DE69223504T2 - Bicycloazamakrocyclophosphon-Säure, Komplexe, Konjugate, Kontrastmittel und Herstellung - Google Patents
Bicycloazamakrocyclophosphon-Säure, Komplexe, Konjugate, Kontrastmittel und HerstellungInfo
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Description
- Diese Erfindung betrifft Liganden, die Bicyclopolyazamacrocyclophosphonsäuren und Komplexe und Konjugate davon sind, zur Verwendung als Kontrastmittel bei magnetischer Resonanzabbildung (Magnetic Resonance Imaging (MRI). Einige Liganden und Komplexe sind auch geeignete als orale Pflegemittel und als Kesselsteinverhütungsmittel in Wasserbehandlungssystemen. Um diese Erfindung besser zu verstehen, wird im folgenden Abschnitt ein kurzer Hintergrund über MRI gegeben.
- MRI ist eine nichtinvasive diagnostische Technik, die gut auflösende Querschnittsbilder von weichem Gewebe innerhalb eines Tierkärpers, vorzugsweise eines menschlichen Körpers, ergibt. Diese Technik basiert auf der Eigenschaft von bestimmten Atomkernen (z.B. Wasserprotonen), die ein magnetisches Moment besitzen (wie definiert durch mathematische Gleichungen; siehe G. M. Barrow, Phvsical Chemistry, 3. Ed., McGraw-Hiil, NY (1973)], um sich in einem angelegten magnetischen Feld auszurichten. Einmal ausgerichtet, kann dieser Gleichgewichtszustand durch Anlegen eines externen Hochfrequenz (RF)-Pulses gestört werden, welcher dazu führt, daß die Protonen aus der Ausrichtung mit dem magnetischen Feld geneigt werden. Wenn der RF-Puls beendet wird, kehren die Kerne zu ihrem Gleichgewichtszustand zurück und die für diesen Vorgang benötigte Zeit wird als Relaxationszeit bekannt. Die Relaxationszeit besteht aus zwei Parametern, die als Spin-Gitter-Relaxation (T1) und Spin-Spin-Relaxation (T2) bekannt sind und es sind diese Relaxationsmessungen, die Information über den Grad molekularer Organisation und Wechselwirkung von Protonen mit der umgebenden Umgebung geben.
- Da der Wassergehalt von lebendem Gewebe erheblich ist und Variationen im Gehalt und der Umgebung zwischen Gewebetypen bestehen, werden diagnostische Abbildungen von biologischen Organismen erhalten, die Protonendichte und Relaxationszeiten widerspiegeln. Je größer die Unterschiede in Relaxationszeiten (T1 und T2) von in untersuchten Geweben vorhandenen Protonen sind, desto größer wird der Kontrast in der erhaltenen Abbildung sein [J. Magnetic Resonance 33 83-106 (1979)].
- Es ist bekannt, daß paramagnetische Chelate, die einen symmetrischen elektronischen Grundzustand besitzen, die T1 und T2 Relaxationsgeschwindigkeiten von entgegengesetzten Wasserprotonen dramatisch beeinflußen können, und daß die Wirksamkeit des Chelats diesbezüglich teilweise in Verbindung steht mit der Anzahl ungepaarter Elektronen, die das magnetische Moment herstellen (Magnetic Resonance Annual, 231-266, Raven Press, NY (1985)]. Es wurde auch gezeigt, daß, wenn ein paramagnetisches Chelat dieses Typs einem lebenden Tier verabreicht wird, seine Wirkung auf die T1 und T2 von verschiedenen Geweben in den magnetischen Resonanz (MR) Abbildungen direkt beobachtet werden kann, wobei erhöhter Kontrast in Bereichen der Chelatlokalisation beobachtet wurde. Es wurde deshalb vorgeschlagen, daß stabile, nichttoxische paramagnetische Chelate Tieren verabreicht werden sollten, um die mit MRI erhaltenen diagnostischen Informationen zu erhöhen [Frontiers of Biol. Energetics I, 752-759 (1978); J. Nucl. Med. 25 506-513 (1984); Proc. of NMR Imaging Symd. (Okt. 26-27, 1980); FA. Cotton et al; Adv. lnorg. Chem. 634-639 (1966)]. Derart verwendete paramagnetische Metallchelate werden als kontrastverbessernde Mittel oder Kontrastmittel bezeichnet.
- Es gibt eine Anzahl von paramagnetischen Metallionen, welche in Betracht gezogen werden können, wenn man an der Entwicklung eines MRI- Kontrastmittels arbeitet. In der Praxis sind jedoch die am meisten geeigneten parametischen Metallione Gadolinium (Gd&spplus;³), Eisen (Fe&spplus;³), Mangan (Mn&spplus;²) und (Mn&spplus;³) und Chrom (Cr&spplus;³), weil diese Ionen aufgrund ihres großen magnetischen Moments die größte Wirkung auf Wasserprotonen ausüben. In einer nichtkomplexierten Form (z.B. GdCl&sub3;) ist die Verwendung dieser Metallionen in einfacher Salzform ausgeschlossen, da sie toxisch für Tiere sind. Deshalb ist eine grundlegende Rolle des organischen Chelatbildners (auch bezeichnet als ein Ligand) das paramagnetische Metall für das Tier ungiftig zu machen und gleichzeitig seinen gewünschten Einfluß auf T1- und T2-Relaxationsgeschwindigkeiten der umgebenden Wasserprotonen zu erhalten.
- Die Technik auf dem MRI-Feld ist sehr umfangreich, so daß die folgende Zusammenfassung, die nicht beabsichtigt umfassend zu sein, lediglich bereitgestellt wird als ein Überblick dieses Bereichs und anderer Verbindungen, die möglicherweise ähnlich in ihrer Struktur sind. US-A- 4,899,755 offenbart ein Verfahren zur Änderung der Protonen-NMR- Relaxationszeiten in der Leber oder dem Gallengang eines Tieres unter Verwendung von Fe&spplus;³-Ethylen-bis(2-hydroxyphenylglycin)-komplexen und ihrer Derivate und legt unter verschiedenen anderen Verbindungen die mögliche Verwendung einer Pyridinmacrocyclomethylencarbonsäure nahe. US-A-4,880,008 (eine CIP ("Continuation-in-Part") der US-A-4,899,755 offenbart zusätzliche Abbildungsdaten für Lebergewebe von Ratten, aber ohne irgendwelche zusätzlichen Komplexe zu zeigen. US-A-4,980,148 offenbart Gadoliniumkomplexe für MRI, welche nicht-cyclische Verbindungen sind. C.J. Broan et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1739-1741 (1990) beschreiben einige bifunktionelle macrocyclische Phosphinsäureverbindungen. C.J. Broan et al., J.Chem.Soc., Chem.Commun., 1738-1739 (1990) beschreiben Verbindungen, die Triazabicycloverbindungen sind. I.K. Adzamli et al., J.Med.Chem 32 139- 144 (1989) beschreiben acyclische Phosphonatderivate von Gadoliniumkomplexen für NMR-Abbildung.
- Gegenwärtig ist das einzige gewerblich verfügbare Kontrastmittel in den U.S.A. der Komplex von Gadolinium mit Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA-Gd&spplus;3-MAGNEVIST der Schering AG). MAGNEVIST wird als nicht spezifisches/Perfusionsmittel angesehen, da es sich frei in extrazellulärem Fluid gefolgt von wirksamer Eliminierung durch das renale System verteilt. MAGNEVIST hat sich in der Diagnose von Himläsionen als extrem wirksam erwiesen, da der gleichzeitige Zusammenbruch der Blut/Hirnschranke eine Perfusion des Kontrastmittels in die betroffenen Regionen erlaubt. Zusätzlich zu MAGNEVIST vertreibt Gaerbot gewerblich ein macrocyclisches Perfusionsmittel (DOTAREM ), welches gegenwärtig ausschließlich in Europa verfügbar ist. Eine Anzahl von verschiedenen potentiellen Kontrastmittein sind in verschiedenen Stadien der Entwicklung.
- Überraschenderweise wurde nun herausgefunden, daß verschiedene Bicyclopolyazamacrocyclophosphonsäure-Liganden Kontrastmittel sein können. Weiterhin kann in diesen Liganden die Ladung verändert sein, d.b. durch die Struktur des ausgewählten Liganden und Metalls, was ihre Fähigkeit beeinflussen kann, mehr ortspezifisch zu sein. Im speziellen ist die vorliegende Erfindung auf neue Liganden gerichtet, die Bicyclopolyazamacrocyclophosphonsäure-Verbindungen der Formel
- sind, worin:
- worin:
- X und Y unabhängig H, OH, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl oder COOH sind,
- n eine ganze Zahl von 1, 2 oder 3 ist,
- mit der Maßgabe, daß: wenn n gleich 2 ist, dann die Summe aus X und Y gleich 2 oder mehr H sein muss, und wenn n gleich 3 ist, dann die Summe aus X und Y gleich 3 oder mehr H sein muss,
- T H, C&sub1;-C&sub1;&sub8;-Alkyl, COOH, OH, SO&sub3;H,
- oder
- ist, worin:
- R¹ -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) ist,
- R² H oder OH ist, mit der Maßgabe, daß, wenn R² OH ist, dann der Term R, der das R² enthält, alle X und Y gleich H haben muß,
- R&sup4; H, NO&sub2;, NH&sub2;, lsothiocyanato, Semicarbazido, Thiosemicarbazido, Maleimido, Bromacetamido oder Carboxyl ist,
- mit der Maßgabe, daß mindestens ein T P(O)R¹OH sein muß und mit der Maßgabe, daß, wenn ein T
- ist, dann ein X oder Y dieses Terms R COOH sein kann und alle anderen X und Y Terme dieses Terms R H sein müssen,
- A CH, N, C-Br, C-Cl, C-OR³, C-OR&sup8;, N+-R&sup5;X&supmin;,
- ist,
- R³ H, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Benzyl oder Benzyl substituiert mit mindestens einem R&sup4; ist,
- R&sup4; wie oben definiert ist,
- R&sup5; C&sub1;-C&sub1;&sub6;-Alkyl, Benzyl oder Benzyl substituiert mit mindestens einem R&sup4; ist,
- R&sup8; C&sub1;-C&sub1;&sub6;-Alkylamino ist,
- X&supmin; Cl&supmin;, Br&supmin;, 1 oder H&sub3;CCO&sub2;&supmin; ist,
- Q und Z unabhängig CH, N, N+-R&sup5;X&supmin;, C-CH&sub2;-OR³ oder C-C(O)-R&sup6; sind,
- R&sup5; wie oben definiert ist,
- R&sup6; -O-(C&sub1;-C&sub3;-Alkyl), OH oder NHR&sup7; ist,
- R&sup7; C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder ein biologisch aktives Material ist,
- X wie oben definiert ist, oder
- pharmazeutisch annehmbare Salze davon,
- mit der Maßgabe, daß:
- a) wenn Q, A oder Z N oder N+-R&sup5;X ist, dann die anderen zwei Gruppen CH sein müssen,
- b) wenn A C-Br, C-Cl, C-OR³ oder C-OR&sup8; ist, dann sowohl Q als auch Z CH sein müssen,
- c) die Summe der Terme R&sup4;, R&sup7; und R&sup8;, wenn vorhanden, nicht größer als 1 sein soll, und
- d) nur eines von Q oder Z C-C(O)-R&sup6; sein kann und wenn eines von Q oder Z C-C(O)-R&sup6; ist, dann A CH sein muss.
- Wenn im Term R drei T gleich P(O)R¹OH sind, dann sind die Liganden geeignet als Kontrastmittel.
- Besonders bevorzugt sind diejenigen Liganden der Formel (I) worin:
- X und Y H sind;
- n gleich 1 ist; oder
- A, Q und Z CH sind.
- Bifunktionelle Liganden der Formel (I) sind bevorzugt, um die Konjugate dieser Erfindung herzustellen. Solche Liganden müssen haben: einen Term R, worin der Rest T ist
- oder
- worin R² und R&sup4; wie oben definiert sind, insbesondere worin (a) in den zwei Termen R keinen Term R&sup4; enthält, beide Terme T P(O)R¹OH sind, worin R¹ wie oben definiert ist oder (b), worin in den zwei Termen R, die keinen Term R&sup4; enthalten, ein Term T ein COOH ist und der andere Term T P(O)R¹OH ist, worin R¹ wie oben definiert ist, vorzugsweise dieser Rest des obigen Terms T, der R&sup4; enthält, worin eines von X oder Y dieses Terms COOH ist; und auch diejenigen Liganden bevorzugt sind, worin n gleich 1 ist und/oder die übrigen Terme X und Y H sind, oder
- A C-OR³ oder C-OR&sup8; ist, worin R³ und R&sup8; wie oben definiert sind oder
- worin R&sup4; wie oben definiert ist, oder
- A CH ist und eines von Q oder Z CH ist und der andere C-C(O)-R&sup6; ist, worin R&sup6; wie oben definiert ist,
- vorzugsweise diejenigen Liganden, worin R&sup6; NHR&sup7; ist,worin R&sup7; ein biologisch aktives Material ist.
- Die Liganden der Formel (I) können mit verschiedenen Metallionen komplexiert sein, wie etwa Gadolinium (Gd&spplus;³), Eisen (Fe&spplus;³) und Mangan (Mn&spplus;²), wobei Gd&spplus;³ bevorzugt ist. Die so gebildeten Komplexe können selbst verwendet werden oder sie können verbunden werden durch kovalentes Binden an ein größeres Molekül, wie etwa Dextran, ein Polypeptid oder ein biologisch aktives Molekül, wobei ein Antikörper oder ein Fragment davon beinhaltet ist und sie für diagnostische Zwecke verwendet werden. Solche Konjugate und Komplexe sind geeignet als Kontrastmittel.
- Die Komplexe und Konjugate dieser Erfindung können gestaltet sein, um eine spezifische Gesamtladung bereitzustellen, welche die in vive Biolokalisation und den Bildkontrast vorteilhaft beeinflußt. Zum Beispiel kann folgendes erhalten werden, wenn das Metallion +3 ist:
- Eine neutrale Gesamtladung - wenn
- in den drei Termen R T gleich P(O)R¹0H ist, worin R¹ -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) ist und n gleich 1 ist; oder
- in den drei Termen R T P(O)R¹OH ist, worin R¹ C&sub1;-C&sub5;-Alkyl ist und n gleich 1 ist; oder
- eine Gesamtladung von + 1 - wenn
- eines von A, Q oder Z N+-R&sup5;X&supmin; ist, worin R&sup5; und X&supmin; wie oben definiert sind und in einem Term R der Rest T P(O)R¹OH ist und in den anderen zwei Termen R der Rest T COOH oder P(O)R¹OH ist und alle Terme X und Y H sind.
- Sowohl die Komplexe als auch Konjugate können formuliert werden, um in einer pharmazeutisch geeigneten Form zur Verabreichung für Tiere vorzuliegen.
- Die Verwendung der Liganden von Formel (I) mit anderen Metallionen zur Diagnose von Krankheitsstadien, wie etwa Krebs, ist möglich. Die Verwendung dieser Komplexe und Konjugate wird in einer anderen anhängigen Anmeldung erörtert.
- Die Bestandteile der Formel (I) werden für Nomenklaturzwecke wie folgt numeriert:
- Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Entwicklung von Kontrastmitteln mit synthetischen Modifikationen am paramagnetischen Chelat, wodurch eine ortspezifische Zuführung des Kontrastmittels zu einem gewünschten Gewebe möglich wird. Der Vorteil ist erhöhter Kontrast in den Bereichen von Interesse, basierend auf Gewebsaffinität im Gegensatz zu Kontrast, der durch nichtspezifische Perfusion entsteht, welcher mit einem extrazellulären Mittel sichtbar sein kann oder nicht. Die Spezifität des Liganden der Formel (I) kann kontrolliert werden durch Einstellen der Gesamtiadung und des lipophilen Charakters des Komplexes. Zum Beispiel kann, wenn die Gesamtladung des Komplexes gleich 0 ist (also neutral), der Komplex die Fähigkeit haben, die Bluthirnschranke zu überqueren und eine normale Aufnahme in das Gehirn kann möglich sein.
- Gewebesspezifität kann auch erreicht werden durch ionische oder kovalente Bindung des Chelats an ein natürlich vorkommendes oder synthetisches Molekül mit Spezifität für ein gewünschtes Zielgewebe. Eine mögliche Anwendung dieser Methode ist die Verwendung von Chelat-konjugierten monoklonalen Antikörpern, welche das paramagnetische Chelat zu krankem Gewebe transportieren würde, wodurch das Sichtbarmachen mittels MRI möglich wird. Zusätzlich kann die Bindung eines paramagnetischen Chelats an ein Makromolekül die Kontrastmittelwirksamkeit weiter erhöhen, was zu einem verbesserten Kontrast relativ zu dem ungebundenen Chelat führt. Neuere Arbeit von Lauffer (US-A-4,880,008 und US-A-4,899,755) hat gezeigt, daß Veränderungen in Lipophihe zu gewebsspezifischen Mitteln führen können und daß ein erhöhter lipophiler Charakter nicht kovalente Wechselwirkungen mit Blutproteinen begünstigt, was zu verstärkter Relaxation führt.
- Außerdem sind die vorliegenden Kontrastmittel der Formel (I), die neutrale Ladung haben, besonders bevorzugt zur Bildung der Konjugate dieser Erfindung, da ungewünschte ionische Wechselwirkungen zwischen dem Chelat und Protein minimiert sind, was die Immunreaktivität der Antikörper bewahrt. Die vorliegenden neutralen Komplexe vermindern auch die Osmolarität relativ zu DTPA-Gd&spplus;³, was die Unannehmlichkeit einer Injektion vermindern kann.
- Obwohl man nicht durch die Theorie festgelegt sein möchte, wird angenommen, daß wenn ein geladener Komplex hergestellt wird (z.B. möglicherweise -2 oder -3 für Knochen, -1 für Leber oder + 1 für Herz), die Veränderungen in dieser Chelat-lonen-Ladung die Biolokalisation beeinflußen kann. Somit weist, wenn der Antikörper oder ein anderer dirigierender Rest auch für denselben Ort spezifisch ist, das Konjugat zwei Anteile auf, um zu einer ortsspezifischen Zuführung beizutragen.
- Die in Formel (I) verwendeten Terme werden weiter wie folgt definiert. "C&sub1;- C&sub3;-Alkyl", "C&sub1;-C&sub5;-Alkyl", "C&sub1;-C&sub1;&sub8;-Alkyl" beinhalten sowohl gerad- als auch verzweigtkettige Alkylgruppen. Ein "TIER" beinhaltet einen warmblütigen Säuger, vorzugsweise einen Menschen.
- "Biologisch aktives Materialu" bezieht sich auf ein Dextran, Peptid oder Moleküle, die spezifische Affinität für einen Rezeptor haben oder vorzugsweise Antikörper oder Antikörperfragmente.
- "Antikörper" bezieht sich auf jeglichen polyklonalen, monoklonaren, chimären Antikörper oder Heteroantikörper, vorzugsweise einen monoklonalen Antikörper. "Antikörperfragment" beinhaltet Fab-Fragmente und F(ab')&sub2;-Fragmente und jeden Anteil eines Antikörpers, der spezifisch für ein gewünschtes Epitop oder Epitope ist. Wenn der Term "radioaktives Metallchelatlantikörperkonjugat" oder "Konjugat" verwendet wird, soll der Vuantikörpervu ganze Antikörper und/oder Antikörperfragmente beinhalten, wobei halbsynthetische oder genetisch konstruierte Varianten davon beinhaltet sind. Mögliche Antikörper sind 1116-NS-19-9 (Anti- Colorektalkarzinom), 1116-NS-3d (Anti-CEA), 703D4 (Anti- Humanlungen krebs), 704A1 (Anti-Humanlungen krebs), CC49 (Anti-TAG- 72), CC83 (Anti-TAG-72) und B72.3. Die Hybridomazellinien 1116-NS-19-9, 1116-NS-3d, 703D4, 704A1, CC49, CC83 und B72.3 sind hinterlegt bei der American Type Culture Collection mit den Accession-Nummern ATCC HB 8059, ATCC CRL 8019, ATCC HB 8301, ATCC HB 8302, ATCC HB 9459, ATCC HB 9453 bzw. ATCC HB 8108.
- Wie hierin verwendet, bezieht sich "Komplex" auf einen Komplex der Verbindung von Formel (I) komplexiert mit einem Metallion, worin mindestens ein Metallatom komplexiert oder maskiert ist, "Konjugat" bezieht sich auf ein Metallionchelat, das kovalent an ein biologisch aktives Mittel gebunden ist, vorzugsweise einen Antikörper oder Antikörperfragment. Der Term "bifunktioneller Koordinator", "bifunktionelles Komplexierungsmittel" und "funktionalisierter Chelator" werden austauschbar verwendet und beziehen sich auf Verbindungen, die eine Komplexierungsgruppe haben, die in der Lage ist, ein Metallion zu komplexieren und eine Gruppe kovalent gebunden an die Komplexierungsgruppe, die in der Lage ist, als ein Mittel zu dienen, um einen Antikörper oder Antikörperfragment kovalent anzubringen.
- Die hierin beschriebenen bifunktionellen Komplexierungsmittel (dargestellt durch Formel I) können verwendet werden, um die Metallionen zu komplexieren oder zu maskieren, um Metallionenchelate zu bilden (hierin auch bezeichnet als "Komplexe"). Die Komplexe können wegen der Anwesenheit der funktionalisierten Gruppe (dargestellt durch R&sup4; oder R&sup8; in Formel I) kovalent an biologisch aktive Materialien gebunden sein, wie etwa Dextran, Moleküle, die spezifische Affinität für einen Rezeptor haben oder vorzugsweise kovalent an Antikörper oder Antikörperfragmente gebunden. Somit können die hierin beschriebenen Komplexe kovalent an einen Antikörper oder Antikörperfragment gebunden sein oder sie besitzen spezifische Affinität für einen Rezeptor und werden hierin als "Konjugate" bezeichnet.
- "Pharmazeutisch annehmbare Salze" wie hierin verwendet, bedeutet jedes Salz oder Gemische von Salzen einer Verbindung der Formel (I), welches ausreichend ungiftig ist, um geeignet bei der Therapie oder Diagnose von Tieren, vorzugsweise Säugern zu sein. Somit sind die Salze gemäß dieser Erfindung geeignet. Typische derartige Salze werden durch Standardreaktionen sowohl aus organischen als auch aus anorganischen Quellen gebildet, die z.B. beinhalten Schwefel-, Salz-, Phosphor-, Essig-, Succin-, Zitronen-, Milch-, Malein-, Fumarin-, Palmitin-, Cholin-, Palmoic-, Schleim-, Glutamin-, Gluconsäure, d-Kampfer-, Glutar-, Glykol-, Phthalin-, Wein-, Ameisen-, Laurin-, Stearin-, Salicyl-, Methansulfon-, Benzolsulfon-, Sorbin-, Picrin-, Benzoe-, Cinnamonsäuren und andere geeignete Säuren. Auch beinhaltet sind Salze, die durch Standardreaktionen sowohl aus organischen als auch aus anorganischen Quellen, wie etwa Ammonium oder 1-Desoxy-1-(methylamino)-D-glucit, Alkalimetallionen, Erdalkalimetallionen und anderen ähnlichen Ionen gebildet werden. Besonders bevorzugt sind die Salze der Verbindungen der Formel (I), worin das Salz Kalium, Natrium, Ammonium ist. Auch beinhaltet sind Gemische der obigen Salze.
- Die Verbindungen der Formel (I) werden durch verschiedene Verfahren hergestellt. Typische allgemeine synthetische Methoden für solche Verfahren werden durch die unten angegebenen Reaktionschemata bereitgestellt.
- Gemäß Schema 1 werden Verbindungen hergestellt, worin X und Y = H, n = 1 (dies würde aber auch zutreffen, wenn n = 2 oder 3 mit der entsprechenden Änderung des Reagenz) T = PO&sub3;H&sub2; und Q, A und Z = CH. Schema 1 Stunden Rückfluß
- Gemäß Schema 2 werden die Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt, worin X und Y = H, n = 1 (dies würde aber auch zutreffen, wenn n = 2 oder 3 mit der entsprechenden Änderung des Reagenz), T =
- worin R¹ = -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl), und Q, A und Z = CH. Schema 2 eine Verbindung der Formel (I)
- Gemäß Schema 3 werden die Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt, worin X und Y = H, n = 1 (dies würde aber auch zutreffen, wenn n = 2 oder 3 mit der entsprechenden Änderung des Reagenz), T =
- worin R¹ = -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl), A = C-Br und Q und Z = CH. Schema 3 Rückfluß Schema 3 Fortsetzung eine Verbindung der Formel (I)
- Gemäß Schema 4 werden die Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt, worin X und Y = H, n = 1 (dies würde aber auch zutreffen, wenn n = 2 oder 3 mit der entsprechenden Änderung des Reagenz), T =
- worin R¹ = -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyi), A =
- R&sup4; = H, NO&sub2;, NH&sub2; oder SCN und Q und Z = CH. Schema 4 Amalgam Schema 4 Fortsetzung Gemäß Schema 5 werden die Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt, worin X und Y = H, n = 1 (dies würde aber auch zutreffen, wenn n = 2 oder 3 mit der entsprechenden Änderung des Reagenz), T =
- worin R¹ = -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl),
- A = C-OR&sup8;, worin R&sup8; = C&sub1;-C&sub5;-Alkylamino und
- Q und Z = CH. Schema 5 Stunden Schema 5 Fortsetzung Rückfluß Beispiel 4 Schema 5 Fortsetzung eine Verbindung der Formel (I)
- Gemäß Schema 6 werden die Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt, worin X und Y = H, n = 1 (dies würde aber auch zutreffen, wenn n = 2 oder 3 mit der entsprechenden Änderung des Reagenz), T =
- worin R¹ = -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl),
- Z = C-C(O)-R&sup6;, worin R&sup6; = OH und Q und A = CH. Schema 6 Rückfluß Schema 6 Fortsetzung eine Verbindung der Formel (I)
- Gemäß Schema 7 werden die Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt, worin X und Y = H, n = 1 (dies würde aber auch zutreffen, wenn n = 2 oder 3 mit der entsprechenden Änderung des Reagenz), T =
- worin R¹ = -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl),
- Z = C-CH&sub2;-OR³&sub1; worin R³ = Benzyl und
- Q und A = CH. Schema 7 Rückfluß Schema 7 Fortsetzung eine Verbindung der Formel (I) eine Verbdindung der Formel (I)
- Gemäß Schema 8 werden die Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt, worin X und Y = H, n = 1 (dies würde aber auch zutreffen, wenn n = 2 oder 3 mit der entsprechenden Änderung des Reagenz), T =
- worin R¹ = -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl),
- A = N oder N-R&sup5;, R&sup5; = C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkylhalogenid und
- Q und Z = CH. Schema 8 Rückfluß Schema 8 Fortsetzung eine Verbindung der formel (I)
- Gemäß Schema 9 werden die Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt, worin X und Y = H, n = 1 (dies würde aber auch zutreffen, wenn n = 2 oder 3 mit der entsprechenden Änderung des Reagenz), T =
- worin R¹ = -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl),
- Q = N-R&sup5;, R&sup5; = C&sub1;-C&sub1;&sub6;-Alkylhalogenid und
- A und Z = CH. Schema 9 Rückfluß Schema 9 Fortsetzung eine Verbindung der Formel (I)
- Gemäß Schema 10 werden die Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt, worin X und Y = H, n = 1 (dies würde aber auch zutreffen, wenn n = 2 oder 3 mit der entsprechenden Änderung des Reagenz), T =
- worin R¹ = -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl),
- Q = N oder N-R&sup5;, R&sup5; = C&sub1;-C&sub1;&sub6;-Alkylhalogenid und
- A und Z = CH. Schema 10 eine Verbindung der Formel (I)
- Gemäß Schema 11 werden die Verbindungen der Formel (1) bereitgestellt, worin X und Y = H, n = 1 (dies würde aber auch zutreffen, wenn n = 2 oder 3 mit der entsprechenden Änderung des Reagenz), R an der 3 Position hat T =
- worin R¹ = -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) und die anderen zwei Terme R haben T = COOH; und A, Q und Z = CH. Schema 11 eine Verbindung der Formle (I)
- Gemäß Schema 12 werden die Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt, worin X und Y = H, n = 1 (dies würde aber auch zutreffen, wenn n = 2 oder 3 mit der entsprechenden Änderung des Reagenz), R an der 3 und 6 Position hat T =
- worin R' = -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) und der andere Term R hat an der Position 9 T = COOH und A, Q und Z = CH. Schema 12 eine Verbindung der Formel (I)
- Gemäß Schema 13 werden die Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt, worin X und Y = H, n = 1 (dies würde aber auch zutreffen, wenn n = 2 oder 3 mit der entsprechenden Änderung des Reagenz), Terme R an der Position 3 und 9 haben T =
- worin R¹ = -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) und der andere Term R hat an der Position 6 T - COOH und A, Q und Z = CH. Schema 13 eine Verbindung der Formel (I)
- Gemäß Schema 14 werden die Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt, worin X und Y = H, n = 1 (dies würde aber auch zutreffen, wenn n = 2 oder 3 mit der entsprechenden Änderung des Reagenz), Terme R an der Position 3 und 9 haben T =
- worin R¹ = -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) und X und Y = der Term R hat an der Position 6 T =
- worin R&sup4; = NO&sub2; oder NH&sub2; und einer von X oder Y = H und der andere = COOH und A, Q und Z = CH. Schema 14 Schema 14 Fortsetzung Eine Verbindung der Formel (I)
- Gemäß Schema 15 werden die Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt, worin n = 1 (dies würde aber auch zutreffen, wenn n = 2 oder 3 mit der entsprechenden Änderung des Reagenz), Terme R an den Positionen 3 und 6 haben T =
- worin R¹ = -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl), und X und Y = H, der Term R hat an der Position 9 T =
- worin R&sup4; = NO&sub2; oder NH&sub2; und einer von X oder Y = H und der andere = COOH, A, Q und Z = CH. Schema 15 eine Verbindung der Formel (I)
- In den Schemata oberhalb veranschaulicht die allgemeine Verfahrensbeschreibung spezifische Schritte, die verwendet werden können, um einen gewünschten Reaktionsschritt zu erreichen. Die allgemeine Beschreibung dieser Verfahrensschritte folgt.
- Das Syntheseschema 1 beginnt mit einer Halogenierung eines gewerblich erhältlichen Bis-pyridylalkohol (1) unter Verwendung von Thionylchlorid. Ähnliche Verfahren zur Umsetzung eines Alkohols zu einem elektrophilen Substrat, wie etwa Behandlung mit Toluolsulfonylchlorid, HBr oder HCl sollte auch zu ähnlich reaktiven Produkten führen, welche gut in darauffolgenden Ringschlußreaktionen arbeiten würden.
- Macrocyclisierungsverfahren sind vielverbreitet in der Literatur und der gewünschte Tetraazamacrolcyclus (3) wurde gemäß dem Verfahren von Stetter et al., Tetrahedron 37, 767-772 (1981) hergestellt. Mittlerweile sind allgemeinere Verfahren veröffentlicht worden, die gute Ausbeuten ähnlicher Macrocyclen unter Verwendung milderer Bedingungen ergeben (A.D. Sherry et al., J. Org. Chem. 54, 2990-2992 (1989)]. Eine Detosylierung des intermediären Makrocyclus [(3), um (4) zu ergeben] wurde unter sauren Bedingungen in guter Ausbeute erreicht. Reduzierende Detosylierungsverfahren sind in der Literatur auch gut bekannt und sie können an die vorliegende Reaktionssequenz angepaßt werden. Phosphonomethylierung, um das Tris-aminophosphorsäurederivat zu erhalten (5, PCTMP) wurde unter typischen Mannich-basischen Bedingungen unter Verwendung von Phosphorsäure und Formaldehyd durchgeführt.
- Zusätzlich zu Phosphonsäurederivaten können Phosphonatester [z.B. der Formel (6)] unter organischen Bedingungen in Alkoholen oder aprotischen Lösungsmittelsmitteln (z.B. Acetonitril, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran) hergestellt werden und unter Verwendung des gewünschten Dialkylphosphits als der nukleophilen Spezies (siehe Schema 2). Abhängig von der Reaktivität des Amins können diese Reaktionen bei einer Temperatur zwischen -10 bis 100 ºC durchgeführt werden. Zusätzlich können Trialkylphosphite unter ähnlichen Mannich-Konditionen verwendet werden, um den Phosphonatester über Oxidation von Phosphor-(lll) zu Phosphor-(V) bei gleichzeitigem Ausstoß eines Mols Alkohol (Arbuzov- Reaktion) zu erhalten. Diese Reaktionen können mit oder ohne Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Wenn Alkohole als Lösungsmittel für Dialkyl- oder Trialkylphosphitreaktionen verwendet werden, ist es vorteilhaft, den Alkohol zu verwenden, aus welchem der entsprechende Phosphonatester abgeleitet ist, um zu verhindern, daß alternative Produkte durch Transveresterung entstehen. Ester dieses Typs werden auch hergestellt über N-Alkylierung von 1- Halogendialkylphosphonaten in Lösungsmitteln, wie etwa Acetonitril, Chloroform, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan mit oder ohne Zugabe einer nicht-nukleophilen Base, wie etwa Kaliumcarbonat bei Raumtemperatur oder darüber. Das erhaltene Peresterzwischenprodukt wird dann leicht unter basischen Bedingungen hydrolysiert (wässriges Hydroxid, pH = 8-14, 30-110 ºC), um das entsprechende halbsaure Derivat zu ergeben.
- Schema 3 veranschaulicht eine Möglichkeit zusätzliche Funktionalität in die Pyridineinheit des 1 2-teiligen Tetraazamacrocyclus einzubauen. Somit kann Chelidamsäure ((" 1,4-Dihydro-4-oxo-2,6-pyridindicarbonsäure") Sigma Chemical Company, 12) überführt werden in das Bis-halogenmethylderivat (13), das eine geeignete Substitution an der Pyridyl-4-Position hat. Transformationen, die zu diesem Zwischenprodukt führen, kommen in der Natur allgemein vor und ihre Herstellung ist beschrieben durch Takab et al. [Acta Chemica Scandinavica B42, 373-377 (1988)). Folglich kann eine Macrocyclisierung unter Verwendung dieses Zwischenprodukts (15) erreicht werden durch Standard-DMF-Reaktion bei 100 ºC mit dem natriumtritosylierten Triamin oder bei Raumtemperatur mit der tritosylierten freien Base und Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Cäsiumcarbonat als Base, um Produkte zu ergeben, die ähnlich den vorher beschriebenen sind. Anschließende Reaktionen, die zu Phosphonathalbsäuren und Phosphinatfunktionalität führen, sind identisch mit den Transformationen und Bedingungen, die in den vorangehenden Schemata beschrieben sind.
- In Schema 4 werden 4-Halogenpyridyl-substituierte Macrocyclen (16) beschrieben, welche an der 4-Position des Pyridylrestes, wie beschrieben in Schema 4, eine Substitution durchlaufen können. Somit können organometallische Pd(II)-Komplexe angewendet werden, um die Kupplungsreaktion zwischen Phenylacetylen und Phenylacetylenderivaten und dem Pyridylmacrocyclus zu erleichtern. Typische Reaktionsbedingungen für diese Transformation verwenden wasserfreie Bedingungen mit Triethylamin als Lösungsmittel und eine Reaktionstemperatur zwischen 10 und 30 ºC für optimale Ausbeuten. Das identische Produkt kann auch erhalten werden unter Verwendung von Cu(l)-Phenylacetylid in wasserfreiem Pyridin bei einer Temperatur zwischen 80 und 110 ºC. Zusätzlich können Standard-anionische Alkylierungsverfahren angewendet werden, um eine Substitution am Pyridinnukleus mit z.B. Natriumalkoxiden in DMF oder Dioxan bei von 80 bis 100 ºC unter Verwendung von Basen, wie etwa Kaliumcarbont oder Natriumhydroxid zu erreichen. Macrcyclische Tetraazamacrocyclen (24, 25, 26, 27, 28), die auf diese Weise derivatisiert wurden, sind kompatibel mit Transformationen, die in vorangehenden Schemata beschrieben wurden und zu analogen Phosphonatchelaten führen.
- Eine Variation einer 4-Pyridyl-Substitution ist beschrieben in Schema 5, wobei der 4-Hydroxypyridylanteil (29) alkyliert wird mit einem Bromalkylnitril, was zu einem etherverbundenen Nitril (31) Zwischenprodukt führt, welches im folgenden in die macrocyclische Struktur eingebaut wird. Diese Art des Alkylierungsverfahrens wird am besten unter wasserfreien Bedingungen in einem aprotischen Lösungsmittel erreicht, wie etwa
- Tetrahydrofuran (THF) und unter Verwendung einer nicht-nukleophilen Base, wie etwa Natriumhydrid oder Butyllithium bei Temperaturen von -30 bis 80 ºC. Die Allgemeingültigkeit dieser Methode ist beschrieben worden durch Chaubet et al., für acyclische Analoga (Tetrahedron Letters 31 (40), 5729-5732 (1990)]. Die auf diese Weise hergestellten macrocyclischen Nitrile können reduziert werden zu primärem Amin (36) durch Standardverfahren gefolgt durch Schützen des primären Amins mit 2-(t- Butoxycarbonyloxyimino)-2-phenylacetonitril (BOC-ON; 37). Anschließende Funktionalisierung der macrocyclischen sekundären Amine (38, 39, 40, 41, 42, 43) kann dann erreicht werden durch die erörterten Verfahren mit dem zusätzlichen Erfordernis, daß die BOC-Schutzgruppe unter Verwendung von Trifluoressigsäure, wie beschrieben in Schema 5, entfernt werden muß.
- Eine Funktionalisierung kann auch durchgeführt werden an der 3-Position des Pyridinrings innerhalb der macrocyclischen Struktur, wie veranschaulicht in Schema 6. Newkome et al. [Tetrahedron 39(12), 2001- 2008 (1983)) hatten früher die Synthese eines Ethyl-2,6halogenmethylnicotinat (45) beschrieben, welches als initiales Startermaterial in diesem Syntheseweg dient. Somit kann tris-tosyliertes macrocyclisches Zwischenprodukt (46) unter sauren Bedingungen (HBr/AcOH, 25 - 115 ºC) mit gleichzeitiger Hydrolyse detosyliert werden,um das Nicotinsäurederivat (48) zu erhalten oder eine Reduktion des Esters durch Rückfluß des Ethanols vor der Detosylierung wird zu dem 3-Hydroxymethylzwischenprodukt (47) führen. Der Nicotinsäuremacrocyclus kann dann substituiert werden in dem allgemeinen Schema für sekundäre Aminfunktionalisierung, um verschiedene Typen von Phosphonatchelaten der Formel (I) (49, 50, 51, 52, 53) zu erhalten.
- Dagegen wird das 3-Hydroxymethyl Analogon vorteilhafterweise vor der Funktionalisierung der macrocyclischen Amine geschützt. Die Benzyl (Bz)- Schutzgruppe ist in Schema 7 gezeigt, da sie widerstandsfähig sein muß gegen die starken Säurebedingungen, denen sie in dem Detosylierungsschritt begegnet. Nachdem geeignete Funktionalisierung der sekundären Amine erreicht wurde, wie beschrieben in vorangehenden Schemata, wird die Benzylgruppe unter milden katalytischen Hydrierungsbedingungen (58) entfernt.
- Macrocyclische Derivate können auch hergestellt werden gemäß Schemata 11 bis 13, worin sowohl Carboxylat als auch Phosphonat komplexierende Funktionalitäten in dem gleichen Molekül vorhanden sind Somit können verschiedene Grade an Carboxylatfunktionalität mit typischen wäßrigen Alkylierungsverfahren unter Verwendung von Bromessigsäure eingeführt werden. Nach diesem Schritt können die verbleibenden Amine durch Verfahren, die in vorangehenden Schemata erörtert wurden, unter Verwendung von Formaldehyd und Phosphorsäure, Dialkylphosphonaten und Trialkylphosphiten phosphonomethyliert werden.
- Schemata 14 und 15 beschreiben eine synthetische Methode, welche einen aromatischen Nitrobenzylsubstituenten an einer der macrocyclischen Stickstoffpositionen einführt. Typischerweise wird das macrocyclische Amin in einem organischen Lösungsmittel, wie etwa Acetonitril oder DMF, bei Raumtemperatur unter Verwendung einer nicht nukleophilen Base, wie etwa Kaliumcarbonat mono-N-funktionalisiert. Zusätzliche Funktionalisierung der übrigen Stickstoffpositionen wird dann mit Verfahren und unter Bedingungen durchgeführt, wie in vorangehenden Schemata beschrieben. Nach der Einführung der gewünschten Komplexierungsgruppen wird die Stickstoffgruppe unter Verwendung von Platinoxid und Wasserstoff in Wasser reduziert. In dieser Form ist das Komplexierungsmittel kompatibel mit Konjugationstechniken, welche eine Befestigung an größeren synthetischen oder natürlichen Molekülen ermöglicht.
- Die Metallionen, die verwendet werden, um die Komplexe dieser Erfindung zu bilden sind Gd&spplus;³, Mn&spplus;², Fe&spplus;³ und sie sind gewerblich verfügbar, z.B. von der Aldrich Chemical Company. Das vorhandene Anion ist Halogen, vorzugsweise Chlor oder salzfrei (Metalloxid).
- Ein "paramagnetisches Nuklidu" dieser Erfindung bedeutet ein Metallion, welches einen Spinndrehimpuls und/oder Orbitaldrehimpuls aufweist. Die zwei Arten des Impulses verbinden sich, um den beobachteten paramagnetischen Impuls in einer Weise zu ergeben, der stark von den Atomen abhängt, die das ungepaarte Elektron tragen und zu einem geringeren Ausmaß von der Umgebung solcher Atome. Die paramagnetischen Nuklide, die als nützlich bei der Durchführung der Erfindung gefunden wurden, sind Gadolinium (Gd&spplus;³), Eisen (Fe&spplus;³) und Mangan (Mn&spplus;²), wobei Gd+³ bevorzugt ist.
- Die Komplexe werden durch Verfahren hergestellt, die auf dem Fachgebiet wohlbekannt sind. Dazu siehe z.B. Chelating Agents and Metal Chelates, Dwyer & Mellor, Academic Press (1964), Kapitel 7. Siehe auch Verfahren zur Herstellung von Aminosäuren in Synthetic Production and Utilization of Amino Acids (herausgegeben von Kameko et al.) John Wiley & Sons (1974). Ein Beispiel der Herstellung eines Komplexes beinhaltet Reagieren einer Bicyclopolyazamacrocyclophosphonsäure mit dem Metallion unter wäßrigen Bedingungen bei einem pH von 5 bis 7. Der Komplex wird durch eine chemische Bindung gebildet und resultiert in einer stabilen paramagnetischen Nuklidzusammensetzung, z.B. stabil für die Dissoziation des paramagnetischen Nuklids von dem Liganden.
- Die Komplexe der vorliegenden Erfindung werden angewendet mit einem mola ren Verhältnis von Ligand zu Metall von mindestens 1:1, vorzugsweise von 1:1 bis 3:1, besonderes bevorzugt von 1:1 bis 1,5:1. Ein großer Überschuß von Liganden ist nicht wünschenswert, da unkomplexierter Ligand toxisch für das Tier sein kann und zu Herzstillstand oder hypocalzemischen Krämpfen führen kann.
- Die Antikörper oder Antikörperfragmente, die in den hierin beschriebenen Konjugaten verwendet werden können, können hergestellt werden durch Techniken, die auf dem Fachgebiet wohlbekannt sind. Hochspezifische monoklonale Antikörper können hergestellt werden durch Hybridisierungstechniken, die auf dem Fachgebiet wohlbekannt sind, siehe z.B. Kohler und Milstein . Solche Antikörper haben normalerweise eine hohe spezifische Reaktivität. In den Zielkonjugaten der Antikörper können Antikörper, die gegen jedes gewünschte Antigen oder Hapten gerichtet sind, verwendet werden. Vorzugsweise sind die in den Konjugaten verwendeten Antikörper monoklonale Antikörper oder Fragmente davon mit einer hohen Spezifität für (ein) gewünschte(s) Epitop(e). In der vorliegenden Erfindung verwendete Antikörper können gerichtet sein gegen z.B. Tumore, Bakterien, Pilze, Viren, Parasiten, Mycoplasmen, differenzierte und andere Zellmembranantigene, pathogene Oberflächenantige, Toxine, Enzyme, Allergene, Arzneimittel und jegliche biologisch aktive Moleküle. Einige Beispiele für Antikörper oder Antikörperfragmente sind 111 6-NS-19-9, 1116-NS-3d, 703D4, 704A1, CC49, CC83 und B72.3. Alle diese Antikörper sind bei ATCC hinterlegt worden. Eine vollständigere Liste von Antigenen kann gefunden werden in US-A-4,193,983. Die Konjugate der vorliegenden Erfindung sind besonders bevorzugt für die Diagnose von verschiedenen Krebsarten.
- Diese Erfindung wird verwendet mit einem physiologisch annehmbaren Träger, Arzneimittelträger oder Vehikel davon. Die Verfahren zur Herstellung solcher Formulierungen sind wohlbekannt. Die Formulierungen können in Form einer Suspension, lnjektionslösung oder anderen geeigneten Formulierungen sein. Physiologisch geeignete Suspensionsmedien mit oder ohne Zusätzen können verwendet werden.
- Eine "effektive Menge" der Formulierung wird zur Diagnose verwendet. Die Dosis wird abhängig von der Krankheit und physikalischen Parametern des Tieres, wie etwa dem Gewicht, variieren. In vivo Diagnostika unter Verwendung von Formulierungen dieser Erfindung werden auch erwogen.
- Andere Verwendungen von einigen der Chelate der vorliegenden Erfindung können das Entfernung von ungewünschten Metallen (z.B. Eisen) aus dem Körper, Bindung an polymere Träger für verschiedene Zwecke, z.B. als diagnostische Mittel und Entfernen von Metallionen durch selektive Extraktion beinhalten. Die Liganden der Formel (I), die in mindestens zwei Termen R T gleich P(O)R¹OH haben, können zur Metallionenkontrolle als Ablagerungsinhibitoren verwendet werden. Einige dieser Liganden können in weniger als stöchiometrischen Mengen verwendet werden. Ähnliche Verwendungen sind bekannt für Verbindungen beschrieben in US-A- 2,609,390; US-A-3,331,773; US-A-3,336,221 und US-A-3,434,969.
Claims (31)
1. Bicyclopolyazamacrocyclophosphonsäure-Verbindungen der Formel
worin
worin
X und Y unabhängig H, OH, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl oder COOH sind,
n eine ganze Zahl von 1, 2 oder 3 ist,
mit der Maßgabe, daß: wenn n gleich 2 ist, dann die Summe aus X und
Y gleich 2 oder mehr H sein muss, und wenn n gleich 3 ist, dann die
Summe aus X und Y gleich 3 oder mehr H sein muss,
T H, C&sub1;-C&sub1;&sub8;-Alkyl, COOH, OH, SO&sub3;H,
ist, worin:
R¹ -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) ist,
R² H oder OH ist, mit der Maßgabe, daß, wenn R² OH ist, dann der
Term R, der das R² enthält, alle X und Y gleich H haben muß,
R&sup4; H, NO&sub2;, NH&sub2;, Isothiocyanato, Semicarbazido, Thiosemicarbazido,
Maleimido, Bromacetamido oder Carboxyl ist,
mit der Maßgabe, daß mindestens ein T P(O)R¹OH sein muß und mit der
Maßgabe, daß, wenn ein T
ist, dann ein X oder Y dieses Terms R COOH sein kann und alle anderen
X und Y Terme dieses Terms R H sein müssen,
A CH, N, C-Br, O-Cl, C-OR³, C-OR&sup8;, N+-R&sup5;X&supmin;,
ist,
R³H, C&sub1;-C&sub5;- Alkyl,
Benzyl oder Benzyl substituiert mit mindestens einem
R&sup4; ist,
R&sup5; C&sub1;-C&sub1;&sub6;-Alkyl, Benzyl oder Benzyl substituiert mit mindestens einem
R&sup4; ist,
R&sup8; C&sub1;-C&sub1;&sub6;-Alkylamino ist,
X&supmin; Cl&supmin;, Br&supmin;, I&supmin; oder H&sub3;CCO&sub2;&supmin; ist,
Q und Z unabhängig CH, N, N&spplus;-R&sup5;X&supmin;, C-CH&sub2;-OR³ oder C-C(O)-R&sup6; sind,
R&sup6; -O-(C&sub1;-C&sub3;-Alkyl), OH oder NHR&sup7; ist,
R&sup7; C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder ein Dextran, ein Peptid oder ein Molekül mit einer
spezifischen Affinität für einen Rezeptor ist, oder
pharmazeutisch annehmbare Salze davon,
mit der Maßgabe, daß:
a) wenn Q, A oder Z N oder N&spplus;-R&sup5;X&supmin; ist, dann die anderen zwei
Gruppen CH sein müssen,
b )wenn A C-Br, C-Cl, C-OR³ oder C-OR&sup8; ist, dann sowohl Q als
auch Z CH sein müssen,
c) die Summe der Terme R&sup4;, R&sup7; und R&sup8;, wenn vorhanden, nicht
größer als 1 sein soll, und
d) nur eines von Q oder Z C-C(O)-R&sup6; sein kann und wenn eines von
Q oder Z C-C(O)-R&sup6; ist, dann A CH sein muss.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X und Y H sind.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin n gleich 1 ist.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin A, Q und Z CH
sind.
5. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin in den
drei Termen R T P(O)R¹OH ist, worin R¹ wie in Anspruch 1 bestimmt ist.
6. Verbindung nach Anspruch 5, worin n gleich 1 ist.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin Q, A und Z CH
sind und in den drei Termen R X, Y und n wie in Anspruch 1 definiert
sind und ein Term T ist:
oder
worin R² und R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind und die anderen zwei
Terme T wie in Anspruch 1 definiert sind.
8. Verbindung nach Anspruch 7, worin n gleich 1 ist und der Term R, der
eine T-Gruppe enthält, in welcher die R&sup4;-Gruppe vorhanden ist, auch
eines der X oder Y dieses Terms R gleich COOH enthätt.
9. Verbindung nach Anspruch 8, worin in den zwei Termen R, die keinen
Term R&sup4; enthalten, alle übrigen X- und Y-Terme H sind.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin n gleich 1 ist, X
und Y H sind, T COOH oder
ist, worin R¹-O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) ist.
11. Verbindung nach Anspruch 10, worin
(a) Q und Z CH sind, A C-OR³, C-OR&sup8; ist, worin R³ und R&sup8; wie in
Anspruch 1 definiert sind oder
ist,
worin R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert ist oder
(b) A CH ist und eines von Q oder Z CH ist und das andere C-O(O)-R&sup6;
ist, worin R&sup6; wie in Anspruch 1 definiert ist.
12. Verbindung gemäß Typ (b) des Anspruchs 11, worin R&sup6; NHR&sup7; ist, worin
R&sup7; ein Dextran, ein Peptid oder ein Molek"l mit einer spezifischen
Affinität für einen Rezeptor ist.
13. Verbindung nach Anspruch 4, worin eines von A, Q oder Z N&spplus;-R&sup5;X&supmin; ist,
worin R&sup5; und X wie in Anspruch 1 definiert sind und in allen drei
Termen R die T-Gruppe R(O)R¹OH ist, worin R¹-O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) ist und
alle X- und Y-Terme H sind.
14. Komplex, der eine Bicyclopolyazamacrocyclophosphonsäure-Verbindung
nach einem der Ansprüche 1 bis 1 3 im Komplex mit einem Metallion,
ausgewählt aus Gd&spplus;³, Mn&spplus;² oder Fe&spplus;³ umfaßt.
15. Komplex nach Anspruch 14, worin das Metall Gd&spplus;³ ist.
16. Komplex nach Anspruch 14 mit einer negativen Gesamtladung.
17. Komplex nach Anspruch 14 mit einer neutralen Gesamtladung.
18. Komplex nach Anspruch 14 mit einer Gesamtladung von + 1.
19. Konjugat, umfassend einen Bicyclopolyazamacrocyclophosphonsäure-
Komplex nach Anspruch 14 oder Anspruch 1 5, mit der Maßgabe, daß
eines von R&sup4;, R&sup7; oder R&sup8; vorhanden sein muß und kovalent verbunden
ist mit einem Dextran, einem Polypeptid oder einem Molekül, das eine
spezifische Affinität für einen Rezeptor hat.
20. Konjugat nach Anspruch 1 9, worin das Molekül mit einer spezifischen
Affinität für einen Rezeptor, einen Antikörper oder ein
Antikörperfragment ist.
21. Konjugat nach Anspruch 20, worin der Antikörper oder das
Antikörperfragment ein monoklonaler Antikörper oder ein Fragment
davon ist.
22. Konjugat nach einem der Ansprüche 1 9 bis 21, worin A CH ist und
eines von Q oder Z CH ist, und das andere C-C(O)-R&sup6; ist, worin R&sup6;NHR&sup7;
ist, worin R&sup7; ein biologisch aktives Material ist.
23. Pharmazeutische Formulierung, umfassend einen Komplex nach einem
der Ansprüche 14 bis 18 mit einem pharmazeutisch verträglichen
Träger.
24. Pharmazeutische Formulierung, umfassend ein Konjugat nach einem der
Ansprüche 19 bis 22 mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
25. Komplex nach einem der Ansprüche 14 bis 18 zur Verwendung als
Pharmazeutikum.
26. Konjugat nach einem der Ansprüche 19 bis 22 zur Verwendung als
Pharmazeutikum.
27. Kit zur Verwendung als ein diagnostisches Mittel, der als einen
Bestandteil eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13
aufweist.
28. Verfahren zur Herstellung eines Komplexes nach Anspruch 14,
umfassend umsetzen einer
Bicyclopolyazamacrocyclophosphonsäure-Verbindung nach Anspruch 1 mit einem Metallion ausgewählt aus Gd&spplus;³,
Mn&spplus;² oder Fe&spplus;³ unter wäßrigen Bedingungen bei einem pH von 5 bis 7.
29. Verfahrenzurherstellung zur Herstellung einer
Bicyclopolyazamacrocyclophosphonsäure-Verbindung nach Anspruch 1,
das umfasst Umsetzen:
(A) einer Verbindung der Formel (I), worin mindestens eine R-Gruppe
H ist, mit einem phosphonierenden Mittel, oder
(B) einer Verbindung der Formel (I), worin Q, A oder Z nach Schritt
(A) eine Schutzgruppe enthält, wobei die Blockierungsgruppe durch
katalytische Hydrogenierung oder Säure entfernt wird.
30. Verfahren nach Anspruch 29, worin das phosphonierende Mittel die
Formel P(OR)&sub3; hat, worin R wie in Anspruch 1 definiert ist.
31. Verfahren nach Anspruch 29, worin das phosphonierende Mittel die
Formel P(OR)&sub3; hat, worin R wie in Anspruch 1 definiert ist und
Formaldehyd ein Lösungsmittel ist.
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