CN111393375A - 一种氮取代的六元芳杂环酮类化合物及其药物组合物、制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种氮取代的六元芳杂环酮类化合物及其药物组合物、制备方法和用途。本发明具体公开了一种如通式I所示的氮取代的六元芳杂环酮类，或其药学上可接受的盐、前药、异构体、外消旋体、前体或溶剂合物。本发明的六元含氮芳杂环酮类化合物是一种高效、高选择性BRD4抑制剂，对关节炎、自身免疫性疾病或乳腺癌、脑癌、宫颈癌、结直肠癌、肠胃癌、食管癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、子宫内膜癌、鼻咽癌、卵巢癌、前列腺癌症和造血型系统肿瘤等疾病具有较好的治疗效果。本发还公开了如通式I所示化合物的制备方法及其用途。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的氮哒嗪酮类化合物及其医药用途。
背景技术
溴域蛋白是一个序列高度保守的蛋白大家族，可以特异性识别组蛋白中乙酰化的赖氨酸，调控下游基因的转录。人体一共含有61种溴结构域，分布于46种不同蛋白中，分成八大亚族，BET(溴结构域和额外C-末端结构域)为其中一个亚族，是一个很有潜力的药物靶点。
人体BET又分为四个亚型(BRD2、BRD3、BRD4、BRDT),每个亚型含有两个溴结构域(BD1、BD2)，以及一个额外C-末端结构域。其中，BRD2可以调控机体的能量平衡，和血脂异常或脂肪生成的非正常调控，炎症水平以及自身免疫疾病相关；BRD3结合乙酰化的GATA1，调控红血球靶标基因；BRD4对有丝分裂进行标记并且促进转录；BRDT只在睾丸中表达，对产生精子的基因表达非常重要。BRD2、BRD3与组蛋白上乙酰化的赖氨酸结合后可参与促进转录延伸，BRD4可以招募正转录延长因子b(P-TEFb)，使RNA聚合酶的磷酸化活化，调控下游基因的转录，比如c-Myc，C-Fos，cyclin D1以及cyclin D2等。研究显示，人类许多疾病都与BRD4蛋白有着密切的关系，如肿瘤、自体免疫性或炎性疾病、病毒感染等。其中，与BRD4蛋白相关的肿瘤包括乳腺癌、脑癌、宫颈癌、结直肠癌、肠胃癌、食管癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、子宫内膜癌、鼻咽癌、卵巢癌、前列腺癌症和造血型系统肿瘤。因此，开发抑制溴域与组蛋白上乙酰化的赖氨酸残基结合的药物可以有效的用于治疗肿瘤等炎性疾病。
发明内容
本发明提供了与现有技术部分不同的BRD4抑制剂，其结构式如通式I所示：
其中，Rl为C1-C3烷基或C3-C6环烷基；
Z为N或C(R4)，其中R4为氢或C1-C3烷基；
X为O或N(R5)，其中R5为氢或C1-C3烷基；
W为C1-C4烷基、未取代或R6取代的C3-C6环烷基；
R6为-COOH、-CON(R6-1)2、-OR6-2、-N(R6-3)C(O)R6-4、或、-N(R6-5)S(O)2R6-6
R6-1和R6-2独立地选自选自氢、C1-C3烷基、或、C1-C3卤代烷；
R6-3～R6-6独立地选自氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C6环烷基、或、“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元”杂环烷基；
R2为氢、未取代或R2-1取代的C1-C6烷基、未取代或R2-2取代的C6-C10芳基、未取代或R2-2取代的C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-、或、未取代或R2-3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5-10元”杂芳基-(C1-C3烷基)-；
R2-1为羟基、氨基或C1-C3烷基；
R2-2和R2-3独立地选自选自氘、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3氘代烷基、-NR2-2-1SO2R2-2-2、-SO2R2-2-3或-SO2NR2-2-4R2-2-4、或、
R2-2-1～R2-2-4独立地选自氢、C1-C3烷基或C1-C3氘代烷基；
R2-2-5和R2-2-6独立地选自C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R3为未取代或R3-1取代的C6-C10芳基、未取代或R3-2取代的(C6-C10芳基)-(C6-C10芳基)-、未取代或R3-3取代的杂芳基、未取代或R3-4取代的杂芳基-(C1-C3烷基)-、未取代或R3-5取代C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-、-C(O)(CH2)nR3-6、-C(O)NR3-7(CH2)nR3-8、-C(O)O(CH2)nR3-9、或、R3和R2与它们相连的氮原子一起形成未取代或R3-10取代的“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元”杂环烷基；其中，所述的杂芳基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5-10元”杂芳基；
R3-1～R3-5独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基、-CONH2、-COOH、未取代或R3-1-1取代的芳氧基、或、未取代或R3-1-2取代的芳氨基；
R3-6～R3-9独立地选自氢、C1-C4烷基、未取代或R3-6-1取代的芳基、未取代或R3-6-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5-10元”杂芳基；
n＝0、1、2或3；
R3-1-1和R3-1-2独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基、-CONH2、-COOH；
R3-6-1和R3-6-2独立地选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、或、C1-C4氘代烷基；
R3-10为-OR3-10-1、-N(R3-10-2)C(O)R3-10-3、-N(R3-10-4)S(O)2R3-10-5、或、未取代或R3-10-6取代C6-C10芳基-O-(C1-C3烷基)-；
R3-10-1～R3-10-5独立地选自选自氢或C1-C3烷基；
R3-10-6选自卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
本发明的一些实施例中,当R1为C1-C3烷基，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、异丙基，优选甲基。
本发明的一些实施例中,当R1为C3-C6环烷基时，所述的C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选环丙基。
本发明的一些实施例中,当W为C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、丙基或丁基，优选甲基或乙基。
本发明的一些实施例中,当W为未取代或R6取代的C3-C6环烷基时，所述的R6的个数为一个或多个，当存在多个R6时，所述的R6可相同或不同。
本发明的一些实施例中，当R6-1和R6-2为C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基。
本发明的一些实施例中,当R6-1和R6-2为C1-C3卤代烷基时，所述的C1-C3卤代烷基为-CF3。
本发明的一些实施例中,当R6-3～R6-6为C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基。
本发明的一些实施例中,当R6-3～R6-6为C1-C3卤代烷基时，所述的C1-C3卤代烷基为-CF3；
本发明的一些实施例中,当R6-3～R6-6为C3-C6环烷基时，所述的C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
本发明的一些实施例中,当R6-3～R6-6为“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元”杂环烷基为吡咯烷基、邻苯二甲酰基、哌啶基、四氢呋喃基、氮杂环丁基、哌嗪基、吗啉基、N-甲基哌嗪基。
本发明的一些实施例中，当W为未取代或R6取代的C3-C6环烷基时，所述的R6取代的C3-C6环烷基优选为环己基。
本发明的一些实施例中,当R2为未取代或R2-1取代的C1-C6烷基时，所述的R2-1的个数为一个或多个，当存在多个R2-1时，所述的R2-1可相同或不同。
本发明的一些实施例中,当R2为未取代或R2-1取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为C1-C4烷基。
本发明的一些实施例中,当R2为未取代或R2-2取代的C6-C10芳基时，所述的C6-C10芳基为苯基或萘基；在更具体的实施例中，为苯基。
本发明的一些实施例中,当R2未取代或R2-2取代的C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-时，所述的R2-2的个数为一个或多个，当存在多个R2-2时，所述的R2-2可相同或不同。
本发明的一些实施例中,当R2为未取代或R2-2取代的C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-时，所述的C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-为苄基。
本发明的一些实施例中,当R2为未取代或R2-3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5-10元”杂芳基-(C1-C3烷基)-时，所述的R2-3的个数为一个或多个，当存在多个R2-3时，所述的R2-3可相同或不同。
本发明的一些实施例中,当R2-1为C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基。
本发明的一些实施例中,当R2-2和R2-3为C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基。
本发明的一些实施例中,当R2-2和R2-3为C1-C3烷氧基时，所述的C1-C3烷氧基优选为甲氧基。
本发明的一些实施例中,当R2-2和R2-3为C1-C3卤代烷基时，所述的C1-C3卤代烷基为-CF3。
本发明的一些实施例中,当R2-2-1～R2-2-4为C1-C3烷基，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基。
本发明的一些实施例中,当R2-2-5和R2-2-6为C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基。
本发明的一些实施例中,当R2-2-5和R2-2-6为C1-C3卤代烷基时，所述的C1-C3卤代烷基为-CF3。
本发明的一些实施例中,当R3为未取代或R3-1取代的C6-C10芳基时，所述的R3-1个数为一个或多个，当存在多个R3-1时，所述的R3-1可相同或不同。
本发明的一些实施例中,当R3为未取代或R3-1取代的C6-C10芳基时，所述的C6-C10芳基为苯基。
本发明的一些实施例中,当R3为未取代或R3-2取代的(C6-C10芳基)-(C6-C10芳基)-时，所述的(C6-C10芳基)-(C6-C10芳基)-为联苯。
本发明的一些实施例中,当R3为未取代或R3-3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5-10元”杂芳基时，所述的R3-3的个数为一个或多个，当存在多个R3-3时，所述的R3-3可相同或不同。
本发明的一些实施例中,当R3为未取代或R3-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5-10元”杂芳基-(C1-C3烷基)-时，所述的R3-4的个数为一个或多个，当存在多个R3-4时，所述的R3-4可相同或不同。
本发明的一些实施例中,当R3为未取代或R3-5取代的C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-时，所述的R3-5的个数为一个或多个，当存在多个R3-5时，所述的R3-5可相同或不同。
本发明的一些实施例中,当R3为未取代或R3-5取代C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-时，所述的C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-为苄基。
本发明的一些实施例中,当R3-1～R3-5为C1-C4烷基，所述的C1-C4烷基优选为甲基。
本发明的一些实施例中,当R3-1～R3-5为C1-C4卤代烷基，所述的C1-C4卤代烷基为-CF3。
本发明的一些实施例中,当R3-1～R3-5为C1-C4烷氧基，所述的C1-C4烷氧基优选为甲氧基、乙氧基。
本发明的一些实施例中,当R3-1～R3-5为C1-C4羟基烷基时，所述的C1-C4羟基烷基为
本发明的一些实施例中,，当R3-6～R3-6为C1-C4烷基，所述的C1-C4烷基优选为甲基、乙基。
本发明的一些实施例中,当R2和R3环合时，形成一个C4-C10的杂环烷烃，所述C4-C10的杂环烷烃为C5-C6的杂环烷烃。
本发明的一些实施例中,当R3和R2与它们相连的氮原子一起形成未取代或R3-10取代的“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元”杂环烷基时，所述R3 -10的个数为一个或多个，当存在多个R3-10时，所述的R3-10可相同或不同。
本发明的一些实施例中，当R3-10-1～R3-10-5为C1-C3烷基；所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基。
本发明的一些实施例中，当R3-10-6为C1-C3烷基；所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基。
本发明的一些实施例中，当R3-10-6为C1-C3卤代烷基；所述的C1-C3卤代烷基为-CF3。
本发明的一些实施例中,当W为未取代或R6取代的C3-C6环烷基时，所述的R6的个数1个、2个或3个。
本发明的一些实施例中,当W为未取代或R6取代的C3-C6环烷基时，所述的C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
本发明的一些实施例中,当W为未取代或R6取代的C3-C6环烷基时，所述的R6取代的C3-C6环烷基为环己基。
本发明的一些实施例中,当R2为未取代或R2-1取代的C1-C6烷基时，所述的R2-1的个数为1个、2个或3个。
本发明的一些实施例中,当R2为未取代或R2-1取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
本发明的一些实施例中,当R2为未取代或R2-1取代的C1-C6烷基时，所述的R2-1取代的C1-C6烷基为正丁醇。
本发明的一些实施例中,当R2未取代或R2-2取代的C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-时，所述的R2-2的个数为1个、2个、3个或4个。
本发明的一些实施例中,当R2为未取代或R2-2取代的C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-时，所述的C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-为苄基、苯乙基或苯丙基。
本发明的一些实施例中,当R2为未取代或R2-2取代的C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-时，所述的R2-2取代的C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-为：
本发明的一些实施例中,当R2为未取代或R2-3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5-10元”杂芳基-(C1-C3烷基)-时，所述的R2-3的个数为1个、2个或3个。
本发明的一些实施例中,当R2为未取代或R2-3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5-10元”杂芳基-(C1-C3烷基)-时，所述的5-10元杂芳基-(C1-C3烷基)-为哌啶。
本发明的一些实施例中,当R2为未取代或R2-3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5-10元”杂芳基-(C1-C3烷基)-时，所述的R2-3取代的杂5-10元芳基-(C1-C3烷基)-为：
本发明的一些实施例中,当R3为未取代或R3-1取代的C6-C10芳基时，所述的R3-1个数为1个、2个、3个或4个。
本发明的一些实施例中,当R3为未取代或R3-1取代的C6-C10芳基时，所述的R3-1取代的C6-C10芳基为苯基。
本发明的一些实施例中,当R3为未取代或R3-2取代的(C6-C10芳基)-(C6-C10芳基)-时，所述的(C6-C10芳基)-(C6-C10芳基)-为间位联苯。
本发明的一些实施例中,当R3为未取代或R3-3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5-10元”杂芳基时，所述的R3-3的个数为1个、2个或3个。
本发明的一些实施例中,当R3为未取代或R3-3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5-10元”杂芳基时，所述的5～10元杂芳基为苯并噁唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、呋咱基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、喹啉基、苯并嘧啶基、苯并噻唑基、苯并吡嗪基、咪唑并吡啶基、吲唑、吲哚基、苯并噻吩。
本发明的一些实施例中,当R3为未取代或R3-3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5-10元”杂芳基时，所述的R3-3取代的杂芳基为:
本发明的一些实施例中,当R3为未取代或R3-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5-10元”杂芳基-(C1-C3烷基)-时，所述的R3-4的个数为1个、2个或3个。
本发明的一些实施例中,当R3为未取代或R3-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5-10元”杂芳基-(C1-C3烷基)-时，所述的5-10元杂芳基-(C1-C3烷基)为乙基吡啶。
本发明的一些实施例中,当R3为未取代或R3-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5-10元”杂芳基-(C1-C3烷基)-时，所述的R3-4取代的5-10元杂芳基-(C1-C3烷基)为3-乙基-2，4-(二甲基吡啶)吡啶。
本发明的一些实施例中,当R3为未取代或R3-5取代的C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-时，所述的R3-5的个数为1个、2个、3个或4个。
本发明的一些实施例中,当R3为未取代或R3-5取代的C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-时，所述的C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-为苄基、苯乙基或苯丙基。
本发明的一些实施例中,当R3为未取代或R3-5取代的C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-时，所述的R3-5取代的C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-为苄基，苯乙基，苯丙基。
本发明的一些实施例中,当R3和R2与它们相连的氮原子一起形成未取代或R3-10取代的“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元”杂环烷基时，所述的R3-10的个数为1个、2个或3个。
本发明的一些实施例中,当R3和R2环合时，所述C4-C10的杂环烷烃为吡咯环、哌啶环。
本发明的一些实施例中，当R3-10为R3-10-6取代C6-C10芳基-O(C1-C3烷基)；所述的C6-C10芳基-O(C1-C3烷基)为苯乙醚。
本发明还提供一种如通式II所示的化合物、其药学上可接受的盐、前药、异构体、外消旋体、前体或溶剂合物，
其中，R2和R3如前所述。
在一些具体的实施例中，本发明所述的R2选自氢、C6-C10芳基或C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-；在一些更为具体的实施例中，本发明所述的R2选自氢、苯基、萘基、苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基、萘乙基或萘丙基。
在一些具体的实施例中，本发明所述的R3选自未取代或R3-1取代的C6-C10芳基、C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-、(C6-C10芳基)-(C6-C10芳基)-、-C(O)R3-6、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5-10元”杂芳基；R3-1选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基、-CONH2、-COOH、芳氧基或芳氨基；R3-6选自氢、C1-C4烷基、C6-C10的芳基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5-10元”杂芳基。在一些更为具体的实施例中，R3选自苯基、萘基、苯氧基苯基、苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基、萘乙基、萘丙基、联苯基、-C(O)-苯基、苯并噁唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、呋咱基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、喹啉基、苯并嘧啶基、苯并噻唑基、苯并吡嗪基、咪唑并吡啶基、吲唑、吲哚基、苯并噻吩。
在一些具体的实施例中，R3和R2与它们相连的氮原子一起形成未取代或R3-10取代的“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元”杂环烷基；R3-10为C6-C10芳基-O-(C1-C3烷基)-。在一些更为具体的实施例中，R3和R2与它们相连的氮原子一起形成未取代或被R3-10取代的以下基团：吡咯烷基、邻苯二甲酰基、哌啶基、四氢呋喃基、氮杂环丁基、哌嗪基、吗啉基、N-甲基哌嗪基；在一些更为具体的实施例中，R3-10为苯乙醚或苯甲醚，优选为苯乙醚。
本发明中，任一项所述的如通式I所示化合物、其药学上可接受的盐、前药、异构体、外消旋体、前体或溶剂合物其特征在于，所述的如式I所示化合物为以下任一化合物：
N-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-N-苯基苯甲酰胺(I-1)；
N-苄基-N-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯甲酰胺(I-2)；
5-乙氧基-2-甲基-6-((2-苯氧基苯基)氨基)-2-甲基哒嗪酮(I-3)；
6-([[1,1'-联苯]-2-基氨基)-5-乙氧基-2-甲基哒嗪酮(I-4)；
6-(苄基(苯基)氨基)-5-乙氧基-2-甲基哒嗪酮(I-5)；
6-(苯并[d]恶唑-2-基(苄基)氨基)-5-乙氧基-2-甲基哒嗪酮(I-6)；
5-乙氧基-2-甲基-6-(2-(苯氧基甲基)吡咯烷-1-基)-2-甲基哒嗪酮(II-1)；
5-乙氧基-6-(((2S，4R)-4-羟基-2-(苯氧基甲基)吡咯烷-1-基)-2-甲基哒嗪酮(II-2)；
5-乙氧基-6-(((2S，4S)-4-羟基-2-(苯氧基甲基)吡咯烷-1-基)-2-甲基哒嗪酮(II-3)
5-乙氧基-6-(((2R，4R)-4-羟基-2-(苯氧基甲基)吡咯烷-1-基)-2-甲基哒嗪酮(II-4)；
5-乙氧基-6-(((2R，4S)-4-羟基-2-(苯氧基甲基)吡咯烷-1-基)-2-甲基哒嗪酮(II-5)。
本发明还提供了一种如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤如下：
其中，R1、R2、R3、Z、X、W的定义如前所述。
中间体1在无水无氧溶剂中通过Buchwald-hartwig偶联得到2，反应时间优选为12-16小时，反应温度优选为120℃，反应溶剂优选为1,4-二氧六环、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺等。
化合物2再通过一步亲核取代或偶联反应得到I，反应温度为45℃～65℃，反应溶剂优选为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺等。
I的制备采用常规的制备方法。
本发明中，所述的取代反应结束后，较佳地，其还可进一步包括后处理步骤。所述的后处理的条件和操作可为本领域常规的后处理的条件和操作，其包括以下步骤：将反应液冷却，加入溶剂，萃取得有机层，干燥、过滤、除去滤液中的溶剂得残留物，将残留物分离纯化，即可。所述的冷却优选冷却至室温。所述的溶剂优选食盐水，例如饱和食盐水。所述的萃取的条件和操作可为本领域常规的条件和操作，所述的萃取的溶剂优选酯类溶剂，例如乙酸乙酯。所述的干燥的条件和操作可为本领域常规的条件和操作，所述的干燥的试剂可为本领域常规的试剂，例如无水硫酸钠。所述的过滤的条件和操作可为本领域常规的条件和操作。所述的除去溶剂的条件和操作可为本领域常规的条件和操作，例如蒸干溶剂。所述的分离纯化优选柱层析分离。
如无特殊说明，本发明所述的“室温”指20-30℃。
发明还提供了一种药物组合物，其中包括如通式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、酯前药、异构体、外消旋体、前体或溶剂合物，和药学上可接受的辅料。
本发明还提供了一种如通式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、酯或其药物组合物在制备BET抑制剂中的应用，特别是在制备BRD4蛋白抑制剂中的应用。
本发明还提供了一种如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、酯在制备药物中的应用。
本发明还提供了一种如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、酯，所述的药物可用于肿瘤。
本发明还提供了一种上述的药物组合在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用。
本发明中，所述的肿瘤包括但不限于乳腺癌、脑癌、宫颈癌、结直肠癌、肠胃癌、食管癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、子宫内膜癌、鼻咽癌、卵巢癌、前列腺癌症和造血型系统肿瘤。
所述的药用辅料可为药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
本发明所述的药物组合物可以任何形式给药，包括注射(静脉内)、粘膜、口服(固体和液体制剂)、吸入、眼部、直肠、局部或胃肠外(输注、注射、植入、皮下、静脉内、动脉内、肌内)给药。本发明的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型(例如脂质体或微球)。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂；适于胃肠外给药的液体剂型；栓剂以及锭剂。
本发明所述化合物中，当任何变量在任何组分中出现超过一次，则其每次出现的定义独立于其它每次出现的定义。同样，允许取代基及变量的组合，只要这种组合使化合物稳定。自取代基划入环系统的线表示所指的键可连接到任何能取代的环原子上。如果环系统为多环，其意味着这种键仅连接到邻近环的任何适当的碳原子上。要理解本领域的普通技术人员可选择本发明化合物的取代基及取代型式而提供化学上稳定的并可通过本领域技术和下列提出的方法自可容易获得的原料，容易的合成目标化合物。如果取代基自身被超过一个基团取代，应理解只要使结构稳定，这些基团可在相同碳原子上或不同碳原子上。
术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适用于与哺乳动物特别是人的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等并与合理的效益/风险比相称的盐，比如胺、羧酸和其它类型化合物的医学上可接受的盐在所属领域中是被熟知的。
术语“药学上可接受的酯”是指化合物与酸组成的化合物，例如磷酸酯，羧酸酯，磺酸酯等。
本发明化合物可形成盐。本申请中的“盐”是指与无机酸或有机酸形成的酸式盐，以及与无机碱或有机碱形成的碱式盐。另外，当所述化合物具有碱性部分(例如吡啶、咪唑等)和酸性部分(例如羧酸)时，两性离子(“内盐”)可形成，也包括在本申请使用的术语“盐”中。可通过常规化学方法自含有碱性部分或酸性部分的本发明化合物合成本发明的药学上可接受的盐。通常，通过离子交换色谱或通过游离碱和化学计算量或过量的所需盐形式的无机或有机酸在适当溶剂或多种溶剂的组合中反应制备碱性化合物的盐。类似的，通过和适当的无机或有机碱反应形成化合物的盐。优选药用、无毒、生理学上可接受的盐，不过其它盐也是可用的。
示例性无毒酸式盐包括自无机酸，例如盐酸、硫酸、氢溴酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐，也包括自有机酸，例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、甘油磷酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、富马酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、富马酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸和三氟乙酸等制备的盐。
示例性无毒碱式盐包括自无机碱的盐，例如铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等，也包括自有机碱的盐，所述碱包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代的胺包括天然存在的取代胺、环状胺及碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜、咖啡因、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、甲基葡萄糖胺、组氨酸、赖氨酸、异丙基胺、吗啉、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨基丁三醇等。
术语中“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至6个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至3个碳原子的烷基，最优选为甲基和乙基。非限制性实施例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的基团所取代。
术语中“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基的基团所取代。
术语中“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语中“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基的基团所取代。
术语中“杂芳基”指含有杂原子的芳香基团，优选含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的芳族5～6元单环或9～10元双环，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基的基团所取代。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，通过以下实施例来进一步阐明本发明，但是本发明的内容不仅仅局限于以下实施例。
实施例1：N-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-N-苯基苯甲酰胺(I-1)
步骤一：5,6-二氯-2-甲基哒嗪酮(A-002)
将5,6-二氯-2-(H)哒嗪酮(10.0g,71mmol)和碳酸铯(23.8g,73.2mmol,1.2eq)置于500ml的单口瓶中，加入160ml的乙腈于室温搅拌，再滴加碘甲烷(4.54ml,73.2mmol,1.2eq),室温反应两小时，停止反应，浓缩，80ml乙酸乙酯萃取，先30ml水洗，再用饱和氯化钠溶液洗(15ml X 3),浓缩，柱层析纯化，得9.6g白色固体A-002，收率88％。
步骤二：6-氯-5-乙氧基-2-甲基哒嗪酮(A-003)
将5,6-二氯-2-甲基哒嗪酮(4.8g,26.8mmol)和乙醇钠(2.2g,32.2mmol,1.2eq)置于200ml的单口瓶中,抽真空换氮气，然后加入60ml的无水乙醇于零度搅拌15分钟，在转移至室温反应4小时，再次移至零度，滴加饱和氯化铵淬灭，浓缩，50ml乙酸乙酯萃取，先20ml水洗，再用饱和氯化钠溶液洗(10ml X 3),浓缩，柱层析纯化，得3.9g白色固体A-003，收率77％。
步骤三：5-乙氧基-2-甲基-6-(苯氨基)哒嗪酮(A-004)
将6-氯-5-乙氧基-2-甲基哒嗪酮(94mg,0.5mmol)、苯胺(55.8mg,0.6mmol,1.2eq),三(二苄基丙酮)二钯(2.3mg,0.5％mmol)、2-二叔丁基膦-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三异丙基-1,1-联苯(2.4mg,1％mmol)、叔丁醇钠(72mg，0.75mmol，1.5eq)置于峰管中,抽真空换氮气，然后加入3ml的无水甲苯于120度油浴搅拌12小时，停止反应，浓缩，柱层析纯化，得82.5mg白色固体A-004，收率65％,ESI-MS(m/z):245.1[M+H]+。
步骤四：N-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-N-苯基苯甲酰胺(I-1)
将5-乙氧基-2-甲基-6-(苯氨基)哒嗪酮(60mg 0.24mmol)、苯甲酸(35.8mg,0.29mmol,1.2eq),N,N-二异丙基乙胺(85.3ul,0.49mmol,2eq)，O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(110.2mg,0.29mmol,1.2eq)于10ml的玻璃瓶中，加2ml的乙腈溶解，60度反应1h,停止反应，浓缩，柱层析纯化，得67.1mg白色固体I-1，收率80％。ESI-MS(m/z):350.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.51–7.44(m,2H),7.39–7.14(m,8H),6.14(s,1H),3.96(q,J＝7.0Hz,2H),3.62(s,3H),1.33(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例2：N-苄基-N-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯甲酰胺(I-2)
步骤一：6-(苄氨基)-5-乙氧基-2-甲基哒嗪酮(A-005)
将6-氯-5-乙氧基-2-甲基哒嗪酮(94mg,0.5mmol)、苄胺(62.0mg,0.6mmol,1.2eq),三(二苄基丙酮)二钯(2.3mg,0.5％mmol)、2-二叔丁基膦-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三异丙基-1,1-联苯(2.4mg,1％mmol)、叔丁醇钠(72mg，0.75mmol，1.5eq)置于峰管中,抽真空换氮气，然后加入3ml的无水甲苯于120度油浴搅拌12小时，停止反应，浓缩，柱层析纯化，得90.6mg白色固体A-005，收率70％,ESI-MS(m/z):259.1[M+H]+。
步骤二：N-苄基-N-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯甲酰胺(I-2)
将6-(苄氨基)-5-乙氧基-2-甲基哒嗪酮(50mg 0.19mmol)、苯甲酸(28.3mg,0.23mmol,1.2eq),N,N-二异丙基乙胺(67.2ul,0.38mmol,2eq)，O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(87.4mg,0.23mmol,1.2eq)于10ml的玻璃瓶中，加2ml的乙腈溶解，60度反应1h,停止反应，浓缩，柱层析纯化，得56.6mg白色固体I-2，收率82％。ESI-MS(m/z):364.2[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.47–7.40(m,2H),7.37–7.21(m,8H),5.81(s,1H),5.22(d,1H),4.92(d,1H),3.63(s,3H),3.57(q,J＝7.0Hz,2H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例3：5-乙氧基-2-甲基-6-((2-苯氧基苯基)氨基)哒嗪酮(I-3)
步骤：将6-氯-5-乙氧基-2-甲基哒嗪酮(94mg,0.5mmol)、[1,1'-联苯]-2-胺(101.4mg,0.6mmol,1.2eq),三(二苄基丙酮)二钯(2.3mg,0.5％mmol)、2-二叔丁基膦-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三异丙基-1,1-联苯(2.4mg,1％mmol)、叔丁醇钠(72mg，0.75mmol，1.5eq)置于峰管中,抽真空换氮气，然后加入3ml的无水甲苯于120度油浴搅拌12小时，停止反应，浓缩，柱层析纯化，得72.2mg白色固体I-3，收率43％。ESI-MS(m/z):322.2[M+H]+；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.50-7.47(m,2H),7.44-7.38(m,4H),7.23(s,NH,1H),7.13–7.03(m,2H),6.06(s,1H),3.88(q,J＝7.0Hz,2H),3.70(s,3H),1.18(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例4：6-([[1,1'-联苯]-2-基氨基)-5-乙氧基-2-甲基哒嗪酮(I-4)
步骤：将6-氯-5-乙氧基-2-甲基哒嗪酮(94mg,0.5mmol)、2-苯氧基苯胺(111.0mg,0.6mmol,1.2eq),三(二苄基丙酮)二钯(2.3mg,0.5％mmol)、2-二叔丁基膦-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三异丙基-1,1-联苯(2.4mg,1％mmol)、叔丁醇钠(72mg，0.75mmol，1.5eq)置于峰管中,抽真空换氮气，然后加入3ml的无水甲苯于120度油浴搅拌12小时，停止反应，浓缩，柱层析纯化，得84.2mg白色固体I-4，收率50％。ESI-MS(m/z):338.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝8.2Hz,1H),7.45(s,NH,1H),7.33(t,J＝7.8Hz,2H),7.22–7.15(m,1H),7.10(t,J＝7.3Hz,1H),7.04–6.93(m,4H),6.11(s,1H),4.02(q,J＝7.0Hz,2H),3.71(s,3H),1.36(t,J＝7.7Hz,3H).
实施例5：6-(苄基(苯基)氨基)-5-乙氧基-2-甲基哒嗪酮(I-5)
步骤：将5-乙氧基-2-甲基-6-(苯氨基)哒嗪酮(60mg 0.24mmol)于10ml单口瓶中，抽真空换氮气，然后加2ml无水的N，N-二甲基甲酰，于零度搅拌五分钟，然后加60％钠氢(28.8mg,0.72mmol,3eq),转移至室温搅拌十分钟，然后加入溴苄(50mg，0.29mmol，1.2eq)，升温至60度反应1小时，停止反应，制沙，柱层析纯化，得45.3mg白色固体I-5，收率53％。ESI-MS(m/z):336.2[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.41-7.38(m,2H),7.35–7.17(m,5H),6.99(t,J＝7.4Hz,1H),6.90–6.83(m,2H),6.09(s,1H),4.96(s,2H),3.79(q,J＝7.0Hz,2H),3.64(s,3H),0.98(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例6：6-(苯并[d]恶唑-2-基(苄基)氨基)-5-乙氧基-2-甲基哒嗪酮(I-6)
步骤一：6-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-5-乙氧基-2-甲基哒嗪酮(A-006)
将6-氯-5-乙氧基-2-甲基哒嗪酮(150mg,0.79mmol)、苯并[d]恶唑-2-胺(172.0mg,0.95mmol,1.2eq),三(二苄基丙酮)二钯(3.6mg,0.5％mmol)、2-二叔丁基膦-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三异丙基-1,1-联苯(3.8mg,1％mmol)、叔丁醇钠(113mg，1.18mmol，1.5eq)置于峰管中,抽真空换氮气，然后加入4ml的无水甲苯于120度油浴搅拌12小时，停止反应，浓缩，柱层析纯化，得171.7mg固体A-006，收率76％,ESI-MS(m/z):286.1[M+H]+。
步骤二：6-(苯并[d]恶唑-2-基(苄基)氨基)-5-乙氧基-2-甲基哒嗪酮(I-6)
将6-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-5-乙氧基-2-甲基哒嗪酮(130mg,0.45mmol)于10ml单口瓶中，抽真空换氮气，然后加3ml无水的N，N-二甲基甲酰，于零度搅拌五分钟，然后加60％钠氢(54mg,1.35mmol,3eq),转移至室温搅拌十分钟，然后加入溴苄(92.3mg，0.54mmol，1.2eq)，升温至60度反应1小时，停止反应，制沙，柱层析纯化，得64.0mg白色固体I-6，收率42％。ESI-MS(m/z):377.2[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝7.2Hz,1H),7.40(dd,J＝7.7,1.7Hz,2H),7.33–7.23(m,4H),7.20(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.11(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),6.13(s,1H),3.87(q,J＝7.0Hz,2H),3.68(s,3H),1.10(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例7：5-乙氧基-2-甲基-6-(2-(苯氧基甲基)吡咯烷-1-基)-2-甲基哒嗪酮(II-1)
步骤一：2-((甲苯磺酰氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(A-011)
将1-Boc-2-吡咯烷甲酸甲酯(3g,13.1mmol)150ml单口瓶中，抽真空换氮气，然后加50ml无水的四氢呋喃，于-20度搅拌五分钟，然后分四次加入四氢锂铝(995.6mg,26.2mmol,2eq)，反应过夜，停止反应，缓慢滴加饱和氯化铵溶液淬灭，然后滴加2M的氢氧化钠溶液，过滤，浓缩，再用乙酸乙酯萃取，浓缩；将浓缩的液体溶于50ml的二氯甲烷中，加入三乙胺(2.73ml,19.6mmol,1.5eq),然后加入对甲基苯磺酰氯(2.48g,13.1mmol,1eq),反应12小时，停止反应，二氯甲烷萃取，柱层析纯化得到2.6g的A-011，两步产率为56％。
步骤二：2-(苯氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(A-012)
将苯酚(0.83g,8.8mmol,1.2eq)溶于20ml无水的DMF中于零度搅拌五分钟，然后加入60％的钠氢(730mg,18.25mmol,2.5eq)反应半小时，然后加入2-((甲苯磺酰氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.6g,7.3mmol)，升温至100度反应2小时，停止反应，缓慢滴加饱和氯化铵溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，1M的氢氧化钠溶液洗三次，浓缩，柱层析纯化得到1.35g的A-012，两步产率为67％。
步骤三：2-(苯氧甲基)吡咯烷(A-013)
2-(苯氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1g，3.6mmol)溶于10ml的二氯甲烷中，加入三氟乙酸(0.41ml,5.4mmol，1.5eq),室温搅拌两小时，浓缩，柱层析纯化得到497mg的A-013，产率为78％,ESI-MS(m/z):177.1[M+H]+。
步骤四：5-乙氧基-2-甲基-6-(2-(苯氧基甲基)吡咯烷-1-基)-2-甲基哒嗪酮(II-1)
将6-氯-5-乙氧基-2-甲基哒嗪酮(106mg,0.56mmol)、2-(苯氧甲基)吡咯烷(149.7mg,0.84mmol,1.5eq),三(二苄基丙酮)二钯(2.5mg,0.5％mmol)、2-二叔丁基膦-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三异丙基-1,1-联苯(2.8mg,1％mmol)、碳酸铯(274mg，0.84mmol，1.5eq)置于峰管中,抽真空换氮气，然后加入3ml的无水甲苯于120度油浴搅拌16小时，停止反应，浓缩，柱层析纯化，得64mg固体II-1，收率35％。ESI-MS(m/z):329.2[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.32–7.21(m,2H),6.96-6.87(m,3H),6.09(s,1H),4.59-4.56(m,1H),4.11(m,1H),3.96(q,J＝7.0Hz,2H),3.77-3.66(m,2H),3.60(s,3H),3.45–3.30(m,1H),2.21–1.81(m,4H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例8：5-乙氧基-6-(((2S，4R)-4-羟基-2-(苯氧基甲基)吡咯烷-1-基)-2-甲基哒嗪酮(II-2)
步骤：参考II-1合成，化合物II-2；ESI-MS(m/z):345.2[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.29–7.21(m,2H),6.96–6.83(m,3H),6.05(s,1H),4.79–4.69(m,1H),4.51(s,1H),4.16–4.09(m,1H),4.14-4.10(m,1H)3.94(q,J＝7.0Hz,2H),3.90–3.75(m,2H),3.57(s,3H),3.48-3.44(m,1H),2.33–2.24(m,1H),2.18–2.10(m,1H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例9：5-乙氧基-6-(((2S，4S)-4-羟基-2-(苯氧基甲基)吡咯烷-1-基)-2-甲基哒嗪酮(II-3)
步骤一：(2S，4R)-4-羟基-2-(苯氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(A-019)
将(2S，4R)-4-乙酰氧基-2-(苯氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1g，2.9mmol)于25ml的单口瓶中，加入碳酸钾(0.82g，5.8mmol，2eq)和10ml的甲醇溶液，室温搅拌1小时，浓缩，乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗，浓缩得到701mg的A-019，产率80％,ESI-MS(m/z):335.1[M+H]+。
步骤二：(2S，4S)-4-((4-硝基苯甲酰基)氧基)-2-(苯氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(A-020)
将(2S，4R)-4-羟基-2-(苯氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(701mg,2.4mmol)、三苯基膦(940mg,3.59mmol,1.5eq)、偶氮二甲酸二异丙酯(0.71ml，3.59mmol,1.5eq)于100ml单口瓶中，然后抽真空换氮气，加入20ml无水四氢呋喃，室温搅拌12个小时，浓缩，乙酸乙酯萃取，柱层析纯化的572.8mg的A-020，产率54％。
步骤三：(3S，5S)-5-(苯氧基甲基)吡咯烷-3-基4-硝基苯甲酸酯(A-021)
(2S，4S)-4-((4-硝基苯甲酰基)氧基)-2-(苯氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.1mmol)溶于8ml的二氯甲烷中，加入三氟乙酸(0.13ml,1.7mmol，1.5eq),室温搅拌两小时，浓缩，柱层析纯化得到289.8mg的A-021，产率为77％。
步骤四：5-乙氧基-6-(((2S，4S)-4-羟基-2-(苯氧基甲基)吡咯烷-1-基)-2-甲基哒嗪酮(II-3)
将6-氯-5-乙氧基-2-甲基哒嗪酮(55mg,0.29mmol)、(3S，5S)-5-(苯氧基甲基)吡咯烷-3-基4-硝基苯甲酸酯(120mg,0.35mmol,1.2eq),三(二苄基丙酮)二钯(2.6mg,1％mmol)、2-二叔丁基膦-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三异丙基-1,1-联苯(3.2mg,3％mmol)、碳酸铯(141mg，0.43mmol，1.5eq)置于峰管中,抽真空换氮气，然后加入2ml的无水甲苯于120度油浴搅拌16小时，停止反应，浓缩；浓缩液体加入碳酸钾(80mg，0.58mmol，2eq)，溶于3ml甲醇溶液中，室温搅拌1小时，浓缩，柱层析纯化，得18.1mg固体II-3，两步收率18％。ESI-MS(m/z):345.2[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.31–7.23(m,2H),6.99–6.86(m,3H),6.09(s,1H),4.69-4.65(m,1H),4.44(s,1H),4.47-4.43(m,1H),4.09–4.02(m,2H),3.96(q,J＝7.0Hz,2H),3.60(s,3H),3.48-3.43(m,2H),2.47–2.33(m,1H),2.12–2.05(m,1H),1.44(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例10：5-乙氧基-6-(((2R，4R)-4-羟基-2-(苯氧基甲基)吡咯烷-1-基)-2-甲基哒嗪酮(II-4)
步骤：化合物II-4的合成步骤参照II-2。ESI-MS(m/z):345.2[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.32–7.23(m,2H),7.00–6.86(m,3H),6.09(s,1H),4.72–4.63(m,1H),4.44(s,1H),4.25(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),4.14–3.92(m,4H),3.60(s,3H),3.44(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),3.35(d,J＝8.6Hz,1H),2.47–2.34(m,1H),2.08(d,J＝18.1Hz,1H),1.45(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例11：5-乙氧基-6-(((2R，4S)-4-羟基-2-(苯氧基甲基)吡咯烷-1-基)-2-甲基哒嗪酮(II-5)
步骤：化合物II-5的合成步骤参照II-3。ESI-MS(m/z):345.2[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.31–7.20(m,2H),6.97–6.83(m,3H),6.04(s,1H),4.81–4.67(m,1H),4.52(s,1H),4.13(dd,J＝9.7,4.2Hz,1H),3.94(q,J＝6.9Hz,2H),3.90–3.77(m,2H),3.60(s,3H),3.44(dd,J＝9.7,4.2Hz,1H),2.46-2.26(m,2H),2.19–2.07(m,1H),1.42(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例12：体外对BRD4(BD2)酶水平活性测试
对上述实施例中个化合物的BRD4(BD2)酶水平活性进行测试，具体操作如下：
实验方法：
结合反应过程
(1)配制1×Assay buffer。
(2)化合物浓度梯度的配制：受试化合物测试终浓度均为10μM起始，3倍稀释，10个浓度，每个浓度设置单孔测试。在384孔Source板中梯度稀释成相应1000倍终浓度的溶液，然后用Echo550转移20nL到384孔反应板中待测。Max孔中转移20nL的100％DMSO，Min孔中转移20nL最高浓度的阳性化合物。
(3)用1×反应溶液配制4×蛋白溶液。
(4)在各孔中加5μL的4×蛋白溶液，1000rpm离心1min，室温孵育15分钟。
(5)用1×反应溶液配制4×多肽溶液。
(6)反应板各孔中加入5μL的4×多肽溶液，1000rpm离心1min。
(7)加入10μL检测液，1000rpm离心60秒，轻轻振荡混匀后，室温孵育60分钟。
(8)用EnVision读数。
数据处理：
％Inhibition＝(Signal_max-Signal_sample)/(Signal_max-Signal_min)X 100拟合量效曲线:以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPadPrism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出化合物对蛋白结合抑制的IC50值。
具体结果如表所示：
Claims (10)
1.一种如通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、前药、异构体、外消旋体、前体或溶剂合物，其特征在于，结构式如式I所示，
其中，Rl为C1-C3烷基或C3-C6环烷基；
Z为N或C(R4)，其中R4为氢或C1-C3烷基；
X为O或N(R5)，其中R5为氢或C1-C3烷基；
W为C1-C4烷基、未取代或R6取代的C3-C6环烷基；
R6为-COOH、-CON(R6-1)2、-OR6-2、-N(R6-3)C(O)R6-4、或、-N(R6-5)S(O)2R6-6
R6-1和R6-2独立地选自选自氢、C1-C3烷基、或、C1-C3卤代烷；
R6-3～R6-6独立地选自氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C6环烷基、或、“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元”杂环烷基；
R2为氢、未取代或R2-1取代的C1-C6烷基、未取代或R2-2取代的C6-C10芳基、未取代或R2-2取代的C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-、或、未取代或R2-3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5-10元”杂芳基-(C1-C3烷基)-；
R2-1为羟基、氨基或C1-C3烷基；
R2-2和R2-3独立地选自选自氘、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3氘代烷基、-NR2-2-1SO2R2-2-2、-SO2R2-2-3或-SO2NR2-2-4R2-2-4、或、
R2-2-1～R2-2-4独立地选自氢、C1-C3烷基或C1-C3氘代烷基；
R2-2-5和R2-2-6独立地选自C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R3为未取代或R3-1取代的C6-C10芳基、未取代或R3-2取代的(C6-C10芳基)-(C6-C10芳基)-、未取代或R3-3取代的杂芳基、未取代或R3-4取代的杂芳基-(C1-C3烷基)-、未取代或R3-5取代C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-、-C(O)(CH2)nR3-6、-C(O)NR3-7(CH2)nR3-8、-C(O)O(CH2)nR3-9、或、R3和R2与它们相连的氮原子一起形成未取代或R3-10取代的“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元”杂环烷基；其中，所述的杂芳基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5-10元”杂芳基；
R3-1～R3-5独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基、-CONH2、-COOH、未取代或R3-1-1取代的芳氧基、或、未取代或R3-1-2取代的芳氨基；
R3-6～R3-9独立地选自氢、C1-C4烷基、未取代或R3-6-1取代的芳基、未取代或R3-6-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5-10元”杂芳基；
R3-1-1和R3-1-2独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基、-CONH2、-COOH；
R3-6-1和R3-6-2独立地选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、或、C1-C4氘代烷基；
R3-10为-OR3-10-1、-N(R3-10-2)C(O)R3-10-3、或、-N(R3-10-4)S(O)2R3-10-5、或、未取代或R3-10-6取代C6-C10芳基-O(C1-C3烷基)；
R3-10-1～R3-10-5独立地选自选自氢或C1-C3烷基；
R3-10-6选自卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
n＝0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的具有通式I所示的化合物，其药学上可接受的盐、前药、异构体、外消旋体、前体或溶剂合物，其特征在于，当Rl为C1-C3烷基，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、异丙基，优选甲基；
和/或，当R1为C3-C6环烷基时，所述的C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选环丙基；
和/或，当W为C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、丙基或丁基，优选甲基或乙基；
和/或，当W为未取代或R6取代的C3-C6环烷基时，所述的R6的个数为一个或多个，当存在多个R6时，所述的R6可相同或不同；
和/或，当R6-1和R6-2为C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基；
和/或，当R6-1和R6-2为C1-C3卤代烷基时，所述的C1-C3卤代烷基为-CF3；
和/或，当R6-3～R6-6为C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基；
和/或，当R6-3～R6-6为C1-C3卤代烷基时，所述的C1-C3卤代烷基为-CF3；
和/或，当R6-3～R6-6为C3-C6环烷基时，所述的C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
和/或，当R6-3～R6-6为“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元”杂环烷基为吡咯烷基、邻苯二甲酰基、哌啶基、四氢呋喃基、氮杂环丁基、哌嗪基、吗啉基、N-甲基哌嗪基；
和/或，当R2为未取代或R2-1取代的C1-C6烷基时，所述的R2-1的个数为一个或多个，当存在多个R2-1时，所述的R2-1可相同或不同；
和/或，当R2为未取代或R2-1取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为C1-C4烷基；
和/或，当R2为未取代或R2-2取代的C6-C10芳基时，所述的C6-C10芳基为苯基或萘基；
和/或，当R2未取代或R2-2取代的C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-时，所述的R2-2的个数为一个或多个，当存在多个R2-2时，所述的R2-2可相同或不同；
和/或，当R2为未取代或R2-2取代的C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-时，所述的C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-为苯基-(C1-C3烷基)-；
和/或，当R2为未取代或R2-3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5-10元”杂芳基-(C1-C3烷基)-时，所述的R2-3的个数为一个或多个，当存在多个R2-3时，所述的R2-3可相同或不同；
和/或，当R2-1为C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基；
和/或，当R2-2和R2-3为C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基；
和/或，当R2-2和R2-3为C1-C3烷氧基时，所述的C1-C3烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；
和/或，当R2-2和R2-3为C1-C3卤代烷基时，所述的C1-C3卤代烷基为-CF3；
和/或，当R2-2-1～R2-2-4为C1-C3烷基，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基；
和/或，当R2-2-5和R2-2-6为C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基；
和/或，当R2-2-5和R2-2-6为C1-C3卤代烷基时，所述的C1-C3卤代烷基为-CF3；
和/或，当R3为未取代或R3-1取代的C6-C10芳基时，所述的R3-1个数为一个或多个，当存在多个R3-1时，所述的R3-1可相同或不同；
和/或，当R3为未取代或R3-1取代的C6-C10芳基时，所述的C6-C10芳基为苯基；
和/或，当R3为未取代或R3-2取代的(C6-C10芳基)-(C6-C10芳基)-时，所述的(C6-C10芳基)-(C6-C10芳基)-为联苯；
和/或，当R3为未取代或R3-3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5-10元”杂芳基时，所述的R3-3的个数为一个或多个，当存在多个R3-3时，所述的R3-3可相同或不同；
和/或，当R3为未取代或R3-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5-10元”杂芳基-(C1-C3烷基)-时，所述的R3-4的个数为一个或多个，当存在多个R3-4时，所述的R3-4可相同或不同；
和/或，当R3为未取代或R3-5取代的C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-时，所述的R3-5的个数为一个或多个，当存在多个R3-5时，所述的R3-5可相同或不同；
和/或，当R3为未取代或R3-5取代C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-时，所述的C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-为苄基；
和/或，当R3-1～R3-5为C1-C4烷基，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基或叔丁基；
和/或，当R3-1～R3-5为C1-C4卤代烷基，所述的C1-C4卤代烷基为-CF3；
和/或，当R3-1～R3-5为C1-C4烷氧基，所述的C1-C4烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
和/或，当R3-1～R3-5为C1-C4羟基烷基时，所述的C1-C4羟基烷基为
和/或，当R3-6～R3-6为C1-C4烷基，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基或叔丁基；
和/或，当R3和R2与它们相连的氮原子一起形成未取代或R3-10取代的“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元”杂环烷基时，所述R3-10的个数为一个或多个，当存在多个R3-10时，所述的R3-10可相同或不同；
和/或，当R3-10-1～R3-10-5为C1-C3烷基；所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基；
和/或，当R3-10-6为C1-C3烷基；所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基；
和/或，当R3-10-6为C1-C3卤代烷基；所述的C1-C3卤代烷基为-CF3。
3.根据权利要求1所述的具有通式I所示的化合物，其药学上可接受的盐、前药、异构体、外消旋体、前体或溶剂合物，其特征在于，当W为未取代或R6取代的C3-C6环烷基时，所述的R6的个数1个、2个或3个；
和/或，当W为未取代或R6取代的C3-C6环烷基时，所述的C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
和/或，当W为未取代或R6取代的C3-C6环烷基时，所述的R6取代的C3-C6环烷基为环己基；
和/或，当R2为未取代或R2-1取代的C1-C6烷基时，所述的R2-1的个数为1个、2个或3个；
和/或，当R2为未取代或R2-1取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，当R2为未取代或R2-1取代的C1-C6烷基时，所述的R2-1取代的C1-C6烷基为正丁醇；
和/或，当R2未取代或R2-2取代的C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-时，所述的R2-2的个数为1个、2个、3个或4个；
和/或，当R2为未取代或R2-2取代的C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-时，所述的C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-为苄基、苯乙基或苯丙基；
和/或，当R2为未取代或R2-2取代的C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-时，所述的R2-2取代的C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-为：
和/或，当R2为未取代或R2-3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5-10元”杂芳基-(C1-C3烷基)-时，所述的R2-3的个数为1个、2个或3个；
和/或，当R2为未取代或R2-3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5-10元”杂芳基-(C1-C3烷基)-时，所述的5-10元杂芳基-(C1-C3烷基)-为哌啶；
和/或，当R2为未取代或R2-3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5-10元”杂芳基-(C1-C3烷基)-时，所述的R2-3取代的杂5-10元芳基-(C1-C3烷基)-为：
和/或，当R3为未取代或R3-1取代的C6-C10芳基时，所述的R3-1个数为1个、2个、3个或4个；
和/或，当R3为未取代或R3-1取代的C6-C10芳基时，所述的R3-1取代的C6-C10芳基为苯基；
和/或，当R3为未取代或R3-2取代的(C6-C10芳基)-(C6-C10芳基)-时，所述的(C6-C10芳基)-(C6-C10芳基)-为间位联苯；
和/或，当R3为未取代或R3-3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5-10元”杂芳基时，所述的R3-3的个数为1个、2个或3个；
和/或，当R3为未取代或R3-3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5-10元”杂芳基时，所述的5～10元杂芳基为苯并噁唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、呋咱基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、喹啉基、苯并嘧啶基、苯并噻唑基、苯并吡嗪基、咪唑并吡啶基、吲唑、吲哚基、苯并噻吩；
和/或，当R3为未取代或R3-3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5-10元”杂芳基时，所述的R3-3取代的杂芳基为：
和/或，当R3为未取代或R3-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5-10元”杂芳基-(C1-C3烷基)-时，所述的R3-4的个数为1个、2个或3个；
和/或，当R3为未取代或R3-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5-10元”杂芳基-(C1-C3烷基)-时，所述的5-10元杂芳基-(C1-C3烷基)为乙基吡啶；
和/或，当R3为未取代或R3-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5-10元”杂芳基-(C1-C3烷基)-时，所述的R3-4取代的5-10元杂芳基-(C1-C3烷基)为3-乙基-2，4-(二甲基吡啶)吡啶；
和/或，当R3为未取代或R3-5取代的C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-时，所述的R3-5的个数为1个、2个、3个或4个；
和/或，当R3为未取代或R3-5取代的C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-时，所述的C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-为苄基、苯乙基或苯丙基；
和/或，当R3为未取代或R3-5取代的C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-时，所述的R3-5取代的C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-为苄基，苯乙基，苯丙基；
和/或，R3和R2与它们相连的氮原子一起形成杂环烷基时，所述C4-C10的杂环烷烃为吡咯环、哌啶环；
和/或，R3-10-6为未取代或R3-10-6取代C6-C10芳基-O(C1-C3烷基)；所述的C6-C10芳基-O(C1-C3烷基)为苯乙醚。
4.如通式II所示的化合物、其药学上可接受的盐、前药、异构体、外消旋体、前体或溶剂合物，
其中，R2和R3如权利要求1中所述；
优选的，所述的R2选自氢、C6-C10芳基或C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-；更优选的，所述的R2选自氢、苯基、萘基、苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基、萘乙基或萘丙基；
优选的，所述的R3选自未取代或R3-1取代的C6-C10芳基、C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-、(C6-C10芳基)-(C6-C10芳基)-、-C(O)R3-6、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5-10元”杂芳基；R3-1选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基、-CONH2、-COOH、芳氧基或芳氨基；R3-6选自氢、C1-C4烷基、C6-C10的芳基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5-10元”杂芳基；更优选的，R3选自苯基、萘基、苯氧基苯基、苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基、萘乙基、萘丙基、联苯基、-C(O)-苯基、苯并噁唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、呋咱基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、喹啉基、苯并嘧啶基、苯并噻唑基、苯并吡嗪基、咪唑并吡啶基、吲唑、吲哚基、苯并噻吩；
或者优选的，R3和R2与它们相连的氮原子一起形成未取代或R3-10取代的“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元”杂环烷基；R3-10为C6-C10芳基-O-(C1-C3烷基)-；更优选的，R3和R2与它们相连的氮原子一起形成未取代或被R3-10取代的以下基团：吡咯烷基、邻苯二甲酰基、哌啶基、四氢呋喃基、氮杂环丁基、哌嗪基、吗啉基、N-甲基哌嗪基；进一步优选的，R3-10为苯乙醚或苯甲醚，优选为苯乙醚。
5.如权利要求1-3所述的如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、前药、异构体、外消旋体、前体或溶剂合物其特征在于，所述的如式I所示化合物为以下任一化合物：
N-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-N-苯基苯甲酰胺(I-1)；
N-苄基-N-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯甲酰胺(I-2)；
5-乙氧基-2-甲基-6-((2-苯氧基苯基)氨基)-2-甲基哒嗪酮(I-3)；
6-([[1,1'-联苯]-2-基氨基)-5-乙氧基-2-甲基哒嗪酮(I-4)；
6-(苄基(苯基)氨基)-5-乙氧基-2-甲基哒嗪酮(I-5)；
6-(苯并[d]恶唑-2-基(苄基)氨基)-5-乙氧基-2-甲基哒嗪酮(I-6)；
5-乙氧基-2-甲基-6-(2-(苯氧基甲基)吡咯烷-1-基)-2-甲基哒嗪酮(II-1)；
5-乙氧基-6-(((2S，4R)-4-羟基-2-(苯氧基甲基)吡咯烷-1-基)-2-甲基哒嗪酮(II-2)；
5-乙氧基-6-(((2S，4S)-4-羟基-2-(苯氧基甲基)吡咯烷-1-基)-2-甲基哒嗪酮(II-3)；
5-乙氧基-6-(((2R，4R)-4-羟基-2-(苯氧基甲基)吡咯烷-1-基)-2-甲基哒嗪酮(II-4)；
5-乙氧基-6-(((2R，4S)-4-羟基-2-(苯氧基甲基)吡咯烷-1-基)-2-甲基哒嗪酮(II-5)。
6.一种如权利要求1-5中任一项所述的如式I或式II所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤如下：
其中，R1、R2、R3、Z、X、W的定义如权利要求1-5中任一项所述。
7.一种药物组合物，其特征在于，其包含权利要求1-5任一项所述如通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、前药、异构体、外消旋体、前体或溶剂合物，和药学上可接受的辅料。
8.一种如权利要求1-5所示的如通式I所示化合物、其药学上可接受的盐、前药、异构体、外消旋体、前体或溶剂合物或一种如权利要求7所述的药物组合物在制备BET抑制剂中的应用；优选的，是在制备BRD4蛋白抑制剂中的应用。
9.一种如权利要求1-5所示的如通式I所示化合物、其药学上可接受的盐、前药、异构体、外消旋体、前体或溶剂合物或一种如权利要求7所述的药物组合物在制备药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述的药物用于治疗关节炎、自身免疫性疾病或肿瘤。
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