CN104854087B - 作为p2x7受体拮抗剂的吲哚羧酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明系关于式(I)的吲哚羧酰胺衍生物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及n系如说明书中所定义；其制备及其用作医药学活性化合物的用途。

Description

作为P2X7受体拮抗剂的吲哚羧酰胺衍生物
技术领域
本发明系关于式(I)的吲哚羧酰胺衍生物及其用作药物的用途。本发明亦涉及的相关态样包括制备所述化合物的方法、含有一或多种式(I)化合物的医药组合物，及尤其是其用作P2X7受体拮抗剂的用途。
背景技术
P2X7受体(P2RX7)属于P2X离子移变受体家族，其由细胞外核苷酸活化，详言之，由三磷酸腺苷(ATP)活化。P2RX7不同于其他P2X家族成员之处在于活化其所需的ATP浓度较高(mM范围)及其在延长或重复刺激时能够形成较大孔(North,R.A.,Physiol.Rev.2002,82(4),1013-67；Surprenant,A.,Rassendren,F.等人,Science 1996,272(5262),735-8；Virginio,C.,MacKenzie,A.等人,J.Physiol.,1999,519,335-46)。P2RX7存在于许多类型的细胞上，尤其是已知涉及发炎及免疫过程的细胞。此在末梢及CNS内均有反映，因为已证实单核细胞及小神经胶质细胞的脂多醣S(LPS)激活及随后的ATP刺激可引起IL1β及其他家族成员(包括IL18)的经P2RX7介导的机制的局部释放及加工。实际上，缺乏P2X7受体的小鼠不能在LPS激活及ATP刺激后释放IL1β，从而进一步证明了其在此途径中的作用(Solle,M.,Labasi,J.等人,J.Biol.Chem.,2001,276(1),125-32)。另外，单核细胞、巨噬细胞及淋巴细胞排出L-选择素、肥大细胞脱粒及淋巴细胞的细胞凋亡皆与P2RX7刺激有关。P2RX7亦表达于上皮细胞及内皮细胞上(Ferrari,D.,Chiozzi,P.等人,Neuropharmacology 1997,36(9),1295-301；Wiley,J.S.,Chen,J.R.等人,Ciba Found Symp.1996,198,149-60及160-5；North,R.A.,Physiol.Rev.2002,82(4),1013-67)。除在末梢中的作用之外，P2RX7亦可具有重要的CNS内神经传递功能，此功能系经由其活化突触后及/或突触前中枢及末梢神经元及神经胶质而达成(Deuchars,S.A.,Atkinson,L.等人,J.Neurosci.2001,21(18),7143-52；Sperlagh,B.,Kofalvi,A.等人,J.Neurochem.2002,81(6),1196-211)。最近出现的数据(使用原位杂交)表明，P2X7受体mRNA广泛遍布于大鼠脑中。特定而言，所记录的P2X7mRNA高表达区域包括梨形皮层、海马区、脑桥核及脊髓前角(Yu,Y.,Ugawa,S.等人,Brain.Res.2008,1194,45-55)。因此，使用P2X7离子信道阻断剂治疗多种疾病病况存在治疗合理性。此等疾病包括(但不限于)与中枢神经系统有关的疾病，诸如中风或损伤，以及与神经退化及神经发炎有关的疾病，诸如阿兹海默氏症(Alzheimer's disease)、亨廷顿氏疾病(Huntington's disease)、癫痫症、肌萎缩性侧索硬化、急性脊髓损伤，另外诸如脑膜炎、睡眠障碍、情绪障碍及焦虑症，以及慢性及神经病性及发炎性疼痛。此外，周边炎症及自体免疫疾病，包括(但不限于)类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣、过敏性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、气管高反应性、败血性休克、支气管炎、丝球体肾炎、肠易激综合征、皮肤损伤、肺气肿、2B型肢带营养不良、纤维化、滑膜炎痤疮脓疱病症候群、动脉粥样硬化、烧伤、脊髓损伤、骨肥大性骨炎、克罗恩氏病(Crohn's disease)、溃疡性结肠炎、恶性病细胞生长及转移、成肌细胞白血病、糖尿病、外伤、脑膜炎、骨质疏松症、烧伤、缺血性心脏病、及静脉曲张及外伤，均为已显示与P2X7信道有关的实例。另外，最近报导提出P2RX7与慢性、发炎性及神经病性疼痛之间存在联系(Chessell,I.P.,Hatcher,J.P.等人,Pain,2005,114(3),386-96)。总体而言，此等发现表明P2X7受体在神经元突触传递过程中的作用及因此P2X7拮抗剂用作治疗神经病性疼痛的新颖治疗工具的潜在作用。
考虑到上述观测结果，极其需要可有效用于治疗神经病性疼痛、慢性发炎性疼痛、发炎及神经退化性病状的P2X7拮抗剂。
不同吲哚羧酰胺衍生物(其亦为P2X7受体拮抗剂)已揭示于WO2009/023623、WO2009/108551及WO 2009/118175中。
发明内容
1)本发明系关于式(I)的吲哚羧酰胺衍生物，
其中
n表示1、2、3或4；
R1表示氢且R2表示羟基；羟基-(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷氧基；-NHR11；-N(CH3)2；-CN；-CONH2；(C1-C4)烷氧基-羰基；(C1-C4)烷基氨基-羰基；未经取代或经(C1-C3)氟烷基或卤素单取代或双取代的芳基；或未经取代或经(C1-C4)烷基、(C1-C3)氟烷基或卤素单取代或双取代的杂芳基；或
R1表示(C1-C3)烷基或羟基-(C1-C3)烷基且R2表示氢；
R3表示氢或氟；
R4表示氢或氟；
R5表示氢、(C1-C4)烷基或卤素；
R6表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-羰基、羟基-(C1-C4)烷基、羟基-(C2-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基、羟基、氨基、硝基或卤素；
R7表示氢或(C1-C3)烷基；
R8表示氢、(C1-C4)烷基或羟基；
R9表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基、甲酰基或卤素；
R10表示氟、氯、甲基、乙基、(C1-C2)氟烷基或甲氧基；及
R11表示氢、苯甲基、(C1-C4)烷基-羰基、(C1-C4)烷氧基-羰基或未经取代或经羟基或(C1-C4)烷氧基-羰基单取代的(C1-C4)烷基-磺酰基；
以及所述化合物的盐(详言之，医药学上可接受的盐)。
实施例1)的式(I)化合物可含有一或多个立体或不对称中心，诸如一或多个不对称碳原子。除非另外指出，否则双键处的取代基可以(Z)或(E)构型存在。因此，式(I)的化合物可以立体异构体的混合物或较佳以纯立体异构体形式存在。可以本领域普通技术人员已知的方式分离立体异构体混合物。
本文中提供的定义意欲同等地应用于如实施例1)至42)中任一者中所定 义的式(I)、(ISt1)、(IHET)及(IOH)的化合物，且在通篇说明书及申请专利范围中，除非另有明确阐述的定义，否则作必要修正后，提供更宽或更窄的定义。应充分理解，术语的定义或较佳定义界定且可置换独立于如本文定义的任何或所有其他术语的任何定义或较佳定义(及与之组合)的各别术语。
单独或组合使用的术语“烷基”系指含有1至4个碳原子的直链或分支链烷基。术语“(Cx-Cy)烷基”(x及y各为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷基。举例而言，(C1-C4)烷基含有1至4个碳原子。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、第二丁基及叔丁基。
在“R1”表示“(C1-C3)烷基”情况下，该术语意谓如上文所定义的(C1-C3)烷基。所述基团的实例为甲基、乙基、正丙基及异丙基。较佳为甲基。
在“R5”表示“(C1-C4)烷基”情况下，该术语意谓如上文所定义的(C1-C4)烷基。所述基团的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。较佳为甲基。
在“R6”表示“(C1-C4)烷基”情况下，该术语意谓如上文所定义的(C1-C4)烷基。所述基团的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基，且尤其为甲基、乙基、正丙基及异丁基。较佳为甲基及异丁基。
在“R7”表示“(C1-C3)烷基”情况下，该术语意谓如上文所定义的(C1-C3)烷基。所述基团的实例为甲基、乙基、正丙基及异丙基。较佳为甲基。
在“R8”表示“(C1-C4)烷基”情况下，该术语意谓如上文所定义的(C1-C4)烷基。所述基团的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。较佳为甲基。
在“R9”表示“(C1-C4)烷基”情况下，该术语意谓如上文所定义的(C1-C4)烷基。所述基团的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。较佳为甲基。
在(C1-C4)烷基为杂芳基的取代基的情况下，术语“(C1-C4)烷基”意谓如上文所定义的(C1-C4)烷基。所述基团的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。较佳为甲基。
单独或组合使用的术语“烷氧基”系指烷基-O-基团，其中烷基如上文定义。术语“(Cx-Cy)烷氧基”(x及y各为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷氧基。举例而言，(C1-C4)烷氧基含有1至4个碳原子。烷氧基的代表性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。
在“R2”表示“(C1-C3)烷氧基”的情况下，该术语意谓如上文定义的(C1-C3)烷氧基。所述基团的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基及异丙氧基。较佳为甲氧基。
在“R6”表示“(C1-C4)烷氧基”的情况下，该术语意谓如上文定义的(C1-C4)烷氧基。所述基团的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基，且尤其为甲氧基及乙氧基。较佳为甲氧基。
单独或组合使用的术语“羟基-(C1-C4)烷基”系指含有1至4个碳原子的如先前所定义的烷基，其中1个氢原子已经羟基置换。所述基团的实例为羟基-甲基、1-羟基-乙基、2-羟基-乙基、1-羟基-丙-1-基、2-羟基-丙-1-基、3-羟基-丙-1-基、1-羟基-丙-2-基、2-羟基-丙-2-基、1-羟基-丁-1-基、2-羟基-丁-1-基、3-羟基-丁-1-基、4-羟基-丁-1-基、1-羟基-丁-2-基、2-羟基-丁-2-基、3-羟基-丁-2-基、4-羟基-丁-2-基、1-羟基-2-甲基-丙-1-基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基、3-羟基-2-甲基-丙-1-基及2-羟基-1,1-二甲基-乙-1-基。类似地，单独或组合使用的术语“羟基-(C1-C3)烷基”系指含有1至3个碳原子的如先前所定义的烷基，其中1个氢原子已经羟基置换。所述基团的实例为羟基-甲基、1-羟基-乙基、2-羟基-乙基、1-羟基-丙-1-基、2-羟基-丙-1-基、3-羟基-丙-1-基、1-羟基-丙-2-基及2-羟基-丙-2-基。
在“R1”表示“羟基-(C1-C3)烷基”的情况下，该术语意谓如上文定义的羟基-(C1-C3)烷基。所述基团的代表性实例为羟基-甲基、2-羟基-乙基及3-羟基-丙-1-基。较佳为羟基-甲基。
在“R2”表示“羟基-(C1-C3)烷基”的情况下，该术语意谓如上文定义的羟基-(C1-C3)烷基。所述基团的代表性实例为羟基-甲基、2-羟基-乙基及3-羟基-丙-1-基。较佳为羟基-甲基。
在“R6”表示“羟基-(C1-C4)烷基”的情况下，该术语意谓如上文定义的羟基-(C1-C4)烷基。所述基团的实例为羟基-甲基、1-羟基-乙基、2-羟基-乙基、1-羟基-丙-1-基、2-羟基-丙-1-基、3-羟基-丙-1-基、1-羟基-丙-2-基、2-羟基-丙-2-基、1-羟基-丁-1-基、2-羟基-丁-1-基、3-羟基-丁-1-基、4-羟基-丁-1-基、1-羟基-丁-2-基、2-羟基-丁-2-基、3-羟基-丁-2-基、4-羟基-丁-2-基、1-羟基-2-甲基-丙-1-基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基、3-羟基-2-甲基-丙-1-基及2-羟基-1,1-二甲基-乙-1-基。较佳为1-羟基-乙基及2-羟基-丙-2-基。
单独或组合使用的术语“羟基-(C2-C4)烷基”系指含有2至4个碳原子的如先前所定义的烷氧基，其中1个氢原子已经羟基置换。所述基团的实例为2-羟基-乙氧基、2-羟基-丙-1-基氧基、3-羟基-丙-1-基氧基、1-羟基-丙-2-基氧基、2-羟基-丁-1-基氧基、3-羟基-丁-1-基氧基、4-羟基-丁-1-基氧基、1-羟基-丁-2-基氧基、3-羟基-丁-2-基氧基、4-羟基-丁-2-基氧基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基氧基、3-羟基-2-甲基-丙-1-基氧基及2-羟基-1,1-二甲基-乙-1-基氧基。较佳为2-羟基-乙氧基。
单独或组合使用的术语“(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基”系指含有1至4个碳原子的如先前所定义的烷基，其中1个氢原子已经如先前定义的(C1-C2)烷氧基置换。所述基团的实例为甲氧基-甲基、甲氧基-乙基、甲氧基-丙基、甲氧基-丁基、乙氧基-甲基、乙氧基-乙基、乙氧基-丙基及乙氧基-丁基。
在“R6”表示“(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基”的情况下，该术语意谓如上文定义的“(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基”。所述基团的代表性实例为甲氧基-甲基、2-甲氧基-乙基、3-甲氧基-丙-1-基、4-甲氧基-丁-1-基、乙氧基-甲基、2-乙氧基-乙基、3-乙氧基-丙-1-基及4-乙氧基-丁-1-基。较佳为3-甲氧基-丙-1-基。在另一个实施例中，代表R6的较佳(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基为2-乙氧基-乙基、2-甲氧基-丙-2-基及3-甲氧基-丙-1-基。
单独或组合使用的术语“(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基”系指含有2至4个碳原子的如先前所定义的烷氧基，其中1个氢原子已经如先前定义的(C1-C4)烷氧基置换。所述基团的较佳实例为2-叔丁氧基-乙氧基。
单独或组合使用的术语“烷硫基”系指烷基-S-基团，其中烷基如上文定义。术语“(Cx-Cy)烷硫基”(x及y各为整数)系指含有x至y个碳原子的如先 前所定义的烷硫基。举例而言，(C1-C4)烷硫基含有1至4个碳原子。烷硫基的实例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基及叔丁硫基。
在“R9”表示“(C1-C4)烷硫基”的情况下，该术语意谓如上文定义的(C1-C4)烷硫基。所述基团的实例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基及叔丁硫基。较佳为甲硫基。
单独或组合使用的术语“烷基-磺酰基”系指烷基-S(O)2-基团，其中烷基如上文定义，其经由磺酰基-S-原子连接至分子其余部分。术语“(Cx-Cy)烷基-磺酰基”(x及y各为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷基-磺酰基。举例而言，(C1-C4)烷基-磺酰基含有1至4个碳原子。烷基-磺酰基的实例包括甲基-磺酰基、乙基-磺酰基、正丙基-磺酰基、异丙基-磺酰基、正丁基-磺酰基、异丁基-磺酰基、仲丁基-磺酰基及叔丁基-磺酰基。
在“R11”表示“(C1-C4)烷基-磺酰基”的情况下，该术语意谓如上文定义的(C1-C4)烷基-磺酰基。所述基团的实例包括甲基-磺酰基、乙基-磺酰基、正丙基-磺酰基、异丙基-磺酰基、正丁基-磺酰基、异丁基-磺酰基、仲丁基-磺酰基及叔丁基-磺酰基。较佳为甲基-磺酰基及乙基-磺酰基。
单独或组合使用的术语“烷基-羰基”系指烷基-C(O)-基团，其中烷基如先前定义，其经由羰基-C-原子连接至分子其余部分。术语“(Cx-Cy)烷基-羰基”(x及y各为整数)系指烷基中含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷基-羰基。举例而言，(C1-C4)烷基-羰基的烷基中含有1至4个碳原子。烷基-羰基的实例包括甲基-羰基、乙基-羰基、正丙基-羰基、异丙基-羰基、正丁基-羰基、异丁基-羰基、仲丁基-羰基及叔丁基-羰基。
在“R6”表示“(C1-C4)烷基-羰基”的情况下，该术语意谓如上文定义的(C1-C4)烷基-羰基。所述基团的实例包括甲基-羰基、乙基-羰基、正丙基-羰基、异丙基-羰基、正丁基-羰基、异丁基-羰基、仲丁基-羰基及叔丁基-羰基。较佳为甲基-羰基。
在“R11”表示“(C1-C4)烷基-羰基”的情况下，该术语意谓如上文定义的(C1-C4)烷基-羰基。所述基团的实例包括甲基-羰基、乙基-羰基、正丙基-羰基、异丙基-羰基、正丁基-羰基、异丁基-羰基、仲丁基-羰基及叔丁基-羰 基。较佳为甲基-羰基。
单独或组合使用的术语“烷氧基-羰基”系指烷氧基-C(O)-基团，其中烷氧基如先前所定义，其经由羰基-C-原子连接至分子其余部分。术语“(Cx-Cy)烷氧基-羰基”(x及y各为整数)系指烷氧基中含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷氧基-羰基。举例而言，(C1-C4)烷氧基-羰基的烷氧基中含有1至4个碳原子。烷氧基-羰基的实例包括甲氧基-羰基、乙氧基-羰基、正丙氧基-羰基、异丙氧基-羰基、正丁氧基-羰基、异丁氧基-羰基、仲丁氧基-羰基及叔丁氧基-羰基。
在“R2”表示“(C1-C4)烷氧基-羰基”的情况下，该术语意谓如上文定义的(C1-C4)烷氧基-羰基。所述基团的实例包括甲氧基-羰基、乙氧基-羰基、正丙氧基-羰基、异丙氧基-羰基、正丁氧基-羰基、异丁氧基-羰基、仲丁氧基-羰基及叔丁氧基-羰基。较佳为甲氧基-羰基。
在“R11”表示“(C1-C4)烷氧基-羰基”的情况下，该术语意谓如上文定义的(C1-C4)烷氧基-羰基。所述基团的实例包括甲氧基-羰基、乙氧基-羰基、正丙氧基-羰基、异丙氧基-羰基、正丁氧基-羰基、异丁氧基-羰基、仲丁氧基-羰基及叔丁氧基-羰基。较佳为叔丁氧基-羰基。
在(C1-C4)烷氧基-羰基为代表R11的(C1-C4)烷基-磺酰基的取代基的情况下，术语“(C1-C4)烷氧基-羰基”意谓如上文定义的(C1-C4)烷氧基-羰基。所述基团的实例包括甲氧基-羰基、乙氧基-羰基、正丙氧基-羰基、异丙氧基-羰基、正丁氧基-羰基、异丁氧基-羰基、仲丁氧基-羰基及叔丁氧基-羰基。较佳为甲氧基-羰基。
单独或组合使用的术语“烷基氨基-羰基”系指烷基-NH-C(O)-基团，其中烷基如先前所定义，其经由-NH-C(O)-基团连接至分子其余部分。术语“(Cx-Cy)烷基氨基-羰基”(x及y各为整数)系指烷基中含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷基氨基-羰基。举例而言，(C1-C4)烷基氨基-羰基的烷基中含有1至4个碳原子。烷基氨基-羰基的实例包括甲氨基-羰基、乙氨基-羰基、正丙氨基-羰基、异丙氨基-羰基、正丁氨基-羰基、异丁氨基-羰基、仲丁氨基-羰基及叔丁氨基-羰基。
在“R2”表示“(C1-C4)烷基氨基-羰基”的情况下，该术语意谓如上文定 义的(C1-C4)烷基氨基-羰基。所述基团的实例包括甲氨基-羰基、乙氨基-羰基、正丙氨基-羰基、异丙氨基-羰基、正丁氨基-羰基、异丁氨基-羰基、仲丁氨基-羰基及叔丁氨基-羰基。较佳为甲氨基-羰基。
术语“(Cx-Cy)氟烷基”(x及y各为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷基，其中一或多个(及可能所有)氢原子已经氟置换。举例而言，(C1-C3)氟烷基含有1至3个碳原子，其中1至7个氢原子已经氟置换。
在“R10”表示“(C1-C2)氟烷基”的情况下，该术语意谓如上文定义的(C1-C2)氟烷基。所述基团的代表性实例为二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。较佳为三氟甲基。
在“(C1-C3)氟烷基”为芳基或杂芳基的取代基的情况下，术语“(C1-C3)氟烷基”意谓如上文定义的(C1-C3)氟烷基。所述基团的代表性实例为二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。较佳为三氟甲基。
术语卤素意谓氟、氯、溴或碘。
在“R5”表示“卤素”的情况下，该术语意谓氟、氯、溴或碘。较佳为氯。
在“R6”表示“卤素”的情况下，该术语意谓氟、氯、溴或碘。在另一个实施例中，较佳为氯。
在“R9”表示“卤素”的情况下，该术语意谓氟、氟、溴或碘。较佳为氟。
在“卤素”为芳基或杂芳基的取代基的情况下，术语“卤素”意谓氟、氯、溴或碘。较佳为氯。
单独或以任何组合使用的术语“芳基”意谓苯基或萘基。较佳为苯基。芳基系未经取代或如明确定义方式经取代。实例为4-氯-苯基及4-三氟甲基-苯基。
单独或组合使用的术语“杂芳基”意谓含有1、2或3个独立选自氧、氮及硫的杂原子的5元至10元单环或双环芳族环。较佳为5元或6元单环杂芳基。所述杂芳基的实例为呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[2,1,3]噁二唑基、苯并[2,1,3]噻二唑基、苯并[1,2,3]噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基及酞嗪基。较佳为吡啶基及嘧啶基。杂芳基系未经取代或如明确定义方式经取代。所述未经取代或经取代的杂芳基的实例为吡啶基(尤其为吡啶-3-基)、2-氯-吡啶基(尤其为2-氯-吡啶-5-基)、2-三氟甲基-吡啶基(尤其为2-三氟甲基-吡啶-5-基)、2-甲基-嘧啶基(尤其为2-甲基-嘧啶-5-基)及2-三氟甲基-嘧啶基(尤其为2-三氟甲基-嘧啶-5-基)。
单独或组合使用的术语“5元或6元单环杂芳基”意谓含有1个氮原子及任选1个选自氧、氮及硫的其他杂原子的5元或6元单环芳族环。较佳为含有一或两个氮原子的6元单环芳族环。所述杂芳基的实例为噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基及吡嗪基。较佳为吡啶基及嘧啶基。杂芳基系未经取代或如明确定义方式经取代。所述未经取代或经取代的5元或6元单环杂芳基为吡啶基(尤其为吡啶-3-基)、2-氯-吡啶基(尤其为2-氯-吡啶-5-基)、2-三氟甲基-吡啶基(尤其为2-三氟甲基-吡啶-5-基)、2-甲基-嘧啶基(尤其为2-甲基-嘧啶-5-基)及2-三氟甲基-嘧啶基(尤其为2-三氟甲基-嘧啶-5-基)。
单独或组合使用的术语“6元单环杂芳基”意谓含有一或两个氮原子的6元单环芳族环。所述杂芳基的实例为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基及吡嗪基。较佳为吡啶基及嘧啶基。杂芳基系未经取代或如明确定义方式经取代。所述未经取代或经取代的6元单环杂芳基的实例为吡啶基(尤其为吡啶-3-基)、2-氯-吡啶基(尤其为2-氯-吡啶-5-基)、2-三氟甲基-吡啶基(尤其为2-三氟甲基-吡啶-5-基)、2-甲基-嘧啶基(尤其为2-甲基-嘧啶-5-基)及2-三氟甲基-嘧啶基(尤其为2-三氟甲基-嘧啶-5-基)。
1P)本发明的另一个实施例系关于根据实施例1)的化合物，其中
n表示1、2、3或4；
R1表示氢且R2表示羟基；羟基-(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷氧基；-NHR11；-N(CH3)2；-CN；-CONH2；(C1-C4)烷氧基-羰基；(C1-C4)烷基氨基-羰基；未经取代或经(C1-C3)氟烷基或卤素单取代或双取代的芳基；或未经取代或经(C1-C4) 烷基、(C1-C3)氟烷基或卤素单取代或双取代的杂芳基；或
R1表示(C1-C3)烷基或羟基-(C1-C3)烷基且R2表示氢；
R3表示氢或氟；
R4表示氢或氟；
R5表示氢、(C1-C4)烷基或卤素；
R6表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、氨基、硝基或卤素；
R7表示氢或(C1-C3)烷基；
R8表示氢、(C1-C4)烷基或羟基；
R9表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基、甲酰基或卤素；
R10表示氯、甲基或甲氧基；及
R11表示氢、苯甲基、(C1-C4)烷基-羰基、(C1-C4)烷氧基-羰基或未经取代或经羟基或(C1-C4)烷氧基-羰基单取代的(C1-C4)烷基-磺酰基；
以及所述化合物的盐(详言之，医药学上可接受的盐)。
2)本发明的另一个实施例系关于根据实施例1)或1P)中任一例的化合物，其中
n表示2、3或4；
R1表示氢且R2表示羟基；羟基-(C1-C3)烷基；-NHR11；-CN；或未经取代或经(C1-C4)烷基、(C1-C3)氟烷基或卤素单取代的5元或6元单环杂芳基；或
R1表示(C1-C3)烷基或羟基-(C1-C3)烷基且R2表示氢；
R3表示氢或氟；
R4表示氢或氟；
R5表示氢；
R6表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基或氨基；
R7表示氢；
R8表示氢；
R9表示氢、(C1-C4)烷基或卤素；
R10表示氯或甲基；及
R11表示(C1-C4)烷基-磺酰基，其未经取代或经羟基或(C1-C4)烷氧基-羰基单取代；
以及所述化合物的盐(详言之，医药学上可接受的盐)。
3)本发明的另一个实施例系关于根据实施例1)或1P)中任一例的化合物，其中
n表示2、3或4；
R1表示氢且R2表示羟基；羟基-甲基；-NHR11；-CN；或5元或6元单环杂芳基，该基团未经取代或经甲基、三氟甲基或氯单取代；或
R1表示甲基或羟基-甲基且R2表示氢；
R3表示氢或氟；
R4表示氢或氟；
R5表示氢；
R6表示氢、甲基、异丁基、甲氧基或3-甲氧基-丙-1-基；
R7表示氢；
R8表示氢；
R9表示氢、甲基或氟；
R10表示氯或甲基；及
R11表示未经取代或经甲氧基-羰基单取代的甲基-磺酰基；或经羟基单取代的乙基-磺酰基；
以及所述化合物的盐(详言之，医药学上可接受的盐)。
4)本发明的另一个实施例系关于根据实施例1)或1P)中任一例的化合物，其中
n表示1、2、3或4；
R1表示氢；
R2表示羟基；羟基-(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷氧基；-NHR11；-N(CH3)2；-CN；-CONH2；(C1-C4)烷氧基-羰基；(C1-C4)烷基氨基-羰基；未经取代或经(C1-C3)氟烷基或卤素单取代或双取代的芳基；或未经取代或经(C1-C4)烷基、(C1-C3)氟烷基或卤素单取代或双取代的杂芳基；
R3表示氢或氟；
R4表示氢或氟；
R5表示氢、(C1-C4)烷基或卤素；
R6表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、氨基、硝基或卤素；
R7表示氢或(C1-C3)烷基；
R8表示氢、(C1-C4)烷基或羟基；
R9表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基、甲酰基或卤素；
R10表示氯、甲基或甲氧基；及
R11表示氢、苯甲基、(C1-C4)烷基-羰基、(C1-C4)烷氧基-羰基或未经取代或经羟基或(C1-C4)烷氧基-羰基单取代的(C1-C4)烷基-磺酰基；
以及所述化合物的盐(详言之，医药学上可接受的盐)。
5)本发明的另一个实施例系关于根据实施例1)或1P)中任一例的化合物，其中
n表示2、3或4；
R1表示氢；
R2表示羟基；羟基-(C1-C3)烷基；-NHR11；-CN；或未经取代或经(C1-C4)烷基、(C1-C3)氟烷基或卤素单取代的5元或6元单环杂芳基；
R3表示氢或氟；
R4表示氢或氟；
R5表示氢；
R6表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基；
R7表示氢；
R8表示氢；
R9表示氢、(C1-C4)烷基或卤素；
R10表示氯或甲基；及
R11表示(C1-C4)烷基-磺酰基，其未经取代或经羟基或(C1-C4)烷氧基-羰基单取代；
以及所述化合物的盐(详言之，医药学上可接受的盐)。
6)本发明的另一个实施例系关于根据实施例1)或1P)中任一例的化合物，其中
n表示2、3或4；
R1表示氢；
R2表示羟基；羟基-甲基；-NHR11；-CN；或5元或6元单环杂芳基，该基团未经取代或经甲基、三氟甲基或氯单取代；
R3表示氢或氟；
R4表示氢或氟；
R5表示氢；
R6表示氢、甲基、异丁基、甲氧基或3-甲氧基-丙-1-基；
R7表示氢；
R8表示氢；
R9表示氢、甲基或氟；
R10表示氯或甲基；及
R11表示未经取代或经甲氧基-羰基单取代的甲基-磺酰基；或经羟基单取代的乙基-磺酰基；
以及所述化合物的盐(详言之，医药学上可接受的盐)。
7)本发明的另一个实施例系关于根据实施例1)或1P)中任一例的化合物，其中
n表示2或3；
R1表示氢；
R2表示羟基；或6元单环杂芳基，该基团未经取代或经甲基、三氟甲基或氯单取代；
R3表示氢或氟；
R4表示氢或氟；
R5表示氢；
R6表示氢、甲基、异丁基、甲氧基或3-甲氧基-丙-1-基；
R7表示氢；
R8表示氢；
R9表示氢；及
R10表示氯；
以及所述化合物的盐(详言之，医药学上可接受的盐)。
8)本发明的另一个实施例系关于根据实施例1)或1P)中任一例的化合物，其中
n表示2或3；
R1表示(C1-C3)烷基或羟基-(C1-C3)烷基；
R2表示氢；
R3表示氢或氟；
R4表示氢或氟；
R5表示氢；
R6表示氢；
R7表示氢或(C1-C3)烷基；
R8表示氢；
R9表示氢或甲酰基；及
R10表示氯；
以及所述化合物的盐(详言之，医药学上可接受的盐)。
9)本发明的另一个实施例系关于根据实施例1)或1P)中任一例的化合物，其中
n表示2或3；
R1表示甲基或羟基-甲基；
R2表示氢；
R3表示氢或氟；
R4表示氢或氟；
R5表示氢；
R6表示氢；
R7表示氢或甲基；
R8表示氢；
R9表示氢；及
R10表示氯；
以及所述化合物的盐(详言之，医药学上可接受的盐)。
10)本发明的另一个实施例系关于根据实施例1)至6)中任一例的化合物，其中
n表示2或3；
以及所述化合物的盐(详言之，医药学上可接受的盐)。
11)本发明的另一个实施例系关于根据实施例1)至3)、8)或9)中任一例的化合物，其中
R1表示羟基-甲基；
以及所述化合物的盐(详言之，医药学上可接受的盐)。
12)本发明的另一个实施例系关于根据实施例1)至2)、4)、5)或10)中任一例的化合物，其中
R2表示羟基；羟基-(C1-C3)烷基；-NHR11；或-CN；及
R11表示未经取代或经甲氧基-羰基单取代的甲基-磺酰基；或经羟基单取代的乙基-磺酰基；
以及所述化合物的盐(详言之，医药学上可接受的盐)。
13)本发明的另一个实施例系关于根据实施例1)至7)或10)中任一例的化合物，其中
R2表示羟基；
以及所述化合物的盐(详言之，医药学上可接受的盐)。
14)本发明的另一个实施例系关于根据实施例1)至2)、4)、5)或10)中任一例的化合物，其中
R2表示5元或6元单环杂芳基，该基团未经取代或经(C1-C4)烷基、(C1-C3)氟烷基或卤素单取代；
以及所述化合物的盐(详言之，医药学上可接受的盐)。
15)本发明的另一个实施例系关于根据实施例1)至7)或10)中任一例的化合物，其中
R2表示6元单环杂芳基，该基团未经取代或经甲基、三氟甲基或氯单取代；
以及所述化合物的盐(详言之，医药学上可接受的盐)。
16)本发明的另一个实施例系关于根据实施例1)至15)中任一例的化合物，其中
R3及R4表示氢；
以及所述化合物的盐(详言之，医药学上可接受的盐)。
17)本发明的另一个实施例系关于根据实施例1)至15)中任一例的化合物，其中
R3及R4表示氟；
以及所述化合物的盐(详言之，医药学上可接受的盐)。
18)本发明的另一个实施例系关于根据实施例1)、1P)、4)或10)至17)中任一例的化合物，其中
R5表示氢；
以及所述化合物的盐(详言之，医药学上可接受的盐)。
19)本发明的另一个实施例系关于根据实施例1)至7)或10)至18)中任一例的化合物，其中
R6表示氢；
以及所述化合物的盐(详言之，医药学上可接受的盐)。
20)本发明的另一个实施例系关于根据实施例1)至2)、4)、5)或10)至18)中任一例的化合物，其中
R6表示(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基；
以及所述化合物的盐(详言之，医药学上可接受的盐)。
21)本发明的另一个实施例系关于根据实施例1)、1P)、4)、8)、9)或10)至20)中任一例的化合物，其中
R7表示氢；
以及所述化合物的盐(详言之，医药学上可接受的盐)。
22)本发明的另一个实施例系关于根据实施例1)、1P)、4)或10)至21)中任一例的化合物，其中
R8表示氢；
以及所述化合物的盐(详言之，医药学上可接受的盐)。
23)本发明的另一个实施例系关于根据实施例1)至6)、8)或10)至22)中任一例的化合物，其中
R9表示氢；
以及所述化合物的盐(详言之，医药学上可接受的盐)。
24)本发明的另一个实施例系关于根据实施例1)至6)或10)至22)中任一例的化合物，其中
R9表示甲基或氟；
以及所述化合物的盐(详言之，医药学上可接受的盐)。
25)本发明的另一个实施例系关于根据实施例1)至6)、8)、10)至17)、19)或20)中任一例的化合物，其中
R5、R7、R8及R9表示氢；
以及所述化合物的盐(详言之，医药学上可接受的盐)。
26)本发明的另一个实施例系关于根据实施例1)至6)或10)至25)中任一例的化合物，其中
R10表示氯；
以及所述化合物的盐(详言之，医药学上可接受的盐)。
27)本发明的另一个实施例系关于根据实施例1)至2)、4)、5)、10)或16)至26)中任一例的化合物，其中
R11表示未经取代或经甲氧基-羰基单取代的甲基-磺酰基；或经羟基单取代的乙基-磺酰基；
以及所述化合物的盐(详言之，医药学上可接受的盐)。
28)本发明的另一个实施例系关于根据实施例1)至3)、8)至11)或16)至26)中任一例的化合物，其中在R1不同于氢的情况下，立体中心系如式(ISt1)中所描绘
以及所述化合物的盐(详言之，医药学上可接受的盐)。
29)如实施例1)中所定义的较佳式(I)化合物系选自由以下组成的群：
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸((S)-1-环己基-2-羟基-乙基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环庚基甲基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[(S)-1-(4,4-二氟-环己基)-2-羟基-乙基]-酰胺；
4-氯-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸((S)-1-环己基-2-羟基-乙基)-酰胺；
4-氯-3-甲酰基-1H-吲哚-5-甲酸((S)-1-环己基-2-羟基-乙基)-酰胺；
4-氯-3-甲酰基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-环庚基-2-羟基-乙基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-环己基甲基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环己基甲基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-环己基甲基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[1-(6-氯-吡啶-3-基)-4,4-二氟-环己基甲基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[1-(4-氯-苯基)-环己基甲基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[1-(4-三氟甲基-苯基)-环己基甲基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-吡啶-3-基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-吡啶-3-基-环戊基甲基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-吡啶-3-基-环庚基甲基)-酰胺；
4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环庚基甲基)-酰胺；
4-氯-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-7-碘-3-甲基硫基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环庚基甲基)-酰胺；
4-氯-3-氟-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环庚基甲基)-酰胺；
4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环庚基甲基)-酰胺；
3,4-二氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-7-硝基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
1-{[(4-氯-1H-吲哚-5-羰基)-氨基]-甲基}-环己烷甲酸甲酯；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基甲基-环己基甲基)-酰胺；
7-氨基-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-3-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环庚基甲基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-氨甲酰基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-甲基氨甲酰基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-氰基-环己基甲基)-酰胺；
(1-{[(4-氯-1H-吲哚-5-羰基)-氨基]-甲基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯；
4,6-二氯-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-氨基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-6-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环戊基甲基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环辛基甲基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-甲氧基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸((S)-1-环己基-乙基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸((R)-1-环己基-乙基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-乙酰氨基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-甲烷磺酰基氨基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-二甲基氨基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-苯甲氨基-环己基甲基)-酰胺；
3-溴-4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
(1-{[(4-氯-1H-吲哚-5-羰基)-氨基]-甲基}-环己基胺磺酰基)-乙酸甲酯；
4-氯-7-异丁基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环庚基甲基)-酰胺；
4-氯-7-(3-甲氧基-丙基)-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环庚基甲基)-酰胺；
4-氯-7-异丁基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-7-(3-甲氧基-丙基)-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[1-(2-羟基-乙烷磺酰基氨基)-环己基甲基]-酰胺；
4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-环己基甲基]-酰胺；
4-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[4,4-二氟-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-环己基甲基]-酰胺；
4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[4,4-二氟-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-环己基甲基]-酰胺；
4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-环己基甲基]-酰胺；
4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；及
4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
或所述化合物的盐(详言之，医药学上可接受的盐)；
应理解，任一种未特别指定立体中心的以上列举的化合物均可呈绝对(R)构型或绝对(S)构型；例如列为4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-环庚基-2-羟基-乙基)-酰胺的化合物可为4-氯-1H-吲哚-5-甲酸((S)-1-环庚基-2-羟基-乙基)-酰胺、4-氯-1H-吲哚-5-甲酸((R)-1-环庚基-2-羟基-乙基)-酰胺或其任何混合物。
应了解，在本说明书中，词组“根据实施例1)至X)中任一例”(其中“X”表示2与29之间的整数)系指替代例中1)与X)之间的所有实施例，包括实施例1P)作为替代例之一；例如词组“根据实施例1)至2)中任一例”意谓“根据实施例1)或1P)或2)中任一例”。
30)本发明的另一个实施例系关于根据实施例1)的化合物，其亦为式(IHET)化合物
其中
n表示2或3；
X表示CH或N；
R2S表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C3)氟烷基或卤素；
R3表示氢或氟；
R4表示氢或氟；及
R6表示氢或(C1-C4)烷基；
以及所述化合物的盐(详言之，医药学上可接受的盐)。
31)本发明的另一个实施例系关于根据实施例30)的化合物，其中
n表示2或3；
X表示CH或N；
R2S表示氢、甲基、三氟甲基或氯；
R3表示氢或氟；
R4表示氢或氟；及
R6表示氢或甲基；
以及所述化合物的盐(详言之，医药学上可接受的盐)。
32)本发明的另一个实施例系关于根据实施例30)或31)中任一例的化合物，其中
X表示N；
以及所述化合物的盐(详言之，医药学上可接受的盐)。
33)本发明的另一个实施例系关于根据实施例30)至32)中任一例的化合物，其中
R2S表示甲基或三氟甲基；
以及所述化合物的盐(详言之，医药学上可接受的盐)。
34)本发明的另一个实施例系关于根据实施例30)至33)中任一例的化合物，其中
R6表示甲基；
以及所述化合物的盐(详言之，医药学上可接受的盐)。
35)本发明的另一个实施例系关于根据实施例1)的化合物，其亦为式(IOH)化合物
其中
n表示2或3；
R3表示氢或氟；
R4表示氢或氟；
R6表示(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基-(C1-C4)烷基、羟基-(C2-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基或卤素；及
R10表示氯、甲基或三氟甲基；
以及所述化合物的盐(详言之，医药学上可接受的盐)。
36)本发明的另一个实施例系关于根据实施例35)的化合物，其中
R3及R4表示氟；
以及所述化合物的盐(详言之，医药学上可接受的盐)。
37)本发明的另一个实施例系关于根据实施例35)或36)中任一例的化合物，其中
R6表示甲基、乙基、正丙基、异丁基、甲氧基、乙氧基、1-羟基-乙基、2-羟基-丙-2-基、2-羟基-乙氧基、2-乙氧基-乙基、2-甲氧基-丙-2-基、3-甲氧基-丙-1-基或氯；
以及所述化合物的盐(详言之，医药学上可接受的盐)。
38)本发明的另一个实施例系关于根据实施例35)至37)中任一例的化合物，其中
R10表示氯；
以及所述化合物的盐(详言之，医药学上可接受的盐)。
39)本发明的另一个实施例系关于根据实施例1)、10)至18)或21)至28)中任一例的化合物，其中
R6表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基-(C1-C4)烷基、羟基-(C2-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基或卤素；
以及所述化合物的盐(详言之，医药学上可接受的盐)。
40)本发明的另一个实施例系关于根据实施例1)、10)至18)或21)至28)中任一例的化合物，其中
R6表示氢、甲基、乙基、正丙基、异丁基、甲氧基、乙氧基、1-羟基-乙基、2-羟基-丙-2-基、2-羟基-乙氧基、2-乙氧基-乙基、2-甲氧基-丙-2-基、3-甲氧基-丙-1-基或氯；
以及所述化合物的盐(详言之，医药学上可接受的盐)。
41)本发明的另一个实施例系关于根据实施例1)、10)至25)、27)、28)、39)或40)中任一例的化合物，其中
R10表示氯、甲基或三氟甲基；
以及所述化合物的盐(详言之，医药学上可接受的盐)。
42)如实施例1)中所定义的其他较佳式(I)化合物系选自由以下组成的群：
4-乙基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
7-乙酰基-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-7-(1-羟基-乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
7-甲基-4-三氟甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
7-甲基-4-三氟甲基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-7-乙基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-7-乙基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
7-氯-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
7-氯-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
7-甲氧基-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
7-甲氧基-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-7-乙氧基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-7-羟基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-7-乙氧基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-7-丙基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-7-丙基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
7-(2-叔丁氧基-乙氧基)-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
7-(2-叔丁氧基-乙氧基)-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-7-(2-羟基-乙氧基)-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-7-(2-羟基-乙氧基)-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
7-乙酰基-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4,7-二氟-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4,7-二氟-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氟-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氟-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-7-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；及
4-氯-7-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
应理解，任一种未特别指定立体中心的以上列举的化合物均可呈绝对(R)构型或绝对(S)构型；例如列为4-氯-7-(1-羟基-乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺的化合物可为4-氯-7-((R)-1-羟基-乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺、4-氯-7-((S)-1-羟基-乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺或其任何混合物。
应充分理解，本发明系关于根据实施例1)的化合物；或根据实施例1)的由附属于实施例1的实施例的特征限定的化合物；或根据实施例1)的由一系列附属实施例的特征限定的化合物，例如形式为“实施例3)附属于实施例 2)，实施例2)附属于实施例1)”。在实施例附属于一个以上其他实施例的情况下，应理解为特定地揭示各组合。此外，在一个实施例附属于一个以上其他实施例且一或多个所述其他实施例本身附属于一或多个其他实施例的情况下，应理解，若可获得，则针对所指定的附属关系及多个附属关系特定揭示各组合。值得注意的是，由彼此相依的一系列三个以上实施例得到的实施例可在遵守所指定的附属关系及多个附属关系下来解释且因此意欲被特定揭示。可以如上文所揭示的实施例1)至42)的附属关系为根据且因此预期且以个别化形式特定揭示于此的实施例的代表性实例为：
1、1P+1、2+1P+1、3+1P+1、4+1P+1、5+1P+1、6+1P+1、7+1P+1、8+1P+1、9+1P+1、10+1P+1、10+2+1P+1、10+3+1P+1、10+4+1P+1、10+5+1P+1、10+6+1P+1、11+1P+1、11+8+1P+1、11+9+1P+1、12+1P+1、12+5+1P+1、13+1P+1、13+5+1P+1、13+6+1P+1、13+10+1P+1、13+10+2+1P+1、13+10+3+1P+1、13+10+4+1P+1、13+10+5+1P+1、13+10+6+1P+1、14+1P+1、14+5+1P+1、14+10+1P+1、14+10+2+1P+1、14+10+3+1P+1、14+10+4+1P+1、14+10+5+1P+1、14+10+6+1P+1、15+1P+1、15+5+1P+1、15+6+1P+1、15+10+1P+1、15+10+2+1P+1、15+10+3+1P+1、15+10+4+1P+1、15+10+5+1P+1、15+10+6+1P+1、16+1P+1、16+5+1P+1、16+6+1P+1、16+8+1P+1、16+10+1P+1、16+10+2+1P+1、16+10+3+1P+1、16+10+4+1P+1、16+10+5+1P+1、16+10+6+1P+1、16+13+1P+1、16+13+5+1P+1、16+13+6+1P+1、16+13+10+1P+1、16+13+10+2+1P+1、16+13+10+3+1P+1、16+13+10+4+1P+1、16+13+10+5+1P+1、16+13+10+6+1P+1、16+15+1P+1、16+15+5+1P+1、16+15+6+1P+1、16+15+10+1P+1、16+15+10+2+1P+1、16+15+10+3+1P+1、16+15+10+4+1P+1、16+15+10+5+1P+1、16+15+10+6+1P+1、17+1P+1、17+5+1P+1、17+6+1P+1、17+8+1P+1、17+10+1P+1、17+10+2+1P+1、17+10+3+1P+1、17+10+4+1P+1、17+10+5+1P+1、17+10+6+1P+1、17+13+1P+1、17+13+5+1P+1、17+13+6+1P+1、17+13+10+1P+1、17+13+10+2+1P+1、17+13+10+3+1P+1、17+13+10+4+1P+1、17+13+10+5+1P+1、17+13+10+6+1P+1、17+15+1P+1、 17+15+5+1P+1、17+15+6+1P+1、17+15+10+1P+1、17+15+10+2+1P+1、17+15+10+3+1P+1、17+15+10+4+1P+1、17+15+10+5+1P+1、17+15+10+6+1P+1、19+1P+1、19+5+1P+1、19+6+1P+1、19+10+1P+1、19+10+2+1P+1、19+10+3+1P+1、19+10+4+1P+1、19+10+5+1P+1、19+10+6+1P+1、19+13+1P+1、19+13+5+1P+1、19+13+6+1P+1、19+13+10+1P+1、19+13+10+2+1P+1、19+13+10+3+1P+1、19+13+10+4+1P+1、19+13+10+5+1P+1、19+13+10+6+1P+1、19+15+1P+1、19+15+5+1P+1、19+15+6+1P+1、19+15+10+1P+1、19+15+10+2+1P+1、19+15+10+3+1P+1、19+15+10+4+1P+1、19+15+10+5+1P+1、19+15+10+6+1P+1、19+16+1P+1、19+16+5+1P+1、19+16+6+1P+1、19+16+8+1P+1、19+16+10+1P+1、19+16+10+2+1P+1、19+16+10+3+1P+1、19+16+10+4+1P+1、19+16+10+5+1P+1、19+16+10+6+1P+1、19+16+13+1P+1、19+16+13+5+1P+1、19+16+13+6+1P+1、19+16+13+10+1P+1、19+16+13+10+2+1P+1、19+16+13+10+3+1P+1、19+16+13+10+4+1P+1、19+16+13+10+5+1P+1、19+16+13+10+6+1P+1、19+16+15+1P+1、19+16+15+5+1P+1、19+16+15+6+1P+1、19+16+15+10+1P+1、19+16+15+10+2+1P+1、19+16+15+10+3+1P+1、19+16+15+10+4+1P+1、19+16+15+10+5+1P+1、19+16+15+10+6+1P+1、19+17+1P+1、19+17+5+1P+1、19+17+6+1P+1、19+17+8+1P+1、19+17+10+1P+1、19+17+10+2+1P+1、19+17+10+3+1P+1、19+17+10+4+1P+1、19+17+10+5+1P+1、19+17+10+6+1P+1、19+17+13+1P+1、19+17+13+5+1P+1、19+17+13+6+1P+1、19+17+13+10+1P+1、19+17+13+10+2+1P+1、19+17+13+10+3+1P+1、19+17+13+10+4+1P+1、19+17+13+10+5+1P+1、19+17+13+10+6+1P+1、19+17+15+1P+1、19+17+15+5+1P+1、19+17+15+6+1P+1、19+17+15+10+1P+1、19+17+15+10+2+1P+1、19+17+15+10+3+1P+1、19+17+15+10+4+1P+1、19+17+15+10+5+1P+1、19+17+15+10+6+1P+1、20+1P+1、20+5+1P+1、20+10+1P+1、20+10+2+1P+1、20+10+3+1P+1、20+10+4+1P+1、20+10+5+1P+1、20+10+6+1P+1、20+13+1P+1、 20+13+5+1P+1、20+13+6+1P+1、20+13+10+1P+1、20+13+10+2+1P+1、20+13+10+3+1P+1、20+13+10+4+1P+1、20+13+10+5+1P+1、20+13+10+6+1P+1、20+15+1P+1、20+15+5+1P+1、20+15+6+1P+1、20+15+10+1P+1、20+15+10+2+1P+1、20+15+10+3+1P+1、20+15+10+4+1P+1、20+15+10+5+1P+1、20+15+10+6+1P+1、20+16+1P+1、20+16+5+1P+1、20+16+6+1P+1、20+16+8+1P+1、20+16+10+1P+1、20+16+10+2+1P+1、20+16+10+3+1P+1、20+16+10+4+1P+1、20+16+10+5+1P+1、20+16+10+6+1P+1、20+16+13+1P+1、20+16+13+5+1P+1、20+16+13+6+1P+1、20+16+13+10+1P+1、20+16+13+10+2+1P+1、20+16+13+10+3+1P+1、20+16+13+10+4+1P+1、20+16+13+10+5+1P+1、20+16+13+10+6+1P+1、20+16+15+1P+1、20+16+15+5+1P+1、20+16+15+6+1P+1、20+16+15+10+1P+1、20+16+15+10+2+1P+1、20+16+15+10+3+1P+1、20+16+15+10+4+1P+1、20+16+15+10+5+1P+1、20+16+15+10+6+1P+1、20+17+1P+1、20+17+5+1P+1、20+17+6+1P+1、20+17+8+1P+1、20+17+10+1P+1、20+17+10+2+1P+1、20+17+10+3+1P+1、20+17+10+4+1P+1、20+17+10+5+1P+1、20+17+10+6+1P+1、20+17+13+1P+1、20+17+13+5+1P+1、20+17+13+6+1P+1、20+17+13+10+1P+1、20+17+13+10+2+1P+1、20+17+13+10+3+1P+1、20+17+13+10+4+1P+1、20+17+13+10+5+1P+1、20+17+13+10+6+1P+1、20+17+15+1P+1、20+17+15+5+1P+1、20+17+15+6+1P+1、20+17+15+10+1P+1、20+17+15+10+2+1P+1、20+17+15+10+3+1P+1、20+17+15+10+4+1P+1、20+17+15+10+5+1P+1、20+17+15+10+6+1P+1、24+1P+1、24+13+1P+1、24+13+5+1P+1、24+13+6+1P+1、24+13+10+1P+1、24+13+10+2+1P+1、24+13+10+3+1P+1、24+13+10+4+1P+1、24+13+10+5+1P+1、24+13+10+6+1P+1、25+1P+1、25+5+1P+1、25+6+1P+1、25+8+1P+1、25+10+1P+1、25+10+2+1P+1、25+10+3+1P+1、25+10+4+1P+1、25+10+5+1P+1、25+10+6+1P+1、25+13+1P+1、25+13+5+1P+1、25+13+6+1P+1、25+13+10+1P+1、25+13+10+2+1P+1、25+13+10+3+1P+1、 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40+26+25+16+14+10+1、40+26+25+16+15+1、40+26+25+16+15+10+1、40+26+25+17+1、40+26+25+17+10+1、40+26+25+17+12+1、40+26+25+17+12+10+1、40+26+25+17+13+1、40+26+25+17+13+10+1、40+26+25+17+14+1、40+26+25+17+14+10+1、40+26+25+17+15+1、40+26+25+17+15+10+1、41+1、41+39+1、41+39+10+1、41+39+12+1、41+39+12+10+1、41+39+13+1、41+39+13+10+1、41+39+14+1、41+39+14+10+1、41+39+15+1、41+39+15+10+1、41+39+16+1、41+39+16+10+1、41+39+16+12+1、41+39+16+12+10+1、41+39+16+13+1、41+39+16+13+10+1、41+39+16+14+1、41+39+16+14+10+1、41+39+16+15+1、41+39+16+15+10+1、41+39+17+1、41+39+17+10+1、41+39+17+12+1、41+39+17+12+10+1、41+39+17+13+1、41+39+17+13+10+1、41+39+17+14+1、41+39+17+14+10+1、41+39+17+15+1、41+39+17+15+10+1、41+39+25+1、41+39+25+10+1、41+39+25+12+1、41+39+25+12+10+1、41+39+25+13+1、41+39+25+13+10+1、41+39+25+14+1、41+39+25+14+10+1、41+39+25+15+1、41+39+25+15+10+1、41+39+25+16+1、41+39+25+16+10+1、41+39+25+16+12+1、41+39+25+16+12+10+1、41+39+25+16+13+1、41+39+25+16+13+10+1、41+39+25+16+14+1、41+39+25+16+14+10+1、41+39+25+16+15+1、41+39+25+16+15+10+1、41+39+25+17+1、41+39+25+17+10+1、41+39+25+17+12+1、41+39+25+17+12+10+1、41+39+25+17+13+1、41+39+25+17+13+10+1、41+39+25+17+14+1、41+39+25+17+14+10+1、41+39+25+17+15+1、41+39+25+17+15+10+1、41+40+1、41+40+10+1、41+40+12+1、41+40+12+10+1、41+40+13+1、41+40+13+10+1、41+40+14+1、41+40+14+10+1、41+40+15+1、41+40+15+10+1、41+40+16+1、41+40+16+10+1、41+40+16+12+1、41+40+16+12+10+1、41+40+16+13+1、41+40+16+13+10+1、41+40+16+14+1、41+40+16+14+10+1、41+40+16+15+1、41+40+16+15+10+1、41+40+17+1、41+40+17+10+1、41+40+17+12+1、41+40+17+12+10+1、41+40+17+13+1、 41+40+17+13+10+1、41+40+17+14+1、41+40+17+14+10+1、41+40+17+15+1、41+40+17+15+10+1、41+40+25+1、41+40+25+10+1、41+40+25+12+1、41+40+25+12+10+1、41+40+25+13+1、41+40+25+13+10+1、41+40+25+14+1、41+40+25+14+10+1、41+40+25+15+1、41+40+25+15+10+1、41+40+25+16+1、41+40+25+16+10+1、41+40+25+16+12+1、41+40+25+16+12+10+1、41+40+25+16+13+1、41+40+25+16+13+10+1、41+40+25+16+14+1、41+40+25+16+14+10+1、41+40+25+16+15+1、41+40+25+16+15+10+1、41+40+25+17+1、41+40+25+17+10+1、41+40+25+17+12+1、41+40+25+17+12+10+1、41+40+25+17+13+1、41+40+25+17+13+10+1、41+40+25+17+14+1、41+40+25+17+14+10+1、41+40+25+17+15+1、41+40+25+17+15+10+1及42+1；
其中上述清单不应解释为对亦可以如上文所揭示的实施例1)至42)的附属关系为根据且亦预期的其他实施例构成限制。在上述列表中，数字系指根据上文中所提供的实施例编号的实施例，而“+”表示与另一个实施例的附属关系。不同的个别化实施例由逗号分隔。换言之，“10+2+1P+1”例如系指实施例10)附属于实施例2)，实施例2附属于实施例1P，实施例1P附属于实施例1)，亦即，实施例“10+2+1P+1”对应于由实施例1P)、2)及10)的特征进一步限定的实施例1)。
本发明亦包括同位素标记的式(I)化合物，尤其2H(氘)标记的式(I)化合物，除一或多个原子各已经原子序数相同、但原子质量不同于自然界中通常发现的原子质量的原子置换外，所述化合物与式(I)化合物相同。同位素标记的式(I)化合物(尤其2H(氘)标记的式(I)化合物)及其盐属于本发明的范畴内。由重同位素2H(氘)取代氢可产生更大的代谢稳定性，引起例如活体内半衰期增加或剂量需要量降低，或可减少对细胞色素P450酶的抑制，例如引起安全性改良。在本发明的一个实施例中，式(I)化合物未经同位素标记，或其仅经一或多个氘原子标记。在一个子实施例中，式(I)化合物完全未经同位素标记。同位素标记的式(I)化合物可类似于下文中所述方法制备，但使用适合试剂或起始物质的适当同位素化变型。
术语“医药学上可接受的盐”系指无毒、无机或有机酸及/或碱加成盐，例如“Saltselection for basic drugs”,Int.J.Pharm.(1986),33,201-217。
在化合物、盐、医药组合物、疾病及其类似物使用复数形式的情况下，意欲亦意谓单一化合物、盐或其类似物。
根据实施例1)至42)中任一例的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适用作药剂。详言之，式(I)化合物调节P2X7受体，亦即，其充当P2X7受体拮抗剂，且适用于预防或治疗与P2X7受体活化有关的疾病，诸如疼痛；神经退化性及神经发炎性疾病；骨骼及关节疾病；气管阻塞性疾病；心血管疾病；眼病；皮肤病；腹部及胃肠道疾病；泌尿生殖疾病；癌症；其他自体免疫及过敏性病症；及具有发炎或免疫成分的其他病症。
详言之，根据实施例1)至42)中任一例的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，适合于预防或治疗疼痛。疼痛系指急性疼痛；慢性疼痛；与扭伤及劳损有关的疼痛；慢性关节疼痛；与风湿热有关的疼痛；肌肉骨骼痛；下背及颈部疼痛；发炎性疼痛；神经病性疼痛；内脏疼痛；与流感或其他病毒感染有关的疼痛；与癌症及肿瘤侵入有关的疼痛；关节及骨骼疼痛；非典型性面痛；与偏头痛、牙痛及痛经有关的疼痛；头痛，包括张力性头痛及丛集性头痛；与心肌缺血有关的疼痛；与肠道机能失调症有关的疼痛；交感神经维持性疼痛；肌炎；与癌症化学疗法有关的疼痛；及术后疼痛。
神经病性疼痛尤其包括糖尿病性神经病变、坐骨神经痛、非特定性下背疼痛、三叉神经痛、多发性硬化症疼痛、肌肉纤维疼痛、HIV相关神经病变、疱疹后神经痛、及由身体创伤、截肢术、幻肢症候群、脊髓手术、癌症毒素或慢性发炎病状引起的疼痛。另外，神经病性疼痛病状包括与一般非疼痛感觉(诸如“发麻”(感觉异常及感觉迟钝))有关的疼痛；对接触的敏感性提高(感觉过敏)；无害刺激之后的疼痛感觉(动态、静态、热或冷感觉异常)、对有害刺激物的敏感性提高(热、冷、机械痛觉过敏)、移除刺激之后的持续痛觉(痛觉过敏)或选择性感觉途径的缺乏或不足(痛觉减退)。
慢性关节疼痛病状尤其包括类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎及青少年关节炎。
与肠道机能失调症有关的疼痛尤其包括非溃疡性消化不良、非心脏性胸 痛及肠易激综合征。
此外，根据实施例1)至42)中任一例的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，适合于预防或治疗神经退化性及神经发炎性疾病。神经退化性及神经发炎性疾病包括阿兹海默氏症及其他痴呆症，包括(但不限于)库贾氏病(Creutzfeldt-Jakob disease；CJD)及新变异型库贾氏病(nvCJD)；肌萎缩性侧索硬化、淀粉样变性；多发性硬化症及其他脱髓鞘症候群；脑动脉粥样硬化及血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；亨廷顿氏疾病；路易体性痴呆；及帕金森氏疾病(Parkinson's disease)。
此外，根据实施例1)至42)中任一例的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，适合于预防或治疗骨骼及关节疾病。骨骼及关节疾病包括关节炎皮疹，诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体关节病；椎间盘退化；颞下颌关节退化；骨骼重塑疾病，诸如骨质疏松症、佩吉特氏病(Paget's disease)或骨坏死；多软骨炎；硬皮病；混合结缔组织病症；脊柱关节病；牙周病，诸如牙周炎；涉及或包括骨关节炎/骨关节病(例如先天髋关节发育不良的原发性及继发性骨关节炎/骨关节病)的关节炎皮疹；子宫颈及腰椎脊椎炎；史提尔氏病(Still's disease)；血清反应阴性的脊柱关节病，包括僵直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎及未分化的脊柱关节病；脓毒性关节炎及其他感染相关关节病及骨骼病症，诸如肺结核，包括鲍氏疾病(Potts'disease)及彭赛氏症候群(Poncet's syndrome)；急性及慢性晶体诱发性滑膜炎，包括尿酸盐痛风、焦磷酸钙沉淀疾病及钙磷灰石相关的腱、黏液囊及滑膜发炎；白塞氏病(Behcet's disease)；原发性及继发性休格连氏症候群(Sjogren'ssyndrome)；全身性硬化症及有限硬皮病；全身性红斑狼疮、混合结缔组织病及未分化的结缔组织病；发炎性肌病，包括皮肌炎及多肌炎；风湿性多肌痛；青少年型关节炎，包括任何关节分配的特发性发炎性关节炎皮疹及相关症候群，及风湿热及其全身性并发症；血管炎，包括巨细胞性动脉炎、高安氏动脉炎(Takayasu's arteritis)、谢格-司托司症候群(Churg-Strauss syndrome)、多发性结节性动脉炎、显微性多动脉炎，及与病毒感染、过敏性反应、冷球蛋白及副蛋白有关的血管炎；家族性地中海热(Familial Mediterranean fever)、马可-韦尔斯症候群(Muckle-Wells syndrome)及家族性爱尔兰热(Familial HibernianFever)、菊池病(Kikuchi disease)；及药物诱发性关节痛、肌腱炎，及肌病，包括营养不良及其他发炎性肌病。
此外，根据实施例1)至42)中任一例的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，适合于预防或治疗气管阻塞性疾病。气管阻塞性疾病包括哮喘，包括支气管性、过敏性、内因性及外因性哮喘、运动诱发性、药物诱发性(包括阿司匹灵(aspirin)及NSAID诱发性)及灰尘诱发性哮喘(间歇性与持久性及所有严重程度)，及气管高反应性的其他病因；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性及嗜伊红血球支气管炎；肺气肿；支气管扩张症；囊肿性纤维化；类肉瘤病；农夫肺(farmer's lung)及相关疾病；过敏性肺炎；肺纤维化，包括病因不明的纤维性肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗赘生性疗法及慢性感染并发的纤维化，包括肺结核及曲霉病及其他真菌感染；肺移植并发症；肺血管系统的血管炎及血栓形成病症，及肺循环血压过高；止咳活性，包括治疗与气管的发炎性及分泌性病状有关的慢性咳嗽，及医原性咳嗽；急性及慢性鼻炎，包括药物性鼻炎，及血管舒缩性鼻炎；常年性及季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(干草热)；鼻息肉病；及急性病毒感染，包括普通感冒，及因呼吸道合胞体病毒、流感、冠状病毒(包括SARS)及腺病毒而引起的感染。
此外，根据实施例1)至42)中任一例的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，适合于预防或治疗心血管疾病。心血管疾病包括影响冠状及周边循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎；发炎性及自体免疫心肌病，包括心肌类肉瘤；缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎及主动脉炎，包括传染性(例如梅毒)；血管炎；及近端静脉及周边静脉的病症，包括静脉炎及血栓形成，包括深静脉血栓形成及静脉曲张并发症。
此外，根据实施例1)至42)中任一例的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，适合于预防或治疗眼病。眼病包括睑炎；结膜炎，包括常年及春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前及后葡萄膜炎；脉络膜炎；影响视网膜的自体免疫、退化性或发炎性病症；眼炎，包括交感神经性眼炎；类肉瘤病；及眼感染，包括病毒、真菌及细菌感染。
此外，根据实施例1)至42)中任一例的式(I)化合物，或其医药学上可接 受的盐，适合于预防或治疗皮肤病。皮肤病包括牛皮癣、皮肤烧伤、异位性皮肤炎、接触性皮炎或其他湿疹皮肤病，及延迟型过敏性反应；植物性及光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣(lichen planus)、硬化萎缩性苔癣(lichen sclerosus et atrophica)、坏疽性脓皮病、皮肤类肉瘤、盘状红斑狼疮、天泡疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜伊红血球增多症、斑形脱发、男性雄性秃、斯威特症候群(Sweet's syndrome)、韦伯-克里斯廷症候群(Weber-Christian)、多形性红斑；感染性与非感染性的蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑色素瘤皮肤癌及其他发育异常型病变；及药物诱发性病症，包括固定性药疹。
此外，根据实施例1)至42)中任一例的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，适合于预防或治疗腹部及胃肠道疾病。腹部及胃肠道疾病包括肝炎，包括自体免疫、酒精性及病毒性肝炎；肝纤维化及肝硬化；胆囊炎；急性与慢性胰腺炎；非炎性腹泻；舌炎、齿龈炎、牙周炎；食道炎，包括逆流病；嗜伊红血球性胃肠炎、肥大细胞增多症、克罗恩氏病、结肠炎(包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒(pruritis ani))；乳糜泻、肠易激综合征，及可远离肠而发挥影响的食物相关过敏症，例如偏头痛、鼻炎或湿疹；同种异体移植排斥，包括例如移植肾脏、心脏、肝脏、肺、骨髓、皮肤或角膜之后或输血之后的急性与慢性同种异体移植排斥；及慢性移植物抗宿主疾病；
此外，根据实施例1)至42)中任一例的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，适合于预防或治疗泌尿生殖疾病。泌尿生殖疾病包括肾炎，包括间质性肾炎及丝球体肾炎；肾病症候群；膀胱炎，包括急性及慢性(间质性)膀胱炎及杭纳氏溃疡(Hunner's ulcer)；急性及慢性尿道炎、出血性膀胱炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎及输卵管炎；外阴阴道炎；佩罗尼氏病(Peyronie's disease)；及雄性与雌性勃起功能障碍。
此外，根据实施例1)至42)中任一例的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，适合于预防或治疗癌症。治疗癌症包括治疗脑肿瘤、前列腺、肺、乳房、卵巢、肠及结肠、胃、胰脏、皮肤及骨髓(包括白血病)及淋巴组织增生系统，诸如非霍奇金氏(non-Hodgkin's)及霍奇金氏淋巴瘤；包括预防及治疗转移性疾病及肿瘤复发，及副肿瘤症候群。
此外，根据实施例1)至42)中任一例的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，适合于预防或治疗其他自体免疫及过敏性病症。其他自体免疫及过敏性病症包括桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、格雷夫斯氏病(Graves'disease)、阿狄森氏病(Addison's disease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜伊红血球筋膜炎、高IgE症候群及抗磷脂症候群(antiphospholipid syndrome)。
此外，根据实施例1)至42)中任一例的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，适合于预防或治疗具有发炎或免疫成分的其他病症。具有发炎或免疫成分的其他病症包括后天性免疫不全症候群(AIDS)、麻疯病、西泽里症候群(Sezary syndrome)及副肿瘤症候群。
此外，根据实施例1)至42)中任一例的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，适合于预防或治疗情绪障碍、抑郁症、睡眠障碍及焦虑症。
此外，根据实施例1)至42)中任一例的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，适合于预防或治疗损伤诱发性创伤及脊髓损伤。
特定而言，根据实施例1)至42)中任一例的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，适合于预防或治疗选自下列疾病及病症群组中之一者、若干者或所有者的疾病：
1)疼痛，其中疼痛系指急性疼痛；慢性疼痛；与扭伤及劳损有关的疼痛；慢性关节疼痛；与风湿热有关的疼痛；肌肉骨骼痛；下背及颈部疼痛；发炎性疼痛；神经病性疼痛；内脏疼痛；与流感或其他病毒感染有关的疼痛；与癌症及肿瘤侵入有关的疼痛；关节及骨骼疼痛；非典型性面痛；与偏头痛、牙痛及痛经有关的疼痛；头痛，包括张力性头痛及丛集性头痛；与心肌缺血有关的疼痛；与肠道机能失调症有关的疼痛；交感神经维持性疼痛；肌炎；与癌症化学疗法有关的疼痛；及术后疼痛；
神经病性疼痛尤其包括糖尿病性神经病变、坐骨神经痛、非特定性下背疼痛、三叉神经痛、多发性硬化症疼痛、肌肉纤维疼痛、HIV相关神经病变、疱疹后神经痛、三叉神经痛，及由身体创伤、截肢术、幻肢症候群、脊髓手术、癌症毒素或慢性发炎病状引起的疼痛。另外，神经病性疼痛病状包括与一般非疼痛感觉(诸如“发麻”(感觉异常及感觉迟钝))有关的疼痛；对接 触的敏感性提高(感觉过敏)；无害刺激之后的疼痛感觉(动态、静态、热或冷感觉异常)、对有害刺激物的敏感性提高(热、冷、机械痛觉过敏)、移除刺激之后的持续痛觉(痛觉过敏)或选择性感觉途径的缺乏或不足(痛觉减退)；
慢性关节疼痛病状尤其包括类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎及青少年关节炎；
与肠道机能失调症有关的疼痛尤其包括非溃疡性消化不良、非心脏性胸痛及肠易激综合征；
2)神经退化性及神经发炎性疾病，诸如阿兹海默氏症及其他痴呆症，包括(但不限于)库贾氏病(CJD)及新变异型库贾氏病(nvCJD)；淀粉样变性；肌萎缩性侧索硬化；多发性硬化症及其他脱髓鞘症候群；脑动脉粥样硬化及血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；亨廷顿氏疾病；路易体性痴呆；及帕金森氏疾病；
3)骨骼及关节疾病，诸如关节炎皮疹，诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体关节病；椎间盘退化；颞下颌关节退化；骨骼重塑疾病，诸如骨质疏松症、佩吉特氏病或骨坏死；多软骨炎；硬皮病；混合结缔组织病症；脊柱关节病；牙周病，诸如牙周炎；白塞氏病；原发性及继发性休格连氏症候群、全身性硬化症及有限硬皮病；全身性红斑狼疮、混合结缔组织病及未分化的结缔组织疾病；发炎性肌病，包括皮肌炎及多肌炎；风湿性多肌痛；青少年型关节炎，包括任何关节分配的特发性发炎性关节炎皮疹及相关症候群，及风湿热及其全身性并发症；血管炎，包括巨细胞性动脉炎、高安氏动脉炎、谢格-司托司症候群、多发性结节性动脉炎、显微性多动脉炎，及与病毒感染、过敏性反应、冷球蛋白及副蛋白有关的血管炎；马可-韦尔斯症候群及家族性爱尔兰热、菊池病；及药物诱发性关节痛、肌腱炎及肌病；
4)气管阻塞性疾病，诸如慢性阻塞性肺病(COPD)；囊肿性纤维化；肺气肿；类肉瘤病；农夫肺及相关疾病；肺纤维化，包括纤维化并发肺结核；及与气管的发炎性及分泌性病状有关的慢性咳嗽；
5)心血管疾病，诸如发炎性及自体免疫心肌病；
6)眼病，诸如影响视网膜的退化性或发炎性病症；
7)皮肤病，诸如牛皮癣、皮肤烧伤、异位性皮炎、接触性皮炎或其 他湿疹皮肤病；及盘状红斑狼疮；
8)腹部及胃肠道疾病，诸如肝纤维化及肝硬化；胆囊炎；急性与慢性胰腺炎；克罗恩氏病；结肠炎，包括溃疡性结肠炎；及肠易激综合征；
9)泌尿生殖疾病，诸如肾炎，包括间质性与丝球体肾炎；肾病症候群；及膀胱炎，包括急性与慢性(间质性)膀胱炎；及
10)其他自体免疫及过敏性病症，诸如桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯氏病、阿狄森氏病、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜伊红血球筋膜炎、高IgE症候群及抗磷脂症候群。
最佳地，根据实施例1)至42)中任一例的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，适合于预防或治疗选自下列疾病及病症群组中之一者、若干者或所有者的疾病：
1)疼痛，其中疼痛系指急性疼痛；慢性疼痛；与扭伤及劳损有关的疼痛；慢性关节疼痛；与风湿热有关的疼痛；肌肉骨骼痛(较佳)；下背及颈部疼痛；发炎性疼痛；神经病性疼痛(较佳)；内脏疼痛；与流感或其他病毒感染有关的疼痛；与癌症及肿瘤侵入有关的疼痛；关节及骨骼疼痛；非典型性面痛；与偏头痛、牙痛及痛经有关的疼痛；头痛，包括张力性头痛及丛集性头痛；与心肌缺血有关的疼痛；与肠道机能失调症有关的疼痛；交感神经维持性疼痛；肌炎；与癌症化学疗法有关的疼痛；及术后疼痛；
神经病性疼痛尤其包括糖尿病性神经病变、坐骨神经痛、非特定性下背疼痛、三叉神经痛、多发性硬化症疼痛、肌肉纤维疼痛、HIV相关神经病变、疱疹后神经痛、三叉神经痛，及由身体创伤、截肢术、幻肢症候群、脊髓手术、癌症、毒素或慢性发炎病状引起的疼痛。另外，神经病性疼痛病状包括与一般非疼痛感觉(诸如“发麻”(感觉异常及感觉迟钝))有关的疼痛；对接触的敏感性提高(感觉过敏)；无害刺激之后的疼痛感觉(动态、静态、热或冷感觉异常)、对有害刺激物的敏感性提高(热、冷、机械痛觉过敏)、移除刺激之后的持续痛觉(痛觉过敏)或选择性感觉途径的缺乏或不足(痛觉减退)；
慢性关节疼痛病状尤其包括类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎及青少年关节炎；
与肠道机能失调症有关的疼痛尤其包括非溃疡性消化不良、非心脏性胸 痛及肠易激综合征；
2)类风湿性关节炎及骨关节炎；
3)慢性阻塞性肺病(COPD)；及
4)克罗恩氏病。
本发明亦关于根据实施例1)至42)中任一例的式(I)化合物的用途，其系用于制备用以治疗及/或预防上述疾病的医药组合物。
本发明亦关于如实施例1)至42)中任一例的式(I)化合物的医药学上可接受的盐及医药组合物及制剂。
本发明的医药组合物含有至少一种根据实施例1)至42)中任一例的式(I)化合物(或其医药学上可接受的盐)作为活性剂，以及可选地选用的载体及/或稀释剂及/或佐剂。
根据实施例1)至42)中任一例的式(I)化合物及其医药学上可接受的盐可用作药剂，例如呈用于经肠(尤其诸如经口)或非经肠给药(包括局部施用或吸入)的医药组合物形式。
医药组合物可以任何本领域普通技术人员熟悉的方式制备(参见例如Remington,The Science and Practice of Pharmacy,第21版(2005),第5部分,“PharmaceuticalManufacturing”[Lippincott Williams&Wilkins出版])，此系藉由将所述式(I)化合物或其医药学上可接受的盐(可选地与治疗学上有价值的其他物质组合)与适合、无毒、惰性、治疗学上兼容的固体或液体载体材料及视需要使用的常用医药佐剂一起形成盖仑给药形式。
本发明亦系关于一种预防或治疗本文提及的疾病或病症的方法，其包含向个体投与医药学上活性量的如实施例1)至42)中任一例的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐。
适当且方便时，本文中任何提及式(I)、(ISt1)、(IHET)或(IOH)化合物应理解为亦提及所述化合物的盐(且尤其医药学上可接受的盐)。针对式(I)化合物指示的优选当然准用于式(ISt1)、式(IHET)及式(IOH)的化合物以及式(I)、式(ISt1)、式(IHET)及式(IOH)的化合物的医药学上可接受的盐。同样适用于作为药剂的此等化合物、含有此等化合物作为活性成分的医药组合物或此等化合物用于制造用以治疗根据本发明的疾病的药剂的用途。
除非用于温度，否则置于数值“X”之前的术语“约”(或者“大约”)在本申请案中系指自X减去X的10％延伸至X加上X的10％的区间，且较佳系指自X减去X的5％延伸至X加上X的5％的区间。在温度的特定情况下，置于温度“Y”之前的术语“约”(或者“大约”)在本申请案中系指自温度Y减去10℃延伸至Y加上10℃的区间，且较佳系指自Y减去5℃延伸至Y加上5℃的区间。此外，本文所用的术语“室温”(RT)系指约25℃的温度。
当使用“之间”一词描述数值范围时，则应理解所指示范围的端点明确包括于该范围中。举例而言，若温度范围描述为介于40℃与80℃之间，则此意谓该范围包括端点40℃及80℃；或若变量定义为介于1与4之间的整数，则此意谓变量为整数1、2、3或4。
式(I)化合物可藉由下文提供的方法、藉由实例中提供的方法或藉由类似方法制备。最佳反应条件可随所用特定反应物或溶剂而变，但所述条件可由本领域普通技术人员根据常规最佳程序决定。
除非另有说明，否则通用基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及n系如式(I)所定义。所用其他缩写在实验章节中定义。
在一些情况下，通用基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及n可能与下文流程中所说明的组合不兼容且因此需要使用保护基(PG)。保护基的使用已在本领域中熟知(参见例如“Protective Groups in Organic Synthesis”,T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。为此论述的目的，假定所述保护基根据需要位于适当位置。
制备式(I)化合物：
式(I)化合物可由式II的羧酸与式III的胺在适合碱(诸如DIPEA或Et3N)存在下且在适合溶剂(诸如DCM、THF或DMF)中、使用标准酰胺偶联试剂(诸如TBTU、EDC.HCl/HOBt、HATU或PyBOP)、较佳在室温与45℃之间的温度下反应而制备(流程1)。
其中R6表示-CH(OH)Me的式(I)化合物可藉由在大约室温的温度下、在适合溶剂(诸如MeOH)中、使用适合还原试剂(诸如NaBH4)将其中R6表示乙酰基的式(I)化合物还原来制备。其他一级醇或二级醇可以类似方式制备。
其中R6表示-C(OH)Me2的式(I)化合物可藉由在-10℃与室温之间的温度下、在适合溶剂(诸如THF)存在下添加卤化甲基镁溶液、由其中R6表示乙酰基的式(I)化合物制备。其他三级醇可以类似方式制备。
其中R6表示羟基-(C2-C4)烷氧基的式(I)化合物可由其中R6表示叔丁氧基-(C2-C4)烷氧基的式(I)化合物在适合溶剂(诸如DCM)中、在大约室温的温度下经适合酸(诸如TFA)处理而制备。
流程1：式(I)化合物的一般合成
其中m表示0、1或2的式Ia化合物(流程2)可如流程1中所述制备。
式Ib的醇衍生物(其中m表示0、1或2且R9表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基或卤素)(流程2)可藉由在0℃与室温之间的温度下、在适合溶剂(诸如THF)中、使用适合还原试剂(诸如氢化铝锂、硼氢化锂或氢化二异丁基铝)将式Ia的甲酯(其中m表示0、1或2且R9表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基或卤素)还原来制备。
其中R12表示氢或(C1-C4)烷基的式Ic的酰胺(流程2)可依据两步骤程序制备：(i)藉由在水及适合有机溶剂(诸如MeOH、EtOH或THF)存在下、在大约室温的温度下用适合碱(诸如LiOH、NaOH或KOH)处理而使式Ia的甲酯(其中m表示0)水解；(ii)使用酰胺偶联条件(诸如先前针对合成式(I)化合物所述者)使所得酸与式R12NH2的胺偶合。
式Id的腈(流程2)可藉由在室温与50℃之间的温度下、在适合溶剂(诸如DCM)中、使用适合脱水试剂(诸如伯吉斯试剂(Burgess reagent))使式Ic的一级酰胺(其中R12表示氢)脱水而制备。
流程2：合成式Ib、Ic及Id的化合物
式Ie化合物(流程3)可如流程1中所述制备。
式If化合物(流程3)可藉由在大约室温的温度下、在适合溶剂(诸如二氧六环、EtOAc或DCM)存在下、用适合酸(诸如HCl或TFA)处理而使式Ie化合物中的Boc保护基分裂来制备。
式Ig(或Ii，分别)的化合物(流程3)可藉由在适合还原剂(诸如NaBH(OAc)3、NaBH3CN或NaBH4)存在下用苯甲醛(或过量甲醛，分别)使式If的胺发生还原性烷基化且在大约室温的温度下、在适合溶剂(诸如二氯乙烷或溶剂混合物，诸如DCM/MeOH/AcOH)中进行反应而制备。
其中R13表示(C1-C4)烷基的式Ij化合物(流程3)可藉由在0℃与50℃之间的温度下、在适合碱(诸如Et3N或DIPEA)存在下且在适合溶剂(诸如DCM或THF)中用适合的式R13COCl的酰氯化物或式(R13CO)2O的酸酐处理而使式If的胺发生酰基化来制备。
其中R13表示(C2-C4)烷基的式Ik化合物(流程3)可藉由在0℃与50℃之间的温度下、在适合碱(诸如Et3N或DIPEA)存在下且在适合溶剂(诸如DCM或THF)中用适合的式R13OCOCl的氯甲酸烷基酯处理而使式If的胺发生烷氧基糖基化来制备。
其中R13表示(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基-羰基-(C1-C4)烷基的式Ih化合物(流程3)可藉由在0℃与50℃之间的温度下、在适合碱(诸如Et3N或DIPEA)存在下且在适合溶剂(诸如DCM或THF)中用适合的式R13SO2Cl的烷基磺酰氯处理而使式If的胺发生磺化来制备。其中R13表示羟基-(C1-C4)烷基的式Ih化合物可藉由使用诸如先前关于由式Ia化合物合成式Ib化合物所述的条件将 其中R13表示(C1-C4)烷氧基-羰基-(C1-C4)烷基的式Ih化合物还原来制备。
流程3：合成式If至Ik的化合物
式Im及Io的化合物(流程4)可如流程1中所述制备。
式In的吲哚酮(流程4)可藉由在大约室温的温度下、在适合溶剂(叔丁醇)中用例如三溴化吡啶使式Im的吲哚衍生物发生氧化且随后在大约室温的温度下、在适合溶剂(诸如乙酸)中用例如锌粉将中间物靛红衍生物还原来制备。
式Ip化合物(流程4)可藉由在0℃与室温之间的温度下、在适合溶剂(诸如盐酸水溶液)中、用例如二水合氯化锡(II)将式Io的硝基衍生物还原来制备。
流程4：合成式In及Ip的化合物
式IIa的吲哚羧酸可根据流程5中提供的合成途径制备。
其中Y表示甲氧羰基或氰基的式XII的位置异构体(regioisomer)以及不同量的位置异构体XI(流程5)可藉由在大约室温的温度下、在催化剂(诸如硫酸银)存在下且在适合溶剂(诸如EtOH)中、使用1.05当量的适合碘化试剂(诸如碘)使式XIV的苯胺(其中Y表示甲氧羰基或氰基)发生碘化来制备。可藉由管柱层析法达成两种位置异构体的分离。
式IX化合物(其中R6表示氢且Y表示甲氧羰基或氰基)(流程5)可由式XI的碘化物(其中Y表示甲氧羰基或氰基)与三甲基硅烷基乙炔在适合钯催化剂(诸如二氯化双(三苯膦)钯(II))存在下、在适合铜催化剂(诸如碘化亚铜)存在下、在配位体(诸如三苯膦)存在下、在适合碱(诸如Et3N)存在下且在适合溶剂(诸如甲苯)中、在50℃与100℃之间的温度下加热而发生薗头型(Sonogashira type)交互偶联反应来制备。
或者，式IX化合物(其中R6表示(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、硝基、氯或氟且Y表示甲氧羰基或氰基)(流程5)可使用薗头交互偶联条件(诸如上述条件)、由式VII的碘化物(其中R6表示(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、硝基、氯或氟且Y表示甲氧羰基或氰基)制备。式VII化合物(其中R6表示(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、硝基、氯或氟且Y表示甲氧羰基或氰基)(流程5)可藉由根据标准碘化条件(诸如先前关于合成式XI及XII的化合物所述的条件)将式VIII的苯胺(其中R6表示(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、硝基、氯或氟且Y表示甲氧羰基或氰基)碘化来制备。式VIII化合物(其中R6表示(C1-C4)烷基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基且Y表示甲氧羰基或氰基)(流程5)可由式XII的碘化物(其中Y表示甲氧羰基或氰基)与R6ZnX型有机锌试剂(其中R6表示(C1-C4)烷基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基且X表示氯、溴或(C1-C4)烷基)在适合钯催化剂(诸如Pd(dppf)Cl2.DCM)存在下且在适合溶剂(诸如二氧六环(dioxane))中、在50℃与100℃之间的温度下加热而发生根岸型(Negishi type)交叉偶联反应来制备。或者，式VIII化合物(其中R6表示(C1-C4)烷基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基且Y表示甲氧羰基或氰基) (流程5)可由式XII的碘化物(其中Y表示甲氧羰基或氰基)与R6B(OH)2型硼酸试剂(其中R6表示(C1-C4)烷基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基)在适合钯催化剂(诸如二氯化双(三苯膦)钯(II)及碱(诸如K3PO4))存在下且在适合溶剂(诸如甲苯/水20/1的混合物)中、在约110℃的温度下加热而发生铃木型(Suzuki type)交叉偶联反应来制备。或者，式VIII化合物(其中R6表示(C1-C2)烷氧基-(C2-C4)烷基且Y表示甲氧羰基)(流程5)可藉由两步骤程序制备：(i)使式XII的碘化物(其中Y表示甲氧羰基)与(C1-C2)烷氧基-乙烯基硼酸频哪醇酯或(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基-乙烯基硼酸频哪醇酯试剂在适合钯催化剂(诸如Pd(OAc)2)、适合配位体(诸如2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯)及碱(诸如KOH)存在下且在适合溶剂(诸如CH3CN)中、在约70℃温度下加热而发生铃木型交叉偶联反应；及(ii)在适合催化剂(诸如PtO2)及适合溶剂(诸如EtOH)存在下、在大约室温的温度下、在氢化条件下使双键还原。
或者，式VIII化合物(其中R6表示(C3-C4)烷基或(C1-C2)烷氧基-(C3-C4)烷基且Y表示甲氧羰基或氰基)(流程5)可由式XII的碘化物(其中Y表示甲氧羰基或氰基)与(C1-C2)烷基乙炔或(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基乙炔在适合钯催化剂(诸如二氯化双(三苯膦)钯(II)存在下、在适合铜催化剂(诸如碘化亚铜)存在下、在适合碱(诸如Et3N)存在下且在适合溶剂(诸如THF)中、在室温与80℃之间的温度下加热而发生薗头型交叉偶联反应来制备。随后三键的还原可在大约室温的温度下、在适合催化剂(诸如PtO2)及适合溶剂(诸如EtOH)存在下、在氢化条件下进行。或者，当使用(C1-C2)烷基乙炔作为试剂时，三键的随后水合作用可藉由在约80℃温度下、在适合溶剂(诸如甲苯)存在下用酸(诸如对甲苯磺酸)处理来进行且得到式VIII化合物，其中R6表示(C2-C4)烷基-羰基且Y表示甲氧羰基或氰基。或者，式VII化合物(其中R6表示乙酰基或乙基，且Y表示甲氧羰基)(流程5)可藉由根据标准条件(诸如先前关于合成式VIII化合物所述的条件)使式XL的碘化物(其中Y表示甲氧羰基)与三甲基硅烷基乙炔发生薗头型交叉偶联反应来区域选择性制备。三键随后在氢化条件(如先前关于合成式VIII化合物所述的条件)下还原，得到式VII化合物，其中R6表示乙基且Y表示甲氧羰基。或者，三键的随后水合作用可藉由在约80℃的温度下、在适合溶剂(诸如甲苯)存在下用酸(诸如对甲苯磺酸)处理来进 行且得到式VII化合物，其中R6表示乙酰基且Y表示甲氧羰基。其中Y表示甲氧羰基或氰基的式XL化合物可藉由根据标准碘化条件(诸如先前关于合成式XI及XII的化合物所述的条件)、但使用2.2当量的碘化试剂使式XIV的苯胺(其中Y表示甲氧羰基或氰基)发生双碘化来制备。
其中Y表示甲氧羰基或氰基的式V化合物(流程5)可藉由在大约室温的温度下、在适合溶剂(诸如MeOH)存在下用碱(诸如碳酸钾)使其中Y表示甲氧羰基或氰基的式IX化合物发生质子性去烷基化来制备。
其中Y表示甲氧羰基或氰基的式IV化合物(流程5)可藉由在铑催化剂(诸如氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚物)及配位体(诸如三(4-氟苯基膦)存在下、在适合溶剂(诸如DMF)中、在50℃与90℃之间的温度下加热而使式V的苯胺(其中Y表示甲氧羰基或氰基)发生铑催化的环异构化来制备。
或者，其中Y表示甲氧羰基或氰基的式IV化合物可藉由使用适合铜催化剂(诸如碘化亚铜)且在适合溶剂(诸如DMF)中、在50℃与100℃之间的温度下加热而使式IX的苯胺(其中Y表示甲氧羰基或氰基)发生铜催化的环异构化来制备。
或者，式IV化合物(其中R6表示氢且Y表示甲氧羰基)可藉由在大约室温的温度下、在适合溶剂(诸如EtOH)存在下用适合催化剂(诸如阮尼镍(Raney nickel))处理而使式XIII的甲基硫基吲哚同时发生脱碘与脱硫来制备。
或者，式IV化合物(其中R6表示(C1-C4)烷基且Y表示甲氧羰基)可藉由在大约室温的温度下、在适合溶剂(诸如EtOH)存在下用适合催化剂(诸如阮尼镍)处理而使式VI的甲基硫基吲哚(其中R6表示(C1-C4)烷基)脱硫来制备。其中R6表示(C1-C4)烷基的式VI化合物(流程5)可藉由根据标准条件(诸如先前关于合成式VIII化合物所述的条件)、由式XIII化合物与R6ZnX发生根岸型交叉偶联来制备。式XIII化合物(流程5)可藉由依序用以下试剂处理式XII的苯胺、由伽斯曼吲哚合成法(Gassman indole synthesis)来制备：(i)氯化试剂，诸如N-氯丁二酰亚胺或次氯酸叔丁酯；(ii)经保护的醛，诸如甲基硫乙醛二甲缩醛，两步骤均在适合溶剂(诸如DCM)存在下、在-50℃与-78℃之间的温度下进行；(iii)碱(诸如Et3N)，在适合溶剂(诸如氯苯)存在下、在80℃与120℃之间的温度下进行；及最后使用(iv)酸(诸如HCl)，在溶剂(诸如二氧六环或Et2O) 存在下、在大约室温的温度下进行。
或者，式IV化合物(其中R5表示氢或(C1-C4)烷基，R6表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基，R10表示甲基(或乙基，分别)且Y表示甲氧羰基或氰基)(流程5)可由式IV的氯化物(其中R5表示氢或(C1-C4)烷基，R6表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基，R10表示氯且Y表示甲氧羰基或氰基)与三甲基环三硼氧烷(boroxine)(或乙烯基硼酸频哪醇酯，分别)在适合钯催化剂(诸如二氯化[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)钯(II))存在下、在适合碱(诸如K2CO3)存在下且在适合溶剂(诸如二氧六环)中、在约110℃温度下加热而发生铃木型交叉偶联来制备。当使用乙烯基硼酸频哪醇酯作为试剂时，双键的随后还原系在氢化条件(诸如上述条件)下进行。
或者，式IV化合物(其中R6表示-C(OMe)Me2且Y表示甲氧羰基或氰基)(流程5)可藉由两步骤程序、由式IV的酮(其中R6表示乙酰基且Y表示甲氧羰基或氰基)制备：(i)在大约室温的温度下、在适合溶剂(诸如THF)存在下添加卤化甲基镁溶液；及(ii)在适合碱(诸如NaH于矿物油中的悬浮液)及适合溶剂(诸如THF)存在下、在0℃与室温之间的温度下与MeI发生烷基化反应。其他三级醚可以类似方式制备。
或者，式IV化合物(其中R6表示羟基(或羟基-(C1-C4)烷基，分别)且Y表示氰基)(流程5)可由式IV的甲基醚(其中R6表示甲氧基(或甲氧基-(C1-C4)烷基，分别)且Y表示氰基)在-78℃与55℃之间的温度下、在适合溶剂(诸如DCM)存在下经BBr3处理来制备。式IV的苯酚(其中R4表示羟基且Y表示氰基)随后可在适合碱(诸如K2CO3)及适合溶剂(诸如DMF)存在下、在0℃与80℃之间的温度下经(C1-C4)烷基卤化物或(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷基卤化物处理而发生烷基化，得到式IV化合物，其中R6表示(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基且Y表示氰基。
式IIa的羧酸衍生物(流程5)可由式IV的甲酯(其中Y表示甲氧羰基)在室温与60℃之间的温度下、在水及适合有机溶剂(诸如MeOH、EtOH或THF)存在下经适合碱(诸如LiOH、NaOH或KOH)进行标准处理而水解来制备。
或者，式IIa的羧酸衍生物(流程5)可由式IV的腈(其中Y表示氰基)在约 150℃的温度下、在水及可选地选用的适合有机溶剂(诸如2-丙醇)存在下、在适合碱(诸如KOH或NaOH)存在下发生水解来制备。
流程5：合成式II的羧酸中间物，其中R8表示氢
式IIb的吲哚羧酸可根据流程6中提供的合成途径制备。
式XVII的肼(流程6)可由式XII的苯胺(其中R10表示氯)与例如亚硝酸钠在适合溶剂(诸如盐酸水溶液)中、在约0℃的温度下发生重氮化且重氮盐随后在0℃与室温之间的温度下、在适合溶剂(诸如盐酸水溶液)中用例如二水合氯化锡(II)还原来制备。
式XVIII的吲哚(流程6)可由式XVII的肼衍生物与式R8COCH2SMe的酮(其中R8表示(C1-C4)烷基)在适合酸(诸如HCl)及适合溶剂(诸如EtOH)存在下、在50℃与80℃之间的温度下发生费歇尔吲哚反应(Fisher indole reaction)来制备。
式XVI化合物(其中R5表示氢、(C1-C4)烷基或氯且R6表示(C1-C4)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基-羰基)(流程6)可根据标准条件(诸如先前关于合成式VIII化合物所述的条件)、由式XVIII的碘化物经根岸、薗头或铃木型交叉偶联反应来制备。随后可能的还原或水合步骤可如先前关于合成式VIII化合物所述进行。
或者，式XVI化合物(流程6)可使用类似条件(诸如先前关于由式XII化合物合成式XVIII化合物所述的条件)、藉由类似的两步骤程序(肼形成及费歇尔吲哚合成)、由式VIII的苯胺(其中Y表示甲氧羰基)制备。
式XV化合物(其中R6表示氟、氯、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-羰基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基)(流程6)可根据诸如先前关于由式VI化合物合成式IV化合物所述的条件使式XVI的化合物脱硫来制备。
或者，其中R6表示氢的式XV化合物可根据诸如先前关于由式XIII化合物合成式IV化合物所述的条件、由式XVIII化合物同时发生脱碘及脱硫来制备。
其中R8表示(C1-C4)烷基的式IIb的羧酸衍生物(流程6)可根据诸如先前关于合成式IIa化合物所述的条件使式XV的甲酯水解来制备。
流程6：合成式II的羧酸中间物，其中R8表示(C1-C4)烷基
式IIc的吲哚羧酸(其中R9表示(C1-C4)烷基、甲酰基或卤素)(流程7)可根 据本领域中熟知的在吲哚的3位置引入取代基的程序制备。代表性合成途径描绘于下文且概述于流程7中。
其中R9表示甲酰基的式A的吲哚衍生物(流程7)可由其中Y表示甲氧羰基的式IV的吲哚衍生物与氧氯化磷及DMF在0℃与40℃之间的温度下发生维斯梅尔-哈克反应(Vilsmeier-Haack reaction)来制备。所得甲酰化吲哚衍生物可根据两步骤型一锅程序(two-step one-pot procedure)转化为其中R9表示甲基的式A的吲哚衍生物(流程7)：(i)在约100℃温度下，在对甲苯磺酸、环丁砜及适合溶剂(诸如DMF)存在下，藉由与对甲苯磺酰基酰肼缩合而形成甲苯磺酰基腙；及(ii)所得甲苯磺酰基腙在约100℃温度下用例如硼氢化钠依序还原。
其中R9表示氯(或溴，分别)的式A的吲哚衍生物(流程7)可藉由在0℃与室温之间的温度下、在适合溶剂(诸如DMF或CH2Cl2)存在下用适合卤化试剂(诸如NCS(或NBS，分别))将式IV的吲哚衍生物(其中Y表示甲氧羰基)氯化(或溴化，分别)而制备。
其中R9表示氟的式A的吲哚衍生物(流程7)可藉由在约65℃温度下、在适合溶剂(诸如MeOH)存在下用适合氟化试剂(诸如1-氟-2,4,6-三甲基吡三氟甲磺酸盐)使式IV的吲哚衍生物(其中Y表示甲氧羰基)发生氟化而制备。
式IIc的羧酸衍生物(流程7)可根据诸如先前关于合成式IIa化合物所述的条件使式A的甲酯水解而制备。
其中R7表示(C1-C3)烷基的式B的吲哚衍生物(流程7)可藉由在0℃与室温之间的温度下、在适合溶剂(诸如DMF)存在下用适合烷基化试剂(诸如R7Br或R7I，其中R7表示(C1-C3)烷基)及适合碱(诸如NaH)使式IV、XV或A的吲哚衍生物发生烷基化而制备。
式IId的羧酸衍生物(流程7)可根据诸如先前关于合成式IIa化合物所述的条件使式B的甲酯水解而制备。
流程7：合成其中R9表示(C1-C4)烷基、甲酰基及卤素的式IIc的羧酸中间物及其中R7表示(C1-C4)烷基的式IId中间物
若无市售，则式XIV的苯胺中间物(其中Y表示甲氧羰基或氰基)可根据本领域中已知的程序制备。下文流程8中概述两种可能的合成途径，其亦说明式VIII化合物(其中Y表示甲氧羰基或氰基)的替代合成途径。
式XX的羧酸衍生物(其中R5表示氢或卤素，R6表示氢、(C1-C4)烷氧基或卤素且R10表示氟、氯、(C1-C2)氟烷基或甲氧基)(流程8)可藉由在约100℃温度下、在水及溶剂(诸如吡啶)存在下用适合氧化剂(诸如KMnO4)将式XIX的甲苯衍生物(其中R5表示氢或卤素，R6表示氢、(C1-C4)烷氧基或卤素且R10表示氟、氯、(C1-C2)氟烷基或甲氧基)氧化而制备。
或者，式XX的羧酸衍生物(其中R6表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基或卤素)(流程8)可由式XXIII的腈(其中R6表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基或卤素)在约150℃温度下、在水及适合有机溶剂(诸如2-丙醇)存在下经适合碱(诸如KOH或NaOH)处理而水解来制备。一级酰胺中间物的水解可能需要在水及酸(诸如硫酸)存在下、在约80℃温度下用亚硝酸钠进行额外处理。式XXIII的腈(其中R6表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基或卤素)(流程8)可藉由在0℃与80℃之间的温度下、在适合溶剂(诸如CH3CN)中、在适合氰化试剂(诸如氰化亚铜(I))存在下用适合重氮化试剂(诸如叔丁基亚硝酸酯)处理式XXII的苯胺来制备。
或者，式XX的羧酸衍生物(其中R6表示(C1-C4)烷氧基(或(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基，分别))(流程8)可藉由在室温与110℃之间的温度下、在碱(诸如Cs2CO3)及适合溶剂(诸如DMF)存在下用(C1-C4)醇(或(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)醇，分别)使式XX的氟化物(其中R6表示氟)发生亲核性芳族取代来制备。
其中RN表示硝基的式XXI的甲酯(流程8)可藉由在大约室温的温度下、在适合溶剂(诸如DMF)存在下用适合碱(诸如Cs2CO3或K2CO3)及适合烷基化试剂(诸如MeI)处理式XX的羧酸而制备。
或者，式XXI化合物(其中RN表示乙酰氨基，R5表示氢、(C1-C4)烷基、氟或氯，R6表示(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基、氟或氯且R10表示甲基或乙基)(流程8)可根据两步骤程序、由式XXI的苯酚(其中RN表示乙酰氨基，R5表示氢、(C1-C4)烷基、氟或氯，R6表示(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基、氟或氯且R10表示羟基)制备：(i)在大约室温的温度下、在碱(诸如Et3N)及适合溶剂(诸如DCM)存在下用三氟甲烷磺酸酐处理而形成三氟甲磺酸酯；及(ii)在适合钯催化剂(诸如Pd(dppf)Cl2.DCM)及碱(诸如K3PO4)存在下、在适合溶剂(诸如THF)中、在约65℃温度下加热而与甲基硼酸或乙基硼酸依序发生铃木型交叉偶联。
式XIV(其中Y表示甲氧羰基)(或VIII(其中R6表示(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基或卤素且Y表示甲氧羰基，分别))的苯胺(流程8)可在约100℃温度下、在适合溶剂(诸如DMF)存在下使用适合还原试剂(诸如二水合氯化锡(II))或在约室温的温度下、在适合溶剂(诸如MeOH)存在下使用锌粉及甲酸铵将式XXI(其中RN表示硝基且R6表示氢)(或XXI(其中RN表示硝基且R6表示(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基或卤素，分别))的硝基苯衍生物还原而制备。
或者，式XIV(其中Y表示甲氧羰基)(或VIII(其中R6表示(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-羰基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基或卤素且Y表示甲氧羰基，分别))的苯胺(流程8)可藉由在约室温的温度下、在MeOH存在下用K2CO3使式XXI(其中RN表示乙酰氨基且R6 表示氢)(或XXI(其中RN表示乙酰氨基且R6表示(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-羰基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基或卤素，分别))的乙酰化苯胺发生甲醇分解而制备。
或者，式XIV(其中R5表示氢、(C1-C4)烷基、氟或氯且Y表示氰基)(或VIII(其中R6表示(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-羰基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基、氟或氯，R5表示氢、(C1-C4)烷基、氟或氯且Y表示氰基，分别))的苯胺(流程8)可藉由在适合钯催化剂(诸如Pd(PPh3)4)存在下且在适合溶剂(诸如DMF)中、在约110℃温度下加热、用氰化锌使式XXXIX的溴化物(其中R5表示氢、(C1-C4)烷基、氟或氯且R6表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-羰基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基、氟或氯)发生钯催化的氰化反应而制备。
或者，式XIV(其中Y表示甲氧羰基)(或VIII(其中R6表示(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-羰基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基或卤素且Y表示甲氧羰基，分别))的苯胺(流程8)可藉由标准程序(例如在约65℃温度下、在MeOH存在下用乙酰氯处理)使式XIV(其中Y表示羟基羰基)(或VIII(其中R6表示(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-羰基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基或卤素且Y表示羟基羰基，分别))的苯胺发生酯化反应而制备。
流程8：合成苯胺前驱物XIV及VIII
若无市售，则式IIIa的胺(其中R14表示氢或(C1-C4)烷基)可根据下文流程9中所概述的程序制备。
其中R14表示三甲基硅烷基或氢的式XXVI化合物(流程9)可藉由在路易斯酸(诸如氯化金(III)或碘化锌)存在下、在适合溶剂(诸如DCM)中、在大约室温的温度下使用适合氰化试剂(诸如氰化三甲基硅烷)使式XXIV的酮发生氰基硅烷化而制备(Synthesis,2008,4,507-510)。
其中R14表示(C1-C4)烷基的式XXVI化合物(流程9)可藉由在-70℃与室温之间的温度下、在适合溶剂(诸如DCM)中、在适合路易斯酸(诸如四氯化钛)存在下用适合氰化试剂(诸如叔丁基异氰化物)使式XXV的缩酮发生氰化反应而制备(Chemistry Lett.,1984,937-940)。
其中R14表示氢或(C1-C4)烷基的式IIIa化合物(流程9)可藉由在0℃与室温之间的温度下、在适合溶剂(诸如Et2O或THF)存在下使用适合还原试剂(诸如氢化铝锂)将式XXVI化合物还原而制备。在该等条件下，三甲基硅烷基若以R14形式存在，则观测到其连续水解。
流程9：合成式IIIa的胺
若无市售，则其中R2表示芳基或杂芳基的式IIIb的胺可根据下文流程10中所概述的程序制备。
若无市售，则式XXVIII的芳基-乙腈或杂芳基-乙腈(流程10)可藉由两步骤程序制备：(i)藉由在适合碱(诸如KOtBu)、适合钯催化剂(诸如Pd(OAc)2)、适合配位体(诸如dppf)存在下、在适合溶剂(诸如二氧六环)中用式Br-R2的溴芳烃或溴杂芳烃处理而使氰基乙酸甲酯发生芳基化或杂芳基化，如J.Org.Chem.,2008,73,4,1643-1645中所述；及(ii)随后藉由在100℃与150℃之间的 温度下、在适合溶剂(诸如湿DMSO)中用适合卤化物阴离子源(诸如LiCl)处理而使所分离的甲基芳基-或杂芳基-氰基乙酸酯中间物发生克拉普桥脱羧反应(Krapcho decarboxylation)。
或者，若无市售，则式XXVIII的芳基-或杂芳基-乙腈(流程10)可根据J.Am.Chem.Soc.,2011,133,6948-6951制备。
式XXIX的腈(流程10)可藉由在碱(诸如NaH或tBuOK)存在下、在适合有机溶剂(诸如THF或DMSO)中、较佳在0℃与室温之间的温度下用二卤烷(诸如Br-(CH2)n-CR3R4-(CH2)2-Br，其中n表示1、2、3或4且R3及R4表示氢或氟)使式XXVIII的芳基-或杂芳基-乙腈发生二烷基化而制备。
式IIIb的胺(流程10)可藉由使式XXIX的腈例如在大约室温的温度下、在适合催化剂(诸如阮尼镍)及适合溶剂(诸如甲醇氨溶液)存在下、在氢化条件下还原或在约70℃温度下、在适合溶剂(诸如THF)中、在适合还原试剂(诸如硼烷四氢呋喃复合物)存在下还原而制备。
式IIIb的胺(其中n表示2且R3及R4表示氟)(流程10)可根据例如4步骤程序制备：(i)式XXVIII的乙腈衍生物与甲基丙烯酸酯发生串联双重迈克尔加成-迪克曼缩合反应(tandem double Michael addition-Dieckmann condensation reaction)，根据J.Org.Chem.,2007,72,7455-7458；(ii)根据如上文已关于合成式XXVIII化合物所述的条件使式XXX的中间物发生克拉普桥脱羧反应；(iii)在-78℃与室温之间的温度下、在适合溶剂(诸如DCM)中使用DAST使式XXXI的酮中间物发生二氟化；及(iv)根据诸如已关于由式XXIX合成式IIIb的胺所述的条件使式XXXII的腈还原。
流程10：合成式IIIb的胺，其中R2表示芳基或杂芳基
若无市售，则式IIIc的胺可根据下文流程11中所概述的程序制备。
若无市售，则式XXXIV的胺(其中R15及R16表示氢)(流程11)可根据Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,1549-1551例如藉由用式XXXIII的环烷基溴化物或碘化物(X表示溴或碘)使N-(二苯基亚甲基)甘氨酸叔丁酯发生烷基化而制备。随后在0℃与室温之间的温度下、在适合溶剂(诸如THF)中使用例如氢化铝锂将所得式XXXIV的酯(其中R15及R16表示氢)还原，得到式IIIc的氨基醇，其中R3及R4表示氢。
若无市售，则式XXXIV的胺(其中R15表示羟基且R16表示氢或R15与R16形成亚乙基二氧基)(流程11)可如先前关于合成式XXXIV的胺(其中R15及R16表示氢)所述制备。
若不能以甲酯形式(R17表示Me)购得，则式XXXV化合物(其中R17表示tBu且R18表示Boc(或Z，分别))(流程11)可藉由在0℃与室温之间的温度下、在适合溶剂(诸如DCM或二氧六环/水)中、在碱(诸如Et3N或NaOH)存在下用Boc-酸酐(或Z-Cl，分别)处理式XXXIV的胺(其中R15表示羟基且R16表示氢)而制备。在大约室温的温度下、在适合溶剂(诸如DCM)中使用例如DMP将所得化合物氧化，得到式XXXVI的酮，其中R17表示tBu或Me且R18表示Boc或Z。
或者，式XXXVI的酮(其中R17表示tBu或Me且R18表示Z)(流程11)可藉由两步骤程序制备：(i)使用如先前关于合成式XXXV化合物所述的条件对式XXXIV的胺(其中R15与R16形成亚乙基二氧基)进行Z保护；及(ii)在大约室温的温度下使用酸性条件(诸如盐酸水溶液)及适合有机溶剂(诸如MeCN或THF)使缩酮保护基裂解。
若无市售，则式XXXVII化合物(其中R17表示tBu或Me且R18表示Boc或Z)(流程11)可藉由在0℃与室温之间的温度下、在适合溶剂(诸如THF或DCM)存在下使用氟化试剂(诸如DAST或双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫)将式XXXVI的酮(其中R17表示tBu或Me且R18表示Boc或Z)氟化而制备。
其中R18表示Boc或Z的式XXXVIII化合物(流程11)可根据诸如已关于还原式XXXIV的酯(其中R15及R16表示氢)所述的条件将式XXXVII的酯(其中R17表示tBu或Me且R18表示Boc或Z)还原而制备。
其中R3及R4表示氟的式IIIc的胺(流程11)可藉由在大约室温的温度下、在适合溶剂(诸如二氧六环、EtOAc或DCM)存在下使用适合酸(诸如HCl或TFA)(或在适合催化剂(诸如钯/炭)及适合溶剂(诸如分别为MeOH或二氧六环)存在下、在氢化条件下)使式XXXVIII化合物(其中R18表示Boc(或Z，分别))发生Boc裂解(或Z裂解，分别)而制备。
流程11：合成式IIIc的胺
具体实施方式
实验部分
缩写
Ac 乙酰基
AIBN 2,2'-氮杂双(2-甲基丙腈)
anh. 无水
aq. 水溶液
ATP 腺苷-5'-三磷酸酯
Bn 苯甲基
Boc 叔丁氧羰基
Burgess reagent (甲氧羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵，内盐
(伯吉斯试剂)
tBu 叔丁基
CC 管柱层析
cDNA 互补脱氧核糖核酸
CNS 中枢神经系统
DAST 二乙氨基三氟化硫
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙胺
DMEM 杜贝科氏改良的伊格尔氏培养基(Dulbecco's modified eagle'smedium)
DMF 二甲基甲酰胺
DMP 戴斯马丁高碘烷(Dess Martin periodinane)
DMSO 二甲亚砜
DNA 脱氧核糖核酸
dppf 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁
EDC.HCl N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二酰亚胺盐酸盐
eq 当量
Et 乙基
FCS 胎牛血清
FLIPR 荧光成像读盘器
h 小时
HATU 2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐
Hept 庚烷
HOBt 1-羟基苯并三唑水合物
HV 高真空
LC-MS 液相层析-质谱分析
M 摩尔浓度
Me 甲基
min 分钟
MS 质谱分析
NBS N-溴代丁二酰亚胺
NCS N-氯代丁二酰亚胺
NMR 核磁共振
ON 过夜(overnight)
PBS 磷酸盐缓冲盐水
PEPPSITM-IPr [1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)
PG 保护基
Ph 苯基
PyBOP 六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基鏻
PyCloP 六氟磷酸氯三吡咯烷基鏻
RNA 核糖核酸
RT 室温
sat. 饱和
TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TMS 三甲基硅烷基
tR 滞留时间
UV 紫外光
Vis 可见光
Z 苯甲氧羰基
I.合成实例
所用表征方法
NMR：Brucker Avance 400，400MHz；化学位移系相对于所用溶剂以ppm给出；多重性：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，偶合常数系以Hz给出。
LC-MS(I)：Thermo Finnigan MSQ Surveyor MS，配有Agilent 1100二元泵及DAD。洗脱剂(酸性条件)：A：H2O+0.04％TFA；B：CH3CN；梯度：5％B→95％B；运行时间：1.5min；流速：4.5mL/min；检测：UV/Vis+MS，tR以分钟给出
LC-MS(A)：管柱Zorbax SB-AQ，3.5μm，4.6×50mm
LC-MS(B)：管柱Waters XBridge C18，2.5μm，4.6×30mm
LC-MS(C)：管柱Waters Atlantis T3，5μm，4.6×30mm；
洗脱剂(碱性条件)：A：H2O+13mmol/L NH4OH；B：CH3CN；梯度：5％B→95％B；运行时间：1.5min；流速：4.5mL/min：
LC-MS(D)：管柱Waters XBridge C18，5μm，4.6×50mm。
LC-MS(D*)：管柱Zorbax Extend C18，5μm，4.6×50mm。
LC-MS(II)：Dionex Ultimate 3000，配有Thermo MSQ MS、HPG-3000泵及光电二极管数组检测器
洗脱剂(酸性条件)：A：H2O+0.05％HCOOH；B：CH3CN+0.05％HCOOH；梯度：5％B→95％B；运行时间：2.0min；流速：1.8mL/min；检测:UV/Vis+MS，tR系以分钟给出。
LC-MS(E)：管柱Ascentis Express C18，2.7μm，2.1×50mm
所用纯化方法
制备性LC-MS(A)：流速：75mL/min。检测：UV/Vis及/或MS。
使用以下说明在下表中概括其他纯化信息：
XBridge:管柱Waters XBridge C18，10μm，30×75mm
Atlantis：管柱Waters Atlantis T3，10μm，30×75mm
酸性：洗脱剂：A＝H2O+0.5％HCOOH，B＝CH3CN
碱性：洗脱剂：A＝H2O+0.125％NH4OH，B＝CH3CN
亲脂性梯度：30％B→95％B，历时4min，接着95％B历时2min
正常梯度：20％B→95％B，历时4min，接着95％B历时2min
极性梯度：10％B→95％B，历时4min，接着95％B历时2min
强极性梯度：5％B→50％B，历时3min，接着50％B→95％B历时1min且最后95％B历时2min
制备性LC-MS(B)：流速：40mL/min。检测：UV/Vis及MS。
XBridge：管柱Waters XBridge C18OBDTM，5μm，19×50mm
酸性：洗脱剂：A＝H2O+0.1％HCOOH，B＝CH3CN+0.1％HCOOH
方法1(亲脂性梯度)：40％B历时0.1min，40％→50％B历时0.1min，50％→80％B历时2.9min，80％→95％B历时0.1min及最终95％B历时1min
方法2(长正常梯度)：25％B历时0.1min，25％→35％B历时0.1min，35％→65％B历时4.1min，65％→95％B历时0.1min及最终95％B历时1.1min
方法3(正常梯度)：25％B历时0.2min，25％→35％B历时0.1min， 35％→65％B历时2.9min，65％→95％B历时0.1min及最终95％B历时1min
方法4(长极性梯度)：10％B历时0.2min，10％→20％B历时0.1min，20％→50％B历时4.1min，50％→95％B历时0.1min及最终95％B历时1.1min
方法5(极性梯度)：10％B历时0.2min，10％→20％B历时0.1min，20％→50％B历时2.9min，50％→95％B历时0.1min及最终95％B历时1min
使用硅胶60Merck(0.063-0.200mm)或使用来自Biotage的预填装筒柱(SNAP KP-SILTM、SNAP KP-NHTM、IsoluteTM Silica II、IsoluteTM NH2或IsoluteTM C18)进行管柱层析(CC)。其他纯化信息概括于下表中：
以下实例说明本发明，但根本不限制其范畴。
前体及中间物的制备
A.合成羧酸
A.1.合成4-氯-1H-吲哚-5-甲酸
A.1.a. 4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯
向4-氨基-2-氯苯甲酸(54.2mmol)于MeOH(325mL)中的溶液中逐滴添加乙酰氯(163mmol)且混合物回流5小时。将其真空浓缩且分配于EtOAc与饱和NaHCO3溶液之间。有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩，得到呈米色固体状的标题化合物。
LC-MS(B):tR＝0.57min；[M+CH3CN+H]+:227.29
A.1.b. 4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯与甲基4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物
在氩气下向4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯(55.8mmol)于EtOH(558mL)中的悬浮液中添加硫酸银(55.8mmol)及碘(58.6mmol)。混合物搅拌15分钟，过滤且 真空浓缩滤液。残余物分配于DCM与1M NaOH水溶液之间。有机相用1M NaOH水溶液洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质系使用Hept/EtOAc/MeOH(89/11/1至81/19/1)、藉由CC(得自Biotage的SNAP KP-SILTM)纯化，得到呈橙红色固体状的位置异构体混合物。藉由在Hept/EtOAc75/25中再结晶使混合物中的4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯自59％增浓至66％，藉由过滤分离出固体4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸酯且蒸发母液。
LC-MS(B):tR＝0.72min；[M+CH3CN+H]+:352.79。
另外，分离出呈粉红色至橙色固体状的纯4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯位置异构体。
LC-MS(B):tR＝0.75min；[M+CH3CN+H]+:352.80。
A.1.c. 4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯
得自前一步骤的4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯与4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯混合物(13.3mmol)于Et3N(110mL)及甲苯(110mL)中的溶液在氩气下加热至60℃且用PPh3(1.33mmol)、CuI(1.33mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.66mmol)及三甲基硅烷基乙炔(19.9mmol)处理。混合物在60℃搅拌30分钟且在70℃搅拌1小时，用10％NH4Cl水溶液淬灭且用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质系使用Hept/EtOAc(1/0至8/2)、藉由CC(得自Biotage的SNAP KP-SILTM)纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(第二洗脱产物)。
LC-MS(B):tR＝0.93min；[M+CH3CN+H]+:322.70
另外，分离出呈橙色固体状的4-氨基-2-氯-5-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯(第一洗脱产物)。
LC-MS(B):tR＝0.97min；[M+CH3CN+H]+:323.22
A.1.d. 4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯
向4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯(8.81mmol)于MeOH(8.81mL)中的溶液中添加K2CO3(9.69mmol)。混合物搅拌15分钟且将溶剂蒸去。残余物分配于DCM与水之间。有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质系使用DCM、藉由CC(得自Biotage的IsoluteTM二氧化硅II)纯化，得到呈浅黄色固体状的标题化合物。
LC-MS(B):tR＝0.66min；[M+H]+:210.04。
A.1.e. 4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
在氩气下，向4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯(5.57mmol)、氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚物(0.28mmol)与三(4-氟苯基)膦(3.34mmol)的混合物中添加经脱气的DMF(28mL)。混合物加热至85℃维持50分钟，冷却至室温且分配于Et2O与水之间。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质系使用Hept/DCM 1/0至0/1、藉由CC(得自Biotage的SNAP KP-SILTM)纯化，得到呈淡褐色固体状的标题化合物。
LC-MS(B):tR＝0.69min；[M+H]+:210.14
A.1.f. 4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(皂化：通用程序I)
向4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(4mmol)于MeOH(24mL)中的悬浮液中添加2M LiOH水溶液(4mL)。混合物在65℃搅拌5小时，接着在45℃搅拌过夜。将其蒸发且分配于EtOAc与H2O之间。水相用25％HCl溶液酸化且用DCM萃取3次。合并的有机相经MgSO4干燥且真空浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.65min；[M+H]+:196.06
A.2.合成4-氯-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
在0℃，向4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.48mmol)于无水DMF(1.2mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中的悬浮液，1.2mmol)。混合物搅拌5分钟且在0℃逐滴添加MeI(0.72mmol)。混合物在室温下搅拌1小时，用水淬灭且分配于Et2O与水之间。水相用1M盐酸水溶液酸化且用DCM萃取3次。合并的有机相经MgSO4干燥且真空浓缩，得到呈褐色固体状的标题化合物。
LC-MS(B):tR＝0.61min；[M+H]+:210.05
A.3.合成4-氯-3-甲酰基-1H-吲哚-5-甲酸
A.3.a. 4-氯-3-甲酰基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
在0℃向无水DMF(4mL)中添加磷酰氯(1.43mmol)。在0℃，向此混合物中逐滴添加4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.95mmol)于无水DMF(2mL)中的溶液。混合物在0℃搅拌5分钟，加热至40℃且搅拌4.5小时。将其倾倒至冰 上，用1M NaOH水溶液处理以将pH值调节至10-11且加热至100℃维持5分钟。混合物用1M HCl溶液酸化且用DCM萃取3次。将合并的有机相干燥且真空浓缩。粗物质系使用Hept/EtOAc 1/0至35/65、藉由CC(得自Biotage的SNAP KP-SILTM)纯化，得到呈橙色固体状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.71min；[M+H]+:238.05
A.3.b. 4-氯-3-甲酰基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物系使用类似于4-氯-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用4-氯-3-甲酰基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置换4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯来制备。
LC-MS(B):tR＝0.41min；[M+H]+:224.07
A.4.合成4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
A.4.a. 4-氯-7-碘-3-(甲硫基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(伽斯曼吲哚)
在-60℃，向4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯(6.21mmol)于无水DCM(29mL)中的悬浮液中添加NCS(7.45mmol)且混合物搅拌10分钟。在-60℃添加(甲硫基)乙醛二甲缩醛(7.45mmol)于无水DCM(5.8mL)中的溶液且搅拌混合物，使温度达到-30℃。在-30℃添加Et3N(7.45mmol)于无水DCM(5mL)中的溶液且搅拌混合物，使温度达到室温。将其真空浓缩，添加PhCl(17.4mL)及Et3N(20.5mmol)且混合物加热至125℃且搅拌2小时。将挥发物蒸去且残余物溶解于Et2O(28.7mL)中且用4M HCl的二氧六环溶液(11mL)处理30分钟。分配于EtOAc与饱和NaHCO3溶液之间，有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质系使用Hept/EtOAc9/1至65/35、藉由CC(得自Biotage的SNAP KP-SILTM)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.93min；[M+H]+:381.71
A.4.b. 4-氯-7-甲基-3-(甲硫基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
在氩气下，向4-氯-7-碘-3-(甲硫基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.42mmol)于二氧六环(1mL)中的溶液中添加2M甲基氯化锌的THF溶液(1.04mmol)及Pd(dppf)Cl2.DCM(0.03mmol)于二氧六环(0.5mL)中的溶液。混合物于密封小瓶中、在65℃搅拌过夜，用EtOAc稀释且用饱和罗谢尔盐(Rochelle salt)溶液及盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质系使用DCM、藉由CC(得自Biotage的SNAP KP-SILTM)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合 物。
LC-MS(A):tR＝0.86min；[M+H]+:270.11
A.4.c. 4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
向4-氯-7-甲基-3-(甲硫基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.24mmol)于EtOH(4.11mL)中的溶液中添加Actimet M阮尼镍(14mg)。混合物在室温下搅拌2小时且经硅藻土垫过滤。滤液真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.82min；[M+H]+:224.16
A.4.d. 4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(皂化II)
向4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.11mmol)于MeOH(0.4mL)、THF(0.4mL)及H2O(0.4mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(0.44mmol)。混合物在60℃搅拌2小时。将其蒸发且分配于EtOAc与H2O之间。水相用25％HCl溶液酸化且用EtOAc萃取3次。合并的有机相经MgSO4干燥且真空浓缩，得到呈粉红色固体状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.69min；[M+H]+:209.98
A.5.合成4-氯-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
A.5.a. 2-氯-4-肼基-5-碘苯甲酸甲酯
在0℃，向4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯(6.42mmol)于37％HCl(4.40mL)中的溶液中逐滴添加亚硝酸钠(7.49mmol)于水(2.15mL)中的溶液。混合物在0℃搅拌15分钟且在0℃逐滴添加二水合氯化锡(II)(16mmol)于水(1mL)及37％HCl(4.28mL)中的溶液。混合物搅拌15分钟且经由连续添加水、10％Na2CO3溶液及20％NaOH溶液淬灭。用DCM萃取3次，合并的有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质系使用Hept/EtOAc 95/5至62/38、藉由CC(得自Biotage的SNAP KP-SILTM)纯化，得到呈米色固体状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.73min；[M+CH3CN+H]+:367.75
A.5.b. 4-氯-7-碘-2-甲基-3-(甲硫基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
向2-氯-4-肼基-5-碘苯甲酸甲酯(0.76mmol)于1.25M HCl于EtOH中的溶液(1.8mL)中添加1-甲硫基-2-丙酮(1.38mmol)。混合物在65℃搅拌2小时且过滤。滤液真空浓缩且粗物质系使用方法I、藉由制备性LC-MS纯化。
LC-MS(A):tR＝0.96min；[M+H]+:395.73
A.5.c. 4-氯-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物使用类似于4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法、用4-氯-7-碘-2-甲基-3-(甲硫基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置换4-氯-7-甲基-3-(甲硫基)-1H-吲哚-5-甲酸酯来制备，但其中将反应混合物在室温下搅拌48小时且需要再添加Actimet M阮尼镍直至反应完成。
LC-MS(A):tR＝0.83min；[M+H]+:224.10
A.5.d. 4-氯-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物系使用类似于4-氯-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用4-氯-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置换4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.69min；[M+H]+:210.04
A.6.合成4-氯-7-碘-3-(甲硫基)-1H-吲哚-5-甲酸
向4-氯-7-碘-3-(甲硫基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.52mmol)于甲醇(0.45mL)及H2O(0.45mL)中的溶液中添加KOH(1.57mmol)。混合物在70℃搅拌过夜。将其蒸发且分配于Et2O与水之间。水相用1M HCl溶液酸化且用EtOAc萃取3次。合并的有机相经MgSO4干燥且真空浓缩，得到呈淡褐色固体状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.78min；[M+H]+:368.91
A.7.合成4-氯-3-氟-1H-吲哚-5-甲酸
A.7.a. 4-氯-3-氟-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
向4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.24mmol)于MeOH(2.09mL)中的溶液中添加1-氟-2,4,6-三甲基吡啶三氟甲磺酸盐(0.31mmol)。混合物加热至65℃且搅拌24小时。将其真空浓缩且使用Hept/EtOAc(1/0至1/1)、藉由CC(得自Biotage的SNAP KP-SILTM)纯化残余物，得到呈米色固体状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.80min。
1H NMR((CD3)2SO)δ:11.54(s,1H),7.60(d,J＝8.6Hz,1H),7.57(t,J＝2.5Hz,1H),7.41(dd,J1＝8.6Hz,J2＝2.4Hz,1H),3.86(s,3H)
A.7.b. 4-氯-3-氟-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物系使用类似于4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用4-氯-3-氟-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置换4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.67min；[M+CH3CN+H]+:255.04
A.8.合成4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸
A.8.a. 7-碘-4-甲氧基-3-(甲硫基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氯-7-碘-3-(甲硫基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法、用市售4-氨基-5-碘-2-甲氧基苯甲酸甲基酯置换4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.90min；[M+H]+:377.76
A.8.b. 4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物使用类似于4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法、用7-碘-4-甲氧基-3-(甲硫基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置换4-氯-7-甲基-3-(甲硫基)-1H-吲哚-5-甲酸酯来制备，但其中反应混合物在室温下搅拌2小时且需要再一次添加Actimet M阮尼镍直至反应完成。
LC-MS(A):tR＝0.69min；[M+H]+:206.28
A.8.c. 4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物系使用类似于4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置换4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.60min；[M+H]+:192.28
A.9.合成3,4-二氯-1H-吲哚-5-甲酸
A.9.a. 3,4-二氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
在0℃，向4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.72mmol)于DMF(1mL)中的溶液中逐份添加NCS(0.79mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，用10％Na2S2O3溶液淬灭且用EtOAc萃取。有机相用10％Na2S2O3溶液及盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩，得到呈淡橙色固体状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.83min
1H NMR((CD3)2SO)δ:12.02(s,1H),7.74(d,J＝2.7Hz,1H),7.57(d,J＝8.53Hz,1H),7.47(d,J＝8.53Hz,1H),3.86(s,3H)
A.9.b. 3,4-二氯-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物系使用类似于4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用3,4-二氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置换4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯来制备，但其中反 应混合物在60℃搅拌过夜。
LC-MS(D*):tR＝0.18min；[M-H]-:228.04
A.10.合成4-氯-7-硝基-1H-吲哚-5-甲酸
A.10.a. 4-氨基-2-氯-5-硝基苯甲酸
此化合物系根据Helv.Chim.Acta,1937,20,1407-1412合成。
A.10.b 4-氨基-2-氯-5-硝基苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯的方法、用4-氨基-2-氯-5-硝基苯甲酸置换4-氨基-2-氯苯甲酸来制备，但其中粗物质另外使用Hept/EtOAc(3/1至0/1)、藉由CC(得自Biotage的SNAP KP-SILTM)纯化。
LC-MS(A):tR＝0.79min
1H NMR((CD3)2SO)δ:8.57(s,1H),7.96(s,2H),7.14(s,1H),3.79(s,3H)
A.10.c 4-氨基-2-氯-3-碘-5-硝基苯甲酸甲酯
向4-氨基-2-氯-5-硝基苯甲酸甲酯(13.5mmol)于DCM(33.7mL)中的溶液中添加双(吡啶)碘鎓四氟硼酸盐(27mmol)及三氟甲烷磺酸(53.9mmol)。混合物在室温下搅拌1小时且分配于水与DCM之间。有机相用10％Na2S2O3溶液洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质系使用DCM/MeOH 1/0至95/5、藉由CC(得自Biotage的SNAP KP-SILTM)纯化，得到呈褐色固体状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.88min
1H NMR((CD3)2SO)δ:8.62(s,1H),7.77(宽单峰,2H),3.84(s,3H)
A.10.d. 4-氨基-2-氯-5-硝基-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法、用4-氨基-2-氯-3-碘-5-硝基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯与4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物来制备。
LC-MS(A):tR＝1.03min
1H NMR((CD3)2SO)δ:8.59(s,1H),7.55(极宽单峰,2H),3.84(s,3H),0.31(s,9H)
A.10.e. 4-氨基-2-氯-3-乙炔基-5-硝基苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法、用4-氨 基-2-氯-5-硝基-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.85min
1H NMR((CD3)2SO)δ:8.57(s,1H),7.73(极宽单峰,2H),5.17(s,1H),3.81(s,3H)
A.10.f.4-氯-7-硝基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氯-1H-吲哚-5-甲酸酯的方法、用4-氨基-2-氯-3-乙炔基-5-硝基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯来制备，但其中反应物在45℃另外搅拌过夜直至完成。
LC-MS(A):tR＝0.86min
1H NMR((CD3)2SO)δ:12.52(s,1H),8.56(s,1H),7.74(m,1H),6.91(dd,J1＝3.2Hz,J2＝1.9Hz,1H),3.93(s,3H)
A.10.g. 4-氯-7-硝基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物系使用类似于4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用4-氯-7-硝基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置换4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯来制备，但其中反应物在室温下搅拌2小时。
LC-MS(A):tR＝0.71min
1H NMR((CD3)2SO)δ:13.56(s br,1H),12.47(s,1H),8.58(s,1H),7.72(dd,J1＝J2＝2.6Hz,1H),6.91(m,1H)
A.11.合成4-氯-3-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
A.11.a. 4-氯-3-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
向4-氯-3-甲酰基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.21mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液中添加单水合对甲苯磺酸(0.03mmol)、对甲苯磺酰基酰肼(0.27mmol)及环丁砜(0.25mmol)。混合物在100℃加热1小时。将其冷却至室温，添加氰基硼氢化钠(0.84mmol)且在100℃加热1小时。混合物用水淬灭且用EtOAc萃取3次。合并的有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质系使用Hept/EtOAc1/0至6/4、藉由CC(得自Biotage的SNAP KP-SILTM)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.83min；[M+H]+:224.03
A.11.b. 4-氯-3-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物系使用类似于4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用4-氯-3-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置换4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.69min；[M+H]+:210.18
A.12.合成4,6-二氯-1H-吲哚-5-甲酸
A.12.a. 2,6-二氯-4-硝基苯甲酸
1,3-二氯-2-甲基-5-硝基苯(4.85mmol)于吡啶(5mL)及水(10mL)中的溶液加热至90℃且逐份添加KMnO4(29.1mmol)。混合物回流2小时且在室温下搅拌过夜。将其加热至90℃，添加额外量的KMnO4(12.7mmol)且回流7小时。过滤混合物，滤液用1M NaOH溶液碱化直至pH 12-13且用EtOAc洗涤。水相用1M HCl溶液酸化直至pH 1-2且用EtOAc萃取3次。合并的有机相经MgSO4干燥且真空浓缩，得到呈橙色固体状的粗酸。
LC-MS(A):tR＝0.45min
LC-MS(D*):tR＝0.17min；[M-H]-:234.01
A.12.b. 2,6-二氯-4-硝基苯甲酸甲酯
向2,6-二氯-4-硝基苯甲酸(1.63mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加碳酸铯(2.44mmol)。悬浮液在室温下搅拌30分钟且添加MeI(1.63mmol)。混合物搅拌2小时，用水淬灭且用EtOAc萃取3次。将合并的有机相干燥且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.88min
1H NMR((CD3)2SO)δ:8.48(s,2H),3.99(s,3H)
A.12.c. 4-氨基-2,6-二氯苯甲酸甲酯
向2,6-二氯-4-硝基苯甲酸甲酯(1.44mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加二水合氯化锡(II)(5.04mmol)。混合物在微波条件下、在100℃搅拌40分钟且用水淬灭。将其用1MNaOH溶液碱化直至pH 11-12且用EtOAc萃取3次。合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质系使用Hept/EtOAc 1/0至1/1、藉由CC(得自Biotage的SNAP KP-NHTM)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.78min；[M+H]+:220.07
A.12.d. 4-氨基-2,6-二氯-3-碘苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯与4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物的方法、用4-氨基-2,6-二氯苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯来制备，但其中不进行纯化。
LC-MS(A):tR＝0.86min；[M+CH3CN+H]+:386.57
A.12.e. 4-氨基-2,6-二氯-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法、用4-氨基-2,6-二氯-3-碘苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯与4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物来制备。
LC-MS(A):tR＝1.00min；[M+H]+:316.07
A.12.f. 4-氨基-2,6-二氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法、用4-氨基-2,6-二氯-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.83min；[M+H]+:243.91
A.12.g. 4,6-二氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法、用4-氨基-2,6-二氯-3-乙炔基苯甲酸酯置换4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.84min
1H NMR((CD3)2SO)δ:11.79(s,1H),7.62(dd,J1＝2.9Hz,J2＝2.5Hz,1H),7.59(d,J＝0.9Hz,1H),6.58(m,1H),3.91(s,3H)
A.12.h. 4,6-二氯-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物系使用类似于4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用4,6-二氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置换4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.68min
LC-MS(D*):tR＝0.15min；[M-H]-:228.06
A.13.合成4-氯-6-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
A.13.a. 2-氯-6-甲基-4-硝基苯甲腈
向氰化亚铜(I)(46.4mmol)于CH3CN(60mL)中的溶液中添加亚硝酸叔丁 酯(36.3mmol)。混合物冷却至0℃且历时10分钟逐滴添加2-氯-6-甲基-4-硝基苯胺(20.2mmol)溶液。混合物在70℃加热2小时，用10％Na2CO3溶液淬灭且用1M NaOH溶液将pH值调节至11。用EtOAc萃取3次且合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质系使用Hept/EtOAc(1/0至94/6)、藉由CC(得自Biotage的SNAP KP-SilTM)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.85min
1H NMR((CD3)2SO)δ:8.41(s,1H),8.36(s,1H),2.66(s,3H)
A.13.b. 2-氯-6-甲基-4-硝基苯甲酸
向2-氯-6-甲基-4-硝基苯甲腈(5.09mmol)于2-丙醇(11mL)及水(11mL)中的悬浮液中添加KOH(25.4mmol)。混合物在60℃加热1小时，用水稀释且用EtOAc萃取3次。合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩，得到呈褐色油状的一级酰胺中间物(LC-MS(A):tR＝0.58min)。
粗一级酰胺悬浮于水(2.54mL)及H2SO4(7.63mL)中且加热至80℃。逐份添加亚硝酸钠(9.16mmol)且混合物在80℃搅拌1小时。将其用水淬灭，用32％NaOH溶液碱化直至pH 13-14且用EtOAc洗涤3次。水相用24％HCl溶液酸化直至pH 1-2且用EtOAc萃取3次。合并的有机相经MgSO4干燥且真空浓缩，得到呈褐色油状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.62min
1H NMR((CD3)2SO)δ:12.07(s br,1H),8.22(dd,J1＝2.2Hz,J2＝0.4Hz,1H),8.20(dd,J1＝2.1Hz,J2＝0.6Hz,1H),2.43(s,3H)
A.13.c. 2-氯-6-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于2,6-二氯-4-硝基苯甲酸甲酯的方法、用2-氯-6-甲基-4-硝基苯甲酸置换2,6-二氯-4-硝基苯甲酸来制备。
LC-MS(A):tR＝0.87min
1H NMR((CD3)2SO)δ:8.26(dd,J1＝2.0Hz,J2＝0.4Hz,1H),8.23(dd,J1＝2.0Hz,J2＝0.6Hz,1H),3.96(s,3H),2.41(s,3H)
A.13.d. 4-氨基-2-氯-6-甲基苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2,6-二氯苯甲酸甲酯的方法、用2-氯-6-甲 基-4-硝基苯甲酸甲酯置换2,6-二氯-4-硝基苯甲酸甲酯来制备，但其中混合物在微波条件下、在100℃加热15分钟。
LC-MS(A):tR＝0.72min；[M+CH3CN+H]+:241.05
A.13.e. 4-氨基-2-氯-3-碘-6-甲基苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯与4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物的方法、用4-氨基-2-氯-6-甲基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.84min；[M+CH3CN+H]+:366.86
另外分离出另一种位置异构体4-氨基-2-氯-5-碘-6-甲基苯甲酸甲酯。
LC-MS(A):tR＝0.85min；[M+CH3CN+H]+:366.87
A.13.f. 4-氨基-2-氯-6-甲基-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法、用4-氨基-2-氯-3-碘-6-甲基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯与4-氨基-2-氯-6-碘苯甲酸甲酯的混合物来制备。
LC-MS(A):tR＝0.98min；[M+H]+:296.12
A.13.g. 4-氨基-2-氯-3-乙炔基-6-甲基苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法、用4-氨基-2-氯-6-甲基-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.80min；[M+H]+:224.09
A.13.h. 4-氯-6-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法、用4-氨基-2-氯-3-乙炔基-6-甲基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.82min；[M+H]+:224.09
A.13.i. 4-氯-6-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物系使用类似于4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用4,6-二氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置换4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.66min
LC-MS(D*):tR＝0.16min；[M-H]-:208.13
A.14.合成3-溴-4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
A.14.a. 3-溴-4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
在55℃，向4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.47mmol)于氯苯(0.47mL)中的溶液中添加NBS(0.52mmol)及AIBN(0.05mmol)。混合物在55℃搅拌30分钟，用DCM稀释且过滤。滤液用1M HCl溶液洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质系藉由制备性LC-MS、使用方法II纯化，得到呈橙色固体状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.90min
1H NMR((CD3)2SO)δ:12.45(s br,1H),7.44(s,1H),6.73(s,1H),3.85(s,3H),2.47(s,3H)
A.14.b. 3-溴-4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物系使用类似于4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用3-溴-4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置换4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.77min
LC-MS(D*):tR＝0.43min；[M-H]-:287.94
A.15.合成4-氯-7-异丁基-1H-吲哚-5-甲酸
A.15.a. 4-氨基-2-氯-5-异丁基苯甲酸甲酯
在氩气下，向4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯(3.36mmol)于甲苯/水20/1(40mL)中的溶液中添加K3PO4(11.8mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.34mmol)及(2-甲基丙基)硼酸(6.72mmol)。混合物于密封小瓶中在110℃加热过夜，用水淬灭且用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质系使用Hept/EtOAc(1/0至0/1)、藉由CC(得自Biotage的SNAPKP-SilTM)纯化，得到呈黄色油状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.90min；[M+CH3CN+H]+:283.06
A.15.b. 4-氨基-2-氯-3-碘-5-异丁基苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯与4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物的方法、用4-氨基-2-氯-5-异丁基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.97min；[M+CH3CN+H]+:408.77
A.15.c. 4-氨基-2-氯-5-异丁基-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法、用4-氨基-2-氯-3-碘-5-异丁基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯与4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物来制备。
LC-MS(A):tR＝1.07min；[M+H]+:337.90
A.15.d. 4-氨基-2-氯-3-乙炔基-5-异丁基苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸酯的方法、用4-氨基-2-氯-5-异丁基-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.94min；[M+H]+:266.07
A.15.e. 4-氯-7-异丁基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法、用4-氨基-2-氯-3-乙炔基-5-异丁基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.94min；[M+H]+:266.16
A.15.f. 4-氯-7-异丁基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物系使用类似于4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用4-氯-7-异丁基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置换4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.82min,[M+H]+:252.06
A.16.合成4-氯-7-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-5-甲酸
A.16.a. 4-氨基-2-氯-5-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯
在氩气下，向4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯(3.51mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.18mmol)及CuI(0.18mmol)的混合物中依序添加THF(12mL)、Et3N(14mmol)及甲基炔丙基醚(14mmol)。混合物在室温下搅拌1小时，用EtOAc稀释且过滤。真空浓缩滤液且粗物质使用Hept/EtOAc(85/15至40/60)、藉由CC(得自Biotage的SNAP KP-SilTM)纯化，得到呈橙色固体状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.82min,[M+H]+:253.99
A.16.b. 4-氨基-2-氯-5-(3-甲氧基丙基)苯甲酸甲酯
向4-氨基-2-氯-5-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(3.48mmol)于EtOH(14mL)中的溶液中添加PtO2(0.35mmol)。混合物在氢气氛围下搅拌2小时。其经硅藻土过滤，用EtOH洗涤且真空浓缩。粗物质系使用Hept/EtOAc(1/0至8/2)、藉由CC(得自Biotage的SNAP KP-SilTM)纯化，得到呈黄色油状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.80min,[M+H]+:257.90
A.16.c. 4-氨基-2-氯-3-碘-5-(3-甲氧基丙基)苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯与4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物的方法、用4-氨基-2-氯-5-(3-甲氧基丙基)苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.90min；[M+H]+:383.91
A.16.d. 4-氨基-2-氯-5-(3-甲氧基丙基)-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法、用4-氨基-2-氯-3-碘-5-(3-甲氧基丙基)苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯与4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物来制备。
LC-MS(A):tR＝1.00min；[M+H]+:353.85
A.16.e. 4-氨基-2-氯-3-乙炔基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法、用4-氨基-2-氯-5-(3-甲氧基丙基)-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.85min；[M+H]+:281.83
A.16.f. 4-氯-7-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法、用4-氨基-2-氯-3-乙炔基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.86min；[M+H]+:282.07
A.16.g. 4-氯-7-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物系使用类似于4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用4-氯-7-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置换4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.72min,[M+H]+:268.07
A.17.合成4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
A.17.a. 4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
将4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.48mmol)、K2CO3(1.91mmol)及PEPPSITM-IPr(0.05mmol)置放于压力容器中且依序添加无水二氧六环(2mL)及三甲基环三硼氧烷(0.23mL)。试管在氩气下密封且在115℃加热。17小时后，反应混合物冷却至室温，经硅藻土垫过滤且滤饼用EtOAc洗涤。真空浓缩滤液且粗物质使用Hept/EtOAc(96/4至50/50)、藉由CC(得自Biotage的SNAP KP-SilTM)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.78min,[M+H]+:190.10
A.17.b. 4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物系使用类似于4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置换4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯来制备，但其中反应混合物在60℃搅拌16小时。
LC-MS(A):tR＝0.64min
LC-MS(D*):tR＝0.15min,[M-H]-:173.91
A.18.合成4-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸
A.18.a. 1-氯-4-甲氧基-2-甲基-5-硝基苯
向4-氯-5-甲基-2-硝基苯酚(5.33mmol)与K2CO3(10.70mmol)于DMF(11mL)中的悬浮液中添加碘甲烷(5.86mmol)且混合物在室温下搅拌6小时。其用半饱和NaHCO3溶液淬灭且用EtOAc萃取三次。有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质系使用Hept/EtOAc(85/15至80/20)、藉由CC(得自Biotage的Isolute Flash Si II)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.88min
1H NMR((CD3)2SO)δ:8.01(s,1H),7.44(s,1H),3.93(s,3H),2.42(s,3H)
A.18.b. 2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸
向1-氯-4-甲氧基-2-甲基-5-硝基苯(4.32mmol)于H2O(207mL)中的悬浮液中添加KMnO4(17.30mmol)且混合物回流3小时且过滤以移除固体。滤液用40％NaHSO3溶液淬灭，用1M HCl溶液酸化直至pH 1-2且用EtOAc萃取 三次。有机相经MgSO4干燥且真空浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.69min
LC-MS(D*):tR＝0.26min,[M-H]-:230.04
A.18.c. 4-氨基-2-氯-5-甲氧基苯甲酸
此化合物系使用类似于4-氨基-2,6-二氯苯甲酸甲酯的方法、用2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸置换2,6-二氯-4-硝基苯甲酸甲酯来制备，但其中混合物在微波条件下、在100℃加热15分钟。
LC-MS(A):tR＝0.59min；[M+CH3CN+H]+:242.70
A.18.d. 4-氨基-2-氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯的方法、用4-氨基-2-氯-5-甲氧基苯甲酸置换4-氨基-2-氯苯甲酸来制备。
LC-MS(A):tR＝0.75min；[M+H]+:216.14
A.18.e. 4-氨基-2-氯-3-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯与4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物的方法、用4-氨基-2-氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.85min；[M+H]+:341.67
A.18.f. 4-氨基-2-氯-5-甲氧基-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法、用4-氨基-2-氯-3-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯与4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物来制备。
LC-MS(A):tR＝0.99min；[M+H]+:311.94
A.18.g. 4-氨基-2-氯-3-乙炔基-5-甲氧基苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法、用4-氨基-2-氯-5-甲氧基-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.81min；[M+H]+:240.02
A.18.h. 4-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法、用4-氨基-2-氯-3-乙炔基-5-甲氧基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.82min；[M+H]+:239.95
A.18.i. 4-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物系使用类似于4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用4-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置换4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.68min,[M+H]+:226.08
A.19.合成4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸
A.19.a. 4-氨基-2,5-二甲基苯甲腈
将4-溴-2,5-二甲基苯胺(5mmol)、氰化锌(6mmol)及Pd(PPh3)4(0.1mmol)置放于压力容器中且添加无水DMF(3mL)。试管在氩气下密封且在110℃加热。35小时之后，用10％Na2CO3溶液淬灭且用EtOAc萃取三次。有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质系使用Hept/EtOAc(92/8至40/60)、藉由CC(得自Biotage的SNAP KP-SILTM)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.72min,[M+H]+:147.16
A.19.b. 4-氨基-3-碘-2,5-二甲基苯甲腈
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯与4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸酯的混合物的方法、用4-氨基-2,5-二甲基苯甲腈置换4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.85min；[M+CH3CN+H]+:313.83
A.19.c. 4-氨基-2,5-二甲基-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲腈
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法、用4-氨基-3-碘-2,5-二甲基苯甲腈置换4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯与4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物来制备。
LC-MS(A):tR＝1.00min；[M+H]+:243.13
A.19.d. 4-氨基-3-乙炔基-2,5-二甲基苯甲腈
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法、用4-氨 基-2,5-二甲基-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲腈置换4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.81min；[M+CH3CN+H]+:212.12
A.19.e. 4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲腈
此化合物系使用类似于4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法、用4-氨基-3-乙炔基-2,5-二甲基苯甲腈置换4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.81min；[M+CH3CN+H]+:212.13
1H NMR((CD3)2SO)δ:11.64(s br,1H),7.52(dd,J1＝J2＝2.8Hz,1H),7.17(s,1H),6.67(dd,J1＝2.9Hz,J2＝1.9Hz,1H),2.63(s,3H),2.47(s,3H)
A.19.f. 4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸
向4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲腈(0.19mmol)于EtOH(1mL)中的溶液中添加4M KOH溶液(3.9mL)且混合物在120℃加热18小时。将其分配于水与EtOAc之间，水相用25％HCl溶液酸化直至pH 1-2且用EtOAc萃取三次。有机相经MgSO4干燥且真空浓缩，得到呈白色固体的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.68min；[M+H]+:190.18
A.20.合成4-乙基-1H-吲哚-5-甲酸
A.20.a. 4-乙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法、用乙烯基硼酸频哪醇酯置换三甲基环三硼氧烷(trimethylboroxine)制备。
LC-MS(A):tR＝0.80min,[M+H]+:202.20
A.20.b. 4-乙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
向4-乙烯基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.21mmol)于EtOH(2mL)中的溶液中添加二氧化铂(0.021mmol)。混合物在氢气氛围下搅拌2小时，经硅藻土过滤且真空浓缩，得到呈粉红色固体的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.83min,[M+H]+:204.18
A.20.c. 4-乙基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物系使用类似于4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用4-乙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置换4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.70min,[M+CH3CN+H]+:231.08
A.21.合成4-氯-7-乙酰基-1H-吲哚-5-甲酸
A.21.a. 4-氨基-2-氯-3,5-二碘苯甲酸甲酯
在氩气下向4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯(10.8mmol)于EtOH(100mL)中的悬浮液中添加碘(23.7mmol)及硫酸银(10.8mmol)。混合物搅拌2小时，过滤且滤液用10％硫代硫酸钠水溶液处理。蒸发EtOH之后，残余物分配于EtOAc与1M NaOH水溶液之间。有机相用1M NaOH水溶液及盐水洗，经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质系藉由CC使用DCM纯化，且固体于CH3CN中湿磨且过滤，得到呈米色固体的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.92min
1H NMR((CD3)2SO)δ:8.13(s,1H),6.02(s,2H),3.79(s,3H)
A.21.b. 4-氨基-2-氯-3-碘-5-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯
4-氨基-2-氯-3,5-二碘苯甲酸甲酯(9.6mmol)于Et3N(80mL)及甲苯(80mL)中的溶液在氩气下用PPh3(0.96mmol)、CuI(4.80mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.48mmol)及三甲基硅烷基乙炔(10.1mmol)处理。混合物在室温下搅拌2小时，用10％NH4Cl水溶液淬灭且用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质系使用Hept/EtOAc 100/0至85/15、藉由CC(得自Biotage的SNAP KP-SILTM)纯化，得到呈淡橙色固体状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝1.05min；[M+H]+:408.02
A.21.c. 5-乙酰基-4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯
4-氨基-2-氯-3-碘-5-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯(4.39mmol)于甲苯(20mL)中的溶液用单水合4-甲苯磺酸(11mmol)处理。混合物在80℃搅拌3小时且倾注入水中。水相用32％NaOH水溶液碱化直至pH＝12-13且用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质系使用Hept/EtOAc 100/0至75/25、藉由CC(得自Biotage的SNAP KP-SILTM)纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.88min
1H NMR((CD3)2SO)δ:8.37(s,1H),8.00(s br,2H),3.83(s,3H),2.63(s,3H)
A.21.d. 5-乙酰基-4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法、用5-乙酰基-4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯与4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物来制备。
LC-MS(A):tR＝1.03min；[M+H]+:324.25
A.21.e. 5-乙酰基-4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法、用5-乙酰基-4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.84min；[M+H]+:251.99
A.21.f. 7-乙酰基-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法、用5-乙酰基-4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.83min
1H NMR((CD3)2SO)δ:11.96(s,1H),8.32(s,1H),7.56(dd,J1＝J2＝2.9Hz,1H),6.74(dd,J1＝2.1Hz,J2＝3.2Hz,1H),3.92(s,3H),2.72(s,3H)
A.21.g. 7-乙酰基-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物系使用类似于4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用7-乙酰基-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置换4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.69min
1H NMR((CD3)2SO)δ:13.25(s,1H),11.91(s,1H),8.34(s,1H),7.54(dd,J1＝J2＝2.9Hz,1H),6.72(dd,J1＝2.1Hz,J2＝3.1Hz,1H),2.72(s,3H)
A.22.合成7-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲酸
A.22.a. 4-氨基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯的方法、用4-氨基-2-(三氟甲基)苯甲酸置换4-氨基-2-氯苯甲酸来制备。
LC-MS(A):tR＝0.77min,[M+H]+:220.04
A.22.b. 4-氨基-5-碘-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯与4-氨基-2-氯-5-碘 苯甲酸甲酯的混合物的方法、用4-氨基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯来制备，但其中仅分离5-碘位置异构体。
LC-MS(A):tR＝0.88min,[M+H]+:345.7
A.22.c. 4-氨基-5-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
在氩气下，向4-氨基-5-碘-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(24.6mmol)于二氧六环(49mL)中的溶液中添加2M氯化甲基锌的THF溶液(61.6mmol)，随后添加Pd(dppf)Cl2.DCM(1.72mmol)。混合物于密封小瓶中在65℃搅拌30分钟，用EtOAc稀释且过滤。滤液用饱和罗谢尔盐溶液及盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质系使用DCM、藉由CC(得自Biotage的SNAP KP-SILTM)纯化，得到呈褐色固体状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.81min；[M+H]+:234.01
A.22.d. 4-氨基-3-碘-5-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯与4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物的方法、用4-氨基-5-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯来制备，但其中反应混合物在50℃搅拌7小时。
LC-MS(A):tR＝0.88min,[M+H]+:400.78
A.22.e. 4-氨基-5-甲基-2-(三氟甲基)-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法、用4-氨基-3-碘-5-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯与4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物来制备，但其中反应混合物在70℃搅拌3.5小时。
LC-MS(A):tR＝1.02min；[M+H]+:330.09
A.22.f. 4-氨基-3-乙炔基-5-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法、用4-氨基-5-甲基-2-(三氟甲基)-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.85min；[M+H]+:257.90
A.22.g. 7-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法、用4-氨基-3-乙 炔基-5-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.86min
1H NMR((CD3)2SO)δ:11.87(s,1H),7.68(dd,J1＝J2＝2.8Hz,1H),7.22(s,1H),6.65(m,1H),3.85(s,3H),2.58(s,3H)
A.22.h. 7-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物系使用类似于4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用7-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置换4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯来制备，但其中反应混合物在60℃搅拌过夜。
LC-MS(A):tR＝0.73min
1H NMR((CD3)2SO)δ:13.07(s br,1H),11.79(s,1H),7.65(dd,J1＝J2＝2.7Hz,1H),7.21(s,1H),6.63(m,1H),2.57(s,3H)
A.23.合成4-氯-7-乙基-1H-吲哚-5-甲酸
A.23.a. 4-氨基-2-氯-5-乙炔基-3-碘苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法、用4-氨基-2-氯-3-碘-5-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.88min
1H NMR((CD3)2SO)δ:7.76(s,1H),6.17(s,2H),4.65(s,1H),3.78(s,3H)
A.23.b. 4-氨基-2-氯-5-乙基-3-碘苯甲酸甲酯
向4-氨基-2-氯-5-乙炔基-3-碘苯甲酸甲酯(0.99mmol)于EtOH(4mL)中的溶液中添加氧化铂(IV)(0.099mmol)。混合物在氢气氛下搅拌1小时，经硅藻土过滤且真空浓缩。粗物质系使用DCM、藉由CC纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.90min,[M+H]+:339.83
A.23.c. 4-氨基-2-氯-5-乙基-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法、用4-氨基-2-氯-5-乙基-3-碘苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯与4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物来制备，但其中反应物在 80℃搅拌30分钟。
LC-MS(A):tR＝1.03min；[M+H]+:310.22
A.23.d. 4-氨基-2-氯-5-乙基-3-乙炔基苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法、用4-氨基-2-氯-5-乙基-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.86min；[M+H]+:238.21
A.23.e. 4-氯-7-乙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法、用4-氨基-2-氯-5-乙基-3-乙炔基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.86min,[M+H]+:238.05
A.23.f. 4-氯-7-乙基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物系使用类似于4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用7-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置换4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.73min,[M+H]+:224.20
A.24.合成7-氯-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
A.24.a. 4-乙酰氨基-5-氯-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯
在0℃，向4-乙酰氨基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯(20.5mmol)于DCM(100mL)中的溶液中添加Et3N(22.6mmol)及三氟甲烷磺酸酐(22.6mmol)。混合物在室温下搅拌1小时，用饱和NaHCO3溶液淬灭且用DCM萃取。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质系使用Hept/EtOAc 100/0至65/35、藉由CC(得自Biotage的SNAP KP-SILTM)纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.90min
1H NMR((CD3)2SO)δ:9.94(s,1H),8.35(s,1H),8.14(s,1H),3.88(s,3H),2.23(s,3H)
A.24.b. 4-乙酰氨基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
4-乙酰氨基-5-氯-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯(2.61mmol)、 K3PO4(5.23mmol)、甲基硼酸(5.23mmol)及Pd(dppf)Cl2.DCM(0.26mmol)于THF(26mL)中的悬浮液在氩气下、在65℃搅拌2小时。反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭且用EtOAc萃取三次。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质系使用Hept/EtOAc(100/0至60/40)、藉由CC(得自Biotage的SNAP KP-SiLTM)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.77min,[M+H]+:241.90
A.24.c. 4-氨基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
向4-乙酰氨基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(2.25mmol)于MeOH(14mL)中的溶液中添加K2CO3(2.48mmol)。悬浮液在室温下搅拌3天，蒸发MeOH且将残余物分配于EtOAc与1M HCl溶液之间。水相用EtOAc萃取两次且合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质系使用Hept/EtOAc(100/0至80/20)、藉由CC(得自Biotage的SNAP KP-SiLTM)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.81min,[M+H]+:200.12。
A.24.d. 4-氨基-5-氯-3-碘-2-甲基苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯与4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物的方法、用4-氨基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯来制备，但其中反应混合物在室温下搅拌1小时。
LC-MS(A):tR＝0.91min
1H NMR((CD3)2SO)δ:7.76(s,1H),6.02(s,2H),3.77(s,3H),2.65(s,3H)
A.24.e. 4-氨基-5-氯-2-甲基-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法、用4-氨基-5-氯-3-碘-2-甲基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯与4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物来制备。
LC-MS(A):tR＝1.06min；[M+H]+:296.14
A.24.f. 4-氨基-5-氯-3-乙炔基-2-甲基苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法、用4-氨基-5-氯-2-甲基-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.88min；[M+H]+:224.03
A.24.g. 7-乙酰基-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法、用4-氨基-5-氯-3-乙炔基-2-甲基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.86min,[M+H]+:223.46
A.24.h. 7-氯-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物系使用类似于4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用7-氯-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置换4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.72min
1H NMR((CD3)2SO)δ:12.62(s,1H),11.77(s,1H),7.67(s,1H),7.49(dd,J1＝J2＝2.8Hz,1H),6.78(dd,J1＝2.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),2.75(s,3H)
A.25.合成7-甲氧基-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
A.25.a. 5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯甲腈
此化合物系使用类似于2-氯-6-甲基-4-硝基苯甲腈的方法、用5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯胺置换2-氯-6-甲基-4-硝基苯胺来制备，但其中反应混合物在85℃搅拌1小时且在室温下搅拌过夜。
LC-MS(A):tR＝0.82min
1H NMR((CD3)2SO)δ:8.00(s,1H),7.88(s,1H),3.95(s,3H),2.47(s,3H)
A.25.b. 5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯甲酸
此化合物系使用类似于2-氯-6-甲基-4-硝基苯甲酸的方法、用5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯甲腈置换2-氯-6-甲基-4-硝基苯甲腈来制备。
LC-MS(A):tR＝0.82min
LC-MS(D*):tR＝0.17min；[M-H]-:210.19
A.25.c. 5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯的方法、用5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯甲酸置换4-氨基-2-氯-苯甲酸来制备。
LC-MS(A):tR＝0.85min
1H NMR((CD3)2SO)δ:7.87(s,1H),7.64(s,1H),3.95(s,3H),3.89(s,3H),2.46(s,3H)
A.25.d. 4-氨基-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯
在室温下向5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯(2.13mmol)于MeOH(21mL)中的溶液中添加锌粉(21.3mmol)，随后在0℃添加甲酸铵(21.3mmol)。混合物在室温下搅拌1小时，经硅藻土过滤且真空浓缩滤液。残余物分配于EtOAc与饱和NaHCO3溶液之间。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质系使用DCM/MeOH(100/0至99/1)、藉由CC纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.71min；[M+H]+:196.15
A.25.e. 4-氨基-3-碘-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯与4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物的方法、用4-氨基-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯来制备，但其中反应混合物在室温下搅拌1小时。
LC-MS(A):tR＝0.87min,[M+H]+:321.73
A.25.f. 4-氨基-5-甲氧基-2-甲基-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法、用4-氨基-3-碘-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯与4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物来制备。
LC-MS(A):tR＝1.01min；[M+H]+:292.21
A.25.g. 4-氨基-3-乙炔基-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法、用4-氨基-5-甲氧基-2-甲基-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.83min；[M+H]+:220.13
A.25.h. 7-甲氧基-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法、用4-氨基-2-氯-3-乙炔基-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.81min；[M+H]+:220.07
A.25.i. 7-甲氧基-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物系使用类似于4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用7-甲氧基-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置换4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.67min；[M+H]+:206.15
A.26.合成4-氯-7-乙氧基-1H-吲哚-5-甲酸
A.26.a. 4-氨基-2-氯-5-甲氧基苯甲腈
此化合物系使用类似于4-氨基-2,5-二甲基苯甲腈的方法、用4-溴-5-氯-2-甲氧基苯胺置换4-溴-2,5-二甲基苯胺来制备，但其中反应混合物在110℃搅拌过夜。
LC-MS(A):tR＝0.76min,[M+H]+:183.19
A.26.b. 4-氨基-2-氯-3-碘-5-甲氧基苯甲腈
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯与4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物的方法、用4-氨基-2-氯-5-甲氧基苯甲腈置换4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯来制备，但其中反应混合物在室温下搅拌45分钟。
LC-MS(A):tR＝0.86min
1H NMR((CD3)2SO)δ:7.33(s,1H),6.11(s,2H),3.85(s,3H)
A.26.c. 4-氨基-2-氯-5-甲氧基-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲腈
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法、用4-氨基-2-氯-3-碘-5-甲氧基苯甲腈置换4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯与4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物来制备。
LC-MS(A):tR＝1.00min；[M+H]+:279.04
A.26.d. 4-氨基-2-氯-3-乙炔基-5-甲氧基苯甲腈
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法、用4-氨基-2-氯-5-甲氧基-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲腈置换4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.82min；[M+CH3CN+H]+:248.23
A.26.e. 4-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈
此化合物系使用类似于4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法、用4-氨基-2-氯-3-乙炔基-5-甲氧基苯甲腈置换4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.83min,[M+CH3CN+H]+:248.23
1H NMR((CD3)2SO)δ:12.23(s,1H),7.56(d,J＝3.1Hz,1H),7.14(s,1H),6.61(d,J＝3.1Hz,1H),3.99(s,3H)
A.26.f. 4-氯-7-羟基-1H-吲哚-5-甲腈
在-78℃，向4-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(2.53mmol)于DCM(106mL)中的溶液中逐滴添加1M BBr3的DCM溶液(14.8mmol)。混合物温热至室温且在45℃搅拌15小时，接着在55℃搅拌4.5小时。其用MeOH(40mL)淬灭且真空浓缩。粗物质系使用EtOAc/MeOH(100/0至90/10)、藉由CC(得自Biotage的SNAP KP-SiLTM)纯化，得到呈淡褐色固体状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.75min
1H NMR((CD3)2SO)δ:11.99(s,1H),10.69(s,1H),7.54(dd,J1＝J2＝2.8Hz,1H),6.80(s,1H),6.57(m,1H)
A.26.g. 4-氯-7-乙氧基-1H-吲哚-5-甲腈
在0℃，向4-氯-7-羟基-1H-吲哚-5-甲腈(1.31mmol)于DMF(2.6mL)中的溶液中添加K2CO3(1.58mmol)及溴乙烷(1.44mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，用水淬灭且用EtOAc萃取。有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质系使用Hept/EtOAc(100/0至50/50)、藉由CC(得自Biotage的SNAP KP-SiLTM)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.88min,[M+CH3CN+H]+:262.10
A.26.h. 4-氯-7-乙氧基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物系使用类似于4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用4-氯-7-乙氧基-1H-吲哚-5-甲腈置换4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲腈来制备。
LC-MS(A):tR＝0.73min；[M+H]+:240.05
A.27.合成4-氯-7-羟基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物系使用类似于4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用4-氯-7-羟基-1H-吲哚-5-甲腈置换4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲腈来制备。
LC-MS(A):tR＝0.60min；[M+CH3CN+H]+:253.02
A.28.合成4-氯-7-丙基-1H-吲哚-5-甲酸
A.28.a. 4-氨基-2-氯-5-丙基苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-5-异丁基苯甲酸甲酯的方法、用1-丙 基硼酸置换(2-甲基丙基)硼酸来制备。
LC-MS(A):tR＝0.86min；[M+H]+:228.15
A.28.b. 4-氨基-2-氯-3-碘-5-丙基苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯与4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物的方法、用4-氨基-2-氯-5-丙基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.94min；[M+H]+:353.66
A.28.c. 4-氨基-2-氯-5-丙基-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法、用4-氨基-2-氯-3-碘-5-丙基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯与4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物来制备。
LC-MS(A):tR＝1.05min；[M+H]+:324.10
A.28.d. 4-氨基-2-氯-3-乙炔基-5-丙基苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法、用4-氨基-2-氯-5-丙基-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.90min；[M+H]+:252.25
A.28.e. 4-氯-7-丙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法、用4-氨基-2-氯-3-乙炔基-5-丙基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.91min；[M+H]+:252.21
A.28.f. 4-氯-7-丙基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物系使用类似于4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用4-氯-7-丙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置换4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.78min,[M+H]+:238.19
A.29.合成7-(2-(叔丁氧基)乙氧基)-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸
A.29.a. 7-(2-(叔丁氧基)乙氧基)-4-氯-1H-吲哚-5-甲腈
此化合物系使用类似于4-氯-7-乙氧基-1H-吲哚-5-甲腈的方法、用2-(2-溴乙氧基)-2-甲基丙烷置换溴乙烷来制备，但其中反应混合物在80℃搅拌8小 时。
LC-MS(A):tR＝0.94min,[M+CH3CN+H]+:334.12
A.29.b. 7-(2-(叔丁氧基)乙氧基)-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物系使用类似于4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用7-(2-(叔丁氧基)乙氧基)-4-氯-1H-吲哚-5-甲腈置换4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲腈来制备。
LC-MS(A):tR＝0.80min；[M+CH3CN+H]+:353.16
1H NMR((CD3)2SO)δ:12.86(极宽单峰,1H),11.74(s,1H),7.43(dd,J1＝J2＝2.7Hz,1H),7.17(s,1H),6.58(m,1H),4.26(m,2H),3.74(m,2H),1.18(s,9H)
A.30.合成4,7-二氟-1H-吲哚-5-甲酸
A.30.a. 2,5-二氟-4-硝基苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯的方法、用2,5-二氟-4-硝基苯甲酸置换4-氨基-2-氯苯甲酸来制备。
LC-MS(A):tR＝0.80min
1H NMR((CD3)2SO)δ:8.31(dd,J1＝6.0Hz,J2＝9.7Hz,1H),8.07(dd,J1＝5.8Hz,J2＝10.9Hz,1H),3.92(s,3H)
A.30.b. 4-氨基-2,5-二氟苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯的方法、用2,5-二氟-4-硝基苯甲酸甲酯置换5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.70min,[M+H]+:188.22
A.30.c. 4-氨基-2,5-二氟-3-碘苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯与4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物的方法、用4-氨基-2,5-二氟苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯来制备，但其中反应混合物在室温下搅拌1小时。
LC-MS(A):tR＝0.81min
1H NMR((CD3)2SO)δ:7.52(dd,J1＝6.7Hz,J2＝11.7Hz,1H),6.43(s,2H),3.78(s,3H)
A.30.d. 4-氨基-2,5-二氟-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲 酯的方法、用4-氨基-2,5-二氟-3-碘苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯与4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物来制备。
LC-MS(A):tR＝0.98min；[M+H]+:284.22。
A.30.e. 4-氨基-3-乙炔基-2,5-二氟苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法、用4-氨基-2,5-二氟-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.78min
1H NMR((CD3)2SO)δ:7.48(dd,J1＝6.6Hz,J2＝11.8Hz,1H),6.66(s,2H),4.80(s,1H),3.78(s,3H)
A.30.f. 4,7-二氟-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法、用4-氨基-3-乙炔基-2,5-二氟苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.79min,[M+H]+:212.21
A.30.g. 4,7-二氟-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物系使用类似于4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用4,7-二氟-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置换4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.64min
1H NMR((CD3)2SO)δ:12.96(s,1H),12.29(s,1H),7.56(dd,J1＝J2＝2.6Hz,1H),7.32(dd,J1＝4.9Hz,J2＝11.3Hz,1H),6.73(m,1H)
A.31.合成4-氟-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸
A.31.a 2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸
向2,5-二氟-4-硝基苯甲酸(2.46mmol)及Cs2CO3(12.3mmol)于DMF中的悬浮液中添加MeOH(16.5mmol)且混合物在室温下搅拌3.5小时。其用水稀释，用1M HCl溶液酸化直至pH＝1-2且用EtOAc萃取三次。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.67min
1H NMR((CD3)2SO)δ:13.96(s br,1H),8.03(d,J＝9.6Hz,1H),7.68(d,J＝5.8Hz,1H),3.97(s,3H)
A.31.b. 2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯的方法、用2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸置换4-氨基-2-氯苯甲酸来制备。
LC-MS(A):tR＝0.81min
1H NMR((CD3)2SO)δ:8.09(d,J＝9.7Hz,1H),7.70(d,J＝5.7Hz,1H),3.98(s,3H),3.92(s,3H)
A.31.c. 4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯的方法、用2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯置换5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.70min,[M+H]+:200.19
A.31.d. 4-氨基-2-氟-3-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯与4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物的方法、用4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯来制备，但其中反应混合物在室温下搅拌2小时。
LC-MS(A):tR＝0.83min,[M+H]+:325.97
A.31.e. 4-氨基-2-氟-5-甲氧基-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法、用4-氨基-2-氟-3-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯与4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物来制备。
LC-MS(A):tR＝0.97min；[M+H]+:296.03
A.31.f. 4-氨基-3-乙炔基-2-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法、用4-氨基-2-氟-5-甲氧基-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.78min；[M+H]+:223.92
A.31.g. 4-氟-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法、用4-氨基-3-乙炔基-2-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯来制 备。
LC-MS(A):tR＝0.78min,[M+H]+:223.76
1H NMR((CD3)2SO)δ:11.96(s,1H),7.41(dd,J1＝J2＝2.6Hz,1H),6.99(d,J＝4.9Hz,1H),6.62(m,1H),3.95(s,3H),3.85(s,3H)
A.31.h. 4-氟-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物系使用类似于4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用4-氟-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置换4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.64min,[M+H]+:210.15
A.32.合成4-氯-7-(2-乙氧基乙基)-1H-吲哚-5-甲酸
A.32.a. 4-氨基-2-氯-5-(2-乙氧基乙烯基)苯甲酸甲酯
在氩气下，向4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯(1.05mmol)、KOH(2.1mmol)、Pd(OAc)2(0.03mmol)及2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(0.08mmol)的混合物中添加CH3CN(10mL)及反-2-乙氧基乙烯基硼酸频哪醇酯(2.1mmol)。混合物于密封小瓶中在70℃搅拌1小时，用10％NH4Cl溶液淬灭且用DCM萃取三次。有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质系使用Hept/EtOAc(100/0至27/63)、藉由CC(得自Biotage的SNAP KP-SilTM)纯化，得到呈褐色油状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.85min；[M+CH3CN+H]+:297.04
A.32.b. 4-氨基-2-氯-5-(2-乙氧基乙基)苯甲酸甲酯
向4-氨基-2-氯-5-(2-乙氧基乙烯基)苯甲酸甲酯(0.63mmol)于EtOH(4.2mL)中的溶液中添加氧化铂(IV)(0.13mmol)。混合物在氢气氛围下搅拌3小时，经硅藻土过滤且真空浓缩。粗物质系使用Hept/EtOAc(100/0至63/37)、藉由CC(得自Biotage的SNAP KP-SilTM)纯化，得到呈淡褐色油状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.81min,[M+H]+:257.95
A.32.c. 4-氨基-2-氯-5-(2-乙氧基乙基)-3-碘苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯与4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物的方法、用4-氨基-2-氯-5-(2-乙氧基乙基)苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯来制备，但其中反应混合物在室温下搅拌1小时。
LC-MS(A):tR＝0.91min,[M+H]+:384.10
A.32.d. 4-氨基-2-氯-5-(2-乙氧基乙基)-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法、用4-氨基-2-氯-5-(2-乙氧基乙基)-3-碘苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯与4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物来制备。
LC-MS(A):tR＝1.05min；[M+H]+:353.87
A.32.e. 4-氨基-2-氯-5-(2-乙氧基乙基)-3-乙炔基苯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法、用4-氨基-2-氯-5-(2-乙氧基乙基)-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.87min；[M+H]+:282.15
A.32.f. 4-氯-7-(2-乙氧基乙基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物系使用类似于4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法、用4-氨基-2-氯-5-(2-乙氧基乙基)-3-乙炔基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.87min,[M+H]+:282.14
1H NMR((CD3)2SO)δ:11.77(s,1H),7.55(dd,J1＝J2＝2.8Hz,1H),7.49(s,1H),6.63(dd,J1＝2.0Hz,J2＝3.1Hz,1H),3.85(s,3H),3.66(t,J＝7.0Hz,2H),3.45(q,J＝7.0Hz,2H),3.12(t,J＝6.9Hz,2H),1.09(t,J＝7.0Hz,3H)
A.32.g. 4-氯-7-(2-乙氧基乙基)-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物系使用类似于4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用4-氯-7-(2-乙氧基乙基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置换4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.74min,[M+H]+:268.03
A.33.合成4-氯-7-(2-甲氧基丙-2-基)-1H-吲哚-5-甲酸
A.33.a. 4-氯-7-(2-羟基丙-2-基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
在-10℃，向7-乙酰基-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.56mmol)于THF(11mL)中的溶液中逐滴添加3M溴化甲基镁的乙醚溶液(1.12mmol)。混合物在室温下搅拌1小时且在-10℃添加额外量的3M溴化甲基镁的乙醚溶液(1.12 mmol)。混合物在室温下进一步搅拌1小时且冷却至0℃。其用饱和NH4Cl溶液淬灭且用EtOAc萃取三次。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质系使用DCM/MeOH(100/0至99/1)、藉由CC(得自Biotage的IsoluteTM二氧化硅II)纯化，得到呈灰色固体状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.79min；[M+H]+:268.15
A.33.b. 4-氯-7-(2-甲氧基丙-2-基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
在0℃，向4-氯-7-(2-羟基丙-2-基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.39mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加NaH于矿物油中的60％悬浮液(1.18mmol)，随后添加碘甲烷(0.39mmol)。混合物在0℃搅拌10分钟，在室温下搅拌过夜且冷却至0℃。其用饱和NaHCO3溶液淬灭且用EtOAc萃取三次。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质系藉由制备性LC-MS、使用方法II纯化，得到呈白色固体状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.88min
1H NMR((CD3)2SO)δ:11.25(s br,1H),7.47(s,1H),7.45(dd,J1＝J2＝2.9Hz,1H),6.64(m,1H),3.86(s,3H),2.97(s,3H),1.61(s,6H)
A.33.c. 4-氯-7-(2-甲氧基丙-2-基)-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物系使用类似于4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用4-氯-7-(2-甲氧基丙-2-基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置换4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.75min
B.胺的合成
B.1.合成(1-氨基甲基)环庚醇
此化合物系根据WO2012/114268合成。
B.2.合成1-(氨基甲基)-4,4-二氟环己醇
此化合物系根据WO2012/114268合成。
B.3.合成(S)-2-氨基-2-(4,4-二氟环己基)乙醇盐酸盐
B.3.a.(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-羟基环己基)乙酸甲酯
此化合物系根据Bioorg.Med.Chem.Lett.,2004,14(1),43-46合成。
B.3.b.(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-氧代环己基)乙酸甲酯
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-羟基环己基)乙酸甲酯(4.7g)于DCM(45mL)中的溶液中逐滴添加15％DMP的DCM溶液(51mL，1.5eq)。混合物在室温下搅拌过夜，用DCM稀释且用饱和NaHCO3溶液及水洗涤。有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质系藉由CC(Hept/EtOAc 1/1)纯化，得到4.6g呈无色油状的标题化合物。
LC-MS(B):tR＝0.64min；[M+H]+:286.03
B.3.c.(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4,4-二氟环己基)乙酸甲酯
在0℃，向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-氧代环己基)乙酸甲酯(4.6g)于DCM(45mL)中的溶液中缓慢添加50％双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫的THF溶液(26mL)。混合物在0℃搅拌30分钟且在室温下搅拌过夜且在0℃用饱和NaHCO3溶液淬灭。用DCM萃取且用水洗涤。有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质系藉由CC(Hept/EtOAc 2/1)纯化，得到4.0g呈淡黄色油状的标题化合物。
LC-MS(B):tR＝0.81min；[M+H]+:308.08
B.3.d.(S)-(1-(4,4-二氟环己基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃，向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4,4-二氟环己基)乙酸甲酯(4.1g)于EtOH(54mL)中的溶液中缓慢添加CaCl2(27mg)、THF(18mL)及NaBH4(2g)。混合物在0℃搅拌3小时且用柠檬酸溶液淬灭。用DCM萃取且用水洗涤。有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质系藉由CC(Hept/EtOAc 1/1)纯化，得到1.8g呈白色固体状的标题化合物。
LC-MS(B):tR＝0.69min；[M+H]+:280.01
B.3.e.(S)-2-氨基-2-(4,4-二氟环己基)乙醇盐酸盐
向(S)-(1-(4,4-二氟环己基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.8g)于EtOAc(25mL)中的溶液中添加4M HCl的二氧六环溶液(6.5mL)。混合物在室温下搅拌24小时，真空浓缩且在高真空下干燥，得到呈白色固体状的标题化合物。
LC-MS(B):tR＝0.31min；[M+H]+:180.18
B.4.合成2-氨基-2-环庚基乙醇
B.4.a. 2-氨基-2-环庚基乙酸叔丁酯
在-10℃，向N-(二苯基亚甲基)甘氨酸叔丁酯(6.83mmol)及(R)-4,4-二丁基-2,6-双(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢-3H-二萘酚[7,6,1,2-cde]氮杂鎓溴化物(6.84μmol)于45mL甲苯中的溶液中依序添加环庚基溴化物(8.2mmol)及CsOH H2O(34.2mmol)。反应混合物在-10℃搅拌10分钟且接着在室温下搅拌4天。添加另一份(R)-4,4-二丁基-2,6-双(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢-3H-二萘酚[7,6,1,2-cde]氮杂鎓溴化物(6.84μmol)且在室温下再继续搅拌24小时。反应物用水淬灭且用DCM萃取3次。将合并的有机层合并，浓缩且残余物再溶解于100mL THF中。添加100mL 0.5M柠檬酸水溶液且混合物在室温下搅拌4小时。混合物浓缩至其体积的一半且用Et2O萃取两次。水层用固体NaHCO3碱化且用DCM萃取3次。合并的有机层经MgSO4干燥且真空浓缩，获得呈黄色油状的所要产物。
LC-MS(B):tR＝0.61min；[M+H]+:228.29
B.4.b. 2-氨基-2-环庚基乙醇
在0℃，向3.43mL LiAlH4(1M于THF中)于8mL THF中的溶液中添加2-氨基-2-环庚基乙酸叔丁酯(1.72mmol)于3mL THF中的溶液。移除冰浴且在室温下继续搅拌1小时。反应混合物冷却至0℃，用水及1M NaOH溶液淬灭，经硅藻土垫过滤且用EtOAc洗涤。滤液用1MNaOH溶液碱化至pH8-9且用EtOAc萃取3次。合并的有机层经MgSO4干燥且真空浓缩，获得呈黄色油状的粗产物。粗物质溶解于3mL Et2O中且在0℃逐滴添加4M HCl于二氧六环中的溶液。所得沉淀物藉由过滤分离且真空干燥，得到呈黄色固体状的相应盐酸盐。
LC-MS(B):tR＝0.39min；[M+H]+:158.14
B.5.合成(1-(杂)芳基)环烷基)甲胺
B.5.a.合成2-(杂)芳基氰基乙酸酯
此等化合物系根据J.Org.Chem.,2008,73(4),1643-1645合成。
B.5.a.1. 2-氰基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙酸甲酯
向KOtBu(618mg)于二氧六环(10mL)中的悬浮液中添加氰基乙酸甲酯(0.194mL)、5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶(500mg)，随后添加Pd(OAc)2(30mg)与dppf(98mg)于二氧六环(2mL)中的溶液。混合物用氩气吹洗且将小瓶密封且 在90℃加热过夜。用2M AcOH水溶液淬灭且用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质系使用EtOAc/MeOH(1/0至8/2)、藉由CC(得自Biotage的KP-SilTM)纯化，得到呈褐色油状的标题化合物(303mg)。
1H NMR(CDCl3)δ:9.04(s,2H),4.90(s,1H),3.92(s,3H)
B.5.a.2. 2-氰基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
此化合物系使用类似于2-氰基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙酸甲酯的方法、用5-溴-2-(三氟甲基)吡啶置换5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶来制备，但其中混合物在70℃加热1小时。
LC-MS(B):tR＝0.66min；[M+H]+:245.13
1H NMR(CDCl3)δ:8.81(d,J＝2.1Hz,1H),8.05(m,1H),7.79(dd,J1＝8.2Hz,J2＝0.6Hz,1H),4.88(s,1H),3.87(s,3H)
B.5.b.合成2-(杂)芳基乙腈
B.5.b.1. 2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙腈
向2-氰基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙酸甲酯(330mg)于DMSO/水9/1(1.5mL)中的溶液中添加LiCl(231mg)。混合物在微波条件下加热至140℃维持30分钟，倾倒至水中且用EtOAc萃取2次。合并的有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质系使用DCM/MeOH(99/1至95/5)、藉由CC(得自Biotage的KP-NHTM)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(96mg)。
LC-MS(B):tR＝0.51min
1H NMR(CDCl3)δ:8.94(s,2H),3.89(s,2H)
B.5.b.2. 2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙腈
此化合物系使用类似于2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙腈的方法、用2-氰基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酸甲酯置换2-氰基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙酸甲酯来制备，但其中混合物在70℃加热1小时。
LC-MS(B):tR＝0.57min；[M+CH3CN+H]+:228.17
A.1.a.1 2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙腈
此化合物系根据J.Am.Chem.Soc.,2011,133,6948-6951合成。
向5-溴-2-甲基嘧啶(5.78mmol)与4-异噁唑硼酸频哪醇酯(6.07mmol)于 DMSO(40mL)中的溶液中添加氟化钾(17.30mmol)于水(17mL)中的溶液。混合物用氩气吹洗，添加Pd(dppf)Cl2.DCM(0.58mmol)且混合物在130℃加热48小时。其经硅藻土垫过滤且用EtOAc洗涤。滤液分配于水与EtOAc之间且水相用EtOAc萃取两次。合并的有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质系使用DCM/MeOH(1/0至95/5)、藉由CC纯化，得到呈褐色油状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.43min；[M+H]+:134.10
B.5.c.烷基化(通用程序III)
在0℃，向2-(杂)芳基乙腈(0.51mmol)与α,ω-二溴烷(0.51mmol)于THF/DMSO 1/1(6mL)中的溶液中逐份添加60％NaH于矿物油中的悬浮液(1.07mmol)。混合物温热至室温且搅拌2小时。将其倾倒至水中且用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质系使用DCM/MeOH(99/1至90/10)、藉由CC(得自Biotage的KP-NHTM)纯化，得到所需1-(杂)芳基环烷基甲腈，其列于下表中。
B.5.d.腈的氢化(通用程序IV)
向得自前一步骤的1-(杂)芳基环烷基甲腈(0.47mmol)于7M NH3的 MeOH溶液(0.57mL)中的溶液中添加Actimet M阮尼镍。混合物在氢气氛下搅拌2小时。其经硅藻土过滤，用MeOH洗涤且真空浓缩，得到所需(1-(杂)芳基环烷基)甲胺，其列于下表中
B.5.e.合成(4,4-二氟-1-(6-氯吡啶-3-基)环己基)甲胺
B.5.e.1. 5-(6-氯吡啶-3-基)-5-氰基-2-羟基环己-1-烯甲酸甲酯
向2-(6-氯-3-吡啶基)乙腈(13.1mmol)于35mL THF中的溶液中添加丙烯酸甲酯(26.2mmol)及KOtBu(15.7mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时。混合物用1N HCl溶液酸化且接着用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc(90/10至50/50)、经由CC(得自Biotage的KP-SILTM)纯化，得到呈白色固体状的所要化合物。
LC-MS(B):tR＝0.74min；[M+CH3CN+H]+:334.03
B.5.e.2. 1-(6-氯吡啶-3-基)-4-氧代环己烷甲腈
5-(6-氯吡啶-3-基)-5-氰基-2-羟基环己-1-烯甲酸甲酯(10.6mmol)与LiCl(21.1mmol)于15mL湿DMSO中的混合物在微波条件下加热至120℃维持2小时。反应混合物用水稀释且用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc(95/5至20/80)、经由CC(得自Biotage的KP-SILTM)纯化，得到呈黄色固体状的所要化合物。
LC-MS(B):tR＝0.56min；[M+CH3CN+H]+:276.12
B.5.e.3. 1-(6-氯吡啶-3-基)-4,4-二氟环己烷甲腈
1-(6-氯吡啶-3-基)-4-氧代环己烷甲腈(3.89mmol)于4mL DCM中的溶液冷却至-78℃，逐滴添加(二乙氨基)三氟化硫(7.78mmol)且混合物搅拌24小时，使其缓慢达到室温。反应混合物在冰冷却下用饱和NaHCO3水溶液淬灭且用DCM稀释。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc(90/10至50/50)、经由CC(得自Biotage的KP-SILTM)纯化，得到呈米色固体状的所要化合物。
LC-MS(B):tR＝0.74min；[M+CH3CN+H]+:298.00
B.5.e.4.(4,4-二氟-1-(6-氯吡啶-3-基)环己基)甲胺
1-(6-氯吡啶-3-基)-4,4-二氟环己烷甲腈(2.02mmol)于20mL THF中的溶液添加至BH3于THF中的溶液(6.07mmol，1M)中。加热至回流维持1小时之后，反应混合物于冰浴中冷却，随后缓慢添加2N HCl溶液。混合物接着加热至回流再维持20分钟。反应混合物用DCM洗涤，用1N NaOH溶液碱化且用DCM萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩，得到呈黄色油状的所需产物。
LC-MS(B):tR＝0.46min；[M+CH3CN+H]+:302.03
B.5.f.合成(1-(4-氯苯基)环己基)甲胺
向1M BH3.THF络合物溶液(6.8mL)中添加1-(4-氯苯基)-1-环己烷甲腈(500mg)于无水THF(23mL)中的溶液。混合物回流1小时，在室温下用2M HCl溶液(14mL)酸化且回流20分钟。其用DCM洗涤，用1M NaOH碱化且用DCM萃取3次。将合并的有机相干燥且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(275mg)。
LC-MS(B):tR＝0.61min；[M+H]+:224.24
B.5.g.合成(4,4-二氟-1-(2-甲基嘧啶-5-基)环己基)甲胺
B.5.g.1. 5-氰基-2-羟基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)环己-1-烯甲酸甲酯
此化合物系使用类似于5-(6-氯吡啶-3-基)-5-氰基-2-羟基环己-1-烯甲酸甲酯的方法、用2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙腈置换2-(6-氯-3-吡啶基)乙腈来制备。
LC-MS(A):tR＝0.73min；[M+H]+:273.93
B.5.g.2. 1-(2-甲基嘧啶-5-基)-4-氧代环己烷甲腈
此化合物系使用类似于1-(6-氯吡啶-3-基)-4-氧代环己烷甲腈的方法、用5-氰基-2-羟基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)环己-1-烯甲酸甲酯置换5-(6-氯吡啶-3-基)-5-氰基-2-羟基环己-1-烯甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.53min；[M+H]+:216.16
B.5.g.3. 4,4-二氟-1-(2-甲基嘧啶-5-基)环己烷甲腈
此化合物系使用类似于1-(6-氯吡啶-3-基)-4,4-二氟环己烷甲腈的方法、用1-(2-甲基嘧啶-5-基)-4-氧代环己烷-甲腈置换1-(6-氯吡啶-3-基)-4-氧代环己烷甲腈来制备。
LC-MS(A):tR＝0.71min；[M+H]+:238.11
B.5.g.4.(4,4-二氟-1-(2-甲基嘧啶-5-基)环己基)甲胺
此化合物系根据通用程序IV(腈的氢化)、用4,4-二氟-1-(2-甲基嘧啶-5-基)环己烷甲腈制备。
LC-MS(A):tR＝0.45min；[M+CH3CN+H]+:283.14
B.6.合成(1-氨基甲基)环戊醇
此化合物系根据WO2012/114268合成。
B.7.合成(1-氨基甲基)环辛醇
此化合物系根据WO2012/114268合成。
B.8.合成(1-甲氧基环己基)甲胺
此化合物系根据WO2012/114268合成。
制备实例
A.合成式I化合物(通用程序V)
向各别羧酸前驱物(II)(0.23mmol)于DCM/DMF混合物(0.4mL)中的溶液中依序添加DIPEA(0.69mmol)、HOBt(0.28mmol)及EDC.HCl(0.28mmol)，随后添加各别胺前驱物(III)(0.25mmol)于DCM(0.1mL)中的溶液。混合物在室温下搅拌过夜，用DCM稀释且用5％KHSO4溶液(用于非碱性产物)、饱和NaHCO3溶液及盐水洗涤两次。有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质系使用详述于下表中的条件纯化。
下表中的所有化合物系根据上述通用程序合成，但其中标有“参见下文 章节B”的化合物除外；此等化合物系根据下文章节“B.酰胺偶联后步骤”中所指定的特定程序合成。
B.酰胺偶联后步骤
实例21 4-氯-2-羟基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环庚基甲基)-酰胺
21.1 3,3-二溴-4-氯-N-((1-羟基环庚基)甲基)-2-氧代吲哚啉-5-甲酰胺
向4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环庚基甲基)-酰胺(实例3)(0.143mmol)于叔丁醇(0.3mL)中的悬浮液中添加三溴化吡啶(0.456mmol)。混合物在室温下搅拌30分钟，真空浓缩且分配于EtOAc与水之间。有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质自CH3CN/DMF中沉淀且固体用EtOH洗涤，得到呈浅黄色固体状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.78min；[M+H]+:494.94
21.2 4-氯-2-羟基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环庚基甲基)-酰胺
向3,3-二溴-4-氯-N-((1-羟基环庚基)甲基)-2-氧代吲哚啉-5-甲酰胺(中间物21.1)(0.036mmol)于AcOH(0.33mL)中的悬浮液中逐份添加锌粉(0.364mmol)。混合物在室温下搅拌15分钟，经硅藻土垫过滤且滤饼用EtOAc洗 涤。滤液真空浓缩且粗物质使用EtOAc、藉由CC纯化，得到呈白色固体状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.65min；[M+H]+:337.04
实例31 4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基甲基-环己基甲基)-酰胺
在0℃，向氢化铝锂(0.172mmol，于THF中的1M溶液)于THF(0.5mL)中的悬浮液中逐滴添加1-{[(4-氯-1H-吲哚-5-羰基)-氨基]-甲基}-环己烷甲酸甲酯(实例30)(0.086mmol)于THF(0.2mL)中的溶液。混合物在0℃搅拌5分钟且在室温下搅拌1小时，冷却至0℃且藉由依序添加水(0.043mL)及1M NaOH水溶液(0.043mL)来淬灭。用EtOAc萃取3次且用盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质系使用DCM/MeOH 95/5、藉由CC纯化，得到呈白色固体状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.79min；[M+H]+:321.17
实例32 7-氨基-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺
向4-氯-7-硝基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺(实例29)(0.043mmol)于DMF(0.085mL)中的溶液中添加二水合氯化锡(II)(0.128mmol)。混合物在室温下搅拌过夜且用水淬灭。其用1M NaOH溶液碱化且用DCM萃取。有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质系藉由制备性LC-MS、使用方法IV纯化，得到呈白色固体状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.64min；[M+H]+:321.90
实例34 4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-氨甲酰基-环己基甲基)-酰胺
34.1 1-{[(4-氯-1H-吲哚-5-羰基)-氨基]-甲基}-环己烷甲酸
此化合物系使用类似于4-氯-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用1-{[(4-氯-1H-吲哚-5-羰基)-氨基]-甲基}-环己烷甲酸甲酯(实例30)置换4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯来制备。
LC-MS(A):tR＝0.75min；[M+H]+:335.11
34.1 4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-氨甲酰基-环己基甲基)-酰胺
此化合物系根据用于酰胺偶联的通用程序V、以1-{[(4-氯-1H-吲哚-5-羰基)-氨基]-甲基}-环己烷甲酸作为羧酸且以氢氧化铵作为胺来制备。
LC-MS(A):tR＝0.68min；[M+H]+:334.20
实例35 4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-甲基氨甲酰基-环己基甲基)-酰胺
此化合物系根据用于酰胺偶联的通用程序V、以1-{[(4-氯-1H-吲哚-5-羰基)-氨基]-甲基}-环己烷甲酸作为羧酸且以甲胺(于THF中的2M溶液)作为胺来制备。
LC-MS(A):tR＝0.71min；[M+H]+:348.16
实例36 4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-氰基-环己基甲基)-酰胺
在氩气下，向4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-氨甲酰基-环己基甲基)-酰胺(实例34)(0.090mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加伯吉斯试剂(0.180mmol)。混合物在室温下搅拌1.5小时且在50℃搅拌3小时且用水淬灭。其用DCM萃取3次，且合并的有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质系使用DCM/MeOH(100/0至97/3)、藉由CC纯化，得到呈白色固体状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.80min；[M+H]+:316.19
实例39 4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-氨基-环己基甲基)-酰胺盐酸盐
向(1-{[(4-氯-1H-吲哚-5-羰基)-氨基]-甲基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(实例37)(1.42mmol)于EtOAc(10mL)中的溶液中逐滴添加4M HCl的二氧六环溶液(14.2mmol)。混合物在室温下搅拌过夜且真空浓缩。残余物自Et2O/CH3CN中沉淀，得到呈淡粉红色固体状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.58min；[M+H]+:306.00
实例46 4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-乙酰氨基-环己基甲基)-酰胺
在0℃，向4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-氨基-环己基甲基)-酰胺盐酸盐(实例39)(0.116mmol)与Et3N(0.578mmol)于DCM(1mL)中的悬浮液中添加乙酰氯(0.139mmol)。混合物在0℃搅拌40分钟，用饱和NaHCO3溶液淬灭且用EtOAc萃取3次。合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质系使用Hept/EtOAc/MeOH(100/0/0至20/76/4)、藉由CC(得自Biotage的SNAP KP-SILTM)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.73min；[M+H]+:348.08
实例47 4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-甲烷磺酰基氨基-环己基甲基)-酰胺
在0℃，向4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-氨基-环己基甲基)-酰胺盐酸盐(实例 39)(0.116mmol)与Et3N(0.578mmol)于DCM(1mL)中的悬浮液中添加甲磺酰氯(0.139mmol)。混合物在0℃搅拌40分钟，用饱和NaHCO3溶液淬灭且用EtOAc萃取3次。合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质系使用Hept/EtOAc/MeOH(100/0/0至20/76/4)、藉由CC(得自Biotage的SNAP KP-SILTM)纯化，得到呈淡米色固体状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.75min；[M+H]+:383.93。
实例48 4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-二甲基氨基-环己基甲基)-酰胺
向4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-氨基-环己基甲基)-酰胺盐酸盐(实例39)(0.433mmol)于DCM(4mL)与MeOH(6mL)中的溶液中添加AcOH(0.520mmol)，随后添加37％甲醛水溶液(0.477mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.607mmol)。混合物在室温下搅拌2小时且添加额外量的37％甲醛水溶液(0.200mmol)。在室温下搅拌1小时，用饱和NaHCO3溶液淬灭且用EtOAc萃取3次。合并的有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质系使用Hept/EtOAc/MeOH(100/0/0至0/95/5)、藉由CC(得自Biotage的SNAP KP-NHTM)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.60min；[M+H]+:334.18
实例49 4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-苯甲氨基-环己基甲基)-酰胺
向4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-氨基-环己基甲基)-酰胺盐酸盐(实例39)(0.144mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加AcOH(0.159mmol)，随后添加苯甲醛(0.173mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.296mmol)。混合物在室温下搅拌2小时且在60℃下搅拌过夜。添加额外量的三乙酰氧基硼氢化钠(2×0.471mmol)且混合物在60℃搅拌5小时且在室温下搅拌过夜。其用饱和NaHCO3溶液淬灭且用EtOAc萃取3次。合并的有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质系藉由制备性LC-MS(使用方法VI)且另外藉由CC(得自Biotage的IsoluteTM NH2)(使用EtOAc)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.73min；[M+H]+:396.05
实例51(1-{[(4-氯-1H-吲哚-5-羰基)-氨基]-甲基}-环己基氨磺酰基)-乙酸甲酯
此化合物系使用类似于实例47的方法、用氯磺酰基乙酸甲酯置换甲磺酰 氯来制备，但其中混合物在0℃搅拌1.5小时。
LC-MS(A):tR＝0.80min；[M+H]+:441.90
实例56 4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[1-(2-羟基-乙烷磺酰基氨基)-环己基甲基]-酰胺
此化合物系使用类似于实例31的方法、用(1-{[(4-氯-1H-吲哚-5-羰基)-氨基]-甲基}-环己基氨磺酰基)-乙酸甲酯(实例51)置换1-{[(4-氯-1H-吲哚-5-羰基)-氨基]-甲基}-环己烷甲酸甲酯(实例30)来制备。
LC-MS(A):tR＝0.70min；[M+H]+:413.97。
实例67外消旋-4-氯-7-(1-羟基-乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺
向7-乙酰基-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺(实例66)(0.08mmol)于MeOH(1mL)中的悬浮液中添加硼氢化钠(0.18mmol)。混合物在室温下搅拌5小时，用水淬灭且用EtOAc萃取三次。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质系使用DCM/MeOH(95/5至93/7)、藉由CC(得自Biotage的IsoluteTM二氧化硅II)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.71min；[M+H]+:387.23
实例68 4-氯-7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺
在-10℃，向7-乙酰基-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺(实例66)(0.08mmol)于THF(1.5mL)中的溶液中逐滴添加3M溴化甲基镁的乙醚溶液(0.15mmol)。混合物在室温下搅拌5小时且在室温下添加额外量的3M溴化甲基镁的乙醚溶液(0.60mmol)。混合物在室温下进一步搅拌过夜且冷却至0℃。其用饱和NH4Cl溶液淬灭且用EtOAc萃取三次。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质系使用DCM/MeOH(95/5至93/7)、藉由CC(得自Biotage的IsoluteTM二氧化硅II)纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.74min；[M+H]+:401.18
实例86 4-氯-7-(2-羟基-乙氧基)-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲 基)-酰胺
7-(2-叔丁氧基-乙氧基)-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺(实例84)(0.08mmol)于DCM(0.33mL)中的溶液用TFA(4.14mmol)处理。混合物在室温下搅拌2.5小时，真空浓缩且与甲苯共蒸发。粗物质系藉由制备性LC-MS、使用方法VIII纯化，得到呈白色固体状的标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.69min；[M+H]+:367.03
实例87 4-氯-7-(2-羟基-乙氧基)-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺
此化合物系使用类似于实例86的方法、用7-(2-叔丁氧基-乙氧基)-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺(实例85)置换7-(2-叔丁氧基-乙氧基)-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺(实例84)来制备。
LC-MS(A):tR＝0.70min；[M+H]+:403.02
实例89 4-氯-7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺
此化合物系使用类似于实例68的方法、用7-乙酰基-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺(实例88)置换7-乙酰基-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺(实例66)来制备。
LC-MS(A):tR＝0.73min,[M+H]+:365.27
II.生物分析法
A.活体外分析法
式(I)化合物对P2X7受体的拮抗活性系根据下列实验方法测定。
B.实验方法：
细胞株产生及YO-PRO分析法
细胞株产生通常系根据公认的分子克隆方案进行。特定而言，使用Qiagen RNeasy试剂盒(Qiagen,CH)、根据制造商说明书自人类全血提取RNA。随后产生cDNA(SuperscriptII,Invitrogen AG,CH)且用下列引子扩增人类P2X7基因(基因库参考编号BC011913)：
ATCGCGGCCGCTCAGTAAGGACTCTTGAAGCCACT及CGCCGCTAGCACCACCATGCCGGCCTGCTGCAGCTGCA。所扩增的序列 随后连接至pcDNA3.1(+)NotI(NheI消化的质体)。使用脂染胺2000(Invitrogen AG,CH)、根据制造商说明书，用pcDNA3.1(+).hP2X7质体转染人类胚肾(HEK)细胞(ATCC CRL-1573，Manassas,VA,USA)。在暴露于DNA24小时之后，细胞用胰蛋白酶处理且在250μg遗传霉素存在下、以低密度再接种。接着在连续两轮克隆期间，藉由连续限制稀释法、利用目测检查来选择遗传霉素抗性细胞。藉由施用ATP且记录YO-PRO1的吸收结果来筛选个别克隆用于P2X7表达。根据RNA及蛋白质表达来选择特定细胞克隆。利用YO-PRO1分析法、使用稳定表达P2X7的HEK细胞来筛选药物。细胞于5％CO2含湿气恒温箱中、在37℃、在贴壁培养物中生长至汇合(每3至4天用DMEM、10％FCS、1％青霉素/链霉素、250μg/ml遗传霉素拆分1/5)。贴壁细胞系按如下方法拆分：与胰蛋白酶(每165cm2皿为1ml)一起培育2分钟，接着用10ml PBS(不含Mg2+及Ca2+)洗掉，且再悬浮于DMEM、10％FCS、1％青霉素/链霉素(无遗传霉素)中。每孔10'000个细胞(分析之前48小时)或每孔25'000个细胞(Vi-cell XR，Beckman Coulter)(分析之前24小时)于50μl完全培养基中接种于预先经每孔10μl聚-L-赖氨酸涂布的黑壁透明底384孔盘中，在37℃培育30-60分钟且用PBS洗涤一次。自细胞移除培养基且将50μl含有0.5μM YO-PRO-1的分析缓冲液添加至孔中。拮抗剂化合物溶液系藉由使用BioMek(Beckman Coulter)、在PBS中连续稀释拮抗剂的10mM DMSO溶液来制备。每种浓度均双重复执行。对于IC50量测，量测10个浓度点(10μM为最高浓度，随后为9个连续稀释步骤1/3)。细胞与本发明的拮抗剂以及最终浓度为250μM的ATP一起培育90分钟。在此期间，取四个时间点。每个时间点包含在数秒内获得的若干量测结果的平均值。使用适合于YO-PRO-1荧光的滤光器、在FLIPR tetra(MolecularDevices)中量测荧光(激发485/20，发射530/25)。FLIPR tetra配备有Molecular DevicesScreen Works系统控制软件以定义及执行实验方案。对于拮抗剂活性量测，最大强度系表示为由促效剂活化的EC50值(对于表达人类重组型P2X7受体的HEK-293细胞而言为0.25mMATP)引起的活性的百分比。对于IC50量测，绘制最大强度与化合物浓度的关系图以测定IC50值。
所例示化合物相对于P2X7受体的拮抗活性(IC50值)显示于表1中。
表1

Claims (16)

1.一种式(I)化合物，
其中
n表示1、2、3或4；
R1表示氢且R2表示羟基；羟基-(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷氧基；-NHR11；-N(CH3)2；-CN；-CONH2；(C1-C4)烷氧基-羰基；(C1-C4)烷基氨基-羰基；未经取代或经(C1-C3)氟烷基或卤素单取代或双取代的苯基；或未经取代或经(C1-C4)烷基、(C1-C3)氟烷基或卤素单取代或双取代的5元或6元单环杂芳基；或
R1表示(C1-C3)烷基或羟基-(C1-C3)烷基且R2表示氢；
R3表示氢或氟；
R4表示氢或氟；
R5表示氢、(C1-C4)烷基或卤素；
R6表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-羰基、羟基-(C1-C4)烷基、羟基-(C2-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基、羟基、氨基、硝基或卤素；
R7表示氢或(C1-C3)烷基；
R8表示氢、(C1-C4)烷基或羟基；
R9表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基、甲酰基或卤素；
R10表示氟、氯、甲基、乙基、(C1-C2)氟烷基或甲氧基；及
R11表示氢、苯甲基、(C1-C4)烷基-羰基、(C1-C4)烷氧基-羰基或未经取代或经羟基或(C1-C4)烷氧基-羰基单取代的(C1-C4)烷基-磺酰基；
其中，术语“5元或6元单环杂芳基”是指含有1个氮原子及任选1个选自氧、氮及硫的其他杂原子的5元或6元单环芳族环；
或该化合物的盐。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中
n表示2、3或4；
R1表示氢；
R2表示羟基；羟基-(C1-C3)烷基；-NHR11；-CN；或未经取代或经(C1-C4)烷基、(C1-C3)氟烷基或卤素单取代的5元或6元单环杂芳基；
R3表示氢或氟；
R4表示氢或氟；
R5表示氢；
R6表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基；
R7表示氢；
R8表示氢；
R9表示氢、(C1-C4)烷基或卤素；
R10表示氯或甲基；及
R11表示(C1-C4)烷基-磺酰基，其未经取代或经羟基或(C1-C4)烷氧基-羰基单取代；
或该化合物的盐。
3.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中
n表示2或3；
或该化合物的盐。
4.如权利要求1至3中任一项所述的式(I)化合物，其中
R2表示羟基；羟基-(C1-C3)烷基；-NHR11；或-CN；及
R11表示未经取代或经甲氧基-羰基单取代的甲基-磺酰基；或经羟基单取代的乙基-磺酰基；
或该化合物的盐。
5.如权利要求1至3中任一项所述的式(I)化合物，其中
R2表示5元或6元单环杂芳基，该基团未经取代或经(C1-C4)烷基、(C1-C3)氟烷基或卤素单取代；
或该化合物的盐。
6.如权利要求1至3中任一项所述的式(I)化合物，其中
R6表示(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基；
或该化合物的盐。
7.如权利要求1至3中任一项所述的式(I)化合物，其中
R5、R7、R8及R9表示氢；
或该化合物的盐。
8.如权利要求6所述的式(I)化合物，其中
R5、R7、R8及R9表示氢；
或该化合物的盐。
9.如权利要求1至3中任一项所述的式(I)化合物，其中
R10表示氯；
或该化合物的盐。
10.如权利要求6所述的式(I)化合物，其中
R10表示氯；
或该化合物的盐。
11.如权利要求8所述的式(I)化合物，其中
R10表示氯；
或该化合物的盐。
12.如权利要求1所述的式(I)化合物，其为式(IOH)化合物
其中
n表示2或3；
R3表示氢或氟；
R4表示氢或氟；
R6表示(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基-(C1-C4)烷基、羟基-(C2-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基或卤素；及
R10表示氯、甲基或三氟甲基；
或该化合物的盐。
13.如权利要求1所述的式(I)化合物，其为式(IHET)化合物
其中
n表示2或3；
X表示CH或N；
R2S表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C3)氟烷基或卤素；
R3表示氢或氟；
R4表示氢或氟；及
R6表示氢或(C1-C4)烷基；
或该化合物的盐。
14.如权利要求1所述的式(I)化合物，其系选自由以下组成的群：
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸((S)-1-环己基-2-羟基-乙基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环庚基甲基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[(S)-1-(4,4-二氟-环己基)-2-羟基-乙基]-酰胺；
4-氯-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸((S)-1-环己基-2-羟基-乙基)-酰胺；
4-氯-3-甲酰基-1H-吲哚-5-甲酸((S)-1-环己基-2-羟基-乙基)-酰胺；
4-氯-3-甲酰基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-环庚基-2-羟基-乙基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-环己基甲基]-酰胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环己基甲基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-环己基甲基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[1-(6-氯-吡啶-3-基)-4,4-二氟-环己基甲基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[1-(4-氯-苯基)-环己基甲基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[1-(4-三氟甲基-苯基)-环己基甲基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-吡啶-3-基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-吡啶-3-基-环戊基甲基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-吡啶-3-基-环庚基甲基)-酰胺；
4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环庚基甲基)-酰胺；
4-氯-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-7-碘-3-甲基硫基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环庚基甲基)-酰胺；
4-氯-3-氟-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环庚基甲基)-酰胺；
4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环庚基甲基)-酰胺；
3,4-二氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-7-硝基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
1-{[(4-氯-1H-吲哚-5-羰基)-氨基]-甲基}-环己烷甲酸甲酯；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基甲基-环己基甲基)-酰胺；
7-氨基-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-3-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环庚基甲基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-氨甲酰基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-甲基氨甲酰基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-氰基-环己基甲基)-酰胺；
(1-{[(4-氯-1H-吲哚-5-羰基)-氨基]-甲基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯；
4,6-二氯-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-氨基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-6-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环戊基甲基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环辛基甲基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-甲氧基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸((S)-1-环己基-乙基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸((R)-1-环己基-乙基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-乙酰氨基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-甲烷磺酰基氨基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-二甲基氨基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-苯甲氨基-环己基甲基)-酰胺；
3-溴-4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
(1-{[(4-氯-1H-吲哚-5-羰基)-氨基]-甲基}-环己基氨磺酰基)-乙酸甲酯；
4-氯-7-异丁基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环庚基甲基)-酰胺；
4-氯-7-(3-甲氧基-丙基)-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环庚基甲基)-酰胺；
4-氯-7-异丁基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-7-(3-甲氧基-丙基)-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[1-(2-羟基-乙烷磺酰基氨基)-环己基甲基]-酰胺；
4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-环己基甲基]-酰胺；
4-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[4,4-二氟-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-环己基甲基]-酰胺；
4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[4,4-二氟-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-环己基甲基]-酰胺；
4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-环己基甲基]-酰胺；
4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-乙基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
7-乙酰基-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-7-(1-羟基-乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
7-甲基-4-三氟甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
7-甲基-4-三氟甲基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-7-乙基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-7-乙基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
7-氯-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
7-氯-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
7-甲氧基-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
7-甲氧基-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-7-乙氧基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-7-羟基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-7-乙氧基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-7-丙基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-7-丙基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
7-(2-叔丁氧基-乙氧基)-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
7-(2-叔丁氧基-乙氧基)-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-7-(2-羟基-乙氧基)-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-7-(2-羟基-乙氧基)-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
7-乙酰基-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4,7-二氟-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4,7-二氟-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氟-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氟-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-7-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；及
4-氯-7-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
或该化合物的盐。
15.一种医药组合物，其含有如权利要求1至14中任一项所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐作为活性成分，及至少一种治疗学上的惰性赋形剂。
16.如权利要求1至14中任一项所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其系用于制造用于预防或治疗与P2X7受体活化有关的疾病的药剂，该与P2X7受体活化有关的疾病系选自疼痛；神经退化性及神经发炎性疾病；骨骼及关节疾病；气管阻塞性疾病；心血管疾病；眼病；皮肤病；腹部及胃肠道疾病；泌尿生殖疾病；癌症；其他自体免疫及过敏性病症；及具有发炎或免疫成分的其他病症。
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