HUT74565A - 2-pyridylmethylenepolyazamacrocyclophosphonic acids, complexes and derivatives thereof, for use as contrast agents - Google Patents
2-pyridylmethylenepolyazamacrocyclophosphonic acids, complexes and derivatives thereof, for use as contrast agents Download PDFInfo
- Publication number
- HUT74565A HUT74565A HU9503174A HU9503174A HUT74565A HU T74565 A HUT74565 A HU T74565A HU 9503174 A HU9503174 A HU 9503174A HU 9503174 A HU9503174 A HU 9503174A HU T74565 A HUT74565 A HU T74565A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- pharmaceutically acceptable
- acid
- Prior art date
Links
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 title abstract description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 22
- -1 nitro, amino, isothiocyanato, semicarbazido, thiosemicarbazido, maleimido, bromoacetamido Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 3
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 15
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 14
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 9
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- 238000004009 13C{1H}-NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 6
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 6
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 6
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 6
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 5
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 5
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VPGQJHBMALMMJQ-UHFFFAOYSA-N 1-(pyridin-2-ylmethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododecane Chemical compound C=1C=CC=NC=1CN1CCNCCNCCNCC1 VPGQJHBMALMMJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910003317 GdCl3 Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 4
- MEANOSLIBWSCIT-UHFFFAOYSA-K gadolinium trichloride Chemical compound Cl[Gd](Cl)Cl MEANOSLIBWSCIT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K gadopentetate dimeglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 238000000607 proton-decoupled 31P nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 150000000921 Gadolinium Chemical class 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910018828 PO3H2 Inorganic materials 0.000 description 2
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012614 Q-Sepharose Substances 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Chemical class OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHXBZLPMVFUQBQ-UHFFFAOYSA-K samarium(iii) chloride Chemical compound Cl[Sm](Cl)Cl BHXBZLPMVFUQBQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- VJRYWXNPDKUNNG-UHFFFAOYSA-N 1,3,2lambda5-dioxaphospholane 2-oxide Chemical compound O=P1OCCO1 VJRYWXNPDKUNNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical class CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CC=N1 JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl n'-phenylcarbamimidothioate;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CCN(CC)CCSC(N)=NC1=CC=CC=C1 XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical class COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYFJTEPDESMEHE-UHFFFAOYSA-N 6,8-dihydroxy-3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochromen-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCC1OC(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2C1 TYFJTEPDESMEHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Chemical class 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical class OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010072456 Hypocalcaemic seizure Diseases 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 206010021703 Indifference Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Chemical class 0.000 description 1
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- MDBVZFGSKMWJFD-UHFFFAOYSA-N OP(O)=O.OP(O)(O)=O Chemical compound OP(O)=O.OP(O)(O)=O MDBVZFGSKMWJFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001216 Samarium Chemical class 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJTAAHJJXWYZSK-UHFFFAOYSA-N [Br].CC(O)=O Chemical compound [Br].CC(O)=O QJTAAHJJXWYZSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Chemical class 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000012631 diagnostic technique Methods 0.000 description 1
- NSSMTQDEWVTEKN-UHFFFAOYSA-N diethoxy(methyl)phosphane Chemical compound CCOP(C)OCC NSSMTQDEWVTEKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical class C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K gadoterate meglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005283 ground state Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 229940079826 hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Chemical class OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCDIWLCKOCHCIH-UHFFFAOYSA-N methylphosphinic acid Chemical class CP(O)=O BCDIWLCKOCHCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical class [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical class O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003007 phosphonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical compound NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOPBTFMUVTXWFF-UHFFFAOYSA-N tripropyl phosphite Chemical compound CCCOP(OCCC)OCCC QOPBTFMUVTXWFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0489—Phosphates or phosphonates, e.g. bone-seeking phosphonates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0482—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group chelates from cyclic ligands, e.g. DOTA
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01R—MEASURING ELECTRIC VARIABLES; MEASURING MAGNETIC VARIABLES
- G01R33/00—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables
- G01R33/20—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance
- G01R33/28—Details of apparatus provided for in groups G01R33/44 - G01R33/64
- G01R33/281—Means for the use of in vitro contrast agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10T436/24—Nuclear magnetic resonance, electron spin resonance or other spin effects or mass spectrometry
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
Description
2-PiridiI-metilén-poliazamakrocikiofoszfokisavak, komplexeik és származékaik, továbbá kontrasztszerként való alkalmazásuk
A találmány tárgyát az új (I) általános képletű 2-piridil-metilén-poliazamakrociklusos foszfonsavak, ezek gyógyászatilag megfelelő sói, komplexei és származékai képezik, e vegyületeket a mágneses magrezonancia segítségével végzett kép képzésnél (MRI) kontraszt szerként alkalmazzuk.
Az MRI vizsgálati módszer egy nem agresszív diagnosztikai technika, amelynek segítségével jó feloldású keresztmetszeti képeket kapunk az állatok testének, előnyösen a humán testek lágy szöveteiről. Ez a vizsgálati módszer némely atommag azon tulajdonságán alapszik, hogy mágneses momentummal rendelkeznek (mint például a víz protonjai) [amit matematikai egyenletek határoznak meg, lásd Barrow, G. M.: Physical Chemistry, 3. kiadás, kiadó: McGraw-Hill, NY (1973)], amely mágneses momentumok az alkalmazott mágneses térben irányított helyzetet vesznek fel. Ezt az irányított
Aktaszám: 82779-TF/KmO egyensúlyi helyzetet egy külső rádió frekvencia (RF) pulzus alkalmazásával megzavarhatjuk, így a mágneses térben rendezett helyzetű protonok a sorból elhajolnak, a rádiófrekvenciás pulzust megszakítva, az atommagok egyensúlyi állapotukba visszatérnek; az ehhez szükséges időt nevezzük relaxációs időnek. A relaxációs idő két paraméterből áll, az egyik a spin-rács (T1), a másik a spin-spin (T2) relaxáció, ezen relaxációs mérések adnak arról információt, hogy milyen mértékű a molekuláris szerveződés, és a protonoknak a környezettel való kölcsönhatása.
Minthogy az élő szövetek víztartalma igen lényeges, és a különféle típusú szöveteknél eltérés mutatkozik a víztartalomban és a környezetben, a biológiai szervekről diagnosztikai képet nyerhetünk, amely a protonsürüséget és a relaxációs időt tünteti fel. Minél nagyobb a protonok relaxációs idejében (T1 és T2) mért differencia a vizsgált szövetben, annál nagyobb lesz a kapott kép kontrasztja [lásd például J. Magnetic Resonance 33, 83-106 (1979)].
Ismeretes, hogy azon paramágneses kelátok, amelyekben az elektronok alapállapota szimmetrikus, igen nagy mértékben képesek befolyásolni az egymás mellé sorba állított víz protonok T1 és T2 relaxációs értékeit, és e vonatkozásban a kelát hatásossága részben a mágneses momentumot adó páratlan elektronok számától függ [lásd Magnetic Resonance Annual, 231-266, kiadó: Raven Press, NY (1985)]. Ezen kívül azt is megállapították, amennyiben ilyen típusú paramágneses kelátot adnak élőlényeknek, a kelátoknak a különféle szőve tekben a T1 és T2 értékre kifejtett hatása közvetlenül észlelhető a mágneses rezonancia (MR) képekben, minthogy a kelát elhelyezkedése körüli területen fokozott kontraszt észlelhető. Ennek értelmében javasolták, hogy a vizsgált élőlényeknek nemtoxikus paramágneses kelátokat kell adni annak érdekében, hogy az MRI-vel nyerhető diagnosztikai információkat javítsák [lásd például Frontiers of Bioi. Energetics I, 752-759. oldal (1978); J. Nucl. Med. 25, 506-513. oldal (1984); Proc. of NMR Imaging Symp. (1980. október 26-27); Cotton F. A. és munkatársai: Adv. Inorg. Chem. 634-639 (1996)]. Az ilyen értelemben alkalmazott paramágneses fém-kelátokat kontrasztjavító szereknek vagy kontrasztszereknek nevezik.
Egy MRI kontrasztszer megtervezésénél számos paramágneses fémion számításba jöhet. A gyakorlatban azonban legeredményesebben alkalmazható paramágneses fémionként a gadolínium (Gd+3), vas (Fe*3), mangán (Mn*2) és (Mn*3), valamint a króm (Cr’3) ionokat tekintik, minthogy ezen ionok nagy mágneses momentumuk következtében a legnagyobb hatást fejtik ki a víz protonokra. Nem komplexszé alakított alakjukban (így például GdCI3 formájában) ezen fémionok azonban az állatokra toxikus hatást fejtenek ki, ami kizárja ezen ionoknak egyszerű só formájában történő használatát, így a szerves kelátképző szereknek (amelyeket ligandumként is neveznek) alapvető szerepe az, hogy a paramágneses fémionokat az állatok vonatkozásában nem-toxikussá változtassák, miközben az ionok megtartják a T1 és T2 relaxációs értékekre kifejtett kedvező hatásukat a kelátot körülvevő víz protonjaiban.
Az MRI vonatkozásában a technika állása igen kiterjedt, ezért az alábbi összefoglalásban nem törekszünk teljességre, csak ezen terület áttekintésére és olyan vegyületek ismertetésére, amelyeknek esetleg hasonló szerkezete van. A 4 899 755 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan módszert ismertetnek, amely valamely élőlénynél a májban vagy epevezetékben a proton NMR relaxációs időt befolyásolja, a művelethez Fe+3-etilén-bisz(2-hidroxi-fenil-glicin)-komplexeket és ezek származékait alkalmazzák, és javasolják egyéb vegyületek közül egy piridin-makrociklo-metilén-karbonsav esetleges használatát. A 4 880 008 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (amely a 4 899 755 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás CIP-je), patkányok májszövetére vonatkozóan további adatokat közölnek a kép képzéssel kapcsolatosan, anélkül azonban, hogy bármely egyéb komplex alkalmazását mutatnák be. A 4 980 148 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban MRI vizsgálathoz alkalmazható gadolínium komplexeket ismertetnek, amelyek azonban nem gyűrűs vegyületek. Broan C.J. és munkatársai [J. Chem. Soc., Chem. Commun, 1739-1741, (1990)] néhány bifunkciós makrociklusos foszfinsav-vegyületet ismertetnek. Broan C.J. és munkatársai [J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1738-1739 (1990)] triazabiciklo-vegyületeket írnak le. Adzamli I. K. és munkatársai [J. Med. Chem. 32. 139-144 (1989)] gadolínium
-komplexek olyan savas foszfonát-származékait ismertetik, amelyek az NMR képképzésnél hasznosíthatók.
Jelenleg a kereskedelmi forgalomban kontrasztszerként az Amerikai Egyesült Államokban kizárólag a dietilén-triamin-pentaecetsav gadolinium komplexe (DTPA-Gd+3-Magnevist™, előállító: Schering), valamint egy DO3A származék [1,4,7-trisz(karboxi-metil)-10-(2-hidroxi-propil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekanatoj-gadolinium (Prohance™, előállító: Squibb) szerezhető be. A Magnevist™ és a Prohance™ nem specifikus/perfúziós szernek tekinthető, minthogy ezek az extracelluláris folyadékban szabadon szétoszlanak, majd a vese rendszeren keresztül teljesen kiürülnek. A Magnevist™ igen értékes az agysérülések diagnózisánál, minthogy az agysérülést követő vér/agy korlát zavara során a perfúzió formájában beadott kontrasztszer az érintett részekhez juthat. A Magnevist™ mellett Guerbet piacra hozott egy makrociklusos perfúziós szert [1,4,7,10-tetrakisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekanato]-gadolinium (Dotarem™)], ami azonban jelenleg csak Európában szerezhető be. A Prohance™ kevesebb mellékhatást mutat, mint a Magnevist™. Több kontrasztszer van jelenleg a kifejlesztés különféle stádiumában.
A találmány tárgyát az új, (I) általános képletü 2-piridil-metilén-poliazamakrociklusos ligandumok, valamint ezek származékai vagy gyógyászatilag megfelelő sói képezik, ahol a képletben
T jelentése egymástól függetlenül -CH2-COOH, (a) vagy (b) általános képletű csoport, amelyekben
R jelentése -OH, 1 - 5 szénatomos alkil- vagy -0-(1-5 szénatomos alkil)-csoport,
R1 jelentése -OH vagy -OCH3 csoport,
R2 jelentése nitro-, amino-, izotiocianato, szemikarbazido, tioszemikarbazido-, maleimido-, bróm-acetamido- vagy karboxilcsoport;
azzal a feltétellel, hogy a T szubsztituensek közül csak az egyik jelenthet (b) általános képletű csoportot, ahol R1 és R2 jelentése a fentiekben megadott.
Azokat az (I) általános képletű ligandumokat, amelyek képletében mindegyik T jelentése azonosan P(O)ROH csoport, amelyben R jelentése hidroxilcsoport, továbbá ezek gyógyászatilag megfelelő sóit a leírásban a továbbiakban PD3P-vel jelöljük;
ahol mindegyik T jelentése egyaránt -COOH csoport, továbbá ezek gyógyászatilag megfelelő sói, e ligandumokat a továbbiakban PD3A-val jelöljük;
ahol mindegyik T jelentése egyaránt P(O)ROH, amelyben R jelentése -0-(1-5 szénatomos alkil)-csoport, továbbá e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sói, e ligandumokat a továbbiakban PD3(0-Alk)P-vel jelöljük, és ahol mindegyik T jelentése egyaránt P(O)ROH csoport, amelyben R jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, továbbá e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sói, e ligandumokat a továbbiakban PD3(Alk)P-vel jelöljük.
A találmány szerinti komplexek egy specifikus, teljes felületre eloszló töltéssel rendelkeznek, amely kedvezően befolyásolja in vivő körülmények között a biolokalizációt és a kép kontrasztot. így például azesetben, ha a fémion +3 töltésű, az alábbiakat kapjuk:
egy -3 össztöltést, az esetben, ha az (I) általános képletű vegyület Pd3P jelzésű, a vegyületek eredményesen alkalmazhatók meszes szövetekben kontrasztszerként;
amennyiben az össztöltés -2, amikor az (I) általános képletű vegyületben két T szubsztituens jelentése azonosan -CH2-PO3H2 és egy harmadik T szubsztituens jelentése -COOH csoport, a vegyületek eredményesen alkalmazhatók meszes szöveteknél kontrasztszerként;
egy -1 össztöltés esetén, amennyiben az (I) általános képletű vegyületben az egyik T szubsztituens jelentése -CH2-PO3H2, és a másik T szubsztituens jelentése -COOH csoport, úgy e vegyületek eredményesen alkalmazhatók meszes szöveteknél kontrasztszerként;
amikor az ossz semleges töltés 0, ahol az (I) általános képletű vegyületben az egyik T szubsztituens jelentése -CH2-PO3HR, amelyben R jelentése -0-(1-5 szénatomos alkil)-csoport vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, és a két másik T szubsztituens jelentése -COOH csoport, vagy pedig mindhárom T szubsztituens jelentése egyaránt -CH2-PO3HR csoport,
- 8 amely képletben R jelentése -0-(1-5 szénatomos alkil)-csoport vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy mindhárom T szubsztituens jelentése egyaránt -CH2-COOH csoport (PD3A), e vegyületek eredményesen alkalmazhatók perfúzió formájában az összegyűlt vér, az agy vagy máj vizsgálatánál kontrasztszerként.
A komplexeket gyógyászatilag megfelelő, az állatoknak beadható alakban kell formulázni.
Abban az esetben, ha T jelentése egy (b) általános képletű csoport, ahol a képletben R1 és R2 jelentése a fentiekben megadott, úgy a vegyület bifunkciós ligandum/komplexet képez, amely R2-n keresztül egy biológiailag hatásos vegyülethez kapcsolódhat.
A nomenklatúra meghatározása szempontjából az (I) általános képletű vegyületeket az (I1) képletnél megadottak szerint számozhatjuk.
A találmány szerinti megoldás egyik aspektusa szerint feladatunk olyan kontrasztszer kidolgozása, amely szerint szintetikus úton paramágneses kihatású módosításokat végzünk, és így olyan kontrasztszert állítunk elő, amely egy kívánt szövetféleségnél az adott helyre specifikusan juttatható el. A találmány szerinti kontrasztszerek előnye, hogy az érintett felületen fokozott kontrasztot biztosítanak a szövethez való affinitásuk következtében, ellentétben azokkal a kontrasztszerekkel, amelyek nem-specifikus perfúziót követően) egy sejten kívül maradó szer esetében a kép képzését vagy lehetővé teszik, vagy sem. Az (I) általános képletű • · · ·· · ·· • ··· ·« · · * • · · « « · ·♦· ♦♦ ·· · ,
- 9 ligandumok specifikus affinitását befolyásolni lehet a komplex ossz töltésének és lipofil tulajdonságainak szabályozásával. A komplex össztöltése, mint a fentiekben említettük,-3-tól 0-ig terjedhet. így például azok a komplexek, amelyekben 3 PO3H2 csoport van (PD3P), az össztöltés erősen negatív, és várható, hogy a vegyületet a csontok veszik fel; ezzel szemben, ha a komplex össztöltése 0 (vagyis semleges, PD3A, PD3(O-Alk)P és a PD3(Alk)P jelzésű komplexek) komplexeknek meg lehet az a képessége, hogy a vér/agy határt átlépjék, és a normál agysejtek e vegyületek felvételére képesek. Nem várt módon azon komplexek esetében, amelyek össztöltése 0 [PD3(O-Pr)P], a komplexnek máj által történő felvételére számíthatunk.
Noha nem kívánunk elméleti fejtegetésekbe bocsátkozni, feltételezzük, hogy a találmány szerinti töltést hordozó komplexek esetében (például -3 töltésnél csont által való felvétel, -1-es töltésnél máj által való felvétel, vagy +1-es töltésnél szívizom által való felvétel) a kelát ionos töltésében megmutatkozó variációk befolyásolják annak biolokalizációját.
Egy adott szövetre irányuló specifikus affinitást a kelát ionos vagy kovalens kapcsolódásával valósíthatjuk meg, ahol a kelát a természetben előforduló molekulához vagy egy szintetikus vegyülethez kapcsolódik (például az R2 csoporton keresztül), amely csoportnak a célbavett szövet vonatkozásában specifikus affinitása van. Ezen megoldásnak egy lehetséges alkalmazását képezi a keláttal konjugált monoklónozott antitestek alkalmazása, amelyek a paramágneses kelátot a • ·
- 10 megbetegedett szövethez szállítják, ami lehetővé teszi az MRI módszer segítségével történő láthatóvá tételt. Ezen túlmenően, egy paramágneses kelátnak egy makromolekulához való kapcsolódása fokozhatja a kontrasztszer hatásosságát, amennyiben a kontrasztot javítja, a meg nem kötött kelát által létrehozott kontraszthoz viszonyítva. Lauffer közleményében (4 880 008 és 4 899 755 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások) bemutatásra került, hogy a lipofil tulajdonságokban mutatkozó különbségek lehetővé teszik egy adott szövetre specifikus szerek előállítását, és hogy a fokozott lipofil jelleg elősegíti a vér proteinekkel végbemenő nem kovalens kölcsönhatást, ami a relaxivitás fokozódását eredményezi.
Az ismert DO3A származékokban, amelyekben nem koordináló N szubsztituensek vannak jelen, semleges lantanid-kelátokat hoznak létre, de azt találták, hogy savas körülmények között ezek kinetikailag labilisnak mutatkoznak. A DO3A PROHANCE™ megnevezésű származékai nagyobb kinetikus stabilitást mutatnak annak következtében, hogy egy függő hidroxilcsoport a jelenlévő fémiont koordinálni képes, azonban ez a kelát ionos jellegét összességében véve befolyásolhatja.
Ezzel szemben a találmány szerinti megoldásnál olyan (I) általános képletű, D03A származék csoportot ismertetünk, amely egy 2-piridilcsoportot tartalmaz függő helyzetben, amely koordinációs kötést képez anélkül, hogy a kelát ionos jellegét megváltoztatná. Ezen kívül azt találtuk, hogy a 2- 11 ·♦ ·· ..φ, .
• · · · · · ··· ·« * · »
-piridil szubsztituens a kelátnak savas körülmények között is kinetikus stabilitást biztosít (a 7-es pH alatti tartományban). A találmány szerinti kelátok, amelyekben a kapcsolásra alkalmazott csoport PO3HR, amelyben R jelentése -0-(1-5 szénatomos alkil)-csoport, ígéretesek abból a szempontból, hogy a májról készült felvételek képzésére alkalmas szerek lesznek.
Az (I) általános képletnél alkalmazott kifejezéseket az alábbiak szerint határozzuk meg:
Az 1-5 szénatomos alkilcsoport megjelölés egyaránt vonatkozik az egyenes és elágazó láncú alkilcsoportokra.
Az állatok megjelölés melegvérű emlősökre, előnyösen humán lényekre vonatkozik.
A komplex megjelölés a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó komplexekre vonatkozik, így például az (I) általános képletű vegyületeknek fémionokkal képzett komplexére, amelyben legalább egy fémion kelátot képez, vagy különválasztva található.
Biológiailag hatásos anyag kifejezés dextránra, pepiidre vagy olyan molekulákra vonatkozik, amelyek specifikus affinitást mutatnak valamely receptor, vagy előnyösen valamely antitest vagy antitest fragmenttel szemben.
Az antitest kifejezés bármely poliklónozott, monoklónozott kimerikus antitestre vagy heteroantitestre, előnyösen monoklónozott antitestre vonatkozik; az antitest fragmens kifejezés magában foglalja a Fab fragmenseket és az F(ab')2 fragmenseket, továbbá egy antitest bármely részét, amelynek • · • · • · ·· · · • · • · · • · • · · a keresett epitóp vagy epitópokkal szemben speciális kapcsolódási képessége van. Abban az esetben, amikor a radioaktív fém-kelát/antitest konjugátum vagy konjugátum vagy antitest kifejezéseket alkalmazzuk, beleértjük a teljes antitesteket és/vagy antitest fragmenteket, ideértve a félszintetikus vagy genetikusán előállított variánsokat is.
A számításba jöhető antitestek közül megemlítjük a következőket: 1116-NS-19-9 (végbél karcinoma ellenes), 1116-NS-3d (CEA-ellenes), 703D4 (humán tüdőrák ellenes), 704A1 (humán tüdőrák ellenes), CC49, CC83 és B72.3. A hibridoma sejtvonalak: 1116-NS-19-9, 1116-NS-3d, 703D4, 704A1,
CC49, CC83 és B72.3 az American Type Culture Collection-nál vannak letétbe helyezve, az alábbi számok alatt: ATCC HB 8059, ATCC CRL 8019, ATCC HB 8301, ATCC HB 8302, ATCC HB 9459, ATCC HB 9453 és ATCC HB 8108.
A leírásban ismertetett, (I) általános képletü bifunkciós kelátképző szer alkalmas arra, hogy a fémionokat kelátok formájában megkösse, vagy a fémionokat elkülönítse, oly módon, hogy a fémionokkal kelátokat képez (amelyeket itt komplexekéként is jelölünk). A funkciós csoportok jelenléte miatt [amelyeket az (I) általános képlettel R2-vel jelölünk] a komplexek kovalens kötéssel kapcsolódhatnak biológiailag hatásos anyagokhoz, mint például dextránhoz, továbbá olyan molekulákhoz, amelyek egy receptorral szemben specifikus affinitást mutatnak, vagy előnyösen kovalens kötéssel kapcsolódhatnak antitestekhez vagy antitest fragmensekhez. így a leírásban említett komplexek kovalens kötéssel kapcsolódhat- 13 nak egy antitesthez vagy antitest fragmenshez, vagy specifikus affinitást mutatnak valamely receptorral szemben, ezeket a leírásban konjugátumként is említjük.
A leírásban említett gyógyászatilag megfelelő sókon az (I) általános képletú vegyületeknek bármely olyan sóját vagy ezek elegyét értjük, amely sók kellően nem toxikusak ahhoz, hogy állatok, előnyösen emlősök diagnózisához használhatók legyenek. Ezen sók eredményesen alkalmazhatók a találmány szerinti megoldásnál. A sókat szerves vagy szervetlen vegyületek segítségével, szokásos eljárással állíthatjuk elő, ezek közül példaként említjük meg a kénsavval, sósavval, foszforsavval, ecetsavval, borostyánkősavval, citromsavval, tejsavval, maleinsavval, fumársavval, palmitinsavval, kolsavval, nyálkasavval, glutaminsavval, glukonsavval, d-kámforsavval, glutársavval, glikolsavval, ftálsavval, borkősavval, hangyasavval, laurinsavval, sztearinsavval, szalicilsavval, metánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, szorbinsavval, pikrinsavval, benzoesavval, fahéjsavval és egyéb megfelelő savakkal képzett sókat. Ide tartoznak a szokásos reakcióval előállított sók is, amelyekhez szerves vagy szervetlen forrást használunk, mint például ammónium- vagy 1-dezoxi-1-(metil-amino)-D-glucitolt, alkálifém-ionokat, alkáliföldfém-ionokat, és egyéb hasonló ionokat. Különösen előnyösek az (I) általános képletú vegyületeknek azon sói, amelyek képzéséhez kálium-, nátrium- vagy ammónium-ionokat alkalmazunk. A találmány tárgyához tartoznak a fenti sók elegyei is.
. 14 Az (I) általános képletú vegyületeket különféle módszerekkel állíthatjuk elő. E vegyületek előállítását az alábbi reakcióvázlatokkal szemléltetjük.
A kiindulási anyagként alkalmazott (II) képletű vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy 1,4,7,10-tetraazaciklododekánt (ciklén) 2-klór-metil-piridinnel reagáltatunk szobahőmérsékleten közömbös szerves oldószerben, mint például kloroformban.
Az 1. reakcióvázlat szerint olyan (I) általános képletú vegyületet állítunk elő, amelynek képletében mindegyik T szubsztituens jelentése azonosan -CH2-COOH csoport.
A művelethez vizes bázisként alkálifém-hidroxidot, így nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot alkalmazunk. A reakcióelegy pH-ját mintegy 8-12-es értéken tartjuk. A hőmérséklet mintegy 60-90 °C között van, a nyomás nem játszik szerepet, így a műveletet légköri nyomáson végezzük.
A 2. reakcióvázlat szerint olyan (I) általános képletú vegyületet állítunk elő, amelynek képletében mindegyik T szubsztituens jelentése egyaránt (a) képletú csoport, amelynek képletében R jelentése hidroxilcsoport.
A 2. reakcióvázlaton bemutatott hidrolízist ismert módon, vizes savas körülmények között végezzük, így 3 - 12 n sósav-oldatot használunk. A reakcióelegy pH-ját 3-as érték alatt tartjuk. A reakcióelegyet a forráspont hőmérsékletén reagáltatjuk. Nyomás alkalmazására nincs szükség, ezért a műveletet atmoszférikus nyomáson végezzük. Abban az esetben, ha
a reakciót egy lépésben végezzük, foszforsavat, sósavat és felesleges mennyiségű formaldehidet használunk. A reakcióelegy pH-ja a 2-es érték alatt van. A reakcióelegy hőmérsékletét visszafolyató hűtő alkalmazásával az elegy forráspontján tartjuk. A nyomásnak nincs jelentősége, így a műveletet atmoszférikus nyomáson végezzük.
A 3. reakcióvázlat szerint olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben mindegyik T szubsztituens jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben R jelentése 0-(1-5 szénatomos alkil)-csoport.
A 3. reakcióvázlat szerinti műveletet ismert módon vizes körülmények között végezzük, így felesleges mennyiségű alkálifém-hidroxidot, mint például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot használunk. A reakcióelegy pH-ja 9-es érték felett van. A reakcióelegy hőmérsékletét a forrásponton tartjuk. A nyomásnak nincs jelentősége, így a műveletet végezhetjük atmoszféra nyomáson.
A 4. reakcióvázlat szerint olyan (I) általános képletú vegyületeket állítunk elő, amelyekben mindegyik T szubsztituens jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben R jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport.
A 4. reakcióvázlaton olyan (I) általános képletú vegyület előállítását szemléltetjük, amelynek képletében R jelentése metilcsoport.
A 4. reakcióvázlat szerinti hidrolízist ismert vizes lúgos körülmények között végezzük, így felesleges mennyiségű
- 16 - ........
alkálifém-hidroxidot, mint például nátrium- vagy kálium-hidroxidot használunk. A reakcióelegy pH-ja a 9-es érték felett van. A reakcióelegy hőmérsékletét visszafolyató hűtő alkalmazásával az elegy forráspontján tartjuk. A nyomás nem játszik szerepet, így a műveletet atmoszféra nyomáson végezzük.
Az 5. reakcióvázlaton olyan (I) általános képletű vegyület előállítását mutatjuk be, amelynek képletében R jelentése etilcsoport.
Az 5. reakcióvázlat szerinti műveletet savas körülmények között végezzük sósav segítségével, a reakcióelegy pH-ját 3-as érték alatt tartjuk. A reakcióelegy hőmérsékletét visszafolyató hűtő alkalmazásával az elegy forráspontjának hőmérsékletén tartjuk. A nyomásnak nincs szerepe, így a műveletet atmoszféra nyomáson végezzük.
A 6. reakcióvázlat olyan (I) általános képletű vegyület előállítását szemlélteti, amelynek képletében T jelentése egy kétfunkciós csoport.
A 7. reakcióvázlat olyan (I) általános képletű vegyület előállítását mutatja be, amelynek képletében az egyik T szubsztituens jelentése PO3HR általános képletű csoport, amelyben R jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos, és a másik két T szubsztituens jelentése COOH csoport.
A 7. reakcióvázlaton bemutatott hidrolízist az előzőekben ismertetettek szerint végezzük. A formaldehid/hidrogén-szulfit
- 17 addíciós komplexszel történő reakciót vizes lúgos körülmények között végezzük, így a 4,10-helyzetben szelektív alkilezés következik be. Ezt követően a 7-helyzetbe szelektív módon vihetjük be a foszfonát-csoportot.
A fenti reakcióvázlatok szerint olyan specifikus lépéseket mutatunk be, amelyek segítségével a kívánt átalakítást elvégezhetjük. Ezen műveleti lépések általános ismertetését a következőkben adjuk.
Az 1. reakcióvázlaton szemléltetett karboxilát-származék előállításánál szokásos alkilezési műveletet végzünk, ehhez klór- vagy bróm-ecetsavat használunk lúgos, vizes körülmények között.
A 2. reakcióvázlaton bemutatott foszfonsav-származék előállítása oly módon történik, hogy az amint először trialkil-foszfittel és para-formaldehiddel alkilezzük, amikoris egy szerves oldható perészter-származékot kapunk. Ezen észtert ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával savas körülmények között hidrolizáljuk, így a kívánt amino-foszfonsavhoz jutunk. Másik megoldásként a foszfonsavat előállíthatjuk savas körülmények között is oly módon, hogy foszfonsavat (foszforossavat) használunk formaldehiddel és sósavval kombinálva.
A 3. reakcióvázlat szerint foszfonát félésztereket állíthatunk elő oly módon, hogy először a dialkil-foszfonátésztert állítjuk elő, majd ezt követően lúgos körülmények között hidrolízist végzünk. Lúgos hidrolízis segítségével a félészterré való átalakulás teljes mértékben végbemegy.
A 4. reakcióvázlat szemlélteti a metil-foszfinát-származékok előállításának módszerét, e művelethez dietoxi-metil-foszfint használunk nukleofil anyagként, valamint para-formaldehidet. A kondenzációt oldószerben végezhetjük, erre a célra tetrahidrofuránt (THF), dimetil-formamidot (DMF), dioxánt, acetonitrilt vagy alkoholos közeget használunk. Az így keletkező foszfinát-észtert ezután savas körülmények között hidrolizáljuk (így például 6 n sósavval, 80-100 °C hőmérsékleten), vagy a hidrolízist végezhetjük lúgos körülmények között is (felesleges mennyiségű bázis jelenlétében, 40 - 100 °C hőmérsékleten), így a megfelelő metil-foszfonsavhoz jutunk. Másik megoldásként, mint ahogy azt az 5. reakcióvázlatban bemutattuk [A. D. Sherry és munkatársai módszere: Inorg. Chem., (1991)], in situ előállított etil-fosztfnsavat használunk a foszfinát-származékok előállításához, amelyek fokozott lipofil jelleget mutatnak.
A 6. reakcióvázlat olyan bifunkciós (I) általános képletű vegyületek előállítását ismerteti, amelyeket azután valamely biológiailag hatásos anyaghoz kapcsolhatunk.
A 7. reakcióvázlaton a 4,10-helyzetben történő szelektív alkilezést szemléltetjük, e művelethez a formaldehid/hidrogén-szulfit addíciós vegyületet használjuk. A kapott közbenső terméket a megfelelő nitrilszármazékká alakítjuk át, majd a 7-helyzetbe egy foszfonát-csoportot viszünk be. Savas vagy lúgos hidrolízis segítségével a megfelelő végtermékhez jutunk.
- 19 j ··· ,·· · . .
··· ♦· ··* · · ·
A találmány szerinti komplexekhez fémionként alkalmazott GD+3, Mn*2, Fe*3 ionokat a kereskedelmi forgalomból szerezhetjük be, így például Aldrich Chemical Company-től. Az anionként jelenlévő ion halogenid, célszerűen klorid, vagy sómentes (fémoxid).
A találmány szerinti megoldásnál alkalmazott paramágneses nukleid kifejezés olyan fémiont jelöl, amely spin szög momentumot és/vagy orbitális szög momentumot mutat. E két típusú momentum kombinációjából adódik az észlelt paramágneses momentum, oly módon, hogy ez nagymértékben függ attól az atomtól, amely a páratlan elektront hordozza, és kisebb mértékben függ az ilyen atomok környezetétől.
A találmány szerinti megoldásnál paramágneses nukleidként előnyösen alkalmazhatjuk a gadolínium (Gd*3), a vas (Fe*3) és mangán (Mn*2) ionokat, amelyek közül a Gd*3 ion a legelőnyösebb.
A találmány szerinti komplexek előállítását ismert módon végezzük, így például a komplexképzés leírását megtalálhatjuk a Chelating Agents and Metál Chelates monográfiában, [Dwyer & Mellor, Academic Press 7. fejezet (1964)]. Útmutatásul szolgál az aminosavak előállítására vonatkozó irodalmi anyag is, a Synthetic Production and Utilization of Amino Acids [szerkesztő: Kameko és munkatársai, kiadó: John Wiley & Sons (1974)]. Egy komplex előállítására példaként említjük meg egy biciklo-poliazamakrociklofoszfonsavnak egy fémionnal való reakcióját, amit vizes körülmények között 5 és 7 pH között végzünk. Az ily módon kialakított komplex kémiai kö- 20 tésben van és stabil paramágneses nukleidet képez, így például a ligandumban lévő paramágneses nukleid disszociációval szemben stabil.
A találmány szerinti megoldásnál a komplex képzésnél a ligandumnak a fémhez viszonyított mólaránya legalább mintegy 1:1, előnyösen 1:1 és 3:1 között van, még előnyösebben ez az érték 1:1 és 1,5:1 között van. Nem kívánatos az, hogy a ligandum nagy feleslegben legyen jelen, minthogy a komplex formájában meg nem kötött ligandum esetleg toxikus hatást fejt ki a vizsgált élőlényre, vagy a szív leállását vagy hipokalcémiás görcsöket idézhet elő.
A találmány szerinti készítményt fiziológiásán megfelelő segéd- vagy vivőanyaggal együtt adjuk. Ezen készítmények előállítására szolgáló módszerek jól ismertek. Készítményként előállíthatunk szuszpenziókat, injekció útján beadható oldatot vagy egyéb alkalmas készítményeket. Használhatunk fiziológiásán megfelelő szuszpendáló közeget, amelyhez adott esetben adjuvánst is adunk.
A diagnózis megállapításához a készítményt hatásos mennyiségben alkalmazzuk. Az alkalmazott dózis értéke függ a vizsgált betegségtől, a vizsgált élőlény fizikai paramétereitől, így például súlyától. A találmány szerinti készítmények in vivő diagnosztikai alkalmazása is tervbe van véve.
A találmány szerinti kelátképzők egyéb területen is alkalmazást nyerhetnek, ezek közül említjük meg a nemkívánatos fémek (így például vas) eltávolítását, ezen anyagokat alkalmazhatjuk polimer hordozókhoz kötve különféle rendelte- 21 tési céllal, így például diagnosztikai szerekhez, továbbá fémionoknak szelektív extrakcióval való eltávolítására. Azon (I) általános képletü ligandumok, amelyek képletében legalább két T szubsztituensben lévő R csoport -CH2-P(O)R1OH jelentésű, alkalmazhatók inhibitorként fémionok megkötésére. Némely ligandum alkalmazható sztöchiometrikus mennyiségnél kisebb arányban is. Hasonló célra alkalmazható vegyületeket ismertetnek a 2 609 390, 3 331 773, 3 336 221 és 3 434 969 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban.
A találmány szerinti megoldást az alábbi példákkal szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül.
A következő példákban alkalmazott kifejezések közül némelyik definíció jelentését a következőképpen adjuk meg:
LC = folyadékkromatográfia, amely tisztítást alacsony nyomáson végezzük Dionex 2010i rendszerrel kézzel töltött Q-Sepharose™ anioncserélő oszlopot (23 x 2 cm méretű) alkalmazva.
DMF = dimetil-formamid,
AcOH = ecetsav, g = gram mg = milligram kg = kilogram ml = milliliter μΙ = mikroliter
- 22 pH stabilitás; általános módszer 158GdCI3 (vagy 153SmCI3) törzsoldatot készítünk, oly módon, hogy 2 μΙ 3 χ 10'4 mol/liter 159GdCI3-nak 0,1 n sósavval készült oldatát 2 ml 3 x 10‘4 mol/liter GdCI3 vivőoldathoz adjuk. A megfelelő ligandum oldatokat ionmentesített vízzel állítjuk elő. A ligandum/fém 1:1 arányú komplexeket oly módon állítjuk elő, hogy a ligandumokat (amelyeket 100 - 500 μΙ ionmentesített vízben oldunk fel) 2 ml 159GdCl3 törzsoldattal elegyítjük, majd az elegyet alaposan elkeverve savas oldatot kapunk (2-es pH). Ezután az oldat pH-ját 0,1 n NaOH oldat segítségével 7,0 értékre állítjuk. A komplex formájában megkötött fém százalékát oly módon határozzuk meg, hogy a komplex oldatból egy mintát Sephadex™ G-50-es oszlopon átengedünk, az eluáláshoz 4:1 konyhasóoldatot (85 %
NaCI/NH4OH) használunk, majd 2x3 ml-es frakciót gyűjtünk. Az egyesített eluátum-oldatban megállapítjuk a radioaktivitás mértékét, majd összehasonlítjuk a gyantán maradt fém radioaktivitásával (a komplexben meg nem kötött fémet a gyanta visszatartja). A pH stabilitás profilt úgy vizsgáljuk, hogy a komplex oldat egy alikvot részében a pH-t n nátrium-hidroxid-oldattal vagy n sósav-oldattal beállítjuk, és megállapítjuk a komplex formájában megkötött fém százalékos arányát a fentiekben ismertetett ioncserélő módszerrel. Az Sm értékek kísérleti úton végzett összehasonlítással állapíthatók meg, ezek értéke a találmány szerinti ligandumok esetében a komplexképzés és biomegoszlás szempontjából azonos.
• «
- 23 - ........
Ligandumok szintézise
Általános módszerek és felhasznált anyagok
A felhasznált reagenseket a kereskedelemből szereztük be és további tisztítás nélkül használtuk fel őket. Az NMR spektrumot Bruker AC-250 MHz típusú spektrométerrel határoztuk meg, amely készülék multinukleáris vizsgálatra alkalmas (1H, 13C, 31P és 19F) feltéttel van ellátva; a méréseket 297 °K-on végeztük, hacsak másképp nincs feltüntetve. Az 1H spektrumot D2O-ban vettük fel, az oldószer elnyomására pulsus szekvenciát alkalmazva [PRESAT, homonukleáris elötelítés (preszaturáció)]. Az 1H spektrumot a kloroform maradékra vonatkoztatjuk (CDCI3-ban), a méréseket δ 7,26-on vagy külső dioxán alkalmazásával (D2O-ban) δ 3,55-nél vizsgáltuk. A 13C és 31P spektrumok protonmentesek (széles sáv). A 13C {1 H} kémiai eltolódást DEPT kísérletekkel (Polarizáció transzferrel biztosított torzulásmentes felerősítés) mértük. A 13C {1 H) spektrumok a CDCI3 központi csúcsára vonatkoznak δ 77,00-nál (CDCI3-ban), valamint egy külső dioxánra δ 66,66-nál (D2O-ban). A 31P{1 H} spektrumok a külső 85 % H3PO4-re vonatkoznak δ 0,00-nál. Az olvadáspont értékeket kapilláris módszerrel határoztuk meg és korrekció nélküli értékeket tüntetünk fel. Fél-preparatív ioncserélő kromatográfiás elkülönítést végeztünk alacsony nyomáson (< 600 psi) (<4.1.106 Pa) szokásos üvegoszlopot alkalmazva, amelyet Q-Sepharos™-zal kézzel töltünk (anioncserélő) vagy SP‘ Sepharose™-zal (kationcserélő) töltött üvegoszlopot használunk, az eluátum vizsgálatára 263 nm-nél UV detektort alkalmazunk. A GC/MS spektrum vizsgálatához Hewlett Packard
- 24 5890Α típusú gázkromatográfiás készüléket és 5970 típusú tömeg szelektív detektort használtunk.
Kiinduláshoz alkalmazott anyagok
A példa
N-(2-piridil-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán előállítása
2-pikolil-klorid kloroformos oldatát állítjuk elő oly módon, hogy 1,03 g (6,3 mmol) 2-pikolil-klorid-hidrokloridnak 3 ml vízzel készült oldatát 14-nél nagyobb pH értékre lúgosítunk, majd az oldatot kloroformmal extraháljuk. 2,03 g (11,8 mmol) 1,4,7,10-tetraazaciklododekánnak kloroformmal készült oldatához keverés közben 10 ml fentiek szerint előállított 2-pikolil-kloridnak kloroformmal készült oldatát adjuk egy adagban. Az elegyet 30 percig keverjük, majd a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk (2,5 x 20 cm méretű oszlopon), eluálószerként kloroform/metanol/ammónium-hidroxid 10:4:1 arányú elegyét alkalmazzuk; R = 0,29 SiO lemezen. Az eluálószert betöményítjük, majd a kapott monoalkilezett terméket sűrű, halványsárga folyadék alakjában elkülönítjük, a kapott termék állás közben megszilárdul. 1,17 g csaknem fehér színű port kapunk (72 %-os hozam 2-pikolil-kloridra számítva); a kapott anyag további jellemzői:
1H-NMR (CDCh) δ = 2,54-2,82 (m, 16H); 3,75 (s, 2H); 7,11-7,14 (m, 1H); 7,42-7,46 (m, 1H); 7,64-7,65 (m, 1H); 8,46-8,48 (m, 1H); és
- 25 13C{1H} NMR (CDCI3) δ = 45,02, 46,31, 47,04, 51,51, 61,03, 122,04, 122,87, 136,61, 148,83, 150,53.
B példa N-(2-Piridil-metil)-N',N,,,N’-trisz(metílén-dietil-foszfonát)-1,4,7,10-tetraazaci ki ododekán előállítása
331 mg (1,27 mmol) N-(2-piridil-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekánt (A példa szerint előállítva) 229 mg (7,63 mmol, felesleg) paraformaldehiddel és 1,3 ml (1,27 g, 7,62 mmol, felesleg) trietil-foszfittal elegyítünk. Ezután a reakcióelegyet 10 percig enyhén keverjük, amikoris alaposan elkevert szuszpenziót kapunk, ezt 90 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat hőkezeljük. A reagens feleslegét és a melléktermékeket vákuumban eltávolítjuk (125 °C/0,01 Hgmm), így 896 mg (99 %) keresett terméket kapunk sárga színű olajos termék formájában; a kapott termék jellemzői:
1H-NMR (CDCI3) δ = 1,25-1,39 (m, 18H); 2,66-2,95 (m, 22H); 3,71 (s, 2H); 4,01-4,22 (m, 12H); 7,10-7,15 (m, 1H); 7,57-7,65 (m, 2H); 8,46-8,52 (m, 1H);
13C{1H} NMR (CDCI3) δ = 16,38, 16,46, 50,45, 50,67, 52,41, 53,19, 53,29, 53,48, 53,58, 61,37, 61,47, 61,52, 121,67, 123,28, 136,19, 148,61, 159,90; és 31P{1 H} NMR (CDCI3, 297 °K) 5 = 26,21;
31P{1 H} NMR (CDCI3, 217 °K) δ = 24,18 (1 P), 24,32 (2P).
- 26 C példa N-(2-Piridil-metil)-N',N,N'-trisz(metilén-dipropil-foszfonát)-1,4,7,10-tetraazaci ki ododekán előállítása
445 mg (1,71 mmol) A példa szerint előállított N-(2-piridil-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekánt 154 mg (5,12 mmol, feleslegben) paraformaldehiddel és 3,5 ml, 3,20 g (5,12 mmol, feleslegben) tripropil-foszfittal elegyítünk. Az elegyet 10 percig enyhén keverjük, amíg egy alaposan el nem kevert szuszpenziót nem kapunk, majd ezt 100 °C hőmérsékleten 30 percig hőkezeljük. A reagens feleslegét és a melléktermékeket vákuumban eltávolítjuk (az elegyet 4 óra hosszat 160 °C hőmérséklet/0,0,1 Hgmm-en tartva); így 1,36 g (kvantitatív hozam) cím szerinti vegyületet kapunk sűrű sárga olajos termék formájában, az olajos termék jellemzői:
1H-NMR (CDCI3) δ = 0,91-1,00 (m, 18H); 1,60-1,76 (m, 12H); 2,67-2,99 (m, 22H); 3,73 (s, 2H); 3,94-4,08 (m, 12H); 7,12-7,15 (m, 1H); 7,46-7,67 (m, 2H); 8,48-8,52 (m, 1H);
13C{1H} NMR (CDCI3) δ = 9,93, 10,21, 23,71, 23,80, 50,17, 50,44, 52,38, 53,09, 53,44, 61,44, 66,79, 66,83, 121,61, 123,23, 136,14, 148,54, 159,92; és 31P{1H) NMR (CDCI3) δ = 26,20 (1 P), 26,23 (2P).
- 27 Végtermékek
Ligandumok: Dimetilén-karbosavak előállítása az 1. reakcióvázlat szerint
1. példa
N-(2-piridil-metil-Ν', N,N,-tri ecetsav-1,4,7,10-tetraazaciklododekán előállítása (PD3A)
201,4 mg (0,51 mmol) A példa szerint előállított N-(2-piridiI-metiI)-1,4,7,10-tetraazaciklododekánnak 2 ml vízzel készült oldatához 350 mg (2,52 mól, 65 %-os felesleg) bróm-ecetsavat adunk, majd a reakcióelegy pH-ját 11-es érték felett tartjuk, az elegyhez kis adagokban tömény nátrium-hidroxid-oldatot adagolva mindaddig, amíg nincs szükség további lúg adagolására a 11 feletti pH biztosítására (mintegy 30 perc eltelte után). Ezután a reakcióelegyet 60 °C hőmérsékleten tartjuk 1 óra hosszat, ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, az elegy pH-ját 7-es értékre állítjuk, majd a semleges oldatot kationcserélővei (SP-Sepharose™) töltött oszlopon (1,5 x 50 cm) kromatografáljuk, az eluáláshoz először ionmentesített vizet, majd n sósav-oldatot használunk. A terméket tartalmazó savas frakciót szárazra pároljuk, ezután újabb adag ionmentesített víz (3x2 ml) hozzáadásával azeotrópos desztillálót végzünk, így a felesleges sósavat eltávolítjuk. A végterméket fehér színű szilárd termék formájában elkülönítjük, a vizes oldatot fagyasztva szárítjuk; a kapott termék jellemzői:
’H-NMR (D2O) δ 2,79-4,13 (m, 24H); 7,88-8,01 (m, 2H); 8,35-8,42 (m, 1H); 8,63-8,66 (m, 1H); és • ·· ·· »··«· ··· · · · ·· • ····· ···
- 28 13C{1H} NMR (D20) δ 51,04, 51,25, 53,73, 55,47, 56,00, 56,90, 57,52, 129,86, 131,21, 145,49, 150,82, 135,54, 171,61, 178,76.
Ligandumok: Dimetilén-foszfonát félészter előállítása a 3. reakcióvázlat szerint
2. példa N-(2-pirídil-metil)-N,,N,,,N”*-trlsz(metilén-foszfonsav-etil-észté r)-1,4,7,10-tetraazaci ki ododekán (PD3EP) előállítása
102,7 mg (0,14 mmol) B példa szerint előállított N-(2-piridil-metil)-N',N,N'-trisz(metilén-dietil-foszfonát)-1,4,7,10-tetraazaciklododekánt 1 ml, 0,1 n kálium-hidroxid-oldattal elegyítünk, majd az elegyet 90 °C hőmérsékleten tartjuk 6 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, a vizes oldatot fagyasztva szárítjuk, a kapott halványbarna színű szilárd terméket anioncserélővei töltött (Q-Sepharose™) oszlopon (1,5 x 50 cm) kromatografáljuk, eluálószerként először ionmentesített vizet, majd n sósavoldatot használunk. Az eluálószert fagyasztva szárítjuk, a terméket barna színű szilárd anyag formájában elkülönítjük: a kapott anyag jellemzői:
1H-NMR (D2O, 338 °K) δ 1,41-1,57 (m, 9H); 3,28-3,89 (m, 22H); 4,09-4,64 (m, 8H); 8,22-8,26 (m, 2H); 8,70-8,75 (m, 1 H); 9,00-9,12 (m, 1H); és
- 29 13C{1H}NMR (D20, 338 °K) δ 19,41, 19,51, 52,58, 53,00,
52,31, 53,75, 53,82, 56,04, 59,53, 64,60, 64,76, 129,86,
131,41, 147,31, 149,06, 154,34 és 31P{1H}NMR (D2O, 338 °K) δ 9,64 (2P), 19,79 (1P).
3. példa
N-(2-piridil-metil)-N',N,N,-trisz(metilén-foszfonsav-pro pil-észter)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán (PD3PP) előállítása
0,71 g, (0,89 mmol) N-(2-piridil-metil)-N',N,N'-trisz(metilén-dipropil-foszfonát)-1,4,7,10-tetraazaciklododekánt (a C példa szerint előállítva) 3 ml, 0,1 n kálium-hidroxid-oldattal elegyítünk, majd az elegyet 18 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, a vizes oldatot leszűrjük, a szűrletet fagyasztva szárítjuk, így barna színű maradékot kapunk, amit CH2CI2/C2H5OH 95:5 arányú elegyével újra feloldunk, majd az oldatot szűrjük. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot vákuumban betöményítjük, a terméket barna színű szilárd anyag formájában elkülönítjük, a kapott anyag jellemzői:
1H-NMR (D2O, 353 °K) δ 1,24-1,36 (m, 9H); 1,95-2,04 (m, 6H); 3,03-3,29 (m, 22H); 4,10-4,25 (m, 8H); 7,74-7,92 (m, 2H); 8,23-8,29 (m, 1H); 8,87-8,96 (m, 1H); és 13C{1H} NMR (D2O, 353 °K) δ 13,15, 27,20, 50,43, 53,89, 54,48, 54,98, 55,42, 64,33, 69,41, 126,38, 128,30, 141,24, 125,46, 161,45; és • ·· ·· ····· •« · ·· · ·« « · · · *· « ··
- 30 - : ' 31P{1H}NMR (D2O, 353 βΚ) δ 21,61 (2Ρ), 21,95 (1 Ρ).
Komplexek: Fém/ligand komplexek előállítása bioeloszlási tanulmányokhoz
Általános módszer
A fém ligand komplexeket különféle módon állítjuk elő. Az egyik módszer szerint fémet és ligandumot vizes oldatban elegyítünk, majd az oldat pH-ját kívánt értékre beállítjuk. A komplexképzést oldatban végezzük, ahol az oldat sókat és/vagy pufferanyagokat és vizet tartalmaz. Némely esetben meleg oldatban kedvezőbb hozammal állíthatjuk elő a komplexet, mintha a műveletet szobahőmérsékleten végeznénk.
így például egy ligandumból oldatot készíthetünk oly módon, hogy a ligandumot ionmentesített vízben feloldjuk (ahol a pH mintegy 2-es értéken van). Ligandum/fémkomplexet állítunk ezután elő oly módon, hogy a ligandum oldatát 153SmCI3 jelzőanyagot tartalmazó vizes SmCI3H2O oldathoz (3 χ 10'4 mol/liter, 0,01 n sósav-oldatban) adjuk. Az elegyet alaposan elkeverjük, a komplex formájában megkötött fém mennyiségét meghatározzuk: ennek során a komplexet tartalmazó oldatból egy mintát Sephadex™-szel töltött oszlopon átengedjük, eluálószerként 4:1 arányú sóoldatot (0,85 % NaCI/NH4OH) alkalmazunk, 2 x 3 ml frakciót gyűjtünk össze. Az egyesített eluátumokban meghatározzuk a radioaktivitás értékét, és ezt a gyantán észlelt értékkel összehasonlítjuk. A fenti körülmények között a komplexet az eluálószer az oszlopról eltávolítja,
- 31 - .......
a komplex formájában meg nem kötött fém a gyantán marad. Fenti módszerrel a komplexképzést meghatározva azt találtuk, hogy ennek értéke általában mintegy 95 % vagy ennél nagyobb.
Fentiek szerint eljárva szamárium-komplexeket állíthatunk elő, az alábbi ligandummal:
N-(2-piridil-metil)-N,,NH,N'-triecetsav-1,4,7,10-tetraazaciklododekán (PD3A);
N-(2-piridil-metil)-N',N,N'-trisz(metilén-foszfonsav-etil-észter)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán (PD3EP);
N-(2-piridil-metil)-N',N,N,-trisz(metilén-foszfonsav-propil-észter)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán (PD3PP); és
N-(2-piridil-metil)-N',N, N'-tri (metil én-foszfonsav)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán (PD3P).
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő a gadolínium-komplexeket is.
Az alább következő táblázat szemlélteti az Sm-tartalmú komplexek kinetikai közömbösségét, amely komplexek PD3A, PD3PP és PD3EP ligandumot tartalmaznak.
• · · « ·
163Sm-PD3A pH stabilitás profilja
| pH | Komplex (%-ban) |
| 1 | 98,30 |
| 2 | 99,38 |
| 4 | 99,62 |
| 7 | 99,86 |
| 9 | 99,86 |
| 11 | 99,80 |
| 14 | 99,96 |
163Sm-PD3PP pH stabilitás profilja
| pH | Komplex (%-ban) |
| 1 | 72,52 |
| 3 | 87,56 |
| 5 | 92,99 |
| 7 | 95,06 |
| 9 | 95,22 |
| 11 | 92,74 |
| 14 | 87,65 |
í63Sm-PD3EP pH stabilitás profilja ·· · · · • ·
| PH | Komplex (%-ban) |
| 1 | 78,95 |
| 3 | 93,80 |
| 5 | 93,02 |
| 7 | 93,77 |
| 9 | 95,89 |
| 11 | 95,77 |
| 14 | 94,07 |
Biológiai megoszlás vizsgálata
Általános módszer
Sprague-DawIey-féle patkányokat öt napig akklimatizálunk, majd az állatoknak 100 μΙ komplex oldatot adunk be injekció formájában a farok vénába. A kezelés időpontjában az állatok testtömege 150 és 200 g között van. 30 perc eltelte után a patkányokat leöljük, az állatok nyakának kitekerésével, majd az állatokat felboncoljuk. Minden egyes szövetben meghatározzuk a radioaktivitás mértékét, a művelethez Nal féle szcintillációs számlálót és többcsatornás analizátort használunk. A mért értékeket összehasonlítjuk egy 100 μΙ térfogatú standard oldat esetében kapott adatokkal. Ezután meghatározzuk minden egyes szövetben vagy szervben a dózis %-át.
A vérben jelentkező dózis értékének megállapításánál feltételezzük, hogy a vér a testtömeg 6,5 %-át teszi ki. A ·· · ·
- 34 csontban található dózis érték megállapításánál a combcsontban (femur) mért érték 25-szörösét vesszük. Az izmokra vonatkozó dózisérték megállapításánál feltételezzük, hogy az izmok az ossz testtömeg 43 %-át teszik ki. Az átlagérték megállapításához használt patkányok száma n.
A szervekben vizsgált biológiai megoszlás (biodisztribució) mellett vizsgáljuk az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó kelátokat, hogy milyen eredményesen tudnak a csontokban lokalizálódni, minthogy ismeretes az, hogy a foszfonátok képesek hidroxi-apatithez kötődni. Ezen vizsgálatok eredményeit az alábbiakban mutatjuk be.
I. példa
A 153Sm[N-(2-piridil-metil)-N',N,N,-trisz(metilén-foszfonsav-etil-észter)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán] (153Sm-PD3EP) komplexszel végzett vizsgálatok eredményeit az I. táblázat tünteti fel. A feltüntetett eredmények legalább két patkánnyal végzett vizsgálat átlagát mutatják, a vizsgálatot 2 órával az injekció beadása után végezve.
I. táblázat 1S3Sm-PD3EP biodisztribuciója
A beadott dózis %-a
| Szerv | Átlag |
| Csont | 0,82 |
| Máj | 0,36 |
| Vese | 1,24 |
··· ·· *· « ·
| Szerv | Átlag |
| Lép | 0,01 |
| Izmok | 0,62 |
| Vér | 0,45 |
| Szív | 0,01 |
| Tüdő | 0,02 |
| Agy | 0,01 |
| Vizelet | 97,00 |
II. példa
A 153Sm[N-(2-piridil-metil)-N',N,N'-trisz(metilén-foszfonsav-propil-észter)-1,4,7,1O-tetraazaciklododekán] komplexszel végzett (153Sm-PD3PP) vizsgálatok eredményeit a II. táblázat foglalja össze. A táblázatban feltüntetett eredmények legalább 3 patkánnyal végzett vizsgálat átlagát mutatják 2 és 24 órával az injekció beadása után végezve a méréseket.
II. táblázat 153Sm-PD3PP biodisztribuciója
A beadott dózis %-a
| Szerv | Átlagérték 2 óra eltelte után | Átlagérték 24 óra eltelte után |
| Csont | 5,93 | 12,39 |
| Máj | 20,36 | 2,31 |
| Szerv | Átlagérték 2 óra eltelte után | Átlagérték 24 óra eltelte után |
| Vese | 0,86 | 0,89 |
| Lép | 1,19 | 0,22 |
| Izmok | 0,82 | 0,27 |
| Vér | 0,68 | 0,03 |
| Szív | 0,04 | 0,02 |
| Tüdő | 0,20 | 0,40 |
| Agy | 0,04 | 0,00 |
| Gyomor | 1,39 | 0,04 |
| Vékonybél | 13,56 | 0,13 |
| Vastagbél | 0,18 | 0,16 |
| Vizelet | 50,00 | 83,00 |
| Széklet | - | 5,33 |
A találmány szerinti megoldás egyéb alkalmazási lehetőségei a szakember számára nyilvánvalóak a leírásban foglaltak alapján. A leírásban és a példákban ismertetésre került anyagot példaként tekintjük, amelynek alapján az alábbi igénypontokat fogalmazzuk meg.
Claims (17)
1. Az (I) általános képletü 2-piridil-metilén-poliazamakrociklusos vegyületek, valamint gyógyászatilag megfelelő sóik, ahol a képletben
T jelentése egymástól függetlenül -CH2-COOH, (a) vagy (b) általános képletü csoport, amelyekben
R jelentése -OH, 1-5 szénatomos alkil- vagy -0-(1-5 szénatomos alkil)-csoport,
R1 jelentése -OH vagy -OCH3 csoport,
R2 jelentése nitro-, amino-, izotiocianato, szemikarbazido, tioszemikarbazido-, maleimido-, bróm-acetamido- vagy karboxilcsoport;
azzal a feltétellel, hogy a T szubsztituensek közül csak az egyik jelenthet (b) általános képletú csoportot, ahol R1 és R2 jelentése a fentiekben megadott.
2. Valamely 1. igénypont szerinti vegyület és gyógyászatilag megfelelő sói, ahol a képletben
T jelentése -CH2-P(O)ROH, amelyben
R jelentése -OH csoport, amely vegyület kémiai neve: N-(2-piridil-metil)-N',N,N,-tri(metilén-foszfonsav)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán.
3. Valamely 1. igénypont szerinti vegyület és ennek gyógyászatilag megfelelő sói, ahol az (I) általános képletben T jelentése -CFL-COOH csoport, amely vegyület kémiai neve:
N-(2-piridil-metil)-N',N,N'-triecetsav-1,4,7,10-tetraazaciklododekán.
4. Valamely 1. igénypont szerinti vegyület és e vegyület gyógyászatilag megfelelő sói, ahol a képletben T jelentése -CH2-P(O)ROH csoport, amelyben R jelentése -0-(1-5 szénatomos alkil)-csoport.
5. Valamely 4. igénypont szerinti vegyület és ennek gyógyászatilag megfelelő sói, amelynek képletében R jelentése etoxicsoport, amely vegyület kémiai neve: N-(2-piridil-metil)-Ν', N,N '-tri sz(metilén-foszfonsav-etil-észter)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán.
6. Valamely 4. igénypont szerinti vegyület és ennek gyógyászatilag megfelelő sói, amelynek képletében R jelentése propoxicsoport, ahol a vegyület megnevezése: N-(2-piridil-metil)-N',N,N'-trisz(metilén-foszfonsav-propil-észter)-
-1,4,7,10-tetraazaciklododekán.
7. Valamely 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek (I) általános képletében T jelentése -CH2-P(O)ROH csoport, amelyben R jelentése 1 - 5 szénatomos alkilcsoport.
8. Valamely 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek (I) általános képletében az egyik T szubsztituens jelentése egy (b) általános képletü csoport, amelyben R1 és R2 jelentése a fentiekben megadott, a másik két T szubsztituens jelentése az
1. igénypontban megadottal azonos.
9. Komplexek, amelyek valamely (I) általános képletű poliazamakrociklusos vegyületet vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóit tartalmazzák, ahol a képletben
T jelentése egymástól függetlenül -CH2-COOH, (a) vagy (b) általános képletű csoport, amelyben
R jelentése -OH, 1-5 szénatomos alkil- vagy -0-(1-5 szénatomos alkil)-csoport,
R1 jelentése -OH vagy -OCH3 csoport,
R2 jelentése nitro-, amino-, izotiocianato, szemikarbazido, tioszemikarbazido-, maleimido-, bróm-acetamido- vagy karboxilcsoport;
azzal a feltétellel, hogy a T szubsztituensek közül csak az egyik jelenthet (b) általános képletű csoportot, ahol R1 és R2 jelentése a fentiekben megadott;
ahol az (I) általános képletű poliazamakrociklusos vegyület Gd*3, Mn*2 vagy Fe*3 ionokkal képez komplexet.
10. Valamely 9. igénypont szerinti komplex, amelyben a fémion Gd*3.
11. Valamely 9. igénypont szerinti komplex, amelyben T jelentése -CH2-P(O)ROH csoport, amelyben R jelentése -OH csoport, és a fémion Gd*3.
12. Valamely 9. igénypont szerinti komplex, ahol a képletben T jelentése -CH2-COOH, és a fémion Gd*3.
13. Valamely 9. igénypont szerinti komplex, ahol a képletben T jelentése -CH2-P(O)ROH csoport, amelyben R jelentése -0-(1-5 szénatomos alkil)-csoport, és a fémion Gd*3.
·· ·« ·>·»· · • · · · · * ··· 99 ♦ · ·
14. Valamely 9. igénypont szerinti komplex, ahol a képletben T jelentése -CH2-P(O)ROH csoport, amelyben R jelentése 1 - 5 szénatomos alkilcsoport, és a fémion Gd*3.
15. Gyógyászati készítmények, melyek (hogy ezekf valamely 9. igénypont szerinti komplexet és gyó gyászatilag megfelelő segéd- és vivőanyagot tartalmaznak.
16. Eljárás betegség diagnosztizálására állatoknál, azzal jellemezve, hogy a vizsgálandó állatnak hatásos mennyiségben valamely 15. igénypont szerinti készítményt adunk.
17. Eljárás valamely (I) általános képletü poliazamakrociklusos vegyület és gyógyászatilag megfelelő sóinak előállítására, ahol a képletben
T jelentése egymástól függetlenül -CH2-COOH vagy (a) általános képletü csoport, amelyben
R jelentése -OH, 1-5 szénatomos alkil- vagy -0-(1-5 szénatomos alkil)-csoport, azzal j e 11 e mez ve, hogy (A) a T szubsztituens helyében -CH2-C00H csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására (II) képletü vegyületet X-CH2-COOH általános képletü vegyülettel - a képletben X jelentése klóratom vagy brómatom reagáltatunk vizes alkálifém-hidroxid jelenlétében, 8 és 10 közötti pH-η, mintegy 60 - 90 °C közötti hőmérsékleten, (B) vagy olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében T jelentése -CH2-PO3H2,
- 41 valamely (II) képletű vegyületet foszforossavval sósavban és felesleges mennyiségű formaldehid jelenlétében 2 alatti pH-η, a forráspont hőmérsékletén reagáltatunk, vagy (C) a T helyében -CH2-PO3H2 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására (II) képletű vegyületet P(OR)3 általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol a képletben R jelentése 1- 4 szénatomos alkilcsoport - formaldehidben, majd 3 - 12 n sósavoldat alkalmazásával hidrolízist végzünk mintegy 3 alatti pH-η a forráspont hőmérsékletén, vagy (D) azon (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében T jelentése -CH2-PO2HR, amelyben R jelentése -0-(1-5 szénatomos alkil)-csoport, (II) képletű vegyületet P(OR)3 általános képletű vegyülettel - ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - reagáltatunk formaldehidben, majd felesleges mennyiségű alkálifém-hidroxid jelenlétében, mintegy 12 feletti pH-η, a forráspont hőmérsékletén hidrolízist végzünk, vagy (E) azon (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében T jelentése -CH2-PO(OH)R, amelyben R jelentése 1 - 5 szénatomos alkilcsoport, (II) képletű vegyületet H3C-P(OEt)2 általános képletű vegyülettel reagáltatunk formaldehidben és tetrahidrofuránban, majd felesleges mennyiségű alkálifém-hidroxiddal hidrolízist végzünk mintegy 12 feletti pH-η, a forráspont hőmérsékletén, vagy a (II) képletű vegyületet HP(O)OH-C2H5 képletű vegyü- 42 lettel reagáltatjuk formaldehidben és sósavban mintegy 3 alatti pH-n(a forráspont hőmérsékletén.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/057,588 US5462725A (en) | 1993-05-06 | 1993-05-06 | 2-pyridylmethylenepolyazamacrocyclophosphonic acids, complexes and derivatives thereof, for use as contrast agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9503174D0 HU9503174D0 (en) | 1996-01-29 |
| HUT74565A true HUT74565A (en) | 1997-01-28 |
Family
ID=22011534
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9503174A HUT74565A (en) | 1993-05-06 | 1994-05-05 | 2-pyridylmethylenepolyazamacrocyclophosphonic acids, complexes and derivatives thereof, for use as contrast agents |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5462725A (hu) |
| EP (1) | EP0711300B1 (hu) |
| JP (1) | JPH08510245A (hu) |
| CN (1) | CN1125905A (hu) |
| AT (1) | ATE227297T1 (hu) |
| AU (1) | AU678583B2 (hu) |
| BG (1) | BG100192A (hu) |
| CA (1) | CA2162174A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ289595A3 (hu) |
| DE (1) | DE69431660T2 (hu) |
| FI (1) | FI955319A (hu) |
| HU (1) | HUT74565A (hu) |
| LV (1) | LV11430B (hu) |
| NO (1) | NO301829B1 (hu) |
| PL (1) | PL311643A1 (hu) |
| SG (1) | SG46458A1 (hu) |
| WO (1) | WO1994026275A1 (hu) |
Families Citing this family (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5409689A (en) * | 1993-08-13 | 1995-04-25 | Concat, Ltd. | MRI image enhancement using complexes of paramagnetic cations and amine ligands containing a mixture of phosphonate and non-phosphonate pendant arms |
| DE19523891C1 (de) * | 1995-06-30 | 1996-11-21 | Hoechst Ag | Chirale Mangan-triazanonankomplexe und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5928627A (en) * | 1996-04-19 | 1999-07-27 | The Dow Chemical Company | Fluorescent chelates as visual tissue specific imaging agents |
| CA2382057A1 (en) * | 1999-09-13 | 2001-03-22 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Macrocyclic chelants for metallopharmaceuticals |
| US6685914B1 (en) | 1999-09-13 | 2004-02-03 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Macrocyclic chelants for metallopharmaceuticals |
| EP1362861B1 (en) * | 1999-09-13 | 2005-12-14 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Macrocyclic chelants for metallopharmaceuticals |
| EP1429783A4 (en) * | 2001-09-04 | 2006-08-09 | Univ Texas Tech | MULTIMODAL IMAGING CHELATES FOR MULTIPLE USES |
| US6962690B2 (en) | 2001-10-22 | 2005-11-08 | Dow Global Technologies Inc. | Tissue specific fluorescent chelates possessing long wavelength UV excitation |
| AU2003234576A1 (en) * | 2002-05-17 | 2003-12-02 | Case Western Reserve University | Chemical shift markers for improved wireless fiducial marker tracking |
| EP1778699A4 (en) * | 2004-08-10 | 2009-02-25 | Dow Global Technologies Inc | TARGETING OF CHELANTS AND CHELATES |
| EP1637524A1 (en) * | 2004-09-20 | 2006-03-22 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | 10-substituted 1-, 4, 7,-tris (carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclo-dodecane derivative for use as contrast agents |
| PL1791565T3 (pl) | 2004-09-23 | 2016-10-31 | Modyfikowane cysteiną przeciwciała i koniugaty | |
| US20100111856A1 (en) | 2004-09-23 | 2010-05-06 | Herman Gill | Zirconium-radiolabeled, cysteine engineered antibody conjugates |
| EP1805188A4 (en) * | 2004-09-30 | 2010-03-03 | Mds Analytical Technologies Us | COMPLEXES OF LUMINESCENT LANTHANIDES |
| SG172656A1 (en) | 2006-05-30 | 2011-07-28 | Genentech Inc | Antibodies and immunoconjugates and uses therefor |
| DK2845866T3 (en) | 2006-10-27 | 2017-07-10 | Genentech Inc | Antibodies and immunoconjugates and their applications |
| US7834154B2 (en) | 2007-02-09 | 2010-11-16 | Genentech, Inc. | Anti-ROBO4 antibodies and uses therefor |
| CN101802013B (zh) | 2007-07-16 | 2014-07-02 | 健泰科生物技术公司 | 人源化抗cd79b抗体和免疫偶联物及使用方法 |
| DK2176296T3 (da) | 2007-07-16 | 2012-05-21 | Genentech Inc | Anti-CD79B-antistoffer og immunkonjugater og anvendelsesfremgangsmåder. |
| MX351557B (es) | 2008-01-31 | 2017-10-19 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-cd79b e inmunoconjugados y metodos de uso. |
| US8499251B2 (en) | 2009-01-07 | 2013-07-30 | Microsoft Corporation | Virtual page turn |
| AU2010236787A1 (en) | 2009-04-01 | 2011-11-10 | Genentech, Inc. | Anti-FcRH5 antibodies and immunoconjugates and methods of use |
| ES2643446T3 (es) | 2009-06-04 | 2017-11-22 | Novartis Ag | Métodos para la identificación de sitios para conjugación de IgG |
| EP3778917A3 (en) | 2009-12-04 | 2021-06-09 | F. Hoffmann-La Roche AG | Multispecific antibodies, antibody analogs, compositions, and methods |
| WO2011153346A1 (en) | 2010-06-03 | 2011-12-08 | Genentech, Inc. | Immuno-pet imaging of antibodies and immunoconjugates and uses therefor |
| MX336540B (es) | 2010-06-08 | 2016-01-22 | Genentech Inc | Conjugados y anticuerpos manipulados geneticamente con cisteina. |
| KR20150030755A (ko) | 2012-07-04 | 2015-03-20 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 항-바이오틴 항체 및 사용 방법 |
| JP6148729B2 (ja) | 2012-07-04 | 2017-06-14 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | 共有結合している抗原−抗体結合体 |
| CN104394886B (zh) | 2012-07-04 | 2017-05-24 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 抗茶碱抗体及使用方法 |
| KR102278979B1 (ko) | 2014-01-03 | 2021-07-19 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 공유적으로 연결된 헬리카-항-헬리카 항체 접합체 및 그의 용도 |
| CA2933384A1 (en) | 2014-01-03 | 2015-07-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific anti-hapten/anti-blood brain barrier receptor antibodies, complexes thereof and their use as blood brain barrier shuttles |
| BR112016014945A2 (pt) | 2014-01-03 | 2018-01-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | conjugado, formulação farmacêutica e uso |
| CA2957354A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
| CN107001447B (zh) | 2014-12-17 | 2021-07-23 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 采用分选酶的酶介导多肽缀合新方法 |
| CN108138204B (zh) | 2015-09-25 | 2021-12-31 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 使用分选酶a生产硫酯的方法 |
| WO2017050866A1 (en) | 2015-09-25 | 2017-03-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel soluble sortase a |
| BR112018003594A2 (pt) | 2015-09-25 | 2018-09-25 | Hoffmann La Roche | cadeia pesada de imunoglobulina recombinante, anticorpos, método de produção de conjugado e conjugados |
| EP3353314A1 (en) | 2015-09-25 | 2018-08-01 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Transamidation employing sortase a in deep eutectic solvents |
| WO2017167712A1 (en) | 2016-03-30 | 2017-10-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Improved sortase |
| CN110709523B (zh) | 2017-04-12 | 2023-07-11 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 使用经pictet spengler反应获得的加标签的核苷的测序反应方法 |
| WO2019012019A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | NEW BINDING AGENT AND DOSAGE FOR PIVKA |
| BR112020007321A2 (pt) | 2017-10-20 | 2020-09-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | conjugado de anticorpo, uso, uso de um marcador isotópico estável e kit |
| WO2019108755A1 (en) | 2017-11-30 | 2019-06-06 | Genentech, Inc. | Anti-pd-l1 antibodies and methods of using the same for detection of pd-l1 |
| EP3492460A1 (en) * | 2017-12-01 | 2019-06-05 | Ustav Organicke Chemie A Biochemie Av Cr, V.v.i. | Compounds for separation of rare earth elements, method of separation, and use thereof |
| BR112020018235A2 (pt) | 2018-03-14 | 2020-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Métodos para gerar uma biblioteca de polinucleotídeos, bibliotecas de polinucleotídeos, uso de uma biblioteca, método para gerar uma biblioteca de anticorpos e método de seleção de um anticorpo |
| BR112020017941A2 (pt) | 2018-03-14 | 2021-02-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | anticorpos, moléculas de ácido nucleico, vetor, composição e método de determinação da troponina t cardíaca humana |
| CN111936522A (zh) | 2018-04-18 | 2020-11-13 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 新型抗胸苷激酶抗体 |
| EP3844503B1 (en) | 2018-08-31 | 2024-05-29 | F. Hoffmann-La Roche AG | Thymidine kinase (tk-1) in prognostic indices for dlbcl |
| WO2020069433A1 (en) | 2018-09-28 | 2020-04-02 | Imaginab, Inc. | Cd8 imaging constructs and methods of use thereof |
| WO2021013786A1 (en) | 2019-07-22 | 2021-01-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | S100a6 as blood biomarker for the non-invasive diagnosis of endometriosis |
| BR112022001140A2 (pt) | 2019-07-22 | 2022-03-15 | Hoffmann La Roche | Métodos para avaliar se um paciente tem endometriose ou está em risco de desenvolver endometriose, selecionar um paciente para terapia e monitorar um paciente que sofre de endometriose ou que está sendo tratado para endometriose |
| WO2021013781A1 (en) | 2019-07-22 | 2021-01-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substance p as blood biomarker for the non-invasive diagnosis of endometriosis |
| WO2021013785A1 (en) | 2019-07-22 | 2021-01-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | S100a9 as blood biomarker for the non-invasive diagnosis of endometriosis |
| BR112022000945A2 (pt) | 2019-07-22 | 2022-03-08 | Hoffmann La Roche | Métodos para avaliar se uma paciente tem endometriose ou está em risco de desenvolver endometriose, para selecionar uma paciente para terapia e para monitorar uma paciente que sofre de endometriose ou que está sendo tratada para endometriose |
| CN114728984A (zh) | 2019-11-15 | 2022-07-08 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于患者样品中质谱测量的β-内酰胺类抗生素的衍生化 |
| EP4237855A1 (en) | 2020-10-30 | 2023-09-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Timp1 as a marker for cholangiocarcinoma |
| EP4237441A1 (en) | 2020-11-02 | 2023-09-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Sars-cov-2 nucleocapsid antibodies |
| WO2022207628A1 (en) | 2021-03-30 | 2022-10-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Scf as blood biomarker for the non-invasive diagnosis of endometriosis |
| EP4314838A1 (en) | 2021-04-01 | 2024-02-07 | F. Hoffmann-La Roche AG | Psp94 as blood biomarker for the non-invasive diagnosis of endometriosis |
| WO2022243210A1 (en) | 2021-05-17 | 2022-11-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | sFRP4 AS BLOOD BIOMARKER FOR THE NON-INVASIVE DIAGNOSIS OF ADENOMYOSIS |
| WO2023072904A1 (en) | 2021-10-26 | 2023-05-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Monoclonal antibodies specific for sars-cov-2 rbd |
| WO2023111168A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | A novel antibody for detection of amyloid beta 42 (aβ42) |
| WO2023131594A1 (en) | 2022-01-05 | 2023-07-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivatization of compounds in patient samples for therapeutic drug monitoring (tdm) |
| WO2023247752A1 (en) | 2022-06-23 | 2023-12-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for diagnosing endometriosis and for classifying the stage of endometriosis |
| WO2024017982A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Leukotriene a4 hydrolase (lta4h) as (blood) biomarker for the diagnosis of polycystic ovarian syndrome |
| WO2024017985A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fibroblast growth factor binding protein 1 (fgfbp1) as (blood) biomarker for the diagnosis of polycystic ovarian syndrome |
| WO2024017983A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Meteorin-like protein (metrnl) as (blood) biomarker for the diagnosis of polycystic ovarian syndrome |
| WO2024030772A1 (en) * | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Portland State University | High relaxivity contrast agents and stereoselective preparation |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2609390A (en) * | 1950-06-01 | 1952-09-02 | Frederick C Bersworth | Phosphonic alkylene polyamino acids and method of producing same |
| US3336221A (en) * | 1964-11-05 | 1967-08-15 | Calgon Corp | Method of inhibiting precipitation and scale formation |
| US3331773A (en) * | 1966-07-22 | 1967-07-18 | Grace W R & Co | Process for inhibiting precipitation in water |
| US3434969A (en) * | 1967-08-11 | 1969-03-25 | Calgon Corp | Scale inhibiting |
| US4980148A (en) * | 1985-02-06 | 1990-12-25 | Mallinckrodt, Inc. | Methods for enhancing magnetic resonance imaging |
| US4880008A (en) * | 1985-05-08 | 1989-11-14 | The General Hospital Corporation | Vivo enhancement of NMR relaxivity |
| US4899755A (en) * | 1985-05-08 | 1990-02-13 | The General Hospital Corporation | Hepatobiliary NMR contrast agents |
| HU219485B (hu) * | 1988-06-24 | 2001-04-28 | Dow Chemical Co. | Eljárás 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-származékok, ezek komplexei, valamint antitestekkel képzett konjugátumai, és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására és a komplexeket, illetve konjugátumokat tartalmazó diagnosztikai készítmények |
| GB8914543D0 (en) * | 1989-06-23 | 1989-08-09 | Parker David | Chemical compounds |
| US5247077A (en) * | 1989-06-23 | 1993-09-21 | Celltech Limited | Tri-aza macrocycles and processes for their preparation |
| FR2672051B1 (fr) * | 1991-01-24 | 1993-05-21 | Guerbet Sa | Nouveaux ligands macrocycliques azotes, procede de preparation, complexes polymetalliques, composition de diagnostic et therapeutique. |
| IL106159A0 (en) * | 1992-06-30 | 1993-10-20 | Dow Chemical Co | Targeted delivery of growth factors for bone regeneration |
| EP0588229A3 (en) * | 1992-09-12 | 1994-06-15 | Hoechst Ag | Macrocyclic chelating agents for the preparation of technetium or rhenium complexes |
-
1993
- 1993-05-06 US US08/057,588 patent/US5462725A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-05-05 CN CN94192527.7A patent/CN1125905A/zh active Pending
- 1994-05-05 SG SG1996004873A patent/SG46458A1/en unknown
- 1994-05-05 EP EP94917922A patent/EP0711300B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-05 AT AT94917922T patent/ATE227297T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-05-05 DE DE69431660T patent/DE69431660T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-05 WO PCT/US1994/005009 patent/WO1994026275A1/en active IP Right Grant
- 1994-05-05 CZ CZ952895A patent/CZ289595A3/cs unknown
- 1994-05-05 JP JP6525558A patent/JPH08510245A/ja not_active Ceased
- 1994-05-05 AU AU69447/94A patent/AU678583B2/en not_active Ceased
- 1994-05-05 HU HU9503174A patent/HUT74565A/hu unknown
- 1994-05-05 PL PL94311643A patent/PL311643A1/xx unknown
- 1994-05-05 CA CA002162174A patent/CA2162174A1/en not_active Abandoned
-
1995
- 1995-11-06 NO NO954440A patent/NO301829B1/no unknown
- 1995-11-06 FI FI955319A patent/FI955319A/fi unknown
- 1995-12-05 BG BG100192A patent/BG100192A/xx unknown
- 1995-12-06 LV LVP-95-362A patent/LV11430B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO954440D0 (no) | 1995-11-06 |
| DE69431660D1 (de) | 2002-12-12 |
| CA2162174A1 (en) | 1994-11-24 |
| BG100192A (en) | 1996-12-31 |
| EP0711300A4 (en) | 1996-03-12 |
| NO301829B1 (no) | 1997-12-15 |
| DE69431660T2 (de) | 2003-08-21 |
| FI955319A0 (fi) | 1995-11-06 |
| CN1125905A (zh) | 1996-07-03 |
| ATE227297T1 (de) | 2002-11-15 |
| LV11430A (lv) | 1996-08-20 |
| WO1994026275A1 (en) | 1994-11-24 |
| AU6944794A (en) | 1994-12-12 |
| AU678583B2 (en) | 1997-06-05 |
| JPH08510245A (ja) | 1996-10-29 |
| CZ289595A3 (en) | 1997-01-15 |
| NO954440L (no) | 1996-01-05 |
| US5462725A (en) | 1995-10-31 |
| FI955319A (fi) | 1995-12-22 |
| LV11430B (en) | 1997-04-20 |
| SG46458A1 (en) | 1998-02-20 |
| HU9503174D0 (en) | 1996-01-29 |
| EP0711300B1 (en) | 2002-11-06 |
| EP0711300A1 (en) | 1996-05-15 |
| PL311643A1 (en) | 1996-03-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT74565A (en) | 2-pyridylmethylenepolyazamacrocyclophosphonic acids, complexes and derivatives thereof, for use as contrast agents | |
| EP0697872B1 (en) | Tricyclopolyazamacrocyclophosphonic acids, complexes and derivatives thereof, for use as contrast agents | |
| US5750660A (en) | Bicyclopolyazamacrocyclophosphonic acid half esters | |
| RU2118325C1 (ru) | Комплексы металлов с бициклополиазамакроциклом, способ их получения и фармацевтическая композиция для лечения рака | |
| US7186400B2 (en) | Multidentate aza ligands able to complex metal ions and the use thereof in diagnostics and therapy | |
| AU2002331348A1 (en) | Multidentate aza ligands able to complex metal ions and the use thereof in diagnostics and therapy | |
| RU2114115C1 (ru) | Производные бициклополиазамакроциклофосфоновых кислот или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения | |
| EP0696290A1 (en) | Bicyclopolyazamacrocyclophosphonic acids, their complexes and conjugates, for use as contrast agents, and processes for their preparation | |
| WO1994026313A1 (en) | Bicyclopolyazamacrocyclocarboxylic acid complexes, their conjugates, processes for their preparation, and use as contrast agents | |
| KR100306331B1 (ko) | 비사이클로폴리아자매크로사이클로카복실산착체,그의결합체,그의제조방법및조영제로서의그의용도 | |
| HUT74168A (en) | Bicyclopolyazamacrocyclophosphonic acids, their complexes and conjugates, for use as contrast agents, and process for their preparation | |
| AU4237993A (en) | Bicyclopolyazamacrocyclocarboxylic acid complexes, their conjugates, processes for their preparation, and use as contrast agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |