JP6318238B2 - スルファモイルピロールアミド誘導体およびｂ型肝炎を処置するための医薬品としてのその使用 - Google Patents

スルファモイルピロールアミド誘導体およびｂ型肝炎を処置するための医薬品としてのその使用 Download PDF

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Description

Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、ヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｕｓ ｆａｍｉｌｙ）（ヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ））に属し、エンベロープを有する、部分的に二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）のウイルスである。そのゲノムは４種類の重複するリーディングフレーム、即ち、プレコア／コア遺伝子と；ポリメラーゼ遺伝子と；３種類のエンベロープタンパク質をコードするＬ、ＭおよびＳ遺伝子と；Ｘ遺伝子とを含有する。
感染すると、部分的に二本鎖ＤＮＡのゲノム（弛緩型環状ＤＮＡ；ｒｃＤＮＡ）は、宿主細胞の核内で共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）に変換され、ウイルスのｍＲＮＡが転写される。カプシド形成後、コアタンパク質およびＰｏｌもコードするプレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）は、逆転写のためのテンプレートとして機能し、これはヌクレオカプシド内で部分的ｄｓＤＮＡゲノム（ｒｃＤＮＡ）を再生する。
ＨＢＶは、アジアおよびアフリカの一部で流行を引き起こし、中国では局地流行している。ＨＢＶは、世界中でおよそ２０億人に感染しており、そのうち、およそ３億５千万人が慢性感染症を発症している。このウイルスはＢ型肝炎疾患を引き起こし、慢性感染症は、極めて高い肝硬変および肝細胞癌発症リスクと相関がある。
Ｂ型肝炎ウイルスの伝播は、感染した血液または体液への曝露により起こり、ウイルスのＤＮＡは、血清中に高力価のＤＮＡを有する慢性キャリアの唾液、涙液および尿中に検出されている。
有効で忍容性の高いワクチンが存在するが、直接作用型の処置選択肢は、現在、インターフェロンおよび以下の抗ウイルス剤、即ち、テノホビル、ラミブジン、アデホビル、エンテカビルおよびテルビブジンに限定されている。
さらに、ヘテロアリールジヒドロピリミジン（ＨＡＰ）が、組織培養および動物モデルで、ＨＢＶ阻害剤の１種として確認された（Ｗｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．５４：６９−７８）。
２０１３年１月１０日に公開された国際公開第２０１３／００６３９４号パンフレットは、抗ＨＢＶ活性を有するスルファモイル−アリールアミドのサブクラスに関する。２０１３年６月２６日に公開された国際公開第２０１３／０９６７４４号パンフレットは、抗ＨＢＶ活性を有する化合物に関する。
さらに、２０１４年３月６日に公開された国際公開第２０１４／０３３１７０号パンフレットおよび同第２０１４／０３３１７６号パンフレットは、抗ＨＢＶ活性を有する別の化合物に関する。
ＨＢＶ直接作用型抗ウイルス剤が直面し得る問題には、毒性、変異原性、選択性の欠如、有効性の低さ、バイオアベイラビリティの低さ、および合成が困難なことがある。
これらの欠点のうち少なくとも１つを克服し得る、または高い効力もしくは広い安全域（ｓａｆｅｔｙ ｗｉｎｄｏｗ）などのその他の利点を有するさらなるＨＢＶ阻害剤が求められている。
本発明は、式（ＩＤ）

［式中：
各Ｘは独立してＣＲ７を表し、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ３〜Ｃ４シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒｄは水素またはフルオロであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルであり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｒ８、１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｒ９、ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員の単環式または多環式飽和環からなる群から選択され、このような３〜７員飽和環またはＣ２〜Ｃ６アルキルは、水素、−ＯＨ、フルオロ、オキソ、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１０で任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で、任意選択により置換されており、
Ｒ７は、水素、−ＣＮ、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、メトキシで任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルを表し、
Ｒ８は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員飽和環を表し、このような３〜７員飽和環は、Ｒ１０で任意選択により置換されている１個以上のＣ１〜Ｃ４アルキルで、任意選択により置換されており、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、−ＳＯ２−メチル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１１または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）２を表し、
Ｒ１０は、−ＣＮ、−ＯＨ、フルオロ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＦ３を表し、
Ｒ１１は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表す］
の化合物であって、このような化合物が、

でもない化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
本発明は、式（ＩＤ）の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物にさらに関する。
本発明は、医薬品として使用される、好ましくは哺乳動物におけるＨＢＶ感染の予防または処置に使用される、式（ＩＤ）の化合物にも関する。
さらなる態様では、本発明は、式（ＩＤ）の化合物と別のＨＢＶ阻害剤との併用に関する。
本発明によって提供される式（ＩＤ）の化合物の、医薬組成物、使用および併用は、

の医薬組成物、使用および併用を含む。
定義
「Ｃ１〜ｘアルキル」および「Ｃ１〜Ｃｘアルキル」という用語は互換的に使用することができる。
基または基の一部としての「Ｃ１〜３アルキル」という用語は、式ＣｎＨ２ｎ＋１のヒドロカルビル基を指し、ｎは１〜３の範囲の数である。Ｃ１〜３アルキルが別の基に結合している場合、それは式ＣｎＨ２ｎを指す。Ｃ１〜３アルキル基は、１〜３個の炭素原子、より好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。Ｃ１〜３アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を全て含み、したがって、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピルなどを含む。
基または基の一部としてのＣ１〜４アルキルとは、Ｃ１〜３アルキルについて定義された基、およびブチルなどの、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基と定義される。
基または基の一部としてのＣ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルキルとは、Ｃ１〜４アルキルについて定義された基、およびペンチル、ヘキシル、２−メチルブチルなどの、１〜６個の炭素原子または２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基と定義される。
基または基の一部としての「Ｃ２〜３アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を有する２個または３個の炭素原子を含む炭化水素基を指し、したがって、例えば、エテニル（ビニル）、１−プロペニルおよび２−プロペニルなどを含む。
基または基の一部としての「Ｃ１〜３アルキルオキシ」という用語は、式−−ＯＲｃ（式中、ＲｃはＣ１〜３アルキルである）を有する基を指す。好適なＣ１〜３アルキルオキシの非限定的な例には、メチルオキシ（メトキシとも）、エチルオキシ（エトキシとも）、プロピルオキシおよびイソプロピルオキシが含まれる。
本明細書で使用する場合、「３〜７員の単環式または多環式飽和環」という用語は、３個、４個、５個、６個または７個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル（単環式）、ならびに７個以下の炭素原子を有する２つ以上の飽和環の縮合環構造またはスピロ環構造（多環式）の総称である。
このような飽和環は、Ｎ、ＯおよびＳから、特にＮおよびＯから選択されるヘテロ原子で少なくとも１個の炭素原子が置き換えられるように、１個以上のヘテロ原子を含有してもよい。例としては、オキセタン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオラン１，１−ジオキシド、およびピロリジニルが挙げられる。３個または４個の炭素原子と１個の酸素原子とを有する飽和環状炭化水素が好ましい。例として、オキセタンおよびテトラヒドロフラニルが挙げられる。
本明細書全体を通して使用される定義には、様々な複素環の異なる異性体が存在し得ることに留意されたい。例えば、化学名によっても化学構造によっても構造的に特定されていない場合、ピロリルは１Ｈ−ピロリルでも２Ｈ−ピロリルでもあり得る。
ハロおよびハロゲンという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードの総称である。好ましいハロゲンは、ブロモ、フルオロまたはクロロである。
定義に使用されている任意の分子部分における基の位置は、化学的に安定である限り、このような部分のどこであってもよいことにも留意すべきである。例えば、ピリジルには、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルが含まれ、ペンチルには、１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルが含まれる。
フェニルに関して示される位置（例えば、オルト、メタ、および／またはパラ）は、フェニルが主構造に結合している結合に対して示される。パラＲ２の位置に関する一例、即ち、主構造に結合している窒素（＊）に対する位置を示す：
任意の変数（例えばハロゲンまたはＣ１〜４アルキル）が任意の構成要素中に２回以上現れる場合、各定義は独立している。
治療に使用する場合、式（ＩＤ）の化合物の塩は、その対イオンが薬学的にまたは生理学的に許容されるものである。しかし、薬学的に許容されない対イオンを有する塩も、例えば、薬学的に許容される式（ＩＤ）の化合物の製造または精製に使用することができる。薬学的に許容されるか否かにかかわらず、全ての塩が本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物が形成し得る、薬学的に許容されるまたは生理学的に認容される付加塩の形態は、適切な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；ヘミ硫酸、硝酸；およびリン酸など；または有機酸、例えば、酢酸、アスパラギン酸、ドデシル硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、およびパモ酸などを用いて簡便に製造することができる。
逆に、前記酸付加塩の形態は、適切な塩基で処理することにより遊離塩基の形態に変換することができる。
「塩」という用語は、本発明の化合物が形成し得る水和物および溶媒付加形態も含む。そのような形態の例には、例えば、水和物およびアルコラートなどがある。
本化合物は、その互変異性体として存在する場合もある。例えば、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−）基の互変異性体にはイミノアルコール（−Ｃ（ＯＨ）＝Ｎ−）がある。互変異性体は、本明細書に記載する構造式に明確に示されてはいなくても、本発明の範囲内に含まれるものとする。
上記で使用した、本発明の化合物の立体化学的異性形態という用語は、本発明の化合物が有し得る、同じ原子が同じ結合順で結合してなるが、交換不可能な異なる３次元構造を有する全ての可能な化合物と定義される。別段の言及または指示がない限り、化合物の化学名は前記化合物が有し得る全ての可能な立体化学的異性形態の混合物を包含する。前記混合物は、前記化合物の基本分子構造のジアステレオマーおよび／または鏡像異性体を全て含有し得る。本発明の化合物の立体化学的異性形態は全て、純粋な形態であってもまたは互いの混合物の形態であっても共に、本発明の範囲に包含されるものとする。
本明細書に記載する化合物および中間体の純粋な立体異性形態は、同じ基本分子構造を有する、前記化合物または中間体の他の鏡像異性体またはジアステレオマーの形態を実質的に含まない異性体と定義される。特に、「立体異性として純粋な」という用語は、立体異性体過剰率８０％以上（即ち、１種の異性体が最低９０％と他の可能な異性体が最高１０％）から立体異性体過剰率１００％（即ち、１種の異性体が１００％で、他種の異性体を全く含まない）以下の化合物または中間体、より特定的には、立体異性体過剰率９０％から１００％以下、さらにより特定的には立体異性体過剰率９４％から１００％以下、最も特定的には、立体異性体過剰率９７％から１００％以下の化合物または中間体に関する。「鏡像異性として純粋な」および「ジアステレオマーとして純粋な」という用語も同様に理解されるべきであるが、その場合、それらはそれぞれ、当該混合物の鏡像異性体過剰率、ジアステレオマー過剰率に関するものとする。
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性形態は、当技術分野で既知の手順を適用することにより得ることができる。例えば、鏡像異性体は、光学活性な酸または塩基を用いてそれらのジアステレオマー塩を選択的に結晶化することにより互いに分離することができる。光学活性な酸の例としては、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンホスルホン酸（ｃａｍｐｈｏｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）がある。あるいは、鏡像異性体は、キラル固定相を用いたクロマトグラフ法により分離することができる。前記純粋な立体化学的異性形態は、適切な出発原料の対応する純粋な立体化学的異性形態から誘導することもできるが、但し、反応は立体特異的に起こるものとする。好ましくは、特定の立体異性体が必要な場合、前記化合物は立体特異的な製造方法により合成されるであろう。これらの方法は、鏡像異性体として純粋な出発原料を使用するのが有利であろう。
式（ＩＤ）のジアステレオマーの形態は、従来の方法で別々に得ることができる。有利に使用され得る適切な物理的分離方法としては、例えば、選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーがある。
本発明はまた、本化合物に存在する原子の同位体を全て含むものとする。同位体には、原子番号は同じであるが、質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、以下に限定されるものではないが、水素の同位体には三重水素および重水素が含まれる。炭素の同位体にはＣ−１３およびＣ−１４が含まれる。
「式（ＩＤ）

の化合物」という用語もしくは「本化合物」、「本発明の化合物」または類似の用語を以下で使用する場合は常に、一般式（ＩＤ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物、これらの塩、立体異性形態およびラセミ混合物または任意のサブグループを含むものとする。
第１の態様において、本発明は、式（ＩＤ）

［式中：
各Ｘは独立してＣＲ７を表し、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ３〜Ｃ４シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒｄは水素またはフルオロであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルであり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｒ８、１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｒ９、ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員の単環式または多環式飽和環からなる群から選択され、このような３〜７員飽和環またはＣ２〜Ｃ６アルキルは、水素、−ＯＨ、フルオロ、オキソ、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１０で任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で、任意選択により置換されており、
Ｒ７は、水素、−ＣＮ、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−メチル、−ＣＨ２Ｆ、
−ＣＦ３、メトキシで任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルを表し、
Ｒ８は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員飽和環を表し、このような３〜７員飽和環は、Ｒ１０で任意選択により置換されている１個以上のＣ１〜Ｃ４アルキルで、任意選択により置換されており、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、−ＳＯ２−メチル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１１または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）２を表し、
Ｒ１０は、−ＣＮ、−ＯＨ、フルオロ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＦ３を表し、
Ｒ１１は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表す］
の化合物であって、このような化合物が、

でもない化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
さらなる態様、態様では、本発明は、式（ＩＡ）

［式中：
各Ｘは独立してＣＲ７を表し、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ３〜Ｃ４シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルであり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｒ８、１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｒ９、ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員の単環式または多環式飽和環からなる群から選択され、このような３〜７員飽和環またはＣ２〜Ｃ６アルキルは、水素、−ＯＨ、フルオロ、オキソ、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１０で任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で、任意選択により置換されており、
Ｒ７は、水素、−ＣＮ、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルを表し、
Ｒ８は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員飽和環を表し、このような３〜７員飽和環は、Ｒ１０で任意選択により置換されている１個以上のＣ１〜Ｃ４アルキルで、任意選択により置換されており、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、−ＳＯ２−メチル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１１または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）２を表し、
Ｒ１０は、−ＣＮ、−ＯＨ、フルオロ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＦ３を表し、
Ｒ１１は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表す］
の化合物であって、このような化合物が、

でもない化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
一実施形態では、本発明は、化合物式（ＩＣ）

［式中：
ＸはＣＲ７を表し、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ３〜Ｃ４シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルであり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｒ８、１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｒ９、ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員の単環式または多環式飽和環からなる群から選択され、このような３〜７員飽和環またはＣ２〜Ｃ６アルキルは、水素、−ＯＨ、フルオロ、オキソ、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１０で任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で、任意選択により置換されており、
Ｒ７は、水素、−ＣＮ、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−メチル、−ＣＨ２Ｆ、
−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルを表し、
Ｒ８は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員飽和環を表し、このような３〜７員飽和環は、Ｒ１０で任意選択により置換されている１個以上のＣ１〜Ｃ４アルキルで、任意選択により置換されており、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、−ＳＯ２−メチル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１１または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）２を表し、
Ｒ１０は、−ＣＮ、−ＯＨ、フルオロ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＦ３を表し、
Ｒ１１は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表す］
であって、このような化合物が、

でもない化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
目的とするのは、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、およびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ４が水素またはメチルであり、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ６が、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員飽和環からなる群から選択され、このような３〜７員飽和環またはＣ２〜Ｃ６アルキルが、水素、−ＯＨ、フルオロ、オキソ、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１０で任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で、任意選択により置換されており、
Ｒ７が、水素、−ＣＮ、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−メチル、−ＣＨ２Ｆ、
−ＣＦ３またはメチルを表し、
Ｒ９が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、−ＳＯ２−メチル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１１または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）２を表し、
Ｒ１０が、−ＣＮ、−ＯＨ、フルオロ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＦ３を表し、
Ｒ１１が水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表す、
本発明の化合物である。
本発明の別の実施形態は、下記の制限の１つ以上が当てはまる、式（ＩＤ）（ＩＡ）の化合物、または他の実施形態のいずれかに記載するそのいずれかのサブグループに関する：
（ａ）Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、好ましくはメチルであり；Ｒ６は、１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；Ｒ７は、水素、フルオロ、クロロまたはＣ１〜Ｃ３アルキル、好ましくは水素、フルオロ、クロロまたはメチルを表す。
（ｂ）Ｒｂは水素またはフルオロである。
（ｃ）ＲａおよびＲｃは、水素、フルオロ、クロロ、−ＣＮおよびメチルからなる群から独立して選択される。
（ｄ）Ｒｂは水素またはフルオロであり、ＲａおよびＲｃは、水素、フルオロ、クロロおよび−ＣＮからなる群から独立して選択される。
（ｅ）Ｒ６は、１個の酸素を任意選択により含有する３〜７員飽和環を含有し、より特定すると、Ｒ６は、１個の酸素を含有する４員または５員飽和環であり、このような４員または５員飽和環は、Ｒ１０で任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルで、任意選択により置換されている。
（ｆ）Ｒ６は、１個以上のフルオロで任意選択により置換されている分岐鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルを含むか、あるいはＲ６はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み、このようなＣ３〜Ｃ６シクロアルキルは１個以上のフルオロで置換されている、または１個以上のフルオロで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されているか、あるいはＲ６はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み、このようなＣ３〜Ｃ６シクロアルキルは、１個以上のフルオロで任意選択により置換されている、および／または１個以上のフルオロで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されている。
（ｇ）Ｒ６は、１個以上のフルオロで任意選択により置換されている分岐鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルを含むか、またはＲ６は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み、ここで、このようなＣ３〜Ｃ６シクロアルキルは１個以上のフルオロで置換されているか、または１個以上のフルオロで置換されたＣ１〜Ｃ４で置換されている。より特定すると、Ｒ６は、１個以上のフルオロで置換されている分岐鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルである。
（ｈ）Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、好ましくはメチルであり；Ｒ６は、１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；Ｒ７は、水素、フルオロ、クロロまたはＣ１〜Ｃ３アルキル、好ましくは水素、フルオロ、クロロまたはメチルを表す。
一態様において、本発明は、式（ＩＡ）

［式中：
各Ｘは独立してＣＲ７を表し、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮおよびメチルからなる群から独立して選択され、
Ｒ４は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｒ８、１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｒ９、ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員の単環式または多環式飽和環からなる群から選択され、このような３〜７員飽和環またはＣ２〜Ｃ６アルキルは、水素、−ＯＨ、フルオロ、オキソ、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１０で任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で、任意選択により置換されており、
Ｒ７は、水素、メチル、ＣＮ、フルオロまたはクロロを表し、
Ｒ８は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員飽和環を表し、このような３〜７員飽和環は、Ｒ１０で任意選択により置換されている１個以上のＣ１〜Ｃ４アルキルで、任意選択により置換されており、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、−ＳＯ２−メチル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１１または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）２を表し、
Ｒ１０は、−ＣＮ、−ＯＨ、フルオロ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＦ３を表し、
Ｒ１１は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表す］
の化合物であって、このような化合物が、

でもない化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
さらなる態様では、本発明は、式（ＩＡ）

［式中：
各Ｘは独立してＣＲ７を表し、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮおよびメチルからなる群から独立して選択され、
Ｒ４は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｒ８、１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｒ９、ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員の単環式または多環式飽和環からなる群から選択され、このような３〜７員飽和環またはＣ２〜Ｃ６アルキルは、水素、−ＯＨ、フルオロ、オキソ、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１０で任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で、任意選択により置換されており、
Ｒ７は、水素、メチル、フルオロまたはクロロを表し、
Ｒ８は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員飽和環を表し、このような３〜７員飽和環は、Ｒ１０で任意選択により置換されている１個以上のＣ１〜Ｃ４アルキルで、任意選択により置換されており、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、−ＳＯ２−メチル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１１または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）２を表し、
Ｒ１０は、−ＣＮ、−ＯＨ、フルオロ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＦ３を表し、
Ｒ１１は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表す］
の化合物であって、このような化合物が、

でもない化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
さらなる態様では、本発明は、式
［式中：
各Ｘは独立してＣＲ７を表し、
Ｒａ、ＲｂおよびＲＣは、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮおよびメチルからなる群から独立して選択され、
Ｒ４は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｒ８、１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｒ９、ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員の単環式または多環式飽和環からなる群から選択され、このような３〜７員飽和環またはＣ２〜Ｃ６アルキルは、水素、−ＯＨ、フルオロ、オキソ、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１０で任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で、任意選択により置換されており、
Ｒ７は、水素、メチル、フルオロまたはクロロを表し、
Ｒ８は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員飽和環を表し、このような３〜７員飽和環は、Ｒ１０で任意選択により置換されている１個以上のＣ１〜Ｃ４アルキルで、任意選択により置換されており、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、−ＳＯ２−メチル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１１または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）２を表し、
Ｒ１０は、−ＣＮ、−ＯＨ、フルオロ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＦ３を表し、
Ｒ１１は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表す］
の化合物であって、
このような化合物が、

でもない化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
本発明の化合物の一実施形態では、Ｒ４はメチルである。
本発明の化合物のさらなる実施形態では、Ｒｂは水素またはフルオロである。さらに、ＲａおよびＲｃが、水素、フルオロ、クロロ、−ＣＮおよびメチルからなる群から独立して選択される、本発明による化合物が記載される。Ｒｂは水素またはフルオロであり、ＲａおよびＲｃは、水素、フルオロ、クロロおよび−ＣＮからなる群から独立して選択されるのが好ましい。
本発明の化合物の一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｒ８、１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｒ９、ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員飽和環からなる群から選択され、このような３〜７員飽和環またはＣ２〜Ｃ６アルキルは、水素、−ＯＨ、フルオロ、オキソ、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１０で任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で、任意選択により置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ６は、１個の酸素を任意選択により含有する３〜７員飽和環を含有し、より特定すると、Ｒ６は、１個の酸素を含有する５員飽和環であり、このような５員飽和環は、Ｒ１０で任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルで、任意選択により置換されている。
本発明の化合物の一実施形態では、Ｒ６は、１個以上のフルオロで任意選択により置換されている分岐鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルを含むか、またはＲ６は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み、ここで、このようなＣ３〜Ｃ６シクロアルキルは１個以上のフルオロで置換されているか、または１個以上のフルオロで置換されたＣ１〜Ｃ４で置換されている。より特定すると、Ｒ６は、１個以上のフルオロで置換されている分岐鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルである。
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）

［式中：
各Ｘは独立してＣＲ７を表し、
Ｒ２は、水素、ＣＮ、クロロまたはフルオロであり、
Ｒ１およびＲ３は、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮおよびメチルからなる群から独立して選択され、Ｒ１およびＲ３のうち１つがクロロまたは−ＯＣＦ３である場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうち最大で１つが水素であり、
Ｒ４は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｒ８、１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｒ９、ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員飽和環からなる群から選択され、このような３〜７員飽和環または−Ｃ２〜Ｃ６アルキルは、水素、−ＯＨ、フルオロ、オキソ、およびＲ１０で任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で、任意選択により置換されており、
Ｒ７は、水素、メチル、フルオロまたはクロロを表し、
Ｒ８は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員飽和環を表し、このような３〜７員飽和環は、Ｒ１０で任意選択により置換されている１個以上のＣ１〜Ｃ４アルキルで、任意選択により置換されており、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、−ＳＯ２−メチル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１１または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）２を表し、
Ｒ１０は、−ＣＮ、−ＯＨ、フルオロ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＦ３を表し、
Ｒ１１は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表す］
の化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
一実施形態では、式（Ｉ）［式中：
各Ｘは独立してＣＲ７を表し、
Ｒ２は、水素、ＣＮまたはフルオロであり、
Ｒ１およびＲ３は、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＮおよびメチルからなる群から独立して選択され、Ｒ１およびＲ３のうち１つがクロロである場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうち最大で１つが水素であり、
Ｒ４は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｒ９、ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員飽和環からなる群から選択され、このような３〜７員飽和環または−Ｃ２〜Ｃ６アルキルは、水素、−ＯＨ、フルオロ、オキソ、およびＲ１０で任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で、任意選択により置換されており、
Ｒ７は、水素、メチル、フルオロまたはクロロを表し、
Ｒ８は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員飽和環を表し、このような３〜７員飽和環は、Ｒ１０で任意選択により置換されている１個以上のＣ１〜Ｃ４アルキルで、任意選択により置換されており、
Ｒ９は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１１または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）２を表し、
Ｒ１０は、−ＣＮ、−ＯＨ、フルオロ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＦ３を表し、
Ｒ１１は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表す］
の化合物が開示される。
さらなる一実施形態では、式（Ｉ）［式中：
各Ｘは独立してＣＲ７を表し、
Ｒ２は水素またはフルオロであり、
Ｒ１およびＲ３は、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３およびメチルからなる群から独立して選択され、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうち最大で１つが水素であり、
Ｒ４は水素またはメチルであり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ８、ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員飽和環からなる群から選択され、このような３〜７員飽和環またはＣ２〜Ｃ６アルキルは、水素、ＯＨ、フルオロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で、任意選択により置換されており、
Ｒ７は、水素、メチル、フルオロまたはクロロを表し、
Ｒ８は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員飽和環を表す］
の化合物が開示される。
一実施形態では、式（Ｉ）による化合物について、少なくとも１つのＸはＣＨを表す。
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉａ）

［式中：
Ｒ２は、水素、ＣＮまたはフルオロであり、
Ｒ１およびＲ３は、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＮおよびメチルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１およびＲ３のうち１つがクロロである場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうち最大で１つが水素であり、
Ｒ４は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｒ９、ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員飽和環からなる群から選択され、このような３〜７員飽和環または−Ｃ２〜Ｃ６アルキルは、水素、−ＯＨ、フルオロ、オキソ、およびＲ１０で任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で、任意選択により置換されており、
Ｒ７は、水素、メチル、フルオロまたはクロロを表し、
Ｒ８は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員飽和環を表し、このような３〜７員飽和環は、Ｒ１０で任意選択により置換されている１個以上のＣ１〜Ｃ４アルキルで、任意選択により置換されており、
Ｒ９は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１１または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）２を表し、
Ｒ１０は、−ＣＮ、−ＯＨ、フルオロ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＦ３を表し、
Ｒ１１は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表す］
の化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
下位実施形態では、式（Ｉ）［式中：
Ｒ２は水素またはフルオロであり、
Ｒ１およびＲ３は、水素、フルオロ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３およびメチルからなる群から独立して選択され、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうち最大で１つが水素であり、
Ｒ４は水素またはメチルであり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員飽和環からなる群から選択され、このような３〜７員飽和環またはＣ１〜Ｃ６アルキルは、水素、ＯＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で、任意選択により置換されている］
の化合物が開示される。
別の実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＩ）

で表される。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＩＩ）

で表される。
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の両化合物について、
Ｒ２は、水素、ＣＮまたはフルオロであり、
Ｒ１は、フルオロ、ブロモ、クロロ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＮおよびメチルからなる群から独立して選択され、Ｒ１がクロロである場合、Ｒ２は水素ではなく、
Ｒ４は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｒ９、ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員飽和環からなる群から選択され、このような３〜７員飽和環または−Ｃ２〜Ｃ６アルキルは、水素、−ＯＨ、フルオロ、オキソ、およびＲ１０で任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で、任意選択により置換されており、
Ｒ７は、水素、メチル、フルオロまたはクロロを表し、
Ｒ８は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員飽和環を表し、このような３〜７員飽和環は、Ｒ１０で任意選択により置換されている１個以上のＣ１〜Ｃ４アルキルで、任意選択により置換されており、
Ｒ９は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１１または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）２を表し、
Ｒ１０は、−ＣＮ、−ＯＨ、フルオロ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＦ３を表し、
Ｒ１１は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表す。
一実施形態では、Ｒ１が、ブロモ、クロロ、フルオロもしくはメチルか、またはフルオロもしくはメチルかのいずれかから選択される、本発明の化合物が開示される。別の実施形態では、Ｒ１はフルオロまたはメチルから選択され、Ｒ１およびＲ３のうち少なくとも１つはフルオロである。さらに別の実施形態では、Ｒ１はフルオロまたはメチルから選択され、Ｒ１およびＲ３のうち少なくとも１つはフルオロであり、他方のＲ１またはＲ３は、メチル、フルオロ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３およびメチルから選択される。
別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも２つはハロゲンであり、好ましくはブロモ、フルオロまたはクロロであり、より一層好ましくはフルオロまたはクロロである。さらなる実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々はハロゲンであり、好ましくはブロモ、フルオロまたはクロロであり、より一層好ましくはフルオロまたはクロロである。
さらに別の実施形態では、Ｒ４がメチルまたはエチル、好ましくはメチルである本発明の化合物が開示される。
さらなる実施形態では、Ｒ６が、１個の酸素を任意選択により含有する３〜７員飽和環を含有する、好ましくは、Ｒ６が、１個の酸素を含有する５員飽和環である、本発明の化合物が開示される。
別の実施形態では、Ｒ６が、１個以上のフルオロで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルを含む、本発明の化合物が開示される。さらに、Ｒ６が、１個以上のフルオロで置換されている分岐鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルを含むか、またはＲ６が、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み、ここで、このようなＣ３〜Ｃ６シクロアルキルは１個以上のフルオロで置換されているか、または１個以上のフルオロで置換されたＣ１〜Ｃ４で置換されている、本発明の化合物が開示される。
さらに別の実施形態では、Ｒ６が、水素置換基をもたない炭素原子を含む、本発明の化合物が開示される。水素置換基をもたない炭素は、−Ｎ−ＳＯ２〜部分の窒素に直接結合しているのが好ましい。
実施形態のいずれかのさらなる組合せも、本発明の範囲にあると想定される。
本発明による好ましい化合物は、化合物の合成の項に記載の式を有する化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体であり、その活性を表１に示す。
さらなる態様では、本発明は、治療有効量または予防有効量の本明細書に記載の式（ＩＤ）の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。これに関する予防有効量とは、感染するリスクがある対象におけるＨＢＶ感染の予防に十分な量である。これに関する治療有効量とは、感染した対象におけるＨＢＶ感染の安定化、ＨＢＶ感染の低減、またはＨＢＶ感染の根絶に十分な量である。さらに別の態様では、本発明は、本明細書に記載の医薬組成物の製造方法に関し、本方法は、薬学的に許容される担体を、治療有効量または予防有効量の本明細書に記載の式（ＩＤ）の化合物と均質混合することを含む。
したがって、本発明の化合物またはその任意のサブグループは、投与するために様々な医薬形態に製剤化することができる。適切な組成物として、全身投与薬物について通常使用される全ての組成物を挙げてもよい。本発明の医薬組成物を製造するには、活性成分として、特定の化合物の有効量を、任意選択により付加塩形態で、薬学的に許容される担体と組み合わせて均質な混合物とする。この担体は、投与に所望される製剤の形態に応じて、多種多様な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、特に、経口投与、経直腸投与、経皮投与、または非経口注射による投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、組成物を経口剤形に製造する際、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および溶液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば水、グリコール類、油、およびアルコールなどの通常の医薬媒体のいずれかを使用してもよく、または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤などの固体担体を使用してもよい。錠剤およびカプセル剤は、投与が容易であるため、最も有利な経口単位剤形となり、その場合、固体医薬担体が使用される。非経口組成物では、担体は、通常、少なくとも大部分が滅菌水を含むことになるが、他の成分、例えば溶解性を補助する成分を含んでもよい。例えば、担体が生理食塩水溶液、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射用溶液剤を製造してもよい。注射用懸濁剤も製造することができ、その場合、適切な液体担体、および懸濁化剤などを使用することができる。使用直前に液状の製剤に変換されるように意図された固体状の製剤も含まれる。経皮投与に好適な組成物では、担体は、任意の性質の好適な添加剤が少量配合されていてもよい浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を含んでもよく、これらの添加剤は、皮膚に著しい悪影響を及ぼすものではない。本発明の化合物は、当技術分野で既知の任意の送達システムを使用して、経口吸入または通気法により、溶液剤、懸濁剤または乾燥散剤の形態で投与することもできる。
投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形に製剤化することが特に有利である。本明細書で使用する単位剤形とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、所望の治療効果が得られるように計算された所定量の活性成分を、必要な医薬担体と共に含有する。このような単位剤形の例として、錠剤（分割錠またはコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、坐剤、散剤小包、オブラート剤、および注射用の溶液剤または懸濁剤など、ならびにそれらを複数に分割したものがある。
式（ＩＤ）の化合物は、ＨＢＶ複製サイクルの阻害剤としての活性があり、ＨＢＶ感染またはＨＢＶ関連疾患の処置および予防に使用することができる。ＨＢＶ関連疾患には進行性肝線維症、炎症および壊死が含まれ、これらは肝硬変、末期肝疾患および肝細胞癌に進行する。
式（ＩＤ）の化合物またはその任意のサブグループは、抗ウイルス特性、特に抗ＨＢＶ特性を有するため、ＨＢＶ複製サイクルの阻害に、特にＨＢＶに感染した温血動物、特にヒトの処置、およびＨＢＶ感染の予防に有用である。本発明はさらに、ＨＢＶに感染した、またはＨＢＶに感染するリスクがある温血動物、特にヒトを処置する方法に関し、前記方法は治療有効量の式（ＩＤ）の化合物の投与を含む。
したがって、本明細書に記載の式（ＩＤ）の化合物は、医薬として、特にＨＢＶ感染を処置または予防する医薬として使用することができる。前記医薬としての使用または処置方法は、ＨＢＶに感染した対象またはＨＢＶ易感染性の対象に、ＨＢＶ感染に伴う症状を抑制するのに有効な量またはＨＢＶ感染を予防するのに有効な量を全身投与することを含む。
本発明は、ＨＢＶ感染を処置または予防する医薬品の製造における本化合物の使用にも関する。
一般に、有効な抗ウイルス一日量は、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、または約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重であると考えられる。必要な用量を２、３、または４以上の部分用量として、１日を通して適切な間隔で投与することが適切な場合がある。前記部分用量は、例えば、単位剤形当たり約１〜約５００ｍｇ、または約１〜約３００ｍｇ、または約１〜約１００ｍｇ、または約２〜約５０ｍｇの活性成分を含有する単位剤形として製剤化されてもよい。
本発明は、本明細書に記載の式（ＩＤ）の化合物またはその任意のサブグループと、他の抗ＨＢＶ剤との併用にも関する。「併用」という用語は、ＨＢＶ感染の処置において同時に、別々に、または順次使用される併用剤として、（ａ）上記の式（ＩＤ）の化合物と、（ｂ）ＨＢＶ感染を処置することができる他の少なくとも１種の化合物（本明細書では抗ＨＢＶ剤と称される）とを含有する製品またはキットに関連し得る。一実施形態では、本発明は、式（ＩＤ）の化合物またはその任意のサブグループと少なくとも１種の抗ＨＢＶ剤との併用に関する。特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＤ）の化合物またはその任意のサブグループと少なくとも２種の抗ＨＢＶ剤との併用に関する。特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＤ）の化合物またはその任意のサブグループと少なくとも３種の抗ＨＢＶ剤との併用に関する。特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＤ）の化合物またはその任意のサブグループと少なくとも４種の抗ＨＢＶ剤との併用に関する。
抗ＨＢＶ剤という用語は、免疫調節によってＨＢＶ感染を処置することができる化合物も含む。免疫調節剤の例として、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ペグインターフェロン−α、またはＴｏｌｌ様受容体７および／または８アゴニストなどの自然免疫系の賦活剤がある。本発明の一実施形態は、本明細書に記載の式（ＩＤ）の化合物またはその任意のサブグループと、免疫調節性化合物、より特定するとＴｏｌｌ様受容体７および／または８アゴニストとの併用に関する。
インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ペグインターフェロン−α、３ＴＣ、アデホビル、またはこれらの組合せなどの以前から知られている抗ＨＢＶ剤と、式（ＩＤ）の化合物またはその任意のサブグループとの併用を、併用治療における医薬として使用することができる。
一般的な合成：
この一般的な合成の項に記載される置換基には、当業者に過度の負担をかけることなく本発明の任意の置換基に変換するのに好適な任意の置換基または反応種が含まれるものとする。
一般式（Ｉ）の化合物の考えられる合成をスキーム１および２に記載する。同様に、一般式（ＩＡ）の化合物の合成をスキーム１ａ、２ａに記載する。また同様に、一般式ＩＤの化合物の合成をスキーム１ｂおよびスキーム２ｂに記載する。例えばアニリン（Ｖ）を化合物（ＩＶ）のトルエン中還流溶液にゆっくりと添加することによって、一般式（ＩＶ）のカルボン酸塩化物（例えば化合物２について記載する合成に従って製造される）を、一般式（Ｖ）のアニリンと選択的に反応させて、化合物（ＶＩ）を得ることができる。例えば、アセトニトリルのような溶媒中で炭酸水素ナトリウムのような無機塩基の存在下にて、または化合物の実験的合成の説明においてさらに例示するように、化合物（ＶＩ）の残存するスルホン酸塩化物官能基を一般式（ＶＩＩ）のアミンとさらに反応させると、一般式（Ｉ）の化合物が得られる。

あるいは、一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に記載されているように得てもよい。この場合、スルホン酸塩化物（ＶＩＩＩ）（例えば化合物２について記載する合成に従って製造される）を、例えばＣＨ２Ｃｌ２のような有機溶媒中でトリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡのような有機塩基の存在下にて、一般式（ＶＩＩ）のアミンと反応させる。形成された化合物（ＩＸ）を、例えばＨＡＴＵのような活性化剤およびトリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡのような有機塩基の存在下で、一般式（Ｖ）のアニリンと結合させる。

一般式ＩＸの化合物の合成の代替方法は、スキーム３に記載のエステルＸを介するものである。例えばアセトニトリルのような有機溶媒中で、例えばトリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡのような有機塩基、または例えば炭酸水素ナトリウムのような無機塩基の存在下にて、ＸをアミンＶＩＩと反応させると一般式ＸＩの化合物が得られ、次いで、例えばＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中ＬｉＯＨでエステルを加水分解し、次いで酸性化することによって、一般式ＩＸの化合物が得られる。
一般式ＶＩＩＩの化合物は、例えばＣＨ２Ｃｌ２中塩化オキサリルで処理することによって、一般式ＩＶの化合物に変換することができる。
一般式ＸおよびＶＩＩＩの化合物について、考えられる合成経路をスキーム４に記載しており、実験の項でさらに例示している。カルボン酸エステルＸＩＩまたはカルボン酸ＸＩＩＩを、例えばクロロスルホン酸で、例えば０℃にて処理することによりクロロスルホン化し、必要に応じて次に水で反応停止することによって、それぞれ一般式ＸまたはＶＩＩＩの化合物を得ることができる。あるいは、化合物ＸＩＩはクロロスルホン酸で処理することができ、例えば化合物ＸＩＩをＣＨ２Ｃｌ２中１〜１．２当量のクロロスルホン酸で処理することによってスルホン酸誘導体が得られ、得られたスルホン酸誘導体を、例えばＳＯＣｌ２で８０℃にて処理することによってスルホニルクロリド化合物Ｘに変換することができる。
あるいは、一般式（ＩＡ）の化合物は、スキーム５に記載されているように得てもよい。一般式ＸＩの化合物は、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのような塩基の存在下にて、例えばＴＨＦのような溶媒中で、一般式Ｖａの化合物と結合させて、一般式（ＩＡ）の化合物を形成することができる。同様に、一般式ＩＤの化合物はスキーム５ａに記載のとおりに製造することができる。
一般的手順ＬＣＭＳ法
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、各方法に記載したＬＣポンプ、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）またはＵＶ検出器およびカラムを使用して行った。必要に応じて、その他の検出器も含めた（下の方法の表を参照）。
カラムからの流れを、大気圧イオン源を備える質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の測定を可能にするイオンを得るために、調整パラメーター（例えば、走査範囲、データ収集時間（ｄｗｅｌｌ ｔｉｍｅ）など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。適切なソフトウェアを用いてデータ取得を行った。
化合物は、その実測保持時間（Ｒｔ）およびイオンで表される。データの表に別段記載されていなければ、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に相当する。化合物が直接イオン化できなかった場合、付加物の種類を記載する（即ち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−など）。得られた結果には全て、使用した方法に通常関連する実験による不確かさが伴った。
以下で、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を意味し、「ＭＳＤ」は質量選択検出器を意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味し、「ＨＳＳ」は高強度シリカを意味し、「Ｑ−Ｔｏｆ」は四重極飛行時間型質量分析計を意味し、「ＣＬＮＤ」は化学発光窒素検出器を意味し、「ＥＬＳＤ」は蒸発光走査検出器（Ｅｖａｐｏｒａｔｉｖｅ Ｌｉｇｈｔ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）を意味する。
ＬＣＭＳ法
（流速はｍＬ／分で表し；カラム温度（Ｔ）は℃で表し；分析時間は分で表す）。
化合物の合成：
化合物１：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−４−（イソプロピルスルファモイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

ジクロロメタン（４３ｍＬ）中、４−（イソプロピルスルファモイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（８５７ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）と、４−フルオロ−３−メチルアニリン（４６１．８ｍｇ、３６９ｍｍｏｌ）と、ＣＯＭＵ（（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスファート；ＣＡＳ番号１０７５１９８−３０−９；１７３８ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（２．０ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ）とを３時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で処理した。沈殿物を濾別し、熱アセトニトリル（５０ｍＬ）から再結晶化させた。この固体を濾過し、終夜真空乾燥して、ベージュ色の粉末（５８ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．００（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），３．２０−３．３１（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），１２．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。方法Ａ；Ｒｔ：１．５１分 ｍ／ｚ：３３８．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３３９．１。
化合物２：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−４−（イソプロピルスルファモイル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド

４−（イソプロピルスルファモイル）−１−メチル−ピロール−２−カルボン酸（ｅｎａｍｉｎｅの製品、ＥＮ３００−３０４９８、９５４ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）と、４−フルオロ−３−メチルアニリン（４８５ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）と、ＣＯＭＵ（１８２５ｍｇ、４．２６１ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（２．１５ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（５０ｍＬ）中混合物を３時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、水およびＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ Ｖｙｄａｃ Ｄｅｎａｌｉ Ｃ１８−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３の０．２５％水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製した。生成物画分を濃縮して白色の粉末を得、これを５０℃で終夜真空乾燥した（３０ｍｇ）。方法Ａ；Ｒｔ：１．７３分 ｍ／ｚ：３５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋ 精密質量：３５３．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．２１−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ）。
４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボニルクロリドおよび５−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリドの合成
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５５２０ｍｇ、４４．１ｍｍｏｌ）を、氷浴でクロロスルホン酸（２５ｍＬ）に少しずつ溶解した。この混合物を７０分間撹拌した。この混合物を氷／水（２００ｍＬ）に滴加し、５分間撹拌した。沈殿物を濾過し、水ですすぎ、５０℃で終夜真空乾燥して、４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボン酸を粉末として得た（５６３２ｍｇ）。塩化オキサリル（２２．４ｇ、１７６．８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中、４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボン酸（上記のとおりに取得、７．９ｇ、３５．３７ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．１４ｍＬ）とに少しずつ添加し、この混合物を室温で週末の間撹拌した。反応混合物を濃縮して、４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボニルクロリドを褐色の固体（８．６ｇ）として得、これをそのまま使用した。４−フルオロ−３−メチル−アニリン（２０４９ｍｇ、１６．３７ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボニルクロリド（３９６３ｍｇ、１６．３７ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）中溶液に、還流しながら滴加した。反応混合物を１時間還流し、終夜室温まで冷却した。形成された沈殿物を濾過し、５０℃で真空乾燥して、５−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（３．１４ｇ）を粉末として得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．９６分 ｍ／ｚ：３２８．９（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３３０．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ２．２９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物３：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−４−［［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド

ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解したＤ−アラニノール（６９６ｍｇ、９．０８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．５７ｍｍｏｌ）との混合物を、５−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（２２５０ｍｇ）の溶液に添加した。反応混合物を１５分間撹拌した。さらにＤ−アラニノール（１．５ｅｑ）とＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）とを添加し、反応混合物をさらに１５分間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（３×）、水およびＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、シリカのカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製した。生成物画分を濃縮し、得られた残留物を、ヘプタンをゆっくりと添加することによって温ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）から結晶化させた。化合物３を白色の結晶として濾別し、５０℃で真空乾燥した（３４２ｍｇ）。方法Ａ；Ｒｔ：１．４７分 ｍ／ｚ：３７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋ 精密質量：３６９．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．９８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），３．０７−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ）。
化合物４：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−メチル−４−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

（Ｓ）−テトラヒドロ−３−フリルアミンｐ−トルエンスルホン酸塩（８２２ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．０９ｍＬ、６．３４ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（２５ｍＬ）中混合物を、５−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（７８５ｍｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に添加し、終夜撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（３×）、水およびＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカのカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製した。生成物画分を濃縮して、化合物４をベージュ色の固体として得、これを５０℃で終夜真空乾燥した（６９６ｍｇ）。方法Ａ；Ｒｔ：１．５７分 ｍ／ｚ：３８２．０（Ｍ＋Ｈ）＋ 精密質量：３８１．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．６６−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），３．３９−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ）。
化合物５：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

３−メチル−３−オキセタンアミン塩酸塩（１：１）（３９１．５ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．０９ｍＬ、６．３４ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（２５ｍＬ）中混合物を、５−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（７８５ｍｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に添加し、終夜撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（３×）、水およびＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製した。生成物画分を濃縮して、化合物５をベージュ色の固体として得、これを５０℃で終夜真空乾燥した（５８４ｍｇ）。方法Ａ；Ｒｔ：１．５７分 ｍ／ｚ：３９９．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋ 精密質量：３８１．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ）。
化合物６：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

（Ｒ）−（−）−２−アミノブタン（２３１．７ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．０９ｍＬ、６．３４ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（２５ｍＬ）中混合物を、５−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（７８５ｍｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に添加し、終夜撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（３×）、水およびＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、シリカのカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製した。生成物画分を濃縮して、化合物６をベージュ色の固体としてを得、これを５０℃で終夜真空乾燥した（５４０ｍｇ）。方法Ａ；Ｒｔ：１．７８分 ｍ／ｚ：３６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋ 精密質量：３６７．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．７７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２９−１．４１（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），３．０１−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），７．０４−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ）。
化合物２の代替的な合成：
イソプロピルアミン（４９９ｍｇ、８．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液を、５−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（７８５ｍｇ）の溶液に添加した。反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（３×）、水およびＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ヘプタンを化合物２の温ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）溶液にゆっくりと添加することによって、得られた残留物を再結晶化させた。化合物２を白色の固体として濾別し、５０℃で真空乾燥した（３５７ｍｇ）。
化合物７：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル−スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボニルクロリド（５．０５ｇ、０．０２１ｍｏｌ）のトルエン（２２５ｍＬ）中溶液をＮ２流下で還流撹拌した。４−フルオロ−３−メチル−アニリン（２．５６ｇ、０．０２０ｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中溶液を３５分にわたって滴加した。滴加後、反応混合物を１時間撹拌し、還流した。反応混合物を約５０℃まで冷却し、溶媒を真空留去して、粗製５−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリドを得た。この粗製５−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（０．６３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の一部と、３−メチルオキセタン−３−イル）メタンアミン（２１２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（８２０μＬ、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間撹拌した。ＨＣｌ（５ｍＬ、水溶液／１Ｍ）をこの混合物に添加し、有機層を分離し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配溶離（１００：０〜０：１００）を使用して精製したシリカプラグに直接導入した。所望の画分を真空濃縮し、真空乾燥して、化合物７（５８６ｍｇ）を白色の粉末として得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．６０分 ｍ／ｚ：３９４．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３９５．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１８−１．２４（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．９６（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ）。
化合物８：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−メチル−４−［［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

粗製５−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（化合物７の合成に記載のとおりに取得、０．５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミン（０．３８ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）とをアセトニトリル（９ｍＬ）に溶解した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．７８ｍＬ、４．５３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間撹拌した。ＨＣｌ（５ｍＬ、水溶液／１Ｍ）を添加し、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）を使用して混合物を抽出した。まとめた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配溶離（１００：０〜０：１００）を使用して精製した。所望の画分を真空濃縮し、真空乾燥して、化合物８（５５７ｍｇ）を白色の粉末として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０３分 ｍ／ｚ：４０６．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４０７．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），３．８３−４．０１（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６９（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．９０−１０．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。カラム：ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）、流速：５ｍｌ／分、移動相：２５％ＭｅＯＨ（ｉＰｒＮＨ２を０．２％含有）を４．００分保持、１分で５０％へ、５０％で２．００分保持、温度：４０℃ Ｒｔ（化合物８）：１．２分。
化合物９：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

粗製５−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（化合物７の合成に記載のとおりに取得、０．６９ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミン（４７２ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．７２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）とを密封チューブ内で５５℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を室温に到達させ、４時間放置した。固体を濾別し、ＣＨ３ＣＮ（２×）で洗浄した。濾液の溶媒を蒸発させ、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２−ヘプタンに溶解し、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−ＥｔＯＡｃ １００／０〜０／１００］により精製した。所望の画分をまとめ、溶媒を真空留去した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中で撹拌し、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で洗浄して、化合物９（０．２４４ｇ）を得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．７８分 ｍ／ｚ：４０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋ 精密質量：４０７．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），３．８７−３．９６（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６６（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ）。
カラム：ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）、流速：５ｍｌ／分、移動相：２５％ＭｅＯＨ（ｉＰｒＮＨ２を０．２％含有）を４．００分保持、１分で５０％へ、５０％で２．００分保持、温度：４０℃ Ｒｔ（化合物９）：１．６分。
化合物１０：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−４−［［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド

ＤＩＰＥＡ（１．４４ｍＬ、０．００８ｍｏｌ）を、粗製５−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（化合物７の合成に記載のとおりに取得、１．３８ｇ、０．００４２ｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）との撹拌混合物に添加した。（３−アミノオキセタン−３−イル）メタノール、０．４７ｇ、０．００４６ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発分を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中で撹拌し、ＨＣｌ １Ｍ（２５ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾別し、蒸発させた。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）に溶解し、ヘプタン（２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を終夜静置した。形成された沈殿物を濾別し、最小量のＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄し、真空乾燥した。得られた固体をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）から再結晶化させ、濾別し、ＣＨ３ＣＮ（３×）で洗浄し、真空乾燥して、化合物１０（７６７ｍｇ）を得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．４１分 ｍ／ｚ：３９５．９（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３９７．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ＝７．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ）。
化合物１１：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−メチル−４−［（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

粗製５−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（化合物７の合成に記載のとおりに取得、６９０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中で撹拌し、３−メチルオキソラン−３−アミン塩酸塩（３１６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）とを添加し、この混合物を室温で１７時間撹拌した。酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加し、混合物を０．５Ｍ ＨＣｌ（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を蒸発させた。得られたレシドゥ（ｒｅｓｉｄｕ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール／ジクロロメタン２／９８〜４／９６］により精製した。所望の画分をまとめ、溶媒を蒸発させた。混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン５０／５０〜１００／０］を使用して再精製した。所望の画分をまとめ、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を２−プロパノール（７ｍＬ）から再結晶化させた。得られた白色の固体を濾別し、２−プロパノール（２×２ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、化合物１１（２１１ｍｇ）を得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．６２分 ｍ／ｚ：３９４．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３９５．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．２９（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−２．２８（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．７９（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ）。
化合物１２：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−４−［［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１２を、３−メチルオキソラン−３−アミン塩酸塩ではなく１−アミノ−シクロプロパンメタノールを使用して、化合物１１について記載のとおりと同様に製造した。後処理の後、得られた固体を沸騰ＣＨ２Ｃｌ２中で撹拌し、濾別した。得られた白色の固体をアセトニトリルから再結晶化させて、化合物１２（１．０２１ｇ）を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．８４分 ｍ／ｚ：３８０．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３８１．１。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．５４−０．６５（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ）。
化合物１３：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−メチル−４−［（１−メチル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

化合物１３を、３−メチルオキセタン−３−イル）メタンアミンではなく４−アミノ−１−メチル−ピロリジン−２−オン塩酸塩を使用して、化合物７について記載のとおりと同様に製造した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．８１分 ｍ／ｚ：４０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋ 精密質量：４０８．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．０７−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３５−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ）。化合物１３は、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄａｉｃｅｌ ＩＣ２０×２５０ｍｍ）、移動相：ＣＯ２、ｉＰｒＮＨ２を０．４％有するＭｅＯＨ）により、その鏡像異性体である化合物１３ａと化合物１３ｂとに分割した。所望の画分を真空濃縮し、真空乾燥して、化合物１３ａ（１９２ｍｇ）と化合物１３ｂ（２００ｍｇ）とを白色の粉末として得た。カラム：ＩＤ−Ｈ（ｄｉａｃｅｌ）２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、流速：５ｍＬ／分。移動相：３０％ＭｅＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有）を４．００分保持、１分で５０％へ、５０％で２．００分保持。温度：４０℃ Ｒｔ：１３ａ：２．２分；１３ｂ ２．５分。
化合物 １４：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−４−［［３−（２−ヒドロキシエチル）オキセタン−３−イル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１４を、３−メチルオキセタン−３−イル）メタンアミンではなく２−（３−アミノオキセタン−３−イル）エタノールを使用して、化合物７について記載のとおりと同様に製造し、化合物１４（１．０９ｇ）を白色の粉末として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．８０分 ｍ／ｚ：４１０．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４１１．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．１４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），３．４２−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ）。
化合物１５：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−４−［（３−ヒドロキシシクロブチル）スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド

５−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（０．５６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中で撹拌した。ｃｉｓ−３−アミノシクロブタノール塩酸塩（０．２３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、この混合物を６０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン２／９８〜４／９６）により精製した。純粋な画分をまとめ、溶媒を蒸発させ、得られた残留物をジクロロメタンから結晶化させ、濾過および真空乾燥した後に、化合物１５（２７３ｍｇ）を白色の固体として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．８１分 ｍ／ｚ：３８０．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３８１．１。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５９−１．７１（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．２８−２．３８（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ）。
化合物１６：４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド

５−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（０．６０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中で撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．２３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、この混合物を１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄してから、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を蒸発させた。得られた固体をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、溶媒を５０℃でゆっくりと蒸発させた。沈殿が始まると蒸発を停止し、撹拌を室温で１５分間継続した。沈殿物を濾別し、ジクロロメタン（１ｍＬ）で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、化合物１６（１３６ｍｇ）を得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．７９分 ｍ／ｚ：３６６．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３６７．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１７（ｓ，９Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．０５−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ）。
化合物１７：４−［［３−（シアノメチル）オキセタン−３−イル］スルファモイル］−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１０（０．４６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、乾燥ＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を氷浴で冷却し、２０分間撹拌した。次いで、０℃でさらに３０分間撹拌してから、乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中メタンスルホニルクロリド（０．１０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を１０分にわたって滴加し、この混合物を０．５Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、まとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を真空留去し、得られた残留物を乾燥ＤＭＳＯに溶解した。この溶液を、シアン化ナトリウム（０．１２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中溶液に４０℃で滴加した。混合物を４０℃で２．５時間撹拌した。室温まで冷却してから、水（５０ｍＬ）を添加した。この混合物を、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０／１００〜１００／０］の勾配溶離によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分をまとめ、溶媒を除去し、真空乾燥した後に、化合物１７（２６４ｍｇ）をベージュ色の固体として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．８６分 ｍ／ｚ：４０５．２（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４０６．１。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，２Ｈ），８．４６−８．５３（ｍ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ）。
化合物１８：４−［［１−（シアノメチル）シクロプロピル］スルファモイル］−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１０ではなく化合物１２から出発して、化合物１７について記載のとおりと同様に製造した。方法Ｃ；Ｒｔ：１．６９分 ｍ／ｚ：３８９．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３９０．１。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．６３−０．７４（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．０７−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．２０（ｍ，１Ｈ），１０．０２−１０．０９（ｍ，１Ｈ）。
化合物１９：４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド

３，４−ジフルオロアニリン（１．９ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液を、４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボニルクロリドのトルエン（２５０ｍＬ）中還流溶液に滴加した（１５分にわたって）。滴加後、反応混合物を１時間還流撹拌した。反応混合物を窒素雰囲気下で撹拌しながら室温まで冷却した。灰色の懸濁液を濃縮し、得られた５−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリドを含有する残留物を真空乾燥し、さらなる精製をせずにさらに使用した。ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．３ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を、粗製５−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（１．２ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中懸濁液に、室温で添加した。次に、ＮＥｔ３（０．９ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を、室温で１時間、および５０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈した。０．５Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離した。有機層を０．５Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）で、次いで水で再度洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ １００：０−＞９５：５）により精製した。得られた白色の固体を少量のＣＨ２Ｃｌ２中に研和した。濾過してから、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空乾燥して、化合物１９（３１０ｍｇ）を白色の固体として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０２分 ｍ／ｚ：３７０．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３７１．１。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１６（ｓ，９Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）７．１６（ｓ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３５−７．４６（ｍ，１Ｈ）７．４５−７．５３（ｍ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）１０．２４（ｓ，１Ｈ）。
化合物２０：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

化合物２０を、ｔｅｒｔ−ブチルアミンではなく３−メチル−３−オキセタンアミン塩酸塩を使用して、化合物１９について記載のとおりと同様に製造した。後処理の後、得られた残留物を少量のＣＨ２Ｃｌ２中に研和し、濾過して、白色の粉末を得た。この粉末をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中に研和し、濾過し、少量のＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ、真空乾燥した後に、化合物２０（４２１ｍｇ）を白色の粉末として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．８６分 ｍ／ｚ：３８４．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３８５．１。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５４（ｓ，３Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）４．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）４．５９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３７−７．４６（ｍ，１Ｈ）７．４６−７．５２（ｍ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）１０．２５（ｓ，１Ｈ）。
化合物２１：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

３，４−ジフルオロアニリンのトルエン（５０ｍＬ）中溶液を、４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボニルクロリドのトルエン（２００ｍＬ）中還流溶液にゆっくりと添加した（１時間にわたって）。添加後、反応混合物を４５分間還流撹拌した。
反応混合物を窒素雰囲気下で撹拌しながら室温まで冷却し、次いで、氷浴で冷却した。沈殿物を濾過し、濾液を濃縮し、真空乾燥して、５−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリドを含有する残留物を得た。
（Ｓ）−３−アミノテトラヒドロフラントシラート（０．５９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を５−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（上記で得られた粗製物のうち１．０ｇ）の乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中懸濁液に室温で添加した。ＮＥｔ３（０．７２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を滴加し、この混合物を室温で１時間さらに撹拌した。０．５Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離した。有機層を０．５Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）で、次いで水で再度洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。
得られた残留物を少量のＣＨ２Ｃｌ２中に研和し、濾過し、少量のＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空乾燥した後に、化合物２１（４０８ｍｇ）を白色の固体として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．８４分 ｍ／ｚ：３８４．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３８５．１。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．６６−１．７６（ｍ，１Ｈ）１．９１−２．０３（ｍ，１Ｈ）３．４０−３．４７（ｍ，１Ｈ）３．６１（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ）３．６５−３．７５（ｍ，３Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．３７−７．４６（ｍ，１Ｈ）７．４６−７．５２（ｍ，１Ｈ）７．５７−７．６２（ｍ，２Ｈ）７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）１０．２６（ｓ，１Ｈ）。
化合物２２：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（イソプロピルスルファモイル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２２を、（Ｓ）−３−アミノテトラヒドロフラントシラートではなくイソプロピルアミンを使用して、化合物２１について記載のとおりと同様に製造した。後処理（０．５Ｎ ＨＣｌのみを洗浄に使用）をしてから、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ １００：０−＞９５：５）により精製し、真空乾燥した後に、化合物２２（５３４ｍｇ）を白色の固体として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９４分 ｍ／ｚ：３５６．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３５７．１。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）３．１８−３．２８（ｍ，１Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３６−７．４６（ｍ，１Ｈ）７．４６−７．５３（ｍ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）１０．２５（ｓ，１Ｈ）。
化合物２３：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

化合物２３を、イソプロピルアミンではなく（Ｒ）−（−）−２−アミノブタンを使用して、化合物２２について記載のとおりと同様に製造した。後処理の後、得られた残留物を少量のＣＨ２Ｃｌ２中に研和し、濾過し、少量のＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。得られた固体を０．５Ｎ ＮａＯＨと研和し、濾過した。白色の固体を水で洗浄し、真空乾燥した後に、化合物２３（４９９ｍｇ）を白色の固体として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：１．００分 ｍ／ｚ：３７０．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３７１．１。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）１．２８−１．４１（ｍ，２Ｈ）３．００−３．１３（ｍ，１Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３６−７．４６（ｍ，１Ｈ）７．４６−７．５３（ｍ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）１０．２５（ｓ，１Ｈ）。
化合物２４：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−［［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２４を、化合物１９について記載のとおりと同様に製造したが、ｔｅｒｔ−ブチルアミンではなくＤ−アラニノールを使用し、５当量のＮＥｔ３を使用し、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離した。有機層を０．５Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）で、次いで水で再度洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。得られた残留物を少量のＣＨ２Ｃｌ２中に研和し、濾過し、少量のＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空乾燥した後に、化合物２４（７１７ｍｇ）を白色の粉末として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．８１分 ｍ／ｚ：３７２．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３７３．１。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．９７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）３．０６−３．１７（ｍ，２Ｈ）３．３２−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）４．６９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３６−７．４６（ｍ，１Ｈ）７．４６−７．５３（ｍ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）１０．２５（ｓ，１Ｈ）。
化合物２５：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−［（３−ヒドロキシシクロブチル）スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２５を、化合物１９について記載のとおりと同様に製造したが、ｔｅｒｔ−ブチルアミンではなくｃｉｓ−３−アミノシクロブタノール塩酸塩を使用し、さらに２．５当量のＮＥｔ３を添加してから５０℃まで加熱した。
後処理の後に得られた残留物を少量のＣＨ２Ｃｌ２中に研和し、濾過し、少量のＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して白色の粉末を得、これをさらにＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ ５／９５中に研和した。濾過した後、洗浄し、真空乾燥して、化合物２５（１５０ｍｇ）を白色の粉末として得た。方法Ａ；Ｒｔ：０．８０分 ｍ／ｚ：３８４．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３８５．１。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５９−１．７１（ｍ，２Ｈ）２．２７−２．３９（ｍ，２Ｈ）３．０３−３．１５（ｍ，１Ｈ）３．６４−３．７６（ｍ，１Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）５．０２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２８−７．３３（ｍ，１Ｈ）７．３６−７．４６（ｍ，１Ｈ）７．４６−７．５７（ｍ，２Ｈ）７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）１０．２４（ｓ，１Ｈ）。
化合物９１：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−［（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物９１を、ｔｅｒｔ−ブチルアミンではなく３−メチルオキソラン−３−アミン塩酸塩を使用して、化合物１９について記載のとおりと同様に製造した。化合物９１（２０６ｍｇ）を白色の固体として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９１分 ｍ／ｚ：３９８．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３９９．１。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ １．２８（ｓ，３Ｈ）１．７２（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ）２．１２−２．２１（ｍ，１Ｈ）３．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）３．６９−３．７５（ｍ，３Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３６−７．４６（ｍ，１Ｈ）７．４６−７．５２（ｍ，１Ｈ）７．５５−７．５９（ｍ，２Ｈ）７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）１０．２５（ｓ，１Ｈ）。
化合物９２：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物９２を、ｔｅｒｔ−ブチルアミンではなく（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミンを使用して、化合物１９について記載のとおりと同様に製造した。化合物９２を、塩基性の０．５Ｎ ＮａＯＨを中和した水層から沈殿させた。化合物９２を分取ＨＰＬＣ（固定相：Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８ ＯＤＢ−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ）、移動相：０．５％ＮＨ４ＯＡｃの、水＋１０％ＣＨ３ＣＮ中溶液、ＣＨ３ＣＮ）により、さらに精製した。回収した画分を濃縮した（水性相へ）。この水性相をＨＣｌ １Ｎで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させ、５０℃で真空乾燥した後に、化合物９２（４９ｍｇ）を白色の固体として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０３分 ｍ／ｚ：４１０．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４１１．１。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）３．８７−４．００（ｍ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３７−７．５２（ｍ，２Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）１０．２７（ｓ，１Ｈ）。
化合物９３：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−｛［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物９３を、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミンではなく、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミンを使用して、化合物９２について記載のとおりと同様に製造した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０３分 ｍ／ｚ：４１０．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４１１．１。
化合物９２の代替的な合成：
メチル１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（６．６１ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）と３，４−ジフルオロアニリン（３．２６ｇ、２５．２４ｍｍｏｌ）とをテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解し、これを撹拌し、氷水浴で冷却した。トルエン（６３．１ｍＬ、１Ｍ、６３．１ｍｍｏｌ）中リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを５分間にわたって滴加した。得られた混合物を、冷却を継続しながら１時間撹拌した。さらにトルエン（４２．０６ｍＬ、１Ｍ、４２．０６ｍｍｏｌ）中２当量のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を、塩化アンモニウム（飽和／２００ｍＬ）を使用して反応停止した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）を使用して抽出した。まとめた抽出物を塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮して、褐色の粉末を得た。これをメタノール／水から２回結晶化させた。沈殿物をガラスフィルターに回収した。得られた粉末を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配溶離（１００：０〜０：１００）を使用して、次にシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタンからＭｅＯＨへの勾配溶離（１００：０〜９９：１）を使用して、精製した。所望の画分を真空濃縮して粉末を得た。得られた残留物をメタノール／水から結晶化させた。白色の結晶をガラスフィルターに回収し、真空オーブンに入れ、５５℃で２４時間乾燥し、化合物９２（４．３２ｇ）を白色の針状晶として得た。

示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは２１９．６℃。
化合物９５：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

アセトニトリル（６５ｍＬ）中、５−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（６４８ｍｇ、１．３７４ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルアミン（２６２ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．２９６ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を終夜還流した。２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルアミン（３４９ｍｇ）を添加し、反応混合物を週末の間還流した。反応混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物に、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施した。純粋な画分を回収し、濃縮し、５０℃で真空乾燥して、化合物９５を白色の粉末として得た（１６２ｍｇ）。方法Ａ；Ｒｔ：１．７８分 ｍ／ｚ：４２４．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４２５．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．３６（ｓ，６Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），１０．２５（ｓ，１Ｈ）。
化合物２６：１−メチル−４−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロール−２−カルボキサミド

３，４，５−トリフルオロアニリン（０．９９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液を、４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボニルクロリドのトルエン（８０ｍＬ）中還流溶液に滴加した。滴加後、反応混合物を１時間還流撹拌した。この混合物を冷却し、真空濃縮した。得られた１−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］ピロール−３−スルホニルクロリドを含有する粗製物をそのまま使用した。（Ｓ）−（−）−３−アミノテトラヒドロフランｐ−トルエンスルホナート（６４７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．９８ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）とのＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中粗製１−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］ピロール−３−スルホニルクロリド（８００ｍｇ）に添加し、１時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン（４００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（２×）、水および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を熱ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、水を添加した。形成された白色の沈殿物を濾別し、真空乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製した。生成物画分を濃縮し、真空乾燥して、化合物２６（２８６ｍｇ）を白色の粉末として得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．６７分 ｍ／ｚ：４０１．９（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４０３．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．６６−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．０３（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．７１（ｍ，２Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）。
化合物２７：１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロール−２−カルボキサミド

３−メチル−３−オキセタンアミン塩酸塩（５２６ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．８ｍＬ）とをＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解した。粗製１−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］ピロール−３−スルホニルクロリド（１．２ｇ、化合物２６について記載のとおりに取得）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムに直接導入し、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配溶離によって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２中に研和し、真空乾燥した後に、化合物２７（７５８ｍｇ）を白色の粉末として得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．６８分 ｍ／ｚ：４０１．９（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４０３．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ）。
ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２１８℃。
化合物２８：１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−カルボキサミド

３−（トリフルオロメチル）アニリン（０．４１ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を、４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボニルクロリドのトルエン（２５ｍＬ）中還流溶液に滴加した。滴加後、反応混合物を４時間還流撹拌した。混合物を室温まで冷却し、３−メチル−３−オキセタンアミン塩酸塩（４０８ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．５７ｍＬ）とのＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液を添加した。この混合物を室温で終夜撹拌した。さらに３−メチル−３−オキセタンアミン塩酸塩（０．５当量）とＤＩＰＥＡ（０．５当量）とのＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液を添加し、この混合物を室温で２時間、および５０℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を室温に到達させ、形成された沈殿物を濾別し、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中に研和し、濾過し、真空乾燥して、化合物２８を白色の粉末として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９９分 ｍ／ｚ：４１６．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４１７．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−８．０２（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ）。
化合物２９：１−エチル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−４−（イソプロピルスルファモイル）ピロール−２−カルボキサミド

ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中４−クロロスルホニル−１−エチル−ピロール−２−カルボン酸（１ｇ、ｅｎａｍｉｎｅの製品、ＥＮ３００−４３７３８、４．２ｍｍｏｌ）に、室温でＮ２雰囲気下にて、ＤＭＦ（１滴）を添加し、次いで、塩化オキサリル（１．４４ｍＬ、０．０１６８ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液を１０分にわたって滴加した。滴加後、室温で２４時間撹拌した場合の反応混合物。揮発分を蒸発させ、乾燥トルエン（２×）と共蒸発させた。得られた４−クロロスルホニル−１−エチル−ピロール−２−カルボニルクロリドを含有する残留物を次の工程でそのまま使用した。
４−フルオロ−３−メチルアニリン（５２７ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）のトルエン中溶液を、上記で得られた粗製４−クロロスルホニル−１−エチル−ピロール−２−カルボニルクロリドのトルエン中溶液に、５分にわたって還流しながら滴加した。反応混合物を３０分還流し、次に、室温に到達させた。室温で２時間撹拌してから、揮発分を真空留去し、１−エチル−５−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］ピロール−３−スルホニルクロリドを含有する残留物を得、これを次の工程でそのまま使用した。得られたそのままの粗製１−エチル−５−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］ピロール−３−スルホニルクロリドの一部（７０８ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、イソプロピルアミン（０．１３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜１００％酢酸エチル）を使用して精製し、化合物２９（２７０ｍｇ）を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０２分 ｍ／ｚ：３６６．２（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３６７．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），３．２０−３．３３（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．０３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
化合物３０：１−エチル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−４−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

粗製１−エチル−５−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］ピロール−３−スルホニルクロリド（化合物２９について記載のとおりに取得）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）−（−）−３−アミノテトラヒドロフランｐ−トルエンスルホナート（４１０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ））およびＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜１００％酢酸エチル）を使用して精製し、真空乾燥した後に、化合物３０（２８２ｍｇ）を白色の粉末として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９２分 ｍ／ｚ：３９４．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３９５．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６４−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），３．３６−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．７８（ｍ，３Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．０４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
化合物３１：Ｎ−（４−フルオロ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−メチル−４−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

トルエン（２０ｍＬ）に溶解した４−フルオロ−３，５−ジメチル−ベンゼンアミン（９９５ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）を、４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボニルクロリド（１．７ｇ）のトルエン（１００ｍＬ）中溶液に、還流しながら滴加した。反応混合物を１時間還流し、次に、室温まで冷却した。（Ｓ）−（−）−３−アミノテトラヒドロフランｐ−トルエンスルホナート（２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３．１ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）とをＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解したものを添加し、反応混合物を１時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＨＣｌ（２×）、水および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製した。生成物画分を濃縮し、得られた残留物を、ヘプタンを添加して、熱ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）から再結晶化させた。白色の結晶を濾別し、真空乾燥して、化合物３１（１．７ｇ）を白色の粉末として得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．６８分 ｍ／ｚ：３９３．９（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３９５．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．６６−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６Ｈ），３．４０−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，２Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ）。
化合物３２：Ｎ−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−１−メチル−４−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

化合物３２を、４−フルオロ−３，５−ジメチル−ベンゼンアミンではなく３−フルオロ−５−メチルアニリンを使用して、化合物３１について記載のとおりと同様に製造した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）の後に、化合物３２（２．２ｇ）を白色の粉末として得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．６２分 ｍ／ｚ：３７９．９（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３８１．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．６６−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ）。
化合物３３：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−５−メチル−フェニル）−４−（イソプロピルスルファモイル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド

３，４−ジフルオロ−５−メチル安息香酸（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、Ｈ３２３１３−０３、４．８ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）に溶解した。ＮＥｔ３（４．１ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでジフェニルホスホリルアジド（７．５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜還流した。混合物を濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中３０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製した。生成物画分を真空濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３，４−ジフルオロ−５−メチル−フェニル）カルバマート（４．１５ｇ）を白色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．４７（ｓ，９Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３８（ｍ，１Ｈ），９．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３，４−ジフルオロ−５−メチル−フェニル）カルバマート（４．１５ｇ）に、ＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中６Ｍ、１３．７ｍＬ）を添加し、混合物を３時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。白色の固体残留物を水（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＮａＯＨでアルカリ化し、エーテルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して３，４−ジフルオロ−５−メチル−アニリンを無色の油として得、暗所にて窒素下で保管し、そのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），６．１６−６．２３（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ）。トルエン（２０ｍＬ）に溶解した３，４−ジフルオロ−５−メチル−アニリン（２０９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボニルクロリド（３５３ｍｇ）のトルエン（３０ｍＬ）中溶液に還流しながら滴加した。反応混合物を２時間還流し、室温まで冷却し、真空濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解したイソプロピルアミン（２１６ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜撹拌し、次に真空濃縮した。得られた残留物を熱メタノール（１００ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏを添加した。形成された沈殿物を濾別し、真空乾燥して、化合物３３（３８５ｍｇ）を得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．８３分 ｍ／ｚ：３７０．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３７１．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），３．２１−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ）。
化合物３４：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−５−メチル−フェニル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

化合物３４（１．１８ｇ）を、ｉＰｒＮＨ２ではなく（Ｒ）−（−）−２−アミノブタンを使用して、化合物３３について記載のとおりと同様に製造した。方法Ａ；Ｒｔ：１．８７分 ｍ／ｚ：３８４．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３８５．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２９−１．４２（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．００−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ）。
化合物３５：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−５−メチル−フェニル）−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

トルエン（２０ｍＬ）に溶解した３，４−ジフルオロ−５−メチル−アニリン（６００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボニルクロリド（１．０ｇ）のトルエン（５０ｍＬ）中溶液に還流しながら滴加した。反応混合物を２時間還流し、室温まで冷却し、真空濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解した３−メチル−３−オキセタンアミン塩酸塩（５７０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．８ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）との混合物を添加し、反応混合物を終夜撹拌し、次に真空濃縮した。得られた残留物を熱メタノール（２００ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏを添加した。形成された沈殿物を濾別し、真空乾燥して、化合物３５（１．１ｇ）を白色の粉末として得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．６６分 ｍ／ｚ：３９８．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３９９．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５４（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ）。
化合物３６：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−５−メチル−フェニル）−４−［［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド

トルエン（２０ｍＬ）に溶解した３，４−ジフルオロ−５−メチル−アニリン（６００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボニルクロリド（３５３ｍｇ）のトルエン（１００ｍＬ）中溶液に還流しながら滴加した。反応混合物を２時間還流し、室温まで冷却し、真空濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中Ｄ−アラニノール（７８７ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を終夜撹拌し、次に真空濃縮した。得られた残留物を温メタノール（５０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏを添加した。形成された沈殿物を濾別し、真空乾燥して、化合物３６（１．１６ｇ）を得た。
方法Ａ；Ｒｔ：１．５７分 ｍ／ｚ：３８６．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３８７．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．９８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），３．０７−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ）。
化合物３７：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−５−メチル−フェニル）−１−メチル−４−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

化合物３７を、３−メチル−３−オキセタンアミン塩酸塩ではなく（Ｓ）−（−）−３−アミノテトラヒドロフランｐ−トルエンスルホナートを使用して、化合物３５について記載のとおりと同様に製造した。反応させた後、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＨＣｌ（２×）、水および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、水を添加して熱メタノール（５０ｍＬ）から再結晶化させた。真空乾燥した後に、化合物３７（４６４ｍｇ）を白色で綿状の結晶として得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．６５分 ｍ／ｚ：３９８．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３９９．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．６６−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．４０−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ）。
化合物３８：４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−５−メチル−フェニル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド

化合物３８（３９９ｍｇ）を、ｉＰｒＮＨ２ではなくｔｅｒｔ−ブチルアミンを使用して、化合物３３について記載のとおりと同様に製造した。方法Ａ；Ｒｔ：１．８６分 ｍ／ｚ：３８４．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３８５．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１７（ｓ，９Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ）。
化合物３９：Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

還流しているトルエン（１００ｍＬ）中４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボニルクロリド（１．６ｇ）に、３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−アニリン（１当量）を滴加した（０．１ｍＬ／分）。滴加後、この混合物を１５分間さらに還流した。５−［［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリドを含有する反応混合物を室温に到達させ、次の工程でそのまま使用した。上記で得られた５−［［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリドを含有する溶液の半量に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解した３−メチル−３−オキセタンアミン塩酸塩（４４９ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．１４ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）とを添加し、反応混合物を終夜撹拌した。さらにＤＩＰＥＡ（１．１４ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を週末の間撹拌した。揮発分を減圧留去し、残留物を、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配を使用してシリカで精製し、化合物３９（６８１ｍｇ）を白色の粉末として得た。方法Ｃ；Ｒｔ：１．６０分 ｍ／ｚ：４１６．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４１７．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５５（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．２５（ｓ，１Ｈ）。
化合物４０：Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］−４−［［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド

化合物４０（６７０ｍｇ）を、３−メチル−３−オキセタンアミン塩酸塩ではなくＤ−アラニノールを使用して、化合物３９について記載のとおりと同様に製造した。方法Ｃ；Ｒｔ：１．５０分 ｍ／ｚ：４０４．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４０５．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．９８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），３．０５−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ）。
化合物４１：Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド

化合物４１（３７６ｍｇ）を、３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−アニリンではなく、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンを使用して、化合物４０について記載のとおりと同様に製造した。
方法Ｂ；Ｒｔ：０．９３分 ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４２３．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．９８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），３．０７−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−８．０８（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ）。
化合物４２：Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−４−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

化合物４２（５６９ｍｇ）を、Ｄ−アラニノールではなく、（Ｓ）−（−）−３−アミノテトラヒドロフラン−４−トルエン−スルホナートを使用して、化合物４１について記載のとおりと同様に製造した。方法Ｃ；Ｒｔ：１．７７分 ｍ／ｚ：４３４．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４３５．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．６７−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．０４（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ）。
化合物４３：Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

化合物４３（１６４ｍｇ）を、Ｄ−アラニノールではなく３−メチル−３−オキセタンアミン塩酸塩を使用して、化合物４１について記載のとおりと同様に製造した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行った後、化合物をＭｅＯＨから再結晶化させた。方法Ａ；Ｒｔ：１．７３分 ｍ／ｚ：４３４．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４３５．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５５（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９９−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ）。
化合物４４：Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（イソプロピルスルファモイル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド

化合物４４（１４６ｍｇ）を、Ｄ−アラニノールではなくイソプロピルアミンを使用して、化合物４１について記載のとおりと同様に製造した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行った後、化合物をＭｅＯＨおよびジイソプロピルエーテルと研和し、化合物４４を白色の固体として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０６分 ｍ／ｚ：４０６．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４０７．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），３．２２−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）。
化合物４５：Ｎ−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボニルクロリド（８００ｍｇ）をトルエン（２５ｍＬ）に溶解し、還流した。３−アミノ−５−フルオロベンゾトリフルオリド（５９２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を滴加した。滴加後、反応生成物を４時間還流した。この反応混合物を室温に到達させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解した３−メチル−３−オキセタンアミン塩酸塩（４０８ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）とを添加し、反応混合物を終夜撹拌した。さらにＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中、３−メチル−３−オキセタンアミン塩酸塩（０．５当量）とＤＩＰＥＡ（０．５当量）とを添加し、反応混合物をさらに２時間撹拌した。反応混合物を５０℃にして、２時間撹拌した。揮発分を減圧留去し、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に再溶解した。形成された沈殿物を濾別し、濾液を蒸発乾固した。得られた残留物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に研和し、濾過し、真空乾燥して、化合物４５（７０４ｍｇ）を白色の粉末として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０５分 ｍ／ｚ：４３４．２（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４３５．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−８．０２（ｍ，３Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ）。
化合物４６：Ｎ−（３−ブロモ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−４−（イソプロピルスルファモイル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド

トルエン（２０ｍＬ）中３−ブロモ−４，５−ジフルオロアニリン（２．６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を、４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボニルクロリド（３１００ｍｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のトルエン（１６０ｍＬ）中溶液に還流しながら滴加した。反応混合物を２時間還流し、次に室温まで冷却した。上記の５−［（３−ブロモ−４，５−ジフルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリドを含有する混合物の３分の１に、ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中、イソプロピルアミン（７．３ｍＬ、８５．４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２．２ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）とを添加した。反応混合物を室温で撹拌した。数秒後に均質な混合物が懸濁液になった。
固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）で洗浄し、終夜真空乾燥して、化合物４６（１．０２ｇ）をオフホワイト色の粉末として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：１．１０分 ｍ／ｚ：４３６．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４３７．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），３．１４−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．９５（ｍ，２Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ）。
化合物４７：Ｎ−（３−ブロモ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

化合物４７を、イソプロピルアミンではなく（Ｒ）−（−）−２−アミノブタン（４当量）を使用して、化合物４６について記載のとおりと同様に製造した。（Ｒ）−（−）−２−アミノブタンを添加した後、混合物を終夜撹拌した。固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空乾燥して、化合物４７（１．１７ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：１．１５分 ｍ／ｚ：４４８．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４４９．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２４−１．４６（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．９５（ｍ，２Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ）。
化合物４８：Ｎ−（３−ブロモ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

化合物４８を、イソプロピルアミンではなく３−メチル−３−オキセタンアミン（４当量）を使用して、化合物４６について記載のとおりと同様に製造した。３−メチル−３−オキセタンアミンを添加した後、混合物を５日間撹拌した。形成された沈殿物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空乾燥して、化合物４８（７０７ｍｇ）をオフホワイト色の粉末として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：１．００分 ｍ／ｚ：４６４．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４６５．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｔｄ，Ｊ＝６．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，５．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物４９：メチル２−［［５−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−イル］スルホニルアミノ］−２−メチル−プロパノアート

５−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（１．９６ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）中で撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）およびα−アミノイソ酪酸メチルエステル塩酸塩（１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を３時間撹拌した。さらにＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０時間撹拌した。次に、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を蒸発させた後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０／１００〜１００／０）により精製した。所望の画分をまとめ、溶媒を蒸発させ、得られた固体を真空乾燥した。化合物４９（１．６ｇ）を白色の固体として得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．７０分 ｍ／ｚ：４１０．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４１１．１。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．３５（ｓ，６Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ）。
１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸の合成

クロロスルホン酸（８０ｍＬ）を０℃まで冷却し、メチル１−メチルピロール−２−カルボキシラート（２０ｇ、１４３．７３ｍｍｏｌ）を滴加した。滴加後、この混合物を室温に到達させ、１時間撹拌した。得られた混合物を、機械的に撹拌して温度調節した氷−水混合物（１５００ｍＬ）に、温度を５℃未満に保持しながら滴加した。白色の沈殿物が形成された。得られた水性混合物を、ジクロロメタン（３×５００ｍＬ）を使用して抽出した。まとめた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮して、メチル４−（クロロスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（２９．４ｇ）を白色の粉末として得、これをそのまま使用した。メチル４−（クロロスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（９．０６ｍＬ、５２．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで３−メチル−３−オキセタンアミン（１．９２ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間還流した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解し、これをＨＣｌ（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮して、メチル１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（６．０７ｇ）をベージュ色の粉末として得、これをそのまま使用した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．６３分 ｍ／ｚ：２８７．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：２８８．１。メチル１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（６．０７ｇ、２１．０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム（０．７６ｇ、３１．５８ｍｍｏｌ）の蒸留水（８ｍＬ）溶液を添加し、次いでメタノール（３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を７２時間撹拌した。次に、これを水だけが残るまで濃縮し、追加の蒸留水（１５ｍＬ）を添加した。塩酸（１Ｍ／水溶液／３１．６ｍＬ、３１．５８ｍｍｏｌ）で中和した後。得られた混合物を２−メチルテトラヒドロフラン（３×２０ｍＬ）を使用して抽出した。まとめた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮して、１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５．７７ｇ）を明るい白色の粉末として得、これをそのまま使用した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．２６分 ｍ／ｚ：２７３．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：２７４．１。
化合物５０：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

チューブに１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（０．２５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．３６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を入れた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４７ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を３０分間撹拌した。次に、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（０．２６ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を直ちに添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を蒸留水（１０ｍＬ）に撹拌しながら添加し、混合物を１時間撹拌した。沈殿物が形成され、これをフィルターに回収し、真空乾燥し、化合物５０（０．２５ｇ）を白色の粉末として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．８３分 ｍ／ｚ：３９１．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３９２．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−８．０７（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ）。
化合物５１：Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

チューブに１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（０．２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２９ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を入れた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン０．３８ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を３０分間撹拌した。これに、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．２７ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を直ちに添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を蒸留水（１０ｍＬ）に撹拌しながら添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、次いでこれを、２−メチルテトラヒドロフラン（３×２０ｍＬ）を使用して抽出した。まとめた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮した。得られた粗製物をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、シリカプラグに直接導入した。これを、カラムクロマトグラフィー（勾配溶離ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０：１００〜１００：０）を使用して精製した。所望の画分を真空濃縮し、真空乾燥し、化合物５１（１８．１ｍｇ）を明るい白色の粉末として得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．６７分 ｍ／ｚ：４４０．９（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４４２．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５４（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，１Ｈ），８．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０７−８．１４（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．３４−８．４５（ｍ，１Ｈ），１０．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物５２：Ｎ−（３−シアノ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−４−（イソプロピルスルファモイル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド

化合物４６（４００ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）と、Ｚｎ（ＣＮ）２（９３．０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５７．３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３ｍＬ）中脱気懸濁液を７５℃で終夜撹拌した。混合物を室温まで冷却し、固体を濾別し、ＤＭＦ（２ｍＬ）で洗浄した。次いで、濾液を水（５０ｍＬ）に注入した。沈殿物を濾過し、水で洗浄してオフホワイト色の粉末を得た。この固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）を使用して精製し、白色の粉末（３１０ｍｇ）を得た。この白色の粉末を、分取ＬＣＭＳを使用して精製する。（Ｈｙｐｅｒｓｙｌ Ｃ１８ ＢＤＳ−３μｍ、１００×４．６ｍｍ）移動相（ＮＨ４ＨＣＯ３の０．２％水溶液、メタノール）。所望の画分をまとめ、蒸発乾固し、メタノールに再度溶解し、蒸発乾固し、真空乾燥して化合物５２（２７．８ｍｇ）を白色の粉末として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０１分 ｍ／ｚ：３８１．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３８２．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｔ，Ｊ＝４．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物５３：４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロ−フェニル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド

トルエン（１０ｍＬ）に溶解した５−アミノ−３−フルオロベンゾニトリル（１０３４ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）を、４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボニルクロリド（１８３９ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）のトルエン（１９０ｍＬ）中溶液に、５分間還流しながら滴加した。反応混合物を３時間還流し、真空濃縮して、粗製５−［（３−シアノ−５−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリドを褐色の粉末として得、これをそのまま使用した。（２．７４ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δｐｐｍ ３．９７（ｓ，３Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．８６（ｍ，２Ｈ），８．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。５−［（３−シアノ−５−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（８９２ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルアミン（５４４ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル（１００ｍＬ）中溶液を終夜撹拌した。結晶化が始まるまで水を添加した。結晶を濾別し、５０℃で終夜真空乾燥して、化合物５３（６３１ｍｇ）を得た。方法Ａ、Ｒｔ：１．７４分 ｍ／ｚ：３７７．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３７８．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１７（ｓ，９Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−８．０１（ｍ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ）。
化合物５４：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

５−［（３−シアノ−５−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（９２４ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）と３−メチル−３−オキセタンアミン（５５９ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル（１００ｍＬ）中溶液を終夜撹拌した。結晶化が始まるまで水を添加した。結晶を濾別し、５０℃で終夜真空乾燥して、化合物５４（６３０ｍｇ）を得た。方法Ａ、Ｒｔ：１．５２分 ｍ／ｚ：３９１．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３９２．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５４（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９８−８．０１（ｍ，２Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ）。
化合物５５：Ｎ−（３−シアノフェニル）−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

トルエン（１０ｍＬ）に溶解した３−アミノベンゾニトリル（３６０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボニルクロリド（７５２ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のトルエン（９０ｍＬ）中溶液に、還流しながら滴加した。反応混合物を２．５時間還流し、高温でデカントし、真空濃縮して、粗製５−［（３−シアノフェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリドを得た。３−メチルオキセタン−３−アミン（０．２７１ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ、ｐ．ａ．分子篩で脱水）中溶液を、５−［（３−シアノフェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（１．００ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ、ｐ．ａ．分子篩で脱水）中撹拌溶液に添加した。ＤＩＰＥＡ（１．０７ｍＬ、６．２１ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発分を蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン０／１００〜１００／０を溶離液として使用して精製した。所望の画分をまとめ、蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中で撹拌し、濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、化合物５５（０．４３ｇ）を得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．４２分 ｍ／ｚ：３７３．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３７４．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−８．１０（ｍ，２Ｈ），８．１６−８．２４（ｍ，１Ｈ），１０．００−１０．６７（ｍ，１Ｈ）。
化合物５６：Ｎ−（２，６−ジジュウテリオ−４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

１１ｍＬ Ｄ２Ｏ中、４−フルオロ−３−メチル−アニリン（１３８６ｍｇ、１１．０７５ｍｍｏｌ）、１Ｍ ＤＣｌ（２０７５ｍｇ、１１．０７５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波内で１８０℃にて３０分間加熱した。反応混合物を蒸留水（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨでアルカラナイズし（ａｌｋａｌａｎｉｓｅｄ）、生成物が油として分離するまで塩水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、２，６−ジジュウテリオ−４−フルオロ−３−メチル−アニリン（１０６８ｍｇ）を淡褐色の油として得、これをそのまま使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），４．７９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）。トルエン（１０ｍＬ）に溶解した２，６−ジジュウテリオ−４−フルオロ−３−メチル−アニリン（１０６８ｍｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を、４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボニルクロリド（２０３３ｍｇ、８．４０ｍｍｏｌ）のトルエン（２１０ｍＬ）中溶液に、５分間還流しながら滴加した。反応混合物を９０分還流し、真空濃縮して、粗製５−［（２，６−ジジュウテリオ−４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリドを灰色の粉末として得、これをそのまま使用した。（２８１０ｍｇ）。方法Ａ；Ｒｔ：１．９１分 ｍ／ｚ：３３１．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３３２．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ２．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。３−メチル−３−オキセタンアミン（４９１ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．９７ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）を、５−［（２，６−ジジュウテリオ−４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（７５０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に添加し、終夜撹拌し、５０℃で真空濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＨＣｌ、水および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を温ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）に溶解し、ヘプタン（３５０ｍＬ）を添加して生成物を結晶化させた。白色の結晶を濾別し、５０℃で終夜真空乾燥して、化合物５６（５３２ｍｇ）を得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．５６分 ｍ／ｚ：３８２．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３８３．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ）。
化合物５７：Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−４−（イソプロピルスルファモイル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド

３−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸（１０１１ｍｇ、５２．５ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２００ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（８ｍＬ、５７．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いでジフェニルホスホリルアジド（１４．７４ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜還流した。反応混合物を濃縮し、シリカのカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製し、さらにヘプタン中１０％ＣＨ２Ｃｌ２〜１００％ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を使用して再度精製した。生成物画分を真空濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）カルバマートを白色の粉末（１０．６８ｇ）として得た。方法Ａ；Ｒｔ：２．０９分 ｍ／ｚ：２６２．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：２６３．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．４８（ｓ，９Ｈ），７．３７−７．５７（ｍ，２Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ）。ＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中６Ｍ）（２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）カルバマート（１０．６８ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）に添加し、終夜撹拌した。反応混合物を濃縮した。白色の固体残留物を水（１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ １Ｍでアルカラナイズし（ａｌｋａｌａｎｉｓｅｄ）、エーテルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、３−クロロ−４，５−ジフルオロ−アニリン（６．５３ｇ）を無色の油として得、これを暗所にて窒素下で保管した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ５．５３（ｓ，２Ｈ），６．３４−６．６１（ｍ，２Ｈ）。
トルエン（１０ｍＬ）に溶解した３−クロロ−４，５−ジフルオロ−アニリン（３．４３ｇ、２０．９５ｍｍｏｌ）を、４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボニルクロリド（５．０７ｇ、２０．９５ｍｍｏｌ）のトルエン（５２５ｍＬ）中溶液に、５分間還流しながら滴加した。反応混合物を９０分還流し、次いで真空濃縮して、粗製５−［（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（７．８３ｇ）を褐色の粉末として得、これをそのまま使用した。５−［（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（１００２ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）とイソプロピルアミン（４５７ｍｇ、７．７３ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル（１００ｍＬ）中混合物を６０分撹拌した。結晶化が始まるまで水を添加した。ベージュ色の結晶を濾別し、５０℃で終夜真空乾燥して、化合物５７（７０６ｍｇ）を得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．８８分 ｍ／ｚ：３９０．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３９１．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．８７（ｍ，２Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ）。
化合物５８：４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド

５−［（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（１００８ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（５６９ｍｇ、７．７８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中混合物を、６０分撹拌した。結晶化が始まるまで水を添加した。ベージュ色の結晶を濾別し、５０℃で終夜真空乾燥して、化合物５８（７７３ｍｇ）を得た。方法Ａ：Ｒｔ：１．９５分 ｍ／ｚ：４０４．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４０５．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１７（ｓ，９Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．８６（ｍ，２Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ）。
化合物５９：Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

５−［（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（１．０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）と、３−メチル−３−オキセタンアミン（５６０ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（１００ｍＬ）との混合物を３０分還流した。反応混合物を２０℃まで冷却し、水（３５０ｍＬ）で希釈した。結晶化した生成物を濾別し、終夜真空乾燥して、化合物５９をベージュ色の粉末（６７７ｍｇ）として得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．７７分 ｍ／ｚ：４１８．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４１９．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ）。
化合物６０：Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

５−［（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（１００８ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミン（１０２６ｍｇ、９．０７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中混合物を終夜還流した。結晶化が始まるまで水を添加した。ベージュ色の結晶を濾別し、５０℃で終夜真空乾燥して、化合物６０（６７３ｍｇ）を得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．９２分 ｍ／ｚ：４４４．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４４５．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８３−４．０１（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．８７（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ）。
化合物６０の代替的な合成：
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボン酸（８．０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（１２．７ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（９．３ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ）と、３−クロロ−４，５−ジフルオロ−アニリン（５．４４ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）とを室温で終夜撹拌した。この溶液に、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して、Ｂｉｏｔａｇｅシステムの３３０ｇ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓカートリッジのカラムクロマトグラフィーを直接実施した。生成物画分を濃縮し、同様に再度精製した。生成物画分を濃縮し、温ＥｔＯＡｃに溶解し、ヘプタンを添加して生成物を結晶化させた。白色の結晶を濾別し、５０℃で週末の間真空乾燥した。結晶（７．９７ｇ）を温メタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、水を添加して生成物を結晶化させた。生成物を濾別し、５０℃で終夜真空乾燥して、化合物６０（７．４４ｇ）を得た。

示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは２０４．６℃。
化合物６５：Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド

５−［（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（６２２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）と、３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブタンアミン塩酸塩（３０６ｍｇ、２．５２７ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、５．０６ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（１００ｍＬ）との混合物を６０分還流した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解した。沈殿が観察されるまで水を添加した。混合物をさらに終夜研和した。ベージュ色の結晶を濾別し、５０℃で真空乾燥して、化合物６５（４７３ｍｇ）を得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．８９分 ｍ／ｚ：４５２．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４５３．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δｐｐｍ １．４６（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝５．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物６６：Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−４−（１，１−ジメチルプロピルスルファモイル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド

５−［（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（５７２ｍｇ、１．４７２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−アミルアミン（３２７ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７５ｍＬ）中混合物を、４８時間撹拌した。結晶化が始まるまで水を添加した。結晶を濾別し、５０℃で真空乾燥して、化合物６６（３５６ｍｇ）を得た。方法Ａ；Ｒｔ：２．０９分 ｍ／ｚ：４１８．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４１９．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．７８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ），１．４９（ｑ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．８７（ｍ，２Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ）。
化合物７２：Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

５−［（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（１２７４ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）と、１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミン（１０００ｍｇ、７．９９ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．５７ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル（１００ｍＬ）中混合物を終夜還流した。同量の１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミンを添加し、ラクション（ｒａｃｔｉｏｎ）混合物をさらに終夜還流した。反応混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカのカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製した。純粋な画分を濃縮して、化合物７２（４２．４ｍｇ）を粉末として得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．９５分 ｍ／ｚ：４５６．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４５７．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１０−１．２２（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．８６（ｍ，２Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ）。
化合物７３：Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−４−［［２，２，２−トリフルオロ−１−（メトキシメチル）−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

５−［（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（３１８ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）と、１，１，１−トリフルオロ−３−メトキシ−２−メチル−プロパン−２−アミン塩酸塩（２３７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル（７ｍＬ）中混合物を、マイクロ波オーブン内で１５０℃にて３０分間加熱した。反応混合物を濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物に、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して、シリカのカラムクロマトグラフィーを実施した。生成物画分を濃縮し、残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解して水を添加することにより結晶化させた。結晶を濾別し、５０℃で終夜真空乾燥して、化合物７３（１７．８ｍｇ）を得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．９７分 ｍ／ｚ：４８８．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４８９．０。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．４１（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．８９（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ）。
化合物９６：Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルアミン（０．３４４ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１０ｍＬ、分子篩で脱水）にＮ２雰囲気下で溶解した。５−［（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（０．５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ １Ｍ（１００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機層を、水で、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、形成された沈殿物を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン０／１００〜１００／０）により精製し、逆相カラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物９６（４５ｍｇ）を白色の固体として得た。方法Ａ；Ｒｔ：２．０３分 ｍ／ｚ：４５７．９（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４５９．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．３５（ｓ，６Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．８９（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物６１：２−［［５−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−イル］スルホニルアミノ］−２−メチル−プロパン酸

ＬｉＯＨ（０．５６７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を水（２０ｍＬ）に溶解し、化合物４９（１．３９ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中混合物に滴加した。反応混合物を５０℃で７時間撹拌した。次いで、ＨＣｌ １Ｎ（１５ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を滴加した。撹拌せずに１６時間経ってから、白色の沈殿物を濾別し、メタノール／水（２：１；２×６０ｍＬ）で洗浄した。白色の固体を５０℃で真空乾燥して、化合物６１（１．０９ｇ）を得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．１９分 ｍ／ｚ：３９６．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３９７．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．３２（ｓ，６Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），７．０５−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．６８（ｍ，２Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），１２．４２−１２．５８（ｍ，１Ｈ）。
化合物６２：４−［［１，１−ジメチル−２−（メチルアミノ）−２−オキソ−エチル］スルファモイル］−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド

１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、０．３２６ｇ、２．０１３ｍｍｏｌ）を、分子篩（１０ｍＬ）で脱水したアセトニトリル中化合物６１（０．３２ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を、密封チューブ内で室温にて２時間撹拌した。次に、メチルアミン（メタノール中２Ｍ、４．０ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。溶媒および過剰なメチルアミンを留去し、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０／１００〜１００／０）により精製した。所望の画分をまとめ、溶媒を蒸発させ、真空乾燥して、化合物６２（２２１ｍｇ）を白色の固体として得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．４９分 ｍ／ｚ：４０９．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４１０．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．３０（ｓ，６Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），７．０６−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６６（ｍ，１Ｈ），９．９７−１０．０４（ｍ，１Ｈ）。
化合物６３：４−［［２−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル］スルファモイル］−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド

１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、０．１４９ｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）を、化合物６１（０．３６６ｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中撹拌混合物に、密封チューブ内でＮ２雰囲気下にて添加した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。次いで、さらに（ＣＤＩ、０．２２４ｇ、１．３８１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２時間さらに撹拌した。過剰なジメチルアミンを添加した（耐圧びんから１０滴）。反応混合物をロム（ｒｒｏｍ）温度で５時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ＡｃＣＮ（１×２ｍＬ）で洗浄し、この固体を５０℃で真空乾燥して、化合物６３（３２３ｍｇ）を白色の粉末として得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．５１分 ｍ／ｚ：４２３．２（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４２４．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）δｐｐｍ １．３９（ｓ，６Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．９７（ｓ，６Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物６４：４−［（２−アミノ−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）スルファモイル］−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド

１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、０．２９５ｇ、１．８２０ｍｍｏｌ）を、化合物６１（０．２８９ｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中撹拌混合物に、密封チューブ内でＮ２雰囲気下にて添加し、３時間撹拌した。反応混合物をメタノール（２５ｍＬ）中７Ｍ ＮＨ３に滴加した。溶媒を蒸発させると黄色の油が残り、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０／１００〜１００／０）により精製した。所望の画分をまとめ、溶媒を蒸発させ、真空乾燥して、化合物６４（１２３ｍｇ）を固体として得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．４４分 ｍ／ｚ：３９５．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３９６．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，６０℃）δｐｐｍ １．３５（ｓ，６Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），６．９１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．０２−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物６７：４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−Ｎ−（２，６−ジジュウテリオ−４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド

ｔ−ブチルアミン（２４５ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を、５−［（２，６−ジジュウテリオ−４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（３７２ｍｇ、１．１１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中溶液に添加し、終夜撹拌した。結晶化が始まるまで水を添加した。沈殿物を濾別し、５０℃で真空乾燥して、化合物６７（２６０ｍｇ）を得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．７６分 ｍ／ｚ：３６８．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３６９．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１７（ｓ，９Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ）。
化合物６８：４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−１−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロール−２−カルボキサミド

ｔ−ブチルアミン（４９８ｍｇ、６．８０６ｍｍｏｌ）を、１−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］ピロール−３−スルホニルクロリド（８００ｍｇ、２．２６９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中溶液に添加し、３時間撹拌した。結晶化が始まるまで水を添加した。沈殿物を濾別し、５０℃で真空乾燥した。方法Ａ；Ｒｔ：１．９１分 ｍ／ｚ：３８８．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３８９．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１７（ｓ，９Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．６Ｈｚ，２Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ）。
化合物６９：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−メチル−４−［［２，２，２−トリジュウテリオ−１，１−ビス（トリジュウテリオメチル）エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

１，１，１，３，３，３−ヘキサジュウテリオ−２−（トリジュウテリオメチル）プロパン−２−アミン（４７３ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を、５−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（６３５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４３ｍＬ）中溶液に添加し、終夜撹拌した。結晶化が始まるまで水を添加した。沈殿物を濾別し、５０℃で真空乾燥した。方法Ａ；Ｒｔ：１．７４分 ｍ／ｚ：３７５．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３７６．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．２３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．０４−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ）。
化合物７０：Ｎ−（２，６−ジジュウテリオ−４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−メチル−４−［［２，２，２−トリジュウテリオ−１，１−ビス（トリジュウテリオメチル）エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

１，１，１，３，３，３−ヘキサジュウテリオ−２−（トリジュウテリオメチル）プロパン−２−アミン（３７７ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を５−［（２，６−ジジュウテリオ−４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（６１１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４１ｍＬ）中溶液に添加し、終夜撹拌した。結晶化が始まるまで水を添加した。沈殿物を濾別し、５０℃で真空乾燥した。方法Ａ；Ｒｔ：１．８２分 ｍ／ｚ：３７７．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３７８．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．０５−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ）。
化合物７１：４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−Ｎ−（２，６−ジジュウテリオ−３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド

ｔ−ブチルアミン（３３１ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を、５−［（２，６−ジジュウテリオ−３，４，５−トリフルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（６６６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）（４−フルオロ−３−メチル−アニリンではなく３，４，５−トリフルオロアニリンから出発し、２，６−ジジュウテリオ−３，４，５−トリフルオロ−アニリンを介して、化合物５６の合成に記載のとおりと同様に取得）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中溶液に添加し、１時間撹拌した。結晶化が始まるまで水を添加した。沈殿物を濾別し、５０℃で終夜真空乾燥した。方法Ａ；Ｒｔ：１．８９分 ｍ／ｚ：３８９．９（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３９１．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１７（ｓ，９Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ）。
３−フルオロ−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ピロール−２−カルボン酸の合成
水素化ナトリウム（９１４ｍｇ、２３．８７ｍｍｏｌ）を、エチル３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（２８８５ｍｇ、１８．３６ｍｍｏｌ）とヨードメタン（３８８８ｍｇ、２３．９ｍｍｏｌ）との乾燥ＤＭＦ（４３ｍＬ）中溶液に添加し、この混合物を１７時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、濃縮した。残留物を水／ＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、ヘプタンで洗浄し、濃縮して、褐色の液体の粗製エチル３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラートを得、これをそのまま使用した。クロロスルホン酸（１３４４ｍｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。粗製エチル３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（１８８０ｍｇ）を添加し、反応混合物を９０分撹拌した。反応混合物を濃縮し、褐色の残留粉末を５０℃で１７時間真空乾燥した。（５−エトキシカルボニル−４−フルオロ−１−メチル−ピロール−３−スルホン酸、２４７７ｍｇ）方法Ａ；Ｒｔ：０．７６分 ｍ／ｚ：２５０．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：２５１．０。粗製５−エトキシカルボニル−４−フルオロ−１−メチル−ピロール−３−スルホン酸（２３１８ｍｇ）の塩化チオニル（２０ｍＬ）中混合物を８０℃に３０分間加熱した。この溶液を濃縮し、残留物（エチル４−クロロスルホニル−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラートを含有する）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解した。アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解した３−メチルオキセタン−３−アミン（３０３５ｍｇ、３４．８４ｍｍｏｌ）を添加し、ラクション（ｒａｃｔｉｏｎ）混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカのカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中５〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製した。生成物画分を真空濃縮して、エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（１９００ｍｇ）を白色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）。エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（１９００ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（４２６ｍｇ、１７．８ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ（２０ｍＬ）と、蒸留水（５ｍＬ）との混合物を室温で２１０分撹拌した。ＴＨＦを蒸留して除去し、混合物を１Ｍ ＨＣｌ（５．９ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）で中和した。混合物を２−メチルテトラヒドロフラン（３×１００ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた白色の粉末を５０℃で終夜真空乾燥した（３−フルオロ−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ピロール−２−カルボン酸、１７１０ｍｇ）。方法Ａ；Ｒｔ：０．６８分 ｍ／ｚ：２９０．９（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：２９２．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５２（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），１３．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
化合物７４：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

トリエチルアミン（０．１９ｍＬ，１．３６ｍｍｏｌ）を、３−フルオロ−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ピロール−２−カルボン酸（１３３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に添加し、次いでＨＡＴＵ（２１６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、２０分撹拌した。次いで、３，４−ジフルオロアニリン（１１７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜撹拌した。この混合物を真空濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）と混合し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、シリカのカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製した。生成物画分を濃縮し、残留した白色の粉末を温ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、ヘプタンを添加して、化合物を結晶化させた。白色の結晶を濾別し、真空乾燥して、化合物７４（１０２ｍｇ）を得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．６２分 ｍ／ｚ：４０１．９（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４０３．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．８７（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ）。
化合物７５：Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

トルエン（１０ｍＬ）に溶解した３，５−ジクロロ−４−フルオロアニリン（１５３４ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）を、トルエン（１１５ｍＬ）中４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボニルクロリド（２０６３ｍｇ、８．５２ｍｍｏｌ）に、還流しながら添加し、２時間還流した。反応混合物をまだ熱いうちに濾過し、濾液を濃縮して、粗製５−［（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリドをベージュ色の粗製粉末として得、これをそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δｐｐｍ ３．９６（ｓ，３Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７７（ｍ，３Ｈ），８．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。３−メチル−３−オキセタンアミン（４０７．３ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５７ｍＬ）中粗製５−［（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（６０１ｍｇ）に添加し、終夜撹拌した。結晶化が始まるまで水を添加した。形成された白色の結晶を濾別し、５０℃で４時間真空乾燥した。化合物７５を、ヘプタンを添加してＥｔＯＡｃから再結晶化させた。白色の結晶（３４６ｍｇ）を濾別し、５０℃で週末の間真空乾燥した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ）。方法Ａ；Ｒｔ：１．７７分 ｍ／ｚ：４３４．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４３５．０。
化合物７６：４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

ｔｅｒｔ−ブチルアミン（４５０．６ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（７５ｍＬ）中粗製５−［（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（７９２ｍｇ）に添加し、２時間撹拌した。結晶化が始まるまで水を添加した。白色の結晶を濾別し、５０℃で終夜真空乾燥して、化合物７６（５１７ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１７（ｓ，９Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ）。方法Ａ；Ｒｔ：１．９９分 ｍ／ｚ：４２０．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４２１．０。
化合物７７：Ｎ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

ＤＩＰＥＡ（０．４７１ｍＬ、２．７３ｍｏｌ）を、１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ピロール−２−カルボン酸（０．２５ｇ、０．０００９１１ｍｏｌ）とＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）との撹拌混合物に、Ｎ２雰囲気下で添加した。得られた溶液に４−クロロ−３−メチルアニリン（０．１４２ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＨＡＴＵ（３６４ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、２時間静置した。生成物を濾別し、ＣＨ３ＣＮ（５×）で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、化合物７７（１９０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５５（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５４−６７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ）。方法Ａ；Ｒｔ：１．７０分 ｍ／ｚ：３９６．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３９７．１。
化合物７８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ピロール−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（４３３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、１０分間撹拌した。３−クロロ−４−フルオロアニリン（２６５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４７１ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発分を減圧留去し、残留物を、ヘプタンからＥｔＯａｃへの勾配を使用してシリカで精製し、ＭｅＯＨ中に研和した後に、化合物７８を白色の粉末として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９３分 ｍ／ｚ：４００．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４０１．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ）。
化合物７９：Ｎ−［４−フルオロ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物７９（１．９ｇ）を、３，５−ジクロロ−４−フルオロアニリンではなく４−フルオロ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）アニリンを使用して、化合物７５について記載のとおりと同様に製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５５（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−８．０３（ｍ，３Ｈ），１０．２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０４分 ｍ／ｚ：４４８．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４４９．１。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは１９２．０℃。
化合物８０：Ｎ−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ピロール−２−カルボン酸（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（０．３５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加し、次いでジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、４−フルオロ−３，５−ジメチルアニリン（０．２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２４時間撹拌し、次に、氷１０ｍＬに注いだ。この混合物を２−Ｍｅ−ＴＨＦ（３×１０ｍＬ）を使用して抽出した。まとめた有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配溶離（１００：０〜０：１００）を使用して精製した。所望の画分を真空濃縮し、真空オーブン内で５５℃にて２４時間乾燥して、化合物８０（１３０ｍｇ）を得た：方法Ｂ；Ｒｔ：０．９３分 ｍ／ｚ：３９４．２（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３９５．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５５（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，６Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．９４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
化合物８１：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物８１（１２９ｍｇ）を、４−フルオロ−３，５−ジメチルアニリンではなく３−ブロモ−４−フルオロアニリンを使用して、化合物８０について記載のとおりに製造した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９３分 ｍ／ｚ：４４４．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４４５．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．４７−１．６０（ｍ，３Ｈ），３．８３−３．９９（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物８２：１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−Ｎ−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物８２（１６７ｍｇ）を、４−フルオロ−３，５−ジメチルアニリンではなく３−メチル−５−トリフルオロメチルアニリンを使用して、化合物８０について記載のとおりに製造した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０１分 ｍ／ｚ：４３０．２（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４３１．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５５（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．９０−８．０８（ｍ，２Ｈ），１０．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物８３：Ｎ−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イルスルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物８３（７６ｍｇ）を、４−フルオロ−３，５−ジメチルアニリンではなく４−アミノ−２−メチル−ベンゾニトリルを使用して、化合物８０について記載のとおりに製造した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．８１分 ｍ／ｚ：３８７．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３８８．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．４８−１．５９（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．９８（ｍ，３Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物８４：Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ピロール−２−カルボン酸（２００ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．４０５ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後に４−クロロ−３−フルオロアニリン（２１２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、５０℃に１時間加熱した。さらに４−クロロ−３−フルオロアニリン（４２４ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）に注入し、濾過した。形成された沈殿物を濾過し、固体を水で洗浄した。濾液を４２時間保管し、形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄した。固体をまとめ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）を使用してさらに精製して、化合物８４を白色の固体として得た。この白色の固体をメタノール（５ｍＬ）中に研和し、濾過し、真空オーブン内で終夜乾燥して、化合物８４（１１９ｍｇ）を白色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．６８−８．５６（ｍ，２Ｈ），１０．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９６分 ｍ／ｚ：４００．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４０１．１。
化合物８５：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

２，４−ジフルオロ−３−メチル−アニリン（０．３０６ｇ、２．１４ｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ、０．９５７ｍｏｌ）に溶解し、１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ピロール−２−カルボン酸（０．６４５ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．８９１ｍＬ、６．４１ｍｍｏｌ）を添加した。ＨＡＴＵ（０．９７５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を直ちに添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を４０℃で８０時間撹拌した。溶媒を除去し、水（１×５０ｍＬ）を添加し、混合物を塩水（１×５ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を蒸発させて留去した。粗製混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン０／１００〜１００／０）により精製した。所望の画分をまとめ、蒸発させた。得られた固体をアセトニトリル／Ｈ２Ｏ溶液の蒸発によって結晶化させ、沈殿物を濾別し、水（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、化合物８５を得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．５５分 ｍ／ｚ：３９８．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３９９．１。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５５（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｔｄ，Ｊ＝９．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物８６：Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物８６（１２７ｍｇ）を、４−フルオロ−３，５−ジメチルアニリンではなく４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）アニリンを使用して、化合物８０に記載のとおりと同様に製造した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０１分 ｍ／ｚ：４５０．２（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４５１．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９９−８．０７（ｍ，１Ｈ），１０．２９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
化合物８７：Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物８７を、３，５−ジクロロ−４−フルオロアニリンではなく３−アミノ−５−クロロベンゾニトリルを使用して、化合物７５に記載のとおりと同様に製造した。反応混合物を濾過し、この固体を水で洗浄した。灰色の粉末を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）および塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固し、真空オーブン内で５０℃にて終夜乾燥して、化合物８７（８６７ｍｇ）を白色の粉末として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９１分 ｍ／ｚ：４０７．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４０８．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５４（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは２０９．４℃。
化合物８８：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，３，５−トリメチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

エチル１，３，５−トリメチルピロール−２−カルボキシラート（１０００ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を、クロロスルホン酸（５ｍＬ）に、窒素雰囲気下にて０℃で５部に分けて添加した。反応混合物を室温まで加温し、終夜撹拌した。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）にゆっくりと添加し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機抽出物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗製エチル４−クロロスルホニル−１，３，５−トリメチル−ピロール−２−カルボキシラート（５１０ｍｇ）を、静置すると凝固する褐色の油として得た。
粗製エチル４−クロロスルホニル−１，３，５−トリメチル−ピロール−２−カルボキシラート（５００ｍｇ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、３−メチル−３−オキセタンアミン（６２２．９ｍｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、まとめた有機層を塩水で洗浄し、脱水し、蒸発させて、褐色で粘着性の油を得た。この油を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）を使用して精製し、エチル１，３，５−トリメチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（１００ｍｇ）を白色の固体として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．８３分 ｍ／ｚ：３２９．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３３０．１。エチル１，３，５−トリメチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラートをエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ、０．６１ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、室温で４２時間撹拌した。反応混合物を７０℃で２０時間撹拌した。ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ、０．６１ｍＬ）を反応混合物に添加し、これを８０℃で６４時間撹拌した。反応混合物を室温に到達させた。トリエチルアミン塩酸塩（２２２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を蒸発乾固し、トルエン（２×２０ｍＬ）と共蒸発させて残留物を得、これをそのまま使用した。得られた残留物をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６５４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１５０．９ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。４−フルオロ−３−メチルアニリン（１２４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これを室温で４２時間撹拌した。反応混合物を水に注入した。暗褐色の沈殿物を濾過し、水で洗浄した。濾液をＭｅ−ＴＨＦ（２×２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を塩水で洗浄し、暗褐色の沈殿物と組み合わせ、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｃｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）（ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルおよびＣＨ２Ｃｌ２中０〜２％メタノール）を使用して精製し、化合物８８（１７．２ｍｇ）を粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．４９（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ）。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９０分 ｍ／ｚ：４０８．２（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４０９．１。
化合物８９：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，５−ジメチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

エチル１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（２．５ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ）をクロロスルホン酸（１０ｍＬ）に、窒素雰囲気下にて０℃で滴加した。反応混合物を室温まで加温し、終夜撹拌した。反応混合物を氷冷水にゆっくりと添加し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。まとめた有機抽出物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗製エチル４−クロロスルホニル−１，５−ジメチル−ピロール−２−カルボキシラート（２．９ｇ）を淡紫色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δｐｐｍ １．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ）。粗製エチル４−クロロスルホニル−１，５−ジメチル−ピロール−２−カルボキシラート（１５００ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌをアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解した。ヒューニッヒ塩基（２．４ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）および３−メチル−３−オキセタンアミン（６３９ｍｇ、７．３３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で４２時間撹拌した。水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固した。得られた粗製エチル１，５−ジメチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（１．８ｇ）をそのまま使用した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．７７分 ｍ／ｚ：３１５．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３１６．１。粗製エチル１，５−ジメチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（１８００ｍｇ、５．６８９ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（７２０ｍｇ、３０．１ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物を５０℃に２時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、トルエン（２×５０ｍＬ）と共蒸発させて、ベージュ色の粉末を得た。上記で得られた粉末の半量をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン塩酸塩（２３４９ｍｇ、１７．１ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１．１９ｍＬ）と、ＨＡＴＵ（１２９８ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）とを添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。４−フルオロ−３−メチルアニリン（７１２ｍｇ、５．６８８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これを室温で３時間撹拌した。反応混合物を水に注入し、固体を濾過し、水で洗浄してベージュ色の固体を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）を使用して精製し、化合物８９を白色の粉末として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９２分 ｍ／ｚ：３９４．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３９５．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５０（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），６７．０８（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは１８６．６℃。
化合物９０：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，３−ジメチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

エチル１，３−ジメチルピロール−２−カルボキシラート（１．３ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を、クロロスルホン酸（５．２ｍＬ）に、窒素雰囲気下にて０℃で滴加した。反応混合物を室温まで加温し、１．５時間撹拌した。反応混合物を氷冷水にゆっくりと添加し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。まとめた有機抽出物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗製エチル４−クロロスルホニル−１，３−ジメチル−ピロール−２−カルボキシラート（１３００ｍｇ）を褐色の油として得た。粗製エチル４−クロロスルホニル−１，３−ジメチル−ピロール−２−カルボキシラート（１．３ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、３−メチル−３−オキセタンアミン（８５２ｍｇ、９．７９ｍｍｏｌ）を添加し、次いでヒューニッヒ塩基（２．１１ｍＬ、１２．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過した。固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、廃棄した。濾液を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン中０〜１００％酢酸エチルを使用して精製して、エチル１，３−ジメチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（３０２ｍｇ）を粘着性の油として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．７９分 ｍ／ｚ：３１５．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３１６．１。エチル１，３−ジメチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（３０２ｍｇ、０．９５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（１１４．３ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。メタノール（２０ｍＬ）をラクション（ｒａｃｔｉｏｎ）混合物に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。さらにＬｉＯＨ（５当量）水溶液を添加し、反応混合物を６０℃に４２時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、トルエン（２×５０ｍＬ）で共蒸発させた。残留物を次の工程でそのまま使用した。得られた残留物をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン塩酸塩（１５７５ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．６６３ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（４３５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）とを添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。４−フルオロ−３−メチルアニリン（２３９ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これを室温で２時間撹拌した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、混合物を２−メチルＴＨＦで抽出した。まとめた有機層を塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて褐色の油を得た。この油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）を使用して精製し、淡褐色で粘着性の油を得た。化合物９０を、分取ＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｙｌ Ｃ１８ ＢＤＳ−３μｍ、１００×４．６ｍｍ）移動相（ＮＨ４ＨＣＯ３の０．２％水溶液、メタノール）を使用して精製した。所望の画分をまとめ、蒸発乾固し、メタノールに溶解し、蒸発乾固した。真空乾燥した後に、化合物９０を白色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），６７．１１（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ）。方法Ｂ；Ｒｔ：０．８８分 ｍ／ｚ：３９４．２（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３９５．１。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは１６０．５℃。
化合物９７：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−４−｛［（１Ｒ）−１−メチル−２−（メチルスルホニル）エチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

５−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（０．２６９ｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）中で撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（０．３３９ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−１−メチルスルホニルプロパン−２−アミン（０．１２３ｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を２２時間撹拌し、次に濃縮した。化合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４ｍＬ、３：１）から沈殿させた。沈殿物を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３ｍＬ）で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、化合物９７（１２３ｍｇ）を得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．４７分 ｍ／ｚ：４３０．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４３１．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）δｐｐｍ １．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物９８：４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

トルエン（１０ｍＬ）に溶解した４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）アニリン（９９１ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を、トルエン（６５ｍＬ）中４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボニルクロリド（１．２３ｇ、５．０７９ｍｍｏ）に還流しながら添加し、２時間還流した。反応混合物をまだ熱いうちに濾過し、濃縮して、粗製５−［［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリドをベージュ色の粉末として得、これをそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δｐｐｍ ３．９７（ｓ，３Ｈ），７．２７−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．９４（ｍ，１Ｈ），８．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ｔｅｒｔ−ブチルアミン（３４２．７ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５２ｍＬ）中粗製５−［［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（６２６ｍｇ）に添加し、２時間撹拌した。結晶化が始まるまで水を添加した。白色の結晶を濾別し、５０℃で４時間真空乾燥した。方法Ａ；Ｒｔ：１．９０分 ｍ／ｚ：４３６．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４３７．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１７（ｓ，９Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９８−８．０７（ｍ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ）。
化合物９９：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−４−［（１−メチルエチル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

４−（イソプロピルスルファモイル）−１−メチル−ピロール−２−カルボン酸（０．４２６ｇ、１．７３ｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（０．９６２ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロ−３−メチル−アニリン（０．３４２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。次にＨＡＴＵ（０．７８９ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を直ちに添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、この溶液を５０℃で８０時間撹拌した。溶液を冷却し、水（２×５０ｍＬ）および塩水（５ｍＬ）を添加した。この溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を蒸発させると黄色の油が残り、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン０／１００〜１００／０）により精製した。得られた固体を沸騰２−プロパノール（１．５ｍＬ）に溶解し、まだ沸騰しているときに水を滴加した（１．５ｍＬ）。この溶液を冷却した。９０分後、白色の沈殿物を濾別し、２−プロパノール／水（２×１ｍＬ）で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、化合物９９を白色の結晶として得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．７２分 ｍ／ｚ：３７０．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３７１．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）δｐｐｍ １．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ），３．３３（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．００（ｔｄ，Ｊ＝８．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｍ，Ｊ＝８．８，８．８，６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
１−メチル−４−［［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボン酸の合成
メチル４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（５ｇ、２１．０４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解した。これに、ジイソプロピルエチルアミン（９．０６ｍＬ、５２．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミン（３．５７ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を終夜還流した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解し、これをＨＣｌ（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮して、粗製メチル１−メチル−４−［［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（６．６ｇ）を得、これをそのまま使用した。メチル１−メチル−４−［［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（６．６ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５６ｍＬ）に溶解した。これに、水酸化リチウム（１．６５５ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）の蒸留水（７．５ｍＬ）溶液を添加し、次いでメタノール（３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を終夜撹拌した。この混合物を水だけが残るまで濃縮し、追加の蒸留水（１５ｍＬ）を添加した。この混合物を塩酸（１Ｍ、水溶液）で中和した。得られた混合物を、２−メチルテトラヒドロフラン（３×２０ｍＬ）を使用して抽出した。まとめた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮して、１−メチル−４−［［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボン酸（５．３４ｇ）を得た。
化合物１００〜１０５を、化合物８０について記載のとおりと同様に製造したが、１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ピロール−２−カルボン酸ではなく１−メチル−４−［［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボン酸を使用し、４−フルオロ−３，５−ジメチルアニリンではなく対応するアニリンを使用した。アニリンを添加した後、混合物を、室温で２４時間ではなく、５０℃で６時間撹拌した。
化合物１００：Ｎ−（３−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−｛［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

粗製化合物１００を、シリカゲルクロマトグラフィーヘプタン−ＥｔＯＡｃ １００／０〜０／１００により精製した。生成物を、ジイソプロピルエーテル（１５ｍＬ）／ｉＰｒＯＨ（３．５ｍＬ）から結晶化させた。生成物を濾別し、ジイソプロピルエーテル（３×）で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、化合物１００（２５１ｍｇ）を得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．９８分 ｍ／ｚ：４８９．８（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４９１．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．８４−４．００（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．９３（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１３８．５１−−１３８．３４（ｍ，１Ｆ），−１３３．９９−−１３３．８１（ｍ，１Ｆ），−７６．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｆ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは１９９．０℃。
化合物１０１：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−｛［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

粗製化合物１０１を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中で撹拌し、濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２（１×）で洗浄した。生成物（０．２８９ｇ）をｉＰｒＯＨ−Ｈ２Ｏ ３／１（６ｍＬ）から結晶化させ、濾別し、ｉＰｒＯＨ−Ｈ２Ｏ ３／１（３×）で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、化合物１０１（７０ｍｇ）を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０７分 ｍ／ｚ：４７０．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４７１．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８８−３．９６（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−８．２８（ｍ，２Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ）。
化合物１０２：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−｛［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

粗製化合物１０２をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中で撹拌し、濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で洗浄した。生成物をｉＰｒＯＨ（１２．５ｍＬ）＋Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）から結晶化させ、濾別し、ｉＰｒＯＨ−Ｈ２Ｏ ４／１（２×）およびｉＰｒＯＨで洗浄し、５０℃で真空乾燥して、化合物１０２（９３ｍｇ）を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９７分 ｍ／ｚ：４１７．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４１８．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８４−３．９９（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９７−８．０４（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ＋ｂｒ．ｓ．，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，２Ｈ），１０．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物１０２の代替的な合成：
メチル１−メチル−４−［［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に、窒素封入下で溶解した。５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（２．８２ｇ、２０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を窒素下で撹拌しながら氷水浴で冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中１Ｍ、４７．７３ｍＬ、４７．７３ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴加した。得られた混合物を、冷却を継続しながら１時間撹拌した。
さらに２当量のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中１Ｍ、３１．８２ｍＬ、３１．８２ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴加した。得られた混合物を、冷却を継続しながら１時間撹拌した。さらに１当量のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中１Ｍ、１５．９ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。次に、この混合物を飽和塩化アンモニウム（１５０ｍＬ／水溶液）で反応停止し、得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）を使用して抽出した。まとめた抽出物を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、これを乾燥シリカプラグ（３３０ｇ）に導入した。これを、カラムクロマトグラフィーにより、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配溶離（１００：０〜０：１００）を使用して精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、わずかに赤色の粉末を得た。この粉末をＭｅＯＨ／水から再結晶化させた。得られた結晶をフィルターに回収し、水およびジイソプロピルエーテルですすぎ、真空オーブン内で５５℃にて２４時間乾燥して、化合物１０２（３．９２ｇ）を明るい白色の粉末として得た。


示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは２１３．４℃。ＳＦＣ解析：ＡＤ−Ｈ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、流速：５ｍＬ／分 移動相：速度１４．５％で１０〜５５％ＭｅＯＨ（ｉＰｒＮＨ２を０．２％含有）、５０％まで下げ、５０％で２．５５分保持、温度：４０℃：化合物１０２（第１回避（ｅｌｕｄｉｎｇ））は検出可能な化合物１５７（第２回避（ｅｌｕｄｉｎｇ））を含有せず。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８８−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物１０３：Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−｛［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

粗製化合物１０３を、還流中のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）から研和した。この懸濁液を室温まで冷却し、固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で真空乾燥した後に、化合物１０３（３０８ｍｇ）を白色の固体として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：１．１３分 ｍ／ｚ：４４４．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４４５．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．８５−３．９８（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．８７（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物１０４：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−５−メチルフェニル）−１−メチル−４−｛［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

粗製化合物１０４を、還流中のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）から研和した。この懸濁液を室温まで冷却し、固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で真空乾燥した後に、化合物１０４（４８１ｍｇ）を白色の固体として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０８分 ｍ／ｚ：４２４．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４２５．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８６−３．９８（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ）。
化合物１０５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−｛［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

粗製化合物１０５を、還流中のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）から研和した。この懸濁液を室温まで冷却し、固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を温アセトニトリルと研和し、この混合物を室温まで冷却した。固体を濾過し、得られた濾液に水（３ｍＬ）を添加すると白色の固体が形成され、これを濾過し、水で洗浄して、化合物１０５を白色の粉末として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０８分 ｍ／ｚ：４２６．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４２７．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８７−３．９８（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ）。
化合物９４：３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

Ｅｔ３Ｎ（０．１７９ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．９ｍＬ）中溶液を、３−フルオロ−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ピロール−２−カルボン酸（１２５ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０４ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−メチルアニリン（１０７ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）に添加し、終夜撹拌した。この溶液に、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用してカラムクロマトグラフィーを実施した。生成物画分をまとめ、濃縮した。５０℃で真空乾燥した後に、化合物９４（７８ｍｇ）を白色の粉末として得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．６６分 ｍ／ｚ：３９７．９（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３９９．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ）。
化合物１０６：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１０６（１３１ｍｇ）を、４−フルオロ−３−メチルアニリンではなく３−ブロモ−４−フルオロアニリンを使用して、化合物９４について記載のとおりと同様に製造した。方法Ａ；Ｒｔ：１．７３分 ｍ／ｚ：４６３．８（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４６５．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ）。
化合物１０７：Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル］−３−フルオロ−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１０７（１４９ｍｇ）を、４−フルオロ−３−メチルアニリンではなく３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−アニリンを使用して、化合物９４について記載のとおりと同様に製造した。方法Ａ；Ｒｔ：１．６３分 ｍ／ｚ：３３４．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４３５．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．８６（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ）。
化合物１０８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１０８（１４９ｍｇ）を、４−フルオロ−３−メチルアニリンではなく３−クロロ−４−フルオロアニリンを使用して、化合物９４について記載のとおりと同様に製造した。方法Ａ；Ｒｔ：１．７０分 ｍ／ｚ：４１７．９（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４１９．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ）。
化合物１０９：３−フルオロ−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−Ｎ−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１０９（３５ｍｇ）を、４−フルオロ−３−メチルアニリンではなく２，４，５−トリフルオロアニリンを使用して、化合物９４について記載のとおりと同様に製造した。室温で終夜撹拌した後、混合物を６０℃で３時間撹拌した。方法Ａ；Ｒｔ：１．５６分 ｍ／ｚ：４２０．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４２１．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５５（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔｄ，Ｊ＝１０．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．９０（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ）。
化合物１１０：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−メチルフェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１１０（９０ｍｇ）を、４−フルオロ−３−メチルアニリンではなく２，４−ジフルオロ−３−メチル−アニリンを使用して、化合物９４について記載のとおりと同様に製造した。方法Ａ；Ｒｔ：１．６８分 ｍ／ｚ：４１５．９（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４１７．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５６（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．２２（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｔｄ，Ｊ＝９．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５６（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ）。
化合物１１１：Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１１１（４６ｍｇ）を、４−フルオロ−３−メチルアニリンではなく３−クロロ−４，５−ジフルオロ−アニリンを使用して、化合物９４について記載のとおりと同様に製造した。混合物を室温ではなく６５℃で終夜撹拌した。方法Ａ；Ｒｔ：１．８０分 ｍ／ｚ：４３５．９（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４３７．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．８０（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ）。
化合物１１２：４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−メチル−フェニル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド

５−［（２，４−ジフルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド
（３，４−ジフルオロアニリンではなく２，４−ジフルオロ−３−メチル−アニリンを使用して、５−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリドについて記載のとおりと同様に製造；０．２５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）中で撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．４９４ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．１５２ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を密封チューブ内で８０℃にて５時間撹拌し、さらに室温で８０時間より長く撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５ｍＬ、９０：１０）に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ−ヘプタン０／１００〜１００／０］により精製し、さらに逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体をヘプタン／ジイソプロピルエーテル（４：１、２．５ｍＬ）から研和した。形成された懸濁液を濾過した。濾過ケークをヘプタン／ジイソプロピルエーテル（４：１、５ｍＬ）で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、化合物１１２（１２０ｍｇ）を白色の固体として得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．７１分 ｍ／ｚ：３８４．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３８５．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１８（ｓ，９Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），７．０５（ｔｄ，Ｊ＝８．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔｄ，Ｊ＝８．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ）。
化合物１１３：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

化合物１１３（４３ｍｇ）を、４−フルオロ−３−メチルアニリンではなく５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリルを使用して、化合物９４について記載のとおりと同様に製造したが、６５℃で２４時間および１００℃で４８時間撹拌した。カラム後の残留物を、水を添加してアセトニトリル（１０ｍＬ）から結晶化させた。結晶を５０℃で終夜真空乾燥した。方法Ａ；Ｒｔ：１．４４分 ｍ／ｚ：４０９．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４１０．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ）。
化合物１１４：４−［（１−カルバモイルシクロプロピル）スルファモイル］−Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

メチル１−アミノシクロプロパンカルボキシラート（１．０１６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）および乾燥ＤＩＰＥＡ（３．０８ｍｌ）にＮ２雰囲気下で溶解した。５−［（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（化合物５７について記載のとおりと同様に製造、１．６５ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を２２時間撹拌した。次いで、この混合物をＨＣｌ １Ｍ（５０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、沈殿物１を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾液を蒸発させて、残留物１を得た。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾液を蒸発させて、残留物２を得た。残留物１、２および沈殿物１を組み合わせて、メチル１−［［５−［（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−イル］スルホニルアミノ］シクロプロパンカルボキシラート（２．０ｇ）を得た。この物質をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ １Ｍ（１３．４ｍＬ，１３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０時間撹拌した。８時間後、ＴＨＦ（６ｍＬ）を添加し、この混合物をさらに１８時間撹拌した。次いで混合物を、５０℃で９時間、室温で８０時間、５０℃で８時間、室温で１８時間と連続して撹拌した。メタノール／ＴＨＦを蒸留除去し、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。層を分離し、ＨＣｌ １Ｍ（１４ｍＬ）を水層に添加した。水層をＭｅＴＨＦで抽出した。有機層を蒸発させて、１−［［５−［（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−イル］スルホニルアミノ］シクロプロパンカルボン酸を黄色の残留物（１１６４ｍｇ）として得、これをそのまま使用した。この物質（７００ｍｇ、１６．１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中で撹拌し、ＣＤＩ（６５４ｍｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を密封チューブ内で室温にて２．５時間撹拌した［白色の沈殿物が観察された］。次いで、ＮＨ３（ＴＨＦ中０．４Ｍ、８０．７ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）を直ちに添加した。この混合物を室温で８０時間より長く撹拌した。溶媒を蒸発させ、黄色の残留物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）に溶解した。この溶液をＨＣｌ １Ｍ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（５ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を蒸発させ、ベージュ色の残留物を温ＣＨ３ＣＮ中で撹拌した。懸濁物を濾別すると白色の濾過ケークが残った。この濾過ケークをＣＨ３ＣＮで洗浄し、５０℃で真空乾燥して、化合物１１４（３１９ｍｇ）を得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．５６分 ｍ／ｚ：４３１．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４３２．０５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．９４−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．１８（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），６．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．８７（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物１１５：Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−｛［１−（メチルカルバモイル）シクロプロピル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

１−［［５−［（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−イル］スルホニルアミノ］シクロプロパンカルボン酸（３６４ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中で撹拌した。ＣＤＩ（３４０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加すると、この混合物が溶液になった。反応混合物を密封チューブ内で室温にて２．５時間撹拌した。次いで、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を直ちに添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。反応生成物を８０時間撹拌した。溶媒を蒸留除去し、残留物を５ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９０：１０）に溶解し、シリカのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン０／１００〜１００／０の勾配を使用して精製した。所望の画分をまとめ、溶媒を蒸発させて化合物１１５（１９９ｍｇ）を得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．６０分 ｍ／ｚ：４４５．０（Ｍ−Ｈ）−４４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋ 精密質量：４４６．１０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．９１−０．９８（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．１５（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．８６（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物１１６：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

２，４−ジフルオロ−３−メチル−アニリン（２５１ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を使用して、化合物５７の合成に記載のとおりと同様に製造した、５−［（２，４−ジフルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（３１０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中で撹拌した。（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（２５１ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下にて室温で添加した。この混合物を、密封チューブ内で７５℃にて４２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、水（８ｍＬ）を添加し、形成された沈殿物を濾別し、水／ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ ５：１）で洗浄した。得られた赤色の固体を沸騰ジイソプロピルエーテル（３ｍＬ）に懸濁させ、２−プロパノール（２ｍＬ）を滴加した。この混合物を９０分間静置し、次いで濾過した。沈殿物をジイソプロピルエーテル／２−プロパノール（４：１、６ｍＬ）で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、化合物１１６をわずかに赤紫色の固体（２４０ｍｇ）として得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．７１分 ｍ／ｚ：４２４．０（Ｍ−Ｈ）−４２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋ 精密質量：４２５．０８。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．９７（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｔｄ，Ｊ＝９．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは２０６．６４℃。
化合物１１７：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−４−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

５−［（２，４−ジフルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（３１０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（２５ｍＬ）および乾燥ＤＩＰＥＡ（０．６１ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）中で撹拌した。１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミン（２２２ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を密封チューブ内で７５℃にて２４時間、および９５℃にて１１０時間撹拌した。次いで、１ｅｑの１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミンを添加し、この混合物を９５°で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させると黄色の油が残り、これをＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（８０／２０；５ｍＬ）に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ １／／ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖｅ Ｓｉｌｉｃａ １２ｇ／／ＥｔＯＡｃ−ヘプタン０／１００〜１００／０］により精製した。所望の画分をまとめ、溶媒を蒸発させると赤色の固体が残り、これをジイソプロピルエーテル２ｍＬとＣＨ３ＣＮ ３ｍＬとの沸騰混合物に溶解した。溶液を撹拌しながら冷却した。４５分後に、形成された沈殿物を濾別し、それ自体の濾液で１回洗浄し、最後にジイソプロピルエーテル２ｍＬで洗浄した。白色の固体を５０℃で真空乾燥した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０１分 ｍ／ｚ：４３６．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４３７．０８。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０８−１．２２（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），７．０７（ｔｄ，Ｊ＝９．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔｄ，Ｊ＝８．８，６６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ）。
化合物１１８：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物を、１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミンではなく２．５ｅｑの１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−プロパン−２−アミンを使用して、化合物１１７と同様に製造した。反応混合物を、密封チューブ内で７５℃にて１８時間、および９５℃にて８０時間撹拌した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０１分 ｍ／ｚ：４３８．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４３９．１０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．３７（ｓ，６Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．０６（ｔｄ，Ｊ＝９．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６８．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは１６４．２３℃。
化合物１１９：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−４−｛［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物を、１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミンではなく（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンを使用して、化合物１１７と同様に製造し、反応混合物を密封チューブ内で９５℃にて４２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、水（８ｍＬ）を添加し、形成された沈殿物を濾別し、５０℃で真空乾燥して、化合物１１９を粉末として得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．７１分 ｍ／ｚ：４２４．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４２５．０８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．９８（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｔｄ，Ｊ＝８．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは２０７．５２。
化合物１２０：Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

５−［（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド
（９００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリン（３．５ｇ、１４．４６ｍｍｏｌ）を使用して、化合物５７の合成におけるのと同様に製造し、乾燥ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中で撹拌した。（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（６８９ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を、密封チューブ内で８５℃にて６時間撹拌し、１８時間静置した。溶媒を蒸発させ、赤色の残留物をＤＣＭに懸濁させた。形成された沈殿物を濾別し、５０℃で真空乾燥した。沈殿が生じるまで濾液を濃縮した。形成された沈殿物を濾別した。まとめた沈殿物をＤＩＰＥ／ＡＣＮ（１：１；６ｍＬ）中で再結晶化させ、２時間撹拌し、次いで１８時間静置し、濾別し、５０℃で真空乾燥した。濾液を１８時間静置した。形成された沈殿物を濾別し、５０℃で真空乾燥した。得られた白色の固体をＤＩＰＥ／ＡＣＮ（１：１；４ｍＬ）中で再結晶化させ、２時間撹拌し、次いで１８時間静置し、濾別し、５０℃で真空乾燥した。２つの固体を組み合わせた（３９４ｍｇ）。方法Ａ；Ｒｔ：１．８５分 ｍ／ｚ：４４４．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４４５．０３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８５−４．００（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔｄ，Ｊ＝８．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物１２０の代替的な合成：
メチル１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（６．６１ｇ、２１．０３ｍｍｏｌ）および３−クロロ−２，４−ジフルオロアニリン（４．１３ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解し、これを撹拌し、氷水浴で冷却した。５分間にわたって、トルエン（６３．１ｍＬ、１Ｍ、６３．１ｍｍｏｌ）中リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを滴加した。得られた混合物を、冷却を継続しながら１時間撹拌した。さらにトルエン（４２．１ｍＬ、１Ｍ、４２．１ｍｍｏｌ）中２ｅｑのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を、塩化アンモニウム（飽和／２００ｍＬ）を使用して反応停止した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）を使用して抽出した。まとめた抽出物を塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮して、褐色の粉末を得た。この粉末をメタノール／水から２回結晶化させた。沈殿物をガラスフィルターに回収した。得られた粉末を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配溶離（１００：０〜０：１００）を使用して精製した。得られた残留物を、メタノール／水から再度結晶化させた。白色の結晶をガラスフィルターに回収し、真空オーブン内で５５℃にて２４時間乾燥して、化合物１２０（３．０３ｇ）を白色の粉末として得た。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは２１７．６℃。
化合物１２１：Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

５−［（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド
（９００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を、化合物５７ ３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリン（３．５ｇ、１４．４６ｍｍｏｌ）の合成におけるのと同様に製造し、乾燥ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中で撹拌した。３−メチルオキセタン−３−アミン（２５５ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で添加した。反応混合物を密封チューブ内で室温にて１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中で撹拌した。形成された沈殿物を濾別した［画分１］。濾液を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９／１、５ｍＬ）に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ １／／ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖｅ Ｓｉｌｉｃａ １２ｇ／／ＥｔＯＡｃ−ヘプタン０／１００〜１００／０］により精製した。所望の画分をまとめ、溶媒を蒸発させると白色の固体が残り、これをジイソプロピルエーテル／ＣＨ３ＣＮ（１：１；６ｍＬ）中で再結晶化させ、２時間撹拌し、次いで１８時間静置し、濾別し、５０℃で真空乾燥して白色の粉末を得、これを画分１と組み合わせた。方法Ｂ；Ｒｔ：０．８８分 ｍ／ｚ：４１８．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４１９．０５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５５（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔｄ，Ｊ＝８．７，５．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
メチル４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラートの合成
クロロスルホン酸（２００ｍＬ、３．０１ｍｏｌ）を０℃まで冷却し、この撹拌液体に、メチル１−メチルピロール−２−カルボキシラート（７５ｇ、５３８．９７ｍｍｏｌ）を滴加した。滴加後、この混合物を室温に到達させた。次いで、これを１時間撹拌した。得られた混合物を、機械的に撹拌して温度調節した氷−水混合物（２５００ｍＬ）に、温度を５℃未満に保持しながら滴加した。白色の沈殿物が形成された。この沈殿物をガラスフィルターに回収し、これを冷水（１０００ｍＬ）で洗浄した。得られた白色の粉末を、真空オーブン内で５５℃にて２４時間乾燥して、メチル４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（９９ｇ）を明るい白色の粉末として得た。
メチル１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラートの合成
メチル４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（１５ｇ、６３．１１ｍｍｏｌ）を圧力チューブに導入し、これをアセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２７．２ｍＬ、１５７．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミン（１０．７ｇ、９４．７ｍｍｏｌ）を添加した。圧力チューブに窒素を流し、密閉した。次いで、これを８０℃に予熱した油浴で６時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。残留物をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、これをＨＣｌ（１Ｍ／水溶液／２×２５０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物を、真空オーブン内で５５℃にて２４時間乾燥して、メチル１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラートを帯黄色の粉末（１８ｇ）として得た。
化合物１２２：１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−カルボキサミド

磁気撹拌子を備えた１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）と、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）と、３−アミノベンゾトリフルオリド（６６６ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）とを入れた。バイアルを密封し、氷水浴に入れ、これにＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、９．６ｍＬ）をシリンジでゆっくりと添加した（およそ２ｍＬ／分の速度）。０℃で３０分後に生成物への変換が見られた。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止した。これを酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、この混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）と共に分配した。有機層をまとめ、脱水し（硫酸マグネシウム）、固体を濾過により除去し、濾液の溶媒を減圧留去した。粗製物を、シリカカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンから酢酸エチルへの勾配を使用して部分的精製した。最良の画分の溶媒を減圧留去し、粗製物をエタノール／水中で再結晶化させた。（１２２８ｍｇ）。方法Ｂ；Ｒｔ：１．９２分 ｍ／ｚ：４４２．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４４３．１０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８６−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），７．３３−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−８．２４（ｍ，２Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ）。
化合物１２３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

磁気撹拌子を備えた１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）と、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）と、３−クロロ−４−フルオロ−アニリン
（６０２．１ｍｇ、４．１３６ｍｍｏｌ）とを入れた。フラスコを密封し、氷水浴に入れ、これにＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ／エチルベンゼン中１Ｍ溶液９．６ｍＬ）をシリンジでゆっくりと添加した（およそ２ｍＬ／分の速度）。０℃で３０分後に生成物への変換が見られた。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止した。これを酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、この混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）と共に分配した。有機層をまとめ、脱水し（硫酸マグネシウム）、固体を濾過により除去し、濾液の溶媒を減圧留去した。粗製物を、シリカカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンから酢酸エチルへの勾配を使用して部分的精製した。最良の画分の溶媒を減圧留去した。残留物をｉＰｒＯＨ（７７２ｍｇ）から再結晶化させた。方法Ａ；Ｒｔ：１．７９分 ｍ／ｚ：４２６．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４２７．０４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８５−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−８．０９（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．２４（ｍ，２Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ）。
化合物１２４：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１２４（５９８ｍｇ）を、３−クロロ−４−フルオロ−アニリンではなく３−ブロモ−４−フルオロ−アニリンを使用して、化合物１２３について記載のとおりと同様に製造した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０７分 ｍ／ｚ：４７２．０（Ｍ−Ｈ）−９６０（２Ｍ＋１８） 精密質量：４７１．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８４−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．３２−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，６Ｊ＝９．０，４．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−８．２０（ｍ，２Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ）。
化合物１２５：Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１２５（６６４ｍｇ）を、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（７４０．９ｍｇ、４．１３６ｍｍｏｌ）３−クロロ−４−フルオロ−アニリンを使用して化合物１２３と同様に製造した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．９６分 ｍ／ｚ：４６０．０（Ｍ−Ｈ）−４７９．２（Ｍ＋１８） 精密質量：４６１．０６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０８（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）３．８７−３．９８（ｍ，１Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝９．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０２，４．４０，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．８２，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）１０．２８（ｓ，１Ｈ）。
化合物１２６：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−［（２，２−ジフルオロエチル）スルファモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

４−（クロロスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸の合成に記載の手順により作製）（５．０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解した。これに、ジイソプロピルエチルアミン（９．０６ｍＬ、５２．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで２，２−ジフルオロエチルアミン（１．９３ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間還流した。次いで、混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解し、これを塩酸水溶液（２×１５０ｍＬ、１Ｎ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮して、メチル４−（２，２−ジフルオロエチルスルファモイル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（５．４ｇ）を、静置している間に凝固する淡褐色の油として得、これをそのまま使用した。メチル４−（２，２−ジフルオロエチルスルファモイル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（５．４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した。これに、水酸化リチウム（０．６９ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の蒸留水（７ｍＬ）中水溶液を添加し、混濁状混合物を得た。次いで、メタノール（３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２４時間および６０℃で１時間撹拌した。これに水酸化リチウム（０．４５８ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間さらに加熱した。
次いで、これを濃縮して約５ｍＬの水溶液に維持し、さらに蒸留水１５ｍＬを添加した。次いでこれを、正確な量の塩酸（４７．８ｍＬ、４７．８３ｍｍｏｌ／１Ｍ／水溶液／）を使用して中和した。得られた混合物を、メチルテトラヒドロフラン（３×２０ｍＬ）を使用して抽出した。まとめた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮して、４−（２，２−ジフルオロエチルスルファモイル）−１−メチル−ピロール−２−カルボン酸（４．８８ｇ）を白色の粉末として得、これをそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ３．１５（ｔｄｄ，Ｊ＝１５．４，１５．４，６．４，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），５．９９（ｔｔ，Ｊ＝５５．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）。４−（２，２−ジフルオロエチルスルファモイル）−１−メチル−ピロール−２−カルボン酸（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）と、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（０．５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（０．８１ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）とを、ジイソプロピルエチルアミン（１．２２ｍＬ、７．０８ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温で６６時間撹拌した。反応混合物をカラムに直接導入し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０〜８０％酢酸エチル）を使用して精製した。所望の画分をまとめ、蒸発させて約５０ｍＬの溶媒を維持し、ジエチルエーテル２０ｍＬを添加した。形成された沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、化合物１２６（４１２ｍｇ）を白色の固体として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．８８分 ｍ／ｚ：３８５（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３８６．０７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ３．２０（ｔｄ，Ｊ＝１５．３，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），６．０２（ｔｔ，Ｊ＝５５．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，５．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物１２７：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−［（２，２−ジフルオロエチル）スルファモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

白色の粉末としての化合物１２７（４５２ｍｇ）を、化合物１２６について記載のとおりと同様に合成したが、最終工程で、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルではなく３−ブロモ−４−フルオロアニリンを使用した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．００分 ｍ／ｚ：４３８（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４３８．９８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ３．２０（ｔｄ，Ｊ＝１５．３，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），６．０２（ｔｔ，Ｊ＝５５．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物１２８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［（２，２−ジフルオロエチル）スルファモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

白色の粉末としての化合物１２８（３７２ｍｇ）を、化合物１２６について記載のとおりと同様に合成したが、最終工程で、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルではなく３−クロロ−４−フルオロアニリンを使用した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９９分 ｍ／ｚ：３９４（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３９５．０３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ３．２０（ｔｄ，Ｊ＝１５．３，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），６．０２（ｔｔ，Ｊ＝５５．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物１２９：４−［（２，２−ジフルオロエチル）スルファモイル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

白色の粉末としての化合物１２９（３７１ｍｇ）を、化合物１２６について記載のとおりと同様に合成したが、最終工程で、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルではなく３，４−ジフルオロアニリンを使用した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９４分 ｍ／ｚ：３７８（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３７９．０６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ３．２０（ｔｄ，Ｊ＝１５．２，４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），６．０２（ｔｔ，Ｊ＝５５．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．９４（ｍ，２Ｈ），１０．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物１３０：Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−４−［（２，２−ジフルオロエチル）スルファモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１３０を、化合物１２６について記載のとおりと同様に合成した。最終工程で、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルではなく３−クロロ−４，５−ジフルオロアニリン塩酸塩（化合物５７の合成に記載の合成）を使用し、反応時間を６６時間ではなく１８時間とした。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ヘプタン中０〜１００％および３０〜５０％酢酸エチル）を使用して精製した。最も純粋な画分をまとめ、そのまま６６時間保管した。白色の沈殿物を濾過し、ヘプタンで洗浄して、白色の固体を得た。この固体をメタノールに溶解し、濃縮乾固して白色の粉末を得、これをメタノール（３ｍＬ）中に保温研和し、室温まで冷却した。白色の固体を濾過し、メタノールで洗浄して、化合物１３０（１３１ｍｇ）を白色の粉末として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９４分 ｍ／ｚ：４１２（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４１３．０２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ３．２０（ｔｄ，Ｊ＝１５．３，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），６．０２（ｔｔ，Ｊ＝５５．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−８．２７（ｍ，４Ｈ），１０．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物１３１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

４−（クロロスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸の合成に記載の手順により作製）（５．０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解した。これにＤＩＰＥＡ（９．０６ｍＬ、５２．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで２，２，２−トリフルオロエチルアミン（２．２９ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間還流した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解し、これを塩酸水溶液（２×１５０ｍＬ、１Ｎ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮して、メチル１−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチルスルファモイル）ピロール−２−カルボキシラート（５．３ｇ）を、静置している間に凝固する淡褐色の油として得、これをそのまま使用した。メチル１−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチルスルファモイル）ピロール−２−カルボキシラート（５．３ｇ、１７．６５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（０．６３４ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の蒸留水（７ｍＬ）中溶液を添加し、混濁状混合物を得た。次いで、メタノール（３ｍＬ）を添加すると混合物が透明になった。得られた混合物を室温で２４時間および６０℃で１時間撹拌した。これに水酸化リチウム（０．４２３ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間さらに加熱した。次いで、反応混合物を濃縮して約５ｍＬに維持し、蒸留水（１５ｍＬ）を添加した。この混合物を、正確な量の塩酸（１Ｍ／水溶液／３１．６ｍＬ、３１．５８ｍｍｏｌ）を使用して中和した。得られた混合物を、メチルテトラヒドロフラン（３×２０ｍＬ）を使用して抽出した。まとめた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮して、１−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチルスルファモイル）ピロール−２−カルボン酸（４．６２ｇ）をベージュ色の粉末として得、これをそのまま使用した。１−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチルスルファモイル）ピロール−２−カルボン酸（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）と３−クロロ−４−フルオロアニリン（０．４８ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（０．７６ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）とをジイソプロピルエチルアミン（１．１４ｍＬ、６．６４ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温で６６時間撹拌した。反応混合物をカラムに直接導入し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０〜８０％酢酸エチル）を使用して精製した。所望の画分をまとめ、蒸発させて約５０ｍＬの溶媒を維持し、ジエチルエーテル２０ｍＬを添加した。形成された沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄してオフホワイト色の固体を得、これをアセトニトリル（５ｍＬ）から再結晶化させて、化合物１３１（１１７ｍｇ）を白色の固体として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０３分 ｍ／ｚ：４１２（Ｍ−Ｈ）−４３１（Ｍ＋１８） 精密質量：４１３．０２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ３．６２（ｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），７．３１−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．７０（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．２３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
化合物１３２：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１３２を、化合物１３１について記載のとおりと同様に合成したが、最終工程で、３−クロロ−４−フルオロアニリンではなく３，４−ジフルオロアニリン（４３３ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を使用した。オフホワイト色の固体をメタノールから再結晶化させて、化合物１３２（２０８ｍｇ）を白色の粉末として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９８分 ｍ／ｚ：３９６（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３９７．０５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ３．６２（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ）。
化合物１３３：Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１３３を、化合物１３１について記載のとおりと同様に合成した。最終工程で、３−クロロ−４−フルオロアニリンではなく３−クロロ−４，５−ジフルオロアニリン塩酸塩（６６４ｍｇ、３３２ｍｍｏｌ）（化合物５７の合成に記載の合成）を使用した。反応混合物をカラムに直接導入し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）を使用して精製した。最も純粋な画分をまとめ、そのまま６６時間保管した。オフホワイト色の結晶が形成され、これを濾過し、ヘプタンで洗浄して、ベージュ色の固体を得た。この固体をジエチルエーテル（１５ｍＬ）中に研和し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、白色の粉末を得た。この白色の粉末を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜２％メタノール）を使用して精製した。最も純粋な画分をまとめ、濃縮乾固して、化合物１３３（４１ｍｇ）を白色の粉末として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０９分 ｍ／ｚ：４３０（Ｍ−Ｈ）−８６３（２Ｍ＋Ｈ） 精密質量：４３１．０１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ３．６２（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．８５（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物１３４：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１３４を、化合物１３１について記載のとおりと同様に合成したが、最終工程で、３−クロロ−４−フルオロアニリンではなく５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（４６６ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を使用した。反応混合物をカラムに直接導入し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０〜８０％酢酸エチル）を使用して精製した。所望の画分をまとめ、蒸発させて約５０ｍＬの溶媒を維持し、ジエチルエーテル２０ｍＬを添加した。形成された沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄してオフホワイト色の固体を得、これを、分取ＬＣＭＳを使用して精製した。（Ｈｙｐｅｒｓｙｌ Ｃ１８ ＢＤＳ−３μｍ、１００×４．６ｍｍ）移動相（ＮＨ４ＨＣＯ３の０．２％水溶液、アセトニトリル）。所望の画分をまとめ、蒸発乾固し、メタノールに再度溶解し、蒸発乾固し、真空オーブン内で終夜乾燥して、化合物１３４（１４７ｍｇ）を白色の粉末として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９３分 ｍ／ｚ：４０３（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４０４．０６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ３．６１（ｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物１３５：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１３５を、化合物１３４について記載のとおりと同様に合成したが、最終工程で、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルではなく３−ブロモ−４−フルオロアニリン（６３１ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を使用した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０４分 ｍ／ｚ：４５６（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４５６．９７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ３．６２（ｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
化合物１３６：Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−１，５−ジメチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

粗製エチル１，５−ジメチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（化合物８９の合成に記載）（１８００ｍｇ、５．６８９ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（７２０ｍｇ、３０．１ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物を５０℃に２時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、トルエン（２×５０ｍＬ）と共蒸発させて、ベージュ色の粉末を得た。上記で得られた粉末の半量を水（５ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１Ｍ水溶液、１５．０２ｍＬ）を添加した。水層をＭｅ−ＴＨＦ（３×２０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾固して、１，５−ジメチル−４−（Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（６００ｍｇ）を得た。１，５−ジメチル−４−（Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（６００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（１．０８ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９５０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４，５−ジフルオロアニリン塩酸塩（化合物５７の合成に記載）を添加し、反応混合物を、室温で６８時間および６０℃で２時間撹拌した。反応混合物をカラムに直接導入した。反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０〜８０％酢酸エチル）を使用して精製した。所望の画分をまとめ、濃縮して約１００ｍＬの溶媒を維持した。白色の沈殿物を濾過し、石油エーテルで洗浄し、真空オーブン内で終夜乾燥して、化合物１３６（６０４ｍｇ）を白色の粉末として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０３分 ｍ／ｚ：４３２（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４３３．０７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．４９（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ）。
化合物１３７：Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−１，５−ジメチル−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

圧力チューブ中で、粗製エチル４−クロロスルホニル−１，５−ジメチル−ピロール−２−カルボキシラート（３．０３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）（化合物８９の合成に記載の合成）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解した。これにジイソプロピルエチルアミン（４．９１ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミン（３．２２ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を添加し、チューブを密閉し、得られた混合物を８０℃に２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた橙色で粘着性の油をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、これを塩酸水溶液（１Ｎ、２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮して橙色の油（３．４１ｇ）を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜８０％酢酸エチル）を使用して精製した。所望の画分をまとめ、蒸発乾固して、（Ｒ）−エチル１，５−ジメチル−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（２．３ｇ）を白色の粉末として得、これをそのまま使用した。（Ｒ）−エチル１，５−ジメチル−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（２．３ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（１３．４ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ、１Ｍ）を添加し、反応混合物を、４０℃で２時間および室温で６６時間撹拌した。反応混合物を７０℃に２時間加熱した。水酸化ナトリウム水溶液（６．７２ｍＬ、６．７２−ｍｍｏｌ、１Ｍ）を反応混合物に添加し、これを７０℃にさらに２時間加熱した。反応混合物を室温に到達させ、濃縮して約２０ｍＬに維持した。ＨＣｌ（２０．１５ｍＬ、２０．１５ｍｍｏｌ、１Ｍ）を添加した。水層をＭｅ−ＴＨＦ（３×２０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾固して、（Ｒ）−１，５−ジメチル−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２．０５ｇ）を得た。（Ｒ）−１，５−ジメチル−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（４５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）と、３−クロロ−４，５−ジフルオロアニリン塩酸塩（０．５７ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）（化合物５７の合成に記載の合成）と、ＨＡＴＵ（０．７３ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）とを、ジイソプロピルエチルアミン（０．８２ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。反応混合物を４０℃で６６時間撹拌した。反応混合物をカラムに直接導入した。反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０〜８０％酢酸エチル）を使用して精製した。所望の画分をまとめ、蒸発させて約５０ｍＬの溶媒を維持した。沈殿物を濾過し、石油エーテルで洗浄し、真空オーブン内で５０℃にて終夜乾燥して、化合物１３７（４９０ｍｇ）を白色の粉末として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：１．１６分 ｍ／ｚ：４５８（Ｍ−Ｈ）−４６０（Ｍ＋Ｈ）＋ 精密質量：４５９．０４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．９５（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．８６（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物１３８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

白色の粉末としての化合物１３８（５１０ｍｇ）を、化合物１３７について記載のとおりと同様に合成したが、最終工程で、３−クロロ−４，５−ジフルオロアニリン塩酸塩ではなく３−クロロ−４−フルオロアニリンを使用した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．１０分 ｍ／ｚ：４４０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４４１．０５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．８７（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ）。
化合物１３９：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，５−ジメチル−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

白色の粉末としての化合物１３９（４６２ｍｇ）を、化合物１３７について記載のとおりと同様に合成したが、最終工程で、３−クロロ−４，５−ジフルオロアニリン塩酸塩ではなく３，４−ジフルオロアニリンを使用した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０６分 ｍ／ｚ：４２４（Ｍ−Ｈ）−４２６（Ｍ＋Ｈ）＋ 精密質量：４２５．０８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．８８（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ）。
化合物１４０：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

（Ｒ）−１，５−ジメチル−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１６８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）（化合物１３７の合成に記載の合成）と、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（０．１５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（０．２４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）とをジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０〜８０％酢酸エチル）を使用して精製した。所望の画分をまとめ、蒸発させて約５０ｍＬの溶媒を維持した。白色の固体を濾過し、真空オーブン内で乾燥して、化合物１４０（１８０ｍｇ）を白色の粉末として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：１．００分 ｍ／ｚ：４３１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４３２．０９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．３５（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．３０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
化合物１４１：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

白色の粉末としての化合物１４１（２１０ｍｇ）を、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルではなく３−ブロモ−４−フルオロアニリン（０．２０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を使用して、化合物１４０について記載のとおりと同様に合成した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．１１分 ｍ／ｚ：４８４（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４８５．００。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），７．２９−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ）。
化合物１４２：Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，５−ジメチル−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

白色の粉末としての化合物１４２（１８７ｍｇ）を、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルではなく４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（０．１９ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を使用して、化合物１４０について記載のとおりと同様に合成した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．１４分 ｍ／ｚ：４７４（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４７５．０８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝９．８，９．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００−８．０８（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．３０（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ）。
化合物１４３：Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−１，５−ジメチル−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

白色の粉末としての化合物１４３（１４７ｍｇ）を、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルではなく３−クロロ−２，４−ジフルオロアニリン（０．１７ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を使用して、化合物１４０について記載のとおりと同様に合成した。反応混合物を６０℃でさらに２時間撹拌した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０７分 ｍ／ｚ：４５８（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４５９．０４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．９１（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔｄ，Ｊ＝８．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ）。
エチル４−クロロスルホニル−１，３−ジメチル−ピロール−２−カルボキシラートの合成（工程１）
エチル１、３−ジメチルピロール−２−カルボキシラート（１０．７ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）を、クロロスルホン酸（３３．３ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下にて０℃で滴加した。反応混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。得られた混合物を、撹拌して温度調節した氷−水混合物（２００ｍＬ）に、温度を５℃未満に保持しながら滴加した。白色の沈殿物が形成された。得られた水性懸濁液を、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）を使用して抽出した。まとめた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮して、エチル４−クロロスルホニル−１，３−ジメチル−ピロール−２−カルボキシラート（１３．９６ｇ）を褐色の粉末として得、これをそのまま使用した。
方法Ｂ；Ｒｔ：１．１１分 ｍ／ｚ：２６４（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：２６５．０２。
エチル１，３−ジメチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラートの合成（工程２）
圧力チューブ中で、エチル４−クロロスルホニル−１，３−ジメチル−ピロール−２−カルボキシラート（４．６５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解した。これにジイソプロピルエチルアミン（７．５４ｍＬ、４３．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミン（２．９７ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を添加し、チューブを密閉し、得られた混合物を８０℃に終夜加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた褐色で粘着性の油をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、これを塩酸（１Ｎ、２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮して、褐色の油（５．１２ｇ）を得た。褐色の油を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：酢酸エチル：ヘプタン０〜８０％）を使用して精製した。所望の画分をまとめ、蒸発乾固して、エチル１，３−ジメチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（３．０５ｇ）を淡黄色の粉末として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９６分 ｍ／ｚ：３４１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３４２．０９。
１，３−ジメチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボン酸の合成（工程３）
エチル１，３−ジメチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（３．０５ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、４２．３ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に到達させ、濃縮して約２０ｍＬの溶媒を維持した。溶液を塩酸塩水溶液（１Ｍ、４２．３ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）で希釈し、Ｍｅ−ＴＨＦ（３×３０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾固して、１，３−ジメチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボン酸（２．７１ｇ）を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．４５分 ｍ／ｚ：３１３（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３１４．０５。
化合物１４４：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジメチル−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（工程４）

１，３−ジメチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボン酸（４５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）と、３，４−ジフルオロアニリン（０．３７ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（０．７３ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）とを、ジイソプロピルエチルアミン（０．８２ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（１．９２ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）に溶解した。反応混合物を４０℃で４２時間撹拌し、室温に到達させた。反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ヘプタン中１０〜７０％酢酸エチル）を使用して精製した。所望の画分をまとめ、蒸発させて約５０ｍＬの溶媒を維持した。白色の固体を濾過し、真空オーブン内で５０℃にて終夜乾燥して、化合物１４４（４７０ｍｇ）を白色の粉末として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０１分 ｍ／ｚ：４２４（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４２５．０８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．９２（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）。
化合物１４５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

白色の粉末としての化合物１４５（４５２ｍｇ）を、３，４−ジフルオロアニリンではなく３−クロロ−４−フルオロアニリンを使用して、化合物１４４について記載のとおりと同様に合成した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０６分 ｍ／ｚ：４４０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４４１．０５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ）。
化合物１４６：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジメチル−４−｛［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

白色の粉末としての化合物１４６（３５３ｍｇ）を、化合物１４４について記載のとおりと同様に合成したが、工程２で、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミンではなく（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミン（１．５０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を使用した（１，３−ジメチル−４−［［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボン酸を中間体として得た）。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０１分 ｍ／ｚ：４２４（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４２５．０８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．８７（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．９１（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）。
化合物１４７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−４−｛［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

白色の粉末としての化合物１４７（４４３ｍｇ）を、化合物１４４について記載のとおりと同様に合成したが、工程２で、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミンではなく（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミン（１．５０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を使用し（１，３−ジメチル−４−［［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボン酸を中間体として得た）、工程４で、３，４−ジフルオロアニリンではなく３−クロロ−４−フルオロアニリンを使用した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０６分 ｍ／ｚ：４４０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４４１．０５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ）。
化合物１４８：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジメチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１４８を、化合物１４４について記載のとおりと同様に合成したが、工程２で、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミンではなく３−メチル−３−オキセタンアミンを使用した。工程４で、所望の画分を蒸発させて油を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ヘプタン中４０〜７０％酢酸エチル）を使用して再度精製した。所望の画分をまとめ、蒸発させて、化合物１４８（４７５ｍｇ）を白色の粉末として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．８６分 ｍ／ｚ：３９８（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３９９．１１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．６２−８．１６（ｍ，２Ｈ），１０．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物１４９：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１４９を化合物１４４のように合成したが、工程２で、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミンではなく３−メチル−３−オキセタンアミンを使用し、工程４で、３，４−ジフルオロアニリンではなく３−クロロ−４−フルオロアニリンを使用した。工程４で、所望の画分を蒸発させて、静置している間に凝固する油を得た。粉末を、温ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に研和し、室温に到達させた。白色の固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）および石油エーテル（５ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン内にて５０℃で乾燥して、化合物１４９（４３５ｍｇ）を白色の粉末として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９２分 ｍ／ｚ：４１４（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４１５．０８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物１５０：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

白色の粉末としての化合物１５０（４１６ｍｇ）を、化合物１４４のように合成したが、工程４で、３，４−ジフルオロアニリンではなく５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルを使用し、反応時間を４２時間ではなく２０時間とした。方法Ｃ；Ｒｔ：１．６８分 ｍ／ｚ：４３１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４３２．０９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物１５１：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−４−｛［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

白色の粉末としての化合物１５１（４２０ｍｇ）を、化合物１４４について記載のとおりと同様に合成したが、工程２で、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミンではなく（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミン（１．５０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を使用し、工程４で、３，４−ジフルオロアニリンではなく５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルを使用し、反応時間を４２時間ではなく２０時間とした。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９６分 ｍ／ｚ：４３１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４３２．０９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物１５２：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１５２を、化合物１４４について記載のとおりと同様に合成したが、工程２で、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミンではなく３−メチル−３−オキセタンアミンを使用し、工程４で、３，４−ジフルオロアニリンではなく５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルを使用した。工程４で、所望の画分を蒸発させて淡黄色の油を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ヘプタン中４０〜７０％酢酸エチル）を使用して再度精製した。所望の画分をまとめ、蒸発させて、化合物１５２（３３２ｍｇ）を白色の粉末として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．８０分 ｍ／ｚ：４０５（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４０６．１１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５３（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物１５３：Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

ベージュ色の固体としての化合物１５３（２７０ｍｇ）を、化合物１４４について記載のとおりと同様に合成したが、工程４で、３，４−ジフルオロアニリンではなく、１，３−ジメチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボン酸（２６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（０．３１ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を使用した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．１０分 ｍ／ｚ：４７４（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４７５．０８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．９１−８．００（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．２４（ｍ，２Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ）。
メチル１−メチル−４−［［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラートの合成：
圧力チューブ中で、メチル４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（１５ｇ、６３．１１ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル１００ｍＬに溶解した。これに、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミン（８．５６ｇ、７５．７４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（２７．１９ｍＬ、１５７．７９ｍｍｏｌ）を添加した。圧力チューブに窒素を流し、密閉した。この混合物を８０℃に予熱した油浴に入れ、１５時間撹拌した。次いで、これを室温まで冷却し、真空濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解し、これをＨＣｌ（１Ｍ／水溶液／２×１００ｍＬ）で洗浄した。得られた有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮して、メチル１−メチル−４−［［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラートをベージュ色の粉末（１７．５ｇ）として得、これをそのまま使用した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．８３分 ｍ／ｚ：３１３．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３１４．０５。
１−メチル−４−［［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボン酸の合成：
メチル１−メチル−４−［［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（６．６ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５６ｍＬ）に溶解した。これに、水酸化リチウム（１．６５５ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）の蒸留水（７．５ｍＬ）溶液を添加し、次いでメタノール（３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を終夜撹拌した。この混合物を水だけが残るまで濃縮し、追加の蒸留水（１５ｍＬ）を添加した。この混合物を塩酸（１Ｍ、水溶液）で中和した。得られた混合物を、２−メチルテトラヒドロフラン（３×２０ｍＬ）を使用して抽出した。まとめた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮して、１−メチル−４−［［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボン酸（５．３４ｇ）を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．４５分 ｍ／ｚ：２９９．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３００．０４。
化合物１５４：１−メチル−４−｛［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−Ｎ−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

１−メチル−４−［［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボン酸（５００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解した。次いで、ＨＡＴＵ（０．７６ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２０分間撹拌した。次に、ジイソプロピルエチルアミン（０．８６ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで２，３，４−トリフルオロアニリン（０．４９ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、シリカプラグに直接注入した。混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配溶離（１００：０〜０：１００）を使用して精製し、化合物１５４を白色の粉末（２５３ｍｇ）として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９９分 ｍ／ｚ：４２８．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４２９．０６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．０２（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−８．９７ ６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．５８−１１．００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
化合物１５５：Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−｛［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１５５（３１４ｍｇ）を、２，３，４−トリフルオロアニリンではなく３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−アニリン（０．６９ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を使用して、化合物１５４について記載のとおりと同様に製造し、白色の粉末を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０４分 ｍ／ｚ：４９０．０３（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４９１．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．０２（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｔｄ，Ｊ＝８．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物１５６：Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−｛［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１５６（２８９ｍｇ）を、２，３，４−トリフルオロアニリンではなく３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリン（０．５４ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を使用して、化合物１５４と同様に製造し、白色の粉末を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０３分 ｍ／ｚ：４４４．１１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４４５．０３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．００（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔｄ，Ｊ＝８．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物１５７：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

３−クロロ−４−フルオロ−アニリンではなく５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（５８０．５ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を使用して、化合物１２３について記載のとおりと同様に製造し、化合物１５７を白色の粉末（１３６ｍｇ）として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９６分 ｍ／ｚ：４１７．１３（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４１８．０７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．８２−４．００（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−８．０４（ｍ，１Ｈ），８．０５−８．３３（ｍ，２Ｈ），１０．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物１５８：Ｎ−（３−シアノフェニル）−１−メチル−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

ジオキサン（５９ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに溶解したメチル１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（５．０ｇ、１５．９１ｍｍｏｌ、化合物１２２の合成と同様に製造）に、ＬｉＯＨ（２．３４ｇ、５５．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。この混合物を真空濃縮した。残留物を水に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ約３まで酸性化した。混合物を室温で３０分間撹拌した。生成物を濾別し、真空乾燥すると、黄白色の固体の１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボン酸（３．９５ｇ）になった。この酸（７００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）と、３−アミノベンゾニトリル（３４７．８ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（１１０８ｍｇ、２．９１４ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．９９ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を氷水１００ｍＬに注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残留物を、勾配溶離液ヘプタン−ＥｔＯＡｃ １００−０−＞５０−５０を使用してシリカで精製した。生成物画分を回収し、真空濃縮した。生成物を２−プロパノールから結晶化させ、濾別し、真空乾燥して、化合物１５８（５１８ｍｇ）を白色の固体として得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９３分 ｍ／ｚ：３９９．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４００．０８。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０８（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）３．８６−４．００（ｍ，４Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝１．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．５０−７．６１（ｍ，２Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝１．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．５６，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．１２−８．２１（ｍ，２Ｈ）１０．３５（ｓ，１Ｈ）。
化合物１５９：Ｎ−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１５９（５８２ｍｇ）を、３−アミノベンゾニトリルではなく３−アミノ−２−フルオロベンゾトリフルオリド（０．３８７ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を使用して、化合物１５８について記載のとおりと同様に製造し、白色の固体を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０６分 ｍ／ｚ：４６０．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４６１．０６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．８７−３．９８（ｍ，４Ｈ），７．３７−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９ ６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ）。
化合物１６０：Ｎ−（３−シアノ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１６０（２０２ｍｇ）を、３−アミノベンゾニトリルではなく３−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（３９６．７ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を使用して、化合物１５８について記載のとおりと同様に製造し、白色の固体を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９２分 ｍ／ｚ：４１７．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４１８．０７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８９−３．９９（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６７．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，５．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．９３（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ）。
化合物１６１：Ｎ−［３−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロフェニル］−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼンの合成：１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）エタノン（１９ｇ、１０３．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解した。この混合物を、Ｎ２雰囲気下にて−７８℃で撹拌した。ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（３３．４ｇ、２０７ｍｍｏｌ）を、この混合物に、カニューレで３０分間にわたって添加した。反応混合物を３５℃で１６時間撹拌した。冷反応混合物を氷水（２００ｍＬ）に注入した。水性層をジクロロメタン（８０ｍＬ）で２回抽出した。まとめた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固して黄色の油を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油（１３ｇ）を得た。
３−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロ−アニリンの合成：２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン：（１３ｇ，６３．３７ｍｍｏｌ）をメタノール（６５ｍＬ）および水（６５ｍＬ）に溶解した。鉄粉（１０．６ｇ）およびＨＣｌ（２５ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で４５分間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固して黄色の油を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油（５８４５ｍｇ）を得た。
５−［［３−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロ−フェニル］カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリドの合成：トルエン（１０ｍＬ）に溶解した３−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロ−アニリン（１０９９．８ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を、４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボニルクロリド（１５２０ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中溶液に、５分間還流しながら滴加した。反応混合物を９０分還流し、次いで真空乾燥して褐色の粉末を得、これをそのまま使用した。（２５６６ｍｇ）。方法Ａ；Ｒｔ：２．０１分 ｍ／ｚ：３７８．９（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３８０．０２。
３−メチルオキセタン−３−アミン（３９０ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を、５−［［３−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロ−フェニル］カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（６０５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中溶液に添加し、１７時間撹拌した。結晶化が始まるまで水を添加した。白色の粉末を濾別し、５０℃で終夜真空乾燥して、化合物１６１（５１４ｍｇ）を得た；方法Ａ；Ｒｔ：１．７０分 ｍ／ｚ：４３０．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４３１．１１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５５（ｓ，３Ｈ），１．９５−２．０６（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．９３−８．０２（ｍ，２Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ）。
化合物１６２：４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−Ｎ−［３−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロフェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

ｔｅｒｔ−ブチルアミン（４００．６ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を、５−［［３−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロ−フェニル］カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（６２２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中溶液に添加し、１７時間撹拌した。結晶化が始まるまで水を添加した。白色の粉末を濾別し、５０℃で終夜真空乾燥して、化合物１６２（３５５ｍｇ）を得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．９１分 ｍ／ｚ：４１６．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４１７．１３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１７（ｓ，９Ｈ），１．９３−２．０８（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．９３ ６（ｍ，１Ｈ），７．９６−８．０２（ｍ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ）。
化合物１６３：Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

トルエン（１０ｍＬ）に溶解した３，５−ジクロロ−４−フルオロアニリン（１５３４ｍｇ、１８．５２ｍｍｏｌ）を、トルエン（１２５ｍＬ）中４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボニルクロリド（２０６３ｍｇ、８．５２ｍｍｏｌ）に還流しながら添加し、２時間還流した。反応混合物をまだ熱いうちに濾過し、濃縮して、ベージュ色の粗製粉末（２８３３ｍｇ、５−［（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド）を得、これをそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δｐｐｍ ３．９６（ｓ，３Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７７（ｍ，３Ｈ），８．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルアミン（６９２ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（６６ｍＬ）に溶解した５−［（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（７００．２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．４７ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）とに添加し、終夜撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカのカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製した。得られた粉末を、水を添加してメタノール（２５ｍＬ）から再結晶化させ、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３の０．２５％水溶液、ＭｅＯＨ）によりさらに精製して白色の粉末を得、これを５０℃で６時間真空乾燥した。方法Ａ；Ｒｔ：２．１３分 ｍ／ｚ：４７３．９（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４７５．０１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．３６（ｓ，６Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），６ １０．３０（ｓ，１Ｈ）。
化合物１６４：Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−４−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルファモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

５−［（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（５６１．７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）（化合物５７の合成と同様に製造）と、３，３−ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩（２４８．５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ，３．４６ｍｍｏｌ）とのＣＨ３ＣＮ（２２ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物に、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して、シリカのカラムクロマトグラフィーを実施した。生成物が結晶化するまで、生成物画分を部分的濃縮した。白色の結晶を濾別し、５０℃で終夜真空乾燥して、化合物１６４（１７５ｍｇ）を得た。方法Ａ：Ｒｔ：１．８６分 ｍ／ｚ：４３８．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４３９．０４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３６−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．８８（ｍ，３Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δｐｐｍ ２．４０−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３ ３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６９（ｍ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ）。
化合物１６５：Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−４−［［１−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

５−［（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（１０３４ｍｇ．１２ｍｍｏｌ）（化合物５７の合成と同様に製造）と、１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−ブタン−２−アミン塩酸塩（７５４ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１．１４ｍＬ、３６．５８ｍｍｏｌ）とのＣＨ３ＣＮ（３１ｍＬ）中混合物を２日還流した。反応混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物に、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して、シリカのカラムクロマトグラフィーを実施した。生成物画分を濃縮して、化合物１６５（３００．１ｍｇ）を白色の固体として得た。ラセミ混合物１６５を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ）、移動相：ＣＯ２、ｉＰｒＮＨ２を０．２％有するｉＰｒＯＨ）により、鏡像異性体１６５ａと１６５ｂとに分割し、所望の画分をまとめ、蒸発させ、ＭｅＯＨに溶解し、再度蒸発させて、１６５ａ（第１回避（ｅｌｕｄｉｎｇ）、白色の固体、４５ｍｇ）を得た。方法Ａ：Ｒｔ：２．１０分 ｍ／ｚ：４７２．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４７３．０６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．７９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．４５−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８７（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）。また１６５ｂ（第２回避（ｅｌｕｄｉｎｇ）、４０ｍｇ、白色の固体）を得た。方法Ａ：Ｒｔ：２．１０分 ｍ／ｚ：４７２．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４７３．０６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．７９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．４６−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８７（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）。
化合物１６６：Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−４−［（３，３−ジフルオロシクロペンチル）スルファモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

５−［（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（１４９６ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）（化合物５７の合成と同様に製造）と、３，３−ジフルオロシクロペンタンアミン（８１９ｍｇ、６．７６ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．７９ｍＬ，４．６１ｍｍｏｌ）とのＣＨ３ＣＮ（２３ｍＬ）中混合物を１時間還流した。反応混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物に、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して、シリカのカラムクロマトグラフィーを実施した。生成物が結晶化し始めるまで、生成物画分を部分的濃縮した。白色の結晶を濾別し、５０℃で終夜真空乾燥して、化合物１６６（８５６．３ｍｇ）を得た。方法Ａ：Ｒｔ：１．８７分 ｍ／ｚ：４５２．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４５３．０５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５６−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８７−２．０７（ｍ，３Ｈ），２．０７−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．８６（ｍ，２Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは１９８．０５℃。
ラセミ混合物１６６を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ）、移動相：ＣＯ２、ｉＰｒＮＨ２を０．２％有するＭｅＯＨ−ｉＰｒＯＨ（５０−５０））により、鏡像異性体１６６ａと１６６ｂとに分割し、所望の画分を回収し、蒸発させ、ＭｅＯＨに溶解し、再度蒸発させた。残留物をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、水を添加して結晶化させた。白色の粉末を濾別し、５０℃で終夜真空乾燥して、化合物１６６ａ（２８５．５ｍｇ、第１回避（ｅｌｕｄｉｎｇ）鏡像異性体）、１６６ｂ（２９６ｍｇ、第２回避（ｅｌｕｄｉｎｇ）鏡像異性体）を得た。方法Ａ：Ｒｔ：１．９６分 ｍ／ｚ：４５２．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４５３．０５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５８−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．８８−２．０７（ｍ，３Ｈ），２．０７−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．４１（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．８７（ｍ，２Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）。
化合物１６７：４−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イルスルファモイル）−Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１６７を、３，３−ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩ではなくビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を使用して、化合物１６４について記載のとおりと同様に製造した。カラムクロマトグラフィーの後で生成物画分を濃縮し、残留物を熱メタノール（２５ｍＬ）に溶解した。少量の水を添加して生成物を結晶化させた。白色の粉末を濾別し、５０℃で終夜真空乾燥して、化合物１６７（２２６ｍｇ）を得た。方法Ａ：Ｒｔ：１．８９分 ｍ／ｚ：４１４．０（Ｍ−Ｈ）−４１６．０（Ｍ＋Ｈ）＋ 精密質量：４１５．０６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．８１（ｓ，６Ｈ），２．３１（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．８６（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ）。
化合物１６８：Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１６８を、３，３−ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩ではなく３，３，３−トリフルオロプロピルアミンを使用して、化合物１６４について記載のとおりと同様に製造したが、室温で３時間撹拌した。生成物が結晶化し始めるまで水を添加した。白色の粉末を濾別し、５０℃で終夜真空乾燥した。方法Ａ：Ｒｔ：１．９５分 ｍ／ｚ：４４４．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４４５．０３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．４０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．８６（ｍ，２Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）。
化合物１６９：Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−［（３，３，３−トリフルオロ−１−メチルプロピル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１６９を、３，３−ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩ではなく４，４，４−トリフルオロブタン−２−アミン塩酸塩を使用して、化合物１６４と同様に製造した。生成物が結晶化し始めるまで水を添加した。白色の粉末を濾別し、５０℃で終夜真空乾燥して、化合物１６９（５４２ｍｇ）を得た。方法Ａ：Ｒｔ：１．９１分 ｍ／ｚ：４５８．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４５９．０４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３２−２．４７（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．８６（ｍ，２Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ）。ラセミ化合物１６９（４９２ｍｇ）を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ）、移動相：ＣＯ２、ｉＰｒＮＨ２を０．２％有するＭｅＯＨ）により、鏡像異性体１６９ａと１６９ｂとに分割し、所望の画分を回収し、蒸発させ、ＭｅＯＨに溶解し、再度蒸発させた。残留物を、水を添加してメタノール２５ｍＬから結晶化させ、濾別し、５０℃で終夜真空乾燥して白色の結晶を得、化合物１６９ａ（第１回避（ｅｌｕｄｉｎｇ）鏡像異性体、１４４ｍｇ）と１６９ｂ（第２回避（ｅｌｕｄｉｎｇ）鏡像異性体、１３５ｍｇ）とを得た。
化合物１７０：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

エチル４−クロロスルホニル−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（化合物７４についての３−フルオロ−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ピロール−２−カルボン酸の、５−エトキシカルボニル−４−フルオロ−１−メチル−ピロール−３−スルホン酸からの合成に記載のとおりと同様に製造（塩化チオニル中で、８０℃に３０分加熱ではなく８０℃に６０分加熱；４８８０ｍｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１０．０４ｍＬ、５８．２７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（３２９５ｍｇ、２９．１４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を３時間還流した。反応混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカのカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中５〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製した。生成物画分を真空濃縮して、エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラートを淡褐色の半固体として得、これをそのまま使用した（１７０５ｍｇ）。方法Ａ：Ｒｔ１．６８分、ｍ／ｚ：３４５（Ｍ−Ｈ）−３４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋ 精密質量：３４６．０６。エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（１７０５ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）と、ＬｉＯＨ（３５４ｍｇ、１４．７７ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ（１７ｍＬ）と水（４ｍＬ）との混合物を終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水（５０ｍＬ）に溶解し、この溶液をＨＣｌ １Ｍ（１４．７７ｍＬ、１４．７７ｍｍｏｌ）で中和した。混合物をＭｅ−ＴＨＦ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボン酸（１５３３ｍｇ）を粉末として得、これをそのまま使用した。方法Ａ：Ｒｔ：０．８８ｍ／ｚ：３１７（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３１８．０３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８８−４．０４（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１３．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。化合物１７０（５３１ｍｇ）を、化合物９４について記載のとおりと同様に合成したが、３−フルオロ−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ピロール−２−カルボン酸ではなく３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボン酸（６０１．７ｍｇ１．８９ｍｍｏｌ）を使用し、４−フルオロ−３−メチルアニリンではなく５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（５３１ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を使用して、反応混合物を６５℃で終夜撹拌した。カラム画分を濃縮し、残留物を、温メタノール１００ｍＬに溶解して水を添加することにより結晶化させた。結晶を濾別し、５０℃で終夜真空乾燥した。方法Ａ：Ｒｔ：１．６６分 ｍ／ｚ：４３５（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４３６．０６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．０５（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，５．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは１９０．９９℃。
化合物１７０の代替的な合成：
水素化ナトリウム（６．９９ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２３８ｍＬ）中、エチル３−フルオロピロール−２−カルボキシラート（２３．９ｇ、１５２ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（２５．９ｇ、１８３ｍｍｏｌ）に、窒素下にて氷浴で少しずつ添加し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、濃縮した。残留物を水／ＥｔＯＡｃに溶解した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）に溶解し、ヘプタンで洗浄し、６０℃および４０ｍｂａｒで濃縮して褐色の液体を得、これを、ヘプタン中１０〜２５％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を濃縮して、エチル３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラートを透明な油（１４．０ｇ）として得た。ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解したクロロスルホン酸（９．９７ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解したエチル３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（１４．０ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）に氷浴で添加し、３０分撹拌した。形成された淡ベージュ色の結晶を濾別し、５０℃で終夜真空乾燥して、５−エトキシカルボニル−４−フルオロ−１−メチル−ピロール−３−スルホン酸（１４．３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）。方法Ｄ：Ｒｔ：０．８８分 ｍ／ｚ：２５０．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：２５１．０。ＳＯＣｌ２（８０ｍＬ、１．１ｍｏｌ）中５−エトキシカルボニル−４−フルオロ−１−メチル−ピロール−３−スルホン酸（２０．３ｇ、８０．７ｍｍｏｌ）を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた暗緑色の固体に、ヘプタン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施した。生成物画分を濃縮して、エチル４−クロロスルホニル−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（１８．９ｇ）を淡黄色の結晶として得、これをそのまま使用した。
分子篩４Ａ（１５ｇ）を伴った、アセトニトリル（１５０ｍＬ）中、エチル４−クロロスルホニル−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（１８．９ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（１１．８９ｇ、１０５．２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１７．７ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を終夜還流した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２×）により、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製して、エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラートを白色の粉末として得、これを５０℃で終夜真空乾燥した（合計１９．１ｇ）。方法Ｄ：Ｒｔ：１．７７分 ｍ／ｚ：３４５．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３４６．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（１０．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）と５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（５．１１ｇ、３７．６ｍｍｏｌ））とを、窒素雰囲気下にて５℃で、乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、これに、トルエン（１１５．６ｍＬ、１Ｍ、１１５．６ｍｍｏｌ）中リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを添加した。混合物を４時間撹拌し、室温に到達させた。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（２５０ｍＬ）溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出し、塩水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で再度抽出した。まとめた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製した。生成物画分を濃縮し、固体残留物を、水を添加して温メタノール（３００ｍＬ）から結晶化させた。桃色の結晶を濾別し、５０℃で終夜真空乾燥した。化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃを使用、およびジクロロメタンを使用）により、再度精製した。得られた生成物を熱メタノール（５００ｍＬ）から再度結晶化させ、生成物に水を添加して結晶化させた。白色の粉末を濾別し、５０℃でオーバーナイス（ｏｖｅｒｎｉｇｔｈ）真空乾燥して、化合物１７０（９．２８ｇ）を得た。方法Ｄ：Ｒｔ：１．８６分 ｍ／ｚ：４３５．３（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４３６．１。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは１９２．２℃。
化合物１７１：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［（１−メチルエチル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

中間体エチル３−フルオロ−４−（イソプロピルスルファモイル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラートを、エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラートについて記載のとおりと同様に作製したが、５−エトキシカルボニル−４−フルオロ−１−メチル−ピロール−３−スルホン酸（１２２０ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）から出発し、それを塩化チオニルでスルホニルクロリドに変換し（８０℃に１時間加熱）、イソプロピルアミン（１１６０ｍｇ、１９．４２ｍｍｏｌ）と反応させて、エチル３−フルオロ−４−（イソプロピルスルファモイル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（１１６９ｍｇ）を白色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．２６−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）。方法Ａ：Ｒｔ：１．４８分 ｍ／ｚ：２９１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：２９２．０９。中間体３−フルオロ−４−（イソプロピルスルファモイル）−１−メチル−ピロール−２−カルボン酸を、エチル３−フルオロ−４−（イソプロピルスルファモイル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（１１６９ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を使用して、化合物１７０と同様に作製した。反応混合物を濃縮した。残留物を水（７５ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ １Ｍ（１２．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）で中和した。生成物を結晶化させ、濾別した。白色の粉末を５０℃で終夜真空乾燥して、３−フルオロ−４−（イソプロピルスルファモイル）−１−メチル−ピロール−２−カルボン酸（８５６ｍｇ）を得た。方法Ａ：Ｒｔ：０．７５分 ｍ／ｚ：２６３．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：２６４．０６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），３．２２−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１３．０６（ｓ，１Ｈ）。化合物１７１を、３−フルオロ−４−（イソプロピルスルファモイル）−１−メチル−ピロール−２−カルボン酸（５９４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を使用して、化合物１７０と同様に作製し、化合物１７１（６７０ｍｇ）を白色の粉末として得た。方法Ａ：Ｒｔ：１．５９分 ｍ／ｚ：３８１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３８２．０９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），３．２６−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは２０４．４７℃。
化合物１７２：Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−［（１−メチルエチル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

４−（イソプロピルスルファモイル）−１−メチル−ピロール−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌをＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．５６ｍＬ）と、３−クロロ−２，４−ジフルオロアニリン（１８３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（４６３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）とを添加した。反応混合物を、室温で１時間、次に５０℃で８０時間、次に７５℃で２４時間撹拌した。この溶液を冷却した。溶媒を蒸発させると黄色の油が残り、これをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２ｍＬ、９５：５）に溶解し、シリカのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン０／１００〜１００／０］の勾配を使用して精製した。所望の画分をまとめ、溶媒を蒸発させると褐色の安定した泡沫が残り、これをジイソプロピルエーテル（３ｍＬ）とＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）との沸騰混合物に溶解した。この溶液を撹拌しながら冷却した。沈殿物を濾別し、それ自体の濾液で１回、およびジイソプロピルエーテル（２ｍＬ）で洗浄した。生成物を白色の固体として回収し、５０℃で真空乾燥して、化合物１７２（６０ｍｇ）を得た。方法Ｂ：Ｒｔ：０．９８分 ｍ／ｚ：３９０．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３９１．０６。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５９（ｍ，２Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ）。
化合物１７３：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−４−［（１−メチルエチル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

４−（イソプロピルスルファモイル）−１−メチル−ピロール−２−カルボン酸（０．７５ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（１．２７ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１．３１ｍＬ、７．６１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで３−クロロ−２−フルオロアニリン（０．４４ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。次いで、この混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配溶離を使用して精製した。（１００：０〜０：１００）。所望の画分を真空濃縮し、得られた残留物をＭｅＯＨ／水から結晶化させた。沈殿物をガラスフィルターに回収し、真空オーブン内で５５℃にて２４時間乾燥して、化合物１７３（４７７ｍｇ）を白色の粉末として得た。方法Ｂ：Ｒｔ：０．９７分 ｍ／ｚ：３７２．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３７３．０７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），３．２１−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．１８−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，６．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，６．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ）。
化合物１７４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−［（１−メチルエチル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１７４（６８１ｍｇ）を、３−クロロ−２−フルオロアニリンではなく３−クロロ−４−フルオロアニリン（０．４４ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を使用して、化合物１７３について記載のとおりと同様に製造し、白色の粉末を得た。方法Ｂ：Ｒｔ：１．０２分 ｍ／ｚ：３７２．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３７３．０７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），３．１９−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ１０．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物１７５：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−［（１−メチルエチル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１７５（５７６ｍｇ）を、３−クロロ−２−フルオロアニリンではなく５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（０．４１ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を使用して、化合物１７３について記載のとおりと同様に製造し、白色の粉末を得た。方法Ｂ：Ｒｔ：０．９１分 ｍ／ｚ：３６３．２（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３６４．１０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），３．１８−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．２７（ｍ，１Ｈ），１０．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物１７６：Ｎ−（３−シアノ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−４−［（１−メチルエチル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１７６（２９４ｍｇ）を、３−クロロ−２−フルオロアニリンではなく３−シアノ−２−フルオロアニリン（０．４１ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を使用して、化合物１７３について記載のとおりと同様に製造し、白色の粉末を得た。方法Ｂ：Ｒｔ：０．８５分 ｍ／ｚ：３６３．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３６４．１０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），３．１８−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．９７（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．９８（ｍ，１Ｈ），１０．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物１７７：Ｎ−（３−シアノフェニル）−１−メチル−４−［（１−メチルエチル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１７７（６２９ｍｇ）を、３−クロロ−２−フルオロアニリンではなく３−アミノベンゾニトリル（０．３６ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を使用して、化合物１７３について記載のとおりと同様に製造し、白色の粉末を得た。方法Ａ：Ｒｔ：１．４９分 ｍ／ｚ：３４５．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３４６．１１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），７．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．９４−８．０４（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．２６（ｍ，１Ｈ），１０．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物１７８：Ｎ−（３−シアノ−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−［（１−メチルエチル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１７８（２４４ｍｇ）を、３−クロロ−２−フルオロアニリンではなく３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（０．４７ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を使用して、化合物１７３について記載のとおりと同様に製造し、白色の粉末を得た。方法Ｂ：Ｒｔ：０．８９分 ｍ／ｚ：３８１．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３８２．０９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），３．２０−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔｄ，Ｊ＝８．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｔｄ，Ｊ＝８．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物１７９：Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１７９を、化合物１４４について記載のとおりと同様に製造したが、工程２で、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミンではなく３−メチル−３−オキセタンアミン（２．２９ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を使用し、工程４で、１，３−ジメチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ピロール−２−カルボン酸（１５５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（０．２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（０．２５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）とを、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（０．７２ｍＬ）に溶解した。反応混合物を４０℃で４２時間撹拌し、室温に到達させた。反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜７０％酢酸エチル）を使用して精製した。所望の画分をまとめ、蒸発させて、淡黄色の油を得た。この黄色の油を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中４０〜７０％酢酸エチル）を使用して精製し、化合物１７９（９３ｍｇ）を白色の粉末として得、これを真空オーブン内で５０℃にて乾燥した。方法Ｂ：Ｒｔ：０．９７分 ｍ／ｚ：４４８．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４４９．１０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５４（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−８．００（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物１８０：Ｎ−（３−シアノフェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１８０を、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルではなく３−アミノベンゾニトリル（１３８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を使用して、化合物１７０について記載のとおりと同様に製造した。カラム画分を濃縮し、残留物を、温メタノール１０ｍＬに溶解して水を添加することにより結晶化させた。結晶を濾別し、５０℃で終夜真空乾燥して、白色の粉末（１２１ｍｇ）を得た。方法Ａ：Ｒｔ：１．７２分 ｍ／ｚ：４１７．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４１８．０７。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．０５（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．８９−７．９６（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ）。
化合物１８１：Ｎ−（３−シアノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１８１を、３−アミノベンゾニトリルではなく３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１４３ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）を使用して、化合物１８０について記載のとおりと同様に製造し、白色の粉末（７９ｍｇ）を得た。方法Ａ：Ｒｔ：１．７７分 ｍ／ｚ：４５３．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４５４．０５。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．０４（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−８．０８（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ）。
化合物１８２：Ｎ−（３−シアノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１８２を、３−アミノベンゾニトリルではなく３−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（１２７．５ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）を使用して、化合物１８０について記載のとおりと同様に製造し、白色の粉末（６６ｍｇ）を得た。方法Ａ：Ｒｔ：１．７８分 ｍ／ｚ：４３５．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４３６．０６。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．０６（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，５．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ）。
化合物１８３：３−フルオロ−１−メチル−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−Ｎ−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１８３を、３−アミノベンゾニトリルではなく２，３，４−トリフルオロアニリン（１３６．８ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）を使用して、化合物１８０について記載のとおりと同様に製造し、白色の粉末（７９ｍｇ）を得た。方法Ａ：Ｒｔ：１．８９分 ｍ／ｚ：４４６．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４４７．０５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．０４（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ）。
化合物１８４：Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１８４を、３−アミノベンゼンではなく３−ブロモ−２，４−ジフルオロアニリン（１９４．９ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）を使用して、化合物１８０について記載のとおりと同様に製造し、白色の粉末（１１５ｍｇ）を得た。方法Ａ：Ｒｔ：１．９８分 ｍ／ｚ：５０８．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：５０６．９７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．０４（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．７３（ｍ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ）。
化合物１８５：Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１８５を、３−アミノベンゼンではなく３−クロロ−２，４−ジフルオロアニリン（１５０．９ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）を使用して、１８０について記載のとおりと同様に製造し、白色の粉末（１１５ｍｇ）を得た。方法Ａ：Ｒｔ：１．９７分 ｍ／ｚ：４６２．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４６３．０２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．０４（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔｄ，Ｊ＝８．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ）。
化合物１８６：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

中間体エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラートを、化合物１７０について記載のとおりと同様に作製したが、５−エトキシカルボニル−４−フルオロ−１−メチル−ピロール−３−スルホン酸（５４１．４ｍｇ、２．１５５ｍｍｏｌ）を使用し、それを、対応するスルホニルクロリドに塩化チオニルで変換し（８０℃に９０分間加熱）、これを（Ｒ）−（−）−２−アミノブタン（２３８．８ｍｇ、３．２３３ｍｍｏｌ）と反応させて、エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（３５４ｍｇ）を白色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３１−１．４０（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．５７（ｍ，２Ｈ）。０℃の、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（３５４ｍｇ、１．１５６ｍｍｏｌ）と５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（２０１．７ｍｇ、１．４８３ｍｍｏｌ）とに、ＴＨＦ（４．６２ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ）中リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを添加した。この混合物を、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、塩水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で再度抽出した。まとめた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物（ＤＭＦ １ｍＬに溶解）を、シリカのカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製した。生成物画分を濃縮し、固体残留物を、水を添加して温メタノール５０ｍＬから結晶化させた。白色の結晶を濾別し、５０℃で終夜真空乾燥して、化合物１８６（３０６ｍｇ）を得た。方法Ａ：Ｒｔ：１．８３分 ｍ／ｚ：３９５．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３９６．１１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．７８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３１−１．４４（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）。
化合物１８７：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチルシクロブチル）スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１８７（２９０ｍｇ）を、（Ｒ）−（−）−２−アミノブタンではなく３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブタンアミン塩酸塩（５０９．４ｍｇ、３．２３２ｍｍｏｌ）を使用して、化合物１８６について記載のとおりと同様に製造し、白色の粉末を得た。方法Ａ：Ｒｔ：１．８４分 ｍ／ｚ：４４３．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４４４．０９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．４２（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），７．４９−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，５．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）。
化合物１８８：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−｛［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１８８（４０９ｍｇ）を、（Ｒ）−（−）−２−アミノブタンではなく（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンを使用して、化合物１８６について記載のとおりと同様に製造し、白色の粉末を得た。方法Ａ：Ｒｔ：１．８９分 ｍ／ｚ：４３５．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４３６．０６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．０５（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：ピークは１９０．９２℃。
化合物１８９：Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

５−［（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド
（４７０．２ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）、１−トリフルオロメチル）シクロブタン−１−アミン（２６８．７ｍｇ、１．９３２ｍｍｏｌ、ＤＩＰＥＡ（０．５１８ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮに溶解し、週末の間還流した。反応混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカのカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製した。生成物画分を濃縮して、ベージュ色の粉末を得た。この粉末を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３の０．２５％水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により再精製して白色の粉末を得、これを５０℃で真空乾燥して化合物１８９（３２．９ｍｇ）を得た。方法Ｂ：Ｒｔ：１．１８分 ｍ／ｚ：４７０．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４７１．０４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．７１−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．４８（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．８７（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）。
化合物１９０：４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

メチル４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解した。これに、ジイソプロピルエチルアミン（９．０６ｍＬ、５２．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでｔｅｒｔ−ブチルアミン（３．２３ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間還流した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮して、粉末のメチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラートを得、これをそのまま使用した。（６．０７ｇ）。方法Ｂ：Ｒｔ：１．５２分 ｍ／ｚ：２７３．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：２７４．１０。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１３（ｓ，９Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。メチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（１１．２６９ｇ、４１．０７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶解した。これに水酸化リチウム（１．４７６ｇ、１．５ｅｑ）の蒸留水（１６ｍＬ）溶液を添加して混濁状混合物を得た。次いでＭｅＯＨ（６ｍＬ）を添加すると混合物が透明になった。得られた混合物を１８時間撹拌した。次いで、水が残るまでこれを濃縮し、蒸留水（３０ｍＬ）を添加した。この混合物を、正確な量の塩酸（１Ｍ／水溶液／６１．６ｍＬ、６１．６２ｍｍｏｌ）を使用して中和した。得られた混合物を、２−メチルテトラヒドロフランを使用して抽出した。まとめた抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧濃縮して、４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−１−メチル−ピロール−２−カルボン酸を白色の粉末として得、さらなる精製をせずにこれを次の工程に使用した（１０．６２ｇ）。方法Ｂ：Ｒｔ：０．８３分 ｍ／ｚ：２５８．９（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：２６０．０８。化合物１９０（２１４０ｍｇ）を、化合物１５８について記載のとおりと同様に製造したが、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（１３４８ｍｇ、９．６０４ｍｍｏｌ）および４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−１−メチル−ピロール−２−カルボン酸を使用し、室温ではなく５０℃で撹拌して、白色の固体を得た。方法Ｂ：Ｒｔ：０．９６分 ｍ／ｚ：３７７．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３７８．１２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１７（ｓ，９Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）７．１４（ｓ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．４８−７．５６（ｍ，２Ｈ）７．９８−８．０５（ｍ，１Ｈ）８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．８３，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）１０．３４（ｓ，１Ｈ）。
化合物１９１：４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−Ｎ−（３−シアノフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１９１（７５８ｍｇ）を、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルではなく３−アミノベンゾニトリル（４５８．４ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を使用して、化合物１９０について記載のとおりと同様に製造し、白色の固体を得た。方法Ｂ：Ｒｔ：０．９２分 ｍ／ｚ：３５９．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３６０．１３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１８（ｓ，９Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）７．１３（ｓ，１Ｈ）７．３６（ｓ，１Ｈ）７．５１−７．５９（ｍ，３Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）１０．３１（ｓ，１Ｈ）。
化合物１９２：４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−Ｎ−（３−シアノ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１９２（７３３ｍｇ）を、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルではなく３−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（５２２．９ｍｇ、３．８４２ｍｍｏｌ）を使用して、化合物１９０について記載のとおりと同様に製造し、白色の固体を得た。方法Ｂ：Ｒｔ：０．９０分 ｍ／ｚ：３７７．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３７８．１２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１８（ｓ，９Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）７．１５（ｓ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，５．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｔｄ，Ｊ＝７．９０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）１０．２３（ｓ，１Ｈ）。
化合物１９３：４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１９３（７８７ｍｇ）を、３−クロロ−２−フルオロアニリン（０．４３５ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を使用して、化合物１９０について記載のとおりと同様に製造し、白色の固体を得た。方法Ｂ：Ｒｔ：１．０２分 ｍ／ｚ：３８６．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３８７．０８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１８（ｓ，９Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）７．１４（ｓ，１Ｈ）７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．４１−７．４６（ｍ，１Ｈ）７．４８−７．５４（ｍ，２Ｈ）１０．１０（ｓ，１Ｈ）。
化合物１９４：４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１９４（７０８ｍｇ）を、３−クロロ−２，４−ジフルオロアニリン（６２８．３、３．８４ｍｍｏｌ）を使用して、化合物１９０について記載のとおりと同様に製造し、白色の固体を得た。方法Ｂ：Ｒｔ：１．０３分 ｍ／ｚ：４０４．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４０５．０７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１８（ｓ，９Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）７．１５（ｓ，１Ｈ）７．３０−７．３７（ｍ，２Ｈ）７．４８−７．５８（ｍ，２Ｈ）１０．１１（ｓ，１Ｈ）。
化合物１９５：４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１９５（７０５ｍｇ）を、３−クロロ−４−フルオロアニリン（５５９．２ｍｇ、３．８４２ｍｍｏｌ）を使用して、化合物１９０について記載のとおりと同様に製造し、白色の固体を得た。方法Ａ：Ｒｔ：１．９５分 ｍ／ｚ：３８６．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３８７．０８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１７（ｓ，９Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．７０（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ）。
化合物１９６：Ｎ−（３−シアノ−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−｛［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

メチル１−メチル−４−［［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（０．７ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を、窒素下でＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。これに３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（０．４５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を窒素下で撹拌しながら氷水浴で冷却した。これに、トルエン（６．６８ｍＬ、６．６８ｍｍｏｌ）中１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを１０分間にわたって滴加した。得られた混合物を、冷却を継続しながら１時間撹拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウム（２５ｍＬ）で反応停止し、得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）を使用して抽出した。まとめた抽出物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン２ｍＬに溶解し、これを乾燥シリカプラグに導入した。これを、カラムクロマトグラフィーにより、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配溶離を使用して精製した。（１００：０〜０：１００）。所望の画分を回収し、真空濃縮して、粉末を得た。この粉末をＭｅＯＨ／水から再結晶化させた。得られた結晶をフィルターに回収し、水ですすぎ、次いでジイソプロピルエーテルですすぎ、５５℃で２４時間真空乾燥して、Ｎ−（３−シアノ−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−｛［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（５６３ｍｇ）を粉末として得た。方法Ａ：Ｒｔ：１．７５分 ｍ／ｚ：４３５．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４３６．０６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．８０−４．０６（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−８．０２（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
化合物１９７：Ｎ−（３−シアノフェニル）−１−メチル−４−｛［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１９７（６９７．６ｍｇ）を、３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾニトリルではなく３−アミノベンゾニトリル（３４２ｍｇ、２．８９５ｍｍｏｌ）を使用して、化合物１９６について記載のとおりと同様に製造し、Ｎ−（３−シアノフェニル）−１−メチル−４−［［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミドを固体として得た。方法Ｂ：Ｒｔ：０．９３分 ｍ／ｚ：３９９．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４００．０８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）３．９３（ｓ，４Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．５２−７．６０（ｍ，２Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄｔ，Ｊ＝６．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）８．１７−８．２０（ｍ，１Ｈ）１０．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物１９８：Ｎ−（３−シアノ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−４−｛［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１９８（６９１ｍｇ）を、３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾニトリルではなく３−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（３９４ｍｇ、２．８９５ｍｍｏｌ）を使用して、化合物１９６について記載のとおりと同様に製造し、固体として得た。方法Ｂ：Ｒｔ：０．９１分 ｍ／ｚ：４１７．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４１８．０７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０３−１．１８（ｍ，３Ｈ），３．８４−４．０３（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，６．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−９．１４（ｍ，１Ｈ），１０．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物１９９：３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

水素化ナトリウム（３．４６ｇ、９０．２ｍｍｏｌ、油中６０％分散体）を、メチル３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（１２ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）と、ヨードメタン（１２．８ｇ、９０．２ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（１２０ｍＬ）との溶液に、窒素下、氷浴にて０℃で、１０分間にわたって少しずつ添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を塩酸水溶液（１５．０４ｍＬ、１Ｍ）で酸性化し、濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）／酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶解し、ヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄し、７０℃で濃縮して、メチル３−クロロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（１２．０ｇ）を黄色の液体として得、これをそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）。メチル３−クロロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（５．０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を、クロロスルホン酸（１１ｍＬ）に、窒素雰囲気下にて０℃で滴加した。反応混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。得られた混合物を、撹拌して温度調節した氷−水混合物（２００ｍＬ）に、温度を５℃未満に保持しながら滴加した。白色の沈殿物が形成された。得られた水性懸濁液を、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）を使用して抽出した。まとめた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮して、メチル３−クロロ−４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（５．５６ｇ）を淡緑色の粉末として得、これをそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ）。マイクロ波チューブ中で、メチル３−クロロ−４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（１．５ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した。これにＤＩＰＥＡ（１．４２ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、８．２７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミン（０．９４ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）および分子篩を添加し、チューブを密閉し、得られた混合物をマイクロ波照射下で８０℃に３０分加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた褐色で粘着性の油をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、これをＨＣｌ（１Ｎ、２×１０ｍＬ）および塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。固体を濾別し、濾液を真空濃縮して褐色の油を得た。この褐色の油を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）を使用して精製し、メチル３−クロロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（６６０ｍｇ）を白色の粉末として得、これをそのまま使用した。方法Ｂ：Ｒｔ：０．８８分 ｍ／ｚ：３４７（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３４８．０２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８９−４．０２（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。メチル３−クロロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（６６０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）と、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（３３２ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）とを乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に窒素下で溶解した。反応混合物を０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（５．４６ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ、１Ｍ）中リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを２分間にわたって添加した。得られた混合物を、冷却を継続しながら２分間撹拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）で反応停止し、得られた混合物を、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を使用して抽出した。まとめた抽出物を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮して、赤色の粉末を得た。得られた残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／メタノール（１０／５／５ｍＬ）の還流混合物中に研和した。固体を濾過して暗桃色の粉末を得、これをメタノール／水（７／０．５ｍＬ）から再結晶化させて、化合物１９９を粉末（３２５ｍｇ）として得た。方法Ｂ：Ｒｔ：０．９９分 ｍ／ｚ：４５１．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４５２．０３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．０５（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは１９０．１℃。
メチル３−クロロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラートの合成の代替的手順
メチル３−クロロ−４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（１ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を熱アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、分子篩（約１００ｍｇ）を添加し、反応混合物を撹拌した。別の容器で（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミン（６２３ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、分子篩（約１００ｍｇ）を添加した。この懸濁液を反応混合物に添加し、次いで、ＮａＨＣＯ３（９２６ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密閉し、これを８０℃で終夜撹拌した。揮発分を減圧留去し、得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配を使用して精製して、メチル３−クロロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（１．０４ｇ）を白色の粉末として得た。
化合物２００：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−｛［２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（５．６２ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）を、４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボニルクロリド（化合物３の合成に記載）（１０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）、トルエン（３００ｍＬ）の溶液に還流しながら添加した。反応混合物を４時間還流し、保温濾過した。濾液を濃縮乾固して黄色の粉末を得、これを週末の間真空乾燥した。黄色の粉末を温酢酸エチル（５０ｍＬ）中に研和し、濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮乾固し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）を使用して精製し、５−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（５．０５ｇ）をオフホワイト色の粉末として得た。５−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（１．００ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を、１，１−ジフルオロプロパン−２−アミン（４１７ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ、ＰＣＴ国際出願、国際公開第２０１２０４９２７７号パンフレットに従って合成）のＴＨＦ（１７ｍＬ）中溶液に溶解し、分子篩で脱水し、６０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜７０％酢酸エチル）を使用して精製し、粗製化合物２００を白色の粉末として得た。化合物２００を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ）、移動相：ＣＯ２、ｉＰｒＮＨ２を０．２％有するメタノール）により精製し、所望の画分を回収し、蒸発させ、メタノールに溶解し、再度蒸発させて、化合物２００ａ（１９２ｍｇ）を白色の粉末として得た。方法Ａ：Ｒｔ：１．６７分 ｍ／ｚ：３９９．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４００．０８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．９９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．４２−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），５．９０（ｔｄ，Ｊ＝５６．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ）。また、化合物２００ｂ（１９０ｍｇ）を白色の粉末として得た。方法Ａ：Ｒｔ：１．６７分 ｍ／ｚ：３９９．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４００．０８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．９９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．４２−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），５．９０（ｔｄ，Ｊ＝５６．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物２０１：Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−１，３−ジメチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

白色の粉末としての化合物２０１（６９ｍｇ）を、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンではなく３−クロロ−４，５−ジフルオロ−アニリン（０．１８ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を使用して、化合物１７９について記載のとおりと同様に製造した。反応生成物を５０℃で９２時間撹拌した。方法Ｂ：Ｒｔ：０．９８分 ｍ／ｚ：４３２．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４３３．０７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物２４３：Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジメチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

１，３−ジメチル−４−（Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）と、３−クロロ−２，４−ジフルオロアニリン（０．５７ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（０．８８ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）とを、ＤＩＰＥＡ（０．６９ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。反応混合物を、６５℃で２８時間および室温で６０時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜７０％酢酸エチル）を使用して精製した。所望の画分をまとめ、蒸発させて、静置している間に凝固する淡褐色の油を得た。固体をエタノール（５ｍＬ）から再結晶化させて白色の固体を得、これを濾過し、エタノール（１ｍＬ）で洗浄した。白色の固体を終夜真空乾燥して、化合物２４３（３１８ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。方法Ｄ：Ｒｔ：１．７３分 ｍ／ｚ：４３２．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４３３．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｔｄ，Ｊ＝８．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物２０２：Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−１，３−ジメチル−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２０２を、化合物１４４について記載のとおりと同様に製造した。工程４で、１，３−ジメチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボン酸（２６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を使用し、３，４−ジフルオロアニリンではなく３−クロロ−４，５−ジフルオロ−アニリン（０．２７ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を使用した。この反応を５０℃で９２時間行った。所望の画分をまとめ、蒸発させて粉末を得、これをＣＨ２Ｃｌ２から再結晶化させた。白色の結晶を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空オーブン内で５０℃にて終夜乾燥して白色の固体（１７０ｍｇ）を得た。方法Ｂ：Ｒｔ：１．１２分 ｍ／ｚ：４５８．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４５９．０４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．９０（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．８４（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ）。
化合物２０３：Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

磁気撹拌子を備えた１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（０．９ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）と、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）と、２，３−ジフルオロアニリン（４９０ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）とを入れた。バイアルを密封し、氷水浴に入れ、これにＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ／エチルベンゼン中１Ｍ溶液８．６ｍＬ）をシリンジでゆっくりと添加した（およそ２ｍＬ／分の速度）。０℃で３０分後に生成物への変換が見られた。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止した。これを酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、この混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）と共に分配した。有機層をまとめ、脱水し（硫酸マグネシウム）、固体を濾過により除去し、濾液の溶媒を減圧留去した。粗製物を、シリカカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタンから酢酸エチルへの勾配を使用して部分的精製した。最良の画分の溶媒を減圧留去し、化合物をエーテル／ヘプタンから再結晶化させて、化合物２０３を白色の固体（３９５ｍｇ）として得た。方法Ａ：Ｒｔ：１．７５分 ｍ／ｚ：４１０．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４１１．０７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８５−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），７．１６−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは１５７．９４℃。
化合物２０４：Ｎ−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２０４を、３−クロロ−２，６−ジフルオロ−アニリン（６２７．７ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を使用して、化合物２０３について記載のとおりと同様に製造し、粗製物をジイソプロピルエーテル／ヘプタン中で再結晶化させて、白色の固体（４２３ｍｇ）を得た。方法Ａ：Ｒｔ：１．７９分 ｍ／ｚ：４４４．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４４５．０３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．８４−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ）。
化合物２０５：Ｎ−（３−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２０５（８９３ｍｇ）を、化合物１５８について記載のとおりと同様に製造したが、３−アミノベンゾニトリルではなく３−ブロモ−４，５−ジフルオロアニリン（９７０ｍｇ、４．６６３ｍｍｏｌ）を使用し、６０℃で１８時間撹拌した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタンとともに加温し、濾過により白色の固体を回収した。方法Ａ：Ｒｔ：１．７９分 ｍ／ｚ：４８９．９（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４８８．９８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８４−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．９３（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは１９６．７２℃。
化合物２０６：Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２０６（６３７ｍｇ）を、化合物１５８について記載のとおりと同様に製造したが、３−アミノベンゾニトリルではなく３−ブロモ−２−フルオロアニリン（８８６ｍｇ、４．６６３ｍｍｏｌ）を使用し、６０℃で１８時間撹拌した。残留物をヘプタンとともに加温し、ＥｔＯＡｃ１滴を添加した沈殿が生じる。白色の固体を濾別し、真空乾燥した。方法Ａ：Ｒｔ：１．８８分 ｍ／ｚ：４７０．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４７０．９９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．８５−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．１８（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは２１６．７３℃。
化合物２０７：Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−４−［（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド

５−［（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（２１２．７ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）［１１２４３３−５２−０］と、１−フルオロ−２−メチル−プロパン−２−アミン塩酸塩（６９．７ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（０．１５２ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）とを、ＣＨ３ＣＮ（３５．４ｍＬ、６７８．７３ｍｍｏｌ）に溶解し、終夜撹拌し、濃縮した。残留物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、シリカのカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製した。生成物画分を濃縮した。残留物を、水を添加してメタノール（１０ｍＬ）から結晶化させた。白色の結晶を濾別し、５０℃で終夜真空乾燥して、化合物２０７（９３ｍｇ）を得た。方法Ａ：Ｒｔ：２．０２分 ｍ／ｚ：４２２．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４２３．０６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，６Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．８６（ｍ，２Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ）。
化合物２０８：Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジメチル−４−［（１−メチルエチル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２０８を、エチル４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）スルファモイル］−１，３−ジメチル−ピロール−２−カルボキシラートおよび３−クロロ−２，４−ジフルオロアニリンから、ＴＨＦ中ＬｉＨＭＤＳを使用して製造したが、その後ｉＰｒＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中ＨＣｌで処理してＢｏｃ−保護を除去し、化合物２０８（２６６ｍｇ）を得た。方法Ｂ：Ｒｔ：１．０２分 ｍ／ｚ：４０４．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４０５．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔｄ，Ｊ＝８．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ）。
化合物２０９：Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジメチル−４−｛［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２０９を、３，４−ジフルオロアニリンではなく３−クロロ−２，４−ジフルオロアニリンを使用して、化合物１４６について記載のとおりと同様に製造した。化合物２０９をＥｔＯＨから再結晶化させて、白色の粉末（２１１ｍｇ）を得た。方法Ｄ：Ｒｔ：１．９７分 ｍ／ｚ：４５８．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４５９．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．９０（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｔｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔｄ，Ｊ＝８．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ）。
化合物２１０：Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジメチル−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２１０を、３，４−ジフルオロアニリンではなく３−クロロ−２，４−ジフルオロアニリンを使用して、化合物１４４について記載のとおりと同様に製造した。得られた固体をエタノール（５ｍＬ）から再結晶化させて、化合物２１０（２０６ｍｇ）を白色の固体として得た。方法Ｄ：Ｒｔ：１．９７分 ｍ／ｚ：４５８．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４５９．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．８９（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｔｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔｄ，Ｊ＝８．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ）。
化合物２１１：４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２１１（５１６ｍｇ、白色の結晶）を、５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリルではなく３，４−ジフルオロアニリンを使用して、化合物２１４について記載のとおりと同様に製造した。
方法Ｄ：Ｒｔ：１．９６分 ｍ／ｚ：３８８．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３８９．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．２０（ｓ，９Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），７．３５−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．７７−７．８６（ｍ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピーク：１８４．９℃。
化合物２１２：４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２１２（３９６ｍｇ、白色の結晶）を、５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリルではなく３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンを使用して、化合物２１４について記載のとおりと同様に製造した。方法Ｄ：Ｒｔ：２．０５分 ｍ／ｚ：４２２．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４２３．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．２０（ｓ，９Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，１Ｈ），９．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピーク：２３０．３℃。
化合物２１３：４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−３−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２１３（２５ｍｇ、白色の結晶）を、５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリルではなく２，３，４−トリフルオロアニリンを使用して、化合物２１４について記載のとおりと同様に製造した。
方法Ｄ：Ｒｔ：１．９７分 ｍ／ｚ：４０６．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４０７．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．２０（ｓ，９Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），７．２７−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．５１（ｍ，３Ｈ），９．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピーク：２２３．３℃。
化合物２１４：４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

エチル４−クロロスルホニル−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（カラムクロマトグラフィーによりヘプタン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃを使用して精製、１．５０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（９３４ｍｇ、１２．８ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（７５ｍＬ）との混合物を、２時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、エチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（１．６５ｇ）を淡黄色の結晶として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１７（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）。方法Ｄ：Ｒｔ：１．７９分 ｍ／ｚ：３０５．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３０６．１。エチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（１．６５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（３８６ｍｇ、１６．１ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ（２０ｍＬ）と、水（５ｍＬ）との混合物を終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物を水（５０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）で中和した。形成された白色の結晶を濾別し、５０℃で４時間真空乾燥して、４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボン酸（１．１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１６（ｓ，９Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１３．０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。方法Ｂ：Ｒｔ：０．４３分 ｍ／ｚ：２７７．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：２７８．１。
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（１７０．７８１ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、０．７２８ｇ／ｍＬ、１．０７８ｍｍｏｌ）と、５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（９７．８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）とを６５℃で終夜撹拌した。溶液を室温まで冷却し、そのまま、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して、シリカゲル（１２０ｇ）カラムクロマトグラフィーを実施した。生成物画分を濃縮し、得られた残留物を温メタノール（１０ｍＬ）に溶解した。結晶化が始まるまで水を添加した。結晶を濾別し、５０℃で終夜真空乾燥して、化合物２１４（９４ｍｇ）を得た。方法Ｄ：Ｒｔ：１．８７分 ｍ／ｚ：３９５．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３９６．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．２０（ｓ，９Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−８．００（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピーク：１９８．３℃。
化合物２１５：Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２１４の、５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリルおよび４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボン酸からの合成について記載したとおりと同様に、化合物２１５（９４ｍｇ、白色の固体）を、３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンおよび３−フルオロ−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ピロール−２−カルボン酸から製造した。方法Ｄ：Ｒｔ：１．８０分 ｍ／ｚ：４３６．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４３７．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５６（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔｄ，Ｊ＝８．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ）。
化合物２１６：３−シアノ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−［（１−メチルエチル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物１７１（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とシアン化カリウム（１０２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）とをアセトニトリル（２ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ）に溶解し、マイクロ波照射により１３０℃に８．５時間加熱した。反応混合物を濾過し、デカライト（ｄｅｃａｌｉｔｅ）を濾液に添加し、懸濁液を蒸発乾固した。固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜１００％酢酸エチル）を使用して精製し、化合物２１６を黄色の粉末として得た。方法Ｂ：Ｒｔ：０．９０分 ｍ／ｚ：３８８．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３８９．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），３．３５−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，４．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物２１７：３−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

メチル３−クロロ−４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に分注し、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミン（２４９３ｍｇ、２２．１ｍｍｏｌ）と、ヒューニッヒ塩基（３．８ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）と、分子篩（１００ｍｇ）とを添加し、反応混合物を８０℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配を使用して精製し、メチル３−クロロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（１．７６ｇ）を白色の粉末として得た。メチル３−クロロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（５９０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）と、３，４−ジフルオロアニリン（２８６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）、５．０８ｍＬ、１Ｍ、５．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に到達させた。揮発分を減圧留去して＋／−５ｍＬに維持した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２と水とに分配した。塩酸水溶液（１Ｍ）を使用して水層を中和し、白色の沈殿物を形成した。固体全体を濾過し、水で洗浄した。有機層をシリカゲルカートリッジに導入し、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配を施用した。所望の画分を蒸発させて＋／−５０ｍＬに維持した。白色の沈殿物が形成された。白色の固体を濾過し、ヘプタンで洗浄して、第２の固体画分を得た。２つの固体を組み合わせ、メタノール（５ｍＬ）から再結晶化させて、化合物２１７（２５５ｍｇ）を白色の粉末として得た。濾液を濃縮乾固し、酢酸エチル（６ｍＬ）ヘプタン（２０ｍＬ）から再結晶させて、化合物２１７（１８５ｍｇ）を白色の粉末としてさらに得、これを真空乾燥した。方法Ｂ：Ｒｔ：１．０６分 ｍ／ｚ：４４４．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４４５．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８９−４．０６（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．９１（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．５６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピーク：２０３．９℃（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。
化合物２１８：３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２１８を、３，４−ジフルオロアニリンではなく３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンを使用して、化合物２１７の合成について記載のとおりと同様に製造した。ＣＨ２Ｃｌ２と水とに分配してから、塩酸水溶液（１Ｍ）を使用して水層を中和し、白色の沈殿物を形成した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾固した。得られた褐色の粉末を酢酸エチル（２０ｍＬ）から再結晶化させて、化合物２１８（５７６ｍｇ）を粉末として得、これを真空乾燥した。方法Ｂ：Ｒｔ：１．１３分 ｍ／ｚ：４７８．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４７９．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．０５（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｔｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．７６（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは２１３．０℃。
化合物２１９：３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２１９（１３６ｍｇ）を、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルではなく３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンを使用して、化合物２２１の合成について記載のとおりと同様に製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．７５−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．４７（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），７．３７（ｔｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．７５（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ）。方法Ｄ：Ｒｔ：２．１４分 ｍ／ｚ：５０４．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：５０５．０。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは２３７．３℃。
化合物２２０：４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２２０（６１４ｍｇ）を、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルではなく３−クロロ−４−フルオロ−アニリンを使用して、化合物２２６の合成について記載のとおりと同様に製造した。方法Ｄ：Ｒｔ：２．０７分 ｍ／ｚ：４２０．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４２１．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１８（ｓ，９Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは１９５．９℃。
化合物２２１：３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

メチル３−クロロ−４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（２０００ｍｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波チューブ中でアセトニトリル（１５ｍＬ）に分注し、１−（トリフルオロメチル）シクロブタン−１−アミン（１．５３ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）とヒューニッヒ塩基（１．９ｍＬ、１１．０３ｍｍｏｌ）とを添加し、チューブを密封し、８５℃に８時間加熱した。固体を濾別し、濾液を蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルで、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配を使用して精製し、メチル３−クロロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラートをオフホワイト色の粉末（３８２ｍｇ）として得た。メチル３−クロロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（０．５２ｍｍｏｌ）とを乾燥ＴＨＦに溶解し、０℃まで冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．２４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１．２４ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温に到達させた。１時間後、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。揮発分を減圧留去し、残留物を、シリカゲルで、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配を使用して精製した。回収した画分を蒸発乾固し、残留物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ混合物から結晶化させて、化合物２２１（９１ｍｇ）をオフホワイト色の粉末として得た。方法Ｄ：Ｒｔ：１．９５分 ｍ／ｚ：４７７．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４７８．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．７５−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．４８（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ）。
化合物２２２：３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２２２を、３，４−ジフルオロアニリンではなく３−クロロ−４−フルオロ−アニリンを使用して、化合物２１７の合成について記載のとおりと同様に製造した。ＣＨ２Ｃｌ２と水とに分配してから、塩酸水溶液（１Ｍ）を使用して水層を中和し、白色の沈殿物を形成した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（４×５０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して維持（１５ｍＬ）した。白色の固体を濾過し、ヘプタンで洗浄して、化合物２２２（６３２ｍｇ）をオフホワイト色の粉末として得た。方法Ｂ：Ｒｔ：１．１２分 ｍ／ｚ：４６０．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４６１．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．０４（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは２１８．８℃。
化合物２２３：４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−３−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２２３（５７９ｍｇ）を、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルではなく３，４−ジフルオロアニリンを使用して、化合物２２６の合成について記載のとおりと同様に製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１８（ｓ，９Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．９１（ｍ，１Ｈ），１０．５０（Ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。方法Ｄ：Ｒｔ：１．９９分 ｍ／ｚ：４０４．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４０５．１。
化合物２２４：４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２２４（４０５ｍｇ）を、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルではなく３−クロロ−２，４−ジフルオロアニリンを使用して、化合物２２６の合成について記載のとおりと同様に製造した。方法Ｂ：Ｒｔ：１．１６分 ｍ／ｚ：４３８．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４３９．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１８（ｓ，９Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．７５（ｍ，１Ｈ），１０．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは２４１．６℃。
化合物２２５：３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−｛［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２２５を、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミンではなく（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミンを使用して、化合物１９９について記載のとおりと同様に製造した。方法Ｄ：Ｒｔ：１．８６分 ｍ／ｚ：４５１．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４５２．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．０５（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，４．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ）。
化合物２２６：４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

メチル３−クロロ−４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に分注し、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（４３８８ｍｇ、５８．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。固体を濾別し、濾液を蒸発乾固した。残留物を、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配を使用してシリカで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２およびジイソプロピルエーテルの中に研和した後に、メチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−３−クロロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（３．５７ｇ）を白色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１４（ｓ，９Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）。メチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−３−クロロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．６１９ｍｍｏｌ）と５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（２９５．４ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５ｍＬ、トルエン中１Ｍ、５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に到達させた。さらにリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。揮発分を減圧留去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２と水とに分配した。有機層をシリカカートリッジに導入し、ＥｔＯＡｃへの勾配形態ヘプタンを施用した。所望の画分を蒸発乾固し、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘプタン混合物から結晶化させた。沈殿物を濾別し、ジイソプロピルエーテルと研和し、脱水して、化合物２２６（５１３ｍｇ）を白色の粉末として得た。方法Ｂ：Ｒｔ：１．０１分 ｍ／ｚ：４１１．２（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４１２．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１８（ｓ，９Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは２０７．０℃。
化合物２２７：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

５−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（６００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル（２０ｍＬ）中で、１−トリフルオロメチル−１−シクロプロピルアミン（３２９ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（１０ｍＬ）と、分子篩と、ヒューニッヒ塩基（０．９１ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ）と混合し、マイクロ波（ＭＷ）照射下にて１００℃で１時間、次に１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜７０％酢酸エチル）を使用して精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（固定相：Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８ ＯＤＢ−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３の０．２５％水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製して、濃縮し、５０℃で真空乾燥した後に、化合物２２７（６３ｍｇ）を得た。
方法Ｂ：Ｒｔ：０．９８分 ｍ／ｚ：４２９．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４３０．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０９−１．２１（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５８（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，５．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物２２８：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−｛［３−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２２８（１５３ｍｇ）を、１−トリフルオロメチル−１−シクロプロピルアミンではなく３−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩を使用して、化合物２２７について記載のとおりと同様に製造した。ラセミ化合物２２８を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄａｉｃｅｌ ＩＣ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ｉＰｒＮＨ２を０．４％有するＭｅＯＨ １２〜５０％）により鏡像異性体に分割し、化合物２２８ａ（第１回避（ｅｌｕｄｉｎｇ））と２２８ｂ（第２回避（ｅｌｕｄｉｎｇ）、４１ｍｇ）とを得た。２２８ａを、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３の０．２５％水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により、さらに精製して、化合物２２８ａ（２８ｍｇ）を白色の固体として得た。２２８ａ：方法Ｄ：Ｒｔ：１．７９分 ｍ／ｚ：４５９．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４６０．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．１８（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４２−２．４９（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｔｄ，Ｊ＝８．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９１−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．１０（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ）。２２８ｂ：方法Ｄ：Ｒｔ：１．７９分 ｍ／ｚ：４５９．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４６０．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．２０（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４３−２．４９（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９１−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．１０（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，４．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ）。
３−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩の合成：
３−オキソテトラヒドロフラン（３０ｇ、３４８．５ｍｍｏｌ）と、ベンジルアミン（３９．２ｇ、３６５．８ｍｍｏｌ）と、ＭｇＳＯ４（２１ｇ、１７４．５ｍｍｏｌ）と、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）との混合物を、２８℃で２４時間撹拌した。この混合物を濾過した。濾液を真空濃縮し、得られた残留物（６３．１ｇ）を次の工程に直接使用した。得られた残留物（６３ｇ）をアセトニトリル（６００ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（４５ｇ、３９４ｍｍｏｌ）と、フッ化水素カリウム（２２．５ｇ、２８８ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（６０ｍＬ）とを混合物に０℃で添加した。この混合物を０°で１０分間撹拌した。（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（７７ｇ、５４１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、この混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）を添加し、この混合物を５分間撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧蒸発させた。得られた残留物を２Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨに溶解し、溶媒を蒸発させた。
得られた塩酸塩をＣＨ３ＣＮから結晶化させて、Ｎ−ベンジル−３−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−アミン（３０．５ｇ）を得た。Ｎ−ベンジル−３−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−アミン（３０．５ｇ）と、パラジウム担持アルミナ（１．５ｇ）と、ＭｅＯＨとの混合物を、Ｈ２（２０ｐｓｉ）雰囲気下にて２８℃で１２時間撹拌した。
この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、３−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩（２０．５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．２１−２．４３（ｍ，２Ｈ）３．８３−４．１６（ｍ，４Ｈ）９．６８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）。
化合物２２９：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；１．１０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）と、３，４−ジフルオロアニリン（５３４ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）とを、窒素雰囲気下にて０℃でＴＨＦ（４７ｍＬ）に溶解し、これに、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１２．７ｍＬ、トルエン中１Ｍ、１２．７２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、０℃で１時間、さらに室温で終夜撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、塩水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で再度抽出した。まとめた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物（ＤＭＦ １ｍＬに溶解）を、シリカ（１２０ｇ）のカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製した。生成物画分を濃縮し、固体残留物を、水を添加して温メタノール（２０ｍＬ）から結晶化させた。白色の結晶を濾別し、５０℃で終夜真空乾燥して、化合物２２９（９４５ｍｇ）を得た。方法Ｄ：Ｒｔ：１．９３分 ｍ／ｚ：４２８．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４２９．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．０４（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．８６（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ）。
化合物２３０：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［（１−メチルエチル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

３−フルオロ−４−（イソプロピルスルファモイル）−１−メチル−ピロール−２−カルボン酸（１５３ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（２７５ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（０．２４２ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）と、３−ブロモ−４−フルオロ−アニリン（２２０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（１．１ｍＬ）とを６５℃で終夜撹拌した。この溶液に、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して、１２０ｇ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓシリカゲルカートリッジのカラムクロマトグラフィーを実施した。生成物画分を濃縮した。残留物を温メタノール（５０ｍＬ）に溶解した。結晶化が始まるまで水を添加した。白色の結晶を濾別し、５０℃で終夜真空乾燥した。方法Ｄ：Ｒｔ：２．０４分 ｍ／ｚ：４３６．２（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４３７．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），３．３１−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは２００．９℃。
化合物２３１：Ｎ−（３−シアノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［（１−メチルエチル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２３１（８８ｍｇ）を、３−ブロモ−４−フルオロ−アニリンではなく３−アミノ−２，６−ジフルオロ−ベンゾニトリルを使用して、化合物２３０について記載のとおりと同様に製造した。方法Ｄ：Ｒｔ：１．８６分 ｍ／ｚ：３９９．３（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４００．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），３．３１−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），７．４１−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｔｄ，Ｊ＝８．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ）。
化合物２３２：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［（１−メチルエチル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２３２（１４４ｍｇ）を、３−ブロモ−４−フルオロ−アニリンではなく３，４−ジフルオロアニリンを使用して、化合物２３０について記載のとおりと同様に製造した。方法Ｄ：Ｒｔ：１．９５分 ｍ／ｚ：３７４．３（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３７５．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），３．３１−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），７．３５−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．８７（ｍ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは１９５．８℃。
化合物２３３：３−フルオロ−１−メチル−４−［（１−メチルエチル）スルファモイル］−Ｎ−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２３３（８９ｍｇ）を、３−ブロモ−４−フルオロ−アニリンではなく２，３，４−トリフルオロアニリンを使用して、化合物２３０について記載のとおりと同様に製造した。方法Ｄ：Ｒｔ：１．９５分 ｍ／ｚ：３９２．３（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３９３．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），３．３１−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは２１４．３℃。
化合物２３４：Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［（１−メチルエチル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２３４（９５ｍｇ）を、３−ブロモ−４−フルオロ−アニリンではなく３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンを使用して、化合物２３０について記載のとおりと同様に製造した。方法Ｄ：Ｒｔ：２．０３分 ｍ／ｚ：４０８．３（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４０９．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），３．３１−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），７．３５（ｔｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔｄ，Ｊ＝８．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ）。
化合物２３５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［（１−メチルエチル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２３５（１５６ｍｇ）を、３−ブロモ−４−フルオロ−アニリンではなく３−クロロ−４−フルオロ−アニリンを使用して、化合物２３０について記載のとおりと同様に製造した。方法Ｄ：Ｒｔ：２．０３分 ｍ／ｚ：３９０．３（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３９１．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），３．３１−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは２０１．９℃。
化合物２３６：Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−｛［２，２−ジフルオロシクロペンチル］スルファモイル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

アセトニトリル（５０ｍＬ）中、５−［（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（５３２．５ｍｇ、１．４４２ｍｍｏｌ）と、２，２−ジフルオロシクロペンタン−１−アミン塩酸塩（２６１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（０．５０１ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）とを２時間撹拌し、還流した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ １Ｍで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物に、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施した。生成物画分を濃縮して、化合物２３６（５１８ｍｇ）を白色の固体として得た。
ラセミ化合物２３６を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ｉＰｒＮＨ２を０．２％有するＥｔＯＨ−ｉＰｒＯＨ（５０−５０）３０％）により、その鏡像異性体である２３６ａ（第１回避（ｅｌｕｄｉｎｇ））と２３６ｂ（第２回避（ｅｌｕｄｉｎｇ））とに分割した。
２３６ａ：方法Ｄ：Ｒｔ：１．９８分 ｍ／ｚ：４５２．３（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４５３．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．４１−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．１８（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔｄ，Ｊ＝８．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ）。
２３６ｂ：方法Ｄ：Ｒｔ：１．９８分 ｍ／ｚ：４５２．３（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４５３．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．４０−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．１８（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ）。
化合物２３７：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

圧力チューブ中で、５−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（０．２５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解し、３０分間にわたって分子篩４Ａ粉末で脱水した。２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルアミン（１３９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（３０７．３ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）とをアセトニトリル（２ｍＬ）に分散させ、３０分間にわたって分子篩４Ａ粉末で脱水し、得られた混合物を圧力チューブに添加し、これに窒素を流し、蓋をして、加熱ブロック内にて８０℃で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を使用してすすいだ。濾液を真空濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ＥｔＯＡｃ−ヘプタン０：１００〜１００：０）を使用して精製した。所望の画分を減圧濃縮し、得られた粉末を真空オーブン内で５５℃にて２４時間乾燥して、化合物２３７（２１３ｍｇ）を得た。方法Ｄ：Ｒｔ：１．８９分 ｍ／ｚ：４３１．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４３２．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．３６（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−８．１５（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物２３８：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−［（３，３，３−トリフルオロ−１−メチルプロピル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２３８（２０６ｍｇ）を、化合物２３７について記載のとおりと同様に製造したが、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルアミンではなく４，４，４−トリフルオロブタン−２−アミンを使用し、反応時間を２４時間ではなく４８時間とした。方法Ｄ：Ｒｔ：１．８６分 ｍ／ｚ：４３１．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４３２．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２９−２．４７（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓｘｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．８８（ｍ，３Ｈ），８．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，５．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物２３９：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−｛［（１Ｓ）−１−（トリフルオロメチル）プロピル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２３９（２３６ｍｇ）を、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルアミンではなく（Ｓ）−１−トリフルオロメチル−プロピルアミンを使用して、化合物２３７について記載のとおりと同様に製造した。方法Ｄ：Ｒｔ：１．８９分 ｍ／ｚ：４３１．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４３２．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．７０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．７４（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，５．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−８．３３（ｍ，２Ｈ），１０．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物２４０：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−｛［（１Ｒ）−１−（トリフルオロメチル）プロピル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２４０（２４４ｍｇ）を、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルアミンではなく（Ｒ）−１−トリフルオロメチル−プロピルアミンを使用して、化合物２３７について記載のとおりと同様に製造した。
方法Ｄ：Ｒｔ：１．８９分 ｍ／ｚ：４３１．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４３２．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．７０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．７３（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−８．５１（ｍ，２Ｈ），１０．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物２４１：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２４１（１１９ｍｇ）を、化合物２３７について記載のとおりと同様に製造したが、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルアミンではなく１−トリフルオロメチル−シクロブチルアミンを使用し、反応時間を２４時間ではなく４８時間とした。方法Ｄ：Ｒｔ：１．９１分 ｍ／ｚ：４４３．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４４４．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．６７−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．４８（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，５．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物２４２：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］スルファモイル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２４２（１６２ｍｇ）を、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルアミンではなく１，３−ジフルオロプロパン−２−アミン塩酸塩を使用して、化合物２３７について記載のとおりと同様に製造した。方法Ｄ：Ｒｔ：１．７０分 ｍ／ｚ：３９９．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４００．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ３．５０−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．２６−４．５４（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−８．１７（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物２４４：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

化合物２４４（１４４ｍｇ）を、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルアミンではなく、（１−メチルシクロプロピル）アミン塩酸塩を使用して、化合物２３７について記載のとおりと同様に製造した。方法Ｂ：Ｒｔ：０．９３分 ｍ／ｚ：３７５．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３７６．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．３０−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．７３（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，５．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ）。
化合物２４５：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）スルファモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２４５（２４３ｍｇ）を、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルアミンではなく３，３−ジフルオロ−１−メチルシクロブタンアミン塩酸塩を使用して、化合物２３７について記載のとおりと同様に製造した。方法Ｂ：Ｒｔ：０．９９分 ｍ／ｚ：４２５．２（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４２６．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．３９（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物２４６：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４−｛［１−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２４６（１３０ｍｇ）を、化合物２３７について記載のとおりと同様に製造したが、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルアミンではなく１，１，１−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−アミン塩酸塩を使用し、反応時間を２４時間ではなく４８時間とした。
方法Ｂ：Ｒｔ：１．０５分 ｍ／ｚ：４４５．２（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４４６．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．７９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．４６−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８９（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ）。
化合物２４７：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４−｛［４−（トリフルオロメチル）テトラヒドロピラン−４−イル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２４７（２３ｍｇ）を、化合物２３７について記載のとおりと同様に製造したが、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルアミンではなく４−（トリフルオロメチル）オキサン−４−アミン塩酸塩を使用し、反応時間を２４時間ではなく４８時間とした。分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３の０．２５％水溶液、ＭｅＯＨ）により、追加の精製を行った。方法Ｂ：Ｒｔ：０．９６分 ｍ／ｚ：４７３．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４７４．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．６４−１．７９（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物２４８：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４−｛［１−エチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］スルファモイル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２４８（４０ｍｇ）を、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルアミンではなく３−（トリフルオロメチル）ペンタン−３−アミン塩酸塩を使用して、化合物２３７について記載のとおりと同様に製造した。方法Ｂ：Ｒｔ：１．１１分 ｍ／ｚ：４５９．２（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４６０．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．８２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ），１．７０−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９７（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物２４９：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４−［（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）スルファモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２４９（１７８ｍｇ）を、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルアミンではなく１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−アミンを使用して、化合物２３７について記載のとおりと同様に製造した。
方法Ｂ：Ｒｔ：０．９４分 ｍ／ｚ：３９５．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３９６．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１３−１．２０（ｍ，６Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝４７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物２５０：Ｎ−（３−ブロモフェニル）−３−クロロ−１−メチル−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

３−ブロモアニリン（９２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と、メチル３−クロロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（１４３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（１．２３ｍＬ、１Ｍ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（５ｍＬ）で反応停止した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を蒸発乾固し、残留物をヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配を使用してシリカで精製した。得られた生成物をＣＨ２Ｃｌ２から結晶化させ、ジイソプロピルエーテルと研和し、脱水して、化合物２５０（１５６ｍｇ）を白色の粉末として得た。方法Ｄ：Ｒｔ：２．０５分 ｍ／ｚ：４８７．９（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４８９．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．０１（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．９７−８．０４（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは１９７．９℃。
化合物２５１：Ｎ−（３−ブロモフェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

ＤＭＦ（４ｍＬ）中、３−フルオロ−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ピロール−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（４０７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（０．３６ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）と、３−ブロモアニリン（２９４ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）とを、６５℃で４時間撹拌した。この溶液に、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して、１２０ｇシリカゲルＲｅｖｅｌｅｒｉｓカートリッジのカラムクロマトグラフィーを実施した。生成物画分を濃縮し、得られた液体残留物をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、水を添加することによって化合物２５１を結晶化させた。白色の結晶を濾別し、５０℃で終夜真空乾燥した。方法Ｄ：Ｒｔ：１．８１分 ｍ／ｚ：４４６．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４４７．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｔ，Ｊ＝６．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−８．０１（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは１９３．４℃。
化合物２５２：Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−［（２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル）スルファモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

圧力チューブ中で、５−［（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（０．２５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解し、これを粉末分子篩（４Å）で３０分間にわたって脱水した。別のチューブに、１，１−ジフルオロプロパン−２−アミン（１．０ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（２８４ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を導入し、これをアセトニトリル（２ｍＬ）に分散させ、粉末分子篩（４Å）で３０分間にわたって脱水した。これを圧力チューブに添加し、それに窒素を流し、蓋をして、加熱ブロック内にて８０℃で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を使用してすすいだ。濾液を真空濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ＥｔＯＡｃ−ヘプタン０：１００〜１００：０）を使用して精製した。得られた粉末を真空オーブン内で５５℃にて２４時間乾燥して、化合物２５２（２０４ｍｇ）を白色の粉末として得た。方法Ｂ：Ｒｔ：１．００分 ｍ／ｚ：４２６．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４２７．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．３９−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），５．９１（ｔｄ，Ｊ＝５５．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物２５３：Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−４−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２５３（１０４ｍｇ）を、化合物２５２について記載のとおりと同様に製造したが、１，１−ジフルオロプロパン−２−アミンではなく１−トリフルオロメチル−１−シクロプロピルアミンを使用し、反応時間を２４時間ではなく４８時間とした。分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３の０．２５％水溶液、ＭｅＯＨ）により、追加の精製を行った。方法Ｂ：Ｒｔ：１．０５分 ｍ／ｚ：４５６．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４５７．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０７−１．２４（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔｄ，Ｊ＝９．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物２５４：Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２５４（７５ｍｇ）を、１，１−ジフルオロプロパン−２−アミンではなく２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルアミンを使用して、化合物２５２について記載のとおりと同様に製造した。分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３の０．２５％水溶液、ＭｅＯＨ）により、追加の精製を行った。方法Ｂ：Ｒｔ：１．０９分 ｍ／ｚ：４５８．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４５９．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．３７（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．２８−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物２５５：Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−４−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２５５（２１１ｍｇ）を、１，１−ジフルオロプロパン−２−アミンではなく（１−メチルシクロプロピル）アミン塩酸塩を使用して、化合物２５２について記載のとおりと同様に製造した。方法Ｂ：Ｒｔ：１．００分 ｍ／ｚ：４０２．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４０３．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．３６−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．７５（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物２５６：Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）スルファモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２５６（２５８ｍｇ）を、１，１−ジフルオロプロパン−２−アミンではなく３，３−ジフルオロ−１−メチルシクロブタンアミンを使用して、化合物２５２について記載のとおりと同様に製造した。方法Ｂ：Ｒｔ：１．０５分 ｍ／ｚ：４５２．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４５３．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．４１（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物２５７：Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−４−｛［１−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２５７（７１ｍｇ）を、化合物２５２について記載のとおりと同様に製造したが、１，１−ジフルオロプロパン−２−アミンではなく１，１，１−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−アミン塩酸塩を使用し、反応時間を２４時間ではなく４８時間とした。分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３の０．２５％水溶液、ＭｅＯＨ）により、追加の精製を行った。方法Ｂ：Ｒｔ：１．１３分 ｍ／ｚ：４７２．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４７３．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．８１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄｑ，Ｊ＝１４．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７３−１．８９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物２５８：Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−４−［［４−（トリフルオロメチル）テトラヒドロピラン−４−イル］スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２５８（２９ｍｇ）を、化合物２５２について記載のとおりと同様に製造したが、１，１−ジフルオロプロパン−２−アミンではなく４−（トリフルオロメチル）オキサン−４−アミン塩酸塩を使用し、反応時間を２４時間ではなく４８時間とした。分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３の０．２５％水溶液、ＭｅＯＨ）により、追加の精製を行った。方法Ｂ：Ｒｔ：１．０３分 ｍ／ｚ：５００．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：５０１．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．６４−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１８（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７１−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．２７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物２５９：Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−［［１−エチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］スルファモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２５９（１１４ｍｇ）を、１，１−ジフルオロプロパン−２−アミンではなく３−（トリフルオロメチル）ペンタン−３−アミン塩酸塩を使用して、化合物２５２について記載のとおりと同様に製造した。方法Ｂ：Ｒｔ：１．１６分 ｍ／ｚ：４８６．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４８７．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．８４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ），１．６８−２．０２（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．２９−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．９４（ｍ，１Ｈ），１０．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物２６０：Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−４−［（３，３，３−トリフルオロ−１−メチルプロピル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２６０（２５２ｍｇ）を、１，１−ジフルオロプロパン−２−アミンではなく４，４，４−トリフルオロブタン−２−アミンを使用して、化合物２５２について記載のとおりと同様に製造した。方法Ｂ：Ｒｔ：１．０６分 ｍ／ｚ：４５８．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４５９．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２４−２．４９（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓｘｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．２０−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．８１（ｍ，３Ｈ），１０．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物２６１：Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−［（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）スルファモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２６１（１４３ｍｇ）を、１，１−ジフルオロプロパン−２−アミンではなく１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−アミンを使用して、化合物２５２について記載のとおりと同様に製造した。所望の画分を減圧濃縮して粉末を得た。分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３の０．２５％水溶液、ＭｅＯＨ）により、追加の精製を行った。方法Ｂ：Ｒｔ：１．０３分 ｍ／ｚ：４２２．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４２３．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１３−１．２２（ｍ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝４７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４９−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ１Ｈ），１０．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物２６２：Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−４−｛［（１Ｓ）−１−（トリフルオロメチル）プロピル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２６２（２２７ｍｇ）を、１，１−ジフルオロプロパン−２−アミンではなく（Ｓ）−１−トリフルオロメチル−プロピルアミンを使用して、化合物２５２について記載のとおりと同様に製造した。
方法Ｂ：Ｒｔ：１．０８分 ｍ／ｚ：４５８．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４５９．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．７３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．７３（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
化合物２６３：Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−４−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２６３（１５４ｍｇ）を、化合物２５２について記載のとおりと同様に製造したが、１，１−ジフルオロプロパン−２−アミンではなく１−トリフルオロメチル−シクロブチルアミンを使用し、反応時間を２４時間ではなく４８時間とした。分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３の０．２５％水溶液、ＭｅＯＨ）により、追加の精製を行った。方法Ｂ：Ｒｔ：１．１０分 ｍ／ｚ：４７０．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４７１．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．７１−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．４９（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），７．２５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物２６４：Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］スルファモイル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２６４（２３１ｍｇ）を、１，１−ジフルオロプロパン−２−アミンではなく１，３−ジフルオロプロパン−２−アミン塩酸塩を使用して、化合物２５２について記載のとおりと同様に製造した。方法Ｂ：Ｒｔ：０．９６分 ｍ／ｚ：４２６．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４２７．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ３．５３−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．２８−４．５３（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
化合物２６５：Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−４−｛［（１Ｒ）−１−（トリフルオロメチル）プロピル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２６５（２４１ｍｇ）を、化合物２５２について記載のとおりと同様に製造したが、１，１−ジフルオロプロパン−２−アミンではなく（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ブチルアミンを使用し、反応時間を２４時間ではなく４８時間とした。方法Ｂ：Ｒｔ：１．０９分 ｍ／ｚ：４５８．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４５９．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．７３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．７３（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物２６６：Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−４−｛［３−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２６６（１４０ｍｇ）を、１，１−ジフルオロプロパン−２−アミンではなく３−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩を使用して、化合物２５２について記載のとおりと同様に製造した。分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３の０．２５％水溶液、ＭｅＯＨ）により、追加の精製を行った。
方法Ｂ：Ｒｔ：１．０３分 ｍ／ｚ：４８６．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４８７．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．１９（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４０−２．４８（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−４．１１（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物２６７：３−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

メチル３−クロロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（８３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と、３，４−ジフルオロアニリン（３７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とを乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．６６ｍＬ、１Ｍ、０．６６ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温に到達させた。揮発分を減圧留去し、残留物を、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配を使用してシリカで精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３の０．２５％水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製して、化合物２６７（６０ｍｇ）を得た。方法Ｂ：Ｒｔ：１．１１分 ｍ／ｚ：４７０．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４７１．０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．７４−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．５０（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），７．３８−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．９０（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．５５（ｓ，１Ｈ）。
化合物２６８：３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

メチル３−クロロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（１５５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と、３−クロロ−４−フルオロ−アニリン（３８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とを乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．６ｍＬ、１Ｍ、０．６ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温に到達させた。さらに１時間後、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．６ｍＬ、１Ｍ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。揮発分を減圧留去し、残留物を、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配を使用してシリカで精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３の０．２５％水溶液、ＣＨ３ＣＮ）を使用して精製し、化合物２６８（２３ｍｇ）を得た。方法Ｂ：Ｒｔ：１．１７分 ｍ／ｚ：４８６．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４８７．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．７２−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．５３（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ）。
化合物２６９：３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−［（１−メチルエチル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

メチル３−クロロ−４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（１．５ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）に溶解し、分子篩で脱水した。ＮａＨＣＯ３（１３８９ｍｇ、１６．５４ｍｍｏｌ）を添加した。イソプロピルアミン（４９３．７１ｍｇ、８．２７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、分子篩で脱水した。２つの懸濁液を組み合わせ、７０℃に２時間加熱した。反応混合物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、蒸発乾固して、粗製残留物（１．６８ｇ）を得た。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）を使用して精製し、メチル３−クロロ−４−（イソプロピルスルファモイル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（１．６２ｇ）を得た。方法Ｄ：Ｒｔ：１．６２分 ｍ／ｚ：２９３．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：２９４．０。メチル３−クロロ−４−（イソプロピルスルファモイル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）と、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（０．２６ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）とを窒素封入下で乾燥ＴＨＦに溶解した。反応混合物を０℃まで冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中１Ｍ）（５．０９ｍＬ、１Ｍ、５．０９ｍｍｏｌ）を２分間にわたって添加した。得られた混合物を、冷却を継続しながら２分間撹拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）を使用して抽出した。まとめた抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮して暗褐色の粉末を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）を使用して精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３の０．２５％水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製して、化合物２６９（４４９ｍｇ）を得た。方法Ｂ：Ｒｔ：０．９４分 ｍ／ｚ：３９７．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３９８．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），３．２４−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），７．４９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物２７０：３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２７０を、化合物２６９について記載のとおりと同様に製造したが、１．５当量のイソプロピルアミンではなく３当量の２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルアミンを使用した（加熱は７０℃で２時間ではなく８０℃で４４時間より長く継続した）。方法Ｂ：Ｒｔ：１．０４分 ｍ／ｚ：４６５．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４６６．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．３８（ｓ，６Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，４．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物２７１：３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２７１を、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルアミンではなく１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミンを使用して、化合物２７０について記載のとおりと同様に製造した。方法Ｂ：Ｒｔ：１．０１分 ｍ／ｚ：４６３．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４６４．１。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは２０９．５℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１０−１．２５（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，４．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物２７２：３−クロロ−Ｎ−（２−シアノ−４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド：

化合物２７２を、３−ブロモアニリンではなく６−アミノ−３−フルオロ−２−メチル−ベンゾニトリルを使用して、化合物２５０について記載のとおりと同様に製造した。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは２３５．１℃。方法Ｂ：Ｒｔ：１．０５分 ｍ／ｚ：４６５．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４６６．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．０５（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物２７３：３−クロロ−Ｎ−（２−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

化合物２７３を、３−ブロモアニリンではなく２−アミノ−５−フルオロベンゾニトリルを使用して、化合物２５０について記載のとおりと同様に製造した。方法Ｄ：Ｒｔ：１．８２分 ｍ／ｚ：４５１．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４５２．０。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは２００．７℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．０６（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．９５（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ）。
化合物２７４：３−クロロ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

化合物２７４を、３−ブロモアニリンではなく４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンを使用して、化合物２５０について記載のとおりと同様に製造した。方法Ｂ：Ｒｔ：１．１５分 ｍ／ｚ：４９４．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４９５．０。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは１８９．８℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．０４（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．９１−８．０２（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ）。
化合物２７５：３−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

化合物２７５を、３−ブロモアニリンではなく２−フルオロ−６−メチルアニリンを使用して、化合物２５０について記載のとおりと同様に製造した。方法Ｂ：Ｒｔ：０．９９分 ｍ／ｚ：４４０．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４４１．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１４−１．２９（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．０３（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ）。
化合物２７６：３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

化合物２７６を、３−ブロモアニリンではなく３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾニトリルを使用して、化合物２５０について記載のとおりと同様に製造した。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは２１７．６℃。方法Ｂ：Ｒｔ：１．０３分 ｍ／ｚ：４６９．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４７０．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．０４（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄｔ，Ｊ＝８．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｔｄ，Ｊ＝９．０，６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物２７７：３−クロロ−Ｎ−（２，３−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

化合物２７７を、３−ブロモアニリンではなく２，３−ジクロロ−４−フルオロアニリンを使用して、化合物２５０について記載のとおりと同様に製造した。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは２０６．０℃。方法Ｂ：Ｒｔ：１．２０分 ｍ／ｚ：４９６．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４９５．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．０３（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物２７８：３−クロロ−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（２３．４ｍＬ）を、２，６−ジフルオロ−３−ニトロ−ベンズアルデヒド（１８ｇ、９６．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２雰囲気下にて−７８℃で添加した。この混合物を１時間撹拌し、次いで２５℃まで４時間加温した。この混合物をＮａＨＣＯ３／氷水溶液に注入し、水性相を酢酸エチルで２回抽出した。まとめた有機層を脱水し、真空濃縮して、粗製２−（ジフルオロメチル）−１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（１５ｇ）を得た。２−（ジフルオロメチル）−１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（１０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）およびエタノール（１００ｍＬ）中で撹拌した。鉄（１６．０ｇ、２８６．８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１５．３４ｇ、２８６．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を７０℃で２時間撹拌し、濾別し、濾液を真空濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を真空留去し、得られた残留物を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、次いでＨＣｌ／酢酸エチル（２ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で２０分間撹拌した。揮発分を真空留去して、３−（ジフルオロメチル）−２，４−ジフルオロ−アニリン塩酸塩（５．１ｇ）を得た。化合物２７８を、３−ブロモアニリンではなく３−（ジフルオロメチル）−２，４−ジフルオロ−アニリン塩酸塩を使用して、化合物２５０について記載のとおりと同様に製造した。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは１８９．５℃。方法Ｂ：Ｒｔ：１．０７分 ｍ／ｚ：４９４．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４９５．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝５２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．９８（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物２７９：３−クロロ−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

化合物２７９を、３−ブロモアニリンではなく３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−アニリンを使用して、化合物２５０について記載のとおりと同様に製造した。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは１９０．４℃。方法Ｂ：Ｒｔ：１．０６分 ｍ／ｚ：４７６．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４７７．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．０６（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．８８（ｍ，１Ｈ），８．０１−８．０８（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ）。
化合物２８０：Ｎ−（３−ブロモフェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

化合物２８０（３４４ｍｇ）を、３，４−ジフルオロアニリンではなく３−ブロモアニリンを使用して、化合物２２９について記載のとおりと同様に製造した。方法Ｄ：Ｒｔ：２．０２分 ｍ／ｚ：４７２．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４７３．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．０４（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．９６−８．０１（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは２１６．８℃。
化合物２８１：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

エチル４−クロロスルホニル−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（３０２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）と、１−（トリフルオロメチル）シクロペンタンアミン（２１６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）と、ＮａＨＣＯ３（２６１ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（２０ｍＬ）と、分子篩４Ａ（１０００ｍｇ）との混合物を終夜還流した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製した。生成物画分を濃縮して、エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（６０．５ｍｇ）を淡黄色の粉末として得た。トルエン（０．５９ｍＬ、１Ｍ、０．５９ｍｍｏｌ）中リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（５７ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）と５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（２６．１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とに、窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を１時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）溶液で反応停止し、塩水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製した。生成物画分を濃縮した。残留物を熱メタノール（１０ｍＬ）に溶解した。水を添加すると生成物が結晶化した。化合物２８１（３０．５ｍｇ）を濾別し、５０℃で終夜真空乾燥した。方法Ｄ：Ｒｔ：２．０２分 ｍ／ｚ：４７５．３（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４７６．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．４２−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．３２（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），７．５０−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは１８７．０℃。
化合物２８２：３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

エチル４−クロロスルホニル−１，５−ジメチル−ピロール−２−カルボキシラート（６００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、分子篩で脱水し、ＮａＨＣＯ３（５６９ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を添加した。（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミン（７６６ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、分子篩で脱水した。２つの懸濁液を組み合わせ、８０℃に４時間加熱した。反応混合物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、蒸発乾固して黄色で粘着性の粉末（７３０ｍｇ）を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してこれを精製し、エチル１，５−ジメチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（６００ｍｇ）を無色で粘着性の粉末として得た。エチル１，５−ジメチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（４０２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（１５６．８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃に週末の間加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（最初にヘプタン中０〜１００％酢酸エチル、次にまたＣＨ２Ｃｌ２中０．１〜０．５％メタノールを使用）を使用して精製し、エチル３−クロロ−１，５−ジメチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（１７７ｍｇ）を得た。方法Ｄ：Ｒｔ：１．８９分 ｍ／ｚ：３７５．３（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３７６．０。トルエン（０．９３４ｍＬ、１Ｍ、０．９３４ｍｍｏｌ）中リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを、エチル３−クロロ−１，５−ジメチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（８８ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）と５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（４１．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解したものに添加し、終夜撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）で反応停止し、塩水（５ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製した。生成物画分を濃縮し、残留物を熱メタノール（１０ｍＬ）に溶解した。結晶化が始まるまで水を添加した。化合物２８２（４４ｍｇ）を濾別し、５０℃で終夜真空乾燥した。方法Ｄ：Ｒｔ：１．８９分 ｍ／ｚ：４６５．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４６６．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．８７−４．００（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．７１（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは２４０．０℃。
化合物２８３：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−５−メチル−フェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（１８ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した硝酸カリウム（１３．５ｇ、１３３ｍｍｏｌ）の硫酸（２５０ｍＬ）溶液に添加し、この混合物を室温で４０分間撹拌した。反応混合物を氷水に注入し、黄白色の沈殿物を濾別し、真空オーブン内で乾燥して、粗製２−フルオロ−３−メチル−５−ニトロ−ベンゾニトリル（１８ｇ）を得た。粗製２−フルオロ−３−メチル−５−ニトロ−ベンゾニトリル（１８ｇ）をＭｅＯＨ（２１０ｍＬ）および水（７０ｍＬ）中で撹拌した。鉄粉（１６．７ｇ）およびＨＣｌ（３６ｍＬ、５当量）を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、有機溶媒を除去してから、混合物を、炭酸ナトリウムの飽和溶液でｐＨ９に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。まとめた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固して、黄色の油を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、５−アミノ−２−フルオロ−３−メチル−ベンゾニトリル（５．１ｇ）を黄白色の固体として得た。化合物２８３（１２３ｍｇ）を、３，４−ジフルオロアニリンではなく５−アミノ−２−フルオロ−３−メチル−ベンゾニトリルを使用して、化合物２２９について記載のとおりと同様に製造した。方法Ｄ：Ｒｔ：１．９５分 ｍ／ｚ：４４９．３（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４５０．１。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄｑ，Ｊ＝１５．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは２１４．８℃。
化合物２８４：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（トリフルオロメチル）プロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

化合物２８４を、１−（トリフルオロメチル）シクロペンタンアミンではなく（Ｓ）−１−トリフルオロメチル−プロピルアミンを使用して、化合物２８１について記載のとおりと同様に製造した。方法Ｄ：Ｒｔ：１．９２分 ｍ／ｚ：４４９．３（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４５０．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４３−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７４（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），７．５０−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．９４−７．９９（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは１７７．３℃。
化合物２８５：３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

化合物２８５（１０５ｍｇ）を、３，４−ジフルオロアニリンではなく４−フルオロアニリンを使用して、化合物２２９について記載のとおりと同様に製造した。方法Ｄ：Ｒｔ：１．８７分 ｍ／ｚ：４１０．３（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４１１．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．０３（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．７２（ｍ，２Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは２１２．９℃。
化合物２８６：Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］−３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

化合物２８６（１３０ｍｇ）を、３，４−ジフルオロアニリンではなく３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−アニリンを使用して、化合物２２９について記載のとおりと同様に製造した。方法Ｄ：Ｒｔ：１．９３分 ｍ／ｚ：４６０．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４６１．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．０３（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．８４（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは１９８．８℃。
化合物２８７：Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

化合物２８７（８０ｍｇ）を、３，４−ジフルオロアニリンではなく３−（ジフルオロメチル）−２，４−ジフルオロ−アニリンを使用して、化合物２２９について記載のとおりと同様に製造した。方法Ｄ：Ｒｔ：１．９５分 ｍ／ｚ：４７８．３（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４７９．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．０４（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．９１（ｍ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ）。
化合物２８８：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−１−（トリフルオロメチル）プロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

化合物２８８を、１−（トリフルオロメチル）シクロペンタンアミンではなく（Ｒ）−１−トリフルオロメチル−プロピルアミンを使用して、化合物２８１について記載のとおりと同様に製造した。方法Ｄ：Ｒｔ：１．９２分 ｍ／ｚ：４４９．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４５０．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．８０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４３−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７４（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），７．５０−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは１７５．７℃。
化合物２８９：３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（トリフルオロメチル）プロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

圧力チューブ中で、メチル３−クロロ−４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（１０００ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１８ｍＬ）に溶解し、これを粉末分子篩（４Å）で３０分間にわたって脱水した。別のチューブに、（Ｓ）−１−トリフルオロメチル−プロピルアミン（７００．７ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ３（９２６ｍｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）とを導入し、これをアセトニトリル（２ｍＬ）に分散させ、粉末分子篩（４Å）で３０分間にわたって脱水した。これを圧力チューブに添加し、それに窒素を流し、蓋をして、加熱ブロック内にて８０℃で４８時間、次いでマイクロ波照射により１２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、濾過し、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施した。生成物画分を濃縮して、メチル３−クロロ−１−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（トリフルオロメチル）プロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（８２９ｍｇ）を、凝固した白色の樹脂として得た。トルエン（１．８４４ｍＬ、１Ｍ、１．８４ｍｍｏｌ）中リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを、メチル３−クロロ−１−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（トリフルオロメチル）プロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（１６７．２ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）と５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（８１．６ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解したものに添加し、終夜撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）で反応停止し、塩水（５ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製した。生成物画分を濃縮し、残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。結晶化が始まるまで水を添加した。化合物２８９（１６０ｍｇ）を濾別し、５０℃で終夜真空乾燥した。方法Ｄ：Ｒｔ：１．９２分 ｍ／ｚ：４６５．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４６６．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４６−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．７３（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．８２（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは１８４．８℃。
化合物２９０：３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−１−（トリフルオロメチル）プロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

化合物２９０（１３３ｍｇ）を、（Ｓ）−１−トリフルオロメチル−プロピルアミンではなく（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ブチルアミンを使用して、化合物２８９について記載のとおりと同様に製造した。方法Ｄ：Ｒｔ：１．９５分 ｍ／ｚ：４６５．３（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４６６．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．７３（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．８２（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは１８３．８℃。
化合物２９１：３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

メチル３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下でＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。ＮａＨ（鉱油中６０％分散体）［（６０１．６ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、この混合物を室温で１０分間撹拌した。２−ヨードプロパン（１．５ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を滴加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水で反応停止し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、勾配溶離液ヘプタン−ＥｔＯＡｃ；１００−０−＞５０−５０を使用して精製した。生成物画分を回収し、真空濃縮して、メチル３−クロロ−１−イソプロピル−ピロール−２−カルボキシラート（１．２ｇ）を油として得た。メチル３−クロロ−１−イソプロピル−ピロール−２−カルボキシラート（１．２ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を、クロロスルホン酸（１．９９ｍＬ、２９．９ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下にて０℃で滴加した。反応混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。得られた混合物を、撹拌して温度調節した氷−水混合物（１００ｍＬ）に、温度を５℃未満に保持しながら滴加した。白色の懸濁液が形成された。得られた水性懸濁液を、Ｍｅ−ＴＨＦ（２×５０ｍＬ）を使用して抽出した。まとめた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮して、メチル３−クロロ−４−クロロスルホニル−１−イソプロピル−ピロール−２−カルボキシラート（１．７ｇ）を得、これを次の工程でそのまま使用した。メチル３−クロロ−４−クロロスルホニル−１−イソプロピル−ピロール−２−カルボキシラート（１．７ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を熱アセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、分子篩（約０．７ｇ）を添加し、反応混合物を撹拌した。別の容器で、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミン（９６０．７ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、分子篩（約０．７ｇ）を添加した。この懸濁液を反応混合物に添加し、次いでＮａＨＣＯ３（１．４３ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密閉し、これを８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をアセトニトリル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機画分をまとめ、真空濃縮した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより、勾配溶離液ヘプタン−ＥｔＯＡｃ；１００−０−＞５０−５０を使用して精製した。生成物画分をまとめ、真空濃縮して、メチル３−クロロ−１−イソプロピル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（９０７ｍｇ）を綿状の固体として得た。メチル３−クロロ−１−イソプロピル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（４５０ｍｇ、１．１９４ｍｍｏｌ）と５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル２０１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（分子篩で脱水）（１０．１ｍＬ、１２４．７ｍｍｏｌ）に溶解した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（３．５８ｍＬ、１Ｍ、３．５８３ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、勾配溶離液ヘプタン−ＥｔＯＡｃ；１００−０−＞５０−５０を使用して精製した。生成物画分を回収し、真空濃縮した。生成物を２−プロパノールから結晶化させ、濾過し、真空乾燥して、化合物２９１（５８ｍｇ）を黄白色の固体として得た。濾液を真空濃縮し、さらに分取ＨＰＬＣで精製して、化合物２９１（２４７ｍｇ）をさらに得た。方法Ｂ：Ｒｔ：１．１０分 ｍ／ｚ：４７９．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４８０．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．４２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）４．００−４．０９（ｍ，１Ｈ）４．７１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）７．９５−８．００（ｍ，１Ｈ）８．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）１０．９１（ｓ，１Ｈ）。
化合物２９２：３−ブロモ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

メチル３−ブロモ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（５ｇ、２２．９３ｍｍｏｌ）を、クロロスルホン酸（１３．４ｇ、１１４．７ｍｍｏｌ）に０℃で滴加した。反応混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。得られた混合物を、撹拌した氷−水混合物（３００ｍＬ）に、温度を５℃未満に保持しながら滴加した。オフホワイト色の沈殿物が形成された。固体を濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、ジイソプロピルエーテルと研和し、真空オーブン内で終夜乾燥して、メチル３−ブロモ−４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（３．９ｇ）を得た。
圧力容器（１００ｍＬ）中で、メチル３−ブロモ−４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（３．９ｇ、１２．３２ｍｍｏｌ）を、熱アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、分子篩（１０ｇ）を添加し、反応混合物を撹拌した。別の容器で、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミン（２．０９ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、分子篩（５ｇ）を添加した。この懸濁液を反応混合物に添加し、次いでＮａＨＣＯ３（３．１ｇ、３６．９６ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密閉し、これを８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、揮発分を減圧留去した。残留物を、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配を使用して、シリカで精製した。生成物を含有する画分を蒸発乾固して、メチル３−ブロモ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（４．２４ｇ）を白色の粉末として得た。メチル３−ブロモ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（６９．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とを乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（１．１４ｍＬ、１Ｍ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）で反応停止した。有機層を除去し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を蒸発乾固し、残留物を、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配を使用してシリカで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ジイソプロピルエーテル中に研和した後に、化合物２９２（１４６ｍｇ）を淡桃色の粉末として得た。方法Ｂ：Ｒｔ：１．００分 ｍ／ｚ：４９６．９（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４９８．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．７４（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは１８９．２℃。
化合物２９３：３−シアノ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

マイクロ波バイアルに、ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中、化合物２９２（９４ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）とシアン化亜鉛（１３．６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）とを投入した。この混合物をＮ２で５分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０．９ｍｇ、０．００９４５ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルに蓋をした。マイクロ波照射により、この混合物を１６０℃に３０分間加熱した。混合物を真空濃縮した。分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３の０．２５％水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製を行った。生成物画分を回収し、真空濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、再度濃縮して、化合物２９３（８．３ｍｇ）を白色の固体として得た。方法Ｂ：Ｒｔ：０．９７分 ｍ／ｚ：４４２．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４４３．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）４．０１−４．１２（ｍ，１Ｈ）７．６０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｓ，１Ｈ）７．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，４．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）８．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物２９４：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

圧力チューブ中で、５−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解し、これを粉末分子篩（４Å）で３０分間にわたって脱水した。別のチューブに、（Ｒ）−（−）−２−アミノブタン（６４．２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ３（２４５．８１ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）とを導入し、これをアセトニトリル（４ｍＬ）に分散させ、粉末分子篩（４Å）で３０分間にわたって脱水した。これを圧力チューブに添加し、それに窒素を流し、蓋をして、加熱ブロック内にて８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を小通路のダイカライトで濾過し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を使用してすすいだ。濾液を真空濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ＥｔＯＡｃ−ヘプタン０：１００〜１００：０）を使用して精製し、化合物２９４（１３６ｍｇ）を得た。
方法Ｂ：Ｒｔ：１．００分 ｍ／ｚ：３７７．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３７８．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９１−０．９９（ｍ，３Ｈ），１．２９−１．４１（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５９（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．２５（ｍ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ）。
化合物２９５：３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

化合物２９５（５１５ｍｇ）を、化合物２８９について記載のとおりと同様に製造したが、（Ｓ）−１−トリフルオロメチル−プロピルアミンではなく（Ｓ）−（＋）−２−アミノブタンを使用し、メチル３−クロロ−１−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（トリフルオロメチル）プロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラートについて記載したように８０℃で４８時間ではなく、７０℃で２時間撹拌して、メチル３−クロロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラートを形成した。方法Ｂ：Ｒｔ：１．０１分 ｍ／ｚ：４１１．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４１２．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．７９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３１−１．４５（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，４．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物２９６：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４−［（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−プロピル）スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２９６を、（Ｒ）−（−）−２−アミノブタンではなく３−アミノ−３−メチルブタン−１−オールを使用して、化合物２９４について記載のとおりと同様に製造した。方法Ｂ：Ｒｔ：０．８５分 ｍ／ｚ：４０７．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４０８．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１３−１．２０（ｍ，６Ｈ），１．６７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５７（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，５．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．２５−１０．５１（ｍ，１Ｈ）。
（２Ｓ）−３，３−ジフルオロブタン−２−アミン塩酸塩の合成
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（３９ｇ、２０６ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２４ｇ、２４６ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（１１７ｇ、３０８ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６６．３ｇ、５１３ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（５００ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）に注入し、形成された沈殿物を濾別した。濾過ケークを水（１Ｌ）で洗浄し、脱水して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］カルバマート（３６ｇ）を白色の粉末として得た。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］カルバマート（３５ｇ、１５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、１４０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注入し、蒸発乾固した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−プロピル］カルバマート（２２ｇ）を白色の粉末として得た。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−プロピル］カルバマート（１２ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中冷却（−７８℃）溶液に、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（１８．９ｇ、１１７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、終夜撹拌した。反応混合物を水に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］カルバマート（５．８ｇ）を黄白色の固体として得た。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］カルバマート（５．８ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。ＨＣｌ（ｇ）を３０分間起泡して通し、次いで揮発分を減圧留去して、（２Ｓ）−３，３−ジフルオロブタン−２−アミン塩酸塩（３．８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．６９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．７６−３．６３（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｔ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物２９７：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４−［［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２９７を、（Ｒ）−（−）−２−アミノブタンではなく（２Ｓ）−３，３−ジフルオロブタン−２−アミン塩酸塩を使用して、化合物２９４について記載のとおりと同様に製造した。方法Ｄ：Ｒｔ：１．７９分 ｍ／ｚ：４１３．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４１４．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，３Ｈ），３．４２−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ）。
（２Ｒ）−３，３−ジフルオロブタン−２−アミンの合成
（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（３０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１７．５ｇ、１７８ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（７４ｇ、１９５ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０ｇ、２３２ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶解し、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解し、塩水（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２：１を溶離液として使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］カルバマート（２８．９ｇ）を得た。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］カルバマートをＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。ジエチルエーテル（８５ｍＬ、２５５ｍｍｏｌ）中メチルマグネシウムブロミド３．０ｍを滴加し、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−プロピル］カルバマート（１８．９ｇ）を得た。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−プロピル］カルバマート（１０ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中冷却（−７８℃）溶液に、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（１８．９ｇ、１１７．５ｍｍｏｌ）を滴加し、−７８℃で２時間撹拌を継続した。反応混合物を室温まで加温し、終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、石油エーテルから石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：１への勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］カルバマート（６．７７ｇ）を得た。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］カルバマート（６．７７ｇ）をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。ＥｔＯＡｃ中ＨＣｌを０℃で添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。形成された沈殿物を濾別し、高真空乾燥して、（２Ｒ）−３，３−ジフルオロブタン−２−アミン塩酸塩（３．５ｇ）を得た。
化合物２９８：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド

化合物２９８を、（Ｒ）−（−）−２−アミノブタンではなく（２Ｒ）−３，３−ジフルオロブタン−２−アミン塩酸塩を使用して、化合物２９４について記載のとおりと同様に製造した。方法Ｄ：Ｒｔ：１．７９分 ｍ／ｚ：４１３．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４１４．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．９７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，３Ｈ），３．４３−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ）。
化合物２９９：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−フルオロ−１，５−ジメチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

ＨＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解したＢｒ２（５１０ｍｇ、３．１９１ｍｍｏｌ）を、エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（１０５０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）に添加し、この溶液を１時間還流した。さらにＢｒ２（０．２５当量）を添加し、この溶液をさらに１時間撹拌した。さらにＢｒ２（０．３当量）を添加し、反応混合物を終夜室温に到達させておいた。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、エチル５−ブロモ−３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（１．１９ｇ）を白色の粉末として得た。方法Ｄ：Ｒｔ：１．９２分 ｍ／ｚ：４２３．２（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４２４．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９４−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。エチル５−ブロモ−３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（９６３ｍｇ、２．２６５ｍｍｏｌ）と、テトラメチルスズ（８５２．８ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（７ｍＬ）中溶液に、窒素を５分間流した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６１．７ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、マイクロ波照射により１４０℃に３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製した。生成物画分を濃縮して、エチル３−フルオロ−１，５−ジメチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（７６９ｍｇ）を白色の綿状の粉末として得た。方法Ｄ：Ｒｔ：１．８９分 ｍ／ｚ：３５９．３（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３６０．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。トルエン（１．６６ｍＬ、１Ｍ、１．６６ｍｍｏｌ）中リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを、エチル３−フルオロ−１，５−ジメチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（１４９．６ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）と５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（７３．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解したものに添加し、終夜撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）で反応停止し、塩水（５ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製した。生成物画分を濃縮し、残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解した。結晶化が始まるまで水を添加した。粉末を濾別し、５０℃で終夜真空乾燥して、化合物２９９（７６ｍｇ）を得た。方法Ｄ：Ｒｔ：１．８８分 ｍ／ｚ：４４９．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４５０．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．９９（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは１７７．５℃。
化合物３００：５−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

化合物１９９（１１００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４４９．８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を室温で６４時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）に注入した。桃色の固体を濾過し、水で洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜４０％酢酸エチル）を使用して精製し、化合物３００（３４８ｍｇ）を得た。方法Ｂ：Ｒｔ：１．０７分 ｍ／ｚ：５３０．９（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：５３１．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８９−４．０９（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，４．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物３０１：５−ブロモ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

エチル５−ブロモ−３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（１７４ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（２９．４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ（２０ｍＬ）と、水（蒸留、２０ｍＬ）との混合物を終夜撹拌した。さらにＬｉＯＨを添加し（３当量）、反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物を水（５０ｍＬ）に溶解し、この溶液をＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）で中和した。形成された白色の粉末を濾別し、５０℃で真空乾燥して、５−ブロモ−３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボン酸（１１１ｍｇ）を得た。方法Ｄ：Ｒｔ：１．０５分 ｍ／ｚ：３９７．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３９７．９。５−ブロモ−３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボン酸（１０６．９ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（１２７．９ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）と、５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（７３．３ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（０．１１２ｍＬ、０．８０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５５℃で週末の間撹拌した。この溶液に、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施した。生成物画分を濃縮した。残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解した。結晶化が始まるまで水を添加した。白色の粉末を濾別し、５０℃でオーバーナイス（ｏｖｅｒｎｉｇｔｈ）真空乾燥して、化合物３０１（５４ｍｇ）を得た。方法Ｄ：Ｒｔ：１．９９分 ｍ／ｚ：５１５．２（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：５１６．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．０７（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．５５（ｓ，１Ｈ）。
化合物３０２：３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−５−シクロプロピル−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

化合物３００（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とカリウムシクロプロピルトリフルオロボラート（５４．３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）とを、ジメトキシエタン（１．５ｍＬ）および蒸留水（０．４ｍＬ）に溶解した。この混合物をＮ２で５分間脱気した。Ｃｓ２ＣＯ３（２３９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をＮ２で脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８．３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加し、このミクストゥルー（ｍｉｘｔｒｕｒｅ）をＮ２で脱気した。バイアルに蓋をして、混合物を、マイクロ波照射下で９０℃に３０分間、次にマイクロ波照射下で１２０℃に３０分間、およびマイクロ波（ＭＷ）内にてマイクロ波照射下で１４０℃に３０分間加熱した。この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離した。水層をＨＣｌ（１Ｍ）で酸性にして、酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。生成物を、勾配溶離液ヘプタン−ＥｔＯＡｃ；１００−０−＞０−５０を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３の０．２５％水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製して、化合物３０２（１０ｍｇ）を得た。方法Ｂ：Ｒｔ：１．１０分 ｍ／ｚ：４９１．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４９２．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．７３−０．９１（ｍ，２Ｈ），１．０３−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７２−１．８３（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．０９（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，４．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物３０３：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

マイクロ波バイアルに、メチル３−ブロモ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）とカリウムイソプロペニルトリフルオロボラート（２９１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）とを投入した。トルエン（６．５ｍＬ）と蒸留水（０．６５ｍＬ）とを添加し、この混合物をＮ２で５分間パージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５７．１ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）とブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（１３７ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）とをＮ２下で添加し、次いで、Ｃｓ２ＣＯ３（１２４３ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をして、混合物を１１０℃に１６時間加熱した。混合物を冷却し、Ｍｅ−ＴＨＦを添加した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、勾配溶離液ヘプタン−ＥｔＯＡｃ；１００−０〜７０−３０を使用して精製した。生成物画分を回収し、真空濃縮して、メチル３−イソプロペニル−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（３５０ｍｇ）を半固体として得た。メチル３−イソプロペニル−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（３５０ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ２雰囲気下でＰｄ／Ｃ（１０％）（１５８ｍｇ）を添加し、反応混合物をＨ２雰囲気下で１当量になるまで撹拌した。Ｈ２を吸収した。触媒を、窒素雰囲気下にてダイカライトで濾過して除去し、溶媒を真空留去して、粗製メチル３−イソプロピル−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（３５２ｍｇ）を得た。メチル３−イソプロピル−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（１７５ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）と５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（８９．６１ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（３．９ｍＬ）に溶解し、モレキュライル（ｍｏｌｅｃｕｌａｉｒ）篩で脱水した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、勾配溶離液ヘプタン−ＥｔＯＡｃ；１００−０〜５０−５０を使用して精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３の０．２５％水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製した。生成物画分を回収し、真空濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、再度真空濃縮して、化合物３０３（７７ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。方法Ｂ：Ｒｔ：１．０６分 ｍ／ｚ：４５９．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４６０．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．１８−１．３０（ｍ，６Ｈ）３．３２−３．４１（ｍ，１Ｈ）３．６４（ｓ，３Ｈ）３．７５−３．９０（ｍ，１Ｈ）７．３９（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９０−８．０２（ｍ，１Ｈ）８．１２−８．２５（ｍ，２Ｈ）１０．８１（ｓ，１Ｈ）。
化合物３０４：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−５−シクロプロピル−３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

化合物３０１（４４．４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）と、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート（３８．３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（８４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とのジメトキシエタン（２ｍＬ）および蒸留水（０．２ｍＬ）中混合物に、窒素を５分間流した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９．９ｍｇ、０．０１７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１４０℃に３０分間加熱した。反応混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物に、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施した。生成物画分を濃縮し、残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解した。結晶化が始まるまで水を添加した。白色の粉末を濾別し、５０℃で真空乾燥して、化合物３０４（２１ｍｇ）を得た。方法Ｄ：Ｒｔ：１．９８分 ｍ／ｚ：４７５．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４７６．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．８２−０．９１（ｍ，２Ｈ），１．０４−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７１−１．８１（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．０３（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは１６１．４℃。
化合物３０５：３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１−シクロプロピル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

フラスコ（２５０ｍＬ）に、ジクロロエタン（５０ｍＬ）中、メチル３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（２ｇ、１２．５３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２．１５３ｇ、２５．０７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．６６ｇ、２５．０７ｍｍｏｌ）を投入した。２，２’−ビピリジン（１．９８ｇ、１２．５３ｍｍｏｌ）と酢酸銅（ＩＩ）（２．３ｇ、１２．５３ｍｍｏｌ）とを添加し、この混合物を空気に触れさせながら激しく撹拌し、７０℃に２時間加熱した。混合物を冷却し、水／ＮＨ４ＯＨで洗浄した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、勾配溶離液ヘプタン−ＥｔＯＡｃ；１００−０−＞７０−３０を使用して精製した。生成物画分を回収し、真空濃縮して、メチル３−クロロ−１−シクロプロピル−ピロール−２−カルボキシラート（１．１５ｇ）を黄色の油として得た。ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解したクロロスルホン酸（０．４６ｍＬ、６．９１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１７．７ｍＬ、２７５．９ｍｍｏｌ）中メチル３−クロロ−１−シクロプロピル−ピロール−２−カルボキシラート（１．１５ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）に、氷浴で添加し、３０分撹拌した。反応生成物を、室温で１時間さらに撹拌し、沈殿物を濾別し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、次の工程でそのまま使用した（真空乾燥後０．７ｇ）。プレシパテート（ｐｒｅｃｉｐａｔａｔｅ）（０．７ｇ）をＳＯＣｌ２（０．７ｇ、２．５０３ｍｍｏｌ）に添加し、この混合物を８０℃で３０分間撹拌した。混合物を冷却し、室温で１６時間撹拌し、真空濃縮した。残留物に氷を添加し、この混合物をＭｅ−ＴＨＦで抽出した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、勾配溶離液ヘプタン−ＥｔＯＡｃ；１００−０−＞７０−３０を使用して精製した。生成物画分を回収し、真空濃縮して、メチル３−クロロ−４−クロロスルホニル−１−シクロプロピル−ピロール−２−カルボキシラート（３５９ｍｇ）を、静置すると凝固する油として得た。メチル３−クロロ−４−クロロスルホニル−１−シクロプロピル−ピロール−２−カルボキシラート（３５９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を熱アセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、分子篩（約０．７ｇ）を添加し、反応混合物を撹拌した。別の容器で、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミン（２０４．２ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、分子篩（約０．７ｇ）を添加した。この懸濁液を反応混合物に添加し、次いでＮａＨＣＯ３（３０３．５ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密閉し、これを８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をアセトニトリル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機画分をまとめ、真空濃縮した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（固相、４０ｇ）により、勾配溶離液ヘプタン−ＥｔＯＡｃ；１００−０−＞５０−５０を使用して精製した。生成物画分をまとめ、真空濃縮して、メチル３−クロロ−１−シクロプロピル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（２８１ｍｇ）を、静置すると凝固する油として得た。
メチル３−クロロ−１−シクロプロピル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）と５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（４８．６８１ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（２．１ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）に溶解した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．８ｍＬ、１Ｍ、０．８ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３の０．２５％水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製を行った。生成物画分を回収し、真空濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、再度真空濃縮して、化合物３０５（８０ｍｇ）を白色の固体として得た。方法Ｂ：Ｒｔ：１．０６分 ｍ／ｚ：４７７．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４７８．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．８５−１．０５（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．６１−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．９３−４．１２（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．９５−６８．０１（ｍ，１Ｈ），８．１７−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．８６（ｓ，１Ｈ）。
化合物３０６：３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

化合物３０６（１７９ｍｇ）を、化合物２６９について記載のとおりと同様に、メチル３−クロロ−４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラートから２工程で製造したが、最初の工程で、１．５当量のイソプロピルアミンではなく３当量の３−メチル−３−オキセタンアミンを使用した。方法Ｂ：Ｒｔ：０．８６分 ｍ／ｚ：４２５．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４２６．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５３（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．７８−８．７６（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物３０７：３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４−（シクロペンチルスルファモイル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド

化合物３０７（２４１ｍｇ）を、化合物２６９について記載のとおりと同様に、メチル３−クロロ−４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラートから２工程で製造したが、最初の工程で、１．５当量のイソプロピルアミンではなく３当量のシクロペンチルアミンを使用した。方法Ｂ：Ｒｔ：１．０５分 ｍ／ｚ：４２３．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４２４．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．３４−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．７７（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），７．５２−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９１−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．２７（ｍ，１Ｈ），１０．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物３０８：３−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

化合物３０８は、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルではなく４−フルオロ−３−メチル−アニリンを使用して、化合物２９２について記載のとおりと同様に製造することができる。方法Ｂ：Ｒｔ：１．０７分 ｍ／ｚ：４８６．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４８７．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．０７（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ）。
化合物３０９：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−フルオロ−５−（メトキシメチル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

化合物３０１（３０１の合成に記載のとおりと同様であるが、規模を大きくして製造、１００．１ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、カリウムトリフルオロ（メトキシメチル）ボラート（８８．６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１８９．９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（３ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）、水（蒸留、０．２５ｍＬ）の混合物に、５分間窒素を起泡して通した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４４．９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波照射により１４０℃に３０分間加熱した。反応混合物を、マイクロ波照射により１６０℃に６０分間さらに加熱し、次に反応混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に溶解した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製した。生成物画分を濃縮し、さらに分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ−５μｍ、３０×２５０ｍｍ、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３の０．２５％水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製し、５０℃で終夜真空乾燥した後に、化合物３０９（２０ｍｇ）を白色の粉末として得た。方法Ｄ：Ｒｔ：１．９１分 ｍ／ｚ：４７９．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４８０．１。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは１８０．７℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．７３（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ）。
化合物３１０：５−シアノ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

化合物３０１（３０１の合成に記載のとおりと同様であるが、規模を大きくして製造、１８５．６ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、シアン化銅（Ｉ）（９３．０４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を、マイクロ波照射下で１６０℃に１１０分加熱した。これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、アンモニアで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１０〜５０％の勾配を使用して精製した。生成物画分を濃縮した。残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、水を添加すると生成物が結晶化した。白色の粉末を濾別し、５０℃で終夜真空乾燥して、化合物３１０（４５ｍｇ）を得た。方法Ｄ：Ｒｔ：１．９１分 ｍ／ｚ：４６０．３（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４６１．１。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは２１１．４℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．０４−４．１５（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．９９（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．８７（ｓ，１Ｈ）。
化合物３１１：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］−５−ビニル−ピロール−２−カルボキサミド

化合物３０１（３０１の合成に記載のとおりと同様であるが、規模を大きくして製造、４４６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）カリウムビニルトリフルオロボラート（３４８．０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８４６．５ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（７ｍＬ）、水（１ｍＬ）の混合物に、窒素を５分間流した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２００．１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、マイクロ波照射により１４０℃に３０分間加熱した。反応混合物を濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）に溶解した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物に、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施した。生成物画分を濃縮し、得られた残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。結晶化が始まるまで水を添加した。白色の粉末を濾別し、５０℃で真空乾燥して、化合物３１１（２９７ｍｇ）を得た。方法Ｄ：Ｒｔ：１．９４分 ｍ／ｚ：４６１．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４６２．１。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは１９５．８℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．９８（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．８２（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．９１（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ）。
化合物３１２：Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

Ｅｔ３Ｎ（０．１９ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ、１２．９２ｍｍｏｌ）中、３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボン酸（１４６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロアニリン（１１９．８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）に添加し、６５℃で終夜撹拌した。この溶液をシリカゲルカラムに直接投入し、カラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製した。生成物画分を濃縮し、残留物を、水を添加してメタノール（１０ｍＬ）から結晶化させた。白色の結晶を濾別し、５０℃で終夜乾燥して、化合物３１２（１０５ｍｇ）を得た。方法Ｄ：Ｒｔ：１．８８分 ｍ／ｚ：４２８．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４２９．１。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは１７９．４℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．０３（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．７２（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ）。
化合物３１３：Ｎ−（３−クロロ−５−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

３−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロ−安息香酸（９ｇ、４０．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（３１．１７ｇ、８２．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５．８９ｇ、１２３．０ｍｍｏｌ）を添加した。
反応生成物を室温で１０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（３．２９ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を終夜撹拌した。水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、塩水で洗浄し、脱水し、蒸発させた。粗製物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ガソリン（ｐｅｔｒｏｌ）エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、３−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロ−ベンズアミド（３ｇ）を得た。３−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロ−ベンズアミド（３ｇ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中溶液に、ＰＯＣｌ３（６．８６ｇ、４４．７４ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を８０℃で終夜撹拌した。この混合物を蒸発させ、ＮａＨＣＯ３溶液を添加して、ｐＨを７〜８に調整した。ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、有機層を回収し、脱水し、蒸発させて、３−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロ−ベンゾニトリル（１．６ｇ）を得た。３−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロ−ベンゾニトリル（１．５ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４０ｍＬ）中混合物を、室温でＰｄ／Ｃ（０．３ｇ）を触媒として用いて水素付加した。Ｈ２を付加してから、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。粗製化合物を、高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＡＤＩＫＭＡ Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ（２）Ｃ１８、１５０＊２５＊５ｕｍ、流速：３５ｍＬ／分、移動相Ａ：精製水（０．５％ＨＣｌを含有）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、勾配：５３〜８３％（％Ｂ）により精製した。ＮａＨＣＯ３溶液を添加して、ｐＨを８に調整した。所望の画分を回収し、溶媒を真空濃縮して、５−アミノ−３−クロロ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（２５３ｍｇ）を得た。
化合物３１３（１１８ｍｇ）を、２，４−ジフルオロアニリンではなく５−アミノ−３−クロロ−２−フルオロ−ベンゾニトリルを使用して、化合物３１２について記載のとおりと同様に製造した。方法Ｄ：Ｒｔ：２．０１分 ｍ／ｚ：４６９．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４７０．０。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは２０５．４℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．０４（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ）。
化合物３１４：５−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

ＮＣＳ（２０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、化合物１８１（化合物１８１について記載のとおりと同様であるが、規模を大きくして合成、６８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１ｍＬ、１９．１５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）に添加し、週末の間撹拌した。さらにＮＣＳ（０．７５ｅｑ）を添加し、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムに直接投入し、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製した。生成物画分を濃縮した。得られた残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、水を添加すると生成物が結晶化した。白色の粉末を濾別し、５０℃で終夜真空乾燥して、化合物３１４（９．６ｍｇ）を得た。方法Ｂ：Ｒｔ：１．０５分 ｍ／ｚ：４８６．９（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４８８．０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｔｄ，Ｊ＝９．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｔｄ，Ｊ＝８．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ）。
化合物３１５：５−ブロモ−Ｎ−（３−シアノ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

化合物１８１（化合物１８１について記載のとおりと同様であるが、規模を大きくして合成、２２１ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（１２９．９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（１．５ｍＬ）およびアセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶解し、終夜撹拌した。追加のＮＢＳ（５０ｍｇ）を添加し、この混合物を３０分間撹拌した。反応混合物に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーシステムのカラムクロマトグラフィーを、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して直接実施した。生成物画分を濃縮した。残留物を、水を添加してメタノール（１０ｍＬ）から結晶化させた。白色の結晶を濾別し、５０℃で終夜真空乾燥して、化合物３１５（１２５ｍｇ）を得た。方法Ｄ：Ｒｔ：１．９３分 ｍ／ｚ：５３３．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：５３４．０。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは１９７．６℃。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．０８（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．９８−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ）。
化合物３１６：３−シアノ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

エチル３−フルオロ−１，５−ジメチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（２１１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（１９０．９ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（５ｍＬ、５４．０ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１５６．６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、１６５℃に６時間、さらに１５０℃に終夜加熱した。反応混合物を濃縮した。得られた残留物を水／ＥｔＯＡｃ（１０／２０ｍＬ）に溶解した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製した。生成物画分を濃縮して、エチル３−シアノ−１，５−ジメチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（２７ｍｇ）を透明な油として得、これをそのまま使用した。方法Ｄ：Ｒｔ：１．７４分 ｍ／ｚ：３６６．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３６７．１。トルエン（０．２９６ｍＬ、１Ｍ、０．２９６ｍｍｏｌ）中リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを、エチル３−シアノ−１，５−ジメチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（１３．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物に添加し、終夜撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）で反応停止し、塩水（５ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製した。生成物画分を濃縮し、残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解した。結晶化が始まるまで水を添加した。結晶を濾別し、５０℃で真空乾燥して、化合物３１６（８ｍｇ）を得た。方法Ｄ：Ｒｔ：１．７８分 ｍ／ｚ：４５６．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４５７．１。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），ＣＨ３が重なっているＤＭＳＯシグナル，３．７２（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．０５（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，４．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．１６（ｓ，１Ｈ）。
化合物３１７：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド

エチル４−クロロスルホニル−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（７２５ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）と、（２Ｒ）−３，３−ジフルオロブタン−２−アミン塩酸塩（４１５．７ｍｇ）と、ＮａＨＣＯ３（８５３ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（１０ｍＬ）と、分子篩４Ａ（３０００ｍｇ）とを、圧力チューブ中で８０℃に１８時間加熱した。反応混合物を濾過し、フィルター上の固体をアセトニトリル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮した。残留物（１ｇ）に、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施した。生成物画分を５０℃で真空濃縮して、エチル４−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（８８２ｍｇ）を白色の粉末として得た。エチル４−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（７５．９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．６７ｍＬ、１Ｍ、１．６７ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液、５ｍＬ）で反応停止した。有機層を除去し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を蒸発乾固し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル、およびヘプタン中０〜６０％酢酸エチルで再度）により精製した。所望の画分を蒸発乾固し、得られた残留物を還流イソプロパノール（７ｍＬ）に溶解し、超音波処理して懸濁液を得た。白色の固体を濾過し、イソプロパノール（１ｍＬ）で洗浄して、化合物３１７（１１５ｍｇ）をオフホワイト色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，３Ｈ），３．４５−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。方法Ｂ：Ｒｔ：０．９８分 ｍ／ｚ：４３１．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４３２．１。
化合物３１８：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４−［［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド

化合物３１８（１１１ｍｇ）を、（２Ｒ）−３，３−ジフルオロブタン−２−アミン塩酸塩ではなく（２Ｓ）−３，３−ジフルオロブタン−２−アミン塩酸塩を使用して、化合物３１７について記載のとおりと同様に製造した。方法Ｂ：Ｒｔ：０．９８分 ｍ／ｚ：４３１．１（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４３２．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，３Ｈ），３．４８−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．２８（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピークは１６７．９℃。
化合物３１９：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド

混合物エチル４−クロロスルホニル−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（６４０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）と、１−（トリフルオロメチル）シクロブタン−１−アミン（１７１０ｍｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）と、ＮａＨＣＯ３（５５３ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（１２．８ｍＬ、２４５．１ｍｍｏｌ）と、分子篩４Ａ（２５０ｍｇ）とを撹拌し、合計５日間還流した（２日後、別の４当量の１−（トリフルオロメチル）シクロブタン−１−アミンを添加した）。反応混合物をまだ熱いうちに濾過した。濾液を濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによるカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製した。生成物画分を５０℃で真空濃縮して、エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（６３１ｍｇ）を白色の結晶として得た。方法Ｄ：Ｒｔ：１．９０分 ｍ／ｚ：３７１．３（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３７２．１。エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシラート（６２４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（１２０．４ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（蒸留、１０ｍＬ）中溶液を終夜撹拌した。ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）（５．０３ｍＬ、１Ｍ、５．０３ｍｍｏｌ）を添加し、ＴＨＦを蒸留除去した。白色の沈殿物を濾別し、５０℃で終夜真空乾燥して、３−フルオロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボン酸（４１２ｍｇ）を得た。方法Ｄ：Ｒｔ：１．０４分 ｍ／ｚ：３４３．０（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：３４４．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．８２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２６−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．４８（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），１３．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。Ｅｔ３Ｎ（０．２３ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を、３−フルオロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボン酸（１８６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（２５７．ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）と、５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（１４７．３２３ｍｇ、１．０８２ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に添加し、この混合物を６５℃で４時間撹拌した。反応混合物を、直接、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製した。生成物画分を真空濃縮して、白色の粉末を得、これを５０℃で終夜真空乾燥した。この粉末を温メタノール（２５ｍＬ）に溶解し、結晶化が始まるまで水を添加した。白色の結晶を濾別し、５０℃で終夜真空乾燥して、化合物３１９（１５７ｍｇ）を得た。方法Ｄ：Ｒｔ：１．９６分 ｍ／ｚ：４６１．３（Ｍ−Ｈ）− 精密質量：４６２．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．７８−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．４８（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ）。
生物学的実施例−式（ＩＤ）の化合物の抗ＨＢＶ活性
安定トランスフェクションされた細胞株ＨｅｐＧ２．２．１５を使用して、抗ＨＢＶ活性を測定した。この細胞株は、チンパンジーにおいて急性と慢性の両方の感染症および疾患を引き起こすことが分かっている、比較的一定した高レベルのＨＢＶビリオン粒子を分泌することが記載された。
抗ウイルスに関しては、段階希釈した化合物を用いて、アッセイ細胞を、２組の９６−ウェルプレート内にて３日間で２回処理した。６日間処理した後、リアルタイムＰＣＲならびにＨＢＶ特異的プライマーセットおよびプローブを使用して、分泌されたビリオンから精製ＨＢＶ ＤＮＡを定量することにより抗ウイルス活性を測定した。
抗ＨＢＶ活性はまた、ドキシサイクリン（ｄｏｘｉｃｙｃｌｉｎｅ）の非存在下（Ｔｅｔ−ｏｆｆシステム）でＨＢＶを複製する、ＨＢＶ産生を誘導した安定な細胞株であるＨｅｐＧ２．１１７細胞株も使用して測定した。抗ウイルスアッセイを行うために、ＨＢＶ複製を誘導した後、段階希釈した化合物を用いて、２組の９６ウェルプレート内で処理した。３日間処理した後、リアルタイムＰＣＲならびにＨＢＶ特異的プライマーセットおよびプローブを使用して、細胞内ＨＢＶ ＤＮＡを定量することにより抗ウイルス活性を測定した。
化合物の存在下で４日間インキュベートしたＨｅｐＧ２細胞を使用して、化合物の細胞毒性を試験した。レサズリン試験を使用して、細胞の生存率を評価した。結果を表１に示す。


本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
式（ＩＤ）


［式中：
各Ｘは独立してＣＲ ７ を表し、
Ｒ ａ 、Ｒ ｂ およびＲ ｃ は、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、−ＣＨＦ ２ 、−ＣＦ ２ −メチル、−ＣＨ ２ Ｆ、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＣＮ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキルおよびＣ ３ 〜Ｃ ４ シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ ｄ は水素またはフルオロであり、
Ｒ ４ は、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキルまたはＣ ３ 〜Ｃ ４ シクロアルキルであり、
Ｒ ５ は水素であり、
Ｒ ６ は、Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルキル、１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ １ 〜Ｃ ４ アルキル−Ｒ ８ 、１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ １ 〜Ｃ ４ アルキル−Ｒ ９ 、ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員の単環式または多環式飽和環からなる群から選択され、このような３〜７員飽和環またはＣ ２ 〜Ｃ ６ アルキルは、水素、−ＯＨ、フルオロ、オキソ、Ｒ ９ 、Ｒ １０ 、およびＲ １０ で任意選択により置換されているＣ １ 〜Ｃ ４ アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で、任意選択により置換されており、
Ｒ ７ は、水素、−ＣＮ、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＨＦ ２ 、−ＣＦ ２ −メチル、−ＣＨ ２ Ｆ、−ＣＦ ３ 、メトキシで任意選択により置換されているＣ １ 〜Ｃ ３ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ３ アルケニルまたはＣ ３ 〜Ｃ ４ シクロアルキルを表し、
Ｒ ８ は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員飽和環を表し、このような３〜７員飽和環は、Ｒ １０ で任意選択により置換されている１個以上のＣ １ 〜Ｃ ４ アルキルで、任意選択により置換されており、
Ｒ ９ は、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキルオキシ、−ＳＯ ２ −メチル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ １１ または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ １１ ） ２ を表し、
Ｒ １０ は、−ＣＮ、−ＯＨ、フルオロ、−ＣＨＦ ２ 、−ＣＨ ２ Ｆまたは−ＣＦ ３ を表し、
Ｒ １１ は水素またはＣ １ 〜Ｃ ３ アルキルを表す］
の化合物であって、このような化合物が、


でもない化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
［２］
式（ＩＢ）


を有する上記［１］に記載の化合物。
［３］
Ｒ ４ がメチルである、上記［１］または［２］に記載の化合物。
［４］
Ｒ ６ が、１個の酸素を任意選択により含有する３〜７員飽和環を含有する、上記［１］〜［３］のいずれか一項に記載の化合物。
［５］
Ｒ ６ が、１個の酸素を含有する４員または５員飽和環であり、このような４員または５員飽和環が、Ｒ １０ で任意選択により置換されているＣ １ 〜Ｃ ４ アルキルで任意選択により置換されている、上記［１］〜［４］のいずれか一項に記載の化合物。
［６］
Ｒ ６ が、１個以上のフルオロで任意選択により置換されている分岐鎖Ｃ ３ 〜Ｃ ６ アルキルを含むか、あるいはＲ ６ がＣ ３ 〜Ｃ ６ シクロアルキルを含み、このようなＣ ３ 〜Ｃ ６ シクロアルキルは１個以上のフルオロで置換されている、または１個以上のフルオロで置換されたＣ １ 〜Ｃ ４ アルキルで置換されているか、あるいはＲ ６ がＣ ３ 〜Ｃ ６ シクロアルキルを含み、このようなＣ ３ 〜Ｃ ６ シクロアルキルは、１個以上のフルオロで任意選択により置換されている、および／または１個以上のフルオロで任意選択により置換されたＣ １ 〜Ｃ ４ アルキルで置換されている、上記［１］〜［３］のいずれか一項に記載の化合物。
［７］
Ｒ ６ が、１個以上のフルオロで置換されている分岐鎖Ｃ ３ 〜Ｃ ６ アルキルである、上記［６］に記載の化合物。
［８］
Ｒ ｂ が水素またはフルオロである、上記［１］〜［７］のいずれか一項に記載の化合物。
［９］
Ｒ ａ およびＲ ｃ が、水素、フルオロ、クロロ、ＣＮおよびメチルからなる群から独立して選択される、上記［１］〜［８］のいずれか一項に記載の化合物。
［１０］
式（ＩＣ）


［式中：
ＸはＣＲ ７ を表し、
Ｒ ａ 、Ｒ ｂ およびＲ ｃ は、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、−ＣＨＦ ２ 、−ＣＦ ２ −メチル、−ＣＨ ２ Ｆ、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＣＮ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキルおよびＣ ３ 〜Ｃ ４ シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ ４ は、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキルまたはＣ ３ 〜Ｃ ４ シクロアルキルであり、
Ｒ ５ は水素であり、
Ｒ ６ は、Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルキル、１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ １ 〜Ｃ ４ アルキル−Ｒ ８ 、１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ １ 〜Ｃ ４ アルキル−Ｒ ９ 、ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員の単環式または多環式飽和環からなる群から選択され、このような３〜７員飽和環またはＣ ２ 〜Ｃ ６ アルキルは、水素、−ＯＨ、フルオロ、オキソ、Ｒ ９ 、Ｒ １０ 、およびＲ １０ で任意選択により置換されているＣ １ 〜Ｃ ４ アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で、任意選択により置換されており、
Ｒ ７ は、水素、−ＣＮ、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＨＦ ２ 、−ＣＦ ２ −メチル、−ＣＨ ２ Ｆ、−ＣＦ ３ 、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキルまたはＣ ３ 〜Ｃ ４ シクロアルキルを表し、
Ｒ ８ は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員飽和環を表し、このような３〜７員飽和環は、Ｒ １０ で任意選択により置換されている１個以上のＣ １ 〜Ｃ ４ アルキルで、任意選択により置換されており、
Ｒ ９ は、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキルオキシ、−ＳＯ ２ −メチル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ １１ または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ １１ ） ２ を表し、
Ｒ １０ は、−ＣＮ、−ＯＨ、フルオロ、−ＣＨＦ ２ 、−ＣＨ ２ Ｆまたは−ＣＦ ３ を表し、
Ｒ １１ は水素またはＣ １ 〜Ｃ ３ アルキルを表す］
を有する、上記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の化合物であって、このような化合物が、


でもない化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
［１１］
Ｒ ４ がＣ １ 〜Ｃ ３ アルキルであり、
Ｒ ６ が、１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ７ が、水素、フルオロ、クロロまたはＣ １ 〜Ｃ ３ アルキルを表す、
上記［１０］に記載の化合物。
［１２］
Ｒ ４ がメチルを表し、Ｒ ６ が、１個以上のフルオロで置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルキルであり、Ｒ ７ が水素を表し、Ｒ ａ 、Ｒ ｂ およびＲ ｃ が、水素、フルオロ、クロロ、メチルおよび−ＣＮからなる群から独立して選択される、上記［１］〜［１１］のいずれか一項に記載の化合物。
［１３］
哺乳動物におけるＨＢＶ感染の予防または処置に使用される、上記［１］〜［１２］のいずれか一項に記載の化合物。
［１４］
上記［１］〜［１３］のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
［１５］
ＨＢＶ感染の処置において同時に、別々に、または順次使用される併用剤として、（ａ）上記［１］〜［１３］のいずれか一項に記載の式（ＩＤ）の化合物と、（ｂ）別のＨＢＶ阻害剤とを含有する製品。

Claims (37)

  1. 式（ＩＤ）


    ［式中：
    各Ｘは独立してＣＲ７を表し、
    Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ３〜Ｃ４シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
    Ｒｄは水素またはフルオロであり、
    Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルであり、
    Ｒ５は水素であり、
    Ｒ６は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｒ８、１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｒ９、ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員の単環式または多環式飽和環からなる群から選択され、このような３〜７員飽和環またはＣ２〜Ｃ６アルキルは、水素、−ＯＨ、フルオロ、オキソ、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１０で任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で、任意選択により置換されており、
    Ｒ７は、水素、−ＣＮ、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、メトキシで任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルを表し、
    Ｒ８は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員飽和環を表し、このような３〜７員飽和環は、Ｒ１０で任意選択により置換されている１個以上のＣ１〜Ｃ４アルキルで、任意選択により置換されており、
    Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、−ＳＯ２−メチル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１１または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）２を表し、
    Ｒ１０は、−ＣＮ、−ＯＨ、フルオロ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＦ３を表し、
    Ｒ１１は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表す］
    の化合物であって、このような化合物が、


    でもない化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  2. 式（ＩＢ）


    を有する請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ４がメチルである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ６が、１個の酸素を任意選択により含有する３〜７員飽和環を含有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ６が、１個の酸素を含有する４員または５員飽和環であり、このような４員または５員飽和環が、Ｒ１０で任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択により置換されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ６が、１個以上のフルオロで任意選択により置換されている分岐鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルを含むか、あるいはＲ６がＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み、このようなＣ３〜Ｃ６シクロアルキルは１個以上のフルオロで置換されている、または１個以上のフルオロで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されているか、あるいはＲ６がＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み、このようなＣ３〜Ｃ６シクロアルキルは、１個以上のフルオロで任意選択により置換されている、および／または１個以上のフルオロで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ６が、１個以上のフルオロで置換されている分岐鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルである、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒｂが水素またはフルオロである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. ＲａおよびＲｃが、水素、フルオロ、クロロ、ＣＮおよびメチルからなる群から独立して選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 式（ＩＣ）


    ［式中：
    ＸはＣＲ７を表し、
    Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ３〜Ｃ４シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
    Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルであり、
    Ｒ５は水素であり、
    Ｒ６は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｒ８、１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｒ９、ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員の単環式または多環式飽和環からなる群から選択され、このような３〜７員飽和環またはＣ２〜Ｃ６アルキルは、水素、−ＯＨ、フルオロ、オキソ、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１０で任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で、任意選択により置換されており、
    Ｒ７は、水素、−ＣＮ、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルを表し、
    Ｒ８は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員飽和環を表し、このような３〜７員飽和環は、Ｒ１０で任意選択により置換されている１個以上のＣ１〜Ｃ４アルキルで、任意選択により置換されており、
    Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、−ＳＯ２−メチル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１１または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）２を表し、
    Ｒ１０は、−ＣＮ、−ＯＨ、フルオロ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＦ３を表し、
    Ｒ１１は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表す］
    を有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物であって、このような化合物が、


    でもない化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  11. Ｒ４がＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ６が、１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ７が、水素、フルオロ、クロロまたはＣ１〜Ｃ３アルキルを表す、
    請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ４がメチルを表し、Ｒ６が、１個以上のフルオロで置換されているＣ２〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ７が水素を表し、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが、水素、フルオロ、クロロ、メチルおよび−ＣＮからなる群から独立して選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 以下：

    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  14. 以下：

    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  15. 以下：

    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  16. 以下：

    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  17. 以下：

    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  18. 以下：

    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  19. 以下：

    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  20. 以下：

    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  21. 以下：

    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  22. 以下：

    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  23. 以下：

    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  24. 以下：

    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  25. 以下：

    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  26. 以下：

    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  27. 以下：

    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  28. 以下：

    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  29. 以下：

    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  30. 以下：

    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  31. 以下：

    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  32. 医薬品として使用するための、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
  33. 哺乳動物におけるＨＢＶ感染の予防または処置に使用される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
  34. 請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  35. 哺乳動物におけるＨＢＶ感染を予防または処置するための医薬組成物であって、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
  36. ＨＢＶ感染の処置において同時に、別々に、または順次使用される併用剤として、（ａ）請求項１〜３１のいずれか一項に記載の式（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）別のＨＢＶ阻害剤とを含有する製品。
  37. 請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物であって、別のＨＢＶ阻害剤と併用して使用されるための、医薬組成物。
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