CN1602309A - 用作腺苷受体调节剂的苯并噻吩化合物 - Google Patents

用作腺苷受体调节剂的苯并噻吩化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1602309A
CN1602309A CNA028248465A CN02824846A CN1602309A CN 1602309 A CN1602309 A CN 1602309A CN A028248465 A CNA028248465 A CN A028248465A CN 02824846 A CN02824846 A CN 02824846A CN 1602309 A CN1602309 A CN 1602309A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
phenyl
methoxyl group
thiophene
benzo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA028248465A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1296368C (zh
Inventor
A·阿兰因
A·弗洛尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN1602309A publication Critical patent/CN1602309A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1296368C publication Critical patent/CN1296368C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及通式(I)化合物及其可药用酸加成盐，其中R是任选被卤素取代的苯基，或者是任选被低级烷基取代的吡啶－3－或－4－基，或者是－NR1R2，其中R1和R2与它们所连接的N原子一起形成选自下列的杂环：吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基或哌嗪基，所述杂环基团可任选被－(CH2) n－羟基、低级烷基或低级烷氧基取代；n是0、1或2。已经表明式(I)化合物对A2A－受体具有良好亲和性，它们因此可用于治疗涉及该受体的疾病。

Description

用作腺苷受体调节剂的苯并噻吩化合物
本发明涉及通式I化合物及其可药用酸加成盐：
Figure A0282484600051
其中
R是任选被卤素取代的苯基，或者是任选被低级烷基取代的吡啶-3-或-4-基，或者是-NR1R2，其中R1和R2与它们所连接的N原子一起形成选自下列的杂环：吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基或哌嗪基，所述杂环基团可任选被-(CH2)n-羟基、低级烷基或低级烷氧基取代；
n是0、1或2。
现出人意料地发现通式I化合物是腺苷受体的配体。具体来说，本发明化合物对A2A-受体具有良好亲和性，并且对A1-和A3受体具有高选择性。
腺苷通过与特定的细胞表面受体相互作用来调节多种生理学功能。在1982年首次提出了腺苷受体作为药物靶点的可能性。腺苷同时在结构学和代谢方面与生物活性的核苷酸三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)、一磷酸腺苷(AMP)和环腺苷一磷酸(cAMP)有关；并且同时在结构学和代谢方面与生物化学甲基化试剂S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)有关；其在结构上与辅酶NAD、FAD和辅酶A有关；并且与RNA有关。腺苷和这些相关的化合物一起对于调节细胞代谢的许多方面以及调节不同的中枢神经系统活性具有重要意义。
腺苷受体被分类成A1、A2A、A2B和A3受体，属于G蛋白偶联的受体家族。腺苷激活腺苷受体引发信号传导机制。这些机制依赖于与G蛋白结合的受体。每一种腺苷受体亚型均通过腺苷酸环化酶效应器系统进行分类表征，该系统使用cAMP作为第二信使。与Gi蛋白偶联的A1和A3受体抑制腺苷酸环化酶，导致细胞cAMP水平降低；而A2A和A2B受体与Gs蛋白偶联并激活腺苷酸环化酶，导致细胞cAMP水平升高。已知A1受体系统包括磷脂酶C的激活以及钾和钙离子通道的调节。A3亚型除了与腺苷酸环化酶结合外，还可以刺激磷脂酶C，从而激活钙离子通道。
由各种物种(犬、人、大鼠、狗、鸡、牛、豚鼠)克隆了A1受体(326-328个氨基酸)，在哺乳动物物种之间该受体具有90-95％的序列同一性。由犬、大鼠、人、豚鼠和小鼠克隆了A2A受体(409-412个氨基酸)。由人和小鼠克隆了A2B受体(332个氨基酸)，人A2B与人A1和A2A受体具有45％的同源性。由人、大鼠、狗、兔子和绵羊克隆了A3受体(317-320个氨基酸)。
有人提出A1和A2A受体亚型在腺苷对能量供给的调节中起补充作用。腺苷是一种ATP的代谢产物，它从细胞扩散并局部地产生作用而激活腺苷受体，以降低氧的需求(A1)或增加氧供给(A2A)，从而恢复组织内能量的供需平衡。两种亚型的作用都是增加组织可以利用的氧的量，并使细胞免受因短时间的氧失衡所引起的损伤。内源性腺苷的一个重要功能是防止创伤例如组织缺氧、局部缺血、低血压和癫痫发作过程中的损伤。
此外，已知腺苷受体激动剂与表达大鼠A3受体的肥大细胞的结合导致三磷酸肌醇和胞内钙浓度增高，这增强了抗原诱导的炎性介质的分泌。因此，A3受体在介导哮喘发作和其它过敏反应中起作用。
腺苷是一种神经调质，它能够调节脑生理功能的多个方面。内源性腺苷—能量代谢与神经元活性之间的中枢连接物—随着行为状态和(病)生理状况而改变。在能量需求增加和能量利用降低的条件下(例如组织缺氧、低血糖和/或过度神经元活性)，腺苷提供有力的保护反馈机制。在很多神经和精神疾病例如癫痫、睡眠、运动障碍(帕金森病或亨廷顿舞蹈病)、阿尔茨海默氏病、抑郁症、精神分裂症或成瘾中，与腺苷受体的相互作用代表着治疗干预的有希望的靶点。在创伤例如组织缺氧、局部缺血和癫痫发作之后，神经递质释放增加。这些神经递质最终引起神经变性和神经死亡，这会引起脑损伤或个体死亡。因此，模拟腺苷的中枢抑制作用的腺苷A1激动剂可用作神经保护剂。有人提出腺苷是一种内源性抗惊厥剂，可以抑制兴奋性神经元释放谷氨酸并抑制神经元放电。因此，腺苷激动剂可用作抗癫痫剂。腺苷拮抗剂可以刺激CNS的活性，并且已证实其可用作认知促进剂。选择性A2a拮抗剂在治疗各种形式的痴呆，例如在阿尔茨海默氏病中的痴呆，和神经变性病症例如中风中具有潜在治疗作用。腺苷A2a受体拮抗剂调节纹状体GABA能神经元的活性，并调节平滑肌和良好协调的运动，从而给帕金森病症状提供了可能的治疗。腺苷还参与镇静、催眠状态、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸、抑郁症和药物成瘾(安非他明、可卡因、阿片样物质、酒精、烟碱、大麻素)所涉及的生理学过程。因此，作用于腺苷受体的药物具有作为镇静剂、肌肉松弛剂、抗精神病药、抗焦虑药、镇痛药、呼吸兴奋药、抗抑郁药和治疗药物滥用的潜在治疗价值。它们还可用于治疗ADHD(注意力缺陷-多动症)。
腺苷在心血管系统中的一个重要作用是作为心脏保护剂。内源性腺苷水平会在局部缺血和组织缺氧时增加，并在创伤期间和之后(预适应)保护心脏组织。通过作用于A1受体，腺苷A1激动剂可保护心脏不受心肌缺血和再灌注引起的损伤。A2a受体对肾上腺素能功能的调节影响可涉及多种病症例如冠状动脉疾病和心力衰竭。对于希望提高抗肾上腺素能反应的情形，例如在急性心肌缺血期间，A2a拮抗剂可以有治疗价值。作用于A2a受体的选择性拮抗剂还可以提高腺苷在终止室上性心律失常方面的有效性。
腺苷调节肾功能的许多方面，包括肾素释放、肾小球滤过率和肾脏血流。拮抗腺苷的肾脏作用的化合物是潜在的肾脏保护剂。此外，腺苷A3和/或A2B拮抗剂可以用于治疗哮喘和其它过敏反应，或者可用于治疗糖尿病和肥胖。
许多文献描述了关于腺苷受体的现有知识，例如下列出版物：Bioorganic&Medicinal Chemistry，6，(1998)，619-641，Bioorganic&Medicinal Chemistry，6，(1998)，707-719，J.Med.Chem.，(1998)，41，2835-2845，J.Med.Chem.，(1998)，41，3186-3201，J.Med.Chem.，(1998)，41，2126-2133，J.Med.Chem.，(1999)，42，706-721，J.Med.Chem.，(1996)，39，1164-1171，Arch.Pharm.Med.Chem.，332，39-41，(1999)，Am.J.Physiol.，276，H1113-1116，(1999)或Naunyn Schmied，Arch.Pharmacol.362，375-381，(2000)。
本发明的目的是式I化合物本身，式I化合物及其可药用盐在制备用于治疗涉及腺苷A2受体的疾病的药物中的应用，其制备方法，基于本发明化合物的药物及它们的生产方法，以及式I化合物在控制或预防基于腺苷系统的调节作用的疾病中的应用，这些疾病是例如阿尔茨海默氏病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、神经保护、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸不足、抑郁、药物成瘾例如安非他明、可卡因、阿片样物质、酒精、烟碱、大麻素成瘾，或哮喘、过敏反应、组织缺氧、局部缺血、癫痫发作和物质滥用。此外，本发明化合物可用作镇静剂、肌肉松弛剂、抗精神病药、抗癫痫药、抗惊厥药和用于病症例如冠状动脉疾病和心力衰竭的心脏保护剂。本发明最优选的适应症是基于A2A受体拮抗活性的那些，包括中枢神经系统病症，例如阿尔茨海默氏病、某些抑郁症、药物成瘾、神经保护和帕金森病以及ADHD的治疗或预防。
本文中所用的术语“低级烷基”是指含有1-6个碳原子的饱和的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的低级烷基是具有1-4个碳原子的基团。
术语“卤素”是指氯、碘、氟和溴。
术语“低级烷氧基”是指经由氧原子连接的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“可药用酸加成盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐，所述酸是例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
优选的本发明化合物是其中R是硫代吗啉基的式I化合物，例如下述化合物：
硫代吗啉-4-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-酰胺。
其中R是吗啉基的式I化合物也是优选的，例如下述化合物：吗啉-4-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-酰胺。
其中R是任选被羟基、甲氧基或-CH2OH取代的哌啶基的化合物也是优选的，例如下列化合物：
哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-酰胺，4-羟基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-酰胺，4-甲氧基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-酰胺或4-羟基甲基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-酰胺。
其中R是被甲基取代的哌嗪基的化合物也是优选的，例如下述化合物：4-甲基-哌嗪-1-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-酰胺。
一组优选的化合物是其中R是任选被卤素取代的苯基或者是任选被低级烷基取代的吡啶-3-或-4-基的化合物，例如下列化合物：
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-6-甲基-烟酰胺，N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-异烟酰胺或4-氟-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-苯甲酰胺。
本发明式I化合物及其可药用盐可通过本领域已知的方法制得，例如
通过下述方法制得，该方法包括
a)将式(2)化合物
Figure A0282484600091
与式(3)化合物反应
RC(O)Cl    (3)
以生成式IA化合物
其中R是任选被卤素取代的苯基，或者是任选被低级烷基取代的吡啶-3-或-4-基，或者
b)将式(5)化合物
Figure A0282484600101
与式HNR1R2化合物反应，
以生成式IB化合物
其中R1和R2与它们所连接的N原子一起形成选自下列的杂环：吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基或哌嗪基，所述杂环基团可任选被-(CH2)n-羟基、低级烷基或低级烷氧基取代；并且
如果需要的话，将所得化合物转化成可药用酸加成盐。
式I化合物可依据方法a)和b)，并且采用下列反应方案1制得。10个实施例更详细地作了进一步描述。
反应方案1
R、R1和R2如上所定义，
DPPA是二苯基磷酰叠氮，
DMF是二甲基甲酰胺，且
DMAP是4-二甲基氨基吡啶。
依据反应方案1，如下所述制备式IA和IB化合物：
4-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(7)是依据下述文献中描述的方法，由3-氟茴香胺在两个步骤中制得的：Tetrahedron Lett.(1992)，33(49)，7499-7502。7-溴-4-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(6)是依据文献(Eur.Pat.Appl.(1993)，72pp.EP 568289，CAN 120：298461)，通过在氯仿中用溴于0℃-20℃处理4-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯而制得的。式(4)化合物4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-甲酸是如下所述制得的：将7-溴-4-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(6)、氯化二(三苯基膦)钯(II)和K2CO3在二氧杂环己烷中的悬浮液在氩气氛下于20℃搅拌约60分钟。然后加入苯基硼酸和Na2CO3，将该混合物在约100℃加热过夜。冷却后，过滤，用盐酸酸化至pH 1，式(4)化合物沉淀出来，将其过滤出来并真空干燥。此外，在氩气氛下于20℃，将4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-甲酸(4)分批加到亚硫酰氯的搅拌着的溶液中。将该反应加热回流1小时，然后冷却并蒸发至干。将残余物粗品悬浮在少量丙酮中，在0℃加入叠氮化钠，搅拌1小时。然后将该反应液倒在冰上，用乙醚萃取2次，用MgSO4干燥，过滤，将溶剂蒸发。将该酰基叠氮置于1，2-二氯乙烷中，加入苯甲醇，将该混合物在85℃加热过夜。冷却后，将该反应混合物蒸发至干，通过快速硅胶色谱纯化。得到纯的(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-氨基甲酸苄酯(5)。式(2)化合物(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-胺是如下所述制得的：将(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-氨基甲酸苄酯(5)在乙二醇和二氧杂环己烷中的搅拌着的溶液与NaOH一起加热回流约4小时。冷却并加入水后，用EtOAc萃取该混合物，将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。然后通过硅胶色谱纯化残余物粗品。
式IA化合物的制备：
将(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-胺(2)在THF中的溶液与二乙基异丙基胺在氩气氛下于约-10℃一起搅拌。向其中缓慢地加入在二氯甲烷内的式RC(O)Cl化合物，其中R是任选被卤素取代的苯基，或者是任选被低级烷基取代的吡啶-3-或-4-基，将该混合物在20℃搅拌过夜。再将该反应冷却至0℃，然后加入甲醇，将该混合物在20℃搅拌30分钟。然后将该混合物蒸发至干，通过硅胶色谱纯化。
式IB化合物的制备：
依据反应方案1，通过如下方法制备式IB化合物：将(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-氨基甲酸苄酯(5)在二氧杂环己烷中的搅拌着的溶液与式HNR1R2化合物一起在氩气氛下加热回流约68小时，其中R1和R2与它们所连接的N原子一起形成选自下列的杂环：吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基或哌嗪基，所述杂环基团可任选被-(CH2)n-羟基、低级烷基或低级烷氧基取代。将该反应液冷却后，将溶剂蒸发，通过硅胶色谱纯化残余物。然后将产物级份合并，蒸发并真空干燥。得到式IB化合物。
分离和纯化化合物
如果需要的话，可通过任意合适的分离或纯化方法进行本文所述化合物和中间体的分离和纯化，所述方法有例如过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法、厚层色谱法、制备型低压或高压液相色谱法或这些方法的组合。关于合适的分离和纯化方法的具体举例说明可参见下文中的制备和实施例。然而，当然也可以使用其它等同的分离或纯化方法。
式I化合物的盐
式I化合物可以是碱性的，例如当残基R含有碱性基团例如脂族或芳族胺基团时，式I化合物是碱性的。在这样的情况下，可将式I化合物转化成相应的酸加成盐。
转化可通过用至少化学计算量的合适的酸处理来进行，所述酸有例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，和有机酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。通常是将游离碱形式的本发明化合物溶解在惰性有机溶剂例如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并将酸加到类似溶剂中。将温度保持在0℃-50℃。所形成的盐自发地沉淀出来，或者可用极性较弱的溶剂使其从溶液中沉淀出来。
可通过用至少化学计算量的合适的碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、氨等处理来将式I化合物的酸加成盐转化成相应的游离碱。
式I化合物及其可药用加成盐具有有价值的药理学特性。具体而言，发现本发明化合物是腺苷受体配体，并且对腺苷A2A受体具有高亲和性，对A1和A3受体具有良好选择性。
按照下文中给出的试验对化合物进行研究。
                     人腺苷A2A受体
用塞姆利基森林病毒表达系统在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中重组表达人腺苷A2A受体。收获细胞，通过离心洗涤两次，匀化并再次通过离心进行洗涤。将最后洗涤的膜沉积物悬浮在Tris(50mM)缓冲液中，所述缓冲液中含有120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2和10mM MgCl2(pH 7.4)(缓冲液A)。在96孔培养板中进行[3H]-SCH-58261(Dionisotti等，1997，Br.J.Pharmacol.121，353；1nM)结合试验，试验在2.5μg膜蛋白、0.5mg Ysi-聚-l-赖氨酸SPA珠和0.1U腺苷脱氨酶的存在下、在最终体积为200μl的缓冲液A中进行。用黄嘌呤胺同类物(XAC；2μM)测定非特异性结合。在10μM至0.3nM的10种浓度下对化合物进行测定。所有试验均一式两份地进行并且重复至少两次。将测定培养板在室温下保温1小时，然后离心并用Packard Topcount闪烁计数器测定结合的配体。用非线性曲线拟合程序计算IC50值并用Cheng-Prussoff方程计算Ki值。
如下表所示，本发明化合物对A2A受体具有良好亲和性。优选的化合物表现出pKi＞6.4。
    实施例号     hA2(pKi)
    1     6.58
    2     6.81
    3     6.59
    4     6.90
    5     6.46
    6     7.01
    7     6.62
    8     6.52
    9     6.41
    10     7.36
式I化合物及式I化合物的可药用盐可，例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬液的形式经口服给药。但也可例如以栓剂的形式直肠给药，或者以注射液的形式胃肠外给药。
式I化合物可用药物惰性的、无机或有机载体加工以生产药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，可用作例如制备片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。用于软明胶胶囊的适宜载体是，例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体的多元醇等。根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的适宜载体是，例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的适宜载体是，例如天然的或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或者液体多元醇等。
此外，药物制剂还可包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。它们还可包含其它治疗学上有益的物质。
含有式I化合物或其可药用盐以及治疗惰性的载体的药物及其生产方法也是本发明的目的，所述生产方法包括，将一种或多种式I化合物和/或可药用酸加成盐以及，如果需要的话，一种或多种其它治疗学上有益的物质与一种或多种治疗学惰性的载体一起制成盖仑给药形式。
根据本发明，式I化合物及其可药用盐可用于控制或预防基于腺苷受体拮抗活性的疾病，例如阿尔茨海默氏病、帕金森病、神经保护、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸不足、抑郁、哮喘、过敏反应、组织缺氧、局部缺血、癫痫发作和物质滥用。此外，本发明的化合物还可用作镇静剂、肌肉松弛剂、抗精神病药、抗癫痫药、抗惊厥药和心脏保护剂以及用于生产相应的药物。
根据本发明，最优选的适应症包括中枢神经系统疾病，例如某些抑郁症、神经保护和帕金森病的治疗或预防。
剂量可在较宽的限度内变化，但在每个具体病例中，当然应根据个体需求进行调整。在口服给药的情况下，对于成人的日剂量可以为约0.01mg-约1000mg通式I化合物或相应量的其可药用盐。该日剂量可以以单次剂量给药，或者以划分的剂量给药，此外，当需要时，剂量也可超过上限。
                    片剂(湿法制粒)
项  成分      mg/片
                5mg    25mg    100mg    500mg
1.式I化合物       5     25     100      500
2.无水乳糖DTG   125    105      30      150
3.Sta-Rx 1500     6      6       6       30
4.微晶纤维素     30     30      30      150
5.硬脂酸镁        1      1       1        1
  总计          167   167    167     831
制备方法
1.混合1、2、3和4项并用纯水制粒。
2.在50℃下干燥该颗粒。
3.用适宜的研磨设备使该颗粒过筛。
4.加入第5项并混合3分钟；在适宜的压片机上压片。
               胶囊制剂
项   成分      mg/胶囊
               5mg    25mg   100mg   500mg
1.式I化合物      5      25     100     500
2.含水乳糖     159     123     148     ---
3.玉米淀粉      25      35      40      70
4.滑石粉        10      15      10      25
5.硬脂酸镁       1       2       2       5
  总计         200    200    300    600
制备方法
1.将1、2和3项在适宜的混合器中混合30分钟。
2.加入第4和5项并混合3分钟。
3.填充到适合的胶囊中。
下列制备和实施例用来举例说明本发明，而不是限制本发明的范围。
                       实施例1
硫代吗-4-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-酰胺
将(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-氨基甲酸苄酯(200mg，0.513mmol)在二氧杂环己烷(5ml)中的搅拌着的溶液与硫代吗啉(10当量，5.13mmol)在氩气氛下加热回流68小时。将该反应液冷却后，将溶剂蒸发，通过硅胶色谱纯化残余物，用庚烷/EtOAc(1∶2)洗脱。然后将产物级份合并，蒸发，在60℃真空干燥，得到纯的本标题产物(94mg，产率为47％)，为浅棕色固体。MS m/e＝383.2(M-H)。
                       实施例2
吗啉-4-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-酰胺
按照上面实施例1中描述的方法，通过将吗啉与(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-氨基甲酸苄酯反应，得到本标题化合物MS：m/e＝369.3(M+H+)，为浅棕色固体(产率为58％)。
                       实施例3
哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-酰胺
按照上面实施例1中描述的方法，通过将哌啶与(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-氨基甲酸苄酯反应，得到本标题化合物MS：m/e＝365.1(M-H)，为浅棕色固体(产率为62％)。
                       实施例4
4-羟基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-酰胺
按照上面实施例1中描述的方法，通过将4-羟基-哌啶与(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-氨基甲酸苄酯反应，得到本标题化合物MS：m/e＝381.2(M-H)，为浅棕色固体(产率为54％)。
                         实施例5
4-甲氧基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-酰胺
按照上面实施例1中描述的方法，通过将4-甲氧基-哌啶与(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-氨基甲酸苄酯反应，得到本标题化合物MS：m/e＝395.3(M-H)，为浅棕色固体(产率为54％)。
                         实施例6
4-羟基甲基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-酰胺
按照上面实施例1中描述的方法，通过将4-哌啶-甲醇与(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-氨基甲酸苄酯反应，得到本标题化合物MS：m/e＝395.2(M-H)，为浅黄色固体(产率为53％)。
                         实施例7
4-甲基-哌嗪-1-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-酰胺
按照上面实施例1中描述的方法，通过将N-甲基-哌嗪与(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-氨基甲酸苄酯反应，得到本标题化合物MS：m/e＝380.2(M-H)，为浅黄色泡沫状物(产率为46％)。
                         实施例8
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-6-甲基-烟酰胺
将(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-胺(100mg，0.392mmol)在THF(8ml)中的溶液与二乙基异丙基胺(0.147ml，2.2当量)在氩气氛下于-10℃一起搅拌。向其中缓慢地加入在二氯甲烷(5ml)内的6-甲基-烟酰氯盐酸盐(83mg，0.431mmol，1.1当量)，将该混合物在20℃搅拌过夜。将该反应液冷却至0℃，然后加入甲醇(1.2ml)，将该混合物在20℃搅拌30分钟。将该混合物蒸发至干，通过硅胶色谱纯化，用庚烷/EtOAc(1∶1-1∶8)进行梯度洗脱。将产物级份合并，蒸发，得到本标题化合物(83mg，产率为57％)，为黄色固体MS：m/e＝375.4(M+H+)。
                         实施例9
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-异烟酰胺
按照上面实施例8中描述的方法，通过将2-甲基-异烟酰氯盐酸盐与(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-胺反应，得到本标题化合物MS：m/e＝375.4(M+H+)，为浅黄色固体(产率为27％)。
                         实施例10
4-氟-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-苯甲酰胺
将(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-胺(100mg，392mmol)在THF(5ml)中的溶液与三乙胺(0.049ml，0.9当量)和DMAP(5mg，0.1当量)一起在氩气氛下于0℃搅拌。向其中缓慢地加入4-氟苯甲酰氯(0.038ml，314mmol，0.8当量)，将该混合物在20℃搅拌2小时。然后将该混合物蒸发至干，通过硅胶色谱纯化，用庚烷/EtOAc(6∶1-2∶1)进行梯度洗脱。将产物级份合并，蒸发，得到本标题化合物(74mg，产率为50％)，为黄色固体MS：m/e＝378.3(M+H+)。
                         中间体
                         实施例11
(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-胺
将(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-氨基甲酸苄酯(1.7g，4.36mmol)在乙二醇和二氧杂环己烷中的搅拌着的溶液与2N NaOH(20ml，9.1当量)一起加热回流4小时。冷却并加入水(20ml)后，用EtOAc(3×25ml)萃取该混合物，将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化该残余物粗品，用二氯甲烷/2N NH3的MeOH溶液(99∶1)洗脱。得到本标题化合物(668mg，产率为60％)，为红色树胶状物。MSm/e＝256.2(M+)。
                         实施例12
(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-氨基甲酸苄酯
在氩气氛下于20℃，将4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-甲酸(300mg，1.06mmol)分批加到亚硫酰氯(1.3ml)的搅拌着的溶液中。将该反应液加热回流1小时，然后冷却，蒸发至干。将该残余物粗品悬浮在少量丙酮中，在0℃加入叠氮化钠(75mg，1.15mmol，1.1当量)，搅拌1小时。然后将该反应液倒在冰上，用乙醚萃取2次，用MgSO4干燥，过滤，将溶剂蒸发。然后将该酰基叠氮置于1，2-二氯乙烷中，加入苯甲醇，将该混合物在85℃加热过夜。冷却后，将该反应混合物蒸发至干，通过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/庚烷(3∶1)洗脱。得到纯的本标题化合物(332mg，产率为81％)，为黄色油状物。MS m/e＝390.3(M+H+)。
                         实施例13
4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-甲酸
将7-溴-4-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(5g，16.6mmol)与氯化二(三苯基膦)钯(II)(350mg，0.496mmol，0.03当量)和K2CO3(4.88g，49.8mmol，3当量)在二氧杂环己烷(40ml)中的悬浮液在氩气氛下于20℃搅拌60分钟。然后加入苯基硼酸(2.16g，17.4mmol，1.05当量)和2N Na2CO3(80ml)，将该混合物在约100℃加热过夜。冷却后，过滤，用浓盐酸酸化至pH 1，产物沉淀出来，将其过滤出来，在50℃真空干燥，得到本标题化合物(3.16g，产率为67％)，为浅棕色固体。MS m/z＝282.9(M-H)。
                         实施例14
7-溴-4-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯
按照文献记载的方法，通过在氯仿中用溴于0℃-20℃处理4-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯，制得了本标题化合物，为灰白色固体(m.p.112℃)。
参考文献：Bridges，Alexander；Schwarz，C.Eric；Littlefield，Bruce A.Eur.Pat.Appl.(1993)，72 pp.EP 568289，CAN 120：298461。
                         实施例15
4-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯
按照文献记载的方法，在两个步骤中由3-氟茴香胺制得了本标题化合物，为灰白色固体(m.p.74℃)。
参考文献：Bridges，Alexander J.；Lee，Arthur；Maduakor，Emmanuel C.；Schwarz，C.Eric.；Tetrahedron Lett.(1992)，33(49)，7499-7502。

Claims (18)

1.通式I化合物及其可药用酸加成盐：
Figure A028248460002C1
其中
R是任选被卤素取代的苯基，或者是任选被低级烷基取代的吡啶-3-或-4-基，或者是-NR1R2，其中R1和R2与它们所连接的N原子一起形成选自下列的杂环：吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基或哌嗪基，所述杂环基团可任选被-(CH2)n-羟基、低级烷基或低级烷氧基取代；
n是0、1或2。
2.权利要求1的式I化合物，其中R是硫代吗啉基。
3.权利要求2的式I化合物，其中所述化合物是硫代吗啉-4-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-酰胺。
4.权利要求1的化合物，其中R是吗啉基。
5.权利要求4的化合物，其中所述化合物是吗啉-4-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-酰胺。
6.权利要求1的化合物，其中R是任选被羟基、甲氧基或-CH2OH取代的哌啶基。
7.权利要求6的化合物，其中所述化合物是
哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-酰胺，
4-羟基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-酰胺，
4-甲氧基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-酰胺或
4-羟基甲基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-酰胺。
8.权利要求1的化合物，其中R是被甲基取代的哌嗪基。
9.权利要求8的化合物，其中所述化合物是4-甲基-哌嗪-1-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-酰胺。
10.权利要求1的化合物，其中R是任选被卤素取代的苯基或者是任选被低级烷基取代的吡啶-3-或-4-基。
11.权利要求10的化合物，其中所述化合物是
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-6-甲基-烟酰胺，
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-异烟酰胺或
4-氟-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-苯甲酰胺。
12.制备权利要求1-11的式I化合物的方法，所述方法包括
a)将式(2)化合物
与式(3)化合物反应
                 RC(O)Cl          (3)
以生成式IA化合物
其中R是任选被卤素取代的苯基，或者是任选被低级烷基取代的吡啶-3-或-4-基，或者
b)将式(5)化合物
与式HNR1R2化合物反应，
以生成式IB化合物
其中R1和R2与它们所连接的N原子一起形成选自下列的杂环：吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基或哌嗪基，所述杂环基团可任选被-(CH2)n-羟基、低级烷基或低级烷氧基取代；并且
如果需要的话，将所得化合物转化成可药用酸加成盐。
13.通过权利要求12的方法或等同的方法制备的权利要求1-11任一项所述的化合物。
14.包含一种或多种权利要求1-11任一项所述的化合物和可药用赋形剂的药物。
15.用于治疗涉及腺苷受体的疾病的权利要求14的药物。
16.权利要求1-11任一项所述的化合物在治疗疾病中的应用。
17.权利要求1-11任一项所述的化合物在制备用于治疗涉及腺苷A2A受体的疾病的相应药物中的应用。
18.前述的本发明。
CNB028248465A 2001-12-12 2002-12-04 用作腺苷受体调节剂的苯并噻吩化合物 Expired - Fee Related CN1296368C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01129269.5 2001-12-12
EP01129269 2001-12-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1602309A true CN1602309A (zh) 2005-03-30
CN1296368C CN1296368C (zh) 2007-01-24

Family

ID=8179484

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB028248465A Expired - Fee Related CN1296368C (zh) 2001-12-12 2002-12-04 用作腺苷受体调节剂的苯并噻吩化合物

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6730670B2 (zh)
EP (1) EP1456196B1 (zh)
JP (1) JP4197649B2 (zh)
KR (1) KR100581703B1 (zh)
CN (1) CN1296368C (zh)
AR (1) AR037791A1 (zh)
AT (1) ATE420082T1 (zh)
AU (1) AU2002358597C1 (zh)
BR (1) BR0214936A (zh)
CA (1) CA2469872A1 (zh)
DE (1) DE60230808D1 (zh)
MX (1) MXPA04005632A (zh)
PL (1) PL370980A1 (zh)
RU (1) RU2299882C2 (zh)
WO (1) WO2003053954A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2539314A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazolopyridine derivatives as adenosine receptor ligands
CN101163690A (zh) * 2005-04-20 2008-04-16 默克公司 苯并噻吩异羟肟酸衍生物
BRPI0817897A2 (pt) * 2007-11-02 2019-09-24 Methylgene Inc composto, composição, e, métodos de inibição da atividade hdac, e de tratamento de uma doença responsiva a um inibidor de atividade hdac

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5340833A (en) 1992-05-01 1994-08-23 Eisai Co., Ltd. Urokinase inhibitors
US5350748A (en) * 1993-08-18 1994-09-27 Warner-Lambert Company 3-thio or amino substituted-benzo[b]thiophene-2-carboxamides and 3-oxygen, thio, or amino substituted-benzofuran-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion
US5939432A (en) * 1997-10-29 1999-08-17 Medco Research, Inc. Thiophenes useful for modulating the adenosine receptor
DE19749453A1 (de) * 1997-11-10 1999-05-12 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Sulfonamid-substituierte anellierte 5-Ring-Verbindungen, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
KR20010087361A (ko) * 1998-09-22 2001-09-15 히라타 다다시 [1,2,4]트리아졸로[1,5-ｃ]피리미딘 유도체
IL153278A0 (en) * 2000-06-21 2003-07-06 Hoffmann La Roche Benzothiazole derivatives
US6514989B1 (en) * 2001-07-20 2003-02-04 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic and heteroaromatic substituted 1,2,4-triazolo pyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US20030149030A1 (en) 2003-08-07
DE60230808D1 (de) 2009-02-26
RU2299882C2 (ru) 2007-05-27
KR20040073477A (ko) 2004-08-19
PL370980A1 (en) 2005-06-13
AU2002358597B2 (en) 2007-12-06
JP2006500313A (ja) 2006-01-05
US6730670B2 (en) 2004-05-04
EP1456196A1 (en) 2004-09-15
RU2004121682A (ru) 2005-05-27
WO2003053954A1 (en) 2003-07-03
AU2002358597C1 (en) 2008-09-18
CN1296368C (zh) 2007-01-24
CA2469872A1 (en) 2003-07-03
BR0214936A (pt) 2004-12-14
JP4197649B2 (ja) 2008-12-17
KR100581703B1 (ko) 2006-05-22
EP1456196B1 (en) 2009-01-07
AU2002358597A1 (en) 2003-07-09
ATE420082T1 (de) 2009-01-15
AR037791A1 (es) 2004-12-01
MXPA04005632A (es) 2004-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1264840C (zh) 8－甲氧基－(1,2,4)三唑并(1,5－a)吡啶衍生物及其作为腺苷受体配体的应用
CN1325052C (zh) 苯并噻唑衍生物
CA2567703C (en) 4-hydroxy-4-methyl-piperidine-1-carboxylic acid (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-amide
CN100346792C (zh) 用作腺苷受体配体的苯并噻唑衍生物
RU2299203C2 (ru) 7-аминобензотиазольные производные в качестве лигандов аденозинового рецептора
EP1670805A1 (en) Thiazolopyridine derivatives as adenosine receptor ligands
CN1254475C (zh) 用作腺苷受体拮抗剂的5－甲氧基－8－芳基－[1,2,4]三唑并[1,5－a]吡啶衍生物
CN1304383C (zh) 苯并噻唑衍生物
CN1564686A (zh) 8－氨基－[1,2,4]三唑并[1,5－a]吡啶－6－甲酰胺
EP1587799B1 (en) Benzoxazole derivatives and their use as adenosine receptor ligands
JP2008506735A (ja) 置換されているベンゾチアゾール類
CN1296368C (zh) 用作腺苷受体调节剂的苯并噻吩化合物
CN100528871C (zh) 用作腺苷受体的配体的苯并噻唑衍生物
JP4426572B2 (ja) ベンゾチアゾール誘導体、およびアデノシンａ２ａ受容体に関連した疾患の処置でのその使用
CN1791405A (zh) 苯并噻唑衍生物及其在治疗涉及腺苷a 2a受体的疾病中的应用
AU2004203909B8 (en) Benzoxazol Derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20070124

Termination date: 20100104