KR20040091722A - 소분자 침투 저해제 - Google Patents

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KR20040091722A
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마리에-피에르티.엠.엠.지. 드베쑤네
산드라 드메이에르
커트 헤르토그스
롱지엔 루
리에베엠마잔 미키엘스
압델라흐 타흐리
덩 시에
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티보텍 파마슈티칼즈 리미티드
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 입체화학적 이성체, 라세미 혼합물, 염, 프로드럭, 에스테르 또는 대사체에 관한 것이다. 이는 추가로 그의 제조를 위한 방법 및 약제학적 조성물, 의약으로서의 그의 용도, 및 그를 포함하는 진단 키트에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 침투 저해제의 항-레트로바이러스제와의 배합물에 관한 것이다. 추가로 참조 화합물 또는 시약으로의 분석에서의 그들의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료 그리고 AIDS의 치료에 유용하다.

Description

소분자 침투 저해제{Small molecule entry inhibitors}
HIV/AIDS를 갖고 사는 사람들이 약 4천만명(3천7백만 이상의 성인 및 2천7백만의 15세 미만의 어린이)으로 2001년 12월에 총계되었다. 2001년 한해에만 HIV에 새롭게 감염된 사람들이 5백만으로 증가한 반면, 2001년에 3백만의 AIDS 죽음이 있었다. HIV/AID에 감염된 이 사람들에 대한 최근의 화학 요법은 바이러스 역전사 효소(reverse transcriptase, RT) 및 프로테아제 효소의 저해제를 사용한다. RT 및 프로테아제 저해제의 최근 세대에 저항성을 갖는 HIV 균주가 출현하는 점에서, 신규한 작용 메카니즘을 갖는 새로운 항바이러스제 개발의 필요가 증가되고 있다.
최근 생겨난 항레트로바이러스제의 새로운 영역의 하나는 "침투 저해제"의 영역이다.
이 약물은 HIV 및 세포간의 부착 및 융합의 다양한 단계를 방해함으로써 인간 세포를 침투하는 것으로부터 HIV를 차단하도록 설계되었다. 침투 과정은 (1) 바이러스 외피 단백질 gp120가 숙주세포 상의 CD4 수용체에 결합하는 단계 (2) 바이러스 외피 단백질 gp120가 숙주세포 상의 공-수용체 (CXCR4/CCR5)에 결합하는 단계, 및 (3) 바이러스 외피 단백질 gp41의 에 의해 매개되는 바이러스 및 숙주 세포막의 융합 단계의 세 개의 순차적으로 구별되는 단계로 구분할 수 있다.
최근 수개의 (공)수용체 저해제 및 두개의 융합 저해제, T20 및 T1249 (Trimeris, Durham, NC, USA), gap41의 성분에 기초한 펩티드가 임상 개발 최종 단계에 있다. T20로 유도된 성공적인 원리의 증명(proof-of-principle) 연구는 HIV가 임상적으로 적절한 표적임을 증명했다.
그러나, 펩티드의 사용은 그들이 약제학적으로 허용되는 약물로서 개발되는 때 많은 결점을 갖는다. 그러므로, HIV 및 세포 간의 부착 및 융합의 다양한 단계를 방해함으로써 HIV가 인간세포에 침입하는 것을 차단할 수 있는 소분자를 개발할 필요가 있다.
W00004903는 200 내지 650 달톤의 분자량을 가지며 gp120가 CD4에 결합하는 것을 저해하는 특이적 테트라졸 유도체를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 HIV-1 감염을 저해하는 방법에 관한 것이다.
특허 FR1557887는 디아미드-이산 및 유도체, 필름에 대한 중합체 및 연성 코팅을 개시하고 있다. Ponomarev 등, 1992은 사다리형 폴리퀴나졸론의 합성, 구조 및 특성을 개시한다. W00164643는 벤즈아미드 및 응고 장애에 대한 인자 XA의 관련된 저해제에 관한 것이다.
본 발명은 HIV와 같은 바이러스의 침투 저해제로서의 소분자, 그의 제조를 위한 방법 및 약제학적 조성물, 의약으로서의 그들의 용도, 그리고 그들을 포함하는 진단 키트에 관한 것이다. 본 발명은 또한 항-레트로바이러스제와의 본 침투 저해제의 배합물에 관한 것이다. 추가로 참조 화합물 또는 시약으로서 분석에서의 그들의 용도에 관련된다. 본 발명의 화합물은 HIV에 의한 감염의 예방 및 치료 및 AIDS의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 HIV 바이러스의 숙주 세포 내로의 침투 과정의 저해제임이 밝혀졌다. 화학식 (I)을 갖는 상기 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 입체화학적 이성체, 라세미 혼합물, 염, 프로드럭, 에스테르 및 그의 대사체:
여기에서 A는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고 ;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 알킬, 알킬옥시, 또는 화학식 (II)의 라디칼이며,
R2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, R8-O-, R8-S-, R8-S(=O)₂-, R8-C(=O)-, R8-C(=S)-, R8-C(=NH)-, R8-C(=NCN)-, R8-NH-, (R8)2-N-, HO-C(=O)-, NH2-C(=O)-, NH2-S(=O)2-, NH2-C(=S)-, NH2-C(=NH)-, NH2-C(=NCN)-, R8-NR4-C(=O)-, R8-NR4-S(=O)₂-, R8-O-C(=O)-, R8-C(=O)-NR4-, R8-S(=O)2-NR4-, R8-C(=O)-O-, R8-S-CH2- 또는 R8-O-CH2-C(=O)- 를 나타내고;
R3는 하이드록시, 아미노, 알킬옥시, 사이클로알킬옥시 또는 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되는 치환기로 모노- 또는 디치환된 아미노를 나타내며 ;
R4는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬를 나타내고 ;
R6는 수소, 아미노, R7-C(=O)-, R8-S(=O)2-NH-, R8-C(=O)-NH-, R8-C(=S)-NH-, R8-C(=NH)-NH-, R8-C(=NCN)-NH-, R8-O-C(=O)-NH-, R8-O-알칸디일-C(=O)-NH-, R8-알칸디일-S(=O)2-NH-, 아릴-알칸디일-C(=O)-NH-, 아릴-알켄디일-C(=O)-NH-, 헤테로아릴-알칸디일-C(=O)-NH-, 사이클로알킬-알칸디일-C(=O)-NH-, 헤테로사이클로알킬-알칸디일-C(=O)-NH- 또는 아미노, R7-C(=O)-, R8-S(=O)2-NH-, R8-C(=O)-NH-, R8-C(=S)-NH-, R8-C(=NH)-NH-, R8-C(=NCN)-NH-, R8-O-C(=O)-NH-, R8-O-알칸디일-C(=O)-NH-, R8-알칸디일-S(=O)2-NH-, 아릴-알칸디일-C(=O)-NH-, 헤테로아릴-알칸디일-C(=O)-NH-, 사이클로알킬-알칸디일-C(=O)-NH- 및 헤테로사이클로알킬-알칸디일-C(=O)-NH-로부터 선택될 수 있는 치환기로 치환된 알킬이며;
R7은 하이드록시, 아미노, 알킬옥시, 사이클로알킬옥시 또는 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택될 수 있는 치환기로 모노- 또는 디치환된 아미노를 나타내고;
R8은 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내며 ;
Y는 알칸디일, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=NH)-, -C(=NCN)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-CH2-O-, -C(=O)-O-, -C(=O)-(CH2)p-, -C(=O)-NH- 또는 알켄디일-C(=O)-을 나타내고;
X는 직접 결합, -O-, -S-, -S(=O)2-, -O-S(=O)2-, -S(=O)2-O-, -NH-S(=O)2-, -S(=O)2-NH-, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=NH)-, -C(=NCN)-, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -NH-C(=O)-, -C(=O)-NH- 또는 알칸디일이며;
m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
p는 1 내지 4의 정수이다.
본 발명의 화합물은 추가로 화학식 (III)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 입체화학적 이성체, 라세미 혼합물, 염, 프로드럭, 에스테르 및 그의 대사체를 포함한다:
여기에서,
R1은 수소, 할로겐 또는 화학식 (II)의 라디칼이고,
R2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, R8-0-, R8-S-, R8-S(=O)2-, R8-C(=O)-, R8-C(=S)-, R8-C(=NH)-, R8-C(=NCN)-, R8-NH-, (R8)2-N-, HO-C(=O)-, NH2-C(=O)-, NH2-S(=O)2-, NH2-C(=S)-, NH2-C(=NH)-, NH2-C(=NCN)-, R8-NR4-C(=O)-, R8-NR4-S(=O)2-, R8-O-C(=O)-, R8-C(=O)-NR4-, R8-S(=O)2-NR4- 또는 R8-C(=O)-O- 를 나타내며;
R3는 하이드록시, 아미노, 알킬옥시, 사이클로알킬옥시 또는 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택될 수 있는 치환기로 모노- 또는 디치환된 아미노를 나타내고;
R4는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬을 나타내며 ;
R6는 수소, 아미노, R7-C(=O)-, R8-S(=O)2-NH-, R8-C(=O)-NH-, R8-C(=S)-NH-, R8-C(=NH)-NH-, R8-C(=NCN)-NH-, R8-O-C(=O)-NH-, R8-O-알칸디일-C(=O)-NH-, R8-알칸디일-S(=O)2-NH-, 아릴-알칸디일-C(=O)-NH-, 헤테로아릴-알칸디일-C(=O)-NH-,사이클로알킬-알칸디일-C(=O)-NH-, 헤테로사이클로알킬-알칸디일-C(=O)-NH- 또는 아미노, R7-C(=O)-, R8-S(=O)2-NH-, R8-C(=O)-NH-, R8-C(=S)-NH-, R8-C(=NH)-NH-, R8-C(=NCN)-NH-, R8-O-C(=O)-NH-, R8-O-알칸디일-C(=O)-NH-, R8-알칸디일-S(=O)2-NH-, 아릴-알칸디일-C(=O)-NH-, 헤테로아릴-알칸디일-C(=O)-NH-, 사이클로알킬-알칸디일-C(=O)-NH- 및 헤테로사이클로알킬-알칸디일-C(=O)-NH-로부터 선택될 수 있는 치환기로 치환된 알킬을 나타내고;
R7은 하이드록시, 아미노, 알킬옥시, 사이클로알킬옥시 또는 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택될 수 있는 치환기로 모노- 또는 디치환된 아미노를 나타내며;
R8은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내고 ;
Y는 알칸디일, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=NH)-, -C(=NCN)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-CH2-O-, -C(=O)-O-, -C(=O)-(CH2)p-을 나타내며;
X는 직접 결합, -O-, -S-, -S(=O)2-, -O-S(=O)2-, -S(=O)2-O-, -NH-S(=O)2-, -S(=O)2-NH-, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=NH)-, -C(=NCN)-, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -NH-C(=O)-, -C(=O)-NH- 또는 알칸디일이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
p는 1 내지 4의 정수이다.
본 발명은 또한 본 화합물의 질소원자의 4차화반응에 관련된다. 염기성 질소는 예컨대, 저급 알킬 할로겐화물, 디알킬 설페이트, 장쇄 할로겐화물 및 아릴알킬 할로겐화물을 포함하는 당업자에게 공지된 임의의 시약으로 4차화반응을 시킬 수 있다.
여기에서 사용된, 그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "할로" 또는 "할로겐"은플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도에 대한 일반명이다.
용어 "알킬"은, 단독 또는 배합물에서, 1 내지 10의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 6의 탄소 원자, 그리고 보다 더 바람직하게는 1 내지 4의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 그러한 알킬 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 2-메틸부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실, 3-메틸펜틸, 옥틸 등을 포함한다.
용어 "알칸디일", 단독 또는 배합물에서, 예를 들어, 메틸렌, 에탄-1,2-디일,프로판-1,3-디일, 프로판-1,2-디일, 부탄-1,4-디일, 펜탄-1,5-디일, 헥산-1,6-디일, 2-메틸부탄-1,4-디일, 3-메틸펜탄-1,5-디일 등과 같은 1 내지 10의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 6의 탄소 원자 및 보다 더 바람직하게는 1 내지 4의 탄소 원자를 포함하는 2가의 직쇄 및 분지쇄의 포화 탄화수소를 정의한다.
용어 "알켄디일"은, 단독 또는 배합물에서, 예를 들어, 에텐-1,2-디일,프로펜-1,3-디일, 프로펜-1,2-디일, 부텐-1,4-디일, 펜텐-1,5-디일, 헥센-1,6-디일, 2-메틸부텐-1,4-디일, 3-메틸펜텐-1,5-디일 등과 같은 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는, 2 내지 10의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 8의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2 내지 6의 탄소 원자 및 보다 더 바람직하게는 2 내지 4의 탄소 원자를 포함하는 2가의 직쇄 및 분지쇄의 포화 탄화수소를 정의한다.
용어 "알케닐"은, 단독 또는 배합물에서, 적어도 하나의 이중결합을 포함하는 2 내지 약 18 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 8 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2 내지 6 탄소 원자 및 보다 더 바람직하게는 2 내지 4 탄소 원자를 포함하는, 예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등과 같은 직쇄 및 분지쇄의 탄화수소 라디칼로 정의된다.
용어 "알키닐"은, 단독 또는 배합물에서, 적어도 하나의 삼중결합을 포함하는 2 내지 10의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2 내지 약 6의 탄소 원자 그리고 보다더 바람직하게는 2 내지 4의 탄소 원자를 가지는 직쇄 및 측쇄 탄화수소 라디칼로 정의된다. 알키닐 라디칼의 예는 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, 부티닐, 펜티닐, 헥사닐 등이 포함된다.
용어 "사이클로알킬"은, 단독 또는 배합물에서, 포화 또는 부분적으로 포환된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 알킬 라디칼을 의미하며, 여기에서 각 사이클릭 부분은 약 3 내지 약 8의 탄소 원자, 바람직하게는 약 3 내지 약 7의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 5 내지 약 7의 탄소 원자를 포함한다. 모노사이클릭 사이클로알킬 라디칼의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥실 등이 포함된다. 폴리사이클릭 사이클로알킬 라디칼의 예는 데카하이드로나프틸, 바이사이클로[5.4.0] 언데실, 아다만틸 등이 포함된다.
용어 "아릴"은, 단독 또는 배합물에서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, R9-O-, R9-S-, R9-S(=O)2-, R9-C(=O)-, R9-C(=S)-, R9-C(=NH)-, R9-C(=NCN)-, R9-NH-, (R9)2-N-, HO-C(=O)-, NH2-C(=O)-, NH2-S(=O)2-, NH2-C(=S)-, NH2-C(=NH)-, NH2-C(=NCN)-, R9-NR4-C(=O)-, R9-NR4-S(=O)2-, R9-O-C(=O)-, R9-C(=O)-NR4-, R9-S(=0)2-NR4-, R9-C(=O)-O- 및 알킬, 알킬옥시, 할로겐, 하이드록시, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노, 니트로, 시아노, 할로알킬, 카복실, 알킬옥시카보닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노카보닐, 알킬티오 및 알킬설포닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 페닐, 나프틸과 같은 모노-, 바이-, 및 트리사이클릭 방향족 카보사이클을 포함하는 것으로 의미되며; 여기에서 임의의 아미노기 상의 임의의 치환기는 알킬, 알킬옥시, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알칸디일, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시-알칸디일, 페닐, 페닐옥시, 페닐옥시-알칸디일, 페닐-알칸디일, 알킬옥시카보닐아미노, 아미노, 및 아미노-알칸디일로부터 독립적으로 선택되며, 후자의 아미노 그룹의 각각은 임의로 알킬로 모노- 또는 가능한 경우 디치환될 수 있다.
아릴의 예는 페닐, p-톨릴, 4-메톡시페닐,4-(t-부톡시) 페닐, 3-메틸-4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3-니트로페닐, 3-아미노페닐, 3-아세트아미도페닐, 4-아세트아미도페닐, 2-메틸-3-아세트아미도페닐, 2-메틸-3-아미노페닐, 3-메틸-4-아미노페닐, 2-아미노-3-메틸페닐, 2,4-디메틸-3-아미노페닐, 4-하이드록시페닐, 3-메틸-4-하이드록시페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 3-아미노-1-나프틸, 2-메틸-3-아미노-1-나프틸, 6-아미노-2- 나프틸, 4,6-디메톡시-2-나프틸 등을 포함한다.
어디에서 사용되던, 다른 방식으로 특정하기 않는다면, 가변적인 R9는 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 알킬, 알킬옥시, 할로겐, 하이드록시, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노, 니트로, 시아노, 할로알킬, 카복실, 알킬옥시카보닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노카보닐, 알킬티오 및 알킬설포닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐을 나타내며 ; 여기에서 임의의 아미노기 상의 임의의 치환기는 알킬, 알킬옥시, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알칸디일, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시-알칸디일, 페닐, 페닐옥시, 페닐옥시-알칸디일, 페닐-알칸디일, 알킬옥시카보닐아미노, 아미노, 및 아미노-알칸디일로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 후자의 아미노기는 임의로 알킬로 모노- 또는 가능한 곳에서 디치환될 수 있다.
용어 "할로알킬"은, 단독 또는 배합물에서, 상기 정의된 바와 같은 의미를 가지는 알킬 라디칼이고, 여기에서 하나 이상의 수소는 할로겐, 바람직하게는, 클로로 또는 플루오로 원자, 보다 바람직하게는 플루오로 원자로 대체된다. 그러한 할로알킬 라디칼의 예는 클로로메틸, 1-브로모에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 단독 또는 배합물에서, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 환 원을 포함하고 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 아미노-알칸디일, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노, 카복실, 알킬옥시카보닐, 사이클로알킬, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노카보닐, 메틸티오, 메틸설포닐, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 5 내지 12의 환 원을 갖는 방향족 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클에 의해 하나 이상의 탄소 원자 상에서 임의로 치환된, 5 내지 14의 환 원, 바람직하게는 5 내지 10의 환 원 및 보다 바람직하게는 5 내지 6의 환 원을 갖는 방향족 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클을 의미하며 ; 여기에서 임의의 아미노기 상의 임의의 치환기는 알킬, 알킬옥시, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알칸디일, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시-알칸디일, 아릴, 아릴옥시, 아릴옥시알칸디일, 아릴알칸디일, 알킬옥시카보닐아미노,아미노, 및 아미노알칸디일로부터 독립적으로 선택되며; 여기에서 후자의 아미노 그룹은 임의로 알킬로 모노- 또는 가능한 곳에서 디치환된다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 단독 또는 배합물에서, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 환 원을 포함하고, 알킬, 알킬옥시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노-알칸디일, 니트로, 시아노, 할로알킬, 카복실, 알킬옥시카보닐, 사이클로알킬, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노카보닐, 메틸티오, 메틸설포닐, 아릴 및 3 내지 14의 환 원을 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클에 의해 하나 이상의 탄소 원자 상에서 임의로 치환된 3 내지 14의 환 원, 바람직하게는 5 내지 10의 환 원 및 보다 바람직하게는 5 내지 6의 환 원을 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클을 의미하며; 여기에서 임의의 아미노기 상의 임의의 치환기는 알킬, 알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴-알칸디일, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시-알칸디일, 아릴, 아릴옥시, 아릴옥시-알칸디일, 아릴-알칸디일, 알킬옥시카보닐아미노, 아미노, 및 아미노-알칸디일로부터 독립적으로 선택되고; 여기에서 후자의 아미노 그룹은 임의로 알킬로 모노- 또는 가능한 곳에서 디치환될 수 있다.
용어 "알킬옥시"는 단독 또는 배합물에서, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 2-메틸부틸옥시, 3-메틸펜틸옥시 등의 그룹과 같은, 산소 원자에 부착된 알킬 그룹으로 정의되며, 여기에서 알킬은 1 내지 10의 탄소 원자,보다 바람직하게는 2 내지 6의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄의 포화 탄화수소이다.
용어 "사이클로알킬옥시"는 단독 또는 배합물에서, 산소 원자에 결합된 사이클로알킬 그룹을 정의하며, 여기에서 사이클로알킬은 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 알킬 라디칼이고, 여기에서 각각의 사이클릭 부위는 약 3 내지 약 8의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 약 3 내지 약 7의 탄소 원자를 포함한다. 모노사이클릭 사이클로알킬옥시 라디칼의 예는 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 사이클로헵틸옥시,사이클로옥틸옥시 등을 포함한다.
여기에서 사용된, 용어 C(=O)는 카보닐 부위를 정의하는 것으로 의미되고, 용어 C(=S)는 티오카보닐 부위를 정의하는 것으로 의미되며, 용어 S(=O)는 설폭실 또는 설피닐 부위를 정의하는 것으로 의미되고, 용어 S(=O)2는 설포닐 부위를 정의하는 것으로 의미되며, 용어 C(=NH)는 이미노부위를 정의하는 것으로 의미되고, 용어 C(=NCN)는 시아노이미노 부위를 의미하는 것으로 의미된다.
여기에서 사용된, 용어 하이드록시는 -OH를, 용어 니트로는 -N02를, 용어 시아노는 -CN를, 용어 티오는 -S를, 용어 옥소는 =O를 의미한다.
화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물을 정의함에 있어서 사용되는, 용어 "하나 이상의 치환기" 또는 "치환된"은 언제 사용되던 간에, 이는 "하나 이상의 치환기" 또는 "치환된"이 사용된 표현에서 표시된 원자 상의 하나 이상의 수소가, 표시된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않도록 제공된, 표시된 그룹으로부터의 선택물로 대체되고, 그 치환이 화학적으로 안정한 화합물, 즉, 반응 혼합물 및 치료제로의 제제로부터의 유용한 정도의 순도로 분리할 수 있는 충분히 안정한 화합물을 생성하는 것을 의미한다.
어떠한 변수(예컨대, 할로겐 또는 C1-6알킬)가 어떠한 구성요소 중 1회 이상 발생할 때, 각 정의는 독립적이다.
본 명세서를 통해 사용된 용어 "프로드럭"은 생체내에서 유도체의 생체내변화 산물이 본 발명의 화합물에서 정의된 활성 약물인 에스테르, 아미드 및 포스페이트와 같은 약학적으로 허용되는 유도체를 의미한다. 프로드럭을 기술하고 있는Goodman과 Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8 ed, McGraw-HilI, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", pp13-15)에 의한 참고문헌이 일반적으로 여기에서 포함되어 있다. 본 발명 화합물의 프로드럭은 변형을 없애는 방식으로 또는 통상적인 제조법으로 또는 생체 내에서, 화합물 내에 존재하는 기능기를 변형함으로써 모화합물로 제조될 수 있다. 프로드럭은 프로드럭이 환자에게 투여될 때, 절단되어 각각 유기 하이드록실 또는 유리 아미노를 형성하는, 하이드록시 그룹, 또는 아미노 그룹이 임의의 그룹에 부착되어 있는 본 발명의 화합물을 포함한다.
프로드럭은 우수한 수용성, 증가된 생체 이용율에 특징이 있으며, 생체 내에서 활성 저해제로 신속하게 대사된다.
치료학적 사용을 위해, 본 발명 화합물의 염은 반대이온(counterion)이 약제학적으로 또는 생리학적으로 허용되는 것이다. 그러나, 약제학적으로 허용되지 않는 반대이온을 갖는 염도 또한, 예를 들어, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에 있어서 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 아니든간에 모든 염은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물이 형성할 수 있는 약제학적으로 허용되거나 생리학적으로 용인되는 부가염은 예를 들어, 하이드로할산, 예컨대, 하이드로클로로산, 하이드로브로모산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 또는 예를 들어 아세트산, 프로파노산, 하이트록시아세트산, 락트산, 피브루산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등의 유기산과 같은 적절산 산을 이용하여 통상적으로 제조할 수 있다.
역으로 상기 산 부가염은 적절한 염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성 양자를 함유하는 본 발명의 화합물 또한 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써 그들의 무독성 금속 또는 아민 부가 염으로 전환될 수 있다. 적절한 염기 형태는 예를 들어 암모늄염, 사원 암모늄염, 예컨대, 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘 염 등의 알칼리 및 알칼리토금속염, 유기 염기를 가진 염, 예컨대, 벤자틴, N-메틸, -D-글루카민, 하이드라바민염, 및 예를 들어 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산을 가진 염을 포함한다.
역으로 상기 염 부가 염 형태는 적당한 산으로 처리함으로써 유리산 형태로 전환시킬 수 있다.
용어 "염"은 또한 본 발명의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가형태를 포함한다. 그러한 형태의 예는 예컨대, 수화물, 알콜화물 등이다.
본 화합물의 N-옥사이드 형은 하나 또는 수 개의 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화된 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명 화합물은 또한 토우토머 형태로 존재할 수 있다. 그러한 형태는 여기에서 기술된 화합물에서 명백하게 표시되어 있지 않더라도, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 본다.
이전에서 사용된 용어 본 발명의 화합물의 입체화학적으로 이성체형은 본 발명의 화합물이 가질 수 있는, 상호교환가능하지 않은 다른 삼차원적 구조를 가진, 동일한 순서의 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성된 모든 가능한 화합물로 정의된다.
다른 방식으로 언급하거나 표시하지 않는다면, 여기에서의 화합물의 화학적 의미는 상기 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 입체화학적 이성체 형태를 포함한다. 상기 혼합물은 상기 화합물의 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및/또는 에난티오머를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 입체화학적 이성체형은 순수한 형태로 또는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주되는 서로 다른 혼합물 형태로 일 수 있다.
여기에서 언급된 화합물 및 중간체의 순수한 입체이성체 형태는 상기 화합물또는 중간체의 동일한 기초 분자 구조의 다른 에탄티오머 또는 디아스테레오머 형태의 실질적으로 유리의 이성체로 정의된다. 특히, 용어 "입체이성체적으로 순수한"은 적어도 80% (즉, 최소 80%의 하나의 이성체 및 최대 20%의 다른 가능한 이성체)에서 100% (즉, 하나의 이성체가 100%이고 다른 것은 없음)까지의 입체이성체를 갖는 화합물 또는 중간체, 보다 특히, 90%에서 100%까지의 입체 이성체, 보다 더 특히, 94%에서 100%까지의 입체이성체, 가장 특히, 97%에서 100%까지의 입체 이성체를 갖는 화합물 또는 중간체를 의미한다. 용어 "에난티오머적으로 순수한" 및 "디아스테레오머적으로 순수한"은 동일한 방식으로 이해되어야할 것이나, 혼합물 중, 에탄티오머 과량 및 디아스테레오머 과량을 갖는 것으로 여겨진다.
본 발명의 화합물 및 중간체의 순수한 입체이성체 형태는 당업계 공지 과정의 적용으로 얻을 수 있다. 예컨대, 에난티오머는 광학적 활성 산으로 그의 디아스테레오머 염을 선택적으로 결정화시킴으로서 각각 다른 것으로부터 분리할 수 있다. 다르게는, 에난티오머는 키랄 정지상을 이용한 크로마토그래피 기술에 의해 분리할 수 있다. 상기 순수한 입체화학적 이성체 형태는 또한 반응에서 입체특이적으로 발생하는 제공된, 적절한 시작물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특이적 입체이성체를 원한다면, 상기 화합물은 입제특이적 제조방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 에난티오머적으로 순수한 시작물질을 유용하게 사용할 것이다.
본 발명 화합물의 디아스테레오머 라세미화합물은 통상적인 방법에 의해 분리적으로 얻을 수 있다. 유용하게 사용할 수 있는 적절한 물리적 분리 방법은, 예를 들어, 분별 결정 및 크로마토그래피, 예컨대, 컬럼 크로마토그래피이다.
화합물은 하나 이상의 비대칭적 중심을 가질 수 있으며, 따라서 상이한 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 화합물 내에 존재할 수 있는 각각의 비대칭적 중심의 절대 배위는 입체화학적 기술자 R 및 S에 의해 표시될 수 있으며, 이들 R 및 S 표시는 Pure Appl. Chem. 1976,45, 11-30에서 기술된 것과 상응한다.
본 발명은 본 화합물 상에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함한다. 동위원사는 동일한 원자번호를 가지나 다른 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예의 방식으로, 제한없이, 수소의 동위원소는 3중수소 및 중수소를 포함한다. 탄소의 동위 원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.
화합물의 한 그룹은 하나 이상의 하기 제한이 적용되는 화합물이다:
● Y는 -C(=O)-, 또는 -S(=0)2-;
● R1은 화학식 (II),
● R2는 할로겐, 브로모, 클로로, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 알케닐, 또는 알키닐, 여기에서 상기 R2라디칼은 메타, 파라 그리고 메타 및 파라 위치에서, 부위 Y로부터 저마다 화학식 (III)의 화합물 내에 위치;
● X는 -CH2-, -NH-S(=O)2-, -S(=O)2-NH-, -NH-C(=O)-, 또는 -C(=O)-NH-;
● R6는 R7-C(=O)-, R8-S(=O)2-NH-, 또는 R8-C(=O)-NH-, 여기에서 상기 R6라디칼은 부위 X로부터 저마다, 각기 다른 것에 인접한 화학식 (II)의 화합물 내에, 즉, 메타 및 파라 위치, 또는 오르토 및 메타 위치에 위치;
● m 은 2 ;
● R7은 하이드록시, 또는 알킬옥시 ;
● R8은 할로겐, 브로모, 클로로, 알킬, 알킬옥시 할로알킬, 알케닐, 알키닐로 치환된 아릴, 여기에서 아릴 라디칼 상의 상기 치환기는 상기 아릴 그룹의 결합점으로부터 각각, 메타 또는 파라 위치에 위치.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은, 이에 제한 되는 것은 아니나, 예를 들어
와 같은 단량체이거나,
이에 제한 되는 것은 아니나, 예를 들어
와 같은 이량체이다.
본 화합물을 만드는 특정한 반응 과정은 하기 반응식 1 내지 4 및 실시예(반응식 5 및 6)에서 기술된다. 추가로 기술되는 모든 제조에서, 반응 산물은 매질로부터, 필요하다면, 예를 들어, 추출, 결정화, 중화 및 크로마토그래피와 같은 당업계에 일반적으로 알려진 방법론에 따라 추가로 정제하여 분리될 수 있다.
반응식 1
안트라닐 산과 같은 타입 1-A의 화합물을 THF와 같은 용매, 및 K2CO3또는 Na2CO3와 같은 염기와 함께 혼합하고, 물 중에서 용해화한 후, 이전 혼합물에, 화합물 1-B를 첨가한다. 실온에서 수시간 교반시킨 후, 화합물 1-C이 형성된다, 용액으로부터 순수한 화합물 1-C을 얻기 위해, 혼합물의 산성화 및 에틸아세테이트와 같은 용매로의 추출이 적용된다. 그 후, 화합물 1-C를 알콜, 에탄올 또는 메탄올과 같은 용매 중에서, 예를 들어 Pd/C 및 수소로 환원시킨다. 그 후, 실온에서 혼합하여 여과 후 용매를 제거하여, 화합물 1-D를 얻는다. 첫번째 단계에서와 같이 THF, K2CO3또는 Na2CO3및 물을 사용과 함께 화합물 1-E를 가하여, 우리는 최종적으로화합물1-F를 얻는다.
하기 반응식 2 및 3은 반응식 1에서과 같은 유사한 수행 전략을 따른다.
반응식 2
반응식 3
반응식 4
안트라닐산과 같은 타입 4-A의 화합물을 THF와 같은 용매, 및 K2CO3또는 Na2CO3와 같은 염기와 함께 혼합하고, 물 중에서 용해화한 후, 이전 혼합물에, 화합물 4-B를 첨가한다. 실온에서 수시간 교반시킨 후, 화합물 4-C이 형성된다, 용액으로부터 순수한 화합물 4-C을 얻기 위해, 혼합물의 산성화 및 에틸아세테이트와 같은 용매로의 추출이 적용된다. 그 후, 화합물 4-C를 티오닐 클로라이드 중에서 수시간 동안 환류시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 제거한 후, 물을 가하고, 화합물 4-D룰 디클로로메탄으로 추출한다. 그 후, 용매를 제거하고 THF와 같은 용매, K2CO3또는 Na2CO3과 같은 염기, 물의 존재 하에서 화합물 4-D를 화합물 4-E와 혼합하여 최종적으로 화합물 4-F를 얻는다.
본 발명의 화합물은 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로의 전환에 대한 당업계 공지된 과정에 따라 상응하는 N-옥사이드로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 적절한 유기 또는 무기 퍼옥사이드로 화합물의 시작물질을 반응시켜 수행할 수 있다.
적절한 무기 페록사이드는 예를 들어, 수소 퍼옥사이드, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 퍼옥사이드, 예컨대, 소듐 퍼옥사이드, 포타슘 퍼옥사이드를 포함하고; 적절한 유기 퍼옥사이드는 예를 들어, 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예컨대, 3-클로로-벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알카노산, 예컨대, 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예컨대, t-부틸 하이드로퍼옥사이드와 같은 퍼옥시산을 포함할 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어, 물, 저급 알카놀, 예컨대, 에탄올 등, 탄화수소, 예컨대, 톨루엔, 케톤, 예컨대, 2-부탄온, 할로겐화된 탄화수소, 예컨대, 디클로로메탄, 및 그러한 용매의 혼합물이다
하기 표 1에서, 본 발명에 따른 화합물의 계열이 나열된다. 좌측 칸에서는, 그들의 제조가 이루어지는 본 발명에 기술된 합성 반응식이 표시된다. 본 발명이 제시된 제조 모델에 제한되지 않는 것으로 이해된다. 추가로, 화합물의 독성은 당업자에게 공지된 방법에 의해 가-감염된 세포 상에서 측정되었다. 얻어진 CC50수치는 25 μM보다 높았다. 그리고나서, 선택성 인덱스가 세포 분석에서 본 화합물로부터 얻어진 독성 수치(CC50수치) 및 EC50 수치(50%의 바이러스 증식이 저해되는 유효한 약물의 농도) 간의 비율로부터 계산되었다.
따라서, 본 발명의 화합물의 동물에서, 바람직하게는 포유동물에서, 특히 인간에서 약제학적 제제의 형태로 또는 다른 것과 함께 혼합물로, 그 자체로 약품으로서, 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 통상적인 약제학적 무독성 부형제 및 보조제를 부가하여 적어도 하나의 화합물의 유효량을 활성성분으로서 보함하는 약제학적 제제에 관한 것이다. 약제학적 제제는 보통 0.1 내지 90% 중량의 화합물을 함유한다. 약제학적 제제는 당업계의 기술 중 하나로 그 자체로 알려진 방식으로 제조될 수 있다. 이 목적을 위하여, 본 발명의 화합물 중 적어도 하나는, 하나 이상의 고체 또는 액체 약제학적 부형제 및/또는 보조제와 함께, 필요하다면, 다른 약제학적 활성 화합물과 함께 배합물로, 인간 의약 또는 수의학적 의약의 제약으로서 이용될 수 있는 적합한 투여 형태 또는 투여량 형태로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 함유하는 제약은 경구적으로, 비경구적으로, 예컨대, 정맥내로, 직장으로, 흡입에 의해, 또는 국소적으로 투여될 수 있으며, 바람직한 투여는 개별적인 경우, 예컨대, 치료될 장애의 특이적 코스에 따라 결정된다. 경구 투여가 바람직하다.
당업자는 그의 전문 지식에 기초하여 원하는 약제학적 제제에 적합한 보조제에 대해 친숙하다. 용매, 겔형성제, 좌약 염기, 정제 보조제 및 기타 활성 화합물 담체, 항산화제, 분산제, 유화제, 소포제, 향 교정제, 보존제, 용해화제, 저장 효과 달성을 위한 제제, 완충 물질 또는 색소 또한 유용하다.
본 발명의 화합물은 HIV에 감염된 개체의 치료 및 이들 개체의 예방에 유용하다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 바이러스의 존재가 통합 효소에 의해 매개되거나 또는 의존하는 바이러스에 감염된 온혈 동물의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물로 예방 또는 치료될 수 있는 증상은, 특히 HIV 및 기타 병원성 레트로바이러스와 관련된 증상은, AIDS, AIDS-관련 복합체(AIDS-related complex, ARC), 진행성 일반화된 림프절병증(progressive generalized lymphadenopathy, PGL), 및 예를 들어 HIV 매개 치매 및 다발성 경화증과 같은 레트로바이러스에 의해 야기되는 만성 CNS 질환을 포함한다.
그러므로 본 발명의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹은 상기 언급된 증상에 대한 의약으로서 사용된다. 의약으로서의 용도 또는 치료 방법은 HIV-1과 같은, HIV 및 다른 병원성 레트로바이러스와 관련된 증상을 이겨내는 유효한 양을 HIV-감염된 대상체에 전신 투여하는 것을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 HIV 및 기타 병원성 레트로바이러스와 관련된 증상을 치료하는데 유용한 의약의 제조에서 사용될 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 HIV-1 감염과 같은 포유동물에서의 레트로바이러스 감염과 관련된 감염 또는 질환을 치료 또는 이겨내기 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 또한 유효량의 화합물 또는 그의 서브그룹을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 레트로바이러스성 감염 또는 레트로바이러스 감염과 관련된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 상기 레트로바이러스, 특히 HIV-1 레트로바이러스로 감염된 포유동물에서 레트로바이러스의 침투를 저해하기 위한 의약의 제조에 있어서의 본 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹의 용도에 관한 것이다.
또다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 레트로바이러스의 침투, 특히 융합 메카니즘을 저해하기 위한 의약의 제조에 있어서의 본 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 HIV를 함유하거나 HIV에 노출될 것으로 예상되는 생체밖 샘플의 저해에 용도를 찾을 수 있다. 그러므로, 본 화합물은 HIV를 함유하거나 HIV에 노출될 것으로 짐작되는 채액 샘플내에 존재하는 HIV를 저해하기 위해 사용될수 있다.
또한, 항레트로바이러스성 화합물 및 본 발명의 화합물의 배합물이 의약으로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 레트로바이러스 감염의 치료에서 연속적, 분리적 또는 순차적 사용을 위한 배합 제제로서, (a) 본 발명의 화합물 및 (b) 다른 항레트로바이러스성 화합물을 함유하는 제품에 관한 것이다. 따라서, 후천성 면역 결핍증(AIDS) 또는 AIDS 관련 복합체 (ARC)와 같은, HIV 감염, 또는 HIV 감염과 관련된 감염 및 질환을 이겨내거나 치료하기 위해, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 덱스트란 설페이트, 수라민, 다음이온, 용해성 CD4과 같은 결합 저해제; 예를 들어, T20, T1249, SHC-C와 같은 융합 저해제; 예를 들어, AMD3100 (Bicyclams), TAK 779와 같은 공수용체 결합 저해제; 예를 들어, 포스카르넷(foscarnet) 및 프로드럭과 같은 RT 저해제; 예를 들어, AZT, 3TC, DDC, DDI, D4T, 아바카비르, FTC, DAPD, dOTC와 같은 뉴클레오사이드 RTIs ; 예를 들어, PMEA, PMPA, 테노포비르와 같은 뉴클레오티드 RTIs ; 예를 들어, 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈, 8 및 9-CI TIBO (티비라핀), 로비리드, TMC-125, TMC-120, MKC-442, UC781, 카프라비린, DPC961, DPC963, DPC082, DPC083, 칼라놀라이드 A, SJ-3366, TSAO, 4"-탈아민화된 TSAO와 같은 NNRTIs; 예를 들어, SP1093V, PD126338와 같은 RNAse H 저해제; 예를 들어, RO-5-3335, K12, K37와 같은 TAT 저해제;예를 들어, L 708906, L 731988와 같은 통합효소 저해제 ; 예를 들어, 암프레나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 사뷔나비르, 인디나비르, 로피나비르, 라시나비르, BMS 232632, BMS 186316, DPC 681, DPC 684, 티프라나비르, AG1776, DMP 450, L 756425, PD178390, PNU 140135와 같은프로테아제 저해제; 예를 들어, 카스타노스퍼민, 디옥시노지리마이신과 같은 당화 저해제와 함꼐 배합물로 공투여될 수 있다.
배합물은 상승적 효과를 제공할 수 있으며, 이로써 바이러스 감염성 및 그와 관련된 징후들을 예방, 실질적으로 감소, 또는 완전히 제거할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 HIV 감염 및 그의 증상을 완화하거나, 이겨내거나, 제거하기 위해 면역조절제(예컨대, 브로피리민, 항-인간 알파 인터페론 항체, IL-2, 메티오닌 엔케팔린, 인터페론 알파, 및 날트렉손) 또는 항생제(예컨대, 펜타미딘 이소티오레이트)와 함께 배합물로 투여될 수 있다.
경구투여형에 대하여, 본 발명의 조성물은 부형제, 안정화제 또는 불활성 희석제와 같은 적합한 첨가제와 함께 혼합되며, 통상적 방법에 의해, 정제, 피복 정제, 경질 캡슐, 수성, 알콜성 또는 유성 용액제와 같은 적합한 투여 형태가 된다. 적합한 불활성 담체의 예는 아라비아검, 마그네시아, 마그네슘 카보네이트, 포타슘 포스페이트, 락토오즈, 글루코스, 또는 전분, 특히 옥수수 전분이다. 이러한 경우에 있어서, 제조는 건조 및 습윤 과립 모두로 수행될 수 있다. 적합한 유성 부형제 또는 용매는 해바라기유 대구간유와 같은 채소 또는 동물의 오일이다. 수성 또는 알콜성 용액제에 대한 적합한 용매는 물, 에탄올, 당 용액, 또는 그의 혼합물이다. 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 또한 다른 투여 형태를 위한 추가적 보조제로서 유용하다.
피하 또는 정맥 내 투여에 대하여, 활성 화합물은 원한다면 용해화제, 유화제, 또는 추가적 보조제와 같은 통상적인 물질과 함께, 용액제, 현탁제, 또는 유제속으로 도입될 수 있다. 화합물은 또한 감압하에 동결건조될 수 있으며, 얻어진 동결건조물은 예를 들어, 주사 또는 주입 제제의 생산을 위해 이용된다. 적합한 용매는, 예를 들어, 물, 생리식염수 용액 또는 알콜, 예를 들어 에탄올, 프로판올, 글리세롤, 또한 추가적으로 글루코스 또는 만니톨 용액와 같은 당 용액, 또는 다르게는 언급된 다양한 용매들의 혼합물이다.
에어로졸 또는 분무제의 형태로 투여하기 위해 적합한 약제학적 제제는 예를 들어, 에탄올 또는 물, 또는 그러한 용매들의 혼합물과 같은 약제학적으로 허용되는 용매 중의, 화합물 또는 그들의 생리학적으로 용인되는 염의 용액제, 현탁제 또는 유제이다. 필요한 경우, 제제는 또한 추진제 뿐 만 아니라 계면활성제, 유화제 및 안정화제와 같은 기타 약제학적 보조제를 추가로 포함할 수 있다. 그러한 제제는 통상적으로 대략 0.1 내지 50% 중량, 특히 대략 0.3 내지 3% 중량의 농도로 활성 화합물을 함유한다.
약제학적 조성물의 화합물의 용해성 및/또는 안정성을 향상시키기 위해서는, α-,β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 그들의 유도체를 사용하는 것이 유리하다. 더불어, 알콜과 같은 공용매는 약제학적 조성물 중의 화합물의 용해성 및/또는 안정성을 개선시킬 수 있다. 수성 조성물의 제조에 있어서, 대상 화합물의 부가염은 그들의 증가된 수용성으로 인해 명백히 더욱 적합하다.
적당한 사이클로덱스트린은 α-,β- 또는 γ-사이클로덱스트린(CDs)또는 에테르 및 그의 혼합된 에테르이며, 여기에서 사이클로덱스트린의 무수글루코스 단위체의 하나 이상의 하이드록시 그룹은 알킬, 특히 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 예컨대 임의적으로 메틸화된 β-CD ; 하이드록시알킬, 특히 하이드록시에틸, 하이드록시-프로필 또는 하이드록시부틸; 카복시알킬, 특히 카복시메틸 또는 카복시에틸 ; 알킬카보닐, 특히 아세틸; 알킬옥시카보닐알킬 또는 카복시알킬옥시알킬, 특히 카복시메톡시프로필 또는 카복시에톡시프로필 ; 알킬카보닐옥시알킬, 특히 2-아세틸옥시프로필로 치환된 것이다. 컴플렉산트(complexant) 및/또는 용해화제로서 특히 주목할 것은 β-CD, 임의로 메틸화된 β-CD, 2,6-디메틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-γ-CD, 2-하이드록시프로필-γ-CD 및 (2-카복시메톡시)-프로필-β-CD, 및 특히 2-하이드록시프로필-β-CD(2-HP-β-CD)이다.
용어 혼합된 에테르는 적어도 두 개의 사이클로덱스트린 하이드록시 그룹이 상이한 그룹, 예를 들어, 하이드록시프로필 및 하이드록시에틸과 같은 상이한 그룹으로 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체를 나타낸다.
본 화합물을 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체와 배합하여 제제화하는 흥미로운 방법이 EP-A-721,331에 기술되어 있다. 거기에서 기술하고 있는 제제는 항진균성 활성 성분을 갖고 있는 것이기는 하나, 그들은 본 발명의 화합물을 제제화함에 대해서는 동일한 관심사가 있다. 여기에서 기술된 제제는 경구 투여에 대해 특히 적합하며, 활성 성분으로서 항진균제, 용해화제로서 충분한 양의 사이클로덱스트린 또는 그의 유도제, 벌크 액상 담체로서의 수성 산성 매질 및 조성믈의 제조를 매우 단순화시키는 알콜성 공용매를 포함한다. 상기 제제는 또한 약제학적으로 허용되는 감미제 및/또는 향미제를 첨가함으로써 더욱 입에 맞게 될 수 있다.
약제학적 조성물 중의 본 발명 화합물의 안정성을 향상시키기 위한 다른 편리한 방법은 참고문헌에 의해 여기에 모두 포함된, WO-94/05263, PCT 출원 PCT/EP98/01773, EP-A-499299 및 WO 97/44014에 기술되어 있다.
보다 특히, 본 화합물은 (a) 본 발명의 화합물 및 (b) 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 수용성 폴리머를 포함하는 고체 분산을 구성하는 치료학적 유효량의 입자를 포함하는 약제학적 조성물로 제제화될 수 있다.
용어 "고체 분산"은 적어도 두 개의 성분을 포함하는 고체 상태(액체 또는 가스 상태에 반대되는) 내의 시스템을 정의한 것으로, 여기에서 하나의 성분은 다른 성분 또는 성분들에 걸쳐 더욱 또는 덜 고르게 분산된다. 성분의 상기 분산은 시스템이 화학적으로, 물리적으로 두루 균일 또는 균질하거나, 열역학적으로 정의되는 하나의 상으로 구성된 것이며, 그러한 고체 분산을 "고체 용액(solid solution)"이라고 말한다. 고체 용액은 그들이 투여될 조직에 그 안의 성분이 대개 재빨리 생체이용가능하므로, 바람직한 물리적 시스템이다.
용어 "고체 분산"은 또한 고체 용액보다 덜 고루 균질한 분산을 포함한다. 그러한 분산은 전체에 화학적으로, 물리적으로 두루 균일하지는 않으며, 하나 이상의 상을 포함한다.
입자 내의 수용성 폴리머는 20℃ 용액에서 2% 수용성 용액 중에 용해시켰을 때, 1 내지 100mPa.s 의 뚜렷한 점도를 가진 통상적인 폴리머이다.
바람직한 수용성 폴리머는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 HPMC이다. 약 0.8 내지 약 2.5의 메톡시 치환 정도 및 약 0.05 내지 약 3.0의 하이드록시프로필 몰 치환을 가진 HPMC는 일반적으로 수용성이다. 치환의 메톡시 정도는 셀룰로스분자의 무수 글루코스 단위체 당 존재하는 메틸 에테르 그룹의 평균 숫자라고 언급된다. 하이드록시-프로필 몰 치환은 셀룰로스 분자의 각각의 무수 글루코스 단위체와 반응하는 프로필렌 옥사이드의 평균 몰수로 언급된다.
상기에서 정의된 입자는 맨먼저 성분의 고체 분산을 제조한 후, 상기 분산을 임의로 연마하거나 제분화함으로써 제조될 수 있다. 용융-압출성형, 분무-건조 및 용액-증발을 포함하여, 고체 분산을 제조하기 위해 다양한 기술이 존재한다.
1000 nm 미만의 효과적인 입자 크기를 유지하기에 충분한 양으로 표면에 흡수되는 표면 변형자(modifier)를 가진 나노입자의 형태로 본 화합물을 제제화하는 것이 보다 편리할 수 있다. 유용한 표면 변형자는 항레트로바이러스제에 화학적으로 결합하지는 않으나, 항레트로바이러스제의 표면에 물리적으로 부착하는 것들을 포함하는 것으로 믿어진다.
적합한 표면 변형자는 바람직하게는 알려진 유기 및 무기 약제학적 부형제로부터 선택될 수 있다. 그러한 부형제는 다양한 폴리머, 저분자량 올리고머, 자연적 산물 및 계면활성제를 포함한다. 바람직한 표면 변형자는 비이온성 및 음이온성 계면활성제를 포함한다.
배합물의 성분을 제제화하는 또다른 흥미로운 방법은 본 발명의 화합물을 친수성 폴리머 내로 도입시키고, 이 혼합물을 많은 작은 비드에 외피 필름으로서 적용하여, 편리하게 제조되고, 경구투여에 적합한 약제학적 투여량 형태를 제조하기에 적합한, 좋은 생체이용율을 갖는 조성물을 수득하는 약제학적 조성물을 포함한다.
상기 비드는 (a) 중심적, 원형 또는 구형 코어,(b) 친수성 폴리머의 코팅 필름 및 항레트로바이러스제, 그리고 (c) 씰-코팅(seal-coating) 폴리머 층을 포함한다.
비드 내의 코어로서 사용하기에 적합한 물질은 상기 물질은 약제학적으로 허용되며, 적당한 크기 및 견고성을 가짐이 제공되는 다수이다. 그러한 물질의 예로, 폴리머, 무기성 물질, 유기성 물질, 그리고 당 및 그의 유도체이다.
본 발명의 또다른 측면은 HIV 침투, HIV 증식, 또는 둘다를 저해하기 위한 잠재적인 약제학적 능력을 결정하기 위한 시험 또는 분석에서 표준 또는 시약으로서의 사용을 위한 효과적인 양으로 본 발명의 화합물을 포함하는 키트 또는 용기에 관련된다. 본 발명의 이 측면은 약제학적 조사 프로그램에서 그 용도를 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물은 HIV와 같은 저항성 발전 질환의 임상적 관리에서 공지된 재조합 분석와 같은 표현형 저항성 관찰 분석에서 사용될 있다. 특히 유용한 저항성 분석 시스템은 안티비로그램TM(AntivirogramTM)으로 알려진 재조합 분석이다. 안티비로그램TM은 높게 자동화된, 높은 자료처리 능력을 가진, 제2세대, 감수성, 특히 본 발명의 조성물에의 바이러스 감수성을 측정하기 위한 재조합 분석이다(참고문헌으로서 포함된 Hertogs K, de Bethune MP, Miller V et al. antimicrob Agents Chemother, 1998; 42(2): 269-276).
투여되어질 본 화합물 또는 생리학적으로 용인되는 그의 염의 투여량은 개별적 경우에 의존하며, 통상적으로, 최적의 효과를 위한 개별적 경우의 증상에 따라 조절된다. 따라서, 이는 물론 투여의 빈도 및 치료 또는 예방을 위한 각 경우에서의 화합물의 효능 및 작용의 지속성에 의존할 뿐만 아니라, 또한 감염 및 징후의 본질 및 경중도, 그리고 치료될 인간 또는 동물의 성별, 나이, 체중 및 개별적 반응도, 그리고 치료가 급한것인지 또는 예방적인지에 따라 결정된다. 통상적으로, 본 발명의 화합물의 일일 투여량은, 대략 75kg 체중량의 환자의 경우, 1mg 내지 1g, 바람직하게는 3mg 내지 0.5 g이다. 투여량은 개별적인 투여량의 형태로 또는 수 개, 예컨대, 두 개, 세 개 또는 네 개의 개별적인 투여량으로 분리된 형태로 투여될 수 있다.
실시예 1
반응식 5: 화학식 (III)의 화합물의 제조
THF 중의 0.5 g 의 화합물 5-A의 혼합물에 실온에서 물 5 ml 및 소듐 카보네이트 745 mg을 가했다. 혼합물을 30분 동안 교반시키고, THF(5 ml) 중의 화합물 5-B, 2.2 당량을 적가했다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반시키고, 여과시켜 화합물 5-C를 얻었다. 화합물 5-C를 물 중에 용해시키고, 용액을 농축된 하이드로클로로산으로 pH=3까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 분리하고, MgS04상에서 건조시키고 증발시켜 514 mg (54%)의 화합물 5-D를 얻었다.
반응식 5
실시예 2
반응식 6: 화학식(I)의 화합물의 제조
30ml의 THF 중의 1 g의 화합물 6-A의 혼합물에 실온에서 물 10 ml 및 포타슘 카보네이트 1.57 g를 가했다. 혼합물을 30분 동안 교반시키고 화합물 6-B, 1.1 당량을 적가했다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반시키고, 농축된 하이드로클로로산용액으로 pH=3까지 산성화시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 분리사고, MgSO4상에서 건조시키고 증발시켜 503 mg (32%)의 화합물 6-C를 수득했다.
반응식 6
실시예 3
반응식 7: 화학식 (III)의 화합물의 제조
25 ml의 DMF 중의 1.5 g의 화합물 7-A (R1=-CN)의 혼합물에 실온에서 포타슘 카보네이트 5.2 g (3 당량)을 가했다. 혼합물을 30분 동안 80℃에서 교반시키고, 화합물 7-B 2.33 g을 가했다. 반응 혼합물을 12시간 동안 140℃에서 교반시켰다. 반응을 TLC에 의해 관찰하여, 시작 물질이 소모될 때, 혼합물을 RT로 올리고 물을 가했다. 용액을 하이드로클로로산 용액을 가해 pH = 3까지 산성화시켰다. 산물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 분리하고, MgS04상에서 건조시켜 3 g (83%)의 화합물 7-C를 얻었다.
반응식 7
화합물 7-C 6.2 g의 혼합물을 메탄올 중에서 용해시키고, 탄소상의 팔라듐의 촉매적 분량을 가했다(R1=-CN일때, 소량의 티오펜이 촉매를 약화시키기위해 필요하다). 혼합물을 수소 하 RT에서 교반시켰다. 4시간 후, 혼합물을 여과시키고, 용매를 제거했다. 화합물 7-D 5g(R1=mC02H)이 흰색 분말로서 분리되었다.
50 ml의 THF 중의 1.8 g의 화합물 7-D의 혼합물에 실온에서 물 15 ml 및 소듐 카보네이트 3.4 g을 가했다. 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 아실 클로라이드 또는 설포닐 클로라이드를 1.1 당량 가했다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축된 하이드로클로로산 용액으로 pH=3까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 분리하고, MgS04상에서 건조시키고 증발시켜 화합물 7-E을 수득했다.
실시예 4
표 1의 화합물은 본 발명을 예시하며, 100 마이크로몰라의 화합물에 의해 결합 저해 효과의 퍼센테이지를 측정한 HIV 침투 분석에서 시험되었다. 상이한 화합물 존재 하의 IQN17 및 알렉사-C28의 결합 친화성 저해(즉, IQN-17 상의 결합 부위로부터 알렉사-C28을 치환하는 화합물의 능력)가 모세관 지역 전기이동(capillary zoneelectrophoresis)에 의해 측정되었다. 모세관 전기 이동 실험은 Beckman Coulter P/ACE System MDQ 및 Spectrumedix 9610HTS 상에서 수행되었다. Beckman Coulter에서 이용된 모세관은 내부 직경 75μm, 50 cm의 효과적인 길이 및 융합된 실리카의 내부 표면을 가졌다. 분리는 30 kV의 적용전압으로 수행되었다. Spectrumedix 9610HTS에서 이용된 모세관은 내부 직경 50pm, 50 cm의 효과적 길이, 및 융합된 실리카의 내부 표면을 가졌다. 분리는 13kV의 적용 전압으로 수행되었다. 분리 완충액은 20 mM 소듐 보레이트, pH = 8. 5 였다.
IQN17은 gp41의 포켓-형성 잔기의 용해성, 비-집합적 삼량체 펩티드 모델이며, 높은 용해성의 GCN4-기초한, 이소류신 코일드-코일 펩티드이다. C28는 잔기628655를 포함하는 gp41의 C-말단 나선으로부터 유도된 단편을 구성하는 나선형 폴리펩티드이다.
화합물을 결합 완충액 중에서 용해시켰다. 결합은 알렉사-C28 및 IQN-17의 용액 중에서 측정했다. 완충액, IQN-17, 본 발명의 화합물, 및 알렉사-C28를 그 순서대로 혼합했다. DMSO를 최종 용액의 부피의 5%가 되도록 가했다. 화합물을 CZE에 의해 측정하기 적어도 1시간 전 결합하도록 했다. 일정한 농도의 IQN-17 및 다양한 농도의 화합물에서 알렉사-C28 피크의 지역을 화합물 및 IQN-17의 부존재에서의 알렉사-C28의 지역과 비교하여 분석했다. 화합물에 의해 나타난 결합 저해의 퍼센테이지는 3.5% 내지 175%의 범위였다.

Claims (11)

  1. 화학식 (I)을 갖는 화합물, N-옥사이드 형태, 입체화학적 이성체, 라세미 혼합물, 염, 프로드럭, 에스테르 및 그의 대사체:
    여기에서 A는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고 ;
    R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 알킬, 알킬옥시, 또는 화학식 (II)의 라디칼이며,
    R2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, R8-O-, R8-S-, R8-S(=O)₂-, R8-C(=O)-, R8-C(=S)-, R8-C(=NH)-, R8-C(=NCN)-, R8-NH-, (R8)2-N-, HO-C(=O)-, NH2-C(=O)-, NH2-S(=O)2-, NH2-C(=S)-, NH2-C(=NH)-, NH2-C(=NCN)-, R8-NR4-C(=O)-, R8-NR4-S(=O)₂-, R8-O-C(=O)-, R8-C(=O)-NR4-, R8-S(=O)2-NR4-, R8-C(=O)-O-, R8-S-CH2- 또는 R8-O-CH2-C(=O)- 를 나타내고;
    R3는 하이드록시, 아미노, 알킬옥시, 사이클로알킬옥시 또는 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되는 치환기로 모노- 또는 디치환된 아미노를 나타내며 ;
    R4는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬를 나타내고 ;
    R6는 수소, 아미노, R7-C(=O)-, R8-S(=O)2-NH-, R8-C(=O)-NH-, R8-C(=S)-NH-, R8-C(=NH)-NH-, R8-C(=NCN)-NH-, R8-O-C(=O)-NH-, R8-O-알칸디일-C(=O)-NH-, R8-알칸디일-S(=O)2-NH-, 아릴-알칸디일-C(=O)-NH-, 아릴-알켄디일-C(=O)-NH-, 헤테로아릴-알칸디일-C(=O)-NH-, 사이클로알킬-알칸디일-C(=O)-NH-, 헤테로사이클로알킬-알칸디일-C(=O)-NH- 또는 아미노, R7-C(=O)-, R8-S(=O)2-NH-, R8-C(=O)-NH-, R8-C(=S)-NH-, R8-C(=NH)-NH-, R8-C(=NCN)-NH-, R8-O-C(=O)-NH-, R8-O-알칸디일-C(=O)-NH-, R8-알칸디일-S(=O)2-NH-, 아릴-알칸디일-C(=O)-NH-, 헤테로아릴-알칸디일-C(=O)-NH-, 사이클로알킬-알칸디일-C(=O)-NH- 및 헤테로사이클로알킬-알칸디일-C(=O)-NH-로부터 선택될 수 있는 치환기로 치환된 알킬이며;
    R7은 하이드록시, 아미노, 알킬옥시, 사이클로알킬옥시 또는 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택될 수 있는 치환기로 모노- 또는 디치환된 아미노를 나타내고;
    R8은 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내며 ;
    Y는 알칸디일, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=NH)-, -C(=NCN)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-CH2-O-, -C(=O)-O-, -C(=O)-(CH2)p-, -C(=O)-NH- 또는 알켄디일-C(=O)-을 나타내고;
    X는 직접 결합, -O-, -S-, -S(=O)2-, -O-S(=O)2-, -S(=O)2-O-, -NH-S(=O)2-, -S(=O)2-NH-, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=NH)-, -C(=NCN)-, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -NH-C(=O)-, -C(=O)-NH- 또는 알칸디일이며;
    m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    p는 1 내지 4의 정수이다.
  2. 화학식 (III)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 입체화학적 이성체, 라세미 혼합물, 염, 프로드럭, 에스테르 및 그의 대사체:
    R1은 수소, 할로겐 또는 화학식 (II)의 라디칼이고,
    R2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, R8-0-, R8-S-, R8-S(=O)2-, R8-C(=O)-, R8-C(=S)-, R8-C(=NH)-, R8-C(=NCN)-, R8-NH-, (R8)2-N-, HO-C(=O)-, NH2-C(=O)-, NH2-S(=O)2-, NH2-C(=S)-, NH2-C(=NH)-, NH2-C(=NCN)-, R8-NR4-C(=O)-, R8-NR4-S(=O)2-, R8-O-C(=O)-, R8-C(=O)-NR4-, R8-S(=O)2-NR4- 또는 R8-C(=O)-O- 를 나타내며;
    R3는 하이드록시, 아미노, 알킬옥시, 사이클로알킬옥시 또는 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택될 수 있는 치환기로 모노- 또는 디치환된 아미노를 나타내고;
    R4는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬을 나타내며 ;
    R6는 수소, 아미노, R7-C(=O)-, R8-S(=O)2-NH-, R8-C(=O)-NH-, R8-C(=S)-NH-, R8-C(=NH)-NH-, R8-C(=NCN)-NH-, R8-O-C(=O)-NH-, R8-O-알칸디일-C(=O)-NH-, R8-알칸디일-S(=O)2-NH-, 아릴-알칸디일-C(=O)-NH-, 헤테로아릴-알칸디일-C(=O)-NH-,사이클로알킬-알칸디일-C(=O)-NH-, 헤테로사이클로알킬-알칸디일-C(=O)-NH- 또는 아미노, R7-C(=O)-, R8-S(=O)2-NH-, R8-C(=O)-NH-, R8-C(=S)-NH-, R8-C(=NH)-NH-, R8-C(=NCN)-NH-, R8-O-C(=O)-NH-, R8-O-알칸디일-C(=O)-NH-, R8-알칸디일-S(=O)2-NH-, 아릴-알칸디일-C(=O)-NH-, 헤테로아릴-알칸디일-C(=O)-NH-, 사이클로알킬-알칸디일-C(=O)-NH- 및 헤테로사이클로알킬-알칸디일-C(=O)-NH-로부터 선택될 수 있는 치환기로 치환된 알킬을 나타내고;
    R7은 하이드록시, 아미노, 알킬옥시, 사이클로알킬옥시 또는 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택될 수 있는 치환기로 모노- 또는 디치환된 아미노를 나타내며;
    R8은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내고 ;
    Y는 알칸디일, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=NH)-, -C(=NCN)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-CH2-O-, -C(=O)-O-, -C(=O)-(CH2)p-을 나타내며;
    X는 직접 결합, -O-, -S-, -S(=O)2-, -O-S(=O)2-, -S(=O)2-O-, -NH-S(=O)2-, -S(=O)2-NH-, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=NH)-, -C(=NCN)-, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -NH-C(=O)-, -C(=O)-NH- 또는 알칸디일이고;
    m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    p는 1 내지 4의 정수이다.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, Y는 -C(=O)-, -S(=0)2-인 화합물.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, X는 -NH-S(=O)2, -S(=O)2-NH-, -NH-C(=O),-C(=O)-NH-인 화합물.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R2는 치환기가 메타 또는 파라 위치에 있는 할로겐, 브로모, 클로로, 알킬, 알킬옥시 할로알킬, 알케닐, 알키닐이고; n은 1인 화합물.
  6. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R1이 화학식 (II)인 화합물:
    여기에서, R6는 R7-C(=O)-, R8-S(=0)2-NH-, R8-C(=0)-NH-이고, 상기 치환기 R6들은 메타 및 파라 위치 또는 오르토 및 메타 위치에서 인접하고;
    m은 2이며,
    R7은 하이드록시, 알킬옥시이고;
    R7은 치환기가 메타 또는 파라 위치에 있는, 하나의 할로겐, 브로모, 클로로 알킬, 알킬옥시 할로알킬, 알케닐, 알키닐로 치환된 아릴이다.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 단량체인 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 이량체인 화합물.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서의 사용을 위한 화합물.
  10. 포유동물 숙주세포 내로의 HIV 바이러스의 침투 과정을 저해할 수 있는 의약의 제조를 위한 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  11. 제 1항 내지 제 8항중 어느 한 항의 치료학적 유효량의 활성 성분 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물.
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