ES2332434T3 - Derivados de quirolina como inhibidores de la integrasa del vih. - Google Patents
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Abstract
Derivados de quinoleína, caracterizados por el hecho de que responden a la fórmula general II: **(Ver fórmula)** en la que: - Ra representa dos sustituyentes, uno de los cuales es un grupo -OH y el otro se elige entre un grupo -(CH2)n-Y o - CH=CH-Y, donde Y representa un átomo de halógeno, un radical -OH, -OR, -COH, -COR, -COOH, -COOR, -CONH2, -CON (Rx, Ry), -CH=NOH, -CO-CH=NOH, -NH2, -N(Rx, Ry), -NO2, -PO(OR)2, -SH2, -SR, -SO2R, -SO2NHR, -CN, o Z (Rc), donde R representa un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, Rx y Ry, idénticos o diferentes, representan un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono y n es nulo o un entero de 1 a 5, Z representa un radical fenilo; -Rc representa dos o tres sustituyentes -OH, así como las sales farmacéuticamente aceptables de estos derivados, sus formas diastereoisómeras y sus formas enantiómeras.
Description
Derivados de quirolina como inhibidores de la
integrasa del VIH.
La presente invención tiene por objeto de
derivados de quinoleínas dotados, en particular, de propiedades
inhibidoras de la integrasa del virus de la inmunodeficiencia
humana.
También se proporciona un procedimiento de
síntesis de estos derivados y sus aplicaciones biológicas.
La integración del ADN genómico del VIH en los
cromosomas de la célula infectada es estrictamente necesaria para
la replicación del virus. La enzima viral que cataliza la
integración del ADN viral en la cromatina del huésped es la
integrasa. En consecuencia, un inhibidor de la integrasa constituye
ipso facto un candidato para bloquear la infección por el
VIH, y eventualmente un agente terapéutico eficaz. Tres enzimas
virales que condicionan la replicación del VIH, a saber, la
transcriptasa inversa, la proteasa y la integrasa, siendo la
integrasa la última en ser el objetivo de algún agente terapéutico.
En el contexto de la terapia múltiple que parece ser actualmente la
única vía en condiciones de combatir eficazmente la evolución rápida
del virus, la obtención de un inhibidor de la integrasa es un
objetivo esencial.
Distintos grupos a través del mundo
desarrollaron inhibidores de la integrasa, presentando algunas de
estas moléculas actividades inhibidoras "in vitro"
submicromolares, tal como la quercetagenina. Otros compuestos
presentaron actividades prometedoras como los ésteres
feniletilénicos del ácido cafeico, el cosalano, la
5,8-dihidroxi-1,4-naftoquinona,
la cucurmina, la 1,10-fenantrolina, la primaquina,
la cloroquina, algunos derivados de la podofilotoxina o también de
los ésteres bis-gálicos. Las actividades de estos
distintos productos no han informado sin embargo más que "in
vitro" y estos productos no se revelaron activos in
vivo.
Más recientemente, los
bis-cafeatos del ácido quínico se han descrito como
activos in vivo, pero según protocolos que implicaban la
puesta en contacto previo del fármaco con el virus.
Los trabajos de los inventores en este ámbito
les llevaron a estudiar derivados de quinoleína y a poner de
relieve propiedades anti-integrasa "in
vitro", así como in vivo, acompañándose estas
propiedades de una gran innocuidad.
La invención tiene pues por objeto proporcionar
nuevos derivados de quinoleína capaces, en particular, de inhibir
la actividad de la integrasa de VIH "in vitro" e in
vivo.
Se proporciona también un procedimiento de
síntesis de estos derivados de aplicación fácil a escala
industrial.
La invención tiene también por objetivo
beneficiarse de las propiedades anti-integrasa de
estos derivados para la elaboración de medicamentos.
Los derivados según la invención se caracterizan
por el hecho de que responden a la fórmula general II.
Los derivados según la invención se caracterizan
por el hecho de que responden a la fórmula general II:
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en la
que:
- Ra representa dos sustituyentes, uno de los
cuales es a un grupo -OH y el otro se elige entre un grupo
-(CH2)_{n}-Y o -CH=CH-Y;
o
Y representa un átomo de halógeno, un radical
-OH, -OR, -COH, -COR, -COOH, -COOR, -CONH2, -CON(Rx, Ry),
-CH=NOH, -CO-CH=NOH, -NH2, -N(Rx,Ry), -NO2,
-PO(OR)_{2}, -SH2, -SR, -SO_{2R}, -SO2NHR, -CN, o
Z(Rc),
o R representa un radical alquilo de 1 a 8
átomos de carbono, Rx y Ry, idénticos o diferentes, que representan
un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono y n es nulo o una
entero de 1 a 5, Z representa un radical fenilo,
- Rc representa dos o tres sustituyentes -OH,
así como las sales farmacéuticamente aceptables estos derivados,
sus formas diastereoisómeras y sus formas enantiómeras.
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"Halógeno" designa a un átomo de flúor,
cloro, bromo o un grupo metilo-tritralogéno, en
particular triclorometilo. "Alquilo" sin otra precisión
designa un radical de 1 a 5 átomos de carbono.
Ra representa a un grupo elegido entre
-CH=CH-COOH, -CH=CH-COOR,
-CH=CH-COH, -CH=CH-COR,
-CH=CH-CONH2, -CON(Rx, Ry), y
-CH=CH-Z(Rc).
Los productos según la invención presentan la
fórmula II, en la que
- Ra representa dos sustituyentes, unos de los
cuales es a un grupo -OH y el otro se elige entre OH, COOH.
- Rc representa dos o tres sustituyentes -
OH.
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Los productos especialmente ventajosos de la
invención comprenden el ácido
8-hidroxi-2-[2[(3,4-dihidroxifenil)etenil]]7-quinoleína
carboxílica, la sal de sodio del ácido
8-hidroxi-2-[2[(3,4-dihidroxifenil)
etenil]]7-quinoleinacarboxílico, el
7-ciano-8-hidroxi-2-[2[(3,4-dihidro-xifenil)etenil]]quinoleína,
el ácido
8-hidroxi-2-[2[(3,4,5-trihidroxifenil)etenil]]7-quinoleína
carboxílicos.
La invención contempla también un procedimiento
de síntesis de los derivados definidos anteriormente.
Este procedimiento se caracteriza por el hecho
de que comprende la reacción de una quinaldina de fórmula III con
un derivado aromático o heteroaromático de fórmula IV que lleva los
grupos de bloqueo apropiados:
en la que A y B representan grupos
reactivos capaces de generar el grupo X, tal como se ha definido
anteriormente, presentando Ra, Rc los significados otorgados en
relación con la fórmula II, pero comprendiendo grupos de bloqueo, y
de Rb=H, Z=fenilo,
y
- la eliminación de las agrupaciones
protectoras.
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Según un procedimiento de realización de la
invención, para obtener los derivados de quinoleína,
- se recurre a una condensación de tipo Perkin,
entre una quinaldina de fórmula V y un derivado aromático o
heteroaromático de fórmula VI que lleva los grupos de bloqueo
convenientes:
en la que los diferentes
sustituyentes tienen los significados otorgados en relación con la
fórmula II, pero comprenden grupos de bloqueo, y Rb=H y
Z=fenilo;
- se eliminan las agrupaciones protectoras.
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Se opera a reflujo en una mezcla de
piridina-agua que dura alrededor de 2 horas a 3
días.
Para preparar, por ejemplo, los derivados que
responden a la fórmula II, se hace reaccionar ventajosamente una
quinaldina de fórmula V en la cual Ra representa al menos un
sustituyente elegido entre el grupo -OH, o -COOH, o una oxima, y
preferiblemente dos substituyentes, unos de los cuales es un grupo
-OH, y el otro presenta un de los significados indicados
anteriormente, con un acetoxibenzaldehído de fórmula VII:
en la que Rc representa al menos a
dos grupos -OH bloqueados por grupos
protectores.
\vskip1.000000\baselineskip
La etapa de condensación conducida a la
formación de derivados de quinoleína que comprenden un doble
enlace, y pueden tratarse, si se desea, según las técnicas
clásicas.
Los grupos de bloqueo son eliminados por
hidrólisis.
El estudio de las propiedades biológicas de los
derivados de la invención puso de relieve una actividad inhibidora
frente a la integrasa del VIH, y de la enzima EcoRI "in
vitro". Las experimentaciones efectuadas in vivo
demostraron más su efecto inhibidor de la replicación de VIH y la
ausencia de efecto sobre las fases tardías de la replicación de
VIH. Estos resultados revisten pues un interés principal para el
tratamiento de una infección por este virus, sobre todo teniendo en
cuenta que los estudios de toxicidad pusieron de relieve la gran
innocuidad de estos derivados.
La invención contempla pues composiciones
farmacéuticas caracterizadas por el hecho de que comprenden una
cantidad eficaz al menos de un derivado tal como se define
anteriormente, en asociación con vehículos farmacéuticamente
aceptables.
Estas composiciones se utilizan ventajosamente
en combinación con otros medicamentos anti-VIH, en
particular, los medicamentos dotados con un efecto inhibidor frente
a la transcriptasa inversa y/o a la proteasa.
Las posologías y los procedimientos de
administración se adaptarán en función del tratamiento simple,
doble, o triple utilizado.
La invención contempla también la utilización de
los derivados definidos anteriormente como reactivos biológicos
utilizables en particular para estudios de mecanismos relativos a la
infección viral.
La invención contempla también un compuesto de
fórmula (I):
en la
que
- Ra, Rb y Rc idénticos o diferentes entre sí,
representan uno o más sustituyentes, también idénticos o diferentes,
ocupando una posición cualquiera sobre los ciclos, y eligiéndose
entre un grupo -(CH,)_{n}-Y o
-CH=CH-Y, donde Y representa un átomo de halógeno,
un radical -OH, -OR, -COH, -COR,
-COOH, -COOR, -CONH2, -CON(Rx, Ry),
-CH=NOH, -CO-CH=NOH, -NH2, -N(Rx, Ry), -NO2,
-PO(OR)_{2}, -SH2, -SR, -SO_{2R}, -SO2NHR, -CN, o
Z (Rc), donde R representa un radical alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono, Rx y Ry, idénticos o diferentes, representan un radical
alquilo de 1 a 5 átomos de carbono,
- Z representa un radical fenilo y n es nulo o
un entero de 1 a 5,
Rb que puede representar, por otro lado, un
átomo de hidrógeno, y cuando hay a un grupo -COOH o -COOR en Rc, Z
comprende al menos 3 sustituyentes o el núcleo de quinoleína es
trisustituido, y cuando hay un grupo -CHO, Rc representa a un grupo
-(CH2)_{n}-Y, con n=1 a 5, X representa un
doble enlace etilénico,
o un grupo -(CH2)_{n} donde n es un
entero de 1 a 5, o un grupo
-CH(Rd)-CH(Re)-, Rd y Re, idénticos o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno, de halógeno, un
grupo hidroxi o epoxi, o un grupo
-(CH2)n'-O-C(O)-(CH2)_{m},
-(CH2)-C(O)-(CH2)_{m},
-(CH2)n'-O-(CH2)_{m},
-(CH2)-N(Q)-(CH2)_{m} o
-(CH2)-S(O)_{t}(CH2)_{m};
- donde n' es un entero de 0 a 8, m es un entero
de 0 a 8, t es nulo o un entero igual a 1 ó 2, y Q representa un
átomo de hidrógeno, un radical alquilo o fenilo,
así como las sales farmacéuticamente aceptables
de estos derivados, sus formas diastereoisómeras y sus formas
enantiómeras, como medicamento antivirus.
\vskip1.000000\baselineskip
Dichos compuestos son útiles, en particular,
para inhibir la integrasa del VIH y/o prevenir o tratar el VIH.
Preferentemente, dichos compuestos de fórmula
(I) se eligen entre los compuestos de fórmula (II) tal como se
definen anteriormente.
Se dan otras características y ventajas de la
invención en los ejemplos que siguen relativos a la síntesis de
derivados de fórmula XII.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y al estudio de las propiedades
antivirales de derivados que responden a esta
fórmula.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
(I, R1 = R2 = R3 = R4 =
H)
1a etapa: preparación de la
2-[(3,4-diacetoxifenil)etenil]quinoleína
Una mezcla de quinaldina (0,90 g, 6,3 Mol) y
3,4-diacetoxibenzaldehído (1,15 g, 7,0 Mol) en 10 ml
de anhídrido acético se lleva a reflujo durante 12 h. Después de
enfriamiento a 20ºC, la mezcla de la reacción se concentra bajo
presión reducida y el residuo de cromatografía sobre columna de
sílice en eluyente por una mezcla (ciclohexano/acetato de etilo:
50/50) para dar 2,08 g (95%) de
2-[(3,4-diacetoxifenil)etenil]quinoleína,
que es utilizado sin otra purificación en la etapa siguiente.
2a etapa: preparación de la
2-[(3,4-dihidroxifenil)etenil]quinoleína
A una solución del éster anterior (etapa 1)
(2,00 g, 5,76 Mol) en la piridina (20 ml) se añaden 8 ml de agua.
Después de 3 horas de reflujo, la mezcla se reduce a 20ºC, y se
añaden 20 ml de diclorometano. Las fases son separadas y la fase
acuosa extraída del diclorometano. Las fases orgánicas unidas son
secadas sobre sulfato magnesio, y concentradas bajo presión
reducida para dar un sólido amarillo que se recristaliza en el
isopropanol. (1,51 g, 96%).
F 246-251ºC
IR (KBr, cm-1) n 3536,1602.
RMN ^{1H} (DMSO d6, 200 MHz) d: 6,85 (d,
J = 8,8 Hz, 1H); 7,10 (dd, J = 8,0,1.0 Hz, 1H) 7,20
(m, 2H); 7,60 (t, J = 6,8 Hz, 1H); 7,70-8,10
(m, 5H); 8,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 9,30 (s grande, 2H).
RMN ^{13C} (DMSO d6, 50 MHz) d: 114,1; 116,0;
119,9 (2C); 125,4; 125,9; 126,9; 127,9 (2C); 128,6; 129,8; 134,8;
136,4; 145,7; 146,9; 147,8; 156,3.
\newpage
(I, R1 = H, R2 = OH, R3 = H, R4 =
H)
1a etapa: preparación del
8-acetoxi-2-[(3,4-diacetoxifenil)etenil]quinoleína
Una mezcla de
8-hidroxiquinaldina (2,23 g, 14 Mol) y
3,4-diacetoxibenzaldehído (2,6 g, 12 Mol) en 30 ml
de anhídrido acético se lleva a reflujo durante 12 h. Después del
enfriamiento a 20ºC, la mezcla de la reacción se concentra bajo
presión reducida, se reanuda en el éter y se filtra. El residuo
sólido se lava varias veces con éter para dar 3,5 g (61%) de
8-acetoxi-2-[(3,4-diacetoxifenil)etenil]quinoleína,
que se utiliza sin otra purificación en la etapa
siguiente.
siguiente.
2a etapa: preparación del
8-hidroxi-2-[(3,4-dihidroxifenil)etenil]quinoleína
A una solución del éster anterior (etapa 1)
(1,40 g, 3,4 Mol) en la piridina (10 ml) se añaden 5 ml de agua.
Después de 3 horas de reflujo, la mezcla es reducida a 20ºC, y
diluida con 30 ml de agua. La mezcla de la reacción se abandona
después a 20ºC. Después de 12 h, los cristales obtenidos se filtran,
se lavan con agua, etanol y éter. Después de la recristalización en
el xileno se obtienen 0,6 g (63%) de cristales amarillos.
F 232-235ºC
IR (KBr, cm-1) n 3410,1589.
RMN ^{1H} (acetona d6, 200 MHz) d: 6,87 (d,
J = 8,1 Hz, 1H); 7,05-7,10 (m, 2H); 7,21 (d,
J = 16,2 Hz, 1H); 7,22 (s amplio, 1H); 7,72 (d, J =
8,7 Hz, 1H); 7,30-7,40 (m, 2H); 7.91 (d, J =
16,2 Hz, 1H); 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
8,20-8,70 (macizo, 3H).
RMN ^{13C} (DMSO d6, 50 MHz) d: 111,2; 114,0;
116,0; 117,7; 119,8; 120,8; 124,7; 126,7; 127,5; 128,2; 135,1;
136,4; 138,2; 145,7; 146,8; 152,9; 154,1.
\vskip1.000000\baselineskip
(I, R1 = CO2H, R2 = OH, R3 = H, R4
=
H)
Una mezcla de ácido
8-hidroxi-7-quinaldina
carboxílico (1,20 g, 6 Mol) y de
3,4-diacetoxibenzaldehído (1,8 g, 8 Mol) en 15 ml
de anhídrido acético se lleva a reflujo durante 12H.
El ácido
8-hidroxi-7-quinaldina
carboxílico se sintetiza operando según Meek et al en J.
Chem. Engineering data, 1969, 14, 388-391.
Después del enfriamiento a 20ºC, la mezcla de la
reacción se concentra bajo presión. El residuo obtenido se disuelve
en la piridina (20 ml) añadiéndose 8 ml de agua. Después de 3 horas
de reflujo, la mezcla es reducida a 20ºC, y diluida en 20 ml de
agua. La mezcla se extrae al diclorometano, se descartan la fase
orgánica y la fase acuosa abandonada a 20ºC. Después de 12 H, los
cristales obtenidos se filtran, se lavan en agua, en etanol, luego
en éter, luego se secan al vacío para dar 0,96 g (50%) de cristales
rojo vivo.
F \geq 300ºC
IR (KBr, cm-1) n
3091,1667,1589.
RMN ^{1H} (DMSO d6, 200 MHz) d: 6,80 (d,
J = 8,1 Hz, 1H); 7,04 (dd, J = 8,2; 1,5 Hz, 1H);
7,10-7,18 (m, 2H); 7,45 (d, J = 16,2 Hz, 1H);
7,78-7,90 (m, 2H), 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H);
8,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 9,22 (s, amplio, 1H); 9,52 (s,
amplio, 1H).
RMN ^{13C} (DMSO d6, 50 MHz) d: 112,8; 113,2;
114,2,116,0; 120,2; 120,7; 120,9; 127,3; 127,5; 130,5; 135,2; 139,2;
140,0; 145,7; 148,0; 152,8; 160,8; 170,6.
\newpage
(I, R1 = CO2Na, R2 = OH, R3 = H, R4
=
H)
El ácido (I, R1 = CO2H, R2 = OH, R3 = H) (0,1 g,
0,3 mmol) es añadido por porciones a una solución de soda 0,1 M
mantenida bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se liofiliza a
continuación (- 40 a +40ºC) para dar 0,11 g de sal de sodio
(cuantitativo) en forma de un sólido gris marrón.
IR (KBr, cm-1) n
3436,1598,1561.
RMN ^{1H} (DMSO d6, 200 MHz) d:
4,5-5,5 (macizo, 2H); 6,74 (d, J = 7,8 Hz,
1H); 6,95 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,24 (d, J = 16,4 Hz, 1H);
7,49 (d, J = 16,4 Hz, 1H); 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H);
7,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H);
12,6 (s amplio, 1H).
RMN ^{13C} (DMSO d6, 50 MHz) d: 111,9; 113,7;
114,9; 115,8; 119,2; 119,5; 126,0; 127,0; 127,5; 129,9; 133,6;
136,0; 141,1; 146,2; 147,7; 154,0; 163,7; 171,6.
\vskip1.000000\baselineskip
(I, R1 = CN, R2 = OH, R3 = H, R4 =
H)
1a etapa: preparación de la oxima del
8-hidroxi-7-quinaldine
carbaldehído
A una solución de
8-hidroxi-7-quinaldina
carbaldehído (1 g, 53 Mol) en ácido acético (20 ml), se añaden
sucesivamente 0,73 g (10 Mol) de clorhidrato de hidroxilamina, luego
0,87 g (0,01 Mol) de acetato de sodio. El
8-hidroxi-7-quinaldina
carbaldehído se sintetiza operando según Przystal et Al., J.
Heterocycl. Chem, 1967, 4, 131-2.
La mezcla se calienta a 100ºC durante 1 h, luego
se concentra bajo presión reducida. El residuo se reanuda con 20 ml
de agua y extracto en diclorometano. Las fases orgánicas se unen, se
secan sobre MgSO4 y se concentran, para dar 0,7 g de la oxima
esperada en forma de un sólido amarillo (65%).
F = 171-175ºC
IR (KBr, cm-1) n
3200-2800, 1643, 1614, 1563.
El análisis de los espectros de RMN revela la
presencia de dos isómeros sin/anti, solamente se describe a
continuación el isómero mayoritario.
RMN ^{1H} (DMSO d6, 200 MHz) d: 2,68 (s, 3H);
7,32 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H);
7,70 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H);
8,50 (s, 1H)
RMN ^{13C} (DMSO d6, 50 MHz) d: 24,7;
115,2,117,9; 122,9; 123,2; 127,2; 136,2; 138,1; 144,7,150,8;
157,4.
2a etapa: preparación del
7-ciano-8-acetoxi-2-[(3,4-diacetoxifenil)etenil]quinoleína
Una mezcla de la oxima del
8-hidroxi-7-quinaldina
carbaldehído (0,60 g, 2,9 Mol) y de
3,4-diacetoxibenzaldehído (0,78 g, 3,4 Mol) en 10
ml de anhídrido acético se pone a reflujo durante 12 h después del
enfriamiento a 20ºC, la mezcla de la reacción se concentra bajo
presión reducida. El residuo obtenido se cromatografía sobre columna
de sílice en eluyente por una mezcla (ciclohexano/acetato de etilo:
50/50) para dar 0,77 g (62%) de sólido amarillo clara.
IR (KBr, cm-1) n 2941, 2223,
1782, 1600, 1504.
RMN ^{1H} (CDCl3, 200 MHz) d: 2,30 (s, 3H);
2,31 (s, 3H); 2,60 (s, 3H); 7,00-7,70 (m, 8H); 8,09
(d, J = 8,6 Hz, 1H).
RMN ^{13C} (CDCl3, 50 MHz) d: 20,7 (2 C);
20,8; 106,8; 115,3; 122,0; 122,6; 123,8; 125,7; 126,2; 129,0; 130,7;
134,3; 134,9; 136,4; 140,5; 142,4; 142,5; 151,6; 156,8; 168,1 (2C);
68,5.
3a etapa: preparación del
7-ciano-8-hidroxi-2-[(3,4-dihidroxifenil)etenil]quinoleína
A una solución del triéster anterior (etapa 2)
(0,60 g, 1,4 Mol) en la piridina (10 ml) se añaden 5 ml de agua.
Después de 3 horas a reflujo, la mezcla es reducida a 20ºC, y
diluida en 20 ml de agua. Las fases son separadas y la fase acuosa
extraída del diclorometano. Las fases orgánicas unidas son secadas
sobre sulfato magnesio, y concentradas bajo presión reducida para
dar un sólido amarillo que se recristaliza en el isopropanol (0,3 g,
71%).
F 239-244ºC
IR (KBr, cm-1) n 3411, 2194,
1603, 1554.
RMN ^{1H} (DMSO d6, 200 MHz) d: 6,79 (d,
J = 8,2 Hz, 1H); 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H);
7,05-7,25 (m, 2H); 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H);
7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H);
8,04 (d, J = 16,2 Hz, 1H); 8,32 (d, J = 8,6 Hz, 1H);
8,80-9,50 (macizo, 3H).
RMN ^{13C} (DMSO d6, 50 MHz) d: 114,0; 115,9;
117,1; 118,5; 119,9; 123,3; 123,7; 123,9; 126,5; 127,8; 129,6;
136,7; 137,6; 145,6; 147,0; 149,6; 155,7; 158,2.
\vskip1.000000\baselineskip
(I, R1 = CO2H, R2 = R3 = OH, R4 =
H)
Una mezcla de ácido
8-hidroxiquinaldina carboxílico (0,23 g, 1,13 Mol) y
de 3,4,5-triacetoxibenzaldehído (0,32 g, 1,16 Mol)
se eleva en 7 ml de anhídrido acético a reflujo durante 48 h.
Después de enfriamiento a 20ºC, la mezcla de la reacción se reduce
bajo presión. El residuo obtenido se disuelve en la piridina (7 ml)
y se añaden 3 ml de agua. Después de 3 horas de reflujo, la mezcla
es reducida a 20ºC, y es diluida en 20 ml de agua. La mezcla se
extrae del diclorometano, se descartan la fase orgánica y la fase
acuosa abandonada a 20ºC. Después de 12 h, los cristales obtenidos
se filtran, se lavan con agua, con etanol, luego con éter, luego se
secan al vacío para dar 0,15 g (40%) de cristales rojo vivo.
F \geq 300ºC
IR (KBr, cm-1) n
3600-2400, 1630, 1585.
RMN ^{1H} (DMSO d6, 200 MHz) d:
3,50-5,50 (macizo, 4H); 6,68 (s, 2H); 7,16 (d,
J = 8,4 Hz, 1H); 7,44 (d, J = 16,1 Hz, 1H); 7,80 (d,
J = 16,1 Hz, ^{1H}); 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 8,21
(d, J = 8,8 Hz, 1H); 8,51 (d, J = 8,8 8 Hz, 1H); 9,19
(s, libera, 1H).
RMN ^{13C} (DMSO d6, 50 MHz) d: 107,4 (2C);
112,9; 113,2; 120,0; 120,8; 126,2; 127,8; 130,5; 134,9; 136,3;
140,1; 140,4; 146,4 (2C); 152,7; 161,0; 170,6.
\vskip1.000000\baselineskip
(R1 = R4 = CO2H, R2 = R3 =
H)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1a etapa: preparación del ácido
2-metil-5,7-quinoleinadicarboxílico
Una solución de ácido
5-amino-1,3-benzenedicarboxílico
(5,3 g, 29 Mol) en 60 ml de ácido clorhídrico se lleva 6 N a
reflujo. Se añaden 2,6 ml (32 Mol) de crotonaldehído gota a gota en
un período de una hora y se mantiene el calentamiento durante una
hora. Después del enfriamiento a 20ºC, la mezcla se extrae del
éter. Se descarta la fase orgánica y la fase acuosa se basifican
mediante una solución de amoníaco al 30%. El precipitado se filtra,
se lava con agua, luego con éter y se seca al vacío para
proporcionar 2,5 g de ácido
2-metil-5,7-quinoleinadicarboxílico
(IDT; 37%).
RMN ^{1H} (CD3OD, 200 MHz) \delta: 1,30 (s,
3H); 6,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,20 (s, 2H) 8,25 (d, J
= 8,8 Hz, 1H).
\newpage
2a etapa: preparación del ácido
2-[2-[(3,4-dihidroxifenil)etenil]]5,7-quinoleinadicarboxílico
Una mezcla de ácido
2-metil-5,7-quinoleinadicarboxílico
(0,60 g, 2,6 Mol) y 3,4-diacetoxibenzaldehído (0,71
g, 3,1 Mol) en 10 ml de anhídrido acético se eleva a reflujo durante
48 h después de enfriarse a 20ºC. La mezcla de la reacción se
concentra bajo presión reducida y se reanuda el residuo en la
piridina (10 ml). La mezcla se lleva a reflujo, luego se añaden 3
ml de agua. Después de 3 horas de reflujo, la mezcla se pone a
20ºC, y se añaden 25 ml de una solución acuosa de ácido acético. La
mezcla se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas,
se secan sobre sulfato magnesio, y se concentran bajo presión
reducida para dar un sólido rojo que se recristaliza en el
isopropanol.
RMN ^{1H} (DMSO d6, 200 MHz) \delta: 6,78
(d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,00-7,30 (m, 3H); 7,74 (d,
J = 16,2 Hz, 1H); 8,03 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 8,56 (s,
1H); 8,64 (s, 1H); 9,22 (d, J = 9,2 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se describen a continuación como ejemplo las
actividades anti-integrasa y antivirales de los
siguientes compuestos:
- Compuesto 1: ácido
8-hidroxi-2-[2-[(3,4-dihidroxifenil)
etenil]] 7-quinoleína carboxílico
(R1 = CO2H, R2
= OH, R3 = R4 =
H)
- Compuesto 2: sal de sodio del ácido
8-hidroxi-2-[2-[(3,4-dihidroxifenil)
etenil]]
7-quinoleina-carboxílico
(R1 = CO2Na, R2
= OH, R3 = R4 =
H)
- Compuesto 3: ácido
8-hidroxi-2-[2-[(3,4,5-trihidroxifenil)
etenil]] 7-quinoleína carboxílico
(R1 = CO2H, R2
= R3 = OH, R4 =
H)
- Compuesto 7: ácido
2-[2-[(3,4-dihidroxifenil) etenil]]
5,7-quinoleinacarboxílico
(R1=R4 = COOH;
R2 =
R3=H)
La actividad de la integrasa del
VIH-1 se mide mediante las tres siguientes
pruebas:
1- La actividad endonucleolítica de la proteína
se prueba sobre un oligonucléotido de doble-cadena
de 21 pares de bases, radiomarcado en el extremo 5'. La actividad
de la integrasa se traduce en la eliminación del dinucleótido en el
extremo 3'.
2- La prueba de transferencia de cadenas se
realiza con un oligonucleótido de doble-cadena de 21
pares de bases, que se expresan imitando el extremo del ADN viral
cuyo dinucleótido de termina 3' se suprimió. La actividad de la
proteína se traduce en la inserción covalente de este
oligonucleótido en un oligonucleótido homólogo.
3- La prueba de desintegración se realiza con un
substrato que se expresa imitando la estructura del ADN viral
integrado. Se mide la cantidad de ADN sacado cortando por la
integrasa. Esta última prueba cuantifica solamente la actividad
catalítica de la proteína con exclusión de su actividad de fijación
sobre el ADN.
Los compuestos 1 y 3, según la presente
invención, inhiben las tres actividades de la integrasa del
VIH-1. La inhibición de la desintegración sugiere
que sean inhibidores de la actividad catalítica de la enzima. Los
grados de inhibición en las tres pruebas para cada uno de los
compuestos son comparables, lo que pone de manifiesto que los
compuestos 1 y 3 no perturban la fijación de la integrasa sobre su
substrato. La tabla I indica las actividades inhibidoras de los
compuestos según la invención. La inhibición se expresa en
concentración necesaria para bloquear un 50% de la actividad de la
integrasa del VIH-1.
\vskip1.000000\baselineskip
Nota: El compuesto 2 que es la sal de sodio del
ácido libre 1 tiene la misma actividad
anti-integrasa que éste en las pruebas de actividad
"in vitro". El compuesto 2 es soluble en agua a 10 mm,
mientras que el compuesto 1 es soluble en DMSO.
\vskip1.000000\baselineskip
El lugar catalítico de la integrasa del
VIH-1 es muy cercano al de la enzima de restricción
EcoRI. Los compuestos que bloquean a la vez las dos proteínas son
pues inhibidores catalíticos de la integrasa.
El compuesto 1 según la presente invención
inhibe el corte de un plásmido linealizado por la enzima EcoRI. La
prueba se realiza de la siguiente forma: El radiomarcado del
plásmido pSP65 se linealiza en su extremo 5' por el polinucleótido
quinasa. El plásmido linealizado se incuba 4 horas en presencia de
0,1 unidades de la enzima EcoRI. La actividad de la enzima va
seguida por la aparición de los productos de corte sobre gel de
agarosa 1,2%.
En presencia del compuesto 1 según la presente
invención, se inhibe mucho el corte por EcoRI. Este compuesto es
pues un inhibidor de la actividad catalítica de la proteína.
\vskip1.000000\baselineskip
La especificidad de los compuestos según la
invención para la integrasa es considerada mediante una prueba de
actividad sobre la enzima transcriptasa opuesta del virus
VIH-1. Esta prueba se realiza de la siguiente
forma: Las partículas virales de un superviviente del cultivo de las
células CEM (raza linfocitaria establecida) son concentradas por
centrifugación a 30.000 rpm. Estas partículas virales se lisan en un
detergente no iónico y se prueba su actividad transcriptasa inversa
sobre un substrato formado por un primer oligo (dG) hibridado sobre
una matriz polyrC. En presencia del nucleótido dG radiomarcado, la
actividad transcriptasa se traduce en la formación del
polinucleótido señalado precipitable en el ácido tricloroacético. Se
comprueba que un dideoxinucleótido ddG inhibe la formación ácida
precipitable.
En presencia del compuesto 1, no se observa
ninguna inhibición de la transcripción opuesta de una matriz
polyrC. Este resultado traduce la buena selectividad del compuesto 1
para la integrasa viral.
\vskip1.000000\baselineskip
La prueba de actividad consiste en poner en
contacto células de una especie linfocitaria establecida, las
células CEM, con uno de los supervivientes de células infectadas que
contienen los viriones infecciosos. La prueba se realiza de la
siguiente forma: Las células CEM, cultivadas en suspensión en el
medio RPMI complementado con un 10% de suero de ternero fetal, son
infectadas por un superviviente viral con una multiplicidad de
infección de 0,5. Después de 2 horas de infección, las células se
lavan dos veces con el medio RPMI, de tal modo que se eliminan las
partículas virales residuales. Finalmente, las células se ponen de
nuevo en el medio RPMI que contiene el compuesto según la
invención. La carga viral se evalúa después de 72 horas de cultivo.
Ésta se cuantifica de las dos siguientes
maneras:
maneras:
1) La cantidad de proteína viral p24 viene
determinada por una prueba ELISA.
2) La carga en virus infecciosos es considerada
por infección de las células HeLa \beta-gal CD4+
(véase apartado 4).
La toxicidad de los compuestos se prueba
mediante una prueba de biotransformación del MTT en formazán
mediante las deshidrogenasas mitocondriales celulares.
En las dos pruebas de actividad, el compuesto 1
según la presente invención tiene un efecto protector contra la
infección de las células CEM por el VIH-1. Este
efecto protector se traduce en una inhibición de la producción de
partículas virales con una eficacia del 50% de 4 \muM según la
prueba HeLa\beta-gal y con una eficacia del 50%
28 \muM según la prueba p24. El compuesto 1 está desprovisto de
toxicidad a 100 \muM, probada como concentración máxima, sobre
las células CEM según la prueba MTT.
El compuesto 2 bloquea la producción de
partículas virales, medidas por la prueba ELISA p24, en la
infección de las células CEM. Este compuesto está también
desprovisto de toxicidad según la prueba MTT, hasta 100 \muM.
Estos resultados se resumen en la tabla II.
El compuesto 2, que corresponde a la sal de
sodio del ácido libre 1, presenta el mismo efecto antivirus medido
por la inhibición de la replicación en las células CEM a las 72
horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la presente invención se
probaron sobre las etapas tardías de la replicación del
VIH-1. La prueba es la siguiente: Se utilizan las
células ACH2 que integraron el ADN viral del VIH-1.
Estas células no expresan las proteínas virales y no producen pues
virus al menos entre las activadas por el TNF. Cuando las células
se ponen en presencia de TNF, expresan el virus VIH a partir del
provirus integrado. La producción de partículas virales se detecta
24 horas después de la activación. La carga viral en el
superviviente es cuantificada por la prueba ELISA p24.
Ningún efecto importante se detectó sobre la
producción de partículas virales a las 24 horas, en las células
ACH2 con concentraciones del compuesto 1 hasta 100 \muM. Se
observa una ligera inhibición más allá de 50 \muM, pero no se
alcanza la concentración inhibidora 50% a 100 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En conclusión, los compuestos dados en el
ejemplo inhiben selectivamente la actividad "in vitro" de
la integrasa del VIH-1 en las tres pruebas
utilizadas. El compuesto 1 que está desprovisto de citotoxicidad
hasta 100 \muM en los modelos celulares utilizados, bloquea la
replicación del VIH interfiriendo en una etapa precoz del ciclo de
replicación. Dada la ausencia de efecto sobre la transcripción
opuesta "in vitro", esta etapa es probablemente la
integración del genoma viral en el genoma de la célula
infectada.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no
forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto
el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u
omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad en este
respecto.
\bulletMeek et al. J. Chem.
Engineering data, 1969, vol. 14, 388-391
[0039]
\bulletPrzystal et al. J.
Heterocycl. Chem, 1967, vol. 4, 131-2
[0044]
Claims (16)
1. Derivados de quinoleína,
caracterizados por el hecho de que responden a la fórmula
general II:
en la
que:
- Ra representa dos sustituyentes, uno de los
cuales es un grupo -OH y el otro se elige entre un grupo
-(CH2)_{n}-Y o -
CH=CH-Y,
donde Y representa un átomo de halógeno, un
radical -OH, -OR, -COH, -COR, -COOH, -COOR, -CONH2, -CON(Rx,
Ry), -CH=NOH, -CO-CH=NOH, -NH2, -N(Rx, Ry),
-NO2, -PO(OR)_{2}, -SH2, -SR, -SO_{2}R, -SO2NHR,
-CN, o Z (Rc),
donde R representa un radical alquilo de 1 a 8
átomos de carbono, Rx y Ry, idénticos o diferentes, representan un
radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono y n es nulo o un entero
de 1 a 5, Z representa un radical fenilo; -Rc representa dos o tres
sustituyentes -OH,
así como las sales farmacéuticamente aceptables
de estos derivados, sus formas diastereoisómeras y sus formas
enantiómeras.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Derivados según la reivindicación 1, en los
que Ra es un grupo elegido entre -CH=CH-COOH,
-CH=CH-COOR, -CH=CH-COH,
-CH=CH-COR, -CH=CH-CONH2,
-CON(Rx, Ry) y -CH=CH-Z (Rc).
3. Derivados según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizados por el hecho de que presentan la fórmula
II
en la
que
- Ra representa dos sustituyentes, uno de los
cuales es un grupo -OH y el otro se elige entre OH, COOH, y
- Rc representa dos o tres sustituyentes
-OH.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Derivados de quinoleína,
caracterizados por el hecho de que se trata del ácido
8-hidroxi-2-[2-[(3,4-dihidroxifenil)etenil]]7-quinoleína
carboxílico, la sal de sodio del ácido
8-hidroxi-2-[2-[(3,4-dihidroxifenil)etenil]]7-quinoleína
carboxílico, el
7-ciano-8-hidroxi-2-[2-(3,4-dihidroxifenil)etenil]]quinoleína,
el ácido
8-hidroxi-2-[2-[(3,4,5-trihidroxifenil)etenil]]7-quinoleína
carboxílico;
5. Procedimiento de síntesis de derivados según
la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que
comprende - la reacción de una quinaldina de fórmula III con un
derivado aromático o heteroaromático de fórmula IV que lleva los
grupos de bloqueo convenientes:
en los que A y B representan grupos
reactivos capaces de generar el grupo X, tal como se ha definido
anteriormente, Ra, Rc presentando los significados otorgados en
relación con la fórmula II, pero comprendiendo grupos de bloqueo, y
de Rb=H, y de Z=fenilo;
y
- la eliminación de las agrupaciones
protectoras.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado por el hecho de que, para preparar derivados de
fórmula II,
- se hace reaccionar una quinaldina de fórmula V
y un derivado aromático o heteroaromático de fórmula VI que lleva
los grupos de bloqueo convenientes,
en los que los diferentes
sustituyentes tienen los significados otorgados en relación con la
fórmula II, pero que comprenden grupos de bloqueo, y Rb=H y
Z=fenilo;
- se eliminan estos grupos de bloqueo.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Procedimiento según la reivindicación 6,
caracterizado por el hecho de que para preparar derivados de
fórmula II según la reivindicación 3, se hace reaccionar una
quinaldina de fórmula V en la cual Ra representa al menos un
sustituyente elegido entre el grupo -OH, -COOH, o una oxima, y
preferiblemente dos sustituyentes, unos de los cuales es un grupo
-OH, y el otro presenta uno de los significados anteriores, con un
acetoxibenzaldehído de fórmula VII:
en el que Rc representa al menos
dos grupos -OH bloqueados por grupos
protectores.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Composiciones farmacéuticas
caracterizada por el hecho de que comprenden en asociación
con vehículos farmacéuticamente aceptables una cantidad eficaz al
menos de un derivado de quinoleína de fórmula (II) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
9. Utilización de un compuesto de fórmula (II)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como reactivo
biológico.
10. Compuesto de fórmula (I):
en el
que
- Ra, Rb y Rc, idénticos o diferentes entre sí,
representan uno o más sustituyentes, también idénticos o diferentes,
ocupando una posición cualquiera sobre los ciclos, y eligiéndose
entre un grupo -(CH2)n-Y o
-CH=CH-Y, donde Y representa un átomo de halógeno,
un radical -OH, -OR, -COH, -COR, -COOH, -COOR, -CONH2,
-COR(Rx, Ry), -CH=NOH, -CO-CH=NOH, -NH2,
-N(Rx, Ry), -NO2, -PO(OR)2, -SH2, -SR, -SO2R,
-SO2NHR, -CN, o Z(Rc),
donde R representa un radical alquilo de 1 a 8
átomos de carbono, Rx y Ry, idénticos o diferentes, representan un
radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -Z representa un radical
fenilo y n es nulo o un entero de 1 a 5,
Rb pudiendo representar por otro lado un átomo
de hidrógeno,
y cuando Y representa un grupo -COOH o -COOR en
Rc, Z comprende al menos 3 sustituyentes o el núcleo de quinoleína
es trisustituido, y cuando hay un grupo -CHO, Rc representa un grupo
-(CH2)n-Y, con n=1 a 5, X representa un
doble enlace etilénico, o un grupo -(CH2)n donde n es un
entero de 1 a 5, o un grupo
-CH(Rd)-CH(Re)-, Rd y Re, idénticos o
diferentes, representando un átomo de hidrógeno, de halógeno, un
grupo hidroxi o epoxi, o un grupo
-(CH2)n'-O-C(O)-(CH2)m,
-(CH2)(O)-(CH2)m,
-(CH2)n'-O-(CH2)m,
-(CH2)(Q)-(CH2)m, o -(CH2)n,
-S(O)t-(CH2)m, donde n' es un entero de 0 a 8,
m es un entero de 0 a 8, t es nulo o un entero igual a 1 ó 2, y Q
representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o fenilo, así
como las sales farmacéuticamente aceptables de estos derivados, sus
formas diastereoisómeras y sus formas enantiómeras,
como medicamento antivirus.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Compuesto según la reivindicación 10 para
inhibir la integrasa del VIH.
12. Compuesto según la reivindicación 10 para
prevenir o tratar el VIH.
13. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 12 tal como se definen según una cualquiera
de las reivindicaciones 2 a 4.
14. Utilización de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 10 ó 13 para la preparación de
un medicamento para prevenir o tratar el VIH.
15. Combinación que comprende un compuesto según
la reivindicación 10 ó 13 con otro medicamento
anti-VIH.
16. Combinación según la reivindicación 14, en
la que dicho medicamento anti-VIH es un inhibidor de
la transcriptasa inversa y/o de la proteasa.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| FR9704289 | 1997-04-08 | ||
| FR9704289A FR2761687B1 (fr) | 1997-04-08 | 1997-04-08 | Derives de quinoleines, possedant notamment des proprietes antivirales, leurs preparations et leurs applications biologiques |
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