EA018901B1 - N,n-дизамещенные аминоалкилбифенилы в качестве антагонистов рецепторов простагландина d - Google Patents

N,n-дизамещенные аминоалкилбифенилы в качестве антагонистов рецепторов простагландина d Download PDF

Info

Publication number
EA018901B1
EA018901B1 EA201001253A EA201001253A EA018901B1 EA 018901 B1 EA018901 B1 EA 018901B1 EA 201001253 A EA201001253 A EA 201001253A EA 201001253 A EA201001253 A EA 201001253A EA 018901 B1 EA018901 B1 EA 018901B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
methyl
acetic acid
trifluoromethylbiphenyl
methoxy
Prior art date
Application number
EA201001253A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201001253A1 (ru
Inventor
Джон Говард Хатчинсон
Брайан Эндрю Стирнс
Джилл Мелисса Скотт
Ен Фам Труонг
Джефри Роджер Ропп
Николас Саймон Сток
Дженни М. Арруда
Томас Ён Сейдерс
Бовей Ванг
Дебора Волкотс
Original Assignee
ПАНМИРА ФАРМАСЬЮТИКАЛС, ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ПАНМИРА ФАРМАСЬЮТИКАЛС, ЭлЭлСи filed Critical ПАНМИРА ФАРМАСЬЮТИКАЛС, ЭлЭлСи
Publication of EA201001253A1 publication Critical patent/EA201001253A1/ru
Publication of EA018901B1 publication Critical patent/EA018901B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/34—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/26—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Abstract

Описаны соединения общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, которые являются антагонистами PGDрецепторов. Также описаны фармацевтические композиции и лекарственные формы, которые включают соединения, раскрытые в описании, являющиеся антагонистами PGDрецепторов. Также описаны способы применения таких антагонистов PGDрецепторов для лечения респираторных, сердечно-сосудистых и других PGD-зависимых или PGD-опосредованных патологических состояний или заболеваний.

Description

(57) Описаны соединения общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, которые являются антагонистами РСЭ2 рецепторов. Также описаны фармацевтические композиции и лекарственные формы, которые включают соединения, раскрытые в описании, являющиеся антагонистами РСЭ2 рецепторов. Также описаны способы применения таких антагонистов РСЭ2 рецепторов для лечения респираторных, сердечно-сосудистых и других РСЛУ-зависимых или РСНЭг-опосредованных патологических состояний или заболеваний.
018901 В1
018901 Β1
Формула (I)
Область изобретения
В патенте раскрыты соединения, способы получения указанных соединений, фармацевтические композиции и лекарственные средства, содержащие указанные соединения, и способы применения указанных соединений для лечения заболеваний, болезненных состояний или условий, связанных с простагландином Ό2.
Уровень техники
Простагландины являются кислыми липидами, образующимися в процессе метаболизма арахидоновой кислоты под действием ферментов циклооксигеназы и расположенными ниже по каскаду синтетаз. Простагландины обладают широким диапазоном активности и играют хорошо изученную роль в боли и воспалении. Простагландин Ό2 (ΡΟΌ2) является кислым липидным медиатором, образующимся в процессе метаболизма арахидоновой кислоты под действием циклооксигеназ и ΡΟΌ2 синтетаз. ΡΟΌ2 продуцируется тучными клетками, макрофагами и ТН2 лимфоцитами в ответ на местное повреждение ткани, а также в ходе аллергического воспаления при таких заболеваниях, как астма, ринит и атопический дерматит. Экзогенный ΡΟΌ2, введенный в бронхиальные пути, вызывает много характерных для астматической реакции явлений, указывая на то, что ΡΟΌ2 играет важную провоспалительную роль при аллергических болезнях.
ΡΟΌ2 связывается с несколькими рецепторами, которые включают простаноидный рецептор тромбоксанового типа (ТР), ΡΟΌ2 рецептор (ΌΡ, также известный как ΌΡ1) и молекулу, гомологичную хемоаттрактантному рецептору, экспрессированную на Т112 клетках (СКТН2; также известный как ΌΡ2). ΌΡ2 вызывает стимуляцию хемотаксиса и активацию ТН2 лимфоцитов, эозинофилов и базофилов. В частности, ΡΟΌ2 связывает ΌΡ2 и опосредует его эффекты через О1-зависимое увеличение уровня кальция и уменьшение внутриклеточного цАМФ. В ТН2 лимфоцитах стимулируется продукция цитокинов 1Ь4, 1Ь5 и 1Ь13. Эти цитокины участвуют во многих биологических реакциях, включая, например, продукцию иммуноглобина Е, реакцию дыхательных путей, секрецию слизистой оболочки и привлечение эозинофилов.
Сущность изобретения
В описании раскрыты соединения, фармацевтические композиции и лекарственные формы и их применение для лечения заболеваний, болезненных состояний или условий, связанных с простагландином Ό2, в том числе аллергического и неаллергического воспаления, иммунологических, пролиферативных расстройств. Эти расстройства могут быть обусловлены одной или более генетической, ятрогенной, иммунологической, инфекционной, онкологической, токсической, хирургической и/или травматической причиной. В одном аспекте способы, соединения, фармацевтические композиции и лекарственные препараты включают антагонисты Ρ^^2-рецепторов. В одном аспекте способы, соединения, фармацевтические композиции и лекарственные средства, раскрытые в описании, включают антагонисты ΌΡ2рецепторов.
В одном аспекте представлены соединения формулы (I), формулы (III), формулы (IV) и формулы (V), их фармацевтически приемлемые соли, которые являются антагонистами ΌΡ2 и применяются для лечения млекопитающих, страдающих от одного или нескольких Ρ^^2-зависимых состояний или заболеваний, включая, кроме того, астму, ринит, хроническую обструктивную болезнь легких (СОРБ), легочную гипертензию, интерстициальный легочный фиброз, артрит, аллергию, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, респираторный дистресс-синдром взрослых, инфаркт миокарда, аневризму, инсульт, рак, эндотоксический шок, пролиферативные расстройства и воспалительные состояния. В некоторых воплощениях БОЭз-зависимые состояния или заболевания включают те, в которых абсолютный или относительный избыток ΡΟΌ2 присутствует и/или прослеживается. В одном аспекте такое млекопитающее является человеком.
В одном аспекте представлено соединение, имеющее структуру формулы (I), и его фармацевтически приемлемые соли
- 1 018901 где О представляет собой тетразолил или -С(=О)-0':
0' представляет собой -ОН, -О(С1-С4-алкил), -НН8О2В12, -Ν(Β13)2, -ΝΗ-ОН или -ΝΗ-СЫ;
каждый В1 независимо выбран из Н, Р и -СН3;
каждый из В2, В3, В4, В5, В6, В7 и В9 независимо представляет собой Н, галоген, -ΟΝ, -ΝΟ2, -ОН, -ОВ13, -8В12, -8(=О)В12, -8( ОуВ , -Ν1Ι8( ОуВ , -С(=О)В12, -ОС(=О)В12, -СО2В13, -ОСО2В13, -СН(В13)2, -\(В У. -ННСН2СО2В13, -ОСН2СО2В13, -8СН2СО2В13, -С(=О)Н(В13)2, -ОС(=О)Н(В13)2, -\НС( О)\Н(В -ЯНС(=О)В12, -ННС(=О)ОВ12, -С(ОН)(В13)2, С1-С6-алкил, С1-С6-фторалкил, С1-С6-фторалкокси, С1-С6алкокси, С1-С6-гетероалкил, С3-С10-циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С10гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный нафтил, замещенный или незамещенный моноциклический С1-С5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, или замещенный или незамещенный бициклический С5-С10гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, -ОСН2-(С3-С6-циклоалкил), -ОСН2-(замещенный или незамещенный фенил) или -ОСН2-(замещенный или незамещенный моноциклический С1-С5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы), где по меньшей мере один из В2, В3 представляет собой водород и по меньшей мере два из В6, В7 и В9 представляют собой водород;
каждый В8 представляет собой Н;
В10 представляет собой -С(=О)В14, -С(=О)ОВ15, -С(=О)Н(В16)2, -С(=У, -8( ОУ\(В У или -8(=О)2В15;
В14 представляет собой С1-С6-алкил, С1-С6-фторалкил, С1-С6-гетероалкил, С3-С10-циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, замещенный или незамещенный фенил или нафтил, замещенный или незамещенный С1-С10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, -С1-С4-алкил-(С3-С10-циклоалкил), -С1-С4-алкил-(замещенный или незамещенный С2-С10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы), -С1-С4-алкил-(замещенный или незамещенный фенил или нафтил), или -С1-С4алкил-(замещенный или незамещенный С1-С10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы,); или
В14 представляет собой Б3-Х3-О3;
Ь3 представляет собой С1-С4-алкилен;
X3 представляет собой связь, -О-, -8-, -8(=О)-, -8(=О)2- или -НВ13-;
О3 представляет собой С1-С6-алкил, С1-С6-фторалкил, С3-С10-циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, замещенный или незамещенный фенил или нафтил, замещенный или незамещенный С1-С10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, -С1-С4-алкил-С3-С10-циклоалкил, -С1-С4-алкил-(замещенный или незамещенный С2С10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы), -С1-С4-алкил-(замещенный или незамещенный фенил или нафтил), или -С1-С4-алкил(замещенный или незамещенный С1-С10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы);
В15 представляет собой С1-С6-алкил, С1-С6-фторалкил, С1-С6-гетероалкил, С3-С10-циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, замещенный или незамещенный фенил или нафтил, замещенный или незамещенный С1-С10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, -С1-С4-алкил-С3-С10-циклоалкил, -С1-С4-алкил-(замещенный или незамещенный С2-С10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы), -С1-С4-алкил-(замещенный или незамещенный фенил или нафтил) или -С1-С4алкил-(замещенный или незамещенный С1-С10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы);
каждый В16 независимо представляет собой Н, -СН, С1-С6-алкил, С1-С6-фторалкил, С1-С6гетероалкил, С3-С10-циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, замещенный или незамещенный фенил или нафтил, замещенный или незамещенный С1-С10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, -С1-С4-алкил-С3-С10-циклоалкил, -С1-С4-алкил-(замещенный или незамещенный С2-С10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы), -С1-С4-алкил-(замещенный или незамещенный фенил или нафтил) или -С1-С4-алкил-(замещенный или незамещенный С1-С10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы); или две В16 группы, присоединенные к одному и тому же атому Ν, взятые вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный С2-С10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы;
- 2 018901
К19 выбран из Н, -§(=О)2К12, -8(=-С(=О)К12, -СК и -ΝΟ2;
К11 представляет собой С1-С6-алкил, С1-С6-гетероалкил, С1-С6-галогеналкил, С3-С6-циклоалкил, -С1С6-алкилен-ОН, -С1-С6-алкилен-О-(С1-С4-алкил), -С1-С6-алкилен-3-(С1-С4-алкил), -С1-С4-алкилен-3(=О)(С1-С4-алкил), -С1-С6-алкилен-3(=О)2-(С1-С4-алкил), -С1-С6-алкилен-КН2, -С1-С6-алкилен-К(СН3)2, -С1-С6алкилен-С(=О)-(С1-С4-алкил), -С1-С6-алкилен-С(=О)ОН, -С1-С6-алкилен-С(=О)О(С1-С4-алкил) или -С1-С6алкилен-С(=О)КН2;
К12 представляет собой С1-С6-алкил, С1-С6-гетероалкил, С1-С6-фторалкил, замещенный или незамещенный С3-С10-циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, замещенный или незамещенный фенил или нафтил, замещенный или незамещенный С1-С10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, -С1-С4-алкил-(замещенный или незамещенный С3-С10-циклоалкил), -С1-С4-алкил-(замещенный или незамещенный С2С10)гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы), -С1-С4-алкил-(замещенный или незамещенный фенил или нафтил) или -С1-С4-алкил(замещенный или незамещенный С1-С10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы);
каждый К13 независимо выбран из Н, С1-С6-алкила, С1-С6-гетероалкила, С1-С6-фторалкила, замещенного или незамещенного С3-С10-циклоалкила, замещенного или незамещенного С2-С10гетероциклоалкила, включающего один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, замещенного или незамещенного фенила или нафтила, замещенного или незамещенного С1-С10гетероарила, включающего один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, -С1-С4-алкил-(замещенного или незамещенного С3-С10-циклоалкила), -С1-С4-алкил-(замещенного или незамещенного С2-С10-гетероциклоалкила, включающего один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы), -С1-С4-алкил-(замещенного или незамещенного фенила или нафтила) и -С1-С4-алкил-(замещенного или незамещенного С1-С10-гетероарила, включающего один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы); или две К13 группы, присоединенные к одному и тому же атому Ν, взятые вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный С2-С10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы;
при этом любая замещенная группа может быть замещена одним или более заместителями, независимо в каждом случае выбранными из группы, включающей галоген, -СК, -ЫО2 или Ь3К3, где каждый Ь3 независимо выбран из связи, -О-, -С(=О)-, -С(=О)О-, -3-, -3(=О)-, -3(=О)2-, -ΝΗ-, -КНС(=О)-, -С(=О)КН-, 3(=О)2КН-, -КН3(=О)2, -ОС(=О)КН-, -КНС(=О)О-, -(С1-С6-алкила) или -(С2-С6-алкенила); и каждый К3 независимо выбран из Н, С1-С6-алкила, С1-С6-фторалкила, С1-С6-гетероалкила, С3-С10-циклоалкила, фенила, моноциклического С1-С5-гетероарила, включающего один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, или С2-С10-гетероциклоалкила, включающего один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы.
В одном из вариантов в соединении формулы (I)
О представляет собой -С(=О)-О';
О' представляет собой -ОН или -О(С1-С4-алкил);
К11 представляет собой С1-С6-алкил, С1-С6-гетероалкил, С1-С6-галогеналкил, С3-С6-циклоалкил, -С1С6-алкилен-С(=О)ОН, -С1-С6-алкилен-С(=О)О-С1-С6-алкил или -С1-С6-алкилен-С(=О)КН2.
В другом варианте в соединении формулы (I)
О представляет собой -СО2Н;
каждый К1 представляет собой Н;
каждый из К2, К3, К6, К7 и К9 независимо выбирают из Н, галогена, -ОН, С1-С4-алкила, С1-С4алкокси и С1-С4-фторалкила;
К4 представляет собой Н, Р, С1, Вг, I, -СК, -ОН, ОСН2СО2К13, С1-С6-алкил, С1-С6-фторалкил, С1-С6фторалкокси, С1-С6-алкокси, С1-С6-гетероалкил, -ОСН2СО2К13, -ОСН2-С(=О)К12-, -ОСН2-С(=О)К(К13)2, -ОСН2-С3-С6-циклоалкил или ОСН2-(замещенный или незамещенный фенил);
К5 представляет собой Н, галоген, -СК, -ЫО2, -ОН, -ОК13, -3К12, -3(=О)К12, -3(=О)2К12, -КН3(=О)2К12, -С(=О)К12, -ОС(=О)К12, -СО2К13, -ОСО2К13, -СН(К13)2, -И(К13)2, -КНСН2СО2К13, -ОСН2СО2К13, -3СН2СО2К13, -С(=О)К(К13)2, -ОС(=О)К(К13)2, \11С( О)\11(К;). -1КНС(=О)К12,
-КНС(=О)ОК12, -С(ОН)(К13)2, -С1-С6-алкил, С1-С6-фторалкил, С3-С10-циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, С1-С6-фторалкокси, С1-С6-алкокси, С1-С6-гетероалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный нафтил, замещенный или незамещенный моноциклический С1-С5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, замещенный или незамещенный бициклический С5-С10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы.
В следующем варианте в соединении формулы (I)
К10 представляет собой -С(=О)К14, -С(=О)ОК15 или -С(=О)К(К16)2;
- 3 018901
В14 представляет собой С1-С6-алкил, С1-С6-фторалкил, С1-С6-гетероалкил или С3-С6-циклоалкил или
В14 представляет собой Ь3-Х3-О3;
Ь3 представляет собой СН2, -СН(СН3)- или С(СН3)2;
X3 представляет собой -О-, -8-, -8(=0)-, -8(=О)2- или -ΝΒ13-;
О'3 представляет собой С1-С6-алкил, С1-С6-фторалкил, С3-С10-циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный моноциклический С1-С5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, -СН2-(замещенный или незамещенный фенил) или -СН2-(замещенный или незамещенный моноциклический С1-С5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы);
В15 представляет собой С1-С6-алкил, С1-С6-фторалкил, С1-С6-гетероалкил, С3-С10-циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный моноциклический С1-С5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, -СН2-С3-С6циклоалкил; -СН2-(замещенный или незамещенный фенил), -СН2-(замещенный или незамещенный моноциклический С1-С5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы); -СН(СН3)-(замещенный или незамещенный фенил) или -СН(СН3)-(замещенный или незамещенный моноциклический С1-С5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы);
каждый В16 независимо представляет собой Н, С1-С6-алкил, С1-С6-фторалкил, С1-С6-гетероалкил, С3-С10-циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный моноциклический С1-С3-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, -СН2-С3-С6-циклоалкил; -СН2-(замещенный или незамещенный фенил), -СН2(замещенный или незамещенный моноциклический С1-С5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы); -СН(СН3)-(замещенный или незамещенный фенил) или -СН(СН3)-(замещенный или незамещенный моноциклический С1-С5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы).
В следующем варианте соединение формулы (I) имеет структуру формулы (III)
Он
Формула (III) где В14 представляет собой С1-С6-алкил, С1-С6-фторалкил или С3-С6-циклоалкил или
В14 представляет собой Г3-Х3-О3;
Ь3 представляет собой -СН2-, -СН(СН3)- или -С(СН3)2-;
X3 представляет собой -О-, -8-, -8(=0)- или -8(=О)2-;
О'3 представляет собой С1-С6-алкил, С1-С6-фторалкил, С3-С6-циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил или -СН2-(замещенный или незамещенный фенил) и
В11 представляет собой С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил или С3-С6-циклоалкил, и его фармацевтически приемлемая соль.
В следующем варианте соединение формулы (I) имеет структуру формулы (IV)
'ОН
Формула (IV),
- 4 018901 где Я15 представляет собой С1-Сб-алкил, -СН2-(замещенный или незамещенный фенил), -СН(СН3)(замещенный или незамещенный фенил), -СН2-(замещенный или незамещенный моноциклический С1С5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы) или -СН(СН3)-(замещенный или незамещенный моноциклический С1-С5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы);
Я11 представляет собой С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил или С3-С6-циклоалкил.
В следующем варианте соединение формулы (I) имеет структуру формулы (V)
Формула (V), где один Я16 представляет собой Н и другой Я16 представляет собой -СН2-(замещенный или незамещенный фенил), -СН(СН3)-(замещенный или незамещенный фенил), -СН2-(замещенный или незамещенный моноциклический С1-С5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы) или -СН(СН3)-(замещенный или незамещенный моноциклический С1-С5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы);
Я11 представляет собой С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил или С3-С6-циклоалкил.
В одном из вариантов в соединении или его фармацевтически приемлемой соли
Я2 и Я3 представляют собой Н;
Я4 представляет собой Н, Е, С1, Вг, I, -СЫ, -ОН, -С1-С6-алкил, С1-С6-фторалкил, С1-С6-фторалкокси, С1-С6-алкокси или С1-С6-гетероалкил;
Я5 представляет собой Е, С1, Вг, I, -СЫ, -ΝΟ2, -ОН, -СН3, -СН2СН3, -1Рг, 4Ви, -СЕ3, -СН2СЕ3, -ОСН3, -ОСЕ3, -С(СН3)2ОН, -С(СН2СН3)2ОН, -§(=О)2(С1-С6-алкил), 8(=О)2(замещенный или незамещенный фенил), -ЫН8(=О)2(С1-С6-алкил), ЫН8(=О)2(замещенный или незамещенный фенил),
-ЫН8(=О)2(замещенный или незамещенный С1-С1о-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы), -С(=О)-(замещенный или незамещенный фенил), -С(=О)СН3, -СО2Н, -СО2СН3, -СО2СН2СН3, -ЫН2, -С(=О)ЫН2, -С(=О)ЫН(СН3), -С(=О)ЫН(СН2СН3), -С(=О)ЫН(1Ви), -С(=О)ЫН(1Рг), -С(=О)ЫН(СН2СЕ3), -С(=О)ЫН(СН2СН2ОСН3), С(=О)ЫН(замещенный или незамещенный фенил), -С(=О)ЫН(замещенный или незамещенный моноциклический С1-С5гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы), -ЫНС(=О)(С1-С6-алкил), ЫНС(=О)(замещенный или незамещенный фенил), -ЫНС(=О)(замещенный или незамещенный моноциклический С1-С5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы), -ЫНС(=О)ЫН2 или ЫНС(=О)ЫН(замещенный или незамещенный фенил).
В другом варианте в соединении или его фармацевтически приемлемой соли
Я2 и Я3 представляют собой Н;
Я4 представляет собой -ОСН3;
Я5 представляет собой -СЕ3;
Я11 представляет собой -СН3, -СН2СН3 или -СН2СЕ3;
один Я16 представляет собой Н и другой Я16 представляет собой -СН2-(замещенный или незамещенный фенил).
В следующем варианте в соединении или его фармацевтически приемлемой соли
Я2 и Я3 представляют собой Н;
Я4 представляет собой Н, Е, С1, Вг, I, -СЫ, -ОН, -С1-С6-алкил, С1-С6-фторалкил, С1-С6-фторалкокси, С1-С6-алкокси или С1-С6-гетероалкил;
Я5 представляет собой С3-С1о-циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С1огетероциклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный нафтил, замещенный или незамещенный моноциклический С1-С5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, или замещенный или незамещенный бицик
- 5 018901 лический С5-Сю-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы.
В еще одном варианте в соединении или его фармацевтически приемлемой соли
В2 и В3 представляют собой Н;
В4 представляет собой -ОСН3;
В5 представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, хинолинила и изохинолинила,
В11 представляет собой -СН3, -СН2СН3 или -СН2СР3, и
В14 представляет собой С1-С6-алкил, С1-С6-фторалкил или С3-Сб-циклоалкил.
Любая комбинация групп, описанных выше для различных вариантов, предусмотрена данным описанием. Во всем описании группы и их заместители выбираются средним специалистом в данной области для обеспечения стабильных веществ и соединений.
Соединения формулы (I), формулы (III), формулы (IV), формулы (V) являются антагонистами ΌΡ2. В конкретных воплощениях антагонист ΌΡ2 является селективным для ΌΡ2. В других воплощениях настоящего изобретения антагонист ΌΡ2 выступает как антагонист ΌΡ1. В некоторых воплощениях антагонист ΌΡ2 является антагонистом ТР (тромбоксанового рецептора).
В других воплощениях представленные здесь соединения выбраны из фармацевтически приемлемых солей указанных соединений.
В одном аспекте, рассмотренном здесь, представлена фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения. В других воплощениях эта фармацевтическая композиция включает по крайней мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
В некоторых воплощениях, представленных здесь, рассматривается применение соединений для лечения Ρ^^2-зависимого состояния или заболевания пациента, включающее введение пациенту терапевтически эффективного количества антагониста ΌΡ2, имеющего структуру любой одной формулы (I), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V). При этом способ лечения воспаления у млекопитающего включает введение терапевтически эффективного количества соединения, которое обеспечивается в описании, млекопитающему, нуждающемуся в этом.
В частном аспекте, предусмотренном в данном описании, представлено применение соединений для лечения астмы у млекопитающего, включающее введение терапевтически эффективного количества соединения, которое раскрыто в описании, млекопитающему, нуждающемуся в этом.
В другом аспекте представлены соединения, описанные в табл. 1 и 2, или их фармацевтически приемлемые соли, которые вызывают антагонизм ΌΡ2 и применяются для лечения пациентов, страдающих от одного или более ГСЭз-зависимых состояний или заболеваний, включая, помимо прочего, астму, ринит, хроническую обструктивную болезнь легких, легочную гипертензию, интерстициальный фиброз легких, артрит, аллергию, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, респираторный дистресссиндром взрослых, инфаркт миокарда, аневризму, инсульт, рак, эндотоксический шок, пролиферативные расстройства и воспалительные состояния.
Соединения формулы (I), формулы (III), формулы (IV) и формулы (V) являются антагонистами ΌΡ2. В других или альтернативных воплощениях такие антагонисты ΌΡ2 также вступают в антагонизм с другими, связанными с ΡΟΌ2, рецепторами. Связанные ΡΟΌ2 рецепторы включают, помимо прочего, ΌΡ1 и ТР.
В других или альтернативных воплощениях соединения формулы (I), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V) включены в фармацевтические композиции или лекарственные препараты, используемые для лечения ГСЭз-зависимого или Ρ^^2-опосредованного состояния или заболевания у пациента.
В другом аспекте соединения любой формулы (I), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V) применяются для лечения или профилактики воспалительных состояний. Воспалительные состояния включают, помимо прочего, астму, ринит, хроническую обструктивную болезнь легких, легочную гипертензию, интерстициальный фиброз легкого, атеросклероз, аневризму аорты, инфаркт миокарда и инсульт.
В другом аспекте соединения любой формулы (I), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V) применяются для лечения или профилактики иммунологических расстройств. В одном аспекте иммунологические расстройства включают, помимо прочего, аллергию или чрезмерную или неадекватную реакцию на эндогенный или экзогенный антиген. В определенных воплощениях это иммунологическое расстройство характеризуется иммунной дисрегуляцией и не сопровождается воспалением.
В другом аспекте соединения любой формулы (I), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V) применяются для лечения или профилактики пролиферативных расстройств. В одном аспекте пролиферативные расстройства включают, помимо прочего, рак и неонкологические расстройства, включая, помимо прочего, заболевания кожи или лимфатической ткани.
В другом аспекте соединения любой формулы (I), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V) применяются для лечения или профилактики боли.
В дополнительных аспектах такие состояния являются ятрогенными и увеличение или патологиче
- 6 018901 ская локализация ΡΟΌ2 вызывается другими видами лечения или медицинскими процедурами или операциями. В других воплощениях РСП2-зависимое или РСЭ2 опосредованное состояние или болезнь вызваны операцией.
Соединения, фармацевтические композиции и лекарственные формы, описанные здесь, могут использоваться для профилактики активности ΡΟΌ2 в клетках. В других аспектах такие соединения, фармацевтические композиции и лекарственные формы включают ΌΡ2 антагонисты, раскрытые в данном описании, для лечения астмы путем модулирования активности ферментов или белков у пациента, при этом такие ферменты и белки участвуют в реакциях метаболизма ΡΟΌ2, таких как, для примера, ΌΡ2. Они также могут быть использованы в комбинации с другими видами лекарственного лечения или хирургическими методиками.
В одном из вариантов респираторное заболевание является астмой. Респираторные заболевания также включают респираторный дистресс-синдром взрослых и аллергическую (атопическую) астму, неаллергическую (неатопическую) астму, острую тяжелую астму, хроническую астму, клиническую астму, ночную астму, аллерген-индуцированную астму, аспириновую астму, астму физического напряжения, нейтрофильную астму, изокапническую гипервентиляцию, астму с началом в детском возрасте и астму с началом во взрослом возрасте, астму с кашлевой формой, профессиональную астму, гормональнорезистентную астму, сезонную астму.
В одном из вариантов респираторное заболевание является ринитом. Респираторные заболевания также включают аллергический (атопический) ринит, неаллергический (неатопический) ринит, хронический ринит, аллерген-индуцированный ринит, аспириновый ринит, ринит с началом развития в детском возрасте и ринит с началом развития во взрослом возрасте, профессиональный ринит, гормонорезистентный ринит, сезонный ринит, многолетний ринит, риносинусит и ринополипоз.
В другом аспекте представлено применение соединения со структурой любой формулы (I), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V) для лечения астмы, ринита, аллергического конъюнктивита, атопического дерматита, хронической обструктивной болезни легких, легочной гипертензии, интерстициального фиброза легких, артрита, аллергии, псориаза, воспалительного заболевания кишечника, респираторного дистресс-синдрома взрослых, инфаркта миокарда, аневризмы, инсульта, рака, заживления ран, эндотоксического шока, боли, воспалительных состояний, эозинофильного эзофагита, эозинофилассоциированных желудочно-кишечных расстройств (ЕОГО), идиопатического гиперэозинофильного синдрома, отита, спазма дыхательных путей, секреции слизи, заложенности носа, повышенной проницаемости микрососудов и рекрутинг эозинофилов, крапивницы, синусита, ангиоэдемы, анафилаксии, хронического кашля и синдрома Чарга-Штраусса у млекопитающего.
В другом аспекте представлено применение соединения со структурой любой формулы (I), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V) для лечения астмы у млекопитающего, хронической обструктивной болезни легких, аллергического ринита у млекопитающего, аллергического конъюнктивита, атопического дерматита, эозинофильного эзофагита у млекопитающего.
Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), формулы (III), формулы (IV), или формулы (V), или его фармацевтически приемлемую соль, содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый неактивный ингредиент, выбранный из фармацевтически приемлемых разбавителей, фармацевтически приемлемых наполнителей и фармацевтически приемлемых носителей. При этом фармацевтическая композиция может быть подготовлена для внутривенного введения, орального введения, ингаляции, назального введения, местного введения, офтальмологического введения или ушного введения.
В другом аспекте изобретения фармацевтическая композиция представлена в форме порошка, жидкости, суспензии, геля, коллоидного раствора, дисперсии, эмульсии, мази, лосьона, глазных капель или ушных капель.
В следующем аспекте изобретения фармацевтическая композиция включена в состав лекарственной формы таблетки, пилюли, капсулы, ингаляции, назального спрея, суппозитория, раствора, мази, лосьона, глазных капель или ушных капель.
В другом аспекте представлено применение соединения любой формулы (I), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V) в производстве медикаментов для лечения воспалительных заболеваний или состояний животных, у которых активность по крайней мере одного Ρ^^2-связанного белка способствует развитию патологии и/или симптомов заболевания или состояния. В одном воплощении данного аспекта патогенетический белок ΡΟΌ2 является СРТН2. В другом или дальнейшем воплощении данного аспекта воспалительные заболевания или состояния являются респираторными, сердечно-сосудистыми или пролиферативными заболеваниями.
При этом возможны варианты, когда (а) эффективное количество соединения системно вводится млекопитающему; и/или (Ь) эффективное количество соединения вводится перорально млекопитающему; и/или (с) эффективное количество соединения вводится внутривенно млекопитающему; и/или (й) эффективное количество соединения вводится посредством ингаляции; и/или (е) эффективное количество соединения вводится интраназально; и/или (I) эффективное количество соединения вводится посредством инъекции млекопитающему; и/или (д) эффективное количество соединения вводится местно (на
- 7 018901 кожно) млекопитающему; и/или (б) эффективное количество соединения вводится путем закапывания в глаза млекопитающему; и/или (ί) эффективное количество соединения вводится ректально млекопитающему.
В любых вышеуказанных аспектах представлены дальнейшие воплощения, в которых млекопитающее является человеком, включая воплощения, где у этого человека имеется астматическое состояние или одно или более других состояний, отобранных из группы, включающей аллергическую (атопическую) астму, неаллергическую (неатопическую) астму, острую тяжелую астму, хроническую астму, клиническую астму, ночную астму, аллерген-индуцированную астму, аспириновую астму, астму физического напряжения, нейтрофильную астму, изокапническую гипервентиляцию, астму с началом развития в детском возрасте и астму с началом развития во взрослом периоде жизни, кашлевую форму астмы, профессиональную астму, гормонорезистентную астму, сезонную астму, хроническую обструктивную болезнь легких, легочную гипертензию или интерстициальный фиброз легкого. В любом из вышеуказанных аспектов представлены дальнейшие воплощения, где млекопитающее - это животная модель легочного воспаления, примеры которого приведены здесь.
В любых из вышеуказанных аспектов представлены дальнейшие воплощения, включающие единичные введения эффективного количества соединения, включая дальнейшие воплощения, где (ί) соединение вводится однократно; (б) соединение вводится млекопитающему несколько раз в день; (16) постоянно или (ίν) непрерывно.
В любых из вышеуказанных аспектов представлены дальнейшие воплощения, включающие несколько введений эффективного количества соединения, включая дальнейшие воплощения, где (ί) соединение назначается непрерывно или с перерывами: как в разовой дозе; (ίί) время между несколькими введениями составляет 6 ч; (ίίί) соединение назначается млекопитающему каждые 8 ч. В дальнейших или альтернативных воплощениях способ включает в себя перерыв, когда введение соединения временно прекращается или доза снижается; в конце перерыва введение дозы соединения возобновляется. В одном воплощении длительность такого перерыва варьирует от 2 дней до 1 года.
Возможно применение дополнительного агента, например противовоспалительного агента, например такого как респираторный агент, включая, помимо прочего, антигистаминные средства (например, ΖνΠοο®). бронходилятаторы, ЬЛВЛк (бета-агонисты длительного действия) (например, сальметерол), теофиллин, модуляторы 1дЕ (например, Хо1а1г® и омализумаб), стероиды (например, флутиказон).
При этом противовоспалительный агент - это, например, модуляторы превращений лейкотриена, такие как антагонисты Су&ЬТ1-рецептора (например, Монтелукаст), антагонисты Су&ЬТ2-рецептора, ингибитор 5-липооксигеназы (например, Зилеутон), ингибитор 5-лиоксигены-активирующего белка (например, МК-0591, МК-886, ΌΟ-031 (ΒΑΥ Х1005), 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-метоксипиридин-3ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовая кислота, 3-[3-третбутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]2,2-диметилпропионовая кислота), ингибитор ЬТА4-гидролазы, ингибитор ЬТС4-синтазы, антагонист ВЬТ1-рецептора или антагонист ВЬТ2-рецептора.
В любом из вышеуказанных аспектов, касающихся лечения пролиферативных расстройств, включая рак, возможно применение одного дополнительного агента, включая, например, алемтузумаб, триоксид мышьяка, аспарагиназу (пегилированную или нет), бевацизумаб, цетуксимаб, соединения, содержащие платину, такие как цисплатин, кладрибин, даунорубицин/доксорубицин/идарубицин, иринотекан, флударабин, 5-фторурацил, гемтузумаб, метотрексат, паклитаксел™, таксол, темозоломид, тио гуанин или классы лекарств, включающие гормоны (антиэстрогенные средства, антиандрогенные средства или аналоги гонадотропин-высвобождающих гормонов), интерфероны, такие как альфа-интерферон, окислители азота, такие как бусульфан, или мелфалан, или мехлорэтамин, ретиноиды, такие как третиноин, ингибиторы топоизомеразы, такие как иринотекан или топотекан, ингибиторы тирозин-киназы, такие как гефинитиниб или иматиниб, или агенты для лечения признаков или симптомов, возникающих после такой терапии, включая аллопуринол, филграстим, гранисетрон/ондансетрон/палоносетрон, дронабинол.
В любом из вышеуказанных аспектов, касающихся лечения иммунологических расстройств, требующих иммуносупрессии или касающихся терапии пересаженных органов, тканей или клеток возможно введение по крайней мере одного дополнительного агента, включая, например, азатиоприн, корстикостероиды, циклофосфамид, циклоспорин, даклузимаб, микофенолата мофетил, ОКТ3, рапамицин, такролимус или тимоглобулин.
В любом из вышеуказанных аспектов, касающихся терапии интерстициального цистита, представлены дальнейшие воплощения, включающие возможное введение по крайней мере одного дополнительного агента, выбранного, например, из диметилсульфоксида, омализумаба и пентозан полисульфата.
В любом из вышеуказанных аспектов, касающихся терапии нарушения костей, представлены дальнейшие воплощения, включающие возможное введение по крайней мере одного дополнительного агента, такого как, например, минералы, витамины, бифосфонаты, анаболические стероиды, паратиреоидный гормон или аналоги и ингибиторы катепсина К, дронабинол.
Другие особенности и преимущества соединений и композиций, описанных здесь, будут очевидны
- 8 018901 из последующего подробного описания. Следует иметь в виду, тем не менее, что подробное описание и конкретные примеры с указанием конкретных воплощений представлены только в качестве иллюстрации, так как различные изменения и модификации на момент раскрытия являются очевидными для специалистов в данной области.
Подробное описание изобретения
Простагландин Ό2 (Ρ6Ό2) - производное окисленного липида, образующееся в процессе метаболизма арахидоновой кислоты посредством циклооксигеназ и РСО2-синтаз. РСЭ2 продуцируется тучными клетками, макрофагами и ТН2 лимфоцитами в ответ на локальное повреждение ткани, так же как в ответ на аллергическое воспаление, наблюдаемое при заболеваниях, таких как астма, ринит и атопический дерматит. Более конкретно, экзогенный РСЭ2 при контакте с бронхиальными путями вызывает много реакций, характерных для острой астмы.
ΡΟΌ2 является основным клеточным продуктом, который действует на 2 рецептора, простаноидный Ό-типа (ΌΡ, также известный как ΌΡ1) и молекулу, гомологичную хемоаттрактантному рецептору, экспрессируемую на Т112 клетках (СРТН2. также известные как ΌΡ2). ΌΡ2 опосредуют хемотаксис эозинофилов, базофилов и Т112 лимфоцитов; ΌΡ1 рецептор играет важную роль в передвижении эозинофилов. ΌΡ1 антагонисты не ингибируют высвобождение эозинофилов, когда оно индуцировано ^Ρ2-селективными агонистами. Тем не менее, эозинофилы в человеческом костном мозге экспрессируют ΌΡ1 и ΌΡ2 рецепторы на том же уровне и в периферической крови проявляются оба ΌΡ1 и ΌΡ2, но ΌΡ1 рецептор экспрессирован на низких уровнях. В соответствии с этим хемотаксис эозинофилов человеческой периферической крови ингибируется обоими ΌΡ1 и ΌΡ2 антагонистами. Соответственно ΌΡ1, ΌΡ2 и двойные ΌΡ1/ΏΡ2 антагонисты используются в лечении аллергического воспаления.
Активация ΌΡ2 связана с хемотаксисом и активацией ТН2 лимфоцитов, эозинофилов и базофилов. В частности, ΡΟΌ2 связывается с ΌΡ2 и опосредует множество его эффектов через С1-зависимое увеличение внутриклеточного уровня кальция и снижение цАМФ. В ТН2 лимфоцитах продукция цитокинов ИЛ4, ИЛ5 и ИЛ13 также стимулируется ΌΡ2 активацией. Эти цитокины участвуют в многочисленных биологических реакциях, включая для примера продукцию иммуноглобина Е, реакцию дыхательных путей, секрецию слизистой и эозинофильную реакцию.
Термины СК.ТН2 и ΌΡ2 относятся к одним и тем же рецепторам и используются здесь как взаимозаменяемые. Кроме того, другое название для ΌΡ - это ΌΡ1, оба этих термина используются здесь как взаимозаменяемые.
Иллюстративная биологическая активность.
Простагландины (ΡΟ) являются физиологическими жирными кислыми медиаторами, образующимися в результате высвобождения арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточной мембраны и изменения в простагландинах под действием СОХ1 и СОХ2 циклооксигеназ и ΡΟ синтаз. Циклооксигеназы последовательно преобразуют арахидоновую кислоту в циклический эндопероксидный простагландин С2 (ΡΟΟ2) и впоследствии в простагландин Н2 (ΡΟΗ2). В зависимости от ткани, физиологического сигнала и/или типа синтазы ΡΟΗ2 может быть превращен в другие простагландины, такие как ΡΟΕ2, ΡΟΌ2, ΡΟΕ2α и ΡΟΙ2, так же в тромбоксан А2 и другие сигнальные молекулы. Эти медиаторы затем вызывают широкий спектр физиологических реакций, включая сужение и расширение сосудов, агрегацию тромбоцитов, транспорт кальция, сенсибилизацию к боли, выход гормонов, воспалительный и иммунологический ответ и клеточный рост.
Простагландин Ό2 - это основной метаболит, продуцируемый из ΡΟΗ2 посредством гемопоэтических ΡС^2-синтаз или липокалин ΡС^2-синтаз. ΡΟΌ2 продуцируется в головном мозге и центральной нервной системе и, возможно, участвует в восприятии боли и регуляции сна. В других тканях ΡΟΌ2 продуцируется преимущественно из иммуноглобина Е (1дЕ) активированных тучных клеток и в меньшей степени - в макрофагах, дендритных клетках, Т-хэлперах-2 (ТН2), лимфоцитах и других лейкоцитах. В клетке ΡΟΌ2 быстро метаболизируется и изменяется в другие низшие эффекторы, включая Δ12ΡΟ12, 9α11βΡ6Ε2, 13,14-дигидро-15-кето-Ρ6^2 и 15-дезокси-Δ12,14Ρ6^2.
Производимый тучными клетками ΡΟΌ2 продуцируется в большой концентрации в ответ на аллергическое изменение. Исследования на доклиническом этапе показали следующие особенности, когда ΡΟΌ2 применяется ίη νίνο или его гиперпродукция создается путем генетической манипуляции.
Расширение сосудов ведет к эритеме (гиперемии) и к потенцированию отека (волдыря).
Рекрутинг эозинофилов и ТН2 лимфоцитов.
Модулирование продукции ТН2 цитокинов.
Бронхоконстрикция.
Введение ΡΟΌ2 в человеческую кожу вызывает образование длительно непроходящей эритемы, потенцирование эффектов других медиаторов в уплотнении и лейкоцитарной инфильтрации человеческой кожи, а также усиление отека кожи у крыс. Наиболее вероятно, что эти эффекты ΡΟΌ2 являются такими же, как и у других сосудорасширяющих простагландинов, которые увеличивают приток крови к воспаленному участку, и поэтому, скорее всего, действуют через ΟΡι-рецептор. Хотя эти замечания говорят о том, что ^Ρ1-опосредованные сосудистые реакции ΡΟΌ2, способность ΡΟΌ2 содействовать внутрикле
- 9 018901 точным изменениям, связанным с воспалением, не является действием на ΌΡι.
Основными рецепторами, которые активируются ΡΟΌ2 или его метаболитами и опосредуют их эффекты, являются ΌΡ!, СВТН2 (или ΌΡ2) и ТР.
ΌΡι (или ΌΡ) является рецептором с семью трансмембранными доменами, сопряженным с Обелком, который после активации путем связывания с ΡΟΌ2 приводит к увеличению уровня цАМФ. ΌΡ! экспрессируется в головном мозге, гладкой мускулатуре бронхов, гладкой мускулатуре сосудов и дыхательных путей, дендритных клетках и в тромбоцитах и вызывает ΡΟΌ2 зависимую бронходилатацию, вазодилатацию, угнетение агрегации тромбоцитов и угнетение продукции цитокинов. Г енетический анализ функции ΌΡι у нокаутных мышей показал, что у мышей, лишенных ΌΡ, не развивается астматический ответ в овальбуминовой модели астмы. Анализ селективных ΌΡ антагонистов у морской свинки при моделировании аллергического ринита продемонстрировал существенное торможение ранних носовых реакций, таких как чихание, экссудация плазмы слизистой оболочкой и эозинофильная инфильтрация. ΌΡ антагонизм облегчает аллерген-индуцированную экссудацию плазмы в конъюнктиву морской свинки в модели аллергического конъюктивита и антиген-индуцированную эозинофильную инфильтрацию в легких в модели астмы на морских свинках. Большинство провоспалительных эффектов ΡΟΌ2 осуществляется посредством взаимодействия с ΌΡ2 (или СВТН2). ^Ρ2-рецептор, сопряженный с О-белком; он, как правило, высокоэкспрессирован на ТН2 лимфоцитах, эозинофилах и базофилах. Активация ΌΡ2 непосредственно активирует и рекрутирует ТН2 лимфоциты и эозинофилы. Активированные ТН2 лимфоциты продуцируют и выделяют воспалительные цитокины, включающие 1Ь4, 1Ь5 и 1Ь13. Несмотря на связывание ΡΟΌ2 со сродством, аналогичным ΌΡ1, ΌΡ2 не является структурно родственным с ΌΡ1 и передает сигналы через другой механизм - эффекты ΌΡ2 опосредованы через О1-зависимое повышение внутриклеточного кальция и снижение внутриклеточного уровня цАМФ. ΌΡ2 активация играет важную роль в рекрутинге эозинофилов в ответ на аллергические реакции в тканях слизистой оболочки носа, бронхиальных путей и кожи. Применение или ΡΟΌ2, или селективного агониста ΌΡ2 в обоих случаях повышает и усугубляет аллергический ответ в легких и коже. Активация ΌΡ2, судя по всему, играет решающую роль в аллергических реакциях и, следовательно, использование антагонистов ΡΟΌ2 активации ^Ρ2-рецептора является привлекательным подходом к лечению воспалительного компонента аллергических заболеваний, таких как астма, ринит и дерматит.
Первичная функция ТР-рецепторов - уменьшать эффекты ΟΡι-рецепторов. которые вызывают бронхоспазм, спазм сосудов и агрегацию тромбоцитов. Хотя основной лиганд ТР-рецепторов - тромбоксан А2, они также связываются и активируются производным ΡΟΌ2, 9α11βΡΟΕ2. ΤΡ является простаноидным рецептором, сопряженным с Од, который связывает тромбоксан с высоким сродством, вызывает агрегацию тромбоцитов и спазм гладкой мускулатуры сосудов и дыхательных путей. ΡΟΌ2 активирует ТР-рецептор бронхиальной мускулатуры у людей, вероятно через формирование 11-кеторедуктазного метаболита 9α11βΡΟΕ2. Эффект бронхоконстрикции ТР превалирует над бронхорасширяющим эффектом ΌΡ1 в дыхательных путях.
ΌΡ1 и ΌΡ2 играют решающую и дополнительную роли в физиологическом ответе у животных на ΡΟΌ2 и блокада либо одного, либо двух рецепторов может обеспечить успех в смягчении аллергических заболеваний или состояний, обусловленных ΡΟΌ2, таких как, но без ограничения, аллергический ринит, астма, дерматит и аллергический конъюктивит.
Соединения.
Соединения, раскрытые в описании, включая их фармацевтически приемлемые соли, уменьшают или модулируют ΌΡ2 и их применяют для лечения пациентов, страдающих от БОЭз-зависимых или ΡΟΌ2 опосредованных состояний или заболеваний, включая, но без ограничения, астму, ринит, дерматит и воспалительные процессы.
В одном аспекте представлены соединения, имеющие структуру формулы (I), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V) или их фармацевтически приемлемые соли.
В одном аспекте В2 имеет значения, как определено в табл. 1 и 2. В одном аспекте В3 имеет значения, как определено в табл. 1 и 2. В одном аспекте В4 имеет значения, как определено в табл. 1 и 2. В одном аспекте В5 имеет значения, как определено в табл. 1 и 2. В одном аспекте В6 имеет значения, как определено в табл. 1. В одном аспекте В7 имеет значения, как определено в табл. 1. В одном аспекте В8 имеет значения, как определено в табл. 1. В одном аспекте В9 имеет значения, как определено в табл. 1. В одном аспекте В10 имеет значения, как определено в табл. 1 и 2. В одном аспекте В11 имеет значения, как определено в табл. 1 и 2.
Любая комбинация раскрытых выше в описании групп для различных радикалов включена в изобретение. С помощью описания средний специалист может выбрать группы и их заместители для создания стабильных остатков и соединений.
В одном аспекте раскрытые в описании соединения включают, но без ограничения, те, которые сведены в табл. 1 и 2.
- 10 018901
Таблица 1
К6 ,Νχ
К10
а‘,к к3 а4 а* а* а7 а^ а9 а---------------
1-1 ня н н ОСНэ СРз н н н н СНэ -С(=О>СН3
1-2 ня н н ОСНз С1?Э н н н н СНгСНз -С(=О)-СНз
1-3 ня н н ОСНз СРз н н н н СН2.С(СНз)з -С(=О)-СНз
Ϊ-4 ня н н ОСНз СРз н н Н н СН2СР3 -С(=О)-СН3
1-5 н,н н н ОСНз СЕз н н н н •СН2СН2-ОН -С(=О>СНз
1-6 н.н н н ОСНз СРз н н н н -сн2сн2ОСНз -С(=О)-СНз
1-7 н,н н н ОСН, СРз н н н н -СН2СНгКГ(СНз)з -С(=О)-СН3
1-8 н,н н н ОСНз СРз н н н и -сн2-со2н -С(=О)-СН3
1-9 н,н н н ОСНз СРз н н н н -СН2-С(=О>ΝΗϊ -С(=О)-СН3
1-10 ня н н Р СРз н н н н -СН2СНз -С(=О)-СНз
1-11 Н.Н н н г СРз н н н н -СН2СР3 -С(=О)-СНз
1-12 н,н н н ОСНз СРз н н н н Циклопропил -С(=О)-СНз
1-13 н,н н н ОСНз СРз н н н н (8)-Индан-Ь ил -С(=О)-СНз
1-14 ня н н ОСНз СГз н н н н (к)-Индан-1’ ил -С(=О)-СНз
1-15 н,н н н ОСНз СРз н н н н (1К28)-2Гидроксииндан-1-ил -С(=О)-СНз
1-16 Н.Н н н ОСНз СРз н н н н (1 К,28)-2Метоксииндан-1-ил -С(=О)-СНз
1-17 н,н н н ОСНз СГз н н н н Индан-2-ял -С(=О)-СНз
1-18 нд н н ОСНз СРз н н н н Р11 -С(=О)-СНз
1-19 н,н н н ОСНз СРз н н н н -СН3Р11 -С(=О>СНз
1-20 н,н н н ОСНз СРз н н н н -СН2СН2-РЬ -С(=О>СНз
1-21 Н, СР н н ОСНз СРз Н н н Н -СНгСНз -С(=О)-СНз
1-22 н,н н н ОСНз СРз н н СНз н -СН2СН3 -С(=О)-СНз
1-23 ня н н ОСНз СРз н н н н -СН2СН3 -С(=О)-ОСНз
1-24 ня н н ОСНз СРз н н н н -СН2РЬ -С(=О)-ОСНз
1-25 ня н н ОСНз СРз н н н н -СН2СН2-РЬ -С(=О)-ОСНз
1-26 ня н н ОСНз СРз н н н н Индан-2-ял -С(=О)-ОСНз
1-27 ня н н ОСНз СРз н н н н -СНз -С(=О> ОСН2РЬ
1-28 Н,Н н н ОСНз СРз н н н н -СН2СНз -С(=О)ОСН2РЬ
- 11 018901
1-29 и,Η 4 Η ρ СРз н и н н СНз С(=О)- ЭСН2РЬ
1-30 Η,Η 4 Η ОСНз СРз н н н 4 Дикло-бутил С(=О}-СН3
1-31 Η,Η Η Η ОСНз СР3 н н н 4 Диклопентил С(=О)-СНз
1-32 НЛ Η Η ОСНз СРз н н н н СН2СНЭ С(=О)-СР3
1-33 Η,Η Η Η ОСНз СР3 н н н н СН2СН3 С(=О)[щклопропил
1-34 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н н н Дикло-бутил -С(=0)-ОСН2
1-35 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н н н Диклопентил С(=О)-ОСН2
1-36 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н н Циклопропил -С(=О)-ОСН2]
1-37 Η,Η Η Η ОСНз СО2Н н н н н -СН2СРз -С(=О)-СНз
1-38 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н н н -СН2СН3 -С(=О)-ОСН2. (3,5- дихлорфенил
1-39 Η,Η Η Η ОСНз СР, н н н н -СН2СНз -с(=оросн2· 2-хлорфенил
1-40 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н н н -СН2СН3 -С(=О>ОСН2 3,5-дифторфенил)
1-41 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н н н -СН2СНз -С(=О)-ОСН2 (4-фторфенил
1-42 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н н н СН2СНз -С(=О)-ОСН2 (4-хлорфенил
1-43 Η,Η Η Η ОСНз СРз н д н н -СН2СН3 -С(=О)-ОСН2 (3-хлорфенил
1-44 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н н н -СН2СН3 -С(=О)-0СН(СН3)-(4хлорфенил)
1-45 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н н и -СН2СН3 -С(=О> СН(СН3НОР
1-46 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н н н -СН2СНЭ -С(=О)- СН2ОСН3
1-47 Η,Η Η Η ОСНз СР3 н н н н -СН2СН3 -С(=О)-Р1Н-(2 бромфеннл)
1-48 НЛ Η Η ОСНз СРз н н н н -СН2СНз -С(=О)-СН2О
1-49 Η,Η Η Η г СРз Я н н н -СН2СР3 -С(=О>ОСН2
1-50 Η,Η Η Η ОСН, Вг н н Я н -СН2СНз -С(=О)-СНз
1-51 Η,Η Η Η ОСНз Ш-С(=О) н н н н -СН2СНЭ -С(=О)-СН3
1-52 Η,Η Η Η ОСНз Пиразол-1 н н н н -СН2СН3 -С(=О)-СНз
1-53 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н н н о-толил -С(=О)-СН3
1-54 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н н Н Триазол-2-ил -С(=О)-СНз
1-55 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н н н 2-МетилПЯрИММДИН4-ил -С(=О)-СН3
1-56 Η,Η Η Η СНз СРз н н н н СН2СН3 -С(=О>СНз
1-57 Η,Η ОСНз Η Н СРз н н н н -СН2СНз -С(=О)-СН,
1-58 Η,Η Η Η г СРз н н н н -СНз -С(=О)-СНз
1-59 Η,Η Η Η СНз СРз н н н н -СНз -С(=О)-СНЭ
1-60 Η,Η Η Η Циклопропил СР3 н н н Н -СН2СН3 -С(=О)-СН3
1-61 Η,Η Η Η СРз СРз н Η |Н н -СН2СН3 -С(=О)-СН3
- 12 018901
1-62 Η,Η СН, Η Η СГз Н н н Н -СН2СНз -С(=О)-СНз
1-63 Η,Η Η Η осн. Вг н н Н н -СНз -С(=д>СН3
1-64 Η,Η Η Η ОСНз ΝΗ- С(=О> СНз н н н н -СНз -С(=О)-СНз
1-65 Η,Η Η Η ОСН, ΝΗС(=О)ОСНз н н н н -СНгСН3 -С(=О>СНз
1-66 Η,Η Η Η ОСНз ΝΗ8О2СНз н н н н -СН2СНз -С(=О)-СН3
1-67 нл Η Η ОСНз 8О2СН3 н н и н -СН2СНз -С(=О)-СН3
1-68 Η,Η Η Η ОСНз Пирролид ин-1-ил и н н н -СН2СНз -С(=О)-СН3
1-69 Η,Η Η Η ОСНз Пиразол1-ил Н н н н -СНз -С(=О)-СНз
1-70 Η,Η Η Η ОСНз Циклопропил н н н и -СН2СНз -С(=О)-СНз
1-71 Η,Η Η Η ОСНз Фенил н н н н -СН2СН3 -С(=О)-СН3
1-72 Η,Η Η Η ОСНз Оксазол2-ил н н н н -СН2СНз -С(=О)-СНЭ
1-73 Η,Η Η Η ОСНз \НПиразол4-ил н н н н -СН2СНз -С(=О)-СНз
1-74 Η,Η Η Η ОСНз Пиридин2-ил н н н н СН2СНз -С(=О)-СНз
1-75 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н н н -СН2СНз -С(=О)-О(циклопропи л)
1-76 Η,Η Η Η ОСНз СР3 н н н н -СН2СН3 сс(=о)- МНСНз
1-77 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н н н -СНз -С(О> циклопропил
1-78 Η,Η Η Η ОСНз СРз н Н Н н -СН2СН3 -С(=О)циклопентил
1-79 Η,Η Η Η С1 СРз н н н н -СН2СН3 -С(=О)-СНЭ
1-80 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н н н -СН2СНз -С(=ОУР11
1-81 Η,Η Η Η ОСНз СЕз Н и н н -СН2СН3 -С(=О)пиридин-2-ил
1-82 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н н н -СН2СНз -С(=О)(пиразин-2ил)
1-83 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н Н н -СН2СНз -С(=О)-(1метил-Шпиразол-3ил)
1-84 Η,Η Η Η ОСНз н н Вг н н -СН2СНз -С(=О)-СНз
1-85 Η,Η Η Η ОСНз н н -ΝΗ- С(=О)СНз Н и -СН2СНз -С(=О)-СНз
1-86 Η,Η Η Η ОСНз Н н -ΝΗ- С(=о> ОСНз н н -СН2СНз -С(=О)-СН3
1-87 Η,Η Η Η ОСНз н н -ΝΉ- 8О2СНз н н -СН2СН3 -С(=О)-СНз
- 13 018901
1-88 Η,Η Η Η ОСНз н н 1иррол1 ция-1-у1 н н -СН2СН} С(=О)-СНз
1-89 Η,Η Η Η ОСН3 н н Лиразол 1-ил н н СН2СНз С(=О>СНз
1-90 Η,Η Η Η ОСНз н -8О2-С1 н н н •СН2СНз С(=О)-СНз
1-91 Ρ,Ρ Η Η ОСНз СР3 Н Н н н -СН2СНз -С(=О)-СНз
1-92 Η,Η Η Η ОСНз СРз н Н н н -СН2СНз С(=О> СН2ОСН2РЬ
1-93 Η,Η Η Η ОСНз СР, н Н н н -СН2СНз -С(=О)- СН2О-(4клорфенил)
1-94 Η,Η Η Η ОСНз СРз н Η н н -СН2СНз -С(=О)- И(СН2СН3> (СН2РЬ)
1-96 Η,Η Η Η ОСНз СРз н Н н н -СН2СНз -С(=О)ΝΗ€Η>Ρ!ι
1-97 Η,Η Η Η ОСНз СРз н Н н н -СН2СНз -С(О)пирролидин1-ил)
1-98 Η, СВ Η Η ОСНз СРз н Н н н -СН2СНз -С(=О)ОСН2Р11
1-99 Η,Η Η Η ОСНз СРз н Н н н -СН2СНз -0(=Ο)-ΝΗСИ
1-100 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н н н -СН2СНз -8Ог(4хлорфеяил)
1-101 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н н н -СН2СН2-Р11 -ЗО2-СНз
1-104 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н н н (18,2К.>-СН(С СН(РН)(ОН) -С(=О)-СНз
1-107 Η,Η ОСН} Η Н СРз н н н н -СН2СНз -С(=О)- ОСН2Р11
1-108 Η,Η Η С1 н СРз н н н н -СН2СНз -С(=О)ОСН2РЬ
1-109 Η,Η Η СРз н СРз н н н н -СН2СНз -С(=О)ОСН2Р11
1-110 Η,Η Η Η С1 СРз н н н н -СН2СНз -С(=О). ОСН2Р11
1-111 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н н н -СН2СНз -0(=Ν-€Ν)ΝΗϋΗιΡΗ
1-112 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н н н -СН2СНз -С(=Ы-СЫ)- ЫНСН2(циклогексил )
1-113 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н н н -СН2СНз <(=Ν-ΟΝ)ΝΗΟΗ2С(СН3)з
1-114 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н н н -СН2СН3 -Ό(=Ν-ΟΝ)- ИНСН2-(4метоксифени и)
1-115 СНз,( Η Η ОСНз СРз н н н н -СН2СНз -С(=О>СН3
1-116 СНз,( Η Η ОСНз СРз н н н н -СН2СН3 ’С(=О> ОСН2РЬ
1-117 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н н н -СН2СНз -С(=О> СН28РЬ
1-118 Η,Η Η Η ОСНз СР, н н н н -СН2СНз -С(=О)-
- 14 018901
С(СНз)2-О- (4клорфенил)
1-119 Η,Η Η Η ОСНз СРз Н н н н СН2СНз С(=ОХн2- 8О-Р11
1-120 Η,Η Η Η осн3 СР3 н н н н -СН2СНз -С(=О)-СН2- 8О2-РЬ
1-121 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н н н -СН2СНз -С(=О>ЫНР11
1-122 Η,Η Η Η Η н н н н ОСНз -СН2СНз -С(=0)-ОСН,
1-123 Η,Η Η Η Η н н н н ОСНз •СН2СНз -С(=0)-ОСН2 (3,5-дифторфенил)
1-124 Η,Η СР5 Η Η СРз н н н н -СН2СНз С(=о> ОСН2РЬ
1-125 Η,Η С1 Η Η СРз н н н н -СН2СНз -С(=О)- ОСН2РЬ
1-126 Η,Η Η Ρ Η СРз н н н н -СН2СН3 -С(=О)ОСН2РЬ
1-127 Η,Η Γ Η Η СРз н н н н -СН2СНз -сео)- ОСН2РЬ
1-128 Η,Η Η Η -ОСН2-Р1 СРз н н н н -СН2СН3 47(=0)- ОСН3РЬ
1-129 Η,Η Η Η -осн2-с СРз н н н н -СН2СН3 -С(=О)- ОСН2РЬ
1-130 Η,Η Η Η -осн2(циклопропил) СРз н н н н СН2СНз Ю(=О> ОСНзРЬ
1-131 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н н н -СН2СНз -С(=О)-(1(2,4цихлорфенил )-циклопроп1-ил)
1-132 Ρ,Ρ Η Η ОСНз СРз н н н н -СН2СНз -С(=О)ОСНзРЬ
1-135 Η,Η Η С1 н СРз н н н н -СН2СНз -С(=О)(циклопрогш Л)
1-136 Η,Η Η СРз н СРз н н н н -СН2СН3 -С(=О)(циклопропи л)
1-137 Η,Η Η С1 н СРз н н н н -СН2СНз •С(=О)-СНз
1-138 Η,Η Η СРз н СРз н н н н -СН2СНз -С(=О)-СНз
1-139 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н н н -СН2СНз -С(=О). ЫНСНз(пиридин-2- ил)
1-140 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н н н -СН2СНз -С(=О)- ΝΗΟΗ2-(4хлорфенил)
1-143 Η,Η Η Η н СРз н н н н -СН2СНз -С(=О)осн,рн
1-144 Η,Η Η Η РЬ СРз н н н н -СН2СНз -С(=О)ОСНзРЬ
1-145 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н |н н -СН2СНз 0(=Ν-0Ν)- 1ЧНСН2СН2С
- 15 018901
Нз
1-146 Η,Η Η Η осн. СРз Н н н н СН2СНз С(=Ы-СЬ1> ЧНСНз[циклопроли я)
1-147 Η,Η Η Η ОСНз СРз Н н н н -СН2СНз <(=Ν-0Ν)МНСН,пиридин-2ил)
1-148 Η,Η Η Η осн. СРз н н н н -СН2СНз -С(=О)-СН2пиразол-1ил)
1-149 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н н н -СН2СНз -С(=О)-СН22-метилимидазол-1ил)
1-150 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н н н -СНгСНз -С(=О>-СН1([1,2,4]триазо л-1-ил)
1-151 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н н н -СНгСНз -С(=О)-СН2(пирролвдин1-ил)
1-152 Η,Η Η Η ОСНз СРз Р н н н -СН2СНз -С(=О> ЫНСН2-(3,4дихлорофени л)
1-153 Η,Η Η Η ОСНз ΝΉ(С=О)СНз н н н н -СН2СНз -С(=О)ОСНгРК
1Ί54 Η,Η Η Η ОСНз N11- С(=О)(4хлорфени н н н н -СН2СНз -С(=О)ОСНгРН
1-155 Η,Η Η Η ОСНз ΝΗ-8Ο2- СНз н н н н -СН2СНз -С(=О)ОСНгРЬ
1-156 Η,Η Η Η ОСНз ΝΗ-ЗОг(4хлорфени л) н н н Н -СНгСНз -С(=О)ОСНгРИ
1-157 Η,Η Η С1 и СРз н н н н -СН2СН3 -С(=О)ΝΗίΉ2ΡΗ
1-158 Η,Η Η СРз н СРЭ н н н н -СН2СН3 -С(=О)МНСНгРЬ
1-159 Η,Η Η Ρ н СР, н н н н -СНгСНз -С(=О> ЫНСНгРЬ
1-163 Η,Η Η СР, н СР, н н н н -СНгСНз -С(=О)-ОСН3
1-164 Η,Η Η С1 н СРз н н н н -СНгСНз -С(=О)-ОСНз
1-165 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н н н -СНгСНз -С(=О)- КНСН2-(3,5дихлорфенил )
1-168 Η,Η Η Η ОСНз Н н СРз н н -СНгСНз -С(=О)ОСН2-(4фторфенил)
- 16 018901
1-169 Η,Η — Η Η осн, н Н СНз н н -СН2СНз С(=О> 0СН2-(4фторфенил)
1-170 Η,Η Η Η ОСНз н Н СРз н н -СН2СНз -С(=О)(циклопропи п)
1-171 Η,Η Η Η ОСНз н н СНз н н -СНзСНз -С(=О)- (циклопропи Я)
1-172 Η,Η Η Η ОСНз н н СРз н н -СН2СН3 -С(=О)ННСН;Р!1
1-173 Η,Η Η Η ОСНз н н СНз н н -СН2СНз -С(=О> ННСН2РИ
1-174 Η,Η Η Η ОСНз н н СРз н н -СН2СН3 С(=О> ОСН2-(4хлорфенил)
1-175 Η,Η Η Η ОСНз [н н СНз н н -СН2СН3 С(=О)- ОСНЯ4хлорфенил)
1-176 Η,Η Η Η ОСНз СР, н н н н -СН2СН3 -С(=О)- ЫНСН2-(4фторфенил)
1-177 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н н н -СН2СНз -С(=О)- ΝΗΟΗ2-(3хпорфенил)
1-178 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н н н -СН2СНз -С(=О> ΝΗΟΗ2-(3,5дифторфепил )
1-179 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н н н СН2СН3 (К)-С(=О)- ΝΗ- СН(СНз)(4хлорфенил)
1-180 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н н н -СН2СН3 (5)-С(=О)- ΝΗ- СН(СНзХ4хлорфенил)
1-181 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н н н -СН2СН3 -С(=О)МНСН2СНз
1-182 Η,Η Η Η ОСНз СР3 н н н н -СН2СН3 -С(=О)-МН(циклопропи й
1-183 Η,Η Η Η ОСНз Р н н н н -СН2СН3 -С(=О> ОСН2РЬ
1-184 Η,Η Η Η ОСНз Р н н н н -СН2СН3 -С(=О)-СНз
1-185 Η,Η Η Η ОСНз Р н н н н -СН2СНз -С(=О)- МНСН2-(4хлорфенил)
1-186 Η,Η Η Η ОСНз Р н н н н -СН2СНз -С(=О)- (циклопропи Л)
1-187 Η,Η Η Η ОСНз Р н н н н -СН2СНз •С(=О)- ΝΗΟΗ2Ρ11
1-188 Η,Η Η С1 Н СРз |н н н н -СН2СНз -С(=О> ОСН2-(4-
- 17 018901
хлорфенил)
1-189 Η,Η Η СР3 Η СРз н н н н СНзСНз С(=О)- ОСН2-(4клорфенил)
1-190 Η,Η Η α Η СРз н н н н •СНзСНз -С(=О)0СН2-(4фторфенил)
1-191 Η,Η Η Ста Η СРз н н н н -СН2СНз -С(=О)ОСН2-(4фторфенил)
1-192 Η,Η Η С1 Η СРз н н н н -СН2СНз -С(=О> МНСН2-(4хлорфенил)
1-193 Η,Η Η СР3 Η СРз н н н н -СНзСНз -С(=О)- ΝΗΟΜ4хлорфенил)
1-194 Η,Η Η Η ОСНз Н н ОСНз н н -СН2СНз -С(=О)ОСН2-(4фторфенил)
1-195 Η,Η Η Η ОСНз н н ОСНз н н -СН2СН3 -С(=О)- ОСН2-(4хлорфенил)
1-196 Η,Η Η Η ОСНз Н н ОСНз н н -СН2СН3 -С(=О)(циклопропи л)
1-197 Η,Η Η Η ОСНз н н ОСНз н н -СН2СНз М2(=О> ИНСН2Рй
1-198 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н н н -СН2СН3 -С(=О)- ШСН2(пиридин-3нл)
1-199 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н н н -СН2СНз -С(=О> νηοη2(пиридин-4ил)
1-200 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н н н -СН2СНз -С(=О)- МНСН,-(6хлорпиридин -3-ил)
1-201 Η,Η Η С1 Н СРз н н н н -СН2СНз -С(=О)ЦНСНэ
1-202 нл Η СР, Н СРз н н н н -СН2СН3 -С(Ο)ΝΗ€Η,
1-203 Η,Η Η С1 Н СРз н н н н -СН2СНз -С(=О>РП
1-204 Η,Η Η СР, н СРз н н н н -СН2СНз -С(=О>Р11
1-206 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н н н -СН2СН3 42(=0)(циклобутил)
1-207 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н н н -СН2СНз -С(=О)СН2Рй
1-208 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н н н -СН2СН3 -С(=О> СН7СН2Р11
1-209 Η,Η Η Η ОСНз СРз н н н н -С(=О)-(1гидроксициклопроп-1ил)
- 18 018901
1-210 НД4 Η Η ОСНз СРз Н Н |Н н СН2СН} С(=О)-ЫН2
1-211 н, СТ Н С1 Η СРз Н н н -СНгСНз С(=О)-СНз
1-212 н, ст Η С1 Η СРз Н н и н -СН2СНз С(=О)(циклопропи и) .
1-213 н, ст Η СРз Η СРз Н н н н -СН2СНз •С(=ОХНз
1-214 н, ст Η СРз Η СРз Н н н н -СН2СНз С(=О)(циклопропи и)
1-215 Η,Η Η Η ОСНз ЗО2-СНз Н н н н СН2СНз -С(=О)ОСН2РЬ
1-216 Η,Η Η Η ОСНз С(СНз)2-(( Н н н н -СНзСНз -С(=О)ОСТЬРЬ
1-217 Η, СТ Η Η ОСНз СРз н н н н -СН2СН3 -С(=О)ииклопропи л)
1-218 Η,Η Η С1 Η Н н ОСНз н н -СН2СН3 -С(=О> циклопропи Л)
1-219 Η,Η Η ΟΙ Η Н Н ОСНз н н -СН2СН} -С(=О)ΝΗΟΗ2Ρ1ι
1-220 Η,Η Η Η он СРз Н н н н -СН2СН3 -С(=О> ΝΗΟΗ,ΡΗ
1-221 Η,Η Η С1 Η н н ОСНз н н -СН2СН3 -С(=О)- СН2О-(4хлорфенил)
1-222 н,ст Η Η ОСНз СРз н н н н -СН2СНз ЬС(=О)- ЫНСН2РЬ
1-223 Η, СТ Η С1 Η СРз н н н н -СН2СНз -С(=О)ЫНСН2РЬ
1-224 н,(ю Η Η ОСНз СРз н н н н -СН2СНз -С(=О> (циклопропи 5)
1-225 Η,(δ) Η Η ОСНз СРз н н н н -СН2СНз -С(=О> (циклопропи л)
1-226 Η,Η Η Η ОСНз СООН н н н н -СН2СНз -С(=О)ОСН2РИ
1-227 Η,Η Η Η ОСНз 6Этоксипи ридин-3ил н н н н -СН2СНз -С(=О)циклопропил
1-228 Η,Η Η Η осн. 6- Этоксипи ридин-3ил н н н н -СН2СН3 -С(=О> ΝΗΟΗ,ΡΙι
1-229 Η,Η Η Η ОСНз 6- Этоксипи ридин-3ил н н н н -СН2СНз -С(=О)- СН2О-(4хлорфенил)
1-230 Η,Η Η Η ОСНз Хинолин7-ил н н н н -СН2СНз -С(=О)(циклопропи л)
1-231 Η,Η Η Η ОСНз Хинол ин7-ил н н н н -СН2СНз -С(=О> ΝΗΟΗϊΡΗ
- 19 018901
1’232 Η,Η Η Η ОСНз Хинолин* 7-ил н н Н н •СНгСНз •С(=О)- СНгО-(4- ююрфенил)
1-233 Η,Η Η Η ОСНз 1-Мети л- Ш- пиразол- 4-ил н н н Н 1 СНзСНз _С(=О> (циклопропи и)
1-234 Η,Η Η Η ОСНз 1'Метил- 1Я- пиразол- 4-ил н Н н н -СН2СНз 1 -С(=О)ИНСНгРЬ
1-236 сн3,1 Η СРз н СР, н н н н -СН.СНз <Х=О> (циклопропи Л)
1-237 Η, СНз Η СРЭ н СРз н н н н -СН2СНз С(=О> (циклопропи Л)
1-238 Н,(8)· Η СРз н СРз Н н н н -СН2СН3 : С(О)- (циклопропи л)
1-239 Η,(К) Η СРз н СРз н н н н -СНгСНз -С(=О). ЖСНгРЬ
1-240 Η,(8> Η СР3 н СРз н н ' н н -СН2СН3 -С(=О> ИНСНгРИ
1-241 Η, Η Η н ОСНз 5СН3 н н н н -СЩСНз -С(=О> (циклопропи Л) ;
1-242 Η, Η Η С1 н 8СНз н н н н -СНгСНз 142(=0)- (циклопропи Л)
Ь243 Η„ СР Η н ОСН, СРз н н н н -СН2СНЭ -€(=Ο>ΝΗ- (циклопропи л)
1’244 ΗΤΗ Η н н СРз н н н н -СНгСНз -С(=О> (циклопропи Л)
1-245 Η,Η Η н ОСНз СРз н н 1......................1 Н ; н -СНгСНз -С(=О)С(СНз)з
1-246 Η,Η Η н оснэ СРз н н Н н -СН2СН3 -С(=О> СН(СН3)г
1-247 Η,Η Η н ОСНз !Вг н н н н -СН3СН3 -С(=О)(циклопропи Л)
1-249 Η,Η Η н ОСНз 5-Фторпиридин2-ил н н н н -СНгСНз -С(О> (циклопропи Л)
1-250 Η,Η Η н ОСН, 5* Метоксипиримиди Н-2-ИЛ и н н н -СНгСНз -С(=О)- (циклопропи л)
1-252 Η,Η Η н ОСН3 СРз н н н н -СНгСНз -С(=О)ЫНСН2-(4гидроксифен ил)
1-253 Η,Η Η н ОСНз СРз н н н н -СН2СНз -С(«О)-
- 20 018901
МНСН2-(2гидроксифенил)
1-254 Н,Н н н ОСНз 6Этоксипи ридин-3йл Н н н н -СН2СН3 -С(=О>РИ
1-255 н,н н н ОСН, 6- Этоксипи ридин-3ил н н н н -СНзСНз -С(=О)- СНгРЬ
1-256 н.н н н ОСНз 6Этоксипи ридин-3ил н н н н -СН2СН3 -С(=О)СН,СН,Р1з
1-257 н,н н н ОСНз СР, н н н н -СН2СНз -С(=О)- ЫНСН2-(3гидроксифен ил)
Соединения в табл. 1 имеют следующие названия:
{2'-[(ацетилметиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-1);
{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-2);
(2'-{[ацетил(2,2-диметипропил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота (соединение 1-3);
(2'-{[ацетил(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота (соединение 1-4);
(2'-{[ацетил(2-гидроксиэтил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота (соединение 1-5);
(2'-{[ацетил(2-метоксиэтил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота (соединение 1-6);
(2'-{[ацетил(2-диметиламиноэтил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота (соединение 1-7);
{2'-[(ацетикарбоксиметиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-8);
{2'-[(ацетилкарбамоилметиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-9);
{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-6-фтор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение
1-10);
(2'-{[ацетил(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}-6-фтор-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота (соединение 1-11);
{2'-[(ацетилциклопропиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-12);
{2'-[((8)-ацетилиндан-1-ил-амино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-13);
{2'-[((К)-ацетилиндан-1-ил-амино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-14);
(2'-{[ацетил-((1К,2§)-2-гидроксиндан-1-ил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусная кислота (соединение 1-15);
(2'-{[ацетил-((1К,28)-2-метоксииндан-1-ил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусная кислота (соединение 1-16);
{2'-[(ацетилиндан-2-ил-амино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-17);
{2'-[(ацетилфениламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-18);
{2'-[(ацетилбензиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-19);
{2'-[(ацетилфенэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-20);
2-{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}пропионовая кислота (соединение 1-21);
{2'-[1-(ацетилэтиламино)этил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-22);
- 21 018901 {2'-[(этилметоксикарбониламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-23);
{2'-[(бензилметоксикарбониламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-24);
{6-метокси-2'-[(метоксикарбонилфенэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-25);
{2'-[(индан-2-ил-метоксикарбониламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-26);
{2'-[(бензилоксикарбонилметиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-27);
{2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-28);
{2'-[(бензилоксикарбонилметиламино)метил]-6-фтор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-29);
{2'-[(ацетилциклобутиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-30);
{2'-[(ацетилциклопентиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-31);
(2'-{[этил(2,2,2-трифторацетил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота (соединение 1-32);
{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-33);
{2'-[(бензилоксикарбонилциклобутиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусная кислота (соединение 1-34);
{2'-[(бензилоксикарбонилциклопентиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусная кислота (соединение 1-35);
{2'-[(бензилоксикарбонилциклопропиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусная кислота (соединение 1-36);
2-{[ацетил(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}-5'-карбоксиметил-2'-метоксибифенил-4-карбоновая кислота (соединение 1-37);
(2'-{[(3,5 -дихлоробензилоксикарбонил)этиламино] метил} -6-метокси-4 '-трифторметилбифенил-3 ил)уксусная кислота (соединение 1-38);
(2'-{ [(2-хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусная кислота (соединение 1-39);
(2'-{[(3,5-дифторбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусная кислота (соединение 1-40);
(2'-{[этил(4-фторбензилоксикарбонил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусная кислота (соединение 1-41);
(2'-{[(4-хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусная кислота (соединение 1-42);
(2'-{[(3-хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусная кислота (соединение 1-43);
[2'-({[1-(4-хлорфенил)этоксикарбонил]этиламино}метил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил]уксусная кислота (соединение 1-44);
(2'-{[этил(2-феноксипропионил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота (соединение 1-45);
(2'-{[этил(2-метоксиацетил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота (соединение 1-46);
{2'-[3-(2-бромфенил)-1-этилуреидометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-47);
(2'-{[этил(2-феноксиацетил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота (соединение 1-48);
(2'-{[бензилоксикарбонил(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}-6-фтор-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусная кислота (соединение 1-49);
{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-4'-бром-6-метоксибифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-50); {4'-ацетиламино-2'-[(ацетилэтиламино)метил]-6-метоксибифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-51);
{2'- [(ацетилэтиламино)метил] -6 -метокси-4 '-пиразол-1 -ил-бифенил-3 -ил}уксусная кислота (соединение 1-52);
{2'-[(ацетил-о-толиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-53);
{2'-[(ацетилтиазол-2-ил-амино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота
- 22 018901 (соединение 1-54); (2'-{[ацетил(2-метилпиримидин-4-ил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусная кислота (соединение 1-55); {2'-[(ацетилэтиламино)метил]-6-метил-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-56);
{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-4-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-57);
{2'-[(ацетилметиламино)метил]-6-фтор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-58);
{2'-[(ацетилметиламино)метил]-6-метил-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-59);
{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-6-циклопропил-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-60);
{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-6,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение
1-61);
{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-4-метил-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-62);
{2'-[(ацетилметиламино)метил]-4'-бром-6-метоксибифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 163);
{4'-ацетиламино-2'-[(ацетилметиламино)метил]-6-метоксибифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-64);
{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-метоксикарбониламинобифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-65);
{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-4'-метансульфониламино-6-метоксибифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-66);
{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-4'-метансульфонил-6-метоксибифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-67);
{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-пирролидин-1-ил-бифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-68);
{2'-[(ацетилметиламино)метил]-6-метокси-4'-пиразол-1-ил-бифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-69);
{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-4'-циклопропил-6-метоксибифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-70);
{2'-[(ацетилэтиламино)метил] -6-метокси-[1,1';4',1 ]терфенил-3 -ил}уксусная кислота (соединение 1 71);
{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-оксазол-2-ил-бифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-72);
[2'-[(ацетилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-(1Н-пиразол-4-ил)бифенил-3-ил]уксусная кислота (соединение 1-73);
{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-пиридин-2-ил-бифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-74);
{2'-[(циклопропоксикарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-75);
[2'-(1-этил-3-метилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота (соединение 1-76);
{2'-[(циклопропанкарбонилметиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-77);
{2'-[(циклопентанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-78);
{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-6-хлор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-79);
{2'-[(бензоилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-80);
(2'-{[этил(пиридин-2-карбонил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота (соединение 1-81);
(2'-{[этил(пиразин-2-карбонил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота (соединение 1-82);
(2'-{[этил(1-метил-1Н-пиразол-3-карбонил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусная кислота (соединение 1-83);
{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-5'-бром-6-метоксибифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-84); {5'-ацетиламино-2'-[(ацетилэтиламино)метил]-6-метоксибифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-85);
- 23 018901 {2'-[(ацетилэтиламино)метил]-6-метокси-5'-метоксикарбониламинобифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-86);
{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-5'-метансульфониламино-6-метоксибифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-87);
(2'-[(ацетилэтиламино)метил] -6-метокси-5 '-пирролидин-1 -ил-бифенил-3 -ил}уксусная кислота (соединение 1-88);
{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-6-метокси-5'-пиразол-1-ил-бифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-89);
{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-3'-метансульфонил-6-метоксибифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-90);
{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}дифторуксусная кислота (соединение 1-91);
(2'-{[(2-бензилоксиацетил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота (соединение 1-92);
[2'-({[2-(4-хлорфенокси)ацетил]этиламино}метил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил]уксусная кислота (соединение 1-93);
[2'-(3-бензил-1,3-диэтилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота (соединение 1-94);
[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота (соединение 1-96);
(2'-{[этил(пирролидин-1-карбонил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусная кислота (соединение 1-97);
2-{2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}пропионовая кислота (соединение 1-98);
[2'-(3-циано-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота (соединение 1-99);
(2'-{[(4-хлорбензолсульфонил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусная кислота (соединение 1-100);
{2'-[(метансульфонилфенэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-101);
(2'-{[ацетил-((18,2В)-2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)амино]метил}-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота (соединение 1-104);
{2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-107);
{2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-5-хлор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-108);
{2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-109);
{2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-хлор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-110);
[2'-(Н'-бензил-Н-циано-Н-этилгуанидинометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота (соединение 1-111);
[2'-(Н'-циано-Н-циклогексилметил-Н-этилгуанидинометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил]уксусная кислота (соединение 1-112);
{2'-[Н'-циано-Н-(2,2-диметилпропил)-Н-этилгуанидинометил]-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-113);
{2'-[Н'-циано-Н-этил-Н-(4-метоксибензил)гуанидинометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусная кислота (соединение 1-114);
2-{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}-2-метилпропионовая кислота (соединение 1-115);
2-{2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}-2метилпропионовая кислота (соединение 1-116);
(2'-{[этил(2-фенилсульфанилацетил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусная кислота (соединение 1-117);
[2'-({[2-(4-хлорфенокси)-2-метилпропионил]этиламино}метил)-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота (соединение 1-118);
(2'-{[(2-бензолсульфинилацетил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусная кислота (соединение 1-119);
(2'-{[(2-бензолсульфонилацетил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусная кислота (соединение 1-120);
[2'-( 1 -этил-3 -фенилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 -ил]уксусная кислота (соединение 1-121);
- 24 018901 {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6'-метоксибифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-122);
(2'-{[(3,5-дифторбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6'-метоксибифенил-3-ил)уксусная кислота (соединение 1-123);
{2'-[(бензилоксикарбонилэтилмаино)метил]-4,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-124);
{2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4-хлор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-125);
{2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-5-фтор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-126);
{2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4-фтор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-127);
{6-бензилокси-2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-128);
{2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-этокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-129);
{2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-циклопропилметокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусная кислота (соединение 1-130);
[2'-({[1-(2,4-дихлорфенил)циклопропанкарбонил]этиламино}метил)-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота (соединение 1-131);
{2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}дифторуксусная кислота (соединение 1-132);
{5-хлор-2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-135);
{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-136);
{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-5-хлор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-137);
{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение
1-138);
[2'-( 1 -этил-3 -пиридин-2-илметилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 -ил]уксусная кислота (соединение 1-139);
{2'-[3-(4-хлорбензил)-1-этилуреидометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-140);
{2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-143);
{2-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4-трифторметил-[1,1';2',1]тетрафенил-4'-ил}уксусная кислота (соединение 1-144);
[2'-(К'-циано-К-этил-К-пропилгуанидинометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил]уксусная кислота (соединение 1-145);
[2'-(К'-циано-К-циклопропилметил-К-этилгуанидинометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-
3-ил]уксусная кислота (соединение 1-146);
[2'-(К'-циано-К-этил-К-пиридин-2-илметилгуанидинометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил3-ил]уксусная кислота (соединение 1-147);
(2'-{[этил(2-пиразол-1-ил-ацетил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота (соединение 1-148);
[2'-({этил[2-(2-метилимидазол-1-ил)ацетил]амино}метил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил]уксусная кислота (соединение 1-149);
(2'-{ [этил(2-[1,2,4]триазол-1 -ил-ацетил)амино]метил} -6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 ил)уксусная кислота (соединение 1-150);
(2'-{[этил(2-пирролидин-1-ил-ацетил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусная кислота (соединение 1-151);
{2'-[3-(3,4-дихлорбензил)-1-этилуреидометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-152);
{4'-ацетиламино-2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-метоксибифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-153);
[2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-(4-хлорбензоиламино)-6-метоксибифенил-3ил]уксусная кислота (соединение 1-154);
{2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-метансульфониламино-6-метоксибифенил-3ил}уксусная кислота (соединение 1-155);
[2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-(4-хлорбензолсульфониламино)-6-метоксибифенил-
3-ил]уксусная кислота (соединение 1-156);
- 25 018901 [2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-5-хлор-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота (соединение 1-157);
[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота (соединение 1-158);
[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-5-фтор-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота (соединение 1-159);
{2'-[(этилметоксикарбониламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-163);
{5-хлор-2'-[(этилметоксикарбониламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-164);
{2'-[3-(3,5-дихлорбензил)-1-этилуреидометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-165);
(2'-{[этил(4-фторбензилоксикарбонил)амино]метил}-6-метокси-5'-трифторметилбифенил-3ил)уксусная кислота (соединение 1-168);
(2'-{[этил(4-фторбензилоксикарбонил)амино]метил}-6-метокси-5'-метилбифенил-3-ил)уксусная кислота (соединение 1-169);
{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-5'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-170);
{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-5'-метилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-171);
[2'-(3 -бензил-1-этилуреидометил)-6-метокси-5 '-трифторметилбифенил-3 -ил]уксусная кислота (соединение 1-172);
[2'-(3 -бензил-1-этилуреидометил)-6-метокси-5 '-метилбифенил-3 -ил]уксусная кислота (соединение 1-173);
(2'-{[(4-хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-5'-трифторметилбифенил-3ил)уксусная кислота (соединение 1-174);
(2'-{ [(4-хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-5'-метилбифенил-3-ил)уксусная кислота (соединение 1-175);
{2'-[1 -этил-3 -(4-фторбензил)уреидометил] -6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 -ил}уксусная кислота (соединение 1-176);
{2'-[3-(3-хлорбензил)-1-этилуреидометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-177);
{2'-[3-(3,5-дифторбензил)-1-этилуреидометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-178);
(2'-{ 3 -[(В)-1-(4-хлорфенил)этил] -1 -этилуреидометил} -6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 ил)уксусная кислота (соединение 1-179);
(2'-{ 3-[(8)-1 -(4-хлорфенил)этил] -1 -этилуреидометил} -6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 ил)уксусная кислота (соединение 1-180);
[2'-( 1,3-диэтилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота (соединение 1-181);
[2'-(3-циклопропил-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота (соединение 1-182);
{2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-фтор-6-метоксибифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-183);
{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-4'-фтор-6-метоксибифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1184);
{2'-[3-(4-хлорбензил)-1-этилуреидометил]-4'-фтор-6-метоксибифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-185);
{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил] -4'-фтор-6-метоксибифенил-3 -ил}уксусная кислота (соединение 1-186);
[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-4'-фтор-6-метоксибифенил-3-ил]уксусная кислота (соединение 1187);
(5-хлор-2'-{[(4-хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусная кислота (соединение 1-188);
(2'-{[(4-хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота (соединение 1-189);
(5-хлор-2'-{[этил(4-фторбензилоксикарбонил)амино]метил}-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусная кислота (соединение 1-190);
(2'-{[этил(4-фторбензилоксикарбонил)амино]метил}-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота (соединение 1-191);
{5-хлор-2'-[3-(4-хлорбензил)-1-этилуреидометил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-192);
- 26 018901 {2'-[3-(4-хлорбензил)-1-этилуреидометил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-193);
(2'-{[этил(4-фторбензилоксикарбонил)амино]метил}-6,5'-диметоксибифенил-3-ил)уксусная кислота (соединение 1-194);
(2'-{ [(4-хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6,5'-диметоксибифенил-3-ил)уксусная кислота (соединение 1-195);
{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6,5'-диметоксибифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-196);
[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-6,5'-диметоксибифенил-3-ил]уксусная кислота (соединение 1197);
[2'-(1-этил-3-пиридин-3-илметилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота (соединение 1-198);
[2'-(1-этил-3-пиридин-4-илметилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота (соединение 1-199);
{2'-[3-(6-хлорпиридин-3-илметил)-1-этилуреидометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусная кислота (соединение 1-200);
[5-хлор-2'-(1-этил-3-метилуреидометил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота (соединение 1-201);
[2'-( 1 -этил-3-метилуреидометил)-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота (соединение 1-202);
{2'-[(бензоилэтиламино)метил]-5-хлор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-203);
{2'-[(бензоилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-204);
{2'-[(циклобутанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-206);
{2'-[(этилфенилацетиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-207);
(2'-{[этил(3-фенилпропионил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота (соединение 1-208);
(2'-{[этил(1-гидроксициклопропанкарбонил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусная кислота (соединение 1-209);
{2'-[(1-этилуреидо)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-210);
2-{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-5-хлор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}пропионовая кислота (соединение 1-211);
2-{5-хлор-2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}пропионовая кислота (соединение 1-212);
2-{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}пропионовая кислота (соединение 1-213);
2-{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}пропионовая кислота (соединение 1-214);
{2'- [(бензилоксикарбонилэтиламино)метил] -4 '-метансульфонил-6 -метоксибифенил-3 -ил}уксусная кислота (соединение 1-215);
[2'- [(бензилоксикарбонилэтиламино)метил] -4'-(1 -гидрокси-1 -метилэтил)-6 -метоксибифенил-3 ил]уксусная кислота (соединение 1-216);
2-{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}пропионовая кислота (соединение 1-217);
{5-хлор-2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-5'-метоксибифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-218);
[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-5-хлор-5'-метоксибифенил-3-ил]уксусная кислота (соединение 1219);
[2'-(3 -бензил-1 -этилуреидометил)-6-гидрокси-4'-трифторметилбифенил-3 -ил]уксусная кислота (соединение 1-220);
[5-хлор-2'-({[2-(4-хлорфенокси)ацетил]этиламино}метил)-5'-метоксибифенил-3-ил]уксусная кислота (соединение 1-221);
2-[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]пропионовая кислота (соединение 1-222);
2-[2'-(3 -бензил-1 -этилуреидометил) -5 -хлор-4 '-трифторметилбифенил-3 -ил] пропионовая кислота (соединение 1-223);
(К)-2-{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}пропионовая кислота (соединение 1-224);
- 27 018901 (8)-2-{2-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}пропионовая кислота (соединение 1-225);
2-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-5'-карбоксиметил-2'-метоксибифенил-4-карбоновая кислота (соединение 1-226);
[2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'-(6-этоксипиридин-3-ил)-6-метоксибифенил-3ил]уксусная кислота (соединение 1-227);
[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-4'-(6-этоксипиридин-3-ил)-6-метоксибифенил-3-ил]уксусная кислота (соединение 1-228);
[2'-({[2-(4-хлорфенокси)ацетил]этиламино}метил)-4'-(6-этоксипиридин-3-ил)-6-метоксибифенил-3ил]уксусная кислота (соединение 1-229);
{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил] -6-метокси-4'-хинолин-7 -ил-бифенил-3 -ил}уксусная кислота (соединение 1-230);
[2'-(3 -бензил-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'-хинолин-7-ил-бифенил-3 -ил]уксусная кислота (соединение 1-231);
[2'-({[2-(4-хлорфенокси)ацетил]этиламино}метил)-6-метокси-4'-хинолин-7-ил-бифенил-3ил]уксусная кислота (соединение 1-232);
[2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бифенил-3ил]уксусная кислота (соединение 1-233);
[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бифенил-3-ил]уксусная кислота (соединение 1-234);
2-{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}-2метилпропионовая кислота (соединение 1-236);
(Я)-2-{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3ил}пропионовая кислота (соединение 1-237);
(8)-2-{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3ил}пропионовая кислота (соединение 1-238);
(Я)-2-[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]пропионовая кислота (соединение 1-239);
(8)-2-[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]пропионовая кислота (соединение 1-240);
{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-метилсульфанилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-241);
{5-хлор-2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'-метилсульфанилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-242);
2-[2'-(3-циклопропил-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]пропионовая кислота (соединение 1-243);
{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-244);
(2'-{[(2,2-диметилпропионил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота (соединение 1-245);
{2'-[(этилизобутириламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-246);
{4'-бром-2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метоксибифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-247);
[2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'-(5-фторпиридин-2-ил)-6-метоксибифенил-3ил]уксусная кислота (соединение 1-249);
[2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-(5-метоксипиримидин-2-ил)бифенил-3ил]уксусная кислота (соединение 1-250);
{2'-[1 -этил-3 -(4-гидроксибензил)уреидометил] -6 -метокси-4 '-трифторметилбифенил-3 -ил}уксусная кислота (соединение 1-252);
{2'-[1 -этил-3 -(2-гидроксибензил)уреидометил] -6 -метокси-4 '-трифторметилбифенил-3 -ил}уксусная кислота (соединение 1-253);
[2'-[(бензоилэтиламино)метил]-4'-(6-этоксипиридин-3-ил)-6-метоксибифенил-3-ил]уксусная кислота (соединение 1-254);
{4'-(6-этоксипиридин-3-ил)-2'-[(этилфенилацетиламино)метил]-6-метоксибифенил-3-ил}уксусная кислота (соединение 1-255);
(4'-(6-этоксипиридин-3-ил)-2'-{[этил(3-фенилпропионил)амино]метил}-6-метоксибифенил-3ил)уксусная кислота (соединение 1-256);
{2'-[1 -этил-3 -(3 -гидроксибензил)уреидометил] -6-метокси-4 '-трифторметилбифенил-3 -ил}уксусная кислота (соединение 1-257).
- 28 018901
Таблица 2
Соеди НИС # к', к’ к’ к3 κ4 й5 к К10 О
2-1 Η,Η Η Η ОСНз СРз -СН2СНз -С(=О>СНз -С(=О>БН-8О2СНз
2-2 Η,Η Η Η ОСНз СРз -СН2СНз -С(=О)-СН3 -С(СНЭ)2(ОН)
2-3 Η,Η Η Η ОСНз СРз -СН2СНз -С(=О)-цикпопропил -СИ
2-4 НЛ Η Η ОСНз СРз -СН2СНз -С(=О)-ОСН2Р11 -СН
2-5 Η,Η Η Η ОСНз СРз -СН2СН3 -С(=0)-ОСН2РЪ Тетразол-1-ил
2-6 Η,Η Η Η ОСНз СР? -СН2СН3 -С(=О)-ОСН2РЬ -0(=0)-ΝΗ,
2-7 Η,Η Η Η ОСНз СРз -СН2СН3 -С(=0)-цнклопропил Тетразол-1-ил
2-8 Η,Η Η Η ОСНз СРз -СН2СНз -С(=О)-циклопропил -С(=О)-МН2
2-9 Η,Η Η Н он СРз -СН2СНЭ -С(=О)-МНСН2Р11 -С(=О)-ОСН2СНз
2-10 Η, (К)-С Η СРз н СРз -СН2СН3 -С(=О)-МНСН2РЬ (Κ)-Ο(=Ο)-ΝΗСН(СН,ХСН2РН)
2-11 Η, (8)< Η СРз н СР3 -СНгСНз -€(=Ο)-ΝΗ0Η2ΡΗ К)-С(=О)-ННСН(СН3)(СН2РЬ)
2-12 Η, (К)-С Η Η ОСНз СРз -СН2СН3 -С(=О)-циклопропил -С(=О)-((4К,58)-4-метил-2оксо-5-фенил-оксазолидин3-ил)
2-13 Η, (8>С Η Η ОСНз СРз СН2СНз -С(=0)-циклопропил -С(=О)-((4К,58)-4-метил-2оксо-5-фенил-оксазолидин3-ил)
2-14 Η,Η Η Η ОСНз СО2Н СН2СНз -С(=О)-ОСН2РЬ -С(=О)-ОСН2СНз
2-15 Η, (Κ)-( Η СРз н СРз СН2СН3 -С(=О)-циклопропил -С(=ОН(4К, 58)-4-метал-2оксо-5-фенил-оксазолидин3-ил)
2-16 Н,(8)-С Η СРз Н СРз СН2СН3 -С(=0)-циклопропил -С(=0)-((4Р,58)-4-метил-2оксо-5-фенил-оксазолидин3-ил)
2-17 Η,Η Η Η ОСНз СР, СН2СНз -СРО)-К’НСН2РЬ -0(=0)-0-((25,35,45,51068)- 3,4,5-тригидрокситетрагидро-пиран-2карбоновая кислота)
Соединения в табл. 2 имеют следующие названия:
Ы-этил-Н-[5'-(2-метансульфониламино-2-оксоэтил)-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2илметил]ацетамид (соединение 2-1);
Ы-этил-Н-[5'-(2-гидрокси-2-метилпропил)-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил]ацетамид (соединение 2-2);
циклопропанкарбоновой кислоты (5'-цианометил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2илметил)этиламид (соединение 2-3);
(5'-цианометил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)этилкарбаминовой кислоты бензиловый эфир (соединение 2-4);
этил[2'-метокси-5'-(2Н-тетразол-5-илметил)-4-трифторметилбифенил-2-илметил]карбаминовой кислоты бензиловый эфир (соединение 2-5);
(5'-карбамоилметил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)этилкарбаминовой кислоты бензиловый эфир (соединение 2-6);
циклопропанкарбоновая кислота этил[2'-метокси-5'-(2Н-тетразол-5-илметил)-4трифторметилбифенил-2-илметил]амид (соединение 2-7);
циклопропанкарбоновой кислоты (5'-карбамоилметил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2илметил)этиламид (соединение 2-8);
[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-6-гидрокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир (соединение 2-9);
(К)-2-[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]-Ы-((К)-1-метил-2фенилэтил)пропионамид (соединение 2-10);
(8)-2-[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]-Ы-((К)-1-метил-2фенилэтил)пропионамид (соединение 2-11);
циклопропанкарбоновой кислоты этил{2'-метокси-5'-[(К)-1-метил-2-((4К,58)-4-метил-2-оксо-5фенилоксазолидин-3-ил)-2-оксоэтил]-4-трифторметилбифенил-2-илметил}амид (соединение 2-12);
- 29 018901 циклопропанкарбоновой кислоты этил{2'-метокси-5'-[(8)-1-метил-2-((4К,58)-4-метил-2-оксо-5фенилоксазолидин-3-ил)-2-оксоэтил]-4-трифторметилбифенил-2-илметил}амид (соединение 2-13);
2-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-5'-этоксикарбонилметил-2'-метоксибифенил-4карбоновая кислота (соединение 2-14);
циклопропанкарбоновой кислоты этил{ 3 '-[(К)-1 -метил-2-((4К,58)-4-метил-2-оксо-5фенилоксазолидин-3-ил)-2-оксоэтил]-4,5'-бис-трифторметилбифенил-2-илметил}амид (соединение 2-15);
циклопропанкарбоновой кислоты этил{3'-[(8)-1-метил-2-((4К,58)-4-метил-2-оксо-5фенилоксазолидин-3 -ил)-2-оксоэтил] -4,5'-бис-трифторметилбифенил-2-илметил}амид (соединение 2-16) и (28,38,48,5К,68)-6-{2-[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил]ацетокси}-3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-карбоновая кислота (соединение 2-17).
Синтез соединений.
Соединения, раскрытые в предыдущих разделах описания, синтезируют, используя стандартные синтетические методики или используя способы, известные из уровня техники, в комбинации со способами, раскрытыми в описании. Кроме того, растворители, температуры и другие условия реакций, представленные в описании, могут меняться.
Исходные продукты, используемые для получения соединений, раскрытых в предыдущих частях описания, либо синтезируют или получают из коммерческих источников, таких как, но без ограничения, 81дта-А1бпсб, Б1цка, Асгоз Огдашс, А1£а Аезаг и т.п. Соединения, раскрытые в описании, а также другие родственные соединения, имеющие различные заместители, синтезируют, используя известные методики и материалы, включая описанные в Магсб, Абсапсеб Огдашс Сбет1з1гу 4'1' Еб. (^беу, 1992); Сагеу и 8иибЬегд, Абсапсеб Огдашс Сбет1збу 4'1' Еб., Уо1. А и В (Р1епит 2000, 2001), и Сгееп и ^ц!з, Рго1ес1еб Сгоорз ίη Огдашс 8уи1без1з 3гб Еб., (^беу, 1999). Общие способы получения соединений могут быть модифицированы при использовании подходящих реагентов и условий для введения различных остатков, найденных формуле, которые обеспечиваются в описании.
В конкретных воплощениях соединения, раскрытые в описании, получают в соответствии со схемой 1.
Схема 1
В одном аспекте эфиры фенилуксусных кислот структуры I, которые имеют галогеновую группу, взаимодействуют с боронирующим агентом, используя переходный металл, который оказывает влияние на условия реакции, с образованием боронатного соединения структуры II. Боронатные соединения структуры II взаимодействуют с 2-галобензальдегидами структуры III в присутствии палладия, способствующего реакции конденсации с образованием биарильных альдегидов структуры IV. Биарильные альдегиды структуры IV взаимодействуют с аминами структуры V в условиях восстановительного аминирования с образованием аминов структуры VI. Амины структуры VI затем взаимодействуют с хлорангидридами кислот структуры VII с образованием амидов структуры VIII. Эфирную группу амидов структуры VIII затем гидролизуют с образованием карбоновой кислоты структуры IX.
Другие металлы, способствующие реакциям конденсации с образованием биарилов, включают, но без ограничения, реакции по Сузуки, перекрестные конденсации по Штилле, конденсации по Негиши, конденсации по Кумада, реакции по Ульману, конденсацию по Хийяма и их варианты (Металлкатализируемые перекрестные реакции конденсации, Агтш бе Меуеге (Еббог), Бгаисо1з Э|ебепс11 (Еб1
- 30 018901 !ог), 1о11п ^йеу & 8оп8; 2пб ебйюп, 2004; όζώ^ηίη е! а1., Тетрайебтоп, 2005, 61, 9791-9798; Аскегтапп, е! а1., Огд. Бей., 2006, 8, 3457-3460; В1акеу, е! а1., 1. Ат. Скет. 8ос., 2003, 125, 6046-6047; Όαί, е! а1., Огд. Бе!!., 2004, 6, 221-224; УозЫЫ, е! а1., 1. Ат. Скет. 8ос, 2005, 127, 17978-17979; Тапд, е! а1., 1. Огд. Сйет., 2006, 71, 2167-2169; Мига!а, е! а1. 8уп!йе518, 2001, 2231-2233).
В некоторых воплощениях амины структуры VI взаимодействуют, но без ограничения, с карбоновой кислотой и реагентом конденсации, таким как БОС, ОСС, ВОР, НАТи и подобными, или с активированным эфиром карбоновой кислоты или с галогенангидридом кислоты, алкилхлорформиатом, арилхлорформиатом, бензилхлорформиатом, алкилизоцианатом, бензилизоцианатом, арилизоцианатом, алкилсульфонилхлоридом, арилсульфонилхлоридом, гетероарилсульфонилхлоридом, или им подобными в дихлорометане, дихлорэтане, тетрагидрофуране, диметоксиэтане и т.п. в присутствии пространственнозатрудненного основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин, пиридин и тому подобное, чтобы получить соединения формулы (I).
Карбаматы структуры XI получают, как показывают на схеме 2.
Схема 2
Реакция аминов структуры VI с хлорформиатами структуры X обеспечивает карбаматы, которые после гидролиза эфирного остатка обеспечивают карбаматы структуры XI. Способы получения карбаматов включают те, которые раскрыты, например, в Отеепе, Т.^. и ^и!в, Р.О.М. Рто!есйуе Отоирз ш Огдатс 8уп1йез1з, 3тб Ебйюп, р. 549, №\ν Уотк:^йеу, 1999. В одном аспекте алкиламины (соединения структуры VI) обрабатывают фосгеном или эквивалентом фосгена, таким как, например, хлорметилхлорформиат или карбонилдиимидазол, чтобы получить промежуточное соединение, которое затем обрабатывают содержащим гидроксильную группу соединением К.15-ОН, чтобы обеспечить карбаматы структуры XI.
Получение мочевин структуры XII, как показано на схеме 3.
Схема 3
Реакция бензиламинов структуры VI с изоцианатами или карбамоилхлоридами обеспечивает мочевины структуры XII после гидролиза эфирной группы. Обычные способы получения изоцианатов включают перегруппировку по Куртису ацилазидов и перегруппировку по Лоссену гидроксамовых кислот.
Получение сульфонамидов структуры XIII раскрыто на схеме 4.
Схема 4
Реакция аминов структуры VI с сульфонилхлоридами структуры XIV обеспечивает сульфонамиды, которые затем обрабатывают №ОН, что обеспечивает, в свою очередь, сульфонамиды структуры XIII.
В ряде описываемых реакций необходимо в некоторых воплощениях защитить реакционноспособные функциональные группы, например, такие как гидрокси, амино, имино, тио или карбоксильные группы, в случае, если они должны содержаться в конечном продукте, для того, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Защитные группы применяют, чтобы блокировать некоторые или все реакционные остатки и предотвратить участие указанных групп в химических реакциях до тех пор, пока
- 31 018901 защитная группа не будет удалена. В каждом воплощении каждая защитная группа удаляется различными способами. Детальное описание защитных групп и применимые способы как для их введения, а также их удаления содержится ίη Сгееие аиб ^и15, Рго1сс11ус Сгоирк ίη Отдашс 8уи1йек1к, 3тб Еб., ίοΐιη \УПсу & 8оик, №\ν Уогк, ΝΥ, 1999 и Кос1еикк1, Рто1ес11уе Сгоирк, ТЫете Уег1ад, №\ν Уотк, ΝΥ, 1994, которое включено в описание в качестве ссылки для их раскрытия.
Дополнительные формы соединений.
В конкретных воплощениях соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) получают в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли (которая является видом фармацевтически приемлемой соли) реакцией соединения в форме свободного основания с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой, включая, но без ограничения, такие неорганические килоты, как хлористоводородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту, метафосфорную кислоту и т.п.; и органические кислоты, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, р-толуолсульфоновая кислота, винная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, арилсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 2нафталинсульфоновая кислота, 4-метилбицикло-[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептановая кислота, 4,4'-метилен-бис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лауриновая, серная кислота, глюконовая кислота, глютаминовая кислота, гидроксинафталиновая кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота и муконовая кислота.
Термин фармацевтически приемлемые, как используют в описании, относится к материалу, указанному как носитель или разбавитель, который не изменяет биологическую активность или свойства соединения, и является относительно не токсичным, т.е. материал может быть введен сам по себе индивидуально, не вызывая нежелательного биологического эффекта, или не нанося никакого вреда, введен с любым из компонентов в композицию.
Термин фармацевтически приемлемая соль относится к составу соединения, который не вызывает значительного раздражения организма, в который он вводится и не изменяет биологическую активность или свойства соединения. В некоторых воплощениях фармацевтически приемлемые соли получают реакцией соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) с кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п. Фармацевтически приемлемые соли также получают реакцией соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) с основанием с образованием соли, такой как аммонийная соль, соль щелочного металла, такая как натриевая или калиевая соль, соль щелочно-земельного металла, такая как кальциевая или магниевая соль, соль органических оснований, таких как дициклогексиламин, Ν-метил-О-глюкамин, трис-(гидроксиметил)метиламин, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.п.
В других воплощениях соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) получают в виде фармацевтически приемлемых солей реакцией кислоты в свободной форме с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием, включая, но без ограничения, с органическими основаниями, такими как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, Ν-метилглюкамин и т.п., или с неорганическим основанием, таким как гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия, гидроксид натрия и т.п.
Должно быть понятно, что ссылка на фармацевтически приемлемую соль включает формы, содержащие растворитель или их кристаллические формы, в частности сольваты или полиморфы. Сольваты содержат или стехиометрическое, или нестехиометрическое количество растворителя, и они необязательно образуются во время процесса кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Г идраты образуются в случае, когда растворителем является вода или алкоголяты, когда растворителем является спирт. Сольваты соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) приемлемо получают или образуются во время процессов, раскрытых в описании. В качестве примера только гидраты соединений любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) приемлемо получают перекристаллизацией из смеси водно/органического растворителя, при использовании органических растворителей, включая, но без ограничения, диоксан, тетрагидрофуран, этанол или метанол. Кроме того, соединения, обеспеченные здесь, могут существовать как в сольватированных формах, так и в несольватированных формах. В общем,
- 32 018901 сольватированные формы, обесченные в описании, считаются эквивалентными несольватированным формам в отношении соединений и способов, обеспеченных описанием.
В еще других воплощениях соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) получают в различных формах, включая, но без ограничения, аморфные формы, молотые формы и формы наночастиц. Кроме того, соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) включают кристаллические формы, также известные как полиморфы. Полиморфы включают различное кристаллическое расположение в пространстве одной и той же простой композиции соединения. Полиморфы обычно имеют различные дифракционные рентгенограммы, инфракрасный спектр, точки плавления, плотность, твердость, размер кристалла, оптические и электрические свойства, стабильность и растворимость. Различные факторы, такие как растворитель перекристаллизации, скорость кристаллизации и температура хранения, могут вызвать доминирование одной кристаллической формы.
В некоторых воплощениях соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) получают в виде пролекарства. Пролекарство относится к агенту, который превращается в исходное лекарственное средство ίη νίνο. Пролекарства часто используют потому, что в некоторых ситуациях их можно ввести более легко, чем исходное лекарственное средство. Они могут, например, быть биоактивными при введении оральным путем, а исходное лекарство - нет. Пролекарство может также иметь повышенную растворимость в фармацевтических композициях по сравнению с исходным лекарственным средством. Например, без ограничения, пролекарством может быть соединение любой формулы (I), формулы (II), формулы (Ш), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII), которое вводится в виде эфира (пролекарство) для того, чтобы облегчить его сквозное прохождение через клеточную мембрану, где растворимость в воде является вредной с точки зрения мобильности, но затем подвергнуть метаболическому гидролизу с высвобождением карбоновой кислоты, активной субстанции, поскольку внутри клетки растворимость в воде приносит пользу. Следующим примером пролекарства может быть короткий пептид (полиаминокислота), связанный с кислотной группой, где пептид метаболически разрушается с высвобождением активного остатка.
Пролекарства, как правило, являются предшественниками лекарственного средства, которые после введения пациенту, с последующей абсорбцией, превращаются в активную или более активные субстанции через определенные процессы, такие как превращение через метаболизм. Некоторые пролекарства имеют химическую группу, находящуюся на пролекарстве, которая делает его менее активным и/или придает растворимость или некоторые другие свойства пролекарства. Поскольку химическая группа отщепляется и/или модифицируется в пролекарстве, образуется активное лекарственное средство. Пролекарства часто используют потому, что в некоторых ситуациях их легче вводить, чем исходное лекарство. В конкретных воплощениях пролекарство соединения, раскрытого в описании, является биодоступным при пероральном введении, в то время как исходное лекарство - нет. Более того, в некоторых воплощениях пролекарство соединения, раскрытого в описании, имеет повышенную растворимость в фармацевтических композициях по сравнению с исходным лекарством.
В других воплощениях пролекарства определены как обратимые производные лекарственных средств для использования в качестве модификаторов усиления транспортирования лекарства к участкам специфических тканей. В конкретных воплощениях задача пролекарства заключается в повышении эффективной растворимости в воде терапевтического соединения для направления его на участки, на которых растворимость в воде является принципиальной. Рейогак с! а1., Ат. I. РкукюР, 269:6210-218 (1995); МсБоей е! а1., 6ак!гоеп!его1, 106:405-413 (1994); Носккаик е! а1., Вютей. Скгот., 6:283-286 (1992); 1. Ьагкеп и Н. Випйдаагй, Ση!. 1. Ркаттасеийск, 37, 87 (1987); 1. Багкеп е! а1., ΣηΙ. 1. Ркагтасеийск, 47, 103 (1988); 31пки1а е! а1., 1. Рйагт. 3ск, 64:181-210 (1975); Т. Н1дисЫ и V. 3!е11а, Ртойтидк ак Nονе1 Ое1|уегу 3ук!етк, ^1. 14 оГ !ке А.С.3. 3утрокшт 3епек; и Ей\\агй В. Коске, ВюгеуегмЫе Сатегк ίη Эгид Оек1дп, Атепсап Ркагтасеи!юа1 Аккошакоп апй Регдатоп Ргекк, 1987.
Кроме того, при желании получают пролекарственные производные соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) (т.е. более подробные детали см. 3аи1шег е! а1. (1994), Вюогдашс апй Мей1апа1 Скет1к!гу Бекетк, ^1. 4, р. 1985). Только рассматривая как пример, в одном аспекте подходящие пролекарства получают реакцией не дериватизированного соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) с подходящим карбамилирующим агентом, таким как, но без ограничения, 1,1-ацилоксиалкилкарбанохлоридат, пара-нитрофенилкарбонат или т.п. Пролекарственные формы соединений, раскрытых в описании, которые с помощью метаболизма ίη νί\Ό превращаются в производное, как указано выше, включаются в объем формулы. Действительно, некоторые раскрытые в описании соединения являются пролекарством для другого производного или активного соединения.
В некоторых воплощениях участки на части ароматического кольца соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы
- 33 018901 (VIII) чувствительны к различным метаболическим реакциям. Таким образом, внедрение подходящих заместителей в структуры ароматических колец будет снижать, минимизировать или элиминировать указанный метаболический путь. В конкретных воплощениях подходящий заместитель, который снижает или элиминирует чувствительность ароматического кольца к метаболическим реакциям, представляет собой, только, например, галоген, или алкильную группу.
В другом воплощении соединения, раскрытые в описании, маркированы как содержащие изотопы (например, радиоизотопы) или с помощью других средств, включая, но без ограничения, использование хромофоров или флуоресцентных остатков, биолюминисцентных меток, или хемилюминисцентных меток.
В еще других воплощениях соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) обладают одним или большим количеством стереоцентров, и каждый центр независимо находится либо в В или 8 конфигурации. Соединения, присутствующие в описании, включают все диастереомерные, энантиомерные и эмпирические формы, также как и их приемлемые смеси. В конкретных воплощениях соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) получают в виде их индивидуальных стереоизомеров реакцией рацемической смеси соединения с оптически активным разрешающим агентом с образованием пары диастереоизомерных соединений, разделением диастереомеров и выделением оптически чистых энантиомеров. В некоторых воплощениях разделение осуществляют, используя ковалентные диастереомерные производные соединений, раскрытые в описании. В других воплощениях используют диссоциирующие комплексы (например, кристаллические диастереомерные соли). Диастереомеры имеют различимые физические свойства (например, точки плавления, точки кипения, растворимость, реакционную способность, и т.д.) и разделяются, в конкретных воплощениях, путем использования этих различий. В этих воплощениях диастереомеры разделяют с помощью хиральной хроматографии или разделительной/разрешительной техники, базирующейся на различиях в растворимости. Оптически чистый энантиомер затем выделяют, вместе с разрешающим агентом, путем известных средств, которые не приводят в результате к рацемизации. 1еаи 1аес.|ис5. Иге Со11е1, 8атие1 Н. \¥Пеп, ЕпапИотеш, Васета!е8 и Ве5о1и11ОП5, 1о1т \¥Пеу и 8оп§, Шс., 1981.
Кроме того, в конкретных воплощениях соединения, которые обеспечиваются, существуют в виде геометрических изомеров. Соединения и способы, которые обеспечиваются, включают все цис, транс, син, анти, епЩедеп (Е) и хшашшеп (Ζ) изомеры, так же как и их смеси. В некоторых воплощениях соединения, раскрытые в описании, существуют в виде таутомеров. Все таутомеры, как предполагается, охватываются молекулярными формулами, которые описаны. В дополнительных воплощениях предполагаются соединения и способы, которые обеспечиваются, смеси энантиомеров и/или диастереомеров, образующихся из единственной препаративной стадии, комбинации или преобразования.
Определенная химическая терминология.
Если другое не утверждается, следующие термины, которые используются в патенте, включая описание и формулу изобретения, имеют значения, приведенные ниже. Необходимо отметить, что как используют в описании и представленной формуле изобретения, единственные формы терминов включают отсылку к множественным формам, если ясно не указано иное. Если иное не определено, применяют соответствующие способы масс-спектрометрии, ЯМР, ЖХВР (НРЬС), белковой химии, биотехнологии, технику с рекомбинантной ДНК и фармакологию. В указанном изобретении использование союза или или и означает и/или, если другое не заявлено. Кроме того, применение термина включая также как и другие формы, указанные как включают, включает и включающиеся, означает отсутствие ограничения.
Термин алкокси группа относится к (алкил)О- группе, где алкил имеет указанные в описании значения.
Термин алкил относится к алифатической углеводородной группе. Алкильный остаток может быть разветвленным или иметь прямую цепь.
Группа алкил может иметь от 1 до 10 атомов углерода (где бы он не появился, указанный нумерационный интервал относится к любому целому числу внутри указанного интервала, как 1 до 10; например 1 до 10 атомов углерода означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода, и т.д., вплоть до, включая 10 атомов углерода, при этом настоящее определение также покрывает появление термина алкил, если даже не указан нумерационный интервал). В одном аспекте алкильные группы выбраны из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. Типичные алкильные группы включают, но не в коем случае не лимитированы такими группами, как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третичный бутил, пентил, гексил. В одном аспекте алкил представляет собой С1-С6-алкил. В другом аспекте алкил представляет собой С1-С4-алкил.
Термин алкиламин относится к -^алкил)хНу группе, где х и у выбраны из группы х=1, у=1 и х=2, у=0. В некоторых воплощениях когда х=2 и у=0, алкильные группы взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклическую кольцевую систему.
Термин амид представляет собой химический остаток с формулой -С(=О)NНВ или -№НС(=О)В,
- 34 018901 где К выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (связан через атом углерода кольца) и гетероалицикла (связан через атом углерода кольца). Амид может быть аминокислотой или молекулой пептида, присоединенной к соединению формулы (Ι), формулы (ΙΙ), формулы (ΙΙΙ), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII), таким образом, образуя пролекарство. Любой амин, или карбоксильная боковая цепь на раскрытых в описании соединениях необязательно амидируются при желании. См., например, Сгсспс и ^и1з, ΡΐΌΐοοΙίνο Сгоирз ίη Огдашс 8упШе818, 3Γά Εά., ίοΐιη ^11еу 8опз, №\ν Уогк, ΝΥ, 1999, включен в описание в качестве ссылки.
Термин ароматический относится к планарному кольцу, имеющему делакализованную πэлектронную систему, содержащую 4η+2π электроны, где η - целое число. Ароматические кольца могут быть образованы из пяти, шести, семи, восьми, девяти, десяти или больше чем десяти атомов. Ароматика является необязательно замещенной. Термин ароматический включает обе карбоциклическую арильную (арил, например фенил) и гетероциклическую арильную (или гетероарильная, или гетероароматическая) группы (например, пиридин). Термин включает моноциклические или конденсированные кольцевые полициклические (например, кольца, которые делят соседние пары атомов углерода) группы.
Термин карбоциклический относится к кольцу или кольцевой системе, в которой атомы, образующие скелет, все являются атомами углерода. Таким образом, термин различает карбоциклические и гетероциклические кольца, в которых скелет кольца содержит, по крайней мере, атом, который отличается от углерода.
Как используют в описании, термин арил относится к ароматическому кольцу, в котором каждый из атомов, образующих кольцо, является атомом углерода. Арильные кольца образуются из пяти, шести, семи, восьми, девяти или больше чем девять атомов углерода. В одном аспекте арил представляет собой С5-С10-арил. Арильные группы являются необязательно замещенными. Примеры арильных групп включают, но без ограничения, фенил и нафталенил. В одном аспекте арил представляет собой фенил или нафтил. В другом аспекте арил представляет собой фенил. В зависимости от структуры арильная группа может быть монорадикальной или дирадикальной (т.е. ариленовая группа).
Термин циклоалкил относится к моноциклическому или полициклическому, алифатическому, неароматическому радикалу, в котором каждый из атомов, образующих кольцо (т.е. атомы скелета), является атомом углерода, циклоалкилы могут быть конденсированы с ароматическим кольцом и точка присоединения находится на атоме углерода, который не является атомом углерода ароматического кольца. Циклоалкильные группы включают группы, имеющие от 3 до 10 атомов углерода в кольце. В других случаях циклоалкильные группы включают группы, имеющие от 3 до 6 атомов углерода в кольце. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают, но без ограничения, следующие остатки:
А .А .оо.ОО, >.□.0.00· 0-00 Ά·0 О-ОΆ.Ο. оо о5. оо* со и т.п. В некоторых воплощениях циклоалкильные группы выбраны из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила и циклооктила. В других воплощениях циклоалкильные группы выбраны из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила. В некоторых воплощениях бициклические циклоалкильные группы выбраны из инданила, инденила и 1,2,3,4тетрагидронафталенила. Циклоалкильные группы могут быть замещенными или незамещенными. В зависимости от структуры циклоалкильная группа может быть монорадикальной или дирадикальной (например, циклоалкиленовая группа, такая как, но без ограничения, циклопропан-1,1-диил, циклобутан1,1-диил, циклопентан-1,1-диил, циклогексан-1,1-диил, циклогептан-1,1-диил и т.п.).
Термин эфир относится к химическому остатку формулы -СООР, где К выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (связанный через атом углерода кольца) и гетероалицикла (связанный через атом углерода кольца). Любая гидроксильная или карбоксильная боковая цепь у соединений, раскрытых в описании, является этерифицированной, по желанию. Примеры процессов и специфических групп, используемых для получения указанных эфиров, можно найти в источниках информации, таких как Сгеене и ^и1з, Ρ^οΐесί^νе Огоирз ίη Огдашс δνηΐΐ^δίδ, 3Γά Εά., ίοΐιη \УПеу & δοηβ, ΥοΑ, ΝΥ, 1999.
Термин гало, или альтернативно галоген, или галогенид означает фтор, хлор, бром или йод.
Термин галогеналкил относится к алкильной группе, в которой один или большое количество
- 35 018901 атомов водорода замещены одним или большим количеством атомов галогена. В одном аспекте галогеналкил представляет собой С1-С4-галогеналкил.
Термин фторалкил относится к алкилу, в котором один или большее число атомов водорода замещены на атом фтора. В одном аспекте фторалкил представляет собой С1-С4-фторалкил. Примеры фторалкилов включают -СЕ3, -СНЕ2, -СН2Е, -СН2СЕ3 и -СЕ2СЕ3.
Термин гетероалкил относится к алкильной группе, в которой один или большее число скелетных атомов алкила выбраны из атомов, отличных от атома углерода, например кислород, азот, сера, фосфор или их комбинации. В одном аспекте гетероалкил относится к алкильной группе, в которой один из скелетных атомов алкила является кислородом, азотом или серой. В другом аспекте гетероалкил относится к алкильной группе, в которой один из скелетных атомов алкила представляет собой кислород. Атом углерода алкила, который заменен гетероатомом, не находится в точке присоединения гетероалкила к остальной части молекулы. В одном аспекте гетероалкил представляет собой С2-С6-гетероалкил.
Термин гетероцикл относится к гетероароматической и гетероалициклической группам, содержащим от одного до четырех гетероатомов, каждый выбран из О, 8 и Ν, где каждая гетероциклическая группа имеет от 4 до 10 атомов в кольцевой системе, и при условии, что кольцо указанной группы не содержит два соседних О или 8 атомов. Неароматические гетероциклические группы включают группы, имеющие только 3 атома в их кольцевой системе, но ароматические гетероциклические группы должны иметь по крайней мере 5 атомов в их кольцевой системе. Гетероциклические группы включают бензоконденсированные кольцевые системы. Примером 3-членной гетероциклической группы является азиридинил. Примером 4-членной гетероциклической группы является азетидинил. Примером 5-членной гетероциклической группы является тиазолил. Примером 6-членной гетероциклической группы является пиридил и примером 10-членной гетероциклической группы является хинолинил.
Примерами неароматических гетероциклических групп являются пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, оксазолидинонил, тетрагиропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, азиридинил, азетидинил, оксетанил, титанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3азабицикло[4.1.0]гептанил, 3Н-индолил и хинолизинил. Примеры ароматических гетероциклических групп представляют собой пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазонил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Представленные группы, как производные групп, перечисленных выше, могут быть С-присоединенными или Ν-присоединенными, если это возможно. Например, группа, производная от пиррола, может быть пиррол-1-илом (Ν-присоединенной) или пиррол-3-илом (С-присоединенной). Далее, группа, производная от имидазола, может быть имидазол-1-илом или имидазол-3-илом (обе Νприсоединенные) или имидазол-2-илом, имидазол-4-илом или имидазол-5-илом (все С-присоединенные). Гетероциклические группы включают бензоконденсированные кольцевые системы. Неароматические гетероциклы могут быть замещенными одной или двумя оксо (=О) остатками, такими как пирролидин-2 он.
Термины гетероарил или альтернативно гетероароматический относится к арильной группе, которая включает один или большее количество гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы. Иллюстративные примеры гетероарильных групп включают следующие остатки:
и т.п. Ν-содержащий гетероароматический или гетероарильный остаток относится к ароматической группе, в которой по крайней мере один из скелетных атомов кольца является атомом азота. В одном аспекте гетероарил представляет собой С1-Сю-гетероарил. В другом аспекте гетероарил представля
- 36 018901 ет собой С2-С9-гетероарил. В некоторых случаях гетероарил включает по крайней мере один N атом в кольце. В одном аспекте моноциклический гетероарил представляет собой С1-С5-гетероарил. В одном аспекте бициклический гетероарил предсталяет собой С5-С10-гетероарил.
Гетероциклоалкильная или гетероалицикличная группа относится к циклоалкильной группе, которая включает по крайней мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Радикалы могут быть конденсированы с арилами или гетероарилами. Иллюстративные примеры гетероциклоалкильных групп, также относящихся к неароматическим гетероциклам, включают
о
и т.п. В некоторых воплощениях гетероциклоалкил выбран из оксазолидинонила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидротиенила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила, пиперидинила, морфолинила, тиоморфолинила, пиперазинила и индолинила. Термин гетероалицикл также включает все кольцевые формы углеводородов, включая, но без ограничения, моносахариды, дисахариды и олигосахариды. В одном аспекте гетероциклоалкил представляет собой С2-С10-гетероциклоалкил. В другом аспекте гетероциклоалкил представляет собой С4-С10-гетероциклоалкил.
Термин связь или простая связь относится к химической связи между двумя атомами или двумя остатками, когда атомы, соединенные связью, составляют часть большой надструктуры.
Термин сочленное кольцо включает любую циклическую структуру. Термин сочлененный означает определение ряда атомов скелета, которые составляют кольцо. Так, например, циклогексил, пиридинил, пиранил и тиопиранил являются шестичленными кольцами и циклопентил, пирролил, фуранил и тиофенил являются 5-членными кольцами.
Термин остаток относится к конкретному сегменту или функциональной группе в молекуле. Химические остатки часто определяют химические включения, как внедренные в, так и подвешенные к мо лекуле.
Термин ацикличный относится к остатку, в котором точкой присоединения к остальной молекуле является атом, который не является частью кольца. Нелимитирующие примеры ацикличных групп включают алкил, галогеналкилы, гетероалкил, алкокси, бензил и т.п.
Термин цикличный относится к остатку, в котором атом присоединения к остальной молекуле является атомом, являющимся частью кольца. Нелимитирующие примеры цикличных групп включают циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил и т.п.
Термин необязательно замещенный или замещенный означает, что указанная группа может быть замещенной одной или более дополнительным количеством группой(ами) индивидуально и независимо выбранных из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалицикла, гидрокси, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, алкилсульфоксида, арилсульфоксида, алкилсульфона, арилсульфона, циано, гало, карбонила, тиокарбонила, нитро, галогеналкила, фторалкила и амино, включая моно- и дизамещенной аминогруппы, и их защищенных производных. Например, необязательными заместителями могут быть галоген, -ΟΝ, -ΝΟ2 или Ь8К.8, где каждый Ь8 независимо выбран из связи, -0-, -С(=0)-, -С(=0)0-, -8-, -8(=0)-, -8(=Ο)2-, -ΝΗ-, -N№(=0)-, -С(=0)1ЧН-, 8(=Ο)2ΝΗ-, -ΝΗ8(=Ο)2, -0С(=0)1ЧН-, -NΗС(=Ο)Ο-, -(С1-С6-алкила) или -(С2-С6-алкенила); и каждый К.8 независимо выбран из Н, алкила, фторалкила, гетероалкила, циклоалкила, арила, гетероарила или гетероциклоалкила. В одном аспекте замещенные группы являются замещенными одним или большим количеством заместителей, выбранных из галогена, -ОН, -0С1-С4-алкила, С1-С4-алкила, С1-С4-гетероалкила, С1-С4-фторалкила и -0С1-С4фторалкила. В еще других аспектах замещенные группы являются замещенными одним или большим количеством заместителей, выбранных из Е, С1, Вг, -ОН, -ОСН3, -СН3 и -СЕ3. В еще других воплощениях замещенные группы являются замещенными одним или большим количеством заместителей, выбранных из Е, С1 и Вг. В одном аспекте замещенные группы являются замещенными одной из предшествующих
- 37 018901 групп. Защитные группы, которые могут образовать защищенные производные, приведенных выше заместителей могут быть найдены в таких источниках, как Сгсспс и \Уи15. приведенных выше.
В конкретных воплощениях соединения, раскрытые в описании, обладают одним или большим количеством ассиметричных центров и каждый центр независимо сущетвует либо в В или 8 конфигурации. Соединения, присутствующие в описании, включают все диатереомерные, энантиомерны и эмпирические формы, также как их соответствующие смеси. Стереоизомеры получают, при желании, с помощью таких способов, как разделение стереоизомеров с помощью хиральных хроматографических колонок.
Способы и препараты, раскрытые в описании, включают использование Ν-оксидов (если есть, они подходят), криссталических форм (известных также как полиморфы) или фармацевтически приемлемых солей соединений, имеющих структуру любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII), а также активных метаболитов этих соединений, обладающих тем же типом активности. В некоторых ситуациях соединения могут быть в виде таутомеров. Все таутомеры включены в объем соединений, представленных здесь. В конкретных воплощениях соединения, описанные здесь, состоят из сольватных форм с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. В других воплощениях соединения, описанные здесь, находятся в виде несольватированных веществ.
Некоторые фармацевтические и медицинские термины.
Термин приемлемый в отношении препарата, соединения или ингридиента, используемый здесь, указывает на вещество, не имеющее пагубного эффекта на общее состояние здоровья.
Термин модулирование, используемый здесь, указывает на средства, взаимодействующие с мишенью, непосредственно или опосредованно, с тем чтобы изменить активность мишени, включая, только в качестве примера, повышение активности мишени, снижение активности мишени, ограничение активности мишени или продление активности мишени.
Термин модулятор, используемый здесь, относится к молекуле, которая взаимодействует с мишенью либо непосредственно, либо опосредованно. Такие взаимодействия включают, помимо прочего, взаимодействия агониста, частичного агониста, обратного агониста и антагониста. В одном воплощении модулятор является антагонистом.
Термин агонист, используемый здесь, относится к молекуле, такой как соединение, лекарственный препарат, активатор фермента или модулятор гормона, который связывается со специфичным рецептором и запускает реакцию в клетке. Агонист имитирует действие эндогенного лиганда (такого как простагландин, гормон или нейротрансмиттер), который связывает тот же рецептор.
Термин антагонист, используемый здесь, относится к молекуле, которая уменьшает, ингибирует, или предотвращает действие другой молекулы или активности участка рецептора. Антагонисты включают, помимо прочего, конкурентные антагонисты, неконкурентные антагонисты, бесконкурентные антагонисты, частичные агонисты и обратные агонисты.
Конкурентные антагонисты обратимо связываются с рецепторами в том же месте связывания (активном центре), что и эндогенный лиганд или агонист, но не активируют рецептор.
Неконкурентные антагонисты (также известные как аллостерические антагонисты) связываются с местом связывания, совершенно отдельным от агониста, оказывая свое действие на этот рецептор посредством другого места связывания. Неконкурентные антагонисты не конкурируют с агонистами за связывание. Связывание этих антагонистов может приводить к снижению сродства агониста к этому рецептору или альтернативно может предотвращать конформационные изменения в рецепторе, необходимые для активации рецептора после связывания с агонистом.
Бесконкурентные антагонисты отличаются от неконкурентных антагонистов тем, что они требуют активации рецептора агонистом перед тем, как они могут связаться с отдельным аллостерическим местом связывания.
Частичные агонисты рассматриваются как лекарственные препараты, которые в отношении данного рецептора могут отличаться по амплитуде вызываемого функционального ответа, который они вызывают после максимального занятия рецептора. Хоть они и являются агонистами, частичные агонисты могут действовать как конкурентный антагонист, если вводятся совместно с полным агонистом, поскольку он конкурирует с полным агонистом за занятие рецептора и вызывает суммарное уменьшение активации рецептора, по сравнению с одним полным агонистом.
Обратный агонист может обладать эффектами обычного антагониста, но вызывает определенное снижение биологических реакций. Постоянно активные рецепторы, которые проявляют собственную или базальную активность, могут иметь обратные агонисты, которые не только блокируют эффекты связывания агонистов, как классический антагонист, но и ингибируют базальную активность рецептора.
Термин РОП2-зависимый, используемый здесь, относится к состояниям или расстройствам, которые не будут развиваться или не будут развиваться в такой степени в отсутствие ΡΟΌ2.
Термин РОП2-опосредованный, используемый здесь, относится к состояниям или расстройствам, которые могут развиваться в отсутствие ΡΟΌ2, но могут развиваться и в присутствии ΡΟΌ2.
Термин астма, используемый здесь, относится к любым расстройствам легких, характеризующимся изменениями потока воздуха в легких, связанными со спазмом дыхательных путей вследствие
- 38 018901 какой-либо причины (внутренней, внешней или обеих; аллергической или неаллергической). Термин астма может быть применен с одним или несколькими прилагательными, для того чтобы указать причину.
Термин ринит, используемый здесь, относится к любым заболеваниям носа, где имеется воспаление слизистой оболочки носа вследствие какой-либо причины (внутренней, внешней или обеих; аллергической или неаллергической).
Термин заболевания костей, используемый здесь, относится к болезням или состояниям костей, включая, помимо прочего, патологическое ремоделирование костей, потерю прочности, остеопению, остеомаляцию, остеофиброз и болезнь Педжета.
Термин сердечно-сосудистые заболевания, используемый здесь, относится к заболеваниям, затрагивающим сердце и/или кровеносные сосуды, включая, помимо прочего, аритмию (предсердную и/или желудочковую); атеросклероз и его последствия; стенокардию; нарушения ритма сердца; ишемию миокарда; инфаркт миокарда; сердечную и сосудистую аневризму; васкулит, инсульт; обструктивное поражение периферических артерий, органов или тканей; синдром реперфузии, следующий после ишемии головного мозга, сердца, другого органа или ткани; эндотоксический, послеоперационный или травматический шок; гипертензию, клапанные заболевания сердца, сердечную недостаточность, патологическое артериальное давление; шок; вазоконстрикцию (включая, связанную с мигренью); сосудистые аномалии, воспаление, недостаточность органа или ткани.
Термин рак, используемый здесь, относится к патологическому росту клеток, которые имеют тенденцию к неконтролируемой пролиферации и, в некоторых воплощениях, к метастазированию (распространению). Типы рака включают, помимо прочего, солидные опухоли мочевого пузыря, кишечника, мозга, молочной железы, эндометрия, сердца, почек, легких, лимфатической ткани (лимфома), яичников, поджелудочной железы или других эндокринных органов (щитовидной железы), предстательной железы, кожы (меланома) или крови (лейкемия).
Термин носитель, используемый здесь, относится к относительно нетоксичным химическим соединениям или агентам, которые облегчают проникновение препарата в клетки или ткани.
Термин совместное введение или подобный ему, используемый здесь, предназначен для описания введения выбранных терапевтических агентов одному пациенту и включает лечебные режимы, при которых эти агенты вводятся одним или разными путями, в одно или в разное время.
Термин дерматологические расстройства, используемый здесь, относится к кожным заболеваниям. Так, дерматологические расстройства включают, помимо прочего, пролиферативные или воспалительные расстройства кожи, такие как атопический дерматит, булезные расстройства, коллагенозы, контактный дерматит - экзему, болезнь Кавасаки, розацеа, синдром Шегрена-Ларссона, крапивницу.
Термин растворитель относится к химическим соединениям, применяемым для растворения интересующего соединения до его доступной формы. Растворители могут также использоваться для стабилизации соединения, так как они могут обеспечить более устойчивую форму. Соли, растворенные в буферных растворах (обеспечивающие и поддерживающие рН), используются как растворители, включая, помимо прочего, фосфатно-буферный солевой раствор.
Термины эффективная доза или терапевтически эффективная доза, используемые здесь, относятся к тому достаточному количеству агента или соединения, введение которого облегчит в некоторой степени один или более симптомов заболевания или патологического состояния, подверженного лечению. Результатом может быть уменьшение и/или ослабление признаков, симптомов, а также причины заболевания или привести к любым другим желаемым изменениям биологической системы. Например, эффективная доза для терапевтического использования - это то количество препарата, которое нужно для клинически значимого снижения симптомов заболевания. Подходящая эффективная доза в каждом конкретном случае может быть определена с помощью процедуры, такой как исследование с увеличением дозы.
Термин усилить или усиление, используемый здесь, означает увеличение или удлинение мощности или продолжительности желаемого эффекта. Таким образом, в отношении повышения эффекта терапевтических препаратов термин усиление относится к способности увеличения или удлинения либо мощности, либо продолжительности эффекта других терапевтических агентов на систему. Термин эффективная повышающая доза, используемая здесь, относится к количеству, адекватному для усиления эффекта другого терапевтического препарата в желаемой системе.
Термины фиброз или фиброзные расстройства, используемые здесь, относятся к состояниям, когда возникает острое или хроническое воспаление, связанное с патологическим накоплением клеток и/или коллагена, и включают, помимо прочего, фиброз отдельных органов или тканей, таких как сердце, почки, суставы, легкие или кожа, а также включают такие расстройства, как идиопатический легочный фиброз и криптогенный фиброзирующий альвеолит. Термин ятрогенный подразумевает РСЭ2зависимое или РСО2-опосредованное состояние, расстройство или заболевание, возникшее или усугубленное терапевтическим или хирургическим лечением.
Термин воспалительные расстройства относится к тем заболеваниям или состояниям, которые характеризуются одним или более симптомами - болью, жаром, покраснением, припухлостью и потерей
- 39 018901 функции (временной или постоянной). Воспаление может принимать различные формы и включает, помимо прочего, одну или более из следующих видов: острое, спаечное, атрофическое, катаральное, хроническое, цирротическое, диффузное, диссеминированное, экссудативное, фибринозное, фиброзирующее, фокальное, гранулематозное, гиперпластическое, гипертрофическое, интерстициальное, метастатическое, некротическое, облитерирующее, паренхиматозное, пластическое, продуктивное, пролиферативное, псевдомембранозное, гнойное, склерозирующее, серозно-фибринозное, серозное, простое, специфическое, подострое, гнойное, токсическое, травматическое и/или язвенное. Воспалительные расстройства также включают, помимо прочего, поражение кровеносных сосудов (полиартерииты, височный артериит); суставов (артрит: кристаллический, остео-, псориатический, реактивный, ревматоидный, Рейтера); желудочно-кишечного тракта (колит); кожы (дерматит) или нескольких органов и тканей (системная красная волчанка).
Термин иммунологические расстройства относится к тем заболеваниям или состояниям, характеризующимся несоответствующим или вредным ответом на эндогенный или экзогенный антиген, который приводит к клеточной дисфункции и деструкции органа или ткани и который также может или нет сопровождаться знаками или симптомами воспаления. Термины набор и изделие применяются как синонимы.
Метаболит препарата, описанный здесь, это производное этого соединения, образующееся, когда препарат метаболизируется. Термин активный метаболит относится к биологически активному производному соединения, образующемуся, когда препарат метаболизируется. Термин метаболизированный, используемый здесь, относится к сумме процессов (включая, помимо прочего, реакцию гидролиза и реакцию ферментативной катализации), посредством которых определенное вещество изменяется в организме. Так, ферменты могут привести к специфичным структурным изменениям препарата. Например, цитохром Р450 катализирует различные окислительные и восстановительные реакции, тогда как уридин дифосфат глюкуронилтрансферазы катализируют перенос активированных молекул глюкуроновой кислоты не ароматические и алифатические спирты, карбоновые кислоты, амины и свободные сульфгидрильные группы. Метаболиты препарата, описанные здесь, можно идентифицировать либо путем введения препарата субъекту и анализа образцов ткани этого субъекта, либо путем инкубации соединений с клетками печени ίη νίίτο и анализа полученных соединений.
Термины нейродегенеративные заболевания или расстройства нервной системы, используемые здесь, относятся к состояниям, которые изменяют структуру или функцию головного мозга, спинного мозга или периферической нервной системы, включая, помимо прочего, болезнь Альцгеймера, отек головного мозга, ишемию головного мозга, рассеянный склероз, нейропатии, болезнь Паркинсона, состояния, которые встречаются после тупой или операционной травмы (включая послеоперационную когнитивную дисфункцию и повреждение спинного мозга или ствола головного мозга), а также неврологические варианты расстройств, такие как дегенеративные болезни межпозвоночного диска и ишиас. Аббревиатура ЦНС относится к расстройствам центральной нервной системы, т.е. головного и спинного мозга.
Термины глазные болезни или офтальмологические заболевания, используемые здесь, относятся к заболеваниям глаза и окружающим его тканям. Глазные или офтальмологические заболевания включают конъюнктивит, ретинит, склерит, увеит, аллергический конъюнктивит, сезонный конъюнктивит, папиллярный конъюнктивит.
Термин интерстициальный цистит относится к расстройствам, характеризующимся дискомфортом в нижних отделах живота, частым и периодически болезненным мочеиспусканием, не вызванными анатомическими аномалиями, инфекциями, токсическими агентами, травмой или опухолью.
Термин фармацевтическая комбинация, используемый здесь, подразумевает продукт, образующийся путем смешения или комбинирования более чем одного активного ингредиента и включает как фиксированные, так и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин фиксированная комбинация подразумевает, что активные ингредиенты, например соединение любой из формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII), и дополнительный агент вводятся пациенту одновременно в виде единого целого или дозы. Термин нефиксированная комбинация подразумевает, что активные ингредиенты, например соединение любой из формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII), и дополнительный агент вводятся пациенту в отдельном виде, либо одновременно, параллельно либо последовательно, без каких-либо ограничений временного интервала, при этом такое введение обеспечивает эффективный уровень обоих соединений в организме пациента. Последний также используется для коктейль-терапии, например, для введения трех или более активных ингредиентов.
Термин фармацевтическая композиция относится к смеси соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) с другими химическими компонентами, такими как носители, стабилизаторы, растворители, диспергирующие агенты, суспензирующие агенты, загустители и/или наполнители. Фармацевтическая композиция облегчает введение препарата в организм. Применяется несколько вариантов введения препарата,
- 40 018901 включая внутривенное, пероральное, аэрозольное, парентеральное, офтальмологическое, легочное и накожное.
Термин респираторные заболевания, используемый здесь, относится к заболеваниям, поражающим органы, участвующие в дыхании, таким как нос, глотка, гортань, евстахиевы трубы, трахея, бронхи, легкие, связанные с дыханием мышцы (диафрагма, межреберные мыщцы) и нервы. Респираторные заболевания включают, помимо прочего, астму, респираторный дистресс-синдром взрослых и аллергическую (атопическую) астму, неаллергическую (неатопическую) астму, острую тяжелую астму, хроническую астму, клиническую астму, ночную астму, аллерген-индуцированную астму, аспириновую астму, астму физического напряжения, нейтрофильную астму, изокапническую гипервентиляцию, астму с началом развития заболевания в детском и взрослом периодах жизни, кашлевую форму астмы, профессиональную астму, гормонрезистентную астму, сезонную астму, сезонный аллергический ринит, многолетний аллергический ринит, хроническую обструктивную болезнь легких, включая хронический бронхит и эмфизему, легочную гипертензию, интерстициальный фиброз легкого и/или воспаление дыхательных путей, муковисцидоз и гипоксию.
Термин субъект или пациент включает в себя млекопитающих и не млекопитающих. Примеры млекопитающих включают, помимо прочего, любой класс млекопитающих: люди, не являющиеся людьми приматы, такие как шимпанзе и другие виды обезьян; сельскохозяйственные животные, такие как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашние животные, такие как кролики, собаки и кошки; лабораторные животные, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки и т.п. Примеры не млекопитающих включают птиц, рыб и т.п. В одном воплощении способов и композиций, описанных здесь, такое млекопитающее является человеком.
Термины лечить, лечение или лечебное воздействие, используемые здесь, означают облегчение, ослабление или улучшение симптомов заболевания или состояния, профилактику возникновения других симптомов, ликвидацию или профилактику основных метаболических причин возникновения симптомов, подавление заболевания или состояния, например прекращение развития заболевания или состояния, ослабление заболевания или состояния, индукция регресса заболевания или состояния, ослабление патологического состояния, вызванного этим заболеванием или состоянием, или торможение симптомов этого заболевания или состояния профилактически и/или терапевтически.
Пути введения.
Подходящие пути введения включают, помимо прочего, пероральный, внутривенный, ректальный, аэрозольный, парентеральный, глазной, легочный, чресслизистый, чрескожный, влагалищный, ушной, назальный и накожный. Например, парентеральный путь введения включает внутримышечный, подкожный, внутривенный, внутримозговые инъекции, такие как внутриоболочечные, прямые внутрижелудочковые, также внутрибрюшные, эндолимфатические и интраназальные инъекции.
В некоторых воплощениях, описанных здесь, препарат вводится местно, а не системно, например инъекция препарата непосредственно в орган, чаще в виде депонированного препарата или в виде препарата с замедленным высвобождением. В конкретных воплощениях длительно действующие препараты вводятся путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или посредством внутримышечной инъекции. Более того, в некоторых воплощениях лекарство доставляется в виде таргетной системы доставки, например, в липосомах, покрытых органоспецифичными антителами. В таких воплощениях липосомы нацелены и избирательно захватываются этим органом. В других воплощениях соединение, описанное здесь, представлено в виде быстро высвобождающейся формы, в форме пролонгированного высвобождения или в форме с прерывистым высвобождением. Также в некоторых воплощениях препарат, описанный здесь, назначается накожно.
Фармацевтическая композиция/препарат.
В некоторых воплощениях составы, описанные здесь, изготавливаются в виде фармацевтических композиций. В конкретных воплощениях фармацевтические композиции готовят традиционным способом с использованием одного или нескольких физиологически приемлемых носителей, включающих наполнители и вспомогательные вещества, которые облегчают обработку активных соединений для получения препаратов, используемых фармацевтически. Надлежащее приготовление состава зависит от выбранного пути введения. Любые фармацевтически приемлемые методики, носители и наполнители применяются для приготовления фармацевтических композиций, описанных здесь: Кешшд1оп: 8аепсе апб Ргасбсе о£ РЬагтасу, 19 Еб. (Еаз!оп, Ра.: Маск РиЬИзЫпд Сотрапу, 1995); Нооуег, 1о1т Е., Кетшд!оп'з РБагтасеи!1са1 8с1епсез, Маск РиЬИзЫпд Со., Еаз!оп, Реппзукаша 1975; ЫЬегтап, Н.А. апб ЬасЬтап, Ь., Ебз., РЬагтасеи!1са1 Эозаде Богтз, Магсе1 Оескег, №\ν Уогк, Ν.Υ., 1980; апб РБагтасеи!1са1 Эозаде Богтз апб Эгид ОеБуегу 8уз!етз, 8емеп111 Еб. (Ырршсо!! ^1Шатз & ^бкшз, 1999).
Предусмотрены фармацевтические композиции, включающие соединение любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) и фармацевтически приемлемого растворителя(ей), наполнителя(ей) или носителя(ей). В случае комбинированной терапии описанные составы вводят в виде фармацевтических композиций, в которых соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) смешивают с другими активными ингредиентами в качестве комбиниро
- 41 018901 ванной терапии. Охваченными являются все комбинации активных веществ, указанных в разделе комбинированной терапии ниже и во всем описании. В некоторых воплощениях фармацевтические композиции включают одно или несколько соединений любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII).
Фармацевтическая композиция относится к смеси соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) с другими химическими компонентами, такими как носители, стабилизаторы, растворители, дисперсирующие агенты, суспендирующие агенты, загустители и/или наполнители. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. В некоторых воплощениях использование способов лечения и терапевтически эффективных соединений любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) предусмотрено введение в виде фармацевтической композиции млекопитающему, страдающему заболеванием или патологическим состоянием. В конкретных воплощениях это млекопитающее является человеком. В некоторых воплощениях терапевтически эффективные количества варьируют в зависимости от тяжести заболевания, возраста и общего здоровья объекта, мощности используемого препарата и других факторов. Соединения, описанные здесь, используются самостоятельно или в комбинации с одним или более терапевтическим агентом, в виде смеси.
В одном из воплощений одно или несколько соединений любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) вводят в состав в водном растворе. В конкретных воплощениях водный раствор выбирается, например, из физиологически совместимых буферов, таких как раствор Хенкса, раствор Рингера или физиологический солевой раствор. В других воплощениях одно или несколько соединений любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) вводят в состав для чресслизистого введения. В конкретных воплощениях чресслизистые препараты включают пенетранты, которые подходят для проникновения через барьер. Также различные варианты соединений, приготовленных для иных парентеральных инъекций, включают водный или неводный раствор. В конкретных воплощениях в такие растворы входят физиологически совместимые буферы и/или наполнители.
В других воплощениях препараты, описанные здесь, изготавливаются для перорального введения. Препараты, описанные здесь, включая соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII), изготавливаются путем комбинирования активного соединения с, например, фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем. В различных воплощениях препараты, описанные здесь, изготавливаются в дозированной пероральной форме, такой как, например, таблетки, порошки, пилюли, драже, капсулы, жидкости, гели, сиропы, эликсиры, растворы, суспензии и т.п.
В некоторых воплощениях фармацевтические препараты для перорального применения, полученные путем смешивания одного или более твердых наполнителей с одним или несколькими соединениями, описанными здесь, при желании шлифуются и обрабатываются, после добавления подходящих наполнителей, для получения таблеток или ядер драже. Подходящие наполнители являются, в частности, такими, как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннитол или сорбитол; целлюлозные препараты, такие как, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия; или другие, такие как: поливинилпирролидон (РУТ или повидон) или фосфат кальция. В конкретных воплощениях по необходимости добавляют дезинтегрирующие агенты. Дезинтегрирующие агенты включают, например, следующие: карбоксиметилцеллюлоза ферментативно гидролизованная, поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или соль, такая как альгинат натрия.
В одном воплощении дозированная форма, такая как ядра драже или таблетки, снабжены одной или несколькими подходящими оболочками. В конкретных воплощениях используется концентрированный раствор сахара для покрытия. Раствор сахара, по желанию, может содержать дополнительные компоненты, такие как, например, гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопола, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы лаков и совместимые органические растворители или смеси растворителей. Также с целью дифференциации препаратов в оболочки по желанию добавляют красители и пигменты. Кроме того, красители и/или пигменты можно использовать для дифференцировки различных доз активного вещества.
В некоторых воплощениях терапевтически эффективное количество по крайней мере одного из соединений, описанных здесь, изготавливают в различные пероральные дозированные формы. К пероральным лекарственным формам относятся разъемные капсулы из желатина, а также мягкие, запечатанные капсулы из желатина и пластификатора (глицерин или сорбитол). В конкретных воплощениях разъемные капсулы содержат активные ингредиенты в смеси с одним или несколькими наполнителями. Наполнители включают, например, лактозу, связывающие компоненты, такие как крахмал и/или лубриканты, такие как тальк или стеарат магния и, по желанию, стабилизаторы. В других случаях мягкие капсулы содержат одно или более активное соединение, которое растворено или суспензировано в подходящей жидкости.
- 42 018901
Подходящей жидкостью может быть, например, одно или несколько жирных масел, жидкий парафин или жидкий полиэтиленгликоль. Кроме того, по желанию можно добавить стабилизаторы.
В других воплощениях терапевтически эффективное количество по крайней мере одного соединения, описанного здесь, вводят в состав для защечного или подъязычного введения. Препараты, подходящие для защечного или подъязычного введения, включают, например, таблетки, пастилки или гели. Также другие варианты соединений, описанных здесь, изготавливаются для парентерального введения, включая препараты, подходящие для болюсного введения или продолжительной инфузии. В конкретных воплощениях препараты для инъекций представлены в единой лекарственной форме (например, в ампулах) или в нескольких лекарственных контейнерах. По желанию, в инъекционные препараты добавляются консерванты. Также в других случаях, фармацевтическая композиция, содержащая соединение любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формула (VIII), изготавливается в форме, подходящей для парентерального введения, в виде стерильной суспензии, раствора или эмульсии в жировом или водном растворе. Препараты для парентерального введения могут содержать формирующие агенты, суспендирующие, стабилизирующие и/или дисперсирующие. В некоторых воплощениях фармацевтические препараты для парентерального введения включают активное соединение в водорастворимой форме. В дополнительных воплощениях суспензии активного соединения подготавливаются в виде жировой суспензии. Подходящий липофильный растворитель или носитель для использования в фармацевтических композициях, описанных здесь, включает, например, жирные масла, такие как кунжутовое масло или синтетическое масло эфирных кислот, таких как этилолеат или триглицериды или липосомы. В некоторых конкретных воплощениях водная инъекционная суспензия включает вещества, которые увеличивают вязкость суспензии, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, сорбитол или декстран. По необходимости суспензия содержит подходящие стабилизаторы или агенты, которые увеличивают растворимость соединения для подготовки высококонцентрированных растворов. Альтернативно, в других воплощениях активный ингредиент находится в виде порошка для растворения с подходящим носителем, например, стерильной апирогенной водой.
В других воплощениях соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) вводят накожно. Соединения, описанные здесь, вводят в составы в виде различных поверхностно назначаемых композиций, таких как растворы, суспензии, лосьоны, гели, пасты, медицинские палочки, бальзамы, крема или мази. Такие фармацевтические композиции по желанию содержат растворители, стабилизаторы, тонизирующие агенты, буферы и консерванты.
В других воплощениях соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) изготавливаются в виде состава для чрескожного введения. В конкретных воплощениях чрескожные препараты используют устройства и пластыри для чрескожного проведения и могут быть липофильной эмульсией, буфером или водным раствором, растворенные или диспергированные в полимере или адгезиве. В различных воплощениях такие пластыри коструируются для продолженного, пульсового введения или введения по требованию. В дополнительных воплощениях чрескожная доставка соединений любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) осуществляется ионофоретическими пластырями и т.п. В некоторых воплощениях чрескожные пластыри обеспечивают контролируемую доставку соединений любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII). В конкретных воплощениях скорость всасывания тормозится за счет использования контролирующих скорость мембран или путем связывания соединения матрицей полимера или геля. В альтернативных воплощениях для увеличения всасывания применяются усилители абсорбции. Усилители абсорбции или носители включают рассасывающиеся фармацевтически приемлемые растворители, которые помогают прохождению через кожу. Например, в одном воплощении чрескожное устройство представлено в виде бандажа, включающего держатель, резервуар с препаратом, по необходимости с носителем, по необходимости с контролирующим скорость барьером, который обеспечивает доставку препарата к коже реципиента с контролируемой и предустановленной скоростью в течение длительного периода времени, и устройство для фиксации прибора на коже.
В других воплощениях соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) изготавливаются в виде состава для введения путем ингаляции. Различные формы, подходящие для введения путем ингаляции, включают, помимо прочего, аэрозоли, распылители или порошки. Фармацевтические композиции любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) удобно доставлять в форме аэрозольного спрея, находящегося под давлением, или небулайзера, с использованием подходящего пропелента (например, дихлордиторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа). В конкретных воплощениях лекарственная доза аэрозоля контролируется путем использования клапана, доставляющего определенное количество. В некоторых воплощениях капсулы и картриджи, например желатиновые, для использования в ингалаторе или в инсуфляторе изготавливаются путем смешения препарата и подходящей порошковой
- 43 018901 основы, такой как лактоза или крахмал.
В других воплощениях соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) изготавливаются в форме для ректального введения, такой как клизмы, ректальные гели, ректальные пени, ректальные аэрозоли, свечи, желеобразные свечи или удерживающие клизмы, содержащие обычные основы для свечей, такие как масло какао или другие глицериды, так же синтетические полимеры, такие как поливинилпорролидон, ΡΕΟ (полиэтиленгликоль) и т.п. В композиции в форме свечей, легкоплавкий воск, такой как помимо прочего, смесь глицеридов жирных кислот, по необходимости в комбинации с маслом какао, сначала расплавляют.
В некоторых воплощениях фармацевтические композиции, приготовленные любым обычным методом и которые могут быть применены фармацевтически, используют одно или несколько физиологически приемлемых носителей, таких как наполнители и вспомогательные вещества, которые облегчают усвоение активного вещества в препаратах. Приемлемая форма препарата зависит от выбранного пути введения. По желанию, можно использовать любое фармацевтически приемлемое оборудование, носители и наполнители. Фармацевтические композиции, включающие соединение любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII), могут быть произведены традиционными способами, такими как, например, обычное смешивание, растворение, гранулирование, формирование драже, измельчение, эмульгирование, инкапсуляция, процедуры прессования или сжатия.
Фармацевтические композиции включают по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель, растворитель или наполнитель и по крайней мере одно соединение любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII), описанное здесь как активный ингредиент. Активный ингредиент в форме свободной кислоты, свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, методы и фармацевтические композиции, описанные здесь, включают использование Ν-оксидов, кристализованных форм (также известные как полиморфы), а также активных метаболитов этих соединений, имеющих такой же тип активности. Все таутомеры соединений, описанных здесь, включены в рамки соединений, представленных здесь. Кроме того, соединения, описанные здесь, охватывают растворенные и нерастворенные формы с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Растворенные формы соединений, представленных здесь, также раскрыты здесь. Кроме того, фармацевтические композиции, по желанию, содержат другие медицинские или фармацевтические агенты, носители, вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, увлажнители или эмульгирующие агенты, растворители, соли для регуляции осмотического давления, буферы и/или другие терапевтические ценные вещества.
Способы для формирования композиций, содержащих соединения, описанные здесь, включают способ приготовления препарата с одним или более инертным, фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем для образования твердой, полутвердой или жидкой формы. Твердые композиции включают, помимо прочего, порошки, таблетки, гранулы, капсулы, облатки и свечи. Жидкие композиции включают растворы, в которых соединение растворено, а также эмульсии, содержащие соединение или раствор, содержащий липосомы, мицеллы или наночастицы. Полутвердые композиции включают, помимо прочего, гели, суспензии и крема. Форма фармацевтической композиции, описанная здесь, включает жидкие растворы или суспензии, твердые формы для растворения или суспензирования в жидкость перед использованием и эмульсии. Эти композиции также, по желанию, содержат меньшее количество нетоксичных вспомогательных веществ, таких как увлажнители или эмульгирующие агенты, рН буферные агенты и т.д.
В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция, содержащая по крайней мере одно соединение любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII), принимает форму жидкости, где агенты представлены в растворе, в суспензии или в обеих формах. Как правило, когда композицию вводят в виде раствора или суспензии, первая часть препарата находится в виде раствора, а вторая часть присутствует в виде частиц в суспензии в жидкой матрице. В некоторых воплощениях жидкая композиция имеет вид геля, в других воплощениях - вид жидкости.
В некоторых воплощениях используемые суспензированные жидкости содержат один или несколько полимеров, таких как суспендирующий агент. Используемые полимеры включают водорастворимые полимеры, такие как целлюлозные полимеры, например гидроксипропилметилцеллюлоза, и водонерастворимые полимеры, такие как поперечно-сшитый карбоксильный полимер. Некоторые фармацевтические композиции, описанные здесь, содержат мукоадгезивный полимер, выбранный, например, из карбоксиметилцеллюлозы, карбомера (полимер акриловой кислоты), поли(метилматакрилат), полиакриламид, поликарбофил, сополимер акриловой кислоты/бутилакрилата, альгинат натрия и декстран.
Используемые фармацевтические композиции также, по желанию, содержат солюбилизирующие агенты для повышения растворимости соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII). Термин солюбилизирую
- 44 018901 щий агент обычно включает агенты, которые приводят к образованию мицеллярных растворов или истинного раствора препарата. Некоторые приемлемые неионные сурфактанты, например полисорбат 80, используются как солюбилизирующие агенты, так же как подходящие для применения в офтальмологии гликоли и полигликоли, например, полиэтиленгликоль 400 и эфиры гликолей.
Кроме того, используемые фармацевтические композиции, по желанию, содержат один или несколько рН регулирующих агентов или буферные агенты, включая кислоты, такие как уксусная, борная, лимонная, молочная, фосфорная и соляная; основания, такие как гидроксид натрия, фосфат натрия, борат натрия, цитрат натрия, ацетат натрия, лактат натрия и тригидроксиметиламинометан; и буферы, такие как цитрат/декстроза, бикарбонат натрия и хлорид аммония. Такие кислоты, основания и буферы включены в количество, необходимое для поддержания уровня рН препарата в приемлемых пределах.
Кроме того, используемые копозиции также, по желанию, содержат одну или несколько солей в количестве, необходимом для поддержания осмоляльности препарата в приемлемых пределах. Такие соли включают катионы натрия, калия или аммония, анионы хлорида, цитрата, аскорбата, бората, фосфата, бикарбоната, сульфата, тиосульфата или бисульфата; приемлемые соли, включая натрия хлорид, калия хлорид, натрия тиосульфат, натрия бисульфат и аммония сульфат.
Другие используемые фармацевтические композиции, по желанию, могут содержать один или несколько консервантов для снижения микробной активности. Приемлемые консерванты включают ртутьсодержащие вещества, такие как мерфен и тиомерсал; стабилизированную двуокись хлора; четвертичные соединения аммония, такие как хлорид бензалкония, бромид цетилтриметиламмония и хлорид цетилперидина.
Другие используемые композиции включают один или несколько сурфактантов для обеспечения физической стабильности или для иных целей. Приемлемые неионные сурфактанты содержат полиоксиэтилен глицеридов жирных кислот и растительные масла, например полиоксиэтилена (60) гидрогенизированное касторовое масло; и полиоксиэтилена алкил и алкилфенил эфиры, например октоксинол 10, октоксинол 40.
Другие используемые композиции могут содержать один или несколько антиоксидантов для обеспечения, при необходимости, химической стабильности. Приемлемые антиоксиданты включают, например, аскорбиновую кислоту и метабисульфат натрия.
В некоторых воплощениях жидкие суспензированные композиции упакованы в однодозовые нераскрываемые контейнеры. Также применяются многодозовые закрываемые контейнеры, в состав которых включен консервант.
В альтернативных воплощениях используются другие системы доставки для гидрофобных соединений. Как примеры транспортных сред и носителей - липосомы и эмульсии. В некоторых воплощениях также используются органические растворители, такие как Ν-метилпирролидон. В дополнительных воплощениях, препараты доставляются через систему замедленного высвобождения, такую как полупроницаемая матрица твердого гидрофобного полимера, содержащего терапевтический препарат. Для образования такой системы употребляются различные материалы. В некоторых воплощениях капсулы препарата замедленного высвобождения действуют от нескольких недель до 100 дней. В зависимости от химической природы и биологической стабильности терапевтических реагентов могут быть использованы дополнительные методы для стабилизации белков.
В некоторых воплощениях составы, раскрытые в описании, содержат один или несколько антиоксидантов, металлсодержащих хелатирующих агентов, тиолсодержащие соединения и/или другие общие стабилизирующие агенты. Примеры таких стабилизирующих агентов включают помимо прочего: (а) от 0,5 до 2% мас./об. глицерина, (Ь) от 0,1 до 1% мас./об. метионина, (с) от 0,1 до 2% мас./об. монотиоглицерина, (б) от 1 ммоль 10 ммоль ЭДТА (этилендинитрилотетрауксусная кислота), (е) от 0,01, 2% мас./об. аскорбиновой кислоты, (1) от 0,003 до 0,02% мас./об. полисорбата 80, (д) от 0,001 до 0,05% мас./об. полисорбата 20, (11) аргина, (1) гепарина, (|) сульфата декстрана, (к) циклодекстрина, (1) полисульфата пентосана и других гепариноидов, (т) двухвалентных катионов, таких как магний и цинк или (и) их комбинации.
Способы дозирования и режимы лечения.
В одном воплощении соединение любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) применяется в приготовлении лекарственных препаратов для лечения РСО2-зависимого или РСО2-опосредованного заболевания или состояния. Кроме того, способ лечения любого заболевания или состояния, описанного здесь, у объекта, нуждающегося в таком лечении, включает введение фармацевтической композиции, содержащей по крайней мере одно соединение любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) или фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически активные метаболиты, пролекарства или фармацевтически приемлемые сольваты, в терапевтически эффективном количестве.
В некоторых воплощениях композиции содержат соединение(я), описанные здесь, вводимые для профилактики и/или терапевтического лечения. В некоторых терапевтических применениях композиции вводятся пациенту, уже страдающему от болезни или состояния, в количестве, достаточном для излече
- 45 018901 ния или, по крайней мере, частичного избавления от симптомов заболевания или состояния. Количество, эффективное для применения, зависит от тяжести и течения заболевания или болезненного состояния, предшествующей терапии, уровня здоровья пациента, веса и уровня ответа на лекарства и решения лечащего врача. Терапевтически эффективное количество, по желанию, определяется способами, в которые входят, помимо прочего, определения дозы путем клинических исследований.
В профилактических формах композиции, содержащие соединения, описанные здесь, вводятся пациенту, восприимчивому или, в ином случае, подверженному риску конкретного заболевания, расстройства или состояния. Количество такого препарата определяется как профилактически эффективное количество или доза. Здесь используются точные количества, также зависящие от статуса здоровья пациента, веса и т.п. Когда препарат используется у пациента, эффективное количество для этого будет зависеть от тяжести и течения заболевания, расстройства или болезненного состояния, предшествующей терапии, уровня ответа на вводимые лекарства и решения лечащего врача.
В некоторых воплощениях, когда состояние пациента не улучшается, по усмотрению врача введение соединения может производиться длительно, т.е. в течение всей жизни, в целях улучшения или контроля и снижения симптомов болезни.
В тех воплощениях, когда состояние пациента улучшается, введение препаратов производится непрерывно; или, как вариант, доза лекарства может временно уменьшена или отменена на некоторое время (например, лекарственный отдых). В конкретных воплощениях лекарственный отдых колеблется, например, от 2 дней до 1 года, включая 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 10 дней, 12 дней, 15 дней, 20 дней, 28 дней, 35 дней, 50 дней, 70 дней, 100 дней, 120 дней, 150 дней, 180 дней, 200 дней, 250 дней, 280 дней, 300 дней, 320 дней, 350 дней и 365 дней. Снижение дозы во время лекарственного отдыха составляет, например, от 10 до 100%, включая, например, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 и 100%.
После улучшения состояния пациента, при необходимости назначают поддерживающую терапию. Впоследствии, в конкретных воплощениях, дозировку и частоту введения снижают, если симптомы улучшились. В некоторых воплощениях тем не менее пациенту требуется прерывистое лечение на длительной основе, пока возможны любые возвраты заболевания.
Количество назначаемого препарата соответствует тому количеству, которое зависит от разных факторов, таких как особенности соединения, характер заболевания и его тяжесть, данные больного (например, вес), но все же может определяться в зависимости от конкретных обстоятельств, включая, например, конкретные вводимые агенты, путь введения, патологическое состояние больного. Как правило, тем не менее, дозы лечения, используемые для взрослых, обычно колеблются от 0,02-5000 мг в день. В одном аспекте доза колеблется от 1-1500 мг в день, 1-500 мг в день, 1-250 мг в день или 1-100 мг в день. В одном воплощении желаемая доза традиционно представляется в виде единой дозы или в нескольких, назначаемых одновременно (или через короткий период времени) или через интервалы, например, в виде двух, трех, четырех или более разделенных доз в течение дня.
В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция, описанная здесь, представлена в виде дозированных лекарственных форм, подходящих для однократного введения точной дозы. В дозированной лекарственной форме препарат разделяется на отдельные дозы, содержащие подходящее количество одного или более соединений. В конкретных воплощениях дозированная лекарственная форма в упаковке содержит дискретные части препарата. Примером могут служить упакованные таблетки или капсулы, порошки во флаконах или ампулах. Водные суспензии, по желанию, упакованы в однодозовые незапечатываемые контейнеры. При использовании мультидозовых закрываемых контейнеров в композиции добавляют консерванты. Например, препараты для парентерального введения в некоторых воплощениях представлены в виде дозированной формы - ампулах или в многодозовых контейнерах с консервантами.
В одном воплощении дневная доза, подходящая для соединения по любой из следующих формул формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII), или формулы (VIII), описанных здесь, составляет от 0,01 до 10 мг/кг массы тела. В конкретных воплощениях указанная дневная дозировка у крупных млекопитающих, включая людей, колеблется от 0,5 до 1000 мг, традиционно вводимой дробно, 4 раза в день или чаще. В некоторых воплощениях подходящая форма дозировки препарата для перорального введения включает от 1 до 500 мг активного ингредиента (от 1 до 250 или от 1 до 100 мг). В других случаях дневная дозировка активного препарата в дозированной форме, меньше или больше количества, указанного здесь, основана на различных воплощениях, зависящих от индивидуального режима лечения. В различных случаях дневная и разовая дозировка изменяется в зависимости от различных параметров, среди которых - активность используемого соединения, болезнь или патологическое состояние, подвергнутое лечению, вид введения, требования пациента, тяжесть заболевания и решение врача.
Токсичность и терапевтический эффект таких терапевтических режимов определяется стандартными фармацевтическими процедурами в клеточных культурах и на экспериментальных животных, включая определение ЬО50 (летальная доза для 50% популяции) и ΕΌ50 (терапевтически эффективная доза для 50% популяции). Отношение дозы между токсическим и терапевтическим эффектами - терапевтический индекс, который выражается в виде пропорции ЬО50 и ΕΌ50. В некоторых воплощениях данные, полу
- 46 018901 ченные при анализе клеточной культуры и при изучении животных, применяются для приготовления терапевтически эффективной суточной дозировки и/или терапевтически эффективной дозированной лекарственной формы для применения у млекопитающих, включая людей. В некоторых воплощениях дневная дозировка соединений, описанных здесь, находится в пределах циркулирующей концентрации, которая включает ΕΌ50 с минимальной токсичностью. В некоторых воплощениях суточная дозировка и/или количество разовой дозы колеблется в пределах, зависящих от формы лекарства и от пути введения.
Использование антагонистов ΌΡ2 для профилактики и/или лечения ГСЭз-зависимых или ΡΟΌ2опосредованных заболеваний или болезненных состояний.
Терапия ГСЭз-зависимых или ГСЭз-опосредованных заболеваний или состояний предназначена для модулирования активности ΌΡ2, ΌΡ1 и/или ТР. Такое модулирование включает в некоторых воплощениях антагонистическую ΌΡ2 активность. В других воплощениях такие изменения включают антагонизм ΌΡ2 и ΌΡ1. Например, в одном случае антагонист ΌΡ2 вводится в целях снижения сигнальной трансдукции, вызванной ΡΟΌ2.
В соответствии с одним из аспектов описанные здесь композиции и способы включают лечение, профилактику, обращение, приостановление или замедление прогрессирования ГСЭз-зависимого или ГСЭз-опосредованного заболевания или состояния, как только они становятся клинически активными, или лечение симптомов, связанных с ГСЭз-зависимым или ГСЭз-опосредованным заболеванием или состоянием путем введения субъекту соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) или фармацевтической композиции, медикамента, которые включают соединение с указанными формулами. В некоторых воплощениях объект уже имеет ГСЭз-зависимое или Ρ^^2-опосредованное заболевание или состояние на момент введения или находится в риске этого заболевания.
В некоторых воплощениях активность ΌΡ2 у млекопитающих непосредственно или опосредованно модулируется путем введения (по крайней мере однократно) эффективного количества хотя бы одного соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) или фармацевтической композиции, медикамента, которые включают соединение любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII), млекопитающему. Такие изменения включают, помимо прочего, сокращение и/или подавление активности ΌΡ2. В дополнительных аспектах активность ΡΟΌ2 у млекопитающих непосредственно или опосредованно модулируется, уменьшением и/или ингибированием, путем введения (по крайней мере однократно) эффективного количества, хотя бы одного соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) или фармацевтической композиции, медикамента, которые включают соединение по одной из вышеуказанных формул. Такое модулирование включает, помимо прочего, уменьшение и/или ингибирование активности ΌΡ2.
В одном воплощении профилактика и/или лечение Ρ^^2-зависимого или Ρ^^2-опосредованного заболевания или состояния включает введение млекопитающим по крайней мере одного терапевтически эффективного количества хотя бы одного соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) или фармацевтической композиции, медикамента, которые включают соединение по одной из вышеуказанных формул. В конкретных воплощениях соединение, которое вводится млекопитающим, является соединением по одной из формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII). В некоторых воплощениях предлагается способ лечения Ρ^^2-зависимого или ГСЭз-опосредованного заболевания или состояния, которые включают, помимо прочего, костные заболевания и расстройства, сердечно-сосудистые заболевания и расстройства, воспалительные заболевания и расстройства, иммунологические заболевания или расстройства, дерматологические заболевания и расстройства, глазные заболевания и расстройства, рак и другие пролиферативные заболевания и расстройства, респираторные заболевания и расстройства и неонкологические расстройства.
Например, способы профилактики/лечения респираторных заболеваний, описанные здесь, включают введение млекопитающим по крайней мере однократно эффективного количества хотя бы одного соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) или фармацевтической композиции, медикамента, которые включают соединение по одной из вышеуказанных формул. В качестве примера в некоторых воплощениях респираторное заболевание является астмой.
Другие респираторные заболевания включают, помимо прочего, респираторный дистресс синдром взрослых, аллергическую (атопическую) астму, неаллергическую (неатопическую) астму, острую тяжелую астму, хроническую астму, клиническую астму, ночную астму, аллерген-индуцированную астму, аспириновую астму, астму физического напряжения, нейтрофильную астму, изокапническую гипервентиляцию, астму с началом развития заболевания в детском и взрослом периоде жизни, кашлевой вариант астмы, профессиональную астму, гормонально-резистентную астму, сезонную астму, аллергический ринит, сосудистые реакции, эндотоксический шок, фиброгенозы, легочный фиброз, аллергические болезни,
- 47 018901 хроническое воспаление.
Например, способы профилактики и лечения хронической обструктивной болезни легких включают введение млекопитающим по крайней мере однократно эффективного количества хотя бы одного соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) или фармацевтической композиции, медикамента, которые включают соединение по одной из вышеуказанных формул. Кроме того, хроническая обструктивная болезнь легких включает, помимо прочего, хронический бронхит или эмфизему, легочную гипертензию, интерстициальный фиброз легкого и/или воспаление дыхательных путей и муковисцидоз.
Например, способы профилактики и лечения слизистой секреции и отека слизистой включают введение млекопитающим по крайней мере однократно эффективного количества хотя бы одного соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) или фармацевтической композиции, медикамента, которые включают соединение по одной из вышеуказанных формул.
Например, способы профилактики и лечения вазоконстрикции, атеросклероза и его последствий, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, аневризмы аорты, васкулитов и инсультов включают введение млекопитающим по крайней мере однократно эффективного количества хотя бы одного соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) или фармацевтической композиции, медикамента, которые включают соединение по одной из вышеуказанных формул.
Например, способы профилактики и лечения синдрома реперфузии после ишемии миокарда и/или токсического шока включают введение млекопитающим по крайней мере однократно эффективного количества хотя бы одного соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) или фармацевтической композиции, медикамента, которые включают соединение по одной из вышеуказанных формул.
Например, способы профилактики и лечения, уменьшения сужения кровеносных сосудов включают введение млекопитающим по крайней мере однократно эффективного количества хотя бы одного соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) или фармацевтической композиции, медикамента, которые включают соединение по одной из вышеуказанных формул.
Например, способы профилактики и лечения повышения артериального давления включают введение млекопитающим по крайней мере однократно эффективного количества хотя бы одного соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) или фармацевтической композиции, медикамента, которые включают соединение по одной из вышеуказанных формул.
Например, способы профилактики и лечения эозинофильной и/или базофильной и/или дендритноклеточной и/или нейтрофильной и/или моноцитарной и/или Т-клеточной инфильтрации включают введение млекопитающим по крайней мере однократно эффективного количества хотя бы одного соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) или фармацевтической композиции, медикамента, которые включают соединение по одной из вышеуказанных формул.
Например, способы профилактики и лечения патологического ремоделирования костей, их повреждений, включая такие заболевания, как остеопения, остеопороз, болезнь Педжета, рак и другие заболевания, включают введение млекопитающим по крайней мере однократно эффективного количества хотя бы одного соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) или фармацевтической композиции, медикамента, которые включают соединение по одной из вышеуказанных формул.
Например, способы профилактики и лечения воспаления глаза, аллергических конъюнктивитов, весеннего кератоконъюнктивита и папиллярного конъюнктивита включают введение млекопитающим по крайней мере однократно эффективного количества хотя бы одного соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) или фармацевтической композиции, медикамента, которые включают соединение по одной из вышеуказанных формул.
Например, способы профилактики и лечения отитов, воспаления среднего уха включают введение млекопитающим по крайней мере однократно эффективного количества хотя бы одного соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) или фармацевтической композиции, медикамента, которые включают соединение по одной из вышеуказанных формул.
Например, способы профилактики и лечения нарушений ЦНС включают введение млекопитающим по крайней мере однократно эффективного количества хотя бы одного соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) или фармацевтической композиции, медикамента, которые включают соединение по одной из вышеуказанных формул. Расстройства ЦНС включают, помимо прочего, рассеянный склероз, болезнь Пар
- 48 018901 кинсона, болезнь Альцгеймера, инсульт, ишемию головного мозга, ишемия сетчатки глаза, послеоперационные когнитивные расстройства, мигрень, периферическую нейропатологическую боль, травму спинного мозга, отек головного мозга и травму головы.
Например, способы профилактики и лечения рака включают введение млекопитающим по крайней мере однократно эффективного количества хотя бы одного соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) или фармацевтической композиции, медикамента, которые включают соединение по одной из вышеуказанных формул. Типы рака могут включать, помимо прочего, рак поджелудочной железы и другие солидные или гематологические опухоли.
Например, способы профилактики и лечения эндотоксического и септического шока включают введение млекопитающим по крайней мере однократно эффективного количества хотя бы одного соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) или фармацевтической композиции, медикамента, которые включают соединение по одной из вышеуказанных формул.
Например, способы профилактики, лечения и облегчения ревматоидного артрита и остеоартрита включают введение млекопитающим по крайней мере однократно эффективного количества хотя бы одного соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) или фармацевтической композиции, медикамента, которые включают соединение по одной из вышеуказанных формул.
Например, способы профилактики, лечения, уменьшения обострений болезней желудочнокишечного тракта включают введение млекопитающим по крайней мере однократно эффективного количества хотя бы одного соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) или фармацевтической композиции, медикамента, которые включают соединение по одной из вышеуказанных формул. Такие желудочнокишечные заболевания включают, например, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), колит и Болезнь Крона.
Например, способы профилактики, лечения и уменьшения воспаления и острого или хронического отторжения трансплантата включают введение млекопитающим по крайней мере однократно эффективного количества хотя бы одного соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) , формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) или фармацевтической композиции, медикамента, которые включают соединение по одной из вышеуказанных формул.
Например, способы профилактики и лечения отторжения или дисфункции пересаженного органа или ткани включают введение млекопитающим по крайней мере однократно эффективного количества хотя бы одного соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V) , формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) или фармацевтической композиции, медикамента, которые включают соединение по одной из вышеуказанных формул.
Например, способы профилактики и лечения боли включают введение млекопитающим по крайней мере однократно эффективного количества хотя бы одного соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) или фармацевтической композиции, медикамента, которые включают соединение по одной из вышеуказанных формул.
Например, способы профилактики и лечения воспалительной реакции кожи включают введение млекопитающим по крайней мере однократно эффективного количества хотя бы одного соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) или фармацевтической композиции, медикамента, которые включают соединение по одной из вышеуказанных формул. Такие воспалительные реакции кожи включают, например, псориаз, дерматит, контактный дерматит, экзему, крапивницу, угревую сыпь, раневой процесс и образование шрамов. В другом аспекте способы уменьшения псориатических поражений кожи, суставов или других тканей или органов включают введение млекопитающим по крайней мере однократно эффективного количества хотя бы одного соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) или фармацевтической композиции, медикамента, которые включают соединение по одной из вышеуказанных формул.
Например, способы профилактики и лечения циститов, включая, например, интерстициальный цистит, включают введение млекопитающим по крайней мере однократно эффективного количества хотя бы одного соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) или фармацевтической композиции, медикамента, которые включают соединение по одной из вышеуказанных формул.
Например, способы профилактики и лечения семейной средиземноморской лихорадки включают введение млекопитающим по крайней мере однократно эффективного количества хотя бы одного соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) или фармацевтической композиции, медикамента, которые включают соединение по одной из вышеуказанных формул.
- 49 018901
В одном случае соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) применяются при лечении РСИ2-зависимых или РСИ2-опосредованных заболеваний, расстройств или состояний, описанных здесь. В другом случае соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формула (VIII) - это антагонисты ИР2. В одном случае соединения формулы (I) используют как незначительный модулятор активности СЕТР (белок переноса холестеролового эфира) и/или РРАК (рецептор, активируемый пролифератом пероксисом). СЕТР изучены (Еррк с1 а1.С11ст. Ρΐινδ. Ыр1б8. 77, 51-63, 1995). РРЛК изучены (пример 48, И8 2006/0058301).
Комбинированное лечение.
В некоторых воплощениях уместно назначать хотя бы один антагонист ЭР,, описанный здесь, в комбинации с другими терапевтическими агентами. Например, если одним из побочных эффектов назначенного пациенту лечения будет воспаление, то может быть адекватным назначение противовоспалительного средства. Или в одном воплощении терапевтическая эффективность одного из препаратов, описанных здесь, усиливается при введении вспомогательного препарата (т.е. сам по себе адъювант может иметь минимальный терапевтический эффект, но в комбинации с другим терапевтическим агентом суммарный эффект увеличивается). В некоторых воплощениях эффект, полученный у пациента, увеличивается путем введения одного из соединений, описанных здесь, с другими терапевтическими агентами (которые также включают терапевтический режим), что также определяет терапевтический эффект. В конкретном воплощении терапевтический эффект при лечении астмы путем назначения хотя бы одного соединения, описанного здесь, увеличивается при назначении больному других лекарственных препаратов или способов лечения астмы. В любом случае независимо от болезни, расстройства или состояния суммарный эффект у больного может быть увеличен путем добавления двух лекарств или в этом случае может возникнуть синергический эффект.
В некоторых воплощениях разные терапевтически эффективные дозировки соединений, описанных здесь, могут быть использованы для приготовления фармацевтической композиции и/или в лечебных режимах, когда препараты вводятся в комбинации с одним или несколькими дополнительными агентами, таким как дополнительный терапевтически эффективный агент, адъювант или подобное. Терапевтически эффективная дозировка лекарства и другого агента для использования в комбинированном режиме лечения определяется веществами, входящими в его состав. Кроме того, методы профилактики/лечения, описанные здесь, включают использование маленьких дозировок, т.е. представляют более частые, низкие дозировки с целью снижения токсических эффектов. В некоторых воплощениях комбинированный режим лечения включает схемы лечения, при которых введение антагониста ИР2, описанного здесь, начинается до, во время и после назначения вторым препаратом и продолжается во время лечения вторым препаратом или после его отмены. Также предусмотрено лечение, когда ИР2-антагонист и второй препарат, используемые в комбинации, назначаются одновременно или в разное время и/или с уменьшением или увеличением интервала введения. Комбинированное лечение включает периодическое лечение, которое начинается или останавливается в различное время. Например, в одном воплощении ИР2антагонист в комбинированном лечении вводится еженедельно в начале, затем снижается до одного введения в две недели и затем дальше снижается, если это необходимо.
Композиции и способы комбинированной терапии представлены здесь. В соответствии с одним из аспектов фармацевтические композиции, раскрытые здесь, применяются для лечения РСИ2-зависимого или РСИ2-опосредованного состояния. В соответствии с другими аспектами фармацевтические композиции, раскрытые здесь, применяются для лечения респираторных заболеваний (например, астмы), где лечение с ИР2-антагонистами показано и приводит к расширению бронхов у больного. В одном воплощении фармацевтические композиции, раскрытые здесь, применяются для лечения дыхательных путей или воспаления носа, таких как астма и ринит.
В другом случае фармацевтические композиции применяются для лечения объекта, страдающего от воспалительных сосудистых расстройств. В другом случае фармацевтические композиции применяются для лечения воспаления кожи, такого как атопический дерматит.
В некоторых воплощениях комбинированная терапия используется как часть специфичного лечебного режима, предназначенного для обеспечения полезного эффекта от содействия ИР2-препарата и одновременного лечения. Понятно, что режим дозирования направлен на лечение, предотвращение или улучшение состояния, требующего лечения, и зависит от разных факторов. К этим факторам относятся тип респираторного расстройства, тип бронхоконстрикции или воспаления, от которого страдает объект, а также возраст, вес, пол, диета и медицинское состояние больного. Так, в некоторых воплощениях режим дозирования варьирует и в некоторых воплощениях отличается от такового, указанного здесь.
Для комбинированной терапии, описанной здесь, дозировка совместно назначаемых соединений может варьировать в зависимости от типа используемого со-лекарства, конкретных используемых препаратов, болезни или состояния, которое лечится. В дополнительных воплощениях, когда выполняется совместное введение с одним или несколькими биологически активными агентами, препарат вводится либо одновременно, либо последовательно. Если назначается последовательно, лечащий врач принимает решение о соответствующей последовательности вводимого белка в комбинации с биологическим аген
- 50 018901 том(ами).
В комбинированной терапии несколько терапевтических препаратов (один из которых описан здесь) назначается в любом порядке или даже одновременно. Если введение одновременное, терапевтические препараты могут быть представлены в виде единой унифицированной формы или нескольких формах (например, как одна пилюля или две разные пилюли). В одном воплощении один из терапевтических препаратов дается в нескольких дозах, и другой, второй (или больше), дается в нескольких дозах. В некоторых воплощениях неодновременного введения время между несколькими дозами варьирует от недели до 4 недель. Кроме того, комбинированные способы, композиции и препараты не ограничиваются в применении только двух препаратов; предусмотрено использование нескольких терапевтических комбинаций.
В дополнительных воплощениях ОР2-антагонист, описанный здесь, используется в комбинации с процедурами, которые обеспечивают дополнительный или синергический эффект для пациента. Например, пациенты, ожидающие терапевтический или профилактический эффект способами, описанными здесь, когда ОР2-антагонисты в комбинации (или нет) с другими препаратами составляются с анализом генома, определяющим мутантный ген, который коррелирует с клиническими проявлениями болезни.
ОР2-антагонист, описанный здесь, и комбинированная терапия назначаются перед, во время или после начала заболевания или состояния, время назначения композиции, содержащей соединение, варьирует. Так в одном воплощении описанные соединения используются для профилактики и назначаются продолжительно пациенту со склонностью к развитию болезни с целью профилактики развития болезни. В другом воплощении соединения и композиции назначаются субъекту во время или так рано, как возможно после возникновения симптомов. Введение соединений предпочтительно начинать в первые 48 ч после появления симптомов, более предпочтительно в первые 6 ч и еще лучше в первые 3 ч. Первое введение осуществляется через любой доступный путь, например, путем внутривенной болюсной инъекции или инфузии от 5 мин до 5 ч, также в виде пилюль, капсул, пластырей, защечных форм и т.п., или в виде их комбинаций. В конкретных воплощениях препарат назначается так скоро, как это возможно после развития заболевания, обнаружения или предположения и продолжается необходимое время для лечения заболевания, от 1 до 3 месяцев. В некоторых воплощениях длительность, необходимая для эффективного лечения, варьирует и зависит от конкретных потребностей объекта. Например, соединение или препарат назначается по крайней мере 2 недели, от 1 месяца до 5 лет или от 1 месяца до 3 лет.
Например, терапия, которая сочетает ПР2-антагонисты и ингибиторы РСО2-синтазы или антагонисты РСЭ2 рецепторов, действующих либо там же, либо в других точках синтеза РСЭ2, описывается для лечения РСО2-зависимого или РСО2-опосредственного заболевания или состояния. Кроме того, например, охвачены данным описанием виды терапии, сочетающие ПР2-антагонисты с ингибиторами воспаления для лечения РСО2-зависимого или РСО2-опосредованного заболевания или состояния.
В других воплощениях способ лечения РСО2-зависимого или РСО2-опсоредованного заболевания или состояния включает введение пациенту соединения, фармацевтической композиции или лекарственного препарата в комбинации с противовоспалительным препаратом, включая, помимо прочего, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и кортикостероиды (глюкокортикостероиды). Противовоспалительные препараты включают, помимо прочего, артротек, мезаламин, ауральган, сульфасалазин, дайпро, этодолак, понстан и солумедрол; нестероидные противовоспалительные препараты; кортикостероиды и модуляторы образования лейкотриенов (например, монтелукласт, зилеутон).
Например, астма - это хроническое воспалительное заболевание, характеризующееся легочной эозинофилией и гиперреактивностью дыхательных путей. У пациентов с астмой РСЭ2 высвобождается из тучных клеток, эозинофилов и базофилов. РСЭ2 участвует в сокращении гладкой мускулатуры дыхательных путей, увеличивает сосудистую проницаемость и секрецию слизистой и, как следствие, увеличение и активация воспалительных клеток в дыхательных путях у астматиков. Так, в других воплощениях способы лечения респираторных заболеваний включают введение пациенту соединений, фармацевтических композиций или лекарственных препаратов в комбинации с противовоспалительным препаратом.
НПВС включают, помимо прочего, аспирин, салициловую кислоту, гентизиновую кислоту, холина магния салицилат, холина салицилат, салицилат магния, салицилат натрия, дифлунизал, капрофен, фенопрофен, фенопрофен кальция, флуробипрофен, ибупрофен, кетопрофен, набутон, кеторолак, кеторолак трометамин, напроксен, оксапрозин, диклофенак, этодолак, индометацин, сулиндак, толметин, меклофенамат, меклофенамат натрия, мефенамовая кислота, пироксикам, мелоксикам, селективные ингибиторы СОХ-2 (такие как, помимо прочего, целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, парекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб, С8-502, ΠΈ-522, Ь-745,337 и N8398).
Кортикостероиды включают, помимо прочего, бетаметазон (целестон), преднизон (дельтазон), алклометазон, альдостерон, амцинонид, беклометазон, бетаметазон, будесонид, циклесонид, клобетазол, клобетазон, клокортолон, клопреднол, кортизон, кортивазол, дефлазакорт, деоксикортикостерон, десонид, дезоксиметазон, дезоксикортон, дексаметазон, дифлоразон, дифлукортолон, дифлупреднат, флуклоролон, флудрокортизон, флудроксикортид, флуметазон, флунисолид, флуоцинолона ацетонид, флуоцинонид, флуокортин, флуокортолон, флуорометолон, флуперолон, флупредниден, флутиказон, формокортал, гальцинонид, галометазон, гидрокортизон/кортизол, гидрокортизона ацепонат, гидрокортизона бу
- 51 018901 тепрат, гидрокортизона бутират, лотепреднол, медризон, мепреднизон, метилпреднизолон, метилпреднизолон ацепонат, мометазона фуроат, параметазон, предникарбат, преднизон/преднизолон, римексолон, тиксокортол, триамцинолон и улобетазол.
В других воплощениях, представленных здесь, способы лечения ГСЭз-зависимых или ΡΟΌ2опосредованных состояний или заболеваний включают введение пациенту соединения, фармацевтической композиции или лекарственного препарата в комбинации НПВС с NО-донорами или НПВС с ингибиторами протоновой помпы.
В других воплощениях, представленных здесь, способы лечения ГСЭз-зависимых или ΡΟΌ2опосредованных состояний или заболеваний включают введение пациенту соединения, фармацевтической композиции или лекарственного препарата в комбинации с антагонистами рецептора ΡΟΌ2, включая, помимо прочего, антагонисты рецептора ΠΡι и ТР-рецептора. В других воплощениях, представленных здесь, способы лечения ГСЭз-зависимых или ГСЭз-опосредованных состояний или заболеваний включают введение пациенту соединения, фармацевтической композиции или лекарственного препарата в комбинации с антагонистами рецептора ΠΡμ Антагонисты ΠΡι-рецептора включают, помимо прочего, В\\'А868С (8Ьаг1£ е! а1., Вг. 1. ГВата^ 2000 Νον; 131(6): 1025-38), МК-0524 (8ΐιιηηο е! а1., 1. Мей. СЬет., 2007, 50, 794-806 и СЬе^ е! а1., ΡΝΆ8, 2006 Арг 25;103(17):6682-7) и 8-5751 (Аптига е! а1., 1. Ρ^μπ^Ι. Ехр. ТЬег., 2001 Аид; 298(2):411-9). Для некоторых пациентов наиболее подходящий препарат или способ использования таких комбинированных методов лечения зависит от типа ГСЭз-зависимого или ГСЭз-опосредованного расстройства, периода времени, когда начато лечение антагонистом ΠΡ2, и/или периода времени, когда начато лечение антагонистом ^Ρ1-рецептора для профилактики его активности. Например, только некоторые варианты предусматривают такую комбинированную терапию, которая применяется для лечения пациентов, страдающих респираторными расстройствами, такими как астма и ринит.
В других воплощениях, представленных здесь, способы лечения ГСЭз-зависимых или ΡΟΌ2опосредованных состояний или заболеваний включают введение пациенту соединения, фармацевтической композиции или лекарственного препарата в комбинации с антагонистом ТР-рецептора. Антагонисты ТР-рецептора включают, помимо прочего, Раматробан (Вауег™), СК32191 (Веаз1еу е! а1., 1. Арр1. ГЬу8ю1, 1989 Арг; 66(4): 1685-93), ГСП92605 регата е! а1., Вг. 1. ΡΗα™α^1, 1999 Пес; 128(7): 1505-12), его производные и аналоги. Такие комбинации могут быть использованы для лечения ГСПз-зависимого или ГСОз-опосредованного расстройства, включая легочные расстройства.
В одном воплощении совместное введение антагониста ОВз-рецептора с антагонистом ΠΡ< рецептора или с антагонистом ТР-рецептора имеет лучший терапевтический эффект, чем введение этих препаратов по отдельности. В случае, когда существенное ингибирование ΡΟΌ2 активности имеет нежелательные эффекты, частичное ингибирование этого пути через улучшение эффектов провоспалительных агонистов, комбинированных с блоком ΠΡι-рецептора, ТР-рецептора и/или ^Ρ2-рецептора, может привести к существенным терапевтическим эффектам, в частности, при легочных заболеваниях.
В других воплощениях, представленных здесь, способы лечения ГСОз-зависимых или ΡΟΌ2опосредованных состояний или заболеваний, таких как пролиферативные расстройства, к которым можно отнести рак, включают введение пациенту соединения, фармацевтической композиции или лекарственного препарата в комбинации по крайней мере с одним дополнительным препаратом, выбранным из, например, следующих: алемтузумаб, триоксид мышьяка, аспарагиназа (пегилированная или непегилированная), бевацизумаб, цетуксимаб, платина-содержащие соединения, такие как цисплатина, кладрибин, даунорубицин/доксорубицин/идарубицин, иринотекан, флударабин, 5-фторурацил, гемтузумаб, метотрексат, Паклитаксел™, таксол, темозоломид, тиогуанин, или классы препаратов, включая гормоны, антиэстрогенные, антиандрогенные, или аналоги гонадолиберина, интерфероны, такие как альфа-интерферон, азотистый иприт, такой как бусульфан или мелфалан или мехлорэтамин, ретиноиды, такие как третиноин, ингибиторы топоизомеразы, такие как иринотекан или топотекан, ингибиторы тирозинкиназы, такие как гефитиниб или иматиниб, или агенты для лечения признаков или симптомов, вызванных такой терапией, включая аллопуринол, филграстим, гранистерон/ондансетрон/палоносетрон, дронабинол.
В других воплощениях, представленных здесь, способы лечения ГСПз-зависимого или ΡΟΌ2опосредованного состояния или заболевания, такого как лечение трансплантированных органов, тканей или клеток, включают введение пациенту соединения, фармацевтической композиции или лекарственного препарата в комбинации по крайней мере с одним дополнительным агентом, выбранным, например, из следующих: азатиоприн, кортикостероид, циклофосфамид, циклоспорин, даклузимаб, микофенолата мофетил, ОКТ3, рапамицин, такролимус, тимоглобулин.
В других воплощениях, представленных здесь, способы лечения ГСОз-зависимого или ΡΟΌ2 опосредованного состояния или заболевания, такого как атеросклероз, включают введение пациенту соединения, фармацевтической композиции или лекарственного препарата в комбинации по крайней мере с одним дополнительным агентом, выбранным, например, из следующих: ингибиторы НМС-СоАредуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарил-ко-фермент) (например, статины в их лактинизированных или дигидрозированных кислотных формах, фармацевтически приемлемые соли и эфиры, включая, помимо
- 52 018901 прочего, ловастин; симвастатин; дигидрокси свободную кислоту симвастатина, особенно в виде соли аммония и кальция; правастатин, особенно в виде соли натрия; флувастатин в виде соли натрия; аторвастатин в виде соли кальция; нисвастатин, который также известен как ΝΚ-104; розувастатин); агенты, которые обладают эффектами изменения липидов и другой фармацевтической активностью; ингибиторы НМС-СоА-синтазы; ингибиторы абсорбции холестерина, такие как эзетемиб; ингибитор белка, переносящего холестерин (СЕТР), например ЛТ-705 и СР529, 414; ингибиторы сквален эпоксидазы; ингибиторы сквален синтетазы (также известные как ингибиторы сквален синтазы); ацилкоэнзим А: ингибиторы ацилтрансферазы холестерина (АСАТ), включая селективные ингибиторы АСАТ-1 или АСАТ-2, так же как двойные ингибиторы АСАТ-1 и -2; ингибиторы белка-переносчика микросомальных триглециридов (МТР); пробукол; ниацин; секвестранты желчных кислот; индукторы ЬВЬ-рецепторов (липопротеины низкой плотности); ингибиторы агрегации тромбоцитов, например антагонист гликопротеина фибриногена ПЬ/Ша и аспирин; агонисты человеческого гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (РРЛЯу), включая соединения, называемые глитазонами, например тоглитазон, пиоглитазон и розиглитазон, а также включая те соединения, которые входят в структурный класс, известный как тиозолидиндионы, и те препараты, агонисты РРАЯ γ, которые не вошли в этот класс; РРАЯ α агонисты, такие как клофибрат, фенофибрат, включая микронизированный фенофибрат, и гемфиброзил; РРАЯ α/γагонисты, такие как 5-[(2,4-диоксо-5-тиазолидинил)метил]-2-метокси-Ы-[[4-(трифторметил)фенил]метил]бензамид, известный как КЯР-297; витамин В6 (также известные как пиридоксин) и фармацевтически приемлемые соли, такие как соль НС1; витамин В12 (также известные как цианокобаламин); фолиевая кислота или фармацевтически приемлемые соли или эфиры, такие как соль натрия и метилглюкамина; антиоксидантные витамины, такие как витамин С, Е и бета-каротин; бета-блокаторы; антагонисты ангиотензина II, такие как лозартан; ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента, такие как эналаприл и каптоприл; блокатары кальциевых каналов, такие как нифедипин и дилтиазем; эндотелиальные антагонисты; агенты, увеличивающие экспрессию гена АВС1 (Αάβηοβίη 1пр1ювр11а1е Вюйтд Саввейе); ЕХЯ (фарнезоидный Х-рецептор) и ЬХЯ (печеночный Х-рецептор) лиганды, включая и ингибиторы, и агонисты; бифосфатные соединения, такие как алендронат натрия; и ингибиторы циклооксигеназ-2, такие как рофекоксиб и целекоксиб.
В других воплощениях, описанных здесь, способы лечения РСО2-зависимых или РСЭ2опосредованных состояний или заболеваний, таких как инсульт, включают введение пациенту соединения, фармацевтической композиции или лекарственного препарата в комбинации по крайней мере с одним дополнительным препаратом, выбранным из, например, ингибитора СОХ-2 (циклооксигеназа); ингибиторов синтазы оксида азота, таких как Ы-(3-(аминометил)бензил)ацетамидин; ингибиторов Я1окиназ, таких как фасудил; антагонистов рецептора ангиотензина II 1 типа, включая кандесартан, лозартан, ирбесартан, епросартан, телмисартан и вазартан; ингибиторов киназы гликоген синтазы; блокаторов натриевых и кальциевых каналов, включая кробенетин; ингибиторов р38 МАР-киназ, включая 8КВ 239063; ингибиторов тромбоксан АХ-синтазы, включая избогрель, озагрель, ридогрель и дазоксибен; статинов (ингибиторы НМС СоА-редуктазы), включая ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, нисвастатин и розувастатин; нейропротекторов, включая свободные радикалы, блокаторы кальциевых каналов, антагонисты высвобождения аминокислот, факторы роста, антиоксидантов, таких как эдаравон, витамин С, ТЯОЬОХ™, цитиколин и минициклин, и ингибиторов реактивных астроцитов, таких как (2Я)-2-пропилоктаноевая кислота; бета-адреноблокаторов, таких как пропранолол, надолол, тимолол, пиндолол, лабеталол, метопролол, атенолол, эсмолол и ацебутолол; антагонистов ΝΜΌΑ-рецептора, включая мемантин; ЫК2В-антагонистов, таких как траксопродил; 5-НТ1А-агонистов (Нитап 1-1ипр1юеу1е апйдеп); антагонистов рецептора тромбоцитарного фибриногена, включая тирофибан и ламифибан; ингибиторов тромбина; антитромботических препаратов, таких как аргатробан; антигипертензивных препаратов, таких как эналаприл; вазодилятаторов, таких как цикланделат; ноцицептивных антагонистов; ЭР^-антагонистов; СЕТР-ингибиторов; обратных агонистов САМА-5 (гамма аминомасляная кислота); и селективные модуляторы рецептора андрогена.
В других воплощениях, описанных здесь, способы лечения РСО2-зависимых или РСЭ2опосредованных состояний или заболеваний, таких как легочный фиброз, включают введение пациенту соединения, фармацевтической композиции или лекарственного препарата в комбинации по крайней мере с одним дополнительным препаратом, выбранным, например, из противовоспалительных препаратов, таких как кортикостероиды, азатиоприн или циклофосфамид.
В других воплощениях, описанных здесь, способы лечения РСО2-зависимых или РСЭ2опосредованных состояний или заболеваний, таких как интерстициальный цистит, включают введение пациенту соединения, фармацевтической композиции или лекарственного препарата в комбинации по крайней мере с одним дополнительным препаратом, выбранным, например, из диметилсульфоксида, омализумаба и полисульфата пентосана.
В других воплощениях, описанных здесь, способы лечения РСО2-зависимых или РСЭ2опосредованных состояний или заболеваний, таких как костные нарушения, включают введение пациенту соединения, фармацевтической композиции или лекарственного препарата в комбинации по крайней
- 53 018901 мере с одним дополнительным препаратом, выбранным, например, из минералов, витаминов, бифосфанатов, анаболических стероидов, паратиреоидного гормона или его аналогов и ингибиторов катепсина К.
Также в других воплощениях, описанных здесь, способы лечения Ρ^^2-зависимых или ΡΟΌ2опосредованных состояний или заболеваний, таких как лечение легочного расстройства (например, астмы, ί'ΌΡΟ и ринита), включают введение пациенту соединения, фармацевтической композиции или лекарственного препарата в комбинации по крайней мере с одним респираторным препаратом. К респираторным препаратам относятся, включая, помимо прочего, бронходилятаторы (например, симпатомиметики и производные ксантина), антагонисты рецептора лейкотриена, ингибиторы образования лейкотриена, модуляторы лейкотриена, назальные противоотечные препараты, респираторыне ферменты, сурфактанты, антигистамины (например, мепирамин (пириламин), антазолин, дифенгидрамин, карбиноксамин, доксиламин, клемастин, дименгидринат, фенирамин, хлорфенамин (хлорфенирамин), дексхлорфенирамин, бромфенирамин, трипролидин, цетиризин, циклизин, хлорциклизин, гидроксизин, меклизин, лоратадин, дезлоратадин, прометазин, алимемазин (тримепразин), ципрогептадин, азатадин, кетотифен, акривастин, астемизол, цетиризин, мизоластин, терфенадин, азеластин, левокабастин, олопатадин, левоцетиризин, фексофенадин), муколитики, кортикостероиды, глюкокортикостероиды, противохолинергические, противокашлевые, обезболивающее, отхаркивающие (препараты), альбутерол, эфедрин, эпинефрин, фомотерол, метапротеренол, тербуталин, будесонид, циклесонид, дексаметазон, флунисолид, флутиказона пропионат, триамцинолона ацетонид, ипратропиум бромид, псевдоэфедрин, теофиллин, монтелукаст, зафирлукаст, пранлукаст, томелукаст, амбрисентан, бозентан, энрасентан, ситакс-сентан, тезосентан, илопрост, трепростенил, перфинидон, ΤΤΆΡ ингибиторы, ΤΤΆΡ модуляторы, 5-ЬО ингибиторы, антагонисты ВЬТ1 рецепторов и антагонисты ВЬТ2 рецепторов.
В конкретных воплощениях, представленных здесь, способы лечения Ρ^^2-зависимых или ΡΟΌ2опосредованных состояний или заболеваний, таких как лечение астмы и/или ί'ΌΡΟ. включают введение пациенту противовоспалительных препаратов. В некоторых воплощениях способы лечения ΡΟΌ2зависимых или ΡС^2-опосредованных состояний или заболеваний, таких как лечение астмы и/или /.ΌΡΩ, включают введение пациенту соединения, фармацевтической композиции или лекарственного препарата в комбинации по крайней мере с одним дополнительным препаратом, выбранным из, например, следующих: эпинефрин, изопротеренол, орципреналин, бронходилататоры, глюкокортикоиды, лейкотриеновые модификаторы, стабилизаторы тучных клеток, ксантины, антихолинергические средства, β2 агонисты, ΡΤΛΡ ингибиторы, ΡΤΛΡ модуляторы или 5-ЬО ингибиторы, β-2 агонисты включают, помимо прочего, коротко действующие β-2 агонисты (например, сальбутамол (альбутерол), левальбутерол, тербуталин, пирбутерол, прокатерол, метапротеренол, фенотерол и битолтерола месилат) и длительно действующие β-2 агонисты (например, сальметерол, формотерол, бамбутерол и кленбутерол). ΡΤΛΡ ингибиторы и/или ΡΤΛΡ модуляторы включают, помимо прочего, 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6метоксипиридин-3 -ил)бензил] -5 -(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил] -2,2-диметилпропионовую кислоту, 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовую кислоту, МК-886, МК-0591, Ό6-031 (ΒΑΥ-Χ1005) и соединения, упомянутые в И8 2007/0225285, И8 2007/0219206, И8 2007/0173508, И8 2007/0123522 и И8 2007/0105866 (каждый из которых включен в данное описание посредством ссылки). Глюкокортикоиды включают, помимо прочего, беклометазон, будесонид, циклесонид, флутиказон и мометазон. Антихолинергические средства включают, помимо прочего, ипратропий и тиотропий. Стабилизаторы тучных клеток включают, помимо прочего, кромогликат и недокромил. Ксантиины включают, помимо прочего, аминофиллин, теобромин и теофиллин. Лейкотриеновые антагонисты включают, помимо прочего, монтелукаст, томелукаст, пранлукаст и зафирлукаст. 5-ЬО ингибиторы включают, помимо прочего, зилеутон, У!А-2291 (АВТ761), МК-0633, С1-13,610 (ΡΡ-4191834), ΑΖ-4407 и ΖΌ-2138 и соединения, упомянутые в И8 2007/0149579, ΑΌ 2007/016784.
В другом воплощении, представленном здесь, способы лечения Ρ^^2-зависимых или ΡΟΌ2опосредованных состояний или заболеваний, таких как лечение ринита, включают введение пациенту соединений, фармацевтических композиций или лекарственных препаратов, рассмотренных здесь, в комбинации по крайней мере с одним дополнительным препаратом, выбранным из, например, антигистаминов, антагонистов лейкотриена, кортикостероидов и противоотечных препаратов. Антагонисты лейкотриена включают, помимо прочего, монтелукаст, томелукаст, пранлукаст и зафирлукаст.
В одном воплощении способы лечения Ρ^^2-зависимых или ΡС^2-опосредованных состояний или заболеваний включают введение ^Ρ2-антагониста в комбинации с другими препаратами для лечения респираторных заболеваний или состояний. Терапевтические препараты, используемые в лечении легочного расстройства, такого как астма, включают глюкокортикостероиды, такие как циклесонид, беклометазон, будесонид, флунисолид, флутиказон, мометазон и триамцинолон; лейкотриеновые модификаторы, такие как монтелукаст, зафирлукаст, пранлукаст и зилеутон; стабилизаторы тучных клеток, такие как кромогликат (кромолин) и недокромил; антимускариновые/антихолинергические средства, такие как ипратропий, окситропий и тиотропий; метилксантины, такие как теофиллин и аминофиллин; антигистаминные средства, такие как мепирамин (пириламин), антазолин, дифенгидрамин, карбиноксамин, докси
- 54 018901 ламин, клемастин, дименгидринат, фенирамин, хлорфенамин (хлорфенирамин), дексхлорфенамин, бромфенирамин, трипролидин, циклизин, хлорциклизин, гидроксизин, меклизин, прометазин, алимемазин (тримепразин), ципрогептадин, азатадин, кетотифен, акривастин, астемизол, цетиризин, лоратадин, мизоластин, терфенадин, фексофенадин, левоцетиризин, дезлоратадин, фексофенадин; омализумаб, ЦЕ блокатор; агонисты бета2-адренорецепторов, такие как: коротко действующие агонисты бета2адренорецепторов, такие как сальбутамол (альбутерол), левальбутерол, тербуталин, пирбутерол, прокатерол, метапротеренол, фенотерол, битолтерола мезилат; и длительно действующие агонисты бета2адренорецепторов, такие как сальметерол, формотерол, бамбутерол.
В одном воплощении ОР2-антагонисты вводятся в комбинации с одним или несколькими препаратами, используемыми для лечения астмы, включая, помимо прочего, комбинированные ингаляторы (ингаляции флутиказона и сальметерола (например, адваир)); ингаляционные бета2-агонисты (альбутерол инхалер; раствор альбутерола для небулайзера; формотерол; изопротеренол для ингаляций; левальбутерол; метапротеренол для ингаляций; пирбутерола ацетат для ингаляций; сальметерол для аэрозольных ингаляций; сальметерол для порошковых ингаляций; тербуталин инхалер); ингаляционные кортикостероиды (беклометазон для ингаляций; будесонида раствор для ингаляций; будесонид инхалер; флунисолид для ингаляций; флутиказон для аэрозольных ингаляций; флутиказон для порошковых ингаляций; мометазон для порошковых ингаляций; триамцинолон для ингаляций); лейкотриеновые модификаторы (монтелукаст; зафирлукаст; пранлукаст; томелукаст; зилеутон); стабилизаторы тучных клеток (кромолин инхалер; недокромил для ингаляций); моноклональные антитела (омализумаб); пероральные бета-2агонисты (альбутерола сироп для приема внутрь; альбутерол в таблетках; метапротеренол; тербуталин); бронходилататор (аминофиллин; окстрифиллин; теофиллин).
В одном воплощении ОР2-антагонисты вводятся в комбинации с одним или несколькими препаратами, используемыми для лечения аллергии, включая, помимо прочего, комбинации антигистаминных средств и деконгестантов (цетиризин и псевдоэфедрин; дезлоратадин и псевдоэфедрин ЕК; фексофенадин и псевдоэфедрин; лоратадин и псевдоэфедрин); антигистаминные средства (азеластин интраназальный спрей; бромфенирамин; бромфенирамин суспензия для приема внутрь; карбиноксамин; цетиризин; хлорфенирамин; клемастин; дезлоратадин; дексхлорфенирамин ЕК; дексхлорфенирамин сироп для приема внутрь; дифенгидрамин для приема внутрь; фексофенадин; лоратадин; прометазин); деконгестанты (псевдоэфедрин); лейкотриеновые модификаторы (монтелукаст; монтелукаст гранулы); интраназальные антихолинергические (ипратропий); интраназальные кортикостероиды (беклометазон для интраназальной ингаляции; будесонид назальный инхалер; флунисолид для интраназальной ингаляции; флутиказон для интраназальной ингаляции; мометазон назальный спрей; триамцинолон для интраназальной ингаляции; триамцинолон назальный спрей); назальные противоотечные препараты (спазмолитики) (фенилэфрин); назальная форма стабилизаторов тучных клеток (кромолин назальный спрей).
В одном воплощении ОР2-антагонисты вводятся в комбинации с одним или несколькими препаратами, используемыми для лечения хронической обструктивной болезни легких (СОРЭ), включая, помимо прочего, антихолинергические средства - ипратропиум бромид для ингаляций; комбинированные инхалеры (альбутерол и ипратропиум (например, комбивент, дуонеб); флутиказон и сальметерол для ингаляций (например, адваир)); кортикостероиды (дексаметазон в таблетках; флудрокортизона ацетат; гидрокортизон в таблетках; метилпреднизолон; преднизолон жидкий; преднизон для приема внутрь; триамцинолон для приема внутрь); ингаляционные бета-2-агонисты (альбутерол инхалер; альбутерол раствор для небулайзера; формотерол; изопротеренол для ингаляций; левальбутерол; метапротеренол для ингаляций; пирбутерола ацетат для ингаляций; сальметерол аэрозоль для ингаляций; сальметерол порошок для ингаляций; тербуталин инхалер); ингаляционные кортикостероиды (беклометазон для ингаляций; будесонид раствор для ингаляций; будесонид инхалер; флунисолид для ингаляций; флутиказон аэрозоль для ингаляций; флутиказон порошок для ингаляций; триамцинолон для ингаляций); муколитики (гуаифенезин); пероральные бета-2-агонисты (альбутерол сироп для приема внутрь; альбутерол в таблетках; метапротеренол; тербуталин); бронходилататор (аминофиллин; окстрифиллин; теофиллин).
В одном воплощении ПР2-антагонисты вводятся пациенту в комбинации с ингаляционными кортикостероидами.
В одном воплощении ОР2-антагонисты вводятся пациенту в комбинации с агонистами бета-2 адренергических рецепторов. В одном воплощении ОР2-антагонисты вводятся пациенту в комбинации с агонистами бета-2 адренергических рецепторов короткого действия. В одном воплощении ОР2-антагонисты вводятся пациенту в комбинации с агонистами бета-2 адренергических рецепторов длительного действия.
Как здесь уже обсуждалось, введение соединений любой формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII) или формулы (VIII) предназначено для антагонизма к ЭР2. Например, в конкретном случае введение ингибитора ОР2 снижает сигнал трансдукции в РСП2.
Так, в соответствии с одним из аспектов способы, описанные здесь, включают диагностику или определение, действительно ли пациент страдает от РСО2-зависимого или РСО2-опосредованного заболевания или состояния, путем введения объекту соединения любой формулы (I), формулы (II), формулы
- 55 018901 (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII), или формулы (VIII), фармацевтической композиции или медикамента, который включает соединение по любой из вышеуказанных формул и определение того, реагирует ли больной на лечение.
Наборы/Изделия.
Для применения в терапевтических целях, раскрытых в описании, также описаны наборы и изделия. Такие наборы могут включать упаковку или контейнер, который имеет отделения для одной или более емкостей, таких как флаконы, тюбики и т.п., каждый контейнер(ы), включающий один из отдельных элементов, предназначен для применения в способе, описанном здесь. Подходящие контейнеры включают, например, бутылки, флаконы, шприцы и тестовые пробирки. Эти контейнеры производят из любого приемлемого материала, включая, например, стекло или пластик.
Например, контейнер(ы) могут включать одно или более соединений, описанных здесь, по необходимости в композиции или в комбинации с другим агентом, как было раскрыто здесь. Контейнер(ы) по необходимости имеют стерильный порт доступа (например, контейнер может быть пакетом для раствора для внутривенного введения или флаконом, имеющим заглушку, прокалываемую иглой для подкожных инъекций). Такие наборы по необходимости включают соединение с идентифицирующим описанием или этикеткой или инструкциями, относящимися к его применению по способам, описанным здесь.
Набор будет обычно включать один или более дополнительных контейнеров, каждый с одним или более веществами (такие как реагенты, по необходимости в концентрированном виде и/или устройства), желательными для приобретения и для применения соединения, описанного здесь. Неограничивающие примеры таких веществ включают, помимо прочего, буферы, разбавители, фильтры, иглы, шприцы; носитель, упаковку, контейнер, флакон и/или пробирку, этикетки, перечисляющие содержимое и/или инструкции по применению, и вкладыши с инструкциями по применению. Наборы инструкций также обычно включены.
Этикетка может быть размещена на контейнере или быть связанной с ним. Этикетка может быть размещена на контейнере, когда буквы, числа или другие символы, составляющие текст этикетки, прикреплены, выпрессованы или вытравлены на самом контейнере; этикетка может быть связанной с контейнером, когда она находится внутри коробки или носителя, который также содержит контейнер, например в виде вкладыша. Этикетка может быть использована для указания того, что содержимое предназначено для использования по конкретному терапевтическому применению. Этикетка также может указывать направления применения содержимого, такие как в способах, описанных здесь.
Примеры
Приведенные примеры служат лишь иллюстративным целям и не ограничивают объем притязаний, определенных в формуле изобретения. В следующих примерах М+Н (или М+23) относится к данным масс-спектрометрии, полученным в том случае, когда М представляет собой пик молекулярного иона.
Пример 1. Получение {2'-[(ацетилметиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты (соединение 1-1)
Стадия 1. (3-Бром-4-метоксифенил)уксусной кислоты метиловый эфир.
К (3-бром-4-метоксифенил)уксусной кислоте (5.226 г, 21.32 ммоль) в МеОН (52 мл) добавляют тионилхлорид (3.1 мл, 42.65 ммоль) и реакцию перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Поскольку исходный продукт не наблюдают с помощью аналитической ЬСМ8, смесь концентрируют и затем разбавляют СН2С12 и 1Ν водным раствором ΝαΟΗ. Водный слой отделяют и экстрагируют СН2С12, объединенные органические слои промывают Н2О, сушат над Мд§04, фильтруют и концентрируют, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 2. [4-Метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]уксусной кислоты метиловый эфир.
(3-Бром-4-метоксифенил)уксусной кислоты метиловый эфир (5.1 г, 19.68 ммоль), бис(пинаколото)диборан (6.54 г, 25.59 ммоль) и ацетат калия (5.80 г, 59.05 ммоль) объединяют в диметилформамиде (100 мл) в атмосфере Ν2. Раствор продувают Ν2 и затем добавляют (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладия(П) (0.805 г, 0.98 ммоль), реакцию нагревают до 85°С в течение ночи. Исходные материалы все еще обнаруживались через 16 ч, поэтому вводят дополнительное количество (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладия(П) (0.808 г, 0.98 ммоль) и реакцию перемешивают при 85°С в течение ночи. Поскольку исходный материал не обнаруживается аналитической ЬСМ8, смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Остаток распределяют между ЕЮЛс и Н2О и фильтруют через целит. Водный слой отделяют, экстрагируют ΕίΟΛο и объединенные
- 56 018901 органические слои промывают рассолом, сушат над Мд§04, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% ЕЮАс в гексане), что дает указанное в названии соединение.
Стадия 3. 2-Бром-5-трифторметилбензальдегид.
К (2-бром-5-трифторметилфенил)метанолу (2.216 г, 8.69 ммоль) и Ν-метилморфолин Ν-оксиду (2.051 г, 17.38 ммоль) в СН2С12 (44 мл) и ΜβΟΝ (2.2 мл) добавляют тетрапропиламмония перрутенат (0.311 г, 0.87 ммоль) и реакцию перемешивают при комнатной температуре 20 мин. Поскольку исходный материал не обнаруживается аналитической ТЬС, смесь концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 4. (2'-Формил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
2-Бром-5-трифторметилбензальдегид (4.152 г, 16.41 ммоль), [4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]уксусной кислоты метиловый эфир (4.988 г, 16.41 ммоль) и карбонат калия (5.67 г, 41.03 ммоль) объединяют в ΌΜΕ (40 мл) и Н2О (20 мл) под Ν2. Смесь продувают Ν2, затем добавляют тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (1.9 г, 1.64 ммоль) и реакцию нагревают до 90°С 10 ч. Поскольку исходный материал не обнаруживается аналитической ЬСМ8, смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют СН2С12 и Н2О.
Водный слой отделяют и экстрагируют СН2С12, объединенные органические слои сушат над Мд§04, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (0-100% ЕЮАс в гексане), что дает указанное в название соединение.
Стадия 5. (6-Метокси-2'-метиламинометил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
К (2'-формил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловому эфиру (0.228 г, 0.65 ммоль) и метиламину (2 М в тетрагидрофуране; 0.5 мл, 0.84 ммоль) в СН2С12 (3.4 мл) добавляют цианоборгидрид натрия (0.061 г, 0.97 ммоль), затем уксусную кислоту (1 капля). Реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи до тех пор, пока исходный материал перестанет обнаруживаться аналитической ЬСМ8. Раствор нейтрализуют насыщенным водным раствором №1НС03. экстрагируют СН2С12 и объединенные органические слои сушат над Мд§04, фильтруют и концентрируют, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 6. {2'-[(Ацетилметиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
К (6-метокси-2'-метиламинометил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловому эфиру (0.114 г, 0.31 ммоль) и триэтиламину (0.05 мл, 0.34 ммоль) в СН2С12 (1.2 мл) добавляют ацетилхлорид (0.02 мл, 0.34 ммоль) и реакцию перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Поскольку исходный материал не обнаруживается аналитической ЬСМ8, смесь разбавляют СН2С12 и Н2О и водный слой экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои сушат над Мд§04, фильтруют, концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле (0-100% ЕЮАс в гексане), что дает указанное в названии соединение.
- 57 018901
Стадия 7.
{2'-[(Ацетилметиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная ки слота.
{2'-[(Ацетилметиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир (0.038 г, 0.09 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (0.38 мл), МеОН (0.3 мл) и 1Ν водном растворе №1ОН (0.2 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Поскольку исходный материал не обнаруживается аналитической ЬСМ8, смесь разбавляют СН2С12 и Н2О и водный слой экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои сушат над Мд§О4, фильтруют, концентрируют и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС. Нужные фракции объединяют, концентрируют и выделенное вещество разбавляют СН2С12 и нейтрализуют насыщенным водным раствором NаΗСΟз. Органический слой отделяют, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют, что дает указанное в названии соединение. Водный слой подкисляют и экстрагируют ЕЮАс, органический слой концентрируют, что дает дополнительное количество продукта.
(М+Н)+396.
Пример 2. Получение {2'-[(ацетилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-
Стадия 1. (2'-Этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 5, используя следующие исходные материалы: (2'-формил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и этиламин (2 М в тетрагидрофуране).
Стадия 2. {2'-[(Ацетилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и ацетилхлорид.
Стадия 3. {2'-[(Ацетилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кисло та.
Получена по методике, описанной в примере 1, стадия 7, используя следующий исходный материал: {2'-[(ацетилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 410.
- 58 018901
Пример 3. Получение (2'-{[ацетил(2,2-диметилпропил)амино]метил}-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-3)
Стадия 1. {2'-[(2,2-Диметилпропиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 5, используя следующие исходные материалы: (2'-формил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и неопентиламин.
ΊΑ
О
Стадия 2. (2'-{ [Ацетил(2,2-диметилпропил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: {2'-[(2,2-диметилпропиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир и ацетилхлорид.
Ύνί
О
Стадия 3. (2'-{ [Ацетил(2,2-диметилпропил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 ил)уксусная кислота.
(2'-{[Ацетил(2,2-диметилпропил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир (0.152 г, 0.33 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (1.5 мл), МеОН (1.2 мл) и 1Ν водном растворе №1ОН (0.72 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре 4 ч. Поскольку исходный материал не обнаруживается аналитической ЬСМ8, смесь разбавляют СН2С12 и 1Ν водным раствором НС1 и водный слой экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют, что дает указанное в названии соединение.
(М+Н)+ 452.
Пример 4. Получение (2'-{[ацетил(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-4)
Стадия 1. {6-Метокси-2'-[(2,2,2-трифторэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
2,2,2-Трифторэтиламин гидрохлорид (0.101 г, 0.71 ммоль) обрабатывают ацетатом натрия (0.061 г, 0.71 ммоль) в МеОН (1 мл) с нагреванием и под воздействием ультразвука. Добавляют (2'-формил-6метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир (0.207 г, 0.59 ммоль) в МеОН (2 мл), затем цианоборгидрид натрия (0.069 г, 1.06 ммоль) и реакцию перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Поскольку исходный материал не обнаруживается аналитической ЬСМ8, смесь гасят Н2О и экстрагируют дважды СН2С12. Объединенные органические слои сушат над Мд§О4, фильтруют и кон центрируют, что дает указанное в названии соединение.
- 59 018901
Стадия 2. (2'-{[Ацетил(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: {6-метокси-2'-[(2,2,2-трифторэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир и ацетилхлорид.
ΎνΊ о СР3
Стадия 3. (2'-{[Ацетил(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 1, стадия 7, используя следующий исходный материал: (2'-{[ацетил(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 464.
Пример 5. Получение (2'-{[ацетил(2-гидроксиэтил)амино]метил}-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-5)
ΗΝ
ОН
Стадия 1. {2'-[(2-Гидроксиэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 5, используя следующие исходные материалы: (2'-формил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и этаноламин.
Стадия 2. (2'-{[(2-Ацетоксиэтил)ацетил-амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: {2'-[(2-гидроксиэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир и ацетилхлорид.
Стадия 3. (2'-{[Ацетил(2-гидроксиэтил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 3, стадия 3, используя следующий исходный матери
- 60 018901 ал: (2'-{[(2-ацетоксиэтил)ацетиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 426.
Пример 6. Получение (2'-{[ацетил(2-метоксиэтил)амино]метил}-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-6)
Стадия 1. {6-Метокси-2'-[(2-метоксиэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 5, используя следующие исходные материалы: (2'-формил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и 2метоксиэтиламин.
Стадия 2. (2'-{ [Ацетил(2-метоксиэтил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: {6-метокси-2'-[(2-метоксиэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир и ацетилхлорид.
Стадия 3. (2'-{[Ацетил(2-метоксиэтил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 3, стадия 3, используя следующий исходный материал: (2'-{ [ацетил(2-метоксиэтил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 -ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 440.
Пример 7. Получение (2'-{[ацетил(2-диметиламиноэтил)амино]метил}-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-7)
Стадия 1. {2'-[(2-Диметиламиноэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 5, используя следующие исходные материалы: (2'-формил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и Ν,Νдиметилэтилендиамин.
- 61 018901
Стадия 2. (2'-{ [Ацетил(2-диметиламиноэтил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: {2'-[(2-диметиламиноэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир и ацетилхлорид.
Стадия 3. (2'-{[Ацетил(2-диметиламиноэтил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 3, стадия 3, используя следующий исходный материал: (2'-(2'-{ [ацетил(2-диметиламиноэтил)амино] метил} -6 -метокси-4 '-трифторметилбифенил-3 ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 453.
Пример 8. Получение {2'-[(ацетилкарбоксиметиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-8)
Стадия 1. (2'-Формил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота.
К (2'-формил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловому эфиру (0.301 г, 0.85 ммоль) в МеОН (2.4 мл) и ТГФ (3 мл) добавляют водный 1Ν №1ОН (1.9 мл) и раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Поскольку исходный материал не обнаруживается аналитической ЬСМ8, реакцию нейтрализуют водным раствором 1Ν НС1 и экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои сушат над Мд8О4, фильтруют, концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле (50-100% ЕЮАс в гексане, затем 5% МеОН в СН2С12), что дает указанное в названии соединение.
Стадия 2. {6-Метокси-2'-[(метоксикарбонилметиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусная кислота.
Гидрохлорид метилового эфира глицина (0.057 г, 0.44 ммоль) и ацетат натрия (0.038 г, 0.44 ммоль) объединяют в колбе. Добавляют (2'-формил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусную кислоту (0.099 г, 0.29 ммоль) в МеОН (3 мл), а затем цианоборгидрид натрия (0.029 г, 0.44 ммоль) и реакцию перемешивают при комнатной температуре 3.5 ч. Поскольку исходный материал не обнаруживается аналитической ЬСМ8, смесь разбавляют СН2С12 и Н2О. Органический слой отделяют, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют, что дает указанное в названии соединение.
- 62 018901
Стадия 3. {2'-[(Ацетилкарбоксиметиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусная кислота.
{6-Метокси-2'-[(метоксикарбонилметиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусную кислоту (0.094 г, 0.23 ммоль), ацетилхлорид (0.03 мл, 0.46 ммоль) и триэтиламин (0.08 мл, 0.57 ммоль) объединяют в СН2С12 (1 мл) и перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Поскольку исходный материал не обнаруживается аналитической ЬСМ8, добавляют водный 1Ν раствор №1ОН. После перемешивания при комнатной температуре в течение 45 мин аналитической ЬСМ8 определено, что обе кислоты гидролизуются до свободного состояния, затем смесь нейтрализуют 1Ν водным раствором НС1 и экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют, что дает указанное в названии соединение.
(М+Н)+ 440.
Пример 9. Получение {2'-[(ацетилкарбамоилметиламино)метил]-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-9)
Стадия 1. {2'-[(Карбамоилметиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 4, стадия 1, используя следующие исходные материалы: (2'-формил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и глицинамида гидрохлорид.
Стадия 2. {2'-[(Ацетилкарбамоилметиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: {2'-[(карбамоилметиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир и ацетилхлорид.
Стадия 3. {2'-[(Ацетилкарбамоилметиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 3, стадия 3, используя следующий исходный материал: {2'-[(ацетилкарбамоилметиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 439.
- 63 018901
Пример 10. Получение {2'-[(ацетилэтиламино)метил]-6-фтор-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты (соединение 1-10)
Стадия 1. (3-Бром-4-фторфенил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 1, используя следующий исходный материал:
Стадия 2. [4-Фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 2, используя следующие исходные материалы: (3-бром-4-фторфенил)уксусной кислоты метиловый эфир и бис-(пинаколото)диборан.
Стадия 3. (6-Фтор-2'-формил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: 2-бром-5-трифторметилбензальдегид и [4-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2ил)фенил]уксусной кислоты метиловый эфир; выделенный продукт далее очищают с помощью препаративной НРЬС.
Стадия 4. (2'-Этиламинометил-6-фтор-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 5, используя следующие исходные материалы: (6-фтор-2'-формил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и этиламин (2 М в тетрагидрофуране).
Стадия 5. {2'-[(Ацетилэтиламино)метил]-6-фтор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-фтор-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и ацетилхлорид.
Стадия 6. {2'-[(Ацетилэтиламино)метил]-6-фтор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 3, стадия 3, используя следующий исходный материал: {2'-[(ацетилэтиламино)метил]-6-фтор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 398.
- 64 018901
Пример 11. Получение (2'-{[ацетил(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}-6-фтор-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-11)
Стадия 1. {6-Фтор-2'-[(2,2,2-трифторэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 4, стадия 1, используя следующие исходные материалы: (6-фтор-2'-формил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и 2,2,2трифторэтиламин гидрохлорид.
Стадия 2. (2'-{ [Ацетил(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}-6-фтор-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: {6-фтор-2'-[(2,2,2-трифторэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир и ацетилхлорид.
Стадия 3. (2'-{[Ацетил(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}-6-фтор-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 1, стадия 7, используя следующий исходный материал: (2'-{[ацетил(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}-6-фтор-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 452.
Пример 12. Получение {2'-[(ацетилциклопропиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-12)
Стадия 1. (2'-Циклопропиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 5, используя следующие исходные материалы: (2'-формил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и циклопропиламин.
Стадия 2. {2'-[(Ацетилциклопропиламино)метил] -6 -метокси-4 '-трифторметилбифенил-3 ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материа- 65 018901 лы: (2'-циклопропиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и ацетилхлорид.
Стадия 3. {2'- [(Ацетилциклопропиламино)метил] -6 -метокси-4 '-трифторметилбифенил-3 ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 3, стадия 3, используя следующий исходный материал: {2'-[(ацетилциклопропиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 422.
Пример 13. Получение {2'-[((Я)-ацетилиндан-1-ил-амино)метил]-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-13)
Стадия 1. [2'-((Я)-Индан-1-ил-аминометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты метиловый эфир
Получен по методике, описанной в примере 4, стадия 1, используя следующие исходные материалы: (2'-формил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и (Я)-(-)-1аминоиндан.
Стадия 2. {2'-[((Я)-Ацетилиндан-1-ил-амино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: [2'-((Я)-индан-1-ил-аминометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты метиловый эфир и ацетилхлорид.
Стадия 3. {2'-[((Я)-ацетилиндан-1-ил-амино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 3, стадия 3, используя следующий исходный материал: {2'-[((Я)-ацетилиндан-1 -ил-амино)метил] -6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 -ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 498.
Пример 14. Получение {2'-[((8)-ацетилиндан-1-ил-амино)метил]-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-14)
- 66 018901
Стадия 1. [2'-((8)-Индан-1-ил-аминометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 4, стадия 1, используя следующие исходные материалы: (2'-формил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и (8)-(+)-1аминоиндан.
Стадия 2. {2'- [((8)-Ацетилиндан-1 -ил-амино)метил] -6 -метокси-4 '-трифторметилбифенил-3 ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: [2'-((8)-индан-1-ил-аминометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты метиловый эфир и ацетилхлорид.
Стадия 3. {2'- [((8)-Ацетилиндан-1 -ил-амино)метил] -6 -метокси-4 '-трифторметилбифенил-3 ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 3, стадия 3, используя следующий исходный материал: {2'-[((8)-ацетилиндан-1-ил-амино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 498.
Пример 15. Получение (2'-{[ацетил-((1Я,28)-2-гидроксииндан-1-ил)амино]метил}-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-15)
Стадия 1. {2'-[((1К,28)-2-Гидроксииндан-1-ил-амино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 5, используя следующие исходные материалы: (2'-формил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и (18,2К)-(-)-цис-1-амино-2-инданол.
Стадия 2. (2'-{ [Ацетил-((1Я,28)-2-гидроксииндан-1-ил)амино]метил}-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: {2'-[((1К,28)-2-гидроксииндан-1-ил-амино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты метиловый эфир и ацетилхлорид.
- 67 018901
Стадия 3. (2'-{[Ацетил-((1В,28)-2-гидроксииндан-1-ил)амино]метил}-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 1, стадия 7, используя следующий исходный материал: (2'-{[ацетил-((1В,28)-2-гидроксииндан-1-ил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 514.
Пример 16. Получение (2'-{[ацетил-((1В,28)-2-метоксииндан-1-ил)амино]метил}-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-16)
Стадия 1. (2'-{[Ацетил-((1В,28)-2-метоксииндан-1-ил)амино]метил}-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
К (2'-{[ацетил-((1В,28)-2-гидроксииндан-1-ил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты метиловому эфиру (0.163 г, 0.31 ммоль) и иодметану (0.02 мл, 0.34 ммоль) в диметилформамиде (1.6 мл) добавляют гидрид натрия (60% в минеральном масле; 0.015 г, 0.37 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Поскольку минимум исходного материала обнаруживается аналитической ЬСМ8, раствор разбавляют 1Ν водной НС1 и СН2С12. Органический слой отделяют, сушат над Мд§04, фильтруют и концентрируют, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 2. (2'-{ [Ацетил-((1В,28)-2-метоксииндан-1-ил)амино]метил}-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 1, стадия 7, используя следующий исходный материал: (2'-{[ацетил-((1В,28)-2-метоксииндан-1-ил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 528.
Пример 17. Получение {2'-[(ацетилиндан-2-ил-амино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты (соединение 1-17)
Стадия 1. [2'-(Индан-2-ил-аминометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 4, стадия 1, используя следующие исходные материалы: (2'-формил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и 2аминоиндан гидрохлорид.
- 68 018901
Стадия 2. {2'-[(Ацетилиндан-2-ил-амино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: [2'-(индан-2-ил-аминометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 -ил]уксусной кислоты метиловый эфир и ацетилхлорид.
Стадия 3. {2'-[(Ацетилиндан-2-ил-амино)метил] -6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 -ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 3, стадия 3, используя следующий исходный материал: {2'-[(ацетилиндан-2-ил-амино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 498.
Пример 18. Получение {2'-[(ацетилфениламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты (соединение 1-18)
Стадия 1. (2'-Гидроксиметил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: (2-бром-5-трифторметилфенил)метанол и [4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2ил)фенил]уксусной кислоты метиловый эфир.
Стадия 2. (2'-Формил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир. Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 3, используя следующий исходный материал: (2'-гидроксиметил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Стадия 3. (6-Метокси-2'-фениламинометил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 5, используя следующие исходные материалы: (2'-формил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и анилин.
- 69 018901
Стадия 4. {2'-[(Ацетилфениламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (6-метокси-2'-фениламинометил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и ацетилхлорид.
Стадия 5. {2'-[(Ацетилфениламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная ки слота.
Получена по методике, описанной в примере 3, стадия 3, используя следующий исходный материал: {2'-[(ацетилфениламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 458.
Пример 19. Получение {2'-[(ацетилбензиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты (соединение 1-19)
Стадия 1. [2'-(Бензиламинометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 5, используя следующие исходные материалы: (2'-формил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и бензиламин.
Стадия 2. {2'-[(Ацетилбензиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: [2'-(бензиламинометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты метиловый эфир и ацетилхлорид.
- 70 018901
Стадия 3. {2'-[(Ацетилбензиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 3, стадия 3, используя следующий исходный материал: {2'-[(ацетилбензиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 472.
Пример 20. Получение {2'-[(ацетилфенэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты (соединение 1-20)
Стадия 1. [6-Метокси-2'-(фенэтиламинометил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 5, используя следующие исходные материалы: (2'-формил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и 2фенилэтиламин.
Стадия 2. {2'-[(Ацетилфенэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: [6-метокси-2'-(фенэтиламинометил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты метиловый эфир и ацетилхлорид.
Стадия 3. {2'-[(Ацетилфенэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 3, стадия 3, используя следующий исходный материал: {2'-[(ацетилфенэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 486.
Пример 21. Получение 2-{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}пропионовой кислоты (соединение 1-21)
Стадия 1. {2'-[(Ацетилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
К {2'-[(ацетилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты мети
- 71 018901 ловому эфиру (0.292 г, 0.69 ммоль) в МеОН (2.3 мл) и ТГФ (2.9 мл) добавляют водный 1Ν №1ОН (1.7 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Смесь нейтрализуют 1Ν водным раствором НС1 и водный слой отделяют и экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в Е1ОН и добавляют тионилхлорид (0.11 мл, 1.51 ммоль). Реакцию перемешивают 30 мин до тех пор, пока исходный материал перестанет обнаруживаться аналитической ЬСМ8. Раствор нейтрализуют насыщенным водным раствором NаНСО3 и водный слой отделяют и экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои промывают Н2О, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 2. 2-{2'- [(Ацетилэтиламино)метил] -6 -метокси-4'-трифторметилбифенил-3 -ил} пропионовая кислота этиловый эфир.
{2'-[(Ацетилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир (0.143 г, 0.33 ммоль) и иодметан (0.02 мл, 0.36 ммоль) объединяют в тетрагидрофуране (1.5 мл) и охлаждают до -78°С. Добавляют гексаметилдисилазид натрия (1 М в тетрагидрофуране; 0.36 мл, 0.36 ммоль) и смесь перемешивают 1 ч при -78°С. Поскольку исходный материал не обнаруживается аналитической ЬСМ8, смесь гасят водной 1Ν НС1 и разбавляют СН2С12. Водный слой отделяют и экстрагируют СН2С12, объединенные органические слои промывают Н2О, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (0-100% ЕЮАс в гексане), что дает указанное в названии соединение.
Стадия 3. 2-{2'-[(Ацетилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}пропионовая кислота.
Получена по методике, описанной в примере 3, стадия 3, используя следующий исходный материал: 2-{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}пропионовой кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 424.
Пример 22. Получение {2'-[1-(ацетилэтиламино)этил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты (соединение 1-22)
ОН
Стадия 1. 1-(2-Бром-5-трифторметилфенил)этанол.
К 2-бром-5-трифторметилбензальдегиду (1.0 г, 3.95 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С под Ν2 добавляют метилмагнийиодид (3 М в диэтиловом эфире; 2.6 мл, 7.91 ммоль). Реакцию перемешивают 2 ч, затем гасят насыщенным водным раствором ΝΉ4α и разбавляют СН2С12. Водный слой отделяют, экстрагируют СН2С12 и объединенные органические слои сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 2. 1-(2-Бром-5-трифторметилфенил)этанол.
1-(2-Бром-5-трифторметилфенил)этанол (0.914 г, 3.40 ммоль), Ν-метилморфолин Ν-оксид (0.731 г, 6.24 ммоль) и тетрапропиламмония перрутенат (0.109 г, 0.31 ммоль) объединяют в СН2С12 (18 мл) и МеСN (0.9 мл) и перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Поскольку исходный материал не обнаруживается аналитической ЬСМ8, смесь фильтруют через целит и очищают хроматографией на силикагеле (0-100% ЕЮАс в гексане), что дает указанное в названии соединение.
- 72 018901
Стадия 3. (2'-Ацетил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: 1-(2-бром-5-трифторметилфенил)этанон и [4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2ил)фенил]уксусной кислоты метиловый эфир.
Стадия 4. [2'-(1-Этиламиноэтил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты метиловый эфир.
(2'-Ацетил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир (0.222 г, 0.61 ммоль), этиламин (2 М в тетрагидрофуране; 0.46 мл, 0.91 ммоль), цианоборгидрид натрия (0.058 г, 0.91 ммоль) и уксусную кислоту (0.05 мл, 0.91 ммоль) объединяют в МеОН (2.2 мл) и нагревают до 60°С в течение ночи. Аналитическая ЬСМ8 показала, что остался исходный материал, поэтому реакцию перемешивают при 60°С в течение выходных. Поскольку минимум исходного материала обнаруживается аналитической ЬСМ8, смесь охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют насыщенным водным раствором №1НСО3. Раствор экстрагируют СН2С12 и объединенные органические слои сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 5. {2'-[1-(Ацетилэтиламино)этил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: [2'-(1-этиламиноэтил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты метиловый эфир и ацетилхлорид.
Стадия 6. {2'-[1-(Ацетилэтиламино)этил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 1, стадия 7, используя следующий исходный материал: {2'-[1-(ацетилэтиламино)этил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 424.
Пример 23. Получение {2'-[(этилметоксикарбониламино)метил]-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-23)
Стадия 1. {2'-[(Этилметоксикарбониламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
К (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловому эфиру (0.091 г, 0.24 ммоль) и триэтиламину (0.05 мл, 0.36 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляют метилхлор- 73 018901 формиат (0.03 мл, 0.36 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре 20 мин. Поскольку исходный материал не обнаруживается аналитической ЬСМ8, реакцию гасят Н2О и разбавляют СН2С12 и насыщенным водным раствором №1НСО3. Водный слой отделяют и экстрагируют СН2С12 и объединенные органические слои сушат над Мд§О4, фильтруют, концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле (0-100% ЕЮАс в гексане), что дает указанное в названии соединение.
Стадия 2. {2'-[(Этилметоксикарбониламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 3, стадия 3, используя следующий исходный материал: {2'-[(этилметоксикарбониламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 426.
Пример 24.
Получение трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-24) {2'-[(бензилметоксикарбониламино)метил]-6-метокси-4'-
Стадия 1. {2'-[(Бензилметоксикарбониламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 23, стадия 1, используя следующие исходные материалы: [2'-(бензиламинометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты метиловый эфир и метилхлорформиат.
Стадия 2. {2'-[(Бензилметоксикарбониламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 3, стадия 3, используя следующий исходный материал: {2'-[(бензилметоксикарбониламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 488.
Пример 25. Получение {6-метокси-2'-[(метоксикарбонилфенэтиламино)метил]-4'трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-25)
Стадия 1. {6-Метокси-2'-[(метоксикарбонилфенэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 23, стадия 1, используя следующие исходные материалы: [6-метокси-2'-(фенэтиламинометил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты метиловый эфир и метилхлорформиат.
- 74 018901
Стадия 2. {6-Метокси-2'-[(метоксикарбонилфенэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 3, стадия 3, используя следующий исходный материал: {6-метокси-2'-[(метоксикарбонилфенэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 502.
Пример 26. Получение {2'-[(индан-2-ил-метоксикарбониламино)метил]-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-26)
Стадия 1. {2'-[(Индан-2-ил-метоксикарбониламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 23, стадия 1, используя следующие исходные материалы: [2'-(индан-2-ил-аминометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 -ил]уксусной кислоты метиловый эфир и метилхлорформиат.
Стадия 2. {2'-[(Индан-2-ил-метоксикарбониламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 3, стадия 3, используя следующий исходный материал: {2'-[(индан-2-ил-метоксикарбониламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 514.
Пример 27. Получение {2'-[(Бензилоксикарбонилметиламино)метил]-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-27)
Стадия 1. {2'-[(Бензилоксикарбонилметиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 23, стадия 1, используя следующие исходные материалы: (6-метокси-2'-метиламинометил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и бензилхлорформиат.
- 75 018901
Стадия 2. {2'-[(Бензилоксикарбонилметиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 3, стадия 3, используя следующий исходный материал: {2'-[(бензилоксикарбонилметиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 488.
Пример 28. Получение {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-28)
Стадия 1. {2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 23, стадия 1, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и бензилхлорформиат.
Стадия 2. {2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 3, стадия 3, используя следующий исходный материал: {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 502.
Пример 29. Получение {2'-[(бензилоксикарбонилметиламино)метил]-6-фтор-4'трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-29)
ΗΝΧ
Стадия 1. (6-Фтор-2'-метиламинометил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 5, используя следующие исходные материалы: (6-фтор-2'-формил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и метиламин (2 М в тетрагидрофуране).
- 76 018901
Стадия 2. {2'-[(Бензилоксикарбонилметиламино)метил]-6-фтор-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 23, стадия 1, используя следующие исходные материалы: (6-фтор-2'-метиламинометил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и бензилхлорформиат.
Стадия 3. {2'-[(Бензилоксикарбонилметиламино)метил]-6-фтор-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 1, стадия 7, используя следующий исходный материал: {2'-[(бензилоксикарбонилметиламино)метил]-6-фтор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 476.
{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'Пример 30. Получение трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-33)
Стадия 1. {2 '-[(Циклопропанкарбонилэтиламино)метил] -6 -метокси-4 '-трифторметилбифенил-3 ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и циклопропанкарбонилхлорид.
Стадия 2. {2'-[(Циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 3, стадия 3, используя следующий исходный материал: {2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 436.
- 77 018901
Пример 31. Получение (2'-{[этил(2-метоксиацетил)амино]метил}-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-46)
Стадия 1. (2'-{ [Этил(2-метоксиацетил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и метоксиацетилхлорид.
Стадия 2. (2'-{ [Этил(2-метоксиацетил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 ил)уксусной кислоты.
(2'-{[Этил(2-метоксиацетил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир (0.135 г, 0.31 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) обрабатывают 1Ν водным раствором ЬЮН (2 мл) 2 ч при комнатной температуре. Смесь подкисляют 1Ν водным раствором НС1 и экстрагируют трижды ЕЮАс. Объединенные органические слои сушат, концентрируют и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает указанное в названии соединение.
(М+Н)+ 440.
Пример 32. Получение [2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-
Стадия 1. [2'-(3-Бензил-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты метиловый эфир.
К (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловому эфиру (0.207 г, 0.54 ммоль) в СН2С12 (2 мл) при 0°С добавляют диизопропилэтиламин (0.21 мл, 1.19 ммоль), затем фосген (20% в толуоле; 0.34 мл, 0.65 ммоль) и реакцию перемешивают 2 ч при 0°С. Затем добавляют бензиламин (0.09 мл, 0.81 ммоль) и реакцию перемешивают 15 мин. Добавляют триэтиламин (0.1 мл, 0.72 ммоль) и реакцию перемешивают 1 ч. Дополнительное количество бензиламина (0.09 мл, 0.81 ммоль) и диизопропилэтиламина (0.21 мл, 1.19 ммоль) добавляют и реакцию перемешивают 3 ч до тех пор, пока исходный материал перестанет обнаруживаться аналитической ЬСМ8. Смесь распределяют между Н2О и СН2С12 и водный слой отделяют и экстрагируют дважды СН2С12. Объединенные органические слои сушат, концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле (20-40% ЕЮАс в гексане), что дает указанное в названии соединение.
- 78 018901
Стадия 2. [2'-(3-Бензил-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная ки слота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: [2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 501.
Альтернативное получение. К (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты этиловому эфиру (полученному как описанно в примере 1, стадия 1, но с использованием Е!ОН вместо МеОН; 44.9 г, 0.114моль) в СН2С12 (450 мл) при комнатной температуре добавляют триэтиламин (24 мл, 0.17моль), затем бензилизоцианат (16.7 мл, 0.136моль) и реакцию перемешивают 2 ч до тех пор, пока исходный материал перестанет обнаруживаться аналитической ЬСМ3. Смесь распределяют между Н2О и СН2С12, водный слой отделяют и экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои сушат (Мд3О4), концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле (0-60% Е!ОАс в гексане), что дает [2'-(3 -бензил-1 -этилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 -ил]уксусной кислоты этиловый эфир. Гидролиз этилового эфира в соответствии с методикой, описанной в примере 1, стадия 7, дает [2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусную ки слоту.
Пример 33. Получение [2'-(N'-бензил-N''-циано-N-этилгуанидинометил)-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-111)
Стадия 1. (3-Бром-4-метоксифенил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 1, используя следующие исходные материалы: 3-бром-4-метоксифенилуксусной кислоты и этанол.
Стадия 2. [4-Метокси-3-(4,4,5,5-те1раметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]уксусной кислоты этиловый эфир.
(3-Бром-4-метоксифенил)уксусной кислоты этиловый эфир (27.4 г, 100.3 ммоль), бис(пинаколото)диборан (25.47 г, 100.3 ммоль) и ацетат калия (24.6 г, 250.8 ммоль) объединяют в 1,4диоксане (250 мл) под Ν2. Раствор продувают Ν2, затем добавляют (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладий(П) (4.10 г, 5.02 ммоль) и реакцию нагревают до 110°С в течение ночи. Смесь фильтруют через целит и распределяют между Е!ОАс и рассолом. Водный слой отделяют, экстрагируют дважды Е!ОАс и объединенные органические слои сушат и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (20-60% Е!ОАс в гексане), что дает указанное в названии соединение.
о
Стадия 3. (2'-Формил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: 2-бром-5-(трифторметил)бензальдегид и [4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2ил)фенил]уксусной кислоты этиловый эфир.
- 79 018901
ΝΗ
Стадия 4. (2'-Этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
К (2'-формил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловому эфиру (1.0 г, 2.73 ммоль) в МеОН (8 мл) добавляют этиламин (2 М в тетрагидрофуране; 5 мл, 10 ммоль), а затем уксусную кислоту (0.23 мл, 4.09 ммоль). После этого добавляют цианоборгидрид натрия (0.260 г, 4.14 ммоль) и реакцию перемешивают при комнатной температуре и контролируют аналитической ЬСМ8. Реакция никогда не доходит до конца, поэтому смесь концентрируют и распределяют между ЕЮАс и насыщенным водным раствором NаΗСΟз. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические слои сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (0-6% МеОН в СН2С12), что дает указанное в названии соединение.
Стадия 5. [2'-(3-Циано-1-этил-2-фенилизоуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
(2'-Этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир (0.50 г, 1.26 ммоль) и дифенилцианокарбонимидат (0.60 г, 2.51 ммоль) объединяют в МеСN (5 мл) и перемешивают при 40°С до тех пор, пока исходный материал перестанет обнаруживаться аналитической ЬСМ8. Смесь концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (10-40% ЕЮАс в гексане), что
Стадия 6. [2'-(N'-Бензил-N-циано-N-этилгуанидинометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
[2'-(3 -Циано-1 -этил-2-фенилизоуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 -ил]уксусной кислоты этиловый эфир (0.10 г, 0.17 ммоль) и бензиламин (0.04 мл, 0.34 ммоль) объединяют в ЕЮН (1 мл) и нагревают до 60°С. Реакцию контролируют аналитической ЬСМ8 и дополнительное количество бензиламина (0.04 мл, 0.34 ммоль) добавляют, чтобы довести реакцию до завершения. Далее добавляют бензиламин (0.10 мл, 0.92 ммоль) и реакцию нагревают полных 48 ч. Смесь распределяют между ЕЮАс и Н2О и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (0-50% ЕЮАс в гексане), что дает указанное в названии соединение.
- 80 018901
Стадия 7. [2'-(Ы'-Бензил-Ы-циано-Ы-этилгуанидинометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил]уксусная кислота.
[2'-(Ы'-Бензил-Ы-циано-Ы-этилгуанидинометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил]уксусной кислоты этиловый эфир (0.055 г, 0.1 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) и Н2О (0.5 мл) обрабатывают гидроксидом лития (0.02 г, 0.5 ммоль) и реакцию контролируют аналитической ЬСМ8. Поскольку не обнаруживается исходный материал, смесь разбавляют ЕЮАс и Н2О. Лимонную кислоту добавляют для того, чтобы нейтрализовать раствор до рН 3, и смесь экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают Н2О, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют дважды из СН2С12, что дает указанное в названии соединение.
(М+Н)+ 525.
Пример 34. Получение (2'-{[этил(2-фенилсульфанилацетил)амино]метил}-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-117)
Стадия 1. (2'-{ [Этил(2-фенилсульфанилацетил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и (фенилтио)ацетилхлорид.
Стадия 2. (2'-{[Этил(2-фенилсульфанилацетил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил3-ил)уксусная кислота.
(2'-{[Этил(2-фенилсульфанилацетил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты этиловый эфир (0.291 г, 0.53 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) обрабатывают 1Ν водным раствором ЫОН (3 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Смесь подкисляют 1Ν водным раствором НС1 и экстрагируют трижды ЕЮАс. Объединенные органические слои сушат, концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле (30-70% ЕЮАс в гексане), что дает указан ное в названии соединение.
(М+Н)+ 518.
Пример 35. Получение (2'-{[(2-бензолсульфонилацетил)этиламино]метил}-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-120)
ΌΗ
Стадия 1. (2'-{[(2-Бензолсульфонилацетил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил3-ил)уксусная кислота.
К (2'-{[этил(2-фенилсульфанилацетил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоте (0.096 г, 0.19 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляют 3-хлорпероксибензойную кислоту (0.083 г, 0.37 ммоль) и реакцию перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Смесь концентрируют и очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает указанное в названии соединение.
- 81 018901 (М+Н)+ 550.
Пример 36. Получение {2-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4-трифторметил[1,1';2',1]терфенил-4'-ил}уксусной кислоты (соединение 1-144)
Стадия 1. (3-Бром-4-гидроксифенил)уксусная кислота.
3-Бром-4-метоксифенилуксусную кислоту (1.3 г, 5.6 ммоль) нагревают в растворе бромводорода (3 мл) и уксусной кислоты (3 мл) при 100°С в течение ночи. Смесь затем распределяют между Е!ОАс и Н2О и водный слой отделяют и экстрагируют Е!ОАс. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 2. (3-Бром-4-гидроксифенил)уксусной кислоты этиловый эфир.
(3-Бром-4-гидроксифенил)уксусную кислоту (5.6 ммоль) в Е!ОН (20 мл) обрабатывают серной кислотой (1 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение выходных. Смесь концентрируют, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 3. (2-Бром-5-трифторметилбензил)этиламин.
Получен по методике, описанной в примере 33, стадия 4, используя следующие исходные материалы: 2-бром-5-(трифторметил)бензальдегид и этиламин (2 М в тетрагидрофуране).
Стадия 4. (2-Бром-5-трифторметилбензил)этилкарбаминовой кислоты бензиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2-бром-5-трифторметилбензил)этиламин и бензилхлорформиат.
Стадия 5. Этил[2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5-трифторметилбензил]карбаминовой кислоты бензиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 33, стадия 2, используя следующие исходные материалы: (2-бром-5-трифторметилбензил)этилкарбаминовой кислоты бензиловый эфир и бис(пинаколото)диборан.
- 82 018901
Стадия 6. {2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-гидрокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: (3-бром-4-гидроксифенил)уксусной кислоты этиловый эфир и этил[2-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5-трифторметилбензил]карбаминовой кислоты бензиловый эфир.
Стадия 7. {2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-трифторметансульфонилокси-4'трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
К суспензии {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-гидрокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты этилового эфира (0.120 г, 0.23 ммоль) и карбоната цезия (0.090 г, 0.28 ммоль) в СН2С12 добавляют №фенил-бис-(трифторметансульфонимид) (0.092 г, 0.26 ммоль) и реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяют между СН2С12 и Н2О и водный слой отделяют и экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои сушат над Мд8О4, фильтруют, концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 8. {2-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4-трифторметил-[1,1';2',1]терфенил-4'ил}уксусная кислота.
Раствор {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-трифторметансульфонилокси-4'трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты этилового эфира (0.11 г, 0.17 ммоль), фенилбороновой кислоты (0.023 г, 0.19 ммоль) и карбоната калия (0.070 г, 0.51 ммоль) в 2:1 ОМЕ:Н2О (5 мл) продувают Ν2 15 мин. тетракис-(Трифенилфосфин)палладий(0) (0.020 г, 0.02 ммоль) добавляют и реакцию продувают Ν2 еще 10 мин, затем перемешивают при 90°С в течение ночи. Смесь распределяют между ЕЮЛс и Н2О, водный слой отделяют и экстрагируют ЕЮЛс. Объединенные органические слои сушат над Мд8О4, фильтруют, концентрируют и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает указанное в названии соединение.
(М+Н)+ 548.
Пример 37. Получение [2'-({этил[2-(2-метилимидазол-1-ил)ацетил]амино}метил)-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-149)
Стадия 1. (2'-{[(2-Хлорацетил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и хлорацетилхлорид.
- 83 018901
Стадия 2. [2'-({Этил[2-(2-метилимидазол-1-ил)ацетил]амино}метил)-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
К 2-метилимидазолу (0.047 г, 0.57 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) при 0°С добавляют гидрид натрия (60% в минеральном масле; 0.031 г, 0.78 ммоль) и реакцию перемешивают 15 мин. (2'-{[(2-Хлорацетил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир (0.52 ммоль) добавляют в диметилформимиде и реакцию перемешивают при комнатной температуре 1.5 ч. Аналитической ЬСМ8 показала, что много исходного материала осталось, поэтому тетрабутиламмония иодид (0.005 г, 0.01 ммоль) добавляют и реакцию перемешивают 3 ч. Аналитическая ЬСМ8 показала, что никаких изменений не произошло, поэтому вводят дополнительное количество гидрида натрия (60% в минеральном масле; 0.031 г, 0.78 ммоль) и реакцию перемешивают в течение ночи при комнатной тем пературе.
Смесь распределяют между ЕЮАс и Н20 и водный слой отделяют и экстрагируют дважды ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают трижды Н2О, затем сушат и концентрируют, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 3. [2'-({Этил[2-(2-метилимидазол-1-ил)ацетил]амино}метил)-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3 -ил]уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: [2'-({этил[2-(2-метилимидазол-1-ил)ацетил]амино}метил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 490.
Пример 38. Получение [2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-(4-хлорбензоиламино)-6метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-154)
Стадия 1. (2-Бром-5-нитрофенил)метанол.
К 2-бром-5-нитробензойной кислоте (5 г, 20 ммоль) при 0°С добавляют комплекс боран-ТГФ (1 М в тетрагидрофуране; 200 мл, 200 ммоль) и реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят 1Ν водным раствором НС1, что дает указанное в названии соединение.
о
Стадия 2. 2-Бром-5-нитробензальдегид.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 3, используя следующий исходный материал: (2-бром-5-нитрофенил)метанол.
Стадия 3. (2'-Формил-6-метокси-4'-нитробифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: 2-бром-5-нитробензальдегид и [4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2ил)фенил]уксусной кислоты этиловый эфир.
- 84 018901 ο2ν
Стадия 4. (2'-Этиламинометил-6-метокси-4'-нитробифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 33, стадия 4, используя следующие исходные материалы: (2'-формил-6-метокси-4'-нитробифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и этиламин (2 М в тетрагидрофуране).
о.
Стадия 5. {2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-нитробифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-нитробифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и бензилхлорформиат.
Стадия 6. {4'-Амино-2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
К раствору {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил] -6-метокси-4'-нитробифенил-3 -ил}уксусной кислоты этиловому эфиру (0.70 г, 1.75 ммоль) в ЕЮН (70 мл) добавляют хлорид олова (II) (1.97 г, 8.75 ммоль). Реакцию нагревают до кипения 5 ч и затем смесь подкисляют до рН 1, концентрируют НС1 и разбавляют ЕЮАс. Конечную двухфазную смесь фильтруют через целит и органический слой отделяют. Водный слой нейтрализуют до рН 7 твердым ΝαΟΗ и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушат, фильтруют и остаток очищают хроматографией на силикагеле, что дает указанное в названии соединение.
СГ
Стадия 7. [2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-(4-хлорбензоиламино)-6-метоксибифенил3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
{4'-Амино-2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир (0.08 г, 0.2 ммоль), 4-хлорбензоилхлорид (0.04 мл, 0.3 ммоль) и триэтиламин взаимодействуют в СН2С12, что дает указанное в названии соединение.
- 85 018901
Стадия 8. [2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-(4-хлорбензоиламино)-6-метоксибифенил3-ил]уксусная кислота.
[2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-(4-хлорбензоиламино)-6-метоксибифенил-3ил]уксусной кислоты этиловый эфир (0.2 ммоль) гидролизуют гидроксидом лития, что дает указанное в названии соединение.
Пример 39. Получение {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-метансульфониламино-6метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-155)
Стадия 1. {2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-метансульфониламино-6-метоксибифенил3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
{4'-Амино-2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир (0.080 г, 0.2 ммоль), метансульфонилхлорид (0.04 мл, 0.3 ммоль) и триэтиламин взаимодействуют в СН2С12, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 2. {2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-метансульфониламино-6-метоксибифенил3-ил}уксусная кислота.
{2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-метансульфониламино-6-метоксибифенил-3ил}уксусной кислоты этиловый эфир (0.2 ммоль) гидролизуют гидроксидом лития, что дает указанное в названии соединение.
Пример 40. Получение {2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6,5'-диметоксибифенил-3ил}уксусной кислоты (соединение 1-196)
О
Стадия 1. (2'-Формил-6,5'-диметоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: (3-бром-4-метоксифенил)уксусной кислоты метиловый эфир и 2-формил-5-метоксифенилбороновая кислота.
- 86 018901
Стадия 2. (2'-Этиламинометил-6,5'-диметоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 33, стадия 4, используя следующие исходные материалы: (2'-формил-6,5'-диметоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и этиламин (2 М в тетрагидрофуране).
Стадия 3. {2'-[(Циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6,5'-диметоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6,5'-диметоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и циклопропанкарбонилхлорид.
Стадия 4. {2'-[(Циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6,5'-диметоксибифенил-3-ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: {2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6,5'-диметоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Пример 41. Получение [2'-(1-этил-3-метилуреидометил)-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3ил]уксусной кислоты (соединение 1-202)
Стадия 1. (3-Бензилокси-5-трифторметилфенил)уксусная кислота.
К 3-фтор-5-(трифторметил)фенилуксусной кислоте (2.0 г, 9.0 ммоль) и бензиловому спирту (1.9 мл, 18.0 ммоль) в №метил-2-пирролидоне (NМР) (10 мл) добавляют гидрид натрия (60% в минеральном масле; 0.8 г, 19.8 ммоль) и реакцию перемешивают при 120°С 3 ч. Смесь подкисляют и экстрагируют Е!ОАс, сырой материал очищают хроматографией на силикагеле, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 2. (3-Бензилокси-5-трифторметилфенил)уксусной кислоты метиловый эфир.
К раствору (3-бензилокси-5-трифторметилфенил)уксусной кислоты (1.5 г, 4.8 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляют 4Ν НС1 в 1,4-диоксане (2 мл) и реакцию перемешивают при 80°С 1 ч. Смесь концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 3. (3-Гидрокси-5-трифторметилфенил)уксусной кислоты метиловый эфир. (3-Бензилокси-5-трифторметилфенил)уксусной кислоты метиловый эфир (4.8 ммоль) в Е!ОН обра
- 87 018901 батывают 10% палладием на угле (10% по массе) и перемешивают под Н2 из баллона при 60°С в течение ночи. Смесь фильтруют, чтобы удалить палладий, и затем концентрируют, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 4. (3-Трифторметансульфонилокси-5-трифторметилфенил)уксусной кислоты метиловый эфир.
К раствору (3-гидрокси-5-трифторметилфенил)уксусной кислоты метиловому эфиру (0.5 г, 2.1 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) добавляют карбонат цезия (1.4 г, 4.3 ммоль), затем Ν-фенил-бис(трифторметансульфонимид) (0.83 г, 2.3 ммоль) и реакцию перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Поскольку исходный материал не обнаруживается аналитической ЬСМ8, смесь обрабатывают ЕЮАс и Н2О и остаток очищают хроматографией на силикагеле, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 5. 1-(2-Бром-5-трифторметилбензил)-1-этил-3-метилмочевина.
К (2-бром-5-трифторметилбензил)этиламину (0.5 г, 1.8 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляют триэтиламин (0.5 мл, 3.5 ммоль), затем метилизоцианат (0.121 г, 2.2 ммоль) и реакцию перемешивают при комнатной температуре под Ν2 30 мин. Смесь обрабатывают СН2С12 и Н2О, остаток очищают хроматографией на силикагеле, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 6. 1-Этил-3-метил-1-[2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5трифторметилбензил] мочевина.
Получена по методике, описанной в примере 33, стадия 2, используя следующие исходные материалы: 1-(2-бром-5-трифторметилбензил)-1-этил-3-метилмочевина и бис-(пинаколото)диборан.
Стадия 7. [2'-(1-Этил-3-метилуреидометил)-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты метиловый эфир.
(3-Трифторметансульфонилокси-5-трифторметилфенил)уксусной кислоты метиловый эфир (0.063 г, 0.18 ммоль), 1-этил-3-метил-1-[2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5-трифторметилбензил]мочевину (0.070 г, 0.18 ммоль, карбонат калия (0.062 г, 0.45 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0.021 г, 0.02 ммоль) объединяют в 2:1 ОМЕ:Н2О (3 мл) и дегазируют с помощью Ν2 10 мин. Реакцию затем перемешивают при 90°С 2 ч до тех пор, пока исходный материал перестанет обнаруживаться аналитической ЬСМ8. Смесь охлаждают до комнатной температуры и непосредственно используют на стадии гидролиза.
- 88 018901
Стадия 8. [2'-(1-Этил-3-метилуреидометил)-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота.
К [2'-(1-этил-3-метилуреидометил)-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты метиловому эфиру (0.18 ммоль) добавляют 1:1 1Ν водный раствор ЬЮН:1,4-диоксан (2 мл) и реакцию перемешивают при комнатной температуре 30 мин. 10% Водный НС1 добавляют, чтобы подкислить раствор до рН 3, и смесь экстрагируют ЕЮАс. Сырой материал очищают хроматографией на силикагеле, что дает указанное в названии соединение.
(М+Н)+ 463.
Пример 42. Получение (К)-2-[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3ил]пропионовой кислоты (соединение 2-10)
Стадия 1. (3-Бензилокси-5-трифторметилфенил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 41, стадия 2, используя следующие исходные материалы: (3-бензилокси-5-трифторметилфенил)уксусная кислота и этанол.
Стадия 2. 2-(3-Бензилокси-5-трифторметилфенил)пропионовой кислоты этиловый эфир.
К раствору (3-бензилокси-5-трифторметилфенил)уксусной кислоты этиловому эфиру (5.0 г, 14.8 ммоль) в диметилформамиде (50 мл) при 0°С под Ν2 добавляют гидрид натрия (60% в минеральном масле; 0.65 г, 16.3 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре 15 мин. Иодметан (1 мл, 16.3 ммоль) добавляют и реакцию контролируют аналитической ЬСМ8 и ТЬС. После обработки с помощью ЕЮАс и Н2О сырой материал очищают хроматографией на силикагеле, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 3. 2-(3-Бензилокси-5-трифторметилфенил)пропионовая кислота.
2-(3-Бензилокси-5-трифторметилфенил)пропионовой кислоты этиловый эфир (1.4 г, 4.0 ммоль) в 2:2:1 МеОН:ТГФ:Н2О обрабатывают 1Ν водным раствором ЫОН (3 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Смесь подкисляют 10% водным раствором НС1 и экстрагируют трижды ЕЮАс. Объединенные органические слои концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 4. 2-(3-Бензилокси-5-трифторметилфенил)пропионилхлорид.
К раствору 2-(3-бензилокси-5-трифторметилфенил)пропионовой кислоты (1.4 г, 4.0 ммоль) в СН2С12 добавляют оксалилхлорид (0.76 мл, 8.0 ммоль), затем 3 капли диметилформамида. После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре смесь концентрируют, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 5. (4К,58)-3-[(К)-2-(3 -Бензилокси-5-трифторметилфенил)пропионил] -4-метил-5фенилоксазолидин-2-он и (4К,58)-3-[(8)-2-(3 -бензилокси-5 -трифторметилфенил)пропионил] -4-метил-5 фенилоксазолидин-2-он.
К раствору (4К,58)-4-метил-5-фенил-2-оксазолидинона (0.644 г, 3.6 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при -78°С медленно добавляют н-бутиллитий (2.5 М в тетрагидрофуране; 1.8 мл, 4.0 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при -78°С медленно добавляют 2-(3-бензилокси-5трифторметилфенил)пропионилхлорид (4.0 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и реакцию перемешивают 1.5 ч. Смесь обрабатывают ЕЮАс и Н2О и остаток очищают хроматографией на силикагеле, что дает
- 89 018901 указанные в названии соединения в виде отдельных продуктов.
Н
Стадия 6. (В)-2-(3-Гидрокси-5-трифторметилфенил)-Ы-((В)-1-метил-2-фенилэтил)пропионамид.
Получен по методике, описанной в примере 41, стадия 3, используя следующий исходный материал: (4В,58)-3-[(В)-2-(3-бензаилокси-5-трифторметилфенил)пропионил]-4-метил-5-фенилоксазолидин-2он.
Стадия 7. Трифторметансульфоновой кислоты 3-[(В)-1-((В)-1-метил-2-фенилэтилкарбамоил)этил]5-трифторметилфениловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 41, стадия 4, используя следующие исходные материалы: (В)-2-(3-гидрокси-5-трифторметилфенил)-Ы-((В)-1-метил-2-фенилэтил)пропионамид и Ν-фенил-бис(трифторметансульфонимид).
Стадия 8. 3-Бензил-1-(2-бром-5-трифторметилбензил)-1-этилмочевина.
К раствору (2-бром-5-трифторметилбензил)этиламина (1.5 г, 5.3 ммоль) в СН2С12 (20 мл) при 0°С добавляют диизопропилэтиламин (1.7 мл, 13.3 ммоль). Затем по каплям добавляют фосген (1.9 М в толуоле; 4.2 мл, 8.0 ммоль) и реакцию перемешивают 2 ч. Добавляют триэтиламин (1.48 мл, 10.6 ммоль), затем бензиламин (0.87 мл, 8.0 ммоль) и реакцию перемешивают при комнатной температуре 2.5 ч. После обработки с помощью СН2С12 и Н2О сырой материал очищают хроматографией на силикагеле, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 9. 3-Бензил-1-этил-1-[2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5-трифторметилбензил]мочевина.
3-Бензил-1-(2-бром-5-трифторметилбензил)-1-этилмочевину (2.0 г, 4.8 ммоль), бис(пинаколото)диборан (1.7 г, 7.2 ммоль), (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладий(П) (0.40 г, 0.48 ммоль) и ацетат калия (1.4 г, 14.4 ммоль) объединяют в 1,4-диоксане (20 мл) под Ν2. Раствор про дувают Ν2 10 мин и реакцию нагревают до 80°С 3 ч. Поскольку исходный материал не обнаруживается аналитической ЬСМ8, смесь обрабатывают ЕЮАс и рассолом и сырой материал очищают хроматографией на силикагеле, что дает указанное в названии соединение.
- 90 018901
Стадия 10. (Я)-2-[2'-(3-Бензил-1-этилуреидометил)-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]-Ы-((К.)-1метил-2-фенилэтил)пропионамид.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: трифторметансульфоновой кислоты 3-[(Я)-1-((Я)-1-метил-2-фенилэтилкарбамоил)этил]-5трифторметилфениловый эфир и 3-бензил-1-этил-1-[2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5трифторметилбензил]мочевина.
(М+Н)+ 670.
Пример 43. Получение (Я)-2-[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3ил]пропионовой кислоты (соединение 1-239)
Стадия 1. (Я)-2-(2'-Этиламинометил-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил)пропионовая кислота. (Я)-2-[2'-(3-Бензил-1-этилуреидометил)-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]-Ы-((К.)-1-метил-2фенилэтил)пропионамид (0.08 г, 0.12 ммоль) обрабатывают 5Ν водным раствором Н2§04 в 1,4-диоксане при 100°С 24 ч. Смесь очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 2. (Я)-2-(2'-Этиламинометил-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил)пропионовой кислоты метиловый эфир.
(Я)-2-(2'-Этиламинометил-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил)пропионовую кислоту (0,04 г, 0,10 ммоль) в МеОН (2 мл) обрабатывают 2 каплями серной кислоты при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрируют и сырой материал непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия 3. (Я)-2-[2'-(3-Бензил-1-этилуреидометил)-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3ил]пропионовой кислоты метиловый эфир.
(Я)-2-(2'-Этиламинометил-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил)пропионовой кислоты метиловый эфир (0.10 ммоль) в СН2С12 обрабатывают триэтиламином (0.03 мл, 0.20 ммоль) и бензилизоцианатом (0.02 мл, 0.20 ммоль) при комнатной температуре 2 ч. Смесь обрабатывают СН2С12 и Н2О, что дает ука занное в названии соединение.
- 91 018901
Стадия 4. (В)-2-[2'-(3-Бензил-1-этилуреидометил)-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]пропионовая кислота.
К раствору (В)-2-[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3ил]пропионовой кислоты метиловому эфиру (0.036 г, 0.06 ммоль) в 1:1 ТГФ:Н20 добавляют гидроксид лития (0.005 г, 0.12 ммоль) и пероксид водорода (29% в воде; 0.01 мл, 0.12 ммоль). Реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем смесь подкисляют до рН 5 10% водным раствором НС1. Раствор экстрагируют ЕЮЛс и сырой материал очищают с помощью препаративной ЭТЬС, что дает указанное в названии соединение.
(М+Н)+ 553.
Пример 44. Получение (8)-2-[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3ил]-Ы-((В)-1-метил-2-фенилэтил)пропионамида (соединение 2-11)
Стадия 1. (8)-2-(3-Гидрокси-5-трифторметилфенил)-Ы-((В)-1-метил-2-фенилэтил)пропионамид.
Получен по методике, описанной в примере 41, стадия 3, используя следующий исходный материал: (4В,58)-3-[(8)-2-(3-бензилокси-5-трифторметилфенил)пропионил]-4-метил-5-фенилоксазолидин-2-он.
Стадия 2. Трифторметансульфоновая кислота 3-[(8)-1-((В)-1-метил-2-фенилэтилкарбамоил)этил]-5трифторметилфенил эфир.
Получен по методике, описанной в примере 41, стадия 4, используя следующие исходные материалы: (8)-2-(3-гидрокси-5-трифторметилфенил)-Н-((В)-1-метил-2-фенилэтил)пропионамид и Ν-фенил-бис(трифторметансульфонимид).
Стадия 3. (8)-2-[2'-(3 -Бензил-1 -этилуреидометил)-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3 -ил] -Ы-((В)-1 метил-2-фенилэтил)пропионамид.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: трифторметансульфоновая кислота 3-[(8)-1-((В)-1-метил-2-фенилэтилкарбамоил)этил]-5трифторметилфенил эфир и 3-бензил-1-этил-1-[2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5трифторметилбензил]мочевина.
(М+Н)+ 670.
Пример 45. Получение (8)-2-[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3ил]пропионовой кислоты (соединение 1-240)
Стадия 1. (8)-2-(2'-Этиламинометил-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил)пропионовая кислота.
Получена по методике, описанной в примере 43, стадия 1, используя следующий исходный материал: (8)-2-[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]-Ы-((В)-1-метил-2фенилэтил)пропионамид.
- 92 018901
Стадия 2. (8)-2-(2'-Этиламинометил-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил)пропионовой кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 43, стадия 2, используя следующий исходный материал: (8)-2-(2'-этиламинометил-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил)пропионовая кислота.
Стадия 3. (8)-2-[2'-(3-Бензил-1-этилуреидометил)-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]пропионовой кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 43, стадия 3, используя следующие исходные материалы: (8)-2-(2'-этиламинометил-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил)пропионовой кислоты метиловый эфир и бензилизоцианат.
Стадия 4. (8)-2-[2'-(3-Бензил-1-этилуреидометил)-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]пропионовая кислота.
Получена по методике, описанной в примере 43, стадия 4, используя следующий исходный материал: (8)-2-[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]пропионовой кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 553.
Пример 46. Получение (4'-(6-этоксипиридин-3-ил)-2'-{[этил(3-фенилпропионил)амино]метил}-6метоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-256)
О
Стадия 1. 5-Бром-2-иодбензальдегид.
К 5-бром-2-иодбензонитрилу (7.4 г, 24.2 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) при -78°С добавляют гидрид диизопропилалюминия (1 М в гексане; 24.2 мл, 24.2 ммоль) в течение более 5 мин и реакции дают нагреться до комнатной температуры, контролируя аналитической ТЬС. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре исходный материал все еще присутствовал, поэтому смесь охлаждают до 0°С и вводят дополнительное количество гидрида диизопропилалюминия (1 М в гексане; 10,0 мл, 10,0 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре исходный материал перестает обнаруживаться аналитической ТЬС, поэтому смесь аккуратно гасят свежеприготовленным насыщенным водным раствором №28О4 и разбавляют ЕЮАс. Смесь энергично перемешивают 1 ч и затем фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют и конечное масло затвердевает при стоянии. Твердое вещество перемешивают энергично в СН2С12 и 1Ν водный НС1, и водный слой отделяют и экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют, что
- 93 018901 дает указанное в названии соединение.
Стадия 2. (5-Бром-2-иод-бензил)этиламин.
К 5-бром-2-иодбензальдегиду (5.0 г, 16.1 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляют этиламин (2 М в МеОН; 16 мл, 24.0 ммоль), затем уксусную кислоту (1.0 мл, 17.8 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Цианоборгидрид натрия (2.0 г, 31.8 ммоль) затем добавляют в течение более 5 мин и реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение выходных. Смесь концентрируют и распределяют между Е!ОАс и насыщенным водным раствором NаΗСОз. Водный слой экстрагируют Е!ОАс, объединенные органические слои сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (0-5% МеОН в СН2С12), что дает указанное в названии соединение.
Стадия 3. (5-Бром-2-иод-бензил)этилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир.
(5-Бром-2-иод-бензил)этиламин (4.05 г, 11.9 ммоль) в СН2С12 (30 мл) обрабатывают ди-третбутилдикарбонатом (3.12 г, 14.3 ммоль) при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляют СН2С12 и промывают Н2О, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 4. {4'-Бром-2'- [(трет-бутоксикарбонилэтиламино)метил] -6 -метоксибифенил-3 -ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: (5-бром-2-иод-бензил)этилкарбаминовая кислота трет-бутиловый эфир и [4-метокси-3-(4,4,5,5тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Стадия 5. [2'-[(трет-Бутоксикарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 33, стадия 2, используя следующие исходные материалы: {4'-бром-2'-[(трет-бутоксикарбонилэтиламино)метил]-6-метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир и бис-(пинаколото)диборан.
Стадия 6. [2'-[(трет-Бутоксикарбонилэтиламино)метил] -4'-(6-этоксипиридин-3 -ил)-6метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материа- 94 018901 лы: [2'-[(трет-бутоксикарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан2-ил)бифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир и 5-бром-2-этоксипиридин.
Стадия 7. [4'-(6-Этоксипиридин-3-ил)-2'-этиламинометил-6-метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир, гидрохлорид.
[2'-[(трет-Бутоксикарбонилэтиламино)метил] -4'-(6-этоксипиридин-3 -ил)-6-метоксибифенил-3 ил]уксусной кислоты этиловый эфир (1.09 г, 2.0 ммоль) в СН2С12 (10 мл) обрабатывают 4Ν НС1 в 1,4диоксане (6 мл, 24.0 ммоль) при комнатной температуре, до тех пор пока полное завершение реакции обнаруживается аналитической ЬСМ8. Смесь концентрируют, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 8. (4'-(6-Этоксипиридин-3-ил)-2'-{ [этил(3-фенилпропионил)амино]метил}-6метоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: [4'-(6-этоксипиридин-3-ил)-2'-этиламинометил-6-метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир, гидрохлорид и гидроциннамоил хлорид.
Стадия 9. (4'-(6-Этоксипиридин-3-ил)-2'-{ [этил(3-фенилпропионил)амино]метил}-6метоксибифенил-3 -ил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: (4'-(6-этоксипиридин-3-ил)-2'-{[этил(3-фенилпропионил)амино]метил}-6-метоксибифенил-3ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 553.
Пример 47. Получение (2'-{[(4-хлорбензолсульфонил)этиламино]метил}-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-100)
Стадия 1. (2'-{ [(4-Хлорбензолсульфонил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
К (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловому эфиру (0.096 г, 0.25 ммоль) и 4-хлорбензолсульфонил хлориду (0.070 г, 0.33 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляют триэтиламин (0.06 мл, 0.45 ммоль) и смесь перемешивают 15 мин при комнатной температуре. Поскольку исходный материал не обнаруживается аналитической ЬСМ8, раствор концентрируют и очи- 95 018901 щают хроматографией на силикагеле (0-100% Е!ОАс в гексане), что дает указанное в названии соединение.
Стадия 2. (2'-{ [(4-Хлорбензолсульфонил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 3, стадия 3, используя следующий исходный материал: (2'-{[(4-хлорбензолсульфонил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 542.
Пример 48. Получение {2'-[(метансульфонилфенэтиламино)метил]-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-101)
Стадия 1. {2'-[(Метансульфонилфенэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
К [6-метокси-2'-(фенэтиламинометил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты метиловому эфиру (0.068 г, 0.15 ммоль) и триэтиламину (0.02 мл, 0.16 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляют метансульфонил хлорид (0.01 мл, 0.16 ммоль) и смесь перемешивают 1 ч. Исходный материал все еще присутствовал по аналитической ЬСМ3, поэтому вводят дополнительное количество метансульфонил хлорида и реакцию перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Дополнительное количество метансульфонил хлорида и триэтиламина добавляют спустя 20 ч, чтобы довести реакцию до завершения. Раствор затем разбавляют СН2С12 и Н2О и водный слой отделяют и экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои сушат над Мд3О4, фильтруют, концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 2. {2'-[(Метансульфонилфенэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 3, стадия 3, используя следующий исходный материал: {2'-[(метансульфонилфенэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
М+23 равно 544.
Пример 49. Получение {2'-[(ацетилциклобутиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-
- 96 018901
Стадия 1. (2'-Циклобутиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 5, используя следующие исходные материалы: (2'-формил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и циклобутиламин.
Стадия 2. {2'-[(Ацетилциклобутиламино)метил] -6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 -ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-циклобутиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и ацетилхлорид.
Стадия 3. {2'-[(Ацетилциклобутиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 3, стадия 3, используя следующий исходный материал: {2'-[(ацетилциклобутиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 436.
Пример 50. Получение {2'-[(ацетилциклопентиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-31)
Стадия 1. (2'-Циклопентиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 5, используя следующие исходные материалы: (2'-формил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и циклопентиламин.
Стадия 2. {2'-[(Ацетилциклопентиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-циклопентиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и ацетилхлорид.
ΥΌ
- 97 018901
Стадия 3. {2'-[(Ацетилциклопентиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 3, стадия 3, используя следующий исходный материал: {2'-[(ацетилциклопентиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 450.
Пример 51. Получение (2'-{[этил(2,2,2-трифторацетил)амино]метил}-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-32)
СР3
Стадия 1. (2'-{ [Этил(2,2,2-трифторацетил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Раствор (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метилового эфира (0.106 г, 0.28 ммоль) и триэтиламина (0.06 мл, 0.42 ммоль) в СН2С12 (1 мл) охлаждают до -78°С. Трифторуксусный ангидрид (0.06 мл, 0.42 ммоль) добавляют и реакцию перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Аналитической ЬСМ8 определено, что исходный материал все еще присутствовал, поэтому вводят дополнительное количество триэтиламина и трифторуксусного ангидрида. Спустя 2 ч смесь разбавляют СН2С12 и Н2О и водный слой экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои сушат над №28О4, фильтруют, концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле (0100% ЕЮАс в гексане), что дает указанное в названии соединение.
Стадия 2. (2'-{ [Этил(2,2,2-трифторацетил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 3, стадия 3, используя следующий исходный материал: (2'-{[этил(2,2,2-трифторацетил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 464.
Пример 52. Получение {2'-[(бензилоксикарбонилциклобутиламино)метил]-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-34)
Стадия 1. {2'-[(Бензилоксикарбонилциклобутиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-циклобутиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и бензилхлорформиат.
- 98 018901
Стадия 2. {2'-[(Бензилоксикарбонилциклобутиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил3-ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 3, стадия 3, используя следующий исходный материал: {2'-[(бензилоксикарбонилциклобутиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 528.
Пример 53. Получение {2'-[(бензилоксикарбонилциклопентиламино)метил]-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-35)
Стадия 1. {2'-[(Бензилоксикарбонилциклопентиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-циклопентиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 -ил)уксусной кислоты метиловый эфир и бензилхлорформиат.
Стадия 2. {2'-[(Бензилоксикарбонилциклопентиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил3-ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 3, стадия 3, используя следующий исходный материал: {2'-[(бензилоксикарбонилциклопентиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 542.
Пример 54. Получение {2'-[(бензилоксикарбонилциклопропиламино)метил]-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-36)
- 99 018901
Стадия 1. {2'-[(Бензилоксикарбонилциклопропиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-циклопропиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и бензилхлорформиат.
Стадия 2. {2'-[(Бензилоксикарбонилциклопропиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил3-ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 3, стадия 3, используя следующий исходный материал: {2'-[(бензилоксикарбонилциклопропиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 514.
Пример 55. Получение 2-{[ацетил(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}-5'-карбоксиметил-2'метоксибифенил-4-карбоновой кислоты (соединение 1-37)
(2'-{[Ацетил(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусную кислоту (0.709 г, 1.46 ммоль) растворяют в 1Ν водном растворе №ОН (4 мл, 4 ммоль) с нагреванием и перемешивают при 100°С 1 ч. Этиленгликоль (10 мл) добавляют и реакцию перемешивают при 150°С 3 ч. Гранулы гидроксида натрия (0.727 г, 18.2 ммоль) добавляют и реакцию перемешивают при 150°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь нейтрализуют 1Ν водным раствором НС1 и экстрагируют дважды СН2С12. Объединенные органические слои сушат над Мд8О4, фильтруют, концентрируют и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС. Выделенное вещество еще раз очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает указанное в названии соединение.
(М+Н)+ 440.
Пример 56. Получение (2'-{[(3,5-дихлоробензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-38)
Стадия 1. 3,5-Дихлоробензилхлорформиат.
К 3,5-дихлорбензиловому спирту (0.201 г, 1.06 ммоль) в СН2С12 (0.5 мл) добавляют фосген (20% в толуоле; 0.42 мл, 0.79 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин, что дает указанное в названии соединение, которое непосредственно используют на следующей стадии.
- 100 018901
Стадия 2. (2'-{ [(3,5-Дихлоробензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
К (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловому эфиру (0.101 г, 0.26 ммоль) и диизопропилэтиламину (0.23 мл, 1.32 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляют 3,5-дихлоробензилхлорформиат (1.06 ммоль) в СН2С12 и реакцию перемешивают при комнатной температуре 5 мин. Смесь разбавляют Н2О и экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои сушат над №28О4, декантируют, концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле, что дает указанное в названии соединение.
РзС·
Стадия 3. (2'-{[(3,5-Дихлоробензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота.
(2'-{[(3,5-Дихлоробензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты метиловый эфир (0.088 г, 0.15 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и МеОН (0.8 мл) гидролизуют 1Ν водным раствором №1ОН (0.5 мл) в течение 2.5 ч. Смесь подкисляют 1Ν водным раствором НС1 и экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои сушат над №28О4, декантируют, концентрируют и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает указанное в названии со единение.
(М+Н)+ 571.
Пример 57. Получение (2'-{[(2-хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-39)
Стадия 1. (2'-{ [(2-Хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
К (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловому эфиру (0.103 г, 0.27 ммоль) и триэтиламину (0.06 мл, 0.40 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляют 2хлорбензилхлорформиат (0.06 мл, 0.40 ммоль) и реакцию перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Смесь разбавляют СН2С12 и Н2О и водный слой экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои сушат над №28О4, декантируют, концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле (0100% ЕЮЛс в гексане), что дает указанное в названии соединение.
Р3С’
Стадия 2. (2'-{ [(2-Хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота.
(2'-{[(2-Хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты метиловый эфир (0.27 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и МеОН (0.8 мл) гидролизуют 1Ν водным раствором №1ОН (0.7 мл) в течение 1 ч. Смесь подкисляют 1Ν водным раствором НС1 и экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют, что дает указанное в названии соединение.
- 101 018901 (М+Н)+ 536.
Пример 58. Получение (2'-{[(3,5-дифторбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-40)
Стадия 1. 3,5-Дифторбензилхлорформиат.
Получен по методике, описанной в примере 56, стадия 1, используя следующие исходные материалы: 3,5-дифторбензиловый спирт и фосген (20% в толуоле).
Стадия 2. (2'-{ [(3,5-Дифторбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 56, стадия 2, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и 3,5 -дифторбензилхлорформиат.
Г3С
Стадия 3. (2'-{[(3,5-Дифторбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 56, стадия 3, используя следующий исходный материал: (2'-{[(3,5-дифторбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 538.
Пример 59. Получение (2'-{[этил(4-фторбензилоксикарбонил)амино]метил}-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-41)
р
Стадия 1. 4-Фторбензилхлорформиат.
Получен по методике, описанной в примере 56, стадия 1, используя следующие исходные материалы: 4-фторбензиловый спирт и фосген (20% в толуоле).
- 102 018901
Стадия 2. (2'-{ [Этил(4-фторбензилоксикарбонил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 56, стадия 2, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и 4-фторбензилхлорформиат.
Стадия 3. (2'-{ [Этил(4-фторбензилоксикарбонил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 56, стадия 3, используя следующий исходный материал: (2'-{[этил(4-фторбензилоксикарбонил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 520.
Пример 60. Получение (2'-{[(4-хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-42)
Стадия 1. 4-Хлорбензилхлорформиат.
Получен по методике, описанной в примере 56, стадия 1, используя следующие исходные материалы: 4-хлорбензиловый спирт и фосген (20% в толуоле).
С1
Стадия 2. (2'-{ [(4-Хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 56, стадия 2, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и 4-хлорбензилхлорформиат.
- 103 018901
Стадия 3. (2'-{[(4-Хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 56, стадия 3, используя следующий исходный материал: (2'-{[(4-хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 536.
Пример 61. Получение (2'-{[(3-хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-43)
Стадия 1. 3-Хлорбензилхлорформиат.
Получен по методике, описанной в примере 56, стадия 1, используя следующие исходные материалы: 3-хлорбензиловый спирт и фосген (20% в толуоле).
Стадия 2. (2'-{ [(3-Хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 56, стадия 2, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и 3 -хлорбензилхлорформиат.
Стадия 3. (2'-{[(3-Хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 56, стадия 3, используя следующий исходный материал: (2'-{[(3-хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 536.
- 104 018901
Пример 62. Получение [2'-({[1-(4-хлорфенил)этоксикарбонил]этиламино}метил)-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-44)
С1
Стадия 1. 1-(4-Хлорфенил)этилхлорформиат.
Получен по методике, описанной в примере 56, стадия 1, используя следующие исходные материалы: 1-(4-хлорфенил)этанол и фосген (20% в толуоле).
С1
Стадия 2. [2'-({[1-(4-Хлорфенил)этоксикарбонил]этиламино}метил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 56, стадия 2, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и 1 -(4-хлорфенил)этилхлорформиат.
С1
Стадия 3. [2'-({[1 -(4-Хлорфенил)этоксикарбонил]этиламино}метил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 56, стадия 3, используя следующий исходный материал: [2'-({[1-(4-хлорфенил)этоксикарбонил]этиламино}метил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил]уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 550.
Пример 63. Получение (2'-{[бензилоксикарбонил(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}-6-фтор-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-49)
Стадия 1. (2'-{ [Бензилоксикарбонил(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}-6-фтор-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
{6-Фтор-2'-[(2,2,2-трифторэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир (0.26 г, 0.62 ммоль), бензилхлорформиат (0.13 мл, 0.93 ммоль) и триэтиламин (0.13 мл, 0.93 ммоль) объединяют в СН2С12 (2.1 мл) и реакцию перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Аналитической ЬСМ8 определено, что исходный материал все еще присутствовал, поэтому дополнительное количество бензилхлорформиата (0.13 мл, 0.93 ммоль) и триэтиламина (0.13 мл, 0.93 ммоль) до
- 105 018901 бавляют и реакцию перемешивают 1 ч. Исходный материал все еще присутствовал, поэтому проводят водную обработку и остаток растворяют в диметилформамиде и охлаждают до 0°С. Добавляют гидрид натрия (60% в минеральном масле; 0.30 г, 0.75 ммоль), затем бензилхлорформиат (0.13 мл, 0.93 ммоль) и реакцию перемешивают 20 мин. Смесь обрабатывают СН2С12 и Н2О, органический слой сушат над Мд3О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 2. (2'-{ [Бензилоксикарбонил(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}-6-фтор-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 56, стадия 3, используя следующий исходный материал: (2'-{[бензилоксикарбонил(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}-6-фтор-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 544.
Пример 64. Получение 2-{2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил}пропионовой кислоты (соединение 1-98)
Стадия 1. (3-Бром-4-метоксифенил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Раствор 3-бром-4-метоксифенилуксусной кислоты (3.0 г, 12.2 ммоль) в Е!ОН и серной кислоте перемешивают при 100°С 2 ч. Смесь концентрируют, распределяют между Е!ОАс и Н2О и органический слой отделяют, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 2. 2-(3-Бром-4-метоксифенил)пропионовой кислоты этиловый эфир.
К (3-бром-4-метоксифенил)уксусной кислоты этиловому эфиру (12.2 ммоль) в тетрагидрофуране добавляют иодметан (0.75 мл, 12.2 ммоль) и смесь охлаждают до -78°С. Добавляют бис(триметилсилил)амид натрия (1 М в тетрагидрофуране; 12.2 мл, 12.2 ммоль) и последующая обработка дает соединение, указанное в названии.
Стадия 3. 2-[4-Метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]пропионовой кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 2, используя следующие исходные материалы: 2-(3-бром-4-метоксифенил)пропионовой кислоты этиловый эфир и бис-(пинаколото)диборан.
Стадия 4. 2-(2'-Формил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пропионовой кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: 2-[4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]пропионовой кислоты этиловый эфир и 2-бром-5-(трифторметил)бензальдегид.
- 106 018901
ΗΝ
Стадия 5. 2-(2'-Этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пропионовой кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 5, используя следующие исходные материалы: 2-(2'-формил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пропионовой кислоты этиловый эфир и этиламин (2 М в тетрагидрофуране).
Стадия 6. 2-{2'- [(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил] -6 -метокси-4 '-трифторметилбифенил-3 ил}пропионовой кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: 2-(2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пропионовой кислоты этиловый эфир и бензилхлорформиат.
Стадия 7. 2-{2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}пропионовая кислота.
Получена по методике, описанной в примере 1, стадия 7, используя следующий исходный материал: 2-{2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}пропионовой кислоты этиловый эфир.
Пример 65. Получение {2'-[((18,2К)-2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтиламино)метил]-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-102)
Стадия 1. {2'-[((18,2К)-2-Гидрокси-1-метил-2-фенилэтиламино)метил]-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
(2'-Формил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир (0.094 г, 0.27 ммоль), (1К,28)-(-)-норэфедрин (0.054 г, 0.35 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0.113 г, 0.53 ммоль) объединяют в дихлорэтане (1 мл). Добавляют уксусную кислоту (1 капля) и реакцию перемешивают при комнатной температуре 40 мин. Аналитическая ТЬС показала наличие только исходного материала, поэтому реакцию нагревают до 50°С и перемешивают в течение ночи. Аналитическая ЬСМ8 показала, что немного исходного материала все еще присутствовало, поэтому дополнительное количество (1К,28)-(-)-норэфедрина (0.057 г, 0.38 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0.115 г, 0.53 ммоль) добавляют и реакцию перемешивают 3.5 ч при 50°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют СН2С12 и насыщенным водным раствором NаНСОз и водный слой экстрагируют дважды СН2С12. Объединенные органические слои сушат над Мд§О4, фильтруют, концентрируют и остаток очи- 107 018901 щают хроматографией на силикагеле (0-100% Е!ОАс в гексане), что дает указанное в названии соединение.
Стадия 2. {2'-[((18,2К)-2-Гидрокси-1-метил-2-фенилэтиламино)метил]-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3 -ил}уксусная кислота.
{2'-[((18,2К)-2-Гидрокси-1-метил-2-фенилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты метиловый эфир (0.021 г, 0.04 ммоль) в МеОН (0.33 мл) и ТГФ (0.4 мл) обрабатывают 1Ν водным раствором №1ОН (0,1 мл) и перемешивают при комнатной температуре 4 ч. Аналитическая ЬСМ8 показала, что немного исходного материала все еще присутствовало, поэтому вводят дополнительное количество 1Ν водного раствора №1ОН (0,05 мл) и реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Аналитическая ЬСМ8 показала, что исходный материал все еще присутствует, поэтому вводят дополнительное количество 1Ν водного раствора №1ОН (0.1 мл) и реакцию перемешивают 4 ч. После обработки с помощью СН2С12 и 1Ν водного раствора НС1 объединенные органические слои сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют, что дает указанное в названии соединение.
Пример 66. Получение [6-метокси-2'-(фенэтиламинометил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-103)
Стадия 1. [6-Метокси-2'-(фенэтиламинометил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты метиловый эфир.
К раствору (2'-формил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловому эфиру (0.277 г, 0.79 ммоль) и 2-фенилэтиламину (0.15 мл, 1.18 ммоль) в СН2С12 (4 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0.251 г, 1.18 ммоль) и реакцию перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Аналитической ЬСМ8 определено, что немного исходного материала все еще присутствовало, поэтому вводят дополнительное количество 2-фенилэтиламина (0.15 мл, 1.18 ммоль) вместе с уксусной кислотой (1 капля) и реакцию перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Аналитическая ЬСМ8 показала, что исходный материал все еще присутствует, поэтому вводят дополнительное количество триацетоксиборгидрида натрия (0.260 г, 1.23 ммоль) и реакцию перемешивают 2.5 ч. Еще вводят дополнительное количество триацетоксиборгидрида натрия (0.500 г, 2.36 ммоль) и реакцию перемешивают 1.5 ч до тех пор, пока исходный материал перестанет обнаруживаться аналитической ЬСМ8. Смесь обрабатывают и остаток очищают хроматографией на силикагеле (0-100% Е!ОАс в гексане), что дает указанное в названии соединение.
Стадия 2. [6-Метокси-2'-(фенэтиламинометил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 65, стадия 2, используя следующий исходный материал: [6-метокси-2'-(фенэтиламинометил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты метиловый эфир.
- 108 018901
Пример 67. Получение (2'-{[ацетил-((18,2В)-2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)амино]метил}-6метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-104)
Стадия 1. (2'-{[Ацетил-((18,2В)-2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)амино]метил}-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: {2'-[(( 18,2В)-2-гидрокси-1 -метил-2-фенилэтиламино)метил] -6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 ил}уксусной кислоты метиловый эфир и ацетилхлорид.
Стадия 2. (2'-{[Ацетил-((18,2В)-2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)амино]метил}-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 3, стадия 3, используя следующий исходный материал: (2'-{[ацетил-((18,2В)-2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)амино]метил}-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 516.
Пример 68. Получение (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-105)
Стадия 1. (2'-Этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 1, стадия 7, используя следующий исходный материал: (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Пример 69. Получение 2-{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}2-метилпропионовой кислоты (соединение 1-115)
Стадия 1. 2-(3-Бром-4-метоксифенил)-2-метилпропионитрил.
К 3-бром-4-метоксифенилацетонитрилу (1.013 г, 4.48 ммоль) и иодметану (0.62 мл, 9.85 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при -78°С добавляют бис-(триметилсилил)амид натрия (1 М в тетрагидрофуране; 9.9 мл, 9.9 ммоль) и реакцию перемешивают при -78°С 20 мин. Смесь распределяют между ЕЮАс и 1Ν водным раствором НС1 и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои сушат над №-ь8О+ фильтруют и концентрируют, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 2. 2-(3-Бром-4-метоксифенил)-2-метилпропионовой кислоты этиловый эфир.
2-(3-Бром-4-метоксифенил)-2-метилпропионитрил (1.166 г, 4.48 ммоль) обрабатывают гидроксидом калия (2.1 г, 35.8 ммоль) в 1-ВиОН (10 мл) и реакцию перемешивают при 85°С в течение ночи. Аналитической ЬСМ8 определено, что исходного материала не осталось, поэтому смесь обрабатывают ЕЮАс и 1Ν водным раствором НС1, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в ЕЮН с нагреванием и затем добавляют тионилхлорид (0.65 мл, 8.96 ммоль), реакцию перемешивают 1 ч. Аналитической ЬСМ8 определено, что реакция не прошла, поэтому вводят дополнительное количество тионилхлорида и реакцию перемешивают еще 4 ч. Серную кислоту (5 капель) добавляют и реакцию пере- 109 018901 мешивают при кипячении, однако аналитической ЬСМ8 определено, что реакция не прошла. Смесь нейтрализуют 1Ν водным раствором ΝαΟΗ и экстрагируют СН2С12, органические слои объединяют и концентрируют. Остаток растворяют в этиленгликоле (10 мл) и обрабатывают гидроксидом калия (2.26 г, 40.2 ммоль) и Н2О (1 мл), чтобы обеспечить полный гидролиз до кислоты. Реакцию перемешивают в течение ночи при 150°С, затем охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают ЕЮАс и 1Ν водным раствором НС1. Органический слой сушат над Να28Ο4, декантируют, концентрируют, остаток растворяют в ЕЮН (10 мл) и обрабатывают тионилхлоридом (0.65 мл, 8.96 ммоль). Аналитической ЬСМ8 определено, что реакция не прошла спустя 20 мин, поэтому добавляют серную кислоту и реакцию перемешивают при 80°С в течение 4 дней. Смесь распределяют между СН2С12 и насыщенным водным раствором NаΗСΟз и водный слой экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои сушат над Να280.1, декантируют, концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле (0-100% ЕЮАс в гексане),
Стадия 3. 2-(4,4,5,5-Тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5-трифторметилбензальдегид.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 2, используя следующие исходные материалы: 2-бром-5-трифторметилбензальдегид и бис-(пинаколото)диборан.
О
Стадия 4. 2-(2'-Формил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-2-метилпропионовой кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: 2-(3-бром-4-метоксифенил)-2-метилпропионовой кислоты этиловый эфир и 2-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5-трифторметилбензальдегид.
Стадия 5. 2-(2'-Этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-2-метилпропионовой кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 5, используя следующие исходные материалы: 2-(2'-формил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-2-метилпропионовой кислоты этиловый эфир и этиламин (2 М в тетрагидрофуране).
Стадия 6. 2-{2'-[(Ацетилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}-2метилпропионовой кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: 2-(2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-2-метилпропионовой кислоты этиловый эфир и ацетилхлорид.
Стадия 7. 2-{2'-[(Ацетилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}-2-метил пропионовая кислота.
К 2-{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}-2-метилпропионовой
- 110 018901 кислоты этиловому эфиру (0.290 г, 0.63 ммоль) в тетрагидрофуране (2.6 мл) и ЕЮН (2 мл) добавляют 1Ν водный раствор №ЮН (1.9 мл) и реакцию перемешивают при 50°С в течение ночи. Аналитической ЬСМ8 определено, что исходный материал все еще присутствовал, поэтому вводят дополнительное количество 1Ν водного раствора №ЮН (1 мл) и реакцию перемешивают при 70°С 2 ч. Дополнительное количество 1Ν водного раствора №ЮН (1 мл) добавляют и реакцию перемешивают еще 6 ч. Смесь обрабатывают СН2С12 и 1Ν водным раствором НС1, органический слой сушат над №28О4, декантируют и концентрируют. Остаток очищают с помощью препаративной ЭТЬС, что дает указанное в названии соеди нение.
(М+Н)+ 438.
Пример 70. Получение 2-{2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил}-2-метилпропионовой кислоты (соединение 1-116)
Стадия 1. 2-{2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}2-метилпропионовой кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: 2-(2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-2-метилпропионовой кислоты этиловый эфир и бензилхлорформиат.
Стадия 2. 2-{2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 -ил}2-метилпропионовая кислота.
Получен по методике, описанной в примере 69, стадия 7, используя следующий исходный материал: 2-{2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}-2метилпропионовой кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 530.
Пример 71. Получение {6-метокси-2'-[(2,2,2-трифторэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты (соединение 1-133)
ΗΝ^ΟΓ3
Стадия 1. {6-Метокси-2'-[(2,2,2-трифторэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 4, стадия 1, используя следующие исходные материалы: (2'-формил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и 2,2,2трифторэтиламин гидрохлорид.
- 111 018901
Стадия 2. {6-Метокси-2'-[(2,2,2-трифторэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 3, стадия 3, используя следующий исходный материал: {6-метокси-2'-[(2,2,2-трифторэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
Пример 72. Получение (2'-циклопропиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты (соединение 1-134)
{2'-[(Бензилоксикарбонилциклопропиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусную кислоту (0.054 г, 0.10 ммоль) и 10% палладий на угле (17.5 г) объединяют в МеОН (2 мл) и перемешивают под током Н2 из баллона при комнатной температуре 1 ч. Смесь фильтруют и концентри руют, что дает указанное в названии соединение.
Пример 73. Получение (2'-аминометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-141)
Вг
Стадия 1. (2'-Бромметил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
К (2'-гидроксиметил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловому эфиру (1.855 г, 5.23 ммоль) в ОМЕ (19 мл) добавляют трибромид фосфора (0.74 мл, 7.85 ммоль) и реакцию перемешивают при комнатной температуре 1.5 ч. Смесь охлаждают до 0°С, насыщенным водным раствором №1НСОз и добавляют ЕЮАс. Водный слой экстрагируют ЕЮАс. объединенные органические слои сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (0-100% ЕЮАс в гексане), что дает указанное в названии соединение.
Ν3
Стадия 2. (2'-Азидометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
К (2'-бромметил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловому эфиру (0.867 г, 2.08 ммоль) в диметилсульфоксиде (9 мл) добавляют азид натрия (0.175 г, 2.49 ммоль) и реакцию перемешивают при 60°С 4 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют ЕЮАс и Н2О. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические слои промывают Н2О, затем рассолом и сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют, что дает указанное в названии соединение.
ΝΗ;
Стадия 3. (2'-Аминометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
(2'-Азидометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир (0.784 г, 2.07 ммоль) и 10% палладий на угле (440 г) объединяют в МеОН (8 мл) и перемешивают под током Н2 из баллона при комнатной температуре 1 ч. Смесь фильтруют и концентрируют, остаток очищают с помощью препаративной НРЬС. Нужные фракции объединяют, концентрируют и выделенное вещество разбавляют ЕЮАс и нейтрализуют насыщенным водным раствором NаНСО3. Органический слой промывают рассолом, сушат над №28О4, декантируют и концентрируют, что дает указанное в названии со единение.
- 112 018901
Стадия 4. (2'-Аминометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота.
(2'-Аминометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир (0,058 г, 0,17 ммоль) в тетрагидрофуране (0,59 мл) и МеОН (0,47 мл) обрабатывают 1Ν водным раствором №1ОН (0,17 мл, 0,17 ммоль) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Аналитической ЬСМ8 определено, что исходный материал все еще присутствовал, поэтому реакцию перемешивают при 50°С 4,5 ч. Аналитическая ЬСМ8 показала, что изменений не наблюдалось, поэтому дополнительное количество 1Ν водного раствора №ЮН (0,20 мл, 0,20 ммоль) добавляют и реакцию перемешивают при 50°С в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры и подкисляют 1Ν водным раствором НС1. Водный слой экстрагируют СН2С12, затем разбавляют рассолом и экстрагируют дважды ЕЮАс. Объединенные органические слои сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют, что дает ука занное в названии соединение.
Пример 74. Получение [2'-(бензилоксикарбониламинометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил]уксусной кислоты (соединение 1-142)
Стадия 1. [2'-(Бензилоксикарбониламинометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-аминометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и бензилхлорформиат.
Стадия 2. [2'-(Бензилоксикарбониламинометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 -ил]уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 3, стадия 3, используя следующий исходный материал: [2'-(бензилоксикарбониламинометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты метиловый эфир.
Пример 75. Получение {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты (соединение 1-143)
Стадия 1. (3-Бром-фенил)уксусной кислоты метиловый эфир.
К 3-бромфенилуксусной кислоте (5,03 г, 23,4 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляют тионилхлорид (3,4 мл, 46,8 ммоль) и реакцию перемешивают при 65°С 5 ч. Смесь концентрируют и остаток распределяют между СН2С12 и насыщенным водным раствором NаНСОз. Смесь подщелачивают 1Ν водным раствором №ЮН и водный слой экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои промывают Н2О, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют, что дает указанное в названии соединение.
- 113 018901
Стадия 2. [3-(4,4,5,5-Тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 2, используя следующие исходные материалы: (3-бром-фенил)уксусной кислоты метиловый эфир и бис-(пинаколото)диборан.
Стадия 3. (2'-Формил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: [3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]уксусной кислоты метиловый эфир и 2бром-5 -(трифторметил)бензальдегид.
Стадия 4. (2'-Этиламинометил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 5, используя следующие исходные материалы: (2'-формил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и этиламин (2 М в тетрагидрофуране).
Стадия 5. {2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и бензилхлорформиат.
Стадия 6. {2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 3, стадия 3, используя следующий исходный материал: {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 472.
- 114 018901
Пример 76. Получение {2'-[1-этил-3-(4-гидроксибензил)уреидометил]-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-252)
он
Стадия 1. {2'-[1 -Этил-3 -(4-гидроксибензил)уреидометил] -6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
К (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловому эфиру (0.59 г, 1.49 ммоль) и диизопропилэтиламину (0.65 мл,3.73 ммоль) в СН2С12 (6 мл) при 0°С добавляют фосген (20% в толуоле; 1.2 мл, 2.24 ммоль) и реакцию перемешивают 1 ч. Затем добавляют 4гидроксибензиламин (0.278 г, 2.24 ммоль) и триэтиламин (1 мл, 7.47 ммоль) и реакцию перемешивают 2 ч. Аналитической ЬСМ8 определено, что исходный материал все еще присутствовал, поэтому вводят дополнительное количество 4-гидроксибензиламина (0.184 г, 1.49 ммоль) и реакцию перемешивают еще 30 мин. Смесь распределяют между СН2С12 и Н2О и органический слой сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (0-100% Е!ОАс в гексане), что дает указанное в названии соединение.
Стадия 2. {2'-[1-Этил-3-(4-гидроксибензил)уреидометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусная кислота.
{2'-[1-Этил-3-(4-гидроксибензил)уреидометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир (0.535 г, 0.98 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и Е!ОН (4 мл) обрабатывают 1Ν водным раствором №1ОН (3 мл) и реакцию перемешивают 2.5 ч. Аналитической ЬСМ8 определено, что исходный материал все еще присутствовал, поэтому дополнительное количество 1Ν водного раствора №1ОН добавляют и реакцию нагревают с помощью тепловой пушки. Поскольку исходный материал не обнаруживается аналитической ЬСМ8, смесь обрабатывают СН2С12 и 1Ν водным раствором НС1, органический слой сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют, что дает указанное в названии соединение.
(М+Н)+ 517.
Пример 77. Получение {2'-[1-этил-3-(2-гидроксибензил)уреидометил]-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-253)
Стадия 1. {2'-[1 -Этил-3 -(2-гидроксибензил)уреидометил] -6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 76, стадия 1, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и 2гидроксибензиламин.
- 115 018901
Стадия 2. {2'-[1-Этил-3-(2-гидроксибензил)уреидометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты.
Получен по методике, описанной в примере 76, стадия 2, используя следующий исходный материал: {2'-[1-этил-3-(2-гидроксибензил)уреидометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 517.
Пример 78. Получение {2'-[1-этил-3-(3-гидроксибензил)уреидометил]-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-257)
Стадия 1. {2'-[1-Этил-3-(3-гидроксибензил)уреидометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 76, стадия 1, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и 3(аминометил)фенол.
Стадия 2. {2'-[1-Этил-3-(3-гидроксибензил)уреидометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 76, стадия 2, используя следующий исходный материал: {2'-[1 -этил-3 -(3 -гидроксибензил)уреидометил] -6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 -ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 517.
Пример 79. Получение (2'-{[этил(2-феноксипропионил)амино]метил}-6-метокси-4трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-45)
- 116 018901
Стадия 1. (2'-{ [Этил(2-феноксипропионил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и 2-феноксипропионилхлорид.
Стадия 2. (2'-{ [Этил(2-феноксипропионил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: (2'-{[этил(2-феноксипропионил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 516.
Пример 80. Получение {2'-[3-(2-бромфенил)-1-этилуреидометил]-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-47)
Стадия 1. {2'-[3 -(2-Бромфенил)-1 -этилуреидометил] -6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 41, стадия 5, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и 2-бромфенилизоцианат.
Стадия 2. {2'-[3 -(2-Бромфенил)-1 -этилуреидометил] -6 -метокси-4 '-трифторметилбифенил-3 ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: {2'-[3-(2-бромфенил)-1-этилуреидометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 566.
- 117 018901
Пример 81. Получение (2'-{[этил(2-феноксиацетил)амино]метил}-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-48)
Стадия 1. (2'-{[Этил(2-феноксиацетил)амино]метил}-6-метокси-4-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и феноксиацетил хлорид.
Стадия 2. (2'-{ [Этил(2-феноксиацетил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 ил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходной материал: (2'-{[этил(2-феноксиацетил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 502.
Пример 82. Получение {2'-[(бензоилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты (соединение 1-80)
Стадия 1. {2'-[(Бензоилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и бензоилхлорид.
Стадия 2. {2'-[(Бензоилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: {2'-[(бензоилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты этило
- 118 018901 вый эфир.
Пример 83. Получение (2'-{[(2-бензилоксиацетил)этиламино]метил}-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-92)
Стадия 1. (2'-{ [(2-бензилоксиацетил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и бензилоксиацетил хлорид.
Стадия 2. (2'-{ [(2-Бензилоксиацетил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: (2'-{[(2-бензилоксиацетил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Пример 84. Получение [2'-({[2-(4-хлорфенокси)ацетил]этиламино}метил)-6-метокси-4трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-93)
Стадия 1. [2'-({[2-(4-Хлорфенокси)ацетил]этиламино}метил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил]уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и 4-хлорфеноксиацетил хлорид.
- 119 018901
Стадия 2. [2'-({[2-(4-Хлорфенокси)ацетил]этиламино}метил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил]уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: [2'-({[2-(4-хлорфенокси)ацетил]этиламино}метил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты метиловый эфир.
Пример 85. Получение (2'-{[этил(пирролидин-1-карбонил)амино]метил}-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-97)
Стадия 1. (2'-{[Этил(пирролидин-1-карбонил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
К раствору (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловому эфиру (0.207 г, 0.54 ммоль) и диизопропилэтиламину (0.38 мл, 2.16 ммоль) в СН2С12 (2 мл) при 0°С добавляют фосген (20% в толуоле; 0.43 мл, 0.81 ммоль) и реакцию перемешивают 2 ч. Добавляют пирролидин (0.13 мл, 1.62 ммоль) и реакцию перемешивают при 0°С 30 мин. Смесь концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле (20-40% ЕЮЛс в гексане), что дает указанное в названии соединение.
Стадия 2. (2'-{[Этил(пирролидин-1-карбонил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: (2'-{ [этил(пирролидин-1 -карбонил)амино]метил} -6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 -ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Пример 86. Получение [2'-({[2-(4-хлорфенокси)-2-метилпропионил]этиламино}метил)-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-118)
С1
Стадия 1. 2-(4-Хлорфенокси)-2-метилпропионовая кислота.
Раствор 2-(4-хлорфенокси)изомасляной кислоты этилового эфира (1.0 г, 4.12 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) обрабатывают 1Ν водным раствором ЫОН (10 мл) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь подкисляют 1Ν водным раствором НС1 до рН 3-4 и экстрагируют трижды ЕЮЛс. Объединенные органические слои сушат и концентрируют, что дает указанное в названии соединение.
С1
Стадия 2. 2-(4-Хлорфенокси)-2-метилпропионилхлорид.
2-(4-Хлорфенокси)-2-метилпропионовую кислоту (0.124 г, 0.58 ммоль) и триэтиламин (0.09 мл, 0.62 ммоль) объединяют в СН2С12 (2 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют оксалилхлорид (0.05 мл,
- 120 018901
0.62 ммоль), затем диметилформамид (3 капли), смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают 2 ч, что дает указанное в названии соединение, которое непосредственно используют на следующей стадии.
С1
Стадия 3. [2'-({ [2-(4-Хлорфенокси)-2-метилпропионил]этиламино}метил)-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты метиловый эфир.
К раствору 2-(4-хлорфенокси)-2-метилпропионилхлорида (0.58 ммоль) в СН2С12 добавляют (2'этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир (0.200 г, 0.52 ммоль) в триэтиламине (0.17 мл, 1.23 ммоль) и реакцию перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Смесь концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (10-30% ЕЮАс в гексане), что дает указанное в названии соединение.
Стадия 4. [2'-({ [2-(4-Хлорфенокси)-2-метилпропионил]этиламино}метил)-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3 -ил]уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: [2'-({[2-(4-хлорфенокси)-2-метилпропионил]этиламино}метил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил3-ил]уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 565.
Пример 87. Получение (2'-{[(2-бензолсульфинилацетил)этиламино]метил}-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-119)
Стадия 1. (2'-{[(2-Бензолсульфинилацетил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил3-ил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 35, стадия 1, используя следующий исходной материал: (2'-{[этил(2-фенилсульфанилацетил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота.
(М+Н)+ 534.
- 121 018901
Пример 88. Получение [2'-(1-этил-3-фенилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил]уксусной кислоты (соединение 1-121)
К раствору {2'-[3-(2 -бромфенил)-1 -этилуреидометил] -6 -метокси-4 '-трифторметилбифенил-3 ил}уксусной кислоты (0.072 г, 0.13 ммоль) в Е1ОН добавляют 10% палладий на угле (0.020 г) и реакцию перемешивают под током Н2 с использованием аппарата Парра в течение ночи. Смесь фильтруют через подушку из целита, концентрируют, остаток подкисляют 1Ν водным раствором НС1 и экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои сушат, концентрируют и сырой материал очищают хроматографией на силикагеле (20-60% ЕЮАс в гексане), что дает указанное в названии соединение.
(М+Н)+ 487.
Пример 89. Получение [2'-({[1-(2,4-дихлорфенил)циклопропанкарбонил]этиламино}метил)-6метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-131)
Стадия 1. 1-(2,4-Дихлорфенил)циклопропанкарбонилхлорид.
1-(2,4-Дихлорофенил)циклопропанкарбоновую кислоту (0.086 г, 0.37 ммоль) и триэтиламин (0.08 мл, 0.56 ммоль) объединяют в СН2С12 (2 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют оксалилхлорид (0.05 мл, 0.56 ммоль), затем диметилформамид (3 капли) и реакцию перемешивают 20 мин при 0°С, затем нагревают до комнатной температуры, что дает указанное в названии соединение, которое непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия 2. [2'-({[1-(2,4-Дихлорфенил)циклопропанкарбонил]этиламино}метил)-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
К раствору 1-(2,4-дихлорфенил)циклопропанкарбонилхлорида (0.37 ммоль) в СН2С12 добавляют триэтиламин (0.16 мл, 1.12 ммоль) и смесь перемешивают 10 мин. Затем добавляют (2'-этиламинометил6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир (0.146 г, 0.37 ммоль) в СН2С12 и реакцию перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Дополнительное количество триэтиламина (0.1 мл, 0.72 ммоль) добавляют и реакцию перемешивают еще 30 мин. Аналитической ЬСМ8 определено, что исходный материал все еще присутствовал, поэтому еще одну порцию триэтиламина (0.1 мл, 0.72 ммоль) добавляют и реакцию перемешивают 1 ч и затем обрабатывают СН2С12 и Н2О. Объединенные органические слои сушат и концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле (10-40% ЕЮАс в гексане), что дает указанное в названии соединение.
Стадия 3. [2'-({[1-(2,4-Дихлорфенил)циклопропанкарбонил]этиламино}метил)-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: [2'-({[1-(2,4-дихлорфенил)циклопропанкарбонил]этиламино}метил)-6-метокси-4'-трифторметил
- 122 018901 бифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 580.
Пример 90. Получение [2'-(1-этил-3-пиридин-2-ил-метилуреидометил)-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-139)
Стадия 1. [2'-(1-Этил-3-пиридин-2-ил-метилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
(2'-Этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир (0.203 г, 0.51 ммоль) и диизопропилэтиламин (0.22 мл, 1.28 ммоль) объединяют в СН2С12 (2 мл) и охлаждают до 0°С. Фосген (20% в толуоле; 0.41 мл, 0.77 ммоль) добавляют и реакцию перемешивают 2.5 ч. После нагревания до комнатной температуры добавляют 2-(аминометил)пиридин (0.08 мл, 0.77 моль), затем триэтиламин (0.14 мл, 1.02 ммоль) и реакцию перемешивают 30 мин. Аналитической ЬСМ8 определено, что немного исходного материала все еще присутствовало, поэтому дополнительное количество триэтиламина (0.07 мл, 0.51 ммоль) добавляют и реакцию перемешивают 45 мин. Смесь разбавляют СН2С12 и Н2О и водный слой экстрагируют дважды СН2С12. Объединенные органические слои сушат и концентрируют, остаток очищают хроматографией на силикагеле (40-100% ЕЮАс в гексане), что дает указанное в названии соединение.
Стадия 2. [2'-(1-Этил-3-пиридин-2-ил-метилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил]уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: [2'-(1-этил-3-пиридин-2-ил-метилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-2-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 524.
Пример 91.
Получение трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-140) {2'-[3-(4-хлорбензил)-1-этилуреидометил]-6-метокси-4'-
Стадия 1. {2'-[3-(4 -Хлорбензил) -1 -этилуреидометил] -6 -метокси-4 '-трифторметилбифенил-3 ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
К (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловому эфиру (0.196 г, 0.50 ммоль) в СН2С12 (2 мл) при 0°С добавляют диизопропилэтиламин (0.21 мл, 1.24 ммоль), затем фосген (20% в толуоле, 0.39 мл, 0.75 ммоль) и смесь перемешивают 3 ч. Добавляют 4хлорбензиламин (0.09 мл, 0.75 ммоль), затем триэтиламин (0.14 мл, 1.0 ммоль) и реакцию перемешивают при комнатной температуре 20 мин. Дополнительное количество триэтиламина (0.07 мл, 0.5 ммоль) добавляют и реакцию перемешивают 1 ч и затем обрабатывают СН2С12 и Н2О. Органический слой сушат и
- 123 018901 концентрируют, остаток очищают хроматографией на силикагеле (0-50% ЕЮАс в гексане), что дает указанное в названии соединение.
α
Стадия 2. {2'-[3-(4 -Хлорбензил) -1 -этилуреидометил] -6 -метокси-4 '-трифторметилбифенил-3 ил}уксусная кислота.
К {2'-[3-(4-хлорбензил)-1-этилуреидометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловому эфиру (0.196 г, 0.35 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) и МеОН (2 мл) добавляют 1Ν водный раствор ЬЮН (2 мл), реакцию перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Смесь подкисляют 1Ν водным раствором НС1 и экстрагируют трижды ЕЮАс, объединенные органические слои сушат и концентрируют. Остаток очищают с помощью препаративной НГЬС, что дает указанное в названии со единение.
(М+Н)+ 535.
Пример 92. Получение (2'-{[этил(2-пиразол-1-ил-ацетил)амино]метил}-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-148)
Стадия 1. (2'-{[Этил(2-пиразол-1-ил-ацетил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 37, стадия 2, используя следующие исходные материалы: (2'-{[(2-хлорацетил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и пиразол.
Стадия 2. (2'-{[Этил(2-пиразол-1-ил-ацетил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: (2'-{[этил(2-пиразол-1-ил-ацетил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 476.
Пример 93. Получение (2'-{[этил(2-[1,2,4]триазол-1-ил-ацетил)амино]метил}-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-150)
- 124 018901
Стадия 1. (2'-{[Этил(2-[1,2,4]триазол-1-ил-ацетил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
К раствору 1,2,4-триазола (0.042 г, 0.61 ммоль) в диметилформамиде при 0°С добавляют гидрид натрия (60% в минеральном масле; 0.044 г, 1.1 ммоль) и смесь перемешивают 30 мин. Добавляют (2'-{[(2хлорацетил)этиламино] метил} -6-метокси-4 '-трифторметилбифенил-3 -ил]уксусной кислоты этиловый эфир (0.55 ммоль) в диметилформамиде, затем тетрабутиламмония иодид (0.1022 г, 0.06 ммоль), реакцию нагревают до комнатной температуры и перемешивают 1.5 ч. Смесь разбавляют ЕЮАс и Н2О, водный слой экстрагируют дважды ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают трижды Н2О, затем сушат, концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле (40-90% ЕЮАс в гексане), что
Стадия 2. (2'-{ [Этил(2-[1,2,4]триазол-1-ил-ацетил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: (2'-{[этил(2-[1,2,4]триазол-1-ил-ацетил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 477.
Пример 94. Получение (2'-{[этил(2-пирролидин-1-ил-ацетил)амино]метил}-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-151)
Стадия 1. (2'-{[Этил(2-пирролидин-1-ил-ацетил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
(2'-{[(2-Хлорацетил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир (0.55 ммоль), пирролидин (0.05 мл, 0.61 ммоль), карбонат калия (0.152 г, 1.1 ммоль) и иодид натрия (0.082 г, 0.55 ммоль) объединяют в МеСN (3 мл), реакцию перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Аналитической ЬСМ8 определено, что немного исходного материала все еще присутствовало, поэтому дополнительное количество карбоната калия (0.053 г, 0.39 ммоль) добавляют и реакцию перемешивают 45 мин. Смесь разбавляют ЕЮАс и Н2О и водный слой экстрагируют дважды ЕЮАс. Объединенные органические слои сушат и концентрируют, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 2. (2'-{[Этил(2-пирролидин-1-ил-ацетил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил3-ил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: (2'-{[этил(2-пирролидин-1-ил-ацетил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 479.
- 125 018901
Пример 95. Получение {2'-[3-(3,4-дихлорбензил)-1-этилуреидометил]-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-152)
Стадия 1. {2'-[3-(3,4-Дихлорбензил)-1 -этилуреидометил] -6 -метокси-4 '-трифторметилбифенил-3 ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
(2'-Этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир (0.170 г, 0.42 ммоль) и триэтиламин (0.12 мл, 0.86 ммоль) объединяют в СН2С12 (2 мл). Добавляют 3,4дихлоробензилизоцианат (0.08 мл, 0.52 ммоль) и реакцию перемешивают при комнатной температуре 15 мин. После концентрирования сырой материал очищают хроматографией на силикагеле (20-50% Е10Ас в гексане), что дает указанное в названии соединение.
С1
Стадия 2. {2'-[3-(3,4-Дихлорбензил)-1 -этилуреидометил] -6 -метокси-4 '-трифторметилбифенил-3 ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 91, стадия 2, используя следующий исходный материал: {2'-[3-(3,4-дихлорбензил)-1-этилуреидометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 569.
Пример 96. Получение {2'-[3-(3,5-дихлорбензил)-1-этилуреидометил]-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-165)
Стадия 1. {2'-[3 -(3,5-Дихлорбензил)-1 -этилуреидометил] -6 -метокси-4 '-трифторметилбифенил-3 ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
К раствору (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловому эфиру (0.170 г, 0.43 ммоль) в СН2С12 (2 мл) при 0°С добавляют диизопропилэтиламин (0.19 мл, 1.08 ммоль), затем фосген (20% в толуоле; 0.34 мл, 0.64 ммоль) и смесь перемешивают 1.5 ч. Добавляют 3,5дихлорбензиламин (0.091 г, 0.52 ммоль), затем триэтиламин (0.12 мл, 0.86 ммоль) и реакцию нагревают до комнатной температуры и перемешивают 45 мин. Аналитической ЬСМ8 определено, что немного исходного материала все еще присутствовало, поэтому вводят дополнительное количество триэтиламина (0.12 мл, 0.86 ммоль) и реакцию перемешивают 1.5 ч. Аналитическая ЬСМ8 показала, что исходный материал все еще присутствует, поэтому еще одну порцию триэтиламина (0.25 мл, 17.9 ммоль) добавляют и реакцию перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь обрабатывают СН2С12 и Н2О и водный слой экстрагируют дважды СН2С12. Объединенные органические слои сушат, концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле (0-50% ЕЮАс в гексане), что дает указанное в названии
- 126 018901 соединение.
Стадия 2. {2'-[3 -(3,5-Дихлорбензил)-1 -этилуреидометил] -6 -метокси-4 '-трифторметилбифенил-3 ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 91, стадия 2, используя следующий исходный материал: {2'-[3-(3,5 -дихлорбензил) -1 -этилуреидометил] -6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 -ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 570.
Пример 97. Получение {2'-[1-этил-3-(4-фторбензил)уреидометил]-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-176)
Стадия 1. (2'-[1-Этил-3-(4-фторбензил)уреидометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 96, стадия 1, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и 4фторбензиламин.
Стадия 2. {2'-[1-Этил-3-(4-фторбензил)уреидометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 91, стадия 2, используя следующий исходный материал: {2'-[1 -этил-3 -(4-фторбензил)уреидометил] -6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 -ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 519.
- 127 018901
Пример 98. Получение {2'-[3-(3-хлорбензил)-1-этилуреидометил]-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-177)
Стадия 1. {2'-[3-(3 -Хлорбензил) -1 -этилуреидометил] -6 -метокси-4 '-трифторметилбифенил-3 ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 96, стадия 1, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и 3хлорбензиламин.
Стадия 2. {2'-[3-(3 -Хлорбензил) -1 -этилуреидометил] -6 -метокси-4 '-трифторметилбифенил-3 ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 91, стадия 2, используя следующий исходный материал: {2'-[3-(3-хлорбензил)-1-этилуреидометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 535.
Пример 99. Получение {2'-[3-(3,5-дифторбензил)-1-этилуреидометил]-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-178)
Стадия 1. {2'-[3-(3,5 -Дифторбензил)-1 -этилуреидометил] -6 -метокси-4 '-трифторметилбифенил-3 ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 96, стадия 1, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и 3,5 -дифторбензиламин.
Е3С‘
- 128 018901
Стадия 2. {2'-[3-(3,5 -Дифторбензил)-1 -этилуреидометил] -6 -метокси-4 '-трифторметилбифенил-3 ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 91, стадия 2, используя следующий исходный материал: {2'-[3-(3,5-дифторбензил)-1-этилуреидометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 537.
Пример 100. Получение (2'-{3-[(К)-1-(4-хлорфенил)этил]-1-этилуреидометил}-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-179)
Стадия 1. (2'-{ 3 -[(К)-1 -(4-Хлорфенил)этил] -1 -этилуреидометил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 96, стадия 1, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и (К)-(+)-1-(4-хлорфенил)этиламин.
С1
Стадия 2. (2'-{ 3-[(К)-1 -(4-Хлорфенил)этил] -1 -этилуреидометил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 91, стадия 2, используя следующий исходный материал: (2'-{ 3- [(К) -1 -(4-хлорфенил)этил] -1 -этилуреидометил} -6 -метокси-4 '-трифторметилбифенил-3 ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 549.
Пример 101. Получение (2'-{3-[(8)-1-(4-хлорфенил)этил]-1-этилуреидометил}-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-180)
С1
Стадия 1. (2'-{3-[(8)-1 -(4-Хлорфенил)этил] -1 -этилуреидометил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 96, стадия 1, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и (8)-4-хлор-а-метилбензиламин.
- 129 018901
Стадия 2. (2'-{3-[(8)-1 -(4-Хлорфенил)этил] -1 -этилуреидометил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 91, стадия 2, используя следующий исходный материал: (2'-(3-[(8)-1 -(4-хлорфенил)этил] -1 -этилуреидометил} -6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 549.
Пример 102. Получение [2'-(1,3-диэтилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил]уксусной кислоты (соединение 1-181)
Стадия 1. [2'-(1,3-Диэтилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 96, стадия 1, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и этиламин (2 М в тетрагидрофуране).
Стадия 2. [2'-(1,3-Диэтилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 91, стадия 2, используя следующий исходный материал: [2'-(1,3-диэтилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 439.
Пример
103. Получение трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-182) [2'-(3-циклопропил-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'-
Стадия 1. [2'-(3 -Циклопропил-1 -этилуреидометил)-6 -метокси-4 '-трифторметилбифенил-3 ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 96, стадия 1, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и циклопропиламин.
- 130 018901
Стадия 2. [2'-(3 -Циклопропил-1 -этилуреидометил)-6 -метокси-4 '-трифторметилбифенил-5 ил]уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 91, стадия 2, используя следующий исходный материал: [2'-(3-циклопропил-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 451.
Пример 104. Получение [2'-(1-этил-3-пиридин-3-ил-метилуреидометил)-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-198)
Стадия 1. [2'-(1-Этил-3-пиридин-3-ил-метилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 96, стадия 1, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислота этиловый эфир и 3(аминометил)пиридин.
Стадия 2. [2'-(1 -Этил-3 -пиридин-3 -ил-метилуреидометил)-6 -метокси-4 '-трифторметилбифенил-3 ил]уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 91, стадия 2, используя следующий исходный материал: [2'-( 1 -этил-3 -пиридин-3 -ил-метилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 -ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 502.
Пример 105. Получение [2'-(1-этил-3-пиридин-4-ил-метилуреидометил)-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-199)
Стадия 1. [2'-(1-Этил-3-пиридин-4-ил-метилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 96, стадия 1, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и 4- 131 018901 (аминометил)пиридин.
Стадия 2. [2'-(1-Этил-3-пиридин-4-ил-метилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил]уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 91, стадия 2, используя следующий исходный материал: [2'-(1-этил-3-пиридин-4-ил-метилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 502.
Пример 106. Получение {2'-[3-(6-хлорпиридин-3-ил-метил)-1-этилуреидометил]-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-200)
С1
Стадия 1. {2'-[3-(6-Хлорпиридин-3-ил-метил)-1-этилуреидометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 96, стадия 1, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и 5аминометил-2-хлорпиридин.
С1
Стадия 2. {2'-[3-(6-Хлорпиридин-3-ил-метил)-1-этилуреидометил]-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3 -ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 91, стадия 2, используя следующий исходный материал: {2'-[3 -(6-хлорпиридин-3 -ил-метил)-1 -этилуреидометил] -6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 536.
- 132 018901
Пример 107. Получение {2'-[(циклобутанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-206)
<5
Стадия 1. {2 '-[(Циклобутанкарбонилэтиламино)метил] -6 -метокси-4 '-трифторметилбифенил-3 ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и циклобутанкарбонил хлорид.
Стадия 2. {2'-[(Циклобутанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 91, стадия 2, используя следующий исходный материал: {2'-[(циклобутанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 450.
Пример 108. Получение {2'-[(этилфенилацетиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты (соединение 1-207)
Стадия 1. {2'-[(Этилфенилацетиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и фенилацетил хлорид.
Стадия 2. {2'-[(Этилфенилацетиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 91, стадия 2, используя следующий исходный материал: {2'-[(этилфенилацетиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 486.
- 133 018901
Пример 109. Получение (2'-{[этил(3-фенилпропионил)амино]метил}-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-208)
Стадия 1. (2'-{[Этил(3-фенилпропионил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и гидроциннамоил хлорид.
Стадия 2. (2'-{ [Этил(3 -фенилпропионил)амино] метил}- -метокси-4 '-трифторметилбифенил-3 ил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 91, стадия 2, используя следующий исходный материал: (2'-{ [этил(3-фенилпропионил)амино]метил}--метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 500.
Пример 110. Получение (2'-{[этил(1-гидроксициклопропанкарбонил)амино]метил}-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-209)
Стадия 1. (2'-{ [Этил( 1 -гидроксициклопропанкарбонил)амино] метил} -6 -метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
(2'-Этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир (0.240 г, 0.61 ммоль), 1-гидрокси-1-циклопропанкарбоновую кислоту (0.074 г, 0.73 ммоль), 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (0.175 г, 0.92 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (0.124 г, 0.92 ммоль) и триэтиламин (0.21 мл, 1.53 ммоль) объединяют в СН2С12 (2 мл) и перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Смесь концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле (2090% ЕЮАс в гексане), что дает указанное в названии соединение.
Стадия 2. (2'-{ [Этил(1-гидроксициклопропанкарбонил)амино]метил}-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 91, стадия 2, используя следующий исходный материал: (2'-{ [этил( 1 -гидроксициклопропанкарбонил)амино] метил} -6 -метокси-4 '-трифторметилбифенил-3
- 134 018901 ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 452.
Пример 111. Получение {2'-[(1 -этилуреидо)метил] -6 -метокси-4 '-трифторметилбифенил-3 ил}уксусной кислоты (соединение 1-210) ынг
Стадия 1. {2'-[(1-Этилуреидо)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
(2'-Этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир (0.202 г, 0.51 ммоль) и цианат натрия (0.052 г, 0.77 ммоль) объединяют в Н2О (2 мл). Добавляют уксусную кислоту (0.04 мл, 0.77 ммоль) и реакцию перемешивают 1 ч. Чтобы облегчить перемешивание, добавляют диметилформамид (1 мл) и реакцию перемешивают 1.5 ч. Раствор экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические слои сушат и концентрируют, что дает указанное в названии соединение.
ΌΗ ынг
Стадия 2. {2'-[(1-Этилуреидо)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 91, стадия 2, используя следующий исходный материал: {2'-[(1-этилуреидо)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 411.
Пример 112. Получение 2-{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил}пропионовой кислоты (соединение 1-217)
Стадия 1. {2'-[(Циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и циклопропанкарбонилхлорид.
.О.
Стадия 2. 2-{2'-[(Циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}пропионовой кислоты этиловый эфир.
{2'-[(Циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир (0.408 г, 0.88 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (4 мл) и охлаждают до -78°С. Добавляют бис-(триметилсилил)амид натрия (1 М в тетрагидрофуране; 1.06 мл, 1.06 ммоль), затем иодметан (0.06 мл, 0.97 ммоль) и реакцию перемешивают при -78°С 30 мин. Смесь гасят насыщенным водным раствором №Н4С1 и нагревают до комнатной температуры. Смесь экстрагируют трижды ЕЮАс и объединенные органические слои сушат, концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (1040% ЕЮАс в гексане), что дает указанное в названии соединение.
- 135 018901
Стадия 3. 2-{2'- [(Циклопропанкарбонилэтиламино)метил] -6 -метокси-4 '-трифторметилбифенил-3 ил}пропионовая кислота.
Получена по методике, описанной в примере 91, стадия 2, используя следующий исходный материал: 2-{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}пропионовой кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 450.
Пример 113. Получение 2-[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил]пропионовой кислоты (соединение 1-222)
Стадия 1. 2-{2'- [(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил] -6 -метокси-4 '-трифторметилбифенил-3 ил}пропионовой кислоты этиловый эфир.
2-{2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}пропионовую кислоту (0.058 г, 0.11 ммоль) в ЕЮН (3 мл) обрабатывают серной кислотой (2 капли) при 70°С в течение 1,5 ч, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 2. 2-(2'-Этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пропионовой кислоты этиловый эфир.
К раствору 2-{2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}пропионовой кислоты этилового эфира (0.11 ммоль) в ЕЮН (12 мл) добавляют 10% палладий на угле (0.050 г) и реакцию перемешивают в атмосфере Н2 из баллона при комнатной температуре 1 ч. Смесь фильтруют через подушку из целита и промывают ЕЮН. Фильтраг концентрируют, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 3. 2-[2'-(3 -Бензил-1 -этилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 ил]пропионовой кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 95, стадия 1, используя следующие исходные материалы: 2-(2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пропионовой кислоты этиловый эфир и бензилизоцианат.
- 136 018901
Стадия 4. 2-[2'-(3 -Бензил-1 -этилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 ил]пропионовая кислота.
Получена по методике, описанной в примере 91, стадия 2, используя следующий исходный материал: 2-[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]пропионовой кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 515.
Пример 114. Получение этил{2'-метокси-5'-[(К)-1-метил-2-((4К,58)-4-метил-2-оксо-5фенилоксазолидин-3-ил)-2-оксоэтил]-4-трифторметилбифенил-2-ил-метил}амида циклопропанкарбоновой кислоты (соединение 2-12) и этил{2'-метокси-5'-[(8)-1-метил-2-((4К,58)-4-метил-2-оксо-5фенилоксазолидин-3-ил)-2-оксоэтил]-4-трифторметилбифенил-2-ил-метил}амида циклопропанкарбоновой кислоты (соединение 2-13)
Стадия 1. 2-{2'-[(Циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}пропионилхлорид.
К 2-{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}пропионовой кислоте (0.096 г, 0.21 ммоль) и триэтиламину (0.04 мл, 0.26 ммоль) в СН2С12 (2мг) при 0°С добавляют оксалилхлорид (0.02 мл, 0.26 ммоль), затем диметилформамид (2 капли) и реакцию перемешивают при 0°С 1.5 ч. Смесь концентрируют, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 2. Этил{2'-метокси-5'-[(8)-1-метил-2-((4К,58)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-ил)-2оксоэтил]-4-трифторметилбифенил-2-ил-метил}амид циклопропанкарбоновой кислоты и этил{2'метокси-5'-[(К)-1-метил-2-((4К,58)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-ил)-2-оксо-этил]-4трифторметилбифенил-2-ил-метил}амид циклопропанкарбоновой кислоты.
К (4К,58)-4-метил-5-фенил-2-оксазолидинону (0.037 г, 0.21 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) при -78°С добавляют н-бутиллитий (1.6 М в гексане; 0.20 мл, 0.32 ммоль) и смесь перемешивают 1 ч. Раствор 2-{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}пропионилхлорида (0.21 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляют по каплям и реакцию перемешивают 1 ч при -78°С. Смесь обрабатывают ЕЮАс и Н2О, органический слой сушат и концентрируют. Остаток очищают с помощью препаративной ЭТЬС, что дает указанные в названии соединения в виде отдельных продуктов.
(М+Н)+ 609 (соединение 2-12); (М+Н)+ 609 (соединение 2-13).
- 137 018901
Пример 115. Получение (В)-2-{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил}пропионовой кислоты (соединение 1-224)
Этил{2'-метокси-5'-[(В)-1-метил-2-((4В,58)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-ил)-2-оксоэтил]4-трифторметилбифенил-2-ил-метил}амид циклопропанкарбоновой кислоты (0.011 г, 0.02 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и Н2О (1 мл) обрабатывают пероксидом водорода (30%; 0.004 мл, 0.04 ммоль) и гидроксидом лития (0.002 г, 0.04 ммоль) и реакцию перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь подкисляют до рН 3-4 с помощью 1Ν водного раствора НС1 и экстрагируют трижды ЕЮЛс. Объединенные органические слои сушат и концентрируют, что дает указанное в названии соеди нение.
(М+Н)+ 450.
Пример 116. Получение (8)-2-{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил}пропионовой кислоты (соединение 1-225)
Получена по методике, описанной в примере 115, стадия 1, используя следующий исходный материал: этил{2'-метокси-5'-[(8)-1-метил-2-((4В,58)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-ил)-2-оксоэтил]4-трифторметилбифенил-2-ил-метил}амид циклопропанкарбоновой кислоты.
(М+Н)+ 450.
Пример 117. Получение 2-[2'-(3-циклопропил-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил]пропионовой кислоты (соединение 1-243)
Стадия 1. 2-[2'-(3-Циклопропил-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил]пропионовой кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 96, стадия 1, используя следующие исходные материалы: 2-(2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пропионовой кислоты этиловый эфир и циклопропиламин.
Стадия 2. 2-[2'-(3-Циклопропил-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил]пропионовая кислота.
Получена по методике, описанной в примере 91, стадия 2, используя следующий исходный материал: 2-[2'-(3-циклопропил-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]пропионовой кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 465.
- 138 018901
Пример 118. Получение {2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты (соединение 1-244)
Стадия 1. (2'-Этиламинометил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота.
{2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусную кислоту (0.16 г, 0.34 ммоль) в ЕЮН (7 мл) обрабатывают 10% палладием на угле (0.072 г) и реакцию перемешивают в атмосфере Н2 из баллона 3 ч, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 2. (2'-Этиламинометил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
К раствору (2'-этиламинометил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (0.34 ммоль) в ЕЮН (7 мл) добавляют серную кислоту (3-4 капли) и реакцию перемешивают при 50°С в течение ночи. Поскольку исходный материал не обнаруживается аналитической ЬСМ8, смесь фильтруют через подушку из целита и промывают ЕЮН. Фильтрат концентрируют, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 3. {2'-[(Циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и циклопропанкарбонилхлорид.
Стадия 4. {2'-[(Циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 91, стадия 2, используя следующий исходный материал: {2'-[(цикл опропанкарбонилэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 406.
Пример 119. Получение (2'-{[(2,2-диметилпропионил)этиламино]метил}-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-245)
Стадия 1. (2'-{[(2,2-Диметилпропионил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и триметилацетил хлорид.
- 139 018901
Стадия 2. (2'-{[(2,2-Диметилпропионил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 91, стадия 2, используя следующий исходный материал: (2'-{[(2,2-диметилпропионил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 452.
Пример 120. Получение {2'-[(этилизобутириламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты (соединение 1-246)
Стадия 1. {2'-[(Этилизобутириламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и изобутирил хлорид.
Стадия 2. {2'-[(Этилизобутириламино)метил] -6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 -ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 91, стадия 2, используя следующий исходный материал: {2'-[(этилизобутириламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 438.
Пример 121. Получение {4'-бром-2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метоксибифенил-3ил}уксусной кислоты (соединение 1-247)
Стадия 1. (5-Бром-2-иодбензил)этиламид циклопропанкарбоновой кислоты.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (5-бром-2-иодбензил)этиламин и циклопропанкарбонилхлорид.
А
Стадия 2. {4'-Бром-2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: (5-бром-2-иодбензил)этиламид циклопропанкарбоновой кислоты и [4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил- 140 018901 [1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Стадия 3. {4'-Бром-2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метоксибифенил-3-ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: {4'-бром-2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 446.
Пример 122. Получение [2'-(3-бензилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил]уксусной кислоты (соединение 1-251)
Стадия 1. (2'-Циано-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
2-Бром-5-(трифторметил)бензонитрил (5.5 г, 22 ммоль), [4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]уксусной кислоты этиловый эфир (7.04 г, 22 ммоль), карбонат калия (7.6 г, 55 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0.300 г, 0.25 ммоль) объединяют в ОМЕ (40 мл) и Н2О (20 мл). Смесь продувают Ν2 и затем перемешивают при 85°С 36 ч. После стандартной обработки остаток очищают хроматографией на силикагеле, что дает указанное в названии соединение.
νη2
Стадия 2. (2'-Аминометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
К раствору (2'-циано-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловому эфиру (0.545 г, 1.5 ммоль) и гексагидрату хлорида кобальта(П) (0,71 г, 3,0 ммоль) в МеОН (60 мл) и ТГФ (24 мл) добавляют боргидрид натрия (0.58 г, 15.3 ммоль) и реакцию перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Добавляют 2Ν водный раствор НС1 (67 мл) и смесь концентрируют. 2Ν Водный ЫН4ОН добавляют до тех пор, пока раствор станет основным, и смесь экстрагируют дважды СН2С12. Объединенные органические слои промывают трижды Н2О, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 3. [2'-(3-Бензилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 95, стадия 1, используя следующие исходные материалы: (2'-аминометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и бензи лизоцианат.
- 141 018901
Стадия 4. [2'-(3-Бензилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: [2'-(3-бензилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Пример 123. Получение {6-бензилокси-2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-128)
Стадия 1. (4-Бензилокси-3-бром-фенил)уксусной кислоты этиловый эфир.
К суспензии (3-бром-4-гидроксифенил)уксусной кислоты этилового эфира (0.100 г, 0.39 ммоль) и карбоната цезия (0.376 г, 1.16 ммоль) в МеСN добавляют бензилбромид (0.06 мл, 0.46 ммоль) и реакцию перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока исходный материал перестанет обнаруживаться аналитической ТЬС. Смесь распределяют между ЕЮЛс и Н2О и водный слой экстрагируют ЕЮЛс. Объединенные органические слои сушат над Мд§04, фильтруют и концентрируют, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 2. {6-Бензилокси-2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: этил[2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5-трифторметилбензил]карбаминовой кислоты бензиловый эфир и (4-бензилокси-3-бром-фенил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Стадия 3. {6-Бензилокси-2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусная кислота.
К раствору {6-бензилокси-2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты этиловому эфиру (0.050 г, 0.08 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляют 1Ν водный раствор Ы0Н (1 мл) и реакцию перемешивают при 65°С в течение ночи. Смесь подкисляют 1Ν водным раствором НС1 и экстрагируют ЕЮЛс. Объединенные органические слои сушат над Мд§04, фильтруют, концентрируют и остаток очищают с помощью препаративной ЭТЬС, что дает указанное в названии со
- 142 018901 единение.
(М+Н)+ 578.
Пример 124. Получение {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-этокси-4'трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-129)
Стадия 1. (3-Бром-4-этоксифенил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 123, стадия 1, используя следующие исходные материалы: (3-бром-4-гидроксифенил)уксусной кислоты этиловый эфир и иодэтан.
Стадия 2. {2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-этокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: этил[2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5-трифторметилбензил]карбаминовой кислоты бензиловый эфир и (3-бром-4-этоксифенил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Стадия 3. {2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-этокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 123, стадия 3, используя следующий исходный материал: {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-этокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 516.
Пример 125. Получение {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-циклопропилметокси-4'трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-130)
Стадия 1. (3-Бром-4-циклопропилметоксифенил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 123, стадия 1, используя следующие исходные материалы: (3-бром-4-гидроксифенил)уксусной кислоты этиловый эфир и (бромметил)циклопропан.
Стадия 2. {2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-циклопропилметокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материа
- 143 018901 лы: этил[2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5-трифторметилбензил]карбаминовой кислоты бензиловый эфир и (3-бром-4-циклопропилметоксифенил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Стадия 3. {2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-циклопропилметокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 123, стадия 3, используя следующий исходный материал: {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-циклопропилметокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 542.
Пример 126. Получение [2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-6-гидрокси-4'-трифторметилбифенил-3ил]уксусной кислоты этилового эфира (соединение 2-9)
Стадия 1. [4-Бензилокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 2, используя следующие исходные материалы: (4-бензилокси-3-бром-фенил)уксусной кислоты этиловый эфир и бис-(пинаколото)диборан.
Стадия 2. (6-Бензилокси-2'-формил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: [4-бензилокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]уксусной кислоты этиловый эфир и 2-бром-5-(трифторметил)бензальдегид.
Стадия 3. (6-Бензилокси-2'-этиламинометил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 5, используя следующие исходные материалы: (6-бензилокси-2'-формил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и этиламин (2 М в тетрагидрофуране).
- 144 018901
Стадия 4. [2'-(3-Бензил-1-этилуреидометил)-6-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 95, стадия 1, используя следующие исходные материалы: (6-бензилокси-2'-этиламинометил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и бензилизоцианат.
Стадия 5. [2'-(3-Бензил-1-этилуреидометил)-6-гидрокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
[2'-(3-Бензил-1-этилуреидометил)-6-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир (0.580 г, 0.96 ммоль) в ЕЮАс обрабатывают 10% палладием на угле (каталитически) и перемешивают в атмосфере Н2 из баллона в течение ночи. Аналитической ТЬС определено, что некоторое количество исходного материала все еще присутствовало, поэтому добавляют свежий палладий на угле, и реакцию перемешивают в атмосфере Н2 из баллона дополнительные 24 ч. Поскольку исходный материал не обнаруживается аналитической ТЬС, смесь фильтруют через целит, фильтрат концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле, что дает указанное в названии соединение.
(М+Н)+ 515.
Пример 127. Получение [2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-6-гидрокси-4'-трифторметилбифенил-3ил]уксусной кислоты (соединение 1-220).
Стадия 1. [2'-(3-Бензил-1-этилуреидометил)-6-трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 36, стадия 7, используя следующие исходные материалы: [2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-6-гидрокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир и №фенил-бис-(трифторметансульфонимид).
- 145 018901
Стадия 2. [2'-(3-Бензил-1-этилуреидометил)-6-гидрокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная ки слота.
Получена по методике, описанной в примере 123, стадия 3, используя следующий исходный материал: [2'-(3 -бензил-1 -этилуреидометил)-6-трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3 ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 487.
Пример 128. Получение 2-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-5'-этоксикарбонилметил-2'метоксибифенил-4-карбоновой кислоты (соединение 2-14)
Стадия 1. 4-Бром-3-метилбензойной кислоты этиловый эфир.
К 4-бром-3-метилбензойной кислоте (16.27 г, 75.7 ммоль) в Е1ОН (500 мл) добавляют концентрованную серную кислоту (0.5 мл) и реакцию перемешивают при 95°С в течение ночи. Дополнительное количество серной кислоты (2 мл) вводят, чтобы довести реакцию до завершения, и затем смесь гасят медленным добавлением карбоната натрия. Смесь фильтруют, концентрируют и остаток разбавляют и дважды промывают Н2О, насыщенным водным раствором NаНСОз, рассолом и Н2О, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 2. 4-Бром-3-бромметилбензойной кислоты этиловый эфир.
4-Бром-3-метилбензойной кислоты этиловый эфир (18.24 г, 75.4 ммоль), Ν-бромсукцинимид (14.1 г, 79.2 ммоль) и бензоил пероксид (0.9 г, 3.77 ммоль) объединяют в СС14 и реакцию нагревают до 80°С и перемешивают при свете галогеновой лампы 6 ч. Смесь концентрируют и распределяют между СН2С12 и Н2О. Органический слой отделяют, промывают Н2О и рассолом, затем сушат и концентрируют. Остаток затирают в гексане (3x50 мл) и сушат, что дает указанное в названии соединение.
О
Стадия 3. Этилкарбаминовой кислоты бензиловый эфир.
Этиламин (1.3 мл, 20.0 ммоль) и диизопропилэтиламин (7 мл, 40.0 ммоль) объединяют в СН2С12 (200 мл) и охлаждают до 0°С. Бензилхлорформиат (2.86 мл, 20.0 ммоль) добавляют по каплям и реакцию перемешивают при 0°С 30 мин. Поскольку исходный материал не обнаруживается аналитической ТЬС, смесь нагревают до комнатной температуры и промывают Н2О, 0,1Ν водным раствором НС1 и Н2О и затем сушат и концентрируют, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 4. 3-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4-бромбензойной кислоты этиловый эфир.
4-Бром-3-бромметилбензойной кислоты этиловый эфир (2.95 г, 9.2 ммоль) и этилкарбаминовой кислоты бензиловый эфир (3.30 г, 18.4 ммоль) объединяют в диметилформамиде (100 мл) и охлаждают до 0°С. Гидрид натрия (60% в минеральном масле; 0.772 г, 19.3 ммоль) медленно добавляют и реакцию перемешивают при комнатной температуре 10 мин. Смесь гасят Н2О и 1Ν водным раствором НС1 (20 мл),
- 146 018901 затем экстрагируют трижды 1:1 ЕЮАс:гексан. Органический слой промывают рассолом, затем сушат и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (0-100% ЕЮАс в гексане), что дает указанное в названии соединение, а также гидролизованный продукт, который объединяют с продуктом на следующей стадии.
Стадия 5. 3-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4-бромбензойная кислота.
3-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4-бромбензойной кислоты этиловый эфир (3,62 г, 7,2 ммоль) растворяют в МеОН (40 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют 1Ν водный раствор ЬЮН (22 мл, 22 ммоль) и реакцию перемешивают при комнатной температуре 3 ч. Смесь гасят 1Ν водным раствором НС1 (22 мл) и экстрагируют трижды ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат и концентрируют, что дает указанное в названии соединение, которое объединяют с гидролизованным продуктом, выделенным на стадии.
Стадия 6. 2-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-5'-этоксикарбонилметил-2'-метоксибифенил-4карбоновая кислота.
Получена по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: 3-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4-бромбензойная кислота и [4-метокси-3-(4,4,5,5тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 506.
Пример 129. Получение 2-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-5'-карбоксиметил-2'метоксибифенил-4-карбоновой кислоты (соединение 1-226)
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: 2-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-5'-этоксикарбонилметил-2'-метоксибифенил-4-карбоновая кислота.
(М+Н)+ 478.
Пример 130. Получение {5-хлор-2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'-метилсульфанилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-242) α
I
Стадия 1. 2-(3-Бром-5-хлорфенил)малоновой кислоты диметиловый эфир.
1,3-Дибром-5-хлорбензол (25 г, 93 ммоль), диметилмалонат (23.4 мл, 204 ммоль) и бромид медиЦ)
- 147 018901 (29.2 г, 204 ммоль) объединяют в 1,4-диоксане (300 мл) и охлаждают до 0°С. Гидрид натрия (60% в минеральном масле; 8.2 г, 204 ммоль) медленно добавляют и реакцию перемешивают при комнатной температуре 20 мин, затем перемешивают при 105°С 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь обрабатывают СН2С12 и водным раствором ИН4ОН. Органический слой концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле (0-20% ЕЮАс в гексане), что дает указанное в названии соединение.
Стадия 2. (3-Бром-5-хлорфенил)уксусная кислота.
2-(3-Бром-5-хлорфенил)малоновой кислоты диметиловый эфир (19 г, 59 ммоль) в МеОН (500 мл) обрабатывают 1Ν водным раствором №ЮН (237 мл, 237 ммоль) при 50°С в течение 1.5 ч. Смесь концентрируют и остаток подкисляют и экстрагируют дважды ЕЮАс. Объединенные органические слои сушат, фильтруют и концентрируют, что дает указанное в названии соединение.
С1
Стадия 3. (3-Бром-5-хлорфенил)уксусной кислоты этиловый эфир.
(3-Бром-5-хлорфенил)уксусную кислоту (14 г, 56 ммоль) в ЕЮН (150 мл) обрабатывают серной кислотой (2 мл) при 50°С 2 ч. Смесь обрабатывают СН2С12 и Н2О и органический слой концентрируют, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 4. 5-Фтор-2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензальдегид.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 2, используя следующие исходные материалы: 2-бром-5-фторбензальдегид и бис-(пинаколото)диборан.
С1
Стадия 5. (5-Хлор-4'-фтор-2'-формилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: (3-бром-5-хлорфенил)уксусной кислоты этиловый эфир и 5-фтор-2-(4,4,5,5-тетраметил[ 1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензальдегид.
С1
ΗΝ
Стадия 6. (5-Хлор-2'-этиламинометил-4'-фторбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 5, используя следующие исходные материалы: (5-хлор-4'-фтор-2'-формилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и этиламин (2 М в тетрагидрофуране).
С1
- 148 018901
Стадия 7. {5-Хлор-2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'-фторбифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (5-хлор-2'-этиламинометил-4'-фторбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и циклопропанкарбонилхлорид.
С1
Стадия 8. {5-Хлор-2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'-метилсульфанилбифенил-3ил}уксусная кислота.
{5-Хлор-2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'-фторбифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир (0.118 г, 0.28 ммоль) и тиометоксид натрия (0.043 г, 0.62 ммоль) объединяют в диметилформамиде (2 мл) и перемешивают при 100°С в течение ночи. Аналитической ЬСМ8 определено, что фторид не был замещен, однако этиловый эфир гидролизовался. Вводят дополнительное количество тиометок сида натрия (0.040 г, 0.57 ммоль) и реакцию перемешивают в течение ночи при 100°С. Аналитической ЬСМ8 определено, что реакция завершена, поэтому смесь подкисляют 1Ν водным раствором НС1 (4 мл) и обрабатывают ЕЮАс и Н2О. Объединенные органические слои сушат, фильтруют, концентрируют и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает указанное в названии соединение.
(М+Н)+ 418.
Пример 131. Получение [2'-(3-бензил-1,3-диэтилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-94)
Стадия 1. №Этил-И-бензилкарбамоилхлорид.
Ν-Этилбензиламин (0.56 мл, 3.8 ммоль) и диизопропилэтиламин (1 мл, 5.7 ммоль) объединяют в СН2С12 (12 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют фосген (20% в толуоле; 2.4 мл, 4.6 ммоль) и реакцию перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрируют и остаток растворяют в Е12О и промывают дважды Н2О. Органический слой сушат, фильтруют и концентрируют, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 1. [2'-(3 -Бензил- 1,3-диэтилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 -ил]уксусной кислоты метиловый эфир.
(2'-Этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир (0.130 г, 0.34 ммоль), №этил-И-бензилкарбамоилхлорид (0.081 г, 0.41 ммоль), 4-диметиламинопиридин (0.010 г, 0.08 ммоль) и триэтиламин (0.12 мл, 0.85 ммоль) объединяют в СН2С12 (5 мл), перемешивают при кипячении в течение ночи. Смесь очищают хроматографией на силикагеле (0-100% ЕЮАс в гексане), что дает указанное в названии соединение.
- 149 018901
Стадия 2. [2'-(3-Бензил-1,3-диэтилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: [2'-(3-бензил-1,3-диэтилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты метиловый эфир.
Пример 132. Получение [2'-(3-бензил-3-этилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил]уксусной кислоты (соединение 1-106)
Стадия 1. [2'-(3-Бензил-3-этилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 131, стадия 2, используя следующие исходные материалы: (2'-аминометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир, Νэтил-Ы-бензилкарбамоилхлорид.
Стадия 2. [2'-(3-Бензил-3-этилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная ки слота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: [2'-(3-бензил-3-этилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты метиловый эфир.
Пример 133. Получение {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-фтор-6-метоксибифенил-3ил}уксусной кислоты (соединение 1-183)
О
Стадия 1. (4'-Фтор-2'-формил-6-метоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: 2-бром-5-фторбензальдегид и [4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2ил)фенил]уксусной кислоты этиловый эфир.
- 150 018901
Стадия 2. (2'-Этиламинометил-4'-фтор-6-метоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 5, используя следующие исходные материалы: (4'-фтор-2'-формил-6-метоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и этиламин (2 М в тетрагидрофуране).
Стадия 3. {2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-фтор-6-метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
(2'-Этиламинометил-4'-фтор-6-метоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир (0.172 г, 0.5 ммоль) и диизопропилэтиламин (0.18 мл, 1.0 ммоль) объединяют в СН2С12 (2.5 мл) и охлаждают до 0°С. Бензилхлорформиат (0.1 мл, 0.7 ммоль) добавляют и реакцию перемешивают 1 ч. Смесь очищают хроматографией на силикагеле и затем очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает указанное в назва нии соединение.
Стадия 4. {2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-фтор-6-метоксибифенил-3-ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил] -4'-фтор-6-метоксибифенил-3 -ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 452.
Пример 134. Получение {2'-[(ацетилэтиламино)метил]-4'-фтор-6-метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-184)
Стадия 1. {2'-[(Ацетилэтиламино)метил]-4'-фтор-6-метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-4'-фтор-6-метоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и ацетилхлорид.
- 151 018901
Стадия 2. {2'-[(Ацетилэтиламино)метил]-4'-фтор-6-метоксибифенил-3-ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: {2'-[(ацетилэтиламино)метил]-4'-фтор-6-метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 360.
Пример 135. Получение {2'-[3-(4-хлорбензил)-1-этилуреидометил]-4'-фтор-6-метоксибифенил-3ил}уксусной кислоты (соединение 1-185)
С1
Стадия 1. {2'-[3-(4-Хлорбензил)-1-этилуреидометил]-4'-фтор-6-метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
(2'-Этиламинометил-4'-фтор-6-метоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир (0.172 г, 0.5 ммоль) и диизопропилэтиламин (0.43 мл, 2.5 ммоль) объединяют в СН2С12 (2.5 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют фосген (20% в толуоле; 0.40 мл, 0.75 ммоль) и смесь перемешивают 1 ч. 4-Хлорбензиламин (0.012 мл, 1.0 ммоль) добавляют и реакцию перемешивают 1 ч. Смесь разбавляют СН2С12 и промывают Н2О. Органический слой сушат, фильтруют, концентрируют и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает указанное в названии соединение.
С1
Стадия 2. {2'-[3-(4-Хлорбензил)-1-этилуреидометил]-4'-фтор-6-метоксибифенил-3-ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: {2'-[3-(4-хлорбензил)-1-этилуреидометил]-4'-фтор-6-метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 486.
Пример 136. Получение {2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'-фтор-6-метоксибифенил-3ил}уксусной кислоты (соединение 1-186)
Стадия 1. {2'-[(Циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'-фтор-6-метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-4'-фтор-6-метоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и циклопропанкарбонилхлорид.
- 152 018901
Стадия 2. {2'-[(Циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'-фтор-6-метоксибифенил-3-ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: {2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'-фтор-6-метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 386.
Пример 137. Получение [2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-4'-фтор-6-метоксибифенил-3ил]уксусной кислоты (соединение 1-187)
Стадия 1. [2'-(3-Бензил-1-этилуреидометил)-4'-фтор-6-метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 95, стадия 1, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-4'-фтор-6-метоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и бензилизоцианат.
Стадия 2. [2'-(3-Бензил-1-этилуреидометил)-4'-фтор-6-метоксибифенил-3-ил]уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: [2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-4'-фтор-6-метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 451.
Пример 138. Получение {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-метансульфонил-6метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-215)
Стадия 1. 2-Гидрокси-5-метансульфонилбензальдегид.
5-Бромсалицилальдегид (0.402 г, 2.0 ммоль), метансульфинат натрия (0.918 г, 9.0 ммоль) и иодид меди(1) (1.71 г, 9.0 ммоль) объединяют в NМР (16 мл) и перемешивают в атмосфере Ν2 при 140°С в течение ночи. Смесь разбавляют 1:1 Е1ОАс:гексан (150 мл) и фильтруют через подушку из целита. Фильтрат промывают трижды Н2О и затем сушат, фильтруют и концентрируют.
Остаток очищают хроматографией на силикагеле (0-100% ЕЮАс в гексане), что дает указанное в названии соединение.
- 153 018901
Стадия 2. 2-Этиламинометил-4-метансульфонилфенол.
2-Гидрокси-5-метансульфонилбензальдегид (0.200 г, 1.0 ммоль), этиламин (2 М в тетрагидрофуране; 0.75 мл, 1.5 ммоль) и цианоборгидрид натрия (0.095 г, 1.5 ммоль) объединяют в МеОН (10 мл). Добавляют молекулярные сита 4А, затем уксусную кислоту (0.09 мл, 1.5 ммоль) и реакцию перемешивают 1 ч. Смесь фильтруют, добавляют Н2О (0.5 мл) и раствор концентрируют. Остаток распределяют между ЕЮАс (100 мл) и рассолом (20 мл) и смесь нейтрализуют 1Ν водным раствором НС1 (1 мл) и экстрагируют шесть раз ЕЮАс до тех пор, пока аналитической ТЬС в водном слое не обнаруживается минимальное количество продукта. Объединенные органические слои сушат, фильтруют и концентрируют, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 3. Этил(2-гидрокси-5-метансульфонилбензил)карбаминовой кислоты бензиловый эфир.
К 2-этиламинометил-4-метансульфонилфенолу (0.229 г, 1.0 ммоль) и диизопропиламину (0.94 мл, 2.5 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавляют бензилхлорформиат (0.16 мл, 1.1 ммоль). Наблюдается некоторое количество переацилированного продукта, поэтому вводят дополнительное количество бензилхлорформиата (0.21 мл) для преобразования всех продуктов в диацилированный продукт. После водной обработки органический слой концентрируют, остаток растворяют в МеОН (10 мл) и обрабатывают 1Ν водным раствором Ы0Н (4 мл). Поскольку гидролиз был завершен, смесь обрабатывают и остаток очищают, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 4. Трифторметансульфоновой кислоты 2-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4метансульфонилфениловый эфир.
Этил(2-гидрокси-5-метансульфонилбензил)карбаминовой кислоты бензиновый эфир (0.200 г, 0.55 ммоль) и диизопропилэтиламин (0.24 мл, 1.38 ммоль) объединяют в СН2С12 (10 мл). Трифторметансульфоновый ангидрид (0.11 мл, 0.65 ммоль) добавляют и реакцию перемешивают 5 мин при комнатной температуре. Смесь гасят Н2О и разбавляют СН2С12. Органический слой сушат, фильтруют, концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле (0-50% ЕЮАс в гексане), что дает указанное в названии соединение.
Стадия 5. {2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил] -4'-метансульфонил-6-метоксибифенил-3 ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
Трифторметансульфоновой кислоты 2-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4метансульфонилфениловый эфир (1.3 г, 2.62 ммоль), [4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]уксусной кислоты этиловый эфир (1.26 г, 3.93 ммоль) и карбонат цезия (2.55 г, 7.85 ммоль) объединяют в диметилформамиде. Добавляют (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладий(П) (0.213 г, 0.26 ммоль) и реакцию немедленно погружают в маслянную баню, предварительно нагретую до 45°С. Реакцию перемешивают при 65°С 20 мин, затем
- 154 018901 обрабатывают и очищают, что дает указанное в названии соединение, загрязненное фенолом, в качестве побочного продукта. Смесь растворяют в СН2С12 (100 мл) и промывают 0.5Ν водным раствором ЫаОН, затем концентрируют, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 6. {2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-метансульфонил-6-метоксибифенил-3ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-метансульфонил-6-метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 512.
Пример 139. Получение [2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-(1-гидрокси-1-метилэтил)-6метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-216)
Стадия 1. 4-Бром-3-метилбензойной кислоты этиловый эфир.
К 4-бром-3-метилбензойной кислоте (3 г, 14 ммоль) в Е(ОН (200 мл) добавляют тионилхлорид (2 мл, 28 ммоль) и реакцию перемешивают 10 мин. Дополнительное количество тионилхлорида (3 мл, 35 ммоль) добавляют и реакцию перемешивают в течение ночи при 50°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь гасят медленным добавлением порошкообразного Ыа2СО3, затем фильтруют и концентрируют. Остаток распределяют между ЕЮАс и Н2О и органический слой сушат, фильтруют и кон центрируют, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 2. 2-(4-Бром-3-метилфенил)пропан-2-ол.
К 4-бром-3-метилбензойной кислоты этиловому эфиру (0.968 г, 4.0 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при 0°С добавляют метилмагнийбромид (3 М в ЕьО; 4 мл, 12 ммоль), реакцию перемешивают 1 ч при 0°С и затем нагревают до комнатной температуры. Поскольку только исходный материал присутствовал, то вводят дополнительное количество метилмагнийбромида (3 М в ЕьО; 4 мл, 12 ммоль) и реакцию перемешивают 30 мин. Смесь гасят насыщенным водным раствором ЫН4С1 и распределяют между ЕЮАс и Н2О. Органический слой сушат, фильтруют и концентрируют, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 3. 2-(4-Бром-3-бромметилфенил)пропан-2-ол.
2-(4-Бром-3-метилфенил)пропан-2-ол (0.916 г, 4.0 ммоль) в СС14 (30 мл) обрабатывают Νбромсукцинимидом (0.750 г, 4.2 ммоль) и бензоил пероксидом (0.050 г, 0.2 ммоль) и реакцию кипятят под галогеновой лампой 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяют между СН2С12 и Н2О, органический слой сушат, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 4. [2-Бром-5-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензил]этилкарбаминовой кислоты бензиловый эфир.
К 2-(4-бром-3-бромметилфенил)пропан-2-олу (0.255 г, 0.83 ммоль) и этилкарбаминовой кислоты
- 155 018901 бензиновому эфиру (0.446 г, 2.49 ммоль) в диметилформамиде (15 мл) добавляют гидрид натрия (60% в минеральном масле; 0.103 г, 2.57 ммоль) и реакцию перемешивают 30 мин. Смесь гасят Н2О и обрабатывают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (0-40% Е!ОАс в гексане), что дает указанное в названии соединение.
Стадия 5. [2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-(1-гидрокси-1-метилэтил)-6метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: [2-бром-5-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензил]-этилкарбаминовой кислоты бензиловый эфир и [4метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Стадия 6. [2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил] -4'-(1 -гидрокси-1 -метилэтил)-6метоксибифенил-3 -ил]уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: [2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил] -4'-( 1 -гидрокси-1 -метилэтил)-6-метоксибифенил-3 ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 492.
Пример 140. Получение {2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'метилсульфанилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-241)
Стадия 1. {2'- [(Циклопропанкарбонилэтиламино)метил] -4 '-фтор-6-метоксибифенил-3 -ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-4'-фтор-6-метоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и циклопропанкарбонилхлорид.
Стадия 2. {2'-[(Циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-метилсульфанилбифенил-3ил}уксусная кислота.
К {2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'-фтор-6-метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир (0.186 г, 0.45 ммоль) в диметилформамиде (0.5 мл) добавляют тиометоксид натрия (0.035
- 156 018901 г, 0.50 ммоль) и реакцию перемешивают при 85°С 2 ч. Аналитической ЬСМ8 определено, что исходный материал все еще присутствовал, поэтому вводят дополнительное количество тиометоксида натрия (0.070 г, 1.0 ммоль) и реакцию перемешивают при 85°С еще 2 ч. Аналитическая ЬСМ8 показала, что исходный материал не обнаружен и что этиловый эфир гидролизовался, поэтому проводят водную обработку обработку и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает указанное в названии соединение.
(М+Н)+ 414.
Пример 141. Получение {2'-[(ацетилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}дифторуксусной кислоты (соединение 1-91)
Стадия 1. (3-Бром-4-метоксифенил)дифторуксусной кислоты этиловый эфир.
(3-Бром-4-метоксифенил)уксусной кислоты этиловый эфир (1,2 г, 4 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране и охлаждают до -78°С. Гексаметилдисилазид натрия (1 М тетрагидрофуране; 10 мл, 10 ммоль) добавляют и смесь перемешивают 20 мин. Добавляют Ν-фторбензолсульфонимид (3.15 г, 10 ммоль) в тетрагидрофуране и реакцию перемешивают при -78°С в течение ночи. Реакцию нагревают до 0°С, перемешивают 15 мин и затем гасят 1Ν водным раствором НС1. Смесь обрабатывают и очищают хроматографией на силикагеле, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 2. Дифтор-[4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 2, используя следующие исходные материалы: (3-бром-4-метоксифенил)дифторуксусной кислоты этиловый эфир и бис-(пинаколото)диборан.
Стадия 3. Дифтор(2'-формил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: дифтор-[4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]уксусной кислоты этиловый эфир и 2-бром-5-(трифторметил)бензальдегид; эфир гидролизуется в условиях реакции.
Стадия 4. (2'-Этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)дифторуксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 1, стадия 5, используя следующие исходные материалы: дифтор(2'-формил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота и этиламин (2 М в тетрагидрофуране).
Стадия 5. {2'-[(Ацетилэтиламино)метил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}дифторуксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)дифторуксусная кислота и ацетилхлорид.
- 157 018901
Пример 142. Получение {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил}дифторуксусной кислоты (соединение 1-132)
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)дифторуксусная кислота и бензилхлорформиат.
Пример 143. Получение {4'-ацетиламино-2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-153)
Стадия 1. {4'-Ацетиламино-2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-метоксибифенил-3ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 39, стадия 1, используя следующие исходные материалы: {4'-амино-2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир и ацетилхлорид.
Стадия 2. {4'-Ацетиламино-2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-метоксибифенил-3ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 39, стадия 2, используя следующий исходный материал: {4'-ацетиламино-2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
Пример 144. Получение [2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-(4хлорбензолсульфониламино)-6-метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-156)
Стадия 1. [2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил] -4'-(4-хлорбензолсульфониламино)-6метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 39, стадия 1, используя следующие исходные материа- 158 018901 лы: {4'-амино-2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир и 4-хлорбензолсульфонил хлорид.
Стадия 2. [2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил] -4'-(4-хлорбензолсульфониламино)-6метоксибифенил-3 -ил]уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 39, стадия 2, используя следующий исходный материал: [2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-(4-хлорбензолсульфониламино)-6-метоксибифенил-3ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Пример 145. Получение [2'-(3-циано-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-
[2'-(3 -Циано-1 -этил-2-фенилизоуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 -ил]уксусной кислоты этиловый эфир (0.100 г, 0.19 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл), МеОН (0.5 мл) и Н2О (0.5 мл) обрабатывают гидроксидом лития (0.030 г, 0.71 ммоль), реакцию перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока исходный материал перестанет обнаруживаться аналитической ЬСМ8. Сырой материал очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает указанное в названии соединение.
Пример 146. Получение [2'-(№-циано-Н-циклогексилметил-Н-этилгуанидинометил)-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-112)
Стадия 1. [2'-(№'-Циано-Н'-циклогексилметил-Н-этилгуанидинометил)-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 33, стадия 6, используя следующие исходные материалы: [2'-(3-циано-1-этил-2-фенилизоуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир и циклогексанметиламин.
Стадия 2. [2'-(№'-Циано-Н'-циклогексилметил-Н-этилгуанидинометил)-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3 -ил]уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 33, стадия 7, используя следующий исходный материал: [2'-(№'-циано-Н'-циклогексилметил-Н-этилгуанидинометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
- 159 018901 (М+Н)+ 531.
Пример 147. Получение {2'-[№-циано-Ы''-(2,2-диметилпропил)-Ы-этилгуанидинометил]-6-метокси4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-113)
Стадия 1. {2'-[№'-Циано-М'-(2,2-диметилпропил)-Ы-этилгуанидинометил]-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 33, стадия 6, используя следующие исходные материалы: [2'-(3-циано-1-этил-2-фенилизоуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной ки-
Стадия 2. {2'-[№'-Циано-М'-(2,2-диметилпропил)-Ы'-этилгуанидинометил]-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 33, стадия 7, используя следующий исходный материал: {2'-[№'-циано-М'-(2,2-диметилпропил)-Ы-этилгуанидинометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 505.
Пример 148. Получение {2'-[№-циано-М-этил-М''-(4-метоксибензил)гуанидинометил]-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-114)
Стадия 1. {2'-[№'-Циано-М-этил-Ы'-(4-метоксибензил)гуанидинометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 33, стадия 6, используя следующие исходные материалы: [2'-(3-циано-1-этил-2-фенилизоуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир и 4-метоксибензиламин.
- 160 018901
Стадия 2. {2'-[№'-Циано-М-этил-Ы'-(4-метоксибензил)гуанидинометил]-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3 -ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 33, стадия 7, используя следующий исходный материал: {2'-[№'-циано-М-этил-Ы'-(4-метоксибензил)гуанидинометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 555.
Пример 149. Получение [2'-(№-циано-М'-этил-Ы-пропилгуанидинометил)-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-145)
Стадия 1. [2'-(№-Циано-М-этил-Ы-пропилгуанидинометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 33, стадия 6, используя следующие исходные материалы: [2'-(3-циано-1-этил-2-фенилизоуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир и пропиламин.
Стадия 2. [2'-(№-Циано-М-этил-Ы-пропилгуанидинометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил]уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 33, стадия 7, используя следующий исходный материал: [2'-(№-циано-М-этил-Ы-пропилгуанидинометил)-6-метокси-4'-1рифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 477.
Пример 150. Получение [2'-(№-циано-М-циклопропилметил-Ы-этилгуанидинометил)-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-146)
Стадия 1. [2'-(№'-Циано-Ы'-циклопропилметил-Ы-этилгуанидинометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 33, стадия 6, используя следующие исходные материалы: [2'-(3-циано-1-этил-2-фенилизоуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир и (аминометил)циклопропан.
- 161 018901
Стадия 2. [2'-(№'-Циано-Н'-циклопропилметил-Н-этилгуанидинометил)-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 33, стадия 7, используя следующий исходный материал: [2'-(№'-циано-Н'-циклопропилметил-Н-этилгуанидинометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 489.
Пример 151. Получение [2'-(№-циано-Н''-этил-Н-пиридин-2-ил-метилгуанидинометил)-6-метокси4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-147)
Стадия 1. [2'-(№-Циано-Н-этил-Н''-пиридин-2-ил-метилгуанидинометил)-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 33, стадия 6, используя следующие исходные материалы: [2'-(3-циано-1-этил-2-фенилизоуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир и 2-(аминометил)пиридин.
Стадия 2. [2'-(№-Циано-Н-этил-Н''-пиридин-2-ил-метилгуанидинометил)-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3 -ил]уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 33, стадия 7, используя следующий исходный материал: [2'-(№-циано-Н-этил-Н''-пиридин-2-ил-метилгуанидинометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 526.
Пример 152. Получение [2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'-(6-этоксипиридин-3-ил)-6метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-227)
Стадия 1. [2'-[(Циклопропанкарбонилэтиламино)метил] -4'-(6-этоксипиридин-3 -ил)-6метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: [4'-(6-этоксипиридин-3-ил)-2'-этиламинометил-6-метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир гидрохлорид и циклопропанкарбонилхлорид.
162 018901
Стадия 2. [2'-[(Циклопропанкарбонилэтиламино)метил] -4'-(6-этоксипиридин-3 -ил)-6метоксибифенил-3 -ил]уксусная кислота.
Получен по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: [2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'-(6-этоксипиридин-3-ил)-6-метоксибифенил-3ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 489.
Пример 153. Получение (2'-{[этил(5-метилбензоксазол-2-ил)амино]метил}-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-248)
Стадия 1. 5-Метилбензоксазол-2-тиол.
К раствору 3,4-диаминотолуола (20.0 г, 162.6 ммоль) и гидроксида калия (11.36 г, 203.0 ммоль) в Н2О (40 мл) и МеОН (150 мл) медленно с помощью шприца добавляют дисульфид углерода (13.3 мл, 220.8 ммоль) и реакцию нагревают до 78°С 2.5 ч. Смесь выливают на смесь льда (200 мл) и уксусной кислоты (30 мл) с образованием густого желтого осадка. Смесь перемешивают при 45°С 30 мин и затем фильтруют, чтобы собрать твердый осадок, который промывают дважды Н2О (40 мл суммарно). Осадок на фильтре растирают в минимальном количестве ЕЮАс и затем фильтруют и сушат, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 2. 2-Хлор-5-метилбензоксазол.
5-Метилбензоксазол-2-тиол (5.0 г, 30.2 ммоль), оксихлорид фосфора (25.0 мл, 269.4 ммоль) и пентахлорид фосфора (7.56 г, 36.3 ммоль) объединяют в СН2С12 (30 мл) и реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрируют несколько раз, используя свежий СН2С12, чтобы удалить следы оксихлорида фосфора, и остаток обрабатывают насыщенным водным раствором №ьСОз до рН 8. Водный слой экстрагируют дважды СН2С12 и объединенные органические слои промывают Н2О и рассолом и затем сушат над Ыа23О4, декантируют и концентрируют. Сырой материал очищают хроматографией на силикагеле (0-100% ЕЮАс в гексане), что дает указанное в названии соединение.
Стадия 3. (2'-{ [Этил(5-метилбензоксазол-2-ил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
(2'-Этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир (0.300 г, 0.76 ммоль), хлор-5-метилбензоксазол (0.135 г, 0.81 ммоль) и диизопропилэтиламин (0.5 мл, 2.87 ммоль) объединяют в ЕЮН (2 мл) в запаянной ампуле и реакцию перемешивают при 80°С 8 ч. Смесь концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 4. (2'-{ [Этил(5-метилбензоксазол-2-ил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 ил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: (2'-{[этил(5-метилбензоксазол-2-ил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 499.
- 163 018901
Пример 154. Получение [2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'-(5-фторпиридин-2-ил)-6метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-249)
Стадия 1. [2'-[(трет-Бутоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-(5-фторпиридин-2-ил)-6-метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: [2'-[(трет-бутоксикарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан2-ил)бифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир и 2-бром-5-фторпиридин.
Стадия 2. [2'-Этиламинометил-4'-(5-фторпиридин-2-ил)-6-метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир, гидрохлорид.
Получен по методике, описанной в примере 46, стадия 7, используя следующий исходный материал: [2'-[(трет-бутоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-(5-фторпиридин-2-ил)-6-метоксибифенил-3ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Стадия 3. [2'-[(Циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'-(5-фторпиридин-2-ил)-6метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: [2'-этиламинометил-4'-(5-фторпиридин-2-ил)-6-метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир, гидрохлорид и циклопропанкарбонилхлорид.
Стадия 4. [2'-[(Циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'-(5-фторпиридин-2-ил)-6-метоксибифенил-3-ил]уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: [2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'-(5-фторпиридин-2-ил)-6-метоксибифенил-3ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 463.
Пример 155. Получение [2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-(5метоксипиримидин-2-ил)бифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-250)
- 164 018901
Стадия 1. [2'-[(трет-Бутоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-(5-фторпиримидин-2-ил)-6метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: [2'-[(трет-бутоксикарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан2-ил)бифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир и 2-хлор-5-фторпиримидин.
Стадия 2. [2'-Этиламинометил-4'-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 46, стадия 7, используя следующий исходный материал: [2'-[(трет-бутоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метоксибифенил-3ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Стадия 3. [2'-[(Циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'-(5-фторпиримидин-2-ил)-6метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: [2'-этиламинометил-4'-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир и циклопропанкарбонилхлорид.
Стадия 4. [2 '-[(Циклопропанкарбонилэтиламино)метил] -6 -метокси-4 '-(5 -метоксипиримидин-2ил)бифенил-3-ил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: [2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метоксибифенил-3ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 476.
[2'-[(бензоилэтиламино)метил]-4'-(6-этоксипиридин-3-ил)-6Пример 156. Получение метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-254)
Стадия 1. [2'-[(Беизоилэтиламино)метил] -4'-(6-этоксипиридин-3 -ил)-6-метоксибифенил-3 ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: [4'-(6-этоксипиридин-3-ил)-2'-этиламинометил-6-метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир, гидрохлорид и бензоилхлорид.
- 165 018901
Стадия 2. [2'-[(Бензоилэтиламино)метил]-4'-(6-этоксипиридин-3-ил)-6-метоксибифенил-3ил]уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: [2'-[(бензоилэтиламино)метил]-4'-(6-этоксипиридин-3-ил)-6-метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 525.
Пример 157. Получение {4'-(6-этоксипиридин-3-ил)-2'-[(этилфенилацетиламино)метил]-6метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-255)
Стадия 1. {4'-(6-Этоксипиридин-3-ил)-2'-[(этилфенилацетиламино)метил]-6-метоксибифенил-3ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: [4'-(6-этоксипиридин-3-ил)-2'-этиламинометил-6-метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир, гидрохлорид и фенилацетил хлорид.
Стадия 2. {4'-(6-Этоксипиридин-3-ил)-2'-[(этилфенилацетиламино)метил]-6-метоксибифенил-3ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: {4'-(6-этоксипиридин-3-ил)-2'-[(этилфенилацетиламино)метил]-6-метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 539.
Пример 158. Получение {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6'-метоксибифенил-3ил}уксусной кислоты (соединение 1-122)
Стадия 1. 2-Бром-3-метоксибензальдегид.
К раствору 2-бром-3-гидроксибензальдегида (0.5 г, 2.4 ммоль) добавляют карбонат калия (0.77 г, 5.6 ммоль) и смесь перемешивают 5 мин. Иодметан (0.17 мл, 2.7 ммоль) добавляют и реакцию перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Смесь разбавляют Н2О (30 мл) и ЕЮАс (30 мл) и органический слой промывают 1Ν водным раствором №ЮН, затем рассолом, сушат над №28О4, декантируют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (0-60% ЕЮАс в гексане), что дает указанное в названии соединение.
- 166 018901
Стадия 2. (2'-Формил-6'-метоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: 2-бром-3-метоксибензальдегид и [3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]уксусной кислоты метиловый эфир.
Стадия 3. (2'-Этиламинометил-6'-метоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 33, стадия 4, используя следующие исходные материалы: (2'-формил-6'-метоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и этиламин (2 М в тетрагидрофуране).
Стадия 4. {2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6'-метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6'-метоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и бензилхлорформиат.
Стадия 5. {2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6'-метоксибифенил-3-ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6'-метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 434.
Пример 159. Получение (2'-{[(3,5-дифторбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6'метоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-123)
Стадия 1. (2'-{[(3,5-Дифторбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6'-метоксибифенил-3ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6'-метоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и 3,5дифторбензилхлорформиат.
- 167 018901
Стадия 2. (2'-{ [(3,5-Дифторбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6'-метоксибифенил-3ил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: (2'-{[(3,5-дифторбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6'-метоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 470.
Пример 160. Получение (2'-{[этил(2-морфолин-4-ил-этил)амино]метил}-6'-метоксибифенил-3-
Стадия 1. {6'-Метокси-2'-[(2-морфолин-4-ил-этиламино)метил]бифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 33, стадия 4, используя следующие исходные материалы: (2'-формил-6'-метоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и 4-(2-аминоэтил)морфолин.
Стадия 2. (2'-{[Этил(2-морфолин-4-ил-этил)амино]метил}-6'-метоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 33, стадия 4, используя следующие исходные материалы: {6'-метокси-2'-[(2-морфолин-4-ил-этиламино)метил]бифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир и ацетальдегид.
Стадия 3. (2'-{[Этил(2-морфолин-4-ил-этил)амино]метил}-6'-метоксибифенил-3-ил)уксусная кисло та.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: (2'-{[этил(2-морфолин-4-ил-этил)амино]метил}-6'-метоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 414.
Пример 161. Получение [2'-({этил-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]амино}метил)-6'метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-167)
Стадия 1. (6'-Метокси-2'-{ [3-(2-оксопирролидин-1 -ил)пропиламино]метил}бифенил-3 -ил)уксусной
- 168 018901 кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 33, стадия 4, используя следующие исходные материалы: (2'-формил-6'-метоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и 1-(3-аминопропил)-2пирролидинон.
Стадия 2. [2'-({Этил- [3 -(2-оксопирролидин-1 -ил)пропил] амино}метил) -6 '-метоксибифенил-3 ил]уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 33, стадия 4, используя следующие исходные материалы: (6'-метокси-2'-{[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропиламино]метил}бифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и ацетальдегид.
Стадия 3. [2'-({Этил- [3 -(2-оксопирролидин-1 -ил)пропил] амино}метил) -6 '-метоксибифенил-3 ил]уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: [2'-({этил-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]амино}метил)-6'-метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 426.
Пример 162. Получение (2'-{[этил(4-фторбензилоксикарбонил)амино]метил}-6-метокси-5'трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-168)
Стадия 1. 2-Бром-4-трифторметилбензальдегид.
2-Бром-4-(трифторметил)бензиловый спирт (4.0 г, 15.88 ммоль) и реагент Десс-Мартина (7.14 г, 16.67 ммоль) объединяют в СН2С12 и перемешивают 1.5 ч при комнатной температуре. Добавляют насыщенный водный раствор №ьСОз, образуется белый осадок. Смесь разбавляют СН2С12 и насыщенным водным раствором Ν2ί.Ό3 и перемешивают 1 ч. Добавляют 1Ν водный раствор №1ОН, органический слой отделяют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (0-80% ЕЮАс в гексане), что дает указанное в названии соединение.
Стадия 2. (2'-Формил-6-метокси-5'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материаи [4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2лы: 2-бром-4-трифторметилбензальдегид ил)фенил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Стадия 3. (2'-Этиламинометил-6-метокси-5'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 33, стадия 4, используя следующие исходные материалы: (2'-формил-6-метокси-5'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и этиламин (2 М в тетрагидрофуране).
- 169 018901
Ρ
Стадия 4. (2'-{ [Этил(4-фторбензилоксикарбонил)амино]метил}-6-метокси-5'трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-5'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и 4фторбензилхлорформиат.
Р
Стадия 5. (2'-{ [Этил(4-фторбензилоксикарбонил)амино]метил}-6-метокси-5'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: (2'-{[этил(4-фторбензилоксикарбонил)амино]метил}-6-метокси-5'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 519.
Пример 163. Получение (2'-{[этил(4-фторбензилоксикарбонил)амино]метил}-6-метокси-5'метилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-169)
Стадия 1. (2'-Формил-6-метокси-5'-метилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: [4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]уксусной кислоты этиловый эфир и 2-бром-4-метилбензальдегид.
Стадия 2. (2'-Этиламинометил-6-метокси-5'-метилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 33, стадия 4, используя следующие исходные материалы: (2'-формил-6-метокси-5'-метилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и этиламин (2 М в тетрагидрофуране).
- 170 018901
Стадия 3. (2'-{ [Этил(4-фторбензилоксикарбонил)амино]метил}-6-метокси-5'-метилбифенил-3 ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-5'-метилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и 4фторбензилхлорформиат.
Г
Стадия 4. (2'-{ [Этил(4-фторбензилоксикарбонил)амино]метил}-6-метокси-5'-метилбифенил-3 ил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: (2'-{[этил(4-фторбензилоксикарбонил)амино]метил}-6-метокси-5'-метилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 466.
Пример 164. Получение {2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-5'трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-170)
Стадия 1. {2'-[(Циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-5'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-5'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и циклопропанкарбонилхлорид.
Стадия 2. {2'-[(Циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-5'-трифторметилбифенил-3ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: {2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-5'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 436.
- 171 018901
Пример 165. Получение {2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-5'-метилбифенил3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-171)
Стадия 1. {2'-[(Циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-5'-метилбифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-5'-метилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и циклопропанкарбонилхлорид.
Стадия 2. {2'-[(Циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-5'-метилбифенил-3-ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: {2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-5'-метилбифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 382.
Пример 166. Получение [2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-6-метокси-5'-трифторметилбифенил-3ил]уксусной кислоты (соединение 1-172)
Стадия 1. [2'-(3-Бензил-1-этилуреидометил)-6-метокси-5'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-5'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и бензилизоцианат.
Стадия 2. [2'-(3-Бензил-1-этилуреидометил)-6-метокси-5'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная ки слота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: [2'-(3 -бензил-1 -этилуреидометил)-6-метокси-5 '-трифторметилбифенил-3 -ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 501.
- 172 018901 [2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-6-метокси-5'-метилбифенил-3Пример 167. Получение ил]уксусной кислоты (соединение 1-173)
Стадия 1. [2'-(3-Бензил-1-этилуреидометил)-6-метокси-5'-метилбифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-5'-метилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и бензилизо цианат.
Стадия 2. [2'-(3-Бензил-1-этилуреидометил)-6-метокси-5'-метилбифенил-3-ил]уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: [2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-6-метокси-5'-метилбифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 447.
Пример 168. Получение (2'-{[(4-хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-5'трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-174)
С1
Стадия 1. (2'-{[(4-Хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-5'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-5'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и 4хлорбензилхлорформиат.
С1
Стадия 2. (2'-{ [(4-Хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-5'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 1, используя следующий исходный материал: (2'-{[(4-хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-5'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
- 173 018901 (М+Н)+ 559.
Пример 169. Получение (2'-{[(4-хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-5'метилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-175)
С1
Стадия 1. (2'-{ [(4-Хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-5'-метилбифенил-3 ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-5'-метилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и 4хлорбензилхлорформиат.
С1
Стадия 2. (2'-{[(4-Хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-5'-метилбифенил-3ил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: (2'-{[(4-хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-5'-метилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 482.
Пример 170. Получение (2'-{[этил(4-фторбензилоксикарбонил)амино]метил}-6,5'диметоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-194)
Е
Стадия 1. (2'-{[Этил(4-фторбензилоксикарбонил)амино]метил}-6,5'-диметоксибифенил-3ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6,5'-диметоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и 4фторбензилхлорформиат.
- 174 018901
Р
Стадия 2. (2'-{ [Этил(4-фторбензилоксикарбонил)амино]метил}-6,5'-диметоксибифенил-3ил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: (2'-{[этил(4-фторбензилоксикарбонил)амино]метил}-6,5'-диметоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 482.
Пример 171. Получение (2'-{[(4-хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6,5'диметоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-195)
С1
Стадия 1. (2'-{[(4-Хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6,5'-диметоксибифенил-3ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6,5'-диметоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и 4хлорбензилхлорформиат.
С1
Стадия 2. (2'-{ [(4-Хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6,5'-диметоксибифенил-3ил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материат: (2'-{[(4-хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6,5'-диметоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 498.
- 175 018901
Пример 172. Получение кислоты (соединение 1-197) [2'-(3 -бензил-1 -этилуреидометил)-6,5'-диметоксибифенил-3 -ил]уксусной
Стадия 1. [2'-(3-Бензил-1-этилуреидометил)-6,5'-диметоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 95, стадия 1, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6,5'-диметоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и бензилизоцианат.
Стадия 2. [2'-(3-Бензил-1-этилуреидометил)-6,5'-диметоксибифенил-3-ил]уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: [2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-6,5'-диметоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 463.
Пример 173. Получение {5-хлор-2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-5'-метоксибифенил-3-
Стадия 1. (3-Бром-5-хлорфенил)уксусной кислоты метиловый эфир.
К раствору (3-бром-5-хлорфенил)уксусной кислоты (0.400 г, 1.60 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляют 4Ν водный раствор НС1 (2 мл) и реакцию перемешивают при 90°С 2 ч. Смесь концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (0-5% ЕЮАс в гексане), что дает указанное в названии соединение.
С1
О
Стадия 2. (5-Хлор-2'-формил-5'-метоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: (3-бром-5-хлорфенил)уксусной кислоты метиловый эфир и 2-формил-5-метоксифенилбороновая кислота.
С1
ΗΝ
Стадия 3. (5-Хлор-2'-этиламинометил-5'-метоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 33, стадия 4, используя следующие исходные материалы: (5-хлор-2'-формил-5'-метоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и этиламин (2 М в тетрагидрофуране).
- 176 018901
С1
Стадия 4. {5-Хлор-2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-5'-метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (5-хлор-2'-этиламинометил-5'-метоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и циклопропанкарбонилхлорид.
С1
Стадия 5. {5 -Хлор-2'- [(циклопропанкарбонилэтиламино)метил] -5 '-метоксибифенил-3 -ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: {5-хлор-2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-5'-метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 402.
Пример 174. Получение [2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-5-хлор-5'-метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-219)
С1
Стадия 1. [2'-(3-Бензил-1-этилуреидометил)-5-хлор-5'-метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 95, стадия 1, используя следующие исходные материалы: (5-хлор-2'-этиламинометил-5'-метоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и бензилизоцианат.
С1
Стадия 2. [2'-(3-Бензил-1-этилуреидометил)-5-хлор-5'-метоксибифенил-3-ил]уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: [2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-5-хлор-5'-метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 468.
- 177 018901
Пример 175. Получение [5-хлор-2'-({[2-(4-хлорфенокси)ацетил]этиламино}метил)-5'метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-221)
С1
С1
Стадия 1. [5-Хлор-2'-({[2-(4-хлорфенокси)ацетил]этиламино}метил)-5'-метоксибифенил-3ил]уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (5-хлор-2'-этиламинометил-5'-метоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и 4хлорфеноксиацетил хлорид.
С1
С1
Стадия 2. [5-Хлор-2'-({ [2-(4-хлорфенокси)ацетил]этиламино}метил)-5'-метоксибифенил-3ил]уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: [5-хлор-2'-({[2-(4-хлорфенокси)ацетил]этиламино}метил)-5'-метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 503.
Пример 176. Получение [2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-4'-(6-этоксипиридин-3-ил)-6метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-228)
Стадия 1. (4'-Бром-2'-формил-6-метоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: 5-бром-2-иодбензальдегид и [4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2ил)фенил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Стадия 2. [4'-(6-Этоксипиридин-3-ил)-2'-формил-6-метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: (4'-бром-2'-формил-6-метоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и 2-этокси-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин.
- 178 018901
Стадия 3. [4'-(6-Этоксипиридин-3-ил)-2'-этиламинометил-6-метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 33, стадия 4, используя следующие исходные материалы: [4'-(6-этоксипиридин-3-ил)-2'-формил-6-метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир и этиламин (2 М в тетрагидрофуране).
Стадия 4. [2'-(3-Бензил-1-этилуреидометил)-4'-(6-этоксипиридин-3-ил)-6-метоксибифенил-3ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 95, стадия 1, используя следующие исходные материалы: [4'-(6-этоксипиридин-3-ил)-2'-этиламинометил-6-метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир и бензилизоцианат.
Стадия 5. [2'-(3 -Бензил-1 -этилуреидометил)-4'-(6-этоксипиридин-3 -ил)-6-метоксибифенил-3 ил]уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: [2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-4'-(6-этоксипиридин-3-ил)-6-метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 555.
Пример 177. Получение [2'-({[2-(4-хлорфенокси)ацетил]этиламино}метил)-4'-(6-этоксипиридин-3ил)-6-метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-229)
С1
Стадия 1. [2'-({[2-(4-Хлорфенокси)ацетил]этиламино}метил)-4'-(6-этоксипиридин-3-ил)-6метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: [4'-(6-этоксипиридин-3-ил)-2'-этиламинометил-6-метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир и 4-хлорфеноксиацетил хлорид.
- 179 018901
С1
Стадия 2. [2'-({[2-(4-Хлорфенокси)ацетил]этиламино}метил)-4'-(6-этоксипиридин-3-ил)-6метоксибифенил-3-ил]уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: [2'-({[2-(4-хлорфенокси)ацетил]этиламино}метил)-4'-(6-этоксипиридин-3-ил)-6-метоксибифенил-3ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 590.
Пример 178. Получение {2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-хинолин-6-илбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-230)
Стадия 1. (2'-Формил-6-метокси-4'-хинолин-6-ил-бифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: (4'-бром-2'-формил-6-метоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и 6-хинолинбороновой кислоты пинаколовый эфир.
Стадия 2. (2'-Этиламинометил-6-метокси-4'-хинолин-6-ил-бифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 33, стадия 4, используя следующие исходные материалы: (2'-формил-6-метокси-4'-хинолин-6-ил-бифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и этиламин (2 М в тетрагидрофуране).
Стадия 3. {2'-[(Циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-хинолин-6-ил-бифенил-3ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-хинолин-6-ил-бифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и циклопропанкарбонилхлорид.
Стадия 4. {2'- [(Циклопропанкарбонилэтиламино)метил] -6 -метокси-4 '-хинолин-6-ил-бифенил-3 ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: {2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-хинолин-6-ил-бифенил-3-ил}уксусной
- 180 018901 кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 496.
Пример 179. Получение [2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'-хинолин-6-ил-бифенил-3ил]уксусной кислоты (соединение 1-231)
Стадия 1. [2'-(3-Бензил-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'-хинолин-6-ил-бифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 95, стадия 1, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-хинолин-6-ил-бифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и бензилизоцианат.
Стадия 2. [2'-(3-Бензил-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'-хинолин-6-ил-бифенил-3-ил]уксусная ки слота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: [2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'-хинолин-6-ил-бифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 561.
Пример 180. Получение [2'-({[2-(4-хлорфенокси)ацетил]этиламино}метил)-6-метокси-4'-хинолин-6ил-бифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-232)
С1
Стадия 1. [2'-({[2-(4-Хлорфенокси)ацетил]этиламино}метил)-6-метокси-4'-хинолин-6-ил-бифенил3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-хинолин-6-ил-бифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и 4хлорфеноксиацетил хлорид.
- 181 018901
Стадия 2. [2'-({[2-(4-Хлорфенокси)ацетил]этиламино}метил)-6-метокси-4'-хинолин-6-ил-бифенил3-ил]уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: [2'-({[2-(4-хлорфенокси)ацетил]этиламино}метил)-6-метокси-4'-хинолин-6-ил-бифенил-3ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 596.
Пример 181. Получение [2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)бифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-233)
Стадия 1. [2'-Формил-6-метокси-4'-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: (4'-бром-2'-формил-6-метоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и 1-метилпиразол-4бороновой кислоты пинаколовый эфир.
Стадия 2. [2'-Этиламинометил-6-метокси-4'-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 33, стадия 4, используя следующие исходные материалы: [2'-формил-6-метокси-4'-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир и этиламин (2 М в тетрагидрофуране).
Стадия 3. [2'-[(Циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)бифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: [2'-этиламинометил-6-метокси-4'-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)бифенил-3 -ил]уксусной кислоты этиловый эфир и циклопропанкарбонилхлорид.
- 182 018901
Стадия 4. [2'-[Циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)бифенил-3-ил]уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: [2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бифенил-3ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 449.
Пример 182. Получение [2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)бифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-234)
Стадия 1. [2'-(3 -Бензил-1 -этилуреидометил)-6-метокси-4'-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)бифенил-3 ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 95, стадия 2, используя следующие исходные материалы: [2'-этиламинометил-6-метокси-4'-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)бифенил-3 -ил]уксусной кислоты этиловый эфир и бензилизоцианат.
Стадия 2. [2'-(3 -Бензил-1 -этилуреидометил)-6-метокси-4'-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)бифенил-3 ил]уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: [2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бифенил-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 514.
Пример 183. Получение {6-метокси-2'-[(5-метилбензоксазол-2-ил-амино)метил]-4'трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-235)
Стадия 1. {6-Метокси-2'-[(5-метилбензоксазол-2-ил-амино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-аминометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и 2-хлор5-метилбензоксазол.
- 183 018901
Стадия 2. {6-Метокси-2'-[(5-метилбензоксазол-2-ил-амино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 31, стадия 2, используя следующий исходный материал: {6-метокси-2'-[(5-метилбензоксазол-2-ил-амино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
Пример 184. Получение {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-107)
Стадия 1. (5-Бром-2-метоксифенил)уксусной кислоты метиловый эфир.
5-Бром-2-метоксифенилуксусную кислоту (0.900 г, 3.67 ммоль) в МеОН (20 мл) обрабатывают 4Ν раствором НС1 в 1,4-диоксане (4 мл) и перемешивают при 80°С 6 ч. Смесь концентрируют, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 2. [2-Метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 33, стадия 2, используя следующие исходные материалы: (5-бром-2-метоксифенил)уксусной кислоты метиловый эфир и бис-(пинаколото)диборан.
Стадия 3. {2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: [2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]уксусной кислоты метиловый эфир и (2-бром-5-трифторметилбензил)этилкарбаминовой кислоты бензиловый эфир.
Стадия 4. {2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 41, стадия 8, используя следующий исходный материал: {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 502.
Пример 185. Получение {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4-хлор-4'трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-125)
- 184 018901
Стадия 1. (5-Бензилокси-2-хлорфенил)уксусная кислота.
К бензиловому спирту (1.1 г, 10 ммоль) в NМΡ (20 мл) добавляют гидрид натрия (60% в минеральном масле; 0.44 г, 11 ммоль) и смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Смесь затем добавляют в емкость, содержащую 2-хлор-5-фторфенилуксусную кислоту (1 г, 4.5 ммоль), и реакцию перемешивают при 120°С 3 ч. Кислотная обработка дает указанное в название соединение.
Стадия 2. (5-Бензилокси-2-хлорфенил)уксусной кислоты этиловый эфир.
К (5-бензилокси-2-хлорфенил)уксусной кислоте (1.5 г, 5.4 ммоль) в ЕЮН (30 мл) добавляют серную кислоту (1 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Поскольку исходный материал не обнаруживается аналитической ЬСМ8, реакцию обрабатывают, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 3. (2-Хлор-5-гидроксифенил)уксусной кислоты этиловый эфир.
(5-Бензилокси-2-хлорфенил)уксусной кислоты этиловый эфир (1.7 г, 5.6 ммоль) растворяют в ЕЮН (30 мл) и дегазируют с помощью Ν2. 5% Палладий на угле (1 г) добавляют, реакцию продувают Н2 и затем перемешивают в атмосфере Н2 из баллона при 50°С в течение ночи. Смесь фильтруют и концентрируют, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 4. (2-Хлор-5-трифторметансульфонилоксифенил)уксусной кислоты этиловый эфир.
К раствору (2-хлор-5-гидроксифенил)уксусной кислоты этиловому эфиру (0.177 г, 0.87 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) добавляют карбонат цезия (0.567 г, 1.74 ммоль) и Ν-фенил-бис(трифторметансульфонимид) (0.621 г, 1.74 ммоль) и реакцию перемешивают 1 ч. После водный обработки остаток очищают хроматографией на силикагеле, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 5. {2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4-хлор-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: этил[2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5-трифторметилбензил]карбаминовой кислоты бензиловый эфир и (2-хлор-5-трифторметансульфонилоксифенил)уксусной кислоты этиловый эфир
Стадия 6. {2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4-хлор-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусная кислота.
К раствору {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4-хлор-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты этиловому эфиру (0.17 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и Н2О (1 мл) добавляют 1Ν водный ЬЮН (1.7 мл, 1.7 ммоль) и реакцию перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь доводят до рН 6 с помощью 1Ν водного раствора НС1 и затем экстрагируют ЕЮАс. Объединенные
- 185 018901 органические слои сушат, фильтруют, концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле, что дает указанное в названии соединение.
(М+Н)+ 506.
Пример 186. Получение {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-5-хлор-4'трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-108)
С1
Стадия 1. (3-Бензилокси-5-хлорфенил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 185, стадия 1, используя следующие исходные материалы: 3-хлор-5-фторфенилуксусной кислоты и бензиловый спирт.
С1
Стадия 2. (3-Бензилокси-5-хлорфенил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 185, стадия 2, используя следующий исходный материал: (3-бензилокси-5-хлорфенил)уксусная кислота.
С1
Стадия 3. (3-Хлор-5-гидроксифенил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 185, стадия 3, используя следующий исходный материал: (3-бензилокси-5-хлорфенил)уксусной кислоты этиловый эфир.
С1
Стадия 4. (3-Хлор-5-трифторметансульфонилоксифенил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 185, стадия 4, используя следующие исходные материалы: (3-хлор-5-гидроксифенил)уксусной кислоты этиловый эфир и Ν-фенил-бис(трифторметансульфонимид).
С1
Стадия 5. {2'- [(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил] -5 -хлор-4'-трифторметилбифенил-3 ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: этил[2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5-трифторметилбензил]карбаминовой кислоты бензиловый эфир и (3-хлор-5-трифторметансульфонилоксифенил)уксусной кислоты этиловый эфир.
- 186 018901
Стадия 6. {2'- [(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил] -5 -хлор-4'-трифторметилбифенил-3 ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 185, стадия 6, используя следующий исходный материал: {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-5-хлор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 506.
Пример 187. Получение {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-109)
Стадия 1. (3-Бензилокси-5-трифторметилфенил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 185, стадия 1, используя следующие исходные материалы: 3-фтор-5-(трифторметил)фенилуксусная кислота и бензиловый спирт.
Стадия 2. (3-Бензилокси-5-трифторметилфенил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 185, стадия 2, используя следующий исходный материал: (3-бензилокси-5-трифторметилфенил)уксусная кислота.
Стадия 3. (3-Гидрокси-5-трифторметилфенил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 185, стадия 3, используя следующий исходный материал: (3-бензилокси-5-трифторметилфенил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Стадия 4. (3-Трифторметансульфонилокси-5-трифторметилфенил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 185, стадия 4, используя следующие исходные материалы: (3 -гидрокси-5 -трифторметилфенил)уксусной (трифторметансульфонимид).
кислоты этиловый эфир и Ν-фенил-бис-
- 187 018901
Стадия 5. {2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: этил[2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5-трифторметилбензил]карбаминовой кислоты бензиловый эфир и (3-трифторметансульфонилокси-5-трифторметилфенил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Стадия 6. {2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 185, стадия 6, используя следующий исходный материал: {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 540.
Пример 188. Получение {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-хлор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-110)
Стадия 1. (3-Бензилокси-4-хлорфенил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 185, стадия 1, используя следующие исходные материалы: 4-хлор-3-фторфенилуксусная кислота и бензиловый спирт.
Стадия 2. (3-Бензилокси-4-хлорфенил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 185, стадия 2, используя следующий исходный материал: (3-бензилокси-4-хлорфенил)уксусная кислота.
Стадия 3. (4-Хлор-3-гидроксифенил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 185, стадия 3, используя следующий исходный материал: (3-бензилокси-4-хлорфенил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Стадия 4. (4-Хлор-3-трифторметансульфонилоксифенил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 185, стадия 4, используя следующие исходные материалы: (4-хлор-3-гидроксифенил)уксусной кислоты этиловый эфир и Ν-фенил-бис(трифторметансульфонимид).
- 188 018901
Стадия 5. {2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-хлор-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: этил[2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5-трифторметилбензил]карбаминовой кислоты бензиловый эфир и (4-хлор-3-трифторметансульфонилоксифенил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Стадия 6. {2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-хлор-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 185, стадия 6, используя следующий исходный материал: {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-хлор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 506.
Пример 189. Получение {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4,4'-бистрифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-124)
Стадия 1. (5-Бензилокси-2-трифторметилфенил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 185, стадия 1, используя следующие исходные материалы: 5-фтор-2-(трифторметил)фенилуксусная кислота и бензиловый спирт.
Стадия 2. (5-Бензилокси-2-трифторметилфенил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 185, стадия 2, используя следующий исходный материал: (5-бензилокси-2-трифторметилфенил)уксусная кислота.
Стадия 3. (5-Гидрокси-2-трифторметилфенил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 185, стадия 3, используя следующий исходный материал: (5-бензилокси-2-трифторметилфенил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Стадия 4. (5-Трифторметансульфонилокси-2-трифторметилфенил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 185, стадия 4, используя следующие исходные материалы: (5-гидрокси-2-трифторметилфенил)уксусной кислоты этиловый эфир и Ν-фенил-бис(трифторметансульфонимид).
- 189 018901
Стадия 5. {2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил] -4,4'-бис-трифторметилбифенил-3 ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: этил[2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5-трифторметилбензил]карбаминовой кислоты бензиловый эфир и (5-трифторметансульфонилокси-2-трифторметилфенил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Стадия 6. {2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4,4'-бис-трифторметилбифенил-3ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 185, стадия 6, используя следующий исходный материал: {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 540.
Пример 190. Получение {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-5-фтор-4'трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-126)
Стадия 1. (3-Бензилокси-5-фторфенил)уксусная кислота.
К бензиловому спирту (1.4 г, 12.8 ммоль) в NМР (30 мл) добавляют гидрид натрия (60% в минеральном масле; 0.5 г, 12.8 ммоль) и смесь перемешивают 20 мин. Добавляют 3,5-дифторфенилуксусную кислоту (1.0 г, 5.8 ммоль), реакцию перемешивают при 100°С 2 ч и затем 60°С в течение ночи. Смесь обрабатывают, что дает указанное в названии соединение, плюс ~30% примеси бензилового спирта.
Стадия 2. (3-Бензилокси-5-фторфенил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 185, стадия 2, используя следующий исходный материал: (3-бензилокси-5-фторфенил)уксусная кислота.
Стадия 3. (3-Фтор-5-гидроксифенил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 185, стадия 3, используя следующий исходный материал: (3-бензилокси-5-фторфенил)уксусной кислоты этиловый эфир.
- 190 018901
Стадия 4. (3-Фтор-5-трифторметансульфонилоксифенил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 185, стадия 4, используя следующие исходные материалы: (3-фтор-5-гидроксифенил)уксусной кислоты этиловый эфир и Ν-фенил-бис(трифторметансульфонимид).
Стадия 5. {2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил] -5 -фтор-4'-трифторметилбифенил-3 ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: этил[2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5-трифторметилбензил]карбаминовой кислоты бензиловый эфир и (3-фтор-5-трифторметансульфонилоксифенил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Стадия 6. {2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-5-фтор-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 185, стадия 6, используя следующий исходный материал: {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-5-фтор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 490.
Пример 191. Получение {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4-фтор-4'трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-127)
Стадия 1. (5-Бром-2-фторфенил)метанол.
К раствору 5-бром-2-фторбензальдегида (1.3 г, 6.4 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляют боргидрид натрия (0.29 г, 7.7 ммоль) и реакцию перемешивают при комнатной температуре 5 мин. После водной обработки остаток очищают хроматографией на силикагеле, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 2. 4-Бром-2-бромметил-1-фторбензол.
К (5-бром-2-фторфенил)метанолу (1.2 г, 5.9 ммоль) в ОМЕ (20 мл) добавляют трибромид фосфора (0.83 мл, 8.8 ммоль) и реакцию перемешивают при комнатной температуре 6 ч. Смесь охлаждают до 0°С и доводят до рН 6 насыщенным водным раствором №1НС03. Раствор экстрагируют ЕЮАс, объединенные органические слои сушат, концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле, что дает указанное в названии соединение.
- 191 018901
Стадия 3. (5-Бром-2-фторфенил)ацетонитрил.
4-Бром-2-бромметил-1-фторбензол (1.2 г, 3.7 ммоль) и цианид натрия (2.0 г, 4.1 ммоль) объединяют в диметилсульфоксиде (15 мл) и перемешивают при 90°С 2 ч. Поскольку исходный материал не обнаруживается аналитической ТЬС, смесь обрабатывают ЕЮАс и Н2О, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 4. (5-Бром-2-фторфенил)уксусная кислота.
(5-Бром-2-фторфенил)ацетонитрил (0.5 г, 2.3 ммоль) обрабатывают уксусной (2 мл) и серной кислотами (2 мл) в Н2О (2 мл) при 95°С 5 ч. Водная обработка дает указанное в название соединение.
Стадия 5. (5-Бром-2-фторфенил)уксусной кислоты метиловый эфир.
К раствору (5-бром-2-фторфенил)уксусной кислоты (2.3 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляют 4Ν раствор НС1 в 1,4-диоксане (2 мл) и реакцию перемешивают при 90°С 2 ч. Смесь концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 6. {2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4-фтор-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: этил[2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5-трифторметилбензил]карбаминовой кислоты бензиловый эфир и (5-бром-2-фторфенил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Стадия 7. {2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4-фтор-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 185, стадия 6, используя следующий исходный материал: {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4-фтор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 490.
Пример 192. Получение {5-хлор-2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-135)
Стадия 1. Циклопропанкарбоновой кислоты (2-бром-5-трифторметилбензил)этиламид.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материа- 192 018901 лы: (2-бром-5-трифторметилбензил)этиламин и циклопропанкарбонилхлорид.
Стадия 2. Циклопропанкарбоновая кислота этил[2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)5-трифторметилбензил]амид.
Получен по методике, описанной в примере 33, стадия 2, используя следующие исходные материалы: циклопропанкарбоновой кислоты (2-бром-5-трифторметилбензил)этиламид и бис(пинаколото)диборан.
С1
Стадия 3. {5-Хлор-2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: циклопропанкарбоновой кислоты этил[2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5трифторметилбензил]амид и (3-бром-5-хлорфенил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Стадия 4. {5-Хлор-2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 185, стадия 6, используя следующий исходный материал: {5-хлор-2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 440.
Пример 193. Получение {2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-5,4'-бистрифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-136)
Стадия 1. {2'-[(Циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: циклопропанкарбоновой кислоты этил[2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5трифторметилбензил]амид и (3-трифторметансульфонилокси-5-трифторметилфенил)уксусной кислоты метиловый эфир.
- 193 018901
Стадия 2. {2'-[(Циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 185, стадия 6, используя следующий исходный материал: {2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 474.
Пример 194. Получение {2'-[(ацетилэтиламино)метил]-5-хлор-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты (соединение 1-137)
Стадия 1. №(2-Бром-5-трифторметилбензил)-Ы-этилацетамид.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2-бром-5-трифторметилбензил)этиламин и ацетилхлорид.
Стадия 2. №Этил-Ы-[2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5-1рифторметилбензил]ацетамид.
Получен по методике, описанной в примере 33, стадия 2, используя следующие исходные материалы: №(2-бром-5-трифторметилбензил)-Ы-этилацетамид и бис-(пинаколото)диборан.
С1
Стадия 3. {2'-[(Ацетилэтиламино)метил]-5-хлор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: №этил-Ы-[2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5-трифторметилбензил]ацетамид и (3бром-5-хлорфенил)уксусной кислоты метиловый эфир.
С1
Стадия 4. {2'-[(Ацетилэтиламино)метил]-5-хлор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 185, стадия 6, используя следующий исходный материал: {2'-[(ацетилэтиламино)метил]-5-хлор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 414.
- 194 018901
Пример 195. Получение {2'-[(ацетилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты (соединение 1-138)
Стадия 1. {2'-[(Ацетилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: №этил-Н-[2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5-трифторметилбензил]ацетамид и (3трифторметансульфонилокси-5-трифторметилфенил)уксусной кислоты метиловый эфир.
СЕЯ
Стадия 2. {2'-[(Ацетилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 185, стадия 6, используя следующий исходный материал: {2'-[(ацетилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 448.
Пример 196. Получение [2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-5-хлор-4'-трифторметилбифенил-3ил]уксусной кислоты (соединение 1-157)
С1
Стадия 1. [2'-(3-Бензил-1-этилуреидометил)-5-хлор-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: 3-бензил-1-этил-1-[2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5-трифторметилбензил]мочевина и (3-бром-5-хлорфенил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Стадия 2. [2'-(3-Бензил-1-этилуреидометил)-5-хлор-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кисло та.
Получена по методике, описанной в примере 185, стадия 6, используя следующий исходный материал: [2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-5-хлор-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 505.
- 195 018901
Пример 197. Получение [2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3ил]уксусной кислоты (соединение 1-158)
Стадия 1. [2'-(3-Бензил-1-этилуреидометил)-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: 3-бензил-1-этил-1-[2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5-трифторметилбензил]мочевина и (3-трифторметансульфонилокси-5-трифторметилфенил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Стадия 2. [2'-(3-Бензил-1-этилуреидометил)-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 185, стадия 6, используя следующий исходный материал: [2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 539.
Пример 198. Получение (2'-этиламинометил-5-фтор-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-162)
Раствор {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-5-фтор-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты (0.025 г, 0.05 ммоль) и 10% палладий на угле (каталитически) в МеОН гидрируют Н2 из баллона при комнатной температуре 2 ч. Смесь фильтруют через подушку из целита и фильтрат концентрируют, что дает указанное в названии соединение.
(М+Н)+ 382.
Пример 199. Получение [2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-5-фтор-4'-трифторметилбифенил-3ил]уксусной кислоты (соединение 1-159)
Е
ΗΝ
Стадия 1. (2'-Этиламинометил-5-фтор-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 184, стадия 1, используя следующий исходный материал: (2'-этиламинометил-5-фтор-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота.
- 196 018901
Стадия 2. [2'-(3-Бензил-1-этилуреидометил)-5-фтор-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 95, стадия 1, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-5-фтор-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир и бензилизоцианат.
Стадия 3. [2'-(3-Бензил-1-этилуреидометил)-5-фтор-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кисло та.
Получена по методике, описанной в примере 185, стадия 6, используя следующий исходный материал: [2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-5-фтор-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 489.
Пример 200. Получение (5-хлор-2'-этиламинометил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-160)
С1
Стадия 1. {2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-5-хлор-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: этил[2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5-трифторметилбензил]карбаминовой кислоты бензиловый эфир и (3-бром-5-хлорфенил)уксусной кислоты метиловый эфир.
С1
ΗΝ
Стадия 2. (5-Хлор-2'-этиламинометил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 198, стадия 1, используя следующий исходный материал: {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-5-хлор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты
- 197 018901 метиловый эфир.
Стадия 3. (5-Хлор-2'-этиламинометил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота.
(5-Хлор-2'-этиламинометил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир (0.010 г, 0.03 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) обрабатывают 1Ν водным раствором Ь1ОН (1 мл) при комнатной температуре 1 ч. Раствор нейтрализуют до рН 6, экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические слои концентрируют и очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает указанное в названии соеди нение.
Пример 201. Получение (2'-этиламинометил-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-161)
Стадия 1. {2'-[(Бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: этил[2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5-трифторметилбензил]карбаминовой кислоты бензиловый эфир и (3-трифторметансульфонилокси-5-трифторметилфенил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Стадия 2. (2'-Этиламинометил-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 198, стадия 1, используя следующий исходный материал: {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Стадия 3. (2'-Этиламинометил-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 201, стадия 3, используя следующий исходный материал: (2'-этиламинометил-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Пример 202. Получение {2'-[(этилметоксикарбониламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты (соединение 1-163)
К раствору (2'-этиламинометил-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловому
- 198 018901 эфиру (0.110 г, 0.26 ммоль) в СН2С12 при 0°С добавляют диизопропилэтиламин (0.11 мл, 0.66 ммоль), затем фосген (1.9 М в толуоле; 0.20 мл, 0.39 ммоль) и смесь перемешивают 2 ч. Добавляют триэтиламин (0.06 мл, 0.52 ммоль), затем метиламин (2 М в тетрагидрофуране; 0.20 мл, 0.39 ммоль) и реакцию перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Образование мочевины не произошло, поэтому смесь обрабатывают СН2С12 и Н2О и остаток очищают хроматографией на силикагеле, что дает карбамоилхлорид в качестве интермедиата, который обрабатывают 1Ν водным раствором ЫОН в МеОН и ТГФ, что дает указанное в названии соединение.
(М+Н)+ 464.
Пример 203. Получение {5-хлор-2'-[(этилметоксикарбониламино)метил]-4'-трифторметилбифенил3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-164)
С1
Получена по методике, описанной в примере 202, стадия 1, используя следующий исходный материал: (5-хлор-2'-этиламинометил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 430.
Пример 204. Получение (5-хлор-2'-{[(4-хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-188)
С1
Стадия 1. (2-Бром-5-трифторметилбензил)этилкарбаминовой кислоты 4-хлорбензиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 56, стадия 2, используя следующие исходные материалы: (2-бром-5-трифторметилбензил)этиламин и 4-хлорбензилхлорформиат.
С1
Стадия 2. Этил[2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5-трифторметилбензил]карбаминовой кислоты 4-хлорбензиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 33, стадия 2, используя следующие исходные материалы: (2-бром-5-трифторметилбензил)этилкарбаминовой кислоты 4-хлорбензиловый эфир и бис(пинаколото)диборан.
- 199 018901
С1
С1
Стадия 3. (5-Хлор-2'-{[(4-хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: этил[2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5-трифторметилбензил]карбаминовой кислоты 4-хлорбензиловый эфир и (3-бром-5-хлорфенил)уксусной кислоты метиловый эфир.
С1
С1
Стадия 4. (5-Хлор-2'-{[(4-хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 185, стадия 6, используя следующий исходный материал: (5-хлор-2'-{[(4-хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 540.
Пример 205. Получение (2'-{[(4-хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-5,4'-бистрифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-189)
С1
Стадия 1. (2'-{[(4-Хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: этил[2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5-трифторметилбензил]карбаминовой кислоты 4-хлорбензиловый эфир и (3-трифторметансульфонилокси-5-трифторметилфенил)уксусной кислоты метиловый эфир.
- 200 018901
Οί
Стадия 2. (2'-{[(4-Хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3ил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 185, стадия 6, используя следующий исходный материал: (2'-{[(4-хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 574.
Пример 206. Получение (5-хлор-2'-{[этил(4-фторбензилоксикарбонил)амино]метил}-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-190)
Р
Стадия 1. (2-Бром-5-трифторметилбензил)этилкарбаминовой кислоты 4-фторбензиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 56, стадия 2, используя следующие исходные материалы: (2-бром-5-трифторметилбензил)этиламин и 4-фторбензилхлорформиат.
Р
Стадия 2. Этил[2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5-трифторметилбензил]карбаминовой кислоты 4-фторбензиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 33, стадия 2, используя следующие исходные материалы: (2-бром-5-трифторметилбензил)этилкарбаминовой кислоты 4-фторбензиловый эфир и бис(пинаколото)диборан.
С!
Р
- 201 018901
Стадия 3. (5-Хлор-2'-{[этил(4-фторбензилоксикарбонил)амино]метил}-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: этил[2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5-трифторметилбензил]карбаминовой кислоты 4-фторбензиловый эфир и (3-бром-5-хлорфенил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Стадия 4. (5-Хлор-2'-{[этил(4-фторбензилоксикарбонил)амино]метил}-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 185, стадия 6, используя следующий исходный материал: (5-хлор-2'-{[этил(4-фторбензилоксикарбонил)амино]метил}-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 524.
Пример 207. Получение (2'-{[этил(4-фторбензилоксикарбонил)амино]метил}-5,4'-бистрифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-191)
Стадия 1. (2'-{[Этил(4-фторбензилоксикарбонил)амино]метил}-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: этил[2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5-трифторметилбензил]карбаминовой кислоты 4-фторбензиловый эфир и (3-трифторметансульфонилокси-5-трифторметилфенил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Стадия 2. (2'-{[Этил(4-фторбензилоксикарбонил)амино]метил}-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3ил)уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 185, стадия 6, используя следующий исходный материал: (2'-{[этил(4-фторбензилоксикарбонил)амино]метил}-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 558.
- 202 018901
Пример 208. Получение {5-хлор-2'-[3-(4-хлорбензил)-1-этилуреидометил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-192)
Стадия 1. 1 -(2-Бром-5-трифторметилбензил)-3 -(4-хлорбензил)-1 -этилмочевина.
Получена по методике, описанной в примере 95, стадия 1, используя следующие исходные материалы: (2-бром-5-трифторметилбензил)этиламин и 4-хлорбензилизоцианат.
Стадия 2. 3-(4-Хлорбензил)-1-этил-1-[2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5трифторметилбензил]мочевина.
Получена по методике, описанной в примере 33, стадия 2, используя следующие исходные материалы: 1-(2-бром-5-трифторметилбензил)-3-(4-хлорбензил)-1-этилмочевина и бис-(пинаколото)диборан.
Стадия 3. {5-Хлор-2'-[3-(4-хлорбензил)-1-этилуреидометил]-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: 3-(4-хлорбензил)-1-этил-1-[2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5-трифторметилбензил]мочевина и (3-бром-5-хлорфенил)уксусной кислоты метиловый эфир.
- 203 018901
Стадия 4. {5-Хлор-2'-[3-(4-хлорбензил)-1-этилуреидометил]-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 185, стадия 6, используя следующий исходный материал: {5-хлор-2'-[3-(4-хлорбензил)-1-этилуреидометил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 539.
Пример 209. Получение {2'-[3-(4-хлорбензил)-1-этилуреидометил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-193)
С1
Стадия 1. {2'-[3-(4-Хлорбензил)-1-этилуреидометил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: 3-(4-хлорбензил)-1-этил-1-[2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5-трифторметилбензил]мочевина и (3-трифторметансульфонилокси-5-трифторметилфенил)уксусной кислоты метиловый эфир.
С1
Стадия 2. {2'-[3-(4-Хлорбензил)-1-этилуреидометил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 185, стадия 6, используя следующий исходный материал: {2'-[3-(4-хлорбензил)-1-этилуреидометил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 573.
Пример 210. Получение [5-хлор-2'-(1-этил-3-метилуреидометил)-4'-трифторметилбифенил-3ил]уксусной кислоты (соединение 1-201)
Стадия 1. 1-(2-Бром-5-трифторметилбензил)-1-этил-3-метилмочевина.
Получена по методике, описанной в примере 95, стадия 1, используя следующие исходные материалы: (2-бром-5-трифторметилбензил)этиламин и метилизоцианат.
^ΝΗ
- 204 018901
Стадия 2. 1-Этил-3-метил-1-[2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5-трифторметилбензил]мочевина.
Получена по методике, описанной в примере 33, стадия 2, используя следующие исходные материалы: 1-(2-бром-5-трифторметилбензил)-1-этил-3-метилмочевина и бис-(пинаколото)диборан.
Стадия 3. [5-Хлор-2'-(1-этил-3-метилуреидометил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: 1-этил-3-метил-1-[2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5-трифторметилбензил]мочевина и (3-бром-5-хлорфенил)уксусной кислоты метиловый эфир.
Стадия 4. [5-Хлор-2'-(1-этил-3-метилуреидометил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 185, стадия 6, используя следующий исходный материал: [5 -хлор-2'-(1 -этил-3 -метилуреидометил)-4 '-трифторметилбифенил-3 -ил]уксусной кислоты метило вый эфир.
(М+Н)+ 429.
Пример 211. Получение {2'-[(бензоилэтиламино)метил]-5-хлор-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты (соединение 1-203)
Стадия 1. №(2-Бром-5-трифторметилбензил)-№этилбензамид.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2-бром-5-трифторметилбензил)этиламин и бензоилхлорид.
Стадия 2. №Этил-№[2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5-трифторметилбензил]бензамид.
Получен по методике, описанной в примере 33, стадия 2, используя следующие исходные материалы: №(2-бром-5-трифторметилбензил)-№этилбензамид и бис-(пинаколото)диборан.
- 205 018901
Стадия 3. {2'-[(Бензоилэтиламино)метил]-5-хлор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: №этил-Ы-[2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5-трифторметилбензил]бензамид и (3бром-5-хлорфенил)уксусной кислоты метиловый эфир.
С1
ОН гСтадия 4. {2'-[(Бензоилэтиламино)метил]-5-хлор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 185, стадия 6, используя следующий исходный материал: {2'-[(бензоилэтиламино)метил]-5-хлор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 476.
Пример 212. Получение {2'-[(бензоилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты (соединение 1-204)
Стадия 1. {2'-[(Бензоилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: №этил-Ы-[2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5-трифторметилбензил]бензамид и (3трифторметансульфонилокси-5-трифторметилфенил)уксусной кислоты метиловый эфир.
он
Стадия 2. {2'-[(Бензоилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота.
Получена по методике, описанной в примере 185, стадия 6, используя следующий исходный материал: {2'-[(бензоилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты метиловый эфир.
(М+Н)+ 510.
- 206 018901
Пример 213. Получение 2-{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-5-хлор-4'-трифторметилбифенил-3ил}пропионовой кислоты (соединение 1-211)
Стадия 1. [3-Хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 33, стадия 2, используя следующие исходные материалы: (3-бром-5-хлорфенил)уксусной кислоты этиловый эфир и бис-(пинаколото)диборан.
Стадия 2. (5-Хлор-2'-формил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: [3-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]уксусной кислоты этиловый эфир и 2-бром-5-(трифторметил)бензальдегид.
Стадия 3. (5-Хлор-2'-этиламинометил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 33, стадия 4, используя следующие исходные материалы: (5-хлор-2'-формил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и этиламин (2 М в тетрагидрофуране).
Стадия 4. {2'-[(Ацетилэтиламино)метил]-5-хлор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (5-хлор-2'-этиламинометил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и ацетилхлорид.
Стадия 5. 2-{2'-[(Ацетилэтиламино)метил]-5-хлор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}пропионовой кислоты этиловый эфир.
К раствору {2'-[(ацетилэтиламино)метил]-5-хлор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловому эфиру (0.070 г, 0.17 ммоль) в тетрагидрофуране при -78°С под Ν2 добавляют гексаметилдисилазид натрия (1 М в тетрагидрофуране; 0.20 мл, 0.20 ммоль) и смесь перемешивают 5 мин. Затем добавляют иодметан (0.01 мл, 0.20 ммоль) и реакцию перемешивают при -78°С 30 мин. Поскольку исходный материал не обнаруживается аналитической ЬСМ8, смесь обрабатывают ЕЮАс и Н2О и сырой материал очищают хроматографией на силикагеле, что дает указанное в названии соединение.
- 207 018901
Стадия 6. 2-{2'-[(Ацетилэтиламино)метил]-5-хлор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}пропионовая ки слота.
Получена по методике, описанной в примере 185, стадия 6, используя следующий исходный материал: 2-{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-5-хлор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}пропионовой кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 428.
Пример 214. Получение 2-{5-хлор-2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'трифторметилбифенил-3-ил}пропионовой кислоты (соединение 1-212)
С1
Стадия 1. {5-Хлор-2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (5-хлор-2'-этиламинометил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир и циклопропанкарбонилхлорид.
С1
Г
Стадия 2. 2-{5-Хлор-2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3ил}пропионовой кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 213, стадия 5, используя следующие исходные материалы: {5-хлор-2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир и иодметан.
Стадия 3. 2-{5 -Хлор-2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил] -4'-трифторметилбифенил-3 ил}пропионовая кислота.
Получена по методике, описанной в примере 185, стадия 6, используя следующий исходный материал: 2-{5-хлор-2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3ил}пропионовой кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 454.
- 208 018901
Пример 215. Получение 2-{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3ил}пропионовой кислоты (соединение 1-213)
Стадия 1. {2'-[(Ацетилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 184, стадия 1, используя следующий исходный материал: {2'-[(ацетилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты.
Стадия 2. 2-{2'-[(Ацетилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}пропионовой кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 213, стадия 5, используя следующие исходные материалы: {2'-[(ацетилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир и иодметан.
Стадия 3. 2-{2'-[(Ацетилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}пропионовая кислота.
Получена по методике, описанной в примере 185, стадия 6, используя следующий исходный материал: 2-{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}пропионовой кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 462.
Пример 216. Получение 2-{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-5,4'-бистрифторметилбифенил-3-ил}пропионовой кислоты (соединение 1-214)
Стадия 1. {2'-[(Циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты этиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 184, стадия 1, используя следующий исходный материал: {2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота.
- 209 018901
Стадия 2. 2-{2'-[(Циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3ил}пропионовой кислоты этиловый эфир и 2-{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-5,4'-бистрифторметилбифенил-3-ил}-2-метилпропионовой кислоты этиловый эфир.
Получены по методике, описанной в примере 213, стадия 5, используя следующие исходные материалы: {2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловый эфир и иодметан; оба, моноалкилированный и диалкилированный продукты были получены и разделены хроматографией на силикагеле, что дает указанные в названии соединения.
Стадия 3. 2-{2'-[(Циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3ил}пропионовая кислота.
Получена по методике, описанной в примере 185, стадия 6, используя следующий исходный материал: 2-{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}пропионовой кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 488.
Пример 217. Получение 2-{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}-2-метилпропионовой кислоты (соединение 1-236)
Получена по методике, описанной в примере 185, стадия 6, используя следующий исходный материал: 2-{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}-2метилпропионовой кислоты этиловый эфир.
(М+Н)+ 502.
Пример 218. Получение 2-[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-5-хлор-4'-трифторметилбифенил-3ил]пропионовой кислоты (соединение 1-223)
С1
Стадия 1. 2-(3-Бром-5-хлорфенил)пропионовой кислоты этиловый эфир.
К раствору (3-бром-5-хлорфенил)уксусной кислоты этиловому эфиру (5.0 г, 18.0 ммоль) в диметилформамиде (50 мл) при 0°С под Ν2 добавляют гидрид натрия (60% в минеральном масле; 0.8 г, 19.8 ммоль) и смесь нагревают до комнатной температуры более 15 мин. Иодметан (1.3 мл, 19.8 ммоль) добавляют и реакцию контролируют аналитической ЬСМ8. Поскольку реакция завершилась, смесь обрабатывают ЕЮЛс и Н2О и сырой материал очищают хроматографией на силикагеле, что дает указанное в названии соединение.
С1
Стадия 2. 2-(3-Бром-5-хлорфенил)пропионовая кислота.
2-(3-Бром-5-хлорфенил)пропионовой кислоты этиловый эфир (2.0 г, 6.9 ммоль) в 2:2:1 МеОН:ТГФ:Н2О обрабатывают 1Ν водным раствором ЫОН (3 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь подкисляют 10% водным растрором НС1 (10 мл) и экстрагируют трижды ЕЮЛс. Объединенные органические слои концентрируют и остаток очищают хроматографией на сили кагеле, что дает указанное в названии соединение.
- 210 018901
Стадия 3. 2-(3-Бром-5-хлорфенил)пропионилхлорид.
К раствору 2-(3-бром-5-хлорфенил)пропионовой кислоты (0.87 г, 3.3 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавляют оксалилхлорид (0.63 мл, 6.6 ммоль) и диметилформамид (2 капли), реакцию перемешивают 15 мин и затем концентрируют, что дает указанное в названии соединение.
Стадия 4. (4К,53)-3-[(3)-2-(3-Бром-5-хлорфенил)пропионил]-4-метил-5-фенилоксазолидин-2-он и (4К,53)-3-[(К)-2-(3-бром-5-хлорфенил)пропионил]-4-метил-5-фенилоксазолидин-2-он.
К раствору (4К,53)-(-)-4-метил-5-фенил-2-оксазолидинона (0.645 г, 3.6 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при -78°С добавляют н-бутиллитий (2.5 М в тетрагидрофуране; 1.5 мл, 3.0 ммоль) и смесь перемешивают 1 ч при -78°С. 2-(3-Бром-5-хлорфенил)пропионилхлорид (3.3 ммоль) в тетрагидрофуране добавляют и реакцию нагревают до комнатной температуры. Водная обработка дает указанные в названии соединения, которые разделяют хроматографией на силикагеле.
Стадия 5. 2-[2'-(3 -Бензил-1 -этилуреидометил) -5 -хлор-4'-трифторметилбифенил-3 -ил] пропионовая кислота.
Получена по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: 3-бензил-1-этил-1-[2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5-трифторметилбензил]мочевина и (4К,53)-3-[(3)-2-(3-бром-5-хлорфенил)пропионил]-4-метил-5-фенилоксазолидин-2-он; в условиях конденсации оксазолидинон гидролизовался до кислоты и стереоцентр рацемизовался.
(М+Н)+ 519.
Пример 219. Получение циклопропанкарбоновой кислоты этил{3'-[(К)-1-метил-2-((4К,53)-4-метил2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-ил)-2-оксоэтил]-4,5'-бис-трифторметилбифенил-2-ил-метил}амида (соединение 2-15) и циклопропанкарбоновой кислоты этил{3'-[(3)-1-метил-2-((4К,53)-4-метил-2-оксо-5фенилоксазолидин-3-ил)-2-оксоэтил]-4,5'-бис-трифторметилбифенил-2-ил-метил}амида (соединение 216)
Стадия 1. 2-{2'-[(Циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3ил}пропионилхлорид.
Получен по методике, описанной в примере 218, стадия 3, используя следующие исходные материалы: 2-{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3ил}пропионовая кислота и оксалилхлорид.
- 211 018901
Стадия 2. Циклопропанкарбоновой кислоты этил{3'-[(8)-1-метил-2-((4К,58)-4-метил-2-оксо-5фенилоксазолидин-3-ил)-2-оксоэтил]-4,5'-бис-трифторметилбифенил-2-ил-метил}амид и циклопропанкарбоновой кислоты этил{3'-[(К)-1-метил-2-((4К,58)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-ил)-2оксоэтил]-4,5'-бис-трифторметилбифенил-2-ил-метил}амид.
Получены по методике, описанной в примере 218, стадия 4, используя следующие исходные материалы: 2-{2'- [(циклопропанкарбонилэтиламино)метил] -5,4'-бис-трифторметилбифенил-3 ил}пропионилхлорид и (4К,58)-4-метил-5-фенил-2-оксазолидинон; указанные в названии соединения разделены хроматографией на силикагеле.
(М+Н)+ 647.
Пример 220. Получение (К)-2-{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-5,4'-бистрифторметилбифенил-3-ил}пропионовой кислоты (соединение 1-237)
К раствору циклопропанкарбоновой кислоты этил{3'-[(К)-1-метил-2-((4К,58)-4-метил-2-оксо-5фенилоксазолидин-3-ил)-2-оксоэтил]-4,5'-бис-трифторметилбифенил-2-ил-метил}амида (0.0036 г, 0.06 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и Н2О (1 мл) добавляют гидроксид лития (0.005 г, 0.11 ммоль) и пероксид водорода (29%; 0.01 мл, 0.11 ммоль) и реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь подкисляют до рН 5 с помощью 10% водного раствора НС1 и экстрагируют ЕЮАс. Сырой материал очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает указанное в названии соединение.
(М+Н)+ 488.
Пример 221. Получение (8)-2-{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-5,4'-бистрифторметилбифенил-3-ил}пропионовой кислоты (соединение 1-238)
Получена по методике, описанной в примере 220, стадия 1, используя следующий исходный материал: циклопропанкарбоновой кислоты этил{3'-[(8)-1-метил-2-((4К,58)-4-метил-2-оксо-5фенилоксазолидин-3-ил)-2-оксоэтил]-4,5'-бис-трифторметилбифенил-2-ил-метил}амид.
(М+Н)+ 488.
Пример 222. Получение №этил-№[5'-(2-гидрокси-2-метилпропил)-2'-метокси-4трифторметилбифенил-2-ил-метил]ацетамида (соединение 2-2)
К {2'-[(ацетилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты этиловому эфиру (0.143 г, 0.33 ммоль) в тетрагидрофуране (1.5 мл) при 0°С добавляют метилмагний иодид (3 М в диэтиловом эфире; 0.65 мл, 1.96 ммоль) и реакцию перемешивают 1 ч. Смесь разбавляют СН2С12 и насыщенным водным раствором ΝΗ4Ο и водный слой экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои сушат над Мд8О4, фильтруют, концентрируют и остаток очищают хроматографией на силика
- 212 018901 геле (0-100% ЕЮАс в гексане). Выделенное вещество еще раз очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает указанное в названии соединение.
(М+Н)+ 424.
Пример 223. Получение этил[2'-метокси-5'-(2Н-тетразол-5-ил-метил)-4-трифторметилбифенил-2-илметил]карбаминовой кислоты бензилового эфира (соединение 2-5)
Стадия 1. [4-Метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]ацетонитрил.
Получен по методике, описанной в примере 33, стадия 2, используя следующие исходные материалы: 3-бром-4-метоксифенилацетонитрил и бис-(пинаколото)диборан.
О
Стадия 2. (2'-Формил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)ацетонитрил.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 4, используя следующие исходные материалы: 2-бром-5-(трифторметил)бензальдегид и [4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2ил)фенил]ацетонитрил.
Стадия 3. (2'-Этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 -ил)ацетонитрил.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 5, используя следующие исходные материалы: (2'-формил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)ацетонитрил и этиламин (2 М в МеОН).
Стадия 4. (5'-Цианометил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-ил-метил)этилкарбаминовой кислоты бензиловый эфир.
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)ацетонитрил и бензилхлорформиат.
Стадия 5. Этил[2'-метокси-5'-(2Н-тетразол-5-ил-метил)-4-трифторметилбифенил-2-илмстнл]карбаминовой кислоты бензиловый эфир.
(5'-Цианометил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-ил-метил)этилкарбаминовой кислоты бензиловый эфир (0.209 г, 0.43 ммоль), азидотриметилсилан (0.07 мл, 0.52 ммоль) и дибутилоловооксид (0.015 г, 0.04 ммоль) объединяют в толуоле (2.1 мл) и перемешивают при 110°С в течение ночи. Аналитической
- 213 018901
ЬСМ8 определено, что реакция не протекает, поэтому вводят дополнительное количество азидотриметилсилана (0.04 мл, 0.26 ммоль) и дибутилоловооксида (каталитически) и реакцию перемешивают при 100°С в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют, остаток очищают хроматографией на силикагеле (0-100% ЕЮАс в гексане), что дает указанное в названии соединение.
(М+Н)+ 526.
Пример 224. Получение циклопропанкарбоновой кислоты (5'-цианометил-2'-метокси-4трифторметилбифенил-2-ил-метил)этиламида (соединение 2-3)
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материалы: (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)ацетонитрил и циклопропанкарбонилхлорид.
(М+Н)+ 417.
Пример 225. Получение циклопропанкарбоновой кислоты этил[2'-метокси-5'-(2Н-тетразол-5-илметил)-4-трифторметилбифенил-2-ил-метил]амида (соединение 2-7)
Получен по методике, описанной в примере 223, стадия 5, используя следующий исходный материал: циклопропанкарбоновой метил)этиламид.
(М+Н)+ 460.
Пример 226. Получение трифторметилбифенил-2-ил-метил)этиламида (соединение 2-8) кислоты (5'-цианометил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илциклопропанкарбоновой кислоты (5'-карбамоилметил-2'-метокси-4-
К раствору циклопропанкарбоновой кислоты (5'-цианометил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2ил-метил)этиламида (0.064 г, 0.15 ммоль) и карбонату калия (0.064 г, 0.46 ммоль) в диметилсульфоксиде (1 мл) при 0°С добавляют пероксид водорода (30%; 0.44 мл), реакцию нагревают до комнатной температуры и перемешивают 3 ч. Смесь распределяют между ЕЮАс и водным раствором №282О4 и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют, что дает указанное в названии соединение.
(М+Н)+ 435.
Пример 227. Получение (5'-цианометил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)этилкарбаминовой кислоты бензилового эфира (соединение 2-4)
Получен по методике, описанной в примере 1, стадия 6, используя следующие исходные материа
- 214 018901 лы: (2'-этиламинометил-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)ацетонитрил и бензилхлорформиат. (М+Н)+ 483.
Пример 228. Получение (5'-карбамоилметил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)этилкарбаминовой кислоты бензилового эфира (соединение 2-6)
Получен по методике, описанной в примере 226, стадия 1, используя следующий исходный материал: (5'-цианометил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-ил-метил)этилкарбаминовой кислоты бензиловый эфир.
(М+Н)+ 501.
Пример 229. Получение (28,38,48,5К,68)-6-{2-[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил]ацетокси}-3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-карбоновой кислоты (соединение 2-17)
Стадия 1. (28,38,48,5К,6К)-3,4,5,6-Тетрагидрокситетрагидропиран-2-карбоновой кислоты бензиловый эфир.
Получен по методике, описанной в ТефаЪебгои, 2007, р. 7596, используя следующий исходный материал: Ό-глюкуроновая кислота
Стадия 2. (28,38,48,5К,68)-6-{2-[2'-(3-Бензил-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил]ацетокси}-3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-карбоновой кислоты бензиловый эфир.
[2'-(3-Бензил-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусную кислоту (0.110 г, 0.2 ммоль), (28,38,48,5К,6К)-3,4,5,6-тетрагидрокситетрагидропиран-2-карбоновой кислоты бензиловый эфир (0.060 г, 0.2 ммоль), НАТИ (0.026 г, 0.2 ммоль) и Ν-метилморфолин-Ы-оксид (0.05 мл, 0.4 ммоль) объединяют в МеСN (2 мл) и перемешивают 2 дня при комнатной температуре. Смесь концентрируют и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает указанное в названии соединение.
- 215 018901 но,.^о
.ΝΗ ό
Стадия 3. (2§,3§,4§,5В,68)-6-{2-[2'-(3-Бензил-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил]ацетокси}-3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-карбоновая кислота.
(2§,3§,4§,5В,68)-6-{2-[2'-(3-Бензил-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил]ацетокси}-3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-карбоновой кислоты бензиловый эфир (0.2 ммоль) в ЕЮЛс обрабатывают 10% палладием на угле (каталитически) и гидрируют Н2 из баллона. Раствор фильтруют через подушку из целита, фильтрат концентрируют и очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает указанное в названии соединение.
Пример 230. Исследования СКТН2.
Пример 230а. Исследование связывания ИР2/СКТН2.
Способность соединения связываться с рецептором ИР2 человека оценивается посредством исследования связывания радиолиганда, используя [3Н]РСИ2. НЕК293 клетки, стабильно экспрессирующие рекомбинантный человеческий ИР2, ресуспендируют в 10 мМ Нерек, рН 7.4, содержащем 1 мМ ИТТ, лизируют и центрифугируют при 75000 г до выпадения в осадок мембран. Мембраны ресуспендируют в 10 мМ Нерек, рН 7.4, содержащем 1 мМ ИТТ и 10% глицерин до приблизительно 5 мг белка/мл. Мембраны (2-10 мкг белка/лунка) инкубируют в 96-луночных планшетах с 1 нМ [3Н]РСИ2 и тестируемым соединением в буфере исследования (50 мМ Нерек, 10 мМ МпС12, 1 мМ ЕИТЛ, с или без 0.2% человеческого сывороточного альбумина, рН 7.4) в течение 60 мин при комнатной температуре. Реакции останавливают быстрой фильтрацией через стекловолоконные фильтровальные пластины \У11а1тап СР/С. Эти фильтровальные пластины предварительно обрабатывают в 0,33% полиэтиленимине в течение 30 мин при комнатной температуре, затем отмывают в моющем буфере (50 мМ Нерек, 0,5 М №1С1 рН 7.4) перед тем, как собрать. После собирания фильтровальные пластины отмывают трижды 1 мл холодного моющего буфера, затем высушивают. Затем к пластинам добавляют сцинтилляционную жидкость и задержанную на фильтрах радиоактивность определяют на счетчике Раскагб ТорСоий (Регкт Е1тег). Специфичное связывание определяют как общее радиоактивное связывание минус неспецифическое связывание в присутствии 10 мкМ РСИ2. Значения 1С50 определяют при помощи анализа титрационных кривых лекарства с использованием программы СгарйРаб рпкт. Соединения в табл. 1 и 2, которые были протестированы, имеют 1С50 менее 30 мМ в данном исследовании, если не указано иное.
Пример 230Ь. Исследование связывания СТРу8.
Способность соединения ингибировать связывания СТР с ИР2 оценивают посредством исследования мембран СТРу8. СН0 клетки, стабильно экспрессирующие рекомбинантный человеческий рецептор СВТН2, ресуспендируют в 10 мМ Нерек, рН 7.4, содержащем 1 мМ ИТТ, лизируют и центрифугируют при 75000 г до образования осадка мембран. Мембраны ресуспендируют в 10 мМ Нерек, рН 7.4, содержащем 1 мМ ИТТ и 10% глицерин. Мембраны (~12.5 мкг на лунку) инкубируют в 96-луночных планшетах с 0,05 нМ [35§]-СТРу§, 80 нМ РСИ2, 5 мкМ СИР, и тестируемым соединением в буфере исследования (50 мМ Нерек, рН 7.4, 100 мМ №С1, 5 мМ МдС12 и 0.2% человеческого сывороточного альбумина) в течение 60 мин при 30°С. Реакции останавливают быстрой фильтрацией через стекловолоконные фильтровальные пластины \У11а1тап СР/В. Эти фильтровальные пластины отмывают трижды 1 мл холодного буфера исследования и высушивают. Затем к пластинам добавляют сцинтилляционную жидкость и задержанную на фильтрах радиоактивность определяют на счетчике Раскагб ТорСоий (Регкт Е1тег). Специфичное связывание определяют как общее радиоактивное связывание минус неспецифическое связывание в отсутствие лиганда (80 нМ РСИ2). Значения 1С50 определяют при помощи анализа титрационных кривых лекарства с использованием программы СгарйРаб рпкт.
Пример 230с. Исследование изменения формы эозинофилов цельной крови.
Кровь собирают у давших согласие добровольцев в вакуумные пробирки с ЭДТА и используют через 1 ч после забора. Аликвоты крови 98 мкл смешивают с 2 мкл тестируемого соединения (в 50% ИМ80) в 1,2 мл полипропиленовых пробирках. Кровь центрифугируют на вортексе и инкубируют при 37°С в течение 15 мин. 5 мкл 1 мкМ РСИ2 в РВ8 добавляют до конечной концентрации 50 нМ и пробирки кратковременно центрифугируют на вортексе. Реакции инкубируют строго в течение 5 мин при 37°С и затем останавливают путем помещения пробирок на лед и немедленного добавления 250 мкл ледяного разбавленного 1:4 Су1оПх (ВИ Вюкаепсек). Реакции переносят в 12x75 мМ полистироловые пробирки с
- 216 018901 круглым дном и красные клетки крови лизируют путем добавления 3 мл лизирующего раствора аммония хлорида (150 мМ ΝΉ4Ο, 10 мМ КНСО3, 0,1 мМ ЕЭТЛ динатриевой соли) и инкубации при комнатной температуре в течение 15 мин. Эти клетки доводят до осадка путем центрифугирования при 1300 об/мин в течение 5 мин при 4°С и отмывают однократно 3 мл ледяного РВ8. Клетки ресуспендируют в 0,2 мл ледяного С’уЮПх (ΒΌ Вю5сюпсс5) в разведении 1:4 и анализируют с помощью ЕАСЗСаПЬиг (ΒΌ ВюксЕ спсс5) в течение 2 ч. Эозинофилы отобраны с помощью аутофлуоресценции в канале ЕЬ2 и изменение формы 500 эозинофилов оценивали с помощью анализа прямого светорассеяния и бокового светорассеяния. Специфическое изменение формы, вызванное РСЭ2, подсчитывают как разницу между процентным отношением эозинофилов с высоким прямым светорассеянием в присутствии и в отсутствие РСЭ2. Значения 1С50 определяют с помощью программы СгарНра6 Ргйш® путем анализа титрационных кривых препарата.
Пример 2306. Исследование связывания ЭР|.
Способность соединения связываться с человеческим рецептором ΌΡι оценивают посредством исследования связывания радиолиганда мембранами с использованием ΌΡι селективный синтетический лиганд [3Н]В^А868С. Упакованные человеческие тромбоциты (Вю1одюа1 8рес1а11у Согрогайои) ресуспендируют в 6 объемах буфера Нере§/НВ§§ (10 мМ Нереу 1 мМ ΌΤΤ в сбалансированном солевом растворе Хэнкса (НВ88)), лизируют и центрифугируют при 75000 г до образования осадка мембран. Мембраны ресуспендируют в Нере§/НВ§§ буфере до приблизительно 12 мг белка/мл. Мембраны (20 мкг белка/лунка) инкубируют в 96-луночных планшетах с 2 нМ [3Н]В^А868С и тестируемым соединением в буфере исследования (50 мМ Нереу 10 мМ МпС12, 1 мМ ЕЭТА, с или без 0.2% человеческого сывороточного альбумина, рН 7.4) в течение 60 мин при комнатной температуре. Реакции останавливают быстрой фильтрацией через стекловолоконные фильтровальные пластины \У11а1шап СЕ/С. Эти фильтровальные пластины предварительно обрабатывают в 0,33% полиэтиленимине в течение 30 мин при комнатной температуре; затем отмывают в моющем буфере (50 мМ Нереу 0.5 М №1С1 рН 7.4) перед сбором. После сбора фильтровальные пластины отмывают трижды 1 мл холодного моющего буфера, затем высушивают. Сцинтилляционную жидкость затем добавляют к пластинам и задержанную на фильтрах радиоактивность определяют с помощью Раскагб ТорСошИ (Регк1п Е1тег). Специфическое связывание определяют как общее радиоактивное связывание минус неспецифическое связывание в присутствии 10 мкМ В\У А868С. Значения 1С50 определяют с помощью программы СгаркРаб ргйш путем анализа титрационных кривых препарата.
Пример 231. Исследования ίη у|уо. Мышиная модель аллергического ринита.
Способность соединения ингибировать аллергическое чихание и заложенность носа оценивается с помощью мышиной модели аллергического ринита. Данные способы адаптированы из таковых, подробно описанных Nакауа, М., е1 а1., 2006. №шпуамуе 5у51ет Гог еуа1иа11пд а11егдеп-т6исе6 па§а1 йурегкепыЦуЦу т тшгпе аПегдю гЫпйщ. ЬаЬогаГогу Гпуекйдайоп 86:917-926. Самок мышей ВАЬВ/с (20-25 г) иммунизировали путем интраперитонеальной инъекции (1.р.) 2 мкг овальбумина (ОУА) в комплексе с алюминиевыми квасцами в объеме 0,2 мл в дни 0 и 14. Через 7 дней (день 21) мышей стимулировали интраназальным введением 20 мкл 10 мг/мл раствора ОУА. Стимулировали ежедневно с дня 21 по день 25. Мышей (5-7 на группу) рандомизировали в группы, либо получающие соединение, либо носитель и лечили путем введения через желудочный зонд за 1-2 ч перед каждой стимуляцией ОУА. Число чиханий и почесываний носа подсчитывали посредством независимого слепого наблюдения во время периода 8 мин непосредственно после стимуляции ОУА в дни 21, 23 и 25. Существенное увеличение вызванного аллергией чихания и почесываний носа отмечалось на 5 день стимуляции. Подавление этого эффекта выбранным соединением определяли статистически с помощью программы СгарНраб ргйш.
Пример 232. Поток лейкоцитов периферической крови морских свинок, вызванный 1У-ОКРСЭ2.
Способность соединения ингибировать миграцию лейкоцитов ш у|уо оценивали с помощью внутривенной инъекции 13,14-дигидро-15-кето-простагландина Ό2 (ОК-РСЭ2). Способы были адаптированы из таковых, подробно изложенных в 81пс1п)о е1 а1., 2003, СНетоа11гас1ап1 гесер1ог-Ното1одон5 то1еси1е ехрге55е6 оп ТН2 се1к асПуаПоп т у|уо тсгеакек Ь1оо6 1еикосу1е соипк апб Ю Ь1оска6е аЬгода1е§ 13,1461ку6го-15-ке1о-ргойад1ап6те О2-т6исе6 еомпоркШа т га1з. 1оита1 оГ Ркагтасо1о§у и Ехрептеп1а1 Ткегареийсу 307:518-525, самцов морских свинок Нагбеу иммунизировали овальбумином (ОУА) в день 0 путем интраперитонеальной (1Р) инъекции 1 мл 100 мкг/мл раствора в 1т)ес1 А1ит. Затем им проводили процедуру ЭК-РСЭз между днями 14 и 21. Животных рандомизировали в группы, получающие либо носитель (0.5% метилцеллюлоза, 4 мл/кг, перорально (РО)), либо одну из трех или четырех доз тестируемого соединения. Через 2 или 18 ч после введения дозы животных обезболивали кетамином и стимулировали ЭК-РСЭз (1 мг/кг, в/в). Через 30 мин после в/в введения кровь собирали через крайнюю ушную вену в пробирки с ЕЭТА для клеточного анализа. 10 мкл крови лизировали в 190 мкл воды, после чего разбавляли в 20 раз в РВ8. 10 мкл порции смешивали с равными частями трипанового синего и загружали в гемоцитометр. Клетки визуализировали при увеличении 40Х с помощью светового микроскопа ЬаЬРго и общее количество подсчитывали и записывали. Клетки выражали как общее количество клетокх108 на 1 мл крови. Ингибирование данного эффекта выбранным соединением определяли статистически с
- 217 018901 помощью программы СгарНрай ргып.
Соединения, которые были протестированы, в табл. 1 и 2 имели значения 1С50 ниже 30 мкМ в исследовании связывания СКТН2, если не указано иное.
Таблица 3
Репрезентативные биологические данные
Соединение # ΗϋΡ2 мкМ НОР1 мкМ НЮР2 ΟΤΡγδ мкМ (+ Н8А)
Соединение 1-1 А С А
Соединение 1-2 А с А
Соединение 1-3 А с А
Соединение 1-4 А с А
Соединение 1-5 А с В
Соединение 1-6 А с А
Соединение 1-7 В с В
Соединение 1-8 С с С
Соединение 1-9 в с В
Соединение 1-10 А С А
Соединение 1-11 А с А
Соединение 1-12 А с А
Соединение 1-13 В А В
Соединение 1-14 А с А
Соединение 1-15 С с -
Соединение 1-16 С с -
Соединение 1-17 А с А
Соединение 1-18 В с В
- 218 018901
Соединение 1-19 А С А
Соединение 1-20 А С А
Соединение 1-21 А С А
Соединение 1-22 С с -
Соединение 1-23 А с А
Соединение 1-24 А с А
Соединение 1-25 А С А
Соединение 1-26 А с А
Соединение 1-27 А с А
Соединение 1-28 А С А
Соединение 1-29 А с А
Соединение 1-30 А С А
Соединение 1 -31 А с А
Соединение 1-32 А с А
Соединение 1-33 А с А
Соединение 1-34 А с А
Соединение 1-35 А в А
Соединение 1-36 А с А
Соединение 1-37 С с -
Соединение 1-38 А с А
Соединение 1-39 А с А
Соединение 1-40 А с А
Соединение 1-41 А с А
Соединение 1-42 А с А
Соединение 1-43 А с А
Соединение 1-44 А с А
Соединение 1-45 А с А
Соединение 1-46 А с А
Соединение 1-47 А с А
Соединение 1-48 А с А
Соединение 1-49 С с -
Соединение 1-80 А - -
Соединение 1-91 С с -
Соединение 1-92 А с А
Соединение 1-93 А с А
Соединение 1-94 А с А
Соединение 1-96 А с А
Соединение 1-97 А с А
Соединение 1-98 А с Л
Соединение 1-99 А с В
Соединение 1-100 А с С
Соединение 1-101 С с
Соединение 1-104 С с -
Соединение 1-107 А с А
Соединение 1-108 А с А
Соединение 1-109 А с А
Соединение 1-110 А с А
Соединение 1-111 А с А
Соединение 1-112 А с А
Соединение 1-113 1Л. . С А
- 219 018901
Соединение 1-114 А С А
Соединение 1-115 ϋ С •
Соединение 1-116 В с -
Соединение 1-117 А с А
Соединение 1-118 А с А
Соединение 1-119 А с А
Соединение 1-120 А с А
Соединение 1-121 А с А
Соединение 1-122 А в С
Соединение 1-123 А в В
Соединение 1-124 В в -
Соединение 1-125 А В в
Соединение 1-126 А В А
Соединение 1-127 А В А
Соединение 1-128 А в А
Соединение 1-129 А с А
Соединение 1-130 А с А
Соединение 1-131 А с А
Соединение 1-132 С с
Соединение 1-135 А с
Соединение 1-136 А с А
Соединение 1-137 А с
Соединение 1-138 А с
Соединение 1-139 А с
Соединение 1-140 А с
Соединение 1-143 А в
Соединение 1-144 А в
Соединение 1-145 А с
Соединение 1-146 А с
Соединение 1-147 А с
Соединение 1-148 А с
Соединение 1-149 А с
Соединение 1-150 В с
Соединение 1-151 С с
Соединение 1-152 А с
Соединение 1-153 А с
Соединение 1-154 А с
Соединение 1-155 А с
Соединение 1-156 А с
Соединение 1-157 А с
Соединение 1-158 А с
Соединение 1-159 А с
Соединение 1-163 А с
Соединение 1-164 А с
Соединение 1-165 А с-
Соединение 1-168 А в
Соединение 1-169 А с
Соединение 1-170 А с
Соединение 1-17! А с
ί Соединение 1-172 А ! С
- 220 018901
4-----------------1—а-------------ί-
Соединение 1-173 А С
Соединение 1-174 А В
Соединение 1-175 А в
Соединение 1-176 А С
Соединение 1-177 А с
Соединение 1-178 А С
Соединение 1-179 А с
Соединение 1-180 А с
Соединение 1-181 А с
Соединение 1-182 А с
Соединение 1-183 А с
Соединение 1-184 А с
Соединение 1-185 А с
Соединение 1-186 А с А
Соединение 1-187 А с
Соединение 1-188 А
Соединение 1-189 А
Соединение 1-190 А
Соединение 1-191 А
Соединение 1-192 А
Соединение 1-193 А
Соединение 1-194 А
Соединение 1-195 А
Соединение 1-196 А
Соединение 1-197 А
Соединение 1-198 А
Соединение 1-199 А
Соединение 1-200 А
Соединение 1-201 А
Соединение 1-202 А
Соединение 1-203 А
Соединение 1-204 А
Соединение 1-206 А
Соединение 1-207 А
Соединение 1-208 А
Соединение 1-209 А
Соединение 1-210 А
Соединение 1-211 А
Соединение 1-212 А
Соединение 1-213 А
Соединение 1-214 А
Соединение 1-215 А
Соединение 1-216 А
Соединение 1-217 А
Соединение 1-218 А
Соединение 1-219 А
Соединение 1-220 А А
Соединение 1-221 А
Соединение 1-222 А А
Соединение 1-223 А
- 221 018901
Соединение 1-224 | А А
Соединение 1-225 | С -
Соединение 1-226 А -
Соединение 1-227 А с А
Соединение 1-228 А А
Соединение 1-229 А -
Соединение 1-230 А -
Соединение 1-231 А -
Соединение 1-232 А -
Соединение 1-233 А А
Соединение 1-234 А А
Соединение 1-236 В -
Соединение 1-237 А А
Соединение 1-238 А
Соединение 1-239 А
Соединение 1-240 А
Соединение 1-241 А
Соединение 1-242 А
Соединение 1-243 А
Соединение 1-244 А
Соединение 1-245 С
Соединение 1-246 А А
Соединение 1-247 А
Соединение 1-249 А
Соединение 1-250 А
Соединение 1-252 А
Соединение 1-253 А
Соединение 1-254 А
Соединение 1-255 А
Соединение 1-256 А
Соединение 1-257 А
Соединение 2-2 С с
Соединение 2-3 ϋ с
Соединение 2-4 υ с
Соединение 2-5 А А
Соединение 2-6 С С
Соединение 2-7 С с
Соединение 2-8 С с
Соединение 2-10 υ
Соединение 2-11 А
Соединение 2-12 ϋ
Соединение 2-13 С
Соединение 2-14 С
Соединение 2-15 с
Соединение 2-16 с
Соединение 2-17 в
Раматробан в с в
А = менее 0,3 мкМ.
В = более 0,3 мкМ и менее 1 мкМ.
С = более 1 мкМ и менее 30 мкМ.
И = более 30 мкМ.
Пример 233. Клинические испытания на людях.
Исследование 1. Клиническое испытание, оценивающее эффект соединения по формуле (I) на изменение формы эозинофилов крови, вызванное РСИ2, ех νίνο.
В этом двойном слепом, рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании соединения по формуле (I) с единой повышающей дозой на здоровых волонтерах ингибирование РСИ2 вызванного ех νίνο изменения формы эозинофилов крови определяют, чтобы доказать биохимический механизм антагонизма ИР2 рецептора. Используют 8 субъектов (6 активных, 2 плацебо) для каждого уровня дозировки. Перед введением препарата осуществляют забор крови и стимулируют РСИ2, чтобы определить фоновое изменение формы, как описано в примере 230. Через разные промежутки времени после введения дозы забирали кровь для фармакокинетического анализа концентрации препарата в крови и также для стимуляции РСИ2 и определения изменения формы эозинофилов. Степень распространения блокады рецепторов определяют по отношению между концентрацией препарата в крови и процентом ингибирования изменения формы эозинофилов.
Исследование 2. Клиническое испытание, оценивающее эффект соединения по формуле (I) на вызванные аллергеном носовые симптомы и воспалительные и аллергические биомаркеры.
В этом двойном слепом, рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании соединения по формуле (I) у индивидуумов с аллергическим ринитом ингибирование носовых симптомов и аллергические биомаркеры определяли после интраназальной стимуляции подходящим аллергеном. Использо
- 222 018901 вали 15 субъектов (10 активных, 5 плацебо). Субъектам вводили в течение 7 дней либо плацебо, либо количество соединения по формуле (I), которое приводит к полной блокаде рецептора ΌΡ2 в ех νίνο фармакокинетическом исследовании изменения формы эозинофилов, вызванного РОЬ2, как описано выше. На 7-й день субъектов подвергали интраназальной стимуляции аллергеном (2 ч после введения дозы) и ранний аллергический ответ (0,25-1,0 ч) и поздний аллергический ответ (4-24 ч) оценивали как увеличение от исходного уровня для леченных по отношению к плацебо. Кроме того, изменения лейкоцитарной формулы, ТН2 цитокинов и других воспалительных маркеров определяли как увеличение от исходного уровня у леченных по отношению к плацебо.
Исследование соединение по формуле (I).
Концентрации в плазме соединения по формуле (I) определяли посредством газовой хроматографии с порогом чувствительности 1 нг-мл-1 (ЫНег V. Ое1егтта1юп оГ ΒΆΥ и 3405, а ηονе1 1готЬохапе ап1адоπίδΐ, ίη р1акта апб иппе Ьу НРЬС и ОС. 1п: Ке1б Е, ХУЛоп ΙΌ, ебк. В1оапа1у11са1 АрргоасЬек Гог Игидк, 1пс1ибтд Апб-акЛтабск апб Ме1аЬо1бе5. МеШобо1одюа1 8шуеу§ ш ВюсЬетЫгу апб Апа1у818, 1992; 22. 211216).
Пример 234а. Парентеральная композиция.
Чтобы приготовить парентеральную фармацевтическую композицию, подходящую для введения посредством инъекции, 100 мг водорастворимой соли соединения по формуле (I) растворяли в ИМ80 и затем смешивали с 10 мл 0,9% стерильного физиологического раствора. Эту смесь вносили в дозированную лекарственную форму, подходящую для введения посредством инъекции.
Пример 234Ь. Пероральная композиция.
Чтобы приготовить фармацевтическую композицию для перорального введения, 100 мг соединения по формуле (I) смешивают с 750 мг крахмала. Эту смесь вносят в лекарственную форму для перорального введения, такую как твердая желатиновая капсула, которая подходит для перорального введения.
Пример 234с. Композиция для подъязычного введения (твердые пастилки).
Чтобы приготовить фармацевтическую композицию для защечного введения, такую как твердая пастилка, смешивают 100 мг соединения по формуле (I) с 420 мг порошкового сахара, смешанного с 1,6 мл светлого кукурузного сиропа, 2,4 мл дистиллированной воды и 0,42 мл экстракта мяты. Эту смесь аккуратно смешивают и заливают в форму, чтобы получить пастилку, подходящую для защечного введения.
Пример 234б. Быстрорастворимая подъязычная таблетка.
Быстрорастворимую подъязычную таблетку вводят в состав путем смешивания 48,5% по весу соединения по формуле (1), 44,5% по весу микрокристаллической целлюлозы (КО-802), 5% по весу гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения (50 мкМ) и 2% по весу магния стеарата. Таблетки изготавливают путем прямого прессования (ААР8 РЬагт8с1ТесЬ. 2006; 7(2):Е41). Общий вес прессованных таблеток поддерживается на уровне 150 мг. Препарат изготавливают путем смешивания количества соединения по формуле (I) с общим количеством микрокристаллической целлюлозы (МСС) и двумя третями количества гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения (Ь-НРС) с использованием трехмерного ручного миксера (Вегета®, Вюепдтеегтд АО, 8\\Цхег1апб) в течение 4,5 мин. Весь стеарат магния (М8) и оставшуюся треть количества Ь-НРС добавляют за 30 с до завершения смешивания.
Пример 234е. Ингаляционная композиция.
Чтобы приготовить фармацевтическую композицию для ингаляционного введения, 20 мг соединения по формуле (I) смешивают с 50 мг безводной лимонной кислоты и 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Эту смесь вносят в ингаляционную лекарственную форму, такую как небулайзер, которая подходит для ингаляционного введения.
Пример 234Г. Ректальная гелевая композиция.
Чтобы приготовить фармацевтическую композицию для ректального введения, 100 мг соединения по формуле (I) смешивают с 2,5 г метилцеллюлозы (1500 мПа), 100 мг метилпарабена, 5 г глицерина и 100 мл очищенной воды. Полученную гелевую смесь затем вносят в ректальные лекарственные формы, такие как шприцы, которые подходят для ректального введения.
Пример 234д. Гелевая композиция для местного введения.
Чтобы приготовить гелевую фармацевтическую композицию для местного введения, 100 мг соединения по формуле (I) смешивают с 1.75 г гидроксипропилцеллюлозы, 10 мл пропиленгликоля, 10 мл изопропилмиристата и 100 мл очищенного спирта И8Р. Полученную гелевую смесь затем вносят в контейнеры, такие как тюбики, которые являются подходящими для местного введения.
Пример 234Ь. Композиция в виде глазного раствора.
Чтобы приготовить фармацевтическую композицию в виде глазного раствора, 100 мг соединения по формуле (I) смешивают с 0,9 г №1С1 в 100 мл очищенной воды и фильтруют с помощью 0,2микронного фильтра. Полученный изотонический раствор затем вносят в глазные лекарственные формы, такие как контейнеры для глазных капель, которые подходят для глазного введения.
Пример 2341. Раствор для интраназального спрея.
Чтобы приготовить фармацевтическую композицию в виде раствора для интраназального спрея,
- 223 018901 г соединения по формуле (I) смешивают с 30 мл 0,05 М раствора фосфатного буфера (рН 4,4). Этот раствор помещают в устройство для интраназального введения, сконструированного так, чтобы вводить 100 мкл спрея при каждом введении.
Описанные здесь примеры и воплощения приведены только с иллюстративной целью и различные модификации и изменения, предложенные специалистами в данной области, включены в сущность и объем данного патента и прилагаемой формулы изобретения.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль где О представляет собой тетразолил или -С(=О)-О';
    0' представляет собой -ОН, -О(С1-С4-алкил), -ИН8О2К12, -Ы(К13)2, -ΝΉ-ОН или -ΝΉ^Ν;
    каждый К1 независимо выбран из Н, Е и -СН3;
    каждый из К2, К3, К4, К5, К6, К7 и К9 независимо представляет собой Н, галоген, -СИ, -ЫО2, -ОН, -ОК13, -8К12, -8(=О)К12, -§(=О)2К12, -\Н5( О);К \ -С(=О)К12, -ОС(=О)К12, -СО2К13, -ОСО2К13, -СН(К13)2, -Ы(К13)2, -ИНСН2СО2К13, -ОСН2СО2К13, -8СН2СО2К13, -С(=ОМК13)2, -ОС(=ОМК13)2, -ИНС(==О)ИН(К13), -ИНС(=О)К12, -ИНС(=О)ОК12, -С(ОН)(К13)2, С1-С6-алкил, С1-С6-фторалкил, С1-С6-фторалкокси, С1-С6алкокси, С1-С6-гетероалкил, С3-Сю-циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С10гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный нафтил, замещенный или незамещенный моноциклический С1-С5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, или замещенный или незамещенный бициклический С5-С10гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, -ОСН2-(С3-С6-циклоалкил), -ОСН2-(замещенный или незамещенный фенил) или -ОСН2-(замещенный или незамещенный моноциклический С1-С5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы), где по меньшей мере один из К2, К3 представляет собой водород и по меньшей мере два из К6, К7 и К9 представляют собой водород;
    каждый К8 представляет собой Н;
    К10 представляет собой -С(=О)К14, -С(=О)ОК15, -С( ()|\|.Ю, -СЦИК^МК1^, -8( ОЕМК'Р или -8(=О)2К15;
    К14 представляет собой С1-С6-алкил, С1-С6-фторалкил, С1-С6-гетероалкил, С3-С10-циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, замещенный или незамещенный фенил или нафтил, замещенный или незамещенный С1-С10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, -С1-С4-алкил-(С3-С10-циклоалкил), -С1-С4-алкил-(замещенный или незамещенный С2-С10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы), -С1-С4-алкил-(замещенный или незамещенный фенил или нафтил) или -С1-С4алкил-(замещенный или незамещенный С1-С10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы), или К14 представляет собой Ь3-Х3-Ц3;
    Ь3 представляет собой С1-С4-алкилен;
    X3 представляет собой связь, -О-, -8-, -8(=О)-, -8(=О)2- или -Ν^3-;
    О3 представляет собой С1-С6-алкил, С1-С6-фторалкил, С3-Сю-циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-Сю-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, замещенный или незамещенный фенил или нафтил, замещенный или незамещенный С1-С10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, -С1-С4-алкил-С3-С10-циклоалкил, -С1-С4-алкил-(замещенный или незамещенный С2С10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы), -С1-С4-алкил-(замещенный или незамещенный фенил или нафтил) или -С1-С4-алкил(замещенный или незамещенный С1-С10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы);
    - 224 018901
    В15 представляет собой С1-С6-алкил, С1-С6-фторалкил, С1-С6-гетероалкил, С3-С10-циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, замещенный или незамещенный фенил или нафтил, замещенный или незамещенный С1-С10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, -С1-С4-алкил-С3-С10-циклоалкил, -С1-С4-алкил-(замещенный или незамещенный С2-С10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы), -С1-С4-алкил-(замещенный или незамещенный фенил или нафтил) или -С1-С4алкил-(замещенный или незамещенный С1-С10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы);
    каждый В16 независимо представляет собой Н, -СН С1-С6-алкил, С1-С6-фторалкил, С1-С6гетероалкил, С3-С10-циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, замещенный или незамещенный фенил или нафтил, замещенный или незамещенный С1-С10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, -С1-С4-алкил-С3-С10-циклоалкил, -С1-С4-алкил-(замещенный или незамещенный С2-С10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы), -С1-С4-алкил-(замещенный или незамещенный фенил или нафтил) или -С1-С4-алкил-(замещенный или незамещенный С1-С10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы); или две В16-группы, присоединенные к одному и тому же атому Ν, взятые вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный С2-С10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы;
    В19 выбран из Н, -§(=О)2В12, -8( О);\1 С -С(=О)В12, -ίΝи -\О<
    В11 представляет собой С1-С6-алкил, С1-С6-гетероалкил, С1-С6-галогеналкил, С3-С6-циклоалкил, -С1С6-алкилен-ОН, -С1-С6-алкилен-О-(С1-С4-алкил), -С1-С6-алкилен-8-(С1-С4-алкил), -С1-С4-алкилен-8(=О)(С1-С4-алкил), -С1-С6-алкилен-8(=О)2-(С1-С4-алкил), -С1-С6-алкилен-Ж2, -С1-С6-алкилен-Ы(СН3)2, -С1-С6алкилен-С(=О)-(С1-С4-алкил), -С1-С6-алкилен-С(=О)ОН, -С1-С6-алкилен-С(=О)О(С1-С4-алкил) или -С1-С6алкилен-С(=О)NΗ2;
    В12 представляет собой С1-С6-алкил, С1-С6-гетероалкил, С1-С6-фторалкил, замещенный или незамещенный С3-С10-циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, замещенный или незамещенный фенил или нафтил, замещенный или незамещенный С1-С10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, -С1-С4-алкил-(замещенный или незамещенный С3-С10-циклоалкил), -С1-С4-алкил-(замещенный или незамещенный С2-С10гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы), -С1-С4-алкил-(замещенный или незамещенный фенил или нафтил) или -С1-С4-алкил-(замещенный или незамещенный С1-С10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы);
    каждый В13 независимо выбран из Н, С1-С6-алкила, С1-С6-гетероалкила, С1-С6-фторалкила, замещенного или незамещенного С3-С10-циклоалкила, замещенного или незамещенного С2-С10гетероциклоалкила, включающего один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, замещенного или незамещенного фенила или нафтила, замещенного или незамещенного С1-С10гетероарила, включающего один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, -С1-С4-алкил-(замещенного или незамещенного С3-Сю-циклоалкила), -С1-С4-алкил-(замещенного или незамещенного С2-С10-гетероциклоалкила, включающего один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы), -С1-С4-алкил-(замещенного или незамещенного фенила или нафтила) и -С1-С4-алкил-(замещенного или незамещенного С1-С10-гетероарила, включающего один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы); или две В13-группы, присоединенные к одному и тому же атому Ν, взятые вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный С2-С10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы;
    при этом любая замещенная группа может быть замещена одним или более заместителями, независимо в каждом случае выбранными из группы, включающей галоген, -СН -ИО2 или Ь8В8, где каждый Ь8 независимо выбран из связи, -О-, -С(=О)-, -С(=О)О-, -8-, -8(=О)-, -8(=О)2-, -ЛН-, -^^^)-, -С(=Ο)NΗ-, 8(=Ο)2NΗ-, ^8(^)2, -ΟС(=Ο)NΗ-, -^^^^-, -(СгС6-алкил) или -(С2-С6-алкенила); и каждый В8 независимо выбран из Н, С1-С6-алкила, С1-С6-фторалкила, С1-С6-гетероалкила, С3-Сю-циклоалкила, фенила, моноциклического С1-С5-гетероарила, включающего один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, или С2-С10-гетероциклоалкила, включающего один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где О представляет собой -С(=О)-01;
    О1 представляет собой -ОН или -О(С1-С4-алкил);
    В11 представляет собой С1-С6-алкил, С1-С6-гетероалкил, С1-С6-галогеналкил, С3-С6-циклоалкил, -Ц
    - 225 018901
    С6-алкилен-С(=О)ОН, -С1-С6-алкилен-С(=О)О-С1-С6-алкил или -С1-С6-алкилен-С(=Ο)NН2.
  3. 3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где О представляет собой -СО2Н; каждый К1 представляет собой Н;
    каждый из К2, К3, К6, К7 и К9 независимо выбирают из Н, галогена, -ОН, С1-С4-алкила, С1-С4алкокси и С1-С4-фторалкила;
    К4 представляет собой Н, Р, С1, Вг, I, -ΟΝ, -ОН, ОСН2СО2К13, С1-С6-алкил, С1-С6-фторалкил, С1-С6фторалкокси, С1-С6-алкокси, С1-С6-гетероалкил, -ОСН2СО2К13, -ОСН2С(=О)К12-, -ОСН2-С(=О)Н(К13)2-, -ОСН2-С3-С6-циклоалкил или ОСН2-(замещенный или незамещенный фенил);
    К5 представляет собой Н, галоген, -СН -ЫО2, -ОН, -ОК13, -3К12, -3(=О)К12, -3(=О)2К12, -1НН3(=О)2К12, -С(=О)К12, -ОС(=О)К12, -СО2К13, -ОСО2К13, -СН(К13)2, -Н(К13)2, -ННСН2СО2К13, -ОСН2СО2К13, -3СН2СО2К13, -С(=О)Н(К13)2, -ОС(=О)Н(К13)2, ННС(=О)НН(К13), -1ННС(=О)К12,
    -ННС(=О)ОК12, -С(ОН)(К13)2, -С1-С6-алкил, С1-С6-фторалкил, С3-С10-циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С10-гетероциклоалкил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, С1-С6-фторалкокси, С1-С6-алкокси, С1-С6-гетероалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный нафтил, замещенный или незамещенный моноциклический С1-С5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, замещенный или незамещенный бициклический С5-С10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где К10 представляет собой -С(=О)К14, -С(=О)ОК15 или -С(=О)Н(К16)2;
    К14 представляет собой С1-С6-алкил, С1-С6-фторалкил, С1-С6-гетероалкил или С3-С6-циклоалкил или К14 представляет собой Б3-Х3-р3;
    Ь3 представляет собой СН2, -СН(СН3)- или С(СН3)2;
    X3 представляет собой -О-, -3-, -3(=О)-, -3(=О)2- или -ΝΕ13-;
    О'3 представляет собой С1-С6-алкил, С1-С6-фторалкил, С3-С!0-циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный моноциклический С1-С3-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, -СН2-(замещенный или незамещенный фенил) или -СН2-(замещенный или незамещенный моноциклический С1-С5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы);
    К15 представляет собой С1-С6-алкил, С1-С6-фторалкил, С1-С6-гетероалкил, С3-С!0-циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный моноциклический С1-С5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, -СН2-С3-С6циклоалкил; -СН2-(замещенный или незамещенный фенил), -СН2-(замещенный или незамещенный моноциклический С1-С5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы); -СН(СН3)-(замещенный или незамещенный фенил) или -СН(СН3)-(замещенный или незамещенный моноциклический С1-С5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы);
    каждый К16 независимо представляет собой Н, С1-С6-алкил, С1-С6-фторалкил, С1-С6-гетероалкил, С3-С10-циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный моноциклический С1-С5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, -СН2-С3-С6-циклоалкил, -СН2-(замещенный или незамещенный фенил), -СН2(замещенный или незамещенный моноциклический С1-С5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы); -СН(СН3)-(замещенный или незамещенный фенил) или -СН(СН3)-(замещенный или незамещенный моноциклический С1-С5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы).
  5. 5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру формулы (III)
    Формула (III) где К14 представляет собой С1-С6-алкил, С1-С6-фторалкил или С3-С6-циклоалкил или К14 представляет собой Б3-Х3-р3;
    Ь3 представляет собой -СН2-, -СН(СН3)- или -С(СН3)2-;
    - 226 018901
    X3 представляет собой -О-, -8-, -8(=О)- или -8(=О)2-;
    О3' представляет собой С1-С6-алкил, С1-С6-фторалкил, С3-С6-циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил или -СН2-(замещенный или незамещенный фенил) и
    К11 представляет собой С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил или С3-С6-циклоалкил.
  6. 6. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру формулы (IV)
    Формула (IV) где К15 представляет собой С1-С6-алкил, -СН2-(замещенный или незамещенный фенил), -СН(СН3)(замещенный или незамещенный фенил), -СН2-(замещенный или незамещенный моноциклический С1С5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы) или -СН(СН3)-(замещенный или незамещенный моноциклический С1-С5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы) и
    К11 представляет собой С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил или С3-С6-циклоалкил.
  7. 7. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру формулы (V)
    Формула (V) где один К16 представляет собой Н и другой К16 представляет собой -СН2-(замещенный или незамещенный фенил), -СН(СН3)-(замещенный или незамещенный фенил), -СН2-(замещенный или незамещенный моноциклический С1-С5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы) или -СН(СН3)-(замещенный или незамещенный моноциклический С1-С5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы) и
    К11 представляет собой С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил или С3-С6-циклоалкил.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где К2 и К3 представляют собой Н;
    К4 представляет собой Н, Г, С1, Вг, I, -С^ -ОН, -С1-С6-алкил, С1-С6-фторалкил, С1-С6-фторалкокси, С1-С6-алкокси или С1-С6-гетероалкил;
    К5 представляет собой Г, С1, Вг, I, -С^ ^О2, -ОН, -СН3, -СН2СН3, -1Рг, -1Ви, -СГ3, -СН2СГ3, -ОСН3, -ОСГ3, -С(СН3)2ОН, -С(СН2СН3)2ОН, -8(=О)2(С1-С6-алкил), -8(=О)2(замещенный или незамещенный фенил), -КИЗ^О^СрС^алкил), ^Н8(=О)2(замещенный или незамещенный фенил), ^Н8(=О)2(замещенный или незамещенный С1-С10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы), -С(=О)-(замещенный или незамещенный фенил), -С(=О)СН3, -СО2Н, -СО2СН3, -СО2СН2СН3, -ΝΉ2, -С(=О)КН2, -С(=О)КН(СН3), -С(=О)КН(СН2СН3), -С(=О)КН(1Ви), -С(=О)КН(1Рг), -С(=О^Н(СН2СГ3), -С(=О^Н(СН2СН2ОСН3), -С(=О^Н(замещенный или незамещенный фенил), -С(=О^Н(замещенный или незамещенный моноциклический С1-С5гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы), -КНС^ОХСрС^алкил), -КНС(=О)(замещенный или незамещенный фенил), -КНС(=О)(замещенный или незамещенный моноциклический С1-С5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы), -КНС(=О)КН2 или NНС(=О)NН(замещенный или незамещенный фенил).
    - 227 018901
  9. 9. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль, где В2 и В3 представляют собой Н;
    В4 представляет собой -ОСН3;
    В5 представляет собой -СЕ3;
    В11 представляет собой -СН3, -СН2СН3 или -СН2СЕ3;
    один В16 представляет собой Н и другой В16 представляет собой -СН2-(замещенный или незамещенный фенил).
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где В2 и В3 представляют собой Н;
    В4 представляет собой Н, Е, С1, Вг, I, -ΟΝ, -ОН, -С1-С6-алкил, С1-С6-фторалкил, С1-С6-фторалкокси, С1-С6-алкокси или С1-С6-гетероалкил и
    В5 представляет собой С3-С10-циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С10гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный нафтил, замещенный или незамещенный моноциклический С1-С5-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, или замещенный или незамещенный бициклический С5-С10-гетероарил, включающий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы.
  11. 11. Соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль, где В2 и В3 представляют собой Н;
    В4 представляет собой -ОСН3;
    В5 представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, хинолинила и изохинолинила;
    В11 представляет собой -СН3, -СН2СН3 или -СН2СЕ3 и
    В14 представляет собой С1-С6-алкил, С1-С6-фторалкил или С3-С6-циклоалкил.
  12. 12. Соединение, выбранное из {2'-[(ацетилметиламино)метил] -6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 -ил}уксусной кислоты (соединение 1-1);
    {2'-[(ацетилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-2);
    (2'-{[ацетил(2,2-диметилпропил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-3);
    (2'-{[ацетил(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-4);
    (2'-{[ацетил(2-гидроксиэтил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-5);
    (2'-{[ацетил(2-метоксиэтил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-6);
    (2'-{[ацетил(2-диметиламиноэтил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-7);
    {2'-[(ацетилкарбоксиметиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-8);
    {2'-[(ацетилкарбамоилметиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-9);
    {2'-[(ацетилэтиламино)метил]-6-фтор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-10);
    (2'-{[ацетил(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}-6-фтор-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-11);
    {2'-[(ацетилциклопропиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-12);
    {2'-[((8)-ацетилиндан-1-ил-амино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-13);
    {2'-[((В)-ацетилиндан-1-ил-амино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-14);
    (2'-{[ацетил-((1В,28)-2-гидроксииндан-1-ил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты (соединение 1-15);
    (2'-{[ацетил-((1В,28)-2-метоксииндан-1-ил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты (соединение 1-16);
    {2'-[(ацетилиндан-2-ил-амино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-17);
    {2'-[(ацетилфениламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-18);
    - 228 018901 {2'-[(ацетилбензиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-19);
    {2'-[(ацетилфенэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-20);
    2-{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}пропионовой кислоты (соединение 1-21);
    {2'-[1-(ацетилэтиламино)этил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-22);
    {2'-[(этилметоксикарбониламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-23);
    {2'-[(бензилметоксикарбониламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-24);
    {6-метокси-2'-[(метоксикарбонилфенэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-25);
    {2'-[(индан-2-ил-метоксикарбониламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-26);
    {2'-[(бензилоксикарбонилметиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-27);
    {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-28);
    {2'-[(бензилоксикарбонилметиламино)метил]-6-фтор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-29);
    {2'-[(ацетилциклобутиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-30);
    {2'-[(ацетилциклопентиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-31);
    (2'-{[этил(2,2,2-трифторацетил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-32);
    {2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-33);
    {2'-[(бензилоксикарбонилциклобутиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты (соединение 1-34);
    {2'-[(бензилоксикарбонилциклопентиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты (соединение 1-35);
    {2'-[(бензилоксикарбонилциклопропиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты (соединение 1-36);
    2-{[ацетил(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}-5'-карбоксиметил-2'-метоксибифенил-4-карбоновой кислоты (соединение 1-37);
    (2'-{ [(3,5-дихлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты (соединение 1-38);
    (2'-{[(2-хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты (соединение 1-39);
    (2'-{[(3,5-дифторбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты (соединение 1-40);
    (2'-{[этил(4-фторбензилоксикарбонил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты (соединение 1-41);
    (2'-{[(4-хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты (соединение 1-42);
    (2'-{[(3-хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты (соединение 1-43);
    [2'-({[1-(4-хлорфенил)этоксикарбонил]этиламино}метил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил]уксусной кислоты (соединение 1-44);
    (2'-{[этил(2-феноксипропионил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-45);
    (2'-{[этил(2-метоксиацетил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-46);
    {2'-[3-(2-бромфенил)-1-этилуреидометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-47);
    (2'-{[этил(2-феноксиацетил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-48);
    (2'-{[бензилоксикарбонил(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}-6-фтор-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты (соединение 1-49);
    - 229 018901 {2'-[(ацетилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}дифторуксусной кислоты (соединение 1-91);
    (2'-{[(2-бензилоксиацетил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-92);
    [2'-({[2-(4-хлорфенокси)ацетил]этиламино}метил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил]уксусной кислоты (соединение 1-93);
    [2'-(3-бензил-1,3-диэтилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-94);
    [2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-96);
    (2'-{[этил(пирролидин-1-карбонил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты (соединение 1-97);
    2-{2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}пропионовой кислоты (соединение 1-98);
    [2'-(3-циано-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-99);
    (2'-{[(4-хлорбензолсульфонил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты (соединение 1-100);
    {2'-[(метансульфонилфенэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-101);
    (2'-{[ацетил-((18,2В)-2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)амино]метил}-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-104);
    {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-107);
    {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-5-хлор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-108);
    {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-109);
    {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-хлор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-110);
    [2'-(№-бензил-№'-циано-№этилгуанидинометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил]уксусной кислоты (соединение 1-111);
    [2'-(№-циано-№'-циклогексилметил-№этилгуанидинометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил]уксусной кислоты (соединение 1-112);
    {2'-[№-циано-№'-(2,2-диметилпропил)-№этилгуанидинометил]-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-113);
    {2'-[№-циано-№этил-№'-(4-метоксибензил)гуанидинометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты (соединение 1-114);
    2-{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}-2-метилпропионовой кислоты (соединение 1-115);
    2-{2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}-2метилпропионовой кислоты (соединение 1-116);
    (2'-{[этил(2-фенилсульфанилацетил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты (соединение 1-117);
    [2'-({[2-(4-хлорфенокси)-2-метилпропионил]этиламино}метил)-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-118);
    (2'-{ [(2-бензолсульфинилацетил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты (соединение 1-119);
    (2'-{[(2-бензолсульфонилацетил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты (соединение 1-120);
    [2'-( 1 -этил-3 -фенилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 -ил]уксусной кислоты (соединение 1-121);
    {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6'-метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-122);
    (2'-{[(3,5-дифторбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6'-метоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-123);
    {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-124);
    {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4-хлор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-125);
    {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-5-фтор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-126);
    - 230 018901 {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4-фтор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-127);
    {6-бензилокси-2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-128);
    {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-этокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-129);
    {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-циклопропилметокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты (соединение 1-130);
    [2'-({[1-(2,4-дихлорфенил)циклопропанкарбонил]этиламино}метил)-6-метокси-4'трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-131);
    {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}дифторуксусной кислоты (соединение 1-132);
    {5-хлор-2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-135);
    {2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил] -5,4'-бис-трифторметилбифенил-3 -ил}уксусной кислоты (соединение 1-136);
    {2'-[(ацетилэтиламино)метил]-5-хлор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-137);
    {2'-[(ацетилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-138);
    [2'-(1-этил-3-пиридин-2-ил-метилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-139);
    {2'-[3-(4-хлорбензил)-1-этилуреидометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-140);
    {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-143);
    {2-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4-трифторметил-[1,1';2',1]терфенил-4'-ил}уксусной кислоты (соединение 1-144);
    [2'-(№-циано-Н-этил-Н-пропилгуанидинометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил]уксусной кислоты (соединение 1-145);
    [2'-(№-циано-Н-циклопропилметил-Н-этилгуанидинометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-146);
    [2'-(№-циано-Н-этил-Н''-пиридин-2-ил-метилгуанидинометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-147);
    (2'-{[этил(2-пиразол-1-ил-ацетил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-148);
    [2'-({этил[2-(2-метилимидазол-1-ил)ацетил]амино}метил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил]уксусной кислоты (соединение 1-149);
    (2'-{ [этил(2-[1,2,4]триазол-1 -ил-ацетил)амино]метил} -6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 ил)уксусной кислоты (соединение 1-150);
    (2'-{[этил(2-пирролидин-1-ил-ацетил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты (соединение 1-151);
    {2'-[3-(3,4-дихлорбензил)-1-этилуреидометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-152);
    {4'-ацетиламино-2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-6-метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-153);
    [2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-(4-хлорбензоиламино)-6-метоксибифенил-3ил]уксусной кислоты (соединение 1-154);
    {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-метансульфониламино-6-метоксибифенил-3ил}уксусной кислоты (соединение 1-155);
    [2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-(4-хлорбензолсульфониламино)-6-метоксибифенил3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-156);
    [2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-5-хлор-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-157);
    [2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-158);
    [2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-5-фтор-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-159);
    {2'-[(этилметоксикарбониламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-163);
    {5-хлор-2'-[(этилметоксикарбониламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-164);
    - 231 018901 {2'-[3-(3,5 -дихлорбензил) -1 -этилуреидометил] -6 -метокси-4 '-трифторметилбифенил-3 -ил}уксусной кислоты (соединение 1-165);
    (2'-{[этил(4-фторбензилоксикарбонил)амино]метил}-6-метокси-5'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты (соединение 1-168);
    (2'-{[этил(4-фторбензилоксикарбонил)амино]метил}-6-метокси-5'-метилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-169);
    {2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-5'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-170);
    {2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-5'-метилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-171);
    [2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-6-метокси-5'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-172);
    [2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-6-метокси-5'-метилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-173);
    (2'-{[(4-хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-5'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты (соединение 1-174);
    (2'-{ [(4-хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6-метокси-5'-метилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-175);
    {2'-[1-этил-3-(4-фторбензил)уреидометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-176);
    {2'-[3-(3-хлорбензил)-1-этилуреидометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-177);
    {2'-[3-(3,5-дифторбензил)-1-этилуреидометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-178);
    (2'-{ 3 -[(В)-1-(4-хлорфенил)этил] -1 -этилуреидометил} -6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 ил)уксусной кислоты (соединение 1-179);
    (2'-{ 3-[(8)-1 -(4-хлорфенил)этил] -1 -этилуреидометил} -6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3 ил)уксусной кислоты (соединение 1-180);
    [2'-(1,3-диэтилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-181);
    [2'-(3-циклопропил-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-182);
    {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-фтор-6-метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-183);
    {2'-[(ацетилэтиламино)метил]-4'-фтор-6-метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1184);
    {2'-[3-(4-хлорбензил)-1-этилуреидометил]-4'-фтор-6-метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-185);
    {2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил] -4'-фтор-6-метоксибифенил-3 -ил}уксусной кислоты (соединение 1-186);
    [2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-4'-фтор-6-метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1187);
    (5-хлор-2'-{[(4-хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты (соединение 1-188);
    (2'-{[(4-хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-189);
    (5-хлор-2'-{[этил(4-фторбензилоксикарбонил)амино]метил}-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты (соединение 1-190);
    (2'-{[этил(4-фторбензилоксикарбонил)амино]метил}-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-191);
    {5-хлор-2'-[3-(4-хлорбензил)-1-этилуреидометил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-192);
    {2'-[3-(4-хлорбензил)-1-этилуреидометил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-193);
    (2'-{[этил(4-фторбензилоксикарбонил)амино]метил}-6,5'-диметоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-194);
    (2'-{ [(4-хлорбензилоксикарбонил)этиламино]метил}-6,5'-диметоксибифенил-3 -ил)уксусной кислоты (соединение 1-195);
    {2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6,5'-диметоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-196);
    [2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-6,5'-диметоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1197);
    - 232 018901 [2'-(1-этил-3-пиридин-3-ил-метилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-198);
    [2'-(1-этил-3-пиридин-4-ил-метилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-199);
    {2'-[3-(6-хлорпиридин-3-ил-метил)-1-этилуреидометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты (соединение 1-200);
    [5-хлор-2'-(1-этил-3-метилуреидометил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-201);
    [2'-( 1 -этил-3-метилуреидометил)-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-202);
    {2'-[(бензоилэтиламино)метил]-5-хлор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-203);
    {2'-[(бензоилэтиламино)метил] -5,4'-бис-трифторметилбифенил-3 -ил}уксусной кислоты (соединение 1-204);
    {2'-[(циклобутанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-206);
    {2'-[(этилфенилацетиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-207);
    (2'-{[этил(3-фенилпропионил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-208);
    (2'-{[этил(1-гидроксициклопропанкарбонил)амино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты (соединение 1-209);
    {2'-[(1-этилуреидо)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-210);
    2-{2'-[(ацетилэтиламино)метил]-5-хлор-4'-трифторметилбифенил-3-ил}пропионовой кислоты (соединение 1-211);
    2-{5-хлор-2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}пропионовой кислоты (соединение 1-212);
    2-{2'-[(ацетилэтиламино)метил] -5,4'-бис-трифторметилбифенил-3 -ил}пропионовой кислоты (соединение 1-213);
    2-{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}пропионовой кислоты (соединение 1-214);
    {2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-4'-метансульфонил-6-метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-215);
    [2'-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил] -4'-(1 -гидрокси-1 -метилэтил)-6-метоксибифенил-3 ил]уксусной кислоты (соединение 1-216);
    2-{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}пропионовой кислоты (соединение 1-217);
    {5-хлор-2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-5'-метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-218);
    [2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-5-хлор-5'-метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1219);
    [2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-6-гидрокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-220);
    [5-хлор-2'-({[2-(4-хлорфенокси)ацетил]этиламино}метил)-5'-метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-221);
    2-[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]пропионовой кислоты (соединение 1-222);
    2-[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-5-хлор-4'-трифторметилбифенил-3-ил]пропионовой кислоты (соединение 1-223);
    (Я)-2-{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}пропионовой кислоты (соединение 1-224);
    (8)-2-{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил}пропионовой кислоты (соединение 1-225);
    2-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-5'-карбоксиметил-2'-метоксибифенил-4-карбоновой кислоты (соединение 1-226);
    [2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил] -4'-(6-этоксипиридин-3 -ил)-6-метоксибифенил-3 ил]уксусной кислоты (соединение 1-227);
    [2'-(3 -бензил-1 -этилуреидометил)-4'-(6-этоксипиридин-3 -ил)-6-метоксибифенил-3 -ил]уксусной кислоты (соединение 1-228);
    [2'-({[2-(4-хлорфенокси)ацетил]этиламино}метил)-4'-(6-этоксипиридин-3-ил)-6-метоксибифенил-3ил]уксусной кислоты (соединение 1-229);
    - 233 018901 {2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил] -6-метокси-4'-хинолин-7 -ил-бифенил-3 -ил}уксусной кислоты (соединение 1-230);
    [2'-(3 -бензил-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'-хинолин-7-ил-бифенил-3 -ил]уксусной кислоты (соединение 1-231);
    [2'-({[2-(4-хлорфенокси)ацетил]этиламино}метил)-6-метокси-4'-хинолин-7-ил-бифенил-3ил]уксусной кислоты (соединение 1-232);
    [2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бифенил-3ил]уксусной кислоты (соединение 1-233);
    [2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-234);
    2-{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил}-2метилпропионовой кислоты (соединение 1-236);
    (К)-2-{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3ил}пропионовой кислоты (соединение 1-237);
    (8)-2-{2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3ил}пропионовой кислоты (соединение 1-238);
    (К)-2-[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]пропионовой кислоты (соединение 1-239);
    (8)-2-[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]пропионовой кислоты (соединение 1-240);
    {2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-метилсульфанилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-241);
    {5-хлор-2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'-метилсульфанилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-242);
    2-[2'-(3-циклопропил-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]пропионовой кислоты (соединение 1-243);
    {2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-244);
    (2'-{[(2,2-диметилпропионил)этиламино]метил}-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (соединение 1-245);
    {2'-[(этилизобутириламино)метил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-246);
    {4'-бром-2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-247);
    [2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-4'-(5-фторпиридин-2-ил)-6-метоксибифенил-3ил]уксусной кислоты (соединение 1-249);
    [2'-[(циклопропанкарбонилэтиламино)метил]-6-метокси-4'-(5-метоксипиримидин-2-ил)бифенил-3ил]уксусной кислоты (соединение 1-250);
    {2'-[1-этил-3-(4-гидроксибензил)уреидометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-252);
    {2'-[1-этил-3-(2-гидроксибензил)уреидометил]-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-253);
    [2'-[(бензоилэтиламино)метил]-4'-(6-этоксипиридин-3-ил)-6-метоксибифенил-3-ил]уксусной кислоты (соединение 1-254);
    {4'-(6-этоксипиридин-3-ил)-2'-[(этилфенилацетиламино)метил]-6-метоксибифенил-3-ил}уксусной кислоты (соединение 1-255);
    (4'-(6-этоксипиридин-3-ил)-2'-{[этил(3-фенилпропионил)амино]метил}-6-метоксибифенил-3ил)уксусной кислоты (соединение 1-256);
    {2'-[1 -этил-3 -(3 -гидроксибензил)уреидометил] -6 -метокси-4 '-трифторметилбифенил-3 -ил}уксусной кислоты (соединение 1-257);
    №этил-№[5'-(2-гидрокси-2-метилпропил)-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил]ацетамида (соединение 2-2);
    циклопропанкарбоновой кислоты (5'-цианометил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)этиламида (соединение 2-3);
    (5'-цианометил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-ил-метил)этилкарбаминовой кислоты бензилового эфира (соединение 2-4);
    этил[2 '-метокси-5 '-(2Н-тетразол-5 -ил-метил)-4 -трифторметилбифенил-2 -ил-метил] карбаминовой кислоты бензилового эфира (соединение 2-5);
    (5'-карбамоилметил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-ил-метил)этилкарбаминовой кислоты бензилового эфира (соединение 2-6);
    циклопропанкарбоновой кислоты этил[2'-метокси-5'-(2Н-тетразол-5-ил-метил)-4трифторметилбифенил-2-ил-метил]амида (соединение 2-7);
    - 234 018901 циклопропанкарбоновой кислоты (5'-карбамоилметил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)этиламида (соединение 2-8);
    [2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-6-гидрокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты этилового эфира (соединение 2-9);
    (Я)-2-[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]-Ы-((К.)-1-метил-2фенилэтил)пропионамида (соединение 2-10);
    (8)-2-[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-5,4'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]-Ы-((Я)-1-метил-2фенилэтил)пропионамида (соединение 2-11);
    циклопропанкарбоновой кислоты этил{2'-метокси-5'-[(Я)-1-метил-2-((4Я,58)-4-метил-2-оксо-5фенилоксазолидин-3-ил)-2-оксоэтил]-4-трифторметилбифенил-2-ил-метил}амида (соединение 2-12);
    циклопропанкарбоновой кислоты этил{2'-метокси-5'-[(8)-1-метил-2-((4Я,58)-4-метил-2-оксо-5фенилоксазолидин-3-ил)-2-оксоэтил]-4-трифторметилбифенил-2-ил-метил}амида (соединение 2-13);
    2-[(бензилоксикарбонилэтиламино)метил]-5'-этоксикарбонилметил-2'-метоксибифенил-4карбоновой кислоты (соединение 2-14);
    циклопропанкарбоновой кислоты этил{ 3 '-[(Я)-1 -метил-2-((4Я,58)-4-метил-2-оксо-5фенилоксазолидин-3-ил)-2-оксоэтил]-4,5'-бис-трифторметилбифенил-2-ил-метил}амида (соединение 215);
    циклопропанкарбоновой кислоты этил{3'-[(8)-1-метил-2-((4Я,58)-4-метил-2-оксо-5фенилоксазолидин-3-ил)-2-оксоэтил]-4,5'-бис-трифторметилбифенил-2-ил-метил}амида (соединение 216) и (28,38,48,5Я,68)-6-{2-[2'-(3-бензил-1-этилуреидометил)-6-метокси-4'-трифторметилбифенил-3ил]ацетокси}-3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-карбоновой кислоты (соединение 2-17), или его фармацевтически приемлемая соль.
  13. 13. Соединение по п.1, имеющее структурную формулу
EA201001253A 2008-02-01 2009-01-29 N,n-дизамещенные аминоалкилбифенилы в качестве антагонистов рецепторов простагландина d EA018901B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2559708P 2008-02-01 2008-02-01
US11049608P 2008-10-31 2008-10-31
PCT/US2009/032499 WO2009099902A1 (en) 2008-02-01 2009-01-29 N,n-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201001253A1 EA201001253A1 (ru) 2011-06-30
EA018901B1 true EA018901B1 (ru) 2013-11-29

Family

ID=40932326

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201001253A EA018901B1 (ru) 2008-02-01 2009-01-29 N,n-дизамещенные аминоалкилбифенилы в качестве антагонистов рецепторов простагландина d

Country Status (20)

Country Link
US (5) US8168678B2 (ru)
EP (1) EP2257524B1 (ru)
JP (1) JP5491416B2 (ru)
KR (1) KR101235961B1 (ru)
CN (1) CN101952244B (ru)
AU (1) AU2009210446C1 (ru)
BR (1) BRPI0907364A2 (ru)
CA (1) CA2713139C (ru)
CO (1) CO6290752A2 (ru)
CR (1) CR11621A (ru)
DO (1) DOP2010000234A (ru)
EA (1) EA018901B1 (ru)
EC (1) ECSP10010439A (ru)
ES (1) ES2566739T3 (ru)
HK (1) HK1149928A1 (ru)
IL (1) IL207130A (ru)
MX (1) MX2010008260A (ru)
NZ (1) NZ587709A (ru)
TW (1) TWI432402B (ru)
WO (1) WO2009099902A1 (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA98839C2 (en) * 2008-02-01 2012-06-25 Панмира Фармасьютикалз, Ллк. N,n-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
BRPI0907364A2 (pt) 2008-02-01 2015-07-14 Amira Pharmaceuticals Inc Antagonistas aminoalquilbifenil n,n-disubstituídos de receptores d2 de prostaglandina
WO2009102893A2 (en) 2008-02-14 2009-08-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. CYCLIC DIARYL ETHER COMPOUNDS AS ANTAGONISTS OF PROSTAGLANDIN D2 receptors
JP2011513242A (ja) * 2008-02-25 2011-04-28 アミラ ファーマシューティカルズ，インク． プロスタグランジンｄ２受容体アンタゴニスト
EP2268611A2 (en) * 2008-04-02 2011-01-05 Amira Pharmaceuticals, Inc. Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
KR101325367B1 (ko) * 2008-07-03 2013-11-11 판미라 파마슈티칼스, 엘엘씨 프로스타글란딘 ｄ２ 수용체의 길항제
GB2463788B (en) * 2008-09-29 2010-12-15 Amira Pharmaceuticals Inc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8378107B2 (en) 2008-10-01 2013-02-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8524748B2 (en) 2008-10-08 2013-09-03 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heteroalkyl biphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8383654B2 (en) 2008-11-17 2013-02-26 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heterocyclic antagonists of prostaglandin D2 receptors
US20100173313A1 (en) * 2009-01-08 2010-07-08 Amira Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers of inflammation
JP2013500979A (ja) * 2009-07-31 2013-01-10 パンミラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー． Ｄｐ２受容体アンタゴニストの皮膚用製剤
CA2768492A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Panmira Pharmaceuticals, Llc Ophthalmic pharmaceutical compositions of dp2 receptor antagonists
CA2768587A1 (en) * 2009-08-05 2011-02-10 Panmira Pharmaceuticals, Llc Dp2 antagonist and uses thereof
GB2475359A (en) * 2009-11-11 2011-05-18 Biocopea Ltd A compound for use in treating a fulminant respiratory disorder
AU2011203649A1 (en) 2010-01-06 2012-06-14 Brickell Biotech, Inc. DP2 antagonist and uses thereof
KR101920090B1 (ko) 2010-07-05 2018-11-19 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 1-페닐-치환된 헤테로시클릴 유도체 및 프로스타글란딘 ｄ２ 수용체 조절자로서 이의 용도
EP2457900A1 (en) 2010-11-25 2012-05-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives having CRTh2 antagonistic behaviour
CA2858328A1 (en) * 2011-12-21 2013-06-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Heterocyclyl derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators
WO2014006585A1 (en) 2012-07-05 2014-01-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1-phenyl-substituted heterocyclyl derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators
ES2690782T3 (es) 2012-10-24 2018-11-22 Nyu Winthrop Hospital Biomarcador no invasivo para identificar sujetos en riesgo de parto prematuro
DE102013226226A1 (de) * 2012-12-21 2014-06-26 Robert Bosch Gmbh Induktivladespulenvorrichtung
KR101796391B1 (ko) * 2015-07-24 2017-11-09 동국대학교 산학협력단 Blt 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물
MX2020002788A (es) 2017-09-13 2020-09-14 Progenity Inc Biomarcadores de preeclampsia y sistemas y metodos relacionados.
GB201914585D0 (en) * 2019-10-09 2019-11-20 Heptares Therapeutics Ltd Prostaglandin ep4 receptor antagonist compounds
EP4070113A4 (en) 2019-12-04 2023-12-20 Biora Therapeutics, Inc. ASSESSMENT OF PREECAMPSIA USING FREE AND DISSOCIATE PLACENTAL GROWTH FACTOR ASSAYS

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5239084A (en) * 1990-06-29 1993-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted aminoalkyl biphenyl compounds
US20020198251A1 (en) * 1999-08-09 2002-12-26 Bernd Sundermann Substituted 2-dialkylaminoalkylbiphenyl derivatives
WO2005100298A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-27 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors
WO2006014357A1 (en) * 2004-07-02 2006-02-09 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors
WO2006056854A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Pfizer Products Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives

Family Cites Families (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5827868A (en) * 1991-10-07 1998-10-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Prostaglandin analogs
US5334598A (en) * 1993-03-19 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Six-membered ring fused imidazoles substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
US5565485A (en) * 1993-03-19 1996-10-15 Merck & Co., Inc. Biphenyl compounds useful or endothelin antagonists
US5391566A (en) 1993-07-20 1995-02-21 Merck & Co., Inc. Benzimidazolinones substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
US5995991A (en) * 1996-07-18 1999-11-30 Industrial Technology Research Institute Floating point architecture with tagged operands
US6009511A (en) * 1997-06-11 1999-12-28 Advanced Micro Devices, Inc. Apparatus and method for tagging floating point operands and results for rapid detection of special floating point numbers
CO4960662A1 (es) 1997-08-28 2000-09-25 Novartis Ag Ciertos acidos 5-alquil-2-arilaminofenilaceticos y sus derivados
US6617351B1 (en) * 1998-07-31 2003-09-09 Eli Lilly And Company Amide, carbamate, and urea derivatives
ATE323678T1 (de) 1999-04-28 2006-05-15 Aventis Pharma Gmbh Tri-aryl-säurederivate als ppar rezeptor liganden
DE1211513T1 (de) * 1999-08-23 2002-11-14 Bml Inc Verfahren zum identifizieren von substanzen, die an prostaglandin d rezeptoren binden können
US20010047027A1 (en) * 2000-04-12 2001-11-29 Marc Labelle Prostaglandin D2 receptor antagonists
US6878522B2 (en) 2000-07-07 2005-04-12 Baiyong Li Methods for the identification of compounds useful for the treatment of disease states mediated by prostaglandin D2
MXPA03003861A (es) * 2000-11-10 2003-07-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd Alquildiaminas sustituidas como inhibidores de plasmepsina o proteasas relacionadas.
ATE374609T1 (de) * 2000-11-30 2007-10-15 Childrens Medical Center Synthese von 4-aminothalidomid enantiomeren
JP4279561B2 (ja) * 2001-05-23 2009-06-17 メルク フロスト カナダ リミテツド プロスタグランジンＤ２受容体拮抗薬としてのジヒドロピロロ［１，２−ａ］インドールおよびテトラヒドロピリド［１，２−ａ］−インドール誘導体
US7430576B2 (en) * 2001-05-25 2008-09-30 Sun Microsystems, Inc. Floating point square root provider with embedded status information
JPWO2002098840A1 (ja) * 2001-06-04 2004-09-16 エーザイ株式会社 カルボン酸誘導体及びその塩もしくはそのエステルからなる医薬
EP1408963A1 (en) 2001-07-09 2004-04-21 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2- 5-(5-CARBAMIMIDOYL-1 i H /i -HETEROARYL)-6-HYDROXYBIPHENYL-3-YL]-SUCCINIC ACID DERIVATIVES AS FACTOR VIIA INHIBITORS
JP4484108B2 (ja) * 2002-05-16 2010-06-16 塩野義製薬株式会社 Ｐｇｄ２受容体拮抗作用を有する化合物
US7820682B2 (en) * 2002-10-03 2010-10-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. LPA receptor antagonist
MXPA05003660A (es) 2002-10-21 2005-06-08 Warner Lambert Co Derivados de quinolina como antagonistas de crth2.
EP1558614B1 (en) * 2002-10-30 2010-09-01 Merck Frosst Canada Ltd. Pyridopyrrolizine and pyridoindolizine derivatives
JP2004182657A (ja) 2002-12-04 2004-07-02 Eisai Co Ltd Ｈｄｌレベル上昇促進剤
CN100406007C (zh) * 2002-12-20 2008-07-30 安姆根有限公司 哮喘和过敏性炎症调节剂
US7129264B2 (en) 2003-04-16 2006-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Biarylmethyl indolines and indoles as antithromboembolic agents
EP1471057B1 (en) 2003-04-25 2006-01-18 Actimis Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinylacetic acid derivatives useful for the treatment of diseases mediated by CRTH2
US7205329B2 (en) * 2003-05-30 2007-04-17 Microbia, Inc. Modulators of CRTH2 activity
JP2007508363A (ja) 2003-10-14 2007-04-05 オキサジェン リミテッド Ｃｒｔｈ２アンタゴニスト活性を有する化合物
GB0324763D0 (en) 2003-10-23 2003-11-26 Oxagen Ltd Use of compounds in therapy
EP1688138A4 (en) 2003-11-26 2008-01-16 Takeda Pharmaceutical AGENT FOR REGULATING THE FUNCTION OF A RECEIVER
US7019022B2 (en) * 2003-12-15 2006-03-28 Merck Frosst Canada & Co. Substituted tetrahydrocarbazole and cyclopentanoindole derivatives
GB0409921D0 (en) 2004-05-04 2004-06-09 Novartis Ag Organic compounds
US20060135773A1 (en) * 2004-06-17 2006-06-22 Semple Joseph E Trisubstituted nitrogen modulators of tyrosine phosphatases
EP1893572B1 (en) 2004-06-18 2016-12-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor xa inhibitors
GB0415320D0 (en) 2004-07-08 2004-08-11 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1781274B1 (en) 2004-08-17 2008-11-05 Galderma Research & Development Novel biaromatic compounds which activate receptors of ppar type and their use in cosmetic or pharmaceutical compositions
JP2008513512A (ja) * 2004-09-21 2008-05-01 アサーシス， インク． Ｃｒｔｈ２受容体拮抗作用を示すインドール酢酸およびこれらの使用
WO2006034418A2 (en) * 2004-09-21 2006-03-30 Athersys, Inc. Benzimidazole acetic acids exhibiting crth2 receptor antagonism and uses thereof
GB0422057D0 (en) 2004-10-05 2004-11-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2006052798A2 (en) 2004-11-08 2006-05-18 Merck & Co., Inc. Method of treating pathological blushing
MX2007007691A (es) 2004-12-27 2007-08-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 2,3,4,9-tetrahidro-1h-carbazol como antagonistas del receptor crth2.
GB0510584D0 (en) 2005-05-24 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0518783D0 (en) * 2005-09-14 2005-10-26 Argenta Discovery Ltd Indolizine compounds
RU2405770C2 (ru) 2005-09-27 2010-12-10 Сионоги Энд Ко., Лтд. Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
EP1942904A4 (en) 2005-09-30 2009-11-18 Merck & Co Inc CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN INHIBITORS
US8148572B2 (en) 2005-10-06 2012-04-03 Astrazeneca Ab Compounds
GT200600457A (es) 2005-10-13 2007-04-27 Aventis Pharma Inc Sal de fosfato dihidrogeno como antagonistas del receptor de prostaglandina d2
JP2009519308A (ja) 2005-12-15 2009-05-14 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 呼吸器疾患の処置のための置換ジフェニルエーテル、アミン、スルフィドおよびメタン
DK1976828T3 (en) 2005-12-29 2017-03-06 Celtaxsys Inc DIAMINE DERIVATIVES AS INhibitors of Leukotriene A4 HYDROLASE
UY30117A1 (es) 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compuesto amina trisustituido
GB0605743D0 (en) 2006-03-22 2006-05-03 Oxagen Ltd Salts with CRTH2 antagonist activity
GB0611695D0 (en) 2006-06-13 2006-07-26 Novartis Ag Organic compounds
PT2051962E (pt) 2006-08-07 2012-01-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados do ácido (3-amino-1,2,3,4-tetrahidro-9hcarbazol- 9-il)-acético
PT2057115E (pt) 2006-08-21 2012-12-26 Array Biopharma Inc Derivados de ácido fenoxifenilacético substituídos na posição
WO2008082567A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Merck & Co., Inc. Process for synthesizing a cetp inhibitor
US7960567B2 (en) 2007-05-02 2011-06-14 Amgen Inc. Compounds and methods useful for treating asthma and allergic inflammation
CA2690172A1 (en) 2007-06-21 2008-12-24 Actimis Pharmaceuticals, Inc. Particulates of a crth2 antagonist
UA100983C2 (ru) 2007-07-05 2013-02-25 Астразенека Аб Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты
GB0719521D0 (en) 2007-10-05 2007-11-14 Argenta Discovery Ltd Compounds
US20100298368A1 (en) * 2007-11-06 2010-11-25 Amira Pharmaceuticals, Inc. Antagonists of pgd2 receptors
WO2009061676A2 (en) * 2007-11-06 2009-05-14 Amira Pharmaceuticals, Inc. Antagonists of pgd2 receptors
GB0722216D0 (en) 2007-11-13 2007-12-27 Oxagen Ltd Use of crth2 antagonist compounds
GB0722203D0 (en) 2007-11-13 2007-12-19 Oxagen Ltd Use of CRTH2 antagonist compounds
JP2011508787A (ja) 2008-01-07 2011-03-17 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 炎症疾患治療に有用な２−フェニルフェノキシ酢酸
KR101644170B1 (ko) 2008-01-18 2016-08-01 옥사겐 리미티드 씨알티에이치2 길항제 활성을 갖는 화합물
US20090186293A1 (en) * 2008-01-23 2009-07-23 Bryan Thomas Fannin Dry film protoresist for a micro-fluid ejection head and method therefor
BRPI0907364A2 (pt) 2008-02-01 2015-07-14 Amira Pharmaceuticals Inc Antagonistas aminoalquilbifenil n,n-disubstituídos de receptores d2 de prostaglandina
UA98839C2 (en) 2008-02-01 2012-06-25 Панмира Фармасьютикалз, Ллк. N,n-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
WO2009102893A2 (en) 2008-02-14 2009-08-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. CYCLIC DIARYL ETHER COMPOUNDS AS ANTAGONISTS OF PROSTAGLANDIN D2 receptors
JP2011513242A (ja) * 2008-02-25 2011-04-28 アミラ ファーマシューティカルズ，インク． プロスタグランジンｄ２受容体アンタゴニスト
EP2268611A2 (en) 2008-04-02 2011-01-05 Amira Pharmaceuticals, Inc. Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
KR101325367B1 (ko) * 2008-07-03 2013-11-11 판미라 파마슈티칼스, 엘엘씨 프로스타글란딘 ｄ２ 수용체의 길항제
US20100021573A1 (en) * 2008-07-22 2010-01-28 Michael J Gonzalez Compositions and methods for the prevention of cardiovascular disease
GB2463788B (en) 2008-09-29 2010-12-15 Amira Pharmaceuticals Inc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8378107B2 (en) 2008-10-01 2013-02-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8524748B2 (en) 2008-10-08 2013-09-03 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heteroalkyl biphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
GB2465062B (en) * 2008-11-06 2011-04-13 Amira Pharmaceuticals Inc Cycloalkane(B)azaindole antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8383654B2 (en) 2008-11-17 2013-02-26 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heterocyclic antagonists of prostaglandin D2 receptors
US20100173313A1 (en) * 2009-01-08 2010-07-08 Amira Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers of inflammation
JP2013500979A (ja) 2009-07-31 2013-01-10 パンミラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー． Ｄｐ２受容体アンタゴニストの皮膚用製剤
CA2768492A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Panmira Pharmaceuticals, Llc Ophthalmic pharmaceutical compositions of dp2 receptor antagonists
CA2768587A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Panmira Pharmaceuticals, Llc Dp2 antagonist and uses thereof

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5239084A (en) * 1990-06-29 1993-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted aminoalkyl biphenyl compounds
US20020198251A1 (en) * 1999-08-09 2002-12-26 Bernd Sundermann Substituted 2-dialkylaminoalkylbiphenyl derivatives
WO2005100298A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-27 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors
WO2006014357A1 (en) * 2004-07-02 2006-02-09 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors
WO2006056854A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Pfizer Products Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IL207130A0 (en) 2010-12-30
CA2713139A1 (en) 2009-08-13
US20110039852A1 (en) 2011-02-17
JP2011511781A (ja) 2011-04-14
JP5491416B2 (ja) 2014-05-14
ECSP10010439A (es) 2010-10-30
KR101235961B1 (ko) 2013-02-21
US8338484B2 (en) 2012-12-25
KR20100125268A (ko) 2010-11-30
HK1149928A1 (en) 2011-10-21
US20120059055A1 (en) 2012-03-08
EP2257524B1 (en) 2016-01-06
WO2009099902A1 (en) 2009-08-13
NZ587709A (en) 2012-06-29
CN101952244B (zh) 2014-11-05
CO6290752A2 (es) 2011-06-20
EP2257524A4 (en) 2011-08-17
MX2010008260A (es) 2010-12-20
US8067445B2 (en) 2011-11-29
US20120058123A1 (en) 2012-03-08
US20090197959A1 (en) 2009-08-06
AU2009210446B2 (en) 2012-07-26
CR11621A (es) 2010-10-11
EP2257524A1 (en) 2010-12-08
AU2009210446C1 (en) 2013-01-10
TWI432402B (zh) 2014-04-01
US8362044B2 (en) 2013-01-29
AU2009210446A1 (en) 2009-08-13
US8168678B2 (en) 2012-05-01
ES2566739T3 (es) 2016-04-15
CA2713139C (en) 2013-04-23
CN101952244A (zh) 2011-01-19
EA201001253A1 (ru) 2011-06-30
TW200951104A (en) 2009-12-16
US20130158036A1 (en) 2013-06-20
IL207130A (en) 2014-07-31
DOP2010000234A (es) 2010-10-15
BRPI0907364A2 (pt) 2015-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018901B1 (ru) N,n-дизамещенные аминоалкилбифенилы в качестве антагонистов рецепторов простагландина d
US8426449B2 (en) Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8524748B2 (en) Heteroalkyl biphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8383654B2 (en) Heterocyclic antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8242145B2 (en) Cyclic diaryl ether compounds as antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8497381B2 (en) Antagonists of prostaglandin D2 receptors
US20110190227A1 (en) Antagonists of Prostaglandin D2 Receptors
US8378107B2 (en) Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US20110312974A1 (en) Heteroaryl antagonists of prostaglandin d2 receptors
JP2011526281A (ja) プロスタグランジンｄ２受容体のシクロアルカン［ｂ］インドールアンタゴニスト
JP2011521912A (ja) プロスタグランジンｄ２受容体の三環式アンタゴニスト
JP2009517453A (ja) Ｐｄｅ７阻害剤としてのスピロ環式キナゾリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU