JP2010522716A - ステアロイル−CoAデサチュラーゼのインヒビターとしてのピラゾロ[1,5−A]ピリミジン - Google Patents
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Abstract
本発明は、ヒトステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)のインヒビターとして有用である式(I)の化合物およびその薬学的に許容され得る塩に関する。さらに、本発明は、該化合物を含む医薬組成物、ならびにSCD活性のモジュレーションが有益な病状、例えば、心血管疾患、肥満、非インスリン依存性糖尿病、高血圧、メタボリックシンドローム、神経系疾患、免疫障害、癌および種々の皮膚疾患などの処置または予防のための該化合物の使用に関する。
【化1】
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Description
発明の分野
本発明は、ヒトステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)活性のインヒビターとして有用な式(I)の化合物に関する。さらに、本発明は、SCD活性のモジュレーションが有益な病状、例えば、心血管疾患、肥満、非インスリン依存性糖尿病、高血圧、メタボリックシンドローム、神経系疾患、免疫障害、癌および種々の皮膚疾患などの処置のための式(I)の化合物の使用に関する。
本発明は、ヒトステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)活性のインヒビターとして有用な式(I)の化合物に関する。さらに、本発明は、SCD活性のモジュレーションが有益な病状、例えば、心血管疾患、肥満、非インスリン依存性糖尿病、高血圧、メタボリックシンドローム、神経系疾患、免疫障害、癌および種々の皮膚疾患などの処置のための式(I)の化合物の使用に関する。
細胞膜の脂質組成は、膜流動性を維持するために調節される。このプロセスに関与している重要な酵素は、ミクロソームのステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD;Δ9−デサチュラーゼ;EC 1.14.99.5)であり、これは、飽和脂肪酸からの単不飽和脂肪酸の細胞内合成における律速酵素である[概説については、例えば、Ntambi(1999)J.Lipid Res.40,1549を参照のこと]。SCDの主な生成物は、オレオイル−CoAとパルミトレオイル−CoAであり、これらは、それぞれ、ステアロイル−CoAとパルミトイル−CoAの脱飽和によって形成される。単不飽和脂肪酸に対する飽和脂肪酸の適正な比率が、膜流動性に寄与する。この比率の変化が、種々の疾患状態、例えば、心血管疾患、肥満、非インスリン依存性糖尿病、高血圧、神経系疾患、免疫障害、癌および種々の皮膚疾患に関与している(Ntambi(1999)J.Lipid Res.40,1549;Sampath & Ntambi(2008)Future Lipidol.3,163−173)。したがって、その発現と活性が、例えば食生活の変化やホルモンバランスに感受性であることがわかっているSCDの調節は、生理学的に相当重要である。
いくつかの哺乳動物SCD遺伝子が、クローニングされている。4つのSCDアイソフォームSCD1〜SCD4は、マウスにおいて同定された。対照的に、ラットとヒトでは、アイソフォームは2つしか知られていない。肝臓由来のヒトSCD1の配列が、最初に1997年6月に寄託され(GenBank受託番号Y13647)、ヒトSCD1の完全長クローニングは、後にWO00/09754およびZhangら(1999)Biochem.J.340,255に報告されている。もう一方のヒトSCDアイソフォームは、マウスまたはラットのオルタネートアイソフォームとの配列相同性がほとんどないため、SCD5と命名された(WO02/26944;Zhangら(2005)Biochem J.388,135;Wangら(2005)Biochem.Biophys.Res.Comm.332,735)。
齧歯類における初期の研究において、インスリンならびに高炭水化物の食事が、肝臓SCD活性の上方調節に重要な要素であることが示された[OshinoおよびSato(1972)Arch.Biochem.Biophys.149,369;PrasadおよびJoshi(1979)J.Biol.Chem.254,997;WatersおよびNtambi(1994)J.Biol.Chem.269,27773]。フルクトースは、このプロセスにおいて重要な役割を果たしていると思われる。それは、この炭水化物がグルコースとは反対に、肝臓SCD活性を上方調節するだけでなく、糖尿病の動物に見られる脂質生成の欠陥を補正する(上記の参考文献およびそれに記載の参考文献を参照)ためである。後の研究により、肝細胞内の主要なSCDアイソフォームであるSCD1の発現が、脂質生成酵素のフルクトースの媒介による上昇における重要な要素であることが示され[Miyazakiら(2004)J.Biol.Chem.279,2
5164]、これは、肝臓での脂質生成におけるこの酵素の重要な役割を示す。
5164]、これは、肝臓での脂質生成におけるこの酵素の重要な役割を示す。
また、2型糖尿病および肥満の動物モデルでも、SCD活性の上昇が観察され[例えば、Enser(1975)Biochem.J.148,551;LegrandおよびHermier(1992)Int.J.Obes.Relat.Metab Disord.16,289;Jonesら(1996)Am.J.Physiol.271,E44参照]、また、SCD活性の増大がヒトの肥満と関連していることが示され[Panら(1994)J.Nutr.124,1555]、これらのことから、数ある疾患のうち2型糖尿病と肥満におけるSCD活性の潜在的役割が報告されるに至った[Ntambi JM.(1999)J.Lipid Res.40,1549]。SCD1は、分化中の前脂肪細胞内でのチアゾリジンジオンによるこのアイソフォームの選択的抑制(このデータは、代謝に重要な組織におけるインビボでのSCD1の抑制によって補強)に基づき、最も重要であると思われた[Kimら(2000)In:Adipocyte Biology and Hormone Signaling,27th Steenbock Symposium,Madison,WI,June,1999(J.M.Ntambi編),IOS Press,The Netherlands,pp.69]。
SCD1レベルを遺伝子除去またはアンチセンス処理のいずれかによって抑制した動物モデルに基づいたつい最近の研究により、酸化に対する脂質合成の調節ならびに食事誘導性肥満の進展におけるSCD1の重要な役割が確認された[Miyazakiら(2000)J.Biol.Chem.275,30132;WO01/62954;Ntambiら(2002)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99,11482;Cohenら(2002)Science 297,240;Jiangら(2005)J.Clin.Invest.115,1030;Gutierrez−Juarezら(2006)J.Clin.Invest.116,1686]。抗肥満処置剤の開発のための潜在標的としてのSCD活性における関心は、このように大きく高まっており、また、マウスならびにヒトにおけるSCD1活性と循環トリグリセリドレベルとの相関に関するさらなる報告[WO01/62954;Attieら(2002)J.Lipid Res.43,1899]ならびに肥満の人の筋肉ではSCD活性が上昇しているという観察結果[Hulverら(2005)Cell Metab.2,251]の確認によって刺激されている。
上記の所見の他、SCD1遺伝子の欠失を有するasebiaマウス(Zhengら(1999)Nature Genet.23,268)およびSCD1ノックアウトマウス(Miyazakiら(2001)J.Nutr.131,2260)では、ともに皮膚と目に異常が発生する。このような変化としては、脱毛ならびに皮脂腺およびマイボーム腺の萎縮が挙げられる。したがって、SCD活性のモジュレーションは、これらの組織内の脂質組成と脂質分泌の変化ならびにこれらの組織に影響を及ぼす循環脂質の組成の変化と関連している疾患状態の処置に重要であり得ると考えられる(一般説明については、例えば,Ntambi(1999)J.Lipid Res.40,1549を、より具体的な説明については米国特許公開公報第20020151018号を参照のこと)。SCD活性のモデュレータの適用が妥当であり得る皮膚疾患としては、限定されないが、例えば、必須脂肪酸欠乏症、湿疹、ざ瘡、乾癬および酒さが挙げられる。上記の表現型に基づき、SCDモデュレータの他の潜在的適用は、発毛の選択的な抑制または刺激を伴うものである(例えば、欧州特許出願EP1352627A2参照)。
さらに、いずれの当業者にも、このようなモデュレータの所望の分布が、治療の適応症もしくは疾患状態または本明細書に記載の化合物の他の適用に依存し得ることは明白であろう。したがって、2型糖尿病および肥満などの代謝病の処置では、皮膚腺、毛髪または目にマイナスの影響(すなわち、SCD1発現を欠く上記のマウスモデルで観察されるも
のなど)を及ぼさないことが望ましかろう。アンチセンス媒介型阻害によるSCD1活性の薬理学的モジュレーションは、毛髪または皮膚にマイナスの影響を及ぼすことなく、2型糖尿病および肥満のパラメータに対して有益な効果を示す[Jiangら(2005)J.Clin.Invest.115,1030;Gutierrez−Juarezら(2006)J.Clin.Invest.116,1686]。これは、ホモ接合型SCD1ノックアウト型と比べてSCD1発現の阻害レベルが低くなったためと考えられ得るが、これはまた、アンチセンス系インヒビターで典型的に見られる限定的組織分布によって引き起こされたのかもしれない。これに対して、皮膚または毛髪の疾患の処置では、これらの組織内での曝露を確保しながらも全身の曝露を制限することが望ましかろう(したがって、例えば、皮膚への直接適用が好ましかろう)。したがって、それぞれの組織分布プロフィール(固有の性質によって引き起こされるものであれ、種々の投与形態または製剤の使用によってもたらされるものであれ)に応じて、SCD活性のモデュレータが種々の治療適応症に適したものとなることは明白である。
のなど)を及ぼさないことが望ましかろう。アンチセンス媒介型阻害によるSCD1活性の薬理学的モジュレーションは、毛髪または皮膚にマイナスの影響を及ぼすことなく、2型糖尿病および肥満のパラメータに対して有益な効果を示す[Jiangら(2005)J.Clin.Invest.115,1030;Gutierrez−Juarezら(2006)J.Clin.Invest.116,1686]。これは、ホモ接合型SCD1ノックアウト型と比べてSCD1発現の阻害レベルが低くなったためと考えられ得るが、これはまた、アンチセンス系インヒビターで典型的に見られる限定的組織分布によって引き起こされたのかもしれない。これに対して、皮膚または毛髪の疾患の処置では、これらの組織内での曝露を確保しながらも全身の曝露を制限することが望ましかろう(したがって、例えば、皮膚への直接適用が好ましかろう)。したがって、それぞれの組織分布プロフィール(固有の性質によって引き起こされるものであれ、種々の投与形態または製剤の使用によってもたらされるものであれ)に応じて、SCD活性のモデュレータが種々の治療適応症に適したものとなることは明白である。
上記のデータは、限定されないがメタボリックシンドローム(例えば、2型糖尿病、肥満、非アルコール性脂肪性肝疾患ほか)に関連するものなどの障害および疾患の処置のために、ステアロイル−CoAデサチュラーゼ活性をモジュレートする妥当性を示すために供する。また、上記の文献には、SCDには1種類より多くのアイソフォームが存在し、その数および実体は種間で異なることが報告されている。上記および引用した参考文献に概要が示された所見のほとんどは、SCD1に言及しており、ヒトの代謝に対してSCD5が行なう寄与は、あまり充分わからない。そのため、どの障害または疾患が処置の対象であるかに応じて、ステアロイル−CoAデサチュラーゼ活性のモジュレーションは、これらの活性の両方またはいずれかのモジュレーションを伴うものであり得る。したがって、SCD活性をモジュレートし、例えば、肥満、2型糖尿病、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化、心臓疾患、脂肪性肝疾患(非アルコール性脂肪性肝炎など)、脳血管疾患、必須脂肪酸欠乏症、湿疹、ざ瘡、乾癬、酒さの処置、または過剰発毛の処置(例えば、多毛症の処置)に潜在的に有用な分子を同定する必要性が存在する。
置換ピラゾロピリミジン化合物は、当該技術分野で知られている(例えば、米国特許出願第11/244,628号(公開番号2006/0094706)参照)。しかしながら、かかる化合物がSCD活性をモジュレートする能力を有することは、これまでに示されていない。
発明の開示
驚いたことに、本明細書における式の化合物は、SCD活性のインヒビターとして活性であることが示された。したがって、該化合物は、SCD活性のモジュレーションに有用である可能性があり、それにより、哺乳動物において脂質のレベルと組成を調節する機能を果たし得る。したがって、該化合物は、SCD関連疾患、例えば、心血管疾患、肥満、非インスリン依存性糖尿病、高血圧、メタボリックシンドローム、脂肪性肝疾患、神経系疾患、免疫障害、癌および種々の皮膚疾患などの処置において有用である可能性がある。
驚いたことに、本明細書における式の化合物は、SCD活性のインヒビターとして活性であることが示された。したがって、該化合物は、SCD活性のモジュレーションに有用である可能性があり、それにより、哺乳動物において脂質のレベルと組成を調節する機能を果たし得る。したがって、該化合物は、SCD関連疾患、例えば、心血管疾患、肥満、非インスリン依存性糖尿病、高血圧、メタボリックシンドローム、脂肪性肝疾患、神経系疾患、免疫障害、癌および種々の皮膚疾患などの処置において有用である可能性がある。
第1の態様において、本発明は、式(I)
の化合物、およびその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、ラセミ化合物、互変異性体、光学異性体、またはN−オキシドに関し、式中、
xは、0または1である;
Wは、直接結合、−C(O)N(R5)−、−N(R5)C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−O−、−N(R5)C(O)N(R5)−、および−N(R5)−からなる群より選択され、ここで、各R5は、独立して、水素、C1〜3アルキル、またはC1〜4アルコキシ−C2〜4アルキルである;
R1およびR2は、水素、C1〜3アルキルおよびC1〜3フルオロアルキルからなる群より独立して選択される(ただし、R1とR2の少なくとも一方は、水素であるものとする);
Yは、−S−、−O−、−N−およびC1〜3アルキレンからなる群より選択され、該C1〜3アルキレンは、ヒドロキシもしくはオキソで任意選択的に一置換されたもの、または一部もしくは全部フッ素化されたものである;
R3は、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリール残基は、1つ以上の位置が、
(a)ハロゲン、
(b)C1〜6アルキル、
(c)C1〜6アルコキシ、
(d)フルオロ−C1〜3アルキル、
(e)フルオロ−C1〜3アルコキシ、
(f)C3〜7シクロアルキル、
(g)C3〜7シクロアルコキシ、
(h)メチレンジオキシ、
(i)ヒドロキシ−C1〜3アルキル、
(j)シアノ、
(k)ヒドロキシ、
(l)C1〜6アルキルチオ、
(m)フルオロ−C1〜6アルキルチオ、
(n)C1〜6アルキルスルホニル、
(o)アリール−C1〜3アルコキシ(該アリールは1つまたは2つの位置が、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で任意選択的に置換されたものである)から独立して選択される置換基で任意選択的に置換されたものである;
R4は、C1〜4アルコキシ−C2〜6アルキル、ヒドロキシ−C1〜6アルキル、C1〜4アルキルチオ−C2〜6アルキル、シアノ−C1〜6アルキル、ヘテロアリールアミノ−C2〜6アルキル、ヘテロシクリルアミノ−C2〜6アルキル、ヘテロシクリル−C1〜6アルキル、アリール−C1〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、ジヒドロキシ−C3〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、シアノ−C1〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、ヒドロキシ−C2〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、アミノカルボニル−C1〜4
アルコキシ−C2〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C2〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、ヒドロキシ−C2〜4アルコキシ−C2〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、C2〜4アルケニルオキシ−C2〜6アルキル、C1〜4アルキルアミノカルボニル−C1〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、ジ−(C1〜2アルキル)アミノカルボニル−C1〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、アリール、アリール−C1〜6アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−C1〜6アルキルからなる群より選択され、該アリールまたはヘテロアリール残基はいずれも、1つ以上の置換基R8で任意選択的に置換されたものであってもよい;あるいは
R4は、C1〜6アルキレン−V−R6である;
ここで、Vは、−C(O)N(R7)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)−、−N(R7)C(O)O−、−OC(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)C(O)N(R7)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)N(R7)−、−N(R7)S(O)−、−S(O)2N(R7)−および−N(R7)S(O)2−からなる群より選択され、
各R6および各R7は、水素、C1〜5アルキル、C3〜6シクロアルキル(オキソで任意選択的に置換されたものである)、C3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル、C2〜4アルキニル、フルオロ−C1〜5アルキル、アリール、アリール−C1〜4アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリール−C1〜4アルキルからなる群より独立して選択され、該アリールまたはヘテロアリール残基はいずれも、1つ以上の置換基R8で任意選択的に置換されたものであってもよい;
ただし、Vが、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−N(R7)C(O)O−、−N(R7)S(O)−、または−N(R7)S(O)2−から選択される場合、R6は水素でないものとする;
R8は、
(a)C1〜4アルキルスルホニル、
(b)C1〜4アルキルスルフィニル、
(c)C1〜4アルキルチオ、
(d)ヒドロキシ−C2〜4アルキルスルホニル、
(e)トリフルオロメチルスルホニル、
(f)−S(O)2NR9R9、
(g)C1〜4アルキルスルホンアミド、
(h)C2〜4アシルアミノ、
(i)C2〜4アシルアミノメチル、
(j)−C(O)NR9R9、
(k)−CH2−C(O)NR9R9
(l)−NHC(O)OCH3、
(m)C1〜4アルコキシ、
(n)C3〜5シクロアルキルオキシ、
(o)−CN、
(p)−OH、
(q)C1〜6アルキル
(r)ヒドロキシ−C1〜2アルキル、
(s)シアノ−C1〜2アルキル、
(t)C1〜2アルコキシ−C1〜2アルキル、および
(u)ハロゲン
からなる群より独立して選択される;
R9は各々、
(a)水素、
(b)C1〜3アルキル、
(C)ヒドロキシ−C2〜4アルキル、
(d)ジヒドロキシ−C2〜4アルキル、
(e)シアノ−C1〜3アルキル、
(f)C1〜2アルコキシ−C2〜4アルキル、および
(g)アミノカルボニル−C1〜2アルキル
からなる群より独立して選択される。
xは、0または1である;
Wは、直接結合、−C(O)N(R5)−、−N(R5)C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−O−、−N(R5)C(O)N(R5)−、および−N(R5)−からなる群より選択され、ここで、各R5は、独立して、水素、C1〜3アルキル、またはC1〜4アルコキシ−C2〜4アルキルである;
R1およびR2は、水素、C1〜3アルキルおよびC1〜3フルオロアルキルからなる群より独立して選択される(ただし、R1とR2の少なくとも一方は、水素であるものとする);
Yは、−S−、−O−、−N−およびC1〜3アルキレンからなる群より選択され、該C1〜3アルキレンは、ヒドロキシもしくはオキソで任意選択的に一置換されたもの、または一部もしくは全部フッ素化されたものである;
R3は、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリール残基は、1つ以上の位置が、
(a)ハロゲン、
(b)C1〜6アルキル、
(c)C1〜6アルコキシ、
(d)フルオロ−C1〜3アルキル、
(e)フルオロ−C1〜3アルコキシ、
(f)C3〜7シクロアルキル、
(g)C3〜7シクロアルコキシ、
(h)メチレンジオキシ、
(i)ヒドロキシ−C1〜3アルキル、
(j)シアノ、
(k)ヒドロキシ、
(l)C1〜6アルキルチオ、
(m)フルオロ−C1〜6アルキルチオ、
(n)C1〜6アルキルスルホニル、
(o)アリール−C1〜3アルコキシ(該アリールは1つまたは2つの位置が、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で任意選択的に置換されたものである)から独立して選択される置換基で任意選択的に置換されたものである;
R4は、C1〜4アルコキシ−C2〜6アルキル、ヒドロキシ−C1〜6アルキル、C1〜4アルキルチオ−C2〜6アルキル、シアノ−C1〜6アルキル、ヘテロアリールアミノ−C2〜6アルキル、ヘテロシクリルアミノ−C2〜6アルキル、ヘテロシクリル−C1〜6アルキル、アリール−C1〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、ジヒドロキシ−C3〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、シアノ−C1〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、ヒドロキシ−C2〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、アミノカルボニル−C1〜4
アルコキシ−C2〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C2〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、ヒドロキシ−C2〜4アルコキシ−C2〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、C2〜4アルケニルオキシ−C2〜6アルキル、C1〜4アルキルアミノカルボニル−C1〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、ジ−(C1〜2アルキル)アミノカルボニル−C1〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、アリール、アリール−C1〜6アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−C1〜6アルキルからなる群より選択され、該アリールまたはヘテロアリール残基はいずれも、1つ以上の置換基R8で任意選択的に置換されたものであってもよい;あるいは
R4は、C1〜6アルキレン−V−R6である;
ここで、Vは、−C(O)N(R7)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)−、−N(R7)C(O)O−、−OC(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)C(O)N(R7)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)N(R7)−、−N(R7)S(O)−、−S(O)2N(R7)−および−N(R7)S(O)2−からなる群より選択され、
各R6および各R7は、水素、C1〜5アルキル、C3〜6シクロアルキル(オキソで任意選択的に置換されたものである)、C3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル、C2〜4アルキニル、フルオロ−C1〜5アルキル、アリール、アリール−C1〜4アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリール−C1〜4アルキルからなる群より独立して選択され、該アリールまたはヘテロアリール残基はいずれも、1つ以上の置換基R8で任意選択的に置換されたものであってもよい;
ただし、Vが、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−N(R7)C(O)O−、−N(R7)S(O)−、または−N(R7)S(O)2−から選択される場合、R6は水素でないものとする;
R8は、
(a)C1〜4アルキルスルホニル、
(b)C1〜4アルキルスルフィニル、
(c)C1〜4アルキルチオ、
(d)ヒドロキシ−C2〜4アルキルスルホニル、
(e)トリフルオロメチルスルホニル、
(f)−S(O)2NR9R9、
(g)C1〜4アルキルスルホンアミド、
(h)C2〜4アシルアミノ、
(i)C2〜4アシルアミノメチル、
(j)−C(O)NR9R9、
(k)−CH2−C(O)NR9R9
(l)−NHC(O)OCH3、
(m)C1〜4アルコキシ、
(n)C3〜5シクロアルキルオキシ、
(o)−CN、
(p)−OH、
(q)C1〜6アルキル
(r)ヒドロキシ−C1〜2アルキル、
(s)シアノ−C1〜2アルキル、
(t)C1〜2アルコキシ−C1〜2アルキル、および
(u)ハロゲン
からなる群より独立して選択される;
R9は各々、
(a)水素、
(b)C1〜3アルキル、
(C)ヒドロキシ−C2〜4アルキル、
(d)ジヒドロキシ−C2〜4アルキル、
(e)シアノ−C1〜3アルキル、
(f)C1〜2アルコキシ−C2〜4アルキル、および
(g)アミノカルボニル−C1〜2アルキル
からなる群より独立して選択される。
本発明の別の実施形態は、式(I’)
の化合物に関し、
式中、xは、0または1である;
Wは、直接結合、−C(O)N(R5)−、−N(R5)C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R5)C(O)N(R5)−、および−N(R5)−からなる群より選択され、ここで、各R5は、独立して、水素、C1〜3アルキル、またはC1〜4アルコキシ−C2〜4アルキルである;
R1およびR2は、水素、C1〜3アルキルおよびC1〜3フルオロアルキルからなる群より独立して選択される(ただし、R1とR2の少なくとも一方は、水素であるものとする);
Yは、−S−、−O−およびC1〜3アルキレンからなる群より選択され、該C1〜3アルキレンは、ヒドロキシもしくはオキソで任意選択的に一置換されたもの、または一部もしくは全部フッ素化されたものである;
R3は、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリール残基は、1つ以上の位置が、
(a)ハロゲン、
(b)C1〜6アルキル、
(c)C1〜6アルコキシ、
(d)フルオロ−C1〜3アルコキシ、
(e)フルオロ−C1〜3アルキル、
(f)メチレンジオキシ、
(g)ヒドロキシ−C1〜3アルキル、
(h)シアノ、
(i)ヒドロキシ、
(j)C1〜6アルキルチオ、
(k)C1〜6アルキルスルホニル、
(l)アリール−C1〜3アルコキシ(該アリールは1つまたは2つの位置が、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で任意選択的に置換されている)から独立して選択される置換基で任意選択的に置換されたものである;
R4は、C1〜4アルコキシ−C2〜6アルキル、ヒドロキシ−C1〜6アルキル、C
1〜4アルキルチオ−C2〜6アルキル、シアノ−C1〜6アルキル、ヘテロアリールアミノ−C2〜6アルキル、ヘテロシクリルアミノ−C2〜6アルキル、ヘテロシクリル−C1〜6アルキル、アリール−C1〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、ジヒドロキシ−C3〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、シアノ−C1〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、ヒドロキシ−C2〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、アミノカルボニル−C1〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C2〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、ヒドロキシ−C2〜4アルコキシ−C2〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、C2〜4アルケニルオキシ−C2〜6アルキル、C1〜4アルキルアミノカルボニル−C1〜4アルコキシ−C2〜4アルキルおよびジ−(C1〜2アルキル)アミノカルボニル−C1〜4アルコキシ−C2〜4アルキルからなる群より選択されるか;あるいは
R4は、C1〜6アルキレン−V−R6である;
ここで、Vは、−C(O)N(R7)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)−、−N(R7)C(O)O−、−OC(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)C(O)N(R7)−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)N(R7)−、−N(R7)S(O)−、−S(O)2N(R7)−および−N(R7)S(O)2−からなる群より選択され、
各R6および各R7は、水素、C1〜5アルキル、C3〜6シクロアルキル(オキソで任意選択的に置換されたものである)、C3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル、C2〜4アルキニル、アリール(ハロゲン、メトキシ、トリフルオロメチルおよびメチルで任意選択的に置換されたものである)、ヘテロアリールおよびフルオロ−C1〜5アルキルからなる群より独立して選択される;
ただし、Vが、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−N(R7)C(O)O−、−N(R7)S(O)−、または−N(R7)S(O)2−から選択される場合、R6は水素でないものとする。
式中、xは、0または1である;
Wは、直接結合、−C(O)N(R5)−、−N(R5)C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R5)C(O)N(R5)−、および−N(R5)−からなる群より選択され、ここで、各R5は、独立して、水素、C1〜3アルキル、またはC1〜4アルコキシ−C2〜4アルキルである;
R1およびR2は、水素、C1〜3アルキルおよびC1〜3フルオロアルキルからなる群より独立して選択される(ただし、R1とR2の少なくとも一方は、水素であるものとする);
Yは、−S−、−O−およびC1〜3アルキレンからなる群より選択され、該C1〜3アルキレンは、ヒドロキシもしくはオキソで任意選択的に一置換されたもの、または一部もしくは全部フッ素化されたものである;
R3は、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリール残基は、1つ以上の位置が、
(a)ハロゲン、
(b)C1〜6アルキル、
(c)C1〜6アルコキシ、
(d)フルオロ−C1〜3アルコキシ、
(e)フルオロ−C1〜3アルキル、
(f)メチレンジオキシ、
(g)ヒドロキシ−C1〜3アルキル、
(h)シアノ、
(i)ヒドロキシ、
(j)C1〜6アルキルチオ、
(k)C1〜6アルキルスルホニル、
(l)アリール−C1〜3アルコキシ(該アリールは1つまたは2つの位置が、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で任意選択的に置換されている)から独立して選択される置換基で任意選択的に置換されたものである;
R4は、C1〜4アルコキシ−C2〜6アルキル、ヒドロキシ−C1〜6アルキル、C
1〜4アルキルチオ−C2〜6アルキル、シアノ−C1〜6アルキル、ヘテロアリールアミノ−C2〜6アルキル、ヘテロシクリルアミノ−C2〜6アルキル、ヘテロシクリル−C1〜6アルキル、アリール−C1〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、ジヒドロキシ−C3〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、シアノ−C1〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、ヒドロキシ−C2〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、アミノカルボニル−C1〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C2〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、ヒドロキシ−C2〜4アルコキシ−C2〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、C2〜4アルケニルオキシ−C2〜6アルキル、C1〜4アルキルアミノカルボニル−C1〜4アルコキシ−C2〜4アルキルおよびジ−(C1〜2アルキル)アミノカルボニル−C1〜4アルコキシ−C2〜4アルキルからなる群より選択されるか;あるいは
R4は、C1〜6アルキレン−V−R6である;
ここで、Vは、−C(O)N(R7)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)−、−N(R7)C(O)O−、−OC(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)C(O)N(R7)−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)N(R7)−、−N(R7)S(O)−、−S(O)2N(R7)−および−N(R7)S(O)2−からなる群より選択され、
各R6および各R7は、水素、C1〜5アルキル、C3〜6シクロアルキル(オキソで任意選択的に置換されたものである)、C3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル、C2〜4アルキニル、アリール(ハロゲン、メトキシ、トリフルオロメチルおよびメチルで任意選択的に置換されたものである)、ヘテロアリールおよびフルオロ−C1〜5アルキルからなる群より独立して選択される;
ただし、Vが、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−N(R7)C(O)O−、−N(R7)S(O)−、または−N(R7)S(O)2−から選択される場合、R6は水素でないものとする。
本発明の好ましい実施形態において、Wは、−C(O)N(R5)−、−N(R5)C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R5)C(O)N(R5)−および−N(R5)−からなる群より選択され、ここで、各R5は、独立して、水素、C1〜3アルキル、またはC1〜4アルコキシ−C2〜4アルキルである。
別の好ましい実施形態では、Yが、メチレン、1,1−エチレンまたは−S−であり、R3が、1つ以上の位置がハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、フルオロ−C1〜3アルコキシおよびフルオロ−C1〜3アルキルから選択される置換基で任意選択的に置換されたアリールである。
また別の好ましい実施形態では、R1がC1〜3アルキルであり、R2がHであるか、またはR1がHであり、R2がC1〜3アルキルであるか、またはR1およびR2がHである。
本発明のより好ましい化合物としては、
Xが0であり、Wが、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−C(O)O−または−NHC(O)NH−である;
Yがメチレン、1,1−エチレンまたは−S−である;および
R1がメチルであり、R2がHであるか、あるいは
R1がHであり、R2がメチルであるか、あるいは
R1およびR2が各々、Hである;
R3が、1つ以上の位置がフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびメチルチオからなる基R10から独立して選択される置換基で任意選択的に置換されたアリールである;
R4が、C1〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル、C
1〜4アルキルチオ−C2〜4アルキル、シアノ−C1〜4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜4アルキル、ヘテロアリール−アミノ−C2〜4アルキル、ヘテロシクリル−C1〜4アルキル、アリール−C1〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、ジヒドロキシ−C3〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、シアノ−C1〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、アミノカルボニル−C1〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、ヒドロキシ−C2〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C2〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、ヒドロキシ−C2〜4アルコキシ−C2〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、C2〜4アルケニルオキシ−C2〜4アルキル、C1〜4アルキルアミノカルボニル−C1〜4アルコキシ−C2〜4アルキルおよびジ−(C1〜2アルキル)アミノカルボニル−C1〜4アルコキシ−C2〜4アルキルからなる群より選択され、該アリールまたはヘテロアリール残基はいずれも、1つ以上の置換基R8(式(I)で上記に定義)で任意選択的に置換されたものであってもよい;あるいは
R4が、C1〜4アルキレン−V−R6である;
ここで、Vは、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)N(R7)−、−N(R7)S(O)−、−S(O)2N(R7)−、および−N(R7)S(O)2−からなる群より選択され;
各R6が、水素、C1〜5−アルキル、C3〜6シクロアルキル(オキソで任意選択的に置換されたものである)、C3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル、C2〜4アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜4アルキルおよびフルオロ−C1〜5アルキルからなる群より独立して選択され、該アリールまたはヘテロアリール残基はいずれも、1つ以上の置換基R8で任意選択的に置換されたものであってもよい;
各R7が、独立して、水素およびC1〜3アルキルからなる群より選択される;
ただし、Vが、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−N(R7)S(O)−または−N(R7)S(O)2−から選択される場合、R6は水素でないものとする
ものが挙げられる。
Xが0であり、Wが、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−C(O)O−または−NHC(O)NH−である;
Yがメチレン、1,1−エチレンまたは−S−である;および
R1がメチルであり、R2がHであるか、あるいは
R1がHであり、R2がメチルであるか、あるいは
R1およびR2が各々、Hである;
R3が、1つ以上の位置がフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびメチルチオからなる基R10から独立して選択される置換基で任意選択的に置換されたアリールである;
R4が、C1〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル、C
1〜4アルキルチオ−C2〜4アルキル、シアノ−C1〜4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜4アルキル、ヘテロアリール−アミノ−C2〜4アルキル、ヘテロシクリル−C1〜4アルキル、アリール−C1〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、ジヒドロキシ−C3〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、シアノ−C1〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、アミノカルボニル−C1〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、ヒドロキシ−C2〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C2〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、ヒドロキシ−C2〜4アルコキシ−C2〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、C2〜4アルケニルオキシ−C2〜4アルキル、C1〜4アルキルアミノカルボニル−C1〜4アルコキシ−C2〜4アルキルおよびジ−(C1〜2アルキル)アミノカルボニル−C1〜4アルコキシ−C2〜4アルキルからなる群より選択され、該アリールまたはヘテロアリール残基はいずれも、1つ以上の置換基R8(式(I)で上記に定義)で任意選択的に置換されたものであってもよい;あるいは
R4が、C1〜4アルキレン−V−R6である;
ここで、Vは、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)N(R7)−、−N(R7)S(O)−、−S(O)2N(R7)−、および−N(R7)S(O)2−からなる群より選択され;
各R6が、水素、C1〜5−アルキル、C3〜6シクロアルキル(オキソで任意選択的に置換されたものである)、C3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル、C2〜4アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜4アルキルおよびフルオロ−C1〜5アルキルからなる群より独立して選択され、該アリールまたはヘテロアリール残基はいずれも、1つ以上の置換基R8で任意選択的に置換されたものであってもよい;
各R7が、独立して、水素およびC1〜3アルキルからなる群より選択される;
ただし、Vが、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−N(R7)S(O)−または−N(R7)S(O)2−から選択される場合、R6は水素でないものとする
ものが挙げられる。
さらに、R4がC1〜4アルキレン−V−R6から選択される場合、前記C1〜4アルキレン−V−R6は、より好ましくは、C1〜5アシルアミノ−C2〜4アルキル、アミノカルボニル−C1〜4アルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキルカルボニルアミノ−C2〜4アルキル、C2〜4アルキニルカルボニルアミノ−C2〜4アルキル、C1〜4アルキルアミノカルボニル−C1〜4アルキル、ジ−(C1〜2アルキル)−アミノカルボニル−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルフィニル−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニル−C1〜4アルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノ−C2〜4アルキル、アリールカルボニルアミノ−C2〜4アルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキルアミノカルボニル−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルアミノスルフィニル−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルアミノスルホニル−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルフィンアミド−C2〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホンアミド−C2〜4アルキル、C2〜5アシル−C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキルカルボニル−C1〜4アルキルおよびC3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキルカルボニル−C1〜4アルキルからなる群より選択される基を表し、ここで、アリールまたはヘテロアリール残基はいずれも、1つ以上の置換基R8(式(I)で上記に定義)で任意選択的に置換されたものであってもよい。
本発明のより好ましい化合物において、R3は、1つ、2つまたは3つの位置が、さらにより好ましくは1つまたは2つの位置が、上記に定義した基R10から選択される置換基で任意選択的に独立して置換されたフェニルである。
本発明の特に好ましい化合物において、R3は、フェニル、3−ブロモフェニル、4−
ブロモフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメトキシフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、4−クロロ−2−フルオロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、5−クロロ−2−フルオロフェニル、2−メチル−5−トリフルオロメチルフェニル、4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル、4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル、4−クロロ−3−トリフルオロメトキシフェニル、4−フルオロ−3−トリフルオロメトキシフェニル、5−クロロ−2−トリフルオロメチルフェニル、および2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニルからなる群より選択され;
R4は、2−メトキシエチル、2−ヒドロキシエチル、3−メトキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル、2−(2−アミノカルボニルエトキシ)エチル、シアノメチル、2−(2−シアノエトキシ)エチル、2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)エチル、2−(ホルミルアミノ)エチル、2−(アセチルアミノ)エチル、2−(プロピオニルアミノ)エチル、2−(エチニルカルボニルアミノ)エチル、アミノカルボニルメチル、メチルアミノカルボニルメチル、2−(アミノカルボニル)エチル、2−(ヒドロキシメチルカルボニルアミノ)エチル、2−(メチルスルフィニル)エチル、2−(メチルスルホニル)エチル、2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル、2−(ベンジルオキシ)エチル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、2−[(1H−ピロール−2−イルカルボニル)アミノ]エチル、2−フリルメチル、2−(2−フリル)エチル、2−[(2−フリルメチル)チオ]エチル、2−(ピリジン−2−イルアミノ)エチル、6−メトキシピリジン−3−イル、2−[(ピラジン−2−イルカルボニル)アミノ]エチル、2−(イソニコチノイルアミノ)エチル、ピリジン−3−イル、[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]メチルおよび2−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)エチルからなる群より選択される。
ブロモフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメトキシフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、4−クロロ−2−フルオロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、5−クロロ−2−フルオロフェニル、2−メチル−5−トリフルオロメチルフェニル、4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル、4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル、4−クロロ−3−トリフルオロメトキシフェニル、4−フルオロ−3−トリフルオロメトキシフェニル、5−クロロ−2−トリフルオロメチルフェニル、および2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニルからなる群より選択され;
R4は、2−メトキシエチル、2−ヒドロキシエチル、3−メトキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル、2−(2−アミノカルボニルエトキシ)エチル、シアノメチル、2−(2−シアノエトキシ)エチル、2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)エチル、2−(ホルミルアミノ)エチル、2−(アセチルアミノ)エチル、2−(プロピオニルアミノ)エチル、2−(エチニルカルボニルアミノ)エチル、アミノカルボニルメチル、メチルアミノカルボニルメチル、2−(アミノカルボニル)エチル、2−(ヒドロキシメチルカルボニルアミノ)エチル、2−(メチルスルフィニル)エチル、2−(メチルスルホニル)エチル、2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル、2−(ベンジルオキシ)エチル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、2−[(1H−ピロール−2−イルカルボニル)アミノ]エチル、2−フリルメチル、2−(2−フリル)エチル、2−[(2−フリルメチル)チオ]エチル、2−(ピリジン−2−イルアミノ)エチル、6−メトキシピリジン−3−イル、2−[(ピラジン−2−イルカルボニル)アミノ]エチル、2−(イソニコチノイルアミノ)エチル、ピリジン−3−イル、[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]メチルおよび2−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)エチルからなる群より選択される。
本発明の特に好ましい化合物は、
・ [2−({[6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]カルバミン酸tert−ブチル;
・ 6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−{2−[(ピラジン−2−イルカルボニル)アミノ]エチル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−[2−(メチルスルフィニル)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−[2−(メチルスルホニル)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−(3−メトキシプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−[2−(イソニコチノイルアミノ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−[2−(ピリジン−2−イルアミノ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−[2−(2−フリル)エチル]ピラゾロ
[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−{2−[(2−フリルメチル)チオ]エチル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(4−ブロモベンジル)−N−[2−(プロピオニルアミノ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(4−ブロモベンジル)−N−{2−[(1H−ピロール−2−イルカルボニル)アミノ]エチル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(4−ブロモベンジル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(4−ブロモベンジル)−N−[2−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(4−ブロモベンジル)−N−(2−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−[2−(3−アミノ−3−オキソプロポキシ)エチル]−6−(4−ブロモベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(4−ブロモベンジル)−N−[2−(2−シアノエトキシ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(4−ブロモベンジル)−N−[2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(4−ブロモベンジル)−N−[2−(ホルミルアミノ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(4−ブロモベンジル)−N−[2−(グリコロイルアミノ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−N−{[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]メチル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−N−[2−(2−シアノエトキシ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−N−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−6−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−[2−(アセチルアミノ)エチル]−6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−6−{1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−ベンジル−N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−ベンジル−N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−7−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−7−メチル−6−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−7−メチル−6−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−[2−(アセチルアミノ)エチル]−6−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−7−メチルピラゾロ−[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−7−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−[2−(アセチルアミノ)エチル]−6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−7−メチルピラゾロ−[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−ピリジン−3−イルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸2−(アセチルアミノ)エチル;
・ 6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸2−アミノ−2−オキソエチル;
・ 6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル;
・ N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 2−シアノ−N−[6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]アセトアミド;
・ N−[6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−N’−(2−フリルメチル)尿素;
・ N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−(2,5−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−(2,3−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−(5−クロロ−2−フルオロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;および
・ N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−(2,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
からなる群より選択される化合物である。
・ [2−({[6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]カルバミン酸tert−ブチル;
・ 6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−{2−[(ピラジン−2−イルカルボニル)アミノ]エチル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−[2−(メチルスルフィニル)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−[2−(メチルスルホニル)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−(3−メトキシプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−[2−(イソニコチノイルアミノ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−[2−(ピリジン−2−イルアミノ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−[2−(2−フリル)エチル]ピラゾロ
[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−{2−[(2−フリルメチル)チオ]エチル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(4−ブロモベンジル)−N−[2−(プロピオニルアミノ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(4−ブロモベンジル)−N−{2−[(1H−ピロール−2−イルカルボニル)アミノ]エチル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(4−ブロモベンジル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(4−ブロモベンジル)−N−[2−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(4−ブロモベンジル)−N−(2−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−[2−(3−アミノ−3−オキソプロポキシ)エチル]−6−(4−ブロモベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(4−ブロモベンジル)−N−[2−(2−シアノエトキシ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(4−ブロモベンジル)−N−[2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(4−ブロモベンジル)−N−[2−(ホルミルアミノ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(4−ブロモベンジル)−N−[2−(グリコロイルアミノ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−N−{[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]メチル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−N−[2−(2−シアノエトキシ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−N−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−6−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−[2−(アセチルアミノ)エチル]−6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−6−{1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−ベンジル−N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−ベンジル−N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−7−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−7−メチル−6−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−7−メチル−6−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−[2−(アセチルアミノ)エチル]−6−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−7−メチルピラゾロ−[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−7−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−[2−(アセチルアミノ)エチル]−6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−7−メチルピラゾロ−[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−ピリジン−3−イルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸2−(アセチルアミノ)エチル;
・ 6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸2−アミノ−2−オキソエチル;
・ 6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル;
・ N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 2−シアノ−N−[6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]アセトアミド;
・ N−[6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−N’−(2−フリルメチル)尿素;
・ N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−(2,5−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−(2,3−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−(5−クロロ−2−フルオロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;および
・ N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−(2,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
からなる群より選択される化合物である。
さらなる態様において、本発明は、治療における使用のための式(I)の化合物(「式(I)」に対する言及は、式I、I’などを含む)に関する。前記化合物は、ステアロイル−CoAデサチュラーゼ活性のモデュレータとして、および脂質の組成とレベルのモデュレータとして有用である。該化合物は、好ましくは、ヒトにおいて、ヒトステアロイル−CoAデサチュラーゼ活性のモデュレータとして、および脂質の組成とレベルのモデュレータとして有用である。本発明は、特に、心血管疾患、肥満、非インスリン依存性糖尿病、高血圧、メタボリックシンドローム、神経系疾患(アルツハイマー病および多発性硬化症など)、免疫障害(例えば、限定されないが、グレーブス眼症などの眼症、肝炎、アルコール性肝炎、副鼻腔炎、喘息、膵炎、変形性関節症、関節リウマチおよび他の自己免疫疾患)、癌(例えば、限定されないが、SCD活性の調節不全を伴う過剰増殖性疾患、すなわち、悪性腫瘍、転移、肝細胞腫など)、必須脂肪酸欠乏症、湿疹、ざ瘡、乾癬、酒さの処置もしくは予防における使用のための、または過剰発毛、例えば、多毛症の処置における使用のための式(I)の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、ステアロイル−CoAデサチュラーゼ活性のモデュレータの製造における式(I)の化合物の使用に関する。本発明は、特に、心血管疾患、肥満、非インスリン依存性糖尿病、高血圧、メタボリックシンドローム、神経系疾患(アルツハイマー病および多発性硬化症など)、免疫障害(例えば、限定されないが、グレーブス眼症などの眼症、肝炎、アルコール性肝炎、副鼻腔炎、喘息、膵炎、変形性関節症、関節リウマチおよび他の自己免疫疾患)、癌(例えば、限定されないが、調節不全のSCD活性を伴う過剰増殖性疾患、すなわち、悪性腫瘍、転移、肝細胞腫など)、必須脂肪酸欠乏症、湿疹、ざ瘡、乾癬、酒さの処置もしくは予防のための医薬の製造における、または過剰発毛、例えば、多毛症の処置のための医薬の製造における式(I)の化合物の使用に関する。
また別の態様において、本発明は、ステアロイル−CoAデサチュラーゼ活性のモジュレーションのための方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に有効量の式(I)の化合物を投与することを含む方法に関する。本発明は、特に、心血管疾患、肥満、非インスリン依存性糖尿病、高血圧、メタボリックシンドローム、神経系疾患(アルツハイマー病および多発性硬化症など)、免疫障害(例えば、限定されないが、グレーブス眼症などの眼症、肝炎、アルコール性肝炎、副鼻腔炎、喘息、膵炎、変形性関節症、関節リウマチおよび他の自己免疫疾患)、癌(例えば、限定されないが、調節不全のSCD活性を伴う過剰増殖性疾患、すなわち、悪性腫瘍、転移、肝細胞腫など)、必須脂肪酸欠乏症、湿疹、ざ瘡、乾癬、酒さの処置もしくは予防のため、または過剰発毛、例えば、多毛症の処置のための方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に有効量の式(I)の化合物を投与することを含む方法に関する。
一態様において、本発明の方法に従って処置される哺乳動物は、ヒトである。別の態様において、本発明の方法に従って処置される哺乳動物は、任意の他の哺乳動物である。他の哺乳動物の非限定的な例としては、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットならびに他のウマ科、ウシ科、ヒツジ類、イヌ科、ネコ科および齧歯類の種が挙げられる。
本明細書に詳述した方法は、被検体が記載の具体的な処置を必要とすると認定される方法を含む。被検体がかかる処置を必要とするという認定は、被検体または健康管理専門家の判断におけるものであってもよく、主観的(例えば、意見)または客観的(例えば、試験もしくは診断法によって測定可能)なものであってもよい。
他の態様において、本明細書における方法は、さらに、処置剤の投与に対する被検体の応答をモニタリングすることを含む方法を包含する。かかるモニタリングとしては、被検体の組織、体液、被検物、細胞、タンパク質、化学マーカー、遺伝物質などを、処置レジメンのマーカーまたはインジケーターとして定期的に試料採取することが挙げられ得る。他の方法では、被検体は、かかる処置に対して適切な関連マーカーまたはインジケーターに関する評価によって予備スクリーニングされるか、またはかかる処置を必要とすると認定される。
一実施形態において、本発明は、処置の進行をモニタリングする方法を提供する。該方法は、診断用マーカー(単にマーカーという)(例えば、本明細書における化合物によってモジュレートされる本明細書に詳述した任意の標的もしくは細胞型)のレベルを測定する工程、または診断測定値(例えば、スクリーニング、アッセイ)を、本明細書に詳述した障害またはその症状に苦しんでいるか、または該障害に易罹患性の被検体において調べる工程を含み、該被検体は、該疾患またはその症状が処置されるのに充分な治療量の本明細書における化合物が投与された被検体である。該方法において測定されたマーカーのレベルは、健常な正常対照または他の罹病状態の患者のいずれかにおけるマーカーの既知レベルと比較され、被検体の疾患状態が確立され得る。好ましい実施形態では、被検体におけるマーカーの第2のレベルを第1のレベルの測定より後の時点で測定し、この2つのレベルを比較して疾患の経過または治療の有効性をモニターする。特定のある好ましい実施形態では、被検体におけるマーカーの処置前レベルが本発明による処置の開始前に測定され、次いで、このマーカーの処置前レベルが処置開始後の被検体におけるマーカーレベルと比較され、処置の有効性が判定され得る。
特定のある方法の実施形態では、被検体におけるマーカーまたはマーカー活性のレベルは、少なくとも1回測定される。該マーカーレベルと、例えば、同じ患者、別の患者または正常被検体で事前に得たマーカーレベルの別の測定値、または後に得たマーカーレベルの別の測定値とを比較することは、本発明による治療が所望の効果を有しているかどうかの判定に有用であり、それにより、適宜、投薬量レベルの調整が可能となり得る。マーカーレベルの測定は、当該技術分野で知られた、または本明細書に記載の任意の適当な試料採取/発現アッセイ法を用いて行なわれ得る。好ましくは、まず組織または体液試料が被検体から採取される。適当な試料の例としては、血液、尿、組織、口内または口腔側壁の細胞、および毛根を含む毛髪試料が挙げられる。他の適当な試料は、当業者にわかるであろう。試料中のタンパク質レベルおよび/またはmRNAレベル(例えば、マーカーレベル)の測定は、当該技術分野で知られた任意の適当な手法、例えば限定されないが、酵素イムノアッセイ、ELISA、放射性標識/アッセイ手法、ブロッティング/化学発光法、リアルタイムPCRなどを用いて行なわれ得る。
定義
以下の定義は、本明細書および添付の特許請求の範囲全体を通して適用されるものとする。
以下の定義は、本明細書および添付の特許請求の範囲全体を通して適用されるものとする。
特に記載または指示のない限り、用語「C1〜6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す。前記C1〜6アルキルの例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチルならびに直鎖および分枝鎖のペンチルおよびヘキシルが挙げられる。「C1〜6アルキル」の範囲の部分には、そのあらゆる下位群、例えば、C1〜5アルキル、C1〜4アルキル、C1〜3アルキル、C1〜2アルキル、C2〜6アルキル、C2〜5アルキル、C2〜4アルキル、C2〜3アルキル、C3〜6アルキル、C4〜5アルキルなどが想定される。
特に記載のない限り、「フルオロ−C1〜6アルキル」は、1個以上のフッ素原子で置換された上記に定義したC1〜6アルキル基を意味する。前記フルオロ−C1〜6アルキルの例としては、2−フルオロエチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチルおよび3−フルオロプロピルが挙げられる。
特に記載または指示のない限り、用語「ヒドロキシ−C1〜6アルキル」は、ヒドロキシ基で置換された上記に定義したC1〜6アルキル基を表す。前記ヒドロキシ−C1〜6アルキルの例としては、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピルおよび2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルが挙げられる。
特に記載または指示のない限り、用語「C1〜6アルキレン」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の二価の飽和炭化水素鎖を表す。アルキレン二価原子団の例としては、メチレン[−CH2−]、1,2−エチレン[−CH2−CH2−]、1,1−エチレン[−CH(CH3)−]、1,2−プロピレン[−CH2CH(CH3)−]、1,3−プロピレン[−CH2−CH2−CH2−]および1,4−ブチレン[−CH2−CH2−CH2−CH2−]が挙げられる。アルキレン基は、任意選択的に置換されたものであってもよい。アルキレン上の任意選択の置換基は、本明細書に別途および添付の特許請求の範囲に規定したものである。
特に記載または指示のない限り、用語「C1〜6アルコキシ」は、分子の残部に酸素原子によって結合される上記に定義したC1〜6アルキル基をいう。前記C1〜6アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、t−ブトキシならびに直鎖および分枝鎖のペントキシおよびヘキソキシが挙げられる。「C1〜6アルコキシ」という範囲の部分には、そのあらゆる下位群、例えば、C1〜5アルコキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜3アルコキシ、C1〜2アルコキシ、C2〜6アルコキシ、C2〜5アルコキシ、C2〜4アルコキシ、C2〜3アルコキシ、C3〜6アルコキシ、C4〜5アルコキシなどが想定される。
特に記載または指示のない限り、「フルオロ−C1〜3アルコキシ」は、1個以上のフッ素原子で置換された上記に定義したC1〜3アルコキシ基を意味する。前記フルオロ−C1〜3アルコキシの例としては、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、2−フルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシおよび1,1,2,2−テトラフルオロエトキシが挙げられる。
特に記載または指示のない限り、用語「C1〜6アルキルチオ」は、分子の残部にイオウ原子によって結合される上記に定義したC1〜6アルキル基をいう。前記C1〜6アルキルチオの例としては、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、t−ブチルチオならびに直鎖および分枝鎖のペンチルチオおよびヘキシルチオが挙げられる。「C1〜6アルキルチオ」という範囲の部分には、そのあらゆる下位群、例えば、C1〜5アルキルチオ、C1〜4アルキルチオ、C1〜3アルキルチオ、C1〜2アルキルチオ、C2〜6アルキルチオ、C2〜5アルキルチオ、C2〜4アルキルチオ、C2〜3アルキルチオ、C3〜6アルキルチオ、C4〜5アルキルチオなどが想定される。
特に記載または指示のない限り、用語「フルオロ−C1〜6アルキルチオ」は、1個以上のフッ素原子で置換された上記に定義したC1〜6アルキルチオ基をいう。前記フルオロ−C1〜6アルキルチオの例としては、トリフルオロメチルチオおよびジフルオロメチルチオが挙げられる。
特に記載または指示のない限り、用語「C1〜4アルコキシ−C2〜6アルキル」は、2〜6個の炭素原子を有する上記に定義したアルキル基に結合した上記に定義したC1〜4アルコキシ基を表す。前記C1〜4アルコキシ−C2〜6アルキルの例としては、2−メトキシエチル、2−エトキシエチルおよび2−イソプロポキシエチルが挙げられる。
特に記載または指示のない限り、用語「C1〜4アルキルチオ−C2〜6アルキル」は、2〜6個の炭素原子を有する上記に定義したアルキル基に結合した上記に定義したC1〜4アルキルチオ基を表す。前記C1〜4アルキルチオ−C2〜6アルキルの例としては、2−メチルチオエチル、2−エチルチオエチルおよび2−イソプロピルチオエチルが挙げられる。
特に記載または指示のない限り、用語「C1〜4アルキルスルフィニル」は、基C1〜4アルキル−(SO)−をいう。
特に記載または指示のない限り、用語「C1〜4アルキルスルフィニル−C1〜4アルキル」は、1〜4個の炭素原子を有する上記に定義したアルキル基に結合した本明細書に定義したC1〜4アルキルスルフィニル基を表す。前記C1〜4アルキルスルフィニル−C1〜4アルキルの例としては、2−メチルスルフィニルエチル、2−エチルスルフィニルエチルおよび2−イソプロピルスルフィニルエチルが挙げられる。
特に記載または指示のない限り、用語「C1〜4アルキルスルホニル」は、基C1〜4アルキル−(SO2)−をいう。
特に記載または指示のない限り、用語「C1〜4アルキルスルホニル−C1〜4アルキル」は、1〜4個の炭素原子を有する上記に定義したアルキル基に結合した本明細書に定義したC1〜4アルキルスルホニル基を表す。前記C1〜4アルキルスルホニル−C1〜4アルキルの例としては、2−メチルスルホニルエチル、2−エチルスルホニルエチルおよび2−イソプロピルスルホニルエチルが挙げられる。
特に記載または指示のない限り、用語「ジヒドロキシ−C3〜4アルコキシ」は、ヒドロキシで二置換されたC3〜4アルコキシ基をいう。
特に記載または指示のない限り、用語「ジヒドロキシ−C3〜4アルコキシ−C2〜4アルキル」は、2〜4個の炭素原子を有する上記に定義したアルキル基に結合した上記に定義したジヒドロキシ−C3〜4アルコキシ基を表す。例示的なジヒドロキシ−C3〜4アルコキシ−C2〜4アルキル基としては、2−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)エチルおよび2−(2,3−ジヒドロキシブトキシ)エチルが挙げられる。
特に記載または指示のない限り、用語「C1〜6アシル」は、原子団Ra(C=O)−(式中、Raは、水素、または1〜5個の炭素原子を有し、カルボニル基に結合した上記に定義したアルキル基から選択される)をいう。「C1〜6アシル」という範囲の部分には、そのあらゆる下位群、例えば、C1〜5アシル、C1〜4アシル、C1〜3アシル、C1〜2アシル、C2〜6アシル、C2〜5アシル、C2〜4アシル、C2〜3アシル、C3〜6アシル、C4〜5アシルなどが想定される。例示的なアシル基としては、ホルミル(すなわち、C1アシル)、アセチル(すなわち、C2アシル)、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイルおよびヘキサノイルが挙げられる。
特に記載または指示のない限り、用語「シアノ−C1〜6アルキル」は、シアノ基で置換された上記に定義したC1〜6アルキル基を表す。例示的なシアノ−C1〜6アルキル基としては、2−シアノエチルおよび3−シアノプロピルが挙げられる。
特に記載または指示のない限り、用語「シアノ−C1〜4アルコキシ」は、アルキル部分がシアノ基で置換された上記に定義したC1〜4アルコキシ基を表す。
特に記載または指示のない限り、用語「シアノ−C1〜4アルコキシ−C2〜4アルキル」は、上記に定義したC2〜4アルキル基に結合した上記に定義したシアノ−C1〜4アルコキシ基をいう。例示的なシアノ−C1〜4アルコキシ−C2〜4アルキル基としては、2−(2−シアノエトキシ)エチルおよび3−(2−シアノエトキシ)プロピルが挙げられる。
特に記載または指示のない限り、用語「C2〜4アルケニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含み、2〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖原子団を表す。前記C2〜4アルケニル基の例としては、エテニル(すなわち、ビニル)、1−プロペニル、2−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、および1−メチルプロプ−2−エン−1−イルが挙げられる。
特に記載または指示のない限り、用語「C2〜4アルケニルオキシ−C2〜6アルキル」は、C2〜4アルケニル−O−C2〜6アルキル基であって、該C2〜6アルキルおよびC2〜4アルケニル基が本明細書に定義したものである基を意味する。例示的なC2〜4アルケニルオキシ−C2〜6アルキル基としては、2−(ビニルオキシ)エチルおよび2−(2−プロペニルオキシ)エチルが挙げられる。
特に記載または指示のない限り、用語「アリール」は、少なくとも1つの芳香族環を含み、6〜14個、好ましくは6〜10個の炭素原子を有する、1つ、2つまたは3つ、好ましくは1つまたは2つの環の炭化水素環系をいう。アリール基の例は、フェニル、インデニル、インダニル(すなわち、2,3−ジヒドロインデニル)、1、2、3,4−テトラヒドロナフチル、1−ナフチル、2−ナフチル、フルオレニルおよびアントリルである。アリール基は分子の残部に、利用可能な任意の環炭素によって結合され得、該環炭素は、芳香族環内または部分飽和環内のものである。アリール基は、任意選択的に置換されたものであってもよい(例えば、多環式の場合は1〜10個の置換基で;単環式の場合は1〜4個の置換基で)。アリール上の任意選択の置換基は、本明細書に別途および添付の特許請求の範囲に規定したものである。
特に記載または指示のない限り、用語「アリールカルボニル」は、カルボニル基に結合したアリール基、すなわち、アリール−(C=O)−をいう。
特に記載または指示のない限り、用語「アリール−C1〜4アルコキシ」は、アルキル部分がアリール基で置換された上記に定義したC1〜4アルコキシ基を表す。例示的なアリール−C1〜4アルコキシ基としては、ベンジルオキシ、2−フェニルエトキシ、1−フェニルエトキシまたは3−フェニルプロポキシが挙げられる。アリール−C1〜4アルコキシ基は、任意選択的に置換されたものであってもよい。アリール−C1〜4アルコキシ上の任意選択の置換基は、本明細書に別途および添付の特許請求の範囲に規定したものである。
特に記載または指示のない限り、用語「アリール−C1〜4アルコキシ−C2〜4アルキル」は、上記に定義したC2〜4アルキル基に結合した上記に定義したアリール−C1〜4アルコキシ基をいう。例示的なアリール−C1〜4アルコキシ−C2〜4アルキル基としては、2−ベンジルオキシエチルおよび2−(2−フェニルエトキシ)エチルが挙げられる。
特に記載または指示のない限り、用語「C1〜5アシルアミノ−C2〜4アルキル」は、上記に定義したC2〜4アルキル基に結合した本明細書に定義したC1〜5アシルアミノ基をいう。例示的なC1〜5アシルアミノ−C2〜4アルキル基としては、2−ホルミルアミノエチルおよび2−アセチルアミノエチルが挙げられる。さらに、前記C1〜5アシルアミノ−C2〜4アルキル基は、C1〜3アルキルで、好ましくはメチルで任意選択的にNが置換されたものであってもよい。
特に記載または指示のない限り、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの芳香族環を含み、5〜10個の環原子を有する単環式または二環式の炭化水素環系であって、O、NまたはSなどの少なくとも1個のヘテロ原子を含有する環系をいう。前記ヘテロアリール部分は、分子の残部に、任意の環内の炭素または窒素原子によって結合され得る(ただし、得られる窒素は第4級でないものとする)。ヘテロアリール基の例としては、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、クロマニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、およびベンゾトリアゾリル基が挙げられる。ヘテロアリール基は、任意選択的に置換されたものであってもよい(例えば、多環式の場合は1〜10個の置換基で;単環式の場合は1〜4個の置換基で)。ヘテロアリール上の任意選択の置換基は、本明細書に別途および添付の特許請求の範囲に規定したものである。二環式のヘテロアリール環が置換されている場合、置換はいずれの環内であってもよい。
特に記載または指示のない限り、用語「ヘテロアリールカルボニル」は、カルボニル基に結合したヘテロアリール基、すなわちヘテロアリール−(C=O)−を表す。
特に記載または指示のない限り、用語「ヘテロアリールカルボニルアミノ」は、アミノ基に結合したヘテロアリールカルボニル基、すなわちヘテロアリール−(C=O)NH−を表す。
特に記載または指示のない限り、用語「ヘテロアリールカルボニルアミノ−C2〜4アルキル」は、上記に定義したC2〜4アルキル基に結合した上記に定義したヘテロアリールカルボニルアミノ基をいう。例示的なヘテロアリールカルボニルアミノ−C2〜4アルキル基としては、2−[(ピリジン−3−イルカルボニル)アミノ]エチル、2−[(ピラジン−2−イルカルボニル)アミノ]エチル、2−[(1H−ピロール−2−イルカルボニル)アミノ]エチル、および2−[(イソオキサゾール−5−イルカルボニル)アミノ]エチルが挙げられる。さらに、前記ヘテロアリールカルボニルアミノ−C2〜4アルキル基は、C1〜3アルキルで、好ましくはメチルで任意選択的にNが置換されたものであってもよい。
特に記載または指示のない限り、用語「アリールカルボニルアミノ」は、アミノ基に結合した上記に定義したアリールカルボニル基、すなわち、アリール−(C=O)NH−をいう。
特に記載または指示のない限り、用語「アリールカルボニルアミノ−C2〜4アルキル」は、上記に定義したC2〜4アルキル基に結合した上記に定義したアリールカルボニルアミノ基をいう。例示的なアリールカルボニルアミノ−C2〜4アルキル基としては、2−(ベンゾイルアミノ)エチルおよび3−(ベンゾイルアミノ)プロピルが挙げられる。前記アリールカルボニルアミノ−C2〜4アルキルのアリール部分は、任意選択的に置換
されたものであってもよい。前記アリール上の任意選択の置換基は、本明細書に別途および添付の特許請求の範囲に規定したものである。さらに、前記アリールカルボニルアミノ−C2〜4アルキル基は、C1〜3アルキルで、好ましくはメチルで任意選択的にNが置換されたものであってもよい。
されたものであってもよい。前記アリール上の任意選択の置換基は、本明細書に別途および添付の特許請求の範囲に規定したものである。さらに、前記アリールカルボニルアミノ−C2〜4アルキル基は、C1〜3アルキルで、好ましくはメチルで任意選択的にNが置換されたものであってもよい。
特に記載または指示のない限り、用語「ヘテロアリールアミノ」は、アミノ基に結合した本明細書に定義したヘテロアリール基、すなわち、ヘテロアリール−NH−を表す。
特に記載または指示のない限り、用語「ヘテロアリールアミノ−C2〜6アルキル」は、上記に定義したC2〜6アルキル基に結合した上記に定義したヘテロアリールアミノ基をいう。例示的なヘテロアリールアミノ−C2〜6アルキル基としては、2−(ピリジン−2−イルアミノ)エチル、2−(ピラジン−2−イルアミノ)エチル、2−(ピリジン−3−イルアミノ)エチルおよび3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロピルが挙げられる。さらに、前記ヘテロアリールアミノ−C2〜6アルキル基は、環外窒素原子がC1〜3アルキルで、好ましくはメチルで任意選択的にNが置換されたものであってもよい。
特に記載または指示のない限り、用語「ヘテロシクリル」は、少なくとも1個がO、NまたはSなどのヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である4〜7個の環原子を有する非芳香族の完全飽和または部分不飽和の、好ましくは完全飽和の単環式環系をいう。複素環式基の例としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼピニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、チオモルホリニル、ピラニル、1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、ピペラジニルが挙げられる。イオウ原子は、存在する場合、酸化された形態(すなわち、S=OまたはO=S=O)であってもよい。酸化された形態のイオウを含有する例示的な複素環式基は、チオモルホリン1,1−ジオキシドである。ヘテロシクリル基は、任意選択的に置換されたものであってもよい(例えば、多環式の場合は1〜10個の置換基で;単環式の場合は1〜4個の置換基で)。ヘテロアリール上の任意選択の置換基は、本明細書に別途および添付の特許請求の範囲に規定したものである。
特に記載または指示のない限り、用語「ヘテロシクリルアミノ」は、ヘテロシクリル基の環炭素によってアミノ基に結合した本明細書に定義したヘテロシクリル基を表す。例示的なヘテロシクリルアミノ基としては、ピペリジン−4−イルアミノ、ピロリジン−3−イルアミノ、テトラヒドロフラン−2−イルアミノおよびテトラヒドロピラン−4−イルアミノが挙げられる。
特に記載または指示のない限り、用語「ヘテロシクリルアミノ−C2〜6アルキル」は、上記に定義したC2〜6アルキル基に結合した上記に定義したヘテロシクリルアミノ基をいう。例示的なヘテロシクリルアミノ−C2〜6アルキル基としては、2−(ピペリジン−4−イルアミノ)エチル、3−(ピロリジン−3−イルアミノ)プロピル、2−(テトラヒドロフラン−2−イルアミノ)エチルおよび2−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)エチルが挙げられる。ヘテロシクリルアミノ−C2〜6アルキルのヘテロシクリル部分が含窒素ヘテロシクリル基から選択される場合、前記ヘテロシクリル部分は、メチルまたはエチルで任意選択的にNが置換されたものであってもよい。ヘテロシクリル部分がメチルまたはエチルで任意選択的にNが置換された例示的なヘテロシクリル−アミノ−C2〜6アルキル基としては、2−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)エチルおよび3−(1−メチルピロリジン−3−イルアミノ)プロピルが挙げられる。
特に記載または指示のない限り、用語「C1〜4アルキルスルホンアミド」は、基C1〜4アルキル−SO2NH−をいう。
特に記載または指示のない限り、用語「C1〜4アルキルスルホンアミド−C2〜4アルキル」は、上記に定義したC2〜4アルキル基に結合した上記に定義したC1〜4アルキルスルホンアミド基をいう。例示的なC1〜4アルキルスルホンアミド−C2〜4アルキル基としては、2−(メタンスルホンアミド)エチルおよび3−(メタンスルホンアミド)プロピルが挙げられる。さらに、前記C1〜4アルキルスルホンアミド−C2〜4アルキル基は、C1〜3アルキルで、好ましくはメチルで任意選択的にNが置換されたものであってもよい。
特に記載または指示のない限り、用語「C1〜4アルキルスルフィンアミド」は、基C1〜4アルキル−SONH−をいう。
特に記載または指示のない限り、用語「C1〜4アルキルスルフィンアミド−C2〜4アルキル」は、上記に定義したC2〜4アルキル基に結合した上記に定義したC1〜4アルキルスルフィンアミド基をいう。例示的なC1〜4アルキルスルフィンアミド−C2〜4アルキル基としては、2−(メタンスルフィンアミド)エチルおよび3−(メタンスルフィンアミド)プロピルが挙げられる。さらに、前記C1〜4アルキルスルフィンアミド−C2〜4アルキル基は、C1〜3アルキルで、好ましくはメチルで任意選択的にNが置換されたものであってもよい。
特に記載または指示のない限り、用語「C1〜4アルキルアミノスルホニル」は、基C1〜4アルキル−NHSO2−をいう。
特に記載または指示のない限り、用語「C1〜4アルキルアミノスルホニル−C1〜4アルキル」は、上記に定義したC1〜4アルキル基に結合した上記に定義したC1〜4アルキルアミノスルホニル基をいう。例示的なC1〜4アルキルアミノスルホニル−C1〜4アルキル基としては、2−(メチルアミノスルホニル)エチルおよび3−(メチルアミノスルホニル)プロピルが挙げられる。さらに、前記C1〜4アルキルアミノスルホニル−C1〜4アルキル基は、C1〜3アルキルで、好ましくはメチルで任意選択的にNが置換されたものであってもよい。
特に記載または指示のない限り、用語「C1〜4アルキルアミノスルフィニル」は、基C1〜4アルキル−NHSO−をいう。
特に記載または指示のない限り、用語「C1〜4アルキルアミノスルフィニル−C1〜4アルキル」は、上記に定義したC1〜4アルキル基に結合した上記に定義したC1〜4アルキルアミノスルフィニル基をいう。例示的なC1〜4アルキルアミノスルフィニル−C1〜4アルキル基としては、2−(メチルアミノスルフィニル)エチルおよび3−(メチルアミノスルフィニル)プロピルが挙げられる。さらに、前記C1〜4アルキルアミノスルフィニル−C1〜4アルキル基は、C1〜3アルキルで、好ましくはメチルで任意選択的にNが置換されたものであってもよい。
特に記載または指示のない限り、用語「C3〜6シクロアルキルスルホンアミド」は、基C3〜6シクロアルキル−SO2NH−をいう。
特に記載または指示のない限り、用語「C3〜6シクロアルキルスルホンアミド−C2〜4アルキル」は、上記に定義したC2〜4アルキル基に結合した上記に定義したC3〜6シクロアルキルスルホンアミド基をいう。例示的なC3〜6シクロアルキルスルホンアミド−C2〜4アルキル基としては、2−(シクロプロピルスルホンアミド)エチルおよび3−(シクロペンチルスルホンアミド)プロピルが挙げられる。さらに、前記C3〜6シクロアルキルスルホンアミド−C2〜4アルキル基は、C1〜3アルキルで、好ましく
はメチルで任意選択的にNが置換されたものであってもよい。
はメチルで任意選択的にNが置換されたものであってもよい。
特に記載または指示のない限り、用語「C3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキルスルホンアミド」は、基C3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキル−SO2NH−をいう。
特に記載または指示のない限り、用語「C3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキルスルホンアミド−C2〜4アルキル」は、上記に定義したC2〜4アルキル基に結合した上記に定義したC3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキルスルホンアミド基をいう。例示的なC3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキルスルホンアミド−C2〜4アルキル基としては、2−(シクロプロピルメタンスルホンアミド)エチルおよび3−[(2−シクロペンチルエチル)スルホンアミド]プロピルが挙げられる。さらに、前記C3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキルスルホンアミド−C2〜4アルキル基は、C1〜3アルキルで、好ましくはメチルで任意選択的にNが置換されたものであってもよい。
特に記載または指示のない限り、用語「C3〜6シクロアルキルアミノスルホニル」は、基C3〜6シクロアルキル−NHSO2−をいう。
特に記載または指示のない限り、用語「C3〜6シクロアルキルアミノスルホニル−C1〜4アルキル」は、上記に定義したC1〜4アルキル基に結合した上記に定義したC3〜6シクロアルキルアミノスルホニル基をいう。例示的なC3〜6シクロアルキルアミノスルホニル−C1〜4アルキル基としては、2−(シクロプロピルアミノスルホニル)エチルおよび3−(シクロペンチルアミノスルホニル)プロピルが挙げられる。さらに、前記C3〜6シクロアルキルアミノスルホニル−C1〜4アルキル基は、C1〜3アルキルで、好ましくはメチルで任意選択的にNが置換されたものであってもよい。
特に記載または指示のない限り、用語「C3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキル」は、C1〜4アルキル基に結合したC3〜6シクロアルキル基をいう。例示的なC3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキル基としては、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチルおよび2−シクロヘキシルエチルが挙げられる。
特に記載または指示のない限り、用語「C3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキルアミノスルホニル」は、基C3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキル−NHSO2−をいう。
特に記載または指示のない限り、用語「C3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキルアミノスルホニル−C1〜4アルキル」は、上記に定義したC1〜4アルキル基に結合した上記に定義したC3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキルアミノスルホニル基をいう。例示的なC3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキルアミノスルホニル−C1〜4アルキル基としては、2−(シクロプロピルメチルアミノスルホニル)エチルおよび3−[(2−シクロペンチルエチル)アミノスルホニル]プロピルが挙げられる。さらに、前記C3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキルアミノスルホニル−C1〜4アルキル基は、C1〜3アルキルで、好ましくはメチルで任意選択的にNが置換されたものであってもよい。
特に記載または指示のない限り、用語「C3〜6シクロアルキルスルホニル−C1〜4アルキルは、基C3〜6シクロアルキル−(SO2)−C1〜4アルキルをいう。例示的なC3〜6シクロアルキルスルホニル−C1〜4アルキル基としては、2−(シクロプロピルスルホニル)エチルおよび3−(シクロペンチルスルホニル)プロピルが挙げられる。
特に記載または指示のない限り、用語「C3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキルスルホニル−C1〜4アルキル」は、基C3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキル−(SO2)−C1〜4アルキルをいう。例示的なC3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキルスルホニル−C1〜4アルキル基としては、2−(シクロプロピルメチルスルホニル)エチルおよび3−[(2−シクロペンチルエチル)スルホニル]プロピルが挙げられる。
特に記載または指示のない限り、用語「C2〜5アシル−C1〜4アルキル」は、基C1〜4アルキル−(C=O)−C1〜4アルキルをいう。例示的な「C2〜5アシル−C1〜4アルキル」基としては、2−アセチルエチルおよび3−アセチルプロピルが挙げられる。
特に記載または指示のない限り、用語「C3〜6シクロアルキルカルボニル」は、カルボニル基に結合したC3〜6シクロアルキル基、すなわち、C3〜6シクロアルキル−(C=O)−をいう。例示的なC3〜6シクロアルキルカルボニル基としては、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニルおよびシクロヘキシルカルボニルが挙げられる。
特に記載または指示のない限り、用語「C3〜6シクロアルキルカルボニル−C1〜4アルキル」は、基C3〜6シクロアルキル−(C=O)−C1〜4アルキルをいう。例示的な「C3〜6シクロアルキルカルボニル−C1〜4アルキル」基としては、2−(シクロプロピルカルボニル)エチルおよび3−(シクロペンチルカルボニル)プロピルが挙げられる。
特に記載または指示のない限り、用語「C3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキルカルボニル−C1〜4アルキル」は、基C3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキル−(C=O)−C1〜4アルキルをいう。例示的な「C3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキルカルボニル−C1〜4アルキル」基としては、2−[(2−シクロプロピルエチル)カルボニル]エチルおよび3−(シクロペンチルメチルカルボニル)プロピルが挙げられる。
特に記載または指示のない限り、用語「C3〜6シクロアルキルカルボニルアミノ」は、アミノ基に結合した上記に定義したC3〜6シクロアルキルカルボニル基、すなわち、C3〜6シクロアルキル−(C=O)NH−を表す。
特に記載または指示のない限り、用語「C3〜6シクロアルキルカルボニルアミノ−C2〜4アルキル」は、上記に定義したC2〜4アルキル基に結合した上記に定義したC3〜6シクロアルキルカルボニルアミノ基をいう。例示的なC3〜6シクロアルキルカルボニルアミノ−C2〜4アルキル基としては、2−(シクロプロピルカルボニルアミノ)エチルおよび2−(シクロブチルカルボニルアミノ)エチルが挙げられる。
特に記載または指示のない限り、用語「ヘテロシクリル−C1〜6アルキル」は、上記に定義したC1〜6アルキル基に結合した本明細書に定義したヘテロシクリル基をいう。例示的なヘテロシクリル−C1〜6アルキル基としては、1,3−ジオキソラン−2−イルメチル、2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エチルおよび2−(ピロリジン−1−イル)エチルが挙げられる。
特に記載または指示のない限り、用語「C3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキルカルボニルアミノ」は、基「C3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキル−(C=O)NH−」をいう。
特に記載または指示のない限り、用語「C3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキルカルボニルアミノ−C2〜4アルキル」は、上記に定義したC2〜4アルキル基に結合した上記に定義したC3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキルカルボニルアミノ基をいう。例示的なC3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキルカルボニルアミノ−C2〜4アルキル基としては、2−(シクロプロピルメチルカルボニルアミノ)エチルおよび2−[(2−シクロペンチルエチル)カルボニルアミノ]エチルが挙げられる。さらに、前記C3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキルカルボニルアミノ−C2〜4アルキル基は、C1〜3アルキルで、好ましくはメチルで任意選択的にNが置換されたものであってもよい。
特に記載または指示のない限り、用語「アミノカルボニル」は、原子団NH2(C=O)−をいう。
特に記載または指示のない限り、用語「アミノカルボニル−C1〜4アルキル」は、アミノカルボニル基で置換された上記に定義したC1〜4アルキル基を表す。例示的な「アミノカルボニル−C1〜4アルキル」基としては、2−(アミノカルボニル)エチルおよび3−(アミノカルボニル)プロピルが挙げられる。
特に記載または指示のない限り、用語「C3〜6シクロアルキルスルホニル」は、基C3〜6シクロアルキル−(SO2)−をいう。
特に記載または指示のない限り、用語「C3〜6シクロアルキルスルフィニル」は、基C3〜6シクロアルキル−(SO)−をいう。
特に記載または指示のない限り、用語「C1〜4アルキルアミノカルボニル」は、基C1〜4アルキル−NH(C=O)−をいう。
特に記載または指示のない限り、用語「C1〜4アルキルアミノカルボニル−C1〜4アルキル」は、上記に定義したC1〜4アルキル基に結合した上記に定義したC1〜4アルキルアミノカルボニル基をいう。例示的な「C1〜4アルキルアミノカルボニル−C1〜4アルキル」基としては、2−(メチルアミノカルボニル)エチルおよび3−(エチルアミノカルボニル)プロピルが挙げられる。さらに、前記C1〜4アルキルアミノカルボニル−C1〜4アルキル基は、C1〜3アルキルで、好ましくはメチルで任意選択的にNが置換されたものであってもよい。
特に記載または指示のない限り、用語「ヒドロキシ−C1〜4アルキルアミノカルボニル」は、基HO−C1〜4アルキル−NH(C=O)−をいう。
特に記載または指示のない限り、用語「ヒドロキシ−C1〜4アルキルアミノカルボニル−C1〜4アルキル」は、上記に定義したC1〜4アルキル基に結合した上記に定義したヒドロキシ−C1〜4アルキルアミノカルボニル基をいう。例示的な「ヒドロキシ−C1〜4アルキルアミノカルボニル−C1〜4アルキル」基としては、2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノカルボニル]エチルおよび3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノカルボニル]プロピルが挙げられる。さらに、前記ヒドロキシ−C1〜4アルキルアミノカルボニル−C1〜4アルキル基は、C1〜3アルキルで、好ましくはメチルで任意選択的にNが置換されたものであってもよい。
用語「ジ−(C1〜2アルキル)アミノ」は、基(C1〜2アルキル)2N−をいい、該2つのアルキル部分は同じであっても異なっていてもよい。例示的なジ−(C1〜2アルキル)アミノ基としては、N,N−ジメチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノお
よびN,N−ジエチルアミノが挙げられる。
よびN,N−ジエチルアミノが挙げられる。
特に記載または指示のない限り、用語「ジ−(C1〜2アルキル)アミノカルボニル」は、基(C1〜2アルキル)2N(C=O)−をいい、該2つのアルキル部分は同じであっても異なっていてもよい。
特に記載または指示のない限り、用語「ジ−(C1〜2アルキル)アミノカルボニル−C1〜4アルキル」は、上記置換(substituted)で定義したC1〜4アルキル基に結合した上記に定義したジ−(C1〜2アルキル)アミノカルボニル基をいう。例示的な「ジ−(C1〜2アルキル)アミノカルボニル−C1〜4アルキル」基としては、2−(ジメチルアミノカルボニル)エチルおよび3−(ジエチルアミノカルボニル)プロピルが挙げられる。
特に記載または指示のない限り、用語「C3〜6シクロアルキルアミノカルボニル」は、基C3〜6シクロアルキル−NH(C=O)−をいう。
特に記載または指示のない限り、用語「C3〜6シクロアルキルアミノカルボニル−C1〜4アルキル」は、上記に定義したC1〜4アルキル基に結合した上記に定義したC3〜6シクロアルキルアミノカルボニル基をいう。例示的な「C3〜6シクロアルキルアミノカルボニル−C1〜4アルキル」基としては、2−(シクロプロピルアミノカルボニル)エチルおよび3−(シクロペンチルアミノカルボニル)プロピルが挙げられる。さらに、前記C3〜6シクロアルキルアミノカルボニル−C1〜4アルキル基は、C1〜3アルキルで、好ましくはメチルで任意選択的にNが置換されたものであってもよい。
特に記載または指示のない限り、用語「C3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキルアミノカルボニル」は、基C3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキル−NH(C=O)−をいう。
特に記載または指示のない限り、用語「C3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキルアミノカルボニル−C1〜4アルキル」は、上記に定義したC1〜4アルキル基に結合した上記に定義したC3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキルアミノカルボニル基をいう。例示的な「C3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキルアミノカルボニル−C1〜4アルキル」基としては、2−(シクロプロピルメチルアミノカルボニル)エチルおよび3−[(2−シクロペンチルエチル)アミノカルボニル]プロピルが挙げられる。さらに、前記C3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキルアミノカルボニル−C1〜4アルキル基は、C1〜3アルキルで、好ましくはメチルで任意選択的にNが置換されたものであってもよい。
特に記載または指示のない限り、用語「アミノカルボニル−C1〜4アルコキシ」は、アルキル部分がアミノカルボニル基で置換された上記に定義したC1〜4アルコキシ基をいう。
特に記載または指示のない限り、用語「アミノカルボニル−C1〜4アルコキシ−C2〜4アルキル」は、上記に定義したC2〜4アルキル基に結合した上記に定義したアミノカルボニル−C1〜4アルコキシ基をいう。例示的なアミノカルボニル−C1〜4アルコキシ−C2〜4アルキル基としては、2−(2−アミノカルボニルエトキシ)エチルおよび3−(2−アミノカルボニルエトキシ)プロピルが挙げられる。
特に記載または指示のない限り、用語「ジ−(C1〜2アルキル)アミノカルボニル−C1〜4アルコキシ」は、アルキル部分が上記に定義したジ−(C1〜2アルキル)アミ
ノカルボニル基で置換された、上記に定義したC1〜4アルコキシ基を表す。
ノカルボニル基で置換された、上記に定義したC1〜4アルコキシ基を表す。
特に記載または指示のない限り、用語「ジ−(C1〜2アルキル)アミノカルボニル−C1〜4アルコキシ−C2〜4アルキル」は、上記に定義したC2〜4アルキル基に結合した上記に定義したジ−(C1〜2アルキル)アミノカルボニル−C1〜4アルコキシ基をいう。例示的なジ−(C1〜2アルキル)アミノカルボニル−C1〜4アルコキシ−C2〜4アルキル基としては、2−[2−(N,N−ジメチルアミノカルボニル)エトキシ]エチルおよび3−[2−(N,N−ジメチルアミノカルボニル)エトキシ]プロピルが挙げられる。
特に記載または指示のない限り、用語「C1〜4アルキルアミノカルボニル−C1〜4アルコキシ」は、アルキル部分が上記に定義したC1〜4アルキルアミノカルボニル基で置換された、上記に定義したC1〜4アルコキシ基を表す。
特に記載または指示のない限り、用語「C1〜4アルキルアミノカルボニル−C1〜4アルコキシ−C2〜4アルキル」は、上記に定義したC2〜4アルキル基に結合した上記に定義したC1〜4アルキルアミノカルボニル−C1〜4アルコキシ基をいう。例示的なC1〜4アルキルアミノカルボニル−C1〜4アルコキシ−C2〜4アルキル基としては、2−[2−(メチルアミノカルボニル)エトキシ]エチルおよび3−[2−(メチルアミノカルボニル)エトキシ]プロピルが挙げられる。
特に記載または指示のない限り、用語「ヒドロキシ−C1〜4アルキルカルボニルアミノ」は、アルキル部分がヒドロキシ基で置換された基C1〜4アルキル(C=O)NH−をいう。
特に記載または指示のない限り、用語「ヒドロキシ−C1〜4アルキルカルボニルアミノ−C2〜4アルキル」は、上記に定義したC2〜4アルキル基に結合した上記に定義したヒドロキシ−C1〜4アルキルカルボニルアミノ基をいう。例示的なヒドロキシ−C1〜4アルキルカルボニルアミノ−C2〜4アルキル基としては、2−[(ヒドロキシメチル)カルボニルアミノ]エチルおよび2−[(2−ヒドロキシエチル)カルボニルアミノ]エチルが挙げられる。さらに、前記ヒドロキシ−C1〜4アルキルカルボニルアミノ−C2〜4アルキル基は、C1〜3アルキルで、好ましくはメチルで任意選択的にNが置換されたものであってもよい。
特に記載または指示のない限り、用語「C2〜4アルキニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含み、2〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖原子団を表す。前記C2〜4アルキニル基の例としては、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、および1−メチルプロプ−2−イン−1−イルが挙げられる。
特に記載または指示のない限り、用語「C2〜4アルキニルカルボニルアミノ」は、基C2〜4アルキニル(C=O)NH−をいう。
特に記載または指示のない限り、用語「C2〜4アルキニルカルボニルアミノ−C2〜4アルキル」は、上記に定義したC2〜4アルキル基に結合した上記に定義したC2〜4アルキニルカルボニルアミノ基をいう。例示的なC2〜4アルキニルカルボニルアミノ−C2〜4アルキル基としては、2−(エチニルカルボニルアミノ)エチルおよび3−(エチニルカルボニルアミノ)プロピルが挙げられる。さらに、前記C2〜4アルキニルカルボニルアミノ−C2〜4アルキル基は、C1〜3アルキルで、好ましくはメチルで任意選択的にNが置換されたものであってもよい。
特に記載または指示のない限り、用語「ヒドロキシ−C2〜4アルコキシ」は、アルキル部分がヒドロキシ基で置換された上記に定義したC2〜4アルコキシ基をいう。
特に記載または指示のない限り、用語「ヒドロキシ−C2〜4アルコキシ−C2〜4アルキル」は、上記に定義したC2〜4アルキル基に結合した上記に定義したヒドロキシ−C2〜4アルコキシ基をいう。例示的なヒドロキシ−C2〜4アルコキシ−C2〜4アルキル基としては、2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル、3−(2−ヒドロキシエトキシ)プロピルおよび2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)エチルが挙げられる。
特に記載または指示のない限り、用語「C1〜4アルコキシ−C2〜4アルコキシ−C2〜4アルキル」は、基C1〜4アルキル−O−C2〜4アルキル−O−C2〜4アルキルをいう。例示的なC1〜4アルコキシ−C2〜4アルコキシ−C2〜4アルキル基としては、2−(2−メトキシエトキシ)エチルおよび3−(2−メトキシエトキシ)プロピルが挙げられる。
特に記載または指示のない限り、用語「ヒドロキシ−C2〜4アルコキシ−C2〜4アルコキシ−C2〜4アルキル」は、基HO−(C2〜4アルキル)−O−(C2〜4アルキル)−O−(C2〜4アルキル)−をいう。例示的なヒドロキシ−C2〜4アルコキシ−C2〜4アルコキシ−C2〜4アルキル基としては、2−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エチルおよび3−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ]プロピルが挙げられる。
特に記載または指示のない限り、用語「オキソ」は、=O(すなわち、二重結合によって炭素原子と連接された酸素原子)を表す。
特に記載または指示のない限り、用語「C1〜5アシルアミノ」は、原子団Rb(C=O)NH−(式中、Rbは、水素およびC1〜4アルキルから選択される)をいう。
特に記載または指示のない限り、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
特に記載または指示のない限り、用語「ヒドロキシ」は、原子団−OHをいう。
特に記載または指示のない限り、用語「シアノ」は、原子団−CNをいう。
特に記載または指示のない限り、用語「シアノ」は、原子団−CNをいう。
用語「モジュレートする」は、効果または機能の増大または低下をいう。一態様において、用語「モジュレートする」は、例えば、細胞が本発明の化合物への曝露に応答して増殖する能力の増大または低下(例えば、動物における細胞の少なくとも亜群の増殖の、所望の最終結果(例えば、治療結果)が得られるような阻害)をいう。「モデュレータ」は、効果、機能または応答をモジュレートし得る化合物である。
用語「メタボリックシンドローム」は、心血管疾患、例えば、限定されないが、アテローム性動脈硬化、冠動脈疾患、2型糖尿病、肥満、高血圧、血中グルコースレベルの上昇またはグルコース寛容減損、高値のトリグリセリドおよび/またはLDLレベル、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症ならびに肝臓脂肪症(アルコール性および非アルコール性両方の脂肪性肝炎を含む)の素因をもたらすリスクファクターの一群または集合をいう。
「任意選択の」または「任意選択的に」は、続いて記載する事象または状況が起こり得
るが、起こる必要はないこと、およびその記載が、該事象または状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。
るが、起こる必要はないこと、およびその記載が、該事象または状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。
特に記載または指示のない限り、用語「結合した」は、本明細書において、上記に定義した2つの化学基が共有結合によって接合されている場合に用いる。
「薬学的に許容され得る」は、一般に安全かつ無毒性であり、生物学的にも他の点でも望ましくないものでない医薬組成物の調製に有用であることを意味し、ヒト用製薬的用途と同様、獣医学的用途にも有用であることを包含する。
「処置」は、本明細書で用いる場合、名称を示した障害もしくは状態の予防、またはいったん確立した該障害の改善もしくは解消を包含する。
「有効量」は、処置対象の被検体に治療効果(例えば、疾患、障害もしくは病状またはその症状の発症の処置、制御、改善、予防、遅延、あるいは該発症のリスクの低減)をもたらす化合物の量をいう。治療効果は、客観的(すなわち、なんらかの試験もしくはマーカーによって測定可能)であっても主観的(すなわち、被検体が効果を指摘するか、もしくは効果を感じる)であってもよい。
「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、または加溶媒分解によって本発明の生物学的活性化合物に変換され得る化合物をいう。プロドラッグは、それを必要とする被検体に投与されたときは不活性であり得るが、インビボで本発明の活性化合物に変換される。プロドラッグは、典型的には、例えば、血中での加水分解によってインビボで速やかに変換され、本発明の親化合物が生成される。プロドラッグ化合物は、通常、哺乳動物生物体において可溶性、組織適合性または遅延放出という利点を提供する(Silverman,R.B.,The Organic Chemistry of Drug Design
and Drug Action,第2版,(2004),pp.498−549,Elsevier Academic Press参照)。本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物に存在する官能基(ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基など)を、常套的な操作またはインビボのいずれかによって修飾基が切断され、本発明の親化合物となるように修飾することによって、調製され得る。プロドラッグの例としては、限定されないが、ヒドロキシ官能基の酢酸、ギ酸もしくはコハク酸誘導体またはアミノ官能基のフェニルカルバミン酸誘導体が挙げられる。
and Drug Action,第2版,(2004),pp.498−549,Elsevier Academic Press参照)。本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物に存在する官能基(ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基など)を、常套的な操作またはインビボのいずれかによって修飾基が切断され、本発明の親化合物となるように修飾することによって、調製され得る。プロドラッグの例としては、限定されないが、ヒドロキシ官能基の酢酸、ギ酸もしくはコハク酸誘導体またはアミノ官能基のフェニルカルバミン酸誘導体が挙げられる。
「立体異性体」は、同じ結合で結合した全く同じ原子で構成されているが、異なる3次元構造を有し、置き換え可能ではない化合物をいう。本発明は、種々の立体異性体およびその混合物を包含し、互いに重ね合わせることができない鏡像である2つの立体異性体をいう「鏡像異性体」を包含する。
「互変異性体」は、ある分子内の1つの原子から同じ分子内の別の原子へのプロトンシフトをいう。本発明は、任意の前記化合物の互変異性体を包含する。
「保護基」としては、メチルエステル、tert−ブチルエステル、p−ニトロベンジルエステル、アリルエステルなどが挙げられる。保護基は、当業者によく知られた標準的なプロトコルに従って中間化合物に付加され、該化合物から除去される。
本明細書および添付の特許請求の範囲全体を通して、所与の化学式または名称は、そのあらゆる塩、水和物、溶媒和物、N−オキシドおよびプロドラッグ形態もまた包含するものとする。さらに、所与の化学式または名称は、そのあらゆる互変異性体形態および立体異性体形態を包含するものとする。立体異性体は、鏡像異性体とジアステレオマーを含む
。鏡像異性体は、純粋な形態で存在しているものであってもよく、2つの鏡像異性体のラセミ(等量)もしくは不等量の混合物として存在しているものであってもよい。ジアステレオマーは、純粋な形態で存在しているものであってもよく、ジアステレオマーの混合物として存在しているものであってもよい。また、ジアステレオマーは幾何異性体を包含し、これは、純粋なシスもしくはトランス形態で存在しているものであってもよく、これらの混合物として存在しているものであってもよい。
。鏡像異性体は、純粋な形態で存在しているものであってもよく、2つの鏡像異性体のラセミ(等量)もしくは不等量の混合物として存在しているものであってもよい。ジアステレオマーは、純粋な形態で存在しているものであってもよく、ジアステレオマーの混合物として存在しているものであってもよい。また、ジアステレオマーは幾何異性体を包含し、これは、純粋なシスもしくはトランス形態で存在しているものであってもよく、これらの混合物として存在しているものであってもよい。
式(I)の化合物は、そのままで、または適宜その薬理学的に許容され得る塩(酸付加塩もしくは塩基付加塩)として使用され得る。後述する薬理学的に許容され得る付加塩は、該化合物で形成され得る治療上活性な無毒性の酸付加塩形態と塩基付加塩形態とを包含するものとする。塩基性の性質を有する化合物は、その塩基形態を適切な酸で処理することにより、その薬学的に許容され得る酸付加塩に変換させてもよい。例示的な酸としては、無機酸(塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸など);および有機酸(ギ酸、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、p−アミノサリチル酸、パモ酸、安息香酸、アスコルビン酸など)などが挙げられる。例示的な塩基付加塩形態は、ナトリウム、カリウム、カルシウム塩、ならびに薬学的に許容され得るアミンとの塩、例えば、アンモニア、アルキルアミン、ベンザチン、およびアミノ酸(例えば、アルギニンやリシンなど)との塩である。また、付加塩という用語は、本明細書で用いる場合、化合物およびその塩で形成され得る溶媒和物(例えば、水和物、アルコラートなど)を包含する。
組成物
臨床使用のため、本発明の化合物は、種々の投与様式のための医薬製剤に製剤化される。本発明の化合物が、生理学的に許容され得る担体、賦形剤または希釈剤と一緒に投与され得ることが認識されよう。本発明の医薬組成物としては、経口、経直腸、経鼻、局所(例えば、口腔内および舌下)、経膣、舌下、髄腔内、経粘膜または非経口(例えば、皮下、筋肉内、静脈内および皮内)投与に適したものが挙げられる。特定のある実施形態では、本明細書における式の化合物は、経皮投与される(例えば、経皮パッチまたはイオン導入手法を使用)。また、皮膚疾患の処置では、該化合物は局所投与され得る。投与される薬物の量は、典型的には、例えば静脈内投与の場合よりも経口投与の場合の方が多い。
臨床使用のため、本発明の化合物は、種々の投与様式のための医薬製剤に製剤化される。本発明の化合物が、生理学的に許容され得る担体、賦形剤または希釈剤と一緒に投与され得ることが認識されよう。本発明の医薬組成物としては、経口、経直腸、経鼻、局所(例えば、口腔内および舌下)、経膣、舌下、髄腔内、経粘膜または非経口(例えば、皮下、筋肉内、静脈内および皮内)投与に適したものが挙げられる。特定のある実施形態では、本明細書における式の化合物は、経皮投与される(例えば、経皮パッチまたはイオン導入手法を使用)。また、皮膚疾患の処置では、該化合物は局所投与され得る。投与される薬物の量は、典型的には、例えば静脈内投与の場合よりも経口投与の場合の方が多い。
他の製剤は、単位投薬形態(例えば、錠剤や徐放カプセル剤)およびリポソームにて簡便に提示され得、薬学の技術分野でよく知られた任意の方法によって調製され得る。医薬製剤は、通常、活性物質またはその薬学的に許容され得る塩を、慣用的な薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤と混合することにより調製される。賦形剤の例は、水、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、微晶質セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルカム、コロイド状二酸化ケイ素などである。また、かかる製剤に、他の薬理学的に活性な薬剤、および慣用的な添加剤、例えば、安定剤、湿潤剤、乳化剤、フレーバー剤、緩衝剤などを含めてもよい。通常、活性化合物の量は調製物の0.1〜95重量%であり、好ましくは、非経口使用では調製物の0.2〜20重量%、より好ましくは経口投与では調製物の1〜50重量%である。
さらに、製剤は、例えば、造粒、圧縮、マイクロカプセル化、スプレーコーティングなどの既知の方法によって調製され得る。製剤は、慣用的な方法によって、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤または注射用剤の投薬形態に調製され得る。液状製剤は、活性物質を水または他の適当なビヒクルに溶解または懸濁させることにより調製され得る。錠剤および顆粒剤を慣用的な様式でコーティングしてもよい。治療有
効血漿濃度を長期間維持するため、本発明の化合物を低速放出製剤内に組み込んでもよい。
効血漿濃度を長期間維持するため、本発明の化合物を低速放出製剤内に組み込んでもよい。
具体的な化合物の用量レベルおよび投薬頻度は、さまざまな要素、例えば、使用する具体的な化合物の効力、代謝安定性および該化合物の作用の長さ、患者の年齢、体重、一般健康状態、性別、食生活、投与の様式および期間、排出速度、薬物の併用、処置対象の病状の重症度、ならびに治療を受けている患者に応じて異なる。1日投薬量は、例えば、体重1キロあたり約0.001mg〜約100mgの範囲であり、1回で、または分割用量(例えば、約0.01mg〜約25mgずつ)にて多数回で投与され得る。通常、かかる投薬量は経口で投与されるが、非経口投与もまた選択され得る。
本明細書における式の化合物を、SCD活性のモジュレーションが有益な病状、例えば、心血管疾患、肥満、非インスリン依存性糖尿病、高血圧、神経系疾患、免疫障害、および癌(例えば、2型糖尿病、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化、心臓疾患、脳血管疾患、湿疹、ざ瘡および乾癬など)などの処置のための他の活性化合物とともに投与してもよい。かかる薬剤は、当該技術分野で知られており、本明細書に挙げた参考文献に詳述されたもの、ならびに、例えば、インスリンおよびインスリン類縁化合物、DPP−IV阻害薬、スルホニル尿素、ビグアニド、α2アゴニスト、グリタゾン類、PPAR−γアゴニスト、混合型PPAR−α/γアゴニスト、RXRアゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害薬、PTP1B阻害薬、11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、MCH−Iアンタゴニスト、CB−Iアンタゴニスト(またはインバースアゴニスト)、アミリンアンタゴニスト、CCK受容体アゴニスト、β3−アゴニスト、レプチンおよびレプチン模倣物、セロトニン様/ドーパミン様抗肥満薬、胃リパーゼ阻害薬、膵リパーゼ阻害薬、脂肪酸酸化阻害薬、脂質低下剤ならびに甲状腺ホルモン様剤が挙げられる。
本発明の化合物の調製
式(I)の化合物は、慣用的な方法によって、または慣用的な方法と同様にして調製され得る。本発明の実施例による中間体および化合物の調製を、特に、以下のスキーム1〜4に示す。本明細書におけるスキーム中の構造体内の可変部の定義は、本明細書に詳述した式の対応する位置のものと同様である。
式(I)の化合物は、慣用的な方法によって、または慣用的な方法と同様にして調製され得る。本発明の実施例による中間体および化合物の調製を、特に、以下のスキーム1〜4に示す。本明細書におけるスキーム中の構造体内の可変部の定義は、本明細書に詳述した式の対応する位置のものと同様である。
(式中、Y=CH2;および
R1〜R5は、式(I)で規定したとおりである)
式中、x=0およびW=−C(O)N(R5)−または−C(O)O−である式(I)の化合物の合成を、スキーム1に示す。アミノピラゾール101を1,3−ジカルボニル誘導体102と、酸(塩酸など)の存在下で反応させて中間体エステル103を形成し、続いて、これを加水分解し、対応するカルボン酸104とする。次いで、対応するアミド105への変換は、104を適切なアミンで、適当なカップリング試薬(1−プロパンホスホン酸環状無水物またはTBTUなど)の存在下で処理することにより容易に行なわれ得る。あるいはまた、104を対応する酸塩化物106に変換させ、次いで、これを適切なアルコールで処理し、エステル107を得てもよい。
R1〜R5は、式(I)で規定したとおりである)
式中、x=0およびW=−C(O)N(R5)−または−C(O)O−である式(I)の化合物の合成を、スキーム1に示す。アミノピラゾール101を1,3−ジカルボニル誘導体102と、酸(塩酸など)の存在下で反応させて中間体エステル103を形成し、続いて、これを加水分解し、対応するカルボン酸104とする。次いで、対応するアミド105への変換は、104を適切なアミンで、適当なカップリング試薬(1−プロパンホスホン酸環状無水物またはTBTUなど)の存在下で処理することにより容易に行なわれ得る。あるいはまた、104を対応する酸塩化物106に変換させ、次いで、これを適切なアルコールで処理し、エステル107を得てもよい。
(式中、Y=CH2;および
R1〜R5は、式(I)で規定したとおりである)
式中、x=0およびW=−C(O)N(R5)−である式(I)の化合物の合成をスキーム2に示す。アミノピラゾール101と1,3−ジカルボニル誘導体108との縮合により、エステル109の形成がもたらされる。109をビス(ピナコラト)ジボロンで処理し、臭化物を対応するボロン酸110に変換させる。エステル基の加水分解後、次いで111を適切なアミンで、適当なカップリング試薬(1−プロパンホスホン酸環状無水物またはTBTUなど)の存在下で処理し、中間体アミド112を得る。ボロン酸112と適切なハロゲン化ベンジルとのパラジウム触媒型鈴木クロスカップリングにより、最終的に、化合物113の形成がもたらされる。
R1〜R5は、式(I)で規定したとおりである)
式中、x=0およびW=−C(O)N(R5)−である式(I)の化合物の合成をスキーム2に示す。アミノピラゾール101と1,3−ジカルボニル誘導体108との縮合により、エステル109の形成がもたらされる。109をビス(ピナコラト)ジボロンで処理し、臭化物を対応するボロン酸110に変換させる。エステル基の加水分解後、次いで111を適切なアミンで、適当なカップリング試薬(1−プロパンホスホン酸環状無水物またはTBTUなど)の存在下で処理し、中間体アミド112を得る。ボロン酸112と適切なハロゲン化ベンジルとのパラジウム触媒型鈴木クロスカップリングにより、最終的に、化合物113の形成がもたらされる。
(式中、Y=CH2;および
R1〜R4は、式(I)で規定したとおりである)
スキーム3は、式中、x=0およびW=−NHC(O)N(H)−または−NHC(O)−である式(I)の化合物の合成を示す。アミノピラゾール114と1,3−ジカルボニル誘導体102との縮合により、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン115の形成がもたらされ、これを硝酸で処理し、中間体116を得る。ニトロ基の還元後、次いで、アミン117を適切なイソシアネートで処理し、尿素化合物118を得る。あるいはまた、アミン117を適切なカルボン酸で、適当なカップリング剤(1−プロパンホスホン酸環状無水物またはTBTUなど)の存在下で処理し、アミド化合物119を得てもよい。
R1〜R4は、式(I)で規定したとおりである)
スキーム3は、式中、x=0およびW=−NHC(O)N(H)−または−NHC(O)−である式(I)の化合物の合成を示す。アミノピラゾール114と1,3−ジカルボニル誘導体102との縮合により、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン115の形成がもたらされ、これを硝酸で処理し、中間体116を得る。ニトロ基の還元後、次いで、アミン117を適切なイソシアネートで処理し、尿素化合物118を得る。あるいはまた、アミン117を適切なカルボン酸で、適当なカップリング剤(1−プロパンホスホン酸環状無水物またはTBTUなど)の存在下で処理し、アミド化合物119を得てもよい。
(式中、Y=S;および
R1〜R5は、式(I)で規定したとおりである)
式中、x=0、Y=SおよびW=−C(O)N(R5)−である式(I)の化合物は、スキーム4に示したようにして調製され得る。アミノピラゾール120と1,3−ジカルボニル誘導体108との縮合により、カルボン酸121の形成がもたらされ、これを適切なアミンで、適当なカップリング試薬(1−プロパンホスホン酸環状無水物またはTBTUなど)の存在下で処理し、中間体アミド122を得る。適切なベンゼンチオールとの置換反応により、チオ−エーテル123の形成がもたらされる。
R1〜R5は、式(I)で規定したとおりである)
式中、x=0、Y=SおよびW=−C(O)N(R5)−である式(I)の化合物は、スキーム4に示したようにして調製され得る。アミノピラゾール120と1,3−ジカルボニル誘導体108との縮合により、カルボン酸121の形成がもたらされ、これを適切なアミンで、適当なカップリング試薬(1−プロパンホスホン酸環状無水物またはTBTUなど)の存在下で処理し、中間体アミド122を得る。適切なベンゼンチオールとの置換反応により、チオ−エーテル123の形成がもたらされる。
式(I)の化合物の調製に必要な出発材料は、市販のもの、または当該技術分野で知られた方法によって調製され得るもののいずれかである。
実験のセクションで後述するプロセスを実行すると、本発明の化合物が遊離塩基の形態で、または酸付加塩として得られ得る。薬学的に許容され得る酸付加塩は、遊離塩基を適当な有機溶媒に溶解させ、この溶液を酸で、塩基化合物から酸付加塩を調製するための慣用的な手順に従って処理することにより得られ得る。付加塩を形成する酸の例は、前述のとおりである。
式(I)の化合物は、1個以上のキラル炭素原子を有するものであってもよく、したがって、光学異性体の形態で、例えば、純粋な鏡像異性体として、または鏡像異性体の混合物(ラセミ化合物)として、またはジアステレオマーを含む混合物として得られたものであり得る。純粋な鏡像異性体を得るための光学異性体の混合物の分離は、当該技術分野でよく知られており、例えば、光学活性の(キラル)酸による塩の分別結晶またはキラルカ
ラムでのクロマトグラフィーによる分離によって行なわれ得る。
ラムでのクロマトグラフィーによる分離によって行なわれ得る。
本明細書に詳述した合成経路に使用される化学薬品としては、例えば、溶媒、試薬、触媒、ならびに保護基および脱保護基試薬が挙げられ得る。保護基の例は、t−ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルおよびトリチル(トリフェニルメチル)である。上記の方法はまた、さらに、最終的に該化合物の合成が可能となるようにするため、本明細書に具体的に記載した工程の前または後のいずれかに、適当な保護基を付加または除去する工程を含むものであってもよい。また、種々の合成工程を別のシーケンスまたは順序で行ない、所望の化合物を得てもよい。適用可能な化合物の合成に有用な合成化学変換ならびに保護基の方法論(保護および脱保護)は、当該技術分野で知られており、例えば、R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989);T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley and Sons(1999);L.FieserおよびM.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994);L.Paquette編,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995);ならびにP.J.Kocienski,Protecting Groups,改訂版,Georg Thieme Verlag,Stuttgart(2000)、およびその後続版に記載のものが挙げられる。
以下の略語を使用した。
Boc tert−ブチルオキシカルボニル
CH3CN アセトニトリル
DCM ジクロロメタン
DMAP 4−(ジメチルアミノ)ピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
ESI エレクトロスプレーイオン化
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
GC−MS ガスクロマトグラフィー質量分析
h 時間
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HPLC/MS 高速液体クロマトグラフィー質量分析
min 分
MS 質量分析
NMR 核磁気共鳴
r.t. 室温
TBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
本明細書における可変部の任意の定義における化学基の列挙の記載は、任意の単独の基または列挙した基の組合せとしての該可変部の定義を包含する。本明細書における可変部についての一実施形態の記載は、任意の単独の実施形態として、または任意の他の実施形態もしくはその一部分との組合せでの該実施形態を包含する。
Boc tert−ブチルオキシカルボニル
CH3CN アセトニトリル
DCM ジクロロメタン
DMAP 4−(ジメチルアミノ)ピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
ESI エレクトロスプレーイオン化
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
GC−MS ガスクロマトグラフィー質量分析
h 時間
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HPLC/MS 高速液体クロマトグラフィー質量分析
min 分
MS 質量分析
NMR 核磁気共鳴
r.t. 室温
TBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
本明細書における可変部の任意の定義における化学基の列挙の記載は、任意の単独の基または列挙した基の組合せとしての該可変部の定義を包含する。本明細書における可変部についての一実施形態の記載は、任意の単独の実施形態として、または任意の他の実施形態もしくはその一部分との組合せでの該実施形態を包含する。
次に、本発明を、以下の非限定的な実施例によってさらに説明する。以下の具体的な実施例は、単なる例示と解釈されたく、本開示内容の残余部をなんら限定しない。さらに詳述しなくても、当業者は、本明細書の記載事項に基づき、本発明を最大限に利用することができると考えられる。本明細書に挙げたすべての参考文献、例えば、限定されないが、要約、研究論文、雑誌、刊行物、教科書、学術論文、技術データシート、インターネットウェブサイト、データベース、特許、特許出願、および特許公開公報は、印刷物、電子媒体、コンピュータ可読記憶媒体または他の形態のいずれの状態のものも、引用によりその全体が本明細書に明示的に組み込まれる。
実施例および中間化合物
実験方法
1H核磁気共鳴(NMR)および13C NMRは、Bruker Advance DPX 400分光計において、それぞれ400.1および100.6MHzで記録した。スペクトルはすべて、残留溶媒または内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)を用いて記録した。分取用HPLC/MSは、Waters/Micromass Platform ZQシステムにおいて、分取用HPLC/UVは、Gilsonシステムにおいて、本実施例に具体的に示した実験詳細事項に従って行なった。解析用HPLC/MSは、エレクトロスプレーインターフェースを取り付けたAgilent 1100/1200 Series Liquid Chromatograph/Mass Selective Detector(MSD)(Single Quadrupole)(1946A/1946C/1956C/6110)を用いて行なった。GC−MSは、HP−5MS架橋5%PhMeシロキサンカラム(30m×0.25mm×0.25μm膜厚)を取り付けたHewlett−Packard 5890/6890ガスクロマトグラフにおいて、Hewlett−Packard 5971A/5972A質量選択的検出器(EI使用)を用いて行なった。分取用フラッシュクロマトグラフィーは、Merckシリカゲル60(230〜400メッシュ)において行なった。化合物は、ACD Name 6.0またはACD 7.0またはACD 8.0を用いて命名した。マイクロ波反応は、Personal Chemistry Smith Creator or
Optimizer(0.5〜2mL容を使用)または2〜5mL容のSmith Processバイアル(アルミニウム製のキャップおよび栓を具備)を用いて行なった。正確な質量は、Agilent 1100 HPLCシステムに接続したAgilent
MSD−TOFを用いて測定される。解析中、2つの質量によって較正を確認し、必要な場合は自動的に補正される。スペクトルは正のエレクトロスプレーモードで取得する。得られた質量範囲は、m/z 100〜1100である。質量ピークのプロフィール検出を使用する。
実験方法
1H核磁気共鳴(NMR)および13C NMRは、Bruker Advance DPX 400分光計において、それぞれ400.1および100.6MHzで記録した。スペクトルはすべて、残留溶媒または内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)を用いて記録した。分取用HPLC/MSは、Waters/Micromass Platform ZQシステムにおいて、分取用HPLC/UVは、Gilsonシステムにおいて、本実施例に具体的に示した実験詳細事項に従って行なった。解析用HPLC/MSは、エレクトロスプレーインターフェースを取り付けたAgilent 1100/1200 Series Liquid Chromatograph/Mass Selective Detector(MSD)(Single Quadrupole)(1946A/1946C/1956C/6110)を用いて行なった。GC−MSは、HP−5MS架橋5%PhMeシロキサンカラム(30m×0.25mm×0.25μm膜厚)を取り付けたHewlett−Packard 5890/6890ガスクロマトグラフにおいて、Hewlett−Packard 5971A/5972A質量選択的検出器(EI使用)を用いて行なった。分取用フラッシュクロマトグラフィーは、Merckシリカゲル60(230〜400メッシュ)において行なった。化合物は、ACD Name 6.0またはACD 7.0またはACD 8.0を用いて命名した。マイクロ波反応は、Personal Chemistry Smith Creator or
Optimizer(0.5〜2mL容を使用)または2〜5mL容のSmith Processバイアル(アルミニウム製のキャップおよび栓を具備)を用いて行なった。正確な質量は、Agilent 1100 HPLCシステムに接続したAgilent
MSD−TOFを用いて測定される。解析中、2つの質量によって較正を確認し、必要な場合は自動的に補正される。スペクトルは正のエレクトロスプレーモードで取得する。得られた質量範囲は、m/z 100〜1100である。質量ピークのプロフィール検出を使用する。
中間体1
2−(3,4−ジクロロベンジル)マロン酸ジメチル
2−(3,4−ジクロロベンジル)マロン酸ジメチル
マロン酸ジメチル(2.5g、19mmol)を乾燥THF(15mL)に溶解させ、溶液を氷浴で冷却した。NaH(0.302g、7.60mmol、鉱油中60%)を添加した後、1,2−ジクロロ−4−(クロロメチル)ベンゼン(1.2g、6.3mmol)を添加し、これをr.t.で30分間攪拌した。Et2O(5mL)およびヘキサン
(2mL)を反応混合物に添加し、得られた溶液を飽和NH4Cl(3×5mL)で洗浄した。有機相を一晩エバポレートし、次いで60℃の真空炉内で乾燥させ、粗製の標題化合物(0.70g、39%)を淡黄色固形物として得た。
(2mL)を反応混合物に添加し、得られた溶液を飽和NH4Cl(3×5mL)で洗浄した。有機相を一晩エバポレートし、次いで60℃の真空炉内で乾燥させ、粗製の標題化合物(0.70g、39%)を淡黄色固形物として得た。
中間体2
(4−ブロモベンジル)マロン酸ジメチル
(4−ブロモベンジル)マロン酸ジメチル
中間体1の実験手順に従い、マロン酸ジメチル(2.5g、19mmol)、NaH(0.302g、7.60mmol、鉱油中60%)および1−ブロモ−4−(ブロモメチル)ベンゼン(1.6g、6.3mmol)を反応させ、粗製の標題化合物(0.78g、41%)をオフホワイト色固形物として得た。
中間体3
(3−クロロ−4−フルオロベンジル)マロン酸ジメチル
(3−クロロ−4−フルオロベンジル)マロン酸ジメチル
中間体1の実験手順に従い、マロン酸ジメチル(2.5g、19mmol)、NaH(0.302g、7.60mmol、鉱油中60%)および4−(ブロモメチル)−2−クロロ−1−フルオロベンゼン(1.6g、6.3mmol)を反応させ、粗製の標題化合物(1.3g、75%)を淡黄色固形物として得た。
中間体4
[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]マロン酸ジメチル
[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]マロン酸ジメチル
水素化ナトリウム(264mg、6.60mmol、鉱油中60%)を、乾燥THF(20mL)中に懸濁させ、氷浴で冷却した。マロン酸ジメチル(0.79g、6.0mmol)を水素発生下で滴下し、反応混合物を30分間撹拌させた。4−(ブロモメチル)−1−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(0.82g、3.0mmol)
を添加し、混合物を解凍氷浴で一晩攪拌した。反応混合物を、1M HCl(100mL)とジエチルエーテル(100mL)に注入することにより処理した。振とう、分離、飽和NH4Clでの洗浄、有機相(Na2SO4)の乾燥、濾過およびエバポレーションにより、粗製生成物が、過剰のマロン酸ジメチルを含有する透明な油状物として得られた。この油状物を穏やかな窒素流下に一晩r.t.で置くと、マロン酸ジメチルが有効に除去され、標題化合物(0.73g、61%)が得られた。この粗製生成物を、精製せずに次の反応工程で使用した。
を添加し、混合物を解凍氷浴で一晩攪拌した。反応混合物を、1M HCl(100mL)とジエチルエーテル(100mL)に注入することにより処理した。振とう、分離、飽和NH4Clでの洗浄、有機相(Na2SO4)の乾燥、濾過およびエバポレーションにより、粗製生成物が、過剰のマロン酸ジメチルを含有する透明な油状物として得られた。この油状物を穏やかな窒素流下に一晩r.t.で置くと、マロン酸ジメチルが有効に除去され、標題化合物(0.73g、61%)が得られた。この粗製生成物を、精製せずに次の反応工程で使用した。
中間体5
[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]マロン酸ジメチル
[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]マロン酸ジメチル
中間体4の実験手順に従い、水素化ナトリウム(264mg、6.60mmol、鉱油中60%)、マロン酸ジメチル(0.79g、6.0mmol)および4−(ブロモメチル)−1−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.82g、3.0mmol)を反応させ、粗製の標題化合物(1.07g、99%)を得た。
中間体6
[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]マロン酸ジメチル
[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]マロン酸ジメチル
中間体1の実験手順に従い、マロン酸ジメチル(2.5g、19mmol)、NaH(0.302g、7.60mmol、鉱油中60%)および4−(ブロモメチル)−1−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.6g、6.3mmol)を反応させ、粗製の標題化合物(0.76g、39%)を得た。
中間体7
{1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}マロン酸ジメチル
{1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}マロン酸ジメチル
マロン酸ジメチル(1.6g、12mmol)を乾燥THF(15mL)に溶解させ、溶液を氷浴で冷却した。NaH(0.187g、4.70mmol、鉱油中60%)を添加した後、1−(1−ブロモエチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.0g、3.9mmol)を添加し、これをr.t.で一晩攪拌した。Et2O(5mL)およびヘキサン(2mL)を反応混合物に添加し、得られた溶液を飽和NH4Cl(3×5mL)で洗浄した。有機相を一晩エバポレートし、次いで60℃の真空炉内で乾燥させ、粗製の標題化合物(0.90g、76%)を淡黄色ゴム状物として得た。
中間体8
6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸
6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸
2−(3,4−ジクロロベンジル)マロン酸ジメチル(中間体1、1.07g、3.29mmol)を乾燥DCM(20mL)に溶解させ、溶液を−78℃まで冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム(40mL、ヘキサン中1M)をこの予備冷却溶液に3.5時間の間添加した。添加終了後、反応液を、3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(3.06g、19.7mmol)のMeOH(10mL)溶液を20分の間添加することによってクエンチした。添加終了後、濃HCl(1.9mL)を添加し、溶媒をエバポレートした。残留した固形物をEtOH(10mL)中に懸濁させ、pHの確認後、さらにHCl(1mL)を添加して、酸性反応混合物を得た。反応混合物をr.t.で一晩攪拌し、分液漏斗に移し、1M HCl(150mL)を添加した。この懸濁液をEt2O(200+150mL)で抽出し、合わせたエーテル相を乾燥させ(MgSO4)、エバポレートした。残留固形物(1.58g)をEtOH(5mL)中に懸濁させ、1M KOH(5mL)を添加し、混合物を90℃で30分間攪拌した。周囲温度まで冷却後、反応混合物をトルエンで洗浄した。水相を酸性化した後、Et2O(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、標題化合物(0.97g、73%純度、67%)を得た。この生成物を、さらに精製せずに使用した。
中間体9
6−(4−ブロモベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸
6−(4−ブロモベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸
粗製(4−ブロモフェニル)マロン酸ジメチル(中間体2、0.78g、2.6mmol)を乾燥DCM(7mL)に溶解させ、溶液を−78℃まで冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム(7mL、ヘキサン中1M)をこの予備冷却溶液に2時間の間添加した。添加終了後、3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(2.6mmol、EtOH中0.50M溶液5.1mL)を滴下した。穏やかなN2流を負荷し、反応混合物を40℃で加熱し、溶媒をエバポレートした。エバポレーションの終了後、EtOH(7mL)および濃HCl(0.5mL)を添加し、反応混合物を110℃で一晩加熱した。17時間後、さらに濃HCl(440μL)を添加し、110℃で加熱を継続した。さらに6時間後、反応が終了し、1M KOH(7mL)を添加し、反応液を90℃で一晩攪拌した。20時間後、さらに1M KOHを添加してpHを9に調整し、加熱を継続した。5時間後、pHをさらに14に調整し、反応液を90℃で一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、酸性化し、この懸濁液を遠心分離に供して固形生成物を単離した。この固形物をトルエンと水で洗浄し、各洗浄後に遠心分離した。残留した水をトルエンとともに同時エバポレートし、得られた固形物を真空炉内で一晩乾燥させ、標題化合物(0.83g、73%純度、73%)をオフホワイト色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.05 - 4.07 (m, 1 H) 7.30 - 7.33 (m, 1 H) 7.48 - 7.52 (m, 1 H) 8.52 - 8.53 (m, 1 H) 8.72 (d, 1 H) 9.21 (d, 1 H)
中間体10
6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.05 - 4.07 (m, 1 H) 7.30 - 7.33 (m, 1 H) 7.48 - 7.52 (m, 1 H) 8.52 - 8.53 (m, 1 H) 8.72 (d, 1 H) 9.21 (d, 1 H)
中間体10
6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)マロン酸ジメチル(中間体3、1.8g、6.6mmol)を乾燥DCM(20mL)に溶解させ、溶液を−78℃まで冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム(20mL、ヘキサン中1M)をこの予備冷却溶液に2時間の間添加した。添加終了後、3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(14mL、EtOH中0.50M)を滴下した。穏やかなN2流を負荷し、反応混合物を40℃で加熱し、溶媒をエバポレートした。エバポレーションの終了後、EtOH(20mL)および濃HCl(3mL)を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。1M KOH(30mL)を添加し、反応液を90℃で一晩攪拌した。20時間後、さらに1M
KOHを添加してpHを9に調整し、加熱を継続した。5時間後、pHをさらに14に調整し、反応液を90℃で一晩攪拌した。反応液を冷却し、酸性化し、この懸濁液を遠心分離に供して固形生成物を単離した。この固形物をトルエンと水で洗浄し、各洗浄後に遠心分離した。残留した水をトルエンとともに同時エバポレートし、得られた固形物を真空炉内で一晩乾燥させ、標題化合物(2.82g、65%純度)をオフホワイト色粉末として得た。
KOHを添加してpHを9に調整し、加熱を継続した。5時間後、pHをさらに14に調整し、反応液を90℃で一晩攪拌した。反応液を冷却し、酸性化し、この懸濁液を遠心分離に供して固形生成物を単離した。この固形物をトルエンと水で洗浄し、各洗浄後に遠心分離した。残留した水をトルエンとともに同時エバポレートし、得られた固形物を真空炉内で一晩乾燥させ、標題化合物(2.82g、65%純度)をオフホワイト色粉末として得た。
中間体11
6−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸
6−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸
粗製[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]マロン酸ジメチル(中間体4、0.73g、2.1mmol)を乾燥DCM(5mL)に溶解させ、溶液を−78℃まで冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム(5mL、ヘキサン中1M)をこの予備冷却溶液に1時間の間添加した。添加終了の30分後、3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(0.33g、2.1mmol)を含むMeOH(4mL)を20分の間滴下した。滴下終了後、濃HCl(0.2mL)を添加し、溶媒をエバポレートした。残留した固形物をEtOH(6mL)中に懸濁させ、pHの確認後、さらなる量のHCl(0.2mL)を添加して酸性反応混合物を得た。反応混合物を110℃で2日間加熱し、分液漏斗に移し、1M HClを添加した。この懸濁液をEt2O(2×150+50mL)で抽出し、合わせたエーテル相を乾燥させ(MgSO4)、エバポレートした。残留固形物をEtOH(3mL)中に懸濁させ、1M KOH(3mL)を添加し、混合物を90℃で30分間攪拌した。周囲温度まで冷却後、反応混合物をトルエンで洗浄した。水相を酸性化した後、Et2O(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、標題化合物(0.44g、60%純度)を得た。この生成物を、さらに精製せずに使用した。
中間体12
6−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸
6−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸
[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]マロン酸ジメチル(中間体5、0.96g、3.0mmol)を乾燥DCM(5mL)に溶解させ、溶液を−78℃まで冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム(5mL、ヘキサン中1M)をこの予備冷却溶液に1時間の間添加した。添加終了の30分後、3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(0.33g、2.1mmol)を含むMeOH(4mL)を20分の間滴下した。滴下終了後、濃HCl(0.25mL)を添加し、溶媒をエバポレートした。残留した固形物をEtOH(6mL)中に懸濁させ、pHの確認後、さらなる量のHCl(0.25mL)を添加して酸性反応混合物を得た。反応混合物を110℃で2日間加
熱し、分液漏斗に移し、1M HClを添加した。この懸濁液をEt2O(180+60mL)で抽出し、合わせたエーテル相を乾燥させ(MgSO4)、エバポレートした。残留固形物をEtOH(3mL)中に懸濁させ、1M KOH(3mL)を添加し、混合物を90℃で30分間攪拌した。周囲温度まで冷却後、反応混合物をトルエンで洗浄した。水相を酸性化した後、Et2O(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、標題化合物(0.86g、66%純度)を得た。この生成物を、さらに精製せずに使用した。
熱し、分液漏斗に移し、1M HClを添加した。この懸濁液をEt2O(180+60mL)で抽出し、合わせたエーテル相を乾燥させ(MgSO4)、エバポレートした。残留固形物をEtOH(3mL)中に懸濁させ、1M KOH(3mL)を添加し、混合物を90℃で30分間攪拌した。周囲温度まで冷却後、反応混合物をトルエンで洗浄した。水相を酸性化した後、Et2O(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、標題化合物(0.86g、66%純度)を得た。この生成物を、さらに精製せずに使用した。
中間体13
6−{1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
6−{1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
{1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}マロン酸ジメチル(中間体7、0.90g、3.0mmol)を乾燥Et2O(6mL)に溶解させ、溶液を−78℃まで冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム(10mL、ヘキサン中1M)をこの予備冷却溶液に2時間の間添加した。反応液をMeOHでクエンチし、0℃まで昇温させた。ロシェル塩の飽和水溶液を添加し、混合物をEt2OとMeOHで希釈した。形成された沈殿物を濾別し、濾液をエバポレートした。このようにして得られた粗製ジアルデヒド(0.10g、0.40mmol)をEtOH(7mL)中に懸濁させ、3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(64mg、0.40mmol)および濃塩酸(30μL)で処理し、反応液を50℃で1時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を1M
HCL(5mL)で希釈し、Et2O(2×25mL)で抽出した。合わせたエーテル相をMgSO4パッドに通して濾過し、エバポレートし、粗製の標題化合物(27mg)を得た。
HCL(5mL)で希釈し、Et2O(2×25mL)で抽出した。合わせたエーテル相をMgSO4パッドに通して濾過し、エバポレートし、粗製の標題化合物(27mg)を得た。
中間体14
6−{1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸
6−{1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸
粗製6−{1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピラゾロ[1,5−
a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル(中間体13、27mg、0.074mmol)のEtOH(2mL)溶液を1M KOH(0.2mL)で処理し、r.t.で50分間攪拌した。反応混合物をトルエンで洗浄し、水相を1M HClで酸性化し、Et2Oで抽出した。合わせたエーテル相をMgSO4パッドに通して濾過し、エバポレートし、標題化合物(13.6mg、90%純度)を得た。
a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル(中間体13、27mg、0.074mmol)のEtOH(2mL)溶液を1M KOH(0.2mL)で処理し、r.t.で50分間攪拌した。反応混合物をトルエンで洗浄し、水相を1M HClで酸性化し、Et2Oで抽出した。合わせたエーテル相をMgSO4パッドに通して濾過し、エバポレートし、標題化合物(13.6mg、90%純度)を得た。
実施例1
[2−({[6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]カルバミン酸tert−ブチル
[2−({[6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]カルバミン酸tert−ブチル
6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(中間体8、45mg、0.15mmol)のDMF(6mL)溶液を、(2−アミノエチル)カルバミン酸tert−ブチル(27mg、0.17mmol)で処理した後、TBTU(57mg、0.18mmol)とトリエチルアミン(18mg、0.18mmol)で処理した。混合物をr.t.で一晩攪拌し、分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製し、標題化合物を褐色固形物(60mg、86%)として得た。この生成物の一部(5mg)を分取用HPLC(ACE C8、0.1%TFA−CH3CN)によって再精製し、標題化合物を白色固形物(0.2mg)として得た。MS (ESI+) C21H23Cl2N5O3の計算値463.1178、実測値463.1177。
実施例2
6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−{2−[(ピラジン−2−イルカルボニル)アミノ]エチル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−{2−[(ピラジン−2−イルカルボニル)アミノ]エチル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
[2−({[6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]カルバミン酸tert−ブチル(実施例1、60mg、0.13mmol))を、DCM/TFA混合物(4mL、50:50)に溶解させ、r.t.で30分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、2−({[6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}アミノ)
エタンアミニウムトリフルオロアセテート(45mg、95%)を黄色ゴム状物として得た。
エタンアミニウムトリフルオロアセテート(45mg、95%)を黄色ゴム状物として得た。
粗製トリフルオロアセテート(15mg、0.040mmol)をDMF(2mL)に溶解させ、2−ピラジンカルボン酸(6.5mg、0.050mmol)で処理した後、TBTU(17mg、0.054mmol)とトリエチルアミン(5.4mg、0.054mmol)で処理した。混合物をr.t.で3時間攪拌し、次いで、分取用HPLC(ACE C8、0.1%TFA−CH3CN)を用いて精製し、標題化合物(0.9mg、5%)を白色固形物として得た。MS (ESI+) C21H17Cl2N7O2の計算値469.0821、実測値469.0821。
中間体15
6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−[2−(メチルチオ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−[2−(メチルチオ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(中間体8、30mg、0.090mmol)のDMF(1.5mL)溶液を、TBTU(15mg、0.050mmol)とトリエチルアミン(6μL、0.05mmol)で処理した後、2−(メチルスルファニル)エタンアミン(10.2mg、0.110mmol)で処理した。混合物をr.t.で一晩撹拌し、分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製し、標題化合物(12mg、34%)を得た。
実施例3
6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−[2−(メチルスルフィニル)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−[2−(メチルスルフィニル)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−[2−(メチルチオ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(中間体15、4mg、0.01mmol)
をフェノール(0.5mL)に溶解させ、30%(w/w)過酸化水素(0.6μL、0.02mmol)で、r.t.にて1分間処理した。反応混合物を分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製し、標題化合物(1mg)を白色固形物として得た。MS (ESI+) C17H16Cl2N4O2Sの計算値410.0371、実測値410.0366。
をフェノール(0.5mL)に溶解させ、30%(w/w)過酸化水素(0.6μL、0.02mmol)で、r.t.にて1分間処理した。反応混合物を分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製し、標題化合物(1mg)を白色固形物として得た。MS (ESI+) C17H16Cl2N4O2Sの計算値410.0371、実測値410.0366。
実施例4
6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−[2−(メチルスルホニル)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−[2−(メチルスルホニル)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−[2−(メチルチオ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(中間体15、4mg、0.01mmol)をDCM(0.5mL)に溶解させ、mCPBA(15mg、0.090mmol)で分割して処理し、r.t.で5日間攪拌した。さらにmCPBAを添加し、さらに1日後、反応液を分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製し、標題化合物(0.6mg)を得た。MS (ESI+)
C17H16Cl2N4O3Sの計算値426.032、実測値426.0314。
C17H16Cl2N4O3Sの計算値426.032、実測値426.0314。
実施例5
一般手順A
6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
一般手順A
6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(中間体8、10mg、0.030mmol)のDMF(1mL)溶液を、TBTU(15mg、0.050mmol)、トリエチルアミン(6μL、0.05mmol)および2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエタンアミニウムアセテート(6.0mg、0.038mmol)で処理した。混合物をr.t.で一晩攪拌した。粗製生成物を分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)に
よって精製した。MS (ESI+) C18H17Cl2N5O2の計算値405.0759、実測値405.0750。
よって精製した。MS (ESI+) C18H17Cl2N5O2の計算値405.0759、実測値405.0750。
実施例6
6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
標題生成物を、一般手順Aに従い、2−アミノ−N−メチルアセトアミド(4.6mg、0.038mmol)をアミンとして用いて調製した。粗製生成物を分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製した。MS (ESI+) C17H15Cl2N5O2の計算値391.0603、実測値391.0606。
実施例7
N−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
標題生成物を、一般手順Aに従い、2−(ベンジルオキシ)−エタンアミン(5.6mg、0.038mmol)をアミンとして用いて調製した。粗製生成物を分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製した。MS (ESI+) C23H20Cl2N4O2の計算値454.0963、実測値454.0954。
実施例8
6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−(3−メトキシプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−(3−メトキシプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
標題生成物を、一般手順Aに従い、3−メトキシプロパン−1−アミン(3.3mg、0.038mmol)をアミンとして用いて調製した。粗製生成物を分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製した。MS (ESI+) C18H18Cl2N4O2の計算値392.0807、実測値392.0798。
実施例9
6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
標題生成物を、一般手順Aに従い、3−アミノプロパン−1−オール(2.8mg、0.038mmol)をアミンとして用いて調製した。粗製生成物を分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製した。MS (ESI+) C17H16Cl2N4O2の計算値378.065、実測値378.0649。
実施例10
6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
標題生成物を、一般手順Aに従い、1−(テトラヒドロフラン−2−イル)メタンアミン(3.8mg、0.038mmol)をアミンとして用いて調製した。粗製生成物を分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製した。MS (ESI+) C19H18Cl2N4O2の計算値404.0807、実測値404.0800。
実施例11
一般手順B
6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−[2−(イソニコチノイルアミノ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
一般手順B
6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−[2−(イソニコチノイルアミノ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(中間体8、15mg、0.047mmol)のDMF(1mL)溶液を、TBTU(23mg、0.075mmol)とトリエチルアミン(10μL、0.075mmol)のDMF(1mL)溶液で処理した後、N−(2−アミノエチル)ピリジン−4−カルボキサミド(9.3mg、0.056mmol)で処理した。混合物をr.t.で45分間攪拌した。粗製生成物を分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製した。MS (ESI+) C22H18Cl2N6O2の計算値468.0868、実測値468.0872。
実施例12
6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−[2−(ピリジン−2−イルアミノ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−[2−(ピリジン−2−イルアミノ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
標題生成物を、一般手順Bに従い、N−ピリジン−2−イル−エタン−1,2−ジアミン(7.7mg、0.056mmol)をアミンとして用いて調製した。粗製生成物を分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製した。MS (ESI+) C21H18Cl2N6Oの計算値440
.0919、実測値440.0932。
.0919、実測値440.0932。
実施例13
6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−[2−(2−フリル)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−[2−(2−フリル)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
標題生成物を、一般手順Bに従い、2−フラン−2−イル−エタンアミン(6.2mg、0.056mmol)をアミンとして用いて調製した。粗製生成物を分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製した。MS (ESI+) C20H16Cl2N4O2の計算値414.0650、実測値414.0658。
実施例14
6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−{2−[(2−フリルメチル)チオ]エチル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−{2−[(2−フリルメチル)チオ]エチル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
標題生成物を、一般手順Bに従い、2−[(フラン−2−イルメチル)スルファニル]エタンアミン(8.8mg、0.056mmol)をアミンとして用いて調製した。粗製生成物を分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製した。MS (ESI+) C21H18Cl2N4O2Sの計算値460.0528、実測値460.0544。
実施例15
N−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
β−アラニン塩酸塩(10mg、0.11mmol)のDMF(0.5mL)溶液を、固形6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(中間体8、32.2mg、0.100mmol)にチューブ内で添加し、この懸濁液をr.t.で攪拌した。トリエチルアミン(21μL、0.15mmol)、およびTBTU(48mg、0.15mmol)のDMF(1mL)溶液をこの懸濁液に添加し、撹拌をr.t.で30分間継続した。反応混合物を濃縮し、分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製し、標題化合物(1mg、3%)を白色固形物として得た。MS (ESI+) C17H15Cl2N5O2の計算値391.0603、実測値391.0603。
実施例16
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
グリシンアミド塩酸塩(8mg、0.08mmol)のDMF(0.5mL)溶液を、固形6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(中間体8、32.2mg、0.100mmol)にチューブ内で添加し、この懸濁液をr.t.で攪拌した。トリエチルアミン(21μL、0.15mmol)、およびTBTU(48mg、0.15mmol)のDMF(1mL)溶液をこの懸濁液に添加し、撹拌をr.t.で30分間継続した。反応混合物を濃縮し、分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製し、標題化合物(2mg、7%)を白色固形物として得た。MS (ESI+) C16H13Cl2N5O2の計算値377.0446、実測値377.0439。
中間体16
[2−({[6−(4−ブロモベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]カルバミン酸tert−ブチル
[2−({[6−(4−ブロモベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]カルバミン酸tert−ブチル
6−(4−ブロモベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(中間体9、250mg、0.750mmol)のDMF(15mL)溶液を、(2−アミノエチル)カルバミン酸tert−ブチル(140mg、0.900mmol)で処理した後、TBTU(310mg、0.0980mmol)とトリエチルアミン(100mg、0.0980mmol)で処理した。混合物をr.t.で45分間攪拌し、次いで、分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製し、標題化合物(315mg、89%)を白色固形物として得た。
中間体17
2−({[6−(4−ブロモベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エタンアミニウムトリフルオロアセテート
2−({[6−(4−ブロモベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エタンアミニウムトリフルオロアセテート
[2−({[6−(4−ブロモベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]カルバミン酸tert−ブチル(中間体16、315mg、0.660mmol)を、DCM/TFA混合物(5mL、50:50)に溶解させ、r.t.で30分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、標題化合物(250mg、78%)を黄色ゴム状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.37-3.43(m, 2H); 3.80-3.85(m, 2H); 4.05(s, 2H); 7.1l(d, J=8.53Hz, 2H); 7.50(d, J=8.28Hz, 2H); 8.49-8.54(m, 3H)
実施例17
6−(4−ブロモベンジル)−N−[2−(プロピオニルアミノ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.37-3.43(m, 2H); 3.80-3.85(m, 2H); 4.05(s, 2H); 7.1l(d, J=8.53Hz, 2H); 7.50(d, J=8.28Hz, 2H); 8.49-8.54(m, 3H)
実施例17
6−(4−ブロモベンジル)−N−[2−(プロピオニルアミノ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
2−({[6−(4−ブロモベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エタンアミニウムトリフルオロアセテート(中間体17、35mg 0.094mmol)のDMF(2mL)溶液を、プロピオン酸(8.0mg、0.11mmol)で処理した後、TBTU(39mg、0.12mmol)とトリエチルアミン(12mg、0.12mmol)で処理した。混合物をr.t.で一晩攪拌し、次いで、分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製し、標題化合物(9.0mg、22%)を白色固形物として得た。MS (ESI+) C19H20BrN5O2の計算値429.0800、実測値429.0790。
実施例18
6−(4−ブロモベンジル)−N−{2−[(1H−ピロール−2−イルカルボニル)アミノ]エチル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−(4−ブロモベンジル)−N−{2−[(1H−ピロール−2−イルカルボニル)アミノ]エチル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
2−({[6−(4−ブロモベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エタンアミニウムトリフルオロアセテート(中間体17、35mg 0.094mmol)のDMF(2mL)溶液を、ピロール−2−カルボン酸(12mg、0.11mmol)で処理した後、TBTU(39mg、0.12mmol)とトリエチルアミン(12mg、0.12mmol)で処理した。混合物をr.t.で一晩攪拌し、次いで、分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製し、標題化合物(1.6mg、4%)を白色固形物として得た。MS (ESI+) C21H19BrN6O2の計算値466.0753、実測値466.0753。
実施例19
6−(4−ブロモベンジル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−(4−ブロモベンジル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−(4−ブロモベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(中間体9、250mg、0.750mmol)のDMF(15mL)溶液を、2−アミノエ
タノール(55mg、0.90mmol)で処理した後、TBTU(310mg、0.0980mmol)とトリエチルアミン(100mg、0.0980mmol)で処理した。混合物をr.t.で45分間攪拌し、次いで、分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製し、標題化合物(125mg、44%)を白色固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 3.59(t, J=10.80Hz, 2H); 3.74(t, J=11.05Hz, 2H);
4.13(s, 2H); 7.28(d, J=8.28Hz, 2H); 7.52(d, J=8.53Hz, 2H); 8.54(s, 1H); 8.69(s,
1H); 8.92(s, 1H)
実施例20
6−(4−ブロモベンジル)−N−[2−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
タノール(55mg、0.90mmol)で処理した後、TBTU(310mg、0.0980mmol)とトリエチルアミン(100mg、0.0980mmol)で処理した。混合物をr.t.で45分間攪拌し、次いで、分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製し、標題化合物(125mg、44%)を白色固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 3.59(t, J=10.80Hz, 2H); 3.74(t, J=11.05Hz, 2H);
4.13(s, 2H); 7.28(d, J=8.28Hz, 2H); 7.52(d, J=8.53Hz, 2H); 8.54(s, 1H); 8.69(s,
1H); 8.92(s, 1H)
実施例20
6−(4−ブロモベンジル)−N−[2−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−(4−ブロモベンジル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例19、21mg、0.057mmol)のEtOH(2mL)溶液を、KOtBu(12mg、0.10mmol)でr.t.にて15分間処理し、この時点でオキシラン−2−イルメタノール(15mg、0.20mmol)を添加した。反応液を125℃で1時間、マイクロ波反応器内で加熱し、次いで、分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製し、標題化合物(4.4mg、17%)を白色固形物として得た。MS (ESI+) C19H21BrN4O4の計算値448.0746、実測値448.0743。
実施例21
6−(4−ブロモベンジル)−N−(2−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−(4−ブロモベンジル)−N−(2−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−(4−ブロモベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(中間体9、30mg、0.090mmol)、2−メトキシエチルアミン(9.3μL、0.11mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(35mg、0.27mmol)および1−プロパンホスホン酸環状無水物(40μL、0.14mmol)の懸濁液を40℃で一晩、次いで80℃で3時間攪拌し、分取用HPLC(XTerra C18、
50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製し、標題化合物をオフホワイト色固形物(0.9mg)として得た。MS (ESI+) C17H17BrN4O2の計算値388.0535、実測値388.0532。
50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製し、標題化合物をオフホワイト色固形物(0.9mg)として得た。MS (ESI+) C17H17BrN4O2の計算値388.0535、実測値388.0532。
実施例22
N−2−(3−アミノ−3−オキソプロポキシ)エチル]−6−(4−ブロモベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−2−(3−アミノ−3−オキソプロポキシ)エチル]−6−(4−ブロモベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−(4−ブロモベンジル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例19、21mg、0.057mmol)のジオキサン(2mL)溶液を氷浴で冷却し、続いて1M KOH(0.12mL)およびアクリルアミド(7mg、0.1mmol)で処理した。混合物をr.t.で一晩攪拌し、次いで、分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製し、標題化合物(5mg、20%)を白色固形物として得た。MS (ESI+) C19H20BrN5O3の計算値445.0750、実測値445.0759。
実施例23
6−(4−ブロモベンジル)−N−[2−(2−シアノエトキシ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−(4−ブロモベンジル)−N−[2−(2−シアノエトキシ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−(4−ブロモベンジル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例19、21mg、0.057mmol)のジオキサン(2mL)溶液を氷浴で冷却し、続いて1M KOH(0.06mL)およびアクリロニトリル(6mg、0.1mmol)で処理した。混合物をr.t.で一晩攪拌し、次いで、分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製し、標題化合物(9.3mg、38%)をベージュ色固形物として得た。MS (ESI+) C19H18BrN5O2の計算値427.0644、実測値427.0649。
実施例24
6−(4−ブロモベンジル)−N−[2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−(4−ブロモベンジル)−N−[2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−(4−ブロモベンジル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例19、21mg、0.057mmol)のEtOH(2mL)溶液を、KOtBu(12mg、0.10mmol)でr.t.にて15分間処理し、この時点で2,2−ジメチルオキシラン(15mg、0.20mmol)を添加した。反応液を、マイクロ波反応器を用いて125℃で1時間加熱し、次いで、分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製し、標題化合物(4.3mg、17%)を淡黄色ゴム状物として得た。MS (ESI+) C20H23BrN4O3の計算値446.0954、実測値446.0957。
実施例25
6−(4−ブロモベンジル)−N−[2−(ホルミルアミノ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−(4−ブロモベンジル)−N−[2−(ホルミルアミノ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
2−({[6−(4−ブロモベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エタンアミニウムトリフルオロアセテート(中間体17、35mg 0.094mmol)のDMF(2mL)溶液を、ギ酸(5.0mg、0.11mmol)で処理した後、TBTU(39mg、0.12mmol)とトリエチルアミン(12mg、0.12mmol)で処理した。混合物をr.t.で一晩攪拌し、次いで、分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製し、標題化合物(11.4mg、30%)を白色固形物として得た。C17H16BrN5O2の計算値401.0487、実測値401.0479。
実施例26
6−(4−ブロモベンジル)−N−[2−(グリコロイルアミノ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−(4−ブロモベンジル)−N−[2−(グリコロイルアミノ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
2−({[6−(4−ブロモベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エタンアミニウムトリフルオロアセテート(中間体17、35mg 0.094mmol)のDMF(2mL)溶液を、グリコール酸(8.0mg、0.11mmol)で処理した後、TBTU(39mg、0.12mmol)とトリエチルアミン(12mg、0.12mmol)で処理した。混合物をr.t.で一晩攪拌し、次いで、分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製し、標題化合物(18.2mg、45%)を白色固形物として得た。(ESI+) C18H18BrN5O3の計算値431.0593、実測値431.0592。
実施例27
6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−N−{[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]メチル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−N−{[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]メチル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(中間体10、25mg、0.080mmol)のDMF(2mL)溶液を、[6−(アミノメチル)ピリジン−2−イル]メタノール(14mg、0.10mmol)で処理した後、TBTU(34mg、0.11mmol)とトリエチルアミン(11mg、0.11mmol)で処理した。反応液をr.t.で一晩攪拌し、次いで、分取用HPLC(ACE C8、0.1%TFA−CH3CN、XTerra C18、50mM
NH4HCO3 pH10−CH3CNで再精製)によって精製し、標題化合物(3.7mg、11%)を白色固形物として得た。MS (ESI+) C21H17ClFN5O2の計算値425.1055、実測値425.1053。
NH4HCO3 pH10−CH3CNで再精製)によって精製し、標題化合物(3.7mg、11%)を白色固形物として得た。MS (ESI+) C21H17ClFN5O2の計算値425.1055、実測値425.1053。
実施例28
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(中間体10、31mg、0.10mmol)の DMF(0.5mL)溶液を、TBTU(48mg、0.15mmol)とトリエチルアミン(21μL、0.15mmol)で処理した後、グリシンアミド(8.1mg、0.070mmol)のDMF(0.5mL)溶液で処理した。反応液をr.t.で一晩攪拌し、次いで、分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製し、標題化合物(4.5mg、12%)を得た。MS (ESI+) C16H13ClFN5O2の計算値361.0742、実測値361.0739。
実施例29
N−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(中間体10、31mg、0.10mmol)のDMF(0.5mL)溶液を、TBTU(48mg、0.15mmol)とトリエチルアミン(21μL、0.15mmol)で処理した後、β−アラニンアミド(9.7mg、0.080mmol)のDMF(0.5mL)溶液で処理した。反応液をr.t.で一晩攪拌し、次いで、分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製し、標題化合物(3.6mg、10%)を得た。MS (ESI+) C17H15ClFN5O2の計算値375.0898、実測値375.0891。
中間体18
6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(中間体10、1.0g、3.3mmol)のDMF(15mL)溶液を、2−アミノエタノール(242mg、4.00mmol)で処理した後、TBTU(1.3g、4.2mmol)とトリエチルアミン(430mg、4.20mmol)で処理した。反応液をr.t.で一晩攪拌し、次いで、分取用HPLC(ACE C8、0.1%TFA−CH3CN)によって精製し、標題化合物(390mg、34%)を淡黄色ゴム状物として得た。
実施例30
6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−N−[2−(2−シアノエトキシ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−N−[2−(2−シアノエトキシ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(中間体18、20mg、0.057mmol)のジオキサン(2mL)溶液を氷浴で冷却し、続いて1M KOH(0.06mL)およびアクリロニトリル(5mg、0.1mmol)で処理した。混合物をr.t.で一晩攪拌し、次いで、分取用HPLC(ACE C8、0.1%TFA−CH3CN、XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CNで再精製)によって精製し、標題化合物(0.8mg、4%)をオフホワイト色固形物として得た。MS (ESI+) C19H17ClFN5O2の計算値401.1055、実測値401.1053。
実施例31
6−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−N−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−N−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(中間体11、30mg、0.072mmol)のDMF(0.5mL)溶液を、TBTU(39mg、0.12mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(21μL、0.12mmol)で処理した後、2−アミノエタノール(5.9mg、0.096mmol)で処理した。混合物をr.t.で3.5時間攪拌し、分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製し、標題化合物(5.6mg、17%)を得た。MS (ESI+) C17H14ClF3N4O3の計算値414.0707、実測値414.0707。
実施例32
N−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−6−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−6−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(中間体11、30mg、0.072mmol)のDMF(0.5mL)溶液を、TBTU(39mg、0.12mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(21μL、0.12mmol)で処理した後、3−アミノ−3−オキソプロパン−1−アミニウムクロリド(12mg、0.096mmol)で処理した。混合物をr.t.で3.5時間攪拌し、分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製し、標題化合物(5.0mg、14%)を得た。MS (ESI+) C18H15ClF3N5O3の計算値441.0816、実測値441.0819。
実施例33
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(中間体12、28mg、0.068mmol)のDMF(0.5mL)溶液を、TBTU(39mg、0.12mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(21μL、0.12mmol)で処理した後、グリシンアミド(11mg、0.096mmol)で処理した。混合物をr.t.で3.5時間攪拌し、分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製し、標題化合物(3.9mg、12%)を得た。MS (ESI+) C17H13ClF3N5O2の計算値411.0710、実測値411.0696。
中間体19
6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸
6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸
粗製[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]マロン酸ジメチル(中間体6、0.66g、2.1mmol)を乾燥DCM(7mL)に溶解させ、溶液を−78℃まで冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム(7mL、ヘキサン中1M)をこの予備冷却溶液に2時間の間添加した。添加終了後、3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(0.37g、2.4mmol、EtOH中0.50M溶液4.8mL)を滴下した。穏やかなN2流を負荷し、反応混合物を40℃で加熱し、溶媒をエバポレートした。エバポレーションの終了後、EtOH(7mL)および濃HCl(0.5mL)を添加し、反応混合物を110℃で一晩加熱した。17時間後、さらに濃HCl(440μL)を添加し、110℃で加熱を継続した。さらに6時間後、反応が終了し、1M KOH(7mL)を添加し、反応液を90℃で一晩攪拌した。20時間後、さらに1M KOHを添加してpHを9に調整し、加熱を継続した。5時間後、pHをさらに14に調整し、反応液を90℃で一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、酸性化し、この懸濁液を遠心分離に供して固形生成物を単離した。この固形物をトルエンと水で洗浄し、各洗浄後に遠心分離した。残留した水をトルエンとともに同時エバポレートし、得られた固形物を真空
炉内で一晩乾燥させ、標題化合物(0.83g、73%純度、73%)をオフホワイト色粉末として得た。
炉内で一晩乾燥させ、標題化合物(0.83g、73%純度、73%)をオフホワイト色粉末として得た。
実施例34
N−[2−(アセチルアミノ)エチル]−6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−[2−(アセチルアミノ)エチル]−6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−(2−アミノエチル)アセトアミド(11mg、0.11mmol)のDMF(0.5mL)溶液を、固形6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(中間体19、33.9mg、0.100mmol)にチューブ内で添加し、この懸濁液をr.t.で攪拌した。トリエチルアミン(21μL、0.15mmol)、およびTBTU(48mg、0.15mmol)のDMF(1mL)溶液をこの懸濁液に添加し、撹拌をr.t.で30分間継続した。反応混合物を濃縮し、分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3
pH10−CH3CN)によって精製し、標題化合物(1.1mg、3%)を白色固形物として得た。MS (ESI+) C19H17F4N5O2の計算値423.1318、実測値423.1314。
pH10−CH3CN)によって精製し、標題化合物(1.1mg、3%)を白色固形物として得た。MS (ESI+) C19H17F4N5O2の計算値423.1318、実測値423.1314。
実施例35
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(中間体19、400mg、1.18mmol)およびグリシンアミド塩酸塩(143mg、1.30mmol)のDMF(4mL)溶液を、TBTU(454mg、1.42mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(315mg、425μL、2.85mmol)で処理し、この混合物をr.t.で30分間攪拌した。次いで、反応混合物を1M HCl(100mL)とEtOAc(150mL)
上に注入し、振とうし、分離させた。有機相を1M HCl(100mL)と飽和Na2CO3(3×100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮した。粗製生成物をシリカ上で精製した(EtOAc中10〜30%MeOH)。精製画分をエバポレートし、標題化合物(404mg、87%)を白色固形物として得た。MS (ESI+) C17H13F4N5O2の計算値395.1005、実測値395.1002。
上に注入し、振とうし、分離させた。有機相を1M HCl(100mL)と飽和Na2CO3(3×100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮した。粗製生成物をシリカ上で精製した(EtOAc中10〜30%MeOH)。精製画分をエバポレートし、標題化合物(404mg、87%)を白色固形物として得た。MS (ESI+) C17H13F4N5O2の計算値395.1005、実測値395.1002。
実施例36
N−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−6−{1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−6−{1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−{1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(中間体14、13.6mg、0.0406mmol)のDMF(0.25mL)溶液を、TBTU(19.5mg、0.0607mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(10.5μL、0.0603mmol)で処理した後、3−アミノ−3−オキソプロパン−1−アミニウムクロリド(5.4mg、0.043mmol)で処理した。混合物をr.t.で一晩攪拌し、分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製し、標題化合物(6.4mg、40%)を得た。MS (ESI+) C19H18F3N5O2の計算値405.1413、実測値405.1409。
中間体20
6−ベンジル−7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
6−ベンジル−7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
2−ベンジル−3−オキソブタン酸エチル(220mg、1.00mmol)と3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(155mg、1.00mmol)のHOAc(5mL)溶液を30分間還流加熱し、r.t.まで冷却させ、水で希釈した。形成された沈殿物を濾過によって単離し、標題化合物(165mg、53%)を淡黄色固形物として得た。
中間体21
6−ベンジル−7−クロロ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
6−ベンジル−7−クロロ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
粗製6−ベンジル−7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル(中間体20、150mg、0.500mmol)の塩化ホスホリル(10mL)溶液を、N,N−ジメチルアニリン(236mg、1.90mmol)で処理し、この混合物を5時間還流加熱し、次いで冷却し、氷水上にゆっくりと注入した。水相をCHCl3で抽出し、相分離させ、有機相を濃縮し、標題化合物(160mg、97%)を青紫色ゴム状物として得た。
中間体22
6−ベンジル−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
6−ベンジル−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
粗製6−ベンジル−7−クロロ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル(中間体21、160mg、0.480mmol)のHOAc(10mL)溶液を、NaOAc(205mg、2.50mmol)とPd/C(5%、10mg)で処理し、この溶液をH2雰囲気下、r.t.で4時間攪拌した。粗製混合物をセライトに通して濾過し、濃縮し、得られた残渣をEtOH(5mL)に再溶解させ、DDQ(10mg)でr.t.にて30分間再芳香化させた。粗製生成物の混合物を分取用HPLC(ACE C8、0.1%TFA−CH3CN)によって精製し、標題化合物(35mg、25%)を青色固形物として得た。
中間体23
6−ベンジル−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸
6−ベンジル−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸
6−ベンジル−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル(中間体22、35mg、0.12mmol)のEtOH(7mL)溶液を、1M KOH(5mL)で処理し、70℃で15分間加熱した。反応混合物を濃縮し、標題化合物(一部塩とともに、30mg)を淡黄色ゴム状物として得た。
実施例37
6−ベンジル−N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−ベンジル−N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
粗製6−ベンジル−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(中間体23、15mg、約0.056mmol)のDMF(2mL)溶液を、2−(2−アミノエトキシ)エタノール(7.0mg、0.067mmol)で処理した後、TBTU(23mg、0.073mmol)とトリエチルアミン(7.4mg、0.073mmol)で処理した。混合物をr.t.で一晩攪拌し、分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製し、標題化合物(1.2mg)を淡黄色ゴム状物として得た。MS (ESI+) C19H22N4O3の計算値354.1692、実測値354.1692。
中間体24
2−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−オキソブタン酸エチル
2−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−オキソブタン酸エチル
3−オキソブタン酸エチル(390mg、3.00mmol)の乾燥THF(15mL
)溶液を氷浴で冷却し、NaH(144mg、3.60mmol、鉱油中60%)で注意深く処理した。反応混合物をr.t.まで昇温させ、45分間攪拌した。4−(ブロモメチル)−1−フルオロ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(983mg、3.60mmol)を添加し、これを60℃まで昇温させ、撹拌を1.5時間継続した。混合物をr.t.まで冷却させ、飽和NH4Cl(100mL)でクエンチした。これをEt2O(3×50mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、標題化合物(1.16g、定量的)を透明な油状物として得た。
)溶液を氷浴で冷却し、NaH(144mg、3.60mmol、鉱油中60%)で注意深く処理した。反応混合物をr.t.まで昇温させ、45分間攪拌した。4−(ブロモメチル)−1−フルオロ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(983mg、3.60mmol)を添加し、これを60℃まで昇温させ、撹拌を1.5時間継続した。混合物をr.t.まで冷却させ、飽和NH4Cl(100mL)でクエンチした。これをEt2O(3×50mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、標題化合物(1.16g、定量的)を透明な油状物として得た。
中間体25
6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
2−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−オキソブタン酸エチル(中間体24、290mg、0.900mmol)と3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(140mg、0.900mmol)のHOAc(5mL)溶液を1時間還流加熱し、r.t.まで冷却させ、水で希釈した。形成された沈殿物を濾過によって単離し、標題化合物(175mg、47%)を淡黄色固形物として得た。
中間体26
7−クロロ−6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
7−クロロ−6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
粗製6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル(中間体25、175mg、0.420mmol)の塩化ホスホリル(10mL)溶液を、N,N−ジメチルアニリン(236mg、1.90mmol)で処理し、この混合物を一晩還流加熱し、次いで冷却し、減圧濃縮し、標題化合物を青紫色ゴム状物として得、これを直接、次の工程で使用した。
中間体27
6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
粗製7−クロロ−6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル(中間体26、約0.420mmol)のHOAc(15mL)溶液を、NaOAc(75mg、0.90mmol)とPd/C(5%、10mg)で処理し、この溶液をH2雰囲気下、r.t.で一晩攪拌した。粗製混合物をセライトに通して濾過し、濃縮し、得られた残渣をEtOH(5mL)に再溶解させ、DDQ(10mg)でr.t.にて30分間再芳香化させた。粗製生成物の混合物を分取用HPLC(ACE C8、0.1%TFA−CH3CN)によって精製し、標題化合物(32mg、2工程で19%)を紫色の固形物として得た。
中間体28
6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸
6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸
6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル(中間体27、32mg、0.080mmol)のEtOH(7mL)溶液を、1M KOH(5mL)で処理し、70℃で15分間加熱した。反応混合物を濃縮し、標題化合物(一部塩とともに、28mg)をオレンジ色のゴム状物として得た。
実施例38
6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
粗製6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(中間体28、14mg、約0.037mmol)のDMF(2mL)溶液を、2−(2−アミノエトキシ)エタノール(3.4mg、0.032mmol)で処理した後、TBTU(15mg、0.048mmol)とトリエチルアミン(4.9mg、0.048mmol)で処理した。混合物をr.t.で一晩攪拌し、分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製し、標題化合物(0.7mg)を淡黄色ゴム状物として得た。MS (ESI+) C20H20F4N4O4の計算値456.1421、実測値456.1420。
中間体29
2−ベンジルブタン−1,3−ジオール
2−ベンジルブタン−1,3−ジオール
2−ベンジル−3−オキソブタン酸エチル(220mg、1.00mmol)のEtOH(10mL)溶液を、NaBH4(500mg、13.2mmol)で処理し、r.t.で一晩攪拌した。反応混合物を飽和NaCl上に注入し、EtOAc(3×50mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、標題化合物(白色固形物の塩残渣とともに、304mg)を透明な油状物として得、これを直接、次の工程で使用した。
中間体30
6−ベンジル−7−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
6−ベンジル−7−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
塩化オキサリル(471mg、3.71mmol)の乾燥DCM(5mL)溶液をアセトン−CO2(s)浴で冷却した。DMSO(633mg、8.10mmol)を5分間かけて添加すると、ガスの発生を伴った。10分間の撹拌中にスワーン試薬を形成させ、この時点で、粗製2−ベンジルブタン−1,3−ジオール(中間体29、約1.0mmol)の乾燥DCM/THF(5mL、1:1)溶液を5分間かけて添加し、撹拌を15分間継続した。トリエチルアミン(1.71g、16.9mmol)を5分間かけて添加し、冷却浴を外し、水(2mL)を添加した。5分後、3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(410mg、2.64mmol)のEtOH(6mL)溶液を添加し、反応混合物を濃縮した。得られた残渣をEtOH(20mL)に溶解させ、pHが2に達するまで飽和HClを添加した(300μL)。反応混合物を30分間還流加熱し、r.t.まで冷却させ、分取用HPLC(ACE C8、0.1%TFA−CH3CN)によって精製し、標題化合物(140mg、2工程で47%)をわずかに褐色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.41 (t, J=7.08 Hz, 3 H) 2.80 (s, 3 H) 4.14 (s, 2
H) 4.44 (q, J=7.08 Hz, 2 H) 7.12 (d, J=6.84 Hz, 2 H) 7.23 (t, 1 H) 7.30 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 8.57 (s, 1 H) 8.66 (s, 1 H)
中間体31
6−ベンジル−7−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.41 (t, J=7.08 Hz, 3 H) 2.80 (s, 3 H) 4.14 (s, 2
H) 4.44 (q, J=7.08 Hz, 2 H) 7.12 (d, J=6.84 Hz, 2 H) 7.23 (t, 1 H) 7.30 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 8.57 (s, 1 H) 8.66 (s, 1 H)
中間体31
6−ベンジル−7−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸
6−ベンジル−7−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル(中間体30、140mg、0.474mmol)のEtOH(5mL)溶液を、1M KOH(5mL)で処理し、75℃で30分間加熱した。反応混合物を1M HCl(20mL)に注入し、15℃まで冷却した。形成された沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させ、標題化合物(99mg、81%)をわずかにピンク色の固形物として得た。
実施例39
6−ベンジル−N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−7−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−ベンジル−N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−7−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−ベンジル−7−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(中間
体31、10.7mg、約0.0400mmol)のDMF(0.3mL)溶液を、1−プロパンホスホン酸環状無水物(48mg、0.075mmol、EtOAc中50%)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(19mg、0.150mmol)で数分間処理した後、2−(2−アミノエトキシ)エタノール(6.3mg、0.060mmol)CH3CΝ(0.3mL)溶液で処置した。反応混合物をr.t.で週末にかけて撹拌し、分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製し、標題化合物(1.2mg、8%収率)を得た。MS (ESI+) C19H22N4O3の計算値354.1692、実測値354.1693。
体31、10.7mg、約0.0400mmol)のDMF(0.3mL)溶液を、1−プロパンホスホン酸環状無水物(48mg、0.075mmol、EtOAc中50%)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(19mg、0.150mmol)で数分間処理した後、2−(2−アミノエトキシ)エタノール(6.3mg、0.060mmol)CH3CΝ(0.3mL)溶液で処置した。反応混合物をr.t.で週末にかけて撹拌し、分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製し、標題化合物(1.2mg、8%収率)を得た。MS (ESI+) C19H22N4O3の計算値354.1692、実測値354.1693。
中間体32
3−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ブタン酸エチル
3−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ブタン酸エチル
3−オキソブタン酸エチル(390mg、3.00mmol)の乾燥THF(15mL)溶液を氷浴で冷却し、NaH(144mg、3.60mmol、鉱油中60%)で注意深く処理した。反応混合物をr.t.まで昇温させ、45分間攪拌した。1−(ブロモメチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(861mg、3.60mmol)を添加し、これを60℃まで昇温させ、撹拌を1.5時間継続した。混合物をr.t.まで冷却させ、飽和NH4Cl(100mL)でクエンチした。これをEt2O(3×50mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、標題化合物(865mg、定量的)を透明な油状物として得た。
中間体33
2−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ブタン−1,3−ジオール
2−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ブタン−1,3−ジオール
粗製3−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ブタン酸エチル(中間体32、865mg、3.00mmol)のEtOH(10mL)溶液を、NaBH4(300mg、7.93mmol)で処理し、r.t.で一晩攪拌した。反応混合物を飽和NaCl上に注入し、EtOAc(3×50mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、標題化合物(固形の塩残渣とともに、388mg)を透明な油状物として得、これを直接、次の工程で使用した。
中間体34
7−メチル−6−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
7−メチル−6−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
塩化オキサリル(436mg、3.40mmol)の乾燥DCM(5mL)溶液を、EtOH−CO2(S)浴で冷却した。乾燥DMSO(586mg、7.50mmol)のDCM(2mL)溶液をを5分間かけて添加した。10分間の撹拌中にスワーン試薬を形成させ、この時点で、粗製2−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ブタン−1,3−ジオール(中間体33、388mg、約1.56mmol)の乾燥DCM/THF(5mL、1:1)溶液を5分間かけて添加し、撹拌を15分間継続した。トリエチルアミン(1.58g、16.0mmol)を5分間かけて添加し、冷却浴を外し、水(2mL)を添加した。5分後、3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(267mg、1.72mmol)を添加し、反応混合物を濃縮した。得られた黄色固形物をEtOH(20mL)に溶解させ、pHが2に達するまで飽和HClを100μLずつ分割して添加した。反応混合物をr.t.で週末にかけて攪拌し、分取用HPLC(ACE C8、0.1%TFA−CH3CN)によって精製し、標題化合物(58mg、10%)をオフホワイト色固形物として得た。
中間体35
7−メチル−6−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸
7−メチル−6−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸
7−メチル−6−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル(中間体34、58mg、0.16mmol)のEtOH(3mL)溶液を、1M KOH(3mL)で処理し、75℃で2時間加熱した。反応混合物を1M HClで処理し、形成された沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させ、標題化合物(45mg、84%)を白色固形物として得た。
実施例40
N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−7−メチル−6−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−7−メチル−6−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−メチル−6−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(中間体35、13.4mg、約0.0400mmol)のDMF(0.3mL)溶液を、1−プロパンホスホン酸環状無水物(48mg、0.075mmol、EtOAc中50%)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(19mg、0.150mmol)で数分間処理した後、2−(2−アミノエトキシ)エタノール(6.3mg、0.060mmol)CH3CN(0.3mL)溶液で処理した。反応混合物をr.t.で週末にかけて撹拌し、分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製し、標題化合物(1.6mg、9%)を白色固形物として得た。MS (ESI+) C20H21F3N4O3の計算値422.1566、実測値422.1575。
中間体36
3−オキソ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ブタン酸エチル
3−オキソ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ブタン酸エチル
NaH(0.19g、4.8mmol)を大きなステムブロック(Stem−block)チューブ内に量り入れ、乾燥ヘキサン(25mL)で洗浄した。乾燥THF(15mL)を添加し、この懸濁液を氷浴で冷却した。3−オキソブタン酸エチル(0.52g、4.0mmol)を水素発生下でゆっくりと添加し、透明な溶液が得られるまで反応混合物を数分間撹拌させた。1−(ブロモメチル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(1.02g、4.00mmol)を添加し、反応混合物を65℃で1時間加熱した。反応混合物を飽和NH4Cl(100mL)とEtOAc(100mL)上に注入し、振とうし、相分離させた。水相をEtOAc(2×75mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、標題化合物を透明な油状物として得、これを直接、次の工程で使用した。
中間体37
2−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ブタン−1,3−ジオール
2−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ブタン−1,3−ジオール
LiAlH4(0.767g、20.2mmol)のペレットを磨砕し、乾燥THF(15mL)中で1時間撹拌することにより灰色の微細な懸濁液にした。この懸濁液を大きなステムブロックチューブに移した。この容器を氷浴で冷却し、3−オキソ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ブタン酸エチル(中間体36、約4mmol)の乾燥THF(5mL)溶液の滴下によって処理した。反応混合物をr.t.で一晩攪拌し、次いで氷浴で冷却した。1M KOHを、白色懸濁液が得られるまで滴下した。クエンチしたこの反応混合物を飽和NaCl(100mL)で希釈し、DCM(5×75mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、標題化合物(903mg、2工程で85%)を透明な油状物として得た。
中間体38
7−メチル−6−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
7−メチル−6−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
塩化オキサリル(1.1g、8.5mmol)の乾燥DCM(15mL)溶液をアセトン−CO2(s)浴で冷却した。乾燥DMSO(1.3g、16mmol)を含む乾燥DCM(5mL)を5分間かけて添加し、10分間撹拌状態で放置した。2−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ブタン−1,3−ジオール(中間体37、903mg、3.42mmol)の乾燥DCM/THF(20mL、1:1)溶液をスワーン試薬に5分間かけて添加し、15分間撹拌状態で放置した。乾燥トリエチルアミン(3.8g、38mmol)を5分間かけて添加し、反応混合物を冷却浴から取り出した。r.t.で水(2ml)を添加して残留スワーン試薬(あれば)をクエンチすると、透明な2相溶液が得られた。3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(0.58g、3.7mmol)を添加し、溶媒をエバポレートした(完全にではない、ジカルボニル化合物の重合を回避するため)。残渣をEtOH(25mL)に溶解させ、pHが1に達するまで飽和HClを添加した(約0.5mL)。反応混合物をr.t.で1時間攪拌し、75℃で一晩加熱し、次いでEtOAc(100mL)で希釈した。有機相を1M HCl(3×100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、橙褐色油状物を得た。この粗製生成物をシリカ上で精製し(ヘキサン中50〜70%EtOAc)、標題化合物を薄黄色のゆっくり固化する油状物として得、これを直接、次の工程で使用した。
中間体39
7−メチル−6−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸
7−メチル−6−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸
7−メチル−6−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル(中間体38、約3.42mmol)のEtOH(5mL)溶液を、1M KOH(5mL)で処理すると、反応混合物は暗色になった。反応混合物を1時間還流加熱し、次いで、1M HCl(100mL)とEtOAc(100mL)上に注入した。相分離させ、有機相を1M HCl(2×100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、標題化合物(160mg、3工程で13%)を黄色油状物から結晶性の針状物として得、これを、さらに精製せずに次の工程(実施例41)で使用した。
実施例41
N−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−7−メチル−6−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−7−メチル−6−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
7−メチル−6−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(中間体39、14mg、0.040mmol)、3−アミノ−3−オキソプロパン−1−アミニウムクロリド(7.5mg、0.060mmol)、TBTU(15mg、0.048mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(16mg、0.12mmol)を、乾燥DMF(0.3mL)に溶解させ、一晩放置した。反応混合物をMeOH(1.2mL)で希釈し、濾過し、分取用HPLC(Xbridge C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製し、標題化合物(6.4mg、38%)を白色固形物として得た。(ESI+) C19H18F3N5O3の計算値421.1362、実測値421.1358。
中間体40
2−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−オキソブタン酸エチル
2−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−オキソブタン酸エチル
NaH(0.19g、4.8mmol)を大きなステムブロックチューブ内に量り入れ、乾燥ヘキサン(25mL)で洗浄した。乾燥THF(15mL)を添加し、この懸濁液を氷浴で冷却した。3−オキソブタン酸エチル(0.52g、4.0mmol)を水素発生下でゆっくりと添加し、透明な溶液が得られるまで反応混合物を数分間撹拌させた。4−(ブロモメチル)−1−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(1.16g、4.00mmol)を添加し、反応混合物を65℃で1時間加熱した。反応混合物を飽和NH4Cl(100mL)とEtOAc(100mL)上に注入し、振とうし、相分離させた。水相をEtOAc(2×75mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、標題化合物を透明な油状物として得、これを直接、次の工程で使用した。
中間体41
2−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ブタン−1,3−ジオール
2−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ブタン−1,3−ジオール
LiAlH4(0.767g、20.2mmol)のペレットを磨砕し、乾燥THF(15mL)中で1時間撹拌することにより灰色の微細な懸濁液にした。この懸濁液を大きなステムブロックチューブに移した。この容器を氷浴で冷却し、2−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−オキソブタン酸エチル(中間体40、約4mmol)の乾燥THF(5mL)溶液の滴下によって処理した。反応混合物をr.t.で一晩攪拌し、次いで氷浴で冷却した。1M KOHを、白色懸濁液が得られるまで滴下した。クエンチしたこの反応混合物を飽和NaCl(100mL)で希釈し、DCM(5×75mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、標題化合物(1.10g、2工程で92%)を透明な油状物として得た。
中間体42
6−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−7−メチルピラゾロ[
1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
6−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−7−メチルピラゾロ[
1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
塩化オキサリル(1.1g、8.5mmol)の乾燥DCM(15mL)溶液をアセトン−CO2(s)浴で冷却した。乾燥DMSO(1.3g、16mmol)を含む乾燥DCM(5mL)を5分間かけて添加し、10分間撹拌状態で放置した。2−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ブタン−1,3−ジオール(中間体41、1.10g、3.68mmol)の乾燥DCM/THF(20mL、1:1)溶液をスワーン試薬に5分間かけて添加し、15分間撹拌状態で放置した。乾燥トリエチルアミン(3.8g、38mmol)を5分間かけて添加し、反応混合物を冷却浴から取り出した。r.t.で水(2ml)を添加して残留スワーン試薬(あれば)をクエンチすると、透明な2相溶液が得られた。3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(0.58g、3.7mmol)を添加し、溶媒をエバポレートした(完全にではない、ジカルボニル化合物の重合を回避するため)。残渣をEtOH(25mL)に溶解させ、pHが1に達するまで飽和HClを添加した(約0.5mL)。反応混合物をr.t.で1時間攪拌し、75℃で一晩加熱し、次いでEtOAc(100mL)で希釈した。有機相を1M HCl(3×100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、橙褐色油状物を得た。この粗製生成物をシリカ上で精製し(ヘキサン中50〜70%EtOAc)、標題化合物を薄黄色のゆっくり固化する油状物として得、これを直接、次の工程で使用した。
中間体43
6−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−7−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸
6−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−7−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸
6−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−7−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル(中間体42、約3.68mmol)のEtOH(5mL)溶液を、1M KOH(5mL)で処理すると、反応混合物は暗色になった。反応混合物を1時間還流加熱し、次いで、1M HCl(100mL)とEtO
Ac(100mL)上に注入した。相分離させ、有機相を1M HCl(2×100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、標題化合物(155mg、3工程で12%)を結晶性の黄色油状物として得、これをさらに精製せずに、次の工程で使用した。
Ac(100mL)上に注入した。相分離させ、有機相を1M HCl(2×100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、標題化合物(155mg、3工程で12%)を結晶性の黄色油状物として得、これをさらに精製せずに、次の工程で使用した。
実施例42
N−[2−(アセチルアミノ)エチル]−6−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−7−メチルピラゾロ−[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−[2−(アセチルアミノ)エチル]−6−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−7−メチルピラゾロ−[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−7−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(中間体43、15mg、0.040mmol)、N−(2−アミノエチル)アセトアミド(6.1mg、0.060mmol)、TBTU(15mg、0.048mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(16mg、0.12mmol)を、乾燥DMF(0.3mL)に溶解させ、一晩放置した。反応混合物をMeOH(1.2mL)で希釈し、濾過し、分取用HPLC(Xbridge C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製し、標題化合物(4.6mg、24%)を白色固形物として得た。(ESI+) C20H19ClF3N5O3の計算値469.1129、実測値469.1124。
実施例43
6−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−7−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−7−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−7−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(中間体43、15mg、0.040mmol
)、2−(2−アミノエトキシ)エタノール(6.3mg、0.060mmol)、TBTU(15mg、0.048mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(16mg、0.12mmol)を、乾燥DMF(0.3mL)に溶解させ、一晩放置した。反応混合物をMeOH(1.2mL)で希釈し、濾過し、分取用HPLC(Xbridge C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製し、標題化合物(2.0mg、11%)を白色固形物として得た。(ESI+) C20H20ClF3N4O4の計算値472.1125、実測値472.1123。
)、2−(2−アミノエトキシ)エタノール(6.3mg、0.060mmol)、TBTU(15mg、0.048mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(16mg、0.12mmol)を、乾燥DMF(0.3mL)に溶解させ、一晩放置した。反応混合物をMeOH(1.2mL)で希釈し、濾過し、分取用HPLC(Xbridge C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製し、標題化合物(2.0mg、11%)を白色固形物として得た。(ESI+) C20H20ClF3N4O4の計算値472.1125、実測値472.1123。
中間体44
2−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−オキソブタン酸エチル
2−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−オキソブタン酸エチル
3−オキソブタン酸エチル(390mg、3.00mmol)の乾燥THF(15mL)溶液を氷浴で冷却し、NaH(144mg、3.60mmol、鉱油中60%)で注意深く処理した。反応混合物を45分間攪拌し、この時点で、4−(ブロモメチル)−1−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(983mg、3.60mmol)を添加した。これを60℃まで昇温させ、撹拌を1.5時間継続した。混合物をr.t.まで冷却させ、飽和NH4Cl(100mL)でクエンチした。これをEt2O(3×50mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、標題化合物(1.16g、定量的)を透明な油状物として得、これを直接、次の工程で使用した。
中間体45
2−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ブタン−1,3−ジオール
2−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ブタン−1,3−ジオール
粗製2−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−オキソブタン酸エチル(中間体44、約3.00mmol)のEtOH(10mL)溶液を、NaBH4(300mg、7.93mmol)で処理し、r.t.で週末にかけて攪拌した。反応混合物を飽和NaCl上に注入し、EtOAc(3×50mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、標題化合物(固形残渣とともに、267mg)を透明な油状物として得、これを直接、次の工程で使用した。
中間体46
6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−7−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−7−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
塩化オキサリル(264mg、2.08mmol)の乾燥DCM(5mL)溶液をEtOH−CO2(S)浴で冷却した。乾燥DMSO(355mg、4.54mmol)のDCM(2mL)溶液を5分間かけて添加した。10分間の撹拌中にスワーン試薬を形成させ、この時点で、粗製2−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ブタン−1,3−ジオール(中間体45、267mg、約0.946mmol)の乾燥DCM/THF(5mL、1:1)溶液を5分間かけて添加し、撹拌を15分間継続した。トリエチルアミン(0.96g、9.6mmol)を5分間かけて添加し、冷却浴を除いた。r.t.で水(2mL)を添加して残留スワーン試薬(あれば)をクエンチすると、透明な2相溶液が得られた。3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(161mg、1.04mmol)を添加し、反応混合物を濃縮した。得られた黄色固形物をEtOH(20mL)に溶解させ、pHが2に達するまで飽和HClを100μLずつ分割して添加した。反応混合物をr.t.で週末にかけて撹拌し、分取用HPLC(ACE C8、0.1%TFA−CH3CN)によって精製し、標題化合物(21mg、4工程で1.8%)をオフホワイト色固形物として得た。
中間体47
6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−7−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸
6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−7−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸
6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−7−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル(中間体46、21mg、0.053mmol)のEtOH(3mL)溶液を、1M KOH(3mL)で処理し、75℃で2時間加熱した。反応混合物を1M HClで処理し、形成された沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させ、標題化合物(15mg、81%)を白色固形物として得た。
実施例44
N−[2−(アセチルアミノ)エチル]−6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−7−メチルピラゾロ−[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−[2−(アセチルアミノ)エチル]−6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−7−メチルピラゾロ−[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−7−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(中間体47、15mg、約0.040mmol)のDMF(0.3mL)溶液を、1−プロパンホスホン酸環状無水物(48mg、0.075mmol、EtOAc中50%)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(19mg、0.15mmol)で数分間処理した後、N−(2−アミノエチル)アセトアミド(6.1mg、0.060mmol)CH3CN(0.3mL)溶液で処理した。反応混合物をr.t.で週末にかけて撹拌し、分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製し、標題化合物(2.2mg、12%)を白色固形物として得た。MS (ESI+) C20H19F4N5O3の計算値453.1424、実測値453.1427。
実施例45
6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(中間体19、25.3mg、0.075mmol)、5−アミノ−2−メトキシピリジン(18.5mg、0.149mmol)、TBTU(28.7mg、0.090mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.019ml、0.112mmol)とDMF(1ml)との混合物を、r.t.で一晩攪拌し
た。粗製生成物を分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製し、標題化合物(7.9mg、24%)を白色固形物として得た。MS (ESI+) C21H15F4N5O2の計算値445.1161、実測値445.1173。
た。粗製生成物を分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製し、標題化合物(7.9mg、24%)を白色固形物として得た。MS (ESI+) C21H15F4N5O2の計算値445.1161、実測値445.1173。
実施例46
6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−ピリジン−3−イルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−ピリジン−3−イルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(中間体19、20.0mg、0.059mmol)、3−アミノピリジン(22mg、0.24mmol)とトリエチルアミン(32μL、0.24mmol)のDMF(2ml)溶液を、TBTU(76mg、0.24mmol)で処理した。反応混合物を50℃で一晩加熱し、粗製生成物を分取用HPLC(ACE C8、0.1%TFA−CH3CN)によって精製し、標題化合物を70%純度で白色固形物として得た。この白色固形物をDCMに溶解させ、1M KOH(1×)で洗浄し、有機相を乾燥させ(MgSO4)、エバポレートし、標題化合物(1.9mg、7.8%)を白色固形物として得た。MS (ESI+) C20H13F4N5Oの計算値415.1056、実測値415.1074。
中間体48
6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルクロリド
6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルクロリド
6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(中間体19、214mg、0.63mmol)のDCM溶液を、塩化オキサリル(160mg、1.26mmol)のDCM溶液で処理し、r.t
.で30分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、標題化合物(226mg、定量的)を黄色固形物として得、これを直接、次の工程で使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.18 (s, 2 H) 7.21 - 7.28 (m, 1 H) 7.42 (td, J=5.37, 2.20 Hz, 1 H) 7.49 (dd, J=6.35, 1.95 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 8.66 (s, 1 H) 8.78 (d, J=2.20 Hz, 1 H)
実施例47
6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸2−(アセチルアミノ)エチル
.で30分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、標題化合物(226mg、定量的)を黄色固形物として得、これを直接、次の工程で使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.18 (s, 2 H) 7.21 - 7.28 (m, 1 H) 7.42 (td, J=5.37, 2.20 Hz, 1 H) 7.49 (dd, J=6.35, 1.95 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 8.66 (s, 1 H) 8.78 (d, J=2.20 Hz, 1 H)
実施例47
6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸2−(アセチルアミノ)エチル
6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルクロリド(中間体48、20mg、0.056mmol)、N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド(11.8mg、0.119mmol)およびDMAP(8.2mg、0.067mmol)とDCMとの混合物をr.t.で一晩攪拌した。粗製生成物を分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製し、標題化合物(2.7mg、11%)を固形物として得た。MS (ESI+) C19H16F4N4O3の計算値424.1158、実測値424.1161。
実施例48
6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸2−アミノ−2−オキソエチル
6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸2−アミノ−2−オキソエチル
6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルクロリド(中間体48、20mg、0.056mmol)、2−ヒドロキシアセトアミド(8.39mg、0.119mmol)およびDMAP(8.2mg、0.067mmol)とDCMとの混合物をr.t.で一晩攪拌した。粗製生成物を分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製し、標題化合物(12.4mg、55%)を固形物として得た
。MS (ESI+) C17H12F4N4O3の計算値396.0845、実測値396.0845。
。MS (ESI+) C17H12F4N4O3の計算値396.0845、実測値396.0845。
実施例49
6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル
6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル
6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルクロリド(中間体48、30mg、0.084mmol)、2、2’−オキシジエタノール(11.9mg、0.119mmol)およびDMAP(8.2mg、0.067mmol)とDCMとの混合物を、r.t.で一晩攪拌した。粗製生成物を分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製し、標題化合物(30.2mg、84%)を固形物として得た。MS (ESI+) C19H17F4N3O4の計算値427.1155、実測値427.1155。
中間体49
6−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸
6−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸
3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(5.00g、39.3mmol)を、HOAc(30mL)とブロモマロンアルデヒド(5.94g、39.3mmol)を含むエタノール(10mL)と混合した。混合物を70℃で80分間加熱した。反応混合物をr.t.まで冷却させ、形成された沈殿物を濾別し、エタノールで洗浄し、乾燥させ、標題化合物(5.89g、62%)を得た。MS (ESI+)242、244 (M+H)+。
中間体50
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(中間体49、1.00g、4.13mmol)のDMF(10ml)溶液を、トリエチルアミン(1.9ml、14mmol)、TBTU(1.59g、4.96mmol)およびグリシンアミド塩酸塩(0.550g、4.96mmol)で処理し、r.t.で2時間攪拌した。形成された沈殿物を濾別し、アセトニトリルで洗浄し、標題化合物(1.31g、定量的)を得た。MS (ESI+)298、300 (M+H)+。
実施例50
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
CuI(0.08mg)とベンゾトリアゾール(0.1mg)のDMSO(1mL)溶液を、N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(中間体50、25mg、0.084mmol)で処理し、r.t.で10分間攪拌した。3−(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール(15mg、0.084mmol)とKOtBu(13mg、0.12mmol)を添加し、反応混合物を40℃まで昇温させ、一晩攪拌した。粗製生成物を分取用HPLC(ACE C8、0.1%TFA−CH3CN)によって精製し、標題化合物(5mg、15%)を得た。MS (ESI+) C16H12F3N5O2Sの計算値395.0663、実測値395.0668。
中間体51
6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
2−(3,4−ジクロロベンジル)マロン酸ジメチル(中間体1、3.5g、12.0mmol)を乾燥DCM(70mL)に溶解させ、−78℃まで冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム(30mL、ヘキサン中1M)を2時間かけて滴下した。滴下終了後、反応液を、3−アミノピラゾール(1.0g、12.0mmol)のMeOH(10mL)溶液の滴下(20分間の期間にわたって)によってクエンチし、この時点で、濃HCl(2mL)を添加した。混合物をr.t.まで昇温させ、濃縮し、固形物を得た。この固形物をEtOH(100mL)に再溶解させ、さらに濃HCl(2mL)で処理し、混合物を75℃で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcに溶解させた。これをブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、粗製生成物を油状物として得た。この物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAc 2:1)によって精製し、標題化合物(1.5g、45%)を黄色固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.99 (s, 2 H) 6.70 (dd, J=2.44, 0.98 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=8.18, 2.08 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.43 (dd, J=2.20, 0.98 Hz, 1 H)
中間体52
6−(3,4−ジクロロベンジル)−3−ニトロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.99 (s, 2 H) 6.70 (dd, J=2.44, 0.98 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=8.18, 2.08 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.43 (dd, J=2.20, 0.98 Hz, 1 H)
中間体52
6−(3,4−ジクロロベンジル)−3−ニトロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
TFFA(0.153ml、1.10mmol)を、6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(中間体51、153mg、0.550mmol)と硝酸テトラブチルアンモニウム(184mg、0.605mmol)のDCM(5mL)溶液に0℃で滴下した。混合物を0℃で30分間攪拌し、続いて約1mLに濃縮した。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0〜1%MeOH)に供し、標題化合物(46.1mg、26%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.12 (s, 2 H) 7.05 (dd, J=8.18, 2.08 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 8.45 - 8.54 (m, 1 H) 8.72 (s, 1 H) 8.79 (d, J=2.20 Hz, 1 H)
中間体53
6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.12 (s, 2 H) 7.05 (dd, J=8.18, 2.08 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 8.45 - 8.54 (m, 1 H) 8.72 (s, 1 H) 8.79 (d, J=2.20 Hz, 1 H)
中間体53
6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミン
6−(3,4−ジクロロベンジル)−3−ニトロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(中間体52、24mg、0.059mmol)を含むEtOH(2mL)と水(0.75mL)の懸濁液を、Fe粉末(60mg)と濃HCl(20μL)で処理し、60℃で30分間加熱した。2M NaOH(0.105mL)を添加し、混合物をセライトパッドに通して濾過した。固形物をTHFで数回洗浄した。濾液を濃縮し、粗製生成物を分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製し、標題化合物(9.7mg、56%)を黄色固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.36 (br. s., 2 H) 3.92 (s, 2 H) 7.05 (dd, 1 H) 7.32 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 8.10 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=2.20 Hz, 1 H)
実施例51
2−シアノ−N−[6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]アセトアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.36 (br. s., 2 H) 3.92 (s, 2 H) 7.05 (dd, 1 H) 7.32 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 8.10 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=2.20 Hz, 1 H)
実施例51
2−シアノ−N−[6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]アセトアミド
粗製6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミン(約60%純度;中間体53、57.5mg、0.196mmol)、シアノ酢酸(20.0mg、0.235mmol)および1,3−ジイソプロピルカルボジイミド(29.7mg、0.235mmol)のTHF(2mL)溶液を1時間還流加熱した。粗製生成物を分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製し、標題化合物(7.4mg)を黄色固形物として得た。MS
(ESI+) C16H11CI2N5Oの計算値359.0340、実測値359.0337。
(ESI+) C16H11CI2N5Oの計算値359.0340、実測値359.0337。
実施例52
N−[6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−N−(2−フリルメチル)尿素
N−[6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−N−(2−フリルメチル)尿素
6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミン(中間体53、9.9mg、0.034mmol)のDCM(1mL)溶液を、フルフリルイソシアネート(4.16mg、0.034mmol)で処理し、r.t.で一晩攪拌した。粗製生成物を分取用HPLC(XTerra C18、50mM NH4HCO3 pH10−CH3CN)によって精製し、標題化合物(4.4mg、31%)を黄色固形物として得た。MS (ESI+) C19H15Cl2N5O2の計算値415.0602、実測値415.0604。
中間体54
6−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
6−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
ブロモマロンアルデヒド(1.00g、6.66mmol)のEtOH(15mL)溶液を、70℃で、3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(1.04g、6.66mmol)とHOAc(5mL)で処理し、混合物を70℃で30分間攪拌した。DCM(150mL)と1M NaOH(30mL)を添加し、相分離させた。水層をDCMで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、標題化合物(1.66g、92%)をオフホワイト色固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 (t, J=7.08 Hz, 3 H) 4.45 (q, J=7.08 Hz, 2 H)
8.55 (s, 1 H) 8.76 (d, 1 H) 8.91 (d, J=2.20 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z = 270/272
中間体55
[3−(エトキシカルボニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル]ボロン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 (t, J=7.08 Hz, 3 H) 4.45 (q, J=7.08 Hz, 2 H)
8.55 (s, 1 H) 8.76 (d, 1 H) 8.91 (d, J=2.20 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z = 270/272
中間体55
[3−(エトキシカルボニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル]ボロン酸
6−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル(中間体54、143mg、0.529mmol)のトルエン/H2O 4:1(5mL)溶液を、該溶液中でN2を起泡させることにより脱気させた。ビス(ピナコラト)ジボロン(162mg、0.640mmol)、KOAc(156mg、1.60mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(18.4mg、0.0265mmol)を添加し、混合物をN2下、90℃で一晩攪拌した。反応混合物を1M HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をEtOAcに溶解させ、1M
NaOHで抽出した。水層を酸性化し、EtOAcで再度抽出した。有機層を濃縮し、標題化合物(70.3mg、57%)を褐色固形物として得た。この物質を、さらに精製せずに使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.36 (t, J=7.08 Hz, 3 H) 4.39 (q, J=7.08 Hz, 2 H)
8.53 (s, 1 H) 8.92 (d, J=IJl Hz, 1 H) 8.99 (d, J=1.71 Hz, 1 H)
中間体56
6−(ジヒドロキシボリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸
NaOHで抽出した。水層を酸性化し、EtOAcで再度抽出した。有機層を濃縮し、標題化合物(70.3mg、57%)を褐色固形物として得た。この物質を、さらに精製せずに使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.36 (t, J=7.08 Hz, 3 H) 4.39 (q, J=7.08 Hz, 2 H)
8.53 (s, 1 H) 8.92 (d, J=IJl Hz, 1 H) 8.99 (d, J=1.71 Hz, 1 H)
中間体56
6−(ジヒドロキシボリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸
[3−(エトキシカルボニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル]ボロン酸(中間体55、1.0g、4.3mmol)を、1M LiOH(12.7mL)で処理し、この溶液を65℃で1時間加熱した。反応混合物をr.t.まで冷却させ、1M HCl(12.7mL)を添加した。沈殿した生成物を濾別し、1M HClとH2Oで洗浄し、乾燥させ、標題化合物(0.74g、83%)を得、これを、さらに精製せずに直接使用した。
中間体57
(3−{[(2−アミノ−2−オキソエチル)アミノ]カルボニル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ボロン酸
(3−{[(2−アミノ−2−オキソエチル)アミノ]カルボニル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ボロン酸
6−(ジヒドロキシボリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(中間体56、730mg、3.5mmol)のDMF(10mL)溶液を、トリエチルアミン(2.09ml、14.4mmol)、TBTU(1.37g、4.20mmol)およびグリシンアミド塩酸塩(0.47g、4.2mmol)で処理し、反応混合物をr.t.で1.5時間攪拌した。CH3CN(40mL)を添加し、沈殿した生成物を濾別し、CH3CNで洗浄し、乾燥させ、標題化合物(861mg、94%)を得た。C9H10BN5O4のMS (ESI+) m/z 264 (M+H)+。
実施例53
一般手順C
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−(2,5−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
一般手順C
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−(2,5−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(3−{[(2−アミノ−2−オキソエチル)アミノ]カルボニル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ボロン酸(中間体57、25mg、0.095mmol)、2−(ブロモメチル)−1,4−ジクロロベンゼン(25mg、0.10mmol)およびPd(PPh3)4(11mg、0.10mmol)とジオキサン(1mL)との混合物を、K2CO3(29mg、0.21mmol)のH2O(250μL)溶液で処理した。混合物を90℃で3時間攪拌し、r.t.まで冷却させ、HOAc(12μl、0.21mmol)で処理した。反応混合物を濾過し、分取用HPLC(ACE C8、0.1%TFA−CH3CN)によって精製した。収量/収率:4.3mg、12%。MS
(ESI+) C16H13Cl2N5O2の計算値377.0446、実測値377.0446。
(ESI+) C16H13Cl2N5O2の計算値377.0446、実測値377.0446。
実施例54
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
標題生成物を、一般手順Cに従い、2−(ブロモメチル)−4−クロロ−1−(トリフルオロメチル)ベンゼン(29mg、0.10mmol)をハロゲン化ベンジルとして用いて調製した。収量/収率:3.2mg、8%。MS (ESI+) C17H13ClF3N5O2の計算値411.0709、実測値411.0708。
実施例55
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
標題生成物を、一般手順Cに従い、2−(ブロモメチル)−1−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(29mg、0.10mmol)をハロゲン化ベンジルとして用いて調製した。(収量/収率:10mg、25%。MS (ESI+) C17H13ClF3N5O2の計算値411.0709、実測値411.0711。
実施例56
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−(2,3−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−(2,3−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
標題生成物を、一般手順Cに従い、1−(ブロモメチル)−2,3−ジクロロベンゼン(25mg、0.10mmol)をハロゲン化ベンジルとして用いて調製した。収量/収率:5.5mg、15%。MS (ESI+) C16H13Cl2N5O2の計算値377.0446、実測値377.0449。
実施例57
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
標題生成物を、一般手順Cに従い、1−(ブロモメチル)−4−クロロ−2−フルオロベンゼン(23mg、0.10mmol)をハロゲン化ベンジルとして用いて調製した。収量/収率:7.7mg、22%。MS (ESI+) C16H13ClFN5O2の
計算値361.0741、実測値361.0746。
計算値361.0741、実測値361.0746。
実施例58
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−(5−クロロ−2−フルオロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−(5−クロロ−2−フルオロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
標題生成物を、一般手順Cに従い、2−(ブロモメチル)−4−クロロ−1−フルオロベンゼン(23mg、0.10mmol)をハロゲン化ベンジルとして用いて調製した。収量/収率:10.7mg、31%。MS (ESI+) C16H13ClFN5O2の計算値361.0741、実測値361.0744。
実施例59
N−アミノ−2−オキソエチル)−6−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−アミノ−2−オキソエチル)−6−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
標題生成物を、一般手順Cに従い、2−(クロロメチル)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(22mg、0.10mmol)をハロゲン化ベンジルとして用いて調製した。収量/収率:9.4mg、25%。MS (ESI+) C18H16F3N5O2の計算値391.1256、実測値391.1256。
実施例60
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−(2,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−(2,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
標題生成物を、一般手順Cに従い、2,4−ジクロロ−1−(クロロメチル)ベンゼン(20mg、0.10mmol)をハロゲン化ベンジルとして用いて調製した。収量/収率:14mg、39%。MS (ESI+) C16H13Cl2N5O2の計算値377.0446、実測値377.0450。
生物学的実施例
アッセイ方法論の背景
ステアロイル−CoAデサチュラーゼ活性を測定するためのいくつかのアッセイ法が文献に報告されている。薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィーまたはHPLC法が、酵素反応後の基質と生成物(例えば、ステアロイル−CoAとオレイル−CoA)の分離に一般的に使用されている[例えば,Henderson & Henderson(1992)In Lipid analysis:A practical approach.Oxford University Press,New York and Tokyo,S.Hamilton編,第65〜111頁参照]。しかしながら、これらのアッセイは時間がかかり、高処理量には適さない。還元型シトクロムB5の再酸化を測定することによりSCD活性を間接的に追跡する分光測光アッセイが適用され得る[Strittmatter(1978)Purification of cytochrome B5.Meth.Enzymol.52,97−101]が、再酸化速度が速いことにより、かかるアッセイの自動化は複雑となる。自動インジェクターおよび高速読取装置、または多試料の並行処理を可能にする代替システムでは、妥当な処理量を達成することが可能であり得るが、近UV波長測定値に基づく分光アッセイはまた、着色した化合物および自家蛍光化合物による悪影響を受けやすいという付加的不都合点を有する。
アッセイ方法論の背景
ステアロイル−CoAデサチュラーゼ活性を測定するためのいくつかのアッセイ法が文献に報告されている。薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィーまたはHPLC法が、酵素反応後の基質と生成物(例えば、ステアロイル−CoAとオレイル−CoA)の分離に一般的に使用されている[例えば,Henderson & Henderson(1992)In Lipid analysis:A practical approach.Oxford University Press,New York and Tokyo,S.Hamilton編,第65〜111頁参照]。しかしながら、これらのアッセイは時間がかかり、高処理量には適さない。還元型シトクロムB5の再酸化を測定することによりSCD活性を間接的に追跡する分光測光アッセイが適用され得る[Strittmatter(1978)Purification of cytochrome B5.Meth.Enzymol.52,97−101]が、再酸化速度が速いことにより、かかるアッセイの自動化は複雑となる。自動インジェクターおよび高速読取装置、または多試料の並行処理を可能にする代替システムでは、妥当な処理量を達成することが可能であり得るが、近UV波長測定値に基づく分光アッセイはまた、着色した化合物および自家蛍光化合物による悪影響を受けやすいという付加的不都合点を有する。
SCD活性の別の測定は、1969年に、TalamoおよびBlochによって紹介された[Talamo & Bloch(1969)Anal.Biochem.29,300−304]。この方法は、デサチュラーゼ反応の第2の生成物、すなわち、デサチュラーゼ反応中に放出される水分子の定量に基づくものである。この定量は、放出される水も同様にトリチウム化([3H]−H2O)されるように炭素鎖の9位と10位をトリチウムで特異的に標識した長鎖アシル−CoA基質(例えば、ステアロイル−CoA)の使用に基づく。残留[3H]−ステアロイル−CoAならびに生成物[3H]−オレイル−CoAは、次いで、溶液から分離しなければならず、その後、トリチウム化された水の含有量が液体シンチレーションによって測定され得る。TalamoとBlochは、酸によって長鎖アシル−CoAを沈殿させた後、濾過することによってこの分離を行なったが、この分離は、濾過ではなく遠心分離によっても行なわれ得る[Johnson & Guhr(1971)Lipids 6,78−84]。また、エタノールと活性炭による沈殿の後、遠心分離することを伴う別の手順も報告されている[ShanklinおよびSomerville(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88,2510−2514]。このような研究に基づき、最適なアッセイ性能のためには、ほぼ完全な分離が必要とされることが明白である。このアッセイを適用する場合、1971年にJohnsonとGurrによって報告されたように[Johnson & Guhr(1971)Lipids 6,78−84]、見かけ上の脱飽和速度が同位体効果によって影響を受けることを認識することが重要である。したがって、該アッセイは、相対SCD活性の優れた測定手段としての機能を果たすが、酵素活性の絶対測定値が必要とされる場合は、他の方法を用いて較正しなければならない。また、このアッセイの賛否は、文献にまとめられている[Gurr & Robinson(1972)Anal.Biochem.47,146−156]。
ステアロイル−CoAデサチュラーゼ活性の豊富な供給源は、絶食−低脂肪/高炭水化物食餌の栄養補充手順に供したラットの肝臓由来のミクロソーム調製物に見られ得る[N
tambi(1999)J.Lipid Res.40,1549−1558に概説]。しかしながら、ミクロソーム調製物はSCD活性の純粋な供給源ではなく、このことは、添加されたステアロイル−CoA基質が他の酵素処理にも供されることを意味する。したがって、BertramとErwinによって報告されたように[Bertram & Erwin(1981 J.Protozool.8,127−131]、ステアロイル−CoA基質の再生を可能にする試薬を含めることは必須である。
tambi(1999)J.Lipid Res.40,1549−1558に概説]。しかしながら、ミクロソーム調製物はSCD活性の純粋な供給源ではなく、このことは、添加されたステアロイル−CoA基質が他の酵素処理にも供されることを意味する。したがって、BertramとErwinによって報告されたように[Bertram & Erwin(1981 J.Protozool.8,127−131]、ステアロイル−CoA基質の再生を可能にする試薬を含めることは必須である。
SCD活性の測定のためのトリチウム放出アッセイは、このように、文献において充分解説されている。どのようにしてこれらの所見を利用して96ウェルプレートの標準的なスクリーニングアッセイを創製したかに関する説明もまた入手可能である[Brownlie,Hayden,Attie,Ntambi,Gray−Keller,& Miyazaki(2001)WO01/62954;Wu,Gallipoli,Gallagher,& Gardell(2004)WO2004/04776]。本発明者らは、処理量をさらにいっそう改善するため、トリチウム放出アッセイを384ウェル形式に採用した。このアッセイは、数十年前の所見に基づくものであり、したがって、アッセイ自動化とハイスループットスクリーニングの技術分野のあらゆる当業者に利用可能である。
ステアロイル−CoAデサチュラーゼ活性を阻害する試験化合物の同定およびキャラクタライゼーションのためのスクリーニングアッセイの説明
ミクロソーム調製物は、絶食させ、次いで低脂肪/高炭水化物食餌を与えた雄Sprague−Dawleyラットの肝臓から調製した。このミクロソーム調製物は、SeifriedおよびGaylor[Seifried & Gaylor(1976)J.Biol.Chem.251,7468−7473]から採用した。ヒト由来物質に対する化合物の活性の確認は、HepG2細胞由来のミクロソーム調製物において行なった。他の試薬はすべて、市販供給元から購入した。アッセイは、96または384ウェルマイクロタイタープレートにおいて、試験化合物溶液、ミクロソーム調製物溶液および基質含有溶液の連続添加によって実行した。ウェル1つあたり全アッセイ容量40μl(384ウェルプレート形式)におけるすべての試薬の最終濃度は、
0.11μM [3H]−ステアロイル−CoA
50nM ステアロイル−CoA
0.032mg/ml ラット肝臓ミクロソーム(全タンパク質含量)
2mM NADH
220mM スクロース
44mM NaH2PO4(6.8にpH調整)
130mM KCl
1.3mM GSH
0.05mM CoA
0.1%BSA
0.29mM ニコチンアミド
15mM NaF
1.1mM ATP
4.9mM MgC12
0.002 %Tween−20
種々の濃度の試験化合物(また、これには、最終溶液まで0.5〜2%のDMSOが添加される)とした。
ミクロソーム調製物は、絶食させ、次いで低脂肪/高炭水化物食餌を与えた雄Sprague−Dawleyラットの肝臓から調製した。このミクロソーム調製物は、SeifriedおよびGaylor[Seifried & Gaylor(1976)J.Biol.Chem.251,7468−7473]から採用した。ヒト由来物質に対する化合物の活性の確認は、HepG2細胞由来のミクロソーム調製物において行なった。他の試薬はすべて、市販供給元から購入した。アッセイは、96または384ウェルマイクロタイタープレートにおいて、試験化合物溶液、ミクロソーム調製物溶液および基質含有溶液の連続添加によって実行した。ウェル1つあたり全アッセイ容量40μl(384ウェルプレート形式)におけるすべての試薬の最終濃度は、
0.11μM [3H]−ステアロイル−CoA
50nM ステアロイル−CoA
0.032mg/ml ラット肝臓ミクロソーム(全タンパク質含量)
2mM NADH
220mM スクロース
44mM NaH2PO4(6.8にpH調整)
130mM KCl
1.3mM GSH
0.05mM CoA
0.1%BSA
0.29mM ニコチンアミド
15mM NaF
1.1mM ATP
4.9mM MgC12
0.002 %Tween−20
種々の濃度の試験化合物(また、これには、最終溶液まで0.5〜2%のDMSOが添加される)とした。
試験化合物を20分間、ミクロソーム調製物とともにプレインキュベートした後、基質の添加によって反応を開始させた。酵素反応を20分間進行させ、次いで、任意選択で、既知のSCD活性インヒビターを含有する2%DMSO水溶液を40μl添加することに
よって遅滞させた。溶液を混合し、次いで、全量80μlのうち70μlを、事前に分配しておいた活性炭の入ったフィルタープレートに移した。次いで、プレートを遠心分離し、濾液をコレクターのプレート内に収集した(プレートには、ウェル1つあたり40μlのOptiphase Supermixを添加)。室温で18hの平衡化期間後、Trilux MicroBetaにおいてプレートの読み値を得た(ウェル1つあたり2分間の計測時間)。すべてのアッセイの場合で、各プレートに対して対照を含め、非阻害反応の値と完全阻害反応の値を規定し、これらの値を用いて任意の所与の化合物濃度における酵素反応の阻害%を算出した。SCD活性に対する試験化合物の阻害効力すなわちIC50値は、同じアッセイを、nM以下〜mM以下の濃度の化合物の存在下で適用することによって規定した。本明細書に含めた実施例は、上記のアッセイを用いて測定したとき、または96ウェルマイクロタイタープレート形式での同等のアッセイで測定したとき、1nM〜1μMの範囲のIC50値を有するものである(例示的なデータについては表I参照)。
よって遅滞させた。溶液を混合し、次いで、全量80μlのうち70μlを、事前に分配しておいた活性炭の入ったフィルタープレートに移した。次いで、プレートを遠心分離し、濾液をコレクターのプレート内に収集した(プレートには、ウェル1つあたり40μlのOptiphase Supermixを添加)。室温で18hの平衡化期間後、Trilux MicroBetaにおいてプレートの読み値を得た(ウェル1つあたり2分間の計測時間)。すべてのアッセイの場合で、各プレートに対して対照を含め、非阻害反応の値と完全阻害反応の値を規定し、これらの値を用いて任意の所与の化合物濃度における酵素反応の阻害%を算出した。SCD活性に対する試験化合物の阻害効力すなわちIC50値は、同じアッセイを、nM以下〜mM以下の濃度の化合物の存在下で適用することによって規定した。本明細書に含めた実施例は、上記のアッセイを用いて測定したとき、または96ウェルマイクロタイタープレート形式での同等のアッセイで測定したとき、1nM〜1μMの範囲のIC50値を有するものである(例示的なデータについては表I参照)。
Claims (22)
- 式(I)
xは、0または1である;
Wは、直接結合、−C(O)N(R5)−、−N(R5)C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−O−、−N(R5)C(O)N(R5)−、および−N(R5)−からなる群より選択され、ここで、各R5は、独立して、水素、C1〜3アルキル、またはC1〜4アルコキシ−C2〜4アルキルである;
R1およびR2は、水素、C1〜3アルキルおよびC1〜3フルオロアルキルからなる群より独立して選択される(ただし、R1とR2の少なくとも一方は、水素であるものとする);
Yは、−S−、−O−、−N−およびC1〜3アルキレンからなる群より選択され、該C1〜3アルキレンは、ヒドロキシもしくはオキソで任意選択的に一置換されたもの、または一部もしくは全部フッ素化されたものである;
R3は、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリール残基は、1つ以上の位置が、
(a)ハロゲン、
(b)C1〜6アルキル、
(c)C1〜6アルコキシ、
(d)フルオロ−C1〜3アルキル、
(e)フルオロ−C1〜3アルコキシ、
(f)C3〜7シクロアルキル、
(g)C3〜7シクロアルコキシ、
(h)メチレンジオキシ、
(i)ヒドロキシ−C1〜3アルキル、
(j)シアノ、
(k)ヒドロキシ、
(l)C1〜6アルキルチオ、
(m)フルオロ−C1〜6アルキルチオ、
(n)C1〜6アルキルスルホニル、
(o)アリール−C1〜3アルコキシ(該アリールは1つまたは2つの位置が、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で任意選択的に置換されたものである)から独立して選択される置換基で任意選択的に置換されたものである;
R4は、C1〜4アルコキシ−C2〜6アルキル、ヒドロキシ−C1〜6アルキル、C1〜4アルキルチオ−C2〜6アルキル、シアノ−C1〜6アルキル、ヘテロアリールアミノ−C2〜6アルキル、ヘテロシクリルアミノ−C2〜6アルキル、ヘテロシクリル−C1〜6アルキル、アリール−C1〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、ジヒドロキシ−
C3〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、シアノ−C1〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、ヒドロキシ−C2〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、アミノカルボニル−C1〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C2〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、ヒドロキシ−C2〜4アルコキシ−C2〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、C2〜4アルケニルオキシ−C2〜6アルキル、C1〜4アルキルアミノカルボニル−C1〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、ジ−(C1〜2アルキル)アミノカルボニル−C1〜4アルコキシ−C2〜4アルキル、アリール、アリール−C1〜6アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−C1〜6アルキルからなる群より選択され、該アリールまたはヘテロアリール残基はいずれも、1つ以上の置換基R8で任意選択的に置換されたものであってもよい;あるいは
R4は、C1〜6アルキレン−V−R6である;
Vは、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)−、−N(R7)C(O)O−、−OC(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)N(R7)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)N(R7)−、−N(R7)S(O)−、−S(O)2N(R7)−および−N(R7)S(O)2−からなる群より選択される;
各R6および各R7は、水素、C1〜5アルキル、C3〜6シクロアルキル(オキソで任意選択的に置換されたものである)、C3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル、C2〜4アルキニル、フルオロ−C1〜5アルキル、アリール、アリール−C1〜4アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリール−C1〜4アルキルからなる群より独立して選択され、該アリールまたはヘテロアリール残基はいずれも、1つ以上の置換基R8で任意選択的に置換されたものであってもよい;
ただし、Vが、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−N(R7)C(O)O−、−N(R7)S(O)−、または−N(R7)S(O)2−から選択される場合、R6は水素でないものとする;
R8は、
(a)C1〜4アルキルスルホニル、
(b)C1〜4アルキルスルフィニル、
(c)C1〜4アルキルチオ、
(d)ヒドロキシ−C2〜4アルキルスルホニル、
(e)トリフルオロメチルスルホニル、
(f)−S(O)2NR9R9、
(g)C1〜4アルキルスルホンアミド、
(h)C2〜4アシルアミノ、
(i)C2〜4アシルアミノメチル、
(j)−C(O)NR9R9、
(k)−CH2−C(O)NR9R9
(l)−NHC(O)OCH3、
(m)C1〜4アルコキシ、
(n)C3〜5シクロアルキルオキシ、
(o)−CN、
(p)−OH、
(q)C1〜6アルキル、
(r)ヒドロキシ−C1〜2アルキル、
(s)シアノ−C1〜2アルキル、
(t)C1〜2アルコキシ−C1〜2アルキル、および
(u)ハロゲン
からなる群より独立して選択される;
R9は各々、
(a)水素、
(b)C1〜3アルキル、
(c)ヒドロキシ−C2〜4アルキル、
(d)ジヒドロキシ−C2〜4アルキル、
(e)シアノ−C1〜3アルキル、
(f)C1〜2アルコキシ−C2〜4アルキル、および
(g)アミノカルボニル−C1〜2アルキル
からなる群より独立して選択される)
の化合物、およびその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、ラセミ化合物、互変異性体、光学異性体、またはN−オキシド。 - R1がメチルであり、R2がHである、請求項1に記載の化合物。
- R1がHであり、R2がメチルである、請求項1に記載の化合物。
- R1およびR2が各々、Hである、請求項1に記載の化合物。
- xが0であり、Wが、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−C(O)O−および−NHC(O)NH−から選択される、請求項1〜4いずれか1項に記載の化合物。
- Yが、メチレン、1,1−エチレンまたは−S−である、請求項1〜5いずれか1項に記載の化合物。
- R3がフェニルである、請求項1〜6いずれか1項に記載の化合物。
- R3が、フェニル、3−ブロモフェニル、4−ブロモフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメトキシフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、4−クロロ−2−フルオロフェニル、3−クロロ−4−フルオロ−フェニル、5−クロロ−2−フルオロフェニル、2−メチル−5−トリフルオロメチルフェニル、4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル、4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル、4−クロロ−3−トリフルオロメトキシフェニル、4−フルオロ−3−トリフルオロメトキシフェニル、5−クロロ−2−トリフルオロメチルフェニル、および2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニルからなる群より選択される、請求項1〜7いずれか1項に記載の化合物。
- R4が、2−メトキシエチル、2−ヒドロキシエチル、3−メトキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル、2−(2−アミノカルボニルエトキシ)エチル、シアノメチル、2−(2−シアノエトキシ)エチル、2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)エチル、2−(ホルミルアミノ)エチル、2−(アセチルアミノ)エチル、2−(プロピオニルアミノ)エチル、2−(エチニルカルボニルアミノ)エチル、アミノカルボニルメチル、メチルアミノカルボニルメチル、2−(アミノカルボニル)エチル、2−(ヒドロキシメチルカルボニルアミノ)エチル、2−(メチルスルフィニル)エチル、2−(メチルスルホニル)エチル、2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル、2−(ベンジルオキシ)エチル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、2−[(1H−ピロール−2−イルカルボニル)アミノ]エチル、2−フリルメチル、2−(2−フリル)エチル、2−[(2−フリルメチル)チオ]エチル、2−(ピリジン−2−イルアミノ)エチル、6−メトキシピリジン−3−イル、2−[(ピラジン−2−イルカルボニル)アミノ]エチル、2−(イソニコチノイルアミノ)エチル、ピリジン−3−イル、[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]メチルおよび2−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)エチルからなる群より選択される、請求項1〜8いずれか1項に記載の化合物。
- ・ [2−({[6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]カルバミン酸tert−ブチル
・ 6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−{2−[(ピラジン−2−イルカルボニル)アミノ]エチル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−[2−(メチルスルフィニル)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−[2−(メチルスルホニル)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−(3−メトキシプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−[2−(イソニコチノイルアミノ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−[2−(ピリジン−2−イルアミノ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−[2−(2−フリル)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(3,4−ジクロロベンジル)−N−{2−[(2−フリルメチル)チオ]エチル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(4−ブロモベンジル)−N−[2−(プロピオニルアミノ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(4−ブロモベンジル)−N−{2−[(1H−ピロール−2−イルカルボニル)アミノ]エチル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(4−ブロモベンジル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(4−ブロモベンジル)−N−[2−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(4−ブロモベンジル)−N−(2−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−[2−(3−アミノ−3−オキソプロポキシ)エチル]−6−(4−ブロモベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(4−ブロモベンジル)−N−[2−(2−シアノエトキシ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(4−ブロモベンジル)−N−[2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(4−ブロモベンジル)−N−[2−(ホルミルアミノ)エチル]ピラゾロ[
1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(4−ブロモベンジル)−N−[2−(グリコロイルアミノ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−N−{[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−N−[2−(2−シアノエトキシ)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−N−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−6−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−[2−(アセチルアミノ)エチル]−6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−6−{1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−ベンジル−N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−ベンジル−N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−7−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−7−メチル−6−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ−[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−7−メチル−6−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピラゾロ−[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−[2−(アセチルアミノ)エチル]−6−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−7−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−7−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−[2−(アセチルアミノ)エチル]−6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−7−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)ピラゾロ−[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−ピリジン−3−イルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−
a]ピリミジン−3−カルボン酸2−(アセチルアミノ)エチル;
・ 6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸2−アミノ−2−オキソエチル;
・ 6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル;
・ N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ 2−シアノ−N−[6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]アセトアミド;
・ N−[6−(3,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−N’−(2−フリルメチル)尿素;
・ N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−(2,5−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−(2,3−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−(5−クロロ−2−フルオロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
・ N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;および
・ N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−(2,4−ジクロロベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。 - 治療における使用のための、請求項1〜10いずれか1項に記載の化合物。
- ステアロイル−CoAデサチュラーゼ活性のモデュレータとしての使用のための、請求項1〜10いずれか1項に記載の化合物。
- 脂質の組成またはレベルのモデュレータとしての使用のための、請求項1〜10いずれか1項に記載の化合物。
- 心血管疾患、肥満、非インスリン依存性糖尿病、高血圧、メタボリックシンドローム、神経系疾患、免疫障害、癌、必須脂肪酸欠乏症、湿疹、ざ瘡、乾癬、酒さもしくは脂質不均衡によって引き起こされる他の皮膚の病状の処置または予防における使用のため、または過剰発毛の処置における使用のための、請求項1〜10いずれか1項に記載の化合物。
- ステアロイル−CoAデサチュラーゼ活性のモデュレータの製造における、請求項1〜10いずれか1項に記載の化合物の使用。
- 血漿脂質レベルのモデュレータの製造における、請求項1〜10いずれか1項に記載の化合物の使用。
- 心血管疾患、肥満、非インスリン依存性糖尿病、高血圧、メタボリックシンドローム、神経系疾患、免疫障害、癌、必須脂肪酸欠乏症、湿疹、ざ瘡、乾癬、酒さもしくは脂質不
均衡によって引き起こされる他の皮膚の病状の処置または予防のための医薬の製造における、または過剰発毛の処置のための医薬の製造における、請求項1〜10いずれか1項に記載の化合物の使用。 - ステアロイル−CoAデサチュラーゼ活性のモジュレーションのための方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)に、有効量の請求項1〜10いずれか1項に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 血漿脂質レベルのモジュレーションのための方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)に、有効量の請求項1〜10いずれか1項に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 心血管疾患、肥満、非インスリン依存性糖尿病、高血圧、メタボリックシンドローム、神経系疾患、免疫障害、癌、必須脂肪酸欠乏症、湿疹、ざ瘡、乾癬、酒さもしくは脂質不均衡によって引き起こされる他の皮膚の病状の処置または予防のため、または過剰発毛の処置のための方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)に、有効量の請求項1〜10いずれか1項に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 活性成分としての請求項1〜10いずれか1項に記載の化合物を、薬学的に許容され得る希釈剤または担体との組み合わせで含む医薬製剤。
- 心血管疾患、肥満、非インスリン依存性糖尿病、高血圧、メタボリックシンドローム、神経系疾患、免疫障害、癌、必須脂肪酸欠乏症、湿疹、ざ瘡、乾癬、酒さもしくは脂質不均衡によって引き起こされる他の皮膚の病状の処置または予防における使用のため、または過剰発毛の処置のための医薬の製造における使用のための、請求項21に記載の医薬製剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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