CN105452220B - 氨磺酰基吡咯酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途 - Google Patents

氨磺酰基吡咯酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途 Download PDF

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Abstract

具有化学式(ID)的HBV复制的抑制剂包括其立体化学异构形式、以及盐、水合物、溶剂化物，其中X、Ra到Rd以及R4到R6具有如在此所定义的含义。本发明还涉及用于制备所述化合物的方法、包含它们的药物组合物以及它们单独或与其他HBV抑制剂组合在HBV疗法中的用途。

Description

氨磺酰基吡咯酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的 用途
背景技术
乙型肝炎病毒(HBV)是嗜肝DNA病毒家族(嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae))的一种包膜、部分双链DNA(dsDNA)病毒。它的基因组包含4个重叠阅读框：前核心/核心基因；聚合酶基因；L、M以及S基因，它们编码3种包膜蛋白；以及X基因。
在感染时，该部分双链DNA基因组(松环DNA；rcDNA)在宿主细胞核中转变为共价闭环DNA(cccDNA)并且该病毒mRNA进行转录。一旦被壳体化，该前基因组RNA(pgRNA)(它还编码核心蛋白和Pol)充当反转录的模板，这种反转录在核衣壳中再生该部分dsDNA基因组(rcDNA)。
HBV在亚洲和非洲的部分地区造成了流行病，并且它在中国是地方性的。HBV已经在全世界感染了大约20亿人，其中大约3.5亿人发展成了慢性传染病。该病毒引起疾病乙型肝炎并且慢性传染病与发展肝硬化和肝细胞癌的强烈增加的风险相关。
乙型肝炎病毒的传播来源于暴露于传染性的血液或体液，同时在血清中具有高效价DNA的慢性携带者的唾液、泪液以及尿液中检测到了病毒DNA。
存在一种有效的并且被良好耐受的疫苗，但是直接的治疗选择目前还限于干扰素以及以下的抗病毒药；替诺福韦、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦以及替比夫定。
另外，杂芳基二氢嘧啶(HAP)在组织培养和动物模型中被鉴别为一种类别的HBV抑制剂(韦伯(Weber)等人，《抗病毒研究》(Antiviral Res.)54:69-78)。
2013年1月10日公开的WO 2013/006394涉及对抗HBV的氨磺酰基-芳基酰胺活性的亚类。2013年6月26日公开的WO 2013/096744涉及对抗HBV的活性化合物。
另外，2014年3月6日公开的WO 2014/033170和WO 2014/033176涉及对抗HBV的另外的活性化合物。
在这些直接的HBV抗病毒药的问题中可能遇到的是毒性、致突变性、缺乏选择性、功效差、生物利用度差以及合成困难。
对于额外的HBV抑制剂存在一种需要，这些抑制剂可以克服至少一种这些不利条件或者这些抑制剂具有额外的优势，如增加的效力或者一种增加的安全窗。
发明说明
本发明涉及一种具有化学式(ID)的化合物
或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
每个X独立地代表CR7；
Ra、Rb以及Rc独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、溴、氯、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C1-C3烷基以及C3-C4环烷基；
Rd是氢或氟；
R4是氢、C1-C3烷基或C3-C4环烷基；
R5是氢；
R6选自下组，该组由以下各项组成：C2-C6烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-C4烷基-R8、任选被一个或多个氟取代的C1-C4烷基-R9、以及任选地包含一个或多个杂原子的一个3-7元单环或多环饱和环，这一个或多个杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S以及N，该3-7元饱和环或C2-C6烷基任选地被一个或多个取代基取代，这一个或多个取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、-OH、氟、氧代、R9、R10以及任选被R10取代的C1-C4烷基；
R7代表氢、-CN、氟、氯、溴、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、任选被甲氧基取代的C1-C3烷基、C2-C3烯基或C3-C4环烷基；
R8代表任选地包含一个或多个杂原子的3-7元饱和环，这一个或多个杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S以及N，该3-7元饱和环任选地被一个或多个任选被R10取代的C1-C4烷基取代；
R9代表C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(＝O)-OR11或-C(＝O)-N(R11)2；
R10代表-CN、-OH、氟、-CHF2、-CH2F或-CF3；
R11代表氢或C1-C3烷基；
或其一种药学上可接受的盐或一种溶剂化物，其中该化合物不是
本发明进一步涉及一种药物组合物，包括一种具有化学式(ID)的化合物和一种药学上可接受的载体。
本发明还涉及具有化学式(ID)的化合物用作一种药物，优选地用于在预防或治疗哺乳动物的HBV感染中使用。
在另一个方面，本发明涉及一种具有化学式(ID)的化合物和另一种HBV抑制剂的一种组合。
如根据本发明提供的具有化学式(ID)的化合物的药物组合物、用途以及组合包括以下各项的药物组合物、用途以及组合：
定义
术语“C1-x烷基”和C1-Cx烷基可以互换地使用。
作为一个基团或一个基团的一部分的术语“C1-3烷基”是指具有化学式CnH2n+1的烃基，其中n是在1到3范围内的数字。倘若C1-3烷基与另一个基团连接，那么它是指化学式CnH2n。C1-3烷基包括从1到3个碳原子，更优选地1到2个碳原子。C1-3烷基包括具有在1与3个之间的碳原子的所有线性或支链烷基，并且由此包括如例如甲基、乙基、正丙基以及异丙基。
作为一个基团或一个基团的一部分的C1-4烷基定义了具有从1到4个碳原子的直链或支链饱和烃基，如针对C1-3烷基定义的基团和丁基等。
作为一个基团或一个基团的一部分的C1-6烷基和C2-6烷基定义了具有从1到6个碳原子、或从2到6个碳原子的直链或支链饱和烃基，如针对C1-4烷基定义的基团和戊基、己基、2-甲基丁基等。
作为一个基团或一个基团的一部分的术语“C2-3烯基”是指其中具有至少一个双键的包括2或3个碳原子的烃基，并且由此包括如例如乙烯基(ethenyl/vinyl)、1-丙烯基以及2-丙烯基。
作为一个基团或一个基团的一部分的术语“C1-3烷氧基”是指具有化学式-ORc的基团，其中Rc是C1-3烷基。适合的C1-3烷氧基的非限制性实例包括甲基氧基(也为甲氧基)、乙基氧基(也为乙氧基)、丙氧基以及异丙氧基。
如在此所使用，术语“3-7元单环或多环饱和环”意指具有3、4、5、6或7个碳原子的饱和环烃，并且一般是环丙基、环丁基、环戊基、环己基以及环庚基(单环)和具有最多7个碳原子的具有2个或更多个饱和环的融合或螺环系统(多环)。
该饱和环任选地包含一个或多个杂原子，使得至少一个碳原子经选自N、O以及S，尤其选自N和O的一个杂原子置换。实例包括氧杂环丁烷、四氢-2H-哌喃基、哌啶基、四氢呋喃基、吗啉基、硫杂环戊烷1,1-二氧化物以及吡咯啶基。优选的是具有3或4个碳原子和1个氧原子的饱和环烃。实例包括氧杂环丁烷和四氢呋喃基。
应该注意的是不同杂环的不同异构体可以存在于如贯穿本说明使用的定义中。举例来说，如果根据化学名称或结构并未结构地指定，那么吡咯基可以是1H-吡咯基或2H-吡咯基。
术语卤基和卤素一般是氟、氯、溴或碘。优选的卤素是溴、氟以及氯。
还应该注意的是在定义中使用的任何分子部分上的残基位置可以是在此类部分上的任何位置，只要它是化学稳定的。例如，吡啶基包括2-吡啶基，3-吡啶基以及4-吡啶基；戊基包括1-戊基，2-戊基以及3-戊基。
在苯基上指出的位置(例如邻位、间位和/或对位)是相对于将苯基连接到主结构上的键指出的。关于对位R2的位置的一个实例，位置是相对于连接到主结构的氮(*)指出的：
当任何变量(例如卤素或C1-4烷基)在任何组分中出现一次以上时，每一定义独立的。
针对治疗学用途，具有化学式(ID)的化合物的盐是其中抗衡离子是医药学上或生理学上可接受的盐。然而，具有一个医药学上不可接受的抗衡离子的盐也可以例如用于制备或纯化一种药学上可接受的具有化学式(ID)的化合物。所有的盐，不论是药学上可接受的还是不可接受的，均被包括在本发明的范围内。
本发明的化合物能够形成的药学上可接受的或生理学上可耐受的加成盐形式可以使用适当酸方便地制备，这些适当酸如例如是无机酸，如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸；硫酸；半硫酸、硝酸；磷酸等酸；或有机酸，如例如乙酸、天冬氨酸、十二烷基硫酸、庚酸、己酸、烟碱酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等酸。
相反地，可以通过用适当碱的处理将所述酸加成盐形式转化为游离碱形式。
术语“盐”还包括本发明的化合物能够形成的水合物和溶剂加成形式。这些形式的实例是例如水合物、醇化物等。
本发明化合物还可以按其互变异构形式存在。举例来说，酰胺(-C(＝O)-NH)基团的互变异构形式是亚氨基醇(-C(OH)＝N-)。互变异构形式，虽然没有在此处代表的结构式中明确指出，也旨在包括在本发明的范围之内。
如在上文中使用的术语“本发明的化合物的立体化学异构形式”定义了由通过相同顺序的键键合的相同原子组成的但具有不可互换的不同三维结构的所有可能化合物，本发明的化合物可以具有这些特征。除非另外提及或指明，化合物的化学命名涵盖所述化合物可以具有的所有可能的立体化学异构形式的混合物。所述混合物可以包含所述化合物的基本分子结构的所有非对映异构体和/或对映异构体。处于纯形式的或彼此混合的本发明的化合物的所有立体化学异构形式旨在被涵盖在本发明的范围内。
在此提到的化合物和中间物的纯的立体异构形式被定义为实质上不含具有所述化合物或中间物的相同基本分子结构的其他对映异构或非对映异构形式的异构体。具体地说，术语‘立体异构纯’涉及具有至少80％立体异构过量(即，最少90％的一种异构体和10％的其他可能的异构体)到100％立体异构过量(即，100％的一种异构体并且没有其他异构体)的化合物或中间物，更尤其是具有90％到100％立体异构过量、甚至更尤其具有94％到100％立体异构过量并且最尤其具有97％到100％立体异构过量的化合物或中间物。应当以类似的方式理解术语‘对映异构纯’和‘非对映异构纯’，但是讨论中的分别是关于混合物中的对映异构过量以及非对映异构过量。
本发明的化合物及中间物的纯的立体异构形式可以通过本领域已知的程序的应用来获得。例如，对映异构体可以通过用光学活性酸或碱使它们的非对映异构盐进行选择性结晶而得以彼此分离。它们的实例是酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯甲酰基酒石酸以及樟脑磺酸。可替代地，可以通过使用手性固定相的色谱技术分离对映异构体。所述纯的立体化学异构形式还可以来源于适当起始物质的相应纯的立体化学异构形式，其限制条件为反应立体专一地发生。优选地，如果一种具体的立体异构体是所希望的，那么所述化合物将通过制备的立体专一方法得以合成。这些方法将有利地使用对映异构纯的起始物质。
具有化学式(ID)的非对映异构体形式可以通过常规方法单独地获得。可以有利地采用的适当的物理分离方法是，例如，选择性结晶和色谱(如柱色谱法)。
本发明还旨在包括存在于本发明化合物上的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子序数而具有不同质量数的原子。通过通用实例的方式并且在无限制的情况下，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
发明详细说明
在下文中无论何时使用，术语“具有化学式(ID)的化合物”
或“本发明化合物”、“本发明的化合物”或类似术语意欲包括具有通式(ID)、(IA)、(IB)、(IC)、(I)、(Ia)、(II)、(III)的化合物，其盐、立体异构形式以及外消旋混合物或任何亚组。
在一个第一方面，本发明涉及一种具有化学式(ID)的化合物
或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
每个X独立地代表CR7；
Ra、Rb以及Rc独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、溴、氯、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C1-C3烷基以及C3-C4环烷基；
Rd是氢或氟；
R4是氢、C1-C3烷基或C3-C4环烷基；
R5是氢；
R6选自下组，该组由以下各项组成：C2-C6烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-C4烷基-R8、任选被一个或多个氟取代的C1-C4烷基-R9、以及任选地包含一个或多个杂原子的一个3-7元单环或多环饱和环，这一个或多个杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S以及N，该3-7元饱和环或C2-C6烷基任选地被一个或多个取代基取代，这一个或多个取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、-OH、氟、氧代、R9、R10以及任选被R10取代的C1-C4烷基；
R7代表氢、-CN、氟、氯、溴、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、任选被甲氧基取代的C1-C3烷基、C2-C3烯基或C3-C4环烷基；
R8代表任选地包含一个或多个杂原子的3-7元饱和环，这一个或多个杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S以及N，该3-7元饱和环任选地被一个或多个任选被R10取代的C1-C4烷基取代；
R9代表C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(＝O)-OR11或-C(＝O)-N(R11)2；
R10代表-CN、-OH、氟、-CHF2、-CH2F或-CF3；
R11代表氢或C1-C3烷基；
或其一种药学上可接受的盐或一种溶剂化物，其中该化合物不是
在另一个方面，方面，本发明涉及一种具有化学式(IA)的化合物
或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
每个X独立地代表CR7；
Ra、Rb以及Rc独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、溴、氯、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C1-C3烷基以及C3-C4环烷基；
R4是氢、C1-C3烷基或C3-C4环烷基；
R5是氢；
R6选自下组，该组由以下各项组成：C2-C6烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-C4烷基-R8、任选被一个或多个氟取代的C1-C4烷基-R9、以及任选地包含一个或多个杂原子的一个3-7元单环或多环饱和环，这一个或多个杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S以及N，该3-7元饱和环或C2-C6烷基任选地被一个或多个取代基取代，这一个或多个取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、-OH、氟、氧代、R9、R10以及任选被R10取代的C1-C4烷基；
R7代表氢、-CN、氟、氯、溴、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、C1-C3烷基或C3-C4环烷基；
R8代表任选地包含一个或多个杂原子的3-7元饱和环，这一个或多个杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S以及N，该3-7元饱和环任选地被一个或多个任选被R10取代的C1-C4烷基取代；
R9代表C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(＝O)-OR11或-C(＝O)-N(R11)2；
R10代表-CN、-OH、氟、-CHF2、-CH2F或-CF3；
R11代表氢或C1-C3烷基；
或其一种药学上可接受的盐或一种溶剂化物，其中该化合物不是
在一个实施例中，本发明涉及一种具有化学式(IC)的化合物
或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
X代表CR7；
Ra、Rb以及Rc独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、溴、氯、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C1-C3烷基以及C3-C4环烷基；
R4是氢、C1-C3烷基或C3-C4环烷基；
R5是氢；
R6选自下组，该组由以下各项组成：C2-C6烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-C4烷基-R8、任选被一个或多个氟取代的C1-C4烷基-R9、以及任选地包含一个或多个杂原子的一个3-7元单环或多环饱和环，这一个或多个杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S以及N，该3-7元饱和环或C2-C6烷基任选地被一个或多个取代基取代，这一个或多个取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、-OH、氟、氧代、R9、R10以及任选被R10取代的C1-C4烷基；
R7代表氢、-CN、氟、氯、溴、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、C1-C3烷基或C3-C4环烷基；
R8代表任选地包含一个或多个杂原子的3-7元饱和环，这一个或多个杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S以及N，该3-7元饱和环任选地被一个或多个任选被R10取代的C1-C4烷基取代；
R9代表C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(＝O)-OR11或-C(＝O)-N(R11)2；
R10代表-CN、-OH、氟、-CHF2、-CH2F或-CF3；
R11代表氢或C1-C3烷基；
或其一种药学上可接受的盐或一种溶剂化物，其中该化合物不是
所关注的是本发明的化合物，其中：
Ra、Rb以及Rc独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、溴、氯、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN以及C1-C3烷基；
R4是氢或甲基；
R5是氢；
R6选自下组，该组由以下各项组成：C2-C6烷基和任选地包含一个或多个杂原子的一个3-7元饱和环，这一个或多个杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S以及N，该3-7元饱和环或C2-C6烷基任选地被一个或多个取代基取代，这一个或多个取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、-OH、氟、氧代、R9、R10以及任选被R10取代的C1-C4烷基；
R7代表氢、-CN、氟、氯、溴、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3或甲基；
R9代表C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(＝O)-OR11或-C(＝O)-N(R11)2
R10代表-CN、-OH、氟、-CHF2、-CH2F或-CF3；
R11代表氢或C1-C3烷基。
本发明的另一个实施例涉及具有化学式(ID)、(IA)的那些化合物或其任何亚组，如任何其他实施例中所提及，其中适用以下限制中的一者或多者：
(a)R4是C1-C3烷基，优选是甲基；R6选自下组，该组由以下各项组成：任选被一个或多个氟取代的C2-C6烷基；并且R7代表氢、氟、氯或C1-C3烷基，优选地代表氢、氟、氯或甲基。
(b)Rb是氢或氟。
(c)Ra和Rc独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、氯、-CN以及甲基。
(d)Rb是氢或氟，并且Ra和Rc独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、氯以及-CN。
(e)R6包含任选地包含一个氧的一个3-7元饱和环，更确切地说R6是包含一个氧的一个4或5元饱和环，该4或5元饱和环任选被任选被R10取代的C1-C4烷基取代。
(f)R6包括任选被一个或多个氟取代的一个支链C3-C6烷基，或者其中R6包括一个C3-C6环烷基，其中该C3-C6环烷基被一个或多个氟取代或被经一个或多个氟取代的C1-C4烷基取代，或者其中R6包括任选被一个或多个氟取代和/或被任选被一个或多个氟取代的C1-C4烷基取代的一个C3-C6环烷基。
(g)R6包括任选被一个或多个氟取代的一个支链C3-C6烷基，或者R6包括一个C3-C6环烷基，其中该C3-C6环烷基被一个或多个氟取代或被经一个或多个氟取代的C1-C4取代。更确切地说，R6是被一个或多个氟取代的一个支链C3-C6烷基。
(h)R4是C1-C3烷基，优选是甲基；R6选自下组，该组由以下各项组成：任选被一个或多个氟取代的C2-C6烷基；并且R7代表氢、氟、氯或C1-C3烷基，优选地代表氢、氟、氯或甲基。
在一个方面，本发明涉及一种具有化学式(IA)的化合物
或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
每个X独立地代表CR7；
Ra、Rb以及Rc独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、溴、氯、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN以及甲基；
R4是氢或C1-C3烷基；
R5是氢；
R6选自下组，该组由以下各项组成：C2-C6烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-C4烷基-R8、任选被一个或多个氟取代的C1-C4烷基-R9、以及任选地包含一个或多个杂原子的一个3-7元单环或多环饱和环，这一个或多个杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S以及N，该3-7元饱和环或C2-C6烷基任选地被一个或多个取代基取代，这一个或多个取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、-OH、氟、氧代、R9、R10以及任选被R10取代的C1-C4烷基；
R7代表氢、甲基、CN、氟或氯；
R8代表任选地包含一个或多个杂原子的3-7元饱和环，这一个或多个杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S以及N，该3-7元饱和环任选地被一个或多个任选被R10取代的C1-C4烷基取代；
R9代表C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(＝O)-OR11或-C(＝O)-N(R11)2；
R10代表-CN、-OH、氟、-CHF2、-CH2F或-CF3；
R11代表氢或C1-C3烷基；
或其一种药学上可接受的盐或一种溶剂化物，其中该化合物不是
在另一个方面，本发明涉及一种具有化学式(IA)的化合物
或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
每个X独立地代表CR7；
Ra、Rb以及Rc独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、溴、氯、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN以及甲基；
R4是氢或C1-C3烷基；
R5是氢；
R6选自下组，该组由以下各项组成：C2-C6烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-C4烷基-R8、任选被一个或多个氟取代的C1-C4烷基-R9、以及任选地包含一个或多个杂原子的一个3-7元单环或多环饱和环，这一个或多个杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S以及N，该3-7元饱和环或C2-C6烷基任选地被一个或多个取代基取代，这一个或多个取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、-OH、氟、氧代、R9、R10以及任选被R10取代的C1-C4烷基；
R7代表氢、甲基、氟或氯；
R8代表任选地包含一个或多个杂原子的3-7元饱和环，这一个或多个杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S以及N，该3-7元饱和环任选地被一个或多个任选被R10取代的C1-C4烷基取代；
R9代表C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(＝O)-OR11或-C(＝O)-N(R11)2；
R10代表-CN、-OH、氟、-CHF2、-CH2F或-CF3；
R11代表氢或C1-C3烷基；
或其一种药学上可接受的盐或一种溶剂化物，其中该化合物不是
在另一个方面，本发明涉及具有以下化学式的化合物：
或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
每个X独立地代表CR7；
Ra、Rb以及Rc独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、溴、氯、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN以及甲基；
R4是氢或C1-C3烷基；
R5是氢；
R6选自下组，该组由以下各项组成：C2-C6烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-C4烷基-R8、任选被一个或多个氟取代的C1-C4烷基-R9、以及任选地包含一个或多个杂原子的一个3-7元单环或多环饱和环，这一个或多个杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S以及N，该3-7元饱和环或C2-C6烷基任选地被一个或多个取代基取代，这一个或多个取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、-OH、氟、氧代、R9、R10以及任选被R10取代的C1-C4烷基；
R7代表氢、甲基、氟或氯；
R8代表任选地包含一个或多个杂原子的3-7元饱和环，这一个或多个杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S以及N，该3-7元饱和环任选地被一个或多个任选被R10取代的C1-C4烷基取代；
R9代表C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(＝O)-OR11或-C(＝O)-N(R11)2
R10代表-CN、-OH、氟、-CHF2、-CH2F或-CF3；
R11代表氢或C1-C3烷基；
或其一种药学上可接受的盐或一种溶剂化物，
其中该化合物不是
在本发明的化合物的一个实施例中，R4是甲基。
在本发明的化合物的另一个实施例中，Rb是氢或氟。此外，描述了根据本发明的化合物，其中Ra和Rc独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、氯、-CN以及甲基。优选地，Rb是氢或氟，并且Ra和Rc独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、氯以及-CN。
在本发明的化合物的一个实施例中，R6选自下组，该组由以下各项组成：C2-C6烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-C4烷基-R8、任选被一个或多个氟取代的C1-C4烷基-R9、以及任选地包含一个或多个杂原子的一个3-7元饱和环，这一个或多个杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S以及N，该3-7元饱和环或C2-C6烷基任选地被一个或多个取代基取代，这一个或多个取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、-OH、氟、氧代、R9、R10以及任选被R10取代的C1-C4烷基。在另一个实施例中，R6包含任选地包含一个氧的一个3-7元饱和环，更确切地说，R6是包含一个氧的一个5元饱和环，该5元饱和环任选被R10取代的C1-C4烷基取代。
在本发明的化合物的一个实施例中，R6包括任选被一个或多个氟取代的一个支链C3-C6烷基，或者R6包括一个C3-C6环烷基，其中该C3-C6环烷基被一个或多个氟取代或被经一个或多个氟取代的C1-C4取代。更确切地说，R6是被一个或多个氟取代的一个支链C3-C6烷基。
在另一个方面，本发明提供了具有化学式(I)的化合物
或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
每个X独立地代表CR7；
R2是氢、CN、氯或氟；
R1和R3独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、溴、氯、-CHF2、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN以及甲基，其中如果R1和R3中的一者是氯或-OCF3，那么最多R1、R2以及R3中的一者是氢；
R4是氢或C1-C3烷基；
R5是氢；
R6选自下组，该组由以下各项组成：C2-C6烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-C4烷基-R8、任选被一个或多个氟取代的C1-C4烷基-R9、以及任选地包含一个或多个杂原子的一个3-7元饱和环，这一个或多个杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S以及N，该3-7元饱和环或-C2-C6烷基任选地被一个或多个取代基取代，这一个或多个取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、-OH、氟、氧代以及任选被R10取代的C1-C4烷基；
R7代表氢、甲基、氟或氯；
R8代表任选地包含一个或多个杂原子的3-7元饱和环，这一个或多个杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S以及N，该3-7元饱和环任选地被一个或多个任选被R10取代的C1-C4烷基取代；
R9代表C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(＝O)-OR11或-C(＝O)-N(R11)2
R10代表-CN、-OH、氟、-CHF2、-CH2F或-CF3；
R11代表氢或C1-C3烷基；
或其一种药学上可接受的盐或一种溶剂化物。
在一个实施例中，披露了具有化学式(I)的化合物，其中：
每个X独立地代表CR7；
R2是氢、CN或氟；
R1和R3独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、溴、氯、-CHF2、-CH2F、-CF3、-CN以及甲基，其中如果R1和R3中的一者是氯，那么最多R1、R2以及R3中的一者是氢；
R4是氢或C1-C3烷基；
R5是氢；
R6选自下组，该组由以下各项组成：C2-C6烷基、C1-C4烷基-R8、C1-C4烷基-R9、以及任选地包含一个或多个杂原子的一个3-7元饱和环，这一个或多个杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S以及N，该3-7元饱和环或-C2-C6烷基任选地被一个或多个取代基取代，这一个或多个取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、-OH、氟、氧代以及任选被R10取代的C1-C4烷基；
R7代表氢、甲基、氟或氯；
R8代表任选地包含一个或多个杂原子的3-7元饱和环，这一个或多个杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S以及N，该3-7元饱和环任选地被一个或多个任选被R10取代的C1-C4烷基取代；
R9代表-C(＝O)-OR11或-C(＝O)-N(R11)2；
R10代表-CN、-OH、氟、-CHF2、-CH2F或-CF3；并且
R11代表氢或C1-C3烷基。
在一个另外的实施例中，披露了具有化学式(I)的化合物，其中：
每个X独立地代表CR7；
R2是氢或氟；
R1和R3独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、溴、氯、CHF2、CH2F、CF3以及甲基，其中最多R1、R2以及R3中的一者是氢；
R4是氢或甲基；
R5是氢；
R6选自下组，该组由以下各项组成：C2-C6烷基、C1-C3烷基-R8以及任选地包含一个或多个杂原子的一个3-7元饱和环，这一个或多个杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S以及N，该3-7元饱和环或C2-C6烷基任选地被一个或多个取代基取代，这一个或多个取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、OH、氟以及C1-C4烷基；
R7代表氢、甲基、氟或氯；
R8代表任选地包含一个或多个杂原子的3-7元饱和环，这一个或多个杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S以及N。
在一个实施例中，对于根据化学式(I)的化合物，至少一个X代表CH。
在另一个方面，本发明提供了具有化学式(Ia)的化合物
或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
R2是氢、CN或氟；
R1和R3独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、溴、氯、-CHF2、-CH2F、-CF3、-CN以及甲基，其中如果R1和R3中的一者是氯，那么最多R1、R2以及R3中的一者是氢；
R4是氢或C1-C3烷基；
R5是氢；
R6选自下组，该组由以下各项组成：C2-C6烷基、C1-C4烷基-R8、C1-C4烷基-R9、以及任选地包含一个或多个杂原子的一个3-7元饱和环，这一个或多个杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S以及N，该3-7元饱和环或-C2-C6烷基任选地被一个或多个取代基取代，这一个或多个取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、-OH、氟、氧代以及任选被R10取代的C1-C4烷基；
R7代表氢、甲基、氟或氯；
R8代表任选地包含一个或多个杂原子的3-7元饱和环，这一个或多个杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S以及N，该3-7元饱和环任选地被一个或多个任选被R10取代的C1-C4烷基取代；
R9代表-C(＝O)-OR11或-C(＝O)-N(R11)2
R10代表-CN、-OH、氟、-CHF2、-CH2F或-CF3；
R11代表氢或C1-C3烷基；
或其一种药学上可接受的盐或一种溶剂化物。
在一个子实施例中，披露了具有化学式(I)的化合物，其中：
R2是氢或氟；
R1和R3独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、CHF2、CH2F、CF3以及甲基，其中最多R1、R2以及R3中的一者是氢；
R4是氢或甲基；
R5是氢；
R6选自下组，该组由以下各项组成：C2-C6烷基和任选地包含一个或多个杂原子的一个3-7元饱和环，这一个或多个杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S以及N，该3-7元饱和环或C1-C6烷基任选地被一个或多个取代基取代，这一个或多个取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、OH以及C1-C4烷基。
在另一个实施例中，本发明化合物由化学式(II)代表
在又另一个实施例中，本发明化合物由化学式(III)代表
对于具有化学式(II)和(III)的化合物两者：
R2是氢、CN或氟；
R1独立地选自下组，该组由以下各项组成：氟、溴、氯、-CHF2、-CH2F、-CF3、-CN以及甲基，其中如果R1是氯，那么R2不是氢；
R4是氢或C1-C3烷基；
R5是氢；
R6选自下组，该组由以下各项组成：C2-C6烷基、C1-C4烷基-R8、C1-C4烷基-R9、以及任选地包含一个或多个杂原子的一个3-7元饱和环，这一个或多个杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S以及N，该3-7元饱和环或-C2-C6烷基任选地被一个或多个取代基取代，这一个或多个取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、-OH、氟、氧代以及任选被R10取代的C1-C4烷基；
R7代表氢、甲基、氟或氯；
R8代表任选地包含一个或多个杂原子的3-7元饱和环，这一个或多个杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S以及N，该3-7元饱和环任选地被一个或多个任选被R10取代的C1-C4烷基取代；
R9代表-C(＝O)-OR11或-C(＝O)-N(R11)2
R10代表-CN、-OH、氟、-CHF2、-CH2F或-CF3；
R11代表氢或C1-C3烷基。
在一个实施例中，披露了本发明的化合物，其中R1是选自或者溴、氯、氟或甲基或者氟或甲基。在另一个实施例中，R1是选自或者氟或者甲基，并且R1和R3中的至少一者是氟。在又另一个实施例中，R1是选自或者氟或者甲基，并且R1和R3中的至少一者是氟，并且其他R1或R3是选自甲基、氟、CHF2、CH2F、CF3以及甲基。在另一个实施例中，R1、R2以及R3中的至少两者是卤素，优选是溴、氟或氯，甚至更优选是氟或氯。在另一个实施例中，R1、R2以及R3中的每一者是卤素，优选是溴、氟或氯，甚至更优选是氟或氯。
在又另一个实施例中，披露了本发明的化合物，其中R4是甲基或乙基，优选是甲基。
在另一个实施例中，披露了本发明的化合物，其中R6包含任选地包含一个氧的一个3-7元饱和环，优选地，R6是包含一个氧的一个5元饱和环。
在另一个实施例中，披露了本发明的化合物，其中R6包括被一个或多个氟取代的一个C1-C4烷基。另外，披露了本发明的化合物，其中R6包括被一个或多个氟取代的一个支链C3-C6烷基，或者其中R6包括一个C3-C6环烷基，其中该C3-C6环烷基被一个或多个氟取代或被经一个或多个氟取代的C1-C4取代。
在又另一个实施例中，披露了本发明的化合物，其中R6包括无氢取代的一个碳原子。优选地，无氢取代的碳直接连接于-N-SO2～部分的氮。
还设想了任何这些实施例的进一步组合处于本发明的范围内。
根据本发明的优选化合物是具有如化合物合成部分中表示的一个化学式的化合物或其一种立体异构体或互变异构形式，并且它们的活性展示于表1中。
在另一个方面，本发明涉及一种药物组合物，包括一种治疗或防治有效量的一种如在此指定的具有化学式(ID)的化合物和一种药学上可接受的载体。这种背景下，一种防治有效量是足以预防处于被感染风险中的受试者的HBV感染的量。在这种背景下，一种治疗有效量是一种在已被感染的受试者中足以稳定HBV感染、减轻HBV感染、或根除HBV感染的量。在再另一个方面，本发明涉及一种制备一种如在此指定的药物组合物的方法，它包括将一种药学上可接受的载体与一种治疗或防治有效量的一种如在此指定的具有化学式(ID)的化合物均匀混合。
因此，可以将本发明的化合物或其任何亚组配制为用于给药目的的不同的医药形式。作为适当的组合物，可能引用了所有经常用于全身性给予药物的组合物。为了制备本发明的药物组合物，将一种有效量的特定化合物(任选地呈加成盐形式)作为活性成分与一种药学上可接受的载体组合在均匀掺合物中，该载体可以采用多种形式，取决于用于给药的所希望的制剂的形式。令人希望的是这些药物组合物处于适合于、特别是适合于经口服、直肠、经皮或经肠胃外注射给药的单位剂型。举例来说，在制备处于口服剂型的组合物中，可以使用任何常见医药介质，在口服液体制剂(如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况中，如例如水，二醇类、油类、醇类等；或者在粉剂、丸剂、胶囊以及片剂的情况中的固体载体，如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为它们易于给药，片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，在这种情况中采用固体医药载体。对于肠胃外组合物，尽管可以包括例如辅助溶解性的其他成分，但该载体通常将包括占至少大部分的无菌水。例如可以制备可注射溶液，其中该载体包括盐溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可以制备可注射悬浮液，在这种情况下可以采用适当的液体载体、悬浮剂等。还包括预期在使用之前不久将其转化为液体形式制剂的固体形式制剂。在适用于经皮给药的组合物中，该载体任选地包括渗透增强剂和/或适合的润湿剂，任选地与小比例的具有任何性质的适合添加剂组合，这些添加剂并不在皮肤上引入显著的有害作用。本发明的化合物还可以使用任何本领域已知的递送系统经由呈溶液、悬浮液或干粉形式的口服吸入剂或吹入剂给药。
尤其有利的是以单位剂型配制上述药物组合物，以便易于给药和使剂量均一。如在此使用的单位剂型是指适合作为单位剂量的物理个别单元，每个单元包含预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所需医药载体相结合而产生所希望的治疗作用。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊、丸剂、栓剂、粉剂包、薄片、可注射溶液或悬浮液等，以及其分开的多种剂型。
具有化学式(ID)的化合物作为HBV复制周期的抑制剂是有活性的并且可以用于治疗和防治HBV感染或与HBV相关的疾病。后者包括进行性肝纤维化、导致肝硬化的炎症和坏死、末期肝病以及肝细胞癌。
由于它们的抗病毒性质，具体地说它们的抗HBV性质，具有化学式(ID)的化合物或其任何亚组适用于抑制HBV复制周期，尤其适用于治疗感染有HBV的温血动物(尤其人类)以及用于防治HBV感染。本发明另外涉及一种治疗被HBV感染或正处于被HBV感染风险中的一种温血动物、尤其人类的方法，所述方法包括给予一种治疗有效量的一种具有化学式(ID)的化合物。
如在此指定的具有化学式(ID)的化合物可以因此被用作一种药物，尤其作为用于治疗或预防HBV感染的药物。作为药物的所述用途或治疗方法包括将有效对抗HBV感染相关病况的量或有效预防HBV感染的量全身性给药到HBV感染的受试者或易受HBV感染的受试者。
本发明还涉及本发明的化合物在制造用于治疗或预防HBV感染的药物中的用途。总体而言，在此考虑了抗病毒有效的每日量将为从约0.01到约50mg/kg，或约0.01到约30mg/kg体重。可以适当的是将所要求的剂量在全天中以适当间隔给予为两个、三个、四个或更多个亚剂量。所述亚剂量可以配制为单位剂型，例如每单位剂型包含约1mg到约500mg、或约1mg到约300mg、或约1mg到约100mg、或约2mg到约50mg的活性成分。
本发明还涉及一种如在此指定的具有化学式(ID)的化合物或其任何亚组与其他抗HBV剂的组合。术语“组合”可以涉及一种产品或试剂盒，包含(a)一种如上文指定的具有化学式(ID)的化合物，和(b)至少一种能够治疗HBV感染的其他化合物(在此称为抗HBV剂)作为一种组合制剂以用于在HBV感染的治疗中同时、分别或依序使用。在一个实施例中，本发明涉及一种具有化学式(ID)的化合物或其任何亚组与至少一种抗HBV剂的组合。在一个特定实施例中，本发明涉及一种具有化学式(ID)的化合物或其任何亚组与至少两种抗HBV剂的组合。在一个特定实施例中，本发明涉及一种具有化学式(ID)的化合物或其任何亚组与至少三种抗HBV剂的组合。在一个特定实施例中，本发明涉及一种具有化学式(ID)的化合物或其任何亚组与至少四种抗HBV剂的组合。
术语抗HBV剂还包括能够经由免疫调节治疗HBV感染的化合物。免疫调节剂的实例是干扰素-α(IFN-α)、聚乙二醇化干扰素-α或先天免疫系统的刺激剂，如Toll样受体7和/或8激动剂。本发明的一种实施例涉及一种如在此指定的具有化学式(ID)的化合物或其任何亚组与一种免疫调节化合物(更确切地说一种Toll样受体7和/或8激动剂)的组合。
先前已知的抗HBV剂(如干扰素-α(IFN-α)、聚乙二醇化干扰素-α、3TC、阿德福韦或其组合)和一种具有化学式(ID)的化合物或其任何亚组的组合可以被用作一种组合疗法中的药物。
通用合成：
在这一通用合成部分中表示的取代基意欲包括在不对本领域普通技术人员造成过度负担的情况下适用于转化成根据本发明的任何取代基的任何取代基或反应性物质。
具有通式(I)的化合物的一种可能的合成被描述于方案1和2中。类似地，具有通式(IA)的化合物的合成被描述于方案1a、2a中。同样类似地，具有通式ID的化合物的合成被描述于方案1b和方案2b中。一种具有通式(IV)的羧酸氯化物(例如根据针对化合物2所述的合成制备)可以选择性与一种具有通式(V)的苯胺反应，例如通过将苯胺(V)缓慢加入到化合物(IV)于甲苯中的回流溶液中来进行，产生化合物(VI)。化合物(VI)中的剩余磺酰氯官能团与一种具有通式(VII)的胺进一步反应，产生一种具有通式(I)的化合物，例如在如乙腈的一种溶剂中在如碳酸氢钠的一种无机碱存在下或如化合物的实验性合成描述中进一步举例说明般。
可替代地，具有通式(I)的化合物可能是如方案2中所述获得的。这一次，磺酰氯(VIII)(例如根据针对化合物2所述的合成制备)与一种具有通式(VII)的胺反应，例如在如CH2Cl2的一种有机溶剂中在如三乙胺或DIPEA的一种有机碱存在下。所形成的化合物(IX)在如例如HATU的一种活化试剂和如三乙胺或DIPEA的一种有机碱存在下与具有通式(V)的苯胺偶合。
用于合成具有通式IX的化合物的一种替代方法是如方案3中所述经由酯X。X与胺VII例如在如乙腈的一种有机溶剂中在如例如三乙胺或DIPEA的一种有机碱或者如例如碳酸氢钠的一种无机碱存在下的反应产生具有通式XI的化合物，接着例如用含LiOH的THF/H2O水解该酯，接着酸化，产生具有通式IX的化合物。
一种具有通式VIII的化合物可以例如通过用乙二酰氯在CH2Cl2中处理而转化成一种具有通式IV的化合物。
用于具有通式X和VIII的化合物的可能的合成途径被描述于方案4中，并且在实验部分中进一步举例说明。羧酸酯XII或羧酸XIII的氯磺化可以分别产生具有通式X或VIII的化合物，例如通过用氯磺酸在例如0℃下处理，必要时，接着用水淬灭来进行。可替代地，化合物XII可以用氯磺酸处理，产生一种磺酸衍生物，例如通过用1-1.2当量氯磺酸在CH2Cl2中处理化合物XII来进行，所得磺酸衍生物可以例如通过用SOCl2在80℃下处理而转化成磺酰氯化合物X。
可替代地，一种具有通式(IA)的化合物可以如方案5中所述获得。一种具有通式XI的化合物可以在如例如双(三甲基硅烷基)氨基锂的一种碱存在下在如例如THF的一种溶剂中与一种具有通式Va的化合物偶合，引起一种具有通式(IA)的化合物的形成。类似地，一种具有通式ID的化合物可以如方案5a中所述制备。
通用程序LCMS方法
高效液相色谱(HPLC)测量是使用一台LC泵、一个二极管阵列(DAD)或一台UV检测器以及一根柱如对应的方法中所指定般进行的。必要时，包括额外的检测器(参见以下方法的表)。将来自该柱的流送到用大气压离子源配置的质谱仪(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间……)以便获得离子允许鉴别化合物的标称单同位素分子量(MW)是处于熟练人员的知识范围内的。数据获取是用适当软件进行的。
化合物是利用它们的实验滞留时间(Rt)和离子描述的。如果并未在数据表中不同地规定，那么所报导的分子离子对应于[M+H]+(质子化分子)和/或[M-H]-(去质子化分子)。倘若化合物并非是直接可电离的，那么指定加合物的类型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。所有结果均是在通常与所用方法有关的实验不确定性下获得的。
下文中，“SQD”意指单四极检测器，“MSD”质量选择性检测器，“RT”室温，“BEH”桥连乙基硅氧烷/二氧化硅杂化，“DAD”二极管阵列检测器，“HSS”高强度二氧化硅，“Q-Tof”四极飞行时间质谱仪，“CLND”化学发光氮检测器，“ELSD”蒸发光扫描检测器，
LCMS方法
(流速以mL/min表示；柱温(T)以℃表示；运行时间以分钟表示)。
化合物的合成：
化合物1：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-4-(异丙基氨磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
将4-(异丙基氨磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(857mg，3.69mmol)、4-氟-3-甲基苯胺(461.8mg，369mmol)、COMU((1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉基-碳鎓六氟磷酸盐；CAS编号1075198-30-9；1738mg，4.06mmol)以及三乙胺(2.0mL，4.06mmol)在二氯甲烷(43mL)中搅拌3小时。反应混合物用1M HCl(50mL)处理。将沉淀滤出并且从热乙腈(50mL)中再结晶。将固体过滤并且在真空中干燥过夜，得到一份米色粉末(58mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.00(d,J＝6.4Hz,6H),2.23(d,J＝1.5Hz,3H),3.20-3.31(m,1H),7.05-7.20(m,2H),7.31-7.34(m,1H),7.34-7.38(m,1H),7.54-7.60(m,1H),7.62(dd,J＝7.2,2.3Hz,1H),10.01(s,1H),12.33(br.s.,1H)。方法A；Rt：1.51min。m/z：338.0(M-H)-精确质量：339.1。
化合物2：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-4-(异丙基氨磺酰基)-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺
将4-(异丙基氨磺酰基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸(来自恩那民公司(enamine)的商品，EN300-30498，954mg，3.87mmol)、4-氟-3-甲基苯胺(485mg，3.87mmol)、COMU(1825mg，4.261mmol)以及三乙胺(2.15mL，4.26mmol)于二氯甲烷(50mL)中的混合物搅拌3小时。反应混合物用1M HCl(50mL)、水以及NaHCO3溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。所获得的残余物通过制备型HPLC(固定相：RP Vydac Denali C18-10μm，200g，5cm)，流动相：0.25％NH4HCO3水溶液，CH3CN)纯化。将产物洗脱份浓缩，得到一份白色粉末，将它在真空中在50℃下干燥过夜(30mg)。方法A；Rt：1.73min。m/z：354.0(M+H)+精确质量：353.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.02(d,J＝6.6Hz,6H),2.23(d,J＝1.8Hz,3H),3.21-3.30(m,1H),3.91(s,3H),7.09(t,J＝9.2Hz,1H),7.17(d,J＝6.8Hz,1H),7.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.45-7.57(m,2H),7.64(dd,J＝7.0,2.4Hz,1H),10.01(s,1H)。
4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酰氯和5-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]-1-甲 基-吡咯-3-磺酰氯的合成
将1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(5520mg，44.1mmol)逐份溶解于冰浴中的氯磺酸(25mL)中。将混合物搅拌70分钟。将混合物逐滴加入到冰/水(200mL)并且搅拌5分钟。将沉淀过滤，用水冲洗并且在真空中在50℃下干燥过夜，产生呈粉末状的4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酸(5632mg)。将乙二酰氯(22.4g，176.8mmol)逐份加入到于CH2Cl2(200mL)中的4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酸(如上所述获得，7.9g，35.37mmol)和DMF(0.14mL)中，并且将混合物在室温下搅拌经周末。将反应混合物浓缩，得到呈棕色固体状的4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酰氯(8.6g)，它被原样使用。将4-氟-3-甲基-苯胺(2049mg，16.37mmol)溶解于甲苯(20mL)中，并且在回流下逐滴加入到4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酰氯(3963mg，16.37mmol)于甲苯(200mL)中的溶液中。将反应混合物回流1小时，并且使其冷却到室温后过夜。将所形成的沉淀过滤并且在真空中在50℃下干燥，产生呈粉末状的5-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(3.14g)。方法A；Rt：1.96min。m/z：328.9(M-H)-精确质量：330.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.29(d,J＝1.8Hz,3H),4.05(s,3H),7.00(t,J＝9.0Hz,1H),7.15(d,J＝1.8Hz,1H),7.27-7.32(m,1H),7.42(dd,J＝6.6,2.6Hz,1H),7.50(d,J＝1.8Hz,1H),7.63(br.s.,1H)。
化合物3：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基-乙基]氨磺酰基]-1- 甲基-吡咯-2-甲酰胺
将溶解于二氯甲烷(25mL)中的D-丙氨醇(696mg，9.08mmol)和DIPEA(1.3mL，7.57mmol)的混合物加入到5-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(2250mg)的溶液中。将反应混合物搅拌15分钟。加入更多的D-丙氨醇(1.5当量)和DIPEA(2当量)，并且将反应混合物搅拌15分钟以上。反应混合物用1M HCl(3×)、水以及NaHCO3溶液洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。所获得的残余物使用从10％到100％EtOAc/庚烷的梯度通过二氧化硅柱色谱法纯化。将产物洗脱份浓缩，并且所获得的残余物通过缓慢加入庚烷而从温热EtOAc(50mL)中结晶。化合物3以白色晶体形式滤出并且在真空中在50℃下干燥(342mg)。方法A；Rt：1.47min。m/z：370.2(M+H)+精确质量：369.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(d,J＝6.2Hz,3H),2.23(d,J＝1.5Hz,3H),3.07-3.18(m,2H),3.32-3.39(m,1H),3.91(s,3H),4.65(t,J＝5.5Hz,1H),7.03-7.15(m,2H),7.30(d,J＝1.8Hz,1H),7.47-7.57(m,2H),7.64(dd,J＝7.0,2.4Hz,1H),10.02(s,1H)。
化合物4：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-4-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨磺酰基] 吡咯-2-甲酰胺
将(S)-四氢-3-呋喃基胺对甲苯磺酸盐(822mg，3.17mmol)和DIPEA(1.09mL，6.34mmol)于二氯甲烷(25mL)中的混合物加入到5-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(785mg)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中并且搅拌过夜。反应混合物用1MHCl(3×)、水以及NaHCO3溶液洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。残余物使用从10％到100％EtOAc/庚烷的梯度通过二氧化硅柱色谱法纯化。将产物洗脱份浓缩，得到呈米色固体状的化合物4，将它在真空中在50℃下干燥过夜(696mg)。方法A；Rt：1.57min。m/z：382.0(M+H)+精确质量：381.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.66-1.77(m,1H),1.91-2.04(m,1H),2.23(d,J＝1.5Hz,3H),3.39-3.47(m,1H),3.61(td,J＝8.0,5.9Hz,1H),3.66-3.76(m,3H),3.92(s,3H),7.09(t,J＝9.1Hz,1H),7.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.47-7.59(m,3H),7.64(dd,J＝7.2,2.3Hz,1H),10.03(s,1H)。
化合物5：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰 基]吡咯-2-甲酰胺
将3-甲基-3-氧杂环丁烷胺盐酸盐(1:1)(391.5mg，3.17mmol)和DIPEA(1.09mL，6.34mmol)于二氯甲烷(25mL)中的混合物加入到5-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(785mg)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中并且搅拌过夜。反应混合物用1MHCl(3×)、水以及NaHCO3溶液洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。所获得的残余物使用从10％到100％EtOAc/庚烷的梯度通过硅胶柱色谱法纯化。将产物洗脱份浓缩，得到呈米色固体状的化合物5，将它在真空中在50℃下干燥过夜(584mg)。方法A；Rt：1.57min。m/z：399.2(M+NH4)+精确质量：381.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.55(s,3H),2.23(d,J＝1.5Hz,3H),3.91(s,3H),4.13(d,J＝6.0Hz,2H),4.60(d,J＝6.0Hz,2H),7.09(t,J＝9.1Hz,1H),7.32(d,J＝2.0Hz,1H),7.48-7.54(m,1H),7.56(d,J＝1.8Hz,1H),7.63(dd,J＝7.0,2.4Hz,1H),7.94(s,1H),10.02(s,1H)。
化合物6：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-4-[[(1R)-1-甲基丙基]氨磺酰基]吡 咯-2-甲酰胺
将(R)-(-)-2-氨基丁烷(231.7mg，3.17mmol)和DIPEA(1.09mL，6.34mmol)于二氯甲烷(25mL)中的混合物加入到5-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(785mg)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中并且搅拌过夜。反应混合物用1M HCl(3×)、水以及NaHCO3溶液洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。所获得的残余物使用从10％到100％EtOAc/庚烷的梯度通过二氧化硅柱色谱法纯化。将产物洗脱份浓缩，得到呈米色固体状的化合物6，将它在真空中在50℃下干燥过夜(540mg)。方法A；Rt：1.78min。m/z：368.1(M+H)+精确质量：367.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.77(t,J＝7.4Hz,3H),0.96(d,J＝6.4Hz,3H),1.29-1.41(m,2H),2.23(d,J＝1.5Hz,3H),3.01-3.12(m,1H),3.91(s,3H),7.04-7.16(m,2H),7.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.46-7.57(m,2H),7.64(dd,J＝7.0,2.4Hz,1H),10.00(s,1H)。
化合物2的替代合成：
将异丙胺(499mg，8.45mmol)于二氯甲烷(25mL)中的溶液加入到5-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(785mg)的溶液中。将反应混合物搅拌过夜。反应混合物用1M HCl(3×)、水以及NaHCO3溶液洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。所获得的残余物通过将庚烷缓慢加入到温热的化合物2的EtOAc(50mL)溶液中而再结晶。化合物2以白色固体形式滤出并且在真空中在50℃下干燥(357mg)。
化合物7：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基氨 磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
将4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酰氯(5.05g，0.021mol)于甲苯(225mL)中的溶液在回流下在N2流下搅拌。将4-氟-3-甲基-苯胺(2.56g，0.020mol)于甲苯(25mL)中的溶液经35分钟逐滴加入。在加入之后，将反应混合物搅拌并且回流1小时。将反应混合物冷却到约50℃，并且在真空中去除溶剂，产生粗5-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯。将这粗5-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯的一部分(0.63g，1.9mmol)和3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲胺(212mg，2.1mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中。接着，加入二异丙基乙胺(820μL，4.8mmol)，并且将所得混合物搅拌两小时。将HCl(5mL，水性/1M)加入到混合物中，并且将有机层分离并且直接装载在二氧化硅短柱上，使用从庚烷到EtOAc(100:0到0:100)的梯度洗脱通过硅胶柱色谱法纯化。将所希望的洗脱份在真空中浓缩并且在真空中干燥，产生呈白色粉末状的化合物7(586mg)。方法A；Rt：1.60min。m/z：394.0(M-H)-精确质量：395.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.18-1.24(s,3H),2.23(d,J＝1.8Hz,3H),2.96(s,2H),3.92(s,3H),4.17(d,J＝5.8Hz,2H),4.34(d,J＝5.8Hz,2H),7.10(t,J＝9.2Hz,1H),7.32(d,J＝1.8Hz,1H),7.41-7.54(m,2H),7.57(d,J＝1.8Hz,1H),7.64(dd,J＝6.6,2.2Hz,1H),10.04(s,1H)。
化合物8：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-4-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基] 氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
将粗5-(4-氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(如化合物7的合成中所述获得，0.5g，1.51mmol)和(S)-1,1,1-三氟-2-丙胺(0.38g，3.33mmol)溶解于乙腈(9mL)中。接着加入二异丙基乙胺(0.78mL，4.53mmol)，并且将所得混合物搅拌两小时。加入HCl(5mL，水性/1M)，并且使用二氯甲烷(3×25mL)萃取混合物。将合并的萃取物在硫酸钠上干燥，过滤并且在真空中浓缩。残余物使用从庚烷到EtOAc(100:0到0:100)的梯度洗脱通过硅胶柱色谱法纯化。将所希望的洗脱份在真空中浓缩并且在真空中干燥，产生呈白色粉末状的化合物8(557mg)。方法B；Rt：1.03min。m/z：406.1(M-H)-精确质量：407.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.08(d,J＝7.0Hz,3H),2.23(d,J＝1.5Hz,3H),3.83-4.01(m,4H),7.10(t,J＝9.1Hz,1H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.47-7.55(m,1H),7.57-7.69(m,2H),8.15(br.s.,1H),9.90-10.13(br.s.,1H)。柱：AD-H(250mm×4.6mm)，流速：5ml/min，流动相：25％MeOH(包含0.2％iPrNH2)保持4.00min，在1min中达到50％并且在50％下保持2.00min，温度：40℃ Rt(化合物8)：1.2min。
化合物9：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基] 氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
将粗5-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(如化合物7的合成中所述获得，0.69g，2.09mmol)、(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺(472mg，4.2mmol)以及DIPEA(0.72mL，4.2mmol)在一个密封管中在55℃下搅拌16小时。使反应混合物达到室温，并且静置4小时。将固体滤出并且用CH3CN洗涤(2×)。将滤液的溶剂蒸发，并且将所获得的残余物溶解于CH2Cl2-庚烷中，并且接着通过硅胶柱色谱法(庚烷-EtOAc 100/0到0/100]纯化。将所希望的洗脱份合并，并且在真空中去除溶剂。将所获得的残余物在CH2Cl2(5mL)中搅拌，过滤并且用CH2Cl2(2×)洗涤，产生化合物9(0.244g)。方法A；Rt：1.78min。m/z：408.1(M+H)+精确质量：407.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.08(d,J＝7.0Hz,3H),2.23(d,J＝1.5Hz,3H),3.87-3.96(m,4H),7.10(dd,J＝9.2Hz,1H),7.33(d,J＝1.8Hz,1H),7.47-7.55(m,1H),7.59-7.66(m,2H),8.15(br.s.,1H),10.03(s,1H)。
柱：AD-H(250mm×4.6mm)，流速：5ml/min，流动相：25％MeOH(包含0.2％iPrNH2)保持4.00min，在1min中达到50％并且在50％下保持2.00min，温度：40℃ Rt(化合物9)：1.6min。
化合物10：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-4-[[3-(羟甲基)氧杂环丁烷-3-基]氨磺酰 基]-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺
将DIPEA(1.44mL，0.008mol)加入到搅拌中的粗5-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(如化合物7的合成中所述获得，1.38g，0.0042mol)和CH2Cl2(45mL)的混合物中。加入(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲醇(0.47g，0.0046mol)，并且将反应混合物在室温下搅拌16小时。将挥发性物质蒸发。将残余物在EtOAc(50mL)中搅拌并且用HCl 1M(25mL)洗涤。分离的有机层经Na2SO4干燥，滤出并且蒸发。将所获得的残余物溶解于EtOAc(3mL)中，并且加入庚烷(2mL)。将所得溶液静置过夜。将所形成的沉淀滤出，用最小量EtOAc洗涤(3×)并且在真空中干燥。所获得的固体从CH3CN(20mL)中再结晶，滤出，用CH3CN洗涤(3×)，并且在真空中干燥，产生化合物10(767mg)。方法A；Rt：1.41min。m/z：395.9(M-H)-精确质量：397.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.23(d,J＝1.8Hz,3H),3.61(d,J＝5.7Hz,2H),3.91(s,3H),4.39(d,J＝6.4Hz,2H),4.56(d,J＝6.4Hz,2H),5.08(t,J＝5.6Hz,1H),7.10(t,J＝9.2Hz,1H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.49-7.54(m,1H),7.57(d,J＝1.8Hz,1H),7.64(dd＝7.2,2.3Hz,1H),7.88(s,1H),10.02(s,1H)。
化合物11：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基四氢呋喃-3-基)氨磺酰 基]吡咯-2-甲酰胺
将粗5-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(如化合物7的合成中所述获得，690mg)在CH2Cl2(25mL)中搅拌，加入3-甲基氧杂环戊烷-3-胺盐酸盐(316mg，2.3mmol)和DIPEA(0.9mL，5.2mmol)，并且将混合物在室温下搅拌17小时。加入乙酸乙酯(300mL)，并且用0.5M HCl(1×100mL)洗涤混合物。有机层经Na2SO4干燥，并且蒸发溶剂。所获得的残余物通过硅胶柱色谱法甲醇/二氯甲烷2/98到4/96]纯化。将所希望的洗脱份合并，并且蒸发溶剂。混合物使用EtOAc/庚烷50/50到100/0]通过硅胶柱色谱法再纯化。将所希望的洗脱份合并，并且蒸发溶剂。所获得的残余物从2-丙醇(7mL)中再结晶。将所获得的白色固体滤出，用2-丙醇(2×2mL)洗涤并且在真空中干燥，产生化合物11(211mg)。方法A；Rt：1.62min。m/z：394.1(M-H)-精确质量：395.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.29(s,3H),1.73(dt,J＝12.7,7.3Hz,1H),2.11-2.28(m,4H),3.39(d,J＝8.6Hz,1H),3.66-3.79(m,3H),3.91(s,3H),7.09(t,J＝9.2Hz,1H),7.31(d,J＝1.8Hz,1H),7.46-7.56(m,3H),7.64(dd,J＝7.0,2.2Hz,1H),10.02(s,1H)。
化合物12：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-4-[[1-(羟甲基)环丙基]氨磺酰基]-1-甲基- 吡咯-2-甲酰胺
使用1-氨基-环丙烷甲醇代替3-甲基氧杂环戊烷-3-胺盐酸盐，与针对化合物11所述类似地制备化合物12。在逐渐完成之后，将所获得的固体在煮沸的CH2Cl2中搅拌并且滤出。所获得的白色固体从乙腈中再结晶，产生化合物12(1.021g)。方法B；Rt：0.84min。m/z：380.1(M-H)-精确质量：381.1。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 0.54-0.65(m,4H),2.23(d,J＝1.8Hz,3H),3.37(d,J＝5.9Hz,2H),3.90(s,3H),4.59(t,J＝5.9Hz,1H),7.10(t,J＝9.1Hz,1H),7.27(d,J＝1.8Hz,1H),7.49-7.55(m,2H),7.65(dd,J＝7.1,2.4Hz,1H),7.75(s,1H),10.03(s,1H)。
化合物13：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-4-[(1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基)氨 磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
使用4-氨基-1-甲基-吡咯烷-2-酮盐酸盐代替3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲胺，与针对化合物7所述类似地制备化合物13。方法B；Rt：0.81min。m/z：409.1(M+H)+精确质量：408.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.07-2.15(m,1H),2.23(d,J＝1.8Hz,3H),2.35-2.50(m,1H),2.67(s,3H),3.18(dd,J＝10.1,4.6Hz,1H),3.52(dd,J＝10.1,7.3Hz,1H),3.76-3.85(m,1H),3.92(s,3H),7.10(t,J＝9.2Hz,1H),7.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.46-7.55(m,1H),7.58(d,J＝1.8Hz,1H),7.64(dd,J＝7.0,2.6Hz,1H),7.72(br.s,1H),10.03(s,1H)。化合物13通过制备型SFC(固定相：Chiralpak Daicel IC 20×250mm)，流动相：CO2，具有0.4％iPrNH2的MeOH)分离成其对映异构体化合物13a和化合物13b。将所希望的洗脱份在真空中浓缩并且在真空中干燥，得到呈白色粉末状的化合物13a(192mg)和化合物13b(200mg)。柱：ID-H(diacel)250mm×4.6mm，流速：5mL/min。流动相：30％MeOH(包含0.2％iPrNH2)保持4.00min，在1min中达到50％并且在50％下保持2.00min。温度：40℃ Rt：13a：2.2min；13b 2.5min。
化合物14：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-4-[[3-(2-羟乙基)氧杂环丁烷-3-基]氨磺酰 基]-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺
使用2-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)乙醇代替3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲胺，与针对化合物7所述类似地制备化合物14，产生呈白色粉末状的化合物14(1.09g)。方法B；Rt：0.80min。m/z：410.1(M-H)-精确质量：411.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.14(t,J＝6.6Hz,2H),2.23(d,J＝1.5Hz,3H),3.42-3.50(m,2H),3.91(s,3H),4.32(d,J＝6.4Hz,2H),4.45(br.s,1H),4.56(d,J＝6.4Hz,2H),7.10(t,J＝9.1Hz,1H),7.33(d,J＝1.8Hz,1H),7.46-7.54(m,1H),7.56(d,J＝1.8Hz,1H),7.63(dd,J＝7.0,2.4Hz,1H),7.84(br.s.,1H),10.02(s,1H)。
化合物15：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-4-[(3-羟基环丁基)氨磺酰基]-1-甲基-吡咯- 2-甲酰胺
将5-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(0.56g，1.7mmol)在CH2Cl2(15mL)中搅拌。在室温下加入顺-3-氨基环丁醇盐酸盐(0.23g，1.9mmol)和DIPEA(1.5mL，8.5mmol)，并且将混合物搅拌60小时。蒸发溶剂，并且所获得的残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇/二氯甲烷2/98到4/96)纯化。合并纯的洗脱份，并且蒸发溶剂，并且所获得的残余物从二氯甲烷中结晶，产生在过滤并且在真空中干燥之后呈白色固体状的化合物15(273mg)。方法B；Rt：0.81min。m/z：380.1(M-H)-精确质量：381.1。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 1.59-1.71(m,2H),2.22(d,J＝1.5Hz,3H),2.28-2.38(m,2H),3.02-3.16(m,1H),3.63-3.75(m,1H),3.90(s,3H),5.02(d,J＝5.9Hz,1H),7.10(dd,J＝9.1Hz,1H),7.28(d,J＝1.8Hz,1H),7.47-7.55(m,3H),7.65(dd,J＝7.1,2.4Hz,1H),10.03(s,1H)。
化合物16：4-(叔丁基氨磺酰基)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺
将5-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(0.60g，1.8mmol)在CH2Cl2(15mL)中搅拌。在室温下加入叔丁胺(0.23g，1.9mmol)和DIPEA(0.8mL，4.5mmol)，并且将混合物搅拌18小时。蒸发溶剂，并且加入EtOAc(50mL)。在用1M HCl(20mL)洗涤之后，有机层经Na2SO4干燥，并且蒸发溶剂。将所获得的固体溶解于二氯甲烷(10mL)中，并且在50℃下缓慢蒸发溶剂。在沉淀开始时停止蒸发，并且在室温下继续搅拌15分钟。将沉淀滤出，用二氯甲烷(1mL)洗涤并且在真空中在50℃下干燥，产生化合物16(136mg)。方法A；Rt：1.79min。m/z：366.1(M-H)-精确质量：367.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.17(s,9H),2.23(d,J＝1.5Hz,3H),3.90(s,3H),7.05-7.13(m,2H),7.29(d,J＝1.8Hz,1H),7.45-7.55(m,2H),7.64(dd,J＝7.0,2.2Hz,1H),10.00(s,1H)。
化合物17：4-[[3-(氰基甲基)氧杂环丁烷-3-基]氨磺酰基]-N-(4-氟-3-甲基-苯 基)-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺
将化合物10(0.46g，1.2mmol)溶解于无水二氯甲烷(30mL)中，并且加入无水DIPEA(0.31mL，1.8mmol)。将这一混合物在冰浴中冷却并且搅拌20分钟。接着，经10分钟逐滴加入于无水二氯甲烷(10mL)中的甲烷磺酰氯(0.10mL，1.3mmol)，在0℃下搅拌30分钟以上后，用0.5M HCl(50mL)和NaHCO3饱和水溶液(5mL)洗涤混合物。水层用EtOAc(200mL)萃取，并且合并的有机层经Na2SO4干燥。在真空中去除溶剂，并且将所获得的残余物溶解于无水DMSO中。将这一溶液在40℃下逐滴加入到氰化钠(0.12g，2.4mmol)于无水DMSO(25mL)中的溶液中。将混合物在40℃下搅拌2.5小时。在冷却到室温之后，加入水(50mL)。这一混合物用乙醚(3×100mL)和EtOAc(3×150mL)萃取。合并的有机层在Na2SO4上干燥，并且蒸发溶剂。所获得的残余物通过在EtOAc/庚烷0/100到100/0]下梯度洗脱通过硅胶柱色谱法纯化。将所希望的洗脱份合并，并且去除溶剂，产生在真空中干燥后呈米色固体状的化合物17(264mg)。方法B；Rt：0.86min。m/z：405.2(M-H)-精确质量：406.1。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 2.23(d,J＝1.8Hz,3H),3.28(s,2H),3.91(s,3H),4.28(d,J＝7.0Hz,2H),4.55(d,J＝7.0Hz,2H),7.11(t,J＝9.3Hz,1H),7.35(d,J＝2.2Hz,1H),7.47-7.55(m,1H),7.61-7.67(m,2H),8.46-8.53(m,1H),10.05(s,1H)。
化合物18：4-[[1-(氰基甲基)环丙基]氨磺酰基]-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-甲 基-吡咯-2-甲酰胺
以代替化合物10的化合物12为起始物质，与针对化合物17所述类似地制备。方法C；Rt：1.69min。m/z：389.1(M-H)-精确质量：390.1。
1H NMR(360MHz,氯仿-d)δppm 0.63-0.74(m,4H),2.23(d,J＝1.8Hz,3H),2.81(s,2H),3.92(s,3H),7.07-7.15(m,1H),7.26-7.31(m,1H),7.49-7.59(m,2H),7.62-7.68(m,1H),8.13-8.20(m,1H),10.02-10.09(m,1H)。
化合物19：4-(叔丁基氨磺酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺
将3,4-二氟苯胺(1.9mL，19.2mmol)于甲苯(20mL)中的溶液(经15分钟)逐滴加入到4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酰氯于甲苯(250mL)中的回流溶液中。在加入之后，将反应混合物在回流下保持搅拌1小时。在氮气氛下在搅拌的同时将该反应混合物冷却到室温。将灰色悬浮液浓缩，并且将所获得的包含5-[(3,4-二氟苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯的残余物在真空中干燥并且不经进一步纯化即进一步使用。将叔丁胺(0.3mL，2.8mmol)在室温下加入到粗5-[(3,4-二氟苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(1.2g，2.55mmol)于无水二氯甲烷(20mL)中的悬浮液中。接下来，逐滴加入NEt3(0.9mL，6.4mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌1小时并且在50℃下搅拌1.5小时。反应混合物用EtOAc(250mL)稀释。将0.5N HCl(30mL)加入到反应混合物中并且分离各层。有机层再次用0.5NNaOH(30mL)洗涤，接着用水洗涤。有机层在MgSO4上干燥，过滤并且蒸发。所获得的残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：CH2Cl2:MeOH 100:0->95:5)纯化。所获得的白色固体在少量CH2Cl2中研磨。过滤后，用CH2Cl2洗涤并且在真空中干燥，获得呈白色固体状的化合物19(310mg)。方法B；Rt：1.02min。m/z：370.1(M-H)-精确质量：371.1。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 1.16(s,9H)3.90(s,3H)7.16(s,1H)7.31(d,J＝1.8Hz,1H)7.35-7.46(m,1H)7.45-7.53(m,1H)7.54(d,J＝1.5Hz,1H)7.88(ddd,J＝13.5,7.8,2.2Hz,1H)10.24(s,1H)。
化合物20：N-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基] 吡咯-2-甲酰胺
使用3-甲基-3-氧杂环丁烷胺盐酸盐代替叔丁胺，与针对化合物19所述类似地制备化合物20。在逐渐完成之后，所获得的残余物在少量CH2Cl2中研磨并且过滤，产生一份白色粉末。将粉末在EtOAc(1mL)中研磨，过滤并且用少量CH2Cl2冲洗，产生在真空中干燥后呈白色粉末状的化合物20(421mg)。方法B；Rt：0.86min。m/z：384.1(M-H)-精确质量：385.1。1HNMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 1.54(s,3H)3.91(s,3H)4.13(d,J＝6.2Hz,2H)4.59(d,J＝6.2Hz,2H)7.33(d,J＝1.8Hz,1H)7.37-7.46(m,1H)7.46-7.52(m,1H)7.61(d,J＝1.8Hz,1H)7.87(ddd,J＝13.5,7.4,2.6Hz,1H)8.00(s,1H)10.25(s,1H)。
化合物21：N-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-4-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨磺酰基]吡 咯-2-甲酰胺
将3,4-二氟苯胺于甲苯(50mL)中的溶液(经1小时)缓慢加入到4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酰氯于甲苯(200mL)中的回流溶液。在加入之后，将反应混合物在回流下保持搅拌45分钟。
在氮气氛下在搅拌的同时将该反应混合物冷却到室温，并且接着用冰浴冷却。过滤沉淀，并且浓缩滤液，并且在真空中干燥，产生包含5-[(3,4-二氟苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯的残余物。
在室温下将(S)-3-氨基四氢呋喃甲苯磺酸盐(0.59g，2.3mmol)加入到5-[(3,4-二氟苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(1.0g以上获得的粗物质)于无水二氯甲烷(50mL)中的悬浮液中。逐滴加入NEt3(0.72mL，5.2mmol)，并且将混合物在室温下进一步搅拌1小时。将0.5N HCl(30mL)加入到反应混合物中并且分离各层。有机层再次用0.5N NaOH(30mL)洗涤，接着用水洗涤。有机层在MgSO4上干燥并且蒸发。
将所获得的残余物在少量CH2Cl2中研磨，过滤并且用少量CH2Cl2洗涤，产生在真空中干燥后呈白色固体状的化合物21(408mg)。方法B；Rt：0.84min m/z：384.0(M-H)-精确质量：385.1。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 1.66-1.76(m,1H)1.91-2.03(m,1H)3.40-3.47(m,1H)3.61(td,J＝8.1,5.9Hz,1H)3.65-3.75(m,3H)3.92(s,3H)7.33(d,J＝1.83Hz,1H)7.37-7.46(m,1H)7.46-7.52(m,1H)7.57-7.62(m,2H)7.88(ddd,J＝13.5,7.6,2.4Hz,1H)10.26(s,1H)。
化合物22：N-(3,4-二氟苯基)-4-(异丙基氨磺酰基)-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺
使用异丙胺代替(S)-3-氨基四氢呋喃甲苯磺酸盐，与针对化合物21所述类似地制备化合物22。在逐渐完成(仅0.5N HCl用于洗涤)之后，所获得的残余物通过硅胶柱色谱法(CH2Cl2:MeOH 100:0->95:5)纯化，产生在真空中干燥后呈白色固体状的化合物22(534mg)。方法B；Rt：0.94min。m/z：356.1(M-H)-精确质量：357.1。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 1.01(d,J＝6.2Hz,6H)3.18-3.28(m,1H)3.91(s,3H)7.23(d,J＝7.0Hz,1H)7.32(d,J＝1.8Hz,1H)7.36-7.46(m,1H)7.46-7.53(m,1H)7.56(d,J＝1.8Hz,1H)7.88(ddd,J＝13.4,7.5,2.6Hz,1H)10.25(s,1H)。
化合物23：N-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-4-[[(1R)-1-甲基丙基]氨磺酰基]吡咯-2- 甲酰胺
使用(R)-(-)-2-氨基丁烷代替异丙胺，与针对化合物22所述类似地制备化合物23。在逐渐完成之后，将所获得的残余物在少量CH2Cl2中研磨，过滤并且用少量CH2Cl2洗涤。所获得的固体用0.5N NaOH研磨并且过滤。白色固体用水洗涤，产生在真空中干燥后呈白色固体状的化合物23(499mg)。方法B；Rt：1.00min。m/z：370.1(M-H)-精确质量：371.1。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 0.76(t,J＝7.5Hz,3H)0.95(d,J＝6.6Hz,3H)1.28-1.41(m,2H)3.00-3.13(m,1H)3.91(s,3H)7.18(d,J＝7.7Hz,1H)7.32(d,J＝1.8Hz,1H)7.36-7.46(m,1H)7.46-7.53(m,1H)7.56(d,J＝1.8Hz,1H)7.88(ddd,J＝13.4,7.7,2.4Hz,1H)10.25(s,1H)。
化合物24：N-(3,4-二氟苯基)-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基-乙基]氨磺酰基]-1-甲 基-吡咯-2-甲酰胺
使用D-丙氨醇代替叔丁胺，使用5当量NEt3以及在室温下搅拌1.5小时，与针对化合物19所述类似地制备化合物24。反应混合物用EtOAc(250mL)稀释，将0.5N HCl(30mL)加入到反应混合物中，并且分离各层。有机层再次用0.5N NaOH(30mL)洗涤，接着用水洗涤。有机层在MgSO4上干燥，过滤并且蒸发。将所获得的残余物在少量CH2Cl2中研磨，过滤并且用少量CH2Cl2洗涤，产生在真空中干燥后呈白色粉末状的化合物24(717mg)。方法B；Rt：0.81min。m/z：372.0(M-H)-精确质量：373.1。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 0.97(d,J＝5.9Hz,3H)3.06-3.17(m,2H)3.32-3.39(m,1H),3.91(s,3H)4.69(t,J＝5.3Hz,1H)7.14(d,J＝6.6Hz,1H)7.32(d,J＝1.5Hz,1H)7.36-7.46(m,1H)7.46-7.53(m,1H)7.57(d,J＝1.5Hz,1H)7.88(ddd,J＝13.5,7.6,2.4Hz,1H)10.25(s,1H)。
化合物25：N-(3,4-二氟苯基)-4-[(3-羟基环丁基)氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲 酰胺
使用顺-3-氨基环丁醇盐酸盐代替叔丁胺并且在加热到50℃之前加入2.5当量以上NEt3，与针对化合物19所述类似地制备化合物25。
在逐渐完成之后，将所获得的残余物在少量CH2Cl2中研磨，过滤并且用少量CH2Cl2洗涤，产生一份白色粉末，将该白色粉末在MeOH/CH2Cl25/95中进一步研磨。过滤后，洗涤并且在真空中干燥，获得呈白色粉末状的化合物25(150mg)。方法A；Rt：0.80min。m/z：384.0(M-H)-精确质量：385.1。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 1.59-1.71(m,2H)2.27-2.39(m,2H)3.03-3.15(m,1H)3.64-3.76(m,1H)3.91(s,3H)5.02(d,J＝5.5Hz,1H)7.28-7.33(m,1H)7.36-7.46(m,1H)7.46-7.57(m,2H)7.88(ddd,J＝13.5,7.6,2.0Hz,1H)10.24(s,1H)。
化合物91：N-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基四氢呋喃-3-基)氨磺酰基]- 1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3-甲基氧杂环戊烷-3-胺盐酸盐代替叔丁胺，与针对化合物19所述类似地制备化合物91。获得呈白色固体状的化合物91(206mg)。方法B；Rt：0.91min。m/z：398.1(M-H)-精确质量：399.1。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)ppm 1.28(s,3H)1.72(dt,J＝12.5,7.5Hz,1H)2.12-2.21(m,1H)3.38(d,J＝8.8Hz,1H)3.69-3.75(m,3H)3.91(s,3H)7.33(d,J＝2.2Hz,1H)7.36-7.46(m,1H)7.46-7.52(m,1H)7.55-7.59(m,2H)7.88(ddd,J＝13.4,7.6,2.4Hz,1H)10.25(s,1H)。
化合物92：N-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]氨磺 酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺代替叔丁胺，与针对化合物19所述类似地制备化合物92。化合物92在中和时从碱性0.5N NaOH水层中沉淀。化合物92通过制备型HPLC(固定相：UptisphereC18 ODB-10μm，200g，5cm)，流动相：0.5％NH4OAc水溶液+10％CH3CN，CH3CN)进一步纯化。将所收集的洗脱份浓缩(到水相)。水相用HCl 1N酸化并且用EtOAc萃取。有机层在MgSO4上干燥，过滤，并且蒸发，产生在50℃下在真空中干燥后呈白色固体状的化合物92(49mg)。方法B；Rt：1.03min。m/z：410.1(M-H)-精确质量：411.1。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 1.06(d,J＝7.0Hz,3H)3.92(s,3H)3.87-4.00(m,1H)7.35(d,J＝1.8Hz,1H)7.37-7.52(m,2H)7.66(d,J＝1.8Hz,1H)7.88(ddd,J＝13.4,7.6,2.4Hz,1H)8.18(d,J＝8.8Hz,1H)10.27(s,1H)。
化合物93：N-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-4-{[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]氨磺 酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用(S)-1,1,1-三氟-2-丙胺代替(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺，与针对化合物92所述类似地制备化合物93。方法B；Rt：1.03min。m/z：410.1(M-H)-精确质量：411.1。
化合物92的替代合成：
将1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸甲酯(6.61g，21.0mmol)和3,4-二氟苯胺(3.26g，25.24mmol)溶解于四氢呋喃(150mL)中，并且将这一混合物搅拌并且在冰-水浴中冷却。经5分钟时间逐滴加入于甲苯(63.1mL，1M，63.1mmol)中的双(三甲基硅烷基)氨基锂。在继续冷却的同时将所得混合物搅拌1小时。再加入于甲苯(42.06mL，1M，42.06mmol)中的两个当量双(三甲基硅烷基)氨基锂，并且将所得混合物在室温下搅拌2小时。所得混合物使用氯化铵(饱和/200mL)淬灭。所得混合物使用EtOAc(3×250mL)萃取。合并的萃取物用盐水(250mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到一份棕色粉末。这一产物从甲醇/水中结晶两次。在玻璃过滤器上收集沉淀。所获得的粉末使用从庚烷到EtOAc(100:0到0:100)的梯度洗脱通过硅胶柱色谱法并且接着使用从二氯甲烷到MeOH(100:0到99:1)的梯度洗脱通过硅胶柱色谱法进行纯化。将所希望的洗脱份在真空中浓缩，得到一份粉末。将所获得的残余物从甲醇/水中结晶。在玻璃过滤器上收集白色晶体，并且在真空烘箱中在55℃下干燥24小时，得到呈白色针状的化合物92(4.32g)。(c 0.85w/v％，MeOH)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在219.6℃下。
化合物95：N-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)氨磺酰 基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
将于乙腈(65mL)中的5-[(3,4-二氟苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(648mg，1.374mmol)、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙胺(262mg)、DIPEA(0.296mL，1.72mmol)回流过夜。加入2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙胺(349mg)，并且将反应混合物回流经周末。将反应混合物浓缩。将残余物溶解于EtOAc(100mL)中，用1M HCl洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。所获得的残余物使用从10％到100％EtOAc/庚烷的梯度经历硅胶柱色谱。收集纯的洗脱份，浓缩并且在真空中在50℃下干燥，得到呈白色粉末状的化合物95(162mg)。方法A；Rt：1.78min。m/z：424.1(M-H)-精确质量：425.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.36(s,6H),3.92(s,3H),7.32(d,J＝1.8Hz,1H),7.36-7.45(m,1H),7.46-7.52(m,1H),7.58(d,J＝1.8Hz,1H),7.87(ddd,J＝13.4,7.6,2.5Hz,1H),8.04(s,1H),10.25(s,1H)。
化合物26：1-甲基-4-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨磺酰基]-N-(3,4,5-三氟苯基)吡 咯-2-甲酰胺
将3,4,5-三氟苯胺(0.99g，6.7mmol)于甲苯(20mL)中的溶液逐滴加入到4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酰氯于甲苯(80mL)中的回流溶液中。在加入之后，将反应混合物在回流下保持搅拌1小时。将混合物冷却并且在真空中浓缩。所获得的包含1-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)氨甲酰基]吡咯-3-磺酰氯的粗物质被原样使用。将(S)-(-)-3-氨基四氢呋喃对甲苯磺酸盐(647mg，2.5mmol)和DIPEA(0.98mL，5.7mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液加入到于CH2Cl2(150mL)中的粗1-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)氨甲酰基]吡咯-3-磺酰氯(800mg)中并且搅拌1小时。混合物用二氯甲烷(400mL)稀释并且用1M HCl(2×)、水以及NaHCO3饱和溶液洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将所获得的残余物溶解于热MeOH(100mL)中，并且加入水。将所形成的白色沉淀滤出，在真空中干燥并且使用从20％到100％EtOAc/庚烷的梯度通过硅胶柱色谱法纯化。将产物洗脱份浓缩并且在真空中干燥，产生呈白色粉末状的化合物26(286mg)。方法A；Rt：1.67min。m/z：401.9(M-H)-精确质量：403.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.66-1.76(m,1H),1.91-2.03(m,1H),3.39-3.47(m,1H),3.55-3.65(m,1H),3.65-3.75(m,3H),3.92(s,3H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(d,J＝5.5Hz,1H),7.61(d,J＝1.5Hz,1H),7.63-7.71(m,2H),10.33(s,1H)。
化合物27：1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]-N-(3,4,5-三氟苯 基)吡咯-2-甲酰胺
将3-甲基-3-氧杂环丁烷胺盐酸盐(526mg，4.3mmol)和DIPEA(1.8mL)溶解于CH2Cl2(5mL)中。加入粗1-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)氨甲酰基]吡咯-3-磺酰氯(1.2g，如针对化合物26所述获得)，并且将反应混合物搅拌30分钟。将反应混合物直接装载在硅胶管柱上，并且通过从庚烷到EtOAc的梯度洗脱进行纯化，得到在CH2Cl2中研磨并且在真空中干燥后呈白色粉末状的化合物27(758mg)。方法A；Rt：1.68min。m/z：401.9(M-H)-精确质量：403.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.54(s,3H),3.92(s,3H),4.14(d,J＝6.5Hz,2H),4.60(d,J＝6.1Hz,2H),7.34(d,J＝1.6Hz,1H),7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.66(dd,J＝10.3,6.7Hz,2H),7.98(s,1H),10.32(s,1H)。
DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：218℃。
化合物28：1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]-N-[3-(三氟甲基)苯 基]吡咯-2-甲酰胺
将3-(三氟甲基)苯胺(0.41mL，3.3mmol)逐滴加入到4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酰氯于甲苯(25mL)中的回流溶液中。在加入之后，将反应混合物在回流下保持搅拌4小时。将混合物冷却到室温，并且加入3-甲基-3-氧杂环丁烷胺盐酸盐(408mg，3.3mmol)和DIPEA(0.57mL)于CH2Cl2(2mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。加入更多的于CH2Cl2(2mL)中的3-甲基-3-氧杂环丁烷胺盐酸盐(0.5当量)和DIPEA(0.5当量)，并且将混合物在室温下搅拌2小时并且在50℃下搅拌2小时以上。使反应混合物达到室温，并且将所形成的沉淀滤出，在MeOH(12mL)中研磨，过滤并且在真空中干燥，产生呈白色粉末状的化合物28。方法B；Rt：0.99min。m/z：416.1(M-H)-精确质量：417.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.55(s,3H),3.93(s,3H),4.14(d,J＝6.4Hz,2H),4.60(d,J＝5.9Hz,2H),7.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(d,J＝7.7Hz,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝1.8Hz,1H),7.95-8.02(m,2H),8.19(s,1H),10.32(s,1H)。
化合物29：1-乙基-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-4-(异丙基氨磺酰基)吡咯-2-甲酰胺
在室温下在N2气氛下向于CH2Cl2(10mL)中的4-氯磺酰基-1-乙基-吡咯-2-甲酸(1g，来自恩那民公司的商品，EN300-43738，4.2mmol)中加入DMF(1滴)，接着经10分钟逐滴加入乙二酰氯(1.44mL，0.0168mol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液。在加入之后，将反应混合物在室温下搅拌24小时。将挥发性物质蒸发，并且与无水甲苯共蒸发(2×)。所获得的包含4-氯磺酰基-1-乙基-吡咯-2-甲酰氯的残余物被原样用于下一步骤。
在回流下经5分钟将4-氟-3-甲基苯胺(527mg，4.2mmol)于甲苯中的溶液逐滴加入到以上获得的粗4-氯磺酰基-1-乙基-吡咯-2-甲酰氯于甲苯中的溶液。将反应混合物回流30分钟并且接着使其达到室温。在室温下搅拌2小时后，在真空中去除挥发性物质，产生包含1-乙基-5-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]吡咯-3-磺酰氯的残余物，该残余物被原样用于下一步骤。将如此获得的粗1-乙基-5-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]吡咯-3-磺酰氯的一部分(708mg)溶解于CH2Cl2(5mL)中，并且加入异丙胺(0.13mL，1.6mmol)和DIPEA(0.72mL，4.2mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌30分钟。混合物用EtOAc(100mL)稀释并且用1MHCl(2×10mL)洗涤。有机层在Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩，产生一份残余物，该残余物使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷从10％到100％)纯化，产生化合物29(270mg)。方法B；Rt：1.02min。m/z：366.2(M-H)-精确质量：367.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.01(d,J＝6.6Hz,6H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H),2.23(d,J＝1.5Hz,3H),3.20-3.33(m,1H),4.38(q,J＝7.0Hz,2H),7.09(t,J＝9.1Hz,1H),7.16(d,J＝7.0Hz,1H),7.29(d,J＝1.8Hz,1H),7.48-7.54(m,1H),7.57(d,J＝1.8Hz,1H),7.64(dd,J＝7.0,2.4Hz,1H),10.03(br.s,1H)。
化合物30：1-乙基-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-4-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨磺酰基] 吡咯-2-甲酰胺
将粗1-乙基-5-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]吡咯-3-磺酰氯(如针对化合物29所述获得)溶解于CH2Cl2(5mL)中，并且加入(S)-(-)-3-氨基四氢呋喃对甲苯磺酸盐(410mg，1.6mmol))和DIPEA(0.7mL，4.2mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌30分钟。混合物用EtOAc(100mL)稀释并且用1M HCl(2×10mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空中浓缩，得到一份残余物，该残余物使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷从10％到100％)纯化，产生在真空中干燥后呈白色粉末状的化合物30(282mg)。方法B；Rt：0.92min。m/z：394.1(M-H)-精确质量：395.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.32(t,J＝7.0Hz,3H),1.64-1.75(m,1H),1.90-2.02(m,1H),2.23(d,J＝1.5Hz,3H),3.36-3.45(m,1H),3.61(td,J＝8.0,5.9Hz,1H),3.66-3.78(m,3H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),7.09(t,J＝9.1Hz,1H),7.30(d,J＝1.8Hz,1H),7.46-7.56(m,2H),7.61(d,J＝1.8Hz,1H),7.64(dd,J＝7.0,2.4Hz,1H),10.04(br.s,1H)。
化合物31：N-(4-氟-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-4-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨磺 酰基]吡咯-2-甲酰胺
在回流下将溶解于甲苯(20mL)中的4-氟-3,5-二甲基-苯胺(995mg，7.1mmol)逐滴加入到4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酰氯(1.7g)于甲苯(100mL)中的溶液中。将反应混合物回流1小时，并且接着使其冷却到室温。加入溶解于CH2Cl2(50mL)中的(S)-(-)-3-氨基四氢呋喃对甲苯磺酸盐(2.0g，7.9mmol)和DIPEA(3.1mL，17.9mmol)，将反应混合物搅拌1小时并且接着在真空中浓缩。将所获得的残余物溶解于EtOAc(300mL)中，用1M HCl(2×)、水以及饱和NaHCO3洗涤。溶液经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。所获得的残余物通过硅胶柱色谱法(梯度从20％直到100％EtOAc/庚烷)纯化。将产物洗脱份浓缩，并且所获得的残余物在加入庚烷时从热EtOAc(100mL)中再结晶。将白色晶体滤出并且在真空中干燥，产生呈白色粉末状的化合物31(1.7g)。方法A；Rt：1.68min。m/z：393.9(M-H)-精确质量：395.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.66-1.77(m,1H),1.92-2.03(m,1H),2.21(d,J＝2.0Hz,6H),3.40-3.47(m,1H),3.61(td,J＝8.1,5.9Hz,1H),3.66-3.76(m,3H),3.91(s,3H),7.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(d,J＝6.8Hz,2H),7.50-7.58(m,2H),9.94(s,1H)。
化合物32：N-(3-氟-5-甲基-苯基)-1-甲基-4-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨磺酰基] 吡咯-2-甲酰胺
使用3-氟-5-甲基苯胺代替4-氟-3,5-二甲基-苯胺，与针对化合物31所述类似地制备化合物32。在硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷20％到100％)之后，获得呈白色粉末状的化合物32(2.2g)。方法A；Rt：1.62min。m/z：379.9(M-H)-精确质量：381.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.66-1.77(m,1H),1.92-2.03(m,1H),2.30(s,3H),3.40-3.47(m,1H),3.61(td,J＝8.0,5.9Hz,1H),3.66-3.76(m,3H),3.92(s,3H),6.75(d,J＝9.7Hz,1H),7.34(d,J＝1.8Hz,1H),7.35-7.38(m,1H),7.47(d,J＝11.7Hz,1H),7.55(d,J＝5.5Hz,1H),7.58(d,J＝1.8Hz,1H),10.12(s,1H)。
化合物33：N-(3,4-二氟-5-甲基-苯基)-4-(异丙基氨磺酰基)-1-甲基-吡咯-2-甲 酰胺
将3,4-二氟-5-甲基苯甲酸(阿法埃莎公司(Alfa Aesar)，H32313-03，4.8g，26.9mmol)溶解于t-BuOH(100mL)中。依序加入NEt3(4.1mL，29.6mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(7.5g，27.4mmol)，并且将反应混合物回流过夜。将混合物浓缩，并且所获得的残余物使用从30％直到100％EtOAc/庚烷的梯度通过硅胶柱色谱法纯化。将产物洗脱份在真空中浓缩，得到呈白色粉末状的N-(3,4-二氟-5-甲基-苯基)氨基甲酸叔丁酯(4.15g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.47(s,9H),2.22(d,J＝1.8Hz,3H),7.11(d,J＝5.1Hz,1H),7.26-7.38(m,1H),9.47(br.s.,1H)。向于CH2Cl2(100mL)中的N-(3,4-二氟-5-甲基-苯基)氨基甲酸叔丁基酯(4.15g)中加入HCl(6M于iPrOH中，13.7mL)，并且将混合物搅拌3小时。将反应混合物在真空中浓缩。将白色固体残余物溶解于水(100mL)中，用1M NaOH碱化并且用醚萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到呈无色油状物的3,4-二氟-5-甲基-苯胺，将它在氮气下在黑暗中储存并且原样使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.13(d,J＝2.2Hz,3H),5.11(s,2H),6.16-6.23(m,1H),6.31(ddd,J＝12.9,6.5,2.8Hz,1H)。在回流下将溶解于甲苯(20mL)中的3,4-二氟-5-甲基-苯胺(209mg，1.5mmol)逐滴加入到4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酰氯(353mg)于甲苯(30mL)中的溶液中。将反应混合物回流2小时，使其冷却到室温并且在真空中浓缩。加入溶解于CH2Cl2(50mL)中的异丙胺(216mg，3.7mmol)，并且将反应混合物搅拌过夜并且接着在真空中浓缩。将所获得的残余物溶解于热甲醇(100mL)中，并且加入H2O。将所形成的沉淀滤出并且在真空中干燥，产生化合物33(385mg)。方法A；Rt：1.83min。m/z：370.0(M-H)-精确质量：371.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.02(d,J＝6.4Hz,6H),2.28(d,J＝2.0Hz,3H),3.21-3.30(m,1H),3.91(s,3H),7.19(d,J＝7.0Hz,1H),7.31(d,J＝1.8Hz,1H),7.41(d,J＝5.9Hz,1H),7.54(d,J＝1.8Hz,1H),7.66(ddd,J＝12.9,7.1,2.4Hz,1H),10.13(s,1H)。
化合物34：N-(3,4-二氟-5-甲基-苯基)-1-甲基-4-[[(1R)-1-甲基丙基]氨磺酰 基]吡咯-2-甲酰胺
使用(R)-(-)-2-氨基丁烷代替iPrNH2，与针对化合物33所述类似地制备化合物34(1.18g)。方法A；Rt：1.87min。m/z：384.1(M-H)-精确质量：385.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.76(t,J＝7.4Hz,3H),0.96(d,J＝6.6Hz,3H),1.29-1.42(m,2H),2.28(d,J＝1.8Hz,3H),3.00-3.12(m,1H),3.91(s,3H),7.15(d,J＝7.7Hz,1H),7.32(d,J＝2.0Hz,1H),7.42(d,J＝5.7Hz,1H),7.54(d,J＝1.8Hz,1H),7.67(ddd,J＝13.0,7.0,2.4Hz,1H),10.11(s,1H)。
化合物35：N-(3,4-二氟-5-甲基-苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨 磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
在回流下将溶解于甲苯(20mL)中的3,4-二氟-5-甲基-苯胺(600mg，4.2mmol)逐滴加入到4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酰氯(1.0g)于甲苯(50mL)中的溶液中。将反应混合物回流2小时，使其冷却到室温并且在真空中浓缩。加入溶解于CH2Cl2(100mL)中的3-甲基-3-氧杂环丁烷胺盐酸盐(570mg，4.6mmol)和DIPEA(1.8mL，10.5mmol)的混合物，并且将反应混合物搅拌过夜并且接着在真空中浓缩。将所获得的残余物溶解于热甲醇(200mL)中，并且加入H2O。将所形成的沉淀滤出并且在真空中干燥，产生呈白色粉末状的化合物35(1.1g)。方法A；Rt：1.66min。m/z：398.1(M-H)-精确质量：399.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.54(s,3H),2.28(d,J＝2.0Hz,3H),3.91(s,3H),4.14(d,J＝6.4Hz,2H),4.60(d,J＝5.9Hz,2H),7.33(d,J＝1.8Hz,1H),7.41(d,J＝5.9Hz,1H),7.59(d,J＝1.8Hz,1H),7.66(ddd,J＝12.9,7.0,2.5Hz,1H),7.96(s,1H),10.13(s,1H)。
化合物36：N-(3,4-二氟-5-甲基-苯基)-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基-乙基]氨磺酰 基]-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺
在回流下将溶解于甲苯(20mL)中的3,4-二氟-5-甲基-苯胺(600mg，4.2mmol)逐滴加入到4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酰氯(353mg)于甲苯(100mL)中的溶液中。将反应混合物回流2小时，使其冷却到室温并且在真空中浓缩。依序加入于CH2Cl2(100mL)中的D-丙氨醇(787mg，10.5mmol)以及CH3CN(50mL)，并且将反应混合物搅拌过夜并且接着在真空中浓缩。将所获得的残余物溶解于温热甲醇(50mL)中，并且加入H2O。将所形成的沉淀滤出并且在真空中干燥，产生化合物36(1.16g)。
方法A；Rt：1.57min。m/z：386.0(M-H)-精确质量：387.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(d,J＝6.2Hz,3H),2.28(d,J＝2.0Hz,3H),3.07-3.20(m,2H),3.32-3.39(m,1H),3.91(s,3H),4.65(t,J＝5.5Hz,1H),7.10(d,J＝6.8Hz,1H),7.32(d,J＝2.0Hz,1H),7.42(d,J＝5.9Hz,1H),7.55(d,J＝1.8Hz,1H),7.66(ddd,J＝12.9,7.0,2.5Hz,1H),10.13(s,1H)。
化合物37：N-(3,4-二氟-5-甲基-苯基)-1-甲基-4-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨磺 酰基]吡咯-2-甲酰胺
使用(S)-(-)-3-氨基四氢呋喃对甲苯磺酸盐代替3-甲基-3-氧杂环丁烷胺盐酸盐，与针对化合物35所述类似地制备化合物37。在反应之后，将所获得的残余物溶解于EtOAc(300mL)中，用1M HCl(2×)、水以及饱和NaHCO3洗涤。溶液经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。所获得的残余物在加入水时从热甲醇(50mL)中再结晶。在真空中干燥后获得呈白色蓬松晶体状的化合物37(464mg)。方法A；Rt：1.65min。m/z：398.1(M-H)-精确质量：399.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.66-1.77(m,1H),1.90-2.03(m,1H),2.28(d,J＝1.8Hz,3H),3.40-3.47(m,1H),3.61(td,J＝8.0,5.9Hz,1H),3.66-3.76(m,3H),3.92(s,3H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.41(d,J＝5.9Hz,1H),7.56(d,J＝5.5Hz,1H),7.58(d,J＝1.8Hz,1H),7.66(ddd,J＝12.9,7.0,2.5Hz,1H),10.14(s,1H)。
化合物38：4-(叔丁基氨磺酰基)-N-(3,4-二氟-5-甲基-苯基)-1-甲基-吡咯-2-甲 酰胺
使用叔丁胺代替iPrNH2，与针对化合物33所述类似地制备化合物38(399mg)。方法A；Rt：1.86min。m/z：384.1(M-H)-精确质量：385.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.17(s,9H),2.28(d,J＝2.0Hz,3H),3.90(s,3H),7.11(s,1H),7.31(d,J＝1.8Hz,1H),7.38-7.44(m,1H),7.52(d,J＝1.5Hz,1H),7.66(ddd,J＝1.0Hz,1H),10.11(s,1H)。
化合物39：N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基) 氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
在回流下向于甲苯(100mL)中的4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酰氯(1.6g)中逐滴(0.1mL/min)加入3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺(1当量)。在加入之后，将混合物进一步回流15分钟。将包含5-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯的反应混合物达到室温并且原样用于下一步骤。向一半的以上获得的包含5-[[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯的溶液中加入溶解于CH2Cl2(5mL)中的3-甲基-3-氧杂环丁烷胺盐酸盐(449mg，3.6mmol)和DIPEA(1.14mL，6.6mmol)，并且将反应混合物搅拌过夜。加入更多的DIPEA(1.14mL，6.6mmol)，并且将混合物搅拌经周末。在减压下去除挥发性物质，并且残余物使用庚烷/EtOAc梯度在二氧化硅上纯化，得到呈白色粉末状的化合物39(681mg)。
方法C；Rt：1.60min。m/z：416.1(M-H)-精确质量：417.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.55(s,3H),3.92(s,3H),4.14(d,J＝6.4Hz,2H),4.60(d,J＝5.9Hz,2H),7.22(t,J＝54.4Hz,1H),7.32-7.40(m,2H),7.59(d,J＝1.8Hz,1H),7.84-7.93(m,1H),7.96(s,1H),8.05(dd,J＝6.3,2.5Hz,1H),10.25(s,1H)。
化合物40：N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基-乙基]氨磺 酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺
使用D-丙氨醇代替3-甲基-3-氧杂环丁烷胺盐酸盐，与针对化合物39所述类似地制备化合物40(670mg)。方法C；Rt：1.50min。m/z：404.0(M-H)-精确质量：405.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.98(d,J＝6.2Hz,3H),3.05-3.21(m,2H),3.33-3.38(m,1H),3.92(s,3H),4.66(t,J＝5.5Hz,1H),7.10(d,J＝6.8Hz,1H),7.22(t,J＝54.4Hz,1H),7.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(t,J＝9.5Hz,1H),7.56(d,J＝1.5Hz,1H),7.89(dd,J＝8.8,3.3Hz,1H),8.06(dd,J＝6.3,2.5Hz,1H),10.26(s,1H)。
化合物41：N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基-乙基]氨磺酰 基]-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺
使用4-氟-3-(三氟甲基)苯胺代替3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺，与针对化合物40所述类似地制备化合物41(376mg)。
方法B；Rt：0.93min。m/z：(M-H)-精确质量：423.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.98(d,J＝6.2Hz,3H),3.07-3.20(m,2H),3.34-3.39(m,1H),3.92(s,3H),4.66(t,J＝5.5Hz,1H),7.11(d,J＝6.8Hz,1H),7.35(d,J＝1.8Hz,1H),7.50(t,J＝9.9Hz,1H),7.57(d,J＝1.8Hz,1H),7.99-8.08(m,1H),8.20(dd,J＝6.6,2.6Hz,1H),10.34(s,1H)。
化合物42：N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-甲基-4-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨磺 酰基]吡咯-2-甲酰胺
使用(S)-(-)-3-氨基四氢呋喃-4-甲苯-磺酸盐代替D-丙氨醇，与针对化合物41所述类似地制备化合物42(569mg)。方法C；Rt：1.77min。m/z：434.1(M-H)-精确质量：435.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.67-1.77(m,1H),1.91-2.04(m,1H),3.40-3.48(m,1H),3.61(td,J＝8.0,5.9Hz,1H),3.66-3.77(m,3H),3.93(s,3H),7.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(t,J＝9.8Hz,1H),7.57(d,J＝5.7Hz,1H),7.60(d,J＝1.8Hz,1H),7.99-8.07(m,1H),8.20(dd,J＝6.4,2.6Hz,1H),10.35(s,1H)。
化合物43：N-4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨 磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
使用3-甲基-3-氧杂环丁烷胺盐酸盐代替D-丙氨醇，与针对化合物41所述类似地制备化合物43(164mg)。在硅胶柱色谱法之后，化合物从MeOH中再结晶。方法A；Rt：1.73min。m/z：434.0(M-H)-精确质量：435.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.55(s,3H),3.92(s,3H),4.14(d,J＝6.2Hz,2H),4.60(d,J＝5.9Hz,2H),7.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(t,J＝9.8Hz,1H),7.61(d,J＝1.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.99-8.07(m,1H),8.20(dd,J＝6.5,2.5Hz,1H),10.34(s,1H)。
化合物44：N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4-(异丙基氨磺酰基)-1-甲基-吡咯-2- 甲酰胺
使用异丙胺代替D-丙氨醇，与针对化合物41所述类似地制备化合物44(146mg)。在硅胶柱色谱法之后，化合物用MeOH和二异丙基醚研磨，产生呈白色固体状的化合物44。方法B；Rt：1.06min。m/z：406.1(M-H)-精确质量：407.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.02(d,J＝6.6Hz,6H),3.22-3.29(m,1H),3.92(s,3H),7.20(d,J＝7.0Hz,1H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(t,J＝9.8Hz,1H),7.56(d,J＝1.5Hz,1H),7.98-8.07(m,1H),8.20(dd,J＝6.4,2.6Hz,1H),10.33(s,1H)。
化合物45：N-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基) 氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
将4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酰氯(800mg)溶解于甲苯(25mL)中并且使其回流。逐滴加入3-氨基-5-氟三氟甲苯(592mg，3.3mmol)。在加入之后，将反应物回流4小时。使反应混合物达到室温，并且加入溶解于CH2Cl2(2mL)中的3-甲基-3-氧杂环丁烷胺盐酸盐(408mg，3.3mmol)和DIPEA(1.4mL，8.3mmol)，并且将反应混合物搅拌过夜。加入更多的于CH2Cl2(2mL)中的3-甲基-3-氧杂环丁烷胺盐酸盐(0.5当量)和DIPEA(0.5当量)，并且反应混合物搅拌2小时以上。使反应混合物达到50℃并且搅拌2小时。在减压下去除挥发性物质，并且将残余物再溶解于EtOAc(30mL)中。将所形成的沉淀滤出，并且将滤液蒸发到干燥。将所获得的残余物在MeOH(15mL)中研磨，过滤并且在真空中干燥，得到呈白色粉末状的化合物45(704mg)。方法B；Rt：1.05min。m/z：434.2(M-H)-精确质量：435.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.55(s,3H),3.93(s,3H),4.14(d,J＝6.4Hz,2H),4.60(d,J＝6.2Hz,2H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.40(d,J＝2.0Hz,1H),7.64(d,J＝1.8Hz,1H),7.91-8.02(m,3H),10.46(s,1H)。
化合物46：N-(3-溴-4,5-二氟-苯基)-4-(异丙基氨磺酰基)-1-甲基-吡咯-2-甲酰 胺
在回流下将于甲苯(20mL)中的3-溴-4,5-二氟苯胺(2.6g，12.8mmol)逐滴加入到4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酰氯(3100mg，12.8mmol)于甲苯(160mL)中的溶液中。将反应混合物回流2小时，并且接着使其冷却到室温。向三分之一的上述包含5-[(3-溴-4,5-二氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯的混合物中加入于CH2Cl2(70mL)中的异丙胺(7.3mL，85.4mmol)和DIPEA(2.2mL，12.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌。在几秒之后，均质混合物变成悬浮液。
将固体过滤，用CH2Cl2(4mL)洗涤并且在真空中干燥过夜，产生呈灰白色粉末状的化合物46(1.02g)。方法B；Rt：1.10min。m/z：436.1(M-H)-精确质量：437.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.02(d,J＝6.6Hz,6H),3.14-3.30(m,1H),3.92(s,3H),7.22(d,J＝7.0Hz,1H),7.33(d,J＝1.8Hz,1H),7.57(d,J＝1.8Hz,1H),7.74-7.95(m,2H),10.27(s,1H)。
化合物47：N-(3-溴-4,5-二氟-苯基)-1-甲基-4-[[(1R)-1-甲基丙基]氨磺酰基] 吡咯-2-甲酰胺
使用(R)-(-)-2-氨基丁烷(4当量)代替异丙胺，与针对化合物46所述类似地制备化合物47。在加入(R)-(-)-2-氨基丁烷之后，将混合物搅拌过夜。将固体过滤，用CH2Cl2洗涤并且在真空中干燥，产生呈灰白色固体状的化合物47(1.17g)。方法B；Rt：1.15min。m/z：448.0(M-H)-精确质量：449.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.76(t,J＝7.5Hz,3H),0.96(d,J＝6.6Hz,3H),1.24-1.46(m,2H),3.07(spt,J＝6.7Hz,1H),3.91(s,3H),7.17(d,J＝7.5Hz,1H),7.33(d,J＝1.8Hz,1H),7.57(d,J＝1.8Hz,1H),7.78-7.95(m,2H),10.26(s,1H)。
化合物48：N-(3-溴-4,5-二氟-苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺 酰基]吡咯-2-甲酰胺
使用3-甲基-3-氧杂环丁烷胺(4当量)代替异丙胺，与针对化合物46所述类似地制备化合物48。在加入3-甲基-3-氧杂环丁烷胺之后，将混合物搅拌5天。将所形成的沉淀过滤，用CH2Cl2洗涤并且在真空中干燥，产生呈灰白色粉末状的化合物48(707mg)。方法B；Rt：1.00min。m/z：464.0(M-H)-精确质量：465.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.54(s,3H),3.92(s,3H),4.14(d,J＝6.4Hz,2H),4.59(d,J＝6.2Hz,2H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(d,J＝1.8Hz,1H),7.84(td,J＝6.3,2.5Hz,1H),7.89(ddd,J＝7.7,5.1,2.4Hz,1H),7.98(br.s.,1H),10.28(br.s.,1H)。
化合物49：2-[[5-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-基]磺酰氨 基]-2-甲基-丙酸甲酯
将5-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(1.96g)在CH2Cl2(90mL)中搅拌。在N2气氛下在室温下加入DIPEA(1.0mL，5.9mmol)和α-氨基异丁酸甲酯盐酸盐(1g，6.5mmol)。将反应混合物搅拌3小时。加入更多的DIPEA(2mL)，并且将反应混合物搅拌80小时。接着，用1M HCl(100mL)洗涤反应混合物。有机层在Na2SO4上干燥。在蒸发溶剂之后，残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷0/100到100/0)纯化。将所希望的洗脱份合并，蒸发溶剂，并且在真空中干燥所获得的固体。获得呈白色固体状的化合物49(1.6g)。方法A；Rt：1.70min。m/z：410.1(M-H)-精确质量：411.1。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm1.35(s,6H),2.23(d,J＝1.1Hz,3H),3.54(s,3H),3.90(s,3H),7.10(t,J＝9.1Hz,1H),7.29(d,J＝1.5Hz,1H),7.48-7.56(m,2H),7.65(dd,J＝7.0,2.6Hz,1H),7.85(s,1H),10.04(s,1H)。
1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]-1H-吡咯-2-甲酸的合成
将氯磺酸(80mL)冷却到0℃，并且逐滴加入1-甲基吡咯-2-甲酸甲酯(20g，143.73mmol)。在加入之后，使混合物达到室温并且再搅拌一小时。将所得混合物逐滴加入到经机械地搅拌、温度控制的冰-水混合物(1500mL)中，使温度保持低于5℃。形成一份白色沉淀。所获得的水性混合物使用二氯甲烷(3×500mL)萃取。合并的萃取物在硫酸钠上干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈白色粉末状的4-(氯磺酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(29.4g)，它被原样使用。将4-(氯磺酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(5g，1.04mmol)溶解于乙腈(50mL)中。依序加入二异丙基乙胺(9.06mL，52.6mmol)和3-甲基-3-氧杂环丁烷胺(1.92g，22.1mmol)，并且将所得混合物回流2小时。接着，将混合物冷却到室温，并且在真空中浓缩。将所得残余物溶解于二氯甲烷(250mL)中，并且这用HCl(2×150mL)洗涤。有机物在硫酸钠上干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈米色粉末状的1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(6.07g)，它被原样使用。方法B；Rt：0.63min。m/z：287.1(M-H)-精确质量：288.1。将1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(6.07g，21.05mmol)溶解于四氢呋喃(60mL)中。依序加入于蒸馏水(8mL)中的氢氧化锂(0.76g，31.58mmol)以及甲醇(3mL)。将所得混合物搅拌72小时。接着，将它浓缩直到仅剩余水为止，并且加入额外的蒸馏水(15mL)。在用盐酸(1M/水性/31.6mL，31.58mmol)中和之后。所得混合物使用2-甲基四氢呋喃(3×20mL)萃取。合并的萃取物在硫酸钠上干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈亮白色粉末状的1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]-1H-吡咯-2-甲酸(5.77g)，它被原样使用。方法B；Rt：0.26min。m/z：273.1(M-H)-精确质量：274.1。
化合物50：N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰 基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
在一个试管中装入1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]-1H-吡咯-2-甲酸(0.25g，0.91mmol)和HATU(0.36g，0.96mmol)。加入N,N-二甲基甲酰胺(1mL)和二异丙基乙胺(0.47mL，2.73mmol)，并且将混合物搅拌30分钟。接着，立刻加入5-氨基-2-氟苯甲腈(0.26g，1.82mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌2小时。将所得混合物在搅拌下加入到蒸馏水(10mL)中，并且将该混合物搅拌1小时。形成一份沉淀，在一个过滤器上收集该沉淀并且在真空中干燥，得到呈白色粉末状的化合物50(0.25g)。方法B；Rt：0.83min。m/z：391.1(M-H)-精确质量：392.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1.54(s,3H),3.92(s,3H),4.14(d,J＝6.2Hz,2H),4.60(d,J＝5.9Hz,2H),7.35(d,J＝1.5Hz,1H),7.53(t,J＝9.1Hz,1H),7.61(d,J＝1.5Hz,1H),7.93-8.07(m,2H),8.21(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),10.36(s,1H)。
化合物51：N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3- 基)氨磺酰基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
在一个试管中装入1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]-1H-吡咯-2-甲酸(0.2g，0.73mmol)和HATU(0.29g，0.77mmol)。加入N,N-二甲基甲酰胺(1mL)和二异丙基乙胺(0.38mL，2.19mmol)，并且将混合物搅拌30分钟。立刻向这一混合物中加入4-氨基-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.27g，1.46mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌2小时。将所得混合物在搅拌下加入到蒸馏水(10mL)中。将所得混合物搅拌1小时，并且接着使用2-甲基四氢呋喃(3×20mL)对它进行萃取。将合并的萃取物在硫酸钠上干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的粗物质溶解于二氯甲烷(3mL)中并且直接装载在二氧化硅短柱上。这使用柱色谱法(梯度洗脱EtOAc/庚烷0:100到100:0)纯化。将所希望的洗脱份在真空中浓缩并且在真空中干燥，产生呈亮白色粉末状的化合物51(18.1mg)。方法A；Rt：1.67min。m/z：440.9(M-H)-精确质量：442.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1.54(s,3H),3.94(s,3H),4.14(d,J＝6.4Hz,2H),4.60(d,J＝5.9Hz,2H),7.41-7.46(m,1H),7.62-7.68(m,1H),8.00(br.s.,1H),8.07-8.14(m,1H),8.16-8.23(m,1H),8.34-8.45(m,1H),10.69(br.s.,1H)。
化合物52：N-(3-氰基-4,5-二氟-苯基)-4-(异丙基氨磺酰基)-1-甲基-吡咯-2-甲 酰胺
将经脱气的化合物46(400mg，0.917mmol)、Zn(CN)2(93.0mg，0.79mmol)以及四(三苯基膦)钯(57.3mg，0.050mmol)于DMF(3mL)中的悬浮液在75℃下搅拌过夜。将混合物冷却到室温，并且将固体滤出并用DMF(2mL)洗涤。接着将滤液倾入水(50mL)中。将沉淀过滤并且用水洗涤，得到一份灰白色粉末。这一固体使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷从0％到50％)纯化，得到一份白色粉末(310mg)。这一白色粉末使用制备型LCMS纯化。(HypersylC18 BDS-3μm，100×4.6mm)流动相(NH4HCO3 0.2％/水，甲醇)，将所希望的洗脱份合并且蒸发到干燥，再次溶解于甲醇中并且蒸发到干燥并且在真空中干燥，得到呈白色粉末状的化合物52(27.8mg)。方法B；Rt：1.01min。m/z：381.1(M-H)-精确质量：382.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.02(d,J＝6.6Hz,6H),3.20-3.30(m,1H),3.92(s,3H),7.23(br.s.,1H),7.34(d,J＝1.8Hz,1H),7.59(d,J＝1.8Hz,1H),7.98(dt,J＝4.6,2.2Hz,1H),8.14(ddd,J＝12.9,7.5,2.5Hz,1H),10.47(br.s.,1H)。
化合物53：4-(叔丁基氨磺酰基)-N-(3-氰基-5-氟-苯基)-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺
将溶解于甲苯(10mL)中的5-氨基-3-氟苯甲腈(1034mg，7.6mmol)在5分钟期间在回流下逐滴加入到4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酰氯(1839mg，7.6mmol)于甲苯(190mL)中的溶液中。将反应混合物回流3小时并且在真空中浓缩，得到呈棕色粉末状的粗5-[(3-氰基-5-氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯，它被原样使用。(2.74g)。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 3.97(s,3H),7.24-7.29(m,1H),7.42(d,J＝2.0Hz,1H),7.75(d,J＝1.8Hz,1H),7.79-7.86(m,2H),8.93(br.s,1H)。将5-[(3-氰基-5-氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(892mg，2.48mmol)和叔丁胺(544mg，7.44mmol)于乙腈(100mL)中的溶液搅拌过夜。加入水直到结晶开始。将晶体滤出并且在真空中在50℃下干燥过夜，产生化合物53(631mg)。方法A，Rt：1.74min m/z：377.1(M-H)-精确质量：378.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.17(s,9H),3.92(s,3H),7.15(s,1H),7.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.52-7.56(m,1H),7.57(d,J＝1.8Hz,1H),7.96(d,J＝11.2Hz,1H),7.99-8.01(m,1H),10.44(s,1H)。
化合物54：N-(3-氰基-5-氟-苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰 基]吡咯-2-甲酰胺
将5-[(3-氰基-5-氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(924mg，2.57mmol)和3-甲基-3-氧杂环丁烷胺(559mg，6.4mmol)于乙腈(100mL)中的溶液搅拌过夜。加入水直到结晶开始。将晶体滤出并且在真空中在50℃下干燥过夜，产生化合物54(630mg)。方法A，Rt：1.52min m/z：391.1(M-H)-精确质量：392.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.54(s,3H),3.93(s,3H),4.14(d,J＝6.4Hz,2H),4.60(d,J＝5.9Hz,2H),7.38(d,J＝2.0Hz,1H),7.52-7.58(m,1H),7.64(d,J＝1.5Hz,1H),7.93-7.98(m,1H),7.98-8.01(m,2H),10.46(s,1H)。
化合物55：N-(3-氰基苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]吡 咯-2-甲酰胺
将溶解于甲苯(10mL)中的3-氨基苯甲腈(360mg，3.0mmol)在回流下逐滴加入到4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酰氯(752mg，3.1mmol)于甲苯(90mL)中的溶液中。将反应混合物回流2.5小时，热倾析并且在真空中浓缩，得到粗5-[(3-氰基苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯。将3-甲基氧杂环丁烷-3-胺(0.271g，3.11mmol)于CH3CN(10mL，在分子筛上p.a.脱水)中的溶液加入到搅拌中的5-[(3-氰基苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(1.00g，3.11mmol)于CH3CN(40mL，在分子筛上p.a.脱水)中的溶液中。加入DIPEA(1.07mL，6.21mol)，并且将反应混合物在室温下搅拌18小时。将挥发性物质蒸发。残余物使用EtOAc-庚烷0/100到100/0作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。将所希望的洗脱份合并且蒸发。将残余物在CH2Cl2(4mL)中搅拌，滤出，用CH2Cl2洗涤(3×)，并且在真空中在50℃下干燥，产生化合物55(0.43g)。方法A；Rt：1.42min。m/z：373.0(M-H)-精确质量：374.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1.55(s,3H),3.93(s,3H),4.14(d,J＝6.4Hz,2H),4.60(d,J＝5.9Hz,2H),7.38(d,J＝2.0Hz,1H),7.50-7.59(m,2H),7.61(d,J＝1.5Hz,1H),7.85-8.10(m,2H),8.16-8.24(m,1H),10.00-10.67(m,1H)。
化合物56：N-(2,6-二氘-4-氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3- 基)氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
将于11mL D2O中的4-氟-3-甲基-苯胺(1386mg，11.075mmol)、1M DCl(2075mg，11.075mmol)在微波中在180℃下在30分钟期间加热。反应混合物用蒸馏水(50mL)稀释，用1M NaOH碱化，用盐水稀释，直到产物以油状物形式分离并且用Et2O萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到呈浅棕色油状物的2,6-二氘-4-氟-3-甲基-苯胺(1068mg)，它被原样使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.09(d,J＝2.0Hz,3H),4.79(br.s.,2H),6.75(d,J＝9.9Hz,1H)。将溶解于甲苯(10mL)中的2,6-二氘-4-氟-3-甲基-苯胺(1068mg，8.40mmol)在5分钟期间在回流下逐滴加入到4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酰氯(2033mg，8.40mmol)于甲苯(210mL)中的溶液中。将反应混合物回流90分钟并且在真空中浓缩，得到呈灰色粉末状的粗5-[(2,6-二氘-4-氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯，它被原样使用(2810mg)。方法A；Rt：1.91min m/z：331.0(M-H)-精确质量：332.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.30(d,J＝2.0Hz,3H),4.05(s,3H),7.01(d,J＝9.2Hz,1H),7.14(d,J＝1.8Hz,1H),7.50(d,J＝1.5Hz,1H),7.57(br.s.,1H)。将3-甲基-3-氧杂环丁烷胺(491mg，5.63mmol)和DIPEA(0.97mL，5.63mmol)加入到5-[(2,6-二氘-4-氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(750mg，2.25mmol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中并且搅拌过夜并且在真空中在50℃下浓缩。将残余物溶解于EtOAc(150mL)中，用1M HCl、水以及NaHCO3饱和溶液洗涤两次。溶液经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残余物溶解于温热EtOAc(75mL)中，并且产物在加入庚烷(350mL)时结晶。将白色晶体滤出并且在真空中在50℃下干燥过夜，产生化合物56(532mg)。方法A，Rt：1.56min m/z：382.1(M-H)-精确质量：383.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1.55(s,3H),2.23(d,J＝2.0Hz,3H),3.91(s,3H),4.13(d,J＝6.4Hz,2H),4.60(d,J＝5.9Hz,2H),7.09(d,J＝9.5Hz,1H),7.32(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(d,J＝1.8Hz,1H),7.94(s,1H),10.02(s,1H)。
化合物57：N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)-4-(异丙基氨磺酰基)-1-甲基-吡咯-2-甲酰 胺
将3-氯-4,5-二氟苯甲酸(1011mg，52.5mmol)溶解于叔丁醇(200mL)中。依序加入三乙胺(8mL，57.8mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(14.74g，53.6mmol)，并且将反应混合物回流过夜。将反应混合物浓缩并且使用从10％到100％EtOAc/庚烷的梯度并且再用10％CH2Cl2/庚烷到100％CH2Cl2通过二氧化硅柱色谱法纯化。将产物洗脱份在真空中浓缩，得到呈白色粉末状的N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)氨基甲酸叔丁酯(10.68g)。方法A。Rt：2.09minm/z：262.0(M-H)-精确质量：263.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.48(s,9H),7.37-7.57(m,2H),9.74(s,1H)。将HCl(6M于iPrOH中)(20mL，120mmol)加入到溶解于二氯甲烷(200mL)中的N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)氨基甲酸叔丁酯(10.68g，40.5mmol)中并且搅拌过夜。将反应混合物浓缩。将白色固体残余物溶解于水(100mL)中，用NaOH 1M碱化并且用醚萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到呈无色油状物的3-氯-4,5-二氟-苯胺(6.53g)，将它在氮气下在黑暗中储存。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 5.53(s,2H),6.34-6.61(m,2H)。
将溶解于甲苯(10mL)中的3-氯-4,5-二氟-苯胺(3.43g，20.95mmol)在5分钟期间在回流下逐滴加入到4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酰氯(5.07g，20.95mmol)于甲苯(525mL)中的溶液中。将反应混合物回流90分钟并且接着在真空中浓缩，得到呈棕色粉末状的粗5-[(3-氯-4,5-二氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(7.83g)，它被原样使用。将5-[(3-氯-4,5-二氟苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(1002mg，2.58mmol)和异丙胺(457mg，7.73mmol)于乙腈(100mL)中的混合物搅拌60分钟。加入水直到结晶开始。将米色晶体滤出并且在真空中在50℃下干燥过夜，产生化合物57(706mg)。方法A，Rt：1.88minm/z：390.0(M-H)-精确质量：391.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.02(d,J＝6.6Hz,6H),3.20-3.30(m,1H),3.92(s,3H),7.22(d,J＝6.8Hz,1H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.57(d,J＝1.8Hz,1H),7.75-7.87(m,2H),10.29(s,1H)。
化合物58：4-(叔丁基氨磺酰基)-N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)-1-甲基-吡咯-2-甲酰 胺
将5-[(3-氯-4,5-二氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(1008mg，2.59mmol)、叔丁胺(569mg，7.78mmol)于乙腈(100mL)中的混合物搅拌60分钟。加入水直到结晶开始。将米色晶体滤出并且在真空中在50℃下干燥过夜，产生化合物58(773mg)。方法A：Rt：1.95min m/z：404.0(M-H)-精确质量：405.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.17(s,9H),3.91(s,3H),7.14(s,1H),7.33(d,J＝1.8Hz,1H),7.55(d,J＝1.8Hz,1H),7.76-7.86(m,2H),10.28(s,1H)。
化合物59：N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺 酰基]吡咯-2-甲酰胺
将5-[(3-氯-4,5-二氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(1.0g，2.57mmol)、3-甲基-3-氧杂环丁烷胺(560mg，6.43mmol)以及乙腈(100mL)的混合物回流30分钟。将反应混合物冷却到20℃并且用水(350mL)稀释。产物结晶，滤出并且在真空中干燥过夜，得到呈米色粉末状的化合物59(677mg)。方法A，Rt：1.77min m/z：418.0(M-H)-精确质量：419.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.54(s,3H),3.92(s,3H),4.14(d,J＝6.4Hz,2H),4.60(d,J＝6.2Hz,2H),7.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(d,J＝1.8Hz,1H),7.74-7.87(m,2H),7.98(s,1H),10.30(s,1H)。
化合物60：N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙 基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
将5-[(3-氯-4,5-二氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(1008mg，2.59mmol)、(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺(1026mg，9.07mmol)于乙腈(100mL)中的混合物回流过夜。加入水直到结晶开始。将米色晶体滤出并且在真空中在50℃下干燥过夜，产生化合物60(673mg)。方法A，Rt：1.92minm/z：444.0(M-H)-精确质量：445.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1.08(d,J＝7.0Hz,3H),3.83-4.01(m,4H),7.36(d,J＝1.8Hz,1H),7.67(d,J＝1.8Hz,1H),7.75-7.87(m,2H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),10.32(s,1H)。
化合物60的替代合成：
将于DMF(30mL)中的1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸(8.0g，26.7mmol)、HATU(12.7g，33.3mmol)、Et3N(9.3mL，66.6mmol)以及3-氯-4,5-二氟-苯胺(5.44g，33.3mmol)在室温下搅拌过夜。溶液使用从10到100％EtOAc/庚烷的梯度在Biotage系统中在330g Reveleris柱体上直接经受柱色谱法。将产物洗脱份浓缩并且以相同方式再次纯化。将产物洗脱份浓缩，溶解于温热EtOAc中，并且产物在加入庚烷时结晶。将白色晶体滤出并且在真空中在50℃下干燥经周末。将晶体(7.97g)溶解于温热甲醇(150mL)中，并且产物在加入水时结晶。将产物滤出并且在真空中在50℃下干燥过夜，产生化合物60(7.44g)。(c1.30w/v％，MeOH)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在204.6℃下。
化合物65：N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)-4-[(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]- 1-甲基-吡咯-2-甲酰胺
将5-[(3-氯-4,5-二氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(622mg，1.69mmol)、3,3-二氟-1-甲基-环丁烷胺盐酸盐(306mg，2.527mmol)、DIPEA(0.87mL，5.06mmol)以及乙腈(100mL)的混合物回流60分钟。将反应混合物浓缩，并且将所获得的残余物溶解于EtOAc(100mL)中，用1M HCl洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将所获得的残余物溶解于乙腈(50mL)中。加入水直到观察到沉淀。将混合物进一步研磨过夜。将米色晶体滤出并且在真空中在50℃下干燥，产生化合物65(473mg)。方法A；Rt：1.89min。m/z：452.0(M-H)-精确质量：453.0。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 1.46(s,3H),2.44-2.59(m,2H),2.78-2.94(m,2H),3.92(s,3H),5.89(s,1H),7.14(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.59(dt,J＝5.8,2.4Hz,1H),7.65(ddd,J＝12.4,6.8,2.6Hz,1H),8.64(br.s.,1H)。
化合物66：N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)-4-(1,1-二甲基丙基氨磺酰基)-1-甲基-吡 咯-2-甲酰胺
将5-[(3-氯-4,5-二氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(572mg，1.472mmol)、叔戊胺(327mg，3.68mmol)于乙腈(75mL)中的混合物搅拌48小时。加入水直到结晶开始。将米色晶体滤出并且在真空中在50℃下干燥，产生化合物66(356mg)。方法A；Rt：2.09min。m/z：418.1(M-H)-精确质量：419.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.78(t,J＝7.4Hz,3H),1.12(s,6H),1.49(q,J＝1.0Hz,2H),3.91(s,3H),7.01(s,1H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.54(d,J＝1.8Hz,1H),7.75-7.87(m,2H),10.28(s,1H)。
化合物72：N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丙基]氨磺酰 基]吡咯-2-甲酰胺
将5-[(3-氯-4,5-二氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(1274mg，3.28mmol)、1-(三氟甲基)环丙胺(1000mg，7.99mmol)以及三乙胺(0.57mL，4.1mmol)于乙腈(100mL)中的混合物回流过夜。加入等量1-(三氟甲基)环丙胺，并且将反应混合物进一步回流过夜。将反应混合物浓缩。将残余物溶解于EtOAc(100mL)中，用1M HCl洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。残余物使用从10％到100％EtOAc/庚烷的梯度通过二氧化硅柱色谱法纯化。将纯的洗脱份浓缩，得到呈粉末状的化合物72(42.4mg)。方法A；Rt：1.95min。m/z：456.0(M-H)-精确质量：457.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.10-1.22(m,4H),3.91(s,3H),7.31(d,J＝1.8Hz,1H),7.59(d,J＝1.8Hz,1H),7.74-7.86(m,2H),8.74(s,1H),10.30(s,1H)。
化合物73：N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)-1-甲基-4-[[2,2,2-三氟-1-(甲氧基甲基)- 1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
将5-[(3-氯-4,5-二氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(318mg，0.817mmol)、1,1,1-三氟-3-甲氧基-2-甲基-丙-2-胺盐酸盐(237mg，1.23mmol)以及三乙胺(0.34mL，1.45mmol)于乙腈(7mL)中的混合物在微波烘箱中在150℃下在30分钟期间加热。将反应混合物浓缩。将残余物溶解于水(50mL)中并且用1M HCl洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。残余物使用从10％到100％EtOAc/庚烷的梯度经历二氧化硅柱色谱。将产物洗脱份浓缩，并且残余物通过溶解于甲醇(5mL)中而在加入水时结晶。将晶体滤出并且在真空中在50℃下干燥过夜，产生化合物73(17.8mg)。方法A；Rt：1.97min。m/z：488.0(M-H)-精确质量：489.0。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 1.41(s,3H),3.23(s,3H),3.46(s,2H),3.92(s,3H),7.34(d,J＝1.8Hz,1H),7.60(d,J＝1.8Hz,1H),7.74-7.89(m,2H),8.04(s,1H),10.34(s,1H)。
化合物96：N-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基) 氨磺酰基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
将2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙胺(0.344g，2.71mmol)在N2气氛下溶解于吡啶(10mL，在分子筛上脱水)中。加入5-[(3-氯-4,5-二氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(0.5g，1.35mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20小时。反应混合物用HCl 1M(100mL)处理并且用EtOAc萃取。合并的有机层依序用水和饱和NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥并且蒸发溶剂。将残余物溶解于CH2Cl2(5mL)中，并且将所形成的沉淀滤出并且用CH2Cl2(2×5mL)滤出。浓缩滤液，并且所获得的残余物通过硅胶色谱法(EtOAc-庚烷0/100到100/0)纯化并且通过反相柱色谱法进一步纯化，产生呈白色固体状的化合物96(45mg)。方法A；Rt：2.03min。m/z：457.9(M-H)-精确质量：459.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.35(s,6H),3.92(s,3H),7.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.75-7.89(m,2H),8.08(br.s.,1H),10.33(br.s.,1H)。
化合物61：2-[[5-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-基]磺酰氨 基]-2-甲基-丙酸
将LiOH(0.567g，13.5mmol)溶解于水(20mL)中，并且逐滴加入到化合物49(1.39g，3.38mmol)于MeOH(40mL)中的混合物中。将反应混合物在50℃下搅拌7小时。接着，逐滴加入HCl 1N(15mL，15.2mmol)。在16小时之后，在无搅拌的情况下，将白色沉淀滤出，用甲醇/水(2:1；2×60mL)洗涤。将白色固体在真空中在50℃下干燥，产生化合物61(1.09g)。方法A；Rt：1.19min。m/z：396.0(M-H)-精确质量：397.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.32(s,6H),2.22(d,J＝1.5Hz,3H),3.89(s,3H),7.05-7.13(m,1H),7.30(d,J＝1.8Hz,1H),7.45-7.55(m,2H),7.57-7.68(m,2H),10.01(s,1H),12.42-12.58(m,1H)。
化合物62：4-[[1,1-二甲基-2-(甲基氨基)-2-氧代-乙基]氨磺酰基]-N-(4-氟-3- 甲基-苯基)-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺
将1,1'-羰基二咪唑(CDI，0.326g，2.013mmol)加入到搅拌中的化合物61(0.32g，0.805mmol)于在分子筛上脱水的乙腈(10mL)中的溶液中。将反应混合物在一个密封管中在室温下搅拌2小时。接着，加入甲胺(2M于甲醇中，4.0mL，8.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时。去除溶剂和过量甲胺，并且混合物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷0/100到100/0)纯化。将所希望的洗脱份合并，并且将溶剂蒸发并且在真空中干燥，产生呈白色固体状的化合物62(221mg)。方法A；Rt：1.49min。m/z：409.0(M-H)-精确质量：410.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.30(s,6H),2.23(d,J＝1.5Hz,3H),2.53(d,J＝4.6Hz,3H),3.89(s,3H),7.06-7.13(m,1H),7.27-7.30(m,1H),7.32-7.36(m,1H),7.43-7.48(m,1H),7.50-7.54(m,2H),7.61-7.66(m,1H),9.97-10.04(m,1H)。
化合物63：4-[[2-(二甲基氨基)-1,1-二甲基-2-氧代-乙基]氨磺酰基]-N-(4-氟- 3-甲基-苯基)-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺
将1,1'-羰基二咪唑(CDI，0.149g，0.921mmol)在N2气氛下加入到在一个密封管中的搅拌中的化合物61(0.366g，0.921mmol)于乙腈中的混合物中。将所得溶液在室温下搅拌18小时。接着，加入更多(CDI，0.224g，1.381mmol)，并且将混合物进一步搅拌2小时。加入过量二甲胺(从一个耐压瓶出来的10滴)。将反应混合物在室温下搅拌5h。将沉淀滤出，用AcCN(1×2mL)洗涤，并且将固体在50℃下在真空中干燥，得到呈白色粉末状的化合物63(323mg)。方法A；Rt：1.51min。m/z：423.2(M-H)-精确质量：424.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃)δppm 1.39(s,6H),2.22(d,J＝1.8Hz,3H),2.97(s,6H),3.91(s,3H),7.02(t,J＝9.2Hz,1H),7.25(d,J＝1.8Hz,2H),7.37(d,J＝1.8Hz,1H),7.45-7.52(m,1H),7.58(dd,J＝7.0,2.4Hz,1H),9.74(br.s.,1H)。
化合物64：4-[(2-氨基-1,1-二甲基-2-氧代-乙基)氨磺酰基]-N-(4-氟-3-甲基- 苯基)-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺
将1,1'-羰基二咪唑(CDI，0.295g，1.820mmol)在N2气氛下加入到在一个密封管中的搅拌中的化合物61(0.289g，0.727mmol)于乙腈中的混合物中并且搅拌3小时。将反应混合物逐滴加入到于甲醇(25mL)中的7MNH3中。蒸发溶剂，留下一份黄色油状物，该黄色油状物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷0/100到100/0)纯化。将所希望的洗脱份合并，并且将溶剂蒸发并且在真空中干燥，产生呈固体状的化合物64(123mg)。方法A；Rt：1.44min。m/z：395.0(M-H)-精确质量：396.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,60℃)δppm 1.35(s,6H),2.22(d,J＝1.8Hz,3H),3.90(s,3H),6.91(br.s.,2H),7.02-7.08(m,1H),7.11(br.s.,1H),7.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.47-7.54(m,2H),7.61(dd,J＝7.4,2.3Hz,1H),9.86(br.s.,1H)。
化合物67：4-(叔丁基氨磺酰基)-N-(2,6-二氘-4-氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-吡 咯-2-甲酰胺
将叔丁胺(245mg，3.35mmol)加入到5-[(2,6-二氘-4-氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(372mg，1.116mmol)于乙腈(25mL)中的溶液中并且搅拌过夜。加入水直到结晶开始。将沉淀滤出并且在真空中在50℃下干燥，产生化合物67(260mg)。方法A；Rt：1.76min。m/z：368.1(M-H)-精确质量：369.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.17(s,9H),2.22(d,J＝2.0Hz,3H),3.90(s,3H),7.06-7.11(m,2H),7.29(d,J＝2.0Hz,1H),7.49(d,J＝1.5Hz,1H),10.00(s,1H)。
化合物68：4-(叔丁基氨磺酰基)-1-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)吡咯-2-甲酰胺
将叔丁胺(498mg，6.806mmol)加入到1-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)氨甲酰基]吡咯-3-磺酰氯(800mg，2.269mmol)于乙腈(50mL)中的溶液中并且搅拌3小时。加入水直到结晶开始。将沉淀滤出并且在真空中在50℃下干燥。方法A；Rt：1.91min。m/z：388.1(M-H)-精确质量：389.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.17(s,9H),3.91(s,3H),7.14(s,1H),7.32(d,J＝2.0Hz,1H),7.55(d,J＝1.5Hz,1H),7.67(dd,J＝10.6,6.6Hz,2H),10.30(s,1H)。
化合物69：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-4-[[2,2,2-三氘-1,1-双(三氘甲基) 乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
将1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氘甲基)丙-2-胺(473mg，5.76mmol)加入到5-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(635mg，1.92mmol)于乙腈(43mL)中的溶液中并且搅拌过夜。加入水直到结晶开始。将沉淀滤出并且在真空中在50℃下干燥。方法A；Rt：1.74min。m/z：375.1(M-H)-精确质量：376.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.23(d,J＝1.5Hz,3H),3.90(s,3H),7.04-7.13(m,2H),7.29(d,J＝1.8Hz,1H),7.47-7.56(m,2H),7.64(dd,J＝7.2,2.5Hz,1H),10.00(s,1H)。
化合物70：N-(2,6-二氘-4-氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-4-[[2,2,2-三氘-1,1-双 (三氘甲基)乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
将1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氘甲基)丙-2-胺(377mg，4.59mmol)加入到5-[(2,6-二氘-4-氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(611mg，1.84mmol)于乙腈(41mL)中的溶液中并且搅拌过夜。加入水直到结晶开始。将沉淀滤出并且在真空中在50℃下干燥。方法A；Rt：1.82min。m/z：377.1(M-H)-精确质量：378.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.23(d,J＝2.0Hz,3H),3.90(s,3H),7.05-7.12(m,2H),7.29(d,J＝2.0Hz,1H),7.49(d,J＝1.8Hz,1H),10.00(s,1H)。
化合物71：4-(叔丁基氨磺酰基)-N-(2,6-二氘-3,4,5-三氟-苯基)-1-甲基-吡咯- 2-甲酰胺
将叔丁胺(331mg，4.53mmol)加入到5-[(2,6-二氘-3,4,5-三氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(666mg，1.51mmol)(与针对化合物56的合成中所述类似地获得，以3,4,5-三氟苯胺代替4-氟-3-甲基-苯胺为起始物质，经由2,6-二氘-3,4,5-三氟-苯胺)于乙腈(30mL)中的溶液中并且搅拌1小时。加入水直到结晶开始。将沉淀滤出并且在真空中在50℃下干燥过夜。方法A；Rt：1.89min。m/z：389.9(M-H)-精确质量：391.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.17(s,9H),3.91(s,3H),7.14(s,1H),7.32(d,J＝2.0Hz,1H),7.55(d,J＝1.5Hz,1H),10.30(s,1H)。
3-氟-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]吡咯-2-甲酸的合成
将氢化钠(914mg，23.87mmol)加入到3-氟-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(2885mg，18.36mmol)和碘甲烷(3888mg，23.9mmol)于无水DMF(43mL)中的溶液中，并且将混合物搅拌17小时。反应混合物用1M HCl酸化并且浓缩。将残余物溶解于水/EtOAc中。有机层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将所获得的残余物溶解于乙腈(50mL)中，用庚烷洗涤并且浓缩，得到粗3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸乙酯的棕色液体，它被原样使用。将氯磺酸(1344mg，11.53mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中并且在冰浴中冷却。加入粗3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(1880mg)并且将反应混合物搅拌90分钟。将反应混合物浓缩，并且将棕色残余粉末在真空中在50℃下干燥17小时。(5-乙氧基羰基-4-氟-1-甲基-吡咯-3-磺酸，2477mg)方法A；Rt：0.76min。m/z：250.0(M-H)-精确质量：251.0。将粗5-乙氧基羰基-4-氟-1-甲基-吡咯-3-磺酸(2318mg)于亚硫酰氯(20mL)中的混合物在80℃下在30分钟期间加热。将溶液浓缩，并且将残余物(包含4-氯磺酰基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸乙酯)溶解于乙腈(25mL)中。加入溶解于乙腈(20mL)中的3-甲基氧杂环丁烷-3-胺(3035mg，34.84mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩。将所获得的残余物溶解于二氯甲烷(200mL)中，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。残余物使用从5％到100％EtOAc/庚烷的梯度通过二氧化硅柱色谱法纯化。将产物洗脱份在真空中浓缩，得到呈白色粉末状的3-氟-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]吡咯-2-甲酸乙酯(1900mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.28(t,J＝7.2Hz,3H),1.52(s,3H),3.83(s,3H),4.15(d,J＝6.4Hz,2H),4.27(q,J＝7.0Hz,2H),4.61(d,J＝5.9Hz,2H),7.57(d,J＝4.6Hz,1H),8.28(s,1H)。将3-氟-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]吡咯-2-甲酸乙酯(1900mg，5.93mmol)、氢氧化锂(426mg，17.8mmol)、THF(20mL)以及蒸馏水(5mL)的混合物在室温下搅拌210分钟。将THF蒸馏出，并且混合物用1M HCl(5.9mL，5.9mmol)中和。混合物用2-甲基四氢呋喃(3×100mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。所得白色粉末在真空中在50℃下干燥过夜(3-氟-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]吡咯-2-甲酸，1710mg)。方法A；Rt：0.68min。m/z：290.9(M-H)-精确质量：292.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.52(s,3H),3.82(s,3H),4.15(d,J＝6.6Hz,2H),4.61(d,J＝5.9Hz,2H),7.52(d,J＝4.6Hz,1H),8.26(s,1H),13.11(br.s,1H)。
化合物74：N-(3,4-二氟苯基)-3-氟-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺 酰基]吡咯-2-甲酰胺
将三乙胺(0.19mL，1.36mmol)加入到3-氟-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]吡咯-2-甲酸(133mg，0.57mmol)于DMF(1mL)中的溶液中，接着加入HATU(216mg，0.57mmol)并且搅拌20分钟。接着，加入3,4-二氟苯胺(117mg，0.91mmol)，并且将反应混合物搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩。将残余物与水(10mL)混合并且用EtOAc(2×30mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。所获得的残余物使用从10％到100％EtOAc/庚烷的梯度通过二氧化硅柱色谱法纯化。将产物洗脱份浓缩，并且将剩余白色粉末溶解于温热EtOAc(10mL)中，并且化合物在加入庚烷时结晶。将白色晶体滤出并且在真空中干燥，产生化合物74(102mg)。方法A；Rt：1.62min。m/z：401.9(M-H)-精确质量：403.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.56(s,3H),3.80(s,3H),4.17(d,J＝6.4Hz,2H),4.64(d,J＝6.2Hz,2H),7.35-7.47(m,2H),7.51(d,J＝4.6Hz,1H),7.75-7.87(m,1H),8.30(s,1H),10.24(s,1H)。
化合物75：N-(3,5-二氯-4-氟苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺 酰基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
在回流下将溶解于甲苯(10mL)中的3,5-二氯-4-氟苯胺(1534mg，8.5mmol)加入到于甲苯(115mL)中的4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酰氯(2063mg，8.52mmol)中并且回流2小时。反应混合物在仍然热时过滤并且浓缩滤液，得到呈粗米色粉末状的粗5-[(3,5-二氯-4-氟苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯，它被原样使用。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 3.96(s,3H),7.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.71-7.77(m,3H),8.78(br.s.,1H)。将3-甲基-3-氧杂环丁烷胺(407.3mg，4.68mmol)加入到于乙腈(57mL)中的粗5-[(3,5-二氯-4-氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(601mg)，并且搅拌过夜。加入水直到结晶开始。将所形成的白色晶体滤出，并且在真空中在50℃下在4小时期间干燥。化合物75在加入庚烷时从EtOAc中再结晶。将白色晶体(346mg)滤出并且在真空中在50℃下干燥经周末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.54(s,3H),3.92(s,3H),4.14(d,J＝6.4Hz,2H),4.60(d,J＝5.9Hz,2H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(d,J＝1.8Hz,1H),7.95(d,J＝6.2Hz,2H),7.99(s,1H),10.27(s,1H)。方法A；Rt：1.77min。m/z：434.0(M-H)-精确质量：435.0。
化合物76：4-(叔丁基氨磺酰基)-N-(3,5-二氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲 酰胺
将叔丁胺(450.6mg，6.16mmol)加入到于乙腈(75mL)中的粗5-[(3,5-二氯-4-氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(792mg)中并且搅拌2小时。加入水直到结晶开始。将白色晶体滤出并且在真空中在50℃下干燥过夜，产生化合物76(517mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.17(s,9H),3.91(s,3H),7.14(s,1H),7.33(d,J＝1.8Hz,1H),7.55(d,J＝1.5Hz,1H),7.95(d,J＝6.2Hz,2H),10.26(s,1H)。方法A；Rt：1.99min。m/z：420.0(M-H)-精确质量：421.0。
化合物77：N-(4-氯-3-甲基苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰 基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
将DIPEA(0.471mL，2.73mol)在N2气氛下加入到搅拌中的1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]吡咯-2-甲酸(0.25g，0.000911mol)和CH3CN(5mL)的混合物中。向所得溶液中依序加入4-氯-3-甲基苯胺(0.142g，1mmol)和HATU(364mg，0.957mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时并且静置2小时。将产物滤出，用CH3CN洗涤(5×)，并且在50℃下在真空中干燥，产生化合物77(190mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.55(s,3H),2.32(s,3H),3.92(s,3H),4.13(d,J＝6.2Hz,2H),4.60(d,J＝6.2Hz,2H),7.31-7.40(m,2H),7.54-67.62(m,2H),7.73(d,J＝2.2Hz,1H),7.95(s,1H),10.08(s,1H)。方法A；Rt：1.70min。m/z：396.0(M-H)-精确质量：397.1。
化合物78：N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰 基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
将1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]吡咯-2-甲酸(250mg，0.911mmol)和HATU(433mg，1.14mmol)溶解于DMF(5mL)中并且搅拌10分钟。加入3-氯-4-氟苯胺(265mg，1.8mmol)和DIPEA(0.471mL，2.73mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下去除挥发性物质，并且残余物使用庚烷/EtOAc梯度在二氧化硅上纯化，得到在MeOH中研磨后呈白色粉末状的化合物78。方法B；Rt：0.93min。m/z：400.0(M-H)-精确质量：401.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.54(s,3H),3.92(s,3H),4.13(d,J＝6.4Hz,2H),4.60(d,J＝5.9Hz,2H),7.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.40(t,J＝9.1Hz,1H),7.60(d,J＝1.8Hz,1H),7.66(ddd,J＝9.1,4.3,2.6Hz,1H),7.96(br.s.,1H),8.01(dd,J＝6.9,2.5Hz,1H),10.21(s,1H)。
化合物79：N-[4-氟-3-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁 烷-3-基)氨磺酰基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用4-氟-3-甲基-5-(三氟甲基)苯胺代替3,5-二氯-4-氟苯胺，与针对化合物75所述类似地制备化合物79(1.9g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.55(s,3H),2.31(d,J＝2.0Hz,3H),3.92(s,3H),4.14(d,J＝6.4Hz,2H),4.60(d,J＝5.9Hz,2H),7.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.60(d,J＝1.8Hz,1H),7.92-8.03(m,3H),10.25(br.s,1H)。方法B；Rt：1.04min。m/z：448.1(M-H)-精确质量：449.1。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在192.0℃下。
化合物80：N-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨 磺酰基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
将1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]吡咯-2-甲酸(200mg，0.73mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中。依序加入HATU(0.35g，0.91mmol)和二异丙基乙胺(0.38mL，2.19mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。接着，加入4-氟-3,5-二甲基苯胺(0.2g，1.46mmol)。将所得混合物搅拌24小时，并且接着倾于10mL冰上。混合物使用2-Me-THF(3×10mL)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并且在真空中浓缩。所获得的残余物使用从庚烷到EtOAc(100:0到0:100)的梯度洗脱通过硅胶柱色谱法纯化。将所希望的洗脱份在真空中浓缩，并且在真空烘箱中在55℃下干燥24小时，得到化合物80(130mg)：方法B；Rt：0.93min。m/z：394.2(M-H)-精确质量：395.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.55(s,3H),2.21(d,J＝1.8Hz,6H),3.91(s,3H),4.13(d,J＝5.7Hz,2H),4.60(d,J＝5.9Hz,2H),7.31(d,J＝1.8Hz,1H),7.43(d,J＝6.6Hz,2H),7.56(d,J＝1.8Hz,1H),7.94(br.s.,1H),9.94(br.s,1H)。
化合物81：N-(3-溴-4-氟苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰 基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3-溴-4-氟苯胺代替4-氟-3,5-二甲基苯胺，如针对化合物80所述制备化合物81(129mg)。方法B；Rt：0.93min。m/z：444.1(M-H)-精确质量：445.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.47-1.60(m,3H),3.83-3.99(m,3H),4.13(d,J＝6.4Hz,2H),4.60(d,J＝5.9Hz,2H),7.28-7.44(m,2H),7.59(d,J＝1.8Hz,1H),7.71(ddd,J＝9.0,4.4,2.4Hz,1H),7.97(br.s.,1H),8.13(dd,J＝6.5,2.5Hz,1H),10.20(br.s.,1H)。
化合物82：1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]-N-[3-甲基-5-(三氟 甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3-甲基-5-三氟甲基苯胺代替4-氟-3,5-二甲基苯胺，如针对化合物80所述制备化合物82(167mg)。方法B；Rt：1.01min。m/z：430.2(M-H)-精确质量：431.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.55(s,3H),2.39(s,3H),3.92(s,3H),4.14(d,J＝6.4Hz,2H),4.60(d,J＝5.9Hz,2H),7.26(s,1H),7.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.60(d,J＝1.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.90-8.08(m,2H),10.24(br.s.,1H)。
化合物83：N-(4-氰基-3-甲基苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基氨磺酰 基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用4-氨基-2-甲基-苯甲腈代替4-氟-3,5-二甲基苯胺，如针对化合物80所述制备化合物83(76mg)。方法B；Rt：0.81min。m/z：387.1(M-H)-精确质量：388.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.48-1.59(m,3H),2.46(s,3H),3.87-3.98(m,3H),4.14(d,J＝6.4Hz,2H),4.60(d,J＝5.9Hz,2H),7.40(d,J＝2.06Hz,1H),7.62(d,J＝1.8Hz,1H),7.69-7.77(m,2H),7.86(s,1H),7.98(br.s.,1H),10.32(br.s.,1H)。
化合物84：N-(4-氯-3-氟苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰 基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
将1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]吡咯-2-甲酸(200mg，0.729mmol)溶解于DMF(5mL)中，并且加入三乙胺(0.405mL，2.92mmol)和HATU(360mg，0.95mmol)。10分钟后，加入4-氯-3-氟苯胺(212mg，1.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时并且在50℃下加热1小时。将更多的4-氯-3-氟苯胺(424mg，2.92mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在60℃下搅拌1小时。将混合物倾入水(50mL)中并且过滤。将所形成的沉淀过滤，并且用水洗涤固体。将滤液储存42小时，并且将所形成的沉淀过滤并且用水洗涤。将固体合并，并且使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷从0％到100％)进一步纯化，产生呈白色固体状的化合物84。将白色固体在甲醇(5mL)中研磨，过滤并且在真空烘箱中干燥过夜，产生呈白色粉末状的化合物84(119mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.54(s,3H),3.92(s,3H),4.14(d,J＝6.4Hz,2H),4.60(d,J＝5.9Hz,2H),7.36(d,J＝1.8Hz,1H),7.45-7.67(m,3H),7.68-8.56(m,2H),10.30(br.s.,1H)。方法B；Rt：0.96min。m/z：400.1(M-H)-精确质量：401.1。
化合物85：N-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨 磺酰基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
将2,4-二氟-3-甲基-苯胺(0.306g，2.14mol)溶解于乙腈(50mL，0.957mol)中，加入1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]吡咯-2-甲酸(0.645g，2.35mmol)和Et3N(0.891mL，6.41mmol)。立刻加入HATU(0.975g，2.57mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。接着，将反应混合物在40℃下搅拌80小时。去除溶剂，加入水(1×50mL)，并且混合物用盐水(1×5mL)洗涤并且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，并且通过蒸发来去除溶剂。粗混合物通过硅胶色谱法(EtOAc-庚烷0/100到100/0)纯化。将所希望的洗脱份合并且蒸发。所获得的固体通过蒸发乙腈/H2O溶液而结晶，将沉淀滤出，用水(2mL)洗涤并且在50℃下在真空中干燥，产生化合物85。方法A；Rt：1.55min。m/z：398.1(M-H)-精确质量：399.1。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 1.55(s,3H),2.18(s,3H),3.89(s,3H),4.13(s,2H),4.59(s,2H),7.07(td,J＝9.0,1.8Hz,1H),7.28-7.39(m,2H),7.59(d,J＝1.8Hz,1H),8.00(br.s.,1H),9.95(br.s.,1H)。
化合物86：N-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3- 基)氨磺酰基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用4-氟-3-(三氟甲氧基)苯胺代替4-氟-3,5-二甲基苯胺，与针对化合物80所述类似地制备化合物86(127mg)。方法B，Rt：1.01min。m/z：450.2(M-H)-精确质量：451.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.54(s,3H),3.92(s,3H),4.14(d,J＝6.2Hz,2H),4.60(d,J＝5.9Hz,2H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.45-7.53(m,1H),7.60(d,J＝1.8Hz,1H),7.68-7.77(m,1H),7.97(s,1H),7.99-8.07(m,1H),10.29(br.s,1H)。
化合物87：N-(3-氯-5-氰基苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰 基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3-氨基-5-氯苯甲腈代替3,5-二氯-4-氟苯胺，与针对化合物75所述类似地制备化合物87。将反应混合物过滤，并且用水洗涤固体。将灰色粉末溶解于乙酸乙酯(300mL)中并且用HCl水溶液(1N，50mL)、碳酸氢钠饱和水溶液(30mL)以及盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且蒸发到干燥，并且在真空烘箱中在50℃下干燥过夜，产生呈白色粉末状的化合物87(867mg)。方法B；Rt：0.91min。m/z：407.1(M-H)-精确质量：408.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.54(s,3H),3.93(s,3H),4.14(d,J＝6.4Hz,2H),4.60(d,J＝5.9Hz,2H),7.38(d,J＝1.8Hz,1H),7.64(d,J＝1.5Hz,1H),7.74(dd,J＝2.0,1.3Hz,1H),8.00(s,1H),8.10-8.13(m,1H),8.15(t,J＝2.0Hz,1H),10.42(s,1H)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在209.4℃下。
化合物88：N-(4-氟-3-甲基苯基)-1,3,5-三甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基) 氨磺酰基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
在0℃下在氮气氛下将1,3,5-三甲基吡咯-2-甲酸乙酯(1000mg，5.52mmol)以5份加入到氯磺酸(5mL)。将反应混合物温到室温并且将其搅拌过夜。将反应混合物缓慢加入到冰冷的水(50mL)中，接着用CH2Cl2(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并且浓缩，产生呈棕色油状物的粗4-氯磺酰基-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(510mg)，它在静置时固化。
将粗4-氯磺酰基-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(500mg)溶解于乙腈(50mL)中，并且加入3-甲基-3-氧杂环丁烷胺(622.9mg，7.15mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入水(100mL)，并且用CH2Cl2(3×50mL)萃取混合物，并且合并的有机层用盐水洗涤，干燥并且蒸发，得到棕色粘性油状物。油状物使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷从0％到100％)纯化，产生呈白色固体状的1,3,5-三甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]吡咯-2-甲酸乙酯(100mg)。方法B；Rt：0.83min。m/z：329.1(M-H)-精确质量：330.1。将1,3,5-三甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]吡咯-2-甲酸乙酯溶解于乙醇(10mL)中，并且加入NaOH(1M于H2O中，0.61mL)。将所得溶液在室温下搅拌42小时。将反应混合物在70℃下搅拌20小时。将NaOH(1M于H2O中，0.61mL)加入到反应混合物中，该反应混合物在80℃下被搅拌64小时。使反应混合物达到室温。加入盐酸三乙胺(222mg，1.61mmol)，将反应混合物蒸发到干燥并且与甲苯(2×20mL)共蒸发，得到一份残余物，该残余物被原样使用。将所获得的残余物溶解于DMF(5mL)中。加入三乙胺(0.23mL，1.654mmol)和HATU(150.9mg，0.397mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌10分钟。将4-氟-3-甲基苯胺(124mg，0.99mmol)加入到反应混合物中，该反应混合物在室温下被搅拌42小时。将反应混合物倾入水中。将深棕色沉淀过滤并且用水洗涤。滤液用Me-THF(2×20mL)和EtOAc(2×30mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，与深棕色沉淀组合，干燥(Na2SO4)并且蒸发。所获得的残余物使用硅胶管柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷从0％到100％和甲醇/CH2Cl2从0％到2％)纯化，得到呈粉末状的化合物88(17.2mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.49(s,3H),2.23(d,J＝1.8Hz,3H),2.28(s,3H),2.43(s,3H),3.56(s,3H),4.12(d,J＝6.4Hz,2H),4.60(d,J＝5.9Hz,2H),7.10(t,J＝9.2Hz,1H),7.46-7.54(m,1H),7.61(dd,J＝7.0,2.2Hz,1H),7.78(br.s,1H),10.09(s,1H)。方法B；Rt：0.90min。m/z：408.2(M-H)-精确质量：409.1。
化合物89：N-(4-氟-3-甲基苯基)-1,5-二甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨 磺酰基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
在0℃下在氮气氛下将1,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(2.5g，14.95mmol)逐滴加入到氯磺酸(10mL)中。将反应混合物温到室温并且将其搅拌过夜。将反应混合物缓慢加入到冰冷的水中，接着用CH2Cl2萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并且浓缩，产生呈浅紫色粉末状的粗4-氯磺酰基-1,5-二甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(2.9g)。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm1.32(t,J＝7.0Hz,3H),2.54(s,3H),3.86(s,3H),4.28(q,J＝7.2Hz,2H),7.30(s,1H)。将粗4-氯磺酰基-1,5-二甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(1500mg，5.65mmol溶解于乙腈(15mL)中。胡宁碱(Hunig's base)(2.4mL，14.1mmol)和3-甲基-3-氧杂环丁烷胺(639mg，7.33mmol)加入反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌42小时。加入水，并且混合物用CH2Cl2(2×50mL)和EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且蒸发到干燥。将所获得的粗1,5-二甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]吡咯-2-甲酸乙酯(1.8g)原样使用。方法B；Rt：0.77min。m/z：315.1(M-H)-精确质量：316.1。将粗1,5-二甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]吡咯-2-甲酸乙酯(1800mg，5.689mmol)溶解于甲醇(8mL)中，加入于水(2mL)中LiOH(720mg，30.1mmol)并且将反应混合物在50℃下加热2小时。将反应混合物蒸发到干燥，并且与甲苯(2×50mL)共蒸发，得到一份米色粉末。将一半的以上获得的粉末溶解于DMF(10mL)中。加入盐酸三乙胺(2349mg，17.1mmol)、三乙胺(1.19mL)以及HATU(1298mg，3.41mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌10分钟。将4-氟-3-甲基苯胺(712mg，5.688mmol)加入到反应混合物中，该反应混合物在室温下被搅拌3小时。将反应混合物倾入水中，并且将固体过滤并且用水洗涤，得到一份米色固体，该米色固体使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷从0％到100％)纯化，得到呈白色粉末状的化合物89。方法B；Rt：0.92min。m/z：394.1(M-H)-精确质量：395.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.50(s,3H),2.22(d,J＝1.6Hz,3H),2.43(s,3H),3.83(s,3H),4.11(d,J＝6.5Hz,2H),4.59(d,J＝6.1Hz,2H),67.08(t,J＝9.3Hz,1H),7.29(s,1H),7.49-7.54(m,1H),7.63(dd,J＝7.3,2.4Hz,1H),7.92(s,1H),9.94(s,1H)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在186.6℃下。
化合物90：N-(4-氟-3-甲基苯基)-1,3-二甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨 磺酰基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
在0℃下在氮气氛下将1,3-二甲基吡咯-2-甲酸乙酯(1.3g，7.78mmol)逐滴加入到氯磺酸(5.2mL)中。将反应混合物温到室温并且将其搅拌1.5小时。将反应混合物缓慢加入到冰冷的水中，接着用CH2Cl2萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并且浓缩，产生呈棕色油状物的粗4-氯磺酰基-1,3-二甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(1300mg)。将粗4-氯磺酰基-1,3-二甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(1.3g，4.89mmol)溶解于乙腈(5mL)中，并且依序加入3-甲基-3-氧杂环丁烷胺(852mg，9.79mmol)和胡宁碱(2.11mL，12.23mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物过滤。固体用CH2Cl2洗涤并且丢弃。蒸发滤液，并且残余物使用硅胶柱色谱法乙酸乙酯/庚烷从0％到100％纯化，产生呈粘性油状物的1,3-二甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]吡咯-2-甲酸乙酯(302mg)。方法B；Rt：0.79min。m/z：315.1(M-H)-精确质量：316.1。将1,3-二甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]吡咯-2-甲酸乙酯(302mg，0.955mmol)溶解于THF(40mL)中，并且加入于水(10mL)中的LiOH(114.3mg，4.77mmol)。将反应混合物在室温下搅拌。将甲醇(20mL)加入到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入更多的于水中的LiOH(5当量)，并且将反应混合物在60℃下加热42小时。将反应混合物蒸发到干燥，并且与甲苯(2×50mL)共蒸发。将残余物原样用于下一步骤。将所获得的残余物溶解于DMF(10mL)中。加入盐酸三乙胺(1575mg，11.4mmol)、三乙胺(0.663mL，4.7mmol)以及HATU(435mg，1.15mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌10分钟。将4-氟-3-甲基苯胺(239mg，1.91mmol)加入到反应混合物中，该反应混合物在室温下被搅拌2小时。将反应混合物在50℃下搅拌2小时。将水加入到反应混合物中，并且用2-甲基THF萃取该混合物。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发，得到一份棕色油状物。该油状物使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷从0％到100％)纯化，得到一份粘性浅棕色油状物。化合物90使用制备型LC(Hypersyl C18 BDS-3μm，100×4.6mm)流动相(NH4HCO3 0.2％/水，甲醇)纯化，将所希望的洗脱份合并且蒸发到干燥，溶解于甲醇中并且蒸发到干燥。在真空中干燥后，获得呈白色粉末状的化合物90。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.53(s,3H),2.23(d,J＝1.6Hz,3H),2.31(s,3H),3.70(s,3H),4.11(d,J＝6.5Hz,2H),4.61(d,J＝5.7Hz,2H),67.11(t,J＝9.3Hz,1H),7.44(s,1H),7.47-7.53(m,1H),7.62(dd,J＝6.9,2.4Hz,1H),7.88(br.s.,1H),10.09(s,1H)。方法B；Rt：0.88min。m/z：394.2(M-H)-精确质量：395.1。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在160.5℃下。
化合物97：N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-4-{[(1R)-1-甲基-2-(甲磺酰基)乙基] 氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
将5-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(0.269g，0.813mmol)在乙腈(50mL)中搅拌。在N2气氛下在室温下加入Et3N(0.339mL，2.44mmol)和(2R)-1-甲磺酰基丙-2-胺(0.123g，0.895mmol)。反应混合物搅拌22小时并且接着浓缩。化合物从CH2Cl2/MeOH(4mL，3:1)中沉淀。将沉淀滤出，用CH2Cl2(2×3mL)洗涤并且在真空中在50℃下干燥，产生化合物97(123mg)。方法A；Rt：1.47min。m/z：430.1(M-H)-精确质量：431.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δppm 1.20(d,J＝6.6Hz,3H),2.22(d,J＝1.8Hz,3H),2.94(s,3H),3.10-3.17(m,1H),3.27-3.34(m,1H),3.71-3.81(m,1H),3.92(s,3H),7.04(t,J＝9.2Hz,1H),7.30(d,J＝1.8Hz,2H),7.46-7.52(m,2H),7.59(dd,J＝7.3,2.6Hz,1H),9.80(br.s.,1H)。
化合物98：4-(叔丁基氨磺酰基)-N-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-1-甲基-1H-吡 咯-2-甲酰胺
在回流下将溶解于甲苯(10mL)中的4-氟-3-(三氟甲氧基)苯胺(991mg，5.08mmol)加入到于甲苯(65mL)中的4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酰氯(1.23g，5.079mmo)中并且回流2小时。将反应混合物在仍然热时过滤并且浓缩，得到呈米色粉末状的粗5-[[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯，它被原样使用。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 3.97(s,3H),7.27-7.35(m,1H),7.38(d,J＝2.0Hz,1H),7.57(ddd,J＝9.0,4.0,2.6Hz,1H),7.73(d,J＝1.5Hz,1H),7.87-7.94(m,1H),8.79(br.s.,1H)。将叔丁胺(342.7mg，4.69mmol)加入到于乙腈(52mL)中的粗5-[[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(626mg)中并且搅拌2小时。加入水直到结晶开始。将白色晶体滤出并且在真空中在50℃下在4小时期间干燥。方法A；Rt：1.90min。m/z：436.1(M-H)-精确质量：437.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.17(s,9H),3.91(s,3H),7.12(s,1H),7.33(d,J＝1.8Hz,1H),7.48(s,1H),7.54(d,J＝1.5Hz,1H),7.69-7.77(m,1H),7.98-8.07(m,1H),10.28(s,1H)。
化合物99：N-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-1-甲基-4-[(1-甲基乙基)氨磺酰基]-1H- 吡咯-2-甲酰胺
将4-(异丙基氨磺酰基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸(0.426g，1.73mol)溶解于乙腈(40mL)中。加入Et3N(0.962mL，6.92mmol)和2,4-二氟-3-甲基-苯胺(0.342g，1.9mmol)。接着立刻加入HATU(0.789g，2.08mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。接着，将溶液在50℃下搅拌80小时。将溶液冷却，并且加入水(2×50mL)和盐水(5mL)。溶液用EtOAc(2×100mL)萃取并且经Na2SO4干燥。蒸发溶剂，留下黄色油状物，该黄色油状物通过硅胶色谱法(EtOAc-庚烷0/100到100/0)纯化。将所获得的固体溶解于煮沸的2-丙醇(1.5mL)中，并且在仍煮沸时逐滴加入水(1.5mL)。使溶液冷却。90min后，将白色沉淀滤出，用2-丙醇/水(2×1mL)洗涤，并且在50℃下在真空中干燥，得到呈白色晶体状的化合物99。方法A；Rt：1.72min。m/z：370.0(M-H)-精确质量：371.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δppm1.06(d,J＝6.4Hz,6H),2.18(t,J＝1.9Hz,3H),3.33(dt,J＝13.0,6.6Hz,1H),3.89(s,3H),6.85(br.s.,1H),7.00(td,J＝8.9,1.8Hz,1H),7.25(s,1H),7.37(m,J＝8.8,8.8,6.2Hz,1H),7.43(d,J＝1.8Hz,1H),9.62(br.s.,1H)。
1-甲基-4-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸的合成
将4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(5g，21.04mmol)溶解于乙腈(50mL)中。向这一混合物中依序加入二异丙基乙胺(9.06mL，52.6mmol)和(S)-1,1,1-三氟-2-丙胺(3.57g，31.6mmol)，并且将所得混合物回流过夜。接着，将混合物冷却到室温并且在真空中浓缩。将所得残余物溶解于二氯甲烷(250mL)中，并且这用HCl(2×150mL)洗涤。有机物在硫酸钠上干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到粗1-甲基-4-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸甲酯(6.6g)，它被原样使用。将1-甲基-4-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸甲酯(6.6g，19.7mmol)溶解于四氢呋喃(56mL)中。向这一混合物中依序加入于蒸馏水(7.5mL)中的氢氧化锂(1.655g，69.1mmol)以及甲醇(3mL)。将所得混合物搅拌过夜。将混合物浓缩直到仅剩余水为止，并且加入额外的蒸馏水(15mL)。混合物用盐酸(1M，水性)中和。所得混合物使用2-甲基四氢呋喃(3×20mL)萃取。合并的萃取物在硫酸钠上干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到1-甲基-4-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸(5.34g)。
使用1-甲基-4-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸代替1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]吡咯-2-甲酸以及相应苯胺代替4-氟-3,5-二甲基苯胺，与针对化合物80所述类似地制备化合物100到105。在加入苯胺之后，将混合物在50℃下搅拌6小时代替在室温下搅拌24小时。
化合物100：N-(3-溴-4,5-二氟苯基)-1-甲基-4-{[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙 基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
粗化合物100通过硅胶色谱法庚烷-EtOAc 100/0到0/100纯化。产物从二异丙基醚(15mL)/iPrOH(3.5mL)中结晶。将产物滤出，用二异丙基醚洗涤(3×)，并且在50℃下在真空中干燥，产生化合物100(251mg)。方法A；Rt：1.98min。m/z：489.8(M-H)-精确质量：491.0。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.08(d,J＝6.8Hz,3H),3.84-4.00(m,4H),7.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.66(d,J＝1.8Hz,1H),7.80-7.93(m,2H),8.20(br.s.,1H),10.31(br.s.,1H).19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δppm-138.51--138.34(m,1F),-133.99--133.81(m,1F),-76.07(d,J＝7.9Hz,3F)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在199.0℃下。
化合物101：N-(3-溴-4-氟苯基)-1-甲基-4-{[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]氨 磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
将粗化合物101在CH2Cl2(5mL)中搅拌，滤出，并且用CH2Cl2洗涤(1×)。产物(0.289g)从iPrOH-H2O 3/1(6mL)中结晶，滤出，用iPrOH-H2O 3/1洗涤(3×)，并且在50℃下在真空中干燥，产生化合物101(70mg)。方法B；Rt：1.07min。m/z：470.0(M-H)-精确质量：471.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.08(d,J＝7.0Hz,3H),3.88-3.96(m,4H),7.33-7.41(m,2H),7.63(d,J＝1.5Hz,1H),7.71(ddd,J＝9.0,4.4,2.6Hz,1H),8.11-8.28(m,2H),10.21(s,1H)。
化合物102：N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-4-{[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基] 氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
将粗化合物102在CH2Cl2(5mL)中搅拌，滤出，并且用CH2Cl2洗涤(2×)。产物从iPrOH(12.5mL)+H2O(2.5mL)中结晶，滤出，用iPrOH-H2O 4/1(2×)和iPrOH洗涤，并且在50℃下在真空中干燥，产生化合物102(93mg)。方法B；Rt：0.97min。m/z：417.1(M-H)-精确质量：418.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.07(d,J＝7.0Hz,3H),3.84-3.99(m,4H),7.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.53(t,J＝9.1Hz,1H),7.64(br.s.,1H),7.97-8.04(m,1H),8.22(dd+br.s.,J＝5.7,2.6Hz,2H),10.38(br.s.,1H)。
化合物102的替代合成：
在氮气覆盖层下将1-甲基-4-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸甲酯(5g，15.9mmol)溶解于无水四氢呋喃(50mL)中。加入5-氨基-2-氟苯甲腈(2.82，20.68mmol)，并且在氮气下搅拌的同时将混合物在冰-水浴中冷却。经10分钟时间逐滴加入双(三甲基硅烷基)氨基锂(1M于甲苯中，47.73mL，47.73mmol)。在继续冷却的同时将所得混合物搅拌1小时。
经10分钟时间逐滴加入额外2当量的双(三甲基硅烷基)氨基锂(1M于甲苯中，31.82mL，31.82mmol)。在继续冷却的同时将所得混合物搅拌1小时。经5分钟时间逐滴加入额外一当量的双(三甲基硅烷基)氨基锂(1M于甲苯中，15.9mL，15.9mmol)。接着，混合物用饱和氯化铵(150mL/水性)淬灭，并且所得混合物使用EtOAc(3×150mL)萃取。合并的萃取物用盐水(200mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物溶解于二氯甲烷(10mL)中，并且将这装载在无水二氧化硅短柱(330g)上。这使用从庚烷到EtOAc(100:0到0:100)的梯度洗脱通过柱色谱法纯化。收集所希望的洗脱份，并且在真空中浓缩，得到一份微红色粉末。这一粉末从MeOH/水中再结晶。在一个过滤器上收集所获得的晶体，用水和二异丙基醚冲洗并且在真空烘箱中在55℃下干燥24小时，得到呈亮白色粉末状的化合物102(3.92g)。(c 0.96w/v％，MeOH)。 (c 0.37w/v％，DMF)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在213.4℃下。SFC分析：AD-H250mm×4.6mm，流速：5mL/min流动相：10％-55％MeOH(包含0.2％iPrNH2)以14.5％速率，下降到50％并且在50％下保持2.55min，温度：40℃：化合物102(首先洗脱)，不包含可检测化合物157(第二洗脱)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.08(d,J＝7.0Hz,3H),3.88-3.97(m,1H),3.93(s,3H),7.37(d,J＝1.9Hz,1H),7.53(t,J＝9.2Hz,1H),7.67(d,J＝1.9Hz,1H),8.01(ddd,J＝9.2,4.8,2.7Hz,1H),8.19(br.s.,1H),8.22(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),10.39(br.s.,1H)。
化合物103：N-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1-甲基-4-{[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙 基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
粗化合物103从回流CH2Cl2(10mL)研磨。将悬浮液冷却到室温，将固体过滤并且用CH2Cl2(2mL)洗涤，产生在50℃下在真空中干燥后呈白色固体状的化合物103(308mg)。方法B；Rt：1.13min。m/z：444.0(M-H)-精确质量：445.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.08(d,J＝6.8Hz,3H),3.85-3.98(m,4H),7.36(d,J＝1.5Hz,1H),7.65(d,J＝1.3Hz,1H),7.75-7.87(m,2H),8.19(br.s,1H),10.33(br.s.,1H)。
化合物104：N-(3,4-二氟-5-甲基苯基)-1-甲基-4-{[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙 基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
粗化合物104从回流CH2Cl2(10mL)研磨。将悬浮液冷却到室温，将固体过滤并且用CH2Cl2(2mL)洗涤，产生在50℃下在真空中干燥后呈白色固体状的104(481mg)。方法B；Rt：1.08min。m/z：424.0(M-H)-精确质量：425.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.07(d,J＝7.0Hz,3H),2.28(d,J＝2.0Hz,3H),3.86-3.98(m,4H),7.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.38-7.44(m,1H),7.62(d,J＝1.3Hz,1H),7.66(ddd,J＝12.9,7.1,2.4Hz,1H),8.16(br.s.,1H),10.15(s,1H)。
化合物105：N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-4-{[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]氨 磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
粗化合物105从回流CH2Cl2(10mL)研磨。将悬浮液冷却到室温，将固体过滤并且用CH2Cl2(2mL)洗涤。所获得的固体用温热乙腈研磨，将混合物冷却到室温。将固体过滤，并且向所获得的滤液中加入水(3mL)，从而形成一份白色固体，将该白色固体过滤并且用水洗涤，产生呈白色粉末状的化合物105。方法B；Rt：1.08min。m/z：426.0(M-H)-精确质量：427.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.08(d,J＝7.0Hz,3H),3.87-3.98(m,4H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.40(t,J＝9.1Hz,1H),7.60-7.70(m,2H),8.01(dd,J＝6.9,2.5Hz,1H),8.16(br.s.,1H),10.23(s,1H)。
化合物94：3-氟-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨 磺酰基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
将Et3N(0.179mL，1.29mmol)于DMF(1.9mL)中的溶液加入到3-氟-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]吡咯-2-甲酸(125mg，0.428mmol)、HATU(204mg，0.535mmol)、4-氟-3-甲基苯胺(107mg，0.857mmol)中，并且搅拌过夜。溶液使用从10％到100％EtOAc/庚烷经历柱色谱法。将产物洗脱份合并且浓缩。获得在50℃下在真空中干燥后呈白色粉末状的化合物94(78mg)。方法A；Rt：1.66min。m/z：397.9(M-H)-精确质量：399.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.56(s,3H),2.23(d,J＝1.5Hz,3H),3.79(s,3H),4.17(d,J＝6.4Hz,2H),4.65(d,J＝6.2Hz,2H),7.10(t,J＝9.2Hz,1H),7.43-7.51(m,2H),7.59(dd,J＝7.0,2.4Hz,1H),8.28(s,1H),10.01(s,1H)。
化合物106：N-(3-溴-4-氟苯基)-3-氟-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨 磺酰基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3-溴-4-氟苯胺代替4-氟-3-甲基苯胺，与针对化合物94所述类似地制备化合物106(131mg)。方法A；Rt：1.73min。m/z：463.8(M-H)-精确质量：465.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.56(s,3H),3.80(s,3H),4.17(d,J＝6.4Hz,2H),4.64(d,J＝5.9Hz,2H),7.37(t,J＝8.8Hz,1H),7.51(d,J＝4.4Hz,1H),7.64(ddd,J＝9.0,4.4,2.6Hz,1H),8.08(dd,J＝6.4,2.6Hz,1H),8.30(s,1H),10.20(s,1H)。
化合物107：N-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]-3-氟-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷- 3-基)氨磺酰基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺代替4-氟-3-甲基苯胺，与针对化合物94所述类似地制备化合物107(149mg)。方法A；Rt：1.63min。m/z：334.0(M-H)-精确质量：435.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.56(s,3H),3.80(s,3H),4.18(d,J＝6.6Hz,2H),4.65(d,J＝5.9Hz,2H),7.04-7.43(m,2H),7.51(d,J＝4.6Hz,1H),7.76-7.86(m,1H),8.01(dd,J＝6.3,2.5Hz,1H),8.30(s,1H),10.26(s,1H)。
化合物108：N-(3-氯-4-氟苯基)-3-氟-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨 磺酰基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3-氯-4-氟苯胺代替4-氟-3-甲基苯胺，与针对化合物94所述类似地制备化合物108(149mg)。方法A；Rt：1.70min。m/z：417.9(M-H)-精确质量：419.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.56(s,3H),3.80(s,3H),4.17(d,J＝6.4Hz,2H),4.64(d,J＝6.2Hz,2H),7.41(t,J＝9.1Hz,1H),7.51(d,J＝4.4Hz,1H),7.60(ddd,J＝9.1,4.3,2.6Hz,1H),7.96(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),8.30(s,1H),10.22(s,1H)。
化合物109：3-氟-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]-N-(2,4,5-三 氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用2,4,5-三氟苯胺代替4-氟-3-甲基苯胺，与针对化合物94所述类似地制备化合物109(35mg)。在室温下搅拌过夜后，将混合物在60℃下搅拌3小时。方法A；Rt：1.56min。m/z：420.1(M-H)-精确质量：421.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.55(s,3H),3.81(s,3H),4.17(d,J＝6.4Hz,2H),4.64(d,J＝5.9Hz,2H),7.53(d,J＝4.6Hz,1H),7.67(td,J＝10.6,7.3Hz,1H),7.80-7.90(m,1H),8.32(s,1H),9.79(s,1H)。
化合物110：N-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-3-氟-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3- 基)氨磺酰基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用2,4-二氟-3-甲基-苯胺代替4-氟-3-甲基苯胺，与针对化合物94所述类似地制备化合物110(90mg)。方法A；Rt：1.68min。m/z：415.9(M-H)-精确质量：417.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.56(s,3H),2.15-2.22(m,3H),3.80(s,3H),4.17(d,J＝6.4Hz,2H),4.65(d,J＝6.2Hz,2H),7.06(td,J＝9.0,1.5Hz,1H),7.46-7.56(m,2H),8.30(s,1H),9.63(s,1H)。
化合物111：N-(3-氯-4,5-二氟苯基)-3-氟-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3- 基)氨磺酰基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3-氯-4,5-二氟-苯胺代替4-氟-3-甲基苯胺，与针对化合物94所述类似地制备化合物111(46mg)。将混合物在代替室温的65℃下搅拌过夜。方法A；Rt：1.80min。m/z：435.9(M-H)-精确质量：437.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.55(s,3H),3.80(s,3H),4.17(d,J＝6.4Hz,2H),4.64(d,J＝6.2Hz,2H),7.54(d,J＝4.4Hz,1H),7.70-7.80(m,2H),8.32(s,1H),10.30(s,1H)。
化合物112：4-(叔丁基氨磺酰基)-N-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-吡咯-2- 甲酰胺
将5-[(2,4-二氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(使用2,4-二氟-3-甲基-苯胺代替3,4-二氟苯胺，与针对5-[(3,4-二氟苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯所述类似地制备；0.25g，0.72mmol)在乙腈(20mL)中搅拌。在N2气氛下在室温下加入DIPEA(0.494mL，2.87mmol)和叔丁胺(0.152mL，1.43mmol)。将反应混合物在80℃下在一个密封管中搅拌5小时并且进一步在室温下搅拌超过80小时。蒸发溶剂，并且将残余物溶解于(CH2Cl2/MeOH(5mL，90:10)中并且通过硅胶色谱法[EtOAc-庚烷0/100到100/0]纯化并且通过反相柱色谱法进一步纯化。将所得固体从庚烷/二异丙醚(4:1，2.5mL)研磨。将所形成的悬浮液过滤。滤饼用庚烷/二异丙基醚(4:1，5mL)洗涤并且在50℃下在真空中干燥，得到呈白色固体状的化合物112(120mg)。方法A；Rt：1.71min。m/z：384.1(M-H)-精确质量：385.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.18(s,9H),2.18(s,3H),3.88(s,3H),7.05(td,J＝8.9,1.5Hz,1H),7.12(s,1H),7.29(s,1H),7.34(td,J＝8.7,6.3Hz,1H),7.50(d,J＝1.8Hz,1H),9.89(s,1H)。
化合物113：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基) 氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
使用5-氨基-2-氟-苯甲腈代替4-氟-3-甲基苯胺，但在65℃下搅拌24小时并且在100℃下搅拌48小时，与针对化合物94所述类似地制备化合物113(43mg)。柱后残余物在加入水时从乙腈(10mL)结晶。晶体在50℃下在真空中干燥过夜。方法A；Rt：1.44min。m/z：409.0(M-H)-精确质量：410.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.56(s,3H),3.80(s,3H),4.18(d,J＝6.4Hz,2H),4.64(d,J＝5.9Hz,2H),7.48-7.58(m,2H),7.96(ddd,J＝9.2,4.8,2.6Hz,1H),8.16(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),8.32(s,1H),10.34(s,1H)。
化合物114：4-[(1-氨甲酰基环丙基)氨磺酰基]-N-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1-甲 基-1H-吡咯-2-甲酰胺
在N2气氛下将1-氨基环丙烷甲酸甲酯(1.016g，6.7mmol)溶解于无水二氯甲烷(50ml)和无水DIPEA(3.08ml)中。加入5-[(3-氯-4,5-二氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(与针对化合物57所述类似地制备，1.65g，4.47mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。加入无水DMF(1mL)，并且将反应混合物搅拌22h。接着，混合物用HCl 1M(50mL)洗涤。分离各层，将沉淀1滤出并且用CH2Cl2(10mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，并且蒸发滤液，产生残余物1。水层用EtOAc(100mL)萃取。分离各层，并且有机层经Na2SO4干燥，并且蒸发滤液，产生残余物2。将残余物1、2和沉淀1合并，得到1-[[5-[(3-氯-4,5-二氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-基]磺酰氨基]环丙烷甲酸甲酯(2.0g)。将这一物质溶解于甲醇(20mL)中，并且加入NaOH 1M(13.4mL，13.4mmol)。将反应混合物搅拌20h。8h后，加入THF(6mL)，并且将混合物进一步搅拌18h。接着，将混合物在50℃下连续地搅拌9h，在室温下搅拌80h，在50℃下搅拌8h并且在室温下搅拌18h。将甲醇/THF蒸馏出，并且用Et2O萃取混合物。分离各层，并且将HCl 1M(14mL)加入到水层中。水层用MeTHF萃取。蒸发有机层，产生呈黄色残余物状的1-[[5-[(3-氯-4,5-二氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-基]磺酰氨基]环丙烷甲酸(1164mg)，它被原样使用。将这一物质(700mg，16.1mmol)在CH3CN(50mL)中搅拌，加入CDI(654mg，40.3mmol)，并且将所得溶液在室温下在一个密封管中搅拌2.5h[观察到白色沉淀]。接着，立刻加入NH3(0.4M于THF中，80.7mL，32.3mmol)。将混合物在室温下搅拌超过80h。将溶剂蒸发，并且将黄色残余物溶解于EtOAc(80mL)中。溶液用HCl 1M(50mL)和饱和NaCl溶液(5mL)洗涤。分离各层，并且有机物经Na2SO4干燥。蒸发溶剂，并且将米色残余物在温热CH3CN中搅拌。滤出悬浮液，留下一块白色滤饼。滤饼用CH3CN洗涤并且在真空中在50℃下干燥，产生化合物114(319mg)。方法A；Rt：1.56min。m/z：431.0(M-H)-精确质量：432.05。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.94-0.99(m,2H),1.10-1.18(m,2H),3.91(s,3H),6.87(br.s.,1H),7.21(br.s.,1H),7.32(d,J＝1.8Hz,1H),7.59(d,J＝1.8Hz,1H),7.76-7.87(m,2H),8.20(br.s.,1H),10.29(br.s.,1H)。
化合物115：N-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1-甲基-4-{[1-(甲基氨甲酰基)环丙基]氨 磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
将1-[[5-[(3-氯-4,5-二氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-基]磺酰氨基]环丙烷甲酸(364mg，0.839mmol)在无水CH3CN(30mL)中搅拌。在加入CDI(340mg，2.1mmol)之后，混合物变成溶液。将反应混合物在一个密封管中在室温下搅拌2.5h。接着，立刻加入甲胺(2M于THF中，12mL，24mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。将反应物在80h期间搅拌。将溶剂蒸馏出，并且将残余物溶解于5mL CH2Cl2/MeOH(90:10)中并且使用梯度EtOAc-庚烷0/100到100/0通过二氧化硅快速色谱纯化。将所希望的洗脱份合并，并且蒸发溶剂，产生化合物115(199mg)方法A；Rt：1.60min。m/z：445.0(M-H)-447.0(M+H)+精确质量：446.10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.91-0.98(m,2H),1.08-1.15(m,2H),2.55(d,J＝4.6Hz,3H),3.91(s,3H),7.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.41(d,J＝4.6Hz,1H),7.58(d,J＝1.5Hz,1H),7.76-7.86(m,2H),8.14(br.s.,1H),10.31(br.s.,1H)。
化合物116：N-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙 基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
将使用2,4-二氟-3-甲基-苯胺(251mg，2.22mmol)与针对化合物57的合成中所述类似地制备的5-[(2,4-二氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(310mg，0.89mmol)在无水CH3CN(25mL)中搅拌。在N2气氛下在室温下加入(2R)-1,1,1-三氟丙-2-胺(251mg，2.22mmol)。将混合物在一个密封管中在75℃下搅拌42小时。接着，将反应混合物浓缩，加入水(8mL)，并且将所形成的沉淀滤出并且用水/CH3CN(10mL 5:1)洗涤。将所获得的红色固体悬浮于煮沸的二异丙醚(3mL)中，并且逐滴加入2-丙醇(2mL)。将混合物静置90min并且接着过滤。沉淀用二异丙醚/2-丙醇(4:1，6mL)洗涤并且在真空中在50℃下干燥，得到呈略红紫色固体状的化合物116(240mg)方法A；Rt：1.71min。m/z：424.0(M-H)-426.0(M+H)+精确质量：425.08。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)1.08(d,J＝7.0Hz,3H),2.18(s,3H),3.87-3.97(m,4H),7.07(td,J＝9.0,1.5Hz,1H),7.31-7.39(m,2H),7.64(d,J＝1.8Hz,1H),8.18(br.s.,1H),9.95(s,1H)差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在206.64℃下。
化合物117：N-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-1-甲基-4-{[1-(三氟甲基)环丙基]氨磺 酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
将5-[(2,4-二氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(310mg，0.89mmol)在无水乙腈(25mL)和无水DIPEA(0.61mL，3.56mmol)中搅拌。在N2气氛下在室温下加入1-(三氟甲基)环丙胺(222mg，1.78mmol)。将反应混合物在一个密封管中在75℃下搅拌24h并且在95℃下搅拌110h。接着，加入1当量1-(三氟甲基)环丙胺，并且将混合物在95°下搅拌24h。蒸发溶剂，留下黄色油状物，将该黄色油状物溶解于CH2Cl2/甲醇(80/20；5mL)中并且通过快速色谱[Biotage Isolera 1//GraceResolve二氧化硅12g//EtOAc-庚烷0/100到100/0]纯化。将所希望的洗脱份合并，并且蒸发溶剂，留下一份红色固体，将该红色固体溶解于煮沸的2mL二异丙醚和3mL CH3CN的混合物中。在搅拌的同时将溶液冷却。45min后，将所形成的沉淀滤出，并且用其自身滤液洗涤一次并且最终用2mL二异丙醚洗涤。将白色固体在真空中在50℃下干燥。方法B；Rt：1.01min。m/z：436.0(M-H)-精确质量：437.08。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 1.08-1.22(m,4H),2.18(s,3H),3.88(s,3H),7.07(td,J＝9.0,1.5Hz,1H),7.27(d,J＝1.8Hz,1H),7.34(td,J＝8.8,66.2Hz,1H),7.56(d,J＝1.8Hz,1H),8.76(br.s.,1H),9.95(s,1H)。
化合物118：N-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-1-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙 基)氨磺酰基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用2.5当量的1,1,1-三氟-2-甲基-丙-2-胺代替1-(三氟甲基)环丙胺，与化合物117类似地制备该化合物。将反应混合物在一个密封管中在75℃下搅拌18h并且在95℃下搅拌80h。方法B；Rt：1.01min。m/z：438.0(M-H)-精确质量：439.10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.37(s,6H),2.19(s,3H),3.90(s,3H),7.06(td,J＝9.0,1.4Hz,1H),7.28-7.39(m,2H),7.56(d,J＝1.8Hz,1H),68.05(br.s.,1H),9.94(s,1H)差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在164.23℃下。
化合物119：N-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-1-甲基-4-{[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙 基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用(2S)-1,1,1-三氟丙-2-胺代替1-(三氟甲基)环丙胺，将反应混合物在一个密封管中在95℃下搅拌42h，与化合物117类似地制备该化合物。接着，将反应混合物浓缩，并且加入水(8mL)，并且将所形成的沉淀滤出并且在真空中在50℃下干燥，得到呈粉末状的化合物119。方法A；Rt：1.71min。m/z：424.0(M-H)-精确质量：425.08。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.09(d,J＝7.0Hz,3H),2.18(s,3H),3.87-3.98(m,4H),7.06(td,J＝8.9,1.5Hz,1H),7.30-7.40(m,2H),7.63(d,J＝1.8Hz,1H),8.16(d,J＝8.6Hz,1H),9.92(s,1H)差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在207.52下。
化合物120：N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙 基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
将使用3-氯-2,4-二氟-苯胺(3.5g，14.46mmol)与针对化合物57的合成中类似地制备的5-[(3-氯-2,4-二氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(900mg，2.44mmol)在无水CH3CN(10mL)中搅拌。在N2气氛下在室温下加入(2R)-1,1,1-三氟丙-2-胺(689mg，6.1mmol)。将反应混合物在一个密封管中在85℃下搅拌6h并且静置18h。蒸发溶剂并且将红色残余物悬浮于DCM中。将所形成的沉淀滤出并且在50℃下在真空下干燥。浓缩滤液直到发生沉淀。将所形成的沉淀滤出。将合并的沉淀在DIPE/ACN(1:1；6mL)中再结晶，保持搅拌2h，接着静置18h，滤出并且在50℃下在真空下干燥。将滤液静置18h。将所形成的沉淀滤出并且在50℃下在真空下干燥。将所获得的白色固体在DIPE/ACN(1:1；4mL)中再结晶，保持搅拌2h，接着静置18h，滤出并且在50℃下在真空下干燥。将2份固体合并(394mg)。方法A；Rt：1.85min。m/z：444.0(M-H)-精确质量：445.03。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.10(d,J＝7.0Hz,3H),3.85-4.00(m,4H),7.30-7.41(m,2H),7.53(td,J＝8.7,5.8Hz,1H),7.65(d,J＝1.5Hz,1H),7.97(br.s.,1H),10.14(br.s.,1H)。
化合物120的替代合成：
将1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸甲酯(6.61g，21.03mmol)和3-氯-2,4-二氟苯胺(4.13g，25.2mmol)溶解于四氢呋喃(150mL)中，并且将这一混合物搅拌并且在冰-水浴中冷却。经5分钟时间，逐滴加入于甲苯(63.1mL，1M，63.1mmol)中的双(三甲基硅烷基)氨基锂。在继续冷却的同时将所得混合物搅拌1小时。再加入于甲苯(42.1mL，1M，42.1mmol)中的2当量双(三甲基硅烷基)氨基锂，并且将所得混合物在室温下搅拌1小时。所得混合物使用氯化铵(饱和/200mL)淬灭。所得混合物使用EtOAc(3×250mL)萃取。合并的萃取物用盐水(250mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到一份棕色粉末。这一粉末从甲醇/水中结晶两次。在玻璃过滤器上收集沉淀。所获得的粉末使用从庚烷到EtOAc(100:0到0:100)的梯度洗脱通过硅胶柱色谱法纯化。所获得的残余物从甲醇/水中再次结晶。在一个玻璃过滤器上收集白色晶体，并且在真空烘箱中在55℃下干燥24小时，得到呈白色粉末状的化合物120(3.03g)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在217.6℃下。
化合物121：N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺 酰基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
将使用3-氯-2,4-二氟-苯胺(3.5g，14.46mmol)与针对化合物57的合成中类似地制备的5-[(3-氯-2,4-二氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(900mg，2.44mmol)在无水CH3CN(10mL)中搅拌。在N2气氛下加入3-甲基氧杂环丁烷-3-胺(255mg，2.93mmol)。将反应混合物在一个密封管中在室温下搅拌18h。蒸发溶剂。将残余物在CH2Cl2中搅拌。将所形成的沉淀滤出[洗脱份1]。蒸发滤液，并且将残余物溶解于CH2Cl2/MeOH(9/1，5mL)中并且通过快速色谱[Biotage Isolera 1//GraceResolve二氧化硅12g//EtOAc-庚烷0/100到100/0]纯化。将所希望的洗脱份合并，并且蒸发溶剂，留下一份白色固体，将该白色固体在二异丙醚/CH3CN(1:1；6mL)中再结晶，保持搅拌2h，接着静置18h，滤出并且在真空中在50℃下干燥，得到白色粉末，将该白色粉末与洗脱份1合并。方法B；Rt：0.88min。m/z：418.0(M-H)-精确质量：419.05。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.55(s,3H),3.89(s,3H),4.14(d,J＝6.4Hz,2H),4.60(d,J＝5.9Hz,2H),7.31-7.38(m,2H),7.53(td,J＝8.7,5.86Hz,1H),7.60(d,J＝1.8Hz,1H),7.98(br.s.,1H),10.14(br.s.,1H)。
4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯的合成
将氯磺酸(200mL，3.01mol)冷却到0℃，并且向这一搅拌中的液体中逐滴加入1-甲基吡咯-2-甲酸甲酯(75g，538.97mmol)。在加入之后，使混合物达到室温。接着将它再搅拌一小时。将所得混合物逐滴加入到经机械地搅拌、温度控制的冰-水混合物(2500mL)中，使温度保持低于5℃。形成一份白色沉淀。在一个玻璃过滤器上收集这一沉淀，并且将这用冷水(1000mL)洗涤。将所获得的白色粉末在真空烘箱中在55℃下干燥24小时，得到呈亮白色粉末状的4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(99g)。
1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸甲酯的合成
将4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(15g，63.11mmol)装载在一个压力管中并且将这溶解于乙腈(150mL)中。向这一溶液中依序加入二异丙基乙胺(27.2mL，157.8mmol)和(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺(10.7g，94.7mmol)。压力管用氮气冲洗并且将它封闭。接着，将它在预热油浴中在80℃下搅拌6小时。将混合物冷却到室温，并且在真空中浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(500mL)中，并且这用HCl(1M/水性/2×250mL)洗涤。有机物在Na2SO4上干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物在真空烘箱中在55℃下干燥24小时，得到呈浅黄色粉末状的1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸甲酯(18g)。
化合物122：1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]-N-[3-(三氟 甲基)苯基]吡咯-2-甲酰胺
向配备有一根磁性搅拌棒的一个100mL圆底烧瓶中放入1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸甲酯(1g，3.18mmol)、无水THF(40mL)以及3-氨基三氟甲苯(666mg，4.14mmol)。将小瓶密封并且置放于冰-水浴中，并且经由注射器(大约2mL/min的速率)向其中缓慢加入LHMDS(9.6mL的1M THF溶液)。在0℃下30min后看见转化成产物。加入饱和氯化铵水溶液以淬灭反应物。这用乙酸乙酯(100mL)稀释，并且混合物用乙酸乙酯(3×100mL)分配。将有机层合并，干燥(硫酸镁)，固体利用过滤来去除，并且在减压下去除滤液的溶剂。粗物质使用二氯甲烷到乙酸乙酯梯度经由二氧化硅柱色谱法部分地纯化。在减压下去除最佳洗脱份的溶剂，并且粗物质在乙醇/水中再结晶。(1228mg)方法B；Rt：1.92min。m/z：442.0(M-H)-精确质量：443.10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.08(d,J＝7.0Hz,3H),3.86-3.92(m,1H),3.94(s,3H),7.33-7.47(m,2H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.66(d,J＝1.8Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),8.11-8.24(m,2H),10.34(s,1H)。
化合物123：N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]氨 磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
向配备有一根磁性搅拌棒的一个100mL圆底烧瓶中放入1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸甲酯(1g，3.18mmol)、无水THF(40mL)以及3-氯-4-氟-苯胺(602.1mg，4.136mmol)。将烧瓶密封并且置放于冰-水浴中，并且经由注射器(大约2mL/min的速率)向其中缓慢加入LHMDS(9.6mL的1M THF/乙苯溶液)。在0℃下30min后看见转化成产物。加入饱和氯化铵水溶液以淬灭反应物。这用乙酸乙酯(100mL)稀释，并且混合物用乙酸乙酯(3×100mL)分配。将有机层合并，干燥(硫酸镁)，固体利用过滤来去除，并且在减压下去除滤液的溶剂。粗物质使用二氯甲烷到乙酸乙酯梯度经由二氧化硅柱色谱法部分地纯化。在减压下去除最佳洗脱份的溶剂。残余物从iPrOH中再结晶(772mg)。方法A；Rt：1.79min。m/z：426.0(M-H)-精确质量：427.04。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.09(d,J＝7.0Hz,3H),3.85-4.01(m,1H),3.94(s,3H),7.38(d,J＝2.0Hz,1H),7.51(t,J＝9.8Hz,1H),7.66(d,J＝1.8Hz,1H),7.99-8.09(m,1H),8.14-8.24(m,2H),10.36(s,1H)。
化合物124：N-(3-溴-4-氟苯基)-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]氨 磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3-溴-4-氟-苯胺代替3-氯-4-氟-苯胺，与针对化合物123所述类似地制备化合物124(598mg)。方法B；Rt：1.07min。m/z：472.0(M-H)-960(2M+18)精确质量：471.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.08(d,J＝7.0Hz,3H),3.84-3.99(m,1H),3.92(s,3H),7.32-7.41(m,2H),7.64(d,J＝1.8Hz,1H),7.70(ddd,6J＝9.0,4.4,2.6Hz,1H),8.11-8.20(m,2H),10.21(s,1H)。
化合物125：N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基 乙基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用4-氟-3-(三氟甲基)苯胺(740.9mg，4.136mmol)代替3-氯-4-氟-苯胺，与化合物123类似地制备化合物125(664mg)。方法B；Rt：1.96min。m/z：460.0(M-H)-479.2(M+18)精确质量：461.06。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.08(d,J＝7.04Hz,3H)3.87-3.98(m,1H)3.93(s,3H)7.40(t,J＝9.13Hz,1H)7.38(d,J＝1.76Hz,1H)7.65(d,J＝1.76Hz,1H)7.68(ddd,J＝9.02,4.40,2.64Hz,1H)8.03(dd,J＝6.82,2.64Hz,1H)8.17(d,J＝8.80Hz,1H)10.28(s,1H)。
化合物126：N-(3-氰基-4-氟苯基)-4-[(2,2-二氟乙基)氨磺酰基]-1-甲基-1H-吡 咯-2-甲酰胺
将4-(氯磺酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸酯(通过1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]-1H-吡咯-2-甲酸的合成中所述的程序制造)(5.0g，21.0mmol)溶解于乙腈(50mL)中。向这一混合物中依序加入二异丙基乙胺(9.06mL，52.6mmol)和2,2-二氟乙胺(1.93g，23.1mmol)，并且将所得混合物回流2小时。接着，将混合物冷却到室温并且在真空中浓缩。将所得残余物溶解于二氯甲烷(250mL)中，并且这用水性盐酸(2×150mL，1N)洗涤。有机物在硫酸钠上干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈浅棕色油状物的4-(2,2-二氟乙基氨磺酰基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(5.4g)，它在静置的同时固化并且被原样使用。将4-(2,2-二氟乙基氨磺酰基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(5.4g，19.1mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)中。向这一混合物中加入氢氧化锂(0.69g，28.7mmol)于蒸馏水(7mL)中的水溶液，并且获得一份混浊的混合物。接着，加入甲醇(3mL)。将所得混合物在室温下搅拌24小时并且在60℃下搅拌1小时。向这一混合物中加入氢氧化锂(0.458g，19.1mmol)。将反应混合物在60℃下进一步加热3小时。
接着，将它浓缩到保留约5mL水溶液，并且加入额外的15mL蒸馏水。接着，这使用准确量的盐酸(47.8mL，47.83mmol/1M/水性/)中和。所得混合物使用甲基四氢呋喃(3×20mL)萃取。合并的萃取物在硫酸钠上干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈白色粉末状的4-(2,2-二氟乙基氨磺酰基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸(4.88g)，它被原样使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.15(tdd,J＝15.4,15.4,6.4,4.0Hz,2H),3.88(s,3H),5.99(tt,J＝55.7,4.2Hz,1H),6.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(t,J＝6.4Hz,1H)。将4-(2,2-二氟乙基氨磺酰基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸(500mg，1.77mmol)和5-氨基-2-氟苯甲腈(0.5g，3.54mmol)以及HATU(0.81g，2.12mmol)溶解于包含二异丙基乙胺(1.22mL，7.08mmol)的DMF(2.5mL)中。将反应混合物在室温下搅拌66小时。将反应混合物直接装载在柱上并且使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷从20％到80％)纯化。将所希望的洗脱份合并且蒸发，保留约50mL的溶剂，并且加入20mL乙醚。将所形成的沉淀过滤，并且用乙醚洗涤，得到呈白色固体状的化合物126(412mg)。方法B；Rt：0.88min。m/z：385(M-H)-精确质量：386.07。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.20(td,J＝15.3,4.0Hz,2H),3.92(s,3H),6.02(tt,J＝55.7,4.0Hz,1H),7.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.53(t,J＝9.1Hz,1H),7.65(d,J＝1.5Hz,1H),7.93(br.s,1H),8.01(ddd,J＝9.2,5.0,2.8Hz,1H),8.21(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),10.36(br.s.,1H)。
化合物127：N-(3-溴-4-氟苯基)-4-[(2,2-二氟乙基)氨磺酰基]-1-甲基-1H-吡 咯-2-甲酰胺
在最后一步使用3-溴-4-氟苯胺代替5-氨基-2-氟苯甲腈，与针对化合物126所述类似地合成呈白色粉末状的化合物127(452mg)。方法B；Rt：1.00min。m/z：438(M-H)-精确质量：438.98。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.20(td,J＝15.3,4.0Hz,2H),3.92(s,3H),6.02(tt,J＝55.5,4.0Hz,1H),7.34-7.39(m,2H),7.63(d,J＝1.5Hz,1H),7.70(ddd,J＝9.0,4.4,2.6Hz,1H),7.88(br.s.,1H),8.14(dd,J＝6.5,2.5Hz,1H),10.21(br.s.,1H)。
化合物128：N-(3-氯-4-氟苯基)-4-[(2,2-二氟乙基)氨磺酰基]-1-甲基-1H-吡 咯-2-甲酰胺
在最后一步使用3-氯-4-氟苯胺代替5-氨基-2-氟苯甲腈，与针对化合物126所述类似地合成呈白色粉末状的化合物128(372mg)。方法B；Rt：0.99min。m/z：394(M-H)-精确质量：395.03。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.20(td,J＝15.3,4.0Hz,2H),3.92(s,3H),6.02(tt,J＝55.7,4.0Hz,1H),7.35(d,J＝1.8Hz,1H),7.40(t,J＝9.1Hz,1H),7.61-7.69(m,2H),7.89(br.s.,1H),8.02(dd,J＝6.9,2.5Hz,1H),10.22(br.s.,1H)。
化合物129：4-[(2,2-二氟乙基)氨磺酰基]-N-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯- 2-甲酰胺
在最后一步使用3,4-二氟苯胺代替5-氨基-2-氟苯甲腈，与针对化合物126所述类似地合成呈白色粉末状的化合物129(371mg)。方法B；Rt：0.94min。m/z：378(M-H)-精确质量：379.06。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.20(td,J＝15.2,4.1Hz,2H),3.92(s,3H),6.02(tt,J＝55.5,4.0Hz,1H),7.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.41(dt,J＝10.3,9.0Hz,1H),7.46-7.53(m,1H),7.64(d,J＝1.8Hz,1H),7.79-7.94(m,2H),10.24(br.s.,1H)。
化合物130：N-(3-氯-4,5-二氟苯基)-4-[(2,2-二氟乙基)氨磺酰基]-1-甲基-1H- 吡咯-2-甲酰胺
与针对化合物126所述类似地合成化合物130。在最后一步，使用3-氯-4,5-二氟苯胺盐酸盐(针对化合物57的合成中所述合成)代替5-氨基-2-氟苯甲腈，并且反应时间是18小时而非66小时。反应混合物使用硅胶柱色谱法(梯度洗脱：乙酸乙酯/庚烷从0％到100％以及从30％到50％)纯化。将最纯的洗脱份合并且原样储存66小时。将白色沉淀过滤并且用庚烷洗涤，得到一份白色固体。将固体溶解于甲醇中并且浓缩到干燥，得到一份白色粉末，将该白色粉末在甲醇(3mL)中温热研磨并且冷却到室温。将白色固体过滤并且用甲醇洗涤，得到呈白色粉末状的化合物130(131mg)。方法B；Rt：0.94min。m/z：412(M-H)-精确质量：413.02。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.20(td,J＝15.3,4.0Hz,2H),3.91(s,3H),6.02(tt,J＝55.7,4.0Hz,1H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.49-8.27(m,4H),10.31(br.s.,1H)。
化合物131：N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基]-1H-吡 咯-2-甲酰胺
将4-(氯磺酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸酯(通过1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]-1H-吡咯-2-甲酸的合成中所述的程序制造)(5.0g，21.0mmol)溶解于乙腈(50mL)中。向这一混合物中依序加入DIPEA(9.06mL，52.6mmol)和2,2,2-三氟乙胺(2.29g，23.1mmol)，并且将所得混合物回流2小时。接着，将混合物冷却到室温并且在真空中浓缩。将所得残余物溶解于二氯甲烷(250mL)中，并且这用水性盐酸(2×150mL，1N)洗涤。将有机物在硫酸钠上干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈浅棕色油状物的1-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基氨磺酰基)吡咯-2-甲酸甲酯(5.3g)，它在静置的同时固化并且被原样使用。将1-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基氨磺酰基)吡咯-2-甲酸甲酯(5.3g，17.65mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)中，并且加入氢氧化锂(0.634g，26.5mmol)于蒸馏水(7mL)中的溶液，并且获得一份混浊的混合物。接着，加入甲醇(3mL)并且混合物变澄清。将所得混合物在室温下搅拌24小时并且在60℃下搅拌1小时。向这一混合物中加入氢氧化锂(0.423g，17.7mmol)。将反应混合物在60℃下进一步加热3小时。接着，将反应混合物浓缩到保留约5mL，并且加入蒸馏水(15mL)。该混合物使用准确量的盐酸(1M/水性/31.6mL，31.58mmol)中和。所得混合物使用甲基四氢呋喃(3×20mL)萃取。合并的萃取物在硫酸钠上干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈米色粉末状的1-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基氨磺酰基)吡咯-2-甲酸(4.62g)，它被原样使用。将1-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基氨磺酰基)吡咯-2-甲酸(500mg，1.66mmol)和3-氯-4-氟苯胺(0.48g，3.32mmol)以及HATU(0.76g，1.99mmol)溶解于包含二异丙基乙胺(1.14mL，6.64mmol)的DMF(2mL)中。将反应混合物在室温下搅拌66小时。将反应混合物直接装载在柱上并且使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷从20％到80％)纯化。将所希望的洗脱份合并且蒸发，保留约50mL的溶剂，并且加入20mL乙醚。将所形成的沉淀过滤并且用乙醚洗涤，得到灰白色固体，该灰白色固体从乙腈(5mL)中再结晶，得到呈白色固体状的化合物131(117mg)。方法B；Rt：1.03min。m/z：412(M-H)-431(M+18)精确质量：413.02。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.62(q,J＝9.5Hz,2H),3.91(s,3H),7.31-7.45(m,2H),7.61-7.70(m,2H),8.02(dd,J＝6.8,2.6Hz,1H),8.27(br.s.,1H),10.23(br.s,1H)。
化合物132：N-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基]-1H-吡 咯-2-甲酰胺
在最后一步使用3,4-二氟苯胺(433mg，3.32mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，与针对化合物131所述类似地合成化合物132。灰白色固体从甲醇中再结晶，得到呈白色粉末状的化合物132(208mg)。方法B；Rt：0.98min。m/z：396(M-H)-精确质量：397.05。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.62(q,J＝9.6Hz,2H),3.91(s,3H),7.35(d,J＝1.8Hz,1H),7.41(dt,J＝10.5,9.1Hz,1H),7.45-7.52(m,1H),7.65(d,J＝1.8Hz,1H),7.87(ddd,J＝13.4,7.5,2.4Hz,1H),8.26(br.s.,1H),10.24(s,1H)。
化合物133：N-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基]- 1H-吡咯-2-甲酰胺
与针对化合物131所述类似地合成化合物133。在最后一步使用3-氯-4,5-二氟苯胺盐酸盐(664mg，332mmol)(针对化合物57合成中所述合成)代替3-氯-4-氟苯胺。将反应混合物直接装载在柱上并且使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷从0％到100％)纯化。将最纯的洗脱份合并且原样储存66小时。形成灰白色晶体，并且过滤并且用庚烷洗涤，得到一份米色固体。将固体在乙醚(15mL)中研磨，并且过滤并且用乙醚洗涤，得到一份白色粉末。白色粉末使用硅胶柱色谱法(甲醇/CH2Cl2从0％到2％)纯化。将最纯的洗脱份合并，并且浓缩到干燥，得到呈白色粉末状的化合物133(41mg)。方法B；Rt：1.09min。m/z：430(M-H)-863(2M+H)精确质量：431.01。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.62(q,J＝9.6Hz,2H),3.91(s,3H),7.36(d,J＝1.8Hz,1H),7.67(d,J＝1.8Hz,1H),7.77-7.85(m,2H),8.29(br.s.,1H),10.32(br.s.,1H)。
化合物134：N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基]-1H- 吡咯-2-甲酰胺
在最后一步使用5-氨基-2-氟苯甲腈(466mg，3.32mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，与针对化合物131所述类似地合成化合物134。将反应混合物直接装载在柱上并且使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷从20％到80％)纯化。将所希望的洗脱份合并且蒸发，保留约50mL的溶剂，并且加入20mL乙醚。将所形成的沉淀过滤，并且用乙醚洗涤，得到一份灰白色固体，该灰白色固体使用制备型LCMS纯化。(Hypersyl C18BDS-3μm，100×4.6mm)流动相(NH4HCO30.2％/水，乙腈)，将所希望的洗脱份合并且蒸发到干燥，再次溶解于甲醇中并且蒸发到干燥，并且在真空烘箱中干燥过夜，得到呈白色粉末状的化合物134(147mg)。方法B；Rt：0.93min。m/z：403(M-H)-精确质量：404.06。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.61(q,J＝9.5Hz,2H),3.92(s,3H),7.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.53(t,J＝9.1Hz,1H),7.66(d,J＝1.5Hz,1H),8.00(ddd,J＝9.2,4.9,2.9Hz,1H),8.33(br.s,1H),8.22(dd,J＝5.9,2.6Hz,1H),10.38(br.s.,1H)。
化合物135：N-(3-溴-4-氟苯基)-1-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基]-1H-吡 咯-2-甲酰胺
在最后一步使用3-溴-4-氟苯胺(631mg，3.32mmol)代替5-氨基-2-氟苯甲腈，与针对化合物134所述类似地合成化合物135。方法B；Rt：1.04min。m/z：456(M-H)-精确质量：456.97。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.62(q,J＝9.5Hz,2H),3.91(s,3H),7.34-7.40(m,2H),7.65(d,J＝1.8Hz,1H),7.70(ddd,J＝9.1,4.3,2.4Hz,1H),8.14(dd,J＝6.4,2.6Hz,1H),8.26(br.s.,1H),10.21(br.s,1H)。
化合物136：N-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1,5-二甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基) 氨磺酰基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
将粗1,5-二甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]吡咯-2-甲酸乙酯(化合物89合成中所述)(1800mg，5.689mmol)溶解于甲醇(8mL)中，加入于水(2mL)中的氢氧化锂(720mg，30.1mmol)，并且将反应混合物在50℃下加热2小时。将反应混合物蒸发到干燥，并且与甲苯(2×50mL)共蒸发，得到一份米色粉末。将一半的以上获得粉末溶解于水(5mL)中，并且加入HCl(1M于水中，15.02mL)。水层用Me-THF(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩到干燥，得到1,5-二甲基-4-(N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(600mg)。将1,5-二甲基-4-(N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(600mg，2.08mmol)溶解于DMF(3mL)中。加入二异丙基乙胺(1.08mL，6.24mmol)、HATU(950mg，2.50mmol)以及3-氯-4,5-二氟苯胺盐酸盐(化合物57合成中所述)，并且将反应混合物在室温下搅拌68小时并且在60℃下搅拌2小时。将反应混合物直接装载在柱上。反应混合物使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷从20％到80％)纯化。将所希望的洗脱份合并且浓缩，保留约100mL的溶剂。将白色沉淀过滤并且用石油醚洗涤并且在真空烘箱中干燥过夜，得到呈白色粉末状的化合物136(604mg)。方法B；Rt：1.03min。m/z：432(M-H)-精确质量：433.07。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.49(s,3H),2.44(s,3H),3.83(s,3H),4.11(d,J＝6.4Hz,2H),4.59(d,J＝5.9Hz,2H),7.35(s,1H),7.77-7.86(m,2H),7.97(s,1H),10.20(s,1H)。
化合物137：N-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1,5-二甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基 乙基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
在一个压力管中，将粗4-氯磺酰基-1,5-二甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(3.03g，11.4mmol)(针对化合物89合成中所述合成)溶解于乙腈(30mL)中。向这一混合物中依序加入二异丙基乙胺(4.91mL，28.5mmol)和(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺(3.22g，28.5mmol)，并且将试管封闭，并且将所得混合物在80℃下加热2小时。将反应混合物浓缩，并且将所得橙色粘性油状物溶解于二氯甲烷(50mL)中，并且这用盐酸水溶液(1N，2×20mL)洗涤。有机物在硫酸钠上干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到橙色油状物(3.41g)，该橙色油状物使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷从0％到80％)纯化。将所希望的洗脱份合并且蒸发到干燥，得到呈白色粉末状的(R)-1,5-二甲基-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(2.3g)，它被原样使用。将(R)-1,5-二甲基-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(2.3g，6.72mmol)溶解于乙醇(30mL)中，并且加入于水(13.4mL，13.4mmol，1M)中的氢氧化钠，并且将反应混合物在40℃下搅拌2小时并且在室温下搅拌66小时。将反应混合物在70℃下加热2小时。将于水(6.72mL，6.72mmol，1M)中的氢氧化钠加入到在70℃下加热2小时以上的该反应混合物中。使反应混合物达到室温并且浓缩以保留约20mL。加入HCl(20.15mL，20.15mmol，1M)。水层用Me-THF(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩到干燥，得到(R)-1,5-二甲基-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(2.05g)。将(R)-1,5-二甲基-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(450mg，1.43mmol)和3-氯-4,5-二氟苯胺盐酸盐(0.57g，2.86mmol)(针对化合物57合成中所述合成)以及HATU(0.73g，1.91mmol)溶解于包含二异丙基乙胺(0.82mL，4.77mmol)的DMF(2mL)中。将反应混合物在40℃下搅拌66小时。将反应混合物直接装载在柱上。反应混合物使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷从20％到80％)纯化。将所希望的洗脱份合并且蒸发，保留约50mL的溶剂。将沉淀过滤并且用石油醚洗涤并且在真空烘箱中在50℃下干燥过夜，得到呈白色粉末状的化合物137(490mg)。方法B；Rt：1.16min。m/z：458(M-H)-460(M+H)+精确质量：459.04。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.07(d,J＝6.8Hz,3H),2.44(s,3H),3.69-3.95(m,4H),7.37(s,1H),7.76-7.86(m,2H),8.21(br.s.,1H),10.24(br.s.,1H)。
化合物138：N-(3-氯-4-氟苯基)-1,5-二甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙 基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
在最后一步使用3-氯-4-氟苯胺代替3-氯-4,5-二氟苯胺盐酸盐，与针对化合物137所述类似地合成呈白色粉末状的化合物138(510mg)。方法B；Rt：1.10min。m/z：440(M-H)-精确质量：441.05。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.07(d,J＝7.0Hz,3H),2.44(s,3H),3.75-3.87(m,4H),7.36(s,1H),7.39(t,J＝9.1Hz,1H),7.66(ddd,J＝9.1,4.3,2.6Hz,1H),8.02(dd,J＝6.9,2.5Hz,1H),8.19(br.s,1H),10.15(s,1H)。
化合物139：N-(3,4-二氟苯基)-1,5-二甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基] 氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
在最后一步使用3,4-二氟苯胺代替3-氯-4,5-二氟苯胺盐酸盐，与针对化合物137所述类似地合成呈白色粉末状的化合物139(462mg)。方法B；Rt：1.06min。m/z：424(M-H)-426(M+H)+精确质量：425.08。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.07(d,J＝6.8Hz,3H),2.44(s,3H),3.75-3.88(m,4H),7.35(s,1H),7.40(dt,J＝10.5,9.2Hz,1H),7.45-7.54(m,1H),7.87(ddd,J＝13.4,7.6,2.5Hz,1H),8.19(br.s.,1H),10.17(s,1H)。
化合物140：N-(3-氰基-4-氟苯基)-1,5-二甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙 基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
将(R)-1,5-二甲基-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(168mg，0.53mmol)(针对化合物137合成中所述合成)、5-氨基-2-氟苯甲腈(0.15g，1.07mmol)以及HATU(0.24g，0.64mmol)溶解于包含二异丙基乙胺(0.23mL，1.34mmol)的DMF(1mL)中。将反应混合物在50℃下搅拌1小时。反应混合物使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷从20％到80％)纯化。将所希望的洗脱份合并且蒸发，保留约50mL的溶剂。将白色固体过滤并且在真空烘箱中干燥，得到呈白色粉末状的化合物140(180mg)。方法B；Rt：1.00min。m/z：431(M-H)-精确质量：432.09。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.07(d,J＝6.8Hz,3H),2.44(s,3H),3.76-3.87(m,1H),3.84(s,3H),7.38(s,1H),7.52(t,J＝9.1Hz,1H),8.01(ddd,J＝9.2,4.8,2.9Hz,1H),8.10-8.35(m,1H),8.22(dd,J＝5.9,2.6Hz,1H),10.30(br.s,1H)。
化合物141：N-(3-溴-4-氟苯基)-1,5-二甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙 基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3-溴-4-氟苯胺(0.20g，1.07mmol)代替5-氨基-2-氟苯甲腈，与针对化合物140所述类似地合成呈白色粉末状的化合物141(210mg)。方法B；Rt：1.11min。m/z：484(M-H)-精确质量：485.00。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.07(d,J＝7.0Hz,3H),2.43(s,3H),3.74-3.89(m,1H),3.83(s,3H),7.29-7.40(m,2H),7.70(ddd,J＝9.0,4.4,2.6Hz,1H),8.13(dd,J＝6.4,2.6Hz,1H),8.18(br.s.,1H),10.13(s,1H)。
化合物142：N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,5-二甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1- 甲基乙基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用4-氟-3-(三氟甲基)苯胺(0.19g，1.07mmol)代替5-氨基-2-氟苯甲腈，与针对化合物140所述类似地合成呈白色粉末状的化合物142(187mg)。方法B；Rt：1.14min。m/z：474(M-H)-精确质量：475.08。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.07(d,J＝7.0Hz,3H),2.44(s,3H),3.76-3.85(m,1H),3.84(s,3H),7.39(s,1H),7.49(br.t,J＝9.8,9.8Hz,1H),8.00-8.08(m,1H),8.10-8.30(m,1H),8.19(dd,J＝6.6,2.6Hz,1H),10.28(s,1H)。
化合物143：N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-1,5-二甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基 乙基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3-氯-2,4-二氟苯胺(0.17g，1.07mmol)代替5-氨基-2-氟苯甲腈，与针对化合物140所述类似地合成呈白色粉末状的化合物143(147mg)。将反应混合物在60℃下搅拌2小时以上。方法B；Rt：1.07min。m/z：458(M-H)-精确质量：459.04。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.09(d,J＝7.0Hz,3H),2.44(s,3H),3.82(s,3H),3.76-3.91(m,1H),7.34(td,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.52(td,J＝8.7,5.8Hz,1H),8.20(br.s.,1H),10.05(s,1H)。
4-氯磺酰基-1,3-二甲基-吡咯-2-甲酸乙酯的合成(步骤1)
在0℃下在氮气氛下将1,3-二甲基吡咯-2-甲酸乙酯(10.7g，61.0mmol)逐滴加入到氯磺酸(33.3mL，500mmol)中。将反应混合物温到室温并且将其搅拌2小时。将所得混合物逐滴加入到经搅拌、温度控制的冰-水混合物(200mL)中，使温度保持低于5℃。形成一份白色沉淀。所获得的水性悬浮液使用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤并且在硫酸钠上干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈棕色粉末状的4-氯磺酰基-1,3-二甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(13.96g)，它被原样使用。
方法B；Rt：1.11min。m/z：264(M-H)-精确质量：265.02。
1,3-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸乙酯的 合成(步骤2)。
在一个压力管中，将4-氯磺酰基-1,3-二甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(4.65g，17.5mmol)溶解于乙腈(30mL)中。向这一混合物中依序加入二异丙基乙胺(7.54mL，43.8mmol)和(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺(2.97g，26.3mmol)，并且将试管封闭，并且将所得混合物在80℃下加热过夜。接着，将混合物冷却到室温并且浓缩。将所得棕色粘性油状物溶解于二氯甲烷(100mL)中，并且这用盐酸(1N，2×30mL)洗涤。有机物在硫酸钠上干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到棕色油状物(5.12g)。棕色油状物使用硅胶柱色谱法(梯度洗脱：乙酸乙酯:庚烷从0％到80％)纯化。将所希望的洗脱份合并，并且蒸发到干燥，得到呈淡黄色粉末状的1,3-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸乙酯(3.05g)。方法B；Rt：0.96min。m/z：341(M-H)-精确质量：342.09。
1,3-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸的合成 (步骤3)。
将1,3-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸乙酯(3.05g，8.46mmol)溶解于乙醇(50mL)中，并且加入于水(1M，42.3mL，42.3mmol)中的氢氧化钠。将反应混合物在80℃下搅拌18小时。使反应混合物达到室温并且浓缩以保留约20mL溶剂。溶液用水性盐酸(1M，42.3mL，42.3mmol)稀释并且用Me-THF(3×30mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩到干燥，得到1,3-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸(2.71g)。方法B；Rt：0.45min。m/z：313(M-H)-精确质量：314.05。
化合物144：N-(3,4-二氟苯基)-1,3-二甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基] 氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺(步骤4)
将1,3-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸(450mg，1.43mmol)和3,4-二氟苯胺(0.37g，2.86mmol)以及HATU(0.73g，1.91mmol)溶解于包含二异丙基乙胺(0.82mL，4.77mmol)的DMF(1.92mL，24.7mmol)中。将反应混合物在40℃下搅拌42小时并且使其达到室温。反应混合物使用硅胶柱色谱法(梯度洗脱：乙酸乙酯/庚烷从10％到70％)纯化。将所希望的洗脱份合并且蒸发，保留约50mL的溶剂。将白色固体过滤并且在真空烘箱中在50℃下干燥过夜，得到呈白色粉末状的化合物144(470mg)。方法B；Rt：1.01min。m/z：424(M-H)-精确质量：425.08。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.11(d,J＝6.8Hz,3H),2.29(s,3H),3.72(s,3H),3.82(quin,J＝7.5Hz,1H),7.37-7.46(m,2H),7.50(s,1H),7.73-7.92(m,1H),8.16(br.s.,1H),10.31(s,1H)。
化合物145：N-(3-氯-4-氟苯基)-1,3-二甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙 基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3-氯-4-氟苯胺代替3,4-二氟苯胺，与针对化合物144所述类似地合成呈白色粉末状的化合物145(452mg)。方法B；Rt：1.06min。m/z：440(M-H)-精确质量：441.05。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.11(d,J＝6.8Hz,3H),2.30(s,3H),3.72(s,3H),3.83(quin,J＝6.6Hz,1H),7.41(t,J＝9.1Hz,1H),7.50(s,1H),7.55-7.71(m,1H),7.98(dd,J＝6.7,2.1Hz,1H),8.16(br.s.,1H),10.29(s,1H)。
化合物146：N-(3,4-二氟苯基)-1,3-二甲基-4-{[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基] 氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用(S)-1,1,1-三氟-2-丙胺(1.50g，13.3mmol)代替步骤2中的(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺(产生1,3-二甲基-4-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸作为中间物)，与针对化合物144所述类似地合成呈白色粉末状的化合物146(353mg)。方法B；Rt：1.01min。m/z：424(M-H)-精确质量：425.08。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.11(d,J＝6.8Hz,3H),2.29(s,3H),3.72(s,3H),3.76-3.87(m,1H),7.34-7.46(m,2H),7.49(s,1H),7.74-7.91(m,1H),8.16(br.s.,1H),10.31(s,1H)。
化合物147：N-(3-氯-4-氟苯基)-1,3-二甲基-4-{[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙 基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用(S)-1,1,1-三氟-2-丙胺(1.50g，13.3mmol)代替步骤2中的(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺(产生1,3-二甲基-4-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸作为中间物)以及3-氯-4-氟苯胺代替步骤4中的3,4-二氟苯胺，与针对化合物144所述类似地合成呈白色粉末状的化合物147(443mg)。方法B；Rt：1.06min。m/z：440(M-H)-精确质量：441.05。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.11(d,J＝7.0Hz,3H),2.30(s,3H),3.72(s,3H),3.83(quin,J＝7.2Hz,1H),7.41(t,J＝9.1Hz,1H),7.50(s,1H),7.62(ddd,J＝9.0,4.2,2.6Hz,1H),7.98(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),8.17(br.s.,1H),10.29(s,1H)。
化合物148：N-(3,4-二氟苯基)-1,3-二甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺 酰基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3-甲基-3-氧杂环丁烷胺代替步骤2中的(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺，与针对化合物144所述类似地合成化合物148。在步骤4中，将所希望的洗脱份蒸发，得到油状物，该油状物使用硅胶柱色谱法(梯度洗脱：乙酸乙酯/庚烷从40％到70％)再次纯化。将所希望的洗脱份合并且蒸发，得到呈白色粉末状的化合物148(475mg)。方法B；Rt：0.86min。m/z：398(M-H)-精确质量：399.11。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.53(s,3H),2.32(s,3H),3.72(s,3H),4.13(d,J＝6.4Hz,2H),4.62(d,J＝5.9Hz,2H),7.36-7.51(m,3H),7.62-8.16(m,2H),10.32(br.s.,1H)。
化合物149：N-(3-氯-4-氟苯基)-1,3-二甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺 酰基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3-甲基-3-氧杂环丁烷胺代替步骤2中的(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺以及3-氯-4-氟苯胺代替步骤4中的3,4-二氟苯胺，如化合物144般合成化合物149。在步骤4中，将所希望的洗脱份蒸发，得到油状物，该油状物在静置的同时固化。将粉末在温热CH2Cl2(10mL)中研磨并且使其达到室温。将白色固体过滤并且用CH2Cl2(5mL)和石油醚(5mL)洗涤，并且在真空烘箱中在50℃下干燥，得到呈白色粉末状的化合物149(435mg)。方法B；Rt：0.92min。m/z：414(M-H)-精确质量：415.08。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.53(s,3H),2.32(s,3H),3.72(s,3H),4.12(d,J＝6.4Hz,2H),4.62(d,J＝5.9Hz,2H),7.41(t,J＝9.1Hz,1H),7.47(s,1H),7.62(ddd,J＝9.0,4.4,2.6Hz,1H),7.91(br.s.,1H),7.99(dd,J＝6.8,2.6Hz,1H),10.29(br.s.,1H)。
化合物150：N-(3-氰基-4-氟苯基)-1,3-二甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙 基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用5-氨基-2-氟苯甲腈代替3,4-二氟苯胺并且反应时间在步骤4中是20小时而非42小时，如化合物144般合成呈白色粉末状的化合物150(416mg)。方法C；Rt：1.68min。m/z：431(M-H)-精确质量：432.09。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.11(d,J＝7.0Hz,3H),2.31(s,3H),3.73(s,3H),3.83(quin,J＝7.2Hz,1H),7.52(br.s,1H),7.54(t,J＝9.1Hz,1H),7.97(ddd,J＝9.2,4.9,2.6Hz,1H),8.09-8.27(m,1H),8.18(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),10.42(br.s.,1H)。
化合物151：N-(3-氰基-4-氟苯基)-1,3-二甲基-4-{[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙 基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
在步骤2中使用(S)-1,1,1-三氟-2-丙胺(1.50g，13.3mmol)代替(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺并且在步骤4中使用5-氨基-2-氟苯甲腈代替3,4-二氟苯胺并且反应时间是20小时而非42小时，与针对化合物144所述类似地合成呈白色粉末状的化合物151(420mg)。方法B；Rt：0.96min。m/z：431(M-H)-精确质量：432.09。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.11(d,J＝6.8Hz,3H),2.31(s,3H),3.73(s,3H),3.83(quin,J＝7.2Hz,1H),7.51(s,1H),7.54(t,J＝9.2Hz,1H),7.97(ddd,J＝9.2,4.9,2.9Hz,1H),8.09-8.27(m,1H),8.18(dd,J＝5.9,2.6Hz,1H),10.42(br.s.,1H)。
化合物152：N-(3-氰基-4-氟苯基)-1,3-二甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨 磺酰基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3-甲基-3-氧杂环丁烷胺代替步骤2中的(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺以及5-氨基-2-氟苯甲腈代替步骤4中的3,4-二氟苯胺，与针对化合物144所述类似地合成化合物152。在步骤4中，将所希望的洗脱份蒸发，得到淡黄色油状物，该淡黄色油状物使用硅胶柱色谱法(梯度洗脱：乙酸乙酯/庚烷从40％到70％)再次纯化。将所希望的洗脱份合并且蒸发，得到呈白色粉末状的化合物152(332mg)。方法B；Rt：0.80min。m/z：405(M-H)-精确质量：406.11。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.53(s,3H),2.34(s,3H),3.73(s,3H),4.13(d,J＝6.4Hz,2H),4.62(d,J＝5.9Hz,2H),7.48(s,1H),7.54(t,J＝9.1Hz,1H),7.92(br.s.,1H),7.98(ddd,J＝9.2,4.9,2.9Hz,1H),8.19(dd,J＝5.8,2.8Hz,1H),10.43(br.s.,1H)。
化合物153：N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-二甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1- 甲基乙基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用1,3-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸(260mg，0.83mmol)和4-氟-3-(三氟甲基)苯胺(0.31g，1.65mmol)代替步骤4中的3,4-二氟苯胺，与针对化合物144所述类似地合成呈米色固体状的化合物153(270mg)。方法B；Rt：1.10min。m/z：474(M-H)-精确质量：475.08。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.12(d,J＝6.8Hz,3H),2.32(s,3H),3.73(s,3H),3.84(quin,J＝7.3Hz,1H),7.48-7.56(m,2H),7.91-8.00(m,1H),8.12-8.24(m,2H),10.41(s,1H)。
1-甲基-4-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸甲酯的合 成：
在一个压力管中，将4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(15g，63.11mmol)溶解于100mL无水乙腈中。向这一混合物中依序加入(S)-1,1,1-三氟-2-丙胺(8.56g，75.74mmol)和二异丙基乙胺(27.19mL，157.79mmol)。压力管用氮气冲洗并且将它封闭。将混合物在预热油浴中在80℃下搅拌15小时。接着，将它冷却到室温并且在真空中浓缩。将所获得的残余物溶解于二氯甲烷(400mL)中，并且这用HCl(1M/水性/2×100mL)洗涤。将所获得的有机物在Na2SO4上干燥，过滤并且在真空中浓缩，产生呈米色粉末状的1-甲基-4-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸甲酯(17.5g)，它被原样使用。方法B；Rt：0.83min。m/z：313.1(M-H)-精确质量：314.05。
1-甲基-4-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸的合成：
将1-甲基-4-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸甲酯(6.6g，19.7mmol)溶解于四氢呋喃(56mL)中。向这一混合物中依序加入于蒸馏水(7.5mL)中的氢氧化锂(1.655g，69.1mmol)以及甲醇(3mL)。将所得混合物搅拌过夜。将混合物浓缩直到仅剩余水为止，并且加入额外的蒸馏水(15mL)。混合物用盐酸(1M，水性)中和。所得混合物使用2-甲基四氢呋喃(3×20mL)萃取。合并的萃取物在硫酸钠上干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到1-甲基-4-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸(5.34g)。方法B；Rt：0.45min。m/z：299.0(M-H)-精确质量：300.04。
化合物154：1-甲基-4-{[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]氨磺酰基}-N-(2,3,4-三 氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
将1-甲基-4-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸(500mg，1.67mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中。接着，加入HATU(0.76g，2mmol)，并且将这一混合物搅拌20分钟。接着，依序加入二异丙基乙胺(0.86mL，5mmol)和2,3,4-三氟苯胺(0.49g，3.33mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌5小时。接着，将这一混合物冷却到室温并且直接注射在二氧化硅短柱上。混合物使用从庚烷到EtOAc(100:0到0:100)的梯度洗脱通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈白色粉末状的化合物154(253mg)方法B；Rt：0.99min。m/z：428.1(M-H)-精确质量：429.06。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm,1.09(d,J＝7.0Hz,3H),3.90(s,3H),3.91-4.02(m,1H),7.24-7.48(m,3H),7.65(d,J＝1.8Hz,1H),7.76-8.976(br.s,1H),9.58-11.00(br.s,1H)。
化合物155：N-(3-溴-2,4-二氟苯基)-1-甲基-4-{[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙 基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3-溴-2,4-二氟-苯胺(0.69g，3.33mmol)代替2,3,4-三氟苯胺，与针对化合物154所述类似地制备化合物155(314mg)，产生白色粉末。方法B；Rt：1.04min。m/z：490.03(M-H)-精确质量：491.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.09(d,J＝7.0Hz,3H),3.90(s,3H),3.91-4.02(m,1H),7.23-7.39(m,2H),7.57(td,J＝8.7,5.9Hz,1H),7.64(d,J＝1.5Hz,1H),8.18(br.s.,1H),10.12(br.s.,1H)。
化合物156：N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-1-甲基-4-{[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙 基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3-氯-2,4-二氟-苯胺(0.54g，3.33mmol)代替2,3,4-三氟苯胺，与化合物154类似地制备化合物156(289mg)，产生白色粉末。方法B；Rt：1.03min。m/z：444.11(M-H)-精确质量：445.03。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.09(d,J＝6.8Hz,3H),3.90(s,3H),3.91-4.00(m,1H),7.29-7.43(m,2H),7.53(td,J＝8.7,5.9Hz,1H),7.64(d,J＝1.8Hz,1H),8.17(br.s.,1H),10.14(br.s.,1H)。
化合物157：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基] 氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
使用5-氨基-2-氟-苯甲腈(580.5mg，4.14mmol)代替3-氯-4-氟-苯胺，与针对化合物123所述类似地制备，产生呈白色粉末状的化合物157(136mg)。方法B；Rt：0.96min。m/z：417.13(M-H)-精确质量：418.07。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.08(d,J＝6.8Hz,3H),3.82-4.00(m,4H),7.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.43-7.59(m,1H),7.65(d,J＝1.5Hz,1H),7.96-8.04(m,1H),8.05-8.33(m,2H),10.38(br.s.,1H)。
化合物158：N-(3-氰基苯基)-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]氨磺酰 基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
向溶解于二噁烷(59mL)和水(10mL)中的1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸甲酯(5.0g，15.91mmol，如针对化合物122的合成中制备)中加入LiOH(2.34g，55.68mmol)，并且将反应混合物搅拌16h。将混合物在真空中浓缩。将残余物溶解于水中并且用1N HCl溶液酸化直到pH值约3。将混合物在室温下搅拌30'。将产物滤出并且在真空中干燥，变成1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸的浅黄色固体(3.95g)。将这种酸(700mg，2.33mmol)、3-氨基苯甲腈(347.8mg，2.91mmol)、HATU(1108mg，2.914mmol)以及DIPEA(1.2mL，6.99mmol)溶解于DMF(7mL)中，并且将混合物在室温下搅拌16h。将混合物倾倒在100mL冰水中并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩。残余物使用梯度洗脱剂庚烷-EtOAc100-0->50-50在二氧化硅上纯化。收集产物洗脱份并且在真空中浓缩。产物从2-丙醇中结晶，滤出并且在真空中干燥，得到呈白色固体状的化合物158(518mg)。方法B；Rt：0.93min。m/z：399.1(M-H)-精确质量：400.08。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.08(d,J＝7.04Hz,3H)3.86-4.00(m,4H)7.39(d,J＝1.91Hz,1H)7.50-7.61(m,2H)7.66(d,J＝1.61Hz,1H)7.99(dt,J＝7.56,2.02Hz,1H)8.12-8.21(m,2H)10.35(s,1H)。
化合物159：N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基 乙基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3-氨基-2-氟三氟甲苯(0.387ml，2.91mmol)代替3-氨基苯甲腈，与针对化合物158所述类似地制备化合物159(582mg)，产生一份白色固体。方法B；Rt：1.06min。m/z：460.1(M-H)-精确质量：461.06。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.10(d,J＝6.8Hz,3H),3.87-3.98(m,4H),7.37-7.47(m,2H),7.61-7.67(m,2H),7.88(t,J＝7.2Hz,1H),8.196(d,J＝8.4Hz,1H),10.21(s,1H)。
化合物160：N-(3-氰基-2-氟苯基)-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基] 氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3-氨基-2-氟苯甲腈(396.7mg，2.91mmol)代替3-氨基苯甲腈，与针对化合物158所述类似地制备化合物160(202mg)，产生一份白色固体。方法B；Rt：0.92min。m/z：417.1(M-H)-精确质量：418.07。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.10(d,J＝7.0Hz,3H),3.89-3.99(m,4H),7.38(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),7.67(d,J＝1.8Hz,1H),67.78(ddd,J＝7.8,5.9,1.5Hz,1H),7.88-7.93(m,1H),8.19(d,J＝8.6Hz,1H),10.26(s,1H)。
化合物161：N-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基]-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷- 3-基)氨磺酰基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
2-(1,1-二氟乙基)-1-氟-4-硝基-苯的合成：将1-(2-氟-5-硝基苯基)乙酮(19g，103.7mmol)溶解于二氯甲烷(300mL)中。将混合物在-78℃下在N2气氛下搅拌。将二乙氨基)三氟化硫(33.4g，207mmol)经由套管经30min时间加入到混合物中。将反应混合物在35℃下搅拌16h。将冷的反应混合物倾入冰水(200mL)中。水层用二氯甲烷(80mL)萃取两次。合并的有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥并且蒸发到干燥，得到一份黄色油状物。粗产物通过柱色谱法纯化，得到一份黄色油状物(13g)。
3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯胺的合成：将2-(1,1-二氟乙基)-1-氟-4-硝基苯(13g，63.37mmol)溶解于甲醇(65mL)和水(65mL)中。加入铁粉(10.6g)和HCl(25mL)。将混合物在室温下搅拌45min。反应混合物接着通过矽藻土过滤，滤液用碳酸钠饱和溶液洗涤并且经硫酸钠干燥并且蒸发到干燥，得到一份黄色油状物。粗产物通过柱色谱法纯化，得到一份黄色油状物(5845mg)。
5-[[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯的合成：将溶解于甲苯(10mL)中的3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯胺(1099.8mg，6.28mmol)在5'期间在回流下逐滴加入到4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酰氯(1520mg，6.28mmol)于甲苯(100mL)中的溶液中。将反应混合物回流90分钟并且接着在真空中浓缩，得到一份棕色粉末，它被原样使用。(2566mg)方法A；Rt：2.01min。m/z：378.9(M-H)-精确质量：380.02。
将3-甲基氧杂环丁烷-3-胺(390mg，4.47mmol)加入到5-[[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(605mg，1.49mmol)于CH3CN(50mL)中的溶液中并且搅拌17hr。加入水直到结晶开始。将白色粉末滤出并且在真空中在50℃下干燥过夜，产生化合物161(514mg)；方法A；Rt：1.70min。m/z：430.1(M-H)-精确质量：431.11。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.55(s,3H),1.95-2.06(m,3H),3.92(s,3H),4.14(d,J＝6.4Hz,2H),4.60(d,J＝5.9Hz,2H),7.35(d,J＝2.0Hz,2H),7.59(d,J＝1.8Hz,1H),7.85-7.92(m,1H),7.93-8.02(m,2H),10.23(s,1H)。
化合物162：4-(叔丁基氨磺酰基)-N-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基]-1-甲基-1H- 吡咯-2-甲酰胺
将叔丁胺(400.6mg，5.48mmol)加入到5-[[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(622mg，1.53mmol)于CH3CN(50mL)中的溶液中并且搅拌17hr。加入水直到结晶开始。将白色粉末滤出并且在真空中在50℃下干燥过夜，产生化合物162(355mg)。方法A；Rt：1.91min。m/z：416.1(M-H)-精确质量：417.13。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.17(s,9H),1.93-2.08(m,3H),3.91(s,3H),7.11(s,1H),7.27-7.37(m,2H),7.52(d,J＝1.5Hz,1H),7.85-7.936(m,1H),7.96-8.02(m,1H),10.21(s,1H)。
化合物163：N-(3,5-二氯-4-氟苯基)-1-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基) 氨磺酰基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
在回流下将溶解于甲苯(10mL)中的3,5-二氯-4-氟苯胺(1534mg，18.52mmol)加入到于甲苯(125mL)中的4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酰氯(2063mg，8.52mmol)中并且回流2小时。将反应混合物在仍然热时过滤并且浓缩，得到一份粗米色粉末(2833mg，5-[(3,5-二氯-4-氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯)，它被原样使用。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm3.96(s,3H),7.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.71-7.77(m,3H),8.78(br.s.,1H)。
将2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙胺(692mg，5.45mmol)加入到溶解于CH3CN(66mL)中的5-[(3,5-二氯-4-氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(700.2mg，1.82mmol)和DIPEA(0.47mL，2.72mmol)中并且回流过夜。将反应混合物浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，用1M HCl洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。残余物使用从10％到100％EtOAc/庚烷的梯度通过二氧化硅柱色谱法纯化。所获得的粉末在加入水时从甲醇(25mL)中再结晶，并且通过制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30×150mm)，流动相：0.25％NH4HCO3水溶液，MeOH)进一步纯化，得到一份白色粉末，将该白色粉末在真空中在50℃下在6小时期间干燥。方法A；Rt：2.13min。m/z：473.9(M-H)-精确质量：475.01。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.36(s,6H),3.92(s,3H),7.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.61(d,J＝1.5Hz,1H),7.95(d,J＝6.2Hz,2H),8.07(s,1H),610.30(s,1H)。
化合物164：N-(3-氯-4,5-二氟苯基)-4-[(3,3-二氟环丁基)氨磺酰基]-1-甲基- 1H-吡咯-2-甲酰胺
将5-[(3-氯-4,5-二氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(561.7mg，1.15mmol)(如针对化合物57合成中制备)、3,3-二氟环丁胺盐酸盐(248.5mg，1.73mmol)、DIPEA(0.6mL，3.46mmol)于CH3CN(22mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩。残余物使用从10％到100％EtOAc/庚烷的梯度经历二氧化硅柱色谱法。将产物洗脱份部分浓缩直到产物结晶。将白色晶体滤出并且在真空中在50℃下干燥过夜，产生化合物164(175mg)方法A：Rt：1.86min m/z：438.0(M-H)-精确质量：439.04。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.36-2.58(m,2H),2.72-2.90(m,2H),3.48-3.63(m,1H),3.92(s,3H),7.34(d,J＝1.8Hz,1H),7.63(d,J＝1.86Hz,1H),7.75-7.88(m,3H),10.29(s,1H)1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 2.40-2.58(m,2H),2.74-2.89(m,2H),3.59-3.72(m,1H),3.93(s,3H),5.84(d,J＝1.0Hz,1H),7.133(d,J＝1.8Hz,1H),7.36(d,J＝1.8Hz,1H),7.56-7.61(m,1H),7.61-7.69(m,1H),8.63(s,1H)。
化合物165：N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)-1-甲基-4-[[1-甲基-1-(三氟甲基)丙基] 氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
将5-[(3-氯-4,5-二氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(1034mg，12mmol)(如针对化合物57的合成中制备)、1,1,1-三氟-2-甲基-丁-2-胺盐酸盐(754mg，4.25mmol)、DIPEA(1.14mL，36.58mmol)于CH3CN(31mL)中的混合物回流2天。将反应混合物浓缩。将残余物溶解于EtOAc(100mL)中，用1M HCl洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。残余物使用从10％到100％EtOAc/庚烷的梯度经历二氧化硅柱色谱法。将产物洗脱份浓缩，得到呈白色固体状的化合物165(300.1mg)。外消旋混合物165通过制备型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20×250mm)，流动相：CO2，具有0.2％iPrNH2的iPrOH)分离成对映异构体165a和165b，将所希望的洗脱份收集，蒸发，溶解于MeOH中并且再次蒸发，得到165a(首先洗脱，白色固体，45mg)。方法A：Rt：2.10min m/z：472.0(M-H)-精确质量：473.06。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.79(t,J＝7.3Hz,3H),1.37(s,3H),1.45-1.59(m,1H),1.73-1.87(m,1H),3.92(s,3H),7.34(d,J＝1.8Hz,1H),7.59(d,J＝1.8Hz,1H),7.76-7.86(m,2H),7.90(s,1H),10.31(s,1H)和165b(第二洗脱，40mg，白色固体)。方法A：Rt：2.10min m/z：472.0(M-H)-精确质量：473.06。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.79(t,J＝7.3Hz,3H),1.37(s,3H),1.46-1.59(m,1H),1.74-1.87(m,1H),3.92(s,3H),7.34(d,J＝1.8Hz,1H),7.59(d,J＝1.8Hz,1H),7.76-7.86(m,2H),7.90(s,1H),10.31(s,1H)。
化合物166：N-(3-氯-4,5-二氟苯基)-4-[(3,3-二氟环戊基)氨磺酰基]-1-甲基- 1H-吡咯-2-甲酰胺
将5-[(3-氯-4,5-二氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(1496mg，3.07mmol)(如针对化合物57的合成中制备)、3,3-二氟环戊胺(819mg，6.76mmol)、DIPEA(0.79mL，4.61mmol)于CH3CN(23mL)中的混合物回流1小时。将反应混合物浓缩。将残余物溶解于EtOAc(100mL)中，用1M HCl洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。残余物使用从10％到100％EtOAc/庚烷的梯度经历二氧化硅柱色谱法。将产物洗脱份部分浓缩直到产物开始结晶。将白色晶体滤出并且在真空中在50℃下干燥过夜，产生化合物166(856.3mg)方法A：Rt：1.87min m/z：452.0(M-H)-精确质量：453.05。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.56-1.75(m,1H),1.87-2.07(m,3H),2.07-2.23(m,1H),2.24-2.40(m,1H),3.55-3.70(m,1H),3.92(s,3H),7.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(d,J＝1.5Hz,1H),7.65(d,J＝6.8Hz,1H),7.77-7.86(m,2H),10.31(s,1H)差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在198.05℃下。
外消旋混合物166通过制备型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20×250mm)，流动相：CO2，具有0.2％iPrNH2的MeOH-iPrOH(50-50))分离成对映异构体166a和166b，将所希望的洗脱份收集，蒸发，溶解于MeOH中并且再次蒸发，将残余物溶解于甲醇(20mL)中并且在加入水时结晶。将白色粉末滤出并且在真空中在50℃下干燥过夜，产生化合物166a(285.5mg，首先洗脱的对映异构体)、166b(296mg，第二洗脱的对映异构体)方法A：Rt：1.96min m/z：452.0(M-H)-精确质量：453.05。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.58-1.73(m,1H),1.88-2.07(m,3H),2.07-2.23(m,1H),2.24-2.41(m,1H),3.57-3.69(m,1H),3.92(s,3H),7.34(d,J＝1.8Hz,1H),7.62(d,J＝1.5Hz,1H),7.65(d,J＝6.6Hz,1H),7.75-7.87(m,2H),10.31(s,1H)。
化合物167：4-(双环[1.1.1]戊-1-基氨磺酰基)-N-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1-甲 基-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐代替3,3-二氟环丁胺盐酸盐，与针对化合物164所述类似地制备化合物167。将柱色谱法后的产物洗脱份浓缩，并且将残余物溶解于热甲醇(25mL)中。产物在加入少量水时结晶。将白色粉末滤出并且在真空中在50℃下干燥过夜，产生化合物167(226mg)方法A：Rt：1.89min m/z：414.0(M-H)-416.0(M+H)+精确质量：415.06。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.81(s,6H),2.31(s,1H),3.93(s,3H),7.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(d,J＝1.5Hz,1H),7.77-7.86(m,2H),8.22(s,1H),10.29(s,1H)。
化合物168：N-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1-甲基-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨磺酰基]- 1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3,3,3-三氟丙胺代替3,3-二氟环丁胺盐酸盐，与针对化合物164所述类似地制备化合物168，但在室温下搅拌3小时。加入水直到产物开始结晶。将白色粉末滤出并且在真空中在50℃下干燥过夜。方法A：Rt：1.95min m/z：444.0(M-H)-精确质量：445.03。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.40-2.55(m,2H),2.95-3.05(m,2H),3.92(s,3H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.52(t,J＝5.9Hz,1H),7.65(d,J＝1.86Hz,1H),7.76-7.86(m,2H),10.31(s,1H)。
化合物169：N-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1-甲基-4-[(3,3,3-三氟-1-甲基丙基)氨磺 酰基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用4,4,4-三氟丁-2-胺盐酸盐代替3,3-二氟环丁胺盐酸盐，与化合物164类似地制备化合物169。加入水直到产物开始结晶。将白色粉末滤出并且在真空中在50℃下干燥过夜，产生化合物169(542mg)。方法A：Rt：1.91min m/z：458.0(M-H)-精确质量：459.04。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.06(d,J＝6.8Hz,3H),2.32-2.47(m,2H),3.43-3.55(m,1H),3.92(s,3H),7.34(d,J＝1.8Hz,1H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.62(d,J＝1.8Hz,1H),7.76-7.86(m,2H),10.30(s,1H)。外消旋化合物169(492mg)通过制备型SFC(固定相：ChiralpakDiacel AD 20×250mm)，流动相：CO2，具有0.2％iPrNH2的MeOH)分离成对映异构体169a和169b，将所希望的洗脱份收集，蒸发，溶解在MeOH中并且再次蒸发。残余物在加入水时从25mL甲醇中结晶，滤出并且在真空中在50℃下干燥过夜，得到白色晶体，产生化合物169a(首先洗脱的对映异构体，144mg)和169b(第二洗脱的对映异构体，135mg)。
化合物170：N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-氟-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基 乙基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
将4-氯磺酰基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(由5-乙氧基羰基-4-氟-1-甲基-吡咯-3-磺酸，与针对化合物74的3-氟-1-甲基-4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]吡咯-2-甲酸的合成中所述类似地制备(在80℃下在亚硫酰氯中加热60分钟代替在80℃下30分钟；4880mg，19.4mmol)溶解于CH3CN(50mL)中，依序加入DIPEA(10.04mL，58.27mmol)和(2R)-1,1,1-三氟丙-2-胺(3295mg，29.14mmol)，并且将混合物回流3小时。将反应混合物浓缩。将残余物溶解于EtOAc(200mL)中，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。残余物使用从5％到100％EtOAc/庚烷的梯度通过二氧化硅柱色谱法纯化。将产物洗脱份在真空中浓缩，得到呈浅棕色半固体状的3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸乙酯(1705mg)，它被原样使用。方法A：Rt 1.68min，m/z：345(M-H)-347.0(M+H)+精确质量：346.06。将3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸乙酯(1705mg，4.92mmol)、LiOH(354mg，14.77mmol)、THF(17mL)以及水(4mL)的混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩，将残余物溶解于水(50mL)中，并且溶液用HCl 1M(14.77mL，14.77mmol)中和。混合物用Me-THF(2×100mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，产生呈粉末状的3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸(1533mg)，它被原样使用。方法A：Rt：0.88m/z：317(M-H)-精确质量：318.03。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.15(d,J＝7.0Hz,3H),3.82(s,3H),3.88-4.04(m,1H),7.56(d,J＝4.8Hz,1H),8.56(d,J＝8.8Hz,1H),13.13(br.s.,1H)。使用3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸(601.7mg，1.89mmol)代替3-氟-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]吡咯-2-甲酸以及5-氨基-2-氟苯甲腈(531mg，3.78mmol)代替4-氟-3-甲基苯胺并且将反应混合物在65℃下搅拌过夜，与针对化合物94所述类似地合成化合物170(531mg)。将柱洗脱份浓缩，并且残余物通过溶解于100mL温热甲醇中而在加入水时结晶。将晶体滤出并且在真空中在50℃下干燥过夜。方法A：Rt：1.66min m/z：435(M-H)-精确质量：436.06。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.18(d,J＝6.8Hz,3H),3.81(s,3H),3.91-4.05(m,1H),7.50-7.59(m,2H),7.96(ddd,J＝9.2,5.0,2.8Hz,1H),8.17(dd,J＝5.8,2.8Hz,1H),8.62(d,J＝8.8Hz,1H),10.36(s,1H)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在190.99℃下。
化合物170的替代合成：
在氮气下在冰浴中将氢化钠(6.99g，183mmol)逐份加入到于DMF(238mL)中的3-氟吡咯-2-甲酸乙酯(23.9g，152mmol)、碘甲烷(25.9g，183mmol)中并且在室温下搅拌过夜。反应混合物用1M HCl酸化并且浓缩。将残余物溶解于水/EtOAc中。有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将所获得的残余物溶解于CH3CN(150mL)中，用庚烷洗涤并且在60℃和40mbar下浓缩，得到一份棕色液体，该棕色液体使用从10％到25％EtOAc/庚烷的梯度经受硅胶柱色谱法。将产物洗脱份浓缩，产生呈澄清油状物的3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(14.0g)。在冰浴中将溶解于二氯甲烷(50mL)中的氯磺酸(9.97g，85.6mmol)加入到溶解于二氯甲烷(250mL)中的3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(14.0g，81.5mmol)中并且搅拌30分钟。将所形成的淡米色晶体滤出并且在真空中在50℃下干燥过夜，产生5-乙氧基羰基-4-氟-1-甲基-吡咯-3-磺酸(14.3g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.26(t,J＝7.2Hz,3H),3.72(s,3H),4.23(q,J＝7.0Hz,2H),7.02(d,J＝5.1Hz,1H)。方法D：Rt：0.88min。m/z：250.0(M-H)-精确质量：251.0。将于SOCl2(80mL，1.1mol)中的5-乙氧基羰基-4-氟-1-甲基-吡咯-3-磺酸(20.3g，80.7mmol)在80℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩。所获得的深绿色固体使用从10％到50％EtOAc/庚烷的梯度经历硅胶柱色谱法。将产物洗脱份浓缩，得到呈淡黄色结晶状的4-氯磺酰基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(18.9g)，它被原样使用。将于乙腈(150mL)中的4-氯磺酰基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(18.9g，70.1mmol)、(2R)-1,1,1-三氟丙-2-胺(11.89g，105.2mmol)、NaHCO3(17.7g，210mmol)与分子筛4A(15g)并且回流过夜。将反应混合物过滤并且浓缩。将残余物溶解于EtOAc中并且用1M HCl洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。残余物使用从10％到100％EtOAc/庚烷的梯度经由硅胶柱色谱法纯化(2×)，产生呈白色粉末状的3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸乙酯，将它在50℃下在真空中干燥过夜(19.1g总共)。方法D：Rt：1.77min。m/z：345.0(M-H)-精确质量：346.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.15(d,J＝7.0Hz,3H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H),3.83(s,3H),3.90-4.03(m,1H),4.28(q,J＝7.2Hz,2H),7.60(d,J＝4.8Hz,1H),8.60(d,J＝8.8Hz,1H)。在5℃下在氮气氛下向溶解于无水THF(200mL)中的3-氟-1-甲基-4-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸乙酯(10.0g，28.9mmol)和5-氨基-2-氟-苯甲腈(5.11g，37.6mmol)中加入于甲苯(115.6mL，1M，115.6mmol)中的双(三甲基硅烷基)氨基锂。将混合物搅拌4小时，使其达到室温。反应混合物用NH4Cl(250mL)溶液淬灭并且用EtOAc(500mL)萃取，用盐水(200mL)稀释并且再用EtOAc(300mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。残余物使用从10％到100％EtOAc/庚烷的梯度通过硅胶柱色谱法纯化。将产物洗脱份浓缩，并且固体残余物在加入水时从温热甲醇(300mL)中结晶。将粉红色晶体滤出并且在真空中在50℃下干燥过夜。化合物通过硅胶色谱法(使用10％到100％EtOAc/庚烷并且使用二氯甲烷)反复纯化。所得产物从热甲醇(500mL)中再次结晶并且产物在加入水时结晶。将白色粉末滤出并且在真空中在50℃下干燥过夜，产生化合物170(9.28g)。方法D：Rt：1.86min m/z：435.3(M-H)-精确质量：436.1。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在192.2℃下。(c0.504w/v％，DMF)。
化合物171：N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-氟-1-甲基-4-[(1-甲基乙基)氨磺酰基]- 1H-吡咯-2-甲酰胺
以5-乙氧基羰基-4-氟-1-甲基-吡咯-3-磺酸(1220mg，4.86mmol)为起始物质，使用亚硫酰氯将它转化成磺酰氯(在80℃下在1小时期间加热)并且与异丙胺(1160mg，19.42mmol)发生反应，与针对3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸乙酯所述类似地制造中间物3-氟-4-(异丙基氨磺酰基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸乙酯，产生呈白色粉末状的3-氟-4-(异丙基氨磺酰基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(1169mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.03(d,J＝6.6Hz,6H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H),3.26-3.37(m,1H),3.82(s,3H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),7.52(d,J＝4.6Hz,1H),7.56(d,J＝7.3Hz,1H)方法A：Rt：1.48min m/z：291(M-H)-精确质量：292.09。使用3-氟-4-(异丙基氨磺酰基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(1169mg，4.0mmol)，与针对化合物170类似地制造中间物3-氟-4-(异丙基氨磺酰基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸。将反应混合物浓缩。将残余物溶解于水(75mL)中并且用HCl 1M(12.0mL，12.0mmol)中和。产物结晶并且被滤出。将白色粉末在真空中在50℃下干燥过夜，产生3-氟-4-(异丙基氨磺酰基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸(856mg)方法A：Rt：0.75min m/z：263.0(M-H)-精确质量：264.06。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.02(d,J＝6.6Hz,6H),3.22-3.38(m,1H),3.81(s,3H),7.47(d,J＝4.8Hz,1H),7.54(d,J＝7.5Hz,1H),13.06(s,1H)。使用3-氟-4-(异丙基氨磺酰基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸(594mg，2.25mmol)，与化合物170类似地制造化合物171，产生呈白色粉末状的化合物171(670mg)。方法A：Rt：1.59min m/z：381(M-H)-精确质量：382.09。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.05(d,J＝6.6Hz,6H),3.26-3.42(m,1H),3.80(s,3H),7.48(d,J＝4.6Hz,1H),7.53(t,J＝9.1Hz,1H),7.59(d,J＝7.3Hz,1H),7.96(ddd,J＝9.2,4.9,2.6Hz,1H),8.17(dd,J＝5.8,2.8Hz,1H),10.32(s,1H)差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在204.47℃下。
化合物172：N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-1-甲基-4-[(1-甲基乙基)氨磺酰基]-1H-吡 咯-2-甲酰胺
将4-(异丙基氨磺酰基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸(250mg，1.02mmol溶解于CH3CN(15ml)中。加入三乙胺(0.56mL)、3-氯-2,4-二氟苯胺(183mg，1.12mmol)以及HATU(463mg，1.22mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，接着在50℃下搅拌80h，并且接着在75℃下搅拌24h。使溶液冷却。蒸发溶剂，留下一份黄色油状物，将该黄色油状物溶解于CH2Cl2/MeOH(2mL，95:5)中并且使用EtOAc-庚烷0/100到100/0的梯度通过二氧化硅快速色谱纯化。将所希望的洗脱份合并，并且蒸发溶剂，留下一份棕色稳定泡沫，将该棕色稳定泡沫溶解于煮沸的二异丙醚(3mL)和CH3CN(0.5mL)的混合物中。在搅拌的同时将溶液冷却。将沉淀滤出，用其自身滤液以及用二异丙醚(2mL)洗涤一次。收集呈白色固体状的产物并且在真空中在50℃下干燥，产生化合物172(60mg)。方法B：Rt：0.98min m/z：390.1(M-H)-精确质量：391.06。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)1.02(d,J＝6.6Hz,6H),3.26(dd,J＝13.4,6.8Hz,1H),3.89(s,3H),7.25(d,J＝6.6Hz,1H),7.28-7.39(m,2H),7.48-7.59(m,2H),10.16(s,1H)。
化合物173：N-(3-氯-2-氟苯基)-1-甲基-4-[(1-甲基乙基)氨磺酰基]-1H-吡咯- 2-甲酰胺
将4-(异丙基氨磺酰基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸(0.75g，3.05mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中。加入HATU(1.27g，3.35mmol)，并且将混合物搅拌20分钟。依序加入DIPEA(1.31mL，7.61mmol)和3-氯-2-氟苯胺(0.44g，3.05mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌16小时。接着，这一混合物使用从庚烷到EtOAc(100:0到0:100)的梯度洗脱通过硅胶柱色谱法纯化。将所希望的洗脱份在真空中浓缩，并且所获得的残余物从MeOH/水中结晶。在一个玻璃过滤器上收集沉淀，并且在真空烘箱中在55℃下干燥24小时，得到呈白色粉末状的化合物173(477mg)。方法B：Rt：0.97min m/z：372.1(M-H)-精确质量：373.07。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.03(d,J＝6.6Hz,6H),3.21-3.30(m,1H),3.90(s,3H),7.18-7.27(m,2H),7.32(d,J＝1.8Hz,1H),7.44(ddd,J＝8.2,6.8,1.5Hz,1H),7.50(ddd,J＝8.1,6.8,1.8Hz,1H),7.55(d,J＝1.8Hz,1H),10.12(s,1H)。
化合物174：N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-4-[(1-甲基乙基)氨磺酰基]-1H-吡咯- 2-甲酰胺
使用3-氯-4-氟苯胺(0.44g，3.05mmol)代替3-氯-2-氟苯胺，与针对化合物173所述类似地制备化合物174(681mg)，产生一份白色粉末。方法B：Rt：1.02min m/z：372.1(M-H)-精确质量：373.07。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.02(d,J＝6.6Hz,6H),3.19-3.29(m,1H),3.92(s,3H),7.20(br.s.,1H),7.32(d,J＝1.8Hz,1H),7.39(t,J＝9.1Hz,1H),7.55(d,J＝1.8Hz,1H),7.66(ddd,J＝9.0,4.2,2.6Hz,1H),8.02(dd,J＝6.8,2.6Hz,1H10.22(br.s.,1H)。
化合物175：N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-4-[(1-甲基乙基)氨磺酰基]-1H-吡 咯-2-甲酰胺
使用5-氨基-2-氟苯甲腈(0.41g，3.05mmol)代替3-氯-2-氟苯胺，与针对化合物173所述类似地制备化合物175(576mg)，产生一份白色粉末。方法B：Rt：0.91min m/z：363.2(M-H)-精确质量：364.10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.02(d,J＝6.6Hz,6H),3.18-3.29(m,1H),3.92(s,3H),7.22(d,J＝5.5Hz,1H),7.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.49-7.56(m,1H),7.57(d,J＝1.8Hz,1H),7.89-8.10(m,1H),8.15-8.27(m,1H),10.37(br.s.,1H)。
化合物176：N-(3-氰基-2-氟苯基)-1-甲基-4-[(1-甲基乙基)氨磺酰基]-1H-吡 咯-2-甲酰胺
使用3-氰基-2-氟苯胺(0.41g，3.05mmol)代替3-氯-2-氟苯胺，与针对化合物173所述类似地制备化合物176(294mg)，产生一份白色粉末。方法B：Rt：0.85min m/z：363.1(M-H)-精确质量：364.10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.03(d,J＝6.4Hz,6H),3.18-3.30(m,1H),3.79-3.97(m,3H),7.22(d,J＝6.8Hz,1H),7.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.37-7.48(m,1H),7.57(d,J＝1.8Hz,1H),7.71-7.81(m,1H),7.83-7.98(m,1H),10.25(br.s.,1H)。
化合物177：N-(3-氰基苯基)-1-甲基-4-[(1-甲基乙基)氨磺酰基]-1H-吡咯-2-甲 酰胺
使用3-氨基苯甲腈(0.36g，3.05mmol)代替3-氯-2-氟苯胺，与针对化合物173所述类似地制备化合物177(629mg)，产生一份白色粉末。方法A：Rt：1.49min m/z：345.1(M-H)-精确质量：346.11。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.02(d,J＝6.6Hz,6H),3.20-3.30(m,1H),3.93(s,3H),7.21(br.s.,1H),7.36(d,J＝1.8Hz,1H),7.48-7.61(m,3H),7.94-8.04(m,1H),8.11-8.26(m,1H),10.34(br.s.,1H)。
化合物178：N-(3-氰基-2,4-二氟苯基)-1-甲基-4-[(1-甲基乙基)氨磺酰基]-1H- 吡咯-2-甲酰胺
使用3-氨基-2,6-二氟苯甲腈(0.47g，3.05mmol)代替3-氯-2-氟苯胺，与针对化合物173所述类似地制备化合物178(244mg)，产生一份白色粉末。方法B：Rt：0.89min m/z：381.1(M-H)-精确质量：382.09。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.03(d,J＝6.6Hz,6H),3.20-3.29(m,1H),3.90(s,3H),7.22(d,J＝6.8Hz,1H),7.32(d,J＝1.8Hz,1H),7.45(td,J＝8.9,1.5Hz,1H),7.56(d,J＝1.8Hz,1H),7.94(td,J＝8.9,6.2Hz,1H),10.25(br.s.,1H)。
化合物179：N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-二甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷- 3-基)氨磺酰基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
在步骤2中和在步骤4中使用3-甲基-3-氧杂环丁烷胺(2.29g，26.3mmol)代替(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺，与针对化合物144所述类似地制备化合物179，将1,3-二甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]吡咯-2-甲酸(155mg，0.54mmol)、4-氟-3-(三氟甲基)苯胺(0.2g，1.08mmol)以及HATU(0.25g，0.65mmol)溶解于包含DIPEA(0.23mL，1.34mmol)中的DMF(0.72mL)中。将反应混合物在40℃下搅拌42小时并且使其达到室温。反应混合物使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷从10％到70％)纯化。将所希望的洗脱份合并且蒸发，得到淡黄色油状物。黄色油状物使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷从40％到70％)纯化，得到呈白色粉末状的化合物179(93mg)，将它在真空烘箱中在50℃下干燥。方法B：Rt：0.97min m/z：448.1(M-H)-精确质量：449.10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.54(s,3H),2.34(s,3H),3.73(s,3H),4.13(d,J＝6.4Hz,2H),4.63(d,J＝5.9Hz,2H),7.48(s,1H),7.52(t,J＝9.8Hz,1H),7.89-8.00(m,2H),8.20(dd,J＝6.6,2.6Hz,1H),10.42(br.s.,1H)。
化合物180：N-(3-氰基苯基)-3-氟-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基] 氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3-氨基苯甲腈(138mg，1.16mmol)代替5-氨基-2-氟苯甲腈，与针对化合物170所述类似地制备化合物180。将柱洗脱份浓缩，并且残余物通过溶解于10mL温热甲醇中而在加入水时结晶。将晶体滤出并且在真空中在50℃下干燥过夜，产生一份白色粉末(121mg)。方法A：Rt：1.72min m/z：417.0(M-H)-精确质量：418.07。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm1.18(d,J＝7.0Hz,3H),3.81(s,3H),3.91-4.05(m,1H),7.54-7.61(m,3H),7.89-7.96(m,1H),8.14(d,J＝1.1Hz,1H),8.64(d,J＝8.4Hz,1H),10.40(s,1H)。
化合物181：N-(3-氰基-2,4-二氟苯基)-3-氟-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1- 甲基乙基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3-氨基-2,6-二氟苯甲腈(143mg，0.928mmol)代替3-氨基苯甲腈，与针对化合物180所述类似地制备化合物181，产生一份白色粉末(79mg)。方法A：Rt：1.77min m/z：453.0(M-H)-精确质量：454.05。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 1.18(d,J＝7.0Hz,3H),3.81(s,3H),3.92-4.04(m,1H),7.43-7.51(m,1H),7.59(d,J＝4.4Hz,1H),7.98-8.08(m,1H),8.66(d,J＝8.8Hz,1H),10.06(s,1H)。
化合物182：N-(3-氰基-2-氟苯基)-3-氟-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基 乙基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3-氨基-2-氟苯甲腈(127.5mg，0.936mmol)代替3-氨基苯甲腈，与针对化合物180所述类似地制备化合物182，产生一份白色粉末(66mg)。方法A：Rt：1.78min m/z：435.1(M-H)-精确质量：436.06。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 1.18(d,J＝7.0Hz,3H),3.82(s,3H),3.91-4.06(m,1H),7.43(t,J＝7.7Hz,1H),7.59(d,J＝4.4Hz,1H),7.78(ddd,J＝7.8,5.9,1.6Hz,1H),8.03(td,J＝8.0,1.6Hz,1H),8.66(d,J＝8.8Hz,1H),10.06(s,1H)。
化合物183：3-氟-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]氨磺酰基}-N-(2, 3,4-三氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用2,3,4-三氟苯胺(136.8mg，0.911mmol)代替3-氨基苯甲腈，与针对化合物180所述类似地制备化合物183，产生一份白色粉末(79mg)。方法A：Rt：1.89min m/z：446.0(M-H)-精确质量：447.05。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.19(d,J＝7.0Hz,3H),3.81(s,3H),3.91-4.04(m,1H),7.29-7.39(m,1H),7.42-7.50(m,1H),7.56(d,J＝4.6Hz,1H),8.61(d,J＝8.8Hz,1H),9.93(s,1H)。
化合物184：N-(3-溴-2,4-二氟苯基)-3-氟-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲 基乙基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3-溴-2,4-二氟苯胺(194.9mg，0.937mmol)代替3-氨基苯，与针对化合物180所述类似地制备化合物184，产生一份白色粉末(115mg)。方法A：Rt：1.98min m/z：508.0(M-H)-精确质量：506.97。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.19(d,J＝7.0Hz,3H),3.81(s,3H),3.90-4.04(m,1H),7.27-7.35(m,1H),7.56(d,J＝4.4Hz,1H),7.64-7.73(m,1H),8.61(d,J＝8.8Hz,1H),9.86(s,1H)。
化合物185：N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-3-氟-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲 基乙基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3-氯-2,4-二氟苯胺(150.9mg，0.923mmol)代替3-氨基苯，与针对180所述类似地制备化合物185，产生一份白色粉末(115mg)。方法A：Rt：1.97min m/z：462.0(M-H)-精确质量：463.02。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.19(d,J＝6.8Hz,3H),3.81(s,3H),3.92-4.04(m,1H),7.35(td,J＝8.9,2.0Hz,1H),7.56(d,J＝4.6Hz,1H),7.65(td,J＝8.7,5.8Hz,1H),8.61(d,J＝8.6Hz,1H),9.88(s,1H)。
化合物186：N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-氟-1-甲基-4-{[(1R)-1-甲基丙基]氨磺酰 基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
与针对化合物170所述类似地制造中间物3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-1-甲基丙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸乙酯，使用5-乙氧基羰基-4-氟-1-甲基-吡咯-3-磺酸(541.4mg，2.155mmol)，使用亚硫酰氯将它转化成相应磺酰氯(在80℃下在90'期间加热)并且使这一物质与(R)-(-)-2-氨基丁烷(238.8mg，3.233mmol)反应，产生呈白色粉末状的3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-1-甲基丙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸乙酯(354mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.76(t,J＝7.4Hz,3H),0.98(d,J＝6.6Hz,3H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H),1.31-1.40(m,2H),3.01-3.18(m,1H),3.81(s,3H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),7.47-7.57(m,2H)。在0℃下向于无水THF(20mL)中的3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-1-甲基丙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸乙酯(354mg，1.156mmol)和5-氨基-2-氟-苯甲腈(201.7mg，1.483mmol)中加入于THF(4.62mL，4.62mmol)中的双(三甲基硅烷基)氨基锂。将混合物在0℃下搅拌1小时。反应混合物用NH4Cl溶液(30mL)淬灭并且用EtOAc(50mL)萃取，用盐水(50mL)稀释并且用EtOAc(50mL)再次萃取。组合的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。残余物(溶解于1mL DMF中)使用从10％到100％EtOAc/庚烷的梯度通过二氧化硅柱色谱法纯化。将产物洗脱份浓缩，并且固体残余物在加入水时从50mL温热甲醇中结晶。将白色晶体滤出并且在真空中在50℃下干燥过夜，产生化合物186(306mg)方法A：Rt：1.83min m/z：395.1(M-H)-精确质量：396.11。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.78(t,J＝7.4Hz,3H),1.01(d,J＝6.6Hz,3H),1.31-1.44(m,2H),3.06-3.20(m,1H),3.80(s,3H),7.47(d,J＝4.6Hz,1H),7.50-7.58(m,2H),7.96(ddd,J＝9.2,4.8,2.9Hz,1H),8.17(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),10.31(s,1H)。
化合物187：N-(3-氰基-4-氟苯基)-4-[(3,3-二氟-1-甲基环丁基)氨磺酰基]-3- 氟-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3,3-二氟-1-甲基-环丁烷胺盐酸盐(509.4mg，3.232mmol)代替(R)-(-)-2-氨基丁烷，与针对化合物186所述类似地制备化合物187(290mg)，产生一份白色粉末。方法A：Rt：1.84min m/z：443.1(M-H)-精确质量：444.09。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.42(s,3H),2.47-2.62(m,2H),2.80-2.97(m,2H),3.81(s,3H),7.49-7.58(m,2H),7.96(ddd,J＝9.2,5.0,2.8Hz,1H),8.16(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),8.22(s,1H),10.33(s,1H)。
化合物188：N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-氟-1-甲基-4-{[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基 乙基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用(2S)-1,1,1-三氟丙-2-胺代替(R)-(-)-2-氨基丁烷，与针对化合物186所述类似地制备化合物188(409mg)，产生一份白色粉末。方法A：Rt：1.89min m/z：435.0(M-H)-精确质量：436.06。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.18(d,J＝7.0Hz,3H),3.81(s,3H),3.92-4.05(m,1H),7.50-7.59(m,2H),7.96(ddd,J＝9.2,4.9,2.9Hz,1H),8.17(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),8.62(d,J＝8.8Hz,1H),10.36(s,1H)。差示扫描量热法：峰值在190.92℃下。
化合物189：N-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1-甲基-4-{[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰 基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
5-[(3-氯-4,5-二氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(470.2mg，0.966mmol)1-三氟甲基环)丁-1-胺(268.7mg，1.932mmol DIPEA(0.518mL，2.99mmol)溶解于CH3CN中并且回流经周末。将反应混合物浓缩。将残余物溶解于EtOAc(100mL)中，用1MHCl洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。残余物使用从10％到100EtOAc/庚烷的梯度通过二氧化硅柱色谱法纯化。将产物洗脱份浓缩，得到一份米色粉末。这一粉末通过制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30×150mm)，流动相：0.25％NH4HCO3水溶液，CH3CN)再纯化，得到一份白色粉末，将该白色粉末在真空中在50℃下干燥，产生化合物189(32.9mg)。方法B：Rt：1.18min m/z：470.0(M-H)-精确质量：471.04。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.71-1.87(m,2H),2.24-2.36(m,2H),2.39-2.48(m,2H),3.93(s,3H),7.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.64(d,J＝1.8Hz,1H),7.76-7.87(m,2H),8.37(s,1H),10.33(s,1H)。
化合物190：4-(叔丁基氨磺酰基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲 酰胺
将4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(5g，1.04mmol)溶解于乙腈(100mL)中。向这一混合物中依序加入二异丙基乙胺(9.06mL，52.6mmol)和叔丁胺(3.23g，44.2mmol)，并且将所得混合物回流2小时。接着，将混合物冷却到室温并且在真空中浓缩。将所得残余物溶解于二氯甲烷(250mL)中，并且用HCl(2×150mL)洗涤。有机物在硫酸钠上干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到4-(叔丁基氨磺酰基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯的粉末，它被原样使用。(6.07g)方法B：Rt：1.52min m/z：273.0(M-H)-精确质量：274.10。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)1.13(s,9H),3.77(s,3H),3.88(s,3H)7.00(d,J＝1.8Hz,1H),7.18(s,1H),7.60(d,J＝2.2Hz,1H)。将4-(叔丁基氨磺酰基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(11.269g，41.077mmol)溶解于THF(120mL)中。向这一混合物中加入于蒸馏水(16mL)中的氢氧化锂(1.476g，1.5当量)，并且获得一份混浊的混合物。接着，加入MeOH(6mL)，并且混合物变澄清。将所得混合物搅拌18小时。接着，将它浓缩直到剩余水为止，并且加入蒸馏水(30mL)。该混合物使用准确量的盐酸(1M/水性/61.6mL，61.62mmol)中和。所得混合物使用2-甲基四氢呋喃萃取。合并的萃取物在MgSO4上干燥，过滤并且在减压下浓缩，产生呈白色粉末状的4-(叔丁基氨磺酰基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸，它不经进一步纯化即用于下一步骤(10.62g)。方法B：Rt：0.83min m/z：258.9(M-H)-精确质量：260.08。使用5-氨基-2-氟苯甲腈(1348mg，9.604mmol)和4-(叔丁基氨磺酰基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸并且在50℃而非室温下搅拌，与针对化合物158所述类似地制备化合物190(2140mg)，产生一份白色固体。方法B：Rt：0.96min m/z：377.1(M-H)-精确质量：378.12。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.17(s,9H)3.91(s,3H)7.14(s,1H)7.34(d,J＝1.76Hz,1H)7.48-7.56(m,2H)7.98-8.05(m,1H)8.22(dd,J＝5.83,2.75Hz,1H)10.34(s,1H)。
化合物191：4-(叔丁基氨磺酰基)-N-(3-氰基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3-氨基苯甲腈(458.4mg，3.84mmol)代替5-氨基-2-氟苯甲腈，与针对化合物190所述类似地制备化合物191(758mg)，产生一份白色固体。方法B：Rt：0.92min m/z：359.1(M-H)-精确质量：360.13。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.18(s,9H)3.92(s,3H)7.13(s,1H)7.36(s,1H)7.51-7.59(m,3H)7.99(d,J＝7.04Hz,1H)8.19(s,1H)10.31(s,1H)。
化合物192：4-(叔丁基氨磺酰基)-N-(3-氰基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲 酰胺
使用3-氨基-2-氟苯甲腈(522.9mg，3.842mmol)代替5-氨基-2-氟苯甲腈，与针对化合物190所述类似地制备化合物192(733mg)，产生一份白色固体。方法B：Rt：0.90min m/z：377.1(M-H)-精确质量：378.12。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.18(s,9H)3.89(s,3H)7.15(s,1H)7.34(d,J＝2.0Hz,1H)7.42(t,J＝7.9Hz,1H)7.55(d,J＝1.76Hz,1H)7.77(ddd,J＝7.7,5.9,1.8Hz,1H)7.90(td,J＝7.90,1.5Hz,1H)10.23(s,1H)。
化合物193：4-(叔丁基氨磺酰基)-N-(3-氯-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰 胺
使用3-氯-2-氟苯胺(0.435mL，3.84mmol)，与化合物190所述类似地制备化合物193(787mg)，产生一份白色固体。方法B：Rt：1.02min m/z：386.1(M-H)-精确质量：387.08。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.18(s,9H)3.89(s,3H)7.14(s,1H)7.20-7.26(m,1H)7.32(d,J＝1.76Hz,1H)7.41-7.46(m,1H)7.48-7.54(m,2H)10.10(s,1H)。
化合物194：4-(叔丁基氨磺酰基)-N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2- 甲酰胺
使用3-氯-2,4-二氟苯胺(628.3，3.84mmol)，与针对化合物190所述类似地制备化合物194(708mg)，产生一份白色固体。方法B：Rt：1.03minm/z：404.1(M-H)-精确质量：405.07。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.18(s,9H)3.89(s,3H)7.15(s,1H)7.30-7.37(m,2H)7.48-7.58(m,2H)10.11(s,1H)。
化合物195：4-(叔丁基氨磺酰基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰 胺
使用3-氯-4-氟苯胺(559.2mg，3.842mmol)，与针对化合物190所述类似地制备化合物195(705mg)，产生一份白色固体。方法A：Rt：1.95minm/z：386.0(M-H)-精确质量：387.08。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.17(s,9H),3.91(s,3H),7.12(s,1H),7.32(d,J＝2.0Hz,1H),7.39(t,J＝9.1Hz,1H),7.53(d,J＝1.8Hz,1H),7.63-7.70(m,1H),8.02(dd,J＝6.8,2.6Hz,1H),10.19(s,1H)。
化合物196：N-(3-氰基-2,4-二氟苯基)-1-甲基-4-{[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙 基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
在氮气下，将1-甲基-4-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸甲酯(0.7g，2.23mmol)溶解于THF(10mL)中。向其中加入3-氨基-2,6-二氟苯甲腈(0.45g，2.9mmol)并且混合物在冰水浴中冷却，同时在氮气下搅拌。经一段10分钟时间向其中逐滴加入1M双(三甲基硅烷基)胺基锂的甲苯溶液(6.68mL，6.68mmol)。在持续冷却的同时，所得混合物搅拌1小时。该混合物用饱和氯化铵(25mL)淬灭并且使用EtOAc(3×25mL)萃取所得混合物。合并的萃取物用盐水(20mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。将所获得的残余物溶解于2mL的二氯甲烷中并且将其装载在一个干燥的二氧化硅短柱上。这使用从庚烷到EtOAc(100:0到0:100)的梯度洗脱通过柱色谱法纯化。收集所希望的洗脱份并且在真空中浓缩，得到一种粉末。这一粉末从MeOH/水中再结晶。在一个过滤器上收集所获得的晶体，用水随后二异丙基醚冲洗并且在真空中在55℃下干燥24小时，得到呈粉末状的N-(3-氰基-2,4-二氟苯基)-1-甲基-4-{[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺(563mg)。方法A：Rt：1.75min m/z：435.0(M-H)-精确质量：436.06。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.09(d,J＝6.8Hz,3H),3.80-4.06(m,4H),7.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.40-7.51(m,1H),7.66(d,J＝1.5Hz,1H),7.85-8.02(m,1H),8.54(br.s,1H),10.14(br.s,1H)。
化合物197：N-(3-氰基苯基)-1-甲基-4-{[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]氨磺酰 基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3-氨基苯甲腈(342mg，2.895mmol)代替3-氨基-2,6-二氟苯甲腈，与针对化合物196所描述类似地制备化合物197(697.6mg)，产生呈固体状的N-(3-氰基苯基)-1-甲基-4-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺。方法B：Rt：0.93min m/z：399.1(M-H)-精确质量：400.08。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.08(d,J＝6.8Hz,3H)3.93(s,4H)7.39(d,J＝1.9Hz,1H)7.52-7.60(m,2H)7.65(d,J＝1.9Hz,1H)7.99(dt,J＝6.9,2.3Hz,1H)8.20(br.s,1H)8.17-8.20(m,1H)10.35(br.s.,1H)。
化合物198：N-(3-氰基-2-氟苯基)-1-甲基-4-{[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基] 氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3-氨基-2-氟-苯甲腈(394mg，2.895mmol)代替3-氨基-2,6-二氟苯甲腈，与针对化合物196所描述类似地制备化合物198(691mg)，产生一种固体。方法B：Rt：0.91min m/z：417.1(M-H)-精确质量：418.07。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.03-1.18(m,3H),3.84-4.03(m,4H),7.38(d,J＝2.0Hz,1H),7.42(t,J＝7.9Hz,1H),7.66(d,J＝1.8Hz,1H),7.77(ddd,J＝7.6,6.0,1.5Hz,1H),7.91(td,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.99-9.14(m,1H),10.26(br.s.,1H)。
化合物199：3-氯-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基 乙基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
在0℃下，在氮气下于冰浴中经一段10分钟时间将氢化钠(3.46g，90.2mmol，60％于油中的分散液)逐份加入到3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(12g，75.2mmol)、碘甲烷(12.8g，90.2mmol)及DMF(120mL)的溶液中。去除冰浴并且在室温下将反应混合物搅拌3小时。反应混合物用盐酸水溶液(15.04mL，1M)酸化并进行浓缩。将残余物溶解于水(100mL)/乙酸乙酯(300mL)中。有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。残余物溶解于乙腈(150mL)中，用庚烷(100mL)洗涤并在70℃下浓缩，得到呈黄色液体状的3-氯-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(12.0g)，它被原样使用。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 3.87(s,3H),3.88(s,3H),6.13(d,J＝2.9Hz,1H),6.69(d,J＝2.9Hz,1H)在0℃下在氮气氛下将3-氯-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(5.0g，25.1mmol)逐滴加入到氯磺酸(11mL)中。将反应混合物温到室温并且将其搅拌2小时。将所得混合物逐滴加入到经搅拌、温度控制的冰-水混合物(200mL)中，使温度保持低于5℃。形成一份白色沉淀。所获得的水性悬浮液使用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤并且在硫酸钠上干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈浅绿色粉末状的3-氯-4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(5.56g)，它被原样使用。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 3.94(s,3H),3.98(s,3H),7.46(s,1H)。在一个微波管中，将3-氯-4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(1.5g，5.51mmol)溶解于乙腈(10mL)中。向其中加入DIPEA(1.42mL，0.75g/mL，8.27mmol)，随后(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺(0.94g，8.27mmol)和分子筛，并且封闭该管，并在微波照射下，将所得混合物在80℃下加热30分钟。浓缩反应混合物并且将所得褐色粘性油状物溶解于二氯甲烷(50mL)中，并将此用HCl(1N，2×10mL)和盐水(5mL)洗涤，并在硫酸钠上干燥。滤出固体并在真空中浓缩滤液，得到褐色油状物。该褐色油状物使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷从0％到100％)纯化，得到呈白色粉末状的3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸甲酯(660mg)，它被原样使用。方法B：Rt：0.88min m/z：347(M-H)-精确质量：348.02。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.15(d,J＝7.0Hz,3H),3.83(s,3H),3.86(s,3H),3.89-4.02(m,1H),7.76(s,1H),8.51(d,J＝8.8Hz,1H)。在氮气下，将3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸甲酯(660mg，1.89mmol)和5-氨基-2-氟苯甲腈(332mg，2.37mmol)溶解于无水四氢呋喃(30mL)中。反应混合物冷却到0℃并且经一段2分钟时间加入双(三甲基硅烷基)胺基锂的四氢呋喃溶液(5.46mL，5.46mmol，1M)。在持续冷却的同时，所得混合物搅拌2分钟。该混合物用饱和氯化铵水溶液(15mL)淬灭并且使用乙酸乙酯(3×30mL)萃取所得混合物。合并的萃取物用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到一份红色粉末。所得残余物在CH2Cl2/EtOAc/甲醇(10/5/5mL)的回流混合物中研磨。过滤固体，得到深粉红色粉末，将其从甲醇/水(7/0.5mL)再结晶，得到呈粉末状的化合物199(325mg)。方法B：Rt：0.99min m/z：451.0(M-H)-精确质量：452.03。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.19(d,J＝6.8Hz,3H),3.78(s,3H),3.91-4.05(m,1H),7.56(t,J＝9.1Hz,1H),7.69(s,1H),7.98(ddd,J＝9.2,4.8,2.8Hz,1H),8.19(dd,J＝5.8,2.8Hz,1H),8.51(d,J＝8.8Hz,1H),10.68(s,1H)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在190.1℃下。
合成3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸 甲酯的替代性程序
将3-氯-4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(1g，3.68mmol)溶解于热乙腈(5mL)中，加入分子筛(约100mg)并搅拌反应混合物。在一个单独的容器中，将(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺(623mg，5.51mmol)溶解于乙腈(5mL)中，加入分子筛(约100mg)。将这一悬浮液加入到该反应混合物中，并且接着加入NaHCO3(926mg，11.0mmol)。封闭该容器并且将其在80℃下搅拌过夜。在减压下去除挥发性物质并且所获得的残余物使用从庚烷到EtOAc的梯度通过硅胶色谱法纯化，得到呈白色粉末状的3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸甲酯(1.04g)。
化合物200：N-(3-氰基-4-氟苯基)-4-{[2,2-二氟-1-甲基乙基]氨磺酰基}-1-甲 基-1H-吡咯-2-甲酰胺
在回流下，将5-氨基-2-氟-苯甲腈(5.62g，41.3mmol)加入到4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-羰基氯(化合物3的合成中所描述)(10g，41.3mmol)、甲苯(300mL)的溶液中。反应混合物回流4小时并趁热过滤。将滤液浓缩至干，得到一种黄色粉末，将其在真空中经周末干燥。该黄色粉末在温乙酸乙酯(50mL)中研磨并过滤，并且用二氯甲烷洗涤。滤液浓缩至干，并且残余物使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷从0％到100％)纯化，得到呈灰白色粉末状的5-[(3-氰基-4-氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(5.05g)。将5-[(3-氰基-4-氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(1.00g，2.93mmol)溶解于1,1-二氟丙-2-胺(417mg，4.39mmol，根据PCT国际申请2012049277合成)于THF(17mL)中的溶液中，在分子筛上干燥并且在60℃下搅拌20小时。过滤该反应混合物，并且将滤液蒸发到干燥。残余物使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷从10％到70％)纯化，得到呈白色粉末状的粗化合物200。化合物200通过制备型SFC(Prep SFC)(固定相：Chiralpak Diacel AD 20×250mm)，流动相：CO2，含0.2％iPrNH2的甲醇)纯化，收集所希望的洗脱份，蒸发，将其溶解于甲醇中并再次蒸发，得到呈白色粉末状的化合物200a(192mg)。方法A：Rt：1.67min m/z：399.1(M-H)-精确质量：400.08。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.99(d,J＝7.0Hz,3H),3.42-3.56(m,1H),3.93(s,3H),5.90(td,J＝56.1,2.6Hz,1H),7.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.53(t,J＝9.2Hz,1H),7.64(d,J＝1.8Hz,1H),7.83(br.s.,1H),8.01(ddd,J＝9.2,4.8,2.6Hz,1H),8.21(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),10.37(s,1H)。及呈白色粉末状的化合物200b(190mg)。方法A：Rt：1.67min m/z：399.0(M-H)-精确质量：400.08。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.99(d,J＝7.0Hz,3H),3.42-3.57(m,1H),3.93(s,3H),5.90(td,J＝56.1,2.6Hz,1H),7.36(d,J＝1.8Hz,1H),7.53(t,J＝9.1Hz,1H),7.64(d,J＝1.8Hz,1H),7.77(br.s.,1H),8.01(ddd,J＝9.2,4.9,2.9Hz,1H),8.21(dd,J＝5.9,2.6Hz,1H),10.37(br.s.,1H)。
化合物201：N-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1,3-二甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基) 氨磺酰基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3-氯-4,5-二氟-苯胺(0.18g，1.08mmol)代替4-氟-3-(三氟甲基)苯胺，与针对化合物179所描述类似地制备化合物201(69mg)。在50℃下将反应物搅拌92小时。方法B：Rt：0.98min m/z：432.1(M-H)-精确质量：433.07。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.53(s,3H),2.32(s,3H),3.72(s,3H),4.12(d,J＝6.4Hz,2H),4.61(d,J＝5.9Hz,2H),7.49(s,1H),7.71-7.81(m,2H),7.93(br.s.,1H),10.40(br.s.,1H)。
化合物243：N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-1,3-二甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基) 氨磺酰基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
将1,3-二甲基-4-(N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(500mg，1.73mmol)、3-氯-2,4-二氟苯胺(0.57g，3.47mmol)及HATU(0.88g，2.31mmol)溶解于含有DIPEA(0.69mL，3.98mmol)的DMF(2mL)中。将反应混合物在65℃下搅拌28小时并且在室温下搅拌60小时。反应混合物使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷从10％到70％)纯化。合并所希望的洗脱份并蒸发，得到浅褐色油状物，该油状物在静置时凝固。该固体从乙醇(5mL)再结晶，得到一种白色固体，过滤该固体并用乙醇(1mL)洗涤。该白色固体在真空中干燥过夜，产生呈灰白色固体状的化合物243(318mg)。方法D：Rt：1.73min m/z：432.0(M-H)-精确质量：433.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.52(s,3H),2.37(s,3H),3.73(s,3H),4.11(d,J＝6.4Hz,2H),4.61(d,J＝5.9Hz,2H),7.35(td,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.67(td,J＝8.7,5.8Hz,1H),7.91(br.s.,1H),10.03(br.s.,1H)。
化合物202：N-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1,3-二甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基 乙基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
与针对化合物144所描述类似地制备化合物202。在步骤4中，使用1,3-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸(260mg，0.83mmol)并且使用3-氯-4,5-二氟-苯胺(0.27g，1.65mmol)代替3,4-二氟苯胺。这一反应在50℃下进行92小时。合并所希望的洗脱份并且蒸发，得到一种粉末，将其从CH2Cl2再结晶。过滤该白色晶体并用CH2Cl2洗涤，并且在真空烘箱中于50℃下干燥过夜，得到白色固体(170mg)。方法B：Rt：1.12minm/z：458.0(M-H)-精确质量：459.04。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.11(d,J＝6.8Hz,3H),2.30(s,3H),3.72(s,3H),3.78-3.90(m,1H),7.53(s,1H),7.66-7.84(m,2H),8.18(br.s.,1H),10.39(s,1H)。
化合物203：N-(2,3-二氟苯基)-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]氨磺 酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
向装备有磁力搅拌棒的一个100mL圆底烧瓶中放入1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸甲酯(0.9g，2.86mmol)、无水THF(40mL)及2,3-二氟苯胺(490mg，3.72mmol)。密封该瓶，并且将其放入冰水浴中，并经由注射器(约2mL/min的速率)向其中缓慢加入LHMDS(8.6mL于THF/乙苯中的1M溶液)。在0℃下30分钟之后观察到转变成产物。加入饱和氯化铵水溶液以淬灭该反应。将其用乙酸乙酯(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(3×100mL)分配该混合物。合并有机层，干燥(硫酸镁)，经过滤来去除固体并在减压下去除滤液的溶剂。粗品使用庚烷到乙酸乙酯梯度经由二氧化硅柱色谱法部分地纯化。在减压下去除最佳洗脱份的溶剂并且该化合物从乙醚/庚烷再结晶，得到呈白色固体状的化合物203(395mg)。方法A：Rt：1.75min m/z：410.1(M-H)-精确质量：411.07。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.10(d,J＝7.0Hz,3H),3.85-4.00(m,1H),3.91(s,3H),7.16-7.40(m,4H),7.65(d,J＝1.8Hz,1H),8.17(d,J＝7.7Hz,1H),10.15(s,1H)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在157.94℃下。
化合物204：N-(3-氯-2,6-二氟苯基)-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙 基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3-氯-2,6-二氟-苯胺(627.7mg，3.72mmol)与针对化合物203所描述类似地制备化合物204，并且粗品在异丙基醚/庚烷中再结晶，得到白色固体(423mg)。方法A：Rt：1.79min m/z：444.0(M-H)-精确质量：445.03。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.12(d,J＝6.8Hz,3H),3.84-4.01(m,1H),3.91(s,3H),7.31(t,J＝8.8Hz,1H),7.41(s,1H),7.57-7.66(m,1H),7.69(s,1H),8.21(d,J＝8.1Hz,1H),10.17(s,1H)。
化合物205：N-(3-溴-4,5-二氟苯基)-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙 基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3-溴-4,5-二氟苯胺(970mg，4.663mmol)代替3-氨基苯甲腈并且在60℃下搅拌18小时，与针对化合物158所描述类似地制备化合物205(893mg)。所获得的残余物用CH2Cl2/庚烷加温并且经过滤收集白色固体。方法A：Rt：1.79min m/z：489.9(M-H)-精确质量：488.98。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.08(d,J＝7.0Hz,3H),3.84-3.99(m,1H),3.92(s,3H),7.36(d,J＝1.8Hz,1H),7.67(d,J＝1.5Hz,1H),7.80-7.93(m,2H),8.19(br.s.,1H),10.30(s,1H)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在196.72℃下。
化合物206：N-(3-溴-2-氟苯基)-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]氨 磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3-溴-2-氟苯胺(886mg，4.663mmol)代替3-氨基苯甲腈并且在60℃下搅拌18小时，与针对化合物158所描述类似地制备化合物206(637mg)。残余物用庚烷加温，加入1滴EtOAc，出现沉淀。滤出白色固体并在真空中干燥。方法A：Rt：1.88min m/z：470.0(M-H)-精确质量：470.99。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.09(d,J＝6.8Hz,3H),3.85-4.00(m,1H),3.90(s,3H),7.18(td,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.50-7.60(m,2H),7.65(d,J＝1.8Hz,1H),8.17(br.s.,1H),10.11(br.s.,1H)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在216.73℃下。
化合物207：N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)-4-[(2-氟-1,1-二甲基-乙基)氨磺酰基]- 1-甲基-吡咯-2-甲酰胺
将5-[(3-氯-4,5-二氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(212.7mg，0.437mmol)[112433-52-0]、1-氟-2-甲基-丙-2-胺盐酸盐(69.7mg，0.546mmol)及Et3N(0.152mL，1.09mmol)溶解于CH3CN(35.4mL，678.73mmol)中，搅拌过夜并浓缩。残余物溶解于DMF(2mL)中并在二氧化硅上使用从10％直到100％EtOAc/庚烷的梯度通过柱色谱法纯化。浓缩产物洗脱份。加入水时，残余物从甲醇(10mL)结晶。将白色晶体滤出并且在真空中在50℃下干燥过夜，产生化合物207(93mg)。方法A：Rt：2.02min m/z：422.0(M-H)-精确质量：423.06。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.17(d,J＝1.8Hz,6H),3.91(s,3H),4.23(d,J＝1.0Hz,2H),7.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.58(d,J＝1.8Hz,1H),7.76-7.86(m,2H),10.29(s,1H)。
化合物208：N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-1,3-二甲基-4-[(1-甲基乙基)氨磺酰基]- 1H-吡咯-2-甲酰胺
化合物208是由4-[叔丁氧羰基(异丙基)氨磺酰基]-1,3-二甲基-吡咯-2-甲酸乙酯和3-氯-2,4-二氟苯胺，使用LiHMDS的THF溶液，随后通过含HCl的iPrOH/CH2Cl2处理来去除Boc保护，产生化合物208(266mg)来制备。方法B：Rt：1.02min m/z：404.1(M-H)-精确质量：405.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.02(d,J＝6.6Hz,6H),2.34(s,3H),3.14-3.25(m,1H),3.73(s,3H),7.20(d,J＝7.5Hz,1H),7.35(td,J＝9.0,2.1Hz,1H),7.44(s,1H),7.66(td,J＝8.7,5.8Hz,1H),9.99(s,1H)。
化合物209：N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-1,3-二甲基-4-{[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基 乙基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3-氯-2,4-二氟苯胺代替3,4-二氟苯胺，与针对化合物146所描述类似地制备化合物209。化合物209从EtOH再结晶，产生白色粉末(211mg)。方法D：Rt：1.97min m/z：458.0(M-H)-精确质量：459.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.11(d,J＝6.8Hz,3H),2.35(s,3H),3.73(s,3H),3.76-3.90(m,1H),7.36(td,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.66(td,J＝8.7,5.8Hz,1H),8.16(br.d,J＝7.3Hz,1H),10.02(s,1H)。
化合物210：N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-1,3-二甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基 乙基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3-氯-2,4-二氟苯胺代替3,4-二氟苯胺，与针对化合物144所描述类似地制备化合物210。所获得的固体从乙醇(5mL)再结晶，得到呈白色固体状的化合物210(206mg)。方法D：Rt：1.97min m/z：458.0(M-H)-精确质量：459.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.11(d,J＝6.8Hz,3H),2.35(s,3H),3.73(s,3H),3.76-3.89(m,1H),7.36(td,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.66(td,J＝8.7,5.7Hz,1H),8.16(d,J＝8.6Hz,1H),10.02(s,1H)。
化合物211：4-(叔丁基氨磺酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2- 甲酰胺
使用3,4-二氟苯胺代替5-氨基-2-氟-苯甲腈，与针对化合物214所描述类似地制备化合物211(516mg，白色晶体)。
方法D：Rt：1.96min m/z：388.1(M-H)-精确质量：389.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.20(s,9H),3.79(s,3H),7.35-7.48(m,4H),7.77-7.86(m,1H),10.19(s,1H)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在184.9℃下。
化合物212：4-(叔丁基氨磺酰基)-N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-3-氟-1-甲基-1H-吡 咯-2-甲酰胺
使用3-氯-2,4-二氟-苯胺代替5-氨基-2-氟-苯甲腈，与针对化合物214所描述类似地制备化合物212(396mg，白色晶体)。方法D：Rt：2.05min m/z：422.1(M-H)-精确质量：423.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.20(s,9H),3.80(s,3H),7.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.45-7.50(m,2H),7.60-7.70(m,1H),9.80(br.s.,1H)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在230.3℃下。
化合物213：4-(叔丁基氨磺酰基)-3-氟-1-甲基-N-(2,3,4-三氟苯基)-1H-吡咯- 2-甲酰胺
使用2,3,4-三氟苯胺代替5-氨基-2-氟-苯甲腈，与针对化合物214所描述类似地制备化合物213(25mg，白色晶体)。
方法D：Rt：1.97min m/z：406.1(M-H)-精确质量：407.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.20(s,9H),3.80(s,3H),7.27-7.39(m,1H),7.41-7.51(m,3H),9.85(br.s,1H)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在223.3℃下。
化合物214：4-(叔丁基氨磺酰基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯- 2-甲酰胺
将4-氯磺酰基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(通过柱色谱法，用10％到50％EtOAc/庚烷纯化，1.50g，5.6mmol)、叔丁胺(934mg，12.8mmol)及乙腈(75mL)的混合物搅拌2小时，并且接着浓缩。残余物溶解于EtOAc(150mL)中，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈浅黄色晶体的4-(叔丁基氨磺酰基)-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(1.65g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.17(s,9H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H),3.82(s,3H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),7.45(s,1H),7.51(d,J＝4.8Hz,1H)。方法D：Rt：1.79minm/z：305.1(M-H)-精确质量：306.1。将4-(叔丁基氨磺酰基)-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(1.65g，5.4mmol)、氢氧化锂(386mg，16.1mmol)、THF(20mL)及水(5mL)的混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物并且将所获得的残余物溶解于水(50mL)中，并用HCl(1M于H2O中)中和。滤出所形成的白色晶体，并在真空中在50℃下干燥4小时，产生4-(叔丁基氨磺酰基)-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸(1.1g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.16(s,9H),3.81(s,3H),7.42(s,1H),7.46(d,J＝4.8Hz,1H),13.02(br.s,1H)。方法B：Rt：0.43min m/z：277.1(M-H)-精确质量：278.1。
在65℃下，将DMF(1mL)中的4-(叔丁基氨磺酰基)-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸(100mg，0.359mmol)、HATU(170.781mg，0.449mmol)、Et3N(0.15mL，0.728g/mL，1.078mmol)、5-氨基-2-氟-苯甲腈(97.8mg，0.72mmol)搅拌过夜。溶液冷却到室温，并以原样经历使用从10％到100％EtOAc/庚烷梯度进行的硅胶(120g)柱色谱法。浓缩产物洗脱份并将所获得的残余物溶解于温甲醇(10mL)中。加入水直到结晶开始。将晶体滤出并且在真空中在50℃下干燥过夜，产生化合物214(94mg)。方法D：Rt：1.87min m/z：395.1(M-H)-精确质量：396.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.20(s,9H),3.80(s,3H),7.44-7.49(m,2H),7.53(t,J＝9.1Hz,1H),7.92-8.00(m,1H),8.17(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),10.29(s,1H)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在198.3℃下。
化合物215：N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-3-氟-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3- 基)氨磺酰基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
与针对由5-氨基-2-氟-苯甲腈和4-(叔丁基氨磺酰基)-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸进行的化合物214的合成所描述类似地由3-氯-2,4-二氟-苯胺和3-氟-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]吡咯-2-甲酸制备化合物215(94mg，白色固体)。方法D，Rt：1.80min m/z：436.1(M-H)-精确质量：437.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.56(s,3H),3.81(s,3H),4.18(d,J＝6.4Hz,2H),4.65(d,J＝6.2Hz,2H),7.35(td,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.53(d,J＝4.4Hz,1H),7.64(td,J＝8.7,5.8Hz,1H),8.32(s,1H),9.87(s,1H)。
化合物216：3-氰基-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-4-[(1-甲基乙基)氨磺酰基]- 1H-吡咯-2-甲酰胺
将化合物171(60mg，0.16mmol)和氰化钾(102mg，1.6mmol)溶解于乙腈(2mL，38.3mmol)中，并通过微波照射在130℃下加热8.5小时。过滤反应混合物，将硅藻土(decalite)加入到滤液中，并将悬浮液蒸发到干燥。固体使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷从10％到100％)纯化，得到呈黄色粉末状的化合物216。方法B：Rt：0.90min m/z：388.1(M-H)-精确质量：389.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.07(d,J＝6.4Hz,6H),3.35-3.46(m,1H),3.85(s,3H),7.58(t,J＝9.1Hz,1H),7.72(s,1H),7.74(br.s.,1H),7.94(ddd,J＝9.1,4.8,2.8Hz,1H),8.18(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),11.15(br.s.,1H)。
化合物217：3-氯-N-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙 基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
将3-氯-4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(4g，14.7mmol)分配于乙腈(20mL)中，加入(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺(2493mg，22.1mmol)、胡宁碱(3.8mL，22.1mmol)及分子筛(100mg)，并且将该反应混合物在80℃下加热过夜。冷却该反应混合物，过滤并且蒸发到干燥。所获得的残余物使用庚烷到EtOAc梯度通过硅胶色谱法纯化，得到呈白色粉末状的3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸甲酯(1.76g)。将3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸甲酯(590mg，1.69mmol)和3,4-二氟苯胺(286mg，2.2mmol)溶解于THF(10mL)中并冷却到0℃。加入双(三甲基硅烷基)胺基锂(1M于THF中，5.08mL，1M，5.08mmol)并使反应混合物达到室温。在减压下去除挥发性物质以保持+/-5mL。使残余物在CH2Cl2与水之间分配。水层使用盐酸水溶液(1M)中和，以形成白色沉淀。过滤白色固体并用水洗涤。有机层装载于硅胶柱体上并且施加从庚烷到EtOAc的梯度。蒸发所希望的洗脱份，以保持+/-50mL。形成一份白色沉淀。过滤白色固体，并用庚烷洗涤，得到第二固体部分。合并两份固体并从甲醇(5mL)再结晶，得到呈白色粉末状的化合物217(255mg)。将滤液浓缩至干并从乙酸乙酯(6mL)庚烷(20mL)再结晶，将其在真空中干燥，又得到呈白色粉末状的化合物217(185mg)。方法B：Rt：1.06min m/z：444.1(M-H)-精确质量：445.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.19(d,J＝6.8Hz,3H),3.77(s,3H),3.89-4.06(m,1H),7.38-7.50(m,2H),7.66(s,1H),7.78-7.91(m,1H),8.49(br.s.,1H),10.56(br.s,1H)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在203.9℃下(EtOAc/庚烷)。
化合物218：3-氯-N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲 基乙基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3-氯-2,4-二氟-苯胺代替3,4-二氟苯胺，与针对化合物217的合成所描述类似地制备化合物218。在CH2Cl2与水之间分配之后，水层使用盐酸水溶液(1M)中和，以形成白色沉淀。该水层用CH2Cl2(2×50mL)和EtOAc(2×150mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)并且浓缩至干。所获得的褐色粉末从乙酸乙酯(20mL)再结晶，在真空中干燥，产生呈粉末状的化合物218(576mg)。方法B：Rt：1.13min m/z：478.0(M-H)-精确质量：479.0。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.19(d,J＝7.0Hz,3H),3.79(s,3H),3.90-4.05(m,1H),7.37(td,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.66-7.76(m,1H),8.50(br.s.,1H),10.24(s,1H)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在213.0℃下。
化合物219：3-氯-N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-1-甲基-4-{[1-(三氟甲基)环丁基]氨 磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3-氯-2,4-二氟-苯胺代替5-氨基-2-氟苯甲腈，与针对化合物221的合成所描述类似地制备化合物219(136mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.75-1.87(m,2H),2.24-2.35(m,2H),2.41-2.47(m,2H),3.80(s,3H),7.37(td,J＝9.0,2.1Hz,1H),7.68(s,1H),7.69-7.75(m,1H),8.60(br.s.,1H),10.22(s,1H)。方法D：Rt：2.14min m/z：504.0(M-H)-精确质量：505.0。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在237.3℃下。
化合物220：4-(叔丁基氨磺酰基)-3-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2- 甲酰胺
使用3-氯-4-氟-苯胺代替5-氨基-2-氟苯甲腈，与针对化合物226的合成所描述类似地制备化合物220(614mg)。方法D：Rt：2.07min m/z：420.1(M-H)-精确质量：421.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.18(s,9H),3.76(s,3H),7.34(s,1H),7.42(t,J＝9.1Hz,1H),7.59(s,1H),7.60-7.67(m,1H),7.98(dd,J＝6.7,2.5Hz,1H),10.48(s,1H)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在195.9℃下。
化合物221：3-氯-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-4-{[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺 酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
在微波管中，将3-氯-4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(2000mg，7.35mmol)分配于乙腈(15mL)中，加入1-(三氟甲基)环丁-1-胺(1.53mg，11.0mmol)和胡宁碱(1.9mL，11.03mmol)并密封该管，并且在85℃下加热8小时。将固体滤出，并且将滤液蒸发到干燥。残余物使用庚烷到EtOAc梯度在硅胶上纯化，得到呈灰白色粉末状的3-氯-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸甲酯(382mg)。将3-氯-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸甲酯(150mg，0.4mmol)和5-氨基-2-氟苯甲腈(0.52mmol)溶解于无水THF中并冷却到0℃。逐滴加入双(三甲基硅烷基)胺基锂(1.24mL，1M于THF中，1.24mmol)并使反应混合物达到室温。1小时之后，加入双(三甲基硅烷基)胺基锂(0.5mL，1M于THF中，0.5mmol)并将反应混合物再搅拌一小时。在减压下去除挥发性物质并且残余物使用庚烷到EtOAc梯度在硅胶上纯化。收集的洗脱份蒸发到干燥并且残余物从庚烷/EtOAc混合物结晶，得到呈灰白色粉末状的化合物221(91mg)。方法D：Rt：1.95min m/z：477.1(M-H)-精确质量：478.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.75-1.88(m,2H),2.25-2.37(m,2H),2.41-2.48(m,2H),3.79(s,3H),7.56(t,J＝9.1Hz,1H),7.68(s,1H),7.99(ddd,J＝9.2,4.8,2.6Hz,1H),8.20(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),8.61(s,1H),10.67(s,1H)。
化合物222：3-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙 基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3-氯-4-氟-苯胺代替3,4-二氟苯胺，与针对化合物217的合成所描述类似地制备化合物222。在CH2Cl2与水之间分配之后，水层使用盐酸水溶液(1M)中和，以形成白色沉淀。水层用CH2Cl2(4×50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)并且浓缩以保持(15mL)。过滤白色固体并且用庚烷洗涤，得到呈灰白色粉末状的化合物222(632mg)。方法B：Rt：1.12min m/z：460.1(M-H)-精确质量：461.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.19(d,J＝6.8Hz,3H),3.77(s,3H),3.92-4.04(m,1H),7.43(t,J＝9.0Hz,1H),7.63(ddd,J＝9.0,4.2,2.6Hz,1H),7.67(s,1H),7.99(dd,J＝6.8,2.6Hz,1H),8.14(br.s.,1H),10.56(br.s.,1H)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在218.8℃下。
化合物223：4-(叔丁基氨磺酰基)-3-氯-N-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2- 甲酰胺
使用3,4-二氟苯胺代替5-氨基-2-氟苯甲腈，与针对化合物226的合成所描述类似地制备化合物223(579mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.18(s,9H),3.76(s,3H),7.34(s,1H),7.39-7.50(m,2H),7.59(s,1H),7.78-7.91(m,1H),10.50(Br.s.,1H)。方法D：Rt：1.99min m/z：404.1(M-H)-精确质量：405.1。
化合物224：4-(叔丁基氨磺酰基)-3-氯-N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡 咯-2-甲酰胺
使用3-氯-2,4-二氟苯胺代替5-氨基-2-氟苯甲腈，与针对化合物226的合成所描述类似地制备化合物224(405mg)。方法B：Rt：1.16min m/z：438.1(M-H)-精确质量：439.0。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.18(s,9H),3.78(s,3H),7.31-7.40(m,2H),7.61(s,1H),7.65-7.75(m,1H),10.16(br.s.,1H)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在241.6℃下。
化合物225：3-氯-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-4-{[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基 乙基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用(S)-1,1,1-三氟-2-丙胺代替(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺，与针对化合物199所描述类似地制备化合物225。方法D：Rt：1.86min m/z：451.0(M-H)-精确质量：452.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.19(d,J＝7.0Hz,3H),3.78(s,3H),3.92-4.05(m,1H),7.56(t,J＝9.1Hz,1H),7.68(s,1H),7.98(ddd,J＝9.1,4.8,2.8Hz,1H),8.19(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),8.51(br.s.,1H),10.67(s,1H)。
化合物226：4-(叔丁基氨磺酰基)-3-氯-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯- 2-甲酰胺
将3-氯-4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(4g，14.7mmol)分配于乙腈(25mL)中并加入叔丁胺(4388mg，58.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将固体滤出，并且将滤液蒸发到干燥。残余物使用庚烷到EtOAc梯度在二氧化硅上纯化，在CH2Cl2和二异丙基醚中研磨之后得到呈白色粉末状的4-(叔丁基氨磺酰基)-3-氯-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(3.57g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.14(s,9H),3.82(s,3H),3.86(s,3H),7.35(s,1H),7.69(s,1H)。将4-(叔丁基氨磺酰基)-3-氯-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(500mg，1.619mmol)和5-氨基-2-氟苯甲腈(295.4mg，2.11mmol)溶解于THF(10mL)中并冷却到0℃。加入双(三甲基硅烷基)胺基锂(5mL，1M于THF中，5mmol)并使反应混合物达到室温。再加入双(三甲基硅烷基)胺基锂(1mL，1M于THF中，1mmol)并且反应混合物再搅拌30分钟。在减压下去除挥发性物质并且使残余物在CH2Cl2与水之间分配。有机层装载于二氧化硅柱体上并且施加从庚烷到EtOAc的梯度。所希望的洗脱份蒸发到干燥并且残余物从EtOAc/庚烷混合物结晶。滤出沉淀，用二异丙基醚研磨并干燥，得到呈白色粉末状的化合物226(513mg)。方法B：Rt：1.01min m/z：411.2(M-H)-精确质量：412.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.18(s,9H),3.77(s,3H),7.36(s,1H),7.55(t,J＝9.1Hz,1H),7.61(s,1H),7.99(ddd,J＝9.2,4.8,2.8Hz,1H),8.19(dd,J＝5.8,2.8Hz,1H),10.61(s,1H)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在207.0℃下。
化合物227：N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-4-{[1-(三氟甲基)环丙基]氨磺酰 基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
在一个微波小瓶(20mL)中，将5-[(3-氰基-4-氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(600mg，1.76mmol)与1-三氟甲基-1-环丙胺(329mg，2.63mmol)、乙腈(10mL)、分子筛及胡宁碱(0.91mL，0.75g/mL，5.27mmol)混合，并且在MW照射下，在100℃下搅拌1小时并且接下来在110℃下搅拌1小时。过滤该反应混合物，并且将滤液浓缩至干。所获得的残余物使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷从10％到70％)并且进一步通过制备型HPLC(固定相：Uptisphere C18 ODB-10μm，200g，5cm，流动相：0.25％的NH4HCO3水溶液，CH3CN)纯化，在浓缩并在真空中于50℃下干燥之后，产生化合物227(63mg)。
方法B：Rt：0.98min m/z：429.1(M-H)-精确质量：430.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.09-1.21(m,4H),3.91(s,3H),7.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.53(t,J＝9.1Hz,1H),7.56-7.58(m,1H),8.01(ddd,J＝9.2,5.0,2.8Hz,1H),8.21(dd,J＝5.8,2.8Hz,1H),8.74(br.s.,1H),10.36(br.s.,1H)。
化合物228：N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-4-{[3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基]氨 磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-胺盐酸盐代替1-三氟甲基-1-环丙胺，与针对化合物227所描述类似地制备化合物228(153mg)。外消旋化合物228通过制备型SFC(固定相：Chiralpak Daicel IC 20×250mm，流动相：CO2，含0.4％iPrNH2的12％-50％MeOH)分离成对映异构体，产生化合物228a(第一洗脱)和228b(第二洗脱，41mg)。228a进一步通过制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30×150mm，流动相：0.25％的NH4HCO3水溶液，CH3CN)纯化，产生呈白色固体状的化合物228a(28mg)。228a：方法D：Rt：1.79min m/z：459.0(M-H)-精确质量：460.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.18(dt,J＝13.8,8.1Hz,1H),2.42-2.49(m,1H),3.60(q,J＝7.8Hz,1H),3.83(td,J＝8.3,4.4Hz,1H),3.92(s,3H),3.91-3.96(m,1H),4.04-4.10(m,1H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.53(t,J＝9.1Hz,1H),7.60(d,J＝1.8Hz,1H),8.01(ddd,J＝9.2,4.8,2.9Hz,1H),8.21(dd,J＝5.8,2.8Hz,1H),8.49(br.s.,1H),10.39(s,1H)。228b：方法D：Rt：1.79min m/z：459.0(M-H)-精确质量：460.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)2.20(dt,J＝13.8,8.1Hz,1H),2.43-2.49(m,1H),3.60(q,J＝7.7Hz,1H),3.79-3.88(m,1H),3.92(s,3H),3.91-3.96(m,1H),4.04-4.10(m,1H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.53(t,J＝9.1Hz,1H),7.62(d,J＝1.8Hz,1H),8.01(ddd,J＝9.3,4.9,2.8Hz,1H),8.21(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),8.46(br.s.,1H),10.38(s,1H)。
合成3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-胺盐酸盐
在28℃下，将3-氧代四氢呋喃(30g，348.5mmol)、苯甲胺(39.2g，365.8mmol)、MgSO4(21g，174.5mmol)及CH2Cl2(200mL)的混合物搅拌24小时。将混合物过滤。在真空中浓缩滤液并且将所获得的残余物(63.1g)直接用于下一步骤中。将所获得的残余物(63g)溶解于乙腈(600mL)中。在0℃下，将三氟乙酸(45g，394mmol)、氟化氢钾(22.5g，288mmol)及DMF(60mL)加入到混合物中。将混合物在0℃下搅拌10分钟。将(三氟甲基)三甲基硅烷(77g，541mmol)加入到反应混合物中并在环境温度下搅拌该混合物12小时。加入饱和Na2CO3水溶液(200mL)并搅拌混合物5分钟。该混合物用水(500mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。所获得的残余物溶解于2M HCl/MeOH中并蒸发溶剂。
所得盐酸盐从CH3CN结晶，以提供N-苯甲基-3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-胺(30.5g)。在H2(20psi)气氛下，在28℃下将N-苯甲基-3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-胺(30.5g)、钯/氧化铝(1.5g)及MeOH的混合物搅拌12小时。
过滤混合物，并且滤液在真空中浓缩，产生3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-胺盐酸盐(20.5g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.21-2.43(m,2H)3.83-4.16(m,4H)9.68(br.s.,3H)。
化合物229：N-(3,4-二氟苯基)-3-氟-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙 基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
在氮气氛下，在0℃下向溶解于THF(47mL)中的3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸乙酯(1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.15(d,J＝7.0Hz,3H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H),3.83(s,3H),3.90-4.02(m,1H),4.28(q,J＝7.0Hz,2H),7.60(d,J＝4.6Hz,1H),8.59(d,J＝8.8Hz,1H)；1.10g，3.18mmol)和3,4-二氟苯胺(534mg，4.14mmol)中加入双(三甲基硅烷基)胺基锂(12.7mL，1M于甲苯中，12.72mmol)。该混合物在0℃下搅拌1小时并且再在室温下搅拌过夜。反应混合物用NH4Cl(30mL)溶液淬灭，并用EtOAc(50mL)萃取，用盐水(50mL)稀释并且再用EtOAc(50mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。残余物(溶解于1mL DMF中)并使用从10％直到100％EtOAc/庚烷的梯度通过在二氧化硅(120g)上进行柱色谱法来纯化。浓缩产物洗脱份，并且固体残余物在加入水时从温甲醇(20mL)结晶。将白色晶体滤出并且在真空中在50℃下干燥过夜，产生化合物229(945mg)。方法D：Rt：1.93min m/z：428.1(M-H)-精确质量：429.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.18(d,J＝7.0Hz,3H),3.80(s,3H),3.91-4.04(m,1H),7.37-7.48(m,2H),7.54(d,J＝4.4Hz,1H),7.76-7.86(m,1H),8.59(d,J＝8.6Hz,1H),10.26(s,1H)。
化合物230：N-(3-溴-4-氟苯基)-3-氟-1-甲基-4-[(1-甲基乙基)氨磺酰基]-1H- 吡咯-2-甲酰胺
在65℃下，将3-氟-4-(异丙基氨磺酰基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸(153mg，0.579mmol)、HATU(275mg，0.724mmol)、Et3N(0.242mL，1.74mmol)、3-溴-4-氟-苯胺(220mg，1.16mmol)及DMF(1.1mL)搅拌过夜。溶液使用从10％直到100％EtOAc/庚烷的梯度在120gReveleris硅胶柱体上经受柱色谱法。浓缩产物洗脱份。将残余物溶解于温甲醇(50mL)中。加入水直到结晶开始。将白色晶体滤出并且在真空中在50℃下干燥过夜。方法D：Rt：2.04min m/z：436.2(M-H)-精确质量：437.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.05(d,J＝6.6Hz,6H),3.31-3.40(m,1H),3.79(s,3H),7.37(t,J＝8.8Hz,1H),7.45(d,J＝4.4Hz,1H),7.57(d,J＝7.3Hz,1H),7.64(ddd,J＝9.0,4.4,2.6Hz,1H),8.08(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),10.18(s,1H)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在200.9℃下。
化合物231：N-(3-氰基-2,4-二氟苯基)-3-氟-1-甲基-4-[(1-甲基乙基)氨磺酰 基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3-氨基-2,6-二氟-苯甲腈代替3-溴-4-氟-苯胺，与针对化合物230所描述类似地制备化合物231(88mg)。方法D：Rt：1.86min m/z：399.3(M-H)-精确质量：400.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.06(d,J＝6.4Hz,6H),3.31-3.40(m,1H),3.81(s,3H),7.41-7.52(m,2H),7.61(d,J＝7.3Hz,1H),8.03(td,J＝8.9,6.2Hz,1H),9.96(s,1H)。
化合物232：N-(3,4-二氟苯基)-3-氟-1-甲基-4-[(1-甲基乙基)氨磺酰基]-1H-吡 咯-2-甲酰胺
使用3,4-二氟苯胺代替3-溴-4-氟-苯胺，与针对化合物230所描述类似地制备化合物232(144mg)。方法D：Rt：1.95min m/z：374.3(M-H)-精确质量：375.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.05(d,J＝6.6Hz,6H),3.31-3.41(m,1H),3.79(s,3H),7.35-7.49(m,3H),7.57(d,J＝7.3Hz,1H),7.76-7.87(m,1H),10.22(s,1H)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在195.8℃下。
化合物233：3-氟-1-甲基-4-[(1-甲基乙基)氨磺酰基]-N-(2,3,4-三氟苯基)-1H- 吡咯-2-甲酰胺
使用2,3,4-三氟苯胺代替3-溴-4-氟-苯胺，与针对化合物230所描述类似地制备化合物233(89mg)。方法D：Rt：1.95min m/z：392.3(M-H)-精确质量：393.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.06(d,J＝6.6Hz,6H),3.31-3.40(m,1H),3.80(s,3H),7.28-7.39(m,1H),7.41-7.51(m,2H),7.59(d,J＝7.3Hz,1H),9.87(s,1H)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在214.3℃下。
化合物234：N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-3-氟-1-甲基-4-[(1-甲基乙基)氨磺酰基]- 1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3-氯-2,4-二氟-苯胺代替3-溴-4-氟-苯胺，与针对化合物230所描述类似地制备化合物234(95mg)。方法D：Rt：2.03min m/z：408.3(M-H)-精确质量：409.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.06(d,J＝6.4Hz,6H),3.31-3.40(m,1H),3.81(s,3H),7.35(td,J＝9.0,2.1Hz,1H),7.48(d,J＝4.6Hz,1H),7.59(d,J＝7.3Hz,1H),7.65(td,J＝8.7,5.8Hz,1H),9.83(s,1H)。
化合物235：N-(3-氯-4-氟苯基)-3-氟-1-甲基-4-[(1-甲基乙基)氨磺酰基]-1H- 吡咯-2-甲酰胺
使用3-氯-4-氟-苯胺代替3-溴-4-氟-苯胺，与针对化合物230所描述类似地制备化合物235(156mg)。方法D：Rt：2.03min m/z：390.3(M-H)-精确质量：391.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.05(d,J＝6.6Hz,6H),3.31-3.40(m,1H),3.80(s,3H),7.40(t,J＝9.1Hz,1H),7.45(d,J＝4.6Hz,1H),7.54-7.64(m,2H),7.96(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),10.19(s,1H)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在201.9℃下。
化合物236：N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-4-{[2,2-二氟环戊基]氨磺酰基}-1-甲基- 1H-吡咯-2-甲酰胺
将乙腈(50mL)中的5-[(3-氯-2,4-二氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(532.5mg，1.442mmol)、2,2-二氟环戊-1-胺盐酸盐(261mg，1.66mmol)及Et3N(0.501mL，3.61mmol)搅拌并回流2小时。将反应混合物浓缩，并且将所获得的残余物溶解于EtOAc(50mL)中，用1M HCl洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。所获得的残余物使用从10％直到100％EtOAc/庚烷的梯度经历硅胶柱色谱法。浓缩产物洗脱份，产生呈白色固体状的化合物236(518mg)。
外消旋化合物236经由制备型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20×250mm，流动相：CO2，含0.2％iPrNH2的30％EtOH-iPrOH(50-50))分离呈其对映异构体236a(第一洗脱)和236b(第二洗脱)。
236a：方法D：Rt：1.98min m/z：452.3(M-H)-精确质量：453.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.41-1.72(m,3H),1.76-1.87(m,1H),1.90-2.18(m,2H),3.61-3.78(m,1H),3.89(s,3H),7.31-7.38(m,2H),7.53(td,J＝8.7,5.9Hz,1H),7.58(d,J＝1.5Hz,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),10.12(s,1H)。
236b：方法D：Rt：1.98min m/z：452.3(M-H)-精确质量：453.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.40-1.74(m,3H),1.75-1.89(m,1H),1.90-2.18(m,2H),3.62-3.78(m,1H),3.89(s,3H),7.29-7.39(m,2H),7.48-7.61(m,2H),7.81(d,J＝8.1Hz,1H),10.12(s,1H)。
化合物237：N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)氨 磺酰基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
将5-[(3-氰基-4-氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(0.25g，0.73mmol)溶解于乙腈(6mL)中并在压力管中，用分子筛4A粉末经一段30分钟时间干燥。将2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙胺(139mg，1.1mmol)和碳酸氢钠(307.3mg，3.66mmol)分配于乙腈(2mL)中，用分子筛4A粉末经一段30分钟时间干燥，并将所得混合物加入到该压力管中，该压力管用氮气吹扫，封盖并在加热块中在80℃下加热24小时。接着，将反应混合物过滤并使用二氯甲烷(50mL)冲洗。在真空中浓缩滤液并且所获得的残余物使用硅胶柱色谱法(梯度洗脱：EtOAc-庚烷0:100到100:0)纯化。在减压下浓缩所希望的洗脱份并且所获得的粉末在真空烘箱中在55℃下干燥24小时，得到化合物237(213mg)。方法D：Rt：1.89min m/z：431.1(M-H)-精确质量：432.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.36(s,6H),3.93(s,3H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.53(t,J＝9.1Hz,1H),7.59(d,J＝1.8Hz,1H),7.84-8.15(m,2H),8.21(dd,J＝5.9,2.6Hz,1H),10.38(br.s.,1H)。
化合物238：N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-4-[(3,3,3-三氟-1-甲基丙基)氨磺酰 基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用4,4,4-三氟丁-2-胺代替2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙胺并且48小时反应时间代替24小时，与针对化合物237所描述类似地制备化合物238(206mg)。方法D：Rt：1.86minm/z：431.1(M-H)-精确质量：432.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.06(d,J＝6.6Hz,3H),2.29-2.47(m,2H),3.50(sxt,J＝6.6Hz,1H),3.93(s,3H),7.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.40-7.88(m,3H),8.01(ddd,J＝9.2,5.0,2.8Hz,1H),8.22(dd,J＝5.8,2.8Hz,1H),10.38(br.s.,1H)。
化合物239：N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-4-{[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]氨磺酰 基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用(S)-1-三氟甲基-丙胺代替2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙胺，与针对化合物237所描述类似地制备化合物239(236mg)。方法D：Rt：1.89min m/z：431.1(M-H)-精确质量：432.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.70(t,J＝7.4Hz,3H),1.32-1.51(m,1H),1.56-1.74(m,1H),3.68-3.85(m,1H),3.95(s,3H),7.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.53(t,J＝9.1Hz,1H),7.64(d,J＝1.8Hz,1H),8.02(ddd,J＝9.2,5.0,2.8Hz,1H),8.06-8.33(m,2H),10.37(br.s.,1H)。
化合物240：N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-4-{[(1R)-1-(三氟甲基)丙基]氨磺酰 基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用(R)-1-三氟甲基-丙胺代替2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙胺，与针对化合物237所描述类似地制备化合物240(244mg)。
方法D：Rt：1.89min m/z：431.1(M-H)-精确质量：432.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.70(t,J＝7.4Hz,3H),1.35-1.53(m,1H),1.55-1.73(m,1H),3.62-3.83(m,1H),3.92(s,3H),7.37(d,J＝1.8Hz,1H),7.53(t,J＝9.1Hz,1H),7.63(d,J＝1.5Hz,1H),8.02(ddd,J＝9.2,4.8,2.9Hz,1H),8.06-8.51(m,2H),10.37(br.s.,1H)。
化合物241：N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-4-{[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰 基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用1-三氟甲基-环丁胺代替2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙胺并且48小时反应时间代替24小时，与针对化合物237所描述类似地制备化合物241(119mg)。方法D：Rt：1.91minm/z：443.1(M-H)-精确质量：444.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.67-1.90(m,2H),2.23-2.36(m,2H),2.39-2.48(m,2H),3.94(s,3H),7.39(d,J＝1.8Hz,1H),7.53(t,J＝9.1Hz,1H),7.63(d,J＝1.8Hz,1H),8.02(ddd,J＝9.2,5.0,2.8Hz,1H),8.22(dd,J＝5.8,2.8Hz,1H),8.37(br.s.,1H),10.39(br.s.,1H)。
化合物242：N-(3-氰基-4-氟苯基)-4-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氨磺酰基}-1-甲 基-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用1,3-二氟丙-2-胺盐酸盐代替2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙胺，与针对化合物237所描述类似地制备化合物242(162mg)。方法D：Rt：1.70min m/z：399.0(M-H)-精确质量：400.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.50-3.76(m,1H),3.92(s,3H),4.26-4.54(m,4H),7.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.53(t,J＝9.1Hz,1H),7.63(d,J＝1.5Hz,1H),7.73-8.17(m,2H),8.22(dd,J＝5.8,2.8Hz,1H),10.38(br.s.,1H)。
化合物244：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨磺酰基]吡咯- 2-甲酰胺
使用(1-甲基环丙基)胺盐酸盐代替2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙胺，与针对化合物237所描述类似地制备化合物244(144mg)。方法B：Rt：0.93minm/z：375.1(M-H)-精确质量：376.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.30-0.47(m,2H),0.63-0.73(m,2H),1.18(s,3H),3.93(s,3H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.53(t,J＝9.1Hz,1H),7.56(d,J＝1.5Hz,1H),7.68(s,1H),8.02(ddd,J＝9.2,5.0,2.8Hz,1H),8.22(dd,J＝5.9,2.6Hz,1H),10.36(s,1H)。
化合物245：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]- 1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3,3-二氟-1-甲基环丁胺盐酸盐代替2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙胺，与针对化合物237所描述类似地制备化合物245(243mg)。方法B：Rt：0.99minm/z：425.2(M-H)-精确质量：426.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.39(s,3H),2.40-2.57(m,2H),2.74-2.95(m,2H),3.93(s,3H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.53(t,J＝9.1Hz,1H),7.61(d,J＝1.8Hz,1H),7.87(br.s.,1H),8.01(ddd,J＝9.2,4.8,2.9Hz,1H),8.21(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),10.37(br.s.,1H)。
化合物246：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-{[1-甲基-1-(三氟甲基)丙基]氨 磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用1,1,1-三氟-2-甲基丁-2-胺盐酸盐代替2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙胺并且48小时反应时间代替24小时，与针对化合物237所描述类似地制备化合物246(130mg)。
方法B：Rt：1.05min m/z：445.2(M-H)-精确质量：446.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.79(t,J＝7.4Hz,3H),1.37(s,3H),1.46-1.58(m,1H),1.73-1.89(m,1H),3.92(s,3H),7.35(d,J＝1.8Hz,1H),7.53(t,J＝9.1Hz,1H),7.58(d,J＝1.8Hz,1H),7.89(br.s.,1H),8.02(ddd,J＝9.2,4.9,2.9Hz,1H),8.21(dd,J＝5.8,2.8Hz,1H),10.37(s,1H)。
化合物247：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-{[4-(三氟甲基)四氢吡喃-4-基] 氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用4-(三氟甲基)四氢吡喃-4-胺盐酸盐代替2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙胺并且48小时反应时间代替24小时，与针对化合物237所描述类似地制备化合物247(23mg)。额外的纯化是经由制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30×150mm，流动相：0.25％的NH4HCO3水溶液，MeOH)进行。方法B：Rt：0.96min m/z：473.1(M-H)-精确质量：474.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.64-1.79(m,2H),2.11(d,J＝13.4Hz,2H),3.50(t,J＝11.4Hz,2H),3.70-3.81(m,2H),3.93(s,3H),7.36(d,J＝1.8Hz,1H),7.53(t,J＝9.1Hz,1H),7.57-7.65(m,1H),7.92(br.s.,1H),8.02(ddd,J＝9.2,4.8,2.9Hz,1H),8.22(dd,J＝5.8,2.8Hz,1H),10.41(br.s.,1H)。
化合物248：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-{[1-乙基-1-(三氟甲基)丙基]氨磺酰基}- 1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3-(三氟甲基)戊-3-胺盐酸盐代替2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙胺，与针对化合物237所描述类似地制备化合物248(40mg)。方法B：Rt：1.11minm/z：459.2(M-H)-精确质量：460.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.82(t,J＝7.4Hz,6H),1.70-1.83(m,2H),1.84-1.97(m,2H),3.92(s,3H),7.34(d,J＝1.8Hz,1H),7.47-7.61(m,2H),7.73(br.s.,1H),8.02(ddd,J＝9.2,4.8,2.9Hz,1H),8.21(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),10.38(br.s.,1H)。
化合物249：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[(2-氟-1,1-二甲基-乙基)氨磺酰基]-1- 甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用1-氟-2-甲基丙-2-胺代替2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙胺，与针对化合物237所描述类似地制备化合物249(178mg)。
方法B：Rt：0.94min m/z：395.1(M-H)-精确质量：396.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.13-1.20(m,6H),3.92(s,3H),4.24(d,J＝47.5Hz,2H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.41(br.s.,1H),7.53(t,J＝9.1Hz,1H),7.58(d,J＝1.8Hz,1H),8.01(ddd,J＝9.2,4.9,2.6Hz,1H),8.22(dd,J＝5.9,2.6Hz,1H),10.36(br.s.,1H)。
化合物250：N-(3-溴苯基)-3-氯-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]氨 磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
将3-溴苯胺(92mg，0.53mmol)和3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸甲酯(143mg，0.41mmol)溶解于THF(10mL)中。加入双(三甲基硅烷基)胺基锂(1M于THF中)(1.23mL，1M，1.23mmol)并将反应混合物搅拌过夜。反应混合物用饱和NH4Cl(水溶液)(5mL)淬灭。水层用CH2Cl2(2×5mL)萃取。合并的有机层蒸发到干燥并且残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度纯化。所获得的产物从CH2Cl2结晶，用二异丙基醚研磨并干燥，得到呈白色粉末状的化合物250(156mg)。方法D：Rt：2.05min m/z：487.9(M-H)-精确质量：489.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.19(d,J＝7.0Hz,3H),3.77(s,3H),3.91-4.01(m,1H),7.29-7.37(m,2H),7.61-7.69(m,2H),7.97-8.04(m,1H),8.48(s,1H),10.51(s,1H)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在197.9℃下。
化合物251：N-(3-溴苯基)-3-氟-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰 基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
在65℃下，将DMF(4mL)中的3-氟-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]吡咯-2-甲酸(250mg，0.855mmol)、HATU(407mg，1.07mmol)、Et3N(0.36mL，2.57mmol)及3-溴苯胺(294mg，1.71mmol)搅拌4小时。溶液使用从10％直到100％EtOAc/庚烷的梯度在120g硅胶Reveleris柱体上经受柱色谱法。将产物洗脱份浓缩，并且化合物251通过将所获得的液体残余物溶解于甲醇(30mL)中而在加入水时结晶。将白色晶体滤出并且在真空中在50℃下干燥过夜。方法D：Rt：1.81min m/z：446.0(M-H)-精确质量：447.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.56(s,3H),3.80(s,3H),4.17(d,J＝6.4Hz,2H),4.65(d,J＝6.2Hz,2H),7.26-7.35(m,2H),7.50(d,J＝4.6Hz,1H),7.62(dt,J＝6.5,2.4Hz,1H),7.96-8.01(m,1H),8.30(s,1H),10.19(s,1H)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在193.4℃下。
化合物252：N-(3-氯-2,4-二氟-苯基)-4-[(2,2-二氟-1-甲基-乙基)氨磺酰基]- 1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
在压力管中，将5-[(3-氯-2,4-二氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(0.25g，0.68mmol)溶解于乙腈(6mL)中并将其用粉末状分子筛经一段30分钟时间干燥。另一个管装载有1,1-二氟丙-2-胺(1.0mmol)和碳酸氢钠(284mg，3.39mmol)并且将其分散于乙腈(2mL)中，并用粉末状分子筛经一段30分钟时间干燥。将其加入到该压力管中，该压力管用氮气吹扫，封盖并在加热块中在80℃下搅拌24小时。接着，将反应混合物过滤并使用二氯甲烷(50mL)冲洗。在真空中浓缩滤液并且所获得的残余物使用硅胶柱色谱法(梯度洗脱：EtOAc-庚烷0:100到100:0)纯化。所获得的粉末在真空烘箱中在55℃下干燥24小时，得到呈白色粉末状的化合物252(204mg)。方法B：Rt：1.00min m/z：426.1(M-H)-精确质量：427.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.01(d,J＝7.0Hz,3H),3.39-3.59(m,1H),3.92(s,3H),5.91(td,J＝55.9,2.4Hz,1H),7.29-7.39(m,2H),7.46-7.58(m,1H),7.63(d,J＝1.5Hz,1H),7.85(br.s.,1H),10.14(br.s.,1H)。
化合物253：N-(3-氯-2，4-二氟-苯基)-1-甲基-4-{[1-(三氟甲基)环丙基]氨磺酰 基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用1-三氟甲基-1-环丙胺代替1,1-二氟丙-2-胺并且48小时反应时间代替24小时，与针对化合物252所描述类似地制备化合物253(104mg)。额外的纯化是经由制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30×150mm，流动相：0.25％的NH4HCO3水溶液，MeOH)进行。方法B：Rt：1.05min m/z：456.1(M-H)-精确质量：457.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.07-1.24(m,4H),3.89(s,3H),7.29(d,J＝1.8Hz,1H),7.35(td,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.46-7.56(m,1H),7.57(d,J＝1.8Hz,1H),8.65(br.s,1H),10.13(br.s.,1H)。
化合物254：N-(3-氯-2,4-二氟-苯基)-1-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙 基)氨磺酰基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙胺代替1,1-二氟丙-2-胺，与针对化合物252所描述类似地制备化合物254(75mg)。额外的纯化是经由制备型HPLC(固定相：RP XBridge PrepC18OBD-10μm，30×150mm，流动相：0.25％的NH4HCO3水溶液，MeOH)进行。方法B：Rt：1.09minm/z：458.1(M-H)-精确质量：459.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.37(s,6H),3.90(s,3H),7.28-7.42(m,2H),7.47-7.57(m,1H),7.59(d,J＝1.8Hz,1H),8.08(br.s.,1H),10.16(br.s.,1H)。
化合物255：N-(3-氯-2,4-二氟-苯基)-1-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨磺酰基]- 1H-吡咯-2-甲酰胺
使用(1-甲基环丙基)胺盐酸盐代替1,1-二氟丙-2-胺，与针对化合物252所描述类似地制备化合物255(211mg)。方法B：Rt：1.00min m/z：402.1(M-H)-精确质量：403.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.36-0.44(m,2H),0.66-0.75(m,2H),1.20(s,3H),3.90(s,3H),7.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.34(td,J＝8.9,2.0Hz,1H),7.48-7.55(m,1H),7.56(d,J＝1.5Hz,1H),7.67(br.s.,1H),10.13(br.s.,1H)。
化合物256：N-(3-氯-2,4-二氟-苯基)-4-[(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰 基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3,3-二氟-1-甲基环丁胺代替1,1-二氟丙-2-胺，与针对化合物252所描述类似地制备化合物256(258mg)。方法B：Rt：1.05min m/z：452.1(M-H)-精确质量：453.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.41(s,3H),2.43-2.57(m,2H),2.73-2.94(m,2H),3.90(s,3H),7.30-7.40(m,2H),7.48-7.57(m,1H),7.60(d,J＝1.8Hz,1H),7.87(br.s.,1H),10.14(br.s.,1H)。
化合物257：N-(3-氯-2,4-二氟-苯基)-1-甲基-4-{[1-甲基-1-(三氟甲基)丙基] 氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用1,1,1-三氟-2-甲基丁-2-胺盐酸盐代替1,1-二氟丙-2-胺并且48小时反应时间代替24小时，与针对化合物252所描述类似地制备化合物257(71mg)。额外的纯化是经由制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30×150mm，流动相：0.25％的NH4HCO3水溶液，MeOH)进行。方法B：Rt：1.13min m/z：472.1(M-H)-精确质量：473.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.81(t,J＝7.3Hz,3H),1.38(s,3H),1.53(dq,J＝14.0,7.2Hz,1H),1.73-1.89(m,1H),3.89(s,3H),7.29-7.39(m,2H),7.47-7.56(m,1H),7.57(d,J＝1.8Hz,1H),7.89(br.s.,1H),10.14(br.s.,1H)。
化合物258：N-(3-氯-2,4-二氟-苯基)-1-甲基-4-[[4-(三氟甲基)四氢吡喃-4- 基]氨磺酰基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用4-(三氟甲基)四氢吡喃-4-胺胺盐酸盐代替1,1-二氟丙-2-胺并且48小时反应时间代替24小时，与针对化合物252所描述类似地制备化合物258(29mg)。额外的纯化是经由制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30×150mm，流动相：0.25％的NH4HCO3水溶液，MeOH)进行。方法B：Rt：1.03min m/z：500.1(M-H)-精确质量：501.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.64-1.78(m,2H),2.06-2.18(m,2H),3.51(t,J＝11.4Hz,2H),3.71-3.82(m,2H),3.90(s,3H),7.27-7.41(m,2H),7.49-7.57(m,1H),7.57-7.61(m,1H),7.91(br.s.,1H),10.17(br.s.,1H)。
化合物259：N-(3-氯-2,4-二氟-苯基)-4-[[1-乙基-1-(三氟甲基)丙基]氨磺酰 基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3-(三氟甲基)戊-3-胺盐酸盐代替1,1-二氟丙-2-胺，与针对化合物252所描述类似地制备化合物259(114mg)。方法B：Rt：1.16min m/z：486.1(M-H)-精确质量：487.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.84(t,J＝7.4Hz,6H),1.68-2.02(m,4H),3.90(s,3H),7.29-7.41(m,2H),7.47-7.54(m,1H),7.55(d,J＝1.5Hz,1H),7.62-7.94(m,1H),10.14(br.s.,1H)。
化合物260：N-(3-氯-2,4-二氟-苯基)-1-甲基-4-[(3,3,3-三氟-1-甲基丙基)氨 磺酰基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用4,4,4-三氟丁-2-胺代替1,1-二氟丙-2-胺，与针对化合物252所描述类似地制备化合物260(252mg)。方法B：Rt：1.06min m/z：458.1(M-H)-精确质量：459.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.08(d,J＝6.6Hz,3H),2.24-2.49(m,2H),3.50(sxt,J＝6.5Hz,1H),3.92(s,3H),7.20-7.41(m,2H),7.42-7.81(m,3H),10.13(br.s.,1H)。
化合物261：N-(3-氯-2,4-二氟-苯基)-4-[(2-氟-1,1-二甲基-乙基)氨磺酰基]- 1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用1-氟-2-甲基丙-2-胺代替1,1-二氟丙-2-胺，与针对化合物252所描述类似地制备化合物261(143mg)。将所希望的洗脱份在减压下浓缩，得到一份粉末。额外的纯化是经由制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30×150mm，流动相：0.25％的NH4HCO3水溶液，MeOH)进行。
方法B：Rt：1.03min m/z：422.1(M-H)-精确质量：423.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.13-1.22(m,6H),3.90(s,3H),4.24(d,J＝47.3Hz,2H),7.29-7.37(m,2H),7.41(br.s.,1H),7.49-7.55(m,1H),7.56(d,J＝1.8Hz1H),10.13(br.s.,1H)。
化合物262：N-(3-氯-2,4-二氟-苯基)-1-甲基-4-{[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]氨 磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用(S)-1-三氟甲基-丙胺代替1,1-二氟丙-2-胺，与针对化合物252所描述类似地制备化合物262(227mg)。
方法B：Rt：1.08min m/z：458.1(M-H)-精确质量：459.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.73(t,J＝7.5Hz,3H),1.38-1.52(m,1H),1.58-1.73(m,1H),3.62-3.84(m,1H),3.89(s,3H),7.28-7.40(m,2H),7.45-7.58(m,1H),7.63(d,J＝1.5Hz,1H),8.15(br.s.,1H),10.12(br.s,1H)。
化合物263：N-(3-氯-2,4-二氟-苯基)-1-甲基-4-{[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰 基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用1-三氟甲基-环丁胺代替1,1-二氟丙-2-胺并且48小时反应时间代替24小时，与针对化合物252所描述类似地制备化合物263(154mg)。额外的纯化是经由制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30×150mm，流动相：0.25％的NH4HCO3水溶液，MeOH)进行。方法B：Rt：1.10min m/z：470.1(M-H)-精确质量：471.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.71-1.92(m,2H),2.21-2.37(m,2H),2.39-2.49(m,2H),3.91(s,3H),7.25-7.43(m,2H),7.46-7.58(m,1H),7.62(d,J＝1.8Hz,1H),8.38(br.s.,1H),10.16(br.s.,1H)。
化合物264：N-(3-氯-2,4-二氟-苯基)-4-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氨磺酰基}-1- 甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用1,3-二氟丙-2-胺盐酸盐代替1,1-二氟丙-2-胺，与针对化合物252所描述类似地制备化合物264(231mg)。方法B：Rt：0.96min m/z：426.1(M-H)-精确质量：427.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.53-3.75(m,1H),3.89(s,3H),4.28-4.53(m,4H),7.24-7.41(m,2H),7.45-7.58(m,1H),7.62(d,J＝1.8Hz,1H),8.04(br.s.,1H),10.02(br.s,1H)。
化合物265：N-(3-氯-2,4-二氟-苯基)-1-甲基-4-{[(1R)-1-(三氟甲基)丙基]氨 磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用(R)-1,1,1-三氟-2-丁胺代替1,1-二氟丙-2-胺并且48小时反应时间代替24小时，与针对化合物252所描述类似地制备化合物265(241mg)。方法B：Rt：1.09min m/z：458.1(M-H)-精确质量：459.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.73(t,J＝7.5Hz,3H),1.38-1.52(m,1H),1.58-1.73(m,1H),3.67-3.83(m,1H),3.89(s,3H),7.29-7.39(m,2H),7.45-7.58(m,1H),7.63(d,J＝1.5Hz,1H),8.16(br.s.,1H),10.13(br.s.,1H)。
化合物266：N-(3-氯-2,4-二氟-苯基)-1-甲基-4-{[3-(三氟甲基)四氢呋喃-3- 基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-胺盐酸盐代替1,1-二氟丙-2-胺，与针对化合物252所描述类似地制备化合物266(140mg)。额外的纯化是经由制备型HPLC(固定相：RPXBridge Prep C18 OBD-10μm，30×150mm，流动相：0.25％的NH4HCO3水溶液，MeOH)进行。
方法B：Rt：1.03min m/z：486.1(M-H)-精确质量：487.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.19(dt,J＝13.8,8.1Hz,1H),2.40-2.48(m,1H),3.62(q,J＝7.8Hz,1H),3.79-3.87(m,1H),3.89(s,3H),3.95(d,J＝10.1Hz,1H),4.01-4.11(m,1H),7.27-7.41(m,2H),7.49-7.57(m,1H),7.60(d,J＝1.8Hz,1H),8.52(br.s.,1H),10.15(br.s.,1H)。
化合物267：3-氯-N-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-4-{[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰 基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
将3-氯-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸甲酯(83mg，0.22mmol)和3,4-二氟苯胺(37mg，0.29mmol)溶解于无水THF(10mL)中并冷却到0℃。加入双(三甲基硅烷基)胺基锂(1M于THF中)(0.66mL，1M，0.66mmol)并使反应混合物达到室温。在减压下去除挥发性物质并且残余物使用庚烷到EtOAc梯度在二氧化硅上纯化，并且进一步通过制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30×150mm，流动相：0.25％的NH4HCO3水溶液，CH3CN)纯化，产生化合物267(60mg)。方法B：Rt：1.11min m/z：470.1(M-H)-精确质量：471.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.74-1.91(m,2H),2.24-2.36(m,2H),2.41-2.50(m,2H),3.78(s,3H),7.38-7.51(m,2H),7.65(s,1H),7.80-7.90(m,1H),8.59(br.s.,1H),10.55(s,1H)。
化合物268：3-氯-N-(3-氯-4-氟-苯基)-1-甲基-4-{[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺 酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
将3-氯-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸甲酯(155mg，0.2mmol)和3-氯-4-氟-苯胺(38mg，0.26mmol)溶解于无水THF(10mL)中并冷却到0℃。加入双(三甲基硅烷基)胺基锂(1M于THF中)(0.6mL，1M，0.6mmol)并使反应混合物达到室温。1小时之后，再加入双(三甲基硅烷基)胺基锂(1M于THF中)(0.6mL，1M，0.6mmol)并将反应混合物再搅拌一小时。在减压下去除挥发性物质并且残余物使用庚烷到EtOAc梯度在二氧化硅上纯化，并且进一步通过制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30×150mm，流动相：0.25％的NH4HCO3水溶液，CH3CN)纯化，产生化合物268(23mg)。方法B：Rt：1.17min m/z：486.0(M-H)-精确质量：487.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.72-1.88(m,2H),2.20-2.36(m,2H),2.41-2.53(m,2H),3.78(s,3H),7.43(t,J＝9.1Hz,1H),7.58-7.69(m,2H),7.99(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),8.61(br.s.,1H),10.53(s,1H)。
化合物269：3-氯-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-4-[(1-甲基乙基)氨磺酰基]- 1H-吡咯-2-甲酰胺
将3-氯-4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(1.5g，5.51mmol)溶解于乙腈(8mL)中并在分子筛上干燥。加入NaHCO3(1389mg，16.54mmol)。将异丙胺(493.71mg，8.27mmol)溶解于乙腈(2mL)中并且在分子筛上干燥。合并两份悬浮液并在70℃下加热2小时。过滤反应混合物并用乙腈洗涤，并蒸发到干燥，得到粗残余物(1.68g)。粗品使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷从0％到100％)纯化，得到3-氯-4-(异丙基氨磺酰基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(1.62g)。方法D：Rt：1.62min m/z：293.0(M-H)-精确质量：294.0。在氮气覆盖层下，将3-氯-4-(异丙基氨磺酰基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(500mg，1.7mmol)和5-氨基-2-氟苯甲腈(0.26g，1.86mmol)溶解于无水THF中。反应混合物冷却到0℃并且经一段2分钟时间加入双(三甲基硅烷基)胺基锂(1M于甲苯中)(5.09mL，1M，5.09mmol)。在持续冷却的同时，所得混合物搅拌2分钟。该混合物用饱和氯化铵(50mL)淬灭并且使用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩，得到一种深褐色粉末，该粉末使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷从0％到100％)并且进一步经由制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30×150mm，流动相：0.25％的NH4HCO3水溶液，CH3CN)纯化，得到化合物269(449mg)。方法B：Rt：0.94min m/z：397.1(M-H)-精确质量：398.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.05(d,J＝6.6Hz,6H),3.24-3.38(m,1H),3.77(s,3H),7.49(br.d,J＝6.8Hz,1H),7.55(t,J＝9.1Hz,1H),7.62(s,1H),7.99(ddd,J＝9.2,4.8,2.8Hz,1H),8.20(dd,J＝5.8,2.8Hz,1H),10.67(br.s.,1H)。
化合物270：3-氯-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙 基)氨磺酰基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用3当量2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙胺代替1.5当量异丙胺(在80℃下持续加热超过44小时代替在70℃下2小时)，与针对化合物269所描述类似地制备化合物270。方法B：Rt：1.04min m/z：465.1(M-H)-精确质量：466.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.38(s,6H),3.78(s,3H),7.56(t,J＝9.1Hz,1H),7.66(s,1H),7.99(ddd,J＝9.1,4.8,2.8Hz,1H),8.20(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),8.34(br.s.,1H),10.64(br.s.,1H)。
化合物271：3-氯-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-4-{[1-(三氟甲基)环丙基]氨磺 酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
使用1-(三氟甲基)环丙胺代替2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙胺，与针对化合物270所描述类似地制备化合物271。方法B，Rt：1.01min m/z：463.1(M-H)-精确质量：464.1。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在209.5℃下。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.10-1.25(m,4H),3.78(s,3H),7.56(t,J＝9.1Hz,1H),7.65(s,1H),7.98(ddd,J＝9.1,4.8,2.8Hz,1H),8.19(dd,J＝5.8,2.8Hz,1H),9.01(br.s.,1H),10.67(br.s.,1H)。
化合物272：3-氯-N-(2-氰基-4-氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三 氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺：
使用6-氨基-3-氟-2-甲基-苯甲腈代替3-溴苯胺，与针对化合物250所描述类似地制备化合物272。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在235.1℃下。方法B：Rt：1.05min m/z：465.1(M-H)-精确质量：466.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.19(d,J＝6.8Hz,3H),2.43(d,J＝2.2Hz,3H),3.81(s,3H),3.91-4.05(m,1H),7.50(dd,J＝8.8,4.8Hz,1H),7.59(t,J＝9.0Hz,1H),7.70(s,1H),8.49(d,J＝6.6Hz,1H),10.44(br.s.,1H)。
化合物273：3-氯-N-(2-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲 基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
使用2-氨基-5-氟苯甲腈代替3-溴苯胺，与针对化合物250所描述类似地制备化合物273。方法D：Rt：1.82min m/z：451.0(M-H)-精确质量：452.0。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在200.7℃下。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.19(d,J＝6.8Hz,3H),3.81(s,3H),3.91-4.06(m,1H),7.61-7.69(m,2H),7.70(s,1H),7.87-7.95(m,1H),8.50(d,J＝8.6Hz,1H),10.49(s,1H)。
化合物274：3-氯-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟- 1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
使用4-氟-3-(三氟甲基)苯胺代替3-溴苯胺，与针对化合物250所描述类似地制备化合物274。方法B：Rt：1.15min m/z：494.1(M-H)-精确质量：495.0。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在189.8℃下。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.19(d,J＝6.8Hz,3H),3.78(s,3H),3.91-4.04(m,1H),7.54(t,J＝9.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.91-8.02(m,1H),8.19(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),8.49(br.s.,1H),10.67(s,1H)。
化合物275：3-氯-N-(2-氟-6-甲基-苯基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲 基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
使用2-氟-6-甲基苯胺代替3-溴苯胺，与针对化合物250所描述类似地制备化合物275。方法B：Rt：0.99min m/z：440.1(M-H)-精确质量：441.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.14-1.29(m,3H),2.28(s,3H),3.76(s,3H),3.91-4.03(m,1H),7.08-7.18(m,2H),7.22-7.32(m,1H),7.65(s,1H),8.45(br.s.,1H),9.85(s,1H)。
化合物276：3-氯-N-(3-氰基-2,4-二氟-苯基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1- 甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
使用3-氨基-2,6-二氟苯甲腈代替3-溴苯胺，与针对化合物250所描述类似地制备化合物276。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在217.6℃下。方法B，Rt：1.03min m/z：469.1(M-H)-精确质量：470.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.19(d,J＝6.8Hz,3H),3.79(s,3H),3.91-4.04(m,1H),7.47(dt,J＝8.9,1.5Hz,1H),7.70(s,1H),8.09(td,J＝9.0,6.2Hz,1H),8.50(br.s.,1H),10.36(br.s.,1H)。
化合物277：3-氯-N-(2,3-二氯-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲 基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
使用2,3-二氯-4-氟苯胺代替3-溴苯胺，与针对化合物250所描述类似地制备化合物277。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在206.0℃下。方法B，Rt：1.20minm/z：496.0(M-H)-精确质量：495.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.19(d,J＝6.8Hz,3H),3.81(s,3H),3.91-4.03(m,1H),7.52(t,J＝8.9Hz,1H),7.70(s,1H),7.76(dd,J＝9.1,5.4Hz,1H),8.49(br.s.,1H),10.08(br.s.,1H)。
化合物278：3-氯-N-[3-(二氟甲基)-2,4-二氟-苯基]-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2- 三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
在N2气氛下，在-78℃下将二乙氨基三氟化硫(23.4mL)加入到2,6-二氟-3-硝基-苯甲醛(18g，96.21mmol)于二氯甲烷(180mL)中的溶液中。混合物搅拌1小时，并且接着加温到25℃，保持4小时。将该混合物倾入NaHCO3水溶液/冰种并且水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层干燥并在真空中浓缩，产生粗2-(二氟甲基)-1,3-二氟-4-硝基-苯(15g)。将2-(二氟甲基)-1,3-二氟-4-硝基-苯(10g，47.8mmol)在水(100mL)和乙醇(100mL)中搅拌。在0℃下加入Fe(16.0g，286.8mmol)和氯化铵(15.34g，286.8mmol)。混合物在70℃下搅拌2小时，滤出并且滤液在真空中浓缩。将残余物溶解于水(20mL)中且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在真空中去除溶剂，并且所获得的残余物溶解于乙酸乙酯(5mL)中，并且接着加入HCl/乙酸乙酯(2mL)。将混合物在20℃下搅拌20分钟。在真空中去除挥发性物质，产生3-(二氟甲基)-2,4-二氟-苯胺盐酸盐(5.1g)。使用3-(二氟甲基)-2,4-二氟-苯胺盐酸盐代替3-溴苯胺，与针对化合物250所描述类似地制备化合物278。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在189.5℃下。方法B，Rt：1.07minm/z：494.1(M-H)-精确质量：495.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.19(d,J＝6.8Hz,3H),3.79(s,3H),3.97(br.s.,1H),7.32(t,J＝9.8Hz,1H),7.35(t,J＝52.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.87-7.98(m,1H),8.48(br.s.,1H),10.19(br.s.,1H)。
化合物279：3-氯-N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟- 1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
使用3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺代替3-溴苯胺，与针对化合物250所描述类似地制备化合物279。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在190.4℃下。方法B：Rt：1.06min m/z：476.1(M-H)-精确质量：477.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.19(d,J＝6.8Hz,3H),3.77(s,3H),3.90-4.06(m,1H),7.24(t,J＝54.4Hz,1H),7.39(t,J＝9.7Hz,1H),7.67(s,1H),7.80-7.88(m,1H),8.01-8.08(m,1H),8.49(d,J＝7.0Hz,1H),10.58(s,1H)。
化合物280：N-(3-溴苯基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨 磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
使用3-溴苯胺代替3,4-二氟苯胺，与针对化合物229所描述类似地制备化合物280(344mg)。方法D：Rt：2.02min m/z：472.0(M-H)-精确质量：473.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.18(d,J＝7.0Hz,3H),3.80(s,3H),3.91-4.04(m,1H),7.27-7.35(m,2H),7.54(d,J＝4.4Hz,1H),7.59-7.65(m,1H),7.96-8.01(m,1H),8.59(d,J＝8.6Hz,1H),10.21(s,1H)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在216.8℃下。
化合物281：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环戊基]氨 磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
使4-氯磺酰基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(302mg，1.04mmol)、1-(三氟甲基)环戊胺(216mg，1.4mmol)、NaHCO3(261mg，3.1mmol)、乙腈(20mL)及分子筛4A(1000mg)的混合物回流过夜。将反应混合物过滤并浓缩。残余物使用从10％到100％EtOAc/庚烷的梯度通过硅胶柱色谱法纯化。将产物洗脱份浓缩，得到呈浅黄色粉末状的3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环戊基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸乙酯(60.5mg)。在室温下，在氮气下将双(三甲基硅烷基)胺基锂的甲苯溶液(0.59mL，1M，0.59mmol)加入到THF(10mL)中的3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环戊基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸乙酯(57mg，0.148mmol)和5-氨基-2-氟-苯甲腈(26.1mg，0.19mmol)中。反应混合物搅拌1小时，用NH4Cl(25mL)溶液淬灭，用盐水(25mL)稀释并用EtOAc(50mL)萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。残余物使用从10％到100％EtOAc/庚烷的梯度通过硅胶柱色谱法纯化。浓缩产物洗脱份。将残余物溶解于热甲醇(10mL)中。产物在加入水时结晶。将化合物281(30.5mg)滤出并且在真空中在50℃下干燥过夜。方法D：Rt：2.02min m/z：475.3(M-H)-精确质量：476.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.42-1.54(m,2H),1.58-1.71(m,2H),1.72-1.85(m,2H),2.21-2.32(m,2H),3.81(s,3H),7.50-7.57(m,2H),7.97(ddd,J＝9.2,4.8,2.9Hz,1H),8.17(dd,J＝5.8,2.8Hz,1H),8.32(s,1H),10.33(s,1H)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在187.0℃下。
化合物282：3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,5-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1- 甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
将4-氯磺酰基-1,5-二甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(600mg，2.26mmol)溶解于乙腈(4mL)中，在分子筛上干燥并且加入NaHCO3(569mg，6.77mmol)。将(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺(766mg，6.77mmol)溶解于乙腈(1mL)中并在分子筛上干燥。合并两份悬浮液并在80℃下加热4小时。将反应混合物过滤，用乙腈洗涤并蒸发到干燥，得到黄色粘性粉末(730mg)，该粉末使用硅胶柱色谱法纯化，产生呈无色粘性粉末状的1,5-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸乙酯(600mg)。将1,5-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸乙酯(402mg，1.17mmol)溶解于HOAc(10mL)中并且加入N-氯代琥珀酰亚胺(156.8mg，1.17mmol)。将反应混合物在40℃加热过周末。反应混合物蒸发到干燥并且残余物使用硅胶柱色谱法(首先是乙酸乙酯/庚烷从0％到100％，接着又使用甲醇/CH2Cl2从0.1％到0.5％)纯化，得到3-氯-1,5-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸乙酯(177mg)。方法D：Rt：1.89minm/z：375.3(M-H)-精确质量：376.0。将双(三甲基硅烷基)胺基锂的甲苯溶液(0.934mL，1M，0.934mmol)加入到溶解于THF(5mL)中的3-氯-1,5-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸乙酯(88mg，0.234mmol)和5-氨基-2-氟-苯甲腈(41.3mg，0.30mmol)中并搅拌过夜。反应混合物用NH4Cl溶液(5mL)淬灭并且用盐水(5mL)稀释，接着用EtOAc(20mL)萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。所获得的残余物溶解于DMF(1mL)中并且使用从10％到100％EtOAc/庚烷的梯度通过硅胶柱色谱法纯化。浓缩产物洗脱份并将残余物溶解于热甲醇(10mL)中。加入水直到结晶开始。将化合物282(44mg)滤出并且在真空中在50℃下干燥过夜。方法D：Rt：1.89min m/z：465.0(M-H)-精确质量：466.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.17(d,J＝6.8Hz,3H),2.49(s,3H),3.64(s,3H),3.87-4.00(m,1H),7.56(t,J＝9.1Hz,1H),7.98(ddd,J＝9.2,4.9,2.6Hz,1H),8.20(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),8.40(d,J＝9.0Hz,1H),10.71(s,1H)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在240.0℃下。
化合物283：N-(3-氰基-4-氟-5-甲基-苯基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三 氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
将2-氟-3-甲基苯甲腈(18g，133mmol)加入到在0℃下冷却的硝酸钾(13.5g，133mmol)于硫酸(250mL)中的溶液中，使混合物在室温下搅拌40分钟。将反应混合物倾入冰水中并且滤出浅黄色沉淀，并在真空烘箱中干燥，得到粗2-氟-3-甲基-5-硝基-苯甲腈(18g)。在MeOH(210mL)和水(70mL)中搅拌粗2-氟-3-甲基-5-硝基-苯甲腈(18g)。加入Fe粉(16.7g)和HCl(36mL，5当量)并且混合物在室温下搅拌2小时。接着将反应混合物通过硅藻土过滤并且在去除有机溶剂之后，用碳酸钠饱和溶液将混合物调到pH 9，并用CH2Cl2萃取两次。合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发到干燥，以提供一种黄色油状物。粗产物通过柱色谱法纯化以提供呈淡黄色固体状的5-氨基-2-氟-3-甲基-苯甲腈(5.1g)。使用5-氨基-2-氟-3-甲基-苯甲腈代替3,4-二氟苯胺，与针对化合物229所描述类似地制备化合物283(123mg)。方法D：Rt：1.95min m/z：449.3(M-H)-精确质量：450.1。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.18(d,J＝7.0Hz,3H),2.30(d,J＝1.8Hz,3H),3.80(s,3H),3.98(dq,J＝15.2,7.6Hz,1H),7.57(d,J＝4.3Hz,1H),7.87(dd,J＝6.5,2.3Hz,1H),7.97(dd,J＝5.2,2.6Hz,1H),8.64(d,J＝8.7Hz,1H),10.31(s,1H)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在214.8℃下。
化合物284：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基] 氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
使用(S)-1-三氟甲基-丙胺代替1-(三氟甲基)环戊胺，与针对化合物281所描述类似地制备化合物284。方法D：Rt：1.92min m/z：449.3(M-H)-精确质量：450.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.80(t,J＝7.4Hz,3H),1.43-1.56(m,1H),1.62-1.74(m,1H),3.70-3.79(m,1H),3.80(s,3H),7.50-7.57(m,2H),7.94-7.99(m,1H),8.17(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),8.58(d,J＝8.6Hz,1H),10.33(s,1H)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在177.3℃下。
化合物285：3-氟-N-(4-氟苯基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨 磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
使用4-氟苯胺代替3,4-二氟苯胺，与针对化合物229所描述类似地制备化合物285(105mg)。方法D：Rt：1.87min m/z：410.3(M-H)-精确质量：411.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.18(d,J＝7.0Hz,3H),3.80(s,3H),3.91-4.03(m,1H),7.14-7.22(m,2H),7.51(d,J＝4.4Hz,1H),7.65-7.72(m,2H),8.57(d,J＝8.8Hz,1H),10.12(s,1H)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在212.9℃下。
化合物286：N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟- 1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
使用3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺代替3,4-二氟苯胺，与针对化合物229所描述类似地制备化合物286(130mg)。方法D：Rt：1.93min m/z：460.0(M-H)-精确质量：461.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.18(d,J＝6.8Hz,3H),3.81(s,3H),3.92-4.03(m,1H),7.07-7.41(m,2H),7.54(d,J＝4.4Hz,1H),7.78-7.84(m,1H),8.01(dd,J＝6.3,2.5Hz,1H),8.60(d,J＝8.8Hz,1H),10.28(s,1H)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在198.8℃下。
化合物287：N-[3-(二氟甲基)-2,4-二氟-苯基]-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2- 三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
使用3-(二氟甲基)-2,4-二氟-苯胺代替3,4-二氟苯胺，与针对化合物229所描述类似地制备化合物287(80mg)。方法D：Rt：1.95min m/z：478.3(M-H)-精确质量：479.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.19(d,J＝7.0Hz,3H),3.81(s,3H),3.92-4.04(m,1H),7.19-7.48(m,2H),7.56(d,J＝4.6Hz,1H),7.82-7.91(m,1H),8.62(d,J＝8.8Hz,1H),9.84(s,1H)。
化合物288：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-1-(三氟甲基)丙基] 氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
使用(R)-1-三氟甲基-丙胺代替1-(三氟甲基)环戊胺，与针对化合物281所描述类似地制备化合物288。方法D：Rt：1.92min m/z：449.0(M-H)-精确质量：450.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.80(t,J＝7.3Hz,3H),1.43-1.56(m,1H),1.62-1.74(m,1H),3.70-3.79(m,1H),3.80(s,3H),7.50-7.57(m,2H),7.97(ddd,J＝9.2,4.8,2.6Hz,1H),8.17(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),8.58(d,J＝8.6Hz,1H),10.34(s,1H)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在175.7℃下。
化合物289：3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基] 氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
在压力管中，将3-氯-4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(1000mg，3.68mmol)溶解于CH3CN(18mL)中并将其用粉末状分子筛经一段30分钟时间干燥。另一个管装载有(S)-1-三氟甲基-丙胺(700.7mg，5.51mmol)和NaHCO3(926mg，11.03mmol)并且将其分散于乙腈(2mL)中，并用粉末状分子筛经一段30分钟时间干燥。将其加入到该压力管中，该压力管用氮气吹扫，封盖并在加热块中在80℃下搅拌48小时并且接下来通过微波照射在125℃下加热1小时。将反应混合物过滤并浓缩。残余物溶解于CH2Cl2(5mL)中并且使用从10％到100％EtOAc/庚烷的梯度经受硅胶柱色谱法。将产物洗脱份浓缩，得到呈白色凝固树脂状的3-氯-1-甲基-4-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸甲酯(829mg)。将双(三甲基硅烷基)胺基锂的甲苯溶液(1.844mL，1M，1.84mmol)加入到溶解于THF(2mL)中的3-氯-1-甲基-4-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸甲酯(167.2mg，0.461mmol)和5-氨基-2-氟-苯甲腈(81.6mg，0.599mmol)中并搅拌过夜。反应混合物用NH4Cl溶液(5mL)淬灭并且用盐水(5mL)稀释，接着用EtOAc(20mL)萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。残余物使用从10％到100％EtOAc/庚烷的梯度通过柱色谱法纯化。浓缩产物洗脱份并将残余物溶解于甲醇(10mL)中。加入水直到结晶开始。将化合物289(160mg)滤出并且在真空中在50℃下干燥过夜。方法D：Rt：1.92minm/z：465.0(M-H)-精确质量：466.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.81(t,J＝7.4Hz,3H),1.46-1.59(m,1H),1.61-1.73(m,1H),3.72-3.82(m,4H),7.56(t,J＝9.1Hz,1H),7.66(s,1H),7.99(ddd,J＝9.2,4.9,2.6Hz,1H),8.20(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),8.49(d,J＝8.6Hz,1H),10.65(s,1H)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在184.8℃下。
化合物290：3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[[(1R)-1-(三氟甲基)丙基] 氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
使用(R)-1,1,1-三氟-2-丁胺代替(S)-1-三氟甲基-丙胺，与针对化合物289所描述类似地制备化合物290(133mg)。方法D：Rt：1.95min m/z：465.3(M-H)-精确质量：466.0。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.81(t,J＝7.4Hz,3H),1.45-1.59(m,1H),1.61-1.73(m,1H),3.71-3.82(m,4H),7.56(t,J＝9.1Hz,1H),7.66(s,1H),7.99(ddd,J＝9.2,4.8,2.6Hz,1H),8.20(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),8.49(d,J＝8.8Hz,1H),10.65(s,1H)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在183.8℃下。
化合物291：3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-异丙基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲 基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
在N2气氛下，将3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(2g，12.5mmol)溶解于DMF(20mL)中。逐份加入NaH(60％于矿物油中的分散液)(601.6mg，15.0mmol)并在室温下搅拌混合物10分钟。逐滴加入2-碘丙烷(1.5mL，15.0mmol)并且在室温下搅拌混合物16小时。将混合物用水淬灭并用EtOAc萃取该混合物。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。残余物使用梯度洗脱剂EtOAc-庚烷100-0->50-50通过硅胶色谱法纯化。收集产物洗脱份并且在真空中浓缩，产生呈油状的3-氯-1-异丙基-吡咯-2-甲酸甲酯(1.2g)。在0℃下在氮气氛下将3-氯-1-异丙基-吡咯-2-甲酸甲酯(1.2g，5.95mmol)逐滴加入到氯磺酸(1.99mL，29.9mmol)中。将反应混合物温到室温并且将其搅拌1小时。将所得混合物逐滴加入到经搅拌、温度控制的冰-水混合物(100mL)中，使温度保持低于5℃。形成白色悬浮液。所获得的水性悬浮液使用Me-THF(2×50mL)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤并且在硫酸钠上干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到3-氯-4-氯磺酰基-1-异丙基-吡咯-2-甲酸甲酯(1.7g)，它被原样用于下一步骤中。将3-氯-4-氯磺酰基-1-异丙基-吡咯-2-甲酸甲酯(1.7g，5.66mmol)溶解于热乙腈(3mL)中，加入分子筛(约0.7g)并搅拌反应混合物。在一个单独的容器中，将(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺(960.7mg，8.5mmol)溶解于乙腈(2mL)中，加入分子筛(约0.7g)。将这一悬浮液加入到该反应混合物中，并且接着加入NaHCO3(1.43g，17.0mmol)。封闭该容器并且将其在80℃下搅拌过夜。将反应混合物过滤，并且用乙腈(2×50mL)洗涤固体。合并有机部分并且在真空中浓缩。将混合物浓缩并使用梯度洗脱剂庚烷-EtOAc100-0->50-50通过硅胶色谱法纯化。将产物洗脱份合并，并且在真空中浓缩，得到呈蓬松固体状的3-氯-1-异丙基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸甲酯(907mg)。将3-氯-1-异丙基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸甲酯(450mg，1.194mmol)和5-氨基-2-氟苯甲腈(201mg，1.43mmol)溶解于THF(在分子筛上干燥)(10.1mL，124.7mmol)中。逐滴加入双(三甲基硅烷基)胺基锂(1M于THF中)(3.58mL，1M，3.583mmol)并且反应混合物在室温下搅拌1小时。用饱和NH4Cl溶液淬灭该混合物。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。产物使用梯度洗脱剂庚烷-EtOAc 100-0->50-50通过硅胶色谱法纯化。收集产物洗脱份并且在真空中浓缩。产物从2-丙醇结晶，过滤并且在真空下干燥，得到呈淡黄色固体状的化合物291(58mg)。滤液在真空中浓缩并且通过制备型HPLC纯化，又产生化合物291(247mg)。方法B：Rt：1.10min m/z：479.1(M-H)-精确质量：480.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.18(d,J＝6.8Hz,3H)1.42(d,J＝6.6Hz,6H)4.00-4.09(m,1H)4.71(quin,J＝6.7Hz,1H)7.56(t,J＝9.1Hz,1H)7.78(s,1H)7.95-8.00(m,1H)8.20(dd,J＝5.6,2.5Hz,1H)8.47(d,J＝8.6Hz,1H)10.91(s,1H)。
化合物292：3-溴-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲 基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
在0℃下，将3-溴-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(5g，22.93mmol)逐滴加入到氯磺酸(13.4g，114.7mmol)中。将反应混合物温到室温并且将其搅拌1小时。将所得混合物逐滴加入到经搅拌的冰-水混合物(300mL)中，使温度保持低于5℃。形成一份灰白色沉淀。将固体过滤并且用水(20mL)洗涤，用二异丙基醚研磨并且在真空烘箱中干燥过夜，产生3-溴-4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(3.9g)。
在一个压力容器(100mL)中，将3-溴-4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(3.9g，12.32mmol)溶解于热乙腈(20mL)中，加入分子筛(10g)并搅拌反应混合物。在一个单独的容器中，将(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺(2.09g，18.5mmol)溶解于乙腈(20mL)中，加入分子筛(5g)。将这一悬浮液加入到该反应混合物中，并且接着加入NaHCO3(3.1g，36.96mmol)。封闭该容器并且将其在80℃下搅拌过夜。过滤反应混合物并且在减压下去除挥发性物质。残余物使用庚烷到EtOAc梯度在二氧化硅上纯化。将含产物的洗脱份蒸发到干燥，得到呈白色粉末状的3-溴-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸甲酯(4.24g)。将3-溴-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸甲酯(150mg，0.38mmol)和5-氨基-2-氟苯甲腈(69.6mg，0.5mmol)溶解于无水THF(5mL)中。加入双(三甲基硅烷基)胺基锂(1M于THF中)(1.14mL，1M，1.14mmol)并且反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用饱和NH4Cl(5mL)淬灭。去除有机层并且水层用CH2Cl2(2×5mL)萃取。将合并的有机层蒸发到干燥，并且残余物使用庚烷到EtOAc梯度在二氧化硅上纯化，在CH2Cl2/二异丙基醚中研磨之后，产生呈淡粉色粉末状的化合物292(146mg)。方法B：Rt：1.00min m/z：496.9(M-H)-精确质量：498.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.20(d,J＝7.0Hz,3H),3.77(s,3H),4.01(br.s.,1H),7.57(t,J＝9.1Hz,1H),7.71(s,1H),7.98(ddd,J＝9.2,4.9,2.6Hz,1H),8.19(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),8.44(br.s.,1H),10.74(s,1H)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在189.2℃下。
化合物293：3-氰基-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲 基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
向微波小瓶中装入DMF(0.8mL)中的化合物292(94mg，0.189mmol)和氰化锌(13.6mg，0.113mmol)。该混合物用N2净化5分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(10.9mg，0.00945mmol)并封盖该小瓶。混合物通过微波照射在160℃下加热30分钟。将混合物在真空中浓缩。纯化是经由制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18OBD-10μm，30×150mm，流动相：0.25％的NH4HCO3水溶液，CH3CN)进行。收集产物洗脱份并且在真空中浓缩。残余物溶解于MeOH中并且再次浓缩，产生呈白色固体状的化合物293(8.3mg)。方法B：Rt：0.97min m/z：442.1(M-H)-精确质量：443.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.22(d,J＝6.8Hz,3H)3.85(s,3H)4.01-4.12(m,1H)7.60(t,J＝9.0Hz,1H)7.82(s,1H)7.95(ddd,J＝9.1,4.8,2.8Hz,1H)8.19(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H)8.80(br.s.,1H)11.18(br.s.,1H)。
化合物294：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[[(1R)-1-甲基丙基]氨磺酰基]吡 咯-2-甲酰胺
在压力管中，将5-[(3-氰基-4-氟-苯基)氨甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(200mg，0.59mmol)溶解于乙腈(6mL)中并将其用粉末状分子筛经一段30分钟时间干燥。另一个管装载有(R)-(-)-2-氨基丁烷(64.2mg，0.88mmol)和NaHCO3(245.81mg，2.93mmol)并且将其分散于乙腈(4mL)中，并用粉末状分子筛经一段30分钟时间干燥。将其加入到该压力管中，该压力管用氮气吹扫，封盖并在加热块中在80℃下搅拌2小时。接着，将反应混合物经一小段硅藻土过滤并使用二氯甲烷(50mL)冲洗。在真空中浓缩滤液并且所获得的残余物使用硅胶柱色谱法(梯度洗脱：EtOAc-庚烷0:100到100:0)纯化，产生化合物294(136mg)。
方法B：Rt：1.00min m/z：377.1(M-H)-精确质量：378.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.76(t,J＝7.4Hz,3H),0.91-0.99(m,3H),1.29-1.41(m,2H),3.01-3.15(m,1H),3.92(s,3H),7.17(d,J＝7.5Hz,1H),7.35(d,J＝1.8Hz,1H),7.49-7.59(m,2H),8.02(ddd,J＝9.2,4.9,2.9Hz,1H),8.19-8.25(m,1H),10.36(s,1H)。
化合物295：3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[[(1R)-1-甲基丙基]氨磺酰 基]吡咯-2-甲酰胺
使用(S)-(+)-2-氨基丁烷代替(S)-1-三氟甲基-丙胺，在70℃下搅拌2小时以形成3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-1-甲基丙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸甲酯代替如针对3-氯-1-甲基-4-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸甲酯所描述的在80℃下48小时，与针对化合物289所描述类似地制备化合物295(515mg)。方法B：Rt：1.01min m/z：411.1(M-H)-精确质量：412.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.79(t,J＝7.4Hz,3H),1.00(d,J＝6.6Hz,3H),1.31-1.45(m,2H),3.03-3.18(m,1H),3.77(s,3H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),7.55(t,J＝9.1Hz,1H),7.60(s,1H),7.98(ddd,J＝9.1,4.9,2.8Hz,1H),8.19(dd,J＝5.8,2.8Hz,1H),10.64(br.s.,1H)。
化合物296：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[(3-羟基-1,1-二甲基-丙基)氨磺酰基]- 1-甲基-吡咯-2-甲酰胺
使用3-氨基-3-甲基丁-1-醇代替(R)-(-)-2-氨基丁烷，与针对化合物294所述类似地制备化合物296。方法B：Rt：0.85min m/z：407.1(M-H)-精确质量：408.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.13-1.20(m,6H),1.67(t,J＝7.0Hz,2H),3.48(t,J＝6.9Hz,2H),3.91(s,3H),4.45(br.s.,1H),7.07(br.s.,1H),7.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.49-7.57(m,2H),8.02(ddd,J＝9.2,5.0,2.8Hz,1H),8.22(dd,J＝5.8,2.8Hz,1H),10.25-10.51(m,1H)。
合成(2S)-3,3-二氟丁-2-胺盐酸盐
将(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(39g，206mmol)、N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(24g，246mmol)、HATU(117g，308mmol)及N,N-二异丙基乙胺(66.3g，513mmol)溶解于DMF(500mL)中并且在室温下搅拌16小时。将反应混合物倾入水(500mL)中并滤出所形成的沉淀。滤饼用水(1L)洗涤并且干燥，得到呈白色粉末状的N-[(1S)-2-[甲氧基(甲基)氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(36g)。将N-[(1S)-2-[甲氧基(甲基)氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(35g，151mmol)溶解于THF(500mL)中并冷却到0℃。加入甲基溴化镁(3.0M于乙醚中，140mL)并且反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物倾入水(100mL)中并且蒸发到干燥。残余物溶解于EtOAc中，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发到干燥，得到呈白色粉末状的N-[(1S)-1-甲基-2-氧代-丙基]氨基甲酸叔丁酯(22g)。向N-[(1S)-1-甲基-2-氧代-丙基]氨基甲酸叔丁酯(12g，64.1mmol)于CH2Cl2(200mL)中的冷却的(-78℃)溶液中加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(18.9g，117.5mmol)。使反应混合物温到室温并且将其搅拌过夜。将反应混合物倾入水中并且用CH2Cl2萃取。有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发到干燥。所获得的残余物通过硅胶色谱法纯化，得到呈淡黄色固体状的N-[(1S)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(5.8g)。将N-[(1S)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(5.8g，27.7mmol)溶解于EtOAc(100mL)中。使HCl(g)鼓泡通过30分钟，并且接着在减压下去除挥发性物质，得到(2S)-3,3-二氟丁-2-胺盐酸盐(3.8g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.69(br.s.,3H),3.76-3.63(m,1H),1.72(t,J＝19.7Hz,3H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H)。
化合物297：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[[(1S)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰 基]-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺
使用(2S)-3,3-二氟丁-2-胺盐酸盐代替(R)-(-)-2-氨基丁烷，与针对化合物294所描述类似地制备化合物297。方法D：Rt：1.79min m/z：413.0(M-H)-精确质量：414.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.97(d,J＝6.8Hz,3H),1.57(t,J＝19.1Hz,3H),3.42-3.56(m,1H),3.93(s,3H),7.36(d,J＝1.8Hz,1H),7.53(t,J＝9.2Hz,1H),7.63(d,J＝1.5Hz,1H),7.78(d,J＝9.0Hz,1H),8.01(ddd,J＝9.2,4.8,2.9Hz,1H),8.22(dd,J＝5.8,2.8Hz,1H),10.36(s,1H)。
合成(2R)-3,3-二氟丁-2-胺
将(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(30g，159mmol)、N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(17.5g，178mmol)、HATU(74g，195mmol)及N,N-二异丙基乙胺(30g，232mmol)溶解于DMF(300mL)中并且在室温下搅拌15小时。在真空下浓缩反应混合物并且将残余物溶解于CH2Cl2(500mL)中并用盐水(3×200mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。残余物使用石油醚:EtOAc 2:1作为洗脱剂经由硅胶色谱法纯化，得到N-[(1R)-2-[甲氧基(甲基)氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(28.9g)。将N-[(1R)-2-[甲氧基(甲基)氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯溶解于THF(300mL)中并冷却到0℃。逐滴加入3.0M甲基溴化镁的乙醚溶液(85mL，255mmol)并且反应混合物在室温下搅拌15小时。反应混合物用饱和NH4Cl淬灭并且用CH2Cl2(3×100mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。所获得的残余物经由硅胶色谱法纯化，得到N-[(1R)-1-甲基-2-氧代-丙基]氨基甲酸叔丁酯(18.9g)。向N-[(1R)-1-甲基-2-氧代-丙基]氨基甲酸叔丁酯(10g，53.4mmol)于CH2Cl2(200mL)中的冷却的(-78℃)溶液中加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(18.9g，117.5mmol)并在-78℃下持续搅拌2小时。使反应混合物温到室温并且将其搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3淬灭并用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。残余物使用从石油醚到石油醚:EtOAc 1:1的梯度通过硅胶色谱法纯化，得到N-[(1R)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(6.77g)。将N-[(1R)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(6.77g)溶解于EtOAc(50mL)中。在0℃下加入HCl的EtOAc溶液并且在室温下搅拌反应混合物4小时。滤出所形成的沉淀并在高真空下干燥，得到(2R)-3,3-二氟丁-2-胺盐酸盐(3.5g)。
化合物298：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[[(1R)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰 基]-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺
使用(2R)-3,3-二氟丁-2-胺盐酸盐代替(R)-(-)-2-氨基丁烷，与针对化合物294所描述类似地制备化合物298。方法D：Rt：1.79min m/z：413.0(M-H)-精确质量：414.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.97(d,J＝7.0Hz,3H),1.57(t,J＝19.1Hz,3H),3.43-3.57(m,1H),3.93(s,3H),7.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.53(t,J＝9.1Hz,1H),7.63(d,J＝1.5Hz,1H),7.78(d,J＝9.0Hz,1H),8.01(ddd,J＝9.2,4.8,2.9Hz,1H),8.22(dd,J＝5.8,2.8Hz,1H),10.36(s,1H)。
化合物299：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-1,5-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1- 甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
将溶解于HOAc(20mL)中的Br2(510mg，3.191mmol)加入到3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸乙酯(1050mg，3.03mmol)中并使该溶液回流1小时。再加入Br2(0.25当量)并且使该溶液再回流1小时。再加入Br2(0.3当量)并使反应混合物达到室温过夜。浓缩反应混合物并且将所获得的残余物溶解于EtOAc(50mL)中，用NaHCO3溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，产生呈白色粉末状的5-溴-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸乙酯(1.19g)。方法D：Rt：1.92min m/z：423.2(M-H)-精确质量：424.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.19(d,J＝7.0Hz,3H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H),3.87(s,3H),3.94-4.07(m,1H),4.28(q,J＝7.0Hz,2H),8.88(d,J＝8.8Hz,1H)。用氮气吹扫5-溴-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸乙酯(963mg，2.265mmol)、四甲基锡(852.8mg，4.53mmol)于DMF(7mL)中的溶液5分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(261.7mg，0.226mmol)并且反应混合物通过微波照射在140℃下加热30分钟。将反应混合物浓缩，并且所获得的残余物使用从10％到100％EtOAc/庚烷的梯度通过硅胶柱色谱法纯化。将产物洗脱份浓缩，得到呈白色蓬松粉末状的3-氟-1,5-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸乙酯(769mg)。方法D：Rt：1.89min m/z：359.3(M-H)-精确质量：360.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.14(d,J＝6.8Hz,3H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H),2.42(s,3H),3.76(s,3H),3.86-3.98(m,1H),4.26(q,J＝7.0Hz,2H),8.54(d,J＝8.8Hz,1H)。将双(三甲基硅烷基)胺基锂的甲苯溶液(1.66mL，1M，1.66mmol)加入到溶解于THF(2mL)中的3-氟-1,5-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸乙酯(149.6mg，0.415mmol)和5-氨基-2-氟-苯甲腈(73.5mg，0.54mmol)中并搅拌过夜。反应混合物用NH4Cl溶液(5mL)淬灭并且用盐水(5mL)稀释，接着用EtOAc(20mL)萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将残余物溶解于DMF(1mL)中并且使用从10％到100％EtOAc/庚烷的梯度通过硅胶柱色谱法纯化。浓缩产物洗脱份并将残余物溶解于甲醇(2mL)中。加入水直到结晶开始。将粉末滤出并且在真空中在50℃下干燥过夜，产生化合物299(76mg)。方法D：Rt：1.88min m/z：449.1(M-H)-精确质量：450.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.17(d,J＝6.8Hz,3H),2.44(s,3H),3.70(s,3H),3.85-3.99(m,1H),7.53(t,J＝9.1Hz,1H),7.95(ddd,J＝9.2,4.8,2.9Hz,1H),8.17(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),8.55(d,J＝8.8Hz,1H),10.35(s,1H)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在177.5℃下。
化合物300：5-溴-3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟- 1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
在室温下，将化合物199(1100mg，2.43mmol)、DMF(15mL)、N-溴代琥珀酰亚胺(449.8mg，2.5mmol)搅拌64小时。将反应混合物倾入水(150mL)中。将粉红色固体过滤，用水洗涤并且使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷从0％到40％)纯化，产生化合物300(348mg)。方法B：Rt：1.07min m/z：530.9(M-H)-精确质量：531.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.20(d,J＝6.8Hz,3H),3.73(s,3H),3.89-4.09(m,1H),7.57(t,J＝9.1Hz,1H),7.97(ddd,J＝9.1,4.8,2.8Hz,1H),8.20(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),8.77(br.s.,1H),10.88(br.s.,1H)。
化合物301：5-溴-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟- 1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
将5-溴-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸乙酯(174mg，0.409mmol)、氢氧化锂(29.4mg，1.23mmol)、THF(20mL)及水(经过蒸馏，20mL)搅拌过夜。再加入LiOH(3当量)并将反应混合物搅拌4小时。浓缩反应混合物并且将所获得的残余物溶解于水(50mL)中，并用HCl(1M于H2O中)中和该溶液。将所形成的白色粉末滤出并在真空中在50℃下干燥，产生5-溴-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸(111mg)。方法D：Rt：1.05min m/z：397.0(M-H)-精确质量：397.9。将5-溴-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸(106.9mg，0.269mmol)、HATU(127.9mg，0.336mmol)及5-氨基-2-氟-苯甲腈(73.3mg，0.538mmol)溶解于DMF(1mL)中，加入Et3N(0.112mL，0.808mmol)并且在55℃下，将反应混合物搅拌过周末。该溶液使用从10％到100％EtOAc/庚烷的梯度经历硅胶柱色谱法。浓缩产物洗脱份。将残余物溶解于甲醇(2mL)中。加入水直到结晶开始。将白色粉末滤出并且在真空中在50℃下干燥过夜，产生化合物301(54mg)。方法D：Rt：1.99min m/z：515.2(M-H)-精确质量：516.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.22(d,J＝7.0Hz,3H),3.80(s,3H),3.95-4.07(m,1H),7.55(t,J＝9.1Hz,1H),7.95(ddd,J＝9.2,4.8,2.9Hz,1H),8.17(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),8.91(d,J＝8.8Hz,1H),10.55(s,1H)。
化合物302：3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-5-环丙基-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三 氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
将化合物300(130mg，0.24mmol)和环丙基三氟硼酸钾(54.3mg，0.37mmol)溶解于二甲氧基乙烷(1.5mL)和蒸馏水(0.4mL)中。用N2使该混合物脱气5分钟。加入Cs2CO3(239mg，0.73mmol)并且用N2使该混合物脱气。加入四(三苯基膦)钯(0)(28.3mg，0.024mmol)并用N2使该混合物脱气。封盖小瓶并且将混合物在微波照射下在90℃下加热30分钟，接下来在微波照射下在120℃下加热30分钟并且在MW中在微波照射下在140℃下加热30分钟。将混合物冷却并加入EtOAc。分离有机层。用HCl(1M)使水层变为酸性并用乙酸乙酯(5mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。产物使用梯度洗脱剂庚烷-EtOAc 100-0->0-50使用硅胶柱色谱法并且进一步经由制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30×150mm，流动相：0.25％的NH4HCO3水溶液，CH3CN)纯化，产生化合物302(10mg)。方法B：Rt：1.10min m/z：491.0(M-H)-精确质量：492.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.73-0.91(m,2H),1.03-1.15(m,2H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H),1.72-1.83(m,1H),3.74(s,3H),3.93-4.09(m,1H),7.56(t,J＝9.1Hz,1H),7.97(ddd,J＝9.1,4.8,2.8Hz,1H),8.19(dd,J＝5.8,2.8Hz,1H),8.29(br.s.,1H),10.73(br.s.,1H)。
化合物303：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-异丙基-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1- 甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
向微波小瓶中装入3-溴-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸甲酯(500mg，1.27mmol)和异丙烯基三氟硼酸钾(291mg，1.9mmol)。加入甲苯(6.5mL)和蒸馏水(0.65mL)并且将混合物用N2净化5分钟。在N2下加入Pd(OAc)2(57.1mg，0.254mmol)和丁基二-1-金刚烷基膦(137mg，0.382mmol)，并且接着加入Cs2CO3(1243mg，3.82mmol)。封盖小瓶并且混合物在110℃下加热16小时。将混合物冷却并加入Me-THF。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。残余物使用梯度洗脱剂庚烷-EtOAc 100-0到70-30通过硅胶柱色谱法纯化。收集产物洗脱份，并且在真空中浓缩，产生呈半固体状的3-异丙烯基-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸甲酯(350mg)。将3-异丙烯基-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸甲酯(350mg，0.988mmol)溶解于THF(50mL)中，在N2气氛下加入Pd/C(10％)(158mg)，并且反应混合物在H2气氛下搅拌，直到吸收到1当量H2。在氮气氛下，通过经硅藻土过滤来去除催化剂，并且在真空中去除溶剂，产生粗3-异丙基-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸甲酯(352mg)。将3-异丙基-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸甲酯(175mg，0.491mmol)和5-氨基-2-氟苯甲腈(89.61mg，0.638mmol)溶解于THF(3.9mL)中，在分子筛上干燥。逐滴加入双(三甲基硅烷基)胺基锂(1M于THF中，1.5mL，1.5mmol)并且反应混合物在室温下搅拌1小时。用饱和NH4Cl溶液淬灭该混合物。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。产物使用梯度洗脱剂庚烷-EtOAc 100-0到50-50通过硅胶柱色谱法纯化并且进一步通过制备型HPLC(固定相：RPXBridge Prep C18 OBD-10μm，30×150mm，流动相：0.25％的NH4HCO3水溶液，CH3CN)纯化。收集产物洗脱份并且在真空中浓缩。残余物溶解于MeOH中并且再次在真空中浓缩，产生呈浅黄色固体状的化合物303(77mg)。方法B：Rt：1.06min m/z：459.1(M-H)-精确质量：460.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.16(d,J＝6.8Hz,3H)1.18-1.30(m,6H)3.32-3.41(m,1H)3.64(s,3H)3.75-3.90(m,1H)7.39(s,1H)7.56(t,J＝9.1Hz,1H)7.90-8.02(m,1H)8.12-8.25(m,2H)10.81(s,1H)。
化合物304：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-5-环丙基-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三 氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
使氮气吹扫通过化合物301(44.4mg，0.086mmol)、环丙基三氟硼酸钾(38.3mg，0.26mmol)、Cs2CO3(84mg，0.26mmol)于二甲氧基乙烷(2mL)和蒸馏水(0.2mL)中的混合物5分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(19.9mg，0.0172mmol)并且反应混合物在140℃下加热30分钟。将反应混合物浓缩。残余物溶解于EtOAc(10mL)和水(5mL)中。有机层经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。残余物使用从10％到100％EtOAc/庚烷的梯度经历硅胶柱色谱法。浓缩产物洗脱份并将残余物溶解于甲醇(2mL)中。加入水直到结晶开始。将白色粉末滤出并且在真空中在50℃下干燥，产生化合物304(21mg)。方法D：Rt：1.98min m/z：475.1(M-H)-精确质量：476.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.82-0.91(m,2H),1.04-1.10(m,2H),1.23(d,J＝7.0Hz,3H),1.71-1.81(m,1H),3.81(s,3H),3.90-4.03(m,1H),7.54(t,J＝9.1Hz,1H),7.95(ddd,J＝9.2,4.8,2.9Hz,1H),8.17(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),8.47(d,J＝8.4Hz,1H),10.37(s,1H)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在161.4℃下。
化合物305：3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-环丙基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲 基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
在一个烧瓶(250mL)中装入二氯乙烷(50mL)中的3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(2g，12.53mmol)、环丙基硼酸(2.153g，25.07mmol)、Na2CO3(2.66g，25.07mmol)。加入2,2'-联吡啶(1.98g，12.53mmol)和乙酸铜(II)(2.3g，12.53mmol)并且该混合物在空气中剧烈搅拌并在70℃下加热2小时。将该混合物冷却并且用水/NH4OH洗涤。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。残余物使用梯度洗脱剂EtOAc-庚烷100-0->70-30通过硅胶色谱法纯化。收集产物洗脱份并且在真空中浓缩，产生呈黄色油状的3-氯-1-环丙基-吡咯-2-甲酸甲酯(1.15g)。在冰浴中，将溶解于二氯甲烷(1mL)中的氯磺酸(0.46mL，6.91mmol)加入到中的CH2Cl2(17.7mL，275.9mmol)中的3-氯-1-环丙基-吡咯-2-甲酸甲酯(1.15g，5.76mmol)中并搅拌30分钟。在室温下进一步搅拌反应1小时，滤出沉淀，用二异丙基醚洗涤并以原样用于下一步骤中(在真空中干燥之后为0.7g)。将该沉淀(0.7g)加入到SOCl2(0.7g，2.503mmol)中并且混合物在80℃下搅拌30分钟。将该混合物冷却并且在室温下搅拌16小时，并在真空中浓缩。向残余物中加入冰并且混合物用Me-THF萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。残余物使用梯度洗脱剂EtOAc-庚烷100-0->70-30通过硅胶色谱法纯化。收集产物洗脱份并且在真空中浓缩，产生呈油状的3-氯-4-氯磺酰基-1-环丙基-吡咯-2-甲酸甲酯(359mg)，它在静置时凝固。将3-氯-4-氯磺酰基-1-环丙基-吡咯-2-甲酸甲酯(359mg，1.20mmol)溶解于热乙腈(3mL)中，加入分子筛(约0.7g)并搅拌反应混合物。在一个单独的容器中，将(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺(204.2mg，1.81mmol)溶解于乙腈(2mL)中，加入分子筛(约0.7g)。将这一悬浮液加入到该反应混合物中，并且接着加入NaHCO3(303.5mg，3.61mmol)。封闭该容器并且将其在80℃下搅拌过夜。将反应混合物过滤，并且用乙腈(2×50mL)洗涤固体。合并有机部分并且在真空中浓缩。将混合物浓缩并使用梯度洗脱剂庚烷-EtOAc 100-0->50-50通过硅胶色谱法(固相，40g)纯化。将产物洗脱份合并，并且在真空中浓缩，得到呈油状的3-氯-1-环丙基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸甲酯(281mg)，它在静置时凝固。
将3-氯-1-环丙基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸甲酯(100mg，0.267mmol)和5-氨基-2-氟苯甲腈(48.681mg，0.347mmol)溶解于THF(2.1mL，25.8mmol)中。在室温下，逐滴加入双(三甲基硅烷基)胺基锂(1M于THF中)(0.8mL，1M，0.8mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。用饱和NH4Cl溶液淬灭该混合物。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。纯化是经由制备型HPLC(固定相：RP XBridge PrepC18 OBD-10μm，30×150mm，流动相：0.25％的NH4HCO3水溶液，CH3CN)进行。收集产物洗脱份并且在真空中浓缩。残余物溶解于MeOH中并且再次在真空中浓缩，产生呈白色固体状的化合物305(80mg)。方法B：Rt：1.06min m/z：477.0(M-H)-精确质量：478.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.85-1.05(m,4H),1.17(d,J＝7.0Hz,3H),3.61-3.76(m,1H),3.93-4.12(m,1H),7.53-7.60(m,2H),7.95-68.01(m,1H),8.17-8.23(m,1H),8.49(d,J＝8.6Hz,1H),10.86(s,1H)。
化合物306：3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基) 氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
与针对化合物269所描述类似，由3-氯-4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯，在第一步骤中使用3当量3-甲基-3-氧杂环丁胺代替1.5当量的异丙胺，分两步制备化合物306(179mg)。方法B：Rt：0.86min m/z：425.1(M-H)-精确质量：426.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.53(s,3H),3.77(s,3H),4.15(d,J＝6.6Hz,2H),4.66(d,J＝5.9Hz,2H),7.55(t,J＝9.1Hz,1H),7.66(s,1H),7.78-8.76(m,1H),7.98(ddd,J＝9.2,4.8,2.9Hz,1H),8.19(dd,J＝5.8,2.8Hz,1H),10.65(br.s.,1H)。
化合物307：3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-(环戊基氨磺酰基)-1-甲基-吡咯-2- 甲酰胺
与针对化合物269所描述类似，由3-氯-4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯，在第一步骤中使用3当量环戊胺代替1.5当量的异丙胺，分两步制备化合物307(241mg)。方法B：Rt：1.05min m/z：423.1(M-H)-精确质量：424.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.34-1.51(m,4H),1.51-1.77(m,4H),3.41-3.52(m,1H),3.77(s,3H),7.52-7.59(m,2H),7.61(br.s,1H),7.91-8.07(m,1H),8.14-8.27(m,1H),10.65(br.s.,1H)。
化合物308：3-溴-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲 基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
使用4-氟-3-甲基苯胺代替5-氨基-2-氟苯甲腈，如针对化合物292所描述类似地制备化合物308。方法B：Rt：1.07min m/z：486.0(M-H)-精确质量：487.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.20(d,J＝6.8Hz,3H),2.23(d,J＝1.8Hz,3H),3.75(s,3H),3.93-4.07(m,1H),7.13(t,J＝9.1Hz,1H),7.47-7.55(m,1H),7.59-7.65(m,1H),7.67(s,1H),8.39(br.s.,1H),10.36(s,1H)。
化合物309：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-5-(甲氧基甲基)-1-甲基-4-[[(1R)-2, 2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
使氮气鼓泡通过化合物301(与301的合成中所描述类似地制备，但规模更大，100.1mg，0.194mmol)、三氟(甲氧基甲基)硼酸钾(88.6mg，0.58mmol)、Cs2CO3(189.9mg，0.58mmol)、DME(3mL，29.0mmol)、水(经蒸馏，0.25mL)的混合物5分钟。接着加入四(三苯基膦)钯(0)(44.9mg，0.039mmol)并且反应混合物通过微波照射在140℃下加热30分钟。将反应混合物通过微波照射在160℃下进一步加热60分钟并且接下来，浓缩该反应混合物。残余物溶解于EtOAc(50mL)和水(50mL)中。有机层经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。所获得的残余物使用从10％直到100％EtOAc/庚烷的梯度通过硅胶柱色谱法纯化。将产物洗脱份浓缩并且通过制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 ODB-5μm，30×250mm，流动相：0.25％的NH4HCO3水溶液，CH3CN)，在真空中在50℃下干燥过夜之后，得到呈白色粉末状的化合物309(20mg)。方法D：Rt：1.91min m/z：479.1(M-H)-精确质量：480.1。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在180.7℃下。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.16(d,J＝7.0Hz,3H),3.31(s,3H),3.77(s,3H),3.90-4.02(m,1H),4.64-4.73(m,2H),7.55(t,J＝9.1Hz,1H),7.96(ddd,J＝9.2,4.9,2.6Hz,1H),8.18(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),8.69(d,J＝8.4Hz,1H),10.54(s,1H)。
化合物310：5-氰基-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三 氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
在微波照射下，在160℃下将化合物301(与在301的合成中所描述类似地制备，但规模更大，185.6mg，0.346mmol)、氰化铜(I)(93.04mg，1.04mmol)、DMF(2mL，25.8mmol)加热110分钟。将其用EtOAc(50mL)稀释，用氨水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物用从10％到50％的EtOAc/庚烷梯度，通过硅胶柱色谱法纯化。浓缩产物洗脱份。将残余物溶解于甲醇(5mL)中，并且产物在加入水时结晶。将白色粉末滤出并且在真空中在50℃下干燥过夜，产生化合物310(45mg)。方法D：Rt：1.91minm/z：460.3(M-H)-精确质量：461.1。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在211.4℃下。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.24(d,J＝7.0Hz,3H),3.94(s,3H),4.04-4.15(m,1H),7.57(t,J＝9.1Hz,1H),7.93-7.99(m,1H),8.17(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),9.32(d,J＝8.6Hz,1H),10.87(s,1H)。
化合物311：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲 基-乙基]氨磺酰基]-5-乙烯基-吡咯-2-甲酰胺
使氮气鼓泡通过化合物301(与301的合成中所描述类似地制备，但规模更大，446mg，0.87mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(348.0mg，2.60mmol)、Cs2CO3(846.5mg，2.60mmol)、DME(7mL)、水(1mL)的混合物5分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(200.1mg，0.17mmol)并且反应混合物通过微波照射在140℃下加热30分钟。将反应混合物浓缩。将所获得的残余物溶解于EtOAc(50mL)和水(25mL)中。有机层经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。残余物使用从10％直到100％EtOAc/庚烷的梯度经历硅胶柱色谱法。浓缩产物洗脱份并将所获得的残余物溶解于甲醇(10mL)中。加入水直到结晶开始。将白色粉末滤出并且在真空中在50℃下干燥，产生化合物311(297mg)。方法D：Rt：1.94min m/z：461.1(M-H)-精确质量：462.1。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在195.8℃下。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.17(d,J＝6.8Hz,3H),3.77(s,3H),3.87-3.98(m,1H),5.78-5.82(m,1H),5.84(s,1H),6.80-6.91(m,1H),7.55(t,J＝9.1Hz,1H),7.96(ddd,J＝9.2,4.8,2.6Hz,1H),8.19(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),8.66(d,J＝8.8Hz,1H),10.51(s,1H)。
化合物312：N-(2,4-二氟苯基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙 基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
将Et3N(0.19mL，1.35mmol)加入到DMF(1mL，12.92mmol)中的3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸(146mg，0.46mmol)、HATU(218mg，0.57mmol)2,4-二氟苯胺(119.8mg，0.92mmol)中并在65℃下搅拌过夜。将溶液直接装到硅胶柱上并使用从10％直到100％EtOAc/庚烷的梯度通过柱色谱法纯化。浓缩产物洗脱份，并且残余物在加入水时从甲醇(10mL)结晶。将白色晶体滤出并且在50℃下干燥过夜，产生化合物312(105mg)。方法D：Rt：1.88min m/z：428.0(M-H)-精确质量：429.1。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在179.4℃下。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.18(d,J＝7.0Hz,3H),3.81(s,3H),3.91-4.03(m,1H),7.07-7.14(m,1H),7.31-7.39(m,1H),7.54(d,J＝4.6Hz,1H),7.63-7.72(m,1H),8.59(d,J＝8.8Hz,1H),9.69(s,1H)。
化合物313：N-(3-氯-5-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟- 1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
向3-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸(9g，40.99mmol)于DMF(150mL)中的溶液中加入HATU(31.17g，82.0mmol)和DIPEA(15.89g，123.0mmol)。在室温下搅拌反应10分钟。加入NH4Cl(3.29g，61.5mmol)并且将混合物搅拌过夜。加入水并且用乙酸乙酯萃取混合物。收集有机层，用盐水洗涤，干燥并蒸发。粗品经硅胶通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，产生3-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酰胺(3g)。向3-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酰胺(3g)于CH3CN(50mL)中的溶液中逐滴加入POCl3(6.86g，44.74mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。蒸发该混合物并加入NaHCO3溶液以将pH调到7-8。加入CH2Cl2并且收集有机层，干燥并蒸发，产生3-氯-2-氟-5-硝基-苯甲腈(1.6g)。在室温下，用Pd/C(0.3g)作为催化剂，对3-氯-2-氟-5-硝基-苯甲腈(1.5g，7.48mmol)于乙酸乙酯(40mL)中的混合物进行氢化。吸收H2之后，滤出催化剂并蒸发滤液。粗化合物通过高效液相色谱法(柱：ADIKMA Diamonsil(2)C18，150*25*5μm，流速：35mL/min，流动相A：纯化水(含0.5％HCl)，流动相B：CH3CN，梯度：53-83％(％B))纯化。加入NaHCO3溶液将pH调到8。收集所希望的洗脱份并在真空中蒸发溶剂，产生5-氨基-3-氯-2-氟-苯甲腈(253mg)。
使用5-氨基-3-氯-2-氟-苯甲腈代替2,4-二氟苯胺，与针对化合物312所描述类似地制备化合物313(118mg)。方法D：Rt：2.01min m/z：469.0(M-H)-精确质量：470.0。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在205.4℃下。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.18(d,J＝7.0Hz,3H),3.81(s,3H),3.92-4.04(m,1H),7.58(d,J＝4.4Hz,1H),8.08(dd,J＝5.1,2.6Hz,1H),8.21(dd,J＝6.7,2.5Hz,1H),8.64(d,J＝8.4Hz,1H),10.40(s,1H)。
化合物314：5-氯-N-(3-氰基-2,4-二氟-苯基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三 氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
将NCS(20.0mg，0.15mmol)加入到化合物181(与针对化合物181所描述类似地制备，但规模更大，68mg，0.15mmol)、乙腈(1mL，19.15mmol)、DMF(1mL)中，并搅拌过周末。再加入NCS(0.75当量)并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物直接装到硅胶柱上并使用从10％直到100％EtOAc/庚烷的梯度纯化。浓缩产物洗脱份。将所获得的残余物溶解于甲醇(5mL)中，并且产物在加入水时结晶。将白色粉末滤出并且在真空中在50℃下干燥过夜，产生化合物314(9.6mg)。方法B：Rt：1.05min m/z：486.9(M-H)-精确质量：488.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.22(d,J＝7.0Hz,3H),3.80(s,3H),3.95-4.15(m,1H),7.47(td,J＝9.0,1.4Hz,1H),8.03(td,J＝8.9,6.2Hz,1H),8.96(d,J＝8.8Hz,1H),10.22(s,1H)。
化合物315：5-溴-N-(3-氰基-2,4-二氟-苯基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三 氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
将化合物181(与针对化合物181所描述类似地制备，但规模更大，221mg，0.486mmol)和NBS(129.9mg，0.73mmol)溶解于DMF(1.5mL)和乙腈(1.5mL)中并搅拌过夜。加入额外的NBS(50mg)并将混合物搅拌30分钟。反应混合物使用从10％直到100％EtOAc/庚烷的梯度，在硅胶柱色谱系统上直接经历柱色谱法。浓缩产物洗脱份。残余物在加入水时从甲醇(10mL)结晶。将白色晶体滤出并且在真空中在50℃下干燥过夜，产生化合物315(125mg)。方法D：Rt：1.93min m/z：533.0(M-H)-精确质量：534.0。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在197.6℃下。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 1.22(d,J＝7.0Hz,3H),3.81(s,3H),3.95-4.08(m,1H),7.48(s,1H),7.98-8.07(m,1H),8.95(d,J＝8.8Hz,1H),10.28(s,1H)。
化合物316：3-氰基-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,5-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟- 1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
将3-氟-1,5-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸乙酯(211mg，0.59mmol)、氰化钾(190.9mg，2.93mmol)、DMA(5mL，54.0mmol)、18-冠醚-6(156.6mg，0.59mmol)在165℃下加热6小时并且进一步在150℃下加热过夜。将反应混合物浓缩。将所获得的残余物溶解于水/EtOAc(10/20mL)中。有机层经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。所获得的残余物使用从10％直到100％EtOAc/庚烷的梯度通过硅胶柱色谱法纯化。将产物洗脱份浓缩，得到呈澄清油状的3-氰基-1,5-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸乙酯(27mg)，它被原样使用。方法D：Rt：1.74min m/z：366.0(M-H)-精确质量：367.1。将双(三甲基硅烷基)胺基锂的甲苯溶液(0.296mL，1M，0.296mmol)加入到THF(2mL)中的3-氰基-1,5-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸乙酯(27mg，0.07mmol)和5-氨基-2-氟-苯甲腈(13.1mg，0.10mmol)中并搅拌过夜。反应混合物用NH4Cl溶液(5mL)淬灭并且用盐水(5mL)稀释，接着用EtOAc(20mL)萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。残余物溶解于DMF(1mL)中并使用从10％直到100％EtOAc/庚烷的梯度通过硅胶柱色谱法纯化。浓缩产物洗脱份并将残余物溶解于甲醇(2mL)中。加入水直到结晶开始。将晶体滤出并且在真空中在50℃下干燥，产生化合物316(8mg)。方法D：Rt：1.78min m/z：456.1(M-H)-精确质量：457.1。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 1.20(d,J＝6.8Hz,3H),CH3与DMSO信号重叠,3.72(s,3H),3.93-4.05(m,1H),7.59(t,J＝9.1Hz,1H),7.94(ddd,J＝9.1,4.8,2.8Hz,1H),8.20(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),8.75(d,J＝9.0Hz,1H),11.16(s,1H)。
化合物317：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[[(1R)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰 基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺
在压力管中，在80℃下将4-氯磺酰基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(725mg，2.54mmol)、(2R)-3,3-二氟丁-2-胺盐酸盐(415.7mg)、NaHCO3(853mg，10.2mmol)、乙腈(10mL)及分子筛4A(3000mg)加热18小时。将反应混合物过滤，并且用乙腈(2×10mL)洗涤过滤器上的固体。浓缩滤液。残余物(1g)使用从0％到100％EtOAc/庚烷的梯度经历硅胶柱色谱法。将产物洗脱份在真空中在50℃下浓缩，得到呈白色粉末状的4-[[(1R)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(882mg)。将4-[[(1R)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(150mg，0.42mmol)和5-氨基-2-氟苯甲腈(75.9mg，0.54mmol)溶解于THF(5mL)中。逐滴加入双(三甲基硅烷基)胺基锂(1.67mL，1M，1.67mmol)并且反应混合物在室温下搅拌30分钟。反应混合物用饱和NH4Cl(水溶液；5mL)淬灭。去除有机层并且水层用CH2Cl2(2×5mL)萃取。将合并的有机层蒸发到干燥，并且残余物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/庚烷0％到100％并且再用乙酸乙酯/庚烷0％到60％)纯化。将所希望的洗脱份蒸发到干燥，将所得残余物溶解于正在回流的异丙醇(7mL)中并用声波处理，得到一种悬浮液。过滤白色固体并且用异丙醇(1mL)洗涤，得到呈灰白色粉末状的化合物317(115mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.07(d,J＝6.8Hz,3H),1.58(t,J＝19.1Hz,3H),3.45-3.61(m,1H),3.81(s,3H),7.48-7.54(m,1H),7.54(t,J＝9.2Hz,1H),7.96(ddd,J＝9.2,4.9,2.6Hz,1H),8.04-8.37(m,1H),8.17(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),10.32(br.s.,1H)。方法B：Rt：0.98min m/z：431.1(M-H)-精确质量：432.1。
化合物318：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[[(1S)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰 基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺
使用(2S)-3,3-二氟丁-2-胺盐酸盐代替(2R)-3,3-二氟丁-2-胺盐酸盐，与针对化合物317所描述类似地制备化合物318(111mg)。方法B：Rt：0.98minm/z：431.1(M-H)-精确质量：432.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.07(d,J＝6.8Hz,3H),1.58(t,J＝19.1Hz,3H),3.48-3.61(m,1H),3.82(s,3H),7.52(d,J＝4.6Hz,1H),7.54(t,J＝9.2Hz,1H),7.96(ddd,J＝9.2,4.9,2.9Hz,1H),8.10-8.28(m,1H),8.17(dd,J＝5.8,2.8Hz,1H),10.34(br.s.,1H)。差示扫描量热法：以10℃/min从30℃到300℃：峰值在167.9℃下。
化合物319：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨 磺酰基]吡咯-2-甲酰胺
将4-氯磺酰基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(640mg，2.20mmol)、1-(三氟甲基)环丁-1-胺(1710mg，12.29mmol)、NaHCO3(553mg，6.58mmol)、乙腈(12.8mL，245.1mmol)及分子筛4A(250mg)的混合物搅拌并回流总计5天(2天之后，再加入4当量1-(三氟甲基)环丁-1-胺)。趁热过滤反应混合物。浓缩滤液并且所获得的残余物使用从10％到100％EtOAc/庚烷通过柱色谱法，通过硅胶色谱法纯化。将产物洗脱份在真空中在50℃下浓缩，得到呈白色晶体状的3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸乙酯(631mg)。方法D：Rt：1.90min m/z：371.3(M-H)-精确质量：372.1。将3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸乙酯(624mg，1.68mmol)、LiOH(120.4mg，5.03mmol)于THF(10mL)和水(经过蒸馏，10mL)中的溶液搅拌过夜。加入HCl(1M于H2O中)(5.03mL，1M，5.03mmol)并蒸馏出THF。将白色沉淀滤出并且在真空中在50℃下干燥过夜，产生3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸(412mg)。方法D：Rt：1.04min m/z：343.0(M-H)-精确质量：344.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.82(quin,J＝8.1Hz,2H),2.26-2.35(m,2H),2.39-2.48(m,2H),3.82(s,3H),7.53(d,J＝4.8Hz,1H),8.67(s,1H),13.12(br.s.,1H)。将Et3N(0.23mL，1.62mmol)加入到3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰基]吡咯-2-甲酸(186mg，0.54mmol)、HATU(257.mg，0.676mmol)及5-氨基-2-氟-苯甲腈(147.323mg，1.082mmol)于DMF(2mL)中的混合物中并且将该混合物在65℃下搅拌4小时。反应混合物使用从10％直到100％EtOAc/庚烷的梯度通过硅胶柱色谱法直接纯化。将产物洗脱份在真空中浓缩，得到一份白色粉末，将其在真空中在50℃下干燥过夜。将这一粉末溶解于温甲醇(25mL)中并加入水，直到开始结晶。将白色晶体滤出并且在真空中在50℃下干燥过夜，产生化合物319(157mg)。方法D：Rt：1.96min m/z：461.3(M-H)-精确质量：462.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.78-1.91(m,2H),2.28-2.37(m,2H),2.41-2.48(m,2H),3.82(s,3H),7.50-7.58(m,2H),7.97(ddd,J＝9.2,4.9,2.6Hz,1H),8.17(dd,J＝5.8,2.8Hz,1H),8.71(s,1H),10.36(s,1H)。
生物学实例-具有化学式(ID)的化合物的抗HBV活性
使用一种经过稳定转染的细胞系HepG2.2.15来测量该抗HBV活性。这一细胞系被描述成地分泌相对一致的高水平HBV病毒体粒子，已经证实，这些病毒体粒子会在黑猩猩中引起急性和慢性感染和疾病。
对于抗病毒，一式两份，在96孔板中用连续地稀释的化合物处理分析细胞两次，持续三天。处理6天之后，通过使用实时PCR以及HBV特异性引物集和探针对来自分泌的病毒体的纯化的HBV DNA进行定量，以测定抗病毒活性。
还使用HepG2.117细胞系(一种稳定的、可诱导地产生HBV的细胞系)测量抗HBV活性，该细胞系在不存在多西环素(Tet-off系统)情况下复制HBV。对于抗病毒分析，诱导HBV复制，随后一式两份，在96孔板中用连续地稀释的化合物进行处理。处理3天之后，通过使用实时PCR以及HBV特异性引物集和探针对细胞内HBV DNA进行定量，以测定抗病毒活性。
这些化合物的细胞毒性是使用HepG2细胞进行测试的，将这些细胞在化合物存在下孵育4天。这些细胞的活力是使用刃天青分析进行评估的。结果示于表1中。
表1

Claims (36)

1.一种具有化学式(ID)的化合物
或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
每个X独立地代表CR7；
Ra、Rb以及Rc独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、溴、氯、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C1-C3烷基以及C3-C4环烷基；
Rd是氢或氟；
R4是氢、C1-C3烷基或C3-C4环烷基；
R5是氢；
R6选自下组，该组由以下各项组成：C2-C6烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-C4烷基-R8、任选被一个或多个氟取代的C1-C4烷基-R9、以及任选地包含一个或多个杂原子的3-7元单环或多环饱和环，该一个或多个杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S以及N，该3-7元饱和环或C2-C6烷基任选地被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、-OH、氟、氧代、R9、R10以及任选被R10取代的C1-C4烷基；
R7代表氢、-CN、氟、氯、溴、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、任选被甲氧基取代的C1-C3烷基、C2-C3烯基或C3-C4环烷基；
R8代表任选地包含一个或多个杂原子的3-7元饱和环，该一个或多个杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S以及N，该3-7元饱和环任选地被一个或多个任选被R10取代的C1-C4烷基取代；
R9代表C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(＝O)-OR11或-C(＝O)-N(R11)2；
R10代表-CN、-OH、氟、-CHF2、-CH2F或-CF3；
R11代表氢或C1-C3烷基；
或其一种药学上可接受的盐，其中该化合物不是
2.根据权利要求1所述的化合物，具有化学式(IB)
3.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R4是甲基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R6包含任选地包含一个氧的3-7元饱和环。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R6是包含一个氧的4或5元饱和环，该4或5元饱和环任选被任选被R10取代的C1-C4烷基取代。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R6包括任选被一个或多个氟取代的支链C3-C6烷基，或者其中R6包括C3-C6环烷基，其中该C3-C6环烷基被一个或多个氟取代或被经一个或多个氟取代的C1-C4烷基取代，或者其中R6包括任选被一个或多个氟取代和/或被任选被一个或多个氟取代的C1-C4烷基取代的C3-C6环烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R6是被一个或多个氟取代的支链C3-C6烷基。
8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Rb是氢或氟。
9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Ra和Rc独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、氯、CN以及甲基。
10.根据权利要求1或2所述的化合物，具有化学式(IC)
或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
X代表CR7；
Ra、Rb以及Rc独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、溴、氯、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C1-C3烷基以及C3-C4环烷基；
R4是氢、C1-C3烷基或C3-C4环烷基；
R5是氢；
R6选自下组，该组由以下各项组成：C2-C6烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-C4烷基-R8、任选被一个或多个氟取代的C1-C4烷基-R9、以及任选地包含一个或多个杂原子的3-7元单环或多环饱和环，该一个或多个杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S以及N，该3-7元饱和环或C2-C6烷基任选地被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、-OH、氟、氧代、R9、R10以及任选被R10取代的C1-C4烷基；
R7代表氢、-CN、氟、氯、溴、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、C1-C3烷基或C3-C4环烷基；
R8代表任选地包含一个或多个杂原子的3-7元饱和环，该一个或多个杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S以及N，该3-7元饱和环任选地被一个或多个任选被R10取代的C1-C4烷基取代；
R9代表C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(＝O)-OR11或-C(＝O)-N(R11)2；
R10代表-CN、-OH、氟、-CHF2、-CH2F或-CF3；
R11代表氢或C1-C3烷基；
或其一种药学上可接受的盐，其中该化合物不是
11.根据权利要求10所述的化合物，其中
R4是C1-C3烷基；
R6选自下组，该组由以下各项组成：任选被一个或多个氟取代的C2-C6烷基；并且
R7代表氢、氟、氯或C1-C3烷基。
12.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R4代表甲基，R6是被一个或多个氟取代的C2-C6烷基，R7代表氢，并且Ra、Rb以及Rc独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、氯、甲基以及-CN。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物是或其一种药学上可接受的盐。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物是或其一种药学上可接受的盐。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物是或其一种药学上可接受的盐。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物是或其一种药学上可接受的盐。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物是或其一种药学上可接受的盐。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物是或其一种药学上可接受的盐。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物是或其一种药学上可接受的盐。
20.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物是或其一种药学上可接受的盐。
21.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物是或其一种药学上可接受的盐。
22.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物是或其一种药学上可接受的盐。
23.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物是或其一种药学上可接受的盐。
24.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物是或其一种药学上可接受的盐。
25.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物是或其一种药学上可接受的盐。
26.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物是或其一种药学上可接受的盐。
27.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物是或其一种药学上可接受的盐。
28.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物是或其一种药学上可接受的盐。
29.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物是或其一种药学上可接受的盐。
30.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物是或其一种药学上可接受的盐。
31.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物是或其一种药学上可接受的盐。
32.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物在制备药物中的用途。
33.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物在制备用于预防或治疗哺乳动物HBV感染的药物中的用途。
34.一种药物组合物，包括一种根据权利要求1到31中任一项所述的化合物和一种药学上可接受的载体。
35.一种产品，包含(a)一种如权利要求1到31中任一项所定义的具有化学式(ID)的化合物和(b)另一种HBV抑制剂，作为一种组合制剂以用于在HBV感染的治疗中同时或分别使用。
36.一种产品，包含(a)一种如权利要求1到31中任一项所定义的具有化学式(ID)的化合物和(b)另一种HBV抑制剂，作为一种组合制剂以用于在HBV感染的治疗中依序使用。
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