CN105102451B - N-苯基-氨甲酰衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途 - Google Patents

N-苯基-氨甲酰衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途 Download PDF

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Abstract

具有化学式(I)的HBV复制的抑制剂包括其立体化学异构形式、和盐、水合物、溶剂化物，其中X、R1、R2、R3和R4具有如在此定义的含义。本发明还涉及用于制备所述化合物的方法、包含它们的药物组合物以及它们单独地或与其他HBV抑制剂相组合在HBV疗法中的用途。

Description

N-苯基-氨甲酰衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的 用途
背景技术
乙型肝炎病毒(HBV)是嗜肝DNA病毒家族(嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae))的一种包膜、部分双链DNA(dsDNA)病毒。它的基因组包含4个重叠阅读框：前核心/核心基因；聚合酶基因；L、M以及S基因，它们编码3种包膜蛋白；以及X基因。
在感染时，该部分双链DNA基因组(松环DNA；rcDNA)在宿主细胞核中转变为共价闭环DNA(cccDNA)并且该病毒mRNA进行转录。一旦被壳体化，该前基因组RNA(pgRNA)(它还编码核心蛋白和Pol)充当反转录的模板，这种反转录在核衣壳中再生该部分dsDNA基因组(rcDNA)。
HBV在亚洲和非洲的部分地区造成了流行病，并且它在中国是地方性的。HBV已经在全世界感染了大约20亿人，其中大约3.5亿人发展成了慢性传染病。该病毒引起疾病乙型肝炎并且慢性传染病与发展肝硬化和肝细胞癌的强烈增加的风险相关。
乙型肝炎病毒的传播来源于暴露于传染性的血液或体液，同时在血清中具有高效价DNA的慢性携带者的唾液、泪液以及尿液中检测到了病毒DNA。
存在一种有效的并且被良好耐受的疫苗，但是直接的治疗选择目前还限于干扰素以及以下的抗病毒药；替诺福韦、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦以及替比夫定。
另外，杂芳基二氢嘧啶(HAP)在组织培养和动物模型中被鉴别为一种类别的HBV抑制剂(韦伯(Weber)等人，《抗病毒研究》(Antiviral Res.)54：69-78)。
2013年1月10日公开的WO/2013/006394涉及对抗HBV的氨磺酰基-芳基酰胺活性的亚类。
在这些直接的HBV抗病毒药的问题中可能遇到的是毒性、致突变性、缺乏选择性、功效差、生物利用度差以及合成困难。
对于额外的HBV抑制剂存在一种需要，这些抑制剂可以克服至少一种这些不利条件或者这些抑制剂具有额外的优势，如增加的效力或者一种增加的安全窗。
发明说明
本发明涉及一种具有化学式(I)的化合物
或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
代表：
X代表-(SO2)-或一个单键，其中，
当X代表-(SO2)-时：
R4选自下组，该组由以下各项组成：-NR5R6、C1-C6烷基、任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的一种3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N，此种3-7元饱和环或C1-C6烷基被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：氢、氟、C1-C4烷氧基、OH、氧代、C1-C4烷基、和环丙基，并且R1、R2和R3独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、CN、氯、CHF2、CH2F、CF3和C1-C3烷基和环丙基；
当X代表一个单键时：
R4是-C(＝O)O-R7，
并且R1、R2和R3独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、CN、氯、CHF2、CH2F、CF3和C1-C3烷基和环丙基；这样使得R1、R2和R3中的至少一个是氟，并且R1、R2和R3中的另一个是氢、卤素、CN、氯、CHF2、CH2F、CF3和C1-C3烷基和环丙基；
R5选自下组，该组由以下各项组成：氢或甲基；
R6选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基或任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的一种3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N，此种3-7元饱和环或C1-C6烷基任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：氢、氟、CN、OH、氧代、-NHC(＝O)O-C1-C4烷基、任选地被R8取代的C1-C4烷基、C1-C4烷基氧基、
R7选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基或任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的一种3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N；
R8选自下组，该组由以下各项组成：氢、OH、C1-C4烷基或CN；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明进一步涉及一种药物组合物，该药物组合物包括一种具有化学式(I)的化合物，以及一种药学上可接受的载体。
本发明还涉及具有化学式(I)的化合物用于作为一种药物，优选地用于在哺乳动物中在HBV感染的预防和治疗中使用。
在另一个方面，本发明涉及一种具有化学式(I)的化合物和另一种HBV抑制剂的一种组合。
定义
作为一个基团或一个基团的一部分的术语“C1-3烷基”是指具有化学式CnH2n+1的烃基，其中n是在1到3范围内的数字。在C1-3烷基偶联至一种另外的基团的情况下，它指的是一种化学式CnH2n。C1-3烷基基团包括从1到3个碳原子，更优选地1到2个碳原子。C1-3烷基包括具有在1与3个之间的碳原子的所有线性或支链烷基基团，并且由此包括如例如甲基、乙基、正丙基以及异丙基。
作为一个基团或一个基团的一部分的C1-4烷基定义了具有从1到4个碳原子的直链或支链饱和烃基，如针对C1-3烷基和丁基等定义的基团。
作为一个基团或一个基团的一部分的C1-6烷基定义了具有从1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，如针对C1-4烷基和戊基、己基、2-甲基丁基等定义的基团。
作为基团或基团的一部分的术语“C1-3烷基氧基”指的是具有化学式--ORc的基团，其中Rc是C1-3烷基。适合的C1-3烷氧基的非限制性实例包括甲基氧基(也为甲氧基)、乙基氧基(也为乙氧基)、丙氧基以及异丙氧基。
术语氧代、C(＝O)、或羰基是指一种由一个双键键合至氧原子的碳原子构成的基团。
如在此使用的，术语“3-7元饱和环”意思是具有3、4、5、6或7个碳原子的饱和环烃，并且对于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基是通用的。
此种饱和环可任选地包含一个或多个杂原子，这样使得至少一个碳原子被选自N、O以及S，尤其选自N和O的一个杂原子替代。实例包括氧杂环丁烷、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、吗啉基、硫杂环戊烷1，1-二氧化物以及吡咯烷基。优选的是饱和的环状烃具有3或4个碳原子和1氧原子。实例包括氧杂环丁烷和四氢呋喃基。
应该注意的是不同杂环的不同异构体可以存在于如贯穿本说明使用的定义中。例如，吡咯基可以是1H-吡咯基或者2H-吡咯基。
术语卤素(halo)和卤素(halogen)对于氟、氯、溴或碘是通用的。优选的卤素是氟和氯。
还应该注意的是在定义中使用的任何分子部分上的残基位置可以是在此类部分上的任何位置，只要它是化学稳定的。例如，吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基以及4-吡啶基；戊基包括1-戊基、2-戊基以及3-戊基。
在苯基上指出的位置(例如邻位、间位和/或对位)是相对于将苯基连接到主结构上的键指出的。关于R1的位置的一个实例，任何位置是相对于连接到主结构的氮(*)指出的：
当任何变量(例如卤素或C1-4烷基)在任何组分中出现一次以上时，每一定义独立的。
为了治疗使用，具有化学式(I)的化合物的盐是其中平衡离子是药学上或生理学上可接受的那些。然而，例如在药学上可接受的具有化学式(I)的化合物的制备或纯化中，还可以发现具有非药学上可接受的平衡离子的盐的用途。所有的盐，不论是药学上可接受的还是不可接受的，均被包括在本发明的范围内。
本发明的化合物能够形成的药学上可接受的或生理学上可耐受的加成盐形式可以使用适当酸方便地制备，这些适当酸如例如是无机酸，如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸；硫酸；半硫酸、硝酸；磷酸等酸；或有机酸，如例如乙酸、天冬氨酸、十二烷基硫酸、庚酸、己酸、烟碱酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等酸。
相反地，可以通过用适当碱的处理将所述酸加成盐形式转化为游离碱形式。
术语“盐”还包括本发明的化合物能够形成的水合物和溶剂加成形式。此类形式的实例是例如水合物、醇化物以及类似物。
本发明的化合物还可以按它们的互变异构形式存在，例如酰胺(-C(＝O)-NH-)基团的互变异构形式是亚氨基醇(-C(OH)＝N-)。互变异构形式，虽然没有在此代表的结构式中明确指出，但是也旨在包括在本发明的范围之内。
如在上文中使用的术语“本发明的化合物的立体化学异构形式”定义了由通过相同顺序的键键合的相同原子组成的但具有不可互换的不同三维结构的所有可能化合物，本发明的化合物可以具有这些特征。除非另外提及或指明，化合物的化学命名涵盖所述化合物可以具有的所有可能的立体化学异构形式的混合物。所述混合物可以包含所述化合物的基本分子结构的所有非对映异构体和/或对映异构体。处于纯形式的或彼此混合的本发明的化合物的所有立体化学异构形式旨在被涵盖在本发明的范围内。
在此提到的化合物和中间体的纯的立体异构形式被定义为基本上不具有所述化合物或中间体的相同基本分子结构的其他对映异构或非对映异构形式的异构体。具体地说，术语‘立体异构纯’涉及具有至少80％立体异构过量(即，最少90％的一种异构体和10％的其他可能的异构体)到100％立体异构过量(即，100％的一种异构体并且没有其他异构体)的化合物或中间物，更尤其是具有90％到100％立体异构过量、甚至更尤其具有94％到100％立体异构过量并且最尤其具有97％到100％立体异构过量的化合物或中间物。应当以类似的方式理解术语‘对映异构纯’和‘非对映异构纯’，但是讨论中的分别是关于混合物中的对映异构过量以及非对映异构过量。
本发明的化合物及中间体的纯的立体异构形式可以通过本领域已知的程序的应用来获得。例如，对映异构体可以通过用旋光酸或旋光碱使它们的非对映异构盐进行选择性结晶而得以彼此分离。它们的实例是酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯甲酰基酒石酸以及樟脑磺酸。可替代地，可以通过使用手性固定相的层析技术分离对映异构体。所述纯立体化学异构形式还可以衍生自适当起始物质的相对应的纯立体化学异构形式，其条件是反应立体特异性地进行。优选地，如果一种具体的立体异构体是所希望的，那么所述化合物将通过制备的立体专一方法得以合成。这些方法将有利地使用对映异构体纯的起始材料。
可以通过常规方法分别地获得具有化学式(I)的非对映异构体形式。可以有利地采用的适当的物理分离方法是，例如，选择性结晶和层析(例如柱层析)。
本发明还旨在包括存在于本发明化合物上的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子序数而具有不同质量数的原子。通过通用实例的方式并且在无限制的情况下，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
发明详细说明
每当在下文中使用，术语“具有化学式(I)的化合物”，
或“本发明的化合物”或相似的术语意思是包括具有通式(I)、(Ib)的化合物、其盐、立体异构形式和外消旋混合物或任何亚组。
在哺乳动物中用于在HBV感染的预防和治疗中使用的化合物作为化合物本身进行披露并且除非受限于本权利要求书而不限于这类使用。
在第一方面，本发明提供了具有化学式(I)的化合物
或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
代表：
X代表-(SO2)-或一个单键，其中，
当X代表-(SO2)-时：
R4选自下组，该组由以下各项组成：-NR5R6、C1-C6烷基、任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的一种3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N，此种3-7元饱和环或C1-C6烷基被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：氢、氟、C1-C4烷氧基、OH、氧代、C1-C4烷基、和环丙基，并且R1、R2和R3独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、CN、氯、CHF2、CH2F、CF3和C1-C3烷基和环丙基；
当X代表一个单键时：
R4是-C(＝O)O-R7，
并且R1、R2和R3独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、CN、氯、CHF2、CH2F、CF3和C1-C3烷基和环丙基；这样使得R1、R2和R3中的至少一个是氟，并且R1、R2和R3中的另一个是氢、卤素、CN、氯、CHF2、CH2F、CF3和C1-C3烷基和环丙基；
R5选自下组，该组由以下各项组成：氢或甲基；
R6选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基或任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的一种3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N，此种3-7元饱和环或C1-C6烷基任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：氢、氟、CN、OH、氧代、-NHC(＝O)O-C1-C4烷基、任选地被R8取代的C1-C4烷基、C1-C4烷基氧基、
R7选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基或任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的一种3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N；
R8选自下组，该组由以下各项组成：氢、OH、C1-C4烷基或CN；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个进一步的方面中，本发明涉及到具有化学式(I)的化合物
或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
代表：
X代表-(SO2)-或一个单键，其中，
当X代表-(SO2)-时；
R4选自下组，该组由以下各项组成：-NR5R6、C1-C6烷基、任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的一种3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N，此种3-7元饱和环或C1-C6烷基被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：氢、氟、C1-C4烷氧基、OH、氧代、C1-C4烷基、和环丙基，
并且R1、R2和R3独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、氯、CHF2、CH2F、CF3和甲基；
当X代表一个单键时：
R4是-C(＝O)O-R7，
并且R1、R2和R3独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、氯、CHF2、CH2F、CF3和甲基，这样使得R1、R2和R3中至少一个是氟，并且R1、R2和R3中的另一个是氟、CHF2、CH2F、CF3或甲基。
R5选自下组，该组由以下各项组成：氢或甲基；
R6选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基或任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的一种3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N，此种3-7元饱和环或C1-C6烷基任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：氢、或C1-C4烷基；
R7选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基或任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的一种3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在本发明的一个实施例中，代表
在本发明的一个另外的实施例中，由以下化学式(Ib)来代表化合物
或其一种立体异构体或互变异构形式、或药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个优选的实施例中，设想了具有化学式(I)或(Ib)的化合物，其中R1选自氟抑或甲基，并且R2是氟。
在又另一个实施例中，设想了具有化学式(I)或(Ib)的化合物，其中X是-(SO2)-，R4是NR5R6并且R5和R6是如以上所定义的。
在一个另外的实施例中，设想了具有化学式(I)或(Ib)的化合物，其中R4包含一种任选地包含一个氧的3-7元饱和环。
本发明的另一个实施例涉及具有化学式(I)的那些化合物或其任何亚组，如任何其他实施例中所提及的，其中适用以下限制中的一者或多者：
(a)R6是C1-C6烷基，任选地被一个或多个氟取代。
(b)R1是甲基。
(c)R2和R3独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟和甲基。
(d)R6包含一种任选地包含一个氧的3-7元饱和环，更确切地说，R6是一种包含一个氧的4或5元饱和环，此种4或5元饱和环任选地被甲基取代。
(e)R6包括一种任选地被一个或多个氟取代的支链C3-C6烷基，或者R6包括一种C3-C6环烷基，其中此种C3-C6环烷基被一个或多个氟取代或被经一个或多个氟取代的C1-C4取代。更确切地说，R6是一种被一个或多个氟取代的支链C3-C6烷基。
(f)R6选自下组，该组由以下各项组成：任选地被一个或多个氟取代的C2-C6烷基。
任何亚实施例或优选实施例的另外的组合也构思在本发明范围内。
根据本发明的优选化合物是具有选自表1的化学式的化合物或其立体异构体或互变异构形式。
在一个另外的方面，本发明关注一种药物组合物，该药物组合物包括如在此指定的治疗上或预防上有效量的具有化学式(I)的化合物，以及药学上可接受的载体。这种背景下，一种预防有效量是足以预防处于被感染风险中的受试者的HBV感染的量。在这种背景下，一种治疗有效量是一种在已被感染的受试者中足以稳定HBV感染、减轻HBV感染、或根除HBV感染的量。仍然在一个另外的方面，本发明涉及制备如在此指定的药物组合物的方法，其包括紧密地将药学上可接受的载体与如在此指定的治疗上有效量的或预防上有效量的具有化学式(I)的化合物混合。
因此，可以将本发明的化合物或其任何子群配制为用于给药目的的不同的药用形式。作为适当的组合物，可以引用所有通常用于全身性给药的组合物。为了制备本发明的药物组合物，将一种有效量的特定化合物(任选地呈加成盐形式)作为活性成分与一种药学上可接受的载体组合在均匀掺合物中，该载体可以采用多种形式，取决于用于给药的所希望的制剂的形式。令人希望的是这些药物组合物处于适合于、特别是适合于经口服、直肠、经皮或经肠胃外注射给予的单位剂型。例如，在制备处于口服剂型的药物组合物中，可使用任何常见药物介质，在口服液体制剂(例如悬浮剂、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况中，例如像水，二醇类、油类、醇类以及类似物；或者在粉剂、丸剂、胶囊剂以及片剂的情况中的固体载体，例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂以及类似物。因为它们易于给药，片剂和胶囊代表最有利的口服单位剂型，在这种情况中采用固体药物载体。对于肠胃外组合物来说，载体通常将包括至少呈大部分的无菌水，但也可以包括其他成分例如以辅助溶解性。例如可注射溶液，可以制备其中该载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或其任意两种或多种的混合物的盐水和葡萄糖溶液。还可以制备可注射悬浮液，在该情况下，可以使用适当液体载体、悬浮剂等。还包括预期在使用之前不久将其转化为液体形式制品的固体形式制品。在该适合用于经皮给予的组合物中，该载体可任选地包括一种渗透增强剂和/或适合的润湿剂，任选联用与适合的添加剂中任何性质的小比例，这些添加剂并不引入显著的有害作用在皮肤上。本发明的化合物还可以使用任何本领域已知的递送系统经由呈溶液、悬浮液或干粉形式的口腔吸入或吹入来给予。
为了便于给药和剂量的均一性，将上述药物组合物配制成单位剂型是特别有利的。如在此使用的单位剂型指的是适合作为单位剂量的物理离散单位，各单位含有预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所需药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊、丸剂、栓剂、粉剂包、薄片、可注射溶液或悬浮液等，以及其分开的多种剂型。
具有化学式(I)的化合物作为HBV复制循环的抑制剂是有活性的并且可以用于治疗和预防HBV感染或与HBV相关的疾病。后者包括进展性肝纤维化、导致肝硬化的炎症和坏死、末期肝病、以及肝细胞癌。
由于它们的抗病毒特性，特别是它们抗-HBV特性，具有化学式(I)的化合物或其任何亚组在HBV复制循环的抑制中是有用的，具体地在感染HBV的温血动物的治疗中(具体地人类)以及用于HBV感染的预防方面是有用的。此外本发明涉及治疗被HBV感染或处于被HBV感染的风险的温血动物(具体地人类)的方法，所述方法包括给予治疗上有效量的具有化学式(I)的化合物。
如在此指定的具有化学式(I)的化合物，可以因此被作为一种药物，具体地作为治疗或预防HBV感染的药物。作为药物的所述用途或治疗方法包括将有效对抗HBV感染相关病况的量或有效预防HBV感染的量全身性给药到HBV感染的受试者或易受HBV感染的受试者。
本发明还涉及本发明的化合物在制造用于治疗或预防HBV感染的药剂中的用途。
总体上，考虑的是抗病毒有效的日量将是从约0.01mg/kg至约50mg/kg体重，或从约0.01mg/kg至约30mg/kg体重。可适合地将所需剂量在1天中以合适的时间间隔分2个、3个、4个或更多个子剂量形式给予。所述亚剂量可以配制为单位剂型，例如每单位剂型含有约1mg至约500mg、或约1mg至约300mg、或约1mg至约100mg、或约2mg至约50mg的活性成分。
本发明还关注如在此指定的具有化学式(I)的化合物或其任何亚组与其他抗-HBV剂的组合。术语“组合”还涉及一种产品或试剂盒，该产品和试剂盒包含(a)如以上指定的具有化学式(I)的化合物，以及(b)至少一种能够治疗HBV感染的其他的化合物(在此指作为抗-HBV剂)，作为用于同时、分开或顺序地用于HBV感染治疗的组合制剂。在一个实施例中，本发明关注具有化学式(I)的化合物或其任何亚组与至少一种抗-HBV剂的组合。在一个具体实施例中，本发明关注具有化学式(I)的化合物或其任何亚组与至少两种抗-HBV剂的组合。在一个具体实施例中，本发明关注具有化学式(I)的化合物或其任何亚组与至少三种抗-HBV剂的组合。在一个具体实施例中，本发明关注具有化学式(I)的化合物或其任何亚组与至少四种抗-HBV剂的组合。
先前已知的抗-HBV剂(例如干扰素-α(IFN-α)、聚乙二醇化干扰素-α、3TC、阿德福韦或其组合)与具有化学式(I)的化合物或其任何亚组的组合可以在组合疗法中用作一种药物。
通用合成：
在这一通用合成部分中表示的取代基意欲包括在不对本领域普通技术人员造成过度负担的情况下适用于转化成根据本发明的任何取代基的任何取代基或反应性物质。
具有化学式(I)的化合物的通用合成描述在方案1和方案2中。如在方案1中所述的，将一种具有通式(II)的氨基酸与一种具有通式R4-X-Y的试剂在一种碱(像例如DIPEA)存在下进行反应，在方案1的上下文中，具有通式R4-X-Y的此种试剂的实例是但并不限于
ClC(＝O)O-R7、和R4SO2Cl。将所得的羧酸III与一种具有通式(IV)的苯胺例如在典型的酰胺形成条件下(像例如在CH2Cl2中的HATU和DIPEA的影响下)在室温下进行反应，得到具有通式(I)的化合物。
方案1
具有通式(I)的化合物的另一个可能合成途径描述在方案2中。在这种情况下，化合物V(在氮上具有保护基PG的一种氨基酸，其中PG例如可以是Boc(叔-丁氧基)羰基)或Cbz(苄氧基羰基))与一种具有化学式(IV)的苯胺化合物在典型的酰胺形成条件下(像例如在CH2Cl2中的HATU和DIPEA的影响下)进行反应。将所得的具有通式VI的化合物脱保护，例如在PG等于Boc的情况下通过用在iPrOH/CH2Cl2中的HCl或在CH2Cl2中的TFA来进行处理，得到一种具有化学式VII的化合物。具有通式VII的化合物与一种具有通式R4-X-Y(在方案2的上下文中R4-X-Y的实例是但不限于ClC(＝O)O-R7、R4SO2Cl和)的进一步反应很可能在一种碱(像例如NEt3)的存在下进行，得到具有通式(I)的化合物。
方案2
具有通式(I)c的化合物的一个另外的可能途径描述在方案3中。将一种具有通式VII的化合物与一种具有通式VIII的试剂进行反应。此种试剂VIII的实例是但不限于NH2SO2NH2和
在以下项的情况下：与VII反应之后是用例如MeOTf进行的甲基化，得到一种具有以下通式(IXa)的化合物：
与一种具有通式XI的胺进一步反应，导致形成一种具有通式(Ic)的化合物。
方案3
通用程序LCMS方法
使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器以及如在对应的方法中所指定的柱进行高效液相层析(HPLC)测量。如果必要的话，包括另外的检测器(参见以下的方法表格)。
将来自柱的流带至配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子在技术人员的知识内。使用适当的软件进行数据采集。
通过实验保留时间(Rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么报道的分子离子对应于[M+H]+(质子化的分子)和/或[M-H]-(去质子的分子)。在该化合物不是直接可电离的情况下，指定该加合物的类型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。获得的所有结果具有与使用的方法通常相关的实验不确定性。
下文中，“SQD”意指单四极检测器，“MSD”质量选择性检测器，“RT”室温，“BEH”桥连乙基硅氧烷/二氧化硅杂合物，“DAD”二极管阵列检测器，“HSS”高强度二氧化硅，“Q-Tof”四极飞行时间质谱仪，“CLND”化学发光氮检测器，“ELSD”蒸发光扫描检测器，
LCMS方法(以mL/min表示流量；以℃表示柱温度(T)；以分钟表示运行时间)。
化合物的合成：
化合物1：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-异丁基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺
在0℃下，向4-氟-3-甲基-苯胺(2.0g，15.98mmol)、1-叔-丁氧基羰基吡咯烷-3-甲酸(3.44g，15.98mmol)和DIPEA(6.2g，47.9mmol)在CH2Cl2(30mL)中的搅拌溶液里添加HATU(7.29g，19.2mmol)。将所得混合物在18℃下搅拌过夜。将该反应混合物用1N HCl(30mL)和饱和水性NaHCO3(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，得到叔-丁基-3-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]吡咯烷-1-甲酸酯(3.1g)。向3-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.1g，9.62mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液里添加三氟乙酸(20mL)。将所得混合物在18℃下搅拌3小时。将该反应混合物用饱和水性NaHCO3调整至pH＝7-8。将有机层分离、用盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。将溶剂在真空中去除并且将获得的残余物(1.8g)按这样用于下一步骤中。在0℃下，向在CH2Cl2(10mL)中的以上获得的部分残余物(500mg)和DIPEA(576mg，4.46mmol)里添加2-甲基丙烷-1-磺酰氯(257mg，1.64mmol)。将所得混合物在18℃下搅拌4小时。将该反应混合物用1N HCl(15mL)和饱和水性NaHCO3(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将粗产物通过反相制备型高效液相层析(洗脱液：在H2O中CH3CN(0.05％NH3.H2O)从40％至70％，v/v)纯化。收集纯的部分并且将挥发物在真空中去除。将水层冻干至干燥，得到化合物1(40mg)。
化合物1的对映异构体的合成：
化合物2：(3S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-异丁基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺
如针对化合物1所描述的类似地制备，起始于(3S)-1-叔-丁氧基-羰基吡咯烷-3-甲酸代替1-叔-丁氧基羰基吡咯烷-3-甲酸。方法A；Rt：5.43min。m/z：343.3(M+H)+精确质量：342.1。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.13(d，J＝6.8Hz，6H)2.22-2.37(m，6H)2.83-3.00(m，2H)3.10(quin，J＝7.3Hz，1H)3.42-3.59(m，3H)3.73(dd，J＝10.0，7.5Hz，1H)6.94(t，J＝8.9Hz，1H)7.22-7.30(m，1H)7.36-7.41(m，1H)7.73(br.s，1H)。(c0.26w/v％，DMF)。
化合物3：(3R)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-异丁基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺
如针对化合物1所描述的类似地制备，起始于(3R)-1-叔-丁氧基-羰基吡咯烷-3-甲酸代替1-叔-丁氧基羰基吡咯烷-3-甲酸。方法B；Rt：5.54min。m/z：343.3(M+H)+精确质量：342.1。(c 0.46w/v％，DMF)
(3S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐的合成：
4-氟-3-甲基苯胺(5.81g，46.5mmol)、Boc-(3S)-1-吡咯烷-3-甲酸(10g，46.5mmol)和DIPEA(24mL，139.4mmol)溶解在CH2Cl2(30mL)中。以小部分添加HATU(21.2g，55.7mmol)并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用1M HCl(20mL)进行洗涤并且将有机层蒸发至干燥。将残余物通过硅胶柱层析使用庚烷至EtOAc梯度进行纯化，产生呈淡棕色油的(3S)-3-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(14.7g)。将(3S)-3-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]吡咯烷-1-甲酸酯(14.7g)溶解在CH2Cl2(100mL)中，并且添加HCl(6M在iPrOH中，76mL)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将挥发物在减压下除去并且将获得的残余物在二乙醚中研磨，过滤并且在真空中干燥过夜，得到呈一种粉末的(3S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐(11.2g)。
通用合成程序A：
将(3S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐(200mg，0.77mmol)和DIPEA(2.5当量)溶解在CH2Cl2(5mL)中。添加试剂A(程序A1：0.140mL；程序A2：如果是液体则为0.150mL，当是固体时为1.1当量)并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜(程序A1、A2和A3)、或30分钟(程序A4)。
加工程序A1、A2和A4：将该混合物用1M HCl(5mL)洗涤并且将有机层加载到二氧化硅柱上并且使用从庚烷到EtOAc梯度进行纯化。
加工程序A3：将有机层加载到二氧化硅柱上并且使用从庚烷至EtOAc梯度进行纯化。
化合物6：(3S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-丙基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.00(t，J＝7.5Hz，3H)，1.66-1.77(m，2H)，2.01-2.12(m，1H)，2.12-2.19(m，1H)，2.20(d，J＝1.8Hz，3H)，3.04-3.11(m，2H)，3.17(quin，J＝7.4Hz，1H)，3.27-3.31(m，1H)，3.34-3.43(m，2H)，3.56(dd，J＝10.0，7.8Hz，1H)，7.07(t，J＝9.2Hz，1H)，7.34-7.43(m，1H)，7.50(dd，J＝7.0，2.4Hz，1H)，10.02(s，1H)。
化合物8：(3S)-1-(环丙基甲基磺酰基)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)吡咯烷-3-甲酰 胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.31-0.39(m，2H)，0.55-0.64(m，2H)，0.97-1.10(m，1H)，2.01-2.12(m，1H)，2.12-2.19(m，1H)，2.20(d，J＝1.8Hz，3H)，3.07(d，J＝7.0Hz，2H)，3.18(quin，J＝7.6Hz，1H)，3.33-3.38(m，1H)，3.38-3.47(m，2H)，3.59(dd，J＝9.7，7.9Hz，1H)，7.07(t，J＝9.2Hz，1H)，7.35-7.43(m，1H)，7.50(dd，J＝7.0，2.2Hz，1H)，10.02(s，1H)。
化合物9：(3S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-四氢吡喃-4-基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰 胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.59-1.75(m，2H)，1.81-1.94(m，2H)，2.02-2.19(m，2H)，2.20(d，J＝1.8Hz，3H)，3.18(quin，J＝7.4Hz，1H)，3.32-3.56(m，6H)，3.62(dd，J＝9.7，7.9Hz，1H)，3.87-3.98(m，2H)，7.07(t，J＝9.1Hz，1H)，7.34-7.43(m，1H)，7.50(dd，J＝7.0，2.4Hz，1H)，10.02(s，1H)。
化合物10：(3S)-1-环戊基磺酰基-N-(4-氟-3-甲基-苯基)吡咯烷-3-甲酰胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.49-1.61(m，2H)，1.61-1.73(m，2H)，1.77-1.89(m，2H)，1.89-2.01(m，2H)，2.03-2.18(m，2H)，2.20(d，J＝1.8Hz，3H)，3.16(quin，J＝7.5Hz，1H)，3.33-3.46(m，3H)，3.60(dd，J＝9.7，7.9Hz，1H)，3.71(quin，J＝8.1Hz，1H)，7.07(t，J＝9.2Hz，1H)，7.35-7.42(m，1H)，7.50(dd，J＝7.0，2.4Hz，1H)，10.02(s，1H)
化合物24：(3S)-1-(2-乙基环丙基)磺酰基-N-(4-氟-3-甲基-苯基)吡咯烷-3-甲 酰胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.81-0.90(m，1H)，0.92-0.98(m，3H)，1.05-1.13(m，1H)，1.28-1.42(m，3H)，2.01-2.19(m，2H)，2.19-2.23(m，3H)，2.52-2.54(m，1H)，3.13-3.24(m，1H)，3.33-3.38(m，1H)，3.38-3.48(m，2H)，3.54-3.63(m，1H)，7.07(t，J＝9.2Hz，1H)，7.36-7.43(m，1H)，7.48-7.54(m，1H)，10.02(s，1H)。
通过制备型SFC(固定相：Chiralcel Diacel OJ 20x 250mm；流动相：CO2，具有0.2％iPrNH2的iPrOH)将混合物24以2种异构体进行分离。OJ-H 250mm x 4.6mm，流速：5mL/min，流动相：15％EtOH(包含0.2％iPrNH2)保持4分钟。Rt：24a：1.68min，24b：2.04min。
化合物25：(3S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-仲-丁基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(t，J＝7.5Hz，3H)1.22-1.26(m，3H)1.36-1.54(m，1H)1.81-1.97(m，1H)2.02-2.18(m，2H)2.20(d，J＝1.8Hz，3H)3.09-3.26(m，2H)3.33-3.48(m，3H)3.57-3.66(m，1H)7.06(t，J＝9.2Hz，1H)7.33-7.43(m，1H)7.51(dd，J＝7.0，2.6Hz，1H)10.02(s，1H)
化合物26：(3S)-3-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]吡咯烷-1-甲酸异丁酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.89(d，J＝6.6Hz，6H)，1.80-1.92(m，1H)，1.94-2.18(m，2H)，2.18-2.24(m，3H)，3.04-3.21(m，1H)，3.24-3.38(m，1H)，3.35-3.50(m，2H)，3.50-3.63(m，1H)，3.77(d，J＝6.4Hz，2H)，7.06(t，J＝9.2Hz，1H)，7.35-7.42(m，1H)，7.49-7.52(m，1H)，10.00(s，1H)。
化合物27：(1S，5S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-异丁基磺酰基-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷-1-甲酰胺。
将3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-5-甲酸乙酯(1.03g，4.2mmol)溶解在THF(40mL)中。添加水(10mL)和LiOH(0.5g，20.9mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌12小时并且接着回流24小时。将该反应混合物在真空中浓缩至干燥，并且将残余水与甲苯(2x 20mL)共蒸发而去除，得到一种残余物。将获得的残余物悬浮在CH2Cl2(50mL，无水)中并且依次添加NEt3.HCl(5.8g，42.0mmol)、4-氟-3-甲基-苯胺(0.79g)和HATU(4.8g，12.6mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将DMF(100mL)和更多的4-氟-3-甲基-苯胺(0.53g)添加到该反应混合物中。将该反应混合物在室温下进一步搅拌过周末。将该反应混合物用CH2Cl2(100mL)稀释，用饱和水性碳酸氢钠(2x 50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并且在真空中浓缩，得到一种残余物。将获得的残余物使用硅胶柱层析通过用乙酸乙酯于庚烷中从0至100％并且接着乙酸乙酯于庚烷中从20％至25％的梯度洗脱来纯化，产生3-苄基-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-5-甲酰胺(400mg)。方法C；Rt：1.17min。m/z：325.2(M+H)+精确质量：324.2。
将3-苄基-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-5-甲酰胺(400mg)溶解在甲醇(50mL)中并且添加Pd/C 10％(262mg)。在室温下，将该溶液在H2气氛下搅拌1小时。在硅藻土上过滤后，将该混合物在真空中进行浓缩，得到N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-5-甲酰胺(282mg)。方法C；Rt：0.60min。m/z：235.2(M+H)+精确质量：234.1。向N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-5-甲酰胺(142mg，0.606mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液里添加DIPEA(0.84mL，4.85mmol)和2-甲基丙烷-1-磺酰氯(142.4mg，0.91mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟并且然后用CH2Cl2(10mL)稀释，用水性HCl(1N，10mL)、盐水洗涤，并且干燥(Na2SO4)。在真空中去除挥发物后，将获得的残余物使用硅胶柱层析(乙酸乙酯于庚烷中从20％-30％)进行纯化，得到一种粘性残余物。将这种残余物在二异丙醚中研磨并且将获得的白色固体过滤，用石油醚洗涤并且在真空中干燥，得到呈一种白色粉末的化合物27(124mg)。方法C；Rt：1.02min。m/z：372.2(M+NH4)+精确质量：354.1。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.11(d，J＝6.8Hz，6H)，1.17(t，J＝5.2Hz，1H)，1.52(dd，J＝8.4，5.3Hz，1H)，2.17(ddd，J＝8.4，5.0，3.9Hz，1H)，2.21-2.33(m，4H)，2.87(d，J＝6.6Hz，2H)，3.48(dd，J＝9.7，3.7Hz，1H)，3.62(d，J＝9.5Hz，1H)，3.74(d，J＝9.0Hz，1H)，3.82(d，J＝8.8Hz，1H)，6.95(t，J＝8.9Hz，1H)，7.03(br.s，1H)，7.17-7.24(m，1H)，7.34(dd，J＝6.6，2.6Hz，1H)。
化合物28：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-异丁基磺酰基-吲哚啉-3-甲酰胺。
将吲哚啉-3-甲酸(1g，6.13mmol)溶解在DMF(10mL)中并且添加水(5mL)。添加DIPEA(2.4mL，14.1mmol)后，将该反应混合物搅拌10分钟。然后，逐滴添加2-甲基丙烷-1-磺酰氯(0.96g，6.128mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物在CH2Cl2与水之间分段，用1M NaOH设定为pH＝10。去除有机层并且将水层用浓HCl酸化至pH＝1。将该产物用CH2Cl2进行萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩至干燥，得到呈一种油的1-异丁基磺酰基吲哚啉-3-甲酸(600mg)，将其按这样用于下一步骤中。将1-异丁基磺酰基吲哚啉-3-甲酸(600mg)、4-氟-3-甲基苯胺(265mg，2.12mmol)和DIPEA(1.1mL，6.35mmol)溶解在CH2Cl2(20mL)中。添加HATU(966.2mg，2.54mmol)并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用1M HCl(15mL)进行洗涤并且将有机层蒸发至干燥。将获得的残余物通过硅胶柱层析使用庚烷至EtOAc梯度进行纯化，产生呈一种灰白色粉末的化合物28(36.2mg)。方法E；Rt：2.03min。m/z：391.0(M+H)+精确质量：390.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，1.03(d，J＝6.6Hz，3H)，2.11-2.19(m，1H)，2.21(d，J＝1.3Hz，3H)，3.00-3.17(m，2H)，4.14-4.22(m，1H)，4.23-4.31(m，1H)，4.31-4.38(m，1H)，7.01-7.13(m，2H)，7.23-7.34(m，2H)，7.38-7.48(m，2H)，7.52(dd，J＝7.0，2.4Hz，1H)，10.42(s，1H)
化合物29：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-异丁基磺酰基-3-甲基-吡咯烷-3-甲酰胺。
如针对化合物28所描述的，使用3-甲基-吡咯烷-3-甲酸代替吲哚啉-3-甲酸来类似地合成。方法C；Rt：1.04min。m/z：374.3(M+NH4)+精确质量：356.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 0.97-1.03(m，6H)，1.39(s，3H)，1.81-1.92(m，1H)，2.03-2.15(m，1H)，2.21(d，J＝1.8Hz，3H)，2.38-2.47(m，1H)，2.93(d，J＝6.6Hz，2H)，3.20(d，J＝9.9Hz，1H)，3.23-3.30(m，1H)，3.33-3.41(m，1H)，3.75(d，J＝9.9Hz，1H)，7.07(t，J＝9.1Hz，1H)，7.38-7.47(m，1H)，7.52(dd，J＝7.0，2.4Hz，1H)，9.56(s，1H)。通过制备型SFC(固定相：Chiralpak DiacelAS 20x 250mm；流动相：CO2，具有0.4％iPrNH2的MeOH)将外消旋混合物29以对映异构体29a和29b进行分离。AS-H 250mm x 4.6mm，流速：5mL/min，流动相：20％MeOH(包含0.2％iPrNH2)保持7min。Rt：29a：1.36min，29b：1.72min。
化合物30：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-7-异丁基磺酰基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3- 甲酰胺(外消旋混合物，纯的非对映异构体)。
将4-氟-3-甲基苯胺(0.622g，4.97mmol)溶解在CH2Cl2(60mL)中。然后添加(+/-)-7-叔-丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酸(1g，4.14mmol)，随后添加DIPEA(2.14mL，12.4mmol)，并且将该混合物搅拌10分钟。然后，分部分地添加HATU(2.36g，6.12mmol)。将所得混合物搅拌1.5小时。然后添加NaOH(1M在H2O中，16.6mL)。将所得混合物用CH2Cl2(3x 25mL)进行萃取，并且将这些合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并在真空中进行浓缩。将获得的粗品使用硅胶柱层析(梯度洗脱：EtOAc-庚烷0∶100至30∶70)进行纯化，得到3-[(4-氟-3-甲基-苯基)-氨甲酰基]-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-甲酸叔丁酯(77mg)。将3-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-甲酸叔丁基酯(77mg)溶解在1，4-二噁烷(2mL)中，并且经1小时以3部分添加HCl(4M在二噁烷中，0.88mL)。在最后添加之后30分钟，将该混合物在50℃下在温和氮流下进行浓缩。将所获得的粗品按这样使用。方法C；Rt：0.58min。m/z：249.2(M+H)+精确质量：248.1。将以上获得的粗品在CH2Cl2(2mL)中搅拌并且添加DIPEA(0.30mL，1.8mmol)，随后添加2-甲基丙烷-1-磺酰氯(43μL，0.331mL)。将该反应混合物搅拌过夜。将该反应混合物倾倒入二氯甲烷(5mL)中，并且用HCl(1M在H2O中，2.2mL)处理。分离各层并且将有机物在MgSO4上干燥，过滤并且在真空中进行浓缩。将获得的粗品使用硅胶柱层析(梯度洗脱：EtOAc-庚烷0∶100至20∶80)进行层析。将合并的级分进行浓缩并且将获得的残余物在真空中干燥，得到化合物30(32.1mg)。方法C；Rt：1.04min。m/z：386.3(M+NH4)+精确质量：368.2。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.10(d，J＝6.5Hz，6H)，1.56-1.64(m，2H)，1.92(dd，J＝12.3，9.5Hz，1H)，2.01-2.14(m，2H)，2.14-2.20(m，1H)，2.25(d，J＝2.0Hz，3H)，2.33(spt，J＝6.7Hz，1H)，2.60(dd，J＝9.1，5.0Hz，1H)，2.92-3.05(m，2H)，4.31(t，J＝4.4Hz，1H)，4.47(d，J＝4.4Hz，1H)，6.93(t，J＝8.9Hz，1H)，7.21-7.30(m，1H)，7.35(dd，J＝6.9，2.4Hz，1H)，7.76(br.s.，1H)。
化合物31：(3S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-(异丁基氨磺酰基)吡咯烷-3-甲酰胺
在一个密封微波管中，将(3S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐(50mg，0.193mmol)和NH2SO2NH2(93mg，0.966mmol)悬浮在二噁烷(3mL)中。将该管在100℃下加热过夜。将该反应混合物按这样用于下一反应中。向以上反应混合物中添加异丁基胺(1mL)。将该管在100℃下加热过夜。将该反应混合物蒸发至干燥，并且在二氧化硅上使用庚烷至EtOAc梯度、随后是制备性HPLC(RP Vydac Denali C18-10μm，250g，5cm)进行纯化。流动相(0.25％NH4HCO3溶液在水、MeOH中)，将所希望的级分收集、蒸发、溶解在MeOH中并且再次蒸发，得到化合物31(3.5mg)。方法C；Rt：0.98min。m/z：375.2(M+NH4)+精确质量：357.2。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.86(d，J＝6.8Hz，6H)，1.62-1.74(m，1H)，1.99-2.18(m，2H)，2.20(d，J＝1.8Hz，3H)，2.73(d，J＝6.8Hz，2H)，3.09-3.30(m，4H)，3.47(dd，J＝9.5，8.1Hz，1H)，7.06(t，J＝9.1Hz，1H)，7.17(br.s.，1H)，7.35-7.44(m，1H)，7.51(dd，J＝7.2，2.3Hz，1H)，10.02(br.s.，1H)。
化合物32：(3S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-(异丙基氨磺酰基)吡咯烷-3-甲酰胺。
将溶解在庚烷(60mL)中的儿茶酚(10g，90.8mmol)和吡啶(14.6mL，181.6mmol)在-5℃下搅拌。逐滴添加溶解在庚烷(20mL)中的磺酰氯(12.26g，90.8mmol)同时维持温度在-5℃。完成添加后，将该反应混合物在-5℃下搅拌2小时。允许将该反应混合物达到室温并且按这样用于下一步骤中。将异丙胺(7.7mL，90.8mmol)和然后NEt3(12.6mL，90.8mmol)在室温下添加到以上获得的反应混合物中。将该反应混合物在室温下进行搅拌3小时。将该反应混合物倾倒入CH2Cl2/水混合物中。将有机层分离并且蒸发至干燥。将获得的残余物通过硅胶柱层析应用从庚烷至EtOAc梯度洗脱进行纯化。将产物级分进行收集并且蒸发至干燥，产生(2-羟苯基)N-异丙基氨基磺酸酯(3.28g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.14(d，J＝6.6Hz，6H)，3.56-3.68(m，1H)，6.77-6.83(m，1H)，6.95(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，7.05-7.12(m，1H)，7.25(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，8.05(d，J＝7.0Hz，1H)，9.75(s，1H)。将(3S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐、(2-羟基苯基)N-异丙基氨基磺酸酯(300mg，1.30mmol)和NEt3(0.134mL，0.966mmol)溶解在CH3CN(3mL)中并且在微波中在100℃下加热10分钟。将该管在100℃下再次加热15分钟。添加更多的NEt3(0.1mL)并且将管再次加热30分钟。将挥发物在减压下去除，并且将残余物通过硅胶柱层析使用庚烷至EtOAc梯度进行纯化，随后是HPLC(RP Vydac Denali C18-10μm，250g，5cm)。流动相(0.25％NH4HCO3溶液在水、MeOH中)，将所希望的级分进行收集、蒸发、溶解在MeOH中并且再次蒸发，将获得的残余物从CH3CN/二异丙醚中结晶，得到化合物32(95.8mg)。方法C；Rt：0.91min。m/z：344.2(M+H)+精确质量：343.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.09-1.13(m，6H)，1.98-2.18(m，2H)，2.20(d，J＝1.8Hz，3H)，3.09-3.29(m，4H)，3.34-3.50(m，2H)，7.02-7.11(m，2H)，7.34-7.42(m，1H)，7.50(dd，J＝7.0，2.4Hz，1H)，10.00(s，1H)；差示扫描量热法(以10℃/min从30℃至300℃)，峰值：101.1℃。(c 0.54w/v％，DMF)
化合物33：(3S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨磺酰基]吡 咯烷-3-甲酰胺。
将(S)-(-)-3-氨基四氢呋喃对甲苯磺酸酯(301.3mg，1.16mmol)添加到1，3，2-苯并二噁噻吩2，2-二氧化物(200mg，1.16mmol)和NEt3(484μL，3.49mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的搅拌混合物里。将(3S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐(258mg)添加到该反应混合物中。将该混合物在100℃加热10分钟，冷却至室温，在100℃加热30分钟以上并且冷却至室温。将该反应混合物储存在室温下过周末。将该混合物过滤，将滤液进行浓缩并且将获得的残余物用CH2Cl2(10mL)稀释。将有机层用水性盐酸(1N，2x10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发至干燥。将该残余物使用硅胶柱层析通过用乙酸乙酯于庚烷中的梯度进行纯化，得到化合物33(51mg)。方法C；Rt：0.80min。m/z：372.2(M+H)+精确质量：371.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.75-1.88(m，1H)，1.98-2.18(m，3H)，2.20(d，J＝1.8Hz，3H)，3.10-3.35(m，4H)，3.41-3.54(m，2H)，3.65(td，J＝8.0，5.9Hz，1H)，3.70-3.81(m，2H)，3.82-3.92(m，1H)，7.06(t，J＝9.1Hz，1H)，7.35-7.43(m，1H)，7.46(br.s，1H)，7.51(dd，J＝7.0，2.2Hz，1H)，10.02(br.s，1H)。(c 0.63w/v％，DMF)。
化合物34：(3S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)氨磺酰基] 吡咯烷-3-甲酰胺。
将2，3-二甲基-1-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)磺酰基]-1H-咪唑-3-鎓三氟甲磺酸酯(1.51g，3.87mmol)、(3S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐(500mg，1.93mmol)和DIPEA(1.67mL，9.66mmol)溶解在CH3CN(5mL)中并且在室温下搅拌30分钟。将挥发物在减压下去除，并且将获得的残余物通过硅胶柱层析从庚烷至EtOAc梯度进行纯化，得到(3S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-(2-甲基咪唑-1-基)磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺(387mg)。
将(3S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-(2-甲基咪唑-1-基)磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺(387mg，1.056mmol)溶解在CH2Cl2(10mL)中并且将该混合物用冰浴冷却。添加三氟甲磺酸甲酯(190.7mg，1.16mmol)并且将该反应混合物在0℃下搅拌2小时。将挥发物在减压下去除，并且将获得的残余物连同3-甲基-3-氧杂环丁烷胺盐酸盐(1∶1)(163.1mg，1.32mmol)和DIPEA(0.364mL，2.11mmol)一起溶解在CH3CN(10mL)中。将该混合物在80℃搅拌1小时。将挥发物在减压下去除并将获得的残余物通过硅胶柱层析从庚烷至EtOAc梯度进行纯化，得到化合物34(244mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.60(s，3H)，2.00-2.19(m，2H)，2.20(d，J＝1.8Hz，3H)，3.11-3.30(m，4H)，3.49(dd，J＝9.6，8.3Hz，1H)，4.21(d，J＝6.3Hz，2H)，4.65(d，J＝6.3Hz，2H)，7.06(t，J＝9.2Hz，1H)，7.34-7.43(m，1H)，7.51(dd，J＝7.0，2.4Hz，1H)，7.62(s，1H)，10.02(s，1H)。方法C；Rt：0.81min。m/z：389.2(M+NH4)+精确质量：371.1。
化合物35：3-氟-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-(异丙基氨磺酰基)吡咯烷-3-甲酰胺。
向1-苄基-3-氟-吡咯烷-3-甲酸(3.06g，13.7mmol)(描述于《四面体通讯》(Tetrahedron Letters)(2011)，52(12)，1300-1302中的合成)在DMF(30mL)中的溶液里添加三乙胺盐酸盐(9.43g，68.5mmol)、三乙胺(5.71mL，41.1mmol)、HATU(4.83g，20.6mmol)和4-氟-3-甲基-苯胺(1.71g，13.7mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，并且用水(200ml)稀释。将固体过滤并用水洗涤以提供呈一种浅紫色粉末的1-苄基-3-氟-N-(4-氟-3-甲基-苯基)吡咯烷-3-甲酰胺(2.65g)。将第二批(120mg)从滤液中分离。将两种粉末合并用于下一步骤。
将1-苄基-3-氟-N-(4-氟-3-甲基-苯基)吡咯烷-3-甲酰胺(2.77g，8.37mmol)溶解在MeOH(150mL)中并且添加10％钯炭(0.89g)。将这个混合物在室温下在1atm的H2压力下氢化30分钟。将固体过滤出并且将滤液在减压下蒸发，以提供呈一种灰白色固体的3-氟-N-(4-氟-3-甲基-苯基)吡咯烷-3-甲酰胺(1.21g)。方法E；Rt：1.23min。m/z：241.4(M+H)+精确质量：240.1。
将3-氟-N-(4-氟-3-甲基-苯基)吡咯烷-3-甲酰胺(250mg，0.98mmol)、(2-羟苯基)N-异丙基氨基磺酸酯(294mg，1.27mmol)和三乙胺(0.27mL，1.96mmol)溶解在ACN(3mL)中并且在微波中在100℃下加热10分钟。将挥发物在减压下去除。将残余物溶解在DCM(20mL)中并且用水性HCl(1N)(2x 5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层浓缩至干燥，并且将残余物通过硅胶层析法通过乙酸乙酯于庚烷中的梯度洗脱进行纯化，产生一种粘性油。将这油溶解在甲醇(2mL)中。向这个溶液中添加水(8mL)。将该悬浮液在回流下加热并且该乳液变成悬浮液过夜。将固体过滤并且用在水中的甲醇(20％，2x 2mL)洗涤，以提供呈一种白色固体的化合物35，将该固体在真空烘箱中在50℃干燥过周末(210mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.13(dd，J＝6.5，0.8Hz，6H)，2.21(d，J＝1.8Hz，3H)，2.27-2.41(m，1H)，2.41-2.61(m，1H)，3.34-3.52(m，3H)，3.53-3.73(m，2H)，7.10(t，J＝9.2Hz，1H)，7.26(br.d，J＝7.3Hz，1H)，7.50(ddd，J＝8.7，4.7，2.9Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.0，2.2Hz，1H)，10.21(br.s.，1H)。方法C；Rt：0.96min。m/z：379.2(M+NH4)+精确质量：361.1。
通过制备型SFC(固定相：Chiralcel Diacel OD 20x 250mm；流动相：CO2，具有0.4％iPrNH2的iPrOH)将外消旋混合物35以对映异构体进行分离。OD-H 250mm x 4.6mm，流速：5mL/min，流动相：35％MeOH(包含0.2％iPrNH2)保持4min。Rt：35a：2.39min，35b：2.87min。
化合物36：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-(异丙基氨磺酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己 烷-4-甲酰胺。
向2-叔-丁氧基羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-甲酸(1000mg，4.4mmol)在DMF(10mL)中的溶液里添加三乙胺(1.83mL，13.2mmol)、HATU(2.51g，6.60mmol)，随后添加4-氟-3-甲基-苯胺(716mg，5.72mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，并且用水(100ml)稀释。将固体过滤并用水洗涤以提供呈一种棕色粘性固体的4-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯。将这再溶解在DCM中，经MgSO4干燥，过滤并按这样用于下一步骤中。方法C；Rt：1.02min和1.05min。m/z：335.2(M+H)+精确质量：334.2。
向4-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(1.47g，4.4mmol)在DCM(200mL)中的溶液里添加TFA(6.73mL，88mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌5小时。将该反应混合物蒸发至干燥，以给出呈一种棕色油的N-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-甲酰胺。方法C；Rt：0.58min和0.60min。m/z：235.2(M+H)+精确质量：234.1。
将N-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-甲酰胺(300mg，0.86mmol)、(2-羟基苯基)N-异丙基氨基磺酸酯(259mg，1.12mmol)和三乙胺(0.36mL，2.58mmol)溶解在ACN(5mL)中并且在微波中在100℃下加热10分钟。将挥发物在减压下去除并且将残余物溶解在DCM(20mL)中，用水性HCl(1M)(2x 5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层浓缩至干燥，并且将残余物使用硅胶层析法使用乙酸乙酯于庚烷中的梯度(从20％至100％)进行纯化，产生呈一种白色粉末的化合物36a(反式-异构体)(36mg)1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 0.62(dt，J＝8.7，5.9Hz，1H)，0.94(ddd，J＝6.0，4.7，2.6Hz，1H)，1.12(dd，J＝6.6，1.6Hz，6H)，1.78(ddd，J＝8.8，6.0，64.8Hz，1H)，2.20(d，J＝1.8Hz，3H)，2.95(dd，J＝10.5，7.8Hz，1H)，3.12(td，J＝5.9，2.7Hz，1H)，3.22(dd，J＝7.8，1.1Hz，1H)，3.43(q，J＝6.5Hz，1H)，3.47(d，J＝10.4Hz，1H)，7.07(t，J＝9.2Hz，1H)，7.15(br.s.，1H)，7.38-7.41(m，1H)，7.51(dd，J＝7.0，2.2Hz，1H)，9.99(s，1H)。方法C；Rt：0.90min。m/z：356.1(M+H)+精确质量：355.1.和呈一种无色油的不纯化合物36b。将这使用制备型LCMS进一步纯化。(Hypersyl C18BDS-3μm，100x 4.6mm)流动相(NH4HCO30.2％在水、乙腈中)。将所希望的级分合并，并且蒸发至干燥，再次溶解在甲醇中并且蒸发至干燥，并且在真空烘箱中干燥过夜，以产生化合物36b(CIS-异构体)(40mg)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 0.50(dt，J＝8.4，6.1Hz，1H)，1.11(ddd，J＝6.3，4.4，2.9Hz，1H)，1.14(dd，J＝6.6，2.9Hz，6H)，1.85-1.96(m，1H)，6 2.21(d，J＝1.8Hz，3H)，3.06-3.13(m，1H)，3.16(td，J＝6.1，2.7Hz，1H)，3.28-3.31(m，1H)，3.33-3.35(m，1H)，3.39(s，1H)，3.41-3.50(m，1H)，7.07(t，J＝9.2Hz，1H)，7.21(br.s.，1H)，7.39(ddd，J＝8.5，4.6，2.8Hz，1H)，7.53(dd，J＝7.1，2.3Hz，1H)，10.07(s，1H)。方法C；Rt：0.92min。m/z：356.1(M+H)+精确质量：355.1
化合物37：(3S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-[[(1R，2R)-2-羟基茚满-]-基]氨磺酰 基]吡咯烷-3-甲酰胺。
将化合物37与化合物34类似地制备，使用(1R，2R)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-醇代替3-甲基-3-氧杂环丁胺盐酸盐(1∶1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.05-2.18(m，2H)，2.20(s，3H)，2.67(dd，J＝15.5，6.9Hz，1H)，3.06-3.25(m，2H)，3.33-3.43(m，3H)，3.61(t，J＝8.8Hz，1H)，4.22(quin，J＝6.4Hz，1H)，4.49(t，J＝7.0Hz，1H)，5.30(d，J＝5.7Hz，1H)，7.07(t，J＝9.2Hz，1H)，7.14-7.29(m，3H)，7.32-7.45(m，2H)，7.52(dd，J＝6.9，2.3Hz，1H)，7.63(d，J＝8.1Hz，1H)，10.01(s，1H)。方法C；Rt：0.91min。m/z：434.2(M+H)+精确质量：433.1。
化合物38：N-[2-[[(3S)-3-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]吡咯烷-1-基]磺酰氨 基]丙基]氨基甲酸叔丁酯。
将化合物38与化合物34类似地制备，使用氨基甲酸、N-(2-氨基丙基)-、1，1-二甲基乙酯代替3-甲基-3-氧杂环丁胺盐酸盐(1∶1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.05(d，J＝6.6Hz，3H)，1.37(s，9H)，1.97-2.17(m，2H)，2.17-2.23(m，3H)，2.88(dt，J＝13.4，6.5Hz，1H)，2.96-3.08(m，1H)，3.09-3.29(m，5H)，3.42-3.51(m，1H)，6.79(br.s.，1H)，7.00-7.11(m，2H)，7.34-7.42(m，1H)，7.50(dd，J＝6.9，2.1Hz，1H)，9.99(s，1H)。方法C；Rt：0.99min。m/z：459.2(M+H)+精确质量：458.2。
化合物39：(3S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-[[(1R)-2-羟基-1-甲基-乙基]氨磺酰 基]吡咯烷-3-甲酰胺。
将化合物39与化合物34类似地制备，使用D-丙氨醇代替3-甲基-3-氧杂环丁胺盐酸盐(1∶1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.10(d，J＝6.4Hz，3H)，1.98-2.18(m，2H)，2.20(d，J＝1.8Hz，3H)，3.09-3.31(m，6H)，3.39-3.53(m，2H)，4.70(t，J＝5.6Hz，1H)，6.98(d，J＝5.7Hz，1H)，7.06(t，J＝9.2Hz，1H)，7.34-7.44(m，1H)，7.51(dd，J＝7.0，2.4Hz，1H)，10.00(s，1H)。方法C；Rt：0.75min。m/z：360.2(M+H)+精确质量：359.1。
化合物40：(3S)-1-[(2-氰基-1-甲基-乙基)氨磺酰基]-N-(4-氟-3-甲基-苯基)吡 咯烷-3-甲酰胺。
将化合物40与化合物34类似地制备，使用3-氨基丁腈代替3-甲基-3-氧杂环丁胺盐酸盐(1∶1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.23(dd，J＝6.7，2.1Hz，3H)，2.00-2.12(m，1H)，2.12-2.19(m，1H)，2.20(d，J＝1.5Hz，3H)，2.60-2.79(m，2H)，3.11-3.22(m，1H)，3.22-3.28(m，1H)，3.28-3.38(m，2H)，3.45-3.54(m，1H)，3.54-3.66(m，1H)，7.06(t，J＝9.1Hz，1H)，7.36-7.43(m，1H)，7.51(dd，J＝7.0，2.2Hz，1H)，7.62(br.s，1H)，10.02(s，1H)。方法C；Rt：0.83min。m/z：386.3(M+NH4)+精确质量：368.1。
化合物41：反式-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-(异丙基氨磺酰基)-4-甲基-吡咯烷- 3-甲酰胺。
将丁烯酸甲酯(3.7g，15.6mmol)溶解在DCM(50ml)中并且与TFA(200μl，0.79mmol)合并。然后，在20分钟内逐滴添加N-甲氧基甲基-N-三甲基甲硅烷基甲基-苄胺(1.56g，15.6mmol)在DCM(10ml)中的溶液。将该反应混合物搅拌16并且然后在真空中进行浓缩。将残余物按这样用于下一步骤中。
将以上提到的粗品溶解在THF(40mL)中并且与氢氧化锂(3.74g，156mmol)在水(10mL)中的溶液合并。将该混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物蒸发至干燥，并且将水用甲苯(2x 50mL)去除。将残余物按这样用于下一步骤中。
将以上提到的粗品溶解在DMF(30mL)中。添加三乙胺盐酸盐(25.77g，187mmol)、三乙胺(6.51mL，46.8mmol)和HATU，随后添加4-氟-3-甲基-苯胺(2.54g，20.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物在氮气气氛下过滤并且用水(200mL)稀释。将固体过滤并且用水洗涤以提供一种棕色粘性固体。将在滤液中的有机物用二乙醚萃取。将合并的有机层与该棕色粘性固体合并，并且用盐水洗涤并且蒸发至干燥。将残余物使用硅胶柱层析(乙酸乙酯于庚烷中从0到100％)进行纯化，以提供呈一种棕色油的(3S，4S)-1-苄基-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-4-甲基-吡咯烷-3-甲酰胺(1400mg)。方法C；Rt：1.06min。m/z：327.2(M+H)+精确质量：326.1。将其按这样用于下一步骤中。
将(3S，4S)-1-苄基-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-4-甲基-吡咯烷-3-甲酰胺(1.40g，2.83mmol)溶解在MeOH(50mL)中并且添加10％钯炭(3.01g)。将这个混合物在室温下在1atm的H2压力下氢化90分钟。将固体过滤出并且将滤液在减压下蒸发，以提供呈一种无色油(547mg)的(3S，4S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-4-甲基-吡咯烷-3-甲酰胺(547mg)。
将(3S，4S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-4-甲基-吡咯烷-3-甲酰胺(274mg，1.16mmol)、(2-羟基苯基)N-异丙基氨基磺酸酯(349mg，1.51mmol)和三乙胺(0.48mL，3.48mmol)溶解在ACN(3mL)中并且在微波中在100℃加热10分钟。将挥发物在减压下去除并将残余物使用制备型LCMS进行纯化。(Hypersyl C18BDS-3μm，100x 4.6mm)，流动相(NH4HCO30.2％在水、甲醇中)。将所希望的级分合并，并且蒸发至干燥，再次溶解在甲醇中并且蒸发至干燥，以给出一种粗品，将该粗品使用制备型LCMS再纯化。(Hypersyl C18BDS-3μm，100x4.6mm)，流动相(NH4HCO30.2％在水、乙腈中)。将所希望的级分合并，并且蒸发至干燥，再次溶解在甲醇中并且蒸发至干燥，并且在真空烘箱中干燥过夜，以提供化合物41(反式-异构体)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 1.04(d，J＝6.6Hz，3H)，1.12(dd，J＝6.5，2.1Hz，6H)，2.20(d，J＝1.8Hz，3H)，2.41-2.48(m，1H)，2.71(q，J＝9.1Hz，1H)，2.80(t，J＝9.4Hz，1H)，3.25(t，J＝9.4Hz，1H)，3.39(sxt，J＝6.3Hz，1H)，3.45(dd，J＝9.5，7.5Hz，1H)，3.52(dd，J＝9.7，8.2Hz，1H)，7.07(t，J＝9.2Hz，2H)，7.40(ddd，J＝8.6，4.5，2.8Hz，1H)，7.53(dd，J＝7.0，2.2Hz，1H)，10.05(s，1H)。方法E；Rt：1.73min。m/z：358.4(M+H)+精确质量：357.1。
化合物42：3-氟-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨磺酰基]吡 咯烷-3-甲酰胺。
将(S)-(-)-3-氨基四氢呋喃对甲苯磺酸酯(5.0g，19.3mmol)添加到1，3，2-苯并二噁噻吩2，2-二氧化物(4.26g，19.3mmol)和三乙胺(5.36μL，38.6mmol)在ACN(50mL)中的搅拌混合物里。将该反应混合物搅拌18小时。将该反应混合物在25℃下蒸发至干燥，以给出一种残余物，将该残余物使用硅胶柱层析(乙酸乙酯于庚烷中从20％至60％)进行纯化以给出呈一种浅绿色粘性油的(2-羟基苯基)N-[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨基磺酸酯(2.4g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.77-1.93(m，1H)，2.02-2.20(m，1H)，3.57(dd，J＝9.1，4.1Hz，1H)，3.66(td，J＝8.2，5.6Hz，1H)，3.70-3.80(m，2H)，4.02-4.23(m，1H)，6.78-6.84(m，1H)，6.96(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.07-7.15(m，1H)，7.23(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，8.46(d，J＝5.5Hz，1H)，9.85(s，1H)。
将3-氟-N-(4-氟-3-甲基-苯基)吡咯烷-3-甲酰胺(400mg，1.57mmol)、(2-羟基苯基)N-[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨基磺酸酯(487mg，1.88mmol)和三乙胺(0.44mL，3.13mmol)溶解在ACN(5mL)中并且在微波中在100℃下解热10分钟。将挥发物在减压下去除。将残余物溶解在DCM(20mL)中并且用水性HCl(1M)(2x 5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层浓缩至干燥，并且将残余物使用硅胶柱层析(乙酸乙酯于庚烷中从5％到100％)进行纯化，产生呈一种粘性油的化合物42(361mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.73-1.90(m，1H)，2.03-2.16(m，1H)，2.22(s，3H)，2.27-2.63(m，2H)，3.37-3.56(m，3H)，3.58-3.84(m，5H)，63.85-3.98(m，1H)，7.11(t，J＝9.1Hz，1H)，7.44-7.54(m，1H)，7.56-7.77(m，2H)，10.22(br.s.，1H)。
通过制备型SFC(固定相：Chiralcel Diacel OJ 20x 250mm；流动相：CO2，具有0.2％iPrNH2的iPrOH)将外消旋混合物42以对映异构体进行分离。OJ-H 250mm x 4.6mm，流速：5mL/min，流动相：10％MeOH(包含0.2％iPrNH2)保持4min。Rt：42a：3.66min，42b：4.26min。
化合物43：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨磺酰基]-3-氮杂 双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺。
将3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酸乙酯(描述在WO 201233956 A1中的合成)(1.03g，4.2mmol)溶解在THF中。将水(10mL)和LiOH(0.50g，21mmol)添加到该反应混合物中，将其在室温下搅拌12小时。将该反应混合物在回流下加热48小时。将该反应混合物蒸发至干燥。与甲苯(2x 20mL)共沸去除水，以获得一种粗品，将其按这样用于下一步骤中。
将以上提到的粗品悬浮在DMF(50mL)中。添加三乙胺盐酸盐(5.78g，42.0mmol)、4-氟-3-甲基-苯胺(788mg，6.3mmol)和HATU。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。添加DMF(100mL)和4-氟-3-甲基-苯胺(525mg，4.2mmol)，并且将该反应混合物搅拌72小时。将该反应混合物用DCM(100mL)稀释，用饱和水性碳酸氢钠(2x 50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将该粗品使用硅胶柱层析(乙酸乙酯/庚烷从0到100％)进行纯化，以提供呈一种无色粘性油的3-苄基-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺(420mg)，将其按这样用于下一步骤中。方法C；Rt：1.17min。m/z：325.2(M+H)+精确质量：324.1
将3-苄基-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺(400mg)溶解在MeOH(50mL)中并且添加10％钯炭(262mg)。将这个混合物在室温下在1atm的H2压力下氢化60分钟。将固体过滤出并且将滤液在减压下蒸发，以提供呈一种无色油的(1S，5S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺(282mg)。方法C；Rt：0.60min。m/z：235.2(M+H)+精确质量：234.1。
将N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺(141mg，0.58mmol)、(2-羟基苯基)N-[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨基磺酸酯(180mg，0.70mmol)和三乙胺(0.16mL，1.16mmol)溶解在ACN(3mL)中并且在微波中在100℃下加热10分钟。将挥发物在减压下去除。将残余物溶解在DCM(20mL)中并且用水性HCl(1M)(2x 5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层浓缩至干燥，并且将残余物使用硅胶柱层析(乙酸乙酯于庚烷中从30％到100％)进行纯化，产生呈一种粘性油的化合物43(138mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.03(t，J＝4.6Hz，1H)，1.41(dd，J＝8.1，4.8Hz，1H)，1.76-1.86(m，1H)，2.03-2.14(m，1H)，2.17(ddd，J＝8.5，5.0，3.4Hz，1H)，2.20(d，J＝1.6Hz，3H)，3.27-3.38(m，2H)，3.50(dd，J＝8.9，4.4Hz，1H)，3.56(dd，J＝9.3，2.8Hz，1H)，3.62-3.66(m，1H)，3.64-3.69(m，1H)，3.73-3.80(m，2H)，3.81-3.89(m，1H)，7.05(t，J＝9.3Hz，1H)，7.42(ddd，J＝8.7，4.6，2.8Hz，1H)，7.50(dd，J＝7.3，2.4Hz，1H)，9.30(s，1H)。方法C；Rt：0.83min。m/z：401.3(M+NH4)+精确质量：383.1。
化合物44：(3S)-N-(3，4-二氟苯基)-1-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)氨磺酰基]吡咯 烷-3-甲酰胺。
将(3S)-N-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐与(3S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐类似地制备，使用3，4-二氟苯胺代替4-氟-3-甲基苯胺。将化合物44与化合物34类似地制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.60(s，3H)，2.00-2.22(m，2H)，3.11-3.30(m，4H)，3.49(dd，J＝9.6，8.0Hz，1H)，4.21(d，J＝6.4Hz，2H)，4.65(d，J＝5.9Hz，2H)，7.25-7.33(m，1H)，7.38(dt，J＝10.5，9.1Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.78(ddd，J＝13.3，7.5，2.5Hz，1H)，10.28(s，1H)。方法C；Rt：0.78min。m/z：393.1(M+NH4)+精确质量：375.1。
化合物45：(3S)-N-(3，4-二氟苯基)-1-[[(1R)-1-甲基丙基]氨磺酰基]吡咯烷-3- 甲酰胺。
将(3S)-N-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐与(3S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐类似地制备，使用3，4-二氟苯胺代替4-氟-3-甲基苯胺。将化合物45与化合物34类似地制备，使用(R)-(-)-2-氨基丁烷代替3-甲基-3-氧杂环丁胺盐酸盐(1∶1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.86(t，J＝7.5Hz，3H)，1.10(d，J＝6.6Hz，3H)，1.31-1.51(m，2H)，1.98-2.21(m，2H)，3.10-3.29(m，5H)，3.47(dd，J＝9.6，8.0Hz，1H)，7.02(d，J＝8.1Hz，1H)，7.24-7.32(m，1H)，7.38(dt，J＝10.6，9.1Hz，1H)，7.78(ddd，J＝13.3，7.5，2.5Hz，1H)，10.26(s，1H)。方法C；Rt：0.95min。m/z：362.2(M+H)+精确质量：361.1。
化合物46：(3S)-N-(3，4-二氟苯基)-1-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨磺酰基]吡咯 烷-3-甲酰胺。
将(3S)-N-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐与(3S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐类似地制备，使用3，4-二氟苯胺代替4-氟-3-甲基苯胺。将化合物46与化合物34类似地制备，使用((S)-(-)-3-氨基四氢呋喃-4-甲苯-磺酸盐代替3-甲基-3-氧杂环丁胺盐酸盐(1∶1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.75-1.86(m，1H)，2.01-2.12(m，2H)，2.12-2.22(m，1H)，3.12-3.30(m，4H)，3.44-3.54(m，2H)，3.65(td，J＝8.0，5.9Hz，1H)，3.71-3.81(m，2H)，3.81-3.92(m，1H)，7.24-7.33(m，1H)，7.38(dt，J＝10.6，9.0Hz，1H)，7.47(br.s.，1H)，7.78(ddd，J＝13.3，7.5，2.5Hz，1H)，10.28(br.s.，1H)。方法C；Rt：0.80min。m/z：376.0(M+H)+精确质量：375.1。
化合物47：(3S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-[[3-(2-羟基乙基)氧杂环丁-3-基]氨 磺酰基]吡咯烷-3-甲酰胺。
将化合物47与化合物34类似地制备，使用2-(3-氨基氧杂环丁-3-基)乙醇代替3-甲基-3-氧杂环丁胺盐酸盐(1∶1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.01-2.18(m，4H)，2.20(d，J＝1.8Hz，3H)，3.10-3.30(m，4H)，3.51(dd，J＝9.5，8.1Hz，1H)，3.56-3.64(m，2H)，4.39(d，J＝6.6Hz，2H)，4.47(t，J＝5.1Hz，1H)，4.64(d，J＝6.4Hz，2H)，7.07(t，J＝9.2Hz，1H)，7.36-7.43(m，1H)，7.48-7.55(m，2H)，10.02(s，1H)。方法C；Rt：0.72min。m/z：402.1(M+H)+精确质量：401.1。
化合物48：(3S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-[(1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基)氨磺 酰基]吡咯烷-3-甲酰胺。
将化合物48与化合物34类似地制备，使用3-氨基-1-甲基-2-吡咯烷酮代替3-甲基-3-氧杂环丁胺盐酸盐(1∶1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.71-1.85(m，1H)，2.00-2.10(m，1H)，2.10-2.18(m，1H)，2.20(d，J＝1.8Hz，3H)，2.29-2.40(m，1H)，2.74(s，3H)，3.12-3.30(m，5H)，3.33-3.41(m，1H)，3.55(td，J＝8.7，3.9Hz，1H)，3.98(qd，J＝9.1，5.8Hz，1H)，7.06(t，J＝9.1Hz，1H)，7.35-7.43(m，1H)，7.52(d，J＝7.0Hz，1H)，7.56(dd，J＝13.8，8.9Hz，1H)，9.99(d，J＝7.5Hz，1H)。方法C；Rt：0.75min。m/z：399.2(M+H)+精确质量：398.1。
化合物49：(3S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基磺 酰基)吡咯烷-3-甲酰胺。
将化合物49与化合物34类似地制备，使用2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷代替3-甲基-3-氧杂环丁胺盐酸盐(1∶1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.99-2.18(m，2H)，2.20(d，J＝1.5Hz，3H)，3.09-3.21(m，2H)，3.22-3.30(m，1H)，3.33-3.40(m，1H)，3.51(dd，J＝9.7，7.9Hz，1H)，4.00(s，4H)，4.65(s，4H)，7.07(t，J＝9.2Hz，1H)，7.35-7.44(m，1H)，7.51(dd，J＝7.0，2.4Hz，1H)，10.02(s，1H)。方法C；Rt：0.81min。m/z：384.1(M+H)+精确质量：383.1。
化合物50：(3S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-[(1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基)氨磺 酰基]吡咯烷-3-甲酰胺。
将化合物50与化合物34类似地制备，使用4-氨基-1-甲基-吡咯烷-2-酮盐酸盐代替3-甲基-3-氧杂环丁胺盐酸盐(1∶1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.00-2.11(m，1H)，2.11-2.19(m，1H)，2.20(d，J＝1.8Hz，3H)，2.23(d，J＝5.5Hz，1H)，2.56(dd，J＝16.8，8.5Hz，1H)，2.69(d，J＝4.2Hz，3H)，3.10-3.20(m，1H)，3.20-3.26(m，2H)，3.26-3.30(m，2H)，3.43-3.52(m，1H)，3.55-3.64(m，1H)，3.90-4.02(m，1H)，7.07(t，J＝9.1Hz，1H)，7.33-7.44(m，1H)，7.51(dd，J＝7.0，2.6Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.0，3.1Hz，1H)，10.01(d，J＝2.6Hz，1H)。方法C；Rt：0.72min。m/z：399.2(M+H)+精确质量：398.1。
化合物51：N-[(2R)-2-[[(3S)-3-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]吡咯烷-1-基] 磺酰基氨基]丙基]氨基甲酸甲酯。
将N-[(2R)-2-[[(3S)-3-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]吡咯烷-1-基]磺酰基氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯与化合物类似地制备，使用N-[(2R)-2-氨基丙基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替3-甲基-3-氧杂环丁烷胺盐酸盐(1∶1)。
将N-[(2R)-2-[[(3S)-3-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]吡咯烷-1-基]磺酰基氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(2.07g，4.52mmol)溶解在DCM(25mL)中。添加HCl(6M在iPrOH中)(25mL)并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将挥发物在减压下去除并将残余物按这样用于下一步骤中。
将以上提到的粗品连同DIPEA(3.11mL，18.1mmol)一起溶解在DCM(20mL)中。逐滴添加氯甲酸甲酯(0.52mL，6.77mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将挥发物在减压下去除，并且将残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度进行纯化，产生呈一种油的产物，将其在静置时固化成一种白色粉末(394mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07(d，J＝6.6Hz，3H)，1.99-2.18(m，2H)，2.20(d，J＝1.8Hz，3H)，2.93(dt，J＝13.5，6.8Hz，1H)，3.02-3.30(m，5H)，3.32(s，3H)，3.34-3.39(m，1H)，3.48(dd，J＝9.5，8.4Hz，1H)，7.02-7.10(m，2H)，7.12(t，J＝5.9Hz，1H)，7.35-7.42(m，1H)，7.51(dd，J＝7.0，2.4Hz，1H)，10.00(s，1H)。方法C；Rt：0.81min。m/z：417.1(M+H)+精确质量：416.2。(c 0.52w/v％，DMF)。
生物学实例——具有化学式(I)的化合物的抗-HBV活性
使用稳定的转染细胞系HepG2.2.15来测量抗-HBV活性。该细胞系被描述为分泌相对一致高水平的HBV病毒体颗粒，其在黑猩猩中已经显示引起急性和慢性感染和疾病。
对于抗病毒，用一系列稀释的化合物重复两次在96-孔板中处理测定细胞两次并持续三天。处理6天之后，通过使用实时PCR以及HBV特异性引物集和探针对来自分泌的病毒体的纯化的HBV DNA进行定量，以测定抗病毒活性。
还使用HepG2.117细胞系来测定抗HBV活性，该细胞系是一种稳定的、诱导HBV产生的细胞系，其在强力霉素缺乏(四环素关闭(Tet-off)下系统)复制HBV。对于抗病毒测定，HBV复制被诱导，随后用一系列稀释的化合物重复两次在96-孔板中进行处理。处理3天之后，通过使用实时PCR和HBV特异引物集和探针进行胞内HBV DNA的定量来确测定抗病毒活性。
这些化合物的细胞毒性是使用HepG2细胞进行测试的，将这些细胞在化合物存在下孵育4天。使用刃天青测定来评估细胞活力。结果在表1中展示。
表1。

Claims (12)

1.一种具有化学式 (I) 的化合物
或其立体异构体或互变异构形式，其中：
代表：
X代表-(SO2)-或单键，其中，
当X代表–(SO2)-时：
R4选自下组，该组由以下各项组成：-NR5R6、C1-C6烷基、任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N，此种3-7元饱和环或C1-C6烷基被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：氢、氟、C1-C4烷氧基、OH、氧代、C1-C4烷基、和环丙基，
并且R1、R2和R3独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、CN、CHF2、CH2F、CF3和C1-C3烷基和环丙基；
当X代表单键时：
R4是-C(=O)O-R7，
并且R1、R2和R3独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、CN、CHF2、CH2F、CF3和C1-C3烷基和环丙基；这样使得R1、R2和R3中的至少一个是氟，并且R1、R2和R3中的另一个是氢、卤素、CN、CHF2、CH2F、CF3和C1-C3烷基和环丙基；
R5选自下组，该组由以下各项组成：氢或甲基；
R6选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基或任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N，此种3-7元饱和环或C1-C6烷基任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：氢、氟、CN、OH、氧代、-NHC(=O)O- C1-C4烷基、任选地被R8取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或；
R7选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基或任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N；
R8选自下组，该组由以下各项组成：氢、OH、C1-C4烷基或CN；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
代表。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述卤素是氯。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，该化合物由以下化学式 (Ib) 代表
或其立体异构体或互变异构形式、或药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1选自氟抑或甲基，并且R2是氟。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X是–(SO2)-，R4是NR5R6并且R5和R6是如以上所定义的。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R4包含任选地包含一个氧的3-7元饱和环。
8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R6包括任选地被一个或多个氟取代的支链C3-C6烷基，或者其中3-7元饱和环是C3-C6环烷基，其中此种C3-C6环烷基被一个或多个氟取代或被C1-C4烷基取代。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R6是被一个或多个氟取代的支链C3-C6烷基。
10.根据以上权利要求中任一项所述的化合物在制备用于预防或治疗哺乳动物的HBV感染的药物中的用途。
11.一种药物组合物，包含根据权利要求1至9中任一项所述的化合物、以及药学上可接受的载体。
12.一种产品，包含 (a) 如在权利要求1至9中任一项所定义的具有化学式 (I) 的化合物，和 (b) 另一种HBV抑制剂，作为用于在治疗HBV感染中同时地、分开地或顺序地使用的组合制剂。
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