DE69431660T2 - 2-pyridylmethylen-polyazamacrocyclophosphonsäuren, ihre komplexe und derivate zur verwendung als kontrastmittel - Google Patents

2-pyridylmethylen-polyazamacrocyclophosphonsäuren, ihre komplexe und derivate zur verwendung als kontrastmittel

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Description

  • Diese Erfindung betrifft Liganden, die 2-Pyridylmethylenpolyazamakrocyclophosphonsäuren, Komplexe und Derivate davon sind, zur Verwendung als Kontrastmittel bei der Abbildung durch magnetische Resonanz (MRI). Zum besseren Verständnis der Erfindung wird ein kurzer Hintergrund über MRI im folgenden Abschnitt gegeben.
  • MRI ist eine nicht-invasive diagnostische Technik, welche gut aufgelöste Querschnittsbilder von Weichgeweben innerhalb eines Tierkörpers, bevorzugt eines menschlichen Körpers, erzeugt. Diese Technik basiert auf der Eigenschaft von bestimmten Atomkernen (z. B. Wasserprotonen), welche ein magnetisches Moment besitzen [wie durch mathematische Gleichungen definiert; siehe G. M. Barrow, Physical Chemistry, 3.Aufl., McGraw-Hill, NY (1973)], um in einem angelegten Magnetfeld sich auszurichten. Einmal ausgerichtet kann dieser Gleichgewichtszustand durch Anlegen eines externen Radiofrequenz(RF)- pulses gestört werden, der bewirkt, daß die Protonen aus der Ausrichtung mit dem Magnetfeld schräggestellt werden. Wenn der RF-Puls terminiert wird, kehren die Kerne in ihren Gleichgewichtszustand zurück, und die Zeit, die für das Auftreten hierfür erforderlich ist, ist als Relaxationszeit bekannt. Die Relaxationszeit besteht aus zwei Parametern, welche als Spin-Gitter(T1)- und Spin-Spin(T2)-relaxation bekannt sind, und es sind diese Relaxationsmessungen, welche die Information des Ausmaßes der molekularen Organisation und Wechselwirkung von Protonen mit der umgebenden Umgebung liefern.
  • Da der Wassergehalt von lebenden Geweben beträchtlich ist, und Variationen im Gehalt und in der Umgebung unter Gewebetypen existieren, werden diagnostische Abbildungen von biologischen Organismen erhalten, welche die Protonendichte und Relaxationszeiten reflektieren. Je größer die Unterschiede in den Relaxationszeiten (T1 und T2) von Protonen, welche in dem zu untersuchenden Gewebe vorliegen, sind, um so größer ist der Kontrast in der erhaltenen Abbildung [z B. J. Magnetic Resonance 33, 83-106 (1979)].
  • Es ist bekannt, daß paramagnetische Chelate, welche einen symmetrischen Elektronengrundzustand besitzen, die T1- und T2-Relaxationsgeschwindigkeit von juxtapositionierten Wasserprotonen sehr stark beeinflussen, und daß die Wirksamkeit des Chelates in dieser Hinsicht teilweise mit der Anzahl von ungepaarten Elektronen in Beziehung steht, welche das magnetische Moment erzeugen [z. B. Magnetic Resonance Annual, 231-266, Raven Press, NY (1985)]. Ebenfalls wurde gezeigt, daß bei Applikation eines paramagnetischen Chelates dieses Typs bei einem lebenden Tier sein Effekt auf T1 und T2 von verschiedenen Geweben direkt in den Abbildungen der magnetischen Resonanz (MR) beobachtet werden kann, wobei ein erhöhter Kontrast in den Bereichen von Chelatlokalisierung beobachtet wird. Daher wurde es vorgeschlagen, daß stabile nicht- toxische paramagnetische Chelate bei Tieren appliziert werden, um die durch MRI erhaltene diagnostische Information zu erhöhen [z. B. Frontiers of Biol. Energetics I, 752-759 (1978); J. Nucl. Med. 25, 506-513 (1984); Proc. Of NMR Imaging Symp. (Okt. 26-27, 1980); F. A. Cotton et al., Adv. Inorg. Chem. 634-639 (1966)]. Paramagnetische Metallchelate, welche in dieser Weise eingesetzt werden, werden als Kontrastförderungsmittel oder Kontrastmittel bezeichnet.
  • Es gibt eine Anzahl von paramagnetischen Metallionen, welche in Betracht kommen, wenn die Auslegung eines MRI-Mittels unternommen wird. In der Praxis sind jedoch die am meisten brauchbaren paramagnetischen Metallionen Gadolinium (GD&spplus;³), Eisen (Fe&spplus;³), Mangan (Mn&spplus;²) und (Mn&spplus;³) und Chrom (Cr&spplus;³), weil diese Ionen den größten Effekt auf Wasserprotonen als Folge ihrer großen magnetischen Momente ausüben. In einer nicht-komplexierten Form (z. B. GdCl&sub3;) sind diese Metallionen bei einem Tier toxisch, so daß ihre Anwendung in der Form des einfachen Salzes ausgeschlossen ist. Daher ist eine fundamentale Rolle des organischen chelatierenden Mittels (auch bezeichnet als Ligand), das paramagnetische Metall für das Tier nicht-toxisch zu machen, während sein erwünschter Einfluß auf T1- und T2-Relaxationsraten der umgebenden Wasserprotonen beibehalten wird.
  • Die Arbeiten auf dem MRI-Gebiet sind sehr extensiv, so daß die folgende Zusammenfassung, welche nicht erschöpfend sein soll, nur als ein Überblick über dieses Gebiet und andere Verbindungen, welche möglicherweise von ähnlicher Struktur sind, gegeben wird. Das US-Patent 4 899 755 beschreibt ein Verfahren zur Veränderung der Protonen-NMR-Relaxationszeiten in der Leber oder im Gallengang von Tieren unter Verwendung von FE&spplus;³-Ethylen-bis(2-hydroxyphenylglycin)-komplexen und seinen Derivaten, und schlägt unter verschiedenen anderen Verbindungen die mögliche Verwendung einer Pyridinmakrocyclomethylencarbonsäure vor. Das US-Patent 4 880 008 (eine CIP aus US-Patent 4 899 755) beschreibt zusätzliche Abbildungsdaten für Lebergewebe von Ratten, jedoch ohne daß irgendwelche zusätzlichen Komplexe gezeigt werden. Das US-Patent 4 980 148 beschreibt Gadoliniumkomplexe für MRI, welche nicht-cyclische Verbindungen sind. C. J. Broan et al. [J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1739-1741 (1990)] beschrieben einige bifunktionelle makrocyclische Phosphinsäureverbindungen. C. J. Broan et al. [J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1738-1739 (1990)] beschreiben Verbindungen, welche Triazabicycloverbindungen sind. I. K. Adzamli et al. [J. Med. Chem. 32, 139-144 (1989)] beschreiben acyclische Phosphonatderivate von Gadoliniumkomplexen für die MMR-Abbildung.
  • Die einzig kommerziell in den US erhältlichen Kontrastmittel sind derzeit die Komplexe von Gadolinium mit Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA-Gd&spplus;³-MagnevistzTM von Schering) und DO3A-Derivat [1,4,7-Tris(carboxymethyl)-10-(2-hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecanato]gadolinium (ProhaneTM von Squibb). MagnevistTM und und ProhanceTM werden als nicht-spezifische/Perfusionsmittel betrachtet, da sie sich im extrazellulären Fluid frei verteilen, gefolgt von effizienter Eliminierung durch das Nierensystem. MagnevistTM hat sich als besonders wertvoll bei der Diagnose von Gehirnläsionen herausgestellt, da der begleitende Zusammenbruch der Blut/Hirnschranke die Perfusion des Kontrastmittels in die betroffenen Regionen erlaubt. Zusätzlich zu MagnevistTM vermarktet Guerbet kommerziell ein makrocyclisches Perfusionsmittel [1,4,7,10-Tetrakis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecanato]gadolinium (DotaremTM), welches derzeit nur in Europa verfügbar ist. Es wird gezeigt, daß ProhanceTM weniger Nebeneffekte als MagnevistTM besitzt. Eine Anzahl von anderen potentiellen Kontrastmitteln befinden sich in verschiedenen Stufen der Entwicklung.
  • Die WO-A-9212978 beschreibt substituierte polyazamakrocyclische Verbindungen, einschließlich solcher Verbindungen, welche mit Tetrahydrofuranylgruppen und Phosphinatgruppen substituiert sind, für die Verwendung als NMR-Kontrastmittel.
  • Die vorliegende Erfindung ist auf neue Liganden gerichtet, welche 2-pyridylmethylenpolyazamakrocyclische Verbindungen sind, und auf Derivate hiervon, mit der Formel
  • worin:
  • T unabhängig ist: -CH&sub2;COOH,
  • worin: R = OH, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) ist;
  • R¹ = OH oder OCH&sub3; ist.
  • R² = NO&sub2;, NH&sub2;, Isothiocyanato, Semicarbazido, Thiosemicarbazido, Maleinimido, Bromacetamido oder Carboxyl ist;
  • mit der Maßgabe, daß nur eine Einheit T =
  • sein kann, worin R¹ und R² wie zuvor definiert sind, und mit der Maßgabe, daß wenigstens eine Einheit -CH&sub2;-P-(O)ROH ist, worin R = -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) ist;
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon oder pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.
  • Wenn die oben genannten Liganden der Formel (I) haben:
  • alle T gleich P(O)ROH, worin R = -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) ist oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon, werden die Liganden hier als PD3(O-Alk)P bezeichnet.
  • Die Komplexe dieser Erfindung können ausgelegt sein, um eine spezifische Gesamtladung zu liefern, die in vorteilhafter Weise die in vivo Biolokalisierung und den Bildkontrast beeinflußt. Beispielsweise, wenn das Metallion ist +3, kann folgendes erhalten werden:
  • eine Gesamtladung von -2 - wenn Formel (I) zwei T gleich -CH&sub2;-PO&sub3;H&sub2; hat und in einem T eine Gruppe COOH vorhanden ist, welche als Kontrastmittel für kalkhaltiges Gewebe brauchbar sind;
  • eine Gesamtladung von -1 - wenn Formel (I) ein T gleich -CH&sub2;-PO&sub3;H&sub2; hat und im anderen T eine Gruppe COOH vorhanden ist, welche als Kontrastmittel für kalkhaltiges Gewebe brauchbar sind;
  • eine Gesamtneutralladung von O - wenn Formel (I) ein T gleich -CH&sub2;-PO&sub3;HR hat, worin R = -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) oder -C&sub1;-C&sub5;-Alkyl ist und in zwei T eine Gruppe COOH vorhanden ist; oder alle drei T gleich -CH&sub2;-PO&sub3;HR sind, worin R = -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) oder -C&sub1;-C&sub5;-Alkyl ist; oder alle drei T gleich -CH&sub2;-COOH (PD3A) sind, welche als allgemeine Perfusions-, Blutkreislauf-, Gehirn- oder Leberkontrastmittel brauchbar sind.
  • Die Komplexe können formuliert werden, um in einer pharmazeutisch annehmbaren Form für die Applikation bei einem Tier vorzuliegen.
  • Wenn ein Rest T
  • ist, worin R¹ und R² wie zuvor definiert sind, ist die Verbindung dann ein bifunktioneller Ligand/Komplex und kann durch R² an ein biologisch aktives Molekül gebunden werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden für Nomenklaturzwecke wie folgt beziffert:
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die Entwicklung von Kontrastmitteln, welche synthetische Modifikationen an dem paramagnetischen Chelat aufweisen, welche platzspezifische Anlieferung des Kontrastmittels an ein gewünschtes Gewebe ermöglichen. Der Vorteil ist erhöhter Kontrast in den Bereichen von Interesse, basierend auf der Gewebeaffinität im Gegensatz zu Kontrast, der von nichtspezifischer Perfusion herrührt, was mit einem extrazellulären Mittel sichtbar oder nicht sichtbar sein kann. Die Spezifität des Liganden der Formel (I) kann dadurch gesteuert werden, daß die Gesamtladung und der lipophile Charakter des Komplexes eingestellt wird. Der Gesamtbereich der Ladung des Komplexes beträgt von -2 bis 0, wie oben angegeben. Wenn die Gesamtladung des Komplexes 0 ist (d. h. neutral, PD3(O-Alk)P) kann der Komplex die Fähigkeit haben, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden und normale Hirnaufnahme kann möglich sein. Unerwarteterweise für einen Komplex mit einer Gesamtladung von 0 [PD3(O-Pr)P] zeigt der Komplex Leberaufnahme.
  • Ohne an eine Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, daß bei Herstellung eines mit Ladung versehenen Komplexes der Erfindung (z. B. möglicherweise -1 für Leber oder +1 für Herz) die Variationen in dieser Chelationenladung die Biolokalisierung beeinflussen kann.
  • Die Gewebespezifität kann ebenfalls durch ionische oder kovalente Anbindung des Chelates an ein natürlich vorkommendes oder synthetisches Molekül (z. B. durch R²), das Spezifität für ein gewünschtes Zielgewebe besitzt, realisiert werden. Eine mögliche Anwendung dieser Annäherung erfolgt durch die Verwendung von Chelat konjugierten monoklonalen Antikörpern, welche das paramagnetische Chelat an krankes Gewebe transportieren würden, wodurch die Visualisierung durch MRI möglich wird. Zusätzlich kann die Anbindung eines paramagnetischen Chelates an ein Makromolekül weiter die Leistungsfähigkeit des Kontrastmittels erhöhen, was einen verbesserten Kontrast relativ zu dem nicht-gebundenen Chelat ergibt. Neuere Arbeiten von Lauffer (US-Patente 4 880 008 und 4 899 755) haben gezeigt, daß Variationen in der Lipophilizität gewebespezifische Mittel ergeben können, und daß erhöhter lipophiler Charakter nicht-kovalente Wechselwirkungen mit Blutproteinen begünstigt, was Verbesserung der Relaxivität ergibt.
  • Typische DO3A-Derivate, in denen nicht-koordinierende N- Substituenten vorhanden sind, erzeugen neutrale Lanthanidchelate, jedoch wurde gefunden, daß sie unter sauren Bedingungen kinetisch labil sind. Das DO3A-Derivat PROHANCETM gewinnt zusätzliche kinetische Stabilität wegen einer anhängenden Hydroxyleinheit, welche mit dem Metallion koordinieren kann, jedoch den ionischen Charakter des Gesamtchelates verändert.
  • Im Gegensatz dazu bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Gruppe von DO3A-Derivaten der Formel (I), welche eine anhängende 2-Pyridyleinheit besitzen, welche eine Koordinationsbindung ohne Veränderung des ionischen Charakters des Gesamtchelates bildet. Zusätzlich wurde jetzt gefunden, daß der 2-Pyridylsubstituent dem Chelat unter sauren Bedingungen (pH unterhalb etwa 7) kinetische Stabilität erteilt. Chelate dieser Erfindung, in denen die Ligationseinheiten PO&sub3;HR sind, worin R = -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) ist, haben Potential als die Leber abbildende Mittel gezeigt.
  • Die in der Formel (I) und für diese Erfindung verwendeten Ausdrücke werden zusätzlich wie folgt definiert:
  • "C&sub1;-C&sub5;-Alkyl" schließt sowohl gerad- als auch verzweigtkettige Alkylgruppen ein.
  • "Tier" schließt ein warmblütiges Säugetier, bevorzugt ein menschliches Wesen ein.
  • "Komplex" bezieht sich auf einen Komplex der Verbindung der Erfindung, z. B. Formel (I), komplexiert mit einem Metallion, worin wenigstens ein Metallatom chelatiert oder sequestriert ist.
  • "Biologisch aktives Material" bezieht sich auf ein Dextran, Peptid oder Moleküle, welche spezifische Affinität für einen Rezeptor besitzen, oder bevorzugt Antikörper oder Antikörperfragmente.
  • "Antikörper" bezieht sich auf irgendeinen polyklonalen, monoklonalen, chimeren Antikörper oder Heteroantikörper, bevorzugt einen monoklonalen Antikörper; "Antikörperfragment" schließt Fab-Fragmente und F(ab')&sub2;-Fragmente und einen beliebigen Teil eines Antikörpers, welcher Spezifität gegenüber einem gewünschten Epitop oder Epitopen besitzt, ein. Bei Verwendung des Ausdruckes "radioaktives Metallchelat/Antikörperkonjugat" oder "Konjugat", soll der "Antikörper" ganze Antikörper und/oder Antikörperfragmente, einschließlich halbsynthetischen oder genetisch erzeugten Varianten hiervon einschließen. Mögliche Antikörper sind 1116-NS-19-9 (anti- colorectal carcinoma), 1116-NS-3d (anti-CEA), 703D4 (anti- human lung cancer), 704A1 (anti-human lung cancer), CC49, CC83 und B72.3. Die Hybridoma-Zelllinien 1116-NS-19-9, 1116- NS-3d, 703D4, 704A1, CC49, CC83 und B72.3 sind bei der American Type Culture Collection hinterlegt und haben die Zugangsnummern ATCC HB 8059, ATCC CRL 8019, ATCC HB 8301, ATCC HB 8302, ATCC HB 9459, ATCC HB 9453 bzw. ATCC HB 8108.
  • Die hier beschriebenen bifunktionellen chelatierenden Mittel [wiedergegeben durch Formel (I)] können dazu verwendet werden, Metallionen zu chelatieren oder zu sequestrieren, so daß Metallionenchelate (hier auch bezeichnet als "Komplexe") gebildet werden. Die Komplexe können wegen der Anwesenheit der funktionalisierenden Einheit [wiedergegeben durch R² in Formel (I)] an biologisch aktive Materialien, wie Dextran, Moleküle mit spezifischer Affinität für einen Rezeptor, kovalent gebunden werden, oder bevorzugt an Antikörper oder Antikörperfragmente kovalent gebunden werden. So können die hier beschriebenen Komplexe kovalent an einen Antikörper oder ein Antikörperfragment gebunden werden, oder sie haben spezifische Affinität für einen Rezeptor und werden hier als "Konjugate" bezeichnet.
  • Wie hier verwendet, bedeutet "pharmazeutisch annehmbare Salze" ein beliebiges Salz oder eine beliebige Mischung von Salzen einer Verbindung der Formel (I), welche ausreichend nicht-toxisch ist, um bei der Diagnose von Tieren, bevorzugt Säugetieren brauchbar zu sein. Daher sind die Salze in Übereinstimmung mit dieser Erfindung brauchbar. Repräsentative Vertreter solcher Salze, welche durch Standardreaktionen aus sowohl organischen als auch anorganischen Quellen gebildet werden, schließen beispielsweise ein: Schwefel-, Chlorwasserstoff-, Phosphor-, Essig-, Bernstein-, Zitronen-, Milch-, Malein-, Fumar-, Palmitin-, Cholin-, Palmöl-, Schleim-, Glutamin-, Gluconsäure-, d-Kampfer-, Glutar-, Glykol-, Phthal-, Wein-, Ameisen-, Laurin-, Stearin-, Salicyl-, Methansulfon-, Benzolsulfon-, Sorbin-, Pikrin-, Benzoe-, Zimtsäuren und andere geeignete Säuren. Ebenfalls eingeschlossen sind Salze, welche durch Standardreaktionen aus sowohl organischen als auch anorganischen Quellen wie Ammonium oder 1-Deoxy-1-(methylamino)-D-glucit, Alkalimetallionen, Erdalkalimetallionen und anderen ähnlichen Ionen gebildet werden. Besonders bevorzugt sind die Salze der Verbindungen von Formel (I), in denen das Salz Kalium, Natrium oder Ammonium ist. Ebenfalls eingeschlossen sind Mischungen der oben genannten Salze.
  • Die Verbindungen von Formel (I) werden nach verschiedenen Verfahren hergestellt. Typische allgemeine synthetische Annäherungen an solche Verfahren werden durch die unten angegebenen Reaktionsschemata geliefert.
  • Das Ausgangsmaterial der gezeigten Formel (II) in diesen Schemata wird durch Alkylierung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan("Cyclen") mit 2-Chlormethylpyridin bei Zimmertemperatur in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Chloroform hergestellt.
  • Im Schema 1 werden die Verbindungen der Formel (I) hergestellt, in welchen alle Einheiten T sind:
  • worin: R = -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) ist. Schema 1
  • worin:
  • R = -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) ist.
  • Die Hydrolyse in Schema 1 wird unter bekannten wässrigen basischen Bedingungen, wie unter Verwendung von überschüssigem Alkalimetallhydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, durchgeführt. Der pH der Reaktion ist über 9. Die Temperatur ist Rückflußtemperatur. Der Druck ist nicht kritisch, so daß Umgebungsdruck angewandt wir.
  • Schema 2 zeigt die Prinzipien, nach denen Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden können, wenn T eine bifunktionelle Einheit hat. Schema 2 Schema 2 (Forts.)
  • Schema 3 zeigt die Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wenn ein T = PO&sub3;HR ist, worin R wie in Formel (I) definiert ist, und die anderen zwei T = COOH sind. Schema 3
  • In Schema 3 werden die Hydrolysestufen durchgeführt, wie in den vorangegangenen Schemata beschrieben. Die Reaktion Formaldehyd/Bisulfitadditionskomplex wird unter wässrigen basischen Bedingungen durchgeführt, um selektive Alkylierung in den 4,10-Stellungen zu erreichen. Die Phosphonatgruppe wird dann selektiv in der 7-Stellung eingeführt.
  • In den obigen Schemata erläutert die allgemeine Verfahrensbeschreibung spezifische Stufen, welche zur Herbeiführung einer gewünschten Reaktionsstufe angewandt werden können. Die allgemeine Beschreibung dieser Prozeßstufen folgt.
  • Phosphonathalbester werden, wie im Schema 1 gezeigt, durch anfängliche Bildung des Dialkylphosphonatesters, gefolgt von der Hydrolyse unter basischen Bedingungen hergestellt. Die Basen-Hydrolyse ergibt ausschließliche Umwandlung zu dem Halbester.
  • Schema 2 erläutert die Herstellung von bifunktionellen Verbindungen der Formel (I), welche dann an ein biologisch aktives Material angebunden werden können.
  • Schema 3 zeigt eine allgemeine Arbeitsweise für die selektive Alkylierung der 4,10-Stellungen unter Verwendung der Formaldehyd/Bisulfitadditionsverbindung. Das resultierende Zwischenprodukt wird in das entsprechende Nitril umgewandelt, gefolgt von der Einführung der Phosphonateinheit in der 7- Stellung. Säure- oder Basen-Hydrolyse ergibt die entsprechenden hydrolysierten Endprodukte.
  • Die zur Bildung der Komplexe dieser Verbindung verwendeten Metallionen sind Gd&spplus;³, Mn&spplus;², Fe&spplus;³ und sie sind kommerziell erhältlich, z. B. von Aldrich Chemical Company. Das vorhandene Anion ist Halogenid, bevorzugt Chlorid, oder salzfrei (Metalloxid).
  • Ein "paramagnetisches Nuklid" dieser Erfindung bedeutet ein Metallion, welches ein Spin-Winkelmoment und/oder ein orbitales Winkelmoment zeigt. Die zwei Momenttypen kombinieren unter Erhalt des beobachteten paramagnetischen Momentes in einer Weise, welche in starkem Maße von den das ungepaarte Elektron tragenden Atomen abhängt, und zu einem geringeren Ausmaß von der Umgebung solcher Atome. Die bei der praktischen Durchführung der Erfindung als brauchbar gefundenen paramagnetischen Nuklide sind Gadolinium (Gd&spplus;³), Eisen (Fe&spplus;³) und Mangan (Mn&spplus;²), wobei Gd&spplus;³ bevorzugt ist.
  • Die Komplexe werden nach auf dem Fachgebiet wohlbekannten Verfahren hergestellt. So siehe beispielsweise Chelating Agents and Metal Chelates, Dwyer & Mellor, Academic Press (1964), Kapitel 7. Siehe ebenfalls die Verfahren zur Herstellung von Aminosäuren in Synthetic Production and Utilization of Amino Acis, (herausgegeben von Kameko, et al.) John Wiley & Sons (1974). Ein Beispiel der Herstellung eines Komplexes umfaßt die Reaktion einer Bicyclopolyazamakrocyclophosphonsäure mit dem Metallion unter wässrigen Bedingungen bei einem pH von 5 bis 7. Der gebildete Komplex ist eine chemische Bindung und resultiert in einer stabilen paramagnetischen Nuklidzusammensetzung, d. h. stabil gegenüber Disassoziierung des paramagnetischen Nuklids von dem Liganden.
  • Die Komplexe der vorliegenden Erfindung werden bei einem Molverhältnis von Ligand zu Metall von wenigstens etwa 1 : 1, bevorzugt von 1 : 1 bis 3 : 1, mehr bevorzugt von 1 : 1 bis 1,5 : 1 appliziert. Ein großer Ligandenüberschuß ist nicht erwünscht, da nicht-komplexierter Ligand gegenüber dem Tier toxisch sein kann oder Herzstillstand oder hypokalzämische Konvulsionen hervorrufen kann.
  • Diese Erfindung wird mit einem physiologisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Träger hierfür angewandt. Die Methoden zur Herstellung solcher Formulierungen sind wohlbekannt. Die Formulierungen können in Form einer Suspension, einer injizierbaren Lösung oder anderen geeigneten Formulierungen vorliegen. Physiologisch annehmbare Suspendiermedien, mit oder ohne Hilfsstoffe, können verwendet werden.
  • Eine "effektive Menge" der Formulierung wird für die Diagnose verwendet. Die Dosis variiert in Abhängigkeit von der Krankheit und den physikalischen Parametern des Tieres, wie dem Gewicht. In vivo Diagnostika, welche Formulierungen dieser Erfindung verwenden, sind ebenfalls umfaßt.
  • Andere Anwendungen für einige der Chelatbildner der vorliegenden Erfindung können die Entfernung von nicht erwünschten Metallen (d. h. Eisen) aus dem Körper, die Anbindung an polymere Träger für verschiedene Zwecke, z. B. als diagnostische Mittel, und die Entfernung von Metallionen durch selektive Extraktion einschließen. Die Liganden der Formel (I), in denen wenigstens zwei Reste T gleich R = -CH&sub2;-P(O)R¹OH sind, können zur Metallionensteuerung als Inhibitoren für Ansätze verwendet werden. Einige dieser Liganden können in geringeren als stöchiometrischen Mengen verwendet werden. Ähnliche verwendungen sind für Verbindungen bekannt, die in den US-Patenten 2 609 390, 3 331 773, 3 336 221 und 3 434 969 beschrieben sind.
  • Die Erfindung wird weiter durch eine Betrachtung der folgenden Beispiele vertieft, welche rein beispielhaft für die vorliegende Erfindung sein sollen.
  • Einige in den folgenden Beispielen verwendete Ausdrücke werden wie folgt definiert:
  • LC = Flüssigkeitschromatographie, Reinigungen wurden bei niedrigem Druck unter Verwendung des Systems Dionex 2010i, versehen mit einer von Hand gepackten Q-SepharoseTM Anionenaustauscherkolonne (23 · 2 cm), durchgeführt.
  • DMF = Dimethylformamid.
  • AcOH = Essigsäure.
  • g = Gramm.
  • mg = Milligramm.
  • kg = Kilogramm.
  • ml = Milliliter.
  • ul = Mikroliter.
    • pH-Stabilität - Allgemeine Arbeitsweise
  • Eine Ansatzlösung von ¹&sup5;&sup9;GdCl&sub3; (oder ¹&sup5;³SmCl&sub3;) wurde durch Zugabe von 2 ul 3 · 10&supmin;&sup4; M ¹&sup5;&sup9;GdCl&sub3; in 0,1 N HCl zu 2 ml einer 3 · 10&supmin;&sup4; M GdCl&sub3;-Trägerlösung hergestellt. Geeignete Ligandenlösungen wurden dann in entionisiertem Wasser hergestellt. Die 1 : 1 Liganden/Metallkomplexe wurden dann durch Zusammengeben der Liganden (aufgelöst in 100-500 ul entionisiertem Wasser) mit 2 ml der ¹&sup5;&sup9;GdCl&sub3;-Ansatzlösung, gefolgt von gründlichem Mischen zum Erhalt einer sauren Lösung (pH = 2) hergestellt. Der pH der Lösung wurde dann auf 7,0 unter Verwendung von 0,1 N NaOH angehoben. Der Prozentsatz Metall als ein Komplex wurde dann durch Durchführen einer Probe der Komplexlösung durch eine Kolonne SephadexTM G-50, Elution mit 4 : 1 Salzlösung (85% NaCl/NH&sub4;OH) und Sammeln von 2 · 3 ml Fraktionen bestimmt. Die Menge der Radioaktivität in den kombinierten Elutionen wurde dann mit derjenigen verglichen, welche auf dem Harz (nicht-komplexiertes Metall oder auf dem Harz zurückgehalten) zurückblieb. Das Profil der pH-Stabilität wurde durch Einstellen des pH einer Teilmenge der Komplexlösung unter Verwendung von 1 M NaOH oder 1 M HCl und Bestimmen des Prozentsatzes des als ein Komplex vorliegenden Metalls herausgearbeitet, wobei die zuvor beschriebene Ionenaustauschermethode angewandt wurde. Die Ergebnisse für Sm sind durch experimentellen Vergleich als identisch bekannt für die Komplexbildung und Bioverteilung der Liganden dieser Erfindung.
    • SYNTHESE VON LIGANDEN: Allgemeine Materialien und Verfahren.
  • Alle Reagentien wurden von kommerziellen Zulieferern erhalten und sie wurden im Empfangszustand ohne weitere Reinigung verwendet. NMR-Spektren wurden auf einem Spektrometer Bruker AC-250 MHz aufgezeichnet, das mit einer multinuklearen Quadsonde (¹H, ¹³C, ³¹P und ¹&sup9;F) ausgerüstet war, bei 297ºK, falls nichts anderes angegeben ist. ¹H-Spektren in D&sub2;O wurden unter Anwendung der Lösungsmittelunterdrückungspulssequenz ("PRESAT", homo-nukleare Vorsättigung) aufgezeichnet. ¹H- Spektren wurden zu rückständigem Chloroform (in CDCl&sub3;) bei &delta; 7,26 oder externem Dioxan (in D&sub2;O) bei &delta; 3,55 in Bezug gesetzt. Angegebene ¹³C- und ³¹P-Spektren sind protonentkoppelt (breites Band). Zuordnungen von ¹³C{¹H} chemischen Verschiebungen wurden durch DEPT (Distortionless Enhancement by Polarization Transfer)-Versuche unterstützt. ¹³C{¹H}-Spektren sind auf den zentralen Peak von CDCl&sub3; bei &delta; 77,00 (in CDCl&sub3;) und externes Dioxan bei &delta; 66,66 (in D&sub2;O) bezogen. ³¹P{¹H}-Spektren wurden auf externe 85%ige H&sub3;PO&sub4; bei &delta; 0,00 bezogen. Die Schmelzpunkte wurden mittels Kapillarschmelzmethoden bestimmt und nicht korrigiert. Halbpräparative chromatographische Ionenaustauschtrennungen wurden bei niedrigem Druck (< 600 psi) unter Verwendung einer Standardglaskolonne, ausgerüstet mit handgepackter Q-SepharoseTM (Anionenaustausch) oder SP-SepharoseTM (Kationenaustausch) Glaskolonne, und mit einem nachgeschalteten UV-Detektor bei 263 nm für die Überwachung des Eluates durchgeführt. GC/MS-Spektren wurden auf einem Hewlett Packard 5890A Gaschromatographen/5970 Massenselektiv-Detektor durchgeführt.
    • AUSGANGSMATERIALIEN Beispiel A Herstellung von N-(2-Pyridylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan.
  • Eine Lösung von 2-Picolylchlorid in Chloroform wurde durch Basischmachen von 3 ml einer wässrigen Lösung von 1,03 g (6,3 mMol) 2-Picolylchloridhydrochlorid auf pH > 14 und Extraktion in Chloroform hergestellt. Zu einer gerührten Chloroformlösung von 2,03 g (11,8 mNol) 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan wurden 10 ml der hergestellten 2-Picolylchloridlösung in Chloroform in einer Portion zugesetzt. Nach Rühren bei Temperatur für 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, um einen Rückstand zu erhalten, der über Kieselerdegel (Säule, 2,5 · 20 cm) Elution mit CHCl&sub3; : CH&sub3;OH : NH&sub4;OH (10 : 4 : 1), RT = 0,29 auf SiO&sub2;-Platte chromatographiert wurde. Nach Konzentration des Eluenten wurde das mono-alkylierte Produkt als dicke blaßgelbe Flüssigkeit isoliert, welche sich beim Stehen verfestigte, um 1,17 g eines schmutzig-weißen Pulvers (72%, bezogen auf 2-Picolylchlorid) zu ergeben, weiter gekennzeichnet durch:
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) &delta; 2,54-2,82 (m, 16H), 3,75 (s, 2H), 7,11-7,14 (m, 1H), 7,42-7,46 (m, 1H), 7,64-7,65 (m, 1H), 8,46-8,48 (m, 1H); und
  • ¹³C{¹H} NMR (CDCl&sub3;) &delta; 45,02, 46,31, 47,04, 51,51, 61,03, 122,04, 122,87, 136,61, 148,83, 150,53.
    • Beispiel B Herstellung von N-(2-Pyridylmethyl)-N',N",N"-tris(methylendiethylphosphonat)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan.
  • Zu 331 mg (1,27 mMol) N-(2-Pyridylmethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan, hergestellt in Beispiel A, wurden 229 mg (7,63 mMol, Überschuß) von Paraformaldehyd und 1,3 ml von 1,27 g (7,62 mMol, Überschuß) Triethylphosphit zugegeben. Nachdem das Gemisch sanft für 10 Minuten zum Erhalt einer wohl durchmischten Aufschlämmung gerührt worden war, wurde es auf 90ºC für 1 h erhitzt. Die überschüssigen Reaktionsteilnehmer und Nebenprodukte wurden im Vakuum (125ºC/0,01 mmHg) entfernt, um 896 mg (99%) des gewünschten Produktes als ein gelbes Öl zu erhalten, das weiter gekennzeichnet ist durch:
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) &delta; 1,25-1,39 (m, 18H), 2,66-2,95 (m, 22H), 3,71 (s, 2H), 4,01-4,22 (m, 12H), 7,10-7,15 (m, 1H), 7,57-7,65 (m, 2H), 8,46-8,52 (m, 1H);
  • ¹³C{¹H} NMR (CDCl&sub3;) &delta; 16,38, 16,46, 50,56, 50,67, 52,41, 53,19, 53,29, 53,48, 53,58, 61,37, 61,47, 61,52, 121,67, 123,28, 136,19, 148,61, 159,90; und
  • ³¹P{¹H} NMR (CDCl&sub3;, 297ºK) &delta; 26,21;
  • ³¹P{¹H} NMR (CDCl&sub3;, 217ºK) &delta; 24,18 (1P), 24,32 (2P)
    • Beispiel C Herstellung von N-(2-Pyridylmethyl)-N',N",N'''-tris(methylendipropylphosphonat)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan.
  • Zu 445 mg (1,71 mMol) N-(2-Pyridylmethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan, hergestellt in Beispiel A, wurden 154 mg (5,12 mMol, Überschuß) von Paraformaldehyd und 3,5 ml von 3,20 g (5,12 mMol, Überschuß) Tripropylphosphit zugesetzt. Nachdem das Gemisch sanft für 10 Minuten zum Erhalt einer gut durchmischten Aufschlämmung gerührt worden war, wurde es auf 100ºC für 30 Minuten erhitzt. Die überschüssigen Reaktionsteilnehmer und Nebenprodukte wurden im Vakuum (4 h bei 160ºC/0,01 mmHg) entfernt, um 1,36 g (quantitativ) des gewünschten Produktes als dickes gelbes Öl zu erhalten, das weiter gekennzeichnet ist durch:
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) &delta; 0,91-1,00 (m, 18H), 1,60-1,76 (m, 12H), 2,67-2,99 (m, 22H), 3,73 (s, 2H), 3,94-4,08 (m, 12H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,46-7,67 (m, 2H), 8,48-8,52 (m, 1H):
  • ¹³C{¹H} NMR (CDCl&sub3;) &delta; 9,93, 10,21, 23,71, 23,80, 50,17, 50,44, 52,38, 53,09, 53,44, 61,44, 66,79, 66,83, 121,61, 123,23, 136,14, 148,54, 159,92; und
  • ³¹P{¹H} NMR (CDCl&sub3;) &delta; 26,20 (1P), 26,23 (2P).
    • ENDPRODUKTE Liganden: Herstellung von Dimethylencarboxylsäuren, wie in Schema 1 gezeigt. Beispiel 1 Herstellung von N-(2-Pyridylmethyl)-N',N",N'''-tris(methylenphosphonsäureethylester)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan (PD3EP).
  • N-(2-Pyridylmethyl)-N',N",N'''-tris(methylendiethylphosphonat)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, 102,7 mg (0,14 mMol), hergestellt in Beispiel B, wurde mit 1 ml 0,1 M Kaliumhydroxid zusammengegeben und auf 90ºC für 6 h erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde die wässrige Lösung gefriergetrocknet, um einen braunen Feststoff zu ergeben, dieser wurde auf einer Ionenaustauscherkolonne (Q-SepharoseTM) (1,5 · 50 cm), Elution zuerst mit entionisiertem Wasser, dann mit 1 M Salzsäure chromatographiert. Im Anschluß an Gefriertrocknen des Eluenten wurde das Produkt als ein brauner Feststoff isoliert und weiter charakterisiert durch:
  • ¹H NMR (D&sub2;O, 338ºK) &delta; 1,41-1,57 (m, 9H), 3,28-3,89 (m, 22H), 4,09-4,64 (m, 8H), 8,22-8,26 (m, 2H), 8,70-8,75 (m, 1H), 9,00-9,12 (m, 1H); und
  • ¹³C{¹H} NMR (D&sub2;O, 338ºK) &delta; 19,41, 19,51, 52,58, 53,00, 52,31, 53,75, 53,82, 56,04, 59,53, 64,60, 64,76, 129,86, 131,41, 147,31, 149,06, 154,34; und
  • ³¹P{¹H} NMR (D&sub2;O, 338ºK) &delta; 9,64 (2P), 19,79 (1P).
    • Beispiel 2 Herstellung von N-(2-Pyridylmethyl)-N',N",N'''-tris(methylenphosphonsäurepropylester)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan (PD3PP).
  • N-(2-Pyridylmethyl)-N',N",N'''-tris(methylendipropylphosphonat)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, 0,71 g (0,89 mMol), hergestellt in Beispiel C, wurde mit 3 ml 0,1 M Kaliumhydroxid zusammengegeben und bei Rückfluß für 18 h erhitzt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde die wässrige Lösung filtriert und gefriergetrocknet, um einen braunen Rückstand zu erhalten, dieser würde wieder in CH&sub2;Cl&sub2;/C&sub2;H&sub5;OH (95 : 5) aufgelöst und filtriert. Im Anschluß an das Verdampfen des Lösungsmittels und des Einengens im Vakuum wurde das Produkt als brauner Feststoff isoliert und weiter charakterisiert durch:
  • ¹H NMR (D&sub2;O, 353ºK) &delta; 1,24-1,36 (m, 9H), 1,95-2,04 (m, 6H), 3,03-3,29 (m, 22H), 4,10-4,25 (m, 8H), 7,74-7,92 (m, 2H), 8,23-8,29 (m, 1H), 8,87-8,96 (m, 1H); und
  • ¹³C{¹H} NMR (D&sub2;O, 353ºK) &delta; 13,15, 27,20, 50,43, 53,89, 54,48, 54,98, 55,42, 64,33, 69,41, 126,38, 128,30, 141,24, 152,46, 161,45; und
  • ³¹P{¹H} NMR (D&sub2;O, 353ºK) &delta; 21,61 (2P), 21,95 (1P).
    • Komplexe: Herstellung von Metall/Ligandenkomplexen für Bioverteilungsuntersuchungen Allgemeine Arbeitsweise
  • Es wurden Metall-Ligandenkomplexe nach verschiedenen Methoden hergestellt. Diese Methoden schlossen das Mischen des Metalls und des Liganden in wässriger Lösung und die Einstellung des pH auf den gewünschten Wert ein. Die Komplexbildung wurde in Lösungen, welche Salze und/oder Puffer wie auch Wasser enthielten, durchgeführt. Einige Male wurde gefunden, daß erhitzte Lösungen höhere Komplexausbeuten ergaben, als bei Durchführung der Komplexbildung bei Umgebungstemperaturen.
  • Beispielsweise wird eine Lösung des Liganden durch Auflösen des Liganden in entionisiertem Wasser (etwa pH = 2) hergestellt. Ein Liganden/Metallkomplex wurde dann durch Kombinieren der Ligandenlösung mit wässrigem SmCl&sub3;·H&sub2;O (3 · 10&supmin;&sup4; M in 0,01 N HCl), das Tracer-¹&sup5;³SmCl&sub3; enthielt, hergestellt. Nach gründlichem Vermischen wurde der Prozentsatz von Metall als Komplex dadurch bestimmt, daß eine Probe der Komplexlösung durch eine SephadexTM Kolonne, Eluieren mit 4 : 1 Salzlösung (0,85% NaCl/NH&sub4;OH) und Sammeln von 2 · 3 ml Fraktionen bestimmt. Die Menge von Radioaktivität in den kombinierten Elutionen wurde dann mit der auf dem Harz zurückgebliebenen verglichen. Unter diesen Bedingungen wurde Komplex mit dem Eluenten entfernt, und nicht-komplexiertes Metall wird auf dem Harz zurückgehalten. Nach dieser Methode wurde die Komplexbildung zu üblicherweise etwa 95% oder größer bestimmt.
  • Unter Anwendung der oben angegebenen Arbeitsweise wurden die Komplexe von Samarium hergestellt mit:
  • N-(2-Pyridylmethyl)-N',N",N'''-triessigsäure-1,4,7,10-tetraazacyclododecan (PD3A);
  • N-(2-Pyridylmethyl)-N',N",N'''-tris(methylenphosphonsäureethylester)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan (PD3EP);
  • N-(2-Pyridylmethyl)-N',N",N'''-tris(methylenphosphonsäurepropylester)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan (PD3PP); und
  • N-(2-Pyridylmethyl)-N',N",N'''-tri(methylenphosphonsäure)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan (PD3P).
  • Komplexe mit Gadolinium wurden in einer vergleichbaren Weise hergestellt.
  • Die folgenden Tabellen erläutern die kinetische Inertheit der Sm-Komplexe, abstammend von PD3PP und PD3EP. pH-Stabilitätsprofil von ¹&sup5;³Sm-PD3PP pH-Stabilitätsprofil von ¹&sup5;³Sm-PD3EP
    • BIOVERTEILUNG Allgemeine Arbeitsweise
  • Sprague-Dawley-Ratten wurden sich während fünf Tagen acklimatisieren gelassen, dann wurden sie mit 100 ul der Komplexlösung über die Schwanzvene injiziert. Die Ratten wogen zwischen 150 und 200 g zum Zeitpunkt der Injektion. Nach 30 Minuten wurden die Ratten durch Nackenschlag getötet und seziert. Die Menge von Radioaktivität in jedem Gewebe wurde durch Auszählen in einem NaI-Szintillationszähler, der mit einem Vielkanalanalysator gekoppelt war, bestimmt. Die Impulse wurden mit den Impulsen in 100 ul Standards verglichen, um den Prozentsatz der Dosis in jedem Gewebe oder Organ zu bestimmen.
  • Die prozentuale Dosis im Blut wurde abgeschätzt, wobei angenommen wurde, daß Blut 6,5% des Gesamtkörpergewichtes ausmacht. Die prozentuale Dosis im Knochen wurde dadurch abgeschätzt, daß die prozentuale Dosis im Oberschenkel mit 25 multipliziert wurde. Die prozentuale Dosis im Muskel wurde dadurch abgeschätzt, daß angenommen wurde, daß Muskel 43% des Gesamtkörpergewichtes ausmachen. Die Anzahl der im Durchschnitt eingesetzten Ratten ist n.
  • Zusätzlich zu der Organbioverteilung wurden Chelate der Verbindungen von Formel (I) auf die Effizienz von Knochenlokalisierung untersucht, da Phosphonate für ihre Fähigkeit zum Binden an Hydroxyapatit bekannt sind. Die Ergebnisse dieser Tests sind im folgenden angegeben.
    • BEISPIEL I
  • Wenn der Komplex ¹&sup5;³Sm [N-(2-pyridylmethyl)-N',N",N'''- tris(methylenphosphonsäureethylester)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan] (¹&sup5;³Sm-PD3EP) untersucht wurde, sind die Ergebnisse in Tabelle 1 unten angegeben. Die Anzahlen stellen einen Durchschnitt eines Minimums von 2 Ratten pro Datenpunkt bei 2 Stunden nach Injektion dar.
    • TABELLE 1 BIOVERTEILUNG VON ¹&sup5;³Sm-PD3EP % INJIZIERTE DOSIS
  • ORGAN DURCHSCHNITT
  • Knochen 0,82
  • Leber 0,36
  • Niere 1,24
  • Milz 0,01
  • Muskel 0,62
  • Blut 0,45
  • Herz 0,01
  • Lunge 0,02
  • Hirn 0,01
  • Urin 97,00
    • BEISPIEL II
  • Wenn der Komplex ¹&sup5;³Sm[N-(2-pyridylmethyl)-N',N",N'''- tris(methylenphosphonsäurepropylester)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan] (¹&sup5;³Sm-PD3PP) untersucht wurde, sind die Ergebnisse in Tabelle II unten angegeben. Die Zahlen stellen den Durchschnitt eines Minimums von 3 Ratten pro Datenpunkt bei 2 und 24 Stunden nach Injektion dar. TABELLE II BIOVERTEILUNG VON ¹&sup5;³Sm-PD3PP % INJIZIERTE DOSIS
  • Andere Ausführungsformen der Erfindung sind dem Fachmann auf dem Gebiet aus einer Betrachtung der vorliegenden Beschreibung oder der Praxis der hier beschriebenen Erfindung offensichtlich. Die Beschreibung und die Beispiele sollen lediglich als beispielhaft angesehen werden, wobei der wahre Umfang der Erfindung durch die folgenden Ansprüche wiedergegeben wird.

Claims (15)

1. 2-Pyridylmethylenpolyazamakrocyclische Verbindungen der Formel:
worin:
T unabhängig ist: -CH&sub2;-COOH,
worin: R = OH, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) ist;
R¹ = OH oder OCH&sub3; ist;
R² = NO&sub2;, NH&sub2;, Isothiocyanato, Semicarbazido, Thiosemicarbazido, Maleinimido, Bromacetamido oder Carboxyl ist,
mit der Maßgabe, daß nur eine Einheit T
sein kann, worin R¹ und R² wie zuvor definiert sind, und mit der Maßgabe, daß wenigstens eine Einheit T = -CH&sub2;-P(O)ROH ist,
worin R = -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) ist,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in welcher jedes T = -CH&sub2;-P(O)ROH ist, worin R = -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
3. Verbindung nach Anspruch 2, in welcher R = Ethoxy ist (d. h. N-(2-Pyridylmethyl)-N',N",N'''-tris-(methylenphosphonsäureethylester)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
4. Verbindung nach Anspruch 2, in welcher R = Propoxy ist (d. h. N-(2-Pyridylmethyl)-N',N",N'''-tris-(methylenphosphonsäurepropylester)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
5. Verbindung nach Anspruch 1, in welcher eine Gruppe T ist:
worin R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, und die anderen Gruppen T wie in Anspruch 1 definiert sind.
6. Komplex, welcher eine polyazamakrozyklische Verbindung, wie in Anspruch 1 beansprucht, komplexiert mit einem Metallion, ausgewählt aus Gd&spplus;³, Mn&spplus;² oder Fe&spplus;³, umfaßt.
7. Komplex nach Anspruch 6, in welchem das Metallion Gd&spplus;³ ist.
8. Komplex nach Anspruch 6, in welchem von 1 bis 3 Gruppen T = -CH&sub2;-P(O)ROH sind, worin R = -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) ist und das Metall Gd&spplus;³ ist.
9. Pharmazeutische Formulierung. umfassend einen Komplex, wie in irgendeinem der Ansprüche 6 bis 8 beansprucht, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
10. Verfahren zum Erhalt eines Magnetresonanzbildes eines Tieres, welches die Applikation einer Formulierung, wie in Anspruch 9 beansprucht, bei einem Tier umfaßt, jedoch nicht ein Verfahren der Chirurgie oder Therapie oder eine Ausführung eines diagnostischen Verfahrens an dem tierischen Körper einschließt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, bei welchem die Formulierung einen Komplex, wie in Anspruch 8 beansprucht, umfaßt.
12. Verwendung einer Verbindung, wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5 beansprucht, oder eines Komplexes, wie in irgendeinem der Ansprüche 6 bis 8 beansprucht, bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder bei der Herstellung einer MRI-Kontrastmittelformulierung.
13. Verfahren zur Herstellung einer polyazamakrocyclischen Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, bei welchem:
T unabhängig ist: -CH&sub2;-COOH oder
worin: R = OH, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) ist;
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, wobei das Verfahren umfaßt:
(A) Umsetzen einer Verbindung der Formel:
mit X-CH&sub2;-COOH, worin X = Chlor oder Brom ist, in Anwesenheit eines wässrigen Alkalimetallhydroxids bei einem pH zwischen 8-10, bei einer Temperatur zwischen 60-90ºC;
um eine Verbindung der Formel (I) oben zu liefern, worin T = -CH&sub2;-COOH ist; oder
(B) Umsetzen einer Verbindung der Formel:
mit Phosphorsäure in Salzsäure und überschüssigem Formaldehyd bei einem pH unter 2, bei Rückflußtemperatur, um eine Verbindung der Formel (I) oben zu liefern, worin T = -CH&sub2;-PO&sub3;H&sub2; ist; oder
(C) Umsetzen einer Verbindung der Formel:
mit P(OR)&sub3;, worin R = C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist, in Formaldehyd, gefolgt von Hydrolyse unter Verwendung von 12M Salzsäure bei einem pH unter 3, bei Rückflußtemperatur, um eine Verbindung der Formel (I) oben zu liefern; oder
(D) Umsetzen einer Verbindung der Formel:
mit P(OR)&sub3;, worin R = C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist, in Formaldehyd, gefolgt von Hydrolyse unter Verwendung von überschüssigem Alkalimetallhydroxid bei einem pH über 12, bei Rückflußtemperatur, um eine Verbindung der Formel (I) oben zu liefern, worin ist: T = -CH&sub2;-PO&sub2;HR, worin R = -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl ist; oder
(E) Umsetzen einer Verbindung der Formel:
mit H&sub3;C-P(OEt)&sub2; in Formaldehyd und Tetrahydrofuran, gefolgt von Hydrolyse unter Verwendung von überschüssigem Alkalimetallhydroxid bei einem pH über 12, bei Rückflußtemperatur, oder mit HP(O)OH-C&sub2;H&sub5; in Formaldehyd und Salzsäure bei einem pH von unter 3, bei Rückflußtemperatur;
um eine Verbindung der Formel (I) oben zu liefern, worin ist: T = -CH&sub2;-PO(OH)R, worin R = C&sub1;-C&sub5;-Alkyl ist.
14. Verfahren nach Anspruch 13, bei welchem der Komplex eine Verbindung von N-(2-Pyridylmethyl)-N',N",N'''-tris- (methylenphosphonsäureethylester)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan) umfaßt.
15. Verfahren nach Anspruch 13, bei welchem der Komplex eine Verbindung von N-(2-Pyridylmethyl)-N',N",N'''-tris- (methylenphosphonsäurepropylester)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan) umfaßt.
DE69431660T 1993-05-06 1994-05-05 2-pyridylmethylen-polyazamacrocyclophosphonsäuren, ihre komplexe und derivate zur verwendung als kontrastmittel Expired - Fee Related DE69431660T2 (de)

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