ES2861317T3

ES2861317T3 - Moduladores de SOCE, composiciones y usos de los mismos

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Publication number: ES2861317T3
Application number: ES17732232T
Authority: ES
Inventors: Tracey Pirali; Armando A Genazzani; Beatrice Riva
Original assignee: Degli Studi Del Piemonte Orientale Amedeo Avogadro, University of; Universita degli Studi del Piemonte Orientale -Amedeo Avogadro
Current assignee: Degli Studi Del Piemonte Orientale Amedeo Avogadro, University of; Universita degli Studi del Piemonte Orientale -Amedeo Avogadro
Priority date: 2016-06-08
Filing date: 2017-06-07
Publication date: 2021-10-06
Anticipated expiration: 2037-06-07
Also published as: US10519138B2; WO2017212414A1; US20190300509A1; PL3468964T3; DK3468964T3; EP3468964A1; EP3468964B1; ITUA20164199A1

Abstract

Compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que: A se selecciona de H o CF3; B se selecciona de H, COOH o COOR1; el anillo Hy se selecciona de: **(Ver fórmula)** C se selecciona de grupo alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, grupo alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, grupo alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, (CH2)m-alquilo C1-8, (CH2)m-alquenilo C2-8, grupo (CH2)m-alquinilo C2-8, (CH2)m-cicloalquilo, grupo (CH2)m-arilo y (CH2)m-heterocíclico, en la que m es un entero de 1 a 4; R1 se selecciona de grupo alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, grupo alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, grupo alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, (CH2)n-alquilo C1-8, (CH2)n-alquenilo C2-8, grupo (CH2)n-alquinilo C2-8, (CH2)n-cicloalquilo, (CH2)n-arilo y (CH2)n- heteroarilo, en la que n es un entero de 1 a 4; en la que uno o más sustituyentes de C y R1 se seleccionan independientemente de halógeno, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OR2, -CN, -COOR2, -CONR2R3,-NR2R3, -NHCOR2, -NHSO2R2, -S(O)R2, -S(O)2R2, y -SO2NHR2; en la que R2 y R3 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de H, grupo alquilo C1-C8 sustituido o no sustituido y grupo cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, en la que uno o más sustituyentes de R2 y R3 se seleccionan de átomos de halógeno. hidratos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables y/o sales y/o ésteres de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN

Moduladores de SOCE, composiciones y usos de los mismos

Campo de la invención

La divulgación se refiere a nuevos compuestos capaces de modular la entrada de calcio operada por el retículo endoplásmico, también conocida como Entrada de Calcio Operada en Almacenamiento (SOCE), composiciones y usos de los mismos.

Antecedentes de la invención

El calcio (Ca2+) es un ion de señalización multifuncional que regula un amplio intervalo de funciones celulares que van desde respuestas a corto plazo, tales como la contracción y secreción, hasta el control a largo plazo de la transcripción, división celular y muerte celular Jeremy T. Smyth, et al.; 2010. J. Cell. Mol. Med. Vol 14, No 10, pp. 2337-2349; Lewis Richard S. 2011Cold Spring Harb Perspect Biol;3:a003970). La muy baja concentración de Ca2+ en el citosol junto con el gradiente masivo a través de las membranas (Ca2+ es 10⁵veces más abundante en orgánulos y en el medio extracelular) se convirtió a partir de entonces en una gran oportunidad para usar este ion como segundo mensajero específico. Una señal de Ca2+ codifica un mensaje a través de su amplitud, la duración de su ascenso, la frecuencia de sus ascensos y la localización espacial exacta en la célula. Ha crecido hasta tal especialización que cientos de proteínas gobiernan este proceso y cada tipo de célula tiene un conjunto único de proteínas que se seleccionan para tareas particulares, el "kit de herramientas de Ca2+", como lo define uno de los padres de la señalización moderna de Ca2+ (Berridge MJ , Bootman MD, Roderick HL, 2003. Nature Reviews. Molecular Cell Biology 4: 517-529). Como se mencionó anteriormente, las altas concentraciones de Ca2+ están presentes en los orgánulos intracelulares (con especial referencia al retículo endoplásmico/retículo sarcoplásmico (ER/SR)) y en el espacio extracelular y los flujos de Ca2+ ocurren a través de canales ubicados en la membrana plasmática o en el membrana de orgánulos intracelulares. Dado que las bombas e intercambiadores de Ca2+ se encuentran en ambas membranas para extrudir Ca2+ del citosol, se esperaría que el conjunto de orgánulos intracelulares se agotara pronto. Entre estas vías, la entrada de Ca2+ operada por almacenamientp (SOCE), llamada así por su regulación por la concentración de Ca2+ libre ([Ca2+]) del almacenamiento de Ca2+ de ER, es un mecanismo de entrada de Ca2+ generalizado en las células animales que libera Ca2+ para rellenar almacenes de ER y evoca señales celulares de Ca2+ (Putney JW. 2011. Frontiers in Bioscience (Scholar Edition) 3: 980-984).

La entrada de Ca2+ operada en Almacenamiento está asociada con la corriente electrofisiológica ICraC, descrita por primera vez por Hoth y Penner (Hoth M, Penner R. 1992. Nature 355: 353-356). Los mecanismos moleculares exactos detrás de este fenómeno han sido esquivos durante varios años, pero ahora se cree que los componentes principales de la maquinaria son los canales de Ca2+ activados por liberación de Ca2+ (CRAC). Los canales CRAC se ensamblan a partir de dos complejos proteicos fundamentales: las proteínas Orai, que forman el poro del canal iónico, y las proteínas de la molécula de interacción estromal (STIM), que funcionan como sensores de calcio ER y activadores de los canales CRAC (Berna-Erro A, et al. . Redondo PC, Rosado JA. 2012. Medicine and Biology 740: 349-382; Soboloff J, Rothberg BS, Madesh M, Gill DL. 2012. Nature Reviews. Molecular Cell Biology 13: 549-565.; Lacruz RS, Feske S 2015. Annals of the New York Academy of Sciences 1356: 45-79.). Además, es importante destacar que otras proteínas cruciales participan en el proceso SOCE, incluidos los canales TRPC (Ong Hl , Ambudkar IS. 2015. Cell Calcium 58: 376-386).

Las proteínas STIM son proteínas de membrana de un solo tramo, altamente conservadas en todas las especies. Se han descrito dos miembros de la familia, STIM1 y STIM2, de los cuales el primero aparece más expresado. Roos et al. (2005; J Cell Biol.; 169 (3): 435-45.) Utilizando un cribado de ARNi limitado de células Drosophila S2, se identificó que Drosophila STIM tiene un papel fundamental en la activación de SOCE, y se llegó a una conclusión similar casi al mismo tiempo para STIM1 humano. y STIM2 en un cribado de células HeLa (Jeremy T. Smyth, et al.; 2010. J. Cell. Mol. Med. Vol 14, No 10, págs. 2337-2349, Lewis Richard S. 2011 Cold Spring Harb Perspect Biol; 3: a003970). STIM1 se identificó como un sensor de Ca2+ para SOCE, ya que está especializado para responder a cambios significativos en las señales de Ca2+ de ER. La localización de St iM1 es crucial para su función SOCE: cuando los almacenes de Ca2+ están llenos, el STIM1 se localiza en estructuras tubulares a lo largo de la membrana del ER, pero cuando los almacenes se agotan, se desplaza hacia las estructuras puntiformes en el sitio donde el ER está directamente yuxtapuesto a la membrana plasmática. Esta re-localización de STIM1 dentro del ER hacia la membrana plasmática permite la interacción directa o indirecta y la activación de los canales de Orai. Los canales de Orai residen en la membrana plasmática y se han descrito tres miembros de la familia (Orail, Orai2 y Orai3), siendo Orail el más abundante y estrechamente conectado con el ICraC (Jeremy T. Smyth, et al.; 2010. J. Cell. Mol. Med. Vol 14, No 10, pp. 2337-2349; Lewis Richard S. 2011 Cold Spring Harb Perspect Biol;3:a003970; Feske S, et al; 2005 J Exp Med.;202(5):651-62; Nature; 11;441(7090):179-85.).

Las corrientes de CRAC se identificaron inicialmente en linfocitos y mastocitos, y simultáneamente se caracterizaron en diferentes líneas celulares tales como células B DT40, hepatocitos, células dendríticas, megacarióticas y de riñón canino Madin-Darby. En linfocitos y mastocitos, la activación a través del antígeno o receptor Fc inicia la liberación de iones Ca2+ de los almacenes intracelulares causada por el segundo mensajero inositol (1,4,5)-trifosfato (IP3), que conduce al influjo de iones Ca2+ a través de los canales CRAC en la membrana plasmática.

Los canales CRAC también median una función crucial desde la secreción hasta la expresión génica y el crecimiento celular y forman un proceso esencial para la activación de la respuesta inmune adaptativa. Se ha demostrado que las oscilaciones de Ca2+ desencadenadas a través de la estimulación del receptor de antígeno de células T (TCR) involucraron solo la vía de influjo del canal CRAC operado en Almacenamiento. Por lo tanto, el influjo de iones Ca2+ mediado por el canal CRAC operado por el almacén es fundamental en la activación de linfocitos (Anant B. Parekh and James W. Putney Jr.; 2005; Physiol Rev 85: 757-810.; Hogan G.p., et al; 2010; Annu. Rev. Immunol. 28:491-533; Patrick G Hogan and Anjana Rao; 2015; Biochem Biophys Res Commun. 24; 460(1): 40-49.; Feske S, Okamura H, Hogan PG, Rao A. 2003;Biochem Biophys Res Commun.;311(4):1117-32.). Por el contrario, las corrientes de Ca2+ operadas en Almacenamiento identificadas en células endoteliales, músculo liso, células epidérmicas y líneas de células de cáncer de próstata muestran una característica biofísica alterada que sugiere un origen molecular diferente. Estas evidencias demuestran que el Ca2+ intracelular juega un papel importante en diferentes funciones celulares, y su concentración por influjo de Ca2+ a través de los canales de Ca2+ en la membrana plasmática y el ER.

Adicionalmente, la importancia de los canales CRAC para la salud humana se ve subrayada por una lista cada vez mayor de estudios genéticos que han identificado que los pacientes que tienen mutaciones de STIM1/Orai1 con pérdida o ganancia de función sufren problemas de salud graves, incluidos defectos musculares, inmunodeficiencia, autoinmunidad y trastornos hemorrágicos (Feske S. 2010; European Journal of Physiology 460: 417-435). Con respecto a las mutaciones de pérdida de función, se han descrito al menos tres familias no relacionadas que, debido a diferentes mutaciones, incluidos los desplazamientos de marco, no expresan Orail en la membrana plasmática de los linfocitos T, carecen de entrada de Ca2+ operada en Almacenamiento y son por lo tanto, incapaces de activar los linfocitos T (Feske S, Müller JM, Graf D, Kroczek RA, Drager R, Niemeyer C, Baeuerle PA, Peter h H, Schlesier M.1996. European Journal of Immunology 26:2119-2126.; McCarl CA, et al.; 2009. J Allergy Clin Immunol.;124(6):1311-1318.e7.). En particular, se han informado familias con mutaciones de STIM1 que no conducen a la expresión de la proteína y que se caracterizan por una inmunodeficiencia de células T ((Picard C, et al.; 2009, N Engl J Med.

7;360(19):1971-80.; Byun M, et al.; 2010. The Journal of Experimental Medicine. 207:2307-2312.; Fuchs S, et al.; 2012. Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950) 188:1523-1533). Por último, si bien la inmunodeficiencia es el sello distintivo de la enfermedad, estos pacientes también presentan enfermedades linfoproliferativas, autoinmunidad, miopatía congénita, anhidrosis, esmalte dental y un deterioro en la formación de trombos debido a un defecto en la activación plaquetaria. Si bien algunas mutaciones dan lugar a una actividad disminuida que podría potenciarse farmacológicamente, la mayoría de las mutaciones producen una disminución significativa en la expresión de proteínas y, por lo tanto, los enfoques farmacológicos podrían estar indicados también para estos trastornos. Actualmente, las mutaciones de pérdida de función de STIM1 y Orail reportadas en la literatura son las siguientes: p.P165Q, p.R429C, p.R426C, p.E128RfsX9 para STIM1, y p.R91W, p.A103E, p.L194P, p.A88SfsX25 y p.H165PfsX1 para Orail.

Las mutaciones de ganancia de función de STIM1 u Orail afectan principalmente a los músculos esqueléticos y las plaquetas. Los pacientes con mutaciones de ganancia de función STIM1 u Orail exhiben un espectro amplio y probablemente continuo de síntomas que afectan a múltiples órganos y son diferentes en intensidad, progresión y edad de aparición. Sin embargo, el músculo esquelético y las plaquetas parecen ser los principales sistemas afectados. En la bibliografía se describen tres trastornos distintos (miopatía del agregado tubular, síndrome de Stormorken y síndrome de las plaquetas de York) que pueden reconducirse a mutaciones en una de estas dos proteínas (Lacruz RS, Feske S. 2015. Annals of the New York Academy of Sciences 1356:45-79). La miopatía del agregado tubular (TAM) se puede volver a realizar a mutaciones de ganancia de función en STIM1 y Orail, y se caracteriza clínicamente por combinaciones variables de mialgias, calambres y rigidez muscular, con o sin debilidad con una distribución predominantemente proximal (Bohm J,et al.2013. American Journal of Human Genetics 92:271-278; Nesin V, et al. 2014. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 111:4197-4202; Endo Y,et al.2015. Human Molecular Genetics 24:637-648.) y por la presencia de agregados tubulares, que son matrices regulares de túbulos derivados del retículo sarcoplásmico, en patología muscular (Schiaffino S. 2012. Neuromuscul Disord 22:199-207.). El síndrome de Stormorken (Stormorken H, et al. 1995. Thromb Haemost 74:1244-1251). El síndrome de Stormorken (Stormorken H, et al. 1995. Thromb Haemost 74: 1244-1251) asocia a los signos miopáticos, pero también puede incluir una leve tendencia al sangrado debido a disfunción plaquetaria, trombocitopenia, anemia, asplenia, miosis congénita, ictiosis y también incluyen dolor de cabeza o episodios recurrentes similares a una apoplejía (Misceo D, et al 2014. Human Mutation 35: 556-564.). También en este caso, tanto las mutaciones de STIM1 como de Orail (Nesin V, et al. 2014. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 111:4197-4202) se han asociado con el síndrome. Por último, el síndrome plaquetario de York, descrito recientemente en Estados Unidos, considera las discrasias sanguíneas como el fenotipo principal (Markello T et al. Molecular Genetics and Metabolism 114: 474-482.) y, hasta ahora, solo se ha asociado a mutaciones de STIM1. Actualmente, las mutaciones de ganancia de función de STIM1 y Orail reportadas en la literatura son las siguientes: p.F108I, p.I115F, p.H109R, p.H72Q, p.N80T, p.G81D, p.D84G, p.L96V, p.F108L, p.H109N, p.R304W, p.R304G para STIM1; y p.S97C, p.G98S, p.L138F, p.P245L para Orail.

En resumen, las mutaciones de STIM1 residen principalmente en los motivos de unión a Ca2+ de la mano EF, lo que muy probablemente modifica la afinidad por los iones Ca2+ de la proteína, con la única excepción de una mutación ubicada en el lado citosólico de la proteína en un dominio enrollado en espiral. que probablemente afecte la dimerización/oligomerización de STIM1, un posible desencadenante de la apertura del canal Orail. Las mutaciones de Orail se encuentran en los dominios transmembrana en posiciones que podrían llevar a suponer que participan en el revestimiento del canal.

Todos estos datos sugieren que los moduladores de SOCE serían útiles para el tratamiento de enfermedades causadas por un SOCE anormal. Una limitación clave en el estudio de SOCE y su papel fisio y fisiopatológico es la falta de moduladores potentes y selectivos. Algunos agentes están disponibles (Sweeney ZK, Minatti A, Button DC, Patrick S. 2009. ChemMedChem 4: 706-718), pero comparten inconvenientes comunes en términos de falta de potencia y/o especificidad sobre los canales CRAC. Los lantánidos (Ln3+) son bloqueadores de los canales de cationes no selectivos, mientras que el 2-aminoetoxidifenilborato (2-APB), un inhibidor del receptor de trifosfato de inositol reutilizado, es un bloqueador inespecífico, que potencia el ICraC en concentraciones micromolares bajas, mientras que inhibe el ICraC en concentraciones más altas (Diver JM, et al., 2001. Cell Calcium 30: 323-329). El carboxiamidotriazol (CAI) es un inhibidor sintético de molécula pequeña de los canales de Ca2+ no regulados por voltaje que ha entrado en ensayos clínicos de fase I, II y III, tanto como agente citostático único como en combinación con terapias citotóxicas. El CAI es, sin embargo, un agente inespecífico que puede apuntar a vías celulares distintas de los canales de Ca2+ no dependientes de voltaje (Lodola F, et al. 2012. PloS One 7: e42541. Lodola et al., 2012). Si bien se encontró que las moléculas pequeñas utilizadas en el pasado (2-APB, CAI) no eran selectivas, los moduladores de segunda generación deberían bloquear los canales CRAC con un cierto grado de selectividad. Synta66, un compuesto desarrollado por GSK, inhibe ICraC con un IC50 de 0,3 pM (Di Sabatino A. 2009. Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950) 183: 3454-3462), mientras que Hoffmann-La Roche ha informado recientemente descubrimiento de RO2959, un potente inhibidor del canal CRAC con valores de IC50 de aproximadamente 200 nM (Chen G, et al. 2013. Molecular Immunology 54: 355-367). Sin embargo, para lograr estos valores de IC50, esta molécula debe preincubarse con células durante 30 a 60 minutos, lo que sugiere que puede actuar indirectamente sobre Orail. Muy recientemente, Dolmetsch et al. han cribado un microarreglo de moléculas pequeñas a través de un enfoque innovador que hace uso de dominios funcionales mínimos y han descubierto AnCoA4, una isoflavona capaz de unirse e inhibir Orail en concentraciones submicromolares (Sadaghiani AM, et al. 2014. Chemistry & Biology 21: 1278- 1292), pero no se dispone de datos sobre su especificidad.

Se ha dirigido mucho interés a una serie de derivados de 3,5-bistrifluorometil pirazol, denominados BTP y divulgados por Abbott en 2000 (Djuric SW, et al. 2000. Journal of Medicinal Chemistry 43: 2975-2981.; US 20010044445; US 20010044445). Específicamente, BTP2 (Pyr2, YM-58483) es un inhibidor potente, pero tiene efectos pleiotrópicos tanto sobre los canales Orai como TRPC (Takezawa R, et al. 2006. Molecular Pharmacology 69: 1413-1420). Posteriormente, se han reportado otros pirazoles, identificados como Pyr. Se demostró que Pyr3, un inhibidor selectivo sugerido previamente de TRPC3 (Kiyonaka S, et al. 2009. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 106: 5400-5405; Glasnov TN et al., ChemMedChem, 2009, 4: 1816 -1818), inhibe la entrada de Ca2+ mediada tanto por TRPC3 como por Orail (Schleifer H, et al. 2012. British Journal of Pharmacology 167: 1712 1722). Por el contrario, dos compuestos, Pyr6 y Pyr10, son capaces de distinguir hasta cierto grado entre la entrada de Ca2+ mediada por TRPC como por Orai (Schleifer H, et al. 2012. British Journal of Pharmacology 167: 1712-1722). La mayoría de estos compuestos informados muestran un anillo de pirazol con una fracción de arilamida en la posición 1. Compuestos similares se describen en el documento WO2006115140 de Astellas Pharma (Yonetoku Y. et al. Bioorg. Med. Chem.2006, 14, 4750-4760; 2008, 16, 9457-9466; 2006, 14, 5370-5383), donde se informa que los inhibidores pirazólicos de CRAC son útiles en enfermedades intestinales. Otras publicaciones de patentes relacionadas con moduladores del canal CRAC similares incluyen las solicitudes de Icozen Therapeutics y Rhizen Pharmaceuticals, WO 2011042797 y WO2011042798, donde los inhibidores informados son derivados de pirazol en los que un pirazol sustituido se une a un grupo fenilo o piridina que lleva una amida inversa en la posición para. El reemplazo bioisostérico de la fracción de arilamida con un andamio de heterociclo fusionado condujo a una serie de moduladores pirazólicos descritos por Hoffmann-La Roche en las solicitudes WO2013050270, WO2013050341, US20130158066, US20130158049 y US20130158040. GlaxoSmithKline publicó dos solicitudes de patente separadas en 2010: la primera (WO2010122088) comprende tanto pirazol como triazol carboxamidas, mientras que la segunda (WO2010122089) se centra exclusivamente en N-pirazolil carboxamidas. El enlace amida se invierte en el documento WO2010122088 en comparación con el documento WO2010122089. Calcimedica informó compuestos de pirazol como inhibidores de canales CRAC en los documentos WO2011139765, US2011263612, WO2010048559 y WO2009076454.

A pesar de todas las aplicaciones informadas, sigue existiendo una necesidad imperiosa e insatisfecha de moduladores de moléculas pequeñas que tengan especificidad hacia Stim1 y/u Orail para regular la actividad de los canales CRAC, particularmente para el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con SOCE.

Sumario de la invención

El objeto de esta divulgación es proporcionar nuevos compuestos capaces de modular SOCE.

De acuerdo con la invención, el objeto anterior se consigue gracias al asunto objeto mencionado específicamente en las reivindicaciones que siguen, las cuales se entienden como parte integrante de esta divulgación.

La presente invención proporciona una clase de compuestos como moduladores de SOCE novedosos y su uso en terapia. Más particularmente, la invención proporciona una familia de 5-(trifluorometil)-1H-pirazoles con en la posición 1 un anillo de fenilo que lleva un triazol en la posición para.

La presente divulgación proporciona compuestos de fórmula (I):

en la que:

A se selecciona de H o CF3;

B se selecciona de H, COOH o COOR1;

el anillo Hy se selecciona de:

C se selecciona de grupo alquilo C^1-8sustituido o no sustituido, grupo alquenilo C^2-8sustituido o no sustituido, grupo alquinilo C^2-8sustituido o no sustituido, cicloalquilo C^3-6sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, (CH²)m-alquilo C^1-8, (CH²)m-alquenilo C^2-8, grupo (CH²)m-alquinilo C^2-8, (CH²)m-cicloalquilo, grupo (CH²)m-arilo y (CH²)m-heterocíclico, en la que m es un entero de 1 a 4

R¹se selecciona de grupo alquilo C^1-8sustituido o no sustituido, grupo alquenilo C^2-8sustituido o no sustituido, grupo alquinilo C^2-8sustituido o no sustituido, cicloalquilo C^3-6sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, (CH²)n-alquilo C^1-8, (CH²)n-alquenilo C^2-8, grupo (CH²)n-alquinilo C^2-8, (CH²)n-cicloalquilo, (CH²)n-arilo y (CH²)n-heteroarilo, en la que n es un entero de 1 a 4; en la que el uno o más sustituyentes de C y R1 se seleccionan independientemente de halógeno, CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OR2, -CN, -COOR2, -CONR2R3, -NR2R3, -NHCOR2, -NHSO2R2, -S(O)R2, -S(O)2R2, y -SO2NHR2;

en la que R2 y R3 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de H, grupo alquilo C1-C8 sustituido o no sustituido con uno o más átomos de halógeno y grupo cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido con uno o más átomos de halógeno;

hidratos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables y/o sales y/o ésteres de los mismos.

La divulgación se refiere a 5-(trifluorometil)-1H-pirazoles de fórmula (I) con una actividad específica sobre SOCE. La divulgación también se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) para el tratamiento in vivo de afecciones patológicas en las que la modulación de SOCE podría ser beneficiosa, tales como trastornos alérgicos, enfermedades inflamatorias, dolor, enfermedades o trastornos autoinmunes, cáncer y otras enfermedades proliferativas, trastornos neurodegenerativos, síndromes mielodisplásicos, enfermedades hematológicas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético, enfermedades y trastornos hepáticos, enfermedades renales, diabetes tipo I, rechazo de injerto, enfermedad de injerto contra huésped, trasplante alogénico o xenogénico, tiroiditis, infecciones virales y trastornos de negligencia relacionados con la pérdida o ganancia de función de mutaciones de STIM1/Orai1 (miopatía del agregado tubular (TAM), síndrome de Stormorken y síndrome de plaquetas de York).

La divulgación también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede comprender además uno o más agentes terapéuticos adicionales.

Breve descripción de los dibujos

La invención se describirá ahora en detalle, puramente a modo de ejemplo ilustrativo y no limitativo, con referencia a las figuras adjuntas, en las que:

Figura 1: Traza representativa de la Entrada de Calcio Operada en Almacenamiento (SOCE).

Se llevaron a cabo experimentos antes y durante la exposición de las células a la solución libre de Ca2+. En ausencia de Ca2+, los almacenes de Ca2+ intracelulares se agotaron con 2,5-t-butilhidroquinona (tBHQ, 50 pM; Sigma-Aldrich, Italia), un veneno SERCA, y luego se volvió a agregar calcio 2 mM a la solución extracelular. .

Figura 2: Respuesta de calcio a moduladores de SOCE.

(A) Las células BV-2 se sembraron en placas de 24 pocillos recubiertas con poli-d-lisina y se incubaron durante la noche. Después de 24 horas, las células se cargaron con Fluo-42 pM y se colocaron en una solución extracelular que contenía Ca2+ 0 mM. Los almacenes se agotaron con tBHQ 50 pM y el influjo de calcio se estimuló mediante la adición de Ca2+ 2 mM solo (Ctrl), o en combinación con: compuesto sin actividad (NM-3A) y compuestos que positivamente (ácido 4-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico) y negativamente (ácido 3-(1-(4)-(4-(etoxicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il) benzoico) regulan el SOCE. Las respuestas de calcio se expresan como cambios en la intensidad de la fluorescencia antes y después de la adición de moduladores seleccionados.

(B) Las células BV-2 se analizaron para determinar la respuesta del calcio a diferentes concentraciones de ácido 3-(1-(4-(4-(etoxicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico y ácido 4-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico (0,1 -0,3-1 -3-10 30-100 pM) usando un ensayo fluorimétrico Fluo-4. Las curvas de concentración-respuesta representan el % de AUC de ambos compuestos en comparación con el control positivo.

Figura 3: SOCE se potencia en células HEK que expresan formas mutadas de STIM1 y Orail.

SOCE inducida por tBHQ en células HEK tipo silvestre o células HEK que sobreexpresan las proteínas STIM1 (A) u Orail (B) indicadas. Rastros promedio de aprox. 600 células de 20 cubreobjetos realizados en 4 días separados para cada condición.

Figura 4: Evaluación de efectos del ácido 3-(1-(4-(4-(etoxicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazoM-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico en células mutadas STIM1 y Orail.

Ácido 3-(1-(4-(4-(etoxicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il) benzoico 10 pM afecta a SOCE tanto en células de tipo silvestre como en células mutadas en STIM1 (A) u Orail (B). En detalle, el compuesto puede revertir la sobreactivación de las proteínas mutadas STIM1 y Orail.

Figura 5: Inhibición de SOCE dependiente de la dosis mediante ácido 3-(1-(4-(4-(etoxicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3- ácido triazol-4-il)benzoico.

Se analizaron células HEK STIM1 c.326A> G p.H109R (A) y HEK Orail c.734C> T p.P245L (B) para determinar la respuesta de calcio a diferentes concentraciones de ácido 3-(1-(4-(4-(etoxicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico (1-3-10-30-100 pM) usando análisis de células individuales Fura2-AM. Las curvas de concentración-respuesta representan el % de AUC del ácido 3-(1-(4-(4-(etoxicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il) benzoico.

Descripción detallada de la invención

En la siguiente descripción, se dan numerosos detalles específicos para proporcionar una comprensión completa de las realizaciones. Las realizaciones se pueden practicar sin uno o más de los detalles específicos, o con otros procedimientos, componentes, materiales, etc. En otros casos, las estructuras, materiales u operaciones bien conocidos no se muestran o describen en detalle para evitar oscurecer aspectos de las realizaciones.

La referencia a lo largo de esta memoria descriptiva a "1 realización" o "una realización" significa que un rasgo, estructura o característica particular descrita en relación con la realización se incluye en al menos una realización. Por tanto, las apariciones de las expresiones "en 1 realización" o "en una realización" en diversos lugares a lo largo de esta memoria descriptiva no necesariamente se refieren todas a la misma realización. Además, los rasgos, estructuras o características particulares pueden combinarse de cualquier manera adecuada en una o más realizaciones.

Los títulos proporcionados en este documento son solo por conveniencia y no interpretan el alcance o el significado de las realizaciones.

Una realización de la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula (I):

en la que:

A se selecciona de H o CF3;

B se selecciona de H, COOH o COORi;

el anillo Hy se selecciona de:

C se selecciona de grupo alquilo Ci ^-8sustituido o no sustituido, grupo alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, grupo alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, (CH²)m-alquilo C^1-8, (CH²)m-alquenilo C^2-8, grupo (CH²)m-alquinilo C^2-8, (CH²)m-cicloalquilo, grupo (CH²)m-arilo y (CH²)m-heterocíclico, en la que m es un entero de i a 4;

Ri se selecciona de grupo alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, grupo alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, grupo alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, (CH²)n-alquilo C^1-8, (CH²)n-alquenilo C^2-8, grupo (CH²)n-alquinilo C^2-8, (CH²)n-cicloalquilo, (CH²)n-arilo y (CH²)n-heteroarilo, en la que n es un entero de 1 a 4;

en la que el uno o más sustituyentes de C y R1 se seleccionan independientemente de halógeno, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OR2, -CN, -COOR2, -CONR2R3, -NR2R3, -NHCOR2, -NHSO2R2, -S(O)R2, -S(O SO2NHR2;

en la que R²y R³son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de H, grupo alquilo C¹-C⁸sustituido o no sustituido con uno o más átomos de halógeno y grupo cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con uno o más átomos de halógeno;

Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (II):

en la que A, B y C tienen el significado como se definión anteriormente, hidratos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables y/o sales y/o ésteres de los mismos.

Una realización adicional se refiere a compuestos de fórmula (III):

en la que A, B y C tienen el significado como se definió anteriormente, hidratos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables y/o sales y/o ésteres de los mismos.

En una realización preferida, Ri se selecciona de metilo, etilo, tert-butilo, isopropilo, pentan-2-ilo, piridin-4-il metilo, bencilo, 2-morfolinoetilo y 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-metilpropan-2-ilo sin sustituir.

En una realización, A se selecciona de H y CF3.

En una realización adicional, B se selecciona de H y COOH.

En una realización adicional, C se selecciona de:

El término "alquilo" se refiere a un grupo monovalente de cadena lineal o ramificada derivado de un hidrocarburo insaturado de uno a ocho carbonos. Los grupos alquilo de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos. El término "alquenilo" se refiere a un grupo monovalente de cadena lineal o ramificada derivado de un hidrocarburo de dos a ocho carbonos que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los grupos alquenilo de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos.

El término "alquinilo" se refiere a un grupo monovalente de cadena lineal o ramificada derivado de un hidrocarburo de dos a ocho carbonos que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los grupos alquinilo de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos.

El término "arilo" se refiere a un sistema de anillo carbocíclico mono o bicíclico que tiene al menos un anillo aromático que puede estar opcionalmente sustituido. El grupo arilo se puede fusionar con un anillo de ciclohexano, ciclohexeno, ciclopentano o ciclopenteno, en cuyo caso el grupo arilo se puede unir a través del anillo al que está unido o mediante el propio anillo aromático. Los grupos arilo de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos.

El término "cicloalquilo" se refiere a un hidrocarburo cíclico o bicíclico saturado monovalente de tres a seis carbonos. Los grupos cicloalquilo de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos.

El término "halógeno" se refiere a F, Cl, Br o I.

El término "heterocídico" se refiere a un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Los anillos de 4 y 5 miembros tienen 0, 1 o 2 dobles enlaces y los anillos de 6 y 7 miembros tienen 0, 1,2 o 3 dobles enlaces. Los átomos de nitrógeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente y el átomo de nitrógeno se puede cuaternizar opcionalmente. El término "heterocíclico" también incluye grupos bicíclicos, tricíclicos y tetracíclicos en los que un anillo heterocíclico se fusiona con uno o dos anillos seleccionados de un anillo arilo, un anillo ciclohexano, un anillo ciclohexeno, un anillo ciclopentano, un anillo ciclopenteno u otro anillo monocíclico heterocíclico. Los heterociclos de este tipo se pueden unir a través del anillo al que están fusionados o mediante el propio anillo heterocíclico. Los heterociclos incluyen, pero no se limitan a, acridinilo, bencimidazolilo, benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, biotinilo, cinnolinilo, dihidrofurilo, dihidroindolilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, ditiazolilo, furilo, homopiperidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indolilo, isoquinolilo, isotiazolidinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirimidilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinolinilo, quinoxaloilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, tiazolilo, tienilo, tiomorfolinilo, triazolilo, y similares. Los grupos heterocíclicos de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos.

El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares y son acordes con una relación beneficio/riesgo razonable.

Los compuestos de fórmula (I) descritos en el presente documento son útiles para el tratamiento de enfermedades que dependen del aumento/disminución de la actividad de SOCE. Tales enfermedades se han identificado con trastornos alérgicos, dolor, enfermedades inflamatorias, enfermedades o trastornos autoinmunes, cáncer y otras enfermedades proliferativas, trastornos neurodegenerativos, síndromes mielodisplásicos, enfermedades hematológicas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético, enfermedades y trastornos hepáticos, enfermedades del riñón, diabetes tipo I, rechazo de injerto, enfermedad de injerto contra huésped, trasplante alogénico o xenogénico, tiroiditis, infecciones virales y trastornos de negligencia relacionados con mutaciones de STIM1/Orai1 de pérdida o ganancia de función.

Por consiguiente, los compuestos de fórmula (I) son útiles para la prevención o el tratamiento de:

Enfermedades relacionadas con mutaciones de STIM1/Orai1 de pérdida o ganancia de función, que incluyen, pero no se limitan a, inmunodeficiencias (inmunodeficiencia de células T, enfermedades linfoproliferativas, autoinmunidad, miopatía congénita, anhidrosis, esmalte dental y deterioro en la formación de trombos debido a un defecto en la activación plaquetaria), miopatía del agregado tubular (TAM), síndrome de Stormorken y síndrome plaquetario de York.

Trastornos alérgicos, que incluyen rinitis alérgica, sinusitis, rinosinusitis, reacciones a fármacos, dermatitis atópica, alergias alimentarias, alergia al látex, anafilaxia y reacciones anafilactoides, conjuntivitis, otitis crónica o recurrente y urticaria;

Dolor, que incluye, sin limitación, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor premenstrual, dolor quirúrgico, dolor dental, lesión del nervio del dolor central, neuritis, neuralgias, migraña o dolores en racimo, intoxicación, lesión isquémica, lesión postraumática, cistitis intersticial, viral, dolor por infección bacteriana o parasitaria asociado con el síndrome del intestino irritable y dolor por cáncer;

Enfermedades inflamatorias, incluidos trastornos pulmonares (tales como asma, síndrome de dificultad respiratoria aguda, lesión pulmonar aguda, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar, bronquiectasia y fibrosis quística), trastornos inflamatorios crónicos de las articulaciones (tales como artritis, artritis reumatoide, osteoartritis y enfermedades óseas. asociado con un aumento de la resorción ósea), síndrome de Sjogren, enfermedad inflamatoria intestinal (tales como esófago de Barrett, ileítis, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), enfermedades neuroinflamatorias (tales como enfermedades crónicas desmielinizantes del sistema nervioso, esclerosis múltiple, neurodegeneración relacionada con el SIDA) y enfermedad de Alzheimer, meningitis infecciosa, encefalomielitis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y encefalitis viral o autoinmune), traumatismo cerebral y de la médula espinal, trastornos inflamatorios del ojo (tales como distrofia corneal, tracoma, uveítis, oftalmitis simpática y endoftalmitis, conjuntivitis alérgica), enfermedades inflamatorias del riñón (tales como glomerulonefritis, nefrosis, síndrome nefrítico y nefropatía por IgA), enfermedades o trastornos hepáticos, cirrosis biliar primaria, insuficiencia hepática crónica, hepatitis crónica recurrente, vasculitis, dermatitis, trastornos inflamatorios de la piel (tales como psoriasis, dermatomiositis y eccema), enfermedad muscular inflamatoria, enfermedades inflamatorias del corazón (tales como miocarditis y cardiomiopatía, cardiopatía isquémica, infarto de miocardio y aterosclerosis), osteoartritis, vaginitis, cistitis intersticial, mastocitosis, endometriosis, rinitis alérgica, esclerodermia, osteoporosis, trasplante alogénico o xenogénico, rechazo de injerto, enfermedad de injerto contra huésped, tuberculosis, lepra, preeclampsia, lupus eritematoso, diabetes tipo I, tiroiditis, miastenia gravis, choque endotóxico, choque séptico, choque hemorrágico o anafiláctico o choque inducido por quimioterapia del cáncer y anemia hemolítica autoinmune;

Enfermedades autoinmunes, que incluyen, pero no se limitan a, enfermedades autoinmunes del ojo (tales como uveítis autoinmunitaria); enfermedades autoinmunes de la sangre (tales como anemia hemolítica autoinmune, anemia perniciosa y trombocitopenia autoinmune, es decir, púrpura trombocitopenica idiopática), enfermedades autoinmunes del sistema nervioso central y periférico (tales como esclerosis múltiple, miastenia gravis, síndrome miasténico de Eaton-Lambert), neuropatías (tales como Guillain-Barré), enfermedades autoinmunes de la vasculatura (tales como síndrome antifosfolípido, vasculitis, es decir, granulomatosis de Wegener, arteritis temporal y enfermedad de Behcet); enfermedades autoinmunes de la piel (tales como dermatitis herpetiforme, pénfigo vulgar, alopecia areata penfigoide bulloso, psoriasis y vitiligo); enfermedad autoinmune del tracto gastrointestinal (tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad celíaca, cirrosis biliar primaria y hepatitis autoinmune); trastorno autoinmune de la glándula suprarrenal (tales como la enfermedad de Addison) y enfermedades autoinmunes multisistémicas, incluidas enfermedades del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo (tales como lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, artritis reumatoide, polimiositis, dermatomiositis), espondiloartropatías (tales como espondilitis anquilosante y artritis psoriásica), trastornos autoinmunes de las glándulas endocrinas (tales como diabetes mellitus tipo I, tiroiditis autoinmune, enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto, ooforitis y orquitis autoinmunes), glomerulonefritis autoinmune mediada, enfermedad inflamatoria intestinal y diabetes tipo I autoinmune;

Trastornos neurodegenerativos, que incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con el SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebelosa);

Síndromes mielodisplásicos, que incluyen, pero no se limitan a, citopenias, displasia, anemia refractaria (RA), anemia refractaria con sideroblastos en anillo (RARS), anemia refractaria con exceso de blastos (RAEB), anemia refractaria con exceso de blastos en transformación (RAEB-T) y leucemia mielomonocítica crónica (CMML);

Enfermedades hematológicas (anemia crónica y anemia aplásica);

Enfermedades cardiovasculares, tales como: lesión isquémica asociada con infartos de miocardio, accidente cerebrovascular y lesión por reperiusión, arritmia y aterosclerosis y trombosis vascular (venosa, arterial e intracardíaca);

Enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético (incluidas osteoporosis y artritis);

Enfermedades y trastornos hepáticos que incluyen pero no se limtan a: lesión hepática debida a trasplantes, cirrosis de hepatitis y otras enfermedades hepáticas relacionadas con el alcohol;

Enfermedades renales como las causadas por diferentes mecanismos de lesión (por ejemplo, lesión inmunológica), que incluyen nefropatía por IgA (enfermedad de Berger), enfermedades glomerurales, glomerulonefritis membranoproliferativa y nefritis lúpica;

Variedad de cáncer, que incluye:

■ tumores de origen mesenquimatoso, incluido rabdomiosarcoma;

■ tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, que incluyen leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett;

■ tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluidas leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica;

■ carcinoma de mama, colon, riñón, hígado y pulmón, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata y cáncer de piel, incluidos el carcinoma de células escamosas y cáncer de pulmón de células pequeñas;

■ tumores del sistema nervioso central y periférico, incluidos astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas;

■ otros tumores, incluidos melanoma, cáncer folicular de tiroides, sarcoma de Kaposi, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, seminoma, teratocarcinoma y queratoctantoma,

Infecciones virales que incluyen, pero no se limitan a, herpesvirus, poxvirus, virus de Epstein-Bar, virus de Sindbis y adenovirus;

Prevención del desarrollo del SIDA en individuos infectados por el VIH.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar en diversas rutas apropiadas para la afección que se va a tratar. Las rutas adecuadas incluyen oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intradérmica, intratecal y epidural), transdérmica, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal, intraperitoneal, intrapulmonar e intranasal.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden formular como una composición farmacéutica en forma de comprimido, cápsula, solución acuosa, gránulo, polvo, suspensión, crema, jarabe, gel, emulsión y similares.

La dosificación depende de una variedad de factores que incluyen la edad, el peso y el estado del paciente y la ruta de administración. Aunque la dosificación diaria puede variar de un individuo a otro, los compuestos se administrarán a un humano adulto en un intervalo de 0,0001-50 mg/kg de peso corporal como dosis única diaria o de 0,01 a 1 mg/kg como dosis repetidas diarias. .

Los comprimidos contienen los compuestos de fórmula (I) en una mezcla con excipientes farmacéuticamente no tóxicos adecuados para la fabricación de comprimidos. Los excipientes ejemplares podrían ser: diluyentes inertes, tales como carbonato de sodio, lactosa, dextrosa, celulosa, etc.; agentes granulantes y desintegrantes como almidón de maíz, glicolato, ácido algínico; agentes aglutinantes como gelatina o goma arábiga; agentes lubricantes, por ejemplo, sílica, magnesio o estearato de calcio, ácido esteárico o talco. Para preparar supositorios, en primer lugar se funde una mezcla de, por ejemplo, glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y se disolvión homogéneamente los compuestos de fórmula (I) mediante agitación. La mezcla homogénea se enfrió luego en moldes de tamaño conveniente. Las preparaciones líquidas, que incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, contienen los compuestos de fórmula (I) en una mezcla de excipientes adecuados para la fabricación de suspensión acuosa como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, resina, alginato de sodio y gomas naturales o sintéticas. Eventualmente, la preparación líquida puede contener colorantes, sabores, estabilizadores, conservantes y agentes espesantes adecuados, según se desee.

Los compuestos de la presente invención también pueden coadministrarse con uno o más agentes terapéuticos adicionales.

Los compuestos de fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, los compuestos que se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

^{H f A o}

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

Síntesis general de compuestos de fórmula (I)

Los siguientes esquemas muestran un procedimiento para preparar los compuestos de la presente descripción. Para obtener una descripción más detallada de las etapas de reacción individuales, véanse los Ejemplos de este documento a continuación. Los expertos en la técnica apreciarán que se pueden usar otras rutas sintéticas para sintetizar los compuestos de la invención. Aunque los materiales de partida y reactivos específicos se representan en los Esquemas y se analizan a continuación, otros materiales de partida y reactivos se pueden sustituir fácilmente para proporcionar una variedad de derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos preparados mediante los procedimientos descritos a continuación pueden modificarse adicionalmente a la luz de esta divulgación usando química convencional bien conocida por los expertos en la técnica.

Los compuestos de fórmula (I) presentan un anillo de triazol 1,4-disustituido, que se sintetiza mediante la cicloadición azida-alquino 1,3-dipolar catalizada por cobre (I) generado in situ por ascorbato de sodio (Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41,2596).

En detalle, los compuestos de fórmula (II)

se puede preparar como se describe en el Esquema a a continuación:

Mientras que los alquinos se preparan aplicando metodologías sintéticas conocidas en la técnica, las azidas se preparan siguiendo el Esquema b, Esquema c o Esquema d a continuación.

La reacción de condensación entre 2-etoximetilen-4,4,4-trifluoro-3-oxobutirato de etilo y clorhidrato de 4-nitrofenilhidrazina en DMF a 100 °C da el pirazol 1. La hidrogenación posterior del grupo nitro proporciona el intermedio 2. Por último, un protocolo de diazotación-azidación da la azida final 3.

Los grupos éster en la posición 4 diferentes del éster etílico se preparan de acuerdo con el Esquema c. El éster etílico del compuesto 3 se hidroliza a 4 y el ácido carboxílico resultante se acopla luego con diferentes alcoholes.

Esquema c

R-OH

EDCI DIPEA

La reacción de condensación entre 1,1,1,5,5,5-hexafluoro-2,4-pentanodiona e hidrocloruro de 4-nitrofenilhidrazina en DMF a 100 °C da el intermedio 5. El tratamiento con ácido clorhídrico al 37 % en etanol hirviendo favorece la deshidratación/aromatización, que conduce al pirazol 6. La posterior hidrogenación del grupo nitro proporciona el intermedio 7. Por último, un protocolo de diazotación-azidación da la azida final 8.

Compuestos de fórmula (III)

se puede preparar como se describe

Mientras que las azidas se preparan aplicando metodologías sintéticas conocidas en la técnica, los alquinos se preparan siguiendo el Esquema f y el Esquema g siguientes.

La reacción de condensación entre 2-etoximetilen-4,4,4-trifluoro-3-oxobutirato de etilo y clorhidrato de 4-bromofenilhidrazina en DMF a 100 °C da el pirazol 9. El acoplamiento posterior de Sonogashira del derivado de bromuro con trimetilsililacetileno conduce al intermedio 10, que se desprotege con TBAF en THF para dar el alquino final 11.

La reacción de condensación entre 1,1,1,5,5,5-hexafluoro-2,4-pentanodiona y clorhidrato de 4-bromofenilhidrazina en DMF a 100 °C da el intermedio 12. El posterior acoplamiento de Sonogashira del derivado de bromuro con trimetilsililacetileno conduce a intermedio 13, que se desprotege con TBAF en THF para dar el alquino final 14.

Las reacciones químicas descritas en los Ejemplos siguientes pueden adaptarse fácilmente para preparar un número de otros moduladores de SOCE de la invención, y se considera que los procedimientos alternativos para preparar los compuestos de esta invención están dentro del alcance de esta invención.

Por ejemplo, la síntesis de compuestos no ejemplificados de acuerdo con la invención se puede realizar con éxito mediante modificaciones evidentes para los expertos en la técnica, por ejemplo, protegiendo adecuadamente los grupos interferentes, utilizando otros reactivos adecuados conocidos en la técnica distintos de los descritos, y/o realizando modificaciones rutinarias de las condiciones de reacción. Alternativamente, se reconocerá que otras reacciones divulgadas en el presente documento o conocidas en la técnica tienen aplicabilidad para preparar otros compuestos de la invención.

Ejemplo 1:

Síntesis de 1-(4-nitrofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (Intermedio 1).

A una solución de hidrocloruro de (4-nitrofenil)hidrazina (2,00 g, 10,5 mmol) en DMF (20 ml) se añadió 2-(etoximetilen)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de (E)-etilo. La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 2 horas. Luego, se agregó éter dietílico y la capa orgánica se lavó con agua (x 2 ), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar el compuesto 1 como un sólido de color amarillo intenso (3,34 g, 10,2 mmol, 96 %).

Datos analíticos:

1H RMN (300 MHz, CDCl3): 88,39 (d, J 8,8 Hz, 2 H), 8,16 (s, 1 H), 7,66 (d, J 8,8 Hz, 2 H), 4,38 (q, J 7,1 Hz, 2 H) , 1,38 (t, J 7,1 Hz, 3 H). EM: M 1330

1H-RMN (300 MHz, CDCla): 88,39 (d, J 8,8 Hz, 2H), 8,16 (s, 1H), 7,66 (d, J 8,8 Hz, 2H), 4,38 (q, J 7,1 Hz, 2H), 1,38 (t, J 7,1 Hz, 3H). MS: M+1 330

Ejemplo 2:

Síntesis de 1-(4-am¡nofen¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo (Intermedio 2).

Se añadieron EtOAc (30 ml), Pd/C (0,90 g) y 1-(4-nitrofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (3,00 g, 9,12 mmol) bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla resultante se filtró al vacío sobre un lecho de celite, se aclaró con EtOAc y se evaporó para dar el compuesto 2 como un sólido de color amarillo (2,56 g, 8,56 mmol, 94 %).

Datos analíticos:

1H-RMN (300 MHz, CDCla): 88,06 (s, 1H), 7,17 (d, J 8,5 Hz, 2H), 6,72 (d, J 8,5 Hz, 2H), 4,37 (q, J 7,1 Hz, 2H), 3,19 (br s, 2H), 1,397 (t, J 7,1 Hz, 3H). MS: M+1 300

Ejemplo 3:

Síntesis de 1-(4-az¡dofen¡l)-5-(tr¡fluorometil)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo (Intermedio 3).

A una suspensión de 1-(4-aminofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (2,6 g, 8,70 mmol) en agua (40,7 ml) se añadió HCl al 37 % (3,3 ml). La mezcla resultante se enfrió a 0°C y se agregó una solución de NaNO2 (0,57 g, 8,26 mmol) en agua (3,9 ml). Después de 10 minutos se añadió una solución de N aN (0,64 g, 9,85 mmol) en agua (3,9 ml) y se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se procesó mediante dilución con EtOAc y se lavó con agua (x 1). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó produciendo el compuesto 3 como un aceite de color rojo pálido (2,20 g, 6,77 mmol, 78 %).

Datos analíticos:

1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 88,08 (s, 1H), 7,39 (d, J 8,5 Hz, 2H), 7,11 (d, J 8,5 Hz, 2H), 4,35 (q, J 7,1 Hz, 2H), 1,37 (t, J 7,1 Hz, 3H). MS: M+1 326

Ejemplo 4:

Síntesis de ácido 1-(4-az¡dofen¡l)-5-(tr¡fluorometil)-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co (Intermedio 4).

A una solución de 1-(4-azidofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (0,19 mmol, 1 eq) en acetona (1 ml) y agua (1 ml), se añadió NaOH (0,38 mmol, 2 eq). La mezcla resultante se dejó reaccionar durante la noche a temperatura ambiente y luego se calentó a reflujo durante 2 horas. Luego, los volátiles se eliminóron al vacío y la solución se acidificó con HCl 3N hasta pH 4, se diluyó con agua y se extrae con EtOAc (x1). El material crudo se purificó por cromatografía en columna utilizando éter de petróleo/acetato de etilo 8:2 , éter de petróleo /acetato de etilo 7: 3, éter de petróleo/acetato de etilo 6:4 y éter de petróleo/acetato de etilo 5:5 (+ HCOOH 1 %), produciendo el compuesto 4 como un sólido blanco (84 %).

Datos analíticos:

1H-RMN (300 MHz, CDCh): 88,20 (s, 1H), 7,43 (d, J 8,8 Hz, 2H), 7,15 (d, J 8,8 Hz, 2H).

Ejemplo 5:

Síntesis de 1-(4-az¡dofen¡l)-5-(tr¡fluorometil)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de metilo.

A una solución de (1 eq, 0,48 mmol) 1-(4-azidofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato en alcohol diclorometano seco (1 eq), se añadieron EDCI (2 eq), DIPEA (3 eq) y DMAP (0,5 eq). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se procesó por dilución con CH2Ch y lavando con agua (x2). Después de secar sobre sulfato de sodio y evaporar el solvente, el producto crudo se purificó por cromatografía en columna usando éter de petróleo/acetato de etilo 8:2 y éter de petróleo/acetato de etilo 7:3 como eluyente, produciendo el compuesto 5 como un aceite de color marrón (87 %). .

Datos analíticos:

1H-RMN (300 MHz, CDCla): 88,05 (s, 1H), 7,36 (d, J 8,3 Hz, 2H), 7,08 (d, J 8,3 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H).

Ejemplo 6:

Síntesis de 1-(4-az¡dofen¡l)-5-(tr¡fluorometil)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de isopropilo.

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 5. El producto crudo se sometió a columna cromatográfica con éter de petróleo/acetato de etilo 8:2 y éter de petróleo/acetato de etilo 7:3 como eluyente, produciendo el compuesto 6 como un aceite de color amarillo (66 %).

Datos analíticos:

1H-RMN (300 MHz, CDCls): 88,07 (s, 1H), 7,38 (d, J 8,5 Hz, 2H), 7,11 (d, J 8,5 Hz, 2H), 5,22 (ept, J 6,0 Hz, 1H), 1,34 (d, J 6,0 Hz, 6H).

Ejemplo 7:

Síntesis de 1-(4-az¡dofen¡l)-5-(tr¡fluorometil)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de pentan-2-ilo.

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 5. El producto crudo se sometió a columna cromatográfica con éter de petróleo/acetato de etilo 98:2 como eluyente, produciendo el compuesto 7 como un sólido blanco (27 %).

Datos analíticos:

1H-RMN (300 MHz, CDCls): 88,07 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,14 (s, J = 6,3 Hz, 1H), 1,78-1,63 (m, 1H), 1,52- 1,60 (m,1H), 1,36-1,18 (m, 5H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Ejemplo 8:

Síntesis de 1-(4-az¡dofen¡l)-5-(tr¡fluorometil)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de piridin-4-ilmetilo.

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 5. El producto crudo se sometió a columna cromatográfica con éter de petróleo/acetato de etilo 9:1, éter de petróleo/acetato de etilo 8:2 y éter de petróleo/acetato de etilo 7:3 como eluyente, produciendo el compuesto 8 como un sólido blanco (28 %).

Datos analíticos:

1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 88,60 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz 2H), 7,29 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,8, 2H), 5,33 (s, 2H).

Ejemplo 9:

Síntesis de 1-(4-az¡dofen¡l)-5-(tr¡fluorometil)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de bencilo.

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 5. El producto crudo se sometió a columna cromatográfica con éter de petróleo/acetato de etilo 98:2 y éter de petróleo/acetato de etilo 95:5 como eluyente, produciendo el compuesto 9 como un sólido blanco (60 %).

Datos analíticos:

1H-RMN (300 MHz, CDCh 88,13 (s, 1H), 7,60-7,23 (m, 7H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,36 (s, 2H).

Ejemplo 10:

Síntesis de 1-(4-az¡dofen¡l)-5-(tr¡fluorometil)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de 2-morfolinoetilo.

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 5. El producto crudo se sometió a columna cromatográfica con éter de petróleo/acetato de etilo 8:2 y éter de petróleo/acetato de etilo 7:3 como eluyente, produciendo el compuesto 10 como un aceite de color amarillo (22 %).

Datos analíticos:

1H-RMN (300 MHz, CDCh): 88,09 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,43 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,90-3,70 (t, J = 4,11 Hz, 4H), 2,73 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 4,11 Hz, 4H)

Ejemplo 11:

Síntesis de 1-(4-n¡trofen¡l)-3.5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-4,5-d¡hydro-1H-p¡razol-5-ol (Intermedio 5).

Se añadieron 1,1,1,5,5,5-hexafluoropentano-2,4-diona (3,4 ml, 24,28 mmol), DMF (43,8 ml) e hidrocloruro de (4-nitrofenil)h¡draz¡na (4,38 g, 23,17 mmol) en orden. La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 2 horas. La reacción se procesó por dilución con éter dietílico y lavando con agua (x 3). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar el compuesto 11 como un polvo de color amarillo (7,55 g, 22,01 mmol, 95 %).

Datos analíticos:

1H-RMN (300 MHz, CDCla): 88,12 (d, J 8,7 Hz, 2H), 7,58 (d, J 8,7 Hz, 2H), 3,76 (d, J 19,5 Hz, 1H), 3,42 (d, J 19,5 Hz, 1H). MS: M+1 344

Ejemplo 12:

Síntesis de 1-(4-n¡trofen¡l)-3,5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol (Intermedio 6).

A una solución de 1-(4-n¡trofenil)-3,5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-ol (2 g, 5,83 mmol) en EtOH (100 ml) se agregó HCl 37 % (10,6 ml). La reacción se agitó a reflujo durante tres días. Una vez completada la reacción, se eliminó el EtOH al vacío. Luego, se agregó CH2Ch y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (x 2 ), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó produciendo el compuesto 12 como un aceite de color marrón (1,65 g, 5,07 mmol, 87 %).

Datos analíticos:

1H-RMN (300 MHz, CDCh): 88,40 (d, J 8,8 Hz, 2H), 7,75 (d, J 8,8 Hz, 2H), 7,15 (s, 1H). MS: M+1 326

Ejemplo 13:

Síntesis de 4-(3.5-b¡s(tr¡fIuoromet¡I)-1H-p¡razoI-1-¡I)an¡I¡na (Intermedio 7).

Se añadieron EtOAc (44 ml), Pd/C (1,3 g) y 1-(4-nitrofen¡l)-3,5-b¡s(tr¡fluorometil)-1H-p¡razol (4,4 g, 13,5 mmol) bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla resultante se filtró al vacío sobre un lecho de celite, se aclaró con EtOAc y se evaporó para dar el compuesto 13 como un sólido de color amarillo pálido (3,75 g, 12,7 mmol, 94 %).

Datos analíticos:

1H-RMN (300 MHz; CDCh): 87,22 (d, J 8,5 Hz, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,72 (d, J 8,5 Hz, 2H). MS: M+1 296

Ejemplo 14:

Síntesis de 1-(4-az¡dofen¡l)-3.5-b¡s(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol (Intermedio 8).

A una soluc¡ón de 4-(3,5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)an¡l¡na (4.16 g. 14.10 mmol) en agua (62.7 ml) se le añad¡ó HCl al 37 % (5 ml) y la mezcla resultante se enfr¡ó a 0 °C. Luego. se agregó una soluc¡ón de NaNO2 (0.97 g. 14.10 mmol) en agua (6 ml) y después de 10 m¡nutos se agregó lentamente una soluc¡ón de NaN3 (1.09 g. 16.9 mmol) en agua (6 ml). La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora más. se d¡luyó con EtOAc y se lavó con agua (x 2). La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o y los volát¡les se el¡m¡naron al vacío. El mater¡al crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna usando éter de petróleo/acetato de et¡lo 95: 5 como eluyente. produc¡endo el compuesto 14 como un ace¡te de color rojo pál¡do (3.84 g. 11.96 mmol. 85 %).

Datos analít¡cos:

1H-RMN (300 MHz. CDCh): 87.47 (d. J 8.5 Hz. 2H). 7.14 (d. J 8.5 Hz. 2H). 7.0 (s. 1H). MS: M+1 322

Ejemplo 15:

Síntes¡s de 1-(4-bromofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo (Intermed¡o 9).

Se añadieron clorhidrato de (4-bromofenil)hidrazina (2 g. 8.97 mmol) DMF (20 ml) y 2-(etoximetilen)-4.4.4-tr¡fluoro-3-oxobutanoato de (E)-etilo (1.83 ml. 9.42 mmol). La reacción se agitó a reflujo durante 2 horas. Luego. la mezcla se diluyó con éter dietílico y se lavó con agua (x 3). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar el compuesto 15 como un sólido de color amarillo (2.83 g. 7.80 mmol. 87 %).

Datos analíticos:

1H-RMN (300 MHz. CDCla): 88.11 (s. 1H). 7.64 (d. J 8.6 Hz. 2H). 7.30 (d. J 8.6 Hz. 2H). 4.37 (q. J 7.1. 2H). 1.38 (t. J 7.1 Hz. 3H). MS: M+1 364

Ejemplo 16:

Síntesis de 5-(tr¡fluoromet¡l)-1-(4-((tr¡met¡ls¡l¡l)et¡nil)fen¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo (Intermedio 10).

A una solución de 1-(4-bromofenil)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo (1.9 g. 5.23 mmol) en tolueno (30 ml) DIPEA (3.6 ml. 20.9 mmol). Cul (0.18 g. 0.95 mmol). PdCh(PPh3)2 (0.23 g. 0.31 mmol) y etiniltrimetilsilano (3 ml.

20.9 mmol) se añadieron en un aparato Schlenk. La reacción se agitó a reflujo durante 2 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua (x 1). se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna usando como eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 95: 5 para dar el compuesto 16 como un sólido de color marrón (1.57 g. 4.13 mmol. 79 %). Datos analíticos:

1H-RMN (300 MHz. CDCla): 88.10 (s. 1H). 7.57 (d. J 8.2 Hz. 2H). 7.36 (d. J 8.2 Hz. 2H). 4.36 (q. J 7.1 Hz. 2H). 1.37 (t. J 7.1 Hz. 3H). 0.26 (s. 9H). MS: M+1 430

Ejemplo 17:

Síntesis de 1-(4-et¡n¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo (Intermedio 11).

Se disolvió 5-(tr¡fluoromet¡l)-1-(4-((trimet¡ls¡l¡l)et¡n¡l)fen¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo (1.3 g. 3.42 mmol) en THF (13 ml). La mezcla se enfrió a 0°C y se agregó una solución de TBAF en THF 1 M (4.1 ml). La reacción se agitó durante 30 minutos adicionales. El volátil se eliminó bajo vacío. se agregó acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua (x 1). Después de secar sobre sulfato de sodio y evaporar el disolvente. el producto crudo se purificó por cromatografía en columna usando como eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 95: 5 para dar el compuesto 17 como un sólido de color amar¡llo (79 %).

Datos analíticos:

1H-RMN (300 MHz. CDCls): 88.11 (s. 1H). 7.60 (d. J 8.2 Hz. 2H). 7.38 (d. J 8.2 Hz. 2H). 4.36 (q. J 7.1 Hz. 2H). 3.19 (s. 1H). 1.37 (t. J 7.1 Hz. 3H). MS: M+1 309

Ejemplo 18:

Síntesis de 1-(4-bromofenil)-3.5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol (Intermedio 12).

A una solución de clorhidrato de (4-bromofenil)hidrazina (1.29 g. 5.76 mmol) en EtOH (50 ml) 1.1.1.5.5.5-hexafluoropentano-2.4-diona (673 pl. 4.81 mmol) y H2SO4 concentrado (141 \ mu l) y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante dos días. El volátil se eliminó al vacío. Luego. se agregó CH2Ch y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (x 1 ), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó, produciendo un aceite de color marrón pálido (1,87 g, 5,21 mmol, 90 %).

Datos analíticos:

¹H-RMN (300 MHz, CDCh): 87,66 (d, J 7,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J 7,4 Hz, 2H), 7,07 (s, 1H). MS: M+1 360 Ejemplo 19:

Síntesis de 3.5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-1-(4-((tr¡metils¡l¡l)et¡n¡l)fen¡l)-1H-p¡razol (Intermedio 13).

A una solución de 1-(4-bromofenil)-3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol (1,7 g, 4,73 mmol) en tolueno (26,8 ml) DIPEA (3,3 ml, 18,9 mmol), Cul (0,16 g , 0,851 mmol), PdCh(PPh3)2 (0,21 g, 0,28 mmol) y etiniltrimetilsilano (2,7 ml, 18,9 mmol) se añadieron en un aparato Schlenk. La reacción se agitó a reflujo durante 2 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua (x 1), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El material crudo se sometió a una columna de cromatografía con éter de petróleo y éter de petróleo/acetato de etilo 95: 5 produciendo el compuesto 19 como un aceite de color amarillo (98 %).

Datos analíticos:

¹H-RMN (300 MHz, CDCh): 87,65 (d, J 8,3 Hz, 2H), 7,38 (d, J 8,3 Hz, 2H), 7,06 (s, 1H), 0,27 (s, 9H). MS: M+1 377 Ejemplo 20:

Síntesis de 1-(4-et¡n¡lfen¡l)-3,5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol (Intermedio 14).

Se disolvió 3,5-bis(trifluorometil)-1-(4-((trimetilsilil)etinil)fenil)-1H-pirazol (4,45 mg, 11,84 mmol) en THF (44,5 ml). Luego, la mezcla se enfrió a 0 °C y se agregó una solución de TBAF en THF 1 M (14,2 ml). La reacción se agitó durante 30 minutos adicionales. El volátil se eliminó bajo vacío, se agregó acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua (x 1). Después de secar sobre sulfato de sodio y evaporar el disolvente, el producto crudo se purificó por cromatografía en columna usando como eluyente éter de petróleo y éter de petróleo/acetato de etilo 95: 5 para dar el compuesto 20 como un sólido de color amarillo (56 %).

Datos analíticos:

¹H-RMN (300 MHz, CDCh): 87,56 (d, J 6,9 Hz, 2H), 7,44 (d, J 6,9 Hz, 2H), 7,08 (s, 1H), 3,17 (s, 1H), 3,17 (s, 1H). MS: M+1 305

Ejemplo 21:

Síntesis de 1-(4-(4-(3-am¡nofen¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo.

A una suspensión de 1-(4-azidofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (Intermedio 3 en el Esquema b) (0,1 g, 0,31 mmol) en agua (570 pl) y t-BuOH (570 pl) se añadió el alquino (35 pl). Luego, se añadieron 29 pl de una solución acuosa de ascorbato de sodio 1 M y sulfato de cobre pentahidratado (0,72 mg, 0,29 mmol) bajo agitación vigorosa. La mezcla se agitó durante la noche. Después, se añadieron 33 % de una solución acuosa de amoniaco (1 ml) y hielo y el precipitado se filtró bajo vacío y se aclaró con agua y heptano. El producto crudo se sometió a una columna de cromatografía usando éter de petróleo/acetato de etilo 6: 4 y luego éter de petróleo/acetato de etilo 4: 6 como eluyente, produciendo el compuesto 21 como un sólido de color verde pálido (83 %).

Datos analíticos:

¹H-RMN (300 MHz, DMSO-d⁶): 89,27 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,18 (d, J 8,1 Hz, 2H), 7,84 (d, J 8,1 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,13 (t, J 7,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J 7,8 Hz, 1H), 6,60 (d, J 7,8 Hz, 1H), 5,25 (br s, 2H), 4,35 (q, J6,9 Hz, 2H), 1,32 (t, J 7,1 Hz, 3H). MS: M+1 443

Ejemplo 22:

Síntesis de 1-(4-(4-fen¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo.

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 21. El producto crudo se somete a cromatografía en columna utilizando éter de petróleo/acetato de etilo 8:2 y luego acetato de etilo como eluyente, produciendo el compuesto 22 como sólido de color amarillo (96 %).

Datos analíticos:

¹H-RMN (300 MHz, CDCh): 88,26 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,09-7,87 (m, 5H), 7,64 (d, J 7,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J 7,4 Hz, 2H), 4,39 (q, J 6,6 Hz, 2H), 1,40 (t, J 6,6 Hz, 3H). MS: M+1 428

Ejemplo 23:

Síntesis de 1-(4-(4-(4-metox¡fen¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo.

El compuesto del título se s¡ntet¡zó s¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 21. El producto crudo se somete a cromatografía en columna ut¡l¡zando éter de petróleo/acetato de et¡lo 8:2 como eluyente para dar el compuesto 23 como polvo de color amar¡llo (82 %).

Datos analít¡cos:

¹H-RMN (300 MHz, DMSO-da): 89.32 (s. 1H). 8.36 (s. 1H). 8.17 (d. J 8.2 Hz. 2H). 7.97-7.80 (m. 4H). 7.09 (d. J 8.2 Hz.

2H). 4.34 (q. J 6.9 Hz. 2H). 3.82 (s. 3H). 1.32 (t. J 6.3 Hz. 3H). MS: M+1 458

Ejemplo 24:

Síntes¡s de 1-(4-(4-(4-am¡nofen¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de et¡lo.

El compuesto del título se s¡ntet¡zó s¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 21. El producto crudo se somete a cromatografía en columna ut¡l¡zando éter de petróleo/acetato de et¡lo 8:2 como eluyente para dar el compuesto 24 como un sól¡do blanco amorfo (43 %).

Datos analít¡cos:

¹H-RMN (300 MHz. DMSO-d⁶): 89.12 (s. 1H). 8.36 (s. 1H). 8.15 (d. J 8.4 Hz. 2H). 7.83 (d. J 8.4 Hz. 2H). 7.61 (d. J 7.7 Hz. 2H). 6.67 (d. J 7.7 Hz. 2H) 5.35 (br s. 2H). 4.34 (q. J 7.4 Hz. 2H). 1.32 (t. J 6.8 Hz. 3H). MS: M+1 443 Ejemplo 25:

Síntes¡s de 1-(4-(4-(3-h¡drox¡fen¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de et¡lo.

El compuesto del título se s¡ntet¡zó s¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 21. El producto crudo se somete a cromatografía en columna ut¡l¡zando éter de petróleo/acetato de et¡lo 9:1 y luego éter de petróleo/acetato de et¡lo 6:4 como eluyente para dar el compuesto 25 como polvo de color amar¡llo (95 %).

Datos analít¡cos:

¹H-RMN (300 MHz. DMSO-d⁶): 89.65 (s. 1H). 9.36 (s. 1H). 8.37 (s. 1H). 8.19 (d. J 7.8 Hz. 2H). 7.86 (d. J 7.8 Hz. 2H).

7.38 (d. J 7.7 Hz. 1H). 7.30 (t. J 7.7 Hz. 1H). 6.80 (d. J 7.7 Hz. 1H). 4.34 (q. J 6.9 Hz. 2H). 1.32 (t. J 7.1 Hz. 3H). MS: M+1 444

Ejemplo 26:

Síntes¡s de 1-(4-(4-(4-h¡drox¡-3-metox¡fen¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de et¡lo.

El compuesto del título se s¡ntet¡zó s¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 21. El producto crudo se somete a cromatografía en columna ut¡l¡zando éter de petróleo/acetato de et¡lo 8:2 y éter de petróleo/acetato de et¡lo 5:5 como eluyente. produc¡endo el compuesto 26 como un sól¡do de color marrón (20 %).

Datos analít¡cos:

1H-RMN (300 MHz. DMSO-d6): 89.28 (s. 1H). 8.35 (s. 1H). 8.17 (d. J 8.1 Hz. 2H). 7.82 (d. J 8.1 Hz. 2H). 7.50 (s. 1H).

7.38 (d. J 8.0 Hz. 1H). 6.90 (d. J 8.0 Hz. 1H). 4.32 (q. J 7.1 Hz. 2H). 3.87 (s. 3H). 1.30 (t. J 7.1 Hz. 3H). MS: M+1 474 Ejemplo 27:

Síntes¡s de 1-(4-(4-(3-metox¡fen¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de et¡lo.

El compuesto del título se s¡ntet¡zó s¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 21. El producto crudo se somete a cromatografía en columna ut¡l¡zando éter de petróleo/acetato de et¡lo 8:2 como eluyente para dar el compuesto 27 como un sól¡do de color amar¡llo (97 %).

Datos analít¡cos:

1H-RMN (300 MHz. DMSO-d6): 89.38 (s. 1H). 8.33 (s. 1H). 8.18 (d. J 8.0 Hz. 2H). 7.84 (d. J 8.0 Hz. 2H). 7.55 (m. 2H).

7.43 (t. J 7.8 Hz. 1H). 6.98 (d. J 7.8 Hz. 1H). 4.35 (q. J 6.8 Hz. 2H). 3.86 (s. 3H). 1.33 (t. J 6.9 Hz. 3H). MS: M+1 458 Ejemplo 28:

Síntes¡s de ác¡do 3-(1-(4-(4-(etox¡carbon¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)benzo¡co.

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 21. El producto crudo se somete a cromatografía en columna utilizando éter de petróleo/acetato de etilo 8:2 y luego éter de petróleo/acetato de etilo 2:8 (+ HCOOH 0,1 %) como eluyente, produciendo el compuesto 28 como un polvo amarillento (45 %).

Datos analíticos:

¹H-RMN (300 MHz, DMSO-da): 89,59 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,04-7,81 (m, 3H), 7,97 (d, J 6,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J 8,3 Hz, 2H), 7,67 (t, J 6,5 Hz, 1H), 4,34 (q, J 7,2 Hz, 2H), 1,32 (t, J 7,1 Hz, 3H). MS: M+1 472

Ejemplo 29:

Síntesis de ácido 4-(1-(4-(4-(etox¡carbon¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-1H-1,2.3-tr¡azol-4-¡l)benzo¡co.

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 21 (91 %).El producto crudo se somete a cromatografía en columna utilizando éter de petróleo/acetato de etilo 8:2 y luego acetato de etilo (+ HCOOH 0,1 %) como eluyente, produciendo el compuesto 29 como polvo amarillento (72 %).

Datos analíticos:

¹H-RMN (300 MHz, DMSO-d⁶): 89,56 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,19 (d, J 7,4 Hz, 2H), 8,14-8,03 (m, 4H), 7,87 (d, J 7,4 Hz, 2H), 4,34 (q, J 6,6 Hz, 2H), 1,32 (t, J 6,3 Hz, 3H) MS: M+1 472

Ejemplo 30:

Síntesis de 1-(4-(4-(3.5-d¡metox¡fen¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 21. El producto crudo se somete a cromatografía en columna utilizando éter de petróleo/acetato de etilo 8:2 y luego éter de petróleo/acetato de etilo 6:4 como eluyente para dar el compuesto 30 como polvo de color amarillo (85 %).

Datos analíticos:

¹H-RMN (300 MHz, CDCla): 88,24 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,97 (d, J 8,6 Hz, 2H), 7,64 (d, J 8,6 Hz, 2H), 7,09 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 4,39 (q, J 7,2 HZ, 2H), 3,88 (s, 6H), 1,40 (t, J 7,1 Hz, 3H). MS: M+1 488

Ejemplo 31:

Síntesis de 1-(4-(4-(3.4-d¡metox¡fen¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 21. El producto crudo se somete a cromatografía en columna utilizando éter de petróleo/acetato de etilo 8:2 y luego éter de petróleo/acetato de etilo 6:4 como eluyente, produciendo el compuesto 31 como un sólido de color amarillo (64 %).

Datos analíticos:

¹H-RMN (300 MHz, DMSO-d⁶): 89,35 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,17 (d, J 8,6 Hz, 2H), 7,86 (d, J 8,6 Hz, 2H), 7,60-7,45 (m, 2H), 7,10 (d, J 8,0 Hz, 1H), 4,34 (q, J 7,0 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 1,32 (t, J 7,0 Hz, 3H). MS: M+1 488 Ejemplo 31:

Síntesis de 1-(4-(4-(2-acetam¡dofen¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 21.El producto crudo se somete a cromatografía en columna utilizando éter de petróleo/acetato de etilo 8:2 y luego éter de petróleo/acetato de etilo 6:4 como eluyente, produciendo el compuesto 32 como un sólido de color amarillo (86 %).

Datos analíticos:

¹H-RMN (300 MHz, DMSO-d⁶): 88,62 (d, J 7,4 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,99 (d, J 7,3 Hz, 2H), 7,68 (d, J 7,3 Hz, 2H), 7,56 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,40 (t, J 7,4 Hz, 1H), 7,15 (t, J 7,4 Hz, 1H), 4,38 (q, J 6,9 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,40 (t, J 6,6 Hz, 3H). MS: M+1 485

Ejemplo 33:

Síntesis de 1-(4-(4-(3-carbamo¡lfen¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 21. El producto crudo se somete a cromatografía en columna utilizando éter de petróleo/acetato de etilo 5:5 y luego éter de petróleo/acetato de etilo 2:8 como eluyente, produciendo el compuesto 33 como un polvo de color amarillo(65 %).

Datos analíticos:

1 H -R M N (300 MHz, DM SO-da): 5 9 ,51 (s, 1H ), 8,49 (s, 1H ), 8 ,35 (s, 1H ), 8,20 (d, J 8,8 Hz, 2H), 8 ,10 (d, J 7 ,5 Hz, 1H ), 7,98 -7 ,80 (m, 3H), 7 ,59 (t, J 7 ,5 Hz, 1H ), 7 ,51 (b rs, 1H ), 4 ,32 (d, J 6 ,7 Hz, 2H), 1 ,30 (t, J 6,9 Hz, 3H). MS: M 1 471 Ejemplo 34:

Síntesis de 1-(4-(4-(3-(m etox¡carbon¡l)fen¡l)-1H -1.2.3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l)-5-(trifluorom et¡l)-1H -p¡razol-4-carbox¡lato de etilo.

El com puesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejem plo 21. El producto crudo se som ete a cromatografía en colum na utilizando éter de petróleo/acetato de etilo 9:1 y luego éter de petróleo/acetato de etilo 5 :5 como eluyente, produciendo el compuesto 34 como un polvo de color amarillo(59 % ) .

Datos analíticos:

1 H -R M N (300 MHz, DMSO-d6): 5 9,61 (s, 1H ), 8 ,55 (s, 1H ), 8 ,37 (s, 1H ), 8 ,31 -8 ,10 (m, 3H), 7,99 (d, J 7 ,7 Hz, 1H ), 7,84 (d, J 6 ,1 Hz, 2H), 7,69 (t, J 7 ,7 Hz, 1H ), 4 ,34 (q, J 7 ,1 Hz, 2H), 3 ,92 (s, 3H), 1 ,32 (t, J 7,0 Hz, 3H). MS: M 1 486 Ejemplo 35:

Síntesis de 1-(4-(4-(3-sulfam o¡lfen¡l)-1H -1.2.3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l)-5-(tr¡fluorom et¡l)-1H -p¡razol-4-carbox¡lato de etilo. El com puesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejem plo 21. El producto crudo se som ete a cromatografía en colum na utilizando éter de petróleo/acetato de etilo 8:2 y luego éter de petróleo/acetato de etilo 5 :5 (+ H C O O H 0,1 % ) como eluyente, produciendo el com puesto 35 como un polvo de color amarillo(42 % ) . Datos analíticos:

1 H -R M N (300 MHz, DM SO-d6): 5 9,61 (s, 1H ), 8,46 (s, 1H ), 8,38 (s, 1H ), 8 ,22 (d, J 8,8 Hz, 2H), 8 ,15 (d, J 7 ,7 Hz, 2H), 7 ,89 -7 ,81 (m, 3H), 7 ,74 (t, J 7 ,7 Hz, 1H ), 7 ,51 (b rs, 2H), 4 ,34 (q, J 6,9 Hz, 2H), 1 ,32 (t, J 7 ,1 Hz, 3H). MS: M 1 507 Ejemplo 36:

Síntesis de ácido 3-(1-(4-(3.5-b¡s(tr¡fluorom et¡l)-1H -p ¡razol-1-¡l)fen¡l)-1H -1.2.3-tr¡azol-4 -¡l)benzo ¡co.

A una suspensión de 1-(4-azidofen¡l)-3,5-b¡s(tr¡fluorom etil)-1H-p¡razol (Intermedio 7 en el esquem a c) (0,1 g, 0 ,31 mmol) en agua (612 j l) y t-B uO H (612 j l) se añadió alquino (35 jl). Luego, se añadieron 31 j l de una solución acuosa de ascorbato de sodio 1 M y sulfato de hierro pentahidratado (0,77 mg, 0,0031 mmol) bajo agitación vigorosa. La m ezcla se agitó durante la noche. D esp ués, se añadieron una solución acu o sa de am oniaco al 33 % (1 ml) y hielo y el precipitado se filtró bajo vacío y se aclaró con agua y heptano. El producto crudo se sometió a colum na de cromatografía usando éter de petróleo/acetato de etilo 8: 2 y luego éter de petróleo/acetato de etilo 2: 8 (+ H C O O H 0,1 % ) como eluyente para dar un polvo de color amarillo (63 % ) .

Datos analíticos:

1 H -R M N (300 MHz, DM SO-d6): 5 9 ,1 (s, 1H ), 8 ,55 (s, 1H ), 8 ,25 (d, J 8,8 Hz, 2H), 8,20 (s, 1H ), 8 ,10 -7 ,86 (m, 4H), 7,66 (t, J 7,7, 1H ). MS: M 1 468

Ejemplo 37:

Síntesis de ácido 4-(1-(4-(3.5-b ¡s(tr¡flu orom et¡l)-1H -p¡razo l-1-¡l)fen¡l)-1H -1.2.3-tr¡azo l-4-¡l)benzo¡co.

El com puesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejem plo 36. El producto crudo se som ete a cromatografía en columna utilizando éter de petróleo/acetato de etilo 3 :7 y luego acetato de etilo como eluyente, produciendo el compuesto 37 como un polvo de color amarillo(44 % ) .

Datos analíticos:

1 H -R M N (300 MHz, (C H a ^ C O ): 5 9 ,31 (s, 1H ), 8,29 (d, J 8,1 Hz, 2H), 8 ,21 -8 ,12 (m, 4H), 7 ,95 (d, J 8 ,1 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H ). MS: M 1 468

Ejemplo 38:

Síntesis de 1-(4-(3.5-b¡s(tr¡fluorom et¡l)-1H -p ¡razol-1-¡l)fen¡l)-4 -fen¡l-1H -1.2.3-tr¡azol.

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 36. El producto crudo se somete a cromatografía en columna utilizando éter de petróleo/acetato de etilo 8:2 y luego acetato de etilo como eluyente, produciendo el compuesto 38 como un sólido de color amarillo (92 %).

Datos analíticos:

1H-RMN (300 MHz, DMSO-da): 59,39 (s, 1H), 8,22 (d, J 8,0 Hz, 2H), 8,12-7,80 (m, 5H), 7,55 (s, 1H), 7,52 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,41 (t, J 7,4 Hz, 1H). MS: M+1 424

Ejemplo 39:

Síntesis de ácido 4-(1-(4-(3.5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-1H-1,2.3-tr¡azol-4-¡l)butano¡co.

El compuesto del título se s¡ntet¡zó s¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 36. El producto crudo se somete a cromatografía en columna ut¡l¡zando éter de petróleo/acetato de et¡lo 7:3, acetato de et¡lo/metanol 9:1 y acetato de et¡lo/metanol 8:2 como eluyente, produc¡endo el compuesto 39 como un sól¡do blanco (65 %).

Datos analít¡cos:

1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 58,76 (s, 1H), 8,15 (d, J 8,5 Hz, 2H), 7,95-7,81 (m, 3H), 2,76 (t, J 7,1 Hz, 2H), 2,36 (t, J 7,1 Hz, 2H), 1,92 (qu¡nt, J 7,1 Hz, 2H). MS: M+1 434

Ejemplo 40:

Síntes¡s de 3-(1-(4-(3.5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)fenol.

El compuesto del título se s¡ntet¡zó s¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 36. El producto crudo se somete a cromatografía en columna ut¡l¡zando éter de petróleo/acetato de et¡lo 9:1 y luego éter de petróleo/acetato de et¡lo 7:3 como eluyente, produc¡endo el compuesto 40 como polvo blanco (74 %).

Datos analít¡cos:

1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 9,64 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,22 (d, J 8,8 Hz, 2H), 7,93 (d, J 8,8 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,40 (br s, 1H), 7,37-7,26 (m, 2H), 6,80 (d, J 6,9 Hz, 1H). MS: M+1 441

Ejemplo 41:

Síntes¡s de ác¡do 4-(4-(4-(4-(etox¡carbon¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol-1-¡l)butano¡co.

A una suspens¡ón de az¡da (37,4 mg, 0,29 mmol) en agua (570 j l) y t-BuOH (570 j l) 1-(4-et¡n¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de et¡lo (91 mg, 0,29 mmol). Luego, se añad¡eron 30 j l de una soluc¡ón acuosa de ascorbato de sod¡o 1 M y sulfato de cobre pentah¡dratado (0,72 mg, 0,0029 mmol) bajo ag¡tac¡ón v¡gorosa y la mezcla se dejó reacc¡onar durante la noche. Se añad¡ó h¡elo para prec¡p¡tar el producto, que se f¡ltró bajo vacío y se aclaró con agua y heptano. El producto crudo se somet¡ó a una columna de cromatografía usando éter de petróleo/acetato de et¡lo 8: 2, éter de petróleo/acetato de et¡lo 2: 8 (+ HCOOH 0,1 %) y acetato de et¡lo (+ HCOOH 0,1 %) como eluyente, produc¡endo el compuesto 41 como un polvo balncuzco (68 %).

Datos analít¡cos:

1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 58,74 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,05 (d, J 8,3 Hz, 2H), 7,63 (d, J 8,3 Hz, 2H), 4,47 (t, J 6,9 Hz, 2H), 4,33 (q, J 6,9 Hz, 2H), 2,30 (t, J 6,9 Hz, 2H), 2,11 (qu¡nt, J 6,9 Hz, 2H), 1,31 (t, J 7,1 Hz, 3H). MS: M+1 438 Ejemplo 42:

Síntes¡s de 1-(4-(1-(4-clorofen¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)fen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de et¡lo.

El compuesto del título se s¡ntet¡zó s¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 41. El producto crudo se somete a cromatografía en columna ut¡l¡zando éter de petróleo/acetato de et¡lo 9:1, éter de petróleo/acetato de et¡lo 8:2 y éter de petróleo/acetato de et¡lo 7:3 como eluyente, produc¡endo el compuesto 42 como un polvo de color amar¡llo(58 %).

Datos analít¡cos:

1H-RMN (300 MHz, CDCla): 58,25 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,04 (d, J 8,7 Hz, 2H), 7,76 (d, J 8,7 Hz, 2H), 7,60-7,48 (m, 4H), 4,38 (q, J 7,1 Hz, 2H), 1,39 (t, J 7,1 Hz, 3H). MS: M+1 462

Ejemplo 43:

Síntes¡s de 1-(4-(1-(3-am¡nofen¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)fen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de et¡lo.

El compuesto del título se s¡ntet¡zó s¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 41. El producto crudo se somete a cromatografía en columna ut¡l¡zando éter de petróleo/acetato de et¡lo 7:3 y luego éter de petróleo/acetato de et¡lo 5:5 como eluyente, produc¡endo el compuesto 43 como un sól¡do de color marrón oscuro (69 %).

Datos analíticos:

1H-RMN (300 MHz, DMSO-da): 89,30 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,14 (d, J 8,3 Hz, 2H), 7,68 (d, J 8,3 Hz, 2H), 7,27 (t, J 7,7 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,99 (d, J 7,7 Hz, 1H), 6,69 (d, J 7,7 Hz, 1H), 5,59 (brs, 2H), 4,33 (q, J 7,0 Hz, 2H), 1,32 (t, J 7,1 Hz, 3H). MS: M+1 443

Ejemplo 44:

Síntesis de 1-(4-(1-(3-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)fen¡l)-5-(tr¡fluorometil)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 41. El producto crudo se sometió a columna cromatográfica con éter de petróleo/acetato de etilo 95:5, éter de petróleo/acetato de etilo 8:2 y luego éter de petróleo/acetato de etilo 5:5 como eluyente, produciendo el compuesto 44 como un sólido de color amarillo pálido (30 %).

Datos analíticos:

1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 89,39 (s, 1H), 8,99 (d, J 5,8 Hz, 1H), 8,71 (d, J 5,8 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,21 (d, J 8,3 Hz, 2H), 8,13 (t, J 5,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J 8,3 Hz, 2H), 4,33 (q, J 7,0 Hz, 2H), 1,32 (t, J 7,0 Hz, 3H). MS: M+1 447 Ejemplo 45:

Síntesis de ácido 3-(4-(4-(4-(4-etox¡carbon¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol-1-¡l)benzo¡co. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 41. El producto crudo se somete a cromatografía en columna utilizando éter de petróleo/acetato de etilo 8:2 , acetato de etilo y luego acetato de etilo/metanol (+ HCOOH 0,1 %) como eluyente, produciendo el compuesto 45 como un sólido de color amarillo (43 %).

Datos analíticos:

1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 89,58 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,22 (d, J 7,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J 8,0 Hz, 2H), 8,07 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,80 (t, J 7,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J 8,0 Hz, 2H), 4,31 (q, J 7,1 Hz, 2H), 1,30 (t, J 7,1 Hz, 3H). MS: M+1 472

Ejemplo 46:

Síntesis de ácido 4-(4-(4-(4-(etox¡carbon¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol-1-¡l)benzo¡co.

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 41. El producto crudo se somete a cromatografía en columna utilizando éter de petróleo/acetato de etilo 8:2 , éter de petróleo/acetato de etilo 2:8 (+ HCOOH 0,1 %) y acetato de etilo/metanol 9:1 (+ HCOOH 0,1 %) como eluyente, produciendo el compuesto 46 como un polvo blanco (83 %).

Datos analíticos:

1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 89,57 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,25-8,04 (m, 6H), 7,71 (d, J 8,3 Hz, 2H), 4,33 (q, J 7,1 Hz, 2H), 1,32 (t, J 6,9 Hz, 3H). MS: M+1 472

Ejemplo 47:

Síntesis de 1-(4-(1-(3.5-d¡metox¡fen¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)fen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 41. El producto crudo se sometió a columna cromatográfica con éter de petróleo/acetato de etilo 8:2 y luego éter de petróleo/acetato de etilo 6:4 como eluyente, produciendo el compuesto 47 como un polvo de color amarillo(71 %).

Datos analíticos:

1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 89,44 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,12 (d, J 8,4 Hz, 2H), 7,69 (d, J 8,4 Hz , 2H), 7,15 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 4,32 (q, J 6,8 Hz, 2H), 3,86 (s, 6H), 1,31 (t, J 7,1 Hz, 3H). MS: M+1 488

Ejemplo 48:

Síntesis de 1-(4-(1-(4-metox¡fen¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)fen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo.

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 41. El producto crudo se somete a cromatografía en columna utilizando éter de petróleo/acetato de etilo 8:2 como eluyente para dar el compuesto 48 como polvo de color amarillo (68 %).

Datos analíticos:

1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 88,19 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,04 (d, J 7,8 Hz, 2H) 7,69 (d, J 7,7 Hz, 2H), 7,52 (d, J 7,7 Hz, 2H), 7,05 (d, J 7,8 Hz, 2H), 4,38 (q, J 6,9 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,39 (t, J 6,6 Hz, 3H). MS: M+1 458

Ejemplo 49:

Síntesis de 1-(4-(1-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)fen¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo.

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 41. El producto crudo se sometió a columna cromatográfica con éter de petróleo/acetato de etilo 5:5 y luego éter de petróleo/acetato de etilo 4:6 como eluyente, produciendo el compuesto 49 como un sólido blanco (72 %).

Datos analíticos:

1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 89,53 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,75 (d, J 5,0 Hz, 1H), 8,40 (d, J 7,1 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,14 (d, J 8,2 Hz, 2H), 7,75-7,66 (m, 3H), 4,33 (q, J 6,9 Hz, 2H), 1,29 (t, J 7,1 Hz, 3H). MS: M+1 429

Ejemplo 50:

Síntesis de 1-(4-(1-(p¡r¡d¡n-4-¡I)-1H-1.2.3-tr¡azoI-4-¡I)fen¡I)-5-(tr¡fIuoromet¡I)-1H-p¡razoI-4-carbox¡Iato de etilo.

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 41. El producto crudo se sometió a columna cromatográfica con éter de petróleo/acetato de etilo 2:8 y luego éter de petróleo/acetato de etilo 1:9 como eluyente, produciendo el compuesto 50 como un sólido blanco (67 %).

Datos analíticos:

1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 89,66 (s, 1H), 8,86 (br s, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,15 (d, J 8,3 Hz, 2H), 8,04 (d, J 5,2 Hz, 2H), 7,73 (d, J 8,3 Hz, 2H), 4,33 (q, J 6,9 Hz, 2H), 1,32 (t, J 7,1 Hz, 3H). MS: M+1 429

Ejemplo 51:

Síntesis de 1-(4-(1-(3.4-d¡metox¡fen¡I)-1H-1.2.3-tr¡azoI-4-¡I)fen¡I)-5-(tr¡fIuoromet¡I)-1H-p¡razoI-4-carbox¡Iato de etilo. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 41. El producto crudo se sometió a columna cromatográfica con éter de petróleo/acetato de etilo 7:3 y luego éter de petróleo/acetato de etilo 6:4 como eluyente, produciendo el compuesto 51 como un polvo blanco (72 %).

Datos analíticos:

1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 89,37 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,13 (d, J 8,3 Hz, 2H), 7,76 (d, J 8,3 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,48 (d, J 8,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J 8,5 Hz, 1H), 4,33 (q, J 6,9 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 1,31 (t, J 6,9 Hz, 3H). MS: M+1 488

Ejemplo 52:

Síntesis de 4-(4-(3.5-b¡s(tr¡fIuoromet¡I)-1H-p¡razoI-1-¡I)fen¡I)-1-(4-metox¡fen¡I)-1H-1.2.3-tr¡azoI.

A una suspensión de azida (43 mg, 0,29 mmol) en agua (570 j l) y t-BuOH (570 j l) se añadió 1-(4-etin¡lfenil)-3,5-bis(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol (Intermedio 13 en esquema f) (88 mg, 0,29 mmol). A continuación, se añadieron 30 j l de una solución acuosa de ascorbato de sodio 1 M y sulfato de hierro pentahidratado (0,72 mg, 0,0029 mmol) bajo agitación vigorosa y la mezcla se dejó reaccionar durante la noche. Se añadió hielo para precipitar el producto, que se filtró al vacío y se aclaró con agua y heptano. El producto crudo se sometió a una columna de cromatografía usando éter de petróleo/acetato de etilo 8: 2, éter de petróleo/acetato de etilo 6: 4 y éter de petróleo/acetato de etilo 2 : 8 como eluyente, produciendo el compuesto 52 como un polvo de color amarillo (66 %).

Datos analíticos:

1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 89,30 (s, 1H), 8,16 (d, J 8,2 Hz, 2H), 7,87 (d, J 8,9 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,79 (d, J 8,9 Hz, 2H), 7,20 (d, J 8,2 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H). MS: M+1 454

Ejemplo 53:

Síntesis de ácido 4-(4-(4-(3.5-b¡s(tr¡fIuoromet¡I)-1H-p¡razoI-1-¡I)fen¡I)-1H-1.2.3-tr¡azoI-1-¡I)butano¡co.

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 52. El producto crudo se sometió a columna cromatográfica con acetato de etilo y luego acetato de etilo/metanol 9:1 como eluyente, produciendo el compuesto 53 como un polvo de color amarillo pálido (71 %).

Datos analíticos:

1H-RMN (300 MHz, DMSO-da): 88,75 (s, 1H), 8,07 (d, J 7,4 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,70 (d, J 7,4 Hz, 2H), 4,47 (t, J 7,1 Hz, 2H), 3,33 (t, J 7,1 Hz, 2H), 2,14 (quint, J 7,1 Hz, 2H). MS: M+1 434

Ejemplo 54:

Síntesis de 4-(4-(3.5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-1-(3,4-d¡metox¡fen¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol.

El compuesto del título se s¡ntet¡zó s¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 52. El producto crudo se somet¡ó a columna cromatográf¡ca con éter de petróleo/acetato de et¡lo 6:4 como eluyente, produc¡endo el compuesto 54 como un polvo de color naranja pál¡do (87 %).

Datos analít¡cos:

1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 89,38 (s, 1H), 8,16 (d, J 8,3 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,77 (d, J 8,3 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,48 (d, J 8,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J 8,6 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,79 (s, 3H). MS: M+1 484

Ejemplo 55:

Síntes¡s de ác¡do 3-(4-(4-(3.5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol-1-¡l)benzo¡co.

El compuesto del título se s¡ntet¡zó s¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 52. El producto crudo se somet¡ó a columna cromatográf¡ca con éter de petróleo/acetato de et¡lo 2:8 y luego acetato de et¡lo (+ HCOOH 0,1 %) como eluyente, produc¡endo el compuesto 55 como un polvo blanco (59 %).

Datos analít¡cos:

1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 89,62 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,28-8,15 (m, 3H), 8,08 (d, J 7,1 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,88-7,71 (m, 3H). MS: M+1 468

Ejemplo 56:

Síntes¡s de 1-(4-(1-(4-clorofen¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)fen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de met¡lo.

El compuesto del título se s¡ntet¡zó s¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 52. El producto crudo se somet¡ó a columna cromatográf¡ca con éter de petróleo/acetato de et¡lo 2:8 como eluyente, produc¡endo el compuesto 56 como un polvo de color marrón pál¡do (42 %).

Datos analít¡cos:

1H-RMN (300 MHz, CDCla): 88,26 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,04 (d, J 8,6 Hz, 2H), 7,76 (d, J 8,6 Hz, 2H), 7,57-7,49 (m, 4H), 3,92 (s, 3H). MS: M+1 448

Ejemplo 57:

Síntes¡s de 1-(4-(1-(4-clorofen¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)fen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de ¡soprop¡lo. El compuesto del título se s¡ntet¡zó s¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 52. El producto crudo se somet¡ó a columna cromatográf¡ca con acetato de et¡lo como eluyente, produc¡endo el compuesto 57 como un polvo blanco (59 %).

Datos analít¡cos:

1H-RMN (300 MHz, CDCla): 88,26 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,03 (d, J 8,4 Hz, 2H), 7,75 (d, J 8,4 Hz, 2H), 7-61-7,42 (m, 4H), 5,24 (ept, J 6,3 Hz, 1H), 1,36 (d, J 6,0 Hz, 6H). MS: M+1 476

Ejemplo 58:

Síntes¡s de ác¡do 3-(1-(4-(4-(metox¡carbon¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)benzo¡co. A una suspens¡ón de az¡da (0,1 g, 0,31 mmol) en agua (570 pl) y t-BuOH (570 pl) se añad¡ó el alqu¡no (35 pl). Luego, se añad¡eron 29 pl de una soluc¡ón acuosa de ascorbato de sod¡o 1 M y sulfato de cobre pentah¡dratado (0,72 mg, 0,29 mmol) bajo ag¡tac¡ón v¡gorosa. La mezcla se ag¡tó durante la noche. Luego, los volát¡les se el¡m¡naron bajo pres¡ón reduc¡da y el producto crudo se somet¡ó a columna de cromatografía ut¡l¡zando éter de petróleo/acetato de et¡lo 3: 7, éter de petróleo/acetato de et¡lo 1: 9, acetato de et¡lo y luego acetato de et¡lo/metanol 9: 1 (+ HCOOH 1 %) como eluyente, produc¡endo el compuesto 58 como un polvo amar¡llento (49 %).

Datos analít¡cos:

1H-RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 8 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,26-8,19 (m, 3H), 7,97 (d, J 6,9 Hz, 1H), 7,84 (d, J 8,4 Hz, 2H), 7,62 (t, J 6,9 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H). MS: M+1 458

Ejemplo 59:

Síntesis de ácido 3-(1-(4-(4-(¡sopropox¡carbon¡l)-5-(tr¡fluorom et¡l)-1H -p¡razol-1-¡l)fen¡l)-1H -1.2.3-tr¡azol-4-¡l)benzo¡co.

El com puesto del título se s¡ntet¡zó s¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejem plo 58. El producto crudo se som ete a cromatografía en columna ut¡l¡zando éter de petróleo/acetato de et¡lo 3:7. éter de petróleo/acetato de et¡lo

1:9. acetato de et¡lo y luego acetato de et¡lo/metanol 9:1 (+ H C O O H 1 % ).c o m o eluyente. produc¡endo el compuesto

59 como polvo blanco (51 % ) .

Datos analít¡cos:

1 H -R M N (300 MHz. DM SO-da): 8 9.58 (s. 1H ). 8.55 (s. 1H ). 8.23 (s. 1H ). 8.27 - 8.05 (m. 3H). 7.97 (d. J 7.6 Hz. 1H).

7.86 (d. J 8.4 Hz. 2H). 7.64 (t. J 7.6 Hz. 1H ). 5.15 (ept. J 6.3 Hz. 1H). 1.32 (t. J 6.0 Hz. 6H).M S: M 1 486

Ejemplo 60:

Síntes¡s de ác¡do 3-(1-(4-(4-((p entan-2-¡lo x¡)carbon¡l)-5-(tr¡fluorom et¡l)-1H -p ¡razol-1-¡l)fen¡l)-1H -1.2.3-tr¡azol-4-¡l)benzo¡co.

El com puesto del título se s¡ntet¡zó s¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejem plo 58. El producto crudo se som ete a cromatografía en columna ut¡l¡zando éter de petróleo/acetato de et¡lo 8:2. éter de petróleo/acetato de et¡lo

7:3. éter de petróleo/acetato de et¡lo 5:5. éter de petróleo/acetato de et¡lo 3 :7 (+ H C O O H 1 % ) como eluyente. produc¡endo el com puesto 60 como polvo blanco (59 % ) .

Datos analít¡cos:

1 H -R M N (300 MHz. C D 3C l3): 88.59 (s. 1H ). 8.42 (s. 1H ). 8.18 -8.10 (m. 4H). 8.00 (d. J = 8.5 Hz. 2H). 7.65 (d. J = 8.5 Hz.

2H). 1.80 -1.65 (m .2H). 1.63 -1.50 (m. 1H ). 1.42 -1.31 (m. 5H). 0.95 (t. J 7.4 H z.3H ). MS: M 1 514

Ejemplo 61:

Síntes¡s de ác¡do 3-(1-(4-(4-((p¡r¡d¡n-4-¡lm etox¡)carbon¡l)-5-(tr¡fluorom et¡l)-1H -p¡razol-1-¡l)fen¡l)-1H -1.2.3-tr¡azol-4-¡l)benzo¡co.

El com puesto del título se s¡ntet¡zó s¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejem plo 58. El producto crudo se som ete a cromatografía en colum na ut¡l¡zando éter de petróleo/acetato de et¡lo 2 :8 y acetato de et¡lo (+ H C O O H 1 % ) como eluyente. produc¡endo el compuesto 61 como polvo blanco (56 % ) .

Datos analít¡cos:

1 H -R M N (300 MHz. C D 3OD): 8 9.60 (br s. 1H ). 8.73 -8.49 (m. 5H). 8.30 -8.16 (m. 3H). 8.08-7.68 (m. 5H). 7.47 (s. 1H).

5.43 (s. 2H ).M S: M 1 535

Ejemplo 62:

ácido 3-(1-(4-(4-((2-morfolmoetoxi)carboml)-5-(trifluorometM)-1H-pirazoM-N)feml)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico.

El com puesto del título se s¡ntet¡zó s¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejem plo 58. El producto crudo se som ete a cromatografía en colum na ut¡l¡zando éter de petróleo/acetato de et¡lo 2:8. acetato de et¡lo y acetato de et¡lo/metanol 9 :1 (+ H C O O H 1 % ).co m o eluyente. produc¡endo el compuesto 62 como polvo de color amar¡llo pál¡do

(33 % ) .

Datos analít¡cos:

1 H -R M N (300 MHz. DM SO -De): 88.40 (d. J= 7.6 Hz. 2H). 8.26 (s. 1H). 8.18 (s. 1H ). 8.04 (s. 1H ). 7.52 (t. J= 7.6 Hz. 1H ).

7.80 (d. J= 8.3 Hz). 7.39 (d. J= 8.3 H z. 2H). 4.54 (t. J= 5.8 Hz. 2H). 3.84 (m. 4H). 2.98 (t. J= 5.8 Hz. 2H). 2.82 (m. 4H).M S:

M 1 557

E n sa yo s b¡ológ¡cos

El exper¡mento clave para ejempl¡f¡car la entrada de C a 2+ operada en Alm acenam iento (S O C E ). como se la conoce hoy en día. se muestra en la F¡gura 1. En resumen. el vac¡ado del alm acén de E R /S R conduce a la apertura de un canal de m em brana plasm át¡ca a través del cual el C a 2+ puede flu¡r de regreso en la célula y estos dos fenómenos se pueden d¡secc¡onar agregando C a 2+ a la soluc¡ón extracelular después de que se agotan los alm acenes ¡ntracelulares.

Este enfoque exper¡mental s¡mple pero poderoso s¡gue s¡endo vál¡do para desenm ascarar el fenómeno en los cr¡bados.

Cultivos celulares

Se obtuvieron células BV-2 microgliales primarias de ratón inmortalizadas de ATCC (ATCC® CRL-2540™, Rockville, MD, EE. UU.) y se cultivaron en medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM; Sigma-Aldrich, Italia), suplementado con FBS inactivado por calor al 10 % (Gibco, Italia), 1-glutamina 50 mg/ml (Sigma-Aldrich, Italia), penicilina 10 U/ml y estreptomicina 100 mg/ml (Sigma-Aldrich, Italia) a 37 °C, bajo una atmósfera humidificada con CO²al 5 %. Para los experimentos, las células se sembraron en placas de 2 x 104 por ml en placas de 24 pocillos) o en cubreobjetos de vidrio a concentraciones de 4x104 por ml (cubreobjetos de 24 mm de diámetro en placas de 6 pocillos).

Se obtuvieron células HEK de riñón embrionario humano de ATCC (ATCC® CRL-1573™, Rockville, MD, EE. UU.) y se cultivaron en medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM; Sigma-Aldrich, Italia), suplementado con FBS inactivado por calor al 10 % (Gibco, Italia), 1-glutamina 50 mg/ml (Sigma-Aldrich, Italia), penicilina 10 U/ml y estreptomicina 100 mg/ml (Sigma-Aldrich, Italia) a 37 °C, bajo una atmósfera humidificada con CO²al 5 %. Para los experimentos, las células se sembraron sobre cubreobjetos de vidrio a concentraciones de 5 x 104 por ml (cubreobjetos de 24 mm de diámetro en placas de 6 pocillos).

La línea inmortalizada de células Jurkat de linfocitos T humanos se obtuvo a partir de ATCC (ATCC® TIB-152™, Rockville, MD, EE. UU.) y se cultivaron en Roswell Park Memorial Institute Medium (RPMI 1640; Sigma-Aldrich, Italia), suplementado con FBS inactivado por calor al 10 % (Gibco, Italia), 1-glutamina 50 mg/ml (Sigma-Aldrich, Italia), penicilina 10 U/ml y estreptomicina 100 mg/ml (Sigma-Aldrich, Italia) a 37 °C, bajo una atmósfera humidificada con CO²al 5 %. Para los experimentos, las células se sembraron sobre cubreobjetos de vidrio a concentraciones de 6 x 104 por ml (cubreobjetos de 24 mm de diámetro en placas de 6 pocillos).

Ensayos fluorométricos fluo-4 para determinar la actividad de compuestos novedosos direccionados a SOCE

Se cargaron células BV-2 con 5 pM de Fluo-4 AM en presencia de 0,02 % de Pluronic-127 (ambos de Life Technologies, Italia) y 10 pM de sulfinpirazona en tampón Krebs-Ringer (KRB, 135 mM NaCl, 5 mM KCl, KH²PO⁴0,4 mM, MgSO⁴1 mM, glucosa 5,5 mM, h Ep ES 20 mM, pH 7,4) que contiene CaCh 2 mM (30 min, temperatura ambiente). Posteriormente, las células se lavaron e incubaron con KRB durante otros 30 minutos para permitir la desesterificación de Fluo-4 AM. Los experimentos se llevaron a cabo antes y durante la exposición de las células a la solución libre de Ca2+. En ausencia de Ca2+, los almacenes de Ca2+ intracelulares se agotaron con 2,5-t-butilhidroquinona (tBHQ, 50 pM; Sigma-Aldrich, Italia), un veneno SERCA, y luego se volvió a agregar calcio 2 mM a la solución extracelular. A continuación, la fluorescencia se monitoriza secuencialmente durante un segundo en cada pocillo durante 600 segundos con excitación a 494 nm y una longitud de onda de emisión a 516 nm en el lector de placas V3 Victor (Perkin Elmer), generando curvas de tiempo para cada pocillo. Los datos se analizaron utilizando Microsoft Excel y GraphPad Prism.

El porcentaje de inhibición de SOCE para cada compuesto se determinó basándose en el valor del influjo de calcio inducido por tBHQ en las células BV-2 (Tabla 2 ). Sorprendentemente, los presentes inventores identificaron dos compuestos de primera clase que potenciaron selectivamente la entrada de calcio, tales como ácido 4-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico y 1-(4-(1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato (Tabla 3).

Tabla 2

continuación

Tabla 3

La Figura 2A muestra trazas representativas de un compuesto sin actividad y compuestos que positivamente (ácido 4-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il) benzoico) y negativamente (ácdo 3-(1-(4-(4-(etoxicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1 -il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il) benzoico) regularon SOCE.

Evaluación biológica de compuestos direccionados a SOCE mediante mediciones de Fura-2 Ca2+

Los compuestos también se probaron en células Jurkat en análisis de una sola célula usando Fura-2 AM en cubreobjetos. Las células Jurkat se cargaron con Fura-2 AM 5 pM en presencia de 0,02 % de Pluronic-127 (ambos de Life Technologies, Italia) y sulfinpirazona 10 pM en tampón Krebs-Ringer (KRB, 135 mM NaCl, 5 mM KCl, 0,4 mM KH²PO⁴, MgSO⁴1 mM, glucosa 5,5 mM, HEPES 20 mM, pH 7,4) que contiene CaCh 2 mM (30 min, temperatura ambiente). Posteriormente, las células se lavaron e incubaron con KRB durante otros 30 minutos para permitir la desesterificación de Fura-2AM. Para medir la entrada de calcio operada en Almacenamiento, se monitorizaron los cambios en el Ca2+ citosólico tras el agotamiento de los almacenes de Ca2+ intracelular. Los experimentos se llevaron a cabo antes y durante la exposición de las células a la solución libre de Ca2+. En ausencia de Ca2+, los almacenes de Ca2+ intracelulares se agotaron por inhibición de la bomba vesicular de Ca2+ por 2,5-t-butilhidroquinona (tBHQ, 50 pM; Sigma-Aldrich, Italia). La re-adición de Ca2+ 2 mM permitió evaluar la SOCE. Durante los experimentos, los cubreobjetos se montaron en la cámara de adquisición y se colocaron en la platina de un microscopio epi-fluorescente Leica DMI6000 equipado con un objetivo S Fluor x40/1.3. Fura-2 se excitó alternando 340 y 380 nm usando un monocromador Polychrome IV (Till Photon- ics, Alemania) y la luz de emisión de la sonda se filtró a través de un filtro de paso de banda 520/20 y se recolectó con una cámara CCD enfriada (Hamamatsu, Japón). Las señales de fluorescencia se adquirieron y procesaron utilizando el software MetaFluor (Molecular Device, Sun-Nyvale, CA, EE. UU.). Para cuantificar las diferencias en las amplitudes de los transitorios de Ca2+, los valores de la relación se normalizaron utilizando la fórmula AF/F0 (denominada relación Fura-2 normalizada, "relación normal Fura"). El porcentaje de modulación de SOCE para cada uno de los 15 compuestos se determinó basándose en el valor del influjo de calcio inducido por tBHQ en las células Jurkat. Los datos se analizaron utilizando Microsoft Excel y GraphPad Prism. Los ejemplos se presentan en las Tablas 4 y 5.

Tabla 4

Tabla 5

Modulación farmacológica de Orail y STIM1 mutados

Los plásmidos de tipo silvestre y mutados que codifican proteínas presentes en pacientes con TAM se transfectaron transitoriamente en células HEK para evaluar SOCE. Dado que la miopatía de agregados tubulares (TAM) es un trastorno dominante, se razonó que un fenotipo celular debería haber sido observable también en presencia de proteína endógena de tipo silvestre. Como se ve en la Figura 3, las células HEK que sobreexpresan STIM1 u Orail de tipo salvaje muestran una SOCE aumentada en comparación con las células de control. Cuando las células se transfectan con cualquiera de las tres formas mutadas de STIM1, se observa un aumento significativo adicional tanto en la tasa como en la SOCE general (Fig. 3A). De manera similar, ambos mutantes de Orail produjeron resultados similares, con una potenciación de la tasa y la SOCE general (Fig. 3B). Es importante destacar que esto demuestra que el fenotipo molecular de TAM se puede recapitular en un sistema in vitro mediante compuestos ejemplificados en este documento.

El efecto del compuesto ácido 3-(1-(4-(4-(etoxicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico sobre estas mutaciones se presenta en la figura 4. Como se puede observar, el compuesto es capaz de revertir la sobreactivación de las proteínas mutadas STIM1 y Orail (Figura 4a y 4B). La Figura 5 muestra una respuesta a la dosis del mismo compuesto como un ejemplo en dos mutaciones.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Com puesto de fórmula (I)

en la que:

A se selecciona de H o C F 3;

B se selecciona de H, C O O H o C O O R i;

el anillo Hy se selecciona de:

C se selecciona de grupo alquilo C 1-8 sustituido o no sustituido, grupo alquenilo C 2-8 sustituido o no sustituido, grupo alquinilo C 2-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C 3-6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, (C H 2)m-alquilo C 1-8, (C H 2)m-alquenilo C 2-8, grupo (C H 2)m-alquinilo C 2-8, (C H 2)m-cicloalquilo, grupo (C H 2)m-arilo y (C H 2)m-heterocíclico, en la que m es un entero de 1 a 4;

R 1 se selecciona de grupo alquilo C 1-8 sustituido o no sustituido, grupo alquenilo C 2-8 sustituido o no sustituido, grupo alquinilo C 2-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C 3-6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, (C H 2)n-alquilo C 1-8, (C H 2)n-alquenilo C 2-8, grupo (C H 2)n-alquinilo C 2-8, (C H 2)n-cicloalquilo, (C H 2)n-arilo y (C H 2)n- heteroarilo, en la que n es un entero de 1 a 4; en la que uno o m ás sustituyentes de C y R 1 se seleccionan independientemente de halógeno, -C H 3, -C H 2F, -C H F ² , - C F ³ , -O R ² , -C N , -C O O R ² , -C O N R 2R 3,-N R 2R 3, -N H C O R ² , -N H S O ² R ² , -S (O )R ² , -S (O ) ² R ² , y - S O ² N H R ² ; en la que R 2 y R 3 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de H, grupo alquilo C 1- C 8 sustituido o no sustituido y grupo cicloalquilo C ³ - C ⁶ sustituido o no sustituido, en la que uno o m ás sustituyentes de R 2 y R 3 se seleccionan de átomos de halógeno.

hidratos y/o solvatos farm acéuticam ente aceptables y/o sa le s y/o ésteres de los mismos.

2. Com puesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula (II):

en la que A, B y C tienen el significado como se defien en la reivindicación 1,

hidratos y/o solvatos farm acéuticam ente aceptables y/o sa le s y/o ésteres de los mismos.

3. Com puesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula (III):

en la que A, B y C tienen el significado como se define en la reivindicación 1,

hidratos y/o solvatos farm acéuticam ente aceptables y/o sa le s y/o ésteres de los mismos.

4. Com puesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que A se selecciona de H y C F ³ .

5. Com puesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que B se selecciona de H y C O O H .

⁶ . Com puesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R i se selecciona de metilo, etilo, tert-butilo e iso-propilo no sustituidos, pentan-2-ilo, piridin-4-il metilo, bencilo, 2-morfolinoetilo, y 1,1,1,3 ,3 ,3 -h e x a flu o ro - ² -m etilpropan- ² -ilo.

7. Com puesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que C se selecciona de:

⁸ . Com puesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, seleccionado de:

1-(4 -(4 -fenil-1H -1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorom etil)-1H -pirazol-4-carboxilato de etilo

1-(4-(4-(4-m etoxifenil)-1H -1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorom etil)-1H -pirazol-4-carboxilato de etilo

1-(4-(4-(3,5-dim etoxifenil)-1H -1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorom etil)-1H -pirazol-4-carboxilato de etilo ácido 4-(1-(4-(4-(etoxicarbonil)-5-(trifluorom etil)-1H -pirazol-1-il)fenil)-1H -1,2,3-triazol-4-il)butanoico

1-(4 -(4 -(4-am inofenil)-1H -1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorom etil)-1H -pirazol-4-carboxilato de etilo

1-(4-(4-(3-hidroxifenil)-1H -1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorom etil)-1H -pirazol-4-carboxilato de etilo

1-(4-(4-(4-clorofenil)-ÍH -1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorom etil)-1H -pirazol-4-carboxilato de etilo

1-(4 -(4 -(3-am inofenil)-1H -1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorom etil)-1H -pirazol-4-carboxilato de etilo

1-(4 -(4 -(pirid in-3-il)-1H -1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorom etil)-1H -pirazol-4-carboxilato de etilo

1-(4 -(4 -(3-am inofenil)-1H -1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorom etil)-1H -pirazol-4-carboxilato de etilo

1-(4 -(4 -(pirid in-2-il)-1H -1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorom etil)-1H -pirazol-4-carboxilato de etilo

1-(4-(4-(pirid in-4-il)-1H -1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorom etil)-1H -pirazol-4-carboxilato de etilo

1-(4-(4-(3,4-dim etoxifenil)-1H -1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorom etil)-1H -pirazol-4-carboxilato de etilo 1-(4-(4-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 1-(4-(4-(3-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 1-(4-(4-(2-acetamidofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 1-(4-(4-(3-acetamidofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 1-(4-(4-(2-acetamidofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo ácido 3-(1-(4-(4-(etoxicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico ácido 4-(l-(4-(4-(etoxicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico 1-(4-(4-(4-fenoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-4-fenil-1H-1,2,3-triazol

1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-4-(4-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol

1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-4-(3,5-dimetoxifenil)-1H-1,2,3-triazol

ácido 4-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)butanoico

4-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)anilina

3-(l-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenol

1- (4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-4-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol

3-(l-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)anilina

3- (l-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridina

4- (l-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-fluoropiridina

2- (l-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridina

4-(1-(4-(3>5-bis(trifluorometM)-1H-pirazol-1-M)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-M)piridina

1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1H-1,2,3-triazol

4-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metoxifenol

1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-4-(3-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol

N-(4-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)acetamida

N-(3-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)acetamida

N-(2-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)acetamida

N-(2-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)acetamida

ácido 4-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico

1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-4-(4-fenoxifenil)-1H-1,2,3-triazol

1-(4-(1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo

1-(4-(1-(4-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 1-(4-(1-(3,5-dimetoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo ácido 4-(4-(4-(4-(etoxicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)butanoico 1-(4-(1-(4-aminofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 1-(4-(1-(3-hidroxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 1-(4-(1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo

1-(4-(1-(3-aminofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 1-(4-(1-(piridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo

1-(4-(1-(3-fluoropiridin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 1-(4-(1-(piridin-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo

1-(4-(1-(piridin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo

1-(4-(1-(3,4-dimetoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 1-(4-(1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 1-(4-(1-(3-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 1-(4-(1-(4-acetamidofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 1-(4-(1-(3-acetamidofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 1-(4-(1-(2-acetamidofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo ácido 3-(4-(4-(4-(etoxicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico ácido 4-(4-(4-(4-(etoxicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico 1- (4-(1-(4-fenoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1-fenil-1H-1,2,3-triazol

4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1-(4-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol

4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1-(3,5-dimetoxifenil)-1H-1,2,3-triazol

ácido 4-(4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)butanoico

4-(4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)anilina

3- (5-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-3H-pirazol-3-il)fenol

4- (4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol

3-(4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1 -il)anilina

3- (4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)piridina

4- (4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3-fluoropiridina

2- (4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)piridina

4-(4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)piridina

4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1-(3,4-dimetoxifenil)-1H-1,2,3-triazol

4-(4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-metoxifenol

4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1-(3-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol

N-(4-(4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)acetamida

N-(3-(4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)acetamida ácido 3-(4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico

ácido 4-(4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico

4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1-(4-fenoxifenil)-1H-1,2,3-triazol

1-(4-(4-(3-carbamoilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 1-(4-(4-(3-(metoxicarbonil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 1-(4-(4-(3-sulfamoilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 1-(4-(l-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo

1-(4-(1-(4-cloro1^enil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-car^boxilato de tert-butilo 1-(4-(1-(4-cloro1^enil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-car^boxilato de isopropilo ácido 1-(4-(1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico

ácido 3-(l-(4-(4-(metoxicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico ácido 3-(l-(4-(4-(isopropoxicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico ácido 3-(l-(4-(4-((pentan-2-iloxi)carbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico ácido 3-(1-(4-(4-((piridin-4-ilmetoxi)carbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico

ácido 3-(1-(4-(4-((benciloxi)carbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico ácido 3-(l-(4-(4-((2-morfolinoetoxi)carbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico

ácido 3-(1-(4-(4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-metilpropan-2-il)oxi)carbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico

ácido 4-(1-(4-(4-(isopropoxicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il) picoliínico ácido 2-(1-(4-(4-(isopropoxicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)isonicotínico ácido 4-(l-(4-(4-(isopropoxicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)ftálico ácido 2-amino-5-(1-(4-(4-(isopropoxicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico

ácido 2-hidroxi-5-(1-(4-(4-(isopropoxicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico

9. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para su uso como agente terapéutico.

10. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el uso está en el tratamiento de enfermedades relacionadas con mutaciones de STIMI/Orail de pérdida o ganancia de función que incluyen miopatía de agregados tubulares (TAM), síndrome de Stormorken, síndrome de plaquetas de York e inmunodeficiencias. tales como inmunodeficiencia de células T, enfermedades linfoproliferativas, autoinmunidad, miopatía congénita, anhidrosis, esmalte dental y deterioro en la formación de trombos debido a un defecto en la activación plaquetaria.

11. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el uso está en el tratamiento de trastornos alérgicos, dolor, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, trastornos neurodegenerativos, síndromes mielodisplásicos, enfermedades hematológicas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético, enfermedades y trastornos del hígado, cáncer, infecciones virales, prevención del desarrollo del SIDA en individuos infectados por el VIH.

12. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un portador y/o vehículo farmacéuticamente aceptable.