TWI483934B - 4,6-dialkoxy-2-cyanomethylpyrimidine and a synthetic intermediate thereof - Google Patents

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TWI483934B
TWI483934B TW099126249A TW99126249A TWI483934B TW I483934 B TWI483934 B TW I483934B TW 099126249 A TW099126249 A TW 099126249A TW 99126249 A TW99126249 A TW 99126249A TW I483934 B TWI483934 B TW I483934B
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Description

4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶的製造方法及其合成中間體
本發明係關於4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶的製造方法及其合成中間體。
4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶已知係除草劑的合成中間體(參照專利文獻1、2)。得到該4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶之方法，已知有在鹼的存在下，使氰基醋酸酯與4,6-二取代-2-甲基磺醯嘧啶反應成2-氰基-2-(4,6-二取代嘧啶-2-基)醋酸酯後，於非質子性溶劑中，於2當量的水及觸媒量的氯化鈉等的無機鹽的存在下，以150℃水解，接著使之脫碳反應之方法(專利文獻1)。但是，該方法，有需要150℃的高溫，且產率只有50~60%而較低的問題。
此外，亦已知有2-氯甲基-4,6-二甲氧基嘧啶與氰化鈉反應之方法(參照專利文獻2)。但是，該方法亦產率為58%之低產率，難說適於工業實施。
如此地，4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶之製造方法，未知有利用2-氰基-2-(4,6-二烷氧基嘧啶-2-基)醋酸第三丁酯在酸的存在下的高反應性之方法。此外，2-氰基-2-(4,6-二烷氧基嘧啶-2-基)醋酸第三丁酯，係上述專利文獻1、2並未具體記載之新穎化合物。
[先行技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]WO95/25730號公報
[專利文獻2]日本特開平2-282371號公報
本發明係以提供解決上述先前技術所具有的缺點，適於工業實施之4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶之製造方法，及其合成中間體為目的而進行。
即，有鑑於上述情形，本發明者反覆銳意研究關於4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶之製造方法的結果，意外地，發現在鹼的存在下，使氰基醋酸第三丁酯與4,6-二烷氧基-2-甲基磺醯嘧啶反應成2-氰基-2-(4,6-二烷基嘧啶-2-基)醋酸第三丁酯後，於酸的存在下，伴隨著異丁烯與二氧化碳的產生而脫保護，或水解接著使之脫碳酸反應，而可解決上述課題，根據該見識達至完成本發明。
本發明，藉由提供下述[1]至[4]項所述發明解決上述課題。
[1]一種4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶之製造方法，其係以通式(2)所示，其特徵在於：將通式(1)所示氰基醋酸第三丁酯衍生物，於酸的存在下反應：
式中，R係表示烷基；
式中，R係表示與上述相同意思。
[2]如[1]所述的4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶之製造方法，其中於酸的存在下之反應，係伴隨異丁烯與二氧化碳之脫保護，或水解及脫碳酸。
[3]如[1]所述的4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶之製造方法，其中通式(1)所示氰基醋酸第三丁酯衍生物，係氰基醋酸第三丁酯與通式(3)所示-4,6-二烷氧基-2-甲基磺醯嘧啶反應而製造者：
式中，R係表示烷基；
式中，R係表示與上述相同意思。
[4]一種氰基醋酸第三丁酯衍生物，其特徵在於：通式(1)所示：
式中，R係表示烷基。
藉由本發明，可提供4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶之新穎的工業製造方法。根據本發明方法，可使用容易入手的原料，無須特殊的反應裝置，以溫和的條件下，高選擇性而有效，且以簡便的操作製造4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶。
以下，詳細說明關於本發明。
本發明係，使用以通式(1)所示氰基醋酸第三丁酯衍生物及該衍生物，以製造通式(2)所示之4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶之製造方法。本發明方法，係基於上述氰基醋酸第三丁酯衍生物之第三丁酯，對酸的高反應性者，應與例如，以乙基等之其他烷酯衍生物區別(參照比較例1)。
接著，說明以通式(1)表示之氰基醋酸第三丁酯衍生物。
以通式(1)表示之氰基醋酸第三丁酯衍生物，有如下式所示，以通式(1’)表示之互變異構物2-氰基-2-(4,6-二烷氧基嘧啶-2-基)醋酸第三丁酯：
式中，R係表示與上述相同意思。於本說明書，以通式(1)表示之氰基醋酸第三丁酯衍生物之具體名稱，係遵照以通式(1’)表示之對應之互變異構物，2-氰基-2-(4,6-二烷氧基嘧啶-2-基)醋酸第三丁酯之構造之稱呼及記載。
再者，以通式(1)表示之氰基醋酸第三丁酯衍生物中的R，係與上述表示相同意思，表示例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基等的碳數1至6之低級烷基，或環丙基、環丁基、環戊基、環己基等的碳數3至6之環狀低級烷基。
因此，以通式(1)表示之氰基醋酸第三丁酯衍生物，具體而言，可舉例如，2-氰基-2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)醋酸第三丁酯、2-氰基-2-(4,6-二乙氧基嘧啶-2-基)醋酸第三丁酯、2-氰基-2-(4,6-二正丙氧基嘧啶-2-基)醋酸第三丁酯、2-氰基-2-(4,6-二異丙氧基嘧啶-2-基)醋酸第三丁酯、2-氰基-2-(4,6-二正丁氧基嘧啶-2-基)醋酸第三丁酯、2-氰基-2-(4,6-二第二丁氧基嘧啶-2-基)醋酸第三丁酯、2-氰基-2-(4,6-二第三丁氧基嘧啶-2-基)醋酸第三丁酯、2-氰基-2-(4,6-二正戊氧基嘧啶-2-基)醋酸第三丁酯、2-氰基-2-(4,6-二正己氧基嘧啶-2-基)醋酸第三丁酯、2-氰基-2-(4,6-二環丙氧基嘧啶-2-基)醋酸第三丁酯、2-氰基-2-(4,6-二環丁氧基嘧啶-2-基)醋酸第三丁酯、2-氰基-2-(4,6-二環戊氧基嘧啶-2-基)醋酸第三丁酯、2-氰基-2-(4,6-二環己氧基嘧啶-2-基)醋酸第三丁酯等。
接著，說明以通式(2)表示之4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶之製造方法。
以通式(2)表示之4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶，係使通式(1)所示氰基醋酸第三丁酯衍生物與酸反應，藉由伴隨產生異丁烯與二氧化碳之脫保護反應，或水解及使之脫碳酸反應而製造。
用於該當反應之酸，只要是可有該當反應之酸均可，具體而言，可舉例如，甲基磺酸等的等的脂肪族磺酸，對甲苯磺酸、苯磺酸、對氯苯磺酸等的包含芳香族磺酸之磺酸；鹽酸、硫酸、硝酸等的礦酸；蟻酸、醋酸、三氟醋酸等的羧酸；三氟硼酸-四氫呋喃(THF)錯合物、氯化鋁、氯化鋅等的路易斯酸；蒙脫石K-10等的固體酸等。用於該當反應之酸，由入手性或操作的簡便性、反應性等的觀點，使用甲基磺酸、對甲苯磺酸等的磺酸；鹽酸、硫酸、硝酸 等的礦酸；或蟻酸、醋酸、三氟醋酸等的羧酸為佳，使用甲基磺酸、對甲苯磺酸等的磺酸或鹽酸、硫酸、硝酸等的礦酸更佳。該等酸可以單獨，或以任意比例使用2種以上。
在於該當反應之酸之使用莫耳比，雖對通式(1)所示之氰基醋酸第三丁酯衍生物以任何莫耳比均可進行反應，通常對通式(1)表示之氰基醋酸第三丁酯衍生物之使用莫耳比可例示0.01~100.0莫耳，以0.1~20.0莫耳為佳，以0.2~10.0莫耳的範圍更佳。
該反應可以無溶劑實施，惟為使反應圓滑地進行使用溶劑為佳。可用於該當反應之溶劑，只要不阻礙反應者即可，例如，甲苯、二甲苯、氯化苯等的芳香烴；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)、乙腈、碳酸丙烯酯等的非質子性極性溶劑類；苯醚、四氫呋喃(THF)等的醚類；二氯甲烷等的含鹵素溶劑；甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇等的醇類；水；戊烷、正己烷等的脂肪烴類等。使用甲苯、二甲苯等的芳香烴為佳，使用甲苯作為溶劑特別佳。
溶劑可以單獨，或以任意混合比例的混合溶劑使用。
溶劑量，只要可充分攪拌反應系之量即可，對通式(1)所示之氰基醋酸第三丁酯衍生物1莫耳，通常為0~101，以0.2~21的範圍為佳即可。
該當反應之反應溫度，可例示以0℃~使用之溶劑之回流溫度之範圍，以10~100℃之範圍為佳。
該當反應之反應時間，並無特別限制，由抑制副產物的觀點等，以1小時~30小時為佳。
接著，說明以上述本發明方法所製造之通式(2)所示4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶。
以通式(2)表示之4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶，具體而言，可舉例如，2-氰基甲基-4,6-二甲氧基嘧啶、2-氰基甲基-4,6-二乙氧基嘧啶、2-氰基甲基-4,6-二正丙氧基嘧啶、2-氰基甲基-4,6-二異丙氧基嘧啶、2-氰基甲基-4,6-二正丁氧基嘧啶、2-氰基甲基-4,6-二第二丁氧基嘧啶、2-氰基甲基-4,6-二第三丁氧基嘧啶、2-氰基甲基-4,6-二正戊氧基嘧啶、2-氰基甲基-4,6-二正己氧基嘧啶、2-氰基甲基-4,6-二環丙氧基嘧啶、2-氰基甲基-4,6-二環丁氧基嘧啶、2-氰基甲基-4,6-二環戊氧基嘧啶、2-氰基甲基-4,6-二環己氧基嘧啶等。
接著，說明在於本發明方法成為原料之通式(1)所示之氰基醋酸第三丁酯衍生物的製造方法。
以通式(1)表示之氰基醋酸第三丁酯衍生物，可使氰基醋酸第三丁酯，與通式(3)所示之4,6-二烷氧基-2-甲基磺醯嘧啶反應而製造。再者，氰基醋酸第三丁酯係習知之化合物。
以通式(3)表示之4,6-二烷氧基-2-甲基磺醯嘧啶之式中之基R，係表示與上述相同之意思。
因此，以通式(3)表示之4,6-二烷氧基-2-甲基磺醯嘧啶，具體而言，可舉4,6-二甲氧基-2-甲基磺醯嘧啶、4,6-二乙氧基-2-甲基磺醯嘧啶、4,6-二正丙氧基-2-甲基磺醯嘧啶、4,6-二異丙氧基-2-甲基磺醯嘧啶、4,6-二正丁氧基-2-甲基磺醯嘧啶、4,6-二第二丁氧基-2-甲基磺醯嘧啶、4,6-二第三丁氧基-2-甲基磺醯嘧啶、4,6-二正戊氧基-2-甲基磺醯嘧啶、4,6-二正己氧基-2-甲基磺醯嘧啶、4,6-二環丙氧基-2-甲基磺醯嘧啶、4,6-二環丁氧基-2-甲基磺醯嘧啶、4,6-二環戊氧基-2-甲基磺醯嘧啶、4,6-二環己氧基-2-甲基磺醯嘧啶等。
在於該當反應，氰基醋酸第三丁酯與通式(3)所示之4,6-二烷氧基-2-甲基磺醯嘧啶之使用莫耳比，以任何比例均可進行反應，對氰基醋酸第三丁酯1莫耳，以通式(3)表示之4,6-二烷氧基-2-甲基磺醯嘧啶之使用莫耳比，可例示通常為0.1~10.0莫耳，以0.5~2.0莫耳，以0.8~1.2莫耳之範圍更佳。
該當反應雖亦可以無鹼實施，惟為使反應更圓滑地進行，使用鹼為佳。使用於該當反應之鹼，具體而言，可舉例如，碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉等的無機鹼；吡啶、N,N-二異丙基乙基胺、三乙胺等的三級胺化合物等。該等鹼可以單獨，或以任意比例使用。由入手性或操作的簡便性、反應性等的觀點，使用碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉等的無機鹼為佳，使用碳酸鉀、碳酸鈉更佳。
於該當反應，鹼的使用莫耳比，對氰基醋酸第三丁酯以任何莫耳比均可進行反應，通常對氰基醋酸第三丁酯1莫耳，可例示以0~10.0莫耳，以0.33~3.0莫耳之範圍為佳，以1.5~2.5莫耳之範圍更佳。
該當反應雖可以無溶劑實施，惟為使反應圓滑地進行使用溶劑為佳。可用於該當反應之溶劑，只要不阻礙反應者即可，例如，N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)、乙腈、碳酸丙烯酯等的非質子性極性溶劑類；甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇等的醇類；甲苯、二甲苯、氯化苯等的芳香烴；苯醚、四氫呋喃(THF)等的醚類；二氯甲烷等的含鹵素溶劑；戊烷、正己烷等的脂肪烴類等。使用甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇等的醇類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)、乙腈、碳酸丙烯酯等的非質子性極性溶劑類為佳，使用N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)、乙腈、碳酸丙烯酯等的非質子性極性溶劑類更佳，使用N,N-二甲基甲醯胺(DMF)作為溶劑特別佳。
溶劑可以單獨，或以任意混合比例的混合溶劑使用。
溶劑量，只要可充分攪拌反應系之量即可，對氰基醋酸第三丁酯1莫耳，通常為0~101，以0.2~21的範圍為佳即可。
該當反應之反應溫度，可例示以0℃~使用之溶劑之回流溫度之範圍，以10~100℃之範圍為佳。
該當反應之反應時間，並無特別限制，由抑制副產物的觀點等，以1小時~30小時為佳。
再者，以通式(3)表示之4,6-二烷氧基-2-甲基磺醯嘧啶可使用習知之化合物，或，例如將丙二酸二乙酯與硫代尿素反應之後，使之胇基之甲基化、羥基之氯化、氯基之烷氧基化，接著使甲硫基氧化反應之方法等而製造。
根據本發明，可容易地以氰基醋酸第三丁酯，及以通式(3)表示之4,6-二烷氧基-2-甲基磺醯嘧啶作為原料製造，使用通式(1)所示之氰基醋酸第三丁酯衍生物，無須使用特別的反應裝置，可以溫和的條件下，高選擇性而有效，且以簡便的操作製造目的之通式(2)所示4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶。所得以通式(2)表示之4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶，係有用於作為除草劑之合成中間體之化合物。
實施例
其次，舉實施例具體說明本發明化合物之製造方法，惟本發明，並非有任何受限於該等實施例者。
實施例1A：2-氰基-2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)醋酸第三丁酯之製造
於具備磁攪拌子、回流管之100ml水滴型燒瓶，加入碳酸鉀6.08g(44mmol)、2-甲基磺醯基-4,6-二甲氧基嘧啶4.36g(20mmol)、氰基醋酸第三丁酯3.11g(22mmol)、N,N-二甲基甲醯胺10ml，將系以氮置換之後，以60℃攪拌2小時，以70℃攪拌4小時。將反應漿液冷卻至室溫後，投入於5%鹽酸水溶液30ml，進一步加50ml的水，滴入濃鹽酸直到系呈酸性，充分攪拌後，過濾，以30ml的水清洗。將所得結晶乾燥，得到5.4g之2-氰基-2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)醋酸第三丁酯之白色結晶。HPLC純度99.3%，產率97%。
分解點188℃
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ:13.24(br,1H),5.35(d,J=2.1Hz,1H),4.04(s,3H),3.94(s,3H),1.53(s,9H)ppm.
LC-MS(M+1)+ =280.1.
B:2-氰基甲基-4,6-二甲氧基嘧啶之製造
於具備磁攪拌子、回流管之50ml水滴型燒瓶，加入2-氰基-2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)醋酸第三丁酯2.79g(10mmol)、甲苯10ml，接著加入甲基磺酸0.38g(4mmol)，將系以氮置換之後，以100℃攪拌2小時。反應終了後，將系冷卻至室溫後，加入水30ml、醋酸乙酯30ml使之分液，進一步以醋酸乙酯20ml再萃取。將醋酸乙酯相合併，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾除醋酸乙酯，得到1.45g之2-氰基甲基-4,6-二甲氧基嘧啶之白色結晶。HPLC純度95.7%，產率81%。熔點71~72℃
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ:5.97(s,1H),3.96(s,6H),3.88(s,2H) ppm.
LC-MS(M+1)+ =180.4.
實施例2([1]項所述發明)：2-氰基甲基-4,6-二甲氧基嘧啶之製造
於具備磁攪拌子、回流管之15ml試管型反應器，加入2-氰基-2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)醋酸第三丁酯0.28g(1mmol)、甲苯1ml、35%鹽酸0.5g(5mmol)，以100℃攪拌5小時。此時之反應液成分，以去除甲苯之HPLC(UV：254nm)之面積比，2-氰基甲基-4,6-二甲氧基嘧啶為84.0%。
LC-MS(M+1)+ =180.4.
比較例1：2-氰基甲基-4,6-二甲氧基嘧啶之製造
於具備磁攪拌子、回流管之15ml試管型反應器，加入2-氰基-2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)醋酸乙酯0.25g(1mmol)、甲苯1ml、甲基磺酸0.04g(0.4mmol)，以100℃攪拌3.5小時。此時之反應液成分，以去除甲苯之HPLC(UV：254nm)之面積比，2-氰基甲基-4,6-二甲氧基嘧啶為0.9%。原料之2-氰基-2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)醋酸乙酯殘存59.2%。
比較例2：2-氰基甲基-4,6-二甲氧基嘧啶之製造(專利文獻1之製造方法)
將2-甲基磺醯基-4,6-二甲氧基嘧啶436g(2mol)、氰基醋酸甲酯218g(2.2mol)，溶解於N,N-二甲基甲醯胺2.01，於80℃徐徐加入碳酸鉀304g(2.2mol)後，以同溫度攪拌3小時。將反應液冰水浴，以濃鹽酸使之呈pH=1後，攪拌1小時。將析出之結晶過濾，水洗。所得含水2-氰基-2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)醋酸甲酯，懸濁於二甲亞碸1.51，以150℃攪拌3小時。冷卻至室溫後，將反應液水浴，將析出之結晶過濾、水洗、乾燥。以產率60%得到2-氰基甲基-4,6-二甲氧基嘧啶。
[產業上的可利性]
提供4,6-二甲氧基-2-氰基甲基嘧啶之新穎的工業製造法。根據本發明之方法，由容易入手的氰基醋酸第三丁酯及以通式(3)表示之4,6-二甲氧基-2-甲基磺醯嘧啶作為原料，經由通式(1)所示氰基醋酸第三丁酯衍生物，無須使用特殊的反應裝置，以溫和的條件，以高選擇性、高產率且以簡便的操作製造目的之通式(2)所示4,6-二甲氧基-2-氰基甲基嘧啶，並且並不會排出觸媒或是來自過渡金屬之有害廢棄物，故廢棄物處理容易而對環境較優，工業利用價值很高。

Claims (4)

  1. 一種4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶之製造方法，該4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶係通式(2)所示， [式中，R係表示烷基]其特徵在於：將通式(1)所示氰基醋酸第三丁酯衍生物，在10~100℃的反應溫度於酸的存在下反應，其中該酸係選自磺酸、礦酸、蟻酸及醋酸之羧酸、路易斯酸及固體酸， [式中，R係表示烷基]。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶之製造方法，其中於酸的存在下之反應，係伴隨產生異丁烯與二氧化碳之脫保護，或水解及脫碳酸。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶之製造方法，其中通式(1)所示氰基醋酸第三丁酯衍生物，係氰基醋酸第三丁酯與通式(3)所示-4,6-二烷氧基-2-甲基磺醯嘧啶反應而製造者： 式中，R係表示烷基； 式中，R係表示與上述相同意思。
  4. 一種氰基醋酸第三丁酯衍生物，其特徵在於：通式(1)所示： 式中，R係表示烷基。
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