BRPI0922840B1 - Compostos e complexos de tecnécio e rênio-bis(heteroarila) - Google Patents
Compostos e complexos de tecnécio e rênio-bis(heteroarila) Download PDFInfo
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ANTECEDENTE [002] Radiofarmacêuticos podem ser usados como diagnóstico ou agentes terapêuticos devido às propriedades físicas de seus radionuclídeos constituintes. Desse modo, sua utilidade não está baseada em qualquer ação farmacológica per se. A maior parte dos fármacos clínicos desta classe são os agentes diagnósticos que incorporam um nuclídeo de emissão de gama que, por causa das propriedades físicas, metabólicas ou bioquímicas de seus ligantes coordenados, localizam-se em um órgão específico depois da injeção intravenosa. As imagens resultantes podem refletir a função ou estrutura de órgão. Estas imagens são obtidas por meio de uma câmera gama que detecta a distribuição da radiação por ionização emitida pelas moléculas radioativas.
[003] No radioimageamento, o radiorrótulo é um radionuclídeo de emissão de gama-radiação, e o radiotraçador é localizado usando uma câmera de detecção de gama-radiação (este processo é frequentemente referido como gama cintigrafia). O sítio imageado é detectável porque o radiotraçador é selecionado para localizar em um sítio patológico (denominado contraste positivo) ou, alternativamente, o
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2/163 radiotraçador é especificamente selecionado para não localizar-se em tais sítios patológicos (denominado contraste negativo).
[004] Muitos procedimentos agora conduzidos no campo de medicina nuclear envolvem radiofarmacêuticos que fornecem imagens diagnósticas de fluxo sanguíneo (perfusão) nos órgãos principais e em tumores. A captação regional destes radiofarmacêuticos dentro do órgão de interesse é proporcional ao fluxo; regiões de fluxo elevado exibirão a concentração mais alta de radiofarmacêuticos, enquanto as regiões de pouco ou nenhum fluxo apresentam concentrações relativamente baixas. Imagens diagnósticas que mostram estas diferenças regionais são úteis na identificação das áreas de perfusão inferior, porém não fornecem informação bioquímica ou metabólica do estado do tecido dentro da região de perfusão aparentemente baixa.
[005] Conhece-se bem que os tumores podem expressar proteínas únicas associadas com seu fenótipo maligno ou podem superexpressar proteínas constituintes normais em maior número do que as células normais. A expressão de proteínas distintas na superfície de células de tumor oferece a oportunidade de diagnosticar e caracterizar doença sondando-se a identidade fenotípica e composição bioquímica e atividade de tumor. Moléculas radioativas que seletivamente ligam-se às proteínas de superfície de célula de tumor específicas permitem o uso de técnicas de imageamento nãoinvasivas, tal como imageamento molecular ou medicina nuclear, para detectar a presença e quantidade de proteínas de tumor associadas, desse modo fornecendo informação vital relacionada ao diagnóstico e extensão da doença, prognóstico e opções de administração terapêuticas. Além disso, visto que os radiofarmacêuticos podem ser preparados os quais não são apenas capazes de imagear a doença, porém, também liberando um radionuclídeo terapêutico ao tecido doente, terapia, em particular terapia de câncer, pode ser percebida. A
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3/163 expressão de receptores de peptídeo e outros receptores de ligante em tumores permite os alvos atraentes explorar-se para o imageamento não-invasivo bem como radioterapia alvejada.
[006] Uma variedade de radionuclídeos é conhecida por ser úteis para o radioimageamento, incluindo Ga-67, Tc-99m, In-111, I-123 e I131. Talvez, o radioisótopo mais amplamente usado para o imageamento médico é Tc-99m. Seu gama-fóton de 140 keV é ideal para uso com câmeras gama amplamente disponíveis. Tem uma meia vida curto (6 hora) que é desejável ao considerar a dosimetria do paciente. Tc-99m é facilmente disponível em custo relativamente baixo por sistemas de gerador de 99Mo/Tc-99m comercialmente produzidos.
[007] A combinação dos radionuclídeos medicalmente úteis, tecnécio-99m (99mTc) e rênio-186/188 (186/188Re), é atrativo para desenvolver o imageamento molecular e radioterapêuticos moleculares devido às semelhanças em sua química de coordenação e suas características de desintegração físicas excelentes que permitem o imageamento e terapia, respectivamente. As químicas de coordenação de 99mTc e 186/188Re são notavelmente similares com respeito ao núcleo de M(CO)3L3, onde os complexos de coordenação de 99mTc e 186/188Re são isoestruturais. Os complexos resultantes mostram forte estabilidade até mesmo na presença de excesso de 1000 vezes de quelatos competidores e ligantes, sob condições extremas de pH e durante períodos prolongados de tempo.
SUMÁRIO [008] Geralmente, ligantes são fornecidos tendo grupos heterocíclicos tais como piridila e imidazoloíla, e complexos de tecnécio (Tc) e rênio (Re) do ligante. Os ligantes heterocíclicos são hidrofílicos, permitindo excreção renal realçada quando comparada a análogos mais lipofílicos. Também fornecido é o uso dos ligantes e seus complexos de metal no radioimageamento para uma variedade
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4/163 de aplicações diagnosticas clínicas, bem como radiofarmacêuticos para aplicações terapêuticas. Os ligantes também podem ser usados para ligar os metais tais como Tc e Re às biomoléculas tais como peptídeos que incluem somatostatinas e antagonistas de molécula pequena que incluem PSMA, CA-IX ou Seprase para uso no imageamento e aplicações terapêuticas. Métodos para a preparação dos ligantes, os complexos de tecnécio e rênio, e as biomoléculas rotuladas também são descritas. Adicionalmente, os métodos são fornecidos para imageamento de regiões de um mamífero usando os complexos.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [009] A figura 1 é um gráfico da biodistribuição de tecido do 111InDOTA-Edotreotídeo (topo) mediado por receptor SSRT2 versos 99mTcDpK-Edotreotídeo (intermediário) e 99mTc-COOH-imidazol (Composto 2)-Edotreotídeo (base) em modelo de tumor de camundongo AR42J. [0010] A figura 2 é um gráfico da biodistribuição de tecido de um complexo de 99mTc do Composto 22, em xenoenxertos de HeLa expressos como % de ID/g ± (SEM).
[0011] A figura 3 é um gráfico da biodistribuição de tecido em camundongos normais de um complexo de 99mTc de Composto 48, expresso como % de ID/g ± (SEM).
[0012] A figura 4 é gráfico de experiências de ligação de saturação para a ligação de saturação do Composto 80 e 48A às células seprase +/-.
[0013] A figura 5 é um gráfico de distribuição de tecido para o composto do Composto 80 em camundongos de Xenoenxerto de FaDu (% de ID/g).
[0014] As figuras 6, 7, e 8 são gráficos de distribuição de tecido para um composto de Composto 80 em camundongos de Xenoenxerto FaDu, H22(+) e H17(-) expressos como (% de ID/g), respectivamente.
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5/163 [0015] A figura 9 é uma tabela de distribuição de tecido para um complexo de 99mTc do Composto 16A em camundongos de
Xenoenxerto de HeLa em % de ID/g.
[0016] A figura 10 é um gráfico de distribuição de tecido para um complexo de 99mTc do composto do Composto 26 em camundongos de Xenoenxerto de HeLa em % de ID/g.
[0017] A figura 11 é um gráfico de distribuição de tecido para complexos de vários compostos em camundongos de Xenoenxerto de HeLa em % de ID/g.
[0018] A figura 12 é um gráfico da distribuição de tecido para um 99mTc complexo do composto de Composto 36 em camundongos de Xenoenxerto de LNCaP em % de ID/g.
[0019] A figura 13 é um gráfico de distribuição de tecido para complexos de vários compostos em camundongos de Xenoenxerto de LNCaP % de ID/g.
DESCRIÇÃO DETALHADA [0020] Em um aspecto, os compostos são fornecidos os quais são ligantes de quelador de aminoácido isolado tridentado (SAAC). De acordo com algumas modalidades, tais ligantes podem ser usados em tomografia de emissão de pósitron (PET) e tomografia computadorizada de emissão de fóton isolado (SPECT). Os compostos fornecem imageamento com propriedades cinéticas melhoradas, e lipofilicidade diminuída, que permitirá a quelação forte e rápida de um centro de metal. Por exemplo, em algumas modalidades, o centro de metal é um grupo M(CO)3. Em outras modalidades, a quelação ocorre sob condições moderadas, por exemplo, em temperatura ambiente, pH neutro, e/ou solventes com base aquosa.
[0021] Geralmente, os compostos de SAAC contêm anéis heterocíclicos, polares, funcionalizados como grupos de quelação para reduzir a lipofilicidade total dos queladores quando acoplados às
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6/163 moléculas pequenas ou incorporados em peptídeos (incluindo peptídeos de SSTR2). Tais compostos localizam-se em xenoenxertos de tumor e realçam dramaticamente a depuração renal e diminuem a captação hepatobiliar. Compostos de SAAC demonstram a rotulagem fácil com metais radioativos, e exibem a estabilidade complexa forte. Os compostos de SAAC, visto que eles são análogos de aminoácido, podem ser incorporados diretamente em sequência de peptídeo.
[0022] Em outro aspecto, o uso de tais ligantes de SAAC é fornecido para derivatizar, e alterar o perfil farmacocinético de compostos radiorrotulados por 99mTc aos quais eles são fixados. Tais compostos derivatizados podem formar a base para radiofarmacêuticos 99mTc-rotulados. Em uma modalidade, lisina será modificada no épsilon amina com dois conjuntos distintos de funcionalidades de átomo doador, tendo um ou mais grupos de anel, para criar queladores tridentados com lipofilicidade reduzida como um resultado de substituintes de oxigênio e nitrogênio ligados aos grupos de anel. Por exemplo, em algumas modalidades, os grupos de anel são derivados de imidazolila e/ou piridila. Tais compostos derivados podem exibir a depuração renal realçada e depuração base rápida. Definições [0023] Para conveniência, certos termos empregados aqui e dentro das reivindicações anexas são coletados.
[0024] Quando aqui usado, cerca de será entendido por pessoas versadas na técnica e variará, de certa forma dependendo do contexto no qual é usado. Se há usos do termo que não está claro para as pessoas de experiência ordinária na técnica, determinado o contexto no qual é usado, cerca de significará até mais ou menos 10% do termo particular.
[0025] As modalidades, ilustrativamente descritas aqui podem ser praticadas adequadamente na ausência de qualquer elemento ou
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7/163 elementos, limitação ou limitações, não especificamente descritos aqui. Desse modo, por exemplo, os termos compreendendo, incluindo, contendo, etc. será lido amplamente e sem limitação. Adicionalmente, os termos e expressões empregados aqui foram usados como termos de descrição e não de limitação, e não há nenhuma intenção no uso de tais termos e expressões de excluir quaisquer equivalentes das características mostradas e descritas ou porções dos mesmos, porém é reconhecido que várias modificações são possíveis dentro do escopo da tecnologia reivindicada. Adicionalmente, a frase consistindo essencialmente em será entendido para especificamente incluir aqueles elementos relacionados e aqueles elementos adicionais que não afetam materialmente as características básicas e novas da tecnologia reivindicada. A frase consistindo em exclui qualquer elemento não especificado.
[0026] O uso dos termos um e uma e o/a e referentes similares no contexto de descrever os elementos (especialmente no contexto das seguintes reivindicações) deve ser interpretado para abranger igualmente o singular e o plural, a menos que de outra maneira indicado aqui ou claramente contradito pelo contexto.
[0027] Os termos grupo lipofílico e porção lipofílica quando aqui usados referem-se a um grupo, porção ou substituinte que tem uma maior afinidade por ambientes não polares ou não aquosos versus ambientes polares ou aquosos. Por exemplo, o dicionário on-line de Merriam Webster define lipofílico como tendo uma afinidade para lipídios (como gorduras). Porções lipofílicas exemplares incluem os radicais de hidrocarboneto alifáticos, por exemplo, radicais de alquila, radicais de hidrocarboneto aromáticos, e radicais de acila de cadeia longa; todos eles apresentam lipofilicidade crescente quando o número de carbonos constituintes aumenta. Em geral, a adição de uma porção
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8/163 lipofílica para um composto particular aumentará a afinidade do composto para octanol no protocolo de determinação de coeficiente de divisão de octanol/água padrão; este protocolo pode ser usado para medir a hidrofobicidade relativa de um composto (lipofilicidade) e hidrofilicidade.
[0028] Os termos base de Lewis e Lewis básico referem-se a uma porção química capaz de doar um par de elétrons sob certas condições de reação. Pode ser possível caracterizar uma base de Lewis como doando um único elétron em certos complexos, dependendo da identidade da base de Lewis e do íon de metal, porém para a maioria dos propósitos, entretanto, uma base de Lewis é melhor entendida como um doador de dois elétrons. Exemplos de porções básicas de Lewis incluem compostos não carregados tais como alcoóis, tióis, e aminas, e porções carregadas tais como alcóxidos, tiolatos, carbaníons, e uma variedade de outros ânions orgânicos. Em certos exemplos, uma base de Lewis pode consistir em um único átomo, tal como óxido (O2-). Em certas circunstâncias menos comuns, uma base de Lewis ou ligante pode ser positivamente carregada. Uma base de Lewis, quando coordenada a um íon de metal, é frequentemente referida como um ligante.
[0029] O termo ligante se refere a espécies que interagem de alguma maneira com outras espécies. Em um exemplo, um ligante pode ser uma base de Lewis que é capaz de formar uma ligação de coordenada com um ácido de Lewis. Em outros exemplos, um ligante é uma espécie, frequentemente orgânica, que forma uma ligação de coordenada com um íon de metal. Ligantes, quando coordenados a um íon de metal, podem ter uma variedade de modos de ligação conhecidos por aqueles de experiência na técnica que inclui por exemplo, terminal (isto é, ligado a um único íon de metal) e ligação (isto é, um átomo da base de Lewis ligado a mais do que um íon de
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9/163 metal).
[0030] O termo agente de quelação se refere a uma molécula, frequentemente orgânica, e frequentemente uma base de Lewis, tendo dois ou mais pares de elétron não compartilhados disponíveis para doação a um íon de metal. O íon de metal é normalmente coordenado por dois ou mais pares de elétron ao agente de quelação. Os termos, agente de quelação bidentado, agente de quelação tridentado, e agente de quelação tetradentado são reconhecidos na técnica e referem-se a agentes de quelação tendo, respectivamente, dois, três, e quatro pares de elétron facilmente disponíveis para doação simultânea a um íon de metal coordenado pelo agente de quelação. Normalmente, os pares de elétron de um agente de quelação formam ligações coordenadas com um único íon de metal; entretanto, em certos exemplos, um agente de quelação pode formar ligações coordenadas com mais do que um íon de metal, com uma variedade de modos de ligação sendo possível.
[0031] O termo coordenação se refere a uma interação em que um doador de par de multielétron coordenadamente liga-se (é coordenado) a um íon de metal.
[0032] O termo complexo se refere a um composto formado pela união de uma ou mais moléculas ricas em elétron e pobres em elétron ou átomos capazes de independente existir com uma ou mais moléculas eletronicamente pobres ou átomos cada dos quais também é capaz de existência independente.
[0033] A frase quantidade terapeuticamente eficaz quando aqui usada significa a quantidade de um composto, material, ou composição compreendendo um composto que é eficaz para produzir algum efeito terapêutico desejado em pelo menos uma sub-população de células em um animal em uma relação de benefício/risco razoável aplicável para qualquer tratamento médico.
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10/163 [0034] Quando aqui usado, os termos tratando ou tratamento são pretendidos abranger da mesma forma diagnóstico, profilaxia, terapia e cura. O paciente que recebe este tratamento é qualquer animal em necessidade, incluindo primatas, em particular seres humanos, e outros mamíferos tais como equinos, gado, suínos e ovelha; e avícula e animais de estimação em geral.
[0035] A frase farmaceuticamente aceitável é empregada aqui para se referir aqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que estão, dentro do diagnóstico médico seguro, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurável com uma relação de benefício/risco razoável.
[0036] A frase veículo farmaceuticamente aceitável quando aqui usada significa um material farmaceuticamente aceitável, composição ou veículo, tal como uma carga líquida ou sólida, diluente, excipiente, ou material de encapsulação de solvente , envolvido levando ou transportando o composto objeto de um órgão, ou porção do corpo, a outro órgão, ou porção do corpo. Cada veículo deve ser aceitável no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial ao paciente. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; (2) amidos, tais como amido de milho e amido de batata; (3) celulose, e seus derivados, tais como carboximetil celulose sódica, etil celulose e acetato de celulose; (4) tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras de supositório; (9) óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de caroço de algodão, óleo de açafroa, óleo de gergelim, azeite de oliva, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, tais como propileno glicol; (11) polióis, tais como glicerina,
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11/163 sorbitol, manitol e polietileno glicol; (12) ésteres, tais como oleato de etila e laurato de etila; (13) ágar; (14) agentes de tamponamento, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água livre de pirogênio; (17) solução salina isotônica; (18) solução de Ringer; (19) álcool etílico; (20) soluções de tamponamento de pH; (21) poliésteres, policarbonatos e/ou polianidridos; e (22) outras substâncias compatíveis não tóxicas empregadas em formulações farmacêuticas.
[0037] As frases administração parenteral e parenteralmente administrado quando aqui usadas significam modos de administração diferentes de administração enteral e tópica, normalmente por injeção, e inclui, sem limitação, injeção intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaraquinoide, intraspinal e intrasternal e infusão.
[0038] As frases administração sistêmica, sistemicamente administrado, administração periférica e perifericamente administrado quando aqui usadas significam a administração de um composto, fármaco ou outro material diferente diretamente no sistema nervoso central, tal que entra no sistema do paciente e, desse modo, está sujeito a metabolismo e outro processos semelhantes, por exemplo, administração subcutânea.
[0039] O termo aminoácido se refere a todos os compostos, se natural ou sintético, que incluem uma funcionalidade de amino e uma funcionalidade de ácido, incluindo análogos de aminoácido e derivados.
[0040] O termo heteroátomo se refere a um átomo de qualquer elemento diferente de carbono ou hidrogênio. Heteroátomos ilustrativos incluem boro, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre e
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12/163 selênio.
[0041] Em geral, substituído se refere a um grupo alquila ou alquenila, como definido abaixo (por exemplo, um grupo alquila) em que uma ou mais ligações a um átomo de hidrogênio contidas aqui são substituídas por uma ligação a átomos de não hidrogênio ou não carbono. Grupos substituídos da mesma forma incluem grupos em que uma ou mais ligações a um átomo carbono(s) ou hidrogênio(s) são substituídas por uma ou mais ligações, incluindo ligações duplas ou triplas, a um heteroátomo. Desse modo, um grupo substituído será substituído com um ou mais substituintes, a menos que de outra maneira especificado. Em algumas modalidades, um grupo substituído é substituído com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes. Exemplos de grupos substituintes incluem: halogênio (isto é, F, Cl, Br, e I); hidroxilas; grupos alcóxi, alquenóxi, alquinóxi, arilóxi, aralquilóxi, heterociclilóxi, e heterociclilalcóxi; carbonilas (oxo); carboxilas; ésteres; uretanos; oximas; hidroxilaminas; alcoxiaminas; aralcoxiaminas; tióis; sulfetos; sulfóxidos; sulfonas; sulfonilas; sulfonamidas; aminas; N-óxidos; hidrazinas; hidrazidas; hidrazonas; azidas; amidas; ureias; amidinas; guanidinas; enaminas; imidas; isocianatos; isotiocianatos; cianatos; tiocianatos; iminas; grupos nitro; nitrilas (isto é, CN); e similares.
[0042] Grupos alquila incluem grupos alquila de cadeia linear e cadeia ramificada tendo de 1 a 12 átomos de carbono, e tipicamente de 1 a 10 carbonos ou, em algumas modalidades, de 1 a 8, 1 a 6, ou 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila de cadeia linear incluem grupos tais como grupos metila, etila, n-propila, n-butila, npentila, n-hexila, n-heptila, e n-octila. Exemplos de grupos alquila ramificados incluem, porém não são limitados a grupos isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila, neopentila, isopentila, e 2,2-dimetilpropila. Grupos alquila podem ser substituídos ou não substituídos. A menos que o número de carbonos seja especificado de outra maneira, alquila
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13/163 inferior se refere a um grupo alquila, como definido acima, porém tendo de um a cerca de dez carbonos, alternativamente de um a cerca de seis átomos de carbono em sua estrutura de esqueleto. Da mesma maneira, alquenila inferior e alquinila inferior apresentam comprimentos de cadeia similares.
[0043] Os termos alquila cíclica ou cicloalquila referem-se a um grupo alquila saturado ou parcialmente saturado não aromático cíclico de 3 a 14 átomos de carbono e nenhum heteroátomo de anel e tendo um único anel ou múltiplos anéis que incluem sistemas de anel fundido e ligados com ponte. Grupos cicloalquila podem ser substituídos ou não substituídos. Grupos cicloalquila ou alquila cíclica incluem grupos alquila mono, bi ou tricíclicas tendo de 3 a 14 átomos de carbono no(s) anel(éis), ou, em algumas modalidades, 3 a 12, 3 a 10, 3 a 8, ou 3 a 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono. Grupos cicloalquila monocíclicos exemplares incluem, porém não são limitados a grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, e ciclo-octila. Sistemas de anel bi e tricíclicos incluem grupos cicloalquila ligados com ponte e fundidos, tal como, porém não limitados a, biciclo[2,1,1]hexano, adamantila, decalinila, e similares.
[0044] Grupos alquenila incluem grupos cicloalquila e de cadeia linear e ramificada como definido acima, a não ser que pelo menos uma ligação dupla exista entre dois átomos de carbono. Desse modo, grupos alquenila apresentam de 2 a cerca de 12 átomos de carbono em algumas modalidades, de 2 a 10 átomos de carbono em outras modalidades, e de 2 a 8 átomos de carbono em outras modalidades. Exemplos incluem, porém não são limitados a vinila, alila, CH=CH(CH3), CH=C(CH3)2, C(CH3)=CH2, C(CH3)=CH(CH3), C(CH2CH3)=CH2, ciclo-hexenila, ciclopentenila, ciclo-hexadienila, butadienila, pentadienila, e hexadienila, entre outros. Grupos alquenila podem ser substituídos ou não substituídos. Grupos alquenila
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14/163 substituídos representativos podem ser grupos alquenila monossubstituídos ou substituídos por mais de uma vez, tal como, porém não limitados a, mono, di ou trissubstituídos com substituintes tais como aqueles listados acima.
[0045] Grupos arila são hidrocarbonetos aromáticos cíclicos que não contêm heteroátomos. Grupos arila incluem sistemas de anel monocíclicos, bicíclicos e policíclicos. Desse modo, grupos arila incluem, porém não são limitados a grupos fenila, azulenila, heptalenila, bifenilenila, indacenila, fluorenila, fenantrenila, trifenilenila, pirenila, naftacenila, crisenila, bifenila, antracenila, indenila, indanila, pentalenila, e naftila. Em algumas modalidades, grupos arila contêm 614 carbonos, e em outros de 6 a 12 ou ainda 6-10 átomos de carbono nas porções de anel dos grupos. Grupo arila inclui igualmente grupos arila substituídos e não substituídos. Grupos arila substituídos podem ser monossubstituídos ou substituídos por mais de uma vez. Por exemplo, grupos arila monossubstituídos incluem, porém não são limitados a, grupos naftila ou fenila 2, 3, 4, 5, ou 6 substituídos, que podem ser substituídos com substituintes tais como aqueles listados acima.
[0046] Grupos aralquila são grupos alquila como definido acima em que um hidrogênio ou ligação de carbono de um grupo alquila é substituído com uma ligação a um grupo arila como definido acima. Em algumas modalidades, grupos aralquila contêm 7 a 20 átomos de carbono, 7 a 14 átomos de carbono ou 7 a 10 átomos de carbono.
[0047] Grupos heterociclila incluem compostos de anel não aromáticos contendo 3 ou mais membros de anel, do qual um ou mais é um heteroátomo tal como, porém não limitado a, N, O, e S. Em algumas modalidades, grupos heterociclila incluem 3 a 20 membros de anel, considerando que outros tais grupos apresentam 3 a 6, 3 a 10, 3 a 12, ou 3 a 15 membros de anel. Grupos heterociclila abrangem
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15/163 sistemas de anel insaturado, parcialmente saturado e saturado, tais como, por exemplo, grupos imidazolila, imidazolinila e imidazolidinila. Grupos heterociclila podem ser substituídos ou não substituídos. Grupos heterociclila incluem, porém não são limitados a, grupos aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, tiazolidinila, tetra-hidrotiofenila, tetra-hidrofuranila, dioxolila, furanila, tiofenila, pirrolila, pirrolinila, imidazolila, imidazolinila, pirazolila, pirazolinila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, tiazolinila, isotiazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, piperidila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, oxatiano, dioxila, ditianila, piranila, piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, triazinila, di-hidropiridila, di-hidroditiinila, di-hidroditionila, homopiperazinila, quinuclidila, indolila, indolinila, isoindolila,azaindolila (pirrolopiridila), indazolila, indolizinila, benzotriazolila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofenila, benztiazolila, benzoxadiazolila, benzoxazinila, benzoditiinila, benzoxatiinila, benzotiazinila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzo[1,3]dioxolila, pirazolopiridila, imidazopiridila (azabenzimidazolila), triazolopiridila, isoxazolopiridila, purinila, xantinila, adeninila, guaninila, quinolinila, isoquinolinila, quinolizinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinnolinila, ftalazinila, naftiridinila, pteridinila, tianaftalenila, di-hidrobenzotiazinila, di-hidrobenzofuranila, di-hidroindolila, di-hidrobenzodioxinila, tetrahidroindolila, tetra-hidroindazolila, tetra-hidrobenzimidazolila, tetrahidrobenzotriazolila, tetra-hidropirrolopiridila, tetra-hidropirazolopiridila, tetra-hidroimidazopiridila, tetra-hidrotriazolopiridila, e tetrahidroquinolinila. Grupos heterociclila podem ser substituídos ou não substituídos. Grupos heterociclila substituídos representativos podem ser grupos heterociclila monossubstituídos ou substituídos mais de uma vez, tal como, porém não limitados a, grupos piridila ou morfolinila que são 2, 3, 4, 5, ou 6-substituídos, ou dissubstituído com vários
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16/163 substituintes tais como aqueles listados acima.
[0048] Grupos heteroarila são compostos de anel aromático contendo 5 ou mais membros de anel, dos quais, um ou mais é um heteroatom tal como, porém não limitados a, N, O, e S. Grupos heteroarila podem ser substituídos ou não substituídos. Grupos heteroarila incluem, porém não são limitados a, grupos tais como grupos pirrolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, tiofenila, benzotiofenila, furanila, benzofuranila, indolila, azaindolila (pirrolopiridila), indazolila, benzimidazolila, imidazopiridila (azabenzimidazolila), pirazolopiridila, triazolopiridila, benzotriazolila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, imidazopiridila, isoxazolopiridila, tianaftalenila, purinila, xantinila, adeninila, guaninila, quinolinila, isoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, quinoxalinila, e quinazolinila.
[0049] Grupos alcóxi são grupos hidroxila (-OH) em que a ligação ao átomo de hidrogênio é substituída por uma ligação a um átomo de carbono de um grupo alquila substituído ou não substituído como definido acima. Exemplos de grupos alcóxi lineares incluem porém não são limitados a metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, pentóxi, hexóxi, e similares. Exemplos de grupos alcóxi ramificadas incluem porém não são limitados a isopropóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, isopentóxi, isoexóxi, e similares. Exemplos de grupos cicloalcóxi incluem porém não são limitados a ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, ciclo-hexilóxi, e similares. Grupos alcóxi podem ser substituídos ou não substituídos. Grupos alcóxi substituídos representativos podem ser substituídos um ou mais vezes com substituintes tais como aqueles listados acima.
[0050] Os termos policiclila ou grupo policíclico referem-se a dois ou mais anéis (por exemplo, cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas e/ou heterociclilas) em que dois ou mais carbonos
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17/163 são comuns a dois anéis adjacentes, por exemplo, os anéis são anéis fundidos. Anéis que são ligados através de átomos não adjacentes são denominados anéis ligados com ponte. Cada um dos anéis do policiclo pode ser substituído com tais substituintes como descrito acima, como por exemplo, halogênio, alquila, aralquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hidroxila, amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, sulfidrila, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonila, carboxila, silila, éter, alquiltio, sulfonila, cetona, aldeído, éster, heterociclila, uma porção aromático ou heteroaromático, -CF3, -CN, ou similares.
[0051] O termo carbociclo se refere a um anel aromático ou não aromático no qual cada átomo do anel é carbono.
[0052] O termo nitro se refere a -NO2; o termo halogênio se refere a -F, -Cl, -Br ou -I; o termo sulfidrila se refere a -SH; o termo hidroxila significa -OH; e o termo sulfonila se refere a -SO2-. Haleto designa o ânion correspondente dos halogênio, e pseudohaleto tem a definição mencionada em 560 de Advanced Inorganic Chemistry por Cotton e Wilquinson.
[0053] Os termos amina e amino referem-se às aminas não substituídas e substituídas, por exemplo, uma porção que pode ser representada pelas fórmulas gerais, -NRaRe e -[NRaReRg]+, em que Ra, Re e Rg cada qual independentemente representa um hidrogênio, uma alquila, uma alquenila, -(CH2)m-Rd ou Ra e Rg, empregado juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados completam um heterociclo tendo de 4 a 8 átomos na estrutura de anel; Rd representa uma arila, uma cicloalquila, uma cicloalquenila, um heterociclo ou um policiclo; e m é zero ou um número inteiro na faixa de 1 a 8. Em outras modalidades, Ra e Re (e opcionalmente Rg) cada qual independentemente representa um hidrogênio, uma alquila, uma alquenila ou (CH2)m-Rd. Desse modo, o termo alquilamina inclui um grupo amina, como definido acima, tendo uma alquila substituída ou
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18/163 não substituída ligada a este, isto é, pelo menos um dentre Ra e Re é um grupo alquila.
[0054] O termo acilamino se refere a uma porção que pode ser representada pela fórmula geral, -N(Ra)-C(O)Re, em que Ra e Re é como definido acima.
[0055] O termo amido como uma carbonila substituída por amino e inclui uma porção que pode ser representada pela fórmula geral, C(O)NRaRe, em que Ra, Re e m são como definidos acima. De acordo com algumas modalidades, a amida não inclui imidas que podem ser instáveis.
[0056] O termo alquiltio se refere a um grupo alquila, como definido acima, tendo um radical de enxofre ligado a este. Em certas modalidades, a porção de alquiltio é representada por um dentre -Salquila, -S-alquenila, -S-alquinila, e - S(CH2)m-Rd, em que m e Rd são definidos acima. Grupos alquiltio representativos incluem metiltio, etil tio, e similares.
[0057] Os termos carboxila e carboxilato incluem tais porções visto que podem ser representadas pelas fórmulas gerais:
em que E' é uma ligação, O, ou S; e Ra e Re são como definidos acima. Onde E' é O e Ra e Re não são hidrogênio, a fórmula representa um éster. Onde E' é O e Ra é como definido acima, a porção é referida aqui como um grupo carboxila, e particularmente quando Ra é um hidrogênio, a fórmula representa um ácido carboxílico. Onde E' é O e Re é hidrogênio, a fórmula representa um formato. Em geral, onde o O da fórmula acima é substituído por S, a fórmula representa um grupo tiolcarbonila. Onde E' é S e Ra e Re não são hidrogênio, a fórmula representa um tioléster. Onde E' é S e Ra é hidrogênio, a fórmula representa um ácido tiolcarboxílico. Onde E' é S
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19/163 e Re é hidrogênio, a fórmula representa um tiolformato. Por outro lado, onde E' é uma ligação, e Ra não é hidrogênio, a fórmula acima representa uma cetona. Onde E' é uma ligação, e Ra é hidrogênio, a fórmula acima representa um grupo aldeído.
[0058] O termo carbamoíla se refere a -O(C=O)NReRK, onde Re e RK são independentemente H, grupos alifáticos, grupos arila ou grupos heteroarila. O termo oxo se refere a um oxigênio de carbonila (=O). [0059] Os termos oxima e éter de oxima referem-se a porções que podem ser representadas pela fórmula geral:
^OR“
N em que RT é hidrogênio, alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila ou (CH2)m-Rd e Rd é como definido acima. A porção é um oxima quando R é H; e é um éter de oxima quando Rw é alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila ou (CH2)m-Rd.
[0060] Os termos alcoxila ou alcóxi referem-se a um grupo alquila, como definido acima, tendo um radical de oxigênio ligado a este. Grupos alcoxila representativos incluem metóxi, etóxi, propóxi, butióxi, terc-butóxi, e similares. Um éter é dois hidrocarbonetos covalentemente ligados por um oxigênio. Consequentemente, o substituinte de uma alquila que torna esta alquila um éter é ou se assemelha a uma alcoxila, tal como pode ser representado por um dentre -O-alquila, -O-alquenila, -O-alquinila ou (CH2)m-Rd, onde m e Rd são descritos acima. Éter também abrange poliéteres onde mais de um grupo éter, ou ligação, pode estar presente em um determinado grupo. Éter também abrange os éteres cíclicos, e éteres de coroa onde a ligação de éter está dentro de um grupo cíclico.
[0061] O termo sulfonato se refere a uma porção que pode ser
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20/163 representada pela fórmula geral, -S(O)2ORp, em que Rp é um par de elétron, ligação, hidrogênio, alquila, cicloalquila, ou arila. O termo sulfato inclui uma porção que pode ser representada pela fórmula geral, -OS(O)2ORp. O termo sulfonamido inclui uma porção que pode ser representada pela fórmula geral: -N(Ra) S(O)2ORd, em que Ra e Rd são como definidos acima. O termo sulfamoíla se refere a uma porção que pode ser representada pela fórmula geral, -S(O)2NRaRe, em que Ra e Rd e Re são como definidos acima. O termo sulfonila se refere a uma porção que pode ser representada pela fórmula geral: S(O)2Rh, em que Rh é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila. O termo sulfóxido se refere a uma porção que pode ser representada pela fórmula geral, S(O)Rh, em que o Rh é definido acima.
[0062] geral: | O termo fosforila pode ser representado pela fórmula P |
ORf em que E' é S ou O, e Rf representa hidrogênio, uma alquila inferior ou uma arila. Quando usado para substituir, por exemplo, uma alquila, o grupo fosforila de fosforilalquila pode ser representado pelas fórmulas gerais:
---E---P---O
ORf
II______________
P ORf
ORf em que E' e Rf, cada qual independentemente, é definido acima, e E representa O, S ou N. Quando E' é S, a porção de fosforila é um fosforotioato.
[0063] A definição de cada expressão, por exemplo, alquila, m, n,
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21/163 e similares, quando ocorrer mais de uma vez em qualquer estrutura, é pretendida ser independente de sua definição em outro lugar na mesma estrutura.
[0064] Os termos triflila, tosila, mesila, e nonaflila referem-se a grupos trifluorometanossulfonila, p-toluenossulfonila, metanossulfonila e nonafluorobutanossulfonila, respectivamente. Os termos triflato, tosilato, mesilato e nonaflato referem-se a éster de trifluorometanosulfonato, éster de p-toluenossulfonato, éster de metanossulfonato, e grupos funcionais de éster de nonafluorobutanossulfonato e moléculas que contêm os referidos grupos, respectivamente. As abreviações Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, e Ms representam metila, etila, fenila, trifluorometanossulfonila, nonafluorobutanossulfonila, p-toluenossulfonila e metanossulfonila, respectivamente. Uma lista de abreviações mais compreensivas utilizadas por químicas orgânicas de experiência ordinária na técnica aparece no primeiro assunto de cada volume de Journal of Organic Chemistry; esta lista é tipicamente presente em uma tabela intitulada Standard Listo of Abbreviations.
[0065] Certos compostos contidos nas composições podem existir em formas geométricas ou estereoisoméricas particulares. Além disso, os compostos também podem ser opticamente ativos. Os compostos também podem incluir isômeros cis e trans, enantiômeros R e S, diastereômeros, (D)-isômeros, (l)-isômeros, as misturas racêmicas dos mesmos, e outras misturas dos mesmos. Átomos de carbono assimétricos adicionais podem estar presentes em um substituinte tal como um grupo alquila. Se, por exemplo, um enantiômero particular de composto é desejado, ele pode ser preparado através de síntese assimétrica, ou por derivação com um auxiliar quiral onde a mistura diastereomérica resultante é separada e o grupo auxiliar clivado para fornecer os enantiômeros puros desejados. Alternativamente, onde a
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22/163 molécula contém um grupo funcional básico, tal como amino, ou um grupo funcional ácido, tal como carboxila, sais diastereoméricos são formados com uma base ou ácido opticamente ativo apropriado, seguido por resolução do diastereômeros desse modo formados por cristalização fracional ou meios cromatográficos bem conhecidos na técnica, e recuperação subsequente dos enantiômeros puros.
[0066] A frase grupo protetor quando aqui usada significa substituintes temporários que protegem um grupo funcional potencialmente reativo de transformações químicas indesejadas. Exemplos de tais grupos protetores incluem ésteres de ácidos carboxílicos, éteres de silila de alcoóis, e acetais e cetais de aldeídos e cetonas, respectivamente. O campo da química de grupo protetor foi revisada (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed.; Wiley: New York, 1999).
[0067] Em um aspecto, um composto de Fórmula I é fornecido:
onde, R é H, alquila, hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, tioalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, acila, aminoacila, hidroxiacila, tioacila, -CO2H, -(CH2)dR80, ou um radical de aminoácido; R80 é independentemente para cada ocorrência, carboxaldeído, carboxilato, carboxamido, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, amônio, arila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, policiclila, aminoácido, peptídeo, sacarídeo, ácido ribonucleico, ácido desoxirribonucleico, ou um ligante para um receptor acoplado à proteína G, uma oxorredutase, uma transferase, uma hidrolase, uma ligase, uma osomerase, uma ligase, um GPCR, um receptor de canal ativado por ligante direto, um receptor de citocina,
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23/163 um receptor de integrina, um receptor associado à tirosina cinase, um receptor nuclear, um receptor de peptídeo, um receptor de transmembrana, um fator de transcrição, uma proteína citoesquelética, uma proteína estrutural ou uma proteína de sinalização; d é um número inteiro na faixa 0 a 12; m é um número inteiro na faixa 0 a 6; n é um número inteiro na faixa 0 a 6; e R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76 e R77 são cada qual independentemente hidrogênio, halogênio, alquila, alquenila, alquinila, hidroxila, alcoxila, acila, acilóxi, acilamino, sililóxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, sulfidrila, alquiltio, imino, amido, fosforila, fosfonato, fosfina, carbonila, carboxila, carboxamida, anidrido, silila, tioalquila, alquilsulfonila, arilsulfonila, selenoalquila, cetona, aldeído, éster, heteroalquila, ciano, guanidina, amidina, acetal, cetal, óxido de amina, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, azido, aziridina, carbamoíla, epóxido, ácido hidroxâmico, imida, oxima, sulfonamida, tiomida, tiocarbamato, ureia, tioureia ou -(CH2)d-R80. Alternativamente, R70 e R71; R71 e R72; ou R72 e R73 podem unir-se para formar um anel; e R74 e R75; R75 e R76; ou R76 e R77 podem unir-se para formar um anel. Em algumas modalidades, o composto de fórmula I é submetido à condição que pelo menos um dentre R70, R71, R72 ou R73 seja diferente de hidrogênio e pelo menos um dentre R74, R75, R76 ou R77 seja diferente de hidrogênio.
[0068] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I tem uma estrutura geral de acordo com qualquer uma das seguintes:
R
N
onde, Rv é alquila. De acordo com algumas modalidades, Rv é metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila ou terc-butila. Em outras modalidades, Rv é metila. Em algumas modalidades, R é hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, tioalquila, aralquila, heteroaralquila, acila,
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24/163 aminoacila, hidroxiacila, tioacila, -CO2H, -(CH2)d-R80, ou um radical de aminoácido; R80 é independentemente para cada ocorrência, carboxaldeído, carboxilato, carboxamido, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, amônio, arila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, policiclila, aminoácido, peptídeo, sacarídeo, ácido ribonucleico, ácido desoxirribonucleico, ou um ligante para um receptor acoplado à proteína G, uma oxorredutase, uma transferase, uma hidrolase, uma ligase, uma osomerase, uma ligase, um GPCR, um receptor de canal ativado por ligante direto, um receptor de citocina, um receptor de integrina, um receptor associado à tirosina cinase, um receptor nuclear, um receptor de peptídeo, um receptor de transmembrana, um fator de transcrição, uma proteína citoesquelética, uma proteína estrutural ou uma proteína de sinalização; d é um número inteiro na faixa 0 a 12; m é um número inteiro na faixa 0 a 6; n é um número inteiro na faixa 0 a 6.
[0069] Em outro aspecto, um composto de Fórmula II é fornecido:
R72
R onde R, m, e n são como definidos acima com respeito ao composto de Fórmula I. Na Fórmula II, Z é tioalquila, carboxilato, 2-(carbóxi)arila, 2-(carbóxi)heteroarila, 2-(hidróxi)arila, 2-(hidróxi)heteroarila, 2(tiol)arila, ou 2-(tiol)heteroarila; e R70, R71, R72 e R73 são cada qual independentemente hidrogênio, halogênio, alquila, alquenila, alquinila, hidroxila, alcoxila, acila, acilóxi, acilamino, sililóxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, sulfidrila, alquiltio, imino, amido, fosforila, fosfonato, fosfina, carbonila, carboxila, carboxamida, anidrido, silila, tioalquila, alquilsulfonila, arilsulfonila, selenoalquila, cetona, aldeído, éster, heteroalquila, ciano, guanidina, amidina, acetal, cetal,
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25/163 óxido de amina, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, azido, aziridina, carbamoíla, epóxido, ácido hidroxâmico, imida, oxima, sulfonamida, tiomida, tiocarbamato, ureia, tioureia ou -(CH2)d-R80. Alternativamente, R70 e R71; R71 e R72; ou R72 e R73 podem unir-se para formar um anel. Em algumas modalidades, o composto de Formula II é submetido à condição que pelo menos um dentre R70, R71, R72 e R73 seja diferente de hidrogênio e pelo menos um dentre R74, R75, R76 e R77 seja diferente de hidrogênio.
[0070] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula II tem
uma | estrutura geral de | ||
R72 | |||
R71\ | R R 1 73 O | ] R o | |
R70 | N | ou XN^ |
onde, Rl é H, um grupo C1-C8 alquila, um íon de amônio, ou um íon de metal de álcali ou alcalino terroso. De acordo com algumas modalidades, Rt é H ou terc-butila. Em ainda outras modalidades, Rt é
H.
[0071] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I ou II é complexado com um radionuclídeo. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I ou II é complexado com um radionuclídeo onde o radionuclídeo é tecnécio ou rênio.
[0072] Em algumas modalidades, no composto de Fórmula I ou II, m é 1. Em algumas modalidades, no composto de Fórmula I ou II, n é
I. Em algumas modalidades, no composto de Fórmula I ou II, m é 1; e n é 1.
[0073] Em algumas modalidades, no composto de Fórmula I ou II, pelo menos um dentre R70, R71, R72 ou R73 é amino. Em algumas modalidades, no composto de Fórmula I ou II, pelo menos um dentre R74, R75, R76 ou R77 é amino. Em algumas modalidades, no composto de Fórmula I ou II, pelo menos um dentre R70, R71, R72 ou R73 é amino
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26/163 e pelo menos um dentre R74, R75, R76 ou R77 é amino. Em algumas modalidades, no composto de Fórmula I ou II, R71 é amino. Em algumas modalidades, no composto de Fórmula I ou II, R72 é amino. Em algumas modalidades, no composto de Fórmula I ou II, R75 é amino. Em algumas modalidades, no composto de Fórmula I ou II, R76 é amino. Em algumas modalidades, no composto de Fórmula I ou II, R72 é -N(CH3)2. Em algumas modalidades, no composto de Fórmula I ou II, R75 é -N(CH3)2. Em algumas modalidades, no composto de Fórmula I ou II, R71 é -N(R90)2. Em algumas modalidades, no composto de Fórmula I ou II, R76 é -N(R90)2. Em algumas modalidades, -N(R90)2 é:
[0074] Em algumas modalidades, no composto de Fórmula I ou II, R é -(CH2)d-R80. Em algumas modalidades, no composto de Fórmula I ou II, m é 1; n é 1; e R é -(CH2)d-R80. Em algumas modalidades, no composto de Fórmula I ou II, R é um radical de aminoácido. Em algumas modalidades, o radical de aminoácido é CH2CH2CH2CH2CH(NH2)CO2H, -CH(CO2H)CH2CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CO2H, -CH2CH2CH2CO2H, -CH2(CH2)xCO2H, CH2(CH2)xCH(NH2)CO2H ou -CH(CO2H)(CH2)xCH(NH2)CO2H, onde x é um número inteiro de 3 a 9.
[0075] Em algumas modalidades, no composto de Fórmula II, Z é um carboxilato. Em algumas modalidades, no composto de Fórmula II, Z é carboxilato; m é 1; e n é 1.
[0076] Em outro aspecto, uma formulação é fornecida incluindo um composto de Fórmula I ou II, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0077] Em outro aspecto, um método de imageamento de uma região em um paciente inclui a etapa de administrar a um paciente
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27/163 uma quantidade diagnosticamente eficaz de um composto de Fórmula
I ou II. Em algumas modalidades, o método inclui a etapa de obter uma imagem da referida região do referido paciente.
[0078] | Em outro aspecto, um método de preparar um conjugado |
de peptídeo incorporando um composto de Fórmula I ou II inclui a etapa de sintetizar um conjugado de peptídeo usando técnicas de síntese de peptídeo de fase sólida.
[0079] | Em outro aspecto, um composto de Fórmula III é fornecido: R \ /n ' m II |
em que R é H, alquila, hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, tioalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, acila, aminoacila, hidroxiacila, tioacila, -CO2H, -(CH2)dR80, ou um radical de aminoácido; R80 é independentemente para cada ocorrência, carboxaldeído, carboxilato, carboxamido, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, amônio, arila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, policiclila, aminoácido, peptídeo, sacarídeo, ácido ribonucleico, ácido desoxirribonucleico, ou um ligante para um receptor acoplado à proteína G, uma oxorredutase, uma transferase, uma hidrolase, uma ligase, uma osomerase, uma ligase, um GPCR, um receptor de canal ativado por ligante direto, um receptor de citocina, um receptor de integrina, um receptor associado à tirosina cinase, um receptor nuclear, um receptor de peptídeo, um receptor de transmembrana, um fator de transcrição, uma proteína citoesquelética, uma proteína estrutural ou uma proteína de sinalização; d é um número inteiro na faixa 0 a 12; m é um número inteiro na faixa 0 a 6; n é um número inteiro na faixa 0 a 6; D é
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R72
R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76 e R77 em cada ocorrência individual são independentemente hidrogênio, halogênio, alquila, alquenila, alquinila, hidroxila, alcoxila, acila, acilóxi, acilamino, sililóxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, sulfidrila, alquiltio, imino, amido, fosforila, fosfonato, fosfina, carbonila, carboxila, carboxamida, anidrido, silila, tioalquila, alquilsulfonila, arilsulfonila, selenoalquila, cetona, aldeído, éster, heteroalquila, ciano, guanidina, amidina, acetal, cetal, óxido de amina, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, azido, aziridina, carbamoíla, epóxido, ácido hidroxâmico, imida, oxima sulfonamida, tiomida, tiocarbamato, ureia, tioureia ou -(CH2YR80.
[0080] | Em outro aspecto, um composto de Fórmula IV é fornecido: R \ /n x ' m V |
em que R é H, alquila, hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, tioalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, acila, aminoacila, hidroxiacila, tioacila, -CO2H, -(CH2)dR80, ou um radical de aminoácido; R80 é independentemente para cada ocorrência, carboxaldeído, carboxilato, carboxamido, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, amônio, arila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, policiclila, aminoácido, peptídeo, sacarídeo, ácido ribonucleico, ácido desoxirribonucleico, ou um ligante para um receptor
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29/163 acoplado à proteína G, uma oxorredutase, uma transferase, uma hidrolase, uma ligase, uma osomerase, uma ligase, um GPCR, um receptor de canal ativado por ligante direto, um receptor de citocina, um receptor de integrina, um receptor associado à tirosina cinase, um receptor nuclear, um receptor de peptídeo, um receptor de transmembrana, um fator de transcrição, uma proteína citoesquelética, uma proteína estrutural ou uma proteína de sinalização; d é um número inteiro na faixa 0 a 12; m é um número inteiro na faixa 0 a 6; n é um número inteiro na faixa 0 a 6; Z é tioalquila, carboxilato, 2 (carbóxi)arila, 2-(carbóxi)heteroarila, 2-(hidróxi)arila, 2-(hidróxi) heteroarila, 2-(tiol)arila, ou 2-(tiol)heteroarila; D é
R72
R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76 e R77 em cada ocorrência individual são independentemente hidrogênio, halogênio, alquila, alquenila, alquinila, hidroxila, alcoxila, acila, acilóxi, acilamino, sililóxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, sulfidrila, alquiltio, imino, amido, fosforila, fosfonato, fosfina, carbonila, carboxila, carboxamida, anidrido, silila, tioalquila, alquilsulfonila, arilsulfonila, selenoalquila, cetona, aldeído, éster, heteroalquila, ciano, guanidina, amidina, acetal, cetal, óxido de amina, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, azido, aziridina, carbamoíla, epóxido, ácido hidroxâmico, imida, oxima, sulfonamida, tiomida, tiocarbamato, ureia, tioureia ou -(CH2)d-R80. [0081] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula III ou IV
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30/163 é complexado com um radionuclídeo. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula III ou IV é complexado com um radionuclídeo onde o radionuclídeo é tecnécio ou rênio.
[0082] Em algumas modalidades, no composto de Fórmula III ou IV, m é 1. Em algumas modalidades, no composto de Fórmula III ou IV, n é 1. Em algumas modalidades, no composto de Fórmula III ou IV, m é 1; e n é 1.
[0083] Em algumas modalidades, no composto de Fórmula III ou IV, pelo menos um dentre R70, R71, R72 ou R73 é amino. Em algumas modalidades, no composto de Fórmula III ou IV, pelo menos um dentre R74, R75, R76 ou R77 é amino. Em algumas modalidades, no composto de Fórmula III ou IV, pelo menos um dentre R70, R71, R72 ou R73 é amino e pelo menos um dentre R74, R75, R76 ou R77 é amino. Em algumas modalidades, no composto de Fórmula III ou IV, R71 é amino. Em algumas modalidades, no composto de Fórmula III ou IV, R72 é amino. Em algumas modalidades, no composto de Fórmula III ou IV, R75 é amino. Em algumas modalidades, no composto de Fórmula III ou
IV, R76 é amino. Em algumas modalidades, no composto de Fórmula III ou IV, R72 é -N(CH3)2. Em algumas modalidades, no composto de Fórmula III ou IV, R75 é -N(CH3)2. Em algumas modalidades, no composto de Fórmula III ou IV, R71 é -N(R90)2. Em algumas modalidades, no composto de Fórmula III ou IV, R76 é -N(R90)2. Em algumas modalidades, -N(R90)2 é:
.O.
N'
''X'NH ou I [0084] Em algumas modalidades, no composto de Fórmula III ou
IV, R é -(CH2)d-Rs0. Em algumas modalidades, no composto de
Fórmula III ou IV, m é 1; n é 1; e R é -(CH2)d-Rs0. Em algumas modalidades, no composto de Fórmula III ou IV, R é um radical de aminoácido. Em algumas modalidades, o radical de aminoácido
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31/163 é -CH2CH2CH2CH2CH(NH2)CO2H, CH(CO2H)CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CO2H, CH2CH2CH2CO2H, -CH2(CH2)xCO2H, -CH2(CH2)xCH(NH2)CO2H ou CH(CO2H)(CH2)xCH(NH2)CO2H onde x é um número inteiro de 3 a 9.
[0085] Em algumas modalidades, no composto de Fórmula IV, Z é carboxilato. Em algumas modalidades, no composto de Fórmula IV, Z é carboxilato; m é 1; e n é1.
[0086] Em outro aspecto, uma formulação é fornecida incluindo um composto de Fórmula III ou IV, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0087] Em outro aspecto, um método de imageamento de uma região em um paciente inclui a etapa de administrar a um paciente uma quantidade diagnosticamente eficaz de um composto de Fórmula III ou IV. Em algumas modalidades, o método também inclui a etapa de obter uma imagem da referida região do referido paciente.
[0088] Em outro aspecto, um método de preparar um conjugado de peptídeo incorporando um composto de Fórmula III ou IV inclui a etapa de sintetizar um conjugado de peptídeo usando técnicas de síntese de peptídeo de fase sólida.
[0089] Em outro aspecto, um composto de Fórmula V é fornecido:
onde, R é H, ou uma alquila substituída ou não substituída, hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, tioalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, acila, aminoacila, hidroxiacila, tioacila, alquilceto, aminoalcoxilalquila, boratoalquila, fosfonatoalquila, fosfinatoalquila, (CH2)4CH(NH2)CO2H, (CH2)3CH(NH2)CO2H,
Petição 870180129165, de 12/09/2018, pág. 35/182
32/163 (CH2)2CH(NH2)CO2H,
C(O)(CH2)2(CH)NH2CO2H
C(O)CH2(CH)NH2CO2H, (CC)(CH2)2CH(NH2)CO2H (CHCH)(CH2)2CHNH2CO2H, (CH2)2(CHOH)(CH2)CHNH2CO2H ou (CH2)(CHOH)(CH2)2CHNH2CO2H, (CO2H)2, -CO2H, -(CH2)d-R80, C(O)(CH2)d-R80, ou um radical de aminoácido; R80 é independentemente para cada ocorrência, carboxaldeído, carboxilato, carboxamido, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, amônio, arila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, policiclila, aminoácido, CH2CH2OCH2CH3, CH2C(OCH3)2, (CH2CH2O)dCH2CH3, (CH2)dNH2, (CH2)dC(O)NH2, (CH2)dN(CH3)2, CH2CH2OH, (CH2)dC(CO2H)2, (CH2)dP(O)(OH)2, (CH2)dB(OH)2, peptídeo, sacarídeo, ácido ribonucleico, ácido desoxirribonucleico, ou um ligante para um receptor acoplado à proteína G, uma oxorredutase, uma transferase, uma hidrolase, uma ligase, uma osomerase, uma ligase, um GPCR, um receptor de canal ativado por ligante direto, um receptor de citocina, um receptor de integrina, um receptor associado à tirosina cinase, um receptor nuclear, um receptor de peptídeo, um receptor de transmembrana, um fator de transcrição, uma proteína citoesquelética, uma proteína estrutural ou uma proteína de sinalização; d é um número inteiro na faixa 0 a 12; m é um número inteiro na faixa 0 a 6; n é um número inteiro na faixa 0 a 6; R81, R82, R83, R84, R85 e R86 são cada qual independentemente hidrogênio, halogênio, ou uma alquila substituída ou não substituída, alquenila, alquinila, hidroxila, alcoxila, acila, acilóxi, acilamino, sililóxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, sulfidrila, alquiltio, imino, amido, fosforila, fosfonato, fosfina, carbonila, carboxila, carboxamida, anidrido, silila, tioalquila, alquilsulfonila, arilsulfonila, selenoalquila, cetona, aldeído, éter, éster, heteroalquila, ciano, guanidina, amidina, acetal, cetal, óxido de amina, arila, heteroarila, aralquila, ariléter, heteroaralquila, azido, aziridina, carbamoíla, epóxido, ácido hidroxâmico, imida, oxima, sulfonamida,
Petição 870180129165, de 12/09/2018, pág. 36/182
33/163 tiomida, tiocarbamato, ureia, tioureia, -(CH2)d-R80, (CH2)d(CO2H)2, CH2CH2OCH2CH3, CH2C(OCH3)2, (CH2CH2O)dCH2CH3, (CH2)dNH2, (CH2)dC(O)NH2, (CH2)dN(CH3)2, CH2CH2OH, (CH2)nC(CO2H)2, (CH2)dP(O)(OH)2, (CH2)dB(OH)2, -(CH2)d-R80, (CH2W ou -(CH2)d-R88; e R87 e R88 são cada qual independentemente 15-Coroa-5, 18-Coroa6, tetrazol, oxazol, aziridina, triazol, imidazol, pirazol, tiazol, ácido hidroxâmico, fosfonato, fosfinato, tiol, tioéter, polissacarídeo, sacarídeo, nucleotídeo ou oligonucleotídeo. Em algumas modalidades, o composto de fórmula V é submetido à condição que pelo menos um dentre R81, R82 ou R83, seja um grupo hidrofílico. Em algumas modalidades, o composto de fórmula V é submetido à condição que pelo menos um dentre R84, R85 ou R86 é um grupo hidrofílico. Em algumas modalidades, o composto de fórmula V é submetido à condição que pelo menos um dentre R81, R82 ou R83 é um grupo hidrofílico, e pelo menos um dentre R84, R85, ou é um grupo hidrofílico. Em algumas modalidades, o composto de fórmula V é submetido à condição que pelo menos um dentre R81 e R84 é um grupo hidrofílico. Em algumas modalidades, um grupo hidrofílico é um éter, uma alcoxiaralquila, um carboxilato, um álcool, ou uma amida. Em algumas modalidades, o composto de fórmula V é submetido à condição que pelo menos um dentre R81, R82 ou R83, é um grupo hidrofílico.
[0090] Em algumas modalidades, R é H, CH3, (CH2)dCH3, CH2CH2OCH2CH3, (CH2)dC(O)NH2, CH2C(OCH3)2, CH2(18-Coroa-6), CH2(15-Coroa-5), C(O)(CH2)d(CH)(NH2)CO2H, (CH2CH2O)dCH2CH3, (CH2)dPh(SO2NH2)-, (CH2)dP(O)OH2, (CH2)dOCH2NH2, (CH2)dNHCH2NH2, (CH2)dNHCH2CO2H, (CH2)dNH2, (CH2)dN(CH3)2, (CH2)dCO2H, (CH2)dCO2H, (CH2)dCH(CO2H)(NHC(S)NH)Ph(SO2NH2)-, (CH2)dC(CO2H)2, (CH2)dB(OH)3, (CH2)d(triazol), (CH2)d(tiol), (CH2)d(tioéter), (CH2)d(tiazol), (CH2)d(tetrazol), (CH2)d(sacarídeo), (CH2)d(pirazol),
Petição 870180129165, de 12/09/2018, pág. 37/182
34/163 (CH2)d(polissacarídeo), (CH2)d(fosfonato), (CH2)d(fosfinato), (CH2)d(oxazol), (CH2)d(oligonucleotídeo), (CH2)d (nucleotídeo), (CH2)d(imidazol), (CH2)d(ácido hidroxâmico), (CH2)d(CO2H)2, (CH2)d(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H, (CH2)d(aziridina), (CH2)dOH, (CH2)dOCH2CO2H, (CH2)dO(CH2)nCH3, (CH2)dNH2, (CH2)dCH(NH2)CO2H, (CH2)(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H, (CH=CH)(CH2)dCH(NH2)CO2H, (C°C)(CH2)dCH(NH2)CO2H; e R81, R82, R83, R84, R85 e R86 são cada qual independentemente H, F, Cl, Br, I, NO2, CH3, (CH2)dCH3, CH2CH2OCH2CH3, (CH2)dC(O)NH2, CH2C(OCH3)2, CH2(18-Coroa-6), CH2(15-Coroa-5),
C(O)(CH2)d(CH)(NH2)CO2H, (CH2CH2O)dCH2CH3, (CH2)dPh(SO2NH2)-, (CH2)dP(O)OH2, (CH2)dOCH2NH2, (CH2)dNHCH2NH2, (CH2)dNHCH2CO2H, (CH2)dNH2, (CH2)dN(CH3)2, (CH2)dCO2H, (CH2)dCO2H, (CH2)dCH(CO2H)(NHC(S)NH)Ph(SO2NH2)-, (CH2)dC(CO2H)2, (CH2)dB(OH)3, (CH2)d(triazol), (CH2)d(tiol), (CH2)d(tioéter), (CH2)d(tiazol), (CH2)d(tetrazol), (CH2)d(sacarídeo), (CH2)d(pirazol), (CH2)d(polissacarídeo), (CH2)d(fosfonato), (CH2)d(fosfinato), (CH2)d(oxazol), (CH2)d(oligonucleotídeo), (CH2)d(nucleotídeo), (CH2)d(imidazol), (CH2)d(ácido hidroxâmico), (CH2)d(CO2H)2, (CH2)d(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H, (CH2)d(aziridina), (CH2)dOH, (CH2)dOCH2CO2H, (CH2)dO(CH2)nCH3, (CH2)dNH2, (CH2)dCH(NH2)CO2H, (CH2)(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H, (CH = CH)(CH2)dCH(NH2)CO2H, (C°C)(CH2)dCH(NH2)CO2H; cada d é independentemente um número inteiro na faixa 0 a 6.
[0091] Em outro aspecto, um composto de Fórmula VI é fornecido:
R
I
Petição 870180129165, de 12/09/2018, pág. 38/182
35/163 onde R é H, alquila, hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, tioalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, acila, aminoacila, hidroxiacila, tioacila, (CH2)4CH(NH2)CO2H, (CH2)3CH(NH2)CO2H, (CH2)2CH(NH2)CO2H,
C(O)CH2(CH)NH2CO2H °CC)(CH 2)2CH(NH2)CO2H,
C(O)(CH2)2(CH)NH2CO2H, (CHCH)(CH2)2CHNH2CO2H (CH2)2(CHOH)(CH2)CHNH2CO2H ou (CH2)(CHOH)(CH2)2CHNH2CO2H, °CO 2H)2, -CO2H, -(CH2)d-R80, ou um radical de aminoácido; R80 é independentemente para cada ocorrência, carboxaldeído, carboxilato, carboxamido, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, amônio, arila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, policiclila, aminoácido, CH2CH2OCH2CH3, CH2C(OCH3)2, (CH2CH2O)dCH2CH3, (CH2)dNH2, (CH2)dC(O)NH2, (CH2)dN(CH3)2, CH2CH2OH, (CH2)dC(CO2H)2, (CH2)dP(O)(OH)2, (CH2)dB(OH)2, peptídeo, sacarídeo, ácido ribonucleico, ácido desoxirribonucleico, ou um ligante para um receptor acoplado à proteína G, uma oxorredutase, uma transferase, uma hidrolase, uma ligase, uma osomerase, uma ligase, um GPCR, um receptor de canal ativado por ligante direto, um receptor de citocina, um receptor de integrina, um receptor associado à tirosina cinase, um receptor nuclear, um receptor de peptídeo, um receptor de transmembrana, um fator de transcrição, uma proteína citoesquelética, uma proteína estrutural ou uma proteína de sinalização; d é um número inteiro na faixa 0 a 12; m é um número inteiro na faixa 0 a 6; n é um número inteiro na faixa 0 a 6; e Z é uma tioalquila substituída ou não substituída, carboxilato, 2-(carbóxi)arila, 2-(carbóxi)heteroarila, 2(hidróxi)arila, 2-(hidróxi)heteroarila, 2-(tiol)arila, ácido 2pirrolidinaborônico, ou 2-(tiol)heteroarila; R81, R82 e R83 são cada qual independentemente hidrogênio, halogênio, alquila, alquenila, alquinila, hidroxila, alcoxila, acila, acilóxi, acilamino, sililóxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, sulfidrila, alquiltio, imino, amido,
Petição 870180129165, de 12/09/2018, pág. 39/182
36/163 fosforila, fosfonato, fosfina, carbonila, carboxila, carboxamida, anidrido, silila, tioalquila, alquilsulfonila, arilsulfonila, selenoalquila, cetona, aldeído, éter, éster, heteroalquila, ciano, guanidina, amidina, acetal, cetal, óxido de amina, arila, heteroarila, aralquila, ariléter, heteroaralquila, azido, aziridina, carbamoíla, epóxido, ácido hidroxâmico, imida, oxima, sulfonamida, tiomida, tiocarbamato, ureia, tioureia, -(CH2É-R80, (CH2)d(CO2H)2, CH2CH2OCH2CH3, CH2C(OCH3)2, (CH2CH2O)dCH2CH3, (CH2)dNH2, (CH2)dC(O)NH2, (CH2)dN(CH3)2, CH2CH2OH, (CH2)dC(CO2H)2, (CH2)dP(O)(OH)2, (CH2)dB(OH)2, -(CH2)d-R80, (CH2)dR87 ou -(CH2)d-R88; e R87 e R88 são cada qual independentemente 15-Coroa-5, 18-Coroa-6, tetrazol, oxazol, aziridina, triazol, imidazol, pirazol, tiazol, ácido hidroxâmico, fosfonato, fosfinato, tiol, tioéter, polissacarídeo, sacarídeo, nucleotídeo ou oligonucleotídeo. Em algumas modalidades, o composto de fórmula VI é submetido à condição que pelo menos um dentre R81, R82 ou R83, é um grupo hidrofílico. Em algumas modalidades, o composto de fórmula VI é submetido à condição que R81 é um grupo hidrofílico. Em algumas modalidades, um grupo hidrofílico é um éter, uma alcoxiaralquila, um carboxilato, um álcool, ou uma amida.
[0092] Em algumas modalidades, R é H, CH3, (CH2)dCH3, CH2CH2OCH2CH3, (CH2)dC(O)NH2, CH2C(OCH3)2, CH2(18-Coroa-6), CH2(15-Coroa-5), C(O)(CH2)d(CH)(NH2)CO2H, (CH2CH2O)dCH2CH3, (CH2)dPh(SO2NH2)-, (CH2)dP(O)OH2, (CH2)dOCH2NH2, (CH2)dNHCH2NH2, (CH2)dNHCH2CO2H, (CH2)dNH2, (CH2)dN(CH3)2, (CH2)dCO2H, (CH2)dCO2H, (CH2)dCH(CO2H)(NHC(S)NH)Ph(SO2NH2)-, (CH2)dC(CO2H)2, (CH2)dB(OH)3, (CH2)d(triazol), (CH2)d(tiol), (CH2)d(tioéter), (CH2)d(tiazol), (CH2)d(tetrazol), (CH2)d(sacarídeo), (CH2)d(pirazol), (CH2)d(polissacarídeo), (CH2)d(fosfonato), (CH2)d(fosfinato), (CH2)d(oxazol), (CH2)d(oligonucleotídeo), (CH2)d(nucleotídeo), (CH2)d(imidazol), (CH2)d(ácido hidroxâmico),
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37/163 (CH2)d(CO2H)2 (CH2)d(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H (CH2)d(aziridina), (CH2)dOH, (CH2)dOCH2CO2H, (CH2)dO(CH2)nCH3, (CH2)dNH2, (CH2)dCH(NH2)CO2H, (CH2)(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H, (CH=CH)(CH2)dCH(NH2)CO2H, (C°C)(CH2)dCH(NH2)CO2H; Rsi, Rs2 e Rs3 são cada qual independentemente H, F, Cl, Br, I, NO2, CH3, (CH2)dCH3, CH2CH2OCH2CH3, (CH2)dC(O)NH2, CH2C(OCH3)2, CH2(18Coroa-6), CH2(15-Coroa-5), C(O)(CH2)d(CH)(NH2)CO2H, (CH2CH2O)dCH2CH3, (CH2)dPh(SO2NH2)-, (CH2)dP(O)OH2, (CH2)dOCH2NH2, (CH2)dNHCH2NH2, (CH2)dNHCH2CO2H, (CH2)dNH2, (CH2)dN(CH3)2, (CH2)dCO2H, (CH2)dCO2H, (CH2)dCH(CO2H)(NHC(S)NH)Ph(SO2NH2)-, (CH2)dC(CO2H)2, (CH2)dB(OH)3, (CH2)d(triazol), (CH2)d(tiol), (CH2)d(tioéter), (CH2)d(tiazol), (CH2)d(tetrazol), (CH2)d(sacarídeo), (CH2)d(pirazol), (CH2)d (polissacarídeo), (CH2)d(fosfonato), (CH2)d(fosfinato), (CH2)d(oxazol), (CH2)d(oligonucleotídeo), (CH2)d(nucleotídeo), (CH2)d(imidazol), (CH2)d(ácido hidroxâmico), (CH2)d(CO2H)2, (CH2)d(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H, (CH2)d (aziridina), (CH2)dOH, (CH2)dOCH2CO2H, (CH2)dO(CH2)nCH3, (CH2)dNH2, (CH2)dCH(NH2)CO2H, (CH2)(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H, (CH=CH)(CH)dCH(NH2)CO2H, °C?C)(CH 2)dCH(NH2)CO2H; e cada d é independentemente um número inteiro na faixa 0 a 6.
[0093] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula V tem uma estrutura geral de acordo com qualquer uma das seguintes:
Rv
RtOOC
Rv
Rv
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38/163
R
(RvO)2(O)P P(O)(ORv)2,
onde, Rt é H, um grupo C1-C8 alquila, um íon de amônio, ou um íon de metal de álcali ou alcalino terroso; e Rv é alquila. De acordo com algumas modalidades, Rv é metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila ou terc-butila. Em outras modalidades, Rv é metila. Em algumas modalidades, cada Rt é independentemente H ou terc-butila. Em ainda outras modalidades, Rt é H. Em algumas modalidades, R é hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, tioalquila, aralquila,
Petição 870180129165, de 12/09/2018, pág. 42/182
39/163 heteroaralquila, hidroxiacila, CH2)d-R80, ou um radical de aminoácido; Rso é independentemente para cada ocorrência, carboxilato, carboxamido, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, amino, aminoácido, peptídeo, sacarídeo, ácido ribonucleico, ácido desoxirribonucleico, ou um ligante para um receptor acoplado à proteína G, ou ligantes para uma oxorredutase, uma transferase, uma hidrolase, uma ligase, uma osomerase, uma ligase, um receptor de canal ativado por ligante direto, um receptor de citocina, um receptor de integrina, um receptor associado à tirosina cinase, um receptor nuclear, um receptor de peptídeo, um receptor de transmembrana, um fator de transcrição, uma proteína citoesquelética, uma proteína estrutural ou uma proteína de sinalização; d é um número inteiro na faixa 0 a 12; m é um número inteiro na faixa 0 a 6; n é um número inteiro na faixa 0 a 6.
[0094] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula VI tem uma estrutura geral de acordo com qualquer uma das seguintes:
ou
onde, Rt é H, um grupo C1-C8 alquila, um íon de amônio, ou um íon de metal de álcali ou alcalino terroso; e Rv é H ou alquila. De acordo com algumas modalidades, Rv é H, metila, etila, n-propila, iso-propila, nbutila, iso-butila ou terc-butila. Em outras modalidades, Rv é metila. Em outras modalidades, Rv é H. Em algumas modalidades, cada Rt é independentemente H ou terc-butila. Em ainda outras modalidades, Rt é H. Em algumas modalidades, R é hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, tioalquila, aralquila, heteroaralquila, hidroxiacila, CH2)dR80, ou um radical de aminoácido; R80 é independentemente para cada ocorrência, carboxilato, carboxamido, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, amino, aminoácido, peptídeo, sacarídeo, ácido ribonucleico, ácido desoxirribonucleico, ou um ligante para um receptor acoplado à
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40/163 proteína G, ou ligantes para uma oxorredutase, uma transferase, uma hidrolase, uma ligase, uma osomerase, uma ligase, um receptor de canal ativado por ligante direto, um receptor de citocina, um receptor de integrina, um receptor associado à tirosina cinase, um receptor nuclear, um receptor de peptídeo, um receptor de transmembrana, um fator de transcrição, uma proteína citoesquelética, uma proteína estrutural ou uma proteína de sinalização; d é um número inteiro na faixa 0 a 12; m é um número inteiro na faixa 0 a 6; n é um número inteiro na faixa 0 a 6.
[0095] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula V ou VI é complexado com um radionuclídeo. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula V ou VI é complexado com um radionuclídeo onde o radionuclídeo é tecnécio ou rênio.
[0096] Em algumas modalidades, no composto de Fórmula V ou VI, m é 1. Em algumas modalidades, no composto de Fórmula V ou VI, n é 1. Em algumas modalidades, no composto de Fórmula V ou VI, m é 1; e n é 1.
[0097] Em algumas modalidades, no composto de Fórmula V ou VI pelo menos um dentre R81, R82 ou R83 é um éter, uma alcoxiaralquila, um carboxilato, um álcool, ou uma amida. Em algumas modalidades, no composto de Fórmula V, pelo menos um dentre R84, R85 ou R86 é um éter, uma alcoxiaralquila, um carboxilato, um álcool, ou uma amida. Em algumas modalidades, no composto de Fórmula V, pelo menos um dentre R81, R82 ou R83 e pelo menos um dentre R84, R85 ou R86 é um éter, uma alcoxiaralquila, um carboxilato, um álcool, ou uma amida. Em algumas modalidades, no composto de Fórmula V ou VI, R81 é um éter, uma alcoxiaralquila, um carboxilato, um álcool, ou uma amida. No composto de Fórmula V R84 é um éter, uma alcoxiaralquila, um carboxilato, um álcool, ou uma amida em algumas modalidades. Em algumas modalidades, R81 e/ou R84 é/são individualmente um grupo 2
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41/163 etoxietila, um grupo 2-(etoximatoximatóxi)etila, um grupo 2,2 dimetoxietila, um grupo dimetoxifenilmetila, um grupo 2-hidroxietanol, grupo ácido 3-propanoico, um grupo 3-propoxiamida, ou um grupo 15Coroa-5-éter. Compostos exemplares de fórmula base V são mostrados tendo um resíduo de lisina:
[0098] Em algumas modalidades, no composto de Fórmula V ou
VI, R é -(CH2)d-R80. Em algumas modalidades, no composto de Fórmula V ou VI, m é 1; n é 1; e R é -(CH2)d-R80. Em algumas modalidades, no composto de Fórmula V ou VI, R é um radical de aminoácido. Em algumas modalidades, o radical de aminoácido é -CH2CH2CH2CH2CH(NH2)CO2H, CH(CO2H)CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CO2H, -CH2CH2CH2CO2H, CH2(CH2)xCO2H, -CH2(CH2)xCH(NH2)CO2H ou CH(CO2H)(CH2)xCH(NH2)CO2H onde x é um número inteiro de 3 a 9.
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42/163 [0099] Em algumas modalidades, no composto de Fórmula VI, Z é carboxilato. Em algumas modalidades, no composto de Fórmula VI, Z é carboxilato; m é 1; n é 1.
[00100] Em outro aspecto, uma formulação é fornecida incluindo um composto de Fórmula V ou VI, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00101] Em outro aspecto, um método de imageamento de tecido em um mamífero é fornecido incluindo administrar ao mamífero um agente de imageamento compreendendo um radionuclídeo quelado com um composto compreendendo uma di(imidazolilalquil)amina substituída ou não substituída, tendo pelo menos um substituinte hidrofílico; e detectar a distribuição espacial do agente de imageamento no mamífero.
[00102] Em outro aspecto, um método de imageamento de uma região em um paciente inclui a etapa de administrar a um paciente uma quantidade diagnosticamente eficaz de um composto de Fórmula V ou VI. Em algumas modalidades, o método também inclui a etapa de obter uma imagem da referida região do referido paciente.
[00103] Em outro aspecto, um método de preparar um conjugado de peptídeo incorporando um composto de Fórmula V ou VI inclui a etapa de sintetizar um conjugado de peptídeo usando técnicas de síntese de peptídeo de fase sólida.
[00104] Em outro aspecto, um composto de Fórmula VII, é fornecido, o qual incorpora um quelador com base em ácido 1,4,7,10tetra-azaciclododecano-1,4,7,10-tetra-acético (DOTA).
CO2R84 R86*
[00105] No composto representado por VII, R é alcoxialquila,
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43/163 aminoalquila, tioalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, acila, aminoacila, hidroxiacila, tioacila, (CH2)4CH(NH2)CO2H, (CH2)3CH(NH2)CO2H, (CH2)2CH(NH2)CO2H,
C(O)CH2(CH)NH2CO2H (CC)(CH2)2CH(NH2)CO2H,
C(O)(CH2)2(CH)NH2CO2H, (CHCH)(CH2)2CHNH2CO2H (CH2)2(CHOH)(CH2)CHNH2CO2H ou (CH2)(CHOH)(CH2)2CHNH2CO2H, (CO2H)2, -CO2H, -(CH2)d-R80, ou um radical de aminoácido; R80 é independentemente para cada ocorrência, carboxaldeído, carboxilato, carboxamido, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, amônio, arila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, policiclila, aminoácido, CH2CH2OCH2CH3, CH2C(OCH3)2, (CH2CH2O)dCH2CH3, (CH2)dNH2, (CH2)dC(O)NH2, (CH2)dN(CH3)2, CH2CH2OH, (CH2)dC(CO2H)2, (CH2)dP(O)(OH)2, (CH2)dB(OH)2, peptídeo, sacarídeo, ácido ribonucleico, ácido desoxirribonucleico, ou um ligante para um receptor acoplado à proteína G, uma oxorredutase, uma transferase, uma hidrolase, uma ligase, uma osomerase, uma ligase, um GPCR, um receptor de canal ativado por ligante direto, um receptor de citocina, um receptor de integrina, um receptor associado à tirosina cinase, um receptor nuclear, um receptor de peptídeo, um receptor de transmembrana, um fator de transcrição, uma proteína citoesquelética, uma proteína estrutural ou uma proteína de sinalização; d é um número inteiro na faixa 0 a 12; e R84, R85 e R86 são independentemente H ou alquila.
[00106] Em algumas modalidades, R é CH2CH2OCH2CH3, (CH2)dC(O)NH2, CH2C(OCH3)2, CH2(18-Coroa-6), CH2(15-Coroa-5), C(O)(CH2)d(CH)(NH2)CO2H, (CH2CH2O)dCH2CH3, (CH2)dPh(SO2NH2)-, (CH2)dP(O)OH2, (CH2)dOCH2NH2, (CH2)dNHCH2NH2, (CH2)dNHCH2CO2H, (CH2)dNH2, (CH2)dN(CH3)2, (CH2)dCO2H, (CH2)dCO2H, (CH2)dCH(CO2H)(NHC(S)NH)Ph(SO2NH2)-, (CH2)dC(CO2H)2, (CH2)dB(OH)3, (CH2)d(triazol), (CH2)d(tiol), (CH2)d(tioéter), (CH2)d(tiazol),
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44/163 (CH2)d(tetrazol), (CH2)d(sacarídeo), (CH2)d(pirazol), (CH2)d(polissacarídeo), (CH2)d(fosfonato), (CH2)d(fosfinato), (CH2)d(oxazol), (CH2)d(oligonucleotídeo), (CH2)d(nucleotídeo), (CH2)d(imidazol), (CH2)d(ácido hidroxâmico), (CH2)d(CO2H)2, (CH2)d(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H, (CH2)d(aziridina), (CH2)dOH, (CH2)dOCH2CO2H, (CH2)dO(CH2)nCH3, (CH2)dNH2, (CH2)dCH(NH2)CO2H, (CH2)(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H, e °CH=CH)(CH 2)dCH(NH2)CO2H, (C°C)(CH2)dCH(NH2)CO2H. Em algumas modalidades, R84, R85 e R86 são H.
[00107] Em algumas modalidades, tais queladores com base em DOTA podem ser usados para a cheation de um metal incluindo, porém não limitado a, ítrio, lutécio, gálio e índio. Tais compostos quelados por metal podem ter a fórmula geral VII-M, onde M é Y, Lu,
Ga, ou In:
R R86O2c
O cO2R84
VVII-M [00108] Em outro aspecto, uma formulação é fornecida incluindo um composto de Fórmula VII ou VII-M, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00109] Em outro aspecto, um método de imageamento de uma região em um paciente inclui a etapa de administrar a um paciente uma quantidade diagnosticamente eficaz de um composto de Fórmula VII ou VII-M. Em algumas modalidades, o método também inclui a etapa de obter uma imagem da referida região do referido paciente.
[00110] Em outro aspecto, um método de preparar um conjugado de peptídeo incorporando um composto de Fórmula VII ou VII-M inclui a etapa de sintetizar um conjugado de peptídeo usando técnicas de síntese de peptídeo de fase sólida.
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45/163 [00111] Os ligantes/queladores descritos acima, podem ser incorporados em complexos de radionuclídeo usados como agentes de imageamento radiográficos. Além disso, estes ligantes ou complexos podem ser covalentemente ou não covalentemente ligados às moléculas de veículo biologicamente ativas, tais como, anticorpos, enzimas, peptidomiméticos de peptídeos, hormônios, e similares. Os complexos são preparados reagindo-se um dos ligantes acima mencionado com uma solução contendo radionuclídeo sob condições de reação de formação de complexo de radionuclídeo. Em particular, se um agente de tecnécio é desejado, a reação é realizada com uma solução de pertecnetato sob condições de reação de formação de complexo de tecnécio-99m. O solvente pode em seguida ser removido por qualquer meio apropriado, tal como evaporação. Os complexos são em seguida preparados para administração ao paciente por dissolução ou suspensão em um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00112] Em outro aspecto, os agentes de imageamento são fornecidos contendo um complexo de radionuclídeo como descrito acima, em uma quantidade suficiente para imageamento, junto com um veículo radiológico farmaceuticamente aceitável. O veículo radiológico deveria ser adequado para injeção ou aspiração, tal como albumina de soro humano; soluções de tamponamento aquosas, por exemplo, tris(hidrometil)aminometano (e seus sais), fosfato, citrato, bicarbonato, etc.; água estéril; solução salina fisiológica; e soluções iônicas equilibradas contendo cloreto e ou sais de dicarbonato ou cátions de plasma sanguíneo normal tais como cálcio, potássio, sódio, e magnésio.
[00113] A concentração do agente de imageamento no veículo radiológico deveria ser suficiente para fornecer imageamento satisfatório. Por exemplo, ao usar uma solução aquosa, a dosagem é cerca de 1,0 a 50 milicuries. O agente de imageamento deveria ser
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46/163 administrado para permanecer no paciente durante cerca de 1 a 3 horas, embora períodos de tempo mais longos e mais curtos sejam aceitáveis. Portanto, ampolas convenientes contendo 1 a 10 mL de solução aquosa podem ser preparadas.
[00114] O imageamento pode ser realizado da maneira normal, por exemplo injetando-se uma quantidade suficiente da composição de imageamento para fornecer imageamento adequado e em seguida escaneando-se com uma máquina adequada, tal como uma câmera gama. Em certas modalidades, um método de imagear uma região em um paciente inclui as etapas de: administrar a um paciente, uma quantidade diagnosticamente eficaz de um composto complexado com um radionuclídeo; expor uma região do referido paciente à radiação; e obter uma imagem da referida região do referido paciente. Em certas modalidades, o método de imagear uma região em um paciente, a referida região do referido paciente é a cabeça ou tórax.
[00115] Em outro aspecto, um método de melhorar a depuração renal de um composto radiofarmacêutico de um paciente inclui a administração de um complexo de Fórmula I, II, III, IV, VI, ou VII a um indivíduo. Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula V ou VI. Em outras modalidades, R é um grupo hidrofílico. Em algumas modalidades, o composto tem a seguinte fórmula:
R
O | N% RO''%/N-'%% \
Rv, ou
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ORt.
[00116] Em outro aspecto, um composto de fórmula Y-Alvo é fornecido, onde Y é derivado dos compostos representados por fórmulas I, II, III, IV, V, VI e VII, o Alvo é um alvo de fármaco de interesse que inclui porém não limitado ao seguinte: oxorredutases exemplificadas porém não limitadas às ciclo-oxigenases, aromatases, di-hidrofolato redutase, xantina oxidase, e 5-alfatestosterona redutase; transferases exemplificadas porém não limitadas à proteína cinase C, DNA e RNA polimerases, e tirosina cinases; hidrolases exemplificadas porém não limitadas à aspartil proteases, serina proteases (por exemplo, plasminogênio, trombina), metaloproteases (por exemplo ACE, Seprase, PSMA, DPPIV), cisteína proteases (caspase), gelatinase (MMP-9), lipases, fosfatases, fosforilases, e GTPases; liases exemplificadas porém não limitadas à anidrase carbônica especialmente CA-IX, e guanilil cliclase; osomerases exemplificadas porém não limitadas à DNA girases, e topoisomerases; ligases também conhecidas como sintases exemplificadas porém não limitadas à timidilato sintase e mTOR; GPCRs exemplificadas porém não limitos a receptores de peptídeo exemplificados por receptor de somatostatina e receptor de GRP/bombesina, receptores de angiotensina, receptores do canabinoide, receptores de adenosina, receptores de GLP-1, receptores do opioide, adrenoceptores, receptores de prostanoide, receptores de serotonina, receptores de dopamina, e receptores de vasopressina; receptores do canal ativados por ligante diretos exemplificados porém não limitados a receptores de GABA e receptores de glutamato; receptores de citocina exemplificados porém não limitados a receptor de TNF-alfa; receptores
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48/163 de integrina exemplificados porém não limitados a VLA-4, glicoproteína Ilb/IIIa, avp3 e avp6; receptores associados à tirosina Cinase exemplificados porém não limitados a receptor de insulina; receptores nucleares (receptores de hormônio esteroide) exemplificados porém não limitados a receptores de progesterona, receptores de estrogênio, e receptores de andrógeno; receptores de peptídeo exemplificados porém não limitados a receptores de somatostatina, receptores de GRP/bombesina, proteínas de adesão; receptores de transmembrana tal como Notch; fatores de transcrição; proteínas citoesquelética; proteínas estruturais; e proteínas de sinalização.
[00117] Em outro aspecto, os compostos de Y-Alvo de fórmula, são fornecidos. Em algumas modalidades, o Alvo é uma somatostatina, tal que Y-Alvo é um composto de fórmula Y-Somatostatina. Em tais modalidades, Y é derivado dos compostos representados por fórmulas I, II, III, IV, V, VI e VII. Em algumas modalidades, a Somatostatina é octreotídeo ou 3-tir-octreotídeo. Em algumas modalidades, R em cada uma das fórmulas derivadas de I, II, III, IV, V, VI e VII é derivado de CH2CH2CH2CH2CH(NH2)CO2H. Como um exemplo, o Tyr-3octreotídeo derivado (Edotreotídeo) pode ter a fórmula DpKEdotreotídeo:
DpK
NH—D-Phe-Çys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr(ol)
S---------------S
Dpk-Edotreotídeo [00118] Neste exemplo, DpK é uma abreviação para [e- {N,N di(piridil-2-metil)}a-lisina], entretanto outros derivado de SAAC, tal como derivados de di(piridinametil)amina (DPMA), e di(imidazolilmetil)amina (DIMA). Derivados de SAAC adicionais de somatostatinas tais como edotreotídeo e octreotídeo, incluem aqueles de DOTA,
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COORt
I O < JJ f=\
RlOOC^ Ϊ
N N.
M]
N
^OOC \ N t C
Rtooc
[00119] Tais compostos podem ter a estrutura geral SAACEdotreotídeo:
SAAC (Chelator)
NH—D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr(ol)
S---------------S
SAACAnálogo de Edotreotídeo [00120] Em algumas modalidades, um farmacêutico rotulado por Tc-99m quelado, ou biomolécula, é fornecido em que o comportamento biológico do farmacêutico, ou biomolécula, não é alterado. Nestes métodos, o radionuclídeo quelado é ligado à biomolécula por meio de uma cadeia de pendente distante ao sítio de ligação de receptor. Vantagens deste projeto incluem a capacidade de mudar o comprimento e localização da cadeia de pendente, bem como a capacidade de variar as porções de quelação.
[00121] Em alguns aspectos, os compostos são configurados para fornecer a depuração renal de um paciente. De acordo com algumas modalidades, compostos onde são reduzidos na lipofilicidade são fornecidos. Em algumas modalidades, a redução em lipofilicidade é realizada por meio da incorporação de vários éteres, aminas, ácidos e outra funcionalidades solúveis em água, nos sistemas de anel de ligantes de SAAC. Pela incorporação de funcionalidade solúvel em água, as propriedades farmacocinética dos ligantes de SAAC, e as moléculas pertinentes biológicas as quais os ligantes de SAAC são ligados, podem ser percebidas.
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[00122] Em algumas modalidades do composto de fórmula, YSomatostatina, o composto tem a seguinte fórmula:
NH—D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr(ol)
S--------------S or ou .NH—D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Cys-Thr(ol)
Y está [00123]
Em tais modalidades,
Y é:
O
R76 R77;
J
O
J
D
D
D
J
O II
J
O
II
O
ou
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51/163 R84O2c R86O2c
[00124] Aqueles versados na técnica perceberão que a ligação dos complexos acima através do grupo carboxílico é porém um meio de ligação, visto que a lisina ou outro resíduo de aminoácido tem, ou pode ter, uma funcionalidade de amino que pode ser acessada para ligação. Analogamente àqueles complexos mostrados acima que ligam-se à somatostatina através do grupo carboxílico, outras ligações a um peptídeo ou somatostatina podem ser obtidas através do grupo amino.
[00125] Em outro aspecto, uma formulação do composto Y-Somatostatina é fornecida incluindo um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00126] Em outro aspecto, um método de imageamento de uma região em um paciente é fornecido incluindo as etapas de: administrar a um paciente uma quantidade diagnosticamente eficaz de um composto de fórmula Y-Somatostatina, e obter uma imagem da referida região do referido paciente.
[00127] Em um exemplo não limitante de preparar os compostos de fórmula I ou II, a síntese pode ser iniciada através da preparação de um piridil aldeído, como mostrado no Esquema 1:
Esquema 1: Reagentes/condições: (i) reação com dimetilamina a
110°C; (ii) dióxido de manganês.
Cl
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52/163 [00128] Como mostrado pelo Esquema 2, o produto de Esquema 1 pode ser em seguida também funcionalizado para formar um ligante de
SAAC.
Esquema 2: Síntese de um análogo de DPMA de dois equivalentes de
4-dimetilaminopiridina-2-carboxaldeído por meio de alquilação redutiva de um resíduo de lisina protegido.
FmocHN
DPMA podem ser
sintetizados de [00129] Outros análogos de acordo com várias modalidades. Por exemplo, halogenados também podem ser preparados. Por exemplo, 4-bromo-3cloro-1-hidroximatanolpiridina, 4-fluoro-3-cloro-1hidroximatanolpiridina, 3,4-dicloro-1-hidroximatanolpiridina, e 3-cloro-2 análogos de piridila fluoro-1-hidroximatanolpiridina podem ser usados como materiais de partida para a preparação de aldeído exemplificada no Esquema 1. Esquema 3 ilustra uma via alternativa aos análogos de DPMA por meio de uma aminação de Buchwald-Hartwig.
Esquema 3. Reagentes/condições: (iii) Pd(0), -NH(Rg0)2.
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Como
R90\
NH I R90
NH
N
N é conhecido por aqueles versados na técnica, os [00130] grupos piridina ilustrados no Esquemas 1, 2, e 3, são mais ricos elétron do que um grupo piridina não substituída devido substituições de grupo amino. Polaridade do grupo piridila resultante de tal substituição também aumenta a solubilidade aquosa dos compostos. Os compostos também exibem a quelação de metal aumentada.
de às [00131] A capacidade dos átomos de nitrogênio complexar o tecnécio pode ser relatada ao pKa do nitrogênio doador envolvido na complexação. Heterociclos com sistemas de anel que são mais ricos em elétron do que sistemas de anel de 2-piridina não substituída teriam provavelmente um pKa maior e portanto eles seriam ácidos mais fracos e consequentemente bases mais fortes (Esquema 4). As capacidades de doação adicionais devem melhorar a ligação de 99mTc e/ou Re, resultando em compostos de atividade específica mais alta com a mesma estabilidade robusta.
Esquema 4: Efeito de nitrogênios de anel adicional e substituição de nitrogênio no pKa do sistema de anel de piridina.
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1.23
2.30
5.25
9.71 =^>
pKa basicidade crescente de nitrogênios de anel [00132] Analogamente àqueles compostos ilustrados nos
Esquemas 2 e 3, onde os compostos de dipiridila representados por I são incorporados nos análogos de DPMA, dessa maneira também os compostos podem ser representados por II. Tais compostos correspondentes, onde R é lisinila, podem ser representados por VIII:
HN
CO2H
R
R
III onde R70, R71, R72, R73, m, n, e Z são como definidos acima e onde o grupo -NH2 pode ser como mostrado ou pode ser protegido. Em algumas modalidades, Z é um grupo ácido carboxílico. Devido ao perfil estérico menor do grupo Z, quando comparado ao grupo piridila, tais ligantes de SAAC são menores e menos impedidos no centro do metal.
[00133] Esquemas sintéticos alternativos para os compostos de
Fórmulas II, IV, ou VI também podem ser usados. Por exemplo, onde R é lisina, tais compostos podem ser preparados por uma sequência de alquilação redutiva dupla em uma lisina protegida. A adição de um primeiro aldeído, seguido através de redução pode proporcionar um composto de Fórmula II, IV, ou VI para formar um composto de Fórmula IX. O tratamento subsequente de IX com um oxalato seguido por resultados de desproteção nos compostos de fórmula II, IV, ou VI
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55/163 onde R é um grupo lisina. Isto é ilustrado no Esquema 5, abaixo:
Esquema 5: X' representa um grupo imidazolila ou piridila como indicado nos compostos representados por II, IV, ou VI.
[00134] Em uma modalidade, éteres de imidazol são derivados para formar éteres de imidazol de lisina (LIMES). Um esquema sintético exemplar é mencionado no Esquema 6. Os compostos de LIMES descritos acima e como representados como uma modalidade dos compostos representados por V e VI, podem ser preparados juntamente com os compostos específicos ilustrados como exemplares de V, onde R81 e R84 são grupos nos quais um grupo etilênico liga um álcool, éter, ácido, ou grupo amida aos anéis de imidazolila.
Esquema 6: Preparação de compostos de LIMES.
Br
Piperidina
DMF
R
K2CO3
KI
DMF
NaBH(OAc)3
Fmoc-Lys-OH
R = Porção de éter, álcool, ácido ou amida [00135] Em outro aspecto, um composto é fornecido tendo uma
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56/163 di(imidazolilalquil)amina substituída ou não substituída tendo pelo menos um substituinte hidrofílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo fisiologicamente aceitável.
[00136] Em outro aspecto, composições farmaceuticamente aceitáveis são fornecidas as quais incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dentre os compostos descritos acima, formulados juntamente com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis (aditivos) e/ou diluentes. Como descrito em detalhes abaixo, as composições farmacêuticas podem ser formuladas especialmente para administração em forma sólido ou líquida, incluindo aquelas adaptadas para o seguinte: (1) administração oral, por exemplo, remédios líquidos (soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas), comprimidos, por exemplo, aqueles alvejados para absorção bucal, sublingual, e sistêmica, bolos, pós, grânulos, pastas para pedido à língua; (2) administração parenteral, por exemplo, por injeção subcutânea, intramuscular, intravenosa ou epidural como, por exemplo, uma solução estéril ou suspensão, ou formulação de liberação prolongada; (3) aplicação tópica, por exemplo, como um creme, unguento, ou um emplastro de liberação controlado ou spray aplicado à pele; (4) intravaginalmente ou intrarretalmente, por exemplo, como um pessário, creme ou espuma; (5) sublingualmente; (6) ocularmente; (7) transdermicamente; ou (8) nasalmente.
[00137] Formulações dos compostos podem ser com base em parte em lipossomas. Lipossomas consistem em uma bicamada de fosfolipídeo que forma uma casca ao redor de um núcleo aquoso. Métodos para preparar lipossomas para administração a um paciente são conhecidos por aqueles versado na técnica; por exemplo, Pat. U.S. No. 4.798.734 descreve os métodos para encapsulação de materiais biológicos em lipossomas. O material biológico é dissolvido
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57/163 em uma solução aquosa, e os fosfolipídeos e lipídios apropriados são adicionados, junto com tensoativos se requerido. O material é em seguida dialisado ou sonicado, quando necessário. Uma revisão dos métodos conhecidos é apresentada por G. Gregoriadis, Capítulo 14 (Liposomes), em Drug Carriers in Biology and Medicine, pp. 287-341 (Academic Press, 1979).
[00138] Formulações dos compostos podem ser com base em parte em micropartículas poliméricas. Microsferas formadas de polímeros ou proteínas também são bem conhecidas por aqueles versados na técnica, e podem ser adaptadas para passagem através do trato gastrointestinal, como descrito em Pat. U.S. Nos. 4.906.474, 4.925.673, e 3.625.214, por exemplo. Há vários métodos bem conhecidos, incluindo evaporação de solvente e coacervação/ separação de fase, para preparar microesferas. Microesferas bioerosíveis podem ser preparados usando quaisquer dos métodos desenvolvidos para preparar as microesferas para liberação de fármaco, como descrito, por exemplo, por Matiowitz e outro, J. Appl. Polymer Sci. 35, 755-774(1988), e P. Deasy, in Microencapsulation and Related Drug Processes, pp. 61-193, (Dekker, 1984), os ensinamentos dos quais está aqui incorporado. A seleção de um método depende das propriedades de fármaco e escolha de polímero, bem como o tamanho, morfologia externa, e grau de cristalinidade desejado, como discutido, por exemplo, por Benita e outro, J. Pharm. Sci. 73, 1721-1724 (1984), Jalil e Nixon, J. Microencapsulation, 7, 297325(1990), e Mathiowitz e outro, Scanning Microscopy 4, 329340(1990), os ensinamentos dos quais estão aqui incorporados.
[00139] Na evaporação solvente, descrito, por exemplo, em
Matiowitz e outro, (1990), Benita, e Pat. U.S. No. 4.272.398 por Jaffe, o polímero é dissolvido em um solvente orgânico volátil. O fármaco, em forma solúvel ou particulada, é adicionado à solução de polímero, e a
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58/163 mistura é suspensa em uma fase aquosa contendo uma agente tensoativo tal como álcool polivinílico. A emulsão resultante é agitada até que a maior parte do solvente orgânico evapore, deixando as microsferas sólidas. As microsferas de vários tamanhos (1-1000 mícrons) e morfologias podem ser obtidas por este método, que é útil para polímeros não instáveis.
[00140] Técnicas de coacervação/separação de fase foram usadas para encapsular igualmente os materiais de núcleo sólidos e líquidos com vários revestimentos de polímero. Pat. U.S. Nos. 2.730.456, 2.730.457, e 2.800.457 por Green e Schleichter, descrevem sistemas de revestimento de gelatina e gelatina-acácia (goma arábica), por exemplo. A coacervação simples emprega um único coloide (por exemplo, gelatina em água) e envolve a remoção da água associada ao redor do coloide disperso por agentes com uma afinidade mais alta para água, tal como alcoóis e sais. A coacervação complexa emprega mais de um coloide, e a separação procede principalmente por neutralização de carga dos coloides que levam cargas opostas em vez de desidratação. A coacervação pode tabém ser induzida usando os veículos não aquosos, como descrito em Nakano e outro, Int. J. Pharm, 4, 29-298 (1980), por exemplo.
[00141] Microesferas de hidrogel feitas de polímeros tipo gel tal como alginato ou polifosfazenos ou outros polímeros dicarboxílicos podem ser preparadas dissolvendo-se o polímero em uma solução aquosa, suspendendo-se o material a ser incorporado na mistura, e extrusando-se a mistura de polímero através de um dispositivo de formação de microgotícula, equipado com um jato de gás nitrogênio. As microsferas resultantes incluem-se em um banho de endurecimento iônico, de agitação lenta, como ilustrado, por exemplo, por Salib, e outro, Pharmazeutische Industrie 40-11A, 1230 (1978), os ensinamentos dos quais estão aqui incorporados. A vantagem deste
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59/163 sistema é a capacidade de também modificar a superfície das microesferas revestindo-as com polímeros policatiônicos (tal como polilisina) depois da fabricação, como descrito, por exemplo, por Lim e outro, J. Pharm Sci. 70, 351-354 (1981). O tamanho de partícula da microsfera depende do tamanho de extrusor bem como o polímero e taxas de fluxo de gás.
[00142] Exemplos de polímeros que podem ser usados incluem poliamidas, policarbonatos, polialquilenos e derivados dos mesmos incluindo, polialquileno glicóis, óxidos de polialquileno, tereftalatos de polialquileno, polímeros acrílico e ésteres metacrílicos, incluindo poli(metacrilato de etila), poli(metacrilato de etila), poli(butilmetacrilato), poli(metacrilato de isobutila), poli(hexilmetacrilato), poli(metacrilato de isodecila), poli(metacrilato de laurila), poli(metacrilato de fenila), poli(acrilato de metila), poli(acrilato de isopropila), poli(acrilato de isobutila), e poli(acrilato de octadecila), polímeros de polivinila incluindo alcoóis polivinílicos, éteres de polivinila, ésteres de polivinila, haletos de polivinila, poli(vinilacetato), e polivinilpirrolidona, poliglicolídeos, polissiloxanos, poliuretanos e co-polímeros dos mesmos, celuloses incluindo alquil celulose, hidroxialquil celulose, éteres de celulose, ésteres de celulose, nitro celuloses, metil celulose, etil celulose, hidroxipropil celulose, hidróxi-propil metil celulose, hidroxibutil metil celulose, acetato de celulose, propionato de celulose, acetato butirato de celulose, acetato ftalato de celulose, carboxiletil celulose, triacetato celulose e sal sódico de sulfato de celulose, polipropileno, polietilenos incluindo poli(etileno glicol), óxido de polietileno, e tereftalato de poli(etileno), e poliestireno.
[00143] Exemplos de polímeros biodegradáveis incluem polímeros sintéticos tais como polímeros de ácido láctico e ácido glicólico, polianidridos, poli(orto)ésteres, poliuretanos, ácido poli(bútico), ácido poli(valérico), e poli(lactídeo-cocaprolactona), e polímeros naturais tal
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60/163 como alginato e outros polissacarídeos incluindo dextrana e celulose, colágeno, derivados químicos dos mesmos (substituições, adições de grupos químicos, por exemplo, alquila, alquileno, hidroxilações, oxidações, e outras modificações habitualmente feitas por aqueles versados na técnica), albumina e outras proteínas hidrofílicas, zeína e outras prolaminas e proteínas hidrofóbicas, copolímeros e misturas dos mesmos. Em geral, estes materiais degradam-se por hidrólise enzimática ou exposição à água in vivo, por superfície ou erosão de volume.
[00144] Polímeros bioadesivos de interesse particular incluem hidrogéis bioerosíveis descritos por H. S. Sawhney, C., P. Patak e J. A. Hubbell in Macromolecules, 1993, 26, 581-587, os ensinamentos dos qual estão aqui incorporados, ácidos poli-hialurônicos, caseína, gelatina, glutina, polianidridos, ácido poliacrílico, alginato, quitosana, poli(metacrilatos de etila), poli(metacrilatos de etila), poli(butilmetacrilato), poli(metacrilato de isobutila), poli(hexilmetacrilato), poli(metacrilato de isodecila), poli(metacrilato de laurila), poli(metacrilato de fenila), poli(acrilato de metila), poli(acrilato de isopropila), poli(acrilato de isobutila), e poli(acrilato de octadecila).
[00145] Um diluente usado nas composições pode ser um ou mais compostos que são capazes de densificar o princípio ativo para produzir a massa desejada. Os diluentes preferidos são fosfatos minerais tal como fosfato de cálcio; açúcares tal como lactose hidratada ou anidro, ou manitol; e celulose ou derivados de celulose, por exemplo, celulose microcristalina, amido, amido de milho ou amido pré-gelatinizado. Diluentes muito particularmente preferidos são monohidrato de lactose, manitol, celulose microcristalina e amido de milho, usados por si próprios ou em uma mistura, por exemplo, uma mistura de mono-hidrato de lactose e amido de milho ou uma mistura de mono-hidrato de lactose, amido de milho e celulose microcristalina.
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61/163 [00146] Um aglutinante empregado nas composições pode ser um ou mais compostos que é/são capazes de densificar um composto de fórmula (I), convertendo-o em partículas mais espessas e mais densas com propriedades de fluxo melhores. Os aglutinantes preferidos são ácido algínico ou alginato de sódio; celulose e derivados de celulose tal como carboximetil celulose sódica, etil celulose, hidroxietil celulose , hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose ou metil celulose, gelatina; polímeros de ácido acrílico; e povidona, por exemplo povidona K-30; hidroxipropil metil celulose e povidona K-30 são aglutinantes muito particularmente preferidos.
[00147] Um agente de desintegração pode ser incluído nas composições e inclui um ou mais compostos que facilitam a desintegração da formulação preparada quando é colocada em um meio aquoso. Os agentes de desintegração preferidos são celulose ou derivados de celulose tais como carboximetil celulose sódica, carboximetil celulose sódica reticulada, celulose microcristalina, pó de celulose, crospovidona; amido pré-gelatinizado, gliconato de amido de sódio, amido de carboximetila sódica ou amido. Crospovidona,carboximetil celulose sódica reticuada e amido de carboximetila sódico são agentes de desintegração preferidos.
[00148] Um antiadesivo empregado nas composições pode ser um ou mais compostos que é/são capaz(es) de reduzir o caráter pegajoso da formulação, por exemplo, de prevenir a adesão às superfícies de metal. Antiadesivos adequados incluem compostos contendo silício, por exemplo, sílica ou talco.
[00149] Um promotor de fluxo pode ser incluído nas composições, de acordo com algumas modalidades. O promotor de fluxo pode ter um ou mais compostos que são capazes de facilitar o fluxo da formulação preparada. Promotores adequados incluem compostos contendo silício, por exemplo sílica coloidal anidro ou sílica precipitada.
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62/163 [00150] Um lubrificante pode ser incluído nas composições, de acordo com algumas modalidades. O lubrificante pode ser um ou mais compostos que é/são capaz(es) de prevenir os problemas associados com a preparação de formas secas, tais como os problemas de aderência e/ou ligação que ocorrem nas máquinas durante a compressão ou preenchimento. Lubrificantes adequados incluem ácidos graxos ou derivados de ácido graxo tais como estearato de cálcio, monoestearato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio, estearilfumarato de sódio, estearato de zinco ou ácido esteárico; óleos vegetais hidrogenados, óleo de rícino, por exemplo, hidrogenado; polialquileno glicóis ou polietileno glicol; benzoato de sódio; ou talco. Em algumas modalidades, o lubrificante é estearato de magnésio ou estearilfumarato de sódio.
[00151] Uma cor empregada pode ser incluída nas composições, de acordo com algumas modalidades. A cor pode ser um ou mais compostos que são capazes de produzir a cor desejada à formulação preparada. A adição de uma cor pode servir, por exemplo, para diferenciar entre formulações contendo doses diferentes de princípio ativo. As cores preferidas são óxidos de ferro.
[00152] Como mencionado acima, certas modalidades dos compostos presentes podem conter um grupo funcional básico, tal como amino ou alquilamino, e são, desse modo, capazes de formar sais farmaceuticamente aceitáveis com ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Os sais podem ser preparados in situ no veículo de administração ou no processo de fabricação de forma de dosagem, ou reagindo-se um composto purificado separadamente em sua forma básica livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado, e isolando-se o sal desse modo formado durante a purificação subsequente. Sais representativos incluem os sais de bromidrato,
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63/163 cloridrato, sulfato, bissulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, sucinato, tartarato, naftilato, mesilato, glicoeptonato, lactobionato, e laurilsulfonato, e similares. (Veja, por exemplo, Berge e outro, (1977) Pharmaceutical Slats, J. Pharm. Sci. 66:1-19).
[00153] Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos ou sais de amônio quaternário dos compostos, por exemplo, de ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tisl como cloridrato, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico, e similares; e os sais preparados de ácidos orgânicos tais como acético, propiônico, sucínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, palmítico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzoico, salicíclico, sulfanílico, 2acetoxibenzoico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, etano dissulfônico, oxálico, isotiônico, e similares.
[00154] Em algumas modalidades, os compostos contêm um ou mais grupos funcionais ácidos e, desse modo, são capazes de formar sais farmaceuticamente aceitáveis com bases farmaceuticamente aceitáveis. Estes sais podem ser igualmente preparados in situ no veículo de administração ou no processo de fabricação de forma de dosagem, ou separadamente reagindo-se o composto purificado em sua forma de ácido livre com uma base adequada, tal como o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátion de metal farmaceuticamente aceitável, com amônio, ou com uma amina primária, secundária ou terciária orgânica farmaceuticamente aceitável. Sais alcalinos terrosos ou de álcali representativos incluem os sais de lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio, e alumínio, e similares. Aminas orgânicas representativas úteis para a formação de
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64/163 sais de adição de base incluem etilamina, dietilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, e similares. Veja Berge e outro, supra.
[00155] Os agentes de umectação, emulsificantes e lubrificantes, tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como os agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, adoçantes, flavorizantes e agentes perfumantes, conservantes e antioxidantes também podem estar presentes nas composições.
[00156] Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) antioxidantes solúveis em água, tais como ácido ascórbico, cloridrato de cisteína, bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio, e similares; (2) antioxidantes solúveis em óleo, tais como palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propila, alfa-tocoferol, e similares; e (3) agentes de quelação de metal, tais como ácido cítrico, ácido etilenodiamina tetra-acético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, e similares.
[00157] Formulações dos compostos incluem aquelas adequadas para administração oral, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), retal, vaginal e/ou parenteral. As formulações podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer método bem conhecido na técnica de farmácia. A quantidade de ingrediente ativo, que pode ser combinado com um material de veículo para produzir uma única forma de dosagem, variará, dependendo do hospedeiro tratado, do modo particular de administração. A quantidade de ingrediente ativo, que pode ser combinado com um material de veículo para produzir uma única forma de dosagem, geralmente será aquela quantidade do composto que produz um efeito terapêutico. Geralmente, dentre cem por cento, esta quantidade variará de 1 por cento a cerca de 1 a cerca de noventa e nove por cento de ingrediente
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65/163 ativo, de cerca de 5 por cento a cerca de 70 por cento, ou de cerca de por cento a cerca de 30 por cento.
[00158] Em certas modalidades, uma formulação dos compostos inclui um excipiente selecionado a partir de ciclodextrinas, lipossomas, agentes de formação de micela, por exemplo, ácidos biliares, e veículos poliméricos, por exemplo, poliésteres, ou polianidridos. Em certas modalidades, uma formulação acima mencionado torna-se oralmente biodisponíveis nos compostos.
[00159] Métodos de preparar estas formulações ou composições incluem a etapa de trazer em associação um composto com o veículo e, opcionalmente, um ou mais ingredientes adicionais. Em geral, as formulações são preparadas trazendo uniformemente e intimamente em associação um composto com veículos líquidos, ou veículos sólidos finamente divididos, ou ambos, e em seguida, se necessário, moldando-se o produto.
[00160] Composições farmacêuticas adequadas para administração parenteral, podem incluir um ou mais compostos em combinação com uma ou mais soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas isotônicas estéreis farmaceuticamente aceitáveis, ou pós estéreis que podem ser reconstituídas em soluções ou dispersões injetáveis estéreis apenas antes do uso, que pode conter açúcares, alcoóis, antioxidantes, tampões, bacteriostatos, solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do recipiente pretendido ou agentes de suspensão ou espessante.
[00161] Exemplos de veículos aquosos e não aquosos adequados que podem ser empregados nas composições farmacêuticas incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, e similares), e misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais, tal como azeite de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis, tal como oleato de etila. A própria fluidez pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de
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66/163 materiais de revestimento, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersões, e pelo uso de tensaotivos.
[00162] Estas composições também podem conter adjuvantes tais como conservantes, agentes de umectação, agentes de emulsificação e agentes de dispersão. Prevenção da ação de micro-organismo nos compostos objeto pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico, e similares. Também pode ser desejável incluir os agentes isotônicos, tais como açúcares, cloreto de sódio, e similares nas composições. Além disso, a absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser provocada pela inclusão de agentes que retardam a absorção tal como monoestearato de alumínio e gelatina.
[00163] Em alguns casos, para prolongar o efeito de um fármaco, é desejável reduzir a velocidade da absorção do fármaco da injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo tendo solubilidade em água pobre. A taxa de absorção do fármaco em seguida depende de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho de cristal e forma cristalina. Alternativamente, a absorção atrasada de uma forma de fármaco parenteralmente administrado é realizada dissolvendo-se ou suspendendo-se o fármaco em um veículo de óleo.
[00164] Formas de depósito injetáveis são preparadas formando-se matrizes de microcápsula dos compostos objeto em polímeros biodegradáveis tal como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da relação de fármaco para polímero, e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação de fármaco pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem
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67/163 poli(ortoésteres) e poli(anidridos). Formulações de depósito injetáveis também são preparadas atraindo-se o fármaco em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com o tecido do corpo.
[00165] Quando os compostos são administrados como farmacêuticos, a seres humanos e animais, eles podem ser produzidos per se ou como uma composição farmacêutica contendo, por exemplo, 0,1 a 99,5% (mais preferivelmente, 0,5 a 90%) de ingrediente ativo em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00166] As formulações farmacêuticas podem ser produzidas oralmente, parenteralmente, topicamente, ou retalmente. Elas são, claro, determinadas em formas adequadas para cada via de administração. Por exemplo, elas são administrados em comprimidos ou forma de cápsula, por injeção, inalação, loção de olho, unguento, supositório, etc. administração por injeção, infusão ou inalação; tópico por loção ou unguento; e retal por supositórios. Em algumas modalidades, a formulação é administrada oralmente.
[00167] Independente da via de administração selecionada, os compostos podem ser usados em uma forma hidratada adequada, e/ou as composições farmacêuticas são formuladas em formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis por métodos convencionais conhecidos por aqueles versados na técnica.
[00168] Níveis de dosagem atuais dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas podem ser variados para obter uma quantidade do ingrediente ativo que é eficaz para alcançar a resposta terapêutica desejada a um paciente particular, composição, e modo de administração, sem ser tóxico ao paciente. O nível de dosagem selecionado dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto particular empregado, ou do éster, sal ou amida do mesmo, da via de administração, do tempo de administração, da taxa de excreção ou metabolismo do composto particular a ser
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68/163 empregado, a duração do tratamento, outros fármacos, compostos e/ou materiais usados em combinação com o composto particular empregado, a idade, sexo, peso, condição, saúde geral e história médica do paciente a ser tratado, e como fatores bem conhecidos nas técnicas médicas. Em geral, uma dose diária adequada dos compostos pode ser aquela quantidade do composto que é a dose mais baixa eficaz para produzir um efeito terapêutico. Uma tal dose eficaz geralmente dependerá dos fatores descritos acima. Geralmente, doses intravenosas, intracerebroventriculares e subcutâneas dos compostos para um paciente, quando usadas para os efeitos analgésicos indicados, variarão de cerca de 0,0001 a cerca de 100 mg por quilograma de peso corporal por dia. Se desejado, a dose diária eficaz do composto ativo pode ser administrada como duas, três, quatro, cinco, seis ou mais sub-doses administradas separadamente em intervalos apropriados ao longo do dia, opcionalmente, em formas de dosagem unitária.
[00169] Em outro aspecto, composições farmaceuticamente aceitáveis são fornecidas. De acordo com algumas modalidades, as composições farmaceuticamente aceitáveis incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos compostos de Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII, ou VIII, formulados juntamente com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis (aditivos) e/ou diluentes. Como descrito em detalhes abaixo, as composições farmacêuticas podem ser formuladas especialmente para administração em forma sólida ou líquida, incluindo aquelas adaptadas para as seguintes: (1) administração oral, por exemplo, remédios líquidos (soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas), comprimidos, bolos, pós, grânulos, pastas para aplicação à língua; (2) administração parenteral, por exemplo, por injeção subcutânea, intramuscular ou intravenosa como, por exemplo, uma solução ou suspensão estéril; (3) aplicação
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69/163 tópica, por exemplo, como um creme, unguento ou spray aplicado à pele, pulmões, ou cavidade oral; ou (4) intravaginalmente ou intraretalmente, por exemplo, como um pessário, creme ou espuma; (5) sublingualmente; (6) ocularmente; (7) transdermicamente; ou (8) nasalmente.
[00170] Os compostos de Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII, ou VIII podem ser administrados como tal ou em misturas com veículos farmaceuticamente aceitáveis e podem também ser administrados juntamente com os agentes antimicrobianos tais como penicilinas, cefalosporinas, aminoglicosídeos e glicopeptídeos. Terapia conjuntiva, desse modo inclui a administração sequencial, simultânea e separada do composto ativo de certo modo que os efeitos terapêuticos do primeiro administrado não tem desaparecido completamente quando o subsequente é administrado.
[00171] Em um aspecto, um método de tratamento terapêutico é fornecido incluindo a administração a um mamífero em necessidade do mesmo, um agente terapêutico compreendendo uma di(imidazolilalquil)amina substituída ou não substituída, tendo pelo menos um substituinte hidrofílico em um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00172] A presente invenção, desse modo geralmente descrita, será entendida mais facilmente por referência aos seguintes exemplos que são fornecidos por meio de ilustração e não são pretendidos ser limitantes da presente invenção.
EXEMPLOS [00173] A presente descrição também é ilustrada pelos seguintes exemplos e compostos de exemplo, que não deveriam ser interpretados como limitantes de qualquer forma.
[00174] Métodos Gerais. Todas as reações foram realizadas em artigos de vidro secos sob uma atmosfera de argônio a menos que de
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70/163 outra maneira notado. As reações foram purificadas por cromatografia de coluna, sob pressão média usando uma Biotage SP4 ou por cromatografia líquida de alta pressão preparativa usando um sistema de HPLC preparativo Varian Prostar 210 equipado com uma coluna de fase reversa C18 Vydac semi-preparativa (250 mm x 10 mm x 5pm) conectada a um detector visível UV modelo 320 Varian Prostar e monitorado em um comprimento de onda de 254 nm. As purificações do complexo de tecnécio final foram alcançadas usando um gradiente de solvente binário de 5-50% B durante 21 minutos (A = fosfato de trietil amônio (TEAP) pH 3, B = metanol). HPLC analítica dos compostos radio-iodados foi realizada usando o mesmo método com uma coluna de fase reversa C18 Vydac analítica (250 mm x 4,6 mm x 5 pm). Espectros de 1H RMN foram obtidos em um instrumento Bruker 400 MHz. Espectros são relacionados como ppm e são referenciados às ressonâncias de solvente em CDCh, DMSO-de ou metanol-ck A análise elementar foi realizada por Prevalere Life Sciences, Inc., 99mTc foi usado como uma solução de Na99mTcO4 em solução salina, como um eluante gerador de 99Mo/99mTc comercial (Cardinal Health). As soluções contendo 99mTc sempre foram mantidas atrás da blindagem de chumbo suficiente. O uso de [99mTc(CO)3(H2O)3]+ foi preparado a partir de kits Isolink™ comercialmente disponíveis (Mallinckrodt). Todos os solventes foram adquiridos de Sigma Aldrich. Os reagentes foram adquiridos de Sigma Aldrich (St. Louis, MO), Bachem (Switzerland), Akaal (Long Beach, CA), ou Anaspec (San Jose, CA). As seguintes abreviações são usadas: Fmoc =
Fluorenilmetiloxicarbonila, DPMA = Μ,Μ-dimetilaminopiridina, DMF = Μ,Μ-dimetilformamida, DCM = diclorometano, NaOH = hidróxido de sódio, ID/g = dose injetada por grama, PBS = solução salina tamponada por fosfato, RCP = pureza radioquímica, RCY = rendimento radioquímico.
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71/163 [00175] O Esquema 6, acima, ilustra um procedimento geral que foi, e pode ser usado para preparar análogos de SAAC. No esquema, a base pode ser uma base conhecida por aqueles versados na técnica tal como uma base de amina. Bases de amina exemplares incluem amônia; uma trialquilamina tal como trimetilamina, trietilamina, tri(n- ou iso-)propilamina, tri(n-, iso- ou terc-)butilamina; trialquilaminas mistas tal como dietilmetilamina; aminas heterocíclicas tal como piridinas e piperadinas substituídas ou não substituídas, ou diazabicicloundeceno. R é um grupo hidrofílico.
[00176] Em uma solução de 2-imidazol carboxaldeído em DMF (1 mL) é adicionado 1 eq cada qual de brometo de alquila e carbonato de potássio, e uma quantidade catalítica de iodeto de potássio. As reações são aquecidas a aproximadamente 110°C durante 18 horas, seguido por evaporação até a secura. O produto de R-alquilimidazol carboxialdeído bruto pode ser em seguida purificado utilizando a Biotage SP4 com um método de gradiente de 5-50% de metanol em DCM.
[00177] Em uma solução de L-Fmoc-Lisina-OH HCl (90 mg, 0,185 mmol) em dicloroetano (DCE) (2 mL) são adicionados 2,1 eq. do Ralquilimidazol carboxialdeído. A reação é aquecida a aproximadamente 50 °C durante 1 h, seguido por adição de triacetoxi boroidreto de sódio (36 mg, 0,185 mmol). A mistura reacional é em seguida agitada em temperatura ambiente durante 12 horas, e em seguida evaporada até a secura. O composto protegido por fmoc pode ser em seguida purificado utilizando uma Biotage SP4 com um método de gradiente de
5-50% de metanol em DCM. O composto protegido por fmoc purificado (24 mg, 0,034 mmol) é em seguida desprotegido por tratamento com piperidina em DMF (base, 1:1, 1 mL), e a reação agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Depois da evaporação dos componentes voláteis, o resíduo é submetido a extração aquosa e
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72/163 lavagem com cloreto de metileno em excesso para proporcionar os compostos desejados como um sólido esbranquiçado.
Composto 1: 2-(2-formil-1H-imidazol-1-il)acetato de terc-butila
[00178] Em uma solução de 2-imidazol carboxaldeído (1,00 g, 10,4 mmols) em DMF (1 mL) foi adicionado 1 eq. de terc-butilbromoacetato, carbonato de potássio e uma quantidade catalítica de iodeto de potássio. As reações foram aquecidas a 110 °C duran te 18 horas, seguido por evaporação até a secura, e purificadas utilizando uma Biotage SP4 com um método de gradiente de 5-50% de metanol em DCM para produzir o composto desejado (850 mg, 4,03 mmol, 39% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 7,6 (s, H), 7,23 (s, H), 5,15 (s, 2 H), 1,40 (s, 9H).
Composto 2: ácido 2,2’-(2,2’-(5-amino-5-carboxipentilazanodiil)bis (metileno) bis(1 H-imidazol-2,1-diil))diacético:
OH ÇOJQ \:SO HO^ HO 0 | |
[00179] | Em uma solução de L-Fmoc-Lisina-OH HCl (200 mg, 0,494 |
mmol) em DCE (20 mL) foi adicionado 2-(2-formil-1H-imidazol-1il)acetato de terc-butila (219 mg, 1,04 mmol). A reação foi aquecida a 50 °C durante uma hora, e em seguida triacetoxiboro idreto de sódio
(219 mg, | 1,04 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em |
temperatura ambiente durante 12 horas e subsequentemente evaporada até a secura e purificada como o produto protegido por
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Fmoc utilizando uma Biotage SP4 com um método de gradiente de 550% de metanol em DCM (155 mg, 0,205 mmol, 42% de rendimento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-Ô6) δ 7,67 (d, 2 H), 7,35 (m, 4 H), 7,30 (m, 2
H), 7,05 (s, H), 6,7 (s, H), 4,70 (s, 4 H), 4,2 (m, 4 H), 3,4 (d, 2 H), 2,4 (m, 2 H), 1,8 (s, 2 H), 1,39 (s, 18H). 1,2 (m, 2H). ESMS m/z: 758 (M+H)+. O composto purificado foi desprotegido por tratamento com piperidina / DMF 1:1 (1 mL), e a reação agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Depois da evaporação até um resíduo, extração aquosa de cloreto de metileno proporcionou o produto desejado (25 mg, 0,047 mmol, 25% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 7,0 (s, 2 H), 6,65 (s, H), 4,70 (s, 4 H), 4,2 (m, 4 H), 3,2 (d, 2 H), 2,4 (m, 2 H), 1,8 (s, 2 H), 1,39 (s, 18H). 1,15 (m, 2H). ESMS m/z: 535 (M+H)+.
Composto 3: 1-(2-etoxietil)-1H-imidazol-2-carbaldeído [00180] Em uma solução de imidazol-2-carboxaldeído (2,00 g, 21 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado 1,1 eq. de 1-bromo-2-etoxietano (3,51 g, 22 mmols), carbonato de potássio e uma quantidade catalítica de iodeto de potássio. As reações foram aquecidas a 110 °C durante 18 horas, seguido por evaporação até a secura e purificada utilizando uma Biotage SP4 com um método de gradiente de 5-50% de metanol em DCM para produzir o composto desejado (580 mg, 3,56 mmol, 17% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,63 (s, H), 7,6 (s, H), 7,21 (s, H), 4,45 (dd, 2 H), 3,62 (dd, 2 H), 3,38 (m, 2 H), 1,05 (t, 3H).
Composto 4: ácido 2-amino-6-(bis((1-(2-etoxietil)-1H-imidazol-2il)metil) amino)hexanoico
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[00181] Em uma solução de L-Fmoc-Lisina-OH HCl (200 mg, 0,494 mmol) em DCE (20 mL) foi adicionado 1-(2-etoxietil)-1H-imidazol-2carbaldeído (169 mg, 1,04 mmol). A reação foi aquecida a 50°C durante uma hora, ao que triacetoxiboroidreto de sódio (219 mg, 1,04 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas e subsequentemente evaporada até a secura e purificada como o produto protegido por Fmoc utilizando uma Biotage SP4 com um método de gradiente de 5-50% de metanol em DCM (141 mg, 0,210 mmol, 44% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ
7,67 (d, 2 H), 7,35 (m, 4 H), 7,30 (m, 2 H), 7,05 (s, H), 6,75 (s, H), 3,95 (m, 4 H), 3,58 (d, 4 H), 3,55 (s, 4 H), 3,3 (s, 4 H), 2,30 (m, 2 H), 2,15 (m, 2 H), 1,50 (m, 2H). 1,15 (s, 2 H), 1,05 (t, 6H). ESMS m/z: 674 (M+H)+. O composto purificado foi desprotegido por tratamento com piperidina / DMF 1:1 (1 mL), e a reação agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Depois da evaporação até o resíduo, extração aquosa de cloreto de metileno proporcionou o produto desejado (31 mg, 0,069 mmol, 91% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 8,35 (s, H), 7,98 (s, H), 7,05 (s, H), 6,75 (s, H), 3,95 (m, 4 H), 3,58 (d, 4 H), 3,55 (s, 4 H),
3,3 (s, 4 H), 2,30 (m, 2 H), 2,15 (m, 2 H), 1,50 (m, 2H). 1,15 (s, 2 H), 1,05 (t, 6H). ESMS m/z: 451 (M+H)+.
Composto 5: 1-(2,2-dimetoxietil)-1H-imidazol-2-carbaldeído
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[00182] Em uma solução do imidazol-2-carboxaldeído (0,41 g, 4,27 mmols) em DMF (1 mL) foi adicionado 1,1 eq. de 2-bromo-1,1dimetoxietano (0,79 g, 4,69 mmols), carbonato de potássio e uma quantidade catalítica de iodeto de potássio. As reações foram aquecidas a 110 °C durante 18 horas, seguido por ev aporação até a secura e purificadas utilizando uma Biotage SP4 com um método de gradiente de 5-50% de metanol em DCM para produzir o composto desejado (248 mg, 1,35 mmol, 32% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,9 (s, H), 7,85 (s, H), 7,55 (s, H), 5,82 (m, H), 4,75 (d, 2 H), 3,45 (s, 6H).
Composto 6: ácido 2-amino-6-(bis((1-(2,2-dimetoxietil)-1Himidazol-2-il)metil)amino)hexanoico
[00183] Em uma solução de L-Fmoc-Lisina-OH HCl (100 mg, 0,250 mmol) dissolvida em DCE (20 mL) foi adicionado 1-(2,2-dimetoxietil)1H-imidazol-2-carbaldeído (95 mg, 0,52 mmol). A reação foi aquecida a 50 °C durante uma hora, ao que triacetoxiboroidre to de sódio (110 mg, 0,52 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas e subsequentemente evaporada até a secura e purificada como o produto protegido por Fmoc utilizando uma Biotage SP4 com um método de gradiente de 5-50% de metanol em DCM (93 mg, 0,132 mmol, 54% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 7,90 (d, 2 H), 7,72 (d, 2 H), 7,41 (m, 2 H), 7,30 (m, 2 H),
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7,05 (s, H), 6,75 (s, H), 4,45 (m, 3 H), 4,2 (m, 4 H), 3,95 (d, 2 H), 3,80 (m, H), 3,55 (s, 2 H), 3,2 (s, 6 H), 2,3 (m, 2 H), 1,60 (m, H), 1,35 (m, H) 1,15 (m, 2H). ESMS m/z: 705 (M+H)+. O composto purificado foi desprotegido por tratamento com piperidina / DMF 1:1 (1 mL), e a reação agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Depois da evaporação até o resíduo, extração aquosa de cloreto de metileno proporcionou o produto desejado (44 mg, 0,093 mmol, 76% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 7,98 (s, H), 7,05 (s, H), 6,85 (s, H), 4,45 (s, 2 H), 3,95 (m, 4 H), 3,55 (s, 2 H), 3,2 (s, 6 H), 2,85 (m, 2 H), 2,15 (m, 2 H), 1,40 (m, 2H). 1,15 (m, 2H). ESMS m/z: 483 (M+H)+.
Composto 7: ácido 2,2'-(5-amino-5carboxipentilazanodiil)diacético h2n
COOH
[00184] Em uma solução de L-Fmoc-Lisina-OH HCl (200 mg, 0,494 mmol) em DCE (20 mL) foi adicionado 2-oxoacetato de terc-butila (134 mg, 1,04 mmol). A reação foi aquecida a 50 °C durante uma hora, ao que triacetoxiboroidreto de sódio (219 mg, 1,04 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas e subsequentemente evaporada até a secura e purificada como o produto protegido por Fmoc utilizando uma Biotage SP4 com um método de gradiente de 5-50% de metanol em DCM (100 mg, 0,168 mmol, 34% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 7,67 (d, 2 H), 7,35 (m, 4 H), 7,30 (m, 2 H), 4,70 (m, 2 H), 4,55 (m, 2 H), 3,3 (d, 2 H), 2,4 (m, 2 H), 1,8 (s, 2 H), 1,45 (m, 2H). ESMS m/z: 484 (M+H)+. O composto purificado foi desprotegido por tratamento com piperidina / DMF 1:1 (1 mL), e a reação foi agitada em temperatura ambiente
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77/163 durante 18 horas. Depois da evaporação até o resíduo, extração aquosa de cloreto de metileno proporcionou o produto desejado (3 mg, 0,11 mmol, 55% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 7,9 (s, 2 H), 3,5 (m, H), 3,3 (d, 2 H), 2,4 (m, 2 H), 1,8 (s, 2 H), 1,45 (m, 2H). 1,15 (m, 2H). ESMS m/z: 263 (M+H)+.
Composto 8: ácido (S)-1-(9H-fluoren-9-il)-14,14-dimetil-3,12-dioxo10-(piridin-2-ilmetil)-2,13-dioxa-4,10-diazapentadecano-5carboxílico (PAMA-K)
FmocHN [00185] Uma suspensão de Fmoc-Lis-OH*HCl (4,859 g, 12 mmols) e 2-piridinacarboxaldeído (1,285 g, 12 mmols) em DCE (100 mL) foi refluxada durante 30 min sob nitrogênio. A mistura reacional foi resfriada a 0 °C, e tratada sequencialmente com NaB H(OAc)3 (6,36 g, 30 mmols) e glioxalato de terc-butila bruto (2,34 g, 18 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e decomposta com água. A mistura reacional foi extraída com DCM. A camada orgânica foi secada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel para proporcionar ácido ((S)-1-(9H-fluoren-9-il)-14,14-dimetil-3,12-dioxo-10(piridin-2-ilmetil)-2,13-dioxa-4,10-diazapentadecano-5-carboxílico (1,924 g, 28%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8,89 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,88 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,66 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 7,60-7,53 (m, 4 H), 6,03 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,67-4,22 (m, 8 H), 3,64-3,53 (m, 2 H), 3,12 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,19-2,08 (m, 2 H), 1,92-1,79 (m, 2 H), 1,73 (s,
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H); MS (ESI), 564 (M+H)+.
Composto 9: ácido (S)-10-(2-terc-butóxi-2-oxoetil)-1-(9H-fluoren-9il)-14,14-dimetil-3,12-dioxo-2,13-dioxa-4,10-diazapentadecano-5carboxílico
FmocHN [00186] Uma solução de Fmoc-Lis-OH (1,47 g, 4,0 mmols) e glioxalato de terc-butila bruto (3,60 g) em DCE (50 mL) foi agitada a 75°C durante 30 min sob nitrogênio. A mistura reaci onal foi resfriada a 0°C, e tratada com NaBH(OAc)3 (2,12 g, 10 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e decomposta com água. A mistura reacional foi extraída com DCM, a camada orgânica secada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel para proporcionar ácido (S)-10-(2-terc-butóxi-2-oxoetil)-1-(9H-fluoren-9-il)14,14-dimetil-3,12-dioxo-2,13-dioxa-4,10-diazapentadecano-5carboxílico (1,70 g, 71%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 7,76 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,60 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,40 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,30 (t, J =
7,2 Hz, 2 H), 6,63 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,40-4,34 (m, 3 H), 4,22 (t, J =
7,2 Hz, 1 H), 3,49 (s, 4 H), 2,83-2,64 (m, 4 H), 1,96-1,77 (m, 4 H), 1,40 (s, 18 H); MS (ESI), 564 (M+H)+.
Composto 10: ácido (S)-1-(9H-fluoren-9-il)-14,14-dimetil-3,12dioxo-10-(tiazol-2-ilmetil)-2,13-dioxa-4,10-diazapentadecano-5carboxílico (MTMA-K)
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FmocHN
COOH
[00187] Uma suspensão de Fmoc-Lis-OH*HCl (6,07 g, 15 mmols) e tiazol-2-carbaldeído (1,697 g, 15 mmols) em DCE (100 mL) foi refluxada durante 30 min sob nitrogênio. A mistura reacional foi resfriada a 0 °C, e tratada sequencialmente com NaB H(OAc)3 (7,95 g,
37,5 mmols) e glioxalato de terc-butila bruto (3,53 g). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e decomposta com água. A mistura reacional foi extraída com DCM. A camada orgânica foi secada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel para proporcionar ácido (S)-1-(9H-fluoren-9-il)-14,14-dimetil-3,12-dioxo-10(tiazol-2-ilmetil)-2,13-dioxa-4,10-diazapentadecano-5-carboxílico (1,85 g, 21%). MS (ESI), 580 (M+H)+.
Composto 11: ácido (S)-2-amino-6-((2-terc-butóxi-2-oxoetil)(tiazol2-ilmetil)amino)hexanoico
COOH
Piperidina (0,20 mL) foi adicionada a uma solução de ácido [00188] (S)-1-(9H-fluoren-9-il)-14,14-dimetil-3,12-dioxo-10-(tiazol-2-ilmetil)
2,13-dioxa-4,10-diazapentadecano-5-carboxílico (72,5 mg, 0,125 mmol) em DMF (1,0 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel para proporcionar ácido (S)-2-amino-
6-((2-terc-butóxi-2-oxoetil)(tiazol-2-ilmetil)amino)hexanoico (25 mg,
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35%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 7,70 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 4,15 (s, 2 H), 3,52 (dd, J = 7,2, 5,2 Hz, 1 H), 3,38 (s, 2
H), 2,73 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,91-1,76 (m, 2 H), 1,60-1,44 (m, 13 H);
MS (ESI), 358 (M+H)+.
Composto 12: ácido (S)-2-(((9H-fluoren-9-jl)metóxj)carbonjlamjno)-
6-(bis((1 -metil-1 H-imjdazol-2-jl)metil)amjno)hexanojco
N N \=/ [00189] Uma solução de Fmoc-Lis-OH*HCl (1,822 g, 4,5 mmols) e
1-metil-1H-imidazol-2-carbaldeído (1,10 g, 10 mmols) em DCE (50 mL) foi agitada a 75°C durante 30 min sob nitrogênio. A mistura reacional foi resfriada a 0°C, e tratada com NaBH(OAc)3 (3,165 g, 15 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e decomposta com água. A mistura reacional foi extraída com DCM, a camada orgânica secada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel para proporcionar ácido (S)-2-(((9H-fluoren-9-il)metóxi)carbonilamino)-6(bis((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)amino)hexanoico (2,30 g, 92%). MS (ESI), 557 (M+H)+.
Composto 13: ácjdo (S)-2-amjno-6-(bjs((1-metjl-1H-jmjdazol-2jl)metjl) amjno)hexanojco
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N N \=/ [00190] Piperidina (0,80 mL) foi adicionado a uma solução de ácido (S)-2-(((9H-fluoren-9-il)metóxi)carbonilamino)-6-(bis((1-metil-1Himidazol-2-il)metil)amino)hexanoico (556 mg, 1,00 mmol) em DMF (4,0 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar um resíduo que foi purificado por Amberchrom para proporcionar ácido (S)-2-amino-6-(bis((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)amino)hexanoico (330 mg, 99%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 7,94 (s, 1 H), 7,04 (d, J = 3=1,2 Hz, 2 H), 6,74 (d, J = 1,2 Hz, 2 H), 3,54 (s, 4 H), 3,98 (brs, 1 H), 2,88 (s, 3 H), 2,72 (s, 3 H), 2,35 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,60-1,54 (m, 1 H), 1,43-1,29 (m, 3 H), 1,16-1,11 (m, 2 H); MS (ESI), 335 (M+H)+.
Composto 14: ácido (S)-1-(9H-fluoren-9-il)-14,14-dimetil-10-((1metil-1H-imidazol-2-il)metil)-3,12-dioxo-2,13-dioxa-4,10diazapentadecano-5-carboxílico
[00191] O composto do título foi preparado seguindo o mesmo procedimento como descrito na preparação do Composto 1, a não ser que 1-metil-1H-imidazol-2-carbaldeído fosse usado em lugar de 2piridinacarboxaldeído. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 7,88 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,71 (dd, J = 7,2, 2,4 Hz, 2 H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,40 (t, J =
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7,6 Hz, 2 H), 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 4 H), 7,01 (s, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 4,274,18 (m, 3 H), 3,88-3,83 (m, 1 H), 3,72 (s, 2 H), 3,14 (s, 2 H), 1,62-1,50 (m, 2 H), 1,38 (s, 9 H), 1,33-1,21 (m, 4 H); MS (ESI), 577 (M+H)+.
Composto 15: ácido (S)-2-amino-6-((2-terc-butóxi-2-oxoetil)((1metil-1H-imidazol-2-il)metil)amino)hexanoico
[00192] Piperidina (0,40 mL) foi adicionada a uma solução de ácido (S)-1-(9H-fluoren-9-il)-14,14-dimetil-10-((1-metil-1 H-imidazol-2-il)metil)3,12-dioxo-2,13-dioxa-4,10-diazapentadecano-5-carboxílico (190 mg, 0,33 mmol) em DMF (2,0 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar um resíduo que foi purificado por Amberchrom para proporcionar ácido (S)-2-amino-6-((2-terc-butóxi-2oxoetil)((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)amino) hexanoico (115 mg, 100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 7,27 (brs, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 3,73 (s, 2 H), 3,64 (s, 3 H), 3,15 (s, 2 H), 3,04 (dd, J = 6,8, 5,2 Hz, 1 H), 2,47 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,65-1,46 (m, 2 H), 1,39 (s, 9 H), 1,30-1,21 (m, 4 H); MS (ESI), 355 (M+H)+.
Composto 16 (Protegido): ácido 2,2’-(2,2’-(4sulfamoilfenetilazanodiil)-bis(metileno)bis(1H-imidazol-2,1diil))diacético.
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[00193] Uma solução de 4-(2-aminoetil)benzenossulfonamida (110 mg, 0,55 mmol), AcOH (0,10 mL) e 2-(2-formil-1H-imidazol-1-il)acetato de terc-butila (250 mg, 1,19 mmol) em DCE (20 mL) foi agitada a 80 °C durante 30 min sob nitrogênio. A mistura reacional foi resfriada a 0°C, e tratada com NaBH(OAc)3 (3,165 g, 15 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e decomposta com água. A mistura reacional foi extraída com DCM. A camada orgânica foi secada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel para proporcionar 2,2’(2,2’-(4-sulfamoilfenetilazanodiil) bis (metileno)bis (1H-imidazol-2,1diil))diacetato de terc-butila (132 mg, 41%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,07 (s, 2 H), 6,93 (s, 2 H), 4,58 (s, 4 H), 3,68 (s, 4 H), 2,84-2,74 (m, 4 H), 1,44 (s, 18 H); MS (ESI), 589,4 (M+H)+.
Composto 17 (protegido, antes da complexação de metal): ácido
2-(2-(((carboximetil)(4-sulfamoil fenetil)amino)metil)-1 H-imidazol-1 - il)acético.
[00194] Uma solução de 4-(2-aminoetil)benzenossulfonamida (0,70
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84/163 g, 3,5 mmols), AcOH (0,20 mL) e 2-(2-formil-1H-imidazol-1-il)acetato de terc-butila (0,735 g, 3,5 mmols) em DCE (20 mL) foi aquecida a 80°C durante 30 min sob nitrogênio. A mistura reaci onal foi resfriada a 0°C, e tratada sequencialmente com NaBH(OAc)3 (2,25 g, 10,5 mmols) e glioxalato de terc-butila bruto (1,80 g)1. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e decomposta com água. A mistura reacional foi extraída com DCM. A camada orgânica foi secada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel para proporcionar 2(((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)(4-sulfamoilfenetil)amino)acetato de terc-butila (0,63 g, 35%). %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,25 (s, 2 H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,04 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 4,82 (s, 2 H), 3,74 (s, 2 H), 3,24 (s, 2 H), 2,69-2,66 (m, 4 H), 1,41 (s, 9 H), 1,40 (s, 9 H); MS (ESI), 509 (M+H)+.
[00195] Como descrito acima, e como evidente a partir dos exemplos protegidos 16 e 17, acima, os compostos da Tabela 1, abaixo, podem ou não ser isolados. De preferência, o ácido, ou outros grupos podem ser protegidos.
Composto 24: 4-(2-(bis(jsoqujnoljn-1-jlmetjl)amjno)etjl) benzenossulfonamida:
[00196] Uma solução de 4-(2-aminoetil)benzenossulfonamida (1,0 g, 5,0 mmols), AcOH (1,0 mL) e isoquinolina-1-carbaldeído (2,09 g,
13,3 mmols) em DCE (50 mL) foi agitada a 75 °C dura nte 30 min sob nitrogênio. A mistura reacional foi resfriada a 0 °C, e tratada com
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NaBH(OAc)3 (3,165 g, 15 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e decomposta com água. A mistura reacional foi extraída com DCM. A camada orgânica foi secada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel para proporcionar 4-(2(bis(isoquinolin-1-ilmetil)amino)etil)benzenossulfonamida (1,86 g, 77%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8,24 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,72 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,55 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2 H),
7,30 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,29 (s, 2 H), 4,01 (s, 4 H), 2,94 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,78 (t, J = 7,0 Hz, 2 H); MS (ESI), 483,3 (M+H)+.
[00197] Os seguintes exemplos foram, ou são, preparados pelos métodos acima, isolados, ou in situ como descrito acima com respeito a grupos protegidos:
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TABELA 1: Compostos Preparados Pelos Métodos Exemplificados nos Compostos 1-15, Por Seleção de Reagente Apropriado.
L
G
Ex. Comp. | Nome do Composto | E | L | g | G |
2 | ácido 2-amino-6-[bis-(1-carboximetil-1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-hexanoico | N HO Cn | N HO Cn | 4 | OH /ÇX nh2 |
4 | ácido 2-ami no-6-(bis( 1 -(2-(etoxietil)-1 H-i midazol-2- il)metil)amino)hexanoico | 1 \=/ | 1 JVWV \=J | 4 | OH nh2 |
7 | ácido 2-amino-6-(bis-carboximetil-amino)-hexanoico | O HO^X | O HO% | 4 | OH /ÇX nh2 |
13 | ácido 2-amino-6-[bis-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il metil)-amino]- hexanoico | N^N \=J | 7VVWX N^N' \=J | 4 | OH /ÇX nh2 |
16 | ácido 2,2'-(2,2'-(4-sulfamoilfenetilazanodiil)-bis (metileno)bis(1H-imidazol-2,1-diil))diacético protegido por tbutila | --------------------------------------1-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- ιΛΛΛΛ/W | ----------------------------------------------------------------------------1---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- ιΛΛΛ/VW -Ύχ | 2 | SO2NH2 |
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Continuação
16A | ácido 2,2'-(2,2'-(4-sulfamoilfenetilazanodiil)-bis (metileno)bis(1 H-imidazol-2,1-diil))diacético | 1 x/WWW N N OH O | 1 x/WWW O | 2 | SO2NH2 |
17 | ácido 2-(2-(((carboximetil)(4-sulfamoilfenetil)amino) metil)-1 Himidazol-1-il)acético | 1 x/WWW N N OH O | O HOÂÍ | 2 | SO2NH2 |
18 | ácido (S)-2-amino-6-((carboximetil)((1 -metil-1 H-imidazol-2il)metil)amino)hexanoico | γνύνιΛ N^N' \=J | O HOÂÍ | 4 | OH /ÇAo nh2 |
19 | ácido 2-ami no-6-(bis((1 -((1,4,7,10,13-pentaoxaci- clopentadecan-2-il)metil)-1 H-imidazol-2-il)metil) amino) hexanoico | s- (CH2CH2O)4-x CH2C(H)O—' e/VWXZ 1 | s- (CH2CH2O)4-x CH2C(H)O—' e/VWXZ 1 | 4 | OH /ÇAo nh2 |
20 | ácido 2-amino-6-(bis((1-(3-(dietoxifosforil)propil)-1H-imidazol- 2-il)metil)amino)hexanoico | M-O -o I Q,__ AWWV | \--O -O o'^ 1 | 4 | OH /ÇAo nh2 |
21 | 4-(2-(bis(pindin-2-ilmetil)amino)etil) benzenossulfonamida | 1 «ΛΑΛΛΛΛΛ» r^N u | 1 «ΛΑΛΛΛΛΛ» r^N u | 2 | SO2NH2 |
22 | ácido 2-((piridin-2-ilmetil)(4-sulfamoil-fenetil)amino) acético | 1 «ΛΑΛΛΛΛΛ» r^N u | O HOÂÍ | 2 | SO2NH2 |
23 | 4-(2-(bis((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)amino)etil) benzenossulfonamida | γνύνιΛ N^N' \=J | 7VVWX N^N' \=J | 2 | SO2NH2 |
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Continuação
24 | Composto 24: 4-(2-(bis(quinolin-2-ilmetil)amino) etil) benzenossulfonamida | 1 JVVUWUO | 1 ,ΛΛΛΛΛΛΛ, | 2 | SO2NH2 |
25 | ácido 2-(((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)(4-sulfa- moilfenetil)amino)acético | γνύνιΛ N^N \=J | O HO^X | 2 | SO2NH2 |
26 | ácido 2,2'-(4-sulfamoil-fenetilazanodiil)diacético | O HO^X | O HO^X | 2 | SO2NH2 |
27 | 4-(3-(8-(bis(piridin-2-ilmetil)amino)octil)tioureído) benzenossulfonamida | 1 i/VVWVW r^N u | 1 %/VVVVVVX/ r^N u | 8 | S ^\zSO2NH2 1 H H |
28 | 4-(3-(2-(2-(2-(bi s(pi ri di n-2-i lmeti l)ami no)-etóxi )etóx i ) etil)tioureído)benzenossulfonamida | 1 ΛΛΛΛΛΛΛ. ò | 1 JVUWWV ò | 2 | |
29 | 4-(3-(5-(bis(piridin-2-ilmetil)amino)pentil) tioureído) benzenossulfonamida | 1 χΑΑΛΛΛΑΛζ r^N u | 1 χΑΑΛΛΛΑΛζ r^N u | 5 | S ^\xSO2NH2 1 H H |
30 | ácido 2-((piridin-2-ilmetil)(8-(3-(4-sulfamoilfenil)tioureído) octil)amino)acético | 1 «ZWMWW r^N u | O HO^X | 8 | S ^\xSO2NH2 1 H H |
31 | 4-(3-(10-(bis((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)amino) decil)tioureído)benzenossulfonamida | γνύνιΛ N^N' \=J | TVVWX N^N' \=J | 10 | S ^\zSO2NH2 1 H H |
37 | ácido 1-(2-(5-(bis(piridin-2-ilmetil)amino)pentana- mido)acetil)pirrolidin-2-ilborônico | 1 JVWUWb r^N u | 1 JVUWWV r^N u | 4 | OhO OH |
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Continuação
38 | ácido 2-((6-(2-(2-boronopirrolidin-1-il)-2-oxoetilamino)-6-oxohexil)(piridin-2-ilmetil)amino)acético | 1 x/WWVW ó | O HO% | 5 | vs-y? 0hO OH |
39 | ácido 1-(2-(6-(bis((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil) amino) hexanamido)acetil)pirrolidin-2-ilborônico | sfWWX N^N \=J | N^N' \=J | 5 | W? 0hO OH |
40 | ácido 2,2'-(2,2'-(6-(2-(2-boronopirrolidin-1-il)-2-oxoetilamino)- 6-oxo-hexilazanodiil) bis(metileno)bis(1H-imidazol-2,1- diil))diacético | 1 x/WWW N N OH O | 1 x/WWW NiNArOH O | 5 | W? 0hO OH |
42 | ácido 2-amino-6-(carboximetil-tiazol-2-ilmetil-amino)- hexanoico | 1 k/WWWU S^N \=J | O ho% | 4 | OH /Ç^o nh2 |
44 | ácido 2,2'-(2,2'-(2-(2-boronopirrolidin-1-il)-2-oxoetilazanodiil)bis(metileno)bis( 1 H-i midazol-2,1 -diil)) diacético | 1 x/WWW N N OH O | 1 x/WWW NiNArOH O | 1 | O zB^OH HO |
45 | ácido 1-(2-(bis(piridin-2-ilmetil)amino)acetil) pirrolidin-2ilborônico | 1 ΛΛΛΛΛΛΛ. r^N u | 1 JWUWVL r^N u | 1 | O ZB^OH HO |
48 | ácido 2-((6-(2-(2-boronopirrolidin-1-il)-2-oxoetilamino)-6-oxohexil)(piridin-2-ilmetil)amino)acético | 1 «ZWMWW r^N u | 1 «ZWMWW An u | 5 | W? OHO OH |
49 | ácido 2-amino-6-(bis((1-(2-terc-butóxi-2-oxoetil)-1 H-imidazol- 2-il)metil)amino)-hexanoico | r\ J'-' V. | 4 | OH /ÇAo nh2 |
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Continuação
79 | ácido 2-amino-6-[bis-(4-dimetilamino-piridin-2-ilmetil)-amino]hexanoico | N óy. | N ζΛ/, | 4 | OH /ÇAo nh2 |
200 | 11-(Bis(piridin-2-ilmetil)amino)-N-(4-sulfamoilfenil) undecanamida | 1 x/WWVW ó | 1 x/WWVW ó | 10 | x/í h2no2s |
201 | 11-(bis(piridin-2-ilmetil)amino)-N-(4-sulfamoilbenzil) undecanamida | 1 x/WWVW ó | 1 x/WWVW ó | 10 | H2NO2S '-γίί3''''·'·, O |
202 | 11-(Bis(piridin-2-ilmetil)amino)-N-(4-sulfamoilfenetil) undecanamida | 1 «ZWMWW r^N u | 1 «ZWMWW r^N u | 10 | h2no2s^^^ 0 |
203 | ácido 2-((6-oxo-6-(4-sulfamoilfenilamino) hexil) (piridin-2ilmetil)amino)acético | 1 ΛΛΛΛΛΛΛ. ò | O hoV | 5 | H2NO2S |
204 | Ácido [{[5-(bis-piridin-2-ilmetil-amino)-pentilcarbamoil]-metil}(2-{carboximetil-[(4-sulfamoil-fenilcarbamoil)-metil]-amino}etil)-amino]-acético | 1 JVWUWb r^N u | 1 JVUWUW r^N u | 4 | Nx^0 ^C02H h2no2s^^^ ho2c^ o^n^ 2 H |
205 | Ácido [{[8-(bis-piridin-2-ilmetil-amino)-octilcarbamoil]-metil}-(2{carboximetil-[(4-sulfamoil-fenilcarbamoil)-metil]-amino}-etil)amino]-acético | 1 JVWUWb ò | 1 JVUWUW r^N u | 8 | H 0 C°H H2MO2S' ho2Ú o^nÚ 2H |
206 | 2-(2-(((2-terc-butóxi-2-oxoetil)(4-sulfamoilfenetil) amino)metil)- 1 H-imidazol-1-il)acetato de terc-butila | f-\ 7VWL· | 4° ã \=] | 2 | SO2NH2 |
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Continuação
207 | ácido 2,2'-(2,2'-(4-sulfamoilfenetilazanodiil) bis (metileno)bis(1 H-imidazol-2,1-diil-acetilazanodiil))-diacético | 1 UWW\> N^N^-^O \=J 1 O r^A OH HOA | 1 UWW\> N^N^-^O \=J 1 O r^A A OH HOA | 2 | SO2NH2 |
208 | ácido 2,2'-(2,2'-(8-(3-(4-sulfamoilfenil)tioureído) octilazanodiil)bis(metileno)bis(1H-imidazol-2,1-diil))diacético | 1 x/WWW N N OH O | 1 x/WWW AnrOH O | 8 | S ^\zSO2NH2 1 H H |
209 | 3-(2-(2-(bis(piridin-2-ilmetil)amino)-etóxi)etóxi)-N-(4- sulfamoilfenetil)propanamida | 1 x/VWWW ó | 1 x/VWWW ó | 2 | 5 O SO2NH2 |
210 | 3-(2-(2-(b is(pi ri di n-2-i lmeti l)am i no)-etóx i )etóxi )-N-(4sulfamoilbenzil)propanamida | 1 «ΛΑΛΛΛΛΛ. ò | 1 «ΛΑΛΛΛΛΛ. ò | 2 | ^'YSO2NH2 _|_^O^f HJU * O |
211 | 3-(2-(2-(bis(piridin-2-ilmetil)amino)etóxi)etóxi)-N-(4- sulfamoilbenzil)propanamida | 1 x/VWWW [An U | 1 x/VWWW [An U | 2 | -|-^^γΝγΊ O sO2NH2 |
212 | 11-(bis((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)amino)-N-(4- sulfamoilfenil)undecanamida | γνύνιΛ N^N' \=J | 7VVWX N^N' \=J | 10 | h2no2s |
213 | 6-(bis(pindin-2-ilmetil)amino)-N-(4-sulfamoilfenil)hexanamida | 1 «ΛΑΛΛΛΛΛ. ò | 1 «ΛΑΛΛΛΛΛ. ò | 5 | ArV h2no2s |
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Composto 214: [Re(CO)3][ácido (S)-6-(bis((1-(carboximetil)-1Himidazol-2-il)metil)amino)-2-(3-((S)-1-carbóxi-4-oxo-4-(4sulfamoilfenetilamino) butil)ureído)hexanoico] (214-Re)
Etapa 1. (9S,13S)-15-benzil 13,9-di-terc-butil 3,11-dioxo-1fenil-2-oxa-4,10,12-triazapentadecano-9,13,15-tricarboxilato
[00198] Em uma solução de cloridrato de L-Glu(OBn)-OfBu (3,13 mg, 9,49 mmols) e trifosgênio (923 mg, 3,13 mmols) em DCE (70 mL) resfriada a -78°C foi adicionado trietilamina (2 ,80 mL) sob nitrogênio. Depois de agitar a -78°C durante 2 h, uma solução d e L-Lis(Z)-OfBu (3,88 g, 10,40 mmols) e TEA (1,5 mL) em DCE (10 mL) foi adicionada. A mistura foi permitida chegar à temperatura ambiente durante um período de 1 h e agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinguida com HCl a 1N, e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado utilizando uma Biotage SP4 para proporcionar (9S,13S)15-benzil 13,9-di-terc-butil 3,11-dioxo-1-fenil-2-oxa-4,10,12triazapentadecano-9,13,15-tricarboxilato como um óleo incolor (4,71 g,
76%). 1H RMN (400 MHz, CDCls) δ 7,34-7,29 (m, 10 H), 5,13-5,04 (m,
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H), 4,97 (brs, 1 H), 4,38-4,28 (m, 2 H), 3,18-3,14 (m, 2 H), 2,50-2,35 (m, 2 H), 2,19-2,10 (m, 1 H), 1,94-1,85 (m, 1 H), 1,79-1,72 (m, 1 H),
1,58-1,33 (m, 21H).
Etapa 2. ácido (S)-4-(3-((S)-6-amino-1-terc-butóxi-1-oxo-hexan-2il)ureído)-5-terc-butóxi-5-oxopentanoico
O [00199] Uma suspensão de (9S,13S)-15-benzil 13,9-di-terc-butil 3,11 -dioxo-1-fenil-2-oxa-4,10,12-triazapentadecano-9,13,15tricarboxilato (4,30 g, 6,64 mmols), 10% de Pd/C (1,0 g) e formato de amônio (4,0 g) em EtOH (70 mL) sob um balão vazio foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de celite e lavada com EtOAc. O solvente foi evaporado para produzir ácido (S)-4-(3-((S)-6-amino-1-terc-butóxi-1oxo-hexan-2-il)ureído)-5-terc-butóxi-5-oxopentanoico (4,07 g, 70%) que foi usado sem outra purificação. ESMS m/z: 432,3 (M/2+H)+.
Etapa 3. ácido (S)-4-(3-((S)-6-(bis((1-(2-terc-butóxi-2-oxoetil)-1H imidazol-2-il)metil)amino)-1-terc-butóxi-1-oxo-hexan-2-il)ureído)-5-tercbutóxi-5-oxopentanoico
O O [00200] Uma solução de ácido (S)-4-(3-((S)-6-amino-1-terc-butóxi-1oxo-hexan-2-il)ureído)-5-terc-butóxi-5-oxopentanoico (432 mg, 70%
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94/163 puro 0,70 mmol), AcOH (0,10 mL) e 2-(2-formil-1H-imidazol-1-il)acetato de terc-butila (470 mg, 2,0 mmols) em DCE (20 mL) foi agitada a 75°C durante 30 min sob nitrogênio. A mistura reacional foi resfriada a 0°C, e tratada com NaBH(OAc)3 (0,633 g, 3,0 mmols). A reação foi permitida prosseguir durante a noite com agitação em temperatura ambiente. A mistura reacional foi extinguida com água e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um resíduo que foi purificado por em uma Biotage SP4 utilizando um gradiente de 5-50% de MeOH em DCM para proporcionar ácido (S)-4-(3-((S)-6-(bis((1-(2-terc-butóxi2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)amino)-1-terc-butóxi-1-oxo-hexan-2il)ureído)-5-terc-butóxi-5-oxopentanoico (300 mg, 52%) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 6,99 (s, 2 H), 6,84 (s, 2 H), 4,57 (s, 4 H), 4,29-4,19 (m, 2 H), 3,66-3,56 (m, 4 H), 2,98-2,90 (m, 2 H), 2,49-2,37 (m, 4 H), 1,95-1,41 (m, 42H); ESMS m/z: 410,8 (M/2+H)+.
Etapa 4. 6-(bis((1-(2-terc-butóxi-2-oxoetil)-1 H-imidazol-2-il)metil) amino)-2-(3-((S)-1-terc-butóxi-1,5-dioxo-5-(4-sulfamoilfenetilamino) pentan-2-il)ureído)hexanoato de (S)-terc-butila
[00201] Uma solução de ácido (S)-4-(3-((S)-6-(bis((1-(2-terc-butóxi2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)amino)-1-terc-butóxi-1-oxo-hexan-2il)ureído)-5-terc-butóxi-5-oxopentanoico (80 mg, 0,098 mmol), 4-(2aminoetil) benzenossulfonamida (30 mg, 0,15 mmol), metanamínio de hexafluorofosfato de 2-(1-H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3tetrametilurônio (HATU, 50 mg, 0,17 mmol) e DIPEA (0,50 mL) em DMF
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95/163 (5 mL) foi agitada a 40°C durante a noite. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida para produzir um resíduo, que foi purificado por Biotage SP4 usando um gradiente de 0-20% de MeOH em DCM para produzir 6-(bis((1-(2-terc-butóxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2il)metil) amino)-2-(3-((S)-1-terc-butóxi-1,5-dioxo-5-(4sulfamoilfenetilamino) pentan-2-il)ureído)hexanoato de (S)-terc-butila (100 mg, 100%). ESMS m/z: 501,9 (M/2+H)+.
[00202] Etapa 5. [Re(CO)s] [ácido (S)-6-(bis((1-(carboximetil)-1Himidazol-2-il)metil)amino)-2-(3-((S)-1-carbóxi-4-oxo-4-(4sulfamoilfenetilamino) butil)ureído) hexanoico] (214). Uma solução de 6-(bis((1-(2-terc-butóxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)amino)-2-(3((S)-1-terc-butóxi-1,5-dioxo-5-(4-sulfamoilfenetilamino)pentan-2il)ureído)hexanoato de (S)-terc-butila (60 mg, 0,060 mmol) e [NEt4]2[ReBr3(CO)3] (60 mg, 0,077 mmol) em MeOH (4,0 mL) foi agitada a 80 °C durante a noite em um tubo de pressão selado. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir um resíduo. Uma solução do resíduo isolado acima foi dissolvida em DCM (2,0 mL) e ácido trifluoroacético (TFA) (2,0 mL) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar um resíduo que foi purificado por HPLC para produzir [Re(CO)3] [ácido (S)-6-(bis((1(carboximetil)-1H-imidazol-2-il)metil) amino)-2-(3-((S)-1-carbóxi-4-oxo4-(4-sulfamoilfenetilamino)butil)ureído)hexanoico] (16 mg, 25% durante 2 etapas) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 7,94 (brs, 1 H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,26 (s, 2 H), 7,17 (s, 2 H), 7,03 (s, 2 H), 6,37-6,33 (m, 2 H), 4,83 (s, 4 H), 4,55 (d, J = 16,4 Hz, 2 H), 4,39 (d, J = 16,4 Hz, 2 H), 4,14-4,02 (m, 2 H), 3,65-3,61 (m, 2 H), 3,25-3,22 (m, 2 H), 2,74 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,05-1,30 (m, 10H); ESMS m/z: 524,8 (M/2+H)+.
[00203] Compostos 217 - 220, 230 e 231a, b, e c foram todos
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96/163 preparados em rendimentos globais que variam de 20-40% seguindo a via descrita no Esquema 7. A primeira etapa, realizada a 0 °C sob condições inertes, usou o di-t-butil éster de ácido Glutâmico com CDI na presença de base para formar o derivado de Glu-ureia-imidazol intermediário 2. Este intermediário foi ativado com MeOTf sob condições básicas para proporcionar o imidazol metilado 3, que sob condições inertes reagiu facilmente com aminas. Os grupos de proteção de terc-butil éster foram removidos usando TFA a 20% em DCM durante 1 a 4 horas em temperatura ambiente. Na conclusão da desproteção, as reações foram concentradas em um evaporator giratório ou secadas por sopro com nitrogênio e purificadas em uma coluna em sílica ou recristalizadas. Os produtos finais foram testados in vitro e in vivo.
DCM
MeOTf, DCE
Esquema 7.
\ ^O^ iCDI, TEA γ NH^HCl ’
O
[Re(CO)3{ácido (S)-2-(3-((R)-5-(bis((1 Θ
TfO
Composto 217:
(carboximetil)-l H-imidazol-2-il)metil)amino)-1 carboxipentil)ureído)pentanodioico}].
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[00204] ácido (S)-2-(3-((R)-5-(bis((1-(carboximetil)-1 H-imidazol-2-il) metil)amino)-1-carboxipentil)ureído)pentanodioico foi preparado empregando o mesmo procedimento geral como mostrado no Esquema 7, usando di ferc-butil éster de ácido 2-[3-(5-amino-1 carbóxi-pentil)-ureído]-pentanodioico. O complexo de éster de rênio foi preparado empregando o mesmo procedimento como descrito no rênio geral experimental. O composto foi desprotegido usando os métodos previamente descritos que empregam TFA para produzir o produto desejado (4,0 mg, 29%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400
MHz, DMSO-Ó6) δ 7,2 (s, 2 H), 7,0 (s, 2 H), 6,3 (s, 2 H), 4,85 (s, 4 H),
4,55 (d, 2 H), 4,4 (d, 2 H), 4,10 (s, 2 H), 3,5 (s, 2 H), 2,2 (m, 2 H), 1,7 (m, 6 H), 1,25 (m, 2H). ESMS m/z: 866 (M+H)+.
Composto 218: [Re(CO)3{ácido (14R,18S)-1-(1-(carboximetil)-1Himidazol-2-il)-2-((1 -(carboximetil)-1 H-imidazol-2-il)metil)-8,16dioxo-2,9,15, 17-tetra-azaicosano-14,18,20-tricarboxílico}].
Zn.
HO n O
,CO , I .CO
V'Re-CO N
N N
O
OH [00205] Ácido (14R,18S)-1-(1-(carboximetil)-1H-imidazol-2-il)-2-((1 (carboximetil)-1 H-imidazol-2-il)metil)-8,16-dioxo-2,9,15,17-tetraazaicosano-14,18,20-tricarboxílico foi preparado empregando o mesmo procedimento geral como mostrado no Esquema 7, usando di
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98/163 t-butil éster de ácido 2-[3-(5-amino-1-carbóxi-pentil)-ureído]pentanodioico previamente preparado e protegido. O complexo de éster de rênio foi preparado empregando o mesmo procedimento como descrito no rênio geral experimental. O composto foi desprotegido usando os métodos previamente descritos que empregam TFA para produzir o produto desejado (8,0 mg, 13%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 7,9 (s, H), 7,2 (s, 2 H),
7,0 (2, 2 H), 6,3 (s, 2 H), 4,85 (s, 4 H), 4,55 (d, 2 H), 4,4 (d, 2 H), 4,1 (m, 2 H), 3,5 (s, 2 H), 2,9 (s, 4 H), 2,2 (m, 2 H), 2,05 (m, 2 H), 1,85 (m, 2 H), 1,6 (m, 6 H), 1,3 (m, 4H). ESMS m/z: 979 (M+H)+.
Composto 219: [Re(CO)3{ácido (19R,23S)-1-(1-(carboximetil)-1Himidazol-2-il)-2-((1-(carboximetil)-1H-imidazol-2-il)metil)-13,21O dioxo-2,14, 20,22-tetra-azapentacosano-19,23,25-tricarboxílico}].
OH
[00206] Ácido (19R,23S)-1-(1-(carboximetil)-1 H-imidazol-2-il)-2-((1 (carboximetil)-1H-imidazol-2-il)metil)-13,21-dioxo-2,14,20,22-tetraazapentacosano-19,23,25-tricarboxílico foi preparado empregando o mesmo procedimento geral como mostrado no Esquema 7, usando di t-butil éster de ácido 2-[3-(5-amino-1-carbóxi-pentil)-ureído]pentanodioico previamente preparado e protegido. O complexo de éster de rênio foi preparado empregando o mesmo procedimento como descrito no rênio geral experimental. O composto foi desprotegido usando os métodos previamente descritos que empregam TFA para produzir o produto desejado (7,0 mg, 24%) como um sólido
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99/163 esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 7,8 (s, H), 7,2 (s, 2 H),
7,0 (2, 2 H), 6,3 (s, 2 H), 4,8 (s, 4 H), 4,55 (d, 2 H), 4,4 (d, 2 H), 4,1 (m,
H), 3,5 (m, 2 H), 2,9 (m, 2 H), 2,2 (m, 2 H), 2,05 (m, 4 H), 1,9 (m, 4
H), 1,6 (m, 4 H), 1,4 (m, 2H) 1,3 (m, 16H). ESMS m/z: 525 (M/2).
Composto 230: [Re(CO)3{ácido (19R,23S)-13,21-dioxo-2-(piridin-2ilmetil)-2,14,20,22-tetra-azapentacosano-1,19,23,25tetracarboxílico}].
[00207] O composto de C11-PAMA, ácido (19R,23S)-13,21-dioxo-2(piridin-2-ilmetil)-2,14,20,22-tetra-azapentacosano-1, 19,23,25tetracarboxílico foi preparado empregando o mesmo procedimento geral como o procedimento geral esboçado no Esquema 7, usando di t-butil éster de ácido 2-[3-(5-amino-1-carbóxi-pentil)-ureído]pentanodioico previamente preparado e protegido. O complexo de éster de rênio foi preparado empregando o mesmo procedimento como descrito no rênio geral experimental. O composto foi desprotegido usando os métodos previamente descritos para produzir o produto desejado (3,0 mg, 75%) como um sólido esbranquiçado. ESMS m/z: 922 (M+H)+.
Composto 220: [Re(CO)3{ácido (17R,21S)-1-(1-(carboximetil)-1Himidazol-2-il)-2-((1 -(carboximetil)-1 H-imidazol-2-il)metil)-11,19dioxo-5,8-dioxa-2,12,18,20-tetra-azatricosano-17,21,23tricarboxílico}].
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Θ'
ΗΘ
Y ,θ^ /Nn* ^N^:Re'CO
ΗΘ ^N CO [00208] Ácido (17R,21S)-1-(1-(carboximetil)-1 H-imidazol-2-il)-2-((1 (carboximetil)-1 H-imidazol-2-il)metil)-11, 19-dioxo-5,8-dioxa-2,12,18,20tetra-azatricosano-17,21,23-tricarboxílico foi preparado empregando o mesmo procedimento geral como mostrado no Esquema 7, usando di t-butil éster de ácido 2-[3-(5-amino-1-carbóxi-pentil)-ureído]pentanodioico previamente preparado e protegido. Θ complexo de éster de rênio foi preparado empregando o mesmo procedimento como descrito no rênio geral experimental. Θ composto foi desprotegido usando os métodos previamente descritos que empregam TFA para produzir o produto desejado (6,0 mg, 38%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 7,9 (s, H), 7,2 (s, 2 H),
7,0 (s, 2 H), 6,3 (s, 2 H), 4,85 (s, 4 H), 4,6 (d, 2 H), 4,5 (d, 2 H), 3,80 (m, 12 H), 3,5 (m, 10 H), 2,4 (m, 4H). ESMS m/z: 738 (M+H)+.
Compostos 231a, b e c:
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Θ
HO^O < O
N N
HO co2h o H H
Composto 231a (n=2): Glu-ureia-Lis-PEG2-ReDP: [Re(CO)3{ácido (17R,21S)-11,19-dioxo-1-(piridin-2-il)-2-(piridin-2-ilmetil)-5,8-dioxa2,12, 18,20-tetra-azatricosano-17,21,23-tricarboxílico}] [Br].
[00209] O composto de dipiridila de PEG2, ácido (17R,21S)-11,19dioxo-1-(piridin-2-il)-2-(piridin-2-ilmetil)-5,8-dioxa-2,12,18,20-tetraazatricosano-17,21,23-tricarboxílico foi preparado empregando o mesmo procedimento geral como aquele do Composto 220, usando di t-butil éster de ácido 2-[3-(5-amino-1-carbóxi-pentil)-ureído]pentanodioico previamente preparado e protegido. o complexo de éster de rênio foi preparado empregando o mesmo procedimento como descrito no rênio geral experimental. o composto foi desprotegido usando os métodos previamente descritos para produzir o produto desejado (2 mg, 20%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 8,8 (d), 8,00 (dd), 7,55 (d), 7,42 (dd), 6,45 (s), 3,95 (m), 3,4-3,6 (m), 2,45 (m), 1,25 (m), 1,1 (m), 0,8 (m). ESMS m/z: 931 (M+H)+.
Composto 231b (n=4): Glu-ureia-Lis-PEG4-ReDP: [Re(CO)3{ácido (23R,27S)-17,25-dioxo-1-(piridin-2-il)-2-(piridin-2-ilmetil)-5,8,11,14tetraoxa-2,18,24,26-tetra-azanonacosano-23,27,29tricarboxílico}][Br].
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102/163 [00210] O composto de dipiridila de PEG4, ácido (23R,27S)-17,25dioxo-1-(piridin-2-il)-2-(piridin-2-ilmetil)-5,8,11,14-tetraoxa-2,18,24,26tetra-azanonacosano-23,27, 29-tricarboxílico foi preparado empregando o mesmo procedimento geral para o Composto 231a, usando di t-butil éster de ácido 2-[3-(5-amino-1-carbóxi-pentil)-ureído]pentanodioico previamente preparado e protegido. O complexo de éster de rênio foi preparado empregando o mesmo procedimento como descrito no rênio geral experimental. O composto foi desprotegido usando os métodos previamente descritos para produzir o produto desejado. (5,1 mg, 29,6%) como um sólido branco. ESMS m/z: 1019 (M+H)+.
Composto 231c (n=8): Glu-ureia-Lis-PEG8-ReDP: [Re(CO)3{ácido (35R,39S)-29,37-dioxo-1-(piridin-2-il)-2-(piridin-2-ilmetil)5,8,11,14,17,20, 23,26-octaoxa-2,30,36,38-tetra-azaentetracontano35,39,41-tricarboxílico}] [Br].
[00211] O composto de dipiridila de PEG8, ácido (35R,39S)-29,37dioxo-1-(piridin-2-il)-2-(piridin-2-ilmetil)-5,8,11,14,17,20,23,26-octaoxa2,30,36,38-tetra-azaentetracontano-35,39,41-tricarboxílico foi preparado empregando o mesmo procedimento geral como para o Composto 231a, usando di t-butil éster de ácido 2-[3-(5-amino-1carbóxi-pentil)-ureído]-pentanodioico previamente preparado e protegido. O complexo de éster de rênio foi preparado empregando o mesmo procedimento como descrito no rênio geral experimental. O composto foi desprotegido usando os métodos previamente descritos para produzir o produto desejado (8,0 mg, 30,4%) como um sólido branco. ESMS m/z: 1195 (M+H)+.
Composto 221: [Re(CO)3] [ácido (19S,23S)-2-((1-(carboximetil)-1Himidazol-2-il)metil)-13,21-dioxo-2,14,20,22-tetra-azapentacosano1,19,23, 25- tetracarboxílico]
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O
HO
[00212] Etapa 1. ácido 11-((2-terc-butóxi-2-oxoetil)((1-(2-terc-butóxi2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)-metil)amino)undecanoico
N
[00213] Uma suspensão de ácido 11-aminoundecanoico (603 mg, 3,0 mmols), 2-piridinacarboxaldeído (630 mg, 3,0 mmols) e AcOH (0,20 mL) em DCE (20 mL) foi refluxada durante 30 min sob nitrogênio. A mistura reacional foi resfriada a 0 °C, e tratada sequencialmente com NaBH(OAc)3 (1,908 g, 9,0 mmols) e glioxalato de terc-butila bruto (1,50 g, 11,5 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e decomposta com água. A mistura reacional foi extraída com DCM. A camada orgânica foi secada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por biotage em coluna em sílica-gel para proporcionar ácido 11-((2-terc-butóxi-2-oxoetil)((1-(2terc-butóxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)amino)undecanoico (343 mg, 22%) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 7,01 (d, J = 1,2 Hz, 0,46 H), 6,99 (d, J = 1,2 Hz, 0,54 H), 6,88 (d, J = 1,2 Hz, 0,54 H), 6,86 (d, J = 1,2 Hz, 0,46 H), 5,30 (s, 1,08 H), 5,07 (s, 0,92 H), 4,67 (s, 2 H), 4,66 (s, 2 H), 3,83 (s, 0,92 H), 3,17 (s, 1,08 H), 2,41-2,32 (m, 2 H), 1,66-1,63 (m, 2 H), 1,47 (s, 9 H), 1,45 (s, 9 H), 1,42-1,10 (m, 14 H);
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MS (ESI), 510 (M+H)+.
[00214] Etapa 2. 2-((1-(2-terc-butóxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)-13, 21-dioxo-2,14,20,22-tetra-azapentacosano-1, 19, 23,25tetracarboxilato de (19S,23S)-tetra-terc-butila [00215] Uma solução de 2-(3-((S)-6-amino-1-terc-butóxi-1-oxohexan-2-il)ureído)pentanodioato de (S)-di-terc-butila (85 mg, 0,175 mmol), ácido 11-((2-terc-butóxi-2-oxoetil)((1-(2-terc-butóxi-2-oxoetil)1H-imidazol-2-il)metil) amino) undecanoico (89 mg, 0,175 mmol), EDCI (38 mg, 0,20 mmol), HOBt (26 mg, 0,20) e DIPEA (0,30 mL) em DCM (5,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura reacional foi purificada por biotage eluindo com 1% a 10% de MeOH em DCM para proporcionar 2-((1-(2-terc-butóxi-2-oxoetil)-1Himidazol-2-il)metil)-13,21-dioxo-2,14,20,22-tetra-azapentacosano-
1.19.23.25- tetracarboxilato de (19S,23S)-tetra-terc-butila (111 mg, 65%) como um óleo amarelo. MS (ESI), 490,5 (M/2+H)+.
[00216] Etapa 3. [Re(CO)a] [ácido (19S,23S)-2-((1-(carboximetil)1 H-imidazol-2-il)metil)-13,21-dioxo-2,14,20,22-tetra-azapentacosano-
1.19.23.25- tetracarboxílico] (221). Uma solução de 2-((1-(2-terc-butóxi2-oxoetil)-1 H-imidazol-2-il)metil)-13,21-dioxo-2,14,20,22-tetraazapentacosano-1,19,23,25-tetracarboxilato de (19S,23S)-tetra-tercbutila (18,8 mg, 0,019 mmol) em TFA (1,0 mL)/DCM (1,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado para produzir ácido (19S,23S)-2-((1-(carboximetil)-1H
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105/163 imidazol-2-il)metil)-13,21-dioxo-2,14,20,22-tetra-azapentacosano-1,19, 23, 25-tetracarboxílico como um óleo incolor. Em uma solução do produto desprotegido acima em água (1,0 mL) que foi ajustada em pH = 9 por NaOH a 2 N foi adicionado Re(CO)3(H2O)OTf (0,50 mL, 0,10 mL/mmol). As misturas reacionais foram agitadas em temperatura ambiente durante a noite e purificadas por HPLC para proporcionar o composto do título (4,0 mg, 19%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 7,70 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,13 (s, 2 H), 6,29 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,26 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,96 (d, J = 4,8 Hz, 2 H), 4,56 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 4,12 (d, J = 16,8 Hz, 1 H), 4,073,90 (m, 2 H), 3,70 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 3,40 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 2,98-2,94 (m, 4 H), 2,21 (q, J = 7,73, 2 H), 1,99 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,70-1,22 (m, 24 H); MS (ESI), 485,2 (M/2+H)+.
Composto 222: [Re(CO)3][ácido (7S,14S,18S)-7-amino-1-(1(carboximetil)-l H-imidazol-2-il)-2-((1 -(carboximetil)-1 H-imidazol-2 il)metil)-8,16-dioxo-2,9,15,17-tetra-azaicosano-14,18,20tricarboxílico]
O [00217] Etapa 1. 5-(4-(bis((1-(2-terc-butóxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2 il)metil) amino) butil)-1-(9H-fluoren-9-il)-3,6,14-trioxo-2-oxa-4,7,13,15tetra-aza-octadecano-12,16,18-tricarboxilato de (5S,12S,16S)-tri-terc butila
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106/163 [00218]
Uma solução de
2-(3-((S)-6-amino-1-ferc-butóxi-1-oxohexan-2-il)ureído)pentanodioato de (S)-di-terc-butila (97 mg, 0,20 mmol), Composto 2 (151 mg, 0,20 mmol), EDCI (38 mg, 0,20 mmol), HOBt (26 mg, 0,20) e DIPEA (0,30 mL) em DCM (5,0 mL) foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi purificada por biotage eluindo com 1% a 10% de MeOH em DCM para proporcionar 5-(4-(bis((1-(2-terc-butóxi-2-oxoetil)-1 H-imidazol-2 il)metil)amino)butil)-1-(9H-fluoren-9-il)-3,6,14-trioxo-2-oxa-4,7,13,15tetra-azaoctadecano-12,16,18-tricarboxilato de (5S,12S,16S)-tri-tercbutila (85,7 mg, 35%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 7,75 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,38 (t, J =
7,4 Hz, 2 H), 7,29 (dd, J = 7,6, 4,4 Hz, 2 H), 7,02 (brs, 1 H), 6,93 (s, 2 H), 6,80 (s, 2 H), 6,08 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,75 (d, J = 8,8 Hz, 1 H),
5,67 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,58 (s, 2 H), 4,56 (s, 2 H), 4,55-4,52 (m, 1
H), 4,36-4,29 (m, 3 H), 4,21 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,13 (t, J = 6,8 Hz, 1
H), 3,63 (s, 4 H), 3,48-3,46 (m, 1 H), 3,05-3,01 (m, 1 H), 2,53 (t, J = 7,2
Hz, 2 H), 2,33-2,26 (m, 2 H), 2,07-2,00 (m, 2 H), 1,77-1,26 (m, 55 H);
MS (ESI), 614,0 (M/2+H)+.
[00219] Etapa 2. 7-amino-1-(1-(2-terc-butóxi-2-oxoetil)-1H-imidazol2-il)-2-((1-(2-terc-butóxi-2-oxoetil)-1 H-imidazol-2-il)metil)-8,16-dioxo2,9,15,17-tetra-azaicosano-14,18,20-tricarboxilato de (7S,14S,18S)-triterc-butila.
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[00220] Em uma solução de (5S,12S,16S)-tri-terc-butil 5-(4-(bis((1(2-ferc-butóxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)amino)butil)-1-(9H fluoren-9-il)-3,6,14-trioxo-2-oxa-4,7,13,15-tetra-azaoctadecano-
12,16,18-tricarboxilato (84 mg, 0,069 mmol) em DMF (0,50 mL) foi adicionado piperidina (0,50 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar um resíduo que foi purificado por biotage eluindo com 5% de MeOH a 25% de MeOH em DCM para proporcionar 7-amino-1-(1-(2-terc-butóxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)-2((1-(2-terc-butóxi-2-oxoetil)-1 H-imidazol-2-il)metil)-8,16-dioxo-
2,9,15,17-tetra-azaicosano-14,18,20-tricarboxilato de (7S,14S,18S)-triterc-butila (59 mg, 86%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 6,96 (d, J = 0,8 Hz, 2 H), 6,85 (d, J = 0,8 Hz, 2 H), 5,55 (brs, 1 H), 5,43 (brs, 1 H), 4,59 (s, 4 H), 4,37-4,28 (m, 2 H), 3,61 (s, 4 H), 3,35-3,27 (m, 2 H), 3,18-3,12 (m, 1 H), 2,53 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,34-2,28 (m, 2 H), 2,10-2,00 (m, 2 H), 1,85-1,26 (m, 55 H); MS (ESI), 503,0 (M/2+H)+.
[00221] Etapa 3. [Re(CO)a][ácido (7S,14S,18S)-7-amino-1-(1(carboximetil)-1H-imidazol-2-il)-2-((1-(carboximetil)-1H-imidazol-2il)metil)-8,16-dioxo-2,9,15,17-tetra-azaicosano-14,18,20-tricarboxílico].
Uma solução de 7-amino-1-(1-(2-terc-butóxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2il)-2-((1-(2-terc-butóxi-2-oxoetil)-1 H-imidazol-2-il)metil)-8,16-dioxo2,9,15,17-tetra-azaicosano-14,18,20-tricarboxilato de (7S, 14S, 18S)Petição 870180129165, de 12/09/2018, pág. 111/182
108/163 tri-terc-butila (42 mg, 0,042 mmol) e [NEt4]2[Re(CO)3Br3] (42 mg, 0,055 mmol) em MeOH (5 mL) em um tubo de pressão foi agitada a 90 °C durante 4 horas. O solvente foi evaporado para produzir um resíduo que foi diretamente usado para próxima etapa. Uma solução do produto acima em TFA (3,0 mL)/DCM (3,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado para produzir um produto bruto que foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (27,9 mg, 67% durante 2 etapas) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8,42 (brs, 1 H), 8,10 (brs, 2 H), 7,18 (s, 2 H), 7,04 (s, 2 H), 6,32 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,29 (d, J = 8,0
Hz, 1 H), 4,02 (s, 4 H), 4,56-4,37 (m, 4 H), 4,08-4,01 (m, 2 H), 3,683,61 (m, 3 H), 3,11-3,08 (m, 2 H), 2,23-1,29 (m, 16 H); MS (ESI), 497,7 (M/2+H)+.
Composto 223: [Re(CO)3] [ácido (19S,23S)-1-(1-(2(bis(carboximetil) amino)-2-oxoetil)-1 H-imidazol-2-il)-2-((1 -(2-
(bis(carboximetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)-13,21dioxo-2,14,20,22-tetra-azapentacosano-19,23,25-tricarboxílico].
HO
[00222] Etapa 1. 2,2’-(2-bromoacetilazanodiil)diacetato de tercbutila. Em uma solução de 2,2’-azanodiildiacetato de terc-butila (3,00 g, 12,24 mmols) e brometo de 2-bromoacetila (1,39 mL, 3,23 g, 16,00 mmols) em DCM (100 mL) foi adicionado Et3N (2,0 mL) em temperatura ambiente. As misturas reacionais foram agitadas em
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109/163 temperatura ambiente durante 2 horas. As misturas reacionais foram diluídas com DCM (300 mL), lavadas com água e secadas em Na2SO4. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar um resíduo que foi purificado por biotage eluindo com 10% de hexanos em EtOAc a 50% de hexanos em EtOAc para proporcionar 2,2’-(2bromoacetilazanodiil)diacetato de terc-butila (4,68 g, 100%). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 4,09 (s, 2 H), 4,07 (s, 2 H), 3,86 (s, 2 H), 1,49 (s, 9 H), 1,46 (s, 9 H); MS (ESI), 388, 390 (M+Na)+.
[00223] Etapa 2. 2,2’-(2-(2-formil-1H-imidazol-1-il) acetilazanodiil) diacetato de terc-butila.
CHO [00224] Uma solução de 2,2’-(2-bromoacetilazanodiil)diacetato de terc-butila (4,55 g, 12,43 mmols), 1H-imidazol-2-carbaldeído (1,536 g, 16,0 mmols), DIPEA (5,0 mL), e KI (0,64 g, 4,0 mmols) foi agitada a 80 °C durante a noite. Depois que o solvente foi evapo rado sob pressão reduzida, a mistura reacional foi diluída com DCM, lavada com água e secada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar um resíduo que foi purificado por biotage eluindo com DCM para 3% de MeOH em DCM para 2,2’-(2-(2-formil-1H-imidazol-1il)acetilazanodiil)diacetato de terc-butila (3,96 g, 84%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 9,76 (s, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 4,14 (s, 2 H), 4,07 (s, 2 H), 1,51 (s, 9 H), 1,43 (s, 9 H); MS (ESI), 382 (M+H)+.
[00225] Etapa 3. ácido 11-(bis((1-(2-(bis(2-terc-butóxi-2oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)amino)undecanoico
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[00226] Uma solução de ácido 11-aminoundecanoico (100 mg, 0,50 mmol), 2,2'-(2-(2-formil-1 H-imidazol-1-il)acetilazanodiil)diacetato de terc-butila (381 mg, 1,0 mmol) e AcOH (0,02 mL) em DCE (30 mL) foi agitada a 75°C durante 30 min sob nitrogênio. A mistura reacional foi resfriada a 0°C, e tratada com NaBH(OAc)3 (0,3165 g, 1,5 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e decomposta com água. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar um resíduo que foi purificado por biotage eluindo com 1-10% de MeOH em DCM ácido 11-(bis((1-(2-(bis(2-tercbutóxi-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il) metil)amino)undecanoico (368 mg, 79%). 1H RMN (400 MHz, DMSOde) 6,93 (s, 2 H), 6,76 (s, 2 H), 5,02 (s, 4 H), 4,29 (s, 4 H), 3,93 (s, 4 H), 3,44 (s, 4 H), 2,30 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,09 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,43 (s, 18 H), 1,35 (s, 18 H), 1,29-1,00 (m, 16 H); MS (ESI), 466,9 (M/2+H)+.
[00227] Etapa 4. 1-(1-(2-(bis(2-terc-butóxi-2-oxoetil)amino)-2oxoetil)-1 H-imidazol-2-il)-2-((1-(2-(bis(2-terc-butóxi-2-oxoetil) amino)-2oxoetil)-1 H-imidazol-2-il)metil)-13,21-dioxo-2,14,20,22-tetra-azapentacosano-19,23,25-tricarboxilato de (19S,23S)-tri-terc-butila
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[00228]
Uma solução de 2-(3-((S)-6-amino-1-ferc-butóxi-1-oxo hexan-2-il)ureído)pentanodioato de (S)-di-terc-butila (85 mg, 0,174 mmol), ácido 11-(bis((1-(2-(bis(2-terc-butóxi-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)1H-imidazol-2-il)metil) amino)undecanoico (118 mg, 0,127 mmol), EDCI (38 mg, 0,20 mmol), HOBt (26 mg, 0,20) e DIPEA (0,30 mL) em DCM (5,0 mL) foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi purificada por biotage eluindo com 1% a 10% de
MeOH em DCM para proporcionar 1-(1-(2-(bis(2-terc-butóxi-2oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)-2-((1-(2-(bis(2-terc-butóxi-2 oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1 H-imidazol-2-il)metil)-13,21-dioxo-2,14,20, 22-tetra-azapentacosano-19,23,25-tricarboxilato de (19S,23S)-tri-tercbutila (38 mg, 21%) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 6,95 (d, J = 1,2 Hz, 2 H), 6,83 (d, J = 0,80 Hz, 2 H), 5,97 (s, 1 H), 5,28 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,23 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,94 (s, 4 H), 4,33-4,25 (m, 2 H), 4,12 (s, 4 H), 4,03 (s, 4 H), 3,63 (s, 4 H), 3,25-3,16 (m, 2 H), 2,53 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,33-2,24 (m, 2 H), 2,15 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,08-2,03 (m, 2 H), 2,02-1,20 (m, 85 H); MS (ESI), 701,6 (M/2+H)+.
[00229] Etapa 5. [Re(CO)a] [ácido (19S,23S)-1-(1-(2(bis(carboximetil) amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)-2-((1-(2(bis(carboximetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)-13,21-dioxoPetição 870180129165, de 12/09/2018, pág. 115/182
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2,14,20,22-tetra-azapentacosano-19, 23,25-tricarboxílico] (223). Uma solução de 1-(1-(2-(bis(2-terc-butóxi-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1 Himidazol-2-il)-2-((1-(2-(bis(2-terc-butóxi-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1Himidazol-2-il)metil)-13,21-dioxo-2,14,20,22-tetra-azapentacosano-
19,23,25-tricarboxilato de (19S,23S)-tri-terc-butila (28 mg, 0,02 mmol) e [NEt4]2[Re(CO)3Br3] (30 mg, 0,039 mmol) em MeOH (5 mL) em um tubo de pressão foi agitada a 90°C durante a noite. O solvente foi evaporado para produzir um resíduo que foi diretamente usado para próxima etapa. Uma solução do produto acima em TFA (3,0 mL)/DCM (3,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi evaporado para produzir um produto bruto, que foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (17,6 mg, 69% durante 2 etapas) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSOde) 7,70 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,10 (s, 2 H), 7,03 (s, 2 H), 6,29 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,26 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,02 (s, 4 H), 4,37-3,97 (m, 14 H),
3,60-3,57 (m, 2 H), 3,01-2,94 (m, 2 H), 2,24-1,22 (m, 28 H); MS (ESI), 640,3 (M/2+H)+.
Composto 224: [Re(CO)3] [ácido (7S,14S,18S)-7-amino-1-(1-(2-(bis (carboximetil)amino)-2-oxoetil)-1 H-imidazol-2-il)-2-((1 -(2(bis(carboximetil) amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)-8,16dioxo-2,9,15,17-tetra-azaicosano-14,18,20-tricarboxílico]
HO
[00230] Etapa 1. ácido 2-(((9H-fluoren-9-il)metóxi)carbonilamino)-6Petição 870180129165, de 12/09/2018, pág. 116/182
113/163 (bis ((1-(2-(bis(2-terc-butóxi-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1 H-imidazol-2il)metil) amino)hexanoico.
FmocHN [00231] Em uma suspensão de L-Fmoc-Lisina-OH (0,202 g, 0,50 mmol), 2,2’-(2-(2-formil-1H-imidazol-1-il)acetilazanodiil)diacetato de tercbutila (0,381 g, 1,00 mmol) em DCE (30 mL) foi aquecida a 80°C durante 30 min. A mistura reacional foi resfriada a 0°C, e tratada com NaBH(OAc)3 (0,3165 g, 1,50 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas e decomposta com água. A mistura reacional foi extraída com DCM. A camada orgânica foi secada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma Biotage SP4 com um método de gradiente de 5-25% de metanol em DCM para proporcionar ácido 2-(((9H-fluoren-9-il)metóxi) carbonilamino)-6-(bis((1-(2-(bis(2-terc-butóxi-2-oxoetil)amino)-2oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)amino)hexanoico como um sólido branco (0,408 g, 74% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 7,74 (d, J =
7,6 Hz, 2 H), 7,67 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,38 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 7,29 (d
J = 7,6 Hz, 2 H), 6,92 (s, 2 H), 6,29 (s, 2 H), 6,19 (brs, 1 H), 5,09-5,04 (m, 2 H), 4,81-4,79 (m, 1 H), 4,39-4,30 (m, 4 H), 4,23 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,22-3,58 (m, 10 H), 3,48 (s, 2 H), 2,34-2,30 (m, 2 H), 1,67-1,26 (m, 6 H), 1,50 (s, 18 H), 1,42 (s, 18 H). ESMS m/z: 550,5 (M/2+H)+.
[00232] Etapa 2. 7-amino-1-(1-(2-(bis(2-terc-butóxi-2-oxoetil)amino)2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)-2-((1-(2-(bis(2-terc-butóxi-2-oxoetil)amino)2-oxoetil)-1 H-imidazol-2-il)metil)-8,16-dioxo-2,9,15,17-tetraazaicosano-14,18,20-tricarboxilato de (7S,14S,18S)-tri-terc-butila
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O
[00233]
Uma solução de 2-(3-((S)-6-amino-1-ferc-butóxi-1-oxo hexan-2-il)ureído)pentanodioato de (S)-di-terc-butila (97 mg, 0,20 mmol), ácido 2-(((9H-fluoren-9-il)metóxi)carbonilamino)-6-(bis((1-(2(bis(2-terc-butóxi-2-oxoetil) amino)-2-oxoetil)-1 H-imidazol-2il)metil)amino)hexanoico (132 mg, 0,12 mmol), EDCI (38 mg, 0,20 mmol), HOBt (26 mg, 0,20) e DIPEA (0,30 mL) em DCM (5,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura reacional foi purificada por biotage eluindo com 1% de MeOH em DCM para proporcionar (5S,12S,16S)-tri-terc-butil 5-(4-(bis((1-(2-(bis(2-terc butóxi-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)amino)butil)-1 (9H-fluoren-9-il)-3,6,14-trioxo-2-oxa-4,7,13,15-tetra-azaoctadecano-
12,16,18-tricarboxilato (impuro) como um óleo.
[00234] Em uma solução do produto acima, 5-(4-(bis((1-(2-(bis(2terc-butóxi-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)amino)butil)1 -(9H-fluoren-9-il)-3,6,14-trioxo-2-oxa-4,7,13,15-tetra-azaoctadecano-
12,16,18-tricarboxilato de (5S,12S,16S)-tri-terc-butila em DMF (1,0 mL) foi adicionado piperidina (0,50 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar um resíduo, que foi purificado por biotage eluindo com 5% de MeOH a 50% de MeOH em DCM para
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115/163 proporcionar 7-amino-1-(1-(2-(bis(2-ferc-butóxi-2-oxoetil)amino)-2oxoetil)-1 H-imidazol-2-il)-2-((1-(2-(bis(2-terc-butóxi-2-oxoetil) amino)-2oxoetil)-1 H-imidazol-2-il)metil)-8,16-dioxo-2,9,15,17-tetra-azaicosano14,18,20-tricarboxilato de (7S,14S,18S)-tri-terc-butila (40 mg, 25%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 6,96 (s, 2 H), 6,83 (d, 2 H), 6,37 (brs, 1 H), 6,33 (brs, 1 H), 5,05 (s, 4 H), 4,87 (brs, 2 H), 4,27-4,24 (m, 2 H), 4,18 (s, 4 H), 4,10 (s, 4 H), 3,88 (d, J = 15,2 Hz, 2 H), 3,62 (d, J = 15,2 Hz, 2 H), 3,14-3,12 (m, 1 H), 2,30-1,24 (m, 83 H); MS (ESI), 674,1 (M/2+H)+.
[00235] Etapa 3. [Re(CO)s] [ácido (7S,14S,18S)-7-amino-1-(1-(2(bis (carboximetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)-2-((1-(2(bis(carboximetil) amino)-2-oxoetil)-1 H-imidazol-2-il)metil)-8,16-dioxo-
2,9,15,17-tetra-azaicosano-14,18,20-tricarboxílico] (224). Uma solução de 7-amino-1-(1-(2-(bis(2-terc-butóxi-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1 H- imidazol-2-il)-2-((1-(2-(bis(2-terc-butóxi-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1Himidazol-2-il)metil)-8,16-dioxo-2,9,15,17-tetra-azaicosano-14,18,20tricarboxilato de (7S,14S,18S)-tri-terc-butila (19 mg, 0,014 mmol) e [NEt4]2[Re(CO)3Br3] (19 mg, 0,024 mmol) em MeOH (3 mL) em um tubo de pressão foi agitada a 90°C durante 3 horas. O solvente foi evaporado para produzir um resíduo que foi diretamente usado para próxima etapa. Uma solução do produto acima em TFA (3,0 mL)/DCM (3,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado para produzir um produto bruto, que foi purificado por HPLC para produzir [Re(CO)3] [ácido (7S,14S,18S)-7amino-1-(1-(2-(bis(carboximetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)-2((1-(2-(bis(carboximetil)amino)-2-oxoetil)-1 H-imidazol-2-il)metil)-8,16dioxo-2,9,15,17-tetra-azaicosano-14,18,20-tricarboxílico] (14,1 mg,
82% durante 2 etapas) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz,
DMSO-cfe) 8,43 (brs, 1 H), 8,09 (brs, 3 H), 7,10 (s, 2 H), 7,03 (s, 2 H),
6,51 (brs, 1 H), 6,31 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,28 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,00
Petição 870180129165, de 12/09/2018, pág. 119/182
116/163 (s, 4 H), 4,40-4,01 (m, 14 H), 3,70-3,64 (m, 3 H), 3,11-3,08 (m, 2 H),
2,26-1,29 (m, 16 H); MS (ESI), 612,8 (M+H)/2+.
Composto 225: Re(CO)3] [ácido (7S,12S,16S)-1-(1-(carboximetil)1H-imidazol-2-il)-2-((1-(carboximetil)-1H-imidazol-2-il)metil)-9,14dioxo-2,8,13,15-tetra-azaoctadecano-7,12,16,18-tetracarboxílico] O^-OH n
N -----Re(COb
N XN \=/
HO
O.^ ,OH
1.
2-(3-((S)-1-terc-butóxi-5-(2,5-dioxopirrolidin-1[00236] Etapa ilóxi)-1,5-dioxopentan-2-il)ureído)pentanodioato de (S)-di-terc-butila
o^Z3^o
[00237] Uma solução de ácido (S)-5-terc-butóxi-4-(3-((S)-1,5-di-terc butóxi-1,5-dioxopentan-2-il)ureído)-5-oxopentanoico (Kularatne, S. A.;
e outro Mol. Pharmaceutics, 2009, 6, 790-800) (164 mg, 0,336 mmol), carbonato de N,N’-dissucinimidila (128 mg, 0,50 mmol) e piridina (0,10 mL) em CH3CN (5,0 mL) foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir um resíduo, que foi purificado por biotage eluindo com 10% a 70% de EtOAc em hexanos para proporcionar 2-(3-((S)-1-terc-butóxi-5-(2,5dioxopirrolidin-1-ilóxi)-1,5-dioxopentan-2-il) ureído)pentanodioato de (S)-di-terc-butila (190 mg, 97%) como um sólido branco.
[00238] Etapa 2. ácido (2S,7S,11S)-2-(4-(bis((1-(2-terc-butóxi-2oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)amino)butil)-7,11-bis(terc-butoxicarbonil)Petição 870180129165, de 12/09/2018, pág. 120/182
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16,16-dimetil-4,9,14-trioxo-15-oxa-3,8,10-triaza-heptadecan-1-oico
[00239] Uma
solução de 2-(3-((S)-1-ferc-butóxi-5-(2,5 dioxopirrolidin-1-ilóxi)-1,5-dioxopentan-2-il)ureído)pentanodioato de (S)-di-terc-butila (138 mg, 0,236 mmol), ácido (S)-2-amino-6-(bis((1-(2 terc-butóxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)amino)hexanoico (127 mg,
0,237 mmol) e DIPEA (0,50 mL) em DMF (1,0 mL) foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O Solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir um resíduo, que foi purificado por biotage eluindo com 1% a 50% de MeOH em DCM para proporcionar ácido (2S,7S,11 S)-2-(4-(bis((1-(2-terc-butóxi-2-oxoetil)-1 H-imidazol-2 il)metil)amino)butil)-7,11 -bis(terc-butoxicarbonil)-16,16-dimetil-4,9, 14trioxo-15-oxa-3,8,10-triaza-heptadecan-1-oico (203 mg, 86%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 7,40 (brs, 1 H), 6,99 (s, 2 H), 6,79 (s, 2 H), 6,12 (brs, 1 H), 5,62 (brs, 1 H), 4,67-4,28 (m, 7 H), 3,68 (d, J = 14,0 Hz, 2 H), 3,62 (d, J = 14,0 Hz, 2 H), 2,62-2,53 (m, 2 H),
2,34-2,02 (m, 8 H), 1,83-1,42 (m, 51 H); MS (ESI), 503,5 (M/2+H)+. [00240] Etapa 3. [Re(CO)s] [ácido (7S,12S,16S)-1-(1-(carboximetil)
H-imidazol-2-il)-2-((1-(carboximetil)-1 H-imidazol-2-il)metil)-9,14-dioxo2,8,13, 15-tetra-azaoctadecano-7,12,16,18-tetracarboxílico] (225). Uma solução de ácido ((2S,7S,11S)-2-(4-(bis((1-(2-terc-butóxi-2-oxoetil)-1Himidazol-2-il) metil) amino)butil)-7,11-bis(terc-butoxicarbonil)-16,16dimetil-4,9,14-trioxo-15-oxa-3,8,10-triaza-heptadecan-1-oico (45 mg, 0,0448 mmol) e [NEt4]2[Re(CO)3Br3] (45 mg, 0,058 mmol) em MeOH
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118/163 (5 mL) em um tubo de pressão, foi agitada a 90°C du rante 4 horas. O solvente foi evaporado para produzir um resíduo, que foi diretamente usado para próxima etapa. Uma solução do produto acima em TFA (2,0 mL)/DCM (3,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado para produzir um produto bruto, que foi purificado por HPLC para produzir [Re(CO)3] [ácido (7S,12S,16S)-1-(1(carboximetil)-l H-imidazol-2-il)-2-((1-(carboximetil)-1 H-imidazol-2il)metil)-9,14-dioxo-2,8,13,15-tetra-azaoctadecano-7,12,16,18tetracarboxílico] (30 mg, 67% durante 2 etapas) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8,14 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 0,8 Hz, 2 H), 7,05 (d, J = 1,2 Hz, 2 H), 6,37-6,34 (m, 2 H), 4,85 (s, 4 H), 4,58 (dd, J = 16,4, 2,8 Hz, 2 H), 4,40 (dd, J = 16,0, 2,8 Hz, 2 H), 4,22-4,04 (m, 3 H), 3,65 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,25-1,32 (m, 16 H); MS (ESI), 995,3 M+.
Composto 226: [Re(CO)3][ácido (7S,12S,16S)-1-(1-(2(bis(carboximetil) amino)-2-oxoetil)-1 H-imidazol-2-il)-2-((1 -(2(bis(carboximetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)-9,14dioxo-2,8,13,15-tetra-azaoctadecano-7,12,16,18-tetracarboxílico]
OH
[00241] Etapa 1. ácido (S)-2-amino-6-(bis((1-(2-(bis(2-terc-butóxi-2oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)amino)hexanoico
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co2h
solução de ácido 2-(((9H-fluoren-9[00242] Uma il)metóxi)carbonilamino)-6-(bis((1-(2-(bis(2-terc-butóxi-2-oxoetil)amino)2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il) metil)amino)hexanoico (190 mg, 0,173 mmol) e piperidina (0,50 mL) em DMF (0,50 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir um produto bruto. o produto bruto foi purificado por Biotage SP4 com um método de gradiente de 5-50% de metanol em DcM para produzir ácido (S)-2-amino-6-(bis((1-(2-(bis(2 terc-butóxi-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)amino)hexanoico (0,120 g, 79%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6,92 (s, 2 H),
6,76 (s, 2 H), 5,01 (s, 4 H), 4,32 (s, 2 H), 4,31 (s, 2 H), 3,92 (s, 4 H),
3,44 (s, 4 H), 3,01-2,99 (m, 1 H), 2,30 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,60-1,57 (m,
H), 1,43 (s, 18 H), 1,35 (m, 18 H). 1,30-1,12 (m, 4 H); MS (ESI),
439,4 (M/2+H)+.
[00243] Etapa 2. ácido (2S,7S,11S)-2-(4-(bis((1-(2-(bis(2-tercbutóxi-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)amino)butil)7,11-bis(terc-butoxicarbonil)-16,16-dimetil-4,9,14-trioxo-15-oxa-3,8,10triaza-heptadecan-1-oico.
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[00244] Uma solução de 2-(3-((S)-1-terc-butóxi-5-(2,5 dioxopirrolidin-1-ilóxi)-1,5-dioxopentan-2-il)ureído)pentanodioato de (S)-di-terc-butila (82 mg, 0,14 mmol), ácido ((S)-2-amino-6-(bis((1-(2(bis(2-terc-butóxi-2-oxoetil) amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2 il)metil)amino)hexanoico (98 mg, 0,11 mmol) e DIPEA (0,50 mL) em DMF (2,0 mL) foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O Solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir um resíduo, que foi purificado por biotage eluindo com 1% a 40% de MeOH em DCM para proporcionar ácido (2S,7S,11S)-2-(4-(bis((1-(2-(bis(2-tercbutóxi-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)amino)butil)7,11 -bis (terc-butoxicarbonil)-16,16-dimetil-4,9,14-trioxo-15-oxa-3,8,10triaza-heptadecan-1-oico (125 mg, 84%) como um sólido branco. MS (ESI), 674,6 (M/2+H)+.
[00245] Etapa 3. [Re(CO)s] [ácido (7S,12S,16S)-1-(1-(2(bis(carboximetil) amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)-2-((1-(2(bis(carboximetil)amino)-2-oxoetil)-1 H-imidazol-2-il)metil)-9,14-dioxo2,8,13,15-tetra-azaoctadecano-7,12, 16,18-tetracarboxílico] (226). Uma solução de ácido (2S,7S,11S)-2-(4-(bis ((1-(2-(bis(2-terc-butóxi-2oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1 H-imidazol-2-il)metil) amino)butil)-7,11 bis(terc-butoxicarbonil)-16,16-dimetil-4,9,14-trioxo-15-oxa-3,8,10
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121/163 triaza-heptadecan-1-oico (54 mg, 0,040 mmol) e [NEt4]2[Re(CO)3Br3] (47 mg, 0,060 mmol) em MeOH (5 mL) em um tubo de pressão foi agitada a 90°C durante 4 horas. O solvente foi evaporado para produzir um resíduo, que foi diretamente usado para próxima etapa. Uma solução do produto acima em TFA (2,0 mL)/DCM (3,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado para produzir um produto bruto, que foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (44,8 mg, 91% durante 2 etapas) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,17 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 1,2 Hz, 2 H), 7,03 (d, J = 1,2 Hz, 2 H), 6,37-6,33 (m, 2 H), 5,02 (s, 4 H), 4,40-3,98 (m, 15 H), 3,65 (t, J = 7,6 Hz, 2 H),
2,25-1,32 (m, 14 H); MS (ESI), 613,3 (M+H)/2+.
[00246] Compostos adicionais preparados pelos métodos acima, com seleção de reagente apropriada incluem Compostos 32-37 e 50, abaixo.
Composto 32: ácido (7S,22S,26S)-9,16,24-trioxo-1-(quinolin-2-il)-2(quinolin-2-ilmetil)-2,8,17,23,25-penta-azooctacosano-7,22,26,28tetracarboxílico
HO
Composto 33: ácido (7S,22S,26S)-9,16,24-trioxo-1-(piridin-2-il)-2(piridin-2-ilmetil)-2,8,17,23,25-penta-azooctacosano-7,22,26,28tetracarboxílico
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ο
COOH
Composto 34: ácido (22S,26S)-9,16,24-trioxo-2-(piridin-2-ilmetil)2,8,17, 23,25-penta-azooctacosano-1,7,22,26,28-pentacarboxílico
O
Composto 35: ácido (7S,22S,26S)-1-(1-(carboximetil)-1H-imidazol
2-il)-2-((3-(carboximetil)-3H-pirrol-2-il)metil)-9,16,24-trioxo-
2,8,17,23,25-penta-azooctacosano-7,22,26,28-tetracarboxílico
O
Composto 36: ácido (19S,23S)-1-(1-(carboximetil)-1H-imidazol-2il)-2-((1-(carboximetil)-1H-imidazol-2-il)metil)-13,21-dioxo2,14,20,22-tetra-azapentacosano-19,23,25-tricarboxílico
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Composto 50: ácido (7S,11S,26S)-26-(4-(bis((1-metil-1H-imidazol2-il) metil)amino)butil)-7,11 -bis(íerc-butoxicarbonil)-2,2-dimetil4,9,17,24-tetraoxo-3-oxa-8,10,16,25-tetra-aza-heptacosan-27-oico
i I co2h n
[00247] Outros compostos podem ser preparados incorporando um quelador com base em ácido 1,4,7,10-tetra-azaciclododecano1,4,7,10-tetra-acético (DOTA). Tais queladores com base em DOTA podem ser usados para a quelação de um metal de imageamento incluindo, porém não limitado a ítrio, lutécio, gálio e índio. Os queladores com base em DOTA podem ser preparados como esboçado acima, explorando um dos grupos ácidos de DOTA para ligar-se a outros grupos R. compostos com base em DOTA exemplares incluem, porém não são limitados a, onde M é Y, Lu, Ga ou In; e n é de 0 a 20:
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124/163 co2h ho2c n 2 H
O
O
CO2H
V O
HN
co2h \__j ’\^-CO2H
HN
CO2H
L. O
N
H
NH2 ho2c n 2H
CO2H
N N CO2H O 0Ό ho2c^/N__zN^CO2H
CO2H h ; JL
HO2C “ N'- .%n/coh O Cm. ) ho2^/N__zN^CO2H
Complexos de 99mTc e Re.
. I
N' 'N CO2H H H 2 [00248] Preparação Geral
Radiorrotulagem de 99mTc-SAAC. A radiorrotulagem de sistemas de de
SAAC foi realizada para formar complexos nos α-aminoácidos livre ou como o derivado de aminoácido adequadamente M-protegido utilizando metodologia similar, demonstrando a facilidade de preparação, e a flexibilidade no projeto dos sistemas de SAAC. A radiorrotulagem de 99mTc(I)(CO)3+ foi realizada em duas etapas usando os kits de IsoLink™ comercialmente disponíveis (Covidien) para formar o intermediário de [99mTc(CO)3(H2O)3]+, que foi reagido com o ligante de SAAC apropriado (10-6 M -10-4 M) em uma mistura de volume igual de 1:1 de acetonitrila e tampão de fosfato. O frasconete selado foi aquecido a 100°C durante 30 minutos. Ao resfriar, a reação foi analisada quanto a pureza por meio de RP-HPLC. A pureza
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125/163 radioquímica (RCP) depois da purificação por HPLC, que resulta em produtos livres de veículo, foi determinada por meio de HPLC e mostrada ser constantemente > 95%. Embora os resultados iniciais tenham demonstrado radiorrotulagem em concentrações tão baixas quanto 10-6 M, RCY foi < 80%. Para obter um RCY > 95% a 75°C, a concentração de reação precisou ser aumentada para 10-4 M. Em muitos casos, os complexos de Re correspondentes são preparados e testados como os complexos de Tc para preparar análogos não radioativos para propósitos de teste e manuseio. Portanto, onde Re pode ser especificamente mostrado, também é entendido incluir complexos de Tc.
[00249] Composto 16-Re. Complexo de Re(CO)3 do composto do exemplo 16. Uma solução de 2,2’-(2,2'-(4-sulfamoilfenetilazanodiil) bis (metileno)bis(1H-imidazol-2,1-diil))diacetato de ferc-butila (65 mg, 0,11 mmol) e [NEt4]2[ReBr3(CO)3] (92,4 mg, 0,12 mmol) em MeOH (3,0 mL) foi agitada a 95°C durante 4 horas em um tubo de pressão. A mistura reacional foi purificada por Amberchrom eluindo com MeOH/H2O para produzir [Re(CO)3][ 2,2’-(2,2'-(4-sulfamoilfenetilazanodiil)bis(metileno)bis(1H-imidazol-2,1-diil)) diacetato de ferc-butila] (51 mg, 54%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-óe) 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,31 (s, 2 H), 7,26 (d, J = 1,2 Hz, 2 H), 7,12 (d, J = 1,2 Hz, 2 H), 4,95 (s, 4 H), 4,74 (d, J =
16,4 Hz, 2 H), 4,62 (d, J = 16,4 Hz, 2 H), 3,90-3,86 (m, 2 H), 3,16-3,14 (m, 2 H), 1,45 (s, 18 H); MS (ESI), 859,3 M+. Uma solução de [Re(CO)3][2,2’-(2,2’-(4-sulfamoilfenetil-azanodiil)bis(metileno)bis(1Himidazol-2,1-diil))diacetato de terc-butila] (20 mg) em TFA (1,0 mL) e DCM (1,0 mL) foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. O solvente foi em seguida removido sob pressão reduzida para produzir [Re(CO)3][ácido 2,2’-(2,2’-(4- sulfamoilfenetilazanodiil)bis(metileno)bis(1 H-imidazol-2,1 Petição 870180129165, de 12/09/2018, pág. 129/182
126/163 diil))diacético] (21,5 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,30 (s, 2 H), 7,23 (d, J = 1,2 Hz, 2 H), 7,08 (d, J = 1,2 Hz, 2 H), 4,91 (s, 4 H), 4,72 (s, 4 H), 3,89-3,85 (m, 2 H), 3,18-3,14 (m, 2 H); MS (ESI), 747,2 M+.
[00250] Composto 17-Re. Complexo de Re(CO)3 do composto do exemplo 17.
h2no2s
[00251] Etapa 1. Uma solução de 4-(2aminoetil)benzenossulfonamida (0,70 g, 3,5 mmols), AcOH (0,20 mL) e
2-(2-formil-1H-imidazol-1-il)acetato de terc-butila (0,735 g, 3,5 mmols) em DCE (20 mL) foi aquecida a 80 °C durante 30 min sob nitrogênio. A mistura reacional foi resfriada a 0 °C, e tratada s equencialmente com NaBH(OAc)3 (2,25 g, 10,5 mmols) e glioxalato de terc-butila bruto (1,80 g)1. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e decomposta com água. A mistura reacional foi extraída com DCM. A camada orgânica foi secada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel para produzir 2-(((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)(4sulfamoilfenetil)amino) acetato de terc-butila (0,63 g, 35%). %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,25 (s, 2 H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,04 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 1,2 Hz, 1 H),
4,82 (s, 2 H), 3,74 (s, 2 H), 3,24 (s, 2 H), 2,69-2,66 (m, 4 H), 1,41 (s, 9
H), 1,40 (s, 9 H); MS (ESI), 509 (M+H)+.
[00252] Etapa 2. Uma solução de 2-(((1-metil-1H-imidazol-2il)metil)(4-sulfamoilfenetil)amino)acetato de terc-butila (40 mg, 0,079 mmol) em DCM (2,0 mL) e TFA (2,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi removido sob pressão
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127/163 reduzida para produzir ácido 2-(2-(((carboximetil)(4sulfamoilfenetil)amino)metil)-1H-imidazol-1-il)acético. Uma solução de ácido 2-(2-(((carboximetil)(4-sulfamoilfenetil)amino)metil)-1H-imidazol1-il)acético e [NEt4]2[ReBr3(CO)3] (70 mg, 0,09 mmol) em MeOH (2,0 mL) e H2O (2,0 mL) foi ajustada em pH = 9 usando NaOH a 2 N. A mistura foi agitada a 95 °C durante a noite em um t ubo de pressão. A mistura reacional foi purificada por HPLC para produzir [ácido Re(CO)3][2-(2-(((carboximetil)(4-sulfamoilfenetil)amino)metil)-1Himidazol-1-il)acético] (20 mg, 38%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,36 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,26 (s, 2 H), 7,16 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 5,05 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 4,98 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 4,73 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 4,43 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 4,00(d, J = 16,8 Hz, 1 H), 3,60
3,51 (m, 3 H), 3,10-3,05 (m, 2 H); MS (ESI), 667,2 (M+H)+.
[00253] Composto 23-Re. complexo de Re(CO)3 do exemplo 23.
[00254] Etapa
de 4-(2aminoetil)benzenossulfonamida (1,60 g, 8,0 mmols), AcOH (0,30 mL) e 2-piridinacarboxaldeído (0,76 mL, 8,0 mmols) em DCE (50 mL) foi aquecida a 75 °C durante 30 min sob nitrogênio. A m istura reacional foi resfriada a 0 °C, e tratada sequencialmente com NaBH(OAc)3 (6,36 g, 30 mmols) e glioxalato de ferc-butila bruto (2,08 g)1. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e decomposta com água. A mistura reacional foi extraída com DCM. A camada orgânica foi secada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel para proporcionar 2-((piridin-2-ilmetil)(4-sulfamoilfenetil)amino)acetato de
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128/163 terc-butila (1,04 g, 32%) e 2,2’-(4-sulfamoilfenetilazanodiil)diacetato de terc-butil (0,624 g, 18%). 2-((piridin-2-ilmetil)(4sulfamoilfenetil)amino)acetato de terc-butila: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8,45 (d, J = 4,8 Hz, 0,42 H), 8,40 (d, J = 4,8 Hz, 0,58 H), 7,83 (t, J = 6,4 Hz, 0,42 H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1,58 H), 7,69 (t, J = 8,0 Hz, 0,58 H), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 0,58 H), 7,34-7,24 (m, 4 H), 5,49 (s, 1 H), 4,70 (s, 1 H), 3,93 (s, 2 H), 2,91 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,83 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,47 (s, 9 H); MS (ESI), 406 (M+H)+; 2,2’-(4sulfamoilfenetilazanodiil)diacetato de terc-butila: 1H RMN (400 MHz, CDeCle) 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,45 (s, 4 H), 2,97 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,87 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 1,49 (s, 18 H); MS (ESI), 429 (M+H)+.
[00255] Etapa 2. Uma solução de 2-((piridin-2-ilmetil)(4-sulfamoilfenetil)amino)acetato de terc-butila (150 mg, 0,37 mmol) em DCM (3,0 mL) e TFA (3,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir ácido 2-((piridin-2-ilmetil)(4-sulfamoilfenetil)amino)acético (129 mg, 100%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8,73 (d, J = 5,6 Hz, 0,46 H), 8,58 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,57 (t, J = 8,0 Hz, 0,46 H), 8,16 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 0,54 H), 7,96 (t, J = 6,8 Hz, 0,54 H), 7,79 (d, J =
8,4 Hz, 2 H), 7,66 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,51 (s, 2 H), 4,06 (s, 2 H), 3,36 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 3,05 (t, J = 7,6 Hz, 2 H); MS (ESI), 355 (M+H)+.
[00256] Etapa 3. Uma solução de ácido 2-((piridin-2-ilmetil)(4-sulfamoilfenetil)amino)acético (61 mg, 0,173 mmol), [NEt4]2[ReBr3(CO)3] (192 mg, 0,25 mmol) e K2CO3 (30 mg) em MeOH (6,0 mL) foi agitada a 100 °C durante 5 horas em um tubo de pressão. A mistura reacional foi purificada por Amberchrom (CG-161) eluindo com MeOH/H2O para produzir [ácido Re(CO)3][2-((piridin-2-ilmetil)(4sulfamoilfenetil)amino)acético] (18,9 mg, 18%) como um sólido branco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,77 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,17 (t, J = 7,8
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Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,74 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,58 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,29 (s, 2 H), 4,92 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 4,77 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 4,10 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 3,74-
3,68 (m, 1 H), 3,64-3,58 (m, 1 H), 3,53 (d, J = 16,8 Hz, 1 H), 3,14-3,08 (m, 2 H); MS (ESI), 620 (M+H)+.
[00257] Composto 24-Re. complexo de Re(CO)3 do composto do exemplo 24.
h2no2s
[00258] Uma solução do Composto 24 (230 mg, 0,477 mmol) e [NEt4]2[ReBr3(CO)3] (367 mg, 0,477 mmol) em MeOH (6,0 mL) foi agitada a 100 °C durante 3 horas em um tubo de pres são. A mistura reacional foi purificada por Amberchrom eluindo com MeOH/H2O para produzir [Re(CO)3][4-(2-(bis(isoquinolin-1ilmetil)amino)etil)benzenossulfonamida] (173 mg, 48%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8,69 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 8,36 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,95 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,75 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,70 (d, J =
8,4 Hz, 2 H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,34 (s, 2 H), 5,46 (d, J = 18,0 Hz, 2 H), 5,25 (d, J = 18,0 Hz, 2 H), 4,07-4,03 (m, 2 H), 3,32-2,99 (m, 2 H); MS (ESI), 753,2 M+.
[00259] Composto 25-Re. complexo de Re(CO)3 do exemplo 25.
í=\
O [00260] Etapa 1. Uma solução de 4-(2Petição 870180129165, de 12/09/2018, pág. 133/182
130/163 aminoetil)benzenossulfonamida (1,40 g, 7,0 mmols), AcOH (0,30 mL) e 1-metil-1H-imidazol-2-carbaldeído (0,77 g, 7,0 mmols) em DCE (40 mL) foi aquecida a 80°C durante 30 min sob nitrogên io. A mistura reacional foi resfriada a 0°C, e tratada sequencial mente com NaBH(OAc)3 (4,45 g, 21 mmols) e glioxalato de terc-butila bruto (1,80 g)1. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e decomposta com água. A mistura reacional foi extraída com DCM. A camada orgânica foi secada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel para produzir 2-(((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)(4sulfamoilfenetil)amino)acetato de terc-butila (0,63 g, 22%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,26 (s, 2 H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,99 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 3,76 (s, 2 H), 3,38 (s, 3 H), 3,28 (s, 2 H), 2,79 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,69 (t, J =
6,8 Hz, 2 H), 1,40 (s, 9 H); MS (ESI), 409 (M+H)+.
[00261] Etapa 2. Uma solução de 2-(((1-metil-1H-imidazol-2il)metil)(4-sulfamoilfenetil)amino)acetato de terc-butila (110 mg, 0,27 mmol) em DCM (3,0 mL) e TFA (3,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir ácido 2-(((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)(4sulfamoilfenetil)amino)acético. Uma solução de ácido 2-(((1-metil-1Himidazol-2-il)metil)(4-sulfamoilfenetil)amino)acético, [NEt4]2[ReBr3(CO)3] (270 mg, 0,35 mmol) e K2CO3 (78 mg) em MeOH (6,0 mL) foi agitada a 90 °C durante 4 horas em um tubo de pressão. A mistura reacional foi purificada por Amberchrom (CG-161) eluindo com MeOH/H2O para produzir [Re(CO)3][ácido2-(((1-metil-1H-imidazol-2il)metil)(4-sulfamoilfenetil)-amino)acético] (105 mg, 63%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,36 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,25 (s, 2 H), 7,15 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 4,76 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 4,58 (d, J = 16,0 Hz, 1
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H), 4,03 (d, J = 16,8 Hz, 1 H), 3,67 (d, J = 16,8 Hz, 1 H), 3,65-3,49 (m,
H), 3,17-3,09 (m, 2 H); MS (ESI), 623 (M+H)+.
[00262] Composto 34-Re. complexo de Re(CO)3 do composto do exemplo 34.
HO.
[00263] Uma solução de PAMA-K (0,600 g, 1,047 mmol) e piperidina (1,0 mL) em DMF (5,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir um resíduo, que foi purificado por Amberchrom (CG-161C) eluindo com MeOH/H2O para produzir ácido (S)-2-amino-6((2-terc-butóxi-2-oxoetil)(piridin-2-ilmetil)amino) hexanoico (0,256 g, 70%). MS (ESI), 352 (M+H)+.
[00264] Uma solução de 2-(3-((S)-1-ferc-butóxi-6-(8-(2,5dioxopirrolidin-1-ilóxi)-8-oxo-octaanamido)-1-oxo-hexan-2-il)ureído) pentanodioato de (S)-di-terc-butila (0,528 g, 0,712 mmol), ácido (S)-2amino-6-((2-terc-butóxi-2-oxoetil) (piridin-2-ilmetil)amino)hexanoico (0,25 g, 0,712 mmol) e DIPEA (1,0 mL) em DMF (5,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado para produzir um resíduo, que foi purificado por Biotage eluindo com DCM/MeOH para produzir ácido (7S,11S,26S)-26-(4-((2-terc-butóxi-2oxoetil)(piridin-2-ilmetil)amino)butil)-7,11 -bis(terc-butoxicarbonil)-2,2dimetil-4,9,17,24-tetraoxo-3-oxa-8,10,16,25-tetra-aza-heptacosan-27oico (0,226 g, 32%). MS (ESI), 489,5 (M/2+H)+.
[00265] Uma solução de ácido (7S,11S,26S)-26-(4-((2-terc-butóxi-2
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132/163 oxoetil)(piridin-2-ilmetil)amino)butil)-7, 11 -bis(terc-butoxicarbonil)-2,2dimetil-4,9,17,24-tetraoxo-3-oxa-8,10,16,25-tetra-aza-heptacosan-27oico (56,5 mg, 0,075 mmol) em TFA (1,0 ml) e DCM (1,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir um resíduo. Uma solução do resíduo acima em MeOH (1,0 mL) e H2O (1,0 mL) foi ajustada em pH = 9 usando NaOH a 2 N. [NEt4]2[Re(CO)3Br3] (50 mg, 0,064 mmol) foi adicionado à mistura reacional e agitado a 95 °C so b um tubo de pressão durante 4 horas. O solvente foi evaporado para produzir um resíduo, que foi purificado por HPLC para produzir [ácido Re(CO)3] [(7S,22S,26S)-9,16,24-trioxo-2-(piridin-2-ilmetil)-2,8,17,23,25-pentaazooctacosano-1,7,22,26,28-pentacarboxílico] (13,3 mg) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 12,5 (brs, 4 H), 8,74 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,13 (td, J = 7,8, 1,2 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,72-7,68 (m, 2 H), 7,57 (t, J = 6,6 Hz, 1 H), 6,31 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,28 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,74 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 4,52 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 4,24-3,98 (m, 3 H), 3,80 (d, J = 16,8 Hz, 1 H), 3,38 (d, J =
16,8 Hz, 1 H), 2,97-2,95 (m, 2 H), 2,22 (q, J = 7,7 Hz, 2 H), 2,11 (t, J =
7,4 Hz, 2 H), 2,00 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,78-1,60 (m, 8 H), 1,52-1,19 (m, 16 H); MS (ESI), 512,3 (M/2+H)+.
[00266] Composto 35-Re. complexo de Re(CO)3 do composto do exemplo 35.
O
COOH ho2c ;Re(CO)3 ' © [00267] Uma solução do composto do Composto 2 (300 mg, 0,396 mmol) e piperidina (0,40 mL) em DMF (2,0 mL) foi agitada em
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133/163 temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir um produto bruto. O produto bruto foi purificado por Amberchrom (CG-161C) eluindo com H2O/ACCN para produzir ácido (S)-2-amino-6-(bis((1-(2-terc-butóxi-2-oxoetil)-1Himidazol-2-il)metil)amino)hexanoico (0,211 g, 100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) 7,0 (s, 2 H), 6,65 (s, 2 H), 4,70 (s, 4 H), 4,2 (m, 4 H),
3,2 (d, 2 H), 2,4 (m, 2 H), 1,8 (s, 2 H), 1,39 (s, 18 H). 1,15 (m, 2 H); MS (ESI), 535,4 (M+H)+.
[00268] Uma solução de 2-(3-((S)-6-amino-1-terc-butóxi-1-oxohexan-2-il)ureído)pentanodioato de (S)-di-terc-butila (0,488 g, 1,0 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de bis(éster de N-hidroxissucinimida) de ácido subérico (1,47 g, 4,0 mmols) em DMF (80 mL) por meio de uma bomba de seringa. Depois de 2 h, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir um resíduo, que foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com AcCN/DCM para produzir (S)-di-terc-butil 2-(3-((S)-1-tercbutóxi-6-(8-(2,5-dioxopirrolidin-1-ilóxi)-8-oxo-octaanamido)-1-oxohexan-2-il)ureído)pentanodioato (0,54 g, 73%). MS (ESI), 741,6 (M+H)+.
[00269] Uma solução de 2-(3-((S)-1-terc-butóxi-6-(8-(2,5dioxopirrolidin-1-ilóxi)-8-oxo-octaanamido)-1-oxo-hexan-2-il)ureído) pentanodioato de (S)-di-terc-butila (0,291 g, 0,45 mmol), ácido (S)-2amino-6-(bis((1-(2-terc-butóxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2il)metil)amino)hexanoico (0,22 g, 0,412 mmol) e DIPEA (1,0 mL) em DMF (4,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporada para produzir um resíduo, que foi purificado por Biotage eluindo com DCM/MeOH para produzir ácido (7S,11S, 26S)26-(4-(bis((1-(2-terc-butóxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2il)metil)amino)butil)-7,11 -bis(terc-butoxicarbonil)-2,2-dimetil-4,9,17,24tetraoxo-3-oxa-8,10,16,25-tetra-aza-heptacosan-27-oico (0,1089 g,
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21%). MS (ESI), 581 (M/2+H)+.
[00270] Uma solução de ácido (7S,11S,26S)-26-(4-(bis((1-(2-tercbutóxi-2-oxoetil)-1 H-imidazol-2-il)metil)amino)butil)-7,11 -bis(tercbutoxicarbonil)-2,2-dimetil-4,9,17,24-tetraoxo-3-oxa-8,10,16,25-tetraaza-heptacosan-27-oico (30 mg, 0,029 mmol) e [NEt4]2[Re(CO)3Br3] (30 mg, 0,039 mmol) em MeOH (4 mL) em um tubo de pressão foi agitada a 95°C durante 4 horas. O solvente foi evap orado para produzir um resíduo, que foi diretamente usado para próxima etapa. Uma solução do produto acima em TFA/DCM foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. O solvente foi evaporado para produzir um produto bruto, que foi purificado por HPLC para produzir [Re(CO)3][ácido (22S,26S)-1-(1-(carboximetil)-1 H-imidazol-2-il)-2-((1(carboximetil)-1 H-imidazol-2-il)metil)-9,16,24-trioxo-2,8,17,23,25-pentaazooctacosano-7,22,26,28-tetracarboxílico] (2,2 mg) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 1,2 Hz, 2 H), 7,04 (d, J = 1,2 Hz, 2 H),
6,30 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,27 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,84 (s, 4 H), 4,56 (d, J = 16,8 Hz, 2 H), 4,38 (d, J = 16,4 Hz, 2 H), 4,30-4,18 (m, 1 H), 4,01-3,98 (m, 2 H), 3,60-3,58 (m, 2 H), 2,97-2,92 (m, 2 H), 2,24-2,11 (m, 2 H), 2,07 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 1,99 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,80-1,19 (m, 22 H); MS (ESI), 575,9 (M/2+H)+.
[00271] Composto 49-Tc: Composto Radiorrotulado 49. O Composto 49 foi radiorrotulado com Tc-99m, por complexação de Tc(CO)3 com o composto de bis-imidazol complexado como o diácido protegido por t-butila, que foi subsequentemente desprotegido com TFA para proporcionar o complexo desejado como descrito abaixo.
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(CO)3
(CO)3
OH [00272] Composto 50-Re. complexo de Re(CO)3 do composto do exemplo 50.
O co2h ©
}=N—;-,Re(CO)3 < !
,N' N.
j]
N /
[00273] Uma solução de 2-(3-((S)-1-terc-butóxi-6-(8-(2,5 dioxopirrolidin-1-ilóxi)-8-oxo-octaanamido)-1-oxo-hexan-2-il)ureído) pentanodioato de (S)-di-terc-butila (0,356 g, 0,48 mmol), o composto do Composto 13 (0,16 g, 0,48 mmol) e DIPEA (1,0 mL) em DMF (5,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporada para produzir um resíduo, que foi purificado por Biotage eluindo com DCM/MeOH para produzir ácido (7S,11S,26S)-26-(4(bis((1-metil-1 H-imidazol-2-il)metil)amino)butil)-7,11 -bis(terc butoxicarbonil)-2,2-dimetil-4,9,17,24-tetraoxo-3-oxa-8,10,16,25-tetraaza-heptacosan-27-oico (81 mg, 18%). MS (ESI), 481 (M/2+H)+. [00274] Uma solução de ácido (7S,11 S,26S)-26-(4-(bis((1-metil-1 Himidazol-2-il)metil)amino)butil)-7,11 -bis(terc-butoxicarbonil)-2,2-dimetil4,9, 17,24-tetraoxo-3-oxa-8,10,16,25-tetra-aza-heptacosan-27-oico (72 mg, 0,075 mmol) e [NEt4]2[Re(CO)3Br3] (72 mg, 0,094 mmol) em MeOH (4 mL) em um tubo de pressão foi agitada a 95°C durante 4 horas. O
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136/163 solvente foi evaporado para produzir um resíduo, que foi diretamente usado para próxima etapa. Uma solução do produto acima em TFA/DCM foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado para produzir um produto bruto, que foi purificado por HPLC para produzir [Re(CO)3] [ácido (7S, 22S,26S)-1(1-metil-1 H-imidazol-2-il)-2-((1-metil-1 H-imidazol-2-il)metil)-9,16, 24trioxo-2,8,17,23,25-penta-azooctacosano-7,22,26,28-tetracarboxílico] (4,0 mg) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,72 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 1,2 Hz, 2 H), 7,05 (d, J = 1,2 Hz, 2 H), 6,31 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,28 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,69 (d, J = 16,8 Hz, 2 H), 4,54 (d, J = 16,8 Hz, 2 H), 4,28-4,23 (m, 1 H), 4,11-4,03 (m, 2 H), 3,78 (s, 6 H), 2,97-2,92 (m, 2 H), 2,262,20 (m, 2 H), 2,11 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,99 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,901,20 (m, 24 H); MS (ESI), 531,8 (M/2+H)+.
[00275] Outros Compostos de compostos rotulado por rênio, rotulado por tecnécio ou rotulado por outro metal, podem ser preparados pelos métodos acima exemplificados. Compostos que foram preparados, incluem compostos tal como aqueles listados na Tabela 2. Devido à contração de lantanídeo, rênio e tecnécio apresentam um tamanho similar e reatividade, entretanto, rênio tem vários isótopos estáveis que não são radioativos, e portanto os compostos de rênio tornam bons, modelos sintético e de teste para o comportamento dos compostos de tecnécio radioativos correspondentes. Portanto, cada um dos compostos na Tabela 2 também pode ser preparado como um análogo de Tc, entretanto, pode não ter sido realmente preparado levando em conta as considerações de segurança pelos manipuladores do material.
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Tabela 2: Compostos quelados por Re e Tc Ilustrativos.
Ex. Comp. | Estrutura do Composto |
16-Re | OH J x H2NO2^^,-2 OX- N Ύ Ί _ J X' ® Xx N------- -Re(CO)3 A-N''' o / N HO |
17-Re | H2NO2S^^^ O^O AA\z^NA____Re(CO)3 A-N o ’ /> N HO |
18-Tc | NH2 χχ H 2 N T An T/> NF |
21-Re | o h3no3s^^ Xn |Q Y x XXX- - - ;Re(CO)3 |
22-Re | o H2NO2S^^ Xn AA-^n-----2’Re(CO)3 V O |
23-Re | í=\ H2NO2S^^ -xn íA -A \® X--'X--'^^X___Re(CO)3 \,n' x> NF |
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24-Re | h2no2s^^^ An IA Y \® AAA.A''' n ;Re(CO)3 ΑΝΑγ aay |
26-Re | Η2Ν^γ^ A\0 O —Re(CO)3 Θ |
27-Re | H2NO2S^. s JÁ ΑΧ A N Y - - - ;Re(C0)3 Η Η 1 / An U |
28-Re | ΑΊί H2NO2^^^. s rAX AA v R e Η Η 1 An U |
29-Re | o Η2ΝΟ2^^^^ s \^N. UI___T \« \/'^N N n------;Re(CO)3 Η Η ''Ό |
30-Re | A^Ti Η2ΝΟ^^^ S AA AAn^^-''-··--''-··''^·· · Re N N X / O^O |
31-Re | A , N 'S S A * N N N ;Re(C0)3 Η Η \ / \=J |
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32-Re | 0 :; O^OH ) 0 COOH 4_^^,: = Re(CO)3 hV'AA'oh V 0 H H 0 |
33-Re | 0 ,h; ·Η O^OH ) 0 COOH ^^^H_.,--:'Re(C0)3 hV^Atoh 0 h h 0 |
36-Re | HH^O ( 'ΎΥ O τ 0 1 O 0 A .'.'Re(CO)3 0γ<ΗΛΗΛγ0 0 Y/N' OH H H OH |
37-Re | Ο ϊ / x V H N----------->e(CO)3 ho-bs 0 H \ ® HO OH \ |
38-Re | O /C0 VN-;Re-CO HO'B' 0 h 0 HO 0HO |
39-Re | / __r N <q 0__.hCM --.,\aCo H0 oh0 h \=Ν-Λ*-εο C0 |
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40-Re | ho2c^ C?N A HOBOHO H \=N:Re'CO HO2^nQ CO |
44-Re | ho2c^ KO-BOH0 l ;-N CO O:C N CO |
45-Re | /=\OC© \ ') \ „CO O X-N-zRe \-oh / HO |
48-Re | (vi-CO _ \-N-;Re © /' O 'co h-boh° H |
49-Tc | HO ιΌ nA ® _.,A'=Tc(CO)3 ^N—- X h2n /—' \ Nh . A 3 o N HO |
50-Re | )=n—;'Re(CO)3 NC//Ó hA O co2h O V O / V/A» O N N O |
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69-Re | HO Γν- S 0 .. .. N R;· H H 0 1 / HO \=J |
70-Re | COOH C n H N X .X. '- X^0 A A S COOH X / 2 2 HOOC N / |
71-Re | XX h rX fz^^N^^^./\x^--®Re(CO)3 H2NO2^) s cooh Λ/ |
73-Re | HO r p^o çn? hnAo O^JOH J 1 ,'§e(C0)3 j y hoxô- ° X o X o —' oXnAnXo OH H H OH |
74-Re | <°H ο οΑ,ν,Λ HO^O ^X^X^xX AfCO T J N 0 / / Co X O f Yn4 / ^ΖΛτ0 H0 N OH H H OH |
75-Re | HO 6 Ύ0___κ χΊ f 0 N VSAAf0 OXA Xx!'C0 0H H H 0H ,-''/e'CO 0H hO I^n oC |
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76-Re | HO 7” U”,r-O VvVf0^ )xR|co “HH N í Ηϊ.....Μϊ° |
77-Re | Çy O \ ___-/Re(CO)3 ην^ΉπΟ : 00 γ0 Μ ο f ο II H H II 00 |
78-Re | N \ ,N~^ M„.oh J 7| \®/ M < CN-----Re-CO > O > OC CO oyS^n\*0 Oh n h Oh |
200-Re | γχ Ms. A \ N y.,./'^/x,/N. R;-C0 H2NO2S^^A 0 |
201-Re | H2NO2S, Ax JJ |Ί 1 N H . N ReCO 3 ° 0 |
202-Re | Ms. JJ \ N . H .. . N ReCO Xs J 0 4 / ® H2NO2S N |
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203-Re | HoNOoS^ / 2 \ |1 o ç n; Y- N^^x./-X.x Νγ----Re(CO)3 N // |
204-Re | ιΤΤΥ0 /CO2h H2NO2S^^^ N^'-'N> p^N. ·· ZH^-'-^-;Re(C0)3 u |
205-Re | V_ Y-,?Re(C0)3 N C 0 ynS h2no2s^^^ xo2h |
206-Re | ^0 H2NO2^x7;;O^'—^ΝΛ N-------:: >-Re(CO)3 0 Γ5 |
207-Re | °y0H ^X N HO J í=\ 0^\^Ν^ΝΧχ /=\ ZX j V® H2NO2S J>—Z N--------;>-Re(C0)3 '— k/N'' 0 ' Y .- ZN HO^^N Ϊ VH O |
209-Re | YY H Γ”””””1'''Ν''χ ® /V''' N N η -Re(CO)3 h2no2s^^^ 0 |^i |
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210-Re | H2NO2S^^^ II | H 1 x ® Nyx^x^ N- - - -- - -Re(CO)3 0 σ |
211-Re | H N ® H2NO2S^^^ O kjí' |
212-Re | H'. o -F2n NV <\V- ® |
213-Re | H. k® l| y T Ny --Re(CO)s h:.no:.s 0 1N/ |
[00276] Exemplo 1: Determinação dos Valores de Log P. Os valores de Log P dos complexos de 99mTc(I) foram determinados como segue. Os complexos de 99mTc-SAAC foram preparados e purificados por RP-HPLC. O pico desejado foi coletado, e a amostra foi evaporada sob uma cadeia de nitrogênio. O resíduo foi dissolvido em 25 pL de solução salina e colocado em um volume igual de n-octanol (3 mL) e 25 mM pH = 7,4 tampão de fosfato (3 mL). As amostras foram misturadas sob vórtice durante 20 min, centrifugadas a 8000 rpm durante 5 min e três alíquotas de 100 pL foram removidas igualmente das camadas aquosas e orgânicas para análise em um contador gama (Wallac 1282). Subsequentemente, 1 mL da solução de tampão de
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145/163 fosfato-complexo de Tc foi removida, e o processo foi repetido com noctanol fresco, durante um número total de seis extrações para assegurar a extração completa de todos os componentes orgânicos. Os coeficientes de divisão foram calculados usando a equação: P = (concentração de atividade em n-octanol) / (concentração de atividade em camada aquosa). Os valores de Log P relatados foram calculados a partir da média das diferentes medidas.
[00277] Tabela 3. Comparações dos coeficientes de divisão (Log P) e tempos de retenção de HPLC para os complexos de 99mTc-SAAC.
complexo de 99mTc | Rt de HPLC [min] | Log P |
DpK | 14,0 | -1,89 |
DtK | 12,5 | -2,40 |
PAMA-K | 14,0 | -1,80 |
Difenol-K | 17,2 | n.d. |
Composto 79-Tc | 18,4 | -0,42 |
Composto 4-Tc | 18,9 | -1,10 |
Composto 6-Tc | 17,8 | -1,72 |
Composto 42-Tc | 14,4 | n.d. |
Composto 13-Tc | 16,9 | -2,0 |
Composto 2-Tc | 16,7 | -2,33 |
Composto 18-Tc | 14,4 | -1,84 |
Composto 7-Tc | 11,8 | -2,20 |
DTPA | 11,1 | n.d. |
Histidina | 10,2 | n.d. |
n.d. = não determinado [00278] Exemplo 2: Estudos de Distribuição de Tecido de Rato.
A distribuição e farmacocinética de complexos de 99mTc-SAAC selecionados foi avaliada em ratos Sprague Dawley machos normais (180-200 gramas) administrados por meio da veia da cauda como uma injeção de bolo (aproximadamente 10 pCi/rato) em um volume
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146/163 constante de 0,1 ml. Os animais (n = 5 por ponto de tempo) foram eutanizados por sufocamento com dióxido de carbono a 5, 30, 60 e 120 min após a injeção. Tecidos (sangue, coração, pulmões, fígado, baço, rins, glândulas suprarrenais, estômago, intestinos (com conteúdos), testículos, músculo esquelético, osso e cérebro) foram dissecados, cortados, pesados úmidos e contados em um contador-γ automatizado (LKB Model 1282, Wallac Oy, Finland). Os níveis de tempo-radioatividade do tecido expressos como percentual de dose injetada por grama de tecido (% de ID/g) foram determinados.
[00279] Exemplo 3: A preparação do Composto 51 e Estudos de rotulagem de Tc-99m.
[00280] DpK).
Etapa 1.
[(s-{N,N-di(piridil-2-metil)}a-(fmoc)lisina] (FmocNHFmoc h2n
O
2-piridinacarboxaldeído [00281] triacetoxiboroidreto de sódio foram misturados em 1,2-dicloroetano. A
Os fmoc-lisina, suspensão foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de argônio durante 1 hora. A mistura reacional foi dividida entre clorofórmio e água. O resíduo foi purificado por uma almofada de sílica-gel usando metanol-clorofórmio para fornecer o produto em 85% de rendimento. A desproteção de Fmoc empregou agitação de 4dimetilaminopiridina em DMF/metanol a 25°C durante 12 horas. A confirmação estrutural foi realizada por 1H e 13C RMN. 1H RMN (CDCb): δ 10,85 (bs, 1H, CO2 H), 8,50 (d, J = 5,10 Hz, 2H, PyH), 7,70 (d, J = 7,24 Hz, 2H, FlH), 7,55 (m, 4H, PyH, Fl H), 7,46 (d, J = 7,24,
2H, FlH), 7,32 (t, J = 7,72, 2H, Py), 7,22(t, J = 7,52, 2H, Py), 7,09 (t, J =
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6,20, 2H, FlH), 6,0 (d, J = 9,31, 1H, NH), 4,29 (m, 3H, OCH2, NCHCO2), 4,17 (t, J = 6,20,1H, CH), 3,86 (s, 4H, PyCH2), 2,57 (t, 2H, NCH2), 1,90-1,20 (m, 6H, CH2). 13C RMN (CDCla): δ 175,96 (C, CO2 H), 157,74 (2C, Py), 156,15 (C, CONH), 148,29 (2CH, Py), 144,12 (2C, Fl), 141,27(2C, Fl), 137,38 (2CH, Py), 127,68 (2CH, Py), 127,08 (2CH, Py), 125,26 (2CH, Fl), 123,92 (2CH, Fl), 122,64 (2CH, Fl), 119,96 (2CH, Fl), 66,81 (1C, OCH2), 59,03 (2C, PyCH2), 54,48 (C, NCHCO2), 53,87 (C, NCH2), 47,24 (C, Fl), 32,54 (C, CH2), 26,04 (C, CH2), 22,86 (C, CH2). [00282] Etapa 2. [Re(CO)3{n3-e-[(N,N-di(piridil-2metil)]a(fmoc)lisina}] [Br]. Composto 51. Em uma solução agitada de [NEt4]2[Re(CO)3Br3] (1,12 g, 1,45 mmol) em metanol (20 mL) foi adicionado [e-{M,M-di(piridil-2-metil)}a-(fmoc) lisina] (0,8 g, 1,45 mmol) em 2 mL de metanol, ao que a solução foi refluxada durante 5 horas e concentrada. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio, lavado com água, secado (NaSO4) e evaporado até a secura para produzir um produto incolor (1,04 g, 80%). 1H RMN (MeOH-d4): δ 8,88 (d, J = 5,29, 2 H), 8,02-7,37 (m, 14 H), 5,05 (d, J = 17,64 Hz, 2H, PyCH2), 4,82 (d, J = 17,64 Hz, 2H, PyCH2), 4,44-4,35 (m, 4 H), 3,88 (m, 2 H), 2,20-1,50 (m, 6H, CH2). 13C RMN (MeOH-d4): δ 197,47, 196,44 (fac-Re-COs), 175,42 (C, CO2 H), 161,82 (2C, Py), 158,30 (C, CONH), 152,87 (2CH, Py), 145,13 (2C, FlH),142,29 (2C, FlH), 141,48 (2CH, Py), 129,07 (2CH, Py), 128,46 (2CH, Py), 126,94 (2CH, FlH), 126,58 (2CH, FlH), 124,83 (2CH, FlH), 121,23 (2CH, FlH), 71,66 (NCH2), 68,72 (2C, PyCH2), 67,70 (C, OCH2), 55,27 (NCHCO2), 32,15 (C, CH2), 25,71 (2C,CH2), 24,39 (C, CH2).
[00283] 3. Rotulagem de Tc-99m. [99mTc(CO)3(H2O)3]+ foi aquecido com [(£-{M,M-di(piridil-2-metil)}a-(fmoc)lisina] (DpK) em 0,5 mL (1 mg/mL) de metanol a 100 °C durante 30 minutos. Pureza, analisada por meio de C18 HPLC, mostrou >99% de RCY. Em experiências de desafio, o produto purificado por HPLC não demonstrou degradação
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148/163 em Cisteína ou Histidina a 100 mM em PBS pH 7,2 a 37 °C durante 18 horas. Rendimentos de rotulagem de > 50% de RCY, foram obteníveis a níveis tão baixos quanto 2 pg/mL.
[00284] Tabela 4. Resultados de rotulagem de Complexos de Tc99m-DpK.
Quantidades de | % de Fmoc-DpK | % de DpK |
Ligantes ((g) | rotulado | rotulado |
500 | 100 | 100 |
100 | 100 | 47 |
10 | 93,9 | 32 |
1 | 52 | 16 |
0,1 | 7 | 5 |
[00285] Exemplo 4: Rotulagem de análogos de DPMA com Tc99m usando métodos de rotulagem com base nos núcleos de Tc(V)-oxo e Tc(I)(CO)3L3. (a) núcleo de Tc(V)-oxo: A preparação dos derivados de DPMA rotulados por Tc-99m foi obtida adicionando-se 10 mCi de TcO< a uma solução salina a 0,9% do derivado de DPMA (200 mg/3 mL). A mistura foi aquecida a 80°C durante 30 min. Dependendo do ligante biológico, a solução foi usada quando necessário, ou a mistura foi extraída com acetato de etila (3, porções de 1 mL), secada em sulfato de sódio e secada sob N2. O resíduo foi em seguida redissolvido em etanol (400 uL) e a pureza conferida por meio de HPLC por uma coluna Vydac C18 (5 mm, 25 cm) usando metanol para eluir os produtos de reação.
(b) núcleo de Tc(I)(CO)3+: A química de Tc(I) carbonila permite a possibilidade de uma via alternativa para formar complexos de 99mTc-DPMA estáveis. Para explorar este método de rotulagem, iniciou-se colocando Na2CO3 (0,004 g, 0,038 mmol), NaBH4 (0,005 g,
0,13 mmol) e 2 mg do derivado de DPMA em um frasconete. Logo, o
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149/163 frasconete foi selado e estimulado com -CO durante 10 min. Ao frasconete foi adicionado 1 mL de Na 99mTcO4- em solução salina. Finalmente a solução foi aquecida a 100 °C durante 30 minutos. Depois de resfriar, a reação foi em seguida conferida quanto a pureza por meio de HPLC por uma coluna Vydac C18 (5 mm, 25 cm) usando metanol para eluir os produtos de reação.
[00286] Alternativamente, uma síntese de 'dois potes' pode ser realizada, onde o derivado de DPMA foi adicionado depois da formação de [99mTc(OH2)3(CO)3]+. Depois de resfriar, 0,3 mL de solução de PBS a 1 M foi adicionado (pH 7,4), resultando na formação estável de [99mTc(OH2)3(CO)3]+. Esta espécie de tricarbonila foi em seguida aquecida a 75°C durante 30 minutos com o de rivado de DPMA para formar o complexo de 99mTc-DPMA. A reação foi em seguida conferida quanto a pureza por meio de HPLC por uma coluna Vydac C18 (5 mm, 25 cm) usando metanol para eluir os produtos de reação. A versatilidade da reação permite a reação de uma variedade de ligantes derivatizados de DPMA biológico sensível a ser mantida sob condições idealizadas.
[00287] Exemplo 5: Preparação de ligantes de SAAC. A química utilizada para preparar ligantes de SAAC foi baseada no uso da reação de alquilação redutiva, como notado acima. Os compostos podem ser purificados por cromatografia de coluna para proporcionar os sistemas de SAAC protótipos puros, (dipiridil)lisina (DpK), (ditiazol)lisina (DTK), lisina de ácido (piridilamina)monoacético (PAMAK), e lisina de Difenol (Difenol K). A incorporação de SAAC em uma sequência de peptídeo ou conjugação em uma molécula pequena, é realizada por acoplamento de ligação de amida padrão ao ácido carboxílico ou ao grupo funcional amina do SAAC.
[00288] Exemplo 6: Radiorrotulagem de SAAC (complexos de 99mTc-SAAC). A radiorrotulagem de ligantes de SAAC pode ser
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150/163 realizada nos aminoácidos livres ou como os derivados de aminoácido adequadamente N-protegidos utilizando metodologias similares, demonstrando a facilidade de preparação, e a flexibilidade no projeto do ligantes de SAAC. A radiorrotulagem de 99mTc(I)(CO)3+ foi realizada em duas etapas usando os kits de IsoLink™ comercialmente disponíveis (Mallinckrodt) para formar o intermediário de [99mTc(CO)3(H2O)3]+, que foi reagido com o SAAC apropriado (1x10-4M) em 0,5 mL de acetonitrila. O frasconete selado foi aquecido a 75°C durante 30 minutos. Ao resfriar, a reação foi analisada quanto a pureza por meio de HPLC usando uma coluna Vydac C18 (4,6 mm, 25cm). A pureza radioquímica (RCP) foi determinada por meio de cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) em C18 e mostrou ser 85%. Embora resultados iniciais tenham demonstrado radiorrotulagem em concentrações tão baixas quanto 10-6M em certos exemplos, os rendimentos radioquímicos (RCY) foram apenas modestos, na melhor das hipóteses < 55%.
[00289] Exemplo 7: Estabilidade complexa: experiências de desafio de 99mTc. Os complexos foram analisados por HPLC quanto a estabilidade contra o desafio de cisteína e histidina por tempo prolongado. Os produtos (livres de veículo) não demonstraram degradação por análise por HPLC depois da incubação com cisteína a 100 mM ou histidina a 100 mM em solução tamponada por fosfato (PBS), pH = 7,2 a 37 °C durante 18 h. Os complexos de 99mTc-SAAC ficaram estáveis em histidina em excesso e desafios de cisteína por mais de 18 horas a 37°C durante os queladores de Dp K, DTK, e PAMAK, entretanto, o complexo aniônico 99mTc-DifenolK ficou muito menos estável.
[00290] Exemplo 8: Síntese e Caracterização de Peptídeo. Os peptídeos são preparados em um Sintetizador de Peptídeo ChemTech
348 Ω Avançado usando hexafluorofosfato de p-benzotriazolPetição 870180129165, de 12/09/2018, pág. 154/182
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Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilurônio (HBTU) como o agente de acoplamento. Um quelato protegido por Fmoc, ou seu complexo organometálico como um sal de brometo, é dissolvido em DMF e acoplado à cadeia de peptídeo crescente usando cerca de um excesso de 4 vezes de ligante. A duração das etapas de acoplamento para proporcionar a conversão completa é determinada expondo-se as amostras de resina retiradas das misturas reacionais a uma solução contendo ninidrina. O tempo para concluir a conversão da amina para a amida em ambos os casos é idêntico às condições usadas para os derivados de aminoácido naturais. Como um resultado, a modificação dos protocolos de acoplamento do peptídeo padrão não é necessária. Os peptídeos são clivados da resina usando uma solução de TFA contendo etanoditiol (EDT, 2%), água (2%), e triisopropilsilano (TIS, 2%). Por causa da presença de metionina, a exclusão de oxigênio e o uso de EDT recentemente destilado é necessária para evitar a oxidação do tioéter ao sulfóxido. A precipitação do sais de TFA do peptídeo é provocada por trituração com éter frio. Os sólidos resultantes são coletados por centrifugação e lavados com éter frio. Após a dissolução em água destilada e liofilização, os compostos são coletados como sólidos.
[00291] Exemplo 9: Estudos de Distribuição de Tecido de Rato Normal. Estudos de distribuição de tecido de rato normal foram realizados com [99mTc(CO)3{h3-(DpK)}], [Tc(CO)3{h3-(DTK)}] e [Tc(CO)3{h3-(PAMAK)}] em grupos de ratos Sprague Dawley machos (n = 4 / grupo, 180-200 gramas cada) em 5, 30, 60, e 120 minutos após injeção. Os compostos foram injetados por meio da veia da cauda em solução salina (10 pCi/100 pl). A depuração dos tecidos selecionados é mostrada na Tabela 5. Cada um dos três ligantes de SAAC, [99mTc(CO)3{h3-(DPK)}], [Tc(CO)3{h3-(DTK)}], e [Tc(CO)3 {η3(PAMAK)}], perfis farmacocinéticos significativamente diferentes
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152/163 exibidos e padrões de depuração nos rins e fígado. [Tc(CO)3{h3(DTK)}] clareado mais lentamente a partir do sangue do que [99mTc(CO)3{h3-(DPK)}] ou [Tc(CO)3{h3-(PAMAK)}]. Todos os três ligantes de SAAC tiveram acúmulo muito alto e retenção dentro do trato gastrointestinal (GI). Estes dados demonstram que, em geral, os ligantes de SAAC com substituições lipofílicas, exibem a excreção hepatobiliar alta. O projeto de ligantes de SAAC hidrofílicos pode alterar as farmacocinéticas mitigando-se a lipofilicidade do complexo e potencialmente favorecendo-se os rins, durante a depuração GI e do fígado. Um tal resultado pode facilitar o desenvolvimento dos radiofarmacêuticos de imageamento molecular clinicamente pertinentes com propriedades farmacocinética desejáveis.
Tabela 5. Resultados da distribuição do tecido selecionado de complexos de 99mTc-SAAC, expressos como média do % de ID/g ± (SEM)
5 Min | 30 Min. | 60 Min. | 120 Min | |
[99mTc(CO)3(DPK)] | ||||
Sangue | 7,01 ± 1,38 | 1,12 ± 0,31 | 0,39 ± 0,16 | 0,18 ± 0,01 |
Fígado | 16,28 ± 5,12 | 26,03 ± 1,50 | 22,71 ± 1,14 | 14,44 ± 2,75 |
Rim | 8,88 ± 3,20 | 9,72 ± 0,68 | 9,47 ± 1,23 | 7,08 ± 1,58 |
GI | 4,65 ± 1,78 | 15,01 ± 1,82 | 24,46 ± 6,20 | 38,90 ± 5,94 |
[mTc(CO)3(DTK)] | ||||
Sangue | 44,78 ± 11,26 | 31,50 ± 1,37 | 19,28 ± 1,21 | 10,55 ± 1,06 |
Fígado | 14,11 ± 3,94 | 17,49 ± 1,10 | 20,30 ± 2,46 | 22,98 ± 3,60 |
Rim | 5,81 ± 1,35 | 8,19 ± 1,06 | 8,25 ± 0,41 | 8,79 ± 0,45 |
GI | 4,55 ± 1,91 | 8,61 ± 1,42 | 11,59 ± 4,60 | 13,13 ± 2,34 |
[99mTc(CO)3(PAMAK)] | ||||
Sangue | 9,77 ± 1,79 | 3,19 ± 0,43 | 1,16 ± 0,07 | 0,59 ± 0,18 |
Fígado | 10,93 ± 2,64 | 11,84 ± 1,38 | 4,69 ± 0,87 | 1,67 ± 0,26 |
Rim | 11,47 ± 2,52 | 6,79 ± 0,49 | 2,34 ± 0,26 | 0,86 ± 0,14 |
GI | 2,95 ± 0,47 | 22,13 ± 5,61 | 33,40 ± 5,46 | 39,39 ± 15,73 |
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153/163 [00292] Exemplo 10: Avaliação das propriedades farmacocinética de Somatostatinas de SAAC e DOTA em camundongos portando tumor AR42J. SAAC DpK foi incorporado no N-terminal de Tyr-3-Octreotídeo, um agonista de peptídeo seletivo do receptor II de somatostatina (SSTRII). O SAAC DpK foi comparado ao 111In-DOTA-Tyr-3-Octreotídeo, um agente de imageamento para carcinoide e outra detecção de tumor neuroendócrino, com respeito à distribuição de tecido, captação de tumor e retenção, depuração e via de excreção em camundongos portando xenoenxertos de AR42J. Os resultados são mostrados na figura 1. Enquanto ambos 99mTc-DpKTyr-3-Octreotídeo quanto 111In-DOTA-Tyr-3-Octreotídeo demonstram a captação e retenção nos tecidos alvos, tal como o tumor e pâncreas, a captação GI e do fígado de 99mTc-DpK-Tyr-3-Octreotídeo é significativamente maior que 111In-DOTA-Tyr-3-Octreotídeo. Este resultado é similar aos dados obtidos com o quelador apenas em ratos, desse modo realçando a necessidade de desenvolver ligantes de SAAC com um perfil farmacocinético que favorece a depuração renal.
[00293] Exemplo 11: Complexos de 99mTc de vários ligantes de exemplo em Ratos Sprague-Dawley. Os dados são apresentados na Tabela 6:
Tabela 6:
Comp. | Tecido | 5 min | 30 min | 60 min | 120 min |
4 | Sangue | 0,83±0,09 | 0,09±0,02 | 0,02±0 | 0,01±0 |
Fígado | 1,61±0,32 | 0,35±0,08 | 0,28±0,07 | 0,14±0,02 | |
Rim | 6,86±0,86 | 12,13±2,36 | 12,54±1 | 12,54±0,81 | |
GI | 0,57±0,13 | 2,33±0,61 | 3,62±0,3 | 2,96±0,44 | |
Músculo Esq. | 0,13±0,02 | 0,02±0,01 | 0,01±0 | 0,01±0 | |
42 | Sangue | 0,94±0,19 | 0,22±0,06 | 0,09±0 | 0,03±0,01 |
Fígado | 1,16±0,09 | 1,06±0,35 | 1,04±0,18 | 0,72±0,16 | |
Rim | 10,84±1,25 | 9,07±0,66 | 4,19±0,57 | 1,63±0,51 |
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154/163
Comp. | Tecido | 5 min | 30 min | 60 min | 120 min |
GI | 0,16±0,03 | 1,16±0,4 | 1,93±0,37 | 2,27±0,59 | |
Músculo Esq. | 0,21±0,03 | 0,05±0,01 | 0,02±0 | 0,01±0 | |
79 | Sangue | 0,36±0,06 | 0,09±0,02 | 0,07±0,02 | 0,05±0,01 |
Fígado | 3,55±0,38 | 0,94±0,28 | 0,88±0,15 | 0,51±0,08 | |
Rim | 4,56±0,79 | 4,34±1,07 | 3,36±0,46 | 3,57±0,96 | |
GI | 1,63±0,26 | 2,95±1,27 | 4,03±1,01 | 4,67±1,18 | |
Músculo Esq. | 0,1±0,01 | 0,02±0 | 0,02±0 | 0,01±0 | |
18 | Sangue | 1,03±0,14 | 0,45±0,1 | 0,22±0,02 | 0,09±0,01 |
Fígado | 0,95±0,14 | 3,02±0,59 | 0,98±0,22 | 0,44±0,14 | |
Rim | 10,79±1,97 | 17,05±3,17 | 9,52±2,54 | 3,94±0,43 | |
GI | 0,16±0,01 | 1,96±0,49 | 1,64±0,64 | 2,53±0,7 | |
Músculo Esq. | 0,21±0,05 | 0,09±0,02 | 0,05±0,01 | 0,02±0 | |
DPK | Sangue | 0,58±0,05 | 0,07±0,01 | 0,03±0,01 | 0,01±0,00 |
Fígado | 3,36±0,44 | 2,75±,011 | 2,59±0,08 | 2,20±0,06 | |
Rim | 6,05±1,03 | 4,94±0,11 | 4,93±0,43 | 3,89±,042 | |
GI | 0,49±0,08 | 0,89±0,07 | 1,46±0,09 | 2,73±0,57 | |
Músculo Esq. | 0,18±0,02 | 0,03±0,00 | 0,03±0,01 | 0,01±0,00 | |
6 | Sangue | 1,46±0,21 | 0,47±0,05 | 0,14±0,04 | 0,04±0,01 |
Fígado | 1,06±0,34 | 0,45±0,04 | 0,24±0,04 | 0,16±0,02 | |
Rim | 13,82±2,81 | 34,1±5,59 | 40,25±5,17 | 33,18±2,75 | |
GI | 0,34±0,12 | 1,05±0,2 | 1,39±0,24 | 1,21±0,27 | |
Músculo Esq. | 0,3±0,04 | 0,1±0,01 | 0,04±0,01 | 0,01±0 | |
13 | Sangue | 1,18±0,18 | 0,28±0,03 | 0,11±0,02 | 0,03±0,01 |
Fígado | 0,8±0,28 | 1,03±0,21 | 0,86±0,16 | 0,74±0,14 | |
Rim | 6,65±2,06 | 22,2±3,9 | 25,4±1,7 | 25,5±3,4 | |
GI | 0,15±0,02 | 0,45±0,11 | 0,84±0,1 | 1,12±0,37 | |
Músculo Esq. | 0,22±0,03 | 0,06±0,02 | 0,03±0,01 | 0,01±0 | |
2 | Sangue | 1,33±0,2 | 1,14±0,23 | 0,86±0,17 | 0,72±0,12 |
Fígado | 0,52±0,07 | 0,55±0,07 | 0,42±0,08 | 0,39±0,07 | |
Rim | 6,85±1,85 | 10,7±2,3 | 16,8±4,8 | 10,2±2,5 | |
GI | 0,15±0,02 | 0,44±0,08 | 0,76±0,31 | 1,22±0,27 |
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155/163
Comp. | Tecido | 5 min | 30 min | 60 min | 120 min |
Músculo Esq. | 0,29+0,04 | 0,21+0,06 | 0,16+0,03 | 0,14+0,02 | |
PAMAK | Sangue | 0,63+0,12 | 0,19+0,03 | 0,07+0,00 | 0,03+0,01 |
Fígado | 1,26+0,27 | 1,34+0,29 | 0,56+0,1 | 0,2+0,06 | |
Rim | 6,4+1,4 | 3,55+0,49 | 1,14+0,27 | 0,47+0,09 | |
GI | 0,18+0,04 | 1,22+0,34 | 1,82+0,35 | 2,44+1,18 | |
Músculo Esq. | 0,15+0,07 | 0,05+0 | 0,02+0,00 | 0,02+0,01 | |
DTK | Sangue | 3,32+0,82 | 2,33+0,26 | 1,4+0,07 | 0,76+0,12 |
Fígado | 1,7+0,42 | 1,93+0,15 | 2,05+,041 | 2,61+0,31 | |
Rim | 3,26+1,04 | 4,71+0,41 | 4,78+0,14 | 4,83+0,41 | |
GI | 0,3+0,15 | 0,59+0,13 | 0,73+0,29 | 0,87+0,2 | |
Músculo Esq. | 0,16+0,05 | 0,16+0,01 | 0,15+0,02 | 0,12+0,01 |
[00294] Exemplo 12: Inibição Seletiva de Atividade da Enzima Anidrase Carbônica. Os compostos foram testados quanto a sua capacidade de inibir as isozimas de anidrase carbônica II e IX in vitro. Enzimas humanas purificadas foram de R&D Systems (Mineapolis, MN). As constantes de inibição (Ki) para CA-II e CA-IX foram determinadas pelo método de Pocker e Stone. As taxas iniciais de hidrólise de 4-nitrofenilacetato catalisada pelas isozimas de anidrase carbônica diferentes foram espectrofotometricamente medidas em 400 nm. As soluções de substrato (1x10-2 a 1x10-6 M) foram preparadas em acetonitrila anidro. Um coeficiente de extinção molar de 18.000 M’1*cm’ 1 foi usado para o 4-nitrofenolato formado por hidrólise sob as condições da experiência (Tris-HCl a 9 mM, NaCl a 81 mM, pH 7,4, 25 °C). As concentrações de enzima foram 100 nM para CA-IX e 30 nM para CA-II. As taxas de hidrólise não enzimáticas, determinadas na ausência da enzima adicionada, foram subtraídas das taxas observadas. As soluções de matéria-prima do inibidor foram preparadas em água deionizada com DMSO a 10-20% (que não inibe a atividade enzimática). As diluições do inibidor foram adicionadas às soluções de enzima e pré-incubadas durante 10 min para permitir a
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156/163 formação do complexo E-I antes da adição do substrato.
Acetazolamida foi incluída em todos os ensaios como controles positivos. Os resultados para vários exemplos são apresentados na
Tabela 7.
Tabela 7: Sumário de Ensaio de CA-IX
Comp. | IC50 de CA-IX (nM) | IC50 de CA-II (nM) |
21-Re | 40 | 445 |
22-Re | 23 | 170 |
23-Re | 564 | 652 |
27-Re | 42 | 140 |
28-Re | 305 | 2159 |
29-Re | 260 | 770 |
30-Re | 189 | 405 |
31-Re | 130 | 669 |
[00295] Exemplo 13: Estudos de Disl | tribuição de Tecido no |
Composto 22. Dados de distribuição de tecido foram gerados com um quelato do análogo de 99mTc do Composto 22-Re em camundongos com Xenoenxerto de HeLa. Os dados são apresentados na figura 2.
[00296] Exemplo 14: Estudos de Distribuições de Tecido com Composto 16. Dados de distribuição de tecido foram gerados com um análogo do quelato de 99mTc do Composto 16-Re em camundongos com Xenoenxerto de HeLa. Os dados são apresentados na figura 9.
[00297] Exemplo 15: As experiências de ligação de saturação foram conduzidas para a ligação de saturação do Composto 80 e Composto 48-Re em células de seprase +/-. Os resultados são apresentados graficamente na figura 4. Composto 80 123I-Rotulado tem a seguinte estrutura:
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157/163 [00298] Exemplo 16: As enzimas seprase foram analisadas e os resultados para vários compostos são apresentados na Tabela 8.
Tabela 8:
Comp. | Descrição | FAP (IC50 nM) | POP (IC50 nM) | DPPIV (IC50 nM) |
48-Re | Re-DP-C5-Gli-Pro-Boro | 21 | 102 | 25,400 |
38-Re | Re-PAMA-C5-Gli-Pro-Boro | 3,533 | 11,400 | 19,620 |
39-Re | Re-di-metil imidazol-Gli-Pro- Boro | 20 | 59 | 12,380 |
[00299] Exemplo 17: Os dados de distribuição de tecido foram gerados com um análogo do quelato de Tc do Composto 48-Re em camundongos normais. Os resultados são fornecidos na figura 3.
[00300] Exemplo 18: Os dados de distribuição de tecido foram gerados para 123I-Composto 80 em camundongos de Xenoenxerto de FaDu expressos como (% de ID/g). Os resultados são fornecidos na figura 5.
[00301] Exemplo 19: As comparações dos dados de distribuição de tecido para 123I-Composto 80 em camundongos de Xenoenxerto de FaDu, H22(+), e H17 (-) (% de ID/g), são apresentadas nas As figuras 6, 7, e 8, respectivamente. Os dados foram gerados em 1 hr com bloqueio.
[00302] Exemplo 20: Os dados de distribuição de tecido foram gerados com um análogo do quelato de 99mTc do Composto 26-Re (isto é, 26-Tc) em camundongos de Xenoenxerto de HeLa. Os dados são apresentados na figura 10.
[00303] Exemplo 21: Valores de IC50 foram determinados para vários exemplos de ligante livre para complexos de Tc-PSMA e são apresentados na Tabela 9.
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Tabela 9: Valores de IC50.
Comp. / Complexo | Valor de IC50 (Ligante Livre) |
Glu-ureia-Lys-DP-Re | >2000 (98) |
Glu-ureia-Lys-PAMA-Re | >2000 (31) |
Glu-ureia-Lys-DIMK | 600 |
Glu-ureia-Glu-C4-DP-Re | 580 (1700) |
Glu-ureia-Lys-PEG2DP-Re | 215 |
Glu-ureia-Lys-PEG4DP-Re | 866 |
Glu-ureia-Lys-PEG8DP-Re | 1747 |
Composto 76-Re | 113 |
Composto 77-Re | 696 |
Composto 78-Re | 180 |
Composto 36-Re | 25 |
Composto 74-Re | 57 |
Composto 75-Re | >2000 |
Composto 73-Re | >2000 |
Glu-ureia-Lys-C14-DpK-Re | 106 (23) |
Glu-ureia-Lys-C14(suberato)-DqK-Re | 25 |
Glu-ureia-Lys-C14-PAMA-Re | 37 |
Glu-ureia-Lys-C14-DP-Re | 279 (246) |
Glu-ureia-Lys-suberato-PAMA-K-Re | 26 |
Composto 35-Re | 111 |
Glu-ureia-Lys-suberato-Lys-NMI-Re | 126 |
[00304] Exemplo 22: As comparações dos dados de distribuição de tecido para o Composto 36 em camundongos de Xenoenxerto de LNCaP expressos como % de ID/g são apresentados na figura 12.
[00305] Exemplo 23: As comparações dos dados de distribuição para os Compostos 85, 76-Re, 77-Re, 78-Re, 33-Re, e 36-Re em camundongos de Xenoenxerto com LNCaP, são apresentados na
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159/163 figura 13. Composto 85 123I-Rotulado é ácido 2-{3-[1-carbóxi-5-(4-iodobenzilamino)-pentil]-ureído}-pentanodioico:
HO.
[00306] A tabela seguinte (Tabela 10) é uma listagem dos compostos de Fórmula VII, VIII, IX, e X, pode geralmente ser feita usando os métodos descritos acima. É esperado que estes compostos exibam propriedades e atividades similares àqueles exemplificados acima.
[00307] Tabela 10. Os compostos de Fórmulas VIII, IX, X, XI, e XIII por meio dos quais R100, R101, R102 e X são alternáveis como exemplificado abaixo por meio do qual n é igual a 1-12.
VIII R100
IX
102 R100 R100
XI
XII
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Continuação
138 | (CC)(CH2)2CH-(NH2)CO2H | (CH2CH2O)n-CH2CH3 | (CH2CH2O)n-CH2CH3 | (CH2CH2O)n-CH2CH3 | Aminoácido |
139 | (CHCH)(CH2)2-CHNH2CO2H | (CH2)nNH2 | (CH2)nNH2 | (CH2)nNH2 | Piridina |
140 | (CH2)2(CHOH)(CH2)CHNH2CO2H | CH2CH2C(O)NH2 | CH2CH2C(O)NH2 | CH2CH2C(O)NH2 | CO2H |
141 | (CH2)(CHOH)(CH2)2CHNH2CO2H | (CH2)nN(CH3)2 | (CH2)nN(CH3)2 | (CH2)nN(CH3)2 | (CH2)nCO2H |
142 | (CH2)nNHCH2NH2 | CH2CH2OH | CH2CH2OH | CH2CH2OH | (CO2H)2 |
143 | (CH2)nNHCH2CO2H | (CH2)nC(CO2H)2 | (CH2)nC(CO2H)2 | (CH2)nC(CO2H)2 | (CH2)nNH2 |
144 | (CH2)nOCH2NH2 | (CH2)nP(O)OH2 | (CH2)nP(O)(OH)2 | (CH2)nP(O)(OH)2 | (CH2)nOH |
145 | (CH2)nOCH2CO2H | (CH2)nB(OH)3 | (CH2)nB(OH)2 | (CH2)nB(OH)2 | (CH2)nSH |
146 | (CH2)nPh(SO2NH2) | CH2(15-Coroa-5) | CH2(15-Coroa-5) | CH2(15-Coroa-5) | Aminoácido |
147 | (CH2)nCH(CO2H)(NH)- CS(NH)Ph(SO2NH2) | CH2(18-Coroa-6) | CH2(18-Coroa-6) | CH2(18-Coroa-6) | Piridina |
148 | (CH2)4CH(NH2)CO2H | (CH2)n(tetrazol) | (CH2)n(tetrazol) | (CH2)n(tetrazol) | CO2H |
149 | (CH2)3CH(NH2)CO2H | (CH2)n(oxazol) | (CH2)n(oxazol) | (CH2)n(oxazol) | (CH2)nCO2H |
150 | (CH2)2CH(NH2)CO2H | (CH2)n(aziridina) | (CH2)n(aziridina) | (CH2)n(aziridina) | (CO2H)2 |
151 | C(O)CH2(CH)-NH2CO2H | (CH2)n(triazol) | (CH2)n(triazol) | (CH2)n(triazol) | (CH2)nNH2 |
152 | C(O)(CH2)2(CH)NH2CO2H | (CH2)n(imidazol) | (CH2)n(imidazol) | (CH2)n(imidazol) | (CH2)nOH |
153 | (CH2)nCO2H | (CH2)n(pirazol) | (CH2)n(pirazol) | (CH2)n(pirazol) | (CH2)nSH |
160/163
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154 | (CC)(CH2)2CH-(NH2)CO2H | (CH2)n(tiazol) | (CH2)n(tiazol) | (CH2)n(tiazol) | Aminoácido |
155 | (CHCH)(CH2)2-CHNH2CO2H | (CH2)n-(ácido hidroxâmico) | (CH2)n-(ácido hidroxâmico) | (CH2)n-(ácido hidroxâmico) | Piridina |
156 | (CH2)2(CHOH)(CH2)CHNH2CO2H | (CH2)n-(fosfonato) | (CH2)n-(fosfonato) | (CH2)n-(fosfonato) | CO2H |
157 | (CH2)(CHOH)(CH2)2CHNH2CO2H | (CH2)n-(fosfinato) | (CH2)n-(fosfinato) | (CH2)n-(fosfinato) | (CH2)nCO2H |
158 | (CH2)nNHCH2NH2 | (CH2)n(tiol) | (CH2)n(tiol) | (CH2)n(tiol) | (CO2H)2 |
159 | (CH2)nNHCH2CO2H | (CH2)n(tioéter) | (CH2)n(tioéter) | (CH2)n(tioéter) | (CH2)nNH2 |
160 | (CH2)nOCH2NH2 | (CH2)n-(polissacarídeo) | (CH2)n-(polissacarídeo) | (CH2)n-(polissacarídeo) | (CH2)nOH |
161 | (CH2)nOCH2CO2H | (CH2)n(sacarídeo) | (CH2)n(sacarídeo) | (CH2)n(sacarídeo) | (CH2)nSH |
162 | (CH2)nPh(SO2NH2) | (CH2)n(nucleotídeo) | (CH2)n(nucleotídeo) | (CH2)n(nucleotídeo) | Aminoácido |
163 | (CH2)nCH(CO2H)(NH)- CS(NH)Ph(SO2NH2) | (CH2)n(oligonucleotídeo) | (CH2)n(oligonucleotídeo) | (CH2)n(oligonucleotídeo) | Piridina |
161/163
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162/163
EQUIVALENTES [00308] Ao mesmo tempo que certas modalidades foram ilustradas e descritas, deveria ser entendido que mudanças e modificações podem ser feitas aqui de acordo com experiência daqueles versados na técnica sem partir da tecnologia em seus aspectos mais amplos como definido nas seguintes reivindicações.
[00309] A presente descrição não será limitada em termos das modalidades particulares descritas neste pedido. Muitas modificações e variações podem ser feitas sem afastarem-se de seu espírito e escopo, visto que ficará aparente para aqueles versados na técnica. Métodos funcionalmente equivalentes e composições dentro do escopo da descrição, além daqueles enumerados aqui, ficarão evidentes para aqueles versados na técnica das descrições anteriores. Tais modificações e variações são pretendidas incluir-se no escopo das reivindicações anexas. A presente descrição será limitada apenas pelos termos das reivindicações anexas, juntamente com o escopo total de equivalentes aos quais tais reivindicações são intituladas. Será entendido que esta descrição não está limitada a métodos particulares, reagentes, composições de composto ou sistemas biológicos, que podem, claro, variar. Será da mesma forma entendido que a terminologia usada aqui é para o propósito de apenas descrever as modalidades particulares, e não pretende ser limitante.
[00310] Além disso, onde as características ou aspectos da descrição são descritos em termos de grupos Markush, aqueles versados na técnica reconhecerão que a descrição é da mesma forma desse modo descrita em termos de qualquer membro individual ou subgrupo de membros do grupo Markush.
[00311] Como será entendido por alguém versado na técnica, para qualquer e todos os propósitos, particularmente em termos de fornecer uma descrição escrita, todas as faixas descritas aqui da mesma forma
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163/163 abrangem qualquer e todas as possíveis sub-faixas e combinações de sub-faixas das mesmas. Qualquer faixa listada pode ser facilmente reconhecida como suficientemente descrevendo e permitindo a mesma faixa a ser quebrada em pelo menos metades iguais, terços, quartos, quintos, décimos, etc. Como um exemplo não limitante, cada faixa discutida aqui pode ser facilmente quebrada em um terço inferior, terço mediano e terço superior, etc. Como será da mesma forma entendido por alguém versado na técnica, todas as linguagens tais como até, pelo menos, superior a, inferior a, e similares, incluem o número relacionado e referem-se às faixas que podem ser subsequentemente quebradas em sub-faixas como discutido acima. Finalmente, como ficará entendido por alguém versado na técnica, uma faixa inclui cada membro individual.
[00312] Todas as publicações, pedidos de patente, patentes emitidas, e outros documentos referidos nesta especificação estão aqui incorporados por referência como se cada publicação individual, pedido de patente, patente emitida, ou outro documento fosse especificamente e individualmente indicado ser incorporado por referência em sua totalidade. Definições que estão contidas no texto incorporado por referência são excluídas à extensão que eles contradizem definições nesta descrição.
[00313] Outras modalidades são mencionadas nas seguintes reivindicações.
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Claims (13)
- REIVINDICAÇÕES1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado por uma das seguintes fórmula (I), (II) ou (III):(II); or (III) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo;na qualRl é H, um grupo Ci-Cs alquila, um íon amônio, um íon de metal alcalino, ou um íon de metal alcalino terroso;Rs4 é alquila;R é H, CH3, (CH2)dCH3, CH2CH2OCH2CH3,Petição 870180129165, de 12/09/2018, pág. 168/182
- 2/10CH2CH2C(O)NH2, CH2C(OCH3)2, CH2(18-Coroa-6), CH2(15-Coroa-5),C(O)(CH2)d(CH)(NH2)CO2H, (CH2CH2O)dCH2CH3, (CH2)dPh(SO2NH2), (CH2)dP(O)OH2, (CH2)dOCH2NH2, (CH2)dNHCH2NH2, (CH2WCH2CO2H, (CH2)dNH2, (CH2)dN(CH3)2, (CH2)dCO2H, (CH2)dCO2H, (CH2)dCH(CO2H)(NHC(S)NH)Ph(SO2NH2), (CH2)dC(CO2H)2, (CH2)dB(OH)3, (CH2)d(triazol), (CH2)d(tioi), (CH2)d(tioether), (CH2)d(tiazol), (CH2)d(tetrazol), (CH2)d(sacarídeo), (CH2)d(pyrazol), (CH2)d(polissacarídeo), (CH2)d(fosfanato), (CH2)d(fosfinato), (CH2)d(oxazol), (CH2)d(oligonucleotídeo), (CH2)d(nucleotídeo), (CH2)d(imidazol), (CH2)d(ácido hidroxâmico), (CH2)d(CO2H)2, (CH2)d(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H, (CH2)d(aziridina), (CH2)dOH, (CH2)dOCH2CO2H, (CH2)dO(CH2)nCH3, (CH2)dNH2, (CH2)dCH(NH2)CO2H, (CH2)(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H, (CH=CH)(CH2)dCH(NH2)CO2H, (C^C)(CH2)dCH(NH2)CO2H ou um radical aminoácido;R82, R83, R85, and R86 são cada, independentemente, H, F, Cl, Br, I, NO2, CH3, (CH2)dCH3, CH2CH2OCH2CH3, CH2CH2C(O)NH2, CH2C(OCH3)2, CH2(18-Coroa-6), CH2(15-Coroa-5),C(O)(CH2)d(CH)(NH2)CO2H, (CH2CH2O)dCH2CH3, (CH2)dPh(SO2NH2), (CH2)dP(O)OH2, (CH2)dOCH2NH2, (CH2)dNHCH2NH2, (CH2)dNHCH2CO2H, (CH2)dNH2, (CH2)dN(CH3)2, (CH2)dCO2H, (CH2)dCO2H, (CH2)dCH(CO2H)(NHC(S)NH)Ph(SO2NH2), (CH2)dC(CO2H)2, (CH2)dB(OH)3, (CH2)d(triazol), (CH2)d(tiol), (CH2)d(tioether), (CH2)d(tiazol), (CH2)d(tetrazol), (CH2)d(sacarídeo), (CH2)d(pyrazol), (CH2)d(polissacarídeo), (CH2)d(fosfanato), (CH2)d(fosfinato), (CH2)d(oxazol), (CH2)d(oligonucleotídeo), (CH2)d(nucleotídeo), (CH2)d(imidazol), (CH2)d(ácido hidroxâmico), (CH2)d(CO2H)2, (CH2)d(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H, (CH2)d(aziridina), (CH2)dOH, (CH2)dOCH2CO2H, (CH2)dO(CH2)nCH3, (CH2)dNH2, (CH2)dCH(NH2)CO2H, (CH2)(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H,Petição 870180129165, de 12/09/2018, pág. 169/182
- 3/10 (CH=CH)(CH2)dCH(NH2)CO2H, (C^C)(CH2)dCH(NH2)CO2H; e cada d é independentemente um inteiro na faixa de 0 a 6 inclusive;2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R84 é alquila não -substituída.3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o radical aminoácido é:-CH2CH2CH2CH2CH(NH2)CO2H;-CH(CO2H)CH2CH2CH2CH2NH2;-CH2CH2CH2CO2H;-CH2(CH2)xCO2H;-CH2(CH2)xCH(NH2)CO2H; ou-CH(CO2H)(CH2)xCH(NH2)CO2H;sendo que x é um inteiro de 3 a 9 inclusive.
- 4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicação 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R82, R83, R85 e R86 são H.
- 5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que Rt é um grupo C1-C6 alquila.
- 6 Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que Rt é um grupo C1-C4 alquila.
- 7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que Rt é metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, ou terc-butila.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que cada Rt é independentemente H ou terc-butila. 9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que é representado por uma das seguintes fórmulas:Petição 870180129165, de 12/09/2018, pág. 170/1824/10 nas quais:R‘éH;R é selecionado do grupo consistindo em hidróxi-alquila, alcóxi-alquila, aminoalquila, tioalquila, aralquila, heteroaralquila, hidróxi-acila, (Chhjd-Rso, e um radical aminoácido;Rso é independentemente para cada ocorrrência carboxilato, carboxamido, alcóxi-carbonila, arilóxi-carbonila, amino, ou aminoácido; e d é um inteiro na faxia de 0 a 12.10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:(a)Petição 870180129165, de 12/09/2018, pág. 171/182Ácido 2,2'-(2,2'-(5-amino-5-carbóxi-pentil-azanediil)bis(metilene)-bis(1 H-imidazol-2,1 -diil))diacético;(b)5/10Me3COO (2)-(4-(bis((1-(2-terc-butóxi-2-oxoetil)-1 H-imidazol-2 il)metil)amino)butil)-1 -(9H-fluoren-9-il)-3,6,14-trioxo-2-oxa-4,7,13,15tetraaza-octadecane-12,16,18-tricarboxilato de (5S, 12S, 16S)-tri-terc butila 5;(c)7-amino-1-(1-(2-terc-butóxi-2-oxoetil)-1 H-imidazol-2-il)-2- ((1-(2-terc-butóxi-2-oxoetil)-1 H-imidazol-2-il)metil)-8,16-dioxo-2,9,15,17-tetraazaicosano-14,18,20-tricarboxilato de (7S, 14S, 18S)-triterc-butila;Petição 870180129165, de 12/09/2018, pág. 172/182 (d)6/10Ácido (4) (S)-2-amino-6-(bis((1-(2-(bis(2-terc-butóxi-2oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)amino)hexanóico;(e)NO OCOHÁcido (5) (2S,7S,11 S)-2-(4-(bis((1-(2-(bis(2-terc-butóxi-2oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1 H-imidazol-2-il)metil)amino)butil)-7,11 bis(terc-butóxicarbonil)-16,16-dimetil-4,9,14-trioxo-15-oxa-3,8,10triazaheptadecan-1-óico;Petição 870180129165, de 12/09/2018, pág. 173/1827/10 (f) (6)Ácido (7S,12S,16S)-1-(1-(2-(bis(carbóxi-metil)amino)-2oxoetil)-1H-imidazol-2-il)-2-((1-(2-(bis(carbóxi-metil)amino)-2-oxoetil)1 H-imidazol-2-il)metil)-9,14-dioxo-2,8,13,15-tetraazaoctadecano-7,12,16,18-tetracarboxílico;(g) O^xO > OΥ'ΛO N NOOÁcido (2S,7S,11 S)-2-(4-(bis((1-(2-terc-butóxi-2-oxoetil)-1 Himidazol-2-il)metil)amino) butil)-7,11 -bis(terc-butóxi-carbonil)-16,16dimetil-4,9,14-trioxo-15-oxa-3,8,10-triazaheptadecan-1-óico; ePetição 870180129165, de 12/09/2018, pág. 174/182 (h) - 8/107-amino-1-(1-(2-(bis(2-terc-butóxi-2-oxoetil)amino)-2oxoetil)-1H-imidazol-2-il)-2-((1-(2-(bis(2-terc-butóxi-2-oxoetil)amino)-2oxoetil)-1 H-imidazol-2-il)metil)-8,16-dioxo-2,9,15,17-tetra-aza-icosano14,18,20-tricarboxilato de (7S,14S,18S)-tri-terc-butila.
- 11. Complexo, caracterizado pelo fato de que compreende um radionuclídeo e um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10.
- 12. Complexo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o radionuclídeo é tecnécio, rênio, cobalto, molibdênio, rutênio, índio, lutécio, gálio, ítrio ou ferro.
- 13. Complexo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o radionuclídeo é tecnécio ou rênio.
- 14. Complexo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o radionuclídeo é tecnécio-99m e rênio186/188.
- 15. Complexo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que é:
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