TW200902504A - Manufacturing method of trichloropyrimidine compound - Google Patents
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200902504 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明是有關三氯嘧啶化合物之製造方法。 【先前技術】 在 EP 826674 A1 及 US 2004/ 92402 A1 中，揭示三氣 π密。定化合物是有用於作為精神藥物（psychotropic drug) 或除草劑的醫農藥中間體。 有關作為三氯嘧啶化合物之製造方法，在Journal of Chemical Society, 3478 (1955)中，係記載使 4, 6-二經基 嘧啶與氯化碘反應而得到5-氯-4, 6-二羥基嘧啶，再將所 得之5-氯-4, 6-二經基β密咬與氧氯化填（Phosphorus Oxychloride)反應之製造方法。 在1^ 2004/ 92402人1中，係揭示使4,6-二羥基嘧啶 與鹽酸反應而得到4-氯-6-經基。密咬，將所得之4-氯-6-經基p密咬與安替福民（Ant i f ormi η;次氯酸納溶液之商品名） 反應而得4, 5-二氯-6-經基嘴变，再將所得之4, 5-二氯-6- - 輕基°密σ定與亞硫酿氯（Thionyl chloride)反應之製造方 法。 【發明内容】 本發明之目的係提供下述者： < 1 > 一種三氯嘧啶化合物之製造方法，其特徵為：使式（1) 所示之二羥基嘧啶化合物（以下簡稱為二羥基嘧啶化合物 ⑴） 6 320075 200902504
R
(式中，R是表示氫原子；鹵素原子；氫硫基（mercap1：〇); 氰基；硝基；可經選自鹵素原子、碳數3至6之環烷基、 碳數6至14之芳基、碳數3至8之雜芳基、碳數1至3 之烷氧基、碳數1至3之烷硫基、碳數6至14之芳硫基、 氰基、硝基、碳數2至14之二取代胺基及碳數2至14之 二取代胺基甲醯基所成群組中之至少1種取代基所取代之 院基；院氧基；烯基；块基；可經選自碳數1至β之烧基、 碳數2至4之烯基、碳數5至6之環烷基、鹵素原子、碳 數1至3之燒氧基、碳數2至4之炔基、及碳數2至14 之二取代胺基、硝基、氰基、及碳數2至14之二取代胺基 甲酿基所成群組中之至少1種取代基所取代之芳基；或是 可經選自碳數1至4之烷基、苄基、碳數6至1〇之芳基、 鹵素原子、碳數1至3之烷氧基、硝基、氰基、及碳數2 至14之二取代胺基所成群組中之至少1種取代基所取代之 雜芳基） 與硫醯氯（sulfuryl choride ; SO2CI2)與選自氯化氫 (HC1)、亞硫醒氯（thionyl chloride ; S0C12)、光氣 (phosgene ; COCI2)、氧氯化構（Phosphorus Oxych 1 oride ; POCI3)、五氯化罐（Phosphorus Penta-chloride ; PCI5)、 及三氯化石粦（Phosphorus trichloride; PCh)所成群組中 之至少一種氯化劑，在有機鹼之存在下反應，而製造式（2) 7 320075 200902504 所示之二氯嘧啶化合物（以下簡稱為三氯嘧啶化合物（2))
(式中’ R表示與上述相同之意思）；
<2>如<1>所述之三氯嘧啶化合物之製造方法，其中， 使式（1)所示之二羥基嘧啶化合物與硫醯氯反應，再將所得 之反應混合物或其處理物與選自氣化氫、亞硫醯氣、光氣、 氧氟化科、五氯化鱗、及三氣化碟所成群組中之至少—種 氯化劑在有機鹼之存在下反應； 3>如<1>或〈2>所述之三氣嗜β定化合物之製造方 法，其中’有機鹼為三乙基胺； <4>如<2>所述之三氯嘧啶化合物之製造方法，其中， 式（1)所不之二羥基嘧啶化合物與硫醯氯的反應係於 溶劑存在下進行； <5>如<4>所述之三氯嘧啶化合物之製造方法，其中， 有機溶劑為氯苯（chl〇robenzene); 、， 的 的 <6>如<l>至<5>中任一項所述之三氯嘧啶化合物 製造方法，其中，氯化劑為氧氯化磷； <7>如<1〉至<6>中任—項所述之三氯嘧啶化合 製造方法，其中，R為氫原子。 【實施方式】 首先，說明有關二羥基嘧啶化合物（1)。 320075 8 200902504 齒素原子可列舉如：㈣子、氯原子、漠原子、蛾原 子專。院基可列舉如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基等 直鏈狀或分枝鏈狀之碳數1至6的烷基。 相關之烷基，可經選自齒素原子、碳數3至6之環烷 基、碳數j至Η之芳基、碳數3至8之料基、碳數i 至3之烷氧基、碳數丨至3之烷硫基、碳數6至μ之芳硫 基、氰基、硝基、碳數2至14之二取代胺基及碳數2至 14之二取代胺基甲醯基所成群組中的至少〗種取代基所取 代。 土 鹵素原子係列舉與前述相同者。碳數3至6之環烷基 係列舉如：環丙基、環戊基、環己基等。碳數6至"之芳 基係列舉如：苯基、萘基、惠基、菲基等。碳數3至8之 雜芳基係列舉如：吡咯基（pyrr〇lyl)、呋喃基（fur.yl)、噻 吩基（thienyl)、噚唑基（oxaz〇iyi)、異曙唑基、噻唑基 (thiazolyl)、咪唑基（imidazoiyi)、吡啶基（pyridyl)、 嗒畊基（pyridazinyl)、嘧啶基（pyrimidinyl)、苯并呋喃 基（benzofuryl)、吲哚基（ind〇lyl)、喹啉基（quin〇lyl)、 啥〇坐琳基（quinazolinyl)、嘌呤基（pUrinyi)等。碳數1 至3之烷氧基係列舉如：甲氧基、乙氧基、丙氧基等。碳 數1至3之烷硫基係列舉如：曱硫基、乙硫基、丙硫基等。 碳數6至14之芳硫基係列舉如：苯硫基、萘硫基等。碳數 2至14之二取代胺基係列舉如：二甲基胺基、二乙基胺基、 一異丙基胺基、一本基胺基、二苄基胺基、甲基苄基胺基 320075 9 200902504 等。碳數2至14之二取代胺基甲醯基係列舉如：二曱基胺 基甲醯基、二乙基胺基甲醯基、二苄基胺基甲醯基、苄基 甲基胺基甲醯基等。 經該取代基所取代之烷基之具體例子，係列舉如：溴 甲基、氯甲基、碘甲基、氟甲基、三氯甲基、2_氯乙基、 2-演乙基、2-碘乙基、二氟甲基、三氟甲基、2, 3_二氯丙 基、2, 2-(二-二氟甲基）乙基、環丙基甲基、環戊基甲基、 環己基甲基、苄基、1-萘曱基、2-萘甲基、2-蒽曱基、Να比咯基 甲基、 2-呋喃基 甲基、 2-噻吩基 甲基、 2-噚唑基甲 基、3-異噚唑基曱基、2-噻唑基甲基、2-咪唑基甲基、4_ π比咬基曱基、4-嗒啡基甲基、2-嘴π定基曱基、2一苯并呋喃 基甲基、3-吲哚基曱基、2-喹啉基甲基、2-喹唑啉基甲基、 7-嘌呤基甲基、甲氧基曱基、2_甲氧基乙基、乙氧基乙基、 2-乙氧基乙基、丙氧基甲基、2_丙氧基乙基、甲基硫甲基、 苯基硫甲基、氰基甲基、硝基甲基、二曱基胺基曱基、二 乙基胺基曱基、二異丙基胺基曱基、二苯基胺基曱基、二 节基胺基甲基、甲基节基胺基甲基、二甲基胺基甲酿基、 二乙基胺基甲ϋ基、二¥基胺基基、$基？基胺基甲 醯基等。 烧氧基係列舉如：甲氧基、 、乙氧基、正丙氧基、異丙
狀或分枝鏈狀之碳數1至6的烷氧基。 稀基、2-己烯基、 稀基係列舉如：乙稀基、2-丙烯基、2-丁稀基、2_戊 、2-己烯基、烯丙基等碳數2至6的烯基。 320075 10 200902504 • 块基係列舉如·丙快基、1 - 丁快-3 -基等碳數2至4 的快基。 芳基係列舉如：苯基、萘基、蒽基等碳數6至14的芳 基。 相關之芳基，可經選自碳數丨至6之烷基、碳數2至 之烯基奴數5至6之環院基、鹵素原子、碳數1至3 之烷氧基、碳數2至4之炔基、碳數2至14之二取代胺基、 广硝基、氰基、及碳數2至14之二取代胺基甲醯基所成群組 中的至少1種取代基所取代。 碳數1至6之烷基係列舉如：甲基、乙基、丙基、丁 基、戊基、己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基 -等。碳數2至4之烯基係列舉如：乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、烯丙基等。碳數5至6之環烷基係列舉如：環戊 基、環己基等。碳數丨至3之烷氧基係列舉如··甲氧基、 乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等。碳數2至4之炔基係列 舉丙炔基、1-丁块-3-基等。作為鹵素原子、碳數2至14 之二取代胺基、及碳數2至14之二取代胺基曱醯基者，係 列舉與前述相同者。 經該取代基所取代之芳基的具體例子列舉如：2_曱苯 基、3 -甲苯基、4-甲苯基、2-乙基苯基、4-乙基苯基、2-丙基苯基、4-丙基苯基、2-第三丁基苯基、4-第三丁基苯 基、2, 4, 6-三-第三丁基苯基、2_戊基苯基、4_苯乙烯基、 4-(2-丙烯基）苯基、4-(2-丁烯基）苯基、4-環己基苯基、 4-聯苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、五氟笨基、4-甲氧基苯 320075 11 200902504 基、4-乙氧基苯基、4_正丙氧基苯基、4_異丙氧基苯基、 4-(2-丙炔基）苯基、4 —二甲基胺基苯基、私二乙基胺基苯 基、4-二異丙基胺基苯基、4_二苯基胺基苯基、扣二苄基 胺基苯基、4-甲基苄基胺基苯基、4_硝基苯基、4_氰基苯 基、4-一甲基胺基甲醯基苯基、4一二乙基胺基甲醯基苯基、 4 一苄基胺基甲醯基苯基、4_苄基甲基胺基甲醯基苯基、 2一氟―1-萘基、2一氯一1-萘基、2-硝基-1-萘基、卜甲基_2_ 蒽基等。 雜芳基係列舉如：π比洛基、吱喃基、雀吩基、卩f峻基、 異％唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、 苯并夫南基、吲Π木基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、胸腺 嘧啶基（thyminyl)、胞畊基（cyt〇sinyl)、腺苷基 (adenyl)、甲胨基（guanyl)等碳數3至8的雜芳基。 相關之雜芳基，可經選自由碳數1至4的烷基、节基、 碳數6至10的芳基、鹵素原子、碳數i至3之燒氧基、硝 基、氰基、及碳數2至14的二取代胺基所成群組中的至少 1種取代基所取代。 碳數1至4的炫基係列舉如：曱基、乙基、丙基、異 丙基、第三丁基等。碳數6至1〇的芳基係列舉苯基、萘基 等。齒素原子、碳數1至3之烷氧基、及碳數2至14的二 取代胺基係列舉與前述相同者。 經該取代基取代之雜芳基的具體例，可列舉如：1-曱 基-2-吡咯基、1-第三丁基_2_吡咯基、3_甲基—2_呋喃基、 3-曱基-2-噻吩基、4_甲基_2_噚唑基、4_異丙基_2_噚唑 320075 12 200902504 基、4-第三丁基-2-噚唑基、4-苄基-2-噚唑基、4-苯基-2- 負 噚唑基、4-萘基-2-噚唑基、4-甲基-2-噻唑基、4-異丙基 -坐基、4 -节基- 2_β塞ϋ坐基、1-曱基- 2_ϋ米β坐基、1-节基 -2-咪唑基、4-二甲基胺基-2-吡啶基、4-二乙基胺基-2-吡啶基、4-二異丙基胺基-2-吡啶基、4-二苄基胺基-2-吡 σ定基、4 -曱基节基胺基-2-°比。定基、4，6 -二氟-2-。密。定基、 4, 6-二氯-2-嘧咬基、4,6-二溴-2-嘧咬基、4, 6-二破-2-嘧啶基、2-氟-3-苯并呋喃基、2-曱氧基-3-苯并呋喃基、 f ；!-曱基-3-吲哚基、1-苄基-3-吲哚基、1-苄基-2-氟-3-吲 哚基、1-苄基-4-氟-3-吲哚基、1-苄基-5-氟-3-吲哚基、 卜苄基-5-曱氧基-3-吲哚基、1-苄基-2-氰基-3-吲哚基、 1-苄基-2-硝基-3-吲哚基、5-氟-2-喹啉基、5-氯-2-喹啉 基、5-溴基、5-块-2-喧琳基、5, 6-二氯-2-喧唾淋 基、8-氟-7-σ票呤基、8-氯-7-嘌呤基、8-溴-7-σ票呤基、8-蛾-7-嗓呤基、8-氰基-7-嘌吟基、8-琐基-7-嗓吟基、6-f 氟-卜胸腺嘧啶基、6-曱氧基-1-胸腺嘧啶基、6-二曱基胺 k 基-卜胸腺嘧啶基、6-二苄基胺基-1-胸腺嘧啶基、5-氟-胞畊基、8-氟-9-腺苷基、8-曱氧基-9-腺苷基、8-二曱基 胺基-9-腺苦基、8 -氟-9-曱脉基、8-曱氧基_9-曱肺基、8-二曱基胺基-9-曱脒基等。 作為二羥基嘧啶化合物（1)者可列舉如：4, 6-二羥基嘧 啶、2-氣曱基-4, 6-二羥基嘧啶、2-氟曱基-4, 6-二羥基嘧 啶、2-三氯甲基-4, 6-二羥基嘧啶、2-(2-氣乙基）-4, 6-二 羥基嘧啶、2-(2-溴乙基）-4, 6-二羥基嘧啶、2-二氟曱基 13 320075 200902504 . -4, 6-二經基。密咬、2-三It曱基-4, 6-二經基〇密〇定、2-[2, 2- 二（三氟甲基）乙基]-4, 6-二經基。密17定、2 -環己基甲基·~4, 6- * 二羥基嘧啶、2-苄基-4, 6-二羥基嘧啶、2-(1-萘曱基）-4, 6-二羥基嘧啶、2-(2-蒽甲基）-4, 6-二羥基嘧啶、N-吡咯曱基 -4, 6-二羥基嘧啶、2-(2-呋喃基曱基）-4, 6-二羥基嘧啶、 2-(2-噻吩基甲基）-4, 6-二羥基嘧啶、2-(2-噚唑基甲 基）-4, 6-二羥基嘧啶、2-(2-咪唑基曱基）-4, 6-二羥基嘧 咬、2-(4-11比11定基曱基）-4,6-二經基°密〇定、2-(2-苯并吱喃 ( 基曱基）-4, 6-二羥基嘧啶、2-(3-吲哚基甲基）-4, 6-二羥基 嘧啶、2-(7-嘌呤基甲基）-4, 6-二羥基嘧啶、2-曱氧基曱 基-4, 6-二羥基嘧啶、2-(2-甲氧基乙基）-4, 6-二羥基嘧 啶、2-甲基硫甲基-4, 6-二羥基嘧啶、2-苯基硫曱基-4, 6-二羥基嘧啶、2-氰基曱基-4, 6-二羥基嘧啶、2-硝基曱基 -4, 6-二羥基嘧啶、2-二曱基胺基甲基-4, 6-二羥基嘧啶、 2-異丙基胺基甲基-4, 6-二羥基嘧啶、2-二苄基胺基曱基 -4, 6-二羥基嘧啶、2-二甲基胺基曱醯基曱基-4, 6-二羥基 %, 嘧啶、2-二苄基胺基曱醯基曱基-4, 6-二羥基嘧啶、2-甲氧 基-4, 6-二羥基°密σ定、2-乙氧基-4, 6-二經基鳴°定、2-異丙 氧基-4, 6-二羥基嘧啶、2-(2-丙烯基）-4, 6-二羥基嘧啶、 2-(1-丁烯-3-基）-4, 6-二羥基嘧啶、4-曱苯基-4, 6-二羥基 嘧啶、4-乙基苯基-4, 6-二羥基嘧啶、4-丙基苯基-4, 6-二 羥基嘧啶、2, 4, 6-三-第三丁基苯基-4, 6-二羥基嘧啶、2-戊基苯基-4, 6-二羥基嘧啶、4-苯乙烯基-4,6-二羥基嘧 啶、4-(2-丙烯基）苯基-4,6-二羥基嘧啶、4-(2-丁烯基） 14 320075 200902504 苯基-4, 6-二羥基嘧啶、4-環己基苯基-4, 6-二羥基嘧啶、 2-(4-聯苯基）-4, 6-二羥基嘧啶、2-(3-氟苯基）-4, 6-二羥 基嘧啶、2-五氟苯基-4, 6-二羥基嘧啶、2-(4-甲氧基苯基） -4, 6-二羥基嘧啶、2-(4-二曱基胺基苯基）-4, 6-二羥基嘧 啶、2-(4-二異丙基胺基苯基）-4,6-二羥基嘧啶、2-(4-硝 基苯基）-4, 6-二羥基嘧啶、2-(4-氰基苯基）-4, 6-二羥基嘧 啶、2-(4-二甲基胺基曱醯基苯基）-4, 6-二羥基嘧啶、2-(2-氟-1-萘基）-4,6-二羥基嘧啶、2-(2-硝基-1-萘基）-4,6-二經基《密σ定、2-(1-曱基-2-蒽基）-4, 6-二經基σ密咬、2-(1-曱基-2-吡咯基）-4, 6-二羥基嘧啶、2-(3-甲基-2-呋喃基） -4, 6-二羥基嘧啶、2-(3-曱基-2-噻吩基）-4, 6-二羥基嘧 π定、2-(4 -曱基- 2-0¾°坐基）-4，6-二經基定、2-(4-異丙基 -2-噚。坐基）-4，6-二經基鳴°定、2-(4-节基-2-噚11 坐基）-4, 6-二經基°密σ定、2-(4-曱基-2-σ塞峻基）-4, 6-二經基n密咬、2-(4-異丙基-2-噻唑基）-4, 6-二羥基嘧啶、2-(4-苄基-2-噻 σ坐基）-4,6-二經基。密17定、2-(1-曱基-2-°米°坐基）-4,6-二經 基嘧啶、2-(4-二甲基胺基-2-吡啶基）-4, 6-二羥基嘧啶、 2-(4,6-二氯-2-嘧啶基）-4, 6-二羥基嘧啶、2-(2-曱氧基 -3-苯并呋喃基）-4, 6-二羥基嘧啶、2-U-苄基-2-氟-3-吲 嗓基）-4,6-二經基。密。定、2-(5 -氟-2 -嘻啭基）-4,6-二經基 °密°定、2-(8-氟-7-嗓呤基）-4,6-二經基^密11定、2-(6-氟-1-胸腺嘧啶基）-4, 6-二羥基嘧啶、2-(5-氟-胞畊基）-4, 6-二 羥基嘧啶、2-(8-曱氧基-9-腺苷基）-4, 6-二羥基嘧啶、 2-(8-二甲基胺基-9-甲脒基）-4, 6-二羥基嘧啶、2-氰基 15 320075 200902504 -4’6-二羥基嘧啶、2-硝基-4, 6-二羥基嘧啶、2_氫硫基 -4, 6-二羥基嘧啶等。 作為二羥基嘧啶化合物（1)者，可使用市售品，亦可使 用依習知之方法而製造者。 關於使二經基喷啶化合物（1)與硫醯氯與選自氯化 氯、亞硫醯氯、光氣、氧氯化磷、五氯化碟、及三氯化填 所成群組中之至少-種氯化劑在有機驗之存在下反應而製 造二氯嘧啶化合物（2)之方法，在下述加以說明。 作為硫醯氣者，通常是使用市售品。 硫醯氯之制量，相對於！莫耳之二經基射化合物 )，通常是1莫耳以上’其上限並無特別限制，雖亦可兼 作為溶劑而大量過剩使用，但較佳是相對於i莫耳之二經 基嘧啶化合物U)，為1.1至4莫耳。 、 料氯化劑者，雖可使料自由氣化氫、亞硫酿氯、 小^乳氣化麟、五氯化鱗、及三氯化璘所成群組中之至 ” ^以氧氯化料佳。作為氯化劑者，通常是使用 = 使用量雖依氯化劑之種類不同而異，但相對於 上=二祕°密咬化合物⑴’通常是〇. 6莫耳以上，其 時，別限制。在反應溫度中使用為液體之氯化劑 相對：；草：為溶劑而使用大量過剩之氯化劑。但較佳是 之氯化劑之二經基㈣化合物⑴，為使用1至4莫耳 異丙者’可列舉如:三甲基胺、三乙基胺、二 己基私、二甲基苯胺等3級胺，2—甲基_5_乙基。比 320075 16 200902504 咬、心定等0比咬化合物等’13級胺為佳，又以三乙基胺 更佳。作為有機驗者，通常是使用市售品。其使用量，相 對於1莫耳之二經基㈣化合物⑴，通常是2莫耳以上， 其上限並無特別限制。而較佳是相對於2莫耳之二羥基嘧 啶化合物（1 )，為2至4莫耳。 反應係藉由混合二經基嘧啶化合物（1)、硫醯氯、氯化 劑、與有機驗而進行，其混合順序並無特別限制。 反應溫度通常是50至130。〇，而以的至1〇代較佳。 反應日τ間通常是1至4 8小時。 、反應可在㈣下進行，亦可在加壓條件下進行。反應 ，進订係可藉由氣體層析法、高速液體層析法、騰、W 等通常之分析方法而確認。 反應終了後，對於所得之反應混合物，藉由進行濃縮、 萃取、過遽等通常之後處理，而可取得三氣她合物 (2)。取得之三氯嘧啶化合物（2)亦可藉由蒸餾、管柱層析、 再結晶等通常之精製方法而再精製。 $著，關於使二羥基嘧啶化合物（1)與硫醯氯反應，再 將所得之反應混合物或其處理物與前述氯之 存在下反應而製造三氯她合物之方法，在下== 明。 二羥基嘧啶化合物（1)與硫醯氯之反應，通常是將此兩 C* δ而進行。該反應以在有機溶劑之存在下進行為宜。 t有機溶劑者，可列舉如：氯苯、二氯苯等_化芳香族 k岭劑，戊烷、己烷、庚烷、環己烷等脂肪族烴溶劑，二 320075 17 200902504 氯甲烷、氯仿、四氣化碳、丨，2—二氯乙烷等鹵化脂肪族烴 /谷劑等，其中以鹵化芳香族烴溶劑為佳，又以氯苯更佳。 亦可此& 2種以上之有機溶劑來使用。有機溶劑之使用量 亚無特別限定，但相對於i重量份之二羥基嘧啶化合物 (1)，通常是100重量份以下。 ^ 一經基嘧啶化合物（1)與硫醯氯之反應的反應溫度，通 吊疋0至100C，較佳是2〇至6〇°C。本反應可在常虔條件 下進行，亦可在加壓條件下進行。 反應之進行，係可藉由氣體層析法、高速液體層析法、 NMR、IR等通常之分析方法而確認。 一！基嘧啶化合物（υ與硫醯氯之混合順序並無特別 F制产t以在一羥基嘧啶化合物（1)中加入硫醯氯為佳。
丁 〜王風物。
匕碑、及二氯化碟所成群組中之至少 逢τ /去。〆女务_各/!_ I . 種’但以氧氣化磷盔估。
320075 18 200902504 才’ ; 1莫耳之一羥基嘧啶化合物（1)，使用1至4莫耳之 氯化劑。 作為有機驗者，可列舉如：三甲基胺、三乙基胺、二 '、丙土乙基胺、—甲基苯胺等3級胺，2-甲基_5_乙基σ比 疋比疋等吡π疋化合物等；以3級胺為佳，又以三乙基胺 更佳作為有機鹼者，通常是使用市售品。其使用量，相 對於1莫耳之二經基料化合物⑴，通常是2莫耳以上， 其上限並無剌限制。而較佳是相對於1莫耳之二經基喊 啶化合物（1)，為2至4莫耳。 由二經基口密唆化合物⑴與硫醯氯反應而得之反應混 物或”處理物與氯化劑之反應的反應溫度，通常是 至130°C，而以65至1〇〇。〇較佳。 亦可在加壓條件下進行。 、高速液體層析法、NMR、 反應可在常壓條件下進行， 反應之進行係可藉由氣體層析法 等通常之分析方法而確認。 人化合物⑴與硫酸氣反應而得之反應混 a物或其處理物與氯化狀反應，係在錢驗存在下，藉 由混合兩者而進行，其混合順序並無特別限制。但較佳^ 基”化合物⑴與硫i氯反應而得之反應混合物 =其處理物與氯化劑混合，再在所得之混合物中加入 厂设，對於所得之混合物，藉由進行漠縮、 取、«㈣常之後處理，而可取n㈣化 經取出之三m化合物（2)係亦可藉m管㈣ 320075 19 200902504 法、再結晶等通常之精製方法而再精製。 作為三氯。密唆化合物（2)者，可列舉如：4，5，6 -三氯0密 啶、2-氯甲基-4, 5, 6-三氯嘧啶、2-氟甲基-4, 5, 6-三氯嘧 啶、2-三氯甲基-4, 5, 6-三氯嘧啶、2-(2-氯乙基）-4, 5, 6-三氯嘧啶、2-二氟曱基-4, 5, 6-三氯嘧啶、2-三氟甲基 -4, 5, 6-三氯嘧啶、2-環己基甲基-4, 5, 6-三氯嘧啶、2-苄 基-4, 5, 6-三氯嘧啶、2-(1-萘曱基）-4, 5, 6-三氯嘧啶、2-(2-蒽曱基）-4, 5, 6-三氯嘧啶、N-n比咯基曱基-4, 5, 6-三氯 嘧啶、2-(2-噚唑基曱基）-4, 5, 6-三氯嘧啶、2-(2-咪唑基 甲基）-4, 5, 6-三氯嘧啶、2-(4-。比啶基甲基）-4, 5, 6-三氯嘧 啶、2-(3-吲哚基甲基）-4, 5, 6-三氯嘧啶、2-(7-嘌呤基甲 基）-4, 5, 6-三氯嘧啶、2-甲氧基曱基-4, 5, 6-三氯嘧啶、 2-(2-甲氧基乙基）-4, 5, 6-三氯嘧啶、2-甲基硫曱基 -4, 5, 6-三氯嘧啶、2-苯基硫曱基-4, 5, 6-三氯嘧啶、2-氰 基曱基-4, 5, 6-三氯嘧啶、2-硝基甲基-4, 5, 6-三氣嘧啶、 2-二甲基胺基曱基-4, 5, 6-三氯嘧啶、2-二甲基胺基曱醯基 甲基-4, 5, 6-三氯嘧啶、2-二苄基胺基曱醯基曱基-4, 5, 6-三氯15密α定、2 -曱氧基-4, 5, 6-三氯嘴咬、2-異丙氧基-4, 5, 6-三氯嘧啶、2-(2-丙烯基）-4, 5, 6-三氯嘧啶、2-(卜丁烯-3-基）-4, 5, 6-三氯嘧啶、4-曱苯基-4, 5, 6-三氯嘧啶、4-乙基 苯基-4, 5, 6-三氯嘧啶、4-苯乙烯基-4, 5, 6-三氯嘧啶、4-(2-丁烯基）苯基-4, 5, 6-三氯嘧啶、2-(4-聯苯基）-4, 5, 6-三氯嘧啶、2-(3-氟苯基）-4, 5,6-三氯嘧啶、2-五氣苯基 -4, 5, 6-三氯嘧啶、2-(4-甲氧基苯基）-4, 5, 6-三氯嘧啶、 20 320075 200902504 2-(4-二曱基胺基苯基）-4, 5, 6-三氯嘧啶、2-(4-二異丙基 胺基苯基）-4, 5, 6-三氯嘧啶、2-(4-硝基苯基）-4, 5, 6-三氯 嘧啶、2-(4-氰基苯基）-4, 5, 6-三氯嘧啶、2-(4-二甲基胺 基曱酸基苯基）-4, 5,6-三氯°密α定、2-(2-氟-1-蔡 基）-4, 5, 6-三氯嘧啶、2-(2-硝基-1-萘基）-4, 5, 6-三氯嘧 〇定、2-(1-曱基-2-蒽基）-4，5, 6 -三氯0密σ定、2-(1-甲基-2-〇比咯基）-4，5,6 -三氯0密〇定、2-(3 -曱基-2 -咬σ南基）-4, 5,6-三氯嘧啶、2-(3-甲基-2-噻吩基）-4, 5, 6-三氯嘧啶、2-(4-( 甲基-2-噚唑基）-4, 5, 6-三氯嘧啶、2-(4-異丙基-2-噚唑 基）-4, 5, 6-三氣嘧啶、2-(4-苄基-2-噚唑基）-4, 5, 6-三氯 〇密°定、2-(4 -曱基-2-n塞σ坐基）-4，5，6 -三氯°密〇定、2-(4 -異丙 基-2-°塞°坐基）-4，5，6 -三氯°密®定、2-(4 -节基-2-嗟11坐基） -4，5, 6 -三氯0密0定、2-(1-曱基-2-口米0坐基）-4，5, 6 -三氯°密 ' 啶、2-(4-二甲基胺基-2-吡啶基）-4, 5, 6-三氯嘧啶、 2-(4,6-二氯-2-嘧啶基）-4,5,6-三氯嘧啶、2-(2-甲氧基 -3 -苯并11夫喃基）-4,5,6 -三氯p密σ定、2-(I -节基-2 -氟-3-口引 c朵基）-4, 5,6-三氯鳴°定、2-(5-氟-2-σ奎琳基）-4,5,6-三氯 口密11定、2-(8 -氟-7-β票呤基）-4,5，6-三氯°密°定、2-(6 -氟-1-胸腺。密。定基）-4,5,6-三氯定、2-(5 -氟-胞哄基）-4，5，6-三氯嘧啶、2-(8-曱氧基-9-曱胨基）-4, 5, 6-三氯嘧啶、 2 -（8_二甲基胺基_9_甲肺基）_4，5，6 -三氯σ密σ定、2 -氛基 -4, 5, 6-三氯嘧啶、2-氫硫基-4, 5, 6-三氯嘧啶、2-硝基 -4, 5, 6-三氯嘧啶等。 (實施例） 21 320075 200902504 以下藉由實施例更詳細說明本發明，但本發明並不侷 限於此等實施例。 實施例1 在lOOmL之3 口燒瓶中，加入4, 6-二羥基嘧啶5. 〇g 及氧氯化磷34. 2g。將所得之混合物調整成3〇它後，於其 中滴下12. 04g之硫醯氣。將所得之混合物保持在同溫度下 3小時後，於其中滴下三乙基胺9 〇g。將所得之混合物保 持在85°C下16小時。將所得之反應混合物冷卻到室溫， 於其中加入50g之甲苯。再加入經調整到4〇t之溫水25g， 分離有機層與水層。將所得之有機層用5%之氫氧化鈉水溶 液15g洗淨，再用水15g洗淨。濃縮所得之有機層，得到 含有4, 5, 6-三氯嘧啶之溶液1〇47g。以高速液體層析内部 標準法分析該溶液時，4, 5, 6-三氯嘧啶之含量為3. 7%，收 率為47% 〇 實施例2 在lOOOmL之4 口燒瓶中，加入4, 6-二羥基嘧啶89. 7g 及氯笨179. 3g。將所得之混合物調整成4〇它後，並在工 小時内於其中滴下129· 6g之硫醯氯。將所得之混合物保持 在同溫度下6小時。在所得之反應混合物中，在同溫度中 加入269. 9g之氧氯化磷。再在内溫4〇至8〇〇c中於2小時 内滴下三乙基胺178. lg。滴下終了後，將所得之混合物保 持在83°C下10小時，將所得反應混合物冷卻到室溫為止。 在另外之lOOOmL之4 口燒瓶中，加水269. 0 g，調整 到40°C，於其中將所得之反應混合物在3〇分鐘内滴下。 320075 22 200902504 ▲之内m·為30至50t:。使用radiolite(註冊商標）過濾 4 之此合物，將所得濾液分離成有機層及水層。水層以 :本44.8g萃取’再將所得之氣苯層與先前之有機層混 ★將此5後之有機層用水44. 8g洗淨後，於減壓條件下 痕縮，侍到黑色之油狀物169 2g。以高速液體層析内部標 準法刀析該油狀物時，該油狀物中含有4, 5, 6_三氯嘧啶 126. 9 g。收率為 86%。 實施例3 ί ； 产在lOOOmL之4 口燒瓶中，加入4, 6-二羥基嘧啶g0. 〇g 及氯苯180. 〇g。將所得之混合物調整成如艺後，並於其中 在20分鐘内滴下13〇. 〇g之硫醯氯。將所得之混合物保持 在同溫度下8小時。在所得之反應混合物中，在同溫度中 於30分鐘内滴入271.〇g之氧氯化磷。再在内溫4〇至π °C中於90分鐘内滴下三乙基胺m 7g。滴下終了後，將 所得之混合物保持在阶下1〇小時。將所得之反應混合 物冷郃到27t：為止。在30分鐘内滴入270. 〇g水。滴下中 之内溫為40至50t：。將所得之混合物在同溫度中攪拌2 小時後，分離成有機層及水層。水層以氯苯9〇 〇g萃取， 再將所得之氯苯層與先前之有機層混合。將混合後之有機 層用水45.0g洗淨後，得到含有4,5,6_三氯嘧啶之溶液 395. 6g。以高速液體層析内部標準法分析該溶液時，該溶 液中含有4, 5, 6-三氯嘧啶in 2g。收率為81%。 將所得之溶液395. 6g在6. 7 kPa中濃縮，再將所得之 油狀物在9rc/l. 3 kPa中蒸餾，而得到4, 5, 6_三氣嘧啶 320075 23 200902504 104. Og(純度：99. 6%)。 (產業上之可利用性） 依本發明，可有效率地得到有用於作為醫農藥中間體 之4, 5, 6-三氯嘴π定化合物。 【圖式簡單說明】 無。 【主要元件符號說明】 無0 24 320075
Claims (1)
- 200902504 十、申請專利範圍： 1_ 一種二氣嘧啶化合物之製造方法，其特徵為··使式（〇 所示之二羥基嘧啶化合物疋表不氫原子；鹵素原子；氫硫基；氰基； (式中，R 石肖基；可經選自南素原子、碳數3至6之環烧基、碳數 6J； 14之芳基、碳數3至8之雜芳基、碳數上至3之 院氧基兔數1至3之烧硫基、碳數6至14之芳硫基、 氰基、硝基、碳數2至14之二取代胺基及碳數2至14 之二取代胺基甲醯基所成群組中之至少丨種取代基所 取代之烷基，烷氧基；烯基；炔基；可經選自碳數1 至6之烷基、碳數2至4之烯基、碳數5至6之環烷基、 齒^原子、碳數1至3之烷氧基、碳數2至4之炔基、 反數2至14之一取代胺基、硝基、氰基、及碳數2 至Η之一取代胺基甲醯基所成群組中之至少1種取代 基所取代之芳基；或是可經選自碳數丨至4之烷基、节 基、碳數6至1〇之芳基、鹵素原子、碳數〗至3之燒 氧基硝基、氰基、及碳數2至14之二取代胺基所成 群組中之至少1種取代基所取代之雜芳基） 與额氯與選自氯化氫、亞硫醯氯、光氣、氧氣化璘、 五乳化碟、及二氯化鱗所成群組中之至少—種氯化劑， 在有機鹼之存在下反應，而製造式（2)所示之三氯嘧啶 320075 25 200902504 化合物⑵ (式中’ R表示與上述相同之意思）。 2. 如申請專利範圍第1項之三氯嘧啶化合物之製生 法，其中，使式（1)所示之二羥基嘧啶化合物與=== 反應，再將所得之反應混合物或其處理物與選自氯虱 氫、亞硫醯氣、光氣、氧氣化磷、五氯化磷、及三 磷所成群組中之至少一種氯化劑在有機鹼之存Z下反 應。 3. 如申請專利範圍第^項或第2項之三氯嘧啶化合物之製 造方法，其中，有機鹼為三乙基胺。 4. 如申請專利範圍第2項之三氯㈣化合物之製造方 7 ^式（1)所示之二羥基嘧啶化合物與硫醯氯的 反應係在有機溶劑存在下進行。 5·如申清專利範圍第4> 一 & 項之二氯σ密咬化合物之製造方 法，其中，有機溶劑為氯苯。 6m範圍第1項或第2項之三氯他合物之製 乂：法，其令’氯化渐為氧氯化鱗。 .如申請專利範圍第】項友 裨士* a弟2項之二風难唆化合物之衣 化方法’其中，R為氳原子。 26 32 ⑽ 75 200902504 七、指定代表圖：本案無圖式。 (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R320075
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