JPH11512095A - アルドース還元酵素阻害薬および抗高血糖症薬としてのフェノキシ酢酸 - Google Patents

アルドース還元酵素阻害薬および抗高血糖症薬としてのフェノキシ酢酸

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JPH11512095A JP9510270A JP51027097A JPH11512095A JP H11512095 A JPH11512095 A JP H11512095A JP 9510270 A JP9510270 A JP 9510270A JP 51027097 A JP51027097 A JP 51027097A JP H11512095 A JPH11512095 A JP H11512095A
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マラマス，マイケル・ソショリオス
グナワン，イワン
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アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式(Ｉ)で示される４-ホルミル-２-(ナフタレニルメチル)フェノキシ酢酸およびその医薬上許容される塩、その医薬組成物、インスリン非依存性糖尿病に起因する高血糖症を治療する方法、および、糖尿病に関連する合併症を予防または治療する方法に関する。上記の式において、基Ａは、所望により、炭素数１から６のアルキル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１から６のアルコキシで置換されていもよい、１-ナフチル、２-ナフチルからなる群から選択され；Ｒ1は、水素または炭素数１から６のアルキルであり；Ｒ2は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、炭素数１から６のアルキル、炭素数１から６のアルコキシ、およびヒドロキシルから選択される。あるいは、その医薬上許容される金属塩である。

Description

【発明の詳細な説明】 アルドース還元酵素阻害薬および抗高血糖症薬としてのフェノキシ酢酸 発明の分野 本発明は、下記の式Ｉで示される４-ホルミル-２-(ナフタレニルメチル)フェ ノキシ酢酸およびその医薬上許容される塩、その医薬組成物、インスリン非依存 性糖尿病に起因する高血糖症を治療する方法、および、糖尿病に関連する合併症 を予防または治療する方法に関する。 発明の背景 糖尿病は、異常なインスリン産生、尿量の増加および血中グルコースレベルの 上昇によって特徴付けられる症候群である。糖尿病には、２つの主要なサブクラ スが存在する。一方は、まだ若い時期に現れるので以前は若年発症型糖尿病と呼 ばれていたインスリン依存性糖尿病（IDDM またはＩ型）であり、他方は、しば しば成人発症型糖尿病と呼ばれるインスリン非依存性糖尿病（NIDDM または II 型）である。注射による外与インスリンは、糖尿病を制御するために臨床上用い られるが、いくつかの欠点を有する。インスリンはタンパクであり、それゆえ消 化され分解されるので、経口的に摂取することはできず、注射しなければならな い。インスリン投与によって血糖レベルの良好な制御を達成することは必ずしも 可能ではない。しばしばインスリン抵抗性が発生し、正常よりも非常に高い投与 量のインスリンを必要とする。インスリンの別の短所は、ホルモン性の異常を制 御しうるが、神経障害、網膜症、糸球体硬化症、または心血管障害などの合併症 の発生を必ずしも予防することができないことである。 糖尿病の慢性合併症は、グルコース摂取がインスリンに依存しない組織に現れ る。これらの組織（例えば、水晶体、網膜、腎臓および末梢神経）において、糖 尿病の全身性高血糖症は、組織内の高いグルコース濃度に急速に転換される。こ れら組織のいずれにおいても、このような過剰グルコースは、ソルビトール経路 によって急速に代謝される。この経路による糖尿病誘発性の大きいグルコース・ フラックスは、ゆっくりと細胞の機能障害および構造的損傷に進行する生化学的 な変化を開始させるようである。ソルビトール経路の重要な酵素であるアルドー ス還元酵素は、補助因子NADPH を消費して、グルコースをソルビトールに還元す る。糖尿病の動物モデルでは、アルドース還元酵素を阻害する化合物は、高血糖 症によって誘発される生化学的な変化や、機能的および形態学的な変化を防止す ることが示されている。ジェイ・エイチ・キノシタ（J.H．Kinoshita）およびそ の共同研究者らは、初期の研究において、アルドース還元酵素を糖尿病性白内障 の病因に関係づけた。より最近の研究では、アルドース還元酵素が糖尿病性の腎 症、網膜症および神経障害の開始に重要な役割を果たすという強い証拠が与えら れている(マッカレブ(McCaleb)ら、ジャーナル・オブ・ダイアビーティーズ・コ ンプリケーションズ(J.Diab.Comp.),2,16,1989;ロビンソン(Robinson)ら、イン ベスティゲイティブ・オフタルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス(Inv est.Ophthalmol.Vis.Sci.),30,2285,1989；ノットヴェスト（Notvest）およびイ ンセラ(Inserra),ダイアビーティーズ(Diabetes),36,500,1987を参照)。 経口的に有効な抗高血糖症薬は、血中グルコースレベルを低下させ、かつ、グ ルコース代謝に影響を及ぼす機序によって、神経系、網膜系、腎臓系または血管 系に対する障害を減少させるために用いられる。かかる薬剤は、アルドース還元 酵素の阻害、脂肪酸酸化の阻害、α-グリコシダーゼの阻害、α2-受容体の拮抗 および糖質新生の阻害を含む様々な異なる機序で作用する。 二種類の化合物が主として用いられている：フェンホルミンを代表とするビグ 素とである。抗高血糖症活性を有することが示されている第三の種類の化合物は 、シグリタゾン(ciglitazone)がプロトタイプであるチアゾリジンジオンである 。シグリタゾンは、糖尿病の徴候−高血糖症、高トリグリセリド血症および高イ ンスリン血症を抑制する[ダイアビーティーズ(Diabetes),32,804-10(1983)]。 さらに別の種類の抗高血糖症薬は、Ｎ-アリールアルキル-Ｎ-ヒドロキシ尿素 および２-(アリールアルキル)-[１,２,４]オキサジアゾリジン-３,５-ジオンで ある。ＰＣＴ特許出願公開第 WO92/03425 号は、血糖降下薬またはコレステロー ル降下薬としての有用性を有する式： または ［式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、Ｃ1-Ｃ9アルキル、Ｃ3-Ｃ7シクロアル キル、フェニルなど、または、Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、カルボニルを表 す］ で示される化合物を開示している。ob/ob マウスにおけるこれら化合物の血糖降 下性は、ゴールドスタイン(Goldstein)ら［ジャーナル・オブ・メディシナル・ ケミストリー(J.Med.Chem.),36,2238-2240(1993)］によって考察されている。 日本国特許第JO 3261-778-A号には、尿酸排出の有用性を有する４-(ベンゾフ ラン-３-イルカルボニル)フェノキシアルカン酸が開示されている。欧州特許出 願第EP 0074628号には、式： で示される抗菌性アスコクロリンの誘導体が糖尿病に有用であると開示されてい る。 発明の概要 式(Ｉ)に包含される化合物は、インスリン非依存性糖尿病（NIDDM）の遺伝子 動物モデルである糖尿病（ob/ob および db/db）マウスにおける経口抗高血糖症 活性と、糖尿病に関連した合併症の予防または治療に有用となるアルドース還元 酵素阻害活性とを示した。 本発明のフェノキシ酢酸は、式(Ｉ)： ［式中、基Ａは、所望により、炭素数１から６のアルキル、フッ素、塩素、臭素 、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１から６のアルコキシで置換されていも よい、１-ナフチル、２-ナフチルからなる群から選択され；Ｒ1は、水素または 炭素数１から６のアルキルであり；Ｒ2は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素 、炭素数１から６のアルキル、炭素数１から６のアルコキシ、およびヒドロキシ ルから選択される］ で示され、また、その医薬上許容される金属塩である。 可変の置換基に関する上記の定義において、「炭素数１から６のアルキル」お よび「炭素数１から６のアルコキシ」なる用語は、直鎖および分岐鎖のいずれの 炭化水素をも包含する。本発明化合物の医薬上許容される塩としては、本発明の フェノキシ酢酸と、金属の水酸化物または酸化物（例えば、ナトリウム、カリウ ム、カルシウムまたはマグネシウムの水酸化物または酸化物）との反応から誘導 されるナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩が挙げら れる。 本発明の最も好ましい化合物は、以下のとおりである： [２-クロロ-６-(５-クロロナフタレン-２-イルメチル)-４-ホルミル-５-ヒド ロキシ-３-メチルフェノキシ]酢酸、 (４-ホルミル-３-ヒドロキシ-２-ナフタレン-２-イルメチルフェノキシ)酢酸 、 (４-ホルミル-３-ヒドロキシ-２-ナフタレン-１-イルメチルフェノキシ)酢酸 、 [２-(５-クロロナフタレン-２-イルメチル)-４-ホルミル-３-ヒドロキシフェ ノキシ]酢酸、 [２-(５-ブロモナフタレン-２-イルメチル)-４-ホルミル-３-ヒドロキシフェ ノキシ]酢酸、 [２-(１-ブロモナフタレン-２-イルメチル)-４-ホルミル-３-ヒドロキシフェ ノキシ]酢酸、 [２-(５-クロロナフタレン-２-イルメチル)-４-ホルミル-３-メトキシフェノ キシ]酢酸、 [２-(５-クロロナフタレン-２-イルメチル)-４-ホルミル-３-ヒドロキシ-５- メトキシフェノキシ]酢酸、 [２-(５-クロロナフタレン-２-イルメチル)-４-ホルミル-３-ヒドロキシ-５- メチルフェノキシ]酢酸、および [６-クロロ-２-(５-クロロナフタレン-２-イルメチル)-４-ホルミル-３-ヒド ロキシフェノキシ]酢酸。 発明の詳細な説明 本発明の化合物は、有機合成の分野における当業者に公知の方法を用いて、以 下の代表的な合成スキームＩおよびIIに従って調製することができる。 スキームＩ ［式中、Ａ、Ｒ1およびＲ2は、上記と同意義］ スキームＩで用いられる所望の置換レゾルシノールは、スキーム II に示す反 応で例示されるように、当該分野で公知の従来方法（テトラヘドロン・レターズ (Tetrahedron Letters),23,1982,4567-4568；ジャーナル・オブ・ケミカル・ソ サイエティ(J.Chem.Society),1957,625-628；日本国特許 JP03261778 A2,1991） によって得ることができる。 スキームII 以下の実施例は、本発明の合成法を例示するために記載されているのであって 、本明細書の開示内容の範囲を限定することを意図したものではない。 実施例１ [ ２-クロロ-６-(５-クロロナフタレン-２-イルメチル)- ４-ホルミル-５-ヒドロキシ-３-メチルフェノキシ]酢酸 工程ａ） ４-クロロ-６-(５-クロロナフタレン-２-イルメチル)- ２-ホルミル-５-ヒドロキシ-３-メチルフェノール ５-クロロ-２-クロロメチルナフタレン（本願出願人の所有する米国特許第 4, 897,405 号および第 5,183,825 号に開示された方法に従って調製；2.48ｇ、11. 7mmol）を４-クロロ-２-ホルミル-５-ヒドロキシ-３-メチルフェノール（テトラ ヘドロン・レターズ(Tetrahedron Letters),23,1982,4567-4568 に開示された方 法に従って調製；2.0ｇ、10.6mmol）およびＫＯＨ（10％、10mL）の冷たい（０ ℃）溶液に少しずつ添加した。この混合物を 45℃に加温し、12 時間攪拌した。 次いで、この反応溶液を室温に冷却し、ＨＣl（2N）で酸性化し、ＥtＯＡc で抽 出した。有機抽出物をＭgＳＯ4で乾燥させた。エバポレーションを行い、シリカ ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/ＥtＯＡc（3/1）溶媒で溶 出）によって精製して、薄黄色の固形物（0.65ｇ、収率37％、融点179〜181℃） を得た。 元素分析の結果（Ｃ19Ｈ14Ｃl2Ｏ3として） 計算値：Ｃ，63.18；Ｈ，3.91 実測値：Ｃ，63.31；Ｈ，4.11 工程ｂ） [２-クロロ-６-(５-クロロナフタレン-２-イルメチル)- ４-ホルミル-５-ヒドロキシ-３-メチルフェノキシ]酢酸 メチルエステル 水素化ナトリウム（0.46ｇ、15.4mmol）を４-クロロ-６-(５-クロロナフタレ ン-２-イルメチル)-２-ホルミル-５-ヒドロキシ-３-メチルフェノール（4.0ｇ、 11.0mmol）およびＮ,Ｎ-ジメチルホルミアミド（75mL）の溶液に滴下した。１時 間攪拌した後、ブロモ酢酸メチル（1.15mL、12.18mmol）を滴下した。この反応 混合物を 40℃に加温し、12 時間攪拌した。次いで、この反応溶液を室温に冷却 し、水に注加し、ＨＣl（2N）で酸性化し、ＥtＯＡc で抽出した。有機抽出物を ＭgＳＯ4で乾燥させた。エバポレーションを行い、シリカゲル上でのフラッシュ クロマトグラフィー（ヘキサン/ＥtＯＡc（10/1）溶媒で溶出）によって精製し て、オフホワイト色の固形物（1.14ｇ、収率24％、融点115〜116℃）を得た。 元素分析の結果（Ｃ22Ｈ18Ｃl2Ｏ5として） 計算値：Ｃ，60.99；Ｈ，4.19 実測値：Ｃ，60.90；Ｈ，4.07 工程ｃ） [２-クロロ-６-(５-クロロナフタレン-２-イルメチル)- ４-ホルミル-５-ヒドロキシ-３-メチルフェノキシ]酢酸 水酸化カリウム水溶液（10％、2.7mL）を[２-クロロ-６-(５-クロロナフタレ ン-２-イルメチル)-４-ホルミル-５-ヒドロキシ-３-メチルフェノキシ]酢酸メチ ルエステル(1.14ｇ、2.63mmol)、ＴＨＦ（15mL）およびＭeＯＨ（15mL）の溶液 に添加した。この混合物を１時間攪拌し、水に注加し、ＨＣl（2N）で酸性化し 、ＥtＯＡc で抽出した。有機抽出物をＭgＳＯ4で乾燥させた。エバポレーショ ンを行い、ヘキサン/ＥtＯＡc から結晶化させて、薄黄色の固形物（0.65ｇ、収 率60％、融点194〜196℃）を得た。 元素分析の結果（Ｃ21Ｈ16Ｃl2Ｏ5として） 計算値：Ｃ，60.16；Ｈ，3.85 実測値：Ｃ，60.30；Ｈ，4.10 実施例２ ( ４-ホルミル-３-ヒドロキシ-２-ナフタレン-２-イルメチルフェノキシ)酢酸 実施例１に記載したのと実質的に同様にして、表題化合物を調製した。出発材 料として、４-クロロ-２-ホルミル-５-ヒドロキシ-３-メチルフェノールおよび ５-クロロ-２-クロロメチルナフタレンに代えて、それぞれ、４-ヒドロキシ-２- ホルミルフェノールおよび２-クロロメチルナフタレンを用いた。表題化合物は、 白色の固形物として得た。融点190〜191℃。 元素分析の結果（Ｃ20Ｈ16Ｏ5として） 計算値：Ｃ，71.42；Ｈ，4.79 実測値：Ｃ，71.10；Ｈ，4.67 実施例３ ( ４-ホルミル-３-ヒドロキシ-２-ナフタレン-１-イルメチルフェノキシ)酢酸 実施例１に記載したのと実質的に同様にして、表題化合物を調製した。出発材 料として、４-クロロ-２-ホルミル-５-ヒドロキシ-３-メチルフェノールおよび ５-クロロ-２-クロロメチルナフタレンに代えて、それぞれ、４-ヒドロキシ-２- ホルミルフェノールおよび１-クロロメチルナフタレンを用いた。表題化合物は 、白色の固形物として得た。融点120〜121℃。 元素分析の結果（Ｃ20Ｈ16Ｏ5として） 計算値：Ｃ，71.42；Ｈ，4.80 実測値：Ｃ，71.89；Ｈ，5.17 実施例４ [ ２-(５-クロロナフタレン-２-イルメチル)- ４-ホルミル-３-ヒドロキシフェノキシ]酢酸 実施例１に記載したのと実質的に同様にして、表題化合物を調製した。出発材 料として、４-クロロ-２-ホルミル-５-ヒドロキシ-３-メチルフェノールに代え て、４-ヒドロキシ-２-ホルミルフェノールを用いた。表題化合物は、白色の固 形物として得た。融点156〜157℃。 元素分析の結果（Ｃ20Ｈ15ＣlＯ5として） 計算値：Ｃ，64.78；Ｈ，4.08 実測値：Ｃ，64.68；Ｈ，3.92 実施例５ [ ２-(５-ブロモナフタレン-２-イルメチル)- ４-ホルミル-３-ヒドロキシフェノキシ]酢酸 実施例１に記載したのと実質的に同様にして、表題化合物を調製した。出発材 料として、４-クロロ-２-ホルミル-５-ヒドロキシ-３-メチルフェノールおよび ５-クロロ-２-クロロメチルナフタレンに代えて、それぞれ、４-ヒドロキシ-２- ホルミルフェノールおよび５-ブロモ-２-クロロメチルナフタレンを用いた。表 題化合物は、白色の固形物として得た。融点120〜121℃。 元素分析の結果（Ｃ20Ｈ15ＢrＯ5として） 計算値：Ｃ，57.85；Ｈ，3.64 実測値：Ｃ，58.34；Ｈ，3.59 実施例６ [ ２-(1-ブロモナフタレン-２-イルメチル)- ４-ホルミル-３-ヒドロキシフェノキシ]酢酸 実施例１に記載したのと実質的に同様にして、表題化合物を調製した。出発材 料として、４-クロロ-２-ホルミル-５-ヒドロキシ-３-メチルフェノールおよび ５-クロロ-２-クロロメチルナフタレンに代えて、それぞれ、４-ヒドロキシ-２- ホルミルフェノールおよび１-ブロモ-２-クロロメチルナフタレンを用いた。表 題化合物は、白色の固形物として得た。融点165〜166℃。 元素分析の結果（Ｃ20Ｈ15ＢrＯ5として） 計算値：Ｃ，57.85；Ｈ，3.64 実測値：Ｃ，58.04；Ｈ，3.58 実施例７ [ ２-(５-クロロナフタレン-２-イルメチル)- ４-ホルミル-３-メトキシフェノキシ]酢酸 ジメチルスルフェート（0.54ｇ、4.3mmol）を[２-クロロ-６-(５-クロロナフ タレン-２-イルメチル)-４-ホルミル-５-ヒドロキシ-３-メチルフェノキシ]酢酸 メチルエステル(0.76ｇ、2.05mmol)、炭酸カリウム（0.65g、4.8mmol）およびア セトン（75mL）の混合物に滴下した。この混合物を２時間還流し、水に注加し、 ＨＣl（2N）で酸性化し、ＥtＯＡc で抽出した。有機抽出物をＭgＳＯ4で乾燥さ せた。エバポレーションを行って、黄色の油状物を得た。これをＭeＯＨ(15mL) 、ＴＨＦ（15mL）に溶解し、ＫＯＨ（10％、3.1mL）で処理した。４時間攪拌し た後、この混合物を水に注加し、ＨＣl（2N）で酸性化し、ＥtＯＡc で抽出した 。有機抽出物をＭgＳＯ4で乾燥させた。エバポレーションを行い、ヘキサン/Ｅt ＯＡcから結晶化させて、オフホワイト色の固形物(0.34ｇ、収率43％、融点191 〜192℃)を得た。 元素分析の結果（Ｃ21Ｈ17ＣlＯ5として） 計算値：Ｃ，65.54；Ｈ，4.45 実測値：Ｃ，65.34；Ｈ，4.44 実施例８ [ ２-(５-クロロナフタレン-２-イルメチル)- ４-ホルミル-３-ヒドロキシ-５-メトキシフェノキシ]酢酸 実施例１に記載したのと実質的に同様にして、表題化合物を調製した。出発材 料として、４-クロロ-２-ホルミル-５-ヒドロキシ-３-メチルフェノールに代え て、４-ヒドロキシ-２-ホルミル-３-メトキシフェノールを用いた。表題化合物 は、白色の固形物として得た。融点237〜238℃。 元素分析の結果（Ｃ21Ｈ17ＣlＯ6として） 計算値：Ｃ，62.93；Ｈ，4.27 実測値：Ｃ，63.03；Ｈ，4.21 実施例９ [ ２-(５-クロロナフタレン-２-イルメチル)- ４-ホルミル-３-ヒドロキシ-５-メチルフェノキシ]酢酸 実施例１に記載したのと実質的に同様にして、表題化合物を調製した。出発材 料として、４-クロロ-２-ホルミル-５-ヒドロキシ-３-メチルフェノールに代え て、４-ヒドロキシ-２-ホルミル-３-メチルフェノールを用いた。表題化合物は 、白色の固形物として得た。融点191〜192℃。 元素分析の結果（Ｃ21Ｈ17ＣlＯ5として） 計算値：Ｃ，65.55；Ｈ，4.45 実測値：Ｃ，65.37；Ｈ，4.44 実施例１０ [ ６-クロロ-２-(５-クロロナフタレン-２-イルメチル)- ４-ホルミル-３-ヒドロキシフェノキシ]酢酸 実施例１に記載したのと実質的に同様にして、表題化合物を調製した。出発材 料として、４-クロロ-２-ホルミル-５-ヒドロキシ-３-メチルフェノールに代え て、４-クロロ-２-ホルミル-５-ヒドロキシフェノールを用いた。表題化合物は 、白色の固形物として得た。融点210〜211℃。 元素分析の結果（Ｃ20Ｈ14Ｃl2Ｏ5として） 計算値：Ｃ，59.28；Ｈ，3.48 実測値：Ｃ，58.95；Ｈ，3.44 薬理学 １．ウシ水晶体におけるアルドース還元酵素のインビトロ阻害 式Ｉで示される化合物のアルドース還元酵素阻害効果は、エス・ヘイマン（S. Hayman）およびジェイ・エイチ・キノシタ(J.H.Kinoshita)、ジャーナル・オブ ・バイオロジカル・ケミストリー(J.Biol.Chem.),240,877（1965）に記載のもの と同様のインビトロ試験法を採用することによって試験した。ここで、本発明の 化合物がＤＬ-グリセルアルデヒドを基質としてウシ水晶体のアルドース還元酵 素を阻害する能力を測定した。このとき、ウシ水晶体から該酵素を調製する際に 最後のクロマトグラフィー工程を省略した点で、ヘイマンおよびキノシタの方法 を変更した。この分析法で本発明の化合物を試験した結果を表１に示す。 ２．糖尿病db/dbマウスにおける血中グルコース低下の測定 第１日目の朝に、35匹のマウス［雄の糖尿病db/db（C57BL/KsJ）マウス(ジャ クソン・ラボラトリーズ(Jackson Laboratories))、２〜７月齢および 50〜70ｇ ］を４時間断食させ、体重を測り、麻酔をかけることなく、各マウスの尾の先端 から基準血液試料（15〜30μl）を採取し、フッ化物含有チューブに直接入れ、 混合し、氷上で保持した。次いで、マウスに餌を返した。血漿を分離し、血漿中 のグルコースレベルをアボット（Abbott）VPアナライザーで測定した。db/db マ ウスの血漿グルコースレベルは変動しやすいので、最も極端な（すなわち、最高 または最低の）血漿グルコースレベルを有する５匹のマウスを除外し、残りの３ ０匹のマウスを無作為に平均血漿グルコースレベルが等しい７つのグループに割 り当てた(賦形剤グループはＮ＝６および各薬物グループはＮ＝４)。第１、２お よび３日目の午後に、賦形剤、対照または試験薬物を不断給餌マウスに経口（p. o.）投与した。第４日目の朝に、マウスの体重を測り、餌は与えなかったが、水 は絶えず飲めるようにした。３時間後、血液試料を採取し、次いでマウスに４回 目の薬剤または賦形剤の投与を行った。薬物投与の２および４時間後に麻酔して いないマウスから血液試料を再び採取した。血漿を分離し、血漿中のグルコース レベルをアボット（Abbott）VP アナライザーで測定した。 各マウスについて、薬剤投与前の各レベル（第１日目の基準試料）を基準とす る第４日目の血漿グルコースレベル（２および４時間後の試料の平均値）の変化 率（％）を以下のように決定する： ダンネット多重比較法(Dunnett's multiple comparison)(片側)による分散の 分析を用いて、賦形剤対照グループと個々の薬物処理グループとの間における差 の統計的有意度を評価する。血漿グルコースレベルの差がｐ＜0.05であれば、投 与した特定の用量で、薬物は活性であると見なされる。正の対照であるシグリ タゾンは、100mg/kg/日を４日間経口（p.o.）投与した場合に、血漿グルコース レベルに18〜34％（平均26％）の減少を生じる。実施例１および２の化合物は、 表２に示すように、シグリタゾンの結果と同等である。 糖尿病 db/db（C57BL/KsJ）マウスは、ヒトにおけるインスリン非依存性糖尿 病（II 型）に関連する多くの代謝異常を示す。これらの動物は、肥満で、非耐 糖性であり、時として奇異性高インスリン血症に伴うことがある空腹時の高血糖 を示す(１)。さらに、db/db マウスは、やがて、糖尿病に関連する慢性合併症の いくつかを発現する(１)。これらの共通性にもかかわらず、スルホニル尿素の急 性投与（極めて高い投与量であっても）は、db/db マウスの高血糖を低下させな い(２)。この種において有効である少数の他の血糖降下薬の能力は、これら他の 薬剤がスルホニル尿素とは異なる作用機序を有することを示唆している(２,３, ４,５)。このような化合物は、それゆえ、スルホニル尿素療法に応答しないII型 糖尿病患者の集団に有効であると考えられる。 参考文献： １．コールマン，ディー・エル(Coleman，D.L.)(1982)マウスにおける糖尿病 −肥満症候群。ダイアビーティーズ(Diabetes),31(補遺１)；1-6。 ２．タトウィラー,ジー・エフ(Tutwiler,G.F.)、ティー・キルシュ(T.Kirsch) 、およびジー・ブリディ(G．Bridi)(1978)。新規で経口的に有効な血糖降下薬で ある McN-3495［Ｎ-(１-メチル-２-ピロリジニリデン)-Ｎ'-フェニル-１-ピロリ ジン-カルボキシイミドアミド］の薬理学的プロフィール。ダイアビーティーズ( Diabetes),27：856-857。 ３．リー，エス・エム(Lee，S.H.)、ジー・タトウィラー(G．Tutwiler)、 アール・ブレスラー(R.Bressler)、およびシー・エイチ・キルヒャー(C.H.Kircher) (1982)。糖尿病マウス（db/db）における２-テトラデシルグリシダートによる腎 症の代謝制御および予防。ダイアビーティーズ(Diabetes),31：12-18。 ４．チャン，エイ・ワイ(Chang,A.Y.)、ビー・ダブリュー・ワイス(B.W.Wyse) 、ビー・ジェイ・ジルクリスト(B.J.Gilchrist)、ティー・ピーターソン(T.Peterso n)、およびアール・ダイアニ(R．Diani)(1983)新規な血糖降下薬であるシグリタ ゾン。１．ob/ob およびdb/db マウス、糖尿病ハムスター、ならびに、正常およ びストレプトゾシン(streptozocin)-糖尿病ラットにおける研究。ダイアビーテ ィーズ(Diabetes),32：830-838。 ５．ホソカワ，ティー(Hosokawa，T.)、ケイ・アンドウ(K．Ando)、およびジ ー・タムラ(G.Tamura)(1985)。アスコクロリン(ascochlorin)誘導体のAS-6は遺 伝的に肥満の糖尿病マウスdb/db におけるインスリン抵抗性を低下させる。ダイ アビーティーズ(Diabetes),34：267-274。 ３．ob/ob マウスにおける血中グルコース低下効果の測定 インスリン非依存性糖尿病の症候群は、典型的には、肥満、高血糖症、異常な インスリン分泌、高インスリン血症およびインスリン抵抗性によって特徴付けら れる。遺伝的に肥満で高血糖症のob/ob マウスは、これらの代謝異常の多くを示 し、NIDDM を治療するための血糖降下薬を探索するのに有用な媒体であると考え られる(コールマン(Coleman)、1978)。 同様の年齢の雄または雌 ob/ob マウス(C57B1/6J)、２〜５月齢（10〜65ｇ） を、血漿グルコースにしたがって、10 匹ずつ４つのグループに無作為に分類す る。これらのマウスを、１カゴあたり５匹づつ収容し、水を絶えず与えながら、 通常の齧歯類用の餌で飼育する。マウスには、試験化合物を毎日与える。試験化 合物は、0.5mLの0.5％メチルセルロースに懸濁し、（飲用水に溶解した）栄養で 投与するか、あるいは、餌に混合する。与える化合物の投与量は、2.5〜200mg/k g/日の範囲内である。飼育動物の体重を各週の始めに測定し、この体重を用いて 、週全体の投与量を計算し、化合物の有効部分によって表す。対照マウスには、 賦形剤だけを与える。 第４、７または 14 日目の朝に、尾動脈から、あるいは、断頭後に、２滴の血 液（約 50μl）をフッ化ナトリウム含有チューブに採取する。化合物を栄養で毎 日投与する研究の場合、血液試料は化合物投与の４時間後に採取する。血漿は遠 心分離で単離し、グルコースの濃度をアボット（Abbott）VP アナライザーで酵 素的に測定し、インスリンの血漿濃度を放射免疫定量法で決定する(ヘディング( Heding)、1972)。各マウスについて、賦形剤処理したマウスの平均血漿グルコー スに対する第４、７または 14 日目における血漿グルコースの変化率（％）を計 算する。ダンネット比較試験(Dunnett's Comparison Test)(片側)による分散の 分析を用いて、対照グループと各化合物処理グループとの間における血漿グルコ ース値の有意な差を評価する。結果を表３に示す。 参考文献： １．ブリチャード，エス(Brichard，S.)、ベイリー，シー（Bailey，C.）およ びヘンキン，ジェイ(Henquin,J.):バナジン酸塩を経口投与した糖尿病ob/obマウ スにおけるグルコース恒常性の顕著な向上。ダイアビーティーズ(Diabetes),39 ：1326-1332,1990。 ２．チャン，エイ(Chang，A.)、ワイス，ビー(Wyse，B.)、ジルクリスト，ビ ー(Gilchrist，B.)、ピーターソン，ティー（Peterson，T.）およびダイアニ， エイ(Diani,A.)：新規な血糖降下薬であるシグリタゾン。Ｉ．ob/ob および db/ db マウス、糖尿病ハムスター、ならびに、正常およびストレプトゾシン(strept ozocin)-糖尿病ラットにおける研究。ダイアビーティーズ(Diabetes),32：830-8 38,1983。 ３．コールマン，ディー(Coleman，D.)：肥満および糖尿病：マウスにおけ る糖尿病-肥満症候群を起こす２つの突然変異遺伝子。ダイアビートロジア(Diab etologia),14：141-148,1978。 ４．ヘディング，エル・ジー(Heding，L.G.)：インスリン処理した糖尿病患者 における全血清インスリン(IRI)の測定。ダイアビートロジア(Diabetologia),8 ：260-266,1972。 医薬組成物 薬理学的分析法の結果に基づいて、本発明の化合物は、糖尿病における高血糖 症の治療に有用である。 本発明の化合物は、そのままで、あるいは、医薬用担体と共に、それを必要と する哺乳動物に投与すればよい。医薬用担体は、固形または液状のいずれであっ てもよく、また、有効成分の化合物は、治療上有効量である。 固形の担体としては、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動化 剤、圧縮補助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種またはそれ以 上の物質を挙げることができる。それはカプセル化材料とすることもできる。散 剤の場合、担体は、細かく粉砕された固体であって、やはり細かく粉砕された有 効成分と混合される。錠剤の場合、有効成分は、必要な圧縮性を有する担体と適 当な割合で混合され、所望の形状および寸法に成形される。散剤および錠剤は、 好ましくは99％までの有効成分を含有する。適当な固形担体としては、例えば、 リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキスト リン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチル セルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交 換樹脂が挙げられる。 液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤および加圧組成 物を調製するのに用いられる。有効成分は、例えば、水、有機溶媒、両方の混合 物、または医薬上許容される油脂などの医薬上許容される液状担体中に溶解また は懸濁させることができる。液状担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤 、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸 透圧調節剤などの他の適当な医薬用添加物を含有することができる。経口および 非 経口投与用の液状担体の適当な例としては、水(上記の添加物、例えば、セルロ ース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を部分的に 含有する)、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリ コールを含む）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分別ヤシ油および 落花生油）が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよび ミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。無菌の液状 担体は、非経口投与用の無菌液状組成物に有用である。加圧組成物用の液状担体 は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容される噴射剤とすることができる 。 無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内ま たは皮下への注射によって利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与する こともできる。上記化合物は、液状または固形のいずれの組成物形態でも、経口 投与することができる。 好ましくは、上記医薬組成物は、例えば、錠剤またはカプセル剤のような単位 剤形である。このような形態では、かかる組成物は、適当量の有効成分を含有す る単位薬用量に細分される。単位剤形は、包装された組成物、例えば、分包散剤 、バイアル、アンプル、充填済シリンジまたは含液薬袋とすることができる。単 位剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体としたり、このような組成物 を適当数だけ包装した形態とすることもできる。0.1〜200mg/kg/日の用量範囲が 考えられるが、好ましい用量は 0.1〜100mg/kg/日である。実験室マウスによる 研究データを他の哺乳動物に関連づける際の不確定性、高血糖症の程度、および 選択される化合物によって、インスリン非依存性糖尿病の治療に用いられる用量 は、医師または獣医師が、標準的な医学または獣医学の実務に従って、主観的に 決定しなければならない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ， ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，Ｌ Ｓ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、基Ａは、所望により、炭素数１から６のアルキル、フッ素、塩素、臭素 、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１から６のアルコキシで置換されていも よい、１-ナフチル、２-ナフチルからなる群から選択され；Ｒ1は、水素または 炭素数１から６のアルキルであり；Ｒ2は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素 、炭素数１から６のアルキル、炭素数１から６のアルコキシ、およびヒドロキシ ルから選択される］ で示される化合物またはその医薬上許容される金属塩。 ２．[２-クロロ-６-(５-クロロナフタレン-２-イルメチル)-４-ホルミル-５- ヒドロキシ-３-メチルフェノキシ]酢酸である請求項１記載の化合物。 ３．(４-ホルミル-３-ヒドロキシ-２-ナフタレン-２-イルメチルフェノキシ) 酢酸である請求項１記載の化合物。 ４．(４-ホルミル-３-ヒドロキシ-２-ナフタレン-１-イルメチルフェノキシ) 酢酸である請求項１記載の化合物。 ５．[２-(５-クロロナフタレン-２-イルメチル)-４-ホルミル-３-ヒドロキシ フェノキシ]酢酸である請求項１記載の化合物。 ６．[２-(５-ブロモナフタレン-２-イルメチル)-４-ホルミル-３-ヒドロキシ フェノキシ]酢酸である請求項１項記載の化合物。 ７．[２-(１-ブロモナフタレン-２-イルメチル)-４-ホルミル-３-ヒドロキシ フェノキシ]酢酸である請求項１項記載の化合物。 ８．[２-(５-クロロナフタレン-２-イルメチル)-４-ホルミル-３-メトキシフ ェノキシ]酢酸である請求項１項記載の化合物。 ９．[２-(５-クロロナフタレン-２-イルメチル)-４-ホルミル-３-ヒドロキシ- ５-メトキシフェノキシ]酢酸である請求項１項記載の化合物。 １０．[２-(５-クロロナフタレン-２-イルメチル)-４-ホルミル-３-ヒドロキ シ-５-メチルフェノキシ]酢酸である請求項１項記載の化合物。 １１．[６-クロロ-２-(５−クロロナフタレン-２-イルメチル)-４-ホルミル- ３-ヒドロキシフェノキシ]酢酸である請求項１項記載の化合物。 １２．哺乳動物におけるインスリン非依存性糖尿病の高血糖症を治療する方法 であって、治療上有効量の式： ［式中、基Ａは、所望により、炭素数１から６のアルキル、フッ素、塩素、臭素 、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１から６のアルコキシで置換されていも よい、１-ナフチル、２-ナフチルからなる群から選択され；Ｒ1は、水素または 炭素数１から６のアルキルであり；Ｒ2は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素 、炭素数１から６のアルキル、炭素数１から６のアルコキシ、およびヒドロキシ ルから選択される］ で示される化合物またはその医薬上許容される金属塩を投与することからなる治 療方法。 １３．哺乳動物におけるインスリン非依存性糖尿病の高血糖症に起因する合併 症を治療または予防する方法であって、治療上有効量の式： ［式中、基Ａは、所望により、炭素数１から６のアルキル、フッ素、塩素、臭素 、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１から６のアルコキシで置換されていも よい、１-ナフチル、２-ナフチルからなる群から選択され；Ｒ1は、水素または 炭素数１から６のアルキルであり；Ｒ2は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素 、炭素数１から６のアルキル、炭素数１から６のアルコキシ、およびヒドロキシ ルから選択される］ で示される化合物またはその医薬上許容される金属塩を投与することからなる治 療方法。 １４．哺乳動物における高血糖症または糖尿病の合併症を治療するための医薬 組成物であって、医薬上許容される担体と、治療有効量の式： ［式中、基Ａは、所望により、炭素数１から６のアルキル、フッ素、塩素、臭素 、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１から６のアルコキシで置換されていも よい、１-ナフチル、２-ナフチルからなる群から選択され；Ｒ1は、水素または 炭素数１から６のアルキルであり；Ｒ2は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素 、炭素数１から６のアルキル、炭素数１から６のアルコキシ、およびヒドロキシ ルから選択される］ で示される化合物またはその医薬上許容される金属塩とからなる医薬組成物。
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