KR20160046693A

KR20160046693A - 횡격막 기능을 향상시키는 방법들

Info

Publication number: KR20160046693A
Application number: KR1020147027435A
Authority: KR
Inventors: 제프리 알. 재스퍼; 패디 말릭; 대런 티. 휘
Original assignee: 싸이토키네틱스, 인코포레이티드
Priority date: 2012-04-02
Filing date: 2013-04-01
Publication date: 2016-04-29
Also published as: AU2017272286B2; JP2018131460A; WO2013151938A1; HK1206364A1; AU2017272286A1; AU2013243671B2; EA201491605A1; CN104379597A; SG10201701101YA; AU2013243671A1; IL234885A0; IL267876B; MX2014011881A; JP2020147607A; IL267876A; EA031183B1; JP2015516957A; US20170266192A1; PH12014502217A1; MX354965B

Abstract

환자의 횡격막 기능을 향상시키기 위한 조성들 및 방법들이 제공된다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 방법들은 유효량의 골격근 트로포닌 활성제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하거나 횡격막 근육 섬유와 접촉시키는 것을 포함한다. 유사하게, 횡격막 내의 골격근의 기능, 활성, 효율성, 칼슘에 대한 민감도 또는 피로까지의 시간을 증가시키기 위한 조성들 및 방법들이 또한 제공된다. 일부 실시예들에 있어서, 이러한 투여를 받는 환자는 횡격막 위축으로 고통 받는다.

Description

횡격막 기능을 향상시키는 방법들{METHODS FOR IMPROVING DIAPHRAGM FUNCTION}

본 출원은 2012년 4월 2일자로 출원된 미국 출원 제 61/619,261호를 기초로 우선권을 주장하고 있으며, 이는 모든 목적을 위하여 본 출원에 전체로서 병합된다.

횡격막(diaphragm)은 흉부(thoracic)와 복강(abdominal cavities)을 분리하고, 호흡의 주요 근육이다. 횡격막은 주로 피로-저항 지연-스위치 타입 I(fatigue-resistant slow-switch type I)과 속성-스위치 타입 IIa 근섬유로 구성된다. 횡격막 신경 감응(diaphragmatic innervation), 수축 특성들(contractile properties) 또는 흉부 벽(chest wall)과의 기계적 커플링을 방해하는 질병 프로세스는 결과적으로 호흡 곤란, 감소된 운동 능력, 수면 호흡 장애, 전신 증상(constitutional symptoms), 졸음 과다, 삶의 질 저하(reduced quality of life), 폐확장 부전 및 호흡 부전으로 이어질 수 있는 횡격막 기능 장애(diaphragmatic dysfunction)를 야기할 수 있다.

횡격막의 기능 장애는 압력을 형성하는 능력의 부분적 손실(약화)로부터 횡격막 기능의 완벽한 손실(마비)까지의 범위이다. 양측 횡격막 마비 또는 심각한 횡격막 약화(weakness)를 갖는 환자들은 호흡 곤란 또는 반복되는 호흡 부전을 가질 수 있다. 이들은 이들의 허리 이상의 물에 몸을 담글 때, 신체 운동과 함께, 바른 자세로 누워서 쉴 때, 상당한 호흡 곤란을 가질 수 있다. 또한, 양측 횡격막 마비를 갖는 환자들은 수면 분절 및 잠자는 동안 호흡저하의 증가된 위험에 노출된다. 초기 증세들은 피로, 과다 수면, 우울증, 아침 두통, 잦은 야간 잠깨기를 포함한다. 양측 횡격막 마비의 다른 합병증은 수분절 폐확장부전(subsegmental atelectasis) 및 하부 호흡기 감염이다.

횡격막 기능 장애는, 예를 들어, 근위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis; ALS), 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease; COPD), 천식, 심장 마비, 척수 근위축증(spinal muscular atrophy; SMA) 및 근육 영야 장애와 같은 다른 질환 또는 증상에 의해서 발생하거나 공존할 수 있다.

비록, 근육 종류에 따라 그 비율은 다양하지만, 건강한 인체에서 대부분의 골격 근육은 속성 섬유와 지연 섬유 모두로 구성된다. 종종 I형 섬유(type I fiber)로 불리는, 지연 골격 섬유들은 심장 근육과 더 구조적 유사성을 가지며, 보다 미세하고 자세 제어를 위해서 사용되는 경향이 있다. 그들은 일반적으로 더 큰 산화 용량(oxidative capacity)을 가지며, 계속되는 사용에 의한 피로에 대해서 보다 큰 저항을 가진다. 종종 II형 섬유(type II fiber)로 불리는, 속성 골격 근육 섬유들은 속성 산화(fast oxidative)(IIa) 및 속성 당분해(IIx/d 형) 섬유들로 분류된다. 비록, 이들 근육 섬유들이 다른 미오신(myosin) 유형들을 가지지만, 그들은 트로포닌(troponin) 및 트로포마이오신(tropomyosin) 조절 단백질들을 포함하는 많은 성분들을 공유한다. 속성 골격 근육 섬유들은 보다 큰 힘을 내지만, 지연 골격 근육 섬유들보다 빨리 피로해지는 경향이 있으며, 기능적으로 의자로부터 일어나기 또는 하락 수정(correcting falls)과 같은 극심하고, 큰 스케일의 움직임들에 유용하다. 건강한 횡격막은 대략적으로 동일한 양의 속성 골격 근육 섬유들과 지연 골격 근육 섬유들을 포함하지만, 그 비율은 질병 상태 하에서 변경될 수 있다.

제공되는 것은 횡격막 기능을 향상시키는 조성물들 및 방법들이다.

일부 실시예들에 있어서, 상기 방법은 상기 방법은 환자에게 투여하거나, 유효량의 골격근 트로포닌 활성제를 횡격막 골격근 섬유와 접촉시키는 것을 포함한다. 유사하게, 조성물 및 방법은 또한, 상기 횡격막에서 골격근의 기능, 활성, 효율, 칼슘 민감도 또는 피로까지의 시간을 증가시키기 위해서 제공된다.

일부 실시예들에 있어서, 이러한 투여를 받는 환자는 횡격막 위축으로 고통을 받는다. 일부 실시예들에 있어서, 환자는 인공호흡기에 의한 횡격막 약화 또는 위축, 스테로이드에 의한 횡격막 위축, 편측횡격막 마비, 태아수종, 흉수(pleural effusion), 보툴리누스 중독증, 유기 인산 화합물 중독, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 횡격막 신경기능 장애, 천식, 심부전, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 척수성 근위축증 (SMA) 및 근위축증으로부터 선택된 질환 또는 병태로 고통을 받는다.

일부 실시예들에 있어서, 골격근 트로포닌 활성제는 화학식 A의 화합물 및 화학식 B의 화합물로부터 선택된 화학물이고:

그리고, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이며, 이때, R₁, R₂, 및 R₄는 여기에서 정의된다.

일부 실시예들에 있어서, 골격근 트로포닌 활성제는 화학식 I의 화합물들로부터 선택된 화학물이고:

또는, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이며, 이때, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, X 그리고 m은 여기에서 정의된다.

다른 측면들 및 실시예들은 아래의 상세한 설명과 함께, 당해 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자에게 명백할 것이다.

도 1은 일정한 칼슘 농도에서 준비된 제막 토끼 큰허리근 섬유(skinned rabbit psoas fiber)와 제막 쥐 횡격막 섬유(skinned rat diaphragm fiber) 내에서 화합물 A에 대한, 농도-반응 곡선을 나타낸다.
도 2는 다른 농도의 화합물 B로 처리될 때, 다양한 칼슘 농도들에서 제막 쥐 횡격막 섬유들(skinned rat diaphragm fiber)에 의해서 생산된 힘을 나타낸다.
도 3은 다른 농도의 화합물 C로 처리될 때, 다양한 칼슘 농도들에서 제막 쥐 횡격막 섬유들에 의해서 생산된 힘을 나타낸다.
도 4a는 SHAM 및 LAD 쥐들로부터 평균 횡격막의 단면적을 나타낸다. 평균 횡격막 단면적이 HF 횡격막 근육에서 상당히 낮아진다.
도 4b는 SHAM 및 LAD 쥐들로부터 평균 횡격막 I형 근원섬유(diaphragm type I myofiber) 영역의 단면적을 나타낸다.
도 4c는 SHAM 및 LAD 쥐들로부터 평균 횡격막 IIa형 근원섬유(diaphragm type IIa myofiber) 영역의 단면적을 나타낸다. HF 횡격막들 내에서 IIa형 섬유들 내에서 심각한 위축증이 보일 수 있다.
도 4d는 SHAM 및 LAD 쥐들로부터 평균 횡격막 IIb/x형 근원섬유(diaphragm type IIb/x myofiber) 영역의 단면적을 나타낸다. HF 횡격막들 내에서 IIb/x형 섬유들 내에서 심각한 위축증이 보여질 수 있다.
도 5는 생체외 전기장 자극에 의해서 측정된 SHAM 및 LAD 쥐의 횡격막 근육 내에서 힘 생산을 나타낸다. HF 횡격막 근육은 SHAM 횡격막과 비교하여 상당히 더 낮은 힘을 생산했다.
도 6은 화합물 B가 존재할 때와 존재하지 않을 때, 생체외 전기장 자극에 의해서 측정된 쥐 횡격막 근육 내에서 힘 생산을 나타낸다. 화합물 B로 처리된 횡격막 근육은, 주파수 30Hz까지의 전기장 자극에 대해서, 비히클뿐인(vehicle-only) 횡격막들과 비교하여 상당히 더 큰 힘을 생산했다.
도 7은 화합물 B가 존재할 때와 존재하지 않을 때, 생체외 전기장 자극에 의해서 측정된 쥐 횡격막 근육 내에서 600회 수축을 넘어서 측정된 힘 생산을 나타낸다. 화합물 B로 처리된 횡격막 근육은, 투여량에 의존하는 방식으로(dose-dependent manner), 비히클뿐인(vehicle-only) 횡격막들과 비교하여 상당히 더 큰 힘을 생산했다.
도 8a는 화합물 D가 존재할 때와 존재하지 않을 때, 생체외 전기장 자극에 의해서 측정된 SHAM 쥐 횡격막 근육 내에서 힘 생산을 나타낸다. 화합물 D는 준최대(submaximal) 주파수의 전기장 자극에서 SHAM 횡격막 내에서 상당히 힘을 증가시켰다.
도 8b는 화합물 D가 존재할 때와 존재하지 않을 때, 생체외 전기장 자극에 의해서 측정된 LAD 쥐 횡격막 근육 내에서 힘 생산을 나타낸다. 화합물 D는 준최대(submaximal) 주파수의 전기장 자극에서 LAD 횡격막 내에서 상당히 힘을 증가시켰다.
도 9는 화합물 D가 존재할 때와 존재하지 않을 때, 다양한 칼슘 농도에서 LAD 및 SHAM 제막 쥐 횡격막 섬유들(LAD and SHAM skinned rat diaphragm fibers)에 의해서 생산된 힘을 나타낸다. 화합물 D는 SHAM 및 HF 횡격막 섬유들 모두 내에서 Ca²⁺ 민감도(sensitivity)를 상당히 증가시켰다.
도 10은 다양한 화합물 C 농도에서 WT 및 SOD1 쥐로부터 수확된 쥐 횡격막 내에서 생체외 전기장 자극 유발에 의해서 측정된 힘 생산을 나타낸다. 화합물 C로 처리된 WT 및 SOD1 횡격막 근육 모두는 주파수 30Hz까지의 전기장 자극에 대해서, 비히클뿐인(vehicle-only) 횡격막들과 비교하여 상당히 더 큰 힘을 생산했다.
도 11은 SOD1 쥐 내에서, 30분 5% CO₂ 챌린지(challenge) 이전, 시행 동안, 이후에 무제한 전신 혈량 측정법에 의해서 얻어진 호흡 변수들(respiratory parameters)을 나타낸다. 비히클 처리된(vehicle-treated) 동물들과 비교하여, 화합물 C 처리된 동물들은 기준선에서, 그리고 5% CO₂ 가스에 30분 노출된 이후의 회복에서 상당히 더 높은 호흡량(tidal volume)을 가졌다.

본 명세서에서 사용되는 하기의 단어들, 어구들 및 기호들은 이들이 사용되는 문맥에서 다르게 지시되는 정도를 제외하고는 일반적으로 아래에 제공되는 의미를 갖는 것으로 의도된다.

본 명세서에 걸쳐서, 전후 사정이 다르게 지시하지 않는다면, 화학식(예를 들어, 화학식 A 또는 I)의 화합물에 대한 언급 대상은 여기에서 정의된 화학식의 모든 하위 집단(subgroup)을 포함하고, 이것은 여기에서 설명되는 모든 하부 구조, 아속(subgenera), 우선권(preferences), 실시예들, 예시들 및 특정 화합물들을 포함한다.

화학식의 화합물 및 이들의 하위 그룹에 관한 언급 대상은 이온 형태, 다형체, 유사다형체, 비정질 형태, 용매화물, 공결정, 킬레이트, 이성질체, 호변이성질체, 산화물(예를 들어, N-옥사이드, S-옥사이드), 에스터, 전구체(prodrug), 동위원소(isotopes) 및/또는 이들의 보호된 형태를 포함한다. "결정 형태", "다형체" 및 "신규한 형태(novel form)"는 본 명세서에서 상호 호환가능하게 이용될 수 있고, 특정한 결정질 혹은 비정질 형태를 지칭하지 않는 한, 예를 들어, 다형체, 유사다형체, 용매화물(수화물을 포함함), 공결정(cocrystal), 비용매화된 다형체(무수물을 포함함), 입체형태적 다형체 및 비정질 형태뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함하는, 화합물의 모든 결정 및 비정질 형태를 포함하는 것을 의미한다. 일부 실시예들에 있어서, 화학식의 화합물(예를 들어, 화학식 A, 화학식 B 및/또는 화학식 I의 화합물) 및 이들의 하위그룹에 관한 언급 대상은 이들의 다형체, 용매화물, 공결정, 이성질체, 호변이성질체 및/또는 산화물을 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 화학식의 화합물(예를 들어, 화학식 A, 화학식 B 및/또는 화학식 I의 화합물) 및 이들의 하위그룹에 관한 언급 대상은 이들의 다형체, 용매화물 및/또는 공결정을 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 화학식의 화합물(예를 들어, 화학식 A, 화학식 B 및/또는 화학식 I의 화합물) 및 이들의 하위그룹에 관한 언급 대상은 이들의 이성질체, 호변이성질체 및/또는 산화물을 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 화학식의 화합물(예를 들어, 화학식 A, 화학식 B 및/또는 화학식 I의 화합물) 및 이들의 하위그룹에 관한 언급 대상은 이들의 용매화물을 포함한다. 마찬가지로, "염(salt)"이란 용어는 화합물의 염의 용매화물을 포함한다.

"임의선택적" 혹은 "임의선택적으로"란 이하에 기재된 이벤트 혹은 상황이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있는 것, 그리고 그 설명이 상기 이벤트 혹은 상황이 일어나는 사례 및 일어나지 않는 사례를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "임의선택적으로 치환된 알킬"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 "알킬"과 "치환된 알킬"을 포함한다. 하나 이상의 치환체를 함유하는 임의의 기(group)와 관련하여, 이러한 기들은 입체구조적으로 비실용적이고/이거나 합성적으로 비실현가능하고/하거나 고유하게 비안정적인 임의의 치환 및/또는 치환 패턴을 도입하도록 의도되지 않는 것임을 당업자라면 이해할 수 있을 것이다.

수치의 범위가 주어진 경우(예를 들어, C_1-6 알킬), 상기 범위 내의 각 수치뿐만 아니라 그 사이에 있는 모든 범위가 포함된다. 예를 들어,"C₁ _-6 알킬"은 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₁ _-6, C₂ _-6, C₃ _-6, C₄ _-6, C₅ _-6, C₁ _-5, C₂ _-5, C₃ _-5, C₄ _-5, C₁ _-4, C₂ _-4, C₃ _-4, C_1-3, C₂ _-3 및 C₁ _-2 알킬을 포함한다.

모이어티(moiety)가 임의선택적으로 치환되어 있는 것으로 정의된 경우, 그 자체로서 또는 다른 모이어티의 일부로서 치환되어 있을 수도 있다. 예를 들어, R^x 가 "C_1-6 알킬 또는 OC_1-6 알킬(여기서 C_1-6 알킬은 임의선택적으로 할로겐으로 치환됨)"로서 정의된다면, C_1-6 알킬기 단독 및 OC_1-6 알킬기의 일부를 구성하는 C_1-6 알킬 모두는 할로겐으로 치환되어 있을 수 있다.

"알킬"은 표시된 수의 탄소 원자(일반적으로 1 내지 20개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자)를 지니는 직쇄(straight chain) 및 분기쇄(branched chain)의 탄소 사슬을 망라한다. 예를 들어, C₁-C₆ 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 및 분기쇄의 알킬기를 모두 망라한다. 특정수의 탄소를 지니는 알킬 잔기가 명명된 경우, 그 수의 탄소를 지니는 모든 분기쇄 및 직쇄 변형예가 망라되도록 의되며; 따라서, 예를 들어, "부틸"은 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 t-부틸을 포함하고, "프로필"은 n-프로필과 이소프로필을 포함한다. "저급 알킬(lower alkyl)"이란 1 내지 7개의 탄소를 지니는 알킬기를 지칭한다. 특정 실시예들에 있어서, "저급 알킬"이란 1 내지 6개의 탄소를 지니는 알킬기를 지칭한다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸 등을 포함한다. 을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 알킬렌은 알킬의 또 다른 서브셋(subset)이며, 알킬과 동일하나, 2개의 부착점을 갖는 잔기를 지칭한다. 알킬렌기는 일반적으로 2 내지 20개의 탄소 원자, 예를 들면, 2 내지 6개의 탄소 원자와 같은 2 내지 8개 탄소 원자들을 갖는다. 예를 들면, C₀ 알킬렌은 공유 결합을 지칭하며, C₁ 알킬렌은 메틸렌기를 지칭한다.

"할로알킬"은 적어도 하나의 할로겐 원자로 치환된 표시된 수의 탄소 원자(예를 들어, 1 내지 6개의 탄소 원자)를 지니는 직쇄 및 분기쇄의 탄소 사슬을 포함한다. 할로알킬기가 하나보다 많은 할로겐 원자들을 함유할 경우에, 상기 할로겐들은 동일(예를 들어, 디클로로메틸)하거나 상이(예를 들어, 클로로플루오로메틸)할 수 있다. 할로알킬기의 예로는, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2,2-디클로로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 1,2-디클로로에틸, 펜타클로로에틸 및 펜타플루오로에틸을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

"알케닐"이란 모 알킬(parent alkyl)의 인접한 탄소 원자로부터 1분자의 수소를 제거하여 얻어지는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 지니는 불포화 분기쇄 혹은 직쇄 알킬기를 의미한다. 상기 기는 이중 결합(들)에 대해서 시스(cis) 혹은 트랜스(trans)일 수 있다. 전형적인 알케닐기로는, 에테닐, 프로페닐(예를 들어, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일(알릴), 프로프-2-엔-2-일) 및 부테닐(예를 들어, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일) 등을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 특정 실시예들에 있어서, 알케닐기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 가지고, 다른 실시예들에 있어서, 2 내지 6개의 탄소 원자를 가진다. "저급 알케닐"이란 2 내지 6개의 탄소를 지니는 알케닐기를 지칭한다.

"알키닐"이란 모 알킬(parent alkyl)의 인접한 탄소 원자로부터 2분자의 수소를 제거함으로써 얻어진 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 지니는 불포화 분기쇄 혹은 직쇄 알킬기를 의미한다. 전형적인 알키닐기는, 에티닐, 프로피닐(예를 들어, 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일) 및 부티닐(예를 들어, 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일) 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 특정 실시예들에 있어서, 알키닐기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 가지고, 다른 실시예들에 있어서, 3 내지 6개의 탄소 원자를 가진다. "저급 알키닐"이란 2 내지 6개의 탄소를 지니는 알키닐기를 지칭한다.

"시클로알킬"은 비방향족의 탄소환의 고리(ring)를 지칭하고, 일반적으로 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 가진다. 상기 고리는 포화되거나 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가질 수 있다. 시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 및 시클로헥세닐뿐만 아니라, 가교 및 케이지 고리기(bridged and caged ring group)(예를 들어, 노르보르난(norbornane)를 들 수 있다.

"시클로알케닐"은 표시된 수의 탄소 원자(예를 들어, 3 내지 10, 또는 3 내지 8, 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자)를 포함하면서, 대응하는 시클로알킬의 인접하는 탄소 원자로부터 1분자의 수소를 제거함으로써 유래된 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 비방향족 탄소환 고리를 의미한다. 시클로알케닐기는 단환식 혹은 다환식(예를 들어, 이환식, 삼환식)일 수 있다. 시클로알케닐기의 예로는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐 및 시클로헥세닐뿐만 아니라, 가교 및 케이지 고리기(예를 들어, 비시클로[2.2.2]옥텐(bicyclo[2.2.2]octene))를 들 수 있다. 또한, 다환식 시클로알케닐기의 하나의 고리는, 상기 다환식 알케닐기가 비방향족 탄소를 통해서 모 구조(parent structure)에 결합된다면, 방향족일 수 있다. 예를 들어, 인덴-1-일(inden-1-l)(이때, 상기 모이어티는 비방향족 탄소 원자를 통해서 모 구조에 결합되어 있음)은 시클로알케닐기로 간주되는 한편, 인덴-4-일(inden-4-yl)(여기서 상기 모이어티는 방향족 탄소 원자를 통해서 모 구조에 결합되어 있음)은 시클로알케닐기로 간주되지 않는다. 방향족 고리에 융합된 시클로알케닐기로 이루어진 다환식 시클로알케닐기의 예는 이하에 기재되어 있다.

"알콕시(alkoxy)"라는 용어는 산소를 통해 모 구조에 부착되고, 직쇄, 분기쇄, 고리형 구조 및 이들의 조합인 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 -O-알킬기를 의미한다. 예시들은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필옥시, 시클로헥실옥시 등을 포함한다. "저급 알콕시"는 1 내지 6개의 탄소를 포함하는 알콕시기를 의미한다.

"치환된 알콕시"란 용어는 알킬 구성 요소가 치환된(예를 들어, -O-(치환된 알킬) 알콕시를 의미하고, "치환된 알킬"은 하나 이상의 수소 원자(예를 들어, 5개 까지, 또는 3개 까지)가 아래에 서술된 것들로부터 독립적으로 선택된 기환기로 교체된 알킬을 의미하고:

-R^a, -OR^b, 임의선택적으로 치환된 아미노(-NR^cCOR^b, -NR^cCO₂R^a, -NR^cCONR^bR^c, -NR^bC(NR^C)NR^bR^c, -NR^bC(NCN)NR^bR^c 및 -NR^cSO₂R^a을 포함함), 할로, 시아노(cyano), 니트로, 옥소(시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴에 대한 치환기로써), 임의선택적으로 치환된 아실(acyl)(예를 들어, -COR^b), 임의선택적으로 치환된 알콕시카르보닐(예를 들어, -CO₂R^b), 아미노카르보닐(예를 들어, -CONR^bR^c), ), -OCOR^b, -OCO₂R^a, -OCONR^bR^c, -OCONR^bR^c, -OP(O)(OR^b)OR^C, 술파닐(예를 들어, SR^b), 술피닐(예를 들어, -SOR^a) 및 술포닐(예를 들어, -SO²R^a 및 -SO₂NR^bR^c),

이때, R^a는 임의선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의선택적으로 치환된 알케닐, 임의선택적으로 치환된 알키닐, 임의선택적으로 치환된 아릴 및 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;

R^b는 수소, 임의선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴 및 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고; 그리고

R^c는 수소 및 임의선택적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는

R^b와 R^c, 그리고 이들에 부착된 질소는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고; 그리고

이때, 각각의 임의선택적으로 치환된 기는 치환되지 않거나, 하나 이상(예를 들어, 하나, 둘, 셋)이 독립적으로 치환되고, 치환기는 C₁-C₄ 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C₁-C₄ 알킬-, 헤테로아릴-C₁-C₄ 알킬-, C₁-C₄ 할로알킬, -OC₁-C₄ 알킬, -OC₁-C₄ 알킬페닐, -C₁ _-C₄ 알킬-OH, -OC₁-C₄ 할로알킬, 할로, -OH, -NH₂, -C₁-C₄ 알킬-NH₂, -N(C₁-C₄알킬)(C₁-C₄ 알킬), -NH(C₁-C₄ 알킬), -N(C₁-C₄ 알킬)(C₁-C₄ 알킬페닐), -NH(C₁-C₄알킬페닐), 시아노(cyano), 니트로, 옥소(시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴에 대한 치환기로써), -CO₂H, -C(O)OC₁-C₄ 알킬, -CON(C₁-C₄ 알킬)(C₁-C₄ 알킬), -CONH(C₁-C₄ 알킬), -CONH₂, -NHC(O)(C₁-C₄ 알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C₁-C₄ 알킬)C(O)(C₁-C₄ 알킬), -N(C₁-C₄알킬)C(O)(페닐), -C(0)C₁-C₄ 알킬, -C(O)C₁-C₄ 알킬페닐, -C(O)C₁-C₄ 할로알킬, -OC(O)C₁-C₄ 알킬, -SO₂(C₁-C₄ 알킬), -SO₂(페닐), -SO₂(C₁-C₄ 할로알킬), -SO₂NH₂, -SO₂NH(C₁-C₄ 알킬), -SO₂NH(페닐), -NHSO₂(C₁-C₄ 알킬), -NHSO₂(페닐) 및 -NHSO₂(C₁-C₄ 할로알킬)로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시예들에 있어서, 치환된 알콕시기는 "폴리알콕시(polyalkoxy)"이거나, -O-(임의선택적으로 치환된 알킬렌(alkylene))-(임의선택적으로 치환된 알콕시)이고, -OCH₂CH₂OCH₃와 같은 기를 포함하고, 글리콜에테르(glycolether), 및 -O(CH₂CH₂O)_xCH₃와 같은 잔기를 포함하고, 이때, x는, 예를 들어 2-5, 그리고 2-5와 같은 2-20인 정수이다. 다른 치환된 알콕시기는 하이드록시알콕시(hydroxyalkoxy) 또는 -OCH₂(CH2)_yOH이고, 이때 y는 1-4와 같이, 1-10의 정수이다.

"알콕시카르보닐"이란 용어는 카르보닐 탄소를 통해서 부착된 화학식 (알콕시)(C=O)-인 기를 의미하고, 상기 알콕시기는 표시된 수의 탄소 원자를 가진다. 이에 따라, C₁-C₆ 알콕시카르보닐기는, 그 산소를 통해서 카르보닐 링커(linker)에 부착된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알콕시기이다. "저급 알콕시카르보닐"은 알콕시기가 저급 알콕시기인 알콕시카르보닐을 의미한다.

"치환된 알콕시카르보닐"이란 용어는 (치환된 알킬)-O-C(O)- 인 기(group)이고, 이때 상기 기는 상기 카르보닐 작용기(functionality)를 통해서 모 구조에 부착되고, 이때 치환이란 하나 이상(예를 들어, 5개 까지, 또는 3개 까지)의 수소 원자가 아래에서 독립적으로 선택된 치환기에 의해서 치환된 알킬을 의미한다.

-R^a,-OR^b, 임의선택적으로 치환된 아미노 (-NR^cCOR^b, -NR^cCO₂R^a, -NR^cCONR^bR^c, -NR^bC(NR^C)NR^bR^c, -NR^bC(NCN)NR^bR^c 및 -NR^cSO₂R^a), 할로, 시아노, 니트로, 옥소(시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴에 대한 치환체로써), 임의선택적으로 치환된 아실(acyl)(예를 들어, -COR^b), 임의선택적으로 치환된 알콕시카르보닐(예를 들어, -CO₂R^b), 아미노카르보닐(예를 들어, -CONR^bR^C), -OCOR^b, -OCO₂R^a, -OCONR^bR^c, -OCONR^bR^c, -OP(O)(OR^b)OR^C, 술파닐(sulfanyl)(예를 들어, SR^b), 술피닐(sulfinyl)(예를 들어, -SOR^a) 및 술포닐(sulfonyl)(예를 들어, -SO₂R^a 및 -SO₂NR^bR^c),

R^b는 수소(H), 임의선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴 및 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고; 그리고

이때, 각각의 임의선택적으로 치환된 기는 치환되지 않거나, 하나 이상(예를 들어, 하나, 둘, 셋)이 독립적으로 치환되고, 치환기는 C₁-C₄ 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C₁-C₄ 알킬-, 헤테로아릴-C₁-C₄ 알킬-, C₁-C₄ 할로알킬, -OC₁-C₄ 알킬, -OC₁-C₄ 알킬페닐, -C₁-C₄ 알킬-OH, -OC₁-C₄ 할로알킬, 할로, -OH, -NH₂, -C₁-C₄ 알킬-NH₂, -N(C₁-C₄알킬)(C₁-C₄ 알킬), -NH(C₁-C₄ 알킬), -N(C₁-C₄ 알킬)(C₁-C₄ 알킬페닐), -NH(C₁-C₄알킬페닐), 시아노(cyano), 니트로(nitro), 옥소(oxo)(시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴에 대한 치환기로써), -CO₂H, -C(O)OC₁-C₄ 알킬, -CON(C₁-C₄알킬)(C₁-C₄ 알킬), -CONH(C₁-C₄ 알킬), -CONH₂, -NHC(O)(C₁-C₄ 알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C₁-C₄ 알킬)C(O)(C₁-C₄ 알킬), -N(C₁-C₄ 알킬)C(O)(페닐), -C(O)C₁-C₄알킬, -C(O)C₁-C₄ 알킬페닐, -C(O)C₁-C₄ 할로알킬, -OC(O)C₁-C₄ 알킬, -SO₂(C₁-C₄ 알킬), -SO₂(페닐), -SO₂(C₁-C₄ 할로알킬), -SO₂NH₂, -SO₂NH(C₁-C₄ 알킬), -SO₂NH(페닐), -NHSO₂(C₁-C₄알킬), -NHSO₂(페닐) 및 -NHSO₂(C₁-C₄ 할로알킬)로부터 선택된다.

"아릴"은 다음과 같은 것들을 지칭한다:

6-원(6-membered) 탄소환 방향족 고리, 예를 들어, 벤젠;

이환식 고리 시스템, 이때 적어도 하나의 고리는 탄소환이고, 방향족임, 예를 들어 나프탈렌, 인단(indane) 및 테트랄린(tetralin); 그리고

삼환식 고리 시스템, 이때 적어도 하나의 고리는 탄소환이고, 방향족임, 예를 들어 플루오렌(fluorene).

예를 들어, 아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리에 접합된 6-원 탄소환 방향족 고리를 포함한다. 그러한 접합된, 이환식 고리 시스템에서, 이때 상기 고리들 중에 오직 하나만이 탄소환(carbocyclic) 방향족 고리일 때, 부착된 지점은 상기 탄소환 방향족 고리 또는 상기 헤테로시클로알킬 고리에 있을 것이다. 치환된 벤젠 유도체로부터 형성되고, 고리 원자에서 자유원자가를 가지는 이가 라디칼(bivalent radical)은 치환된 페닐렌 라디칼로 명명된다. 자유원자가를 가지는 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써, 명칭이 "일(yl)"로 끝나는 일가(univalent) 다환식 탄화수소 라디칼로부터, 유도되는 이가 라디칼은 그 대응되는 일가 라디칼의 명칭에 "이덴(idene)"을 추가하여 명명되며, 예를 들어 2개의 부착 지점을 가지는 나프틸기는 나프틸리덴으로 명명된다. 그러나, 아릴은 하기에 따로 정의되는 헤테로아릴과는 어떤 방식으로 중첩되거나 이를 포괄하지 않는다. 따라서, 일 이상의 탄소환 방향족 고리가 헤테로시클로알킬 방향족 고리와 융합되는 경우, 얻어지는 고리 시스템은 헤테로아릴이며, 아릴이 아니다.

"아랄콕시(aralkoxy)"는 -O-아랄킬인 기를 의미한다. 유사하게, "헤테로아랄콕시"는 -O-헤테로아랄킬인 기를 의미하고, "아릴옥시"는 -O-아릴인 기를 의미하며, "헤테로아릴옥시"는 -O-헤테로아릴인 기를 의미한다.

"아랄킬"이란, 아릴 모이어티가 알킬 잔기를 통해서 모 구조에 부착되어 있는 잔기를 지칭한다. 예시들은, 벤질, 페네틸, 페닐비닐, 페닐알릴(phenylallyl) 등을 포함한다. "헤테로아랄킬"은 헤테로아릴 모이어티가 알킬 잔기를 통해서 모 구조에 부착되어 있는 잔기를 지칭한다. 예시들은 푸라닐 메틸(furanyl methyl), 피리디닐 메틸(pyridinyl methyl), 피리미디닐에틸(pyrimidinyl ethyl) 등을 포함한다.

"할로겐(halogen)" 또는 "할로(halo)"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 디할로아릴(dihaloaryl), 디할로알킬(dihaloalkyl), 트리할로아릴(trihaloaryl) 등은 복수의 할로겐들(그러나 복수의 동일한 할로겐일 필요는 없음.)로 치환된 아릴 또는 알킬을 의미하고, 이에 따라, 4-클로로-3-플루오로페닐은 디할로아릴의 범위 내에 있다.

"헤테로아릴"은 아래와 같은 범위를 포괄한다:

N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상(예를 들어, 1 내지 4, 또는 특정 실시예들에서 1 내지 3)의 헤테로 원자를 포함하고, 나머지 고리 원자가 탄소이며, 적어도 하나의 헤테로 원자가 방향족 고리 내에 존재하는, 5- 내지 7-원 방향족 단원식 고리;

N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상(예를 들어, 1 내지 4, 또는 특정 실시예들에서 1 내지 3)의 헤테로 원자를 포함하고, 나머지 고리 원자가 탄소이며, 적어도 하나의 헤테로 원자가 방향족 고리 내에 존재하는, 이원식 헤테로시클로알킬(bicyclic heterocycloalkyl) 고리; 그리고

N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상(예를 들어, 1 내지 5, 또는 특정 실시예들에서 1 내지 4)의 헤테로 원자를 포함하고, 나머지 고리 원자가 탄소이며, 적어도 하나의 헤테로 원자가 방향족 고리 내에 존재하는, 삼원식 헤테로시클로알킬(tricyclic heterocycloalkyl) 고리.

예를 들어, 헤테로아릴은 5- 내지 7-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리에 접합된(fused) 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 방향족 고리를 포함한다. 그러한 접합된 경우에, 이환식 헤테로아릴 고리 시스템에서, 상기 고리들 중에서 오직 하나만이 하나 이상의 헤테로 원자를 함유할 때, 부착 지점은 둘 중 어느 하나의 고리에 있을 것이다. 헤테로아릴기에서 S 및 O 원자의 총 수가 1을 초과할 때, 이들 헤테로 원자들은 서로 인접하지 않는다. 특정 실시예들에 있어서, 헤테로아릴기에서 S 및 O 원자의 총 수는 2보다 크지 않다. 특정 실시예들에 있어서, 헤테로아릴기에서 S 및 O 원자의 총 수는 1보다 크지 않다. 헤테로아릴기의 예들은, (연결 위치를 1 우선권으로 번호가 부여됨), 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2,3-피라지닐, 3,4-피라지닐, 2,4-피리미디닐, 3,5-피리미디닐, 2,3-피라졸리닐, 2,4-이미다졸리닐, 이속사졸리닐(isoxazolinyl), 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 티아디아졸리닐, 테트라졸릴, 티에닐. 벤조티오페닐, 푸라닐(furanyl), 벤조푸라닐, 벤조이미다졸리닐, 인돌리닐, 피리다지닐(pyridazinyl), 트리아졸릴(triazolyl), 퀴놀리닐, 피라졸릴 및 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀리닐(5,6,7,8-tetrahydroisoquinolinyl)을 들 수 있다. 자유 원자가를 갖는 원자로부터 하나의 수소를 제거함으로써, "-일"로 명칭이 끝나는 1가 헤테로아릴 라디칼들로부터 유도된 2가 라디칼들은 상응하는 1가 라디칼들의 명칭에 "-이덴"을 부가하여 명명되며, 예를 들면, 2개의 부착점을 갖는 피리딜 그룹은 피리딜리덴(pyridylidene)이다. 헤테로아릴은 여기서 정의한 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 포괄하거나 이와 중첩되지 않는다.

또한, 치환된 헤테로아릴은 피리디닐 N-옥사이드와 같은 하나 이상의 옥사이드(-O^-) 치환기로 치환된 고리 시스템을 포함한다.

"헤테로시클로알킬"은 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1-3 헤테로 원자들뿐만 아니라 적어도 하나의 상술한 헤테로 원자들을 포함하는 조합에 부가하여 적어도 2의 탄소 원자들을 함유하는 보통 3 내지 7 고리 원자들을 갖는 단일 비방향족 고리를 의미한다. 상기 고리는 포화될 수 있거나, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가질 수 있다. 적합한 헤테로시클로알킬기는, 예를 들어 (연결 위치를 1 우선권으로 번호가 부여됨), 2-피롤리디닐, 2,4-이미다졸리디닐, 2,3-피라졸리디닐, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜 및 2,5-피페리지닐을 들 수 있다. 2-모폴리닐(2-morpholinyl) 및 3-모폴리닐(산소에 1 우선권으로 번호가 부여됨)을 포함하는 모폴리닐(morpholinyl)기 또한 고려된다. 치환된 헤테로시클로알킬은 또한 피페리디닐 N-옥사이드, 모폴리닐-N-옥사이드, 1-옥소-1-티오모폴리닐 및 1,1-디옥소-1-티오모폴리닐과 같은 일 이상의 옥소(=O) 또는 옥사이드(-O^-) 치환기들로 치환된 고리 시스템을 포함한다.

"헤테로시클로알킬"은 또한 이환식 고리 시스템을 포함하고, 이때 하나의 비방향성 고리는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자뿐만 아니라 적어도 하나의 상술한 헤테로 원자를 포함하는 조합에 추가하여, 적어도 2개의 탄소 원자, 일반적으로 3 내지 7개의 고리 원자를 함유하고, 다른 고리는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 임의선택적으로 포함하고, 일반적으로 3 내지 7개의 고리 원자를 포함하여, 방향족이 아니다.

"헤테로시클로알케닐"은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, 1, 2, 3 혹은 4개의 헤테로원자)와 나머지 고리 원자인 탄소로 구성된 표시된 수의 원자(예를 들어, 3 내지 10, 또는 3 내지 7-원 헤테로시클로알킬), 및 대응하는 헤테로시클로알킬의 인접한 탄소 원자, 인접한 질소 원자 혹은 인접한 탄소와 질소 원자로부터 1분자의 수소의 제거에 의해 유도된 적어도 하나의 이중 결합을 지니는 비방향족 고리를 나타낸다. 헤테로시클로알케닐기는 단환식 혹은 다환식(예를 들어, 이환식, 삼환식)일 수 있다. 질소가 헤테로시클로알케닐 고리 중에 존재할 경우, 인접한 원자 및 기의 속성이 허용하는 한, 산화된 상태(즉, N⁺-O^-)로 존재할 수 있다. 또한, 황이 헤테로시클로알케닐 고리 중에 존재할 경우, 인접한 원자 및 기의 속성이 허용하는 한, 산화된 상태(즉, S⁺-O^- 혹은 -SO₂-)로 존재할 수 있다. 헤테로시클로알케닐기의 예로는, 디하이드로푸라닐(dihydrofuranyl)(예를 들어, 2,3-디하이드로푸라닐, 2,5-디하이드로푸라닐), 디하이드로티오페닐(예를 들어, 2,3-디하이드로티오페닐, 2,5-디하이드로티오페닐), 디하이드로피롤릴(예를 들어, 2,3-디하이드로-1H-피롤릴, 2,5-디하이드로-1H-피롤릴), 디하이드로이미다졸릴(예를 들어, 2,3-디하이드로-1H-이미다졸릴, 4,5-디하이드로-1H-이미다졸릴), 피라닐, 디하이드로피라닐(예를 들어, 3,4-디하이드로-2H-피라닐, 3,6-디하이드로-2H-피라닐), 테트라하이드로피리디닐(예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐) 및 디하이드로피리딘(예를 들어, 1,2-디하이드로피리딘, 1,4-디하이드로피리딘)을 들 수 있다. 또한, 다환식 헤테로시클로알케닐기의 하나의 고리는, 다환식 헤테로시클로알케닐기가 비방향족 탄소 혹은 질소 원자를 통해서 모 구조에 결합된다면, 방향족(예를 들어, 아릴 혹은 헤테로아릴)일 수 있다. 예를 들어, 1,2-다이하이드로퀴놀린-1-일(yl)기(여기서, 상기 모이어티는 비방향족 질소 원자를 통해서 모 구조에 결합되어 있음)는 헤테로시클로알케닐기로 간주되는 한편, 1,2-다이하이드로퀴놀린-8-일(yl)기(여기서, 상기 모이어티는 방향족 탄소 원자를 통해서 모 구조에 결합되어 있음)는 헤테로시클로알케닐기로 간주되지 않는다. 방향족 고리에 융합된 헤테로시클로알케닐기로 구성된 다환식 헤테로시클로알케닐기의 예는 이하에 기재되어 있다.

비향족 고리(예를 들어, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐)에 융합된 방향족 고리(예를 들어, 아릴 또는 헤테로아릴)로 이루어진 다환식 고리의 예로는 인데닐, 2,3-디하이드로(dihydro)-1H-인데닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 테트라하이드로퀴놀리닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 2,3-디하이드로-1H-인다졸릴, 2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸릴, 2,3-디하이드로벤조퓨라닐, 1,3-디하이드로이소벤조퓨라닐, 1,3-디하이드로벤조[c]이소옥사졸릴, 2,3-디하이드로벤조[d]이소옥사졸릴, 2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸릴, 2,3-디하이드로벤조[b]티오페닐, 1,3-디하이드로벤조[c]티오페닐, 1,3-디하이드로벤조[c]이소티아졸릴, 2,3-디하이드로벤조[d]이소티아졸릴, 2,3-디하이드로벤조[d]티아졸릴, 5,6-디하이드로-4H-시클로펜타[d]티아졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸릴, 5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리디닐, 인돌린-2-온(one), 인돌린-3-온, 이소인돌린-1-온, 1,2-디하이드로인다졸-3-온, 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온, 벤조퓨란-2(3H)-온, 벤조퓨란-3(2H)-온, 이소벤조퓨란-1(3H)-온, 벤조[c]이소옥사졸-3(1H)-온, 벤조[d]이소옥사졸-3(2H)-온, 벤조[d]옥사졸-2(3H)-온, 벤조[b]티오펜-2(3H)-온, 벤조[b]티오펜-3(2H)-온, 벤조[c]티오펜-1(3H)-온, 벤조[c]이소티아졸-3(1H)-온, 벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온, 벤조[d]티아졸-2(3H)-온, 4,5-디하이드로피롤로[3,4-d]티아졸-6-온, 1,2-디하이드로피라졸로[3,4-d]티아졸-3-온, 퀴놀린-4(3H)-온, 퀴나졸린-4(3H)-온, 퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온, 퀴녹살린-2(1H)-온, 퀴녹살린-2,3(1H,4H)-다이온, 신놀린-4(3H)-온, 피리딘-2(1H)-온, 피리미딘-2(1H)-온, 피리미딘-4(3H)-온, 피리다진-3(2H)-온, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온, 1,2-디하이드로피라졸로[3,4-d]티아졸-3-온 및 4,5-디하이드로피롤로[3,4-d]티아졸-6-온을 들 수 있다. 본 명세서에 논의된 바와 같이, 각 고리가 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬 혹은 헤테로시클로알케닐기로 간주되는지의 여부는 그 부분이 모 구조에 결합되는 원자에 의해 결정된다.

"이성질체"는 동일한 분자식을 지니는 상이한 화합물이다. "입체이성질체"는 원자들이 공간에 배열되는 방식에서만 다른 이성질체이다. "거울상이성질체"는 서로 비중첩가능한 거울상인 입체이성질체이다. 1쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미(racemic)" 혼합물이다. 기호 "(.±.)"는 필요한 경우 라세미 혼합물을 지칭하는데 이용될 수 있다. "부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 지니지만 서로 거울상을 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-잉골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 체계에 따라서 특정된다. 화합물이 순수 거울상이성질체이면, 각 카이럴 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 특정될 수 있다. 절대 입체형태가 미지인 분해된 화합물은 이들이 나트륨 D선의 파장에서 평면 편광된 광을 회전시키는 방향(우선성 혹은 좌선성)에 따라서 (+) 또는 (-)로 지칭될 수 있다. 본 명세서에 개시 및/또는 기재된 화합물의 일부는 하나 이상의 비대칭 중심을 포함하며, 따라서 (R)- 또는 (S)-처럼 절대 입체화학 기호로 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기타 입체이성질체 형태로 생성될 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순순한 형태, 중간 혼합물을 포함하는 이러한 가능한 모든 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학적으로 활성인(active) (R)- 및 (S)- 이성질체는 카이럴 신톤(synthon) 혹은 카이럴 시약을 이용해서 준비될 수 있거나, 통상의 수법을 이용해서 분할될 수 있다. 달리 특정되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 혹은 기하학적 비대칭의 다른 중심을 포함할 경우, 화합물은 E 및 Z 이성질체의 양쪽 모두를 포함하는 것으로 의도된다.

환식 메조 화합물(cyclic meso compound)의 구조로 표시된 입체화학은 절대적은 아니고; 오히려 입체화학은 서로(예를 들어, 시스 혹은 트랜스)에 대해서 치환체의 위치를 나타내도록 의도된다. 예를 들어,

는, 시클로부틸 고리 상의 불소 및 피리딜 치환체가 서로에 대해서 시스 입체 배치 형태에 있는 화합물을 지칭하도록 의도되는 한편,

는 시클로부틸 고리 상의 불소 및 피리딜 치환체가 서로에 대해서 트랜스 입체 배치 형태에 있는 화합물을 지칭하도록 의도된다.

화합물이 하나 이상의 메조 이성질체로서 존재할 수 있을 경우, 모든 가능한 메조 이성질체가 포함되도록 의도된다. 예를 들어, 화합물 {[3-플루오로-1-(3-플루오로(2-피리딜))시클로부틸]메틸}피리미딘-2-일아민은 시스와 트랜스 메조 이성질체의 양쪽 모두 및 그 혼합물을 포함하도록 의도된다:

달리 표시되지 않는 한, 본 명세서에 개시 및/또는 기재된 화합물은 모든 가능한 메조 이성질체 및 그들의 혼합물을 포함한다.

"호변이성질체(tautomers)"는 호변이성체화에 의해 상호전환된 구조적으로 별개의 이성질체이다. "호변이성질체화(tautomerization)"는, 이성질체화의 한 형태이며, 산-염기 화학의 서브세트로 간주되는, 양성자성 혹은 양성자-이동(proton-shift) 호변이성질체화를 포함한다. "양성자성 호변이성질체화(prototropic tautomerization)" 혹은 "양성자-이동 호변이성질체화(proton-shift tautomerization)"는, 종종 인접한 이중 결합과 단일 결합의 교환인, 결합 수순의 변화를 수반하는 양성자의 이동을 내포한다. 호변이성질체화가 (예컨대, 용액 중에서) 가능하다면, 호변이성질체의 화학 평형에 도달할 수 있다. 호변이성질체화의 일례는 케토-에놀(keto-enol) 호변이성질체화이다. 케토-에놀 호변이성질체화의 구체적 예시는 펜탄-2,4-디온 호변이성질체와 4-하이드록시펜트-3-엔-2-온 호변이성질체의 상호전환이다. 호변이성질체화의 다른 예는 페놀-케토 호변이성질체화이다. 페놀-케토 호변이성질체화의 구체적 예시는 피리딘-4-올 호변이성질체와 피리딘-4(1H)-온 호변이성질체의 상호전환이다. 본 명세서에 기재된 화합식의 특정 화합물은 호변이성질체이다.

탈리기(leaving group) 또는 원자는 반응 조건에서 시작 물질로부터 떨어져서, 특정 위치에서 반응을 촉진시키는 어떤 기 또는 원자이다. 이러한 기들의 적합한 예시들은 할로겐 원자, 메실옥시(mesyloxy), p-니트로벤젠술포닐옥시 및 토실옥시기들을 포함하나 이들에 의해서 제한되지 않는다.

보호기는, 화학 반응이 다른 비보호 반응 부위 상에 선택적으로 수행될 수 있도록, 그리고 해당 기가 선택적 반응이 완결된 후에 용이하게 제거될 수 있도록, 유기 합성에서 그와 통상 연관되는 것, 즉, 다작용성 화합물 중에 하나 이상의 반응 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 각종 보호기가 예를 들어 문헌[T. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, New York (1999)]에 개시되어 있다. 예를 들어, 하이드록시 보호된 형태는 하이드록시 보호기로 보호된 적어도 하나의 하이드록시기를 포함한다. 마찬가지로, 아민 및 기타 반응성 기가 유사하게 보호될 수 있다.

"약제학적으로 허용가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)" 또는 "약제학적으로 허용가능한 부형제(pharmaceutically acceptable excipient)"란, 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제, 항진균제, 등장성 제제, 흡착 지연제 등의 어느 하나 혹은 모두를 포함한다. 약제학적으로 활성인 물질을 위한 이러한 매질 혹은 제제의 이용은 당업계에 잘 알려져 있다. 임의의 종래 매질 혹은 제제가 활성 성분과 양립할 수 없는 경우를 제외하고는, 치료적 조성물에서의 그의 이용이 상정된다. 보충성 활성 성분도 조성물 내에 편입될 수 있다.

"약제학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"이란, 본 명세서에 기재된 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 유지하지만 다르게는 바람직하지 못하거나 생물학적이지 않은 염을 지칭한다. 많은 경우에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물은 아미노 및/또는 카르복실기 또는 이와 유사한 기들의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성하는 능력을 가진다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가염은 무기산 및 유기산으로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기산으로는, 예를 들어, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 들 수 있다. 염이 유도될 수 있는 유기산으로는, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸말산, 타르타르산, 구연산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인술폰산, 에테인술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등을 들 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염기 부가염은 무기 염기 및 유기 염기에 의해 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기로는, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 들 수 있다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기로는, 예를 들어, 1차, 2차 및 3차 아민, 자연 발생적인 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환식 아민, 염기성 이온교환수지 등, 구체적으로는 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민 등을 들 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 염기 부가염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘염으로부터 선택된다.

"용매화합물"(solvate)이란, 약제학적으로 허용가능한 용매의 하나 이상의 분자들과 물리적으로 작용하는 화합물(예를 들어, 화학식 A 또는I에서 선택된 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염)을 의도한다. "화학식 X의 화합물(a compound of Formula X)"은 화학식 X의 화합물, 이들 화합물의 용매화합물뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포괄하는 것으로 이해될 것이다.

"킬레이트(chelate)"는 2개(혹은 그 이상)의 지점에서 금속 이온에 대한 화합물의 배위에 의해 형성된다. "화합물"이란, 화합물의 킬레이트를 포함하도록 의도된다. 마찬가지로, "염"은 염의 킬레이트를 포함하고, "용매화물"은 용매화물의 킬레이트를 포함한다.

"비공유 착체(non-covalent complex)"는 화합물과 다른 분자 간의 상호작용에 의해 형성되며, 여기서 상기 화합물과 상기 분자 사이에 공유 결합은 형성되지 않는다. 예를 들어, 착체화는 반데르발스 상호작용, 수소 결합 및 정전기 상호작용(소위 이온 결합이라 지칭됨)을 통해서 일어날 수 있다. 이러한 비공유 착체는 "화합물"이란 용어에 포함된다.

"전구체(prodrug)"란 용어는 비활성 혹은 덜 활성인 형태로 투여된 물질을 의미하며, 이는 이어서 활성 화합물로 (예컨대 체내에서 전구체의 대사 처리과정에 의해) 변환된다. 전구체의 투여를 뒷받침하는 근거는 약물의 흡수, 분배, 대사 및/또는 배출을 최적화하기 위함이다. 전구체는, 활성 화합물(예컨대, 화학식 A의 화합물 또는 본 명세서에 기재된 기타 화합물)의 유도체를 제조함으로써 얻어질 수 있으며, 이는 사용 조건(예를 들어, 체내에서) 하에서 전환을 거쳐 활성 화합물을 형성한다. 전구체의 활성 화합물로의 전환은 자발적으로 (예컨대, 가수분해 반응에 의해서) 진행될 수 있거나, 또는 다른 제제(예컨대, 효소, 광, 산 혹은 염기, 및/또는 온도)에 의해 유도되거나 촉매될 수 있다. 상기 제제는 사용 조건(예컨대, 전구체가 투여되는 세포내에 존재하는 효소, 또는 위의 산성 조건)에 대해서 내인성이 있을 수 있거나, 또는 상기 제제는 외인성으로 공급될 수 있다. 전구체는 활성 화합물 내 하나 이상의 작용기를 다른 작용기로 전환시킴으로써 얻어질 수 있고, 이 다른 작용기는 이어서 신체에 투여될 경우 원래의 작용기로 도로 전환된다. 예를 들어, 하이드록실 작용기는 술폰산염, 인산염, 에스터 혹은 탄산염 기로 전환될 수 있고, 이는 이어서 생체 내에서 수산기로 도로 가수분해될 수 있다. 마찬가지로, 아미노 작용기는, 예를 들어, 아미드, 카르밤산염, 이민, 유레아, 포스페닐, 포스포릴 혹은 술페닐 작용기로 전환될 수 있으며, 이는 생체내에서 아미노기로 되돌아 가수분해될 수 있다. 카르복실 작용기는, 예를 들어, 에스터(실릴(silyl) 에스터 및 티오에스터를 포함함), 아미드 혹은 히드라지드 작용기로 전환될 수 있고, 이는 생체내에서 카르복실기로 되돌아 가수분해될 수 있다. 전구체의 예로는, 화학식 A의 화합물 및 본 명세서에 기재된 기타 화합물에 존재하는 작용기(예를 들어, 알코올 혹은 아민기)의 인산염, 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에 개시 및/또는 기재된 화합물은, 풍부한 동위원소 형태, 예를 들어 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C 및/또는 ¹⁴C의 함량이 풍부할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 화합물은 적어도 하나의 중수소 원자를 함유한다. 이러한 중수소 형태는, 예를 들어, 미국 특허 제5,846,514호 및 제6,334,997호에 기재된 절차에 의해 제조될 수 있다. 이러한 중수소화된 화합물은 본 명세서에 개시 및/또는 기재된 화합물의 작용 지속 기간을 증가시키고 효능을 향상시킬 수 있다. 중수소 치환된 화합물은 문헌[Dean, D., Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development, Curr. Pharm. Des., 2000; 6(10); Kabalka, G. et al., The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates,tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21; 및 Evans, E., Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32]에 기재된 것들과 같은 각종 방법을 이용해서 합성될 수 있다.

"치환된" 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은, 다르게 특별히 정의되지 않는 한, 하나 이상(예를 들어 5개 까지, 예를 들어 3개 까지)의 수소 원자가 아래에서 독립적으로 선택된 치환기에 의해서 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴을 의미한다.

R^a, OR^b, 임의선택적으로 치환된 아미노 (-NR^cCOR^b, NR^cCO₂R^a, NR^cCONR^bR^c, -NR^bC(NR^c)NR^bR^c, -NR^bC(NCN)NR^bR^c및 NR^cSO₂R^a을 포함함), 할로, 시아노, 니트로(nitro), 옥소(시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴을 위한 치환기로써), 임의선택적으로 치환된 아실(acyl)(예를 들어, COR^b), 임의선택적으로 치환된 알콕시카르보닐(예를 들어, CO₂R^b), 아미노카르보닐(예를 들어, CONR^bR^c), OCOR^b, OCO₂R^a, OCONR^bR^c, OCONR^bR^c, -OP(O)(OR^b)OR^c, 술파닐(예를 들어, SR^b), 술피닐(예를 들어, SOR^a), 및 술포닐(예를 들어, SO₂R^a 및 SO₂NR^bR^c),

이때, R^a는 임의선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 알케닐, 임의선택적으로 치환된 알키닐, 임의선택적으로 치환된 아릴 및 임의선택적으로 치환된 헤테로 아릴로부터 선택되고,

R^c는 수소 및 임의선택적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬로부터 선택되거나; 또는

R^b와 R^c, 그리고 이들에 부착된 질소는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 그리고

이때, 각각의 임의선택적으로 치환된 기는 치환되지 않거나, 하나 이상(예를 들어, 하나, 둘, 셋)이 독립적으로 치환되고, 치환기는 C₁-C₄ 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C₁-C₄ 알킬-, 헤테로아릴-C₁-C₄ 알킬-, C₁-C₄ 할로알킬, -OC₁-C₄ 알킬, -OC₁-C₄ 알킬페닐, -C₁-C₄ 알킬-OH, -OC₁-C₄ 할로알킬, 할로, -OH, -NH₂, -C₁-C₄ 알킬-NH₂, -N(C₁-C₄알킬)(C₁-C₄ 알킬), -NH(C₁-C₄ 알킬), -N(C₁-C₄ 알킬)(C₁-C₄ 알킬페닐), -NH(C₁-C₄알킬페닐), 시아노(cyano), 니트로, 옥소(시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴에 대한 치환기로써), -CO₂H, -C(O)OC₁-C₄ 알킬, -CON(C₁-C₄ 알킬)(C₁-C₄ 알킬), -CONH(C₁-C₄ 알킬), -CONH₂, -NHC(O)(C₁-C₄ 알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C₁-C₄ 알킬)C(O)(C₁-C₄ 알킬), -N(C₁-C₄알킬)C(O)(페닐), -C(0)C₁-C₄ 알킬, -C(O)C₁-C₄ 알킬페닐, -C(O)C₁-C₄ 할로알킬, -OC(O)C₁-C₄ 알킬, -SO₂(C₁-C₄ 알킬), -SO₂(페닐), -SO₂(C₁-C₄ 할로알킬), -SO₂NH₂, -SO₂NH(C₁-C₄ 알킬), -SO₂NH(페닐), -NHSO₂(C₁-C₄ 알킬), -NHSO₂(페닐) 및 -NHSO₂(C₁-C₄ 할로알킬)로부터 독립적으로 선택된다.

"술파닐(sulfanyl)"이란 다음과 같은 기들을 의미한다: -S-(임의선택적으로 치환된 알킬), -S-(임의선택적으로 치환된 시클로알킬), -S-(임의선택적으로 치환된 아릴), -S-(임의선택적으로 치환된 헤테로아릴) 및 -S-(임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬).

"술피닐(sulfinyl)"이란 다음과 같은 기들을 의미한다: -S(O)-H, -S(O)-(임의선택적으로 치환된 알킬), -S(O)-(임의선택적으로 치환된 시클로알킬), -S(O)-(임의선택적으로 치환된 아미노), -S(O)-(임의선택적으로 치환된 아릴), -S(O)-(임의선택적으로 치환된 헤테로아릴) 및 -S(O)-(임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬).

"술포닐(sulfonyl)"이란 다음과 같은 기들을 의미한다: -S(O₂)-H, -S(O₂)-(임의선택적으로 치환된 알킬), -S(O₂)-(임의선택적으로 치환된 시클로알킬), -S(O₂)-(임의선택적으로 치환된 아미노), -S(O₂)-(임의선택적으로 치환된 아릴), -S(O₂)-(임의선택적으로 치환된 헤테로아릴) 및 -S(O₂)-(임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬).

"활성 제제"란 생물학적 활성을 지니는 화합물을 지칭하는데 이용된다. 일부 실시예들에서, "활성 제제"는 치료적 유용성을 지니는 화합물이다. 일부 실시예들에서, 화합물은 파워 출력, 골격근 힘, 골격근 내구성, 산소 소비, 효율, 및/또는 칼슘 감도 등과 같은 골격근 기능 혹은 활성의 적어도 하나의 양상을 증대시킨다.

화합물은 또한, 예를 들어, 다형체, 유사다형체, 용매화물, 수화물, 비용매화된 다형체(무수물을 포함함), 입체형태적 다형체 및 비정질 형태뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함하는, 화합물의 모든 결정 및 비정질 형태를 포함한다. "결정 형태", "다형체" 및 "신규한 형태(novel form)"는 본 명세서에서 상호 호환가능하게 이용될 수 있고, 특정한 결정질 혹은 비정질 형태를 지칭하지 않는 한, 예를 들어, 다형체, 유사다형체, 용매화물, 수화물, 비용매화된 다형체(무수물을 포함함), 입체형태적 다형체 및 비정질 형태뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함하는, 화합물의 모든 결정 및 비정질 형태를 포함하는 것을 의미한다.

화학물(Chemical entities)은 개시된 화학식의 화합물, 이들의 모든 약제학적으로 허용가능한 형태를 포함하지만, 이에 의해서 제한되지 않는다. 본 명세서에서 기재된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 형태는 약제학적으로 허용가능한 염, 킬레이트, 비공유 착체, 전구체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 특정 실시예들에서, 본 명세서에서 기재된 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염의 형태이다. 이에 따라, "화학물(chemical entity)" 또는 "화학물들(chemical entities)"이란, 또한 약제학적으로 허용가능한 염, 킬레이트, 비공유 착체, 전구체 및 이들의 혼합물을 포괄한다.

"환자" 및 "피험체(subject)"란 용어는 포유류 조류 혹은 어류 등과 같은 동물을 지칭한다. 일부 실시예들에서, 환자 혹은 피험체는 포유동물이다. 포유동물로는 예를 들어 마우스(mice), 래트(rats), 개, 고양이, 돼지, 양, 말, 소 및 인간을 들 수 있다. 일부 실시예들에서, 환자 혹은 피험체는 인간, 예를 들어, 치료, 관찰 혹은 실험의 대상이었거나 대상일 인간이다. 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 및 방법은 인간 치료 및 가축 용도의 양쪽 모두에 유용할 수 있다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "골격근(skeletal muscle)"이란, 골격 미오신, 액틴, 트로포미오신, 트로포닌 C, 트로포닌 I, 트로포닌 T 및 그의 단편 및 아이소형태(isoform)를 비롯하여, 골격근 섬유, 해당 골격근 섬유를 포함하는 근원섬유, 해당 근원섬유를 포함하는 골격 근섬유분절 등과 같은 골격근 조직뿐만 아니라 그들의 성분, 및 명세서에 기재된 골격 근섬유분절의 각종 성분을 포함한다. 일부 실시예들에서, "골격근"은, 속성 골격 미오신, 액틴, 트로포미오신, 트로포닌 C, 트로포닌 I, 트로포닌 T 및 그의 단편 및 아이소형태를 비롯하여, 속성 골격근 섬유, 해당 속성 골격근 섬유를 포함하는 근원섬유, 해당 근원섬유를 포함하는 속성 골격 근섬유분절 등과 같은 속성 골격근 조직뿐만 아니라 그들의 성분, 및 본 명세서에 기재된 속성 골격 근섬유분절을 포함한다. 골격근은, 심장 근육에서 그의 전체로서 이러한 조합이 일어나는 심장 근육 혹은 근섬유분절 성분들의 조합을 포함하지 않는다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "치료적"(therapeutic)이란 용어는 속성 골격근의 수축성을 조절하는 능력을 지칭한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "조절(modulation)"(및 "조절하다", "조절된", "조절하는" 등과 같은 관련 용어)은 화합물의 부재 시 속성 골격 근섬유분절의 활성에 관하여, 본 명세서에 기재된 화합물의 존재에 대한 직접 혹은 간접 반응으로서, 단편 및 아이소형태를 비롯하여, 속성 골격근으로부터 미오신, 액틴, 트로포미오신, 트로포닌 C, 트로포닌 I 및 트로포닌 T를 포함하는, 속성 골격근 근섬유분절의 하나 이상의 성분의 기능 혹은 효율의 변화를 지칭한다. 이 변화는 활성의 증가(강화) 혹은 활성의 감소(억제)일 수 있고, 또한 화합물의 근육섬유분절과의 직접적인 상호작용에 기인할 수 있거나, 혹은 화합물의 하나 이상의 다른 인자와의 상호작용에 기인할 수 있으며, 이것은 이어서 근섬유분절 혹은 그의 성분들의 하나 이상에 이어서 영향을 미친다. 일부 실시예들에서, 조절은 단편 및 아이소형태를 비롯하여, 속성 골격근으로부터의 미오신, 액틴, 트로포미오신, 트로포닌 C, 트로포닌 I 및 트로포닌 T를 포함하는 속성 골격근 근섬유분절의 하나 이상의 성분의 기능 혹은 효율의 강화이다. 조절은 임의의 기전에 의해 그리고 임의의 생리학적 수준에서, 예를 들어, 속성 골격 근섬유분절의 감작을 통해 보다 낮은 Ca²⁺ 농도에서의 수축까지 매개될 수 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "효율" 혹은 "근육 효율"이란 총 대사 비용에 대한 기계적 일 출력의 비를 의미한다.

"치료적 유효량(therapeutically effective amount)" 또는 "유효량"이란 용어는, 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여될 경우, 아래에서 정의되는 치료에 영향을 미치기에 충분한 본 명세서에 개시된 화합물의 양을 지칭한다. 치료적 유효량은, 예를 들어, 치료 중인 피험체 및 질환 병태, 피험체의 체중 및 연령, 질환 병태의 중증도, 개시된 화학식으로부터 선택된 특정 화합물, 준수해야 하는 용량 요법, 투여 타이밍, 투여 방법 등에 따라 다양할 수 있고, 이들 모두는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

"치료" 또는 "치료하기"는 환자의 질병에 대한 임의의 치료를 의미하며 아래의 사항을 포함한다:

(a) 질환 또는 장애를 예방하는 것(즉, 질환 또는 장애의 임상적 징후를 일으키지 않는 것);

(b) 질환 또는 장애를 억제하는 것;

(c) 질환 또는 장애의 임상적 징후의 발병을 지연 혹은 정지시키는 것; 및/또는

(d) 질환 또는 장애를 완화시키는 것(즉, 임상적 징후를 경감시키거나 임상적 징후의 퇴행시키는 것).

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 근육의 "파워 출력(power output)"이란, 일/사이클 시간을 의미하며, 이는 근육의 특성에 의거하여 PoLo/사이클 시간 단위(PoLo/cycle time units)로부터 스케일 확장될 수 있다. 파워 출력은, 예를 들어, 활성화 타이밍(활성 위상) 및 활성화 주기(듀티 사이클(duty cycle))을 비롯하여, 순환하는 길이 변화 동안 파라미터를 활성화하는 바와 같이 변화시킴으로써 조절될 수 있다.

"ATPase"란 ATP를 가수분해시키는 효소를 지칭한다. ATPase는 미오신 등과 같은 분자 모터를 포함하는 단백질을 포함한다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "선택적 결합" 또는 "선택적으로 결합하는"이란 다른 유형과는 반대로 하나의 유형의 근육 혹은 근섬유에 있어서 표적 단백질에 우선적으로 결합하는 것을 의미한다. 예를 들어, 화합물이 지연(slow) 근섬유 혹은 근섬유분절의 트로포닌 복합체 내 트로포닌 C와 또는 심장 근섬유분절의 트로포닌 복합체 내 트로포닌 C와 비교해서 속성 골격근섬유 혹은 근섬유분절의 트로포닌 복합체 내 트로포닌 C와 우선적으로 결합한다면, 상기 화합물은 속성 골격 트로포닌 C에 선택적으로 결합한다.

횡격막의 기능, 특히 횡격막 기능 장애를 효과적으로 개선할 수 있는 골격근 트로포닌 활성제가 제공된다. 횡격막의 기능 장애는 압력을 형성하는 능력의 부분적 손실(약화) 및 횡격막 기능의 완벽한 손실(마비)을 포함할 수 있다. 그러한 개선은, 횡격막이 신경근 질환 및/또는 근육 약화에 의한 상태를 대할 때와 같이 스트레스 또는 상태 이상으로 고통을 받을 때, 특히 의료적으로 유용하다.

골격근 트로포닌 활성제는, 특히 본 명세서에서 개시되는, 그 트로포닌 착체에 결합(binding)함으로써 횡격막 내의 속성 골격근을 칼슘에 대해서 선택적으로 민감하게 만든다. 액틴-미오신 힘-생성 상호작용을 제어하는, 골격 근섬유분절 내에서 칼슘 센서인 상기 트로포닌-트로포미오신 레귤라토리 착체(regulatory complex)의 칼슘 민감도를 증가시킴으로써, 상기 골격근 트로포닌 활성제는 근육힘 생성을 개선한다. 상기 트로포닌-트로포미오신 착체 상에서 이들의 활성화의 결과로써, 상기 골격근 트로포닌 활성제는 신경근 입력에 대한 근육의 반응을 증폭시키고, 또한 근육은 피로를 감소시킨다.

횡격막 기능을 개선하기 위한 방법 및 조성물이 제공된다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 방법은 환자에게 투여하거나, 유효량의 골격근 트로포닌 활성제를 횡격막 골격근과 접촉시키는 것을 포함한다. 조성물 및 방법은 또한 상기 횡격막 내에서 골격근의 기능, 활성, 효율성, 칼슘에 대한 민감도 또는 피로까지의 시간을 증가시키기 위해서 제공된다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 횡격막 내의 골격근은 속성 골격근이다.

일부 실시예들에 있어서, 상기 골격근 트로포닌 활성제는 횡격막 기능을 개선시킬 필요가 있는 환자에 투여된다. 일부 실시예들에 있어서, 환자는 횡격막 기능 장애로 고통을 받는다. 일부 실시예들에 있어서, 환자는 횡격막 약화 또는 마비로 고통을 받는다. 일부 실시예들에 있어서, 환자는 단독 또는 양쪽 횡격막 약화 또는 마비로 고통을 받는다.

많은 질환 및 병태가 횡격막 기능 장애, 횡격막 약화 또는 마비를 야기하거나 함께 존재하는 것으로 알려졌다. 그러한 질환 및 병태의 비제한적인 예시들은 다발성 경화증, 뇌졸중, 아놀드-키아리 증후군(Arnold-Chiari malformation), 사지 마비, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 소아마비, 척수성 근위축증 (SMA), 척수 동공증, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 종양 압축(tumor compression), 신경통, 신경 병증, 중환자 다발성 신경병증(critical-illness polyneuropathy), 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증, 샤르코-마리-투드병(Charcot-Marie-Tooth disease), 특발성, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 그리고 천식, 중증 근무력증, 램버트 이튼 증후군(Lambert-Eaton syndrome), 보툴리누스 중독증, 유기 인산 화합물 노출, 약물 사용, 근위축증(뒤시엔느 근위축증, 베커 근위축증, 지대근위축증, 선천성 근위축증, 안면견갑상완 근위축증, 근긴장성 근위축증, 안구인두 근위축증, 원위 근위축증, 그리고 에머리-드레이푸스 근위축증), 산성 말타아제 겹핍증, 당질코르티코이드(glucocorticoids) 및 불활동성 위축을 포함한다.

횡격막 상태 이상에 의해서 고통 받거나, 이들 질환 또는 병태들 중에서 어느 하나 이상으로 고통을 받는 환자를 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시예들에 있어서, 환자는 수면-호흡 장애, 인공호흡기에 의한 횡격막 약화 또는 위축, 스테로이드에 의한 횡격막 위축, 편측횡격막 마비, 태아수종, 보툴리누스 중독증, 유기 인산 화합물 중독, 횡격막 신경 기능 장애 및 천식으로부터 선택된 질환 또는 병태로 고통을 받는다.

일부 실시예들에 있어서, 환자는 횡격막 위축으로 고통을 받는다. 횡격막 위축은, 예를 들어, 폐용(disuse)으로 인해서 야기될 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 환자는 인공호흡기를 사용하는 상태이다. 완전한 횡격막의 불활동과 기계적 인공호흡의 조합은 근원섬유의 폐용 위축을 끌어낼 수 있다. 본 명세서에서 기재된 화합물을 횡격막 기능을 개선하거나, 치료하거나, 기계적인 인공호흡 치료를 받는 환자의 횡격막 위축을 방지할 수 있다.

울혈심부전증을 가진 환자의 운동은 피로 및 호흡 짧아짐(호흡 곤란)에 의해서 종종 제한된다. 중요하게, 속성(유형 2) 골격근 섬유는 횡격막 내에서 위축되는 것으로 나타났다(Howell et al. J Appl Physiol. 1995 Aug;79(2):389-97). 본 명세서에서 기재된 속성 골격근 트로포닌 활성제의 투여에 의해서 야기되는 횡격막 기능의 증가는 호흡 기능을 증가시키고, 호흡 곤란 증상을 개선하며, 심부전증 환자의 육체적 활동을 위한 능력을 증가시킨다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 방법은 속성 골격근 트로포닌 활성제를 투여함으로써 심부전증 환자의 횡격막 기능을 증가시키는 것을 포함한다.

ALS를 가진 환자의 사망률과 질병률의 주된 원인은 호흡 부전이다. 속성 골격 트로포닌 활성제의 투여를 통해서 횡격막과 호흡 기능을 개선함으로써, ALS 환자의 삶의 질이 개시될 것이다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 방법은 속성 골격근 트로포닌 활성제를 투여함으로써 ALS로 고통을 받는 환자의 횡격막 기능을 개선하는 것을 포함한다.

근위축증은 근골격계통을 약화시키고 운동능력을 방해하는 한 그룹의 근육 질환이다. 근위축증은 진행성 골격근 약화(progressive skeletal muscle weakness), 근육 단백질의 결함 및 근육 세포 및 조직의 괴사로 특징지어 진다. 근위축증의 유형은 뒤시엔느근위축증, 베커근위축증, 지대근위축증, 선천성근위축증, 안면견갑상완근위축증, 근긴장성근위축증, 안구인두근위축증, 원위근위축증, 그리고 에머리-드레이푸스근위축증을 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 방법은 속성 골격근 트로포닌 활성제를 투여함으로써 근위축증으로 고통을 받는 환자의 횡격막 기능을 개선하는 것을 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 근위축증은 뒤시엔느근위축증, 베커근위축증, 지대근위축증, 선천성근위축증, 안면견갑상완근위축증, 근긴장성근위축증, 안구인두근위축증, 원위근위축증, 그리고 에머리-드레이푸스근위축증으로부터 선택된다.

본 명세서에 기재된 상기 방법은, 일부 실시예들에서, 또한 건강한 개인에도 혜택을 줄 수 있다. 예를 들어, 극심한 육체적 활동을 맡은 개인 또는 공기 내에서 감소된 산소 분압인 환경(예를 들어, 고지대에서)에 있는 개인에게도 또한 골격근 트로포닌 활성제를 통한 치료로 혜택을 줄 수 있다.

일부 실시예들에 있어서, 피험체의 횡격막 기능을 개선시키는 것에 대신해서 또는 이에 추가하여, 골격근 트로포닌 활성제의 투여는 외늑간근 또는 내늑간근과 같이 호흡에 관련된 하나 이상의 다른 근육의 기능을 개선시킨다.

횡격막 기능을 개선시킬 필요가 있는 환자들은 당해 기술분야에서 알려진 방법으로 확인될 수 있다. 예를 들어, 흉부 방사선은 상승된 편층횡격막과 기저소분절폐확장부전(basal subsegmental atelectasis)을 드러낸다. 또한, 격막의 형광투사법은 횡격막 기능을 평가하는데 사용되어 왔다.

폐기능 검사, 특히 바른 자세 폐활량(upright and supine vital capacity)의 측정은 횡격막 기능의 비침습성 검사이다. 단독 횡격막 마비와 함께, 전체 폐 용량이 약간 제한된다(예상된 값의 70 내지 79%). 심각한 횡격막 약화 또는 양쪽 횡격막 마비에서, 전형적으로 중간 내지 심각한 제한(전체 폐용량의 예상된 값의 30 내지 50%)이 있다. 단독 및 양쪽 증상 모두에서, 제한적 기능 장애는, 환자가 받듯이 누운 자세일 때, 보다 심각해진다. 환자가 반듯이 누운 자세에서, 폐활량의 30 내지 50% 감소는 합병증으로 횡격막 마비의 진단을 지지하는 반면에, 환자가 앉은 자세에서 폐활량의 10 내지 30% 감소는 약한 횡격막 약화 또는 단독 횡격막 마비로 보인다. 일부 실시예들에 있어서, 환자는 단독 횡격막 마비를 가질 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 환자는 심각한 횡격막 약화 또는 양쪽 횡격막 마비를 가질 수 있다.

일부 실시예들에 있어서, 환자는 유사한 조건에서 건강한 개인의 예측치의 약 75%보다 작은, 또는 이와 달리 약 70&, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25% 또는 20%보다 작은 노력성 폐활량(FVC)을 가진다. 일부 실시예들에 있어서, 환자는 감소된 횡격막 기능을 나타내는 호흡의 증가된 노력의 증거, 예를 들어 중대한 호흡빈삭, 늑골간 함몰 또는 다른 호흡 곤란의 물리적 신호를 보인다.

횡격막 기능의 2개의 추가적인 측정은 최대정지 흡기압과 비강 흉기압(sniff nasal inspiratory pressure)이다. 일부 실시예들에 있어서, 환자는 유사한 조건에서 건강한 개인의 예측치의 약 75%보다 작은, 또는 이와 달리 약 70&, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25% 또는 20%보다 작은 최대정지 흡기압 또는 비강 흉기압을 가진다.

횡격막 기능의 직접적인 측정은 경횡격막압[Pdi]와 같은 침습적 방법 또는 초음파 검사와 같은 비침습적 방법을 포함한다. 여기에서, 남자에서 수압 80cm보다 크고, 여자에서 수압 70cm보다 큰 비강 Pdi 또는 Pdi 최대치(max)는 치료적으로 중요한 횡격막 약화를 배제시킨다. 단독 횡격 신경 자극(unilateral phrenic-nerve stimulation)과 함께 수압 10cm 보다 크거나, 양쪽 횡격 신격 자극과 함께 수압 20cm보다 큰 트위치(twitch) Pdi는 또한 치료적으로 중요한 약화를 배제시킨다.

일부 실시예들에 있어서, 환자는 수압 80cm보다 작은, 또는 이와 달리 수압 75cm, 수압 70cm, 수압 65cm, 수압 60cm, 수압 55cm, 수압 50cm, 수압 45cm, 수압 40cm, 수압 35cm, 수압 30cm 또는 수압 25cm보다 작은 비강 Pdi 또는 Pdi 최대치를 가지는 남성 환자이다. 일부 실시예들에 있어서, 환자는 수압 70cm보다 작은, 또는 이와 달리 수압 65cm, 수압 60cm, 수압 55cm, 수압 50cm, 수압 45cm, 수압 40cm, 수압 35cm, 수압 30cm, 수압 25cm 또는 수압 20cm보다 작은 비강 Pdi 또는 Pdi 최대치를 가지는 여성 환자이다. 일부 실시예들에 있어서, 환자는 수압 10cm보다 작은, 또는 이와 달리 수압 9cm, 수압 8cm, 수압 7cm, 수압 6cm, 수압 5cm, 수압 4cm, 수압 3cm, 수압 2cm 또는 수압 1cm보다 작은 트위치(twitch) Pdi를 가진다. 일부 실시예들에 있어서, 환자는 양쪽 횡격 신격 자극과 함께 수압 20cm보다 작은, 또는 이와 달리 수압 19cm, 수압 18cm, 수압 17cm, 수압 16cm, 수압 15cm, 수압 14cm, 수압 13cm, 수압 12cm, 수압 11cm, 수압 10cm, 수압 9cm, 수압 8cm, 수압 7cm, 수압 6cm, 수압 5cm, 수압 4cm, 수압 3cm, 수압 2cm 또는 수압 1cm보다 작은 트위치(twitch) Pdi를 가진다.

일부 실시예들에 있어서, 본 명세서에서 기재된 횡격막 기능을 개선하기 위한 방법은 횡격막 기능을 개선하기 위한 제2 치료제를 환자에 투여하는 것을 더 포함한다. 본 명세서에서 기재된 화합물 및 조성과 조합하여 사용될 때, 그러한 제2 치료제는, 예를 들어, 의사용 처방 지침서(PDR) 내에 표시된 양 또는 그렇지 않으면 당해 기술분야의 당업자에 의해서 결정된 양으로 사용될 수 있다.

일부 실시예들에 있어서, 골격근 트로포닌 활성제는 화학식 A의 화합물 및 화학식 B의 화합물에서 선택되는 화학물이고:

약제학적으로 허용가능한 이들의 염이고, 이때,

R₁및 R₄는 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시(hydroxy), 임의선택적으로 치환된 아실(acyl), 임의선택적으로 치환된 알킬, 임의선택적으로 치환된 아미노, 임의선택적으로 치환된 알케닐, 임의선택적으로 치환된 알키닐, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 알콕시, 임의선택적으로 치환된 아미노카르보닐(aminocarbonyl), 술포닐, 술파닐, 술피닐, 카르복시(carboxy), 임의선택적으로 치환된 알콕시카르보닐, 및 시아노 등으로부터 선택되고, R₄및 R₁, 임의의 중간 원자와 함께, 임의선택적으로 치환되고 접합된 아릴, 임의선택적으로 치환되고 접합된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환되고 접합된 시클로알킬 및 임의선택적으로 치환되고 접합된 헤테로시클로알킬로부터 선택된 접합된 고리 시스템을 형성하고,

R₂는 임의선택적으로 치환된 알킬, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,

이때, R₁은 헥스-1-에닐(hex-1-enyl)이 아니고;

또한, 화학식 A의 화합물 또는 화학식 B의 화합물은,

(S)-6-브로모-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온((S)-6-bromo-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

1,5,6-트리메틸-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (1,5,6-trimethyl-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

1-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (1-methyl-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

6-브로모-1-(3-니트로벤질)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (6-bromo-1-(3-nitrobenzyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

5-(하이드록시메틸)-1,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(5-(하이드록시methyl)-1,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one); or

1-(피페리딘-4-yl)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(1-(piperidin-4-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one)이 아니다.

일부 실시예들에 있어서, R₂는 임의선택적으로 치환된 저급 알킬, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 알콕시, 및 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 중에서 선택된다.

일부 실시예들에 있어서, R₂는 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 저급 알킬, 그리고 임의선택적으로 치환된 페닐로 치환된 저급 알킬, 하이드록시, 임의선택적으로 치환된 알콕시, 임의선택적으로 치환된 아미노 및 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 중에서 선택된다.

일부 실시예들에 있어서, R₂는 1-(R)-페닐에틸(1-(R)-phenylethyl), 1-(S)-페닐에틸(1-(S)-phenylethyl), 벤질(benzyl), 3-펜틸(3-pentyl), 4-헵틸, 4-메틸-1-모르폴리노펜탄-2-일 이소부틸(4-methyl-1-morpholinopentan-2-yl isobutyl), 시클로헥실(cyclohexyl), 시클로프로필(cyclopropyl), sec-부틸, tert-부틸, 이소프로필, 1-하이드록시부탄-2-일(1-hydroxybutan-2-yl), 테트라하이드로-2H-피란-4-일 (tetrahydro-2H-pyran-4-yl), 1-메톡시부탄-2-일(1-methoxybutan-2-yl), 1-아미노부탄-2-일 (1-aminobutan-2-yl), 및 1-모르폴리노부탄-2-일 (1-morpholinobutan-2-yl) 중에서 선택된다.

일부 실시예들에 있어서, R₁은 수소, 할로, 아실, 임의선택적으로 치환된 저급 알킬, 임의선택적으로 치환된 아미노, 임의선택적으로 치환된 피라조릴(pyrazolyl), 임의선택적으로 치환된 알케닐, 임의선택적으로 치환된 알키닐, 임의선택적으로 치환된 저급 알콕시, 및 -S-(임의선택적으로 치환된 저급 알킬) 중에서 선택된다.

일부 실시예들에 있어서, R₁은 수소, 할로, 아실, 임의선택적으로 치환된 저급 알킬, 디알킬아미노 (dialkylamino), 그리고 아실(acyl), 아미노카르보닐 (aminocarbonyl), 알콕시카르보닐 (alkoxycarbonyl), 및 술포닐 중에서 선택된 기로 치환된 아미노; 임의선택적으로 치환된 피라조릴(pyrazolyl), 임의선택적으로 치환된 알케닐, 임의선택적으로 치환된 알키닐, 임의선택적으로 치환된 저급 알콕시, 및 -S-(임의선택적으로 치환된 저급 알킬) 중에서 선택된다.

일부 실시예들에 있어서, R₁은 수소, 할로, 아실, 알케닐, 알키닐, 저급 알콕시, 임의선택적으로 치환된 아미노, 저급 알킬로 치환된 피라조릴(pyrazolyl), -S-(임의선택적으로 치환된 저급 알킬), 저급 알킬, 및 할로로 치환된 저급 알킬 중에서 선택된다.

일부 실시예들에 있어서, R₁은 수소, 할로, 아실, 알케닐, 알키닐, 저급 알콕시, 디알킬아미노, 아실, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 및 술포닐로부터 선택된 기 그리고 알킬기로 치환된 아미노, 저급 알킬로 치환된 피라조릴, -S-(임의선택적으로 치환된 저급 알킬), 저급 알킬, 및 할로로 치환된 저급 알킬 중에서 선택된다.

일부 실시예들에 있어서, R₁은 수소, 브롬기(bromo), 염기(chloro), 플루오르기(fluoro), 메틸, 에틸, 프로필, 헥세닐(hexenyl), 부테닐(butenyl), 프로페닐(propenyl), 비닐, 에티닐(ethynyl), 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), 메틸술파닐, 디메틸아미노, 및 3개까지의 플루오르기로 치환된 메틸 중에서 선택된다.

일부 실시예들에 있어서, R₁은 수소, 브롬기(bromo), 염기(chloro), 플루오르기(fluoro), 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 디메틸아미노, 이소부텐-1-일(isobuten-1-yl), (Z)-프로펜-1-일((Z)-propen-1-yl), (E)-프로펜-1-일((E)-propen-1-yl), 프로펜-2-일(propen-2-yl), 비닐, 에티닐, 메톡시, 메톡시, 메틸술파닐, 및 트리플루오로메틸(trifluoromethyl) 중에서 선택된다.

일부 실시예들에 있어서, R₄는 수소, 할로, 아실, 임의선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아미노카르보닐, 술파닐, 임의선택적으로 치환된 아미노, 및 임의선택적으로 치환된 알콕시카르보닐 중에서 선택된다.

일부 실시예들에 있어서, R₄는 수소, 할로, 아실, 임의선택적으로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아미노카르보닐, 술파닐, 임의선택적으로 치환된 아미노, 및 임의선택적으로 치환된 저급 알콕시카르보닐 중에서 선택된다.

일부 실시예들에 있어서, R₄는 수소, 할로, 아실, 저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아미노카르보닐, 술파닐, 및 저급 알콕시카르보닐 중에서 선택된다.

일부 실시예들에 있어서, R₄는 수소, 브롬기, 염기, 플루오르기, 아세틸, 메틸, 에틸, 비닐, 시클로헥센-1-일(cyclohexen-1-yl), 메틸카르바모일(methylcarbamoyl), 디메틸카르바모일(dimethylcarbamoyl), 메틸술파닐, 및 메톡시카르보닐 중에서 선택된다.

일부 실시예들에 있어서, R₄는 수소이다.

일부 실시예들에 있어서, R₁과 R₄는 임의의 중간 원자와 함께, 임의선택적으로 치환된 접합된(fused) 아릴, 임의선택적으로 치환된 접합된(fused) 시클로알킬, 및 임의선택적으로 치환된 접합된(fused) 헤테로시클로알킬 중에서 선택된 접합된 고리 시스템을 형성한다.

일부 실시예들에 있어서, R₁과 R₄는 임의의 중간 원자와 함께, 임의선택적으로 치환된 벤조기를 형성한다.

일부 실시예들에 있어서, R₁과 R₄는 임의의 중간 원자와 함께, 벤조기를 형성한다.

그리고, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이며, 이때:

R₁은 알케닐 또는 알키닐이고;

R₄는 수소이며; 그리고

R₂는 3-펜틸(3-pentyl), 4-헵틸(4-heptyl), 4-메틸-1-모르폴리노펜탄-2-일, 이소부틸(4-methyl-1-morpholinopentan-2-yl, isobutyl), 시클로헥실(cyclohexyl), 시클로프로필(cyclopropyl), sec-부틸(sec-butyl), tert-부틸(tert-butyl), 이소프로필(isopropyl), 1-하이드록시부탄-2일(1-hydroxybutan-2yl), 테트라하이드로-2H-피란-4-일(tetrahydro-2H-pyran-4-yl), 1-메톡시부탄-2-일(1-methoxybutan-2-yl), 1-아미노부탄-2-일(1-aminobutan-2-yl), 및 1-모르폴리노부탄-2-일(1-morpholinobutan-2-yl)로부터 선택되고;

이때, R₁은 헥스-1-에닐(hex-1-enyl)이 아니다.

일부 실시예들에 있어서, 화학식 A의 화합물은:

1-((1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일에틸)-6-브로모이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (1-((1R)-1-methyl-2-morpholin-4-ylethyl)-6-bromoimidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

1-(에틸프로필)-6-에티닐이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (1-(ethylpropyl)-6-ethynylimidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

1-(에틸프로필)-6-메톡시이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (1-(ethylpropyl)-6-methoxyimidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

1-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일에틸)-6-브로모이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (1-(1,1-dimethyl-2-morpholin-4-ylethyl)-6-bromoimidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

6-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-(에틸프로필)이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (6-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)-1-(ethylpropyl)imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

1-(에틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (1-(ethylpropyl)-6-(trifluoromethyl)imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

1-[(1R)-1-(모르폴린-4-일메틸)프로필]-6-에티닐이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (1-[(1R)-1-(morpholin-4-ylmethyl)propyl]-6-ethynylimidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

1-(에틸프로필)-6-{2-[1-(에틸프로필)-2-하이드록시이미다조[4,5-e]피라진-6-일]에티닐}이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (1-(ethylpropyl)-6-{2-[1-(ethylpropyl)-2-hydroxyimidazo[4,5-e]pyrazin-6-yl]ethynyl}imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

6-(디메틸아미노)-1-(에틸프로필)이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (6-(dimethylamino)-1-(ethylpropyl)imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

6-에틸-1-(에틸프로필)이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (6-ethyl-1-(ethylpropyl)imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

(E)-1-(펜탄-3-일)-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((E)-1-(pentan-3-yl)-6-(prop-1-enyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

(E)-1-시클로헥실-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((E)-1-cyclohexyl-6-(prop-1-enyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

(E)-1-시클로프로필-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((E)-1-cyclopropyl-6-(prop-1-enyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

(E)-1-이소프로필-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((E)-1-isopropyl-6-(prop-1-enyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

(E)-6-(프로프-1-에닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((E)-6-(prop-1-enyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

(R)-6-(메틸티오)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((R)-6-(methylthio)-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

(R)-6-브로모-1-(1-하이드록시부탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((R)-6-bromo-1-(1-hydroxybutan-2-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

(R)-6-브로모-1-(1-모르폴리노부탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((R)-6-bromo-1-(1-morpholinobutan-2-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

(R)-6-브로모-1-(1-모르폴리노프로판-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((R)-6-bromo-1-(1-morpholinopropan-2-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

(R)-6-브로모-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((R)-6-bromo-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

(R)-6-브로모-1-sec-부틸-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((R)-6-bromo-1-sec-butyl-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

(S)-(2-하이드록시-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논 ((S)-(2-hydroxy-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-6-yl)(4-methylpiperazin-1-yl)methanone);

(S)-(2-하이드록시-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-일)(모르폴리노)메타논 ((S)-(2-hydroxy-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-6-yl)(morpholino)methanone);

(S)-(2-하이드록시-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-일)(피페리딘-1-일)메타논 ((S)-(2-hydroxy-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-6-yl)(piperidin-1-yl)methanone);

(S)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((S)-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

(S)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]퀴녹살린-2-올 ((S)-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]quinoxalin-2-ol);

(S)-1-(1-페닐에틸)-6-(피페리딘-1-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((S)-1-(1-phenylethyl)-6-(piperidin-1-ylmethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

(S)-1-(1-페닐에틸)-6-프로필-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((S)-1-(1-phenylethyl)-6-propyl-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

(S)-1-(1-페닐에틸)-6-비닐-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((S)-1-(1-phenylethyl)-6-vinyl-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

(S)-1-(2-하이드록시-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-일)에탄온 ((S)-1-(2-hydroxy-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-6-yl)ethanone);

(S)-2-하이드록시-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-카르보니트릴 ((S)-2-hydroxy-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazine-6-carbonitrile);

(S)-2-하이드록시-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-카르복스아미드 ((S)-2-hydroxy-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazine-6-carboxamide);

(S)-2-하이드록시-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-카르복실산 ((S)-2-hydroxy-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazine-6-carboxylic acid);

(S)-2-하이드록시-N,N-디메틸-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-카르복스아미드 ((S)-2-hydroxy-N,N-dimethyl-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazine-6-carboxamide);

(S)-2-하이드록시-N-메틸-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-카르복스아미드 ((S)-2-hydroxy-N-methyl-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazine-6-carboxamide);

(S)-6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((S)-6-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

(S)-6-((디메틸아미노)메틸)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((S)-6-((dimethylamino)methyl)-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

(S)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((S)-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

(S)-6-(2-메틸프로프-1-에닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((S)-6-(2-methylprop-1-enyl)-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

(S)-6-(메틸술포닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((S)-6-(methylsulfonyl)-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

(S)-6-(메틸티오)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((S)-6-(methylthio)-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

(S)-6-(모르폴리노메틸)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((S)-6-(morpholinomethyl)-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

(S)-6-브로모-1-(1-하이드록시부탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((S)-6-bromo-1-(1-hydroxybutan-2-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

(S)-6-브로모-1-(1-모르폴리노부탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((S)-6-bromo-1-(1-morpholinobutan-2-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

(S)-6-브로모-1-(1-모르폴리노프로판-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((S)-6-bromo-1-(1-morpholinopropan-2-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

(S)-6-브로모-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((S)-6-bromo-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

(S)-6-브로모-1-sec-부틸-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((S)-6-bromo-1-sec-butyl-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

(S)-6-시클로헥세닐-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((S)-6-cyclohexenyl-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

(S)-6-시클로헥실-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((S)-6-cyclohexyl-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

(S)-6-에톡시-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((S)-6-ethoxy-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

(S)-6-에틸-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((S)-6-ethyl-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

(S)-6-헥실-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((S)-6-hexyl-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

(S)-6-이소부틸-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((S)-6-isobutyl-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

(S)-6-메톡시-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((S)-6-methoxy-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

(S)-메틸2-하이드록시-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-카르복시산염 ((S)-methyl 2-hydroxy-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazine-6-carboxylate);

(S)-N,N-디에틸-2-하이드록시-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-카르복스아미드 ((S)-N,N-diethyl-2-hydroxy-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazine-6-carboxamide);

(S)-N-벤질-2-하이드록시-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-카르복스아미드 ((S)-N-benzyl-2-hydroxy-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazine-6-carboxamide);

(S,E)-1-(1-페닐에틸)-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((S,E)-1-(1-phenylethyl)-6-(prop-1-enyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

(S,Z)-1-(1-페닐에틸)-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((S,Z)-1-(1-phenylethyl)-6-(prop-1-enyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

(S,Z)-6-(헥스-2-에닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((S,Z)-6-(hex-2-enyl)-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

(Z)-1-(펜탄-3-일)-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올((Z)-1-(pentan-3-yl)-6-(prop-1-enyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

(Z)-1-시클로헥실-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올((Z)-1-cyclohexyl-6-(prop-1-enyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

(Z)-1-시클로프로필-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((Z)-1-cyclopropyl-6-(prop-1-enyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

(Z)-1-이소프로필-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((Z)-1-isopropyl-6-(prop-1-enyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

(Z)-6-(프로프-1-에닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((Z)-6-(prop-1-enyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

1-(1-아미노부탄-2-일)-6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (1-(1-aminobutan-2-yl)-6-bromo-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

1-(1-모르폴리노부탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (1-(1-morpholinobutan-2-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

1-(2-하이드록시-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)에탄온 (1-(2-hydroxy-1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-5-yl)ethanone);

1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2,6-디올 (1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazine-2,6-diol);

1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]퀴녹살린-2-올 (1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]quinoxalin-2-ol);

1-(펜탄-3-일)-5-비닐-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (1-(pentan-3-yl)-5-vinyl-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

1-(펜탄-3-일)-6-(프로프-1-인일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (1-(pentan-3-yl)-6-(prop-1-ynyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

1-(펜탄-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (1-(pentan-3-yl)-6-(trifluoromethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

1-벤질-6-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (1-benzyl-6-(methylthio)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

1-벤질-6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (1-benzyl-6-bromo-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

1-시클로헥실-6-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (1-cyclohexyl-6-(methylthio)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

1-시클로프로필-6-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (1-cyclopropyl-6-(methylthio)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

1-이소프로필-6-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (1-isopropyl-6-(methylthio)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

2-(6-브로모-2-하이드록시-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)-1-모르폴리노부탄-1-온(2-(6-bromo-2-hydroxy-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-1-yl)-1-morpholinobutan-1-one);

2-(6-브로모-2-하이드록시-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)부탄산 (2-(6-bromo-2-hydroxy-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-1-yl)butanoic acid);

2-(6-브로모-2-하이드록시-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)프로판-1,3-디올 (2-(6-bromo-2-hydroxy-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-1-yl)propane-1,3-diol);

2-하이드록시-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카르복실산 (2-hydroxy-1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazine-5-carboxylic acid);

2-하이드록시-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-카르보니트릴 (2-hydroxy-1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazine-6-carbonitrile);

2-하이드록시-N,N-디메틸-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카르복스아미드 (2-hydroxy-N,N-dimethyl-1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazine-5-carboxamide);

2-하이드록시-N-메틸-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카르복스아미드 (2-hydroxy-N-methyl-1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazine-5-carboxamide);

5-(메틸티오)-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (5-(methylthio)-1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

5-브로모-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (5-bromo-1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

5-에틸-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (5-ethyl-1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

6-(메틸술피닐)-1-((S)-1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (6-(methylsulfinyl)-1-((S)-1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

6-(메틸티오)-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (6-(methylthio)-1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

6-(메틸티오)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (6-(methylthio)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

6-브로모-1-(1-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)부탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (6-bromo-1-(1-(4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl)butan-2-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

6-브로모-1-(1-(4-메틸피페라진-1-일)부탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (6-bromo-1-(1-(4-methylpiperazin-1-yl)butan-2-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

6-브로모-1-(1-(디메틸아미노)부탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (6-bromo-1-(1-(dimethylamino)butan-2-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

6-브로모-1-(1-(메틸아미노)부탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (6-bromo-1-(1-(methylamino)butan-2-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

6-브로모-1-(1-메톡시부탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (6-bromo-1-(1-methoxybutan-2-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

6-브로모-1-(2-메틸-1-모르폴리노프로판-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (6-bromo-1-(2-methyl-1-morpholinopropan-2-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

6-브로모-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (6-bromo-1-(2-morpholinoethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

6-브로모-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (6-bromo-1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

6-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (6-bromo-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

6-브로모-1-시클로헥실-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (6-bromo-1-cyclohexyl-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

6-브로모-1-시클로프로필-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (6-bromo-1-cyclopropyl-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

6-브로모-1-이소프로필-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (6-bromo-1-isopropyl-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

6-브로모-1-tert-부틸-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (6-bromo-1-tert-butyl-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

6-시클로프로필-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (6-cyclopropyl-1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

6-에티닐-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (6-ethynyl-1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

6-메톡시-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (6-methoxy-1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

6-메틸-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (6-methyl-1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

메틸 2-하이드록시-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카르복시산염 (methyl 2-hydroxy-1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazine-5-carboxylate);

메틸4-(2-(6-브로모-2-하이드록시-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)부틸)피페라진-1-카르복시산염 (methyl4-(2-(6-bromo-2-hydroxy-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-1-yl)butyl)piperazine-1-carboxylate);

1-(에틸프로필)-6-(1-메틸피라졸-4-일)이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (1-(ethylpropyl)-6-(1-methylpyrazol-4-yl)imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

6-브로모-1-(프로필부틸)이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (6-bromo-1-(propylbutyl)imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

1-[(1R)-3-메틸-1-(모르폴린-4-일메틸)부틸]-6-브로모이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (1-[(1R)-3-methyl-1-(morpholin-4-ylmethyl)butyl]-6-bromoimidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

1-(에틸프로필)-6-비닐이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (1-(ethylpropyl)-6-vinylimidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

1-(에틸프로필)-6-(1-메틸비닐)이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (1-(ethylpropyl)-6-(1-methylvinyl)imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

1-(에틸프로필)-6-(메틸에틸)이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (1-(ethylpropyl)-6-(methylethyl)imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);

6-클로로-1-(에틸프로필)이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (6-chloro-1-(ethylpropyl)imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol); 그리고

6-(디메틸아미노)-1-(에틸프로필)이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (6-(dimethylamino)-1-(ethylpropyl)imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol),

또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이다.

예시적인 실시예들에 있어서, 화학식 B의 화합물은 아래의 화학식 A의 화합물의 호변이성질체들로부터 선택되고:

(R)-6-브로모-1-(1-모르폴리노프로판-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((R)-6-bromo-1-(1-morpholinopropan-2-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

6-에티닐-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (6-ethynyl-1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

6-메톡시-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (6-methoxy-1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

6-브로모-1-(2-메틸-1-모르폴리노프로판-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (6-bromo-1-(2-methyl-1-morpholinopropan-2-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

1-(펜탄-3-일)-6-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (1-(pentan-3-yl)-6-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

1-(펜탄-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (1-(pentan-3-yl)-6-(trifluoromethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(R)-6-에티닐-1-(1-모르폴리노부탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((R)-6-ethynyl-1-(1-morpholinobutan-2-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

6-((2-하이드록시-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-일)에티닐)-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (6-((2-hydroxy-1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-6-yl)ethynyl)-1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

6-(디메틸아미노)-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (6-(dimethylamino)-1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

6-에틸-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (6-ethyl-1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(E)-1-(펜탄-3-일)-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((E)-1-(pentan-3-yl)-6-(prop-1-enyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(E)-1-시클로헥실-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((E)-1-cyclohexyl-6-(prop-1-enyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(E)-1-시클로프로필-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((E)-1-cyclopropyl-6-(prop-1-enyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(E)-1-이소프로필-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((E)-1-isopropyl-6-(prop-1-enyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(E)-6-(프로프-1-에닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((E)-6-(prop-1-enyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(R)-6-(메틸티오)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((R)-6-(methylthio)-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(R)-6-브로모-1-(1-하이드록시부탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((R)-6-bromo-1-(1-hydroxybutan-2-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(R)-6-브로모-1-(1-모르폴리노부탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((R)-6-bromo-1-(1-morpholinobutan-2-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(R)-6-브로모-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((R)-6-bromo-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(R)-6-브로모-1-sec-부틸-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((R)-6-bromo-1-sec-butyl-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(S)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((S)-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(S)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]퀴녹살린-2(3H)-온 ((S)-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]quinoxalin-2(3H)-one);

(S)-1-(1-페닐에틸)-6-(피페리딘-1-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((S)-1-(1-phenylethyl)-6-(piperidin-1-ylmethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(S)-1-(1-페닐에틸)-6-(피페리딘-1-카르보닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((S)-1-(1-phenylethyl)-6-(piperidine-1-carbonyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(S)-1-(1-페닐에틸)-6-프로필-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((S)-1-(1-phenylethyl)-6-propyl-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(S)-1-(1-페닐에틸)-6-비닐-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((S)-1-(1-phenylethyl)-6-vinyl-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(S)-2-옥소-3-(1-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카르보니트릴 ((S)-2-oxo-3-(1-phenylethyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyrazine-5-carbonitrile);

(S)-2-옥소-3-(1-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카르복스아미드 ((S)-2-oxo-3-(1-phenylethyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyrazine-5-carboxamide);

(S)-2-옥소-3-(1-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카르복실산 ((S)-2-oxo-3-(1-phenylethyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyrazine-5-carboxylic acid);

(S)-6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((S)-6-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(S)-6-((디메틸아미노)메틸)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((S)-6-((dimethylamino)methyl)-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(S)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((S)-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(S)-6-(2-메틸프로프-1-에닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((S)-6-(2-methylprop-1-enyl)-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(S)-6-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((S)-6-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(S)-6-(메틸술포닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((S)-6-(methylsulfonyl)-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(S)-6-(메틸티오)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((S)-6-(methylthio)-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(S)-6-(모르폴린-4-카르보닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((S)-6-(morpholine-4-carbonyl)-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(S)-6-(모르폴리노메틸)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((S)-6-(morpholinomethyl)-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(S)-6-아세틸-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((S)-6-acetyl-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(S)-6-브로모-1-(1-하이드록시부탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((S)-6-bromo-1-(1-hydroxybutan-2-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(S)-6-브로모-1-(1-모르폴리노부탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((S)-6-bromo-1-(1-morpholinobutan-2-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(S)-6-브로모-1-(1-모르폴리노프로판-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((S)-6-bromo-1-(1-morpholinopropan-2-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(S)-6-브로모-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((S)-6-bromo-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(S)-6-브로모-1-sec-부틸-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((S)-6-bromo-1-sec-butyl-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(S)-6-시클로헥세닐-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((S)-6-cyclohexenyl-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(S)-6-시클로헥실-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((S)-6-cyclohexyl-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(S)-6-에톡시-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((S)-6-ethoxy-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(S)-6-에틸-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((S)-6-ethyl-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(S)-6-헥실-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((S)-6-hexyl-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(S)-6-이소부틸-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((S)-6-isobutyl-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(S)-6-메톡시-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((S)-6-methoxy-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(S)-메틸2-옥소-3-(1-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카르복시산염 ((S)-methyl 2-oxo-3-(1-phenylethyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyrazine-5-carboxylate);

(S)-N,N-디에틸-2-옥소-3-(1-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카르복스아미드 ((S)-N,N-diethyl-2-oxo-3-(1-phenylethyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyrazine-5-carboxamide);

(S)-N,N-디메틸-2-옥소-3-(1-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카르복스아미드 ((S)-N,N-dimethyl-2-oxo-3-(1-phenylethyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyrazine-5-carboxamide);

(S)-N-벤질-2-옥소-3-(1-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카르복스아미드 ((S)-N-benzyl-2-oxo-3-(1-phenylethyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyrazine-5-carboxamide);

(S)-N-메틸-2-옥소-3-(1-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카르복스아미드 ((S)-N-methyl-2-oxo-3-(1-phenylethyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyrazine-5-carboxamide);

(S,E)-1-(1-페닐에틸)-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((S,E)-1-(1-phenylethyl)-6-(prop-1-enyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(S,Z)-1-(1-페닐에틸)-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((S,Z)-1-(1-phenylethyl)-6-(prop-1-enyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(S,Z)-6-(헥스-2-에닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((S,Z)-6-(hex-2-enyl)-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(Z)-1-(펜탄-3-일)-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((Z)-1-(pentan-3-yl)-6-(prop-1-enyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(Z)-1-시클로헥실-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((Z)-1-cyclohexyl-6-(prop-1-enyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(Z)-1-시클로프로필-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((Z)-1-cyclopropyl-6-(prop-1-enyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(Z)-1-이소프로필-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((Z)-1-isopropyl-6-(prop-1-enyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(Z)-6-(프로프-1-에닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((Z)-6-(prop-1-enyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

1-(1-아미노부탄-2-일)-6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (1-(1-aminobutan-2-yl)-6-bromo-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

1-(1-모르폴리노부탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (1-(1-morpholinobutan-2-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]퀴녹살린-2(3H)-온 (1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]quinoxalin-2(3H)-one);

1-(펜탄-3-일)-5-비닐-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (1-(pentan-3-yl)-5-vinyl-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

1-(펜탄-3-일)-6-(프로프-1-인일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (1-(pentan-3-yl)-6-(prop-1-ynyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

1-벤질-6-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (1-benzyl-6-(methylthio)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

1-벤질-6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (1-benzyl-6-bromo-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

1-시클로헥실-6-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (1-cyclohexyl-6-(methylthio)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

1-시클로프로필-6-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (1-cyclopropyl-6-(methylthio)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

1-이소프로필-6-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (1-isopropyl-6-(methylthio)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

2-(6-브로모-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)부탄산 (2-(6-bromo-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-1-yl)butanoic acid);

2-옥소-1-(펜탄-3-일)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카르복실산 )2-oxo-1-(pentan-3-yl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyrazine-5-carboxylic acid);

2-옥소-3-(펜탄-3-일)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카르보니트릴 (2-oxo-3-(pentan-3-yl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyrazine-5-carbonitrile);

5-(메틸티오)-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (5-(methylthio)-1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

5-아세틸-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (5-acetyl-1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

5-브로모-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (5-bromo-1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

5-에틸-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (5-ethyl-1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

6-(메틸술피닐)-1-((S)-1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (6-(methylsulfinyl)-1-((S)-1-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

6-(메틸티오)-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (6-(methylthio)-1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

6-(메틸티오)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (6-(methylthio)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

6-브로모-1-(1-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)부탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (6-bromo-1-(1-(4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl)butan-2-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

6-브로모-1-(1-(4-메틸피페라진-1-일)부탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (6-bromo-1-(1-(4-methylpiperazin-1-yl)butan-2-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

6-브로모-1-(1-(디메틸아미노)부탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (6-bromo-1-(1-(dimethylamino)butan-2-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

6-브로모-1-(1-(메틸아미노)부탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (6-bromo-1-(1-(methylamino)butan-2-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

6-브로모-1-(1,3-디하이드록시프로판-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (6-bromo-1-(1,3-dihydroxypropan-2-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

6-브로모-1-(1-메톡시부탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (6-bromo-1-(1-methoxybutan-2-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

6-브로모-1-(1-모르폴리노-1-옥소부탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (6-bromo-1-(1-morpholino-1-oxobutan-2-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

6-브로모-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (6-bromo-1-(2-morpholinoethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

6-브로모-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (6-bromo-1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

6-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (6-bromo-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

6-브로모-1-시클로헥실-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (6-bromo-1-cyclohexyl-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

6-브로모-1-시클로프로필-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (6-bromo-1-cyclopropyl-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

6-브로모-1-이소프로필-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (6-bromo-1-isopropyl-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

6-브로모-1-tert-부틸-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (6-bromo-1-tert-butyl-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

6-시클로프로필-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (6-cyclopropyl-1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

6-하이드록시-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (6-hydroxy-1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

6-메틸-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (6-methyl-1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

메틸2-옥소-1-(펜탄-3-일)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카르복시산염 (methyl 2-oxo-1-(pentan-3-yl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyrazine-5-carboxylate);

메틸4-(2-(6-브로모-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)부틸)피페라진-1-카르복시산염 (methyl4-(2-(6-bromo-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-1-yl)butyl)piperazine-1-carboxylate);

N,N-디메틸-2-옥소-1-(펜탄-3-일)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카르복스아미드 (N,N-dimethyl-2-oxo-1-(pentan-3-yl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyrazine-5-carboxamide);

N-메틸-2-옥소-1-(펜탄-3-일)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카르복스아미드 (N-methyl-2-oxo-1-(pentan-3-yl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyrazine-5-carboxamide);

6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

6-브로모-1-(헵탄-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (6-bromo-1-(heptan-4-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

(R)-6-브로모-1-(4-메틸-1-모르폴리노펜탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((R)-6-bromo-1-(4-methyl-1-morpholinopentan-2-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

1-(펜탄-3-일)-6-비닐-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (1-(pentan-3-yl)-6-vinyl-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

1-(펜탄-3-일)-6-(프로프-1-엔-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (1-(pentan-3-yl)-6-(prop-1-en-2-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

6-이소프로필-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (6-isopropyl-1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);

6-클로로-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (6-chloro-1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one); 그리고

6-(디메틸아미노)-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (6-(dimethylamino)-1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one),

또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이다.

일부 실시예들에 있어서, 화학식 A의 화합물은 6-브로모-1-(에틸프로필)이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (6-bromo-1-(ethylpropyl)imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol)(화합물 A) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 실시예들에 있어서, 화학식 A의 화합물은 1-(에틸프로필)-6-에티닐이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (1-(ethylpropyl)-6-ethynylimidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol) (화합물 C) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.

화학식 A의 화합물은 이하에 기재된 바와 같이 (예를 들어, 케민노베이션(Cheminnovation)에서 시판 중인 NamExpert(상표명) 또는 캠프리지 소프트사(Cambridge Soft Corporation)로부터의 켐드로 울트라 버전(ChemDraw Ultra version) 10.0의 자동 명명기능을 이용해서) 명명되고 번호부여될 수 있다. 예를 들어, 아래 화합물은:

즉, 화학식 A에 따른 상기 화합물에서, R1는 (E)-프로펜-1일 ((E)-propen-1yl)이고, R₂는 (S)-sec-페네틸 ((S)-sec-phenethyl)이고, R₄는 수소이고, (S,E)-1-(1-페닐에틸)-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((S,E)-1-(1-phenylethyl)-6-(prop-1-enyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol)로 명명될 수 있다.

이와 유사하게, 아래 화합물은:

즉, 화학식 A에 따른 상기 화합물에서, R₁는 (Z)-프로펜-1-일 ((Z)-propen-1-yl)이고, R₂는 3-펜틸 (3-pentyl)이고, R₄는 수소이고, (Z)-1-(펜탄-3-일)-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((Z)-1-(pentan-3-yl)-6-(prop-1-enyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol)로 명명될 수 있다.

유사하게, 화학식 B의 화합물은 이하에 기재된 바와 같이 (예를 들어, 케민노베이션(Cheminnovation)에서 시판 중인 NamExpert(상표명) 또는 캠프리지 소프트사(Cambridge Soft Corporation)로부터의 켐드로 울트라 버전(ChemDraw Ultra version) 10.0의 자동 명명기능을 이용해서) 명명되고 번호부여될 수 있다. 예를 들어, 아래 화합물은:

즉, 화학식 B에 따른 상기 화합물에서, (E)-프로펜-1일 ((E)-propen-1yl)이고, R₂는 (S)-sec-페네틸 ((S)-sec-phenethyl)이고, R₄는 수소이고, (S,E)-1-(1-페닐에틸)-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((S,E)-1-(1-phenylethyl)-6-(prop-1-enyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one)으로 명명될 수 있다.

이와 유사하게, 아래 화합물은:

즉, 화학식 B에 따른 상기 화합물에서, R₁는 (Z)-프로펜-1-일 ((Z)-propen-1-yl)이고, R₂는 3-펜틸 (3-pentyl)이고, R₄는 수소이고, (Z)-1-(펜탄-3-일)-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((Z)-1-(pentan-3-yl)-6-(prop-1-enyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one)로 명명될 수 있다.

일부 실시예들에 있어서, 골격근 트로포닌 활성제는 화학식 I의 화합물이고:

또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 이때:

R¹은 수소, 할로겐, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C(O)OR^a, C(O)NR^bR^c, OR^a, NR^bR^c, C_6-10 아릴 및 5-10원(membered) 헤테로아릴로부터 선택되고;

R²는 C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, 3-8원 헤테로시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알케닐, C_6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 NR^bR^c로부터 선택되고, 이때 각각의 C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, 3-8원 헤테로시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알케닐, C_6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴기는 할로겐, CN, 옥소, (CH₂)_nOR^a, (CH₂)_nOC(O)R^a, (CH₂)_nOC(O)OR^a, (CH₂)_nOC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(O)R^a, (CH₂)_nNR^dC(O)OR^a, (CH₂)_nNR^dC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(O)C(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(S)R^a, (CH₂)_nNR^dC(S)OR^a, (CH₂)_nNR^dC(S)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(NR^e)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dS(O)R^a, (CH₂)_nNR^dSO₂R^a, (CH₂)_nNR^dSO₂NR^bR^c, (CH₂)_nC(O)R^a, (CH₂)_nC(O)OR^a, (CH₂)_nC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nC(S)R^a, (CH₂)_nC(S)OR^a, (CH₂)_nC(S)NR^bR^c, (CH₂)_nC(NR^e)NR^bR^c, (CH₂)_nSR^a, (CH₂)_nS(O)R^a, (CH₂)_nSO₂R^a, (CH₂)_nSO₂NR^bR^c, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, (CH₂)_nC_3-8 시클로알킬, (CH₂)_n3-8원 헤테로시클로알킬, (CH₂)_nC_6-10 아릴 및 (CH₂)_n5-10원 헤테로아릴으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의선택적으로 치환되며, 이때 각각의 C_1-6 알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, (CH₂)_nC_3-8 시클로알킬, (CH₂)_n3-8원 헤테로시클로알킬, (CH₂)_nC_6-10 아릴 및 (CH₂)_n5-10원 헤테로아릴기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^f치환기들로 임의선택적으로 치환된다.

R³는 수소, 할로겐, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C(O)OR^a, C(O)NR^bR^c, OR^a, NR^bR^c, C_6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고;

R⁴는 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C(O)R^a, C(O)OR^a, C(O)NR^bR^c 및 SO₂R^a로부터 선택되며,

R⁵ 및 R⁶은 각기 수소, 할로겐, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;

또는 이와 달리,

R⁵와 R⁶는, 이들과 결합하는 탄소 원자와 함께, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, 3-8원 헤테로시클로알킬 및 3-8원 헤테로시클로알케닐로부터 선택되는 기를 형성할 수 있으며, 각각은 할로겐, CN, 옥소, OR^a, OC(O)R^a, OC(O)OR^a, NR^bR^c, C(O)R^a, C(O)OR^a, C(O)NR^bR^c, S(O)R^a, SO₂R^a, SO₂NR^bR^c, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되어 지는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기들로 임의선택적으로 치환될 수 있다.

R⁷은 C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, 3-8원 헤테로시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알케닐, C_6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택될 수 있으며, 각각은 할로겐, CN, 옥소, OR^a, OC(O)R^a, OC(O)OR^a, OC(O)NR^bR^c, NR^bR^c, NR^dC(O)R^a, NR^dC(O)OR^a, NR^dC(O)NR^bR^c, NR^dC(O)C(O)NR^bR^c, NR^dC(S)R^a, NR^dC(S)OR^a, NR^dC(S)NR^bR^c, NR^dC(NR^e)NR^bR^c, NR^dS(O)R^a, NR^dSO₂R^a, NR^dSO₂NR^bR^c, C(O)R^a, C(O)OR^a, C(O)NR^bR^c, C(S)R^a, C(S)OR^a, C(S)NR^bR^c, C(NR^e)NR^bR^c, SR^a, S(O)R^a, SO₂R^a, SO₂NR^bR^c, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, 3-8원 헤테로시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알케닐, C_6-10 아릴, C_7-11 아랄킬, 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기들에 의해서 임의선택적으로 치환될 수 있으며, 이때 각각의 C_1-6 알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, 3-8원 헤테로시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알케닐, C_6-10 아릴, C_7-11 아랄킬 및 5-10원 헤테로아릴기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^f치환기들로 임의선택적으로 치환되고;

R⁸및 R⁹는, 각각의 경우에, 수소, 할로겐 및 C_1-6 알킬로부터 각기 독립적으로 선택되고;

X는 결합(bond), -(CH₂)_p-, -(CH₂)_pC(O)(CH₂)_q-, -(CH₂)_pO(CH₂)_q-, -(CH₂)_pS(CH₂)_q-, -(CH₂)_pNR^d(CH₂)_q-, -(CH₂)_pC(O)O(CH₂)_q-, -(CH₂)_pOC(O)(CH₂)_q-, -(CH₂)_pNR^dC(O)(CH₂)_q-, -(CH₂)_pC(O)NR^d(CH₂)_q-, -(CH₂)_pNR^dC(O)NR^d(CH₂)_q-, -(CH₂)_pNR^dSO₂(CH₂)_q-, 및 -(CH₂)_pSO₂NR^d(CH₂)_q-로부터 선택되며;

또는 이와 달리, X, R²및 R³, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, 산소, 질화 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 임의선택적으로 함유하고, 하나 이상의 이중 결합들을 임의선택적으로 함유하며, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^f 치환기들로 임의선택적으로 치환되는 5-6원 고리를 형성하고;

R^a은, 각각의 경우에, 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, 3-8원 헤테로시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알케닐, C_6-10 아릴, C_7-11 아랄킬 및 5-10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며, 이때 각각의 C_1-6 알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, 3-8원 헤테로시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알케닐, C_6-10 아릴, C_7-11 아랄킬 및 5-10원 헤테로아릴기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^f 치환기들로 임의선택적으로 치환되고;

R^b 및 R^c는, 각각의 경우에, 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, 3-8원 헤테로시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알케닐, C_6-10 아릴, C_7-11 아랄킬, 5-10원 헤테로아릴, C(O)R^g, C(O)OR^g, C(O)NRⁱR^j 및 SO₂R^g로부터 각기 독립적으로 선택되며, 이때 각각의 C_1-6 알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, 3-8원 헤테로시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알케닐, C_6-10 아릴, C_7-11 아랄킬 및 5-10원 헤테로아릴기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^f 치환기들로 임의선택적으로 치환되고;

R^d는, 각각의 경우에, 수소 및 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R^e는, 각각의 경우에, 수소, CN, OH, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;

R^f는, 각각의 경우에, 할로겐, CN, OR^h, OC(O)R^h, OC(O)OR^h, OC(O)NRⁱR^j, NRⁱR^j, NR^dC(O)R^h, NR^dC(O)OR^h, NR^dC(O)NRⁱR^j, NR^dC(O)C(O)NRⁱR^j, NR^dC(S)R^h, NR^dC(S)OR^h, NR^dC(S)NRⁱR^j, NR^dC(NR^e)NRⁱR^j, NR^dS(O)R^h, NR^dSO₂R^h, NR^dSO₂NRⁱR^j, C(O)R^h, C(O)OR^h, C(O)NRⁱR^j, C(S)R^h, C(S)OR^h, C(S)NRⁱR^j, C(NR^e)NRⁱR^j, SR^h, S(O)R^h, SO₂R^h, SO₂NRⁱR^j, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, 3-8원 헤테로시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알케닐, C_6-10 아릴, C_7-11 아랄킬 및 5-10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며, 이때 각각의 C_1-6 알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, 3-8원 헤테로시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알케닐, C_6-10 아릴, C_7-11 아랄킬 및 5-10원 헤테로아릴기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^k치환기들로 임의선택적으로 치환되며;

또는, 2개의 R^f 치환기들이 하나의 탄소 원자에 결합되고, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 카르보닐, C_3-8 시클로알킬 및 3-8원 헤테로시클로알킬로부터 선택되는 기를 형성하며;

R^g는, 각각의 경우에, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 페닐, 나프틸(naphthyl), 및 C_7-11 아랄킬(aralkyl)로부터 독립적으로 선택되며, 각각은 할로겐, CN, OH, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기들로 임의선택적으로 치환되며;

R^h, 각각의 경우에, 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, 3-8원 헤테로시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알케닐, C_6-10 아릴, C_7-11 아랄킬 및 5-10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며, 이때 각각의 C_1-6 알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, 3-8원 헤테로시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알케닐, C_6-10 아릴, C_7-11 아랄킬 및 5-10원 헤테로아릴기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^k치환기들로 임의선택적으로 치환되고;

Rⁱ 및 R^j는, 각각의 경우에, 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, 3-8원 헤테로시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알케닐, C_6-10 아릴, C_7-11 아랄킬, 5-10원 헤테로아릴, C(O)R^g, 및 C(O)OR^g로부터 각기 독립적으로 선택되며, 이때 각각의 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, 3-8원 헤테로시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알케닐, C_6-10 아릴, C_7-11 아랄킬 및 5-10원 헤테로아릴기는 할로겐, CN, OH, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되어지는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기들로 임의선택적으로 치환되고;

R^k는, 각각의 경우에, 할로겐, CN, OH, C_1-6알콕시, NH₂, NH(C_1-6 알킬), N(C_1-6 알킬)₂, NHC(O)C_1-6 알킬, NHC(O)C_7-11 아랄킬, NHC(O)OC_1-6 알킬, NHC(O)OC_7-11 아랄킬, OC(O)C_1-6 알킬, OC(O)C_7-11 아랄킬, OC(O)OC_1-6 알킬, OC(O)OC_7-11 아랄킬, C(O)C_1-6 알킬, C(O)C_7-11 아랄킬, C(O)OC_1-6 알킬, C(O)OC_7-11 아랄킬, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6알케닐, 및 C_2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 이때, 각각의 C_1-6 알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, 및 C_7-11 아랄킬 치환기는 OH, C_1-6알콕시, NH₂, NH(C_1-6 알킬), N(C_1-6 알킬)₂, NHC(O)C_1-6 알킬, NHC(O)C_7-11 아랄킬, NHC(O)OC_1-6 알킬, 및 NHC(O)OC_7-11 아랄킬로부터 선택되어지는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의선택적으로 치환되며;

또는 2개의 R^k치환기는 하나의 탄소 원자에 결합되고, 이들이 모두 결합한 탄소원자와 함께 카르보닐기를 형성하고;

m은 0, 1 또는 2이고;

n은, 각각의 경우에, 독립적은 0, 1 또는 2이고;

p는 0, 1 또는 2이고; 그리고

q는 0, 1 또는 2이다.

화학식 I의 화합물의 일부 실시예들에 있어서, m은 0이고, 즉, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고:

이때, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷및 X는 여기에서 정의된다.

화학식 I의 화합물의 일부 실시예들에 있어서, m은 1이고, 즉, 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고:

이때, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹및 X는 여기에서 정의된다.

일부 실시예들에 있어서, R⁵및 R⁶중에서 하나는 수소이고, 나머지 하나는 C_1-6 알킬이다.

일부 실시예들에 있어서, R⁵및 R⁶은 각기 독립적으로 C_1-6 알킬이다.

일부 실시예들에 있어서, R⁵및 R⁶은 각기 메틸이다.

일부 실시예들에 있어서, 화학식 IV(a) 또는 IV(b)의 화합물들, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은:

이때, R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸, R⁹ 및 X는 여기에서 정의된다.

일부 실시예들에 있어서, R⁵ 및 R⁶은, 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, 3-8원 헤테로시클로알킬 또는 3-8원 헤테로시클로알케닐을 형성할 수 있고, 각각은 할로겐, CN, 옥소, OR^a, OC(O)R^a, OC(O)OR^a, NR^bR^c, C(O)R^a, C(O)OR^a, C(O)NR^bR^c, S(O)R^a, SO₂R^a, SO₂NR^bR^c, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되어지는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기들에 의해서 임의선택적으로 치환될 수 있다.

일부 실시예들에 있어서, R⁵및 R⁶은, 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, C_3-6 시클로알킬을 형성할 수 있고, 이것은 할로겐, CN, 옥소, OR^a, OC(O)R^a, OC(O)OR^a, NR^bR^c, C(O)R^a, C(O)OR^a, C(O)NR^bR^c, S(O)R^a, SO₂R^a, SO₂NR^bR^c, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되어지는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기들에 의해서 임의선택적으로 치환될 수 있다.

일부 실시예들에 있어서, R⁵ 및 R⁶은, 이들에 결합되는 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성하고, 각각은 할로겐, CN, 옥소, OR^a, OC(O)R^a, OC(O)OR^a, NR^bR^c, C(O)R^a, C(O)OR^a, C(O)NR^bR^c, S(O)R^a, SO₂R^a, SO₂NR^bR^c, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되어 지는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의선택적으로 치환될 수 있다.

일부 실시예들에 있어서, R⁵과 R⁶은, 이들과 결합되는 탄소 원자와 함께, 할로겐, CN, 옥소, OR^a, OC(O)R^a, OC(O)OR^a, NR^bR^c, C(O)R^a, C(O)OR^a, C(O)NR^bR^c, S(O)R^a, SO₂R^a, SO₂NR^bR^c, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되어지는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기들로 임의선택적으로 치환되는 시클로부틸을 형성한다.

일부 실시예들에 있어서, R⁵ 및 R⁶은, 이들과 결합되는 탄소 원자와 함께, 할로겐, CN, 옥소, OR^a, OC(O)R^a, OC(O)OR^a, NR^bR^c, C(O)R^a, C(O)OR^a, C(O)NR^bR^c, S(O)R^a, SO₂R^a, SO₂NR^bR^c, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되어 지는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의선택적으로 치환되는 시클로부틸을 형성하고, 이때 상기 치환기 및 R⁷은 상기 시클로부틸 고리 상에서 서로에 대해서 trans 배열을 가진다.

일부 실시예들에 있어서, R⁵ 및 R⁶은, 이들과 결합되는 탄소 원자와 함께, 할로겐, CN, 옥소, OR^a, OC(O)R^a, OC(O)OR^a, NR^bR^c, C(O)R^a, C(O)OR^a, C(O)NR^bR^c, S(O)R^a, SO₂R^a, SO₂NR^bR^c, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되어지는 하나의 치환기로 치환되는 시클로부틸을 형성하고, 이때 상기 치환기 및 R⁷은 상기 시클로부틸 고리 상에서 서로에 대해서 cis 배열을 가진다.

일부 실시예들에 있어서, 화학식 V(a) 또는 V(b)의 화합물들, 또는 이들 약제학적으로 허용가능한 염은:

이때, R^m 및 Rⁿ은 각기 수소, 할로겐 및 C₁ _-6 알킬로부터 각기 독립적으로 선택되고, 그리고 R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸, R⁹ 및 X는 여기에서 정의된다.

일부 실시예들에 있어서, R^m 및 Rⁿ은 각기 수소이다.

일부 실시예들에 있어서, R^m 및 Rⁿ은 각기 할로겐이다.

일부 실시예들에 있어서, R^m 및 Rⁿ은 각기 불소이다.

일부 실시예들에 있어서, R^m과 Rⁿ중에서 하나는 수소이고, 그리고 나머지 하나는 할로겐이다. 이러한 화합물들의 일부 실시예들에 있어서, 할로겐 및 R⁷은 상기 시클로부틸 고리 상에서 서로에 대해서 trans로 배치된다. 이러한 화합물들의 일부 실시예들에 있어서, 할로겐 및 R⁷은 상기 시클로부틸 고리 상에서 서로에 대해서 cis로 배치된다.

일부 실시예들에 있어서, R^m과 Rⁿ중에서 하나는 수소이고, 그리고 나머지 하나는 불소이다. 이러한 화합물들의 일부 실시예들에 있어서, 불소 및 R⁷은 상기 시클로부틸 고리 상에서 서로에 대해서 trans로 배치된다. 이러한 화합물들의 일부 실시예들에 있어서, 불소 및 R⁷은 상기 시클로부틸 고리 상에서 서로에 대해서 cis로 배치된다.

일부 실시예들에 있어서, R⁵과 R⁶은, 이들에 결합되는 탄소 원자와 함께, 3-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이들은 각기 할로겐, CN, 옥소, OR^a, OC(O)R^a, OC(O)OR^a, NR^bR^c, C(O)R^a, C(O)OR^a, C(O)NR^bR^c, S(O)R^a, SO₂R^a, SO₂NR^bR^c, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기들로 임의선택적으로 치환된다.

일부 실시예들에 있어서, R⁵과 R⁶은, 이들에 결합되는 탄소 원자와 함께, 아지리딘(aziridine), 아제티딘(azetidine), 피롤리딘(pyrrolidine), 옥시란(oxirane), 옥세탄(oxetane) 또는 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran)을 형성하고, 이들 각각은 할로겐, CN, 옥소, OR^a, OC(O)R^a, OC(O)OR^a, NR^bR^c, C(O)R^a, C(O)OR^a, C(O)NR^bR^c, S(O)R^a, SO₂R^a, SO₂NR^bR^c, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되어지는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기들로 임의선택적으로 치환된다.

일부 실시예들에 있어서, R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 C₁ _-6 알킬이거나, 또는 R⁵ 및 R⁶은, 이들에 결합되는 탄소 원자와 함께, C₃ _-8 시클로알킬, C₃ _-8 시클로알케닐, 3-8원 헤테로시클로알킬 또는 3-8원 헤테로시클로알케닐을 형성하고, 각각은 할로겐, CN, 옥소, OR^a, OC(O)R^a, OC(O)OR^a, NR^bR^c, C(O)R^a, C(O)OR^a, C(O)NR^bR^c, S(O)R^a, SO₂R^a, SO₂NR^bR^c, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의선택적으로 치환된다.

일부 실시예들에 있어서, R⁵ 및 R⁶은 각기 메틸이거나, 또는 R⁵과 R⁶은 이들에 결함되는 탄소 원자와 함께, C₃ _-8 시클로알킬, C₃ _-8 시클로알케닐, 3-8원 헤테로시클로알킬 또는 3-8원 헤테로시클로알케닐을 형성하고, 각각은 할로겐, CN, 옥소, OR^a, OC(O)R^a, OC(O)OR^a, NR^bR^c, C(O)R^a, C(O)OR^a, C(O)NR^bR^c, S(O)R^a, SO₂R^a, SO₂NR^bR^c, C_1-6 알킬 및 C₁ _-6 할로알킬로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기들로 임의선택적으로 치환된다.

일부 실시예들에 있어서, R⁵ 및 R⁶은 각기 독립적으로 C₁ _-6 알킬이거나, 또는 R⁵와 R⁶는, 이들에 결합되는 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성하고, 각각은 할로겐, CN, 옥소, OR^a, OC(O)R^a, OC(O)OR^a, NR^bR^c, C(O)R^a, C(O)OR^a, C(O)NR^bR^c, S(O)R^a, SO₂R^a, SO₂NR^bR^c, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되어지는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기들로 임의선택적으로 치환된다.

일부 실시예들에 있어서, R⁵ 및 R⁶은 각기 메틸이거나, 또는 R⁵과 R⁶은 이들에 결합되는 탄소 원자와 함께, 할로겐, CN, 옥소, OR^a, OC(O)R^a, OC(O)OR^a, NR^bR^c, C(O)R^a, C(O)OR^a, C(O)NR^bR^c, S(O)R^a, SO₂R^a, SO₂NR^bR^c, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되어지는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기들로 임의선택적으로 치환되는 시클로부틸을 형성한다.

일부 실시예들에 있어서, R⁷은 C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, 3-8원 헤테로시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알케닐, C_6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각은 할로겐, CN, 옥소, OR^a, OC(O)R^a, OC(O)OR^a, OC(O)NR^bR^c, NR^bR^c, NR^dC(O)R^a, NR^dC(O)OR^a, NR^dC(O)NR^bR^c, NR^dC(O)C(O)NR^bR^c, NR^dC(S)R^a, NR^dC(S)OR^a, NR^dC(S)NR^bR^c, NR^dC(NR^e)NR^bR^c, NR^dS(O)R^a, NR^dSO₂R^a, NR^dSO₂NR^bR^c, C(O)R^a, C(O)OR^a, C(O)NR^bR^c, C(S)R^a, C(S)OR^a, C(S)NR^bR^c, C(NR^e)NR^bR^c, SR^a, S(O)R^a, SO₂R^a, SO₂NR^bR^c, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, 3-8원 헤테로시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알케닐, C_6-10 아릴, C_7-11 아랄킬, 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기들로 임의선택적으로 치환되며, 이때 각각의 C_1-6 알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, 3-8원 헤테로시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알케닐, C_6-10 아릴, C_7-11 아랄킬 및 5-10원 헤테로아릴기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^f 치환기들로 임의선택적으로 치환된다.

일부 실시예들에 있어서, R⁷은 할로겐, CN, 옥소, OR^a, OC(O)R^a, OC(O)OR^a, OC(O)NR^bR^c, NR^bR^c, NR^dC(O)R^a, NR^dC(O)OR^a, NR^dC(O)NR^bR^c, NR^dC(O)C(O)NR^bR^c, NR^dC(S)R^a, NR^dC(S)OR^a, NR^dC(S)NR^bR^c, NR^dC(NR^e)NR^bR^c, NR^dS(O)R^a, NR^dSO₂R^a, NR^dSO₂NR^bR^c, C(O)R^a, C(O)OR^a, C(O)NR^bR^c, C(S)R^a, C(S)OR^a, C(S)NR^bR^c, C(NR^e)NR^bR^c, SR^a, S(O)R^a, SO₂R^a, SO₂NR^bR^c, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, 3-8원 헤테로시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알케닐, C_6-10 아릴, C_7-11 아랄킬, 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기들로 임의선택적으로 치환되는 페닐이고, 이때 각각의 C_1-6 알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, 3-8원 헤테로시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알케닐, C_6-10 아릴, C_7-11 아랄킬 및 5-10원 헤테로아릴기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^f 치환기들로 임의선택적으로 치환된다.

일부 실시예들에 있어서, 화학식 VI의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은:

이때 r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 그리고 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, R⁹, R^f, X 및 m은 여기에서 정의된다.

일부 실시예들에 있어서, 화학식 VII(a) 또는 VII(b)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은:

이때, r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 그리고 R¹, R², R³, R⁴, R⁸, R⁹, R^f 및 X는 여기에서 정의된다.

일부 실시예들에 있어서, 화학식 VIII(a) 또는 VIII(b)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염:

이때, R^m 및 Rⁿ은 수소, 할로겐 및 C₁ _-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 그리고 R¹, R², R³, R⁴, R⁸, R⁹, R^f 및 X는 여기에서 정의된다.

일부 실시예들에 있어서, R^m 및 Rⁿ은 각기 수소이다.

일부 실시예들에 있어서, R^m 및 Rⁿ은 각기 할로겐이다.

일부 실시예들에 있어서, R^m 및 Rⁿ은 각기 불소이다.

일부 실시예들에 있어서, R^m과 Rⁿ중에서 하나는 수소이고, 그리고 나머지 하나는 할로겐이다. 이러한 화합물의 일부 실시예들에 있어서, 상기 할로겐과 상기 페닐은 상기 시클로부틸 고리 상에서 서로에 대해서 trans로 배열된다. 이러한 화합물의 일부 실시예들에 있어서, 상기 할로겐과 상기 페닐은 상기 시클로부틸 고리 상에서 서로에 대해서 cis로 배열된다.

일부 실시예들에 있어서, R^m과 Rⁿ 중에서 하나는 수소이고, 그리고 나머지 하나는 불소이다. 이러한 화합물의 일부 실시예들에 있어서, 상기 불소와 상기 페닐은 상기 시클로부틸 고리 상에서 서로에 대해서 trans로 배열된다. 이러한 화합물의 일부 실시예들에 있어서, 상기 불소와 상기 페닐은 상기 시클로부틸 고리 상에서 서로에 대해서 cis로 배열된다.

일부 실시예들에 있어서, R⁷은 페닐, 2-플루오로페닐(2-fluorophenyl), 3-플루오로페닐(3-fluorophenyl), 2,4-디플루오로페닐(2, 4-difluorophenyl), 3,4-디플루오로페닐(3,4-difluorophenyl), 3,5-디플루오로페닐(3,5-difluorophenyl), 4-플루오로페닐(4-fluorophenyl), 2-클로로페닐(2-chlorophenyl), 3-클로로페닐(3-chlorophenyl), 4-클로로페닐(4-chlorophenyl), 2,4-디클로로페닐(2,4-dichlorophenyl), 3,4-디클로로페닐 (3,4-dichlorophenyl), 3,5-디클로로페닐(3,5-dichlorophenyl), 2-메틸페닐(2-methylphenyl), 3-메틸페닐(3-methylphenyl), 2,4-디메틸페닐(2,4-dimethylphenyl), 3,4-디메틸페닐(3,4-dimethylphenyl), 3,5-디메틸페닐(3,5-dimethylphenyl), 2-(하이드록시메틸)페닐(2-(hydroxymethyl)phenyl), 3-(하이드록시메틸)페닐 (3-(hydroxymethyl)phenyl), 4-(하이드록시메틸)페닐 (4-(hydroxymethyl)phenyl), 2-(아미노메틸)페닐 (2-(aminomethyl)phenyl), 3-(아미노메틸)페닐 (3-(aminomethyl)phenyl), 4-(아미노메틸)페닐 (4-(aminomethyl)phenyl), 2-페놀(2-phenol), 3-페놀(3-phenol), 4-페놀(4-phenol), 2-메톡시페닐(2-methoxyphenyl), 3-메톡시페닐(3-methoxyphenyl), 4-메톡시페닐(4-methoxyphenyl), 2-디플루오로메톡시페닐(2-difluoromethoxyphenyl), 3-디플루오로메톡시페닐(3-difluoromethoxyphenyl), 4-디플루오로메톡시페닐(4-difluoromethoxyphenyl), 2-트리플루오로메톡시페닐(2-trifluoromethoxyphenyl), 3-트리플루오로메톡시페닐(3-trifluoromethoxyphenyl), 4-트리플루오로메톡시페닐(4-trifluoromethoxyphenyl), 2-시아노페닐(2-cyanophenyl), 3-시아노페닐(3-cyanophenyl), 4-시아노페닐(4-cyanophenyl), 2-벤즈아민(2-benzamine), 3-벤조아미드(3-benzamide), 4-벤조아미드(4-benzamide), N-메틸-2-벤즈아민(N-mehtyl-2-benzamine), N-메틸-3-벤조아미드(N-methyl-3-benzamide), N-메틸-4-벤조아미드(N-methyl-4-benzamide), N,N-디메틸-2-벤즈아민(N,N-dimethyl-2-benzamine), N,N-디메틸-3-벤조아미드(N,N-dimethyl-3-benzamide), 및 N,N-디메틸-4-벤조아미드(N,N-dimethyl-4-benzamide)로부터 선택된다.

일부 실시예들에 있어서, R⁷은 할로겐, CN, 옥소, OR^a, OC(O)R^a, OC(O)OR^a, OC(O)NR^bR^c, NR^bR^c, NR^dC(O)R^a, NR^dC(O)OR^a, NR^dC(O)NR^bR^c, NR^dC(O)C(O)NR^bR^c, NR^dC(S)R^a, NR^dC(S)OR^a, NR^dC(S)NR^bR^c, NR^dC(NR^e)NR^bR^c, NR^dS(O)R^a, NR^dSO₂R^a, NR^dSO₂NR^bR^c, C(O)R^a, C(O)OR^a, C(O)NR^bR^c, C(S)R^a, C(S)OR^a, C(S)NR^bR^c, C(NR^e)NR^bR^c, SR^a, S(O)R^a, SO₂R^a, SO₂NR^bR^c, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, 3-8원 헤테로시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알케닐, C_6-10 아릴, C_7-11 아랄킬, 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기들로 임의선택적으로 치환되는 5-10원 헤테로아릴이고, 이때 각각의 C_1-6 알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, 3-8원 헤테로시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알케닐, C_6-10 아릴, C_7-11 아랄킬 및 5-10원 헤테로아릴기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^f 치환기들로 임의선택적으로 치환된다.

일부 실시예들에 있어서, R⁷은 할로겐, CN, 옥소, OR^a, OC(O)R^a, OC(O)OR^a, OC(O)NR^bR^c, NR^bR^c, NR^dC(O)R^a, NR^dC(O)OR^a, NR^dC(O)NR^bR^c, NR^dC(O)C(O)NR^bR^c, NR^dC(S)R^a, NR^dC(S)OR^a, NR^dC(S)NR^bR^c, NR^dC(NR^e)NR^bR^c, NR^dS(O)R^a, NR^dSO₂R^a, NR^dSO₂NR^bR^c, C(O)R^a, C(O)OR^a, C(O)NR^bR^c, C(S)R^a, C(S)OR^a, C(S)NR^bR^c, C(NR^e)NR^bR^c, SR^a, S(O)R^a, SO₂R^a, SO₂NR^bR^c, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, 3-8원 헤테로시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알케닐, C_6-10 아릴, C_7-11 아랄킬, 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기들로 임의선택적으로 치환되는 피리딜(pyridyl)이고, 이때 각각의 C_1-6 알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, 3-8원 헤테로시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알케닐, C_6-10 아릴, C_7-11 아랄킬 및 5-10원 헤테로아릴기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^f 치환기들로 임의선택적으로 치환된다.

일부 실시예들에 있어서, R⁷은 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜로부터 선택되고, 각각은 할로겐, CN, 옥소, OR^a, OC(O)R^a, OC(O)OR^a, OC(O)NR^bR^c, NR^bR^c, NR^dC(O)R^a, NR^dC(O)OR^a, NR^dC(O)NR^bR^c, NR^dC(O)C(O)NR^bR^c, NR^dC(S)R^a, NR^dC(S)OR^a, NR^dC(S)NR^bR^c, NR^dC(NR^e)NR^bR^c, NR^dS(O)R^a, NR^dSO₂R^a, NR^dSO₂NR^bR^c, C(O)R^a, C(O)OR^a, C(O)NR^bR^c, C(S)R^a, C(S)OR^a, C(S)NR^bR^c, C(NR^e)NR^bR^c, SR^a, S(O)R^a, SO₂R^a, SO₂NR^bR^c, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 시클로알킬, C_3-6 시클로알케닐, 3-6원 헤테로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알케닐, 페닐, 나프틸, C₇ _-11 아랄킬, 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기들로 임의선택적으로 치환되고, 이때 각각의 C_1-6 알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, 3-8원 헤테로시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알케닐, C_6-10 아릴, C_7-11 아랄킬 및 5-10원 헤테로아릴기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^f 치환기들로 임의선택적으로 치환된다.

일부 실시예들에 있어서, 화학식 IX의 화합물들, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은:

이때, r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 그리고 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, R⁹, R^f, X 및 m은 여기에서 정의된다.

일부 실시예들에 있어서, 화학식 X(a) 또는 X(b)의 화합물들, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은:

이때 r은 0, 1, 2, 3 또는 4, 그리고 R¹, R², R³, R⁴, R⁸, R⁹, R^f 및 X은 여기에서 정의된다.

일부 실시예들에 있어서, 화학식 XI(a) 또는 XI(b)의 화합물들, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은:

이때, R^m 및 Rⁿ은 수소, 할로겐 및 C₁ _-6 알킬로부터 각기 독립적으로 선택되고; r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 그리고 R¹, R², R³, R⁴, R⁸, R⁹, R^f 및 X 은 여기에서 정의된다.

일부 실시예들에 있어서, R^m 및 Rⁿ은 각기 수소이다.

일부 실시예들에 있어서, R^m 및 Rⁿ은 각기 할로겐이다.

일부 실시예들에 있어서, R^m 및 Rⁿ은 각기 불소이다.

일부 실시예들에 있어서, R^m과 Rⁿ중에서 하나는 수소이고, 그리고 나머지 하나는 할로겐이다. 이러한 화합물의 일부 실시예들에 있어서, 상기 할로겐과 상기 피리딜은 상기 시클로부틸 고리 상에서 서로에 대해서 trans로 배열된다. 이러한 화합물의 일부 실시예들에 있어서, 상기 할로겐과 상기 피리딜은 상기 시클로부틸 고리 상에서 서로에 대해서 cis로 배열된다.

일부 실시예들에 있어서, R^m과 Rⁿ중에서 하나는 수소이고, 그리고 나머지 하나는 불소이다. 이러한 화합물의 일부 실시예들에 있어서, 상기 불소와 상기 피리딜은 상기 시클로부틸 고리 상에서 서로에 대해서 trans로 배열된다. 이러한 화합물의 일부 실시예들에 있어서, 상기 불소와 상기 피리딜은 상기 시클로부틸 고리 상에서 서로에 대해서 cis로 배열된다.

일부 실시예들에 있어서, R⁷은 피리드-2-일(pyrid-2-yl), 3-플루오로-피리드-2-일(3-fluoro-pyrid-2-yl), 4-플루오로-피리드-2-일(4-fluoro-pyrid-2-yl), 5-플루오로-피리드-2-일(5-fluoro-pyrid-2-yl), 6-플루오로-피리드-2-일(6-fluoro-pyrid-2-yl), 3-클로로-피리드-2-일(3-chloro-pyrid-2-yl), 4-클로로-피리드-2-일(4-chloro-pyrid-2-yl), 5-클로로-피리드-2-일(5-chloro-pyrid-2-yl), 6-클로로-피리드-2-일(6-chloro-pyrid-2-yl), 3-시아노-피리드-2-일(3-cyano-pyrid-2-yl), 4-시아노-피리드-2-일(4-cyano-pyrid-2-yl), 5-시아노-피리드-2-일(5-cyano-pyrid-2-yl), 6-시아노-피리드-2-일(6-cyano-pyrid-2-yl), 3-메틸-피리드-2-일(3-methyl-pyrid-2-yl), 4-메틸-피리드-2-일(4-methyl-pyrid-2-yl), 5-메틸-피리드-2-일(5-methyl-pyrid-2-yl), 6-메틸-피리드-2-일 (6-methyl-pyrid-2-yl), 3-디플루오로메틸-피리드-2-일(3-difluoromethyl-pyrid-2-yl), 4-디플루오로메틸-피리드-2-일(4-difluoromethyl-pyrid-2-yl), 5-디플루오로메틸-피리드-2-일(5-difluoromethyl-pyrid-2-yl), 6-디플루오로메틸-피리드-2-일(6-difluoromethyl-pyrid-2-yl), 3-트리플루오로메틸-피리드-2-일(3-trifluoromethyl-pyrid-2-yl), 4-트리플루오로메틸-피리드-2-일(4-trifluoromethyl-pyrid-2-yl), 5-트리플루오로메틸-피리드-2-일(5-trifluoromethyl-pyrid-2-yl), 6-트리플루오로메틸-피리드-2-일(6-trifluoromethyl-pyrid-2-yl), 3-하이드록시메틸-피리드-2-일(3-hydroxymethyl-pyrid-2-yl), 4-하이드록시메틸-피리드-2-일(4-hydroxymethyl-pyrid-2-yl), 5-하이드록시메틸-피리드-2-일(5-hydroxymethyl-pyrid-2-yl), 6-하이드록시메틸-피리드-2-일(6-hydroxymethyl-pyrid-2-yl), 3-아미노메틸-피리드-2-일(3-aminomethyl-pyrid-2-yl), 4-아미노메틸-피리드-2-일(4-aminomethyl-pyrid-2-yl), 5-아미노메틸-피리드-2-일(5-aminomethyl-pyrid-2-yl), 6-아미노메틸-피리드-2-일(6-aminomethyl-pyrid-2-yl), 3-하이드록시-피리드-2-일(3-hydroxy-pyrid-2-yl), 4-하이드록시-피리드-2-일(4-hydroxy-pyrid-2-yl), 5-하이드록시-피리드-2-일(5-hydroxy-pyrid-2-yl), 6-하이드록시-피리드-2-일(6-hydroxy-pyrid-2-yl), 3-메톡시-피리드-2-일(3-methoxy-pyrid-2-yl), 4-메톡시-피리드-2-일(4-methoxy-pyrid-2-yl), 5-메톡시-피리드-2-일(5-methoxy-pyrid-2-yl), 6-메톡시-피리드-2-일(6-methoxy-pyrid-2-yl), 3-디플루오로메톡시-피리드-2-일(3-difluoromethoxy-pyrid-2-yl), 4-디플루오로메톡시-피리드-2-일(4-difluoromethoxy-pyrid-2-yl), 5-디플루오로메톡시-피리드-2-일(5-difluoromethoxy-pyrid-2-yl), 6-디플루오로메톡시-피리드-2-일(6-difluoromethoxy-pyrid-2-yl), 3-트리플루오로메톡시-피리드-2-일(3-trifluoromethoxy-pyrid-2-yl), 4-트리플루오로메톡시-피리드-2-일(4-trifluoromethoxy-pyrid-2-yl), 5-트리플루오로메톡시-피리드-2-일(5-trifluoromethoxy-pyrid-2-yl), 6-트리플루오로메톡시-피리드-2-일(6-trifluoromethoxy-pyrid-2-yl), 3-메틸티오-피리드-2-일(3-methylthio-pyrid-2-yl), 4-메틸티오-피리드-2-일(4-methylthio-pyrid-2-yl), 5-메틸티오-피리드-2-일(5-methylthio-pyrid-2-yl), 6-메틸티오-피리드-2-일(6-methylthio-pyrid-2-yl), 3-카르복스아미드-피리드-2-일(3-carboxamide-pyrid-2-yl), 4-카르복스아미드-피리드-2-일(4-carboxamide-pyrid-2-yl), 5- 카르복스아미드-피리드-2-일(5- carboxamide-pyrid-2-yl), 6- 카르복스아미드-피리드-2-일(6- carboxamide-pyrid-2-yl) 및 3-플루오로-6-메틸-피리드-2-일(3-fluoro-6-methyl-pyrid-2-yl)으로부터 선택된다.

일부 실시예들에 있어서, R⁷은 피리드-3-일(pyrid-3-yl), 2-플루오로-피리드-3-일(2-fluoro-pyrid-3-yl), 4-플루오로-피리드-3-일(4-fluoro-pyrid-3-yl), 5-플루오로-피리드-3-일(5-fluoro-pyrid-3-yl), 6-플루오로-피리드-3-일(6-fluoro-pyrid-3-yl), 2-클로로-피리드-3-일(2-chloro-pyrid-3-yl), 4-클로로-피리드-3-일(4-chloro-pyrid-3-yl), 5-클로로-피리드-3-일(5-chloro-pyrid-3-yl), 6-클로로-피리드-3-일(6-chloro-pyrid-3-yl), 2-시아노-피리드-3-일(2-cyano-pyrid-3-yl), 4-시아노-피리드-3-일(4-cyano-pyrid-3-yl), 5-시아노-피리드-3-일(5-cyano-pyrid-3-yl), 6-시아노-피리드-3-일(6-cyano-pyrid-3-yl), 2-메틸-피리드-3-일(2-methyl-pyrid-3-yl), 4-메틸-피리드-3-일(4-methyl-pyrid-3-yl), 5-메틸-피리드-3-일(5-methyl-pyrid-3-yl), 6-메틸-피리드-3-일(6-methyl-pyrid-3-yl), 2-디플루오로메틸-피리드-3-일(2-difluoromethyl-pyrid-3-yl), 4-디플루오로메틸-피리드-3-일(4-difluoromethyl-pyrid-3-yl), 5-디플루오로메틸-피리드-3-일(5-difluoromethyl-pyrid-3-yl), 6-디플루오로메틸-피리드-3-일(6-difluoromethyl-pyrid-3-yl), 2-트리플루오로메틸-피리드-3-일(2-trifluoromethyl-pyrid-3-yl), 4-트리플루오로메틸-피리드-3-일(4-trifluoromethyl-pyrid-3-yl), 5-트리플루오로메틸-피리드-3-일(5-trifluoromethyl-pyrid-3-yl), 6-트리플루오로메틸-피리드-3-일(6-trifluoromethyl-pyrid-3-yl), 2-하이드록시메틸-피리드-3-일(2-hydroxymethyl-pyrid-3-yl), 4-하이드록시메틸-피리드-3-일(4-hydroxymethyl-pyrid-3-yl), 5-하이드록시메틸-피리드-3-일(5-hydroxymethyl-pyrid-3-yl), 6-하이드록시메틸-피리드-3-일(6-hydroxymethyl-pyrid-3-yl), 2-아미노메틸-피리드-3-일(2-aminomethyl-pyrid-3-yl), 4-아미노메틸-피리드-3-일(4-aminomethyl-pyrid-3-yl), 5-아미노메틸-피리드-3-일(5-aminomethyl-pyrid-3-yl), 6-아미노메틸-피리드-3-일(6-aminomethyl-pyrid-3-yl), 2-하이드록시-피리드-3-일(2-hydroxy-pyrid-3-yl), 4-하이드록시-피리드-3-일(4-hydroxy-pyrid-3-yl), 5-하이드록시-피리드-3-일(5-hydroxy-pyrid-3-yl), 6-하이드록시-피리드-3-일(6-hydroxy-pyrid-3-yl), 2-메톡시-피리드-3-일(2-methoxy-pyrid-3-yl), 4-메톡시-피리드-3-일(4-methoxy-pyrid-3-yl), 5-메톡시-피리드-3-일(5-methoxy-pyrid-3-yl), 6-메톡시-피리드-3-일(6-methoxy-pyrid-3-yl), 2-디플루오로메톡시-피리드-3-일 (2-difluoromethoxy-pyrid-3-yl), 4-디플루오로메톡시-피리드-3-일 (4-difluoromethoxy-pyrid-3-yl), 5-디플루오로메톡시-피리드-3-일(5-difluoromethoxy-pyrid-3-yl), 6-디플루오로메톡시-피리드-3-일(6-difluoromethoxy-pyrid-3-yl), 2-트리플루오로메톡시-피리드-3-일(2-trifluoromethoxy-pyrid-3-yl), 4-트리플루오로메톡시-피리드-3-일(4-trifluoromethoxy-pyrid-3-yl), 5-트리플루오로메톡시-피리드-3-일(5-trifluoromethoxy-pyrid-3-yl), 6-트리플루오로메톡시-피리드-3-일(6-trifluoromethoxy-pyrid-3-yl), 2-메틸티오-피리드-3-일 (2-methylthio-pyrid-3-yl), 4-메틸티오-피리드-3-일(4-methylthio-pyrid-3-yl), 5-메틸티오-피리드-3-일(5-methylthio-pyrid-3-yl), 6-메틸티오-피리드-3-일(6-methylthio-pyrid-3-yl), 2-카르복스아미드-피리드-3-일(2-carboxamide-pyrid-3-yl), 4-카르복스아미드-피리드-3-일(4-carboxamide-pyrid-3-yl), 5-카르복스아미드-피리드-3-일(5-carboxamide-pyrid-3-yl) 및 6-카르복스아미드-피리드-3-일(6-carboxamide-pyrid-3-yl)로부터 선택된다.

일부 실시예들에 있어서, VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a) 또는 XI(b), X는 결합(bond), -(CH₂)_p-, -(CH₂)_pO(CH₂)_q-, -(CH₂)_pC(O)(CH₂)_q-, -(CH₂)_pS(CH₂)_q-, -(CH₂)_pNR^d(CH₂)_q-, -(CH₂)_pC(O)O(CH₂)_q-, -(CH₂)_pOC(O)(CH₂)_q-, -(CH₂)_pNR^dC(O)(CH₂)_q-, -(CH₂)_pC(O)NR^d(CH₂)_q-, -(CH₂)_pNR^dC(O)NR^d(CH₂)_q-, -(CH₂)_pNR^dSO₂(CH₂)_q-, 및 -(CH₂)_pSO₂NR^d(CH₂)_q-로부터 선택된다.

일부 실시예들에 있어서, X는 결합(bond)이다.

일부 실시예들에 있어서, 화학식 XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) 또는 XII(o)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염:

이때, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R^f, R^m, Rⁿ, m 및 R은 여기에서 정의된다.

일부 실시예들에 있어서, X는 -O- 이다.

일부 실시예들에 있어서, X는 -CH₂O- 및 -OCH_2-로부터 선택된다.

일부 실시예들에 있어서, X는 -NR^d-이다.

일부 실시예들에 있어서, X는 -CH₂NR^d- 및 -NR^dCH_2-로부터 선택된다.

일부 실시예들에 있어서, X는 -NR^dC(O)- 및 -C(O)NR^d-로부터 선택된다.

일부 실시예들에 있어서, X는 -CH₂NR^dC(O)- 및 -C(O)NR^dCH_2-로부터 선택된다.

일부 실시예들에 있어서, R²는 C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, 3-8원 헤테로시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알케닐, C_6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각은 할로겐, CN, 옥소, (CH₂)_nOR^a, (CH₂)_nOC(O)R^a, (CH₂)_nOC(O)OR^a, (CH₂)_nOC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(O)R^a, (CH₂)_nNR^dC(O)OR^a, (CH₂)_nNR^dC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(O)C(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(S)R^a, (CH₂)_nNR^dC(S)OR^a, (CH₂)_nNR^dC(S)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(NR^e)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dS(O)R^a, (CH₂)_nNR^dSO₂R^a, (CH₂)_nNR^dSO₂NR^bR^c, (CH₂)_nC(O)R^a, (CH₂)_nC(O)OR^a, (CH₂)_nC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nC(S)R^a, (CH₂)_nC(S)OR^a, (CH₂)_nC(S)NR^bR^c, (CH₂)_nC(NR^e)NR^bR^c, (CH₂)_nSR^a, (CH₂)_nS(O)R^a, (CH₂)_nSO₂R^a, (CH₂)_nSO₂NR^bR^c, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, (CH₂)_nC_3-8 시클로알킬, (CH₂)_n3-8원 헤테로시클로알킬, (CH₂)_n페닐, (CH₂)_n나프틸 및 (CH₂)_n5-10원 헤테로아릴로부터 선택되어지는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기들로 임의선택적으로 치환되며, 이때 각각의 C_1-6 알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, (CH₂)_nC_3-8 시클로알킬, (CH₂)_n3-8원 헤테로시클로알킬, (CH₂)_n페닐, (CH₂)_n나프틸 및 (CH₂)_n5-10원 헤테로아릴기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^f 치환기들로 임의선택적으로 치환된다.

일부 실시예들에 있어서, R²는 할로겐, CN, (CH₂)_nOR^a, (CH₂)_nOC(O)R^a, (CH₂)_nOC(O)OR^a, (CH₂)_nOC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(O)R^a, (CH₂)_nNR^dC(O)OR^a, (CH₂)_nNR^dC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(O)C(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(S)R^a, (CH₂)_nNR^dC(S)OR^a, (CH₂)_nNR^dC(S)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(NR^e)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dS(O)R^a, (CH₂)_nNR^dSO₂R^a, (CH₂)_nNR^dSO₂NR^bR^c, (CH₂)_nC(O)R^a, (CH₂)_nC(O)OR^a, (CH₂)_nC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nC(S)R^a, (CH₂)_nC(S)OR^a, (CH₂)_nC(S)NR^bR^c, (CH₂)_nC(NR^e)NR^bR^c, (CH₂)_nSR^a, (CH₂)_nS(O)R^a, (CH₂)_nSO₂R^a, (CH₂)_nSO₂NR^bR^c, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, (CH₂)_nC_3-8 시클로알킬, (CH₂)_n3-8원 헤테로시클로알킬, (CH₂)_n페닐, (CH₂)_n나프틸 및 (CH₂)_n5-10원 헤테로아릴로부터 선택되어지는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기들로 임의선택적으로 치환된 페닐이고, 이때 각각의 C_1-6 알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, (CH₂)_nC_3-8 시클로알킬, (CH₂)_n3-8원 헤테로시클로알킬, (CH₂)_n페닐, (CH₂)_n나프틸 및 (CH₂)_n5-10원 헤테로아릴기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^f 치환기들로 임의선택적으로 치환된다.

일부 실시예들에 있어서, R²는 할로겐, CN, (CH₂)_nOR^a, (CH₂)_nOC(O)R^a, (CH₂)_nOC(O)OR^a, (CH₂)_nOC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(O)R^a, (CH₂)_nNR^dC(O)OR^a, (CH₂)_nNR^dC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(O)C(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(S)R^a, (CH₂)_nNR^dC(S)OR^a, (CH₂)_nNR^dC(S)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(NR^e)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dS(O)R^a, (CH₂)_nNR^dSO₂R^a, (CH₂)_nNR^dSO₂NR^bR^c, (CH₂)_nC(O)R^a, (CH₂)_nC(O)OR^a, (CH₂)_nC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nC(S)R^a, (CH₂)_nC(S)OR^a, (CH₂)_nC(S)NR^bR^c, (CH₂)_nC(NR^e)NR^bR^c, (CH₂)_nSR^a, (CH₂)_nS(O)R^a, (CH₂)_nSO₂R^a, (CH₂)_nSO₂NR^bR^c, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, (CH₂)_nC_3-8 시클로알킬, (CH₂)_n3-8원 헤테로시클로알킬, (CH₂)_n페닐, (CH₂)_n나프틸 및 (CH₂)_n5-10원 헤테로아릴로부터 선택되어지는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기들로 치환되는 페닐이고, 이때 각각의 C_1-6 알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, (CH₂)_nC_3-8 시클로알킬, (CH₂)_n3-8원 헤테로시클로알킬, (CH₂)_n페닐, (CH₂)_n나프틸 및 (CH₂)_n5-10원 헤테로아릴기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^f 치환기들로 임의선택적으로 치환되고, 이때 적어도 하나의 치환기는 meta지점(meta position)에 결합된다.

일부에서, R²은 (CH₂)_nC(O)OR^a 및 (CH₂)_nC(O)NR^bR^c로부터 선택되어지는 치환기로 치환된 페닐이고; 그리고 할로겐, CN, (CH₂)_nOR^a, (CH₂)_nOC(O)R^a, (CH₂)_nOC(O)OR^a, (CH₂)_nOC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(O)R^a, (CH₂)_nNR^dC(O)OR^a, (CH₂)_nNR^dC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(O)C(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(S)R^a, (CH₂)_nNR^dC(S)OR^a, (CH₂)_nNR^dC(S)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(NR^e)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dS(O)R^a, (CH₂)_nNR^dSO₂R^a, (CH₂)_nNR^dSO₂NR^bR^c, (CH₂)_nC(O)R^a, (CH₂)_nC(O)OR^a, (CH₂)_nC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nC(S)R^a, (CH₂)_nC(S)OR^a, (CH₂)_nC(S)NR^bR^c, (CH₂)_nC(NR^e)NR^bR^c, (CH₂)_nSR^a, (CH₂)_nS(O)R^a, (CH₂)_nSO₂R^a, (CH₂)_nSO₂NR^bR^c, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, (CH₂)_nC_3-8 시클로알킬, (CH₂)_n3-8원 헤테로시클로알킬, (CH₂)_n페닐, (CH₂)_n나프틸 및 (CH₂)_n5-10원 헤테로아릴로부터 선택되어지는 1, 2 또는 3개의 추가적인 치환기들로 임의선택적으로 치환되며, 이때 각각의 C_1-6 알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, (CH₂)_nC_3-8 시클로알킬, (CH₂)_n3-8원 헤테로시클로알킬, (CH₂)_n페닐, (CH₂)_n나프틸 및 (CH₂)_n5-10원 헤테로아릴기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^f 치환기들로 임의선택적으로 치환된다.

일부 실시예들에 있어서, R²는 C(O)OH, C(O)NH₂, C(O)OC_1-6 알킬, C(O)NHC_1-6 알킬 및 C(O)N(C_1-6 알킬)₂로부터 선택되어지는 치환기들로 치환된 페닐이고; 그리고 할로겐, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 추가적인 치환기들로 임의선택적으로 치환된다.

일부 실시예들에 있어서, R²는 meta지점에서 (CH₂)_nC(O)OR^a 및 (CH₂)_nC(O)NR^bR^c로부터 선택되어지는 치환기로 치환되는 페닐이고; 그리고 할로겐, CN, (CH₂)_nOR^a, (CH₂)_nOC(O)R^a, (CH₂)_nOC(O)OR^a, (CH₂)_nOC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(O)R^a, (CH₂)_nNR^dC(O)OR^a, (CH₂)_nNR^dC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(O)C(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(S)R^a, (CH₂)_nNR^dC(S)OR^a, (CH₂)_nNR^dC(S)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(NR^e)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dS(O)R^a, (CH₂)_nNR^dSO₂R^a, (CH₂)_nNR^dSO₂NR^bR^c, (CH₂)_nC(O)R^a, (CH₂)_nC(O)OR^a, (CH₂)_nC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nC(S)R^a, (CH₂)_nC(S)OR^a, (CH₂)_nC(S)NR^bR^c, (CH₂)_nC(NR^e)NR^bR^c, (CH₂)_nSR^a, (CH₂)_nS(O)R^a, (CH₂)_nSO₂R^a, (CH₂)_nSO₂NR^bR^c, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, (CH₂)_nC_3-8 시클로알킬, (CH₂)_n3-8원 헤테로시클로알킬, (CH₂)_n페닐, (CH₂)_n나프틸 및 (CH₂)_n5-10원 헤테로아릴로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 추가적인 치환기들로 임의선택적으로 치환되고, 이때 각각의 C_1-6 알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, (CH₂)_nC_3-8 시클로알킬, (CH₂)_n3-8원 헤테로시클로알킬, (CH₂)_n페닐, (CH₂)_n나프틸 및 (CH₂)_n5-10원 헤테로아릴기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^f 치환기들로 임의선택적으로 치환된다.

일부 실시예들에 있어서, R²은 meta지점에서 (CH₂)_nC(O)OR^a 및 (CH₂)_nC(O)NR^bR^c로부터 선택되어지는 치환기로 치환된 페닐이고, 할로겐, 하이드록실기, C_1-6알콕시, CN, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 추가적인 치환기들로 임의선택적으로 치환된다.

일부 실시예들에 있어서, R²은 meta지점에서 C(O)OH, C(O)NH₂, C(O)OC_1-6 알킬, C(O)NHC_1-6 알킬 및 C(O)N(C_1-6 알킬)₂로부터 선택된 치환기들로 치환된 페닐이고; 그리고 할로겐, 하이드록실기, C_1-6알콕시, CN, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 추가적인 치환기들로 임의선택적으로 치환된다.

일부 실시예들에 있어서, R²은 (CH₂)_nNR^dC(O)R^a로 치환된 페닐이고, 이때 R^a은 C_1-6 알킬 또는 3-8원 헤테로시클로알킬이고, 각각은 할로겐, CN, 옥소, (CH₂)_nOR^a, (CH₂)_nOC(O)R^a, (CH₂)_nOC(O)OR^a, (CH₂)_nOC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(O)R^a, (CH₂)_nNR^dC(O)OR^a, (CH₂)_nNR^dC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(O)C(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(S)R^a, (CH₂)_nNR^dC(S)OR^a, (CH₂)_nNR^dC(S)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(NR^e)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dS(O)R^a, (CH₂)_nNR^dSO₂R^a, (CH₂)_nNR^dSO₂NR^bR^c, (CH₂)_nC(O)R^a, (CH₂)_nC(O)OR^a, (CH₂)_nC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nC(S)R^a, (CH₂)_nC(S)OR^a, (CH₂)_nC(S)NR^bR^c, (CH₂)_nC(NR^e)NR^bR^c, (CH₂)_nSR^a, (CH₂)_nS(O)R^a, (CH₂)_nSO₂R^a, (CH₂)_nSO₂NR^bR^c, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, (CH₂)_nC_3-8 시클로알킬, (CH₂)_n3-8원 헤테로시클로알킬, (CH₂)_n페닐, (CH₂)_n나프틸 및 (CH₂)_n5-10원 헤테로아릴로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기들로 임의선택적으로 치환되고; 그리고 할로겐, CN, (CH₂)_nOR^a, (CH₂)_nOC(O)R^a, (CH₂)_nOC(O)OR^a, (CH₂)_nOC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(O)R^a, (CH₂)_nNR^dC(O)OR^a, (CH₂)_nNR^dC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(O)C(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(S)R^a, (CH₂)_nNR^dC(S)OR^a, (CH₂)_nNR^dC(S)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(NR^e)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dS(O)R^a, (CH₂)_nNR^dSO₂R^a, (CH₂)_nNR^dSO₂NR^bR^c, (CH₂)_nC(O)R^a, (CH₂)_nC(O)OR^a, (CH₂)_nC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nC(S)R^a, (CH₂)_nC(S)OR^a, (CH₂)_nC(S)NR^bR^c, (CH₂)_nC(NR^e)NR^bR^c, (CH₂)_nSR^a, (CH₂)_nS(O)R^a, (CH₂)_nSO₂R^a, (CH₂)_nSO₂NR^bR^c, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, (CH₂)_nC_3-8 시클로알킬, (CH₂)_n3-8원 헤테로시클로알킬, (CH₂)_n페닐, (CH₂)_n나프틸 및 (CH₂)_n5-10원 헤테로아릴로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 추가적인 치환기들로 임의선택적으로 치환되고, 이때 각각의 C_1-6 알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, (CH₂)_nC_3-8 시클로알킬, (CH₂)_n3-8원 헤테로시클로알킬, (CH₂)_n페닐, (CH₂)_n나프틸 및 (CH₂)_n5-10원 헤테로아릴기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^f 치환기들로 임의선택적으로 치환된다.

일부 실시예들에 있어서, R²는 (CH₂)_nNR^dC(O)R^a로 치환된 페닐이고, 이때 R^a는 C_1-6 알킬, C_1-6 알킬-OH 및 C_1-6 알킬-NH₂로부터 선택되며, 각각은 할로겐, CN, 옥소, (CH₂)_nOR^a, (CH₂)_nOC(O)R^a, (CH₂)_nOC(O)OR^a, (CH₂)_nOC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(O)R^a, (CH₂)_nNR^dC(O)OR^a, (CH₂)_nNR^dC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dSO₂R^a, (CH₂)_nNR^dSO₂NR^bR^c, (CH₂)_nC(O)R^a, (CH₂)_nC(O)OR^a, (CH₂)_nC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nSR^a, (CH₂)_nS(O)R^a, (CH₂)_nSO₂R^a, (CH₂)_nSO₂NR^bR^c, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, (CH₂)_nC_3-8 시클로알킬, (CH₂)_n3-8원 헤테로시클로알킬, (CH₂)_n페닐, 및 (CH₂)_n5-10원 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기들로 임의선택적으로 치환되며; 그리고 할로겐, CN, (CH₂)_nOR^a, (CH₂)_nOC(O)R^a, (CH₂)_nOC(O)OR^a, (CH₂)_nOC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(O)R^a, (CH₂)_nNR^dC(O)OR^a, (CH₂)_nNR^dC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(O)C(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(S)R^a, (CH₂)_nNR^dC(S)OR^a, (CH₂)_nNR^dC(S)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(NR^e)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dS(O)R^a, (CH₂)_nNR^dSO₂R^a, (CH₂)_nNR^dSO₂NR^bR^c, (CH₂)_nC(O)R^a, (CH₂)_nC(O)OR^a, (CH₂)_nC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nC(S)R^a, (CH₂)_nC(S)OR^a, (CH₂)_nC(S)NR^bR^c, (CH₂)_nC(NR^e)NR^bR^c, (CH₂)_nSR^a, (CH₂)_nS(O)R^a, (CH₂)_nSO₂R^a, (CH₂)_nSO₂NR^bR^c, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, (CH₂)_nC_3-8 시클로알킬, (CH₂)_n3-8원 헤테로시클로알킬, (CH₂)_n페닐, (CH₂)_n나프틸 및 (CH₂)_n5-10원 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가적인 치환기들로 임의선택적으로 치환되며, 이때 각각의 C_1-6 알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, (CH₂)_nC_3-8 시클로알킬, (CH₂)_n3-8원 헤테로시클로알킬, (CH₂)_n페닐, (CH₂)_n나프틸 및 (CH₂)_n5-10원 헤테로아릴기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^f 치환기들로 임의선택적으로 치환된다.

일부 실시예들에 있어서, R²는 3-벤조아미드(3-benzamide), N-메틸-3-벤조아미드(N-methyl-3-benzamide), N,N-디메틸-3-벤조아미드(N,N-dimethyl-3-benzamide), 4-플루오로-3-벤조아미드(4-fluoro-3-benzamide), N-메틸-4-플루오로-3-벤조아미드(N-methyl-4-fluoro-3-benzamide), N,N-디메틸-4-플루오로-3-벤조아미드(N,N-dimethyl-4-fluoro-3-benzamide), 3-벤조산(3-benzoic acid), 메틸-3-벤조에이트(methyl-3-benzoate), 4-플루오로-3-벤조산(4-fluoro-3-benzoic acid) 및 메틸-4-플루오로-3-벤조에이트(methyl-4-fluoro-3-benzoate)이다.

일부 실시예들에 있어서, R²는 5-10원 할로겐, CN, 옥소, (CH₂)_nOR^a, (CH₂)_nOC(O)R^a, (CH₂)_nOC(O)OR^a, (CH₂)_nOC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(O)R^a, (CH₂)_nNR^dC(O)OR^a, (CH₂)_nNR^dC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(O)C(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(S)R^a, (CH₂)_nNR^dC(S)OR^a, (CH₂)_nNR^dC(S)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(NR^e)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dS(O)R^a, (CH₂)_nNR^dSO₂R^a, (CH₂)_nNR^dSO₂NR^bR^c, (CH₂)_nC(O)R^a, (CH₂)_nC(O)OR^a, (CH₂)_nC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nC(S)R^a, (CH₂)_nC(S)OR^a, (CH₂)_nC(S)NR^bR^c, (CH₂)_nC(NR^e)NR^bR^c, (CH₂)_nSR^a, (CH₂)_nS(O)R^a, (CH₂)_nSO₂R^a, (CH₂)_nSO₂NR^bR^c, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, (CH₂)_nC_3-8 시클로알킬, (CH₂)_n3-8원 헤테로시클로알킬, (CH₂)_n페닐, (CH₂)_n나프틸 및 (CH₂)_n5-10원 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기들로 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴이고, 이때 각각의 C_1-6 알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, (CH₂)_nC_3-8 시클로알킬, (CH₂)_n3-8원 헤테로시클로알킬, (CH₂)_n페닐, (CH₂)_n나프틸 및 (CH₂)_n5-10원 헤테로아릴기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^f 치환기들로 임의선택적으로 치환된다.

일부 실시예들에 있어서, R²는 피리딜(pyridyl), 피리미딜(pyrimidyl), 피라질(pyrazyl), 피리다질(pyridazyl), 트리아질(triazyl), 푸라닐(furanyl), 피롤릴(pyrrolyl), 티오페닐(thiophenyl), 티아조릴(thiazolyl), 이소티아조릴(isothiazolyl), 티아디아조릴(thiadiazolyl), 옥사조릴(oxazolyl), 이속사조릴(isoxazolyl), 옥사디아조릴(oxadiazolyl), 이미다조릴(imidazolyl), 트리아조릴(triazolyl) 및 테트라조릴(tetrazolyl)로부터 선택되고, 각각은 할로겐, CN, 옥소, (CH₂)_nOR^a, (CH₂)_nOC(O)R^a, (CH₂)_nOC(O)OR^a, (CH₂)_nOC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(O)R^a, (CH₂)_nNR^dC(O)OR^a, (CH₂)_nNR^dC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(O)C(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(S)R^a, (CH₂)_nNR^dC(S)OR^a, (CH₂)_nNR^dC(S)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(NR^e)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dS(O)R^a, (CH₂)_nNR^dSO₂R^a, (CH₂)_nNR^dSO₂NR^bR^c, (CH₂)_nC(O)R^a, (CH₂)_nC(O)OR^a, (CH₂)_nC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nC(S)R^a, (CH₂)_nC(S)OR^a, (CH₂)_nC(S)NR^bR^c, (CH₂)_nC(NR^e)NR^bR^c, (CH₂)_nSR^a, (CH₂)_nS(O)R^a, (CH₂)_nSO₂R^a, (CH₂)_nSO₂NR^bR^c, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, (CH₂)_nC_3-8 시클로알킬, (CH₂)_n3-8원 헤테로시클로알킬, (CH₂)_n페닐, (CH₂)_n나프틸 및 (CH₂)_n5-10원 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의선택적으로 치환되며, 이때 각각의 C_1-6 알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, (CH₂)_nC_3-8 시클로알킬, (CH₂)_n3-8원 헤테로시클로알킬, (CH₂)_n페닐, (CH₂)_n나프틸 및 (CH₂)_n5-10원 헤테로아릴기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^f 치환기들로 임의선택적으로 치환된다.

일부 실시예들에 있어서, R²는 피리딜(pyridyl), 피리미딜(pyrimidyl), 피라질(pyrazyl), 피리다질(pyridazyl), 트리아질(triazyl), 퓨라닐(furanyl), 피롤릴(pyrrolyl), 티오페닐(thiophenyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 트리아졸릴(triazolyl) 및 테트라졸릴(tetrazolyl)로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 (CH₂)_nC(O)OR^a 및 (CH₂)_nC(O)NR^bR^c 로부터 선택된 치환기로 치환되며; 할로겐, CN, 옥소(oxo), (CH₂)_nOR^a, (CH₂)_nOC(O)R^a, (CH₂)_nOC(O)OR^a, (CH₂)_nOC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(O)R^a, (CH₂)_nNR^dC(O)OR^a, (CH₂)_nNR^dC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(O)C(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(S)R^a, (CH₂)_nNR^dC(S)OR^a, (CH₂)_nNR^dC(S)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(NR^e)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dS(O)R^a, (CH₂)_nNR^dSO₂R^a, (CH₂)_nNR^dSO₂NR^bR^c, (CH₂)_nC(O)R^a, (CH₂)_nC(O)OR^a, (CH₂)_nC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nC(S)R^a, (CH₂)_nC(S)OR^a, (CH₂)_nC(S)NR^bR^c, (CH₂)_nC(NR^e)NR^bR^c, (CH₂)_nSR^a, (CH₂)_nS(O)R^a, (CH₂)_nSO₂R^a, (CH₂)_nSO₂NR^bR^c, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐(alkenyl), C_2-6 알키닐(alkynyl), (CH₂)_nC_3-8 시클로알킬, (CH₂)_n 3-8원 헤테로시클로알킬, (CH₂)_n 페닐, (CH₂)_n 나프틸 및 (CH₂)_n 5-10원 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2 혹은 3개의 추가 치환기들로 선택적으로 치환되며, 여기서 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, (CH₂)_nC_3-8 시클로알킬, (CH₂)_n 3-8원 헤테로시클로알킬, (CH₂)_n 페닐,(CH₂)_n 나프틸 및 (CH₂)_n 5-10원 헤테로아릴기들은 선택적으로 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 R^f 치환기들로 치환된다.

일부 실시예들에 있어서, R²는 피리딜(pyridyl), 피리미딜(pyrimidyl), 피라질(pyrazyl), 피리다질(pyridazyl) 및 트리아질(triazyl)로부터 선택되며, 각각 선택적으로 (CH₂)_nC(O)NR^bR^c 로 치환될 수 있다.

일부 실시예들에 있어서, R²는 퓨라닐(furanyl), 피롤릴(pyrrolyl), 티오페닐(thiophenyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 트리아졸릴(triazolyl) 및 테트라졸릴(tetrazolyl)로부터 선택되며, 각각 선택적으로(CH₂)_nC(O)NR^bR^c 로 치환될 수 있다

일부 실시예들에 있어서, R²는 피리딜, 피리미딜, 피라질, 피리다질 및 트리아질로부터 선택되며. 각각 선택적으로 (CH₂)_nC(O)NH₂로 치환될 수 있다.

일부 실시예들에 있어서, R²는 퓨라닐, 피롤릴, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택되며, 각각 선택적으로 (CH₂)_nC(O)NH₂로 치환될 수 있다.

일부 실시예들에 있어서, R²는 피리딜, 피리미딜, 피라질, 피리다질, 트리아질, 퓨라닐, 피롤릴, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택되며, 각각 선택적으로 (CH₂)_nNR^dC(O)R^a로 치환되며, 여기서 R^a는 C_1-6알킬 또는 3-8원 헤테로시클로알킬이며, 각각 선택적으로 할로겐, CN, 옥소, (CH₂)_nOR^a, (CH₂)_nOC(O)R^a, (CH₂)_nOC(O)OR^a, (CH₂)_nOC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(O)R^a, (CH₂)_nNR^dC(O)OR^a, (CH₂)_nNR^dC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(O)C(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(S)R^a, (CH₂)_nNR^dC(S)OR^a, (CH₂)_nNR^dC(S)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(NR^e)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dS(O)R^a, (CH₂)_nNR^dSO₂R^a, (CH₂)_nNR^dSO₂NR^bR^c, (CH₂)_nC(O)R^a, (CH₂)_nC(O)OR^a, (CH₂)_nC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nC(S)R^a, (CH₂)_nC(S)OR^a, (CH₂)_nC(S)NR^bR^c, (CH₂)_nC(NR^e)NR^bR^c, (CH₂)_nSR^a, (CH₂)_nS(O)R^a, (CH₂)_nSO₂R^a, (CH₂)_nSO₂NR^bR^c, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6알키닐, (CH₂)_nC_3-8시클로알킬, (CH₂)_n3-8원 헤테로시클로알킬, (CH₂)_n 페닐, (CH₂)_n나프틸 및 (CH₂)_n5-10원 헤테로아릴기로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 치환기들로 치환되며, 여기서 C_1- ₆ 알킬, C_2- ₆알케닐, C_2- ₆알키닐, (CH₂)_nC_3- ₈시클로알킬, (CH₂)_n3-8원 헤테로시클로알킬, (CH₂)_n페닐, (CH₂)_n나프틸 및 (CH₂)_n5-10원 헤테로아릴기 각각은 선택적으로 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 R^f 치환기들로 치환될 수 있다.

일부 실시예들에 있어서, R²는 피리딜, 피리미딜, 피라질, 피리다질 및 트라이질로부터 선택되며, 각각 선택적으로 (CH₂)_nNR^dC(O)R^a 로 치환되며, 여기서 R^a 는C_1-6 알킬, C_1- ₆ 알킬-OH 및 C_1- ₆ 알킬-NH₂ 로부터 선택되며, 각각 선택적으로 할로겐, CN, (CH₂)_nOR^a, (CH₂)_nOC(O)R^a, (CH₂)_nOC(O)OR^a, (CH₂)_nOC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(O)R^a, (CH₂)_nNR^dC(O)OR^a, (CH₂)_nNR^dC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dSO₂R^a, (CH₂)_nNR^dSO₂NR^bR^c, (CH₂)_nC(O)R^a, (CH₂)_nC(O)OR^a, (CH₂)_nC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nSR^a, (CH₂)_nS(O)R^a, (CH₂)_nSO₂R^a, (CH₂)_nSO₂NR^bR^c, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, (CH₂)_nC_3-8 시클로알킬, (CH₂)_n 3-8원 헤테로시클로알킬, (CH2)n phenyl, (CH₂)_n 나프틸 및 (CH₂)_n 5-10원 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2 혹은 3개의 치환기들로 치환된다.

일부 실시예들에 있어서, R²는 퓨라닐, 피롤릴, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택되며, 각각은 선택적으로 (CH₂)_nNR^dC(O)R^a로 치환되며, 여기서 R^a는 C_1- ₆ 알킬, C_1- ₆ 알킬-OH 및 C_1- ₆ 알킬-NH₂ 로부터 선택되며, 각각 선택적으로 할로겐, CN, (CH₂)_nOR^a, (CH₂)_nOC(O)R^a, (CH₂)_nOC(O)OR^a, (CH₂)_nOC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(O)R^a, (CH₂)_nNR^dC(O)OR^a, (CH₂)_nNR^dC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dSO₂R^a, (CH₂)_nNR^dSO₂NR^bR^c, (CH₂)_nC(O)R^a, (CH₂)_nC(O)OR^a, (CH₂)_nC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nSR^a, (CH₂)_nS(O)R^a, (CH₂)_nSO₂R^a, (CH₂)_nSO₂NR^bR^c, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, (CH₂)_nC_3-8시클로알킬,(CH₂)_n3-8원 헤테로시클로알킬, (CH₂)_n페닐, (CH₂)_n나프틸 및 (CH₂)_n5-10원 헤테로아릴로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 치환기들로 치환된다.

일부 실시예들에 있어서, R²는 인돌릴(indolyl), 인다졸릴(indazolyl), 벤지지미다졸릴(benzimidazolyl), 벤족사졸릴(benzoxazolyl) 및 벤조이속사졸릴(benzoisoxazolyl)로부터 선택되며, 각각 선택적으로 할로겐, CN, 옥소, (CH₂)_nOR^a, (CH₂)_nOC(O)R^a, (CH₂)_nOC(O)OR^a, (CH₂)_nOC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(O)R^a, (CH₂)_nNR^dC(O)OR^a, (CH₂)_nNR^dC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(O)C(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(S)R^a, (CH₂)_nNR^dC(S)OR^a, (CH₂)_nNR^dC(S)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(NR^e)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dS(O)R^a, (CH₂)_nNR^dSO₂R^a, (CH₂)_nNR^dSO₂NR^bR^c, (CH₂)_nC(O)R^a, (CH₂)_nC(O)OR^a, (CH₂)_nC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nC(S)R^a, (CH₂)_nC(S)OR^a, (CH₂)_nC(S)NR^bR^c, (CH₂)_nC(NR^e)NR^bR^c, (CH₂)_nSR^a, (CH₂)_nS(O)R^a, (CH₂)_nSO₂R^a, (CH₂)_nSO₂NR^bR^c, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6alkenyl, C_2-6알키닐,(CH₂)_nC_3-8시클로알킬, (CH₂)_n3-8원 헤테로시클로알킬, (CH₂)_n페닐, (CH₂)_n나프틸 및 (CH₂)_n5-10원 헤테로아릴로부터 선택되는 1, 2, 3 혹은 4개의 치환기들로 치환되고, 여기서, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐,(CH₂)_nC_3-8시클로알킬, (CH₂)_n3-8원 헤테로시클로알킬, (CH₂)_n페닐, (CH₂)_n나프틸 및 (CH₂)_n5-10원 헤테로아릴기 각각은 선택적으로 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 R^f 치환기들로 치환된다.

일부 실시예들에 있어서, R²는 1H-인다졸-6-일(1H-indazol-6-yl), 1H-인다졸-5-일, 1H-인다졸-4-일, 3-아미노(1H-인다졸-5-일), 3-아미노(1H-인다졸-6-일), 3-아미노(1H-인다졸-7-일), 1-메틸(1H-인다졸-6-일), 3-메틸(1H-인다졸-6-일), 3-아미노-1-메틸(1H-인다졸-5-일), 3-시아노(1H-인다졸-5-일), 3-카르복스아미드(3-carboxamidine)(1H-인다졸-5-일), 3-카르복스아미딘(1H-인다졸-5-일), 3-비닐(1H-인다졸-5-일), 3-에틸(1H-인다졸-5-일), 3-아세트아미드(1H-인다졸-5-일), 3-메틸술포닐아민(3-methylsulfonylamine)(1H-인다졸-5-일), 3-메톡시카르복스아미드(3-methoxycarboxamide)(1H-인다졸-5-일), 3-메틸아미노(1H-인다졸-5-일), 3-디메틸아미노(1H-인다졸-5-일), 3-에틸아미노(1H-인다졸-5-일), 3-(2-아미노에틸)아미노(1H-인다졸-5-일), 3-(2-히드록시에틸)아미노(1H-인다졸-5-일), 3-[(메틸에틸)아미노](1H-인다졸-5-일), 6-벤즈이미다졸-5-일(6-benzimidazol-5-yl), 6-(2-메틸벤즈이미다졸-5-일), 2-아미노벤즈이미다졸-5-일, 2-히드록시벤즈이미다졸-5-일, 2-아세트아미드벤즈이미다졸-5-일, 3-아미노벤조[3,4-d]이속사졸-5-일(3-aminobenzo[3,4-d]isoxazol-5-yl), 3-아미노벤조[d]이속사졸-6-일(3-aminobenzo[d]isoxazol-6-yl), 3-아미노벤조[d]이속사졸-7-일, 2-메틸벤족사졸-5-일 및 2-메틸벤족사졸-6-일 중에서 선택된다.

일부 실시예들에 있어서, R²는 3-6원 헤테로시클로알킬 및 3-6원 헤테로시클로알케닐 중에서 선택되며, 각각 선택적으로 할로겐, CN, 옥소, (CH₂)_nOR^a, (CH₂)_nOC(O)R^a, (CH₂)_nOC(O)OR^a, (CH₂)_nOC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(O)R^a, (CH₂)_nNR^dC(O)OR^a, (CH₂)_nNR^dC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(O)C(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(S)R^a, (CH₂)_nNR^dC(S)OR^a, (CH₂)_nNR^dC(S)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(NR^e)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dS(O)R^a, (CH₂)_nNR^dSO₂R^a, (CH₂)_nNR^dSO₂NR^bR^c, (CH₂)_nC(O)R^a, (CH₂)_nC(O)OR^a, (CH₂)_nC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nC(S)R^a, (CH₂)_nC(S)OR^a, (CH₂)_nC(S)NR^bR^c, (CH₂)_nC(NR^e)NR^bR^c, (CH₂)_nSR^a, (CH₂)_nS(O)R^a, (CH₂)_nSO₂R^a, (CH₂)_nSO₂NR^bR^c, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, (CH₂)_nC_3-8시클로알킬, (CH₂)_n3-8원 헤테로시클로알킬, (CH₂)_n페닐, (CH₂)_n나프틸 및 (CH₂)_n5-10원 헤테로아릴 중에서 선택되는 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 치환기들로 치환되며, 여기서 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐,(CH₂)_nC_3-8시클로알킬, (CH₂)_n3-8원 헤테로시클로알킬, (CH₂)_n페닐, (CH₂)_n나프틸 및 (CH₂)_n5-10원 헤테로아릴기 각각은 선택적으로 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 R^f 치환기들로 치환된다.

일부 실시예들에 있어서, R²는 아지리디닐(aziridinyl), 아제티디닐(azetidinyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl) 및 모르폴리닐(morpholinyl) 중에서 선택되며, 각각은 선택적으로 할로겐, CN, 옥소, (CH₂)_nOR^a, (CH₂)_nOC(O)R^a, (CH₂)_nOC(O)OR^a, (CH₂)_nOC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(O)R^a, (CH₂)_nNR^dC(O)OR^a, (CH₂)_nNR^dC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(O)C(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(S)R^a, (CH₂)_nNR^dC(S)OR^a, (CH₂)_nNR^dC(S)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(NR^e)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dS(O)R^a, (CH₂)_nNR^dSO₂R^a, (CH₂)_nNR^dSO₂NR^bR^c, (CH₂)_nC(O)R^a, (CH₂)_nC(O)OR^a, (CH₂)_nC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nC(S)R^a, (CH₂)_nC(S)OR^a, (CH₂)_nC(S)NR^bR^c, (CH₂)_nC(NR^e)NR^bR^c, (CH₂)_nSR^a, (CH₂)_nS(O)R^a, (CH₂)_nSO₂R^a, (CH₂)_nSO₂NR^bR^c, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, (CH₂)_nC_3-8시클로알킬, (CH₂)_n3-8원 헤테로시클로알킬, (CH₂)_n페닐, (CH₂)_n나프틸 및 (CH₂)_n5-10원 헤테로아릴 중에서 선택되는 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 치환기들로 치환되며, 여기서 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐,(CH₂)_nC_3-8시클로알킬, (CH₂)_n3-8원 헤테로시클로알킬, (CH₂)_n페닐, (CH₂)_n나프틸 및 (CH₂)_n5-10원 헤테로아릴기 각각은 선택적으로 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 R^f 치환기들로 치환된다.

일부 실시예들에 있어서, R²는 NR^bR^c 이며, R^b및 R^c는 본 출원에서 정의된 바와 같다.

일부 실시예들에 있어서, R²는 NR^bR^c 이며, R^b및 R^c중 하나는 수소이며, 다른 하나는 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 R^f 치환기들로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이다.

일부 실시예들에 있어서, X는 -C(O)- 및 R²는 NR^bR^c 이며 R^b및 R^c는 본 출원에서 정의된 바와 같다.

일부 실시예들에 있어서, X는 -C(O)- 및 R²는 NR^bR^c 이며, R^b및 R^c중 하나는 수소이며, 다른 하나는 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 R^f 치환기들로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이다.

일부 실시예들에 있어서, X는 -(CH₂)_p- 및 R²는 NR^bR^c이며, R^b및 R^c는 본 출원에서 정의된 바와 같다.

일부 실시예들에 있어서, X는 -(CH₂)_p- 및 R²는 NR^bR^c이며, R^b및 R^c중 하나는 수소이며, 다른 하나는 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 R^f 치환기들로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이다.

일부 실시예들에 있어서, X, R² 및 R³은 이들이 결합하는 탄소 원자들과 함께, 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 일 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유하며, 일 이상의 이중 결합을 선택적으로 함유하며, 그리고 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 Rf 치환기들로 선택적으로 치환된 5-6원 고리를 형성한다.

일부 실시예들에 있어서, 상기 화합물은 화학식 XIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.

A는 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 일 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유하며, 일 이상의 이중 결합을 선택적으로 함유하는 5 혹은 6원 고리이고; t는 0, 1, 2, 3 혹은 4; 그리고 R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R^f및 m은 본 출원에서 정의된 바와 같다.

일부 실시예들에 있어서, 고리 A는 이것이 결합하는 피리미딘 고리와 함께, 퀴노잘린(quinazoline), 피리도[2,3-d]피리미딘(pyrido[2,3-d]pyrimidine), 피리도[3,4-d]피리미딘, 피리도[4,3-d]피리미딘, 피리도[3,2-d]피리미딘, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴노잘린, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘, 티에노(thieno)[3,2-d]피리미딘, 티아졸로[4,5-d]피리미딘, 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘, 7H-푸린(purine), 티에노[2,3-d]피리미딘, 티아졸로[5,4-d]피리미딘, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 9H-푸린, 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘, 1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘, 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘, 6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘, 6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 및 6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 중에서 선택된 그룹을 형성하며, 각각은 선택적으로 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 R^f치환기들로 치환된다.

일부 실시예들에 있어서, 고리 A는 이것이 결합하는 피리미딘 고리와 함께 퀴노잘린, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘 (5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine), 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘 (5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidine), 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine), 티에노[2,3-d]피리미딘 (thieno[2,3-d]pyrimidine) 및 티아졸로[5,4-d]피리미딘 (thiazolo[5,4-d]pyrimidine) 중에서 선택되는 그룹을 형성하며, 각각 선택적으로 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 R^f치환기들로 치환된다.

일부 실시예들에 있어서, R¹은 수소, 할로겐, CN, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C(O)OR^a, C(O)NR^bR^c, OR^a, NR^bR^c, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴 중에서 선택된다.

일부 실시예들에 있어서, R¹은 수소, 할로겐, CN, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 히드록실, C_1-6알콕시, NH₂, NHC_1-6알킬, 및 N(C_1-6알킬)₂ 중에서 선택된다.

일부 실시예들에 있어서, R¹은 수소, 할로겐, CN, CF₃ 및 메틸 중에서 선택된다.

일부 실시예들에 있어서, R¹은 수소이다.

일부 실시예들에 있어서, R³은 수소, 할로겐, CN, C_1-6알킬, C_1-6 할로알킬, C(O)OR^a, C(O)NR^bR^c, OR^a, NR^bR^c, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴 중에서 선택된다.

일부 실시예들에 있어서, R³은 수소, 할로겐, CN, C_1-6알킬,C_1-6할로알킬, 히드록실, C_1-6알콕시, NH₂, NHC_1-6알킬, 및 N(C_1-6알킬)₂중에서 선택된다.

일부 실시예들에 있어서, R³은 수소, 할로겐, CN, CF₃ 및 메틸 중에서 선택된다.

일부 실시예들에 있어서, R³은 수소이다.

일부 실시예들에 있어서, R¹ 및 R³는 각각 수소이다.

일부 실시예들에 있어서, R⁴는 수소, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C(O)R^a, C(O)OR^a, C(O)NR^bR^c및 SO₂R^a중에서 선택된다.

일부 실시예들에 있어서, R⁴는 수소이다.

일부 실시예들에 있어서, R¹, R³및 R⁴는 각각 수소이다.

일부 실시예들에 있어서, R⁸및 R⁹는 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C_1-6알킬 중에서 선택된다.

일부 실시예들에 있어서, R⁸및 R⁹는 각 경우에 있어서, 각각 수소이다.

일부 실시예들에 있어서, 화학식 I의 화합물은 1-(2-((3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)시클로부틸)메틸아미노)피리미딘-5-일)-1H-피롤-3-카르복스아미드 (1-(2-((3-fluoro-1-(3-fluoropyridin-2-yl)cyclobutyl)methylamino)pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide) 혹은 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 실시예들에 있어서, 화학식 I의 화합물은 1-(2-(((트랜스)-3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)시클로부틸)메틸아미노)피리미딘-5-일)-1H-피롤-3-카르복스아미드(1-(2-(((trans)-3-fluoro-1-(3-fluoropyridin-2-yl)cyclobutyl)methylamino)pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide)(화합물 D) 혹은 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 실시예들에 있어서, 화학식 I의 화합물은 3-(2-((-3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)시클로부틸)메틸아미노)피리미딘-5-일)벤즈아미드 혹은 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 실시예들에 있어서, 화학식 I의 화합물은 3-(2-(((트랜스)-3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)시클로부틸)메틸아미노)-피리미딘-5-일)벤즈아미드 (3-(2-(((trans)-3-fluoro-1-(3-fluoropyridin-2-yl)cyclobutyl)methylamino)pyrimidin-5-yl) benzamide)(화합물 B) 혹은 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.

본 출원에서 설명된 화합물들의 제조 방법은 당해 기술 분야에서 용이하게 획득할 수 있다. 예를 들면, 미합중국 특허 제7,956,056호는 화학식 A 및 화학식 B의 화합물들의 제조 방법을 개시하고 있다. 또한, WO 2011/133888호는 화학식 I-XIII의 합성 방법들을 제공하고 있다. 상기의 특허 및 특허 출원들의 내용은 본 출원에 참조로서 전체로 병합된다.

또한 본 출원에 설명된 방법들에 적합한 골격근 트로포닌 활성제들은 미국 특허 제8,227,603, 8,063,082, 7,956,056, 7,851,484, 7,598,248 및 7,989,469호, 및 PCT 공개공보 WO/2013/010015, WO/2008/016648, WO/2009/099594, WO/2011/0133920, WO/2011/133888, WO/2011/133882, 및 WO/2011/13392호에 개시된 화합물들일 수 있다. 상기의 특허 및 특허 출원들의 내용은 본 출원에 참조로서 전체로 병합된다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 골격근 트로포닌 활성제는 1-((1R)-1-메틸프로필)-6-클로로-7-피라졸릴이미다조[4,5-b]피리딘-2-올(1-((1R)-1-methylpropyl)-6-chloro-7-pyrazolylimidazo[4,5-b]pyridin-2-ol) 혹은 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.

본 명세서에 기재된 화학 물질은 치료상 유효한 투여량, 예를 들어, 이미 설명한 질병 상태에 대한 치료를 제공하는 데 충분한 투여량으로 투여된다. 인간 투여량 수준은 본 명세서에 기재된 화학 물질에 대해서 아직 최적화되어 있지 않지만, 통상, 1일 용량은 약 0.05 내지 100 ㎎/㎏(체중); 소정의 실시형태에 있어서, 약 0.10 내지 10.0 ㎎/㎏(체중), 소정의 실시형태에 있어서, 약 0.15 내지 1.0 ㎎/㎏(체중)의 범위이다. 따라서, 70 ㎏ 인간에 대한 투여를 위해서는, 소정의 실시형태에 있어서, 투여량 범위는 약 3.5 내지 7000 ㎎/day; 소정의 실시형태에 있어서, 약 7.0 내지 700.0 ㎎/day, 소정의 실시형태에 있어서, 약 10.0 내지 100.0 ㎎/day이다. 투여되는 상기 화학 물질의 양은 물론 대상 및 치료 중인 질환 상태, 병의 중증도, 투여 방법과 스케쥴 및 처방 의사의 재량에 좌우될 것이고; 예를 들어, 경구 투여에 대한 마찬가지 용량 범위는 약 70 내지 700 ㎎/day인 반면, 정맥내 투여에 대해서는, 마찬가지 용량 범위는 화합물의 약물 동태에 따라 약 70 내지 700 ㎎/day이다.

본 명세서에 기재된 화학 물질의 투여는 경구, 설하, 피하, 정맥 내, 비강 내, 국소, 경피, 복막내, 근육내, 폐내, 질내, 직장내 혹은 안내를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는 유사한 용도를 제공하는 제제용의 승인된 투여 모드의 어느 것을 통해서라도 가능하다. 몇몇 실시형태에 있어서, 경구 혹은 비경구 투여가 이용된다.

약제학적으로 허용가능한 조성물은 고체, 반고체, 액체 및 에어로졸 투약 형태, 예컨대, 정제, 캡슐, 분체, 액체, 현탁액, 좌제, 에어로졸 등을 포함한다. 화학 물질은 또한 연장된 및/또는 정해진 시간에, 맥동식의 투여를 위해 소정 속도로 데포 주사, 삼투 펌프, 환제, 경피(전기이동을 포함) 패치 등을 포함하는 서방성 혹은 방출 제어된 투약 형태로 투여될 수도 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 상기 조성물은 정확한 용량의 단일 투여를 위해 적절한 단위 투약 형태로 제공된다.

본 출원에 설명된 화학적 물질들은 단독으로 또는 보다 일반적으로는 종래의 약제학적 캐리어, 부형제 등(예를 들면, 만니톨, 락토오스, 녹말, 마그네슘 테아레이트, 소듐 사카린, 탈크, 셀룰로오스, 소듐 크로스카멜로오스, 글루코오스, 젤라틴, 수크로오스, 마그네슘 카르보네이트 등)과 조합되어 투여될 수 있다. 바람직한 경우, 약제학적 조성물은 또한 웨팅제, 유화제, 용해제, pH 완충제 등(예를 들면, 소듐아세테이트. 소듐 시트레이트, 시클로덱스트린 유도체, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 아세테이트, 트리에탄올아민 올리에이트 등)과 같은 비독성 보조 성분 소량을 함유할 수 있다. 일반적으로 투여의 의도된 방식에 따라, 상기 약제학적 조성물은 약 0.005% 내지 95%, 특정 실시예들에 있어서, 약 0.5% 내지 50% 중량의 화학 물질을 함유할 수 있다. 이러한 투약 제형을 제조하는 실제 방법은 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확히 공지되어 있다; 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania를 참조할 수 있다.

특정 실시예들에 있어서, 조성물은 알약 또는 정제 형태를 취할 것이고 따라서 조성물은 활성 성분(active ingredient)과 함께, 희석제(예를 들어, 락토스, 수크로스, 인산2칼슘, 또는 그밖에 유사한 것), 윤활제(예를 들어, 스테아린산마그네슘, 또는 그밖에 유사한 것); 그리고 결합제(예를 들어, 전분, 아카시아 검, 폴리비닐피롤리딘, 젤라틴, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 또는 그밖에 유사한 것)를 함유할 수 있다. 다른 고체 제형에서, 분말, 마룸(marume), 용액 또는 현탁액(예를 들어, 프로필렌 카보네이트, 식물성 오일 또는 트라이글라이세라이드)은 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화된다.

약제학적으로 투여 가능한 액체 조성물은, 용액 또는 현탁액을 형성하기 위하여, 예를 들어 화학물 및 임의선택적 첨가물을 담체 내에(예를 들어, 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글라이세롤, 글라이콜, 에탄올 등)용해시키고, 분산시키거나 현탁시키거나 그 외의 방법으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 주사액은 통상적인 형태, 액체 용액 또는 현탁액, 에멀전으로, 또는 주사 전 액체 중에 용해 또는 현탁에 적합한 고체 형태로 제조될 수 있다. 이러한 비경구 조성물 내 함유된 화학물의 백분율은 화학물의 특정 성질뿐만 아니라 화학 물질의 활성도 그리고 피험체의 필요에 강하게 의존한다. 그러나 용액 내 0.01% 내지 10%의 활성 성분의 백분율이 사용가능하며, 조성물이 이후에 다른 농도로 희석될 고체라면 더 높을 수 있다. 일부 실시시예들에 있어서, 조성물은 용액 내에 활성제(active agent) 약 0.2% 내지 2%를 포함할 것이다.

본 명세서에서 기재된 화학 물질의 약제학적 조성물은 또한 에어로졸 또는 네뷸라이저요법(nebulizer)을 위한 용액으로, 또는 흡입 요법(insufflation)을 위한 미세 분말(microfine powder)로, 기도를 통해서 단독으로, 또는 락토오스와 같은 비활성 운반체(inert carrier)와 함께 투여될 수 있다. 이러한 경우에서, 약제학적 조성의 입자들은 50마이크론보다 작은 지름을 가지며, 특정 실시예들의 경우에, 10마이크론보다 작다.

이하의 실험예는 본 명세서에 기재된 본 발명을 더욱 충분히 설명하기 위하여 제공되는 것이다. 이들 실험예는 결코 본 발명의 진정한 범위를 제한하기 위하여 제공되는 것은 아니고, 오히려 예시적인 목적으로 제공되는 것임을 이해할 필요가 있다.

실험예 1( example 1): Force - pCa 제막 근섬유 분석을 위한 일반적 방법

이 실험예는, 속성 골격근 트로포닌 활성제의 근육(예를 들어, 횡격막 근육) 섬유에 대한 기능을 연구하기 위해서, 제막 근섬유(skinned muscle fiber)의 준비와 이들 섬유들의 이용을 보여준다.

생체외 제막 섬유 연구를 위한 근육 조직(tissue)은 린치 및 폴크너(Am J Physiol 275:C1548-54 (1998))에 기반을 둔 프로토콜을 사용하여 준비되었다. 간단히, 쥐 횡격막 또는 토끼 큰허리근이 빠르게 해부되고 생리 식염수로 세척되었다. 근육은, 이후 0.5% Brij 58 (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) 또는 0.5% Triton X-100 (Sigma Chemicals, St. Louis, MO)가 보충된 제막 용액(125mM K-프로피오네이트(K-propionate), 20 mM 이미다졸(imidazole), 5 mM EGTA, 2 mM MgCl₂, 2mMATP, pH7.0)에서 4^oC의 온도에서 30분간 배양되었다. 근육은 이후 저장 용액(125 mM K-프로피오네이트(K-propionate), 20 mM 이미다졸, 5 mM EGTA, 2 mM MgCl₂, 2mMATP, 글리세롤 50%, pH7.0)에 -20^oC의 온도에서 보관되었다. 근육은 이후 사용을 위해서 -20^oC의 온도에서 저장 용액 내에 배양되었다.

제막 섬유 분석을 위해서, 4^oC의 엄격한 완충액(rigor buffer) (20 μM MOPS, 5 μM MgCl₂, 120 μM 초산 칼륨(potassium acetate), 1 μM EGTA, pH 7.0) 내에서 조직의 보다 큰 조각으로부터 단일 근섬유가 분리되었다. 이들은 400A 하중 변환기(force transducer)(Aurora Scientific, Ontario, Canada)와 고정된 포스트(post) 사이에 현탁되었고(suspended), 아세톤 내에서 2-4μl의 5% 메틸셀룰로오스 용액과 함께 고정되었다. 섬유들은 이후 10^oC의 완화된 버퍼(relaxing buffer)(20 μM MOPS, 5.5 μM MgCl₂,132μM 초산칼륨(potassium acetate), 4.4μM ATP, 22μM 크레아틴인산(creatine phosphate), 1mg/ml 크레아틴키나아제(creatine kinase), 1mM DTT, 44ppm 거품억제제(antifoam), pH7.0) 내에서 배양되고, 기준 장력(baseline tension)이 조정된다. 각각의 섬유에서 섬유 완충액(fiber buffer)을 1 mM EGTA 및 일 이상이 농도의 수성염화칼슘이 보충된 완화된 완충액으로 변경함으로써 장력이 형성된다.

실험예 2: 화합물 A의 Force-pCa 제막 근섬유 분석

골격근 힘(skeletal muscle force)에 대한, 속성 근섬유 트로포닌 활성제, 화합물 A (6-브로모-1-(에틸프로필)이미다조[4,5-b]피라진-2-올(6-bromo-1-(ethylpropyl)imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol))의 기능적 효과가, 실험예 1의 과정에 따른 토끼 큰허리근 및 쥐 횡격막 근육으로부터 얻어진 투과가능한(permeabilized) 단일 섬유 내에서 같은 크기 조건(isometric conditions)에서 입수되었다. 15μM의 염화칼슘 용액을 사용하여, 3.16μM의 자유 칼슘 이온(pCa=5.5)의 최종 농도는 횡격막 근육과 함께 달성되었고, 반면에 큰허리근에 대해서 자유 칼슘 농도는 1.78μM이다(칼슘 농도는 웹 자원을 이용하여 계산되었다)(www.stanford.edu/~cpatton/webmaxc/webmaxcS.htm). 큰허리근은 거의 대부분 속성 섬유(fast fiber)로 구성된다. 근육 막(muscle membrane)은 조직을 준비하는 동안 제거되기 때문에, 수축힘은 칼슘 활용 직후에 측정될 수 있다. 도 1에 도시된 바와 같이, 화합물 A(10nM-40μM)로 제막 큰허리근 또는 횡격막 섬유의 처리하는(treatment) 것은, 일정한 칼슘 농도에서 투여량에 의존하는 방식으로 섬유 민감도가 증가하는 것을 드러냈다. 큰허리근의 경우에, EC₅₀는 0.59μM (n=3)로 밝혀졌고, 쥐 횡격막에 대한 EC₅₀는 1.2μM (n=4)로 밝혀졌다.

도 1에서 도시된 바와 같이, 화합물 A는 쥐 횡격막 근육과 토끼 큰허리근에서 장력(tension)을 증가시켰다.

실험예 3: 화합물 B의 Force-pCa 제막 근섬유 분석

속성 근섬유 트로포닌 활성제, 화합물 B, (3-(2-(((trans)-3-플루오로-1-(3-프루오로피리딘-2-일)시클로부틸)메틸아미노) 피리미딘-5-일)벤즈아미드) ((3-(2-(((trans)-3-fluoro-1-(3-fluoropyridin-2-yl)cyclobutyl)methylamino) pyrimidin-5-yl)benzamide))가 존재할 때와 존재하지 않을 때, 증가하는 칼슘 농도에 노출되었을 때, 실험예 1의 과정에 따른 쥐 제막 횡격막 섬유 내에서 힘 생산이 측정되었다. 이 실험의 결과는 도 2와 아래의 표 1에 있다.

표 1: 50%에서 최대 장력의 pCa

표 1 및 도 2에서 볼 수 있듯이, 화합물 B 투여량에 의존하는 방식으로 쥐 제막 횡격막 섬유의 칼슘 민감도가 증가했다. 10μM 화합물 B로 처리된 근섬유는 비히클뿐인(vehicle-only) 근섬유와 비교하여 칼슘 민감도의 10배 증가를 보여준다.

실험예 4: 화합물 C의 Force - pCa 제막 근섬유 분석

속성 근섬유 트로포닌 활성제, 화합물 C, 1-(에틸프로필)-6-에티닐이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (1-(ethylpropyl)-6-ethynylimidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol)가 존재할 때와 존재하지 않을 때, 증가하는 칼슘 농도에 노출되었을 때, 실험예 1의 과정에 따른 쥐 제막 횡격막 섬유 내에서 힘 생산이 측정되었다. 이 실험의 결과는 도 3과 아래의 표 2에 있다.

표 2: 50%에서 최대 장력의 pCa

표 2 및 도 3에서 볼 수 있듯이, 화합물 C 투여량에 의존하는 방식으로 쥐 제막 횡격막 섬유의 칼슘 민감도가 증가했다. 10μM 화합물 C로 처리된 근섬유는 비히클뿐인(vehicle-only) 근섬유와 비교하여 칼슘 민감도의 10배 증가를 보여준다.

실험예 5: 심부전(HF)의 쥐 모델에서 횡격막 특성

심부전은 호흡 기능에 해로운 영향을 미친다. 호흡과 관련된 주된 근육인 횡격막은 심부전에 의해서 영향을 받을 수 있으며, 속성 골격근 트로포닌 활성제는 그 기능을 개선시킬 수 있다고 가정되었다.

이 실험에서, 좌전하행(left anterior descending; LAD) 관상 동맥이 묶여진 쥐 모델을 이용하여, 횡격막에 대한 심부전(HF)의 영향이 연구되었다. SHAM 및 LAD 쥐들(rats)로부터의 횡격막은 절단되고, 세척되고, 코르크판에 고정되고 녹은 이소펜탄(melting isopentane)에서 얼려졌다. 직렬 동결 단절편(serial frozen cross section)이 10μm에서 절단되었고, 미오신(myosin) ATPase로 착색되었으며, 이는 pH 4.35에서 선배양된 이후에 이루어졌다. 착색된 섬유는 유형 I, 유형 IIa 또는 유형 IIb/x로 분류되었고, 개별 근원섬유(myofiber) 단면적(μm²)에 대해서 측정되었다. SHAM 및 LAD 쥐들의 섬유 유형 구분은 표 3 및 도 4a-4d에 요약되었다(참고: 그래프에서, ^*는 p < 0.05를 의미한다).

표 3

실험은 HF 횡격막 근육에서, 평균 횡격막 단면적이 상당히 작다는 것을 보여준다. 개별 섬유 유형 내에서, HF 횡격막 내에서 유형 IIa 및 유형 IIb/x 섬유 내에서 상당한 위축이 관찰되었다. 미오신 ATPase 활성도에 의해서 특정된 섬유 유형 분포는 SHAM과 HF 동물에서 크게 다르지 않았다.

실험예 6: 쥐 HF 모델에서 힘-빈도 관계 분석

횡격막 수축력이 Treat NMD 웹사이트 (http://www.treat-nmd.eu/downloads/file/sops/dmd/MDX/DMD_M.1.2.002.pdf)에서 도입된 표준 작업 프로토콜에 기반을 둔 장기 욕조 시스템(organ bath system)(Radnoti) 내에서 전기장 자극에 의해서 측정되었다. SHAM 및 LAD 쥐로부터 횡격막과 최후 부유 늑골(last floating rib)이 절단되고, 생리 식염수로 세척되고, 95% O₂/5% O₂로 계속적으로 통기되며, Krebs-Henseleit 완충액 (118 mM NaCl, 10 mM 글루코오즈(glucose), 4.6 mM KCl, 1.2 mM KH₂PO₄, 1.2mM MgSO₄*7H₂O, 24.8mM NaHCO₃, 2.5mM CaCl₂, 50mg/L 투보큐라린(tubocurarine), 50U/L 인슐린(insulin), pH: 7.4)을 포함하는 온도 제어되는 물-자켓(water-jacketed) 챔버(26-27°C) 내에 놓여진다. 10분의 균형잡기 이후에, 중앙 힘줄로 부유 늑골을 가로지르게 하는 수직 스트립(vertical strips spanning the floating rib to the central tendon)은 횡격막으로부터 절단되었다. 견조 실크 봉합(braided silk suture)이 중앙 힘줄과 부유 늑골에서 묶여졌고, 2개의 백금 전극들 사이에서 하중 변환기에 부착되었다. 횡격막 스트립(diaphragm strip)은 최대 트위치(twitch) 장력(Lo)을 생산하는 길이로 준비되었다. 근육의 힘-빈도 프로필은 10-150Hz 사이의 빈도로 근육을 자극하여 얻어졌다(Grass Stimulator, 800 ms train duration, 0.6 ms pulse width).

도 5는 LAD 동물로부터의 횡격막이 SHAM 동물로부터의 것보다 더 작은 힘 출력을 보여주는 것을 나타낸다.

실험예 7: 화합물 B의 힘-빈도 관계 분석

실험예 6의 과정에 따라, 화합물 B가 존재할 때와 존재하지 않을 경우에 전기장 자극에 의해서 생체외 쥐 횡격막 근육에서 힘 생산이 측정되었다. 화합물 B는 DMSO에서 현탁되었고, 욕조에 직접적으로 첨가되었다.

도 6에서 보여지듯이, 화합물 B로 처리된 횡격막 근육은 30Hz까지의 파장의 전기 자극에서 비히클뿐인(vehicle-only) 횡격막과 비교하여 상당히 더 큰 힘을 생산했다.

실험예 8: 횡격막의 반복된 수축 피로 분석

실험예 7의 과정에 따라, 횡격막은 10분 이상의 기간 동안 반복되는 전기적 자극(20Hz stimulation, 330ms train duration, 1 train/sec)을 받았다. 화합물 B(5μM 및 10μM)가 존재할 때와 존재하지 않을 때, 전기장 자극에 의해서 생체외 쥐 횡격막 근육에서 600회 이상의 수축에 대해서, 힘 생산이 측정되었다. 도 7에서 도시된 바와 같이, 화합물 B로 처리된 횡격막 근육은, 투여량에 의존하는 방식으로, 비히클뿐인(vehicle-only) 횡격막과 비교하여 상당히 더 큰 힘을 생산했다.

실험예 9: 화합물 D의 힘-빈도 관계 분석

실험예 6의 과정에 따라, 속성 골격근 트로포닌 활성제인 화합물 D, 1-(2-(((trans)-3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)클로로부틸)메틸아미노)피리미딘-5-일)-1H-피롤-3-카르복스아미드(1-(2-(((trans)-3-fluoro-1-(3-fluoropyridin-2-yl)cyclobutyl)methylamino)pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide)가 존재할 때와 존재하지 않을 경우에 전기장 자극에 의해서 생체외 쥐 횡격막 근육에서 힘 생산이 측정되었다. 화합물 D는 DMSO에서 현탁되었고, 욕조에 직접적으로 첨가되었다.

도 8a 및 도 8b에서 보여지듯이, 30μ 화합물 D는 준최대(submaximal) 주파수에서 SHAM과 HF 횡격막 모두에 대해서, 힘을 상당히 증가시켰다.

실험예 10: HF의 쥐 모델에서 화합물 D의 Force-pCa 제막 근섬유 분석

화합물 D가 존재할 때와 존재하지 않을 때, 증가하는 칼슘 농도에 노출되었을 때, 실험예 1의 과정에 따라 SHAM 및 LAD 쥐로부터 얻어진 제막 횡격막 섬유 내에서 힘 생산이 측정되었다.

도 9에서 도시된 바와 같이, HF 횡격막 섬유는 SHAM 섬유보다 상당히 낮은 Ca²⁺ 민감도를 가진다. 화합물 D(3μm)는 SHAM 및 HF 횡격막 섬유 모두에서 Ca²⁺ 민감도를 상당히 증가시킨다.

실험예 11: 마우스(mouse) ALS 모델에서 횡격막 힘-빈도 관계 분석

호흡 약화는 ALS의 합병증이다. 속성 골격근 트로포닌 활성제가 ALS로 고통 받는 피험체의 횡격막의 힘 출력을 증가시킬 수 있다고 가정되었다. 이 가정을 검증하기 위해서, SOD1 형질 전환 마우스(SOD1 transgenic mouse)가, ALS의 설치류 모델이, 이 실험에서 사용되었다.

횡격막 수축력이 Treat NMD 웹사이트 (http://www.treat-nmd.eu/downloads/file/sops/dmd/MDX/DMD_M.1.2.002.pdf)에서 도입된 표준 작업 프로토콜에 기반을 둔 장기 욕조 시스템(organ bath system)(Radnoti) 내에서 전기장 자극에 의해서 측정되었다. 야생형(wild type; WT)과 SOD1 마우스들로부터 횡격막과 최후 부유 늑골(last floating rib)이 절단되고, 생리 식염수로 세척되고, 95% O₂/5%O₂로 계속적으로 통기되며, Krebs-Henseleit 완충액 (118 mM NaCl, 10 mM 글루코오즈(glucose), 4.6 mM KCl, 1.2 mM KH₂PO₄, 1.2mM MgSO₄*7H₂O, 24.8mM NaHCO₃, 2.5mM CaCl₂, 50mg/L 투보큐라린(tubocurarine), 50U/L 인슐린(insulin), pH: 7.4)을 포함하는 온도 제어되는 물-자켓(water-jacketed) 챔버(26-27°C) 내에 놓여진다. 10분의 균형잡기 이후에, 중앙 힘줄로 부유 늑골을 가로지르게 하는 수직 스트립(vertical strips spanning the floating rib to the central tendon)은 횡격막으로부터 절단되었다. 견조 실크 봉합(braided silk suture)이 중앙 힘줄과 부유 늑골에서 묶여졌고, 2개의 백금 전극들 사이에서 하중 변환기에 부착되었다. 횡격막 스트립(Diaphragm strip)은 최대 트위치(twitch) 장력(Lo)을 생산하는 길이로 준비되었다. 근육의 힘-빈도 프로필은 10-150Hz 사이의 빈도로 근육을 자극하여 얻어졌다(Grass Stimulator, 800 ms train duration, 0.6 ms pulse width). 화합물 C는 DMSO에 현탁되었고, 상기 욕조에 직접적으로 첨가되었다.

도 10에서 도시된 바와 같이, 화합물 C는, 투여량에 의존하는 방식으로, WT 및 SOD1 마우스 횡격막 근육에서 준최대 힘 출력(submaximal force output)을 증가시켰다. SOD1 횡격막 근육에서, 자극 빈도가 높아짐에 따라 힘이 감소하는 경향이 관찰되었다. 화합물 C로 처리된 WT 및 SOD1 횡격막 근육 모두는 30Hz까지의 파장의 전기 자극에서 비히클뿐인(vehicle-only) 횡격막과 비교하여 상당히 더 큰 힘을 생산했다.

실험예 12: 무제한 전신 혈량측정법(Unrestrained whole body plethysmography ;UWBP)

비히클(vehicle) 또는 10mg/kg 화합물 C가 야생형(WT)과 SOD1 마우스들에 투여되었고, 이들은 30분 동안 적응과정(acclimitization)으로 혈량측정법 챔버에 배치된다. 적응과정 이후에, 호흡량, 호흡 속도 및 분당환기량(minute ventilation)을 포함하는 호흡 파라미터들이 실내 공기에서 10분간 관찰되었다. 기준(baseline) 실내 공기 측정을 마친 이후에, 동물들은 5% CO₂가스 혼합물에 30분간 노출되었다. 5% CO₂노출 이후에, 동물들은 실내 공기에 다시 노출되고 관찰되었다.

도 11에서 도시된 바와 같이, 비히클-처리된(vehicle-treated) 동물들과 비교하여, 화합물 C처리된 동물들은 기준(baseline)에서, 그리고 5% CO₂가스 혼합물에 30분간 노출된 이후에 회복 과정에서 상당히 더 높은 호흡량을 가진다.

이상, 본 발명의 몇몇 실시예를 표시하고 설명하였지만, 본 발명의 정신과 범위로부터 벗어나는 일없이 이에 대해서 각종 변경과 치환을 행할 수 있다. 예를 들어, 청구의 범위를 구성할 목적으로, 이하에 기재된 청구의 범위는 어쨌든 그의 문자 그대로의 언어보다 좁게 해석하도록 의도된 것은 아니며, 따라서, 본 명세서로부터의 예시적인 실시예는 청구의 범위 내로 읽혀질 것으로 의도된 것은 아니다. 그러므로, 본 발명은 예시의 목적으로 기재되어 있을 뿐 청구의 범위의 범주에 대한 제한으로 기재된 것은 아님을 이해할 필요가 있다.

Claims

유효량의 골격근 트로포닌(troponin) 활성제를 환자에 투여하는 단계를 포함하는 필요한 환자의 횡격막 기능을 향상시키는 방법.
유효량의 골격근 트로포닌 활성제를 환자에 투여하는 단계를 포함하는 필요한 환자의 횡격막 내의 골격근의 기능, 활성, 효율성, 칼슘에 대한 민감도 또는 피로까지의 시간을 증가시키는 방법.
제1 항 또는 제2 항에 있어서, 상기 환자는 횡격막 위축으로 고통을 받는 것을 특징으로 하는 방법.
제1 항 또는 제2 항에 있어서, 상기 환자는 인공호흡기에 의한 횡격막 약화 또는 위축, 스테로이드에 의한 횡격막 위축, 편측횡격막 마비, 태아수종, 흉수(pleural effusion), 보툴리누스 중독증 (botulinum poisoning), 유기 인산 화합물 중독, 길랑-바레 증후군 (Guillain-Barre syndrome), 횡격막 신경기능 장애, 천식, 심부전, 근위축성 측삭 경화증 (amyotrophic lateral sclerosis; ALS), 척수성 근위축증 (spinal muscular atrophy; SMA) 및 근위축증(muscular dystrophy)으로부터 선택되는 질환 또는 병상으로 고통을 받는 것을 특징으로 하는 방법.
제1 항 내지 제4 항 중에 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 기계적 인공호흡을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1 항 내지 제5 항 중에 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 극심한 육체적 활동을 경험하거나 공기 내에서 산소의 감소된 분압을 갖는 환경에 있는 것을 특징으로 하는 방법.
제1 항 내지 제6 항 중에 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 유사한 조건에서 건강한 개인의 예측치의 약 75%보다 작은 노력성 폐활량(forced vital capacity; FVC)을 가지거나, 상기 환자는 감소된 횡격막 기능을 가리키는 호흡의 증가되는 노력의 증거를 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
유효량의 골격근 트로포닌 활성제를 섬유와 접촉시키는 단계를 포함하는 횡격막 골격근 섬유의 기능, 활성, 효율성, 힘, 칼슘에 대한 민감도 또는 피로까지의 시간을 증가시키는 방법.
제2 항 또는 제8 항에 있어서, 상기 골격근은 속성 골격근(fast skeletal muscle)인 것을 특징으로 하는 방법.
제1 항 내지 제9 항 중에 어느 한 항에 있어서, 상기 골격근 트로포닌 활성제는 화학식 A의 화합물 및 화학식 B의 화합물로부터 선택되거나, 그리고 이들의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 방법:

이때, R₁ 은 알케닐 또는 알키닐이고;
R₄는 수소이고; 그리고
R₂는 3-펜틸(3-pentyl), 4-헵틸(4-heptyl), 4-메틸-1-모르폴리노펜탄-2-일(4-methyl-1-morpholinopentan-2-yl) 이소부틸(isobutyl), 시클로헥실(cyclohexyl), 시클로프로필(cyclopropyl), sec-부틸(sec-butyl), tert-부틸(tert-butyl), 이소프로필(isopropyl), 1-하이드록시부탄-2-일(1-hydroxybutan-2-yl), 테트라하이드로-2H-피란-4-일(tetrahydro-2H-pyran-4-yl), 1-메톡시부탄-2-일(1-methoxybutan-2-yl), 1-아미노부탄-2-일(1-aminobutan-2-yl), 및 1-모르폴리노부탄-2-일(1-morpholinobutan-2-yl) 중에서 선택되고;
이때, R₁은 헥스-1-에닐(hex-1-enyl)이 아니다.
제9 항에 있어서, R₁은 부테닐(butenyl), 프로페닐(propenyl), 비닐(vinyl), 및 에티닐(ethynyl)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제11 항에 있어서, R₁은 이소부텐-1-일(isobuten-1-yl), (Z)-프로펜-1-일((Z)-propen-1-yl), (E)-프로펜-1-일((E)-propen-1-yl), 프로펜-2-일(propen-2-yl), 비닐 및 에티닐로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제11 항에 있어서, R₁은 에티닐인 것을 특징으로 하는 방법.
제10 항 내지 제13 항 중에 어느 한 항에 있어서, R₂는 3-펜틸(3-pentyl), 4-헵틸(4-heptyl), 4-메틸-1-모르폴리노펜탄-2-일(4-methyl-1-morpholinopentan-2-yl), 이소부틸(isobutyl), sec-부틸(sec-butyl), tert-부틸(tert-butyl), 이소프로필(isopropyl), 1-하이드록시부탄-2-일(1-hydroxybutan-2-yl), 테트라하이드로-2H-피란-4-일(tetrahydro-2H-pyran-4-yl), 1-메톡시부탄-2-일(1-methoxybutan-2-yl), 1-아미노부탄-2-일(1-aminobutan-2-yl), 및 1-모르폴리노부탄-2-일(1-morpholinobutan-2-yl) 로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제14 항에 있어서, R₂는 3-펜틸(3-pentyl), 4-헵틸(4-heptyl), 이소부틸(isobutyl), sec-부틸(sec-butyl), tert-부틸(tert-butyl), 이소프로필(isopropyl) 및 1-하이드록시부탄-2-일(1-hydroxybutan-2-yl)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제15 항에 있어서, R₂는 3-펜틸(3-pentyl), 4-헵틸(4-heptyl), 이소부틸(isobutyl), sec-부틸(sec-butyl), tert-부틸(tert-butyl) 및 이소프로필(isopropyl)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제10 항에 있어서, 화학식 A의 화합물은:
1-(에틸프로필)-6-에티닐이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (1-(ethylpropyl)-6-ethynylimidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);
1-[(1R)-1-(모르폴린-4-일메틸)프로필]-6-에티닐이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (1-[(1R)-1-(morpholin-4-ylmethyl)propyl]-6-ethynylimidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);
(E)-1-(펜탄-3-일)-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((E)-1-(pentan-3-yl)-6-(prop-1-enyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);
(E)-1-(펜탄-3-일)-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((E)-1-(pentan-3-yl)-6-(prop-1-enyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);
(E)-1-시클로헥실-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((E)-1-cyclohexyl-6-(prop-1-enyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);
(E)-1-시클로프로필-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((E)-1-cyclopropyl-6-(prop-1-enyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);
(E)-1-이소프로필-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((E)-1-isopropyl-6-(prop-1-enyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);
(E)-6-(프로프-1-에닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((E)-6-(prop-1-enyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);
(Z)-1-(펜탄-3-일)-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((Z)-1-(pentan-3-yl)-6-(prop-1-enyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);
(Z)-1-시클로헥실-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((Z)-1-cyclohexyl-6-(prop-1-enyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);
(Z)-1-시클로프로필-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((Z)-1-cyclopropyl-6-(prop-1-enyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);
(Z)-1-이소프로필-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((Z)-1-isopropyl-6-(prop-1-enyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);
(Z)-6-(프로프-1-에닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 ((Z)-6-(prop-1-enyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);
1-(펜탄-3-일)-6-(프로프-1-인일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (1-(pentan-3-yl)-6-(prop-1-ynyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);
6-에티닐-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (6-ethynyl-1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);
1-(에틸프로필)-6-비닐이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (1-(ethylpropyl)-6-vinylimidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol); 그리고
1-(에틸프로필)-6-(1-메틸비닐)이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (1-(ethylpropyl)-6-(1-methylvinyl)imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol)로부터 선택되거나; 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 방법.
제10 항에 있어서, 화학식 B의 화합물은:
6-에티닐-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (6-ethynyl-1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);
(R)-6-에티닐-1-(1-모르폴리노부탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((R)-6-ethynyl-1-(1-morpholinobutan-2-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);
(E)-1-(펜탄-3-일)-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((E)-1-(pentan-3-yl)-6-(prop-1-enyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);
(E)-1-시클로헥실-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((E)-1-cyclohexyl-6-(prop-1-enyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);
(E)-1-시클로프로필-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((E)-1-cyclopropyl-6-(prop-1-enyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);
(E)-1-이소프로필-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((E)-1-isopropyl-6-(prop-1-enyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);
(E)-6-(프로프-1-에닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((E)-6-(prop-1-enyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);
(Z)-1-(펜탄-3-일)-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((Z)-1-(pentan-3-yl)-6-(prop-1-enyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);
(Z)-1-시클로헥실-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((Z)-1-cyclohexyl-6-(prop-1-enyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);
(Z)-1-시클로프로필-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((Z)-1-cyclopropyl-6-(prop-1-enyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);
(Z)-1-이소프로필-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((Z)-1-isopropyl-6-(prop-1-enyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);
(Z)-6-(프로프-1-에닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 ((Z)-6-(prop-1-enyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);
1-(펜탄-3-일)-6-(프로프-1-인일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (1-(pentan-3-yl)-6-(prop-1-ynyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);
6-에티닐-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (6-ethynyl-1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one);
1-(펜탄-3-일)-6-비닐-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (1-(pentan-3-yl)-6-vinyl-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one); 그리고
1-(펜탄-3-일)-6-(프로프-1-엔-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (1-(pentan-3-yl)-6-(prop-1-en-2-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one)로부터 선택되거나, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 방법.
제10 항에 있어서, 상기 화학물(chemical entity)은,
1-(에틸프로필)-6-에티닐이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (1-(ethylpropyl)-6-ethynylimidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol);
6-에티닐-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (6-ethynyl-1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol); 그리고
6-에티닐-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 (6-ethynyl-1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one)로부터 선택되거나, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 방법.
제10 항에 있어서, 상기 화학물(chemical entity)은 6-브로모-1-(에틸프로필)이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (6-bromo-1-(ethylpropyl)imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol) 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 방법.
제10 항에 있어서, 상기 화학물(chemical entity)은 1-(에틸프로필)-6-에티닐이미다조[4,5-b]피라진-2-올 (1-(ethylpropyl)-6-ethynylimidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol) 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 방법.
제1 항 내지 제9 항 중에 어느 한 항에 있어서, 상기 골격근 트로포닌 활성제는 화학식 I의 화합물들로부터 선택되거나 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 방법:

이때, R₁은
R¹은 수소, 할로겐, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C(O)OR^a, C(O)NR^bR^c, OR^a, NR^bR^c, C_6-10 아릴 및 5-10원(membered) 헤테로아릴로부터 선택되고;
R²는 C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, 3-8원 헤테로시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알케닐, C_6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 NR^bR^c로부터 선택되고, 이때 각각의 C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, 3-8원 헤테로시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알케닐, C_6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴기는 할로겐, CN, 옥소(oxo), (CH₂)_nOR^a, (CH₂)_nOC(O)R^a, (CH₂)_nOC(O)OR^a, (CH₂)_nOC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(O)R^a, (CH₂)_nNR^dC(O)OR^a, (CH₂)_nNR^dC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(O)C(O)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(S)R^a, (CH₂)_nNR^dC(S)OR^a, (CH₂)_nNR^dC(S)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dC(NR^e)NR^bR^c, (CH₂)_nNR^dS(O)R^a, (CH₂)_nNR^dSO₂R^a, (CH₂)_nNR^dSO₂NR^bR^c, (CH₂)_nC(O)R^a, (CH₂)_nC(O)OR^a, (CH₂)_nC(O)NR^bR^c, (CH₂)_nC(S)R^a, (CH₂)_nC(S)OR^a, (CH₂)_nC(S)NR^bR^c, (CH₂)_nC(NR^e)NR^bR^c, (CH₂)_nSR^a, (CH₂)_nS(O)R^a, (CH₂)_nSO₂R^a, (CH₂)_nSO₂NR^bR^c, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, (CH₂)_nC_3-8 시클로알킬, (CH₂)_n3-8원 헤테로시클로알킬, (CH₂)_nC_6-10 아릴 및 (CH₂)_n5-10원 헤테로아릴로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의선택적으로 치환되며, 이때 각각의 C_1-6 알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, (CH₂)_nC_3-8 시클로알킬, (CH₂)_n3-8원 헤테로시클로알킬, (CH₂)_nC_6-10 아릴 및 (CH₂)_n5-10원 헤테로아릴기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^f치환기들로 임의선택적으로 치환되고;
R³는 수소, 할로겐, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C(O)OR^a, C(O)NR^bR^c, OR^a, NR^bR^c, C_6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R⁴는 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C(O)R^a, C(O)OR^a, C(O)NR^bR^c 및 SO₂R^a로부터 선택되며,
R⁵ 및 R⁶은 각기 수소, 할로겐, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
또는 이와 달리, R⁵와 R⁶는, 이들과 결합하는 탄소 원자와 함께, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, 3-8원 헤테로시클로알킬 및 3-8원 헤테로시클로알케닐로부터 선택되는 기(group)를 형성할 수 있으며, 각각은 할로겐, CN, 옥소, OR^a, OC(O)R^a, OC(O)OR^a, NR^bR^c, C(O)R^a, C(O)OR^a, C(O)NR^bR^c, S(O)R^a, SO₂R^a, SO₂NR^bR^c, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되어지는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기들로 임의선택적으로 치환될 수 있으며;
R⁷은 C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, 3-8원 헤테로시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알케닐, C_6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택될 수 있으며, 각각은 할로겐, CN, 옥소, OR^a, OC(O)R^a, OC(O)OR^a, OC(O)NR^bR^c, NR^bR^c, NR^dC(O)R^a, NR^dC(O)OR^a, NR^dC(O)NR^bR^c, NR^dC(O)C(O)NR^bR^c, NR^dC(S)R^a, NR^dC(S)OR^a, NR^dC(S)NR^bR^c, NR^dC(NR^e)NR^bR^c, NR^dS(O)R^a, NR^dSO₂R^a, NR^dSO₂NR^bR^c, C(O)R^a, C(O)OR^a, C(O)NR^bR^c, C(S)R^a, C(S)OR^a, C(S)NR^bR^c, C(NR^e)NR^bR^c, SR^a, S(O)R^a, SO₂R^a, SO₂NR^bR^c, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, 3-8원 헤테로시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알케닐, C_6-10 아릴, C_7-11 아랄킬, 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기들에 의해서 임의선택적으로 치환될 수 있으며, 이때 각각의 C_1-6 알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, 3-8원 헤테로시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알케닐, C_6-10 아릴, C_7-11 아랄킬 및 5-10원 헤테로아릴기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^f치환기들로 임의선택적으로 치환되고;
R⁸및 R⁹는, 각각의 경우에, 수소, 할로겐 및 C_1-6 알킬로부터 각기 독립적으로 선택되고;
X는 결합(bond), -(CH₂)_p-, -(CH₂)_pC(O)(CH₂)_q-, -(CH₂)_pO(CH₂)_q-, -(CH₂)_pS(CH₂)_q-, -(CH₂)_pNR^d(CH₂)_q-, -(CH₂)_pC(O)O(CH₂)_q-, -(CH₂)_pOC(O)(CH₂)_q-, -(CH₂)_pNR^dC(O)(CH₂)_q-, -(CH₂)_pC(O)NR^d(CH₂)_q-, -(CH₂)_pNR^dC(O)NR^d(CH₂)_q-, -(CH₂)_pNR^dSO₂(CH₂)_q-, 및 -(CH₂)_pSO₂NR^d(CH₂)_q-로부터 선택되며;
또는 이와 달리, X, R²그리고 R³은 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 산소, 질화 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 임의선택적으로 함유하고, 하나 이상의 이중 결합들을 임의선택적으로 함유하며, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^f 치환기들로 임의선택적으로 치환되는 5-6원 고리를 형성하고;
R^a은, 각각의 경우에, 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, 3-8원 헤테로시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알케닐, C_6-10 아릴, C_7-11 아랄킬 및 5-10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며, 이때 각각의 C_1-6 알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, 3-8원 헤테로시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알케닐, C_6-10 아릴, C_7-11 아랄킬 및 5-10원 헤테로아릴기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^f 치환기들로 임의선택적으로 치환되고;
R^b 및 R^c는, 각각의 경우에, 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, 3-8원 헤테로시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알케닐, C_6-10 아릴, C_7-11 아랄킬, 5-10원 헤테로아릴, C(O)R^g, C(O)OR^g, C(O)NRⁱR^j 및 SO₂R^g로부터 각기 독립적으로 선택되며, 이때 각각의 C_1-6 알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, 3-8원 헤테로시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알케닐, C_6-10 아릴, C_7-11 아랄킬 및 5-10원 헤테로아릴기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^f 치환기들로 임의선택적으로 치환되고;
R^d는, 각각의 경우에, 수소 및 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R^e는, 각각의 경우에, 수소, CN, OH, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R^f는, 각각의 경우에, 할로겐, CN, OR^h, OC(O)R^h, OC(O)OR^h, OC(O)NRⁱR^j, NRⁱR^j, NR^dC(O)R^h, NR^dC(O)OR^h, NR^dC(O)NRⁱR^j, NR^dC(O)C(O)NRⁱR^j, NR^dC(S)R^h, NR^dC(S)OR^h, NR^dC(S)NRⁱR^j, NR^dC(NR^e)NRⁱR^j, NR^dS(O)R^h, NR^dSO₂R^h, NR^dSO₂NRⁱR^j, C(O)R^h, C(O)OR^h, C(O)NRⁱR^j, C(S)R^h, C(S)OR^h, C(S)NRⁱR^j, C(NR^e)NRⁱR^j, SR^h, S(O)R^h, SO₂R^h, SO₂NRⁱR^j, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, 3-8원 헤테로시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알케닐, C_6-10 아릴, C_7-11 아랄킬 및 5-10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며, 이때 각각의 C_1-6 알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, 3-8원 헤테로시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알케닐, C_6-10 아릴, C_7-11 아랄킬 및 5-10원 헤테로아릴기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^k치환기들로 임의선택적으로 치환되며;
또는 2개의 R^f 치환기들이 하나의 탄소 원자에 결합되고, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 카르보닐(carbonyl), C_3-8 시클로알킬 및 3-8원 헤테로시클로알킬로부터 선택되는 기를 형성하며;
R^g는, 각각의 경우에, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 페닐(phenyl), 나프틸(naphthyl), 및 C_7-11 아랄킬로부터 독립적으로 선택되며, 각각은 할로겐, CN, OH, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기들로 임의선택적으로 치환되며, ;
R^h는, 각각의 경우에, 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, 3-8원 헤테로시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알케닐, C_6-10 아릴, C_7-11 아랄킬 및 5-10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며, 이때 각각의 C_1-6 알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, 3-8원 헤테로시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알케닐, C_6-10 아릴, C_7-11 아랄킬 및 5-10원 헤테로아릴기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^k치환기들로 임의선택적으로 치환되고;
Rⁱ 및 R^j는, 각각의 경우에, 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, 3-8원 헤테로시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알케닐, C_6-10 아릴, C_7-11 아랄킬, 5-10원 헤테로아릴, C(O)R^g, 및 C(O)OR^g로부터 각기 독립적으로 선택되며, 이때 각각의 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, 3-8원 헤테로시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알케닐, C_6-10 아릴, C_7-11 아랄킬 및 5-10원 헤테로아릴기는 할로겐, CN, OH, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되어지는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기들로 임의선택적으로 치환되고;
R^k는, 각각의 경우에, 할로겐, CN, OH, C_1-6알콕시, NH₂, NH(C_1-6 알킬), N(C_1-6 알킬)₂, NHC(O)C_1-6 알킬, NHC(O)C_7-11 아랄킬, NHC(O)OC_1-6 알킬, NHC(O)OC_7-11 아랄킬, OC(O)C_1-6 알킬, OC(O)C_7-11 아랄킬, OC(O)OC_1-6 알킬, OC(O)OC_7-11 아랄킬, C(O)C_1-6 알킬, C(O)C_7-11 아랄킬, C(O)OC_1-6 알킬, C(O)OC_7-11 아랄킬, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6알케닐, 및 C_2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 이때, 각각의 C_1-6 알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, 및 C_7-11 아랄킬 치환기는 OH, C_1-6알콕시, NH₂, NH(C_1-6 알킬), N(C_1-6 알킬)₂, NHC(O)C_1-6 알킬, NHC(O)C_7-11 아랄킬, NHC(O)OC_1-6 알킬, 및 NHC(O)OC_7-11 아랄킬로부터 선택되어지는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의선택적으로 치환되며;
또는 2개의 R^k치환기는 하나의 탄소 원자에 결합되고, 이들이 모두 결합한 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은, 각각의 경우에, 독립적은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고; 그리고
q는 0, 1 또는 2이다.
제22 항에 있어서, 상기 화학물은 화학식 IV(a) 또는 IV(b)의, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 방법.

또는

이때, R^m 및 Rⁿ은 각기 수소, 할로겐 및 C₁ _-6 알킬로부터 각기 독립적으로 선택된다.
제22 항 또는 제23 항에 있어서, X는 결합(bond)인 것을 특징으로 하는 방법.
제24 항에 있어서, 상기 화학물은 화학식 XII(a)의, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 방법.
제22 항에 있어서, 상기 화학물은 1-(2-(((트랜스)-3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)시클로부틸)메틸아미노)피리미딘-5-일)-1H-피롤-3-카르복스아미드 (1-(2-(((trans)-3-fluoro-1-(3-fluoropyridin-2-yl)cyclobutyl)methylamino)pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide)인 것을 특징으로 하는 방법.
제24 항에 있어서, 상기 화학물은 3-(2-(((트랜스)-3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)시클로부틸)메틸아미노)-피리미딘-5-일)벤즈아미드 (3-(2-(((trans)-3-fluoro-1-(3-fluoropyridin-2-yl)cyclobutyl)methylamino)pyrimidin-5-yl) benzamide)인 것을 특징으로 하는 방법.