JP2016504995A - P2x7受容体アンタゴニストとしてのインドールカルボキサミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
これらに限定されるものではない。さらに、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気道過敏症、敗血症性ショック、気管支炎、糸球体腎炎、過敏性腸症候群、皮膚損傷、肺気腫、肢帯型筋ジストロフィー2B型、線維症、滑膜炎、座瘡、膿疱症の症候群、アテローム性動脈硬化、火傷、脊髄損傷、骨化症 骨炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、悪性細胞の増殖と転移、骨髄性白血病、糖尿病、外傷、髄膜炎、骨粗鬆症、火傷、虚血性心疾患並びに静脈瘤及び外傷等の末梢炎症性疾患及び自己免疫疾患はすべてP2X7チャンネルの関与が示されている例であるが、これらに限定されるものではない。加えて、最近の報告は、P2RX7と慢性、炎症性及び神経因性疼痛の関係を示唆している(Chessell、I.P.、Hatcher、J.P.ら、Pain、2005、114(3)、386−96)。概して、これらの知見は、神経シナプス伝達過程におけるP2X7受容体の役割、従って神経因性疼痛の新規な治療用ツールとしてのP2X7アンタゴニストの潜在的役割を示している。
nは、1、2、3又は4を表し;
R1は、水素を表し、かつR2は、ヒドロキシ;ヒドロキシ−(C1−C3)アルキル;(C1−C3)アルコキシ;−NHR11;−N(CH3)2;−CN;−CONH2;(C1−C4)アルコキシ−カルボニル;(C1−C4)アルキルアミノ−カルボニル;未置換であるか又は1若しくは2個の(C1−C3)フルオロアルキル又はハロゲンにより置換されたアリール;又は未置換であるか又は1若しくは2個の(C1−C4)アルキル、(C1−C3)フルオロアルキル又はハロゲンにより置換されたヘテロアリールを表すか;又は
R1は、(C1−C3)アルキル又はヒドロキシ−(C1−C3)アルキルを表し、かつR2は、水素を表し;
R3は、水素又はフルオロを表し;
R4は、水素又はフルオロを表し;
R5は、水素、(C1−C4)アルキル又はハロゲンを表し;
R6は、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ−(C2−C4)アルコキシ、(C1−C2)アルコキシ−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ−(C2−C4)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ又はハロゲンを表し;
R7は、水素又は(C1−C3)アルキルを表し;
R8は、水素、(C1−C4)アルキル又はヒドロキシを表し;
R9は、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルチオ、ホルミル又はハロゲンを表し;
R10は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、(C1−C2)フルオロアルキル又はメトキシを表し;
R11は、水素、ベンジル、(C1−C4)アルキル−カルボニル、(C1−C4)アルコキシ−カルボニル、又は未置換であるか又は1個のヒドロキシ若しくは(C1−C4)アルコキシ−カルボニルにより置換された(C1−C4)アルキル−スルフォニルを表す。
ル及びイソ−ブチルである。
プロパ−1−イル、3−ヒドロキシ−2−メチル−プロパ−1−イル及び2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エタ−1−イルである。同様に、「ヒドロキシ−(C1−C3)アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、1〜3個の炭素原子を含み、1個の水素原子がヒドロキシで置換された、前記部分で定義したアルキル基を意味する。当該基の例は、ヒドロキシ−メチル、1−ヒドロキシ−エチル、2−ヒドロキシ−エチル、1−ヒドロキシ−プロパ−1−イル、2−ヒドロキシ−プロパ−1−イル、3−ヒドロキシ−プロパ−1−イル、1−ヒドロキシ−プロパ−2−イル及び2−ヒドロキシ−プロパ−2−イルである。
カルボニルの−C−原子を介して結合したアルキル−C(O)−基を意味する。「(Cx−Cy)アルキル−カルボニル」(x及びyは、それぞれ整数である。)という用語は、アルキルラジカル中にx〜y個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル−カルボニル基を意味する。例えば、(C1−C4)アルキルカルボニル基は、そのアルキルラジカル中に1〜4個の炭素原子を含む。アルキル−カルボニル基の例としては、メチル−カルボニル、エチル−カルボニル、n−プロピル−カルボニル、イソ−プロピル−カルボニル、n−ブチル−カルボニル、イソ−ブチル−カルボニル、sec.−ブチル−カルボニル及びtert.−ブチル−カルボニルが挙げられる。
ルフォニル基に対する置換基である場合には、「(C1−C4)アルコキシ−カルボニル」という用語は、前記部分で定義した(C1−C4)アルコキシ−カルボニル基を意味する。当該基の例は、メトキシ−カルボニル、エトキシ−カルボニル、n−プロポキシ−カルボニル、イソ−プロポキシ−カルボニル、n−ブトキシ−カルボニル、イソ−ブトキシ−カルボニル、sec.−ブトキシ−カルボニル及びtert.−ブトキシ−カルボニルである。好ましくはメトキシ−カルボニルである。
ある。
ようなヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル及びピラジニルである。好ましくは、ピリジル及びピリミジルである。ヘテロアリール基は、未置換であるか、又は、明示的に定義されるように置換される。そのような未置換であるか又は置換された6員の単環式ヘテロアリール基の例は、ピリジル(特にピリジン−3−イル)、2−クロロ−ピリジル(特に2−クロロ−ピリジン−5−イル)、2−トリフルオロメチル−ピリジル(特に2−トリフルオロメチル−ピリジン−5−イル)、2−メチル−ピリミジル(特に2−メチル−ピリミジン−5−イル)及び2−トリフルオロメチル−ピリミジル(特に2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)である。
nが、1、2、3又は4を表し;
R1が、水素を表し、かつR2が、ヒドロキシ;ヒドロキシ−(C1−C3)アルキル;(C1−C3)アルコキシ;−NHR11;−N(CH3)2;−CN;−CONH2;(C1−C4)アルコキシ−カルボニル;(C1−C4)アルキルアミノ−カルボニル;未置換であるか又は1若しくは2個の(C1−C3)フルオロアルキル又はハロゲンにより置換されたアリール;又は未置換であるか又は1若しくは2個の(C1−C4)アルキル、(C1−C3)フルオロアルキル若しくはハロゲンにより置換されたヘテロアリールを表すか;又は
R1が、(C1−C3)アルキル又はヒドロキシ−(C1−C3)アルキルを表し、かつR2が、水素を表し;
R3が、水素又はフルオロを表し;
R4が、水素又はフルオロを表し;
R5が、水素、(C1−C4)アルキル又はハロゲンを表し;
R6が、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C2)アルコキシ−(C1−C4)アルキル、アミノ、ニトロ又はハロゲンを表し;
R7が、水素又は(C1−C3)アルキルを表し;
R8が、水素、(C1−C4)アルキル又はヒドロキシを表し;
R9が、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルチオ、ホルミル又はハロゲンを表し;
R10が、クロロ、メチル又はメトキシを表し;
R11が、水素、ベンジル、(C1−C4)アルキル−カルボニル、(C1−C4)アルコキシ−カルボニル、又は未置換であるか又は1個のヒドロキシ若しくは(C1−C4)アルコキシ−カルボニルにより置換された(C1−C4)アルキル−スルフォニルを表す。
態様1)に従う化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
nが、2、3又は4を表し;
R1が、水素を表し、かつR2が、ヒドロキシ;ヒドロキシ−(C1−C3)アルキル;−NHR11;−CN;又は未置換であるか又は1個の、(C1−C4)アルキル、(C1−C3)フルオロアルキル若しくはハロゲンにより置換された5又は6員の単環式ヘテロアリール基を表すか;又は
R1が、(C1−C3)アルキル又はヒドロキシ−(C1−C3)アルキルを表し、かつR2が、水素を表し;
R3が、水素又はフルオロを表し;
R4が、水素又はフルオロを表し;
R5が、水素を表し;
R6が、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C2)アルコキシ−(C1−C4)アルキル又はアミノを表し;
R7が、水素を表し;
R8が、水素を表し;
R9が、水素、(C1−C4)アルキル又はハロゲンを表し;
R10が、クロロ又はメチルを表し;
R11が、未置換であるか又は1個のヒドロキシ若しくは(C1−C4)アルコキシ−カルボニルにより置換された(C1−C4)アルキル−スルフォニルを表す;
態様1)又は1P)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
nが、2、3又は4を表し;
R1が、水素を表し、かつR2が、ヒドロキシ;ヒドロキシ−メチル;−NHR11;−CN;又は未置換であるか又は1個のメチル、トリフルオロメチル若しくはクロロにより置換された5又は6員の単環式ヘテロアリール基を表すか;又は
R1が、メチル又はヒドロキシ−メチルを表し、かつR2が、水素を表し;
R3が、水素又はフルオロを表し;
R4が、水素又はフルオロを表し;
R5が、水素を表し;
R6が、水素、メチル、イソ−ブチル、メトキシ又は3−メトキシ−プロパ−1−イルを表し;
R7が、水素を表し;
R8が、水素を表し;
R9が、水素、メチル又はフルオロを表し;
R10が、クロロ又はメチルを表し;
R11が、未置換であるか又は1個のメトキシ−カルボニルにより置換されたメチル−スルフォニル;又は1個のヒドロキシにより置換されたエチル−スルフォニルを表す;
態様1)又は1P)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
nが、1、2、3又は4を表し;R1が、水素を表し;
R2が、ヒドロキシ;ヒドロキシ−(C1−C3)アルキル;(C1−C3)アルコキシ;−NHR11;−N(CH3)2;−CN;−CONH2;(C1−C4)アルコキシ−カルボニル;(C1−C4)アルキルアミノ−カルボニル;未置換であるか又は1又は2個の(C1−C3)フルオロアルキル若しくはハロゲンにより置換されたアリール;又は未置換であるか又は1又は2個の(C1−C4)アルキル、(C1−C3)フルオロアルキル若しくはハロゲンにより置換されたヘテロアリールを表し;
R3が、水素又はフルオロを表し;
R4が、水素又はフルオロを表し;
R5が、水素、(C1−C4)アルキル又はハロゲンを表し;
R6が、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C2)アルコキシ−(C1−C4)アルキル、アミノ、ニトロ又はハロゲンを表し;
R7が、水素又は(C1−C3)アルキルを表し;
R8が、水素、(C1−C4)アルキル又はヒドロキシを表し;
R9が、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルチオ、ホルミル又はハロゲンを表し;
R10が、クロロ、メチル又はメトキシを表し;
R11が、水素、ベンジル、(C1−C4)アルキル−カルボニル、(C1−C4)アルコキシ−カルボニル、又は未置換であるか又は1個のヒドロキシ若しくは(C1−C4)アルコキシ−カルボニルにより置換された(C1−C4)アルキル−スルフォニルを表す
;
態様1)又は1P)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
nが、2、3又は4を表し;
R1が、水素を表し;
R2が、ヒドロキシ;ヒドロキシ−(C1−C3)アルキル;−NHR11;−CN;又は未置換であるか又は1個の(C1−C4)アルキル、(C1−C3)フルオロアルキル若しくはハロゲンにより置換された5又は6員の単環式ヘテロアリール基を表し;
R3が、水素又はフルオロを表し;
R4が、水素又はフルオロを表し;
R5が、水素を表し;
R6が、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ又は(C1−C2)アルコキシ−(C1−C4)アルキルを表し;
R7が、水素を表し;
R8が、水素を表し;
R9が、水素、(C1−C4)アルキル又はハロゲンを表し;
R10が、クロロ又はメチルを表し;
R11が、未置換であるか又は1個のヒドロキシ若しくは(C1−C4)アルコキシ−カルボニルにより置換された(C1−C4)アルキル−スルフォニルを表す;
態様1)又は1P)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
nが、2、3又は4を表し;
R1が、水素を表し;
R2が、ヒドロキシ;ヒドロキシ−メチル;−NHR11;−CN;又は未置換であるか又は1個の、メチル、トリフルオロメチル若しくはクロロにより置換された5又は6員の単環式ヘテロアリール基を表し;
R3が、水素又はフルオロを表し;
R4が、水素又はフルオロを表し;
R5が、水素を表し;
R6が、水素、メチル、イソ−ブチル、メトキシ又は3−メトキシ−プロパ−1−イルを表し;
R7が、水素を表し;
R8が、水素を表し;
R9が、水素、メチル又はフルオロを表し;
R10が、クロロ又はメチルを表し;
R11が、未置換であるか又は1個のメトキシ−カルボニルにより置換されたメチル−スルフォニル;又は1個のヒドロキシにより置換されたエチル−スルフォニルを表す;
態様1)又は1P)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
nが、2又は3を表し;
R1が、水素を表し;
R2が、ヒドロキシ;又は未置換であるか又は1個の、メチル、トリフルオロメチル若しくはクロロにより置換された6員の単環式ヘテロアリール基を表し;
R3が、水素又はフルオロを表し;
R4が、水素又はフルオロを表し;
R5が、水素を表し;
R6が、水素、メチル、イソ−ブチル、メトキシ又は3−メトキシ−プロパ−1−イルを表し;
R7が、水素を表し;
R8が、水素を表し;
R9が、水素を表し;
R10がクロロを表す;
態様1)又は1P)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
nが、2又は3を表し;
R1が、(C1−C3)アルキル又はヒドロキシ−(C1−C3)アルキルを表し;
R2が、水素を表し;
R3が、水素又はフルオロを表し;
R4が、水素又はフルオロを表し;
R5が、水素を表し;
R6が、水素を表し;
R7が、水素又は(C1−C3)アルキルを表し;
R8が、水素を表し;
R9が、水素又はホルミルを表し;
R10が、クロロを表す;
態様1)又は1P)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
nが、2又は3を表し;
R1が、メチル又はヒドロキシ−メチルを表し;
R2が、水素を表し;
R3が、水素又はフルオロを表し;
R4が、水素又はフルオロを表し;
R5が、水素を表し;
R6が、水素を表し;
R7が、水素又はメチルを表し;
R8が、水素を表し;
R9が、水素を表し;
R10が、クロロを表す;
態様1)又は1P)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
nが、2又は3を表す;
態様1)〜6)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R1が、ヒドロキシ−メチルを表す;
態様1)〜3)、8)又は9)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R2が、ヒドロキシ;ヒドロキシ−(C1−C3)アルキル;−NHR11;又は−CNを表し;
R11が、未置換であるか又は1個のメトキシ−カルボニルにより置換されたメチル−スルフォニル;又は1個のヒドロキシにより置換されたエチル−スルフォニルを表す;
態様1)〜2)、4)、5)又は10)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R2がヒドロキシを表す;
態様1)〜7)又は10)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R2が、未置換であるか又は1個の、(C1−C4)アルキル、(C1−C3)フルオロアルキル若しくはハロゲンにより置換された5又は6員の単環式ヘテロアリール基を表す;
態様1)〜2)、4)、5)又は10)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R2が、未置換であるか又は1個の、メチル、トリフルオロメチル若しくはクロロにより置換された6員の単環式ヘテロアリール基を表す;
態様1)〜7)又は10)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R3及びR4が、水素を表す;
態様1)〜15)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R3及びR4が、フルオロを表す;
態様1)〜15)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R5が、水素を表す;
態様1)、1P),4)又は10)〜17)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R6が、水素を表す;
態様1)〜7)又は10)〜18)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R6が、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ又は(C1−C2)アルコキシ−(C1−C4)アルキルを表す;
態様1)〜2)、4)、5)又は10)〜18)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R7が、水素を表す;
態様1)、1P)、4)、8)、9)又は10)〜20)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R8が、水素を表す;
態様1)、1P)、4)又は10)〜21)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R9が、水素を表す;
態様1)〜6)、8)又は10〜22)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R9が、メチル又はフルオロを表す;
態様1)〜6)又は10〜22)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R5、R7、R8及びR9が、水素を表す;
態様1)〜6)、8)、10)〜17)、19)又は20)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R10が、クロロを表す;
態様1)〜6)又は10)〜25)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R11が、未置換であるか又は1個のメトキシ−カルボニルにより置換されたメチル−スルフォニル;又は1個のヒドロキシにより置換されたエチル−スルフォニルを表す;
態様1)〜2)、4)、5)、10)又は16)〜26)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R1が水素ではない場合には、キラル中心が式(ISt1)で表される通りである、
態様1)〜3)、8)〜11)又は16)〜26)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 ((S)−1−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [(S)−1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド;
4−クロロ−1−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−1−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 ((S)−1−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
4−クロロ−3−ホルミル−1H−インドール−5−カルボン酸 ((S)−1−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
4−クロロ−3−ホルミル−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−シクロヘプチル−2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [1−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−シクロヘキシルメチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [1−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシルメチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシルメチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [1−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−4,4−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [1−(4−クロロ−フェニル)−シクロヘキシルメチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロヘキシルメチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ピリジン−3−イル−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ピリジン−3−イル−シクロペンチルメチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ピリジン−3−イル−シクロヘ
プチルメチル)−アミド;
4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−アミド;
4−クロロ−2−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−7−ヨード−3−メチルスルファニル−1H−インドール−5−カルボン酸
(1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−アミド;
4−クロロ−3−フルオロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−アミド;
4−メトキシ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−アミド;
3,4−ジクロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−7−ニトロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
1−{[(4−クロロ−1H−インドール−5−カルボニル)−アミノ]−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルメチル)−アミド;
7−アミノ−4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−3−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−カルバモイル−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−メチルカルバモイル−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−シアノ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
(1−{[(4−クロロ−1H−インドール−5−カルボニル)−アミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル;
4,6−ジクロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−アミノ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−6−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロオクチルメチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−メトキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 ((S)−1−シクロヘキシル−エチ
ル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 ((R)−1−シクロヘキシル−エチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−アセチルアミノ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−メタンスルフォニルアミノ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ジメチルアミノ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ベンジルアミノ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
3−ブロモ−4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
(1−{[(4−クロロ−1H−インドール−5−カルボニル)−アミノ]−メチル}−シクロヘキシルスルファモイル)−酢酸 メチルエステル;
4−クロロ−7−イソブチル−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−アミド;
4−クロロ−7−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−アミド;
4−クロロ−7−イソブチル−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−7−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [1−(2−ヒドロキシ−エタンスルフォニルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−アミド;
4−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−シクロヘキシルメチル]−アミド;
4−クロロ−7−メトキシ−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [4,4−ジフルオロ−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−シクロヘキシルメチル]−アミド;
4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 [4,4−ジフルオロ−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−シクロヘキシルメチル]−アミド;
4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 [1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−シクロヘキシルメチル]−アミド;
4,7−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;及び
4−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
又はそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)。
((S)−1−シクロヘプチル−2−ヒドロキシ−エチル)−アミドであっても、4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 ((R)−1−シクロヘプチル−2−ヒドロキシ−エチル)−アミドであっても、又はそれらのいかなる混合物であってもよい。
nは、2又は3を表し;
Xは、CH又はNを表し;
R2Sは、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C3)フルオロアルキル又はハロゲンを表し;
R3は、水素又はフルオロを表し;
R4は、水素又はフルオロを表し;
R6は、水素又は(C1−C4)アルキルを表す。
nが、2又は3を表し;
Xが、CH又はNを表し;
R2Sが、水素、メチル、トリフルオロメチル又はクロロを表し;
R3が、水素又はフルオロを表し;
R4が、水素又はフルオロを表し;
R6が、水素又はメチルを表す;
態様30)に従う化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
Xが、Nを表す;
態様30)又は31)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R2Sが、メチル又はトリフルオロメチルを表す;
態様30)〜32)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R6が、メチルを表す;
態様30)〜33)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
nは、2又は3を表し;
R3は、水素又はフルオロを表し;
R4は、水素又はフルオロを表し;
R6は、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシ−(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ−(C2−C4)アルコキシ、(C1−C2)アルコキシ−(C1−C4)アルキル又はハロゲンを表し;
R10は、クロロ、メチル又はトリフルオロメチルを表す。
R3及びR4が、フルオロを表す;
態様35)に従う化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R6が、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−ブチル、メトキシ、エトキシ、1−ヒドロキシ−エチル、2−ヒドロキシ−プロパ−2−イル、2−ヒドロキシ−エトキシ、2−エトキシ−エチル、2−メトキシ−プロパ−2−イル、3−メトキシ−プロパ−1−イル又はクロロを表す;
態様35)又は36)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R10が、クロロを表す;
態様35)〜37)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R6が、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシ−(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ−(C2−C4)アルコキシ、(C1−C2)アルコキシ−(C1−C4)アルキル又はハロゲンを表す;
態様1)、10)〜18)又は21)〜28)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R6が、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−ブチル、メトキシ、エトキシ、1−ヒドロキシ−エチル、2−ヒドロキシ−プロパ−2−イル、2−ヒドロキシ−エトキシ、2−エトキシ−エチル、2−メトキシ−プロパ−2−イル、3−メトキシ−プロパ−1−イル又はクロロを表す;
態様1)、10)〜18)又は21)〜28)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R10が、クロロ、メチル又はトリフルオロメチルを表す;
態様1)、10)〜25)、27)、28)、39)又は40)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
4−エチル−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
7−アセチル−4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−7−(1−ヒドロキシ−エチル)−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−7−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;7−メチル−4−トリフルオロメチル−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
7−メチル−4−トリフルオロメチル−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4,7−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−7−エチル−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−7−エチル−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
7−クロロ−4−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
7−クロロ−4−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−7−メトキシ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
7−メトキシ−4−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
7−メトキシ−4−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シ
クロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−7−エトキシ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−7−ヒドロキシ−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−7−エトキシ−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−7−プロピル−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−7−プロピル−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
7−(2−tert−ブトキシ−エトキシ)−4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
7−(2−tert−ブトキシ−エトキシ)−4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−7−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−7−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
7−アセチル−4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−7−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4,7−ジフルオロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4,7−ジフルオロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−フルオロ−7−メトキシ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−フルオロ−7−メトキシ−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−7−(2−エトキシ−エチル)−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;及び
4−クロロ−7−(1−メトキシ−1−メチル−エチル)−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド。
に開示されているものと解される。また、ある態様が1つを超える他の態様に従属し、当該他の態様自身の1つ又はそれ以上が、1つ又はそれ以上のさらなる他の態様に従属している場合は、当該所与の従属関係及び多項従属関係において可能とされるものであれば、それぞれの組み合わせが具体的に開示されているものと解される。特に、互いに従属する3つを超える態様の連なりから得られる態様は、所与の従属関係及び多項従属関係に基づいて解釈されてよく、従って具体的に開示されるものであることが意図されている。以上に開示した態様1)から42)の従属関係に基づき可能とされる態様の代表例、つまり意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される態様の代表例は:
1、1P+1、2+1P+1、3+1P+1、4+1P+1、5+1P+1、6+1P+1、7+1P+1、8+1P+1、9+1P+1、10+1P+1、10+2+1P+1、10+3+1P+1、10+4+1P+1、10+5+1P+1、10+6+1P+1、11+1P+1、11+8+1P+1、11+9+1P+1、12+1P+1、12+5+1P+1、13+1P+1、13+5+1P+1、13+6+1P+1、13+10+1P+1、13+10+2+1P+1、13+10+3+1P+1、13+10+4+1P+1、13+10+5+1P+1、13+10+6+1P+1、14+1P+1、14+5+1P+1、14+10+1P+1、14+10+2+1P+1、14+10+3+1P+1、14+10+4+1P+1、14+10+5+1P+1、14+10+6+1P+1、15+1P+1、15+5+1P+1、15+6+1P+1、15+10+1P+1、15+10+2+1P+1、15+10+3+1P+1、15+10+4+1P+1、15+10+5+1P+1、15+10+6+1P+1、16+1P+1、16+5+1P+1、16+6+1P+1、16+8+1P+1、16+10+1P+1、16+10+2+1P+1、16+10+3+1P+1、16+10+4+1P+1、16+10+5+1P+1、16+10+6+1P+1、16+13+1P+1、16+13+5+1P+1、16+13+6+1P+1、16+13+10+1P+1、16+13+10+2+1P+1、16+13+10+3+1P+1、16+13+10+4+1P+1、16+13+10+5+1P+1、16+13+10+6+1P+1、16+15+1P+1、16+15+5+1P+1、16+15+6+1P+1、16+15+10+1P+1、16+15+10+2+1P+1、16+15+10+3+1P+1、16+15+10+4+1P+1、16+15+10+5+1P+1、16+15+10+6+1P+1、
17+1P+1、17+5+1P+1、17+6+1P+1、17+8+1P+1、17+10+1P+1、17+10+2+1P+1、17+10+3+1P+1、17+10+4+1P+1、17+10+5+1P+1、17+10+6+1P+1、17+13+1P+1、17+13+5+1P+1、17+13+6+1P+1、17+13+10+1P+1、17+13+10+2+1P+1、17+13+10+3+1P+1、17+13+10+4+1P+1、17+13+10+5+1P+1、17+13+10+6+1P+1、17+15+1P+1、17+15+5+1P+1、17+15+6+1P+1、17+15+10+1P+1、17+15+10+2+1P+1、17+15+10+3+1P+1、17+15+10+4+1P+1、17+15+10+5+1P+1、17+15+10+6+1P+1、
19+1P+1、19+5+1P+1、19+6+1P+1、19+10+1P+1、19+10+2+1P+1、19+10+3+1P+1、19+10+4+1P+1、19+10+5+1P+1、19+10+6+1P+1、19+13+1P+1、19+13+5+1P+1、19+13+6+1P+1、19+13+10+1P+1、19+13+10+2+1P+1、19+13+10+3+1P+1、19+13+10+4+1P+1、19+13+10+5+1P+1、19+13+10+6+1P+1、19+15+1P+1、19+15+5+1P+1、19+15+6+1P+1、19+15+10+1P+1、19+15+10+2+1P+1、19+15+10+3+1P+1、19+15+10+4+1P+1、19+15+10+5+1P+1、19+15+10+6+1P+1、19+16+1P+1、19+16+5+1P+1、19+16+6+1P
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5+20+16+10+3+1P+1、26+25+20+16+10+4+1P+1、26+25+20+16+10+5+1P+1、26+25+20+16+10+6+1P+1、26+25+20+16+13+1P+1、26+25+20+16+13+5+1P+1、26+25+20+16+13+6+1P+1、26+25+20+16+13+10+1P+1、26+25+20+16+13+10+2+1P+1、26+25+20+16+13+10+3+1P+1、26+25+20+16+13+10+4+1P+1、26+25+20+16+13+10+5+1P+1、26+25+20+16+13+10+6+1P+1、26+25+20+16+15+1P+1、26+25+20+16+15+5+1P+1、26+25+20+16+15+6+1P+1、26+25+20+16+15+10+1P+1、26+25+20+16+15+10+2+1P+1、26+25+20+16+15+10+3+1P+1、26+25+20+16+15+10+4+1P+1、26+25+20+16+15+10+5+1P+1、26+25+20+16+15+10+6+1P+1、
26+25+20+17+1P+1、26+25+20+17+5+1P+1、26+25+20+17+6+1P+1、26+25+20+17+8+1P+1、26+25+20+17+10+1P+1、26+25+20+17+10+2+1P+1、26+25+20+17+10+3+1P+1、26+25+20+17+10+4+1P+1、26+25+20+17+10+5+1P+1、26+25+20+17+10+6+1P+1、26+25+20+17+13+1P+1、26+25+20+17+13+5+1P+1、26+25+20+17+13+6+1P+1、26+25+20+17+13+10+1P+1、26+25+20+17+13+10+2+1P+1、26+25+20+17+13+10+3+1P+1、26+25+20+17+13+10+4+1P+1、26+25+20+17+13+10+5+1P+1、26+25+20+17+13+10+6+1P+1、26+25+20+17+15+1P+1、26+25+20+17+15+5+1P+1、26+25+20+17+15+6+1P+1、26+25+20+17+15+10+1P+1、26+25+20+17+15+10+2+1P+1、26+25+20+17+15+10+3+1P+1、26+25+20+17+15+10+4+1P+1、26+25+20+17+15+10+5+1P+1、26+25+20+17+15+10+6+1P+1、28+1P+1、28+8+1P+1、28+9+1P+1、29+1P+1、
30+1、31+30+1、32+30+1、32+31+30+1、33+30+1、33+31+30+1、33+32+30+1、33+32+31+30+1、34+30+1、34+31+30+1、34+32+30+1、34+32+31+30+1、34+33+30+1、34+33+31+30+1、34+33+32+30+1、34+33+32+31+30+1、35+1、36+35+1、37+35+1、37+36+35+1、38+35+1、38+36+35+1、38+37+35+1、38+37+36+35+1、39+1、39+10+1、39+12+1、39+12+10+1、39+13+1、39+13+10+1、39+14+1、39+14+10+1、39+15+1、39+15+10+1、39+16+1、39+16+10+1、39+16+12+1、39+16+12+10+1、39+16+13+1、39+16+13+10+1、39+16+14+1、39+16+14+10+1、39+16+15+1、39+16+15+10+1、39+17+1、39+17+10+1、39+17+12+1、39+17+12+10+1、39+17+13+1、39+17+13+10+1、39+17+14+1、39+17+14+10+1、39+17+15+1、39+17+15+10+1、39+25+1、39+25+10+1、39+25+12+1、39+25+12+10+1、39+25+13+1、39+25+13+10+1、39+25+14+1、39+25+14+10+1、39+25+15+1、39+25+15+10+1、39+25+16+1、39+25+16+10+1、39+25+16+12+1、39+25+16+12+10+1、39+25+16+13+1、39+25+16+13+10+1、39+25+16+14+1、3
9+25+16+14+10+1、39+25+16+15+1、39+25+16+15+10+1、39+25+17+1、39+25+17+10+1、39+25+17+12+1、39+25+17+12+10+1、39+25+17+13+1、39+25+17+13+10+1、39+25+17+14+1、39+25+17+14+10+1、39+25+17+15+1、39+25+17+15+10+1、
39+26+1、39+26+25+1、39+26+25+10+1、39+26+25+12+1、39+26+25+12+10+1、39+26+25+13+1、39+26+25+13+10+1、39+26+25+14+1、39+26+25+14+10+1、39+26+25+15+1、39+26+25+15+10+1、39+26+25+16+1、39+26+25+16+10+1、39+26+25+16+12+1、39+26+25+16+12+10+1、39+26+25+16+13+1、39+26+25+16+13+10+1、39+26+25+16+14+1、39+26+25+16+14+10+1、39+26+25+16+15+1、39+26+25+16+15+10+1、39+26+25+17+1、39+26+25+17+10+1、39+26+25+17+12+1、39+26+25+17+12+10+1、39+26+25+17+13+1、39+26+25+17+13+10+1、39+26+25+17+14+1、39+26+25+17+14+10+1、39+26+25+17+15+1、39+26+25+17+15+10+1、
40+1、40+10+1、40+12+1、40+12+10+1、40+13+1、40+13+10+1、40+14+1、40+14+10+1、40+15+1、40+15+10+1、40+16+1、40+16+10+1、40+16+12+1、40+16+12+10+1、40+16+13+1、40+16+13+10+1、40+16+14+1、40+16+14+10+1、40+16+15+1、40+16+15+10+1、40+17+1、40+17+10+1、40+17+12+1、40+17+12+10+1、40+17+13+1、40+17+13+10+1、40+17+14+1、40+17+14+10+1、40+17+15+1、40+17+15+10+1、40+25+1、40+25+10+1、40+25+12+1、40+25+12+10+1、40+25+13+1、40+25+13+10+1、40+25+14+1、40+25+14+10+1、40+25+15+1、40+25+15+10+1、40+25+16+1、40+25+16+10+1、40+25+16+12+1、40+25+16+12+10+1、40+25+16+13+1、40+25+16+13+10+1、40+25+16+14+1、40+25+16+14+10+1、40+25+16+15+1、40+25+16+15+10+1、
40+25+17+1、40+25+17+10+1、40+25+17+12+1、40+25+17+12+10+1、40+25+17+13+1、40+25+17+13+10+1、40+25+17+14+1、40+25+17+14+10+1、40+25+17+15+1、40+25+17+15+10+1、40+26+1、40+26+25+1、40+26+25+10+1、40+26+25+12+1、40+26+25+12+10+1、40+26+25+13+1、40+26+25+13+10+1、40+26+25+14+1、40+26+25+14+10+1、40+26+25+15+1、40+26+25+15+10+1、40+26+25+16+1、40+26+25+16+10+1、40+26+25+16+12+1、40+26+25+16+12+10+1、40+26+25+16+13+1、40+26+25+16+13+10+1、40+26+25+16+14+1、40+26+25+16+14+10+1、40+26+25+16+15+1、40+26+25+16+15+10+1、40+26+25+17+1、40+26+25+17+10+1、40+26+25+17+12+1、40+26+25+17+12+10+1、40+26+25+17+13+1、40+26+25+17+13+10+1、40+26+25+17+14+1、40+26+25+17+14+10+1、40+26+25+17+15+1、40+26+25+17+15+10+1、
41+1、41+39+1、41+39+10+1、41+39+12+1、41+39+12+10+1、41+39+13+1、41+39+13+10+1、41+39+14+1、41+39+14+10+1、41+39+15+1、41+39+15+10+1、41+39+16+1、41+39+16+10+1、41+39+16+12+1、41+39+16+12+10+1、41+39+16+13+1、41+39+16+13+10+1、41+39+16+14+1、41+39+16+14+10+1、41+39+16+15+1、41+39+16+15+10+1、41+39+17+1、41+39+17+10+1、41+39+17+12+1、41+39+17+12+10+1、41+39+17+13+1、41+39+17+13+10+1、41+39+17+14+1、41+39+17+14+10+1、41+39+17+15+1、41+39+17+15+10+1、41+39+25+1、41+39+25+10+1、41+39+25+12+1、41+39+25+12+10+1、41+39+25+13+1、41+39+25+13+10+1、41+39+25+14+1、41+39+25+14+10+1、41+39+25+15+1、41+39+25+15+10+1、41+39+25+16+1、41+39+25+16+10+1、41+39+25+16+12+1、41+39+25+16+12+10+1、41+39+25+16+13+1、41+39+25+16+13+10+1、41+39+25+16+14+1、41+39+25+16+14+10+1、41+39+25+16+15+1、41+39+25+16+15+10+1、
41+39+25+17+1、41+39+25+17+10+1、41+39+25+17+12+1、41+39+25+17+12+10+1、41+39+25+17+13+1、41+39+25+17+13+10+1、41+39+25+17+14+1、41+39+25+17+14+10+1、41+39+25+17+15+1、41+39+25+17+15+10+1、41+40+1、41+40+10+1、41+40+12+1、41+40+12+10+1、41+40+13+1、41+40+13+10+1、41+40+14+1、41+40+14+10+1、41+40+15+1、41+40+15+10+1、41+40+16+1、41+40+16+10+1、41+40+16+12+1、41+40+16+12+10+1、41+40+16+13+1、41+40+16+13+10+1、41+40+16+14+1、41+40+16+14+10+1、41+40+16+15+1、41+40+16+15+10+1、41+40+17+1、41+40+17+10+1、41+40+17+12+1、41+40+17+12+10+1、41+40+17+13+1、41+40+17+13+10+1、41+40+17+14+1、41+40+17+14+10+1、41+40+17+15+1、41+40+17+15+10+1、
41+40+25+1、41+40+25+10+1、41+40+25+12+1、41+40+25+12+10+1、41+40+25+13+1、41+40+25+13+10+1、41+40+25+14+1、41+40+25+14+10+1、41+40+25+15+1、41+40+25+15+10+1、41+40+25+16+1、41+40+25+16+10+1、41+40+25+16+12+1、41+40+25+16+12+10+1、41+40+25+16+13+1、41+40+25+16+13+10+1、41+40+25+16+14+1、41+40+25+16+14+10+1、41+40+25+16+15+1、41+40+25+16+15+10+1、41+40+25+17+1、41+40+25+17+10+1、41+40+25+17+12+1、41+40+25+17+12+10+1、41+40+25+17+13+1、41+40+25+17+13+10+1、41+40+25+17+14+1、41+40+25+17+14+10+1、41+40+25+17+15+1、41+40+25+17+15+10+1、及び42+1である。
数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「+」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「10+2+1P+1」は、態様10)であって、態様2)に従属し、態様1P)に従属し、態様1)に従属することを意味し、すなわち、態様「10+2+1P+1」は、態様1P)、2)及び10)の特徴によりさらに限定された態様1)の化合物に相当する。
drugs」、Int.J.Pharm.(1986)、33、201−217。
(痛覚過敏)又は選択的感覚経路の不在または欠損(痛覚鈍麻)を含む。
、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群及び抗リン脂質症候群を含む。
1) 痛みであって、急性疼痛;慢性疼痛;捻挫及び筋挫傷に伴う痛み;慢性関節痛;リウマチ熱に伴う痛み;筋骨格痛;腰部頚部痛;炎症性疼痛;神経因性疼痛;内臓痛;インフルエンザ又は他のウイルス感染症に伴う痛み;癌及び腫瘍浸潤に伴う痛み;関節及び骨痛;非定型顔面痛;偏頭痛に伴う痛み、歯痛及び月経困難;緊張型頭痛及び群発頭痛を含む頭痛;心筋虚血に伴う痛み;機能性腸障害に伴う痛み;交感神経依存性疼痛;筋炎;癌化学療法に伴う痛み;並びに術後痛;を意味する上記痛み;
神経因性疼痛は特に、糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、非特異的腰痛、三叉神経痛、多発性硬化症痛、線維筋痛症、HIV関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛及び身体外傷、切断、幻肢症候群、脊髄手術、癌、毒素又は慢性炎症性状態により生じる痛みを含む。加えて、神経因性疼痛状態は、「ちくちくした感覚」のような通常は無痛の感覚に伴う痛み(知覚異常および異常感覚)、触れられた際の感受性の増大(知覚過敏)、無害な刺激後の痛みの感覚(動的、静的、熱的又は冷感異痛症)、侵害性刺激に対する感受性の増大(熱、冷、機械刺激に対する痛覚過敏症)、刺激の除去後の痛みの感覚の継続(痛覚過敏)又は選択的感覚経路の不在または欠損(痛覚鈍麻);を含む;
慢性関節痛状態は特に関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎及び若年性関節炎;を含む;
機能性腸障害に伴う痛みは特に非潰瘍性胃腸障害、非心臓性胸痛及び過敏性腸症候群;を含む;
2) アルツハイマー病、並びにクロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)及び新変異型クロイツフェルト・ヤコブ病(nvCJD);アミロイドーシス;筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症及び他の脱髄症;脳動脈硬化症及び血管炎;側頭動脈炎;重症筋無力症;ハンチントン病;レビー小体型認知症;及びパーキンソン病;を含むが、これらに限定されない他の認知症性疾患;等の神経変性及び神経炎症性疾患;
3) 関節リウマチ、骨関節炎、痛風若しくは結晶性関節症;椎間板変性等の関節炎;顎関節変性;骨粗鬆症、ページェット病又は骨壊死等の骨リモデリング疾患;多発性軟骨炎;強皮症;混合結合組織病;脊椎関節症;歯周炎等の歯周病;ベーチェット病;原発性及び続発性シェーグレン症候群;全身性硬化症及び限局性強皮症;全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病及び未分化結合組織疾患;皮膚筋炎及び多発性筋炎を含む炎症性筋疾患;リウマチ性多発筋痛症;罹患関節を問わない特発性炎症性関節炎を含む若年性関節炎及び関連症候群並びにリウマチ熱およびその全身性合併症;巨細胞動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発血管炎並びにウイルス感染、過敏性反応、クリオグロブリン及び異常タンパクに関連する血管炎を含む血管炎;
マックル−ウエルズ症候群及び家族性アイルランド熱、菊池病;並びに薬物誘発性関節痛、腱炎及び筋障害;等の骨関節疾患;
4) 慢性閉塞性肺疾患(COPD);嚢胞性線維症;肺気腫;サルコイドーシス;農夫肺及び関連疾患;結核の合併症としての線維症を含む肺線維症;及び気道の炎症及び分泌症状を伴う慢性咳等の閉塞性気道疾患;
5) 炎症性及び自己免疫性心筋症等の心血管疾患;
6) 網膜に悪影響を与える変性又は炎症性の障害等の眼疾患;
7) 乾癬、火傷、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎若しくは他の湿疹性皮膚疾患;及び円板状エリテマトーデス等の皮膚疾患;
8) 肝線維症及び肝硬変;胆嚢炎;急性及び慢性の両方の膵臓炎;クローン病;潰瘍性大腸炎を含む大腸炎;及び過敏性腸疾患/症候群等の腹腔及び消化管疾患;
9) 間質性及び糸球体腎炎を含む腎炎;ネフローゼ症候群;並びに急性及び慢性の(間質性)膀胱炎を含む膀胱炎等の泌尿生殖器疾患;並びに
10) 橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群及び抗リン脂質症候群等のその他の自己免疫性及びアレルギー性障害。
1) 痛みであって、急性疼痛;慢性疼痛;捻挫および筋挫傷に伴う痛み;慢性関節痛;リウマチ熱に伴う痛み;筋骨格痛(好ましい);腰部頚部痛;炎症性疼痛;神経因性疼痛(好ましい);内臓痛;インフルエンザまたは他のウイルス感染症に伴う痛み;癌及び腫瘍浸潤に伴う痛み;関節及び骨痛;非定型顔面痛;偏頭痛に伴う痛み、歯痛及び月経困難;緊張型頭痛および群発頭痛を含む頭痛;心筋虚血に伴う痛み;機能性腸障害に伴う痛み;交感神経依存性疼痛;筋炎;癌化学療法に伴う痛み;及び術後痛を意味する上記痛み;
神経因性疼痛は、特に糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、非特異的腰痛、三叉神経痛、多発性硬化症痛、線維筋痛症、HIV関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛及び身体外傷、切断、幻肢症候群、脊髄手術、癌、毒素又は慢性炎症性状態により生じる痛みを含む。加えて、「ちくちくした感覚」のような通常は無痛の感覚に伴う痛み(知覚異常および異常感覚)、触れられた際の感受性の増大(知覚過敏)、無害な刺激後の痛みの感覚(動的、静的、熱的または冷感異痛症)、侵害性刺激に対する感受性の増大(熱、冷、機械刺激に対する痛覚過敏症)、刺激の除去後の痛みの感覚の継続(痛覚過敏)又は選択的感覚経路の不在または欠損(痛覚鈍麻)を含む神経因性疼痛状態;
特に関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎及び若年性関節炎を含む慢性関節痛;
特に非潰瘍性胃腸障害、非心臓性胸痛及び過敏性腸症候群を含む機能性腸障害に伴う痛み;
2) 関節リウマチ及び骨関節炎;
3) 慢性閉塞性肺疾患(COPD);及び
4) クローン病。
式(I)の化合物の少なくとも1つ(又は、その薬学的に許容される塩)と、任意で担体及び/又は希釈剤及び/又はアジュバントとを含む。
式(I)の化合物は、TBTU、EDC.HCl/HOBt、HATU又はPyBOP等の標準的なアミドカップリング試薬を用い、DIPEA又はEt3N等の適宜な塩基の存在下、DCM、THF又はDMF等の適宜な溶媒中、好ましくはRTから45℃の間の温度にて、式IIのカルボン酸を式IIIのアミンと反応させることにより製造することができる(スキーム1)。
キルチオ又はハロゲンを表す式Ibのアルコール誘導体(スキーム2)は、THF等の適宜な溶媒中、0℃からRTの間の温度にて、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム又は水素化ジイソブチルアルミニウム等の適宜な還元剤を用いて、mが0、1又は2を表し、R9が水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルチオ又はハロゲンを表す式Iaのメチルエステルを還元することにより製造することができる。
できる。R6が(C1−C4)アルキル又は(C1−C2)アルコキシ−(C1−C4)アルキルを表し、Yがメトキシカルボニル又はシアノを表す式VIIIの化合物(スキーム5)は、Pd(dppf)Cl2.DCM等の適宜なパラジウム触媒の存在下、ジオキサン等の適宜な溶媒中で50℃から100℃の間の温度に加熱して、Yがメトキシカルボニル又はシアノを表す式XIIのヨージドを、R6が(C1−C4)アルキル又は(C1−C2)アルコキシ−(C1−C4)アルキルを表し、Xがクロロ、ブロモ又は(C1−C4)アルキルを表すR6ZnX型の有機亜鉛試薬と、Negishi型クロスカップリングすることにより製造することができる。あるいは、R6が(C1−C4)アルキル又は(C1−C2)アルコキシ−(C1−C4)アルキルを表し、Yがメトキシカルボニル又はシアノを表す式VIIIの化合物(スキーム5)は、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド等の適宜なパラジウム触媒及びK3PO4等の塩基の存在下、トルエン/水の20/1混合物等の適宜な溶媒中で110℃付近の温度に加熱して、Yがメトキシカルボニル又はシアノを表す式XIIのヨージドを、R6が(C1−C4)アルキル又は(C1−C2)アルコキシ−(C1−C4)アルキルを表すR6B(OH)2型のボロン酸試薬とSuzuki型クロスカップリングすることにより製造することができる。あるいは、R6が(C1−C2)アルコキシ−(C2−C4)アルキルを表し、Yがメトキシカルボニルを表す式VIIIの化合物(スキーム5)は2工程の手順で製造することができる:(i) Pd(OAc)2等の適宜なパラジウム触媒、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル等の適宜なリガンド及びKOH等の塩基の存在下、CH3CN等の適宜な溶媒中で70℃付近の温度に加熱して、Yがメトキシカルボニルを表す式XIIのヨージドと、(C1−C2)アルコキシ−ビニルボロン酸 ピナコールエステル又は(C1−C2)アルコキシ−(C1−C2)アルキル−ビニルボロン酸 ピナコールエステル試薬とをSuzuki型クロスカップリング及び(ii) 水素化条件下、PtO2等の適宜な触媒及びEtOH等の適宜な溶媒の存在下、RT付近の温度にて、二重結合を還元。
たような標準的なヨウ素化条件に従い、但し約2.2当量のヨウ素化試薬を用いて、Yがメトキシカルボニル又はシアノを表す式XIVのアニリンをビス−ヨウ素化することにより製造することができる。
ルボロキシン(又はビニルボロン酸ピナコールエステル(別の場合))とSuzuki型クロスカップリングすることにより製造することができる。試薬としてビニルボロン酸ピナコールエステルを用いる場合には、上記したような水素化条件下、続く二重結合の還元を行った。
て前記したような標準的な条件に従って、Negishi、Sonogashira又はSuzuki型クロスカップリング反応により、式XVIIIのヨージドから製造することができる。続いて、場合により、式VIIIの化合物の合成について前記した通りにして、還元又は水和工程を行うことができる。
ルボン酸(スキーム7)は、インドールの3位に置換基を導入する当該技術分野において周知の手順に従って製造することができる。代表的な合成経路を以下に示し、スキーム7に概説する。
−C4)アルコキシ(別の場合))を表す式XXのカルボン酸誘導体(スキーム8)は、Cs2CO3等の塩基及びDMF等の適宜な溶媒の存在下、RTから110℃の間の温度にて、(C1−C4)−アルコール(又は(C1−C4)アルコキシ−(C2−C4)アルコール(別の場合))を用いて、R6がフルオロを表す式XXのフルオリドの求核芳香族置換により製造することができる。
Pd(dppf)Cl2.DCM等の適宜なパラジウム触媒及びK3PO4等の塩基の存在下、THF等の適宜な溶媒中で65℃付近の温度に加熱し、メチル−又はエチル−ボロン酸と連続的なSuzuki型クロスカップリング。
アノを表す式XIVのアニリン(又はR6が(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル−カルボニル、(C1−C2)アルコキシ−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ−(C2−C4)アルコキシ、フルオロ又はクロロを表し、R5が水素、(C1−C4)アルキル、フルオロ又はクロロを表し、Yがシアノを表すVIII(別の場合))(スキーム8)は、Pd(PPh3)4等の適宜なパラジウム触媒の存在下、DMF等の適宜な溶媒中で加熱して、110℃付近の温度にて、R5が水素、(C1−C4)アルキル、フルオロ又はクロロを表し、R6が水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル−カルボニル、(C1−C2)アルコキシ−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ−(C2−C4)アルコキシ、フルオロ又はクロロを表す式XXXIIのブロミドを、シアン化亜鉛で、パラジウム触媒シアン化することにより製造することができる。
メチルシリルシアニド等の適宜なシアン化試薬を用いて、塩化金(III)又はヨウ化亜鉛等のlewis酸の存在下、DCM等の適宜な溶媒中、RT付近の温度にて、式XXIVのケトンをシアノシリル化することにより製造することができる(Synthesis、2008、4、507−510)。
1551に従って、例えばN−(ジフェニルメチレン)グリシン tert−ブチルエステルを、式XXXIIIの臭化又はヨウ化シクロアルキル(Xがブロモ又はヨード)でアルキル化することにより製造することができる。続いて、得られたR15及びR16が水素を表す式XXXIVのエステルは、例えば水素化リチウムアルミニウムを用いて、THF等の適宜な溶媒中、0℃からRTの間の温度にて還元することにより、R3及びR4が水素を表す式IIIcのアミノアルコールを与える。
略語:
Ac アセチル
AIBN 2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)
anh. 無水物
aq. 水溶液
ATP アデノシン−5’−三リン酸
Bn ベンジル
Boc tert−ブチルオキシカルボニル
Burgess試薬 (メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウム
ヒドロキシド、分子内塩
tBu tert−ブチル
CC カラムクロマトグラフィー
cDNA 相補的デオキシリボ核酸
CNS 中枢神経系
DAST ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMEM ダルベッコ変法イーグル培地
DMF ジメチルホルムアミド
DMP Dess Martin ペルヨージナン
DMSO ジメチルスルフォキシド
DNA デオキシリボ核酸
dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDC.HCl N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−
エチルカルボジイミド塩酸塩
eq 当量
Et エチル
FCS 牛胎児血清
FLIPR 蛍光イメージングプレートリーダー
h 時間
HATU 2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−
1,1,3,3−テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスフェート
Hept ヘプタン
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HV 高真空
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
M モル濃度
Me メチル
min 分
MS 質量分析
NBS N−ブロモスクシンイミド
NCS N−クロロスクシンイミド
NMR 核磁気共鳴
ON 一晩
PBS リン酸緩衝生理食塩水
PEPPSI(登録商標)−IPr [1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)
イミダゾール−2−イリデン]
(3−クロロピリジル)パラジウム(II)
ジクロリド
PG 保護基
Ph フェニル
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−
ホスフォニウム−ヘキサフルオロリン酸塩
PyCloP クロロトリピロリジノホスフォニウムヘキサフルオロホスフェートRNA リボ核酸
RT 室温
sat. 飽和
TBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−
テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMS トリメチルシリル
tR 保持時間
UV 紫外線
Vis 可視
Z ベンジルオキシカルボニル
使用した定性分析法
NMR:Brucker Avance 400、400MHz;化学シフトは、使用する溶媒に対するppmで示す;多重度:s=一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、m=多重項、br=広域、結合定数はHzで示す。
LC−MS(A):カラム Zorbax SB−AQ、3.5μm、4.6x50mmLC−MS(B):カラム Waters XBridge C18、2.5μm、4.6x30mm
LC−MS(C):カラム Waters Atlantis T3、5μm、4.6x30mm;
溶出液(塩基性条件):A:H2O+13mmol/L NH4OH;B:CH3CN;勾配:5%Bから95%Bへ;ランタイム:1.5min;流速:4.5mL/min:
LC−MS(D):カラム Waters XBridge C18、5μm。4.6x50mm。
LC−MS(D*):カラム Zorbax Extend C18、5μm。4.6x50mm。
溶出液(酸性条件):A:H2O+0.05%HCOOH;B:CH3CN+0.05%HCOOH;勾配:5%Bから95%Bへ;ランタイム:2.0min;流速:1.8mL/min;検出:UV/Vis+MS、tRはmin.で表す。
LC−MS(E):カラム Ascentis Express C18、2.7μm、2.1x50mm
分取用LC−MS(A):流速:75mL/min。検出:UV/Vis及び/又はMS。
精製に関する追加の情報を、以下の説明を用いて下表に要約する:
XBridge:カラム Waters XBridge C18、10μm、30x75mm
Atlantis:カラム Waters Atlantis T3、10μm、30x75mm
酸性:溶出液:A=0.5%のHCOOHを含むH2O、B=CH3CN
塩基性:溶出液:A=0.125%のNH4OHを含むH2O、B=CH3CN
親油性勾配:4分に渡り30%Bから95%Bへ、次いで2分に渡り95%B
順相勾配:4分に渡り20%Bから95%Bへ、次いで2分に渡り95%B。
極性勾配:4分に渡り10%Bから95%Bへ、次いで2分に渡り95%B。
高極性勾配:3分に渡り5%Bから50%Bへ、次いで1分に渡り50%Bから95%Bへ、そして最後に2分に渡り95%B。
XBridge:カラム Waters XBridge C18 OBD(登録商標)、5μm、19x50mm
酸性:溶出液:A=0.1%のHCOOHを含むH2O、B=0.1%のHCOOHを含むCH3CN
A. カルボン酸の合成
A.1. 4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸の合成
A.1.a. メチル 4−アミノ−2−クロロベンゾエート
4−アミノ−2−クロロ安息香酸(54.2mmol)をMeOH(325mL)中に溶解したものに、塩化アセチル(163mmol)を滴下し、混合物を5h還流した。それ
を真空濃縮し、EtOAcとNaHCO3の飽和溶液の間で分画した。有機相をNaHCO3の飽和溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮して、表題化合物をベージュ色の固体として得た。LC−MS(B):tR=0.57min;[M+CH3CN+H]+:227.29。
メチル 4−アミノ−2−クロロベンゾエート(55.8mmol)をEtOH(558mL)中に懸濁したものに、アルゴン下、硫酸銀(55.8mmol)とヨウ素(58.6mmol)を添加した。混合物を15min撹拌し、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残渣をDCMとNaOHの1M水溶液の間で分画した。有機相をNaOHの1M水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物をCC(Biotage製SNAP KP−SIL(登録商標);Hept/EtOAc/MeOH、89/11/1から81/19/1へ)で精製して、位置異性体の混合物をサーモン色の固体として得た。混合物を、Hept/EtOAc 75/25中で再結晶化し、母液をろ過及び蒸発させて固体のメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートを分離することにより、メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートを59%から66%に高めた。LC−MS(B):tR=0.72min;[M+CH3CN+H]+:352.79。
前工程で得られたメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物(13.3mmol)を、Et3N(110mL)とトルエン(110mL)中に溶解したものを、アルゴン下、60℃に加熱し、PPh3(1.33mmol)、CuI(1.33mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.66mmol)及びトリメチルシリルアセチレン(19.9mmol)で処理した。混合物を、60℃にて30min、そして70℃にて1h撹拌し、NH4Clの10%水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を塩水(brine)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物をCC(Biotage製SNAP KP−SIL(登録商標);Hept/EtOAc、1/0から8/2へ)で精製して、表題化合物(2番目に溶出する生成物)を明黄色の固体として得た。LC−MS(B):tR=0.93min;[M+CH3CN+H]+:322.70。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエート(8.81mmol)をMeOH(8.81mL)中に溶解したものに、K2CO3(9.69mmol)を添加した。混合物を15min撹拌し、溶媒を溜去した。残渣をDCMと水の間で分画した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物を、DCMを用いてCC(Biotage製Isolute(登録商標) Silica II)で精製し、表題化合物を黄色がかった固体として得た。LC−MS(B):tR=0.66min;[M+H]+:210.04。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエート(5.57mmol)、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)二量体(0.28mmol)及びトリス(4−フルオロフェニル)ホスフィン(3.34mmol)の混合物に、アルゴン下、脱気したDMF(28mL)を添加した。混合物を85℃に50min加熱し、RTに冷却し、Et2Oと水の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物をCC(Biotage製SNAP KP−SIL(登録商標);Hept/DCM、1/0から0/1へ)で精製して、表題化合物を茶色がかった固体として得た。LC−MS(B):tR=0.69min;[M+H]+:210.14。
メチル 4−クロロ−1H−インドール−5−カルボキシレート(4mmol)をMeOH(24mL)中に懸濁したものに、LiOHの2M水溶液(4mL)を添加した。混合物を65℃にて5h、次いで45℃にて一晩撹拌した。それを蒸発させ、EtOAcとH2Oの間で分画した。水相をHClの25%溶液で酸性化し、DCMで3回抽出した。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を灰白色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.65min;[M+H]+:196.06。
メチル 4−クロロ−1H−インドール−5−カルボキシレート(0.48mmol)をanh.DMF(1.2mL)中に溶解したものに、0℃にて、NaH(1.2mmol)を鉱油中に懸濁した60%懸濁液として添加した。混合物を5min撹拌し、MeI(0.72mmol)を0℃にて滴下した。混合物をRTにて1h撹拌し、水でクエンチし、Et2Oと水の間で分画した。水相をHClの1M水溶液で酸性化し、DCMで3回抽出した。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を茶色の固体として得た。LC−MS(B):tR=0.61min;[M+H]+:210.05。
A.3.a. メチル 4−クロロ−3−ホルミル−1H−インドール−5−カルボキシレート
塩化ホスホリル(1.43mmol)を、0℃にて、anh.DMF(4mL)に添加した。この混合物に、メチル 4−クロロ−1H−インドール−5−カルボキシレート(0.95mmol)をanh.DMF(2mL)中に溶解したものを0℃にて滴下した。混合物を0℃にて5min撹拌し、40℃に加熱し、4h30撹拌した。それを氷上に注ぎ、1M NaOH水溶液で処理してpHを10〜11に調整し、100℃に5min加熱した。混合物をHClの1M溶液で酸性化し、DCMで3回抽出した。有機相を合わせたものを乾燥し、真空濃縮した。粗製物をCC(Biotage製SNAP KP−SIL(登録商標);Hept/EtOAc、1/0から35/65へ)で精製して、表題化合物をオレンジ色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.71min;[M+H]+:238.05。
メチル 4−クロロ−1H−インドール−5−カルボキシレートをメチル 4−クロロ−3−ホルミル−1H−インドール−5−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.41min;[M+H]+:224.07。
A.4.a. メチル 4−クロロ−7−ヨード−3−(メチルチオ)−1H−インドール−5−カルボキシレート(Gassmanインドール)
メチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエート(6.21mmol)をanh.DCM(29mL)中に懸濁したものに、−60℃にて、NCS(7.45mmol)を添加し、混合物を10min撹拌した。(メチルチオ)アセトアルデヒド ジメチルアセタール(7.45mmol)をanh.DCM(5.8mL)中に溶解したものを−60℃にて添加し、混合物を撹拌して、温度を−30℃に到達させた。Et3N(7.45mmol)をanh.DCM(5mL)中に溶解したものを−30℃にて添加し、混合物を撹拌して、温度をRTに到達させた。それを真空濃縮し、PhCl(17.4mL)とEt3N(20.5mmol)を添加し、混合物を125℃に加熱し、2h撹拌した。揮発物を溜去し、残渣をEt2O(28.7mL)中に取り、HClをジオキサン中に溶解した4M溶液(11mL)で30min処理した。それをEtOAcとNaHCO3の飽和溶液の間で分画し、有機相をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をCC(Biotage製SNAP KP−SIL(登録商標);Hept/EtOAc、9/1から65/35へ)で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.93min;[M+H]+:381.71。
メチル 4−クロロ−7−ヨード−3−(メチルチオ)−1H−インドール−5−カルボキシレート(0.42mmol)をジオキサン(1mL)中に溶解したものに、アルゴン下、メチルクロロ亜鉛をTHF中に溶解した2M溶液(1.04mmol)及びPd(dppf)Cl2.DCM(0.03mmol)をジオキサン(0.5mL)中に溶解したものを添加した。封止したバイアル内で混合物を65℃にて一晩撹拌し、EtOAcで希釈し、Rochelle塩の飽和溶液と塩水で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物を、DCMを用いてCC(Biotage製SNAP KP−SIL(登録商標))で精製し、表題化合物を黄色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.86min;[M+H]+:270.11。
メチル 4−クロロ−7−メチル−3−(メチルチオ)−1H−インドール−5−カルボキシレート(0.24mmol)をEtOH(4.11mL)中に溶解したものに、Actimet M ラネーニッケル(14mg)を添加した。混合物をRTにて2h撹拌し、セライトのパッド上でろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.82min;[M+H]+:224.16。
メチル 4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレート(0.11mmol)をMeOH(0.4mL)、THF(0.4mL)及びH2O(0.4mL)中に溶解したものに、LiOH.H2O(0.44mmol)を添加した。混合物を60℃にて2h撹拌した。それを蒸発させ、EtOAcとH2Oの間で分画した。水相をHClの25%溶液で酸性化し、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物をピンク色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.69min;[M+H]+:209.98。
A.5.a. メチル 2−クロロ−4−ヒドラジニル−5−ヨードベンゾエート
メチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエート(6.42mmol)を37%HCl(4.40mL)中に溶解したものに、亜硝酸ナトリウム(7.49mmol)を水(2.15mL)中に溶解したものを0℃にて滴下した。混合物を0℃にて15min撹拌し、塩化スズ(II)二水和物(16mmol)を水(1mL)中に溶解したものと37%HCl(4.28mL)を0℃にて滴下した。混合物を15min撹拌し、水、10%Na2CO3溶液及び20%NaOH溶液を連続的に添加してクエンチした。それをDCMで3回抽出し、有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をCC(Biotage製SNAP KP−SIL(登録商標);Hept/EtOAc、95/5から62/38へ)で精製して、表題化合物をベージュ色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.73min;[M+CH3CN+H]+:367.75。
1.25M HClのEtOH溶液(1.8mL)にメチル2−クロロ−4−ヒドラジニル−5−ヨードベンゾエート(0.76mmol)を溶解した溶液に、1−メチルチオ−2−プロパノン(1.38mmol)を添加した。混合物を65℃にて2h撹拌し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、粗製物を、方法Iを用いて分取用LC−MSで精製した。LC−MS(A):tR=0.96min;[M+H]+:395.73。
反応混合物をRTにて48h撹拌し、反応の完了までActimet Mラネーニッケルのさらなる添加を要したことを除いては、4−クロロ−7−メチル−3−(メチルチオ)−1H−インドール−5−カルボキシレートをメチル 4−クロロ−7−ヨード−2−メチル−3−(メチルチオ)−1H−インドール−5−カルボキシレートで置き換えて、本化合物をメチル 4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.83min;[M+H]+:224.10。
メチル 4−クロロ−1H−インドール−5−カルボキシレートをメチル 4−クロロ−2−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.69min;[M+H]+:210.04。
メチル 4−クロロ−7−ヨード−3−(メチルチオ)−1H−インドール−5−カルボキシレート(0.52mmol)をMeOH(0.45mL)とH2O(0.45mL)中に溶解したものに、KOH(1.57mmol)を添加した。混合物を70℃にて一晩撹拌した。それを蒸発させ、Et2Oと水の間で分画した。水相をHClの1M溶液で酸性化し、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を茶色がかった固体として得た。LC−MS(A):tR=0.78min;[M+H]+:368.91。
A.7.a. メチル 4−クロロ−3−フルオロ−1H−インドール−5−カルボキシレート
メチル 4−クロロ−1H−インドール−5−カルボキシレート(0.24mmol)をMeOH(2.09mL)中に溶解したものに、1−フルオロ−2,4,6−トリメチルピリジニウムトリフラート(0.31mmol)を添加した。混合物を65℃に加熱し、24h撹拌した。それを真空濃縮し、残渣をCC(Biotage製SNAP KP−SIL(登録商標);Hept/EtOAc、1/0から1/1へ)で精製して、表題化合物をベージュ色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.80min。1H NMR((CD3)2SO) δ:11.54(s、1H)、7.60(d、J=8.6Hz、1H)、7.57(t、J=2.5Hz、1H)、7.41(dd、J1=8.6Hz、J2=2.4Hz、1H)、3.86(s、3H)。
メチル 4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートをメチル 4−クロロ−3−フルオロ−1H−インドール−5−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.67min;[M+CH3CN+H]+:255.04。
A.8.a. メチル 7−ヨード−4−メトキシ−3−(メチルチオ)−1H−インドール−5−カルボキシレート
メチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートを市販のメチル 4−アミノ−5−ヨード−2−メトキシベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−クロロ−7−ヨード−3−(メチルチオ)−1H−インドール−5−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.90min;[M+H]+:377.76。
反応混合物をRTにて2h撹拌し、反応の完了までにさらに1回のActimet Mラネーニッケルの添加を要したことを除いては、4−クロロ−7−メチル−3−(メチルチオ)−1H−インドール−5−カルボキシレートをメチル 7−ヨード−4−メトキシ−3−(メチルチオ)−1H−インドール−5−カルボキシレートで置き換えて、本化合物をメチル 4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.69min;[M+H]+:206.28。
メチル 4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートをメチル 4−メトキシ−1H−インドール−5−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.60min;[M+H]+:192.28。
A.9.a. メチル 3,4−ジクロロ−1H−インドール−5−カルボキシレートメチル 4−クロロ−1H−インドール−5−カルボキシレート(0.72mmol)をDMF(1mL)中に溶解したものに、0℃にて、NCS(0.79mmol)を少しずつ添加した。混合物をRTにて一晩撹拌し、Na2S2O3の10%溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相をNa2S2O3の10%溶液と塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮して、表題化合物を明オレンジ色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.83min。1H NMR((CD3)2SO) δ:12.02(s、1H)、7.74(d、J=2.7Hz、1H)、7.57(d、J=8.5
3Hz、1H)、7.47(d、J=8.53Hz、1H)、3.86(s、3H)。
反応混合物を60℃にて一晩撹拌したことを除いては、メチル 4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートをメチル 3,4−ジクロロ−1H−インドール−5−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(D*):tR=0.18min;[M−H]−:228.04。
A.10.a. 4−アミノ−2−クロロ−5−ニトロ安息香酸
本化合物をHelv.Chim.Acta,1937、20、1407−1412に従って合成した。
粗製物をさらにCC(Biotage製SNAP KP−SIL(登録商標);Hept/EtOAc、3/1から0/1へ)で精製したことを除いては、4−アミノ−2−クロロ安息香酸を4−アミノ−2−クロロ−5−ニトロ安息香酸で置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.79min。1H NMR((CD3)2SO) δ:8.57(s、1H)、7.96(s、2H)、7.14(s、1H)、3.79(s、3H)。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ニトロベンゾエート(13.5mmol)をDCM(33.7mL)中に溶解したものに、ビス(ピリジン)ヨードニウム テトラフルオロボレート(27mmol)とトリフルオロメタンスルホン酸(53.9mmol)を添加した。混合物をRTにて1h撹拌し、水とDCMの間で分画した。有機相をNa2S2O3の10%溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物をCC(Biotage製SNAP KP−SIL(登録商標);DCM/MeOH、1/0から95/5へ)で精製して、表題化合物を茶色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.88min。1H NMR((CD3)2SO) δ:8.62(s、1H)、7.77(s 広域、2H)、3.84(s、3H)。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨード−5−ニトロベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=1.03min。1H NMR((CD3)2SO) δ:8.59(s、1H)、7.55(s 非常にブロード、2H)、3.84(s、3H)、0.31(s、9H)。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートをメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ニトロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.85mi
n。1H NMR((CD3)2SO) δ:8.57(s、1H)、7.73(s 非常にブロード、2H)、5.17(s、1H)、3.81(s、3H)。
反応液をさらに完了まで45℃にて一晩撹拌したことを除いては、メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートをメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニル−5−ニトロベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−クロロ−1H−インドール−5−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.86min。1H NMR((CD3)2SO) δ:12.52(s、1H)、8.56(s、1H)、7.74(m、1H)、6.91(dd、J1=3.2Hz、J2=1.9Hz、1H)、3.93(s、3H)。
反応液をRTにて2h撹拌したことを除いては、メチル 4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートをメチル 4−クロロ−7−ニトロ−1H−インドール−5−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.71min。1H NMR((CD3)2SO) δ:13.56(s br、1H)、12.47(s、1H)、8.58(s、1H)、7.72(dd、J1=J2=2.6Hz、1H)、6.91(m、1H)。
A.11.a. メチル 4−クロロ−3−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレート
メチル 4−クロロ−3−ホルミル−1H−インドール−5−カルボキシレート(0.21mmol)をDMF(0.5mL)中に溶解したものに、p−トルエンスルホン酸一水和物(0.03mmol)、p−トルエンスルフォニルヒドラジド(0.27mmol)及びスルホラン(0.25mmol)を添加した。混合物を100℃にて1h加熱した。それをRTに冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.84mmol)を添加し、100℃にて1h加熱した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をCC(Biotage製SNAP KP−SIL(登録商標);Hept/EtOAc、1/0から6/4へ)で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.83min;[M+H]+:224.03。
メチル 4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートをメチル 4−クロロ−3−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.69min;[M+H]+:210.18。
A.12.a. 2,6−ジクロロ−4−ニトロ安息香酸
1,3−ジクロロ−2−メチル−5−ニトロベンゼン(4.85mmol)をピリジン(5mL)と水(10mL)中に溶解したものを90℃に加熱し、KMnO4(29.1mmol)を少しずつ添加した。混合物を2h還流し、RTにて一晩撹拌した。それを90℃に加熱し、追加のKMnO4(12.7mmol)を添加し、それを7h還流した。混合物をろ過し、ろ液をNaOHの1M溶液でpH12〜13に塩基性化し、EtOAcで洗浄した。水相をHClの1M溶液でpH1〜2に酸性化し、EtOAcで3回抽出した
。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、粗製の酸をオレンジ色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.45min。LC−MS(D*):tR=0.17min;[M−H]−:234.01。
2,6−ジクロロ−4−ニトロ安息香酸(1.63mmol)をDMF(5mL)中に溶解したものに、炭酸セシウム(2.44mmol)を添加した。懸濁液をRTにて30min撹拌し、MeI(1.63mmol)を添加した。混合物を2h撹拌し、水でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせたものを乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.88min。1H NMR((CD3)2SO) δ:8.48(s、2H)、3.99(s、3H)。
メチル 2,6−ジクロロ−4−ニトロベンゾエート(1.44mmol)をDMF(2mL)中に溶解したものに、塩化スズ(II)二水和物(5.04mmol)を添加した。混合物を、マイクロ波条件下にて、100℃で40min撹拌し、水でクエンチした。それをNaOHの1M溶液でpH11〜12に塩基性化し、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物をCC(Biotage製SNAP KP−NH(登録商標);Hept/EtOAc、1/0から1/1へ)で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.78min;[M+H]+:220.07。
精製を行わなかったことを除いては、メチル 4−アミノ−2−クロロベンゾエートをメチル 4−アミノ−2,6−ジクロロベンゾエートで置き換えて、本化合物を、メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.86min;[M+CH3CN+H]+:386.57。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物をメチル 4−アミノ−2,6−ジクロロ−3−ヨードベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=1.00min;[M+H]+:316.07。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートをメチル 4−アミノ−2,6−ジクロロ−3−エチニルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−クロロ−1H−インドール−5−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.84min。1H NMR((CD3)2SO) δ:11.79
(s、1H)、7.62(dd、J1=2.9Hz、J2=2.5Hz、1H)、7.59(d、J=0.9Hz、1H)、6.58(m、1H)、3.91(s、3H)。
メチル 4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートをメチル 4,6−ジクロロ−1H−インドール−5−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.68min。LC−MS(D*):tR=0.15min;[M−H]−:228.06。
A.13.a. 2−クロロ−6−メチル−4−ニトロベンゾニトリル
シアン化銅(I)(46.4mmol)をCH3CN(60mL)中に溶解したものに、亜硝酸tert−ブチル(36.3mmol)を添加した。混合物を0℃に冷却し、2−クロロ−6−メチル−4−ニトロアニリンの溶液(20.2mmol)を10min滴下した。混合物を70℃にて2h加熱し、Na2CO3の10%溶液でクエンチし、pHをNaOHの1M溶液で11に調整した。それをEtOAcで3回抽出し、有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物をCC(Biotage製SNAP KP−SIL(登録商標);Hept/EtOAc、1/0から94/6へ)で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.85min。1H NMR((CD3)2SO) δ:8.41(s、1H)、8.36(s、1H)、2.66(s、3H)。
2−クロロ−6−メチル−4−ニトロベンゾニトリル(5.09mmol)を2−プロパノール(11mL)と水(11mL)中に懸濁したものに、KOH(25.4mmol)を添加した。混合物を60℃にて1h加熱し、水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、1級アミド中間体を茶色のオイルとして得た(LC−MS(A):tR=0.58min)。
2,6−ジクロロ−4−ニトロ安息香酸を2−クロロ−6−メチル−4−ニトロ安息香酸で置き換えて、本化合物をメチル 2,6−ジクロロ−4−ニトロベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.87min。1H NMR((CD3)2SO) δ:8.26(dd、J1=2.0Hz、J2=0.4Hz、1H)、8.23(dd、J1=2.0Hz、J2=0.6Hz、1H)、3.96(s、3H)、2.41(s、3H)。
混合物を、マイクロ波条件下、100℃にて15min加熱したことを除いては、メチル
2,6−ジクロロ−4−ニトロベンゾエートをメチル 2−クロロ−6−メチル−4−ニトロベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2,6−ジクロロベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.72min;[M+CH3CN+H]+:241.05。
メチル 4−アミノ−2−クロロベンゾエートをメチル 4−アミノ−2−クロロ−6−メチルベンゾエートで置き換えて、本化合物を、メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.84min;[M+CH3CN+H]+:366.86。
他方の位置異性体であるメチル4−アミノ−2−クロロ−5−ヨード−6−メチルベンゾエートをさらに分離した。LC−MS(A):tR=0.85min;[M+CH3CN+H]+:366.87。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨード−6−メチル ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.98min;[M+H]+:296.12。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートをメチル 4−アミノ−2−クロロ−6−メチル−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.80min;[M+H]+:224.09。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートをメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニル−6−メチルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−クロロ−1H−インドール−5−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.82min;[M+H]+:224.09。
メチル 4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートをメチル 4,6−ジクロロ−1H−インドール−5−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.66min。LC−MS(D*):tR=0.16min;[M−H]−:208.13。
A.14.a. メチル 3−ブロモ−4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレート
メチル 4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレート(0.47mmol)をクロロベンゼン(0.47mL)中に溶解したものに、55℃にて、NBS(0.52mmol)とAIBN(0.05mmol)を添加した。混合物を55℃にて30min撹拌し、DCMで希釈し、ろ過した。ろ液をHClの1M溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物を、方法IIを用いて分取用LC−MSで精製し、表題化合物をオレンジ色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.90min。1H NMR((CD3)2SO) δ:12.45 (s br、1H)、7.44(s、1H)、6.73(s、1H)、3.85(s、3H)、2.47(s、3H)。
メチル 4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートをメチル 3−ブロモ−4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.77min。LC−MS(D*):tR=0.43min;[M−H]−:287.94。
A.15.a. メチル 4−アミノ−2−クロロ−5−イソブチルベンゾエート
メチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエート(3.36mmol)をトルエン/水、20/1(40mL)中に溶解したものに、アルゴン下、K3PO4(11.8mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.34mmol)及び(2−メチルプロピル)ボロン酸(6.72mmol)を添加した。封止したバイアル内で混合物を110℃にて一晩撹拌し、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物をCC (Biotage製SNAP KP−SIL(登録商標);Hept/EtOAc、1/0から0/1へ)で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。LC−MS(A):tR=0.90min;[M+CH3CN+H]+:283.06。
メチル 4−アミノ−2−クロロベンゾエートをメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−イソブチルベンゾエートで置き換えて、本化合物を、メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.97min;[M+CH3CN+H]+:408.77。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨード−5−イソブチルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=1.07min;[M+H]+:337.90。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートをメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−イソブチル−3−((トリメチルシリル)エチ
ニル)ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.94min;[M+H]+:266.07。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートをメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニル−5−イソブチルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.94min;[M+H]+:266.16。
メチル 4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートをメチル 4−クロロ−7−イソブチル−1H−インドール−5−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.82min、[M+H]+:252.06。
A.16.a. メチル 4−アミノ−2−クロロ−5−(3−メトキシプロパ−1−イン−1−イル)ベンゾエート
メチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエート(3.51mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.18mmol)及びCuI(0.18mmol)の混合物に、アルゴン下、THF(12mL)、Et3N(14mmol)及びメチルプロパルギルエーテル(14mmol)を順次添加した。混合物をRTにて1h撹拌し、EtOAcで希釈し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、粗製物をCC(Biotage製SNAP KP−SIL(登録商標);Hept/EtOAc、85/15から40/60へ)で精製して、表題化合物をオレンジ色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.82min、[M+H]+:253.99。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−5−(3−メトキシプロパ−1−イン−1−イル)ベンゾエート(3.48mmol)をEtOH(14mL)中に溶解したものに、PtO2(0.35mmol)を添加した。混合物を、水素雰囲気下にて、2h撹拌した。それをセライト上でろ過し、EtOHで洗浄し、真空濃縮した。粗製物をCC(Biotage製SNAP KP−SIL(登録商標);Hept/EtOAc、1/0から8/2へ)で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。LC−MS(A):tR=0.80min、[M+H]+:257.90。
メチル 4−アミノ−2−クロロベンゾエートをメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−(3−メトキシプロピル)ベンゾエートで置き換えて、本化合物を、メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.90min;[M+H]+:383.91。
3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエート
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨード−5−(3−メトキシプロピル)ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=1.00min;[M+H]+:353.85。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートをメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−(3−メトキシプロピル)−3−((トリメチルシリル) エチニル)ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.85min;[M+H]+:281.83。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートをメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニル−5−(3−メトキシプロピル)ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−クロロ−1H−インドール−5−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.86min;[M+H]+:282.07。
メチル 4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートをメチル 4−クロロ−7−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−5−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.72min、[M+H]+:268.07。
A.17.a. メチル 4−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレート
メチル 4−クロロ−1H−インドール−5−カルボキシレート(0.48mmol)、K2CO3(1.91mmol)及びPEPPSI(登録商標)−IPr(0.05mmol)を耐圧容器に入れ、無水ジオキサン(2mL)とトリメチルボロキシン(0.23mL)を順次添加した。アルゴン下でチューブを封止して、115℃にて加熱した。17h後、反応混合物をRTに冷却し、セライトのパッド上でろ過し、ケークをEtOAcで洗浄した。ろ液を真空濃縮し、粗製物をCC(Biotage製SNAP KP−SIL(登録商標);Hept/EtOAc、96/4から50/50へ)で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.78min、[M+H]+:190.10。
反応混合物を60℃にて16h撹拌したことを除いては、メチル 4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートをメチル 4−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.64min。LC−MS(D*):tR=0.15min、[M−H]−:173.91
。
A.18.a. 1−クロロ−4−メトキシ−2−メチル−5−ニトロベンゼン
4−クロロ−5−メチル−2−ニトロフェノール(5.33mmol)とK2CO3(10.70mmol)をDMF(11mL)中に懸濁したものに、ヨウ化メチル(5.86mmol)を添加し、混合物をRTにて6h撹拌した。それを半飽和NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をCC(Biotage製Isolute Flash Si II;Hept/EtOAc、85/15から80/20へ)で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.88min。1H NMR((CD3)2SO)
δ:8.01(s、1H)、7.44(s、1H)、3.93(s、3H)、2.42(s、3H)。
1−クロロ−4−メトキシ−2−メチル−5−ニトロベンゼン(4.32mmol)をH2O(207mL)中に懸濁したものに、KMnO4(17.30mmol)を添加し、混合物を3h還流し、ろ過し、固体を除去した。ろ液を、40%NaHSO3溶液でクエンチし、1M HCl溶液でpH1〜2に酸性化し、EtOAcで3回抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を明黄色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.69min。LC−MS(D*):tR=0.26min、[M−H]−:230.04。
混合物を、マイクロ波条件下、100℃にて15min加熱したことを除いては、メチル
2,6−ジクロロ−4−ニトロベンゾエートを2−クロロ−5−メトキシ−4−ニトロ安息香酸で置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2,6−ジクロロベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.59min;[M+CH3CN+H]+:242.70。
4−アミノ−2−クロロ安息香酸を4−アミノ−2−クロロ−5−メトキシ安息香酸で置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.75min;[M+H]+:216.14。
メチル 4−アミノ−2−クロロベンゾエートをメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−メトキシベンゾエートで置き換えて、本化合物を、メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.85min;[M+H]+:341.67。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨード−5−メトキシベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.99min;[M+H]+:311.94。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートをメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−メトキシ−3−((トリメチルシリル)エチニル)−ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.81min;[M+H]+:240.02。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートをメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニル−5−メトキシベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−クロロ−1H−インドール−5−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.82min;[M+H]+:239.95。
メチル 4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートをメチル 4−クロロ−7−メトキシ−1H−インドール−5−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.68min、[M+H]+:226.08。
A.19.a. 4−アミノ−2,5−ジメチルベンゾニトリル
4−ブロモ−2,5−ジメチルアニリン(5mmol)、シアン化亜鉛(6mmol)及びPd(PPh3)4(0.1mmol)を耐圧容器に入れ、無水DMF(3mL)を添加した。アルゴン下でチューブを封止し、110℃にて加熱した。35h後、それを10%Na2CO3溶液でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。有機相を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物をCC(Biotage製SNAP KP−SIL(登録商標);Hept/EtOAc、92/8から40/60へ)で精製し、表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.72min、[M+H]+:147.16。
メチル 4−アミノ−2−クロロベンゾエートを4−アミノ−2,5−ジメチルベンゾニトリルで置き換えて、本化合物を、メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.85min;[M+CH3CN+H]+:313.83。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物を4−アミノ−3−ヨード−2,5−ジメチルベンゾニトリルで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=1.00min;[M+H]+:243.13。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートを4−アミノ−2,5−ジメチル−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾニトリルで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.81min;[M+CH3CN+H]+:212.12。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートを4−アミノ−3−エチニル−2,5−ジメチルベンゾニトリルで置き換えて、本化合物をメチル 4−クロロ−1H−インドール−5−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.81min;[M+CH3CN+H]+:212.13。1H NMR((CD3)2SO) δ:11.64(s br、1H)、7.52(dd、J1=J2=2.8Hz、1H)、7.17(s、1H)、6.67(dd、J1=2.9Hz、J2=1.9Hz、1H)、2.63(s、3H)、2.47(s、3H)。
4,7−ジメチル−1H−インドール−5−カルボニトリル(0.19mmol)をEtOH(1mL)中に溶解したものに、4M KOH溶液(3.9mL)を添加し、混合物を120℃にて18h加熱した。それを水とEtOAcの間で分画し、水相を25%HCl溶液でpH1〜2に酸性化し、EtOAcで3回抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.68min;[M+H]+:190.18。
A.20.a. メチル 4−エチル−1H−インドール−5−カルボキシレート
トリメチルボロキシンをビニルボロン酸 ピナコールエステルで置き換えて、本化合物をメチル 4−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.80min、[M+H]+:202.20。
メチル 4−ビニル−1H−インドール−5−カルボキシレート(0.21mmol)をEtOH(2mL)中に溶解したものに、二酸化白金(0.021mmol)を添加した。混合物を、水素雰囲気下にて、2h撹拌し、セライト上でろ過し、真空濃縮して、表題化合物をピンクがかった固体として得た。LC−MS(A):tR=0.83min、[M+H]+:204.18。
メチル 4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートをメチル 4−エチル−1H−インドール−5−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.70min、[M+CH3CN+H]+:231.08。
A.21.a. メチル 4−アミノ−2−クロロ−3,5−ジヨードベンゾエート
メチル 4−アミノ−2−クロロベンゾエート(10.8mmol)をEtOH(100mL)中に懸濁したものに、ヨウ素(23.7mmol)と硫酸銀(10.8mmol)を、アルゴン下、添加した。混合物を2h撹拌し、ろ過し、ろ液をチオ硫酸ナトリウムの10%水溶液で処理した。EtOHを蒸発させた後、残渣をEtOAcとNaOHの1M水溶液の間で分画した。有機相を1MのNaOH水溶液と塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物を、DCMを用いてCCで精製し、固形物をCH3
CN中で粉砕し、ろ過して、表題化合物をベージュ色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.92min。1H NMR((CD3)2SO) δ:8.13(s、1H)、6.02(s、2H)、3.79(s、3H)。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3,5−ジヨードベンゾエート(9.6mmol)をEt3N(80mL)とトルエン(80mL)中に溶解したものを、アルゴン下、PPh3(0.96mmol)、CuI(4.80mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.48mmol)及びトリメチルシリルアセチレン(10.1mmol)で処理した。混合物をRTにて2h撹拌し、NH4Clの10%水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物をCC(Biotage製SNAP KP−SIL(登録商標);Hept/EtOAc、100/0から85/15へ)で精製して、表題化合物を明オレンジ色の固体として得た。LC−MS(A):tR=1.05min;[M+H]+:408.02。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨード−5−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエート(4.39mmol)をトルエン(20mL)中に溶解したものを、4−トルエンスルホン酸一水和物(11mmol)で処理した。混合物を80℃にて3h撹拌し、水中に注いだ。水相を、NaOHの32%水溶液でpH=12〜13に塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物をCC(Biotage製SNAP KP−SIL(登録商標);Hept/EtOAc、100/0から75/25へ)で精製して、表題化合物を明黄色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.88min。1H NMR((CD3)2SO)
δ:8.37(s、1H)、8.00(s br、2H)、3.83(s、3H)、2.63(s、3H)。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物をメチル 5−アセチル−4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=1.03min;[M+H]+:324.25。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートをメチル 5−アセチル−4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.84min;[M+H]+:251.99。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートをメチル 5−アセチル−4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−クロロ−1H−インドール−5−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.83min。1H NMR((CD3)2SO) δ:11.96(s、1H)、8.32(s、1H)、7.56(dd、J1=J2=2.9Hz、1H)、6.74(dd、J1=2.1Hz、J2=3.2Hz、1H)、3.92(s、3H)、2.72(s、3H)。
メチル 4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートをメチル 7−アセチル−4−クロロ−1H−インドール−5−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.69min。1H NMR((CD3)2SO) δ:13.25(s、1H)、11.91(s、1H)、8.34(s、1H)、7.54(dd、J1=J2=2.9Hz、1H)、6.72(dd、J1=2.1Hz、J2=3.1Hz、1H)、2.72(s、3H)。
A.22.a. メチル 4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾエート
4−アミノ−2−クロロ安息香酸を4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)安息香酸で置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.77min、[M+H]+:220.04。
5−ヨード位置異性体のみを単離したことを除いては、メチル 4−アミノ−2−クロロベンゾエートをメチル 4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾエートで置き換えて、本化合物を、メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル
4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.88min、[M+H]+:345.7。
メチル 4−アミノ−5−ヨード−2−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(24.6mmol)をジオキサン(49mL)中に溶解したものに、アルゴン下、メチルクロロ亜鉛をTHF(61.6mmol)中に溶解した2M溶液、次いでPd(dppf)Cl2.DCM(1.72mmol)を添加した。封止したバイアル内で混合物を65℃にて30min撹拌し、EtOAcで希釈し、ろ過した。ろ液をRochelle塩の飽和溶液と塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物を、DCMを用いてCC(Biotage製SNAP KP−SIL(登録商標))で精製し、表題化合物を茶色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.81min;[M+H]+:234.01。
反応混合物を50℃にて7h撹拌したことを除いては、メチル 4−アミノ−2−クロロベンゾエートをメチル 4−アミノ−5−メチル−2−(トリフルオロメチル)ベンゾエートで置き換えて、本化合物を、メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.88min、[M+H]+:400.78。
反応混合物を70℃にて3h30撹拌したことを除いては、メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物をメチル 4−アミノ−3−ヨード−5−メチル−2−(トリフルオロメチル)ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=1.02min;[M+H]+:330.09。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートをメチル 4−アミノ−5−メチル−2−(トリフルオロメチル)−3−((トリメチルシリル) エチニル)ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.85min;[M+H]+:257.90。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートをメチル 4−アミノ−3−エチニル−5−メチル−2−(トリフルオロメチル)ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−クロロ−1H−インドール−5−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.86min。1H NMR((CD3)2SO) δ:11.87(s、1H)、7.68(dd、J1=J2=2.8Hz、1H)、7.22(s、1H)、6.65(m、1H)、3.85(s、3H)、2.58(s、3H)。
反応混合物を60℃にて一晩撹拌したことを除いては、メチル 4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートをメチル 7−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.73min。1H NMR((CD3)2SO) δ:13.07(s br、1H)、11.79(s、1H)、7.65(dd、J1=J2=2.7Hz、1H)、7.21(s、1H)、6.63(m、1H)、2.57(s、3H)。
A.23.a. メチル 4−アミノ−2−クロロ−5−エチニル−3−ヨードベンゾエート
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートをメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨード−5−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.88min。1H NMR((CD3)2SO) δ:7.76(s、1H)、6.17(s、2H)、4.65(s、1H)、3.78(s、3H)。
ート
メチル 4−アミノ−2−クロロ−5−エチニル−3−ヨードベンゾエート(0.99mmol)をEtOH(4mL)中に溶解したものに、酸化白金(IV)(0.099mmol)を添加した。混合物を、水素雰囲気下にて、1h撹拌し、セライト上でろ過し、真空濃縮した。粗製物をDCMを用いてCCで精製し、表題化合物を明黄色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.90min、[M+H]+:339.83。
反応液を80℃にて30min撹拌したことを除いては、メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−エチル−3−ヨードベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=1.03min;[M+H]+:310.22。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートをメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−エチル−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.86min;[M+H]+:238.21。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートをメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−エチル−3−エチニルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−クロロ−1H−インドール−5−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.86min、[M+H]+:238.05。
メチル 4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートをメチル 7−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.73min、[M+H]+:224.20。
A.24.a. メチル 4−アセタミド−5−クロロ−2−(((トリフルオロメチル)スルフォニル)オキシ)ベンゾエート
メチル 4−アセタミド−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゾエート(20.5mmol)をDCM(100mL)中に溶解したものに、0℃にて、Et3N(22.6mmol)とトリフルオロメタンスルホン酸無水物(22.6mmol)を添加した。混合物をRTにて1h撹拌し、NaHCO3の飽和溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物をCC(Biotage製SNAP KP−SIL(登録商標);Hept/EtOAc、100/0から65/35へ)で精製して、表題化合物を明黄色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.90min。1H NMR((CD3)2SO) δ:9.94(s、1H)、8.35(s、1H)、8.14(s、1H)、3.88(s、3H)、2.23(s、
3H)。
メチル 4−アセタミド−5−クロロ−2−(((トリフルオロメチル)スルフォニル)オキシ)ベンゾエート(2.61mmol)、K3PO4(5.23mmol)、メチルボロン酸(5.23mmol)及びPd(dppf)Cl2.DCM(0.26mmol)をTHF(26mL)中に懸濁したものを、アルゴン下、65℃にて2h撹拌した。反応混合物をNaHCO3の飽和溶液でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物をCC(Biotage製SNAP KP−SIL(登録商標);Hept/EtOAc、100/0から60/40へ)で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.77min、[M+H]+:241.90。
メチル 4−アセタミド−5−クロロ−2−メチルベンゾエート(2.25mmol)をMeOH(14mL)中に溶解したものに、K2CO3(2.48mmol)を添加した。懸濁液をRTにて3日間撹拌し、MeOHを溜去し、残渣をEtOAcとHClの1M溶液の間で分画した。水相をEtOAcで2回抽出し、有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物をCC(Biotage製SNAP KP−SIL(登録商標);Hept/EtOAc、100/0から80/20へ)で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.81min、[M+H]+:200.12。
反応混合物をRTにて1h撹拌したことを除いては、メチル 4−アミノ−2−クロロベンゾエートをメチル 4−アミノ−5−クロロ−2−メチルベンゾエートで置き換えて、本化合物を、メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.91min。1H NMR((CD3)2SO) δ:7.76(s、1H)、6.02(s、2H)、3.77(s、3H)、2.65(s、3H)。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物をメチル 4−アミノ−5−クロロ−3−ヨード−2−メチル ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=1.06min;[M+H]+:296.14。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートをメチル 4−アミノ−5−クロロ−2−メチル−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.88min;[M+H]+:224.03。
シレート
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートをメチル 4−アミノ−5−クロロ−3−エチニル−2−メチルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−クロロ−1H−インドール−5−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.86min、[M+H]+:223.46。
メチル 4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートをメチル 7−クロロ−4−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.72min。1H NMR((CD3)2SO) δ:12.62(s、1H)、11.77(s、1H)、7.67(s、1H)、7.49(dd、J1=J2=2.8Hz、1H)、6.78(dd、J1=2.0Hz、J2=3.0Hz、1H)、2.75(s、3H)。
A.25.a. 5−メトキシ−2−メチル−4−ニトロベンゾニトリル
反応混合物を85℃にて1h、そしてRTにて一晩撹拌したことを除いては、2−クロロ−6−メチル−4−ニトロアニリンを5−メトキシ−2−メチル−4−ニトロアニリンで置き換えて、本化合物を2−クロロ−6−メチル−4−ニトロベンゾニトリルと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.82min。1H NMR((CD3)2SO) δ:8.00(s、1H)、7.88(s、1H)、3.95(s、3H)、2.47(s、3H)。
2−クロロ−6−メチル−4−ニトロベンゾニトリルを5−メトキシ−2−メチル−4−ニトロベンゾニトリルで置き換えて、本化合物を2−クロロ−6−メチル−4−ニトロ安息香酸と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.82min。LC−MS(D*):tR=0.17min;[M−H]−:210.19。
4−アミノ−2−クロロ−安息香酸を5−メトキシ−2−メチル−4−ニトロ安息香酸で置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.85min。1H NMR((CD3)2SO) δ:7.87(s、1H)、7.64(s、1H)、3.95(s、3H)、3.89(s、3H)、2.46(s、3H)。
メチル 5−メトキシ−2−メチル−4−ニトロベンゾエート(2.13mmol)をMeOH(21mL)中に溶解したものに、RTにて、亜鉛末(21.3mmol)を、次いで0℃にて、ギ酸アンモニウム(21.3mmol)を添加した。混合物をRTにて1h撹拌し、セライト上でろ過し、ろ液を真空濃縮した。残渣をEtOAcとNaHCO3の飽和溶液の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物をCC(DCM/MeOH、100/0から99/1へ)で精製して、表題化合物を明黄色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.71min;[M+H]+:196.15。
反応混合物をRTにて1h撹拌したことを除いては、メチル 4−アミノ−2−クロロベ
ンゾエートをメチル 4−アミノ−5−メトキシ−2−メチルベンゾエートで置き換えて、本化合物を、メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.87min、[M+H]+:321.73。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物をメチル 4−アミノ−3−ヨード−5−メトキシ−2−メチル ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=1.01min;[M+H]+:292.21。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートをメチル 4−アミノ−5−メトキシ−2−メチル−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.83min;[M+H]+:220.13。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートをメチル 4−アミノ−3−エチニル−5−メトキシ−2−メチルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−クロロ−1H−インドール−5−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.81min;[M+H]+:220.07。
メチル 4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートをメチル 7−メトキシ−4−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.67min;[M+H]+:206.15。
A.26.a. 4−アミノ−2−クロロ−5−メトキシベンゾニトリル
反応混合物を110℃にて一晩撹拌したことを除いては、4−ブロモ−2,5−ジメチルアニリンを4−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシアニリンで置き換えて、本化合物を4−アミノ−2,5−ジメチルベンゾニトリルと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.76min、[M+H]+:183.19。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物を4−アミノ−2−クロロ−3−ヨード−5−メトキシベンゾニトリルで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=1.00min;[M+H]+:279.04。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートを4−アミノ−2−クロロ−5−メトキシ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾニトリルで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.82min;[M+CH3CN+H]+:248.23。
4−クロロ−7−メトキシ−1H−インドール−5−カルボニトリル(2.53mmol)をDCM(106mL)中に溶解したものに、BBr3をDCM(14.8mmol)中に溶解した1M溶液を−78℃に滴下した。混合物をRTに温まるようにし、45℃にて15h、次いで55℃にて4h30撹拌した。それをMeOH(40mL)でクエンチし、真空濃縮した。粗製物をCC(Biotage製SNAP KP−SIL(登録商標);EtOAc/MeOH、100/0から90/10へ)で精製して、表題化合物を茶色がかった固体として得た。LC−MS(A):tR=0.75min。1H NMR((CD3)2SO) δ:11.99(s、1H)、10.69(s、1H)、7.54(dd、J1=J2=2.8Hz、1H)、6.80(s、1H)、6.57(m、1H)。
4,7−ジメチル−1H−インドール−5−カルボニトリルを4−クロロ−7−エトキシ
−1H−インドール−5−カルボニトリルで置き換えて、本化合物を4,7−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.73min;[M+H]+:240.05。
A.28.a. メチル 4−アミノ−2−クロロ−5−プロピルベンゾエート
(2−メチルプロピル)ボロン酸を1−プロピルボロン酸で置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−イソブチルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.86min;[M+H]+:228.15。
メチル 4−アミノ−2−クロロベンゾエートをメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−プロピルベンゾエートで置き換えて、本化合物を、メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.94min;[M+H]+:353.66。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨード−5−プロピルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=1.05min;[M+H]+:324.10。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートをメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−プロピル−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.90min;[M+H]+:252.25。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートをメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニル−5−プロピルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−クロロ−1H−インドール−5−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.91min;[M+H]+:252.21。
メチル 4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートをメチル 4−クロロ−7−プロピル−1H−インドール−5−カルボキシレートで置き換えて、本
化合物を4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.78min、[M+H]+:238.19。
A.29.a. 7−(2−(tert−ブトキシ)エトキシ)−4−クロロ−1H−インドール−5−カルボニトリル
反応混合物を80℃にて8h撹拌したことを除いては、臭化エチルを2−(2−ブロモエトキシ)−2−メチルプロパンで置き換えて、本化合物を4−クロロ−7−エトキシ−1H−インドール−5−カルボニトリルと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.94min、[M+CH3CN+H]+:334.12。
4,7−ジメチル−1H−インドール−5−カルボニトリルを7−(2−(tert−ブトキシ)エトキシ)−4−クロロ−1H−インドール−5−カルボニトリルで置き換えて、本化合物を4,7−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.80min;[M+CH3CN+H]+:353.16。1H NMR((CD3)2SO) δ:12.86(s 非常にbr、1H)、11.74(s、1H)、7.43(dd、J1=J2=2.7Hz、1H)、7.17(s、1H)、6.58(m、1H)、4.26(m、2H)、3.74(m、2H)、1.18(s、9H)。
A.30.a. メチル 2,5−ジフルオロ−4−ニトロベンゾエート
4−アミノ−2−クロロ安息香酸を2,5−ジフルオロ−4−ニトロ安息香酸で置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.80min。1H NMR((CD3)2SO) δ:8.31(dd、J1=6.0Hz、J2=9.7Hz、1H)、8.07(dd、J1=5.8Hz、J2=10.9Hz、1H)、3.92(s、3H)。
メチル 5−メトキシ−2−メチル−4−ニトロベンゾエートをメチル 2,5−ジフルオロ−4−ニトロベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−5−メトキシ−2−メチルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.70min、[M+H]+:188.22。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−
クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物をメチル 4−アミノ−2,5−ジフルオロ−3−ヨードベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.98min;[M+H]+:284.22。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートをメチル 4−アミノ−2,5−ジフルオロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.78min。1H NMR((CD3)2SO) δ:7.48(dd、J1=6.6Hz、J2=11.8Hz、1H)、6.66(s、2H)、4.80(s、1H)、3.78(s、3H)。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートをメチル 4−アミノ−3−エチニル−2,5−ジフルオロベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−クロロ−1H−インドール−5−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.79min、[M+H]+:212.21。
メチル 4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートをメチル 4,7−ジフルオロ−1H−インドール−5−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.64min。1H NMR((CD3)2SO)
δ:12.96(s、1H)、12.29(s、1H)、7.56(dd、J1=J2=2.6Hz、1H)、7.32(dd、J1=4.9Hz、J2=11.3Hz、1H)、6.73(m、1H)。
A.31.a. 2−フルオロ−5−メトキシ−4−ニトロ安息香酸
2,5−ジフルオロ−4−ニトロ安息香酸(2.46mmol)とCs2CO3(12.3mmol)をDMF中に懸濁したものに、MeOH(16.5mmol)を添加し、混合物をRTにて3h30撹拌した。それを水で希釈し、HClの1M溶液でpH=1〜2に酸性化し、EtOAcで3回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を明黄色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.67min。1H NMR((CD3)2SO) δ:13.96(s br、1H)、8.03(d、J=9.6Hz、1H)、7.68(d、J=5.8Hz、1H)、3.97(s、3H)。
4−アミノ−2−クロロ安息香酸を2−フルオロ−5−メトキシ−4−ニトロ安息香酸で置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.81min。1H NMR((CD3)2SO) δ:8.09(d、J=9.7Hz、1H)、7.70(d、J=5.7Hz、1H)、3.98(s、3H)、3.92(s、3H)。
メチル 5−メトキシ−2−メチル−4−ニトロベンゾエートをメチル 2−フルオロ−5−メトキシ−4−ニトロベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−5−メトキシ−2−メチルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.70min、[M+H]+:200.19。
反応混合物をRTにて2h撹拌したことを除いては、メチル 4−アミノ−2−クロロベンゾエートをメチル 4−アミノ−2−フルオロ−5−メトキシベンゾエートで置き換えて、本化合物を、メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.83min、[M+H]+:325.97。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物をメチル 4−アミノ−2−フルオロ−3−ヨード−5−メトキシ ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.97min;[M+H]+:296.03。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートをメチル 4−アミノ−2−フルオロ−5−メトキシ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.78min;[M+H]+:223.92。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートをメチル 4−アミノ−3−エチニル−2−フルオロ−5−メトキシベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.78min、[M+H]+:223.76。1H NMR((CD3)2SO) δ:11.96(s、1H)、7.41(dd、J1=J2=2.6Hz、1H)、6.99(d、J=4.9Hz、1H)、6.62(m、1H)、3.95(s、3H)、3.85(s、3H)。
メチル 4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートをメチル 4−フルオロ−7−メトキシ−1H−インドール−5−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.64min、[M+H]+:210.15。
A.32.a. メチル 4−アミノ−2−クロロ−5−(2−エトキシビニル)ベンゾエート
メチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエート(1.05mmol)、KOH(2.1mmol) Pd(OAc)2(0.03mmol)及び2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(0.08mmol)の混合物に、アルゴン下、CH3CN(10mL)とトランス−2−エトキシビニルボロン酸 ピナコールエステル(2.1mmol)を添加した。封止したバイアル内で混合物を70℃にて1h撹拌し、NH4Clの10%溶液でクエンチし、DCMで3回抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をCC(Biotage製SNAP KP−SIL(登録商標);Hept/EtOAc、100/0から27/63へ)で精製して、表題化合物を茶色のオイルとして得た。LC−MS(A):tR=0.85min;[M+CH3CN+H]+:297.04。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−5−(2−エトキシビニル)ベンゾエート(0.63mmol)をEtOH(4.2mL)中に溶解したものに、酸化白金(IV)(0.13mmol)を添加した。混合物を、水素雰囲気下にて、3h撹拌し、セライト上でろ過し、真空濃縮した。粗製物をCC(Biotage製SNAP KP−SIL(登録商標);Hept/EtOAc、100/0から63/37へ)で精製して、表題化合物を茶色がかったオイルとして得た。LC−MS(A):tR=0.81min、[M+H]+:257.95。
反応混合物をRTにて1h撹拌したことを除いては、メチル 4−アミノ−2−クロロベンゾエートをメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−(2−エトキシエチル)ベンゾエートで置き換えて、本化合物を、メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.91min、[M+H]+:384.10。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−(2−エトキシエチル)−3−ヨードベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=1.05min;[M+H]+:353.87。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートをメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−(2−エトキシエチル)−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.87min;[M+H]+:282.15。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートをメチル 4−アミノ−2
−クロロ−5−(2−エトキシエチル)−3−エチニルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−クロロ−1H−インドール−5−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.87min、[M+H]+:282.14。1H NMR((CD3)2SO) δ:11.77(s、1H)、7.55(dd、J1=J2=2.8Hz、1H)、7.49(s、1H)、6.63(dd、J1=2.0Hz、J2=3.1Hz、1H)、3.85(s、3H)、3.66(t、J=7.0Hz、2H)、3.45(q、J=7.0Hz、2H)、3.12(t、J=6.9Hz、2H)、1.09(t、J=7.0Hz、3H)。
メチル 4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートをメチル 4−クロロ−7−(2−エトキシエチル)−1H−インドール−5−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.74min、[M+H]+:268.03。
A.33.a. メチル 4−クロロ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−カルボキシレート
メチル 7−アセチル−4−クロロ−1H−インドール−5−カルボキシレート(0.56mmol)をTHF(11mL)中に溶解したものに、−10℃にて、メチルマグネシウムブロミドをジエチルエーテル(1.12mmol)中に溶解した3M溶液を滴下した。混合物をRTにて1h撹拌し、追加のメチルマグネシウムブロミドをジエチルエーテル(1.12mmol)中に溶解した3M溶液を−10℃にて、添加した。混合物をRTにて1hさらに撹拌し、0℃に冷却した。それをNH4Clの飽和溶液でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物をCC(Biotage製Isolute(登録商標) Silica II;DCM/MeOH、100/0から99/1へ)で精製して、表題化合物を灰色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.79min;[M+H]+:268.15。
メチル 4−クロロ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−カルボキシレート(0.39mmol)をTHF(1mL)中に溶解したものに、0℃にて、NaHを鉱油中に懸濁した60%懸濁液(1.18mmol)、次いでヨウ化メチル(0.39mmol)を添加した。混合物を0℃にて10min、RTにて一晩撹拌し、0℃に冷却した。それをNaHCO3の飽和溶液でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物を、方法IIを用いて分取用LC−MSで精製し、表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.88min。1H NMR((CD3)2SO) δ:11.25(s br、1H)、7.47(s、1H)、7.45(dd、J1=J2=2.9Hz、1H)、6.64(m、1H)、3.86(s、3H)、2.97(s、3H)、1.61(s、6H)。
メチル 4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートをメチル
4−クロロ−7−(2−メトキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.75min。
B.1. (1−アミノメチル)シクロヘプタノールの合成
本化合物をWO2012/114268に従って合成した。
本化合物をWO2012/114268に従って合成した。
B.3.a. (S)−メチル 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)アセテート
本化合物をBioorg.Med.Chem.Lett.、2004、14(1)、43−46に従って合成した。
(S)−メチル 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)アセテート(4.7g)をDCM(45mL)中に溶解したものに、DMPをDCM(51mL、1.5eq)中に溶解した15%溶液を滴下した。混合物をRTにて一晩撹拌し、DCMで希釈し、NaHCO3の飽和溶液と水で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をCC(Hept/EtOAc、1/1)で精製して、4.6gの表題化合物を無色のオイルとして得た。LC−MS(B):tR=0.64min;[M+H]+:286.03。
(S)−メチル 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(4−オキソシクロヘキシル)アセテート(4.6g)をDCM(45mL)中に溶解したものに、0℃にて、ビス(2−メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリドをTHF(26mL)中に溶解した50%溶液をゆっくりと添加した。混合物を0℃にて30min、そしてRTにて一晩撹拌し、0℃にて、NaHCO3の飽和溶液でクエンチした。それをDCMで抽出し、水で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をCC(Hept/EtOAc、2/1)で精製して、4.0gの表題化合物を明黄色のオイルとして得た。LC−MS(B):tR=0.81min;[M+H]+:308.08。
(S)−メチル 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アセテート(4.1g)をEtOH(54mL)中に溶解したものに、0℃にて、CaCl2(27mg)、THF(18mL)及びNaBH4(2g)をゆっくりと添加した。混合物を0℃にて3h撹拌し、クエン酸溶液でクエンチした。それをDCMで抽出し、水で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をCC(Hept/EtOAc、1/1)で精製して、1.8gの表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS(B):tR=0.69min;[M+H]+:280.01。
(S)−tert−ブチル (1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−ヒドロキシエチル)カーバメート(1.8g)をEtOAc(25mL)中に溶解したものに、HClをジオキサン中に溶解した4M溶液(6.5mL)を添加した。混合物をRTにて24h撹拌し、真空濃縮し、HVにて乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS(B):tR=0.31min;[M+H]+:180.18。
B.4.a. 2−アミノ−2−シクロヘプチル酢酸 tert−ブチルエステル
N−(ジフェニルメチレン)グリセリン tert−ブチルエステル(6.83mmol)と(R)−4,4−ジブチル−2,6−ビス(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3H−ジナフトール[7,6,1,2−cde]アゼピニウムブロミド(6.84μmol)を、45mLのトルエン中に溶解した溶液に、臭化シクロヘプチル(8.2mmol)とCsOH H2O(34.2mmol)を、−10℃にて順次添加した。反応混合物を−10℃にて10min、次いでRTにて4日間撹拌した。(R)−4,4−ジブチル−2,6−ビス(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3H−ジナフトール[7,6,1,2−cde]アゼピニウムブロミド(6.84μmol)をさらに添加し、撹拌をRTにてさらに24h続けた。反応液を水でクエンチし、DCMで3回抽出した。有機層を合わせたものを合わせ、濃縮し、残渣を100mLのTHF中に再溶解した。0.5Mクエン酸水溶液100mLを添加し、混合物をRTにて4h撹拌した。混合物を体積が半分になるまで濃縮し、Et2Oで2回抽出した。水層を固体NaHCO3で塩基性化し、DCMで3回抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物を黄色のオイルとして得た。LC−MS(B):tR=0.61min;[M+H]+:228.29。
3.43mLのLiAlH4(THF中1M)を8mLのTHF中に溶解したものに、2−アミノ−2−シクロヘプチル酢酸 tert−ブチルエステル(1.72mmol)を3mLのTHFに溶解したものを、0℃にて添加した。氷浴を除き、撹拌をRTにて1h続けた。反応混合物を0℃に冷却し、水と1M NaOH溶液でクェンチし、セライトのパッド上でろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液を1M NaOH溶液でpH8〜9に塩基性化し、EtOAcで3回抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、粗製生成物を黄色のオイルとして得た。粗製物を3mLのEt2O中に溶解し、HClの4Mジオキサン溶液を0℃にて滴下した。得られた沈殿物をろ過により分離し、真空乾燥して、対応するHCl塩を黄色の固体として得た。LC−MS(B):tR=0.39min;[M+H]+:158.14。
B.5.a. 2−(ヘテロ)アリールシアノアセテートの合成
これらの化合物をJ.Org.Chem.、2008、73(4)、1643−1645に従って合成した。
KOtBu(618mg)をジオキサン(10mL)中に懸濁したものに、シアノ酢酸メチル(0.194mL)、5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(500mg)、次いでPd(OAc)2(30mg)とdppf(98mg)をジオキサン(2mL)中に溶解したものを添加した。混合物をアルゴンでフラッシュし、バイアルを封止
し、90℃にて一晩加熱した。それをAcOHの2M水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物をCC(Biotage製KP−Sil(登録商標);EtOAc/MeOH、1/0から8/2へ)で精製して、表題化合物を茶色のオイル(303mg)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:9.04(s、2H)、4.90(s、1H)、3.92(s、3H)。
混合物を70℃にて1h加熱したことを除いては、5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジンを5−ブロモ−2(トリフルオロメチル)ピリジンで置き換えて、本化合物をメチル 2−シアノ−2−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)アセテートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.66min;[M+H]+:245.13。1H NMR(CDCl3) δ:8.81(d、J=2.1Hz、1H)、8.05(m、1H)、7.79(dd、J1=8.2Hz、J2=0.6Hz、1H)、4.88(s、1H)、3.87(s、3H)。
B.5.b.1. 2−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)アセトニトリル
メチル 2−シアノ−2−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)アセテート(330mg)をDMSO/水、9/1(1.5mL)中に溶解したものに、LiCl(231mg)を添加した。混合物を、マイクロ波条件下にて、140℃に30min加熱し、水上に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をCC(Biotage製KP−NH(登録商標);DCM/MeOH、99/1から95/5へ)で精製して、表題化合物を黄色の固体(96mg)として得た。LC−MS(B):tR=0.51min。1H NMR(CDCl3) δ:8.94(s、2H)、3.89(s、2H)。
混合物を70℃にて1h加熱したことを除いては、メチル 2−シアノ−2−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)アセテートをメチル 2−シアノ−2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)アセテートで置き換えて、本化合物を2−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)アセトニトリルと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.57min;[M+CH3CN+H]+:228.17。
本化合物をJ.Am.Chem.Soc.、2011、133、6948−6951に従って合成した。
5−ブロモ−2−メチルピリミジン(5.78mmol)と4−イソキサゾールボロン酸
ピナコールエステル(6.07mmol)をDMSO(40mL)中に溶解したものに、臭化カリウム(17.30mmol)を水(17mL)中に溶解したものを添加した。混合物をアルゴンでフラッシュし、Pd(dppf)Cl2.DCM(0.58mmol)を添加し、混合物を130℃にて48h加熱した。それをセライトのパッド上でろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液を水とEtOAcの間で分画し、水相をEtOAcで2回抽出した。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をCC(DCM/MeOH、1/0から95/5へ)で精製して、表題化合物を茶色のオイルとして得た。LC−MS(A):tR=0.43min;[M+H]+:134.10。
2−(ヘテロ)アリールアセトニトリル(0.51mmol)とα、ω−ジブロモアルカン(0.51mmol)をTHF/DMSO、1/1(6mL)中に溶解したものに、0℃にて、NaHを鉱油中に懸濁した60%懸濁液(1.07mmol)を少しずつ添加した。混合物をRTまで温まるようにし、2h撹拌した。それを水上に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物をCC(Biotage製KP−NH(登録商標);DCM/MeOH、99/1から90/10へ)で精製して、以下の表に挙げる所望の1−(ヘテロ)アリールシクロアルキルカルボニトリルを得た。
前工程で得た1−(ヘテロ)アリールシクロアルキルカルボニトリル(0.47mmol)をNH3の7M MeOH溶液(0.57mL)に溶解したものに、Actimet Mラネーニッケルを添加した。混合物を、水素雰囲気下にて、2h撹拌した。それをセライト上でろ過し、MeOHで洗浄し、真空濃縮して、以下の表に挙げる所望の(1−(ヘテロ)アリールシクロアルキル)メタンアミンを得た。
B.5.e.1. メチル 5−(6−クロロピリジン−3−イル)−5−シアノ−2−ヒドロキシシクロヘキサ−1−エンカルボキシレート
2−(6−クロロ−3−ピリジニル)アセトニトリル(13.1mmol)を35mLのTHF中に溶解したものに、アクリル酸メチル(26.2mmol)とKOtBu(15.7mmol)を添加した。反応混合物をRTにて1h撹拌した。混合物を1N HCl溶液で酸性化し、次いでDCMで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮した。Hept/EtOAc(90/10から50/50へ)を用いてCC(Biotage製KP−SIL(登録商標))で精製し、所望の化合物を白色の固体として得た。LC−MS(B):tR=0.74min;[M+CH3CN+H]+:334.03。
メチル 5−(6−クロロピリジン−3−イル)−5−シアノ−2−ヒドロキシシクロヘキサ−1−エンカルボキシレート(10.6mmol)とLiCl(21.1mmol)を15mLの含水DMSO中に混合したものを、マイクロ波条件下にて、120℃に2h加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮した。Hept/EtOAc(95/5から20/80へ)を用いてCC(Biotage製KP−SIL(登録商標))で精製し、所望の化合物を黄色の固体として得た。LC−MS(B):tR=0.56min;[M+CH3CN+H]+:276.12。
1−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−オキソシクロヘキサンカルボニトリル(3.89mmol)を4mLのDCMに溶解したものを−78℃に冷却し、(ジエチルアミ
ノ)硫黄トリフルオリド(7.78mmol)を滴下し、混合物を24h撹拌し、ゆっくりとRTに到達させた。反応混合物を、氷冷下、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、DCMで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮した。Hept/EtOAc(90/10から50/50へ)を用いてCC(Biotage製KP−SIL(登録商標))で精製し、所望の化合物をベージュ色の固体として得た。LC−MS(B):tR=0.74min;[M+CH3CN+H]+:298.00。
1−(6−クロロピリジン−3−イル)−4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボニトリル(2.02mmol)を20mLのTHFに溶解したものを、BH3をTHF(6.07mmol、1M)中に溶解したものに添加した。還流しながら1h加熱した後、反応混合物を氷浴中で冷却した後、2N HCl溶液をゆっくりと添加した。次いで、混合物をさらに20min加熱還流した。反応混合物をDCMで洗浄し、1N NaOH溶液で塩基性化し、DCMで3回抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物を黄色のオイルとして得た。LC−MS(B):tR=0.46min;[M+CH3CN+H]+:302.03。
BH3.THF錯体の1M溶液(6.8mL)に、1−(4−クロロフェニル)−1−シクロヘキサンカルボニトリル(500mg)をanh.THF(23mL)中に溶解したものを添加した。混合物を1h還流し、HClの2M溶液(14mL)でRTにて酸性化し、20min還流した。それをDCMで洗浄し、1M NaOHで塩基性化し、DCMで3回抽出した。有機相を合わせたものを乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を黄色のオイル(275mg)として得た。LC−MS(B):tR=0.61min;[M+H]+:224.24。
メチル 5−シアノ−2−ヒドロキシ−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)シクロヘキサ−1−エンカルボキシレート
B.5.g.1. 2−(6−クロロ−3−ピリジニル)アセトニトリルを2−(2−メチル(methy)ピリミジン−5−イル)アセトニトリルで置き換えて、本化合物をメチル 5−(6−クロロピリジン−3−イル)−5−シアノ−2−ヒドロキシシクロヘキサ−1−エンカルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.73min;[M+H]+:273.93。
メチル 5−(6−クロロピリジン−3−イル)−5−シアノ−2−ヒドロキシシクロヘキサ−1−エンカルボキシレートをメチル 5−シアノ−2−ヒドロキシ−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)シクロヘキサ−1−エンカルボキシレートで置き換えて、本化合物を1−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−オキソシクロヘキサンカルボニトリルと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.53min;[M+H]+:216.16。
1−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−オキソシクロヘキサンカルボニトリルを1−(2−メチルピリミジン−5−イル)−4−オキソシクロヘキサン−カルボニトリルで
置き換えて、本化合物を1−(6−クロロピリジン−3−イル)−4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボニトリルと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.71min;[M+H]+:238.11。
本化合物を一般的手順IV(ニトリルの水素化)に従い、4,4−ジフルオロ−1−(2−メチルピリミジン−5−イル)シクロヘキサンカルボニトリルを用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.45min;[M+CH3CN+H]+:283.14。
本化合物をWO2012/114268に従って合成した。
本化合物をWO2012/114268に従って合成した。
本化合物をWO2012/114268に従って合成した。
A. 式Iの化合物の合成(一般的手順V)
各カルボン酸前駆体(II)(0.23mmol)をDCM/DMFの混合物(0.4mL)に溶解したものに、DIPEA(0.69mmol)、HOBt(0.28mmol)及びEDC.HCl(0.28mmol)、次いで各アミン前駆体(III)(0.25mmol)をDCM(0.1mL)中に溶解したものを連続的に添加した。混合物をRTにて一晩撹拌し、DCMで希釈し、KHSO4の5%溶液で(非塩基性の生成物)、NaHCO3の飽和溶液で、そして塩水で2回洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物を以下の表に詳述する条件を用いて精製した。
実施例21 4−クロロ−2−ヒドロキシ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−アミド
21.1 3,3−ジブロモ−4−クロロ−N−((1−ヒドロキシシクロヘプチル)メチル)−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−アミド(実施例3)(0.143mmol)をtert−ブタノール(0.3mL)中に懸濁したものに、ピリジニウムトリブロミド(0.456mmol)を添加した。混合物をRTにて30min撹拌し、真空濃縮し、EtOAcと水の間で分画した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をCH3CN/DMFから沈殿させ
、固形物をEtOHで洗浄し、表題化合物を黄色がかった固体として得た。LC−MS(A):tR=0.78min;[M+H]+:494.94。
3,3−ジブロモ−4−クロロ−N−((1−ヒドロキシシクロヘプチル)メチル)−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド(中間体21.1)(0.036mmol)をAcOH(0.33mL)中に懸濁したものに、亜鉛末(0.364mmol)を少しずつ添加した。混合物をRTにて15min撹拌し、セライトのパッド上でろ過し、ケークをEtOAcで洗浄した。ろ液を真空濃縮し、粗製物を、EtOAcを用いてCCで精製し、表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.65min;[M+H]+:337.04。
水素化リチウムアルミニウム(THF中の1M溶液を0.172mmol)をTHF(0.5mL)中に懸濁したものに、0℃にて、1−{[(4−クロロ−1H−インドール−5−カルボニル)−アミノ]−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル(実施例30)(0.086mmol)をTHF(0.2mL)中に溶解したものを滴下した。混合物を0℃にて5min、そしてRTにて1h撹拌し、0℃に冷却し、水(0.043mL)及び1MのNaOH水溶液(0.043mL)を連続的に添加してクエンチした。それをEtOAcで3回抽出し、塩水で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物を、DCM/MeOH、95/5を用いてCCで精製し、表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.79min;[M+H]+:321.17。
4−クロロ−7−ニトロ−1H−インドール−5−カルボン酸(1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド(実施例29)(0.043mmol)をDMF(0.085mL)中に溶解したものに、塩化スズ(II)二水和物(0.128mmol)を添加した。混合物をRTにて一晩撹拌し、水でクエンチした。それを1MのNaOH溶液で塩基性化し、DCMで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物を方法IVを用いて分取用LC−MSで精製し、表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.64min;[M+H]+:321.90。
34.1 1−{[(4−クロロ−1H−インドール−5−カルボニル)−アミノ]−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸
メチル 4−クロロ−1H−インドール−5−カルボキシレートを1−{[(4−クロロ−1H−インドール−5−カルボニル)−アミノ]−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル(実施例30)で置き換えて、本化合物を4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.75min;[M+H]+:335.11。
本化合物を、アミドカップリングの一般的手順Vに従い、カルボン酸としての1−{[(4−クロロ−1H−インドール−5−カルボニル)−アミノ]−メチル}−シクロヘキサ
ンカルボン酸と、アミンとしての水酸化アンモニウムを結合して製造した。LC−MS(A):tR=0.68min;[M+H]+:334.20。
本化合物を、アミドカップリングの一般的手順Vに従い、カルボン酸としての1−{[(4−クロロ−1H−インドール−5−カルボニル)−アミノ]−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸と、アミンとしてのメチルアミン(THF中の2M溶液として)を結合して製造した。LC−MS(A):tR=0.71min;[M+H]+:348.16。
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸(1−カルバモイル−シクロヘキシルメチル)−アミド(実施例34)(0.090mmol)をDCM(1mL)中に溶解したものに、アルゴン下、Burgess試薬(0.180mmol)を添加した。混合物をRTにて1h30、そして50℃にて3h撹拌し、水でクエンチした。それをDCMで3回抽出し、有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をCC(DCM/MeOH、100/0から97/3へ)で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.80min;[M+H]+:316.19。
(1−{[(4−クロロ−1H−インドール−5−カルボニル)−アミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(実施例37)(1.42mmol)をEtOAc(10mL)中に溶解したものに、HClをジオキサン中に溶解した4M溶液(14.2mmol)を滴下した。混合物をRTにて一晩撹拌し、真空濃縮した。残渣をEt2O/CH3CNから沈殿させ、表題化合物を明ピンク色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.58min;[M+H]+:306.00。
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−アミノ−シクロヘキシルメチル)−アミド塩酸塩(実施例39)(0.116mmol)とEt3N(0.578mmol)をDCM(1mL)中に懸濁したものに、0℃にて、塩化アセチル(0.139mmol)を添加した。混合物を0℃にて40min撹拌し、NaHCO3の飽和溶液でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物をCC(Biotage製SNAP KP−SIL(登録商標);Hept./EtOAc/MeOH、100/0/0から20/76/4へ)で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.73min;[M+H]+:348.08。
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−アミノ−シクロヘキシルメチル)−アミド 塩酸塩(実施例39)(0.116mmol)とEt3N(0.578mmol)をDCM(1mL)中に懸濁したものに、0℃にて、メタンスルフォニルクロリド(0.139mmol)を添加した。混合物を0℃にて40min撹拌し、NaHCO3の飽和溶液でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物をCC(Biotage製SNAP KP−SIL(登録商標);Hept./EtOAc/MeOH、100/0/
0から20/76/4へ)で精製して、表題化合物を明ベージュ色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.75min;[M+H]+:383.93。
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−アミノ−シクロヘキシルメチル)−アミド 塩酸塩(実施例39)(0.433mmol)をDCM(4mL)とMeOH(6mL)中に溶解したものに、AcOH(0.520mmol)、次いでホルムアルデヒド(0.477mmol)の37%水溶液、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.607mmol)を添加した。混合物をRTにて2h撹拌し、追加のホルムアルデヒド(0.200mmol)の37%水溶液を添加した。それをRTにて1h撹拌し、NaHCO3の飽和溶液でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をCC(Biotage製SNAP KP−NH(登録商標);Hept./EtOAc/MeOH、100/0/0から0/95/5へ)で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.60min;[M+H]+:334.18。
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−アミノ−シクロヘキシルメチル)−アミド塩酸塩(実施例39)(0.144mmol)をDCM(1mL)中に溶解したものに、AcOH(0.159mmol)、次いでベンズアルデヒド(0.173mmol)、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.296mmol)を添加した。混合物をRTにて2h、そして60℃にて一晩撹拌した。追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2x0.471mmol)を添加し、混合物を60℃にて5h、そしてRTにて一晩撹拌した。それをNaHCO3の飽和溶液でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物を、方法VIを用いた分取用LC−MS、さらにEtOAcを用いたCC(Biotage製Isolute(登録商標)NH2)により精製した。表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.73min;[M+H]+:396.05。
混合物を0℃にて1.5h撹拌したことを除いては、メタンスルフォニルクロリドをメチル クロロスルフォニルアセテートで置き換えて、本化合物を実施例47と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.80min;[M+H]+:441.90。
1−{[(4−クロロ−1H−インドール−5−カルボニル)−アミノ]−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル(実施例30)を(1−{[(4−クロロ−1H−インドール−5−カルボニル)−アミノ]−メチル}−シクロヘキシルスルファモイル)−酢酸 メチルエステル(実施例51)で置き換えて、本化合物を実施例31と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.70min;[M+H]+:413.97。
7−アセチル−4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド(実施例66)(0.08mmol)をMeOH(1mL)中に懸濁したものに、水素化ホウ素ナトリウム(0.18mmol)を添加した。混合物をRTにて5h撹拌し、水でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物をCC(Biotage製Isolute(登録商標) Silica II;DCM/MeOH、95/5から93/7へ)で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.71min;[M+H]+:387.23。
7−アセチル−4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド(実施例66)(0.08mmol)をTHF(1.5mL)中に溶解したものに、−10℃にて、メチルマグネシウムブロミドをジエチルエーテル中に溶解した3M溶液(0.15mmol)を滴下した。混合物をRTにて5h撹拌し、追加のメチルマグネシウムブロミドをジエチルエーテル中に溶解した3M溶液(0.60mmol)をRTにて添加した。混合物をRTにて一晩さらに撹拌し、0℃に冷却した。それをNH4Clの飽和溶液でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物をCC(Biotage製Isolute(登録商標) Silica II;DCM/MeOH、95/5から93/7へ)で精製して、表題化合物を明黄色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.74min;[M+H]+:401.18。
7−(2−tert−ブトキシ−エトキシ)−4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド(実施例84)(0.08mmol)をDCM(0.33mL)中に溶解したものをTFA(4.14mmol)で処理した。混合物をRTにて2h30min撹拌し、真空濃縮し、トルエンと共蒸発させた。粗製物を、方法VIIIを用いて分取用LC−MSで精製し、表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.69min;[M+H]+:367.03。
7−(2−tert−ブトキシ−エトキシ)−4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド(実施例84)を7−(2−tert−ブトキシ−エトキシ)−4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド(実施例85)で置き換えて、本化合物を実施例86と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.70min;[M+H]+:403.02。
7−アセチル−4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド(実施例66)を7−アセチル−4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド(実施例88)で置き換えて、本化合物を実施例68と類似の方法を用いて
製造した。LC−MS(A):tR=0.73min、[M+H]+:365.27。
A. In vitro試験
式(I)の化合物のP2X7受容体アンタゴニスト活性を、以下の実験方法に従って測定する。
細胞株の樹立及びYO−PRO試験
概して細胞株の樹立は、確立された分子クローニングプロトコルに従って行った。具体的には、Qiagen RNeasy kit(Qiagen、CH)を製造業者の取り扱い説明書に従って用いて、RNAをヒト全血から抽出した。続いてcDNAを作成し(Superscript II、Invitrogen AG、CH)、ヒトP2X7遺伝子(genbank ref. BC011913)を下記のプライマーを用いて増幅した:
ATCGCGGCCGCTCAGTAAGGACTCTTGAAGCCACT及び
CGCCGCTAGCACCACCATGCCGGCCTGCTGCAGCTGCA。次に、増幅したシークエンスをpcDNA3.1(+)NotI、NheI消化(digested)プラスミド内にライゲーションした。lipofectamine2000(Invitrogen AG、CH)を製造業者の取り扱い説明書に従って用いて、ヒト胎児由来腎臓(HEK)細胞(ATCC CRL−1573、Manassas、VA、USA)にpcDNA3.1(+).hP2X7プラスミドを導入した。DNAに24h暴露した後、細胞をトリプシン処理し、250μgのジェネティシンの存在下で低密度で再播種した。段階的限界希釈(serial limiting dilution)による連続した2回のクローニングの間にジェネティシン耐性細胞を目視にて選択した。ATPを加え、結果として生じるYO−PRO1の取り込みを記録することにより、個々のクローンをP2X7の発現でスクリーニングした。RNAとタンパクの発現に基づいて細胞クローンを選択した。P2X7を安定に発現するHEK細胞を、YO−PRO1試験を用いた薬剤のスクリーニングに用いた。細胞を、加湿5%CO2インキュベーター内で37℃にて、コンフルエントになるまで接着培養で増殖させた(10%のFCS、1%のペニシリン/ストレプトマイシン、250μg/mlのジェネティシンを加えたDMEMで3〜4日毎に1/5の継代比率)。接着細胞をトリプシン(165cm2ディッシュ当たり1ml)で2分間インキュベートして剥がし、次いで10mlの(Mg2+及びCa2+を含まない)PBSで洗浄し、そして10%のFCS、1%のペニシリン/ストレプトマイシンを含み、ジェネティシンを含まないDMEMに再懸濁した。50μlの完全培地(full medium)中、1ウェル当たり10’000細胞(試験前48時間)又は1ウェル当たり25’000細胞(Vi−cell XR(Beckman Coulter)(試験前24時間)を側面が黒く底面が透明の384ウェルプレートに藩種した。プレートは、予め1ウェル当たり10μlのポリ−L−リジンでコートし、37℃にて30〜60分間インキュベートし、PBSで1回洗浄した。培地を細胞から除き、0.5μMのYO−PRO−1を含む試験バッファー50μlをウェルに添加した。アンタゴニスト化合物の溶液は、アンタゴニストの10mM DMSO溶液をBioMek(Beckman Coulter)を用いてPBSで段階希釈することにより調製した。各濃度について2度ずつ試験を行った。IC50の測定については、10種の濃度で試験を行った(10μMを最も高い濃度とし、それについて1/3の比率で9回の段階希釈を行う。)。細胞を本発明のアンタゴニスト及び最終濃度が250μMのATPと90分間インキュベートした。この時間内の4時点を選び、各時点において、数秒内に行う数回の測定を行いそれらを平均した。蛍光は、YO−PRO−1蛍光(励起485/20、発光530/25)に適切なフィルターを用いて、FLIPR tetra(Molecular Devices)で測定した。FLIPR tetraは、実験プロトコルを定義し作動
させるためのMolecular Devices Screen Worksシステムコントロールソフトウェアを備えている。アンタゴニスト活性の測定について、最大強度は、アゴニストによる活性化に対するEC50値(ヒト組み換えP2X7受容体を発現するHEK−293細胞に対して0.25mMのATP)により誘導される最大強度の百分率として表した。IC50の測定については、最大強度を化合物の濃度に対してプロットしてIC50値を決定した。
Claims (15)
- 式(I)の化合物又はそのような化合物の塩:
nは、1、2、3又は4を表し;
R1は、水素を表し、かつR2は、ヒドロキシ;ヒドロキシ−(C1−C3)アルキル;(C1−C3)アルコキシ;−NHR11;−N(CH3)2;−CN;−CONH2;(C1−C4)アルコキシ−カルボニル;(C1−C4)アルキルアミノ−カルボニル;未置換であるか又は1若しくは2個の(C1−C3)フルオロアルキル若しくはハロゲンにより置換されたアリール;又は未置換であるか又は1若しくは2個の(C1−C4)アルキル、(C1−C3)フルオロアルキル若しくはハロゲンにより置換されたヘテロアリールを表すか;又は
R1は、(C1−C3)アルキル又はヒドロキシ−(C1−C3)アルキルを表し、かつR2は、水素を表し;
R3は、水素又はフルオロを表し;
R4は、水素又はフルオロを表し;
R5は、水素、(C1−C4)アルキル又はハロゲンを表し;
R6は、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ−(C2−C4)アルコキシ、(C1−C2)アルコキシ−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ−(C2−C4)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ又はハロゲンを表し;
R7は、水素又は(C1−C3)アルキルを表し;
R8は、水素、(C1−C4)アルキル又はヒドロキシを表し;
R9は、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルチオ、ホルミル又はハロゲンを表し;
R10は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、(C1−C2)フルオロアルキル又はメトキシを表し;
R11は、水素、ベンジル、(C1−C4)アルキル−カルボニル、(C1−C4)アルコキシ−カルボニル、又は未置換であるか又は1個のヒドロキシ若しくは(C1−C4)アルコキシ−カルボニルにより置換された(C1−C4)アルキル−スルフォニルを表す。 - nが、2、3又は4を表し;
R1が、水素を表し;
R2が、ヒドロキシ;ヒドロキシ−(C1−C3)アルキル;−NHR11;−CN;又は未置換であるか又は1個の、(C1−C4)アルキル、(C1−C3)フルオロアルキル若しくはハロゲンにより置換された5又は6員の単環式ヘテロアリール基を表し;
R3が、水素又はフルオロを表し;
R4が、水素又はフルオロを表し;
R5が水素を表し;
R6が、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ又は(C1−C2)アルコキシ−(C1−C4)アルキルを表し;
R7が、水素を表し;
R8が、水素を表し;
R9が、水素、(C1−C4)アルキル又はハロゲンを表し;
R10が、クロロ又はメチルを表し;
R11が、未置換であるか又は1個のヒドロキシ若しくは(C1−C4)アルコキシ−カルボニルにより置換された(C1−C4)アルキル−スルフォニルを表す;
請求項1に記載の式(I)の化合物又はそのような化合物の塩。 - nが、2又は3を表す;
請求項1又は2のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はそのような化合物の塩。 - R2が、ヒドロキシ;ヒドロキシ−(C1−C3)アルキル;−NHR11;又は−CNを表し;
R11が、未置換であるか又は1個のメトキシ−カルボニルにより置換されたメチル−スルフォニル;又は1個のヒドロキシにより置換されたエチル−スルフォニルを表す;
請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はそのような化合物の塩。 - R2が、未置換であるか又は1個の、(C1−C4)アルキル、(C1−C3)フルオロアルキル若しくはハロゲンにより置換された5又は6員の単環式ヘテロアリール基を表す;
請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はそのような化合物の塩。 - R6が、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ又は(C1−C2)アルコキシ−(C1−C4)アルキルを表す;
請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はそのような化合物の塩。 - R5、R7、R8及びR9が、水素を表す;
請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はそのような化合物の塩。 - R10が、クロロを表す;
請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はそのような化合物の塩。 - 以下からなる群より選択される請求項1に記載の式(I)の化合物:
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 ((S)−1−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [(S)−1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド;
4−クロロ−1−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−1−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 ((S)−1−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
4−クロロ−3−ホルミル−1H−インドール−5−カルボン酸 ((S)−1−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
4−クロロ−3−ホルミル−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シ
クロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−シクロヘプチル−2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [1−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−シクロヘキシルメチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [1−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシルメチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシルメチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [1−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−4,4−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [1−(4−クロロ−フェニル)−シクロヘキシルメチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロヘキシルメチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ピリジン−3−イル−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ピリジン−3−イル−シクロペンチルメチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ピリジン−3−イル−シクロヘプチルメチル)−アミド;
4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−アミド;
4−クロロ−2−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−7−ヨード−3−メチルスルファニル−1H−インドール−5−カルボン酸
(1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−アミド;
4−クロロ−3−フルオロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−アミド;
4−メトキシ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−アミド;
3,4−ジクロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−7−ニトロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
1−{[(4−クロロ−1H−インドール−5−カルボニル)−アミノ]−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルメチル)−アミド;
7−アミノ−4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−3−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−カルバモイル−シクロヘキシル
メチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−メチルカルバモイル−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−シアノ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
(1−{[(4−クロロ−1H−インドール−5−カルボニル)−アミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル;
4,6−ジクロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−アミノ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−6−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロオクチルメチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−メトキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 ((S)−1−シクロヘキシル−エチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 ((R)−1−シクロヘキシル−エチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−アセチルアミノ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−メタンスルフォニルアミノ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ジメチルアミノ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ベンジルアミノ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
3−ブロモ−4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
(1−{[(4−クロロ−1H−インドール−5−カルボニル)−アミノ]−メチル}−シクロヘキシルスルファモイル)−酢酸 メチルエステル;
4−クロロ−7−イソブチル−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−アミド;
4−クロロ−7−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−アミド;
4−クロロ−7−イソブチル−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−7−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [1−(2−ヒドロキシ−エタンスルフォニルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−アミド;
4−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−シクロヘキシルメチル]−アミド;
4−クロロ−7−メトキシ−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ
−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [4,4−ジフルオロ−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−シクロヘキシルメチル]−アミド;
4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 [4,4−ジフルオロ−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−シクロヘキシルメチル]−アミド;
4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 [1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−シクロヘキシルメチル]−アミド;
4,7−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−エチル−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
7−アセチル−4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−7−(1−ヒドロキシ−エチル)−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−7−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;7−メチル−4−トリフルオロメチル−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
7−メチル−4−トリフルオロメチル−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4,7−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−7−エチル−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−7−エチル−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
7−クロロ−4−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
7−クロロ−4−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−7−メトキシ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
7−メトキシ−4−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
7−メトキシ−4−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−7−エトキシ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−7−ヒドロキシ−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−7−エトキシ−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−7−プロピル−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−7−プロピル−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
7−(2−tert−ブトキシ−エトキシ)−4−クロロ−1H−インドール−5−カル
ボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
7−(2−tert−ブトキシ−エトキシ)−4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−7−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−7−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
7−アセチル−4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−7−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4,7−ジフルオロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4,7−ジフルオロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−フルオロ−7−メトキシ−1H−インドール−5−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−フルオロ−7−メトキシ−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
4−クロロ−7−(2−エトキシ−エチル)−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;及び
4−クロロ−7−(1−メトキシ−1−メチル−エチル)−1H−インドール−5−カルボン酸 (4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
又はそのような化合物の塩。 - 医薬として使用するための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 活性成分としての請求項1〜11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも1種の治療上不活性な賦型剤とを含む医薬組成物。
- 痛み;神経変性及び神経炎症性疾患;骨関節疾患;閉塞性気道疾患;心血管疾患;眼疾患;皮膚疾患;腹腔及び消化管疾患;泌尿生殖器疾患;癌;他の自己免疫性及びアレルギー性障害;並びに炎症性又は免疫性要素を伴う他の障害から選択される疾患の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 痛み;神経変性及び神経炎症性疾患;骨関節疾患;閉塞性気道疾患;心血管疾患;眼疾患;皮膚疾患;腹腔及び消化管疾患;泌尿生殖器疾患;癌;他の自己免疫性及びアレルギー性障害;並びに炎症性又は免疫性要素を伴う他の障害から選択される疾患の予防又は治療における使用のための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
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