HRP20040937A2 - Small molecule entry inhibitors - Google Patents

Small molecule entry inhibitors Download PDF

Info

Publication number
HRP20040937A2
HRP20040937A2 HR20040937A HRP20040937A HRP20040937A2 HR P20040937 A2 HRP20040937 A2 HR P20040937A2 HR 20040937 A HR20040937 A HR 20040937A HR P20040937 A HRP20040937 A HR P20040937A HR P20040937 A2 HRP20040937 A2 HR P20040937A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkanediyl
alkyl
cycloalkyl
amino
aryl
Prior art date
Application number
HR20040937A
Other languages
English (en)
Inventor
T.M.M.G De Bethune Marie-Pierre
De Meyer Sandra
Hertogs Kurt
Jian Lu Rong
Emma Jan Michiels Lieve
Tahri Abdellah
Xie Dong
Eissenstat Michael
Original Assignee
Tibotec Pharmaceuticals Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tibotec Pharmaceuticals Ltd. filed Critical Tibotec Pharmaceuticals Ltd.
Publication of HRP20040937A2 publication Critical patent/HRP20040937A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
    • C07C229/58—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position having the nitrogen atom of at least one of the amino groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-phenyl-anthranilic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/55—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/72—4,7-Endo-alkylene-iso-indoles
    • C07D209/76—4,7-Endo-alkylene-iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Ovaj izum odnosi se na male molekule kao inhibitore ulaska virusa kao što je HIV, postupke za njihovo dobivanje, kao i na farmaceutske sastave, njihovu upotrebu kao lijekova, i dijagnostičkih kitova koji ih sadrže. Ovaj se izum također odnosi na kombinacije ulaznih inhibitora s anti-retroviralnim sredstvima. Izum se nadalje odnosi na njihovu upotrebu u ispitivanjima kao referentnih spojeva ili kao reagensa. Spojevi ovog izuma korisni su za prevenciju ili liječenje infekcije HIV-om i za liječenje AIDS-a.
U prosincu 2001 ukupan broj ljudi koji žive s HIV/AIDS-om je iznosio 40 miliona, od kojih je više od 37 miliona odraslih i oko 2.7 miliona djece ispod 15 godina. Novo inficiranih HIV-om u 2001 bilo je 5 miliona, dok je 3 miliona ljudi u 2001 umrlo od AIDS-a. Sadašnja kemoterapija za ljude inficirane HIV/AIDS-om koristi inhibitore viralne reverzne transkriptaze (RT) i enzime proteaze. S obzirom na pojavu sojeva HIV-a koji su otporni na sadašnju generaciju RT i proteaza inihibitora, javila se rastuća potreba za razvojem novih antivirusnih sredstava s novim mehanizmima djelovanja.
Jedno od novih područja antiretrovirala je područje "ulaznih inhibitora". Ti lijekovi su namijenjeni blokiranju ulaska virusa HIV-a u ljudsku stanicu ometanjem različitih faza vezanja i spajanja između HIV-a i stanice. Proces ulaska može se podijeliti u 3 uzastopna zasebna koraka (1) vezanje virusnog proteina s ovojnicom gp12 0 na CD4 receptor na stanici domaćina, (2) vezanje virusnog proteina s ovojnicom gp120 na ko-receptore (CXCR4/CCR5) na stanici domaćina, i (3) spajanje virusa i membrana stanice domaćina, posredovano virusnim proteinom s ovojnicom gp41.
Nekoliko (ko)receptora i dva inhibitora spajanja, T20 i T1249 (Trimeris, Durham, NC, USA), peptidi bazirani na elementima gp41, su trenutno u završnim fazama kliničkih ispitivanja. Uspješne «dokaz-principa» studije izvedene .s T20 potvrdile su HIV spajanje kao klinički relevantnu metu.
Međutim, korištenje peptida ima mnogo zapreka u slučaju kada se oni razvijaju kao farmaceutski prihvatljivi lijekovi. Stoga postoji potreba da se razviju male molekule, koje mogu blokirati ulazak HIV-a u ljudske stanice ometanjem različitih faza vezanja i spajanja između HIV-a i stanice.
WO0004903 se bavi postupkom inhibiranja HIV-1 infekcije, a koji se sastoji od administriranja pacijentu specifičnog derivata tetrazola koji ima molekulsku težinu između 200 i 650 daltona i koji inhibira vezanje gp120 na CD4.
Patent FR1557887 prikazuje diamid-dikiseline i derivate, polimere za filmove i fleksibilna oblaganja. Ponomarev i suradnici, 1992, otkrivaju sintezu, strukturu i svojstva polikinazolona. WO0164643 se odnosi na benzamide i odgovarajuće inhibitore faktora XA, za poremećaje koagulacije.
Detaljan opis izuma
Nađeno je da su spojevi ovog izuma inhibitori ulaska virusa HIV-a u stanice domaćina. Spomenuti spojevi formule (I),
[image]
njihovi N-oksid oblici, stereokemijski izomeri, racemične smjese, soli, prolijekovi, esteri i njihovi metaboliti, gdje je
A aril, heteroaril ili heterocikloalkil;
R1 predstavlja vodik, halogen, hidroksi, amino, nitro, alkil, alkiloksi, ili radikal formule (II),
[image]
R2 je alkil, alkenil, alkinil, hidroksi, halogen, nitro, cijano, amino, haloalkil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterocikloalkil, R8-O-, R8-S-, R8-S(=O)2-, R8-C(=O)-, R8-C(=S)-, R8-C(=NH)-, R8-C(=NCN)-, R8-NH-, (R8)2-N-, HO-C(=O)-, NH2-C(=O)-, NH2-S(=O)2-, NH2-C(=S)-, NH2-C(=NH)-, NH2-C(=NCN)-, R8-NR4-C(=O)-, R8-NR4-S (=O)2-, R8-O-C(=O)-, R8-C(=O) -NR4-, R8-S(=O)2-NR4-, R8-C(=O)-O-, R8-S-CH2- ili R8-O-CH2-C(=O)-;
R3 predstavlja hidrokai, amino, alkiloksi, cikloalkiloksi ili mono- ili disupstituiranu amino skupinu, gdje supstituenti mogu biti izabrani iz alkila i cikloalkila;
R4 predstavlja vodik, alkil ili cikloalkil;
R6 je vodik, amino, R7-C(=O)-, R8-S (=O)2-NH-, R8-C(=O) -NH-, R8-C(=S) -NH-, R8-C(=NH)-NH-, R8-C (=NCN)-NH-, R8-O-C (=O)-NH-, R8-O-alkandiil-C(=O)-NH-, R8-alkandiil-S(=O)2-NH-, aril-alkandiil-C(=O)-NH-, aril-alkendiil-C(=O)-NH-, heteroaril-alkandiil-C(=O)-NH-, cikloalkil-alkandiil-C(=O)-NH-, hetero cikloalkil-alkandiil-C(=O)-NH-, ili supstituirani alkil, gdje supstituenti mogu biti izabrani iz amino, R7-C(=O)-, R8-S(=O)2-NH-, R8-C(=O)-NH-, R8-C (=S)-NH-, R8-C (=NH) -NH-, R8-C(=NCN)-NH-, R8-O-C(=O)-NH-, R8-O-alkandiil-C (=O)-NH-, R8-alkandiil-S(=O)2-NH-, aril-alkandiil-C(=O)-NH-, hetero-aril-alkandiil-C(=O)-NH-, cikloalkil-alkandiil-C(=O)-NH-, heterocikloalkil-alkandiil-C(=O)-NH-;
R7 predstavlja hidroksi, amino, alkiloksi, cikloalkiloksi ili mono- ili disupstituiranu amino skupinu, gdje supstituenti mogu biti izabrani iz alkila i cikloalkila;
R8 je alkil, haloalkil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterocikloalkil;
Y je alkandiil, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=NH)-, -C(=NCN)-, -S(=O)-, -S(=O)j-, -C(=O)-CH2-O-, -C(=O)-O-, -C(=O)-(CH2)P-, -C(=O)-NH- ili -alkendiil-C(=O)-;
X je direktna veza, -O-, -S-, -S(=O)2-, -O-S(=O)2-, -S(=O)2-O-, -NH-S(=O)2-, -S(=O)2-NH-, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=NH)-, -C(=NCN)-, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -NH-C(=O)-, -C(=O)-NH- ili alkandiil;
m i n su svaki neovisno nula, jedan ili dva;
p je cijeli broj od 1 do 4.
Spojevi ovog izuma nadalje su spojevi formule (III),
[image]
njihovi N-oksid oblici, stereokemijski izomeri, racemične smjese, soli, prolijekovi, esteri i njihovi metaboliti, gdje je
R1 vodik, halogen ili radikal formule (II),
[image]
R2 je alkil, alkenil, alkinil, hidroksi, halogen, nitro, cijano, amino, haloalkil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterocikloalkil, R8-O-, R8-S-, R8-S(=O)2-, R8-C(=O)-, R8-C(=S)-, R8-C(=NH)-, R8-C(=NCN)-, R8-NH-, (R8)2-N-, HO-C(=O)-, NH2-C(=O)-, NH2-S(=O)s-, NH2-C(=S)-, NH2-C(=NH)-, NH2-C(=NCN)-, R8-NR4-C(=O)-, R8-NR4-S (=O) 2-, R8-O-C(=O)-, R8-C(=O)-NR4-, R8-S(=O)2-NR4- ili R8-C (=O) -O- ;
R3 predstavlja hidroksi, amino, alkiloksi, cikloalkiloksi ili mono- ili disupstituiranu amino skupinu, gdje supstituenti mogu biti izabrani iz alkila i cikloalkila;
R4 predstavlja vodik, alkil ili cikloalkil;
R6 je vodik, amino, R7-C(=O)-, R8-S (=O) 2-NH-, R8-C (=O) -NH-, R8-C( = S)-NH-, R8-C(=NH)-NH-, R8-C (=NCN)-NH-, R8-O-C (=O)-NH-, R8-O-alkandiil-C(=O)-NH-, R8-alkandiil-S(=O)2-NH-, aril-alkanđiil-C(=O)-NH-, heteroaril-alkandiil-C(=O)-NH-, ciklo-alkil-alkandiil-C(=O)-NH-, heterocikloalkil-alkandiil-C(=O)-NH-, ili supstituirani alkil, gdje supstituenti mogu biti izabrani iz amino, R7-C(=O)-, R8-S (=O)2-NH-, R8-C(=O)-NH-, R8-C( = S)-NH-, R8-C(=NH) -NH-, R8-C (=NCN)-NH-, R8-O-C(=C)-NH-, R8-O-alkandiil-C(=O)-NH-, R8-alkandiil-S(=O)2-NH-, aril-alkandiil-C(=O)-NH-, heteroaril-alkandiil-C(=O)-NH-, cikloalkil-alkandiil-C(=O)-NH- i heterociklo-alkil-alkandiil-C(=O)-NH-;
R7 predstavlja hidroksi, amino, alkiloksi, cikloalkiloksi ili mono- ili disupstituiranu amino skupinu, gdje supstituenti mogu biti izabrani iz alkila i cikloalkila;
R8 je alkil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterocikloalkil;
Y je alkandiil, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=NH)-, -C(=NCN)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-CH2-O-, -C(=O)-O-, -C(=O)-(CH2)P-;
X je direktna veza, -O-, -S-, -S(=O)2-, -O-S(=O)2-, -S(=O)2-O-, -NH-S(=O)2-, -S(=O)2-NH-, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=NH)-, -C(=NCN)-, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -NH-C(=O)-, -C(=O)-NH- ili alkandiil;
m i n su svaki neovisno nula, jedan ili dva;
p je cijeli broj od 1 do 4.
Ovaj se izum također odnosi na kvarternizaciju dušikovih atoma u danim spojevima. Bazični dušik se može kvarternizirati bilo kojim sredstvom znanim stručnoj osobi, uključujući primjerice halide nižih alkila, dialkil sulfate, halide dugih lanaca i arilalkil halide.
Kao što se ovdje koristi, izraz "halo" ili "halogen", kao grupa ili dio grupe, je uobičajen za fluor, klor, brom ili jod.
Izraz "alkil", sam ili u kombinaciji, označava ravnolančane ili razgranate radikale zasićenih ugljikovodika koji sadrže od 1 do 10 ugljikovih atoma, poželjno od 1 do 8 ugljikovih atoma, još poželjnije od 1 do 6 ugljikovih atoma, a još poželjnije od 1 do 4 ugljikova atoma. Primjeri takvih alkil radikala uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, 2-metilbutil, pentil, izoamil, heksil, 3-metil-pentil, oktil i slično.
Izraz "alkandiil", sam ili u kombinaciji, definira bivalentne ravnolančane ili razgranate radikale zasićenih ugljikovodika koji sadrže od 1 do 10 ugljikovih atoma, poželjno od 1 do 8 ugljikovih atoma, još poželjnije od 1 do 6 ugljikovih atoma, a još poželjnije od 1 do 4 ugljikova atoma, kao npr. metilen, etan-1,2-diil, propan-1,3-diil, propan-l,2-diil, butan-1,2-diil, pentan-1,5-diil, heksan-1,6-diil, 2-metilbutan-1,4-diil, 3-metilpentan-1,5-diil i slično.
Izraz "alkendiil", sam ili u kombinaciji, definira bivalentne ravnolančane ili razgranate radikale zasićenih ugljikovodika koji sadrže od 2 do 10 ugljikovih atoma, poželjno od 2 do 8 ugljikovih atoma, još poželjnije od 2 do 6 ugljikovih atoma, a još poželjnije od 2 do 4 ugljikova atoma, imajući barem jednu dvostruku vezu, kao npr. eten-1,2-diil, propen-1,3-diil, propen-1,2-diil, buten-1,2-diil, penten-1,5-diil, heksen-1,6-diil, 2-metilbuten-1,4-diil, 3-metilpenten-1,5-diil i slično.
Izraz "alkenil", sam ili u kombinaciji, definira ravnolančane ili razgranate radikale ugljikovodika koji sadrže od 2 do 18 ugljikovih atoma, poželjno od 2 do 8 ugljikovih atoma, još poželjnije od 2 do 6 ugljikovih atoma, a još poželjnije od 2 do 4 ugljikova atoma, imajući barem jednu dvostruku vezu, kao npr. etenil, propenil, butenil, pentenil, heksenil i slično.
Izraz "alkinil", sam ili u kombinaciji, definira ravnolančane ili razgranate radikale ugljikovodika koji sadrže od 2 do 10 ugljikovih atoma, poželjnije od 2 do 6 ugljikovih atoma, a još poželjnije od 2 do 4 ugljikova atoma, imajući barem jednu trostruku vezu. Primjeri alkinil radikala uključuju etinil, propinil, propargil, butinil, pentinil, heksinil i slično.
Izraz "cikloalkil", sam ili u kombinaciji, znači zasićeni ili djelomično nezasićeni monociklički, biciklički ili policiklički alkil radikal, gdje svaka ciklička skupina sadrži od 3 do 8 ugljikovih atoma, poželjnije od 3 do 7 ugljikovih atoma, a još poželjnije od 5 do 7 ugljikovih atoma. Primjeri monocikličkih cikloalkil radikala uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil i slično. Primjeri policikličkih cikloalkil radikala uključuju dekahidronaftil, biciklo [5.4.0] undecil, adamantil, i slično.
Izraz "aril", sam ili u kombinaciji, uključuje mono-, bi- i tricikličke aromatske karbocikle kao što su fenil, naftil, koji se opcionalno mogu supstituirati s jednim ili više supstituenata neovisno izabranim iz alkil, alkenil, alkinil, hidroksi, halogen, nitro, cijano, amino, cikloalkil, haloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, R9-O-, R9-S-, R9-S(=O)2-, R9-C(=O)-, R9-C(=S)-, R9-C(=NH)-, R9-C(=NCN)-, R9-NH-, (R9)2-N-, HO-C(=O)-, NH2-C(=O)-, NH2-S(=O)2-, NH2-C( = S)-, NH2-C(=NH)-, NH2-C (=NCN) -, R9-NR4-C(=O)-, R9-NR4-S(=O)2-, R9-O-C(=O)-, R9-C (=O)-NR4-, R9-S (=O)2-NR4-, R9-C(=O)-O-, a fenil se može opcionalno supstituirati s jednim ili više supstituenata neovisno izabranim iz alkil, alkiloksi, halogen, hidroksi, opcionalno mono- ili disupstituirani amino, nitro, cijano, haloalkil, karboksil, alkiloksikarbonil, cikloalkil, heterocikloalkil, opcionalno mono- ili disupstituirani aminokarbonil, alkiltio i alkilsulfonil; gdje su opcionalni supstituenti na bilo kojoj amino funkciji neovisno izabrani iz alkil, alkiloksi, heterocikloalkil, heterocikloalkil-alkandiil, heterocikloalkiloksi, heterocikloalkiloksi-alkandiil, fenil, feniloksi, feniloksi-alkandiil, fenil-alkandiil, alkiloksikarbonilamino, amino, i amino-alkandiil, gdje potonje amino skupine mogu biti mono- ili, gdje je moguće, di-supstituirane s alkilom.
Primjeri arila uključuju fenil, p-tolil, 4-metoksifenil, 4-(terc-butoksi)fenil, 3-metil-4-metoksifenil, 4-fluorofenil, 4-klorofenil, 3-nitrofenil, 3-aminofenil, 3-acetamidofenil, 4-acetamidofenil, 2-metil-3-acetamidofenil, 2-metil-3-aminofenil, 3-metil-4-amino fenil, 2-amino-3-metilfenil, 2,4-dimetil-3-aminofenil, 4-hidroksifenil, 3-metil-4-hidroksifenil, 1-naftil, 2-naftil, 3-amino-1-naftil, 2-metil-3-amino-1-naftil, 6-amino-2-naftil, 4,6-dimetoksi-2-naftil i slično.
Gdjegod se koristi, ako nije drugačije naznačeno, R9 predstavlja alkil, haloalkil, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil ili fenil opcionalno supstituiran s jednim ili više supstituenata izabranim iz alkil, alkiloksi, halogen, hidroksi, opcionalno mono- ili disupstituirani amino, nitro, cijano, haloalkil, karboksil, alkiloksikarbonil, cikloalkil, heterocikloalkil, opcionalno mono-ili disupstituirani aminokarbonil, alkiltio i alkilsulfonil; gdje su opcionalni supstituenti na bilo kojoj amino funkciji neovisno izabrani iz alkil, alkiloksi, heterocikloalkil, heterocikloalkil-alkandiil, heterocikloalkiloksi, heterocikloalkiloksi-alkandiil, fenil, feniloksi, feniloksi-alkandiil, fenil-alkandiil, alkiloksi-karbonilamino, amino, i amino-alkandiil, gdje potonje amino skupine mogu biti mono- ili, gdje je moguće, di-supstituirane s alkilom.
Izraz "haloalkil", sam ili u kombinaciji, znači alkilni radikal koji ima značenje kao što je definirano gore, gdje su jedan ili više vodika zamijenjeni s halogenom, preferirano s atomom klora ili fluora, poželjnije s atomom fluora. Primjeri takvih haloalkil radikala uključuju klorometil, 1-bromoetil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 1,1,1-trifluoroetil i slično.
Izraz "heteroaril", sam ili u kombinaciji, znači aromatski monociklički, biciklički ili triciklički heterocikl, koji ima od 5 do 14-člani prsten, poželjno od 5 do 10-člani prsten i još poželjnije od 5 do 6-člani prsten, koji sadrži jedan ili više heteroatoma u prstenu, izabranih iz dušika, kisika ili sumpora i koji je opcionalno supstituiran na jednom ili više ugljikovih atoma s halogenom, hidroksi, nitro, cijano, alkil, haloalkil, alkiloksi, amino-alkandiil, opcionalno mono- ili disupstituirani amino, karboksil, alkiloksikarbonil, cikloalkil, opcionalno mono- ili disupstituirani aminokarbonil, metiltio, metilsulfonil, aril, heterocikloalkil, i aromatski monociklički, biciklički ili triciklički heterocikl, koji ima od 5 do 12-člani prsten; gdje su opcionalni supstituenti na bilo kojoj amino funkciji neovisno izabrani iz alkil, alkiloksi, heterocikloalkil, heterocikloalkil-alkandiil, heterociklo-alkiloksi, heterocikloalkiloksi-alkandiil, aril, ariloksi, ariloksialkandiil, arilalkandiil, ariloksikarbonilamino, amino, i aminoalkandiil, gdje potonje amino skupine mogu biti mono- ili, gdje je moguće, di-supstituirane s alkilom.
Izraz "heterocikloalkil", sam ili u kombinaciji, znači zasićeni ili djelomično nezasićeni monociklički, biciklički ili triciklički heterocikl, koji ima od 3 do 14-člani prsten, poželjno od 5 do 10-člani prsten i još poželjnije od 5 do 6-člani prsten, koji sadrži jedan ili više heteroatoma u prstenu, izabranih iz dušika, kisika ili sumpora i koji je opcionalno supstituiran na jednom ili više ugljikovih atoma s alkil, alkiloksi, halogen, hidroksi, okso, opcionalno mono- ili disupstituirani amino, opcionalno mono- ili disupstituirani amino-alkandiil, nitro, cijano, haloalkil, karboksil, alkiloksikarbonil, cikloalkil, opcionalno mono- ili disupstituirani aminokarbonil, metiltio, metilsulfonil, aril i zasićeni ili djelomično nezasićeni monociklički, biciklički ili triciklički heterocikl, koji ima od 3 do 14-člani prsten, gdje su opcionalni supstituenti na bilo kojoj amino funkciji neovisno izabrani iz alkil, alkiloksi, heteroaril, heteroaril-alkandiil, heteroariloksi, heteroariloksi-alkandiil, aril, ariloksi, ariloksi-alkandiil, aril-alkandiil, ariloksikarbonilamino, amino, i amino-alkandiil, gdje potonje amino skupine mogu biti mono- ili, gdje je moguće, di-supstituirane s alkilom.
Izraz "alkiloksi", sam ili u kombinaciji, je definiran kao alkilna skupina spojena na kisikov atom, gdje je alkil ravnolančani ili razgranati radikal zasićenog ugljikovodika koji ima od 1 do 10 ugljikovih atoma, a poželjno od 2 do 6 ugljikovih atoma, kao što su skupine metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, pentiloksi, heksiloksi, 2-metilbutiloksi, 3-metilpentiloksi i slično.
Izraz "cikloalkiloksi", sam ili u kombinaciji, je definiran kao cikloalkilna skupina spojena na kisikov atom, gdje je cikloalkil zasićeni ili djelomično nezasićeni monociklički, biciklički ili policiklički alkil radikal, gdje svaka ciklička skupina sadrži od 3 do 8 ugljikovih atoma, a poželjno od 3 do 7 ugljikovih atoma. Primjeri monocikličkih cikloalkiloksi radikala uključuju ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi, cikloheptiloksi, ciklooktiloksi i slično.
Kao što se ovdje koristi, izraz C(=O) označava karbonilnu skupinu, izraz C(=S) označava tiokarbonilnu skupinu, izraz S(=O) označava sulfoksilnu ili sulfinilnu skupinu, izraz S(=O)2 označava sulfonilnu skupinu, izraz C(=NH) označava imino skupinu, a izraz C(=NCN) označava cijanoimino skupinu.
Kao što se ovdje koristi, izraz hidroksi znači -OH, izraz nitro znači -NO2, izraz cijano znači -CN, izraz tio znači -S, izraz okso znači =O.
Gdjegod se koriste izrazi "jedan ili više supstituenata" ili "supstituiran" kod definiranja spojeva formule (I), (II) i (III), želi se indicirati da je jedan ili više vodika na atomu koji je naznačen u izrazima "jedan ili više supstituenata" ili "supstituiran" zamijenjen s izborom iz naznačene skupine, s time da normalna valencija naznačenog atoma nije prekoračena, i da supstitucija rezultira u kemijski stabilnom spoju tj. spoju koji je dovoljno robustan da preživi izolaciju iz reakcijske smjese do korisnog stupnja čistoće, i formulaciju u terapeutsko sredstvo.
Kada se pojavi bilo koja varijabla (npr. halogen ili C1-6 alkil) više od jedan puta u bilo kojem konstituentu, svaka od definicija je neovisna.
Izraz "prolijek", kakav se koristi kroz ovaj tekst, označava farmakološki prihvatljive derivate kao što su esteri, amidi i fosfati, takve da je rezultirajući in vivo biotransforraacijski produkt derivata aktivni lijek, kako je naznačeno kod spojeva ovog izuma. Ovdje je uključena i referenca Goodman i Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", pp 13-15) koja općenito opisuje prolijekove. Prolijekovi spoja ovog izuma pripravljaju se modificiranjem funkcionalnih skupina u spoju na takav način da se modifikacije prilijepe, bilo rutinskom manipulacijom ili in vivo, na izvorni spoj. Prolijekovi uključuju spojeve ovog izuma gdje je hidroksilna skupina, ili amino skupina vezana na bilo koju skupinu koja se, kada se prolijek administrira pacijentu, otcijepi kako bi se formirala slobodna hidroksilna, odnosno slobodna amino skupina.
Prolijekove karakterizira odlična topljivost u vodi, povećana bioraspoloživost i lako metaboliziranje u aktivne inhibitore in vivo.
Za terapeutsku upotrebu, soli spojeva ovog izuma su one u kojima je protuion farmaceutski ili fiziološki prihvatljiv. Međutim, soli koje imaju farmaceutski neprihvatljivi protuioni mogu se također koristiti za npr. pripravu ili purifikaciju farmaceutski prihvatljivog spoja ovog izuma. Sve soli, bilo farmaceutski prihvatljive ili ne, uključene su u područje ovog izuma.
Farmaceutski ili fiziološki prihvatljive soli koje mogu formirati spojevi ovog izuma mogu uobičajeno biti pripravljene koristeći odgovarajuće kiseline, kao primjerice anorganske kiseline kao što su halovodične kiseline npr. klorovodična ili bromovodična kiselina, sumporna, dušična, fosforna i slične kiseline; ili organske kiseline kao primjerice octena, propanska, hidroksioctena, mliječna, piruvatna, oksalna, malonska, sukcinska, maleinska, fumarna, malična, vinska, limunska, metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, p-toluen-sulfonska, ciklamatna, salicilna, p-aminosalicilna, pamoična kiselina i slične.
Suprotno, soli nastale dodatkom kiselina, ako se tretiraju s odgovarajućom bazom, mogu se konvertirati u slobodnu bazu.
Spojevi ovog izuma koji sadrže kiselinski proton mogu se također konvertirati u svoje netoksične metale ili soli nastale dodatkom amina, ako se tretiraju odgovarajućim organskim ili anorganskim bazama. Odgovarajuće bazične soli obuhvaćaju primjerice amonijeve soli, kvarterne atnonijeve soli, soli alkalnih i zemnoalkalnih metala npr. soli litija, natrija, kalija, magnezija, kalcija i slično, soli s organskikm bazama, npr. soli benzatina, N-metila, -D-glukamina, hidrabamina, i soli s aminokiselinama kao primjerice arginin, lizin i slično.
Suprotno, soli nastale dodatkom baza, ako se tretiraju s odgovarajućom kiselinom, mogu se konvertirati u slobodnu kiselinu.
Izraz "sol" također obuhvaća hidrate i oblike nastale dodatkom otapala koje spojevi naznačenog izuma mogu formirati. Primjeri takvih oblika su npr. hidrati, alkoholati i slično.
N-oksidni oblici naznačenih spojeva obuhvaćaju spojeve gdje je jedan ili nekoliko dušikovih atoma oksidirano u tzv. N-oksid.
Spojevi ovog izuma mogu također postojati u svojim tautomernim oblicima. Takvi oblici, iako nisu eksplicitno naznačeni u gornjim formulama, uključeni su u područje ovog izuma.
Izraz stereokemijski izomerni oblici spojeva ovog izuma, kao što se ovdje koristi, definira sve moguće spojeve sačinjene od istih atoma vezanih na isti način, ali koji imaju različitu trodimenzionalnu strukturu koja nije promjenjiva, a koju mogu posjedovati spojevi ovog izuma. Ako nije drugačije navedeno, kemijski oblik spoja obuhvaća smjesu svih mogućih stereokemijskih izomernih oblika koje spoj ovog izuma može imati. Spomenuta smjesa može sadržavati sve diastereomere i/ili enantiomere osnovne molekulske strukture naznačenog spoja. Svi stereokemijski izomerni oblici spojeva ovog izuma, u čistoj formi ili u smjesi jednih s drugima, uključeni su u područje ovog izuma.
Čisti stereoizomerni oblici spojeva i intermedijera, kao što je spomenuto, definirani su kao izomeri koji zaista nemaju druge enantiomerne ili diastereomerne oblike iste osnovne molekulske strukture spomenutih spojeva ili intermedijera. Posebno se izraz " stereoizomerno čisti" odnosi na spojeve ili intermedijere koji imaju stereoizomerni udio od barem 80% (minimalno 80% jednog izomera i maksimalno 20% ostalih mogućih izomera) do stereoizomernog udjela od 100% (100% jednog izomera i ništa od ostalih), a naročito se odnosi na spojeve ili intermedijere koji imaju stereoizomerni udio od 90% do 100%, osobito na one koji imaju stereoizomerni udio od 94% do 100%, a još osobitije na one koji imaju stereoizomerni udio od 97% do 100%. Izrazi "enantiomerno čisti" i "diastereomerno čisti" trebali bi se shvatiti na sličan način, ali onda uzimajući u obzir enantiomerni udio, odnosno diastereomerni udio, smjese o kojoj se radi.
Čisti stereoizomerni oblici spojeva i intermedijera ovog izuma mogu se dobiti primjenom stručnjaku dobro znanih postupaka. Na primjer, enantiomeri se mogu odijeliti jedan od drugoga selektivnom kristalizacijom njihovih diastereomernih soli s optički aktivnim kiselinama. Alternativno, enantiomeri se mogu odijeliti kromatografskim tehnikama koristeći kiralne stacionarne faze. Spomenuti čisti stereoizomerni oblici mogu se također dobiti iz odgovarajućih čistih stereoizomernih oblika polaznih materijala, osiguravši da se reakcija zbiva stereospecifično. Preferirano, ako se želi dobiti specifični stereoizomer, spomenuti spoj se može sintetizirati stereospecifičnim postupkom priprave. Ti postupci će koristiti pogodne enantiomerno čiste polazne materijale.
Diastereomerni racemati spojeva ovog izuma mogu se dobiti odijeljeni uobičajenim postupcima. Odgovarajući pogodni postupci fizikalne separacije koji se mogu koristiti su primjerice selektivna kristalizacija ili kromatografija npr. kolonska kromatografija.
Spojevi mogu sadržavati jedan ili više asimetričnih centara te tako postojati u različitim stereoizomernim oblicima. Apsolutna konfiguracija svakog asimetričnog centra koji može biti prisutan u spoju, može se naznačiti stereokemijskim opisima R i S, gdje takva R i S notacija odgovara pravilima opisanim u Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30.
Namjera ovog izuma je da također uključi sve izotope atoma koji se javljaju kod naznačenih spojeva. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj, ali različite masene brojeve. U smislu općenitog primjera bez ograničenja, izotopi vodika uključuju tricij i deuterij. Izotopi ugljika uključuju C-13 i C-14.
Jedna skupina spojeva su oni spojevi gdje se primjenjuje jedna ili više restrikcija kako slijedi:
• Y je -C(=O)-, ili -S(=O)2-;
• R1 je formula (II) ;
• R2 je halogen, bromo, kloro, alkil, haloalkil, alkiloksi, alkenil ili alkinil, gdje su R2 radikali locirani na spoju formule (III), u položaju meta, para i meta i para u odnosu na skupinu Y;
• n j e 1 ;
• R6 je R7-C(=O)-, R8-S(=O)2-NH-, ili R8-C (=O) -NH-, gdje je R6 radikal lociran na spoju formule (II) u susjednom položaju tj. na meta i para položaju, ili na orto i meta položaju u odnosu na skupinu X;
• m j e 2 ;
• R7 je hidroksi, ili alkiloksi;
• R8 je aril supstituiran s halogenom, brotno, kloro, alkil, alkiloksi, haloalkil, alkenil, alkinil, gdje su supstituenti na aril radikalu locirani na meta i para položaju u odnosu na točku spajanja arilne skupine.
U drugom primjeru, spoj ovog izuma je monomer, kao primjerice i bez ograničenja, primjer,
[image]
ili dimer, kao primjerice i bez ograničenja, primjer,
[image]
Detaljne reakcije dobivanja naznačenih spojeva opisane su ispod u shemama 1 do 4 i primjerima (sheme 5 i 6) . U svim nadalje opisanim postupcima priprave, reakcijski produkti mogu biti izolirani iz medija i, ako je potrebno, dalje pročišćeni prema opće poznatim postupcima, kao na primjer ekstrakcijom, kristalizacijom, trituracijom i kromatografijom.
Shema 1
Spojevi tipa 1-A, kao što je antranilinska kiselina, miješaju se s otapalima kao npr. THF, i bazom kao što je K2CO3 ili Na2CO3, otope u vodi te se u tu smjesu doda spoj tipa 1-B. Nakon nekoliko sati miješanja na sobnoj temperaturi, dobije se spoj 1-C. Kako bi se dobio čisti spoj 1-C iz otopine, smjesa se zakiseli i ekstrahira s otapalom poput etilacetata. Zatim se spoj 1-C podvrgne redukciji s primjerice Pd/C i vodikom, u otapalu kao što su alkoholi etanol i metanol. Nakon toga slijedi miješanje na sobnoj temperaturi i uklanjanje otapala nakon filtracije, iz čega se dobije spoj 1-D. Doda se spoj 1-E i uz upotrebu THF, K2CO3 ili Na2CO3, i vode, kao što je u prvom koraku, konačno se dobije spoj 1-F.
[image]
Sheme 2 i 3 prikazane ispod slijede istu strategiju kao u Shemi 1.
[image]
[image]
[image]
Spojevi tipa 4-A kao što je antranilinska kiselina, miješaju se s otapalima kao npr. THF, i bazom kao što je K2CO3 ili Na2CO3, otope u vodi te se u tu smjesu doda spoj tipa 4-B. Nakon nekoliko sati miješanja na sobnoj temperaturi, dobije se spoj 4-C. Kako bi se dobio čisti spoj 4-C iz otopine, smjesa se zakiseli i ekstrahira s otapalom poput etilacetata. Zatim se spoj 4-C refluksira u tionil kloridu nekoliko sati. Nakon uklanjanja suviška tionil klorida, doda se voda i spoj 4-D se ekstrahira s diklormetanom. Nakon toga se ukloni otapalo te pomiješa spoj 4-D sa spojem 4-E, u pristustvu otapala kao što je THF, baze kao što je K2CO3 ili Na2CO3, i vode, te se konačno dobije spoj 4-F.
Spojevi ovog izuma se također mogu konvertirati u odgovarajuće N-oksid oblike poznatim postupcima za konverziju trovalentnog dušika u njegov N-oksid oblik. Spomenuta reakcija N-oksidacije može se općenito izvesti reakcijom polaznog materijala s odgovarajućim organskim ili anorganskim peroksidom. Pogodni anorganski peroksidi obuhvaćaju primjerice vodik peroksid, perokside alkalnih i zemnoalkalnih metala npr. natrijev peroksid, kalijev peroksid; pogodni organski peroksidi obuhvaćaju peroksi kiseline kao primjerice benzenkarboperoksidna kiselina ili halo supstituirana benzenkarboperoksidna kiselina npr. 3-kloro-benzenkarboperoksidna kiselina, peroksoalkanska kiselina npr. peroksooctena kiselina; alkilhidroperoksid npr. terc-butil hidroperoksid. Pogodna otapala su primjerice voda, niži alkoholi npr. etanol i slični, ugljikovodici, primjerice toluen, ketoni npr. 2-butanon, halogenirani ugljikovodici npr. diklormetan, i smjese takvih otapala.
U Tablici 1 izlistana je serija spojeva prema ovom izumu. U lijevoj koloni naznačena je shema sinteze opisana u ovom izumu, kojom se ovi spojevi pripravljaju. Treba naglasiti da ovaj izum nije ograničen na predložene modele priprave. Nadalje, mjeren je toksicitet spojeva na umjetno-inficiranim stanicama, postupcima dobro poznatim stručnoj osobi. Dobivene vrijednosti CC50 su veće od 25 μM. Zatim je izračunat indeks selektivnosti iz omjera vrijednosti toksiciteta (CC50) i vrijednosti EC50 (efektivna koncentracija lijeka pri kojoj je inhibirano 50% viralne populacije), gdje su te vrijednosti dobivene od naznačenih spojeva u staničnim ispitivanjima.
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Spojevi ovog izuma se tako mogu primjenjivati kod životinja, posebno kod sisavaca, a osobito se mogu primjenjivati kod ljudi kao lijekovi per se, u smjesama jedni s drugima ili u obliku farmaceutskih pripravaka.
Nadalje, ovaj izum se odnosi na farmaceutske pripravke koji kao aktivne konstituente sadrže efektivnu dozu barem jednog od spojeva s dodatkom uobičajenih farmaceutski neškodljivih pomoćnih tvari ili sredstava. Farmaceutski pripravci uobičajeno sadrže 0.1 do 90% spoja po težini. Farmaceutski pripravci mogu se pripraviti postupcima znanim stručnim osobama. Za ovu svrhu, barem jedan od spojeva ovog izuma, zajedno s jednom ili više čvrstih ili tekućih pomoćnih tvari i/ili sredstava i, ako se želi, u kombinaciji s drugom farmaceutski aktivnom supstancom, se priprave u pogodni oblik za administraciju ili pogodni dozirni oblik, koji se onda može koristiti kao lijek u humanoj ili veterinarskoj medicini.
Farmaceutici koji sadrže jedan od spojeva prema izumu mogu se administrirati oralno, parenteralno, npr. intravenozno, rektalno, inhalacijom, ili topikalno, gdje preferirana administracija ovisi o individualnom slučaju, npr. posebna kura za bolest koja se liječi. Preferirana je oralna administracija.
Stručnoj osobi je poznato na osnovi njegovog ekpertnog znanja koja su pomoćna sredstva pogodna za željenu farmaceutsku formulaciju. Osim otapala, korisna su i gel-formirajuća sredstva, supozitorijske baze, tabletna pomoćna sredstva i drugi nosači aktivnih supstanci, antioksidansi, disperzanti, emulgatori, antipjeniči, poboljšivači okusa, konzervansi, solubilizatori, sredstva za postizanje efekta spremnika, puferi ili obojivači.
Spojevi ovog izuma korisni su za liječenje pojedinaca inficiranih virusom HIV-a i za profilaksu tih pojedinaca. Općenito, spojevi ovog izuma mogu biti korisni u liječenju toplokrvnih životinja inficiranih virusima čije je postojanje posredovano, ili ovisi o enzimu integraze. Stanja koja se mogu prevenirati ili liječiti, posebice stanja povezana s HIV-om i drugim patogenim retrovirusima, uključuju AIDS, AIDS-u srodan kompleks (ARC), progresivnu generaliziranu limfadenopatiju (PGL), kao i kronične CNS bolesti uzrokovane retrovirusima, kao primjerice HIV-om posredovana demencija ili multipla skleroza.
Spojevi ovog izuma ili bilo koja njihova podgrupa mogu se stoga koristiti kao lijekovi protiv gore navedenih stanja. Spomenuta upotreba kao lijekova ili postupka liječenja obuhvaća sistemsku administraciju efektivne količine HIV-inficiranim subjektima protiv stanja povezanih s virusom HIV-a i drugim patogenim retrovirusima, kao što je HIV-1. Posljedično, spojevi ovog izuma mogu se koristiti za proizvodnju lijekova korisnih za liječenje stanja povezanih s virusom HIV-a i s drugim patogenim retrovirusima.
U preferiranom primjeru, izum se odnosi na upotrebu spojeva ovog izuma, ili bilo koje njihove podgrupe, za proizvodnju lijeka za liječenje ili borbu protiv infekcija ili bolesti povezanih s infekcijama retrovirusa kod sisavaca, kao što je HIV-1 infekcija. Tako se izum također odnosi na postupak liječenja retroviralnih infekcija, ili bolesti povezanih s retrovirusnim infekcijama, koji obuhvaća administriranje efektivne količine spojeva ili njihove podgrupe sisavcima kojima je to potrebno.
U daljnjem preferiranom primjeru, izum se odnosi na upotrebu spojeva ovog izuma, ili bilo koje njihove podgrupe, za proizvodnju lijeka za inhibiciju ulaska retrovirusa kod sisavaca koji su njime inficirani, posebice HIV-1 retrovirusa.
U sljedećem preferiranom primjeru, izum se odnosi na upotrebu spojeva ovog izuma, ili bilo koje njihove podgrupe, za proizvodnju lijeka za inhibiciju ulaska retrovirusa, posebice fuzijskim mehanizmom.
Spojevi ovog izuma također se mogu koristiti za inhibiciju ex vivo uzoraka koji sadrže HIV ili za koje se očekuje da će biti izloženi HIV-u. Stoga se naznačeni spojevi mogu koristiti za inhibiciju virusa HIV-a prisutnog u uzorku tjelesne tekućine koji sadrži ili se sumnja da sadrži HIV ili da će biti izložen HIV-u.
Također se kao lijek može koristiti kombinacija nekog antiviralnog spoja i spoja ovog izuma. Tako se ovaj izum također odnosi na proizvod koji sadrži (a) spoj ovog izuma, i (b) drugi antiviralni spoj, kao kombinirani pripravak za simultanu, odvojenu ili uzastopnu upotrebu u liječenju retroviralnih infekcija. Na taj način, kako bi se liječile HIV infekcije, ili infekcije i bolesti povezane s HIV infekcijama, kao primjerice «sindrom stečene imunodeficijencije» (AIDS) ili AIDS-u srodan kompleks (ARC), spojevi ovog izuma mogu se ko-administrirati u kombinaciji sa, na primjer, veznim inhibitorima, kao što su primjerice dekstran sulfat, suramin, polianioni, topivi CD4; fuzijskim inhibitorima, kao što su primjerice T20, T1249, SHS-C; veznim inhibitorima ko-receptora, kao što su AMD 3100 (Biciklami), TAK 779; RT inhibitorima poput foskarneta i prolijekova; nukleozidnim RTI, kao npr. AZT, 3TC, DDC, DDI, D4T, Abakavir, FTC, DAPD, dOTC; nukleotidnim RTI, kao npr. PMEA, PMPA, tenofovir; NNRTI, kao npr. nevirapin, delavirdin, efavirenz, 8 i 9-C1 TIBO (tivirapin), lovirid, TMC-125, TMC-120, MKC-442, UC 781, Kapravirin, DPC 961, DPC 963, DPC 082, DPC 083, calanolide A, SJ-3366, TSAO, 4"-deaminirani TSAO; RNAza H inhibitorima poput SP1093V, PD126338; TAT inhibitorima kao npr. RO-5-3335, K12, K3 7; integraza inhibitorima, kao što su L 708906, L 731988; proteaza inhibitorima kao npr. amprenavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, indinavir, lopinavir, lasinavir, BMS 232632, BMS 186316, DPC 681, DPC 684, tipranavir, AG1776, DMP 450, L 756425, PD178390, PNU 140135; glikozilacijskim inhibitorima, kao primjerice kastanospermin, deoksinojirimicin.
Kombinacija može dati sinergijski učinak, gdje viralna infektivnost i njezini simptomi mogu biti spriječeni, znatno reducirani ili potpuno eliminirani.
Spojevi ovog izuma mogu se također administrirati u kombinaciji s imunomodulatorima (npr. bropirimin, anti-humano alfa interferon antitijelo, IL-2, metionin enkefalin, interferon alfa i naltrekson) ili s antibioticima (npr. pentamidin izotiorat), kako bi se smanjila ili elminirala HIV infekcija i njezini simptomi.
Za oralni administracijski oblik, spojevi ovog izuma miješaju se s pogodnim aditivima, kao što su pomoćne tvari, stabilizatori, inertna otapala, kako bi se uobičajenim postupcima dobili pogodni administracijski oblici, kao što su tablete, obložene tablete, tvrde kapsule, vodene, alkoholne ili uljne otopine. Primjeri pogodnih inertnih nosača su guma arabika, magnezija, magnezijev karbonat, kalijev fosfat, laktoza, glukoza ili škrob, posebno kukuruzni škrob. U tom slučaju, pripravak se može napraviti kao suh ili u obliku vlažnih granula. Pogodne uljne pomoćne tvari ili otapala su biljna ili životinjska ulja poput suncokretovog ulja ili ribljeg ulja. Pogodna otapala za vodene ili alkoholne otopine su voda, etanol, otopine šećera, ili njihove smjese.
Polietilen glikoli i polipropilen glikoli su također pogodni kao pomoćna sredstva za druge administracijske oblike.
Za subkutanu ili intravenoznu administraciju, aktivne supstance, ako je poželjno s uobičajenim pomoćnim sredstvima kao što su solubilizatori ili emulgatori, prevedu se u otopine, suspenzije ili emulzije. Spojevi mogu biti i liofilizirani te se dobiveni liofilizati mogu koristiti primjerice za proizvodnju injekcija ili infuzijskih preparata. Pogodna otapala su npr. voda, fiziološka slana otopina ili alkoholi, na primjer etanol, propanol, glicerol, a dodatno i šećerne otopine poput otopine glukoze ili manitola, ili alternativno smjese različitih otapala koja su gore navedena.
Pogodne farmaceutske formulacije za administraciju u obliku aerosola ili sprejeva su primjerice otopine, suspenzije ili emulzije spojeva ili njihove fiziološki povoljne soli u farmaceutski prihvatljivom otapalu kao što je etanol ili voda, ili njihovoj smjesi. Ako je potrebno, formulacija može dodatno sadržavati i druga farmaceutska pomoćna sredstva kao što su surfaktanti, emulgatori i stabilizatori, kao i propelent. Takav pripravak uobičajeno sadrži aktivnu supstancu u koncentraciji od oko 0.1 do 50%, a preferirano od oko 0.3 do 3% težine.
Kako bi se poboljšala topljivost i/ili stabilnost spojeva u farmaceutskim sastavima, mogu se koristiti α-, β-, ili γ-ciklodekstrini ili njihovi derivati. Ko-otapala poput alkohola također mogu poboljšati topljivost i/ili stabilnost spojeva u farmaceutskim sastavima. U pripravku vodenog sastava, adicijske soli naznačenog spoja su zasigurno puno povoljnije zbog svoje povećane topljivosti u vodi.
Odgovarajući ciklodekstrini su α-, β-, ili γ-ciklo-dekstrini (CD) ili njihovi eteri i miješani eteri, gdje je jedna ili više hidroksi skupina na anhidroglukoznoj jedinici zamijenjena s alkil, posebice metil, etil ili izopropil skupinom, npr. nasumično metilirani (3-CD; sa hidroksialkil, posebice hidroksietil, hidroksipropil ili hidroksibutil skupinom, s karboksialkil; posebice karboksimetil ili karboksietil skupinom; s alkilkarbonil, posebice acetil skupinom; s alkiloksikarbonilalkil ili karboksialkiloksialkil, posebice karboksimetoksipropil ili karboksietoksipropil skupinom; s alkilkarboniloksialkil, posebice 2-acetiloksipropil skupinom. Osobito značajni kao sredstva za kompleksiranje i/ili solubilizatori mogu se spomenuti β-CD, nasumično metilirani β-CD, 2,6-dimetil-β-CD, 2-hidroksietil-β-CD, 2-hidroksietil-γ-CD, 2-hidroksi-propil-γ-CD i (2-karboksimetoksi)propil-β-CD te posebno 2-hidroksipropil-β-CD (2-HP-β-CD).
Izraz miješani eter označava derivate ciklodekstrina gdje su barem dvije ciklodekstrinske hidroksi skupine eterificirane s različitim skupinama poput hidroksipropil i hidroksietil skupine.
Zanimljiv način formulacije naznačenih spojeva u kombinaciji s ciklodekstrinom ili njegovim derivatom opisan je u EP-A-721,331. Iako su tamo opisane formulacije s antifungalnim aktivnim supstancama, one su jednako zanimljive za formulaciju spojeva ovog izuma. Formulacije koje su tamo opisane posebno su pogodne za oralnu administraciju i sastoje se od antifungalne aktivne supstance, dovoljne količine ciklodekstrina ili njegovog derivata kao solubilizatora, vodeni kiseli medij kao tekući nosač i alkoholno ko-otapalo što jako pojednostavljuje pripravu farmaceutskog sastava. Spomenutoj formulaciji se također može poboljšati okus dodavanjem farmaceutski prihvatljivih zasladivača i/ili mirisa.
Ostali pogodni načini za poboljšanje topljivosti spojeva ovog izuma u farmaceutskim sastavima opisani su u WO-94/05263, PCT prijava br. PCT/EP98/01773, EP-A-499299 i WO 97/44014, koji su svi ovdje uključeni kao reference.
Detaljnije, naznačeni spojevi mogu biti formulirani u farmaceutski sastav koji sadrži terapeutski efektivne količine čestica čvrste disperzije koja se sastoji od (a) spoja naznačenog ovim izumom, i (b) jednog ili više farmaceutski prihvatljivih polimera topljivih u vodi.
Izraz "čvrsta disperzija" definira sustav u čvrstom stanju (suprotno tekućem ili plinovitom stanju) koji se sastoji od barem dvije komponente, gdje je jedna komponenta manje ili više ravnomjerno dispergirana u drugoj komponenti ili komponentama. Ako je spomenuta disperzija komponenata takva da je sustav jednolik i homogen ili da se sastoji od jedne faze, kao što je definirano u termodinamici, takva čvsta disperzija se naziva "čvrsta otopina". Čvrste otopine su preferirano fizikalni sustavi jer su njegove komponente obično dobro bioraspoložive u organizmu kojem se administriraju.
Izraz "čvrsta disperzija" također obuhvaća disperzije koje su nisu toliko homogeno dispergirane kao u čvrstim otopinama. Takve disperzije nisu kemijski i fizikalno jednolike ili imaju više od jedne faze.
U vodi topljivi polimer u česticama je uobičajeno polimer koji ima viskoznost od 1 do 100 mPa.s kada se otopi u 2%-tnoj vodenoj otopini na 20°C.
Preferirani u vodi topljivi polimeri su hidroksipropil metilceluloza ili HPMC. HPMC koji ima metoksi stupanj supstitucije od oko 0.8 do oko 2.5 i hidroksipropil molarnu supstituciju od oko 0.05 do oko 3.0 su općenito topljivi u vodi. Metoksi stupanj supstitucije predstavlja prosječni broj metil eternih skupina po anhidroglukoznoj jedinici molekule celuloze. Hidroksipropil molarna supstitucija predstavlja prosječni broj molova propilen oksida koji reagiraju sa svakom anhidroglukoznom jedinicom molekule celuloze.
Čestice kako su gore definirane mogu se dobiti pripravom najprije čvrste disperzije komponenata, a zatim opcionalno mrvljenjem ili mljevenjem te disperzije. Postoje različite tehnike za pripravu čvrstih disperzija uključujući izbacivanje taljenjem, sprej-sušenje i evaporaciju otopine.
Nadalje može biti pogodno formulirati naznačene spojeve u obliku nanočestica, koje imaju modifikator površine adsorbiran na njihovoj površini u količini dovoljnoj da se održi efektivna prosječna veličina čestica manja od 1000 nm. Korisni modifikatori površine uključuju one koji fizikalno prijanjaju na površinu antiretroviralnog sredstva, ali se na njega ne vežu kemijski.
Pogodni modifikatori površine mogu preferirano biti izabrani iz poznatih organskih i anorganskih farmaceutskih pomoćnih tvari. Takve pomoćne tvari uključuju razne polimere, oligomere niske molekulske težine, prirodne proizvode i surfaktante. Preferirani modifikatori površine uključuju neionske i anionske surfaktante.
Drugi zanimljiv način formulacije naznačenih spojeva uključuje farmaceutski sastav u kojemu je spoj ovog izuma ugrađen u hidrofilni polimer te se primjenom takve smjese kao film-oblaganja preko mnogih malih granula, dobiva sastav s dobrom bioraspoloživošću, koji se može proizvesti na uobičajen način i koji je pogodan za pripravu farmaceutskih dozirnih oblika za oralnu administraciju.
Spomenute granule se sastoje od (a) središnje, okrugle ili sferne jezgre, (b) oblaganja filmom hidrofilnog polimera i antiretroviralnog sredstva i (c) zapečaćen oblagajući polimerni sloj.
Materijali pogodni za upotrebu kao jezgre kod granule su mnogobrojni, s time da su farmaceutski prihvatljivi te odgovarajućih dimenzija i čvrstoće. Primjeri takvih materijala su polimeri, anorganske supstance, organske supstance te saharidi i njihovi derivati.
Daljnji aspekt ovog izuma odnosi se na kitove ili spremnike koji se sastoje od spoja naznačenog ovim izumom, u količini efektivnoj za njegovu upotrebu kao standarda ili reagensa u testovima ili ispitivanjima za određivanje sposobnosti potencijalnog farmaceutika da inhibira ulazak HIV-a, porast HIV-a, ili oboje. Ovaj aspekt izuma može biti koristan u farmaceutskim istraživačkim programima.
Spojevi naznačeni ovim izumom mogu se koristiti u ispitivanjima praćenja fenotipske rezistencije, kao što su poznata rekombinantna ispitivanja, u kliničkom upravljanju bolestima koje razvijaju rezistenciju, poput HIV-a. Posebno koristan sustav praćenja rezistencije je rekombinantno ispitivanje poznato kao Antivirogram™. Antivirogram™ je visoko automatizirano, visoko protočno rekombinantno ispitivanje druge generacije kojim se može mjeriti susceptibilitet, posebno viralni susceptibilitet, na spojeve naznačene ovim izumom. (Hertogs K, de Bethune MP, Miller V i et al. Antimicrob Agents Chemother, 1998; 42(2): 269-276, uključeno u reference).
Doza naznačenih spojeva ili njihovih fiziološki pogodnih soli koja se administrira ovisi o individualnom slučaju i, kao što je uobičajeno, mora se prilagoditi uvjetima individualnog slučaja za optimalni učinak. Tako naravno ovisi i o učestalosti administracije te o aktivnosti i trajanju aktivnosti upotrijebljenih spojeva u svakom pojedinom slučaju za terapiju ili profilaksu, ali isto tako i o prirodi i ozbiljnosti infekcije i simptoma, o spolu, dobi, težini i individualnoj odgovornosti ljudi ili životinja koje se liječe i o tome da li je terapija akutna ili profilaktična. Uobičajeno je dnevna doza spoja naznačenog ovim izumom, ako se administrira pacijentu koji ima oko 75 kg 1 mg do 1 g, a preferirano 3 mg do 0.5 g. Doza može biti administrirana kao jedna doza, ili može biti podijeljena u nekoliko doza, npr. dvije, tri ili četiri pojedinačne doze.
PRIMJERI
Primjer 1
Shema 5: Priprava spojeva formule (III)
U smjesu od 0.5 g spoja 5-A u 25 ml THF, na sobnoj temperaturi, doda se 5 ml vode i 745 mg natrijevog karbonata. Smjesa se miješa 30 minuta te se polako kapajući dodaju spojevi 5-B, 2.2 ekvivalenta u THF (5 ml). Reakcijska smjesa se miješa 3 sata i filtrira, kako bi se dobio spoj 5-C. Spoj 5-C se otopi u vodi te se otopina zakiseli s otopinom koncentrirane klorovodične kiseline do pH=3 te ekstrahira s etil acetatom. Odijeli se organski sloj, suši preko MgSO4 i ispari te se dobije 514 mg (54%) spoja 5-D.
[image]
Primjer 2
Shema 6: Priprava spojeva formule (I)
U smjesu od 1 g spoja 6-A u 30 ml THF, na sobnoj temperaturi, doda se 10 ml vode i 1.57 g kalijevog karbonata. Smjesa se miješa 30 minuta te se polako kapajući dodaju spojevi 6-B, 1.1 ekvivalenta u THF (5 ml). Reakcijska smjesa se miješa 3 sata te zakiseli s otopinom koncentrirane klorovodične kiseline do pH=3. Rezultirajuća otopina ekstrahira se s etil acetatom. Odijeli se organski sloj, suši preko MgSO4 i ispari kako te se dobije 503 mg (32%) spoja 6-C.
[image]
Primjer 3
Shema 7: Priprava spojeva formule (III)
U smjesu od 1.5 g spoja 7-A (R1=-CN) u 25 ml DMF, na sobnoj temperaturi, doda se 5.2 g kalijevog karbonata (3 ekvivalenta). Smjesa se miješa 30 minuta na 80°C doda se 2.33 g spoja 7-B. Reakcijska smjesa se miješa 12 sati na 140°C. Reakcija se prati TLC-om, te kada je polazni materijal utrošen, pusti se da se smjesa zagrije na sobnu temperaturu i doda se voda. Otopina se potom zakiseli dodatkom otopine koncentrirane klorovodične kiseline do pH=3. Produkt se ekstrahira s etil acetatom. Odijeli se organski sloj, suši preko MgSO4 i ispari kako te se dobije 3 g (83%) spoja 7-C.
[image]
6.2 g smjese spoja 7-C otopi se u metanolu i doda se katalitička količina paladija na ugljiku (kada je R1=-CN, potrebne su određene količine tiofena kako bi se zatrovao katalizator). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi pod vodikom. Nakon 4 sata, smjesa se filtrira i ukloni se otapalo. Izolira se 5 g spoja 7-D (R1=mCO2H) u obliku bijelog praha.
Smjesi od 1.8 g spoja 7-D u 50 ml THF, na sobnoj temperaturi, doda se 15 ml vode i 3.4 g natrijevog karbonata. Smjesa se miješa 30 minuta te se doda acil klorid ili sulfonilklorid, 1.1 ekvivalenta. Reakcijska smjesa se miješa 12 sati. Zatim se smjesa zakiseli s otopinom koncentrirane klorovodične kiseline do pH=3 i ekstrahira se s etil acetatom. Odijeli se organski sloj, suši preko MgSO4 i ispari kako bi se dobio spoj 7-E.
Primjer 4
Spojevi u Tablici 1 dokazuju ovaj izum i testirani su na ispitivanjima ulaska HIV-a, gdje je izmjeren postotak inhibicije vezanja provedene sa 100 mikromola spoja. Tehnikom kapilarne elektroforeze mjerena je inhibicija afiniteta vezanja IQN17 i Alexa-C28 u prisutnosti različitih spojeva (tj. sposobnost spojeva da istisnu Alexa-C28 sa veznog mjesta na IQN17). Eksperimenti s kapilarnom elektroforezom rađeni su na instrumentu Beckman Coulter O/ACE System MDQ i Spectrumedix 9610HTS. Kapilare Korištene u Beckman Coulter imale su promjer 75 μm, efektivnu dužinu 50 cm, i unutarnju površinu od kvarcnog stakla. Separacije su se vršile na primijenjenom naponu od 30 kv. Kapilare Korištene u Spectrumedix 9610HTS imale su promjer 50 μm, efektivnu dužinu 50 cm, i unutarnju površinu od kvarcnog stakla. Separacijski pufer bio je 20 mM natrij borat, pH=8.5.
IQN17 je topivi, ne-agregirajući trimerni peptidni model ''pocket''-formirajućih ostataka gp41, i visoko topljivog GCN4-baziranog, izoleucinskog spiralnog peptida. C28 je helikalni polipeptid koji se sastoji od segmenta koji potječe od C-terminalnog heliksa gp41 uključujućeg ostatka 628655.
Spojevi se otope u veznom puferu. Vezanje se mjeri u otopinama Alexa-C28 i IQN17. Pufer, IQN17, spoj izuma, i Alexa-C28 pomiješaju se tim redom. Doda se DMSO do koncentracije u finalnoj otopini do 5% volumena. Pusti se da se spojevi vežu barem jedan sat prije mjerenja sa CZE. Analizirane su površine pikova Alexa-C28, pri konstantnoj koncentraciji IQN17 i varirajućim koncentracijama spojeva, u odnosu na povrSinu pikova Alexa-C28 u odsutnosti spoja i IQN17. Postotak inhibicije vezanja koju pokazuju spojevi bio je između 3.5% do 175%.

Claims (11)

1. Spoj, naznačen time, da ima formulu (I), [image] njegov N-oksid oblik, stereokemijski izomer, racemična smjesa, sol, prolijek, ester i njegovi metaboliti, gdje je A aril, heteroaril ili heterocikloalkil; R1 predstavlja vodik, halogen, hidroksi, amino, nitro, alkil, alkiloksi, ili radikal formule (II), [image] R2 je alkil, alkenil, alkinil, hidroksi, halogen, nitro, cijano, amino, haloalkil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterocikloalkil, R8-O-, Ra-S-, R8-S(=O)2-, R8-C(=O)-, R8-C(=S)-, R8-C(=NH)-, R8-C(=NCN)-, R8-NH-, (R8)2-N-, HO-C(=O)-, NH2-C(=O)-, NH2-S(=O)2-, NH2-C( = S)-, NH2-C(=NH)-, NH2-C(=NCN)-, R8-NR4-C(=O)-, R8-NR4-S (=O)2-, R8-O-C(=O)-, R8-C(=O)-NR4-, R8-S(=O)2-NR4-, R8-C(=O)-O-, R8-S-CH2- ili R8-O-CH2-C(=O) -; R3 predstavlja hidroksi, amino, alkiloksi, cikloalkiloksi ili mono- ili disupstituiranu amino skupinu, gdje supstituenti mogu biti izabrani iz alkila i cikloalkila; R4 predstavlja vodik, alkil ili cikloalkil; R6 je vodik, amino, R7-C(=O)-, R8-S (=O) 2-NH-, R8-C (=O) -NH-, R8-C(=S) -NH-, R8-C(=NH)-NH-, R8-C (=NCN)-NH-, R8-O-C (=O)-NH-, R8-O-alkandiil-C(=O)-NH-, R8-alkandiil-S(=O)2-NH-, aril-alkandiil-C(=O)-NH-, aril-alkendiil-C(=O)-NH-, heteroaril-alkandiil-C(=O)-NH-, cikloalkil-alkandiil-C(=O)-NH-, hetero cikloalkil-alkandiil-C(=O)-NH-, ili supstituirani alkil, gdje supstituenti mogu biti izabrani iz amino, R7-C(=O)-, R8-S(=O)2-NH-, R8-C(=O)-NH-, R8-C (-S) -NH-, R8-C (=NH) -NH-, R8-C(=NCN)-NH-, R8-O-C(=O)-NH-, R8-O-alkandiil-C (=O)-NH-, R8-alkandiil-S(=O)2-NH-, aril-alkandiil-C(=O)-NH-, hetero-aril-alkandiil-C(=O)-NH-, cikloalkil-alkandiil-C(=O)-NH- i heterocikloalkil-alkandiil-C(=O)-NH-; R7 predstavlja hidroksi, amino, alkiloksi, cikloalkiloksi ili mono- ili disupstituiranu amino skupinu, gdje supstituenti mogu biti izabrani iz alkila i cikloalkila; R8 je alkil, haloalkil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterocikloalkil; Y je alkandiil, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=NH)-, -C(=NCN)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-CH2-O-, -C(=O)-O-, -C(=O)-(CH2)p-, -C(=O)-NH- ili -alkendiil-C(=O)-; X je direktna veza, -O-, -S-, -S(=O)2-, -O-S(=O)2-, -S(=O)2-O-, -NH-S(=O)2-, -S(=O)2-NH-, -C(=O)-, -C( = S)-, -C(=NH)-, -C(=NCN)-, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -NH-C(=O)-, -C(=O)-NH- ili alkandiil; m i n su svaki neovisno nula, jedan ili dva; p je cijeli broj od 1 do 4;
2. Spoj, naznačen time, da ima formulu (III), [image] njegov N-oksid oblik, stereokemijski izomer, racemična smjesa, sol, prolijek, ester i njegovi metaboliti, gdje je R1 vodik, halogen ili radikal formule (II), [image] R2 je alkil, alkenil, alkinil, hidroksi, halogen, nitro, cijano, amino, haloalkil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterocikloalkil, R8-O-, R8-S-, R8-S(=O)2-, R8-C(=O)-, R8-C(=S)-, R8-C(=NH)-, Ra-C(=NCN)-, R8-NH-, (R8)2-N-, HO-C(=O)-, NH2-C(=O)-, NH2-S(=O)2-, NH2-C(=S)-, NH2-C(=NH)-, NH2-C(=NCN)-, R8-NR4-C(=O)-, R8-NR4-S (=O) 2-, R8-O-C(=O)-, R8-C(=O)-NR4-, R8-S(=O)2-NR4- ili R8-C (=O)-O-; R3 predstavlja hidroksi, amino, alkiloksi, cikloalkiloksi ili mono- ili disupstituiranu amino skupinu, gdje supstituenti mogu biti izabrani iz alkila i cikloalkila; R4 predstavlja vodik, alkil ili cikloalkil; R6 je vodik, amino, R7-C(=O)-, R8-S (=O) 2-NH-, R8-C (=O) -NH-, R8-C(=S)-NH-, R8-C(=NH)-NH-, R8-C (=NCN)-NH-, R8-O-C (=O)-NH-, R8-O-alkandiil-C(=O)-NH-, R8-alkandiil-S(=O)2-NH-, aril-alkandiil-C(=O)-NH-, heteroaril-alkandiil-C(=O)-NH-, ciklo-alkil-alkanđiil-C(=O)-NH-, heterocikloalkil-alkandiil-C(=O)-NH-, ili supstituirani alkil, gdje supstituenti mogu biti izabrani iz amino, R7-C(=O)-, R8-S (=O) 2-NH-, R8-C(=O)-NH-, R8-C(=S)-NH-, R8-C(=NH)-NH-, R8-C (=NCN)-NH-, R8-O-C(=O)-NH-, R8-O-alkandiil-C(=O)-NH-, R8-alkandiil-S(=O)2-NH-, aril-alkandiil-C(=O)-NH-, heteroaril-alkandiil-C(=O)-NH-, cikloalkil-alkandiil-C(=O)-NH- i heterociklo-alkil-alkandiil-C(=O)-NH-; R7 predstavlja hidroksi, amino, alkiloksi, cikloalkiloksi ili mono- ili disupstituiranu amino skupinu, gdje supstituenti mogu biti izabrani iz alkila i cikloalkila; R8 je alkil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterocikloalkil; Y je alkandiil, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=NH)-, -C(=NCN)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-CH2-O-, -C(=O)-O-, -C(=O)-(CH2)P-; X je direktna veza, -O-, -S-, -S(=O)2-, -O-S(=O)2-, -S(=O)2-O-, -NH-S(=O)2-, -S(=O)2-NH-, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=NH)-, -C(=NCN)-, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -NH-C(=O)-, -C(=O)-NH- ili alkandiil; m i n su svaki neovisno nula, jedan ili dva; p je cijeli broj od 1 do 4.
3. Spoj prema zahtjevima 1 ili 2, naznačen time, da je Y -C(=O)-, -S(=O)2-.
4. Spoj prema zahtjevima 1 ili 2, naznačen time, da je X -NH-S(=O)2-, -S(=O)2-NH-, -NH-C(=O)-, -C(=O)-NH-.
5. Spoj prema zahtjevima 1 ili 2, naznačen time, da je R2 halogen, bromo, kloro, alkil, alkiloksi, haloalkil, alkenil, alkinil, da su spomenuti supstituenti u meta ili para položaju; i n je 1.
6. Spoj prema zahtjevima 1 ili 2, naznačen time, da je R1 formula (II), [image] R6 je R7-C(=O)-, R8-S(=O)2-NH-, ili Ra-C (=O)-NH-, gdje su spomenuti supstituenti R6 susjedni; u meta i para položaju, ili u orto i meta položaju; m je 2; R7 je hidroksi, alkiloksi; R8 je aril supstituiran s halogenom, bromo, kloro, alkil, alkiloksi, haloalkil, alkenil, alkinil, gdje su spomenuti supstituenti u meta ili para položaju.
7. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 6, naznačen time, da je spoj monomer.
8. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 6, naznačen time, da je spoj dimer.
9. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 8, naznačen time, da se koristi u medicini.
10. Upotreba spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 8, naznačena time, da se koristi za proizvodnju medikamenta koji može inhibirati proces ulaska virusa HIV u stanicu domaćina kod sisavaca.
11. Farmaceutski sastav, naznačen time, da sadrži efektivnu količinu aktivne supstance prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 8 i jednu ili više farmaceutski prihvatljivih pomoćnih tvari.
HR20040937A 2002-03-11 2004-10-07 Small molecule entry inhibitors HRP20040937A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02075998 2002-03-11
PCT/EP2003/050055 WO2003075907A2 (en) 2002-03-11 2003-03-11 Small molecule entry inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040937A2 true HRP20040937A2 (en) 2005-10-31

Family

ID=27798869

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040937A HRP20040937A2 (en) 2002-03-11 2004-10-07 Small molecule entry inhibitors

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7429677B2 (hr)
EP (1) EP1485079B1 (hr)
JP (1) JP4627987B2 (hr)
KR (1) KR20040091722A (hr)
CN (2) CN1652759A (hr)
AU (1) AU2003219158C1 (hr)
BR (1) BR0308588A (hr)
CA (1) CA2477851C (hr)
HR (1) HRP20040937A2 (hr)
IL (2) IL163959A0 (hr)
MX (1) MX263097B (hr)
NO (1) NO20044269L (hr)
NZ (1) NZ535614A (hr)
PH (1) PH12004501358B1 (hr)
PL (1) PL373030A1 (hr)
RU (1) RU2395491C2 (hr)
WO (1) WO2003075907A2 (hr)
ZA (1) ZA200406986B (hr)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1438333A4 (en) * 2001-09-27 2005-10-19 Tibotec Pharm Ltd ANTI-FUSION TEST
EA010911B1 (ru) 2003-09-11 2008-12-30 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Ингибиторы проникновения вируса вич
DK1742908T3 (da) * 2004-04-23 2010-01-18 Hoffmann La Roche Ikke nukleosid revers transkriptase inhibitorer
US20060025480A1 (en) 2004-08-02 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzoic acid derivatives as non nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US7569725B2 (en) 2004-10-21 2009-08-04 Britsol-Myers Squibb Company Anthranilic acid derivatives as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
WO2008107661A1 (en) * 2007-03-05 2008-09-12 Biolipox Ab New methylenebisphenyl compounds useful in the treatment of inflammation
US20110294853A1 (en) * 2008-09-12 2011-12-01 Benjamin Pelcman Bis Aromatic Compounds for Use in the Treatment of Inflammation
US20100109871A1 (en) * 2008-10-31 2010-05-06 General Electric Company Rfid system and method for the same
EP2332529A1 (de) * 2009-12-14 2011-06-15 Grünenthal GmbH Substituierte aromatische Diamine als Liganden der vesikulären Glutamat-Transporter 1 und 2 (vGLUT1 und vGLUT2)
CN106905184B (zh) * 2017-03-05 2019-03-29 北京化工大学 含有苯甲酰胺基团的氮芥类化合物及其制备方法和用途
CA3069720A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carboxamides as modulators of sodium channels
KR102234745B1 (ko) 2018-01-31 2021-04-01 국민대학교 산학협력단 메르스 코로나바이러스 헬리케이즈 nsP13의 활성을 억제하는 화합물 및 이의 용도

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1557887A (hr) * 1968-01-05 1969-02-21
US3903146A (en) * 1970-06-18 1975-09-02 Leo Pharm Prod Ltd Benzoic acid derivatives
JPS5025003B2 (hr) * 1971-10-26 1975-08-20
US5268389A (en) * 1989-10-16 1993-12-07 Uniroyal Chemical Company, Inc. Thiocarboxylate ester compounds compositions containing the same
DE4319039A1 (de) * 1993-06-08 1994-12-15 Bayer Ag Substituierte (2-Oxo-1-benzimidazolinyl)-piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als anti-retrovirale Mittel
WO1995005170A1 (en) * 1993-08-13 1995-02-23 Warner-Lambert Company Methods of inhibiting hiv and inhibiting the activation of hiv
WO2003005025A1 (en) * 2001-07-03 2003-01-16 Biovitrum Ab Methods for identifying compounds modulating the activity of ppar-gamma

Also Published As

Publication number Publication date
CA2477851C (en) 2009-12-29
EP1485079A2 (en) 2004-12-15
JP4627987B2 (ja) 2011-02-09
PL373030A1 (en) 2005-08-08
ZA200406986B (en) 2005-09-22
CA2477851A1 (en) 2003-09-18
WO2003075907A2 (en) 2003-09-18
NZ535614A (en) 2006-10-27
MX263097B (es) 2008-12-15
MXPA04008926A (es) 2004-12-13
PH12004501358B1 (en) 2010-02-08
NO20044269L (no) 2004-10-08
IL163959A (en) 2010-12-30
WO2003075907A3 (en) 2004-03-04
AU2003219158B2 (en) 2008-09-11
BR0308588A (pt) 2005-02-15
AU2003219158A1 (en) 2003-09-22
RU2004130295A (ru) 2005-10-27
CN101519368A (zh) 2009-09-02
EP1485079B1 (en) 2014-04-02
KR20040091722A (ko) 2004-10-28
AU2003219158C1 (en) 2009-04-02
JP2005526062A (ja) 2005-09-02
RU2395491C2 (ru) 2010-07-27
US20060025594A1 (en) 2006-02-02
US7429677B2 (en) 2008-09-30
CN1652759A (zh) 2005-08-10
IL163959A0 (en) 2005-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2017310774B2 (en) Substituted polycyclic pyridone derivative and pharmaceutical composition containing prodrug thereof
TWI671298B (zh) 經取代之多環性吡啶酮衍生物及其前體藥物
KR100870184B1 (ko) 광범위 2-(치환된-아미노)-벤조티아졸 설폰아미드 ｈｉｖ프로티아제 억제제
HRP20040937A2 (en) Small molecule entry inhibitors
KR20040022417A (ko) 광범위 2-아미노-벤즈옥사졸 설폰아미드 ｈｉｖ프로테아제 저해제
RU2382789C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 1,10b-ДИГИДРО-2-(АМИНОКАРБОНИЛФЕНИЛ)-5Н-ПИРАЗОЛО[1,5-c][1,3]БЕНЗОКСАЗИН-5-ИЛ)ФЕНИЛМЕТАНОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ РЕПЛИКАЦИИ ВИЧ ВИРУСА
EP1667675B1 (en) Entry inhibitors of the hiv virus
KR100942743B1 (ko) 광범위 스펙트럼 헤테로사이클릭 치환된 페닐 포함설폰아미드 ｈｉｖ 프로테아제 저해제
KR20030090719A (ko) 광범위 2-(치환된-아미노)-벤즈옥사졸 설폰아미드 ｈｉｖ프로테아제 저해제
KR20060054319A (ko) Ｈｉｖ 바이러스 침투 저해제
NZ791086A (en) Substituted polycyclic pyridone derivative and pharmaceutical composition containing prodrug thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20090309

Year of fee payment: 7

OBST Application withdrawn