CN1494529A - 苄基哌啶化合物的制备方法 - Google Patents

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三木正敬
广
武田光广
治
中本幸治
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Abstract

按照下列流程所示的方法，通过化合物(I)与化合物(II)反应生成化合物(III)的简单步骤，能够方便地生产苄基哌啶化合物，它们可用作合成药物、农业化学品等的原料。在式(I)、(II)、(III)中，R1是氢原子或氨基保护基团；R2是氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的烷氧基、或可选具有取代基的杂环基；和R3是低级烷基。

Description

苄基哌啶化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及苄基哌啶化合物及其制备方法，它们可用作环状酰胺化合物等的制备中间体，后者用作获得性免疫缺陷综合征的治疗剂。
背景技术
作为苄基哌啶化合物的合成方法，已知有(i)在Friedel-Crafts反应之后，经由羰基还原(Wolff-Kishner还原等)的方法，和(ii)经由烯烃合成反应的方法，例如Wittig反应和Horner-Emmons反应等，如下所示。
(i)A.Wick等的方法(美国专利4,690,931，1987)
Figure A0280575800111
(ii)Z-L Zhou等的文章( J.Org.Chem.，1999，vol.64，p.3763)
关于苄基哌啶化合物，特别是在合成苯环上的氨基甲酰基取代基时，经历烯烃合成反应、例如Wittg反应等的方法的有利之处在于取代的位置能够容易被控制。不过，不知道能否通过这些反应生成具有不利于反应的酸性氢的氨基甲酰基取代的苄基哌啶化合物。
另外，Takayanagi等(WO98/31661)得到了被甲氧羰基取代的苄基哌啶化合物，随后转化甲氧羰基为取代的氨基甲酰基。
联合采用WO98/31661所述这个实例与叠氮化反应，能够合成氨基甲酰基-取代的苄基哌啶化合物，如下式所示。
其中HOBt是羟基-1H-苯并三唑，WSC是盐酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺。
不过，该生产方法是复杂的，开发工业上有利的简便生产方法是必要的。
鉴于上述，本发明的目的是提供工业上有利的苄基哌啶化合物的简便生产方法，其中氨基甲酰基取代在苯环上，还为这种生产方法提供新颖的合成中间体。
发明的公开
鉴于上述方面，本发明人进行了集中研究，结果发现下述化合物(I)——它被具有不利于反应的酸性氢的氨基甲酰基取代——与下述哌啶酮化合物(II)之间的Horner-Emmons反应意外地具有良好的收率，在产物的分离和纯化期间的操控性得以明显提高，成功地通过简短的步骤从容易获得的4-(氯甲基)苯甲酰氯经由化合物(I)合成下述苄基哌啶化合物(VIII)，从而完成了本发明。
本发明人已经发现下述化合物(IX)的新生产方法，它用于转化上述反应所得苄基哌啶化合物(VIII)为下述化合物(X)，后者可用作药物，从而完成了本发明。
因此，本发明涉及下列(1)至(16)。
(1)由下式代表的化合物或其盐的制备方法：
其中
R1是氢原子或氨基保护基团，和
R2是氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的烷氧基或可选具有取代基的杂环基，
该方法包含使由下式代表的化合物或其盐：
Figure A0280575800132
其中R3是低级烷基，R2定义同上，
与由下式代表的化合物或其盐反应：
其中R1定义同上。
(2)由下式代表的化合物或其盐的制备方法：
Figure A0280575800134
其中
R2是氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的烷氧基或可选具有取代基的杂环基，和
R3是低级烷基，
该方法包含使由下式代表的化合物或其盐：
其中X1是卤原子，R2定义同上，
与由下式代表的三烷基亚磷酸酯反应：
(R3O)3P                (V)
其中R3定义同上。
(3)由下式代表的化合物或其盐的制备方法：
其中
R1是氢原子或氨基保护基团，和
R2是氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的烷氧基或可选具有取代基的杂环基，
该方法包含：
使由下式代表的化合物或其盐：
Figure A0280575800143
其中X1是卤原子，R2定义同上，
与由下式代表的三烷基亚磷酸酯反应：
(R3O)3P                   (V)
其中R3是低级烷基，
随后与由下式代表的化合物或其盐反应：
Figure A0280575800144
其中R1定义同上。
(4)上述(3)的方法，其中使由式(IV)代表的化合物或其盐与由式(V)代表的三烷基亚磷酸酯反应，得到由下式代表的化合物或其盐：
其中
R2是氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的烷氧基或可选具有取代基的杂环基，和
R3是低级烷基。
(5)由下式代表的化合物或其盐的制备方法：
Figure A0280575800152
其中
R2是氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的烷氧基或可选具有取代基的杂环基，
该方法包含：
使由下式代表的化合物：
其中X1是卤原子，X2是离去基团，
与由下式代表的化合物或其盐反应：
R2NH2                    (VII)
其中R2定义同上，
得到由下式代表的化合物或其盐：
Figure A0280575800154
其中R2和X1定义同上；
使由式(IV)代表的化合物或其盐与由下式代表的三烷基亚磷酸酯反应：
(R3O)3P                    (V)
其中R3是低级烷基；
随后与由下式代表的化合物或其盐反应：
其中R1是氢原子或氨基保护基团，
得到由下式代表的化合物或其盐：
Figure A0280575800162
其中R1和R2定义同上；和
还原并随后在必要时去保护由式(III)代表的化合物或其盐。
(6)上述(5)的方法，该方法包含：
使由下式代表的化合物：
Figure A0280575800163
其中X1和X2′各自是卤原子，
与由下式代表的化合物或其盐反应：
R2NH2               (VII)
其中R2是氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的烷氧基或可选具有取代基的杂环基，
得到由下式代表的化合物或其盐：
Figure A0280575800164
其中R2和X1定义同上；
使由式(IV)代表的化合物或其盐与由下式代表的三烷基亚磷酸酯反应：
(R3O)3P                  (V)
其中R3是低级烷基，
得到由下式代表的化合物或其盐：
其中R2和R3定义同上；
使由式(I)代表的化合物或其盐与由下式代表的化合物或其盐反应：
Figure A0280575800172
其中R1是氢原子或氨基保护基团，
得到由下式代表的化合物或其盐：
其中R1和R2定义同上；
还原并随后在必要时去保护由式(III)代表的化合物或其盐。
(7)由下式代表的化合物或其盐的制备方法：
其中
G1是一条键、CO或SO2，
R2是氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的烷氧基或可选具有取代基的杂环基，
R4是氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的杂环基、可选具有取代基的烷氧基、可选具有取代基的芳氧基或可选具有取代基的氨基，
R5是可选具有取代基的环烃基或可选具有取代基的杂环基，
该方法包含：
使由下式代表的化合物：
其中X1是卤原子，X2是离去基团，
与由下式代表的化合物或其盐反应：
R2NH2             (VII)
其中R2定义同上，
得到由下式代表的化合物或其盐：
其中R2和X1定义同上；
使由式(IV)代表的化合物或其盐与由下式代表的三烷基亚磷酸酯反应：
(R3O)3P                (V)
其中R3是低级烷基；
随后与由下式代表的化合物或其盐反应：
其中R1是氢原子或氨基保护基团，
得到由下式代表的化合物或其盐：
其中R1和R2定义同上；
还原并随后在必要时去保护由式(III)代表的化合物或其盐，得到由下式代表的化合物或其盐：
Figure A0280575800185
其中R2定义同上；
使由式(VIII′)代表的化合物或其盐与由下式代表的化合物或其盐反应：
Figure A0280575800191
其中X3是离去基团，G1、R4和R5定义同上。
(8)任意上述(2)至(7)的方法，其中使由式(IV)代表的化合物或其盐与由式(V)代表的化合物在碱金属碘化物的存在下反应。
(9)上述(8)的反应，其中该碱金属碘化物是碘化钾。
(10)上述(1)、(3)、(4)、(5)、(6)或(7)的方法，其中使由式(II)代表的化合物或其盐在碱的存在下反应。
(11)上述(10)的反应，其中该碱是碱金属的叔丁醇化物。
(12)上述(11)的反应，其中该碱是叔丁醇钾。
(13)由下式代表的化合物或其盐的制备方法：
Figure A0280575800192
其中
G1是一条键、CO或SO2，
X3是离去基团，
R4是氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的杂环基、可选具有取代基的烷氧基、可选具有取代基的芳氧基或可选具有取代基的氨基，
R5是可选具有取代基的环烃基或可选具有取代基的杂环基，
该方法包含使由下式代表的化合物或其盐：
Figure A0280575800193
其中X3和R5定义同上，
与由下式代表的化合物或其盐反应：
Figure A0280575800201
其中G1和R4定义同上。
(14)由下式代表的化合物或其盐的制备方法：
其中
G1是一条键、CO或SO2，
R2是氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的烷氧基或可选具有取代基的杂环基，
R4是氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的杂环基、可选具有取代基的烷氧基、可选具有取代基的芳氧基或可选具有取代基的氨基，和
R5是可选具有取代基的环烃基或可选具有取代基的杂环基，
该方法包含使由下式代表的化合物或其盐：
其中X3是离去基团，R5定义同上，
与由下式代表的化合物或其盐反应：
其中G1和R4定义同上，
得到由下式代表的化合物或其盐：
Figure A0280575800205
其中G1、X3、R4和R5定义同上，
使由式(IX)代表的化合物或其盐与由下式代表的化合物或其盐反应：
Figure A0280575800211
其中R2定义同上。
(15)上述(14)的方法，其中R2是氢原子，R4是甲基，R5是具有1或2个取代基的苯基，取代基选自由卤原子和甲基组成的组，G1是羰基，X3是氯原子。
(16)由下式代表的化合物：
作为由上述X1和X2′所表示的“卤原子”，例如可以提到氯原子、溴原子、碘原子等。
作为由X2所表示的“离去基团”，例如可以提到卤原子(例如氯原子、溴原子、碘原子等)、烷基或芳基磺酰氧基(例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基、对-甲苯磺酰氧基等)等。
作为由R1所表示的“氨基保护基团”，可以使用任意保护基团，只要它不抑制反应即可，优选地使用氨基甲酸酯保护基团(例如苄氧羰基、叔丁氧羰基等)、酰胺保护基团(例如甲酰基等)、氨基乙缩醛保护基团(例如苄氧基甲基等)、苄基保护基团(例如苄基等)等。其中，苄基、苄氧羰基和叔丁氧羰基是特别优选的。
作为由R2所表示的“可选具有取代基的烃基”的“烃基”，可以提到低级烷基(例如C1-6烷基等，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等)、环烷基(例如C3-6环烷基等，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)、芳基(例如C6-10芳基等，例如苯基、1-萘基、2-萘基等)、芳烷基(例如C7-10芳烷基等，例如苄基、苯乙基等，优选苯基-C1-4烷基等)等。
作为由R2所表示的“可选具有取代基的烷氧基”的“烷氧基”，例如可以提到C1-6烷氧基等，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
作为由R2所表示的“可选具有取代基的杂环基”的“杂环基”，可以提到芳族杂环基和饱和或不饱和的非芳族杂环基，含有至少一个1至3种杂原子作为构成环系的原子(环原子)，杂原子选自氧原子、硫原子、氮原子等。作为芳族杂环基，例如可以提到呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并吲唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、1，2-苯并异噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、2，1，1-苯并噁二唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、phenoxathiinyl、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、吲嗪基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基等，作为饱和或不饱和的非芳族杂环基，例如可以提到环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊烷基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基等。
作为“可选具有取代基的烃基”、“可选具有取代基的烷氧基”和“可选具有取代基的杂环基”的“取代基”，例如可以提到(1)羟基，(2)氨基，(3)单-或二-取代的氨基(例如被1或2个取代基单-或二-取代的氨基，取代基选自C1-6烷基(甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基)、C1-6烷酰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基等)、C7-13芳基羰基(例如苯甲酰基、萘甲酰基等)和C1-6烷基磺酰基(甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基、戊磺酰基等))，(4)卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)，(5)硝基，(6)氰基，(7)C1-6烷基(甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基等)，可选地被卤原子取代(例如氟、氯、溴、碘等)或(8)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等)，可选地被卤原子取代(例如氟、氯、溴、碘等)等。
作为R2，C1-2烷基例如甲基、乙基等和氢原子是优选的。
作为由R3所表示的低级烷基，例如可以提到具有1至4个碳原子的那些等，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基等，优选为甲基和乙基。
下面解释本发明的生产方法。
化合物(III)的制备
由式(III)代表的化合物或其盐可以这样制备，使由式(I)代表的化合物或其盐与式(II)哌啶酮化合物或其盐反应。
当式(I)化合物的-NHR2具有碱性基团时，例如氨基等，可以生成酸加成盐，例如无机酸盐(例如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐等)、有机酸盐(例如乙酸盐、三氟乙酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐等)等。作为式(I)化合物的盐，可以使用这些盐。
下面，由式(I)代表的化合物及其盐简称为化合物(I)。另外，由式(II)和式(III)代表的化合物可以生成盐，作为这类盐，可以提到与上述式(I)化合物的盐相似的那些。下面，由式(II)代表的化合物及其盐简称为化合物(II)，由式(III)代表的化合物及其盐简称为化合物(III)。化合物(III)——其中R1是苄基，R2是氢原子，氨基甲酰基连接在对-位——及其盐是新颖的(由上述式(III’)代表的化合物及其盐，它们以后简称为化合物(III’))。
化合物(I)与化合物(II)之间的反应一般是在溶剂中、在碱的存在下进行的。作为溶剂，可以使用任意溶剂，只要反应不被抑制即可。例如，优选地使用酰胺类(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等)和腈类(例如乙腈等)。这些溶剂可以单独使用或者作为两种或多种的混合物使用。
作为碱，例如可以提到具有1至4个碳原子的碱金属醇化物等，例如碱金属的叔丁醇化物(例如叔丁醇钾、叔丁醇钠)、甲醇钠、乙醇钠等。其中，碱金属的叔丁醇化物是优选的，叔丁醇钾是特别优选的。
化合物(II)的用量一般为0.5摩尔至5摩尔、优选0.8摩尔至3摩尔每1摩尔化合物(I)。碱的用量一般为1摩尔至10摩尔、优选1摩尔至3摩尔每1摩尔化合物(I)。
反应温度一般为-20℃至150℃，优选0℃至50℃，反应时间一般为10分钟至12小时，优选30分钟至5小时。
化合物(I)的制备
化合物(I)可以这样制备，使由式(IV)代表的化合物或其盐与由式(V)代表的化合物(以下称为化合物(V))反应。由式(IV)代表的化合物可以生成盐，作为这类盐，可以提到与由上述式(I)代表的化合物的盐相似的那些。下面，由式(IV)代表的化合物及其盐简称为化合物(IV)。
化合物(IV)与化合物(V)之间的反应一般是在溶剂的存在下进行的，作为这类溶剂，可以使用任意溶剂，只要它不抑制反应即可。例如，优选地使用酰胺类(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等)、腈类(例如乙腈等)和醇类(例如甲醇、乙醇、丙醇等)。这些溶剂可以单独使用或者作为两种或多种的混合物使用。
化合物(V)的用量一般为1摩尔至10摩尔、优选1摩尔至5摩尔每1摩尔化合物(IV)。为了促进该反应，例如可取地并列使用碱金属碘化物，例如碘化钾、碘化钠等。其中，碘化钾是特别优选地并列使用的。所述碱金属碘化物的用量一般为0.1摩尔至5摩尔、优选0.5摩尔至3摩尔每1摩尔化合物(IV)。
该反应的反应温度一般为20℃至150℃，优选50℃至100℃，反应时间一般为30分钟至24小时，优选1小时至5小时。可以分离该反应所得膦酸酯(化合物(I))，但是也可以适宜地直接或者在蒸发溶剂之后用于随后与化合物(II)的Horner-Emmons反应。当化合物(I)无需分离而用于制备上述化合物(III)时，所用试剂的用量可以在上述范围内，假定化合物(I)是从化合物(IV)定量得到的。
化合物(IV)的制备
化合物(IV)可以这样制备，使由式(VI)代表的化合物(以下称为化合物(VI)，和由式(VI’)代表的化合物及其盐以下简称为化合物(VI’)，它是其中X2是卤原子的化合物(VI))，与由式(VII)代表的胺化合物或其盐反应。由式(VII)代表的化合物可以生成盐，作为这类盐，可以提到与由上述式(I)代表的化合物的盐相似的那些。下面，由式(VII)代表的化合物及其盐简称为化合物(VII)。
该反应一般是在溶剂中进行的，作为这类溶剂，可以使用任意溶剂，只要它不抑制反应即可。例如可以包括烃类(例如正己烷、正庚烷、苯、甲苯、二甲苯等)、卤代烃类(例如二氯甲烷等)、醚类(例如二乙醚、二异丙醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、二噁烷等)、酰胺类(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等)、酯类(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯等)、腈类(例如乙腈等)、亚砜类(例如二甲基亚砜等)、酮类(例如丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮、环己酮等)、醇类(例如甲醇、乙醇、丙醇等)、水等。其中，烃类(例如正己烷、正庚烷、苯、甲苯、二甲苯等)、醚类(例如二乙醚、二异丙醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、二噁烷等)、酰胺类(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等)、酯类(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯等)、腈类(例如乙腈等)、亚砜类(例如二甲基亚砜等)、腈类(例如乙腈等)和酮类(例如丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮、环己酮等)是优选的。这些溶剂可以单独使用或者作为两种或多种的混合物使用。
化合物(VII)的用量一般为1摩尔至30摩尔、优选1摩尔至10摩尔每1摩尔化合物(VI)。可以在水溶液中使用化合物(VII)。
该反应中，可以存在碱，以控制反应速度、溶解性质等。作为碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、1，8-二氮杂二环并[5，4，0]-7-十一碳烯等是优选的。碱的用量一般为1摩尔至100摩尔、优选1摩尔至30摩尔每1摩尔化合物(VI)，可以在水溶液中使用。
该反应的反应温度一般为-20℃至150℃，优选0℃至50℃，反应时间一般为10分钟至12小时，优选1小时至3小时。
化合物(VI)是容易获得的商业产品。化合物(IV)也是商业上可得到的。
化合物(VIII)的制备
通过化合物(III)的还原作用，可以得到由下式代表的化合物或其盐：
Figure A0280575800251
其中R1′是氢原子或氨基保护基团，R2是氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的烷氧基或可选具有取代基的杂环基，根据需要去保护，得到化合物(VIII’)。作为R1′的氨基保护基团，可以提到与R1的氨基保护基团相似的那些。由式(VIII)代表的化合物可以生成盐，作为这类盐，可以提到与由上述式(I)代表的化合物的盐相似的那些。下面，由式(VIII)代表的化合物及其盐简称为化合物(VIII)。化合物(VIII)中，其中R1′是氢原子的化合物及其盐(由上述式(VIII’)代表的化合物及其盐)以后简称为化合物(VIII’)。
化合物(III)的还原作用一般是在溶剂中进行的，作为这类溶剂，可以使用任意溶剂，只要它不抑制反应即可。例如优选地使用醇类(例如甲醇、乙醇、丙醇等)和醚类(例如四氢呋喃等)。它们可以单独使用或者作为两种或多种的混合物使用。另外，氯化氢、乙酸等可以与这些溶剂一起使用。
作为该还原作用，一般优选地采用氢化反应，例如使用钯碳、铂碳、氧化铂等作为催化剂。催化剂的用量一般为化合物(III)重量的0.1wt％至100wt％，优选0.5wt％至50wt％。氢压优选地大约为0.1MPa至10MPa，它可以是敝开的系统。
该反应的反应温度一般为0℃至100℃，优选20℃至70℃，反应时间为1至12小时，优选30分钟至5小时。
通过其中R1是氨基保护基团的化合物(III)的还原作用，可以得到其中R1′是氨基保护基团并且与R1相同的化合物(VIII)。当使用其中R1是氨基保护基团的化合物(III)时，R1被保护的氨基可以同时去保护，这取决于还原作用的方式，得到其中R1′是氢原子的化合物(VIII)，即化合物(VIII’)。例如，当使用其中R1是苄基或N-苄氧羰基的化合物作为化合物(III)、并且使用钯碳作为催化剂进行还原作用时，同时发生去保护作用与还原作用，由此可以得到其中R1′是氢原子的化合物(VIII)，即化合物(VIII’)。当使用其中R1是叔丁氧羰基的化合物作为化合物(III)、并且使用铂碳或氧化铂作为催化剂时，可以得到其中R1′与R1相同的化合物(VIII)。
当制备其中R1′是氢原子的化合物、即化合物(VIII’)作为化合物(VIII)时，可以在化合物(III)的还原作用之后通过去保护作用得到该化合物。该去保护作用一般例如可以在水解条件下进行，使用无机酸的水溶液，例如盐酸、硫酸等。也就是说，去保护作用适宜这样进行，在0℃至100℃下使用1当量至100当量相对于化合物(III)的反应性酸反应1至12小时。
任意用于上述方法的化合物或由此得到的任意化合物和它们的盐都可以通过本身已知的方法或其类似方法相互转化。
使可以通过上述方法得到的化合物(VIII)例如与由下式代表的化合物或其盐反应：
其中G1是一条键、CO或SO2，X3是离去基团，R4是氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的杂环基、可选具有取代基的烷氧基、可选具有取代基的芳氧基或可选具有取代基的氨基，R5是可选具有取代基的环烃基或可选具有取代基的杂环基，
得到由下式代表的化合物或其盐：
Figure A0280575800272
其中每个符号定义同上，
它可用作获得性免疫缺陷综合征的治疗剂。
作为由X3所表示的“离去基团”，例如可以提到卤原子(例如氯原子、溴原子、碘原子等)、烷基或芳基磺酰氧基(例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基、对-甲苯磺酰氧基等)等。其中，氯原子是特别优选的。
作为由R4所表示的“可选具有取代基的烃基”的“烃基”，例如可以提到链状脂族烃基、脂环族烃基、芳基等。优选的是链状脂族烃基和脂环族烃基。
作为链状脂族烃基，例如可以提到直链或支链脂族烃基，例如烷基、链烯基、炔基等，优选为烷基。作为烷基，例如可以提到C1-10烷基(优选C1-6烷基等)等，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1-甲基丙基、正己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丙基、2-乙基丁基、正庚基、1-甲基庚基、1-乙基己基、正辛基、1-甲基庚基、壬基等。作为链烯基，例如可以提到C2-6链烯基等，例如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等。作为炔基，例如可以提到C2-6炔基等，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。
作为脂环族烃基，例如可以提到饱和或不饱和的脂环族烃基，例如环烷基、环烯基、环二烯基等，优选的是环烷基。作为环烷基，例如可以提到C3-9环烷基(优选C3-8环烷基等)等，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基等，和稠合的环，例如1-二氢茚基、2-二氢茚基等。作为环烯基，例如可以提到C3-6环烯基等，例如2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基、1-环丁烯-1-基、1-环戊烯-1-基等。作为环二烯基，例如可以提到2，4-环戊二烯-1-基、2，4-环己二烯-1-基、2，5-环己二烯-1-基等。
作为芳基，可以提到单环或稠合的多环芳族烃基。例如，C6-14芳基等是优选的，例如苯基、萘基(例如1-萘基、2-萘基)、蒽基、菲基、苊烯基、二氢茚基(例如4-二氢茚基、5-二氢茚基)等，而苯基、1-萘基、2-萘基等是特别优选的。
作为由R4所表示的“可选具有取代基的烃基”的“取代基”，例如可以提到可选被取代的烷基、可选被取代的链烯基、可选被取代的炔基、可选被取代的芳基、可选被取代的环烷基、可选被取代的环烯基、可选被取代的杂环基、可选被取代的氨基、可选被取代的亚氨酰基、可选被取代的脒基、可选被取代的羟基、可选被取代的巯基、可选被酯化的羧基、可选被取代的氨基甲酰基、可选被取代的硫代氨基甲酰基、可选被取代的氨磺酰基、卤原子(例如氟、氯、溴、碘等，优选氯、溴等)、氰基、硝基、从磺酸衍生的酰基、从羧酸衍生的酰基、可选被取代的烷基亚磺酰基、可选被取代的芳基亚磺酰基等，其中1至5个(优选1至3个)这些可选取代基可以取代在可取代的位置。
作为“可选被取代的芳基”作为取代基的芳基，例如可以提到C6-14芳基等，例如苯基、萘基、蒽基、菲基、苊烯基等。本文所用的作为芳基的取代基，可以提到可选被卤素取代的低级烷氧基(例如C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等，卤代C1-4烷氧基，例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1，1-二氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、3，3-二氟丙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基等)、可选具有取代基的芳氧基(例如苯氧基、4-氟苯氧基、2-氨基甲酰基苯氧基等)、卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)、可选具有取代基的低级烷基(例如未取代的C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基等，卤代C1-4烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1-二氟乙基、2，2-二氟乙基、3，3-二氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基等)、C3-8环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等)、氨基、单取代的氨基(例如氨基甲酰氨基、甲磺酰氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基等)、二取代的氨基(例如二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-甲磺酰氨基、二(甲磺酰基)氨基等)、可选被C1-6烷基取代的氨基甲酰基(例如丁基氨基甲酰基等)、甲酰基、C2-6烷酰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基等)、C6-14芳基(例如苯基、萘基等)、C6-14芳基-羰基(例如苯甲酰基、萘甲酰基等)、C7-13芳烷基-羰基(例如苄基羰基、萘甲基羰基等)、羟基、烷酰氧基(例如C2-5烷酰氧基，例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基等)、C7-13芳烷基-碳酰氧基(例如苄基碳酰氧基等)、硝基、可选被取代的氨磺酰基(未取代的氨磺酰基、N-甲基氨磺酰基等)、可选被取代的芳硫基(例如苯硫基、4-甲基苯硫基等)、-N＝N-苯基、氰基、脒基、可选被酯化的羧基(游离羧基、C1-4烷氧基-羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基等)、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C6-14芳硫基、C6-14芳基亚磺酰基、C6-14芳基磺酰基、可选具有取代基的杂环基(例如吡啶基、噻吩基、四唑基、吗啉基、噁唑基等，以及下面被引用作为由R5所表示的“可选具有取代基的杂环基”的那些)等。一个或两个这些可选取代基可以取代在可取代的位置。
作为“可选被取代的环烷基”作为取代基的环烷基，例如可以提到C3-7环烷基等，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。这里，作为环烷基的取代基，可以提到相似数量的与上述“可选被取代的芳基”的取代基相似的那些。
作为“可选被取代的环烯基”作为取代基的环烯基，例如可以提到C3-6环烯基等，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等。这里，作为可选被取代的环烯基的取代基，可以提到相似数量的与上述“可选被取代的芳基”的取代基相似的那些。
作为“可选被取代的烷基”作为取代基的烷基，例如可以提到C1-6烷基等，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1-甲基丙基、正己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丙基等。这里，作为烷基的取代基，可以提到相似数量的与上述“可选被取代的芳基”的取代基相似的那些。
作为“可选被取代的链烯基”作为取代基的链烯基，例如可以提到C2-6链烯基等，例如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-异基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等。这里，作为链烯基的取代基，可以提到相似数量的与上述“可选被取代的芳基”的取代基相似的那些。
作为“可选被取代的炔基”作为取代基的炔基，例如可以提到C2-6炔基等，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。这里，作为炔基的取代基，可以提到相似数量的与上述“可选被取代的芳基”的取代基相似的那些。
作为“可选被取代的杂环基”作为取代基的杂环基，例如可以提到芳族杂环基、饱和或不饱和的非芳族杂环基(脂族杂环基)等，它们含有至少一个(优选1至4个，优选1或2个)1至3种(优选1或2种)杂原子作为构成环的原子(环原子)，杂原子选自氧原子、硫原子和氮原子等。
作为“可选被取代的氨基”、“可选被取代的亚氨酰基”、“可选被取代的脒基”、“可选被取代的羟基”和“可选被取代的巯基”的取代基，例如可以提到低级烷基(例如C1-6烷基等，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等)、可选被取代的芳基(例如苯基、4-甲基苯基等)、酰基(例如C1-6烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基等)、芳基羰基(例如苯甲酰基等)、取代的磺酰基(例如烷基磺酰基，例如C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基等)，C6-14芳基磺酰基(例如对-甲苯磺酰基等)、氨基磺酰基、甲氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基等)、可选被卤化的C1-6烷氧基-羰基(例如三氟甲氧羰基、2，2，2-三氟乙氧羰基、三氯甲氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基等))等。
除了上述取代基以外，作为取代基的“可选被取代的氨基”的“氨基”还可以被可选被取代的亚氨酰基(例如C1-6烷基亚氨酰基、甲酰基亚氨酰基、脒基等)等取代，在有些情况下，两个取代基与氮原子一起构成环状氨基。作为在这类情况下的环状氨基，例如可以提到3至8元(优选5或6元)环状氨基等，例如1-氮杂环丁烷基；1-吡咯烷基；哌啶子基(1-哌啶基)；吗啉代基(4-吗啉基)；1-哌嗪基；1-哌嗪基，可选地在4-位具有低级烷基(例如C1-6烷基等，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等)、芳烷基(例如C7-10芳烷基等，例如苄基、苯乙基等)、芳基(例如C6-10芳基等，例如苯基、1-萘基、2-萘基等)等；等。
作为“可选被取代的氨基甲酰基”，除了未取代的氨基甲酰基以外还可以提到N-单取代的氨基甲酰基和N，N-二取代的氨基甲酰基。
“N-单取代的氨基甲酰基”表示在氮原子上具有一个取代基的氨基甲酰基，而作为取代基，例如可以提到低级烷基(例如C1-6烷基等，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等)、环烷基(例如C3-6环烷基等，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)、芳基(例如C6-10芳基等，例如苯基、1-萘基、2-萘基等)、芳烷基(例如C7-10芳烷基等，例如苄基、苯乙基等，优选苯基-C1-4烷基等)、杂环基(例如与作为上述由R1所表示的“可选被取代的烃基”的取代基的“杂环基”相似的那些等)。低级烷基、环烷基、芳基、芳烷基和杂环基可以具有取代基，作为取代基，例如可以提到羟基、可选被取代的氨基(所述氨基可以具有1或2个取代基，例如低级烷基(例如C1-6烷基等，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等)、酰基(例如C1-6烷酰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基等)、芳基羰基(例如苯甲酰基等)、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基等))等)、卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)、硝基、氰基、可选地被1至5个卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的低级烷基(例如C1-6烷基等，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等，特别优选甲基、乙基等)、可选地被1至5个卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的低级烷氧基(例如C1-6烷氧基等，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等，特别优选甲氧基、乙氧基等)等。这些取代基可以是相同或不同的，其中1或2或3个(优选1或2个)优选地取代。
“N，N-二取代的氨基甲酰基”表示在氮原子上具有两个取代基的氨基甲酰基，其中氮原子上的两个取代基可以是相同或不同的。取代基之一的实例包括与上述“N-单取代的氨基甲酰基”的取代基相似的那些，另一个取代基的实例包括低级烷基(例如C1-6烷基等，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等)、C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)、C7-10芳烷基(例如苄基、苯乙基等，优选苯基-C1-4烷基等)等。另外，两个取代基可以与氮原子一起构成环状氨基，作为在这种情况下的环状氨基羰基，例如可以提到3至8元(优选5或6元)环状氨基羰基等，例如1-氮杂环丁烷基羰基；1-吡咯烷基羰基；1-哌啶基羰基；4-吗啉基羰基；1-哌嗪基羰基；1-哌嗪基羰基，可选地在4-位具有低级烷基(例如C1-6烷基等，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等)、芳烷基(例如C7-10芳烷基等，例如苄基、苯乙基等)、芳基(例如C6-10芳基等，例如苯基、1-萘基、2-萘基等)等；等。
作为“可选被取代的硫代氨基甲酰基”的取代基，可以提到与上述“可选被取代的氨基甲酰基”的取代基相似的那些。
作为“可选具有取代基的氨磺酰基”，可以提到未取代的氨磺酰基以及N-单取代的氨磺酰基和N，N-二取代的氨磺酰基。
“N-单取代的氨磺酰基”表示在氮原子上具有一个取代基的氨磺酰基。作为取代基，可以提到与N-单取代的氨基甲酰基的取代基相似的那些。
“N，N-二取代的氨磺酰基”表示在氮原子上具有两个取代基的氨磺酰基。作为取代基，可以提到与N，N-二取代的氨基甲酰基的取代基相似的那些。
作为“可选被酯化的羧基”，可以提到游离羧基以及例如低级烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基等。
作为“低级烷氧基羰基”，例如可以提到C1-6烷氧基羰基等，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、异戊氧羰基、新戊氧羰基等。其中，C1-3烷氧基羰基等是优选的，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等。
作为“芳氧基羰基”，例如C6-12芳氧基羰基等是优选的，例如苯氧羰基、1-萘甲氧羰基、2-萘甲氧羰基等。
作为“芳烷氧基羰基”，例如C7-14芳烷氧基羰基等是优选的，例如苄氧羰基、苯乙氧羰基等(优选C6-10芳基-C1-2烷氧基-羰基等)。
“芳氧基羰基”和“芳烷氧基羰基”可以具有取代基，作为取代基，可以使用相似数量的与作为上述“N-单取代的氨基甲酰基”的取代基实例的芳基和芳烷基取代基相似的那些。
作为取代基的“从磺酸衍生的酰基”，可以提到其中烃基与磺酰基连接者等，优选的酰基例如可以提到C1-10烷基磺酰基、C2-6链烯基磺酰基、C2-6炔基磺酰基、C3-9环烷基磺酰基、C3-9环烯基磺酰基、C6-14芳基磺酰基、C7-10芳烷基磺酰基等。C1-10烷基的具体实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。作为C2-6链烯基，例如可以提到乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-己烯基等。作为C2-6炔基，例如可以提到乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、5-己炔基等。作为C3-9环烷基，例如可以提到环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基等。作为C3-9环烯基，例如可以提到1-环戊烯-1-基、2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、3-环己烯-1-基、3-环辛烯-1-基等。作为C6-14芳基，例如可以提到苯基、1-萘基、2-萘基等。作为C7-10芳烷基，例如可以提到苄基、苯乙基等。
这些与磺酰基连接的烃基可以具有取代基，作为取代基，例如可以提到羟基、可选被取代的氨基(所述氨基可以具有1或2个取代基，例如低级烷基(例如C1-6烷基等，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等)、酰基(例如C1-6烷酰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基等)、芳基羰基(例如苯甲酰基等)、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基等))等)、卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)、硝基、氰基、可选地被1至5个卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的低级烷基(例如C1-6烷基等，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等，特别优选甲基、乙基等)、可选地被1至5个卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的低级烷氧基(例如C1-6烷氧基等，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等，特别优选甲氧基、乙氧基等)等。这些取代基可以是相同或不同的，其中1或2或3个(优选1或2个)优选地取代。
作为取代基的“从羧酸衍生的酰基”，可以提到其中氢原子或上述“N-单取代的氨基甲酰基”在氮原子上具有的取代基与羰基键合者等。优选的酰基例如可以提到C1-6酰基，例如甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基等，芳基羰基，例如苯甲酰基等，等。
作为取代基的“可选被取代的烷基亚磺酰基”的烷基，例如可以提到低级烷基，例如C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基己基等)等。
作为取代基的“可选被取代的芳基亚磺酰基”的芳基，例如可以提到C6-14芳基等，例如苯基、萘基、蒽基、菲基、苊烯基等。
作为“可选被取代的烷基亚磺酰基”和“可选被取代的芳基亚磺酰基”的取代基，可以提到低级烷氧基(例如C1-6烷氧基等，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)、低级烷基(例如C1-6烷基等，例如甲基、乙基、丙基等)、氨基、羟基、氰基、脒基等。一个或两个这些可选取代基可以取代在可取代的位置。
作为由R4所表示的“可选具有取代基的杂环基”，可以提到与由下列R5所表示的“可选具有取代基的杂环基”相似的那些。
作为由R4所表示的“可选具有取代基的烷氧基”的“烷氧基”，例如C1-6烷氧基是优选的，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。作为“取代基”，例如可以提到低级烷基(例如C1-6烷基等，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基等)、环烷基(例如C3-6环烷基等，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)、芳基(例如C6-10芳基等，例如苯基、1-萘基、2-萘基等)、芳烷基(例如C7-10芳烷基等，例如苄基、苯乙基等，优选苯基-C1-4烷基等)、杂环基(例如与作为上述由R4所表示的“可选具有取代基的烃基”的取代基的“杂环基”相似的那些等)等。低级烷基、环烷基、芳基、芳烷基和杂环基可以具有取代基，作为取代基，例如可以提到羟基、可选被取代的氨基[所述氨基可以具有1或2个取代基，例如低级烷基(例如C1-6烷基等，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等)、酰基(例如C1-6烷酰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基等)、芳基羰基(例如苯甲酰基等)、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基等)等)]、卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)、硝基、氰基、可选地被1至5个卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的低级烷基(例如C1-6烷基等，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等，特别优选甲基、乙基等)、可选地被1至5个卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的低级烷氧基(例如C1-6烷氧基等，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等，特别优选甲氧基、乙氧基等)等。这些取代基可以是相同或不同的，其中优选用1或2或3个(优选1或2个)取代。
作为由R4所表示的“可选具有取代基的芳氧基”的“芳基”，例如可以提到C6-14芳基等，例如苯基、萘基、蒽基、菲基、苊烯基等。作为“取代基”，可以提到低级烷氧基(例如C1-6烷氧基等，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)、低级烷基(例如C1-6烷基等，例如甲基、乙基、丙基等)、氨基、羟基、氰基、脒基等。一个或两个这些可选取代基可以取代在可取代的位置。
作为由R4所表示的“可选具有取代基的氨基”的“取代基”，例如可以提到低级烷基(例如C1-6烷基等，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等)、酰基(例如C1-6烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基等，芳基羰基(例如苯甲酰基等))、可选被卤化的C1-6烷氧基-羰基(例如三氟甲氧羰基、2，2，2-三氟乙氧羰基、三氯甲氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基等)等。由R4所表示的“可选具有取代基的氨基”的“氨基”可以可选地被亚氨酰基(例如C1-6烷基亚氨酰基、甲酰基亚氨酰基、脒基等)等取代。在有些情况下，两个取代基与氮原子一起构成环状氨基。作为在这类情况下的环状氨基，例如可以提到3至8元(优选5或6元)环状氨基等，例如1-氮杂环丁烷基；1-吡咯烷基；1-哌啶基；4-吗啉基；1-哌嗪基和可选地在4-位具有低级烷基(例如C1-6烷基等，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等)的1-哌嗪基、芳烷基(例如C7-10芳烷基等，例如苄基、苯乙基等)、芳基(例如C6-10芳基等，例如苯基、1-萘基、2-萘基等)等；等。
作为R4，C1-3烷基、可选具有取代基的苯基、3-吡啶基、4-吡啶基等是优选的。确切地，甲基是优选的。
作为由R5所表示的“可选具有取代基的环状烃基”的“环状烃基”，可以提到脂环族烃基、芳基等。
作为脂环族烃基，例如可以提到饱和或不饱和的脂环族烃基，例如环烷基、环烯基、环烷二烯基等。优选的是环烷基。作为环烷基，例如可以提到C3-9环烷基(优选C3-8环烷基等)等，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基等，和稠合的环，例如1-二氢茚基、2-二氢茚基等。作为环烯基，例如可以提到C3-6环烯基等，例如2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基、1-环丁烯-1-基、1-环戊烯-1-基等。作为环烷二烯基，例如可以提到C4-5环烷二烯基，如2，4-环戊二烯-1-基、2，4-环己二烯-1-基、2，5-环己二烯-1-基等。
作为芳基，可以提到单环或稠合的多环芳族烃基。例如，C6-14芳基等是优选的，例如苯基、萘基、蒽基、菲基、苊烯基、二氢茚基(例如4-二氢茚基、5-二氢茚基)等，其中苯基、1-萘基、2-萘基等是特别优选的。
作为由R5所表示的“可选具有取代基的环状烃基”的“取代基”，可以提到上述由R4所表示的“可选具有取代基的环状烃基”的“取代基”。当环状烃基是脂环族烃基时，例如可以提到苯基、可选被C1-6烷基取代的苯基(例如甲苯基等)、萘基等。当环状烃基是芳基时，例如可以提到卤原子(例如氯原子、氟原子等)、C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等)、C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等)、C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)、卤代C1-6烷基(例如三氟甲基等)、卤代C1-6烷氧基(例如三氟甲氧基等)、C1-6烷硫基(例如甲硫基、乙硫基等)、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基等)、氰基、硝基等。
作为由R5所表示的“可选具有取代基的杂环基”的“杂环基”，例如可以提到芳族杂环基和饱和或不饱和的非芳族杂环基(脂族杂环基)等，含有至少1个(优选1至4个，更优选1或2个)1至3种(优选1或2种)杂原子作为环构成原子(环原子)，杂原子选自氧原子、硫原子和氮原子等。
作为芳族杂环基，例如可以提到芳族单环杂环基(例如5或6元芳族单环杂环基，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等)和芳族稠合杂环基(例如8至12元芳族稠合杂环基，例如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并吲唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、1，2-苯并异噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并咪唑基、2，1，1-苯并噁二唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、phenoxathiinyl、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、吲嗪基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基等(优选这样的杂环，其中上述5或6元芳族单环杂环基与苯环稠合，或者其中相同或不同的两个上述5或6元芳族单环杂环基的杂环稠合))等。
作为非芳族杂环基，例如可以提到3至8元(优选5或6元)饱和或不饱和的(优选饱和的)非芳族杂环基(脂族杂环基)等，例如环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊烷基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基等。
作为由R5所表示的“可选具有取代基的杂环基”的“取代基”，可以提到上述由R4所表示的“可选具有取代基的杂环基”的“取代基”。
作为R5，可选具有取代基的苯基是优选的。其中，具有1或2个取代基的苯基是特别优选的，取代基选自由卤原子和甲基组成的组。
作为G1，羰基(CO)是优选的。
由式(IX)代表的化合物可以生成盐，作为这类盐，可以提到与由式(I)代表的化合物的盐相似的那些。下面，由式(IX)代表的化合物及其盐简称为化合物(IX)。
化合物(VIII)与化合物(IX)之间的反应可以按照ORGANICFUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS，第二版，ACADEMIC PRESS，INC所述方法进行。
该反应一般是在反应惰性的溶剂中进行的。作为这类溶剂，可以单独或混合使用醇溶剂、醚溶剂、卤素溶剂、芳族溶剂、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、甲乙酮、二甲基亚砜(DMSO)等。其中，乙腈、二甲基甲酰胺、丙酮、乙醇等是优选的。
化合物(VIII)的用量一般为0.8摩尔至1.5摩尔、优选1摩尔至1.3摩尔每1摩尔化合物(IX)。反应温度一般从室温至100℃，优选30℃至90℃，反应时间一般为0.5至1天。
该反应中，一般加入相对于化合物(IX)而言1至5当量的碱，但它不是必要的。作为这类碱，可以提到1)强碱，例如碱金属或碱土金属的氢化物(例如氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙等)、碱金属或碱土金属的氨化物(例如氨基化锂、氨基化钠、二异丙氨基化锂、二环己氨基化锂、六甲基二硅叠氮化锂、六甲基二硅叠氮化钠、六甲基二硅叠氮化钾等)、碱金属或碱土金属的低级醇化物(例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)等，2)无机碱，例如碱金属或碱土金属的氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡等)、碱金属或碱土金属的碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)、碱金属或碱土金属的碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)等，3)有机碱，例如胺，例如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、二甲氨基吡啶、DBU(1，8-二氮杂二环并[5.4.0]-7-十一碳烯)、DBN(1，5-二氮杂二环并[4.3.0]壬-5-烯)等，碱性杂环化合物，例如吡啶、咪唑、2，6-二甲基吡啶等，等。
例如为了促进反应，需要共同使用碱金属碘化物，例如碘化钾、碘化钠等。其中，共同使用碘化钾是特别优选的。碱金属碘化物的用量一般为0.1摩尔至5摩尔、优选0.5摩尔至3摩尔每1摩尔化合物(IX)。
作为式(X)化合物的盐，可以生成酸加成盐，例如无机酸盐(例如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐等)、有机酸盐(例如乙酸盐、三氟乙酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐等)等；碱盐，例如碱金属盐(例如钾盐、钠盐、锂盐等)、碱土金属盐(例如钙盐、镁盐等)、有机碱盐(例如铵盐、三甲胺盐、三乙胺盐、叔丁基二甲胺盐、二苄基甲胺盐、苄基二甲胺盐、N，N-二甲基苯胺盐、吡啶盐、喹啉盐等)。
下面，由式(X)代表的化合物及其盐简称为化合物(X)。
在该反应中用作原料的化合物(IX)可以这样合成，按照常规的已知方法，使用由下式代表的化合物或其盐作为原料：
Figure A0280575800381
其中R6是羧基、磺酸基或其盐或其反应性衍生物，其他符号定义同上。在有些情况下，由式(XIII)代表的化合物可以生成盐，作为这类盐，可以提到与由式(I)代表的化合物的盐相似的那些，以及酸加成盐，例如无机酸盐(例如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐等)、有机酸盐(例如乙酸盐、三氟乙酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐等)等。下面，由式(XIII)代表的化合物及其盐简称为化合物(XIII)。化合物(XIII)中，其中R6是羧基的化合物或其盐相当于由上述式(XII)代表的化合物或其盐。下面，由式(XII)代表的化合物及其盐简称为化合物(XII)。化合物(XIII)中，化合物(XII)是优选的。
作为由R6所表示的羧基的反应性衍生物，例如使反应性衍生物受到酰化反应，例如酰卤、酰基叠氮、酸酐、混合酸酐、活性酰胺、活性酯、活性硫代酸酯、异氰酸酯等。
作为酰卤，例如可以提到酰氯、酰溴等。
作为混合酸酐，例如可以提到单C1-6烷基碳酸酯混合的酸酐(例如游离酸与碳酸一甲酯、碳酸一乙酯、碳酸一异丙酯、碳酸一异丁酯、碳酸一叔丁酯、碳酸一苄基酯、碳酸一(对-硝基苄基)酯、碳酸一烯丙基酯等的混合酸酐)、C1-6脂族羧酸混合的酸酐(例如游离酸与乙酸、三氯乙酸、氰基乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、异戊酸、新戊酸、三氟乙酸、三氯乙酸、乙酰乙酸等的混合酸酐)、C7-12芳族羧酸混合的酸酐(例如游离酸与苯甲酸、对-甲苯甲酸、对-氯苯甲酸等的混合酸酐)、有机磺酸混合的酸酐(例如游离酸与甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸等的混合酸酐)等。
作为活性酰胺，例如可以提到含氮杂环化合物的酰胺(例如游离酸与吡唑、咪唑、苯并三唑等的酰胺，其中这些含氮杂环化合物可选地被C1-6烷基(例如甲基、乙基等)、C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)、氧代基、硫代基、C1-6烷硫基(例如甲硫基、乙硫基等)等取代)等。
作为活性酯，可以使用在β-内酰胺和肽合成领域中任意可以用于该目的的酯。例如可以提到有机磷酸酯(例如二乙氧基磷酸酯、二苯氧基磷酸酯等)，以及对-硝基苯基酯、2，4-二硝基苯基酯、氰甲基酯、五氯苯基酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯、1-羟基苯并三唑酯、6-氯-1-羟基苯并三唑酯、1-羟基-1H-2-吡啶酮酯等。
作为活性硫代酸酯，例如可以提到芳族杂环硫醇化合物的酯(例如2-吡啶基硫醇酯、2-苯并噻唑基硫醇酯等，其中这些杂环可选地被C1-6烷基(例如甲基、乙基等)、C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、卤原子(例如氟、氯、溴等)、C1-6烷硫基(例如甲硫基、乙硫基等)等取代)。
作为由R6所表示的“磺酸基的反应性衍生物”，例如可以提到磺酰卤(例如磺酰氯、磺酰溴等)、磺酰基叠氮化物、其酸酐等。
化合物(IX)可以这样制备，例如使化合物(XII)与由下式代表的化合物或其盐反应：
Figure A0280575800391
由式(XI)代表的化合物可以生成盐，作为这类盐，可以提到与由式(I)代表的化合物的盐相似的那些。下面，由式(XI)代表的化合物及其盐简称为化合物(XI)。
化合物(XII)与化合物(XI)之间的反应一般是经由羧基的反应性衍生物进行的，该反应性衍生物可以被分离或者不被分离。作为羧基的反应性衍生物，可以使用上面提到的那些。一般使用酰氯，它是相对容易制备的，也有利于节约成本。
用于该反应的溶剂可以是任意的，只要它不抑制反应即可。例如可以提到烃类(例如正己烷、正庚烷、苯、甲苯、二甲苯等)、卤代烃类(例如二氯甲烷等)、醚类(例如二乙醚、二异丙醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、二噁烷等)、酰胺类(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等)、酯类(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯等)、腈类(例如乙腈等)、亚砜类(例如二甲基亚砜等)、酮类(例如丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮、环己酮等)等。其中，烃类(例如正己烷、正庚烷、苯、甲苯、二甲苯等)、醚类(例如二乙醚、二异丙醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、二噁烷等)、酰胺类(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等)、酯类(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯等)和酮类(例如丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮、环己酮等)是优选的。这些溶剂可以单独使用或者作为两种或多种的混合物使用。
化合物(XII)的用量一般为1摩尔至3摩尔、优选1摩尔至2摩尔每1摩尔化合物(XI)。化合物(XII)与化合物(XI)之间的反应一般在-20℃至100℃、优选0℃至30℃下进行30分钟至6小时、优选1小时至3小时。
关于-COOH基团向-COCl基团的转化，优选地使用亚硫酰氯等，用量一般为1摩尔至30摩尔、优选1摩尔至10摩尔每1摩尔化合物(XII)。关于酰氯的分离，可以使用30摩尔左右，也充当溶剂，当无需分离酰氯而继续与化合物(XI)的反应时，更优选地使用1摩尔至2摩尔。该转化作用一般在-20℃至100℃、优选0℃至60℃下进行5分钟至6小时、优选10分钟至3小时。
化合物(XII)是容易获得的，例如从商业上可得到的六氢异烟酸衍生物开始，通过本身已知的烷基化反应、酰化反应、磺酰化作用等，有些可以得到其商业产品。化合物(XI)可以这样获得，从商业上可得到的或者已知的苯胺衍生物开始，通过本身已知的方法，例如N-烷基化作用等。
通过上述方法得到的化合物或其盐可以借助一种手段分离或纯化，例如溶剂萃取、减压浓缩、结晶、重结晶、蒸馏、色谱等。
通过上述方法得到的化合物可以作为反应混合物的方式或者无需彻底纯化即可用于下一步。
上述(3)-(7)项发明中，在使化合物(IV)与化合物(V)反应时，在反应混合物中生成化合物(I)。无需分离化合物(I)，但是通过与化合物(II)的反应，可以得到化合物(III)。
化合物(X)可以与其他HIV感染性疾病的预防或治疗剂(确切为AIDS的预防或治疗剂)一起使用。在这种情况下，这些药物是单独或同时与药理学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂、稀释剂等混合形成制剂的，可以作为药物组合物的形式口服或肠胃外给药，用于预防或治疗HIV感染性疾病。若药物是独立制备的，单独制备的药物可以在使用时利用稀释剂等混合之后给药，但是每种单独制备的制剂可以同时或者以交错的方式对单一受治疗者给药。可以制备用于在使用时利用稀释剂等混合单独制备的药物之后给药的试剂盒产品(例如含有安瓿的注射试剂盒，每支含有药物粉末、在使用时溶解两种或多种药物的稀释剂等)、用于单独制备的药物向单一受治疗者同时或交错单独给药的试剂盒产品(例如用于两种或多种药片的独立、同时或交错给药的片剂试剂盒，每种药物被放置在相同或不同的袋子内，在必要时袋子有一栏说明药物的给药时间等)等。
与化合物(X)一起使用的HIV感染性疾病的预防或治疗剂的具体实例包括核酸逆转录酶抑制剂，例如齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、拉米夫定、司他夫定、abacavir、adefovir、adefovir dipivoxil、fozivudine tidoxil等；非核酸逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平、delavirdine、efavirenz、洛韦胺、immunocal、奥替普拉等；包括具有抗氧化作用的药剂例如immunocal、奥替普拉等；蛋白酶抑制剂，例如沙奎那韦、ritonavir、indinavir、nelfinavir、amprenavir、palinavir、lasinavir等；等。
作为核酸逆转录酶抑制剂，齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、拉米夫定、司他夫定、abacavir等是优选的，作为非核酸逆转录酶抑制剂，奈韦拉平、delavirdine、efavirenz等是优选的。作为蛋白酶抑制剂，沙奎那韦、ritonavir、indinavir、nelfinavir、amprenavir等是优选的。
化合物(X)还可以与上述蛋白酶抑制剂、核酸逆转录酶抑制剂等联合使用，以及例如CXCR4拮抗剂(例如AMD-8664等)，它们是定向于T细胞的HIV-1第二受体；CD4拮抗剂；进入抑制剂(例如T-20、FP-21399等)，它们通过作用于HIV-1的表面抗原，抑制病毒侵入宿主细胞；整合酶抑制剂，它们抑制病毒DNA与宿主染色体的结合；Tat抑制剂，它们通过作用于Tat，抑制病毒DNA向mRNA的转录，Tat是HIV-1转录因子；和HIV-1疫苗。
可以通过本发明方法从化合物(VIII)得到的化合物(X)具有CCR拮抗作用，确切为有效的CCR5拮抗作用，毒性低。因此，它能够用作预防或治疗剂，例如人类各种HIV感染性疾病、例如AIDS的预防或治疗剂，和AIDS疾病状态的抑制剂、多发性硬化的预防或治疗剂、移植物对宿主反应的预防或治疗剂、慢性风湿病的预防或治疗剂等。化合物(X)可以作为药物制剂的形式口服或肠胃外给药，常用于药物制剂的原料例如赋形剂、稀释剂、填充剂等。
化合物(X)的每日剂量因患者的条件与体重和给药方法而异。在口服给药的情况下，活性成分(化合物(X))对成人(体重50kg)的剂量为大约5-1000mg，优选大约10-600mg，更优选大约10-300mg，特别优选大约15-150mg，在一天内分1次或2次或3次给药。
当联合使用化合物(X)和逆转录酶抑制剂和/或蛋白酶抑制剂时，逆转录酶抑制剂或蛋白酶抑制剂的剂量例如适宜在典型剂量的不少于1/200至1/2与不超过约2至3倍的典型剂量。另外，当联合使用两种或多种药物、并且一种药物影响其他药物的代谢时，适当地调整每种药物的剂量，但是一般而言，使用每种药物的单一给药剂量。
                           实施例
下面参考例和实施例更详细地解释本发明。本发明决不限于这些实施例。
本说明书中，“室温”表示20-30℃的范围，大约25℃，“过夜”表示约15小时。
实施例1
4-(氯甲基)苯甲酰胺的制备
在冰冷却下，向28％氨水(19.3g，317mmol，4.0eq)与甲苯(30mL)的混合物滴加4-氯甲基苯甲酰氯(15.0g，79.3mmol)/甲苯(30mL)溶液。将混合物在室温下搅拌1小时，在冰冷却下搅拌1小时。过滤收集晶体，用水(9mL)和甲苯(9mL)洗涤，在40℃真空中干燥，得到标题化合物(13.36g，收率99.3％)，为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，2.05(2H，quint，J＝6.7Hz)，2.54(2H，t，J＝6.7Hz)，2.60(3H，s)，3.19(2H，t，J＝6.7Hz)，4.33(2H，q，J＝7.1Hz).
实施例2
4-氨基甲酰基苄基膦酸二乙酯的制备
装入实施例1所得化合物(44.83g，0.264mol)、亚磷酸三乙酯(53.21g，0.320mol)、碘化钾(39.4g，0.237mol)和乙腈(224mL)，在回流下搅拌4小时。待反应混合物恢复至室温，加入水(336mL)。在减压下浓缩混合物，将残余物(315g)在室温下搅拌1小时，在冰冷却下搅拌1小时。过滤收集晶体，用冷水(20mL)洗涤，在40℃真空中干燥7小时，得到标题化合物(66.79g，收率93.2％)，为浅黄色晶体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.27(6H，t，J＝7.1Hz)，3.22(2H，t，J＝11.0Hz)，3.99-4.10(4H，m)，7.37-7.85(4H，m).
实施例3
4-(1-苄基亚哌啶-4-基甲基)苯甲酰胺的制备
Figure A0280575800432
装入实施例1所得化合物(25.0g，0.147mol)、亚磷酸三乙酯(29.4g，0.177mol)、碘化钾(22.0g，0.133mol)和乙腈(125mL)，在回流下搅拌3小时。待反应混合物恢复至室温，在减压下浓缩。向残余物加入N，N-二甲基甲酰胺(100mL)和1-苄基-4-哌啶酮(30.6g，0.162mol)，将混合物在冰冷却下搅拌。分3次加入叔丁醇钾(23.1g，0.206mol)，间隔15分钟。将反应混合物在室温下搅拌45分钟。在冰冷却下滴加水(400mL)，将混合物搅拌30分钟。过滤收集晶体，用冷水(180mL)洗涤，在40℃真空中干燥，得到标题化合物(38.7g，收率85.2％)，为淡黄色粉末状晶体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.40-2.57(8H，m)，3.54(2H，s)，6.04(2H，br.s，NH2)，6.29(1H，s)，7.25-7.77(9H，m).
实施例4
4-(4-哌啶甲基)苯甲酰胺的制备
Figure A0280575800441
装入实施例3所得化合物(4267.9g，13.929mol)、10％钯碳(889.4g，含约50％水的产物)和甲醇(38.4L)，在50℃常压下进行氢化反应5小时。反应后，无需冷却过滤分离反应混合物，以除去不溶物，用甲醇(3L)洗涤。在减压下浓缩反应混合物至约10L，加入乙酸乙酯(15L)，然后再次在减压下浓缩至约10L，该步骤进行两次。将残余物(约10L)在回流下搅拌2小时，冷却至室温。过滤收集晶体，用乙酸乙酯(2L)洗涤，在40℃真空中干燥，得到标题化合物(2619.2g，收率86.1％)，为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.14-1.19(2H，m)，1.59-1.63(3H，m)，2.49-2.59(4H，m)，3.03-3.07(2H，m)，7.21-7.75(4H，m).
参照例1
4-(1-苄基亚哌啶-4-基甲基)苯甲酰胺
Figure A0280575800442
装入4-氰基苄基溴(4.90g，25.0mmol)、亚磷酸三乙酯(4.77mL，27.5mmol)和甲苯(4.9mL)，将混合物在加热回流下搅拌3小时，同时在常压下蒸馏除去溶剂。待混合物恢复至室温，在减压下浓缩，得到无色透明的油，放置后固化。连续加入N-苄基哌啶酮(4.73g，25.0mmol)、乙醇(35ml)、水(451mg，25.0mmol)和氢氧化钾(颗粒，7.01g，125mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟，得到黄色溶液。将溶液在65-70℃下搅拌2小时，冷却至60℃，以便晶体沉淀出来，得到黄色悬液。加入冰水(200mL)，将混合物在0-5℃下搅拌。溶解一次后，形成黄色悬液。将悬液在0-5℃下搅拌30分钟，过滤收集晶体，在40℃真空中干燥，得到标题化合物(3.30g，收率43.0％)，为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.40-2.57(8H，m)，3.54(2H，s)，6.04(2H，br.s，NH2)，6.29(1H，s)，7.25-7.77(9H，m).
实施例5
4-(4-哌啶甲基)苯甲酰胺的制备
Figure A0280575800451
装入参照例1所得化合物(0.919g，3.00mmol)、10％钯碳(0.192g，含约50％水的产物)和甲醇(9.2mL)，将混合物在50℃氢气氛下剧烈搅拌3小时。滤出不溶物，将残余物用甲醇(2.0mL)洗涤，在减压下浓缩，得到标题化合物(0.642g，收率98％)，为白色干燥固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.14-1.19(2H，m)，1.59-1.63(3H，m)，2.49-2.59(4H，m)，3.03-3.07(2H，m)，6.10(2H，br.s，NH2)，7.21-7.75(4H，m).
参照例2
4-(4-亚哌啶甲基)苯甲酰胺
Figure A0280575800452
装入4-氰基苄基溴(49.0g，250mmol)、亚磷酸三乙酯(45.7g，275mmol)和甲苯(49mL)，将混合物搅拌和在回流下加热3小时，同时在常压下蒸馏除去溶剂。然后，待混合物恢复至室温，在减压下浓缩，得到无色透明的油。连续加入盐酸4-哌啶酮一水合物(46.1g，300mmol)、乙醇(350ml)和氢氧化钾(颗粒，70.1g，1250mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟，在65-70℃下搅拌4小时，得到淡黄色悬液。在20-25℃下向悬液加入水(0.5L)，混合物用乙酸乙酯(2.0L)和乙酸乙酯-乙醇(17∶3，2.0L)萃取。合并所得有机层，用饱和盐水(1.0L)洗涤，在减压下浓缩。向所得残余物加入乙酸乙酯(150mL)，将混合物在0-5℃下搅拌30分钟。过滤收集晶体，干燥，得到淡黄色固体。向其中加入2-丙醇(140mL)，将混合物在室温下搅拌30分钟，进一步在0-5℃下搅拌30分钟。过滤收集晶体，干燥，得到标题化合物(17.3g，收率41.4％)，为淡黄色晶体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.32-2.48(4H，m)，2.83-2.99(4H，m)，6.00(2H，br.s，NH2)，6.29(1H，s)，7.23-7.78(4H，m).
实施例6
4-(4-哌啶甲基)苯甲酰胺的制备
Figure A0280575800461
装入参照例2所得化合物(1.93g，8.92mmol)、10％钯碳(含50％水，569mg)和四氢呋喃(39mL)，将混合物在35-40℃氢气氛下剧烈搅拌1小时。趁热滤出不溶物，将所得滤液用四氢呋喃(39mL)洗涤，在减压下浓缩，得到标题化合物(1.93g，收率98.7％)，为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.14-1.19(2H，m)，1.59-1.63(3H，m)，2.49-2.59(4H，m)，3.03-3.07(2H，m)，6.10(2H，br.s，NH2)，7.21-7.75(4H，m).
参照例3
1-甲磺酰基-4-哌啶羧酸乙酯
装入六氢异烟酸乙酯(1.0g，6.36mmol)、丙酮(5mL)和三乙胺(0.97mL，6.99mmol)，在冰冷却下搅拌。滴加甲磺酰氯(0.54mL，7.02mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。滴加水(10mL)，将混合物在室温下搅拌30分钟，在冰冷却下搅拌1小时。过滤收集晶体，用冰冷却的丙酮-水(1∶3)(2mL)和水(4mL)洗涤，在40℃真空中干燥9小时，得到标题化合物(1.31g，收率87.3％)，为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.78-1.87(2H，m)，1.97-2.02(2H，m)，2.38-2.41(1H，m)，2.76(3H，s)，2.79-2.88(2H，m)，3.61-3.67(2H，m)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz).
参照例4
1-甲磺酰基-4-哌啶羧酸
Figure A0280575800471
装入参照例3所得化合物(132.4g，563mmol)和氢氧化钠(28.4g，710mmol)/水(348mL)溶液，将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用冰冷却，滴加浓盐酸(65mL，780mmol)。将混合物在冰冷却下搅拌1小时。过滤收集晶体，用水(100mL)洗涤，在40℃真空中干燥9小时，得到标题化合物(112.7g，收率96.6％)，为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ：1.49-1.60(2H，m)，1.86-1.92(2H，m)，2.2-2.4(1H，m)，2.72-2.80(2H，m)，2.82(3H，s)，3.42-3.48(2H，m).
参照例5
1-甲磺酰基-4-哌啶碳酰氯
Figure A0280575800472
装入参照例4所得化合物(20.0g，96.5mmol)和亚硫酰氯(46.2g，388mmol)，将混合物历经1.5小时逐渐加热至50℃，在50℃下搅拌2小时。待混合物恢复至室温，滴加二异丙醚(84mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，在冰冷却下搅拌1小时。过滤收集晶体，用二异丙醚(30mL)洗涤，在室温真空中干燥7小时，得到标题化合物(20.8g，收率95.5％)，为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.88-1.96(2H，m)，2.15-2.21(2H，m)，2.78(3H，s)，2.85-2.94(3H，m)，3.64-3.69(2H，m).
参照例6
3，4-二氯-N-甲酰基苯胺
装入3，4-二氯苯胺(1000.0g，6.172mol)和甲酸(585g，12.7mol)，将混合物在90℃下搅拌1小时。在加热下滴加水(1.5L)，然后逐渐冷却混合物，以便晶体沉淀出来。将混合物在室温下搅拌30分钟，过滤收集晶体。将晶体用水(1.2L)洗涤，在40℃真空中干燥8小时，得到标题化合物(1160.8g，收率99.0％)，为淡褐色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ：7.18-7.97(3H，m)，8.32-8.85(1H，m)，10.46(1H，br.s，NH).
参照例7
盐酸3，4-二氯-N-(3-氯丙基)苯胺
Figure A0280575800482
装入参照例6所得化合物(1160g，6.104mol)、丙酮(5.8L)、碳酸钾(2.53kg，18.31mol)和1-溴-3-氯丙烷(1.81L，18.31mol)，将混合物在回流下搅拌14小时。加入水(8.7L)和乙酸乙酯(2.9L)，使混合物分配。向含水层加入乙酸乙酯(2.9L)进行萃取。合并所得有机层，用水(5.8L)和饱和盐水(5.8L)洗涤。在减压下浓缩混合物，得到褐色油性物质(1743.8g)。向该油性物质(1743.8g)加入2-丙醇(5.8L)，在室温下历经30分钟滴加浓盐酸(1089mL，12.2mol)。将混合物在60℃下搅拌1小时。冰冷却后，有晶体沉淀出来，将混合物在冰冷却下搅拌1.5小时。过滤收集晶体，用二异丙醚(580mL)洗涤，在40℃真空中干燥9小时，得到标题化合物(1509.1g，收率89.9％)，为黄褐色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ：1.91-2.00(2H，m)，3.12(2H，t，J＝6.8Hz)，3.69(2H，t，J＝6.8Hz)，6.69-7.32(3H，m).
参照例8
N-(3-氯丙基)-N-(3，4-二氯苯基)-1-甲磺酰基-4-哌啶酰胺
装入参照例7所得化合物(900.0g，3.273mol)和1-甲基-2-哌啶酮(4.5L)，将混合物在室温下搅拌，使溶解。在22-27℃水冷却下加入参照例5所得化合物(369g，1.635mol×3)，间隔30分钟。加入后，将混合物在室温下搅拌1.5小时。在冰冷却下滴加水(13.5L)，将混合物在室温下搅拌1.5小时。过滤收集晶体，用水(9L)洗涤，在50℃真空中干燥26小时，得到标题化合物(1372.7g，收率98.1％)，为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.64-1.71(2H，m)，1.80-2.02(4H，m)，2.15-2.28(1H，m)，2.54(2H，t，J＝10.9Hz)，2.70(3H，s)，3.51(2H，t，J＝6.5Hz)，3.65-3.77(4H，m)，7.00-7.52(3H，m).
参照例9
N-[3-[4-(4-氨基甲酰基苄基)-1-哌啶基]丙基]-N-(3，4-二氯苯基)-1-甲磺酰基-4-哌啶酰胺
Figure A0280575800492
装入参照例8所得化合物(1350.0g，3.156mol)、碘化钾(529.1g，3.187mol)、无水碳酸钾(1744.7g，12.624mol)、实施例4所得化合物(757.8g，3.471mol)、N，N-二甲基甲酰胺(6.75L)和乙腈(6.75L)，将混合物在80-85℃下搅拌2.5小时。待混合物恢复至室温，滴加水(27L)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后在冰冷却下搅拌1小时。过滤收集晶体，用水(13.5L)洗涤。在50℃真空中干燥后，装入乙腈(17.2L)，将混合物在回流下搅拌2小时。待混合物恢复至室温，搅拌1小时。过滤收集晶体，用乙腈(2L)洗涤。再次向湿晶体加入乙腈(14L)，将混合物在回流下搅拌2小时。待混合物恢复至室温，搅拌1小时。过滤收集晶体，用乙腈(1.1L)洗涤。在50℃真空中干燥后，加入丙酮(35.4L)和水(8.85L)，加热混合物，使溶解。逐渐冷却混合物，直至晶体开始沉淀和熟化，同时保温1.5小时。将混合物用冰冷却1.5小时。过滤收集晶体，用冰冷却的丙酮-水(1∶2)(1.8L)洗涤，在50℃真空中干燥，得到标题化合物(1221.7g，收率63.5％)，为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.22-1.26(2H，m)，1.56-1.69(7H，m)，1.78-1.91(4H，m)，2.24-2.29(3H，m)，2.56-2.58(4H，m)，2.73(3H，s)，2.79-2.82(2H，m)，3.62-3.74(4H，m)，7.00-7.74(7H，m).
参照例10
1-乙酰基-4-哌啶羧酸
将六氢异烟酸(129.2g，1.00mol)溶于水(390mL)，在冰冷却下滴加乙酸酐(153.1g，1.50mol)达10分钟(在15-18℃下滴加10分钟)。在55±5℃下搅拌2小时后，待混合物冷却至室温，在冰冷却下搅拌1小时。过滤收集所沉淀的晶体，用冷的二异丙醚洗涤(125mL×2)，在40℃减压下干燥8小时，得到标题化合物(129.1g，收率75.4％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：4.40(1H，dt，J＝13.4Hz)，3.79(1H，dt，J＝13.6Hz)，3.17(1H，dt，J＝13.9Hz)，2.87(1H，dt，J＝Hz)，2.62-2.55(3H，s)，2.01-1.94(2H，m)，1.75-1.65(2H，m)
参照例11
1-乙酰基-4-哌啶碳酰氯
向亚硫酰氯(685mL)加入参照例10所得化合物(85.6g，0.50mol)，将混合物在室温下搅拌2小时。过滤收集所沉淀的晶体，用二异丙醚洗涤(250mL×2)，在30℃减压下干燥8小时，得到标题化合物(84.4g，收率89.0％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.70-1.90(2H，m)，2.05-2.26(2H，m)，2.26(3H，s)，2.90-3.25(4H，m)，3.95-4.30(2H，br)，exchange proton in the range ofabout 3.5-4.5ppm(2H，br)
参照例12
盐酸3-氯-N-(3-氯丙基)-4-甲基苯胺
Figure A0280575800512
装入3-氯-4-甲基苯胺(10.0g，70.6mmol)、1-溴-3-氯丙烷(34.7mL，55.6g，353mmol)和三乙胺(21.4g，212mmol)。将混合物在25-28℃下搅拌24小时。加入水(50mL)和甲乙酮(25mL)进行分配。将有机层用水(50mL)洗涤两次。在冰冷却下向有机层滴加浓盐酸(35mL，5.7eq)。将混合物在室温下搅拌1小时。过滤收集晶体，用二异丙醚(10mL)洗涤，在50℃真空中干燥，得到标题化合物(14.12g，收率78.5％)，为淡黄色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ：2.11(2H，quint，J＝6.9Hz)，2.28(3H，s)，3.29(2H，t，J＝7.3Hz)，3.76(2H，t，J＝6.5Hz)，7.16-7.37(3H，m).
参照例13
1-乙酰基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(3-氯丙基)-4-哌啶酰胺
Figure A0280575800521
装入参照例12所得化合物(3.06g，12.0mmol)和N-甲基吡咯烷酮(15mL)，溶解后，每30分钟加入参照例11所得化合物(1.14g，6.00mmol)，共3次(总计1.5当量)，得到黄色悬液。将悬液在20-26℃下搅拌1小时，在10-20℃下加入水(45mL)，得到黄色溶液，然后沉淀出少量的油。加入晶种，有晶体逐渐沉淀出来。在20-26℃下搅拌2小时后，过滤收集晶体，用水(6.0mL)洗涤，干燥，得到标题化合物(3.88g，收率87.1％)，为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.61-1.77(4H，m)，1.96-2.05(5H，m)，2.33-2.44(5H，m)，2.84-2.90(1H，m)，3.51-3.56(2H，t)，3.74-3.80(3H，m)，4.49-4.54(1H，d)，6.96-7.33(3H，m).
参照例14
1-乙酰基-N-[3-[4-(4-氨基甲酰基苄基)-1-哌啶基]丙基]-N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-哌啶酰胺
装入参照例13所得化合物(1.11g，3.00mmol)、实施例5所得化合物(0.720g，3.30mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(5.5mL)和乙腈(5.5mL)，向其中连续加入碳酸钾(1.66g，12.0mmol)和碘化钾(0.598g，3.60mmol)，得到白色悬液。将悬液在70-75℃下搅拌2小时，在20-25℃下滴加水(22mL)。将混合物用乙酸乙酯萃取(11mL×2)，用盐水(饱和盐水3mL+水8mL)洗涤，然后将溶剂用乙腈(11mL)代替，以便沉淀出晶体。将混合物在20-25℃下搅拌1小时，在0-5℃下搅拌1小时，然后过滤收集晶体，用乙腈洗涤(1mL×2)，干燥，得到标题化合物(1.00g，收率60.3％)，为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.23-1.28(2H，m)，1.55-1.89(11H，m)，2.04(3H，s)，2.23-2.42(7H，m)，2.55-2.58(2H，m)，2.80-2.84(3H，m)，3.61-3.67(2H，t)，3.73-3.78(1H，m)，4.47-4.53(1H，m)，6.00(2H，br.s，NH2)，6.94-7.74(7H，m).
实施例7
4-(4-亚哌啶甲基)苯甲酰胺的制备
Figure A0280575800531
装入实施例2所得化合物(0.50g，1.84mmol)、1-苄基-4-哌啶酮(418mg，2.21mmol，1.2eq)和N，N-二甲基甲酰胺(3.5mL)，将混合物在冰冷却下搅拌。加入叔丁醇钾(455mg，4.06mmol，2.2eq)，将混合物在室温下搅拌4小时。在冰冷却下滴加水(10mL)，将混合物搅拌1小时。过滤收集晶体，用水(3mL)洗涤，在50℃真空中干燥，得到标题化合物(453mg，收率79.9％)，为浅黄色晶体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.40-2.57(8H，m)，3.54(2H，s)，6.04(2H，br.s，NH2)，6.29(1H，s)，7.25-7.77(9H，m).
参照例15
1-乙酰基-4-哌啶羧酸
Figure A0280575800532
在室温下装入六氢异烟酸(10.0g，0.078mol)和乙酸乙酯(30.0mL)。历经约10分钟滴加乙酸酐(11.9g，1.50eq)，同时保持温度不超过20℃。在55±5℃下搅拌2小时后，待混合物历经1小时冷却至室温，用冰冷却，在不高于10℃下搅拌1小时。过滤收集所沉淀的晶体，用二异丙醚洗涤(10mL×2)，在50℃真空中干燥，得到标题化合物(11.9g，收率89.8％)，为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ：1.32-1.51(2H，m)，1.76-1.84(2H，m)，1.98(3H，s)，2.43-2.50(1H，m)，2.65-2.68(1H，m)，3.04-3.12(1H，m)，3.71-3.75(1H，m)，4.16-4.20(1H，m).
实施例8
1-乙酰基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(3-氯丙基)-4-哌啶酰胺的制备
Figure A0280575800541
装入参照例10所得化合物(863g，5.04mol，1.2eq)和N-甲基吡咯烷酮(6.4L)，将混合物在室温下搅拌，使溶解。在冰冷却下(内部温度4-12℃)滴加亚硫酰氯(600g，5.04mol，1.2eq)，将混合物在冰冷却下搅拌1小时。向其中加入参照例12所得化合物(1069g，4.20mol)，将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水(12.8L)中。加入晶种，将混合物在室温下搅拌。沉淀出晶体后，滴加水(6.4L)，将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在冰冷却下搅拌2小时。过滤收集晶体，用水(5L)洗涤，在50℃真空中干燥，得到标题化合物(1350g，收率86.6％)，为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.61-1.80(4H，m)，1.96-2.03(2H，m)，2.05(3H，s)，2.33-2.39(2H，m)，2.43(3H，s)，3.53(2H，t，J＝6.6Hz)，3.75-3.80(3H，m)，4.49-4.53(1H，m)，6.96-7.33(3H，m).
实施例9
1-乙酰基-N-[3-[4-(4-氨基甲酰基苄基)-1-哌啶基]丙基]-N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-哌啶酰胺的制备
Figure A0280575800542
装入实施例8所得化合物(1237.0g，3.332mol)、碘化钾(608.3g，3.665mol，1.1eq)、无水碳酸钾(1381.4g，9.995mol，3.0eq)、实施例4所得化合物(800.0g，3.665mol，1.1eq)和乙腈(12.37L)，将混合物在回流(81-82℃)下搅拌4小时。待混合物恢复至室温，加入到冷水(24.74L)中，向其中加入乙酸乙酯(12.37L)进行分配。有机层用10％氯化钠水溶液(24.74L)洗涤。在不高于20℃下向有机层加入硫酸镁，搅拌10分钟后，滤出。在减压下浓缩有机层，向浓缩后的残余物加入乙腈(1.24L)。加热混合物使溶解。将混合物冷却至室温，加入晶种。加入叔丁基甲基醚(3.50L)，将混合物在室温下搅拌过夜。因为晶体不沉淀，滴加叔丁基甲基醚(1.00L)，将混合物在室温下搅拌过夜。确认沉淀后，加入叔丁基甲基醚(6.50L)，将混合物用冰冷却，在不高于10℃下熟化1.5小时。过滤收集晶体，用乙腈-叔丁基甲基醚(0.1∶1.9)(2.47L)洗涤。将所得晶体悬浮在纯水(12.37L)中，将悬液在室温下搅拌1小时。过滤收集晶体，用纯水(3.71L)洗涤，在50℃真空中干燥，得到标题化合物，为浅黄色晶体(1216g，收率66.2％)。
装入所得浅黄色晶体(1196.0g，2.162mol)、丙酮(2.99L，2.5v/w)和纯水(5.98L，5.0v/w)。将混合物加热至60℃，使溶解。待混合物恢复至室温，加入晶种，将混合物搅拌过夜。确认沉淀后，加入水(5.980L，5.0v/w)，将混合物在室温下搅拌1小时，在冰冷却下搅拌1小时。过滤收集晶体，用水(2.00L)洗涤，在50℃真空中干燥，得到标题化合物，为白色晶体(1146.5g，回收率95.9％)。装入所得白色晶体(1076.0g)、乙醇(1.00L)和乙酸乙酯(2.00mL)，加热混合物，使溶解。确认溶解后，将混合物过滤除尘，用乙醇(76mL)和乙酸乙酯(152mL)洗涤。升高温度，在回流下确认溶解。连续加入叔丁基甲基醚(2.15L)和晶种(0.5g)，在回流下加热1小时后，逐渐冷却混合物，在室温下搅拌过夜。确认沉淀后，滴加叔丁基甲基醚(4.30L)，将混合物在室温下搅拌1小时，在冰冷却下搅拌1小时。过滤收集晶体，用叔丁基甲基醚(2.15L)洗涤，在50℃真空中干燥，得到标题化合物(1007g，回收率93.6％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.19-1.27(2H，m)，1.56-2.00(11H，m)，2.04(3H，s)，2.24-2.39(4H，m)，2.42(3H，s)，2.55-2.57(2H，m)，2.80-2.88(3H，m)，3.61-3.78(3H，m)，4.48-4.52(1H，m)，6.94-7.74(7H，m).
实施例10
1-乙酰基-N-[3-[4-(4-氨基甲酰基苄基)-1-哌啶基]丙基]-N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-哌啶酰胺的制备
Figure A0280575800561
装入实施例8所得化合物(7.43g，20.0mmol)、实施例4所得化合物(4.80g，22.0mmol)、无水碳酸钾(8.29g，60.0mmol)、碘化钾(3.65g，22.0mmol)和乙腈(74mL)，将混合物在回流下加热4小时。待混合物恢复至室温，倒入水(150mL)中，用乙酸乙酯(74mL)萃取。将有机层用10％盐水(150mL)洗涤，加入硫酸镁(7.4g)，将混合物搅拌10分钟。滤出不溶物，将滤液用乙酸乙酯(7.4mL)洗涤，在减压下浓缩，直至滤液变为约15mL。加入乙腈(7.4mL)、二异丙醚(22mL)和晶种，将混合物在室温下搅拌过夜，以便沉淀。加入二异丙醚(22mL)，将混合物在室温下搅拌30分钟，在0-10℃下搅拌1小时。然后过滤收集晶体，用乙腈-二异丙醚(1∶3混合物，14mL)洗涤。在搅拌下将所得晶体悬浮在水(74mL)中，过滤收集，用水(15mL)洗涤，在50℃真空中干燥，得到标题化合物，为淡褐色晶体(7.4g，收率66.9％)。
向所得淡褐色晶体(7.4g)加入丙酮(18.5mL)和水(37.0mL)，加热使混合物溶解。在20-30℃下加入晶种，将混合物在室温下搅拌过夜，以便沉淀。加入水(37.0mL)，有油性物质漂浮，在室温下搅拌1.5小时，发生结晶。将混合物在室温下搅拌1小时，在0-10℃下搅拌1小时。过滤收集晶体，用水(15mL)洗涤，在50℃真空中干燥，得到标题化合物，为浅褐色晶体(6.86g，回收率92.7％)。
装入所得浅褐色晶体(10.0g)、乙醇(10.0mL)和乙酸乙酯(10.0mL)，加热混合物使溶解(约70℃)。确认溶解后，逐渐冷却混合物。在约60℃下连续加入二异丙醚(10.0mL)和晶种，将混合物在约50℃下搅拌过夜。确认沉淀后，历经30分钟滴加二异丙醚(40.0mL)，将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在冰冷却下搅拌1小时，过滤收集晶体，用二异丙醚(10.0mL)与乙酸乙酯(2.0mL)的混合物洗涤，在50℃真空中干燥，得到标题化合物(8.54g，回收率85.4％)，为几乎白色的晶体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.19-1.27(2H，m)，1.56-2.00(11H，m)，2.04(3H，s)，2.24-2.39(4H，m)，2.42(3H，s)，2.55-2.57(2H，m)，2.80-2.88(3H，m)，3.61-3.78(3H，m)，4.48-4.52(1H，m)，6.94-7.74(7H，m).
实施例11
1-乙酰基-N-[3-[4-(4-氨基甲酰基苄基)-1-哌啶基]丙基]-N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-哌啶酰胺的制备
装入实施例8所得化合物(18.6g，50.0mmol)、实施例4所得化合物(12.0g，55.0mmol)、无水碳酸钾(20.7g，150mmol)、碘化钾(9.13g，55.0mmol)和乙腈(186mL)，将混合物在回流下加热5小时。待混合物恢复至室温，倒入水(372mL)中，用乙酸乙酯(186mL)萃取。有机层用10％盐水(372mL)洗涤。加入硫酸镁(18.6g)，将混合物搅拌10分钟。滤出不溶物，将滤液用乙酸乙酯(18.6mL)洗涤，在减压下浓缩，直至滤液变为约37mL。加入乙腈(18.3mL)、庚烷(18.0mL)、乙酸乙酯(18.6mL)和晶种，将混合物在室温下搅拌1小时，以便沉淀。加入庚烷(28.0mL)和乙酸乙酯(28.0mL)，将混合物在室温下搅拌过夜，在0-5℃下搅拌1小时。过滤收集晶体，用乙酸乙酯-庚烷(1∶2混合物，18.6mL)洗涤。在搅拌下将所得晶体悬浮在水(186mL)中，过滤收集，用水(18.6mL)洗涤，在50℃真空中干燥，得到标题化合物，为几乎白色的晶体(17.2g，收率62.2％)。
向所得几乎白色的晶体(16.2g)加入丙酮(40.5mL)和水(81.0mL)，将加热混合物使溶解。在20-30℃下加入晶种，将混合物在室温下搅拌过夜，以便沉淀。加入水(81.0mL)，将混合物在室温下搅拌2小时，在0-5℃下搅拌1小时。过滤收集晶体，用水(16mL)洗涤，在50℃真空中干燥，得到标题化合物，为几乎白色的晶体(15.4g，回收率95.1％)。
向所得几乎白色的晶体(15.0g)加入乙醇(12.0mL)和乙酸乙酯(12.0mL)，加热混合物使溶解，趁热过滤，用乙醇-乙酸乙酯(1∶1混合物，6.0mL)洗涤。在40-50℃下加入庚烷(15.0mL)和晶种，将混合物在40-50℃下搅拌17小时。逐渐冷却混合物，在室温下搅拌1小时。历经30分钟滴加庚烷(60.0mL)。将混合物在室温下搅拌3小时，在0-5℃下搅拌1小时。过滤收集晶体，用庚烷-乙酸乙酯(5∶1混合物，18.0mL)洗涤，在50℃真空中干燥，得到标题化合物(13.9g，回收率92.7％)，为几乎白色的晶体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.19-1.27(2H，m)，1.56-2.00(11H，m)，2.04(3H，s)，2.24-2.39(4H，m)，2.42(3H，s)，2.55-2.57(2H，m)，2.80-2.88(3H，m)，3.61-3.78(3H，m)，4.48-4.52(1H，m)，6.94-7.74(7H，m).
工业实用性
按照本发明的方法，能够通过简短的步骤方便地生产苄基哌啶化合物，它们可用作药物、农业化学品等的合成原料。
本申请是基于在日本提交的专利申请No.2001-010354的，其内容引用在此作为参考。

Claims (16)

1.由下式代表的化合物或其盐的制备方法：
其中
R1是氢原子或氨基保护基团，和
R2是氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的烷氧基或可选具有取代基的杂环基，
该方法包含使由下式代表的化合物或其盐：
Figure A0280575800022
其中R3是低级烷基，R2定义同上，
与由下式代表的化合物或其盐反应：
Figure A0280575800023
其中R1定义同上。
2.由下式代表的化合物或其盐的制备方法：
Figure A0280575800024
其中
R2是氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的烷氧基或可选具有取代基的杂环基，和
R3是低级烷基，
该方法包含使由下式代表的化合物或其盐：
Figure A0280575800031
其中X1是卤原子，R2定义同上，
与由下式代表的三烷基亚磷酸酯反应：
(R3O)3P                 (V)
其中R3定义同上。
3.由下式代表的化合物或其盐的制备方法：
其中
R1是氢原子或氨基保护基团，和
R2是氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的烷氧基或可选具有取代基的杂环基，
该方法包含：
使由下式代表的化合物或其盐：
其中X1是卤原子，R2定义同上，
与由下式代表的三烷基亚磷酸酯反应：
(R3O)3P                 (V)
其中R3是低级烷基，
随后与由下式代表的化合物或其盐反应：
Figure A0280575800034
其中R1定义同上。
4.权利要求3的方法，其中使由式(IV)代表的化合物或其盐与由式(V)代表的三烷基亚磷酸酯反应，得到由下式代表的化合物或其盐：
Figure A0280575800041
其中
R2是氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的烷氧基或可选具有取代基的杂环基，和
R3是低级烷基。
5.由下式代表的化合物或其盐的制备方法：
Figure A0280575800042
其中
R2是氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的烷氧基或可选具有取代基的杂环基，
该方法包含：
使由下式代表的化合物：
Figure A0280575800043
其中X1是卤原子，X2是离去基团，
与由下式代表的化合物或其盐反应：
    R2NH2            (VII)
其中R2定义同上，
得到由下式代表的化合物或其盐：
Figure A0280575800044
其中R2和X1定义同上；
使由式(IV)代表的化合物或其盐与由下式代表的三烷基亚磷酸酯反应：
(R3O)3P                    (V)
其中R3是低级烷基；
随后与由下式代表的化合物或其盐反应：
其中R1是氢原子或氨基保护基团，
得到由下式代表的化合物或其盐：
其中R1和R2定义同上；
还原并随后在必要时去保护由式(III)代表的化合物或其盐。
6.权利要求5的方法，该方法包含：
使由下式代表的化合物：
其中X1和X2′各自是卤原子，
与由下式代表的化合物或其盐反应：
R2NH2             (VII)
其中R2是氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的烷氧基或可选具有取代基的杂环基，
得到由下式代表的化合物或其盐：
其中R2和X1定义同上；
使由式(IV)代表的化合物或其盐与由下式代表的三烷基亚磷酸酯反应：
(R3O)3P                   (V)
其中R3是低级烷基，
得到由下式代表的化合物或其盐：
其中R2和R3定义同上；
使由式(I)代表的化合物或其盐与由下式代表的化合物或其盐反应：
其中R1是氢原子或氨基保护基团，
得到由下式代表的化合物或其盐：
Figure A0280575800063
其中R1和R2定义同上；
还原并随后在必要时去保护由式(III)代表的化合物或其盐。
7.由下式代表的化合物或其盐的制备方法：
其中
G1是一条键、CO或SO2，
R2是氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的烷氧基或可选具有取代基的杂环基，
R4是氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的杂环基、可选具有取代基的烷氧基、可选具有取代基的芳氧基或可选具有取代基的氨基，
R5是可选具有取代基的环烃基或可选具有取代基的杂环基，
该方法包含：
使由下式代表的化合物：
Figure A0280575800071
其中X1是卤原子，X2是离去基团，
与由下式代表的化合物或其盐反应：
R2NH2             (VII)
其中R2定义同上，
得到由下式代表的化合物或其盐：
Figure A0280575800072
其中R2和X1定义同上；
使由式(IV)代表的化合物或其盐与由下式代表的三烷基亚磷酸酯反应：
(R3O)3P               (V)
其中R3是低级烷基；
随后与由下式代表的化合物或其盐反应：
Figure A0280575800073
其中R1是氢原子或氨基保护基团，
得到由下式代表的化合物或其盐：
其中R1和R2定义同上；
还原并随后在必要时去保护由式(III)代表的化合物或其盐，得到由下式代表的化合物或其盐：
其中R2定义同上；
使由式(VIII′)代表的化合物或其盐与由下式代表的化合物或其盐反应：
Figure A0280575800081
其中X3是离去基团，G1、R4和R5定义同上。
8.权利要求2至7中任一项的方法，其中使由式(IV)代表的化合物或其盐与由式(V)代表的化合物在碱金属碘化物的存在下反应。
9.权利要求8的反应，其中该碱金属碘化物是碘化钾。
10.权利要求1、3、4、5、6或7的方法，其中使由式(II)代表的化合物或其盐在碱的存在下反应。
11.权利要求10的反应，其中该碱是碱金属的叔丁醇化物。
12.权利要求11的反应，其中该碱是叔丁醇钾。
13.由下式代表的化合物或其盐的制备方法：
其中
G1是一条键、CO或SO2，
X3是离去基团，
R4是氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的杂环基、可选具有取代基的烷氧基、可选具有取代基的芳氧基或可选具有取代基的氨基，
R5是可选具有取代基的环烃基或可选具有取代基的杂环基，
该方法包含使由下式代表的化合物或其盐：
Figure A0280575800083
其中X3和R5定义同上，
与由下式代表的化合物或其盐反应：
其中G1和R4定义同上。
14.由下式代表的化合物或其盐的制备方法：
Figure A0280575800092
其中
G1是一条键、CO或SO2，
R2是氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的烷氧基或可选具有取代基的杂环基，
R4是氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的杂环基、可选具有取代基的烷氧基、可选具有取代基的芳氧基或可选具有取代基的氨基，
R5是可选具有取代基的环烃基或可选具有取代基的杂环基，
该方法包含使由下式代表的化合物或其盐：
其中X3是离去基团，R5定义同上，
与由下式代表的化合物或其盐反应：
其中G1和R4定义同上，
得到由下式代表的化合物或其盐：
Figure A0280575800095
其中G1、X3、R4和R5定义同上，
使由式(IX)代表的化合物或其盐与由下式代表的化合物或其盐反应：
其中R2定义同上。
15.权利要求14的方法，其中R2是氢原子，R4是甲基，R5是具有1或2个取代基的苯基，取代基选自由卤原子和甲基组成的组，G1是羰基，X3是氯原子。
16.由下式代表的化合物：
Figure A0280575800102
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