CN102395562A - 新的p2x7r拮抗剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及新的P2X7R拮抗剂N-吲哚-3-基-乙酰胺和N-氮杂吲哚-3-基-乙酰胺化合物、包含该化合物的药物组合物及其用于预防性或治疗性地治疗由P2X7R活性介导的疾病的用途。

Description

新的P2X7R拮抗剂及其用途
本申请涉及新的P2X7R拮抗剂N-吲哚-3-基-乙酰胺和N-氮杂吲哚-3-基-乙酰胺化合物，包含这些化合物的药物组合物及其在预防性和治疗性治疗由P2X7R介导的疾病或病症中的用途。
背景
P2X7R是属于P2X离子移变通道家族的ATP-门控离子通道。该基因首先从大鼠的脑中分离出来(Surprenant等人(1996)272：735-738)，随后凭借其与P2X家族的其它成员之间的序列同源性，从人单核细胞库分离出来(Rassendren等人(1997)J.Biol.Chem.272：5482-5486；基因库(Genbank)登录号NM_002562，Y09561)。后来发现，P2X7R与介导ATP对肥大细胞和巨噬细胞的渗透作用的未经确认的P2Z受体相当(Dahlqvist和Diamant(1974)Acta Physiol.Scand.34：368-384；Steinberg和Silverstein(1987)J.Biol.Chem.262：3118-3122；Gordon(1986)Biochem.J.233：309-319)。P2X7R具有两个疏水性跨膜结构域、一个细胞外环，并且形成跨膜离子通道。P2X7R具有显著不同于其它P2X均聚体或杂聚体的药理学特性(North和Surprenant(2000)Annual Rev.Pharmacology Toxicology 40：563-580)。P2X7R需要ATP的水平超过1mM以实现活化，而其它P2X受体在ATP浓度≤100μM下活化(Steinberg等人(1987)J.Biol.Chem.262：8884-8888；Greenberg等人(1988)J.Biol.Chem.263：10337-10343)。虽然所有P2X受体在结合后均显示非选择性通道样特性，但是由P2X7R所形成的通道可迅速转变为可允许最大900道尔顿的分子通过的小孔(Virginio等人(1999)J.Physiol.519：335-346)。
P2X7R在造血细胞、肥大细胞、淋巴细胞、红细胞、成纤维细胞、郎格罕氏细胞和巨噬细胞中表达(Surprenant等人，1996，Science272：3118-3122)。在中枢神经系统中，已有报道表明P2X7R在神经胶质细胞、许旺氏细胞、星形胶质细胞以及在神经元中表达(Ferrari等人(1996)J.Immunol 156：1531-1539；Collo等人(1997)Neuropharmacology 36：1277-1283；Anderson和Nedergaard(2006)Trends Neuroscien 29：257-262)。
P2X7R参与免疫功能和炎性反应的调节。P2X7R在巨噬细胞中通过ATP的活化与T细胞的促有丝分裂刺激(Baricordi等人(1996)Blood 87：682-690)、细胞因子的释放(Griffiths等人(1995)J.Immol.154：2821-2828)和巨噬细胞多核体的形成(Falzoni等人(1995)J.Clin.Invest.95：1207-1216)有关。P2X7R参与促炎细胞中活性白介素-1β(IL-1β)的加工和释放(Perregaux和Gabel(1998)J Biol Chem 269：15195-15203；Ferrari等人，(2006)J Immunol 176：3877-3883)。通过ATP刺激P2X7R还可导致细胞凋亡和通过触发形成非选择性质膜小孔所致的细胞死亡(Di Virgilio等人(1998)Cell Death Differ.5：191-199)。
在由大鼠大脑中脑动脉闭塞诱导的缺血性损伤和坏死期间已经观察到P2X7R的上调(Collo等人(1997)Neuropharmacol 36：1277-1283)。近期的研究指出P2X7R在小胶质细胞的超氧化物生成中起作用，并且已经在用于阿尔茨海默氏病的转基因小鼠模型(Parvathenani等(2003)J Biol Chem 278：13300-13317)和在来自尸检的脑切片的多发性硬化损伤(Narcisse等(2005)Glia，49：245-258)的淀粉样斑块的周围探测到P2X7R的上调。
对因缺乏P2X7R而导致对机械和热刺激缺乏炎性和神经病性超敏反应的大鼠的研究表明，在P2X7R和炎性和神经病性疼痛之间存在关联性(Chessell等人(2005)Pain 114：386-396)。P2X7R的拮抗剂显著改善动物模型中的脊髓损伤的功能恢复和减少细胞死亡(Wang等人(2004)NatureMed 10：B21-B27)。
调节P2X7R的化合物已有报道。例如，Brilliant Blue(Jiang等人，Mol.Phamacol.58(2000)，82-88)、异喹啉1-[N，O-二(5-异喹啉磺酰基)-N-甲基-L-酪氨酰基]-4-苯基哌嗪和N-[1-[N-甲基-对-(5-异喹啉磺酰基)苄基]-2-(4-苯基哌嗪)乙基]-5-异喹啉磺酰胺(Humphreys等人，Mol.Pharmacol.，54(1998)，22-32)、金刚烷衍生物(WO 99/29660、WO 99/29661、WO 00/61569、WO01/42194、WO 01/44170、WO 01/44213、WO 01/94338、WO 03/041707、WO 03/042190、WO 03/080579、WO 04/074224、WO 05/014529、WO06/025783、WO 06/059945)、哌啶和哌嗪化合物(WO 01/44213、WO01/46200、WO 08/005368)、苯甲酰胺和杂芳基酰胺化合物(WO 03/042191、WO 04/058731、WO 04/058270、WO 04/099146、WO 05/019182、WO06/003500、WO 06/003513、WO 06/067444)、取代的酪氨酸衍生物(WO00/71529、WO 03/047515、WO 03/059353)、咪唑化合物(WO 05/014555)、氨基-四唑化合物(WO 05/111003)、氰基脒(WO 06/017406)、二环杂芳基衍生物(WO 05/009968、WO 06/102588、WO 06/102610、WO 07/028022、WO 07/109154、WO 07/109160、WO 07/109172、WO 07/109182、WO07/109192、WO 07/109201)、酰肼(WO 06/110516)和其它实例(WO99/29686、WO 04/106305、WO 05/039590、WO 06/080884、WO 06/086229、WO 06/136004、WO 07/025366、WO 07/056046、WO 07/056091、WO07/141267、WO 07/141269、WO 08/003697)是P2X7R的拮抗剂，而氧化的ATP(oATP)充当受体的不可逆的抑制剂(Chen等人，J.Biol.Chem.，268(1993)，8199-8203)。
因此，强有力的证据表明对P2X7R起作用的化合物可用于治疗疼痛、炎性过程和与诸如以下的疾病状态有关的变性性病症：类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣、过敏性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、气道高反应性、脓毒性休克、肾小球性肾炎、刺激性肠病、炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、动脉粥样硬化、恶性细胞的生长和转移、成肌细胞性白血病、糖尿病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、多发性硬化、青光眼、老年性黄斑变性、眼色素层炎、神经病性疼痛、抑郁、双相感情障碍、焦虑、脑膜炎、创伤性脑损伤、急性脊髓损伤、神经病性疼痛、骨质疏松症、烧伤、缺血性心脏病、心肌梗塞、中风和静脉曲张。
因此，本发明的目的是提供一系列可抑制P2X7R活性并且可用于治疗上述疾病的新化合物。
发明详述
本发明涉及通式(I)表示的新的P2X7R拮抗剂N-吲哚-3-基-乙酰胺和N-氮杂吲哚-3-基-乙酰胺化合物：
Figure BDA0000098739840000041
其中
-R1是单-或二环烷基烷基或单-或二环烷基；
-R2选自直链或支链C1-C5烷基，其可任选地被下列基团所取代：
-OH、-CH2-OH、C1-C5烷氧基、NH2-、N(Ra)2-、NHRa-、CN-、CF3、卤素(即Cl、F、Br或I)、哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、5H-四唑基丙基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基或乙基甲基氨基甲酰基，其中Ra是C1-C5烷基；
-R3、R4、R5、R6在每次出现时独立地选自氢、卤素(即Cl、F、Br或I)、甲基、甲氧基、氰基或三氟甲基；
-a、b、c、d、x在每次出现时独立地选自碳或氮；或其可药用盐或溶剂化物(其中如果x是碳的话，它必须具有氢取代基)。
其中的R1是选自环戊基、环戊基甲基、环己基、环己基甲基、环庚基、环庚基甲基、二环[2.2.2]辛烷-1-基和二环[2.2.2]辛烷-1-基甲基的基团的式(I)化合物是优选的。
还优选的是其中的R2被一个或两个选自下列的取代基所取代的化合物：-OH、-CH2-OH、C1-C5烷氧基、-NH2、NHRa、-CN、-CF3、卤素、哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基或5H-四唑基丙基。
以上所公开的其中的R2是C1-C5烷基或C2-C5羟基烷基的化合物也是优选的。
此外，还优选R3、R4、R5和R6中至少两个是氢。如果需要化合价的话，R3-R6还可不存在。
另外，还优选a、b、c和d是C或a、b、c和d之一是N。
新的N-吲哚-3-基-乙酰胺和N-氮杂吲哚-3-基-乙酰胺化合物的实例公开于实施例1-3。
本发明进一步涉及式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物，它们是：
-N-(4-氯-1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酰胺、
-N-(4-溴-1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酰胺，
-N-(4-氯-1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环己基乙酰胺，
-N-(4-溴-1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环己基乙酰胺，
-N-(4-氯-1-(2-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酰胺，
-N-(4-溴-1-(2-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酰胺，
-N-(4-氯-1-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基)-3-环己基丙酰胺，
-N-(4-溴-1-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基)-3-环己基丙酰胺，
-N-(4-氯-1-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基)-3-环庚基丙酰胺，
-N-(4-溴-1-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基)-3-环庚基丙酰胺，
-N-(4-氯-1-(2-羟基乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-环己基乙酰胺，
-N-(4-溴-1-(2-羟基乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-环己基乙酰胺，
-N-(4-氯-1-(2-羟基乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-环庚基乙酰胺，
-N-(4-溴-1-(2-羟基乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-环庚基乙酰胺，
-N-(4-氯-1-(2-羟基丙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-环庚基乙酰胺，
-N-(4-溴-1-(2-羟基丙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-环庚基乙酰胺，
-N-(4-氯-1-(2-羟基乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3-环己基丙酰胺和
-N-(4-溴-1-(2-羟基乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3-环己基丙酰胺。
-N-(4-氯-1-(2-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环己基乙酰胺，
-N-(4-溴-1-(2-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环己基乙酰胺，
-2-(二环[2.2.2]辛烷-1-基)-N-(4-氯-1-(2-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基)乙酰胺，
-2-(二环[2.2.2]辛烷-1-基)-N-(4-溴-1-(2-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基)乙酰胺，
-N-(4-氯-1-(2-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基)-3-环己基丙酰胺，
-N-(4-溴-1-(2-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基)-3-环己基丙酰胺，
-N-(4-氯-1-(2-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基)-3-环庚基丙酰胺，
-N-(4-溴-1-(2-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基)-3-环庚基丙酰胺，
-N-(4-氯-1-(1，3-二羟基丙烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2-环己基乙酰胺，
-N-(4-溴-1-(1，3-二羟基丙烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2-环己基乙酰胺，
-N-(4-氯-1-(1，3-二羟基丙烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酰胺，
-N-(4-溴-1-(1，3-二羟基丙烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酰胺，
-2-(二环[2.2.2]辛烷-1-基)-N-(4-氯-1-(1，3-二羟基丙烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)乙酰胺
-2-(二环[2.2.2]辛烷-1-基)-N-(4-溴-1-(1，3-二羟基丙烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)乙酰胺，
-N-(4-氯-1-(1，3-二羟基丙烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-3-环己基丙酰胺，
-N-(4-溴-1-(1，3-二羟基丙烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-3-环己基丙酰胺，
-N-(4-氯-1-(1，3-二羟基丙烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-3-环庚基丙酰胺，
-N-(4-溴-1-(1，3-二羟基丙烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-3-环庚基丙酰胺，
-N-(1-(3-氨基-2-羟基丙基)-4-氯-1H-吲哚-3-基)-2-环己基乙酰胺，
-N-(1-(3-氨基-2-羟基丙基)-4-溴-1H-吲哚-3-基)-2-环己基乙酰胺，
-N-(1-(3-氨基-2-羟基丙基)-4-氯-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酰胺，
-N-(1-(3-氨基-2-羟基丙基)-4-溴-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酰胺，
-N-(1-(3-氨基-2-羟基丙基)-4-氯-1H-吲哚-3-基)-2-(二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酰胺，
-N-(1-(3-氨基-2-羟基丙基)-4-溴-1H-吲哚-3-基)-2-(二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酰胺，
-N-(1-(3-氨基-2-羟基丙基)-4-氯-1H-吲哚-3-基)-3-环己基丙酰胺，
-N-(1-(3-氨基-2-羟基丙基)-4-溴-1H-吲哚-3-基)-3-环己基丙酰胺，
-N-(1-(3-氨基-2-羟基丙基)-4-氯-1H-吲哚-3-基)-3-环庚基丙酰胺，
-N-(1-(3-氨基-2-羟基丙基)-4-溴-1H-吲哚-3-基)-3-环庚基丙酰胺，
-N-(4-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-环己基乙酰胺，
-N-(4-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-环己基乙酰胺，
-N-(4-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酰胺，
-N-(4-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酰胺，
-2-(二环[2.2.2]辛烷-1-基)-N-(4-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺，
-2-(二环[2.2.2]辛烷-1-基)-N-(4-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺，
-N-(4-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-环己基丙酰胺，
-N-(4-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-环己基丙酰胺，
-N-(4-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-环庚基丙酰胺，
-N-(4-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-环庚基丙酰胺，
-N-(4-氯-1-(2-羟基-3-(甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环己基乙酰胺，
-N-(4-溴-1-(2-羟基-3-(甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环己基乙酰胺，
-N-(4-氯-1-(2-羟基-3-(甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酰胺，
-N-(4-溴-1-(2-羟基-3-(甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酰胺，
-2-(二环[2.2.2]辛烷-1-基)-N-(4-氯-1-(2-羟基-3-(甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-3-基)乙酰胺，和
-2-(二环[2.2.2]辛烷-1-基)-N-(4-溴-1-(2-羟基-3-(甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-3-基)乙酰胺。
本发明还包括同位素标记的化合物，它们与式(I)所述的化合物相同，但有一个或多个原子被具有不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子所代替。可引入本发明化合物的同位素的实例分别包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和35Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前药和所述化合物或所述前药的可药用盐在本发明的范围内。本发明的某些同位素标记的化合物、例如其中引入放射性同位素例如3H和14C的化合物可用于药物和/或底物组织分布试验。氚即3H和碳-14即14C同位素因其易于制备和检测是特别优选的。此外，用较重的同位素例如氘即2H取代可获得因较大的代谢稳定性所产生的某些治疗优点，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需要量，因此在某些情况下是优选的。
同位素标记的本发明的式(I)化合物及其前药通常通过进行以下实施例所公开的方法、通过将非同位素标记的试剂用易于得到的同位素标记的试剂代替来制备。
可药用盐包括与阴离子例如衍生自盐酸、磷酸、乙酸、草酸、酒石酸等的阴离子所形成的盐，以及与阳离子例如衍生自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、氢氧化铁、异丙基胺、三乙胺、2-乙基氨基乙醇、组氨酸和普鲁卡因的阳离子所形成的盐。
其它可药用盐
在进一步的实施方案中，本申请涉及包含本发明的式(I)化合物的药物组合物。
本发明的药物组合物还包含用于同时或依次给药的单独的或单位剂型的其它活性化合物。
式(I)化合物或其可药用盐可用于制备用于预防性或治疗性治疗人或其它哺乳动物的任何疾病状态的药物，所述疾病状态由哺乳动物细胞、例如但不限于单核细胞和/或巨噬细胞的过度或失调的细胞因子产生而加剧或引起。
本发明还涉及治疗IL-1或细胞因子介导的病症。
本文所定义的“IL-1介导的病症”和“细胞因子介导的病症”包括但不限于选自下列的哺乳动物、包括人的疾病或病症：关节炎(包括牛皮癣性关节炎、莱特尔氏综合征、类风湿性关节炎、痛风、创伤性关节炎、风疹性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎和急性滑膜炎)、炎性肠病、克罗恩氏病、肺气肿、急性呼吸窘迫综合征、成人呼吸窘迫综合征、哮喘、支气管炎慢性阻塞性肺病、慢性肺炎性疾病、矽肺、肺结节病、过敏反应、过敏性接触性超敏反应、湿疹、接触性皮炎、牛皮癣、晒伤、癌症、组织溃疡、再狭窄、牙周疾病、大疱性表皮松解症、骨质疏松症、骨吸收疾病、人工关节松动、动脉粥样硬化、主动脉瘤、充血性心脏衰竭、心肌梗塞、中风、脑局部缺血、头部创伤、神经外伤、脊髓损伤、神经变性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、青光眼、老年性黄斑变性、眼色素层炎、神经病性疼痛、偏头痛、抑郁、外周神经病、疼痛、小脑淀粉样血管病、益智或认知增强、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、眼部血管生成、角膜损伤、黄斑变性、角膜瘢痕形成、巩膜炎、异常伤口愈合、烧伤、自身免疫性疾病、杭廷顿氏舞蹈症、糖尿病、AIDS、恶病质、脓毒病、脓毒性休克、内毒素性休克、结膜炎性休克、革兰氏阴性脓毒病、毒性休克综合征、小脑疟疾、心脏和肾再灌注损伤、血栓形成、肾小球性肾炎、移植物抗宿主反应、同种移植排斥、器官移植毒性、溃疡性结肠炎或肌肉变性，包括向所述的哺乳动物施用治疗该病症有效量的式(I)化合物。
本发明涉及用于治疗哺乳动物、包括人的IL-1介导的病症的药物组合物，该药物组合物包含治疗该病症有效量的式(I)化合物和可药用载体。
本发明化合物可用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣、过敏性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、气道高反应性、脓毒性休克、肾小球性肾炎、刺激性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、动脉粥样硬化、恶性细胞的生长和转移、成肌细胞性白血病、糖尿病、阿尔茨海默氏病、脑膜炎、骨质疏松症、烧伤、缺血性心脏病、中风和静脉曲张。
另一方面，本发明还提供了用于治疗骨关节炎的药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物。
本发明还提供了用于实现免疫抑制(例如用于治疗类风湿性关节炎、刺激性肠病、动脉粥样硬化或牛皮癣)的药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物。
本发明还提供了用于治疗阻塞性气道疾病(例如哮喘或COPD)的药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物。
本发明还提供了用于治疗易感或患有在病因上与P2X7受体的异常活性有关的病症的哺乳动物的药物组合物，例如神经变性疾病和病症、包括例如帕金森氏病、多发性硬化、青光眼、老年性黄斑变性、眼色素层炎、神经病性疼痛、由神经炎症介导的或引起神经炎症的疾病和病症例如创伤性脑损伤和脑炎；中枢介导的神经精神疾病和病症诸如抑郁、狂躁、双相情感障碍、焦虑、精神分裂症、饮食障碍、睡眠障碍和认知障碍、癫痫和癫痫发作，该药物组合物包含治疗有效量的上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物。
在特定的实施方案中，本发明的药物组合物可用于治疗情感性病症。在优选的实施方案中，该情感性病症选自抑郁、焦虑、双相情感障碍和精神分裂症。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物可用于治疗神经变性疾病和病症、由神经炎症介导的或引起神经炎症的疾病和病症以及中枢介导的神经精神疾病和病症。
此外，本发明的药物组合物还尤其用于治疗疼痛、炎性过程和变性性病症。在更优选的实施方案中，该炎性过程选自类风湿性关节炎、骨质疏松症和慢性阻塞性肺病。
此外，本发明的药物组合物还可用于治疗神经病性疼痛。
根据本发明使用的式(I)化合物的剂量、药物制剂和递送剂型可按照常规方式根据现有技术中已知的方法、利用一种或多种生理性载体或赋形剂进行配制，参见例如Ansel等人，“Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems”，第7版，Lippincott Williams & Wilkins Publishers，1999。因此，将P2X7R调节剂及其生理上可接受的盐和溶剂化物进行配制，用于通过吸入法、吹入法(通过口或鼻)、口服、颊、非肠道或直肠给药。
对于口服给药，式(I)化合物的药物组合物可以是例如通过常规方法用可药用赋形剂例如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素)、填料(例如乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、二氧化硅)、崩解剂(例如马铃薯淀粉、羟基乙酸淀粉钠)或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)制备的片剂或胶囊的形式。该药物组合物可与生理学上可接受的载体一起施用给患者，如本文所描述的那样。在具体的实施方案中，术语“可药用的”是指被管理机构或其它通常认可的药典允许用于动物，更确切地说用于人。术语“载体”是指与治疗剂一起给药的稀释剂、辅助剂、赋形剂或载体。所述的药用载体可以是无菌的液体，例如水和油类，包括石油、动物、植物或合成来源的油类，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当将药物组合物静脉注射给药时，水是优选的载体。盐水溶液和含水葡萄糖和甘油溶液也可用作液体载体，尤其用于可注射溶液。适当的药用赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米粉、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、一硬脂酸甘油酯、滑石、钠离子、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、乙二醇、水、乙醇等。如果需要的话，该组合物还可含有少量的润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。这些组合物可以是溶液、混悬液、乳液、片剂、丸剂、胶囊、粉剂、持续释放的制剂等剂型。该组合物可与传统的粘合剂和载体例如甘油三酯一起配制成栓剂的形式。口服制剂包括标准的载体例如药物级别的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。适当的药用载体的实例记载于E.W.Martin的“Remington′s Pharmaceutical Sciences”。该组合物含有治疗有效量的、优选纯净形式的上述化合物以及适宜量的载体，从而为患者提供适当的给药形式。制剂应该适合给药的方式。
用于口服给药的液体制剂可以是例如溶液、糖浆剂或混悬液的形式，或可以是在使用前用水或其它适当的赋形剂配制的干燥制品。该液体制剂可通过常规方法用可药用的添加剂诸如助悬剂(例如山梨醇、糖浆、纤维素衍生物、氢化的可食用脂肪)、乳化剂(例如卵磷脂、阿拉伯胶)、非水溶媒(例如杏仁油、油酯、乙醇、分馏的植物油)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、山梨酸)来制备。该制剂还可含有适量的缓冲盐、矫味剂、着色剂和甜味剂。用于口服给药的制剂可适当地配制以提供式(I)化合物的可控释放。
对于通过吸入给药，将本发明的式(I)化合物方便地以从加压包装或喷雾器中给出的气雾剂的形式利用适当的抛射剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适当的气体)递送。在加压气雾剂的情况下，可通过提供递送计量量的阀来确定剂量单位。可配制含有式(I)化合物和适当的粉末基质诸如乳糖或淀粉的粉末混合物的用于吸入器或吹入器的例如明胶的胶囊和药筒。
可配制本发明的式(I)化合物用于通过注射例如通过推注或连续输注进行胃肠外给药。注射的部位包括静脉内、腹膜内或皮下。用于注射的制剂可以是单位剂型(例如在小瓶内、在多剂量容器内)的形式并加有防腐剂。本发明的式(I)化合物可以是在油性或水性溶媒中的混悬液、溶液或乳液的形式，并且可含有配方剂诸如助悬剂、稳定剂或分散剂。或者，所述活性剂还可以是在使用前用适当的溶媒(例如无菌的不含热原的水)配制的粉末形式。通常，用于静脉内给药的组合物是在无菌等张的含水缓冲液中的溶液剂。在需要的情况下，该组合物还可包括增溶剂和局部麻醉剂诸如利诺卡因以减轻注射部位的疼痛。通常将各成分单独地提供或以单位剂型混合在一起，例如在气密容器诸如标示活性剂的量的安瓿或小袋内的干燥的冻干粉末或无水浓缩物的形式。在将该组合物通过输注给药的情况下，将其在含有无菌的药用级水或盐水的输液瓶内分散。在将该组合物通过注射给药的情况下，可提供一安瓿无菌的注射用水或盐水，以便将各成分在给药前相混合。
本发明的式(I)化合物可配制成用于透皮给药的形式。透皮组合物通常配制成局部用软膏或乳膏的形式，其通常以约0.01至约20重量％、优选约0.1至约20重量％、优选约0.1至约10重量％、更优选约0.5至约15重量％的量含有活性成分。当配制成软膏时，通常将活性成分与易与石蜡混合或易与水混合的软膏基质相混合。或者，还可用例如水包油乳膏剂基质将活性成分配制在乳膏剂中。该透皮制剂在本领域是已知的，并且通常包括其他成分以增强活性成分或制剂的稳定的透皮性。所有这些已知的透皮制剂和成分都包括在本发明的范围内。本发明的化合物还可通过透皮装置给药。因此，透皮给药可采用储库型或多孔膜类型的贴剂或固体基质型的贴剂来实现。
本发明的药物组合物可配制成中性或盐的形式。可药用盐包括与阴离子诸如衍生自盐酸、磷酸、乙酸、草酸、酒石酸等的阴离子所形成的盐，以及与阳离子诸如衍生自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、氢氧化铁、异丙胺、三乙胺、2-乙基氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等的阳离子所形成的盐。
如果需要的话，本发明的式(I)化合物还可以呈包装盒或配药器装置的形式，其中可包含一个或多个含有所述活性剂的单位剂型。包装盒可例如包括金属或塑料薄片，诸如凸泡包装。包装盒或配药器装置可附有给药说明书。
本发明的式(I)化合物可以单独的活性成分的形式给药，或与其他活性剂联合给药。这些活性剂包括非甾体抗炎药(NSAIDS)，诸如塞来昔布、罗非昔布、西米考昔、依托考昔、鲁美昔布(lumiracoxib)、伐地考昔、地拉考昔、N-(2-环己基氧基硝基苯基)甲烷磺酰胺、COX189、ABT963、JTE-522、GW-406381、LAS-34475、CS-706、PAC-10649、SVT-2016、GW-644784、替尼达普(tenidap)、乙酰水杨酸(阿斯匹林)、Amoxiprin、贝诺酯、胆碱镁水杨酸盐、二氟尼柳、Faislamine、水杨酸甲酯、水杨酸镁、双水杨酸酯(salsalatee)、双氯芬酸、醋氯芬酸、阿西美辛、溴芬酸、依托度酸、吲哚美辛、萘丁美酮、舒林酸、托美汀、布洛芬、卡洛芬、芬布芬、菲诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、酮咯酸、洛索洛芬、萘普生、奥沙普嗪、噻洛芬酸、舒洛芬、甲灭酸、甲氯芬那酸、保泰松、阿扎丙宗、安乃近、羟基保泰松、苯磺唑酮、吡罗昔康、氯诺昔康、美洛昔康、替诺昔康、尼美舒利、利克飞龙、扑热息痛。
本发明的式(I)化合物可与活性剂诸如TNF-α抑制剂诸如抗-TNF单克隆抗体(诸如Remicade，CDP-870和D2E7)和TNF受体免疫球蛋白分子(诸如Enbrel)、低剂量甲氨蝶呤、来氟米特；环索奈德；羟基氯喹、d-青霉胺、金诺芬或胃肠外或口服金联合给药。
本发明的式(I)化合物还可与proTNFα转化酶(TACE)的抑制剂诸如3-氨基-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-3-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、2(S)，3(S)-哌啶二甲酰胺、N3-羟基-1-甲基-N-2-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]、3-硫代吗啉甲酰胺、4-[[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基]-N-羟基-2，2-二甲基、5-己烯酸、3-[(羟基氨基)羰基]-2-(2-甲基丙基)-6-苯基-2-(2-甲基丙基)-2-(甲基磺酰基)酰肼、(2R，3S，5E)，2-哌啶甲酰胺、N，5-二羟基-1-[[4-(1-萘基甲氧基)苯基]磺酰基]-、(2R，5R)，戊酰胺、3-(甲酰基羟基氨基)-4-甲基-2-(2-甲基丙基)-N-[(1S，2S)-2-甲基-1-[(2-吡啶基氨基)羰基]丁基]-(2R，3S)、2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[3-[[(4-甲氧基苯基)磺酰基](1-甲基乙基)氨基]苯基]-3-(3-吡啶基)-、(2E)，苯甲酰胺、N-(2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬-9-基)-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]、苯甲酰胺、N-[(1-乙酰基-4-哌啶基)(2，5-二氧代-4-咪唑烷基)甲基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]或2，4-咪唑烷二酮、5-甲基-5-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]磺酰基]甲基]联合给药。TACE抑制剂的其它实例记载于WO 99/18074、WO99/65867、US 6,225,311、WO 00/00465、WO 00/09485、WO 98/38179、WO 02/18326、WO 02/096426、WO 03/079986、WO 03/055856、WO03/053941、WO 03/040103、WO 03/031431、WO 03/024899、WO 03/016248、WO 04/096206、WO 04/033632、WO 04/108086、WO 04/043349、WO04/032846、WO 04/012663、WO 04/006925、WO 07/016597。
本发明的式(I)化合物还可与皮质类固醇诸如布地奈德、皮质酮、皮质醇、醋酸可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、地塞米松、倍他米松、氟羟泼尼松龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松、醋酸脱氧皮质酮(doca)、醛固酮联合给药。
还可将本发明的式(I)化合物与β2-肾上腺素受体激动剂诸如福莫特罗、沙丁胺醇(舒喘宁)、左旋沙丁胺醇、特布他林、吡布特罗、丙卡特罗、奥西那林、非诺特罗、比托特罗甲磺酸盐、沙美特罗、班布特罗、克仑特罗联合给药。
还可将本发明的式(I)化合物与抗抑郁药诸如舍曲林、依地普仑、氟西汀、安非他酮、帕罗西汀、文拉法辛、曲唑酮、阿米替林、西酞普兰、度洛西汀、米氮平、去甲替林、丙咪嗪、锂盐联合给药。
还可将本发明的式(I)化合物与抗精神病药物诸如氯丙嗪、氟非那嗪、羟哌氯丙嗪、普鲁氯嗪、硫利达嗪、三氟吡啦嗪、美索达嗪、普马嗪、三氟普马嗪、左美丙嗪、异丙嗪、氯普噻吨、氟哌噻吨、替沃噻吨、珠氯噻醇、氟哌啶醇、氟哌利多、匹莫齐特、美哌隆、苯哌利多、三氟哌啶醇、氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、氨磺必利、帕潘立酮、Bifeprunox、阿立哌唑联合给药。
本发明的式(I)化合物还可与白三烯生物合成抑制剂、5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂、例如齐留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；烟拉文；VIA-2291；Etalocib；酮洛芬、Abt-79175；Abt-85761；N-(5-取代的)噻吩-2-烷基磺酰胺；TDT-070；利克飞龙；PEP-03；藤诺西卡；2，6-二-叔丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃诸如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基-取代的2-氰基萘化合物诸如L-739-010；2-氰基喹啉化合物诸如L-746-530；吲哚和喹啉化合物诸如MK-591、MK-886和BAY x 1005联合给药。
本发明的式(I)化合物可与白三烯LTB4、LTC4、LTD4和LTE的受体拮抗剂、例如吩噻嗪-3-酮诸如L-651，392；脒基化合物诸如CGS-25019c；benzoxalamines诸如Ontezolast；苯甲脒诸如BIIL 284/260；和化合物诸如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAY x 7195；马鲁司特联合给药。
本发明的式(I)化合物还可与PDE4抑制剂、包括同工型PDE4D的抑制剂联合给药。
本发明的式(I)化合物还可与抗组胺的H1受体拮抗剂包括西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、息斯敏、氮卓斯汀和氯苯吡胺联合给药。
本发明的式(I)化合物还可与胃保护性H2受体拮抗剂联合给药。
本发明的式(I)化合物还可与α1-和α2-肾上腺素能受体激动剂血管收缩的拟交感剂包括丙己君、苯肾上腺素、苯丙醇胺、假麻黄硷、萘甲唑啉盐酸盐、羟甲唑啉盐酸盐、四氢唑啉盐酸盐、赛洛唑啉盐酸盐和乙基去甲肾上腺素盐酸盐联合给药。
本发明的式(I)化合物可与抗胆碱剂包括异丙脱溴铵；噻托溴铵；氧托溴铵；哌仑西平；和替伦折平联合给药。本发明还另外涉及本发明化合物与β1-至β4-肾上腺素能受体激动剂包括奥西那林、异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、沙丁胺醇、沙丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、奥西那林、甲磺酸比托特罗(bitolterol mesylate)和吡布特罗；或甲基黄嘌呤类、包括茶碱和氨茶碱；色甘酸钠；或毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂的组合。
本发明的式(I)化合物可与I型胰岛素样生长因子(IGF-1)模拟物联合给药。
本发明的式(I)化合物可与具有减少的全身性副作用的吸入性糖皮质激素、包括泼尼松、泼尼松龙、氟尼缩松、曲安奈德、倍氯米松二丙酸酯、布地奈德、氟替卡松丙酸酯和糠酸莫米松联合给药。
本发明的式(I)化合物可与(a)类胰蛋白酶抑制剂；(b)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(c)白介素转化酶(ICE)抑制剂；(d)IMPDH抑制剂；(e)粘附分子抑制剂、包括VLA-4拮抗剂；(f)组织蛋白酶；(g)MAP激酶抑制剂；(h)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(i)激肽-B1-和B2-受体拮抗剂；j)抗痛风剂、例如秋水仙碱；(k)黄嘌呤氧化酶抑制剂、例如别嘌呤醇；(l)促尿酸排泄剂例如丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆；(m)生长激素促分泌剂；(n)转化生长因子(TGFβ)；(o)血小板衍生的生长因子(PDGF)；(p)成纤维细胞生长因子、例如碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)；(q)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(r)辣椒辣素乳膏剂；(s)速激肽NK1和NK3受体拮抗剂诸如NKP-608C；SB-233412(他奈坦)；和D-4418；和(t)弹性蛋白酶抑制剂，诸如UT-77和ZD-0892联合给药。
本发明的式(I)化合物可与基质金属蛋白酶(MMP)、即基质溶解素、胶原酶和明胶酶、以及聚蛋白多糖酶；特别是胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、基质溶解素-1(MMP-3)、基质溶解素-2(MMP-10)和基质溶解素-3(MMP-11)的抑制剂联合给药。
本发明的式(I)化合物可与抗癌剂诸如内皮抑素和血管抑素或细胞毒性药物诸如阿霉素、道诺霉素、顺铂、依托泊苷、紫杉醇、泰索帝和法尼基转移酶抑制剂、VEGF抑制剂、COX-2抑制剂和抗代谢药诸如甲氨喋呤、抗肿瘤剂、特别是抗有丝分裂剂、包括长春花生物碱诸如长春碱和长春新碱联合给药。
本发明的式(I)化合物可与抗病毒剂诸如Viracept、AZT、阿昔洛韦和泛昔洛韦以及抗菌化合物诸如Valant联合给药。
本发明的式(I)化合物可与心血管药物诸如钙通道阻滞剂、降脂药诸如他汀类药物、贝特类药物、β-阻滞剂、ACE抑制剂、血管紧张素-2受体拮抗剂和血小板聚集抑制剂联合给药。
本发明的式(I)化合物可与CNS药物诸如抗抑郁药(诸如舍曲林)、抗帕金森药(诸如Deprenyl、L-多巴、Requip、Mirapex、MAOB抑制剂诸如司来吉兰(selegine)和雷沙吉兰、comp抑制剂诸如Tasmar、A-2抑制剂、多巴胺再摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、尼古丁激动剂、多巴胺激动剂和神经元一氧化氮合酶的抑制剂)和抗阿尔茨海默氏药诸如多奈哌齐、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或美曲膦酯(metryfonate)联合给药。
本发明的式(I)化合物可与骨质疏松症药物诸如雷洛昔芬、屈洛昔芬、拉索昔芬或Fosomax和免疫抑制剂诸如FK-506、雷帕霉素、环孢霉素、硫唑嘌呤和甲氨喋呤联合给药。
实施例
实施例1
一般合成方法I
Figure BDA0000098739840000181
制备XInt01的一般方法：
向吲哚衍生物X(1eq)的TEA和DMAP的DCM溶液中在室温下加入(Boc)2O并将形成的反应混合物在室温下搅拌。1小时后，将反应混合物用水稀释并用DCM萃取3次。将合并的DCM层用1N HCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩得到液体状所需的XInt01。
制备XInt02的一般方法：
向搅拌着的XInt01的Ac2O溶液中在-78℃下于15分钟内加入冰冷的发烟HNO3的Ac2O溶液。将反应混合物缓慢升温至室温并继续搅拌。16小时后，将其用冰水稀释并用EtOAc萃取3次。将合并的EtOAc层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱纯化(SiO2，100-200目，1％EtOAc的石油醚溶液)得到液体状所需的XInt02。
制备XInt03的一般方法：
向搅拌着的XInt02的DCM溶液中在0℃下加入TFA，将形成的反应混合物缓慢升温至升温并继续搅拌。2小时后，将反应混合物减压浓缩得到XInt03。
制备XInt04的一般方法：
向搅拌着的XInt03的干燥DMF溶液中加入2-氯乙基苯甲酸酯(Y05-OBz)和K2CO3并将形成的反应混合物加热至60℃。16小时后，将反应混合物用冰水稀释并用DCM萃取3次。将合并的DCM层用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过研制纯化得到固体状的XInt04。
制备XInt05的一般方法：
向搅拌着的XInt04的MeOH溶液中加入铟、(Boc)2O和NH4Cl。将反应混合物加热回流。30分钟后将其过滤并将滤液减压浓缩。将得到的残余物用水稀释并用EtOAc萃取3次。将合并的EtOAc层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱纯化(SiO2，100-200目，5％EtOAc的石油醚溶液)得到固体状的XInt05。
制备XInt06的一般方法：
向搅拌着的XInt05的DCM溶液中在0℃下加入TFA并将形成的反应混合物缓慢升温至室温。2小时后将反应混合物减压浓缩得到XInt06。
制备XZInt07的一般方法：
向搅拌着的XInt06的THF(3.0mL)溶液中在0℃下加入TFA(296mg，2.93mmol)和酰氯Z(例如环己基乙酸、环庚基乙酸、环己基丙酸或环庚基丙酸)并将形成的反应混合物缓慢升温至室温。30分钟后将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取3次。将合并的EtOAc层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过研制纯化得到固体状的XZInt07。
制备XZ的一般方法：
向搅拌着的XZInt07的MeOH溶液中加入K2CO3并将形成的反应混合物在室温下搅拌。30分钟后，将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(SiO2，100-200目，50％EtOAc的石油醚溶液)得到固体状的XZ。
实施例2
N-(4-氯-1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酰胺
Figure BDA0000098739840000201
按照实施例1所公开的方法合成，其中X是4-氯吲哚，Z是环庚基乙酰氯。分子式：C19H25ClN2O2；分子量：348.9；质量/电荷比：348.2(100.0％)，350.2(34.6％)，349.2(21.7％)，351.2(7.2％)；元素分析：C，65.41；H，7.22；Cl，10.16；N，8.03；O，9.17。
实施例3
N-(4-溴-1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酰胺
Figure BDA0000098739840000211
按照实施例1所公开的方法合成，其中X是4-溴吲哚，Z是环庚基乙酰氯。分子式：C19H25BrN2O2；分子量：393.3；质量/电荷比：392.1(100.0％)，394.1(99.9％)，393.1(21.7％)，395.1(21.3％)，396.1(2.6％)；元素分析：C，58.02；H，6.41；Br，20.32；N，7.12；O，8.14。
实施例4
N-(4-氯-1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环己基乙酰胺
Figure BDA0000098739840000212
按照实施例1所公开的方法合成，其中X是4-氯吲哚，Z是环己基乙酰氯。分子式：C18H23ClN2O2；分子量：334.8；质量/电荷比：334.1(100.0％)，336.1(32.5％)，335.1(20.3％)，337.1(6.6％)，336,2(1.9％)；元素分析：C，64.57；H，6.92；Cl，10.59；N，8.37；O，9.56。
实施例5
N-(4-溴-1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环己基乙酰胺
Figure BDA0000098739840000221
按照实施例1所公开的方法合成，其中X是4-溴吲哚，Z是环己基乙酰氯。分子式：C18H23BrN2O2；分子量：379.3；质量/电荷比：378.1(100.0％)，380.1(99.7％)，379.1(20.5％)，381.1(20.2％)，382.1(2.4％)；元素分析：C，57.00；H，6.11；Br，21.07；N，7.39；O，8.44。
实施例6
N-(4-氯-1-(2-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酰胺
按照实施例20所公开的方法合成，其中X是4-氯吲哚，Z是环庚基乙酰氯。分子式：C20H27ClN2O2；分子量：362.9；质量/电荷比：362.2(100.0％)，364.2(34.8％)，363.2(22.8％)，365.2(7.5％)；元素分析：C，66.19；H，7.50；Cl，9.77；N，7.72；O，8.82。
实施例7
N-(4-溴-1-(2-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酰胺
Figure BDA0000098739840000231
按照实施例20所公开的方法合成，其中X是4-溴吲哚，Z是环庚基乙酰氯。分子式：C20H27BrN2O2；分子量：407.3；质量/电荷比：408.1(100.0％)，406.1(99,8％)，407.1(22,7％)，409.1(22.4％)，410.1(2.8％)；元素分析：C，58.97；H，6.68；Br，19.62；N，6.88；O，7.86。
实施例8
N-(4-氯-1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-基)-3-环己基丙酰胺
Figure BDA0000098739840000232
按照实施例1所公开的方法合成，其中X是4-氯吲哚，Z是环己基丙酰氯。分子式：C19H25ClN2O2；分子量：348.9；质量/电荷比：348.2(100.0％)，350.2(34.6％)，349.2(21.7％)，351.2(7.2％)；元素分析：C，65.41；H，7.22；Cl，10.16；N，8.03；O，9.17。
实施例9
N-(4-溴-1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-基)-3-环己基丙酰胺
Figure BDA0000098739840000241
按照实施例1所公开的方法合成，其中X是4-溴吲哚，Z是环己基丙酰氯。分子式：C19H25BrN2O2；分子量：393.3；质量/电荷比：392.1(100.0％)，394.1(99.9％)，393.1(21.7％)，395.1(21.3％)，396.1(2,6％)；元素分析：C，58.02；H，6.41；Br，20.32；N，7.12；O，8.14。
实施例10
N-(4-氯-1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-基)-3-环庚基丙酰胺
Figure BDA0000098739840000242
按照实施例1所公开的方法合成，其中X是4-氯吲哚，Z是环庚基丙酰氯。分子式：C20H27ClN2O2；分子量：362.9；质量/电荷比：362.2(100.0％)，364.2(34.8％)，363.2(22.8％)，365.2(7.5％)；元素分析：C，66.19；H，7.50；Cl，9.77；N，7.72；O，8.82。
实施例11
N-(4-溴-1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-基)-3-环庚基丙酰胺
Figure BDA0000098739840000251
按照实施例1所公开的方法合成，其中X是4-溴吲哚，Z是环庚基丙酰氯。分子式：C20H27BrN2O2；分子量：407.3；质量/电荷比：408.1(100.0％)，406.1(99.8％)，407.1(22.7％)，409.1(22.4％)，410.1(2.8％)；元素分析：C，58.97；H，6.68；Br，19.62；N，6.88；O，7.86。
实施例12
N-(4-氯-1-(2-羟基乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-环己基乙酰胺
Figure BDA0000098739840000252
按照实施例1所公开的方法合成，其中X是4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，Z是环己基乙酰氯。分子式：C17H22ClN3O2；分子量：335.8；质量/电荷比：335.1(100.0％)，337.1(34.2％)，336.1(19.8％)，338.1(6.4％)；元素分析：C，60.80；H，6.60；Cl，10.56；N，12.51；O，9.53。
实施例13
N-(4-溴-1-(2-羟基乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-环己基乙酰胺
Figure BDA0000098739840000261
按照实施例1所公开的方法合成，其中X是4-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，Z是环己基乙酰氯。分子式：C17H22BrN3O2；分子量：380.3；质量/电荷比：379.1(100.0％)，381.1(99.6％)，380.1(19.8％)，382.1(19.5％)，383.1(2.2％)；元素分析：C，53.69；H，5.83；Br，21.01；N，11.05；O，8.41。
实施例14
N-(4-氯-1-(2-羟基乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-环庚基乙酰胺
Figure BDA0000098739840000262
按照实施例1所公开的方法合成，其中X是4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，Z是环庚基乙酰氯。分子式：C18H24ClN3O2；分子量：349.9；质量/电荷比349.2(100.0％)，351.2(34.5％)，350.2(20.9％)，352.2(6.6％)；元素分析：C，61.79；H，6.91；Cl，10.13；N，12.01；O，9.15。
实施例15
N-(4-溴-1-(2-羟基乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-环庚基乙酰胺
Figure BDA0000098739840000271
按照实施例1所公开的方法合成，其中X是4-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，Z是环庚基乙酰氯。分子式：C18H24BrN3O2；分子量：394.3；质量/电荷比：393.1(100.0％)，395.1(99.8％)，394.1(20.9％)，396.1(20.6％)，397.1(2.4％)；元素分析：C，54.83；H，6.13；Br，20.26；N，10.66；O，8.12。
实施例16
N-(4-氯-1-(2-羟基丙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-环庚基乙酰胺
按照实施例20所公开的方法合成，其中X是4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，Z是环庚基乙酰氯。分子式：C19H26ClN3O2；分子量：363.9；质量/电荷比：363.2(100.0％)，365.2(34.7％)，364.2(22.0％)，366.2(7.3％)；元素分析：C，62.71；H，7.20；Cl，9.74；N，11.55；O，8.79。
实施例17
N-(4-溴-1-(2-羟基丙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-环庚基乙酰胺
Figure BDA0000098739840000281
按照实施例20所公开的方法合成，其中X是4-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，Z是环庚基乙酰氯。分子式：C19H26BrN3O2；分子量：408.3；质量/电荷比：409.1(100.0％)，407.1(100.0％)，408.1(22.0％)，410,1(21.7％)，411.1(2.7％)；元素分析：C，55.89；H，6.42；Br，19.57；N，10.29；O，7.84。
实施例18
N-(4-氯-1-(2-羟基乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3-环己基丙酰胺
Figure BDA0000098739840000282
按照实施例1所公开的方法合成，其中X是4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，Z是环己基丙酰氯。分子式：C18H24ClN3O2；分子量：349,9；质量/电荷比：349.2(100.0％)，351.2(34.5％)，350.2(20.9％)，352.2(6.6％)；元素分析：C，61.79；H，6.91；Cl，10.13；N，12.01；O，9.15。
实施例19N    -(4-溴-1-(2-羟基乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3-环己基丙酰胺
按照实施例1所公开的方法合成，其中X是4-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，Z是环己基丙酰氯。分子式：C18H24BrN3O2；分子量：394.3；质量/电荷比：393.1(100.0％)，395.1(99.8％)，394.1(20.9％)，396.1(20.6％)，397.1(2.4％)；元素分析：C，54.83；H，6.13；Br，20.26；N，10.66；O，8.12。
进一步优选的实施例包括下列化合物：
实施例20
Figure BDA0000098739840000301
制备XZInt01的一般方法
向吲哚衍生物X(6.6mmol)的干燥苯(10ml)溶液中在0℃下加入酰氯Z(例如2-环己基乙酰氯、2-环庚基乙酰氯、2-环己基丙酰氯、2-环庚基丙酰氯)(13mmol)的干燥苯(10mL)溶液。在0℃下滴加SnCl4(26.49mM)的干燥苯(15mL)溶液。将反应混合物升温至室温并保持3小时。将混合物倒入5％HCl溶液(50mL)和乙酸乙酯(100mL)中并搅拌10分钟。分出有机层并用水(50mL)、饱和NaHCO3溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯和氯仿洗脱得到纯的XZInt01。
制备XZInt02的一般方法
向搅拌着的XZInt01(2.25mmol)的甲醇(10ml)溶液中在室温下加入NH2OH·HCl(4.49mM)和吡啶(6.74mM)。然后将混合物回流2小时。蒸出甲醇并将得到残余物溶于乙酸乙酯(75mL)，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯和己烷洗脱得到XZInt02。
制备XZInt03的一般方法
将XZInt02(1.8mmol)的TFA(15mL)溶液回流5小时。然后将反应混合物浓缩得到残余物。将该残余物溶于乙酸乙酯(100mL)并用水(50mL)、饱和碳酸氢钠溶液(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱纯化，用乙酸乙酯和己烷洗脱得到XZInt03。
制备XZ的一般方法
将XZInt03(0.33mmol)、(R)-2-环氧丙烷或烷基碘(3.3mmol)和Cs2CO3(1.64mmol)在干燥DMF(2mL)中的混合物在120℃下在微波中维持20分钟。然后将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱纯化得到XZ。
实施例21
一般合成方法III
Figure BDA0000098739840000321
制备XZInt01的一般方法
向氮杂吲哚衍生物X(6.5mmol)的干燥苯溶液中在0℃加入酰氯Z(例如2-环己基乙酰氯、2-环庚基乙酰氯、2-环己基丙酰氯、2-环庚基丙酰氯)(13mmol)并搅拌10分钟。在0℃下向其中滴加SnCl4(26.2mmol)。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌3小时。将反应混合物倒入2N HCl(50mL)中并用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用水(50mL)、饱和NaHCO3溶液(50m)、盐水(50mL)洗涤并用无水硫酸钠干燥得到XZInt01。
制备XZInt02的一般方法
向搅拌着的XZInt01(2.8mmol)的甲醇(16mL)溶液中在室温下加入NH2OH·HCl(5.75mmol)和吡啶(8.6mmol)。将反应混合物加热回流2小时，蒸发，将残余物用水(75mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(2x50mL)。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱纯化，用乙酸乙酯和己烷洗脱得到XZInt02。
制备XZInt03的一般方法
将XZInt02(1.7mmol)的TFA(15ml)溶液回流5小时。将反应混合物浓缩，将残余物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(2x50mL)。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，将粗产物通过硅胶柱纯化，用乙酸乙酯和己烷洗脱得到XZInt03。
制备XZInt04的一般方法
向搅拌着的XZInt03(1.2mmol)的DMF溶液中在室温下加入Cs2CO3(3.6mmol)并搅拌15分钟。加入苯甲酸氯乙酯(1.8mmol)，将混合物加热至80℃并搅拌16小时。将反应混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取(2x50mL)。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱纯化，用乙酸乙酯和己烷洗脱得到XZInt04。
制备XZ的一般方法
向XZInt04(0.3mmol)的甲醇(10mL)溶液中在室温下加入K2CO3(1.0mmol)并搅拌1小时。将反应混合物浓缩，将残余物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(2x25mL)。将乙酸乙酯层用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物用二乙醚研制得到XZ。
实施例22
一般合成方法VI
Figure BDA0000098739840000341
2-(4-氯-3(-2-环庚基乙酰氨基)-吲哚-1-基)丙二酸二乙酯的制备(步骤4)
向叠氮化钠(4.2g，64.6mmol)的70％含水乙醇(150mL)溶液中在室温下加入对甲苯磺酰氯(11.8g，65.5mmol)并在室温下搅拌1小时。加入丙二酸二乙酯(10g，62.5mm)和三乙胺(6.3g，65.5mm)并将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物倒入水中并用己烷萃取(2x 50mL)。将合并的有机层用盐水溶液(50mL)洗涤一次，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到黄色油状的2-(4-氯-3(-2-环庚基乙酰氨基)-吲哚-1-基)-丙二酸二乙酯(9g，77.5％)。
制备XZInt04的一般方法
向XZInt03(1.6mmol；参见实施例20)的DCM(5ml)溶液中加入乙酸铑(0.32mmol)和2-(4-氯-3(-2-环庚基乙酰氨基)-吲哚-1-基)-丙二酸二乙酯(4.0mmol)并将反应混合物在室温下搅拌12小时。加入水(50ml)，然后用乙酸乙酯萃取(50mlx3)。将合并的有机层用盐水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗产物通过快速柱色谱纯化(用100-200目的硅胶)，将产物XZInt04用7％乙酸乙酯/氯仿洗脱。
制备XZ的一般方法
向搅拌着的XZInt04(0.54mmol)的甲醇溶液中在氮气氛下在0℃下加入硼氢化钠(2.6mmol)并将反应混合物升温至室温，然后搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩。将残余物溶于水(25mL)并用乙酸乙酯萃取(2x 25mL)。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤并用无水硫酸钠干燥并浓缩。通过快速柱色谱纯化，用100-200目的硅胶(3％甲醇/氯仿)洗脱得到XZ。
实施例23
一般合成方法V
制备XZInt04的一般方法
向XZInt03(1.9mmol；参见实施例20)的DMF(6ml)溶液中在室温下加入K2CO3(5.9mmol)并将反应混合物搅拌10分钟。在氮气氛下加入R-(-)表氯醇(5.9mmol)并将反应混合物在85°下加热12小时。然后将反应混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取(50mlx3)。将合并的有机层用盐水溶液(25ml)洗涤一次，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱纯化(100-200目)，用乙酸乙酯/己烷洗脱得到XZInt04。
制备XZ的一般方法
向XZInt04(0.55mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入氨水或烷基胺(10ml)并将反应混合物回流1小时。将反应混合物减压浓缩并与乙醇共蒸馏，然后用戊烷和二乙醚研制，在通过HPLC纯化后得到固体状粗产物。用二恶烷-HCl处理得到XZ的HCl盐。
实施例24
N-(4-氯-1-(2-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环己基乙酰胺
Figure BDA0000098739840000371
按照实施例20所公开的方法合成，其中X是4-氯吲哚，Z是2-环己基乙酰氯。分子式：C19H25ClN2O2；分子量：348.9；质量/电荷比：348.2(100.0％)，350.2(34.6％)，349.2(21.7％)，351.2(7.2％)；元素分析：C，65.41；H，7.22；Cl，10.16；N，8.03；O，9.17。
实施例25
N-(4-溴-1-(2-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环己基乙酰胺
Figure BDA0000098739840000372
按照实施例20所公开的方法合成，其中X是4-溴吲哚，Z是2-环己基乙酰氯。分子式：C19H25BrN2O2；分子量：393.3；质量/电荷比：392.1(100.0％)，394.1(99.9％)，393.1(21.7％)，395.1(21.3％)，396.1(2.6％)；元素分析：C，58.02；H，6.41；Br，20.32；N，7.12；O，8.14。
实施例26
2-(二环[2.2.2]辛烷-1-基)-N-(4-氯-1-(2-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基)乙酰胺
Figure BDA0000098739840000381
按照实施例20所公开的方法合成，其中X是4-氯吲哚，Z是二环[2.2.2]辛烷-1-基乙酰氯。分子式：C21H27ClN2O2；分子量：374.9；质量/电荷比：374.2(100.0％)，376.2(35.1％)，375.2(23.8％)，377.2(7.9％)，378.2(1.0％)；元素分析：C，67.28；H，7.26；Cl，9.46；N，7.47；O，8.54。
实施例27
2-(二环[2.2.2]辛烷-1-基)-N-(4-溴-1-(2-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基)乙酰胺
Figure BDA0000098739840000382
按照实施例20所公开的方法合成，其中X是4-溴吲哚，Z是二环[2.2.2]辛烷-1-基乙酰氯。分子式：C21H27BrN2O2；分子量：419.4；质量/电荷比：420.1(100.0％)，418.1(99.6％)，419.1(23.7％)，421.1(23.4％)，422.1(3.1％)；元素分析：C，60.15；H，6.49；Br，19.05；N，6.68；O，7.63。
实施例28
N-(4-氯-1-(2-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基)-3-环己基丙酰胺
Figure BDA0000098739840000391
按照实施例20所公开的方法合成，其中X是4-氯吲哚，Z是2-环己基丙酰氯。分子式：C20H27ClN2O2；分子量：362.9；质量/电荷比：362.2(100.0％)，364.2(34.8％)，363.2(22.8％)，365.2(7.5％)；元素分析：C，66.19；H，7.50；Cl，9.77；N，7.72；O，8.82。
实施例29
N-(4-溴-1-(2-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基)-3-环己基丙酰胺
Figure BDA0000098739840000392
按照实施例20所公开的方法合成，其中X是4-溴吲哚，Z是2-环己基丙酰氯。分子式：C20H27BrN2O2；分子量：407.3；质量/电荷比：408.1(100.0％)，406.1(99.8％)，407.1(22.7％)，409.1(22.4％)，410.1(2.8％)；元素分析：C，58.97；H，6.68；Br，19.62；N，6.88；O，7.86。
实施例30
N-(4-氯-1-(2-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基)-3-环庚基丙酰胺
Figure BDA0000098739840000401
按照实施例20所公开的方法合成，其中X是4-氯吲哚，Z是2-环庚基丙酰氯。分子式：C21H29ClN2O2；分子量：376.9；质量/电荷比：376.2(100.0％)，378.2(35.1％)，377.2(23.9％)，379.2(7.9％)，380.2(1.0％)；元素分析：C，66.92；H，7.76；Cl，9.41；N，7.43；O，8.49。
实施例31
N-(4-溴-1-(2-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基)-3-环庚基丙酰胺
Figure BDA0000098739840000402
按照实施例20所公开的方法合成，其中X是4-溴吲哚，Z是2-环庚基丙酰氯。分子式：C21H29BrN2O2；分子量：421.4；质量/电荷比：422.1(100.0％)，420.1(99.7％)，421.1(23.8％)，423.1(23.2％)，424.1(3.0％)；元素分析：C，59.86；H，6.94；Br，18.96；N，6.65；O，7.59。
实施例32
N-(4-氯-1-(1，3-二羟基丙烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2-环己基乙酰胺
按照实施例22所公开的方法合成，其中X是4-氯吲哚，Z是2-环己基乙酰氯。分子式：C19H25ClN2O3；分子量：364.9；质量/电荷比：364.2(100.0％)，366.2(34.8％)，365.2(21.7％)，367.2(7.0％)；元素分析：C，62.54；H，6.91；Cl，9.72；N，7.68；O，13.16。
实施例33
N-(4-溴-1-(1，3-二羟基丙烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2-环己基乙酰胺
Figure BDA0000098739840000412
按照实施例22所公开的方法合成，其中X是4-溴吲哚，Z是2-环己基乙酰氯。分子式：C19H25BrN2O3；分子量：409.3；质量/电荷比：410.1(100.0％)，408.1(99.9％)，409.1(21.7％)，411.1(21.4％)，412.1(2.8％)；元素分析C，55.75；H，6.16；Br，19.52；N，6.84；O，11.73。
实施例34
N-(4-氯-1-(1，3-二羟基丙烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酰胺
Figure BDA0000098739840000421
按照实施例22所公开的方法合成，其中X是4-氯吲哚，Z是2-环庚基乙酰氯。分子式：C20H27ClN2O3；分子量：378.9；质量/电荷比378.2(100.0％)，380.2(35.1％)，379.2(22.8％)，381.2(7.6％)，382.2(1.0％)；元素分析：C，63.40；H，7.18；Cl，9.36；N，7.39；O，12.67。
实施例35
N-(4-溴-1-(1，3-二羟基丙烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酰胺
Figure BDA0000098739840000422
按照实施例22所公开的方法合成，其中X是4-溴吲哚，Z是2-环庚基乙酰氯。分子式：C20H27BrN2O3；分子量423.3；质量/电荷比：424.1(100.0％)，422.1(99.6％)，423.1(22.7％)，425.1(22.4％)，426.1(3.0％)；元素分析：C，56.74；H，6.43；Br，18.87；N，6.62；O，11.34。
实施例36
2-(二环[2.2.2]辛烷-1-基)-N-(4-氯-1-(1，3-二羟基丙烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)乙酰胺
按照实施例22所公开的方法合成，其中X是4-氯吲哚，Z是二环[2.2.2]辛烷-1-基乙酰氯。分子式：C21H27ClN2O3；分子量：390.9；质量/电荷比：390.2(100.0％)，392.2(35.3％)，391.2(23.9％)，393.2(8.0％)，394.2(1.1％)；元素分析：C，64.52；H，6.96；Cl，9.07；N，7.17；O，12.28。
实施例37
2-(二环[2.2.2]辛烷-1-基)-N-(4-溴-1-(1，3-二羟基丙烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)乙酰胺
Figure BDA0000098739840000432
按照实施例22所公开的方法合成，其中X是4-溴吲哚，Z是二环[2.2.2]辛烷-1-基乙酰氯。分子式：C21H27BrN2O3；分子量：435.4；质量/电荷比：436.1(100.0％)，434.1(99.4％)，435.1(23.7％)，437.1(23.4％)，438.1(3.3％)；元素分析：C，57.94；H，6.25；Br，18.35；N，6.43；O，11.03。
实施例38
N-(4-氯-1-(1，3-二羟基丙烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-3-环己基丙酰胺
Figure BDA0000098739840000441
按照实施例22所公开的方法合成，其中X是4-氯吲哚，Z是2-环己基丙酰氯。分子式：C20H27ClN2O3；分子量：378.9；质量/电荷比：378.2(100.0％)，380.2(35.1％)，379.2(22.8％)，381.2(7.6％)，382.2(1.0％)；元素分析：C，63.40；H，7.18；Cl，9.36；N，7.39；O，12.67。
实施例39
N-(4-溴-1-(1，3-二羟基丙烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-3-环己基丙酰胺
Figure BDA0000098739840000442
按照实施例22所公开的方法合成，其中X是4-溴吲哚，Z是2-环己基丙酰氯。分子式：C20H27BrN2O3；分子量：423.3；质量/电荷比：424.1(100.0％)，422.1(99.6％)，423.1(22.7％)，425.1(22.4％)，426.1(3.0％)；元素分析：C，56.74；H，6.43；Br，18.87；N，6.62；O，11.34。
实施例40
N-(4-氯-1-(1，3-二羟基丙烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-3-环庚基丙酰胺
Figure BDA0000098739840000451
按照实施例22所公开的方法合成，其中X是4-氯吲哚，Z是2-环庚基丙酰氯。分子式：C21H29ClN2O3；分子量：392.9；质量/电荷比：392.2(100.0％)，394.2(35.3％)，393.2(23.9％)，395.2(8.0％)，396.2(1，1％)；元素分析：C，64.19；H，7.44；Cl，9.02；N，7.13；O，12.22。
实施例41
N-(4-溴-1-(1，3-二羟基丙烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-3-环庚基丙酰胺
Figure BDA0000098739840000452
按照实施例22所公开的方法合成，其中X是4-溴吲哚，Z是2-环庚基丙酰氯。分子式：C21H29BrN2O3；分子量：437.4；质量/电荷比：438.1(100.0％)，436.1(99.4％)，437.1(23.8％)，439.1(23.4％)，440.1(3.3％)；元素分析：C，57.67；H，6.68；Br，18.27；N，6.40；O，10.97。
实施例42
N-(1-(3-氨基-2-羟基丙基)-4-氯-1H-吲哚-3-基)-2-环己基乙酰胺
按照实施例23所公开的方法合成，其中X是4-氯吲哚，Z是2-环己基乙酰氯。分子式：C19H26ClN3O2；分子量：363.9；质量/电荷比：363.2(100.0％)，365.2(34.7％)，364.2(22.0％)，366.2(7.3％)；元素分析：C，62.71；H，7.20；Cl，9.74；N，11.55；O，8.79。
实施例43
N-(1-(3-氨基-2-羟基丙基)-4-溴-1H-吲哚-3-基)-2-环己基乙酰胺
Figure BDA0000098739840000462
按照实施例23所公开的方法合成，其中X是4-溴吲哚，Z是2-环己基乙酰氯。分子式：C19H26BrN3O2；分子量：408.3；质量/电荷比：409.1(100.0％)，407.1(100.0％)，408.1(22.0％)，410.1(21.7％)，411.1(2.7％)；元素分析：C，55.89；H，6.42；Br，19.57；N，10.29；O，7.84。
实施例44
N-(1-(3-氨基-2-羟基丙基)-4-氯-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酰胺
Figure BDA0000098739840000471
按照实施例23所公开的方法合成，其中X是4-氯吲哚，Z是2-环庚基乙酰氯。分子式：C20H28ClN3O2；分子量：377.9；质量/电荷比：377.2(100.0％)，379.2(34.9％)，378.2(23.1％)，380.2(7.7％)；元素分析：C，63.56；H，7.47；Cl，9.38；N，11.12；O，8.47。
实施例45
N-(1-(3-氨基-2-羟基丙基)-4-溴-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酰胺
Figure BDA0000098739840000472
按照实施例23所公开的方法合成，其中X是4-溴吲哚，Z是2-环庚基乙酰氯。分子式：C20H28BrN3O2；分子量：422.4；质量/电荷比：423.1(100.0％)，421.1(99.8％)，422.1(23.1％)，424.1(22.7％)，425.1(2.9％)；元素分析：C，56.87；H，6.68；Br，18.92；N，9.95；O，7.58。
实施例46
N-(1-(3-氨基-2-羟基丙基)-4-氯-1H-吲哚-3-基)-2-(二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酰胺
Figure BDA0000098739840000481
按照实施例23所公开的方法合成，其中X是4-氯吲哚，Z是二环[2.2.2]辛烷-1-基乙酰氯。分子式：C21H28ClN3O2；分子量：389.9；质量/电荷比：389.2(100.0％)，391.2(35.2％)，390.2(24.2％)，392.2(8.0％)，393.2(1.1％)；元素分析：C，64.69；H，7.24；Cl，9.09；N，10.78；O，8.21。
实施例47
N-(1-(3-氨基-2-羟基丙基)-4-溴-1H-吲哚-3-基)-2-(二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酰胺
按照实施例23所公开的方法合成，其中X是4-溴吲哚，Z是二环[2.2.2]辛烷-1-基乙酰氯。分子式：C21H28BrN3O2；分子量：434.4；质量/电荷比：435.1(100.0％)，433.1(99.5％)，434.1(24.1％)，436.1(23.7％)，437.1(3.1％)；元素分析：C，58.07；H，6.50；Br，18.40；N，9.67；O，7.37。
实施例48
N-(1-(3-氨基-2-羟基丙基)-4-氯-1H-吲哚-3-基)-3-环己基丙酰胺
Figure BDA0000098739840000492
按照实施例23所公开的方法合成，其中X是4-氯吲哚，Z是2-环己基丙酰氯。分子式：C20H28ClN3O2；分子量：377.9；质量/电荷比：377.2(100.0％)，379.2(34.9％)，378.2(23.1％)，380.2(7.7％)；元素分析：C，63.56；H，7.47；Cl，9.38；N，11.12；O，8.47。
实施例49
N-(1-(3-氨基-2-羟基丙基)-4-溴-1H-吲哚-3-基)-3-环己基丙酰胺
Figure BDA0000098739840000501
按照实施例23所公开的方法合成，其中X是4-溴吲哚，Z是2-环己基丙酰氯。分子式：C20H28BrN3O2；分子量：422.4；质量/电荷比：423.1(100.0％)，421.1(99.8％)，422.1(23.1％)，424.1(22.7％)，425.1(2.9％)；元素分析：C，56.87；H，6.68；Br，18.92；N，9.95；O，7.58。
实施例50
N-(1-(3-氨基-2-羟基丙基)-4-氯-1H-吲哚-3-基)-3-环庚基丙酰胺
Figure BDA0000098739840000502
按照实施例23所公开的方法合成，其中X是4-氯吲哚，Z是2-环庚基丙酰氯。分子式：C21H30ClN3O2；分子量：391.9；质量/电荷比：391.2(100.0％)，393.2(35.2％)，392.2(24.2％)，394.2(8.1％)，395.2(1.1％)；元素分析：C，64.35；H，7.72；Cl，9.05；N，10.72；O，8.16。
实施例51
N-(1-(3-氨基-2-羟基丙基)-4-溴-1H-吲哚-3-基)-3-环庚基丙酰胺
Figure BDA0000098739840000511
按照实施例23所公开的方法合成，其中X是4-溴吲哚，Z是2-环庚基丙酰氯。分子式：C21H30BrN3O2；分子量：436.4；质量/电荷比：437.2(100.0％)，435.2(99.5％)，436.2(23.0％)，438.2(22.7％)，439.2(3.1％)，436.1(1.1％)，438.1(1.1％)；元素分析：C，57.80；H，6.93；Br，18.31；N，9.63；O，7.33。
实施例52
N-(4-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-环己基乙酰胺
Figure BDA0000098739840000512
按照实施例20所公开的方法合成，其中X是4-氯吲哚，Z是2-环己基乙酰氯。分子式：C17H21ClN2O；分子量：304.8；质量/电荷比：304.1(100.0％)，306.1(33.9％)，305.1(19.4％)，307.1(6.3％)；元素分析：C，66.99；H，6.94；Cl，11.63；N，9.19；O，5.25。
实施例53
N-(4-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-环己基乙酰胺
Figure BDA0000098739840000521
按照实施例20所公开的方法合成，其中X是4-溴吲哚，Z是2-环己基乙酰氯。分子式：C17H21BrN2O；分子量：349.3；质量/电荷比：348.1(100.0％)，350.1(99.3％)，349.1(19.4％)，351.1(19.0％)，352.1(1.9％)；元素分析：C，58.46；H，6.06；Br，22.88；N，8.02；O，4.58。
实施例54
N-(4-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酰胺
Figure BDA0000098739840000522
按照实施例20所公开的方法合成，其中X是4-氯吲哚，Z是2-环庚基乙酰氯。分子式：C18H23ClN2O；分子量：318.8；质量/电荷比：318.1(100.0％)，320.1(32.0％)，319.2(19.8％)，321.2(6.5％)，320.2(2.2％)；元素分析：C，67.81；H，7.27；Cl，11.12；N，8.79；O，5.02。
实施例55
N-(4-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酰胺
Figure BDA0000098739840000531
按照实施例20所公开的方法合成，其中X是4-溴吲哚，Z是2-环庚基乙酰氯。分子式：C18H23BrN2O；分子量：363.3；质量/电荷比：362.1(100.0％)，364.1(99.5％)，363.1(20.5％)，365.1(20.1％)，366.1(2.2％)；元素分析：C，59.51；H，6.38；Br，21.99；N，7.71；O，4.40。
实施例56
2-(二环[2.2.2]辛烷-1-基)-N-(4-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺
Figure BDA0000098739840000532
按照实施例20所公开的方法合成，其中X是4-氯吲哚，Z是二环[2.2.2]辛烷-1-基乙酰氯。分子式：C19H23ClN2O；分子量：330.9；质量/电荷比：330.1(100.0％)，332.1(32.0％)，331.2(20.9％)，333.2(6.9％)，332.2(2.4％)；元素分析：C，68.97；H，7.01；Cl，10.72；N，8.47；O，4.84。
实施例57
2-(二环[2.2.2]辛烷-1-基)-N-(4-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺
Figure BDA0000098739840000541
按照实施例20所公开的方法合成，其中X是4-溴吲哚，Z是二环[2.2.2]辛烷-1-基乙酰氯。分子式：C19H23BrN2O；分子量：375.3；质量/电荷比：374.1(100.0％)，376.1(99.7％)，375.1(21.6％)，377.1(21.2％)，378.1(2.4％)；元素分析：C，60.81；H，6.18；Br，21.29；N，7.46；O，4.26。
实施例58
N-(4-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-环己基丙酰胺
Figure BDA0000098739840000542
按照实施例20所公开的方法合成，其中X是4-氯吲哚，Z是2-环己基丙酰氯。分子式：C18H23ClN2O；分子量：318.8；质量/电荷比：318.1(100.0％)，320.1(32.0％)，319.2(19.8％)，321.2(6.5％)，320.2(2.2％)；元素分析：C，67.81；H，7.27；Cl，11.12；N，8.79；O，5.02。
实施例59
N-(4-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-环己基丙酰胺
Figure BDA0000098739840000551
按照实施例20所公开的方法合成，其中X是4-溴吲哚，Z是2-环己基丙酰氯。分子式：C18H23BrN2O；分子量：363.3；质量/电荷比：362.1(100.0％)，364.1(99.5％)，363.1(20.5％)，365.1(20.1％)，366.1(2.2％)；元素分析：C，59.51；H，6.38；Br，21.99；N，7.71；O，4.40。
实施例60
N-(4-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-环庚基丙酰胺
Figure BDA0000098739840000552
按照实施例20所公开的方法合成，其中X是4-氯吲哚，Z是2-环庚基丙酰氯。分子式：C19H25ClN2O；分子量：332.9；质量/电荷比：332.2(100.0％)，334.2(34.4％)，333.2(21.6％)，335.2(7.1％)；元素分析：C，68.56；H，7.57；Cl，10.65；N，8.42；O，4.81。
实施例61
N-(4-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-环庚基丙酰胺
Figure BDA0000098739840000561
按照实施例20所公开的方法合成，其中X是4-溴吲哚，Z是2-环庚基丙酰氯。分子式：C19H25BrN2O；分子量：377.3；质量/电荷比：376.1(100.0％)，378.1(99.7％)，377.1(21.6％)，379.1(21.2％)，380.1(2.4％)；元素分析：C，60.48；H，6.68；Br，21.18；N，7.42；O，4.24。
实施例62
N-(4-氯-1-(2-羟基-3-(甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环己基乙酰胺
Figure BDA0000098739840000562
按照实施例23所公开的方法合成，其中X是4-氯吲哚，Z是2-环己基乙酰氯。分子式：C20H28ClN3O2；分子量：377.9；质量/电荷比：377.2(100.0％)，379.2(34.9％)，378.2(23.1％)，380.2(7.7％)；元素分析：C，63.56；H，7.47；Cl，9.38；N，11.12；O，8.47。
实施例63
N-(4-溴-1-(2-羟基-3-(甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环己基乙酰胺
Figure BDA0000098739840000571
按照实施例23所公开的方法合成，其中X是4-溴吲哚，Z是2-环己基乙酰氯。分子式：C20H28BrN3O2；分子量：422.4；质量/电荷比：423.1(100.0％)，421.1(99.8％)，422.1(23.1％)，424.1(22.7％)，425.1(2.9％)；元素分析：C，56.87；H，6.68；Br，18.92；N，9.95；O，7.58。
实施例64
N-(4-氯-1-(2-羟基-3-(甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酰胺
按照实施例23所公开的方法合成，其中X是4-氯吲哚，Z是2-环庚基乙酰氯。分子式：C21H30ClN3O2；分子量：391.9；质量/电荷比：391.2(100.0％)，393.2(35.2％)，392.2(24.2％)，394.2(8.1％)，395.2(1.1％)；元素分析：C，64.35；H，7.72；Cl，9.05；N，10.72；O，8.16。
实施例65
N-(4-溴-1-(2-羟基-3-(甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酰胺
Figure BDA0000098739840000581
按照实施例23所公开的方法合成，其中X是4-溴吲哚，Z是2-环庚基乙酰氯。分子式：C21H30BrN3O2；分子量：436.4；质量/电荷比：437.2(100.0％)，435.2(99.5％)，436.2(23.0％)，438.2(22.7％)，439.2(3.1％)，436.1(1.1％)，438.1(1.1％)；元素分析：C，57.80；H，6.93；Br，18.31；N，9.63；O，7.33。
实施例66
2-(二环[2.2.2]辛烷-1-基)-N-(4-氯-1-(2-羟基-3-(甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-3-基)乙酰胺
Figure BDA0000098739840000582
按照实施例23所公开的方法合成，其中X是4-氯吲哚，Z是二环[2.2.2]辛烷-1-基乙酰氯。分子式：C22H30ClN3O2；分子量：403.9；质量/电荷比：403.2(100.0％)，405.2(35.4％)，404.2(25.3％)，406.2(8.4％)，407.2(1.1％)；元素分析：C，65.41；H，7.49；Cl，8.78；N，10.40；O，7.92。
实施例67
2-(二环[2.2.2]辛烷-1-基)-N-(4-溴-1-(2-羟基-3-(甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-3-基)乙酰胺
Figure BDA0000098739840000591
按照实施例23所公开的方法合成，其中X是4-溴吲哚，Z是二环[2.2.2]辛烷-1-基乙酰氯。分子式：C22H30BrN3O2；分子量：448.4；质量/电荷比：449.2(100.0％)，447.2(99.2％)，448.2(24.0％)，450.2(23.7％)，451.2(3.4％)，448.1(1.1％)，450.1(1.1％)；元素分析：C，58.93；H，6.74；Br，17.82；N，9.37；O，7.14。
实施例68
N-吲哚-3-基-乙酰胺和N-氮杂吲哚-3-基-乙酰胺化合物拮抗P2X7R活性
通过检测已经稳定转染人P2X7R的cDNA的Hek293细胞(ECACC编号85120602)的钙内流来评估本发明化合物对P2X7R活性的抑制。
Hek293细胞为不表达内源性P2X7R的人胚胎肾细胞(Surprenant等人(1996)Science 272：735-738)。表达P2X7R的Hek293细胞在人细胞巨细胞病毒(CMV)即刻早期(immediate-early)启动子的控制下由人P2X7R cDNA(基因库检索号BC011913)的脂质体转染产生并插入pcDNA3.1载体(Invitrogen)中。于37℃、8.5％CO2下，在增补了热灭活的胎牛血清(10％v/v)、2mM L-谷氨酰胺、100单位/ml青霉素、0.1mg/ml链霉素和750μg/ml Geneticin G418(GibcoBRL/Invitrogen)的达尔伯克氏改良伊格尔培养基(DMEM；GibcoBRL/Invitrogen)中培养细胞。
通过依据制造商(Molecular Devices Corporation，U.S.A.)的建议，采用Fluo-4-AM荧光染料检测钙内流的变化，监测受试化合物对Bz-ATP-刺激的P2X7R的抑制。简言之，在96孔板中以每孔约10,000个细胞的最终密度培养表达P2X7R的Hek293细胞。在实验当天，从孔中完全去除培养基并用试验缓冲液(1X含20mM Hepes缓冲液，pH7.4和250mM丙磺舒的Hank′s平衡盐(HBSS)溶液；GibcoBRL/Invitrogen)洗涤细胞一次。将细胞在每孔含有100μM Fluo-4AM荧光染料的50μl试验缓冲液中于室温下孵育1小时。然后去除含Fluo-4AM荧光染料的试验缓冲液，用试验缓冲液(不含Fluo-4AM)洗涤细胞一次，然后每孔加入含受试化合物的100μl的试验缓冲液(不含Fluo-4AM)。孵育15分钟后，加入100μM Bz-ATP并在FlexStation II(Molecular Devices，U.S.A.)中按照以下参数检测荧光：485nm激发波长；525nm发射波长；515nm发射截止波长；100μl移液管高度；25μl转移体积；5倍化合物浓度；3速的加入速度。以0.001μM至最高60μM的浓度加入受试化合物。利用延迟时间15秒、记录45秒、用2个点校准的零基准和设定为3的％基线倍率器来处理荧光数据。然后，计算得到的曲线面积，并采用SoftMax Pro软件(Molecular Devices，U.S.A.)确定每个受试化合物的半数最大抑制浓度(IC50)。本发明化合物可抑制P2X7R活性，其IC50为1μM至0.001μM。例如，实施例2所述的化合物的IC50约为0.0038μM。
实施例69
N-吲哚-3-基-乙酰胺和N-氮杂吲哚-3-基-乙酰胺化合物减少白细胞介素-1β分泌
采用分离的人单核细胞评估本发明化合物对IL-1β分泌的影响。
简言之，从人的血液通过Ficoll-Paque从白膜层按照以下方法纯化人单核细胞。白膜层是当将血液静置或离心时在沉降的红细胞表面上聚积的白细胞和血小板的灰白层。将所有的白膜层(每个供体一份)用PBS稀释并将20ml加入到15ml Ficoll-Paque的顶部。将斜面在室温下以900g离心20分钟。将白色界面转移到新试管中，用PBS洗涤3次，在室温下进行3次离心步骤(600，400，250g)，每次10分钟。将外周血单核细胞(PBMC)的细胞团重新悬浮(1x107细胞/mL)在补充有5％热灭活的人血清的RPMI1640中。所形成的PBMC悬浮液含有单核细胞和淋巴细胞。使单核细胞在37℃、5％CO2下粘附24小时，将未粘附的淋巴细胞用PBS洗掉。将PBMC在37℃、5％CO2下孵育时，在5天内分化成巨噬细胞。在第5天，将细胞计数，以1x106/ml的浓度重新悬浮在补充有5％人血清的RPMI1640中，然后放置在24孔板(5x 105细胞/孔)上。在第6天，将培养基除去并用补充有10％热灭活胎牛血清的RPMI 1640代替，以避免来自人血清的IL-1β污染。
在实验当天，将巨噬细胞用1μg/mL LPS在37℃下预刺激2小时。然后将100μM BzATP加入到细胞中并在37℃下孵育30分钟。加入AFC-5128(浓度参见附图)，5分钟后用BzATP进行刺激。对照样品相当于未进行任何处理的细胞。孵育后，将上清液通过离心收集(250g，5分钟)并用人IL-1β/IL-1F2Quantikine ELISA Kit按照生产商的指示测定IL-1β的分泌。将多个供体分别对AFC-5128进行试验。每一供体对所有处理均一式三份的进行试验。对于每个数据点测定在450nm处的O.D.并基于标准曲线计算IL-1β的浓度。将IL1β浓度进一步计算以具有以pg/mL/10E+6细胞表示的浓度及其标准偏差。
在附图1中举例说明了本发明化合物减少IL-1β分泌的实例(在该情况下，为实施例2所述的化合物)。
实施例70
镇痛和抗炎作用
本实施例采用角叉菜胶诱导的足肿胀炎症模型阐述本发明化合物的镇痛和抗炎益处。
通过于大鼠右后足爪的足跖侧皮下注射角叉菜胶(1％混悬液，0.1ml)，刺激成年雄性Sprague Dawley大鼠。在角叉菜胶刺激一小时后，口服施用化合物的0.5％甲基纤维素混悬液或载体(0.5％甲基纤维素)。然后用耐洗墨汁在足爪的侧踝水平标记足爪，这样可使足爪浸在器官充满度测量器小室中直至该标记。器官充满度测量器允许检测足爪的小体积变化。给予化合物或载体一小时(或者用角叉菜胶刺激2小时)后，进行足跖试验，随后记录足爪体积。
对于足底痛阈试验(plantar test)，将每只大鼠置于预热的玻璃台上。用辐射热源刺激动物的两只后足。记录足爪对刺激的退缩潜伏期。缩足的反应潜伏期延长被解释为镇痛反应。对每只动物进行三次实验以获得平均缩足潜伏期。将试验组的平均缩足潜伏期(PWL)与载体处理组进行比较。
对于足肿胀试验，通过用右后足的体积减去左后足的体积(足体积差＝右后足的体积-左后足的体积)，计算每只动物的足体积增加。对足体积增加的抑制被解释为抗炎反应。采用ANOVA Tukey′s多重比较检验经统计学验证所观察到的结果。结果如图2所示。
评价了本发明化合物(实施例2所述的化合物)对于响应于热刺激的缩足潜伏期的增加，这是镇痛反应的表示。
也评价了本发明化合物对于被解释为抗炎反应的、由角叉菜胶诱导的足肿胀的抑制。
附图描述：
图1.IL-1β分泌的抑制(＊p＜0.01)。
图2.对炎症模型的镇痛和抗炎作用(＊＊＊p＜0.001)。

Claims (19)

1.通式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物：
Figure FDA0000098739830000011
其中
-R1是单-或二环烷基烷基或单-或二环烷基；
-R2选自直链或支链C1-C5烷基，其可任选地被下列基团所取代：-OH、-CH2-OH、C1-C5烷氧基、NH2-、N(Ra)2-、NHRa-、CN-、CF3、卤素(即Cl、F、Br或I)、哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、5H-四唑基丙基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基或乙基甲基氨基甲酰基，其中Ra是C1-C5烷基；
-R3、R4、R5、R6在每次出现时独立地选自氢、卤素(即Cl、F、Br或I)、甲基、甲氧基、氰基或三氟甲基；
-a、b、c、d、x在每次出现时独立地选自碳或氮。
2.权利要求1的化合物，其中R2被一个或两个选自下列的取代基所取代：-OH、-CH2-OH、C1-C5烷氧基、-NH2、NHRa、-CN、-CF3、卤素、哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基或5H-四唑基丙基。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1是选自环戊基、环戊基甲基、环己基、环己基甲基、环庚基、环庚基甲基、二环[2.2.2]辛烷-1-基和二环[2.2.2]辛烷-1-基甲基的基团。
4.权利要求3的化合物，其中R2是C1-C5烷基或C2-C5羟基烷基。
5.权利要求1至4中的任一项所述的化合物，其中R3、R4、R5和R6中的至少两个是氢。
6.权利要求1至5中的任一项所述的化合物，其中x是CH。
7.权利要求1至5中的任一项所述的化合物，其中x是N。
8.权利要求1至7中的任一项所述的化合物，其中a、b、c和d是C。
9.权利要求1至7中的任一项所述的化合物，其中a、b、c和d之一是N。
10.权利要求1至9中的任一项所述的化合物，其选自：
-N-(4-氯-1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酰胺、
-N-(4-溴-1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酰胺，
-N-(4-氯-1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环己基乙酰胺，
-N-(4-溴-1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环己基乙酰胺，
-N-(4-氯-1-(2-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酰胺，
-N-(4-溴-1-(2-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酰胺，
-N-(4-氯-1-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基)-3-环己基丙酰胺，
-N-(4-溴-1-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基)-3-环己基丙酰胺，
-N-(4-氯-1-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基)-3-环庚基丙酰胺，
-N-(4-溴-1-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基)-3-环庚基丙酰胺，
-N-(4-氯-1-(2-羟基乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-环己基乙酰胺，
-N-(4-溴-1-(2-羟基乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-环己基乙酰胺，
-N-(4-氯-1-(2-羟基乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-环庚基乙酰胺，
-N-(4-溴-1-(2-羟基乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-环庚基乙酰胺，
-N-(4-氯-1-(2-羟基丙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-环庚基乙酰胺，
-N-(4-溴-1-(2-羟基丙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-环庚基乙酰胺，
-N-(4-氯-1-(2-羟基乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3-环己基丙酰胺、
-N-(4-溴-1-(2-羟基乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3-环己基丙酰胺，
-N-(4-氯-1-(2-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环己基乙酰胺，
-N-(4-溴-1-(2-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环己基乙酰胺，
-2-(二环[2.2.2]辛烷-1-基)-N-(4-氯-1-(2-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基)乙酰胺，
-2-(二环[2.2.2]辛烷-1-基)-N-(4-溴-1-(2-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基)乙酰胺，
-N-(4-氯-1-(2-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基)-3-环己基丙酰胺，
-N-(4-溴-1-(2-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基)-3-环己基丙酰胺，
-N-(4-氯-1-(2-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基)-3-环庚基丙酰胺，
-N-(4-溴-1-(2-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基)-3-环庚基丙酰胺，
-N-(4-氯-1-(1，3-二羟基丙烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2-环己基乙酰胺，
-N-(4-溴-1-(1，3-二羟基丙烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2-环己基乙酰胺，
-N-(4-氯-1-(1，3-二羟基丙烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酰胺，
-N-(4-溴-1-(1，3-二羟基丙烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酰胺，
-2-(二环[2.2.2]辛烷-1-基)-N-(4-氯-1-(1，3-二羟基丙烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)乙酰胺
-2-(二环[2.2.2]辛烷-1-基)-N-(4-溴-1-(1，3-二羟基丙烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)乙酰胺，
-N-(4-氯-1-(1，3-二羟基丙烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-3-环己基丙酰胺，
-N-(4-溴-1-(1，3-二羟基丙烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-3-环己基丙酰胺，
-N-(4-氯-1-(1，3-二羟基丙烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-3-环庚基丙酰胺，
-N-(4-溴-1-(1，3-二羟基丙烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-3-环庚基丙酰胺，
-N-(1-(3-氨基-2-羟基丙基)-4-氯-1H-吲哚-3-基)-2-环己基乙酰胺，
-N-(1-(3-氨基-2-羟基丙基)-4-溴-1H-吲哚-3-基)-2-环己基乙酰胺，
-N-(1-(3-氨基-2-羟基丙基)-4-氯-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酰胺，
-N-(1-(3-氨基-2-羟基丙基)-4-溴-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酰胺，
-N-(1-(3-氨基-2-羟基丙基)-4-氯-1H-吲哚-3-基)-2-(二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酰胺，
-N-(1-(3-氨基-2-羟基丙基)-4-溴-1H-吲哚-3-基)-2-(二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酰胺，
-N-(1-(3-氨基-2-羟基丙基)-4-氯-1H-吲哚-3-基)-3-环己基丙酰胺，
-N-(1-(3-氨基-2-羟基丙基)-4-溴-1H-吲哚-3-基)-3-环己基丙酰胺，
-N-(1-(3-氨基-2-羟基丙基)-4-氯-1H-吲哚-3-基)-3-环庚基丙酰胺，
-N-(1-(3-氨基-2-羟基丙基)-4-溴-1H-吲哚-3-基)-3-环庚基丙酰胺，
-N-(4-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-环己基乙酰胺，
-N-(4-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-环己基乙酰胺，
-N-(4-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酰胺，
-N-(4-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酰胺，
-2-(二环[2.2.2]辛烷-1-基)-N-(4-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺，
-2-(二环[2.2.2]辛烷-1-基)-N-(4-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺，
-N-(4-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-环己基丙酰胺，
-N-(4-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-环己基丙酰胺，
-N-(4-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-环庚基丙酰胺，
-N-(4-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-环庚基丙酰胺，
-N-(4-氯-1-(2-羟基-3-(甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环己基乙酰胺，
-N-(4-溴-1-(2-羟基-3-(甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环己基乙酰胺，
-N-(4-氯-1-(2-羟基-3-(甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酰胺，
-N-(4-溴-1-(2-羟基-3-(甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酰胺，
-2-(二环[2.2.2]辛烷-1-基)-N-(4-氯-1-(2-羟基-3-(甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-3-基)乙酰胺，和
-2-(二环[2.2.2]辛烷-1-基)-N-(4-溴-1-(2-羟基-3-(甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-3-基)乙酰胺。
11.包含权利要求1至10中的任一项所述的化合物的药物组合物。
12.权利要求11的药物组合物，其还包含用于同时或依次给药的单独的或单位剂型的其它活性化合物。
13.用于治疗情感障碍的权利要求11或12所述的药物组合物。
14.权利要求13的药物组合物，其中情感障碍选自抑郁、焦虑、双相情感障碍和精神分裂症。
15.用于治疗神经变性疾病和病症、由神经炎症介导的或引起神经炎症的疾病和病症以及中枢介导的神经精神疾病和病症的权利要求11或12所述的药物组合物。
16.用于治疗疼痛、炎性过程和变性性病症的权利要求11或12所述的药物组合物。
17.权利要求16所述的药物组合物，其中炎性过程选自类风湿性关节炎、骨质疏松和慢性阻塞性肺病。
18.权利要求16所述的药物组合物，其中变性性病症选自青光眼、老年性黄斑变性、葡萄膜炎、神经病性疼痛、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、帕金森氏病和阿尔茨海默氏病。
19.用于治疗神经病性疼痛的权利要求11或12所述的药物组合物。
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