CN101796042B - 新型化合物951: 作为crth2调节剂的联苯氧基丙酸和中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及酰胺化合物，其用作治疗呼吸系统病症如哮喘、鼻炎和COPD的药物。

Description

新型化合物951: 作为CRTH2调节剂的联苯氧基丙酸和中间体
技术领域
本发明涉及一些苯氧基乙酸及其盐和溶剂化物，其可用作用于治疗呼吸系统疾病的药物化合物、包含所述药物化合物的药物组合物和制备它们的方法。本发明还公开了晶型(crystalline forms)。
背景技术
WO2004/089885和WO2006/021759披露了一系列化合物，包括对CRTh2受体具有活性的酰胺基化合物，预期这些化合物可用于治疗各种呼吸系统疾病，包括哮喘和COPD。
发明内容
现在已经发现，上述申请中没有公开的联芳基酰胺对CRTh2受体具有活性，并显示出特别有利的生物学性质。本发明的化合物结合了下列优点：CRTh2效力高，有用的半衰期长，以及当在人肝细胞中进行测量时代谢周转率低。
因此，在第一方面，本发明提供了式(I)化合物：
Figure GPA00001042947800011
为(2S)-2-({3′-氯-4′-[(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)羰基]-5-氟联苯-2-基}氧基)丙酸和(2R)-2-({3′-氯-4′-[(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)羰基]-5-氟联苯-2-基}氧基)丙酸的混合物，或其溶剂化物、或其可药用盐、或其可药用盐的溶剂化物。
在本发明的一个实施方式中，化合物(I)基本上呈(S)对映异构体的形式。在本发明的一个实施方式中化合物(I)以至少90％(S)对映异构体的形式存在，在另一个实施方式中以至少95％(S)对映异构体的形式存在，在另一个实施方式中以至少99％(S)对映异构体的形式存在。
因此，本发明的另一个实施方式包括式(I)化合物：
Figure GPA00001042947800021
或其溶剂化物、或其可药用盐或其可药用盐的溶剂化物。
如上所示，式(I)化合物能以其他立体异构体的形式存在。因此，包括互变异构体及其混合物的其他异构体也形成了本发明的一个方面。可以理解的是，式(I)化合物的其他异构体，尤其为(2R)-2-({3′-氯-4′-[(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)羰基]-5-氟联苯-2-基}氧基)丙酸预期会展现出CRTh2活性，(R)和(S)异构体的混合物也如此。
上述式(I)化合物可以转化成溶剂化物、可药用盐或盐的溶剂化物。在本发明的一个实施方式中，化合物呈碱加成盐的形式。碱加成盐包括由包括无机碱和有机碱的可药用非毒性碱制备得到的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于：铝盐、钙盐、锂盐、钾盐、镁盐、钠盐、锌盐和其他金属盐。衍生自可药用非毒性碱的盐包括但不限于下列的盐：伯胺、仲胺、叔胺，经取代的胺包括天然存在的经取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、苄星青霉素、咖啡因、胆碱、氯普鲁卡因、环普鲁卡因(cycloprocaine)、N’N’-二苄基乙二胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基-氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、葡甲胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、叔丁胺(2-甲基丙烷-2-胺)、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇、乙醇胺等等，以及非毒性铵和季铵，阳离子包括但不限于铵、四甲铵、四乙铵。
在本发明的一个实施方式中，式(I)化合物为2-甲基丙烷-2-胺盐的形式。溶剂化物，包括水合物，形成了本发明的另一方面，盐的水合物如2-甲基丙烷-2-胺盐的水合物也如此。
本发明化合物能够根据下文实施例中给出的方法制备。或者，可以将化合物制备成对映异构体的混合物，然后可以使用本领域中已知的技术分离并纯化混合物得到纯的或基本上纯的(S)异构体，例如使用色谱法。作为另一种选择，中间体化合物的异构体，例如化合物(1f)，可以在脱酯化之前分离。如本文实施例中定义的式(1a)、(1c)、(1d)和(1f)的中间体化合物是新的，并且每一种都形成了本发明的实施方式。在另一个方面，本发明提供了制备式(I)化合物的方法，该方法包括：
使式(1d)化合物：
Figure GPA00001042947800031
与式(1e)化合物：
反应，式(1e)中，R为酯形成基团(ester forming group)，接着对所得衍生物进行脱酯化以及任选地形成可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物。酯形成基团R通常为C1-6烷基，优选为甲基。反应在升高的温度下于合适的溶剂中合适地进行，在一个实施方式中使用本文实施例中指定的条件。
式(I)化合物及其盐/溶剂化物的晶型形成了本发明的另一个方面。本发明的一个实施方式涉及游离酸形式的式(I)化合物的晶型，以及如本文的定义和示例为2-甲基丙烷-2-胺盐的式(I)化合物的晶型。
本发明的化合物或其可药用盐/溶剂化物以及如本文所定义的晶型可用于治疗以下疾病：
1.呼吸道：气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性(包括阿司匹林和NSAID诱发的)哮喘和粉尘诱发性哮喘，间歇性哮喘和持续性哮喘，及各种严重度的哮喘，及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性(perennial)过敏性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；
2.骨和关节：与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关节炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎及腰背痛和颈部疼痛；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still’s disease)；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病和骨疾病，例如结核病，包括波特病(Potts’disease)和蓬塞综合征(Poncet’s syndrome)；晶体诱发的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸钙沉积病和钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑膜炎症；贝切特病(Behcet’s disease)；原发性和继发性斯耶格伦综合征(sjogren’s syndrome)；全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病和未分化结缔组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括分布在任何关节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身性并发症；血管炎(vasculitis)，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu’s arteritis)、丘-施综合征(Churg-Strauss syndrome)、结节性多动脉炎、显微镜性多动脉炎和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wells syndrome)和家族性爱尔兰热(FamilialHibemian Fever)、菊池病(Kikuchi disease)；药物诱发性关节痛、腱炎和肌病；
3.由损伤(例如运动损伤)或疾病引起的疼痛和结缔组织再造的肌肉骨骼疾病：关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病)、其它关节疾病(例如椎间盘变性或颞下颌关节变性)、骨再造疾病(例如骨质疏松、佩吉特病(Paget’s disease)或骨坏死)、多软骨炎、硬皮病、混合性结缔组织病、脊椎关节病或牙周病(例如牙周炎)；
4.皮肤：牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑秃、男性型脱发、斯威特综合征(Sweet’ssyndrome)、韦-克综合征(Weber-Christian syndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；
5.眼：睑炎；结膜炎，包括常年性过敏性结膜炎或春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；
6.胃肠道：舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多、克罗恩病(Crohn’s disease)、结肠炎包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、肠应激综合征，以及具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；
7.腹部：肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和硬化；胆囊炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；
8.生殖泌尿系统：肾炎，包括间质性肾炎和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner’s ulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩伦涅病(Peyronie’s disease)；勃起机能障碍(男性和女性)；
9.同种异体移植物排斥：在例如肾脏、心脏、肝脏、肺脏、骨髓、皮肤或角膜移植后或在输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；
10.CNS：阿耳茨海默病(Alzheimer’s disease)和其它痴呆疾病包括CJD和nvCJD；淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性疼痛，无论是中枢源性的还是外周源性的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、由癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征包括糖尿病性、疱疹后和HIV相关的神经病；神经性肉样瘤病；恶性、感染性或自身免疫性过程的中枢和外周神经系统并发症；
11.其它自身免疫性和变态反应性疾病，包括桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、阿狄森病(Addison’sdisease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征；
12.其它带有炎性或免疫性组成的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、塞扎里综合征(Sezary syndrome)和瘤外综合征；
13.心血管：影响冠脉和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周静脉的疾病，包括静脉炎和血栓形成包括深静脉血栓形成及静脉曲张的并发症；
14.肿瘤：对一般癌症的治疗，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生系统(例如何杰金(Hodgkin’s)和非何杰金淋巴瘤)的恶性肿瘤；包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗；和
15.胃肠道：腹部疾病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增生、克罗恩病、溃疡性结肠炎、显微镜性结肠炎、不确定性结肠炎、肠应激病、肠应激综合征、非炎性腹泻、具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎和湿疹)。
16.与PGD2或其代谢物水平升高相关的疾病。
因而，本发明提供上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物，其用于治疗。
优选地，本发明的化合物用于治疗其中趋化因子(chemokine)受体属于CRTh2受体亚家族的疾病。
可用本发明化合物治疗的具体病况为哮喘、鼻炎、COPD和其中PGD2或其代谢物水平升高的其它疾病。优选的是，将本发明的化合物用于治疗哮喘、鼻炎或COPD。
在另一个方面，本发明提供上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物在制备用于治疗的药物中的用途。
在另一个方面，本发明提供上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物在制备与用于治疗哮喘、鼻炎或COPD的药物(诸如吸入和口服的甾类、吸入的β2受体激动剂和口服的白三烯受体拮抗剂)联用而用于治疗的药物中的用途。
本发明还涉及联合治疗，其中本发明的化合物或其可药用盐或包括本发明化合物的药物组合物或制剂与另一种治疗剂或多种治疗剂同时或先后给予，或与另一种治疗剂或多种治疗剂一起作为组合制剂来给予，用于治疗所列病症中的一种或多种。
具体地，为了治疗炎症疾病，诸如(但不限于)类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣和炎性肠病，可将本发明的化合物与以下所列出的药物组合：
非甾类抗炎药(在下文中为NSAID)，包括无论局部应用还是全身应用的非选择性环氧化酶COX-1/COX-2抑制剂(例如吡罗昔康；双氯芬酸；丙酸类，例如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸类，例如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone)；吡唑酮类，例如保泰松；水杨酸盐(酯)，例如阿司匹林)；选择性COX-2抑制剂(例如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、鲁马考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；抑制环氧化酶的一氧化氮供体(CINODs)；糖皮质激素(无论通过局部、口服、肌内、静脉内途径还是通过关节内途径来给药)；甲氨蝶呤；来氟米特；羟氯喹；d-青霉胺；金诺芬或其它非经肠或口服金制剂；镇痛药；双醋瑞因(diacerein)；关节内治疗剂，例如透明质酸衍生物；和营养补剂，例如氨基葡萄糖。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：细胞因子或细胞因子功能的激动剂或拮抗剂(包括作用于细胞因子信号传导路径的药物，例如SOCS系统的调节剂)，包括α-、β-和γ-干扰素；I型胰岛素样生长因子(IGF-1)；白介素(IL)，包括IL1至17和白介素拮抗剂或抑制剂(例如阿那白滞素)；α肿瘤坏死因子(TNF-α)抑制剂，例如抗TNF单克隆抗体(例如英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)和CDP-870)和TNF受体拮抗剂(包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量药物(例如己酮可可碱(pentoxyfylline)))。
另外，本发明涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：靶向于B淋巴细胞的单克隆抗体(例如CD20(利妥昔单抗(rituximab))、MRA-aIL16R)和靶向于T淋巴细胞的单克隆抗体(CTLA4-Ig、HuMaxI1-15)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：趋化因子受体功能调节剂，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)的拮抗剂；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)的拮抗剂；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：基质金属蛋白酶(MMPs)即溶基质蛋白酶(stromelysin)、胶原酶和明胶酶及蛋白聚糖酶(aggrecanase)(尤其是胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、溶基质蛋白酶-1(MMP-3)、溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)及MMP-9和MMP-12)的抑制剂，包括药物，例如多西环素。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：白三烯生物合成抑制剂、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如齐留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃，例如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物，例如L-739，010；2-氰基喹啉化合物，例如L-746，530；或吲哚或喹啉化合物，例如MK-591、MK-886和BAY×1005。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：白三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受体拮抗剂，选自吩噻嗪-3-基化合物，例如L-651，392；脒基化合物，例如CGS-25019c；苯并噁胺(benzoxalamine)，例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamide)，例如BIIL 284/260；和化合物，例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAY×7195。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，例如甲基黄嘌呤(methylxanthanine)，包括茶碱和氨茶碱；选择性PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂、同工型PDE4D抑制剂或PDE5抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：组胺1型受体拮抗剂，例如西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮
Figure GPA00001042947800091
斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、异丙嗪、赛克力嗪(cyclizine)或咪唑斯汀；口服、局部或非经肠给药。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或胃保护性组胺2型受体拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：组胺4型受体拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：α1/α2肾上腺素受体激动剂、血管收缩药、拟交感神经药，例如丙己君(propylhexedrine)、苯福林、苯丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸羟甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸木甲唑啉、盐酸曲马唑啉或盐酸乙基去甲肾上腺素。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：抗胆碱能药，包括毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂，例如阿托品、东茛菪碱、格隆铵(glycopyrrrolate)、异丙托溴铵(ipratropium bromide)、噻托溴铵(tiotropium bromide)、氧托溴铵(oxitropium bromide)、哌仑西平(pirenzepine)或替仑西平(telenzepine)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：β肾上腺素受体(包括β受体亚型1-4)激动剂，诸如异丙肾上腺素、沙丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、奥西那林、甲磺酸比托特罗或吡布特罗或它们的手性对映异构体。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：色原酮，例如色甘酸钠或奈多罗米钠。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：糖皮质激素，例如氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：调节核激素受体(例如PPARs)的药物。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：免疫球蛋白(Ig)或Ig制品；或调节Ig功能的拮抗剂或抗体，例如抗IgE(例如奥马珠单抗(omalizumab))。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：另一种全身或局部应用的抗炎药，例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、类维生素A、地蒽酚(dithranol)或卡泊三醇(calcipotriol)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：氨基水杨酸盐(酯)和磺胺吡啶(例如柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、巴柳氮和奥沙拉嗪)的组合；和免疫调节药，例如硫代嘌呤和皮质类固醇(例如布地奈德)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：抗菌药，例如青霉素衍生物、四环素、大环内酯、β-内酰胺、氟喹诺酮、甲硝唑、吸入性氨基糖苷；抗病毒药，包括阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、扎那米韦(zanamavir)和特敏服(oseltamavir)；蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦；核苷逆转录酶抑制剂，例如去羟肌苷、拉米夫定、司他夫定(stavudine)、扎西他宾或齐多夫定；或非核苷逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平(nevirapine)或依法韦仑(efavirenz)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：心血管药，例如钙通道阻断剂、β-肾上腺素受体阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素2受体拮抗剂；降脂药，例如他汀类(statin)或贝特类；血细胞形态学调节剂，例如配妥西菲林(pentoxyfylline)；溶栓药或抗凝药，例如血小板聚集抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：CNS药，例如抗抑郁药(例如舍曲林)、抗帕金森药(例如丙炔苯丙胺、L-多巴、罗匹尼罗、普拉克索、MAOB抑制剂(例如司来吉兰和雷沙吉兰)、comP抑制剂(例如托卡朋(tasmar))、A-2抑制剂、多巴胺重摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、尼古丁激动剂、多巴胺激动剂或神经元一氧化氮合酶抑制剂)或抗阿耳茨海默药(例如多奈哌齐(donepezil)、利伐斯的明、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或美曲磷酯)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：用于治疗急性或慢性疼痛的药物，例如在中枢或外周发挥作用的止痛药(例如阿片样物质或其衍生物)、卡马西平、苯妥英、丙戊酸钠、阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁药、对乙酰氨基酚或非甾类抗炎药。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：非经肠或局部应用的(包括吸入的)局麻药，例如利诺卡因或其衍生物。
本发明的化合物或其可药用盐也可与以下物质联用：抗骨质疏松药，包括激素药物(例如雷洛昔芬(raloxifene))或二膦酸盐(例如阿伦膦酸盐(alendronate))。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：(i)类胰蛋白酶(tryptase)抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转化酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)激酶抑制剂，例如酪氨酸激酶(例如Btk、Itk、Jak3或MAP)抑制剂(例如吉非替尼(gefitinib)或甲磺酸伊马替尼(imatinib))、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如MAP激酶(例如p38，JNK，蛋白激酶A、B或C，或IKK)抑制剂)或在细胞周期调节中牵涉的激酶(例如细胞周期蛋白依赖性激酶)的抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽B1受体或激肽B2受体拮抗剂；(x)抗痛风药，例如秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别嘌醇；(xii)排尿酸药，例如丙磺舒、磺吡酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFβ)；(xv)血小板源性生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本的成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicin cream)；(xix)速激肽NK1受体或速激肽NK3受体拮抗剂，例如NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或D-4418；(xx)弹性酶抑制剂，例如UT-77或ZD-0892；(xxi)TNF-α转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导的一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂；(xxiii)P38的抑制剂；(xxiv)调节Toll样受体(TLR)功能的药物；(xxv)调节嘌呤能受体活性的药物，例如P2X7；或(xxvi)转录因子活化抑制剂，例如NFkB、API或STATS。
也可将本发明的化合物或其可药用盐与现有的治疗药物联用，用于治疗癌症，合适的药物例如包括：
(i)在医用肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药或其组合，例如烷基化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安或亚硝基脲)；抗代谢剂(例如抗叶酸剂，例如氟嘧啶样5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨或紫杉醇)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，例如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、更生霉素或光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱，例如长春新碱、长春碱、长春地辛或长春瑞滨；或紫杉烷，例如泰素(taxol)或泰索帝(taxotere))；或拓扑同工酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷、替尼泊苷、安沙可林、托泊替康或喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制药，例如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene)；雌激素受体下调剂(例如氟维司群)；抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特或乙酸环丙孕酮)；LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸甲地孕酮)；芳构酶(aromatase)抑制剂(例如为阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)；或5α-还原酶抑制剂(例如非那雄胺)；
(iii)抑制癌细胞侵入的药物(例如金属蛋白酶抑制剂(例如马立马司他)或尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如：生长因子抗体(例如抗erb b2抗体曲妥单抗或抗erb b1抗体西妥昔单抗[C225])；法尼基转移酶抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼(erlotinib))或6-丙烯酰氨基N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))；血小板源性生长因子家族抑制剂；或肝细胞生长因子家族抑制剂；
(v)抗血管生成药，例如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成药(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗、在WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856或WO 98/13354中披露的化合物)；或通过另一种机制发挥作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂或血管生长抑素)；
(vi)血管损伤剂，例如考布他汀A4或在WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434或WO 02/08213中披露的化合物；
(vii)在反义治疗中使用的药物，例如指向以上所列靶标之一的反义治疗药物，例如ISIS 2503、抗ras反义物；
(viii)在例如以下基因治疗方法中使用的药物：置换异常基因(例如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因介导的酶前药治疗)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的GDEPT方法；和提高患者化疗或放疗耐受的方法，例如多种药物抵抗基因治疗；或
(ix)在例如以下免疫治疗方法中使用的药物：提高患者肿瘤细胞免疫原性的离体和在体方法，例如用细胞因子(例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染；降低T细胞无反应性的方法；使用转染的免疫细胞(例如细胞因子转染的树突细胞)的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法；和使用抗个体基因型抗体的方法。
在另一个方面，本发明提供上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物在制备用于治疗对CRTh2受体活性的调节是有益的人类疾病或病症的药物中的用途。
在本说明书的上下文中，术语“治疗”也包括“预防”，除非另有相反的具体说明。术语“治疗的”和“治疗地”也应该相应地解释。
本发明还提供治疗由PGD2或其代谢物介导的疾病(其中类前列腺素与其受体(尤其是CRTh2受体)结合)的方法，所述方法包括将治疗有效量的上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药给予患者。
本发明也提供治疗患有炎性疾病(尤其是牛皮癣)或面临所述疾病危险的患者中所述疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物给予所述患者。
就以上所提及的治疗用途而言，所给予的剂量当然随所使用的化合物、给药模式、所期望的治疗和适应症而变化。
就以上所提及的治疗用途而言，所给予的剂量当然随所使用的化合物、给药模式、所期望的治疗和适应症而变化。
式(I)化合物或其前药、可药用盐和溶剂化物可单独使用，但通常以药物组合物的形式来给予，其中式(I)化合物/盐/溶剂化物(活性成分)与可药用辅料、稀释剂或载体组合。基于给药模式，药物组合物可优选地包括0.05至99％w(重量百分比)，更优选为0.05至80％w，仍然更优选为0.10至70％w，甚至更优选为0.10至50％w的活性成分，所有重量百分比都是基于总组合物。
本发明也提供药物组合物，其包括上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物及可药用辅料、稀释剂或载体。
药物组合物可按以下形式来局部给药(例如给药到肺和/或气道或给药到皮肤)：溶液剂、混悬剂、七氟烷烃气雾剂和干粉制剂；或可例如通过以下方法来全身给药：以片剂、胶囊剂、糖浆剂、粉剂或颗粒剂的形式来口服给药，或以溶液剂或混悬剂的形式来肠胃外给药，或皮下给药，或以栓剂的形式来直肠给药，或经皮给药。优选地，本发明的化合物通过口服来给药。
本发明现通过以下非限制性的实施例来说明，其中，除非另有说明：
(i)实施例和方法的标题化合物以及小标题化合物用ACD labs/Name程序(8.0版)(Advanced Chemical Development Inc，Canada)来命名；
(ii)除非另有说明，反相制备性HPLC(RPHPLC)利用Symmetry、NovaPak或Ex-Terra反相硅胶柱来进行；
(iii)快速柱色谱是指正相硅胶色谱；
(iv)溶剂用MgSO4或Na2SO4干燥；
(v)通过真空旋转蒸发进行蒸发，在过滤除去残余固体如干燥剂后进行检测(work-up)程序；
(vi)除非另有说明，操作在常温即10-40℃的范围和在惰性气体如氩气和氮气的气氛下进行；
(vii)产率仅为示意性的，并不必为最大可获得值；
(viii)式(I)终产物的结构由核磁共振(NMR)(通常为质子核磁共振)和质谱技术证实；峰的多重性如下所示：s，单峰；d，二重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰；q，四重峰；quin，五重峰。以主要特征质子的δ值形式引用1H NMR数据，以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分之一(ppm)表示；
(ix)用薄层色谱(TLC)、高效液相色谱(HPLC)、质谱(MS)、红外(IR)或NMR分析来表征中间体；
(x)质谱(MS)：一般只报道指示母体质量的离子，当给出质谱时；MM＝复合源(MultiMode)；
(xi)使用以下缩写：
EtOAc    乙酸乙酯
DMF      N，N-二甲基甲酰胺
NMP      N-甲基吡咯烷酮
MgSO4  硫酸镁
THF    四氢呋喃
RT     室温
DCM    二氯甲烷
MeCN   乙腈
实施例1：(2S)-2-({3′-氯-4′-[(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)羰基]-5-氟联苯-2-基}氧基)丙酸
a)3-氯-5′-氟-2′-甲氧基联苯-4-羧酸
Figure GPA00001042947800151
将4-溴-2-氯苯甲酸(1.1g)和5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(0.94g)混悬在甲苯(20mL)和乙醇(20mL)中。加入2M碳酸钠水溶液(16mL)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.14g)，在95℃下加热反应20小时。用水稀释混合物，用乙醚萃取(弃去(discarded))。用2M盐酸水溶液酸化水层，用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到小标题产物，为乳状固体(1.25g)。
MS：APCI(-ve)279
b)2，2-二甲基吡咯烷盐酸盐
Figure GPA00001042947800152
在氢气氛围(4bar)下搅拌在含有10％Pd/C(0.5g)的乙醇(40mL)中的5，5-二甲基-1-吡咯啉-N-氧化物(2g)过夜。用氮气清洗混合物，用赛力特(Celite)过滤，滤液用在二噁烷(5mL)中的4M HCl处理。于减压下浓缩溶液，并用甲苯共沸(x2)，得到小标题产物，为灰白色固体(2.10g)。
1H NMR；δ(CDCl3)9.52(2H，bs)，3.46-3.37(2H，m)，2.15-2.01(2H，m)，1.91-1.85(2H，t)，1.55(6H，s)。
c)1-[(3-氯-5′-氟-2′-甲氧基联苯-4-基)羰基]-2，2-二甲基吡咯烷
Figure GPA00001042947800161
用草酰氯(0.44mL)和一滴DMF处理DCM(20mL)中的步骤a)得到的产物(1.25g)。在室温下搅拌混合物1小时，减压浓缩，用甲苯共沸，得到油状物。将该酰基氯溶解在DCM(10mL)中，并用b)得到的产物(0.60g)处理，接着用三乙胺(0.4mL)处理，并在室温下搅拌反应过夜。用DCM稀释有机层，并用水清洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到小标题产物，为乳状固体(0.6g)。
MS：APCI(+ve)362
d)3′-氯-4′-[(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)羰基]-5-氟联苯-2-酚
Figure GPA00001042947800162
用DCM(5mL)中的1.0M三溴化硼处理DCM(10mL)中的步骤c)得到的产物(0.6g)，并在室温下搅拌反应过夜。用DCM稀释反应，并用冰水清洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到小标题产物，为固体(0.5g)。
MS：APCI(-ve)346
1H NMR(300MHz，D6-DMSO)δ7.69(1H，d)，7.59(1H，dd)，7.34(1H，d)，7.19(1H，dd)，7.05(1H，td)，6.95(1H，dd)，3.17(2H，t)，1.87-1.71(4H，m)，1.52(6H，s)。
e)(2R)-2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}丙酸甲酯
将2-羟基-丙酸甲基酯(6.66g)溶解在MeCN(34mL)中，将溶液冷却至5℃。加入三乙胺(9.8mL)，接着加入盐酸三甲胺(0.62g)。经20分钟，加入对甲苯磺酰氯(11.6g)在MeCN(34mL)中的溶液(声处理至全部溶解)，保持反应温度低于5℃。经赛力特过滤反应，再用MeCN清洗。浓缩滤液至几乎干燥(浴30℃)，并在乙醚和水之间分配。分离有机层，干燥(MgSO4)，除去溶剂，得到小标题产物，在冷冻机里固化为黄色油状物(13.71g)。
1H NMR：δ(CDCl3)7.82(2H，d)，7.35(2H，d)，4.95(1H，q)，3.67(3H，s)，2.45(3H，s)，1.51(3H，d)。
f)(2S)-2-({3′-氯-4′-[(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)羰基]-5-氟联苯-2-基}氧基)丙酸甲酯
Figure GPA00001042947800171
步骤d)得到的中间体(2.83g)溶解在MeCN(30mL)中。加入步骤e)得到的产物(2.11g)和碳酸钾(2.25g)，将混合物加热至65℃，持续16小时。冷却混合物至室温，并用乙醚萃取(x2)，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到油状物。经快速柱色谱在硅胶上使用异己烷3∶1乙酸乙酯作为洗脱液纯化该油状物，得到小标题产物，为无色油状物(2.29g)。
MS：APCI(+ve)434
g)(2S)-2-({3′-氯-4′-[(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)羰基]-5-氟联苯-2-基}氧基)丙酸
Figure GPA00001042947800172
用2M氢氧化钠水溶液(10mL)和四氢呋喃(10mL)处理步骤e)得到的产物，并搅拌1小时。用水稀释该混合物，用乙醚萃取(弃去)。用2M盐酸酸化水层，用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)，减压浓缩得到油状物。用反相制备性HPLC(Xterra柱，使用在0.2％TFA水溶液中25-95％MeCN的梯度作为洗脱液)纯化该油状物，得到标题产物，为白色固体(1.70g)。
MS：APCI(-ve)418
1H NMR：δ(D6-DMSO)7.81(1H，s)，7.66-7.63(1H，d)，7.42-7.14(3H，m)，7.01-6.96(1H，m)，4.93-4.86(1H，q)，3.19-3.15(2H，m)，1.86-1.73(4H，m)1.52(6H，s)，1.45-1.42(3H，d)。
实施例2：(2S)-2-({3′-氯-4′-[(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)羰基]-5-氟联苯-2-基}氧基)丙酸2-甲基丙烷-2-胺盐
将实施例1步骤g)得到的产物(1.20g)溶解在乙酸乙酯中，加入叔丁胺(1当量)，真空除去易挥发物。所得固体用MeCN(30mL)重结晶，得到标题产物，为结晶白色固体(0.51g)。
MS：APCI(-ve)418
1H NMR：δ(D6-DMSO)8.04(1H，bm)，7.73(1H，d)，7.32(1H，d)，7.18(1H，dd)，7.07(1H，td)，6.88(1H，dd)，4.42-4.40(1H，q)，3.18(2H，t)，1.84-1.75(4H，m)1.51(6H，s)，1.33(3H，d)，1.19(9H，s)。
实施例3：大规模合成(2S)-2-({3′-氯-4′-[(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)羰基]-5-氟联苯-2-基}氧基)丙酸2-甲基丙烷-2-胺盐
a)3-氯-5′-氟-2′-甲氧基联苯-4-羧酸
在10L的反应容器中，将4-溴-2-氯苯甲酸(205g)和5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(161g)溶解在甲苯(2L)和乙醇(2L)中。加入碳酸钠(2L的2M水溶液)，接着加入四(三苯基膦)合钯(0)(15.39g)。在75℃加热反应16小时。用水(2.5L)和TBME(2L)稀释反应，并搅拌。进一步加入水(0.5L)，再搅拌混合物5分钟以完全溶解固体。分离水层，经赛力特滤垫过滤，并冷却至15℃。经1小时，加入浓HCl(532mL，最终pH1)将溶液酸化至pH1。过滤出固体，并用冰冷的水(400ml)清洗，得到褐色固体。在真空烘箱中于45℃下用CaCl2干燥72小时，得到小标题产物(237g)。
MS：APCI(-ve)279
1H NMR：δ(D6-DMSO)7.84(d，1H)，7.66(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.21-7.30(m，2H)，7.14-7.18(m，1H)，3.78(s，3H)。
以类似的规模重复该过程，另外得到228g(总计465g)。
b)2，2-二甲基吡咯烷
Figure GPA00001042947800191
将2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯-1-氧化物(0.31L)溶解在EtOAc(3L)中，加入Pd/C(32g)。在氢气氛(4bar)下搅拌反应16小时。经赛力特过滤该混合物。加入新制的Pd/C催化剂(32g)，并再继续氢化24小时。经赛力特过滤该混合物。加入新制的Pd/C催化剂(32g)，并再继续氢化24小时。经赛力特过滤该混合物。加入新制的Pd/C催化剂(32g)，并再继续氢化24小时。经赛力特过滤该混合物。加入新制的Pd/C催化剂(32g)，并再继续氢化24小时。经赛力特过滤该混合物。加入新制的Pd/C催化剂(32g)，并再继续氢化24小时。经赛力特过滤该混合物，得到小标题产物在EtOAC(3.17L)中的溶液，其无需进一步操作而使用。
对一部分的NMR分析表明，溶液浓度为0.74M。GCMS证实起始原料被完全消耗掉。
GCMS MW 99(100％)
1H NMR d(CDCL3)2.90(t，2H)，1.74(五重峰，2H)，1.46(t，2H)，1.09(s，6H)。
c)1-[(3-氯-5′-氟-2′-甲氧基联苯-4-基)羰基]-2，2-二甲基吡咯烷
Figure GPA00001042947800192
向步骤a)得到的产物(453g)在甲苯(4L)中的混悬液中加入亚硫酰氯(0.177L)，在75℃加热反应16小时。蒸发去易挥发物，残余物与甲苯(1L)共沸，得到米色固体。将其溶解在乙酸乙酯(1L)中，并在10℃下经30分钟滴加至在乙酸乙酯(0.5L)中的三乙胺(0.45L)以及步骤b)得到的产物(2.62L)的混合物中。滴加期间将反应温度增加至17℃。在23℃搅拌反应1小时，然后用水(2L)、1N HCl(2L)、饱和NaHCO3水溶液(2L)和盐水(2L)清洗。分离有机层，干燥(Na2SO4)，并蒸发溶剂，干燥后得到小标题化产物，为无色固体(550g)。
MS：APCI(+ve)362/364
d)3′-氯-4′-[(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)羰基]-5-氟联苯-2-酚
Figure GPA00001042947800201
将步骤c)得到的产物(550g)混悬在48％的氢溴酸(4.5L)中，并在95℃下加热12小时，然后冷却至23℃，并搅拌72小时。过滤出固体，并用水(4L)清洗，然后干燥至恒重，得到527g的固体。将固体混悬在水(5L)中，并剧烈搅拌过夜。过滤出固体，并用水清洗直到滤液pH为7。用异己烷清洗固体滤饼，并在真空烘箱中于45℃下干燥72小时，得到小标题产物(496g)。
MS：APCI(+ve)348
1H NMRδ(D6-DMSO)9.77(s，1H)，7.69(s，1H)，7.59(d，1H)，7.35(d，1H)，7.19(dd，1H)，7.05(td，1H)，6.95(dd，1H)，3.17(t，2H)，1.75-1.85(m，4H)，1.52(s，6H)。
e)(2S)-2-({3′-氯-4′-[(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)羰基]-5-氟联苯-2-基}氧基)丙酸甲酯
Figure GPA00001042947800202
将步骤d)得到的产物(206.4g)溶解在NMP(1L)中，以(6x10g和1x5.9g)分份加入叔丁醇钾(65.9g)。滴加期间升温至35℃。在室温下搅拌反应30分钟，然后经3小时滴加(2R)-2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}丙酸甲酯(实施例1e，169g)在NMP(1L)中的溶液，保持温度在20℃。将反应分成两份，每一份独立地加入水(10L)中，并用乙醚(5L)萃取。(加入1.5Kg的NaCl)使每份水溶液盐化(salinified)，重复乙醚萃取步骤。干燥(Na2SO4)合并的有机物，蒸发溶剂，得到粗产物(～300g)。该批粗产物与另一批由重复合成制备的粗产物(～310g)合并，用大规模制备性HPLC(Kromasil Silica 10μm 60
Figure GPA00001042947800211
25cmx150mm，在异己烷中的20％乙酸乙酯，100ml/分钟，运行时间20分钟，280nm)纯化，得到标题产物(307g)。
MS：APCI(+ve)434
f)(2S)-2-({3′-氯-4′-[(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)羰基]-5-氟联苯-2-基}氧基)丙酸的结晶游离酸(crystaline free acid)
Figure GPA00001042947800212
向剧烈搅拌的步骤e)得到的产物(307g)在THF(3L)中的溶液中加入氢氧化锂(148g)在水(0.6L)中的溶液，并在室温搅拌反应45分钟。加入20％的盐水溶液(2.5L)并分离各层。真空浓缩有机级分，残余物再溶解在水(6L)中，用浓HCl将搅拌的混合物酸化至pH1。过滤所得沉淀，并用多份水清洗直到滤液为pH6。使异己烷流过滤饼以除去过量的水，并在真空烘箱中于40℃干燥固体48小时，得到标题化合物，为粗产物形式(259g)。
MS：APCI(+ve)420
加入MeCN(1.3L)，经22分钟将混合物加热至74.5℃(内部温度)直到获得澄清的溶液。保持混合物在该温度下10分钟，然后经1小时线性冷却至20℃，然后于20℃下再搅拌1小时。过滤所得固体，用MeCN(250mL)和异己烷(500mL)清洗，并在40℃和真空下干燥72小时，得到小标题产物(216g)。
MS：APCI(+ve)420
1H NMRδ(D6-DMSO)13.12(s，1H)，7.81(s，1H)，7.64(d，1H)，7.36(d，1H)，7.28(dd，1H)，7.18(td，1H)，6.99(dd，1H)，4.90(q，1H)，3.17(t，2H)，1.94-1.66(m，4H)，1.52(s，6H)，1.44(d，3H)。
g)(2S)-2-({3′-氯-4′-[(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)羰基]-5-氟联苯-2-基}氧基)丙酸2-甲基丙烷-2-胺盐
Figure GPA00001042947800221
在室温下，向搅拌的步骤f)得到的游离酸产物(215.4g)于MeCN(1.5L)中的混悬液中一次性加入在MeCN(1L)中的叔丁胺(0.054L)。将温度从23℃升温至28℃。得到均匀的溶液后，随即发生固体沉淀。搅拌该混合物1小时，然后与其他批次的实施例2的标题(叔丁胺盐)产物(36g)合并，搅拌该混合物16小时。然后过滤出固体，用冰冷的MeCN(500mL)清洗，并在40℃和真空下干燥至恒重，得到标题产物(280g)。
MS：APCI(+ve)420
1H NMRδ(D6-DMSO)8.17(s，2H)，8.06(s，1H)，7.73(d，1H)，7.32(d，1H)，7.18(dd，1H)，7.07(td，1H)，6.89(dd，1H)，4.44(q，1H)，3.18(t，2H)，1.89-1.69(m，4H)，1.49(s，6H)，1.33(d，3H)，1.18(s，9H)。
实施例4：(2S)-2-({3′-氯-4′-[(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)羰基]-5-氟联苯-2-基}氧基)丙酸结晶游离酸
Figure GPA00001042947800222
于剧烈搅拌下，向实施例3)步骤e)的产物(21.4g)在THF(200mL)中的溶液中加入氢氧化锂(10.35g)在水(40mL)中的溶液。45分钟后，加入20％的盐水溶液(160mL)并分离各层。真空浓缩有机级分，将残余物重新溶解在水(400mL)中，并于搅拌下用浓盐酸酸化至pH 2。过滤所得到的沉淀，用多份水清洗直到滤液的pH为6。异己烷流过滤饼以除去多余的水，在真空烘箱中于40℃下干燥固体，得到标题化合物，为粗产物形式(～20g)。按下述步骤重结晶一份这种固体(1g)：通过在MeCN(5mL)中加热回流直到溶解，接着冷却到室温，搅拌16小时，并收集所得固体，真空干燥得到标题化合物(0.759g)。
MS：APCI(+ve)420
1H NMRδ(D6-DMSO)13.13(s，1H)，7.81(s，1H)，7.64(d，1H)，7.36(d，1H)，7.28(dd，1H)，7.23-7.13(m，1H)，6.99(dd，1H)，4.90(q，1H)，3.17(t，2H)，1.89-1.70(m，4H)，1.52(s，6H)，1.44(d，3H)。
物理形式数据
附图说明
图1：实施例2(2-甲基丙烷-2-胺盐)的多晶型A的X射线粉末衍射图谱
图2：实施例4(游离酸)的多晶型A的X射线粉末衍射图谱
图3：实施例4(游离酸)的多晶型B的X射线粉末衍射图谱
仪器说明：
○使用PANalytical CubiX PRO仪或Philips X-Pert MPD仪收集XRPD数据。
○XRPD-PANalytical CubiX PRO
使用PANalytical CubiX PRO仪，以θ-θ模式(configuration)在2°至40°的2θ扫描范围上，以每0.02°增量100秒曝光收集数据。在45kV和40mA下工作的长-细聚焦铜管(copper long-fine focus tube)产生X射线。铜X射线的波长为1.5418
Figure GPA00001042947800231
在置有～2mg化合物的无反射样品架上收集数据。样品架由单晶硅制成，其沿非衍射面切割，然后抛光成光学平的(polished on anoptically flat finish)。入射至该表面上的X射线因布拉格消光而抵消。
○Philips X-Pert MPD
使用Philips X-Pert MPD仪，以θ-θ和θ-2θ模式在2°至40°的2θ扫描范围上，以每0.03°增量100秒曝光收集数据。在45kV和40mA下工作的长-细聚焦铜管产生X射线。铜X射线的波长为1.5405(Kα1)和1.5444(Kα2)。在置有～2mg化合物的无反射样品架上收集数据。样品架由单晶硅制成，其沿非衍射面切割，然后抛光成光学平的。入射至该表面上的X射线因布拉格消光而抵消。
○DSC热分析图使用带铝盘和穿孔盖的TA Q1000差示扫描量热计进行测量。样品称重为0.5至5mg。该过程在氮气流(50ml/分钟)以及25至300℃的研究温度下以每分钟10℃的恒定升温速率进行。
○使用Dynamic Vapour Sorption DVS-1仪器测量GVS概况(profiles)。约1-5mg的固体样品放置在玻璃容器中，在两步循环方法(dual cycle stepmethod)中(40至90至0至90至0％的相对湿度(RH)，每步为10％RH(in stepsof 10％RH))记录样品重量。
本领域技术人员会理解2θ值会随使用仪器和实验精确性的不同而略有差异。本发明包括2θ值与本文所定义的2θ值基本类似的晶型。
实施例2的(2S)-2-({3′-氯-4′-[(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)羰基]-5-氟联苯-2-基}氧基)丙酸2-甲基丙烷-2-胺盐多晶型A的分析
通过实施例2中记载的方法得到了实施例2多晶型A的样品，并用XRPD、DSC和GVS进行分析。
实施例2多晶型A的熔化温度由DSC确定，起始(onset)为157-165℃，GVS测量在0％-80％的RH的水吸收(water uptake)为0.6％。实施例2多晶型A的XRPD衍射图谱示于图1中。
根据XRPD，由大规模途径(实施例3g)制备的多晶型与本实施例2多晶型A相同。
室温下置于10种溶剂中7天的淤浆实验(Slurry experiments)制备出了前面测定的多晶型A的晶体。进行研究的溶剂为：丙酮、乙腈、二氯甲烷、1，4-二噁烷、乙醇、乙酸乙酯、正庚烷、环己烷、甲苯和水。
实施例4的(2S)-2-({3′-氯-4′-[(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)羰基]-5-氟联苯-2-基}氧基)丙酸游离酸多晶型A的分析
由实施例4中记载的方法得到实施例4多晶型A的样品，并用XRPD、DSC和GVS分析。
DSC测定的实施例4多晶型A的熔化温度为单吸热事件(singleendothermic event)，发生在180℃(±2℃)，GVS测定的在0％-80％的RH的水吸收为0.7％。实施例4多晶型A的XRPD衍射图谱示于图2中。
根据XRPD，由大规模途径(实施例3f)制备的多晶型与本实施例4多晶型A相同。
室温下在乙酸乙酯、MeCN和正庚烷中9天，和50℃在乙酸乙酯中9天的淤浆实验制备出了前面测定的多晶型A的晶体。
实施例4的(2S)-2-({3′-氯-4′-[(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)羰基]-5-氟联苯-2-基}氧基)丙酸游离酸多晶型B的制备和分析
实施例4多晶型A在水中在室温下9天，以及在MeCN中在50℃下9天的淤浆实验制备出了多晶型B的晶体。在室温慢速蒸发乙醇淤浆后也形成了多晶型B。
DSC测定实施例4多晶型B的熔化温度为单吸热事件，发生在188℃(±2℃)。
物理形式数据
图1：实施例2多晶型A的X射线粉末衍射图谱
图2：实施例4多晶型A的X射线粉末衍射图谱
图3：实施例4多晶型B的X射线粉末衍射图谱
药理学数据
配体结合测定
[3H]PGD2购自Perkin Elmer Life Sciences，其比活性为100-210Ci/mmol。所有其它化学物质都为分析级的。
表达rhCRTh2/Gα16的HEK细胞按常规保存在DMEM中，所述DMEM含有10％胎牛血清(HyClone)、1mg/ml遗传霉素、2mM L-谷氨酰胺和1％非必需氨基酸。为了进行膜制备，使粘附的转染的HEK细胞在两层组织培养工厂(Fisher，目录号为TKT-170-070E)中生长至融合。通过添加500mM丁酸钠在培养的最后18小时诱导受体表达的最高水平。粘附的细胞用磷酸盐缓冲液(PBS，50ml/细胞工厂)洗涤一次，然后通过向每个细胞工厂添加50ml冰冷的膜匀化缓冲液[20mM HEPES(pH 7.4)、0.1mM二硫苏糖醇、1mMEDTA、0.1mM苯基甲基磺酰氟和100μg/ml杆菌肽]来使粘附的细胞分离。细胞通过在4℃以220×g离心10分钟沉淀，将沉淀物其重悬于在一半原始体积的新鲜膜匀化缓冲液中，然后利用Polytron匀浆器来进行破碎(2×20秒)，将试管始终保持在冰中。未破碎的细胞通过在4℃以220×g离心10分钟除去，然后使膜碎片通过在4℃以90000×g离心30分钟沉淀。就每个细胞工厂而言，将最终沉淀重悬在4ml的膜匀化缓冲液中，然后测量蛋白质含量。将膜以合适等分在-80℃温度储存。
所有测定都是在Coming透明底白色96孔NBS板(Fisher)中进行的。测定前，将含有CRTh2的HEK细胞膜涂覆到SPA PVT WGA珠子(Amersham)上。为了进行涂覆，将膜与珠子(通常为25μg膜蛋白/mg珠子)在4℃孵育过夜，同时恒速搅拌。确定每批膜的最佳涂覆浓度。珠子通过离心(在4℃以800×g离心7分钟)沉淀，用测定缓冲液(50mM HEPES pH 7.4，含有5mM氯化镁)洗涤一次，最后将其重新混悬在测定缓冲液中，珠子浓度为10mg/ml。
每份测定都含有20μl的6.25nM[3H]PGD2、20μl膜饱和的SPA珠子(二者都在测定缓冲液中)和10μl的化合物溶液或13，14-二氢-15-酮基前列腺素D2(DK-PGD2，用于确定非特异性结合，Cayman Chemical Company)。
将化合物和DK-PGD2溶于DMSO中，然后在相同的溶剂中稀释至100×所需最终浓度。添加测定缓冲液，使DMSO的最终浓度为10％(化合物浓度现在为10×所需最终浓度)，此为加至测定板中的溶液。将测定板在室温孵育2小时，然后在Wallac Microbeta液体闪烁计数器上计数(1分钟/孔)。
式(I)化合物具有8.4的pICs0值。
使用人肝细胞测定代谢固有清除率(CLint)
在二甲基亚砜中于100倍的培育浓度(100μM)下制备化合物储备液。将10μl此100μM储备液加入至含490μl肝细胞混悬液缓冲剂(不含血清)的小瓶中。在37℃下在摇动的(每分钟振动80次)的水浴中预培育含人肝细胞(浓度为每毫升2百万活细胞)的小瓶以及含有药物/缓冲剂混合物的小瓶5分钟。
向500μl的药物/缓冲剂混合物中加入500μl的肝细胞混悬液以启动反应(在1％v/v二甲基亚砜得到最终底物浓度为1μM)。在5、15、30、45、60、75、90和120分钟时分别移出一部分(40μl)，用80μl冰冷的甲醇淬灭各反应。接着在-20℃时冷冻样品1小时，然后于4℃下以2000g离心20分钟。移去上清液，并用MS/MS分析，根据MS/MS响应的自然对数对时间的曲线的斜率评估Clint。使用生理定标因子(physiological scaling factors)表示人的肝细胞(hepatocellularity)和肝重量(Ito和Houston，2004)，使用Riley等人(2005)中介绍的方法预测肝血清除率(Clh)。典型的酸药物显示该测定中的固有清除率值＜2μl/分钟/e6细胞，表明了与一天一次给药间隔相一致的人体内较长(robust)的半衰期。实施例1：Clint＝＜1μl/分钟/e6(n＝3)。

Claims (15)

1.式(I)化合物：
为(2S)-2-({3′-氯-4′-[(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)羰基]-5-氟联苯-2-基}氧基)丙酸和(2R)-2-({3′-氯-4′-[(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)羰基]-5-氟联苯-2-基}氧基)丙酸的混合物或其可药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中，(2S)-2-({3′-氯-4′-[(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)羰基]-5-氟联苯-2-基}氧基)丙酸至少为95％。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中，(2S)-2-({3′-氯-4′-[(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)羰基]-5-氟联苯-2-基}氧基)丙酸和(2R)-2-({3′-氯-4′-[(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)羰基]-5-氟联苯-2-基}氧基)丙酸为2-甲基丙烷-2-胺盐的形式。
4.式(I)化合物：
Figure FSB00000949296600012
或其可药用盐。
5.权利要求4中定义的式(I)化合物的胺盐。
6.根据权利要求5的盐，其为(2S)-2-({3′-氯-4′-[(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)羰基]-5-氟联苯-2-基}氧基)丙酸2-甲基丙烷-2-胺盐：
Figure FSB00000949296600013
7.化合物(2S)-2-({3′-氯-4′-[(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)羰基]-5-氟联苯-2-基}氧基)丙酸2-甲基丙烷-2-胺盐的晶型，其特征在于如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
8.化合物(2S)-2-({3′-氯-4′-[(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)羰基]-5-氟联苯-2-基}氧基)丙酸的晶型，其特征在于如图2所示的X射线粉末衍射图谱。
9.化合物(2S)-2-({3′-氯-4′-[(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)羰基]-5-氟联苯-2-基}氧基)丙酸的晶型，其特征在于如图3所示的X射线粉末衍射图谱。
10.权利要求1-9中任一项所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗由前列腺素D2介导的疾病的药物中的用途。
11.权利要求1-9中任一项所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗患有呼吸系统疾病或者具有患此疾病风险的患者中呼吸系统疾病的药物中的用途。
12.根据权利要求10或11的用途，其中所述疾病为哮喘、鼻炎或COPD。
13.式(1f)的化合物：
Figure FSB00000949296600021
14.制备式(I)化合物的方法，
Figure FSB00000949296600022
其包括：
使式(Id)化合物：
Figure FSB00000949296600023
与式(1e)化合物：
发生反应，式(1e)中R为酯形成基团，
接着对所得衍生物进行脱酯化以及任选地形成可药用盐。
15.药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的组合，其中第一活性成分为权利要求1-6中任一项的式(I)化合物，第二活性成分选自下列试剂中的一种或多种：
-PDE4抑制剂；
-选择性β2肾上腺素受体激动剂；
-趋化因子受体功能的调节剂；
-p38激酶功能的抑制剂；
-糖皮质激素；
-抗胆碱能药，和
-非甾类糖皮质激素受体拮抗剂。
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