JP2020147607A - 横隔膜機能を向上させるための方法 - Google Patents

横隔膜機能を向上させるための方法 Download PDF

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Abstract

【課題】患者における横隔膜機能を向上させるための組成物および方法を提供すること【解決手段】患者における横隔膜機能を向上させるための組成物および方法が提供される。一部の実施形態では、本方法は、有効量の骨格筋トロポニン活性化剤もしくは薬学的に許容されるその塩を患者に投与すること、または有効量の骨格筋トロポニン活性化剤もしくは薬学的に許容されるその塩を横隔膜骨格筋線維に接触させることを含む。同様に、横隔膜における骨格筋の機能、活動、効率、カルシウムに対する感受性、または疲労までの時間を増加させるための組成物および方法もまた提供される。一部の実施形態では、このような投与を受ける患者は、横隔膜萎縮に罹患している。【選択図】図１

Description

本出願は、２０１２年４月２日に出願された米国勅許出願第６１／６１９，２６１号の優先権の利益を請求し、全ての目的に対して参照によって本開示に援用される。
横隔膜は胸腔と腹腔とを分離し、呼吸の主要な筋肉である。横隔膜は、疲労耐性のある遅筋線維Ｉ型（ｓｌｏｗ−ｓｗｉｔｃｈ ｔｙｐｅ Ｉ ｍｙｏｆｉｂｅｒ）および速筋線維ＩＩａ型（ｆａｓｔ−ｓｗｉｔｃｈ ｔｙｐｅ ＩＩａ ｍｙｏｆｉｂｅｒ）で主に構成されている。横隔膜の神経支配、収縮性の特性、または胸壁への機械的カップリングを妨げる疾病過程は、結果として横隔膜の機能障害を生じ得、これが、次に、呼吸困難、運動パフォーマンスの低減、睡眠呼吸障害、全身症状、過剰睡眠、生活の質の低下、無気肺、および呼吸不全をもたらし得る。
横隔膜の機能障害は、圧力を生成する能力の部分的損失（衰弱）から横隔膜の機能の完全な損失（麻痺）までにわたる。両側性横隔膜麻痺または重症の横隔膜衰弱を有する患者は、呼吸困難または再発性呼吸不全を有する可能性がある。これらの患者は、静止して、あおむけになって、激しい運動により、または患者らのウエストより上まで水に浸った場合、かなりの呼吸困難を生じる可能性がある。さらに、両側性横隔膜麻痺を有する患者は、睡眠断片化および睡眠中の低換気のリスクが高くなる。初期症状は、疲労、過剰睡眠、抑うつ、起床時の頭痛、および常習的な夜間中途覚醒を含み得る。両側性横隔膜麻痺の他の合併症として、亜区域性無気肺および下気道の感染症が挙げられる。
横隔膜機能障害は、他の疾患または状態、例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、心不全、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、および筋ジストロフィーにより引き起こされ、これらと共存し得る。
健常なヒトにおいて、大部分の骨格筋は、速筋線維と遅筋線維の両方で構成されるが、それぞれの割合は筋肉の種類により異なる。Ｉ型線維と呼ばれることが多い遅骨格線維は、心筋との構造的類似をより多く有し、細かいおよび姿勢の制御のためにより多く使用される傾向にある。これらは普通、より大きな酸化能力を有し、継続した使用による疲労に対してより高い耐性がある。ＩＩ型線維と呼ばれることが多い速骨格筋線維は、高速の酸化的（ＩＩａ）線維および高速の糖分解性（ＩＩｘ／ｄ型）線維に分類される。これらの筋線維は異なる種類のミオシンを有する一方で、これらはトロポニンおよびトロポミオシン調節タンパク質を含めた多くの成分を共有している。速骨格筋線維は、より大きな力を発揮するが、遅骨格筋線維より速く疲労する傾向にあり、急性の、大規模な動作、例えば、椅子から立ち上がる、または転倒から立ち直ることについて機能的に有用である。健常な横隔膜は、ほぼ等しい量の速骨格筋線維および遅骨格筋線維を含有するが、この割合は、罹患した状態で変化し得る。
横隔膜機能を向上させるための組成物および方法が提供される。一部の実施形態では、本方法は、有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を患者に投与すること、または横隔膜骨格筋線維に接触させることを含む。同様に、横隔膜における骨格筋の機能、活動、効率、カルシウムに対する感受性、または疲労までの時間を増加させるための組成物および方法もまた提供される。
一部の実施形態では、このような投与を受けている患者は、横隔膜萎縮に罹患している。一部の実施形態では、患者は、人工呼吸器誘発性横隔膜衰弱または萎縮、ステロイド誘発性横隔膜萎縮、片側横隔膜麻痺、胎児水腫、胸水、ボツリヌス中毒、有機リン酸中毒、ギランバレー症候群、横隔神経機能障害（ｐｈｒｅｎｉｃ ｎｅｒｖｅ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）、喘息、心不全、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、および筋ジストロフィーから選択される疾患または状態に罹患している。一部の実施形態では、患者は機械的換気を使用中である。一部の実施形態では、患者は、激しい身体的活動を行っているか、または空気中の酸素分圧が低下した環境にいる。
一部の実施形態では、骨格筋トロポニン活性化剤は、式Ａの化合物および式Ｂの化合物：
Figure 2020147607
 ならびに薬学的に許容されるその塩（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は本明細書で定義された通りである）から選択される化学的実体（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｅｎｔｉｔｙ）である。
一部の実施形態では、骨格筋トロポニン活性化剤は式Ｉの化合物：
Figure 2020147607
 または薬学的に許容されるその塩から選択される化学的実体である（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘおよびｍは本明細書で定義された通りである）。
他の態様および実施形態は、以下の詳述された記載から当業者には明らかである。
図１は、一定のカルシウム濃度での、除膜した（ｓｋｉｎｎｅｄ）ウサギ腰筋線維および除膜したラット横隔膜線維の調製物における、化合物Ａについての濃度−応答曲線を示している。
図２は、異なる濃度の化合物Ｂで処置した場合の、様々なカルシウム濃度での除膜したラット横隔膜線維により生成される力を示している。
図３は、異なる濃度の化合物Ｃで処置した場合の、様々なカルシウム濃度での除膜したラット横隔膜線維により生成される力を示している。
図４Ａは、シャムラットおよびＬＡＤラットからの平均横隔膜断面積を示している。平均横隔膜断面積は、ＨＦ横隔膜筋肉において有意に低い。図４Ｂは、シャムラットおよびＬＡＤラットからの平均横隔膜Ｉ型筋線維領域断面積を示している。図４Ｃは、シャムラットおよびＬＡＤラットからの平均横隔膜ＩＩａ型筋線維領域断面積を示している。有意な萎縮が、ＨＦ横隔膜中のＩＩａ型線維において認めることができる。図４Ｄは、シャムラットおよびＬＡＤラットからの平均横隔膜ＩＩｂ／ｘ型筋線維領域断面積を示している。有意な萎縮が、ＨＦ横隔膜中のＩＩｂ／ｘ型線維において認めることができる。
図５は、エクスビボでの電場刺激により測定した、シャムラットおよびＨＦラットの横隔膜筋肉における力の生成を示している。シャムラットの横隔膜筋肉と比較して、ＨＦラットの横隔膜筋肉は有意に低い力を生成した。
図６は、化合物Ｂの存在下および非存在下で、エクスビボでの電場刺激により測定した、ラット横隔膜筋肉における力の生成を示している。３０Ｈｚまでの周波数による電気的刺激において、化合物（ｃｏｍｐｕｎｄ）Ｂで処置した横隔膜筋肉は、ビヒクルのみで処置した横隔膜筋肉と比較して、有意に多くの力を生成した。
図７は、化合物Ｂの存在下および非存在下で、エクスビボでの電場刺激により、ラット横隔膜筋肉における６００回の収縮にわたり測定した力の生成を示している。化合物Ｂで処置した横隔膜筋肉は、ビヒクルのみで処置した横隔膜筋肉と比較して、用量依存の方式で有意に多くの力を生成した。
図８Ａは、化合物Ｄの存在下および非存在下で、エクスビボでの電場刺激により測定したシャムラット横隔膜筋肉における力の生成を示している。最大下の周波数による電気的な刺激において、化合物Ｄは、シャム横隔膜における力を有意に増加させた。図８Ｂは、化合物Ｄの存在下および非存在下で、エクスビボでの電場刺激により測定したＬＡＤラット横隔膜筋肉における力の生成を示している。最大下の周波数による電気的な刺激において、化合物Ｄは、ＬＡＤ横隔膜における力を有意に増加させた。
図９は、化合物Ｄの存在下および非存在下で、様々なカルシウム濃度でのＬＡＤおよびシャムラットの除膜横隔膜線維により生成された力を示している。化合物Ｄは、シャムラットおよびＨＦ横隔膜線維の両方のＣａ２＋感受性を有意に増加させた。
図１０は、化合物Ｃの様々な濃度において、ＷＴおよびＳＯＤ１マウスから集めたマウス横隔膜における、エクスビボでの電場刺激により測定した力の生成を示している。３０Ｈｚまでの周波数による電気的刺激において、化合物Ｃで処置したＷＴおよびＳＯＤ１横隔膜筋肉の両方が、ビヒクルのみで処置した横隔膜筋肉と比較して有意に多くの力を生成した。
図１１は、ＳＯＤ１マウスにおいて、非拘束全身プレチスモグラフィーによる３０分間の５％ＣＯ２チャレンジ前、チャレンジ中、およびチャレンジ後に評価した呼吸器パラメーターを示している。ビヒクル処置した動物と比較して、化合物Ｃで処置した動物は、ベースラインにおいて、および５％ＣＯ２ガス混合物への３０分間の曝露後の回復時に、有意に高い１回換気量を有した。
本発明の明細書において使用する場合、以下の単語および句は、これらが使用される文脈が別のことを示していない限り、以下に記述された意味を有することを一般的に意図する。
本出願全体を通して、文脈が別のことを示していない限り、ある式、例えば、式ＡまたはＩの化合物に対する言及は、本明細書に記載されているすべての下部構造、亜属、優先対象、実施形態、例および特定の化合物を含めた、本明細書で定義された式のすべての亜群を含む。
ある式の化合物およびその亜群への言及は、そのイオン形態、多形体、擬似多形体、非晶質形態、溶媒和物、共結晶、キレート、異性体、互変異性体、酸化物（例えば、Ｎ−酸化物、Ｓ−酸化物）、エステル、プロドラッグ、同位体および／または保護された形態を含む。「結晶形態」、「多形体」および「新規の形態」は本明細書で交換可能に使用することができ、ある特定の結晶性形態または非晶質形態が言及されていない限り、例えば、その多形体、擬似多形体、溶媒和物（水和物を含む）、共結晶、溶媒和していない多形体（無水物を含む）、配座多形体、および非晶質形態、ならびに混合物を含めた化合物のすべての結晶性形態および非晶質形態を含むことを意図する。一部の実施形態では、ある式の化合物（例えば、式Ａ、式Ｂ、および／または式Ｉの化合物）ならびにその亜群への言及は、その多形体、溶媒和物、共結晶、異性体、互変異性体および／または酸化物を含む。一部の実施形態では、ある式の化合物（例えば、式Ａ、式Ｂ、および／または式Ｉの化合物）ならびにその亜群への言及は、その多形体、溶媒和物、および／または共結晶を含む。一部の実施形態では、ある式の化合物（例えば、式Ａ、式Ｂ、および／または式Ｉの化合物）ならびにその亜群への言及は、その異性体、互変異性体および／または酸化物を含む。一部の実施形態では、ある式の化合物（例えば、式Ａ、式Ｂ、および／または式Ｉの化合物）ならびにその亜群への言及はその溶媒和物を含む。同様に、「塩」という用語は、化合物の塩の溶媒和物を含む。
「任意選択の」または「必要に応じて」は、続いて記載されている事象または状況は生じることもあるし、生じないこともあること、および上記記載は事象または状況が生じた場合および生じなかった場合を含むことを意味する。例えば、「必要に応じて置換されているアルキル」とは、本明細書で定義されたような「アルキル」および「置換アルキル」の両方を包含する。当業者であれば、１つまたは複数の置換基を含有する任意の基に関して、このような基は、立体的に非現実的な、合成的に実行できない、および／または本質的に不安定である任意の置換も置換パターンも導入しないことを意図することを理解されたい。
ある範囲値が与えられた場合（例えば、Ｃ１〜６アルキル）、この範囲内の各値ならびにすべての途中にある範囲が含まれる。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ２〜６、Ｃ３〜６、Ｃ４〜６、Ｃ５〜６、Ｃ１〜５、Ｃ２〜５、Ｃ３〜５、Ｃ４〜５、Ｃ１〜４、Ｃ２〜４、Ｃ３〜４、Ｃ１〜３、Ｃ２〜３、およびＣ１〜２アルキルを含む。
ある部分が必要に応じて置換されていると定義された場合、この部分は、それ自体が、または別の部分の一部として置換されていてもよい。例えば、Ｒｘが「Ｃ１〜６アルキルまたはＯＣ１〜６アルキルであり、Ｃ１〜６アルキルはハロゲンで必要に応じて置換されている（ｓｕｂｓｉｔｕｔｅｄ）」と定義されている場合、Ｃ１〜６アルキル基単独と、ＯＣ１〜６アルキル基の一部を構成するＣ１〜６アルキルとの両方がハロゲンで置換されていていてもよい。
「アルキル」は、示された数の炭素原子、普通１〜２０個の炭素原子、例えば１〜８個の炭素原子、例えば、１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖を包含する。例えばＣ１〜Ｃ６アルキルは、１〜６個の炭素原子の直鎖および分枝鎖のアルキルの両方を包含する。特定の数の炭素を有するアルキル残基が命名された場合、その数の炭素を有するすべての分枝鎖バージョンおよび直鎖バージョンが包含されることを意図する；よって、例えば、「ブチル」は、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを含むことを意味し；「プロピル」はｎプロピルおよびイソプロピルを含む。「低級アルキル」とは、１〜７個の炭素を有するアルキル基を指す。特定の実施形態では、「低級アルキル」は、１〜６個の炭素を有するアルキル基を指す。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチルなどが挙げられる。アルキレンは、アルキルのサブセットであり、アルキルと同じ残基を指すが、２つの結合点を有する。アルキレン基は普通、２〜２０個の炭素原子、例えば２〜８個の炭素原子、例えば、２〜６個の炭素原子を有する。例えば、Ｃ０アルキレンは共有結合を示し、Ｃ１アルキレンはメチレン基である。
「ハロアルキル」は、少なくとも１個のハロゲン原子で置換されている、示された数の炭素原子（例えば、１〜６個の炭素原子）を有する直鎖および分枝の炭素鎖を含む。ハロアルキル基が２個以上のハロゲン原子を含有する場合、このハロゲンは、同じでもよく（例えば、ジクロロメチル）、または異なってもよい（例えば、クロロフルオロメチル）。ハロアルキル基の例として、これらに限定されないが、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、２−クロロエチル、２，２−ジクロロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，２−ジクロロエチル、ペンタクロロエチル、およびペンタフルオロエチルが挙げられる。
「アルケニル」は、親アルキルの隣接する炭素原子から１分子の水素を除去することによって得られる、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の分枝鎖または直鎖のアルキル基を指す。上記基は、その二重結合（複数可）に対してｃｉｓまたはｔｒａｎｓ配置のいずれかであってよい。典型的なアルケニル基として、これらに限定されないが、エテニル；プロペニル、例えば、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２エン−１−イル（アリル）、プロパ−２−エン−２−イル；ブテニル、例えば、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチルプロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３ジエン−２−イルなどが挙げられる。特定の実施形態では、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子および他の実施形態では、２〜６個の炭素原子を有する。「低級アルケニル」とは、２〜６個の炭素を有するアルケニル基を指す。
「アルキニル」とは、親アルキルの隣接する炭素原子から２分子の水素を除去することによって得られる、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和の分枝鎖または直鎖のアルキル基を指す。典型的なアルキニル基として、これらに限定されないが、エチニル；プロピニル、例えば、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル；ブチニル、例えば、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなどが挙げられる。特定の実施形態では、アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子を有し、他の実施形態では、３〜６個の炭素原子を有する。「低級アルキニル」は、２〜６個の炭素を有するアルキニル基を指す。
「シクロアルキル」は普通、３〜７個の環炭素原子を有する、非芳香族炭素環式環を示す。上記環は、飽和していてもよく、または１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有していてもよい。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニル、ならびに架橋環
基およびケージド環基、例えば、ノルボルナンが挙げられる。
「シクロアルケニル」は、示された数の炭素原子（例えば、３〜１０、または３〜８、または３〜６個の環炭素原子）および対応するシクロアルキルの隣接する炭素原子から１分子の水素を除去することによって得られる少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、非芳香族炭素環式環を示す。シクロアルケニル基は、単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）であってよい。シクロアルケニル基の例として、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、およびシクロヘキセニル、ならびに架橋環基およびケージド環基（例えば、ビシクロ［２．２．２］オクテン）が挙げられる。加えて、多環式シクロアルケニル基のうちの１つの環は芳香族であってよいが、ただし、多環式アルケニル基は非芳香族炭素原子を介して親構造に結合しているものとする。例えば、インデン−１−イル（この部分は非芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、シクロアルケニル基と見なされるが、その一方でインデン−４−イル（この部分は芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）はシクロアルケニル基とは見なされない。芳香族環に縮合したシクロアルケニル基からなる多環式シクロアルケニル基の例は以下に記載されている。
「アルコキシ」という用語は、酸素を介して親構造に結合している、直鎖状、分枝鎖状、環状の配置、およびこれらの組合せの１〜８個の炭素原子を含む基−Ｏ−アルキルを指す。例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。「低級アルコキシ」は、１〜６個の炭素を含有するアルコキシ基を指す。
「置換されているアルコキシ」という用語は、そのアルキル構成成分が置換されているアルコキシ（すなわち、−Ｏ−（置換されているアルキル））を指し、「置換されているアルキル」とは、１つまたは複数（例えば、５個まで、例えば、３個まで）の水素原子が以下から独立して選ばれる置換基により置き換えられているアルキルを指す：
−Ｒａ、−ＯＲｂ、必要に応じて置換されているアミノ（−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲＣ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＣＮ）ＮＲｂＲｃ、および−ＮＲｃＳＯ２Ｒａを含む）、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールに対する置換基として）、必要に応じて置換されているアシル（例えば、−ＣＯＲｂ）、必要に応じて置換されているアルコキシカルボニル（例えば、−ＣＯ２Ｒｂ）、アミノカルボニル（例えば、−ＣＯＮＲｂＲｃ）、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）ＯＲＣ、スルファニル（例えば、ＳＲｂ）、スルフィニル（例えば、−ＳＯＲａ）、およびスルホニル（例えば、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ）、
ここで、Ｒａは、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているアリール、および必要に応じて置換されているヘテロアリールから選ばれ；
Ｒｂは、Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、および必要に応じて置換されているヘテロアリールから選ばれ、
Ｒｃは、独立して、水素および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルから選ばれるか、または
ＲｂおよびＲｃ、ならびにこれらが結合している窒素は、必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル基を形成し、
それぞれ必要に応じて置換されている基は非置換であるか、または、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ヘテロアリ
ール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールに対する置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（０）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）から独立して選択される、１つまたは複数、例えば、１、２、または３つの置換基などで置換されている。
一部の実施形態では、置換されているアルコキシ基は、「ポリアルコキシ」または−Ｏ−（必要に応じて置換されているアルキレン）−（必要に応じて置換されているアルコキシ）であり、例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、およびグリコールエーテルの残基、例えば、ポリエチレングリコール、ならびに−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘＣＨ３（式中、ｘは２〜２０の整数、例えば、２〜１０、例えば、２〜５）の基を含む。別の置換されているアルコキシ基は、ヒドロキシアルコキシまたは−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｙＯＨ（式中、ｙは、１〜１０の整数、例えば、１〜４である）である。
「アルコキシカルボニル」という用語は、アルコキシ基が示された数の炭素原子を有するカルボニル炭素を介して結合している式（アルコキシ）（Ｃ＝Ｏ）−の基を指す。よってＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基は、その酸素を介してカルボニルリンカーに結合している１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基である。「低級アルコキシカルボニル」は、アルコキシ基が低級アルコキシ基であるアルコキシカルボニル基を指す。
「置換されているアルコキシカルボニル」という用語は、その基がカルボニル官能基を介して親構造に結合している基（置換されているアルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を指し、置換されているという用語が、１個または複数の（例えば、５まで、例えば、３まで）水素原子が以下から独立して選ばれる置換基によって置き換えられているアルキルを指す：
−Ｒａ、−ＯＲｂ、必要に応じて置換されているアミノ（−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲＣ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＣＮ）ＮＲｂＲｃ、および−ＮＲｃＳＯ２Ｒａを含む）、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールに対する置換基として）、必要に応じて置換されているアシル（例えば、−ＣＯＲｂ）、必要に応じて置換されているアルコキシカルボニル（例えば、−ＣＯ２Ｒｂ）、アミノカルボニル（例えば、−ＣＯＮＲｂＲｃ）、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）ＯＲＣ、スルファニル（例えば、ＳＲｂ）、スルフィニル（例えば、−ＳＯＲａ）、およびスルホニル（例えば、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ）、
ここで、Ｒａは、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているアリール、および必要に応じて置換されているヘテロアリールから選ばれ；
Ｒｂは、Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されて
いるシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、および必要に応じて置換されているヘテロアリールから選ばれ、
Ｒｃは、独立して、水素および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルから選ばれるか、または
ＲｂおよびＲｃ、ならびにこれらが結合している窒素は、必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル基を形成し、
それぞれ必要に応じて置換されている基は非置換であるか、または、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールに対する置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）から独立して選択される、１つまたは複数、例えば、１、２、または３つの置換基で置換されている。
「アリール」は以下を包含する：
６員の炭素環式芳香族環、例えば、ベンゼン；
二環式環系、少なくとも１つの環が炭素環式および芳香族である、例えば、ナフタレン、インダン、およびテトラリン；および
三環式環系、少なくとも１つの環が炭素環式および芳香族である、例えば、フルオレン。
例えば、アリールは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選ばれる１個以上のヘテロ原子を含有する５〜７員のヘテロシクロアルキル環に縮合した６員の炭素環式芳香族環を含む。環のうちの１つだけが炭素環式芳香族環である、このような縮合した、二環式環系に対して、結合点は炭素環式芳香族環またはヘテロシクロアルキル環上にあってもよい。置換されているベンゼン誘導体から形成され、環原子において自由原子価を有する二価の基は、置換フェニレン基と命名される。自由原子価を有する炭素原子から１個の水素原子を除去することによって、その名称が「−イル」で終了する一価の多環式炭化水素基から導かれる二価の基は、対応する一価の基の名称に「−イデン」を加えることによって命名され、例えば、２つの結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと呼ばれる。しかし、アリールは、以下に別々に定義されているヘテロアリールを決して包含することもこれと重複することもない。したがって、１つまたは複数の炭素環式芳香族環がヘテロシクロアルキル芳香族環と縮合している場合、結果として生じる環系はヘテロアリールであり、本明細書で定義されているようなアリールではない。
「アラルコキシ」は、基−Ｏ−アラルキルを指す。同様に、「ヘテロアラルコキシ」は、基−Ｏ−ヘテロアラルキルを指す；「アリールオキシ」は−Ｏ−アリールを指す；「ヘテロアリールオキシ」は基−Ｏ−ヘテロアリールを指す。
「アラルキル」は、アリール部分が、アルキル残基を介して親構造に結合している残基を指す。例として、ベンジル、フェネチル、フェニルビニル、フェニルアリルなどが挙げられる。「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール部分がアルキル残基を介して親構造に結合している残基を指す。例として、フラニルメチル、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどが挙げられる。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリールなどは、複数のハロゲンで置換されているが、必ずしも複数の同じハロゲンで置換されているとは限らない、アリールおよびアルキルを指し、よって４−クロロ−３−フルオロフェニルはジハロアリールの範囲内である。
「ヘテロアリール」は、以下を包含する：
Ｎ、Ｏ、およびＳから選ばれる、１つまたは複数、例えば、１〜４個、または特定の実施形態では、１〜３個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、５〜７員の芳香族、単環式環；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選ばれる、１つまたは複数、例えば、１〜４個、または特定の実施形態では、１〜３個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素であり、少なくとも１個のヘテロ原子が芳香族環に存在する二環式ヘテロシクロアルキル環；ならびに
Ｎ、Ｏ、およびＳから選ばれる、１つまたは複数の、例えば、１〜５個、または特定の実施形態では、１〜４個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素であり、少なくとも１個のヘテロ原子が芳香族環に存在する三環式ヘテロシクロアルキル環。
例えば、ヘテロアリールとして、５〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環に縮合した５〜７員のヘテロシクロアルキル芳香族環が挙げられる。上記環のうちの１つだけが１個または複数のヘテロ原子を含有する、このような縮合した、二環式ヘテロアリール環系について、結合点は、いずれの環上にあってもよい。ヘテロアリール基のＳとＯ原子の総数が１を超える場合、それらのヘテロ原子は互いに隣接していない。特定の実施形態では、ヘテロアリール基のＳとＯ原子の総数は２以下である。特定の実施形態では、芳香族ヘテロ環のＳとＯ原子の総数は１以下である。ヘテロアリール基の例として、これらに限定されないが、（優先順位１を割り当てた連結位置から番号付けされた場合）、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２，３−ピラジニル、３，４−ピラジニル、２，４−ピリミジニル、３，５−ピリミジニル、２，３−ピラゾリニル、２，４−イミダゾリニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、チアジアゾリニル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリニル、ピリダジニル、トリアゾリル、キノリニル、ピラゾリル、および５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。自由原子価を有する原子から１個の水素原子を除去することによって、その名称が「−イル」で終了する一価のヘテロアリール基から導かれる二価の基は、対応する一価の基の名称に「−イデン」を加えることによって命名され、例えば、２つの結合点を有するピリジル基はピリジリデンである。ヘテロアリールは、本明細書で定義されているようなアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを包含しない、またはこれらと重複しない。
置換されているヘテロアリールはまた、１つまたは複数の酸化物（−Ｏ−）置換基で置換されている環系、例えば、ピリジニルＮ−酸化物を含む。
「ヘテロシクロアルキル」とは、普通３〜７個の環原子を有し、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子に加えて少なくとも２個の炭素原子、ならびに前述のヘテロ原子のうちの少なくとも１個を含む組合せを含有する、単一の、非芳香族環を意味する。環は、飽和しているか、または１つまたは複数の炭素−炭素二重結合
を有していてもよい。適切なヘテロシクロアルキル基として、例えば（優先順位１を割り当てた連結位置から番号付けされた場合）、２−ピロリジニル、２，４−イミダゾリジニル、２，３−ピラゾリジニル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、および２，５−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）が挙げられる。２−モルホリニルおよび３−モルホリニル（酸素が優先順位１に割り当てられて番号付けされる）を含めたモルホリニル基もまた想定される。置換されているヘテロシクロアルキルとしてまた、１つまたは複数のオキソ（＝Ｏ）または酸化物（−Ｏ−）置換基で置換されている環系、例えば、ピペリジニルＮ−酸化物、モルホリニル−Ｎ−酸化物、１−オキソ−１−チオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−１−チオモルホリニルも挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル」として、普通３〜７個の環原子を有する、１つの非芳香族環が、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子に加えて少なくとも２個の炭素原子、ならびに前述のヘテロ原子のうちの少なくとも１個を含む組合せを含有する二環式環系；ならびに、普通３〜７個の環原子を有し、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子（ｈｅｔｅｒａｔｏｍ）を必要に応じて含有し、芳香族ではない他の環も挙げられる。
「ヘテロシクロアルケニル」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子（例えば、１、２、３または４個のヘテロ原子）から構成される示された数の原子（例えば、３〜１０、または３〜７員のヘテロシクロアルキル）を有し、残りの環原子が炭素であり、少なくとも１つの二重結合が、対応するヘテロシクロアルキルの隣接する炭素原子、隣接する窒素原子、または隣接する炭素および窒素原子から１分子の水素を除去することによって得られる非芳香族環を示している。ヘテロシクロアルケニル基は単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）であってよい。窒素がヘテロシクロアルケニル環に存在する場合、それは、隣接する原子および基の性質により許されるならば、酸化状態（すなわち、Ｎ＋−Ｏ−）で存在してよい。さらに、硫黄がヘテロシクロアルケニル環に存在する場合、それは、隣接する原子および基の性質により許されるならば、酸化された状態で存在してもよい（すなわち、Ｓ＋−Ｏ−または−ＳＯ２−）。ヘテロシクロアルケニル基の例として、ジヒドロフラニル（例えば、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル）、ジヒドロチオフェニル（例えば、２，３−ジヒドロチオフェニル、２，５−ジヒドロチオフェニル）、ジヒドロピロリル（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル）、ジヒドロイミダゾリル（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル）、ピラニル、ジヒドロピラニル（例えば、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、テトラヒドロピリジニル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）およびジヒドロピリジン（例えば、１，２−ジヒドロピリジン、１，４−ジヒドロピリジン）が挙げられる。加えて、多環式ヘテロシクロアルケニル基のうちの１つの環は、芳香族であってもよい（例えば、アリールまたはヘテロアリール）、ただし、多環式ヘテロシクロアルケニル基は、非芳香族炭素または窒素原子を介して親構造に結合しているものとする。例えば、１，２−ジヒドロキノリン−１−イル基（ここで、この部分は非芳香族窒素原子を介して親構造に結合している）はヘテロシクロアルケニル基と見なされるが、その一方で１，２−ジヒドロキノリン−８−イル基（ここで、この部分は芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）はヘテロシクロアルケニル基とは見なされない。芳香族環に縮合しているヘテロシクロアルケニル基からなる多環式ヘテロシクロアルケニル基の例は以下に記載されている。
非芳香族環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル）に縮合している芳香族環（例えば、アリールまたはヘテロアリール）からなる多環式の環の例として、インデニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、テトラ
ヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、インドリニル、イソインドリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェニル、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、インドリン−２−オン、インドリン−３−オン、イソインドリン−１−オン、１，２−ジヒドロインダゾール−３−オン、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オン、ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン、イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン、ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３（１Ｈ）−オン、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２（３Ｈ）−オン、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３（２Ｈ）−オン、ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ）−オン、ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３（１Ｈ）−オン、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン、４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−６−オン、１，２−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］チアゾール−３−オン、キノリン−４（３Ｈ）−オン、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン、シンノリン−４（３Ｈ）−オン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、１，２−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］チアゾール−３−オンおよび４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−６−オンが挙げられる。本明細書で論じたように、各環が、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基であると見なされるかどうかは、この部分の親構造への結合を経由している原子により決定される。
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。「立体異性体」は、原子が空間に配置されている方式だけが異なる異性体である。「エナンチオマー」は互いに重ね合せできない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は「ラセミ」混合物である。用語「（．±．）」は、適切な場合には、ラセミ混合物を意味するために使用される。「ジアステレオ異性体」は少なくとも２個の非対称原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体配置は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−ＰｒｅｌｏｇＲ−Ｓシステムにより特定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素での立体配置は、ＲまたはＳのいずれかにより特定することができる。その絶対配置が不明である分割した化合物は、ナトリウムＤ線の波長においてこれらが平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて（＋）または（−）に指定することができる。本明細書に記載されている化合物のある特定の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有し、よって、絶対立体配置に関して、（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義することができるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態を生じることができる。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間体の混合物を含めた、すべてのこのような可能な異性体を含むことが意図されている。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製することができ、または従来の技術を使用して分割することもできる。本明細書に記載されてい
る化合物がオレフィン二重結合または幾何学的非対称性の他の中心を含有する場合、および他に特定されていない限り、上記化合物はＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むことが意図される。
環式メソ化合物の構造において描写されている立体配置は絶対的ではない；むしろ立体配置は、置換基の位置決めを、互いに関連させて、例えば、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓで示すことを意図する。例えば、
Figure 2020147607
 は、シクロブチル環上のフッ素およびピリジル置換基が互いにｃｉｓ配置にある化合物を意味することを意図し、その一方で、
Figure 2020147607
 は、シクロブチル環上のフッ素およびピリジル置換基が互いにｔｒａｎｓ配置にある化合物を意味することを意図する。
化合物が１つまたは複数のメソ異性体として存在できる場合、すべての可能なメソ異性体が含まれることを意図する。例えば、化合物｛［３−フルオロ−１−（３−フルオロ（２−ピリジル））シクロブチル］メチル｝ピリミジン−２−イルアミンは、ｃｉｓメソ異性体およびｔｒａｎｓメソ異性体の両方：
Figure 2020147607
 ならびにこれらの混合物を含むことを意図する。他に指摘されていない限り、本明細書に記載されている化合物は、すべての可能なメソ異性体およびそれらの混合物を含む。
「互変異性体」は互変異性により相互変換する構造的に異なる異性体である。「互変異性」とは、異性化の形態であり、プロトトロピーまたはプロトン−シフト互変異性を含み、これは酸−塩基化学反応のサブセットと見なされる。「プロトトロピー互変異性」または「プロトン−シフト互変異性」は、結合次数の変化、多くの場合、一重結合と隣接する二重結合との交換が付随して起こるプロトンの移動を含む。互変異性が可能な（例えば溶液中で）場合には、互変異性体の化学平衡に到達することができる。互変異性の例はケト−エノール互変異性である。ケト−エノール互変異性の具体例はペンタン−２，４−ジオンおよび４−ヒドロキシペント−３−エン−２−オン互変異性体の相互変換である。互変異性の別の例はフェノール−ケト互変異性である。フェノール−ケト互変異性の具体例は、ピリジン−４−オールおよびピリジン−４（１Ｈ）−オン互変異性体の相互変換である。開示されている式のある特定の化合物は互変異性体である。
脱離基または原子は、反応条件下で、出発物質から開裂し、よって特定された部位で反応を促進する任意の基または原子である。このような基の適切な例として、これらに限定されないが、ハロゲン原子、メシルオキシ基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基およびトシルオキシ基が挙げられる。
保護基は、有機合成においてそれに慣例的に関連する意味を有する、すなわち、化学反応が別の保護されていない反応性部位に選択的に行われることが可能となるように、および選択的反応が完了した後、この基が容易に除去できるように、多官能性化合物において１つまたは複数の反応性部位を選択的に遮断する基である。様々な保護基が、例えば、Ｔ．Ｈ． ＧｒｅｅｎｅおよびＰ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９年）において開示されている。例えば、ヒドロキシ保護された形態は、化合物に存在するヒドロキシ基のうちの少なくとも１つがヒドロキシ保護基で保護されているものである。同様に、アミンおよび他の反応性基も同様に保護され得る。
「薬学的に許容されるキャリア」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、任意のおよびすべての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性な物質に対するこのような媒体および作用物質（ａｇｅｎｔ）の使用は当技術分野では周知である。任意の従来の媒体または作用物質が活性成分と不相容性である場合を除いて、治療用組成物におけるその使用が想定される。補助的活性成分もまた、上記組成物へと取り込むことができる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載されている化合物の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的に有害ではない、または他の点で有害ではない塩を指す。多くの場合、本明細書に記載されている化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基またはこれらに類似の基の存在によって酸塩および／または塩基塩を形成することが可能である。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩を誘導することができる有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機塩基として、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられる。塩を誘導することができる有機塩基として、例えば、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂など、特に例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンが挙げられる。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩から選ばれる。
「溶媒和物」という用語は、薬学的に許容される溶媒の１つまたは複数の分子と物理的に会合している化合物（例えば、式ＡもしくはＩから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩）を指す。「式Ｘの化合物」とは、式Ｘの化合物、およびそれらの化合物の溶媒和物、ならびにその混合物を包含すると理解されたい。
「キレート」は、２つ（またはそれより多くの）点における金属イオンへの化合物の配
位により形成される。「化合物」という用語は、化合物のキレートを含むことを意図する。同様に、「塩」は塩のキレートを含み、「溶媒和物」は溶媒和物のキレートを含む。
「非共有結合の複合体」は、化合物と別の分子との相互作用により形成され、そこでは、その化合物と分子との間に共有結合は形成されない。例えば、複合体形成は、ファンデルワールス相互作用、水素結合、および静電相互作用（イオン結合とも呼ばれる）を介して生じ得る。このような非共有結合の複合体は「化合物」という用語に含まれる。
「プロドラッグ」という用語は、不活性またはあまり活性でない形態で投与され、次いで活性化合物へと転換する（例えば、体内でのプロドラッグの代謝プロセスにより）物質を指す。プロドラッグを投与することの背後にある論理的根拠は、薬物の吸収、分布、代謝、および／または排泄を最適化することにある。プロドラッグは、使用条件下（例えば、体内）で変換が生じることによって、活性化合物（例えば、式Ａの化合物または本明細書に記載されている別の化合物）を形成する活性化合物の誘導体を作製することによって得ることができる。プロドラッグの活性化合物への変換は自然に進行してもよいし（例えば、加水分解反応によって）または変換を別の作用物質により触媒または誘導させることにより行うこともできる（例えば、酵素、光、酸または塩基、および／または温度）。作用物質は使用条件に対して内因性であってもよいし（例えば、プロドラッグが投与される細胞内に存在する酵素、または胃の酸性条件）、または作用物質は外因的に供給されてもよい。プロドラッグは、活性化合物の１つまたは複数の官能基を別の官能基へと変換することにより得ることができ、次いで該プロドラッグが身体に投与されたときに該別の官能基は元の官能基に変換し戻される。例えば、ヒドロキシル官能基は、スルホン酸基、ホスフェートリン酸基、エステル基またはカルボン酸基へと変換することができ、これらを今度はインビボで加水分解することによりヒドロキシル基に戻すことができる。同様に、アミノ官能基は、例えば、アミド官能基、カルバミン酸官能基、イミン官能基、尿素官能基、ホスフェニル官能基、ホスホリル官能基またはスルフェニル官能基へと変換することができ、これらをインビボで加水分解することによって、アミノ基に戻すことができる。カルボキシル官能基は、例えば、エステル（シリルエステルおよびチオエステルを含む）、アミドまたはヒドラジド官能基へと変換することができ、これらをインビボで加水分解することによって、カルボキシル基に戻すことができる。プロドラッグの例として、これらに限定されないが、本明細書に記載されている式Ａの化合物および他の化合物中に存在する官能基（例えば、アルコールまたはアミン基）のホスフェート、アセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が挙げられる。
本明細書に記載されている化合物は、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃおよび／または１４Ｃの含有量が富化された、富化同位体形態であってよい。一部の実施形態では、化合物は少なくとも１個の重水素原子を含有する。このような重水素化の形態は、例えば、米国特許第５，８４６，５１４号および同第６，３３４，９９７号に記載されている手順により作製することができる。このような重水素化化合物は、本明細書に記載されている化合物の効力を向上させ、該化合物の作用の継続時間を増加させることができる。重水素置換化合物は、様々な方法、例えば以下に記載されている方法を使用して合成することができる：Ｄｅａｎ、Ｄ．、Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｃｕｒｒ． Ｐｈａｒｍ． Ｄｅｓ．、２０００年；６巻（１０号）；Ｋａｂａｌｋａ、Ｇら、Ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｖｉａ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８９年、４５巻（２１号）、６６０１〜２１頁；およびＥｖａｎｓ、Ｅ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｊ． Ｒａｄｉｏａｎａｌ． Ｃｈｅｍ．、１９８１年、６４巻（１−２号）、
９〜３２頁。
「置換されている」アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールという用語は、他に明示的に定義されていない限り、１個または複数の（例えば５個まで、例えば３個までの）水素原子が以下から独立して選ばれる置換基で置き換えられているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールをそれぞれ指す：
−Ｒａ、−ＯＲｂ、必要に応じて置換されているアミノ（−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲＣ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＣＮ）ＮＲｂＲｃ、および−ＮＲｃＳＯ２Ｒａを含む）、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールに対する置換基として）、必要に応じて置換されているアシル（例えば、−ＣＯＲｂ）、必要に応じて置換されているアルコキシカルボニル（例えば、−ＣＯ２Ｒｂ）、アミノカルボニル（例えば、−ＣＯＮＲｂＲｃ）、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）ＯＲＣ、スルファニル（例えば、ＳＲｂ）、スルフィニル（例えば、−ＳＯＲａ）、およびスルホニル（例えば、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ）、
ここで、Ｒａは、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているアリール、および必要に応じて置換されているヘテロアリールから選ばれ；
Ｒｂは、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、および必要に応じて置換されているヘテロアリールから選ばれ、
Ｒｃは、独立して、水素および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルから選ばれるか、または
ＲｂおよびＲｃ、ならびにこれらが結合している窒素は、必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル基を形成し、
それぞれ必要に応じて置換されている基は非置換であるか、または、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルに対する置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）から独立して選択される、１つまたは複数、例えば、１、２、または３つの置換基などで置換されている。
「スルファニル」という用語は、基：−Ｓ−（必要に応じて置換されているアルキル）、−Ｓ−（必要に応じて置換されているシクロアルキル）、−Ｓ−（必要に応じて置換されているアリール）、−Ｓ−（必要に応じて置換されているヘテロアリール）、および−Ｓ−（必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル）を指す。
「スルフィニル」という用語は、基：−Ｓ（Ｏ）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−（必要に応じて置換されているアルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（必要に応じて置換されているシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（必要に応じて置換されているアミノ）、−Ｓ（Ｏ）−（必要に応じて置換されているアリール）、−Ｓ（Ｏ）−（必要に応じて置換されているヘテロアリール）、および−Ｓ（Ｏ）−（必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル）を指す。
「スルホニル」という用語は、基：−Ｓ（Ｏ２）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換されているアルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換されているシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換されているアミノ）、−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換されているアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換されているヘテロアリール）、および−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル）を指す。
「活性薬剤」という用語は、生物活性を有する化合物を示すために使用される。一部の実施形態では、「活性薬剤」は治療的有用性を有する化合物である。一部の実施形態では、上記化合物は、骨格筋機能または活動のうちの少なくとも１つの態様、例えば、パワー出力、骨格筋力、骨格筋耐久力、酸素消費、効率、および／またはカルシウム感受性を増強する。
化合物は、例えば、化合物の多形体、擬似多形体、溶媒和物、水和物、溶媒和していない多形体（無水物を含む）、配座多形体、および非晶質形態、ならびにこれらの混合物を含めた、これらの化合物の結晶形態および非晶質形態もまた含む。「結晶形態」、「多形体」および「新規の形態」は本明細書において交換可能に使用することができ、ある特定の結晶形態または非晶質形態が言及されていない限り、例えば、多形体、擬似多形体、溶媒和物、水和物、溶媒和していない多形体（無水物を含む）、配座多形体、および非晶質形態、ならびにこれらの混合物を含めた化合物のすべての結晶形態および非晶質形態を含むことを意味する。
化学的実体（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｅｎｔｉｔｙ）とは、これらに限定されないが、開示されている式の化合物、およびすべてのその薬学的に許容される形態を含む。本明細書で列挙されている化合物の薬学的に許容される形態として、薬学的に許容される塩、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、およびこれらの混合物が挙げられる。特定の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は薬学的に許容される塩の形態で存在する。したがって、「化学的実体」および「複数の化学的実体」という用語はまた、薬学的に許容される塩、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、および混合物を包含する。
「患者」および「被験体」という用語は、動物、例えば、哺乳動物のトリまたは魚を指す。一部の実施形態では、患者または被験体は哺乳動物である。哺乳動物として、例えば、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシおよびヒトが挙げられる。一部の実施形態では、患者または被験体はヒト、例えば処置、観察または実験の対象となってきた、または対象となる予定のヒトである。本明細書に記載されている化合物、組成物および方法は、ヒトの治療と獣医学的用途の両方において有用であり得る。
本明細書で使用する場合、「骨格筋」は、骨格筋組織ならびにその成分、例えば、骨格筋線維、この骨格筋線維を含む筋原線維、この筋原線維を含む骨格サルコメア、ならびに
、骨格ミオシン、アクチン、トロポミオシン、トロポニンＣ、トロポニンＩ、トロポニンＴならびにそのフラグメントおよびアイソフォームを含めた、本明細書に記載されている骨格サルコメアの様々な成分を含む。一部の実施形態では、「骨格筋」は、速骨格筋組織ならびにその成分、例えば、速骨格筋線維、この速骨格筋線維を含む筋原線維、この筋原線維を含む速骨格サルコメア、ならびに、速骨格ミオシン、アクチン、トロポミオシン、トロポニンＣ、トロポニンＩ、トロポニンＴならびにそのフラグメントおよびアイソフォームを含めた、本明細書に記載されている速骨格サルコメアの様々な成分を含む。骨格筋は、心筋を、または心筋においてその全体がそのような組合せで生じるサルコメア成分の組合せを含まない。
本明細書で使用する場合、「治療的」という用語は、速骨格筋の収縮性をモジュレートする能力を指す。本明細書で使用する場合、「モジュレーション」（および関連用語、例えば、「モジュレートする」、「モジュレートされた」、「モジュレートしている」）は、本明細書に記載する化合物の存在に対する直接的または間接的応答として、化合物の非存在下での速骨格サルコメアの活動と比較した場合の、速骨格筋からのミオシン、アクチン、トロポミオシン、トロポニンＣ、トロポニンＩ、およびトロポニンＴ（そのフラグメントおよびアイソフォームを含む）を含めた速骨格筋サルコメアの１つまたは複数の成分の機能または効率における変化を指す。この変化は、活動の増加（増強）または活動の低下（阻害）であってよく、化合物のサルコメアとの直接的相互作用によるものであっても、または化合物と、１つまたは複数の他の要因（これが次にサルコメアまたはその成分のうちの１つまたは複数に影響を及ぼす）との相互作用によるものであってもよい。一部の実施形態では、モジュレーションは、速骨格筋からのミオシン、アクチン、トロポミオシン、トロポニンＣ、トロポニンＩ、およびトロポニンＴ（そのフラグメントおよびアイソフォームを含む）を含めた、速骨格筋サルコメアの１つまたは複数の成分の機能または効率の増強である。モジュレーションは、任意の機序により、および任意の生理学的レベルにおいて、例えば、より低いＣａ２＋濃度での収縮に対する速骨格サルコメアの増感を介して媒介されてもよい。本明細書で使用する場合、「効率」または「筋肉効率」は、力学的仕事の出力と、全代謝コストとの比率を意味する。
「治療有効量」または「有効量」という用語は、以下に定義された通りの処置を必要とする哺乳動物に投与された場合、かかる処置を実行するのに十分である、開示された式から選択される化合物の量を指す。治療有効量は、処置を受ける被験体および病態、被験体の体重および年齢、病態の重症度、開示された式から選択される特定の化合物、従うべき投与計画、投与のタイミング、投与方式など（これらすべては当業者により容易に決定することができる）に応じて変動する。
「処置」または「処置する」とは、患者における疾患の任意の処置を意味し、以下を含む：
（ａ）疾患を予防する、すなわち、疾患の臨床症状が現れないようにする；
（ｂ）疾患を阻害する；
（ｃ）臨床症状の発現を遅延させるまたは止める；および／または
（ｄ）疾患を緩和する、すなわち、臨床症状の後退を引き起こす。
本明細書で使用する場合、筋肉の「パワー出力」とは、仕事量／サイクル時間を意味し、筋肉の特性に基づき、ＰｏＬｏ／サイクル時間単位からスケールアップすることができる。パワー出力は、例えば、活性化のタイミング（活性化の段階）および活性化の期間（負荷サイクル）を含む、サイクル長の変化の間に、活性化パラメーターを変更することによりモジュレートすることができる。
「ＡＴＰａｓｅ」とは、ＡＴＰを加水分解する酵素を指す。ＡＴＰａｓｅは、ミオシン
などの分子モーターを含むタンパク質を含む。
本明細書で使用する場合、「選択的結合」または「選択的に結合する」とは、他の種類とは対照的に、１つの種類の筋肉または筋線維における標的タンパク質への優先的結合を指す。例えば、遅筋線維もしくはサルコメアのトロポニン複合体中のトロポニンＣまたは心筋サルコメアのトロポニン複合体中のトロポニンＣと比較して、化合物が速骨格筋線維またはサルコメアのトロポニン複合体中のトロポニンＣと優先的に結合する場合、化合物は、速骨格トロポニンＣと選択的に結合する。
横隔膜、特に機能障害を有する横隔膜の機能を効果的に向上させることができる骨格筋トロポニン活性化剤が提供される。横隔膜の機能障害は、圧力を生成する能力の部分的損失（衰弱）および横隔膜の機能の完全な損失（麻痺）を含むことができる。このような向上は、横隔膜がストレス下にあるか、または機能障害を被っている場合、例えば、筋衰弱を特徴とする神経筋の障害および／または状態に直面した際に、臨床的に特に有用である。
骨格筋トロポニン活性化剤、特に本明細書中に開示されているものは、速骨格筋のトロポニン複合体に結合することによって、横隔膜の速骨格筋をカルシウムに対して選択的に感受性にすることが想定される。トロポニン−トロポミオシン調節性複合体（アクチン−ミオシンの力生成相互作用を調節するサルコメア内のカルシウムセンサーである）のカルシウム感受性を増加させることによって、骨格筋トロポニン活性化剤は筋力の生成を向上させる。トロポニン−トロポミオシン複合体におけるこの活性の結果として、骨格筋トロポニン活性化剤は、神経筋インプットに対する筋肉の応答を増幅させ、また筋肉の疲労性を低減させる。
横隔膜機能を向上させるための組成物および方法が提供される。一部の実施形態では、本方法は、有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を患者に投与することまたは横隔膜骨格筋線維に接触させることを伴う。横隔膜における骨格筋の機能、活動、効率、カルシウムに対する感受性、または疲労までの時間を増加させるための組成物および方法もまた提供される。一部の実施形態では、横隔膜の骨格筋は速骨格筋である。
一部の実施形態では、骨格筋トロポニン活性化剤は、横隔膜機能を向上させることを必要とする患者に投与される。一部の実施形態では、患者は横隔膜機能障害に罹患している。一部の実施形態では、患者は横隔膜衰弱もしくは横隔膜麻痺に罹患している。一部の実施形態では、患者は片側性または両側性の横隔膜衰弱もしくは横隔膜麻痺に罹患している。
多くの疾患および状態は、横隔膜機能障害、または横隔膜衰弱もしくは横隔膜麻痺を引き起こすこと、またはこれらと共存することが公知である。このような疾患および状態の非限定的な例として、多発性硬化症、脳卒中、アーノルドキアリ奇形、四肢麻痺、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、灰白髄炎、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、脊髄空洞症、ギランバレー症候群、腫瘍圧迫，神経痛性ニューロパチー（ｎｅｕｒａｌｇｉｃ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、重症疾患多発ニューロパチー、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、シャルコーマリートゥース病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および喘息を含めた特発性過膨張、重症筋無力症、ランバートイートン症候群、ボツリヌス中毒症、有機リン酸への曝露、薬物使用、筋ジストロフィー（デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、筋強直性筋ジストロフィー、眼咽頭筋ジストロフィー、遠位筋ジストロフィー、およびエメリードレフュス型筋ジストロフィーを含む）、筋炎（感染性、炎症性、代謝性）、酸性マルターゼ欠損症、グルココルチコイド、および非活動性萎縮が挙げられる。
これらの疾患または状態のうちのいずれか１つもしくは複数により引き起こされる横隔膜機能障害に罹患している、またはこれらの疾患もしくは状態のうちのいずれか１つもしくは複数に罹患している患者を処置する方法が提供される。
一部の実施形態では、患者は、睡眠呼吸障害、人工呼吸器誘発性横隔膜衰弱または萎縮、ステロイド誘発性横隔膜萎縮、片側横隔膜麻痺、胎児水腫、胸水、ボツリヌス中毒、有機リン酸中毒、ギランバレー症候群、横隔神経機能障害および喘息から選択される疾患または状態に罹患している。
一部の実施形態では、患者は横隔膜萎縮に罹患している。横隔膜萎縮は、例えば、非活動（ｄｉｓｕｓｅ）により引き起こされ得る。一部の実施形態では、患者は機械的換気を使用中である。完全な横隔膜の無活動と機械的換気の組合せが、筋線維の非活動性萎縮を誘発し得る。本明細書に記載されている化合物は、機械的換気処置を受けている患者において、横隔膜機能を向上させる、または横隔膜萎縮を処置もしくは予防することができることが想定される。
うっ血性心不全を有する患者における運動は、多くの場合、疲労および息切れ（呼吸困難）により制限される。重要なことに、（２型の）速骨格筋線維は、横隔膜における萎縮のようにみえる（Ｈｏｗｅｌｌら、Ｊ Ａｐｐｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１９９５年８月；７９巻（２号）：３８９〜９７頁）。本明細書に記載されている速骨格トロポニン活性化剤の投与により引き起こされる横隔膜機能の増加は、心不全患者において、呼吸器の機能を増加させ、呼吸困難の症状を改善し、身体的活動のための能力を増加させる。一部の実施形態では、本方法は、速骨格筋トロポニン活性化剤を投与することにより、心不全患者の横隔膜機能を向上させることを含む。
ＡＬＳを有する患者における罹患率および致死率の主な原因は呼吸不全による。速骨格トロポニン活性化剤の投与によって横隔膜および呼吸器の機能を向上させることにより、ＡＬＳ患者の生活の質は向上する。一部の実施形態では、本方法は、速骨格筋トロポニン活性化剤を投与することによって、ＡＬＳに罹患している患者の横隔膜機能を向上させることを含む。
筋ジストロフィーは、筋骨格系を弱め、移動運動を妨害する筋肉疾患の１群である。筋ジストロフィーは、進行性の骨格筋衰弱、筋肉タンパク質の欠陥、および筋肉細胞および組織の死亡を特徴とする。筋ジストロフィーの種類として、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、筋強直性筋ジストロフィー、眼咽頭筋ジストロフィー、遠位筋ジストロフィー、およびエメリードレフュス型筋ジストロフィーが挙げられる。一部の実施形態では、本方法は、速骨格筋トロポニン活性化剤を投与することによって、筋ジストロフィーに罹患している患者の横隔膜機能を向上させることを含む。一部の実施形態では、筋ジストロフィーは、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、筋強直性筋ジストロフィー、眼咽頭筋ジストロフィー、遠位筋ジストロフィー、およびエメリードレフュス型筋ジストロフィーから選択される。
本明細書に記載されている方法はまた、一部の実施形態では、健常な個体の利益となることもできる。例えば、激しい身体的活動を行っている個体または空気中の酸素分圧が低下した環境にいる個体（例えば、高い標高）もまた、骨格筋トロポニン活性化剤での処置から恩恵を受けることができる。
一部の実施形態では、被験体における横隔膜機能を向上させることに加えてまたは被験体における横隔膜機能を向上させることの代わりに、骨格筋トロポニン活性化剤の投与は、呼吸に関与している１つまたは複数の他の筋肉、例えば、外肋間筋または内肋間筋の機能を向上させる。
横隔膜機能を向上させる必要がある患者は、当技術分野において公知の方法で特定することができる。例えば、胸部Ｘ線写真は、片側横隔膜の上昇および基底部の亜区域性無気肺を明らかにすることができる。さらに、横隔膜機能を評価するために、横隔膜の蛍光透視法が広く使用されてきた。
特に直立のときおよびあおむけになったときの肺活量の測定である肺機能試験は、横隔膜機能の非侵襲性試験である。片側性の横隔膜麻痺では、総肺容量は軽度に制限され得る（予測される値の７０〜７９％）。重症の横隔膜衰弱または両側性横隔膜麻痺には、中等度から重度の制限がある（総肺容量について予測される値の３０〜５０％）。片側性および両側性横隔膜麻痺の両方において、拘束性機能障害は、患者があおむけの位置にある場合、より重症となる。患者があおむけになった場合の肺活量の３０〜５０％の低下は、両側性横隔膜麻痺の診断を支持するのに対して、肺活量における肺活量の１０〜３０％の低下は、穏やかな横隔膜衰弱または片側性の横隔膜麻痺を有する患者が着席した場合に認められることもある。一部の実施形態では、患者は片側性の横隔膜麻痺を有する。一部の実施形態では、患者は重度の横隔膜衰弱または両側性横隔膜麻痺を有する。
一部の実施形態では、患者は、同様の状態の健常個体の予測値の約７５％より低い、または代わりに、その約７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％または２０％より低い努力性肺活量（ＦＶＣ）を有する。一部の実施形態では、患者は、横隔膜機能の低下、例えば、重大な頻呼吸、肋間の収縮、または呼吸窮迫と思われる他の身体的徴候などを示す呼吸仕事量の増加という証拠を示す。
横隔膜機能のさらなる２つの測定は、静止最大吸気圧（ｍａｘｉｍａｌ ｓｔａｔｉｃ
ｉｎｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）および鼻腔吸気圧である。一部の実施形態では、患者は、同様の状態の健常個体の予測される静止最大吸気圧または鼻腔吸気圧の約７５％より低い、または代わりに、その約７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％または２０％より低い静止最大吸気圧または鼻腔吸気圧を有する。
横隔膜機能の直接的測定として、侵襲的方法、例えば、経横隔膜圧［Ｐｄｉ］または非侵襲性の手段、例えば、超音波検査が挙げられる。ここでは、鼻腔吸引ＰｄｉまたはＰｄｉ ｍａｘが男性では８０ｃｍ水柱を超えた場合、女性では７０ｃｍ水柱を超えた場合、臨床的に重要な横隔膜衰弱から除外される。片側性横隔膜神経の刺激による単収縮Ｐｄｉが１０ｃｍ水柱を超えた場合または両側性横隔膜神経の刺激により２０ｃｍ水柱を超えた場合もまた臨床的に重要な衰弱から除外される。
一部の実施形態では、患者は、約８０ｃｍ水柱より低い、または代わりに約７５ｃｍ、７０ｃｍ、６５ｃｍ、６０ｃｍ、５５ｃｍ、５０ｃｍ、４５ｃｍ、４０ｃｍ、３５ｃｍ、３０ｃｍ、または２５ｃｍ水柱より低い、鼻腔吸引ＰｄｉまたはＰｄｉ ｍａｘを有する男性の患者である。一部の実施形態では、患者は、約７０ｃｍ水柱より低い、または代わりに約６５ｃｍ、６０ｃｍ、５５ｃｍ、５０ｃｍ、４５ｃｍ、４０ｃｍ、３５ｃｍ、３０ｃｍ、２５ｃｍ、または２０ｃｍ水柱より低い、鼻腔吸引ＰｄｉまたはＰｄｉ ｍａｘを有する女性の患者である。一部の実施形態では、患者は、片側性横隔膜神経の刺激で、約１０ｃｍ水柱より低い、または代わりに約９ｃｍ、８ｃｍ、７ｃｍ、６ｃｍ、５ｃｍ、４ｃｍ、３ｃｍ、２ｃｍまたは１ｃｍ水柱より低い単収縮Ｐｄｉを有する。一部の実施形態
では、患者は、両側性横隔膜神経の刺激で、約２０ｃｍ水柱より低い、または代わりに約１９ｃｍ、１８ｃｍ、１７ｃｍ、１６ｃｍ、１５ｃｍ、１４ｃｍ、１３ｃｍ、１２ｃｍ、１１ｃｍ、１０ｃｍ、９ｃｍ、８ｃｍ、７ｃｍ、６ｃｍ、５ｃｍ、４ｃｍ、３ｃｍ、２ｃｍまたは１ｃｍ水柱より低い単収縮Ｐｄｉを有する。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている横隔膜機能を向上させるための方法は、横隔膜機能を向上させるのに適切な第２の治療用薬剤を患者に投与することをさらに含む。このような第２の治療用薬剤は、本明細書に記載されている化合物および組成物と組み合わせて利用した場合、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）において示される量で、または他のやり方で当業者により決定される量で使用することができる。
一部の実施形態では、骨格筋トロポニン活性化剤（ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｕｓｃｌｅ ｔｒｏｐｏｎｉｎ ａｃｔｉｖａｔｅ）は、式Ａの化合物および式Ｂの化合物：
Figure 2020147607
 ならびに薬学的に許容されるその塩から選ばれる化学的実体である（式中、
Ｒ１およびＲ４は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているアシル、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアミノ、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているアルコキシ、必要に応じて置換されているアミノカルボニル、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、カルボキシ、必要に応じて置換されているアルコキシカルボニル、およびシアノから選択され；代替の形態において、Ｒ４およびＲ１は、任意の介在原子と一緒になって、必要に応じて置換されている縮合アリール、必要に応じて置換されている縮合ヘテロアリール、必要に応じて置換されている縮合シクロアルキル、および必要に応じて置換されている縮合ヘテロシクロアルキルから選択される縮合環系を形成し；
Ｒ２は、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、および必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキルから選択されるが；
ただし、
Ｒ１はヘキサ−１−エニルではないものとし；さらに、
式Ａの化合物または式Ｂの化合物は、
（Ｓ）−６−ブロモ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１，５，６−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−１−（３−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
５−（ヒドロキシメチル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；または
１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン
でもないものとする）。
一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアルコキシ、および必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、低級アルキル、ならびに必要に応じて置換されているフェニル、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているアルコキシ、必要に応じて置換されているアミノおよび必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキルで置換されている低級アルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２は、１−（Ｒ）−フェニルエチル、１−（Ｓ）−フェニルエチル、ベンジル、３−ペンチル、４−ヘプチル、４−メチル−１−モルホリノペンタン−２−イルイソブチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、１−ヒドロキシブタン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１−メトキシブタン−２−イル、１−アミノブタン−２−イル、および１−モルホリノブタン−２−イルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロ、アシル、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているアミノ、必要に応じて置換されているピラゾリル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されている低級アルコキシ、および−Ｓ−（必要に応じて置換されている低級アルキル）から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロ、アシル、必要に応じて置換されている低級アルキル、ジアルキルアミノ、アミノ（アルキル基と、アシル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、およびスルホニルから選ばれる基とで置換されている）；必要に応じて置換されているピラゾリル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されている低級アルコキシ、および−Ｓ−（必要に応じて置換されている低級アルキル）から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロ、アシル、アルケニル、アルキニル、低級アルコキシ、必要に応じて置換されているアミノ、低級アルキルで置換されているピラゾリル、−Ｓ−（必要に応じて置換されている低級アルキル）、低級アルキル、およびハロで置換されている低級アルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロ、アシル、アルケニル、アルキニル、低級アルコキシ、ジアルキルアミノ、アミノ（アルキル基と、アシル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、およびスルホニルから選ばれる基とで置換されている）、低級アルキルで置換されているピラゾリル、−Ｓ−（必要に応じて置換されている低級アルキル）、低級アルキル、およびハロで置換されている低級アルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、ヘキセニル、ブテニル、プロペニル、ビニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、メチルスルファニル、ジメチルアミノ、およびメチル（３つまでのフルオロ基で置換されている）から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ジメチルアミノ、イソブテン−１−イル、（Ｚ）−プロペン−１−イル、（Ｅ）−プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、ビニル、エチニル、メ
トキシ、エトキシ、メチルスルファニル、およびトリフルオロメチルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロ、アシル、必要に応じて置換されているアルキル、アルケニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアミノカルボニル、スルファニル、必要に応じて置換されているアミノ、および必要に応じて置換されているアルコキシカルボニルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロ、アシル、必要に応じて置換されている低級アルキル、低級アルケニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアミノカルボニル、スルファニル、必要に応じて置換されているアミノ、および必要に応じて置換されている低級アルコキシカルボニルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロ、アシル、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、必要に応じて置換されているアミノカルボニル、スルファニル、および低級アルコキシカルボニルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、アセチル、メチル、エチル、ビニル、シクロヘキセン−１−イル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、メチルスルファニル、およびメトキシカルボニルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は水素である。
一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ１は、任意の介在原子と一緒になって、必要に応じて置換されている縮合アリール、必要に応じて置換されている縮合シクロアルキル、および必要に応じて置換されている縮合ヘテロシクロアルキルから選択される縮合環系を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ１は一緒になって、必要に応じて置換されているベンゾ基を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ１は一緒になってベンゾ基を形成する。
一部の実施形態では、骨格筋トロポニン活性化剤は、式Ａの化合物および式Ｂの化合物：
Figure 2020147607
 ならびに薬学的に許容されるその塩から選択される化学的実体である（式中、
Ｒ１はアルケニルまたはアルキニルであり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ２は、３−ペンチル、４−ヘプチル、４−メチル−１−モルホリノペンタン−２−イルイソブチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、１−ヒドロキシブタン−２イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１−メトキシブタン−２−イル、１−アミノブタン−２−イル、および１−モルホリノブタン−２−イルから選択されるが；
ただし、Ｒ１はヘキサ−１−エニルではないものとする）。
一部の実施形態では、式Ａの化合物は、
１−（（１Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イルエチル）−６−ブロモイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
１−（エチルプロピル）−６−エチニルイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；１−（エチルプロピル）−６−メトキシイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イルエチル）−６−ブロモイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−（エチルプロピル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
１−（エチルプロピル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
１−［（１Ｒ）−１−（モルホリン−４−イルメチル）プロピル］−６−エチニルイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
１−（エチルプロピル）−６−｛２−［１−（エチルプロピル）−２−ヒドロキシイミダゾ［４，５−ｅ］ピラジン−６−イル］エチニル｝イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−（ジメチルアミノ）−１−（エチルプロピル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−エチル−１−（エチルプロピル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｅ）−１−（ペンタン−３−イル）−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｅ）−１−シクロヘキシル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｅ）−１−シクロプロピル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｅ）−１−イソプロピル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｅ）−６−（プロパ−１−エニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｒ）−６−（メチルチオ）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｒ）−６−ブロモ−１−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｒ）−６−ブロモ−１−（１−モルホリノブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｒ）−６−ブロモ−１−（１−モルホリノプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｒ）−６−ブロモ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｒ）−６−ブロモ−１−ｓｅｃ−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ）−（２−ヒドロキシ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２−ヒドロキシ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）（モルホリノ）メタノン；
（Ｓ）−（２−ヒドロキシ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オ
ール；
（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノキサリン−２−オール；
（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）−６−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）−６−ビニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）エタノン；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−カルボン酸；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ）−６−（２−メチルプロパ−１−エニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ）−６−（メチルスルホニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ）−６−（メチルチオ）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ）−６−（モルホリノメチル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ）−６−ブロモ−１−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ）−６−ブロモ−１−（１−モルホリノブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ）−６−ブロモ−１−（１−モルホリノプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ）−６−ブロモ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ）−６−ブロモ−１−ｓｅｃ−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ）−６−シクロヘキセニル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ）−６−シクロヘキシル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ）−６−エトキシ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
ラジン−２−オール；
（Ｓ）−６−エチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ）−６−ヘキシル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ）−６−イソブチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ）−６−メトキシ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ）−メチル２−ヒドロキシ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−カルボキシレート；
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミド；
（Ｓ，Ｅ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ，Ｚ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｓ，Ｚ）−６−（ヘキサ−２−エニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｚ）−１−（ペンタン−３−イル）−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｚ）−１−シクロヘキシル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｚ）−１−シクロプロピル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｚ）−１−イソプロピル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｚ）−６−（プロパ−１−エニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
１−（１−アミノブタン−２−イル）−６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
１−（１−モルホリノブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
１−（２−ヒドロキシ−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）エタノン；
１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２，６−ジオール；
１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノキサリン−２−オール；
１−（ペンタン−３−イル）−５−ビニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
１−（ペンタン−３−イル）−６−（プロパ−１−イニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
１−（ペンタン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
１−ベンジル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
１−ベンジル−６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
１−シクロヘキシル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
１−シクロプロピル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
１−イソプロピル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
２−（６−ブロモ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）−１−モルホリノブタン−１−オン；
２−（６−ブロモ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）ブタン酸；
２−（６−ブロモ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）プロパン−１，３−ジオール；
２−ヒドロキシ−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−カルボン酸；
２−ヒドロキシ−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−カルボニトリル；
２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−カルボキサミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−カルボキサミド；
５−（メチルチオ）−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
５−ブロモ−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
５−エチル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−（メチルスルフィニル）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−（メチルチオ）−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−（メチルチオ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−ブロモ−１−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−ブロモ−１−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−ブロモ−１−（１−（ジメチルアミノ）ブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−ブロモ−１−（１−（メチルアミノ）ブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−ブロモ−１−（１−メトキシブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−ブロモ−１−（２−メチル−１−モルホリノプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−ブロモ−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−ブロモ−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−ブロモ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；６−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−シクロプロピル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−エチニル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−メトキシ−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−メチル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
メチル２−ヒドロキシ−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−カルボキシレート；
メチル４−（２−（６−ブロモ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）ブチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（エチルプロピル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−ブロモ−１−（プロピルブチル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
１−［（１Ｒ）−３−メチル−１−（モルホリン−４−イルメチル）ブチル］−６−ブロモイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
１−（エチルプロピル）−６−ビニルイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
１−（エチルプロピル）−６−（１−メチルビニル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
１−（エチルプロピル）−６−（メチルエチル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−クロロ−１−（エチルプロピル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；および
６−（ジメチルアミノ）−１−（エチルプロピル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール、
または薬学的に許容されるその塩から選ばれる。
一部の実施形態では、式Ｂの化合物は、式Ａの化合物の以下の互変異性体：
（Ｒ）−６−ブロモ−１−（１−モルホリノプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−エチニル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−メトキシ−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−１−（２−メチル−１−モルホリノプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ペンタン−３−イル）−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ペンタン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−エチニル−１−（１−モルホリノブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４
，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（（２−ヒドロキシ−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）エチニル）−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（ジメチルアミノ）−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−エチル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｅ）−１−（ペンタン−３−イル）−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｅ）−１−シクロヘキシル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｅ）−１−シクロプロピル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｅ）−１−イソプロピル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｅ）−６−（プロパ−１−エニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（メチルチオ）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−ブロモ−１−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−ブロモ−１−（１−モルホリノブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−ブロモ−１−（１−モルホリノプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−ブロモ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−ブロモ−１−ｓｅｃ−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノキサリン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）−６−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）−６−ビニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−カルボン酸；
（Ｓ）−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（２−メチルプロパ−１−エニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（メチルスルホニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（メチルチオ）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（モルホリノメチル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−アセチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−ブロモ−１−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−ブロモ−１−（１−モルホリノブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−ブロモ−１−（１−モルホリノプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−ブロモ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−ブロモ−１−ｓｅｃ−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−シクロヘキセニル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−シクロヘキシル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−エトキシ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−エチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−ヘキシル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−イソブチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−メトキシ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−メチル２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−カルボキシレート；
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ，Ｅ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ，Ｚ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ，Ｚ）−６−（ヘキサ−２−エニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｚ）−１−（ペンタン−３−イル）−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｚ）−１−シクロヘキシル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｚ）−１−シクロプロピル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｚ）−１−イソプロピル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｚ）−６−（プロパ−１−エニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−アミノブタン−２−イル）−６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−モルホリノブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノキサリン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ペンタン−３−イル）−５−ビニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ペンタン−３−イル）−６−（プロパ−１−イニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ペンタン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−ベンジル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−ベンジル−６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−シクロヘキシル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−シクロプロピル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
２−（６−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）ブタン酸；
２−オキソ−１−（ペンタン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−カルボン酸；
２−オキソ−３−（ペンタン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−カルボニトリル；
５−（メチルチオ）−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アセチル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
５−ブロモ−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
５−エチル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（メチルスルフィニル）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（メチルチオ）−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（メチルチオ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−１−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−１−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−１−（１−（ジメチルアミノ）ブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−１−（１−（メチルアミノ）ブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−１−（１−メトキシブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−１−（１−モルホリノ−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−１−（２−メチル−１−モルホリノプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−シクロプロピル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−エチニル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−ヒドロキシ−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−メトキシ−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−メチル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
メチル２−オキソ−１−（ペンタン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−カルボキシレート；
メチル４−（２−（６−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）ブチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−（ペンタン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−２−オキソ−１−（ペンタン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−カルボキサミド；
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−１−（ヘプタン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−ブロモ−１−（４−メチル−１−モルホリノペンタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ペンタン−３−イル）−６−ビニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ペンタン−３−イル）−６−（プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−イソプロピル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−クロロ−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；および
６−（ジメチルアミノ）−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン、
または薬学的に許容されるその塩から選ばれる。
一部の実施形態では、式Ａの化合物は６−ブロモ−１−（エチルプロピル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール（化合物Ａ）または薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、式Ａの化合物は１−（エチルプロピル）−６−エチニルイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール（化合物Ｃ）または薬学的に許容されるその塩である。
式Ａの化合物は、以下に記載されているように、命名および番号付けすることができる（例えば、Ｃｈｅｍｉｎｎｏｖａｔｉｏｎから入手可能なＮａｍＥｘｐｅｒｔ（商標）またはＣａｍｂｒｉｄｇｅ Ｓｏｆｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製のＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａバージョン１０．０の自動命名機能を使用する）。例えば、化合物：
Figure 2020147607
 すなわち、式Ａによる化合物（ここで、Ｒ１は（Ｅ）−プロペン−１イルであり、Ｒ２は（Ｓ）−ｓｅｃ−フェネチルであり、Ｒ４はＨである）は、（Ｓ，Ｅ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オールと命名することができる。
同様に化合物：
Figure 2020147607
 すなわち、式Ａによる化合物（ここで、Ｒ１は（Ｚ）−プロペン−１−イルであり、Ｒ２は３−ペンチルであり、Ｒ４はＨである）は、（Ｚ）−１−（ペンタン−３−イル）−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オールと命名することができる。
同様に、式Ｂの化合物は、以下に記載されているように、命名および番号付けすることができる（例えば、Ｃｈｅｍｉｎｎｏｖａｔｉｏｎから入手可能なＮａｍＥｘｐｅｒｔ（商標）またはＣａｍｂｒｉｄｇｅ Ｓｏｆｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製のＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａバージョン１０．０の自動命名機能を使用する）。例えば、化合物：
Figure 2020147607
 すなわち、式Ｂによる化合物（ここで、Ｒ１は（Ｅ）−プロペン−１−イルであり、Ｒ２は（Ｓ）−ｓｅｃ−フェネチルであり、Ｒ４はＨである）は、（Ｓ，Ｅ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンと命名することができる。
同様に、化合物：
Figure 2020147607
 すなわち、式Ｂによる化合物（ここで、Ｒ１は（Ｚ）−プロペン−１−イルであり、Ｒ２は３−ペンチルであり、Ｒ４はＨである）は、（Ｚ）−１−（ペンタン−３−イル）−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンと命名することができる。
一部の実施形態では、骨格筋トロポニン活性化剤は式Ｉの化合物：
Figure 2020147607
 または薬学的に許容されるその塩である（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよびＮＲｂＲｃから選択され、このＣ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＳＲａ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ６〜１０アリールおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ６〜１０アリールおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよびＳＯ２Ｒａから選択され；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
または代わりに、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキルおよび３〜８員のヘテロシクロアルケニルから選択される基を形成し、これらのそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２、３、４もしくは５つの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ７は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｄＳＯ２Ｒａ、ＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｓ）Ｒａ、Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニ
ル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキル、および５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ８およびＲ９は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｘは、結合、−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＳ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＮＲｄ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＮＲｄＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲｄ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＮＲｄＳＯ２（ＣＨ２）ｑ−、および−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲｄ（ＣＨ２）ｑ−から選択され；
または代わりに、Ｘ、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から選択される１個または複数のヘテロ原子を必要に応じて含有する、および１つまたは複数の二重結合を必要に応じて含有する、および１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている、５〜６員環を形成し；
Ｒａは、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されており；
ＲｂおよびＲｃは、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊおよびＳＯ２Ｒｇから選択され、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｄは、出現ごとに、独立して、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒｅは、出現ごとに、独立して、水素、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
Ｒｆは、出現ごとに、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｈ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｈ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、ＮＲｉＲｊ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｈ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｈ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、ＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒｈ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲｈ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｉＲｊ、ＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｉＲｊ、ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒｈ、ＮＲｄＳＯ２Ｒｈ、ＮＲｄＳＯ２ＮＲｉＲｊ、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、Ｃ（Ｓ）Ｒｈ、Ｃ（Ｓ）ＯＲｈ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｉＲｊ、Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｉＲｊ、ＳＲｈ、Ｓ（Ｏ）Ｒｈ、ＳＯ２Ｒｈ、ＳＯ２ＮＲｉＲｊ、
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｋ置換基で必要に応じて置換されており；
または単一の炭素原子に結合している２つのＲｆ置換基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル、Ｃ３〜８シクロアルキルおよび３〜８員のヘテロシクロアルキルから選択される基を形成し；
Ｒｇは、出現ごとに、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、ナフチル、およびＣ７〜１１アラルキルから選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｈは、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｋ置換基で必要に応じて置換されており；
ＲｉおよびＲｊは、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、およびＣ（Ｏ）ＯＲｇから選択され、このＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｋは、出現ごとに、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ７〜１１アラルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ７〜１１アラルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ７〜１１アラルキル、ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＯＣ７〜１１アラルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ７〜１１アラルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ７〜１１アラルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルから選択され、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ７〜１１アラルキル置換基は、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ７〜１１アラルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、およびＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ７〜１１アラルキルから選択される１、２または３つの置換基で必要に応じて置換されており；
または単一の炭素原子に結合している２つのＲｋ置換基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し；
ｍは０、１または２であり；
ｎは、出現ごとに、独立して、０、１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
ｑは０、１または２である）。
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、ｍは０であり、すなわち、式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩である：
Figure 2020147607
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＸは本明細書で定義された通りである）。
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、ｍは１であり、すなわち、式ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩である：
Figure 2020147607
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＸは本明細書で定義された通りである）。
一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６のうちの一方は水素であり、他方はＣ１〜６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６はそれぞれメチルである。
一部の実施形態では、化合物は式ＩＶ（ａ）またはＩＶ（ｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である：
Figure 2020147607
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＸは本明細書で定義された通りである）。
一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキルまたは３〜８員のヘテロシクロアルケニルを形成し、これらはそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している炭素と一緒になって、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されているＣ３〜６シクロアルキルを形成する。
一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し、これらはそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している炭素と一緒になって、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されているシクロブチルを形成する。
一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している炭素と一緒になって、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１つの置換基で置換されているシクロブチルを形成し、この置換基およびＲ７は、シクロブチル環上で互いに対してｔｒａｎｓ配置にある。
一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している炭素と一緒になって、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１つの置換基で置換されているシクロブチルを形成し、この置換基およびＲ７は、シクロブチル環上で互いに対してｃｉｓ配置にある。
一部の実施形態では、化合物は式Ｖ（ａ）またはＶ（ｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である：
Figure 2020147607
Figure 2020147607
 （式中、ＲｍおよびＲｎは、それぞれ独立して、水素、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＸは本明細書で定義された通りである）。
一部の実施形態では、ＲｍおよびＲｎはそれぞれ水素である。
一部の実施形態では、ＲｍおよびＲｎはそれぞれハロゲンである。
一部の実施形態では、ＲｍおよびＲｎはそれぞれフッ素である。
一部の実施形態では、ＲｍおよびＲｎのうちの一方は水素であり、他方はハロゲンである。このような化合物の一部の実施形態では、ハロゲンおよびＲ７は、シクロブチル環上で互いに対してｔｒａｎｓ配置にある。このような化合物の一部の実施形態では、ハロゲンおよびＲ７はシクロブチル環上で互いに対してｃｉｓ配置にある。
一部の実施形態では、ＲｍおよびＲｎのうちの一方は水素であり、他方はフッ素である。このような化合物の一部の実施形態では、フッ素およびＲ７は、シクロブチル環上で互いに対してｔｒａｎｓ配置にある。このような化合物の一部の実施形態では、フッ素およびＲ７はシクロブチル環上で互いに対してｃｉｓ配置にある。
一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し、このそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、オキシラン、オキセタンまたはテトラヒドロフランを形成し、このそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲ５およびＲ６は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキルまたは３〜８員のヘテロシクロアルケニルを形成し、これらはそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、メチルであるか、またはＲ５およびＲ６は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキルまたは３〜８員のヘテロシクロアルケニルを形成し、これらはそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲ５およびＲ６は、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し、これらはそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２、３、
４または５つの置換基で必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、メチルであるか、またはＲ５およびＲ６は、これらが結合している炭素と一緒になって、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されているシクロブチルを形成する。
一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｄＳＯ２Ｒａ、ＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｓ）Ｒａ、Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキル、および５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のうちのそれぞれは１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ７は、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｄＳＯ２Ｒａ、ＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｓ）Ｒａ、Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキル、および５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されているフェニルであり、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、化合物は式ＶＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩である：
Figure 2020147607
 （式中、ｒは０、１、２、３または４であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒｆ、Ｘおよびｍは本明細書で定義された通りである）。
一部の実施形態では、化合物は式ＶＩＩ（ａ）またはＶＩＩ（ｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である：
Figure 2020147607
 （式中、ｒは０、１、２、３または４であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、ＲｆおよびＸは本明細書で定義された通りである）。
一部の実施形態では、化合物は式ＶＩＩＩ（ａ）またはＶＩＩＩ（ｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である：
Figure 2020147607
Figure 2020147607
 （式中、ＲｍおよびＲｎは、それぞれ独立して、水素、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから選択され、ｒは０、１、２、３または４であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、ＲｆおよびＸは本明細書で定義された通りである）。
一部の実施形態では、ＲｍおよびＲｎはそれぞれ水素である。
一部の実施形態では、ＲｍおよびＲｎはそれぞれハロゲンである。
一部の実施形態では、ＲｍおよびＲｎはそれぞれフッ素である。
一部の実施形態では、ＲｍおよびＲｎのうちの一方は水素であり、他方はハロゲンである。このような化合物の一部の実施形態では、ハロゲンおよびフェニル環は、シクロブチル環上で互いに対してｔｒａｎｓ配置にある。このような化合物の一部の実施形態では、ハロゲンおよびフェニル環はシクロブチル環上で互いに対してｃｉｓ配置にある。
一部の実施形態では、ＲｍおよびＲｎのうちの一方は水素であり、他方はフッ素である。このような化合物の一部の実施形態では、フッ素およびフェニル環は、シクロブチル環上で互いに対してｔｒａｎｓ配置にある。このような化合物の一部の実施形態では、フッ素およびフェニル環はシクロブチル環上で互いに対してｃｉｓ配置にある。
一部の実施形態では、Ｒ７は、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２、４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２、４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２、４−ジメチルフェニル、３，４
−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２−（ヒドロキシメチル）フェニル、３−（ヒドロキシメチル）フェニル、４−（ヒドロキシメチル）フェニル、２−（アミノメチル）フェニル、３−（アミノメチル）フェニル、４−（アミノメチル）フェニル、２−フェノール、３−フェノール、４−フェノール、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−ジフルオロメトキシフェニル、３−ジフルオロメトキシフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−ベンズアミン、３−ベンズアミド、４−ベンズアミド、Ｎ−メチル−２−ベンズアミン、Ｎ−メチル−３−ベンズアミド、Ｎ−メチル−４−ベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ベンズアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ベンズアミド、およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−ベンズアミドから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ７は、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｄＳＯ２Ｒａ、ＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｓ）Ｒａ、Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキル、および５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ７は、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｄＳＯ２Ｒａ、ＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｓ）Ｒａ、Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキル、および５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されているピリジルであり、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ７は、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルから選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｄＣ（Ｏ
）ＯＲａ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｄＳＯ２Ｒａ、ＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｓ）Ｒａ、Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、３〜６員のヘテロシクロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルケニル、フェニル、ナフチル、Ｃ７〜１１アラルキル、および５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のうちのそれぞれは１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、化合物は、式ＩＸの化合物、または薬学的に許容されるその塩である：
Figure 2020147607
 （式中、ｒは０、１、２、３または４であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒｆ、Ｘおよびｍは本明細書で定義された通りである）。
一部の実施形態では、化合物は、式Ｘ（ａ）またはＸ（ｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である：
Figure 2020147607
Figure 2020147607
 （式中、ｒは０、１、２、３または４であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、ＲｆおよびＸは本明細書で定義された通りである）。
一部の実施形態では、化合物は式ＸＩ（ａ）またはＸＩ（ｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である：
Figure 2020147607
 （式中、ＲｍおよびＲｎは、それぞれ独立して、水素、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから選択され、ｒは０、１、２、３または４であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、ＲｆおよびＸは本明細書で定義された通りである）。
一部の実施形態では、ＲｍおよびＲｎはそれぞれ水素である。
一部の実施形態では、ＲｍおよびＲｎはそれぞれハロゲンである。
一部の実施形態では、ＲｍおよびＲｎはそれぞれフッ素である。
一部の実施形態では、ＲｍおよびＲｎのうちの一方は水素であり、他方はハロゲンである。このような化合物の一部の実施形態では、ハロゲンおよびピリジル環は、シクロブチル環上で互いに対してｔｒａｎｓ配置にある。このような化合物の一部の実施形態では、ハロゲンおよびピリジル環はシクロブチル環上で互いに対してｃｉｓ配置にある。
一部の実施形態では、ＲｍおよびＲｎのうちの一方は水素であり、他方はフッ素である。このような化合物の一部の実施形態では、フッ素およびピリジル環は、シクロブチル環上で互いに対してｔｒａｎｓ配置にある。このような化合物の一部の実施形態では、フッ素およびピリジル環はシクロブチル環上で互いに対してｃｉｓ配置にある。
一部の実施形態では、Ｒ７は、ピリド−２−イル、３−フルオロ−ピリド−２−イル、４−フルオロ−ピリド−２−イル、５−フルオロ−ピリド−２−イル、６−フルオロ−ピリド−２−イル、３−クロロ−ピリド−２−イル、４−クロロ−ピリド−２−イル、５−クロロ−ピリド−２−イル、６−クロロ−ピリド−２−イル、３−シアノ−ピリド−２−イル、４−シアノ−ピリド−２−イル、５−シアノ−ピリド−２−イル、６−シアノ−ピリド−２−イル、３−メチル−ピリド−２−イル、４−メチル−ピリド−２−イル、５−メチル−ピリド−２−イル、６−メチル−ピリド−２−イル、３−ジフルオロメチル−ピリド−２−イル、４−ジフルオロメチル−ピリド−２−イル、５−ジフルオロメチル−ピリド−２−イル、６−ジフルオロメチル−ピリド−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリド−２−イル、４−トリフルオロメチル−ピリド−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリド−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリド−２−イル、３−ヒドロキシメチル−ピリド−２−イル、４−ヒドロキシメチル−ピリド−２−イル、５−ヒドロキシメチル−ピリド−２−イル、６−ヒドロキシメチル−ピリド−２−イル、３−アミノメチル−ピリド−２−イル、４−アミノメチル−ピリド−２−イル、５−アミノメチル−ピリド−２−イル、６−アミノメチル−ピリド−２−イル、３−ヒドロキシ−ピリド−２−イル、４−ヒドロキシ−ピリド−２−イル、５−ヒドロキシ−ピリド−２−イル、６−ヒドロキシ−ピリド−２−イル、３−メトキシ−ピリド−２−イル、４−メトキシ−ピリド−２−イル、５−メトキシ−ピリド−２−イル、６−メトキシ−ピリド−２−イル、３−ジフルオロメトキシ−ピリド−２−イル、４−ジフルオロメトキシ−ピリド−２−イル、５−ジフルオロメトキシ−ピリド−２−イル、６−ジフルオロメトキシ−ピリド−２−イル、３−トリフルオロメトキシ−ピリド−２−イル、４−トリフルオロメトキシ−ピリド−２−イル、５−トリフルオロメトキシ−ピリド−２−イル、６−トリフルオロメトキシ−ピリド−２−イル、３−メチルチオ−ピリド−２−イル、４−メチルチオ−ピリド−２−イル、５−メチルチオ−ピリド−２−イル、６−メチルチオ−ピリド−２−イル、３−カルボキサミド−ピリド−２−イル、４−カルボキサミド−ピリド−２−イル、５−カルボキサミド−ピリド−２−イル、６−カルボキサミド−ピリド−２−イルおよび３−フルオロ−６−メチル−ピリド−２−イルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ７は、ピリド−３−イル、２−フルオロ−ピリド−３−イル、４−フルオロ−ピリド−３−イル、５−フルオロ−ピリド−３−イル、６−フルオロ−ピリド−３−イル、２−クロロ−ピリド−３−イル、４−クロロ−ピリド−３−イル、５−クロロ−ピリド−３−イル、６−クロロ−ピリド−３−イル、２−シアノ−ピリド−３−イル、４−シアノ−ピリド−３−イル、５−シアノ−ピリド−３−イル、６−シアノ−ピリド−３−イル、２−メチル−ピリド−３−イル、４−メチル−ピリド−３−イル、５−メチル−ピリド−３−イル、６−メチル−ピリド−３−イル、２−ジフルオロメチル−ピリド−３−イル、４−ジフルオロメチル−ピリド−３−イル、５−ジフルオロメチル−ピリド−３−イル、６−ジフルオロメチル−ピリド−３−イル、２−トリフルオロメチル−ピリド−３−イル、４−トリフルオロメチル−ピリド−３−イル、５−トリフルオロメチル−ピリド−３−イル、６−トリフルオロメチル−ピリド−３−イル、２−ヒドロキシメチル−ピリド−３−イル、４−ヒドロキシメチル−ピリド−３−イル、５−ヒドロキシメ
チル−ピリド−３−イル、６−ヒドロキシメチル−ピリド−３−イル、２−アミノメチル−ピリド−３−イル、４−アミノメチル−ピリド−３−イル、５−アミノメチル−ピリド−３−イル、６−アミノメチル−ピリド−３−イル、２−ヒドロキシ−ピリド−３−イル、４−ヒドロキシ−ピリド−３−イル、５−ヒドロキシ−ピリド−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル、２−メトキシ−ピリド−３−イル、４−メトキシ−ピリド−３−イル、５−メトキシ−ピリド−３−イル、６−メトキシ−ピリド−３−イル、２−ジフルオロメトキシ−ピリド−３−イル、４−ジフルオロメトキシ−ピリド−３−イル、５−ジフルオロメトキシ−ピリド−３−イル、６−ジフルオロメトキシ−ピリド−３−イル、２−トリフルオロメトキシ−ピリド−３−イル、４−トリフルオロメトキシ−ピリド−３−イル、５−トリフルオロメトキシ−ピリド−３−イル、６−トリフルオロメトキシ−ピリド−３−イル、２−メチルチオ−ピリド−３−イル、４−メチルチオ−ピリド−３−イル、５−メチルチオ−ピリド−３−イル、６−メチルチオ−ピリド−３−イル、２−カルボキサミド−ピリド−３−イル、４−カルボキサミド−ピリド−３−イル、５−カルボキサミド−ピリド−３−イルおよび６−カルボキサミド−ピリド−３−イルから選択される。
ＶＩ、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＩＸ、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）、ＸＩ（ａ）またはＸＩ（ｂ）の一部の実施形態では（Ｉｎ ｓｏｍｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ，ＶＩ，ＶＩＩ（ａ），ＶＩＩ（ｂ），ＶＩＩＩ（ａ），ＶＩＩＩ（ｂ），ＩＸ，Ｘ（ａ），Ｘ（ｂ），ＸＩ（ａ）ｏｒ ＸＩ（ｂ））、Ｘは、結合、−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＳ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＮＲｄ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＮＲｄＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲｄ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＮＲｄＳＯ２（ＣＨ２）ｑ−、および−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲｄ（ＣＨ２）ｑ−から選択される。
一部の実施形態では、Ｘは結合である。
一部の実施形態では、化合物は、式ＸＩＩ（ａ）、ＸＩＩ（ｂ）、ＸＩＩ（ｃ）、ＸＩＩ（ｄ）、ＸＩＩ（ｅ）、ＸＩＩ（ｆ）、ＸＩＩ（ｇ）、ＸＩＩ（ｈ）、ＸＩＩ（ｉ）、ＸＩＩ（ｊ）、ＸＩＩ（ｋ）、ＸＩＩ（ｌ）、ＸＩＩ（ｍ）、ＸＩＩ（ｎ）またはＸＩＩ（ｏ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である：
Figure 2020147607
Figure 2020147607
Figure 2020147607
Figure 2020147607
Figure 2020147607
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒｆ、Ｒｍ、Ｒｎ、ｍおよびｒは本明細書で定義された通りである）。
一部の実施形態では、Ｘは−Ｏ−である。
一部の実施形態では、Ｘは−ＣＨ２Ｏ−および−ＯＣＨ２−から選択される。
一部の実施形態では、Ｘは−ＮＲｄ−である。
一部の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２ＮＲｄ−および−ＮＲｄＣＨ２−から選択される。
一部の実施形態では、Ｘは、−ＮＲｄＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ−から選択される（ｓｌｅｃｔｅｄ）。
一部の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２ＮＲｄＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣＨ２−から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、（
ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＳＲａ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＳＲａ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されているフェニルであり、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＳＲａ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されているフェニル
であり、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されており；少なくとも１つの置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｎｔ）はメタ位で結合している。
一部では、Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａおよび（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから選択される置換基で置換されているフェニルであり；ハロゲン、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＳＲａ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２または３つのさらなる置換基で必要に応じて置換されており、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される置換基で置換されているフェニルであり；ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２または３つのさらなる置換基で必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａおよび（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから選択される置換基でメタ位において置換されているフェニルであり；ハロゲン、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＳＲａ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２ま
たは３つのさらなる置換基で必要に応じて置換されており、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａおよび（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから選択される置換基でメタ位において置換されているフェニルであり、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２または３つのさらなる置換基で必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される置換基でメタ位において置換されているフェニルであり；ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキル〜から選択される１、２または３つのさらなる置換基で必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａで置換されているフェニルであり、ここで、ＲａはＣ１〜６アルキルまたは３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＳＲａ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２または３つの置換基で必要に応じて置換されており；ハロゲン、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＳＲａ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２または３つのさらなる置換基で必要に応じて置換されており、このＣ１〜６アルキル、
Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａで置換されているフェニルであり、ここで、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨおよびＣ１〜６アルキル−ＮＨ２から選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＳＲａ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、および（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２または３つの置換基で必要に応じて置換されており；ハロゲン、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＳＲａ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２または３つのさらなる置換基で必要に応じて置換されており、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ２は、３−ベンズアミド、Ｎ−メチル−３−ベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ベンズアミド、４−フルオロ−３−ベンズアミド、Ｎ−メチル−４−フルオロ−３−ベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フルオロ−３−ベンズアミド、３−安息香酸、メチル−３−ベンゾエート、４−フルオロ−３−安息香酸およびメチル−４−フルオロ−３−ベンゾエートである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂ
Ｒｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＳＲａ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されている、５〜１０員のヘテロアリールであり、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ２は、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、トリアジル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＳＲａ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されており、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ２は、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、トリアジル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択され、これらのそれぞれは、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａおよび（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから選択される置換基で必要に応じて置換されており；ハロゲン、ＣＮ、オキソ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳ
（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＳＲａ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２または３つのさらなる置換基で必要に応じて置換されており、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ２は、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジルおよびトリアジルから選択され、これらのそれぞれは、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃで必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ２は、フラニル、ピロリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択され、これらのそれぞれは、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃで必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ２は、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジルおよびトリアジルから選択され、これらのそれぞれは、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２で必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ２は、フラニル、ピロリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択され、これらのそれぞれは（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２で必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ２は、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、トリアジル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択され、これらのそれぞれは（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａで必要に応じて置換されており、ＲａはＣ１〜６アルキルまたは３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＳＲａ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテ
ロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２または３つの置換基で必要に応じて置換されており、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ２は、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジルおよびトリアジルから選択され、これらのそれぞれは、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａで必要に応じて置換されており、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨおよびＣ１〜６アルキル−ＮＨ２から選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＳＲａ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２または３つの置換基で必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ２は、フラニル、ピロリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択され、これらのそれぞれは、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａで必要に応じて置換されており、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨおよびＣ１〜６アルキル−ＮＨ２から選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＳＲａ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２または３つの置換基で必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ２は、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンゾイソオキサゾリルから選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（Ｃ
Ｈ２）ｎＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＳＲａ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されており、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ２は、１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−４−イル、３−アミノ（１Ｈ−インダゾール−５−イル）、３−アミノ（１Ｈ−インダゾール−６−イル）、３−アミノ（１Ｈ−インダゾール−７−イル）、１−メチル（１Ｈ−インダゾール−６−イル）、３−メチル（１Ｈ−インダゾール−６−イル）、３−アミノ−１−メチル（１Ｈ−インダゾール−５−イル）、３−シアノ（１Ｈ−インダゾール−５−イル）、３−カルボキサミド（１Ｈ−インダゾール−５−イル）、３−カルボキサミジン（１Ｈ−インダゾール−５−イル）、３−ビニル（１Ｈ−インダゾール−５−イル）、３−エチル（１Ｈ−インダゾール−５−イル）、３−アセトアミド（１Ｈ−インダゾール−５−イル）、３−メチルスルホニルアミン（１Ｈ−インダゾール−５−イル）、３−メトキシカルボキサミド（１Ｈ−インダゾール−５−イル）、３−メチルアミノ（１Ｈ−インダゾール−５−イル）、３−ジメチルアミノ（１Ｈ−インダゾール−５−イル）、３−エチルアミノ（１Ｈ−インダゾール−５−イル）、３−（２−アミノエチル）アミノ（１Ｈ−インダゾール−５−イル）、３−（２−ヒドロキシエチル）アミノ（１Ｈ−インダゾール−５−イル）、３−［（メチルエチル）アミノ］（１Ｈ−インダゾール−５−イル）、６−ベンゾイミダゾール−５−イル、６−（２−メチルベンゾイミダゾール−５−イル）、２−アミノベンゾイミダゾール−５−イル、２−ヒドロキシベンゾイミダゾール−５−イル、２−アセトアミドベンゾイミダゾール−５−イル、３−アミノベンゾ［３，４−ｄ］イソオキサゾール−５−イル、３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル、３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル、２−メチルベンゾオキサゾール−５−イルおよび２−メチルベンゾオキサゾール−６−イルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２は、３〜６員のヘテロシクロアルキルおよび３〜６員のヘテロシクロアルケニルから選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＳＲａ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２、３、４または５つの
置換基で必要に応じて置換されており、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ２は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＳＲａ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており、このＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎナフチルおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ２はＮＲｂＲｃであり、ＲｂおよびＲｃは本明細書で定義された通りである。
一部の実施形態では、Ｒ２はＮＲｂＲｃであり、ＲｂおよびＲｃのうちの一方は水素であり、他方は、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２はＮＲｂＲｃであり、ＲｂおよびＲｃは本明細書で定義された通りである。
一部の実施形態では、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２はＮＲｂＲｃであり、ＲｂおよびＲｃのうちの一方は水素であり、他方は１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｘは−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ２はＮＲｂＲｃであり、ＲｂおよびＲｃは本明細書で定義された通りである。
一部の実施形態では、Ｘは−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ２はＮＲｂＲｃであり、ＲｂおよびＲｃのうちの一方は水素であり、他方は１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｘ、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒に
なって、酸素、窒素および硫黄から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を必要に応じて含有する５〜６員環を形成し、１つまたは複数の二重結合を必要に応じて（ｏｐｔｉｏａｎｌｌｙ）含有し、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、化合物は式ＸＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩である：
Figure 2020147607
 （式中、Ａは、酸素、窒素および硫黄から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を必要に応じて含有し、１つまたは複数の二重結合を必要に応じて含有する、５または６員環であり；ｔは０、１、２、３または４であり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒｆおよびｍは本明細書で定義された通りである）。
一部の実施形態では、環Ａは、それが結合しているピリミジン環と、一緒になって、キナゾリン、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、７Ｈ−プリン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、９Ｈ−プリン、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンおよび６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンから選択される基（それぞれが１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている）を形成する。
一部の実施形態では、環Ａは、それが結合しているピリミジン環と一緒になって、キナゾリン、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（それぞれが１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている）から選択される基を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、およびＮ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３およびメチルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は水素である。
一部の実施形態では、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、およびＮ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３およびメチルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ３は水素である。
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ３はそれぞれ水素である。
一部の実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよびＳＯ２Ｒａから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は水素である。
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素である。
一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、出現ごとに、それぞれ水素である。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、１−（２−（（３−フルオロ−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロブチル）メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、１−（２−（（（ｔｒａｎｓ）−３−フルオロ−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロブチル）メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物Ｄ）または薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、３−（２−（（−３−フルオロ−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロブチル）メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、３−（２−（（（ｔｒａｎｓ）−３−フルオロ−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロブチル）メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）ベンズアミド（化合物Ｂ）または薬学的に許容されるその塩である。
本明細書に記載されている化合物を調製する方法は、当技術分野で容易に利用できる。米国特許第７，９５６，０５６号は、例えば、式Ａおよび式Ｂの化合物を調製する方法を開示している。さらに、ＷＯ２０１１／１３３８８８は、式Ｉ−ＸＩＩＩのための合成方法を提供する。これらの特許および特許出願の内容は、これら全体において参照により本発明の開示に組み込まれている。
本明細書に記載されている方法に適切な骨格筋トロポニン活性化剤は、米国特許第８，２２７，６０３号、同第８，０６３，０８２号、同第７，９５６，０５６号、同第７，８５１，４８４号、同第７，５９８，２４８号、および同第７，９８９，４６９号、ならびにＰＣＴ公報ＷＯ／２０１３／０１００１５、ＷＯ／２００８／０１６６４８、ＷＯ／２００９／０９９５９４、ＷＯ／２０１１／０１３３９２０、ＷＯ／２０１１／１３３８８８、ＷＯ／２０１１／１３３８８２、およびＷＯ／２０１１／０１３３９２２において開示されている化合物であってよいことも想定される。これらの特許および特許出願の内容は、これら全体において参照により本発明の開示に組み込まれている。一部の実施形態では、骨格筋トロポニン活性化剤は、１−（（１Ｒ）−１−メチルプロピル）−６−クロロ−７−ピラゾリルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オールまたは薬学的に許容される（ａｃｃｐｅｔａｂｌｅ）その塩である。
本明細書に記載されている化学的実体は、治療有効投与量、例えば、以前に記述された疾患状態のための処置を提供するのに十分な投与量で投与される。ヒトの投与量レベルは本明細書に記載されている化学的実体に対してさらにまた最適化されるが、一般的に、一日量は約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）；特定の実施形態では、約０．１０〜１０．０ｍｇ／ｋｇ（体重）、および特定の実施形態では、約０．１５〜１．０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲である。したがって、７０ｋｇの人間への投与に対して、特定の実施形態では、投与量は１日当たり約３．５〜７０００ｍｇ；特定の実施形態では、１日当たり約７．０〜７００．０ｍｇ、および特定の実施形態では、１日当たり約１０．０〜１００．０ｍｇの範囲である。投与する化学的実体の量は、処置を受ける被験体および疾患の状態、病気（ａｆｆｌｉｃｔｉｏｎ）の重症度、投与の方式およびスケジュールならびに処方する医師の判断に当然依存し；例えば、経口投与に対して可能性のある用量の範囲は、１日当たり約７０〜７００ｍｇであるのに対して、静脈内投与に対して可能性のある用量の範囲は、化合物の薬物動態に応じて、１日当たり約７０〜７００ｍｇである。
本明細書に記載されている化学的実体の投与は、類似の有用性を発揮する薬剤に対して受け入れられている投与モードのうちのいずれかを介することができ、それには、経口、舌下、皮下、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、経膣、直腸、または眼内が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、経口投与または非経口投与が使用される。
薬学的に許容される組成物として、固体、半固体、液体およびエアゾールの剤形、例えば、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、坐剤、エアゾール剤などが挙げられる。化学的実体はまた、所定の速度での長期および／または時限式、パルス投与のための、デポー注射、浸透圧ポンプ、丸剤、経皮（エレクトロトランスポートを含む）パッチなどを含めた持続放出剤形または制御放出剤形で投与することができる。特定の実施形態では、組成物は、正確な用量の単一の投与に対して適切な単位剤形で提供される。
本明細書に記載されている化学的実体は、単独で、またはより典型的には、従来の薬学的キャリア、添加剤など（例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウムなど）と組み合わせて投与することができる。所望する場合、医薬組成物は、微量な非毒性補助物質、例えば、湿
潤剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤など（例えば、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、モノラウリン酸ソルビタン、酢酸トリエタノールアミン、オレイン酸トリエタノールアミンなど）もまた含有することができる。一般的に、意図した投与モードに応じて、医薬組成物は、体重の約０．００５％〜９５％；特定の実施形態では、約０．５％〜５０％の化学的実体を含有する。このような剤形を調製する実際の方法は公知であるか、または当業者には明らかであり；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ
Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａを参照されたい。
特定の実施形態では、組成物は、丸剤または錠剤の形態を取り、したがって組成物は、活性成分と共に、賦形剤、例えば、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウムなど；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなど；および結合剤、例えば、デンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体などを含有する。別の固形剤形では、粉末、マルメ（ｍａｒｕｍｅ）、溶液または懸濁液（例えば、炭酸プロピレン、植物油またはトリグリセリド中）をゼラチンカプセル中に封入することもできる。
液体の薬学的に投与可能な組成物は、例えば、少なくとも１つの化学的実体および任意選択の薬学的アジュバントを、キャリア（例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノールなど）中に溶解、分散させるなどして、溶液または懸濁液を形成することにより調製することができる。注射剤は、従来の形態で、液体溶液もしくは懸濁液として、乳濁液として、または注入前の液体中への溶解もしくは懸濁に対して適切な固体形態としてのいずれかで調製することができる。このような非経口組成物に含有される化学的実体のパーセンテージは、特定のその性質、ならびに化学的実体の活性および被験体の必要性に高度に依存する。しかし、溶液中の０．０１％〜１０％という活性成分のパーセンテージは利用可能であり、組成物が固体であって、続いて上記パーセンテージへと希釈する場合には、活性成分のパーセンテージはより高い。特定の実施形態では、組成物は溶液中で約０．２〜２％の活性薬剤を含む。
本明細書に記載されている化学的実体の医薬組成物はまた、ネブライザーのためのエアゾールもしくは溶液として、または吹送法のための微細粉末として、単独でまたは不活性なキャリア、例えばラクトースと組み合わせて、呼吸器に投与することもできる。このような場合、医薬組成物の粒子は、５０ミクロン未満、特定の実施形態では、１０ミクロン未満の直径を有する。
以下の実施例は、開示化合物および方法をより完全に記載する役目を果たす。これらの実施例は、本発明の真の範囲を制限する役目を果たすわけでは決してなく、むしろ例示的目的のために提示されていることを理解されたい。
（実施例１）
力−ｐＣａ除膜筋線維分析のための一般的方法
本実施例は、除膜した筋線維の調製および筋肉（例えば、横隔膜筋肉）線維に対する速骨格筋トロポニン活性化剤の機能を研究するためのこれらの線維の使用を明示する。
ＬｙｎｃｈおよびＦａｕｌｋｎｅｒ（Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２７５巻：Ｃ１５４８〜５４頁（１９９８年））に基づくプロトコルを使用して、除膜した線維のインビトロ研究のための筋肉組織を調製した。簡単に説明すると、ラット横隔膜またはウサギ腰筋を素早く切開し、生理食塩水ですすいだ。次いで、筋肉を４℃で３０分間、０．５％Ｂｒｉｊ ５８（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）または０．５％
Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を補充したスキニング溶液（１２５ｍＭ Ｋ−プロピオネート、２０ｍＭ イミダゾール、５ｍＭ ＥＧＴＡ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＡＴＰ、ｐＨ７．０）中でインキュベートした。次いで、筋肉を−２０℃で貯蔵用溶液（１２５ｍＭ Ｋ−プロピオネート、２０ｍＭイミダゾール、５ｍＭ ＥＧＴＡ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＡＴＰ、グリセロール５０％、ｐＨ７．０）中に配置した。後で使用するため、筋肉を貯蔵用溶液中に−２０℃でインキュベートした。
除膜した線維分析のため、単一の筋線維を４℃の硬直（ｒｉｇｏｒ）緩衝液（２０μＭ
ＭＯＰＳ、５μＭ ＭｇＣｌ２、１２０μＭ酢酸カリウム、１μＭ ＥＧＴＡ、ｐＨ７．０）中で大部分の組織から切り離した。次いでこれらを４００Ａ力変換器（Ａｕｒｏｒａ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ）と固定ポスト（ｆｉｘｅｄ
ｐｏｓｔ）の間に掛け、アセトン中メチルセルロースの５％溶液２〜４μｌで固定した。次いで、線維を１０℃で、弛緩緩衝液（２０μＭ ＭＯＰＳ、５．５μＭ ＭｇＣｌ２、１３２μＭ 酢酸カリウム、４．４μＭＡＴＰ、２２μＭクレアチンリン酸、１ｍｇ／ｍｌのクレアチンキナーゼ、１ｍＭ ＤＴＴ、４４ｐｐｍ泡止め剤、ｐＨ７．０）中でインキュベートし、ベースライン張力を調整した。線維緩衝液を、１ｍＭ ＥＧＴＡおよび１つまたは複数の濃度の水性塩化カルシウムを補充した弛緩緩衝液に変更することによって、各線維中に張力を生成した。試験物品を、１％ＤＭＳＯ溶液となるこれらの緩衝液に加えた。
（実施例２）
化合物Ａの力−ｐＣａ除膜筋線維分析
実施例１の手順に従い、速骨格筋トロポニン活性化剤、化合物Ａ（６−ブロモ−１−（エチルプロピル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール）の骨格筋力に対する機能的効果を、ウサギ腰筋およびラット横隔膜筋肉から透過処理した単一の線維において、等尺性条件下で評価した。１５μＭ塩化カルシウム溶液を使用して、最終濃度である３．１６μＭの遊離カルシウムイオン（ｐＣａ＝５．５）を横隔膜筋肉で達成した一方で、腰筋では、遊離カルシウム濃度は１．７８μＭ（ｐＣａ＝５．７５）であった（カルシウム濃度はウェブリソース（ｗｗｗ．ｓｔａｎｆｏｒｄ．ｅｄｕ／〜ｃｐａｔｔｏｎ／ｗｅｂｍａｘｃ／ｗｅｂｍａｘｃＳ．ｈｔｍを使用して計算）。腰筋はほとんど完全に速筋線維からなる。組織の調製において筋肉膜は除去されるので、収縮力は、カルシウムの直接的適用後に測定することができる。図１に示されているように，除膜した腰筋線維または横隔膜線維を化合物Ａ（１０ｎＭ〜４０μＭ）で処置することによって、カルシウムの一定濃度において線維感受性が用量依存的に増加することが明らかになった。腰筋について、ＥＣ５０は、０．５９μＭ（ｎ＝３）であることが判明し、ラット横隔膜についてのＥＣ５０は１．２μＭ（ｎ＝４）であることが判明した。
図１に示されているように、化合物Ａは、ラット横隔膜筋肉およびウサギ腰筋における張力を増加させた。
（実施例３）
化合物Ｂの力−ｐＣａ除膜筋線維分析
実施例１の手順に従い、濃度を次第に上げたカルシウムに曝露した除膜したラット横隔膜線維において、速骨格筋トロポニン活性化剤である化合物Ｂ、（３−（２−（（（ｔｒａｎｓ）−３−フルオロ−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロブチル）メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）ベンズアミド）の存在下および非存在下で、力の生成を測定した。この実験の結果は、以下の図２および表１に提示されている。
Figure 2020147607
表１および図２に示されているように、化合物Ｂは、除膜したラット横隔膜線維のカルシウム感受性を用量依存的に増加させた。１０μＭの化合物Ｂで処置した筋線維は、ビヒクルのみで処置した筋線維と比較して、カルシウム感受性の１０倍の増加を示した。
（実施例４）
化合物Ｃの力−ｐＣａ除膜筋線維分析
実施例１の手順に従い、濃度を次第に上げたカルシウムに曝露した除膜したラット横隔膜線維において、速骨格筋トロポニン活性化剤である化合物Ｃ、１−（エチルプロピル）−６−エチニルイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オールの存在下および非存在下で、力の生成を測定した。この実験の結果は、以下の図３および表２に提示されている。
Figure 2020147607
表２および図３に示されているように、化合物Ｃは、除膜したラット横隔膜線維のカルシウム感受性を用量依存的に増加させた。１０μＭの化合物Ｃで処置した筋線維は、ビヒクルのみで処置した筋線維と比較して、カルシウム感受性の１０倍の増加を示した。
（実施例５）
心不全（ＨＦ）のラットモデルにおける横隔膜の特徴
心不全は、呼吸器機能に対して有害な作用を有する。呼吸に関与する主要な筋肉として、横隔膜は心不全により影響を受け、速骨格筋トロポニン活性化剤がその機能を向上させることができると仮定した。
この実験では、左冠動脈前下行枝（ＬＡＤ）を結紮したラットモデルのラット（ｒａｔｓ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ）を使用して、ＨＦの横隔膜に対する作用を研究した。シャムラットおよびＬＡＤラットから横隔膜を切除し、不要なものを除去し、コルク板に固定し、融解イソペンタン中で凍結させた。連続凍結切片を１０μｍで切断し、ｐＨ４．３５でのプレインキュベーション後、ミオシンＡＴＰａｓｅに対して染色した。２００×の全拡大率（Ｏｌｙｍｐｕｓ ＢＸ４１）でデジタル画像を得て、これをＡｘｉｏｖｉｓｉｏｎソフトウエア（Ｚｅｉｓｓ）で分析した。染色した線維をＩ型、ＩＩａ型、またはＩＩｂ／ｘ型に分類し、個々の筋線維断面積（μｍ２）を測定した。シャムラットおよびＬＡＤラットの線維型分布は表３および図４Ａ〜４Ｄで要約されている（注釈：グラフにおい
て、＊はｐ＜０．０５を示す）。
Figure 2020147607
この実験は、平均横隔膜断面積は、ＨＦ横隔膜筋肉において有意に低いことを示した。個々の線維型の中で、ＩＩａ型およびＩＩｂ／ｘ型線維における有意な萎縮がＨＦ横隔膜で観察された。ミオシンＡＴＰａｓｅ活性により特徴づけた線維型の分布は、シャム動物とＨＦ動物との間で有意に異なることはなかった。
（実施例６）
ラットＨＦモデルにおける力−周波数の関係の分析
横隔膜の収縮力を、Ｔｒｅａｔ ＮＭＤウェブサイト（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｔｒｅａｔ−ｎｍｄ．ｅｕ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／ｆｉｌｅ／ｓｏｐｓ／ｄｍｄ／ＭＤＸ／ＤＭＤ＿Ｍ．１．２．００２．ｐｄｆ）からの適合した標準操作プロトコルに基づき、オーガンバスシステム（Ｒａｄｎｏｔｉ）において電場刺激により測定した。シャムラットおよびＬＡＤラットから、横隔膜および最後の浮遊肋を切除し、生理食塩水中ですすぎ、Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ緩衝液（１１８ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ グルコース、４．６ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ４ ＊７Ｈ２Ｏ、２４．８ｍＭ ＮａＨＣＯ３、２．５ｍＭ ＣａＣｌ２、５０ｍｇ／Ｌ ツボクラリン、５０Ｕ／Ｌ インスリン、ｐＨ：７．４）を含有する温度制御された水ジャケット付きチャンバー（２６〜２７℃）内に配置し、これに９５％Ｏ２／５％Ｏ２で持続的に通気した。１０分間の平衡後、浮遊肋と腱中心とを結びつける垂直の細片を横隔膜から切断した。編み絹縫合糸を腱中心および浮遊肋で縛り、２つの白金電極の間の力変換器に取り付けた。最大単収縮張力（Ｌｏ）を生成する長さに、横隔膜細片をセットした。１０〜１５０Ｈｚの周波数で筋肉を刺激することによって筋肉の力−周波数プロファイルを得た（Ｇｒａｓｓ Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ、８００ｍｓのトレイン継続時間、０．６ｍｓのパルス幅）。
図５は、ＬＡＤ動物からの横隔膜が、シャム動物からの横隔膜における力の出力よりも低い力の出力を示したことを示している。
（実施例７）
化合物Ｂの力−周波数の関係の分析
実施例６の手順に従い、化合物Ｂの存在下および非存在下で、電場刺激による、エクスビボでのラット横隔膜筋肉における力の生成を測定した。化合物ＢをＤＭＳＯに懸濁させ、直接槽に加えた。
図６に示されているように、化合物Ｂで処置した横隔膜筋肉は、３０Ｈｚまでの周波数による電気的刺激で、ビヒクルのみで処置した横隔膜筋肉と比較して、有意により多くの力を生成した。
（実施例８）
横隔膜の繰り返される収縮疲労の分析
実施例７の手順に従い、横隔膜を、１０分間の期間にわたり繰り返す電気的刺激（２０Ｈｚ刺激、３３０ｍｓのトレイン継続時間、１回のトレイン／秒）の対象とした。化合物
Ｂ（５ｕＭおよび１０ｕＭ）の存在下および非存在下で、電場刺激による、エクスビボでのラット横隔膜筋肉における６００回の収縮にわたり、力の生成を測定した。図７に示されているように、化合物Ｂで処置した横隔膜筋肉は、ビヒクルのみで処置した横隔膜筋肉と比較して、用量依存の方式で有意により多くの力を生成した。
（実施例９）
化合物Ｄの力−周波数の関係の分析
実施例６の手順に従い、速骨格筋トロポニン活性化剤である化合物Ｄ、１−（２−（（（ｔｒａｎｓ）−３−フルオロ−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロブチル）メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの存在下および非存在下で、ラット横隔膜筋肉において、エクスビボで、電場刺激による力の生成を測定した。化合物ＤをＤＭＳＯに懸濁させ、槽に直接加えた。
図８Ａおよび図８Ｂに示されているように、３０μＭの化合物Ｄは、最大下の周波数による電気的刺激したシャム横隔膜とＨＦ横隔膜の両方において、力を有意に増加させた。
（実施例１０）
ＨＦのラットモデルにおける化合物Ｄの力−ｐＣａ除膜筋線維分析
実施例１の手順に従い、化合物Ｄの存在下および非存在下で、濃度を次第に上げたカルシウムに曝露したシャムラットおよびＬＡＤラットからの除膜横隔膜線維における力の生成を測定した。
図９に示されているように、ＨＦ横隔膜線維は、シャム線維よりも有意に低いＣａ２＋感受性を有する。化合物（ｃｏｍｐｏｐｕｎｄ）Ｄ（３μＭ）は、シャム横隔膜線維およびＨＦ横隔膜線維の両方においてＣａ２＋感受性を有意に増加させた。
（実施例１１）
マウスＡＬＳモデルにおける横隔膜の力−周波数の関係の分析
呼吸器の衰弱はＡＬＳの合併症である。速骨格筋トロポニン活性化剤は、ＡＬＳに罹患している被験体の横隔膜の力の出力を増加させることができることが仮定された。この仮説を試験するため、ＡＬＳのげっ歯類モデルであるＳＯＤ１トランスジェニックマウスをこの実験で使用した。
Ｔｒｅａｔ ＮＭＤウェブサイト（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｔｒｅａｔ−ｎｍｄ．ｅｕ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／ｆｉｌｅ／ｓｏｐｓ／ｄｍｄ／ＭＤＸ／ＤＭＤ＿Ｍ．１．２．００２．ｐｄｆ）からの適合した標準操作プロトコルに基づき、オーガンバスシステム（Ｒａｄｎｏｔｉ）において電場刺激により横隔膜の収縮力を測定した。野生型（ＷＴ）およびＳＯＤ１マウスからの横隔膜および最後の浮遊肋を切除し、生理食塩水中ですすぎ、９５％Ｏ２／５％Ｏ２で持続的に通気した、Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ緩衝液（１１８ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ グルコース、４．６ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ４ ＊７Ｈ２Ｏ、２４．８ｍＭ ＮａＨＣＯ３、２．５ｍＭ ＣａＣｌ２、５０ｍｇ／Ｌ ツボクラリン、５０Ｕ／Ｌ インスリン、ｐＨ：７．４）を含有する温度制御された水−ジャケット付きチャンバー（２６〜２７℃）内に配置した。１０分間の平衡後、浮遊肋から腱中心にわたる垂直の細片を横隔膜から切断した。編み絹縫合糸を腱中心および浮遊肋で縛り、２つの白金電極の間の力変換器に取り付けた。横隔膜の細片を、最大単収縮張力（Ｌｏ）を生成する長さにセットした。筋肉の力−周波数プロファイルを、１０〜１５０Ｈｚの間の周波数で筋肉を刺激することによって得た（Ｇｒａｓｓ Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ、８００ｍｓのトレイン継続時間、０．６ｍｓのパルス幅）。化合物ＣをＤＭＳＯに懸濁させ、直接槽に加えた。
図１０に示されているように、化合物Ｃは、ＷＴマウス横隔膜筋肉およびＳＯＤ１マウス横隔膜筋肉において、用量依存の方式で最大下の力の出力を増加させる。刺激の周波数がより高くなると、力が低下する傾向がＳＯＤ１横隔膜筋肉において観察された。化合物Ｃで処置したＷＴ横隔膜筋肉およびＳＯＤ１横隔膜筋肉の両方が、３０Ｈｚまでの周波数による電気的刺激において、ビヒクルのみで処置した横隔膜筋肉と比較して、有意に多くの力を生成した。
（実施例１２）
非拘束全身プレチスモグラフィー（ＵＷＢＰ）
野生型（ＷＴ）マウスおよびＳＯＤ１マウスに、ビヒクルまたは１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｃを投薬し、プレチスモグラフィーチャンバー内に配置して３０分間馴化させた。馴化後、１回換気量、呼吸数、および毎分換気量（ｍｉｎｕｔｅ ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ）を含む、呼吸器パラメーターを室内気で１０分間モニターした。ベースラインの室内気での測定を完了してから、動物を５％ＣＯ２ガス混合物に３０分間曝露した。５％ＣＯ２に曝露後、動物を室内気に再曝露し、モニターした。
図１１に示されているように、ビヒクルで処置した動物と比較して、化合物Ｃで処置した動物は、ベースラインにおいておよび５％ＣＯ２ガス混合物への３０分間の曝露後の回復時において有意に高い１回換気量を有した。
一部の実施形態が示され、記載されてきたが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な修正および置換をこれに対して行うことができる。例えば、特許請求の範囲を構築する目的のため、本明細書中これより以下に記述される特許請求の範囲は、その文字通りの言語よりも決して狭く解釈されないことを意図し、したがって、本明細書からの例示的実施形態が特許請求の範囲に読み込まれるわけではないことを意図する。したがって、本発明は、例示として記載されており、本特許請求の範囲に対する限定として記載されているわけではないことを理解されたい。
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
（項目１）
横隔膜機能の向上を必要とする患者における横隔膜機能を向上させるための方法であって、有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を該患者に投与することを含む、方法。
（項目２）
横隔膜における骨格筋の機能、活動、効率、カルシウムに対する感受性、または疲労までの時間の増加を必要とする患者の横隔膜における骨格筋の機能、活動、効率、カルシウムに対する感受性、または疲労までの時間を増加させるための方法であって、有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を該患者に投与することを含む、方法。
（項目３）
前記患者が、横隔膜萎縮に罹患している、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記患者が、人工呼吸器誘発性横隔膜衰弱または萎縮、ステロイド誘発性横隔膜萎縮、片側横隔膜麻痺、胎児水腫、胸水、ボツリヌス中毒、有機リン酸中毒、ギランバレー症候群、横隔神経機能障害、喘息、心不全、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、および筋ジストロフィーから選択される疾患または状態に罹患している、項目１または２に記載の方法。
（項目５）
前記患者が機械的換気を使用中である、項目１から４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記患者が、激しい身体的活動を行うか、または空気中の酸素分圧が低下した環境にいる、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記患者が、同様の状態の健常個体の予測値の約７５％より低い努力性肺活量（ＦＶＣ）を有するか、または該患者が横隔膜機能の低下を示す呼吸仕事量の増加という証拠を示す、項目１から６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
横隔膜骨格筋線維の機能、活動、効率、力、カルシウムに対する感受性、または疲労までの時間を増加させるための方法であって、該線維を有効量の骨格筋トロポニン活性化剤と接触させることを含む、方法。
（項目９）
前記骨格筋が速骨格筋である、項目２または８に記載の方法。
（項目１０）
前記骨格筋トロポニン活性化剤が、式Ａの化合物および式Ｂの化合物：
Figure 2020147607
 ならびに薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１はアルケニルまたはアルキニルであり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ２は、３−ペンチル、４−ヘプチル、４−メチル−１−モルホリノペンタン−２−イルイソブチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、１−ヒドロキシブタン−２イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１−メトキシブタン−２−イル、１−アミノブタン−２−イル、および１−モルホリノブタン−２−イルから選択されるが、
ただし、Ｒ１はヘキサ−１−エニルでないものとする）
から選択される化学的実体である、項目１から９のいずれか一項に記載の方法
（項目１１）
Ｒ１が、ブテニル、プロペニル、ビニル、およびエチニルから選択される、項目９に記載の方法。
（項目１２）
Ｒ１が、イソブテン−１−イル、（Ｚ）−プロペン−１−イル、（Ｅ）−プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、ビニル、およびエチニルから選択される、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
Ｒ１がエチニルである、項目１１に記載の方法。
（項目１４）
Ｒ２が３−ペンチル、４−ヘプチル、４−メチル−１−モルホリノペンタン−２−イル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、１−ヒドロキシブタン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１−メトキシブタン−２−イル、１−アミノブタン−２−イル、および１−モルホリノブタン−２−イルから選択される、項目１０から１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
Ｒ２が、３−ペンチル、４−ヘプチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、および１−ヒドロキシブタン−２−イルから選択される、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
Ｒ２が、３−ペンチル、４−ヘプチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびイソプロピルから選択される、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
式Ａの前記化合物が、
１−（エチルプロピル）−６−エチニルイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；１−［（１Ｒ）−１−（モルホリン−４−イルメチル）プロピル］−６−エチニルイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｅ）−１−（ペンタン−３−イル）−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｅ）−１−（ペンタン−３−イル）−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｅ）−１−シクロヘキシル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｅ）−１−シクロプロピル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｅ）−１−イソプロピル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｅ）−６−（プロパ−１−エニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｚ）−１−（ペンタン−３−イル）−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｚ）−１−シクロヘキシル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｚ）−１−シクロプロピル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｚ）−１−イソプロピル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｚ）−６−（プロパ−１−エニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
１−（ペンタン−３−イル）−６−（プロパ−１−イニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−エチニル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
１−（エチルプロピル）−６−ビニルイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；および
１−（エチルプロピル）−６−（１−メチルビニル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
または薬学的に許容されるその塩から選択される、項目１０に記載の方法。
（項目１８）
式Ｂの前記化合物が、
６−エチニル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−エチニル−１−（１−モルホリノブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｅ）−１−（ペンタン−３−イル）−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｅ）−１−シクロヘキシル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｅ）−１−シクロプロピル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｅ）−１−イソプロピル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｅ）−６−（プロパ−１−エニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｚ）−１−（ペンタン−３−イル）−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｚ）−１−シクロヘキシル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｚ）−１−シクロプロピル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｚ）−１−イソプロピル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｚ）−６−（プロパ−１−エニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ペンタン−３−イル）−６−（プロパ−１−イニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−エチニル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ペンタン−３−イル）−６−ビニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；および
１−（ペンタン−３−イル）−６−（プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
または薬学的に許容されるその塩から選択される、項目１０に記載の方法。
（項目１９）
前記化学的実体が、１−（エチルプロピル）−６−エチニルイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール、６−エチニル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール、および６−エチニル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン、または薬学的に許容されるその塩から選択される、項目１０に記載の方法。
（項目２０）
前記化学的実体が、６−ブロモ−１−（エチルプロピル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オールまたは薬学的に許容されるその塩である、項目１０に記載の方法。
（項目２１）
前記化学的実体が１−（エチルプロピル）−６−エチニルイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オールまたは薬学的に許容されるその塩である、項目１０に記載の方法。
（項目２２）
前記骨格筋トロポニン活性化剤が、式Ｉの化合物：
Figure 2020147607
 または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよびＮＲｂＲｃから選択され、該Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＳＲａ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ６〜１０アリールおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており、該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ６〜１０アリールおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれが、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよびＳＯ２Ｒａから選択され；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
または代わりに、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキルおよび３〜８員のヘテロシクロアルケニルから選択される基を形成し、これらのそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２、３、４もしくは５つの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ７は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｄＳＯ２Ｒａ、ＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｓ）Ｒａ、Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニ
ル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキル、および５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており、該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ８およびＲ９は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｘは、結合、−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＳ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＮＲｄ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＮＲｄＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲｄ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＮＲｄＳＯ２（ＣＨ２）ｑ−、および−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲｄ（ＣＨ２）ｑ−から選択され；
または代わりに、Ｘ、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から選択される１個または複数のヘテロ原子を必要に応じて含有する、および１つまたは複数の二重結合を必要に応じて含有する、および１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている、５〜６員環を形成し；
Ｒａは、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され、該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されており；
ＲｂおよびＲｃは、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊおよびＳＯ２Ｒｇから選択され、該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｄは、出現ごとに、独立して、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒｅは、出現ごとに、独立して、水素、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
Ｒｆは、出現ごとに、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｈ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｈ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、ＮＲｉＲｊ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｈ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｈ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、ＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒｈ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲｈ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｉＲｊ、ＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｉＲｊ、ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒｈ、ＮＲｄＳＯ２Ｒｈ、ＮＲｄＳＯ２ＮＲｉＲｊ、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、Ｃ（Ｓ）Ｒｈ、Ｃ（Ｓ）ＯＲｈ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｉＲｊ、Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｉＲｊ、ＳＲｈ、Ｓ（Ｏ）Ｒｈ、ＳＯ２Ｒｈ、ＳＯ２ＮＲｉＲｊ、
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され、該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｋ置換基で必要に応じて置換されており；
または単一の炭素原子に結合している２つのＲｆ置換基が、これら両方が結合している該炭素原子と一緒になって、カルボニル、Ｃ３〜８シクロアルキルおよび３〜８員のヘテロシクロアルキルから選択される基を形成し；
Ｒｇは、出現ごとに、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、ナフチル、およびＣ７〜１１アラルキルから選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｈは、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され、該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｋ置換基で必要に応じて置換されており；
ＲｉおよびＲｊは、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、およびＣ（Ｏ）ＯＲｇから選択され、該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｋは、出現ごとに、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ７〜１１アラルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ７〜１１アラルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ７〜１１アラルキル、ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＯＣ７〜１１アラルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ７〜１１アラルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ７〜１１アラルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルから選択され、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ７〜１１アラルキル置換基は、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ７〜１１アラルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、およびＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ７〜１１アラルキルから選択される１、２または３つの置換基で必要に応じて置換されており；
または単一の炭素原子に結合している２つのＲｋ置換基が、これら両方が結合している該炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し；
ｍは０、１または２であり；
ｎは、出現ごとに、独立して、０、１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
ｑは０、１または２である）
から選択される化学的実体である、項目１から９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記化学的実体が、式Ｖ（ａ）またはＶ（ｂ）の化学的実体、または薬学的に許容されるその塩である、項目２２に記載の方法：
Figure 2020147607
 （式中、ＲｍおよびＲｎは、それぞれ独立して、水素、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから選択される）。
（項目２４）
Ｘが結合である、項目２２または２３に記載の方法。
（項目２５）
前記化学的実体が、式ＸＩＩ（ａ）の化学的実体、または薬学的に許容されるその塩である、項目２４に記載の方法：
Figure 2020147607
 （項目２６）
前記化学的実体が１−（２−（（（ｔｒａｎｓ）−３−フルオロ−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロブチル）メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドである、項目２２に記載の方法。
（項目２７）
前記化学的実体が３−（２−（（（ｔｒａｎｓ）−３−フルオロ−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロブチル）メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）ベンズアミドである、項目２２に記載の方法。

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  1. 明細書または図面に記載の発明。
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