PT2051962E

PT2051962E - Derivados do ácido (3-amino-1,2,3,4-tetrahidro-9hcarbazol- 9-il)-acético

Info

Publication number: PT2051962E
Application number: PT07805287T
Authority: PT
Inventors: Heinz Fretz; Julien Pothier; Philippe Risch
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2006-08-07
Filing date: 2007-08-02
Publication date: 2012-01-10
Also published as: WO2008017989A1; MA30696B1; US8143304B2; JP5220013B2; MY147588A; HRP20120044T1; CA2658986A1; CL2007002274A1; US20100190830A1; EP2051962A1; IL196891A0; RU2448092C2; KR20090047504A; TW200817328A; CN101500996B; AU2007282949B8; AR062222A1; AU2007282949B2; EP2316824A1; ATE530523T1

Description

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DESCRIÇÃO "DERIVADOS DO ÁCIDO (3—AMINO—1,2,3,4—TETRAHIDRO-9H— CARBAZOL—9—IL)-ACÉTICO"

Campo da invenção: A presente invenção refere-se a derivados do ácido (3-amino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético de Fórmula I e sua utilização como moduladores do receptor da prostaglandina, mais particularmente como moduladores do receptor da prostaglandina D2 ("receptor DP"), no tratamento de várias doenças e perturbações mediadas pela prostaglandina, e refere-se igualmente a composições farmacêuticas que contêm estes compostos e aos processos para a sua preparação. Em particular, estes derivados podem ser utilizados isoladamente ou em composições farmacêuticas para o tratamento tanto de doenças/perturbações alérgicas/imunes agudas como crónicas, tais como asma alérgica, rinite, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), dermatite, doença inflamatória do intestino, artrite reumatóide, nefrite alérgica, conjuntivite, dermatite atópica, asma brônquica, alergia a alimentos, perturbação por mastocitose sistémica, choque anafilático, urticária, eczema, comichão, inflamação, lesão de isquemia-reperfusão, perturbações cerebrovasculares, pleurite, colite ulcerativa, doenças relacionadas com eosinófilos, tais como sindrome de Churg-Strauss e sinusite e doenças relacionadas com basófilos, tais como leucemia 2 basofílica e leucocitose basofílica em humanos e outros mamíferos.

Antecedentes da invenção:

Como uma resposta a exposição ao alergénio em condições alérgicas, os matócitos são activados e libertam mediadores-chave quimiotácticos, tais como histamina, tromboxano A2 (TxA2), leucotrienos cisteinilo (CysLTs) e prostaglandina D2 (PGD2) . Estes mediadores interagem com os seus respectivos receptores e provocam efeitos fisiológicos, tais como uma permeabilidade vascular aumentada, edema, prurite, congestão nasal e pulmonar, bronco constrição e secreção de muco. Uma permeabilidade vascular aumentada, por exemplo, permite infiltração excessiva de leucócitos eosinofílicos e basofílicos para o tecido, amplificando assim a resposta alérgica.

Tratamentos actuais de doenças alérgicas incluem agentes que podem bloquear ou aliás interromper estas interacções, por exemplo, anti-histamínicos (antagonistas do receptor de histamina Hl), antagonistas do receptor leuctrieno, agonistas do receptor beta-adrenérgico e corticosteróides. Normalmente, os tratamentos com anti-histamínicos com antagonistas de leucotrienos são limitados em termos de eficácia e a utilização a longo prazo de corticosteróides está associada a efeitos secundários indesejados. PGD2 é um agonista conhecido por actuar em dois receptores acoplados de proteína-G, o receptor PGD2 DPI e o recentemente identificado receptor CRTH2 (molécula homóloga do receptor quimioatractivo expressa em células Th2) (igualmente referido como "receptor DP2"). 3

Os níveis elevados de PGD2 são considerados como causadores de inflamação tal como observado em doenças alérgicas, tais como rinite alérgica, asma alérgica, conjuntivite alérgica, dermatite atópica e semelhantes. Deste modo, o facto de se bloquear a interacção de PGD2 com os seus receptores, é considerado uma estratégia terapêutica útil para o tratamento destas doenças. WO 01/79169 divulga derivados do ácido (tetrahidrocarbazol-l-il) acético como antagonistas do receptor PGD2. GB 2388540 (Bayer AG) divulga a utilização de ramatroban (ácido (3R)-3-(4-fluorobenzeno-sulfonamido)-1,2,3,4-tetrahidrocarbazole-9-propiónico), um antagonista do receptor TxA2 (igualmente referido como "receptor TP") antagonista com actividade antagonista em CRTH2, para a profilaxia de doenças alérgicas, tais como asma, rinite alérgica ou conjuntivite alérgica. Em T. Ishizuka et al., Cardiovascular Drug Rev. 2004, 22(2), 71-90, são descritos os efeitos de ramatroban numa fase de inflamação tardia. Para além disso, foi referida a biodisponibilidade oral do ramatroban e sua capacidade de inibir a migração de eosinófilos induzidos pela prostaglandina D2 in vitro (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 305(1), p.347-352 (2003)). WO 03/097598 e WO 03/097042 divulgam análogos de Ramatroban com actividade antagonista de CRTH2. Ulven et al, in J. Med. Chem. 2005, 48(4), 897-900 divulgam mais análogos do ramatroban. 4

Os compostos da invenção são estruturalmente diferentes dos corticosteróides, anti-histaminicos, antagonistas leucotrienos ou agonistas beta-adrenérgicos.

Descrição da Presente Invenção: i) A presente invenção refere-se a compostos de ácido (3-amino-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético de Fórmula I: R5 N—R6

5

Em que arilo é não substituído, mono ou di-substituído com um grupo independentemente seleccionado de alquilendioxi-Ci-2, alcoxi-Ci_4, alquil-Ci_4, halogéneo, trifluorometilo e trifluorometoxi (especialmente trifluorometilo); e naftil-alquil-Ci-3; R6 representa alquilaminocarbonil-Ci_9; alqui lamino tiocarbonil-Ci-g; alqui lcarbonil-Ci-g; alcoxicarbonil-Ci_9; arilalcenilcarbonilo; arilaminocarbonilo; arilaminotiocarbonilo; aril-alcoxi-Ci_3-alcoxicarbonil-Ci-3; aril-alcoxicarbonil-Ci_3; aril-alquilaminocarbonil-Ci-3; aril-alquilcarbonil-Ci_6, aril-alcoxi-Ci_3-alquilcarbonil-Ci_3; arilcarbonilo; arilcarbonil-alquilcarbonil-Ci-4; ar iloxi-alqui lcarbonil-Ci_3; arilsulfonilaminocarbonilo; cicloalquil-alquilcarbonil-Ci_3-; diaril-alquilcarbonil-Ci-3; heterociclilcarbonilo; heteroaril-alquilcarbonil-Ci-3; heteroarilcarbonilo; aril-cicloalquilcarbonil-Ci-6; cicloalquilcarbonilo; ou R7 alquilcarbonil-Ci-4, em que o grupo de ligação alquil-Ci-4 pode adicionalmente ser mono-saubstituído com arilo ou di-substituído com hidroxi e R7 representa arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, alquilaminocarbonil-Ci-6, ou aril-alquilaminocarbonil-Ci-3; em que arilo é não substituído, mono ou di-substituído com um grupo independentemente seleccionado de alquilendioxi-Ci-2; alcoxi-Ci-6; alquil-Ci-6; alquilsulfonil-Ci-6; fenilo, o qual é não substituído, mono ou di-substituído por substituintes independemtemente seleccionados de halogéneo, trifluorometilo, metoxi e metilo; naftilo; fenilalquil-Ci-3, em que o grupo fenilo é não substituído, mono ou di-substituído com substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, trifluorometilo, metoxi e metilo; 6 fenoxi, em que o grupo fenilo é não substituído, mono ou di-substituído com substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, trifluorometilo, metoxi e metilo; naftiloxi; halogéneo; hidroxi; halo-alquil-Ci_6; halo-alcoxi-Ci-6; alquiltio-Ci_6 e alcoxicarbonilamino-Ci_4. ii) Numa outra realização, A invenção refere-se a compostos de Fórmula I de acordo com a realização i) , em que R5 representa hidrogénio, alcenilo (especialmente alilo ou vinilo) ou alquil-Ci-6; e R6 representa alquilaminocarbonil-Ci_9, alquilaminotiocarbonil-Ci-g, alquilcarbonil-Ci_9, alcoxicarbonil-Ci-9, arilalcenilcarbonilo, arilaminocarbonilo, arilaminotiocarbonilo, aril-alcoxi-Ci-3-alcoxicarbonil-Ci-3, aril-alcoxicarbonil-Ci-3, aril-alquilaminocarbonil-Ci-3, aril-alquilcarbonil-Ci-3, aril-alcoxi-Ci_3-alquilcarbonil-Ci-3, arilcarbonilo, arilcarbonil-alquilcarbonil-Ci-4, ariloxi-alquilcarbonil-Ci-3, arilsulfonilaminocarbonilo, cicloalquil-alquilcarbonil-Ci-3, diaril-alquilcarbonil-Ci-3, heterociclilcarbonilo, heteroaril-alquilcarbonil-Ci-3 ou heteroarilcarbonilo; em que arilo é não substituído, mono ou di-substituído com um grupo independentemente seleccionado de alquilendioxi-Ci-2; alcoxi-Ci-6; alquil-Ci-6; alquilsulfonil-Ci-G; fenilo, o qual é não substituído, mono ou di-substituído com substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, trifluorometilo, metoxi e metilo; naftilo; fenil-alquil-Ci_ 3, em que o grupo fenilo não substituído, mono ou di-substituído com substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, trifluorometilo, metoxi e metilo; naf til-alquil-Ci_3; fenoxi, em que o grupo fenilo não substituído, mono ou di-substituído com substituintes 7 independentemente seleccionados de halogéneo, trifluorometilo, metoxi e metilo; naftiloxi; halogéneo; hidroxi; halo-alquil-Ci_6 e halo-alcoxi-Ci_6. iii) Uma outra realização da invenção refere-se a compostos de Fórmula I de acordo com a realização ii), em que R1, R2, R3 e R4 representam independentemente hidrogénio; alquil-Ci_5, especialmente metilo ou isopropilo; alcoxi-Ci-5, especialmente metoxi; alcenilo, especialmente alilo ou vinilo; halogéneo, especialmente fluoro ou cloro; halo-alquil-Ci_6 r especialmente trifluorometilo ou alquilsulfonil-Ci_6λ especialmente metanosulfonilo; R5 representa hidrogénio, alcenilo, especialmente etenilo ou 2-propenilo; ou alquil-Ci-6, especialmente metilo, etilo ou propilo; e como R6 representa alquilaminocarbonil-Ci-g, tais como but ilaminocarbonilo; alquilcarbonil-Ci-9, tal como propilcarbonilo, isobutilcarbonilo, hexilcarbonilo ou nonilcarbonilo; alcoxicarbonil-Ci-9, tal como propoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo ou isobutoxicarbonilo; arilalcenilcarbonilo, tal como naftaleniletenilcarbonilo (especialmente 2-naftalen-2-il-etenilcarbonilo), ou feniletenilcarbonilo; arilaminocarbonilo, tal como naftalenaminocarbonilo (especialmente naftalen-l-aminocarbonilo), ou f enilaminocarbonilo; aril-alcoxi-Ci-3-alcoxicarbonil-Ci-3, tal como benziloxietoxicarbonilo (especialmente 2-benziloxi-etoxicarbonilo); aril-alcoxicarbonil-Ci_3, tal como benziloxicarbonilo; aril-alquilaminocarbonil-Ci_3, tal como benzilaminocarbonilo ou feniletilaminocarbonilo; aril-ãlquilcarbonil-Ci_3, tal como fenilmetilcarbonilo, 8 feniletilcarbonilo (especialmente 2-feniletilcarbonilo) ou naftaleniletilcarbonilo (especialmente 2-naftalen-2-il-etilcarbonilo) ; aril-alcoxi-Ci_3-alquilcarbonil-Ci_3, tal como benziloximetil-carbonilo; arilcarbonilo, tal como fenilcarbonilo; arilcarbonil-alquilcarbonil-Ci_4, tal como fenilcarboniletilcarbonilo (especialmente 2-fenilcarbonil-etilcarbonil) ; ariloxi-alquilcarbonil-Ci_3, tal como fenoximetilcarbonilo; arilsulfonilaminocarbonilo, tal como fenilsulfonilaminocarbonilo; cicloalquil-alquilcarbonil-Ci_ 3, tal como ciclopentiletilcarbonilo (especialmente 2-ciclopentiletilcarbonilo) ou indanilmetilcarbonilo (especialmente indan-2-il-metilcarbonilo); diaril-alquilcarbonil-Ci-3, tal como 1,2-difeniletilcarbonilo ou 2,2-difeniletilcarbonilo; heterociclilcarbonilo, tal como dihidroindolilcarbonilo (especialmente 2,3-dihidro-lH-indole-2-carbonilo); heteroaril-alquilcarbonil-Ci-3, tal como benzimidazolil-alquilcarbonil-Ci-3 (especialmente 2-1H-benzimidazol-2-il-etilcarbonilo) ou indolil-alquilcarbonil-C1-3, tal como indolilet ilcarbonilo (especialmente 2-1H-indol-3-il-etilcarbonilo) ou tienilmetilcarbonilo (especialmente 2-tienilmetilcarbonilo) ou piridiniletilcarbonilo (especialmente 2-(piridin-3-il)etilcarbonilo); ou heteroarilcarbonilo, tal como indolilcarbonilo (especialmente lH-indole-2-il-carbonilo); em que arilo (especialmente fenilo ou naftilo) é não substituído, mono ou di-substituído com (um) grupo(s) independentemente seleccionados de alquilendioxi-Ci-2 (especialmente metilendioxi), alcoxi-Ci_6 (especialmente metoxi), alquil-Ci_6 (especialmente metilo, etilo, isopropilo ou terc-butilo) , alquilsulfonil-Ci_6 (especialmente metanosulfonilo), halogéneo (especialmente 9 cloro, fluoro ou bromo) , hidroxi e halo-alquil-Ci_6 (especialmente trifluorometilo). iv) Uma outra realização da invenção refere-se a compostos de Fórmula I de acordo com qualquer das realizações i) a iii), em que R1 representa hidrogénio ou halogéneo. v) Uma outra realização da invenção refere-se a compostos de Fórmula I de acordo com qualquer das realizações i) a iii), em que R representa hidrogénio, trifluorometilo ou halogéneo (especialmente hidrogénio ou halogéneo) . vi) Uma outra realização da invenção refere-se a compostos de Fórmula I de acordo com qualquer das o realizações i) a v) , em que R representa hidrogénio ou halogéneo. vii) Uma outra realização da invenção refere-se a compostos de Fórmula I de acordo com qualquer das realizações i) a vi), em que R4 representa hidrogénio, alcenilo (principalmente alilo ou vinilo), halogéneo (especialmente cloro ou bromo), alquilsulfonil-Ci-6 (especialmente metanosulfonilo); especialmente hidrogénio ou halogéneo. viii) Uma outra realização da invenção refere-se a compostos de Fórmula I de acordo com qualquer das realizações i) a Vii), em que R1, R3 e R4 representam hidrogénio. ix) Uma outra realização da invenção refere-se a compostos de Fórmula I de acordo com qualquer das o realizações i) a viii), em que R representa fluoro. 10 x) Uma outra realização da invenção refere-se a compostos de Fórmula I de acordo com qualquer das realizações i) e iv) a ix) , em que R5 representa hidrogénio, alquil-Ci_6 (especialmente alquil-Ci-3) , cicloalquiyl-alquil-Ci_4 (especialmente ciclopropilmetilo), alcoxi-Ci-3-alquil-Ci_4 (especialmente 2-metoxietilo) , aril-alquil-Ci-4 (especialmente naftilmetilo ou, de preferência, fenil-alquil-C2-3_) , ou ariloxi-alquil-Ci-4 (especialmente fenoxietilo); em que arilo (especialmente fenilo) é não substituído (de preferência), ou mono ou di-substituído com um grupo independentemente seleccionado de alquilendioxi-C1-2, alcoxi-Ci-4, alquil-Ci-4, halogéneo, trif luorometilo e trifluorometoxi. xi) Uma outra realização da invenção refere-se a compostos de Fórmula I de acordo com qualquer das realizações i) e iv) a ix) , em que R5 representa hidrogénio; alquil-Ci-3 (especialmente metilo) ; ciclopropilmetilo; 2-metoxietilo; fenil-C2-3; ou fenoxietilo, e que o grupo fenilo é não substituído (de preferência), ou mono-substituído com um grupo seleccionado de alquilendioxi-Ci-2, alcoxi-Ci-4, alquil-Ci-4, halogéneo, trifluorometilo e trifluorometoxi (especialmente trifluorometilo) . xii) Uma outra realização refere-se a compostos de Fórmula I de acordo com qualquer das realizações i) e iv) a ix) , em que R5 representa alquil-Ci_3 (especialmente metilo) ; ciclopropilmetilo; 2-metoietilo; fenil-alquil-C2-3,' ou fenoxietilo, em que o grupo fenilo é não substituído (de preferência), ou mono-substituído com um grupo seleccionado de alquilendioxi-Ci_2, alcoxi-Ci_4, alquil-Ci_4, halogéneo, 11 trifluorometilo e trifluorometoxi (especialmente trifluorometilo). xiii) Uma outra realização da invenção refere-se a compostos de Fórmula I de acordo com qualquer das realizações i) e iv) a ix) , em que R5 representa hidrogénio, alquil-Ci^3 (especialmente metilo) , ciclopropilmetilo ou 2-metoxietilo; especialmente ciclopropilmetilo ou 2-metoxietilo. xiv) Uma outra realização da invenção refere-se a compostos de Fórmula I de acordo com qualquer das realizações i ) e iv) a ix) , em que R5 representa hidrogénio, metilo, etilo ou n-propilo. xv) Uma outra realização da invenção refere-se a compostos de Fórmula I de acordo com qualquer das realizações i ) e iv) a ix) , em que R5 representa hidrogénio. xvi) Uma outra realização da invenção refere-se a compostos de Fórmula I de acordo com qualquer das realizações i) e iv) a ix), em que R 5 representa fenil- alquil-C2-3. xvii) Uma outra realização da invenção refere-se a compostos de Fórmula I de acordo com qualquer das realizações i ) e iv) a xvi ) , em que R6 representa alquilaminocarbonil-Ci-g; alquilcarbonil-Ci-9; alcoxicarbonil-Ci-g; arilalcenilcarbonilo; arilaminocarbonilo; aril-alcoxi-Ci_3-alcoxicarbonil-Ci_3; aril-alcoxicarbonil-Ci_3; aril-alquilaminocarbonil-Ci-3; aril-alquilcarbonil-Ci_6; aril-alcoxi-Ci_3-alquilcarbonil-Ci-3; arilcarbonilo; arilcarbonil-alquilcarbonil-Ci-4; ariloxi-alquilcarbonil-Ci_3; arilsulfonilaminocarbonilo; 12 cicloalquil-alquilcarbonil-Ci_3; diaril-alquilcarbonil-Ci_3; heterociclilcarbonilo; heteroaril-alquilcarbonil-Ci_3; heteroarilcarbonilo; aril-cicloalquilcarbonil-C3_6; cicloalquilcarbonilo; ou R7 alquilcarbonil-Ci_4, em que o grupo de ligação alquil-Ci_4 pode adicionalmente ser mono-substituído com arilo e R7 representa arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, alquilaminocarbonil-Ci_6/· ou aril-alquilaminocarbonil-Ci_3; em que arilo é não substituído, mono ou di-substituído com um grupo independentemente seleccionado de alquilendioxi-Ci-2, alcoxi-Ci_6, alquil-Ci_6, alquilsulf onil-Ci_6, halogéneo, hidroxi, halo-alquil-Ci_6, halo-alcoxi-C4_6, alquiltio-Ci-6 e alcoxicarbonilamino-Ci-4. xviii) Uma outra realização da invenção refere-se a compostos de Fórmula I de acordo com qualquer das realizações i) e iv) a xvi) , em que R6 representa aril-alcoxicarbonil-Ci-3; aril-alquilaminocarbonil-Ci-3; aril-alquilcarbonil-Ci-6; aril-alcoxi-Ci-3-alquilcarbonil-Ci-3; arilcarbonil-alquilcarbonil-Ci-4; ariloxi-alquilcarbonil-Ci-3; cicloalquil-alquilcarbonil-Ci-3; diaril-alquilcarbonil-Ci-3; aril-cicloalquilcarbonil-C3-6; ou R7 alquilcarbonil-Ci_4, em que o grupo de ligação alquil-Ci_4 pode adicionalmente ser mono-substituido com arilo e R7 representa arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, alquilaminocarbonil-Ci-6 ou aril-alquilaminocarbonil-Ci-3; em que arilo é não substituído, mono ou di-substituído com um grupo independentemente seleccionado de alquilendioxi-Ci_2/· alcoxi-Ci_6, alquil-Ci_6, alquilsulf onil-Ci_6, halogéneo, hidroxi, halo-alquil-Ci_6í halo-alcoxi-Ci-6/· alquiltio-Ci-6 e alcoxicarbonilamino-Ci_4. 13 xix) Uma outra realização da invenção refere-se a compostos de Fórmula I de acordo com qualquer das realizações i) e iv) a xvi), em que R6 representa aril-alcoxicarbonil-Ci_3; aril-alquilaminocarbonil-Ci_3; aril- alquilcarbonil-Ci_6; ariloxi-alquilcarbonil-Ci_3; diaril- alquilcarbonil-Ci-3; ou R7 alquilcarbonil-Ci_4, em que o grupo de ligação alquil-Ci_4 pode adicionalmente ser mono-substituido com arilo e R7 representa arilaminocarbonilo ou alquilaminocarbonil-Ci-6; em que arilo é não substituído, mono ou di-substituído com um grupo independentemente seleccionado de alquilendioxi-Ci-2, alcoxi-Ci_6, alquil-Ci_6, alquilsulfonil-Ci-6, halogéneo, hidroxi, halo-alquil-Ci-6, halo-alcoxi-Ci-6, alquiltio-Ci-6 e alcoxicarbonilamino-Ci-4. xx) Uma outra realização da invenção refere-se a compostos de Fórmula I de acordo com qualquer das realizações i) e iv) a xvi), em que R6 representa aril-alcoxicarbonil-Ci-2; aril-alquilaminocarbonil-Ci-2; aril-alquilcarbonil-Ci-4; ariloxi-alquilcarbonil-Ci-2 ou diaril-alquilcarbonil-C2-3; ou R7 alquilcarbonil-C2-4, em que o grupo de ligação alquil-C2-4 pode adicionalmente ser mono-substituído com arilo e R7 representa arilaminocarbonilo ou alquilaminocarbonil-Ci-4; em que arilo é não substituído, mono ou di-substituído com um grupo independentemente seleccionado de alquilendioxi-Ci_2/· alcoxi-Ci_6, alquil-Ci_6, alquilsulfonil-Ci_6, halogéneo, hidroxi, trif luorometilo e trif luorometoxi. xxi) Uma outra realização da invenção refere-se a compostos de Fórmula I, de acordo com qualquer das realizações i) e iv) a xvi), em que R6 representa aril- 14 alquilaminocarbonil-Ci_2; em que arilo é não substituído, mono ou di-substituído com um grupo independentemente seleccionado de alquilendioxi-Ci-2, alcoxi-Ci-6, alquil-Ci_6, alquilsulfonil-Ci_6 λ halogéneo, hidroxi, trifluorometilo e trifluorometoxi. xxii) Uma outra realização da invenção refere-se a compostos de Fórmula I de acordo com qualquer das realizações i) e iv) a xvi) , em que R6 representa aril-alcoxicarbonil-Ci-2; aril. alquilcarbonil-Ci-4; ariloxi-alquilcarbonil-Ci-2 ou diaril-alquilcarbonil-C2-3; em que arilo é não substituído, mono ou di-substituído com um grupo independentemente seleccionado de alquilendioxi-Ci-2 , alcoxi-Ci-6, alquil-Ci-6, alquilsulf onil-C1-6, halogéneo, hidroxi, trif luorometilo e trif luorometoxi. xxiii) Uma outra realização da invenção refere-se a compostos de Fórmula I de acordo com qualquer das realizações i) a xxii) , em que caso R6 represente um grupo que contenha arilo, o grupo arilo é fenilo, o qual é não substituído, mono ou di-substituído com um grupo independentemente seleccionado de alcoxi-Ci_4, alquil-Ci-4, halogéneo e trifluorometilo. xxiv) Uma outra realização da invenção refere-se a compostos de Fórmula I, de acordo com qualquer das realizações i) e iv) a xvi) , em que R6 representa alquilcarbonil-Ci-4 (especialmente acetilo); ou aril-alquilcarbonil-C2-4, em que arilo é não substituído, mono ou di-substituído com um grupo independentemente seleccionado de alcoxi-Ci_4, alquil-Ci_4, halogéneo e trif luorometilo. xv) Uma outra realização da invenção refere-se a compostos de Fórmula I, de acordo com qualquer das 15 realizações i) e iv) a xvi) , em que R6 representa aril-alquilcarbonil-Ci-4, em que arilo é não substituído, mono ou di-substituído com um grupo independentemente seleccionado de alcoxi-Ci_4, alquil-Ci-4, halogéneo e trif luorometilo. xxvi) Uma outra realização da invenção refere-se a compostos de Fórmula I, de acordo com qualquer das realizações i) a xxv) , em que caso R6 represente um grupo que contenha um grupo carbonilo e uma ou mais fracções de arilo, o referido grupo é de tal forma que contém um grupo de ligação entre o grupo carbonilo e a(s) referida(s) fracção (fracções) de arilo do referido R6, em que a fracção de carbonilo e, pelo menos, uma das fracções de arilo se encontram directamente ligadas a átomos diferentes do referido grupo de ligação. xxvii) Uma outra realização da invenção refere-se a compostos de Fórmula I, de acordo com qualquer das realizações i) a xxv) , em que caso R6 represente um grupo que contenha um grupo carbonilo e exactamente uma fracção de arilo, o referido grupo é de tal forma que contém um grupo de ligação entre o grupo carbonilo e a referida fracção de arilo do referido R6, em que a fracção de carbonilo e a fracção de arilo se encontram directamente ligadas ao mesmo átomo do referido grupo de ligação. xxviii) Uma outra realização da invenção refere-se a compostos de Fórmula I de acordo com a realização i) , em que R1 representa hidrogénio ou halogéneo; R2 representa hidrogénio, trifluorometilo ou halogéneo; R3 representa hidrogénio ou halogéneo; 16 R4 representa hidrogénio, halogéneo (especialmente cloro ou bromo) , ou alquilsulfonil-Ci-6 (especialmente metanosulfonilo); R5 representa hidrogénio, alquil-cicloalquil-Ci-6, cicloalquil-alquil-Ci-4, alcoxi-Ci-3-alquil-C1-4, aril-alquil-Ci_4, ou ariloxi-alquil-Ci-4; em que arilo é não substituído, mono-substituido com um grupo seleccionado de trifluorometilo; e R6 representa alquilaminocarbonil-Ci-9; alquilcarbonil-Ci-g; alcoxicarbonil-Ci^g ; arilalcenilcarbonilo; arilaminocarbonilo; aril-alcoxi-Ci-3-alcoxicarbonil-Ci_3; aril-alcoxicarbonil-Ci-3; aril-alquilaminocarbonil-Ci-3; aril-alquilcarbonil-Ci_6; aril-alcoxi-Ci_3-alquilcarbonil-Ci_3; arilcarbonilo; arilcarbonil-alquilcarbonil-Ci-4; ariloxi-alquilcarbonil-Ci-3 ; arilsulfonilaminocarbonilo; cicloalquil-alquilcarbonil-Ci-3; diaril-alquilcarbonil-Ci-3; heterociclilcarbonilo; heteroaril-alquilcarbonil-Ci-3-; heteroarilcarbonilo; aril-cicloalquilcarbonil-C3-6; cicloalquilcarbonilo; ou R7 alquilcarbonil-Ci-4, em que o grupo de ligação alquil-Ci^4 pode adicionalmente ser mono-substituido com arilo ou di-substituído com hidroxi e R7 representa arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, alquilaminocarbonil-Ci-6 ou aril-alquilaminocarbonil-Ci-3; em que arilo é não substituído, mono ou di-substituido com um grupo independentemente seleccionado de alquilendioxi-Ci-2; Alcoxi-Ci-6; alquil-Ci-6; alquilsulf onil-Ci_6/· halogéneo; hidroxi; trif luorometilo; trif luorometoxi; alquiltio-Ci_6 e alcoxicarbonilamino-Ci_4. (xxix) Uma outra realização da invenção refere-se a compostos de Fórmula I, de acordo com qualquer das realizações i) a xxviii), em que a posição C(3) do anel de tetrahidrocarbazole de Fórmula I é configurado em (S). 17 (xxx) Uma outra realização da invenção refere-se a compostos de Fórmula I, de acordo com qualquer das realizações i) a xxviii), em que a posição C(3) do anel de tetrahidrocarbazole de Fórmula I é configurado em (R).

Numa outra realização, os compostos preferidos de Fórmula I são seleccionados do grupo que consiste em: ácido (3 S)-[3-(3,3-difenil-propionilamino)-6-fluoro- 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3R)- {3-[ 2-(3-cloro-fenoxi)-acetilamino]-6- fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)- [6-fluoro-3-(3-fenil-propionilamino)- 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3R)-{3-[2-(4-cloro-fenoxi)-acetilamino]-6- fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-{3-[3-(2-cloro-fenil)-propionilamino]-6- fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3R)-(3-isobutoxicarbonilamino-l,2,3,4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido 3R)-[6-fluoro-3-(3-fenil-propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético ; ácido (3S)-{3-[3-(4-cloro-fenil)-propionilamino]-6- fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3R)-(3-benziloxicarbonilamino-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético ; ácido (3S)-(3-benziloxicarbonilamino-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; e ácido (3S)-{3-[ 2-(4-cloro-fenoxi)-acetilamino]-6- fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético. 18

Numa outra realização, os compostos preferidos de Fórmula I são seleccionados do grupo que consiste em: Ácido (3R)-{3-[2-(2-cloro-fenoxi)-acetilamino] - 6- fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-{3-[3-(3-cloro-fenil)-propionilamino]-6- fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)- [6-fluoro-3-(4-oxo-4-fenil-butirilamino)- 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3S)-[6-fluoro-3-(2-indan-2-il-acetilamino)- 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3S)-{3-[(2,3-dihidro-lH-indole-2-carbonil)- amino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-(3-{ [ 2-(4-cloro-fenil)-acetil]-etil-amino}-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido (3R)-(3-propoxicarbonilamino-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; (3R)-[6-fluoro-3-(2-p-toliloxi-acetilamino )-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético ; ácido (3S)-{6-fluoro-3-[metil-(3-fenil-propioni1)- amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-[6-fluoro-3-(3-lH-indol-3-il- propionilamino )-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3 S)-[3-(3-benzo[1,3]dioxol-5-i1-propionilamino)-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3S)-{6-fluoro-3-[etil-(3-fenil-propionil)- amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; 19 ácido (3S)-{3-[2-(4-cloro-fenil)-acetilamino]-6-fluoro- 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)- [3-(2,3-difenil-propionilamino)-6-fluoro 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3R)-[6-fluoro-3-(2-fenoxi-acetilamino )-1,2,3,4 tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético ; ácido (3S)—{3—[3—(3,4-difluoro-fenil)-propionilamino] 6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3 S)-[3-(3-fenil-propionilamino )-1,2,3,4 tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido 3R)-[3-(2-benziloxi-acetilamino )-1,2,3,4 tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3 S)-{6-fluoro-3-[3-(2-methoxi-fenil) propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-{6-fluoro-3-[propil-(3-fenil-propioni1) amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)- [3-(2-benziloxi-acetilamino)-1,2,3,4 tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3R)-(3-benziloxicarbonilamino-l,2,3,4 tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido (3R)-{6-fluoro-3-[2-(4-methoxi-fenil) acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3R)-{3-[3-(4-cloro-fenil)-propionilamino]-6 fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)—{3—[4—(4-brorno-fenil)-4-oxo-butirilamino]-6 fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; 20 ácido (3S)-(3-{ [ 2-(4-cloro-fenil)-acetil]-propil- amino}-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido (3R)-(3-fenilacetilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9H- carbazol-9-il)-acético; Ácido (3R)-{3-[3-(2-cloro-fenil)-propionilamino]-6- fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3 S)-{6-fluoro-3-[2-(4-trifluorometil-fenoxi)- acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3R)-(6-fluoro-3-fenilacetilamino-1,2,3,4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético ; ácido (3 S)-{-fluoro-3-[3-(2-hidroxi-fenil)- propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-[3-(3-lH-benzoimidazol-2-il-propionilamino)-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3 S)-{6-fluoro-3-[3-(4-hidroxi-fenil)- propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)- [6-fluoro-3-(2-p-toliloxi-acetilamino)- 1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético ; ácido (3R)-[6-fluoro-3-(2-p-tolil-acetilamino )-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3R)-{3-[3-(3-cloro-fenil)-propionilamino]-6- fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3R)-[3-(2-fenoxi-acetilamino )-1,2,3,4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; 21 ácido (3S)- [6-fluoro-3-(3-p-tolil-propionilamino)- 1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3S)-(3-benziloxicarbonilamino-1,2,3,4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido (3S)-[6-fluoro-3-(2-p-tolil-acetilamino )-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético ; ácido (3S) — [3—(3-fenetil-ureido)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3 S)-{6-fluoro-3-[3-(3-hidroxi-fenil)- propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3R)-[3-(2-benz iloxi-etoxicarbonilamino )-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético ; ácido (3S)- [6-fluoro-3-(3-naftalen-2-il- propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3S)-{6-fluoro-3-[4-(4-metanesulfonil-fenil) -4- oxo-butirilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S) — (3—{ [2-(4-cloro-fenil)-acetil]-metil-amino}-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido (3S)- [3-(3-fenilsulfonil-ureido)-1,2,3,4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético ; ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(4-metoxi-fenil)- propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3R)-[3-(3-fenil-propionilamino )-1,2,3,4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; 22 ácido (3R)-{3-[2-(4-cloro-fenil)-acetilamino]-6-fluoro 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3R)-[6-fluoro-3-(3-p-tolil-propionilamino) 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3R)-{6-fluoro-3-[3-(4-metoxi-fenil) propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil) propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[2-(3-trifluorometil-fenil) acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3 S)-{6-fluoro-3-[2-(4-metoxi-fenil) acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3R)-{3-[2-(3-cloro-fenil)-acetilamino]-6-fluoro 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-{6-fluoro-3-[2-(4-trifluorometil-fenil) acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3R)-(3-terc-butoxicarbonilamino-l,2,3,4 tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido (3R)-{3- [2-(3,4-dicloro-fenil)-acetilamino]-6 fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3 S) — (3-isobutoxicarbonilamino-l,2,3,4 tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3 S)-{6-fluoro-3-[3-(3-metoxi-fenil) propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; 23 e ácido (3S)-[6-fluoro-3-(2-fenoxi-acetilamino)- 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético.

Numa outra realização, os compostos preferidos de Fórmula I são seleccionados do grupo que consiste em: Ácido (3R)-[3-(3-fenetil-ureido)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3 S)-[3-(2-benz iloxi-etoxicarbonilamino )-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3S)- [3-(2-fenoxi-acetilamino)-1,2,3,4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3S)-(3-propoxicarbonilamino-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido (3S)- [3-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-1,2,3,4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético ; ácido (3S)-(3-fenilacetilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9H- carbazol-9-il)-acético; ácido (3R)-[3-(3-fenilsulfonil-ureido )-1,2,3,4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3 S)-[3-(3-benz il-ureido)-1,2,3,4-tetrahidro-9H- carbazol-9-il]-acético; ácido (3R)-[3-(3-naftalen-1-il-ureido)-1,2,3,4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3S)-(3-decanoilamino-l,2,3,4-tetrahidro-9H- carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-[6-fluoro-3-(3-naftalen-2-il-acriloilamino)- 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3S)—{3—[2—(4-terc-butil-fenil)-acetilamino] - 6- fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3R)-(3-benziloxicarbonilamino-8-cloro-6-fluoro- 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido (3 S) — (3-benziloxicarbonilamino-8-cloro-6-fluoro-1,2,3, 4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido (3 S) — [6 — fluoro-3-(3-piridin-3-il-propionilamino)- 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3R)-[3-(3-benzil-ureido)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3S)-[3-(3-metil-butirilamino)-1,2,3,4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3R)-{6-fluoro-3-[2-(4-trifluorometil-fenil)- acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)- [3-(3-fenil-ureido)-1,2,3,4-tetrahidro-9H- carbazol-9-il]-acético; ácido (3S)-[3-(3-ciclopentil-propionilamino)-1,2,3, 4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético ; ácido (3R)-[3-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-1,2,3,4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3 S) — (3-butirilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9H- carbazol-9-il)-acético; Ácido (3R)-(3-benziloxicarbonilamino-8-cloro-5-fluoro- 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido (3 S) — (3-benziloxicarbonilamino-8-cloro-5-fluoro- 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; 25 Ácido (3S)-(3-heptanoilamino-l,2,3,4-tetrahidro-9H- carbazol-9-il)-acético; ácido (3R)-[3-(3-ciclopentil-propionilamino )-1,2,3,4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético ; ácido (3R)-(3-decanoilamino-l,2,3,4-tetrahidro-9H- carbazol-9-il)-acético; ácido (3R)-(3-benzoilamino-l,2,3,4-tetrahidro-9H- carbazol-9-il)-acético; ácido (3R)-[3-(3-butil-ureido)-1,2,3,4-tetrahidro-9H- carbazol-9-il]-acético; ácido (3S)-{6-fluoro-3-[(1H-índole-2-carboni1)-amino]- 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3R)-[3-(3-methil-butirilamino )-1,2,3,4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; e ácido (3S)-[3-(3-butil-ureido)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético.

Numa outra realização, os compostos preferidos de Fórmula I são seleccionados do grupo que consiste em: Ácido (3R)-[3-(3-Benzil-ureido)-6-fluoro-l, 2,3,4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético ; Ácido (3S) — [3—(3-Benzil-ureido)-6-fluoro-l, 2,3,4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético ; Ácido (3S)-[6-Fluoro-3-(3-fenetil-ureido)-1,2,3,4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3R)-[3-(3-Benzil-ureido)-8-cloro-6-fluoro- 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; 26 Ácido ( 3S) - [ 3-(3-Benzil-ureido)-8-cloro-6-fluoro 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3R)-[8-cloro-6-fluoro-3-(3-fenetil-ureido) 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[8-cloro-6-fluoro-3-(3-fenetil-ureido) 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3R)-(3-Benziloxicarbonilamino-6-trifluorometil 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(3-Benziloxicarbonilamino-6-trifluorometil 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3R)-(3-Benziloxicarbonilamino-8-bromo-6-fluoro 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(3-Benziloxicarbonilamino-8-bromo-6-fluoro 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3R)-(3-Benziloxicarbonilamino-6-fluoro-8-vinil 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(3-Benziloxicarbonilamino-6-fluoro-8-vinil 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3R)-(3-Benziloxicarbonilamino-6-fluoro-8 metanosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(3-Benziloxicarbonilamino-6-fluoro-8 metanosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(3-Benziloxicarbonilamino-6-fluoro-8-metil 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(3-Benziloxicarbonilamino-7-cloro-6-fluoro 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; 27 Ácido (3S) -(8-Alil-3-benziloxicarbonilamino-6-fluoro 1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3R)-(3-Benziloxicarbonilamino-8-cloro-l,2,3,4 tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)—{3—[3—(2,4-Dimetoxi-fenil)-propionilamino] 6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido ( 3S)- [6-Fluoro-3-(3-naftalen-l-il propionilamino )-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3R)-{6-Fluoro-3-[2-(2-metoxi-fenoxi) acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético ; Ácido ( 3S)-{6-Fluoro-3-[2-(2-metoxi-fenoxi) acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{6-Fluoro-3-[3-(2-metilfenil) propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido ( 3 S)-{6-Fluoro-3-[3-(2-metilfenil) propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{6-Fluoro-3-[3-(3-metilfenil) propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[3-(3-metilfenil) propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{6-Fluoro-3-[3-(3-metoxi-fenil) propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; 28 Ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[3-(3-metoxi-fenil) propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{6-Fluoro-3-[2-(3-metoxi-fenoxi) acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[2-(3-metoxi-fenoxi) acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético ; Ácido (3R)-{6-Fluoro-3-[2-(2-metilfenoxi)-acetilamino] 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[2-(2-metilfenoxi)-acetilamino] 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)—{3—[3—(2,5-Dimetoxi-fenil)-propionilamino] 6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[3-(4-trifluorometil-fenil) propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[3-(2,6-Dicloro-fenil)-propionilamino]-6 fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)—{3 — [3—(2,5-Bis-trifluorometil-fenil) propionilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[3-(4-metilsulfonil-fenil) propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[3-(4-iodo-fenil) propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; 29 Ácido ( 3 S)-{6-Fluoro-3-[3-(4-isopropil-fenil) propionilamono]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3 S)-{6-Fluoro-3-[3-(3-trifluorometil-fenil) propionilamono]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3 - [3-(2,4-Dicloro-fenil)-propionilamino]-6 fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[3-(4-fluoro-fenil) propionilamono]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)—{3—[3—(3,5-Bis-trifluorometil-fenil) propionilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido ( 3 S)-{3-[3-(4-Etil-fenil)-propionilamino]-6 fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[3-(3-iodo-fenil) propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido ( 3 S)-{6-Fluoro-3-[3-(4-metanosulfonil-fenil) propionilamono]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)—{3—[3—(2,3-Dimetoxi-fenil)-propionilamino] 6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)—{3—[3—(2-Bromo-fenil)-propionilamino]-6 fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; 30 Ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[3-(3-trifluorometoxi-fenil)- propionilamono]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)—{3—[3-(2,4-Dimetil-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)—{3—[3—(3-Bromo-fenil)-propionilamino]-6- fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético;

Acido (3S)—{3—[3—(3-terc-Butoxicarbonilamino-fenil)- propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-Fluoro-3-(S)-[-3-(4-fluoro-fenil)-2- fenil-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-Fluor0-3-(S)-[-3-(4-metoxi-fenil)-2- fenil-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[3-(2-fluoro-fenil)- propionilamono]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-(6-Fluor0-3-{[(2RS)-l,2,3,4-tetrahidro- naftaleno-2-carbonil]-amino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9- il)-acético; Ácido (3S)-(6-Fluor0-3-{ [(2RS)-8-metoxi-l, 2,3,4- tetrahidro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-l,2,3, 4-tetrahidro-9H-carbazol-9- il)-acético; Ácido (3S)-(6-Fluor0-3-{(2RS)-2-[(4-fluoro- fenilcarbamoil)-metil]-3-fenil-propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro- 9H-carbazol-9-il}-acético; 31 Ácido (3S) -{3-[(2RS)-2-Benzi1-3,3-dimetil- butirilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-(6-Fluor0-3-{[(2RS)-8-metoxi-l,2,3,4- tetrahidro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9- il)-acético; Ácido (3S)-{6-Fluor0-3-[3-(3-fluoro-fenil)- propionilamono]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido {3 S) — (6-Fluor0-3-{ [(2RS)-8-metoxi-l,2,3,4- tetrahidro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9- il)-acético; Ácido (3S)-{6-Fluor0-3-[(2R)-2-metil-3-fenil- propionilamono]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético;

Acido )-[3-(2,2-Dimeti1-3-fenil-propionilamino)-6- fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3 S) — [6-Fluoro-3-(3-metil-3-fenil-butirilamino)- 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[(3S)-3-fenil-butirilamino]- 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S) — [3—(2-Benziloxi-acetilamino)-6-fluoro- 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[6-Fluor0-3-(4-fenil-butirilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)—{3—[(2R,3R)-2,3-Dihidroxi-3-(2-metoxi- fenilcarbamoil)-propionilamino]-6-fluoro-l, 2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; 32 Ácido (3R)-{8-Cloro-6-fluoro-3-[3-(2-metilfenil) propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3 S)-{8-Cloro-6-fluoro-3-[3-(2-metilfenil) propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{8-Cloro-6-fluoro-3-[2-(2-metoxi-fenoxi) acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{8-Cloro-6-fluoro-3-[2-(2-metoxi-fenoxi) acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{8-Cloro-6-fluoro-3-[3-(3-hidroxi-fenil) propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3 S)-{8-Cloro-6-fluoro-3-[3-(3-hidroxi-fenil) propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{8-Cloro-6-fluoro-3-[3-(3-metoxi-fenil) propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{8-Cloro-6-fluoro-3-[3-(3-metoxi-fenil) propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{8-Cloro-6-fluoro-3-[3-(3-metilfenil) propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{8-Cloro-6-fluoro-3-[3-(3-metilfenil) propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; 33 Ácido (3R)-{8-Cloro-6-fluoro-3-[3-(2-hidroxi-fenil) propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3 S)-{8-Cloro-6-fluoro-3-[3-(2-hidroxi-fenil) propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-[8-Cloro-6-fluoro-3-(3-fenil propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)- [8-Cloro-6-fluoro-3-(3-fenil propionilamino)-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{8-Cloro-6-fluoro-3-[3-(2-metoxi-fenil) propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3 S)-{8-Cloro-6-fluoro-3-[3-(2-metoxi-fenil) propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{8-Cloro-3-[3-(3-cloro-fenil) propionilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{8-Cloro-3-[3-(3-cloro-fenil) propionilamino]-6—fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-[8-Cloro-6-fluoro-3-(3-lH-indol-3-il propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; 34 Ácido ( 3S) - [8-Cloro-6-fluoro-3-(3-lH-indol-3-il propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{8-Cloro-3-[2-(2-cloro-fenoxi)-acetilamino] 6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3 S)-{8-Cloro-3-[2-(2-cloro-fenoxi)-acetilamino] 6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{8-Cloro-6-fluoro-3-[2-(2-metilfenil)-oxi acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético ; Ácido (3S)-{8-Cloro-6-fluoro-3-[2-(2-metilfenil)-oxi acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-[3-Benzo[1,3]dioxol-5-il-propionilamino]-8 cloro-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)- [3-Benzo[1,3]dioxol-5-il-propionilamino]-8 cloro-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{8-Cloro-6-fluoro-3-[2-(3-metoxi-fenoxi) acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{8-Cloro-6-fluoro-3-[2-(3-metoxi-fenoxi) acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{8-Cloro-3-[2-(3-cloro-fenoxi)-acetilamino] 6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{8-Cloro-3-[2-(3-cloro-fenoxi)-acetilamino] 6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{8-Cloro-3-[3-(2-cloro-fenil) propionilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il} -acético; 35 Ácido (3S)-{8-Cloro-3-[3-(2-cloro-fenil)- propionilamino]-6—fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-[8-Cloro-6-fluoro-3-(-2-indan-2-il- acetilamino )-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido ( 3S)- [8-Cloro-6-fluoro-3-(-2-indan-2-il- acetilamino )-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3 S)-[6-Fluoro-3-(1-meti1-3-fenetil-ureido)- 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)—{3—[3—(2-Cloro-benzil)-1-metil-ureido]-6— fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3 S)-[3-(3-Benz il-1-metil-ureido)-6-fluoro- 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)- [3-(3-Benziloxicarbonil-metil-amino)-6- fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido { (3S)-3- [ (2-Cloro-benziloxicarbonil)-metil- amino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-(6-Fluoro-3-{[2-(4-metoxi-fenil)-acetil]-metil-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(6-Fluoro-3-{metil-[2-(4-metilfenil)- acetil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(6-Fluoro-3-{[2-(2-metoxi-fenil)-acetil]-metil-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3 S)-{6-Fluoro-3-[(2-indan-2-il-acetil)-metil- amino ]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; 36 Ácido (3S)-(3-{ [2-(3-Cloro-fenil)-acetil]-metil-amino} 6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(6-Fluoro-3-{metil-[2-(3-metilfenil) acetil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(6-Fluoro-3-{ [2-(3-metoxi-fenil)-acetil] metil-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(3-{ [2-(2-Cloro-fenoxi)-acetil]-metil amino}-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(3-{ [2-(4-Cloro-fenoxi)-acetil]-metil amino}-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(6-Fluoro-3-{[3-(3-metoxi-fenil)-propionil] metil-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético ; Ácido (3S)-(6-Fluoro-3-{metil-[2-(2-metilfenil) acetil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)—{3— [ (3,3-Difenil-propionil)-metil-amino]-6 fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-(6-Fluoro-3-{[3-(2-metoxi-fenil)-propionil] metil-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3 S)-{6-Fluoro-3-[(3-lH-indol-3-il-propionil) metil-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[(2-Benziloxi-acetil)-metil-amino]-6 fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)—{3—[(2,3-Difenil-propionil)-metil-amino]-6 fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; 37 Ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[[3-(2-metoxi-fenil)-propionil] (3-fenil-propil)-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)—{3—[Acetil-(3-fenil-propil)-amino]-6-fluoro 1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[3-Benzi1-(1-ciclopropilmetil)-ureido]-6 fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético;

Acido (3 S) — [3-(3-Benziloxicarbonil-ciclopropilmetil amino)-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético;

Acido (3 S)-{3-[Ciclopropilmetil-(3-fenil-propionil) amino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3 - [Ciclopropilmetil-((S)-2-meti1-3-fenil propionil)-amino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3 S) — (3-{Ciclopropilmetil-[3-(2-metoxi-fenil) propionil]-amino}-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9- il)-acético; Ácido (3S)-(3-{ [2-(3-Cloro-fenoxi)-acetil] ciclopropilmetil-amino}-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-{3-[Ciclopropilmetil-(3,3-difenil propionil)-amino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)—{3—[Ciclopropilmetil-(2-naftaleno-l-il acetil)-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; 38 Ácido <3S)—(3—{Benziloxicarbonil-[2-(4-trifluorometil-fenoxi)-etil]-amino}-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(3-{Acetil-[2-(4-trifluorometil-fenoxi)- etil]-amino}-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(6-Fluoro-3-{propionil-[2-(4-trifluorometil-fenoxi) -etil]-amino}—1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(6-Fluoro-3-{ (3-fenil-propionil)-[2-(4- trifluorometil-fenoxi)-etil]-amino}-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(6-Fluoro-3-{[3-(2-metoxi-fenil)-propionil]-[2-(4-trifluorometil-fenoxi)-etil]-amino}-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3 S)—{6-Fluor0-3-[(2-fenoxi-etil)-(3-fenil- propionil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3 S)—{6-Fluor0-3-[((S)-2-metil-3-fenil- propionil)-(2-fenoxi-etil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9- il}-acético; Ácido (3S)-{6-Fluor0-3-[[3-(2-metoxi-fenil)-propionil]-(2-fenoxi-etil)-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3 S)-{3-[Acetil-(2-fenoxi-etil)-amino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3 S)-{3-[3-Benzi1-1-(2-metoxi-etil)-ureido]-6- fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; 39 Ácido (3S) -{3-[Benziloxicarbonil-(2-metoxi-etil)- amino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[(2-metoxi-etil)-(3-fenil- propionil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[(2-metoxi-etil)-((S)—2-meti1-3-fenil-propionil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-(6-Fluoro-3-{(2-metoxi-etil)-[3-(2-metoxi-fenil)-propionil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-{3-[[2-(3-Cloro-fenoxi)-acetil]-(2-metoxi-etil)-amino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)—{3—[(3,3-Difenil-propionil)-(2-metoxi-etil)-amino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[(2-metoxi-etil)-(2-naftalen-l-il-acetil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-(6-Fluoro-3-{[(2S)-2-meti1-3-fenil- propionil ] -fenetil-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(6-Fluoro-3-{[3-(2-metoxi-fenil)-propionil]-fenetil-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; 40 Ácido (3S) -[-3-Acetil-fenetil-amino)-6-fluoro-l, 2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[(2-naftalen-l-il-acetil)- fenetil-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3 S)-{6-Fluoro-3-[fenetil-(3-fenil-propionil)- amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)- [3-(3-Benzil-l-naftalen-l-ilmetil-ureido) - 6 -fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)- [3-(3-Benziloxicarbonil-naftalen-l-il-metil-amino) -6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[naftalen-l-il-metil-(3-fenil- propionil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[((S)-2-meti1-3-fenil- propionil) -naftalen-l-il-metil-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9- il}-acético; Ácido (3S)-(6-Fluoro-3-{[3-(2-metoxi-fenil)-propionil]-naftalen-l-il-metil-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol9-il)-acético; Ácido (3S) — {3— [ (3,3-Difenil-propionil)-naftalen-l-il- metil-amino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-[3-(Acetil-naftalen-l-il-metil-amino)-6- fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)- [6-Fluoro-3-(naftalen-l-il-metil —)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; 41 Ácido (3S)—{3—[(RS)-2-Benzi1-3-(2-metilfenil) carbamoil-propionilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[RS)-2-Benzi1-3-(3-metoxi fenilcarbamoil)-propionilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H---il}-acético; Ácido (3S)-{3-[RS)-2-Benzi1-3-(4-cloro-fenilcarbamoil) propionilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[RS)-2-Benzi1-3-(4-fluoro benzilcarbamoil)-propionilamino]-6-fluoro-l, 2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido [ (3S)-3-( (RS)-2-Benzil-3-propilcarbamoil propionilamino)-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[6-Fluoro-3-(3-tiofen-2-il-propionilamino) 1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3 - [3-(3-Cloro-isoxadol-5-il) propionilamino]-6—fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)- [6-Fluoro-3-(3-pirimidin-2-il propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[3-fenil-4-([l,3,4]tiadiazol-2 ilcarbamoil)-butirilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)- [3-(1,3-Dibenzil-ureido)-6-fluoro-l,2,3,4 tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; 42 Ácido (3S)—(3—{Acetil-[2-(2-fluoro.fenil)-etil]-amino}-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)—(3—{Acetil-[2-(3-fluoro.fenil)-etil]-amino}-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S) — [3—(3-Benzil-l-ciclohexilmetil-ureido)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)—(3—{Ciclohexilmetil-[3-(2-metoxi-fenil)- propionil]-amino}-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9- il)-acético;

Caso indicação contrária, os termos e nomes gerais utilizados anteriormente e daqui para a frente têm, de preferência, dentro do contexto desta divulgação, os seguintes significados:

Onde se utiliza a forma de plural para os compostos, sais, composições farmacêuticas, doenças e semelhantes, pretende-se igualmente designar um composto único, sal ou semelhante.

Qualquer referência a um composto de Fórmula I deve entender-se como igual referencia a sais (especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis) dum composto de Fórmula I, tal como apropriado e expediente. 0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais de adição de ácido não-tóxico, inorgânico ou orgânico e/ou sais de adição de base. Poderá ser feita referência a "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217. O termo "grupo de ligação" ou "átomo de ligação", tal como presentemente utilizado, significa um grupo ou átomo que é colocado entre duas fracções distintas da molécula. 43

Exemplos para estes grupos de ligação são o grupo de ligação alquil-Ci-6 num grupo aril-alquilcarbonil-Ci_6, o qual é colocado entre a fracção arilo e a fracção carbonilo; o grupo de ligação alquil-Ci_4 num grupo aril-alquil-Ci-4, o qual é colocado entre a fracção arilo e a fracção molecular progenitora; ou o grupo de ligação alquil-Ci_4 num grupo R7 alquilcarbonil-Ci_4, o qual é colocado entre o grupo R7 e a fracção carbonilo. Um exemplo destes átomos de ligação é o átomo de ligação de carbono dum grupo metileno (-CH2-) num grupo benziloxi ou benzilamino, o qual é colocado entre o anel de fenilo e o átomo de oxigénio, ou o anel de fenilo e o átomo de azoto, respectivamente. 0 termo "alquilo", tal como presentemente utilizado, isoladamente ou em qualquer combinação, refere-se a um grupo alifático saturado incluindo uma cadeia de hidrocarboneto simples ou ramificada que contém o número indicado de átomos de carbono, por exemplo, alquil-Ci-g, isto é, um alquilo com 1-9 átomos de carbono. Exemplos representativos de grupos alquilo incluem, mas não se limitam a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, iso-butilo (ou também referidos como "2-metilpropilo"), n-pentilo (também referidos como "n-amilo"), iso-pentilo (também referidos como "iso-amilo"), n-hexilo, n-heptilo e n-octilo. Os preferidos são metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo e iso-butilo. Os mais preferidos são metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.

Um grupo de ligação alquil-Ci_6/ tal como utilizado em "aril-alquilcarbonil-Ci_6"/· tal como definido para R6, significa preferencialmente um grupo alquil-C2-4, em que a fracção arilo e a fracção carbonilo são preferencialmente 44 ligadas a dois átomos de carbono diferentes do grupo de ligação alquil-C2-4· Os exemplos preferidos de grupos de ligação alquil-Ci-6, tal como utilizado em R6, sendo aril-alquilcarbonil-Ci-6 são etano-1,2-diilo, propano-1,2-diilo, propano-1,3-diilo e 2-metil-propano-1,2-diilo.

Numa outra realização, um grupo de ligação alquil-Ci-6, tal como utilizado em "aril-alquilcarbonil-Ci_6", tal como definido para R6 significa o grupo correspondente alquil-Ci-6, em que a fracção arilo e a fracção carbonilo são preferencialmente ligadas ao mesmo átomo de carbono do grupo de ligação alquil-Ci-6. Exemplos destes grupos de ligação alquil-Ci-6, tal como utilizado em R6, sendo aril-alquilcarbonil-Ci-6 são um grupo metileno (preferido) e etano-1,1-diilo.

Um grupo de ligação alquil-Ci-3, tal como utilizado em "diaril-alquilcarbonil-Ci-3", tal como definido para R6, significa preferencialmente um grupo alquil-C2-3, em que a fracção carbonilo e, pelo menos, um dos grupos arilo são preferencialmente ligados a dois átomos de carbono diferentes do grupo de ligação alquil-C2-3· Exemplos preferidos destes grupos de ligação alquil-Ci-3, tal como utilizado em R6, sendo diaril-alquilcarbonil-Ci-3 são etano 1,2,2-triilo e etano-1,1,2-triilo.

Um grupo de ligação alquil-Ci-4, tal como utilizado em "R7 alquilcarbonil-Ci-4, em que o grupo de ligação alquil-Ci-4 pode adicionalmente ser mono-substituido com "arilo", tal como definido para R6, significa de preferência um grupo alquil-C2-4 (particularmente, se o substituinte arilo adicional se encontrar presente, significa propano-1,2,3-triilo) , em que o grupo R7, a fracção carbonilo e o 45 substituinte arilo (se presente) estiverem, de preferência, ligados a dois (três, se o substituinte arilo adicional se encontrar presente) átomos de carbono diferentes do grupo de ligação alquil-C2-4· Exemplos de grupos de ligação alquil-Ci-4, tal como utilizado em R6 sendo "R7 alquilcarbonil-Ci_4, em que o grupo de ligação alquil-Ci-4, pode adicionalmente ser mono-substituido com arilo" são etano-1,2-diilo, propano-1,2-diilo, propano-1,3-diilo, 2-fenil-propano-1,3-diilo e 1-fenil-propano-2,3-diilo; sendo os preferidos 2-fenil-propano-1,3-diilo e 1-fenil-propano-2,3-diilo, especialmente 1-fenil-propano-2,3-diilo.

Um exemplo dum grupo de ligação alquil-Ci_4, tal como utilizado em R6 sendo "R7 alquilcarbonil-Ci-4, em o grupo de ligação alquil-Ci-4 pode adicionalmente ser di-substituido com hidroxi" é 1,2-dihidroxietano-l,2-diilo. 0 termo "alcenilo", tal como presentemente utilizado, isoladamente ou em qualquer combinação, refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto simples ou ramificada que contém 2-7, de preferência, 2-4, átomos de carbono com, pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono (RaRbC=CRcRd) · Ra_Rd refere-se a substituintes, cada individual e independentemente seleccionado de hidrogénio e alquilo. Exemplos representativos de alcenilo incluem, mas não se limitam a, etenilo (também referido como "vinilo"), 2-propenilo (também referido como "alilo"), 2-metilo-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo e 5-hexenilo, especialmente etenilo ou 2-propenilo. 0 termo "alquilendioxi-Ci-2", tal como presentemente utilizado, isoladamente ou em qualquer combinação, refere-se a um grupo -0(CH2)nO-, em que n é 1 ou 2, e em que os 46 átomos de oxigénio são ligados a dois átomos de carbono adjacentes da fracção molecular progenitora, de preferência os dois átomos de carbono adjacentes dum anel de fenilo. 0 termo "alcoxi", tal como presentemente utilizado, isoladamente ou em qualquer combinação, refere-se a um grupo alquilo ligado à fracção molecular progenitora através duma ligação de oxigénio. Exemplos representativos de alcoxi incluem, mas não se limitam a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terc-butoxi, pentoxi e hexiloxi, especialmente metoxi. 0 termo "alcoxicarbonilo", tal como presentemente utilizado, isoladamente ou em qualquer combinação, refere-se a um grupo alcoxi ligado à fracção molecular progenitora através dum grupo carbonilo. Exemplos representativos de alcoxicarbonilo incluem, mas não se limitam a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo e iso-butoxicarbonilo, especialmente metoxi. R6 que representa alcoxicarbonilo significa, De preferência, n-propoxicarbonilo e iso-butoxicarbonilo. 0 termo "alquilcarbonilo", tal como presentemente utilizado, isoladamente ou em qualquer combinação, refere-se a um grupo alquilo ligado à fracção molecular progenitora através dum grupo carbonilo. Exemplos representativos de alquilcarbonilo incluem, mas não se limitam a, acetilo, 1-oxopropilo, 2,2-dimetilo- 1-oxopropilo, 1-oxobutilo e 1-oxopentilo. Outros exemplos são l-oxo-2-metil-butilo e 3,3-dimetil-l-oxopropilo. Os preferidos são acetilo, 1-oxopropilo, 1-oxobutilo, l-oxo-2-metilbutilo e 3,3-dimetil-1-oxopropilo. 47 0 termo "alquilsulfonilo", tal como presentemente utilizado, isoladamente ou em qualquer combinação, refere-se a um grupo alquilo ligado à fracção molecular progenitora através dum grupo sulfonilo. Exemplos representativos de alquilsulfonilo incluem, mas não se limitam a, metanosulfonilo e etanosulfonilo, de preferência, metanosulfonilo. 0 termo "aminocarbonilo" (também referido como "carbamoil"), tal como presentemente utilizado, isoladamente ou em qualquer combinação, refere-se a um grupo amino ligado à fracção molecular progenitora através dum grupo carbonilo. 0 termo "arilo" ou "grupo arilo", tal como presentemente utilizado, isoladamente ou em qualquer combinação, refere-se a um grupo carbociclico aromático de 6 a 14 átomos de carbono com um anel simples ou múltiplos anéis condensados e, de preferência, refere-se a um grupo fenilo ou naftilo, muito preferencialmente a um grupo fenilo. Um grupo arilo é, de preferência, não-substituido. Numa outra realização, o grupo arilo pode ser substituído, como especificamente descrito, nas realizações da presente invenção. Se um grupo arilo é mono ou di-substituído, os exemplos preferidos mas não limitativos são 4-trifluorometil-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 2,5-bis-trifluorometil-fenilo, 3,5-bis-trifluorometil-fenilo, 3-trifluorometoxi-fenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 4-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2-metilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 4-etilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-terc-butilfenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 4-iodofenilo, 3- 48 bromofenilo, 2-bromofenilo, 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2- metoxifenilo, 2,3-dimetoxi- fenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2, 5-dimetoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 2-hidroxifenilo, 4-metiltio-fenilo, 4-metanesulfonil-fenilo e 3- terc-butoxicarbonilamino-fenilo. 0 termo "arilalcenilo", tal como presentemente utilizado, isoladamente ou em qualquer combinação, refere-se a um grupo arilo ligado à fracção molecular progenitora através dum grupo alcenilo. Exemplos representativos de arilalcenilo incluem, mas não se limitam a, 2-feniletelino, 3-fenilpropen-2-ilo e 2-naft-2-iletenilo. 0 termo "arilalcoxi", tal como presentemente utilizado, isoladamente ou em qualquer combinação, refere-se a um grupo arilo ligado à fracção molecular progenitora através duma ligação de oxigénio. 0 termo "arilsulfonilo", tal como presentemente utilizado, isoladamente ou em qualquer combinação, refere-se a um grupo arilo ligado à fracção molecular progenitora através dum grupo sulfonilo. 0 termo "carbonilo", tal como presentemente utilizado, isoladamente ou em qualquer combinação, refere-se a um grupo -C(0)-. 0 termo "tiocarbonilo", tal como presentemente utilizado, isoladamente ou em qualquer combinação, refere-se a um grupo -C(S)-. 0 termo "carboxi", tal como presentemente utilizado, isoladamente ou em qualquer combinação, refere-se a um grupo -C02H-. 49 0 termo "ciano", tal como presentemente utilizado, isoladamente ou em qualquer combinação, refere-se a um grupo -C=N. 0 termo "cicloalquilo", tal como presentemente utilizado, isoladamente ou em qualquer combinação, refere-se uma fracção cíclica hidrocarboneto saturado com 3-10 átomos de carbono (por exemplo cicloalquil-C3-6 significa um cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono), de preferência, um radical ciclopentilo ou ciclohexilo, em que os referidos radicais, especialmente o radical ciclopentilo, pode ser substituído com um anel de benzeno em anel. Noutra realização, o referido anel de benzeno pode ser mono ou di-substituído, em que o(s) substituinte(s) são independentemente seleccionados de alquil-Ci-4, alcoxi-Ci-4 e halogéneo (especialmente alcoxi-Ci-4) . Caso o grupo cicloalquilo seja utilizado como um grupo de ligação, como por exemplo, num grupo "aril-cicloalquilcarbonil-C3_6" tal como definido para R6, este é preferencialmente um radical ciclopropano-diilo, ciclopentano-diilo ou ciclohexano-diilo (especialmente ciclopropano-1,2-diilo), sendo o referido radical preferencialmente não-substituído. O termo "formilo", tal como presentemente utilizado, isoladamente ou em qualquer combinação, refere-se a um grupo -C(0)H. O termo "halo" ou "halogéneo", tal como presentemente utilizado, isoladamente ou em qualquer combinação, refere-se a flúor, bromo, cloro ou iodo e, salvo indicação especificamente contrária, refere-se a especialmente flúor ou cloro. 50 O termo "haloalquilo", tal como presentemente utilizado, isoladamente ou em qualquer combinação, refere-se a um grupo alquilo com, pelo menos, um átomo de hidrogénio substituído com um átomo de halogéneo. Exemplos representativos de haloalquilo incluem, mas não se limitam a, clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo e 2-cloro-3-fluoropentilo, de preferência, trifluorometilo. O termo "haloalcoxi", tal como presentemente utilizado, isoladamente ou em qualquer combinação, refere-se a um grupo alcoxi com, pelo menos, um átomo de hidrogénio substituído com um átomo de halogéneo. Exemplos representativos de haloalcoxi incluem, mas não se limitam a, clorometoxi, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi e pentafluoroetoxi, de preferência, trifluorometoxi. 0 termo "heterociclilo", tal como presentemente utilizado, isoladamente ou em qualquer combinação, refere-se a um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico não-aromático que contém até 15 átomos no anel (de preferência 5 a 10 átomos no anel), pelo menos, um destes sendo um heteroátomo, de preferência uma a três heteroátomos, independentemente seleccionados de azoto, oxigénio, enxofre, de preferência azoto. Este sistema de anel pode ser saturado, parcialmente saturado ou insaturado e, de preferência, contém um ou dois heteroátomos no anel seleccionados de azoto. Exemplos representativos de heterociclilo incluem, mas não se limitam a, dihidroindolilo (especialmente dihidroindol-2-ilo) e cromano (especialmente croman-3-ilo). 51 0 termo "heteroarilo", tal como presentemente utilizado, isoladamente ou em qualquer combinação, tem o significado, tal como definido para o heterociclilo acima, com a diferença de que o sistema de anel é aromático. 0 termo "heteroarilalquilo", tal como presentemente utilizado, isoladamente ou em qualquer combinação, refere-se a um grupo heteroarilo ligado à fracção molecular progenitora através dum grupo alquilo. Exemplos representativos de heteroarilalquilo incluem, mas não se limitam a, tienialquilo (especialmente tien-2-ilalquilo), isoxazolilalquilo (especialmente 3-cloro-isoxazole-5-ilalquilo), piridilalquilo (especialmente piridina-3-ilalquilo), pirimidilalquilo (especialmente pirimidina-2-ilalquilo), indolilalquilo (especialmente indol-3-ilalquilo) e benzoimidazolilalquilo (especialmente benzoimidazol-2-ilalquilo). 0 termo "heteroarilcarbonilo", tal como presentemente utilizado, isoladamente ou em qualquer combinação, refere-se a um grupo heteroarilo ligado à fracção molecular progenitora através dum grupo carbonilo. Um exemplo representativo de heteroarilcarbonilo inclui, mas não se limita a, indolilcarbonilo (especialmente indo-2-ilcarbonilo). 0 termo "heteroarilamino", tal como presentemente utilizado, isoladamente ou em qualquer combinação, refere-se a um grupo heteroarilo ligado à fracção molecular progenitora através dum grupo amino. Um exemplo representativo de heteroarilamino inclui, mas não se limita a, tiadiazolilamino (especialmente 1,3,4-tiadiazol-2-il-amino). 52 0 termo "heterociclilcarbonilo", tal como presentemente utilizado, isoladamente ou em qualquer combinação, refere-se a um grupo heterociclilo ligado à fracção molecular progenitora através dum grupo carbonilo. Um exemplo representativo de heterociclilcarbonilo inclui dihidroindolilcarbonilo (especialmente dihidroindol-2-ilcarbonilo) e cromanocarbonilo (especialmente croman-3-ilcarbonilo) . 0 termo "hidroxi ", tal como presentemente utilizado, isoladamente ou em qualquer combinação, refere-se a um grupo -OH. 0 termo "nitro" , tal como presentemente utilizado, isoladamente ou em qualquer combinação, refere-se a um grupo 1 o K) 0 termo "oxo", tal como presentemente utilizado, isoladamente ou em qualquer combinação, refere-se a um grupo =0. 0 termo "oxi", tal como presentemente utilizado, isoladamente ou em qualquer combinação, refere-se a um grupo -0-. 0 termo "sulfonilo", tal como presentemente utilizado, isoladamente ou em qualquer combinação, refere-se a um grupo -S(0)2—· 0 termo "acilo", tal como presentemente utilizado, refere-se a grupos que contêm um grupo carbonilo que se encontra ligado a um átomo de carbono, tal como alquilcarbonil-Ci^g, arilalcenilcarbonilo, aril-alquilcarbonil-Ci^, aril-alcoxi-Cl-3-alquilcarbonil-Ci_3, arilcarbonilo, arilcarbonil-alquilcarbonil-Ci_4, ariloxi- 53 alquilcarbonil-Ci_3, cicloalquil-alquilcarbonil-Ci-3, diaril-alquilcarbonil-Ci_3, heterociclilcarbonilo, heteroaril-alquilcarbonil-Ci_3, heteroarilcarbonilo, aril-cicloalquilcarbonil-C3_6, cicloalquilcarbonilo, ou grupos R7 alquilcarbonil-Ci_4 tal como utilizado em R6 de Fórmula I.

Em analogia, o termo "acilamino", tal como presentemente utilizado refere-se a um grupo acilo, tal como anteriormente descrito, que se encontra ligado a uma fracção molecular progenitora através de um átomo de azoto. 0 termo "ureido" tal como presentemente utilizado refere-se a grupos, tais como alquilaminocarbonil-Ci-9, arilaminocarbonilo ou aril-alquilaminocarbonil-Ci-3 que se encontram ligados a uma fracção molecular progenitora através de um átomo de azoto. 0 termo "oxicarbonilamino" tal como presentemente utilizado refere-se a grupos, tais como alcoxicarbonil-Ci-9, arilalcoxicarbonilo ou aril-alcoxicarbonil-Ci-3 que se encontram ligados a uma fracção molecular progenitora através de um átomo de azoto.

Os compostos de Fórmula I podem conter um ou mais centros estereogénicos ou assimétricos, tais como um ou mais átomos de carbono assimétricos. Substituintes numa ligação dupla ou um anel podem encontrar-se presentes em forma cis- (= Z-) ou trans (= E-) salvo indicação contrária. Os compostos de Fórmula I podem, deste modo, encontrar-se presentes como misturas de estereoisómeros ou, de preferência, como estereoisómeros puros. Misturas de estereoisómeros podem ser separadas numa forma conhecida por um indivíduo especialista na técnica.

Os compostos da presente invenção têm propriedades úteis, em particular, em termos farmacológicos. Estes 54 ligam-se ao receptor CRTH2 e, deste modo, modulam os efeitos de PGD2 endógenos. Os compostos, de acordo com a Fórmula I podem ser utilizados para a preparação dum medicamento e são adequados para a prevenção e/ou tratamento de doenças seleccionadas do grupo que consiste em doenças/perturbações alérgicas/imunes tanto agudas como crónicas, incluindo asma alérgica, rinite, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), dermatite, doença inflamatória do intestino, artrite reumatóide, nefrite alérgica, conjuntivite, dermatite atópica, asma brônquica, alergia a alimentos, perturbação sistémica por mastocitose sistémica, choque anafilático, urticária, eczema, comichão, inflamação, lesão de isquemia-reperfusão, perturbações cerebrovasculares, pleurite, colite ulcerativa, doenças relacionadas com eosinófilos, doenças que incluem o sindrome de Churg-Strauss e sinusite e doenças relacionadas com basófilos, doenças que incluem leucemia basofilica e leucocitose basofilica em humanos e outros mamíferos.

Um composto de Fórmula I ou uma composição farmacêutica que inclui um composto de Fórmula I pode ser utilizado para a preparação dum medicamento e é adequado para a prevenção e/ou tratamento de doenças seleccionadas do grupo que consiste em doenças/perturbações alérgicas/imunes tanto agudas como crónicas, tais como as mencionadas no parágrafo anterior, tais como especialmente, asma alérgica, rinite, rinite alérgica, DPOC, dermatite, doença inflamatória do intestino e artrite reumatóide.

Num outro aspecto, os compostos de Fórmula I podem ser utilizados como compostos padrão ou de referência em testes ou ensaios que envolvem a modulação do receptor CRTH2. 55

Esses compostos poderiam tornar-se comercialmente disponíveis para utilização como referência, modelo ou controlo de qualidade, por exemplo em investigação farmacêutica no desenvolvimento de novos ensaios ou protocolos relacionados com a actividade do receptor CRTH2.

Tal como mencionado anteriormente, os compostos de Fórmula I modulam a activação de PGD2 do receptor CRTH2. 0 efeito biológico destes compostos pode ser testado numa variedade de ensaios in vitro, ex vivo e in vivo. A capacidade dos compostos de Fórmula I de se ligarem ao recepto CRTH2 pode ser avaliada por métodos semelhantes aos descritos na literatura (Arimura A. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 298(2), 411-419; e Sawyer N. et al. , Br. J. Pharmacol, 2002, 137, 1163-1172, respectivamente) e pelos ensaios descritos abaixo na parte experimental.

Um ensaio funcional com células que expressam o receptor CRTH2 (hCRTH2) humano pode ser utilizado para detectar alterações nos níveis de concentração de cálcio intracelular a seguir ao tratamento do composto. Após adição do composto, as células são desafiadas com PGD2. Num Leitor de Placa de Imagem Fluorescente (Fluorescent Imaging Plate Reader) (FLIPR™, Molecular Devices, Sunnyvale, Califórnia), a emissão de fluorescência é registada durante ambas as adições, valores de pico de emissão acima do nível base após adição de PGD2 é exportada e normalizada para controlos baixos (nenhum PGD2) e controlos altos (nenhum composto activo) . Os valores relativos da actividade remanescente são utilizados para determinar valores IC50 pela curva que se adapta aos dados para um único local para uma curva de resposta de dose sigmóide logística com quatro parâmetros da equação (A+((B-A)/(1+((C/x)Λϋ)))). 56 A capacidade dos compostos de modularem alterações induzidas por PGD2 de níveis de cálcio intracelular através da activação do receptor CRTH2 pode ser avaliada por métodos conhecidos por um indivíduo especialista na técnica ou pelo ensaio abaixo descrito na parte experimental. A presente invenção refere-se também a composições farmacêuticas que incluem um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veiculo farmaceuticamente aceitável; para a utilização destas composições farmacêuticas para a terapia, num aspecto mais amplo da invenção igualmente profiláctico, tratamento de das doenças/perturbações presentemente mencionadas; para os compostos de Fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, para utilização como um medicamento; e para utilização dum composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação duma composição farmacêutica para a prevenção e/ou tratamento das doenças/perturbações presentemente mencionadas.

As composições farmacêuticas, de acordo com a presente invenção, são as que se destinam a administração enteral, tal como administração nasal, bucal, rectal, dérmica ou, especialmente, administração oral e para administração parenteral, tal como intramuscular, intravenosa ou subcutânea, intraesterno, intravítrea, injecção ou infusão a animais de sangue quente, especialmente seres humanos. Estas composições incluem uma dose eficaz do ingrediente farmaceuticamente activo isoladamente ou em conjunto com um veículo farmaceuticamente aceitável. A dosagem do ingrediente activo depende da espécie do animal de sangue quente, do peso corporal, da idade e condições individuais, 57 dados farmacocinéticos individuais, doença/perturbação a ser tratada e modo de administração. A produção das composições farmacêuticas pode ser efectuada de uma forma que será familiar para qualquer indivíduo especialista na técnica (vide, por exemplo, Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood CO, Estados Unidos, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20a edição, Philadelphia College of Pharmacy and Science) ao trazer os compostos descritos de Fórmula I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente valiosas, para uma forma de administração galénica juntamente com materiais veículo líquidos ou sólidos terapeuticamente compatíveis inertes e não tóxicos apropriados e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos habituais.

Numa realização, a presente invenção também se refere a um método de prevenção ou tratamento de doenças e perturbações que respondem a uma inibição do receptor de CRTH2, particularmente a um método de prevenção ou tratamento das doenças e perturbações presentemente mencionadas, em que os referidos métodos compreendem a administração a um doente de uma quantidade farmaceuticamente activa de um composto da Fórmula I ou dum dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Um aspecto adicional da presente invenção é um processo de preparação de compostos da Fórmula I. Os compostos da Fórmula I, de acordo com a presente invenção, podem ser preparados segundo a sequência de reacções descritas nos 58 12 3 4 5^ 7 esquemas abaixo, em que R, R, R, R, R, R eR sao conforme definido para a Fórmula I. Outras abreviações utilizadas são definidas na secção experimental. Nalguns casos, os grupos genéricos R , R , R , R , R , R e R poderão ser incompatíveis com o conjunto ilustrado nos esquemas abaixo e, portanto, implicarão a utilização de grupos protectores (PG) . Pode ser necessário, por exemplo, proteger grupos funcionais reactivos tais como grupos hidroxi, amino, imino, tio ou carboxi, em que estes são desejados no produto final de modo a evitar a sua participação indesej ada nas reacções. A utilização de grupos protectores é bem conhecida na técnica (vide, por exemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999). Considerar-se-á que estes grupos protectores são necessários no local. Na descrição a seguir, por exemplo, PG, quando utilizado como um grupo protector amino, refere-se preferencialmente a um grupo tal como terc-butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo ou aliloxicarbonilo, de maior preferência, terc-butoxicarbonilo. Além disso, L designa um grupo de partida, tal como hidroxi ou halo activado (como por exemplo, mesilato, éster activo etc.) ou não activado, particularmente cloro ou bromo. Além disso, R e R' designam independentemente um grupo alquil-Ci-4, preferencialmente etilo ou terc-butilo, em que quando R' se encontrar presente, R é preferencialmente etilo e R' é preferencialmente terc-butilo.

De modo geral, todas as transformações químicas podem ser realizadas de acordo com metodologias padrão bem conhecidas na literatura, tais como as descritas por Larock, R. C. em Comprehensive Organic Transformations: 59 a Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, 1999, ou conforme descrito nos procedimentos abaixo. Os compostos obtidos podem também ser convertidos nos seus sais f armaceut icamente aceitáveis de uma forma intrinsecamente conhecida. Geralmente, os compostos da Fórmula I são obtidos a partir de um éster com a Estrutura 1, em que R representa alquil-Ci_4, preferencialmente etilo, ou terc-butilo, por meio de hidrólise do grupo éster utilizando procedimentos de rotina, tais como agitação de um intermediário da Estrutura 1 com hidróxido de potássio, sódio ou litio aquoso num co-solvente orgânico tal como álcool, como MeOH ou EtOH; THF; acetona; MeCN; ou TFA, respectivamente.

Estrutura 1, em que R representa alquil-Ci_4.

Um intermediário da Estrutura 1 é obtido por meio da reacção dum intermediário com a Estrutura 2a ou 2b ou um dos seus sais, tal como o sal de cloridrato, com um reagente da Fórmula L-R6, em que R6 é conforme definido para a Fórmula I e L é um grupo de partida conforme definido anteriormente. 0 reagente de transferência R6 da

Estrutura L-R6 pode ser um cloroformato; ou um haleto de acilo, preferencialmente um cloreto ácido ou brometo ácido, utilizado como tal; ou gerado in situ a partir do ácido 60 carboxílico correspondente comercialmente disponível ou bem conhecido com um reagente de activação, tal como um reagente halogenante sob condições conhecidas por um indivíduo especialista na técnica, preferencialmente por meio de cloreto de oxalilo ou oxicloreto de fósforo; ou um anidrido de acilo, que transfere R6 na presença de uma base, tal como Et3N, DIEA, N-etilmorf olina, N-metilpiperidina ou piridina, em um solvente apropriado, tal como THF ou DCM.

Num outro aspecto, um intermediário da Estrutura 2a ou 2b é condensado com um ácido carboxílico disponível comercialmente ou bem conhecido na presença de um reagente de acoplamento, tal como DCC, diisopropilcarbodiimida, HATU e similares, na presença de uma base descrita acima, para formar um intermediário com a Estrutura 1.

Num outro aspecto, um intermediário da Estrutura 2a ou 2b é feito reagir com um isocianato ou isotiocianato disponível comercialmente na presença de uma base para formar um intermediário da Estrutura 1.

2b: R5 = H 61

Num caso específico, intermediários da Estrutura 1, em que R4 representa um grupo alquil-Ci —5, alilo, vinilo ou metanossulfonilo, sao obtidos por meio da reacção de intermediários da Estrutura 2c em que R4 representa halogéneo, preferencialmente I ou Br, ou um metanossulfoniloxi, ou um grupo toluenossulfoniloxi, com reagentes tais como tetrametilestanho, aliltributilestanho, um complexo de anidrido vinilborónico e piridina em conjunto com uma base, tal como K2CO3, na presença dum catalisador de paládio tal como tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) ou similares, ou metanossulfinato de sódio na presença de iodeto de cobre (I), respectivamente, num solvente aprótico polar tal como DMF, DME ou NMP, a uma temperatura de 60 °C a 130 °C.

Um substituinte R5 num intermediário da Estrutura 2a é obtido por meio da reacção de um intermediário da Estrutura 2b com o aldeido correspondente num solvente, tal como DCM ou similar na presença de um agente redutor, tal como triacetoxiboroidreto de sódio, e uma base, tal como DIEA.

Alternativamente, um intermediário da Estrutura 2a, em que R5 não é hidrogénio, é obtido a partir de um intermediário da Estrutura 2b por meio de uma sulfonamida da Estrutura 3a. Em primeiro lugar, um intermediário da Estrutura 2b é feita reagir com cloreto de p-nitrobenzenossulfonilo num solvente tal como DCM, THF ou um outro solvente orgânico apropriado, na presença de uma base, tal como DIEA, com ou sem uma quantidade catalítica de Nr iV-dimetil-aminopiridina, para gerar a sulfonamida desejada da Estrutura 3a. Numa segunda fase, de modo a se obter uma sulfonamida da Estrutura 3b, a sulfonamida da Estrutura 3a é facilmente alquilada com o agente alquilante 62 R5-L correspondente disponível comercialmente ou bem conhecido, com K2CO3 ou qualquer outra base apropriada, num solvente orgânico, tal como tolueno, preferencialmente na presença de um agente de transferência de fases, tal como brometo de tetrabutilamónio de acordo com um procedimento descrito na literatura (C. Pena et al, Tetrahedron Lett. 2005, 46, 2783-2787). Especificamente, um grupo metilo é introduzido por reacção duma sulfonamida de Estrutura 3a com iodeto de metilo ou com diazometano dissolvidos em éter dietílico.

Em seguida, a sulfonamida da Estrutura 3b é tratada num procedimento típico de acordo com S. C. Miller e colega (J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 2301-2302) com um tiol, tal como tiofenol, ou ácido tioacético, na presença duma base, tal como DBU ou similar, num solvente orgânico apropriado, tal como DMF, para remover o grupo sulfonamido, fornecendo um intermediário da Estrutura 2a.

-K' N ,0

Estrutura 3a, em que R5 representa H

3b, em que R5 Φ H

Um intermediário da Estrutura 2b é obtido após a remoção do grupo protector (PG) dum intermediário da Estrutura 2c, aplicando condições de reacção conhecidas 63 pelos especialistas na técnica. Preferencialmente, o PG é um grupo tal como terc-butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo ou aliloxicarbonilo, de maior preferência, terc-butoxicarbonilo .

Um intermediário da Estrutura 2c é gerado por meio de reacção dum intermediário da Estrutura 4 com um composto da Fórmula L-CH2CO2R em que R e L são conforme definido acima, na presença duma base, tal como carbonato de césio, hidreto de sódio, terc-butanolato de potássio ou similares, em um solvente apropriado, tal como acetona, MeCN, THF ou dioxano. L apropriado é um grupo residual tal como halo, particularmente bromo ou cloro; mesiloxi ou tosiloxi. Preferencialmente, o composto da Fórmula L-CH2CO2R é bromoacetato de etilo.

PnG

Estrutura 4 acima, é obtido em uma síntese de índole do tipo

Fischer de acordo com a literatura (J. D. Ha et al, Bulletin of the Korean Soc . Chem. 2004, 25, 1784-1790): reacção de uma hidrazina bem conhecida ou disponível comercialmente da Estrutura 5 (seja na forma de base livre ou de sal) e uma ciclo-hexanona da Estrutura 6, que se encontra disponível comercialmente ou cuja síntese é conforme descrito na literatura acima mencionada, fornece o intermediário desejado da Estrutura 4 na forma de um racemato. 64

Num outro aspecto, um intermediário da Estrutura 4 é obtido por meio de protecção do grupo amino em uma tetra-hidrocarbazol-3-ilamina da Estrutura 7 com métodos de aplicação de PG descritos acima e conhecidos pelos indivíduos especialistas na técnica.

Estrutura 7

Os dois enantiómeros (R) e (S) de tetra-hidrocarbazol-3-ilamina inicial da Estrutura 7 são obtidos numa reacção estereoespecífica, seguindo-se um procedimento descrito na literatura (Rosentreter, U. et al, Arzneim.-Forsch., 1989, 39 (12), 1519-1521; e EP 0242518).

Uma síntese de (3PS) - (3-amino-l, 2,3,4-tetra-hidro-9f7-carbazol-9-il)-acetato cloridrato de etilo é descrita na literatura (Ulven, T.; Kostenis, E., J. Med. Chem. 2005, 48, 897-900). 65

Uma síntese estereosselectiva de (3R)-(3-terc-butoxicarbonilamino-1,2,3, 4-tetra-hidro-9ff-carbazol-9-il) -acetato de metilo é descrita em WO 03/097598.

i

OR

Estrutura 8a, em que R' representa H e R representa alquil-Ci-4 8b, em que R' e R representam independentemente alquil-

Ci—4

Em um caso específico, um composto da Estrutura 1, em que R6 representa "R7-alquilcarbonilo Ci_4, em que o grupo de ligação alquil-Ci-4 pode ser adicionalmente mono-substituído com arilo e R7 representa arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, alquilaminocarbonil-Ci_6 ou arilalquilaminocarbonilo-Ci_3", é obtido por meio da reacção do composto correspondente da Estrutura 8a com a amina correspondente, na presença de um reagente de acoplamento, tal como DCC, diisopropilcarbodiimida, HATU ou similares, na presença de Et3N, DIEA ou similares num solvente tal como DCM ou DMF. 66

Um composto da Estrutura 8a em que o grupo de ligação alquil-Ci_4 pode ser adicionalmente mono-substituido com arilo é obtido por meio do tratamento dum composto correspondente da Estrutura 8b, em que R' representa alquil-Ci_4, preferencialmente terc-butilo, como um grupo de protecção, com reacção com TFA em DCM ou ácido clorídrico num solvente orgânico, tal como dioxano, éter dietílico, AcOEt ou similares, à temperatura ambiente.

Estrutura 9, em que R' representa alquil-Ci-4.

Um composto da Estrutura 8b é obtido por meio da reacção de um composto da Estrutura 2a ou 2b com o composto correspondente da Estrutura 9, em que o grupo de ligação alquil-Ci-4 pode ser adicionalmente mono-substituído com arilo, que se encontra comercialmente disponível ou sintetizado de acordo com métodos bem conhecidos tais como alquilação de enolato (vide por exemplo J. Org. Chem. 1986, 51 (6), 938-940), na presença de um reagente de acoplamento, tal como DCC, diisopropilcarbodiimida, HATU, ou similares, na presença duma base tal como Et3N, DIEA ou similares, num solvente tal como DCM ou DMF.

Sempre que os compostos da Fórmula I forem obtidos na forma de misturas de enantiómeros, os enantiómeros podem ser separados utilizando métodos conhecidos pelos indivíduos especialistas na técnica por exemplo, por meio de formação e separação de sais diaestereoméricos ou de HPLC sobre uma fase estacionária quiral tal como uma coluna Regis Whelk-01 (R,R) (10 pm) , uma coluna Daicel ChiralCel 67 OD-H (5 a 10 μπι) ou uma coluna Daicel ChiralPak IA (10 um) ou AD-H (5 um). As condições típicas de HPLC quiral são uma mistura isocrática de eluente A (EtOH, na presença ou ausência de uma amina tal como Et3N, dietilamina) e eluente B (hexano) a caudal de 0,8 a 150 ml/min.

Secção Experimental

Abreviações (como presentemente utilizado)

AcOEt Acetato de etilo

AcOH Á eido acético aq. aquoso Bdg U nião BSA Albumina de soro bovino CC Cromatografia de coluna sobre sílica gel DBU l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCC 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida DCM D iclorometano DIEA N, iV-diisopropiletilamina DMAP N, iV-dimetil-4-aminopiridina DME Dimetoxietano DMF Dimetilformamida 68 68 DMSO Sulfóxido de dimetilo EDTA Acido etileno diamino tetra-acético ESI-MS Espectroscopia de massa de ionizaçao por electropulverização

EtsN Trietilamina FC Cromatografia de flash sobre sílica gel h Hora(s) HATU Hexafluorofosfato de 0-(7-aza-lH- benzotriazol-1- -il)-1,1,3,3-tetrametilurónio HPLC desempenho Cromatografia de líquidos de alto 1 Litro(s) LC-MS Cromatografia de líquidos espectroscopia de massa

Me Metilo MeCN Acetonitrilo Mel Iodeto de metil MeOH Metanol mesil Metanossulfonilo Mét. método 69 69 Min Minuto(s) MS Espectrometria de massa MW Peso molecular N Normalidade da solução NaBH(OAc) 13 Triacetoxiboro-hidreto de sódio NMP iV-Met ilpirrolidinona org. Orgânico PBS Solução salina tamponada por fosfato PG Grupo de protecção pgd2 Prostaglandina D2 PMSF Fluoreto de fenilmetilsulfonilo rt Temperatura ambiente s Segundo(s) sat. Saturado subst. S substituído TFA Ácido trifluoroacético THF Tetra-hidrofurano

Tlc Cromatografia de camada fina tosil

Toluenossulfonilo 70 tR Tempo de retenção

Tris Tampão tris-(hidroximetil)aminometano

Quimica

Observações gerais

Todos os solventes e reagentes são utilizados conforme obtido de fontes comerciais, salvo indicação contrária.

As temperaturas são indicadas em graus Celsius (°C). salvo indicação em contrário, as reacções têm lugar à temperatura ambiente (rt).

Em misturas, relações de partes de misturas de reagente ou eluente ou solvente em forma liquida são fornecidas como relações em volume (v/v), salvo indicação em contrário.

Condições de HPLC analítica conforme utilizado nos Exemplos abaixo:

Análises de HPLC/MS são realizadas num instrumento HPLC Waters 2795 Alliance, equipado com um Detector de Conjuntos de Fotodiodos Waters 996 e um espectrómetro de massa Micromass ZQ® Waters (ionização por pulverização de electrões), detecção a 200-400 nm (LC-1 e LC-2) ou num sistema Agilent 1100, equipado com uma bomba binária Dionex P580, um Detector de Conjuntos de Fotodiodos Dionex PDA-100 e um espectrómetro de massa Finnigan AQA (LC-3) . 71

Os tempos de retenção de LC são obtidos utilizando as condições de eluição que se seguem: - LC-1: HPLC analítico numa coluna Xterra™MS C18 (4,6 x 50 mm, 5 μπι, Waters) ; gradiente linear de água e 0,06% de ácido fórmico (A) e MeCN e 0,06% de ácido fórmico (B) de 5% a 95% B por um minuto; caudal de 3 ml/min, detecção a 215 nm. - LC-2: HPLC analítico numa coluna Zorbax® SB-AQ (4,6 x 50 mm, 5 μπι, Agilent); gradiente linear de água e 0,06% de ácido fórmico (A) e MeCN e 0,06% de ácido fórmico (B) de 5% a 95% B por um minuto; caudal de 3 ml/min, detecção a 215 nm. - LC-3: HPLC analítico numa coluna Zorbax® SB-AQ (4,6 x 50 mm, 5 μπι, Agilent); gradiente linear de água e 0,05% de TFA (A) e MeCN (B) de 5% a 95% B por um minuto; caudal de 4,5 ml/min, detecção a 215 nm.

Purificações de HPLC/MS preparativas são realizadas num sistema HPLC Waters equipado com um controlador Waters 600, administrador de amostras Waters 2767, Detector de Conjunto de Fotodiodos e um espectrómetro de massa Micromass ZQTM Waters (ionização por pulverização de electrões), detecção a 200-400 nm, utilizando uma coluna Zorbax® PrepHT SB.Aq (5 μπι, 21,2 x 50 mm) ou Phenomenex® Gemini (10 μπι, 21,2 x 50 mm), com um gradiente linear de água/0,02% ácido fórmico (A) e MeCN/0,02% ácido fórmico (B) por cinco minutos; caudal 4 ml/minde, detecção a 215 nm. 72

Os espectros de NMR 1H são registados sobre um espectrómetro de FT-NMR Varian Mercury 300VX ou num espectrómetro Bruker Advance II 400. Alterações químicas (d) são indicadas em partes por milhão (PPM) com relação a ressonâncias de protões resultantes de deuteração incompleta do solvente de NMR, tal como para sulfóxido de dimetilo δ (H) 2,49 ppm, para clorofórmio δ (H) 7,24 ppm e as abreviações s, d, t, q, m e br designam isolado, duplo, trio, quarteto, múltiplo e amplo, respectivamente. Síntese de Compostos da Fórmula I:

Os exemplos a seguir ilustram a preparação de compostos farmacologicamente activos de acordo com a presente invenção, mas não limitam o seu escopo de nenhuma forma. Em primeiro lugar, é descrita a síntese de compostos de Exemplos, seguida pela descrição da síntese de intermediários e materiais de partida. Sempre que utilizadas na parte experimental, as Estruturas genéricas 1 a 9 designam as Estruturas detalhadas na descrição geral acima da preparação de compostos da Fórmula I. Método geral de saponificação de intermediários da Estrutura 1: IN LiOH ou IN NaOH aquoso (1 ml, 1 mmol) é adicionado a uma solução agitada do composto apropriado da Estrutura 1 (0,105 mmol) em THF (1 ml) e a mistura bifásica resultante continua a ser agitada de uma dia para o outro. DCM (2 ml) e AcOH (1 ml), ou 2N HC1, são adicionados à 73 mistura de reacção. A camada aquosa, obtida após a separação de fases, é extraída por três vezes com DCM (1 ml). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secas sobre Na2SC>4 e o solvente é evaporado. A purificação é realizada por meio de CC com uma mistura 1:1 de AcOEt e heptano que contém 1% de AcOH ou por meio de HPLC preparativa para gerar o composto desejado da Fórmula 1 em rendimento de 6 a 98%.

Encontram-se relacionados na Tabela 1 abaixo exemplos de compostos da Fórmula I, preparados de acordo com o método mencionado acima com a quantidade correspondente de Estrutura 1 como material de partida.

Tabela 1

Exemplo Composto da Fórmula I Fórmula, MW tR Dados [min] de MS Método m/z LC-MS [M+H] + 1 ácido (3R) - [3-(3-butilureido) -C19H25N303 1,01 344.08 1,2,3,4-tetra-hidro-9H- 343,426 LC-1 carbazol-9-il]-acético 2 ácido (3R) - [3-(3-benzilureido)-C22H23N303 1,15 378.04 1,2,3,4-tetra-hidro-9H- 377,443 LC-1 carbazol-9-il]-acético 3 ácido (3R)-[3-(3-C23H25N303 1,32 392.05 74 fenetilureido)-1,2,3,4-tetra- 391,47 LC-1 hidro-9íí-carbazol-9-il] -acético 4 ácido (3R) - [ 3-(3-naftalen-1-C25H23N303 1,7 ilureido)-1,2,3,4-tetra-hidro- 413,476 LC-1 9i7-carbazol-9-il] -acético 5 ácido (3R)-[3-(3-C21H21N305S 1,13 fenilsulfonilureido)-1,2,3,4- 427, 48 LC-1 tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il] - acético ácido (3R)-(3-terc-C19H24N204 butoxicarbonilamino-1,2,3,4- 344,10 tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il) -acético 7 ácido (3R)-(3-C18H22N204 1,35 propoxicarbonilamino-1,2,3,4- 330,383 LC-1 tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il) -acético 8 ácido (3R)-(3-C19H24N204 1,69 isobutoxicarbonilamino-1,2,3,4- 344, 41 LC-1 tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il) -acético ácido (3R)-(3-C22H22N204 1,82 benziloxicarbonilamino-1,2,3,4- 378,427 LC-1 tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il) - 413.97 [M+Na]+ 449,90 6 1.05 LC-1 [M+Na]+ 367,07 331.03 345.03 [M+Na]+ 400,96 9 75 acético 10 ácido (3R)~[3-(2-C24H26N205 1,77 [M+Na]+ 444,94 349.00 benziloxietoxicarbonilamino)- 422,479 LC-1 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il]-acético; 11 ácido (3R)-(3-benzoilamino-C21H20N2O3 1,00 1.2.3.4- tetra-hidro-9H- 348,401 LC-2 carbazol-9-il)-acético 379.04 12 ácido (3R)-[3-(2-C22H22N204 1,43 fenoxiacetilamino)-1,2,3,4- 378,427 LC-1 tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il] -acético 363.02 13 ácido ( 3R)-(3-fenilacetilamino-C22H22N203 1,21 1,2,3,4-tetra-hidro-9H- 362,428 LC-1 carbazol-9-il)-acético 368.96 14 ácido (3R) - [3-(2-tiofen-2-C20H20N2O3S 1,11 ilacetilamino)-1,2,3,4-tetra- 368,456 LC-1 hidro-9i7-carbazol-9-il] -acético 377.04 15 ácido (3R)-[3-(3-C23H24N203 1,36 fenilpropionilamino)-1,2,3,4- 376,455 LC-1 tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il] - acético 392.98 16 ácido (3R)-[3-(2-C23H24N204 1,44 benz iloxiacetilamino)-1,2,3,4- 76 tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il] - 392,454 LC-1 acético 0,97 329.08 LC-1 1,77 369.07 LC-1 2,77 399.10 LC-1 0,98 344.18 LC-2 0,99 378.18 LC-2 1,01 392.17 LC-2 17 ácido (3R)-[3-(3-C19H24N203 metilbutirilamino )-1,2,3,4- 328,411 tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il ] - acético; 18 ácido (3R)-[3-(3-C22H28N203 ciclopentilpropionilamino) - 368,475 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il]-acético 19 ácido ( 3R) -(3-decanoilamino-C24H34N203 1.2.3.4- tetra-hidro-9H- 398,545 carbazol-9-il)-acético 20 ácido (35) - [3-(3-butilureido)-C19H25N303 1.2.3.4- tetra-hidro-9H- 343,426 carbazol-9-il]-acético 21 ácido (35) - [3-(3-benzilureido)-C22H23N303 1.2.3.4- tetra-hidro-9H- 377, 443 carbazol-9-il]-acético 22 ácido (3S)-[3-(3-C23H25N303 fenetilureido)-1,2,3,4-tetra- 391,47 hidro-9i7-carbazol-9-il] -acético 23 ácido (3S)-[3-(3-C21H21N305S 0,99 428.05 fenilsulfonilureido)-1,2,3,4- 77 tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il] - 427, 48 acético 24 ácido (3S) - [3-(3-fenilureido)-C21H21N303 1.2.3.4- tetra-hidro-9.fi- 363,416 carbazol-9-il]-acético 25 ácido (3S)-(3-C18H22N204 propoxicarbonilamino-1,2,3,4- 330,383 tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il) - acético 26 ácido (3S)-(3-C19H24N204 isobutoxicarbonilamino-1,2,3,4- 344, 41 tetra-hidro-9fi-carbazol-9-il) - acético 27 ácido (3S)-(3-C22H22N204 benziloxicarbonilamino-1,2,3,4- 378,427 tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il) - acético 28 ácido (3S)-[3-(2-C24H26N205 benziloxietoxicarbonilamino)- 422,479 1.2.3.4- tetra-hidro-9.fí-carbazol-9-il]-acético 29 ácido (3S)-[3-(2-C22H22N204 fenoxiacetilamino )-1,2,3,4- 378,427 tetra-hidro-9fi-carbazol-9-il] - LC-2 1.00 364.13 LC-2 1.01 331.17 LC-2 1,04 345.15 LC-2 1,06 379.15 LC-2 1,06 423.20 LC-2 1, 02 379.Oí LC-2 78 acético 363.16 30 ácido ( 35) - ( 3-fenilacetilamino-C22H22N203 1, 00 1,2,3,4-tetra-hidro-9H- 362,428 LC-2 carbazol-9-il)-acético 369.11 31 ácido (3S) - [3-(2-tiofen-2-C20H20N203S 0,99 ilacetilamino)-1,2,3,4-tetra- 368,456 LC-2 hidro-9i7-carbazol-9-il ] -acético 377.08 32 ácido (35)-[3-(3-C23H24N203 1,02 fenilpropionilamino)-1,2,3,4- 376,455 LC-2 tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il] -acético 393.14 33 ácido (35)-[3-(2-C23H24N204 1,03 benziloxiacetilamino)-1,2,3,4- 392,454 LC-2 tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il] - acético 329.16 34 ácido (35)-[3-(3-C19H24N203 0,97 metilbutirilamino)-1,2,3,4- 328,411 LC-2 tetra-hidro-9/í-carbazol-9-il ] - acético 369.18 35 ácido (35)-[3-(3-C22H28N203 1,01 ciclopentilpropionilamino)- 368,475 LC-2 1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il]-acético 79 79 1,16 398.82 LC-2 0,94 315.18 LC-2 1,06 357.20 LC-2 1,04 397.16 LC-2 1,01 381.16 LC-2 1,03 395.22 LC-2 36 ácido (3S) -(3-decanoilamino-C24H34N203 1.2.3.4- tetra-hidro-9H- 398,545 carbazol-9-il)-acético 37 ácido (3 S)-(3-butirilamino-Cl8H22N203, 1.2.3.4- tetra-hidro-9H- 314,384 carbazol-9-il)-acético 38 ácido ( 3S) -(3-heptanoilamino-C21H28N203 1.2.3.4- tetra-hidro-9.fi- 356,464 carbazol-9-il)-acético

39 ácido (3R) - [6-fluoro-3-(2-C22H21N204F fenoxiacetilamino)-1,2,3,4- 396,417 tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il] - acético

40 ácido (3R)-(6-fluoro-3-C22H21N203F fenilacetilamino-1,2,3,4-tetra- 380,418 hidro-9i7-carbazol-9-il) -acético

41 ácido (3R)-[6-fluoro-3-(3-C23H23N203F fenilpropionilamino)-1,2,3,4- 394,445 tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il] - acético 42 ácido (3R)-{3-[2-(4-C22H20N2O3C1F 1,05 415.16 clorofenil)-acetilamino]-6- 414,863 LC-2 fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acético 80 43 ácido (3R) - {6-fluoro-3-[2-(4-C23H23N204F 1,01 411.22 metoxifenil)-acetilamino]- 410,444 LC-2 1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acético 44 ácido (3R) - [ 6-fluoro-3-(2-p-C23H23N203F 1, 04 395.22 tolilacetilamino)-1,2,3,4- 394, 445 LC-2 tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il ] -acético 45 ácido (3R)-{3-[2-(3,4-C22H19N203C12F 1, 09 447.16 diclorofenil)-acetilamino]-6- 449,308 LC-2 fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7- carbazol-9-il}-acético 46 ácido (3R)-{3-[2-(3-C22H20N2O3C1F 1,06 415.16 clorofenil)-acetilamino]-6- 414,863 LC-2 fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7- carbazol-9-il}-acético 47 ácido (3R) - {6-fluoro-3-[2-(4-C23H20N2O3F4 1, 08 449.17 trifluorometilfenil) - 448,415 LC-2 acetilamino]-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il} - acético 48 ácido (3R)-{3-[2-(4-C22H20N2O4C1F 1,08 431.16 clorofenóxi)-acetilamino]-6- 430,862 LC-2 fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acético 81 49 ácido (3R) - [6-fluoro-3-(2-p-C23H23N204F 1, 08 411.22 toliloxiacetilamino)-1,2,3,4- 410, 444 LC-2 tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il ] -acético 50 ácido (3R)-{3-[2-(2-C22H20N2O4C1F 1,07 431.16 clorofenóxi)-acetilamino]-6- 430,862 LC-2 fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acético 51 ácido (3R)-{3-[2-(3-C22H20N2O4C1F 1,08 431.16 clorofenóxi)-acetilamino]-6- 430,862 LC-2 fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acético 52 ácido (3R)-{6-fluoro-3-[3-(4-C24H25N204F 1,03 425.28 metoxifenil)-propionilamino]- 424,471 LC-2 1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acético 53 ácido (3R)-[ 6-fluoro-3-(3-p-C24H25N203F 1, 06 409.21 tolilpropionilamino)-1,2,3,4- 408, 472 LC-2 tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il] -acético 54 ácido (3R)-{3-[3-(4-C23H22N203C1F 1,07 429.15 clorofenil)-propionilamino]-6- 428,89 LC-2 fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acético 82 55 ácido (3R)-{3-[3-(2-C23H22N203C1F 1,07 429.15 clorofenil)-propionilamino]-6- 428,89 LC-2 fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9íí- carbazol-9-il}-acético 56 ácido (3R)-{3-[3-(3-C23H22N203C1F 1,07 429.15 clorofenil)-propionilamino]-6- 428,89 LC-2 fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9íí- carbazol-9-il}-acético 57 ácido (3S)-{3-[2-(4-C22H20N2O3C1F 1,05 415.23 LC-2 1,01 411.22 LC-2 1,01 395.15 LC-2 1,04 397.23 LC-2 clorofenil)-acetilamino]-6- 414,863 fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acético

58 ácido (35)-{6-fluoro-3-[2-(4-C23H23N204F metoxifenil)-acetilamino]- 410,444 1,2,3,4-tetra-hidro-9íí- carbazol-9-il}-acético

59 ácido ( 3S)-[ 6-fluoro-3-(2-p-C23H23N203F tolilacetilamino)-1,2,3,4- 394,445 tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il] - acético

60 ácido (3S) - [6-fluoro-3-(2-C22H21N204F fenoxiacetilamino)-1,2,3,4- 396,417 tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il] -acético 83 61 ácido (3S) - [6-fluoro-3-(3-C23H23N203F 1,03 395.22 fenilpropionilamino)-1,2,3,4- 394, 445 LC-2 tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il ] -acético 62 ácido (3S)-{3-[2-(4-C22H20N2O4C1F 1,08 431.16 clorofenóxi)-acetilamino]-6- 430,862 LC-2 fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acético 63 ácido (3S) - [6-fluoro-3-(2-p-C23H23N204F 1, 07 411.22 toliloxiacetilamino)-1,2,3,4- 410, 444 LC-2 tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il ] -acético 64 ácido (35) - {6-fluoro-3-[3-(4-C24H2 5N204F 1,03 425.21 metoxifenil)-propionilamino]- 424,471 LC-2 1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acético 65 ácido (3S) - [6-fluoro-3-(3-p-C2 4H2 5N203F 1, 06 409.21 tolilpropionilamino)-1,2,3,4- 408, 472 LC-2 tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il] -acético 66 ácido (3S)-{3-[3-(4-C23H22N203C1F 1,07 429.15 clorofenil)-propionilamino]-6- 428,89 LC-2 fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acético 84 67 ácido (3S)-{3-[3-(2-C23H22N203C1F 1,07 429.15 clorofenil)-propionilamino]-6- 428,89 LC-2 fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il}-acético 68 ácido (3S)-{3-[3-(3-C23H22N203C1F 1,07 429.15 clorofenil)-propionilamino]-6- 428,89 LC-2 fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il}-acético 69 ácido (3S)-{3-[3-(3,4-C23H21N203F3 1,05 431.26 difluorofenil)-propionilamino]- 430,425 LC-2 6-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il} - acético 70 ácido (35) - {6-fluoro-3-[3-(3-C24H2 5N204F 1,03 425.21 metoxifenil)-propionilamino]- 424,471 LC-2 1,2,3,4-tetra-hidro-95-carbazol-9-il}-acético 71 ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(2-C24H25N204F 1, 04 425.21 metoxifenil)-propionilamino]- 424,471 LC-2 1,2,3,4-tetra-hidro-95-carbazol-9-il}-acético 72 ácido (3S)-[3-(2,3-C29H27N203F 1,12 471.27 difenilpropionilamino)-6- 470,542 LC-2 fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-95-carbazol-9-il]-acético 85 85 471.20 73 ácido (3S)-[3-(3,3-C29H27N203F 1,1 difenilpropionilamino)-6- 470,542 LC-2 fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7- carbazol-9-il]-acético 503.06 74 ácido (3S)-{3-[4-(4-C24H22N204BrF 1,07 bromofenil)-4-oxobutirilamino]- 501,351 LC-2 6-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il} - acético 423.20 75 ácido ( 3S) - [ 6-fluoro-3-(4-oxo-C24H23N204F 1,02 4-fenilbutirilamino)-1,2,3,4- 422,455 LC-2 tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il] - acético 501.19 76 ácido (35)-{6-fluoro-3-[4-(4-C25H25N206FS 0,97 metanossulfonilfenil)-4- 500,545 LC-2 oxobutirilamino]-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il} - acético 421.19 77 ácido (3S)-[ 6-fluoro-3-(2-C25H25N203F 1,07 indan-2-ilacetilamino)-1,2,3,4- 420,483 LC-2 tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il] - acético 441.00 78 ácido ( 3S)-{6-fluoro-3-[3-(4-C24H25N205F 0,98 hidroxi-3-metoxifenil) - 440, 47 LC-2 propionilamino]-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il} - acético 86 86 411.02 79 ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(4-C23H23N204F 0,97 hidroxifenil)-propionilamino]- 410,444 LC-2 1,2,3,4-tetra-hidro-9íí- carbazol-9-il}-acético 411.02 80 ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(3-C23H23N204F 0,99 hidroxifenil)-propionilamino]- 410,444 LC-2 1.2.3.4- tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il}-acético 411.02 81 ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(2-C23H23N204F 1,02 hidroxifenil)-propionilamino]- 410,444 LC-2 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acético 408.04 82 ácido (3S)-{3-[(2,3-di-hidro-C23H22N303F 1,04 lH-indol-2-carbonil)-amino]-6- 407,444 LC-2 fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9íí- carbazol-9-il}-acético 434.07 83 ácido (3S) - [6-fluoro-3-(3-17Í-C25H24N303F 1,04 indol-3-ilpropionilamino)- 433,482 LC-2 1.2.3.4- tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il]-acético 435.04 84 ácido (3S) - [3-(3-líí-C24H23N403F 0,79 benzoimidazol-2- 434,47 LC-2 ilpropionilamino)-6-fluoro- 1,2,3,4-tetra-hidro-9íí- 87 carbazol-9-il]-acético 85 ácido (3S)-[3-(3-C24H23N205F benzo[1,3]dioxol-5- 438,454 ilpropionilamino)-6-fluoro- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il]-acético 86 ácido (3S) - { 6-f luoro-3-[ (1/í-C23H20N3O3F indol-2-carbonil)-amino]- 405,428 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acético 87 ácido ( 3S)-[ 6-fluoro-3-(3-C22H22N303F piridin-3-ilpropionilamino)- 395,433 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il]-acético 88 ácido (3S)-{3-[2-(4-terc-C26H29N203F butilfenil)-acetilamino]-6- 436,525 fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acético 89 ácido (3S)-{6-fluoro-3-[2-(4-C23H20N2O3F4 trifluorometilfenil) - 448,415 acetilamino]-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il} - acético 90 ácido (3S)-{6-fluoro-3-[2-(3-C23H20N2O3F4 0,98 449.09 trifluorometilfenil)- 448,415 LC-3 1,04 438.99 LC-2 1,07 406.03 LC-2 0,7 396.11 LC-3 1,02 437.17 LC-3 0,98 LC-3 449.14 acetilamino]-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il} - acético 1,00 LC-3 465.15 ácido (3S) -{6-fluoro-3-[2-(4-C23H20N2O4F4 trifluorometilfenóxi)- 464,414 acetilamino]-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il} - acético ácido (3S) - [6-fluoro-3-(3-C27H23N203F 1, 01 443.07 naftalen-2-il-acriloilamino)- 442,489 LC-3 1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il]-acético ácido (3S) - [6-fluoro-3-(3-C27H2 5N203F 0,99 445.15 naftalen-2-ilpropionilamino)- 444,505 LC-3 1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il]-acético ácido (3S)-{6-fluoro-3-[metil-C24H25N203F 0,98 409.16 ( 3-fenilpropionil)-amino]- 408, 472 LC-3 1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acético ácido (3S)-(3-{[2-(4-C23H22N203C1F 0,99 429.10 clorofenil)-acetil]-metil- 428,89 LC-3 amino}-6-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidro-9/í-carbazol-9-il) -acético ácido ( 3 S)-{6-fluoro-3-[etil-C25H27N203F 0,99 423.10 (3-fenilpropionil)-amino]- 422,498 LC-3 89 1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acético 97 ácido (3S)-(3-{[2-(4-C24H24N203C1F 1,01 443.06 clorofenil)-acetil]-etilamino}- 442,917 LC-3 6-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidro- 9i7-carbazol-9-il) -acético 98 ácido (3S)-{6-fluoro-3-[propil-C26H29N203F 1, 02 437.20 ( 3-fenilpropionil)-amino]- 436,525 LC-3 1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acético 99 ácido (3S)-(3-{[2-(4-C25H26N203C1F 1,03 457.21 clorofenil)-acetil]- 456,943 LC-3 propilamino}-6-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il) - acético 100 ácido (3 .RS) - (3-C22H21N204F 0,98 397.11 benziloxicarbonilamino-6- 396,410 LC-3 fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7- carbazol-9-il)-acético 101 ácido (3 .RS) - (3-C22H20N2O4C1F 1,01 431.05 benziloxicarbonilamino-8-cloro- 430,862 LC-3 6-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il) -acético 102 ácido (3 RS)-(3-C22H20N2O4C1F 1,01 431.04 90 benziloxicarbonilamino-8-cloro- 430,862 LC-3 5-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidro-9fí-carbazol-9-il) -acético

Encontram-se relacionados na Tabela la abaixo compostos adicionais da Fórmula I, preparados de acordo com o método geral mencionado acima com a quantidade correspondente de Estrutura 1 como material de partida.

Exemplo Composto da Fórmula I Fórmula, MW tR [min] Método Dados de MS LCMS m/z [M+H]+ 103 ácido (3RS)-[3-(3-C22H22N303F 0,92 LC-3 396.17 benzilureido)-6- 395,433 fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9fí-carbazol-9-il]-acético 104 ácido (35)-[β-fluoro-C23H24N303F 0,92 LC-3 410.52 3-(3-fenetilureido)- 409,46 1.2.3.4- tetra-hidro-95-carbazol-9-il]-acético 105 ácido (355)-[3-(3-C22H21N303C1F 0,95 LC-3 430.07 benzilureido)-8- 429,878 cloro-6-fluoro- 1.2.3.4- tetra-hidro-95-carbazol-9-il]- 91 acético 106 ácido (3RS)-[8-cloro-C23H23N303ClF 0,97 LC-3 444.07 6-fluoro-3-(3- 443,905 fenetilureido)- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il ] -acético 107 ácido (3 .RS) - (3-C23H21N204F3 1,02 LC-3 447.25 benziloxicarbonilamin 446, 42 4 ο-6-trifluorometil- 1.2.3.4- tetra-hidro-9ií-carbazol-9-il) -acético 108 ácido (3RS)-(3-C22H20N2O4BrF 1, 02 LC-3 474.98 benziloxicarbonilamin 475,313 o-8-bromo-6-fluoro- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il) -acético ácido (3 .RS) - (3-C24H23N204F 1,01 LC-3 423.15 benziloxicarbonilamin 422, 455 ο-6-fluoro-8-vinil- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il) - acético 109 92 92 110 ácido (3.RS) -(3-C23H23N206FS 0,95 LC-3 475.15 benziloxicarbonilamin 474,508 ο-6-fluoro-8-metanossulfonil- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il) -acético 111 ácido (3S)-(3-C23H23N204F 0,99 LC-3 411.14 benziloxicarbonilamin 410,444 o-6-fluoro-8-metil- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il) -acético 112 ácido (3S)-(3-C22H20N2O4C1F 1,01 LC-3 431.16 benziloxicarbonilamin 430,862 o-7-cloro-6-fluoro- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il) -acético ácido (3S)-(8-alil-3-C25H25N204F 1,02 LC-3 437.1 benziloxicarbonilamin 43 6,482 o-6-fluoro-l,2,3,4- tetra-hidro-9H- carbazol-9-il)-acético 113 93 93 114 ácido (3R)-(3-C22H21N204C1 1 LC-3 413.03 benziloxicarbonilamin 412,872 o-8-cloro-l,2,3,4- tetra-hidro-9fí- carbazol-9-il)- acético 115 ácido (35)-{3-[3-C25H27N205F 0,95 LC-3 455.11 (2,4-dimetoxifenil)- 454,496 propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9fí-carbazol-9-il} -acético 116 ácido (35)-[6-fluoro-C27H25N203F 0,99 LC-3 445.14 3-(3-naftalen-1- 444,505 ilpropionilamino)- 1,2,3,4-tetra-hidro- 9fí-carbazol-9-il ] - acético 117 ácido (3RS)-{6-C23H23N205F 0,94 LC-3 427.16 fluoro-3-[2-(2- 426,443 metoxifenóxi)-acetilamino]—1,2,3,4-tetra-h idr o-9 ficar bazol-9-il } - acético 94 118 ácido (3RS)-{6-C24H2 5N203F 0,97 LC-3 409.08 fluoro-3-[3-(2- 408,472 metilfenil)-propionilamino]- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il} -acético 119 ácido (3.RS) - {6-C24H2 5N203F 0,97 LC-3 409.11 fluoro-3-[3-(3- 408,472 metilfenil)-propionilamino]- 1.2.3.4- tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il} -acético 120 ácido (3 .RS) - {6-C24H2 5N204F 0,94 LC-3 425.1 fluoro-3-[3-(3- 424,471 metoxifenil)-propionilamino]- 1.2.3.4- tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il} -acético 121 ácido (3 .RS) -{6-C23H23N205F 0,95 LC-3 427.12 fluoro-3-[2-(3- 426,443 metoxifenóxi)- acetilamino]-1,2,3,4- tetra-hidro-9íí- 95 carbazol-9-il} -acético 122 ácido (3.RS) -{6-C23H23N204F 0,98 LC-3 411 fluoro-3-[2-(2- 410,444 metilfenóxi)- acetilamino]—1,2,3,4- tetra-hidro-9/ί- carbazol-9-il} - acético 123 ácido (35)-{3-[3-C25H27N205F 0,94 LC-3 455.19 (2,5-dimetoxifenil)- 454,496 propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acético 124 ácido (35)-{6-fluoro-C24H22N203F4 0,99 LC-3 463.15 3-[3-(4- 462,442 trifluorometilfenil)- propionilamino]- 1,2,3,4-tetra-hidro- 9i7-carbazol-9-il}- acético ácido (35)-{3-[3-C23H21N203C12 0,99 LC-3 463.07 (2,6-diclorofenil)- F 463,335 propionilamino]-6- 125 96 fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il} -acético 126 ácido (3S)-{3-[3-C25H21N203F7 1,04 LC-3 530.97 (2,5- 530,439 bistrifluorometilfeni 1)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9fi-carbazol-9-il} -acético 127 ácido (3S)-{6-fluoro-C24H25N203FS 0,97 LC-3 441.1 3-[3-(4- 440,538 metilsulfanilfenil)-propionilamino]- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il} -acético 128 ácido (3S)-{6-fluoro-C23H22N203FI 0,99 LC-3 521.03 3-[3-(4-iodofenil)- 520,337 propionilamino]- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il} -acético 129 ácido (3S)-{6-fluoro-C26H29N203F 1,01 LC-3 437.17 436,525 3- [3-(4- 97 isopropilfenil) -propionilamino]- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il} -acético 130 ácido (35)-{6-fluoro-C24H22N203F4 0,99 LC-3 463.13 3-[3-(3- 462,442 trifluorometilfenil)-propionilamino]- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il} -acético 131 ácido (3S)-{3-[3-C23H21N203C12 1,01 LC-3 463.08 (2,4-diclorofenil)- F 463,335 propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il} -acético 132 ácido (35)-{6-fluoro-C23H22N203F2 0,95 LC-3 413.08 3-[3-(4-fluorofenil)- 412,435 propionilamino]- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acético 133 ácido (35)-{3-[3-C25H21N203F7 1,03 LC-3 530.99 98 (3,5- 530,439 bistrifluorometilfeni 1)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il} -acético 134 ácido (3S)-{3-[3-(4-C25H27N203F 0,99 LC-3 423.12 etilfenil)- 422,498 propionilamino]-6- fluoro-1,2,3,4-tetra- hidro-9íí-carbazol-9- il} -acético 135 ácido (3S)-{6-fluoro-C23H22N203FI 0,97 LC-3 521.41 3-[3-(3-iodofenil)- 520,337 propionilamino]- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il} -acético 136 ácido (3S)-{6-fluoro-C24H25N205FS 0,87 LC-3 473.12 3-[3-(4- 472,536 metanossulfonilfenil) -propionilamino]- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il} - acético 99137 138 139 140 ácido (35)-{3-[3-C25H27N205F 0,94 LC-3 (2,3-dimetoxifenil)- 454,496 propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il}-acético ácido (35)-{3-[3-(2-C23H22N203BrF 0,98 LC-3 bromofenil)- 473,341 propionilamino]-6- fluoro-1,2,3,4-tetra- hidro-9íí-carbazol-9- il}-acético ácido (35)-{6-fluoro-C24H22N204F4 1 LC-3 3—[3—(3— 478,441 trifluorometoxifenil) -propionilamino]-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il} -acético; ácido (35)-{3-[3-C25H27N203F 0,99 LC-3 (2,4-dimetilfenil)- 422,498 propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9- 455.16 474.97 479.11 423.14 il}-acético 100 100 141 ácido (3S)-{3-[3-(3-C23H22N203BrF 0,98 LC-3 474.93 bromofenil)- 473,341 propionilamino]-6- fluoro-1,2,3,4-tetra- hidro-9ií-carbazol-9- yl} -acético 142 ácido (3S)-{3-[3-(3-C28H32N305F 0,98 LC-3 510.17 terc- 509,576 butoxicarbonilaminofe nil)-propionilamino]- 6-fluoro-l,2,3,4- tetra-hidro-9ií- carbazol-9-il} - acético 143 ácido (3S)-{6-fluoro-C29H26N203F2 1,02 LC-3 489.15 3-[(S)-3-(4- 488,532 fluorofenil)-2- fenilpropionilamino]- 1,2,3,4-tetra-hidro- 9i7-carbazol-9-il} - acético ácido (3S)-{6-fluoro-C30H29N2O4F 1,01 LC-3 501.16 3-[(S)-3-(4- 500,568 metoxifenil)-2- fenilpropionilamino]-1,2,3,4-tetra-hidro- 144 101 9fí-carbazol-9-il} -acético 145 ácido (3S)-{6-fluoro-C23H22N203F2 0,95 LC-3 413.09 3-[3-(2-fluorofenil)- 412,435 propionilamino]- 1.2.3.4- tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il} -acético 146 ácido (3S)-(6-fluoro-C25H25N203F 0,98 LC-3 421.11 3-{[(2RS)-1,2,3,4- 420,483 tetra-hidronaftaleno- 2- carbonil]-amino}- 1.2.3.4- tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il) -acético 147 ácido (3S)-(6-fluoro-C26H27N204F 0,98 LC-3 451.08 3- {[(2RS)-8-metoxi- 450,508 1.2.3.4- tetra-hidronaftaleno-2-carbonil]-amino}- 1.2.3.4- tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il) -acético 148 ácido (3S)-(6-fluoro-C31H29N304F2 0,98 LC-3 546.06 545,584 3-{(2RS)-2-[(4- 102 fluorofenilcarbamoil) -metil]-3- fenilpropionilamino}- 1.2.3.4- tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il) -acético 149 ácido (3S)-{3-[(2RS)-C27H31N203F 1,02 LC-3 451.12 2- benzil-3,3- 450,552 dimetilbutirilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il} - acético 150 ácido (3S)-(6-fluoro-C24H23N204F 0,95 LC-3 423.11 3- {[(2RS)-8-metoxi- 422,455 1.2.3.4- tetra-hidronaftaleno-2-carbonil]-amino}- 1.2.3.4- tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il) -acético ácido (3S)-{6-fluoro-C23H22N203F2 0,94 LC-3 413.08 3-[3-(3-fluorofenil)-412,435 propionilamino]- 1.2.3.4- tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il} - 151 103152 153 154 155 acético ácido (3S)-(6-fluoro-C24H23N203F 0,96 LC-3 3-{[(2RS)-8-metoxi- 406,456 1.2.3.4- tetra-hidronaftaleno-2-carbonil]-amino}- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il) -acético ácido (3S)-{6-fluoro-C24H25N203F 0,95 LC-3 3-[(2R)-2-metil-3- 408,472 fenilpropionilamino]- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il} -acético ácido (3S)-[3-(2,2-C25H27N203F 0,99 LC-3 dimetil-3-fenil- 422,498 propionilamino)-6- fluoro-1,2,3,4-tetra- hidro-9íí-carbazol-9- il]-acético ácido (3S)-[6-fluoro-C25H27N203F 1 LC-3 3-(3-metil-3- 422,498 fenilbutirilamino)- 407.1 409.11 423.19 423.2 1,2,3,4-tetra-hidro- 104 9i7-carbazol-9-il] -acético 156 409.2 ácido (3S)-{6-fluoro-C24H25N203F 0,95 LC-3 3-[(3S)-3- 408,472 fenilbutirilamino]- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il} -acético 157 411.06 ácido (35)-[3-(2-C23H23N204F 0,94 LC-3 benziloxiacetilamino) 410,444 -6-fluoro-l,2,3,4- tetra-hidro-9íí- carbazol-9-il]- acético 158 409.16 ácido (35)-[6-fluoro-C24H25N203F 0,96 LC-3 3-(4- 408,472 fenilbutirilamino)- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il] -acético 159 500.19 ácido (35)-{3-C25H26N307F 0,86 LC-3 [(2R,3R)-2,3-di- 499,493 hidroxi-3-(2-metoxifenilcarbamoil) -propionilamino]-6- 105 fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il} -acético 160 ácido ( 3.RS) - { 8-cloro-C2 4H2 4N203C1F 1 LC-3 443.11 6-fluoro-3-[3-(2- 442,917 metilfenil)-propionilamino]- 1.2.3.4- tetra-hidro-9ií-carbazol-9-il} -acético 161 ácido (3.RS) - {8-cloro-C23H22N205ClF 0,98 LC-3 461.18 6-fluoro-3-[2-(2- 460,888 metoxifenóxi)- acetilamino]—1,2,3,4- tetra-hidro-9íí- carbazol-9-il} - acético 162 ácido (3.RS) - {8-cloro-C23H22N204ClF 0,88 LC-3 445.32 6-fluoro-3-[3-(3- 444,889 hidroxifenil)-propionilamino]- 1.2.3.4- tetra-hidro-9H-carbazol-9-il}-acético 163 ácido (3.RS) - {8-cloro-C24H2 4N204ClF 0,98 LC-3 459.04 106 6-fluoro-3-[3-(3- 458,916 metoxifenil)-propionilamino]- 1.2.3.4- tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il} -acético 164 ácido (3 .RS) - {8-cloro-C24H2 4N203ClF 1,01 LC-3 443.01 6-fluoro-3-[3-(3- 442,917 metilfenil)-propionilamino]- 1.2.3.4- tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il} -acético 165 ácido (3 .RS) -{8-cloro-C23H22N204ClF 0,92 LC-3 486.38 6-fluoro-3-[3-(2- 444,889 hidroxifenil)-propionilamino]- 1.2.3.4- tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il} -acético ácido (3 .RS) -[8-cloro-C23H22N203ClF 0,98 LC-3 429.13 6-fluoro-3-(3- 428,89 fenilpropionilamino)- 1.2.3.4- tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il] - 166 107 acético 167 ácido (3 .RS) - {8-cloro-C24H2 4N204ClF 0,99 LC-3 459.03 6-fluoro-3-[3-(2- 458,916 metoxifenil) -propionilamino]- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il} -acético 168 ácido (3 .RS) -{8-cloro-C23H21N203C12 1,01 LC-3 463.11 3-[3-(3-clorofenil)- F 463,335 propionilamino]-6- fluoro-1,2,3,4-tetra- hidro-9íí-carbazol-9- il} -acético 169 ácido (3RS)-[8-cloro-C25H23N303C1F 0,97 LC-3 468.11 6-fluoro-3-(3-lH- 467,927 indol-3- ilpropionilamino)- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il] -acético ácido ( 3 .RS) -{ 8-cloro -C22H19N204C12 1,01 LC-3 465.09 3-[2-(2-clorofenóxi)-F 465,307 acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetra- 170 108 hidro-9fí-carbazol-9-il} -acético 171 445.11 ácido (3.RS) -{8-cloro-C23H22N204ClF 1,02 LC-3 6-fluoro-3-[2-(2- 444,889 metilfenil)-oxiacetilamino]- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i3-carbazol-9-il} -acético 172 473.17 ácido (3RS)-[3-(3-C24H22N205C1F 0,93 LC-3 benzo[1,3]dioxol-5- 472,899 ilpropionilamino)-8-cloro-6-fluoro- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il ] -acético 173 461.09 ácido (3 .RS) -{8-cloro-C23H22N205ClF 0,99 LC-3 6-fluoro-3-[2-(3- 460,888 metoxifenóxi)- acetilamino]—1,2,3,4- tetra-hidro-9íí- carbazol-9-il} - acético 174 465 ácido (3.RS) -{8-cloro-C22H19N204C12 1,02 LC-3 3-[2-(3-clorofenóxi)-F 465,307 109 acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il} -acético 175 ácido (3 .RS) -{8-cloro-C23H21N203C12 1,01 LC-3 463.07 3-[3-(2-clorofenil)- F 463,335 propionilamino]-6- fluoro-1,2,3,4-tetra- hidro-9fí-carbazol-9- il} -acético 176 ácido (3.RS) -[8-cloro-C25H2 4N203ClF 1,01 LC-3 455.16 6-fluoro-3-(2-indan- 454,928 2- il-acetilamino)- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il ] -acético 177 ácido (3S)-[6-fluoro-C24H26N303F 0,98 LC-3 429.13 3- (l-metil-3- 423,486 fenetilureido)- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il ] -acético ácido (3S)-{3-[3-(2-C23H23N303C1F 0,97 LC-3 444.16 clorobenzil)-1- 443,905 metilureido]-6- 178 110 fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-95-carbazol-9-il} -acético 179 ácido (35)-[3-(3-C23H24N303F 0,94 LC-3 410.12 benzil-1- 409,46 metilureido)-6- fluoro-1,2,3,4-tetra- hidro-9i7-carbazol-9- il]-acético 180 ácido (35)-[3-C23H23N204F 1,01 LC-3 411.07 (benziloxicarbonilmet 410,444 ilo mino)-6-fluoro- 1,2,3,4-tetra-hidro- 95-carbazol-9-il]- acético 181 ácido { (35)-3-[(2-C23H22N204C1F 1, 03 LC-3 445.15 clorobenziloxicarboni 444, 889 l)-metilo mino]-6- fluoro-1,2,3,4-tetra- hidro-95-carbazol-9- il}-acético ácido (35)-(6-fluoro-C24H25N204F 0,95 LC-3 425.19 3-{[2-(4- 424,471 metoxifenil)-acetil]-metilo mino}-1,2,3,4- 182 111 tetra-hidro-9i7-carbazol-9-yl) -acético 183 ácido (3S)-(6-fluoro-C24H25N203F 0,98 LC-3 409.18 3-{metil-[2-(4- 408,472 metilfenil)-acetil]- amino}-1,2,3,4-tetra- hidro-9i3-carbazol-9- il)-acético 184 ácido (3S)-(6-fluoro-C24H25N204F 0,96 LC-3 425.18 3-{[2-(2- 424,471 metoxifenil)-acetil]- metilo mino}-1,2,3,4- tetra-hidro-9íí- carbazol-9-yl)- acético 185 ácido (3S)-{6-fluoro-C26H27N203F 1,01 LC-3 435.16 3-[(2-indan-2- 434,509 ilacetil)-metilo mino]-1,2,3,4-tetra- hidro-9íí-carbazol-9- il} -acético ácido (3S)-(3-{ [2-(3-C23H22N203C1F 0,99 LC-3 429.13 clorofenil)-acetil]- 428,89 metil-amino}-6- 186 112 fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il)-acético 187 ácido (3S)-(6-fluoro-C24H25N203F 0,98 LC-3 409.1 3-{metil-[2-(3- 408,472 metilfenil)-acetil] - amino}-1,2,3,4-tetra- hidro-9íí-carbazol-9- il)-acético 188 ácido (3S)-(6-fluoro-C24H25N204F 0,95 LC-3 425.08 3-{[2-(3- 424,471 metoxifenil)-acetil]- metilo mino}-1,2,3,4- tetra-hidro-9íí- carbazol-9-il)- acético 189 ácido (3S)-(3-{ [2-(2-C23H22N204C1F 0,97 LC-3 445.38 clorofenóxi)-acetil]- 444, 889 metilo mino}-6- fluoro-1,2,3,4-tetra- hidro-9H-carbazol-9- il)-acético ácido (3S)-(3-{ [2-(4-C23H22N204C1F 0,98 LC-3 445.39 clorofenóxi)-acetil]- 444, 889 metilo mino}-6- 190 113 fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il)-acético 191 ácido (3S)-(6-fluoro-C25H27N204F 0,96 LC-3 439.47 3-{[3-(3- 438,497 metoxifenil) - propionil]-metilo mino}-1,2,3,4-tetra- hidro-9ií-carbazol-9- il)-acético 192 ácido (3S)-(6-fluoro-C24H25N203F 0,96 LC-3 409.48 3-{metil-[2-(2- 408,472 metilfenil)-acetil]- amino}-1,2,3,4-tetra- hidro-9íí-carbazol-9- il)-acético 193 ácido (3S)-{3-[(3,3-C30H29N2O3F 1,02 LC-3 485.52 difenilpropionil)- 484,569 metilo mino]-6- fluoro-1,2,3,4-tetra- hidro-9íí-carbazol-9- il} -acético ácido (3S)-(6-fluoro-C25H27N204F 0,97 LC-3 439.45 3-{[3-(2- 438,497 metoxifenil)- 194 114 propionil]-metilo mino}-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9- il)-acético 195 ácido (3S)-{6-fluoro-C26H26N303F 0,94 LC-3 448.44 3-[(3-lH-indol-3- 447,508 ilpropionil)-metilo mino]-1,2,3,4-tetra-hidro-9fi-carbazol-9-il} -acético 196 ácido (3S)-{3-[(2-C24H25N204F 0,94 LC-3 425.44 benziloxiacetil)- 424,471 metilo mino]-6- fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il} -acético 197 ácido (3S)-{3-[(2,3-C30H29N2O3F 1,04 LC-3 485.53 difenilpropionil)- 484,569 metilo mino]-6- fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il} -acético 198 ácido (3S)-{6-fluoro-C33H35N204F 1,07 LC-3 543.18 3-[[3-(2- 542,649 metoxifenil)- 115 propionil]-(3-fenilpropil)-amino]-1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il} -acético 199 ácido (3S)-{3-C25H27N203F 1,01 LC-3 423.14 [acetil-(3- 422,498 fenilpropil)-amino]- 6-fluoro-l,2,3,4- tetra-hidro-9íí- carbazol-9-il} - acético 200 ácido (3S)-{3-[3-C26H28N303F 0,99 LC-3 450.2 benzil-(l- 449,524 ciclopropilmetil)urei do]-6-fluoro-l,2,3,4- tetra-hidro-9íí- carbazol-9-il} - acético ácido (3S)-[3-C26H27N204F 1,05 LC-3 451.15 (benziloxicarbonilcic 45 0,5 0 8 lopropilmetilo mino)- 6-fluoro-l,2,3,4- tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il]- 201 116 acético 202 ácido (3S)-{3-C27H29N203F 1,02 LC-3 449.25 [ciclopropilmetil-(3-448,536 fenil-propionil)-amino]-6-fluoro- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il} -acético 203 ácido (3S)-{3-C28H31N203F 1,03 LC-3 463.27 [ciclopropilmetil- 462,563 ((S)-2-metil-3-fenilpropionil)-amino]-6-fluoro- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il} -acético 204 ácido (3S)-(3-C28H31N204F 1,02 LC-3 479.28 {ciclopropilmetil-[3-478,562 (2-metoxifenil)-propionil]-amino}-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il)-acético 205 ácido (3S)-(3-{ [2-(3-C26H26N204C1F 1, 03 LC-3 485.2 clorofenóxi)-acetil]- 484,953 117 ciclopropilmetilo mino}-6-fluoro- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il) -acético 206 ácido (3S)-{3-C33H33N203F 1,07 LC-3 525.26 [ciclopropilmetil- 524,634 (3,3- difenilpropionil)-amino]-6-fluoro- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il} -acético 207 ácido (3S)-{3-C30H29N2O3F 1,04 LC-3 485.26 [ ciclopropilmetil-(2-484,569 naftalen-l-ilacetil) -amino]-6-fluoro- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il} -acético 208 ácido (3S)-(3-C31H28N205F4 1,15 LC-3 585.14 {benziloxicarbonil- 584,564 [2-(4- trifluorometilfenóxi) -etil]-amino}-6-fluoro-1,2,3,4-tetra- 118209 210 211 hidro-9fí-carbazol-9-il)-acético ácido (3S)-(3-C25H24N204F4 1,07 LC-3 {acetil-[2-(4- 492,468 trifluorometilfenóxi) -etil]-amino} - 6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9fí-carbazol-9-il)-acético ácido (3S)-(6-fluoro-C26H26N204F4 1,08 LC-3 3-{propionil-[2-(4- 506,494 trifluorometilfenóxi) -etil]-amino}- 1.2.3.4- tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il) -acético ácido (3S)-(6-fluoro-C32H30N2O4F4 1,13 LC-3 3-{(3- 582,592 fenilpropionil)- [2-(4- trifluorometilfenóxi) -etil]-amino}- 1.2.3.4- tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il) - 493.17 507.18 583.14 acético 119 119 212 ácido (3S)-(6-fluoro-C33H32N205F4 1,13 LC-3 613.26 3-{[3-(2- 612,618 metoxifenil) - propionil]—[2—(4— trifluorometilfenóxi) -etil]-amino}- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il) -acético 213 ácido (3S)-{6-fluoro-C31H31N204F 1,06 LC-3 515.17 3-[(2-fenoxietil)-(3-514,595 fenilpropionil)- amino]-1,2,3,4-tetra- hidro-9i7-carbazol-9- il} -acético 214 ácido (3S)-{6-fluoro-C32H33N204F 1,07 LC-3 529.26 3 - [ ( ( S)-2-meti1-3- 528,622 fenilpropionil)-(2-fenoxietil)-amino]- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il} -acético ácido (3S)-{6-fluoro-C32H33N205F 1,06 LC-3 545.25 3-[[3-(2- 544,621 metoxifenil)-propionil]-(2- 215 120 fenoxietil)-amino]- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il} -acético 216 ácido (35)-{3-C24H25N204F 0,98 LC-3 425.19 [ acetil-(2- 424, 471 fenoxietil)-amino]-6- fluoro-1,2,3,4-tetra- hidro-9fi-carbazol-9- il} -acético 217 ácido (35)-{3-[3-C25H28N304F 0,97 LC-3 454.26 benzil-1-(2- 453,512 metoxietil)-ureido]- 6-fluoro-l,2,3,4- tetra-hidro-9íí- carbazol-9-il} - acético 218 ácido (35)-{3-C25H27N205F 0,97 LC-3 454.26 [benziloxicarbonil- 454,496 (2-metoxietil)-amino]-6-fluoro- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il} -acético 219 ácido (35)-{6-fluoro-C26H29N204F 0,98 LC-3 453.25 121220 221 222 3-[(2-metoxietil)-(3-452,524 fenilpropionil)-amino]-1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il} -acético ácido (3S)-{6-fluoro-C27H31N204F 1 LC-3 3-[(2-metoxietil)- 466,551 ( ( S)-2-metil-3- fenilpropionil)- amino]-1,2,3,4-tetra- hidro-9íí-carbazol-9- il} -acético ácido (3S)-(6-fluoro-C27H31N205F 0,98 LC-3 3-{(2-metoxietil)-[3-482,55 (2-metoxifenil)-propionil]-amino}- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il) -acético ácido (3S)-{3-[[2-(3-C25H26N205C1F 1 LC-3 clorofenóxi)-acetil]- 488,941 (2-metoxietil)-amino]-6-fluoro- 1.2.3.4- tetra-hidro- 467.18 483.19 489.17 9i7-carbazol-9-il} - 122 acético 223 ácido (3S)-{3-[(3,3-C32H33N204F 1,04 LC-3 529.28 difenilpropionil)-(2-528,622 metoxietil)-amino]-6- fluoro-1,2,3,4-tetra- hidro-9íí-carbazol-9- il} -acético 224 ácido (3S)-{6-fluoro-C29H29N204F 1,01 LC-3 489.24 3-[(2-metoxietil)-(2-488,557 naftalen-l-ilacetil)- amino]-1,2,3,4-tetra- hidro-9fi-carbazol-9- il} -acético 225 ácido (3S)-(6-fluoro-C32H33N203F 1,07 LC-3 513.27 3-{[(2S)-2-meti1-3- 512,623 fenilpropionil]- fenetilamino-1,2,3,4- tetra-hidro-9íí- carbazol-9-il)- acético ácido (3S)-(6-fluoro-C32H33N204F 1,06 LC-3 529.27 3-{[3-(2- 528,622 metoxifenil)-propionil]- fenetilamino}- 226 123 227 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il) -acético ácido (3S)-[3-C24H25N203F 0,98 LC-3 409.16 (acetilfenetilamino)- 408, 472 6-fluoro-l,2,3,4- tetra-hidro-9íí- carbazol-9-il]- acético 228 ácido (3S)-{6-fluoro-C34H31N203F 1,08 LC-3 535.27 3-[(2-naftalen-1- 534,629 ilacetil) -fenetilamino]- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il} -acético 229 ácido (3S)-{6-fluoro-C31H31N203F 1,06 LC-3 499.2 3-[fenetil-(3- 498,596 fenilpropionil)- amino]-1,2,3,4-tetra- hidro-9íí-carbazol-9- il} -acético ácido (3S)-[3-(3-C33H30N3O3F 1,05 LC-3 536.25 benzil-l-naftalen-1- 535,617 ilmetilureido)-6- 230 124 fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il]-acético 231 ácido (3S)-[3-C33H29N204F 1,09 LC-3 537.24 (benziloxicarbonilnaf 536,601 talen-l-ilmetilo mino)-6-fluoro- 1,2,3,4-tetra-hidro- 9fi-carbazol-9-il ] - acético 232 ácido (3S)-{6-fluoro-C34H31N203F 1,07 LC-3 535.25 3-[naftalen-1- 534,629 ilmetil-(3- fenilpropionil)- amino]-1,2,3,4-tetra- hidro-9i7-carbazol-9- il} -acético 233 ácido (3S)-{6-fluoro-C35H33N203F 1,09 LC-3 549.26 3-[((S)-2-metil-3- 548,656 fenilpropionil)- naftalen-l-ilmetilo mino]-1,2,3,4-tetra- hidro-9H-carbazol-9- il}-acético 234 ácido (3S)-(6-fluoro-C35H33N204F 1,07 LC-3 565.26 125 3-{[3-(2- 564,655 metoxifenil) -propionil]-naftalen-1-ilmetilo mino}- 1.2.3.4- tetra-hidro-9fí-carbazol-9-il) -acético 235 ácido (3S)-{3-[(3,3-C40H35N2O3F 1,11 LC-3 611.21 difenilpropionil)- 610,727 naftalen-l-ilmetilo mino]-6-fluoro- 1.2.3.4- tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il} -acético 236 ácido (3S)-[3-C27H25N203F 1 LC-3 445.24 (acetilnaftalen-1- 444,505 ilmetilo mino)-6- fluoro-1,2,3,4-tetra- hidro-9íí-carbazol-9- il]-acético ácido (3S)-[6-fluoro-C28H27N203F 1,01 LC-3 459.15 3-(naftalen-1- 458,531 ilmetilpropionilamino )-1,2,3,4-tetra- hidro-9íí-carbazol-9- 237 126 il]-acético 238 ácido (3S)-{3-[(RS)-C32H32N304F 0,97 LC-3 542.22 2-benzi1-3-(2- 541,621 metilfenil)-carbamoilpropionilami no]-6-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il} -acético 239 ácido (3S)-{3-[(RS)-C32H32N305F 0,97 LC-3 558.24 2-benzi1-3-(3- 557,620 metoxifenilcarbamoil) -propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-yl} -acético 240 ácido (3S)-{3-[(RS)-C31H29N304C1F 1, 01 LC-3 562.09 2-benzil-3-(4- 562,039 clorofenilcarbamoil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il} -acético 241 ácido (3S) -{3-[(RS)-C3 2H31N304F2 0,96 LC-3 560.21 2-benz il-3-(4-fluoro-559,611 127 benzilcarbamoil) -propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il} -acético 242 ácido [(3S)-3-((RS)-C28H32N304F 0,91 LC-3 494.25 2- benzil-3- 493,577 propilcarbamoilpropio nilamino)-6-fluoro- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il] -acético 243 ácido (3S) - [6-fluoro-C21H21FN203S 0,93 LC-3 400.61 3- (3-tiofen-2- 400,47 ilpropionilamino)- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il] -acético 244 ácido (3S)-{3-[3-(3-C20H19C1FN3O4 0,91 LC-3 420.09 cloroisoxazol-5-il)- 419,83 propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il} -acético 245 ácido (3S)-[6-fluoro-C21H21FN403 0, 8 LC-3 397.11 128 3-(3-pirimidin-2-il- 396,41 propionilamino) - 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il ] -acético 246 ácido (3S)-{β-fluoro-C27H2 6FN504S 0,87 LC-3 536.14 3-[3-fenil-4- 535,59 ([l,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)-butirilamino]- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il} -acético 247 ácido (3S)-[3-(1,3-C29H28FN303 1, 02 LC-3 486.22 dibenzilureido)-6- 485,55 fluoro-1,2,3,4-tetra- hidro-9i7-carbazol-9- il]-acético 248 ácido (3S)-(3-C24H24F2N203 0,99 LC-3 427.07 {acetil-[2-(2- 426,46 fluorofenil)-etil]-amino}-6-fluoro- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il) - acético 129 129 249 ácido (3S)-(3-C24H24F2N203 0,99 LC-3 427.07 {acetil-[2-(3- 426,46 fluorofenil)-etil]- amino}-6-fluoro- 1,2,3,4-tetra-hidro- 9i7-carbazol-9-il) - acético 250 ácido (35)-[3-(3-C29H34N303F 1,06 LC-3 492.26 benzil-l-ciclo- 491,605 hexilmetilureido)-6- fluoro-1,2,3,4-tetra- hidro-9ií-carbazol-9- il]-acético 251 ácido (35)-(3-{ciclo-C31H37N204F 1,10 LC-3 521.25 hexilmetil-[3-(2- 520,643 metoxifenil)- propionil]-amino}-6- fluoro-1,2,3,4-tetra- hidro-9ií-carbazol-9-il)-acético 130 Síntese de precursores e intermediários: Métodos gerais de síntese de intermediários da Estrutura 1:

OR

Estrutura 1, em que R representa alquil-Ci-4 1) iV-Carbamoilação de um intermediário da Estrutura 2a ou 2b: 0 isocianato apropriado (0,132 mmol) e uma quantidade catalítica de DMAP são adicionados a uma solução fria a 0 °C de um cloridrato do intermediário apropriado da Estrutura 2a ou 2b (0,11 mmol) e EtsN (0, 034 ml, 0,242 mmol) em DCM (2 ml). A mistura de reacção é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Em seguida, adiciona-se uma mistura 1:4 (1 ml) de solução aquosa saturada de NaHCCb e H2O. Após a separação de fases, a camada aquosa é extraída por três vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas são lavadas com ácido cítrico a 10%. 0 solvente é evaporado e o derivado de [3-ureido-l,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il]-acetato puro da Estrutura 1 é obtido por meio de HPLC preparativa com rendimento de 8 a 98%. 131

Encontram-se relacionados na Tabela 2 abaixo derivados de [3-ureido-l, 2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il]-acetato de etilo da Estrutura 1, preparados de acordo com o método mencionado acima, com o composto correspondente da Estrutura 2a ou 2b como material de partida.

Tabela 2 MWtR Dados [min] de MS Método m/z LC-MS [M+H]+

Intermediários da EstruturaFórmula, 1: derivados de [3-ureido- 1,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo (3R)-[3-(3-butilureido)- 1,2,3,4-tetra-hidro-9H- C21H29N303 1,1 372.05 carbazol-9-il]-acetato de371,47 LC-2 etilo (3R)-[3-(3-benzilureido)- 1,2,3,4-tetra-hidro-9H- C24H27N303 1,99 406.06 carbazol-9-il]-acetato de 405, 496 LC-1 etilo (3.R) - [3- (3-fenetilureido 1,2,3,4-tetra-hidro-9ií-carbazol-9-il]-acetato C25H29N303 419,523 2, 15 LC-1 420.04 132 et ilo 132 (3R)-[3-(3-naftalen-l-ilureido)-1,2,3,4-tetra-hidro-9fí-carbazol-9-il] -acetato de etilo C27H27N303 1,19 441.95 441,52 LC-2 (3iR) — [3— (3 — fenilsulfonilureido)-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il]-acetato etilo C23H25N305S1,96 455,534 LC-1 de (3S)-[3-(3-butilureido)-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il]-acetato de371,479 etilo C21H29N303 1,08 LC-2 454.1 372.16 406.16 (3S)-[3-(3-benzilureido)-1,2,3,4-tetra-hidro-9H- C24H27N303 1,1 carbazol-9-il]-acetato de405,496 LC-2 etilo (3S)-[3-(3-fenetilureido)-1,2,3,4-tetra-hidro-9H- C25H29N303 1,12 420.15 carbazol-9-il]-acetato de419,523 LC-2 etilo (3S) — [ 3 — (3 — fenilsulfonilureido)- C23H25N305S1,09 455,534 LC-2 454.16 133 1,2,3, 4-tetra-hidro-9fí-carbazol-9-il]-acetato de etilo (3S)-[3-(3-fenilureido)-1,2,3,4-tetra-hidro-9H- C23H25N303 1,11 392.17 carbazol-9-il]-acetato de391,47 LC-2 etilo

Encontram-se relacionados na Tabela 2a abaixo derivados de [3-ureido-l,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo da Estrutura 1 adicionais, preparados de acordo com o método mencionado acima, com o composto correspondente da Estrutura 2a ou 2b como material de partida.

Tabela 2a

Intermediários da Estrutura 1: Fórmula, MW derivados de [3-ureido-l,2,3,4- tetra-hidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo C25H28FN303 437,51 C25H28N303F 437,51 (3RS)-[3-(3-benzilureido)-6-f luoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9ff-carbazol-9-il]-acetato de etilo (3S)-[6-fluoro-3-(3-fenetilureido)-1,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il ]-acetato 134 de etilo (3RS)-[3-(3-benzilureido)-8- cloro-6-fluoro-l,2,3,4-tetra- C24H25C1FN303 hidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo 457,93 (3 RS)-[8-cloro-6-fluoro-3-(3-fenetilureido)-1,2,3,4-tetra- C25H27C1FN303 hidro-9H-carbazol-9-il ]-acetato de etilo 471,95 (3S)-[6-fluoro-3-(1-meti1-3-fenetilureido)-1,2,3,4-tetra- C26H30FN3O3 hidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo 451,53 (3S)-{3-[3-(2-clorobenzil)-1-metilureido]-6-fluoro-l,2,3,4- C25H27C1FN303 tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il} -acetato de etilo 471,95 (3S)-[3-(3-benzi1-1-metilureido)-6-fluoro-l,2,3,4- C25H28FN303 tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il] -acetato de etilo 437,51 (3 S)-{3-[3-benzi1-(1- C28H32FN303 ciclopropilmetil)-ureido]-6- 477,57 135 fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9/í-carbazol-9-il}-acetato de etilo 135 (3 S)-{3-[3-benzi1-1-(2-metoxietil)-ureido]-6-fluoro- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3S)-[3-(3-benzil-l-ciclo-hexilmet ilureido ) -6-fluoro- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il]-acetato de etilo (3S)-[3-(1,3-dibenzilureido)-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il]-acetato de etilo C27H32FN304 481,56 C31H37N303F 519,655 C29H28FN303 513,60 2) Reacção de intermediários da Estrutura 2a ou 2b com cloroformatos: O cloroformato apropriado (puro) e uma quantidade catalítica de DMAP são adicionados a uma solução fria a 0 °C de um cloridrato do intermediário apropriado da Estrutura 2a ou 2b (0,132 mmol) e Et3N (0,034 ml, 0,242 mmol) em DCM (2 ml). A mistura de reacção é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Em seguida, adiciona-se uma mistura 1:4 (1 ml) de solução aquosa

saturada de NaHCCb e H2O. Após a separação de fases, a camada aquosa é extraída por três vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas são lavadas com ácido cítrico a 10%. O 136 solvente é evaporado e o derivado de (3-oxicarbonilamino-1,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il)-acetato puro da Estrutura 1 é obtido por meio de HPLC preparativa com rendimento de 5 a 96%.

Encontram-se relacionados na Tabela 3 abaixo derivados de (3-oxicarbonilamino-l,2,3,4-tetra-hidro-9.ff-carbazol-9-il]-acetato de etilo da Estrutura 1, preparados de acordo com o método mencionado acima, com o composto correspondente da Estrutura 2a ou 2b como material de partida.

Tabela 3

tR Dados [min] MS m/z Método LC-MS

Intermediários da EstruturaFórmula, 1: MW derivados de (3- oxicarbonilamino-1,2,3,4— tetra—hidro—9H-carbazol-9-il)acetato de etilo de (3P)-(3- propoxicarbonilamino-1,2,3 tetra-hidro-9ff-carbazol-9-il)-acetato de etilo (31¾)-(3- isobutoxicarbonilamino-1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il)-acetato 380.98 4-C20H26N2O41,14 358,436 LC-2 [M+Na]+ 395.04 C21H28N2041,20 372,463 LC-2 [M+Na] 137 et ilo (3R)-(3- benz iloxicarbonilamino-1,2,3,4-tetra-hidro-9fí-carbazol-9-il)-acetato et ilo C24H26N2041,17 406,48 LC-2 (3iR) — [3— (2 — benziloxietoxicarbonilamino)- 1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il]-acetato et ilo C26H30N2O5 1,17 450,533 LC-2 (3S) - (3- propoxicarbonilamino-1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il)-acetato de etilo (3S) - (3- C20H26N2O41,12 358,436 LC-2 isobutoxicarbonilamino-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il)-acetato etilo C21H28N2041,15 372,463 LC-2 (3S)-(3- benz iloxicarbonilamino-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il)-acetato C24H26N2041,16 406,48 LC-2 407.02 [M+H]+ 473.01 [M+Na]+ 381,09 [M+Na]+ 373.13 [M+H]+ 407.2 [M+H]+ etilo 138 (3S)-[3-(2- 138 benziloxietoxicarbonilamino)- 473.14 1,2,3, 4-tetra-hidro-9.fi-carbazol-9-il]-acetato et ilo C26H30N2O51,17 450,533 LC-2 [M+Na]

Encontram-se relacionados na Tabela 3a abaixo derivados de ( 3-oxicarbonilamino-l, 2,3, 4-tetra-hidro-9.fi-carbazol-9-il]-acetato de etilo da Estrutura 1, preparados de acordo com o método mencionado acima, com o intermediário correspondente da Estrutura 2a ou 2b como material de partida.

Tabela 3a

Intermediários da Estrutura 1: Fórmula, MW derivados de (3-oxicarbonilamino-l,2,3,4-tetra-hidro—9H-carbazol-9-il)acetato de etilo C25H25N204F3 474,478 (3RS)-(3-benziloxicarbonilamino-6-trifluorometil-1,2,3, 4-tetra-hidro-9.fi-carbazol-9-il)-acetato de etilo (3RS)-(3-benziloxicarbonilamino-8-bromo-

C24H24N204BrF 6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol- 503,367 9-il)-acetato de etilo C26H27N204F 450,508 (3RS)-(3-benziloxicarbonilamino-6-f luoro-8-vinil-l, 2,3, 4-tetra-hidro-9ii- 139 carbazol-9-il)-acetato de etilo (3RS)-(3-benziloxicarbonilamino-6-fluoro-8-methanossulfonil-1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il)-acetato de etilo (3S)-(3-benziloxicarbonilamino-6-fluoro 8- meti 1-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol- 9- il)-acetato de etilo (3S)-(3-benziloxicarbonilamino-7-cloro-6-fluoro-l, 2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol 9-il)-acetato de etilo (3S)-(8-alil-3-benziloxicarbonilamino-6 fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9 il)-acetato de etilo (3R)-(3-benziloxicarbonilamino-8-cloro-1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il) -acetato de etilo (3S)-[3-(benziloxicarbonilmetilamino)-6 fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9/í-carbazol-9 il]-acetato de etilo {(3S)-3-[(2-clorobenziloxicarbonil)-metil-amino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il}-acetato de etilo C25H27N206FS 502,561 C25H27N204F 438,497 C24H24C1FN204 458,91 C27H29N204F 464,535 C24H25N204C1 440,926 C25H27N204F 438,494 C25H26N204C1F 472,939 140 (35) - [3- (benziloxicarbonilciclopropilmetilamino)-C28H31N204F 6-fluoro-l, 2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-478,558 9-il]-acetato de etilo (35)-(3-{benziloxicarbonil-[2 —(4— trifluorometilfenoxi)-etil]-amino}-6- C33H32N205F4 fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-95-carbazol-9-612,614 il)-acetato de etilo

(35)-{3-[benziloxicarbonil-(2-metoxietil)-amino]-6-fluoro-l,2,3,4- C27H31N205F tetra-hidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de482,546 etilo 3) iV-Acilação de um intermediário da Estrutura 2a ou 2b: Método (A) 0 cloreto do ácido apropriado (0,132 mmol) e uma quantidade catalítica de DMAP são adicionados a uma solução agitada de um cloridrato do intermediário apropriado da Estrutura 2a ou 2b (0,11 mmol) e Et2N (0,034 ml, 0,242 mmol) em DCM (2 ml) a 0 °C e a mistura de reacção resultante é mantida em agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Em seguida, adiciona-se uma mistura 1:4 (1 ml) de NaHCCq saturado e H20. Após a separação de fases, a camada aquosa é extraída três vezes com DCM e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com ácido cítrico a 10% para remover DMAP. O solvente é evaporado e o 141 derivado de (3-acilamido-l, 2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il)-acetato de etilo puro da Estrutura 1 é isolado por meio de HPLC preparativa em rendimento de 10 a 95%. Método (B)

Uma solução de cloridrato do intermediário apropriado da Estrutura 2a ou 2b (0,075 mmol) e DIEA (0, 15 mmol) em uma mistura 4:1 (2 ml) de DMF seco e THF é adicionada em gotas a uma solução agitada do ácido carboxílico apropriado (0,113 mmol), HATU (0,15 mmol) e DIEA (0,15 mmol) em uma mistura 4:1 (2 ml) de DMF seco e THF a 0 °C. A mistura é agitada à temperatura ambiente por uma hora ou de um dia para o outro e, em seguida, adiciona-se solução saturada de NaHCC>3. Após a separação de fases, a camada aquosa é extraída por três vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas são evaporadas. 0 derivado de (3-acilamido-1,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo da Estrutura 1 é obtido com rendimento de mais de 50% e é utilizado como tal na etapa a seguir ou purificado por meio de HPLC preparativa para gerar o derivado de (3-acilamino-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il) -acetato de etilo da Estrutura 1 com rendimento de 13 a 95%.

Encontram-se relacionados na Tabela 4 abaixo os derivados de (3-acilamino-l, 2,3, 4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il)-acetato de etilo da Estrutura 1, preparados de acordo com os métodos (A) ou (B) mencionados acima, com o 142 intermediário correspondente da Estrutura 2a ou 2b como material de partida. 143 Tabela 4

Intermediários da Estrutura 1: Fórmula, MW derivados de (3-acilamino-1,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo

tR [min] Método LC-MS (3R)-(3-benzoilamino-1,2,3,4-tetra-hidro-9fí-carbazol-9-il) -acetato de etilo C23H24N203 376,455 1, 11 LC-2 (3.R) — [3— ( 2-fenoxiacetilamino) -1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il]-acetato de etilo C24H26N204 406,48 1,13 LC-2 (3R) -(3-fenilacetilamino-1,2,3, 4-tetra-hidro-9ff-carbazol-9-il)-acetato de etilo C24H26N203 390,481 1,11 LC-2 (3.R)-[3-(2-tiofen-2- ilacetilamino)-1,2,3,4-tetra- C22H24N203S hidro-9íí-carbazol-9-il ] -acetato 396,51 de etilo 1, 09 LC-2 (3N)-[3-(3- fenilpropionilamino)-1,2,3,4- C25H28N203 tetra-hidro-9H-carbazol-9-il]- 404,508

Dados MS m/z [M+H] + 399.00 [M+Na]+ 428.93 [M+Na]+ 412.97 [M+Na]+ 396.98 427.03 1, 13 LC-2 acetato de etilo [M+Na] 144 (3-R) — [3— (2 — benz iloxiacetilamino )-1,2,3,4- C25H28N204 tetra-hidro-9H-carbazol-9-il]- 420,507 acetato de etilo 1, 14 421.07 LC-2 (3-R) — [3— (3-metilbutirilamino) -1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il]-acetato de etilo C21H28N203 356,464 1,09 357.1 LC-2 (3iR) — [3— (3 — ciclopentilpropionilamino)- C24H32N203 1,2,3,4-tetra-hidro-9i3-carbazol- 396,529 9-il]-acetato de etilo 1, 17 397.05 LC-2 (3R)-(3-decanoilamino-1,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo C26H38N203 426,599 449.01 1,28 LC-2 [M+Na]+ (3 S) - [ 3-(2-fenoxiacetilamino)- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il]-acetato de etilo (3 S)-(3-fenilacetilamino- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il)-acetato de etilo C24H26N204 406,48 C24H26N203 390,481 1,03 407.23 LC-2 1,1 391.13 LC-2 (3S)-[3-(2-tiofen-2- 1,1

ilacetilamino )-1,2,3,4-tetra- C22H2 4N203S LC-2 hidro-9íí-carbazol-9-il ] -acetato 396,51 de etilo 397 145 (3S)-[3-(3- fenilpropionilamino )-1,2,3,4- C25H28N203 tetra-hidro-9H-carbazol-9-il]- 404,508 acetato de etilo (3S)-[3-(2- benz iloxiacetilamino )-1,2,3,4- C25H28N204 tetra-hidro-9H-carbazol-9-il]- 420,507 acetato de etilo (3 S)-[3-(3-metilbutirilamino)-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il]-acetato de etilo (3S) - [3- (3- ciclopentilpropionilamino)- C24H32N203 1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol- 396,529 9-il]-acetato de etilo (3 S)-(3-decanoilamino-1,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il) -acetato de etilo (3 S)-(3-butirilamino-1,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il) -acetato de etilo (3 S)-(3-heptanoilamino-1,2,3,4- C23H32N203 tetra-hidro-9H-carbazol-9-il) - 384,518 1, 13 405.12 LC-2 1, 14 421.09 LC-2 C21H28N203 356,464 1,1 357.13 LC-2 1,18 397.16 LC-2 C26H38N203 426,599 1,15 427.32 LC-2 C20H26N2O3 342,437 1,07 343.15 LC-2 1, 18 385.18 LC-2 acetato de etilo 146 (3R)-[6-fluoro-3-(2- fenoxiacetilamino )-1,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il] acetato de etilo C24H25N204F 424,471 1, 15 LC-2 425.28 (3í?)-(6-fluoro-3- fenilacetilamino-1,2,3,4-tetra- C24H25N203F hidro-9íí-carbazol-9-il) -acetato 408, 472 de etilo 1, 12 LC-2 409.28 (3R)-[6-fluoro-3-(3- fenilpropionilamino )-1,2,3,4-tetra-hidro-9E-carbazol-9-il] -acetato de etilo (3f?)-{3-[2-(4-clorofenil)-acetilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo C25H27N203F 422,498 1,15 LC-2 423.27 C24H24N203C1F 1,18 442,917 LC-2 (3í?)-{6-fluoro-3-[2-(4-metoxifenil)-acetilamino]-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol- 438,497 LC-2 9-il}-acetato de etilo (3R)-[6-fluoro-3-(2-p- tolilacetilamino)-1,2,3,4-tetra- C25H27N203F 1,14 hidro-9íí-carbazol-9-il ]-acetato 422, 498 LC-2 C25H27N204F 1,12 443.21 439.2 423.34 de etilo 147 147 C24H23N203C12F1,18 477.22 477,362 LC-2 (3í?)-{3-[2-(3,4-diclorofenil)-acetilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3í?)-{3-[2-(3-clorofenil)-acetilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo C24H24N203C1F 1,16 443.28 442,917 LC-2 (3R)-{6-fluoro-3-[2-(4-trifluorometilfenil)-acetilamino]-1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il} - acetato de etilo (3iR)-{3-[2-(4-clorofenoxi)-acetilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo C25H24N203F4 1,17 476,469 LC-2 C24H24N204C1F 1,18 458,916 LC-2 477.29 459.28 (3iR)-[6-fluoro-3-( 2 -p-toliloxiacetilamino )-1,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il] acetato de etilo C25H27N204F 1,18 439.27 438,497 LC-2 (3iR)-{3-[2-(2-clorofenoxi)-acetilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il}- C24H24N204C1F 1,17 459.21 458,916 LC-2 acetato de etilo 148 (3í?)-{3-[2-(3-clorofenoxi)-acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4- C24H24N204C1F 1,18 459.21 tetra-hidro-9H-carbazol-9-il}- 458,916 LC-2 acetato de etilo (3í?)-{6-fluoro-3-[3-(4- metoxifenil)-propionilamino]- C26H29N204F 1,14 453.26 1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol- 452,524 LC-2 9-il}-acetato de etilo (3í?)-[6-fluoro-3 - (3 -p- tolilpropionilamino)-1,2,3,4- C26H29N203F 1,17 437.26 tetra-hidro-9E-carbazol-9-il]- 436,525 LC-2 acetato de etilo (3f?)-{3-[3-(4-clorofenil)-propionilamino]-6-fluoro- C25H26N203C1F 1,18 457.2 1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol- 456,943 LC-2 9-il}-acetato de etilo (3R)-{3-[3-(2-clorofenil)-propionilamino]-6-fluoro- C25H26N203C1F 1,18 457.2 1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol- 456,943 LC-2 9-il}-acetato de etilo (3R)-{3-[3-(3-clorofenil)-propionilamino]-6-fluoro- C25H26N203C1F 1,17 457.2 1,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol- 456,943 LC-2 9-il}-acetato de etilo 149 (3S)-{3-[2-(4-clorofenil)- acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4- C24H24N203C1F 1,15 443.21 tetra-hidro-9H-carbazol-9-il}- 442,917 LC-2 acetato de etilo (3S)-{6-fluoro-3-[2-(4- metoxifenil)-acetilamino]- C25H27N204F 1,12 439.33 1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol- 438,497 LC-2 9-il}-acetato de etilo (3S)-[6-fluoro-3-(2-p- tolilacetilamino)-1,2,3,4-tetra- C25H27N203F 1,15 423.27 hidro-9i7-carbazol-9-il]-acetato 422, 498 LC-2 de etilo (3S)-[6-fluoro-3-(2-fenoxiacetilamino)-1,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il acetato de etilo C24H25N204F 1,15 425.28 424,471 LC-2 (3S)-[6-fluoro-3-(3-fenilpropionilamino)-1,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il] acetato de etilo C25H27N203F 1,14 423.27 422,498 LC-2 (3S)-{3-[2-(4-clorofenoxi)-acetilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il}- C24H24N204C1F 1,17 459.21 458,916 LC-2 acetato de etilo 150 (3S)-[6-fluoro-3-(2-p- toliloxiacetilamino)-1,2,3,4- C25H27N204F 1,18 439.27 tetra-hidro-9H-carbazol-9-il]- 438,497 LC-2 acetato de etilo (3S)-{6-fluoro-3-[3-(4- metoxifenil)-propionilamino]- C26H29N204F 1,14 453.33 1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol- 452,524 LC-2 9-il}-acetato de etilo (3S)-[6-fluoro-3-(3-p- tolilpropionilamino)-1,2,3,4- C26H29N203F 1,17 437.33 tetra-hidro-9E-carbazol-9-il]- 436,525 LC-2 acetato de etilo (3S)-{3-[3-(4-clorofenil)-propionilamino]-6-fluoro- C25H26N203C1F 1,17 457.27 1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol- 456,943 LC-2 9-il}-acetato de etilo (3S)-{3-[3-(2-clorofenil)- propionilamino]-6-fluoro- C25H26N203C1F 1,17 457.27 1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol- 456,943 LC-2 9-il}-acetato de etilo (3S)-{3-[3-(3-clorofenil)- propionilamino]-6-fluoro- C25H26N203C1F 1,18 457.27 1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol- 456,943 LC-2 9-il}-acetato de etilo 151 (3S)-{3-[3-(3,4-difluorofenil)- propionilamino]-6-fluoro- C25H25N203F3 1,17 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol- 458,479 LC-2 9-il}-acetato de etilo (3S)-{6-fluoro-3-[3-(3- metoxifenil)-propionilamino]- C26H29N204F 1,14 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol- 452,524 LC-2 9-il}-acetato de etilo (3S)-{6-fluoro-3-[3-(2- metoxifenil)-propionilamino]- C26H29N204F 1,16 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol- 452,524 LC-2 9-il}-acetato de etilo (3S)-[3-(2,3-difenil- propionilamino)-6-fluoro- C31H31N203F 1,21 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol- 498,596 LC-2 9-il]-acetato de etilo (3S)-[3-(3,3- difenilpropionilamino)-6-fluoro- C31H31N203F 1,2 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol- 498,596 LC-2 9-il]-acetato de etilo 459.28 453.33 453.33 499.39 499.39 (3S)-{3-[4-(4-bromofenil)-4-oxobutirilamino]-6-fluoro- C26H26N204BrF 1,17 531.25 1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol- 529,404 LC-2 9-il}-acetato de etilo 152 (3S)-[6-fluoro-3-(4-oxo-4- fenilbutirilamino )-1,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il acetato de etilo C26H27N204F 1,12 451.25 450,508 LC-2 (3S)-{6-fluoro-3-[4-(4-metanossulfonilfenil)-4-oxobutirilamino]-1,2,3,4-tetra-hidro-9fí-carbazol-9-il} - acetato de etilo C27H29N206FS 528,599 1, 07 LC-2 529.31 (3 S) - [6-fluoro-3-(2-indan-2-ilacetilamino)-1,2,3,4-tetra- C27H29N203F 1,18 449.31 hidro-9íí-carbazol-9-il]-acetato 448,536 LC-2 de etilo (3S)-{6-fluoro-3-[3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-propionilamino]- C26H29FN205 1,08 469.04 1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol- 468,52 LC-3 9-il}-acetato de etilo (3S)-{6-fluoro-3-[3-(4- hidroxifenil)-propionilamino]- C25H27FN204 1,07 439.06 1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol- 438,49 LC-3 9-il}-acetato de etilo C25H27FN205 439,49 1,08 439.06 LC-3 (3S)-{6-fluoro-3-[3-(3-hidroxifenil)-propionilamino]- 1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol- 153 9-il}-acetato de etilo (3S)-{6-fluoro-3-[3-(2-hidroxifenil)-propionilamino]- C25H27FN206 1,2,3,4-tetra-hidro-9fí-carbazol- 440, 49 9-il}-acetato de etilo (3 S)-{3-[(2,3-di-hidro-ltf-indol-2-carbonil)-amino]-6- C25H26FN303 f luoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7- 435, 49 carbazol-9-il}-acetato de etilo (3S)-[6-fluoro-3-(3-lH-indol-3-ilpropionilamino)-1,2,3,4-tetra- C27H28FN303 hidro-9íí-carbazol-9-il] -acetato 461,53 de etilo (3 S)-[3-(3-lH-benzoimidazol-2-ilpropionilamino)-6-fluoro- C26H27FN403 1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol- 462,52 9-il]-acetato de etilo (3 S)-[3-(3-benzo[l,3]dioxol-5-ilpropionilamino)-6-fluoro- C26H27FN205 1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol- 466,5 9-il]-acetato de etilo (3S)-{6-fluoro-3-[(lH-indol-2-carbonil)-amino]-1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il} - acetato n. d. n. d. LC-3 1, 14 436.08 LC-3 1, 15 462.05 LC-3 0,86 463.09 LC-3 1, 15 467.03 LC-3 C25H24FN303 433,47 n. d. n. d. LC-3 154 de etilo (3S)-[6-fluoro-3-(3-piridin-3-ilpropionilamino)-1,2,3,4-tetra- C24H26FN303 n. d.n. d. hidro-9fí-carbazol-9-il]-acetato 423,48 LC-3 de etilo (3S)-{3-[2-(4-terc-butilfenil)-acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4- C28H33FN203 n. d.n. d. tetra-hidro-9H-carbazol-9-il}- 464,57 LC-3 acetato de etilo (3S)-{6-fluoro-3-[2-(4- trifluorometilfenil)-acetilamino]-1,2,3,4-tetra-hidro-9 Jí-carbazol-9-il} - acetato de etilo C25H24F4N203 476,46 n. d.n. d. LC-3 (3S)-{6-fluoro-3-[2-(3-trifluorometilfenil)-acetilamino]-1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il} - acetato de etilo C25H24F4N203 476,46 1,26 477.04 LC-2 (3S)-{6-fluoro-3-[2-(4- trifluorometilfenoxi)-acetilamino]-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il} - acetato C25H24F4N204 n. d.n. d. 492,46 LC-3 de etilo 155 (3S)-[6-fluoro-3-(3-naftalen-2-ilacriloilamino)-1,2,3,4-tetra- C2 9H2 7FN203 hidro-9íí-carbazol-9-il ] -acetato 470,53 de etilo 1,29 LC-2 471.05 (3S)-[6-fluoro-3-(3-naftalen-2-ilpropionilamino)-1,2,3,4-tetra- C29H29FN203 hidro-9íí-carbazol-9-il] -acetato 472,55 de etilo 1,27 LC-2 473.08 (3 S)-{6-fluoro-3-[metil-(3-fenilpropionil)-amino]—1,2,3,4-tetra-hidro-9E-carbazol-9-il}-acetato de etilo C26H29FN203 1,08 436,52 LC-3 437.2í (3 S)-(3-{ [2-(4-clorofenil)- acetil]-metilamino}-6-fluoro- C25H26C1FN203 1,09 1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol- 456,94 LC-3 9-il)-acetato de etilo 473.08 (3S)-{6-fluoro-3-[etil-(3-fenilpropionil)-amino]—1,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo C27H31FN203 1,09 450,55 LC-3 451.23 (3S)-(3-{[2-(4-clorofenil)-acetil]-etilamino}-6-fluoro- C26H28C1FN203 1,1 1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol- 470,96 LC-3 9-il)-acetato de etilo 471.22 156 (35)-{6-fluoro-3-[propil-(3-fenilpropionil)-amino]-1,2,3,4- C28H33FN203 1,11 465.23 tetra-hidro-9ff-carbazol-9-il} - 464, 57 LC-3 acetato de etilo (35)-(3-([2-(4-clorofenil)-acetil]-propilamino}-6-fluoro- C27H30C1FN2O 1,12 485.20 1, 2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol- 484, 99 LC-3 9-il)-acetato de etilo

Encontram-se relacionados na Tabela 4a abaixo os derivados de (3-acilamino-l,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo da Estrutura 1, preparados de acordo com os métodos (A) ou (B) mencionados acima, com o intermediário correspondente da Estrutura 2a ou 2b como material de partida.

Tabela 4a

Intermediários da Estrutura 1: Fórmula, MW derivados de (3-acilamino- 1.2.3.4- tetra-hidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo

(35)-(3-(3-(2,4-dimetoxifenil)-propionilamino]-6-fluoro- C27H31N205F 1.2.3.4- tetra-hidro-9fí-carbazol- 482,546 9-il}-acetato de etilo 157 (3S)-[6-fluoro-3-(3-naftalen-l-ilpropionilamino)-1,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo {3 RS)-{6-fluoro-3-[2-(2-metoxifenoxi)-acetilamino]- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acetato de etilo {3 RS)-{6-fluoro-3-[3-(2-metilfenil)-propionilamino]- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acetato de etilo {3 RS)-{6-fluoro-3-[3-(3-metilfenil)-propionilamino]- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3 .RS) - {6-fluoro-3-[3-(3-metoxifenil)-propionilamino]- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3 .RS) - {6-fluoro-3-[2-(3-metoxifenoxi)-acetilamino]- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acetato de etilo C29H29N203F 472,555 C25H27N205F 454,493 C26H29N203F 436,522 C26H29N203F 436,522 C26H29N204F 452,521 C25H27N205F 454,493 158 (3 RS)-{6-fluoro-3-[2-(2-metilfenoxi)-acetilamino]- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3S)-{3-[3-(2,5-dimetoxifenil)-propionilamino]-6-fluoro- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3S)-{6-fluoro-3-[3-(4- trifluorometilfenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3 S)-{3-[3-(2,6-diclorofenil)-propionilamino]-6-fluoro- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3S)-{3-[3-(2,5-bis- trifluorometilfenil)-propionilamino]-6-fluoro- 1.2.3.4- tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3S)-{6-fluoro-3-[3-(4- metilsulfanilfenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetra- C25H27N204F 438,494 C22H31N205F 482,546 C26H26N203F4 490,492 C25H25N203C12F 491,385 C27H25N203F7 558,489 C26H29N203FS 468,588 159 hidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3S)-{6-fluoro-3-[3-(4-iodofenil)-propionilamino]- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3S)-{6-fluoro-3-[3-(4-isopropilfenil)-propionilamino]- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3S)-{6-fluoro-3-[3-(3-trifluorometilfenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3 S)-{3-[3-(2,4-diclorofenil)-propionilamino]-6-fluoro- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3S)-{6-fluoro-3-[3-(4-fluorofenil)-propionilamino]- 1.2.3.4- tetra-hidro-9fí-carbazol- C25H26N203FI 548,387 C28H33N203F 464,575 C26H26N203F4 490,492 C25H25N203C12F 491,385 C25H26N203F2 440,485 9-il}-acetato de etilo 160 (3S) -{3- [3- (3,5- bistrifluorometilfenil) -propionilamino]-6-fluoro- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3S)-{3-[3-(4-etilfenil)-propionilamino]-6-fluoro- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3S)-{6-fluoro-3-[3-(3-iodofenil)-propionilamino]- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3S)-{6-fluoro-3-[3-(4-metanossulfonilfenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3S)-{3-[3-(2,3-dimetoxifenil)-propionilamino]-6-fluoro- 1.2.3.4- tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3S)-{3-[3-(2-bromofenil)-propionilamino]-6-fluoro- 1.2.3.4- tetra-hidro-9íí-carbazol- C27H25N203F7 558,489 C27H31N203F 450,548 C25H26N203FI 548,387 C26H29N205FS 500,586 C27H31N205F 482,546 C25H26N203BrF 501,391 161 9-il}-acetato de etilo (3S)-{6-fluoro-3-[3-(3-trifluorometoxifenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3S)-{3-[3-(2,4-dimetilfenil)-propionilamino]-6-fluoro- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3 S)-{3-[3-(3-bromofenil)-propionilamino]-6-fluoro- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3S) -{3- [3- (3-terc-butoxicarbonilaminofenil)-propionilamino]-6-fluoro- 1.2.3.4- tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3S)-{6-fluoro-3-[(S)-3-(4-fluorofenil)-2-fenilpropionilamino]-1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il} - C26H26N204F4 506,491 C27H31N203F 450,548 C25H26N203BrF 501,391 C30H36N3O5F 537,626 C31H30N2O3F2 516,582 162 acetato de etilo (3S)-{6-fluoro-3-[(S)-3-(4-metoxifenil)-2-fenilpropionilamino]-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il} -acetato de etilo (3S)-{6-fluoro-3-[3-(2- fluorofenil)-propionilamino]- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3S)-(6-fluoro-3-{[(2RS)- 1.2.3.4- tetra-hidronaftaleno-2-carbonil]-amino}-1,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo (3S)-(6-fluoro-3-{[(2RS)-8-metoxi-1,2,3,4-tetra-hidronaf taleno-2-carbonil ] -amino } -1,2,3,4-tetra-hidro-9Jí-carbazol-9-il)-acetato de etilo (3S)-(6-fluoro-3-{(2RS)-2-[(4- fluorofenilcarbamoil)-metil]-3-fenilpropionilamino}—1,2,3,4-tetra-hidro-9i3-carbazol-9-il) - C32H33N204F 528,618 C25H26N203F2 440,485 C27H29N203F 448,533 C28H31N204F 478,558 C33H33N304F2 573,634 163 acetato de etilo (3 S)-{3-[(2RS)-2-benzi1-3,3-dimetilbutirilamino]-6-fluoro- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3S)-(3-{[(3RS)-croman-3-carbonil]-amino}-6-fluoro- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il)-acetato de etilo (3S)-{6-fluoro-3-[3-(3- fluorofenil)-propionilamino]- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i3-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3S)-(6-fluoro-3-{[(1Rr 2R)-2-fenilciclopropanocarbonil]-amino } -1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il)-acetato de etilo (3S)-{6-fluoro-3-[(2R)-2-metil-3-fenilpropionilamino]—1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il} -acetato de etilo (3S)-[3-(2,2-dimetil-3-fenilpropionilamino)-6-fluoro- C29H35N203F 478,602 C26H27N204F 450,505 C25H26N203F2 440,485 C26H27N203F 434,506

C26H29N203F 436,522 C27H31N203F 450,552 164 164 450,548 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il]-acetato de etilo C27H31N203F 450,548 (3S)-[6-fluoro-3-(3-meti1-3-fenilbutirilamino )-1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il ] -acetato de etilo (3S)-{6-fluoro-3-[ (3S) -3- C26H29N203F 436,522 fenilbutirilamino]—1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il} -acetato de etilo (3S)-[3-(2- C25H27N204F 438,494 benziloxiacetilamino)-6-fluoro- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il]-acetato de etilo C26H29N203F 436,522 (3S)-[6-fluoro-3-(4-fenilbutirilamino )-1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il] -acetato de etilo C27H30N3O7F 527,543 (3S)-{3-[(2R,3R)-2,3-di-hidroxi-3-(2-metoxifenilcarbamoil)-propionilamino]-6-fluoro- 1.2.3.4- tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il}-acetato de etilo 165 (3iRS)-{8-cloro-6-fluoro-3-[3-(2-metilfenil)-propionilamino]- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3 RS)-{8-cloro-6-fluoro-3-[2-(2-metoxifenoxi)-acetilamino]- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3RS)-{8-cloro-6-fluoro-3-[3-(3-hidroxifenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3RS)-{8-cloro-6-fluoro-3-[3-(3-metoxifenil)-propionilamino]- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3RS)-{8-cloro-6-fluoro-3-[3-(3-metilfenil)-propionilamino]- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3RS)-{8-cloro-6-fluoro-3-[3-(2-hidroxifenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il}-acetato C26H28N203C1F 470,967 C25H26N205C1F 488,938 C25H26N204C1F 472,939 C26H28N204C1F 486,966 C22H28N203C1F 470,967 C25H26N204C1F 472,939 16 6 de etilo (3RS)-[8-cloro-6-fluoro-3-(3-fenilpropionilamino)-1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il ] -acetato de etilo (3RS)-{8-cloro-6-fluoro-3-[3-(2-metoxifenil)-propionilamino]- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3 .RS) - {8-cloro-3-[3-(3-clorofenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9.Fi-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3.RS) - [ 8-cloro-6-f luoro-3 - (3-líí-indol-3-ilpropionilamino) - 1.2.3.4- tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il]-acetato de etilo {3 RS)-{8-cloro-3-[2-(2-clorofenoxi)-acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3RS)-{8-cloro-6-fluoro-3-[2- C25H26N203C1F 456,94 C26H28N204C1F 486,966 C25H25N203C12F 491,385 C27H27N303C1F 495,977

C24H23N204C12F 493,357 C25H26N204C1F (2-metilfenil)-oxiacetilamino]- 472,939 167 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3RS)-[3-(3-benzo[l,3]dioxol-5-ilpropionilamino)-8-cloro-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il]-acetato de etilo (3 RS)-{8-cloro-6-fluoro-3-[2-(3-metoxifenoxi)-acetilamino]- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3 .RS) - {8-cloro-3-[2-(3-clorofenoxi)-acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9.Fi-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3 RS)-{8-cloro-3-[3-(2-clorofenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3RS)-[8-cloro-6-fluoro-3-(2-indan-2-ilacetilamino)-1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il] -acetato de etilo (3S)-(6-fluoro-3-{[2-(4-metoxifenil)-acetil]- C26H26N205C1F 500,949 C25H26N205C1F 488,938 C24H23N204C12F 493,357 C25H25N203C12F 491,385 C27H28N203C1F 482,978 C26H29N204F 452,521 168 metilamino}-l,2,3,4-tetra-hidro-9 íí-carbazol-9-il)-acetato de et ilo (3 S)-(6-fluoro-3-{metil-[2-(4-

metilfenil)-acetil]-amino}- C22H29N203F 1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il)-acetato de etilo 436,522 (3S)-(6-fluoro-3-{[2-(2-metoxifenil)-acetil]- C26H29N204F metilamino}-l,2,3,4-tetra-hidro- 452,521 9 íí-carbazol-9-il)-acetato de et ilo (3S)-{6-fluoro-3-[(2-indan-2- ilacetil)-metilamino]—1,2,3,4- C28H31N203F tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il} -acetato de etilo 462,559 (3S)-(3-{[2-(3-clorofenil)-acetil]-metilamino}-6-fluoro- C25H26N203C1F 1,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo 456,94 (3S)-(6-fluoro-3-{metil-[2-(3-metilfenil)-acetil]-amino}- C26H29N203F 1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol- 436,522 9-il)-acetato de etilo 169 (3S)-(6-fluoro-3-{[2-(3-

metoxifenil)-acetil]- C26H29N204F metilamino}-1,2,3,4-tetra-hidro- 452,521 9 íí-carbazol-9-il)-acetato de et ilo (3S)-(3-{[2-(2-clorofenoxi)-

acetil]-metilamino}-6-fluoro- C25H26N204C1F 1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il)-acetato de etilo 472,939 (3S)-(3-{[2-(4-clorofenoxi)-acetil]-metilamino}-6-fluoro- C25H26N204C1F 1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il)-acetato de etilo 472,939 (3S)-(6-fluoro-3-{[3-(3-metoxifenil)-propionil]- C27H31N204F metilamino}-1,2,3,4-tetra-hidro- 466,547 9i7-carbazol-9-il)-acetato de et ilo (3S)-(6-fluoro-3-{metil-[2-(2- metilfenil)-acetil]-amino}- C26H29N203F 1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il)-acetato de etilo 436,522 (3S)-{3-[ (3,3- C32H33N203F difenilpropionil)-metilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7- 512,619 170 carbazol-9-il}-acetato de etilo (3S)-(6-fluoro-3-{[3-(2- metoxifenil)-propionil]- metilamino}-1,2,3,4-tetra-hidro- C27H31N204F 466,547 9i7-carbazol-9-il)-acetato de etilo (3S)-{6-fluoro-3-[(3-lH-indol- 3-ilpropionil)-metilamino]- C28H30N3O3F 1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acetato de etilo 475,558 (3 S)-{3-[(2-benziloxiacetil)-metilamino]-6-fluoro-l,2,3,4- C26H29N204F tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il} -acetato de etilo 452,521 (3S)-{3-[ (2,3- difenilpropionil)-metilamino]-6- C32H33N203F fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acetato de etilo 512,619 (3S)-{6-fluoro-3-[[3-(2-metoxifenil)-propionil]-(3-fenilpropil)-amino]-l,2,3,4- C35H39N204F tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il} - 570,699 acetato de etilo 171 (3S)-{3-[acetil-(3-fenilpropil)-amino]-6-fluoro- 1.2.3.4- tetra-hidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3 S)-{3-[ciclopropilmetil-(3-fenilpropionil)-amino]-6-fluoro- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3S)-{3-[ciclopropilmetil-((S)-2-metil-3-fenilpropionil)-amino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3S)-(3-{ciclopropilmetil-[3-(2-metoxifenil)-propionil]-amino}-6-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo (3S)-(3-{[2-(3-clorofenoxi)-acetil]-ciclopropilmetilamino}-6-fluoro-l, 2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il)-acetato de etilo (3 S)-{3-[ciclopropilmetil-(3,3-difenilpropionil)-amino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7- C27H31N203F 450,548 C29H33N203F 476,586 C30H35N2O3F 490,613 C30H35N2O4F 506,612 C28H30N2O4C1F 513,003 C35H37N203F 552,684 172 carbazol-9-il}-acetato de etilo (3 S)-{3-[ciclopropilmetil-(2-naftalen-l-ilacetil)-amino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3S)-(3-{acetil-[2-(4- trifluorometilfenoxi)-etil]-amino}-6-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo (3S)-(6-fluoro-3-{propionil-[2-(4-trifluorometilfenoxi)-etil]-amino } -1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il)-acetato de etilo (3S)-(6-fluoro-3-{(3- fenilpropionil)—[2—(4— trifluorometilfenoxi)-etil]-amino } -1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il)-acetato de etilo (3S)-(6-fluoro-3-{[3-(2-metoxifenil)-propionil] — [2 —(4 — trifluorometilfenoxi)-etil]-amino } -1,2,3,4-tetra-hidro-9i7- C32H33N203F 512,619 C27H28N204F4 520,518 C28H30N2O4F4 534,544 C34H34N204F4 610,642 C35H36N205F4 640,668 173 carbazol-9-il)-acetato de etilo (3S)-{6-fluoro-3-[(2-fenoxietil)-(3-fenilpropionil)-amino] -1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3S)-{6-fluoro-3-[((S)-2-metil-3-fenilpropionil)-(2-fenoxietil)-amino]—1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il} -acetato de etilo (3S)-{6-fluoro-3-[[3-(2- metoxifenil)-propionil]-(2-fenoxietil)-amino]-1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il} -acetato de etilo (3S)-{3-[acetil-(2-fenoxietil)-amino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3S)-{6-fluoro-3-[(2-metoxietil)-(3-fenilpropionil)-amino] -1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acetato de etilo C33H35N204F 542,645 C34H37N204F 556,672 C34H37N205F 572,671 C26H29N204F 452,521 C28H33N204F 480,574 174 (3S)-{6-fluoro-3-[(2-metoxietil)-((S)-2-meti1-3-fenilpropionil)-amino]—1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il} -acetato de etilo (3S)-(6-fluoro-3-{(2- metoxietil)-[3-(2-metoxifenil)-propionil]-amino}-l,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo (3 S)-{3-[[2-(3-clorofenoxi)-acetil]-(2-metoxietil)-amino] - 6 -fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3S) -{ 3- [ (3,3- difenilpropionil)-(2-metoxietil)-amino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3S)-{6-fluoro-3-[(2- metoxietil)-(2-naftalen-l-ilacetil)-amino]-1,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il}-acetato C29H35N204F 494,601 C29H35N205F 510,6 C27H30N2O5C1F 516,991 C34H37N204F 556,672 C31H33N204F 516,607 de etilo 175 (3S)-(6-fluoro-3-{[(2S)-2-metil-3-fenilpropionil]-fenetilamino}-l,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo (3S)-(6-fluoro-3-{[3-(2-metoxifenil)-propionil]-fenetilamino}-l,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo (3S)-[3-(acetilfenetilamino)-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il]-acetato de etilo (3S)-{6-fluoro-3-[(2-naftalen-1-ilacetil)-fenetilamino]-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3S)-{6-fluoro-3-[fenetil-(3-fenilpropionil)-amino]—1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il} -acetato de etilo (3 S)-[3-(3-benzil-l-naftalen-l-ilmetilureido)-6-fluoro-l, 2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il] - acetato de etilo C34H37N203F 540,673 C34H37N204F 556,672 C26H29N203F 436,522 C36H35N203F 562,679 C33H35N203F 526,646 C35H34N303F 563,667 176 (3S)-[3- (benziloxicarbonilnaftalen-1-ilmetilamino)-6-fluoro-l, 2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il ] -acetato de etilo (3S)-{6-fluoro-3-[naftalen-1-ilmetil-(3-fenilpropionil)-amino] -1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3S)-{6-fluoro-3-[((S)-2-metil-3-fenilpropionil)-naftalen-1-ilmetilamino]-1,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3S)-(6-fluoro-3-{[3-(2-metoxifenil)-propionyl]-naftalen-l-ilmetilamino}-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il)-acetato de etilo (3S)-{3-[ (3,3- difenilpropionil)-naftalen-1-ilmetilamino]-6-fluoro-l, 2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il} - C35H31N204F 564,651 C36H35N203F 562,679 C37H37N203F 576,706 C37H37N204F 592,705 C42H39N203F 638,777 acetato de etilo 177 (3S)-[3-(acetilnaftalen-l-ilmetilamino)-6-fluoro-l, 2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il] -acetato de etilo (3S)-[6-fluoro-3-(naftalen-l-ilmetilpropionilamino)-1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il] -acetato de etilo (3S)-{6-fluoro-3-[3-fenil-4-( [l,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)-butirilamino]- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3S)-[6-fluoro-3-(3-tiofen-2-ilpropionilamino)-1,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo (3S)-{3-[3-(3-cloroisoxazol-5-il)-propionilamino]-6-fluoro- 1.2.3.4- tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3S)-[6-fluoro-3-(3-pirimidin-2-ilpropionilamino)-1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il] - C29H29N203F 472,555 C30H31N2O3F 486,581 C29H30FN5O4S 563,64 C23H25FN203S 428,012 C22H23C1FN304 447,88 C23H25FN403 424,46 acetato de etilo 178 (3S)-(3-{acetil-[2-(2- fluorofenil)-etil]-amino}-6- C26H28F2N203 fluoro-1,2,3, 4-tetra-hidro-9H- 454, 51 carbazol-9-il)-acetato de etilo (3S)-(3-{acetil-[2-(3- fluorofenil)-etil]-amino}-6- C26H28F2N203 fluoro-1,2,3, 4-tetra-hidro-9fí- 454, 51 carbazol-9-il)-acetato de etilo C33H41N204F 548,693 (3 S)-(3-{ciclo-hexilmetil-[3-(2-metoxifenil)-propionil]-amino}-6-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo Método geral de preparação de intermediários da Estrutura 1, em que R4 representa alguil-Ci_5 ou alilo A uma solução agitada e com seus gases retirados de um derivado de (3-amino-8-bromo-l, 2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il)-acetato de etilo adequadamente protegido da Estrutura 2c (0,2 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,02 mmol, 0,1 eq.) em DMF seco (1,5 ml), adiciona-se sob atmosfera inerte o tetra-alquil-Ci_5 estanho ou aliltrialquilestanho apropriado, respectivamente (0,22 mmol, 1,1 eq) . A mistura de reacção é mantida em agitação de um dia para o outro a 110 °C. Após resfriamento à temperatura ambiente, adicionou-se acetonitrilo (1 ml) e heptano (1 ml). A fase de acetonitrilo e DMF é lavada três vezes com heptano. 179

Adiciona-se água em seguida e a fase aquosa resultante é extraida por duas vezes com AcOEt. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secas sobre Na2S04. Evaporação do solvente sob vácuo gera o derivado (3-amino-8-alquil-Ci_5-l, 2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il) acetato de etilo ou derivado (3-amino-8-alil-l,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo da Estrutura 1, respectivamente.

Intermediários da Estrutura 1, em que R4 representa alquil-Ci_5 ou alilo: (3S)-(3-Benziloxicarbonilamino-6-fluoro-8-metil- 1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il) -acetato de etilo é obtido em rendimento quantitativo na forma de um óleo amarelo. tR = 1,09 min (LC-3), ESI-MS (pos.): m/z 439,15 [M+H]+. (3S)-(3-Benziloxicarbonilamino-6-fluoro-8-alil- 1,2,3,4-tetra-hidro-9fí-carbazol-9-il) -acetato de etilo é obtido em rendimento quantitativo na forma de um óleo amarelo. tR = 1,11 min (LC-3), ESI-MS (pos.): m/z 465,22 [M+H]+. Método geral de preparação de intermediários da Estrutura 1, em que R4 representa vinilo

Uma suspensão de um derivado de (3-amino-8-bromo- 1,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo da Estrutura 2c (0,4 mmol), complexo de anidrido vinilborónico 180 e piridina (0,22 mmol, 0,56 eq.), Pd(PPh3)4 (23 mg, 0,02 mmol, 0,05 eq.) e K2C03 (55 mg, 0,4 mmol, 1 eq.) em 1 ml (DME/H20) é agitada por quatro horas sob refluxo. Adiciona- se água em seguida e a fase aquosa resultante é extraída por três vezes com AcOEt. As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob vácuo. 0 produto bruto é purificado por meio de FC (heptano/AcOEt, 3:1) para gerar derivados de (3-amino-8-vinil-l, 2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo da Estrutura 1.

Intermediário da Estrutura 1, em que R4 representa vinilo: (3S)-(3-benziloxicarbonilamino-6-fluoro-8-vinil- 1.2.3.4- tetra-hidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo é obtido em rendimento de 87% na forma de um sólido branco. tR = 1,11 min (LC-3), ESI-MS (pos.): m/z 451,19 [M+H]+. Método geral de preparação de intermediários da Estrutura 1, em que R4 representa alguilsulfonilo Ci_6

Uma solução de um derivado de (3-amino-8-bromo- 1.2.3.4- tetra-hidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo da Estrutura 2c (0,238 mmol), iodeto cuproso (204 mg, 1,073 mmol, 4,5 eq. ) e metanossulfinato de sódio (129 mg, 1,073 mmol, 4,5 eq. ) em NMP com os gases retirados (5 ml) é aquecida sob atmosfera inerte a 140 °C de um dia para o outro. Em seguida, a mistura é diluída com heptano (5 ml) e AcOEt (5 ml) e filtrada sobre uma almofada de sílica gel 181 com AcOEt como eluente. 0 solvente é removido sob vácuo e o resíduo é dissolvido em AcOEt e H2O. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída por duas vezes com AcOEt. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e H2O, secas sobre Na2S04 e concentradas sob vácuo para gerar o derivado de (3-amino-8-metanossulfonil-1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il)-acetato de etilo da Estrutura 1.

Intermediário da Estrutura 1, em que R4 representa alquilsulf onilo 0χ_6: (3RS)-(3-Benziloxicarbonilamino-6-fluoro-8-metanossulfonil-1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il) -acetato de etilo é obtido em rendimento quantitativo na forma de um sólido castanho. tR = 1,04 min (LC-3), ESI-MS (pos.): m/z 503,12 [M+H]+. Métodos gerais de preparação de intermediários da Estrutura 2a:

NH

OR

Estrutura 2a: R5 Φ H 182 2b: R5 = Η Método (A)

Etapa A) 4-Nitrobenzenossulfonilação de um intermediário da Estrutura 2b para gerar um derivado de [3-(4-nitrobenzenossulfonilamino)-1,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo da Estrutura 3a:

Uma quantidade catalítica de DMAP e cloreto de p-nitrobenzenossulfonilo (223 mg, 1,01 mmol) são adicionados a uma solução agitada fria com gelo do derivado cloridrato (3-amino-l,2,3,4-tetra-hidro-9fí-carbazol-9-il)-acetato apropriado da Estrutura 2b (0,92 mmol) e piridina (0,96 ml, 11,9 mmol) em DCM. A mistura de reacção é mantida em aquecimento à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A reacção é arrefecida em seguida por meio da adição de H2O e uma solução saturada de NaHCCb. Após a separação de fases, a fase aquosa é extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2SC>4, filtradas e o solvente é evaporado até secar. O produto bruto é filtrado através de um batoque de sílica gel (heptano/AcOEt, 2:1) para gerar o intermediário desejado da Estrutura 3a.

Intermediários da Estrutura 3a: (3S)-[6-fluoro-3- 1, 05 min (LC-3) , (4-nitrobenzenossulfonilamino)-1,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo é obtido em rendimento de 71% na forma de um sólido amarelo: tR = ESI-MS (pos.): m/z 476,12 [M+H]+. 183

Etapa B) iV-Subst ituição de um intermediário de 4-nitrobenzenossulfonamida da Estrutura 3a para gerar intermediários da Estrutura 3b:

Seguindo um procedimento descrito na literatura (Pena, C. et al, Tetrahedron Lett. 2005, 46, 2783-2787), uma suspensão agitada do intermediário apropriado da Estrutura 3a (0,21 mmol) , K2C03 (291 mg, 2,1 mmol) e brometo de tetrabutilamónio (6,78 mg, 0,021 mmol) em tolueno (2 ml) é aquecida a 70 °C por trinta minutos antes da adição do agente alquilante correspondente R5-L (0,841 mmol). A mistura de reacção continua a ser agitada a 70 °C de um dia para o outro, é arrefecida à temperatura ambiente e tratada com uma solução saturada de NH4C1. Após a separação de fases, a camada aquosa é extraída por três vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2S04, filtradas e o solvente é evaporado até secar, gerando o intermediário correspondente da Estrutura 3b em rendimento quantitativo. São relacionados na Tabela 5 abaixo os intermediários da Estrutura 3b, preparados de acordo com o método mencionado acima.

Tabela 5 184

Intermediários da Estrutura 3b Fórmula, MW tR Dados de [min] MS m/z Mét. [M+H]+ 1, 09 (LC-3) 490.05

(3S)-{6-fluoro-3-[metil-(4-nitrobenzenossulfonil)-amino]- C23H24N306F 1,2,3,4-tetra-hidro-9.ff- 489,52 carbazol-9-il}-acetato de etilo (3S) -{6-fluoro-3-[etil-(4-nitrobenzenossulfonil)-amino]-1,2,3, 4-tetra-hidro-9ií-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3S)-{6-fluoro-3-[propil-(4-nitrobenzenossulfonil)-amino]-1,2,3,4-tetra-hidro-9fí-carbazol-9-il}-acetato de etilo C24H26N306FS1,11 503,549 LC-3 C25H28N306FS1,13 517,576 LC-3 504.15 518.23 São relacionados na Tabela 5a abaixo intermediários da Estrutura 3b, preparados de acordo com o método mencionado acima.

Tabela 5a

Intermediários da Fórmula, MW tR [min] Dados

Estrutura 3b Mét. de MS m/ z [M+H]+ 1,16 LC-3 594.12 (3S)-{6-fluoro-3-[(4-

C31H32N306FS nitrobenzenossulfonil)- 185 (3-fenilpropil)-amino]- 593,6 74 1.2.3.4- tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3S){-3- [ciclopropilmetil-(4-nitrobenzenossulfonil)-

C26H28N306FS 530.02 amino]-6-fluoro- 1,12 LC-3 529,587 1.2.3.4- tetra-hidro-9.fi-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3S)-(6-fluoro-3-{ (4- nitrobenzenossulfonil)-[ 2 — ( 3 —

trifluorometilfenoxi)- C31H29N307F4S 664.17 1,17 LC-3 etil]-amino}-1,2,3,4- 663,643 tetra-hidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo

(3S)-{6-fluoro-3-[(4-nitrobenzenossulfonil)-( 2-fenoxietil)-amino]- C30H30N307FS 596.18 1,14 LC-3 1.2.3.4- tetra-hidro-9H- 595,646 carbazol-9-il}-acetato de etilo 186 (3Sj-{6-fluoro-3-[(2-metoxietil)- (4-

nitrobenzenossulfonil)-C25H28N307FS 1,09 LC-3 534.16 amino]-1,2,3,4-tetra- 533,575 hidro-9ff-carbazol-9-il}-acetato de etilo

Etapa_CJ_divisão_do_grupo_4- nitrobenzenossulfonilo para gerar um intermediário da Estrutura 2a:

De forma análoga à literatura (Miller, S. C.; Scanlan, T. S.; J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 2301-2302), ácido mercaptoacético (0,019 ml, 0,267 mmol) e DBU (0,081 ml, 0,53 mmol) são adicionados a uma solução agitada de um intermediário da Estrutura 3b (0,179 mmol) em DMF seco (2 ml) . A mistura de reacção é mantida em agitação de um dia para o outro e, em seguida, à temperatura ambiente, adiciona-se solução saturada de Na2CC>3, H2O e DCM. Após a separação de fases, a camada orgânica é extraída duas vezes com uma solução saturada de Na2CC>3 e duas vezes com H20. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secas sobre Na2S04. Após filtragem, o solvente é evaporado e o resíduo é purificado por meio de TLC preparativa sobre sílica gel (DCM/MeOH/NEUOH, 90:10:1) para gerar o intermediário desejado da Estrutura 2a em rendimento de 30 a 40%. 187 São relacionados na Tabela 6 os intermediários da Estrutura 2a, preparados de acordo com o método mencionado acima.

Tabela 6

Intermediários da EstruturaFórmula, MW tR [min] Dados 2a Mét. de MS m/z [M+H] + (3S)-(6-fluoro-3-metilamino-1,2,3,4-tetra-hidro-9H- C17H21FN202 0,76 305.19 carbazol-9-il)-acetato de 304,36 LC-3 etilo (3S)-(6-fluoro-3-etilamino-1,2,3,4-tetra-hidro-9tf- C18H23FN202, 0, 78 LC- 319.14 carbazol-9-il)-acetato de318,39 3 etilo (3S)-(6-fluor0-3- propilamino-1,2,3,4-tetra- C19H25FN202 0,81 LC- 333.15 hidro-9íí-carbazol-9-il) - 332,41 3 acetato de etilo São relacionados na Tabela 6a abaixo intermediários adicionais da Estrutura 2a, preparados de acordo com o método mencionado acima.

Tabela 6a

Intermediários da Estrutura 2a Fórmula, MW tR [min] Método LC-MS (3S)-[6-fluoro-3-(3- fenilpropilamino)-1,2,3,4-tetra- C25H29N202F 0,91 hidro-9i7-carbazol-9-il]-acetato 408,515 LC-3 de etilo (3S) - [3- (ciclopropilmetilamino)-6- C20H25N2O2F 0,82 fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7- 344, 428 LC-3 carbazol-9-il]-acetato de etilo (35)-{6-fluoro-3-[2-(4-trifluorometilfenoxi)- C25H26N203F4 0,95 etilamino]-1,2,3,4-tetra-hidro- 478,484 LC-3 9i7-carbazol-9-il}-acetato de etilo (3S)-[6-fluoro-3-(2- fenoxietilamino)-1,2,3,4-tetra- C24H27N203F 0,88 hidro-9i7-carbazol-9-il]-acetato 410, 487 LC-3

Dados de MS m/ z [M+H] + 409.15 345.18 479.07 411.10 de etilo 189 (3S)-[6—fluoro-3-(2- metoxietilamino)-1,2,3,4-tetra- C19H25N203F 0,77 349.15 hidro-9fí-carbazol-9-il]-acetato 348,417 LC-3 de etilo Método (B) A uma solução agitada de um derivado cloridrato (3-amino-l, 2,3, 4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il) -acetato de etilo da Estrutura 2b (0,73 mmol) e DIEA (0,769 mmol, 0,132 ml, 1,05 eq) e o aldeído correspondente (0,806 mmol, 1,1 eq) em DCM (10 ml), adiciona-se NaBH(OAc)3 (1,62 mmol, 2,2 eq). A mistura de reacção é agitada de um dia para o outro e diluída com DCM e solução saturada de NaHCCb. A fase aquosa resultante é extraída três vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2SC>4, filtradas e o solvente é evaporado até secar. O produto bruto é purificado por meio de cromatografia de flash sobre sílica gel (DCM/MeOH, 95:5) para gerar o intermediário desejado da Estrutura 2a em rendimento de 66 a 95%. São relacionados na Tabela 6b abaixo intermediários adicionais da Estrutura 2a, preparados de acordo com o método mencionado acima.

190 Tabela 6b Intermediários da Estrutura 2a Fórmula, MW tR

[min] Método LC-MS (3 S)-(6-fluoro-3-fenetilamino-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il)-acetato de etilo C24H27N202F 394,488 0,88 LC-3

Dados de MS m/ z [M+H] + 395.18 (3S)-{6-fluoro-3-[(naftalen-1-ilmetil)-amino]-1,2,3,4-tetra- C27H27N202F 0,91 431.22 hidro-9i7-carbazol-9-il}-acetato 430,521 LC-3 de etilo (3S) -(3-benzilamino-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il)-acetato de etilo C23H25N202F 380,461 0, 89 LC-3 381.16 (3S)-{6-fluoro-3-[2-(2- 413.14 fluorofenil)-etilamino]—1,2,3,4- C24H26N2O2F20,88 tetra-hidro-9H-carbazol-9-il}- 412,478 LC-3 acetato de etilo (3S)-{6-fluoro-3-[2-(3- 413.14 fluorofenil)-etilamino]—1,2,3,4- C24H26N2O2F20,88 tetra-hidro-9H-carbazol-9-il}- 412,478 LC-3 acetato de etilo 191 (35)-[3-(ciclo-hexil- metilamino)-6-fluoro-1,2,3,4- C23H31N202F 0,88 387.20 tetra-hidro-9H-carbazol-9-il]- 386,509 LC-3 acetato de etilo

Estrutura_2b_2c

Divisão de PG = terc-butoxicarbonilo A uma solução agitada de um derivado de (3-terc-butoxicarbonilamino-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il) -acetato de etilo da Estrutura 2c (1,61 mmol) em THF (4 ml), adiciona-se 2N HC1 (2 ml) em éter dietílico ou em AcOEt. A mistura de reacção é agitada de um dia para o outro e o precipitado formado é retirado por meio de filtragem, enxaguado com éter dietilico e seco para gerar o intermediário desejado da Estrutura 2b na forma de sólido branco em rendimento quantitativo. São relacionados na Tabela 7 abaixo os intermediários da Estrutura 2b, preparados de acordo com o método mencionado acima, com o intermediário correspondente da Estrutura 2c como material de partida. 192 Intermediários da EstruturaFórmula, MW 2b

Tabela 7 tR Dados de [min] MS m/z Método [M+H]+ (original) cloridrato (3R)-(3-amino- 1.2.3.4- tetra-hidro-9íí- C16H21N202C1 carbazol-9-il)-acetato de308,807 et ilo cloridrato (3S)-(3-amino- 1.2.3.4- tetra-hidro-9íí- C16H21N202C1 carbazol-9-il)-acetato de308,807 et ilo cloridrato (3R)-(3-amino-6- fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro- C16H2 0C1FN2O2 0,7 4 291.15 9i7-carbazol-9-il)-acetato de326,79 LC-2 0.74 LC-2 0,74 LC-2 273.16 273.16 et ilo 193 cloridrato (3S)-(3-amino-6- fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro- C16H20N2O2C1F 0, 73 291.11 9íí-carbazol-9-il)-acetato de326,79 LC-2 etilo

Divisão de PG = benziloxicarbonilo A uma solução agitada de um derivado de (3-benziloxicarbonilamino-1,2,3,4-tetra-hidro-9fí-carbazol-9-il)-acetato de etilo da Estrutura 2c (7,58 mmol) em AcOH (85 ml) e EtOH (20 ml), adiciona-se Pd/C (806 mg, 0,76 mmol, 0,1 eq). A mistura de reacção é agitada por uma hora sob uma atmosfera de H2 e, diluída, em seguida com DCM e filtrada sobre um batoque de celite. Uma solução de 4M HC1 em dioxano (30 ml, 10 eq) é adicionada ao filtrado e os solventes são removidos sob vácuo para gerar um intermediário da Estrutura 2b. São relacionados na Tabela 7a abaixo os intermediários da Estrutura 2b, preparados de acordo com os métodos mencionados acima, com o intermediário correspondente da Estrutura 2c como material de partida.

Tabela 7a

Intermediários da Estrutura 2b Fórmula, MW tR Dados [min] de MS Método m/z LC-MS [M+H]+ cloridrato (3RS)-(3-amino-8-C16H19N202C12F 0,7 8 325.05 194 cloro-6-fluoro-1,2,3,4-tetra- 361,243 LC-3 hidrocarbazol-9-il)-acetato de et ilo cloridrato (3.RS) - (3-amino-6- fluoro-1,2,3,4-tetra- C20H19N2O2F 1,02 339.12 hidrocarbazol-9-il)-acetato de338,381 LC-3 etilo Método geral de síntese de intermediários da Estrutura 2c:

Alquilação de um intermediário da Estrutura 4:

Uma solução de, por exemplo, bromoacetato de etilo (1,25 ml, 11,25 mmol) em DMF seca (20 ml) é adicionada em gotas a uma solução aquecida (60 °C) de um intermediário da Estrutura 4 (10,22 mmol) e CS2CO3 (9,99 g, 30,67 mmol) em DMF seca (50 ml) ao longo de um período de quinze minutos. A suspensão resultante prossegue em agitação a 60 °C por uma hora ou de um dia para o outro. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de 195 reacção é filtrada e lavada com DCM. 0 DCM é evaporado e o resíduo é repartido entre AcOEt e H20. A camada aquosa é extraída por três vezes com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com H20 e salmoura, secas sobre MgS04 e filtradas. 0 solvente é evaporado e o resíduo sólido é purificado por meio de FC com um gradiente contínuo de eluentes de AcOEt/heptano 1:99 a 1:1 para gerar o intermediário desejado da Estrutura 2c em rendimento de 40 a 80%. São relacionados na Tabela 8 abaixo os intermediários da Estrutura 2c, preparados de acordo com o método mencionado acima, a partir do intermediário correspondente da Estrutura 4.

Tabela 8

Intermediários da Estrutura 2c Fórmula, MW tR Dados [min] MS m/z Método [M+Na] + LC-MS ou [M+H]+ (3R)-(3-terc- 1.15 394.95 LC-2 butoxicarbonilamino-1,2,3,4- C21H28N204 tetra-hidro-9fí-carbazol-9-il) - 372,463 acetato de etilo (3S) - (3-terc- butoxicarbonilamino-1,2,3,4- C21H28N204 1,15 395.15 372,463 LC-2 196 tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il) -acetato de etilo (3R)-(3-terc- butoxicarbonilamino-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il)-acetato de etilo C21H27FN204 1,15 390,45 LC-2 413.09 (3S) - (3-terc- but oxicarbonilamino-6 -f luoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9Ji- C21H27FN204 1,16 413.09 carbazol-9-il)-acetato etilo de 390,45 LC-2 (3RS) - (3- benziloxicarbonilamino-8-cloro-5-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il) -acetato de etilo C24H24N204C1F1,11 458,916 LC-3 458.99 (3RS) - (3- benz iloxicarbonilamino-6-fluoro-1,2,3, 4-tetra-hidro-9/í- C24H25N204F 1,06 425.22 carbazol-9-il)-acetato etilo de 424,471 LC-3 (3RS) - (3- benziloxicarbonilamino-8-cloro-6-fluoro-l,2,3,4-tetra- C24H24N204C1F1,11 458,916 LC-3 459.05 197 hidro-9fí-carbazol-9-il) -acetato de etilo São relacionados na Tabela 8a abaixo intermediários adicionais da Estrutura 2c, preparados de acordo com o método mencionado acima, a partir do intermediário correspondente da Estrutura 4.

Tabela 8a

Intermediários da Fórmula, MW tR [min] Dados de MS

Estrutura 2c Método LC—m/z [M+H]+

MS (3RS) -(3- benziloxicarbonilamino-6- C25H25N204F3 trifluorometil-1,2,3,4- 1,11 LC-3 475.14 474,478 tetra-hidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo (3RS) -(3- benziloxicarbonilamino-8-

C24H24N204BrF bromo-6-fluoro-1,2,3,4- 1,11 LC-3 505.11 503,367 tetra-hidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo (3S) - (3- C24H24C1FN204não não 458,91 determinado determinado benziloxicarbonilamino-7-cloro-6-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol- 198 9-il)-acetato de etilo (31¾)-(3- benziloxicarbonilamino-8- C24H25N204C1 cloro-1,2,3,4-tetra- 1,1 LC-3 441.07 440,926 hidro-9íí-carbazol-9-il) -acetato de etilo São relacionados na Tabela 9 abaixo os intermediários da Estrutura 4, preparados de forma análoga ao procedimento descrito na literatura (Ha, J. D. et al, Bulletín of the Korean Soc. Chem. 2004, 25, 1784-1790).

Tabela 9

Intermediários da Fórmula, MW tR Dados

Estrutura 4 [min] de MS Método m/ z [M+H]+ benzil éster de ácido (3RS)-(8-cloro-5- C20H18N2O2C1F1,07 372.825 LC-3 373.03 fluoro-2,3,4,9-tetra-hidro-lfí-carbazol-3-il)-carbâmico benzil éster de ácido (3RS)-(8-cloro-6-fluoro-2,3,4,9-tetra- C20H18N2O2C1F 372,825 1, 06 LC-3 372.99 hidro-lfí-carbazol-3- 199 il)-carbâmico

199 benzil éster de ácido (3RS)-(6-fluoro- C20H19N2O2F 2,3,4,9-tetra-hidro-lJí-carbazol-3-il)-carbâmico 338,38 1, 02 LC-3 339.12 São relacionados na Tabela 9a abaixo intermediários adicionais da Estrutura 4, preparados de acordo com o procedimento mencionado acima.

Tabela 9a

Intermediários da Fórmula, MW tR Dados Estrutura 4 [min] de Método m/ z [M+H] benzil éster de ácido (3RS) - (6- trifluorometil- C21H19N202F3 1,07 389.08 2,3,4,9-tetra-hidro- 388,388 LC-3 líí-carbazol-3-il) - carbâmico C20H18N2O2BrF1,07 417,277 LC-3 417.03 benzil éster de ácido (3 RS)-(8-bromo-6-fluoro-2,3,4,9-tetra-hidro-líí-carbazol-3- 200 il)-carbâmico benzil éster de ácido (3RS)-(7-cloro-6- C20H18N2O2C1F1,05 fluoro-2,3,4,9-tetra- 373.07 372,825 LC-3 hidro-lff-carbazol-3-il)-carbâmico benzil éster de ácido (3í?)-(8-clor o-2,3,4,9- C20H19N2O2C1 1,05 tetra-hidro-lff- 355.11 354,836 LC-3 carbazol-3-il)-carbâmico Método geral de preparação de intermediários da Estrutura 1 a partir de intermediários da Estrutura 8a; A uma solução da amina correspondente (0,140 mmol, 1,5 eq), HATU (0,140 mmol, 1,5 eq) e DIEA (0,048 ml, 0,280 mmol, 3 eq) em 0,5 ml (DMF/THF 4:1), adiciona-se uma solução de um intermediário da Estrutura 8a em 0,5 ml (DMF/THF 4:1). A mistura de reacção é agitada por vinte horas e diluída em seguida com DCM e solução saturada de NaHCCb. Após agitação por uma hora adicional, agrega-se H20 e a fase orgânica é separada. A fase aquosa é extraída com DCM e os extractos orgânicos combinados são concentrados sob um fluxo de ar para gerar o intermediário bruto desejado da Estrutura 1. 201 201 Sao relacionados na Tabela 10 abaixo os intermediários da Estrutura 1, preparados de acordo com o método mencionado acima, com o intermediário correspondente da Estrutura 8a como material de partida.

Tabela 10 tR Dados [min] de MS Método m/z LC-MS [M+H]+

Intermediários da Estrutura 1 aFórmula, MW partir de intermediários da Estrutura 8a (3S) -{3-[(flS)-2-benzil-3-(2-metilbenzil)- carbamoilpropionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il}-acetato de etilo C34H36FN304 1,06 569,67 LC-3 570.21 (3S)-{3-[(RS)-2-benzi1-3-(3-metoxifenilcarbamoil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9í?-carbazol-9-il}-acetato de etilo C34H36FN305 1,06 586.21 585,67 LC-3 (3S)-{3-[(RS)-2-benzi1-3-(4-clorofenilcarbamoil)- C33H33C1FN3041,09 590,08 LC-3 590.2 propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il}-acetato de etilo 202 (3 S) - { 3- [(RS)-2-benzi1-3-(4- 202 fluoro-benzilcarbamoil)- propionilamino]-6-fluoro- C34H35F2N304 1,05 588.25 1,2,3,4-tetra-hidro-9fí-carbazol- 587,66 LC-3 9-il}-acetato de etilo [(3S)-3-((RS)-2-benzil-3-propilcarbamoilpropionilamino)- C30H36FN3O4 1 LC-3 522.26 6-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidro-9i7-521,62 carbazol-9-il]-acetato de etilo Método geral de preparação de intermediários da

Estrutura 8a a partir de intermediários da Estrutura 8b:

OR

Estrutura

8a, em que R' representa H e R representa alquil-Ci-4 8b, em que R' e R representam independentemente alquil-Ci-4

Uma solução de um intermediário da Estrutura 8b (0,54 mmol) e TFA (0,8 ml, 10 mmol, 20 eq) em DCM (8 ml) é agitada por duas horas e meia. Os voláteis são removidos 203 sob pressão reduzida para gerar um intermediário da Estrutura 8a.

Intermediários da Estrutura 8a: ácido 3-benzil-iV-(9-etoxicarbonilmetil-6-fluoro-2,3,4,9-tetra-hidro-lH-carbazol-3-il)-succinâmico é rendimento quantitativo na forma de espuma castanha clara. tR = 0,97 min (LC-3), ESI-MS (pos.): m/z 481,22 [M+H]+. Método geral de preparação de intermediários da Estrutura 8b a partir de intermediários da Estrutura 2a ou 2b:

Uma solução de um intermediário apropriado da Estrutura 2a ou 2b (2,16 mmol), um monoéster de ácido alcanodicarboxilico C1-4 da Estrutura 9 (4,05 mmol, 1,9 eq) , DIEA (1,5 ml, 8,65 mmol, 4 eq) e HATU (1,64 g, 4,32 mmol, 2 eq) em 10 ml (DMF/THF, 4:1) é agitada de um dia para o outro. A mistura de reacção é diluída com AcOEt e NaHCCb saturado. A fase aquosa é extraída por duas vezes com AcOEt. Os extractos orgânicos combinados são lavados com salmoura, secos sobre MgS04 e concentrados sob vácuo. O resíduo é purificado por meio de cromatografia de flash sobre sílica gel com um gradiente de heptano/AcOEt para gerar o intermediário desejado da Estrutura 8b.

Intermediários da Estrutura 8b: terc-Butil éster de ácido 3-benzil-N-(9- etoxicarbonilmetil-6-fluoro-2,3,4,9-tetra-hidro-l.ff- 204

carbazol-3-il)-succinâmico é obtido em rendimento de 25% na forma de um óleo laranja. tR = 1,10 min (LC-3), ESI-MS (pos.): m/z 537,28 [M+H]+.

Materiais de partida:

Materiais de partida da Estrutura 4: 1, 1-dimet ilet il éster de ácido (35)-(2,3,4,9- tetra-hidro-lH-carbazol-3-il)-carbâmico; 1,1-dimetiletil éster de ácido (35)-(2,3,4,9- tetra-hidro-lH-carbazol-3-il)-carbâmico; 1, 1-dimet ilet il éster de ácido (35)-(6-fluoro- 2.3.4.9- tetra-hidro-li7-carbazol-3-il) -carbâmico; e 1, 1-dimetiletil éster de ácido (35)-(6-fluoro- 2.3.4.9- tetra-hidro-li7-carbazol-3-il)-carbâmico; bem como

Materiais de partida da Estrutura 7: (35)-(2,3,4,9-tetra-hidro-li7-carbazol-3- ilamina); (35)-(2,3,4,9-tetra-hidro-li7-carbazol-3- ilamina); (3R) - (6-fluoro-2,3,4,9-tetra-hidro-li7-carbazol-3-ilamina); e (3S)-(6-fluoro-2,3,4,9-tetra-hidro-líí-carbazol-3-ilamina); 205 são preparadas de acordo com procedimentos da literatura (Rosentreter, U. et al, Arzneim.-Forsch. 1989, 39 (12), 1519-1521; EP 0242518; Ha, J. D. et al, Bulletin of the Korean Soc. Chem. 2004, 25, 1784-1790; WO 03/033099).

Materiais de partida da Estrutura 9:

Materiais de partida da Estrutura 9 encontram-se disponíveis comercialmente ou sintetizados de acordo com métodos bem conhecidos (vide, por exemplo, J. Org. Chem. 1986, 51 (6), 938-940) .

Dados de NMR de compostos seleccionados são fornecidos na Tabela 11 abaixo.

Tabela 11

Composto Alterações químicas (δ) em partes por milhão (ppm) Solvente ácido (35) — [ 3 — (3 — ciclopentilpropionilamino)-1,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il]-acético 0,99 {br Sr 2H), 1,41-1,64 (m, 9H) , 1,98 (mr 2H), 2,06 CDC13 206 (t, 2H) , 2,48 -2, 72 (m, 4H) , 2,99 (mr 1H) , 4,33 (m, 1H) , 4,63 (s, 2H) , 6,03 (d, 1H) , 6,94 -7, 14 (m, 3H) , 7,32 (d, 2H) . 1,78 (m, 1 H) , 2,02 (m, 1 H) , 2,48 (m, 1 H) , 2,69 ácido (3RS)-[3-(3-benzilureido)-6-fluoro- (m, 2 H) , 1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il ] - 2,92 (dd, DMSO-d6 acético; 1 H) , 3,93 (m, 1 H) , 4,23 (m, 2 H) , 4, 86 (d, 2 H) , 6,09 (d, 1 H) , 6,30 207 (t, 1 H), 6,88 (td, 1 H) , 7,15 (dd, 1 H) , 7,24 (m, 3 H) , 7,32 (m, 3 H) 1, 19 (d, 6 H) , 1,73 (m, 1 H), 1,97 (m, 1 H) , 2,38 (t, 2 H) , 2,36 -2,45 ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(4- (m, 1H) , isopropilfenil)-propionilamino]-1,2,3,4- 2,70 (m, 2 DMSO-de tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il} - acético H) , 2,80 (t, 2H) , 2,82 -2,90 (m, 2H) , 4, 01 (m, 1 H) , 4, 87 (m, 2 H) , 6,88 (dt, 1 H) , 7,01 208 (m, 4 H) , 7,33 (dd, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 12,90 (bs, 1H) 1,59 (m, 0,5 H) , 1, 74 (m, 1 H) , 1,91 (m, 0,5 H) , 2,32 (m, 2 H) , ácido (3S)-(6-fluoro-3-{(2RS)-2-[(4- 2,68 (m, 4 fluorofenilcarbamoil)-metil]-3- H) , 2,90 fenilpropionilamino}-l,2,3,4-tetra-hidro- (m, 1 H) , DMSO-d6 9i7-carbazol-9-il) -acético 3,08 (m, 1 H) , 3,57 (m, 1 H) , 3,95 (m, 1 H) , 4, 84 (m, 2 H) , 6,87 (m, 1 H) , 6,97 (d, 0,5 209 H) , 7, 10 (m, 2,5 H) , 7,21 (m, 3 H) , 7,30 (m, 3 H) , 7,60 (m, 2 H) , 7,97 (t, 1 H) , 9,99 (d, 1 H) , 13,00 (br s, 1H) 0,26 (m, 2 H) , 0,47 (d, 2 H) , 1, 07 (m, 1 ácido (3S)-[3- H) , 2, 05 (benziloxicarbonilciclopropilmetilamino)-6-fluoro-l, 2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol- (m, 2,18 1 H) , (m, 1 DMSO-de 9 — i1]-acético H) , 2,82 (m, 2H) , 3,21 (d, 2 H) , 4, 10 (m, 1 H) , 4, 88 (s, 2 210 H) , 5, 14 (s, 2 H) , 6,88 (t, 1 H) , 7, 19 (d, 1 H) , 7, 45 (m, 6 H) , 12,90 (br s, 1H) . 2,06 (m, 2 H) , 2, 77 (m, 6 H) , 3,29 (m, 2 H) , 3,45 (m, 3 H) , ácido (3 S)-{3-[benziloxicarbonil-(2- 4, 08 (dd, DMSO-d6 metoxietil)-amino]-6-fluoro-l,2,3,4- 1 H) , 4,88 tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il} - acético (m, 2 H) , 5, 13 (s, 2 H) , 6,89 (m, 1 H) , 7, 16 (m, 1 H) , 7,34 (m, 6 H) , 13,00 (br 211 s, 1H) . 1,93 (dd, 1 H) , 2,09 (m, 1 H), 2, 75 (m, 8 H) , 3,66 (m, 3 H) , 3,77 (m, 2 ácido (3S)-{6-fluoro-3-[[3-(2- H) , 4, 13 metoxifenil)-propionil]-(2-fenoxietil)- (m, 3 H) , DMSO-de amino] -1,2,3, 4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9- 4,90 (m, 2 il}-acético H) , 6,90 (m, 6 H) , 7, 17 (m, 3 H) , 7,33 (m, 3 H) , 12,90 (br s, 1H) ácido (3S)-{6-fluoro-3-[naftalen-l- 1,93 (m, 2 ilmetil-(3-fenilpropionil)-amino]- H) , 2,70- DMSO-d6 1,2,3,4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il} - 3,08 (m, 8 H) , 4, 41 acético (m, 0,5 212 H) , 4, 86 (m, 2,5 H) , 5, 05 (m, 2 H) , 6,87 (m, 1 H) , 7, 04 (m, 2 H) , 7, 19 (m, 3 H) , 7,35 (m, 3 H) , 7,56 (m, 3 H) , 7, 83 (m, 1 H) , 7,97 (m, 1 H) , 8, 15 (m, 1 H) , 13,00 (br s, 1H) . 1, 76 (mr 1H) , 2,05 ácido (3RS)-(3-benziloxicarbonilamino-6- (m, 1H) , fluoro-1,2,3, 4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9- 2,48 (mr DMSO-d6 il)-acético 1H) , 2,68 (m, 1H) , 2,75 (t, 213 1H) , 2,93 (d, 1H) , 3,77 (mr 1H) , 4, 85 (s, 2H) , 5, 05 (s, 2H) , 6,87 (dt, 1H) , 7, 14 (dd, 1H) , 7,29- 7,38 (mr 5H) , 7, 46 (m, 1H) . 0,86 (t, 3H) , 1,20 (t, 3H) , 1,31 (mr 2H) , 1, 42 [3-(3-butilureido)-1,2,3,4-tetra-hidro- (m, 2H) , DMSO-d6 9íí-carbazol-9-il]-acetato de (3S)-etila 2,06 (m, 2H) , 2,64 (dd, 1H) , 2,70 (mr 2H) , 3,03- 3,10 (mr 214 3H) , 4, 18 (q, 2H) , 4,28 (mr 1H) , 4, 71 (s, 2H) , 7, 04- 7,21 {m, 3H) , 7, 45 (d, 1H) . 0,93 (t, 3H) , 1,24 (t, 3H) , 1,63 (mr 2H) , 2,03- 2, 14 (mr 2H) , 2,65 (3-propoxicarbonilamino-l,2,3,4-tetra- (dd, 1H) , hidro-9íí-carbazol-9-il)-acetato de (3S) - 2, 77 (t, CDC13 et ila 2H) , 3,12 (dd, 1H) , 4, 02 (t, 2H) , 4,20 (m, 4H) , 4, 72 (s, 2H) , 7, 07- 7, 14 (mr 1H, H) , 215 7,17 (m, 2H), 7,44 (d, 1H) . 1,24 (t, 3H) , 2,04 (m, 1H) , 2, 17 (mr 1H) , 2,60- 2,86 (m, 3H) , 3,15 (dd, 1H) , 4,20 [3-(2-fenoxiacetilamino)-1,2,3,4-tetra- 2H) , 4,53 hidro-9i7-carbazol-9-il]-acetato de (3S)- (m, 1H) , CDC13 et ila 4, 49 (s, 2H) , 4, 72 (s, 2H) , 6, 71 (d, 1H) , 6,90 (s, 2H) , 7, 02- 7,27 (m, 6H) , 7, 45 (d, 1H) . (3-terc-butoxicarbonilamino-1,2,3,4- 1,25 (t, CDCI3 tetra-hidro-9Jí-carbazol-9-il) -acetato de 3H) , 1,45 216 (3R)-etila (s, 9H) , 1,99 (mr 1H) , 2, 12 (m, 1H) , 2,63 (dd, 1H, ) , 2,75 {m, 2H) , 3,09 (dd, 1H) , 4, 16 (m, 1H) , 4,21 (d, 2H) , 4, 72 (s, 2H) , 7, 18 (mr 3H) , 7, 45 (d, 1H) . 1,24 (t, 3H) , 2,04 (m, 2H) , 2,60 (mr {6-fluoro-3-[2-(4-trifluorometilfenil)- 2H) , 2,70 acetilamino] -1,2,3,4-tetra-hidro-9i7- (dt, 1H) , CDC13 carbazol-9-il}-acetato de (3í?)-etila 3,01 (dd, 1H) , 3,54 (s, 2H) , 4, 19 2H) , 4, 43 217 (m, 1H) , 4,66 (s, 2H) , 5,58 (d, 1H) , 6,88 (dt, 1H) , 7, 06 {m, 2H) , 7,27 (m, 1H) , 7,39 (d, 2H) , 7,54 (d, 2H) . 1,18 (t, 3H) , 1,76 (m, 1H) , 2,03 (m, 1H) , 2,46 (m, 1H) , (3-benziloxicarbonilamino-8-cloro-6- 2,63- 2,80 fluoro-1,2,3, 4-tetra-hidro-9i7-carbazol-9- (m, 2H) , DMSO-d6 il)-acetato de (3í?S)-etila 2,90 (dd, 1H) , 3,75 (m, 1H) , 4, 14 iq, 2H) , 5, 03 (s, 2H) , 5, 15 (s, 218 2H), 7,01 (dd, 1H) , 7,19 (dd, 1H), 7,27-7,36 (m, 5), 7,45 (d, 1H) . 1,28 (t, 3H) , 2,07 (dd, 2H) , 2,54 (dd, 1H) , 2,73 (t, 2H) , 2,87 (dd, [ 6-fluoro-3-(4- 1H) , 3,94 nitrobenzenos sulfonilamino )-1,2,3,4- (m, 1H) , tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il ] -acetato de 4,21 (d, CDC13 2H) , 4,68 (3S) -etila (s, 2H) , 4,90 (d, 1H) , 1 LO 00 O> 6,94 (mr 2H) , 7, 06 (dd, 1H) , 8,03 (dr 1H) , 8,30 219 (d, 1H) . 1,27 (t, 3H) , 1,85 (m, 1H) , 2,01 (mr 1H) , 2,65 (dd, 1H) , 2,75 -2,82 (m, 3H) , 2,94 (s, {6-fluoro-3-[metil-(4- 3H) , 4,20 nitrobenzenos sulfonil)-amino]-1,2,3,4- (d, 2H) , CDC13 tetra-hidro-9i7-carbazol-9-il} - acetato de 4,36 (mr (3S)-etilo 1H) , 4,67 (s, 2H) , 6,90 (dt, 1H) , 6,97 (ddr 1H) , 7, 06 (ddr 1H) , 8,03 (df 1H) , 8,37 (dr 1H) . benzil éster de ácido (3RS)-(8-cloro-6- 1, 76 (mr fluoro-2,3,4, 9-tetra-hidro-li7-carbazol-3- 1H) , 1,99 DMSO-d6 il)-carbâmico (m, 1H) , 220

Preparação de membranas receptoras de hCRTH2 e teste de união de radioligantes: A preparação das membranas e os testes de união de radioligantes são realizados de acordo com procedimentos conhecidos (por exemplo, Sawyer N. et ai, Br. J. Pharmacol. 2002, 137, 1163-1172) . Uma linhagem de células HEK 293

clonal, que expressa alto nível de receptor hCRTH2 recombinante, é seleccionada para a preparação de membranas. As células são separadas das placas de cultura em 5 ml de tampão A por placa (5 mM de Tris, pH 7,4, 1 mM de MgCl2, 0,1 mM de PMSF, 0,1 mM de f enantrolina) 221 utilizando uma borracha, transferidas para tubos de centrifugação e congeladas a -80 °C. Após o descongelamento, as células são centrifugadas a 500 g por cinco minutos e novamente suspensas em seguida em tampão A. As células são fragmentadas em seguida por meio de homogeneização com um homogeneizador celular Polytron por trinta segundos. Os fragmentos de membranas são recolhidos por meio de centrifugação a 3000 g por quarenta minutos e novamente suspensos em tampão B (50 mM de Tris, pH 7,4, 25 mM de MgCl2, 250 mM de sacarose) e parcelas são armazenadas a -20 °C.

Realiza-se teste de união em um volume total de 250 μΐ. Em cada cavidade, 75 μΐ de tampão C (50 mM de Tris, pH 7,4, 100 mM de NaCl, 1 mM de EDTA, 0,1% BSA (livre de protease) e 0,01% NaNs) são misturados com 50 μΐ de {3H} — PGD2 (2,5 nM, 220.000 dpm/cavidade, Amersham Biosciences, TRK734), 100 μΐ de membranas CRTH2 para gerar 80 pg por cavidade e 25 μΐ de composto de teste em tampão C que contém 1% DMSO. Para união não especifica, adiciona-se PGD2 à mistura de reacção em concentração final de 1 μΜ. Esta mistura de teste de união é incubada à temperatura ambiente por trinta minutos e filtrada em seguida através de uma placa de filtro GF/C. O filtro é lavado por três vezes com tampão de união frio com gelo C. Em seguida, adiciona-se Microscint-40 (Packard, 40 μΐ/poço) e a radioactividade unida pelo receptor é quantificada por meio de contagem de 222 cintilação em um contador de cintilação de microplacas de bancada "TopCount" (Packard).

Resultados de união de ligantes ao receptor hCRTH2:

As actividades antagonistas (valores IC50) de compostos da Fórmula I encontram-se na faixa de 0,1 a 10000 nM com relação ao receptor hCRTH2 (compostos preferidos: < 1000 nM, compostos de maior preferência: < 100 nM, compostos de preferência superior: < 10 nM) . Os valores IC50 de 242 dentre 251 exemplos de compostos (em que nove valores IC5o não são disponíveis) encontram-se na faixa de 0,4 a 2050 nM, com média de 97 nM com relação ao receptor de hCRTH2. As actividades antagonistas de compostos seleccionados são exibidas na Tabela 12.

Tabela 12

Composto hCRTH2 Bdg IC50 (nM) ácido (35)-[3-(3,3-difenil-propionilamino)-6- 2 fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-95-carbazol-9-il]- acético ácido (35)-(3-{acetil-[2-(2-fluorofenil)-etil] - 4 amino}-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-95- carbazol-9-il)-acético 223 ácido (3S)-(6-fluoro-3-{(2-metoxietil)-[3-(2-metoxifenil)-propionil]-amino} -1,2,3,4-tetra-hidro-9/í-carbazol-9-il) -acético 6 ácido (3S) -{3-[(RS)-2-benzi1-3-(3-metoxifenilcarbamoil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9/í-carbazol-9-il} - acético 6 ácido (3S)-[3-(3-benzil-l-ciclo-hexilmetilureido)-6-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidro-9/í-carbazol-9-il] -acético 6 ácido (3S) - {3 - [2-(4-clorofenoxi)-acetilamino] -6-fluoro-l, 2,3,4-tetra-hidro-9/í-carbazol-9-il} -acético 9 ácido ( 3 S) -{3 - [ (2,3-di-hidro-lH-indol-2-carbonil)-amino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidro-9/í-carbazol-9-il} - acético 11 ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(4-metilsulfanilfenil)-propionilamino]-l,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il}-acético 14 ácido (3S)-{3-[3-(2,5-bis-trifluorometilfenil)-propionilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidro-9/í-carbazol-9-il} - acético 15 ácido (3 S) - [ 3-(3-benzo[l,3]dioxol-5-il-propionilamino)-6-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidro-9/í-carbazol-9-il] -acético 15 224 ácido (3S)-{6-fluoro-3-[etil-(3-f enilpropionil) -amino] -1,2,3,4-tetra-hidro-9/í-carbazol-9-il}-acético 16 ácido (3S)-{3-[3-(2,4-diclorofenil)-propionilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidro-9/í-carbazol-9-il} - acético 16 ácido (3S)-(6-fluoro-3-{[(2RS)-8-metoxi-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-2-carbonil] -amino } -1,2,3,4-tetra-hidro-9/í-carbazol-9-il) -acético 18 ácido (3S)-{6-fluoro-3-[((S)-2-meti1-3-fenilpropionil) -(2-fenoxietil) -amino]-1,2,3,4-tetra-hidro-9/í-carbazol-9-il} - acético 21 ácido (3RS)-(3-benziloxicarbonilamino-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetra-hidro-9/í-carbazol-9-il)-acético; 26 ácido (3S) - {6-fluoro-3-[3-(2-hidroxifenil) -propionilamino] -1,2,3,4-tetra-hidro-9/í-carbazol-9-il}-acético 33 ácido (3R)-{3-[3-(3-clorofenil)-propionilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidro-9/í-carbazol-9-il} - acético 39 225 ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(3-trifluorometoxifenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il}-acético; 47 ácido (3RS) - [ 8-cloro-6-fluoro-3-(3-fenilpropionilamino) -1,2,3, 4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il]-acético 57 ácido (3S)-{3-[(2-benziloxiacetil)-metilamino]-6-f luoro-1,2,3, 4-tetra-hidro-9/í-carbazol-9-il} -acético 60 ácido (3R) -[6-fluoro-3-(3-p-tolilpropionilamino)-1,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il]-acético 61 ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(4-metanossulfonilfenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il}-acético 72 ácido (3S) -(3-isobutoxicarbonilamino-l, 2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il)-acético 84 ácido (3S)-{3-[3-(3-terc-butoxicarbonilaminofenil)-propionilamino]-6-f luoro-1,2,3,4-tetra-hidro-9fí-carbazol-9-il} -acético 93 ácido (3S)-[3-(2-benziloxietoxicarbonilamino)-1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il] -acético 117 226 ácido (3R) - [3-(3-fenilsulfonilureido)-1,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il]-acético 147 ácido (3R)-[3-(3-naftalen-l-ilureido)-1,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il]-acético 152 ácido (3R) - [ 3-(2-tiofen-2-ilacetilamino)-1,2,3,4-tetra-hidro-9fí-carbazol-9-il] -acético 297 ácido (3R) - [3-(3-ciclopentilpropionilamino)-1,2,3,4-tetra-hidro-9fí-carbazol-9-il] -acético 400 ácido (3R)-(3-benzoilamino-l,2,3,4-tetra-hidro-9fí-carbazol-9-il)-acético 488 ácido (3S)-{6-fluoro-3-[( l/í-indol-2-carbonil) -amino ] -1,2,3, 4-tetra-hidro-9ií-carbazol-9-il} -acético 824 ácido (3S)-[3-(3-butilureido)-1,2,3,4-tetra-hidro-9íí-carbazol-9-il] -acético 896

Teste de mobilização de cálcio intracelular (FLIPR): Células (HEK-293), que expressam de forma estável o receptor hCRTH2 sob o controlo do promotor de citomegalovírus a partir de uma única inserção do vector de expressão pcDNA5 (Invitrogen), são cultivadas até a confluência em DMEM (baixo teor de glicose, Gibco), meio suplementado com 10% de soro de feto de bezerro (Bioconcept, Suíça) sob condições de cultura de células de 227 mamíferos padrão (37 °C em uma atmosfera humidificada de 5% CO2). As células são destacadas de placas de cultura utilizando um tampão de dissociação (0,02% EDTA em PBS, Gibco) por um minuto e recolhidas por meio de centrifugação a 200 g à temperatura ambiente por cinco minutos em tampão de teste (partes iguais de BSS de Hank (HBSS, Bioconcept) e DMEM (baixo teor de glicose, sem vermelho fenol, Gibco)). Após incubação por 45 minutos (37 °C e 5% CO2) na presença de 1 μΜ de Fluo-4 e 0,04% de Pluronic F-127 (ambos da Molecular Probes) e 2 0 mM de HEPES (Gibco) em tampão de teste, as células são lavadas com tampão de teste e nele novamente suspensas, semeadas em seguida sobre placas de teste FLIPR com 384 poços (Greiner) a 50.000 células em 66 μΐ por poço e sedimentadas por meio de centrifugação.

Soluções padrão de compostos de teste são compostas em uma concentração de 10 mM em DMSO e diluídas em série em tampão de teste até concentrações necessárias para curvas de reacção à dosagem de inibição. Prostaglandina D2 (Biomol, Plymouth Meeting PA) é utilizada como um agonista.

Um instrumento FLIPR384 (Molecular Devices) é operado de acordo com as instruções padrão do fabricante, adicionando-se 4 μΐ de composto de teste dissolvido em 10 mM em DMSO e diluído antes da experiência realizada em tampão de teste para obter a concentração final desejada. 10 μΐ de 80 nM de prostaglandina D2 (Biomol, Plymouth 228

Meeting PA) em tampão de teste, suplementados com 0,8% de albumina de soro bovino (teor de ácido gordo <0,02%, Sigma), são adicionados em seguida para obter uma concentração final de 10 nM e 0,1%, respectivamente.

Alterações da fluorescência são monitoradas antes e depois da adição de compostos de teste a Àex = 488 nm e Àem = 540 nm. Valores de pico de emissão acima do nivel base após a adição de prostaglandina D2 são exportados após subtracção da linha base. Os valores são normalizados em controlo de alto nivel (sem adição de composto de teste) após a subtracção de valor de linha base (sem adição de prostaglandina D2) . O programa XLlfit 3.0 (IDBS) é utilizado para adequar os dados a uma curva de reacção à dosagem de local único da equação (A+((B-A)/(1+((C/x)D) ) ) ) e para calcular os valores IC5q. 229

REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o EPO não assume nenhuma responsabilidade.

Patentes de invenção citadas na descrição • WO 0179169 A [0006] • GB 2388540 A [0007] • WO 03097598 A [0008] [0078] • WO 03097042 A [0008] • EP 0242518 A [0076] [0143] • WO 03033099 A [0143]

Literatura não relacionada com patentes, citada na descrição • T. Ishizuka et al. Cardiovascular Drug Rev., 2004,vol. 22 (2), 71-90 [0007] • Journal of Pharmacology and Experimental

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Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de Fórmula I: R5 Re

I em que R1, R2, R3 e R4 representam independentemente hidrogénio, alquil-Ci_5, alcoxi-Ci_5, alcenilo, halogéneo, nitro, ciano, halo-alcoxi-Ci_6/· halo-alquil-Ci_6/· alquilsulfonil-Ci_6 ou formilo; R5 representa hidrogénio, alcenilo, alquil-Ci-6, cicloalquilalquil-alquil-Ci-4, alcoxi Ci_3 alquil-Ci_4, arilalquil-Ci-4 ou ariloxialquil-Ci-4; em que arilo é não-substituido, mono ou di-substituído com um grupo independentemente seleccionado de alquilendioxi-Ci-2/ alcoxi-Cl_4, alquil-Cl-4, halogéneo, trifluorometilo e trifluorometoxi; e R6 representa aril-alcoxi-Ci-3-alcoxicarbonil-Ci~3; aril-alcoxicarbonil-Ci_3; aril-alquilaminocarbonilCi-3; aril- 2 alquilcarbonil-Ci-s; aril-alcoxi-Ci-3-alquilcarbonil-Ci_3 ; arilcarbonil-alquicarbonil-Ci_4; ariloxi- alquicarbonil-Ci-3; cicloalquil-alquilcarbonil-Ci_3-; diaril-alquilcarbonil-Ci_3 ; heteroarilo-alquilcarbonil-Ci-3; aril-cicloalquilcarbonil-C3-6; ou R7-alquilcarbonil-Ci-4, em que o grupo de ligação alquil-Ci-4 pode adicionalmente ser mono-substituido com arilo e R7 representa arilaminocarbonilo, heteroariloaminocarbonilo, alquilaminocarbonil-Ci_6, ou aril—alquilaminocarbonil-Ci-3; em que arilo é não-substituido, mono ou di- substituido com um grupo independentemente seleccionado de alquilendioxi-Ci_2/· alcoxi-Ci_6, alquil-Ci_6, alquilsulf onil-Ci_6f halogéneo, hidroxi, halo-alquil-Ci-6, halo-alcoxi-Ci_6, alquilt io-Ci-6 e alcoxicarbonilamino-Ci-4 ou um sal deste composto.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R1, R3 e R4 representam hidrogénio ou um sal desse composto.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R2 representa hidrogénio, trifluormetilo ou halogéneo ou um sal desse composto.

4. Composição, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em que R5 representa hidrogénio, em que o grupo fenilo é não- alquil-Ci-3; ciclopropilmetilo; 2-metoxietilo; fenil-alquil-C2-3; ou fenoxietilo, 3 substituído ou mono-substituido com um grupo seleccionado de alquilendioxi-Ci_2/· alcoxi-Ci_4, alquil-Ci_4, halogéneo, trifluorometilo e trifluorometoxi ou um sal desse composto.

5. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em que R5 representa hidrogénio, metilo, etilo ou n-propilo; ou um sal desse composto.

6. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, em que R6 representa aril-alcoxicarbonil-Ci-3; aril-alquilaminocarbonil-Ci-3; aril-alquilcarbonil-Ci-6; aril-alcoxi-Ci-3-alquilcarbonil-Ci_3; arilcarbonil-alquilcarbonil-Ci-4; ariloxi-alquilcarbonil-Ci_ 3; cicloalquil-alquilcarbonil-Ci-3; diaril-alquilcarbonil-Ci-3; aril-cicloalquilcarbonil-C3-6; ou R7-alquilcarbonil-Ci-4, em que o grupo de ligação alquil-Ci_4 pode adicionalmente ser mono-substituido com arilo e R7 representa arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, alquilaminocarbonil-Ci-6 ou aril-alquilaminocarbonil-Ci-3; em que arilo é não-substituído, mono ou di-substituído com um grupo independentemente seleccionado de alquilendioxi-Ci-2f alcoxi-Ci-6, alquil-Ci_6, alquilsulf onil-Ci_6, halogéneo, hidroxi, halo-alquil-Ci^/· halo-alcoxi-Ci_6/· alquiltio-Ci-6 e alcoxicarbonilamino-Ci-4; ou um sal deste composto.

7. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, em que R6 representa aril- 4 alcoxicarbonil-Ci_2; aril-alquilaminocarbonil-Ci_2, aril- alquilocarbonil-Ci_4; ariloxi-alquilcarbonil-Ci_2; ou diaril- 'y alquilcarbonil-C2-3; ou R -alquilcarboml-C2-4, em que a ponte de ligação do grupo alquil-C2-4 pode adicionalmente ser mono-substituída com arilo e R7 representa arilaminocarbonilo ou alquilaminocarbonil-Ci_4. em que arilo é não substituído, mono ou di-substituído com um grupo independentemente seleccionado de alquilendioxi-Ci-2 r alcoxi-Ci-6, alquil-Ci-6, alquilsulf onil-Ci-6, halogéneo, hidroxi, trifluorometilo e trifluorometoxi; ou um sal desse composto.

8. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, em que R6 representa aril-alquilcarbonil-C2-4, em que arilo é não-substituído, mono ou di-substituído com um grupo independentemente seleccionado de alcoxi-Ci-4, alquil-Ci-4, halogéneo e trif luormetilo; ou um sal desse composto.

9. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, em que se R6 representar um grupo que contenha um grupo carbonilo e uma ou mais fracções de arilo, o referido grupo é de tal forma que contém um grupo de ligação entre o grupo carbonilo e os referidos radicais de arilo do referido R6, em que o radical carbonilo e, pelo menos, um dos radicais de arilo encontram-se directamente ligados a átomos diferentes do referido grupo de ligação; ou um sal desse composto. 5

10. Composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado do grupo constituído por: ácido (3S)-[3-(3,3-difenil-propionilamino)-6- fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3R) - {3 - [2-(3-cloro-fenoxi)-acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-[6-fluoro-3-(3-fenil-propionilamino)- 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3R) - {3-[2-(4-cloro-fenoxi)-acetilamino] - 6-fluoro-1,2,3 ,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-{3-[3-(2-cloro-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3R)-[6-fluoro-3-(3-fenil-propionilamino)- 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3S)-{3-[3-(4-cloro-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3R)-(3-benziloxicarbonilamino-6-fluoro- 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido (3S)-(3-benziloxicarbonilamino-6-fluoro- 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido (3S)-{3 - [2-(4-cloro-fenoxi)-acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; 6 ácido (3R) - {3 - [2-(2-cloro-fenoxi)-acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-{3-[3-(3-cloro-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-[6-fluoro-3-(4-oxo-4-fenil- butirilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3S)-[6-fluoro-3-(2-indan-2-il- acetilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3S) — (3—{ [2-(4-cloro-fenil)-acetil]-etil- amino}-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido (3R)-[6-fluoro-3-(2-p-toliloxi- acetilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3S)-{6-fluoro-3-[metil-(3-fenil- propionil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)- [6-fluoro-3-(3-lH-indol-3-il- propionilamino )-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3S)—[3—(3-benzo[l,3]dioxol-5-il- propionilamino)-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; 7 ácido (3S)-{6-fluoro-3-[etil-(3-fenil-propionil) amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-{3-[2-(4-cloro-fenil)-acetilamino]-6 fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-[3-(2,3-difenil-propionilamino)-6 fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3R)-[6-fluoro-3-(2-fenoxi-acetilamino) 1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3S)-{3-[3-(3,4-difluoro-fenil) propionilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido ( 3S)- [ 3-(3-fenil-propionilamino)-1,2,3,4 tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3R)-[3-(2-benz iloxi-acetilamino )-1,2,3,4 tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3 S)-{6-fluoro-3-[3-(2-metoxi-fenil) propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-{6-fluoro-3-[propil-(3-fenil propionil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3 S)-[3-(2-benz iloxi-acetilamino )-1,2,3,4 tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; 8 ácido (3R)-(3-benziloxicarbonilamino-l, 2,3,4 tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido (3R)-{6-fluoro-3-[2-(4-metoxi-fenil) acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3R)-{3-[3-(4-cloro-fenil)-propionilamino] 6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)—{3—[4—(4-bromo-fenil)-4-oxo butirilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il} -acético; ácido (3S)-(3-{ [2-(4-cloro-fenil)-acetil]-propil amino}-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido (3R)-(3-fenilacetilamino-1,2,3,4 tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido ( 3R)-{3-[3-(2-cloro-fenil)-propionilamino] 6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido ( 3S)-{6-fluoro-3-[2-(4-trifluorometil fenoxi)-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3R)-(6-fluoro-3-fenilacetilamino-1,2,3,4 tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; 9 ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(2-hidroxi-fenil)- propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)- [3-(3-lH-benzoimidazol-2-il- propionilamino)-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3 S)-{6-fluoro-3-[3-(4-hidroxi-fenil)- propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-[6-fluoro-3-(2-p-toliloxi- acetilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3R)-[6-fluoro-3-(2-p-tolil-acetilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3R)-{3-[3-(3-cloro-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3R)-[3-(2-fenoxi-acetilamino )-1,2,3,4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3S)-[6-fluoro-3-(3-p-tolil- propionilamino )-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3S)-(3-benziloxicarbonilamino-1,2,3,4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; 10 ácido (3S)-[6-fluoro-3-(2-p-tolil-acetilamino) 1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3S) — [3—(3-fenetil-ureido)-1,2,3,4 tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético ; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(3-hidroxi-fenil) propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3R)-[3-(2-benz iloxi-etoxicarbonilamino) 1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3S)- [6-fluoro-3-(3-naftalen-2-il propionilamino )-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3S)-{6-fluoro-3-[4-(4-metanosulfonil fenil)-4-oxo-butirilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-(3-{ [ 2-( 4-cloro-fenil)-acetil]-metil amino}-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(4-metoxi-fenil) propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3R)-[3-(3-fenil-propionilamino )-1,2,3,4 tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; 11 ácido (3R)-{3-[2-(4-cloro-fenil)-acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3R)-[6-fluoro-3-(3-p-tolil- propionilamino )-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3R)-{6-fluoro-3-[3-(4-metoxi-fenil)- propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3 S)-{6-fluoro-3-[3-(4-hidroxi-3-metoxi- fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il} -acético; ácido (3S)-{6-fluoro-3-[2-(3-trifluorometil- fenil)-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-{6-fluoro-3-[2-(4-metoxi-fenil)- acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3R) - {3 - [2-(3-cloro-fenil)-acetilamino] - 6 - fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-{6-fluoro-3-[2-(4-trifluorometil- fenil)-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3R)-{3-[2-(3,4-dicloro-fenil)-acetilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; 12 ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(3-metoxi-fenil) propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)- [6-fluoro-3-(2-fenoxi-acetilamino) 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3R)-[3-(3-fenetil-ureido)-1,2,3,4 tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3 S)-[3-(2-benz iloxi-etoxicarbonilamino) 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3 S)-[3-(2-fenoxi-acetilamino )-1,2,3,4 tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3S)- [3-(2-tiofen-2-il-acetilamino) 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3S)-(3-fenilacetilamino-1,2,3,4 tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido (3S)—[3—(3-benzil-ureido)-1,2,3,4 tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético ; ácido (3S)—{3—[2—(4-terc-butil-fenil) acetilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il} acético; ácido (3R) -(3-benziloxicarbonilamino-8-cloro-6 fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; 13 ácido (3 S) — (3-benziloxicarbonilamino-8-cloro-6- fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido (3 S) — [6 — fluoro-3-(3-piridin-3-il- propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3R) — [3 —(3-benzil-ureido)-1,2,3,4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3R)-{6-fluoro-3-[2-(4-trifluorometil- fenil)-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)- [3-(3-ciclopentil-propionilamino)- 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3R)—[3—(2-tiofen-2-il-acetilamino)- 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3R)-(3-benziloxicarbonilamino-8-cloro-5- fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido (3S)-(3-benziloxicarbonilamino-8-cloro-5- fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; e ácido (3R) -[3-(3-ciclopentil-propionilamino)- 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ou um sal desse composto.

11. Um composto, de acordo com a reivindicação 1 seleccionado do grupo constituído por: 14 ácido (3R)-[3-(3-Benzil-ureido)-6-fluoro-l,2,3,4 tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3S) — [3—(3-Benzil-ureido)-6-fluoro-l,2,3,4 tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3S)-[6-Fluoro-3-(3-fenetil-ureido) 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3R) - [3-(3-Benzil-ureido)-8-cloro-6-fluoro 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3S)—[3—(3-Benzil-ureido)-8-cloro-6-fluoro 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3R)-[8-Cloro-6-fluoro-3-(3-fenetil ureido)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3S)-[8-Cloro-6-fluoro-3-(3-fenetil ureido)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3R)-(3-Benziloxicarbonilamino-6 trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido (3S) -(3-Benziloxicarbonilamino-6 trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido (3R)-(3-Benziloxicarbonilamino-8-bromo-6 fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; 15 ácido (3S)-(3-Benziloxicarbonilamino-8-bromo-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido (3R)-(3-Benziloxicarbonilamino-6-fluoro-vinil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido (3S)-(3-Benziloxicarbonilamino-6-fluoro-vinil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido (3R)-(3-Benziloxicarbonilamino-6-fluoro-metanosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido (3S)-(3-Benziloxicarbonilamino-6-fluoro-metanosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido (3S)-(3-Benziloxicarbonilamino-6-fluoro-metil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido (3S)- ( 3-Benziloxicarbonilamino-7-cloro-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido (3S)-(8-Alil-3-benziloxicarbonilamino- fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido (3R)-(3-Benziloxicarbonilamino-8-clor 1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido (3S)—{3—[3—(2,4-Dimetoxi-fenil propionilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9 il}-acético; 16 ácido (3S)-[6-Fluoro-3-(3-naftalen-l-il propionilamino )-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3R)-{6-Fluoro-3-[2-(2-metoxi-fenoxi) acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[2-(2-metoxi-fenoxi) acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3R)-{6-Fluoro-3-[3-(2-metilfenil) propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3 S)-{6-Fluoro-3-[3-(2-metilfenil) propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3R)-{6-Fluoro-3-[3-(3-metilfenil) propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[3-(3-metilfenil) propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3R)-{6-Fluoro-3-[3-(3-metoxi-fenil) propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; 17 ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[3-(3-metoxi-fenil) propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido ( 3R) - {6-Fluoro-3-[2-(3-metoxi-fenoxi) acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[2-(3-metoxi-fenoxi) acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3R)-{6-Fluoro-3-[2-(2-metilfenoxi) acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido ( 3S)-{6-Fluoro-3-[2-(2-metilfenoxi) acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético ; ácido (3S)—{3—[3—(2,5-Dimetoxi-fenil) propionilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido ( 3 S)-{6-Fluoro-3-[3-(4-trifluorometil fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-{3-[3-(2,6-Dicloro-fenil) propionilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)—{3—[3—(2,5-Bis-trifluorometil-fenil) propionilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il} -acético; 18 ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[3-(4-metilsulfanil fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[3-(4-iodo-fenil) propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[3-(4-isopropil-fenil) propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[3-(3-trifluorometil fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-{3-[3-(2,4-Dicloro-fenil) propionilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[3-(4-fluoro-fenil) propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)—{3—[3—(3,5-Bis-trifluorometil-fenil) propionilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido ( 3 S)-{3-[3-(4-Etil-fenil)-propionilamino] 6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; 19 ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[3-(3-iodo-fenil) propionilaminol-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido ( 3 S)-{6-Fluoro-3-[3-(4-metanosulfonil fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)—{3—[3—(2,3-Dimetoxi-fenil) propionilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)—{3—[3—(2-Bromo-fenil)-propionilamino] 6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-{6-Fluoro- 3-[3-(3-trifluorometoxi fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)—{3—[3—(2,4-Dimetil-fenil) propionilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)—{3—[3—(3-Bromo-fenil)-propionilamino] 6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)—{3—[3—(3-terc-Butoxicarbonilamino fenil)-propionilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9- il}-acético; 20 ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[(S)-3-(4-fluoro-fenil)-2-fenil-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)- {6- Fluoro- 3-[(S)-3-(4- metoxi- fenil)-2-fenil-propionilamino]-1,2,3,4- tetrahidro- 9H- carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[3-(2-fluoro-fenil)- propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-(6-Fluoro-3-{(2RS)-2-[(4-fluoro- fenilcarbamoil)-metil]-3-fenil-propionilamino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético ; ácido (3S)—{3—[(2RS)-2-Benzi1-3,3-dimetil- butirilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[3-(3-fluoro-fenil)- propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido ( 3S)-{6-Fluoro-3-[(2R)-2-meti1-3-fenil- propionilamino ]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido ( 3S)- [ 3-(2,2-Dimeti1-3-fenil- propionilamino )-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; 21 ácido (3S)-[6-Fluoro-3-(3-metil-3-fenil- butirilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[(3S)-3-fenil- butirilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S) — [3—(2-Benziloxi-acetilamino)-6-fluoro- 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3S)-[6-Fluoro-3-(4-fenil-butirilamino)- 1.2.3.4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3R)-{8-Cloro-6-fluoro-3-[3-(2-metilfenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3 S)-{8-Cloro-6-fluoro-3-[3-(2-metilfenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3R)-{8-Cloro-6-fluoro-3-[2-(2-metoxi- fenoxi)-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-{8-Cloro-6-fluoro-3-[2-(2-metoxi- fenoxi)-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3R)- {8-Cloro-6-fluoro-3-[3-(3-hidroxi- fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; 22 ácido (3S)-{8-Cloro-6-fluoro-3-[3-(3-hidroxi fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3R)-{8-Cloro-6-fluoro-3-[3-(3-metoxi fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il} -acético; ácido (3S)-{8-Cloro-6-fluoro-3-[3-(3-metoxi fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3R)-{8-Cloro-6-fluoro-3-[3-(3-metilfenil) propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-{8-Cloro-6-fluoro-3-[3-(3-metilfenil) propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3R)-{8-Cloro-6-fluoro-3-[3-(2-hidroxi fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-{8-Cloro-6-fluoro-3-[3-(2-hidroxi fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3R)-[8-Cloro-6-fluoro-3-(3-fenil propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; 23 ácido (3S)-[8-Cloro-6-fluoro-3-(3-fenil- propionilamino )-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3R)-{8-Cloro-6-fluoro-3-[3-(2-metoxi- fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-{8-Cloro-6-fluoro-3-[3-(2-metoxi- fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3R)-{8-Cloro-3-[3-(3-cloro-fenil)- propionilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-{8-Cloro-3-[3-(3-cloro-fenil)- propionilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3R)-[8-Cloro-6-fluoro-3-(3-lH-indol-3-il-propionilamino )-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3S)- [8-Cloro-6-fluoro-3-(3-lH-indol-3-il-propionilamino )-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3R)-{8-Cloro-3-[2-(2-cloro-fenoxi)-acetilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; 24 ácido (3S)-{8-Cloro-3-[2-(2-cloro-fenoxi) acetilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il} acético; ácido (3R)-{8-Cloro-6-fluoro-3-[2-(2-metilfenil) oxi-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-i1}-acético; ácido (3S)-{8-Cloro-6-fluoro-3-[2-(2-metilfenil) oxi-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-i1}-acético; ácido (3R)-[3-(3-Benzo[l,3]dioxol-5-il propionilamino)-8-cloro-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3S)—[3—(3-Benzo[l,3]dioxol-5-il propionilamino)-8-cloro-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3R)-{8-Cloro-6-fluoro-3-[2-(3-metoxi fenoxi)-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-{8-Cloro-6-fluoro-3-[2-(3-metoxi fenoxi)-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3R)-{8-Cloro-3-[2-(3-cloro-fenoxi) acetilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il} acético; 25 ácido (3S)-{8-Cloro-3-[2-(3-cloro-fenoxi) acetilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il} acético; ácido (3R)-{8-Cloro-3-[3-(2-cloro-fenil) propionilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-{8-Cloro-3-[3-(2-cloro-fenil) propionilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3R)-[8-Cloro-6-fluoro-3-(2-indan-2-il acetilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3S)-[8-Cloro-6-fluoro-3-(2-indan-2-il acetilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3S)- [6-Fluoro-3-(1-metil-3-fenetil ureido)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3S)—{3—[3—(2-Cloro-benz il)-1-metil ureido]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-i1}-acético; ácido (3S)- [3-(3-Benzil-1-metil-ureido)-6-fluoro 1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3S)- [3-(Benziloxicarbonil-metil-amino)-6 fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; 26 ácido { (3S)-3-[(2-Cloro-benziloxicarbonil)-metil amino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-(6-Fluoro-3-{ [2-(4- metoxi-fenil) acetil]-metil-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido ( 3S)-(6-Fluoro-3-{metil-[2-(4-metilfenil) acetil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido ( 3S)-(6-Fluoro-3-{ [2-(2-metoxi-fenil) acetil]-metil-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[(2-indan-2-il-acetil) metil-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S) — (3—{ [2-(3-Cloro-fenil)-acetil]-metil amino}-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido (3S)-(6-Fluoro-3-{metil-[2-(3-metilfenil) acetil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido (3S)-( 6-Fluoro-3-{ [2-(3- metoxi-fenil) acetil]-metil-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; 27 ácido (3S) — (3—{ [2-(2-Cloro-fenoxi)-acetil]-metil amino}-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido (3S)-(3-{ [2-(4-Cloro-fenoxi)-acetil]-metil amino}-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido (3S)-(6-Fluoro-3-{ [3-(3-metoxi-fenil) propionil]-metil-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido ( 3S)- (6-Fluoro-3-{metil-[2-(2-metilfenil) acetil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido (3S)—{3—[(3,3-Difenil-propionil)-metil amino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-(6-Fluoro-3-{ [3-(2-metoxi-fenil) propionil]-metil-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[(3-lH-indol-3-il propionil)-metil-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-{3- [ (2-Benziloxi-acetil)-metil-amino] 6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; 28 ácido (3 S)-{3-[(2,3-Difenil-propionil)-metil- amino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[[3-(2-metoxi-fenil)- propionil]-(3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)—{3—[3-Benzil-(1-ciclopropilmetil)- ureido]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S) — [3—(Benziloxicarbonil- ciclopropilmetil-amino)-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3S)-{3-[Ciclopropilmetil-(3-fenil- propionil) -amino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-{3-[Ciclopropilmetil-((S)-2-metil-3- fenil-propionil)-amino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il} -acético; ácido (3S)-(3-{Ciclopropilmetil-[3-(2-metoxi- fenil)-propionil]-amino}-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido (3S)—(3—{[2-(3-Cloro-fenoxi)-acetil]- ciclopropilmetil-amino}-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; 29 ácido (3S)- (3-[Ciclopropilmetil-(3,3-difenil- propionil)-amino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9- il}-acético; ácido (3S)-{3-[Ciclopropilmetil-(2-naftalen-l-il-acetil)-amino]-6-fluoro-l,2,3,4- tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S) — (3—{Benziloxicarbonil-[2 —(4 — trifluorometil-fenoxi)-etil]-amino}-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético ; ácido (3S)-(6-Fluoro-3-{(3-fenil-propionil)-[2- (4-trifluorometil-fenoxi)-etil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido (3S)-(6-Fluoro-3-{ [3-(2- metoxi-fenil)-propionil]-[2-(4-trifluorometil-fenoxi)-etil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido (3 S)—{6-Fluor0-3-[(2-fenoxi-etil)-(3-fenil-propionil) -amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3 S)—{6-Fluor0-3-[((S)-2-metil-3-fenil- propionil) -(2-fenoxi-etil)amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[[3-(2-metoxi-fenil)- propionil]-(2-fenoxi-etil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; 30 ácido (3S)—{3—[3-Benzi1-1-(2-metoxi-etil)- ureido]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-i1}-acético; ácido (3S)-{3-[Benziloxicarbonil-(2-metoxi-etil)-amino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[(2-metoxi-etil)-(3-fenil-propionil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[(2-metoxi-etil)-((S)-2- metil-3-fenil-propionil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il} -acético; ácido (3S)-(6-Fluoro-3-{ (2-metoxi-etil)-[3-(2- metoxi-fenil)-propionil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido (3S)—{3—[[2-(3-Cloro-fenoxi)-acetil]-(2-metoxi-etil)-amino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)—{3—[(3,3-Difenil-propionil)-(2-metoxi-et il ) -amino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)- {6- Fluoro-3-[(2- metoxi- etil)-(2- tetrahidro-9H- naftalen-l-il-acetil)-amino]-1,2,3,4-carbazol-9-il}-acético; 31 ácido (3S)-(6-Fluoro-3-{[(2S)-2-metil-3-fenil propionil]-fenetil-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9 il)-acético; ácido (3S)-(6-Fluoro-3-{[3-(2-metoxi-fenil) propionil]-fenetil-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9 il)-acético; ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[(2-naftalen-l-il-acetil) fenetil-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[fenetil-(3-fenil propionil)-amino] acético; -1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}- ácido (3 S)-[3-(3-Benz i1-1-naftalen-l-ilmetil ureido)-6-fluoro-acético; -1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]- ácido (3S) — [3—(Benziloxicarbonil-naftalen-1 ilmetil-amino)-6-il]-acético; -fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9- ácido ( 3S)-{6-Fluoro-3-[naftalen-1-ilmetil-(3 fenil- propionil) il} -acético; i-amino]-1,2,3,4- tetrahidro-9H-carbazol-9 ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[((S)-2-meti1-3-fenil propionil)-naftalen-l-ilmetil-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H carbazol-9-il}-acético; 32 ácido (3S)-(6-Fluoro-3-{ [3-(2-metoxi-fenil)- propionil]-naftalen-l-ilmetil-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; ácido (3S)-{3-[(3,3-Difenil-propionil)-naftalen-1-ilmetil-amino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)—{3—[(RS)-2-Benzi1-3-(2-metilfenil)-carbamoil-propionilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carba- zol-9-il}-acético; ácido (3S)-{-[(RS)-2-Benzil-3-(3-metoxi- fenilcarbamoil)-propionilamino]-6-fluoro-l, 2,3,4-tetrahidro-9H-carba-zol-9-il}-acético; ácido (3S)—{3—[(RS)-2-Benzi1-3-(4-cloro- fenilcarbamoil)-propionilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carba-zol-9-il}-acético; ácido (3S)-{3-[(RS)-2-Benzi1-3-(4-fluoro- benzilcarbamoil)-propionilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carba-zol-9-il}-acético; ácido [(3S)-3-((RS)-2-Benzil-3-propilcarbamoil-propionilamino)-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3S)-[6-Fluoro-3-(3-tiofen-2-il- propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il ] -acético/ 33 ácido (3S)-{3-[3-(3-Cloro-isoxazol-5-il)- propionilamino]-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético/ ácido (3S)- [6-Fluoro-3-(3-pirimidin-2-il- propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[3 — fenil-4- ([1,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)-butirilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; ácido (3S)—[3—(1,3-Dibenzil-ureido)-6-fluoro- 1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; ácido (3S)-[3-(3-Benzil-l-ciclohexilmetil- ureido)-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il] -acético; e ácido (3S)—(3—{Ciclohexilmetil-[3-(2-metoxi- fenil)-propionil]-amino}-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol- 9-il)-acético; ou um sal desse composto.

12. Composição farmacêutica que inclui um composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável.

13. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11, ou um sal do mesmo farmaceuticamente 34 aceitável ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11 para utilização como um medicamento.

14. Utilização dum composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável para a preparação dum medicamento para a prevenção e/ou tratamento de doenças/perturbações alérgicas/imunes crónicas ou agudas, que incluem asma alérgica, rinite, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crónica, dermatite, doença inflamatória do intestino, artrite reumatóide, nefrite alérgica, conjuntivite, dermatite atópica, asma brônquica, alergia a alimentos, perturbação por mastocitose sistémica, choque anafilático, urticária, eczema, prurido, inflamação, lesão de isquémia-reperfusão, perturbações cerebrovasculares, pleurite, cólite ulcerativa, doenças relacionadas com eosinófilos, tais como sindrome de Churg-Strauss e sinusite e doenças relacionadas com basófilos, tais como leucemia basofilica e leucocitose basofilica.