KR20120006547A - 신규한 ｐ2ｘ7ｒ 길항제들 및 이들의 사용 - Google Patents

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Abstract

본원 출원은 N-인돌-3-일-아세트아미드 및 N-아자인돌-3-일-아세트아미드 화합물들, 이러한 화합물들을 포함하는 약제학적인 조성물들인 신규한 P2X7R 길항제들, 그리고 P2X7R 활성에 의해 매개되는 질환들의 예방적 또는 치료법적인 치료에서의 이들의 사용에 관한 것이다.

Description

신규한 Ｐ2Ｘ7Ｒ 길항제들 및 이들의 사용{NOVEL P2X7R ANTAGONISTS AND THEIR USE}
본원 출원은 N-인돌-3-일-아세트아미드 및 N-아자인돌-3-일-아세트아미드 화합물들, 이러한 화합물들을 포함하는 약제학적인 조성물들인 신규한 P2X7R 길항제들, 그리고 P2X7R에 의해 매개되는 질환들 및 장애들의 예방적이고 치료법적인 치료에서의 이들의 사용에 관한 것이다.
P2X7R은 P2X 이온성 채널족(ionotropic channel family)에 속하는 ATP-연관된(gated) 이온 채널이다. P2X족의 다른 구성요소(member)를 가지는 이의 서열 상동에 의해서, 유전자가 처음 쥐의 뇌로부터 [Surprenant et al. (1996) 272:735-738], 그 후에 사람의 단핵구 라이브러리(library)로부터 분리되었다[Rassendren et al. (1997) J. Biol. Chem. 272:5482-5486; Genbank accession numbers NM_002562, Y09561]. 후에, P2X7R은 비만 세포들 및 대식세포들 상에서 ATP의 투과성 상승 작용(permeabilizing action)을 달성하는 동일하지 않은 P2Z 수용체에 상응하는 것을 알아내었다[Dahlqvist and Diamant (1974) Acta Physiol. Scand. 34:368-384; Steinberg and Silverstein (1987) J. Biol. Chem. 262:3118-3122; Gordon (1986) Biochem. J. 233:309-319]. P2X7R은 두 개의 소수성 막-관통(membrane-spanning) 도메인들, 세포외 루프를 가지며, 막관통 이온 채널들을 형성한다. P2X7R은 여타의 P2X 호모머(homomer)들 또는 헤테로머(heteromer)들과 현저하게 상이한 약제학적 프로파일을 가진다[North and Surprenant (2000) Annual Rev. Pharmacology Toxicology 40:563-580]. 여타 P2X 수용체들은 <100 μM의 ATP 농도들에서 활성화하는데 반해서, P2X7R은 활성화를 달성하기 위해서 1 mM을 초과하는 ATP의 레벨들을 필요로 한다[Steinberg et al. (1987) J. Biol. Chem. 262:8884-8888; Greenberg et al. (1988) J. Biol. Chem. 263:10337-10343]. 모든 P2X 수용체들은 결찰(ligation)에 따라서 비-선택적 채널과 같은 성질들을 보여주는 동시에, P2X7R에 의해 형성되는 채널들은 900 달톤까지의 분자들의 통과를 허용할 수 있는 구멍들로 신속하게 변형할 수 있다[Virginio et al. (1999) J. Physiol. 519:335-346]. P2X7R은 조혈 세포들, 비만 세포들, 림프구들, 적혈구들, 섬유아세포(fibroblast), 랑게르한스 세포들 및 대식세포들에서 발현된다[Surprenant et al., 1996, Science 272:3118-3122]. 중추 신경계에서, P2X7R 발현은 뉴런들에서뿐만 아니라 신경교 세포(glial cell)들, 시반 세포들, 성상세포(astrocyte)들에서도 보고되어 왔다[Ferrari et al. (1996) J. Immunol 156:1531-1539; Collo et al. (1997) Neuropharmacology 36:1277-1283; Anderson and Nedergaard (2006) Trends Neuroscien 29:257-262].
P2X7R은 면역 기능 및 염증성 반응의 조절에 관여된다. 대식세포들에서의 ATP에 의한 P2X7R의 활성화는 T 세포들의 분열촉진성(mitogenic) 자극[Baricordi et al. (1996) Blood 87:682-690], 사이토카인들의 방출[Griffiths et al. (1995) J. Immol. 154:2821-2828] 및 대식세포 폴리카리온(polykarion)들의 형성[Falzoni et al. (1995) J. Clin. Invest. 95:1207-1216]과 관련된다. P2X7R은 염증전(proinflammatory) 세포들로부터 활성 인터류킨-1베타(IL-1β)의 방출 및 과정(processing)에 관여된다[Perregaux and Gabel (1998) J Biol Chem 269:15195-15203; Ferrari et al., (2006) J Immunol 176:3877-3883]. 또한, ATP에 의한 P2X7R의 자극이 비-선택적 플라즈마 막 구멍들의 형성을 유발시킴으로써 세포소멸(apoptosis) 및 세포사(cell death)를 야기할 수 있다[Di Virgilio et al. (1998) Cell Death Differ. 5:191-199].
P2X7R의 상향조절은 쥐 뇌에서의 중대뇌 동맥의 폐색에 의해 유도되는 괴사 및 허혈성 손상 동안 관찰되어 왔다[Collo et al. (1997) Neuropharmacol 36:1277-1283]. 최근 연구들은 미세아교세포(microglia)에서의 초과산화물의 발생에 대한 P2X7R의 역할을 나타내고, P2X7R의 상향조절이 알츠하이머병에 대한 유전자이식된 생쥐 모델들에서의 아밀로이드 플라크(amyloid plaque)들 주변에서[Parvathenani et al. (2003) J Biol Chem 278:13300-13317] 그리고 부검된 뇌 절편들로부터의 다발성 경화증 병변들에서[Narcisse et al. (2005) Glia, 49:245-258] 검출되었다.
P2X7R이 결여된 생쥐들로부터의 연구들은 P2X7R과 염증성 통증 및 신경병증성 통증과의 연관을 나타내는, 기계적 및 열적 자극들에 대한 염증성 과민증 및 신경병증성 과민증의 부재를 야기했다[Chessell et al. (2005) Pain 114:386-396]. P2X7R의 길항제들은 동물 모델들에서의 척수 손상(spinal cord injury)에 대한 세포사가 상당히 감소되었으며, 기능적인 회복이 개선되었다[Wang et al. (2004) Nature Med 10:B21-B27].
P2X7R을 조정(modulate)하는 화합물들이 보고되어 왔다. 예를 들어, 브릴리언트 블루(Brilliant Blue)[Jiang et al., Mol. Phamacol. 58 (2000), 82-88], 이소퀴놀린들 1-[N,O-비스(5-이소퀴놀린술포닐)-N-메틸-L-티로실]-4-페닐피페라진 및 N-[1-[N-메틸-p-(5-이소퀴놀린술포닐)벤질]-2-(4-페닐피페라진)에틸]-5-이소퀴놀린술폰아미드[Humphreys et al., Mol. Pharmacol., 54 (1998), 22-32], 아다만탄 유도체들(WO 99/29660, WO 99/29661, WO 00/61569, WO 01/42194, WO 01/44170, WO 01/44213, WO 01/94338, WO 03/041707, WO 03/042190, WO 03/080579, WO 04/074224, WO 05/014529, WO 06/025783, WO 06/059945), 피페리딘 및 피페라진 화합물들(WO 01/44213, WO 01/46200, WO 08/005368), 벤즈아미드 및 헤테로아릴아미드 화합물들(WO 03/042191, WO 04/058731, WO 04/058270, WO 04/099146, WO 05/019182, WO 06/003500, WO 06/003513, WO 06/067444), 치환된 티로신 유도체들(WO 00/71529, WO 03/047515, WO 03/059353), 이미다졸 화합물들(WO 05/014555), 아미노-테트라졸 화합물들(WO 05/111003), 시아노아미딘(WO 06/017406), 바이사이클로헤테로아릴 유도체들(WO 05/009968, WO 06/102588, WO 06/102610, WO 07/028022, WO 07/109154, WO 07/109160, WO 07/109172, WO 07/109182, WO 07/109192, WO 07/109201), 아실하이드라지드(WO 06/110516) 및 여타 예시들(WO 99/29686, WO 04/106305, WO 05/039590, WO 06/080884, WO 06/086229, WO 06/136004, WO 07/025366, WO 07/056046, WO 07/056091 , WO 07/141267, WO 07/141269, WO 08/003697)은 P2X7R의 길항제들인 동시에, 산화된 ATP(oATP)가 수용체의 비가역적 억제제로서 작용한다.
그러므로, P2X7R 상에서 작용하는 화합물들이 류마티스 관절염, 퇴행성 관절염(osteoarthritis), 건선, 알러지성 피부염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 기도 과-민성, 패혈성 쇼크, 사구체신염, 과민성 장질환, 염증성 장질환, 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염, 죽상동맥경화증, 악성 세포들의 성장 및 전이, 근아세포성 백혈병(myoblastic leukaemia), 당뇨병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 녹내장, 연령-관련 황반 변성, 포도막염(uveitis), 신경병증성 통증, 우울증, 양극성 정동장애(bipolar affective disorder), 불안, 뇌수막염, 외상성 뇌손상, 급성 척수 손상, 신경병증성 통증, 골다공증, 화상, 허혈성 심질환, 심근경색증, 뇌졸중 및 하지 정맥류와 같은 질환 상태들과 관련되는 퇴행성 질병(degenerative condition), 염증의 진행 및 통증의 치료에 사용될 수 있다는 강한 증거이다.
따라서, 본원 발명의 목적은 상기에 언급한 질환들의 치료에 사용될 수 있고, P2X7R 활성을 억제할 수 있는 화합물의 신규한 계열을 제공하는데 있다.
본원 발명은 일반식 (Ｉ)로 나타내는 N-인돌-3-일-아세트아미드 및 N-아자인돌-3-일-아세트아미드 화합물들인 신규한 P2X7R 길항제들, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00001
여기서,
- R1은 모노- 또는 바이사이클로알킬알킬기이거나, 모노- 또는 바이사이클로알킬기이고;
- R2는 선택적으로 -OH, -CH2-OH, C1-C5 알콕시, NH2-, N(Ra)2-, NHRa-, CN-, CF3, 할로겐(즉, Cl, F, Br 또는 I), 피페리디노, 모르폴리노, 피롤리디노, 5H-테트라졸릴프로필, 메틸카르바모일, 디메틸카르바모일 또는 에틸메틸카르바모일로 치환될 수 있는 직쇄형 또는 분지형 C1-C5 알킬로부터 선택되며, 여기서 Ra는 C1-C5 알킬이고;
- R3, R4, R5, R6은 각각 수소, 할로겐(즉, Cl, F, Br 또는 I), 메틸, 메톡시, 시아노 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되어 존재하며;
- a, b, c, d, x는 각각 탄소 또는 질소로부터 독립적으로 선택되어 존재한다(만약 탄소인 경우에는, x는 반드시 수소 치환기를 가짐).
R1이 사이클로펜틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸, 사이클로헵틸메틸, 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일 및 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일메틸로부터 선택되는 기인, 식 (Ｉ)의 화합물이 바람직하다.
또한, R2가 -OH, -CH2-OH, C1-C5 알콕시, -NH2, -NHRa, -CN, -CF3, 할로겐, 피페리디노, 모르폴리노, 피롤리디노 또는 5H-테트라졸릴프로필로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기들로 치환되는, 화합물들이 바람직하다.
또한, R2가 C1-C5 알킬 또는 C2-C5 하이드록시알킬인, 상기에 개시된 바와 같은 화합물들이 바람직하다.
더욱더, R3, R4, R5 및 R6 중 두 개 이상이 수소인 것이 바람직하다. 또한, 원자가에 의해 필요로 하는 경우에는, R3-R6이 없을(absent) 수 있다.
추가적으로, a, b, c 및 d는 C이거나, a, b, c 및 d 중의 하나가 N인 것이 바람직하다.
신규한 N-인돌-3-일-아세트아미드 및 N-아자인돌-3-일-아세트아미드 화합물들의 예시들은 실시예 1 내지 3에 개시된다.
더욱더, 본 발명은 식 (Ｉ)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염 또는 용매화물:
- N-(4-클로로-1-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헵틸아세트아미드,
- N-(4-브로모-1-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헵틸아세트아미드,
- N-(4-클로로-1-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헥실아세트아미드,
- N-(4-브로모-1-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헥실아세트아미드,
- N-(4-클로로-1-(2-하이드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헵틸아세트아미드,
- N-(4-브로모-1-(2-하이드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헵틸아세트아미드,
- N-(4-클로로-1-(하이드록시메틸)-1H-인돌-3-일)-3-사이클로헥실프로판아미드,
- N-(4-브로모-1-(하이드록시메틸)-1H-인돌-3-일)-3-사이클로헥실프로판아미드,
- N-(4-클로로-1-(하이드록시메틸)-1H-인돌-3-일)-3-사이클로헵틸프로판아미드,
- N-(4-브로모-1-(하이드록시메틸)-1H-인돌-3-일)-3-사이클로헵틸프로판아미드,
- N-(4-클로로-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-사이클로헥실아세트아미드,
- N-(4-브로모-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-사이클로헥실아세트아미드,
- N-(4-클로로-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-사이클로헵틸아세트아미드,
- N-(4-브로모-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-사이클로헵틸아세트아미드,
- N-(4-클로로-1-(2-하이드록시프로필)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-사이클로헵틸아세트아미드,
- N-(4-브로모-1-(2-하이드록시프로필)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-사이클로헵틸아세트아미드,
- N-(4-클로로-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-사이클로헥실프로판아미드,
- N-(4-브로모-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-사이클로헥실프로판아미드,
- N-(4-클로로-1-(2-하이드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헥실아세트아미드,
- N-(4-브로모-1-(2-하이드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헥실아세트아미드,
- 2-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-N-(4-클로로-1-(2-하이드록시프로필)-1 H-인돌-3-일)아세트아미드,
- 2-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-N-(4-브로모-1-(2-하이드록시프로필)-1 H-인돌-3-일)아세트아미드,
- N-(4-클로로-1-(2-하이드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-3-사이클로헥실프로판아미드,
- N-(4-브로모-1-(2-하이드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-3-사이클로헥실프로판아미드,
- N-(4-클로로-1-(2-하이드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-3-사이클로헵틸프로판아미드,
- N-(4-브로모-1-(2-하이드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-3-사이클로헵틸프로판아미드,
- N-(4-클로로-1-(1,3-디하이드록시프로판-2-일)-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헥실아세트아미드,
- N-(4-브로모-1-(1,3-디하이드록시프로판-2-일)-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헥실아세트아미드,
- N-(4-클로로-1-(1,3-디하이드록시프로판-2-일)-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헵틸아세트아미드,
- N-(4-브로모-1-(1,3-디하이드록시프로판-2-일)-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헵틸아세트아미드,
- 2-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-N-(4-클로로-1-(1,3-디하이드록시프로판-2-일)-1H-인돌-3-일)아세트아미드
- 2-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-N-(4-브로모-1-(1,3-디하이드록시프로판-2-일)-1H-인돌-3-일)아세트아미드,
- N-(4-클로로-1-(1,3-디하이드록시프로판-2-일)-1H-인돌-3-일)-3-사이클로헥실프로판아미드,
- N-(4-브로모-1-(1,3-디하이드록시프로판-2-일)-1H-인돌-3-일)-3-사이클로헥실프로판아미드,
- N-(4-클로로-1-(1,3-디하이드록시프로판-2-일)-1H-인돌-3-일)-3-사이클로헵틸프로판아미드,
- N-(4-브로모-1-(1,3-디하이드록시프로판-2-일)-1H-인돌-3-일)-3-사이클로헵틸프로판아미드,
- N-(1-(3-아미노-2-하이드록시프로필)-4-클로로-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헥실아세트아미드,
- N-(1-(3-아미노-2-하이드록시프로필)-4-브로모-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헥실아세트아미드,
- N-(1-(3-아미노-2-하이드록시프로필)-4-클로로-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헵틸아세트아미드,
- N-(1-(3-아미노-2-하이드록시프로필)-4-브로모-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헵틸아세트아미드,
- N-(1-(3-아미노-2-하이드록시프로필)-4-클로로-1H-인돌-3-일)-2-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트아미드,
- N-(1-(3-아미노-2-하이드록시프로필)-4-브로모-1H-인돌-3-일)-2-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트아미드,
- N-(1-(3-아미노-2-하이드록시프로필)-4-클로로-1H-인돌-3-일)-3-사이클로헥실프로판아미드,
- N-(1-(3-아미노-2-하이드록시프로필)-4-브로모-1H-인돌-3-일)-3-사이클로헥실프로판아미드,
- N-(1-(3-아미노-2-하이드록시프로필)-4-클로로-1H-인돌-3-일)-3-사이클로헵틸프로판아미드,
- N-(1-(3-아미노-2-하이드록시프로필)-4-브로모-1H-인돌-3-일)-3-사이클로헵틸프로판아미드,
- N-(4-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헥실아세트아미드,
- N-(4-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헥실아세트아미드,
- N-(4-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헵틸아세트아미드,
- N-(4-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헵틸아세트아미드,
- 2-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-N-(4-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)아세트아미드,
- 2-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-N-(4-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-일)아세트아미드,
- N-(4-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-3-사이클로헥실프로판아미드,
- N-(4-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-일)-3-사이클로헥실프로판아미드,
- N-(4-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-3-사이클로헵틸프로판아미드,
- N-(4-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-일)-3-사이클로헵틸프로판아미드,
- N-(4-클로로-1-(2-하이드록시-3-(메틸아미노)프로필)-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헥실아세트아미드,
- N-(4-브로모-1-(2-하이드록시-3-(메틸아미노)프로필)-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헥실아세트아미드,
- N-(4-클로로-1-(2-하이드록시-3-(메틸아미노)프로필)-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헵틸아세트아미드,
- N-(4-브로모-1-(2-하이드록시-3-(메틸아미노)프로필)-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헵틸아세트아미드,
- 2-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-N-(4-클로로-1-(2-하이드록시-3-(메틸아미노)프로필)-1H-인돌-3-일)아세트아미드, 및
- 2-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-N-(4-브로모-1-(2-하이드록시-3-(메틸아미노)프로필)-1H-인돌-3-일)아세트아미드에 관한 것이다.
또한, 본원 발명은 식 (Ｉ)에 열거한 것들과 동일하나, 사실은 하나 이상의 원자들이 원자 질량 또는 원자 질량과 상이한 질량수 또는 자연에서 발견되는 통상적인 질량수 25종을 가지는 원자로 치환되는, 동위원소-표지된 화합물들을 포함한다. 본 발명의 화합물들 내로 병합될 수 있는 동위원소들의 예시들은 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 35Cl과 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소들을 포함한다. 본원 발명의 화합물들, 이들의 프로드러그(prodrug)들, 그리고 상기에 언급된 동위원소들 및/또는 다른 원자들의 여타 동위원소들을 함유하는 상기 프로드러그들 또는 상기 화합물들의 약제학적으로 수용가능한 염들이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 예를 들어, 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소들 내로 병합되는, 여하한 본원 발명의 동위원소-표지된 화합물들이 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석(assays)에 유용하다. 삼중수소, 즉 3H, 그리고 탄소-14, 즉 14C와 같은 동위원소들은 이들의 제조 및 검출능(detectability)이 용이하므로 특히 바람직하다. 더욱더, 중수소(deuterium), 즉 2H와 같은 무거운 동위원소를 가지는 치환기는, 예를 들어 생체 내에서(in vivo)의 반감기를 증가시키거나 투여량 필요조건(dosage requirement)들을 감소시키는 것과 같이 현저한(greater) 대사 안정성으로부터 기인하는 여하한의 치료법적 이점들을 수여할 수 있으므로, 여하한 상황들에서 바람직할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 동위원소-표지된 식 (Ｉ)의 화합물들 및 이들의 프로드러그들은 하기의 실시예에서 개시하는 절차들을 수행하고, 비-동위원소-표지된 시약 대신에 쉽게 사용가능한 동위원소-표지된 시약으로 대체함으로써 제조될 수 있다.
약제학적으로 수용가능한 염들은 염산, 인산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산 등으로부터 유도되는 것들과 같이 음이온들로 형성되는 것들, 그리고 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 수산화 3가철, 이소프로필아민, 트리에틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘 및 프로카인과 같은 양이온들로 형성되는 것들을 포함한다.
부가적인 약제학적으로 수용가능한 염들
부가적인 실시형태에서, 본원 출원은 본원 발명의 식 (Ｉ)의 화합물을 포함하는 약제학적인 조성물에 대한 것이다.
더욱더, 본원 발명에 따른 약제학적인 조성물은 동시적 또는 순차적 투여를 위한 개별적인 또는 단일 투여량 형태로의 추가적인 활성 화합물을 포함할 수 있다.
식 (Ｉ)의 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염은 단핵구들 및/또는 대식세포들에 제한되지 않고, 이러한 포유동물의 세포들에서의 과도하거나 조절되지 않는 사이토카인 생산에 의해 악화되거나 야기되는, 사람 또는 다른 포유동물에 대한 여하한 질환의 예방적 또는 치료법적 치료를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
또한, 본원 발명은 질병을 매개로 하는 사이토카인 또는 IL-1의 치료에 관한 것이다.
본 명세서에서 정의하는 바와 같이, "IL-1 매개 질병" 및 "사이토카인 매개 질병"은 사람을 포함한 포유동물에서 [건선성 관절염, 라이터 증후군(Reiter's syndrome), 류마티스 관절염, 통풍, 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 류마티스성 관절염, 퇴행성 관절염, 통풍성 관절염 및 급성 윤활막염을 포함하는] 관절염, 염증성 장질환, 크론병, 폐기종, 급성 호흡곤란 증후군, 성인 호흡곤란 증후군, 천식, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 폐 염증성 질병, 규폐증, 폐 유육종증, 알레르기 반응, 알레르기성 접촉성 과민증, 습진, 접촉성 피부염, 건선, 선번(sunburn), 암, 조직 궤양, 재협착, 치주 질환, 표피 수포증, 골다공증, 뼈 흡수(bone resorption) 질환, 인공 관절 임플란트들의 해리(loosening), 죽상동맥경화증, 대동맥류, 울혈성 심부전, 심근경색증, 뇌졸중, 뇌허혈, 두부 외상(head trauma), 신경외상, 척수 손상, 신경퇴행성 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 녹내장, 연령-관련 황반 변성, 포도막염, 신경병증성 통증, 편두통, 우울증, 말초 신경병증, 통증, 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 뇌기능개선제(nootropic) 또는 인지 향상, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 안구의 혈관신생, 각막 손상, 황반 변성, 각막 반흔(scarring), 공막염(scleritis), 비정상적인 창상 치료(wound healing), 화상, 자가면역 장애, 헌팅턴병(Huntington's disease), 당뇨병, AIDS, 악액질, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독성 쇼크, 결막염성 쇼크, 그람 음성(gram negative) 패혈증, 독소성 쇼크 증후군, 뇌 말라리아, 심장 및 신장 재관류 손상, 혈전증, 사구체신염(glomerulonephritis), 이식편대숙주(graft vs. host) 반응, 동종이식편 거부반응(allograft rejection), 장기 이식 독성, 궤양성 대장염, 또는 근육 변성으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 질환 또는 장애를 포함하나 이로 제한되지 않고, 이러한 질병을 치료하는데 효과적인 식 (Ｉ)의 화합물의 양을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함한다.
본원 발명은 사람을 포함한 포유동물에서 IL-1 매개 질병의 치료를 위한 약제학적인 조성물에 관한 것이며, 이러한 질병을 치료하는데 효과적인 식 (Ｉ)의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 운반체의 양을 포함한다.
본 발명의 화합물들은 류마티스 관절염, 퇴행성 관절염, 건선, 알러지성 피부염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 기도의 과민성, 패혈성 쇼크, 사구체신염, 과민성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 죽상동맥경화증, 악성 세포들의 성장 및 전이, 근아세포성 백혈병, 당뇨병, 알츠하이머병, 뇌수막염, 골다공증, 화상, 허혈성 심질환, 뇌졸중 및 하지 정맥류의 치료에 유용하다.
또 다른 측면에서, 더욱더 본 발명은 퇴행성 관절염을 치료하기 위한 약제학적인 조성물을 제공하며, 상기에 정의한 바와 같이 식 (Ｉ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염 또는 용매화물의 치료법적으로 효과적인 양을 포함한다.
더욱더, 본 발명은 면역 억제(예를 들어, 류마티스 관절염, 과민성 장질환, 죽상동맥경화증 또는 건선의 치료)에 효과가 있는 약제학적인 조성물을 제공하며, 상기에 정의한 바와 같이 식 (Ｉ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염 또는 용매화물의 치료법적으로 효과적인 양을 포함한다.
또한, 본 발명은 폐쇄성 기도 질환(예를 들어, 천식 또는 COPD)을 치료하는데 효과적인 약제학적인 조성물을 제공하며, 상기에 정의한 바와 같이 식 (Ｉ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염 또는 용매화물의 치료법적으로 효과적인 양을 포함한다.
또한 더욱이, 본원 발명은 예를 들어, 파킨슨병, 다발성 경화증, 녹내장, 연령-관련 황반 변성, 포도막염, 신경병증성 통증을 포함하는 신경퇴행성 질환들 및 장애들, 그리고 예를 들어 외상성 뇌손상 및 뇌염과 같은 신경원 염증(neuromfiammation); 예를 들어 우울증, 조증, 양극성 장애(bipolar disease), 불안, 정신분열증, 섭식 장애, 수면 장애 및 인지 장애, 간질 그리고 발작 장애와 같은 중추-매개 신경정신병적인 질환들 및 장애들과 같은 P2X7 수용체의 비정상적인 활성과 인과적으로 관계되는 질병들로 고통받거나(afflicted) 영향받기 쉬운(susceptible) 포유동물을 치료하기 위한 약제학적인 조성물을 제공하며, 상기에 정의한 바와 같이 식 (Ｉ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염 또는 용매화물의 치료법적으로 효과적인 양을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본원 발명에 따른 약제학적인 조성물은 정동 장애들의 치료에 사용될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 정동 장애는 우울증, 불안, 양극성 장애 및 정신분열증으로부터 선택된다.
대안적인 실시형태에서, 본원 발명에 따른 약제학적인 조성물은 신경퇴행성 질환들 및 장애들, 그리고 신경원 염증(neuroinflammation) 및 중추-매개 신경정신병적인 질환들 및 장애들에 의해 매개되거나 기인하는 질환들 및 장애들의 치료에 유용하다.
더욱이, 본원 발명에 따른 약제학적인 조성물은 통증, 염증의 진행 및 퇴행성 질병들의 치료에 특히 유용할 수 있다. 더 바람직한 실시형태에서, 염증의 진행은 류마티스 관절염, 골다공증 및 만성 폐쇄성 폐질환으로부터 선택된다.
게다가, 본원 발명에 따른 약제학적인 조성물은 신경병증성 통증의 치료에 사용될 수 있다.
본원 발명에 따라 사용하는 식 (Ｉ)의 투여량, 약제학적인 제조 및 전달(delivery)은, 예를 들어 Ansel et al., "Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems", 7th edition, Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 1999를 참고하여, 하나 이상의 생리학적인 운반체들 또는 첨가제를 사용하는, 본 기술분야에 알려진 방법들에 따라서 통상적인 방식으로 제제화(formulated)될 수 있다. 따라서, P2X7R 조정제 및 이의 생리학적으로 수용가능한 염들 및 용매화물들은 흡입, (입 또는 코를 통한) 주입, 구강, 구두(buccal), 비경구, 또는 직장(rectal) 투여에 의해서 투여하기 위하여 제제화될 수 있다. 구강 투여의 경우, 예를 들어 식 (Ｉ)의 화합물의 약제학적인 조성물은 결합제들[예를 들어, 예비젤라틴화한(pregelatinised) 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스], 충전제들(예를 들어, 젖당, 미정질의 셀룰로오스, 인산수소칼슘), 윤활제들(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 실리카), 붕괴제들(예를 들어, 감자 전분, 전분 글리콜산 나트륨), 또는 습윤제(예를 들어, 라우릴 황산나트륨)과 같은 약제학적으로 수용가능한 첨가제들을 가지는 통상적인 수단들에 의해 제조되는 정제들 또는 캡슐들의 형태를 취할 수 있다. 상기에 설명된 바와 같이, 약제학적인 조성물은 환자에게 생리학적으로 수용가능한 운반체로 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, "약제학적으로 수용가능한"이란 용어는 동물들, 및 특히 사람들에게 사용하기 위하여 규제 기관 또는 여타의 일반적으로 인정된 약전(pharmacopoeia)에 의해 승인된 것을 의미한다. "운반체"라는 용어는 치료법적으로 투여되는 희석제, 보조제, 첨가제, 또는 매개체(vehicle)를 지칭한다. 이러한 약제학적인 운반체들은 물과 같은 멸균 액체들, 그리고 땅콩 기름, 콩기름, 광유, 참기름 및 이와 유사한 것들과 같이 페트롤늄, 동물성, 식물성 또는 합성으로 유래된 것들을 포함하는 오일들일 수 있다. 약제학적인 조성물이 정맥안으로 투여되는 경우에는 물이 바람직한 운반체이다. 또한, 생리 식염수들 및 수성 덱스트로오스들 및 글리세롤 용액들은 액체 운반체들, 특히 주사액들로서 적용될 수 있다. 적당한 약제학적인 첨가제들은 녹말, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크(chalk), 실리카겔, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 나트륨 이온, 탈지 분유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 또한, 만약 필요하다면, 상기 조성물은 습윤제들 또는 유화제들 또는 pH 완충제들의 소량을 함유할 수 있다. 이러한 조성물들은 용액들, 현탁액들, 에멀젼, 정제들, 알약들, 캡슐들, 분말들, 서방성 제형(sustained-release formulation)들 및 이와 유사한 것들의 형태를 취할 수 있다. 상기 조성물은 트리글리세리드들과 같은 전통적인 접합제들 및 운반체들을 가지는 좌약으로서 제제화될 수 있다. 구강형 제형은 만니톨, 락토오스, 녹말, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 셀룰로오스, 마그네슘 카보네이트 등의 약제학적인 등급과 같은 표준 운반체들을 포함할 수 있다. 적당한 약제학적인 운반체들의 예시들은 E. W. Martin의 저서 "Remington's Pharmaceutical Sciences"에 설명되어 있다. 이러한 조성물들은 환자에게 적절한 투여의 형태를 제공하는 것에 관하여 운반체의 적당량과 함께, 바람직하게 정제된 형태로, 상기에 언급된 화합물들의 치료법적으로 효과적인 양을 함유할 것이다.
구강 투여를 위한 액체 제제(preparation)들은, 예를 들어 용액들, 시럽들 또는 현탁액들의 형태를 취할 수 있거나, 사용 전에 물 또는 여타의 적당한 매개체를 가지는 구성의 건조 제품으로 존재할 수 있다. 이러한 액체 제제들은 현탁제들(예를 들어, 소르비톨, 시럽, 셀룰로오스 유도체들, 수소화된 식용 지방들), 유화제들(예를 들어, 레시틴, 아카시아), 비-수성 매개체들(예를 들어, 아몬드유, 오일성 에스테르, 에틸 알코올, 분별된 식물성 기름), 방부제들(예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-하이드록시카보네이트, 소릭 애시드)와 같은 약제학적으로 수용가능한 첨가제들로 통상적인 수단들에 의해 제조될 수 있다. 또한, 상기 제제들은 적절하다고 여겨지는 완충염들, 향미제들, 착색제들 및 감미제들을 함유할 수 있다. 적당하게, 구강 투여를 위한 제제들은 식 (Ｉ)의 화합물의 제어된 방출을 제공하기 위해서 제제화될 수 있다.
흡입에 의한 투여의 경우, 통상적으로, 본원 발명의 식 (Ｉ)의 화합물은 적당한 분사제(예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 여타 적당한 가스)의 사용으로 가압된 팩(pack) 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 형식(presentation)의 형태로 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브(valve)로 제공함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어, 흡입기 또는 취입기 내에 사용하기 위한, 젤라틴의 캡슐들 및 카트리지들은 식 (Ｉ)의 화합물 및 락토오스 또는 녹말과 같은 적당한 분말 베이스(base)의 분말 혼합을 함유하도록 제제화될 수 있다.
본원 발명의 식 (Ｉ)의 화합물은, 예를 들어 일회용(bolus) 주사 또는 지속 주입과 같은 주사에 의해 비경구적으로 투여되도록 제제화될 수 있다. 주사들의 부위는 정맥-내, 복막-내 또는 피하를 포함한다. 주사 제형들은 단위 복용량 형태[예를 들어, 작은 유리병(phial) 내, 다-용량 용기]이며, 첨가된 방부제를 포함하여 존재할 수 있다. 본원 발명의 식 (Ｉ)의 화합물은 오일성 또는 수성 매개체들 내의 현탁액들, 용액들과 같은 이러한 형태들을 취할 수 있고, 현탁제들, 안정제들 또는 분산제들과 같은 처방제(formulatory agent)들을 함유할 수 있다. 대안적으로, 상기 약제(agent)는 사용 전에 적당한 매개체(예를 들어, 멸균 주사용 증류수)를 가지는 구성으로 된 분말 형태로 존재할 수 있다. 전형적으로, 정맥 내 투여에 대한 조성물들은 멸균된 등장성 수성 완충제 내의 용액들이다. 필요한 경우, 또한, 조성물은 주사 부위의 통증을 경감하기 위하여 리그노카인과 같은 국부 마취약 및 가용화제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 성분들은 예를 들어, 활성제의 양을 나타내는 앰플 또는 봉지(sachette)와 같은 용봉한(hermetically sealed) 용기 내에 동결건조된 분말 또는 무수 농축물(water free concentrate)과 같은 단위 복용량 형태와 함께 혼합되거나, 개별적으로 공급된다. 조성물이 주입에 의해 투여되는 경우, 멸균된 약제학적인 등급의 물 또는 식염수를 함유하는 주입병으로 조제(dispensed)될 수 있다. 조성물이 주사에 의해 투여되는 경우, 주사용 멸균수 또는 식염수의 앰플이 상기 성분들을 투여 전에 혼합할 수 있도록 제공될 수 있다.
본원 발명의 식 (Ｉ)의 화합물은 경피성(transdermal) 투여를 위하여 제제화될 수 있다. 전형적으로, 경피성 조성물들은, 일반적으로 중량으로 약 0.01 내지 약 20 %, 바람직하게 중량으로 약 0.1 내지 약 20 %, 바람직하게 중량으로 약 0.1 내지 약 10 %, 그리고 더 바람직하게 중량으로 약 0.5 내지 약 15 %의 범위의 양의 활성 성분(들)을 함유하는 국소 연고 또는 크림으로 제제화된다. 연고로 제제화 되는 경우, 전형적으로, 활성 성분들은 파라핀 또는 물-혼화성 연고 베이스(base)와 조합될 것이다. 대안적으로, 활성 성분들은 예를 들어, 오일-인-워터(oil-in-water) 크림 베이스를 가지는 크림으로 제제화될 수 있다. 이러한 경피성 제형들은 본 기술분야에 잘-알려져 있으며, 일반적으로 활성 성분들 또는 제형의 안정한 진피 침투(dermal penetration)를 강화하기 위하여 추가적인 성분들을 포함한다. 경피성 제형들 및 성분들로 알려진 이러한 모든 것들은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물들은 경피성 장치에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 경피성 투여는 저장기 또는 다공성 막 타입의 패치(patch) 또는 다양한 고체 매트릭스(solid matrix variety)의 패치를 사용하여 달성될 수 있다.
본 발명의 약제학적인 조성물은 중성 또는 염 형태들로 제제화될 수 있다. 약제학적으로 수용가능한 염들은 염산, 인산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산 등으로부터 유도되는 것들과 같이 음이온들로 형성되는 것들, 그리고 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 수산화 3가철, 이소프로필아민, 트리에틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등으로부터 유도되는 것들과 같이 양이온들로 형성되는 것들을 포함한다.
만약 원한다면, 또한, 본원 발명의 식 (Ｉ)의 화합물은 상기 약제를 함유하는 하나 이상의 단위 투여량 형태들을 함유할 수 있는 팩 또는 디스펜서(dispenser) 장치 내에 존재할 수 있다. 예를 들어, 상기 팩은 블리스터 팩(blister pack)과 같이 금속 또는 플라스틱 호일을 포함할 수 있다. 상기 팩 또는 디스펜서 장치는 투여에 대한 설명서를 수반할 수 있다.
본원 발명의 식 (Ｉ)의 화합물은 단독 활성제로서 투여될 수 있거나, 다른 약제들과 조합되어 투여될 수 있다. 이러한 약제들은 셀레콕시브, 로페콕시브, 시미콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 발데콕시브, 데라콕시브, N-(2-사이클로헥실옥시니트로페닐)메탄 술폰아미드, COX189, ABT963, JTE-522, GW-406381, LAS-34475, CS-706, PAC-10649, SVT-2016, GW-644784, 테니댑, 아세틸살리실산(아스피린), 아목시프린, 베노릴레이트, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 디플루니살, 파이슬아민(faislamine), 메틸 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 살리실 살리실레이트[살사라티(salsalatee)], 디클로페낙, 아세클로페낙, 아세메타신, 브롬페낙, 에토도락, 인도메타신, 나부메톤, 술인닥, 톨메틴, 이부프로펜, 카르프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루비프로펜, 케토프로펜, 케토로락, 록소프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 티아프로펜산, 수프로펜, 메페남산, 메클로페나미드산, 페닐부타존, 아자프로파존, 메타미졸, 옥시펜부타존, 술핀피라존, 피록시캄, 로르녹시캄, 메록시캄, 테노시캄, 니메술리드, 리코페론, 파라세타몰과 같은 비-스테로이드성 소염제(NSAIDS)를 포함한다.
본원 발명의 식 (Ｉ)의 화합물은 (레미케이드, CDP-870 및 D2E7와 같은) 비-TNF 모노클론 항체들 및 (엔브렐과 같은) TNF 수용체 면역글로불린 분자들과 같은 TNF-α 억제제들, 저 용량 메토트렉세이트, 레푸노마이드; 시클레소니드; 하이드록시클로로퀸, d-페니실라민, 오라노핀, 또는 비경구 또는 구강 금(gold)과 같은 약제들과 조합될 수 있다.
또한, 본원 발명의 식 (Ｉ)의 화합물은 3-아미노-N-하이드록시-α-(2-메틸프로필)-3-[4-[(2-메틸-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드, 2(S),3(S)-피페리딘디카르복사미드, N3-하이드록시-1-메틸-N-2-[4-[(2-메틸-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐], 3-티오모르폴린카르복사미드, 4-[[4-(2-부티닐옥시)페닐]술포닐]-N-하이드록시-2,2-디메틸, 5-헥센산, 3-[(하이드록시아미노)카르보닐]-2-(2-메틸프로필)-6-페닐-, 2-(2-메틸프로필)-2-(메틸술포닐)하이드라지드, (2R,3S,5E), 2-피페리딘카르복사미드, N,5-디하이드록시-1-[[4-(1-나프탈레닐메톡시)페닐]술포닐]-, (2R,5R), 펜탄아미드, 3-(포르밀하이드록시아미노)-4-메틸-2-(2-메틸프로필)-N-[(1S,2S)-2-메틸-1-[(2-피리닐아미노)카르보닐]부틸]-, (2R,3S), 2-프로펜아미드, N-하이드록시-3-[3-[[(4-메톡시페닐)술포닐](1-메틸에틸)아미노]페닐]-3-(3-피리딜)-, (2E), 벤즈아미드, N-(2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-9일)-4-[(2-메틸-4-퀴놀리닐)메톡시], 벤즈아미드, N-[(1-아세틸-4-피페리디닐)(2,5-디옥소-4-이미다졸리디닐)메틸]-4-[(2-메틸-4-퀴놀리닐)메톡시], 또는 2,4-이미다졸리딘디온, 5-메틸-5-[[[4-[(2-메틸-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]술포닐]메틸]과 같은 프로TNF알파 전환 효소(proTNFalpha convertase enzyme: TACE)의 억제제와 조합하여 투여될 수 있다. TACE 억제제들의 다른 예시들은 WO 99/18074, WO 99/65867, 미국 특허 제 6,225,311, WO 00/00465, WO 00/09485, WO 98/38179, WO 02/18326, WO 02/096426, WO 03/079986, WO 03/055856, WO 03/053941, WO 03/040103, WO 03/031431, WO 03/024899, WO 03/016248, WO 04/096206, WO 04/033632, WO 04/108086, WO 04/043349, WO 04/032846, WO 04/012663, WO 04/006925, WO 07/016597에 설명되어 있다.
또한, 본원 발명의 식 (Ｉ)의 화합물은 부데소니드, 코르티코스테론, 코르티솔, 코르티손 아세테이트, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손, 트리암시놀론, 베클로메타손, 플루드로코르티손 아세테이트, 데옥시코르티코스테론 아세테이트(doca), 알도스테론과 같은 코르티코스테로이드와 조합하여 투여될 수 있다.
더욱더, 본원 발명의 식 (Ｉ)의 화합물은 포르모테롤, 살부타몰(알부테롤), 레발부테롤, 테르부탈린, 피르부테롤, 프로카테롤, 메타프로테레놀, 페노테롤, 비톨테롤 메실레이트, 살메테롤, 밤부테롤, 클렌부테롤과 같은 β2-아드레날린 수용체의 작용제와 조합하여 투여될 수 있다.
더욱더, 본원 발명의 식 (Ｉ)의 화합물은 세르트랄린, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 부프로피온, 파록세틴, 벤라팩신, 트라조돈, 아미트리프틸린, 시탈로프람, 둘록세틴, 미르타자핀, 노르트리프틸린, 이미프라민, 리튬과 같은 항우울제와 조합하여 투여될 수 있다.
더욱더, 본원 발명의 식 (Ｉ)의 화합물은 클로르프로마진, 플루페나진, 페르페나진, 프로클로르페라진, 티오리다진, 트리플루오페라진, 메소리다진, 프로마진, 트리플루프로마진, 레보메프로마진, 프로메타진, 클로르프로틱센, 플루펜틱솔, 티오틱센, 주클로펜틱솔, 할로페리돌, 드로페리돌, 피모지드, 멜페론, 벤페리돌, 트리페리돌, 클로자핀, 올라자핀, 리스페리돈, 쿠에티아핀, 지프라시돈, 아미설프라이드, 파리페리돈, 비페프루녹스, 아리피프라졸과 같은 항정신제와 조합하여 투여될 수 있다.
또한, 본원 발명의 식 (Ｉ)의 화합물은 류코트리엔 생합성 억제제, 5-리폭시게나아제(5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나아제 활성화 단백질(FLAP)의 길항제, 예를 들어 질루톤(zileuton); ABT-761; 펜루톤(fenleuton); 테포살린; 니카라벤; VIA-2291; 에타로시브; 케토프로펜, Abt-79175; Abt-85761 ; N-(5-치환된) 티오펜-2-알킬술폰아미드들; TDT-070; 리코페론; PEP-03; 테노시캄; 2,6-디-tert-부틸페놀 하이드라존들; 제네카 ZD-2138와 같은 메톡시테트라하이드로피란들; 화합물 SB-210661; L-739-010와 같은 피리딜-치환된 2-시아노나프탈렌 화합물들; L-746-530과 같은 2-시아노퀴놀린 화합물들; MK-591, MK-886 및 BAY x 1005와 같은 인돌 및 퀴놀린 화합물들과 조합하여 투여될 수 있다.
본원 발명의 식 (Ｉ)의 화합물은 류코트리엔 LTB4, LTC4, LTD4 및 LTE에 대한 수용체의 길항제들, 예를 들어 L-651,392와 같은 페노티아진-3-온들; CGS-25019c와 같은 아미디노 화합물들; 온테졸라스트와 같은 벤즈옥살아민들; BIIL 284/260과 같은 벤젠카르복시미드아미드들; 그리고 자피르루카스트, 아블루카스트, 몬테루카스트, 프라니우카스트, 베르루카스트(MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이라루카스트(CGP 45715A) 및 BAY x 7195와 같은 화합물들; 마시루카스트와 조합하여 투여될 수 있다.
또한, 본원 발명의 식 (Ｉ)의 화합물은 아형(isoform) PDE4D의 억제제들을 포함하는 PDE4 억제제와 조합하여 투여될 수 있다. 또한, 본원 발명의 식 (Ｉ)의 화합물은 세티리진, 로라타딘, 데스로라타딘, 펙소페나딘, 아스테미졸, 아제라스틴 및 클로르페니라민을 포함하는 항히스타민성 H1 수용체의 길항제들과 조합하여 투여될 수 있다.
더욱더, 본원 발명의 식 (Ｉ)의 화합물은 위보호성(gastroprotective) H2 수용체의 길항제들과 조합하여 투여될 수 있다.
또한 더욱이, 본원 발명의 식 (Ｉ)의 화합물은 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 나파졸린 염산염, 옥시메타졸린 염산염, 테트라하이드로졸린 염산염, 자일로메타졸린 염산염 및 에틸노르에피네프린 염산염을 포함하는 α1- 및 α2-아드레날린 수용체의 작용제 혈관수축신경 교감신경 흥분제와 조합하여 투여될 수 있다.
본원 발명의 식 (Ｉ)의 화합물은 이프라트로피움 브로마이드; 티오트로피움 브로마이드; 옥시트로피움 브로마이드; 피렌제핀; 및 텔렌제핀을 포함하는 항콜린제들과 조합하여 투여될 수 있다. 한층 더욱더, 본원 발명은 메타프로테레놀, 이소프로테레놀, 이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤메실레이트 및 피르부테롤을 포함하는 β1 내지 β4-아드레날린 수용체의 작용제들; 또는 테오필린 및 아미노필린을 포함하는 메틸잔타닌들; 소듐 크로모클리세이트; 또는 무스카린성 수용체(M1, M2, 및 M3)의 길항제와 본 발명의 화합물과의 조합물(combination)에 관한 것이다.
본원 발명의 식 (Ｉ)의 화합물은 인슐린 유사 성장 인자 타입 I(IGF-1) 모방체(mimetic)과 조합하여 투여될 수 있다.
본원 발명의 식 (Ｉ)의 화합물은 프레드니손, 프레드니솔론, 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트 및 모메타손 푸로에이트를 포함하는, 감소된 신경성 부작용을 가지는 흡입되는 글루코코르티코이드와 조합하여 투여될 수 있다.
본원 발명의 식 (Ｉ)의 화합물은 (a)트립신분해효소 억제제들; (b)혈소판 활성화 인자(PAF) 길항제들; (c)인터류킨 전환 효소(ICE) 억제제들; (d)IMPDH 억제제들; (e)VLA-4 길항제들을 포함하는 접합 분자 억제제들; (f)카텝신들; (g)MAP 키나아제 억제제들; (h)글루코오스-6 인산 탈수소효소 억제제들; (i)키닌-B1- 및 B2-수용체의 길항제들; j)항-통풍제들, 예를 들어 콜히친; (k)잔틴 산화효소 억제제들, 예를 들어 알로푸리놀; (I)요산배설제(uricosuric agent)들, 예를 들어 프로페네시드, 설핀피라존 및 벤즈브로마론; (m)성장 호르몬 분비촉진제; (n)형질전환 성장 인자(TGFβ); (o)혈소판-유래 성장 인자(PDGF); (p)섬유아세포 성장 인자, 예를 들어 염기성 섬유아세포 성장 인자(bFGF); (q)과립 대식세포 집락 자극 인자(GM-CSF); (r)캡사이신 크림; (s)NKP-608C, SB-233412(탈네턴트) 및 D-4418과 같은 타키키닌 NK1 및 NK3 수용체의 길항제들; 그리고 (t) UT-77 및 ZD-0892와 같은 엘라스타아제 억제제들과 조합하여 투여될 수 있다.
본원 발명의 식 (Ｉ)의 화합물은 기질 금속단백질 분해효소들(MMPs)의 억제제, 즉, 아그레카나제(aggrecanase)뿐만아니라 스트로멜리신들, 콜라게나제들 및 젤라티나제들; 특히, 콜라게나제-1(MMP-1), 콜라게나제-2(MMP-8), 콜라게나제-3(MMP-13), 스트로멜리신-1(MMP-3), 스트로멜리신-2(MMP-10) 및 스트로멜리신-3(MMP-11)과 조합하여 투여될 수 있다.
본원 발명의 식 (Ｉ)의 화합물은 항암제들 이를 테면 엔도스타틴 및 앤지오스타틴 또는 세포독성 약물들 이를 테면 아드리아마이신, 다우노마이신, 시스-백금, 에토포시드, 택솔, 탁소텔 및 파르네실 전달효소 억제제들, VEGF 억제제들, COX-2 억제제들 그리고 항대사성물질들 이를 테면 메토트렉세이트 항종양제들, 특히 빈블라스틴 및 빈크리스틴과 같은 일일초 알칼로이드(vinca alkaloid)들을 포함하는 항유사분열(antimitotic) 약물들과 조합하여 투여될 수 있다.
본원 발명의 식 (Ｉ)의 화합물은 비라셉트, AZT, 아시클로버 및 팜시클로버와 같은 항바이러스제들, 그리고 바란트와 같은 항패혈증 화합물들과 조합하여 투여될 수 있다.
본원 발명의 식 (Ｉ)의 화합물은 심혈관제들 이를 테면 칼슘 채널 차단제들, 지질 저하제들 이를 테면 스테이팅(stating), 피브레이트들, 베타-차단제들, ACE 억제제들, 안지오텐신-2 수용체의 길항제들 및 혈소판 응집 억제제들과 조합하여 투여될 수 있다.
본원 발명의 식 (Ｉ)의 화합물은 CNS 약제들 이를 테면 (세르트랄린과 같은) 항우울제들, (데프레닐, L-도파, 리큅, 미라펙스, 세레진 및 라사질린과 같은 MAOB 억제제들, 타스마와 같은 comP 억제제들, A-2 억제제들, 도파민 재흡수 억제제들, NMDA 길항제들, 니코틴 작용제들, 도파민 작용제들 및 신경성 산화질소 합성효소의 억제제들과 같은) 항-파킨슨 약물들, 그리고 도네페질, 타크린, COX-2 억제제들, 프로펜토필린 또는 메트리포네이트와 같은 항-알츠하이머 약물들과 조합하여 투여될 수 있다. .
본원 발명의 식 (Ｉ)의 화합물은 로록시펜, 드로록시펜, 라소폭시펜 또는 포소맥스와 같은 골다공증제들, 그리고 FK-506, 라파마이신, 사이클로스포린, 아자티오프린 및 메토트렉세이트와 같은 면역 억제제들과 조합하여 투여될 수 있다.
도 1은 IL-1베타 분비의 억제(* p<0.01)이다.
도 2는 염증 모델 상에서의 진통성 및 항-염증성 효과들(*** p<0.001)이다.
실시예들
실시예 1
일반적인 합성 절차 Ｉ
Figure pct00002
XIntO1 의 제조를 위한 일반적인 절차:
실온에서 DCM 내의 TEA 및 DMAP 내의 인돌 유도체 X의 용액(1 당량)에 (Boc)2O가 첨가되었고, 합성된(resultant) 반응 혼합물이 실온에서 교반되었다. 1시간 후, 상기 반응 혼합물이 물로 희석되었으며, DCM로 3번 추출되었다. 조합된 DCM 층들은 1N HCl 용액으로 세척되었고, Na2SO4로 건조되었으며, 감압하에서 농축되어, 액체로 된 XIntO1을 산출하였다.
XIntO2 의 제조를 위한 일반적인 절차:
-78 ℃에서 교반되는 Ac2O 내의 XIntO1의 용액에 Ac2O 내에서 연무를 내는(fuming) HNO3의 아주-찬 용액을 15분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물은 천천히 실온까지 데워졌으며, 그 후에 교반되었다. 16시간 후, 얼음물로 희석되었고, EtOAc로 3번 추출되었다. 조합된 EtOAc 층들은 염수(brine)로 세척되었고, Na2SO4로 건조되었으며, 감압하에서 농축되었다. 플래쉬(flash) 크로마토그래피[SiO2, 100-200 메시(mesh), 페트롤늄 에테르 내의 1 % EtOAc]에 의한 정제로, 액체로 된 XIntO2를 산출하였다.
XIntO3 의 제조를 위한 일반적인 절차:
교반되는 DCM 내의 XIntO2의 용액에 0 ℃에서 TFA를 첨가하고, 합성된 반응 혼합물이 천천히 실온까지 데워졌으며, 그 후에 교반되었다. 2시간 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되어, XIntO3을 산출하였다.
XIntO4 의 제조를 위한 일반적인 절차:
교반되는 무수(dry) DMF 내의 XIntO3의 용액에 2-클로로에틸 벤조에이트(Y05-OBz) 및 K2CO3를 첨가하였고, 합성된 반응 혼합물은 60 ℃까지 가열되었다. 16시간 후, 상기 반응 혼합물은 얼음물로 희석되었으며, DCM으로 3번 추출되었다. 조합된 DCM 층들은 Na2SO4로 건조되었으며, 감압하에서 농축되었다. 적정에 의한 정제로, 고체로 된 XIntO4를 산출하였다.
XIntO5 의 제조를 위한 일반적인 절차:
교반되는 MeOH 내의 XIntO4의 용액에 인듐, (Boc)2O 및 NH4Cl을 첨가하였다. 반응 혼합물은 환류시키기 위하여 가열되었다. 30분 후 여과되었으며, 여과액은 감압하에서 농축되었다. 얻어진 잔여물은 물로 희석되었으며, EtOAc로 3번 추출되었다. 조합된 EtOAc 층들은 염수로 세척되었고, Na2SO4로 건조되었으며, 감압하에서 농축되었다. 플래쉬 크로마토그래피[SiO2, 100-200 메시(mesh), 페트롤늄 에테르 내의 5 % EtOAc]에 의한 정제로, 고체로 된 XIntO5를 산출하였다.
XIntO6 의 제조를 위한 일반적인 절차:
교반되는 DCM 내의 XIntO5의 용액에 0 ℃에서 TFA를 첨가하였으며, 합성된 반응 혼합물은 천천히 실온까지 데워졌다. 2시간 후, 상기 반응 혼합물이 감압하에서 농축되어, XIntO6을 산출하였다.
XZIntO7 의 제조를 위한 일반적인 절차:
교반되는 THF(3.0 mL) 내의 XIntO6의 용액에 0 ℃에서 TFA(296 mg, 2.93 mmol) 및 산염화물 Z(예를 들어, 사이클로헥실 아세트산, 사이클로헵틸 아세트산, 사이클로헥실 프로피온산 또는 사이클로헵틸 프로피온산)를 첨가하였으며, 합성된 반응 혼합물이 천천히 실온까지 데워졌다. 30분 후, 상기 반응 혼합물은 물로 희석되었으며, EtOAc로 3번 추출되었다. 조합된 EtOAc 층들은 염수로 세척되었고, Na2SO4로 건조되었으며, 감압하에서 농축되었다. 적정에 의한 정제로, 고체로 된 XZIntO7을 산출하였다.
XZ의 제조를 위한 일반적인 절차:
교반되는 MeOH 내의 XZIntO7의 용액에 K2CO3를 첨가하였으며, 합성된 반응 혼합물이 실온에서 교반되었다. 30분 후, 상기 반응 혼합물은 여과되었으며, 여과액은 감압하에서 농축되었다. 잔여물은 플래쉬 크로마토그래피[SiO2, 100-200 메시(mesh), 페트롤늄 에테르 내의 50 % EtOAc]에 의한 정제로, 고체로 된 XZ를 산출하였다.
실시예 2
N -(4- 클로로 -1-(2-하이드록시에틸)-1 H -인돌-3-일)-2- 사이클로헵틸아세트아미드
Figure pct00003
실시예 1에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-클로로 인돌이며, Z는 사이클로헵틸 아세틸 클로라이드이다. 식: C19H25ClN2O2; 분자량: 348,9; 질량/전하 비율: 348,2(100,0%), 350,2(34,6%), 349,2(21,7%), 351,2(7,2%); 원소 분석: C, 65.41; H, 7.22; Cl, 10.16; N, 8.03; O, 9.17.
실시예 3
N-(4- 브로모 -1-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2- 사이클로헵틸아세트아미드
Figure pct00004
실시예 1에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-브로모 인돌이며, Z는 사이클로헵틸 아세틸 클로라이드이다. 식: C19H25BrN2O2; 분자량: 393,3; 질량/전하 비율: 392,1(100,0%), 394,1(99,9%), 393,1(21,7%), 395,1(21,3%), 396,1(2,6%); 원소 분석: C, 58.02; H, 6.41; Br, 20.32; N, 7.12; O, 8.14.
실시예 4
N-(4- 클로로 -1-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2- 사이클로헥실아세트아미드
Figure pct00005
실시예 1에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-클로로 인돌이며, Z는 사이클로헥실 아세틸 클로라이드이다. 식: C18H23ClN2O2; 분자량: 334,8; 질량/전하 비율: 334,1(100,0%), 336,1(32,5%), 335,1(20,3%), 337,1(6,6%), 336,2(1,9%); 원소 분석: C, 64.57; H, 6.92; Cl, 10.59; N, 8.37; O, 9.56.
실시예 5
N -(4- 브로모 -1-(2-하이드록시에틸)-1 H -인돌-3-일)-2- 사이클로헥실아세트아미드
Figure pct00006
실시예 1에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-브로모 인돌이며, Z는 사이클로헥실 아세틸 클로라이드이다. 식: C18H23BrN2O2; 분자량: 379,3; 질량/전하 비율: 378,1(100,0%), 380,1(99,7%), 379,1(20,5%), 381,1(20,2%), 382,1(2,4%); 원소 분석: C, 57.00; H, 6.11; Br, 21.07; N, 7.39; O, 8.44.
실시예 6
N-(4- 클로로 -1-(2- 하이드록시프로필 )-1H-인돌-3-일)-2- 사이클로헵틸아세트아미드
Figure pct00007
실시예 20에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-클로로 인돌이며, Z는 사이클로헵틸 아세틸 클로라이드이다. 식: C2OH27ClN2O2; 분자량: 362,9; 질량/전하 비율: 362,2(100,0%), 364,2(34,8%), 363,2(22,8%), 365,2(7,5%); 원소 분석: C, 66.19; H, 7.50; Cl, 9.77; N, 7.72; O, 8.82.
실시예 7
N-(4- 브로모 -1-(2- 하이드록시프로필 )-1H-인돌-3-일)-2- 사이클로헵틸아세트아미드
Figure pct00008
실시예 20에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-브로모 인돌이며, Z는 사이클로헵틸 아세틸 클로라이드이다. 식: C20H27BrN202; 분자량: 407,3; 질량/전하 비율: 408,1(100,0%), 406,1(99,8%), 407,1(22,7%), 409,1(22,4%), 410,1(2,8%); 원소 분석: C, 58.97; H, 6.68; Br, 19.62; N, 6.88; O, 7.86.
실시예 8
N-(4- 클로로 -1-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-3- 사이클로헥실프로판아미드
Figure pct00009
실시예 1에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-클로로 인돌이며, Z는 사이클로헥실프로피오닐 클로라이드이다. 식: C19H25ClN2O2; 분자량: 348,9; 질량/전하 비율: 348,2(100,0%), 350,2(34,6%), 349,2(21,7%), 351,2(7,2%); 원소 분석: C, 65.41; H, 7.22; Cl, 10.16; N, 8.03; O, 9.17.
실시예 9
N-(4- 브로모 -1-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-3- 사이클로헥실프로판아미드
Figure pct00010
실시예 1에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-브로모 인돌이며, Z는 사이클로헥실프로피오닐 클로라이드이다. 식: C19H25BrN2O2; 분자량: 393,3; 질량/전하 비율: 392,1(100,0%), 394,1(99,9%), 393,1(21,7%), 395,1(21,3%), 396,1(2,6%); 원소 분석: C, 58.02; H, 6.41; Br, 20.32; N, 7.12; O, 8.14.
실시예 10
N-(4- 클로로 -1-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-3- 사이클로헵틸프로판아미드
Figure pct00011
실시예 1에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-클로로 인돌이며, Z는 사이클로헵틸프로피오닐 클로라이드이다. 식: C20H27ClN2O2; 분자량: 362,9; 질량/전하 비율: 362,2(100,0%), 364,2(34,8%), 363,2(22,8%), 365,2(7,5%); 원소 분석: C, 66.19; H, 7.50; Cl, 9.77; N, 7.72; O, 8.82.
실시예 11
N-(4- 브로모 -1-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-3- 사이클로헵틸프로판아미드
Figure pct00012
실시예 1에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-브로모 인돌이며, Z는 사이클로헵틸프로피오닐 클로라이드이다. 식: C20H27BrN2O2; 분자량: 407,3; 질량/전하 비율: 408,1(100,0%), 406,1(99,8%), 407,1(22,7%), 409,1(22,4%), 410,1(2,8%); 원소 분석: C, 58.97; H, 6.68; Br, 19.62; N, 6.88; O, 7.86.
실시예 12
N-(4- 클로로 -1-(2-하이드록시에틸)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-2- 사이클로헥실아세트아미드
Figure pct00013
실시예 1에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘이며, Z는 사이클로헥실 아세틸 클로라이드이다. 식: C17H22ClN3O2; 분자량: 335,8; 질량/전하 비율: 335,1(100,0%), 337,1(34,2%), 336,1(19,8%), 338,1(6,4%); 원소 분석: C, 60.80; H, 6.60; Cl, 10.56; N, 12.51; O, 9.53.
실시예 13
N-(4- 브로모 -1-(2-하이드록시에틸)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-2- 사이클로헥실아세트아미드
Figure pct00014
실시예 1에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘이며, Z는 사이클로헥실 아세틸 클로라이드이다. 식: C17H22BrN3O2; 분자량: 380,3; 질량/전하 비율: 379,1(100,0%), 381,1(99,6%), 380,1(19,8%), 382,1(19,5%), 383,1(2,2%); 원소 분석: C, 53.69; H, 5.83; Br, 21.01; N, 11.05; O, 8.41.
실시예 14
N-(4- 클로로 -1-(2-하이드록시에틸)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-2- 사이클로헵틸아세트아미드
Figure pct00015
실시예 1에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘이며, Z는 사이클로헵틸 아세틸 클로라이드이다. 식: C18H24ClN3O2; 분자량: 349,9; 질량/전하 비율: 349,2(100,0%), 351,2(34,5%), 350,2(20,9%), 352,2(6,6%); 원소 분석: C, 61.79; H, 6.91; Cl, 10.13; N, 12.01; O, 9.15.
실시예 15
N-(4- 브로모 -1-(2-하이드록시에틸)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-2- 사이클로헵틸아세트아미드
Figure pct00016
실시예 1에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘이며, Z는 사이클로헵틸 아세틸 클로라이드이다. 식: C18H24BrN3O2; 분자량: 394,3; 질량/전하 비율: 393,1(100,0%), 395,1(99,8%), 394,1(20,9%), 396,1(20,6%), 397,1(2,4%); 원소 분석: C, 54.83; H, 6.13; Br, 20.26; N, 10.66; O, 8.12.
실시예 16
N-(4- 클로로 -1-(2- 하이드록시프로필 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-2- 사이클로헵틸아세트아미드
Figure pct00017
실시예 20에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘이며, Z는 사이클로헵틸 아세틸 클로라이드이다. 식: C19H26ClN3O2; 분자량: 363,9; 질량/전하 비율: 363,2(100,0%), 365,2(34,7%), 364,2(22,0%), 366,2(7,3%); 원소 분석: C, 62.71; H, 7.20; Cl, 9.74; N, 11.55; O, 8.79.
실시예 17
N -(4- 브로모 -1-(2- 하이드록시프로필 )-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -3-일)-2- 사이클로헵틸아세트아미드
Figure pct00018
실시예 20에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘이며, Z는 사이클로헵틸 아세틸 클로라이드이다. 식: C19H26BrN3O2; 분자량: 408,3; 질량/전하 비율: 409,1(100,0%), 407,1(100,0%), 408,1(22,0%), 410,1(21,7%), 411,1(2,7%); 원소 분석: C, 55.89; H, 6.42; Br, 19.57; N, 10.29; O, 7.84.
실시예 18
N-(4- 클로로 -1-(2-하이드록시에틸)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-3- 사이클로헥실프로판아미드
Figure pct00019
실시예 1에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘이며, Z는 사이클로헥실프로피오닐 클로라이드이다. 식: C18H24ClN3O2; 분자량: 349,9; 질량/전하 비율: 349,2(100,0%), 351,2(34,5%), 350,2(20,9%), 352,2(6,6%); 원소 분석: C, 61.79; H, 6.91; Cl, 10.13; N, 12.01; O, 9.15.
실시예 19
N-(4- 브로모 -1-(2-하이드록시에틸)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-3- 사이클로헥실프로판아미드
Figure pct00020
실시예 1에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘이며, Z는 사이클로헥실프로피오닐 클로라이드이다. 식: C18H24BrN3O2; 분자량: 394,3; 질량/전하 비율: 393,1(100,0%), 395,1(99,8%), 394,1(20,9%), 396,1(20,6%), 397,1(2,4%); 원소 분석: C, 54.83; H, 6.13; Br, 20.26; N, 10.66; O, 8.12.
더욱더, 바람직한 실시예들은 다음의 화합물들을 포함한다:
실시예 20
일반적인 합성 절차 Ⅱ
Figure pct00021
XZIntO1 의 제조를 위한 일반적인 절차
무수(dry) 벤젠(10 ml) 내의 인돌 유도체 X(6.6 mmol)의 용액에 0 ℃에서 무수 벤젠(10 mL) 내의 산 염화물 Z(예를 들어, 2-사이클로헥실아세틸 클로라이드, 2-사이클로헵틸아세틸 클로라이드, 2-사이클로헥실프로피오닐 클로라이드, 2-사이클로헵틸프로피오닐 클로라이드)[13 mmol]를 첨가하였다. 무수 벤젠(15 mL) 내의 SnCl4(26.49 mM)의 용액이 0 ℃에서 한 방울씩(drop-wise) 첨가되었다. 반응 혼합물이 실온까지 데워지도록 허용되었으며, 3시간 동안 유지되었다. 혼합물이 5 % 수성(aq) HCl(5O mL) 및 에틸 아세테이트(10O mL) 내로 부어졌으며, 10분간 교반되었다. 유기층은 분리되었고, 물(5O mL), 포화(sat) NaHCO3 용액(5O mL), 염수(5O mL)로 세척되었으며, 무수 황산나트륨으로 건조되었고, 농축되었다. 미정제된 물질은 에틸 아세테이트 및 클로로포름을 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해서 정제되어, 순수한 XZIntO1을 산출하였다.
XZIntO2 의 제조를 위한 일반적인 절차
교반되는 메탄올(10 ml) 내의 XZIntO1(2.25 mmol)의 용액에 실온에서 NH2OHㆍHCl(4.49 mM) 및 피리딘(6.74 mM)이 첨가되었다. 그 후에, 혼합물은 2시간 동안 환류되었다. 메탄올은 증류하여 제거되었고(distilled off), 얻어진 잔여물은 에틸 아세테이트(75 mL)에 용해되었으며, 물(5O mL), 염수(5O mL)로 세척되었고, 무수 황산나트륨으로 건조되었으며, 농축되었다. 미정제된 생성물은 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 정제되어, XZIntO2를 산출하였다.
XZIntO3 의 제조를 위한 일반적인 절차
TFA(15 mL) 내의 XZIntO2(1.8 mmol)는 5시간 동안 환류되었다. 그 후에, 상기 반응 혼합물은 농축되어 잔여물을 얻었다. 이 잔여물은 에틸 아세테이트(10O mL)에 용해되었고, 물(5O mL), 포화 탄산수소나트륨 용액(5O mL), 물(5O mL) 및 염수(5O mL)으로 세척되었다. 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조되었으며, 농축되었다. 미정제된 생성물은 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 정제되어, XZIntO3을 산출하였다.
XZ 의 제조를 위한 일반적인 절차
무수 DMF(2 mL) 내의 XZIntO3(0.33 mmol), (R)-2-프로필렌 옥사이드 또는 알킬아이오다이드(3.3 mmol) 및 Cs2CO3(1.64 mmol)의 혼합물이 전자레인지(microwave) 내에서 20분간 120 ℃로 유지되었다. 그 후에, 상기 반응 혼합물은 물 내로 부어졌으며, 에틸 아세테이트(10O mL)로 추출되었다. 유기층은 물(5O mL), 염수(5O mL)로 세척되었고, 무수 황산나트륨으로 건조되었으며, 농축되었다. 미정제된 생성물은 실리카겔 컬럼에 의해 정제되어, XZ를 산출하였다.
실시예 21
일반적인 합성 절차 Ⅲ
Figure pct00022
XZIntO1 의 제조를 위한 일반적인 절차
무수 벤젠 내의 아자인돌 유도체 X(6.5 mmol)의 용액에 0 ℃에서 산 염화물 Z(예를 들어, 2-사이클로헥실아세틸 클로라이드, 2-사이클로헵틸아세틸 클로라이드, 2-사이클로헥실프로피오닐 클로라이드, 2-사이클로헵틸프로피오닐 클로라이드)[13 mmol]를 첨가하였고, 10분간 교반하였다. SnCl4(26.2 mmol)에 0 ℃에서 한 방울씩(drop-wise) 첨가되었다. 반응 혼합물이 천천히 실온까지 데워지도록 허용되었으며, 3시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물이 2N HCl(5O mL) 내로 부어졌으며, 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출되었다. 유기층은 분리되었고, 물(5O mL), 포화(sat) NaHCO3 용액(5O mL), 염수(5O mL)로 세척되었으며, 무수 황산나트륨으로 건조되어, XZIntO1을 산출하였다.
XZIntO2 의 제조를 위한 일반적인 절차
교반되는 메탄올(16 ml) 내의 XZIntO1(2.8 mmol)의 용액에 실온에서 NH2OHㆍHCl(5.75 mM) 및 피리딘(8.6 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 2시간 동안 환류되도록 가열되었고, 기화되었으며, 잔여물은 물(75 mL)로 희석되었고, 에틸 아세테이트(2×50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기층은 염수(5O mL)로 세척되었고, 무수 황산나트륨으로 건조되었으며, 농축되었다. 미정제된 생성물은 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 정제되어, XZIntO2를 산출하였다.
XZIntO3 의 제조를 위한 일반적인 절차
TFA(15 mL) 내의 XZIntO2(1.7 mmol)는 5시간 동안 환류되었다. 반응 혼합물은 농축되었고, 잔여물은 물(50 mL)로 희석되었으며, 에틸 아세테이트(2×50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기층은 포화(sat) NaHCO3 용액(5O mL), 염수(5O mL)로 세척되었고, 무수 황산나트륨으로 건조되었으며, 농축되었다. 미정제된 생성물은 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 정제되어, XZIntO3을 산출하였다.
XZIntO4 의 제조를 위한 일반적인 절차
교반되는 DMF 내의 XZIntO3(1.2 mmol)의 용액에 실온에서 Cs2CO3(3.6 mmol)를 첨가하였으며, 15분간 교반되었다. 클로로에틸 벤조에이트(1.8 mmol)가 첨가되었고, 혼합물이 80 ℃까지 가열되었으며, 16시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 찬 얼음물 내로 부어졌으며, 에틸 아세테이트(2×50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기층이 염수(5O mL)로 세척되었고, 무수 황산나트륨으로 건조되었으며, 농축되었다. 미정제된 생성물은 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 정제되어, XZIntO4를 산출하였다.
XZ 의 제조를 위한 일반적인 절차
메탄올(10 mL) 내의 XZIntO4(0.3 mmol)의 용액에 실온에서 K2CO3(1.0 mmol)를 첨가하였으며, 1시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되었고, 잔여물은 물(10 mL)로 희석되었으며, 에틸 아세테이트(2×25 mL)로 추출되었다. 에틸 아세테이트층은 염수(20 mL)로 세척되었고, 무수 황산나트륨으로 건조되었으며, 농축되었다. 미정제된 생성물은 디에틸 에테르로 적정하여, XZ를 산출하였다.
실시예 22
일반적인 합성 절차 Ⅳ
Figure pct00023
디에틸 2-(4- 클로로 -3-(2- 사이클로헵틸아세트아미도 )-인돌-1-일) 말로네이트의 제조(단계 4)
70 % 수성 에탄올(15O mL) 내의 소듐 아지드(4.2 g, 64.6 mmol)의 용액에 실온에서 p-톨루엔술포닐 클로라이드(11.8 g, 65.5 mmol)이 첨가되었으며, 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 디에틸 말로네이트(1O g, 62.5 mmol) 및 트리에틸아민(6.3 g, 65.5mmol)이 첨가되었으며, 반응 혼합물이 실온에서 1.5시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 물 내로 부어졌으며, 헥산(2×5O mL)으로 추출되었다. 조합된 유기층은 염수(5O mL)로 한번 세척되었고, 무수 황산나트륨으로 건조되었으며, 감압하에서 농축되어, 노란색 오일로 된 디에틸 2-(4- 클로로 -3-(2- 사이클로헵틸아세트아미도 )-인돌-1-일)- 말로네이트(9 g, 77.5 %)를 얻었다.
XZIntO4 의 제조를 위한 일반적인 절차
DCM(5 ml) 내의 XZIntO3(1.6 mmol; 실시예 20 참조)의 용액에 로듐 아세테이트(0.32 mmol) 및 디에틸 2-(4-클로로-3-(2-사이클로헵틸아세트아미도)-인돌-1-일)-말로네이트(4.0 mmol)가 첨가되었으며, 반응 혼합물은 실온에서 12시간 동안 교반되었다. 물(50 ml)이 첨가되었으며, 이어서 에틸 아세테이트(50 ml×3)로 추출되었다. 조합된 유기층은 염수 용액으로 한번 세척되었고, 무수 황산나트륨으로 건조되었으며, 감압하에서 농축되었다. 미정제된 물질은 100-200 메시(mesh) 크기의 실리카겔을 사용하는 플래쉬 컬럼(flash column) 크로마토그래피에 의해 정제되었으며, 생성물 XZInt04는 7 % 에틸 아세테이트/클로로포름으로 용리되었다.
XZ 의 제조를 위한 일반적인 절차
교반되는 메탄올 내의 XZIntO4(0.54 mmol)의 용액에 0 ℃의 질소분위기 하에서 소듐 보로하이드라이드(2.6 mmol)가 첨가되었고, 반응 혼합물은 실온까지 데워지도록 허용되었으며, 2시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되었다. 잔여물은 물(25 mL)에 용해되었으며, 에틸 아세테이트(2×25 mL)로 추출되었다. 조합된 유기층은 염수(2O mL)로 세척되었고, 무수 황산나트륨으로 건조되었으며, 농축되었다. 100-200 메시(mesh) 크기의 실리카겔(3 % 메탄올/클로로포름)을 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, XZ를 산출하였다.
실시예 23
일반적인 합성 절차 Ⅴ
Figure pct00024
XZIntO4 의 제조를 위한 일반적인 절차
DMF(6 ml) 내의 XZIntO3(1.9 mmol; 실시예 20 참조)의 용액에 실온에서 K2CO3(5.9 mmol)가 첨가되었으며, 반응 혼합물이 10분간 교반되었다. R-(-) 에피클로로하이드린(5.9 mmol)이 질소분위기 하에서 첨가되었으며, 반응 혼합물이 85 ℃에서 12시간 동안 가열되었다. 그 후에, 상기 반응 혼합물은 얼음물 내로 부어졌으며, 에틸 아세테이트(50 ml×3)로 추출되었다. 조합된 유기층은 염수 용액(25 mL)으로 한번 세척되었고, 무수 황산나트륨으로 건조되었으며, 감압하에서 농축되었다. 미정제된 생성물은 용매로서 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카겔 컬럼(100-200 메시의 크기)에 의해 정제되어, XZInt04를 산출하였다.
XZ 의 제조를 위한 일반적인 절차
에탄올(5 mL) 내의 XZInt04의 용액에 수성 암모니아 또는 알킬아민(10 ml)이 첨가되었으며, 반응 혼합물이 1시간 동안 환류되었다. 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되었고, 에탄올과 동시-증류(co-distilled)되었으며, 펜탄 및 디에틸 에테르로 적정하여, 고체로 된 미정제 생성물이 산출되어 이어서 HPLC에 의해 정제하였다. 디옥산-HCl로 처리하여, XZ의 HCl 염을 산출하였다.
실시예 24
N-(4- 클로로 -1-(2- 하이드록시프로필 )-1H-인돌-3-일)-2- 사이클로헥실아세트아미드
Figure pct00025
실시예 20에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-클로로 인돌이며, Z는 2-사이클로헥실아세틸 클로라이드이다. 식: C19H25ClN2O2; 분자량: 348,9; 질량/전하 비율: 348,2(100,0%), 350,2(34,6%), 349,2(21,7%), 351,2(7,2%); 원소 분석: C, 65.41; H, 7.22; Cl, 10.16; N, 8.03; O, 9.17.
실시예 25
N-(4- 브로모 -1-(2- 하이드록시프로필 )-1H-인돌-3-일)-2- 사이클로헥실아세트아미드
Figure pct00026
실시예 20에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-브로모 인돌이며, Z는 2-사이클로헥실아세틸 클로라이드이다. 식: C19H25BrN2O2; 분자량: 393,3; 질량/전하 비율: 392,1(100,0%), 394,1(99,9%), 393,1(21,7%), 395,1(21,3%), 396,1(2,6%); 원소 분석: C, 58.02; H, 6.41; Br, 20.32; N, 7.12; O, 8.14.
실시예 26
2-( 바이사이클로[2.2.2]옥탄 -1-일)-N-(4- 클로로 -1-(2- 하이드록시프로필 )-1H-인돌-3-일) 아세트아미드
Figure pct00027
실시예 20에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-클로로 인돌이며, Z는 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일 아세틸 클로라이드이다. 식: C21H27ClN2O2; 분자량: 374,9; 질량/전하 비율: 374,2(100,0%), 376,2(35,1%), 375,2(23,8%), 377,2(7,9%), 378,2(1,0%); 원소 분석: C1 67.28; H, 7.26; Cl, 9.46; N, 7.47; O, 8.54.
실시예 27
2-( 바이사이클로[2.2.2]옥탄 -1-일)-N-(4- 브로모 -1-(2- 하이드록시프로필 )-1H-인돌-3-일) 아세트아미드
Figure pct00028
실시예 20에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-브로모 인돌이며, Z는 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일 아세틸 클로라이드이다. 식: C21H27BrN2O2; 분자량: 419,4; 질량/전하 비율: 420,1(100,0%), 418,1(99,6%), 419,1(23,7%), 421,1(23,4%), 422,1(3,1%); 원소 분석: C, 60.15; H, 6.49; Br, 19.05; N, 6.68; O, 7.63.
실시예 28
N-(4- 클로로 -1-(2- 하이드록시프로필 )-1H-인돌-3-일)-3- 사이클로헥실프로판아미드
Figure pct00029
실시예 20에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-클로로 인돌이며, Z는 2-사이클로헥실프로피오닐 클로라이드이다. 식: C20H27ClN2O2; 분자량: 362,9; 질량/전하 비율: 362,2(100,0%), 364,2(34,8%), 363,2(22,8%), 365,2(7,5%); 원소 분석: C, 66.19; H, 7.50; Cl, 9.77; N, 7.72; O, 8.82.
실시예 29
N-(4- 브로모 -1-(2- 하이드록시프로필 )-1H-인돌-3-일)-3- 사이클로헥실프로판아미드
Figure pct00030
실시예 20에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-브로모 인돌이며, Z는 2-사이클로헥실프로피오닐 클로라이드이다. 식: C2OH27BrN2O2; 분자량: 407,3; 질량/전하 비율: 408,1(100,0%), 406,1(99,8%), 407,1(22,7%), 409,1(22,4%), 410,1(2,8%); 원소 분석: C, 58.97; H, 6.68; Br, 19.62; N, 6.88; O, 7.86.
실시예 30
N-(4- 클로로 -1-(2- 하이드록시프로필 )-1H-인돌-3-일)-3- 사이클로헵틸프로판아미드
Figure pct00031
실시예 20에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-클로로 인돌이며, Z는 2-사이클로헵틸프로피오닐 클로라이드이다. 식: C21H29ClN2O2; 분자량: 376,9; 질량/전하 비율: 376,2(100,0%), 378,2(35,1%), 377,2(23,9%), 379,2(7,9%), 380,2(1,0%); 원소 분석: C, 66.92; H, 7.76; Cl, 9.41; N, 7.43; O, 8.49.
실시예 31
N-(4- 브로모 -1-(2- 하이드록시프로필 )-1H-인돌-3-일)-3- 사이클로헵틸프로판아미드
Figure pct00032
실시예 20에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-브로모 인돌이며, Z는 2-사이클로헵틸프로피오닐 클로라이드이다. 식: C21H29BrN2O2; 분자량: 421,4; 질량/전하 비율: 422,1(100,0%), 420,1(99,7%), 421,1(23,8%), 423,1(23,2%), 424,1(3,0%); 원소 분석: C, 59.86; H, 6.94; Br, 18.96; N, 6.65; O, 7.59.
실시예 32
N-(4- 클로로 -1-(1,3- 디하이드록시프로판 -2-일)-1H-인돌-3-일)-2- 사이클로헥실아세트아미드
Figure pct00033
실시예 22에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-클로로 인돌이며, Z는 2-사이클로헥실아세틸 클로라이드이다. 식: C19H25ClN2O3; 분자량: 364,9; 질량/전하 비율: 364,2(100,0%), 366,2(34,8%), 365,2(21,7%), 367,2(7,0%); 원소 분석: C, 62.54; H, 6.91; Cl, 9.72; N, 7.68; O, 13.16.
실시예 33
N-(4- 브로모 -1-(1,3- 디하이드록시프로판 -2-일)-1H-인돌-3-일)-2- 사이클로헥실아세트아미드
Figure pct00034
실시예 22에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-브로모 인돌이며, Z는 2-사이클로헥실아세틸 클로라이드이다. 식: C19H25BrN2O3; 분자량: 409,3; 질량/전하 비율: 410,1(100,0%), 408,1(99,9%), 409,1(21,7%), 411,1(21,4%), 412,1(2,8%); 원소 분석 C, 55.75; H, 6.16; Br, 19.52; N, 6.84; O, 11.73.
실시예 34
N-(4- 클로로 -1-(1,3- 디하이드록시프로판 -2-일)-1H-인돌-3-일)-2- 사이클로헵틸아세트아미드
Figure pct00035
실시예 22에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-클로로 인돌이며, Z는 2-사이클로헵틸아세틸 클로라이드이다. 식: C20H27ClN2O3; 분자량: 378,9; 질량/전하 비율: 378,2(100,0%), 380,2(35,1%), 379,2(22,8%), 381,2(7,6%), 382,2(1,0%); 원소 분석: C, 63.40; H, 7.18; Cl, 9.36; N, 7.39; O, 12.67.
실시예 35
N-(4- 브로모 -1-(1,3- 디하이드록시프로판 -2-일)-1H-인돌-3-일)-2- 사이클로헵틸아세트아미드
Figure pct00036
실시예 22에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-브로모 인돌이며, Z는 2-사이클로헵틸아세틸 클로라이드이다. 식: C20H27BrN2O3; 분자량 423,3; 질량/전하 비율: 424,1(100,0%), 422,1(99,6%), 423,1(22,7%), 425,1(22,4%), 426,1(3,0%); 원소 분석: C, 56.74; H, 6.43; Br, 18.87; N, 6.62; O, 11.34.
실시예 36
2-( 바이사이클로[2.2.2]옥탄 -1-일)-N-(4- 클로로 -1-(1,3- 디하이드록시프로판 -2-일)-1H-인돌-3-일) 아세트아미드
Figure pct00037
실시예 22에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-클로로 인돌이며, Z는 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일 아세틸 클로라이드이다. 식: C21H27ClN2O3; 분자량: 390,9; 질량/전하 비율: 390,2(100,0%), 392,2(35,3%), 391,2(23,9%), 393,2(8,0%), 394,2(1,1%); 원소 분석: C, 64.52; H, 6.96; Cl, 9.07; N, 7.17; O, 12.28.
실시예 37
2-( 바이사이클로[2.2.2]옥탄 -1-일)-N-(4- 브로모 -1-(1,3- 디하이드록시프로판 -2-일)-1H-인돌-3-일) 아세트아미드
Figure pct00038
실시예 22에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-브로모 인돌이며, Z는 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일 아세틸 클로라이드이다. 식: C21H27BrN2O3; 분자량: 435,4; 질량/전하 비율: 436,1(100,0%), 434,1(99,4%), 435,1(23,7%), 437,1(23,4%), 438,1(3,3%); 원소 분석: C, 57.94; H, 6.25; Br, 18.35; N, 6.43; O, 11.03.
실시예 38
N-(4- 클로로 -1-(1,3- 디하이드록시프로판 -2-일)-1H-인돌-3-일)-3- 사이클로헥실프로판아미드
Figure pct00039
실시예 22에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-클로로 인돌이며, Z는 2-사이클로헥실프로피오닐 클로라이드이다. 식: C20H27ClN2O3; 분자량: 378,9; 질량/전하 비율: 378,2(100,0%), 380,2(35,1%), 379,2(22,8%), 381,2(7,6%), 382,2(1,0%); 원소 분석: C, 63.40; H, 7.18; Cl, 9.36; N, 7.39; O, 12.67.
실시예 39
N-(4- 브로모 -1-(1,3- 디하이드록시프로판 -2-일)-1H-인돌-3-일)-3- 사이클로헥실프로판아미드
Figure pct00040
실시예 22에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-브로모 인돌이며, Z는 2-사이클로헥실프로피오닐 클로라이드이다. 식: C20H27BrN203; 분자량: 423,3; 질량/전하 비율: 424,1(100,0%), 422,1(99,6%), 423,1(22,7%), 425,1(22,4%), 426,1(3,0%); 원소 분석: C, 56.74; H, 6.43; Br, 18.87; N, 6.62; O, 11.34.
실시예 40
N-(4- 클로로 -1-(1,3- 디하이드록시프로판 -2-일)-1H-인돌-3-일)-3- 사이클로헵틸프로판아미드
Figure pct00041
실시예 22에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-클로로 인돌이며, Z는 2-사이클로헵틸프로피오닐 클로라이드이다. 식: C21H29ClN2O3; 분자량: 392,9; 질량/전하 비율: 392,2(100,0%), 394,2(35,3%), 393,2(23,9%), 395,2(8,0%), 396,2(1,1%); 원소 분석: C, 64.19; H, 7.44; Cl, 9.02; N, 7.13; O, 12.22.
실시예 41
N-(4- 브로모 -1-(1,3- 디하이드록시프로판 -2-일)-1H-인돌-3-일)-3- 사이클로헵틸프로판아미드
Figure pct00042
실시예 22에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-브로모 인돌이며, Z는 2-사이클로헵틸프로피오닐 클로라이드이다. 식: C21H29BrN2O3; 분자량: 437,4; 질량/전하 비율: 438,1(100,0%), 436,1(99,4%), 437,1(23,8%), 439,1(23,4%), 440,1(3,3%); 원소 분석: C, 57.67; H, 6.68; Br, 18.27; N, 6.40; O, 10.97.
실시예 42
N-(1-(3-아미노-2- 하이드록시프로필 )-4- 클로로 -1H-인돌-3-일)-2- 사이클로헥실아세트아미드
Figure pct00043
실시예 23에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-클로로 인돌이며, Z는 2-사이클로헥실아세틸 클로라이드이다. 식: C19H26ClN3O2; 분자량: 363,9; 질량/전하 비율: 363,2(100,0%), 365,2(34,7%), 364,2(22,0%), 366,2(7,3%); 원소 분석: C, 62.71; H, 7.20; Cl, 9.74; N, 11.55; O, 8.79.
실시예 43
N-(1-(3-아미노-2- 하이드록시프로필 )-4- 브로모 -1H-인돌-3-일)-2- 사이클로헥실아세트아미드
Figure pct00044
실시예 23에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-브로모 인돌이며, Z는 2-사이클로헥실아세틸 클로라이드이다. 식: C19H26BrN3O2; 분자량: 408,3; 질량/전하 비율: 409,1(100,0%), 407,1(100,0%), 408,1(22,0%), 410,1(21,7%), 411,1(2,7%); 원소 분석: C, 55.89; H, 6.42; Br, 19.57; N, 10.29; O, 7.84.
실시예 44
N-(1-(3-아미노-2- 하이드록시프로필 )-4- 클로로 -1H-인돌-3-일)-2- 사이클로헵틸아세트아미드
Figure pct00045
실시예 23에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-클로로 인돌이며, Z는 2-사이클로헵틸아세틸 클로라이드이다. 식: C20H28ClN3O2; 분자량: 377,9; 질량/전하 비율: 377,2(100,0%), 379,2(34,9%), 378,2(23,1%), 380,2(7,7%); 원소 분석: C, 63.56; H, 7.47; Cl, 9.38; N, 11.12; O, 8.47.
실시예 45
N-(1-(3-아미노-2- 하이드록시프로필 )-4- 브로모 -1H-인돌-3-일)-2- 사이클로헵틸아세트아미드
Figure pct00046
실시예 23에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-브로모 인돌이며, Z는 2-사이클로헵틸아세틸 클로라이드이다. 식: C20H28BrN3O2; 분자량: 422,4; 질량/전하 비율: 423,1(100,0%), 421,1(99,8%), 422,1(23,1%), 424,1(22,7%), 425,1(2,9%); 원소 분석: C, 56.87; H, 6.68; Br, 18.92; N, 9.95; O, 7.58.
실시예 46
N-(1-(3-아미노-2- 하이드록시프로필 )-4- 클로로 -1H-인돌-3-일)-2-( 바이사이클로[2.2.2]옥탄 -1-일) 아세트아미드
Figure pct00047
실시예 23에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-클로로 인돌이며, Z는 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일 아세틸 클로라이드이다. 식: C21H28ClN3O2; 분자량: 389,9; 질량/전하 비율: 389,2(100,0%), 391,2(35,2%), 390,2(24,2%), 392,2(8,0%), 393,2(1,1%); 원소 분석: C, 64.69; H, 7.24; Cl, 9.09; N, 10.78; O, 8.21.
실시예 47
N-(1-(3-아미노-2- 하이드록시프로필 )-4- 브로모 -1H-인돌-3-일)-2-( 바이사이클로[2.2.2]옥탄 -1-일) 아세트아미드
Figure pct00048
실시예 23에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-브로모 인돌이며, Z는 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일 아세틸 클로라이드이다. 식: C21H28BrN3O2; 분자량: 434,4; 질량/전하 비율: 435,1(100,0%), 433,1(99,5%), 434,1(24,1%), 436,1(23,7%), 437,1(3,1%); 원소 분석: C, 58.07; H, 6.50; Br, 18.40; N, 9.67; O, 7.37.
실시예 48
N-(1-(3-아미노-2- 하이드록시프로필 )-4- 클로로 -1H-인돌-3-일)-3- 사이클로헥실프로판아미드
Figure pct00049
실시예 23에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-클로로 인돌이며, Z는 2-사이클로헥실프로피오닐 클로라이드이다. 식: C20H28ClN3O2; 분자량: 377,9; 질량/전하 비율: 377,2(100,0%), 379,2(34,9%), 378,2(23,1%), 380,2(7,7%); 원소 분석: C, 63.56; H, 7.47; Cl, 9.38; N, 11.12; O, 8.47.
실시예 49
N-(1-(3-아미노-2- 하이드록시프로필 )-4- 브로모 -1H-인돌-3-일)-3- 사이클로헥실프로판아미드
Figure pct00050
실시예 23에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-브로모 인돌이며, Z는 2-사이클로헥실프로피오닐 클로라이드이다. 식: C20H28BrN3O2; 분자량: 422,4; 질량/전하 비율: 423,1(100,0%), 421,1(99,8%), 422,1(23,1%), 424,1(22,7%), 425,1(2,9%); 원소 분석: C, 56.87; H, 6.68; Br, 18.92; N, 9.95; O, 7.58.
실시예 50
N-(1-(3-아미노-2- 하이드록시프로필 )-4- 클로로 -1H-인돌-3-일)-3- 사이클로헵틸프로판아미드
Figure pct00051
실시예 23에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-클로로 인돌이며, Z는 2-사이클로헵틸프로피오닐 클로라이드이다. 식: C21H30ClN3O2; 분자량: 391,9; 질량/전하 비율: 391,2(100,0%), 393,2(35,2%), 392,2(24,2%), 394,2(8,1 %), 395,2(1,1%); 원소 분석: C, 64.35; H, 7.72; Cl, 9.05; N, 10.72; 0, 8.16.
실시예 51
N-(1-(3-아미노-2- 하이드록시프로필 )-4- 브로모 -1H-인돌-3-일)-3- 사이클로헵틸프로판아미드
Figure pct00052
실시예 23에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-브로모 인돌이며, Z는 2-사이클로헵틸프로피오닐 클로라이드이다. 식: C21H30BrN3O2; 분자량: 436,4; 질량/전하 비율: 437,2(100,0%), 435,2(99,5%), 436,2(23,0%), 438,2(22,7%), 439,2(3,1%), 436,1(1,1%), 438,1(1,1%); 원소 분석: C, 57.80; H, 6.93; Br, 18.31; N, 9.63; O, 7.33.
실시예 52
N-(4- 클로로 -1- 메틸 -1H-인돌-3-일)-2- 사이클로헥실아세트아미드
Figure pct00053
실시예 20에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-클로로 인돌이며, Z는 2-사이클로헥실아세틸 클로라이드이다. 식: C17H21ClN2O; 분자량: 304,8; 질량/전하 비율: 304,1(100,0%), 306,1(33,9%), 305,1(19,4%), 307,1(6,3%); 원소 분석: C, 66.99; H, 6.94; Cl, 11.63; N, 9.19; O, 5.25.
실시예 53
N-(4- 브로모 -1- 메틸 -1H-인돌-3-일)-2- 사이클로헥실아세트아미드
Figure pct00054
실시예 20에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-브로모 인돌이며, Z는 2-사이클로헥실아세틸 클로라이드이다. 식: C17H21BrN2O; 분자량: 349,3; 질량/전하 비율: 348,1(100,0%), 350,1(99,3%), 349,1(19,4%), 351,1(19,0%), 352,1(1,9%); 원소 분석: C, 58.46; H, 6.06; Br, 22.88; N, 8.02; O, 4.58.
실시예 54
N-(4- 클로로 -1- 메틸 -1H-인돌-3-일)-2- 사이클로헵틸아세트아미드
Figure pct00055
실시예 20에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-클로로 인돌이며, Z는 2-사이클로헵틸아세틸 클로라이드이다. 식: C18H23ClN2O; 분자량: 318,8; 질량/전하 비율: 318,1(100,0%), 320,1(32,0%), 319,2(19,8%), 321,2(6,5%), 320,2(2,2%); 원소 분석: C, 67.81; H, 7.27; Cl, 11.12; N, 8.79; O, 5.02.
실시예 55
N-(4- 브로모 -1- 메틸 -1H-인돌-3-일)-2- 사이클로헵틸아세트아미드
Figure pct00056
실시예 20에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-브로모 인돌이며, Z는 2-사이클로헵틸아세틸 클로라이드이다. 식: C18H23BrN2O; 분자량: 363,3; 질량/전하 비율: 362,1(100,0%), 364,1(99,5%), 363,1(20,5%), 365,1(20,1%), 366,1(2,2%); 원소 분석: C, 59.51; H, 6.38; Br, 21.99; N, 7.71; O, 4.40.
실시예 56
2-( 바이사이클로[2.2.2]옥탄 -1-일)-N-(4- 클로로 -1- 메틸 -1H-인돌-3-일) 아세트아미드
Figure pct00057
실시예 20에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-클로로 인돌이며, Z는 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일 아세틸 클로라이드이다. 식: C19H23ClN2O; 분자량: 330,9; 질량/전하 비율: 330,1(100,0%), 332,1(32,0%), 331,2(20,9%), 333,2(6,9%), 332,2(2,4%); 원소 분석: C, 68.97; H, 7.01; Cl, 10.72; N, 8.47; O, 4.84.
실시예 57
2-( 바이사이클로[2.2.2]옥탄 -1-일)-N-(4- 브로모 -1- 메틸 -1H-인돌-3-일) 아세트아미드
Figure pct00058
실시예 20에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-브로모 인돌이며, Z는 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일 아세틸 클로라이드이다. 식: C19H23BrN2O; 분자량: 375,3; 질량/전하 비율: 374,1(100,0%), 376,1(99,7%), 375,1(21,6%), 377,1(21,2%), 378,1(2,4%); 원소 분석: C, 60.81; H, 6.18; Br, 21.29; N, 7.46; O, 4.26.
실시예 58
N-(4- 클로로 -1- 메틸 -1H-인돌-3-일)-3- 사이클로헥실프로판아미드
Figure pct00059
실시예 20에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-클로로 인돌이며, Z는 2-사이클로헥실프로피오닐 클로라이드이다. 식: C18H23ClN2O; 분자량: 318,8; 질량/전하 비율: 318,1(100,0%), 320,1(32,0%), 319,2(19,8%), 321,2(6,5%), 320,2(2,2%); 원소 분석: C, 67.81; H, 7.27; Cl, 11.12; N, 8.79; O, 5.02.
실시예 59
N-(4- 브로모 -1- 메틸 -1H-인돌-3-일)-3- 사이클로헥실프로판아미드
Figure pct00060
실시예 20에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-브로모 인돌이며, Z는 2-사이클로헥실프로피오닐 클로라이드이다. 식: C18H23BrN2O; 분자량: 363,3; 질량/전하 비율: 362,1(100,0%), 364,1(99,5%), 363,1(20,5%), 365,1(20,1%), 366,1(2,2%); 원소 분석: C, 59.51; H, 6.38; Br, 21.99; N, 7.71; O, 4.40.
실시예 60
N-(4- 클로로 -1- 메틸 -1H-인돌-3-일)-3- 사이클로헵틸프로판아미드
Figure pct00061
실시예 20에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-클로로 인돌이며, Z는 2-사이클로헵틸프로피오닐 클로라이드이다. 식: C19H25ClN2O; 분자량: 332,9; 질량/전하 비율: 332,2(100,0%), 334,2(34,4%), 333,2(21,6%), 335,2(7,1 %); 원소 분석: C, 68.56; H, 7.57; Cl, 10.65; N, 8.42; O, 4.81.
실시예 61
N-(4- 브로모 -1- 메틸 -1H-인돌-3-일)-3- 사이클로헵틸프로판아미드
Figure pct00062
실시예 20에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-브로모 인돌이며, Z는 2-사이클로헵틸프로피오닐 클로라이드이다. 식: C19H25BrN2O; 분자량: 377,3; 질량/전하 비율: 376,1(100,0%), 378,1(99,7%), 377,1(21,6%), 379,1(21 ,2%), 380,1(2,4%); 원소 분석: C, 60.48; H, 6.68; Br, 21.18; N, 7.42; O, 4.24.
실시예 62
N-(4- 클로로 -1-(2- 하이드록시 -3-( 메틸아미노 )프로필)-1H-인돌-3-일)-2- 사이클로헥실아세트아미드
Figure pct00063
실시예 23에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-클로로 인돌이며, Z는 2-사이클로헥실아세틸 클로라이드이다. 식: C20H28ClN3O2; 분자량: 377,9; 질량/전하 비율: 377,2(100,0%), 379,2(34,9%), 378,2(23,1%), 380,2(7,7%); 원소 분석: C, 63.56; H, 7.47; Cl, 9.38; N, 11.12; O, 8.47.
실시예 63
N-(4- 브로모 -1-(2- 하이드록시 -3-( 메틸아미노 )프로필)-1H-인돌-3-일)-2- 사이클로헥실아세트아미드
Figure pct00064
실시예 23에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-브로모 인돌이며, Z는 2-사이클로헥실아세틸 클로라이드이다. 식: C20H28BrN3O2; 분자량: 422,4; 질량/전하 비율: 423,1(100,0%), 421,1(99,8%), 422,1(23,1%), 424,1(22,7%), 425,1(2,9%); 원소 분석: C, 56.87; H, 6.68; Br, 18.92; N, 9.95; O, 7.58.
실시예 64
N-(4- 클로로 -1-(2- 하이드록시 -3-( 메틸아미노 )프로필)-1H-인돌-3-일)-2- 사이클로헵틸아세트아미드
Figure pct00065
실시예 23에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-클로로 인돌이며, Z는 2-사이클로헵틸아세틸 클로라이드이다. 식: C21H30ClN3O2; 분자량: 391,9; 질량/전하 비율: 391,2(100,0%), 393,2(35,2%), 392,2(24,2%), 394,2(8,1%), 395,2 (1,1 %); 원소 분석: C, 64.35; H, 7.72; Cl, 9.05; N, 10.72; O, 8.16.
실시예 65
N -(4- 브로모 -1-(2- 하이드록시 -3-( 메틸아미노 )프로필)-1 H -인돌-3-일)-2- 사이클로헵틸아세트아미드
Figure pct00066
실시예 23에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-브로모 인돌이며, Z는 2-사이클로헵틸아세틸 클로라이드이다. 식: C21H30BrN3O2; 분자량: 436,4; 질량/전하 비율: 437,2(100,0%), 435,2(99,5%), 436,2(23,0%), 438,2(22,7%), 439,2(3,1%), 436,1(1,1%), 438,1(1,1%); 원소 분석: C, 57.80; H, 6.93; Br, 18.31; N, 9.63; O, 7.33.
실시예 66
2-( 바이사이클로[2.2.2]옥탄 -1-일)-N-(4- 클로로 -1-(2- 하이드록시 -3-( 메틸아미노 )프로필)-1H-인돌-3-일) 아세트아미드
Figure pct00067
실시예 23에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-클로로 인돌이며, Z는 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일 아세틸 클로라이드이다. 식: C22H30ClN3O2; 분자량: 403,9; 질량/전하 비율: 403,2(100,0%), 405,2(35,4%), 404,2(25,3%), 406,2(8,4%), 407,2(1,1%); 원소 분석: C, 65.41; H, 7.49; Cl, 8.78; N, 10.40; O, 7.92.
실시예 67
2-( 바이사이클로[2.2.2]옥탄 -1-일)-N-(4- 브로모 -1-(2- 하이드록시 -3-( 메틸아미노 )프로필)-1H-인돌-3-일) 아세트아미드
Figure pct00068
실시예 23에 개시된 절차에 따라서 합성되고, 여기서 X는 4-브로모 인돌이며, Z는 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일 아세틸 클로라이드이다. 식: C22H30BrN3O2; 분자량: 448,4; 질량/전하 비율: 449,2(100,0%), 447,2(99,2%), 448,2(24,0%), 450,2(23,7%), 451,2(3,4%), 448,1(1,1%), 450,1(1,1%); 원소 분석: C, 58.93; H, 6.74; Br, 17.82; N, 9.37; O, 7.14.
실시예 68
P2X7R 활성에 길항적인 N-인돌-3-일- 아세트아미드 및 N- 아자인돌 -3-일- 아세트아미드 화합물들
본원 발명의 화합물들에 의한 P2X7R 활성의 억제는 사람의 P2X7R에 대하여 cDNA로 안정하게 형질전환(transfected)된 Hek293 세포들(ECACC 번호 85120602) 내의 칼슘 유입(influx)을 측정함으로써 평가된다.
Hek293 세포들은 내인성 P2X7R을 발현하지 않는 인간 배아 신장 세포들이다[Surprenant et al. (1996) Science 272:735-738]. P2X7R을 발현하는 Hek293 세포들은 사람의 거대세포바이러스(CMV) 즉시형-초기(immediate-early) 프로모터의 제어하에서 사람의 P2X7R cDNA(Genbank 수탁 번호 BC011913)의 리포펙타민 형질전환에 의해 발생되었으며, pcDNA3.1 벡터(Invitrogen) 내로 삽입되었다. 세포들은 열-불활성화된 송아지 태반 혈청(foetal calf serum)[10 % v/v], 2 mM L-글루타민, 100 units/ml 페니실린, 0.1 mg/ml 스트렙토마이신 및 750 μg/ml 제네티신 G418(GibcoBRL/Invitrogen)으로 보충된 둘베코의 변화된 이글스 배지[Dulbecco's modified eagles medium(DMEM; GibcoBRL/lnvitrogen)] 내에서 8.5 % CO2로 37 ℃에서 배양되었다.
시험 화합물들에 의한 Bz-ATP-자극 P2X7R의 억제는 제조업자의 추천에 따라서 Fluo-4-AM 형광 염료(Molecular Devices Corporation, U.S.A.)를 사용하여 칼슘 유입의 변화들을 측정함으로써 검출되었다. 간단히, P2X7R을 발현하는 Hek293 세포들은 웰(well) 당 대략 10,000 세포들의 최종 밀도로 96-웰 플레이트들 내에서 배양되었다. 실험 중에, 배양 배지는 웰들에서 완전히 제거되었고, 세포들은 분석용 완충용액[20 mM 헤페스(Hepes) 완충용액 pH 7.4 및 250 mM 프로페네시드를 함유하는 1X 행크스 밸런스 염(Hank's Balanced Salt: HBSS) 용액; GibcoBRL/lnvitrogen]으로 한번 세척되었다. 세포들은 실온에서 1시간 동안 웰 당 100 μM Fluo-4 AM 형광 염료를 함유하는 50 μl의 분석용 완충용액 내에서 배양되었다. Fluo-4 AM 형광 염료를 함유하는 분석용 완충용액은 이후에 제거되었고, 세포들은 (Fluo-4 AM이 없는) 분석용 완충용액으로 한번 세정되었으며, 그 후에 시험 화합물들을 함유하는 (Fluo-4 AM이 없는) 100 μl의 분석용 완충용액이 웰 당 첨가되었다. 15분 배양 후, 100 μM Bz-ATP가 첨가되었으며, 형광은 다음의 파라미터(parameter)들에 따라서 FlexStation Ⅱ(Molecular Devices, U.S.A.)로 측정되었다: 485 nm, 여기(Excitation) 파장; 525 nm, 방출 파장; 515 nm, 방출 차단(Cut-off); 100 μl, 파이펫(Pipette) 높이; 25 μl, 이동(Transfer) 부피; 5배(fold), 화합물 농도; 3의 속도(rate), 첨가 속도. 시험 화합물들은 0.001 μM 내지 60 μM의 농도로 첨가되었다. 형광 데이타는 15초의 지체 시간(lag time), 45초의 기록 시간, 2점(point)을 사용하여 교정(calibrated)되는 영점 기준선(zero baseline) 및 3으로 설정된 % 기준 멀티플라이어(baseline multiplier)를 사용하여 처리되었다. 이 후에, 얻어진 커브의 부분이 계산되었으며, 각각의 시험 화합물에 대한 50 % 억제농도(half-maximal inhibitory concentration: IC50)는 SoftMax Pro software(Molecular Devices, U.S.A.)를 사용하여 결정되었다. 본원 발명의 화합물들은 1 μM 내지 0.001 μM사이의 IC50을 가지는 P2X7R 활성을 억제할 수 있다. 예를 들어, 실시예 2에 설명된 화합물의 IC50은 대략 0.0038 μM이다.
실시예 69
인터류킨 -1 베타 분비를 감소시키는 N-인돌-3-일- 아세트아미드 및 N- 아자인 돌-3-일- 아세트아미드 화합물들
IL-1 베타 분비에 대한 본원 발명의 화합물들의 효과들은 분리된 사람의 단핵구들을 사용하여 평가된다.
간단히, 사람의 단핵구들은 다음과 같이 버피 코트(buffy coat)들로부터의 피콜-파크(Ficoll-Paque)에 의해 사람의 혈액으로부터 정제되었다. 버피 코트는 혈액을 세워두거나 또는 원심분리한 경우에, 침전된 적혈구들의 표면 상에 축적되는 혈소판들 및 백혈구들의 회백색 층이다. 각각의 버피 코트(제공자 당 하나)는 PBS로 희석되었으며, 20 ml가 15 ml의 피콜-파크의 상부에 첨가되었다. 구배(gradient)는 실온에서 20분간 900 g에서 원심분리되었다. 흰색 중간상은 새로운 튜브로 옮겨졌으며, 실온에서 각 10분간 세 번의 원심분리 단계들(600, 400, 250 g)과 함께 PBS로 세 번 세척되었다. 말초혈액 단핵세포(PBMC)들의 세포 펠렛(pellet)은 5 % 열-불활성화된 사람의 혈청으로 보충된 RPMI 1640 내에서 재현탁되었다(1×107 세포들/mL). 얻어진 PBMC 현탁액은 단핵구들 및 림프구들을 함유했다. 단핵구들은 24시간 동안 37 ℃에서 5 % CO2에 부착되었으며, 비-부착된 림프구들은 PBS로 씻겨나갔다. PBMC는 37 ℃, 5 % CO2에서 5일 동안 배양되면서 대식세포들로 분화하였다. 5일째, 세포들을 세었으며, 1×106/ml의 농도에서 5 % 사람의 혈청으로 보충된 RPMI 1640 내에서 재현탁되었고, 24웰 플레이트(5×105 세포들/웰) 상으로 평판 배양(plated)되었다. 6일째, 사람의 혈청으로부터 IL-1β 오염을 피하기 위하여, 배지는 제거되었으며, 10 % 열-불활성된 소태아혈청으로 보충된 RPMI 1640으로 교체되었다.
실험 중에, 대식세포들은 37 ℃에서 1 μg/mL로 2시간 동안 사전-자극(pre-stimulated)되었다. 이후에, 100 μM BzATP가 세포들에 첨가되었으며, 37 ℃에서 30분간 배양되었다. AFC-5128(농도들에 대해서는 도면들을 참조)이 BzATP로 자극되기 전에 5분 동안 첨가되었다. 대조구(control) 샘플들은 여하한 처리도 하지 않은 세포들에 대응된다. 배양 후, 상등액들은 원심분리(5분 동안 250 g)에 의해 모아졌으며, IL-1β 분비는 제조업자의 설명서에 따라 사람의 IL-1베타/IL-1F2 Quantikine ELISA 키트(Kit)를 사용함으로써 측정되었다. 개별적으로, 몇몇의 제공자들은 AFC-5128로 테스트되었다. 각각의 제공자는 각각의 처리에 대하여 세 번씩 테스트되었다. 450 nm에서의 O. D.는 각각의 데이터 포인트들로 측정되었으며, IL-1β 농도는 표준 곡선을 기반으로 하여 계산되었다. 더욱더, IL-1β 농도는 이의 표준 편차와 함께 pg/mL/10E+6 세포들 내의 농도를 가지고 계산되었다.
본 발명의 화합물들에 의한 감소된 IL-1베타 분비의 실시예는 도 1에(이 경우, 실시예 2에 설명된 화합물) 도시되었다.
실시예 70
진통성 및 항-염증성 효과들
본 실시예는 염증의 카라기난-유도된 발 부종 모델을 사용하여 본원 발명의 화합물들의 진통성 및 항-염증성 효능(benefit)을 도시한다.
스프래그-다우리종(Sprague Dawley) 수컷 쥐들의 성체는 오른쪽 뒷발의 발바닥 면에 카라기난(1 % 현탁액, 0.1 ml)의 피하 주사에 의해 테스트(challenged)되었다. 0.5 % 메틸 셀룰로오스 내의 화합물들의 현탁액 또는 매개체(0.5 % 메틸 셀룰로오스)는 카라기난 테스트(challenge) 한 시간 후에 구강으로 투여되었다. 이후에, 발은 비골의 외과(lateral malleolus)의 높이에 지워지지 않는 잉크로 표시되었고, 발이 이 표시까지 플레티스모미터(Plethysmometer) 세포 내로 담가질 수 있다. 플레티스모미터는 발 내의 작은 부피 변화의 측정을 허용한다. 화합물 또는 매개체 투여 한 시간 후 (또는 카라니난 시험의 2시간 후), 발바닥 시험은 이어서 발 부피의 기록에 의해 수행되었다.
발바닥 시험의 경우, 각각의 쥐들이 예열된 유리 스탠드 상에 위치되었다. 동물의 양 뒷발이 복사열원(radiant heat source)으로 자극되었다. 자극으로부터 발 철회 반응시간(latency of paw withdrawal)이 기록되었다. 발 철회 반응시간의 증가는 진통성 반응으로 해석된다. 평균 철회 반응시간(withdrawal latency)을 얻기 위하여 각각의 동물에 세 번의 시도가 주어졌다. 시험 그룹의 평균 발 철회 반응시간(Paw Withdrawal Latency: PWL)이 매개체로 처리된 그룹과 비교되었다.
발 부종 시험의 경우, 각각의 동물의 발 부피의 증가는 오른쪽 뒷발 부피에서 왼쪽 뒷발 부피를 빼서 계산된다(발 부피의 차〓오른쪽 뒷발 부피―왼쪽 뒷발 부피). 발 부피에 대한 증가의 억제는 항-염증성 반응으로 해석된다. 관찰된 결과들은 ANOVA Tukey의 다중 비교 시험들을 사용하여 통계적으로 검증되었다. 결과들이 도 2에 도시된다.
본원 발명의 화합물(실시예 2에 설명된 화합물)은 진통성 반응을 나타내는, 열 자극에 반응하는 발 철회 반응시간의 증가에 대하여 평가되었다.
또한, 본원 발명의 화합물은 항-염증성 반응으로서 해석되는, 카라기난에 의해 유도되는 발 부종의 억제에 대하여 평가되었다.

Claims (19)

  1. 하기 일반식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염 또는 용매화물.
    Figure pct00069

    [여기서,
    - R1은 모노- 또는 바이사이클로알킬알킬기이거나, 모노- 또는 바이사이클로알킬기이고;
    - R2는 선택적으로 -OH, -CH2-OH, C1-C5 알콕시, NH2-, N(Ra)2-, NHRa-, CN-, CF3, 할로겐(즉, Cl, F, Br 또는 I), 피페리디노, 모르폴리노, 피롤리디노, 5H-테트라졸릴프로필, 메틸카르바모일, 디메틸카르바모일 또는 에틸메틸카르바모일로 치환될 수 있는 직쇄형 또는 분지형 C1-C5 알킬로부터 선택되며, 여기서 Ra는 C1-C5 알킬이고;
    - R3, R4, R5, R6은 각각 수소, 할로겐(즉, Cl, F, Br 또는 I), 메틸, 메톡시, 시아노 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되어 존재하며;
    - a, b, c, d, x는 각각 탄소 또는 질소로부터 독립적으로 선택되어 존재함].
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 R2가 -OH, -CH2-OH, C1-C5 알콕시, -NH2, -NHRa, -CN, -CF3, 할로겐, 피페리디노, 모르폴리노, 피롤리디노 또는 5H-테트라졸릴프로필로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기들로 치환되는 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 R1이 사이클로펜틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸, 사이클로헵틸메틸, 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일 및 바이사이클로[2.2,2]옥탄-1-일메틸로부터 선택되는 기인 화합물.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 R2가 C1-C5 알킬 또는 C2-C5 하이드록시알킬인 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R3, R4, R5 및 R6 중 두 개 이상이 수소인 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 x가 CH인 화합물.
  7. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 x가 N인 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 a, b, c 및 d가 C인 화합물.
  9. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 a, b, c 및 d 중의 하나가 N인 화합물.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서,
    - N-(4-클로로-1-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헵틸아세트아미드,
    - N-(4-브로모-1-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헵틸아세트아미드,
    - N-(4-클로로-1-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헥실아세트아미드,
    - N-(4-브로모-1-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헥실아세트아미드,
    - N-(4-클로로-1-(2-하이드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헵틸아세트아미드,
    - N-(4-브로모-1-(2-하이드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헵틸아세트아미드,
    - N-(4-클로로-1-(하이드록시메틸)-1H-인돌-3-일)-3-사이클로헥실프로판아미드,
    - N-(4-브로모-1-(하이드록시메틸)-1H-인돌-3-일)-3-사이클로헥실프로판아미드,
    - N-(4-클로로-1-(하이드록시메틸)-1H-인돌-3-일)-3-사이클로헵틸프로판아미드,
    - N-(4-브로모-1-(하이드록시메틸)-1H-인돌-3-일)-3-사이클로헵틸프로판아미드,
    - N-(4-클로로-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-사이클로헥실아세트아미드,
    - N-(4-브로모-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-사이클로헥실아세트아미드,
    - N-(4-클로로-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-사이클로헵틸아세트아미드,
    - N-(4-브로모-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-사이클로헵틸아세트아미드,
    - N-(4-클로로-1-(2-하이드록시프로필)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-사이클로헵틸아세트아미드,
    - N-(4-브로모-1-(2-하이드록시프로필)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-사이클로헵틸아세트아미드,
    - N-(4-클로로-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-사이클로헥실프로판아미드,
    - N-(4-브로모-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-사이클로헥실프로판아미드,
    - N-(4-클로로-1-(2-하이드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헥실아세트아미드,
    - N-(4-브로모-1-(2-하이드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헥실아세트아미드,
    - 2-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-N-(4-클로로-1-(2-하이드록시프로필)-1 H-인돌-3-일)아세트아미드,
    - 2-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-N-(4-브로모-1-(2-하이드록시프로필)-1 H-인돌-3-일)아세트아미드,
    - N-(4-클로로-1-(2-하이드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-3-사이클로헥실프로판아미드,
    - N-(4-브로모-1-(2-하이드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-3-사이클로헥실프로판아미드,
    - N-(4-클로로-1-(2-하이드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-3-사이클로헵틸프로판아미드,
    - N-(4-브로모-1-(2-하이드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-3-사이클로헵틸프로판아미드,
    - N-(4-클로로-1-(1,3-디하이드록시프로판-2-일)-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헥실아세트아미드,
    - N-(4-브로모-1-(1,3-디하이드록시프로판-2-일)-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헥실아세트아미드,
    - N-(4-클로로-1-(1,3-디하이드록시프로판-2-일)-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헵틸아세트아미드,
    - N-(4-브로모-1-(1,3-디하이드록시프로판-2-일)-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헵틸아세트아미드,
    - 2-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-N-(4-클로로-1-(1,3-디하이드록시프로판-2-일)-1H-인돌-3-일)아세트아미드
    - 2-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-N-(4-브로모-1-(1,3-디하이드록시프로판-2-일)-1H-인돌-3-일)아세트아미드,
    - N-(4-클로로-1-(1,3-디하이드록시프로판-2-일)-1H-인돌-3-일)-3-사이클로헥실프로판아미드,
    - N-(4-브로모-1-(1,3-디하이드록시프로판-2-일)-1H-인돌-3-일)-3-사이클로헥실프로판아미드,
    - N-(4-클로로-1-(1,3-디하이드록시프로판-2-일)-1H-인돌-3-일)-3-사이클로헵틸프로판아미드,
    - N-(4-브로모-1-(1,3-디하이드록시프로판-2-일)-1H-인돌-3-일)-3-사이클로헵틸프로판아미드,
    - N-(1-(3-아미노-2-하이드록시프로필)-4-클로로-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헥실아세트아미드,
    - N-(1-(3-아미노-2-하이드록시프로필)-4-브로모-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헥실아세트아미드,
    - N-(1-(3-아미노-2-하이드록시프로필)-4-클로로-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헵틸아세트아미드,
    - N-(1-(3-아미노-2-하이드록시프로필)-4-브로모-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헵틸아세트아미드,
    - N-(1-(3-아미노-2-하이드록시프로필)-4-클로로-1H-인돌-3-일)-2-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트아미드,
    - N-(1-(3-아미노-2-하이드록시프로필)-4-브로모-1H-인돌-3-일)-2-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트아미드,
    - N-(1-(3-아미노-2-하이드록시프로필)-4-클로로-1H-인돌-3-일)-3-사이클로헥실프로판아미드,
    - N-(1-(3-아미노-2-하이드록시프로필)-4-브로모-1H-인돌-3-일)-3-사이클로헥실프로판아미드,
    - N-(1-(3-아미노-2-하이드록시프로필)-4-클로로-1H-인돌-3-일)-3-사이클로헵틸프로판아미드,
    - N-(1-(3-아미노-2-하이드록시프로필)-4-브로모-1H-인돌-3-일)-3-사이클로헵틸프로판아미드,
    - N-(4-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헥실아세트아미드,
    - N-(4-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헥실아세트아미드,
    - N-(4-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헵틸아세트아미드,
    - N-(4-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헵틸아세트아미드,
    - 2-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-N-(4-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)아세트아미드,
    - 2-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-N-(4-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-일)아세트아미드,
    - N-(4-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-3-사이클로헥실프로판아미드,
    - N-(4-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-일)-3-사이클로헥실프로판아미드,
    - N-(4-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-3-사이클로헵틸프로판아미드,
    - N-(4-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-일)-3-사이클로헵틸프로판아미드,
    - N-(4-클로로-1-(2-하이드록시-3-(메틸아미노)프로필)-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헥실아세트아미드,
    - N-(4-브로모-1-(2-하이드록시-3-(메틸아미노)프로필)-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헥실아세트아미드,
    - N-(4-클로로-1-(2-하이드록시-3-(메틸아미노)프로필)-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헵틸아세트아미드,
    - N-(4-브로모-1-(2-하이드록시-3-(메틸아미노)프로필)-1H-인돌-3-일)-2-사이클로헵틸아세트아미드,
    - 2-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-N-(4-클로로-1-(2-하이드록시-3-(메틸아미노)프로필)-1H-인돌-3-일)아세트아미드, 및
    - 2-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-N-(4-브로모-1-(2-하이드록시-3-(메틸아미노)프로필)-1H-인돌-3-일)아세트아미드로부터 선택되는 화합물.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적인 조성물.
  12. 제 11항에 있어서,
    동시적 또는 순차적 투여를 위한 개별적인 또는 단일 투여량 형태로의 추가적인 활성 화합물을 더욱 포함하는 약제학적인 조성물.
  13. 제 11항 또는 제 12항에 있어서,
    정동 장애(affective disorder)들의 치료를 위한 약제학적인 조성물.
  14. 제 13항에 있어서,
    상기 정동 장애가 우울증, 불안, 양극성 장애 및 정신분열증으로부터 선택되는 약제학적인 조성물.
  15. 제 11항 또는 제 12항에 있어서,
    신경퇴행성 질환들 및 장애들, 그리고 신경원 염증(neuroinflammation) 및 중추-매개 신경정신병적인 질환들 및 장애들에 의해 매개되거나 기인하는 질환들 및 장애들의 치료를 위한 약제학적인 조성물.
  16. 제 11항 또는 제 12항에 있어서,
    통증, 염증의 진행 및 퇴행성 질병들의 치료를 위한 약제학적인 조성물.
  17. 제 16항에 있어서,
    상기 염증의 진행이 류마티스 관절염, 골다공증 및 만성 폐쇄성 폐질환으로부터 선택되는 약제학적인 조성물.
  18. 제 16항에 있어서,
    상기 퇴행성 질병이 녹내장, 연령-관련 황반 변성, 포도막염, 신경병증성 통증, 다발성 경화증, 근위축성 측색 경화증, 파킨슨병 및 알츠하이머병으로부터 선택되는 약제학적인 조성물.
  19. 제 11항 또는 제 12항에 있어서,
    신경병증성 통증의 치료를 위한 약제학적인 조성물.
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