JPH11124376A - 有機化合物の合成 - Google Patents

有機化合物の合成

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JPH11124376A
JPH11124376A JP10227871A JP22787198A JPH11124376A JP H11124376 A JPH11124376 A JP H11124376A JP 10227871 A JP10227871 A JP 10227871A JP 22787198 A JP22787198 A JP 22787198A JP H11124376 A JPH11124376 A JP H11124376A
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ジャック・エドワード・ボールドウィン
Robert Michael Adlington
ロバート・マイケル・アドリントン
Nicholas Paul Crouch
ニコラス・ポール・クラウチ
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Abstract

(57)【要約】 【課題】毒性の低い中間体を経て、容易に、かつ高い収
率でオメプラゾールを合成する方法を提供する。 【解決手段】式１の化合物をピロリジン又はモルホリン
と反応させてＬがＮ−ピロリジノ又はＮ−モルホリノで
ある式２の化合物を得、これを塩化オキザリル又は臭化
オキザリル及びＣ1−Ｃ6アルカノールと反応させてＲが
Ｃ1−Ｃ6アルキルである式３の化合物を得、これを水素
化物供与還元剤と反応させて式４の化合物を得、これを
アンモニアと反応させて式５の化合物を得、これを塩素
化剤又は臭素化剤と反応させてＸがクロロもしくはブロ
モである式６の化合物を得、これを５−メトキシ−２−
メルカプトベンズイミダゾールと反応させて式７の化合
物を得、これをメトキシド源と反応させて式８の化合物
を得、かつこれを酸化剤と反応させてオメプラゾール１
０を得る。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、反応スキームに概
略説明される新規合成策によるオメプラゾール（omepra
zole）１０の調製に関する。
【０００２】
【従来の技術】オメプラゾールは世界の主要医薬生成物
の１つである。この薬剤は胃酸の分泌を阻害する。これ
は胃のプロトンポンプ（Ｈ+＋Ｋ+）−ＡＴＰ分解酵素の
特異的阻害剤である。オメプラゾールに至る様々な合成
系路が以下の特許明細書に記述されている：ＥＰ５１２
９；ＥＰ１０３５５３；ＥＰ１２４４９５；ＥＰ４８４
２６５；ＵＳ４２５５４３１；ＵＳ５０６６８１０；Ｕ
Ｓ５６１６７１３；ＵＳ５６２５０６９。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】これらの記述される合
成法の多くは２，３，５−トリメチルピリジンＮ−オキ
シド及び／又は２，３，５−トリメチルピリジンの使用
を含む。これらの化合物の３，５−ジメチルピリジンか
らの合成についての文献法が存在するが、これは強力で
潜在的に危険な塩基の使用を含む。同様に、ピリジンＮ
−オキシドは毒性であるものと認識されている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、反応スキーム
に概略説明される新規合成策によるオメプラゾール（om
eprazole）１０の調製に関する。このスキームに示され
る中間体化合物の幾つかは新規であり、本発明の一部を
形成する。合成全体に加えて、個々の反応工程の幾つか
は新規であり、本発明の一部を形成する。反応全体では
幾つかの利点を有する。中間体は一般に毒性ではなく、
又は少なくとも従来の合成系路において用いられる中間
体よりも毒性が低い。中間体の多くは結晶性化合物であ
り、これは容易に回収及び精製される。反応の多くは容
易に進行し、高い収率で所望の化合物をもたらす。
【０００５】式１の化合物は、例えば、Organic Synthe
ses, 1992, 70, 231に記述されている。
【０００６】なお、本発明に関する化合物の化学式は本
明細書の終わりの部分にまとめて示してある。
【０００７】本発明は、ＬがＮ−ピロリジノ又はＮ−モ
ルホリノである式２の化合物の製造方法であって、式１
の化合物をピロリジン又はモルホリンと反応させること
を包含する方法を提供する。溶媒として、好ましくは、
ベンゼン又はトルエンが用いられる。
【０００８】また、本発明は、ＬがＮ−ピロリジノ又は
Ｎ−モルホリノである式２を有する化合物をも提供す
る。
【０００９】また、本発明は、ＲがＣ1−Ｃ6アルキルで
ある式３の化合物の製造方法であって、Ｌが環状又は非
環式二置換アミノ基である式２の化合物を塩化オキザリ
ル又は臭化オキザリル及びＣ1−Ｃ6アルカノールと反応
させることを包含する方法をも提供する。これはこの方
法の鍵となる工程である。二級アミンは、好ましくは、
ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミン又は環状アミン、例え
ば、ピペリジン、モルホリン、ヘキサメチレンイミン、
もしくは特にピロリジン、のいずれかである。好ましく
は、２ないし５当量、特には３．５ないし４．５当量の
ハロゲン化オキザリルが用いられる。好ましい溶媒は、
ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタ
ンを含むハロアルカン、低級アルキルアセテート、低級
アルキルケトン、低級ジアルキルエーテル及びそれらの
混合物である。低級アルカノールは停止剤として用いら
れる。メタノールよりもエタノールを用いることの利点
は、副生物として形成されるジエチルオキザレートが液
状であり、容易に除去されることである。
【００１０】また、本発明は、Ｒがメチル又はＣ3−Ｃ6
アルキルである式３を有する化合物をも提供する。
【００１１】また、本発明は、式４の化合物の製造方法
であって、式３の化合物を適切な水素化物供与（hydrid
e-doner）還元剤と反応させることを包含する方法をも
提供する。この反応が、とりわけ、そのような条件の下
で通常は非常にゆっくりとのみ還元する水素化ホウ素ナ
トリウムをエステルとして用いた場合、副反応を最小に
止めて進行するということはかなり驚くべきことであ
る。好ましい還元剤は、適切なルイス酸の存在下又は存
在しない条件下における、水素化ホウ素アルカリ金属、
アルカリ金属ヒドロアルミネート、及び他の水素化物供
与体、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノ
ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、リチウムア
ルキルヒドロアルミネート、水素化アルキルホウ素リチ
ウム、水素化ジイソブチルアルミニウムである。好まし
い溶媒は、メタノール及びエタノールを含む低級アルキ
ルアルコール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン及び１，２−ジメトキシエタンを含む低
級アルキル非環式及び環状エーテルである。この反応は
周囲温度で急速に進行し、所望の生成物が高い収率（下
記例において９２％）で得られる。
【００１２】また、本発明は式４を有する化合物をも包
含する。これは結晶性生成物であり、高収率で迅速に製
造され、かつ容易に精製される。これは、環酸素原子を
窒素で置換することが可能であり、かつヒドロキシメチ
ル基を容易に活性化して５−メトキシ−２−メルカプト
ベンズイミダゾールのような置換２−メルカプトベンズ
イミダゾールとの反応を可能にすることができるため、
オメプラゾールの合成において価値の高い中間体であ
る。
【００１３】また、本発明は、式５の化合物の製造方法
であって、下記式４の化合物をアンモニアと反応させる
ことを包含する方法をも提供する。溶媒として、．８８
０アンモニア又は他のアンモニア水溶液もしくは低級ア
ルキルアルコール、例えばメタノールもしくはエタノー
ル、中のアンモニアのいずれかを用いることができる。
この反応は、密封容器（アンモニアの蒸発を回避するた
め）内において、室温以上、好ましくは昇温で行うこと
ができる。生成物を固体として回収し、次の工程を無水
条件下で行うことができるように乾燥させる。
【００１４】また、本発明は式５を有する化合物をも包
含する。
【００１５】また、本発明は、Ｘがクロロもしくはブロ
モである式６の化合物の製造方法であって、式５の化合
物を塩素化剤又は臭素化剤と反応させることを包含する
方法をも含む。好ましくは、オキシ塩化リン、五塩化リ
ン、二塩化トリフェニルホスフィン、二臭化トリフェニ
ルホスフィン、二塩化トリフェニルホスファイト、二臭
化トリフェニルホスファイト、三臭化リン及び塩化チオ
ニルの１以上から選択される塩素化剤又は臭素化剤が、
適切なハロアルカン溶媒、例えば、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、又は１，２−ジクロロエタン中で用いられ
る。好ましい条件は室温ないし溶媒還流温度である。こ
の反応が、４位に加えて２位で生じるハロゲン化を伴っ
て高収率で容易に進行することはかなり驚くべきことで
ある。
【００１６】また、本発明は、ＸがＢｒである式６を有
する化合物をも包含する。
【００１７】また、本発明は、Ｘがブロモである式７の
化合物の製造方法であって、Ｘがブロモである式６の化
合物を５−メトキシ−２−メルカプトベンズイミダゾー
ルと反応させることを包含する方法をも含む。
【００１８】また、本発明は、ＸがＢｒである式７を有
する化合物をも包含する。
【００１９】式８の化合物を製造するため、式７の化合
物をメトキシド源、例えばアルカリ金属メトキシド、と
適切な溶媒中で反応させることができる。可能な溶媒は
メタノールである。好ましいものはジメチルスルホキシ
ド又は１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２−（１Ｈ）−ピリミジノンのような双極性非プロ
トン性溶媒である。反応温度は、好ましくは、周囲温度
ないし溶媒還流温度、例えば７０℃近傍である。
【００２０】式８の化合物は、好ましくは低級アルキル
アルコール、例えばメタノール又はエタノール、を溶媒
として用いて、塩化水素又は塩酸水溶液と反応させるこ
とにより、その塩酸塩（９）に変換することができる。
本発明は式９の化合物をも包含する。式９の化合物の結
晶化を補助するための好ましい反溶媒（anti-solvent）
は低級アルキルアセテート、例えば、酢酸メチル、酢酸
エチル等、及び低級ジアルキルエーテル、例えば、ジエ
チルエーテルである。これは式８の化合物の精製及び単
離を簡素化する。オメプラゾール１０は、ＥＰ特許５１
２９号に記述されるように、式８の化合物を酸化剤、例
えばメタクロロペルオキシ安息香酸、と反応させること
により製造することができる。
【００２１】また、本発明は本明細書に記述される個々
の工程の組み合わせをも包含し、これには、とりわけ： ・化合物１から化合物２を経て式３の化合物を製造する
方法； ・化合物１から化合物２及び化合物３を経て式４の化合
物を製造する方法； ・化合物４から化合物５を経て式６の化合物を製造する
方法； ・化合物１から化合物２、３、４、５、６、７及び８を
経てオメプラゾールを製造する方法、 が含まれる。
【００２２】
【発明の実施の形態】
２−メチル−１−ペンテン−１−［Ｎ−ピロリジニル］
−３−オン２（Ｌ＝Ｎ−ピロリジノ）の調製 ベンゼン（４００ｍｌ）中の２−メチル−１−ペンテン
−３−オン−１−オール１（１３７ｇ、１．２０モル）
及び氷酢酸（１０ｍｌ）の撹拌溶液にピロリジン（１７
０ｇ、２．３９モル）を添加した。この混合物をそれ以
上水分が放出されなくなるまで約５時間共沸的に蒸留し
た。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を真空蒸留（０．
３５ｍｍＨｇで沸点１４０−１４２℃）により単離して
２（Ｌ＝Ｎ−ピロリジノ）（１４９．７ｇ、収率７５
％）をオレンジ色／黄色油として得た。これは、冷却に
より蝋状固体に固化した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ
１．０７（ｔ、Ｊ７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．８６（ｍ、
４Ｈ）、１．９３（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｑ、Ｊ７．
５、２Ｈ）、３．５１（ｍ、４Ｈ）、７．３８（ｓ、１
Ｈ）；Ｍｓ（ＡＰＣｌ＋）ｍ／ｚ（％）１６８（Ｍ
Ｈ+、１００）。 ３，５−ジメチル−２−メトキシカルボニル−４−ピロ
ン３（Ｒ＝メチル）の調製 ０℃の塩化オキザリル（７６．０ｇ、０．６０モル）
に、ゆっくりとした流れで、撹拌しながら、クロロホル
ム（２０ｍｌ）中の２−メチル−１−ペンテン−１−
［Ｎ−ピロリジニル］−３−オン２（Ｌ＝Ｎ−ピロリジ
ノ）（２５．０ｇ、１５０ミリモル）の溶液を４０分間
にわたって添加した。得られた溶液を還流温度で２５分
間撹拌した後、減圧下で蒸発させて黄色がかった褐色固
体を得た。キシレン（５０ｍｌ）を添加し、真空下で溶
媒を蒸発させた。メタノール（５０ｍｌ）を還流コンデ
ンサーを介して室温で注意深く反応容器に添加した。こ
の添加は強い発熱と還流の併発を生じる。添加が完了し
た後、約１０分後、得られた溶液をさらに１０分間還流
した。活性炭（約５ｇ）を添加し、さらに５分間継続し
て還流温度で撹拌した。この反応混合物をセライトを通
して濾過した後、ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）と水
（１５０ｍｌ）とに分配した。その水相を２ＭＮａＯＨ
でｐＨ１０を上回るまで塩基性化し、層を分離してその
有機相を水（１×５０ｍｌ）及び２Ｍ ＨＣｌ（２×５
０ｍｌ）で洗浄した。エーテル層を乾燥させ（無水Ｎａ
2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて固体を得た。この固体を
温ジエチルエーテルに溶解し、結晶化が生じるまで石油
エーテル（８０−１００℃）を添加して３（Ｒ＝メチ
ル）を得た。母液を濃縮することにより３（Ｒ＝メチ
ル）の第２クロップを得た。このようにして結晶化する
ことにより３（Ｒ＝メチル）（１７．０ｇ、６２％）を
得た。融点７０−７１℃、1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ
１．９６（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、３．９
５（ｓ、３Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）；Ｍｓ（ＡＰＣ
ｌ＋）ｍ／ｚ（％）１８３（ＭＨ+、１００）。 ３，５−ジメチル−２−エトキシカルボニル−４−ピロ
ン３（Ｒ＝エチル）の調製 ０℃の塩化オキザリル（３０．４ｇ、０．２４モル）
に、ゆっくりとした流れで、撹拌しながら、クロロホル
ム（１０ｍｌ）中の２−メチル−１−ペンテン−１−
［Ｎ−ピロリジニル］−３−オン２（Ｌ＝Ｎ−ピロリジ
ノ）（１０．０ｇ、６０ミリモル）の溶液を２０分間に
わたって添加した。得られた溶液を還流温度で３０分間
撹拌した後、未反応の塩化オキザリル及び溶媒を反応容
器から蒸留して褐色固体を得た。無水エタノール（２０
ｍｌ）を還流コンデンサーを介して０℃で反応容器に注
意深く添加し、得られた溶液を１０分間還流した。この
反応溶液をジエチルエーテル（５０ｍｌ）と水（５０ｍ
ｌ）とに分配し、その水相を２Ｍ ＮａＯＨでｐＨ１０
を上回るまで塩基性化した。層を分離し、有機相を水
（５０ｍｌ）及び２Ｍ ＨＣｌ（２×５０ｍｌ）で洗浄
した。エーテル層を乾燥させ（無水Ｎａ2ＳＯ4）、濾過
し、蒸発させて固体（１１．６ｇ）を得た。この固体を
最小容量の熱石油エーテル（８０−１００℃）に溶解
し、活性炭（約５ｇ）で５分間処理した。セライトを通
して濾過した後、冷却することによりその溶液を結晶化
して３（Ｒ＝エチル）（３．５ｇ）を得た。母液を濃縮
することにより３（Ｒ＝エチル）の第２クロップ（１．
１ｇ）を得て３（Ｒ＝エチル）の総収量（４．６ｇ、３
９％）を得た。融点８６−８７．５℃；1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）δ１．３９（ｔ、Ｊ７Ｈｚ、３Ｈ）、
１．９４（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、４．３
９（ｑ、Ｊ７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）；Ｍ
ｓ（ＡＰＣｌ＋）ｍ／ｚ（％）１９７（ＭＨ+、１０
０）。 ３，５−ジメチル−２−ヒドロキシメチル−４−ピロン
４の調製 方法Ａ ３，５−ジメチル−２−メトキシカルボニル−４−ピロ
ン３（Ｒ＝メチル）（２９４ｍｇ、１．６２ミリモル）
及び水素化ホウ素ナトリウム（１５４ｍｇ、４．０７ミ
リモル）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、得られた
溶液を室温で４５分間撹拌した。シリカゲル（５ｍｌ）
を添加し、溶媒を蒸発させた。その残滓を、ジクロロメ
タン：酢酸エチル（１：１、ｖ／ｖ）中のシリカゲル
（４５ｍｌ）から組み立てられた、予め充填されたクロ
マトグラフィーカラムに適用した。まずジクロロメタ
ン：酢酸エチル（１：１、ｖ／ｖ）、次いで酢酸エチ
ル、次いでメタノール：酢酸エチル（１：３、ｖ／ｖ）
で溶出することにより、３，５−ジメチル−２−ヒドロ
キシメチル−４−ピロン４（２３０ｍｇ、９２％）を白
色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．９
３（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、４．６０
（ｓ、２Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）；選択されたＩＲ
（ｃｍ-1、ヌジョール）３１５０−３５００（ｂｒ、
ｓ）、１６５３（ｓ）；Ｍｓ（ＡＰＣｌ＋）ｍ／ｚ
（％）１５５（ＭＨ+、１００）。 方法Ｂ ３，５−ジメチル−２−エトキシカルボニル−４−ピロ
ン３（Ｒ＝エチル）（１．０４ｇ、５．３１ミリモル）
を簡単に暖めながらエタノール（１０ｍｌ）に溶解した
後、室温に冷却して混合した。水素化ホウ素ナトリウム
（３５５ｍｇ、９．３８ミリモル）を分割して添加し、
その混合物を３時間撹拌した後蒸発させた。飽和食塩水
（５ｍｌ）中の濃塩酸（１ｍｌ）からの溶液を添加し、
得られた水相をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出
した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（無水Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、濾過し、蒸発させて残滓（８６８ｍｇ）を得、
これを穏やかに暖めながらジクロロメタン（５ｍｌ）に
溶解した。石油エーテル（１５ｍｌ、８０−１００℃）
を徐々に添加して得られた生成物を濾別し、石油エーテ
ル（５ｍｌ、８０−１００℃）で洗浄して３、５−ジメ
チル−２−ヒドロキシメチル−４−ピロン４（６７５ｍ
ｇ、８３％）を得た。融点９４．５−９６℃；前と同様
の1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）。 ３、５−ジメチル−２−ヒドロキシメチル−４−ピリド
ン５の調製 ３、５−ジメチル−２−ヒドロキシメチル−４−ピロン
４（９．７５ｇ、６３．３ミリモル）を１００ｍｌ丸底
フラスコ内で３２％アンモニア水溶液（．８８０、６０
ｍｌ）に溶解した。このフラスコをセプタムキャップで
密封し、ワイヤで固定した。次に、溶液を６０℃で４８
時間撹拌した後、減圧下で蒸発させて乾燥させ、５をオ
フホワイトの固体として得た（９．３０ｇ、６０．８ミ
リモル、収率９６％）。選択されたＩＲ（ｃｍ-1、ヌジ
ョール）３１５０−３５００（ｂｒ、ｓ）、１６３９
（ｓ）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．８０
（ｓ、３Ｈ）、１．８４（ｓ、３Ｈ）、４．４５（ｓ、
２Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）；Ｍｓ（ＡＰＣｌ＋）ｍ
／ｚ（％）１５４（ＭＨ+、１００）。 ４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリ
ジン６（Ｘ＝Ｃｌ）の調製 ３、５−ジメチル−２−ヒドロキシメチル−４−ピリド
ン５（７．６０ｇ、４９．７ミリモル）をオキシ塩化リ
ン（６０ｍｌ）に溶解した後、還流温度で１時間撹拌し
た。得られた溶液を減圧下で蒸発させ、残留するオキシ
塩化リンをトルエンから蒸発させることにより除去し
た。その残滓をクロロホルム（１００ｍｌ）と２Ｍ Ｎ
ａＯＨ（４０ｍｌ）とに分配した。層を分離し、その水
層を戻してクロロホルム（３×５０ｍｌ）で抽出した。
合わせたクロロホルム層を乾燥させ（無水Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、濾過し、蒸発させて暗褐色の油を得、次にこれ
をジエチルエーテル（１００ｍｌ）に再度溶解し、濾過
し、蒸発させて６（Ｘ＝Ｃｌ）（８．２８ｇ、４３．６
ミリモル）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．３
５（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、４．７０
（ｓ、２Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）；Ｍｓ（ＡＰＣｌ
＋）ｍ／ｚ（％）１９０（35Ｃｌ2−ＭＨ+、５０）。 ２−［２−（４−クロロ−３，５−ジメチルピリジル）
メチルチオ］−５−メトキシベンズイミダゾール７（Ｘ
＝Ｃｌ）の調製 ４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリ
ジン６（Ｘ＝Ｃｌ）（８．２８ｇ、４３．６ミリモル）
及び５−メトキシ−２−メルカプトベンズイミダゾール
（７．８４ｇ、４３．５ミリモル）をテトラヒドロフラ
ン（１５０ｍｌ）に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ（６０ｍ
ｌ）を添加した。得られた溶液を撹拌しながら４０℃で
１８時間暖めた後、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）と水
（１５０ｍｌ）との分配した。層を分離し、水層を戻し
てジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせ
た有機層を乾燥させ（無水Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発
させて７（Ｘ＝Ｃｌ）を濃厚な無色の油として得た（１
３．９８ｇ、４１．９ミリモル、収率９６％）。1Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．４
３（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、４．４６
（ｓ、２Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ８．５及び２Ｈｚ、
１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９
（ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）；
Ｍｓ（ＡＰＣｌ＋）ｍ／ｚ（％）３３４（35Ｃｌ−ＭＨ
+、１００）。 ２−［２−（３，５−ジメチル−４−メトキシピリジ
ル）メチルチオ］−５−メトキシベンズイミダゾール８
の調製 水酸化カリウム粉末（１４．４５ｇ、９７％、２５０ミ
リモル）を、メタノール（８．１６ｇ、２５５ミリモ
ル）を含むジメチルスルホキシド（９０ｇ）に懸濁さ
せ、得られた混合物を７０℃で３０分間撹拌した。ジメ
チルスルホキシド（２０ｇ）中の２−［２−（４−クロ
ロ−３，５−ジメチルピリジル）メチルチオ］−５−メ
トキシベンズイミダゾール７（Ｘ＝Ｃｌ）（１２．８８
ｇ、３８．６ミリモル）を分割して添加し、得られた混
合物を７０℃で２４時間撹拌した。真空蒸留により大部
分の溶媒を除去し、その残滓を水（１００ｍｌ）とクロ
ロホルム（１００ｍｌ）とに分配した。層を分離し、水
層を戻してクロロホルム（２×５０ｍｌ）で抽出した。
合わせたクロロホルム抽出物を乾燥させ（無水Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、濾過し、蒸発させて、約１０重量％のＤＭＳＯ
を含む濃厚な無色の油（１０．４９ｇ）として８を得
た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．２６（ｓ、３
Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、
３．８２（ｓ、３Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、６．８
１（ｄｄ、Ｊ８．５及び２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９−
７．５（ｂｒ、２Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）；Ｍｓ
（ＡＰＣｌ＋）ｍ／ｚ（％）３３０（ＭＨ+、１０
０）。 ２−［２−（３，５−ジメチル−４−メトキシピリジ
ル）メチルチオ］−５−メトキシベンズイミダゾール塩
酸塩９の調製 粗製２−［２−（３，５−ジメチル−４−メトキシピリ
ジル）メチルチオ］−５−メトキシベンズイミダゾール
８（１０．２５ｇ、純粋な８約９．２３ｇと等価）を塩
化水素（２９．１ミリモル）を含むメタノール（２９．
１ｍｌ）に溶解した。この溶液に酢酸エチル（２９．１
ｍｌ）を徐々に添加し、塩酸塩を結晶化させる。この生
成物を濾別し、メタノール／酢酸エチル（１：１ｖ／
ｖ、２×２０ｍｌ）で洗浄して白色固体（６．８１ｇ）
を得た。母液を濃縮することにより生成物の第２クロッ
プが生じた（１．９１ｇ）。塩酸塩９の総収量（８．７
２ｇ、２３．９ミリモル、収率８５％）。融点１５４−
６℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．２８（ｓ、
３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３
Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、
６．９３（ｄｄ、Ｊ９及び２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７
（ｄ、Ｊ２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ９、１
Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）；Ｍｓ（ＡＰＣｌ＋）ｍ／
ｚ（％）３３０（ＭＨ+−ＨＣｌ、１００）。 オメプラゾール１０の調製 ジメチルスルホキシド（１９ｇ）中の粉末化水酸化カリ
ウムペレット（２．４８ｇ、９７％、４２．９ミリモ
ル）にメタノール（１．４０ｇ、４３．８ミリモル）を
添加し、この混合物を７０℃で３０分間撹拌した。２−
［２−（４−クロロ−３，５−ジメチルピリジル）メチ
ルチオ］−５−メトキシベンズイミダゾール７（Ｘ＝Ｃ
ｌ）（２．３３ｇ、７．０ミリモル）を分割して添加
し、得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌した。この
混合物を溶媒（１３．５ｇ）を蒸留（７０℃、約０．３
ｍｍＨｇ）することにより濃縮した後、水（４０ｍｌ）
及びジクロロメタン（６０ｍｌ）に添加した。水層を分
離し、クロロホルム（３×６０ｍｌ）で再度抽出し、４
つの有機層を合わせ、乾燥させ（無水Ｎａ2ＳＯ4）、濾
過し、蒸発させて粗製２−［２−（３，５−ジメチル−
４−メトキシピリジル）メチルチオ］−５−メトキシベ
ンズイミダゾール８（２．０９ｇ、約８０重量％、主要
不純物残留ジメチルスルホキシド）。ジクロロメタン
（５０ｍｌ）を添加し、得られた溶液を撹拌しながら１
０℃に冷却した。メタクロロペルオキシ安息香酸（１．
０１ｇ、８７％、５．１ミリモル）を添加し、その混合
物を−１０℃で２０分間撹拌した。水（１００ｍｌ）中
の炭酸水素ナトリウム（２０ｇ）及びチオ硫酸ナトリウ
ム（１０ｇ）からの溶液を添加し、その混合物を室温ま
で３０分にわたって撹拌した。水層を分離し、ジクロロ
メタン（２×７０ｍｌ）で再度抽出し、３つの有機層を
合わせ、乾燥させ（無水Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発さ
せて粗製オメプラゾール（１．９７５ｇ）を得た。これ
を４０℃で穏やかに暖めながらジクロロメタン（４ｍ
ｌ）に溶解した後、ジエチルエーテル（８ｍｌ）を滴下
により添加し、その混合物を５℃に３０分間冷却した。
濾過により生成物を集め、ジクロロメタン：ジエチルエ
ーテル（１：２、ｖ／ｖ、３ｍｌ）、次いでジエチルエ
ーテル（３ｍｌ）で洗浄してオメプラゾール１０（１．
４６ｇ、４．２３ミリモル、７から６０％）（Ｘ＝Ｃ
ｌ）を得た。融点１５３−５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）δ２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３
Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、
４．７５（ｓ、２Ｈ）、６．８−７．８（ｂｒ×３、２
Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ９及び２Ｈｚ、１Ｈ）、８．
２１（ｓ、１Ｈ）、１２．３０（ｂｒ、１Ｈ）。
【化１７】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＣＪ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＣＪ (71)出願人 598109073 ニコラス・ポール・クラウチ イギリス国ケント ティーエヌ12・９エス ユー，ニアー・トンブリッジ，マーデン, チェインハースト，リード・プレース・フ ァームハウス (72)発明者 ジャック・エドワード・ボールドウィン イギリス国オックスフォード オーエック ス１・５ビーエイチ，ヒンクスィー・ヒ ル，ブルーム (72)発明者 ロバート・マイケル・アドリントン イギリス国オックスフォード オーエック ス２・９エイチティー，コールグローブ・ ダウン ５ (72)発明者 ニコラス・ポール・クラウチ イギリス国ケント ティーエヌ12・９エス ユー，ニアー・トンブリッジ，マーデン, チェインハースト，リード・プレース・フ ァームハウス

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ＬがＮ−ピロリジノ又はＮ−モルホリノ
    である下記式２を有する化合物。 【化１】
  2. 【請求項２】 Ｒがメチル又はＣ3−Ｃ6アルキルである
    下記式３を有する化合物。 【化２】
  3. 【請求項３】 下記式４を有する化合物。 【化３】
  4. 【請求項４】 下記式５を有する化合物。 【化４】
  5. 【請求項５】 ＸがＢｒである下記式６を有する化合
    物。 【化５】
  6. 【請求項６】 下記式９を有する化合物。 【化６】
  7. 【請求項７】 ＬがＮ−ピロリジノ又はＮ−モルホリノ
    である下記式２の化合物の製造方法であって、下記式１
    の化合物をピロリジン又はモルホリンと反応させること
    を包含する方法。 【化７】
  8. 【請求項８】 ＲがＣ1−Ｃ6アルキルである下記式３の
    化合物の製造方法であって、Ｌが環状又は非環式二置換
    アミノ基である下記式２の化合物を塩化オキザリル又は
    臭化オキザリル及びＣ1−Ｃ6アルカノールと反応させる
    ことを包含する方法。 【化８】
  9. 【請求項９】 ＬがＮ−ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミ
    ノ、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピペリジノ、Ｎ−モルホリ
    ノ、及びＮ−ヘキサメチレンイミノから選択される請求
    項８の方法。
  10. 【請求項１０】 ２ないし５当量の塩化オキザリル又は
    臭化オキザリルを用いる請求項８又は９の方法。
  11. 【請求項１１】 下記式４の化合物の製造方法であっ
    て、ＲがＣ1−Ｃ6アルキルである下記式３の化合物を水
    素化物供与還元剤と反応させることを包含する方法。 【化９】
  12. 【請求項１２】 水素化ホウ素ナトリウムを水素化物供
    与還元剤として用い、かつ反応をメタノール又はエタノ
    ール中で行う請求項１１の方法。
  13. 【請求項１３】 下記式５の化合物の製造方法であっ
    て、下記式４の化合物をアンモニアと反応させることを
    包含する方法。 【化１０】
  14. 【請求項１４】 Ｘがクロロもしくはブロモである下記
    式６の化合物の製造方法であって、下記式５の化合物を
    塩素化剤又は臭素化剤と反応させることを包含する方
    法。 【化１１】
  15. 【請求項１５】 オキシ塩化リン、五塩化リン、二塩化
    トリフェニルホスフィン、二臭化トリフェニルホスフィ
    ン、二塩化トリフェニルホスファイト、二臭化トリフェ
    ニルホスファイト、三臭化リン及び塩化チオニルの１以
    上から選択される塩素化剤又は臭素化剤が用いられる請
    求項１４の方法。
  16. 【請求項１６】 Ｘがブロモである下記式７の化合物の
    製造方法であって、Ｘがブロモである下記式６の化合物
    を５−メトキシ−２−メルカプトベンズイミダゾールと
    反応させることを包含する方法。 【化１２】
  17. 【請求項１７】 下記式３の化合物の製造方法であっ
    て、請求項７及び８の反応を行うことを包含する方法。 【化１３】
  18. 【請求項１８】 下記式４の化合物の製造方法であっ
    て、請求項７、８及び１１の反応を行うことを包含する
    方法。 【化１４】
  19. 【請求項１９】 下記式６の化合物の製造方法であっ
    て、請求項１３及び１４の反応を行うことを包含する方
    法。 【化１５】
  20. 【請求項２０】 下記オメプラゾール１０の製造方法で
    あって、請求項７、８、１１、１３及び１４の反応を行
    い、次いで下記式６の化合物を５−メトキシ−２−メル
    カプトベンズイミダゾールと反応させて下記式７の化合
    物を得、式７の化合物をメトキシド源と反応させて下記
    式８の化合物を得、及び式８の化合物を酸化剤と反応さ
    せてオメプラゾール１０を得ることを包含する方法。 【化１６】
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