JP2012523440A - 新規p2x7r拮抗薬およびその使用 - Google Patents
新規p2x7r拮抗薬およびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012523440A JP2012523440A JP2012505103A JP2012505103A JP2012523440A JP 2012523440 A JP2012523440 A JP 2012523440A JP 2012505103 A JP2012505103 A JP 2012505103A JP 2012505103 A JP2012505103 A JP 2012505103A JP 2012523440 A JP2012523440 A JP 2012523440A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- indol
- chloro
- bromo
- hydroxypropyl
- cycloheptylacetamide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 NC(C*(C1CC=C2)C=C(*C(CC3CCCCCC3)=O)C1=C2N)O Chemical compound NC(C*(C1CC=C2)C=C(*C(CC3CCCCCC3)=O)C1=C2N)O 0.000 description 8
- DGMCKLKRZYXGKX-UHFFFAOYSA-N CC(C[n]1c2cccc(Br)c2c(NC(CCC2CCCCCC2)=O)c1)O Chemical compound CC(C[n]1c2cccc(Br)c2c(NC(CCC2CCCCCC2)=O)c1)O DGMCKLKRZYXGKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGZURORRCTYSKA-UHFFFAOYSA-N CNCC(C[n]1c2cccc(Cl)c2c(NC(CC2(CC3)CCC3CC2)=O)c1)O Chemical compound CNCC(C[n]1c2cccc(Cl)c2c(NC(CC2(CC3)CCC3CC2)=O)c1)O DGZURORRCTYSKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAJOFAAZFNAHTM-LYFZWCIUSA-N C[C@H]1C(CC2)CCC2(CC(Nc2c[n](CC(CN)O)c3cccc(Cl)c23)=O)C1 Chemical compound C[C@H]1C(CC2)CCC2(CC(Nc2c[n](CC(CN)O)c3cccc(Cl)c23)=O)C1 VAJOFAAZFNAHTM-LYFZWCIUSA-N 0.000 description 1
- HIIVSNPXBZCNEN-UHFFFAOYSA-N OCC(CO)[n]1c2cccc(Cl)c2c(NC(CC2CCCCC2)=O)c1 Chemical compound OCC(CO)[n]1c2cccc(Cl)c2c(NC(CC2CCCCC2)=O)c1 HIIVSNPXBZCNEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAQUKGTUOXFJJQ-UHFFFAOYSA-N OCC[n]1c2nccc(Br)c2c(NC(CC2CCCCCC2)=O)c1 Chemical compound OCC[n]1c2nccc(Br)c2c(NC(CC2CCCCCC2)=O)c1 YAQUKGTUOXFJJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
Abstract
Description
本発明は、一般式(I)により表される、N−インドール−3−イル−アセトアミドおよびN−アザインドール−3−イル−アセトアミド化合物である新規P2X7R拮抗薬:
R1はモノもしくはビシクロアルキルアルキル基またはモノもしくはビシクロアルキル基;
R2は、−OH、−CH2−OH、C1−C5アルコキシ、NH2−、N(Ra)2−、NHRa−、CN−、CF3、ハロゲン(すなわち、Cl、F、BrまたはI)、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、5H−テトラゾリルプロピル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイルまたはエチルメチルカルバモイル(ここでRaはC1−C5アルキル)で置換されていてもよい直鎖または分岐C1−C5アルキルから選択される;
R3、R4、R5およびR6は各々独立して、水素、ハロゲン(すなわち、Cl、F、BrまたはI)、メチル、メトキシ、シアノまたはトリフルオロメチルから選択され;
a、b、c、dおよびxは各々独立して、炭素または窒素から選択される(ここで、xは、炭素の場合、水素置換基を有さなくてはならない)。)
またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物に関する。
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド、
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド、
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド、
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド、
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド、
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド、
N−(4−クロロ−1−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド、
N−(4−ブロモ−1−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド、
N−(4−クロロ−1−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド、
N−(4−ブロモ−1−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド、
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド、
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド、
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド、
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド、
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド、
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド、
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド、および
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド、
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド、
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)アセトアミド、
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)アセトアミド、
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド、
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド、
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド、
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド、
N−(4−クロロ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド、
N−(4−ブロモ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド、
N−(4−クロロ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド、
N−(4−ブロモ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド、
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−クロロ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)アセトアミド、
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−ブロモ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)アセトアミド、
N−(4−クロロ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド、
N−(4−ブロモ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド、
N−(4−クロロ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド、
N−(4−ブロモ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド、
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド、
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド、
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド、
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド、
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アセトアミド、
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アセトアミド、
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−クロロ−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド、
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド、
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−クロロ−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド、
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド、
N−(4−クロロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド、
N−(4−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド、
N−(4−クロロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド、
N−(4−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド、
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−クロロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)アセトアミド、
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)アセトアミド、
N−(4−クロロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド、
N−(4−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド、
N−(4−クロロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド、
N−(4−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド、
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド、
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド、
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド、
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド、
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル)−1H−インドール−3−イル)アセトアミド、および
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル)−1H−インドール−3−イル)アセトアミド。
さらなる態様において、本出願は、本発明の式(I)で示される化合物を含む医薬組成物に関する。
(一般的合成手順I)
インドール誘導体X(1当量)をTEA中におよびDMAPをDCM中に含む溶液に室温で(Boc)2Oを加え、得られる反応混合物を室温で攪拌した。1時間後、反応混合物を水で希釈し、DCMで3回希釈した。併せたDCM層を1N HCl溶液で洗い、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮してXInt01を液状物として得た。
XInt01をAc2O中に含む攪拌下の溶液に、−78℃で、発煙HNO3をAc2O中に含む氷冷溶液を15分間かけて加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、さらに攪拌した。16時間後、氷水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。併せたEtOAc層をブラインで洗い、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、100−200メッシュ、石油エーテル1% EtOAc)により精製して、XInt02を液状物として得た。
XInt02をDCM中に含む攪拌下の溶液に、0℃でTFAを加え、得られる反応混合物をゆっくりと室温まで温め、さらに攪拌した。2時間後、反応混合物を減圧下に濃縮してXInt03を得た。
XInt03を無水DMF中に含む攪拌下の溶液に安息香酸2−クロロエチル(Y05−OBz)およびK2CO3を加え、得られる反応混合物60℃に加熱した。16時間後、反応混合物を氷水で希釈し、DCMで3回希釈した。併せたDCM層をNa2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。研和により精製してXInt04を固形物として得た。
XInt04をMeOH中に含む攪拌下の溶液にインジウム、(Boc)2OおよびNH4Clを加えた。反応混合物を加熱還流した。30分後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。併せたEtOAc層をブラインで洗い、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、100−200メッシュ、石油エーテル中5% EtOAc)により精製してXInt05を固形物として得た。
XInt05をDCM中に含む攪拌下の溶液に、0℃でTFAを加え、得られる反応混合物をゆっくりと室温まで温めた。2時間後、反応混合物を減圧下に濃縮してXInt06を得た。
XInt06をTHF(3.0mL)中に含む攪拌下の溶液に0℃でTFA(296mg、2.93mmol)および酸塩化物Z(例えば、シクロヘキシル酢酸、シクロヘプチル酢酸、シクロヘキシルプロピオン酸、またはシクロヘプチルプロピオン酸)を加え、得られる反応混合物をゆっくりと室温まで温めた。30分後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。併せたEtOAc層をブラインで洗い、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。研和により精製して、XZInt07を固形物として得た。
XZInt07をMeOH中に含む攪拌下の溶液にK2CO3を加え、得られる反応混合物を室温で攪拌した。30分後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、100−200メッシュ、石油エーテル中50% EtOAc)により残渣を精製して、XZを固形物として得た。
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド
(実施例20)
(一般的合成手順II)
インドール誘導体X(6.6mmol)を無水ベンゼン(10ml)中に含む溶液に、0℃で、無水ベンゼン(10mL)中の酸塩化物Z(例えば、塩化2−シクロヘキシルアセチル、塩化2−シクロヘプチルアセチル、塩化2−シクロヘキシルプロピオニル、塩化2−シクロヘプチルプロピオニル)(13mmol)を加えた。SnCl4(26.49mM)を無水ベンゼン(15mL)中に含む溶液を0℃で滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、3時間維持した。反応混合物を5%HCl水溶液(50mL)および酢酸エチル(100mL)に注ぎ込み、10分間攪拌した。有機層を分離し、水(50mL)、飽和NaHCO3溶液(50mL)およびブライン(50mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよびクロロホルムを用いてシリカゲルカラムにより精製して純XZInt01を得た。
XZInt01(2.25mmol)をメタノール(10ml)中に含む攪拌下の溶液に、室温でNH2OH・HCl(4.49mM)およびピリジン(6.74mM)を加えた。次に、混合物を2時間還流した。メタノールを留去し、得られた残渣を酢酸エチル(75mL)に溶解し、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサンを用いてシリカゲルカラムで精製してXZInt02を得た。
TFA(15mL)中のXZInt02(1.8mmol)を5時間還流した。次に、混合物を濃縮して残渣を得た。この残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、水(50mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサンを用いてシリカゲルカラムで精製してXZInt03を得た。
XZInt03(0.33mmol)、(R)−2−プロピレンオキシドまたはヨウ化アルキル(3.3mmol)とCs2CO3(1.64mmol)を無水DMF(2mL)中に含む混合物を、マイクロ波中にて120℃で20分間維持した。次に、反応混合物を水中に注ぎ込み、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製してXZを得た。
(一般的合成手順III)
アザインドール誘導体X(6.5mmol)を無水ベンゼン中に含む溶液に、0℃で、酸塩化物Z(例えば、塩化2−シクロヘキシルアセチル、塩化2−シクロヘプチルアセチル、塩化2−シクロヘキシルプロピオニル、塩化2−シクロヘプチルプロピオニル)(13mmol)を加え、10分間攪拌した。ここに、0℃でSnCl4(26.2mmol)を滴下して加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、3時間攪拌した。反応混合物を2N HCl(50mL)に注ぎ込み、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を、水(50mL)、飽和NaHCO3溶液(50m)およびブライン(50mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥してXZInt01を得た。
XZInt01(2.8mmol)をメタノール(16mL)中に含む攪拌下の溶液に、室温でNH2OH・HCl(5.75mmol)およびピリジン(8.6mmol)を加えた。反応混合物を2時間加熱還流し、蒸発させ、残渣を水(75mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2x50mL)。併せた有機層をブライン(50mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサンを用いてシリカゲルカラムで精製してXZInt02を得た。
TFA(15ml)中のXZInt02(1.7mmol)を5時間還流させた。反応混合物を濃縮し、残渣を水(50mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2x50mL)。併せた有機層を飽和NaHCO3溶液(50mL)およびブライン(50mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサンを用いてシリカゲルカラムで精製してXZInt03を得た。
XZInt03(1.2mmol)をDMF中に含む攪拌下の溶液に、室温でCs2CO3(3.6mmol)を加え、15分間攪拌した。安息香酸クロロエチル(1.8mmol)を加え、混合物を80℃に加熱し、16時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した(2x50mL)。併せた有機層をブライン(50mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサンを用いてシリカゲルカラムで精製してXZInt04を得た。
XZInt04(0.3mmol)をメタノール(10mL)中に含む溶液に、室温でK2CO3(1.0mmol)を加え、1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水(10mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2x25mL)。酢酸エチル層をブライン(20mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ジエチルエーテルと研和してXZを得た。
(一般的合成手順VI)
アジ化ナトリウム(4.2g、64.6mmol)を70%エタノール水溶液(150mL)中に含む溶液に、室温で塩化p−トルエンスルホニル(11.8g、65.5mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。マロン酸ジエチル(10g、62.5mm)およびトリエチルアミン(6.3g、65.5mm)を加え、反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ込み、ヘキサンで抽出した(2x50mL)。併せた有機層をブライン溶液(50mL)で1回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して2−(4−クロロ−3(−2−シクロヘプチルアセトアミド)−インドール−1−イル)−マロン酸ジエチルを黄色油状物として得た(9g、77.5%)。
XZInt03(1.6mmol;実施例20を参照)をDCM(5ml)中に含む溶液に、酢酸ロジウム(0.32mmol)および2−(4−クロロ−3(−2−シクロヘプチルアセトアミド)−インドール−1−イル)−マロン酸ジエチル(4.0mmol)を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。水(50ml)を加え、酢酸エチルで抽出した(50mlx3)。併せた有機層をブライン溶液で1回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、100−200メッシュサイズシリカゲルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物XZInt04を7%酢酸エチル/クロロホルムで溶離した。
XZInt04(0.54mmol)をメタノール中に含む攪拌下の溶液に、0℃で窒素雰囲気下に水素化ホウ素ナトリウム(2.6mmol)を加え、反応混合物を室温まで温め、2時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣を水(25mL)に溶解し、酢酸エチルで抽出した(2x25mL)。併せた有機層をブライン(20mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。100−200メッシュサイズシリカゲルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィー(3%メタノール/クロロホルム)により精製することによりXZを得た。
(一般的合成手順V)
XZInt03(1.9mmol;実施例20を参照)をDMF(6ml)中に含む溶液に、室温でK2CO3(5.9mmol)を加え、反応混合物10分間攪拌した。R−(−)エピクロロヒドリン(5.9mmol)を窒素雰囲気下に加え、反応混合物を85℃で12時間加熱した。次に、反応混合物を氷水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した(50mlx3)。併せた有機層をブライン溶液(25ml)で1回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、溶媒として酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルカラム(100−200メッシュサイズ)で精製してXZInt04を得た。
XZInt04(0.55mmol)をエタノール(5ml)中に含む溶液に、アンモニア水溶液またはアルキルアミン(10ml)を加え、反応混合物を1時間還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、エタノールと共蒸留し、ペンタンおよびジエチルエーテルと研和して粗生成物を固形物として得、続いて、HPLCで精製した。ジオキサン−HClで処理することにより、XZのHCl塩を得た。
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)アセトアミド
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)アセトアミド
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド
N−(4−クロロ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド
N−(4−ブロモ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド
N−(4−クロロ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド
N−(4−ブロモ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−クロロ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)アセトアミド
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−ブロモ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)アセトアミド
N−(4−クロロ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド
N−(4−ブロモ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド
N−(4−クロロ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド
N−(4−ブロモ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アセトアミド
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アセトアミド
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−クロロ−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−クロロ−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド
N−(4−クロロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド
N−(4−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド
N−(4−クロロ−1−メチル−1H−インドール3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド
N−(4−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−クロロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)アセトアミド
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)アセトアミド
N−(4−クロロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド
N−(4−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド
N−(4−クロロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド
N−(4−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル)−1H−インドール−3−イル)アセトアミド
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル)−1H−インドール−3−イル)アセトアミド
N−インドール−3−イル−アセトアミドおよびN−アザインドール−3−イル−アセトアミド化合物が、P2X7R活性に拮抗する
ヒトP2X7Rに対するcDNAで安定的にトランスフェクトしたHek293細胞(ECACC No.85120602)へのカルシウム流入を測定することにより、本発明の化合物によるP2X7R活性の阻害を調べる。
N−インドール−3−イル−アセトアミドおよびN−アザインドール−3−イル−アセトアミド化合物が、インターロイキン−1β分泌を低下させる
IL−1β分泌に対する本発明の化合物の効果を、単離ヒト単球を用いて調べる。
(鎮痛および抗炎症効果)
この実施例は、炎症のカラギーナン誘発足浮腫モデルを用いて、本発明の化合物の鎮痛および抗炎症効果を示す。
Claims (19)
- 一般式(I)により表される化合物:
R1はモノもしくはビシクロアルキルアルキル基またはモノもしくはビシクロアルキル基;
R2は、−OH、−CH2−OH、C1−C5アルコキシ、NH2−、N(Ra)2−、NHRa−、CN−、CF3、ハロゲン(すなわち、Cl、F、BrまたはI)、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、5H−テトラゾリルプロピル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイルまたはエチルメチルカルバモイル(RaはC1−C5アルキル)で置換されていてもよい直鎖または分岐C1−C5アルキルから選択される;
R3、R4、R5およびR6は各々独立して、水素、ハロゲン(すなわち、Cl、F、BrまたはI)、メチル、メトキシ、シアノまたはトリフルオロメチルから選択され;
a、b、c、dおよびxは各々独立して、炭素または窒素から選択される。)
またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。 - R2が、−OH、−CH2−OH、C1−C5アルコキシ、−NH2、NHRa、−CN、−CF3、ハロゲン、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノおよび5H−テトラゾリルプロピルから選択される一または二以上の置換基により置換されている請求項1に記載の化合物。
- R1が、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチル、シクロヘプチルメチル、ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イルおよびビシクロ[2.2,2]オクタン−1−イルメチルから選択される基である請求項1または2に記載の化合物。
- R2がC1−C5アルキルまたはC2−C5ヒドロキシアルキルである、請求項3に記載の化合物。
- R3、R4、R5およびR6の少なくとも二つが水素である、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- xがCHである、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- xがNである、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- a、b、cおよびdがCである、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- a、b、cおよびdの一つがNである、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- 以下の化合物から選択される、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物:
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド,
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド,
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド,
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド,
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド,
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド,
N−(4−クロロ−1−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド,
N−(4−ブロモ−1−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド,
N−(4−クロロ−1−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド,
N−(4−ブロモ−1−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド,
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド,
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド,
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド,
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド,
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド,
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド,
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド,
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド,
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド,
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド,
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)アセトアミド,
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)アセトアミド,
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド,
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド,
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド,
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド,
N−(4−クロロ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド,
N−(4−ブロモ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド,
N−(4−クロロ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド,
N−(4−ブロモ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド,
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−クロロ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)アセトアミド,
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−ブロモ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)アセトアミド,
N−(4−クロロ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド,
N−(4−ブロモ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド,
N−(4−クロロ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド,
N−(4−ブロモ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド,
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド,
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド,
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド,
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド,
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アセトアミド,
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アセトアミド,
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−クロロ−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド,
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド,
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−クロロ−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド,
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド,
N−(4−クロロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド,
N−(4−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド,
N−(4−クロロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド,
N−(4−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド,
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−クロロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)アセトアミド,
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)アセトアミド,
N−(4−クロロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド,
N−(4−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド,
N−(4−クロロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド,
N−(4−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド,
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド,
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド,
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド,
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド,
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル)−1H−インドール−3−イル)アセトアミドおよび
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル)−1H−インドール−3−イル)アセトアミド。 - 請求項1〜10のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
- さらに、同時または連続投与用の分離または単位投与形態でさらなる活性化合物を含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 情動障害の治療のための、請求項11または12に記載の医薬組成物。
- 前記情動障害が、鬱病、不安、双極性障害および統合失調症から選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
- 神経変性疾患および障害、神経炎症が媒介するまたは神経炎症をもたらす疾患および障害、および中枢が媒介する神経精神疾患および障害の治療のための、請求項11または12に記載の医薬組成物。
- 疼痛、炎症過程および変性状態の治療のための、請求項11または12に記載の医薬組成物。
- 前記炎症過程が、関節リウマチ、骨粗鬆症および慢性閉塞性肺疾患から選択される、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記変性状態が、緑内障、加齢(性)黄斑変性症、ブドウ膜炎、神経因性疼痛、多発性硬化症、筋委縮性側索硬化症、パーキンソン病およびアルツハイマー病から選択される、請求項16に記載の医薬組成物。
- 神経因性疼痛の治療のための、請求項11または12に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP09005324.0 | 2009-04-14 | ||
EP09005324 | 2009-04-14 | ||
PCT/EP2010/053097 WO2010118921A1 (en) | 2009-04-14 | 2010-03-11 | Novel p2x7r antagonists and their use |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012523440A true JP2012523440A (ja) | 2012-10-04 |
JP2012523440A5 JP2012523440A5 (ja) | 2013-04-25 |
Family
ID=42167925
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012505103A Pending JP2012523440A (ja) | 2009-04-14 | 2010-03-11 | 新規p2x7r拮抗薬およびその使用 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7919503B2 (ja) |
EP (1) | EP2243772B1 (ja) |
JP (1) | JP2012523440A (ja) |
KR (1) | KR20120006547A (ja) |
CN (1) | CN102395562A (ja) |
AT (1) | ATE541832T1 (ja) |
AU (1) | AU2010237302A1 (ja) |
BR (1) | BRPI1014902A2 (ja) |
CA (1) | CA2758474A1 (ja) |
CY (1) | CY1112758T1 (ja) |
DK (1) | DK2243772T3 (ja) |
EA (1) | EA201101479A1 (ja) |
ES (1) | ES2380908T3 (ja) |
HR (1) | HRP20120271T1 (ja) |
IL (1) | IL215444A0 (ja) |
MX (1) | MX2011010810A (ja) |
PL (1) | PL2243772T3 (ja) |
PT (1) | PT2243772E (ja) |
SG (1) | SG175232A1 (ja) |
SI (1) | SI2243772T1 (ja) |
SM (1) | SMT201200017B (ja) |
WO (1) | WO2010118921A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201108305B (ja) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8815892B2 (en) | 2008-03-25 | 2014-08-26 | Affectis Pharmaceuticals Ag | P2X7R antagonists and their use |
PT2105164E (pt) | 2008-03-25 | 2011-03-24 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Novos antagonistas de p2x7r e a sua utilização |
EP2569281A1 (en) * | 2010-05-14 | 2013-03-20 | Affectis Pharmaceuticals AG | Novel methods for the preparation of p2x7r antagonists |
WO2012110190A1 (en) | 2011-02-17 | 2012-08-23 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Novel p2x7r antagonists and their use |
WO2012149285A1 (en) * | 2011-04-28 | 2012-11-01 | Claire Mitchell | Method for treatment of macular degeneration by modulating p2y12 or p2x7 receptors |
WO2012163456A1 (en) | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Novel p2x7r antagonists and their use |
WO2012163792A1 (en) | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Novel p2x7r antagonists and their use |
AR087274A1 (es) * | 2011-07-22 | 2014-03-12 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de amidas heterociclicas como antagonistas de receptores p2x7 |
WO2013082565A1 (en) * | 2011-12-02 | 2013-06-06 | Michael Kaleko | Therapies for disorders of the cornea and conjunctiva |
EP2804865B1 (en) | 2012-01-20 | 2015-12-23 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists |
JP6295269B2 (ja) | 2012-12-12 | 2018-03-14 | イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドIdorsia Pharmaceuticals Ltd | P2x7受容体アンタゴニストとしてのインドールカルボキサミド誘導体 |
TW201427945A (zh) | 2012-12-18 | 2014-07-16 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 作爲p2x7受體拮抗劑之吲哚羧醯胺衍生物 |
JP6282016B2 (ja) | 2013-01-22 | 2018-02-21 | イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドIdorsia Pharmaceuticals Ltd | P2x7受容体アンタゴニストとしての複素環アミド誘導体 |
CN104918946B (zh) | 2013-01-22 | 2017-03-29 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 作为p2x7受体拮抗剂的杂环酰胺衍生物 |
US10071167B2 (en) | 2013-05-08 | 2018-09-11 | Children's Medical Center Corporation | Method of preventing and treating type 1 diabetes, allograft rejection and lung fibrosis (by targeting the ATP/P2X7R axis) |
TW202043198A (zh) * | 2019-01-17 | 2020-12-01 | 美商Ifm Due有限公司 | 用於治療與sting活性相關之病況的化合物及組合物 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005005415A1 (en) * | 2003-07-09 | 2005-01-20 | Biolipox Ab | Indoles useful in the treatment of inflammation |
WO2009023623A1 (en) * | 2007-08-10 | 2009-02-19 | H, Lundbeck A/S | Heteroaryl amide analogues |
WO2009118175A1 (en) * | 2008-03-25 | 2009-10-01 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Novel p2x7r antagonists and their use |
Family Cites Families (78)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3705175A (en) * | 1969-04-01 | 1972-12-05 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Indazole-3-carboxylic amides |
CA2281664A1 (en) | 1997-02-26 | 1998-09-03 | Robert William Wiethe | Reverse hydroxamate derivatives as metalloprotease inhibitors |
ZA988967B (en) | 1997-10-03 | 2000-04-03 | Du Pont Pharm Co | Lactam metalloprotease inhibitors. |
SE9704545D0 (sv) | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
SE9704544D0 (sv) | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
SE9704546D0 (sv) | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
WO1999065867A1 (en) | 1998-06-17 | 1999-12-23 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors |
US6239151B1 (en) | 1998-06-26 | 2001-05-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Compounds as inhibitor of tumor necrosis factor alpha release |
UA59453C2 (uk) | 1998-08-12 | 2003-09-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні гідроксипіпеколат гідроксамової кислоти як інгібітори матричних металопротеїназ |
US20040122011A1 (en) | 1998-12-23 | 2004-06-24 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy |
US6225311B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-05-01 | American Cyanamid Company | Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors |
JP2002541249A (ja) | 1999-04-09 | 2002-12-03 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | アダマンタン誘導体 |
SE9901875D0 (sv) | 1999-05-25 | 1999-05-25 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
SE9904505D0 (sv) | 1999-12-09 | 1999-12-09 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
SE9904652D0 (sv) | 1999-12-17 | 1999-12-17 | Astra Pharma Prod | Novel Compounds |
TWI258462B (en) | 1999-12-17 | 2006-07-21 | Astrazeneca Ab | Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same |
SE9904738D0 (sv) | 1999-12-22 | 1999-12-22 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
GB0013737D0 (en) | 2000-06-07 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
EP1314721A1 (en) | 2000-08-31 | 2003-05-28 | Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel propenohydroxamic acid derivatives |
ES2333412T3 (es) | 2001-05-25 | 2010-02-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Derivados de hidantoina como inhibidores de metaloproteinasas de matriz. |
WO2003016248A2 (en) | 2001-08-17 | 2003-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company Patent Department | Bicyclic hydroxamates as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-$g(a) converting enzyme (tace) |
US6740649B2 (en) | 2001-09-17 | 2004-05-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic hydroxamic acids as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF- α converting enzyme (TACE) |
US7015217B2 (en) | 2001-10-09 | 2006-03-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic sulfone derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme (TACE) |
US6884806B2 (en) | 2001-10-17 | 2005-04-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic lactam derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme (TACE) |
WO2003040103A1 (en) | 2001-11-02 | 2003-05-15 | Bristol-Myers Squibb Company | β-SULFONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES AND/OR TNF-α CONVERTING ENZYME (TACE) |
WO2003042190A1 (en) | 2001-11-12 | 2003-05-22 | Pfizer Products Inc. | N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists |
PA8557501A1 (es) | 2001-11-12 | 2003-06-30 | Pfizer Prod Inc | Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas |
SE0103836D0 (sv) | 2001-11-16 | 2001-11-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
WO2003047515A2 (en) | 2001-11-30 | 2003-06-12 | The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | P2x7 receptor antagonists |
AU2002357312A1 (en) | 2001-12-20 | 2003-07-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Barbituric acid derivatives as inhibitors of tnf-alpha converting enzyme (tace) and/or matrix metalloproteinases |
NZ533649A (en) | 2001-12-21 | 2006-01-27 | King Pharmaceuticals Res & Dev | Tyrosyl derivatives and their use as P2X7 receptor modulators |
WO2003079986A2 (en) | 2002-03-18 | 2003-10-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Uracil derivatives as inhibitors of tnf-alpha converting enzyme (tace) and matrix metalloproteinases |
SE0200920D0 (sv) | 2002-03-25 | 2002-03-25 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
GB0216379D0 (en) | 2002-07-13 | 2002-08-21 | Astrazeneca Ab | Compounds |
WO2004012663A2 (en) | 2002-08-01 | 2004-02-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Hydantoin derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-alpha converting enzyme |
US7041693B2 (en) | 2002-10-04 | 2006-05-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hydantoin derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme (TACE) |
US7074810B2 (en) | 2002-10-07 | 2006-07-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolone and triazolethione derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme |
WO2004043349A2 (en) | 2002-11-06 | 2004-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Isoxazoline derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-alpha converting enzyme |
PA8591801A1 (es) | 2002-12-31 | 2004-07-26 | Pfizer Prod Inc | Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7. |
WO2004058731A1 (en) | 2002-12-31 | 2004-07-15 | Pfizer Products Inc. | Benzamide inhibitors of the p2x7 receptor |
ITMI20030287A1 (it) * | 2003-02-18 | 2004-08-19 | Acraf | Indazolammidi dotate di attivita' analgesica metodo, per |
SE0300480D0 (sv) | 2003-02-21 | 2003-02-21 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
EP1626962B1 (en) | 2003-05-12 | 2007-02-28 | Pfizer Products Inc. | Benzamide inhibitors of the p2x7 receptor |
GB0312609D0 (en) | 2003-06-02 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
US7132432B2 (en) | 2003-06-05 | 2006-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Hydantoin derivatives as inhibitors of tumor necrosis factor-alpha converting enzyme (TACE) |
SE0302035D0 (sv) * | 2003-07-09 | 2003-07-09 | Biolipox Ab | New compound |
GB0324498D0 (en) | 2003-07-21 | 2003-11-26 | Aventis Pharma Inc | Heterocyclic compounds as P2X7 ion channel blockers |
SE0302139D0 (sv) | 2003-07-28 | 2003-07-28 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0302192D0 (sv) | 2003-08-08 | 2003-08-08 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
WO2005019182A1 (en) | 2003-08-20 | 2005-03-03 | Bayer Healthcare Ag | Pyrazolylmethylbenzamide derivatives as p2xt-receptor antagonists |
JP2007509180A (ja) | 2003-10-21 | 2007-04-12 | インスパイアー ファーマシューティカルズ,インコーポレイティド | 疼痛を治療するための、非ヌクレオチド組成物および方法 |
MXPA06012595A (es) | 2004-04-29 | 2007-05-09 | Abbott Lab | Analogos de amino-tetrazoles y metodos de uso. |
BRPI0512651A (pt) | 2004-06-29 | 2008-03-25 | Pfizer Prod Inc | método para a preparação de derivados de 5-4-(2-hidroxietil)-3,5-dioxo-4,5 dihidro-3h-1,2,4-trizin-2-ila com atividade inibidora de p2x7 por reaçaõ do derivado não substituìdo na posição 4 da trizina com um oxirano na presença de um ácido de lewis |
WO2006003500A1 (en) | 2004-06-29 | 2006-01-12 | Pfizer Products Inc. | Method for preparing 5-`4-(2-hydroxy-propyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3h`1,2,4!triazin-2-yl!-benzamide derivatives by deprotecting the hydroxyl-protected precursers |
US7241776B2 (en) | 2004-08-02 | 2007-07-10 | Abbott Laboratories | Cyanoamidine P2X7 antagonists for the treatment of pain |
SA05260265A (ar) | 2004-08-30 | 2005-12-03 | استرازينيكا ايه بي | مركبات جديدة |
SE0402925D0 (sv) | 2004-11-30 | 2004-11-30 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
CN102516170A (zh) | 2004-12-24 | 2012-06-27 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 酰胺衍生物 |
EP1844003A4 (en) | 2005-01-27 | 2010-09-22 | Astrazeneca Ab | NEW BIAROMATIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF THE P2X7 RECEPTOR |
US20060211739A1 (en) | 2005-02-08 | 2006-09-21 | Arturo Perez-Medrano | Use of selective P2X7 receptor antagonists |
US7402596B2 (en) | 2005-03-24 | 2008-07-22 | Renovis, Inc. | Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof |
WO2006110516A1 (en) | 2005-04-11 | 2006-10-19 | Abbott Laboratories | Acylhydrazide p2x7 antagonists and uses thereof |
US20090215727A1 (en) | 2005-05-05 | 2009-08-27 | Medicure International Inc. | Inhibition of atp-mediated, p2x7 dependent pathways by pyridoxal-5-phosphate and vitamin b6 related compounds |
WO2007016597A2 (en) | 2005-07-29 | 2007-02-08 | The Regents Of The University Of California | Targeting tnf-alpha converting enzyme (tace)-dependent growth factor shedding in cancer therapy |
CA2625940A1 (en) | 2005-08-29 | 2007-03-08 | Irma Bernatchez-Lemaire | Use of histogranin and histogranin-like compounds as inhibitors of p2x7 receptor function and as anti-arthritic agents |
WO2007028022A2 (en) | 2005-09-01 | 2007-03-08 | Renovis, Inc. | Novel compounds as p2x7 modulators and uses thereof |
WO2007056046A1 (en) | 2005-11-07 | 2007-05-18 | Abbott Laboratories | P2x7 receptor antagonists and methods of use |
EP1963275A2 (en) | 2005-11-09 | 2008-09-03 | Abbott Laboratories | P2x7 receptor antagonists and uses thereof |
WO2007109154A2 (en) | 2006-03-16 | 2007-09-27 | Renovis, Inc. | Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof |
US20100184802A1 (en) | 2006-03-16 | 2010-07-22 | Kelly Michael G | Bicycloheteroaryl Compounds as P2X7 Modulators and Uses Thereof |
US20100298285A1 (en) | 2006-03-16 | 2010-11-25 | Kelly Michael G | Biclycloheteroaryl Compounds as P2x7 Modulators and Uses Thereof |
CA2645556C (en) | 2006-03-16 | 2016-05-24 | Renovis, Inc. | Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof |
EP1937643B1 (en) | 2006-03-16 | 2016-07-13 | Second Genome, Inc. | Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof |
TWI464148B (zh) | 2006-03-16 | 2014-12-11 | Evotec Us Inc | 作為p2x7調節劑之雙環雜芳基化合物與其用途 |
DE602007010781D1 (de) | 2006-06-06 | 2011-01-05 | Glaxo Group Ltd | N- (phenylmethyl) -2- (1h-pyrazol-4-yl) acetamid-derivate als p2x7-antagonisten zur behandlung von schmerzen, entzündungen und neurodegeneration |
GB0611154D0 (en) | 2006-06-06 | 2006-07-19 | Glaxo Group Ltd | Novel receptor antagonists and their methods of use |
WO2008005368A2 (en) | 2006-06-30 | 2008-01-10 | Abbott Laboratories | Piperazines as p2x7 antagonists |
JP5283620B2 (ja) | 2006-07-06 | 2013-09-04 | グラクソ グループ リミテッド | P2x7受容体アンタゴニストとしての置換n−フェニルメチル−5−オキソ−プロリン−2−アミドおよびそれらの使用方法 |
-
2010
- 2010-03-11 MX MX2011010810A patent/MX2011010810A/es active IP Right Grant
- 2010-03-11 CA CA2758474A patent/CA2758474A1/en not_active Abandoned
- 2010-03-11 DK DK10156190.0T patent/DK2243772T3/da active
- 2010-03-11 EP EP10156190A patent/EP2243772B1/en not_active Not-in-force
- 2010-03-11 KR KR1020117026988A patent/KR20120006547A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-03-11 AU AU2010237302A patent/AU2010237302A1/en not_active Abandoned
- 2010-03-11 AT AT10156190T patent/ATE541832T1/de active
- 2010-03-11 WO PCT/EP2010/053097 patent/WO2010118921A1/en active Application Filing
- 2010-03-11 PT PT10156190T patent/PT2243772E/pt unknown
- 2010-03-11 CN CN2010800166929A patent/CN102395562A/zh active Pending
- 2010-03-11 JP JP2012505103A patent/JP2012523440A/ja active Pending
- 2010-03-11 BR BRPI1014902A patent/BRPI1014902A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-03-11 ES ES10156190T patent/ES2380908T3/es active Active
- 2010-03-11 SG SG2011075140A patent/SG175232A1/en unknown
- 2010-03-11 PL PL10156190T patent/PL2243772T3/pl unknown
- 2010-03-11 EA EA201101479A patent/EA201101479A1/ru unknown
- 2010-03-11 SI SI201030020T patent/SI2243772T1/sl unknown
- 2010-04-12 US US12/758,557 patent/US7919503B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-02-25 US US13/035,614 patent/US8268861B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-09-27 IL IL215444A patent/IL215444A0/en unknown
- 2011-11-11 ZA ZA2011/08305A patent/ZA201108305B/en unknown
-
2012
- 2012-03-27 HR HR20120271T patent/HRP20120271T1/hr unknown
- 2012-04-04 CY CY20121100340T patent/CY1112758T1/el unknown
- 2012-04-25 SM SM201200017T patent/SMT201200017B/it unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005005415A1 (en) * | 2003-07-09 | 2005-01-20 | Biolipox Ab | Indoles useful in the treatment of inflammation |
WO2009023623A1 (en) * | 2007-08-10 | 2009-02-19 | H, Lundbeck A/S | Heteroaryl amide analogues |
WO2009118175A1 (en) * | 2008-03-25 | 2009-10-01 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Novel p2x7r antagonists and their use |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SI2243772T1 (sl) | 2012-05-31 |
ATE541832T1 (de) | 2012-02-15 |
BRPI1014902A2 (pt) | 2016-04-19 |
PL2243772T3 (pl) | 2012-05-31 |
EA201101479A1 (ru) | 2012-05-30 |
KR20120006547A (ko) | 2012-01-18 |
CA2758474A1 (en) | 2010-10-21 |
PT2243772E (pt) | 2012-03-28 |
WO2010118921A1 (en) | 2010-10-21 |
AU2010237302A1 (en) | 2011-12-01 |
US8268861B2 (en) | 2012-09-18 |
EP2243772B1 (en) | 2012-01-18 |
HRP20120271T1 (hr) | 2012-04-30 |
US7919503B2 (en) | 2011-04-05 |
ZA201108305B (en) | 2012-08-29 |
DK2243772T3 (da) | 2012-02-13 |
US20100267762A1 (en) | 2010-10-21 |
IL215444A0 (en) | 2011-12-29 |
CY1112758T1 (el) | 2016-02-10 |
MX2011010810A (es) | 2012-01-12 |
CN102395562A (zh) | 2012-03-28 |
SMT201200017B (it) | 2012-07-10 |
US20110212992A1 (en) | 2011-09-01 |
ES2380908T3 (es) | 2012-05-21 |
SG175232A1 (en) | 2011-12-29 |
EP2243772A1 (en) | 2010-10-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2012523440A (ja) | 新規p2x7r拮抗薬およびその使用 | |
CA2719745C (en) | Novel p2x7r antagonists and their use | |
ES2349164T3 (es) | Derivados de 3-(sulfonamidoetil)-indol para uso como compuestos miméticos de glucocorticoides en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, alérgicas y proliferativas. | |
JP7390415B2 (ja) | ニューロキニン-1受容体アンタゴニストとしての化合物およびその使用 | |
BRPI0714840A2 (pt) | composto, processo para a preparaÇço e uso do mesmo, composiÇço farmacÊutica, processo para a preparaÇço da mesma, e, produto | |
KR20070116633A (ko) | 피지디2 길항제 활성을 갖는 1-아세틱 애시드-인돌 유도체 | |
BRPI0906786B1 (pt) | Composto, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica, processo para a preparação de uma composição farmacêutica, e, produto | |
WO2012163792A1 (en) | Novel p2x7r antagonists and their use | |
AU2017209023A1 (en) | 2-oxindole compounds | |
US8815892B2 (en) | P2X7R antagonists and their use | |
WO2012110190A1 (en) | Novel p2x7r antagonists and their use | |
WO2012163456A1 (en) | Novel p2x7r antagonists and their use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130307 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130307 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20140414 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20140424 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140513 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20141216 |