JPH07502043A

JPH07502043A - ビシクロポリアザ大環状ホスホン酸、結合体、造影剤及び製造

Info

Publication number: JPH07502043A
Application number: JP5511072A
Authority: JP
Inventors: キーファー，ガーリー　イー．; サイモン，ジェイム; ガーリッチ，ジョセフ　アール
Original assignee: ザ　ダウ　ケミカル　カンパニー
Priority date: 1991-12-10
Filing date: 1992-12-10
Publication date: 1995-03-02
Also published as: CA2103556C; ES2110593T3; DE69223504T2; MX9207166A; GR3026121T3; WO1993011802A1; DK0570575T3; EP0735040A3; ATE160943T1; HK1006654A1; CA2103556A1; CN1074447A; AU3246893A; EP0570575A1; RU2114115C1; HU9302312D0; ZA929576B; EP0570575B1; IL104060A0; IL104060A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ビシクロポリアザ大環状ホスホン酸、結合体、造影剤及び製造本発明は、磁気共鳴映像法（ＭＨＩ）における造影剤（ｃｏｎｔｒａｓｔ　ａｇｅｎｔ）としての使用のためのビシクロアザ大環状ホスホン酸、並びにそれらの錯体及び結合体であるリガンドに関する。いくつかのリガンド及び錯体は、口内治療ｍ（ｏｒａｌ　ｃａｒｅ　ａｇｅｎｔｓ）及び水処理系内での　４スケール阻害剤としても有用である。本発明のよ、つよく理解するために、ＭＲ［についての簡単な背景を、以下の肺中で提供する。

−二ＭＲ［は、動物体、好ましくは人体内の柔組織の良好な断面画像を作り出す非侵入性診断技術である。この技術は、適用された磁場内核種（例えば、水プロトン）の性質に基づく。一旦、配列されると、この平衡状態は、そのプロトンがその磁場による整列から反転することを引き起こす外部の高周波（ｒａｄｉｏ　ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ（ＲＦ））パルスを適用することにより、かきみだされることができる。このＲＦパルスが終了した後、その核種は、それらの平衡状態に戻り、そしてこのことが起こるために必要な時間は、緩和時間として知られている。この緩和時間は、２つのパラメーターから成り、これは、分子組織の程度及びその周囲環境とそのプロトンとの相互作用についての情報を与える。

生体組織の水含量は、多量であり、そして含量の変化及び環境は、組織のタイプの内に存在するので、プロトン密度及び緩和時間を反映する、生物体の診断画像が、得られる。検査される組織中に存在する陽子の緩和時間（Ｔｌ及びＴ２）の間の差が大きくなればなるほど、得られる画像におけるコントラストは、より大きくなるであろう［Ｊ。

Ｍａｇｎｅｔｉｃ　Ｒｅ５ｏｎａｎｃｅ　３３．８３−１０６（１９７９）］。

対称の電場状態を有する常磁性キレートが並列した水プロトンのＴＩ及びＴ２１１和速度に劇的に影響を与えることができること、並びにこれに関してのこのキレートの効果がその磁気モーメントを作りだしている不対電子の数に部分的に関係することが、知られている［Ｍａｇｎｅｔｉｃ　Ｒｅ５ｏｎａｎｃｅ　Ａｎｎｕａｌ、２３１−２６６、Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ（１９８５）］。このタイプの常磁性キレートが生きた動物に投与されるとき、様々な組織のＴ１及びＴ２に対するその効果が、増加したコントラストをキレート局在化の領域内で観察しながら、磁気共鳴（ＭＲ）画像内で直接的に観察されることができることも、示されている。それ故、安定な、非毒性の、常磁性キレートをλｌＲ［’により得られる診断情報を増加させるために動物に投与することが提案されている［Ｆｒｏｎｔｉｅｓ　ｏｆ　Ｂｉ。

ｄｖ、　Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　６３４−６３９（１９６６）　］。このやり方で使用される常磁性金属キレートは、−コントラスト増強剤（ｃｏｎｔｒａｓｔ　ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ　ａｇｅｎｔ）又は造影剤（ｃｏｎｔｒａｓｔ　ａｇｅｎｔｓ）といわれている。

ＭＲ［造影剤の設計を企てるとき考慮されることができる多数の常磁性金属イオンが在る。しかしながら、特に、最も有用な常磁性金属イオンは、ガドリニウム（Ｇｄ　”）　、鉄（Ｆｅ　＋′）　、７ンガン（Ｍｎ　”）及びＱｌｎ　”）及びクロム（Ｃｒ　”っである。なぜなら、これらのイオンは、それらの大きな磁気モーメントにより水プロトンに対し最も大きな効果を発揮するからである。

非錯体の形態（例えば、ＧｄＣｌ、）においては、これらの金属イオンは、動物に対し毒性であり、これによりその単純な塩の形態におけるそれらの使用を排除している。それ故、この有機キレート剤（リガンドともいう）の基本的な役割は、周囲の水プロトンのＴＩ及びＴ２緩和速度に対するその所望の影響を保存しながら、上記常磁性金属に動物に対する非毒性を与えることである。

ＭＲ１分野における技術は、以下の要約が、この範囲の及び構造において類似である可能性がある他の化合物のレビューとしてのみ提供され、言いつくされることを意図されていないように、非常に広範である。米国特許第４．８９９．７５５号は、Ｆｅ”−エチレン−ｂｉｓ（２−ヒドロキシフェニルグリシン）錯体及びその誘導体を使用した動物の肝臓又は胆汁管内のプロトンＮＭＲ緩和時間の方法について開示しており、そして様々な他の化合物の中でピリジン・大環状メチレンカルボン酸の可能性のある使用を示唆している。米国特許第４．８８０．００８号（米国特許第４．８８９．７５５のＣＩＰ）は、ラットの肝組織についての追加の画像形成データについて開示しているが、追加の錯体のいずれをも示していない。米国特許第４．９８０．１４８号は、非環状化合物であるＭＲ［のためのガドリニウム錯体について開示している。Ｃ，Ｊ、　Ｂｒｏａｎ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　、　１７３９−１７４１（１９９０）は、幾■ かの２官能価大環状ホスフィン酸化合物について記載している。Ｃ１Ｊ、　Ｂｒｏａｎ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　、　１７３８−１７３９（１９９O）は、トリアゾビシクロ化合物である化合物について記載している。１．Ｋ。

Ａｄａｍｌｉ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、３２．１３９−１４４（１９８９）は、間２画像形成のためのガドリニウム錯体の非環状ホスホネート誘導体について記載している。

現在、米国内で入手可能な商業的な造影剤は、ジエチレントリアミンペンタ酢酸とガドリニウムとの錯体である（ＳｃｈｅｒｉｎｇＡＧによるＤＴＰＡ−Ｇｄ　 ”−＆ＩＡＧＮＥＶ［ＳＴＴＭ）　、　ＭＡＧＮＥＶＩＳＴ　ＴＭｆｔ、非特異的／潅流剤と考えられている。なぜなら、それが、細胞外液中への自由に分散し、その後腎臓系を通して効果的に除去されるからである。ＭＡＧＮＥＶＩＳＴｌＭは、脳疾患の診断において非常に貴重であることが証明されている。なぜなら、血液／脳バリアの付随する破壊がその造影剤の被患領域への潅流を許容するからである。ＭＡＧＮＥＶｒＳＴ　”に加えて、Ｇｕｅｒｂｅｔが、欧州内でのみ目下入手可能な大環状潅流剤（ＤＯＴＡＲＥＭＴＭ）を商業的に製造している。

多数の他の造影剤が開発の様々な段階にある。　驚くべきことに、様々なビシクロポリアザ大環状ホスホン酸リガンドが造影剤であることができるということが、今般発見された。そのうえ、これらのリガンドは、それらの電荷を変更されており、すなわち、選択されたリガンド及び金属の構造により、これは、それらの能力をもっと部位特異的にすることができる。特に、本発明は、新規のリガンドてあって、以下の式：てその用語Ｒの他のＸ及びＹのすへてがＨでなければならず：ＡはＣＨ，Ｎ　、　Ｃ−Ｂｒ、　Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−０Ｒ’　、　Ｃ−０Ｒ＠、Ｎ　”　−Ｒ’　Ｘ　−、又はＲ３はＨ，Ｃ，−Ｃ，アルキル、ベンジル、又は少なくとも１個のＲ４により置換されたベンジルであり。

Ｒ４は先に定義したものであり；Ｒ５はＣ、−Ｃ，、アルキル、ベンジル、又は少なくとも１個のＲ４により置換されたベンジルであり：Ｒ１はＣ、−Ｃ，、アルキルアミノであり：Ｘ−はＣ１ −、Ｂｒ−、ｌ−又はＨ３ＣＣＯ２−てあり：Ｑ及びＺは独立して、ＣＨｌＮ　、　’Ｎ　”　−Ｒ’　Ｘ　−、Ｃ−ＣＨｔ　−ＯＲ’又はＣ−Ｃ（０）−Ｒ’ てあり：Ｒ５は先に定義したものであり；Ｒ６は一昨（Ｃ、−Ｃ，アルキル）、ＯＨ又はＮＨＲ’であり：Ｒ７はｃ　、− Ｃｓアルキル又は生物学的活性材料であり：Ｘ−は先に定義したものであり。

但し、ａ）Ｑ　、　Ａ又はＺがＮ又はＮ　”　−Ｒ’　Ｘ−であるとき、他の２つの基はＣＨてなければならず。

ｂ）ＡがＣ−Ｂｒ、　Ｃ−Ｃｌ、　Ｃ−０Ｒ’又はＣ−０Ｒ’であるとき、ＱとＺの両方はＣＩ（でなけらばならず：Ｃ）用ＭＲ’、Ｒ’及びＲ′の合計が、それが存在するときには、１を超えることができず：そして、ｄ）Ｑ又はＺのただ１つがＣ−Ｃ（０）−Ｒ’であることができ、そしてＱ又はＺの１つがＣ−Ｃ（０）−Ｒ＠であるとき、Ａは’ＣＨでなければならない。）により表されるビシクロポリアザ大環状ホスホン酸化合物、又はそれらの医薬として許容されるこれらの塩に関する上記の式（［）のリガンドが少なくとも２個の用語Ｒをも゛ち、ＴがＰＯｚ　Ｈ２［Ｒ’がＯＨの場合Ｐ（０）Ｒ’　０８１に等しく、そして第三のＴがＨ、Ｃ０ＯＨ又はＣ、−Ｃ，、アルキルに等しく：Ａ、Ｑ及びＺがＣＨであり：ｎが１であり：そしてＸ及びＹが独立してＨ又はＣ、−Ｃ，アルキルであるときは：このリガンドは、口内治療に有用である。特に好ましいのは、３つの用語Ｒ中、ＴがＰ（０）Ｒ’　ＤＨであり、基中、Ｒ１がＯＨてあり：ｎが１であり；そしてＸ及びＹがＨであるようなリガンドである。

これらのリガンドの使用については、他の同時係属出願中に討議され、そして請求されている。

上記の式（１）のリガンドが：用語Ｒ中、少なくとも２個のＴ゛力（Ｐ（０）Ｒ’　ＯＨ（基中、Ｒ１がＯＨである）に等しく、そしてその他の用語Ｒ中、ＴがＣ０ＯＨ又はＰ（０）Ｒ’　ＯＨであり、そしてｎＳＲ’、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｑ及びＺが先に定めたものであり：少なくとも１個の用語Ｒ中、ＴがＰ（０）Ｒ’　ＯＨ（基中、Ｒ１がＯＨである）であり、“そしてその他の２個の用語Ｒ中、ＴがＣ００Ｎ又はＰ（０）Ｒ’　ＯＨであり、そしてｎ、Ｒ’、Ｘ、Ｙ、ＡＳＱ及びＺが先に定めたものであり：又は、用諸Ｒ中、３個のＴがＰ（０）Ｒ’　０ｆ（（基中、Ｒ１がＣ＋−Ｃｓアルキル又は−〇−（Ｃ、−Ｃ，アルキル）である）に等しく、ｎ、Ｒ’、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｑ及びＺが先に定めたものである、ようなものをもつとき、そのリガンドは、造影剤として有用である。

特に好ましいのは、式（１）のリガンドであって：Ｘ及びＹがＨであり。

ｎが１であり：又はＡ、Ｑ及びＺがＣＨであるものである。

式（１）の２官能価リガンドは、本発明の結合体を製造するのに望ましい。このようなリガンドは：１個の用＃！Ｒであって、Ｔ部分が、基中、Ｒｔ及びＲ４は先に定義したものと同じであり、特に２個の用語Ｒ中、用語Ｒ４を含まない場合、両方のＴがＰ（０）Ｒ’ＯＨ（Ｒ’が先に定義したものと同じであり）であり、又は２個の用語Ｒ中、用語Ｒ４を含まない場合、１個の用語ＴがＣ０ＯＨであり、そして他の用語ＴがＰ（０）Ｒ’　０Ｈ（Ｒ’が先に定義したものと同じであり）であり：好ましくは、その用語のＸ又はＹの中のｌがＣ００Ｆ（である上記の用語Ｔのその部分であり：そしてまた、ｎが１及び／又は残りの用語Ｘ及びＹがＨであるようなリガンドも好ましく、Ａが、Ｃ−０Ｒ’又はＯ−Ｒ’であり、基中、Ｒ３及びＲ１が先に定めたものと同じであるか、又は、（ここで、Ｒ４は先（°こ定めたものと同じである）であり：又はＡがＣＨｌ及びＱ又はＺの中の１がＣＨであり、そしてその他がＣ−Ｃ（０）−Ｒ’（ここで、Ｒ８が先に定めたものと同じである）であり：特にＲ６は聞Ｒ”（ここで、Ｒ７が生物学的に活性な物質である）である、ようなものでなければならない。

式（１）のリガンドは、様々な金属イオン、例えば、ガドリニウム（Ｇｄ″′）、鉄（Ｆｅ　”）　、及びマンガン（ＩＪｎ　”）と錯体を形成することができ、Ｇｄ”が好ましい。そのように形成された錯体は、それ自体として使用されることができ、又はより大きな分子、例えば、デキストラン、ポリペプチド又は生物学的に活性な分子であって抗体又はそれらの抗体断片を含むものに共有結合により付着され、そして診断目的のために使用されることができる。このような結合体及び錯体は、造影剤として有用である。

本発明の錯体及び結合体は、インビボにおける生体局在化及び画像コントラストに有利に影響を与える特異的な全体としての電荷を提供するように設計されることができる。例えば、金属イオンが＋３のとき、以下のものを、得ることができる：（Ａ）−２以下の全体電荷−この時、３つの用語Ｒ中、ＴがＰ（０）Ｒ’　ＯＨテあり、基中、Ｒ１が０Ｈｔ−あり、そしてｎがｌてあり：又は２つの用語Ｒ中、ＴがＰ（０）Ｒ’　ＯＨテあり、基中、Ｒ１がＯＨテあり、第三の用語Ｒ中、ＴがＣ０ＯＨであり、そしてｎが１であり：又は２つの用語Ｒ中、ＴがＰ（０）Ｒ’　ＯＨテあり、基中、Ｒ１が０１４テあり、第三ノ用語Ｒ中、Ｔ゛カＰ０）Ｒ’　ＯＨ（、：コテ、Ｒ’　カＣ＋　−Ｃｓ　フルキルてあり）であり、モしてｎが１であり：又は２つの用語Ｒ中、Ｔ　カＰ（０）Ｒ’　ＯＨテアリ、基中、Ｒ’　カＯＨテあり、第三の用語Ｒ中、ＴがＰ（０）Ｒ’　ＯＨ（、：　、：ｍテ、Ｒ１が一〇−（Ｃ＋　−Ｃｓ　ｙルキシ）であり）であり、そしてｎが１であり、又はＣＢ）−１の全体電荷−この時、ｌ　ッ（７）用ｉＮＲ中、Ｔ　カＰ（０）Ｒ’　ＯＨテアリ、基中、Ｒ’　ｈ＜０ＨＣ−アリ、そして他の２つの用語Ｒ中、Ｔ　カＰ（０）Ｒ’　ＯＨ（：：　テ、Ｒ１が−０−（Ｃ、−Ｃ、アルキル）であり）であり、ｎが１であり：又は１つの用語Ｒ中、ＴがＰ（０）Ｒ’　ＯＨテあり、基中、Ｒ１が０Ｈｔ−あり、 ’ｃ　Ｌ　テ他ノ２　つノ用語Ｒ中、Ｔ　カＰ（０）Ｒ’　ＯＨ（、：　、ｍテ、Ｒ’　ｈ＜Ｃ。

−Ｃ，アルキルであり）であり、ｎがＩであり：又は１つの用語Ｒ中、ＴがＰ（０）Ｒ’　ＯＨテあり、基中、Ｒ１が０ＨＣＪ）す、そして他の２つの用語Ｒ中、ＴがＣ０ＯＨてあり、ｎが１であり：又は（Ｃ）中性の全体電荷−この時、３　ツ（７）用ｉＮＲ中、Ｔ　カＰ（０）Ｒ’　ＯＨテＪ　リ、基中、Ｒ’　カー０−（ＣＩ　−ＣＳアルキル）であり、そしてｎがｌてあり；又は３つの用語Ｒ中、ＴがＰ（０）Ｒ’　ＯＨテあり、基中、Ｒ１がＣ、−ｃ　、アルキルであり、モしてｎが１であり：又は（Ｄ）＋１の全体電荷−この時、Ａ　、　Ｑ　又ハＺ　ノ中ノｌ　ｈ＜Ｎ　”　−Ｒ’　Ｘ　−（、：ｍ、：テ、Ｒ’　及ヒＸ　−Ｍ先に定めたものと同しである）：そしてｌの用語Ｒ中、そのＴ部分がＰ（０）Ｒ’　ＯＨＴｔ）す（コ、１ｍ、テ、Ｒ’　カＣ＋　−Ｃｓ７／Ｌ４ル又１．ｔ−０−（ＣＩ−Ｃｓアルキシ）である）、そして他の２の用語Ｒ中、そのＴ部分がｃ。

ＯＨ又ハＰ（０）Ｒ’　ＯＨテアリ（ココテ、Ｒ１がＣ＋　−Ｃｓ７　ルキシ、十（Ｃｌ　−Ｃ５アルキル）である）、そして用語Ｘ及びＹのすべてがＨである。

錯体及び結合体の両方を、動物への投与のために医薬として許容される形態において配合することができる。

病的な状態、例えば、癌の診断のために金属イオンと共に式（］）のりガントを使用することが可能である。これらの錯体及び結合体の使用については、他方の同時係属出願中で討議している。

式（［）の化合物に、以下のように命名目的のために番号を付ける：本発明の１つの態様は、所望の組織へのその造影剤の部位特異的デリバリ−を可能にする常磁性キレートへの合成的変更を持つ造影剤の開発に関する。有利であるのは、細胞外剤により明らかであることかてき又は明らかてないことができる非特異的潅流から生じるコントラストに反して、組織アフィニティーに基づく問題の領域内の増加されたコントラストである。式（１）のリガンドの特異性は、その錯体の全体電荷及び親油性の特性を調整することにより制御されることができる。この錯体の電荷の全体としてのレンジは、−３から＋ｌまでである。例えば、２以上のＰＯ，Ｈ２基をもっ錯体については、その全体電荷は、高く陰性であり、骨への取り込みが予想され、しかしながら、その錯体の全体電荷が０（シたがって中性）であるときには、この錯体は、血液・脳バリアを横切る能力をもっことができ、そして正常な脳の取り込みが可能であることができる。

また、組織特異性は、所望の標的組織についての特異性をもつ天然又は合成分子へのこのキレートのイオン又は共有結合により、認識されることもできる。このアプローチの１つの可能な用途は、ＭＲｌにより可視化されることができる疾患組織へこの常磁性キレートを運ぶであろうキレートが結合したモノクロナール抗体の使用を介している。さらに、巨大分子への常磁性キレートの付着は、その造影剤の効果をさらに増加させ、非結合キレートに比較して改善されたコントラストをもたらすことができる。Ｌａｕｆｆｅｒ（米国特許第４．８８０、００８号及び第４．８９９．７５５号）による最近の研究は、親油性の変化が組織特異的な剤をもたらすこと、そして増加された親油性の特性が、強化された緩和をもたらす血液蛋白との非共有性の相互作用を好むことを証明した。

さらに、中性の電荷である式（１）の造影剤は、本発明の結合体を形成するために特に好ましい、なぜなら、本キレートと蛋白との間の不所望のイオン相互作用が、最小化され、これが、抗体の免疫応答性を保存するからである。また、本中性の錯体は、ＤＴＰＡ　Ｇｄ　’″３に比べてその浸透度を減少させ、これが、注射の不快感を和らげることができる。

理論に固執することは望まないが、本発明の電荷をもった錯体が作られるとき（例えば、たぶん、骨のためには−２又は−３、肝臓のためには＝１、又は心臓のためには＋１）、そのキレート・イオン電荷における変化は、−生体局在化に影響を及はすことかできる。したがって、また、抗体又は他の向けられた分子が、同一部位に特異的である場合には、その結合体は、部位特異的デリバリ−において助けとなる２つの部分を示す。

式（１）中で使用される用語を、さらに以下のように定義する。“Ｃ、−Ｃ，アルキル″、−Ｃ＋　−Ｃｓアルキル”、”Ｃ＋　−Ｃ＋□アルキル“は、直鎖及び分岐鎖のアルキル基の両方を含む。”動物“は、温血の哺乳動物、好ましくはヒトを含む。

”生物学的に活性な物質”は、デキストラン、ペプチド、又はレセプタに特異的アフィニティーをもつ分子、又は抗体又は抗体断片をいう。

”抗体′は、いずれかのポリクロナール、モノクロナール、キメラ抗体又はヘテロ抗体、好ましくはモノクロナール抗体をいい：”抗体断片“は、Ｆａｂ断片及びＦ（ａｂ’　）２断片、及び所望のエピトープ（ｌ又は複数）への特異性をもつ抗体のいずれかの°部分をいう。用語゛放射性金属キレート／抗体結合体”又は”結合体”、“抗体”は、半合成又は遺伝子操作されたそれらの変異体を含む抗体全体及び／又は抗体断片を含むことを意味する。可能性のある抗体は、１１１６−ＮＳ−１９−９（抗−結腸直腸内ＩＩり　、＋１１６−ＮＳ−３ｄ（抗− ＣＥＡ）　、７０３Ｄ４（抗−ヒト肺癌）　、７０４Ａｌ（抗−ヒト肺癌’）　、ＣＣ４９（抗−ＴＡＧ−７２）、ＣＣ８３（抗−ＴＡＧ−７２）及びＢ７２．３である。ハイブリドーマ細胞系１１１６−ＮＳ−１９−９，１１１６−ＮＳ− ３ｄ、７０３０４．７０４Ａ１　、ＣＣ４９、ＣＣ８３及びＢ７２．３は、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｔｙｐｅ　Ｃｕ１ｔｕｒｅ　Ｃｏ１１ｌｅｃｔｉｏｎに寄託されており、それぞれ、寄託番号ＡＴＣＣＨＢ８０５９　、ＡＴＣＣＣＲＬ８０１９、ＡＴＣＣＨＢ８３０１　、　ＡＴＣＣ）ｌＢ８３０２　、ＡＴＣＣＨＢ９４５９　、ＡＴＣＣＨＢ９４５３及びＡＴＣＣ）ｌＢ８１０８をもつ。

本明細書中で使用するとき、”錯体”は、少なくとも１の金属原子がキレート化され、又は可溶状態とされている、金属イオンと錯体を形成する式（［）の化合物の錯体をいい：”結合体”は、抗体又は抗体断片に共有結合した金属イオン・キレートをいう。用語”２官能価コーディネーター“、”２官能価キレーティング剤”及び”官能性キレート体”は、互換可能に使用され、そして金属イオンをキレート化することができるキレート体（（１１６１ａｎｔ）部分並びに抗体又は抗体断片に共有結合するための手段として役立つことができるキレート体部分に共有結合した部分をもつ化合物をいう。

本明細書中に記載された２官能価キレーティング剤（式（１）により表される）は、金属イオン・キレート（”錯体“ともいう）を形成するように金属イオンをキレート化し又は可溶状態とするために使用されることができる。官能性部分の存在（式（１）中Ｒ４又はＲ”により表される）により、その錯体は、生物学的に活性な物質、例えば、デキストラン、レセプタのための特異的なアフィニティーをもつ分子に共有結合され、又は好ましくは抗体又は抗体断片に共有結合されることがてきる。したがって、本明細書中に記載する錯体は、抗体又は抗体断片に共有結合され、そしてレセプタのための特異的なアフィニティーをもつことができ、そして本明細書中で゛結合体゛といわれる。

本明細書中で使用するとき、”医薬として許容される塩“は、動物、好ましくは哺乳類の治療又は診断において有用であるべき十分に非毒性の式（１）の化合物のいずれかの塩又は塩の混合物を意味する。したがって、この塩は、本発明に従って有用である。有機及び無機源の両方から標準的な反応により形成されるこれらの塩の代表は、例えば、硫酸、塩酸、リン酸、酢酸、琥珀酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、バルミチン酸、コール酸、パーム酸（ｐａｌｍｉｃ　ａｃｉｄ）　、粘液酸、グルタミン酸、グルコン酸、ｄ−樟脳酸、グルタル酸、グリコール酸、フタール酸、酒石酸、蟻酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリシル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、桂皮酸、及び他の好適な酸を含む。また、有機及び無機源の両方、例えば、アンモニウム又はｌ−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グリシドール、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、及び他の類似のイオン、から標準的な反応により形成されるこれらの塩も、含まれる。特に好ましいのは、式（＋）の化合物の塩であってその塩がカリウム、ナトリウム、アンモニウムであるものである。上記の塩の混合物も含まれる。

方法の詳細な説明式（１）の化合物は、様々な方法により製造される。このような方法への典型的な一般的合成アプローチは、以下に与える反応スキームにより提供される。

スキームｌ中、式（１）の化合物であって、式中、Ｘ及びＹ＝Ｈ、ｎ＝１（シかし、ｎ・２又は３であるならば試薬における対応した変更を伴って適用されうる）　、Ｔ＝ＰＯ，Ｈ、、そしてＱ、Ａ及びＺ＝ＣＨであるものか、合成される。

スキーム２は式（１）の化合物を製造し、ここで、ＸおよびＹ＝Ｈであり、ｎ＝１であり（しかし、ｎ＝２または３であるならば試薬の対応した変化を伴って適用されうる）、Ｔ＝貨（式中、Ｒ’　＝−０−（Ｃ，−ＣＩアルキル）である。）であり、Ｑ、ＡおよびＺ＝ＣＨである。

スキーム３は式（Ｔ）の化合物を製造し、ここで、ＸおよびＹ＝Ｈであり、ｎ＝１であり（しかし、ｎ＝２または３であるならば試薬の対応した変化を伴って適用されうる）、Ｔ＝（式中、ＲＩ＝Ｃ＋　Ｃｓアルキルである。）であり、：Ｑ、ＡおよびＺ＝ＣＨである。

スキーム４は式（１）の化合物を製造し、ここで、ＸおよびＹ＝Ｈてあり、ｎ＝１であり（しかし、ｎ＝２または３であるならば試薬の対応した変化を伴って適用されうる）、Ｔ＝（式中、Ｒ’　＝−０−（Ｃ＋　−Ｃｓ　７／ｌ／キル）またｌｔｃ＋　−Ｃｓ　−ｒルキシである。）であり、；Ａ＝Ｃ−Ｂｒであり、ＱおよびＺ＝ＣＨである。

スキーム５は式（Ｔ）の化合物を製造し、ここで、ＸおよびＹ＝Ｈであり、ｎ＝１であり（しかし、ｎ＝２または３であるならば試薬の対応した変化を伴って適用されうる）、Ｔ＝（式中、Ｒ’＝　Ｏ（Ｃ＋　Ｃｓアルキル）　＊ｔ：ｔｔＣ＋　ｃｓ　アルキルである。）であり、：Ａ＝であり、；　Ｒ’　”Ｈ，Ｎｏｔ　、ＮＨ＊またはｓｃＮであり、：ＱおよびＺ＝ＣＨである。

スキーム６は式（１）の化合物を製造し、ここで、ＸおよびＹ＝Ｈであり、ｎ＝１であり（しかし、ｎ＝２または３であるならば試薬の対応した変化を伴って適用されつる）、Ｔ＝（式中、Ｒ””　Ｏ（Ｃ＋　Ｃｓフルキル）またはＣ＋−Ｃｓ−ｒルキシである。）であり、：Ａ＝Ｃ−ＯＲ’　（式中、Ｒ１はＣ＋　Ｃｓアルキルアミノである。

ＱおよびＺ＝ＣＨである。

スキーム７は式（１）の化合物を製造し、ここで、ＸおよびＹ＝Ｈであり、ｎ＝Ｉであり（しかし、ｎ＝２または３であるならば試薬の対応した変化を伴って適用されつる）、Ｔ＝（式中、Ｒ盲＝−ＯＨ１Ｏ（Ｃ＋　Ｃｓアルキル）またはＣ２−Ｃ，アルキルである。）であり、；Ｚ＝Ｃ−Ｃ（０）−Ｒ’　（式中、Ｒ’＝ＯＨである。）であり、；ＱおよびＡ＝ＣＨである。

スキーム８は式（１）の化合物を製造し、ここで、ＸおよびＹ＝Ｈであり、ｎ＝１であり（しかし、ｎ＝２または３であるならば試薬の対応した変化を伴って適用されうる）、Ｔ＝（式中、Ｒ’　＝−ＯＨ１−０−（Ｃ，−Ｃ，アルキル）またはＣ５−〇、アルキルである。）であり、：Ｚ＝Ｃ−ＣＨ，−ＯＲ’　（式中、Ｒ２＝ベンジルである。）であり、：ＱおよびＡ＝ＣＨである。

スキーム９は式（１）の化合物を製造し、ここで、ＸおよびＹ＝Ｈであり、ｎ＝１であり（しかし、ｎ＝２または３であるならば試薬の対応した変化を伴って適用されうる）、Ｔ＝（式中、Ｒ’　＝−ＯＨ１−０（Ｃ＋−Ｃｓアルキル）または０１Ｃｓアルキルである。）であり、：Ａ＝Ｎま７’：１ｔＮ−Ｒ’　であり；Ｒ’　ｌ；ＩＣ＋　Ｃ＋＊７）Ｌｔキ）Ｌｔハ’）Ｆであり：ＱおよびＺ＝ＣＨである。

スキーム１０は式（１）の化合物を製造し、ここで、ＸおよびＹ＝Ｈであり、ｎ＝１であり（しかし、ｎ＝２または３であるならば試薬の対応した変化を伴って適用されつる）、Ｔ＝（式中、Ｒ’　＝−ＯＨ１−０−（Ｃ，−ｃｓアルキル）またはＣ１−Ｃ，アルキルである。）であり、；Ｑ＝Ｎ−Ｒ’　（式中、Ｒ’＝Ｃ１ＣＩ６フルキルキリＦであ６゜）ＡおよびＺ＝ＣＨである。

スキーム１１は式（１）の化合物を製造し、ここで、ＸおよびＹ＝Ｈであり、ｎ＝１であり（しかし、ｎ＝２または３であるならば試薬の対応した変化を伴って適用されつる）、Ｔ＝（式中、Ｒ’　＝−ＯＨ１−０−（Ｃ，−Ｃｓアルキル）または０１Ｃｓアルキルである。）であり、：Ｑ＝Ｎまｆ、：、はＮ−Ｒ５（式中、Ｒ’　＝　Ｃ＋　Ｃｌｓフルキ）（ハ’Ｊ　Ｆテある。）であり、；ＡおよびＺ＝ＣＨである。

スキーム１２は式（Ｈの化合物を製造し、ここで、ＸおよびＹ＝Ｈてあり、ｎ＝１であり（しかし、ｎ＝２または３であるならば式薬の対応した変化を伴って適用されうる）、３−位のＲは、Ｔ＝（式中、Ｒ’　＝−ＯＨまたは−ｏ−（Ｃ＋ −Ｃ，アルキル）である。

）を有し、：也の２個のＲはＴ＝ＣＯＯＨを有し、：へ、ＱおよびＺ＝ＣＨである。

スキーム１３は式（１）の化合物を製造し、ここで、ＸおよびＹのＲは、Ｔ＝他の９−位のＲはＴ＝ＣＯＯＨを有し、：Ａ、ＱおよびＺ＝ＣＨである。

スキーム１４は式（１）の化合物を製造し、ここで、ＸおよびＹ＝Ｈてあり、ｎ＝１であり（しかし、ｎ＝２または３であるならば試薬の対応した変化を伴って適用されつる）、３−位および９−位のＲは、Ｔ＝（式中、Ｒ’　＝−ＯＨまたは−ｏ−（Ｃ＋−Ｃ，アルキル）である。

）を有し、；　。

他の６−位のＲはＴ＝ＣＯ○Ｈを存し、。

Ａ、ＱおよびＺ＝ＣＨである。

スキーム１５は式（１）の化合物を製造し、ここで、ＸおよびＹ＝Ｈであり、ｎ＝１であり（しかし、ｎ＝２または３であるならば試薬の対応した変化を伴って適用されうる）、３−位および９−位（式中、Ｒ’　＝−ＯＨまたは一〇　（Ｃ＋　Ｃｓアルキル）である。

６−位のＲはＴ＝（式中、Ｒ’　＝ＮＯ２またはＮＨ，である。）を有し、；ＸおよびＹの片方はＨてあり、もう一方はＣ０ＯＨであり、；Ａ、ＱおよびＺ＝ＣＨである。

スキーム１５スキーム１６は式（１）の化合物を製造し、ここで、ＸおよびＹ＝Ｈてあり、ｎ＝１であり（しかし、ｎ＝２または３であるならば試薬の対応した変化を伴って適用されつる）、３−位および６−位のＲは、Ｔ＝（式中、Ｒ’　＝−ＯＨまたは一〇−（Ｃ，−Ｃ，アルキル）である。

９−位のＲはＴ＝（式中、Ｒ’　＝ＮＯ，またはＮ　Ｈｔである。）を有し、；ＸおよびＹの片方はＨであり、もう一方はＣ０ＯＨであり、；Ａ、ＱおよびＺ＝ＣＨである。

スキーム１７は式（１）の化合物を製造し、ここで、ＸおよびＹ＝Ｈてあり、ｎ＝ｌであり（しかし、ｎ＝２または３であるならば試薬の対応した変化を伴って適用されつる）、６−位のＲは、Ｔ＝（式中、Ｒ’　＝−ＯＨである。）を有し、；ＸおよびＹはＨてあり、；３−位オヨび９−位のＲｉ；ｔＴ＝ｃＯＯＨを有し、：ＡＳＱおよびＺ＝ＣＨである。

上記のスキームにおいて、一般的な方法の記載は望ましい反応工程を達成するために用いられつる特定の工程を例示する。これらのプロセス工程の一般的な記載は次のようである。

合成スキームｌはチオニルクロリドを用いた市販のビス−ピリジルアルコール（１）のハロゲン化から始まる。トルエンスルホニルクロリド、ＨＢｒまたはＨＣＩによる処理のように、アルコールを電子性基質に変換する同様の手順は、続く開環反応でうまく機能する同様に反応性の生成物を生じさせるはずである。大環式化手順は文献中に沢山あり、望ましいテトラアザ大環状化合物（３）は５ｔｅｔｔｅｒらのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　３７．７６７〜７７２（１９８１）の方法により製造された。よりマイルドな条件で同様の大環状化合物の良好な収率を提供する、より一般的な手順は、それ以来出版されてきた［Ａ、　Ｄ、　５ｈｅｒｒｙら、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　５４．２９９０〜２９９２（１９８９）］　、中間体の大環状化合物の脱トシル化［（３）から（４）を生じる］は酸性条件で良好な収率を達成した。還元性膜トンル化手順も文献中で知られ、本反応シーケンスに′ａ応されつる。トリス−アミノホスホン酸誘導体（５Ｐ　ＣＴ　ｈｉ　Ｐ　）を得るためのホスホノメチル化は亜燐酸およびホルムアルデヒドを用いた典型的なマンニッヒ塩基条件下で行われた。

ホスホン酸誘導体に加えて、ホスホネートエステル［例えば、式（６）］はアルコールまたは非プロトン性溶剤（例えば、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン）中で有機条件で、望ましいジアルキルホスフィツトを核性種として用いても製造されつる（スキーム２参照）。アミンの反応性により、これらの反応は約−１０〜約１　’ＯＯｏＣの間の温度で行われうる。更に、トリアルキルホスフィツトは同様のマンニッヒ条件下で用いられ、燐（ＩＩＩ）から燐（Ｖ）の酸化によってホスホネートエステルを提供し、同時に１モルのアルコールを排斥する（　Ａｒｂｕｚｏｖ反応）。これらの反応は溶剤の存在下で、または非存在下で行われつる。シア溶剤としてアルコールが用いられるときには、エステル交換反応から生じる別の生成物を避けるために、対応するホスホネートエステルを誘導するアルコールを用いることは有利である。この種のエチルは、室温以上の温度で、炭酸カリウムのような非求核性塩基の添加をしてまたはしないで、アセトニトル、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランま″たは１，４−ジオキサンのような溶剤中で、ｌ−ハロジアルキルホスホネートのＮ−アルキル化によっても製造されうる。それから、得られた過酸エステル中間体は塩基条件下で（水酸化物溶液、ｐＨ＝８〜１４．３０〜１１０”Ｃ）容易に加水分解され、対応する半酸性誘導体を提供する。

スキーム３において、大環状メチルホスフィン酸（１０および１１）はスキーム２に記載と同様の条件下で製造される請求核性種としてジェトキシメチルホスフィンおよびパラホルムアルデヒドを用いて、縮合は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセトニトリルまたはアルコール媒体のような溶剤中で行われつる。それから、得られたホスフィネートエステルは酸性（６ＮのＨＣＩ、８．０〜１００°Ｃ）または塩基性（理論量の塩基、４０〜１００° Ｃ）条件で加水分解され、対応するメチルホスホン酸を提供する。別には、現場で発生するエチルホスホン酸を用いたＡ、　Ｄ、　５ｈｅｒｒｙらの方法（１９９１年提出の［ｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）は増加した親油性を有するホスフィネート誘導体を得るために用いられつる。

スキーム４は１２員環テトラアザ大環状化合物のピリジン単位に更なる官能性を取り入れる手法を例示する。このように、ケリダミン酸（Ｃｈｅｌｉｄａｍｉｃ　ａｃｉｄ）（ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ：１２）はピリジルの４−位に適切な置換基を有するビスー／％ロメチル誘導体（１３）に変換されうる。この中間体への転位は性質上一般的であり、その製造はＴａｋａｌｏらにより記載されている［Ａｃｔａ　Ｃｈｅｍｉｃａ　５ｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ　８４２．３７３〜３７７　（１９８８）］　、この中間体（１５）を用いた続く大環状化は、塩基として、１００°Ｃでソジオトリトシル化（ｓｏｄｉｏｔｒｉｔｏｓｙｌａｔｅｄ）　トリアミンを用い、または室温でトリトシル化遊離塩基および炭酸カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸セシウムを用い、標準ＤＭＦ反応により達成され、上記と同様の生成物を提供しうる。

ホスホネート半酸性物およびホスフィネート官能性を導く続く反応は先行のスキームに記載と同一の転位および条件である。

スキーム４において、スキーム５に記載のようにピリジル部分の４−位での置換を経験しうる４−ハロピリジル置換大環状化合物（１６）は記載されている。このように、有機金属Ｐｄ（Ｉｌ）錯体はフェニルアセチレンおよびフェニルアセチレンとピリジル大環状化合物との間のカップリング反応を容易にするように用いられつる。この転位の典型的な反応条件は、溶剤としてトリエチルアミン、そして最適収率のために約ｌＯ°Ｃ〜約３０°Ｃの反応温度において無水条件を用いる。約８０〜約１１０°Ｃの間の温度で無水ピリジン中でＣｕ（Ｉ）フェニルアセチレンを用いても同一生成物が得られうる。更に、漂準アニオンアルキル化手順は約８０〜約１００℃において、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムのような塩基を用いて、ＤＭＦまたはジオキサン中で、ピリジン核上を、例えば、ソジオアルコキシドによる置換を行うために用いられつる。この方法で誘導された大環状のテトラアザ大環状化合物（２４，２５，２６，２７，２８）は類似のホスホネートキレート体（ｃｈｅｌａｎｔｓ）を生じる上記のスキームに記載の転位を受け入れる。

４−ピリジル置換のバリエーションはスキーム６に記載され、ここで、４−ヒドロキシピリジル部分（２９）はブロモアルキルニトリルによりアルキル化されてニトリルを結合した中間体エーテル（３１）を生じ、それは次いで大環状構造に含まれる。この種のアルキル化手順はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような非プロトン性溶剤中、水素化ナトリウムまたはブチルリチウムのような非求核性塩基を用いて、無水条件で、約−３０°Ｃ〜約８０°Ｃの温度にて最良に達成される。この手法の一般論は非環式類似体に関してＣｈａｕｂｅにより第一アミンに還元され、次いで２−　Ｃｔ−ブトキシカルボニロキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル（ＢＯＣ−ＯＮ　；　３７）により第一アミンは保護されつる。

それから、続いて行う大環状の第二アミンの官能化（３８，３９，４０，４１，４２，４３）はスキーム６に記載のようにトリフルオロ酢酸を用いてＢＯＣ保護基を除去するという更なる必要性を議論した手順により達成されうる。

官能化はスキーム７に例示されるように、大環状構造中のピリジン環の３−位上で行われうる。Ｎｅｗｋｏｍｅら［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　３９（１２）、　２００１〜２００８　（１９８３）］はこの合成ルートの初期出発材料として機能するエチル２．６−ハロメチルニコチネート（４５）の合成を以前に記載した。このように、トリストシル化大環状中間体（４６）は酸性条件下（ＨＢｒ／Ａｃ０Ｈ１２５〜１１５°Ｃ）で脱トシル化され、同時に加水分解してニコチン酸誘導体（４８）を生じるか、または脱トシル化の前にエタノール還流でエステルの還元により３−ヒドロキシメチル中間体（４７）を生じるあろう。それから、ニコチン酸大環状化合物は第二アミン官能化の代わりに一般スキームにより式（１）の種々のタイプのホスホネートキレート体（ｃｈｅｌａｎｔｓ）（４９，５０，５１，５２，５３）を生じつる。

対照的に、３−ヒドロキシメチル類似体は大環状アミンの官能化の前に有利に保護される。ベンジル（Ｂ　ｚ）保護基は、脱トシル化工程において遭遇する過酷な酸性条件に耐性でなければならないのでスキーム８に示される。第二アミンの適切な官能化が上記のスキームにおいて達成された後に、ベンジル基は緩慢な触媒水素化条件下で除去される。

大環状誘導体はスキーム１２〜１４のようにも製造されうる。ここで、カルボキシレートおよびホスホネートキレート官能価は同一分子中に存在する。このように、種々のカルボン酸官能価数は典型的な水性アルキル化手順下でブロモ酢酸を用いて導入されつる。この工程に次いて、残りのアミンはホルムアルデヒドおよび亜燐酸、ジアルキルホスホネートまたはトリアルキルホスフィツトを用いて上記のスキームで議論した手順によりホスホノメチル化されつる。

スキーム１５および１６は大環状アミンの一個に芳香族ニトロベンジル置換基を導入する合成手法を記載する。通常、大環状アミンは、室温においてアセトニトリルまたはＤＭＦのような有機溶剤中て非求核性塩基、例えば、炭酸カリウムを用いてモノ−Ｎ−官能化されている。それから、残りの窒素位の更なる官能化は上記のスキームに記載の方法および条件により行われる。望ましいキレート部分の導入後、ニトロ基は酸化白金および水素を水中で用いて還元される。この形で、キレート剤は、より大きな合成または天然分子への結合を可能にする結合技術を受け入れる。

スキーム１７は大環状化合物（４）の合成を例示し、ここで、３および９位のアミンは少なくとも２モルのヒドロキシメタンスルホン酸のナトリウム塩と水中でｐＨ約９で反応して対応する大環状化合物を提供し、ここで、３位および９位はメタンスルホン酸のナトリウム塩（＋１９）である。それから、スルホン酸基はシアン化ナトリウムを用いて脱離され、対応するシアノメタン誘導体（１２０）を形成する。シアノ基はカルボン酸に加水分解し、同時に亜燐酸およびホルムアルデヒドを付加するか、または亜燐酸誘導体およびホルムアルデヒドとの逐次反応により６位に亜燐酸を形成しく１２１）、次いで、高い温度にて存在するシアナト基あらゆる亜燐酸誘導体部分の酸加水分解する。得られた化合物は大環状であり、３および９位に２個のカルボン酸および６位に亜燐酸基を有する。ホスホノメチル化は上記の方法によって゛も製造されつる。

本発明の錯体を形成するために用いられる金属イオンはＧｄ”　”、Ｍｎ’ユ、Ｆ　ｅ　”　２であり、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙから市販されている。

本発明の「常磁性核種」とはスピン角運動量および／または軌道角運動量を示す金属イオンである。２つの種類の運動量は不対電子を含む原子に大きく依存し、このような原子の環境にそれほどは依存しないような観測された常磁性モーメントを提供するように組み合わされる。本発明の実施に有用であると判明した常磁性核種はガドリニウム（Ｇｄ”　”）、鉄（Ｆｅ”）、およびマンガン（Ｍｎ゛１）であり、ガドリニウム（Ｇｄ”　’　）は好ましい。

錯体は当業界によく知られる方法によって製造される。このように、例えば、Ｃｈｅｌａｔｉｎｇ　ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ｌｌｅｔａｌ　Ｃｈｅｌａｔｅｓ、　Ｄｗｙｅｒ　＆　４ｆｅ１編集）、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ（１９７４）中でアミノ酸製造法を参照されたい。錯体の製造例はビシクロポリアザマクロシクロホスホン酸と金属イオンをｐＨ５〜７で水性条件で反応させることを含む。形成される錯体は化学結合によるもので、安定な、例えば、リガンドから常磁性核種の分離に対して安定である常磁性核種組成物を生じる。

本発明の錯体は、少なくとも約１：ｌ、好ましくは１．１〜３：１、より好ましくは１：１−１．５：１のリガンド対金属のモル比で投与される。大過剰のリガンドは望ましくない。というのは、非錯体リガンドは動物に毒性であり、または心拍停止またはカルシウム欠乏性けいれんを引き起こすからである。

ここに記載されるような結合体に用いられうる゛抗体または抗体断片は当業界でよく知られる技術によって製造されつる。高度に特異を参照されたい。抗体標的結合体において、いかなる望ましい抗原またはハブテンに向かう抗体は用いられつる。好ましくは、結合体中に用いられる抗体は所望のエピトープへの高度に特異性を有するモノクロール抗体またはその断片である。本発明に用いられつる抗体は、例えば、腫瘍、バクテリア、菌類、ウィルス、寄生虫、マイコプラズマ、分化および他の細胞膜抗原、病原体表面抗原、トキシン、酵素、アレルゲン、薬物およびあらゆる生物的活性分子に向かいうる。抗体または抗体断片の幾つかの例は＋１１６−ＮＳ−１９−９，１１１６−Ｍ５−３ｄ、７０３０４　、・７０４Ａｌ　、　ＣＣ４９、ＣＣ８３およびＢ７２．３である。これらの全ての抗体はＡＴＣＣに寄託されている。抗原のより完全なリストは米国特許第４．１９３．９８３号に見つけられる。本発明の結合体は種々のガンの診断に特に好ましい。

本発明は生理学的に許容される担体、不形剤またはその媒介体とともに用いられる。このような配合物の製造法はよく知られる。配合物は懸濁液、注射可能な溶液または他の適切な配合物の形であってよい。補助剤を含む、または含まない生理学的に許容される懸濁媒体は用いられてよい。

配合物の「有効量」は診断用に用いられる。投与量は病気および動物の肉体的パラメーター、例えば、体重により変化するであろう。

インビボにおける診断に本発明の配合物の使用も考慮される。

幾つかの本発明のキレート体の他の用途は体内からの望ましくない金属（即ち、鉄）の除去、例えば、診断剤のような種々の目的でのポリマー担体への結合、および選択抽出による金属イオンの除去を含む。Ｐ　（０）Ｒ’○Ｈに等しいＴを少なくとも２個のＲ中に有する式（１）のりガントはスケールインヒビターとして金属イオン制御に用いられる。これらのリガンドの幾つかは理論量を下回る量てて用いられつる。同様の用途は米国特許第２．６０９．３９０号：第３，３３１．７７３号：３．３３６．２２１号：および第３．４３４．９６９号に記載の化合物で知られる。

本発明は次の実施例の考慮により更に明らかになるであろう。それは本発明の純粋な例示を意図される。次の実施例中に用いられる幾つかの用語は次のように定義される。

ＬＣ液体クロマトグラフィー、精製はハンドパックドＱ−３ｅｐｈａｒｏｓｅ　（商標）アニオン交換カラム（２３ｘ２ｃｍ）を装備したＤｉｏｎｅｘ　２０１０ｉシステムを用いて低圧で行われた。

ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミドＡ　ｃ　ＯＨ＝酢酸ＩＣＰ＝誘導カップルドプラズマｍＬ＝ミリリットル μＬ二マイクロリットルフロントページの続き（７２）発明者　ガーリッチ、ジョセフ　アールアメリカ合衆国、テキサス　７７５６６、レイク　ジャクソン、サザン　オークス　ドライブ　３０１

Claims

【特許請求の範囲】

１． ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）｛式中： ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、基中：Ｘ及びＹは独立してＨ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２アルキル又はＣＯＯＨであり；ｎは１、２又は３の整数であり（但し、ｎが２のとき、ＸとＹとの合計は２個以上がＨに等しければならず、そしてｎが３のとき、ＸとＹとの合計は３個以上がＨに等しければならない）；ＴはＨ、Ｃ１−Ｃ１３アルキル、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ＳＯ３　Ｈ、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ 又は▲数式、化学式、表等があります▼であり：基中：Ｒ１は−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、又は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）であり；Ｒ４はＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、イソチオシアナト、セミカルバジド、チオセミカルバジド、マレイミド、ブロモアセトアミド又はカルボキシルであり：Ｒ２はＨ又はＯＨであり（但し、Ｒ２がＯＨのとき、このＲ２を含む用語Ｒは全てがＨに等しいＸ及びＹを有しなければならない）：但し、少なくとも１個のＴがＰ（Ｏ）Ｒ１　ＯＨでなければならず、そして１個のＴが ▲数式、化学式、表等があります▼ のとき、用語Ｒの１個のＸ又はＹはＣＯＯＨであることができ、そしてその用語Ｒの他のＸ及びＹのすべてがＨでなければならず：ＡはＣＨ、Ｎ、Ｃ−Ｂｒ、Ｃ −Ｃ１、Ｃ−ＯＲ２、Ｃ−ＯＲ■、Ｎ＋−Ｒ５Ｘ−、又は▲数式、化学式、表等があります▼ であり：Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ベンジル、又は少なくとも１個のＲ４により置換されたベンジルであり；Ｒ４は先に定義したものであり；Ｒ５はＣ１−Ｃ１６アルキル、ベンジル、又は少なくとも１個のＲ４により置換されたベンジルであり；Ｒ■はＣ１−Ｃ１６アルキルアミノであり；Ｘ−はＣ１ −、Ｂｒ−、ｌ−又はＨ３ＣＣＯ２−であり；Ｑ及びＺは独立して、ＣＨ、Ｎ、Ｎ＋−Ｒ５Ｘ−、Ｃ−ＣＨ２−ＯＲ３又はＣ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６であり；Ｒ５は先に定義したものであり；Ｒ６は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ＯＨ又はＮＨＲ７であり；Ｒ７はＣ１− Ｃ５アルキル又は生物学的活性材料であり；Ｘ−は先に定義したものである。｝のビシクロポリアザ大環状ホスホン酸化合物、又は医薬として許容されるその塩（但し、ａ）Ｑ、Ａ又はＺがＮ又はＮ＋−Ｒ５Ｘ−であるとき、他の２つの基はＣＨでなければならず：ｂ）ＡがＣ−Ｂｒ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＯＲ３又はＣ−ＯＲ■であるとき、ＱとＺの両方はＣＨでなけらばならず：ｃ）用語Ｒ４、Ｒ７及びＲ■の合計が、それが存在するときには、１を超えることができず；そして、ｄ）Ｑ又はＺのただ１つがＣ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６であることができ、そしてＱ又はＺの１つがＣ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６であるとき、ＡはＣＨでなければならない。）。
２．少なくとも２個の用語Ｒが、Ｐ（Ｏ）Ｒ１ＯＨ（Ｒ１はＯＨである）に等しいＴを有し、そしてＨ、ＣＯＯＨ、またはＣ１−Ｃ１６アルキルと等しい第三のＲを有し；Ａ、ＱおよびＺがＣＨであり；ｎがｌであり；そしてＸおよびＹが独立にＨまたはＣ１−３アルキルである請求項１に記載の化合物。
３．３個の用語ＲがＰ（Ｏ）Ｒ１ＯＨ（Ｒ１はＯＨである）に等しいＴを有し；ＸおよびＹがＨであり、３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９．３．ｌ］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン−３，６，９−トリメチレンホスホン酸として命名される請求項２に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
４．２個の用語Ｒにおいて、ＴがＰ（Ｏ）Ｒ１ＯＨ（Ｒ１はＯＨである）であり、第三の用語Ｒにおいて、ＴがＣＯＯＨであり、そしてｎが１である請求項２に記載の化合物。
５．２個の用語Ｒにおいて、ＴがＰ（Ｏ）Ｒ１ＯＨ（Ｒ１はＯＨである）であり、第三の用語Ｒにおいて、ＴがＰ（Ｏ）Ｒ１ＯＨ（Ｒ１はＣ１−Ｃ５アルキルである）であり、そしてｎが１である請求項２に記載の化合物。
６．２個の用語Ｒにおいて、ＴがＰ（Ｏ）Ｒ１ＯＨ（Ｒ１はＯＨである）であり、第三の用語Ｒにおいて、ＴがＰ（Ｏ）Ｒ１ＯＨ（Ｒ１は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）である）であり、そしてｎが１である請求項２に記載の化合物。
７．用語Ｒにおいて、少なくとも１個のＴがＰ（Ｏ）Ｒ１ＯＨ（Ｒ１はＯＨである）に等しく、他の２個の用語Ｒにおいて、ＴがＣＯＯＨまたはＰ（Ｏ）Ｒ１ＯＨであり、そしてｎ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ａ、ＱおよびＺが請求項１に定義の通りである請求項１に記載の化合物。
８．１個の用語Ｒにおいて、ＴがＰ（Ｏ）Ｒ１ＯＨ（Ｒ１はＯＨである）であり、他の２個の用語Ｒにおいて、ＴがＰ（Ｏ）Ｒ１ＯＨ（Ｒ１は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）である）であり、そしてｎが１である請求項７に記載の化合物。
９．１個の用語Ｒにおいて、ＴがＰ（Ｏ）Ｒ１ＯＨ（Ｒ１はＯＨである）であり、他の２個の用語Ｒにおいて、ＴがＰ（Ｏ）Ｒ１ＯＨ（Ｒ１はＣ１−Ｃ５アルキルである）であり、そしてｎが１である請求項７に記載の化合物。
１０．１個の用語Ｒにおいて、ＴがＰ（Ｏ）Ｒ１ＯＨ（Ｒ１はＯＨである）であり、他の２個の用語Ｒにおいて、ＴがＣＯＯＨであり、そしてｎが１である請求項７に記載の化合物。
１１．用語Ｒにおいて、３個のＴがＰ（Ｏ）Ｒ１ＯＨ（Ｒ１はＣ１−Ｃ５アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）である）であり、そしてｎ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ａ、ＱおよびＺが請求項１に定義の通りである請求項１に記載の化合物。
１２．３個の用語Ｒにおいて、ＴがＰ（Ｏ）Ｒ１ＯＨ（Ｒ１は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）である）であり、そしてｎが１である請求項１１に記載の化合物。
１３．３個の用語Ｒにおいて、ＴがＰ（Ｏ）Ｒ１ＯＨ（Ｒ１はＣ１−Ｃ５アルキルである）であり、そしてｎが１である請求項１１に記載の化合物。
１４．ＸおよびＹがＨである請求項１に記載の化合物。
１５．ｎが１である請求項１に記載の化合物。
１６．Ａ、ＱおよびＺがＣＨである請求項１に記載の化合物。
１７．Ａ、ＱおよびＺがＣＨであり；３個の用語Ｒにおいて、Ｘ、Ｙおよびｎが請求項１に定義の通りであり、１個の用語Ｔが▲数式、化学式、表等があります ▼または▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、Ｒ２およびＲ４は請求項１に定義の通りである。）であり、他の２個の用語Ｔが請求項１に定義の通りである請求項１に記載の化合物。
１８．ｎが１である請求項１７に記載の化合物。
１９．用語Ｒが、Ｒ４基を存在して有するＴ部分を含み、且つ、そのＲのＸおよびＹのうちの１個がＣＯＯＨと等しい請求項１８に記載の化合物。
２０．用語Ｒ４を含まない２個の用語Ｒにおいて、残りの全ての用語ＸおよびＹがＨである請求項１９に記載の化合物。
２１．用語Ｒ４を含まない２個の用語Ｒにおいて、用語Ｔの両方がＰ（Ｏ）Ｒ１ＯＨ（Ｒ１は請求項１に定義の通り）であり、そして同一である請求項２０に記載の化合物。
２２．用語Ｒ４を含まない２個の用語Ｒにおいて、用語Ｔの片方がＣＯＯＨであり、用語Ｔのもう一方がＰ（Ｏ）Ｒ１ＯＨ（Ｒ１は請求項１に定義の通りである）である請求項２０に記載の化合物。
２３．ＸおよびＹがＨであり；ＴがＣＯＯＨまたは▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ１は−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）である。）である請求項１５に記載の化合物。
２４．ＱおよびＺがＣＨである請求項２３に記載の化合物。
２５．ＡがＣ−ＯＲ３、Ｃ−ＯＲ■（Ｒ３およびＲ■は請求項１に定義の通りである）、または ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ４は請求項１に定義の通りである。）である請求項２４に記載の化合物。
２６．ＡがＣＨであり、ＱまたはＺのうちの１個がＣＨであり、そしてもう片方がＣ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６（Ｒ６は請求項１に定義の通りである。）である請求項２３に記載の化合物。
２７．Ｒ６がＮＨＲ７であり、ここで、Ｒ７が生物学的活性材料である請求項２６に記載の化合物。
２８．Ａ、ＱまたはＺのうちの１個がＮ＋−Ｒ５Ｘ−であり、ここで、Ｒ５およびＸ−は請求項１に定義の通りであり、１個のＲにおいて、Ｔ部分がＰ（Ｏ）Ｒ１ＯＨ（Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である）であり、他の２個のＲにおいて、Ｔ部分がＰ（Ｏ）Ｒ１ＯＨ（Ｒ１はＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）またはＣＯＯＨである）であり；全ての用語ＸおよびＹがＨである請求項１５に記載の化合物。
２９．３個全ての用語Ｒにおいて、Ｔ部分がＰ（Ｏ）Ｒ１ＯＨ（Ｒ１はＣ１−Ｃ５アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）である）である請求項２８に記載の化合物。
３０．請求項１〜２９のいずれか１項に請求されたビシクロポリアザ大環状ホスホン酸化合物を含む錯体。
３１．３個の用語ＲがＰ（Ｏ）Ｒ１ＯＨ（Ｒ１はＯＨである）に等しいＴを有し：ＸおよびＹがＨであり：３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン−３，６，９−トリメチレンホスホン酸として命名される請求項３０に記載の錯体。
３２．金属がＧｄ＋３である請求項３０または３１に請求された錯体。
３３．請求項１〜２９のいずれか１項に請求されたビシクロポリアザ大環状ホスホン酸化合物を含む結合体であって、但し、Ｒ４、Ｒ７またはＲ■のうちの１個は存在しなければならず；Ｇｄ＋３、Ｍｎ＋２またはＦｅ＋３から選ばれる金属イオンと錯体を形成し；そして、生物学的活性材料に共有結合している結合体。
３４．生物学的活性材料がデキストラン、ペプチドもしくはポリペプチド、レセプターのための特異的なアンフィニティーを有する分子、または抗体もしくは抗体断片である請求項３４に記載の結合体。
３５．抗体または抗体断片がモノクロナール抗体またはその断片である請求項３４に記載の結合体。
３６．ＡがＣＨであり、ＱまたはＺのうちの片方がＣＨであり、もう一方がＣ− Ｃ（Ｏ）−Ｒ６（Ｒ６はＮＨＲ７であり、ここで、Ｒ７は生物学的活性材料である。）である請求項３３に記載の結合体。
３７．３個の用語Ｒが、Ｐ（０）Ｒ１０Ｈ（Ｒ１はＯＨである。）に等しいＴを有し：ＸおよびＹがＨまたは医薬として許容されるその塩である請求項３６に記載の結合体。
３８．金属イオンがＧｄ＋３である請求項３３〜３７のいずれか１項に記載の医薬配合物。
３９．医薬として許容される担体を含む、請求項３０に記載の錯体を含む医薬配合物。
４０．医薬として許容される担体を含む、請求項３１に記載の錯体を含む医薬配合物。
４１．医薬として許容される担体を含む、請求項３３〜３８のいずれか１項に請求された結合体を含む医薬配合物。
４２．請求項３９に記載の配合物の有効量を動物に投与することを含む、前記の動物の病気の状態の診断のための方法。
４３．請求項４０に記載の配合物の有効量を動物に投与することを含む、前記の動物の病気の状態の診断のための方法。
４４．請求項４１に記載の配合物の有効量を動物に投与することを含む、前記の動物の病気の状態の診断のための方法。
４５．医薬としての使用のための請求項３０〜３２項のいずれか１項に請求された錯体。
４６．医薬としての使用のための請求項３３〜３８項のいずれか１項に請求された結合体。
４７．請求項１〜２９項のいずれか１項に請求されたリガンドを成分として有する診断剤としてのキット。
４８．請求項３０に請求された錯体を製造するための方法であって、請求項１に請求されたビシクロポリアザ大環状ホスホン酸化合物と、Ｇｄ＋２、Ｎｎ＋２またはＦｅ＋３から選ばれる金属イオンとを、ｐＨ５〜７の水性条件下で反応させることを含む方法。
４９．ビシクロポリアザ大環状ホスホン酸化合物が３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９．３．１］−ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン− ３，６，９−トリメチレンホスホン酸である請求項４８に記載の方法。
５０．請求項１に請求されたビシクロポリアザ大環状ホスホン酸化合物を製造するための方法であって、（Ａ）少なくとも１個のＲ基がＨである式（Ｉ）の化合物と、ホスホン化剤とを反応させること、または、（Ｂ）Ｑ、ＡまたはＺは、工程（Ａ）の後に、存在する保護基を有する式（Ｉ）の化合物を反応させ、触媒水素化または酸によりブロッキング基を除去すること、を含む方法。
５１．ホスホン化剤が、式Ｐ（ＯＲ）３（Ｒは請求項１に定義の通りである）有する請求項５０に記載の方法。
５２．ホスホン化剤が、式Ｐ（ＯＲ）３（Ｒは請求項１に定義の通りである）およびホルムアルデヒドを溶剤中に有する請求項５０に記載の方法。