TWI705058B - 環化胺磺醯基芳醯胺衍生物及其作為治療ｂ型肝炎之醫藥品之用途 - Google Patents

環化胺磺醯基芳醯胺衍生物及其作為治療ｂ型肝炎之醫藥品之用途 Download PDF

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Abstract

揭露了具有式(I-A)的HBV複製的抑制劑，包括其立體化學異構形式、以及鹽、水合物、溶劑化物，其中Ra至Rd、以及R1至R8具有如在此所定義的含義。本發明還涉及用於製備所述化合物之方法、包含它們的醫藥組成物以及它們單獨地或與其他HBV抑制劑相組合在HBV療法中之用途。

Description

環化胺磺醯基芳醯胺衍生物及其作為治療B型肝炎之醫藥品之用途
本發明涉及HBV複製的抑制劑。本發明還涉及用於製備所述化合物之方法、包含它們的醫藥組成物以及它們單獨地或與其他HBV抑制劑相組合在HBV療法中之用途。
乙型肝炎病毒(HBV)係嗜肝DNA病毒家族(嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae))的一種包膜、部分雙股DNA(dsDNA)病毒。它的基因組包含4個重疊閱讀框：前核心/核心基因；聚合酶基因；L、M以及S基因，它們編碼3種包膜蛋白；以及X基因。
在感染後，該部分地雙股的DNA基因組(松環DNA；rcDNA)在宿主細胞核中轉變為共價閉環DNA(cccDNA)並且該病毒mRNA進行轉錄。一旦被殼體化，該前基因組RNA(pgRNA)(它還編碼核心蛋白和Pol)充當反轉錄的模板，這種反轉錄在核衣殼中再生該部分地雙股的dsDNA基因組(rcDNA)。
HBV在亞洲和非洲的部分地區造成了流行病，並且它在中國是地方性的。HBV已經在全世界感染了大約20億人，其中大約3.5億人發展成了慢性傳染病。該病毒引起疾病乙型肝炎並且慢性傳染病與發展肝硬 化和肝細胞癌的強烈增加的風險相關。此外，HBV係丁型肝炎病毒(HDV)的輔助病毒，並且據估計，全世界超過1500萬人可能是HBV/HDV共同感染的，與僅患有HBV的患者相比，具有增加的快速發展為肝硬化的風險和增加的肝代償失調(休斯(Hughes)，S.A.等人，柳葉刀(Lancet)2011，378，73-85)。
乙型肝炎病毒的傳播來源於暴露於傳染性的血液或體液，同時在血清中具有高效價DNA的慢性攜帶者的唾液、淚液以及尿液中檢測到了病毒DNA。
存在一種有效的並且被良好耐受的疫苗，但是直接的治療選擇目前還限於干擾素以及以下抗病毒藥；替諾福韋(tenofovir)、拉米夫定(lamivudine)、阿德福韋(adefovir)、恩替卡韋(entecavir)以及替比夫定(telbivudine)。
另外，雜芳基二氫嘧啶(HAP)在組織培養和動物模型中被鑒別為一種類別的HBV抑制劑(韋伯(Weber)等人，抗病毒研究(Antiviral Res.)54：69-78)。
2013年1月10日公開的WO 2013/006394涉及有效對抗HBV的胺磺醯基-芳基醯胺的亞類。
2013年6月26日公開的WO 2013/096744涉及對抗HBV的活性化合物。
在該等直接的HBV抗病毒藥的問題中可能遇到的是毒性、致突變性、缺乏選擇性、功效差、生體可用率差、可溶性低以及合成困難。
對於額外的HBV抑制劑存在一種需要，該等抑制劑可以克服該等不利條件中的至少一種或者該等抑制劑具有額外的優勢，如增加的效力或者增加的安全窗。
本發明涉及一種具有式(I-A)之化合物
Figure 105120671-A0305-02-0005-1
或其立體異構物或互變異構形式，其中
Figure 105120671-A0305-02-0005-439
表示視情況包含一個或兩個雜原子的單環5或6員芳基，此芳 基視情況被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C1-C3烷基，特別是甲基、C3-C4環烷基、-CN和鹵素；
Figure 105120671-A0305-02-0005-6
表示視情況包含一個氮原子的6員芳基； X表示-CR2R3-；Y表示C1-C7烷二基或C2-C7烯二基，各自視情況被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C1-C4烷基、氟、和-OH；Z表示雜原子，較佳的是NH或氧並且更較佳的是氧，或單鍵；Ra、Rb、Rc以及Rd各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C3-C4環烷基以及-C1-C4烷基；R1係氫或視情況被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代的C1-C10烷基，該組由以下各項組成：-OH、氟、和側氧基；R2選自由以下各項組成之群組：氫；視情況被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代的C1-C10烷基，該組由以下各項組成：-OH、氟、甲氧基、側氧基、和-C(=O)OC1-C4烷基；C1-C3烷基-R7；C2-C4炔基；視情況包含一個或多個各自獨立地選自下組的雜原子的3-7員飽和環，該組由以下 各項組成：O、S和N；和視情況包含一個或兩個雜原子的單環芳基；其中該C1-C3烷基-R7、3-7員飽和環或單環芳基各自視情況被一個或多個R8取代基取代；R3係氫或視情況被-OH取代的C1-6烷基；特別是氫或甲基；或R2和R3連同它們所附接的碳原子一起形成3-7員飽和環，該飽和環視情況包含一個或多個各自獨立選自下組的雜原子，該組由以下各項組成：O、S和N，並且視情況被一個或多個各自獨立選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：-OH、氟、甲氧基、側氧基、-C(=O)OC1-C4烷基、苄基、和視情況被一個或多個各自獨立選自以下各項的取代基取代的C1-C4烷基：氟和/或-OH；R7表示單環芳基，該單環芳基視情況包含一個或兩個雜原子，並且視情況被一個或兩個各自獨立選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素和C1-3烷基；視情況包含一個或多個各自獨立地選自下組的雜原子的3-7員飽和環，該組由以下各項組成：O、S和N；或-NR9R10；其中R9和R10各自獨立地選自氫和視情況被一個或多個氟取代基取代的C1-C3烷基；每個R8獨立地選自由以下各項組成之群組：-OH、氟、甲氧基、側氧基、-C(=O)OC1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基、和視情況被一個或多個各自獨立選自以下各項的取代基取代的C1-C4烷基：氟和/或-OH；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
本發明進一步涉及一種醫藥組成物，該醫藥組成物包括一具有式(I-A)之化合物和一藥學上可接受的載體。
本發明還涉及具有式(I-A)之化合物用於作為一藥物，較佳的是用於在哺乳動物中在HBV感染的預防和治療中使用。
在另一個方面，本發明涉及一種具有式(I-A)之化合物和 另一種HBV抑制劑之組合。
本發明涉及一種如在上文中所定義的具有式(I-A)之化合物。
更具體而言，本發明涉及一種具有式(I-A)之化合物
Figure 105120671-A0305-02-0007-9
或其立體異構物或互變異構形式，其中
Figure 105120671-A0305-02-0007-7
表示視情況包含一個或兩個雜原子的單環5或6員芳 基，此芳基視情況被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C1-C3烷基，特別是甲基、C3-C4環烷基、-CN和鹵素；
Figure 105120671-A0305-02-0007-8
表示視情況包含一個氮原子的6員芳基； X表示-CR2R3-；Y表示C1-C7烷二基或C2-C7烯二基，各自視情況被一個或多個各自獨立地選自以下各項的取代基取代：C1-C4烷基和-OH；Z表示雜原子，較佳的是氧，或單鍵；Ra、Rb、Rc以及Rd各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C3-C4環烷基以及-C1-C4烷基；R1係氫或C1-C6烷基，此C1-C6烷基視情況被一個或多個各自獨立選自下 組的取代基取代，該組由以下各項組成：-OH、氟、側氧基、和視情況被一個或多個氟和/或-OH取代的C1-C4烷基；R2選自由以下各項組成之群組：氫，C1-C6烷基，C1-C3烷基-R7，視情況包含一個或多個各自獨立選自下組的雜原子的3-7員飽和環，該組由以下各項組成：O、S和N，和視情況包含一個或兩個雜原子的單環芳基，此C1-C6烷基、C1-C3烷基-R7、3-7員飽和環或單環芳基視情況被一個或多個R8取代；R3係氫或C1-6烷基；特別是氫或甲基；或R2和R3連同它們所附接的碳原子一起形成3-7員飽和環，該3-7員飽和環視情況包含一個或多個各自獨立選自下組的雜原子，該組由以下各項組成：O、S和N，此3-7員飽和環視情況被一個或多個R8取代；R7表示視情況包含一個或兩個雜原子的單環芳基；視情況包含一個或多個各自獨立地選自下組的雜原子的3-7員飽和環，該組由以下各項組成：O、S和N；或-NR9R10；其中R9和R10各自獨立地選自氫和C1-C3烷基；每個R8獨立地選自由以下各項組成之群組：-OH、氟、甲氧基、側氧基、-C(=O)OC1-C4烷基和視情況被一個或多個各自獨立選自以下各項的取代基取代的C1-C4烷基：氟和/或-OH；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在一個具體的實施方式中，本發明涉及具有式(I-A)之化合物
Figure 105120671-A0305-02-0008-10
或其立體異構物或互變異構形式，其中：
Figure 105120671-A0305-02-0009-11
表示視情況包含一個或兩個雜原子的單環5或6員芳 基，此芳基視情況被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C1-C3烷基，特別是甲基、C3-C4環烷基、-CN和鹵素；
Figure 105120671-A0305-02-0009-12
表示視情況包含一個氮原子的6員芳基； X表示-CR2R3-；Y表示C1-C7烷二基或C2-C7烯二基，各自視情況被一個或多個各自獨立地選自以下各項的取代基取代：C1-C4烷基和-OH；Z表示雜原子，較佳的是氧，或單鍵；Ra、Rb、Rc以及Rd各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C3-C4環烷基以及-C1-C4烷基；R1係氫或C1-C6烷基，此C1-C6烷基視情況被一個或多個各自獨立選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：-OH、氟、側氧基、和視情況被一個或多個氟和/或-OH取代的C1-C4烷基；R2選自由以下各項組成之群組：氫、C1-C6烷基、C1-C3烷基-R7、3-7員飽和環(其視情況包含一個或多個各自獨立選自下組的雜原子，該組由以下各項組成：O、S和N)、和單環芳基(該單環芳基視情況包含一個或兩個雜原子)，此C1-C6烷基、C1-C3烷基-R7、3-7員飽和環或單環芳基視情況被一個或多個R8取代；R3係氫；或R2和R3連同它們所附接的碳原子一起形成3-7員飽和環，該3-7員飽和環視情況包含一個或多個各自獨立選自下組的雜原子，該組由以下各項組成：O、S和N，此3-7員飽和環視情況被一個或多個R8取代； R7表示視情況包含一個或兩個雜原子的單環芳基；視情況包含一個或多個各自獨立地選自下組的雜原子的3-7員飽和環，該組由以下各項組成：O、S和N；或-NR9R10；其中R9和R10各自獨立地選自氫和C1-C3烷基；每個R8獨立地選自由以下各項組成之群組：-OH、氟、甲氧基、側氧基、-C(=O)OC1-C4烷基和視情況被一個或多個各自獨立選自以下各項的取代基取代的C1-C4烷基：氟和/或-OH；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在另一個具體的實施方式中，本發明涉及如在此定義的具有式(I-A)之化合物或其立體異構物或互變異構形式，其中：
Figure 105120671-A0305-02-0010-13
表示視情況包含一個或兩個雜原子的單環5或6員芳 基，此芳基視情況被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C1-C3烷基，特別是甲基、C3-C4環烷基、-CN和鹵素；
Figure 105120671-A0305-02-0010-15
表示視情況包含一個氮原子的6員芳基； X表示-CR2R3-；Y表示C1-C7烷二基或C2-C7烯二基，各自視情況被一個或多個C1-C4烷基或-OH取代；Z表示雜原子，較佳的是氧，或單鍵；Ra、Rb、Rc以及Rd獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C3-C4環烷基以及-C1-C4烷基；R1係氫或C1-C6烷基，此C1-C6烷基視情況被一個或多個各自獨立選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：-OH、氟、側氧基、和視情況被一個或多個氟和/或-OH取代的C1-C4烷基； R2選自由以下各項組成之群組：氫、C1-C6烷基、C1-C3烷基-R7、3-7員飽和環(其視情況包含一個或多個各自獨立選自下組的雜原子，該組由以下各項組成：O、S和N)、和單環芳基(該單環芳基視情況包含一個或兩個雜原子)，此C1-C6烷基、C1-C3烷基-R7、3-7員飽和環或單環芳基視情況被一個或多個R8取代；R3係氫；或R2和R3連同它們所附接的碳原子一起形成3-7員飽和環，該3-7員飽和環視情況包含一個或多個各自獨立選自下組的雜原子，該組由以下各項組成：O、S和N，此3-7員飽和環視情況被一個或多個R8取代；R7表示視情況包含一個或兩個雜原子的單環芳基；每個R8獨立地選自由以下各項組成之群組：-OH、氟、甲氧基、側氧基、-C(=O)OC1-C4烷基和視情況被一個或多個氟和/或-OH取代的C1-C4烷基；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在一個另外的實施方式中，本發明涉及一種如在此所定義的具有式(I-A)之化合物及其立體異構物或互變異構形式，其中：
Figure 105120671-A0305-02-0011-16
表示
Figure 105120671-A0305-02-0011-17
或
Figure 105120671-A0305-02-0011-18
；其中 R4係氫、C1-C3烷基或C3-C4環烷基；特別是甲基；R5係氫或鹵素；特別是氟；並且其中R6選自氫、甲基、-CN和鹵素；特別是氫或甲基；特別是氫或氟，特別是氫；並且所有其他變數係如式((I-A)中所定義的；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
本發明進一步具體涉及一種具有式(A)之化合物
Figure 105120671-A0305-02-0012-19
或其立體異構物或互變異構形式，其中：
Figure 105120671-A0305-02-0012-20
表示視情況包含一個或兩個雜原子的單環5或6員芳 基，此芳基視情況被一個或多個甲基、-CN或鹵素取代；
Figure 105120671-A0305-02-0012-21
表示視情況包含一個氮原子的6員芳基； X表示-CR2R3-；Y表示C1-C7烷二基或C2-C7烯二基，各自視情況被一個或多個C1-C4烷基或-OH取代；Z表示雜原子，較佳的是氧，或單鍵；Ra、Rb、Rc以及Rd獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C3-C4環烷基以及-C1-C4烷基；R1係氫或C1-C6烷基，此C1-C6烷基視情況被一個或多個各自獨立選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：-OH、氟、側氧基、和視情況被一個或多個氟和/或-OH取代的C1-C4烷基；R2選自由以下各項組成之群組：氫、C1-C6烷基、C1-C3烷基-R7、3-7員飽和環(其視情況包含一個或多個各自獨立選自下組的雜原子，該組由以下各項組成：O、S和N)、和單環芳基(該單環芳基視情況包含一個或兩個雜原子)，此C1-C6烷基、C1-C3烷基-R7、3-7員飽和環或單環芳基視情況被一個或多個R8取代；R3係氫；或R2和R3連同它們所附接的碳原子一起形成3-7員飽和環，該3-7員飽和 環視情況包含一個或多個各自獨立選自下組的雜原子，該組由以下各項組成：O、S和N，此3-7員飽和環視情況被一個或多個R8取代；R7表示視情況包含一個或兩個雜原子的單環芳基；每個R8獨立地選自由以下各項組成之群組：-OH、氟、甲氧基、側氧基、-C(=O)OC1-C4烷基和視情況被一個或多個氟和/或-OH取代的C1-C4烷基；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
本發明進一步涉及一種醫藥組成物，包括一具有式(A)之化合物和一藥學上可接受的載體。
本發明還涉及具有式(A)之化合物用作一種藥物，較佳的是用於在預防或治療哺乳動物的HBV感染中使用。
在另一個方面，本發明涉及一種具有式(A)之化合物和另一種HBV抑制劑的一種組合。
每當在下文中使用時，術語“具有式(I-A)之化合物”或“具有式(A)之化合物”，
Figure 105120671-A0305-02-0013-22
或“本發明的化合物”或相似的術語意思係包括具有通式(I-A)、(A)、(A*)、(B)、或(C)的所有化合物、其鹽、立體異構形式和外消旋混合物或任何亞組。
本發明特別涉及具有式(A)之化合物
Figure 105120671-A0305-02-0013-23
或其立體異構物或互變異構形式，其中：
Figure 105120671-A0305-02-0014-24
表示視情況包含一個或兩個雜原子的單環5或6員芳 基，此芳基視情況被一個或多個甲基、-CN或鹵素取代；
Figure 105120671-A0305-02-0014-26
表示視情況包含一個氮原子的6員芳基； X表示-CR2R3-；Y表示C1-C7烷二基或C2-C7烯二基，各自視情況被一個或多個C1-C4烷基或-OH取代；Z表示雜原子，較佳的是氧，或單鍵；Ra、Rb、Rc以及Rd獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C3-C4環烷基以及-C1-C4烷基；R1係氫或C1-C6烷基，此C1-C6烷基視情況被一個或多個各自獨立選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：-OH、氟、側氧基、和視情況被一個或多個氟和/或-OH取代的C1-C4烷基；R2選自由以下各項組成之群組：氫，C1-C6烷基，C1-C3烷基-R7，視情況包含一個或多個各自獨立選自下組的雜原子的3-7員飽和環，該組由以下各項組成：O、S和N，和視情況包含一個或兩個雜原子的單環芳基，此C1-C6烷基、C1-C3烷基-R7、3-7員飽和環或單環芳基視情況被一個或多個R8取代；R3係氫；或R2和R3連同它們所附接的碳原子一起形成3-7員飽和環，該3-7員飽和環視情況包含一個或多個各自獨立選自下組的雜原子，該組由以下各項組成：O、S和N，此3-7員飽和環視情況被一個或多個R8取代；R7表示視情況包含一個或兩個雜原子的單環芳基；每個R8獨立地選自由以下各項組成之群組：-OH、氟、甲氧基、側氧基、-C(=O)OC1-C4烷基和視情況被一個或多個氟和/或-OH取代的C1-C4烷基； 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在一個實施方式中，本發明涉及具有式(A)之化合物
Figure 105120671-A0305-02-0015-30
或其立體異構物或互變異構形式，其中：
Figure 105120671-A0305-02-0015-27
表示視情況包含一個或兩個雜原子的單環5或6員芳 基，此芳基視情況被一個或多個甲基、-CN或鹵素取代；
Figure 105120671-A0305-02-0015-29
表示視情況包含一個氮原子的6員芳基； X表示-CR2R3-；Y表示C1-C7烷二基或C2-C7烯二基，各自視情況被一個或多個C1-C4烷基取代；Z表示雜原子，較佳的是氧，或單鍵；Ra、Rb、Rc以及Rd獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C3-C4環烷基以及-C1-C4烷基；R1係氫或C1-C6烷基，此C1-C6烷基視情況被一個或多個各自獨立選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：-OH、氟、側氧基、和視情況被一個或多個氟和/或-OH取代的C1-C4烷基；R2選自由以下各項組成之群組：氫、C1-C6烷基、C1-C3烷基-R7和視情況包含一個或兩個雜原子的單環芳基，此C1-C6烷基、C1-C3烷基-R7或單環芳基視情況被一個或多個R8取代；R3係氫；或R2和R3連同它們所附接的碳原子一起形成3-7員飽和環，該3-7員飽和 環視情況包含一個或多個各自獨立選自下組的雜原子，該組由以下各項組成：O、S和N，此3-7員飽和環視情況被一個或多個氟和/或-OH、或視情況被一個或多個氟和/或-OH取代的C1-C4烷基取代；R7表示視情況包含一個或兩個雜原子的單環芳基；每個R8獨立地選自由以下各項組成之群組：-OH、氟、甲氧基、側氧基、和視情況被一個或多個氟和/或-OH取代的C1-C4烷基；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在一個實施方式中，本發明涉及具有式(B)
Figure 105120671-A0305-02-0016-31
或式(C)之化合物
Figure 105120671-A0305-02-0016-33
其中Ra、Rb、Rc和Rd獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C3-C4環烷基和-C1-C4烷基；R1係氫或C1-C6烷基，此C1-C6烷基視情況被一個或多個各自獨立選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：-OH、氟、側氧基、和視情況被一個或多個氟和/或-OH取代的C1-C4烷基；R2選自由以下各項組成之群組：氫、C1-C6烷基、C1-C3烷基-R7和視情況包含一個或兩個雜原子的單環芳基，此C1-C6烷基、C1-C3烷基-R7或單環芳基視情況被一個或多個R8取代；R3係氫；或R2和R3連同它們所附接的碳原子一起形成3-7員飽和環，該3-7員飽和 環視情況包含一個或多個各自獨立選自下組的雜原子，該組由以下各項組成：O、S和N，此3-7員飽和環視情況被一個或多個氟和/或-OH、視情況被一個或多個氟和/或-OH取代的C1-C4烷基取代；R4係氫、-C1-C3烷基或C3-C4環烷基，較佳的是甲基；R5係氫或鹵素，較佳的是氟；R6選自氫、甲基、-CN和鹵素；R7表示視情況包含一個或兩個雜原子的單環芳基；並且每個R8獨立地選自由以下各項組成之群組：-OH、氟、甲氧基、側氧基、和視情況被一個或多個氟和/或-OH取代的C1-C4烷基；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在另外的實施方式中，本發明涉及具有如在此描述的式(I-A)、(A)、(A*)、(B)或(C)之化合物，其中R1係氫或視情況被一個或多個取代基取代的C1-C6烷基，特別是1-3個各自獨立地選自下組的取代基，該組由以下各項組成：-OH、和氟。
本發明的另外的實施方式涉及具有式(I-A)之化合物，特別是具有式(I-AA1)或式(I-AA2)
Figure 105120671-A0305-02-0017-34
 其中環B表示苯基或4-吡啶基；其中在式(I-AA2)中，
Figure 105120671-A0305-02-0017-196
表示單鍵或雙鍵；R2選自由以下各項組成之群組：氫，C1-C6烷基，C1-C3烷基-R7，視情況包含一個或多個各自獨立選自下組的雜原子的3-7員飽和環，該組由以下 各項組成：O、S和N，和視情況包含一個或兩個雜原子的單環芳基，此C1-C6烷基、C1-C3烷基-R7、3-7員飽和環或單環芳基視情況被一個或多個R8取代；R3係氫或-C1-C6烷基，特別是氫或甲基；R4係C1-C3烷基，特別是甲基；R6係氫或甲基；R7選自由以下各項組成之群組：視情況包含一個或兩個雜原子的單環芳基；視情況包含一個或多個各自獨立地選自下組的雜原子的3-7員飽和環，該組由以下各項組成：O、S和N；或-NR9R10；其中R9和R10各自獨立地選自氫和C1-C3烷基；每個R8獨立地選自由以下各項組成之群組：-OH、氟、甲氧基、側氧基、-C(=O)OC1-C4烷基和視情況被一個或多個各自獨立選自以下各項的取代基取代的C1-C4烷基：氟和/或-OH；Ra選自氫和鹵素，特別是氫；當環B係吡啶基時，Rb係不存在的或當環B係苯基時，Rb係氫或鹵素，特別是氫；Rc選自鹵素、CH3、CHF2、CF3、和-CN；Rd選自氫和鹵素，特別是氫；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
本發明的另外的實施方式涉及具有式(I-A)之化合物，特別是具有式(I-A1)或式(I-A2)
Figure 105120671-A0305-02-0018-36
 其中環B表示苯基或4-吡啶基；其中在式(I-A2)中，
Figure 105120671-A0305-02-0019-197
表示單鍵或雙鍵；R2選自由以下各項組成之群組：氫，C1-C6烷基，C1-C3烷基-R7，視情況包含一個或多個各自獨立選自下組的雜原子的3-7員飽和環，該組由以下各項組成：O、S和N，和視情況包含一個或兩個雜原子的單環芳基，此C1-C6烷基、C1-C3烷基-R7、3-7員飽和環或單環芳基視情況被一個或多個R8取代；R4係C1-C3烷基，特別是甲基；R6係氫或甲基；R7選自由以下各項組成之群組：視情況包含一個或兩個雜原子的單環芳基；視情況包含一個或多個各自獨立地選自下組的雜原子的3-7員飽和環，該組由以下各項組成：O、S和N；或-NR9R10；其中R9和R10各自獨立地選自氫和C1-C3烷基；每個R8獨立地選自由以下各項組成之群組：-OH、氟、甲氧基、側氧基、-C(=O)OC1-C4烷基和視情況被一個或多個各自獨立選自以下各項的取代基取代的C1-C4烷基：氟和/或-OH；Ra選自氫和鹵素，特別是氫；當環B係吡啶基時，Rb係不存在的或當環B係苯基時，Rb係氫或鹵素，特別是氫；Rc選自鹵素、CH3、CHF2、CF3、和-CN； Rd選自氫和鹵素，特別是氫；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在一個另外的實施方式中，本發明涉及具有式(I-A)之化合物，特別是具有式(I-A1’)或式(I-A2’)
Figure 105120671-A0305-02-0020-37
 其中環B表示苯基或4-吡啶基；其中在式(I-A2)中，
Figure 105120671-A0305-02-0020-198
表示單鍵或雙鍵；R2選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、C1-C3烷基-R7、3-7員飽和環(其視情況包含一個或多個各自獨立選自下組的雜原子，該組由以下各項組成：O、S和N)、和單環芳基(該單環芳基視情況包含一個或兩個雜原子)，此C1-C6烷基、C1-C3烷基-R7、3-7員飽和環或單環芳基視情況被一個或多個R8取代；R4係C1-C3烷基，特別是甲基；R6係氫或甲基；R7選自由以下各項組成之群組：視情況包含一個或兩個雜原子的單環芳基；視情況包含一個或多個各自獨立地選自下組的雜原子的3-7員飽和環，該組由以下各項組成：O、S和N；或-NR9R10；其中R9和R10各自獨立地選自氫和C1-C3烷基；每個R8獨立地選自由以下各項組成之群組：-OH、氟、甲氧基、側氧基、-C(=O)OC1-C4烷基和視情況被一個或多個各自獨立選自以下各項的取代基 取代的C1-C4烷基：氟和/或-OH；Ra選自氫和鹵素，特別是氫；當環B係吡啶基時，Rb係不存在的或當環B係苯基時，Rb係氫或鹵素，特別是氫；Rc選自鹵素、CH3、CHF2、CF3、和-CN；Rd選自氫和鹵素，特別是氫；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在一個另外的實施方式中，本發明涉及如在此定義的具有式(I-A)之化合物，特別是具有式(I-A1’)或式(I-A2’)，其中R2係視情況被1-4個各自獨立地選自下組的取代基取代的C1-C6烷基，該組由以下各項組成：-OH、氟、和甲氧基，特別是-OH和氟；環B表示苯基；Ra選自氫和鹵素；Rb係氫或鹵素，特別是鹵素；並且Rc選自鹵素、CH3、CHF2、CF3、和-CN；並且其餘的變數係如在此定義的。
本發明的另一個實施方式涉及具有式(I-A)、式(I-AA1)、式(I-AA2)、式(I-A1)、式(I-A2)、式(I-A1’)、式(I-A2’)、式(A)、式(B)、或式(C)的那些化合物或其任何亞組，如任何其他實施方式中所提及，其中適用以下限制中的一者或多者：
(a)環C由6至8個原子組成，較佳的是7個原子。
(b)Y表示線性C1-C7烷二基或C2-C7烯二基，各自視情況被1-3個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成氟和-OH。
(c)Y表示線性C1-C7烷二基或C2-C7烯二基，各自視情況被-OH取代。
(d)R2係C1-C6烷基，視情況被一個或多個各自獨立選擇的氟和/或-OH取代基取代。較佳的是，R2係被一個或多個氟取代基取代的支鏈C1-C6烷基。
(e)R2係視情況被一個或多個-OH取代基取代的C1-C6烷基。特別地，R2係被一個-OH取代的C1-6烷基。
(f)R2係視情況被一個或多個氟取代基取代的C1-C4烷基。
(g)R2係視情況被一個或多個氟取代基取代的C3-C6烷基。
(h)R3係C1-C4烷基，特別是甲基。
(i)R3係C1-C4烷基，特別是甲基；並且R2選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、和視情況包含一個或兩個雜原子的單環芳基，此C1-C6烷基或單環芳基視情況被一個或多個R8取代，其中R8係如在此定義的。
(j)R4係C1-C3烷基，較佳的是甲基。
(k)Rb係氫或氟。
(l)Rb和Rc獨立地選自氫、氟和-CN。
(m)Rb和Rc獨立地選自氫或氟。
(n)Rb和Rc獨立地選自氟和-CN。
(o)Ra和/或Rd係氫
(p)Ra和Rd都是氫。
(q)Rb和/或Rc係氟。
(r)R1係氫或視情況被一個或多個取代基取代的C1-C6烷基，特別是1-4個取代基，各自獨立地選自由以下各項組成之群組：-OH和氟。
(s)R1係氫。
(t)
Figure 105120671-A0305-02-0022-38
表示苯基。
(u)
Figure 105120671-A0305-02-0022-440
表示被一個或多個鹵素取代基取代的苯基。
(v)
Figure 105120671-A0305-02-0022-441
表示被至少一個鹵素，更較佳的是至少一個氟，甚至更 較佳的是至少2個氟取代的苯基。
(w)R7係3-7員飽和環，特別是環丙基。
(x)R2選自由以下各項組成之群組：甲基、乙基、異丙基、
Figure 105120671-A0305-02-0023-42
、 CF3、CHF2、CF2CH3、
Figure 105120671-A0305-02-0023-48
、CH2OH、
Figure 105120671-A0305-02-0023-47
、
Figure 105120671-A0305-02-0023-45
、
Figure 105120671-A0305-02-0023-43
、
Figure 105120671-A0305-02-0023-70
、
Figure 105120671-A0305-02-0023-69
、
Figure 105120671-A0305-02-0023-51
、
Figure 105120671-A0305-02-0023-50
、CH2OCH3、
Figure 105120671-A0305-02-0023-49
、 和
Figure 105120671-A0305-02-0023-66
、
Figure 105120671-A0305-02-0023-67
、
Figure 105120671-A0305-02-0023-68
、和
Figure 105120671-A0305-02-0023-52
。
(y)R2選自由以下各項組成之群組：甲基、乙基、異丙基、
Figure 105120671-A0305-02-0023-53
、 CF3、CF2CH3、
Figure 105120671-A0305-02-0023-61
、CH2OH、
Figure 105120671-A0305-02-0023-56
、
Figure 105120671-A0305-02-0023-55
、
Figure 105120671-A0305-02-0023-54
、
Figure 105120671-A0305-02-0023-63
、
Figure 105120671-A0305-02-0023-64
、
Figure 105120671-A0305-02-0023-60
、
Figure 105120671-A0305-02-0023-59
、
Figure 105120671-A0305-02-0023-58
、和
Figure 105120671-A0305-02-0023-57
。
(z)
Figure 105120671-A0305-02-0023-65
表示苯基，並且Ra選自氫和鹵素；Rb係氫或鹵素， 特別是鹵素；Rc選自鹵素、CH3、CHF2、CF3、和-CN；並且Rd選自氫和鹵素，特別是氫。
還設想了任何該等實施方式的進一步組合處於本發明的範圍內。
在另外的實施方式中，本發明涉及一種如在此所定義的具有式(I-A)之化合物或其立體異構物或互變異構形式，其中
Figure 105120671-A0305-02-0023-71
表示選自下組的單環5或6員芳基或雜芳基，該組由以 下各項組成：吡咯基、苯硫基、吡唑基、苯基、和吡啶基，各自視情況被一個或兩個各自獨立選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C1-C3 烷基(特別是甲基)、C3-C4環烷基、-CN和鹵素；
Figure 105120671-A0305-02-0024-72
表示苯基或吡啶基； X表示-CR2R3-；Y表示線性C1-C7烷二基或C2-C7烯二基，各自視情況被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成氟和-OH；Z表示氧、或單鍵；Ra、Rb、Rc和Rd各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C3-C4環烷基和-C1-C4烷基；R1是氫或視情況被一個、兩個、三個或四個各自獨立地選自下組的取代基取代的C1-C6烷基，該組由以下各項組成：-OH和氟；R2選自由以下各項組成之群組：氫；視情況被1-4個各自獨立地選自下組的取代基取代的C1-C6烷基，該組由以下各項組成：-OH、氟、甲氧基、側氧基、和-C(=O)OC1-C4烷基；C1-C3烷基-R7；C2-C4炔基；視情況包含一個或兩個各自獨立地選自下組的雜原子的3-7員飽和環，該組由以下各項組成：O、S和N；和視情況包含一個或兩個雜原子的單環芳基；其中該C1-C3烷基-R7、3-7員飽和環或單環芳基各自視情況被一個或多個R8取代基取代；R3係氫或視情況被-OH取代的C1-6烷基；特別是氫或甲基；或R2和R3連同它們所附接的碳原子一起形成3-7員飽和環，該飽和環視情況包含一個或多個各自獨立選自下組的雜原子，該組由以下各項組成：O、S和N，並且視情況被一個或多個各自獨立選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：-OH、氟、甲氧基、側氧基、苄基、和C1-C4烷基；R7表示單環芳基，該單環芳基視情況包含一個或兩個雜原子，並且視情況被一個或兩個各自獨立選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素和C1-3烷基；視情況包含一個或多個各自獨立地選自下組的雜原子 的3-7員飽和環，該組由以下各項組成：O、S和N；或-NR9R10；其中R9和R10各自獨立地選自氫和視情況被一個或多個氟取代基取代的C1-C3烷基；每個R8獨立地選自由以下各項組成之群組：-OH、氟、甲氧基、側氧基、-C(=O)OC1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基、和視情況被一個或多個各自獨立選自以下各項的取代基取代的C1-C4烷基：氟和/或-OH；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在另外的實施方式中，本發明涉及一種如在此所定義的具有式(I-A)之化合物或其立體異構物或互變異構形式，其中
Figure 105120671-A0305-02-0025-73
表示選自下組的單環5員雜芳基，該組由以下各項組 成：吡咯基、苯硫基、和吡唑基，各自視情況被一個或兩個各自獨立選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C1-C3烷基，特別是甲基；
Figure 105120671-A0305-02-0025-74
表示苯基或吡啶基； X表示-CR2R3-；Y表示線性C1-C7烷二基或C2-C7烯二基，各自視情況被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：氟和-OH；Z表示氧、或單鍵；Ra、Rb、Rc和Rd各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C3-C4環烷基和-C1-C4烷基；R1係氫或視情況被一個、兩個、或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的C1-C3烷基，該組由以下各項組成：-OH和氟；更特別地是氫；R2選自由以下各項組成之群組：氫；視情況被一個、兩個、三個或四個各自獨立地選自下組的取代基取代的C1-C6烷基，該組由以下各項組成 -OH、氟、和甲氧基；C1-C3烷基-R7；C2-C4炔基；視情況包含一個或兩個各自獨立地選自下組的雜原子的3-7員飽和環，該組由以下各項組成：O、S和N，該飽和環選自由以下各項組成之群組：環丙基、四氫哌喃基和哌啶基；和視情況包含一個或兩個選自下組的雜原子的單環芳基，該組由以下各項組成：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡
Figure 105120671-A0305-02-0026-200
基、吡唑基、咪唑基、和
Figure 105120671-A0305-02-0026-201
唑基；其中該C1-C3烷基-R7、3-7員飽和環或單環芳基各自視情況被一個或多個R8取代基取代；R3是氫或視情況被-OH取代的C1-3烷基；特別是氫或甲基；或R2和R3連同它們所附接的碳原子一起形成各自視情況被苄基取代的環丙基、環氧丙烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基或哌啶基環；R7係選自由以下各項組成之群組：苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、和
Figure 105120671-A0305-02-0026-202
唑基，各自視情況被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素和C1-3烷基；環丙基；和-NR9R10；其中R9和R10各自獨立地選自氫和視情況被一個或多個氟取代基取代的C1-C3烷基；每個R8獨立地選自由以下各項組成之群組：-OH、氟、甲氧基、側氧基、-C(=O)OC1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基、和視情況被一個或多個各自獨立選自以下各項的取代基取代的C1-C4烷基：氟和/或-OH；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在一個另外的實施方式中，本發明涉及如在此定義的具有式(I-A)、(A)或(A*)之化合物，其中
Figure 105120671-A0305-02-0026-75
選自由以下各項組成之群組：吡咯基、噻吩基和吡唑 基，各自視情況被一個或兩個各自獨立選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C1-C3烷基(特別是甲基)-CN和鹵素。
在另外的實施方式中，本發明涉及如在此定義的本發明的化合物，其中R2選自由以下各項組成之群組：氫、視情況被1-4個取代基取代的C1-C6烷基(該等取代基各自獨立地選自由以下各項組成之群組：-OH、氟和甲氧基)；視情況被-OH取代的C1-C3烷基-R7；選自哌啶基和四氫哌喃基的雜環基，各自視情況被C1-C4烷基取代，該C1-C4烷基視情況被1-3個氟取代基取代；並且芳基或雜芳基選自由以下各項組成之群組：各自視情況被甲基取代的苯基、吡啶基、吡
Figure 105120671-A0305-02-0027-203
基、嘧啶基、和
Figure 105120671-A0305-02-0027-204
唑基；其中R7選自由以下各項組成之群組：各自視情況被1-3個各自獨立選自鹵素和甲基的取代基取代的環丙基、苯基、吡啶基、
Figure 105120671-A0305-02-0027-207
唑基、吡唑基和咪唑基；和-NR9R10，其中R9和R10各自獨立地選自氫、C1-C3烷基和被1-3個氟取代基取代的C1-C3烷基；R3係氫或視情況被-OH取代的C1-6烷基；特別是氫或甲基；或R2和R3連同它們所附接的碳原子一起形成視情況被苄基(特別係環氧丙烷基或四氫呋喃基環)取代的環丙基、環氧丙烷基、四氫呋喃基或吡咯啶基環。
在另外的實施方式中，本發明涉及如在此定義的本發明的化合物，其中R2選自由以下各項組成之群組：視情況被1-4個取代基取代的C1-C6烷基(該等取代基各自獨立地選自由以下各項組成之群組：-OH和氟)；視情況被-OH取代的C1-C3烷基-R7；哌啶基或四氫哌喃基，其各自視情況被C1-C4烷基取代，該C1-C4烷基視情況被1-3個氟取代基取代；苯基、吡啶基、吡
Figure 105120671-A0305-02-0027-208
基、嘧啶基、
Figure 105120671-A0305-02-0027-209
唑基，其各自視情況被甲基取代；其中R7選自環丙基、苯基、吡啶基、
Figure 105120671-A0305-02-0027-211
唑基、吡唑基和咪唑基，其各自視情況被1-3個各自獨立選自鹵素和甲基的取代基取代；和-NR9R10，其中 R9和R10各自獨立地選自氫和C1-C3烷基；R3係氫或C1-6烷基；特別是氫或甲基；或R2和R3連同它們所附接的碳原子一起形成環丙基、環氧丙烷基或四氫呋喃基，特別是環氧丙烷基或四氫呋喃基環。
根據本發明的較佳的化合物係具有如化合物合成部分中表示的一個式的化合物或其立體異構物或互變異構形式，並且它們的活性展示於表1中。
【定義】
術語“芳基”意指包括碳原子、和氫原子的單環或多環芳環。若指出此芳環可以包括一個或多個雜原子(則又稱雜芳基)，較佳的是1至3個雜原子，獨立地選自氮、氧、和硫，較佳的是氮。如熟習該項技術者所熟知的，雜芳基環比它們的全碳對應物(counter part)具有更少芳香性。因此，為了本發明之目的，雜芳基基團僅需具有某一程度的芳香性。芳基基團的說明性實例視情況被苯基取代。根據本發明的雜芳基基團的說明性實例包括視情況經取代的吡咯、吡啶、和咪唑。因此，視情況包含一個或多個雜原子(例如，一個或兩個雜原子)的術語單環芳基，例如，是指5-或6-元芳基或雜芳基基團，諸如但不限於：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡
Figure 105120671-A0305-02-0028-212
基、嗒
Figure 105120671-A0305-02-0028-213
基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基和
Figure 105120671-A0305-02-0028-214
唑基。
術語“C1-x烷基”和C1-Cx烷基可以互換地使用。
作為基團或基團的一部分的術語“C1-10烷基”、“C1-6烷基”、“C1-3烷基”係指具有式CnH2n+1的烴基，其中n係從1到10、從1到6、或從1到3範圍內的數字。例如，在C1-3烷基與另一個基團偶合的情況下，它係指式CnH2n。C1-3烷基基團包括從1到3個碳原子，更較佳的是1到2個碳原子。C1-3烷基包括具有在1與3個之間的碳原子的所有線性或支鏈烷基基團，並且由此包括如例如甲基、乙基、正丙基以及異丙基。
作為基團或基團的一部分的C1-4烷基定義了具有從1到4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，如針對C1-3烷基和丁基等定義的基團。
作為基團或基團的一部分的C1-6烷基和C2-6烷基定義了具有從1到6個碳原子、或從2到6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，如針對C1-4烷基和戊基、己基、2-甲基丁基等定義的基團。
作為基團或基團的一部分的術語“C1-7烷二基”定義了具有從1到7個碳原子的二價直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲烷二基、乙烷二基、丙烷二基、丁烷二基、戊烷二基、己烷二基以及庚烷二基。
作為基團或基團的一部分的術語“C2-7烯二基”定義了具有從2到7個碳原子並且具有至少一個雙鍵，較佳的是一個雙鍵的直鏈或支鏈二價烴基，例如乙烯二基、丙烯二基、丁烯二基、戊烯二基、己烯二基以及庚烯二基等。
術語“C3-C4環烷基”對於環丙烷和環丁烷是通用的。
如在此使用的，術語“3-7員飽和環”意為具有3個、4個、5個、6個或7個碳原子的飽和環烴(環烷基)，並且對於環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基是通用的。
此種飽和環視情況包含一個或多個雜原子(也被稱作雜環基)，這樣使得至少一個碳原子被選自N、O以及S，特別是選自N和O的雜原子替代。實例包括環氧丙烷基、四氫-2H-哌喃基、哌啶基、四氫呋喃基、
Figure 105120671-A0305-02-0029-215
啉基、硫雜環戊烷1,1-二氧化物以及吡咯啶基。較佳的是具有3個或4個碳原子和1個氧原子的飽和的環狀烴。實例包括環氧丙烷基和四氫呋喃基。
應該注意的是不同雜環的不同異構物可以存在於如貫穿本說明使用的定義中。例如，吡咯基可以是1H-吡咯基或者2H-吡咯基。
術語鹵基和鹵素一般是氟、氯、溴或碘。較佳的鹵素係溴、氟以及氯。
術語“雜原子”係指如在此定義的環結構或飽和主鏈中非碳或氫的原子。典型的雜原子包括N(H)、O或S。
結構式中描述的*R和*S指示化合物的外消旋混合物被分離成為它的2種鏡像異構物。第一洗提鏡像異構物用*R指示並且第二洗提鏡像異構物用*S指示。因此*R和*S兩者都指示具體的分離的鏡像異構物，但是不確定該立體中心構象。
還應該注意的是在定義中使用的任何分子部分上的殘基位置可以是在此類部分上的任何位置，只要它係化學穩定的。例如，吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基；戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基。
術語
Figure 105120671-A0305-02-0030-77
或環B表示視情況包含一個氮原子的6 員芳基。因此環B可以被稱作苯基或吡啶基。
Figure 105120671-A0305-02-0030-78
表示視情況包含一個或兩個雜原子的單環 5元或6員芳基，此芳基視情況被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C1-C3烷基(特別是甲基)、C3-C4環烷基、-CN以及鹵素。如在此定義的此單環5元或6員芳基或雜芳基包括但不限於苯基、吡啶基、嘧啶基、吡
Figure 105120671-A0305-02-0030-216
基、嗒
Figure 105120671-A0305-02-0030-217
基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基以及
Figure 105120671-A0305-02-0030-218
唑基。環A可被替代地描述為在具體位置具有視情況的取代基C1-C3烷基、C3-C4環烷基、-CN以及鹵素，如在此定義的，如果適用的話，稱此類取代基為R4、R5以及R6。
從取代基畫向環系統的線指示該鍵可以附接至任何適合的環原子。
在環B上指出的位置(例如鄰位、間位和/或對位)係相對於將芳基B連接到主結構上的鍵指出的。關於間位Ra的位置的一個實例，如 式(A*)中所示的，位置係相對於連接到主結構的氮(*)指出的。
Figure 105120671-A0305-02-0031-79
當任何變數(例如鹵素或C1-4烷基)在任何組成物中出現一次以上時，每一定義係獨立的。
短語“一個或多個取代基”具體是指1個、2個、3個、4個或更多個取代基，特別是1個、2個、3個、或4個取代基，更特別地是指1個、2個、或3個取代基。
取代基和/或變數的組合係可容許的，只要這樣的組合產生化學上穩定化合物即可。“穩定化合物”意欲指示充分地穩固以經受住從反應混合物分離到適用純度程度和配製為一治療劑的化合物。
為了治療使用，具有式(I-A)、(A)、(B)、(C)之化合物的鹽係其中相對離子係藥學上或生理學上可接受的那些。然而，例如在藥學上可接受的具有式(I-A)、(A)、(B)、(C)的化合物的製備或純化中，還可以發現具有非藥學上可接受的相對離子的鹽的用途。所有的鹽，不論是藥學上可接受的還是不可接受的，均被包括在本發明的範圍內。
本發明的化合物能夠形成的藥學上可接受的或生理學上可耐受的加成鹽形式可以使用適當的酸方便地製備，該等適當的酸如例如是無機酸，如氫鹵酸(例如鹽酸或氫溴酸)、硫酸、半硫酸、硝酸、磷酸以及類似酸；或有機酸，如例如乙酸、天冬胺酸、十二烷基硫酸、庚酸、己酸、煙鹼酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環拉(cyclamic)酸、水楊酸、對-胺基水楊酸、雙羥萘酸 以及類似酸。
相反地，可以藉由用適當鹼的處理將所述酸加成鹽形式轉化為游離鹼形式。
術語“溶劑化物”包括本發明的化合物能夠形成的溶劑加成形式及鹽。這樣的溶劑加成形式的實例是例如水合物、醇化物等。
本發明化合物還可以按其互變異構形式存在。例如，醯胺(-C(=O)-NH-)基團的互變異構形式係亞胺醇(-C(OH)=N-)。互變異構形式，雖然沒有在此代表的結構式中明確指出，但是也旨在包括在本發明的範圍之內。
如在上文中使用的術語“本發明的化合物的立體化學異構形式”定義了由藉由相同順序的鍵鍵合的相同原子組成的但具有不可互換的不同三維結構的所有可能化合物，本發明的化合物可以具有該等特徵。除非另外提及或指明，化合物的化學命名涵蓋所述化合物可以具有的所有可能的立體化學異構形式的混合物。所述混合物可以包含所述化合物的基本分子結構的所有非鏡像異構物和/或鏡像異構物。處於純態的或彼此混合的本發明的化合物的所有立體化學異構形式旨在被包括在本發明的範圍內。
在此提到的化合物和中間體的純的立體異構形式被定義為基本上不具有所述化合物或中間體的相同基本分子結構的其他鏡像異構或非鏡像異構形式的異構物。具體地說，術語‘立體異構純’涉及具有至少80%立體異構過量(即，最少90%的一種異構物和10%的其他可能的異構物)到100%立體異構過量(即，100%的一種異構物並且沒有其他異構物)的化合物或中間物，更尤其是具有90%到100%立體異構過量、甚至更尤其具有94%到100%立體異構過量並且最尤其具有97%到100%立體異構過量的化合物或中間物。應當以類似的方式理解術語‘鏡像異構純’和‘非鏡像異構純’，但 是討論中的分別是關於混合物中的鏡像異構過量或非鏡像異構過量。
本發明的化合物及中間體的純的立體異構形式可以藉由本領域已知的程序的應用來獲得。例如，鏡像異構物可以藉由用光學活性酸或鹼使它們的非鏡像異構鹽進行選擇性結晶而得以彼此分離。它們的實例係酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯甲醯基酒石酸以及樟腦磺酸。可替代地，可以藉由使用手性固定相的層析技術分離鏡像異構物。所述純的立體化學異構形式還可以衍生自適當起始材料的相對應的純的立體化學異構形式，其條件係反應立體特異性地發生。較佳的是，如果一具體的立體異構物係所希望的，那麼所述化合物將藉由立體專一的製備方法得以合成。該等方法將有利地使用鏡像異構純的起始材料。
具有式(I-A)、(A)、(B)、或(C)之化合物的立體異構形式可以藉由常規方法單獨地獲得。可以有利地採用的適當的物理分離方法係，例如，選擇性結晶和層析(例如柱層析)。
本發明還旨在包括存在於本發明化合物上的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子序數而具有不同質量數的原子。藉由通用實例的方式並且在無限制的情況下，氫包括氚和氘同位素。碳包括C-13和C-14同位素。
在另一個方面，本發明涉及一種醫藥組成物，該醫藥組成物包括一治療或預防有效量的如在此指定的具有式(I-A)或式(A)、(B)或(C)之化合物，以及藥學上可接受的載體。這種背景下，一預防-有效量係足以預防處於被感染風險中的受試者的HBV感染的量。在這種背景下，治療有效量係在已被感染的受試者中足以穩定HBV感染、減輕HBV感染、或根除HBV感染的量。在再另一個方面，本發明涉及製備如在此指定的醫藥組成物之方法，該方法包括將藥學上可接受的載體與治療或預防有效量的如在此指定的具有式(I-A)、(A)、(B)或(C)之化合物緊密混合。
因此，可以將本發明的化合物或其任何亞組配製為用於給藥目的的不同的藥用形式。作為適當的組成物，可以引用所有通常用於全身性給藥的組成物。為了製備本發明的醫藥組成物，將一有效量的特定化合物(視情況呈加成鹽形式或溶劑化物形式)作為活性成分與一藥學上可接受的載體組合在緊密混合物中，該載體可以採用多種形式，取決於用於給藥的所希望的製劑的形式。令人希望的是該等醫藥組成物處於適合於、特別是適合於經口服、直腸、經皮或經腸胃外注射給予的單位劑型。例如，在製備處於口服劑型的組成物中，可使用任何常見藥物介質，在口服液體製劑(例如懸浮液、糖漿劑、酏劑、乳液以及溶液)的情況中，例如像水，二醇類、油類、醇類以及類似物；或在粉劑、丸劑、膠囊和片劑的情況下，固體載體如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。因為它們易於給藥，片劑和膠囊代表最有利的口服單位劑型，在這種情況中採用固體藥物載體。對於腸胃外組成物來說，載體通常將包括至少呈大部分的無菌水，但也可以包括其他成分例如以輔助溶解性。可以製備例如可注射溶液，其中載體包括生理鹽水溶液、葡萄糖溶液或生理鹽水與葡萄糖溶液的混合物。也可以製備可注射懸浮液，在該情況下可以採用適當的液體載體、助懸劑以及類似物。還包括預期在使用之前不久將其轉化為液體形式製品的固體形式製品。在適合用於經皮給予的組成物中，該載體視情況包括滲透增強劑和/或合適的潤濕劑，視情況與小比例的具有任何性質的合適添加劑組合，該等添加劑並不在皮膚上引入顯著的有害作用。本發明的化合物還可以使用任何本領域已知的遞送系統經由呈溶液、懸浮液或乾粉形式的口腔吸入或吹入來給予。
為了便於給藥和劑量的均一性，將上述醫藥組成物配製成單位劑型係特別有利的。如在此所用的單位劑型係指適合作為單元劑量的物理離散單位，各單位含有預定量的活性成分，該預定量的活性成分經計 算與所需藥物載體相結合而產生所希望的治療效果。此類單位劑型的實例係片劑(包括刻痕或包衣片劑)、膠囊、丸劑、栓劑、粉劑包、薄片、可注射溶液或懸浮液等，以及其分開的多種劑型。
具有式(I-A)、(A)、(B)、或(C)之化合物作為HBV複製循環的抑制劑係有活性的並且可以用於治療和預防HBV感染或與HBV相關的疾病。後者包括進展性肝纖維化、導致肝硬化的炎症和壞死、末期肝病、以及肝細胞癌。HBV充當HDV的輔助病毒，HDV只感染遭受HBV感染的受試者。因此，在一具體的實施方式中，所述具有式(I-A)、(A)、(B)、或(C)之化合物可以用於治療和/或預防HBV/HDV共感染，或與HBV/HDV共感染相關的疾病。
由於它們的抗病毒特性，特別是它們的抗HBV特性，具有式(I-A)、(A)、(B)、或(C)之化合物或其任何亞組在HBV複製循環的抑制中是有用的，特別是在感染HBV的溫血動物(特別是人類)的治療中以及用於HBV感染的預防方面是有用的。此外本發明涉及治療被HBV感染或處於被HBV感染的風險中的溫血動物(特別是人類)之方法，所述方法包括給予治療上有效量的具有式(I-A)、(A)、(B)、或(C)之化合物。在一具體的實施方式中，溫血動物(特別是人類)可以是HBV/HDV共感染的，或處於HBV/HDV共感染風險下的。
因此，如在此指定的具有式(I-A)、(A)、(B)、或(C)之化合物可以被用作一藥物，特別是作為治療或預防HBV感染的藥物。所述作為藥物之用途或治療方法包括將有效對抗HBV感染相關病症的量或有效預防HBV感染的量全身性給藥到HBV感染的受試者或易受HBV感染的受試者。在一具體的實施方式中，所述HBV感染具體是HBV/HDV共感染。
本發明還涉及本發明的化合物在藥物製造中的用途。本發明還涉及本發明的化合物在製造用於治療或預防HBV感染的藥物中的用 途。在一具體的實施方式中，本發明涉及本發明的化合物在製造用於治療或預防HBV/HDV共感染的藥物中的用途。
總體上，考慮的是抗病毒有效的日量將是從約0.01mg/kg至約50mg/kg體重，或從約0.01mg/kg至約30mg/kg體重。可以適當地將所需劑量在全天天中以適當的時間間隔作為兩個、三個、四個或更多個子劑量給予。所述子劑量可以配製為單位劑型，例如每單位劑型含有約1mg至約500mg、或約1mg至約300mg、或約1mg至約100mg、或約2mg至約50mg的活性成分。
本發明還涉及如在此指定的具有式(I-A)、(A)、(B)、或(C)之化合物或其任何亞組與其他抗HBV劑的組合。術語“組合”還涉及一種產品或套組(kit)，該產品和套組包含(a)如以上指定的具有式(I-A)、(A)、(B)、或(C)之化合物，和(b)至少一種能夠治療HBV感染的其他化合物(在此稱為抗-HBV劑)，作為一組合製劑以用於在HBV感染的治療中同時、分別或依序使用。在一實施方式中，本發明涉及具有式(I-A)、(A)、(B)、或(C)之化合物或其任何亞組與至少一種抗HBV劑的組合。在一具體的實施方式中，本發明涉及具有式(I-A)、(A)、(B)、或(C)之化合物或其任何亞組與至少兩種抗HBV劑的組合。在一具體的實施方式中，本發明涉及具有式(I-A)、(A)、(B)、或(C)之化合物或其任何亞組與至少三種抗HBV劑的組合。在一具體的實施方式中，本發明涉及具有式(I-A)、(A)、(B)、或(C)之化合物或其任何亞組與至少四種抗HBV劑的組合。
術語抗-HBV試劑還包括為治療性核酸、抗體或蛋白質的、處於它們的天然形式或化學地修飾以及或穩定的化合物。術語治療性核酸包括但不限於核苷酸和核苷、寡核苷酸、多核苷酸，其中非限制性實例係反義寡核苷酸、miRNA、siRNA、shRNA、治療性載體以及DNA/RNA編輯成分。
術語抗HBV劑還包括能夠經由免疫調節治療HBV感染的化合物。免疫調節劑的實例係干擾素-α(IFN-α)、聚乙二醇化干擾素-α或先天免疫系統的刺激劑，如Toll樣受體7和/或8激動劑。本發明的一個實施方式涉及一種如在此指定的具有式(I-A)、(A)、(B)、或(C)之化合物或其任何亞組與一免疫調節化合物(更確切地說是一種Toll樣受體7和/或8激動劑)之組合。
另外的一種或多種HBV抗病毒藥物可以例如選自：治療性疫苗、RNA干擾治療性/反義寡核苷酸(siRNA、ddRNA、shRNA)、免疫調節劑(TLR激動劑(TLR7、TLR8或TLR9激動劑)、STING激動劑、RIG-I調節劑、NKT調節劑、IL激動劑、以及免疫檢查點調節劑)、HBV進入抑制劑、cccDNA調節劑、衣殼裝配抑制劑/調節劑、核苷酸類似物、核苷類似物、干擾素或經修飾的干擾素、具有明顯的或未知的機理的HBV抗病毒藥物、親環蛋白抑制劑、以及sAg釋放抑制劑。
具體地，先前已知的抗HBV試劑(例如干擾素-α(IFN-α)、聚乙二醇化干擾素-α、3TC、泰諾福韋、拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定以及阿德福韋或其組合)與具有式(I-A)、(A)、(B)、或(C)之化合物或其任何亞組的組合可以在組合療法中用作一種藥物。
通用合成
在這一通用合成部分中由Ra,b,c,d或R1表示的取代基意欲包括在不對熟習該項技術者造成過度負擔的情況下適用於轉化成根據本發明的任何Ra,b,c,d或R1取代基的任何取代基或反應性物質。
具有通式(I)的化合物的可能的合成被描述於方案1、2、3和4中。
例如像在乙腈或DCM的有機溶劑中，可能在例如像三乙胺或DIPEA的有機鹼、或者在例如像碳酸氫鈉的無機鹼的存在下，可以將具 有通式(II)之化合物與具有通式(III)之胺(其中X具有如申請專利範圍中定義的含義(例如視情況被一個或多個各自獨立地選自-OH、氟、以及氧組成的組中的取代基取代的C1-C6烷二基))進行反應。在赫克反應條件(Heck conditions)下，用如雙(三-三級-丁基膦)鈀(0)的配位基，可以將形成的具有通式(IV)之化合物進行閉環以得到具有通式(V)之化合物。在鈴木反應條件(Suzuki conditions)下，用如雙(三-三級-丁基膦)鈀(0)的配位基，在無機鹼如Cs2CO3的存在下，可以將具有通式(IV)之化合物與烯丙基三氟硼酸鉀進行反應以給出具有通式(VII)之化合物與具有通式(VIII)之化合物的混合物。在複分解條件下，用如第2代格魯布斯(Grubbs)催化劑的催化劑，可以將具有通式(VII)之化合物或具有通式(VIII)之化合物進行閉環，導致形成具有通式(V)之化合物。在例如像雙(三甲基矽基)胺基鋰的鹼的存在下，在例如像THF的溶劑中，這種具有通式(V)之化合物可以與具有通式(VI)之胺進行反應，導致形成具有通式(Ia)之化合物(其中Y*表示烯二基並且Z表示單鍵)。雙鍵的氫化形成具有通式(Ib)之化合物(其中Y**表示烷二基並且Z表示單鍵)。可替代地，可以經熟習該項技術者已知的經典路徑如(不受任何限制的)經該酸和如HATU的偶合試劑或經對醯氯的啟動，並且與具有通式(VI)之胺進行反應形成該醯胺。
在例如像雙(三甲基矽基)胺基鋰的鹼的存在下，在例如像THF的溶劑中，也可以將具有通式(IV)之化合物與具有通式(VI)之胺進行反應，導致形成具有通式(XXXIV)之化合物。在赫克反應條件下，用如雙(三-三級-丁基膦)鈀(0)的配位基，可以將形成的具有通式(XXXIV)之化合物進行閉環以得到具有通式(Ia)之化合物(其中Y*表示烯二基並且Z表示單鍵)。
例如像在乙腈或DCM的有機溶劑中，可能在例如像三乙胺或DIPEA的有機鹼、或者在例如像碳酸氫鈉的無機鹼的存在下，可以將具 有通式(II)之化合物與具有通式(XXXI)之胺基醇(其中X具有如申請專利範圍中定義的含義(例如視情況被一個或多個各自獨立地選自-OH、氟、以及氧組成的組中的取代基取代的C1-C6烷二基))進行反應。形成的具有通式(XXXII)之化合物可以在如THF的溶劑中用如2-碘醯基苯甲酸的氧化劑進行氧化，產生具有通式(XXXIII)之化合物。在維蒂希反應條件(Wittig conditions)下，具有通式(XXXIII)可以進行反應以得到具有通式(IV)之化合物。
Figure 105120671-A0305-02-0039-442
Figure 105120671-A0305-02-0040-80
可替代地，如方案2中所描述的，例如像在乙腈或DCM的有機溶劑中，可能在例如像三乙胺或DIPEA的有機鹼、或者在例如像碳酸氫鈉的無機鹼的存在下，可以將具有通式(II)之化合物與具有通式(IX)之胺進行反應。在鈴木反應條件下，用如雙(三-三級-丁基膦)鈀(0)的一種配位基，在無機鹼如Cs2CO3的存在下，可以將形成的具有通式(X)之化合物與烯丙基三氟硼酸鉀進行反應以給出具有通式(XI)之化合物與具有通式(XII)之化合物的混合物。在例如像雙(三甲基矽基)胺基鋰的鹼的存在下，在例如像THF的溶劑中，可以將具有通式(XI)之化合物或具有通式(XII)之化合物與具有通式(VI)之胺進行反應，導致形成具有通式(XIII)之化合物或具有通式(XV)之化合物。在光延反應條件(Mitsunobu conditions)下，可以將具有通式(XIII)之化合物或具有通式(XV)之化合物與具有通式(XVII)之醇(其中X具有如申請專利範圍中定義的含義(例如視情況被一個或多個各自獨立地選自-OH、氟、以及氧組成的組中的取代基取代的 C1-C6烷二基))進行反應，並且產生具有通式(XIV)之化合物或具有通式(XVI)之化合物。在複分解條件下，用如第2代格魯布斯催化劑的一種催化劑，可以將具有通式(XIV)之化合物或具有通式(XVI)之化合物進行閉環，導致形成具有通式(Ia)之化合物(其中Y*表示烯二基並且Z表示單鍵)。雙鍵的氫化形成具有通式(Ib)之化合物(其中Y**表示烷二基並且Z表示單鍵)。
Figure 105120671-A0305-02-0041-83
Figure 105120671-A0305-02-0042-84
Figure 105120671-A0305-02-0043-85
可替代地，如方案3中所描述的，例如像在THF或DCM的有機溶劑中，可能在例如像三乙胺或DIPEA的有機鹼、或者在例如像碳酸氫鈉的無機鹼的存在下，可以將具有通式(XVIII)的化合物與具有通式(XIX)之醇進行反應。在例如像雙(三甲基矽基)胺基鋰的鹼的存在下，在例如像THF的溶劑中，可以將形成的具有通式(XX)之化合物與具有通式(VI)之胺進行偶合。在如CsF的一種鹼的存在下，可以將形成的具有通式(XXI)之化合物進行閉環，產生具有通式(Ic)之化合物，其中Z係氧。
在例如像THF或DCM的有機溶劑與水的混合物中，可能在例如像三乙胺或DIPEA的有機鹼、或者在例如像碳酸鈉的無機鹼的存在下，可以將具有通式(XXII)之化合物與具有通式(XIX)之醇進行反應。 在例如像HATU的活化試劑和如三乙胺或DIPEA的有機鹼的存在下，可以將形成的具有通式(XXIII)之化合物與具有通式(VI)之胺進行偶合，得到具有通式(XXI)之化合物。
Figure 105120671-A0305-02-0044-86
可替代地，如方案4中所描述的，可以用在如二
Figure 105120671-A0305-02-0044-219
的溶劑中的氨水處理具有式(II)之化合物，得到具有通式(XXIV)之化合物。可以將形成的化合物(XXIV)與1-3-二酮烷如戊烷-2,4-二酮或庚烷-3,5-二酮進行偶合，得到具有通式(XXV)之化合物(其中Ry係C1-C4烷基)，或在Stille條件下與錫烷如(Z)-1-乙氧基-2-(三丁基錫烷基)乙烯進行偶合，得到具有通式(XXIX)之化合物。可以將具有通式(XXV)之化合物在酸的條件下使用如TFA的酸進行閉環，以得到具有通式(XXVI)之化合物(其中Rz係C1-C4烷基)。可以將具有通式(XXIX)之化合物在酸的條件下使用如TFA的酸進行閉環，以得到具有通式(XXVI))之化合物(其中Rz係氫)。也可以將形成的具有通式(XXVI)之化合物進行氫化以形成具有通式(XXVII)之化合物，或在例如像雙(三甲基矽基)胺基鋰的鹼的存在下、在例如像THF 的溶劑中，將其與具有通式(VI)之胺進行偶合，得到具有通式(XXX)之化合物。具有通式(XXVII)之化合物可以例如用烷基溴化物進行烷基化，隨後在例如像雙(三甲基矽基)胺基鋰的鹼的存在下、在例如像THF的溶劑中與具有通式(VI)之胺進行偶合，得到具有通式(Ib)之化合物(其中Y**表示烷二基並且Z表示單鍵)。具有通式(XXX)之化合物可以進行氫化以得到具有通式(Id)之化合物(其中Y**表示烷二基並且Z表示單鍵)。在例如像雙(三甲基矽基)胺基鋰的鹼的存在下，在例如像THF的溶劑中，可以將具有通式(XXVII)之化合物與具有通式(VI)之胺進行偶合，得到具有通式(Id)之化合物(其中Y**表示烷二基並且Z表示單鍵)。
Figure 105120671-A0305-02-0045-87
Figure 105120671-A0305-02-0046-88
可替代地，如方案5中描述的，在如胡寧氏鹼(Hunigs’ base)的有機鹼存在下，用如雙(三-三級-丁基膦)鈀(0)的配位基，在鈴木反應條件下，例如在如DMF的溶劑中，可以將具有式(XXXV)之化合物與具有通式(XXXVI)之化合物(其中X具有如申請專利範圍中定義的含義(例如視情況被一個或多個各自獨立地選自-OH、氟、以及氧組成的組中的取代基取代的C1-C6烷二基))進行反應。在氫氣氛圍下，在催化劑條件下使用鈀碳，可以將形成的具有通式(XXXVII)的化合物進行還原。可以將具有通式(XXXVIII)之化合物用如乙二胺的試劑、在如正丁醇的溶劑中進行脫保護以形成具有通式(XXXIX)之化合物。可以將具有通式(XXXIX)之化合物在氯磺酸和亞硫醯氯存在下進行氯磺化並且然後在如NaHCO3或Na2CO3的無機鹼的飽和水溶液中經淬滅進行閉環，以得到具有通式(XXXX)之化合物(其中Y**表示烷二基並且Z表示單鍵)。在例如像雙(三甲基矽基)胺基鋰 的鹼的存在下，在例如像THF的溶劑中，可以將具有通式(XXXX)之化合物與具有通式(VI)之胺進行反應，導致形成具有通式(Ib)之化合物。
Figure 105120671-A0305-02-0047-443
可替代地，如方案6中描述的，例如在如ACN的溶劑中，在如胡寧氏鹼(Hunigs’ base)的有機鹼存在下，可以將具有式(XXXXI)的化合物與具有通式(XXXXII)化合物(其中X具有如申請專利範圍中定義的含義(例如視情況被一個或多個各自獨立地選自-OH、氟、以及氧組成的組中的取代基取代的C1-C6烷二基))進行反應。可以將形成的具有通式(XXXXIII)之化合物經光延反應條件進行閉環。形成的具有通式(XXXXIV)之化合物在脫保護後，並且在例如像雙(三甲基矽基)胺基鋰的鹼的存在下，在例如像THF的溶劑中，與具有通式(VI)之胺進行反應，可以形成具有通式(Ic)之化合物。
Figure 105120671-A0305-02-0047-444
 方案6
可替代地，如方案7中描述的，例如在如二
Figure 105120671-A0305-02-0048-220
的溶劑中、在碳酸銀存在下可以將具有式(XXXXV)之化合物與具有通式(XXXXVI)之化合物進行反應。可以在如DCM的溶劑中使用TFA將形成的具有通式(XXXXVII)之化合物的三級丁基酯進行裂解。在如DMF的溶劑中、在如Cs2CO3的無機鹼存在下用甲基碘進行的連續酯化可以得到具有通式(XXXXVIII)之化合物。可以將具有通式((XXXXVIII)之化合物在氯磺酸和亞硫醯氯存在下進行氯磺化並且然後在如NaHCO3或Na2CO3的無機鹼的飽和水溶液中經淬滅進行閉環。在如THF的溶劑中，可以將所得的具有通式(XXXXIX)之化合物與如甲基溴化鎂的格氏(Grignard)試劑進行反應，以形成具有通式(XXXXX)之化合物。在例如像雙(三甲基矽基)胺基鋰的鹼的存在下，在例如像THF的溶劑中，可以將形成的具有通式(XXXXX)之化合物與具有通式(VI)之胺進行反應，導致形成具有通式(XXXXXI)之化合物。
Figure 105120671-A0305-02-0048-445
通用程序LCMS方法
使用LC泵、二極體陣列(DAD)或UV檢測器以及如在對應 的方法中所指定的柱進行高效液相層析(HPLC)測量。如果必要的話，包括另外的檢測器(參見以下方法表)。
將來自柱的流帶至配置有大氣壓離子源的質譜儀(MS)。設置調諧參數(例如掃描範圍、停留時間等)以便獲得允許鑒定化合物的標稱單一同位素分子量(MW)的離子在熟練人員的知識內。使用適當的軟體進行數據採集。
藉由實驗保留時間(Rt)和離子描述化合物。如果未在數據表中不同地指定，那麼所報導的分子離子對應於[M+H]+(質子化的分子)和/或[M-H]-(去質子的分子)。在該化合物不是直接可電離的情況下，指定加合物的類型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。獲得的所有結果具有通常與所使用的方法相關的實驗不確定性。
下文中，“SQD”意指單四極檢測器，“MSD”質量選擇性檢測器，“RT”室溫，“BEH”橋連乙基矽氧烷/二氧化矽雜化，“DAD”二極體陣列檢測器，“HSS”高強度二氧化矽，“Q-Tof”四極飛行時間質譜儀，“CLND”化學發光氮檢測器，“ELSD”蒸發光掃描檢測器，
LCMS方法
(以mL/min表示流量；以℃表示柱溫度(T)；以分鐘表示執行時間)。
Figure 105120671-A0305-02-0049-101
Figure 105120671-A0305-02-0050-100
用於SFC-MS方法的通用程序
使用分析型超臨界流體層析(SFC)系統來進行SFC測量，該系統由以下構成：用於遞送二氧化碳(CO2)和改性劑的二元泵、自動進樣器、柱烘箱、配備有經得起400巴的高壓流動池的二極體陣列檢測器。如果配置有質譜儀(MS)，來自柱的流被帶至該(MS)。設置調諧參數(例如掃描範圍、停留時間等)以便獲得允許鑒別化合物的標稱單一同位素分子量(MW)的離子在技術人員的知識內。使用適當的軟體進行數據採集。
分析型SFC-MS方法(以mL/min表示流量；以℃表示柱溫度(T)；以分鐘表示執行時間，以巴表示背壓(BPR))。
Figure 105120671-A0305-02-0050-446
Figure 105120671-A0305-02-0051-98
Figure 105120671-A0305-02-0052-97
Figure 105120671-A0305-02-0053-96
以℃報導的熔點(MP)係指在差示掃描量熱法(DSC)中觀察到的峰值：以10℃/min從30℃到300℃。
化合物的合成
化合物1：(9E)-N-(3,4-二氟苯基)-4,14-二甲基-2,2-二側氧基(dioxo)-2λ6-硫雜-3,14-二氮雜二環[10.3.0]十五-1(15),9,12-三烯-13-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0053-95
將甲基3-溴-4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(500mg，1.58mmol)、辛-7-烯-2-胺(221mg，1.74mmol)以及胡寧氏鹼(0.82mL，0.75g/mL，4.74mmol)溶解於THF(5mL)中並且在室溫下攪拌過夜。在減壓下去除 揮發物，並且將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度進行純化，產生呈油狀的甲基3-溴-1-甲基-4-(1-甲基庚-6-烯基胺磺醯基)吡咯-2-甲酸酯(507mg)，其在靜置時固化。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.09(d,J=6.6Hz,3 H),1.22-1.36(m,4 H),1.37-1.50(m,2 H),1.89-2.06(m,2 H),3.11-3.38(m,1 H),3.91(s,3 H),3.92-3.95(m,3 H),4.53(d,J=7.7Hz,1 H),4.89-5.01(m,2 H),5.76(ddt,J=17.1,10.3,6.7,6.7Hz,1 H),7.35(s,1 H)。
將甲基3-溴-1-甲基-4-(1-甲基庚-6-烯基胺磺醯基)吡咯-2-甲酸酯(100mg，0.25mmol)、烯丙基三氟硼酸鉀(109mg，0.74mmol)、雙(三-三級-丁基膦)鈀(0)(12.6mg，0.025mmol)以及Cs2CO3(240mg，0.74mmol)溶解於DME(5mL)和水(1mL)的混合物中並且在微波烘箱中在120℃下加熱30分鐘。在減壓下去除揮發物，並且將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度進行純化，產生呈透明油狀的甲基3-烯丙基-1-甲基-4-(1-甲基庚-6-烯基胺磺醯基)吡咯-2-甲酸酯(62mg)。
將甲基3-烯丙基-1-甲基-4-(1-甲基庚-6-烯基胺磺醯基)吡咯-2-甲酸酯(62mg，0.17mmol)溶解於DCE(50mL)中並且加熱至80℃，同時將N2鼓泡通過該反應混合物。添加第2代格魯布斯催化劑(14.3mg，0.017mmol)並且持續加熱2小時。在減壓下去除揮發物，並且將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度進行純化，產生甲基(9Z)-4,14-二甲基-2,2-二側氧基-2-硫雜-3,14-二氮雜二環[10.3.0]十五-1(15),9,12-三烯-13-甲酸酯(35mg)。方法B；Rt：1.19min.m/z：341(M+H)+ 精確質量：340.1。
將甲基(9Z)-4,14-二甲基-2,2-二側氧基-2-硫雜-3,14-二氮雜二環[10.3.0]十五-1(15),9,12-三烯-13-甲酸酯(35mg，0.1mmol)和3,4-二氟苯胺(12.4μL，1.29g/mL，0.12mmol)溶解於THF(5mL)中。添加雙(三甲基矽基)-胺基鋰(0.31mL，1M在THF中，0.31mmol)並且將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物用NH4Cl(水性，飽和，5mL)淬滅。將該有 機層去除並且將該水層用DCM(2 X 5mL)萃取。將合併的有機層蒸發到乾燥並且將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度純化。將所獲得的產物從DCM：DIPE混合物結晶，產生呈灰白色粉末狀的化合物1。1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ ppm 1.15-1.21(m,1 H)1.22(d,J=6.5Hz,3 H)1.23-1.30(m,1 H)1.41-1.49(m,3 H)1.66-1.73(m,1 H)2.02-2.10(m,1 H)2.32(br d,J=13.5Hz,1 H)3.27(dt,J=12.3,6.2Hz,1 H)3.64(br d,J=18.5Hz,1 H)3.85(br dd,J=18.3,5.0Hz,1 H)3.91(s,3 H)4.24(d,J=6.2Hz,1 H)5.28-5.36(m,1 H)5.93(br d,J=15.6Hz,1 H)7.01-7.06(m,1 H)7.06-7.12(m,1 H)7.31(s,1 H)7.58(ddd,J=12.0,7.1,2.6Hz,1 H)7.94(br s,1 H)。方法B；Rt：1.17min.m/z：438(M+H)+ 精確質量：437.2。
化合物2a和2b：8Z-N-(3,4-二氟苯基)-4,13-二甲基-2,2-二側氧基-2λ6-硫雜-3,13-二氮雜二環[9.3.0]十四-1(14),8,11-三烯-12-甲醯胺和8E-N-(3,4-二氟苯基)-4,13-二甲基-2,2-二側氧基-2λ6-硫雜-3,13-二氮雜二環[9.3.0]十四-1(14),8,11-三烯-12-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0055-103
將甲基3-溴-1-甲基-4-(1-甲基庚-6-烯基胺磺醯基)吡咯-2-甲酸酯(420mg，1.03mmol)、烯丙基三氟硼酸鉀(458mg，3.09mmol)、雙(三-三級-丁基膦)鈀(0)(52.7mg，0.1mmol)以及Cs2CO3(1008mg，3.09mmol)溶解於DME(5mL)和水(1mL)的混合物中並且在微波烘箱中在120℃下加熱30分鐘。在減壓下去除揮發物，並且將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度進行純化，產生呈透明油狀的甲基3-烯丙基-1-甲基-4-[[(E)-1-甲基庚-5-烯基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸酯(258mg)。
將甲基3-烯丙基-1-甲基-4-[[(E)-1-甲基庚-5-烯基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸 酯(258mg，0.7mmol)溶解於DCE(50mL)中並且將N2鼓泡通過該反應混合物。添加第2代格魯布斯催化劑(38.7mg，0.046mmol)並且將該反應混合物加熱5小時。在減壓下去除揮發物，並且將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度進行純化，產生呈灰白色粉末狀的甲基(8Z)-4,13-二甲基-2,2-二側氧基-2-硫雜-3,13-二氮雜二環[9.3.0]十四-1(14),8,11-三烯-12-甲酸酯。
將甲基(8Z)-4,13-二甲基-2,2-二側氧基-2-硫雜-3,13-二氮雜二環[9.3.0]十四-1(14),8,11-三烯-12-甲酸酯(22mg，0.067mmol)和3,4-二氟苯胺(8.2μL，1.29g/mL，0.081mmol)溶解於THF(5mL)中。添加雙(三甲基矽基)-胺基鋰(1M在THF中)(202μL，1M在THF中，0.2mmol)並且將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物用NH4Cl(水性，飽和，5mL)淬滅。將該有機層去除並且將該水層用DCM(2 X 5mL)萃取。將合併的有機層蒸發到乾燥並且將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度純化。將所獲得的產物經製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 ODB-5μm，30 x 250mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，ACN)進行純化，產生化合物2a(7.2mg)1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.30(d,J=6.4Hz,3 H),1.36-1.48(m,4 H),1.84(br dd,J=13.0,5.1Hz,1 H),1.93-2.10(m,1 H),3.30-3.41(m,1 H),3.56-3.68(m,1 H),3.77-3.84(m,1 H),3.85(s,3 H),4.02-4.26(m,1 H),5.54-5.74(m,2 H),7.09-7.19(m,2 H),7.26(s,1 H),7.65-7.72(m,1 H),8.11(br s,1 H)。方法D；Rt：2.05min.m/z：424(M+H)+ 精確質量：423.1和化合物2b(18.2mg)1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm -0.05-0.05(m,1 H),1.25(d,J=6.2Hz,3H),1.36-1.45(m,1 H),1.47-1.65(m,3 H),2.00-2.27(m,2 H),3.05(br s,1 H),3.48-3.69(m,2 H),3.75-3.90(m,3 H),4.34(br s,1 H),5.34(dt,J=15.6,7.5Hz,1 H),5.84(dt,J=15.7,4.1Hz,1 H),7.08-7.22(m,2 H),7.63-7.72(m,1 H),7.91(br s,1 H)。方法D； Rt：2.09min.m/z：424(M+H)+ 精確質量：423.1。
化合物3：(5Z)-N-(3,4-二氟苯基)-8-甲基-1,1-二側氧基-2-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]-3,4-二氫吡咯並[3,4-g]硫氮環辛四烯(thiazocine)-7-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0057-169
在150mL壓力管中，將甲基3-溴-4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(5g，15.79mmol)、(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺(2.68g，23.7mmol)、NaHCO3(3.98g，47.4mmol)以及分子篩(10g)分配於ACN(75mL)中。將該懸浮液在80℃下攪拌過夜。過濾反應混合物並且在減壓下去除揮發性物質。將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度進行純化。將包含產物的級分蒸發至乾燥，產生呈白色粉末狀的甲基3-溴-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸酯(4.89g)。
將甲基3-溴-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸酯(2g，5.09mmol)、烯丙基三氟硼酸鉀(2.26g，15.3mmol)、雙(三-三級-丁基膦)鈀(0)(260mg，0.51mmol)以及Cs2CO3(4.97g，15.3mmol)溶解於DME(15mL)和水(3mL)的混合物中並且在微波烘箱中在100℃下加熱30分鐘。在減壓下去除揮發物，並且將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度進行純化，產生呈淺棕色粉末狀的甲基1-甲基-3-[(E)-丙-1-烯基]-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸酯(1.18g)。
將甲基1-甲基-3-[(E)-丙-1-烯基]-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸酯(1.18g，3.33mmol)和3,4-二氟苯胺(404μL，1.29g/mL，4mmol)溶解於THF(25mL)中。添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(10mL，1M在THF中，10mmol)並且將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將 該反應混合物用NH4Cl(水性，飽和，10mL)淬滅。將該有機層去除並且將該水層用DCM(2 X 5mL)萃取。將合併的有機層蒸發到乾燥，並且將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度進行純化，產生呈棕色粉末狀的N-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-3-[(E)-丙-1-烯基]-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺(1.08g)。
將DIAD(0.12mL，1.04g/mL，0.6mmol)添加至N-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-3-[(E)-丙-1-烯基]-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺(180mg，0.4mmol)、3-丁烯-1-醇(31.6mg，0.44mmol)以及三苯基膦(157mg，0.6mmol)在THF(5mL)中的溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。LCMS示出60%轉化為所希望的產物。添加3-丁烯-1-醇(31.6mg，0.44mmol)、三苯基膦(157mg，0.6mmol)以及DIAD(0.12mL，1.04g/mL，0.6mmol)並且將該反應混合物攪拌1小時。在減壓下去除揮發物，並且將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度進行純化，產生呈透明油狀的4-[丁-3-烯基-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]-N-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-3-[(E)-丙-1-烯基]吡咯-2-甲醯胺(120mg)。
將4-[丁-3-烯基-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]-N-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-3-[(E)-丙-1-烯基]吡咯-2-甲醯胺(120mg，0.24mmol)溶解於DCE(150mL)中並且將N2鼓泡通過該反應混合物。添加第2代格魯布斯催化劑(20.2mg，0.024mmol)並且將該反應混合物在80℃下加熱過夜。在減壓下去除揮發物，並且將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度進行純化，產生呈白色粉末狀的化合物3(92mg)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.37(br d,J=7.0Hz,3 H),2.39(br s,2 H),3.49-3.61(m,2 H),3.99(s,3 H),4.71(dt,J=14.9,7.6Hz,1 H),6.24(dt,J=10.6,8.8Hz,1 H),6.75(d,J=10.8Hz,1 H),7.07-7.17(m,2 H),7.30(s,1 H),7.60-7.70(m,2 H)；方法B；Rt：1.13min.m/z：464(M+H)+ 精確質量：463.1。
化合物4：N-(3,4-二氟苯基)-8-甲基-1,1-二側氧基-2-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]-3,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-g]硫氮環辛四烯-7-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0059-170
將化合物3(80mg，0.17mmol)溶解於MeOH(20mL)中，添加Pd/C(10%)(18mg，0.017mmol)並且將該反應混合物在氫氛圍下攪拌過夜。在減壓下去除揮發物，並且將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度進行純化，從DCM：DIPE結晶後產生呈白色粉末狀的化合物4(63.1mg)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.36(d,J=7.0Hz,3 H),1.63-1.73(m,2 H),1.73-1.86(m,2 H),3.13-3.34(m,2 H),3.51-3.60(m,2 H),3.84(s,3 H),4.76(dt,J=15.1,7.5Hz,1 H),7.08-7.20(m,3 H),7.53(s,1 H),7.67(ddd,J=12.0,7.2,2.4Hz,1 H)；方法B；Rt：1.18min.m/z：466(M+H)+ 精確質量：465.1；MP：137.3℃。
化合物5：(4Z)-N-(3,4-二氟苯基)-3,8-二甲基-1,1-二側氧基-3,6-二氫-2H-吡咯並[3,4-g]硫氮環辛四烯-7-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0059-171
將甲基3-溴-4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(1000mg，3.16mmol)和3-丁烯-2-胺鹽酸鹽(374mg，3.47mmol)溶解於THF(5mL)中。添加胡寧氏鹼(1.63mL，0.75g/mL，9.48mmol)並且將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加NH4Cl(飽和，水性，5mL)並且將有機層去除。將該水層用DCM(2 X 5mL)萃取，並且將合併的有機層蒸發至乾燥。將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度進行純化，產生呈白色粉末狀的甲基3- 溴-1-甲基-4-(1-甲基烯丙基胺磺醯基)吡咯-2-甲酸酯(981mg)。
將甲基3-溴-1-甲基-4-(1-甲基烯丙基胺磺醯基)吡咯-2-甲酸酯(200mg，0.57mmol)、烯丙基三氟硼酸鉀(253mg，1.71mmol)、雙(三-三級-丁基膦)鈀(0)(29mg，0.057mmol)以及Cs2CO3(557mg，1.71mmol)溶解於DME(5mL)和水(1mL)的混合物中並且在微波烘箱中在80℃下加熱30分鐘。在減壓下去除揮發物，並且將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度進行純化，產生甲基3-烯丙基-1-甲基-4-(1-甲基烯丙基胺磺醯基)吡咯-2-甲酸酯(47mg)和甲基3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,3-二氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯(thiazepine)-6-甲酸酯(79mg)。
將甲基3-烯丙基-1-甲基-4-(1-甲基烯丙基胺磺醯基)吡咯-2-甲酸酯(47mg，0.15mmol)溶解於DCE(100mL)中並且將N2鼓泡通過該反應混合物。添加第2代格魯布斯催化劑(26mg，0.03mmol)並且將該反應混合物在80℃下加熱過夜。在減壓下去除揮發物，並且將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度進行純化，產生甲基(4Z)-3,8-二甲基-1,1-二側氧基-3,6-二氫-2H-吡咯並[3,4-g]硫氮環辛四烯-7-甲酸酯(31mg)。
將甲基(4Z)-3,8-二甲基-1,1-二側氧基-3,6-二氫-2H-吡咯並[3,4-g]硫氮環辛四烯-7-甲酸酯(31mg，0.11mmol)和3,4-二氟苯胺(13.2μL，1.29g/mL，0.13mmol)溶解於THF(5mL)中。添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(0.33mL，1M在THF中，0.33mmol)並且將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物用NH4Cl(水性，飽和，5mL)淬滅。將該有機層去除並且將該水層用DCM(2 X 5mL)萃取。將合併的有機層蒸發到乾燥，並且將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度進行純化。將所獲得的產物經製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，MeOH)進行純化，產生呈白色粉末狀的化合物5(9.7mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.23(d,J=6.8Hz,3 H), 3.16-3.29(m,1 H),3.58(dd,J=13.5,10.2Hz,1 H),3.68(s,3 H),4.37-4.48(m,1 H),5.30(dd,J=10.0,7.6Hz,1 H),5.69(q,J=9.1Hz,1 H),7.28(br d,J=9.9Hz,1 H),7.39(s,1 H),7.40-7.46(m,2 H),7.81-7.90(m,1 H),10.56(s,1 H)；方法B；Rt：0.97min.m/z：382(M+H)+ 精確質量：381.1。
化合物6：N-(3,4-二氟苯基)-7-甲基-1,1-二側氧基-2-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]-3H-吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0061-172
將DIAD(0.16mL，1.04g/mL，0.8mmol)添加至N-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-3-[(E)-丙-1-烯基]-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺(180mg，0.4mmol)、2-丙烯-1-醇(25.5mg，0.44mmol)以及三苯基膦(209mg，0.8mmol)在THF(5mL)中的溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下去除揮發物並且將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度進行純化。將所獲得的殘餘物經製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，MeOH)進行純化，產生4-[烯丙基-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]-N-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-3-[(E)-丙-1-烯基]吡咯-2-甲醯胺(81mg)。
將4-[烯丙基-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]-N-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-3-[(E)-丙-1-烯基]吡咯-2-甲醯胺(81mg，0.16mmol)溶解於DCE(100mL)中並且將N2鼓泡通過該反應混合物。添加第2代格魯布斯催化劑(28mg，0.033mmol)並且將該反應混合物在80℃下加熱過夜。在減壓下去除揮發物，並將該殘餘物藉由製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，MeOH) 進行純化，從DCM：DIPE結晶後產生呈白色粉末狀的化合物6(50.1mg)。1H NMR(360MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.17(d,J=7.0Hz,3 H),3.74(s,3 H),4.10(dd,J=21.2,4.8Hz,1 H),4.28-4.37(m,1 H),4.37-4.45(m,1 H),5.68-5.75(m,1 H),6.57(br d,J=12.8Hz,1 H),7.40-7.49(m,2 H),7.67(s,1 H),7.81-7.89(m,1 H),10.76(s,1 H)；方法B；Rt：1.13min.m/z：450(M+H)+ 精確質量：449.1。
化合物7：N-(3,4-二氟苯基)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,3-二氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0062-173
將甲基3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,3-二氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(79mg，0.29mmol)和3,4-二氟苯胺(36μL，1.29g/mL，0.35mmol)溶解於THF(5mL)中。添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(0.88mL，1M在THF中，0.88mmol)並且將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物用NH4Cl(水性，飽和，5mL)淬滅。將該有機層去除並且將該水層用DCM(2 X 5mL)萃取。將合併的有機層蒸發到乾燥，並且將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度進行純化。將所獲得的產物經製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 ODB-5μm，30 x 250mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，ACN)進行純化，產生化合物7。1H NMR(360MHz，氯仿-d)δ ppm 1.41(d,J=7.3Hz,3 H),3.71(q,J=7.0Hz,1 H),3.76(s,3 H),4.40(br s,1 H),5.61(dd,J=12.4,2.6Hz,1 H),6.53(dd,J=12.4,2.2Hz,1 H),7.10-7.26(m,3 H),7.71(ddd,J=12.0,7.2,2.4Hz,1 H),8.20(br s,1 H)；方法D；Rt：1.72min.m/z：368(M+H)+ 精確質量：367.1。藉由製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20 x 250mm，流動相：CO2，具有0.4% iPrNH2的 EtOH)將外消旋混合物分離成鏡像異構物7a(19.5mg)和7b(13.4mg)。方法E；Rt：7a：1.80min,7b：2.33min。
化合物8：N-(3,4-二氟苯基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3-(三氟甲基)-2,3-二氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0063-174
將甲基3-溴-4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(1000mg，3.16mmol)、1,1,1-三氟丁-3-烯-2-基胺(612mg，3.79mmol)、NaHCO3(1062mg，12.64mmol)以及分子篩(2g)分配於ACN(30mL)中並且將該反應混合物在80℃下攪拌4天。將該反應混合物進行過濾，並且將濾液蒸發到乾燥。將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度進行純化，產生呈白色粉末狀的甲基3-溴-1-甲基-4-[1-(三氟甲基)烯丙基胺磺醯基]吡咯-2-甲酸酯(894mg)。
將甲基3-溴-1-甲基-4-[1-(三氟甲基)烯丙基胺磺醯基]吡咯-2-甲酸酯(837mg，2.07mmol)、雙(三-三級-丁基膦)鈀(0)(211mg，0.41mmol)以及TEA(286μL，0.73g/mL，2.07mmol)溶解於DMF(5mL)中。將該反應混合物在微波烘箱中在120℃下加熱30分鐘。在減壓下去除揮發物，並且將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度進行純化，產生甲基7-甲基-1,1-二側氧基-3-(三氟甲基)-2,3-二氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(470mg)。
將甲基7-甲基-1,1-二側氧基-3-(三氟甲基)-2,3-二氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(470mg，1.45mmol)和3,4-二氟苯胺(176μL，1.29g/mL，1.74mmol)溶解於THF(5mL)中。添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(4.35mL，1M在THF中，4.35mmol)並且將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物用NH4Cl(水性，飽和，5mL)淬滅。將該有機層去除並且將該水 層用DCM(2 X 5mL)萃取。將合併的有機層蒸發至乾燥並且將該殘餘物經製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，MeOH)進行純化，產生呈白色粉末狀的化合物8(28.1mg)。1H NMR(360MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.75(s,3 H),4.88(br s,1 H),5.80(dd,J=12.2,3.0Hz,1 H),6.77-6.83(m,1 H),7.41-7.49(m,2 H),7.73(s,1 H),7.81-7.89(m,1 H),8.64(br d,J=10.1Hz,1 H),10.83(s,1 H)；方法D；Rt：1.89min.m/z：420(M-H)- 精確質量：421.1；MP：245.6℃。
化合物9：N-(3,4-二氟苯基)-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3-二氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0064-176
將甲基3-溴-4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(500mg，1.58mmol)和烯丙基胺(223mg，3.79mmol)溶解於THF(5mL)中。添加胡寧氏鹼(1.63mL，0.75g/mL，9.48mmol)並且將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加NH4Cl(飽和，水性，5mL)並且將有機層去除。將該水層用DCM(2 X 5mL)萃取，並且將合併的有機層蒸發至乾燥。將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度進行純化，產生呈白色粉末狀的甲基4-(烯丙基胺磺醯基)-3-溴-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(488mg)。
將甲基4-(烯丙基胺磺醯基)-3-溴-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(430mg，1.28mmol)、雙(三-三級-丁基膦)鈀(0)(130mg，0.26mmol)以及TEA(177μL，0.73g/mL，1.28mmol)溶解於DMF(5mL)中並且在微波中在140℃下加熱30分鐘。將該反應混合物直接經製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液， ACN)進行純化，產生甲基7-甲基-1,1-二側氧基-2,3-二氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(75mg)。
將甲基7-甲基-1,1-二側氧基-2,3-二氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(75mg，0.29mmol)和3,4-二氟苯胺(36μL，1.29g/mL，0.35mmol)溶解於THF(5mL)中。添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(0.88mL，1M在THF中，0.88mmol)並且將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物用NH4Cl(水性，飽和，5mL)淬滅。將該有機層去除並且將該水層用DCM(2 X 5mL)萃取。將合併的有機層蒸發至乾燥，並且將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度進行純化，從DCM：DIPE混合物結晶後產生呈淺棕色粉末狀的化合物9。1H NMR(360MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.71(s,3 H),3.89(ddd,J=6.4,3.9,1.8Hz,2 H),5.65(dt,J=12.5,4.0Hz,1 H),6.52(dt,J=12.8,1.7Hz,1 H),7.39-7.48(m,2 H),7.55(s,1 H),7.62(t,J=6.5Hz,1 H),7.82-7.89(m,1 H),10.76(s,1 H)；方法B；Rt：0.84min.m/z：352(M-H)- 精確質量：353.1；MP：221.9℃。
化合物10：N-(3,4-二氟苯基)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫-吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0065-177
將化合物7a(120mg，0.33mmol)和Pd/C(10%)(35mg，0.033mmol)分配於MeOH(20mL)中。將該反應混合物置於氫氛圍下並且攪拌2小時。將該反應混合物過濾並且蒸發至乾燥，產生呈白色粉末狀的化合物10a(111mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.13(d,J=6.8Hz,3 H),1.23-1.40(m,1 H),1.84(br dd,J=14.2,6.5Hz,1 H),2.78-3.01(m,2 H),3.58-3.66(m,1 H),3.69(s,3 H),6.89-7.17(m,1 H),7.37-7.45(m,3 H),7.81-7.89(m,1 H),10.49(br s,1 H)；方法B；Rt：0.90min.m/z：368(M-H)- 精確質量：369.1；MP：231.6℃。
使用化合物7b代替化合物7a，按針對化合物10a所描述的類似地製備化合物10b(35.6mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.13(d,J=6.8Hz,3 H),1.29-1.40(m,1 H),1.84(br dd,J=14.2,6.5Hz,1 H),2.78-3.02(m,2 H),3.58-3.66(m,1 H),3.69(s,3 H),7.01(br s,1 H),7.36-7.44(m,3 H),7.81-7.88(m,1 H),10.48(br s,1 H)；方法B；Rt：0.90min.m/z：368(M-H)- 精確質量：369.1；MP：229.8℃。
化合物11：N-(3,4-二氟苯基)-3,6-二甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-e]噻
Figure 105120671-A0305-02-0066-221
-5-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0066-178
將甲基3-溴-4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(2.2g，6.95mmol)溶解於氨水(60mL，0.5M在二
Figure 105120671-A0305-02-0066-222
中，30mmol)中。將該反應混合物在室溫下攪拌4天。將揮發物去除，並且將殘餘物溶解於2-Me-THF中並且用水洗滌。將該有機層乾燥(MgSO4)，過濾，並且蒸發至乾燥以得到呈白色粉末狀的甲基3-溴-1-甲基-4-胺磺醯基-吡咯-2-甲酸酯(2g)。方法B；Rt：0.55min.m/z：295(M-H)- 精確質量：296。
將甲基3-溴-1-甲基-4-胺磺醯基-吡咯-2-甲酸酯(1.20g，3.92mmol)、戊烷-2,4-二酮(1.18g，11.8mmol)、碘化銅(I)(74.6mg，0.39mmol)以及磷酸三鉀(1.66g，7.83mmol)在DMSO(18mL)中的混合物在N2氛圍下在90℃下攪拌過夜。將該混合物用HCl(水性，1M，20mL)淬滅，將該溶液用EtOAc(3 X 50mL)萃取。將各有機層進行合併，經硫酸鈉乾燥並且蒸發至乾燥。將該棕色殘餘物使用矽膠柱層析法(EtOAc於庚烷中從0至 100%)進行純化，以得到呈淺棕色粉末狀的甲基3-乙醯甲基-4-(乙醯基胺磺醯基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(1.22g)。方法B；Rt：0.41min.m/z：315(M-H)- 精確質量：316.0。
將甲基3-乙醯甲基-4-(乙醯基胺磺醯基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(1.22g，3.86mmol)溶解於TFA中並且在回流下加熱2小時。將該反應混合物濃縮。將該殘餘物溶解於DCM(20mL)中並且用NaHCO3(水性，飽和，2 X 5mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，將濾液在真空中濃縮並且將粗殘餘物使用矽膠柱層析法(EtOAc於庚烷中從0至100%)進行純化以得到甲基3,6-二甲基-1,1-二側氧基-2H-吡咯並[3,4-e]噻
Figure 105120671-A0305-02-0067-223
-5-甲酸酯(203mg)。1H NMR(360MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.02(d,J=1.1Hz,3 H),3.81(s,3 H),3.92(s,3 H),6.24(br s,1 H),7.86(s,1 H),10.52(br s,1 H)；方法B；Rt：0.59min.m/z：255(M-H)- 精確質量：256.0。
向甲基3,6-二甲基-1,1-二側氧基-2H-吡咯並[3,4-e]噻
Figure 105120671-A0305-02-0067-224
-5-甲酸酯(203mg，0.79mmol)和3,4-二氟苯胺(123mg，0.95mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(3.17mL，1M在THF中，3.17mmol)。該反應混合物在室溫下攪拌40分鐘並且用NH4Cl(水性，飽和，5mL)淬滅。將水層用DCM(3 X 50mL)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，濃縮並且將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度進行純化產生棕色粉末，將其用甲醇研磨。將沈澱過濾並且將固體用甲醇洗滌以得到呈白色粉末狀的N-(3,4-二氟苯基)-3,6-二甲基-1,1-二側氧基-2H-吡咯並[3,4-e]噻
Figure 105120671-A0305-02-0067-225
-5-甲醯胺(33mg)。方法B；Rt：0.80min.m/z：354(M+H)+ 精確質量：353.0。
將N-(3,4-二氟苯基)-3,6-二甲基-1,1-二側氧基-2H-吡咯並[3,4-e]噻
Figure 105120671-A0305-02-0067-226
-5-甲醯胺(33mg，0.093mmol)溶解於THF(40mL)中並且在氮氛圍下添加Pd/C(10%)(56mg，0.053mmol)。將該反應混合物進行氫化1小時。將該反應混合物經矽藻土過濾。將濾液用THF(3 x 50mL)洗滌。將濾液蒸 發至乾燥並且將該殘餘物使用矽膠柱層析法(EtOAc於庚烷中從0至100%)進行純化以得到呈白色粉末狀的化合物11(18mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.26(d,J=6.6Hz,3 H),2.51-2.58(m,1 H),2.83(dd,J=16.3,3.5Hz,1 H),3.55-3.70(m,1 H),3.77(br s,3 H),7.08(br d,J=10.9Hz,1 H),7.37-7.46(m,2 H),7.61(s,1 H),7.77-7.85(m,1 H),10.15(s,1 H)；方法B；Rt：0.87min.m/z：354(M-H)- 精確質量：355.0。
化合物12：N-(3,4-二氟苯基)-7-氟-3-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-5,1λ6,2-苯並氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0068-179
將Na2CO3(2.06g，19.5mmol)溶解於水(30mL)中。立即向此添加DL-丙胺醇(2.93g，39.0mmol)隨後是THF(30mL)。將獲得的溶液進行攪拌並在冰浴中冷卻。將3-(氯磺醯基)-2,6-二氟苯甲酸(5.00g，19.5mmol)溶解於THF(40mL)中並將此滴加至正在進行攪拌的溶液中。在持續冷卻的同時，將所得混合物攪拌30分鐘。然後將該混合物在室溫下攪拌3小時。將該混合物在真空中進行濃縮直至僅剩餘水。然後添加20mL水並且將該混合物精確地用20mL HCl(水性，1M)進行酸化。將此用2-Me-THF(3 X 50mL)進行萃取。將合併的有機物用鹽水(50mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並且在真空中濃縮，產生呈黃色粉末狀的2,6-二氟-3-[(2-羥基-1-甲基-乙基)胺磺醯基]苯甲酸(4.9g)。方法D；Rt：0.75min.m/z：294(M-H)- 精確質量：295.0。
將2,6-二氟-3-[(2-羥基-1-甲基-乙基)胺磺醯基]苯甲酸(1.00g，3.18mmol)、3,4-二氟苯胺(623mg，4.78mmol)、HATU(1.33mg，3.5mmol) 以及DIPEA(1.65mL，0.75g/mL，9.55mmol)溶解於DMF(2mL)中並且在室溫下攪拌2小時。將該混合物直接注射在二氧化矽塞上並且使用矽膠柱層析法(梯度洗提：EtOAc：庚烷0：100至100：0)進行純化，產生呈油狀的N-(3,4-二氟苯基)-2,6-二氟-3-[(2-羥基-1-甲基-乙基)胺磺醯基]苯醯胺(987mg)。
在室溫下，將在DMF(8mL)中的N-(3,4-二氟苯基)-2,6-二氟-3-[(2-羥基-1-甲基-乙基)胺磺醯基]苯醯胺(887mg，2.18mmol)用NaH(437mg，60%分散於礦物油中的，10.9mmol)處理並且將此攪拌2分鐘。然後將其在微波輻射下加熱110℃保持40分鐘。該反應混合物傾倒入冰水(100mL)中並且將此用EtOAc(3 X 100mL)萃取。將合併的萃取物用鹽水(100mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並且在真空中濃縮。將粗產物使用矽膠柱層析法(梯度洗提：EtOAc：庚烷0：100至30：70)進行純化產生一種油，將其從煮沸的二異丙醚/乙腈結晶出來，產生呈白色粉末狀的化合物12(191mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.10(d,J=7.04Hz,3 H)3.66(dd,J=12.32,9.68Hz,1 H)3.77-3.88(m,1 H)4.45(dd,J=12.43,2.31Hz,1 H)7.32(t,J=8.69Hz,1 H)7.35-7.50(m,2 H)7.79-7.91(m,3 H)10.97(s,1 H)；方法B；Rt：0.89min.m/z：387(M+H)+ 精確質量：386.1。
化合物13：N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-e]噻
Figure 105120671-A0305-02-0069-227
-5-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0069-180
向甲基3-溴-1-甲基-4-胺磺醯基-吡咯-2-甲酸酯(300mg，0.98mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加(Z)-1-乙氧基-2-(三丁基錫烷基)乙烯(490μL，1.08g/mL，1.47mmol)。將該反應混合物用氮淨化5分鐘並且添加雙(三 -三級-丁基膦)鈀(0)(150mg，0.29mmol)。將該反應混合物在140℃下加熱20分鐘。將該反應混合物傾倒入水中並且用EtOAc(3 x 30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並且濃縮以給出棕色油。將該油溶解於乙腈中並且用庚烷洗滌。將該溶液濃縮至乾燥以得到呈棕色油狀的甲基3-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-1-甲基-4-胺磺醯基-吡咯-2-甲酸酯(707mg)。方法B；Rt：0.63min.m/z：289(M+H)+ 精確質量：288.0。
將甲基3-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-1-甲基-4-胺磺醯基-吡咯-2-甲酸酯(707mg，1.15mmol)溶解於TFA(5mL)中並且在室溫下攪拌1小時。將該反應混合物濃縮並且溶解於THF(50mL)中，並且濃縮以得到呈棕色油狀的甲基6-甲基-1,1-二側氧基-2H-吡咯並[3,4-e]噻
Figure 105120671-A0305-02-0070-228
-5-甲酸酯(600mg)。方法D；Rt：1.10min.m/z：243(M+H)+ 精確質量：242.0。
將甲基6-甲基-1,1-二側氧基-2H-吡咯並[3,4-e]噻
Figure 105120671-A0305-02-0070-229
-5-甲酸酯(70mg，0.29mmol)溶解於THF(20mL)中並且在氮氛圍下添加Pd/C(10%)(26.4mg，0.025mmol)。將該反應混合物進行氫化18小時。將該反應混合物經矽藻土過濾。將濾液用THF(3 x 20mL)洗滌。將合併的濾液蒸發至乾燥。將該殘餘物使用矽膠柱層析法(EtOAc於庚烷中從0至100%)進行純化以得到呈白色粉末狀的甲基6-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-e]噻
Figure 105120671-A0305-02-0070-230
-5-甲酸酯(73mg)。方法B；Rt：0.62min.m/z：243(M-H)- 精確質量：244.0。
向甲基6-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-e]噻
Figure 105120671-A0305-02-0070-231
-5-甲酸酯(20mg，0.078mmol)和3,4-二氟苯胺(12.1mg，0.093mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(0.31mL，1M在THF中，0.31mmol)。該反應混合物在室溫下攪拌30分鐘並且用NH4Cl(水性，飽和，2mL)淬滅。將水層用DCM(3 x 5mL)和乙酸乙酯(15mL)萃取。將合併的有機層濃縮，並且將該殘餘物在二氧化矽上(EtOAc於庚烷中從0至100%)並且經製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm， 30 x 150mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，ACN)進行兩次純化產生呈白色粉末狀的化合物13(15mg)。1H NMR(360MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.72-2.79(m,2 H),3.42-3.50(m,2 H),3.78(br s,3 H),7.18(br s,1 H),7.37-7.47(m,2 H),7.63(s,1 H),7.78-7.85(m,1 H),10.21(br s,1 H)；方法B；Rt：0.82min.m/z：340(M-H)- 精確質量：341.0。
化合物14：N-(3,4-二氟苯基)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0071-181
將乙基4-氯磺醯基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(500mg，1.85mmol)、DL-丙胺醇(209mg，2.78mmol)以及胡寧氏鹼(0.96mL，0.75g/mL，5.56mmol)溶解於THF中並且在室溫下攪拌過夜。將所形成的沈澱濾出，並且將濾液蒸發至乾燥。將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度進行純化產生呈白色粉末狀的乙基3-氟-4-[(2-羥基-1-甲基-乙基)胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(513mg)。
將乙基3-氟-4-[(2-羥基-1-甲基-乙基)胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(240mg，0.78mmol)和3,4-二氟苯胺(0.094mL，1.29g/mL，0.93mmol)溶解於THF(5mL)中。添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(2.34mL，1M在THF中，2.34mmol)並且將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(0.5mL，1M在THF中，0.5mmol)並且將該反應混合物攪拌1小時。添加NH4Cl(飽和，水性，5mL)並且將有機層去除。將該水層用DCM(2 X 5mL)萃取，並且將合併的有機層蒸發至乾燥。將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度進行純化，從DCM：DIPE混合物結晶後產生呈白色粉末狀的N-(3,4-二氟苯基)-3-氟-4-[(2-羥基-1-甲基-乙基)胺磺醯 基]-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺(225mg)。
將N-(3,4-二氟苯基)-3-氟-4-[(2-羥基-1-甲基-乙基)胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺(183mg，0.47mmol)和氟化銫(15.5mg，0.94mmol)分配於DMF(3mL)中。該反應混合物在微波烘箱中在140℃下加熱2小時。將該反應混合物經製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，ACN)進行純化產生化合物14(130mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.10-1.20(m,3 H),3.78-3.86(m,5 H),4.51-4.59(m,1 H),7.36-7.48(m,3 H),7.61(br s,1 H),7.85(ddd,J=13.1,7.4,2.3Hz,1 H),9.44(s,1 H)；方法D；Rt：1.82min.m/z：372(M+H)+ 精確質量：371.1。藉由製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20 x 250mm，流動相：CO2，具有0.4% iPrNH2的EtOH)將外消旋混合物分離成鏡像異構物14a(40.6mg)和14b(36.9mg)。方法F；Rt：14a：1.52min,14b：2.14min。
化合物15：(5Z)-N-(3,4-二氟苯基)-3,8-二甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-g]硫氮環辛四烯-7-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0072-182
將甲基3-溴-4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(1000mg，3.16mmol)和戊-4-烯-2-基胺鹽酸鹽(423mg，3.47mmol)溶解於THF(5mL)中。添加胡寧氏鹼(1.63mL，0.75g/mL，9.48mmol)並且將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加NH4Cl(飽和，水性，5mL)並且將有機層去除。將該水層用DCM(2 X 5mL)萃取，並且將合併的有機層蒸發至乾燥。將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度進行純化產生呈白色粉末狀的甲基3-溴-1-甲基-4-(1-甲基丁-3-烯基胺磺醯基)吡咯-2-甲酸酯(965mg)。
將甲基3-溴-1-甲基-4-(1-甲基丁-3-烯基胺磺醯基)吡咯-2-甲酸酯(97mg，0.28mmol)、雙(三-三級-丁基膦)鈀(0)(13.6mg，0.027mmol)以及TEA(36.8μL，0.73g/mL，0.27mmol)溶解於DMF(5mL)中並且在微波烘箱中在150℃下加熱30分鐘。將該反應混合物經製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，ACN)進行純化產生甲基(5Z)-3,8-二甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-g]硫氮環辛四烯-7-甲酸酯(41mg)。
將甲基(5Z)-3,8-二甲基-1,1-二氧-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-g]硫氮環辛四烯-7-甲酸酯(41mg，0.14mmol)和3,4-二氟苯胺(17.5μL，1.29g/mL，0.17mmol)溶解於THF(5mL)中。添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(433μL，1M在THF中，0.43mmol)並且將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物用NH4Cl(水性，飽和，5mL)淬滅。將該有機層去除並且將該水層用DCM(2 X 5mL)萃取。將合併的有機層蒸發至乾燥並且將該殘餘物經製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，MeOH)進行純化產生化合物15。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.32(d,J=7.0Hz,3 H),2.08-2.16(m,1 H),2.46(ddd,J=13.6,8.6,1.8Hz,1 H),3.51(quind,J=6.9,6.9,6.9,6.9,1.8Hz,1 H),3.92(s,3 H),6.08(dt,J=11.0,8.8Hz,1 H),6.77(d,J=11.0Hz,1 H),7.31(dt,J=10.4,9.0Hz,1 H),7.38-7.44(m,2 H),7.89(ddd,J=13.0,7.4,2.6Hz,1 H)；方法D；Rt：1.78min.m/z：382(M+H)+ 精確質量：381.1。藉由製備型SFC(固定相：Kromasil(R,R)Whelk-O 1 10/100，流動相：CO2，MeOH+0.4 iPrNH2)將外消旋混合物分離成鏡像異構物15a(4.7mg)和15b(4.2mg)。方法G；Rt：15a：2.31min,15b：2.75min。
化合物16：N-(3,4-二氟苯基)-2-異丙基-6-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫吡咯並[3,4-e]噻
Figure 105120671-A0305-02-0073-232
-5-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0074-183
將甲基6-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-e]噻
Figure 105120671-A0305-02-0074-233
-5-甲酸酯(40mg，0.11mmol)溶解於DMF(1mL)中並且添加2-溴丙烷(17.2μL，2.28g/mL，0.32mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌66小時。將該反應混合物用水稀釋並且用EtOAc(3 x 10mL)萃取。將合併的有機層乾燥並且濃縮至乾燥。將該白色固體使用矽膠柱層析法(EtOAc於庚烷中從0至100%)進行純化以得到呈白色粉末狀的甲基2-異丙基-6-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫吡咯並[3,4-e]噻
Figure 105120671-A0305-02-0074-234
-5-甲酸酯(20mg)。方法B；Rt：0.84min.m/z：287(M+H)+ 精確質量：286.0。
向甲基2-異丙基-6-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫吡咯並[3,4-e]噻
Figure 105120671-A0305-02-0074-235
-5-甲酸酯(20mg，0.07mmol)和3,4-二氟苯胺(10.82mg，0.084mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(0.28mL，1M在THF中，0.28mmol)並且將該反應混合物在室溫下攪拌1小時。添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(0.28mL，1M在THF中，0.28mmol)並且將該反應混合物在室溫下攪拌5分鐘並且用NH4Cl(水性，飽和，2mL)淬滅。將水層用DCM(3 x 5mL)萃取。將合併的有機層濃縮並且將該殘餘物在二氧化矽上(EtOAc於庚烷中從0至100%)進行純化以得到棕色粉末。將其在熱甲醇中進行研磨。過濾該白色懸浮液以得到呈灰白色固體的化合物16(18mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.16(d,J=6.8Hz,6 H),2.83-2.90(m,2 H),3.58-3.65(m,2 H),3.78(s,3 H),4.09-4.21(m,1 H),7.36-7.46(m,2 H),7.63(s,1 H),7.77-7.83(m,1 H),10.08(br s,1 H)；方法B；Rt：0.98min.m/z：384(M+H)+ 精確質量：383.0。
化合物17：N-(3,4-二氟苯基)-3-乙基-6-甲基-1,1-二側氧基 -3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-e]噻
Figure 105120671-A0305-02-0075-236
-5-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0075-184
將甲基3-乙基-6-甲基-1,1-二側氧基-2H-吡咯並[3,4-e]噻
Figure 105120671-A0305-02-0075-237
-5-甲酸酯按針對甲基3,6-二甲基-1,1-二側氧基-2H-吡咯並[3,4-e]噻
Figure 105120671-A0305-02-0075-238
-5-甲酸酯所描述的類似地製備，使用庚烷-3,5-二酮代替戊烷-2,4-二酮。
將甲基3-乙基-6-甲基-1,1-二側氧基-2H-吡咯並[3,4-e]噻
Figure 105120671-A0305-02-0075-239
-5-甲酸酯(128mg，0.18mmol)溶解於MeOH(10mL)中並且在氮氛圍下添加Pd/C(10%)(20mg，0.018mmol)。將該反應混合物進行氫化18小時。在氮氛圍下添加Pd/C(10%)(20mg，0.018mmol)。將該反應混合物在50℃下進行氫化18小時。將該反應混合物經矽藻土過濾。將濾餅用MeOH(3 x 20mL)洗滌。將濾液蒸發至乾燥並且將該殘餘物使用矽膠柱層析法(EtOAc於庚烷中從0至100%)進行純化以得到甲基3-乙基-6-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-e]噻
Figure 105120671-A0305-02-0075-240
-5-甲酸酯(20mg)。方法B；Rt：0.74min.m/z：271(M-H)- 精確質量：272.0。
向甲基3-乙基-6-甲基-1,1-二氧-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-e]噻
Figure 105120671-A0305-02-0075-241
-5-甲酸酯(20mg，0.073mmol)和3,4-二氟苯胺(9.5mg，0.073mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(0.29mL，1M在THF中，0.29mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌30分鐘並且用NH4Cl(水性，飽和，2mL)淬滅。將水層用DCM(3 x 5mL)萃取。將合併的有機層濃縮並且將該殘餘物經製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：0.25% NH4HCO3在水中的溶液，ACN)進行純化產生呈灰白色粉末狀的化合物17(4.5mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.96(tt,J=7.3,1.0Hz,3 H),1.54-1.63(m,2 H),2.45-2.55(m,1 H),2.80- 2.92(m,1 H),3.16-3.44(m,1 H),3.77(s,3 H),6.92-7.05(m,1 H),7.37-7.46(m,2 H),7.60(s,1 H),7.77-7.84(m,1 H),10.09-10.19(m,1 H)；方法B；Rt：0.91min.m/z：368(M-H)- 精確質量：369.1。
化合物18：N-(3,4-二氟苯基)-2,3,7-三甲基-1,1-二側氧基-3H-吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0076-185
在50℃下，將碘化三甲氧化鋶(123mg，0.56mmol)和三級丁醇鉀(58mg，0.52mmol)溶解於DMSO(5mL)中。滴加溶解於DMSO(5mL)中的化合物7(100mg，0.27mmol)並且將該反應混合物在50℃下攪拌過夜。將碘化三甲氧化鋶(123mg，0.56mmol)和三級丁醇鉀(58mg，0.52mmol)溶解於DMSO(5mL)中，並且將此添加至該反應混合物中，將其再攪拌一個小時。將該反應混合物經製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，MeOH)進行純化產生化合物18(23.7mg)。1H NMR(400MHz,丙酮-d 6 )δ ppm 1.41(d,J=7.5Hz,3 H),2.53(s,3 H),3.86(s,3 H),4.88(qt,J=7.5,2.6Hz,1 H),5.40(dd,J=12.4,2.5Hz,1 H),6.67(dd,J=12.5,2.9Hz,1 H),7.34(dt,J=10.4,9.0Hz,1 H),7.44(s,1 H),7.47-7.56(m,1 H),7.94(ddd,J=12.9,7.5,2.6Hz,1 H),9.84(br s,1 H)；方法B；Rt：0.99min.m/z：382(M+H)+ 精確質量：381.1。
化合物19：N-(3,4-二氟苯基)-7-甲基-1,1-二側氧基-螺[2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-3,1'-環丙烷]-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0076-186
將化合物19(18.1mg)按針對化合物14所描述的類似地製備，使用1-胺基-環丙烷甲醇代替DL-丙胺醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.91-1.04(m,4 H),3.83(s,3 H),4.15(s,2 H),7.36-7.47(m,2 H),7.49(s,1 H),7.84(ddd,J=13.2,7.5,2.2Hz,1 H),8.23(s,1 H),9.51(s,1 H)；方法B；Rt：0.94min.m/z：384(M+H)+ 精確質量：383.1。
化合物20：(3R)-N-(3,4-二氟苯基)-3-乙基-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0077-187
將化合物20(36.6mg)按針對化合物14所描述的類似地製備，使用(R)-(-)-2-胺基-1-丁醇代替DL-丙胺醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.98(t,J=7.4Hz,3 H),1.37-1.55(m,2 H),3.47-3.59(m,1 H),3.82(s,3 H),3.83-3.89(m,1 H),4.56-4.62(m,1 H),7.36-7.49(m,3 H),7.54(br d,J=8.4Hz,1 H),7.85(ddd,J=13.2,7.5,2.4Hz,1 H),9.43(s,1 H)；方法B；Rt：0.99min.m/z：386(M+H)+ 精確質量：385.1。
化合物21：N-(3,4-二氟苯基)-3,8-二甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫氮環辛四烯-7-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0077-189
將化合物21(137.3mg)按針對化合物14所描述的類似地製備，使用3-胺基丁-1-醇代替DL-丙胺醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.04(d,J=5.9Hz,3 H),1.21(d,J=6.6Hz,3 H),1.66-1.76(m,1 H),1.97-2.05(m,1 H),3.78-3.85(m,4 H),4.21(ddd,J=11.8,8.4,3.2Hz,1 H),4.31-4.38(m,1 H),7.36-7.48(m,3 H),7.63(d,J=9.2Hz,1 H),7.86(ddd,J=13.3,7.4,2.4Hz, 1 H),9.54(s,1 H)；方法B；Rt：0.96min.m/z：386(M+H)+ 精確質量：385.1。
化合物22：(3S)-N-(3,4-二氟苯基)-3-異丙基-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0078-190
將化合物22(46.5mg)按針對化合物14所描述的類似地製備，使用(S)-(+)-2-胺基-3-甲基-1-丁醇代替DL-丙胺醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.94(d,J=6.8Hz,3 H),0.97(d,J=6.6Hz,3 H),1.85(dq,J=13.4,6.8Hz,1 H),3.46(br s,1 H),3.83(s,3 H),3.94(dd,J=12.7,9.1Hz,1 H),4.70(dd,J=12.5,1.5Hz,1 H),7.36-7.55(m,4 H),7.86(ddd,J=13.1,7.4,2.5Hz,1 H),9.42(s,1 H)；方法B；Rt：1.05min.m/z：400(M+H)+ 精確質量：399.1。
化合物23：(3S)-N-(3,4-二氟苯基)-7-甲基-3-[(1S)-1-甲基丙基]-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0078-191
將化合物23(30.8mg)按針對化合物14所描述的類似地製備，使用L-異亮胺醇代替DL-丙胺醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.87(t,J=7.4Hz,3 H),0.94(d,J=6.8Hz,3 H),1.22-1.33(m,1 H),1.46-1.56(m,1 H),1.56-1.65(m,1 H),3.53(br s,1 H),3.83(s,3 H),3.94(dd,J=12.8,9.0Hz,1 H),4.71(d,J=11.0Hz,1 H),7.36-7.45(m,1 H),7.45-7.52(m,2 H),7.56(br s,1 H),7.86(ddd,J=13.2,7.4,2.5Hz,1 H),9.42(s,1 H)；方法B；Rt：1.10min.m/z：414(M+H)+ 精確質量：413.1。
化合物24：N-(3,4-二氟苯基)-7-甲基-1,1-二側氧基-螺[2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-3,3'-氧雜環丁烷]-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0079-192
將化合物24(51.6mg)按針對化合物14所描述的類似地製備，使用(3-胺基氧雜環丁-3-基)甲醇代替DL-丙胺醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.82(s,3 H),4.47(d,J=6.8Hz,2 H),4.65(d,J=6.8Hz,2 H),4.76(s,2 H),7.38-7.46(m,1 H),7.49(s,1 H),7.50-7.54(m,1 H),7.89(ddd,J=13.1,7.4,2.5Hz,1 H),8.47(s,1 H),9.46(s,1 H)；方法B；Rt：0.88min.m/z：400(M+H)+ 精確質量：399.1。
化合物25：(3R)-N-(3,4-二氟苯基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3-苯基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0079-193
將化合物25(5mg)按針對化合物14所描述的類似地製備，使用(D)-β-胺基苯乙醇代替DL-丙胺醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.86(br s,3 H),4.15-4.26(m,1 H),4.74(br d,J=11.7Hz,1 H),4.92(br d,J=9.2Hz,1 H),7.28-7.44(m,4 H),7.48(br s,3 H),7.58(s,1 H),7.85(br s,1 H),9.43(br s,1 H)；方法B；Rt：1.07min.m/z：432(M-H)- 精確質量：433.1。
化合物26：(3S)-N-(3,4-二氟苯基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3-苯基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0080-194
將化合物26(8.8mg)按針對化合物14所描述的類似地製備，使用(S)-(+)-2-苯甘胺醇代替DL-丙胺醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.86(s,3 H),4.20(dd,J=12.8,9.7Hz,1 H),4.74(dd,J=12.8,2.0Hz,1 H),4.92(br d,J=8.1Hz,1 H),7.31-7.44(m,4 H),7.44-7.51(m,3 H),7.56(s,1 H),7.85(ddd,J=13.2,7.5,2.4Hz,1 H),8.24(br s,1 H),9.43(br s,1 H)；方法B；Rt：1.07min.m/z：432(M-H)- 精確質量：433.1。
化合物27：(3R)-N-(3,4-二氟苯基)-3-異丙基-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0080-195
將化合物27(22.7mg)按針對化合物14所描述的類似地製備，D-纈胺醇代替DL-丙胺醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.96(dd,J=12.1,6.8Hz,6 H),1.85(dq,J=13.3,6.7Hz,1 H),3.46(br d,J=6.8Hz,1 H),3.83(s,3 H),3.94(dd,J=12.8,9.2Hz,1 H),4.69(dd,J=12.8,1.5Hz,1 H),7.36-7.54(m,4 H),7.86(ddd,J=13.2,7.4,2.5Hz,1 H),9.42(s,1 H)；方法D；Rt：2.00min.m/z：400(M+H)+ 精確質量：399.1。
化合物28：N-(3,4-二氟苯基)-3,4,7-三甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0081-196
將化合物28(18.1mg)按針對化合物14所描述的類似地製備，使用3-胺基-2-丁醇代替DL-丙胺醇。方法B；Rt：0.94min.m/z：384(M+H)+精確質量：383.1。
化合物29：(*S)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0081-197
將3-氯-1-丁烯(88.1g，973mmol)添加至鄰苯二甲醯亞胺鉀(157g，848mmol)和K2CO3(23.5g，170mmol)在DMF(1.3L)中的頂置式攪拌懸浮液中。將該反應混合物加熱至120℃持續5小時。將該反應混合物允許冷卻至室溫並且在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物用冰冷的水(6L)淬滅並且過濾。將濾餅用冷水(300mL)洗滌並且在空氣中乾燥一個小時並且然後在真空烘箱中乾燥3天，產生呈白色粉末狀的2-(1-甲基烯丙基)異吲哚啉-1,3-二酮(148g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.51(d,J=7.0Hz,3 H),4.79-4.87(m,1 H),5.10-5.20(m,2 H),6.11(ddd,J=17.3,10.5,5.7Hz,1 H),7.82-7.89(m,4 H)。藉由製備型手性HPLC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20微歐姆2000gr，流動相：等度100% MeOH)，將該外消旋混合物分離成鏡像異構物(*R)-2-(1-甲基烯丙基)異吲哚啉-1,3-二酮(43.6g)和(*S)-2-(1-甲基烯丙基)異吲哚啉-1,3-二酮(48g)，其中*R係指第一洗提鏡像異構物並且*S係指第二洗提鏡像異構物。
向(*S)-2-(1-甲基烯丙基)異吲哚啉-1,3-二酮(5.03g，25mmol)在EtOH (10mL)中的溶液中添加乙醇胺(6.34mL，1.01g/mL，105mmol)。將該混合物在45℃下加熱20h並且允許達到室溫，並且然後在90℃下加熱5小時。將該燒瓶配備有短路徑蒸餾設備，並且在大氣壓下將乙醇和游離胺作為共沸混合物蒸餾。該罐溫度係120℃並且該乙醇+胺餾出物的沸點係80C。向該餾出物(6.8mol%，在乙醇中)中添加甲基3-溴-4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(5.00g，15.8mmol)在DCM(100mL)中的溶液以及胡寧氏鹼(5.44mL，0.75g/mL，31.6mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌18h。將該反應混合物濃縮至乾燥並且將該殘餘物溶解於DCM(100mL)中並且用飽和水性氯化銨溶液進行洗滌。將該有機層分離並且乾燥(Na2SO4)，過濾並且濃縮至乾燥。將該殘餘物使用矽膠柱層析法(EtOAc於庚烷中從0至100%)進行純化以得到呈白色粉末狀的甲基3-溴-1-甲基-4-[[(1*S)-1-甲基烯丙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸酯(4.08g)。
將化合物29(139mg)按針對化合物8所描述的類似地製備，使用甲基3-溴-1-甲基-4-[[(1*S)-1-甲基烯丙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸酯代替甲基3-溴-1-甲基-4-[1-(三氟甲基)烯丙基胺磺醯基]吡咯-2-甲酸酯，並且加熱5分鐘代替30分鐘，使用3,4,5-三氟苯胺代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.31(d,J=7.3Hz,3 H),3.71(s,3 H),4.20-4.33(m,1 H),5.59(dd,J=12.6,2.4Hz,1 H),6.43(dd,J=12.6,2.6Hz,1 H),7.48-7.68(m,4 H),10.86(s,1 H)；方法B；Rt：0.97min.m/z：384(M-H)-精確質量：385.1。
化合物30：(*S)-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,3-二氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0082-198
將化合物30(126mg)按針對化合物29所描述的類似地製備，使用4- 氟-3-(三氟甲基)苯胺代替3,4,5-三氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.31(d,J=7.3Hz,3 H),3.72(s,3 H),4.22-4.32(m,1 H),5.58(dd,J=12.6,2.4Hz,1 H),6.48(dd,J=12.6,2.6Hz,1 H),7.48-7.61(m,3 H),7.92-8.00(m,1 H),8.20(dd,J=6.5,2.7Hz,1 H),10.84(br s,1 H)；方法B；Rt：1.00min.m/z：416(M-H)-精確質量：417.1。
化合物31：(*S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,3-二氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0083-199
將化合物31(106mg)按針對化合物29所描述的類似地製備，使用4-氟-3-甲基苯胺代替3,4,5-三氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm1.31(d,J=7.3Hz,3 H),2.19-2.26(m,3 H),3.70(s,3 H),4.22-4.31(m,1 H),5.55(dd,J=12.5,2.4Hz,1 H),6.43(dd,J=12.6,2.6Hz,1 H),7.11(t,J=9.2Hz,1 H),7.37-7.79(m,4 H),10.50(br s,1 H)；方法B；Rt：0.92min.m/z：362(M-H)-精確質量：363.1。
化合物32：(*S)-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,3-二氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0083-200
將化合物32(78mg)按針對化合物29所描述的類似地製備，使用5-胺基-2-氟苄腈代替3,4,5-三氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.31(d,J=7.5Hz,3 H),3.72(s,3 H),4.23-4.32(m,1 H),5.58(dd,J=12.6,2.4Hz,1 H),6.47(dd,J=12.6,2.6Hz,1 H),7.51-7.60(m,3 H),7.97(ddd,J=9.2,4.9,2.7Hz,1 H),8.19(dd,J=5.8,2.7Hz,1 H),10.86(br s,1 H)；方法B；Rt：0.84 min.m/z：373(M-H)-精確質量：374.1。
化合物33：(3R)-N-(3,4-二氟苯基)-3-[(1R)-1-羥基乙基]-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0084-201
將化合物33(44.1mg)按針對化合物14所描述的類似地製備，使用L-蘇胺醇代替DL-丙胺醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.10(d,J=6.4Hz,3 H),3.60-3.70(m,1 H),3.83(s,3 H),3.85-4.00(m,2 H),4.74(d,J=11.4Hz,1 H),4.96(d,J=4.6Hz,1 H),7.35-7.44(m,2 H),7.44-7.50(m,2 H),7.87(ddd,J=13.2,7.5,2.4Hz,1 H),9.44(s,1 H)；方法B；Rt：0.87min.m/z：402(M+H)+精確質量：401.1。
化合物34：(3S)-N-(3,4-二氟苯基)-3-[(1R)-1-羥基乙基]-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0084-202
將化合物34(93.6mg)按針對化合物14所描述的類似地製備，使用D-別-蘇胺醇代替DL-丙胺醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.21(d,J=6.2Hz,3 H),3.38-3.45(m,1 H),3.56-3.64(m,1 H),3.82(s,3 H),3.97(dd,J=12.5,9.0Hz,1 H),4.89(dd,J=12.8,2.0Hz,1 H),5.05(d,J=5.9Hz,1 H),7.36-7.44(m,1 H),7.44-7.49(m,2 H),7.61(d,J=9.7Hz,1 H),7.87(ddd,J=13.2,7.5,2.4Hz,1 H),9.42(s,1 H)；方法B；Rt：0.86min.m/z：402(M+H)+精確質量：401.1。
化合物35：(3R)-N-(3,4-二氟苯基)-3-[(1S)-1-羥基乙基]-7-甲 基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0085-203
將化合物35(68.5mg)按針對化合物14所描述的類似地製備，使用L-別-蘇胺醇代替DL-丙胺醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.21(d,J=6.2Hz,3 H),3.35-3.44(m,1 H),3.60(dt,J=8.1,6.1Hz,1 H),3.82(s,3 H),3.97(dd,J=12.8,9.0Hz,1 H),4.89(dd,J=12.7,1.9Hz,1 H),5.04(d,J=5.9Hz,1 H),7.36-7.44(m,1 H),7.44-7.49(m,2 H),7.61(d,J=9.7Hz,1 H),7.87(ddd,J=13.1,7.5,2.4Hz,1 H),9.42(s,1 H)；方法B；Rt：0.86min.m/z：402(M+H)+精確質量：401.1。
化合物36：(3R)-N-(3,4-二氟苯基)-3-[(R)-羥基(苯基)甲基]-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0085-205
將化合物36(81.4mg)按針對化合物14所描述的類似地製備，使用(1R,2R)-(-)-2-胺基-1-苯基-1,3-丙二醇代替DL-丙胺醇。方法B；Rt：1.00min.m/z：464(M+H)+精確質量：463.1。
化合物37：(3S)-N-(3,4-二氟苯基)-3-[(1S)-1-羥基乙基]-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0085-206
將化合物37(105.5mg)按針對化合物14所描述的類似地製備，使用D-蘇胺醇代替DL-丙胺醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.10(d,J=6.4Hz,3 H),3.61-3.70(m,1 H),3.82(s,3 H),3.85-3.99(m,2 H),4.74(d,J=11.4Hz,1 H),4.96(d,J=4.6Hz,1 H),7.36-7.44(m,2 H),7.44-7.50(m,2 H),7.87(ddd,J=13.2,7.5,2.6Hz,1 H),9.44(s,1 H)；方法B；Rt：0.87min.m/z：402(M+H)+精確質量：401.1。
化合物38：(3S)-N-(3,4-二氟苯基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3-(3-吡啶基甲基)-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0086-207
將化合物38(7.1mg)按針對化合物14所描述的類似地製備，使用(2S)-2-胺基-3-(3-吡啶基)丙-1-醇代替DL-丙胺醇。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 2.86-3.10(m,2 H),3.94(s,3 H),4.13(br s,1 H),4.36(dd,J=13.0,9.0Hz,1 H),4.66(dd,J=12.9,3.0Hz,1 H),5.35(br s,1 H),7.03(s,1 H),7.06-7.16(m,2 H),7.27-7.34(m,1 H),7.61-7.70(m,2 H),8.45(d,J=1.5Hz,1 H),8.51(dd,J=4.8,1.5Hz,1 H),8.66(s,1 H)；方法B；Rt：0.91min.m/z：449(M+H)+精確質量：448.1。
化合物39：(3*S)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0086-208
將化合物39(41mg)按針對化合物10所描述的類似地製備，使用化合物29代替化合物7。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm1.13(d,J=6.8Hz,3 H),1.34(q,J=12.2Hz,1 H),1.84(br dd,J=14.0,6.4Hz,1 H),2.78-2.99(m,1 H),3.57-3.66(m,1 H),3.69(s,3 H),7.03(d,J=9.6Hz,1 H),7.44(s,1 H),7.54-7.66(m,1 H),10.59(s,1 H)；方法B；Rt：0.91min.m/z：386(M-H)-精確質量：387.1。
化合物40：(3*S)-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0087-209
將化合物40(49mg)按針對化合物10所描述的類似地製備，使用化合物30代替化合物7。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.13(d,J=6.8Hz,3 H),1.27-1.41(m,1 H),1.81-1.88(m,1 H),2.80-2.89(m,1 H),2.94-3.02(m,1 H),3.59-3.67(m,1 H),3.69(s,3 H),7.02(d,J=9.6Hz,1 H),7.43(s,1 H),7.51(t,J=9.8Hz,1 H),7.91-7.96(m,1 H),8.20(dd,J=6.6,2.7Hz,1 H),10.58(s,1 H)；方法B；Rt：1.01min.m/z：418(M-H)-精確質量：419.1。
化合物41：(3*S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0087-210
將化合物41(52mg)按針對化合物10所描述的類似地製備，使用化合物31代替化合物7。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.13(d,J=6.8Hz,3 H),1.35(q,J=12.3Hz,1 H),1.84(br dd,J=14.0,6.4Hz,1 H),2.20-2.24(m,3 H),2.78-2.98(m,2 H),3.59-3.73(m,4 H),7.00(d,J=9.5Hz,1 H),7.10(t,J=9.2Hz,1 H),7.39(s,1 H),7.45-7.52(m,1 H),7.62(dd,J=7.1,2.7Hz,1 H),10.23(s,1 H)；方法B；Rt：0.92min.m/z：364(M-H)-精確質量：365.1。
化合物42：(3*S)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-N-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-2,3-二氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0088-211
將化合物42(115mg)按針對化合物29所描述的類似地製備，使用4-胺基-2-三氟甲基吡啶代替3,4,5-三氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.32(d,J=7.3Hz,3 H),3.74(s,3 H),4.22-4.34(m,1 H),5.61(dd,J=12.6,2.4Hz,1 H),6.49(dd,J=12.6,2.6Hz,1 H),7.56-7.63(m,2 H),7.89(dd,J=5.5,2.0Hz,1 H),8.20(d,J=2.0Hz,1 H),8.67(d,J=5.5Hz,1 H),11.21(br s,1 H)；方法B；Rt：0.86min.m/z：401(M+H)+精確質量：400.1。
化合物43：N-(3,4-二氟苯基)-7-甲基-3-(1-甲基吡唑-4-基)-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0088-212
將化合物43(53.6mg)按針對化合物14所描述的類似地製備，使用2-胺基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙-1-醇代替DL-丙胺醇。在140℃加熱過夜後在DMA中獲得閉合的環，並且將化合物43使用庚烷至EtOAc：EtOH 3：1梯度進行純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.81(s,3 H),3.84(s,3 H),3.98-4.11(m,1 H),4.72(dd,J=12.5,2.2Hz,1 H),4.86(td,J=9.6,1.9Hz,1 H),7.36-7.44(m,1 H),7.44-7.51(m,2 H),7.53(s,1 H),7.72(s,1 H),7.82-7.89(m,1 H),8.02(d,J=9.7Hz,1 H),9.46(s,1 H)；方法B；Rt：0.90min.m/z：438(M+H)+精確質量：437.1。
化合物44：(3S)-N-(3,4-二氟苯基)-7-氟-3-異丙基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-5,1λ6,2-苯並氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0089-213
將化合物44(11.5mg)按針對化合物12所描述的類似地製備，使用L-纈胺醇代替DL-丙胺醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.94(dd,J=6.71,1.65Hz,6 H)1.80(dq,J=13.70,6.80Hz,1 H)3.43-3.56(m,1 H)3.80(dd,J=12.43,10.01Hz,1 H)4.55(dd,J=12.54,2.20Hz,1 H)7.31(t,J=8.69Hz,1 H)7.35-7.51(m,2 H)7.70(br d,J=8.58Hz,1 H)7.80-7.92(m,2 H)10.98(s,1 H)；方法B；Rt：1.03min.m/z：413(M-H)-精確質量：414.1。
化合物45：(3S)-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-7-氟-3-異丙基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-5,1λ6,2-苯並氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0089-214
將化合物45(378.5mg)按針對化合物44所描述的類似地製備，使用5-胺基-2-氟苄腈代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.94(dd,J=6.82,2.20Hz,6 H)1.80(dq,J=13.78,6.78Hz,1 H)3.48(br s,1 H)3.80(dd,J=12.54,10.12Hz,1 H)4.56(dd,J=12.54,2.20Hz,1 H)7.33(t,J=8.69Hz,1 H)7.56(t,J=9.13Hz,1 H)7.70(br s,1 H)7.85-7.98(m,2 H)8.20(dd,J=5.72,2.64Hz,1 H)11.14(s,1 H)；方法B；Rt：0.98min.m/z：420(M-H)-精確質量：421.1。
化合物46：(3R)-7-氟-N-(3-氟-4-甲基-苯基)-3-異丙基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-5,1λ6,2-苯並氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0090-215
將化合物46(155.1mg)按針對化合物44所描述的類似地製備，使用4-氟-3-甲基苯胺代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.94(dd,J=6.82,1.98Hz,6 H)1.80(dq,J=13.78,6.78Hz,1 H)2.24(d,J=1.54Hz,3 H)3.41-3.60(m,1 H)3.80(dd,J=12.32,9.90Hz,1 H)4.53(dd,J=12.54,2.20Hz,1 H)7.13(t,J=9.24Hz,1 H)7.29(t,J=8.58Hz,1 H)7.40-7.52(m,1 H)7.63(dd,J=6.93,2.53Hz,1 H)7.68(br d,J=7.48Hz,1 H)7.87(dd,J=8.80,6.38Hz,1 H)10.70(s,1 H)；方法B；Rt：1.04min.m/z：409(M-H)-精確質量：410.1。
化合物47：N-(3,4-二氟苯基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0090-217
將1,1,1-三氟丁-3-烯-2-基胺(306mg，1.90mmol)溶解於吡啶(5mL)中。添加甲基3-溴-4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(500mg，1.58mmol)並且將該混合物在室溫下攪拌16小時。將該反應混合物進行過濾，並且將濾液蒸發至乾燥。將該殘餘物使用從0到50% EtOAc於庚烷中的梯度經15個柱體積藉由柱層析法進行純化。將產物級分在真空中濃縮以產生呈白色粉 末狀的甲基3-溴-1-甲基-4-[1-(三氟甲基)烯丙基胺磺醯基]吡咯-2-甲酸酯(385mg)。方法D；Rt：1.74min.m/z：405(M+H)+精確質量：404.0。
將甲基3-溴-1-甲基-4-[1-(三氟甲基)烯丙基胺磺醯基]吡咯-2-甲酸酯(385mg)、雙(三-三級-丁基膦)鈀(0)(211mg，0.41mmol)以及三甲胺(286μL，2.07mmol)溶解於DMF(5mL)中。將該反應混合物在微波烘箱中在120℃下加熱30分鐘。在減壓下去除揮發物並且將該殘餘物使用從0到50% EtOAc於庚烷中的梯度經15個柱體積藉由柱層析法進行純化。將該產物級分在真空中濃縮以產生甲基7-甲基-1,1-二側氧基-3-(三氟甲基)-2,3-二氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(152mg)，呈白色固體。方法D；Rt：1.64min.m/z：405(M+H)+精確質量：404.0。
將甲基7-甲基-1,1-二側氧基-3-(三氟甲基)-2,3-二氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(152mg)和Pd/C(10%)(50mg，0.047mmol)分配於MeOH(50mL)中。將該反應混合物置於氫氛圍下並且攪拌2小時。將該反應混合物過濾並且在減壓下去除揮發物，產生呈白色粉末狀的甲基7-甲基-1,1-二側氧基-3-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(153mg)。
將甲基7-甲基-1,1-二側氧基-3-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(153mg)和3,4-二氟苯胺(57μL，0.56mmol)溶解於THF(10mL)中。添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(1.41mL，1M在THF中，1.41mmol)並且將該反應混合物在室溫下攪拌4小時。添加NH4Cl(飽和，水性，5mL)並且將有機層去除。將該水層用DCM(2 X 5mL)萃取，並且將合併的有機層蒸發至乾燥。將該殘餘物經製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，MeOH)進行純化，以得到呈白色粉末狀的化合物47(73mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.58-1.69(m,1 H),2.11(br dd,J=13.8,6.3Hz,1 H),2.84-2.95(m,1 H),3.12(br dd,J=15.6,6.2Hz,1 H),3.70(s,3 H),4.18-4.31(m,1 H),7.37-7.50(m,2 H),7.54(s,1 H),7.79-7.88(m,1 H),8.04(d,J=10.4Hz,1 H),10.54(s,1 H)；方法D；Rt：1.82min.m/z：422(M-H)-精確質量：423.1。
化合物48：(3R)-N-(3,4-二氟苯基)-7-氟-3-異丙基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-5,1λ6,2-苯並氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0092-218
將化合物48(75.5mg)按針對化合物12所描述的類似地製備，使用D-纈胺醇代替DL-丙胺醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.94(dd,J=6.71,1.87Hz,6 H)1.66-1.94(m,1 H)3.48(br t,J=7.59Hz,1 H)3.80(dd,J=12.43,10.01Hz,1 H)4.55(dd,J=12.54,2.20Hz,1 H)7.23-7.35(m,1 H)7.36-7.51(m,2 H)7.70(s,1 H)7.79-7.94(m,2 H)10.97(s,1 H)；方法B；Rt：1.02min.m/z：413(M-H)-精確質量：414.1。
化合物49：(3R)-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-7-氟-3-異丙基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-5,1λ6,2-苯並氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0092-219
將化合物49(39.7mg)按針對化合物48所描述的類似地製備，使用5-胺基-2-氟苄腈代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.94(dd,J=6.82,2.20Hz,6 H)1.80(dq,J=13.64,6.82Hz,1 H)3.43-3.54(m,1 H) 3.81(dd,J=12.43,10.01Hz,1 H)4.56(dd,J=12.54,2.20Hz,1 H)7.32(t,J=8.58Hz,1 H)7.56(t,J=9.13Hz,1 H)7.71(br s,1 H)7.84-8.04(m,2 H)8.20(dd,J=5.61,2.75Hz,1 H)11.15(br s,1 H)；方法B；Rt：0.97min.m/z：420(M-H)-精確質量：421.1。
化合物50：(3*S)-N-(2-溴-4-吡啶基)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,3-二氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0093-221
將化合物50(42mg)按針對化合物29所描述的類似地製備，使用4-胺基-2-溴吡啶代替3,4,5-三氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.31(d,J=7.5Hz,3 H),3.72(s,3 H),4.19-4.33(m,1 H),5.61(dd,J=12.5,2.4Hz,1 H),6.45(dd,J=12.8,2.6Hz,1 H),7.55-7.60(m,2 H),7.63(dd,J=5.6,1.9Hz,1 H),7.96(d,J=1.8Hz,1 H),8.29(d,J=5.6Hz,1 H),11.05(s,1 H)；方法D；Rt：1.52min.m/z：411(M+H)+精確質量：410.0。
化合物51：(3*S)-N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,3-二氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0093-222
將化合物51(46mg)按針對化合物29所描述的類似地製備，使用3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺代替3,4,5-三氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.31(d,J=7.5Hz,3 H),3.71(s,3 H),4.20-4.33(m,1 H),5.57(dd,J=12.5,2.4Hz,1 H),6.46(dd,J=12.6,2.6Hz,1 H),7.23(br t,J=54.4Hz,1 H),7.38(t,J=9.6Hz,1 H),7.51-7.58(m,2 H),7.77-7.87(m,1 H),8.06(dd,J=6.3,2.7 Hz,1 H),10.75(s,1 H)；方法B；Rt：0.90min.m/z：398(M-H)-精確質量：399.1。
化合物52：(3*S)-N-(3-氯-2,4-二氟-苯基)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,3-二氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0094-223
將化合物52(40mg)按針對化合物29所描述的類似地製備，使用3-氯-2,4-二氟苯胺代替3,4,5-三氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.31(d,J=7.5Hz,3 H),3.73(s,3 H),4.20-4.33(m,1 H),5.60(dd,J=12.5,2.4Hz,1 H),6.58(dd,J=12.7,2.5Hz,1 H),7.36(td,J=9.0,2.0Hz,1 H),7.55(s,1 H),7.57(d,J=9.3Hz,1 H),7.64(td,J=8.7,5.8Hz,1 H),10.45(br s,1 H)；方法B；Rt：0.93min.m/z：400(M-H)-精確質量：401.0。
化合物53：(3*S)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-N-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0094-224
在經氮淨化的壓力管中，向甲基3-溴-1-甲基-4-[[(1*S)-1-甲基烯丙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸酯(3.5g，10mmol)在DMA(200mL)中的溶液中添加胡寧氏鹼(1.89mL，0.75g/mL，11.0mmol)和雙(三-三級-丁基膦)鈀(0)(0.76g，1.49mmol)。將該反應混合物在140℃下加熱10分鐘。將該反應混合物傾倒入HCL(水性，0.5M，150mL)中。將所得的懸浮液用乙酸乙酯(3 X 100mL)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，濃縮並且將該殘餘物(8g)使用矽膠柱層析法(乙酸乙酯於庚烷中從0至40%)進行純 化。將所希望的級分合併並且濃縮。將此經製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，MeOH)進行純化，產生呈白色粉末狀的甲基(3*S)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,3-二氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(640mg)。方法B；Rt：0.74min.m/z：269(M-H)-精確質量：270.1。
將甲基(3*S)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,3-二氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(400mg，1.48mmol)溶解於MeOH(40mL)。在氮氛圍下添加Pd/C(10%)(157mg，0.15mmol)。將該反應混合物進行氫化30分鐘。將該反應混合物經矽藻土過濾。將濾液蒸發至乾燥以得到呈白色粉末狀的甲基(3S)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(360mg)。
向甲基(3S)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(72mg)和4-胺基-2-三氟甲基吡啶(51mg，0.32mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(1.06mL，1M在THF中，1.06mmol)並且將該反應混合物在室溫下攪拌1小時。添加NH4Cl(飽和，水性，5mL)並且將有機層分離。將該水層用DCM(2 X 5mL)萃取，並且將合併的有機層蒸發至乾燥。將該殘餘物經製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，ACN)進行純化，產生呈白色粉末狀的化合物53(60mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.13(d,J=6.8Hz,3 H),1.29-1.42(m,1 H),1.79-1.89(m,1 H),2.80-2.91(m,1 H),2.94-3.05(m,1 H),3.56-3.67(m,1 H),3.71(s,3 H),7.04(d,J=9.6Hz,1 H),7.47(s,1 H),7.86(dd,J=5.6,2.0Hz,1 H),8.19(d,J=2.0Hz,1 H),8.64(d,J=5.5Hz,1 H),10.94(br s,1 H)；方法D；Rt：1.63min.m/z：403(M+H)+精確質量：402.1。
化合物54：(3*S)-N-(3-氯-2,4-二氟-苯基)-3,7-二甲基-1,1-二 側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0096-226
將化合物54(24mg)按針對化合物53所描述的類似地製備，使用3-氯-2,4-二氟苯胺代替4-胺基-2-三氟甲基吡啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.14(d,J=6.8Hz,3 H),1.38(q,J=12.4Hz,1 H),1.87(br dd,J=14.1,6.6Hz,1 H),2.76-2.89(m,1 H),3.12(br dd,J=15.5,6.6Hz,1 H),3.56-3.68(m,1 H),3.69(s,3 H),7.02(d,J=9.6Hz,1 H),7.35(td,J=9.0,2.0Hz,1 H),7.42(s,1 H),7.65(td,J=8.8,5.8Hz,1 H),10.18(br s,1 H)；方法B；Rt：0.94min.m/z：402(M-H)-精確質量：403.1。
化合物55：(3*S)-N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0096-227
將化合物55(55mg)按針對化合物53所描述的類似地製備，使用3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺代替4-胺基-2-三氟甲基吡啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.13(d,J=6.8Hz,3 H),1.36(q,J=12.3Hz,1 H),1.85(br dd,J=13.9,6.4Hz,1 H),2.76-2.90(m,1 H),2.92-3.02(m,1 H),3.57-3.74(m,4 H),7.01(d,J=9.6Hz,1 H),7.22(t,J=54.4Hz,1 H),7.33-7.40(m,1 H),7.41(s,1 H),7.74-7.86(m,1 H),8.06(dd,J=6.4,2.7Hz,1 H),10.48(s,1 H)；方法B；Rt：0.91min.m/z：400(M-H)-精確質量：401.1。
化合物56：(3*S)-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0097-228
將化合物56(53mg)按針對化合物53所描述的類似地製備，使用5-胺基-2-氟苄腈代替4-胺基-2-三氟甲基吡啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.13(d,J=6.8Hz,3 H),1.35(br q,J=12.5Hz,1 H),1.84(br dd,J=14.1,6.4Hz,1 H),2.78-2.89(m,1 H),2.92-3.02(m,1 H),3.56-3.66(m,1 H),3.69(s,3 H),7.02(d,J=9.5Hz,1 H),7.43(s,1 H),7.53(t,J=9.1Hz,1 H),7.95(ddd,J=9.2,4.9,2.7Hz,1 H),8.19(dd,J=5.8,2.7Hz,1 H),10.59(s,1 H)；方法B；Rt：0.84min.m/z：375(M-H)-精確質量：376.1。
化合物57：(3*S)-N-(2-溴-4-吡啶基)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0097-229
將化合物57(25mg)按針對化合物53所描述的類似地製備，使用4-胺基-2-溴吡啶代替4-胺基-2-三氟甲基吡啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.13(d,J=6.8Hz,3 H),1.35(q,J=12.3Hz,1 H),1.79-1.91(m,1 H),2.79-2.89(m,1 H),2.91-3.00(m,1 H),3.55-3.67(m,1 H),3.70(s,3 H),7.04(d,J=9.6Hz,1 H),7.46(s,1 H),7.61(dd,J=5.6,1.9Hz,1 H),7.95(d,J=1.8Hz,1 H),8.27(d,J=5.6Hz,1 H),10.78(s,1 H)；方法B；Rt：0.84min.m/z：411(M-H)-精確質量：412.0。
化合物58：7-甲基-1,1-二側氧基-3-(三氟甲基)-N-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-2,3-二氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0098-230
將甲基7-甲基-1,1-二側氧基-3-(三氟甲基)-2,3-二氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(200mg)和4-胺基-2-三氟甲基吡啶(102mg，0.62mmol)溶解於THF(4mL)中。將雙(三甲基矽基)胺基鋰(1.85mL，1M在THF中，1.85mmol)滴加至該反應混合物中並且在室溫下攪拌2小時。將反應用NH4Cl(飽和，水性，5mL)淬滅並且將有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾並且在真空中濃縮。將該殘餘物經製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，ACN)進行純化產生化合物58(10mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm3.78(s,3 H),4.89(br dd,J=11.1,8.2Hz,1 H),5.82(dd,J=12.2,3.0Hz,1 H),6.86(dd,J=12.2,2.7Hz,1 H),7.79(s,1 H),7.89(dd,J=5.5,2.0Hz,1 H),8.20(d,J=1.9Hz,1 H),8.67(d,J=5.2Hz,1 H),8.69(s,1 H),11.27-11.32(m,1 H)；方法D；Rt：1.76min.m/z：455(M+H)+精確質量：454.1。
化合物59：7-甲基-1,1-二側氧基-3-(三氟甲基)-N-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0098-231
將化合物59(118mg)按針對化合物47所描述的類似地製備，使用4-胺基-2-三氟甲基吡啶代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.64(q,J=12.2Hz,1 H),2.06-2.15(m,1 H),2.87-2.98(m,1 H),3.13-3.29(m,1 H),3.68-3.80(m,3 H),4.20-4.32(m,1 H),7.61(s,1 H),7.87(dd, J=5.5,2.0Hz,1 H),8.07(br d,J=9.9Hz,1 H),8.19(d,J=2.0Hz,1 H),8.66(d,J=5.5Hz,1 H),11.03(s,1 H)；方法D；Rt：1.75min.m/z：457(M+H)+精確質量：456.1。藉由製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20 x 250mm，流動相：CO2，具有0.4% iPrNH2的EtOH)將外消旋混合物分離成鏡像異構物59a和59b。方法H；Rt：59a：1.65min,59b：2.36min.
化合物60：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0099-232
將化合物60(139mg)按針對化合物47所描述的類似地製備，使用5-胺基-2-氟苄腈代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.59-1.70(m,1 H),2.06-2.16(m,1 H),2.84-2.96(m,1 H),3.10-3.21(m,1 H),3.66-3.78(m,3 H),4.19-4.32(m,1 H),7.51-7.58(m,2 H),7.96(ddd,J=9.2,4.8,2.6Hz,1 H),8.05(d,J=10.3Hz,1 H),8.19(dd,J=5.8,2.7Hz,1 H),10.61-10.71(m,1 H)；方法D；Rt：1.73min.m/z：429(M-H)-精確質量：430.1。藉由製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20 x 250mm，流動相：CO2，具有0.4% iPrNH2的EtOH)將外消旋混合物分離成鏡像異構物60a和60b。方法I；Rt：60a：1.16min,60b：1.61min。
化合物61：(3S)-N-(3,4-二氟苯基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0099-233
將乙基4-氯磺醯基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(250mg)和(2S)-2-胺基-3,3,3-三氟丙-1-醇鹽酸鹽(153mg，0.93mmol)溶解於吡啶(2mL)中並且在室溫下攪拌過夜。在減壓下去除揮發物，並且將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度進行純化，產生乙基3-氟-1-甲基-4-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-(羥基甲基)乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸酯(254mg)。
將乙基3-氟-1-甲基-4-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-(羥基甲基)乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸酯(254mg)和3,4-二氟苯胺(0.071mL，0.7mmol)溶解於THF(5mL)中。添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(2.8mL，1M在THF中，2.8mmol)並且將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加NH4Cl(飽和，水性，50mL)並且將有機層去除。將該水層用DCM(2 X 5mL)萃取，並且將合併的有機層蒸發至乾燥。將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷至EtOAc：EtOH 3：1梯度進行純化，產生N-(3,4-二氟苯基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-(羥基甲基)乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺(198mg)。方法B；Rt：0.91min.m/z：446(M+H)+精確質量：445.1。
將N-(3,4-二氟苯基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1S)-2,2，2-三氟-1-(羥基甲基)乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺(198mg)和氟化銫(173mg，1.14mmol)溶解於DMF(5mL)中並且在100℃下加熱過夜。將該反應混合物經製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，ACN)進行純化產生呈白色粉末狀的化合物61。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.83(s,3 H),4.29(dd,J=12.7,9.4Hz,1 H),4.49-4.62(m,1 H),4.91(dd,J=13.0,2.0Hz,1 H),7.37-7.46(m,1 H),7.46-7.52(m,1 H),7.58(s,1 H),7.86(ddd,J=13.2,7.5,2.4Hz,1 H),8.75(br s,1 H),9.47(s,1 H)；方法B；Rt：0.99min.m/z：426(M+H)+精確質量：425.1。
化合物62：(3R)-N-(3,4-二氟苯基)-3-[(1R)-1-甲氧基乙基]-7- 甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0101-234
將乙基4-氯磺醯基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(250mg)，O-甲基-L-蘇胺酸(119mg，0.89mmol)和胡寧氏鹼(0.46mL，2.68mmol)溶解於DCM(5mL)中並且在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物直接裝載到二氧化矽柱體上並採用梯度從庚烷至EtOAc：EtOH：AcOH 3：1：0.1，產生呈灰白色粉末狀的(2S,3R)-2-[(5-乙氧基羰基-4-氟-1-甲基-吡咯-3-基)磺醯基胺基]-3-甲氧基-丁酸(310mg)。
將(2S,3R)-2-[(5-乙氧基羰基-4-氟-1-甲基-吡咯-3-基)磺醯基胺基]-3-甲氧基-丁酸(310mg)和3,4-二氟苯胺(86μL，0.85mmol)溶解於THF(5mL)中。添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(4.23mL，1M在THF中，4.23mmol)並且將該反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加NH4Cl(飽和，水性，50mL)並且將有機層去除。將該水層用DCM(2 X 5mL)萃取，並且將合併的有機層蒸發至乾燥。將該殘餘物在二氧化矽上使用梯度從庚烷至EtOAc：EtOH：AcOH 3：1：0.1進行純化，產生呈灰白色粉末狀的(2S,3R)-2-[[5-[(3,4-二氟苯基)胺甲醯基]-4-氟-1-甲基-吡咯-3-基]磺醯基胺基]-3-甲氧基-丁酸(324mg)。
將(2S,3R)-2-[[5-[(3,4-二氟苯基)胺甲醯基]-4-氟-1-甲基-吡咯-3-基]磺醯基胺基]-3-甲氧基-丁酸溶解於THF(10mL)中並且滴加氫化鋁鋰溶液(1.44mL，1M在THF中，1.44mmol)，並且將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加十水硫酸鈉(348mg，1.08mmol)隨後是Na2SO4。將該反應混合物過 濾並且蒸發至乾燥。將該殘餘物使用庚烷至EtOAc：EtOH 3：1梯度進行純化，產生N-(3,4-二氟苯基)-3-氟-4-[[(1R,2R)-1-(羥基甲基)-2-甲氧基-丙基]胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺(50mg)。
將N-(3,4-二氟苯基)-3-氟-4-[[(1R,2R)-1-(羥基甲基)-2-甲氧基-丙基]胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺(50mg)溶解於DMF(5mL)中。添加氟化銫(70mg，0.46mmol)並且將該反應混合物在100℃下加熱過夜。將該反應混合物直接裝載到二氧化矽柱體上並採用梯度從庚烷至EtOAc，產生呈灰白色粉末狀的化合物62(23.9mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.13(d,J=6.4Hz,3 H),3.28(s,3 H),3.55-3.65(m,1 H),3.77(br dd,J=7.9,3.3Hz,1 H),3.82(s,3 H),4.00(dd,J=12.5,9.0Hz,1 H),4.70(dd,J=12.7,1.2Hz,1 H),7.36-7.44(m,1 H),7.44-7.51(m,2 H),7.51-7.62(m,1 H),7.86(ddd,J=13.3,7.5,2.5Hz,1 H),9.42(s,1 H)；方法B；Rt：0.99min.m/z：416(M+H)+精確質量：415.1。
化合物63：(3S)-N-(3,4-二氟苯基)-3-[(S)-羥基(苯基)甲基]-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0102-235
將化合物63(32.7mg)按針對化合物14所描述的類似地製備，使用(1S,2S)-(+)-2-胺基-1-苯基-1,3-丙二醇代替DL-丙胺醇。在100℃加熱過夜後在DMF中獲得環閉合，並且將化合物63經製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，ACN)進行純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.80(s,3 H),3.85-3.96(m,1 H),4.01(dd,J=12.4,9.1Hz,1 H),4.72(br d,J=11.9Hz,1 H),4.86 (t,J=4.3Hz,1 H),5.67(d,J=4.6Hz,1 H),7.25-7.31(m,1 H),7.31-7.48(m,8 H),7.79-7.90(m,1 H),9.44(s,1 H)；方法B；Rt：0.98min.m/z：462(M-H)-精確質量：463.1。
化合物64：(3R)-N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-[(1S)-1-羥基乙基]-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0103-236
將化合物64(124.8mg)按針對化合物35所描述的類似地製備，使用3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺代替3,4-二氟苯胺並且在100℃下加熱過夜。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.22(d,J=6.2Hz,3 H),3.35-3.46(m,1 H),3.55-3.67(m,1 H),3.83(s,3 H),3.99(dd,J=12.8,9.0Hz,1 H),4.89(dd,J=12.8,1.8Hz,1 H),5.05(br s,1 H),7.21(t,J=54.4Hz,1 H),7.35(t,J=9.5Hz,1 H),7.47(s,1 H),7.61(br s,1 H),7.82(dt,J=8.1,4.1Hz,1 H),8.04(dd,J=6.3,2.5Hz,1 H),9.41-9.51(m,1 H)；方法B；Rt：0.87min.m/z：432(M-H)-精確質量：433.1。
化合物65：(3R)-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-[(1S)-1-羥基乙基〕-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0103-237
將化合物65(29.2mg)按針對化合物64所描述的類似地製備，使用5- 胺基-2-氟苄腈代替3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.21(d,J=6.2Hz,3 H),3.41(br t,J=8.0Hz,1 H),3.61(br s,1 H),3.83(s,3 H),3.97(dd,J=12.9,9.1Hz,1 H),4.88-4.96(m,1 H),5.06(br s,1 H),7.49(s,1 H),7.51(t,J=9.2Hz,1 H),7.64(br s,1 H),8.05(ddd,J=9.2,4.9,2.9Hz,1 H),8.20(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),9.51(s,1 H)；方法B；Rt：0.81min.m/z：407(M-H)-精確質量：408.1。
化合物66：(3R)-N-(2-溴-4-吡啶基)-3-[(1S)-1-羥基乙基]-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0104-238
將化合物66(82.9mg)按針對化合物64所描述的類似地製備，使用4-胺基-2-溴吡啶代替3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.21(d,J=6.2Hz,3 H),3.34-3.46(m,1 H),3.56-3.66(m,1 H),3.83(s,3 H),4.01(dd,J=12.8,9.0Hz,1 H),4.92(dd,J=12.7,1.9Hz,1 H),5.07(d,J=5.5Hz,1 H),7.54(s,1 H),7.61-7.70(m,1 H),7.72(dd,J=5.6,1.9Hz,1 H),8.02(d,J=1.8Hz,1 H),8.24(d,J=5.5Hz,1 H),9.65(br s,1 H)；方法B；Rt：0.75min.m/z：443(M-H)-精確質量：444.0。
化合物67：N-(3,4-二氟苯基)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫-吡咯並[3,4-f][1,2,5]硫雜二氮雜卓-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0104-239
將胺基甲酸，n-(2-胺基丙基)-，1,1-二甲基乙基酯(850mg，4.64mmol)溶解於DCM(20mL)中。添加胡寧氏鹼(1.92mL，11.1mmol)並且然後添加乙基4-氯磺醯基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(1g)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將該混合物用水洗滌並且將有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾並且在真空中濃縮。將該殘餘物使用從0到50% EtOAc於庚烷中的梯度經15個柱體積藉由柱層析法進行純化。將該產物級分在真空中濃縮以產生呈白色粉末狀的乙基4-[[2-(三級-丁氧基羰基胺基)-1-甲基-乙基]胺磺醯基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(1.3g)。
將乙基4-[[2-(三級-丁氧基羰基胺基)-1-甲基-乙基]胺磺醯基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(1.3g)溶解於1,4-二
Figure 105120671-A0305-02-0105-292
(15mL)中。添加HCl(8mL，4M在二
Figure 105120671-A0305-02-0105-293
中，31.9mmol)並且將混合物在室溫下攪拌16小時。將沈澱產物濾出並且在真空下乾燥以產生呈白色固體的乙基4-[(2-胺基-1-甲基-乙基)胺磺醯基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯鹽酸鹽(1g)。方法B；Rt：0.50min.m/z：208(M+H)+精確質量：307.1。
將乙基4-[(2-胺基-1-甲基-乙基)胺磺醯基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯鹽酸鹽(539mg)和3,4-二氟苯胺(0.19mL，1.88mmol)溶解於THF(20mL)中。將雙(三甲基矽基)胺基鋰(7.8mL,(1M在THF中)，7.8mmol)滴加至該反應混合物中。將混合物在室溫下攪拌1小時。將該混合物用NH4Cl(飽和，水性，15mL)淬滅。該反應混合物用2-MeTHF稀釋並且將有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾並且在真空中濃縮。將該殘餘物用DIPE研磨，濾出並且在真空下乾燥以產生呈淺棕色固體的4-[(2-胺基-1-甲基-乙基)胺磺醯基]-N-(3,4-二氟苯基)-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺(500mg)。
將微波小瓶用4-[(2-胺基-1-甲基-乙基)胺磺醯基]-N-(3,4-二氟苯基)-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺(200mg)、水(15mL)以及1,4-二
Figure 105120671-A0305-02-0105-294
(3mL)填充。給該小瓶加帽並且將該混合物在150℃下輻照6小時。將該混合物用 HCl(水性，1M)中和。將該混合物用DCM萃取並且將有機相分離，乾燥(MgSO4)，過濾並且在真空中濃縮。將該殘餘物經製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，MeOH)進行純化產生化合物67(16mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.12(d,J=6.9Hz,3 H),2.80(dd,J=14.1,8.5Hz,1 H),3.39(dd,J=13.7,1.6Hz,1 H),3.48-3.60(m,1 H),3.78(s,3 H),5.45(br s,1 H),7.26-7.31(m,1 H),7.31-7.35(m,1 H),7.35(s,1 H),7.36-7.43(m,1 H),7.78(ddd,J=13.4,7.4,2.2Hz,1 H),10.45(br s,1 H)；方法B；Rt：0.91min.m/z：369(M-H)-精確質量：370.1。
化合物68：N-(3,4-二氟苯基)-4-羥基-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0106-240
在80℃和90℃之間，在45分鐘內，將溶解於二
Figure 105120671-A0305-02-0106-295
(100mL)中的1-戊烯-4-炔(6.2g)和異氰基乙酸乙酯(35.3g，297mmol)滴加至碳酸銀(3.88g，14.1mmol)在二
Figure 105120671-A0305-02-0106-296
中(200mL)中的懸浮液中。將該反應混合物在80℃下攪拌2小時。將該反應混合物過濾並濃縮。將該殘餘物使用從10%到100% EtOAc於庚烷中的梯度經10個柱體積經受柱層析法，產生呈油狀的乙基3-烯丙基-1H-吡咯-2-甲酸酯(15.7g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.28(t,J=7.2Hz,3 H),3.48(d,J=6.6Hz,2 H),4.22(q,J=7.2Hz,2 H),4.93-4.98(m,1 H),4.98-5.06(m,1 H),5.93(ddt,J=16.9,10.1,6.6,6.6Hz,1 H),6.01(t,J=2.4Hz,1 H),6.88(t,J=2.9Hz,1 H),11.51(br s,1 H)；方法D；Rt：1.83min.m/z：180(M+H)+精確質量：179.1。
將乙基3-烯丙基-1H-吡咯-2-甲酸酯(15.7g)和甲基碘化物(14.3g， 100mmol)溶解於DMF(150mL)中並且在冰浴中攪拌。在10分鐘內，分批添加NaH(4.37g，60%分散於礦物油中的，109mmol)並且將該反應混合物攪拌1小時。分批添加另外的量的NaH(2.27g，60%分散於礦物油中的，56.8mmol)隨後是甲基碘化物(7.19g，50.6mmol)，並且將該反應混合物在冰浴中攪拌1小時。將該反應混合物用乙醇(10mL)淬滅並且用水(500mL)稀釋。將該混合物用EtOAc(3 X 200mL)萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且濃縮。將該殘餘物使用從0到100% EtOAc於庚烷中的梯度經10個柱體積經受柱層析法，產生呈淺黃色油狀的乙基3-烯丙基-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(13.2g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.28(t,J=7.2Hz,3 H),3.45(d,J=6.6Hz,2 H),3.80(s,3 H),4.21(q,J=7.1Hz,2 H),4.93-5.04(m,2 H),5.86-5.97(m,2 H),6.97(d,J=2.4Hz,1 H)；方法D；Rt：2.07min.m/z：194(M+H)+精確質量：193.1。
將四氧化鋨(2.43g，2.5%在三級-丁醇中，0.239mmol)添加至在ACN(50mL)中的乙基3-烯丙基-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(1156mg，5.982mmol)中並且攪拌10分鐘。添加水(10mL)隨後是苄氧羰基胺基4-氯代苯甲酸酯(1.83g，5.98mmol)。將該反應混合物攪拌2小時並且然後用K2S2O5(水性，飽和，10mL)淬滅，用水(100mL)稀釋並且用EtOAc(2 X 100mL)萃取。將合併的有機層用飽和的NaHCO3溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並且濃縮。將該殘餘物使用從10%到100% EtOAc於庚烷中的梯度經10個柱體積經受柱層析法，產生呈透明油狀的乙基3-[3-(苄氧羰基胺基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(1.25g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.27(t,J=7.2Hz,3 H),2.67(dd,J=14.0,7.2Hz,1 H),2.81-2.96(m,2 H),3.00-3.08(m,1 H),3.60-3.75(m,1 H),3.78(s,3 H),4.19(q,J=7.0Hz,2 H),4.57(d,J=5.5Hz,1 H),5.00(s,2 H),6.01(d,J=2.4Hz,1 H),6.94(d,J=2.4Hz,1 H),7.06(br t,J=5.6Hz,1 H),7.28-7.39(m,5 H)；方法D；Rt：1.76min.m/z： 361(M+H)+精確質量：360.1。
將乙基3-[3-(苄氧羰基胺基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(920mg)溶解於EtOH(100mL)中。在氮氛圍下添加Pd/C(10%)(100mg，0.094mmol)。將該反應混合物進行氫化3小時。將該反應混合物經矽藻土過濾。將濾液蒸發至乾燥以得到呈油狀的乙基3-(3-胺基-2-羥基-丙基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(549mg)。方法D；Rt：1.00min.m/z：227(M+H)+精確質量：226.1。
在冰浴中，將溶解於二氯甲烷(10mL)中的氯磺酸(2.06g，17.7mmol)添加至在DCM(25mL)中的乙基3-(3-胺基-2-羥基-丙基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(500mg)並且攪拌1小時。添加ACN(150mL)並且將該反應混合物攪拌1小時。添加Na2CO3(2.58g，24.3mmol)並且將該反應混合物攪拌1小時。添加Na2CO3(2.58g，24.3mmol)並且將該反應混合物再攪拌2小時。添加5g Na2CO3並且將該反應混合物攪拌過週末。將該反應混合物過濾並濃縮。將該殘餘物溶解於DMF(5mL)中，過濾並且使用從10%到100% EtOAc於庚烷中的梯度經10個柱體積按原樣經受柱層析法，產生呈透明樹脂狀的乙基4-羥基-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(51mg)。
將雙(三甲基矽基)胺基鋰(1.4mL，1M在THF中，1.4mmol)添加至乙基4-羥基-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(51mg)和3,4-二氟苯胺(40mg，0.31mmol)在THF中(10mL)中的溶液中並且攪拌1小時。將該反應混合物用NH4Cl(飽和，水性，25mL)淬滅並且用EtOAc(50mL)萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且濃縮。將該殘餘物使用從10%到100% EtOAc於庚烷中的梯度經受柱層析法。將該產物級分濃縮並且將該殘餘物溶解於甲醇(5mL)中，添加水直至該產物結晶。將呈米黃色晶體的化合物68(15.5mg)濾出並且在真空中在50℃下 乾燥。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.92-3.09(m,2 H),3.21-3.27(m,2 H),3.49-3.59(m,1 H),3.68(s,3 H),5.06(d,J=4.4Hz,1 H),7.34(br t,J=6.7Hz,1 H),7.38-7.47(m,3 H),7.82-7.90(m,1 H),10.48(s,1 H)；方法D；Rt：1.76min.m/z：372(M+H)+精確質量：371.1；MP：229.0℃。
化合物69：(3R)-N-(3,4-二氟苯基)-3-[(1R)-1-羥基乙基]-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3-二氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺，
Figure 105120671-A0305-02-0109-241
在0℃下，在氮氛圍下，向N-(三級-丁氧基羰基)-L-蘇胺酸甲酯(10g，42.9mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中添加2-甲氧基丙烯(8.22mL，85.7mmol)和樟腦磺酸(100mg，0.43mmol)。將所得的溶液在室溫下攪拌2小時。然後將反應用Et3N(5mL)淬滅並且將有機溶劑在真空中去除。將該殘餘物經快速層析法(矽膠，0至15% EtOAc於庚烷中)進行純化，得到呈無色油狀的O3-三級-丁基O4-甲基(4S,5R)-2,2,5-三甲基
Figure 105120671-A0305-02-0109-297
唑啶-3,4-二甲酸酯(10.5g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.25-1.54(m,18 H),3.66-3.72(m,3 H),3.86-3.91(m,1 H),4.06-4.13(m,1 H)(旋轉異構物)。
在0℃下，向甲基三苯基鏻溴化物(27.4g，76.7mmol)在THF(77mL)中的攪拌溶液中一次性添加KOtBu(8.39g，74.8mmol)。在使用前，在同一溫度下將所得的混合物攪拌另一小時。在-78℃下，在氮氛圍下，向O3-三級-丁基O4-甲基(4S,5R)-2,2,5-三甲基
Figure 105120671-A0305-02-0109-299
唑啶-3,4-二甲酸酯(10.5g，38.42mmol)在CH2Cl2(125mL)中的攪拌溶液中經1小時滴加DIBAL-H(1M在庚烷中，77mL)。在另外的2小時之後在同一溫度下，經40分鐘滴加內鎓鹽THF懸浮液。在另外的15分鐘後，將該反應混合物加溫至室溫，並且在另外的3小時後在同一溫度下，將該反應混合物加溫至50℃。在另外的14小時 在同一溫度下，將該反應混合物冷卻至室溫，用H2O(50mL)、然後是HCl水溶液(水性，1M，150mL)洗滌，並且將各層分離。將水性殘餘物用EtOAc(4 X 100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(1 X 250mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，並且在減壓下濃縮。將所得的殘餘物藉由快速層析法(1%至23%EtOAc於庚烷中)在矽膠上進行純化以產生三級-丁基(4R,5R)-2,2,5-三甲基-4-乙烯基-
Figure 105120671-A0305-02-0110-300
唑啶-3-甲酸酯(4.5g)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 1.28(d,J=6.0Hz,3 H),1.36-1.49(m,9 H),1.49-1.53(m,3 H),1.57-1.63(m,3H),3.72(br s,1 H),3.78-3.89(m,1 H),5.08-5.29(m,2 H),5.44-5.92(m,1 H)。
將三級-丁基(4R,5R)-2,2,5-三甲基-4-乙烯基-
Figure 105120671-A0305-02-0110-301
唑啶-3-甲酸酯(4.5g)溶解於二乙醚(150mL)中並且添加HCl(47mL，4M在二
Figure 105120671-A0305-02-0110-302
中，186mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜並且濃縮至乾燥。將該殘餘物用二乙醚研磨並且濃縮至乾燥。向該殘餘物中添加使用冰/水浴冷卻至0℃的4.7mL H2O在47mL 4M HCl於二
Figure 105120671-A0305-02-0110-303
中的預混合溶液，並且將所得的混合物攪拌2小時，允許加溫至室溫。然後將該混合物用甲苯(50mL)稀釋並且在減壓下濃縮至乾燥。然後將該殘餘物與甲苯(3 X 50mL)共沸以去除全部殘留的水以得到(2R,3R)-3-胺基戊-4-烯-2-醇鹽酸鹽(3.35g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.09(d,J=6.3Hz,3 H),3.32-3.48(m,1 H),3.62-3.78(m,1 H),5.22-5.50(m,2 H),5.80(ddd,J=17.3,10.5,7.9Hz,1 H),8.16(br s,3 H)。
將甲基3-溴-4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(2.12g)溶解於DCM(200mL)中並且添加(2R,3R)-3-胺基戊-4-烯-2-醇(3.35g，32.1mmol)和胡寧氏鹼(13.9mL，80.4mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌1小時。將該反應用NH4Cl(飽和，水性，40mL)淬滅。將各層分離並且將有機物乾燥(Na2SO4)、過濾並且濃縮以得到棕色殘餘物，將其使用矽膠柱層析 法(乙酸乙酯於庚烷中從0至100%)進行純化，以得到呈灰白色粉末狀的甲基3-溴-4-[[(1R)-1-[(1R)-1-羥基乙基]烯丙基]胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(2.60g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.96(d,J=6.0Hz,3 H),3.55-3.67(m,2 H),3.82(s,3 H),3.86(s,3 H),4.57-4.77(m,1 H),4.97-5.10(m,2 H),5.71(ddd,J=17.3,10.5,5.7Hz,1 H),7.35(br s,1 H),7.70(s,1 H)；方法B；Rt：0.70min.m/z：379(M-H)-精確質量：380.0。
向甲基3-溴-4-[[(1R)-1-[(1R)-1-羥基乙基]烯丙基]胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(600mg)在DMA(5mL)中的用氮淨化的溶液中添加胡寧氏鹼(0.3mL，1.73mmol)和雙(三-三級-丁基膦)鈀(0)(0.16g，0.31mmol)。將該反應混合物在140℃下在微波中加熱5分鐘。將該反應混合物用甲醇(60mL)稀釋並且經製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 ODB-5μm，30 x 250mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，ACN)進行純化，產生甲基(3R)-3-[(1R)-1-羥基乙基]-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3-二氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(160mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.09(d,J=6.4Hz,3 H)3.73-3.87(m,6 H)3.87-3.93(m,1 H)4.09(br s,1 H)4.94(br d,J=4.0Hz,1 H)5.93(dd,J=12.8,2.6Hz,1 H)7.17(dd,J=12.9,2.8Hz,1 H)7.31(br s,1 H)7.69(s,1 H)；方法B；Rt：0.60min.m/z：299(M-H)-精確質量：300.1。
將甲基(3R)-3-[(1R)-1-羥基乙基]-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3-二氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(160mg)和3,4-二氟苯胺(76mg，0.59mmol)溶解於THF(5mL)中。添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(2.4mL，1M在THF中，2.4mmol)並且將該反應混合物在室溫下攪拌60分鐘。添加3,4-二氟苯胺(21mg，0.16mmol)隨後是雙(三甲基矽基)胺基鋰(1mL，1M在THF中，1mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加NH4Cl(飽和，水性，5mL)並且將有機層分離。將該水層用DCM(2 X 5mL)萃取，並 且將合併的有機層蒸發至乾燥。將該殘餘物使用矽膠柱層析法(乙酸乙酯於庚烷中從0至100%)進行兩次純化，並且然後藉由製備型HPLC(Hypersyl C18 BDS-3μm,100 x 4.6mm)流動相(在水中的NH4HCO3 0.2%，ACN)進行純化以產生化合物69(68mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.10(d,J=6.4Hz,3 H),3.71(s,3 H),3.85-3.94(m,1 H),4.11(br s,1 H),4.92(br s,1 H),5.81(dd,J=12.7,2.5Hz,1 H),6.59(dd,J=12.5,2.6Hz,1 H),7.22(br s,1 H),7.39-7.47(m,2 H),7.57(s,1 H),7.82-7.88(m,1 H),10.74(br s,1 H)；方法B；Rt：0.79min.m/z：396(M-H)-精確質量：397.1。
化合物70：(3R)-N-(3,4-二氟苯基)-3-[(1R)-1-羥基乙基]-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0112-242
將化合物69(32mg)溶解於MeOH(40mL)中。在氮氛圍下添加Pd/C(10%)(24mg，0.022mmol)。將該反應混合物進行氫化60分鐘。將該反應混合物經矽藻土過濾並且將濾液蒸發至乾燥以得到白色殘餘物，將其使用矽膠柱層析法(乙酸乙酯於庚烷中從0至100%)進行純化以產生呈白色粉末狀的化合物70(23mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.04(d,J=6.2Hz,3 H),1.44(q,J=12.1Hz,1 H),1.90(br dd,J=14.1,6.6Hz,1 H),2.78(br t,J=13.2Hz,1 H),3.02(br dd,J=15.3,5.4Hz,1 H),3.38-3.48(m,1 H),3.63-3.73(m,4 H),4.61(br d,J=3.7Hz,1 H),6.69(br d,J=8.6Hz,1 H),7.38-7.47(m,3 H),7.81-7.89(m,1 H),10.48(br s,1 H)；方法B；Rt：0.79min.m/z：398(M-H)-精確質量：399.1
化合物71：(3S)-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3-(3-吡啶基甲基)-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯 胺。
Figure 105120671-A0305-02-0113-243
將化合物71(11.2mg)按針對化合物38所描述的類似地製備，使用5-胺基-2-氟苄腈代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.66-2.76(m,1 H)2.88(dd,J=14.1,4.8Hz,1 H)3.82(s,3 H)3.86-3.98(m,1 H)4.03(dd,J=12.7,9.1Hz,1 H)4.67(br d,J=12.3Hz,1 H)7.37(dd,J=7.7,4.8Hz,1 H)7.48-7.55(m,2 H)7.68-7.81(m,2 H)7.99-8.04(m,1 H)8.18(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H)8.45-8.50(m,2 H)9.55(s,1 H)；方法B；Rt：0.85min.m/z：456(M+H)+精確質量：455.1。
化合物72：三級-丁基4-[6-[(3,4-二氟苯基)胺甲醯基]-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-3-基]哌啶-1-甲酸酯。
Figure 105120671-A0305-02-0113-244
在-78℃下，向三級-丁基4-(1-胺基-2-甲氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸酯(1g)在THF(50mL)中的冷卻的(-78℃)溶液中滴加氫化鋁鋰(3.56mL，1M在THF中，3.562mmol)。將該混合物在-78℃下攪拌3小時並且將該混合物允許升溫至室溫。將該混合物進一步在室溫下攪拌16小時。小心地添加十水硫酸鈉(1.72g，5.34mmol)並且將混合物在室溫下攪拌10分鐘。添加Na2SO4並且將該混合物過濾。將濾液在真空中濃縮並且將該殘餘物藉由 柱層析法使用從0到100% MeOH/NH3(90/10)於DCM中的梯度經10個柱體積進行純化。將該產物級分在真空中濃縮以產生呈油狀的三級-丁基4-(1-胺基-2-羥基-乙基)哌啶-1-甲酸酯(513mg)。
將化合物72(127mg)按針對化合物14所描述的類似地製備，使用三級-丁基4-(1-胺基-2-羥基-乙基)哌啶-1-甲酸酯代替DL-丙胺醇，並且在110℃下加熱6小時代替在140℃下加熱2小時。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.12-1.27(m,2 H),1.40(s,9 H),1.71(br t,J=12.7Hz,3 H),2.67(br s,2 H),3.47-3.55(m,1 H),3.82(s,3 H),3.90-4.05(m,2 H),3.96-4.01(m,1 H),4.71(d,J=10.9Hz,1 H),7.35-7.45(m,1 H),7.45-7.51(m,2 H),7.62(d,J=9.7Hz,1 H),7.85(ddd,J=13.2,7.4,2.4Hz,1 H),9.42(s,1 H)；方法B；Rt：1.13min.m/z：539(M-H)-精確質量：540.2。
化合物73：N-(3,4-二氟苯基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3-(4-哌啶基)-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0114-245
將化合物72(119mg)懸浮於DCM(5mL)中。添加TFA(0.25mL，3.30mmol)並且將混合物在室溫下攪拌1小時。將該混合物用飽和的NaHCO3溶液洗滌。將有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾並且在真空中濃縮。將該殘餘物經製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，ACN)進行純化。將該產物級分收集以產生呈白色固體的化合物73(21mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.10-1.25(m,2 H),1.51-1.71(m,3 H),1.75(s,1 H),2.34-2.45(m,2 H),2.89-2.97(m,2 H),3.39-3.49(m,1 H),3.80-3.85(m,3 H),3.95(dd,J=12.8,9.0Hz,1 H),4.72(dd,J=12.9,1.9Hz,1 H),7.36-7.57 (m,4 H),7.86(ddd,J=13.2,7.5,2.5Hz,1 H),9.34-9.48(m,1 H)；方法B；Rt：0.72min.m/z：441(M+H)+精確質量：440.1。
化合物74：(3S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3-(3-吡啶基甲基)-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0115-246
將化合物74(29mg)按針對化合物38所描述的類似地製備，使用4-氟-3-甲基苯胺代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.23(d,J=1.5Hz,3 H),2.66-2.75(m,1 H),2.85-2.92(m,1 H),3.82(s,3 H),3.93(br s,1 H),3.99-4.11(m,1 H),4.67(dd,J=12.5,2.0Hz,1 H),7.10(t,J=9.1Hz,1 H),7.37(dd,J=7.7,5.1Hz,1 H),7.45(s,1 H),7.49(br d,J=4.6Hz,1 H),7.53-7.58(m,1 H),7.70-7.80(m,2 H),8.46(d,J=5.1Hz,1 H),8.49(s,1 H),9.24(s,1 H)；方法B；Rt：0.91min.m/z：445(M+H)+精確質量：444.1。
化合物75：(3S)-N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-7-甲基-1,1-二側氧基-3-(3-吡啶基甲基)-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0115-247
將化合物75(5mg)按針對化合物38所描述的類似地製備，使用3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.65-2.76(m,1 H),2.87(br dd,J=14.3,4.8Hz,1 H),3.83(s,3 H),3.93(br s,1 H),4.00-4.08(m,1 H),4.65(dd,J=12.8,2.2Hz,1 H),7.20(t,J=48.0Hz,1 H),7.35-7.40(m,2 H),7.47(s,1 H),7.70-7.83(m,3 H),8.02(dd,J=6.3,2.5Hz,1 H),8.46(dd,J=4.8,1.5Hz,1 H),8.49(d,J=2.0Hz,1 H),9.49(s,1 H)；方法B；Rt：0.90min.m/z：481(M+H)+精確質量：480.1。
化合物76：N-(3,4-二氟苯基)-7-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0116-248
將化合物73(109mg)溶解於MeOH(1mL)和DCE(2mL)中。將該混合物在冰浴上冷卻並且添加甲醛(22μL，1.09g/mL，0.297mmol)隨後是氰基硼氫化鈉(33mg，0.50mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時。將溶劑蒸發並且將殘餘物在NaOH(水性，1M)和Me-THF中分配。將有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾並且蒸發。將該殘餘物藉由柱層析法使用從0到100% DCM/NH3溶液在MeOH(90/10)於DCM中的梯度經10個柱體積進行純化。將該產物級分在真空中濃縮。將該產物從水：MeOH結晶以產生呈白色固體的化合物76(51mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.24-1.47(m,3 H),1.64-1.83(m,4 H),2.09-2.16(m,3 H),2.71-2.84(m,2 H),3.39-3.53(m,1 H),3.82(s,3 H),3.95(dd,J=12.9,9.1Hz,1 H),4.73(dd,J=13.0,2.0Hz,1 H),7.36-7.53(m,3 H),7.58(d,J=9.7Hz,1 H),7.86(ddd,J=13.2,7.4,2.5Hz,1 H),9.38-9.43(m,1 H)；方法B；Rt：0.75min.m/z：455(M+H)+精確質量：454.1。
化合物77：(3R)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-[(1S)-1-羥基乙基]-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0117-249
將化合物77(72.7mg)按針對化合物64所描述的類似地製備，使用2-(二氟甲基)吡啶-4-胺代替3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.43(d,J=6.4Hz,3 H),2.12(s,1 H),3.85(tdd,J=9.2,9.2,4.8,2.4Hz,1 H),3.96(s,3 H),4.19(quin,J=6.1Hz,1 H),4.35(dd,J=13.0,8.8Hz,1 H),4.90(dd,J=13.0,2.4Hz,1 H),5.18(d,J=9.5Hz,1 H),6.62(t,J=55.5Hz,1 H),7.10(s,1 H),7.71-7.73(m,1 H),7.74-7.75(m,1 H),8.53(d,J=5.5Hz,1 H),9.05(s,1 H)；方法B；Rt：0.71min.m/z：415(M-H)-精確質量：416.1。
化合物78：N-(3,4-二氟苯基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3-[1-(2,2,2-三氟乙基)-4-哌啶基]-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0117-250
將微波小瓶用化合物73(50mg，0.11mmol)、2,2,2-三氟乙基三氯甲磺酸酯(34mg，0.11mmol)、在丙酮(1mL)中的K2CO3(19mg，0.14mmol)進行填充。將該小瓶加帽並且將該混合物在60℃下攪拌16小時。將該混合物濃縮並且將該殘餘物藉由柱層析法使用從0到100% EtOAc於庚烷中的梯度經10個柱體積進行純化。將該產物級分在真空中濃縮。將該產物在DIPE中研磨，濾出並且在真空下乾燥以給出呈白色固體的化合物78(38mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.28-1.44(m,2 H),1.44-1.54(m,1 H),1.64-1.76(m,2 H),2.20-2.36(m,2 H),2.89-2.98(m,2 H),3.05-3.20 (m,2 H),3.42-3.56(m,1 H),3.82(s,3 H),3.92-4.04(m,1 H),4.68-4.76(m,1 H),7.36-7.51(m,3 H),7.59(d,J=9.8Hz,1 H),7.86(ddd,J=13.2,7.5,2.5Hz,1 H),9.38-9.43(m,1 H)；方法D；Rt：2.06min.m/z：521(M+H)+精確質量：522.1。
化合物79：N-(3,4-二氟苯基)-3-異丙基-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3-二氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0118-251
將甲基3-溴-4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(2g，6.32mmol)溶解於DCM(100mL)中。向此中添加胡寧氏鹼(4.36mL，25.3mmol)。向此中添加在DCM(100mL)中的4-甲基-1-戊烯-3-胺(1.71g，12.6mmol)。將所得的混合物攪拌過夜並且在真空中濃縮，並且將該殘餘物使用矽膠柱層析法(梯度洗提：EtOAc：庚烷0：100至100：0)進行純化，產生呈米黃色粉末狀的甲基3-溴-4-(1-異丙基烯丙基胺磺醯基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(1.88g)，將其按原樣使用。方法B；Rt：0.98min.m/z：379(M+H)+精確質量：378.0。
將甲基3-溴-4-(1-異丙基烯丙基胺磺醯基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(1.70g，4.48mmol)和在DMF(10mL)中的TEA(0.62mL，0.73g/mL，4.48mmol)攪拌並且用氮淨化5分鐘。然後添加雙(三-三級-丁基膦)鈀(0)(458mg，0.90mmol)並且再持續攪拌和淨化5分鐘。將該混合物在微波輻射下加熱至100℃持續75分鐘。將該反應混合物冷卻至室溫並且通過矽藻土墊過濾並且用150mL的EtOAc漂洗。然後將濾液在真空中濃縮並且使用矽膠柱層析法(梯度洗提：EtOAc：庚烷0：100至100：0)進行純化產生2種異構物的混合物。將該混合物經製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm， 30 x 150mm，流動相：0.25% NH4HCO3在水中的溶液，ACN)進行純化，產生甲基3-異丙基-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3-二氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(203mg)。方法B；Rt：0.88min.m/z：299(M+H)+精確質量：298.1。
將甲基3-異丙基-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3-二氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(101mg，0.34mmol)和3,4-二氟苯胺(49mg，0.37mmol)在THF中(5mL)中的混合物用LiHMDS(0.64mL，1.06M在THF中，0.68mmol)處理並且將此在室溫下攪拌2小時。將所得的混合物用NH4Cl(水性，飽和，5mL)淬滅。然後添加鹽水(5mL)並且將各層分離。將水層使用EtOAc(2 X 10mL)萃取。將合併的萃取物在真空中濃縮並且將所獲得的粗製品使用矽膠柱層析法(梯度洗提：EtOAc：庚烷0：100至100：0)進行純化。將所希望的級分在真空中濃縮並且將所獲得的殘餘物經製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，ACN)進行純化，產生呈亮白色的化合物79(60.3mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.47-1.51(m,3 H)1.51-1.56(m,3 H)3.20-3.24(m,1 H)3.20-3.24(m,2 H)4.30(s,2 H)4.53-4.63(m,1 H)6.21(dd,J=12.32,2.86Hz,1 H)6.49(d,J=10.56Hz,1 H)7.15(dd,J=12.32,2.64Hz,1 H)7.76-7.89(m,2 H)7.95-8.05(m,1 H)8.43(ddd,J=12.87,7.37,2.64Hz,1 H)10.23(br s,1 H)；方法D；Rt：1.90min.m/z：396(M+H)+精確質量：395.1。將外消旋混合物經製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20 x 250mm，流動相：CO2，EtOH+0.4 iPrNH2)分離成其鏡像異構物，產生化合物79a和79b。方法E；Rt：79a：1.22min,79b：2.09min。
化合物80：N-(3,4-二氟苯基)-3-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0120-252
將乙基4-氯磺醯基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(250mg，0.89mmol)、2-胺基-3-甲氧基-3-甲基丁酸(131mg，0.89mmol)以及胡寧氏鹼(0.46mL，0.75g/mL，2.68mmol)溶解於DCM(5mL)中並且在室溫下攪拌過夜。該反應混合物直接裝載到二氧化矽柱體上並採用梯度從庚烷至EtOAc：EtOH：AcOH 3：1：0.02，產生2-[(5-乙氧基羰基-4-氟-1-甲基-吡咯-3-基)磺醯基胺基]-3-甲氧基-3-甲基-丁酸(143mg)。
將2-[(5-乙氧基羰基-4-氟-1-甲基-吡咯-3-基)磺醯基胺基]-3-甲氧基-3-甲基-丁酸(143mg，0.38mmol)和3,4-二氟苯胺(38μL，1.29g/mL，0.38mmol)溶解於THF(5mL)中。添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(1.88mL，1M在THF中，1.88mmol)並且將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加NH4Cl(飽和，水性，5mL)並且將有機層去除。將該水層用DCM(2 X 5mL)萃取，並且將合併的有機層蒸發至乾燥。將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷至EtOAc：EtOH：AcOH 3：1：0.02梯度進行純化，產生2-[[5-[(3,4-二氟苯基)-胺甲醯基]-4-氟-1-甲基-吡咯-3-基]磺醯基胺基]-3-甲氧基-3-甲基-丁酸(123mg)。
將2-[[5-[(3,4-二氟苯基)胺甲醯基]-4-氟-1-甲基-吡咯-3-基]磺醯基胺基]-3-甲氧基-3-甲基-丁酸(123mg，0.27mmol)溶解於THF(10mL)中並且滴加LAH(0.27mL，1M在THF中，0.27mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加LAH(0.27mL，1M在THF中，0.27mmol)並且持續攪拌24小時。將該反應混合物用十水硫酸鈉(128mg，0.4mmol)淬滅隨後添加Na2SO4。過濾並蒸發後獲得油狀殘餘物，將其在二氧化矽上使用庚烷至EtOAc：EtOH 3：1梯度進行純化，產生N-(3,4-二氟苯基)-3-氟-4-[[1-(羥基 甲基)-2-甲氧基-2-甲基-丙基]-胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺(17mg)。
將N-(3,4-二氟苯基)-3-氟-4-[[1-(羥基甲基)-2-甲氧基-2-甲基-丙基]胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺(17mg，0.038mmol)和氟化銫(23mg，0.15mmol)分配於DMF(5mL)中並且加熱至100℃持續4小時。將該反應混合物直接經製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，ACN)進行純化，產生呈白色粉末狀的化合物80(6.3mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.31-1.43(m,6 H),3.19(s,3 H),3.85(br s,1 H),3.95(s,3 H),4.04(dd,J=12.8,8,8Hz,1 H),4.82-4.93(m,2 H),7.05(s,1 H),7.08-7.14(m,2 H),7.62-7.69(m,1 H),8.81(s,1 H)；方法B；Rt：1.04min.m/z：428(M-H)-精確質量：429.1。
化合物81：N-(3,4-二氟苯基)-3-異丙基-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0121-253
將氫化燒瓶用氮沖洗並且然後用Pd/C(10%)(10mg，0.0094mmol)填充。在氮下，向此中添加在MeOH(30mL)中的化合物79(50mg，0.13mmol)。然後將所得的懸浮液在氫氛圍下在室溫下攪拌90分鐘。然後將混合物在恒定氮氣流下經矽藻土墊過濾並且將該墊用MeOH(50mL)漂洗。將濾液在真空中濃縮並且將所獲得的殘餘物使用矽膠柱層析法(梯度洗提：EtOAc：庚烷0：100至100：0)進行純化。將所希望的級分在真空中濃縮並且在真空烘箱中在55℃下乾燥，產生呈亮白色粉末狀的化合物81(36mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.88(d,J=3.74Hz,3 H)0.90(d,J=3.52Hz,3 H)1.31-1.48(m,1 H)1.68(dq,J=12.90,6.56Hz,1 H)1.79-1.95(m,1 H)2.72-2.86(m,1 H)2.94-3.07(m,1 H)3.18-3.29(m,1 H)3.68(s,3 H)6.90(d,J=10.12Hz,1 H)7.35-7.49(m,3 H)7.78-7.92(m,1 H)10.48(s,1 H)；方法B；Rt：1.03min.m/z：396(M-H)-精確質量：397.1。
化合物82：N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-異丙基-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3-二氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0122-254
將化合物82(70.9mg)按針對化合物79所描述的類似地製備，使用3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.95(d,J=6.82Hz,3 H)0.98(d,J=6.60Hz,3 H)1.85-2.01(m,1 H)3.72(s,3 H)3.91-3.98(m,1 H)5.70(dd,J=12.43,2.75Hz,1 H)6.57(dd,J=12.43,2.75Hz,1 H)7.06-7.43(m,3 H)7.58(s,1 H)7.78-7.87(m,1 H)8.06(dd,J=6.27,2.53Hz,1 H)10.75(s,1 H)；方法B；Rt：1.02min.m/z：426(M-H)-精確質量：427.1。
化合物83：N-(3,4-二氟苯基)-3-(羥基甲基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0122-255
將化合物83(216mg)按針對化合物14所描述的類似地製備，使用2-胺基-1,3-丙二醇代替DL-丙胺醇。在100℃下在DMF中加熱過夜後獲得環閉合並且將化合物83在二氧化矽上使用梯度從庚烷至EtOAc：EtOH 3：1進行純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.35-3.42(m,1 H),3.56(dt,J=10.8,5.2Hz,1 H),3.63-3.73(m,1 H),3.82(s,3 H),3.94(dd,J=12.8,8.8Hz,1 H),4.74(dd,J=12.7,1.9Hz,1 H),5.10(dd,J=6.5,5.0Hz,1 H),7.36- 7.50(m,3 H),7.61(d,J=9.7Hz,1 H),7.87(ddd,J=13.2,7.5,2.6Hz,1 H),9.44(s,1 H)；方法B；Rt：0.81min.m/z：386(M-H)-精確質量：387.1。
化合物84：(3R)-N-(3,4-二氟苯基)-3-[(1S)-1-羥基乙基]-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3-二氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0123-256
將甲基3-溴-4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(10.8g，34.1mmol)溶解於ACN(200mL)中並且添加(2S,3R)-3-胺基戊-4-烯-2-醇鹽酸鹽(4.99g，36.2mmol)和胡寧氏鹼(14.7mL，0.75g/mL，85.3mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物濃縮並且將該殘餘物使用矽膠柱層析法(EtOAc於庚烷中從0至100%)進行純化，以得到呈灰白色粉末狀的甲基3-溴-4-[[(1R)-1-[(1S)-1-羥基乙基]烯丙基]胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(11.4g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.99(d,J=6.4Hz,3 H),3.41-3.50(m,1 H),3.53-3.63(m,1 H),3.81(s,3 H),3.85(s,3 H),4.62(br d,J=5.1Hz,1 H),4.91-4.95(m,1 H),4.97(d,J=0.7Hz,1 H),5.63-5.74(m,1 H),7.33(br s,1 H),7.69(s,1 H)；方法B；Rt：0.68min.m/z：379(M-H)-精確質量：380.0。
向甲基3-溴-4-[[(1R)-1-[(1S)-1-羥基乙基]烯丙基]胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(1.10g，2.89mmol)在DMF(5mL)中的用氮淨化的溶液中添加胡寧氏鹼(0.55mL，0.75g/mL，3.17mmol)和雙(三-三級-丁基膦)鈀(0)(147mg，0.29mmol)。將該反應混合物在130℃下在微波中加熱10分鐘。將該反應混合物經製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，50 x 150mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，ACN)進行純化，產生甲基(3R)-3-[(1S)-1-羥基乙基]-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3-二氫吡咯並 [3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(380mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.19(d,J=6.2Hz,3 H),3.62-3.72(m,1 H),3.76-3.88(m,7 H),4.98(br d,J=3.7Hz,1 H),6.07(dd,J=12.9,2.8Hz,1 H),7.12(dd,J=12.8,2.6Hz,1 H),7.49(br s,1 H),7.69(s,1 H)；方法B；Rt：0.59min.m/z：299(M-H)-精確質量：300.1和甲基3-乙醯基-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 1.46-1.59(m,1 H),2.12-2.20(m,1 H),2.22(s,3 H),2.77-2.87(m,1 H),3.58(br dd,J=15.7,7.7Hz,1 H),3.80(s,3 H),3.79(s,3 H),4.19(br t,J=9.5Hz,1 H),7.59(s,1 H),7.68(br d,J=9.3Hz,1 H)；方法B；Rt：0.67min.m/z：299(M-H)-精確質量：300.1
將甲基(3R)-3-[(1S)-1-羥基乙基]-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3-二氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(95mg，0.32mmol)和3,4-二氟苯胺(53mg，0.41mmol)溶解於THF(5mL)中。添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(2mL，1M在THF中，2mmol)並且將該反應混合物在室溫下攪拌。1小時後，將反應用NH4Cl(飽和，水性，5mL)淬滅並且將有機層分離。將水層用DCM(2 X 4mL)萃取並且將合併的有機層乾燥(Na2SO4)並且蒸發至乾燥。將該殘餘物經製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，50 x 150mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，ACN)進行純化。將所獲得的產物使用矽膠柱層析法(EtOAc於庚烷中從0至100%)進行純化以得到化合物84(62mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.20(d,J=6.2Hz,3 H),3.60-3.77(m,4 H),3.77-3.87(m,1 H),4.97(br d,J=5.7Hz,1 H),5.96(dd,J=12.5,2.6Hz,1 H),6.54(dd,J=12.5,2.6Hz,1 H),7.35-7.52(m,3 H),7.57(s,1 H),7.81-7.89(m,1 H),10.73(br s,1 H)；方法B；Rt：0.78min.m/z：396(M-H)-精確質量：397.1。
化合物85：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-異丙基-7-甲基-1,1-二側 氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0125-258
將在DMF(5mL)中的甲基3-溴-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(2.44g，11.1mmol)、三級-丁基N-(1-異丙基烯丙基)胺基甲酸酯(2.65g，13.3mmol)以及TEA(3mL，0.73g/mL，22.2mmol)攪拌並且用氮淨化5分鐘。然後添加雙(三-三級-丁基膦)鈀(0)(1.13g，2.22mmol)並且再持續攪拌和淨化5分鐘。將該混合物在微波輻射下加熱至100℃持續60分鐘。將該反應混合物冷卻至室溫並且通過矽藻土墊過濾並且用EtOAc漂洗(150mL)。然後將濾液在真空中濃縮並且使用矽膠柱層析法(梯度洗提：EtOAc：庚烷0：100至100：0)進行純化產生呈油狀的甲基3-[(E)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-4-甲基-戊-1-烯基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(3.31g)。方法B；Rt：1.18min.m/z：335(M-H)-精確質量：336.2。
將氫化燒瓶用氮沖洗並且然後用Pd/C(10%)(733mg，0.69mmol)填充。在氮下向此中添加在MeOH(35mL)中的甲基3-[(E)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-4-甲基-戊-1-烯基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(2.20g，6.54mmol)。然後將所得的懸浮液在氫氛圍下在室溫下攪拌90分鐘。然後將混合物在恒定氮氣流下經矽藻土墊過濾並且將該墊用MeOH(150mL)漂洗。將濾液在真空中濃縮並且將所獲得的殘餘物使用矽膠柱層析法(梯度洗提：EtOAc：庚烷0：100至100：0)進行純化。將所希望的級分在真空中濃縮產生呈亮白色粉末狀的甲基3-[3-(三級-丁氧基羰基胺基)-4-甲基-戊基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(2.16g)。
將在DCM(10mL)中的甲基3-[3-(三級-丁氧基羰基胺基)-4-甲基-戊基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(250mg，0.74mmol)用在DCM(5mL)中的氯 磺酸(246μL，1.75g/mL，3.69mmol)在0℃下處理。然後允許其達到室溫並且再攪拌一小時。將該混合物滴加至冰水(20mL)中並且將此用2-MeTHF(2 X 20mL)萃取。將合併的萃取物經Na2SO4乾燥，過濾並且在真空中濃縮，產生甲基3-異丙基-7-甲基-1,1-二氧-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(80mg)。
將在乾THF(5mL)中的甲基3-異丙基-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(80mg，0.27mmol)和5-胺基-2-氟-苄腈(36mg，0.27mmol)用雙(三甲基矽基)胺基鋰(1.3mL，1M在THF中，1.3mmol)處理並且將此在室溫下攪拌2小時。將所得的混合物用NH4Cl(水性，飽和，5mL)淬滅。然後添加鹽水(5mL)並且將各層分離。將水層使用EtOAc(2 X 20mL)萃取。將合併的萃取物在真空中濃縮並且將所獲得的粗製品使用矽膠柱層析法(梯度洗提：EtOAc：庚烷0：100至100：0)進行純化。將所希望的級分在真空中濃縮並且將所獲得的殘餘物經製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，ACN)進行純化，產生呈亮白色固體的化合物85(17mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.88(d,J=3.30Hz,3 H)0.90(d,J=3.08Hz,3 H)1.32-1.47(m,1 H)1.69(dq,J=12.96,6.54Hz,1 H)1.79-1.93(m,1 H)2.72-2.85(m,1 H)2.98-3.11(m,1 H)3.19-3.28(m,1 H)3.69(s,3 H)6.91(d,J=10.34Hz,1 H)7.44(s,1 H)7.54(t,J=9.13Hz,1 H)7.95(ddd,J=9.24,4.84,2.64Hz,1 H)8.18(dd,J=5.83,2.75Hz,1 H)10.59(s,1 H)；方法B；Rt：0.97min.m/z：403(M-H)-精確質量：404.1。
化合物86：N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-異丙基-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0127-259
將化合物86(17mg)按針對化合物81所描述的類似地製備，使用化合物82代替化合物79。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.88(d,J=3.30Hz,3 H)0.90(d,J=3.30Hz,3 H)1.32-1.46(m,1 H)1.69(dq,J=13.04,6.73Hz,1 H )1.79-1.95(m,1 H)2.71-2.88(m,1 H)2.95-3.11(m,1 H)3.19-3.28(m,1 H)3.69(s,3 H)6.89(d,J=10.34Hz,1 H)7.22(t,J=54.36Hz,1 H)7.36(t,J=9.46Hz,1 H)7.42(s,1 H)7.76-7.85(m,1 H)8.02-8.08(m,1 H)10.49(s,1 H)；方法B；Rt：1.02min.m/z：428(M-H)-精確質量：429.1。
化合物87：(3R)-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-[(1S)-1-羥基乙基]-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3-二氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0127-260
將化合物87(55mg)按針對化合物84所描述的類似地製備，使用5-胺基-2-氟-苄腈代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.20(d,J=6.2Hz,3 H),3.60-3.77(m,4 H),3.77-3.87(m,1 H),4.97(d,J=5.7Hz,1 H),5.97(dd,J=12.5,2.6Hz,1 H),6.57(dd,J=12.5,2.4Hz,1 H),7.40(br d,J=9.5Hz,1 H),7.55(t,J=9.1Hz,1 H),7.59(s,1 H),7.98(ddd,J=9.2,4.8,2.8Hz,1 H),8.20(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),10.85(br s,1 H)；方法B；Rt：0.74min.m/z：403(M-H)-精確質量：404.1。
化合物88：(3R)-N-(3,4-二氟苯基)-3-[(1S)-1-羥基乙基]-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0128-261
將甲基(3R)-3-[(1S)-1-羥基乙基]-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3-二氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(200mg，0.67mmol)溶解於MeOH(30mL)中。在氮氛圍下添加Pd/C(10%)(71mg，0.067mmol)。將該反應混合物置於氫氛圍下60分鐘。將該反應混合物經矽藻土過濾並且將固體用甲醇(4 x 100mL)和THF(4 x 100mL)洗滌。將濾液蒸發至乾燥以得到呈白色粉末狀的甲基(3R)-3-[(1S)-1-羥基乙基]-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(180mg)。方法B；Rt：0.59min.m/z：301(M-H)-精確質量：302.1。
將甲基(3R)-3-[(1S)-1-羥基乙基]-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(90mg，0.24mmol)和3,4-二氟苯胺(40mg，0.31mmol)溶解於THF(5mL)中。添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(1.6mL，1M在THF中，1.6mmol)並且將該反應混合物在室溫下攪拌1小時。將該反應用NH4Cl(飽和，水性，5mL)淬滅並且將有機層分離。將水層用DCM(2 X 4mL)萃取並且將合併的有機層乾燥(Na2SO4)並且蒸發至乾燥。將該殘餘物經製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，50 x 150mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，ACN)進行純化。將所獲得的產物使用矽膠柱層析法(乙酸乙酯於庚烷中從0至100%)進行純化產生化合物88(35mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.13(d,J=6.2Hz,3 H),1.20-1.35(m,1 H),2.18(br dd,J=14.3,6.8Hz,1 H),2.67-2.80(m,1 H),3.02(br dd,J=14.9,6.5Hz,1 H),3.14-3.27(m,1 H),3.43-3.51(m,1 H),3.68(s,3 H),4.67(d,J=5.9Hz,1 H),6.89(d,J=10.1Hz,1 H),7.38-7.46(m,3 H),7.81-7.89(m,1 H),10.47(s,1 H)；方法B；Rt：0.78min.m/z：398 (M-H)-精確質量：399.1。
化合物89：N-(3,4-二氟苯基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3-四氫哌喃-4-基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0129-262
將化合物89(320mg)按針對化合物14所描述的類似地製備，使用2-胺基-2-(
Figure 105120671-A0305-02-0129-451
-4-基)乙-1-醇鹽酸鹽代替DL-丙胺醇。在110℃下在DMF中加熱90分鐘後獲得環閉合並且將化合物83在二氧化矽上使用梯度從庚烷至EtOAc進行純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.24-1.44(m,2 H),1.60-1.79(m,3 H),3.20-3.29(m,2 H),3.42-3.51(m,1 H),3.81-4.04(m,6 H),4.72(d,J=12.5Hz,1 H),7.36-7.50(m,3 H),7.62(d,J=9.6Hz,1 H),7.86(ddd,J=13.2,7.5,2.5Hz,1 H),9.42(s,1 H)；方法D；Rt：1.80min.m/z：440(M-H)-精確質量：441.1。藉由製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20 x 250mm，流動相：CO2，EtOH+0.4iPrNH2)將外消旋混合物分離成鏡像異構物89a(101mg)和89b(75mg)。方法J；Rt：89a：1.39min,89b：2.96min。
化合物90：(3R)-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-[(1S)-1-羥基乙基]-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0129-263
將化合物90(38mg)按針對化合物88所描述的類似地製備，使用5-胺基-2-氟-苄腈代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.13(d,J=6.2Hz,3 H),1.20-1.35(m,1 H),2.19(br dd,J=14.2,6.9Hz,1 H),2.71- 2.81(m,1 H),3.05(br dd,J=15.0,6.4Hz,1 H),3.16-3.27(m,1 H),3.47(sxt,J=6.4Hz,1 H),3.69(s,3 H),4.67(d,J=5.7Hz,1 H),6.90(d,J=10.1Hz,1 H),7.44(s,1 H),7.54(t，J=9.1Hz,1 H),7.96(ddd,J=9.1,4.8,2.8Hz,1 H),8.19(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),10.59(s,1 H)；方法B；Rt：0.73min.m/z：405(M-H)-精確質量：406.1。
化合物91：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0130-264
將在氮下的乙基3-羥基-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(200mg，1.0mmol)溶解於THF(8mL)中並且在室溫下添加NaH(60%分散於礦物油中)(64mg，1.61mmol)並且攪拌10分鐘，之後添加2-(三級-丁氧基羰基胺基)乙基甲磺酸酯(361mg，1.51mmol)。將該溶液在80℃下加熱過夜。將該溶液用冰水淬滅用EtOAc稀釋，用EtOAc萃取兩次，並且將合併的有機物用MgSO4乾燥，過濾，並且在真空中濃縮。將該殘餘物在二氧化矽上使用梯度洗提(庚烷/EtOAc從100/0至50/50)進行純化以產生呈油狀的乙基3-[2-(三級-丁氧基羰基胺基)乙氧基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(238mg)。
將乙基3-[2-(三級-丁氧基羰基胺基)乙氧基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(235mg，0.68mmol)溶解於DCM(4mL)中並且在惰性氛圍下在0℃下添加氯磺酸(0.090mL，1.75g/mL，1.354mmol)並且攪拌2小時。將該溶液在真空中濃縮以給出4-(2-胺基乙氧基)-5-乙氧基羰基-1-甲基-吡咯-3-磺酸(197mg)。
將4-(2-胺基乙氧基)-5-乙氧基羰基-1-甲基-吡咯-3-磺酸(197mg，0.6mmol)溶解於DCM(4mL)中並且添加SOCl2(0.218mL，1.64g/mL，2.999 mmol)並且將溶液在70℃下加熱2小時。將該溶液與甲苯共蒸發直至乾燥。將該殘餘物重溶解於MeOH中並且用NaHCO3(水性、飽和)淬滅。將過量的鹽濾出並且將該殘餘物在真空中濃縮。然後將該粗產物進一步在二氧化矽上使用DCM/MeOH從100/0至90/10梯度進行純化，以給出呈黃色固體的乙基7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲酸酯(85mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 1.36(t,J=7.2Hz,3 H)3.62-3.70(m,2 H)3.83(s,3 H)4.28-4.36(m,4 H)4.87(br s,1 H)7.03(s,1 H)。
在室溫下，在惰性氛圍下，將乙基7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲酸酯(67mg，0.22mmol)溶解於THF(4mL)中並且添加5-胺基-2-氟苄腈(33mg，0.24mmol)隨後是雙(三甲基矽基)胺基鋰(0.87mL，1M在THF中，0.87mmol)並且攪拌2小時。將該溶液用NH4Cl(飽和，水性)淬滅並且將該有機物在真空中去除，用DCM稀釋，分離，用Na2SO4乾燥，濾出，並且在真空中濃縮。然後將該粗製品經製備型HPLC進行純化以給出化合物91(15mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 3.77-3.83(m,2 H),3.97(s,3 H),4.43-4.47(m,2 H),4.72(t,J=6.9Hz,1 H),7.11(s,1 H),7.18-7.22(m,1 H),7.72(ddd,J=9.1,4.5,2.8Hz,1 H),7.96(dd,J=5.4,2.8Hz,1 H),8.86(s,1 H)；方法B；Rt：0.82min.m/z：363(M-H)-精確質量：364.1。
化合物92：(3S)-3-[環丙基(羥基)甲基]-N-(3,4-二氟苯基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0131-265
在-78℃下，向(S)-(-)-3-boc-2,2-二甲基
Figure 105120671-A0305-02-0131-305
唑啶-4-甲醛在乾THF(20mL)中的冷溶液中添加環丙基溴化鎂(4.83mL，1M在THF中，4.83mmol)。 將該反應混合物緩慢加溫至室溫並且攪拌4小時。將該反應混合物用水(20mi)淬滅並且然後添加EtOAc(10ml)以萃取該產物(添加一些NaCl以除去水層中的全部THF)。將水層再用EtOAc萃取一次。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發至乾燥並且將該粗油在二氧化矽上(從0%至40%EtOAc於庚烷中)進行純化。收集全部純的級分並且蒸發以得到呈透明黃色油狀的三級-丁基(4S)-4-[環丙基(羥基)甲基]-2,2-二甲基-
Figure 105120671-A0305-02-0132-306
唑啶-3-甲酸酯(679mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm0.20-0.65(m,4 H),0.75-0.99(m,1 H),1.38-1.78(m,15 H),2.98-3.57(m,2 H),3.87-4.35(m,3 H)。
將HCl(2.35mL，4M在二
Figure 105120671-A0305-02-0132-307
中，9.41mmol)添加至三級-丁基(4S)-4-[環丙基(羥基)甲基]-2,2-二甲基-
Figure 105120671-A0305-02-0132-308
唑啶-3-甲酸酯(679mg，2.35mmol)在1,4-二
Figure 105120671-A0305-02-0132-309
(10mL)中的溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌150分鐘。將該反應混合物在減壓下濃縮以產生(2S)-2-胺基-1-環丙基-丙烷-1,3-二醇鹽酸鹽(308mg)，將其按原樣使用。
在室溫下，在氮氛圍下，將乙基4-氯磺醯基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(667mg，2.47mmol)添加至(2S)-2-胺基-1-環丙基-丙烷-1,3-二醇鹽酸鹽(308.26mg，2.35mmol)和胡寧氏鹼(2.56mL，0.75g/mL，14.8mmol)在DCM(15mL)中的溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將該DCM的一部分濃縮並且將該反應混合物直接在二氧化矽上(庚烷/乙酸乙酯100/0至0/100)進行純化以得到乙基4-[[(1S)-2-環丙基-2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]胺磺醯基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(756mg)。方法B；Rt：0.66min.m/z：363(M-H)-精確質量：364.1。
將雙(三甲基矽基)胺基鋰(5.5mL，1M在THF中，5.5mmol)滴加至乙基4-[[(1S)-2-環丙基-2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]胺磺醯基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(400mg，1.1mmol)和3,4-二氟苯胺(0.13mL，1.29g/mL，1.32mmol)在THF(15mL)中的溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌30 min。將該反應混合物藉由添加水淬滅並且稀釋於乙酸乙酯中。將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，濾出並且在減壓下濃縮。將該殘餘物在二氧化矽上(庚烷/乙酸乙酯100/0至0/100)進行純化以得到4-[[(1S)-2-環丙基-2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]胺磺醯基]-N(3,4-二氟苯基)-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺(250mg)。
將氟化銫(272mg，1.79mmol)添加至4-[[(1S)-2-環-丙基-2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]胺磺醯基]-N-(3,4-二氟苯基)-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺(200mg，0.45mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。將該反應混合物在110℃下攪拌7小時。將該反應混合物濃縮並且在二氧化矽上(庚烷/乙酸乙酯100/0至0/100)進行純化。將所獲得的產物經製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20 x 250mm，流動相：CO2，EtOH-iPrOH(50-50)+0.4% iPrNH2)進行純化以產生化合物92a(34mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.25-0.50(m,4 H),0.98-1.10(m,1 H),3.03-3.14(m,1 H),3.56-3.67(m,1 H),3.83(s,3 H),4.00(dd,J=12.8,9.2Hz,1 H),4.91(dd,J=12.8,1.8Hz,1 H),5.00(d,J=5.7Hz,1 H),7.35-7.50(m,3 H),7.60(d,J=9.9Hz,1 H),7.87(ddd,J=13.3,7.5,2.5Hz,1 H),9.43(s,1 H)；方法D；Rt：1.78min.m/z：426(M-H)-精確質量：427.1，和92b(11mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.17-0.47(m,4 H),0.95-1.08(m,1 H),3.04-3.18(m,1 H),3.82(s,4 H),3.93-4.10(m,1 H),4.74(dd,J=12.7,1.4Hz,1 H),5.00(d,J=5.1Hz,1 H),7.34-7.49(m,4 H),7.86(ddd,J=13.2,7.5,2.4Hz,1 H),9.35-9.48(m,1 H)；方法D；Rt：1.77min.m/z：426(M-H)-精確質量：427.1，係化合物92的2種差向異構物。方法P；Rt：92a：1.88min,92b：2.27min。
化合物93：(3R)-N-(3,4-二氟苯基)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0134-266
在-20℃下，在氮氛圍下，將甲基溴化鎂(12.7mL，3M，38.2mmol)添加至(R)-3-三級-丁基4-甲基2,2-二甲基
Figure 105120671-A0305-02-0134-310
唑啶-3,4-二甲酸酯(3g，1.08g/mL，11.6mmol)在THF中(100mL)中的溶液中。將該反應混合物在0℃下攪拌4h並且然後將該反應混合物用NH4Cl(飽和，水性)淬滅並且稀釋於EtOAc中。將這兩層分離並且將水層用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將該殘餘物在二氧化矽上(庚烷/EtOAc 100/0至70/30)進行純化以得到呈淺黃色油狀的三級-丁基(4R)-4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2,2-二甲基-
Figure 105120671-A0305-02-0134-311
唑啶-3-甲酸酯(2.11g)。
將化合物93(188mg)按針對化合物92所描述的類似地製備，使用三級-丁基(4R)-4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2,2-二甲基-
Figure 105120671-A0305-02-0134-312
唑啶-3-甲酸酯代替三級-丁基(4S)-4-[環丙基(羥基)甲基]-2,2-二甲基-
Figure 105120671-A0305-02-0134-313
唑啶-3-甲酸酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.13(d,J=6.2Hz,3 H),1.20-1.35(m,1 H),2.19(br dd,J=14.2,6.9Hz,1 H),2.71-2.81(m,1 H),3.05(br dd,J=15.0,6.4Hz,1 H),3.16-3.27(m,1 H),3.47(sxt,J=6.4Hz,1 H),3.69(s,3 H),4.67(d,J=5.7Hz,1 H),6.90(d,J=10.1Hz,1 H),7.44(s,1 H),7.54(t,J=9.1Hz,1 H),7.96(ddd,J=9.1,4.8,2.8Hz,1 H),8.19(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),10.59(s,1 H)；方法B；Rt：0.73min.m/z：405(M-H)-精確質量：406.1。
化合物94：(3S)-N-(3,4-二氟苯基)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0134-267
將化合物94(300mg)按針對化合物93所描述的類似地製備，使用(S)-(-)-3-三級-丁氧基羰基-4-甲氧基羰基-2,2-二甲基-1,3-
Figure 105120671-A0305-02-0135-314
唑啶代替(R)-3-三級-丁基4-甲基2,2-二甲基
Figure 105120671-A0305-02-0135-315
唑啶-3,4-二甲酸酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.06(s,3 H),1.25(s,3 H),3.55(t,J=9.4Hz,1 H),3.83(s,3 H),3.92(dd,J=12.5,9.0Hz,1 H),4.85(s,1 H),4.96(d,J=11.4Hz,1 H),7.33-7.54(m,4 H),7.87(ddd,J=13.2,7.5,2.4Hz,1 H),9.43(s,1 H)；方法B；Rt：0.88min.m/z：414(M-H)-精確質量：415.1。MP：234.1℃。
化合物95：N-(3,4-二氟苯基)-3-[羥基(3-吡啶基)甲基]-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0135-268
在0℃下，向KOH(2.48g，44.2mmol)在EtOH(100mL)中的溶液中添加3-吡啶甲醛(4.66mL，1.14g/mL，48.6mmol)和異氰基乙酸乙酯(4.85mL，1.03g/mL，44.2mmol)。將該反應混合物攪拌3小時並且然後濃縮以產生油。將此重溶解於HCl(37%在H2O中，50mL)中並且在60℃下加熱2小時。將所形成的沈澱濾出以給出2-胺基-3-羥基-3-(3-吡啶基)丙酸(8.3g)。
在250mL燒瓶中，將2-胺基-3-羥基-3-(3-吡啶基)丙酸(8.3g，32.5mmol)溶解於乾MeOH(50mL)中並且冷卻至5℃。滴加SOCl2(11.8mL，1.64g/mL，163mmol)並且在滴加後將反應在回流下加熱3小時。將該反應混合物濃縮至乾燥並且在DCM和NaHCO3(飽和，水性)之間分配。將有機層經MgSO4乾燥並且蒸發至乾燥產生呈淺黃色油狀的甲基2-胺基-3-羥基-3-(3-吡啶基)丙酸酯(8.76g)。
將甲基2-胺基-3-羥基-3-(3-吡啶基)丙酸酯(8.76g，32.5mmol)、BOC-酸酐(7.32g，32.5mmol)以及Et3N(22.6mL，0.73g/mL，163mmol)溶 解於THF(150mL)中並且在室溫下攪拌3小時。在減壓下去除揮發物並且將該殘餘物在水和2-MeTHF中分離。將有機層去除並且在減壓下濃縮。將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷至EtOAc：EtOH 3：1梯度進行純化產生甲基2-(三級-丁氧基羰基胺基)-3-羥基-3-(3-吡啶基)丙酸酯(3.3g)。方法B；Rt：0.65min.m/z：295(M-H)-精確質量：296.1。
將甲基2-(三級-丁氧基羰基胺基)-3-羥基-3-(3-吡啶基)丙酸酯(3.3g，11.1mmol)分配於二
Figure 105120671-A0305-02-0136-316
(100mL)中。添加LAH(12mL，1M在THF中，12mmol)並且將該反應混合物在80℃下攪拌過夜。將該反應混合物用十水硫酸鈉(550mg，1.7mmol)進行淬滅並且然後用MgSO4乾燥。將固體濾出並且將濾液蒸發至乾燥。將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷至EtOAc：EtOH 3：1梯度進行純化，產生呈白色粉末狀的三級-丁基N-[2-羥基-1-(羥基甲基)-2-(3-吡啶基)乙基]胺基甲酸酯(763mg)。
將三級-丁基N-[2-羥基-1-(羥基甲基)-2-(3-吡啶基)乙基]胺基甲酸酯(350mg，1.3mmol)溶解於DCM(10mL)中。添加TFA(300μL，1.49g/mL，3.91mmol)並且將該反應混合物攪拌過夜。添加TFA(300μL，1.49g/mL，3.91mmol)並且將該反應混合物在40℃下攪拌2天。添加胡寧氏鹼(2.25mL，0.75g/mL，13.04mmol)並且將該反應混合物按原樣用於進一步的合成中。
將化合物95(15.2mg)按針對化合物63所描述的類似地製備，使用先前描述的反應混合物代替(1S,2S)-(+)-2-胺基-1-苯基-1,3-丙二醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.80(s,3H),3.91-3.97(m,1 H),3.97-4.06(m,1 H),4.82(d,J=11.7Hz,1 H),4.99(d,J=3.3Hz,1 H),5.91(br s,1 H),7.36-7.50(m,4 H),7.53(br s,1 H),7.78(dt,J=7.7,1.8Hz,1 H),7.82-7.90(m,1 H),8.48(dd,J=4.8,1.5Hz,1 H),8.59(d,J=1.8Hz,1 H),9.49(s,1 H)；方法B；Rt：0.84min.m/z：463(M-H)-精確質量：464.1。
化合物96：(3R)-N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-[(1S)-1-羥基乙基]-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3-二氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0137-269
將化合物96(177mg)按針對化合物84所描述的類似地製備，使用3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.20(d,J=6.2Hz,3 H),3.64-3.76(m,4 H),3.76-3.88(m,1 H),4.96(d,J=5.9Hz,1 H),5.96(dd,J=12.5,2.9Hz,1 H),6.56(dd,J=12.5,2.6Hz,1 H),7.23(t,J=54.4Hz,1 H),7.32-7.44(m,2 H),7.57(s,1 H),7.80-7.85(m,1 H),8.07(dd,J=6.4,2.4Hz,1 H),10.75(br s,1 H)；方法B；Rt：0.81min.m/z：428(M-H)-精確質量：429.1。MP：182.3℃。
化合物97：(3R)-N-(2-溴-4-吡啶基)-3-[(1S)-1-羥基乙基]-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3-二氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0137-270
將化合物97(134mg)按針對化合物84所描述的類似地製備，使用4-胺基-2-溴吡啶代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.21(d,J=6.2Hz,3 H),3.64-3.91(m,5 H),4.98(d,J=5.7Hz,1 H),5.99(dd,J=12.5,2.9Hz,1 H),6.56(dd,J=12.5,2.6Hz,1 H),7.42(d,J=10.3Hz,1 H),7.59-7.67(m,2 H),7.97(d,J=1.8Hz,1 H),8.29(d,J=5.7Hz,1 H),11.04(s,1 H)；方法B；Rt：0.69min.m/z：439(M-H)-精確質量：440.0。
化合物98：(3R)-3-[(1S)-1-羥基乙基]-7-甲基-1,1-二側氧基-N-(3,4,5-三氟-苯基)-2,3-二氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0138-271
將化合物98(146mg)按針對化合物84所描述的類似地製備，使用3,4,5-三氟苯胺代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.21(d,J=6.2Hz,3 H),3.54-3.74(m,4 H),3.76-3.90(m,1 H),4.98(d,J=5.7Hz,1 H),5.98(dd,J=12.5,2.6Hz,1 H),6.54(dd,J=12.5,2.4Hz,1 H),7.40(br d,J=10.1Hz,1 H),7.54-7.66(m,3 H),10.85(br s,1 H)；方法B；Rt：0.86min.m/z：414(M-H)-精確質量：415.1。MP：244.0℃。
化合物99：(3R)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[(1S)-1-羥基乙基]-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3-二氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0138-272
將化合物99(134mg)按針對化合物84所描述的類似地製備，使用4-氟-3-甲基苯胺代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.20(d,J=6.2Hz,3 H),2.23(d,J=1.5Hz,3 H),3.64-3.76(m,4 H),3.76-3.88(m,1 H),4.96(br d,J=5.5Hz,1 H),5.94(dd,J=12.5,2.6Hz,1 H),6.53(dd,J=12.5,2.6Hz,1 H),7.12(t,J=9.2Hz,1 H),7.37(br d,J=8.1Hz,1 H),7.48-7.53(m,1 H),7.54(s,1 H),7.63(dd,J=6.9,2.3Hz,1 H),10.49(s,1 H)；方法B；Rt：0.80min.m/z：392(M-H)-精確質量：393.1。
化合物100：(3R)-N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0139-273
將化合物100(216mg)按針對備化合物93所描述的類似地製備，使用3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.06(s,3 H),1.25(s,3 H),3.55(br t,J=9.5Hz,1 H),3.83(s,3 H),3.94(dd,J=12.5,8.8Hz,1 H),4.86(s,1 H),4.95(d,J=11.4Hz,1 H),7.06-7.37(m,2 H),7.47-7.53(m,2 H),7.77-7.85(m,1 H),8.04(dd,J=6.3,2.5Hz,1 H),9.47(s,1 H)；方法B；Rt：0.90min.m/z：446(M-H)-精確質量：447.1。
化合物101：(3S)-N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0139-274
將化合物101(132.8mg)按針對備化合物94所描述的類似地製備，使用3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.06(s,3 H),1.25(s,3 H),3.55(t,J=9.4Hz,1 H),3.83(s,3 H),3.93(dd,J=12.5,9.0Hz,1 H),4.86(s,1 H),4.95(d,J=11.4Hz,1 H),7.05-7.39(m,2 H),7.45-7.55(m,2 H),7.77-7.85(m,1 H),8.04(dd,J=6.3,2.5Hz,1 H),9.47(s,1 H)；方法B；Rt：0.89min.m/z：446(M-H)-精確質量：447.1。MP：214.4℃。
化合物102：(3R)-N-(3,4-二氟苯基)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0140-275
在90℃下，在45分鐘內，將三級-丁基(2R)-2-(苄氧羰基胺基)已-5-炔酸酯(5.03g，15.8mmol)和異氰基乙酸乙酯(5.10g，42.8mmol)在二
Figure 105120671-A0305-02-0140-317
(15mL)中的溶液滴加至異氰基乙酸乙酯(1.50g，12.6mmol)在二
Figure 105120671-A0305-02-0140-318
(20mL)中的溶液中，其中碳酸銀(947mg，3.44mmol)係懸浮的。將該反應混合物加熱並且進一步在此溫度下攪拌3小時。將該反應混合物趁熱過濾並且濃縮。將該殘餘物使用從10%到100% EtOAc於庚烷中的梯度經受二氧化矽柱層析法，產生呈透明油狀的乙基3-[(3R)-3-(苄氧羰基胺基)-4-三級-丁氧基-4-側氧基-丁基]-1H-吡咯-2-甲酸酯(1.98g)。
將TFA(5.3mL，1.49g/mL，69mmol)添加至在DCM(50mL)中的乙基3-[(3R)-3-(苄氧羰基胺基)-4-三級-丁氧基-4-側氧基-丁基]-1H-吡咯-2-甲酸酯(1.98g，4.6mmol)並且攪拌3小時。將該反應混合物濃縮並且重溶解於DMF(50mL)中。添加MeI(6.24mL，2.28g/mL，100mmol)和Cs2CO3(13g，40mmol)並且將該反應混合物攪拌過夜。將該反應混合物過濾並且直接裝載到二氧化矽柱體上。採用從0到100% EtOAc於庚烷中的梯度產生乙基3-[(3R)-3-(苄氧羰基胺基)-4-甲氧基-4-側氧基-丁基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(1.70g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.26(t,J=7.2Hz,3 H),1.76-1.87(m,1 H),1.87-2.00(m,1 H),2.67-2.78(m,2 H),3.62(s,3 H),3.78(s,3 H),3.94-4.06(m,1 H),4.19(q,J=7.0Hz,2 H),5.05(s,2 H),5.93(d,J=2.4Hz,1 H),6.96(d,J=2.4Hz,1 H),7.27-7.42(m,5 H),7.77(d,J=7.7Hz,1 H)；方法D；Rt：2.07min.m/z：401(M-H)-精確質量：402.2。
將氯磺酸(112mg，0.96mmol)添加至乙基3-[(3R)-3-(苄氧羰基胺基)-4-甲氧基-4-側氧基-丁基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(193mg，0.48mmol)在DCM (20mL)中的溶液中並且攪拌1小時。添加亞硫醯氯(285mg，2.4mmol)並且將該反應混合物攪拌並且回流2小時並且然後在冰浴中冷卻並且用甲醇(1mL)淬滅。將該混合物傾倒入NaHCO3(水性飽和，100mL)中。將該混合物用DCM萃取(2 X 50mL)並且將合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並且濃縮。將該殘餘物藉由柱層析法使用從0到100% EtOAc於庚烷中的梯度進行純化，產生呈白色粉末狀的O6-乙基O3-甲基(3R)-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-3,6-二甲酸酯(58.8mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.29(t,J=7.0Hz,3 H),1.61-1.74(m,1 H),2.16-2.26(m,1 H),2.81(br dd,J=14.1,12.1Hz,1 H),3.62-3.72(m,4 H),3.80(s,3 H),4.22-4.30(m,3 H),7.56(s,1 H),7.74(d,J=9.9Hz,1 H)；方法D；Rt：1.60min.m/z：329(M-H)-精確質量：330.1。
在-78℃下，將甲基氯化鎂(0.12mL，3M，0.35mmol)添加至在THF(10mL)中的O6-乙基O3-甲基(3R)-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-3,6-二甲酸酯(58.8mg，0.168mmol)中。將該反應混合物立即允許達到室溫。在-78℃下添加另一等量的甲基氯化鎂(0.12mL，3M，0.35mmol)並且將該反應混合物允許達到室溫。在20℃下添加甲基氯化鎂(0.04mL，3M，0.12mmol)並且將該反應混合物攪拌15分鐘。將該反應混合物用HCl(水性，1M，30mL)淬滅，用鹽水(50mL)稀釋並且用EtOAc(3 X 50mL)萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並且濃縮。將該殘餘物使用從0到100% EtOAc於庚烷中的梯度經受矽膠柱層析法，產生呈透明油狀的乙基(3R)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四-氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(26mg)。方法D；Rt：1.46min.m/z：329(M-H)-精確質量：330.1。
將雙(三甲基矽基)胺基鋰(0.32mL，1M在THF中，0.32mmol)添加至乙基(3R)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯 並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(26mg，0.0787mmol)和3,4-二氟苯胺(21mg，0.16mmol)在THF(2mL)中的溶液中並且攪拌30分鐘。再3次後，添加此量的3,4-二氟苯胺(21mg，0.16mmol)和雙(三甲基矽基)胺基鋰(0.32mL，1M在THF中，0.32mmol)並且將該反應混合物攪拌1小時。將該反應混合物用NH4Cl溶液(水性飽和，10mL)淬滅，用鹽水(10mL)洗滌並且用EtOAc(50mL)萃取。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並且濃縮。將該殘餘物使用從0到100% EtOAc於庚烷中的梯度經受矽膠柱層析法。將該產物級分濃縮並且將該殘餘物使用從5%到30% iPrOH於庚烷中的梯度經受矽膠柱層析法，產生呈米黃色樹脂狀的化合物102(12mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.20-1.31(m,6 H),1.47-1.59(m,1 H),1.70(br s,1 H),2.09-2.18(m,1 H),2.89-2.99(m,1 H),3.17(td,J=7.7,5.5Hz,1 H),3.39-3.51(m,1 H),3.74(s,3 H),4.67(d,J=10.3Hz,1 H),7.09-7.18(m,2 H),7.19-7.25(m,1 H),7.70(ddd,J=12.0,7.2,2.4Hz,1 H),8.20(s,1 H)；方法D；Rt：1.58min.m/z：412(M-H)-精確質量：413.1；MP：218.2℃。
化合物103：(3R)-N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-[(1S)-1-羥基乙基]-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0142-276
將化合物96(109mg，0.25mmol)溶解於MeOH(30mL)中。在氮氛圍下添加Pd/C(10%)(27mg，0.025mmol)。將該反應混合物進行氫化60分鐘。將該反應混合物經矽藻土過濾並且將該等固體用THF(4 x 80mL)洗滌。將濾液蒸發至乾燥並且將該殘餘物使用矽膠柱層析法(EtOAc於庚烷中從0至100%)進行純化以得到呈白色粉末狀的化合物103(70mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.13(d,J=6.2Hz,3 H),1.19-1.37(m,1 H),2.19(br dd,J=14.3,6.8Hz,1 H),2.71-2.81(m,1 H),3.05(br dd,J=15.3,6.1Hz,1 H),3.16-3.29(m,1 H),3.40-3.54(m,1 H),3.69(s,3 H),4.67(d,J=5.7Hz,1 H),6.89(d,J=10.1Hz,1 H),7.22(t,J=54.2Hz,1 H),7.37(t,J=9.6Hz,1 H),7.42(s,1 H),7.78-7.84(m,1 H),8.04-8.09(m,1 H),10.48(s,1 H)；方法B；Rt：0.80min.m/z：430(M-H)-精確質量：431.1。MP：274.7℃。
化合物104：(3R)-3-[(1S)-1-羥基乙基]-7-甲基-1,1-二側氧基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0143-277
將化合物98(75mg，0.18mmol)溶解於MeOH(30mL)中。在氮氛圍下添加Pd/C(10%)(19mg，0.018mmol)。將該反應混合物進行氫化60分鐘。將該反應混合物經矽藻土過濾並且將該等固體用THF(4 x 80mL)洗滌。將濾液蒸發至乾燥並且將該殘餘物使用矽膠柱層析法(EtOAc於庚烷中從0至100%)進行純化以得到呈白色粉末狀的化合物104(37mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.13(d,J=6.4Hz,3 H),1.19-1.36(m,1 H),2.18(br dd,J=14.2,7.2Hz,1 H),2.71-2.80(m,1 H),3.02(br dd,J=15.4,5.9Hz,1 H),3.16-3.28(m,1 H),3.33-3.54(m,1 H),3.68(s,3 H),4.67(d,J=5.9Hz,1 H),6.90(d,J=10.3Hz,1 H),7.44(s,1 H),7.56-7.64(m,2 H),10.58(s,1 H)；方法B；Rt：0.85mim.m/z：416(M-H)-精確質量：417.1。
化合物105：(3R)-3-[環丙基(羥基)甲基]-N-(3,4-二氟苯基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0143-278
將化合物105(310mg)按針對化合物92所描述的類似地製備，使用(R)-(-)-3-b0c-2,2-二甲基
Figure 105120671-A0305-02-0144-319
唑啶-4-甲醛代替(S)-(-)-3-boc-2,2-二甲基
Figure 105120671-A0305-02-0144-320
唑啶-4-甲醛。將所獲得的產物經製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20 x 250mm，流動相：CO2，EtOH+0.4% iPrNH2)進行純化以產生化合物105a(60mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.16-0.27(m,1 H),0.27-0.36(m,1 H),0.36-0.48(m,2 H),0.94-1.09(m,1 H),3.13(dt,J=7.5,4.0Hz,1 H),3.72-3.80(m,1 H),3.83(s,3 H),4.04(dd,J=12.8,9.2Hz,1 H),4.75(dd,J=12.7,1.4Hz,1 H),5.01(d,J=4.8Hz,1 H),7.33-7.52(m,4 H),7.86(ddd,J=13.2,7.5,2.4Hz,1 H),9.45(s,1 H)；方法D；Rt：1.77min.m/z：426(M-H)-精確質量：427.1；MP：243.0℃，和105b(203mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.22-0.41(m,3 H),0.41-0.53(m,1 H),0.98-1.11(m,1 H),3.03-3.14(m,1 H),3.56-3.70(m,1 H),3.83(s,3 H),4.00(dd,J=12.8,9.2Hz,1 H),4.91(dd,J=12.8,1.8Hz,1 H),5.01(d,J=5.5Hz,1 H),7.34-7.51(m,3 H),7.61(d,J=9.7Hz,1 H),7.87(ddd,J=13.2,7.5,2.4Hz,1 H),9.43(s,1 H)；方法D；Rt：1.77min.m/z：426(M-H)-精確質量：427.1；MP：244.8℃，係化合物105的2種差向異構物。方法K；Rt：105a：1.98min,105b：1.68min。
化合物106：(3R)-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0144-279
將化合物106(134mg)按針對化合物93所描述的類似地製備，使用5-胺基-2-氟-苄腈代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.06(s,3 H),1.25(s,3 H),3.55(br t,J=9.5Hz,1 H),3.84(s,3 H),3.93(dd,J=12.5, 9.0Hz,1 H),4.86(s,1 H),4.99(d,J=11.4Hz,1 H),7.46-7.56(m,3 H),8.06(ddd,J=9.2,4.8,2.9Hz,1 H),8.21(dd,J=5.7,2.9Hz,1 H),952(s,1 H)；方法B；Rt：0.83min.m/z：421(M-H)-精確質量：422.1；MP：260.1℃。
化合物107：(3S)-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0145-280
將化合物107(111.4mg)按針對化合物94所描述的類似地製備，使用5-胺基-2-氟-苄腈代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.06(s,3 H),1.25(s,3 H),3.55(br t,J=7.6Hz,1 H),3.84(s,3 H),3.93(dd,J=12.4,8.9Hz,1 H),4.86(s,1 H),4.99(d,J=11.4Hz,1 H),7.46-7.56(m,3 H),8.06(ddd,J=9.2,4.9,2.9Hz,1 H),8.21(dd,J=5.7,2.9Hz,1 H),9.52(s,1 H)；方法B；Rt：0.85min.m/z：421(M-H)-精確質量：422.1。MP：259.8℃。
化合物108：N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-異丙基-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0145-281
將化合物108(10.8mg)按針對化合物85所描述的類似地製備，使用2-(二氟甲基)叱啶-4-胺代替5-胺基-2-氟-苄腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.86-0.89(m,3 H)0.89-0.92(m,3 H)1.32-1.47(m,1 H)1.62-1.74(m,1 H)1.82-1.93(m,1 H)2.74-2.88(m,1 H)2.99-3.10(m,1 H)3.19-3.27(m,1 H)3.71(s,3 H)6.73-7.08(m,2 H)7.47(s,1 H)7.70-7.82(m,1 H)8.03(d,J=1.76Hz,1 H)8.56(d,J=5.72Hz,1 H)10.85(s,1 H)；方法B；Rt：0.88min.m/z：411(M-H)-精確質量：412.1。
化合物109：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-異丙基-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0146-282
將化合物109(16.1mg)按針對化合物85所描述的類似地製備，使用4-氟-3-甲基苯胺代替5-胺基-2-氟-苄腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.89(dd,J=6.82,3.52Hz,6 H)1.38(q,J=11.88Hz,1 H)1.62-1.74(m,1 H)1.86(br dd,J=13.97,6.71Hz,1 H)2.22(d,J=1.32Hz,3 H)2.73-2.84(m,1 H)2.95-3.06(m,1 H)3.18-3.28(m,1 H)3.68(s,3 H)6.87(br d,J=10.12Hz,1 H)7.10(t,J=9.13Hz,1 H)7.39(s,1 H)7.45-7.54(m,1 H)7.58-7.66(m,1 H)10.23(s,1 H)；方法B；Rt：1.03min.m/z：392(M-H)-精確質量：393.1。
化合物110：N-(3,4-二氟苯基)-3-(二甲基胺基甲基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0146-283
將化合物83(105mg，0.27mmol)、MsCl(31μL，1.48g/mL，0.41mmol)以及TEA(150μL，0.73g/mL，1.08mmol)溶解於DCM(10mL)中並且攪拌2小時。添加水並且出現沈澱。將沈澱濾出，用DIPE研磨並且乾燥以產生呈白色粉末狀的[6-[(3,4-二氟苯基)胺甲醯基]-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-3-基]甲基甲磺酸酯(64mg)。
將[6-[(3,4-二氟苯基)胺甲醯基]-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯 並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-3-基]甲基甲磺酸酯(10mg，0.021mmol)溶解於二甲胺(3mL，2M在THF中)並且在室溫下攪拌4小時。在減壓下去除揮發物並且將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度進行純化，產生化合物110(2mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.32(s,6 H),2.42(dd,J=12.2,5.8Hz,1 H),2.66(dd,J=12.2,9.6Hz,1 H),3.62-3.79(m,1 H),3.86-3.97(m,4 H),4.14(dd,J=13.0,5.7Hz,1 H),4.85(dd,J=13.0,2.4Hz,1 H),7.05(s,1 H),7.07-7.15(m,2 H),7.61-7.67(m,1 H),8.72(s,1 H)；方法B；Rt：0.86min.m/z：413(M-H)-精確質量：414.1。
化合物111：(3R)-N-(2-溴-4-吡啶基)-3-[(1S)-1-羥基乙基]-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0147-284
將化合物111(20.5mg)按針對化合物90所描述的類似地製備，使用4-胺基-2-溴吡啶代替5-胺基-2-氟-苄腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.13(d,J=6.2Hz,3 H),1.22-1.34(m,1 H),2.18(br dd,J=14.2,6.7Hz,1 H),2.72-2.81(m,1 H),3.03(br dd,J=14.7,6.4Hz,1 H),3.16-3.28(m,1 H),3.47(sxt,J=6.2Hz,1 H),3.70(s,3 H),4.68(d,J=5.9Hz,1 H),6.92(d,J=10.3Hz,1 H),7.47(s,1 H),7.62(dd,J=5.6,1.9Hz,1 H),7.96(d,J=1.8Hz,1 H),8.27(d,J=5.5Hz,1 H),10.78(s,1 H)；方法B；Rt：0.67min.m/z：441(M-H)-精確質量：442.0。
化合物112：(3R)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[(1S)-1-羥基乙基]-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0148-285
將化合物112(56mg)按針對化合物90所描述的類似地製備，使用4-氟-3-甲基苯胺代替5-胺基-2-氟-苄腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.13(d,J=6.2Hz,3 H),1.29(q,J=11.9Hz,1 H),2.13-2.24(m,4 H),2.70-2.79(m,1 H),3.02(br dd,J=14.9,6.5Hz,1 H),3.16-3.25(m,1 H),3.47(sxt,J=6.2Hz,1 H),3.67(s,3 H),4.66(d,J=5.7Hz,1 H),6.87(d,J=10.1Hz,1 H),7.10(t,J=9.2Hz,1 H),7.39(s,1 H),7.47-7.52(m,1 H),7.62(dd,J=7.0,2.2Hz,1 H),10.23(s,1 H)；方法B；Rt：0.79min.m/z：394(M-H)-精確質量：395.1。MP：287.3℃。
化合物113：(3S)-N-(3,4-二氟苯基)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0148-287
在氮氛圍下，在-78℃下，向甲基3-乙醯基-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(1000mg，3.33mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加甲基溴化鎂(2.55mL，3M在二乙醚中，7.66mmol)。將該反應混合物在-78℃下攪拌90分鐘。將甲基溴化鎂(2.55mL，3M在二乙醚中，7.66mmol)添加至該反應混合物中並且將反應用NH4Cl(飽和，水性，4mL)淬滅並且允許達到室溫。將該反應混合物過濾並且將該等固體用THF(3 x 100mL)洗滌。將濾液用鹽水洗滌並且乾燥(Na2SO4)，並且濃縮以得到白色泡沫。將該殘餘物使用矽膠柱層析法(EtOAc於庚烷中從0至100%)進行純化以得到呈白色粉末狀的甲基3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-7-甲 基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]-三氮雜卓-6-甲酸酯(910mg)。
將甲基3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(220mg，0.63mmol)和3,4-二氟-苯胺(106mg，0.82mmol)溶解於THF(5mL)中。添加雙-(三甲基矽基)胺基鋰(4.11mL，1M在THF中，4.11mmol)並且將該反應混合物在室溫下攪拌4小時。將該反應用NH4Cl(飽和，水性，5mL)淬滅並且將有機層分離。將水層用2-MeTHF(2 X 4mL)萃取並且將合併的有機層蒸發至乾燥。將該殘餘物使用製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，50 x 150mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，ACN)進行純化。將所獲得的產物(222mg)經製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20 x 250mm,流動相：CO2,EtOH+0.4 iPrNH2)分離成其鏡像異構物，產生化合物113(105mg)，1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.03(s,3 H),1.17(s,3 H),1.24-1.39(m,1 H),2.16(br dd,J=13.9,6.8Hz,1 H),2.66-2.78(m,1 H),3.03(br dd,J=14.6,6.1Hz,1 H),3.22-3.35(m,1 H),3.69(s,3 H),4.39(s,1 H),6.83(br d,J=10.1Hz,1 H),7.38-7.46(m,3 H),7.81-7.88(m,1 H),10.47(br s,1 H)；方法D；Rt：1.60min.m/z：412(M-H)-精確質量：413.1；MP：217.7℃和化合物102(105mg)。方法F；Rt：113：1.15min,102：1.85min。
化合物114：N-(3,4-二氟苯基)-3-(1-羥基-2-甲基-丙基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0149-288
向乙基2-(二苄基胺基)乙酸酯(2.0g，7.1mmol)在乾THF中的冷溶液(-78℃)中滴加雙(三甲基矽基)胺基鋰(24.7 mL，1M在THF中，24.7mmol)，同時保持溫度低於-50℃。將該溶液在-78℃下攪拌30min。保持 溫度低於-50℃，緩慢添加異丁醛(2.32mL，0.79g/mL，24.7mmol)並且將該反應混合物攪拌3小時。將該反應混合物加溫至0℃並且然後將其用NH4Cl(飽和，水性)淬滅。然後添加EtOAc以萃取該產物。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發。將該殘餘物藉由矽膠柱層析法(0%至50% EtOAc於庚烷中)進行純化並且分離成其2種非鏡像異構物，產生非鏡像異構物1(492mg)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 0.60(d,J=6.8Hz,3 H),0.87-1.02(m,3 H),1.39(t,J=7.2Hz,3 H),1.50-1.62(m,1 H),3.27(d,J=9.9Hz,1 H),3.41(d,J=13.2Hz,2 H),3.84(dd,J=9.9,3.1Hz,1 H),4.04(d,J=13.2Hz,2 H),4.21-4.40(m,2 H),7.18-7.39(m,10H)；方法D；Rt：2.54min.m/z：356(M+H)+精確質量：355.2和2種非鏡像異構物(1.45g)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 0.35(d,J=6.8Hz,3 H),0.92(d,J=7.0Hz,3 H),1.43(t,J=7.2Hz,3 H),2.08-2.20(m,2 H),3.32(d,J=9.2Hz,1 H),3.44(d,J=13.4Hz,2 H),3.83-3.87(m,1 H),3.90(d,J=13.6Hz,2 H),4.23-4.45(m,2 H),7.20-7.28(m,2 H),7.29-7.38(m,8 H)；方法D；Rt：2.47min.m/z：356(M+H)+精確質量：355.2
在-70℃下，向非鏡像異構物2(1.35g，3.81mmol)在乾THF(30mL)中的溶液中添加LAH(2.29mL，1M在THF中，4.57mmol)。將該反應混合物緩慢加溫至室溫並且攪拌過夜。添加LAH(0.20mL，1M在THF中，0.20mmol)並且將該反應混合物攪拌4.5小時。將該反應混合物小心地用EtOAc(30mL)淬滅並且攪拌5分鐘。然後添加Na2SO4.10H2O並且將此再次攪拌15min。然後添加無水Na2SO4。將固體濾出並且將濾液蒸發至乾燥。將該殘餘物在二氧化矽上(0%至50% EtOAc，在DCM中)進行純化，產生呈透明油狀的2-(二苄基胺基)-4-甲基-戊烷-1,3-二醇(1.19g)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 0.65(d,J=6.8Hz,3 H),0.89(d,J=6.8Hz,3 H),1.44-1.73(m,2 H),1.99(dtd,J=13.6,6.8,6.8,4.8Hz,1 H),2.79(q,J=5.9Hz,1 H), 3.61-3.86(m,6 H),3.96(dd,J=11.1,6.3Hz,1 H),7.14-7.45(m,10 H)；方法D；Rt：2.19min.m/z：314(M+H)+精確質量：313.2。
將Pd(OH)2/C(50% w/w相對於A)添加至2-(二苄基胺基)-4-甲基-戊烷-1,3-二醇在脫氣MeOH中的溶液中並且將所得的懸浮液在室溫下在氫氛圍下攪拌1小時。將該反應混合物通過矽藻土墊過濾並且在真空中濃縮以產生2-胺基-4-甲基-戊烷-1,3-二醇(485mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 0.93(d,J=6.6Hz,3 H),1.00(d,J=6.6Hz,3 H),1.79(dq,J=13.5,6.8Hz,1 H),2.44(br s,4 H),3.00(q,J=4.7Hz,1 H),3.28(dd,J=7.2,5.0Hz,1 H),3.65-3.81(m,2 H)。
將2-胺基-4-甲基-戊烷-1,3-二醇(485mg，3.64mmol)懸浮於DCM(20mL)中並且添加DIPEA(1.26mL，0.75g/mL，7.28mmol)。將該反應混合物攪拌5分鐘。添加乙基4-氯磺醯基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(982mg，3.64mmol)。將該懸浮液在室溫下攪拌5小時。將該反應混合物用一些DCM稀釋並且然後用NaHCO3(水性，飽和)萃取。將水層用DCM再萃取兩次。將合併的有機層蒸發至乾燥並且將該殘餘物藉由矽膠層析法(0%至100% EtOAc，於DCM中)進行純化，產生呈白色粘性固體的乙基3-氟-4-[[2-羥基-1-(羥基甲基)-3-甲基-丁基]胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(870mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.68(d,J=6.6Hz,3 H),0.83(d,J=6.8Hz,3 H),1.28(t,J=7.0Hz,3 H),1.74-1.84(m,1 H),3.05-3.17(m,1 H),3.17-3.25(m,1 H),3.41-3.51(m,2 H),3.81(s,3 H),4.27(q,J=7.0Hz,2 H),4.33(t,J=5.5Hz,1 H),4.53(d,J=5.7Hz,1 H),7.28(br d,J=8.1Hz,1 H),7.52(d,J=4.8Hz,1 H)；方法D；Rt：1.45min.m/z：367(M+H)+精確質量：366.1。
在室溫下，在氮氛圍下，向乙基3-氟-4-[[2-羥基-1-(羥基甲基)-3-甲基-丁基]胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(410mg，1.06mmol)和3,4-二氟苯胺(0.13mL，1.29g/mL，1.28mmol)在乾THF(10mL)中的溶液中滴加 雙(三甲基矽基)胺基鋰(5.3mL，1M在THF中，5.3mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌30min。將該反應混合物用NH4Cl(水性飽和)淬滅並且然後用EtOAc稀釋。將水層用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將該殘餘物用二乙醚研磨以形成呈白色固體的N-(3,4-二氟苯基)-3-氟-4-[[2-羥基-1-(羥基甲基)-3-甲基-丁基]胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺(253mg)。
將N-(3,4-二氟苯基)-3-氟-4-[[2-羥基-1-(羥基甲基)-3-甲基-丁基]-胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺(253mg，0.55mmol)和氟化銫(335mg，2.21mmol)溶解於乾DMF中並且在110℃下加熱過夜。將該反應混合物緩慢添加至冰/水混合物中。當該懸浮液已經達到室溫時，濾出形成的黃色固體。將水層用醚萃取。將固體和該醚粗製品重新溶解於MeOH中並且與矽藻土一起蒸發以藉由矽膠層析法(0%至75% EtOAc，在DCM中)進行純化，產生化合物114。將外消旋混合物分離成鏡像異構物114a(69mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.83(d,J=6.8Hz,3 H),0.92(d,J=6.8Hz,3 H),2.01(quind,J=6.8,6.8,6.8,6.8,3.0Hz,1 H),3.21-3.29(m,1 H),3.47-3.62(m,1 H),3.82(s,3 H),3.97(dd,J=12.7,8.9Hz,1 H),4.89(dd,J=12.7,1.9Hz,1 H),4.95(d,J=6.4Hz,1 H),7.31-7.68(m,4 H),7.87(ddd,J=13.1,7.4,2.5Hz,1 H),9.43(s,1 H)；方法D；Rt：1.83min.m/z：430(M+H)+精確質量：429.1；MP：245.7℃和114b(62mg)1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.83(d,J=6.8Hz,3 H),0.92(d,J=7.0Hz,3 H),2.01(quind,J=6.8,6.8,6.8,6.8,3.1Hz,1 H),3.23-3.30(m,1 H),3.49-3.62(m,1 H),3.82(s,3 H),3.97(dd,J=12.7,8.9Hz,1 H),4.89(dd,J=12.5,1.8Hz,1 H),4.95(d,J=6.6Hz,1 H),7.33-7.51(m,3 H),7.52-7.65(m,1 H),7.87(ddd,J=13.2,7.5,2.4Hz,1 H),9.43(s,1 H)；方法D；Rt：1.84min.m/z：430(M+H)+精確質量：429.1；MP：247.3℃，藉由製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20 x 250mm，流 動相：CO2，具有0.4% iPrNH2的EtOH)進行。方法K；Rt：114a：1.18min,114b：1.79min。
化合物115：(3R)-3-[環丙基(羥基)甲基]-N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0153-289
將化合物115(541mg)按針對備化合物105所描述的類似地製備，使用3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺代替3,4-二氟苯胺。將該外消旋混合物藉由製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20 x 250mm，流動相：CO2,EtOH+0.4 iPrNH2)分離成其差向異構物，產生115a(130mg)1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.20-0.55(m,4 H),0.98-1.12(m,1 H),3.02-3.16(m,1 H),3.55-3.70(m,1 H),3.83(s,3 H),4.02(dd,J=12.9,9.1Hz,1 H),4.90(dd,J=12.8,1.8Hz,1 H),5.01(br d,J=4.6Hz,1 H),7.02-7.40(m,2 H),7.47(s,1 H),7.60(br s,1 H),7.76-7.89(m,1 H),8.05(dd,J=6.3,2.5Hz,1 H),9.47(s,1 H)；方法D；Rt：1.76min.m/z：458(M-H)-精確質量：459.1和115b(44mg)1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.16-0.27(m,1 H),0.27-0.36(m,1 H),0.37-0.50(m,2 H),0.95-1.09(m,1 H),3.05-3.19(m,1 H),3.71-3.81(m,1 H),3.83(s,3 H),4.06(dd,J=12.8,9.2Hz,1 H),4.74(dd,J=12.8,1.3Hz,1 H),5.00(br d,J=4.2Hz,1 H),7.02-7.57(m,4 H),7.75-7.86(m,1 H),8.03(dd,J=6.4,2.6Hz,1 H),9.48(s,1 H)；方法D；Rt：1.76min.m/z：458(M-H)-精確質量：459.1；MP：240.7℃。方法N；Rt：115a：1.75min,115b：2.01min。
化合物116：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0154-290
將化合物116(200mg)按針對化合物113所描述的類似地製備，使用5-胺基-2-氟-苄腈代替3,4-二氟苯胺。將外消旋混合物分離成其鏡像異構物，經製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20 x 250mm，流動相：CO2，EtOH+0.4 iPrNH2)產生116a(54mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.03(s,3 H),1.17(s,3 H),1.28-1.39(m,1 H),2.17(br dd,J=14.0,6.5Hz,1 H),2.66-2.79(m,1 H),3.06(br dd,J=14.9,6.3Hz,1 H),3.22-3.29(m,1 H),3.69(s,3 H),4.39(s,1 H),6.84(br d,J=10.6Hz,1 H),7.45(s,1 H),7.54(t,J=9.1Hz,1 H),7.96(ddd,J=9.2,4.9,2.6Hz,1 H),8.19(dd,J=5.9,2.6Hz,1 H),10.59(s,1 H)；方法D；Rt：1.49min.m/z：419(M-H)-精確質量：420.1和116b(52mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.03(s,3 H),1.17(s,3 H),1.34(q,J=11.5Hz,1 H),2.17(br dd,J=13.9,6.8Hz,1 H),2.68-2.78(m,1 H),3.06(br dd,J=14.5,6.2Hz,1 H),3.23-3.29(m,1 H),3.69(s,3 H),4.39(s,1 H),6.84(br d,J=10.6Hz,1 H),7.45(s,1 H),7.54(t,J=9.1Hz,1 H),7.96(ddd,J=9.1,4.8,2.8Hz,1 H),8.19(dd,J=5.7,2.6Hz,1H),10.59(s,1 H)；方法D；Rt：1.49min.m/z：419(M-H)-精確質量：420.1。方法F；Rt：116a：1.29min,116b：2.03min。
化合物117：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基-乙基)-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0154-291
將甲基3-乙醯基-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫-吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(156mg，0.52mmol)、(三氟甲基)三甲基矽烷(220mg，1.55mmol)以及TBAF(13.5mg，0.052mmol)的DMF(5ml)溶液在100℃下攪拌2小時。將(三氟甲基)三甲基矽烷(220mg，1.55mmol)和CsF(79mg.0.52mmol)添加至該反應混合物中。在100℃下，將該反應混合物加熱1小時。然後將該混合物冷卻至室溫並且添加HCl(水性，1M.2ml)。18小時後，將該混合物用NaHCO3(水性飽和，20mL)淬滅，並且將該產物用(4 x 6mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，蒸發並且藉由矽膠柱層析法(EtOAc於庚烷中從0至100%)進行純化，產生呈黃色粉末狀的甲基7-甲基-1,1-二側氧基-3-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基-乙基)-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(36mg)。方法B；Rt：0.76min.m/z：369(M-H)-精確質量：370.1。
將甲基7-甲基-1,1-二側氧基-3-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基-乙基)-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(36mg，0.097mmol)和5-胺基-2-氟-苄腈(17mg，0.13mmol)溶解於THF(5mL)中。添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(0.63mL，1M在THF中，0.63mmol)並且將該反應混合物在室溫下攪拌1小時。將該反應用NH4Cl(飽和，水性，5mL)淬滅並且將有機層分離。將水層用EtOAc(2 X 10mL)萃取並且將合併的有機層蒸發至乾燥。將該殘餘物使用製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，50 x 150mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，ACN)進行純化。將所獲得的產物使用矽膠柱層析法(EtOAc於庚烷中從0至100%)進行純化以得到呈白色粉末狀的化合物117(18mg)。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.20(s,3 H),1.38-1.46(m,1 H),2.13(br dd,J=13.8,7.0Hz,1 H),2.75-2.80(m,1 H),3.07-3.15(m,1 H),3.70(s,3 H),3.78(br t,J=10.8Hz,1 H),6.16(s,1 H),7.23(d,J=11.2Hz,1 H),7.49(s,1 H),7.55(t,J=9.1Hz,1 H), 7.96(ddd,J=9.2,4.8,2.7Hz,1 H),8.19(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),10.63(s,1 H)；方法B；Rt：0.86min.m/z：473(M-H)-精確質量：474.1。
化合物118：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(1,1-二氟乙基)-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0156-292
在室溫下，向甲基3-乙醯基-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(518mg，1.72mmol)在DCM(7mL)中的溶液中添加DAST(0.69mL，1.32g/mL，5.7mmol)。將該反應混合物攪拌18小時。添加DAST(0.69mL，1.32g/mL，5.7mmol)並且將該反應混合物攪拌18小時，冷卻至0℃並且藉由添加NaCl(水性飽和，2mL)進行淬滅。將水相分離並且用DCM(3 X 8mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且濃縮。將該殘餘物藉由矽膠柱層析法(EtOAc於庚烷中0-50%)進行純化以給出甲基3-(1,1-二氟乙基)-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]-三氮雜卓-6-甲酸酯(56mg)。方法B；Rt：0.84min.m/z：321(M-H)-精確質量：322.1。
將甲基3-(1,1-二氟乙基)-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(56mg，0.15mmol)和5-胺基-2-氟-苄腈(26mg，0.19mmol)溶解於THF(3mL)中。添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(1mL，1M在THF中，1mmol)並且將該反應混合物在室溫下攪拌1小時。將該反應用NH4Cl(飽和，水性，5mL)淬滅並且將有機層分離。將水層用EtOAc(2 X 10mL)萃取並且將合併的有機層蒸發至乾燥。將該殘餘物使用矽膠柱層析法(EtOAc於庚烷中從0至100%)進行純化。將所獲得的產物經HPLC(固定相：RP XBridge PrepC18 OBD-10μm，50 x 150mm，流動相：0.25% NH4HCO3在水中的溶液，ACN)進行純化以產生化合物118(21mg)。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.48-1.59(m,1 H),1.64(t,J=19.3Hz,3 H),2.04-2.11(m,1 H),2.77-2.88(m,1 H),3.09-3.19(m,1 H),3.69-3.86(m,4 H),7.50-7.70(m,3 H),7.96(ddd,J=9.2,4.8,2.6Hz,1 H),8.19(dd,J=5.8,2.8Hz,1 H),10.64(br s,1 H)；方法B；Rt：0.93min.m/z：425(M-H)-精確質量：426.1。
化合物119：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(1-羥基-2-甲基-丙基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0157-293
將化合物119(165mg)按針對化合物114所描述的類似地製備，使用5-胺基-2-氟-苄腈代替3,4-二氟苯胺。將外消旋混合物經製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20 x 250mm，流動相：CO2，EtOH+0.4 iPrNH2)分離成其差向異構物，產生119a(49mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.83(d,J=6.8Hz,3 H),0.92(d,J=6.8Hz,3 H),1.95-2.08(m,1 H),3.23-3.30(m,1 H),3.48-3.62(m,1 H),3.83(s,3 H),3.97(dd,J=12.8,9.0Hz,1 H),4.87-4.99(m,2 H),7.46-7.55(m,2 H),7.60(d,J=9.9Hz,1 H),8.05(ddd,J=9.1,4.8,2.8Hz,1 H),8.21(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),9.52(s,1 H)；方法D；Rt：1.75min.m/z：435(M-H)-精確質量：436.1；MP：213.7℃和119b(44mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.84(d,J=6.8Hz,3 H),0.92(d,J=7.0Hz,3 H),2.02(quind,J=6.8,6.8,6.8,6.8,3.0Hz,1 H),3.24-3.30(m,1 H),3.56(qd,J=9.4,1.7Hz,1 H),3.83(s,3 H),3.97(dd,J=12.8,9.0Hz,1 H),4.86-5.01(m,2 H),7.45-7.55(m,2 H),7.60(d,J=9.9Hz,1 H),8.05(ddd,J=9.2, 4.9,2.6Hz,1 H),8.21(dd,J=5.8,2.8Hz,1 H),9.52(s,1 H)；方法D；Rt：1.75min.m/z：435(M-H)-精確質量：436.1；MP：213.7℃。方法N；Rt：119a：1.50min,119b：2.78min.
化合物120：(3R)-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-[環丙基(羥基)甲基]-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0158-294
將化合物120(225mg)按針對化合物105所描述的類似地製備，使用5-胺基-2-氟-苄腈代替3,4-二氟苯胺。將外消旋混合物經製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20 x 250mm，流動相：CO2，EtOH+0.4 iPrNH2)分離成其差向異構物，產生120a(84mg)1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.23-0.52(m,4 H),0.98-1.11(m,1 H),3.03-3.14(m,1 H),3.57-3.69(m,1 H),3.83(s,3 H),4.01(dd,J=12.8,9.2Hz,1 H),4.94(dd,J=12.8,1.8Hz,1 H),5.01(d,J=5.5Hz,1 H),7.45-7.55(m,2 H),7.62(d,J=9.9Hz,1 H),8.06(ddd,J=9.2,4.8,2.9Hz,1 H),8.21(dd,J=5.8,2.8Hz,1 H),9.52(s,1 H)；方法D；Rt：1.69min.m/z：433(M-H)-精確質量：434.1和120b(36mg)1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.15-0.28(m,1 H),0.28-0.36(m,1 H),0.36-0.49(m,2 H),0.95-1.08(m,1 H),3.09-3.16(m,1 H),3.73-3.81(m,1 H),3.83(s,3 H),4.05(dd,J=12.8,9.2Hz,1 H),4.77(dd,J=12.5,1.3Hz,1 H),5.02(d,J=5.1Hz,1 H),7.41-7.58(m,3 H),8.04(ddd,J=9.2,4.8,2.9Hz,1 H),8.19(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),9.54(s,1 H)；方法D；Rt：1.69min.m/z：433(M-H)-精確質量：434.1；MP：233.9℃。方法O；Rt：120a：1.81min,120b：2.77min。
化合物121：(3S)-N-(3,4-二氟苯基)-3-(1-氟-1-甲基-乙基)-7- 甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0159-295
在0℃下，在氮氛圍下，將二乙基胺基三氟化硫(90μL，1M，0.09mmol)滴加至化合物94(25mg，0.06mmol)在DCM(0.46mL，1.33g/mL，7.2mmol)中的溶液中。將該反應混合物在0℃下攪拌15分鐘。將該反應混合物允許達到室溫並且在減壓下濃縮。將該殘餘物經製備型HPLC(固定相：RP Vydac Denali C18-10μm，200g，5cm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，MeOH)進行純化。將所獲得的產物藉由製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20微歐姆2000gr，流動相：CO2，EtOH+0.4 iPrNH2)進行純化，產生化合物121(46.9mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.41(dd,J=39.2,22.2Hz,6 H),3.72-3.81(m,1 H),3.83(s,3 H),4.01(dd,J=12.4,9.1Hz,1 H),4.88(d,J=11.4Hz,1 H),7.34-7.54(m,3 H),7.82-7.93(m,2 H),9.43(s,1 H)；19F NMR(377MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 144.56(d,J=23.1Hz,1 F),-141.28(s,1 F),-137.61(d,J=23.1Hz,1 F)；方法D；Rt：1.96min.m/z：416(M-H)-精確質量：417.1；MP：239.8℃。
化合物122：(3R)-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(1-羥基丙基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0159-296
將化合物122(262mg)按針對化合物105所描述的類似地製備，使用乙基溴化鎂代替環丙基溴化鎂並且使用5-胺基-2-氟-苄腈代替3,4-二氟苯胺。將外消旋混合物經製備型SFC(固定相：Kromasil(R,R)Whelk-O 1 10/100，流動相：CO2，EtOH+0.4% iPrNH2)分離成其差向異構物，以產生化合物122a(113mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.92(t,J=7.4Hz,3 H),1.44(dquin,J=14.2,7.2,7.2,7.2,7.2Hz,1 H),1.65-1.79(m,1 H),3.35-3.44(m,1 H),3.44-3.56(m,1 H),3.83(s,3 H),3.98(dd,J=12.7,8.9Hz,1 H),4.93(dd,J=12.8,1.8Hz,1 H),4.98(br d,J=5.9Hz,1 H),7.44-7.55(m,2 H),7.61(br d,J=9.0Hz,1 H),8.05(ddd,J=9.2,5.0,2.8Hz,1 H),8.21(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),9.51(s,1 H)；方法D；Rt：1.67min.m/z：421(M-H)-精確質量：422.1；MP：222.3℃，和122b(102mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.88(t,J=7.4Hz,3 H),1.28-1.44(m,1 H),1.50-1.63(m,1 H),3.54-3.66(m,1 H),3.66-3.76(m,1 H),3.83(s,3 H),3.99(dd,J=12.7,9.1Hz,1 H),4.74(dd,J=12.7,1.0Hz,1 H),4.87(d,J=5.3Hz,1 H),7.37(br s,1 H),7.49(s,1 H),7.52(t,J=9.1Hz,1 H),8.05(ddd,J=9.3,4.9,2.8Hz,1 H),8.19(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),9.54(s,1 H)；方法D；Rt：1.69min.m/z：421(M-H)-精確質量：422.1；MP：252.2℃。方法L；Rt：122a：2.81min,122b：3.50min。
化合物123：(3S)-N-(3,4-二氟苯基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3-(2,2,2-三氟-1-羥基-乙基)-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0160-297
在室溫下，在氮氛圍下，將(三氟甲基)三甲基矽烷(0.82mL，0.96g/mL，5.6mmol)添加至三級-丁基(4S)-4-甲醯基-2,2-二甲基-
Figure 105120671-A0305-02-0160-379
唑啶-3-甲酸酯(1.06g，4.62mmol)和TBAF(0.11mL，1M在THF中，0.11mmol)在THF(28mL)中的溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將四丁基氟化銨(9.25 mL，1M，9.25mmol)添加至該反應混合物中並且持續攪拌過夜。將該反應混合物用NaHCO3(水性飽和)淬滅，並且用EtOAc萃取(3次)。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。
將該殘餘物藉由矽膠柱層析法(庚烷/乙酸乙酯100/0至0/100)進行純化以得到呈油狀的三級-丁基(4S)-2,2-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1-羥基-乙基)
Figure 105120671-A0305-02-0161-380
唑啶-3-甲酸酯(1.42g)。
將HCl(4.6mL，4M在二
Figure 105120671-A0305-02-0161-382
中，18mmol)滴加至三級-丁基(4S)-2,2-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1-羥基-乙基)
Figure 105120671-A0305-02-0161-383
唑啶-3-甲酸酯(1.38g，4.62mmol)在1,4-二
Figure 105120671-A0305-02-0161-384
(40mL)中的溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌2小時。將該反應混合物在減壓下濃縮以產生(2S)-2-胺基-4,4,4-三氟-丁-1,3-二醇(735mg)。
將乙基4-氯磺醯基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(1.06g，3.93mmol)分批添加至(2S)-2-胺基-4,4,4-三氟-丁-1,3-二醇(735mg，4.62mmol)和DIPEA(4.78mL，0.75g/mL，27.7mmol)在DCM(30mL)中的溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物用NH4Cl(飽和，水性)淬滅並且溶解於DCM中。將這兩層分離並且將水層用DCM萃取兩次。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，濾出並且在減壓下濃縮，並且將該殘餘物藉由矽膠柱層析法(庚烷/乙酸乙酯100/0至0/100)進行純化以得到呈米黃色固體的乙基3-氟-1-甲基-4-[[3,3,3-三氟-2-羥基-1-(羥基甲基)丙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸酯(610mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.28(s,3 H),3.33-3.42(m,1 H),3.36(s,1 H),3.43-3.58(m,2 H),3.81(s,3 H),4.04(dt,J=7.0,3.7Hz,1 H),4.27(d,J=7.0Hz,2 H),4.56(br t,J=5.2Hz,1 H),6.51(br d,J=6.6Hz,1 H),7.52(d,J=4.6Hz,1 H),7.75(br s,1 H)；方法B；Rt：0.73min.m/z：391(M-H)-精確質量：392.1。
將雙(三甲基矽基)胺基鋰(7.8mL，1M在THF中，7.8mmol)滴加至 乙基3-氟-1-甲基-4-[[3,3,3-三氟-2-羥基-1-(羥基-甲基)丙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸酯(610mg，1.55mmol)和3,4-二氟苯胺(0.19mL，1.29g/mL，1.9mmol)在THF(20mL)中的溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(4.7mL，1M在THF中，4.7mmol)並且將該反應混合物攪拌另外的30分鐘。將該反應混合物用NH4Cl(飽和，水性)淬滅，並且用EtOAc稀釋。將這兩層分離並且將水層用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將該殘餘物在DCM(少量)和二乙醚中進行沈澱以得到呈米黃色固體的N-(3,4-二氟苯基)-3-氟-1-甲基-4-[[3,3,3-三氟-2-羥基-1-(羥基甲基)丙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺(300mg)。在將濾液經矽膠柱層析法(庚烷/乙酸乙酯100/0至0/100)進行純化後，獲得第二批產物(280mg)。
將氟化銫(741mg，4.88mmol)添加至N-(3,4-二氟苯基)-3-氟-1-甲基-4-[[3,3,3-三氟-2-羥基-1-(羥基甲基)丙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺(580mg，1.22mmol)在DMF(13mL)中的溶液中。將該反應混合物在105℃下加熱過夜。將該反應混合物在減壓下濃縮並且將該殘餘物經矽膠柱層析法(庚烷/乙酸乙酯100/0至0/100)進行純化。將所獲得的產物經製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AS 20 x 250mm，流動相：CO2，iPrOH+0.4 iPrNH2)進行純化，產生化合物123的1種差向異構物(30.7mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.82(s,3 H),3.83-3.88(m,1 H),4.08(br s,1 H),4.18(dd,J=13.0,9.5Hz,1 H),4.86(dd,J=12.9,2.5Hz,1 H),6.93(br d,J=6.1Hz,1 H),7.35-7.44(m,1 H),7.44-7.50(m,1 H),7.50(s,1 H),7.87(ddd,J=13.3,7.5,2.5Hz,1 H),8.00(br s,1 H),9.43(s,1 H)；方法D；Rt：1.82min.m/z：454(M-H)-精確質量：455.1。
化合物124：(3R)-N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-(1-羥基丙基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6- 甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0163-447
將化合物124(445mg)按針對化合物122所描述的類似地製備，使用3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺代替5-胺基-2-氟-苄腈。將外消旋混合物經製備型SFC(固定相：Kromasil(R,R)Whelk-O 1 10/100，流動相：CO2，EtOH+0.4% iPrNH2)分離成其差向異構物，以產生化合物124a(209mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.92(t,J=7.3Hz,3 H),1.44(dquin,J=14.2,7.3,7.3,7.3,7.3Hz,1 H),1.72(dqd,J=14.1,7.2,7.2,7.2,3.1Hz,1 H),3.26-3.44(m,1 H),3.49(br t,J=7.9Hz,1 H),3.83(s,3 H),3.99(dd,J=12.7,8.9Hz,1 H),4.89(dd,J=12.7,1.9Hz,1 H),4.98(d,J=6.2Hz,1 H),7.03-7.40(m,2 H),7.47(s,1 H),7.58(br s,1 H),7.76-7.88(m,1 H),8.04(dd,J=6.4,2.6Hz,1 H),9.47(s,1 H)；方法D；Rt：1.74min.m/z：446(M-H)-精確質量：447.1，和124b(159mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.88(t,J=7.4Hz,3 H),1.29-1.44(m,1 H),1.49-1.64(m,1 H),3.55-3.65(m,1 H),3.66-3.77(m,1 H),3.83(s,3 H),4.00(dd,J=12.7,9.1Hz,1 H),4.62-4.76(m,1 H),4.86(br d,J=4.8Hz,1 H),7.04-7.41(m,3 H),7.46(s,1 H),7.77-7.87(m,1 H),8.03(dd,J=6.3,2.5Hz,1 H),9.49(s,1 H)；方法D；Rt：1.77min.m/z：446(M-H)-精確質量：447.1；MP：224.5℃。方法M；Rt：124a：2.53min,124b：3.56min。
化合物125：N-(3,4-二氟苯基)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-3-苯基-2,4-二氫-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0163-300
將化合物125(85mg)按針對化合物14所描述的類似地製備，在第一步中使用2-胺基-2-苯基丙-1-醇鹽酸鹽代替DL-丙胺醇並且使用DCM代替THF作為溶劑。在110℃下在DMF中加熱90分鐘後獲得環閉合並且將化合物125在二氧化矽上使用梯度從庚烷至EtOAc進行純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.60(s,3 H),3.82(s,3 H),4.89-5.00(m,2 H),7.25-7.49(m,6 H),7.58(d,J=7.6Hz,2 H),7.82-7.89(m,1 H),8.35(s,1 H),9.43(s,1 H)；方法D；Rt：2.05min.m/z：446(M-H)-精確質量：447.1；MP：256.6℃。
化合物126：(3R)-N-(3,4-二氟苯基)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-3-(2-吡啶基)-2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0164-301
將化合物126(115mg)按針對化合物125所描述的類似地製備，使用(2R)-2-胺基-2-(2-吡啶基)丙-1-醇代替2-胺基-2-苯基丙-1-醇鹽酸鹽。加熱3小時後，獲得環閉合並且將化合物126在二氧化矽上使用梯度從庚烷至EtOAc：EtOH3：1進行純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.59(s,3 H),3.82(s,3 H),4.99(d,J=13.3Hz,1 H),5.21(d,J=13.3Hz,1 H),7.29-7.51(m,4 H),7.78-7.92(m,3 H),8.46-8.54(m,2 H),9.39(s,1 H)；方法D；Rt：1.97min.m/z：447(M-H)-精確質量：448.1；MP：270.5℃。
化合物127：(3S)-N-(3,4-二氟苯基)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-3-(2-吡啶基)-2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0164-302
將化合物127(145mg)按針對化合物126所描述的類似地製備，使用(2S)-2-胺基-2-(2-吡啶基)丙-1-醇代替(2R)-2-胺基-2-(2-吡啶基)丙-1-醇鹽酸鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.55-1.62(m,3 H),3.82(s,3 H),4.99(d,J=13.3Hz,1 H),5.21(d,J=13.3Hz,1 H),7.29-7.50(m,4 H),7.79-7.92(m,3 H),8.47-8.53(m,2 H),9.39(s,1 H)；方法D；Rt：1.98min.m/z：447(M-H)-精確質量：448.1；MP：270.8℃。
化合物128：(3S)-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-3-(2-吡啶基)-2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0165-303
將化合物128(55mg)按針對化合物127所描述的類似地製備，使用5-胺基-2-氟-苄腈代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.59(s,3 H),3.83(s,3 H),4.99(d,J=13.3Hz,1 H),5.25(d,J=13.3Hz,1 H),7.31(ddd,J=7.4,4.8,1.2Hz,1 H),7.48-7.55(m,2 H),7.78-7.84(m,1 H),7.84-7.90(m,1 H),8.08(ddd,J=9.2,4.9,2.7Hz,1 H),8.21(dd,J=5.7,2.7Hz,1 H),8.47-8.51(m,1 H),8.53(s,1 H),9.47(s,1 H)；方法D；Rt：1.89min.m/z：454(M-H)-精確質量：455.1；MP：235.0℃
化合物129：N-(3,4-二氟苯基)-3-[甲氧基甲氧基(2-吡啶基)甲基]-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺。
Figure 105120671-A0305-02-0165-304
在-70℃下，向乙基2-(二苄基胺基)乙酸酯(2.0g，7.1mmol)在乾THF(40mL)中的冷溶液中滴加雙(三甲基矽基)胺基鋰(24.7mL，1M在THF中，24.7mmol)。將該溶液緩慢加溫至-5℃並且將其攪拌3小時。然後將該反應混合物再次冷卻至-70℃並且緩慢添加2-吡啶甲醛(2.36mL，24.7mmol)並且將其在-70℃下攪拌45分鐘。將該反應混合物緩慢加溫至室溫並且用NH4Cl(水性，飽和，50mL)淬滅。將此用EtOAc(3 X 75mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將該殘餘物藉由矽膠柱層析法(0%至20% EtOAc於庚烷中)進行純化並且分離成其2種非鏡像異構物，產生非鏡像異構物1(827mg)；方法B；Rt：1.23min.m/z：391(M+H)+精確質量：390.2和非鏡像異構物2(813mg)；方法B；Rt：1.19min.m/z：391(M+H)+精確質量：390.2。
向非鏡像異構物1(827mg，0.72mmol)在乾DCM(5mL)中的溶液中添加DIPEA(1.12mL，6.48mmol)隨後是氯甲基甲醚(0.49mL，6.48mmol)並且將反應混合物在室溫下攪拌3天。添加DIPEA(1.12mL，6.48mmol)和氯甲基甲醚(0.49mL，6.48mmol)並且將該反應混合物再攪拌3天。將該反應混合物用NaHCO3(水性，飽和，25mL)淬滅並且用EtOAc(3 X 25mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度進行純化，產生呈透明油狀的乙基2-(二苄基胺基)-3-(甲氧基甲氧基)-3-(2-吡啶基)丙酸酯(418mg)。方法B；Rt：1.35min.m/z：435(M+H)+精確質量：434.2。
在-70℃下，向乙基2-(二苄基胺基)-3-(甲氧基甲氧基)-3-(2-吡啶基)丙酸酯(418mg，0.96mmol)在乾THF中的溶液中添加LAH(0.72mL，2M在THF中，1.44mmol)。添加後，將該反應混合物緩慢加溫至室溫並且攪拌4.5小時。將該反應混合物小心地用EtOAc淬滅並且將混合物攪拌5min。然後添加Na2SO4.10H2O並且將此再攪拌15min。然後添加無水Na2SO4。將固 體濾出並且將濾液蒸發至乾燥。將該殘餘物在二氧化矽上使用DCM至EtOAc梯度進行純化，產生呈透明黃色油狀的2-(二苄基胺基)-3-(甲氧基甲氧基)-3-(2-吡啶基)丙-1-醇(316mg)。
將Pd(OH)2/C(150mg)添加至2-(二苄基胺基)-3-(甲氧基-甲氧基)-3-(2-吡啶基)丙-1-醇(316mg，0.81mmol)在脫氣MeOH中的溶液中並且將所得的懸浮液在H2下在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物通過矽藻土墊過濾並且在真空中濃縮，產生2-胺基-3-(甲氧基甲氧基)-3-(2-吡啶基)丙-1-醇(119mg)。
將2-胺基-3-(甲氧基甲氧基)-3-(2-吡啶基)丙-1-醇(119mg，0.56mmol)溶解於DCM(4mL)中並且添加胡寧氏鹼(0.193mL，1.12mmol)隨後是乙基4-氯磺醯基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(151mg，0.56mmol)。4小時後，將該反應混合物用DCM(5mL)稀釋並且然後用NaHCO3(水性，飽和，5mL)淬滅。將水層用DCM(2 X 5mL)萃取。將合併的有機層蒸發以得到黃色泡沫。將粗製品在DCM中重結晶/研磨並且將其攪拌3天。將所形成的白色固體濾出並且用一些DIPE洗滌以得到乙基3-氟-4-[[1-(羥基甲基)-2-(甲氧基甲氧基)-2-(2-吡啶基)乙基]胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(140mg)。
在氮氛圍下，向乙基3-氟-4-[[1-(羥基甲基)-2-(甲氧基甲氧基)-2-(2-吡啶基)乙基]胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(98mg，0.22mmol)和3,4-二氟苯胺(0.027mL，0.26mmol)在乾THF(3mL)中的溶液中滴加雙(三甲基矽基)胺基鋰(0.88mL，1M在THF中，0.88mmol)並且將其在室溫下攪拌2.5小時。然後將該反應混合物用NH4Cl(水性，飽和，3mL)淬滅並且用EtOAc(3 X 3mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將該殘餘物在二氧化矽上使用DCM至EtOAc梯度進行純化，產生呈棕色固體的N-(3,4-二氟苯基)-3-氟-4-[[1-(羥基甲基)-2-(甲氧基甲氧基)-2-(2- 吡啶基)乙基]胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺(128mg)。
將N-(3,4-二氟苯基)-3-氟-4-[[1-(羥基甲基)-2-(甲氧基甲氧基)-2-(2-吡啶基)乙基]胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺(128mg，0.24mmol)和氟化銫(216mg，1.42mmol)溶解於乾DMF(3mL)中並且立即在110℃下加熱。將該混合物在110℃下攪拌7小時。將該反應混合物用水(3mL)淬滅並且將該產物用EtOAc(3 X 3mL)萃取。將合併的有機層蒸發並且將該殘餘物在二氧化矽上使用DCM至EtOAc梯度進行純化。將粗製品經製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，ACN)進行純化，產生粗化合物129和粗化合物141。將所獲得的粗化合物129在二氧化矽上使用DCM至EtOAc梯度進行純化以得到呈米黃色固體的化合物129(14mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 3.47(s,3 H),3.85-4.03(m,4 H),4.37-4.48(m,1 H),4.74(dd,J=12.8,2.0Hz,1 H),4.78-4.96(m,2 H),5.10(d,J=4.0Hz,1 H),6.58-6.89(m,1 H),6.97-7.16(m,3 H),7.19-7.26(m,1 H),7.52-7.64(m,2 H),7.74(td,J=7.7,1.8Hz,1 H),8.42-8.53(m,1 H),8.64(s,1 H)；方法D；Rt：1.88min.m/z：509(M+H)+精確質量：508.1。
化合物130：(3R)-N-(3,4-二氟苯基)-3-(1-羥基丙基)-7-甲基-1.1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0168-305
將化合物130(414mg)按針對化合物122所描述的類似地製備，使用3,4-二氟苯胺代替5-胺基-2-氟-苄腈。將外消旋混合物經製備型SFC(固定相：Kromasil(R,R)Whelk-O 1 10/100，流動相：CO2，EtOH-iPrOH(50-50)+0.4% iPrNH2)分離成其差向異構物，以產生化合物130a(130mg)；1H NMR (400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.91(t,J=7.4Hz,3 H),1.43(dquin,J=14.2,7.3,7.3,7.3,7.3Hz,1 H),1.62-1.82(m,1 H),3.34-3.44(m,1 H),3.44-3.56(m,1 H),3.82(s,3 H),3.98(dd,J=12.8,9.0Hz,1 H),4.90(dd,J=12.7,1.9Hz,1 H),4.98(d,J=6.4Hz,1 H),7.34-7.44(m,1 H),7.44-7.51(m,2 H),7.60(d,J=9.7Hz,1 H),7.87(ddd,J=13.3,7.5,2.5Hz,1 H),9.42(s,1 H)；方法D；Rt：1.76min.m/z：414(M-H)-精確質量：415.1；MP：217.4℃，和130b(104mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.88(t,J=7.4Hz,3 H),1.29-1.44(m,1 H),1.49-1.65(m,1 H),3.54-3.66(m,1 H),3.66-3.77(m,1 H),3.83(s,3 H),3.99(dd,J=12.8,9.0Hz,1 H),4.63-4.79(m,1 H),4.86(d,J=5.3Hz,1 H),7.25-7.55(m,4 H),7.86(ddd,J=13.1,7.4,2.5Hz,1 H),9.45(s,1 H)；方法D；Rt：1.78min.m/z：414(M-H)-精確質量：415.1；MP：214.6℃。方法S；Rt：130a：2.65min,130b：3.46min。
化合物131：N-(3,4-二氟苯基)-7-甲基-1,1-二側氧基-螺[4,5-二氫-2H-吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-3,3'-氧雜環丁烷]-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0169-306
將甲基7-甲基-1,1-二側氧基-螺[2H-吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-3,3’-氧雜環丁烷]-6-甲酸酯(450mg，1.51mmol)溶解於甲醇(200mL)中。在氮氛圍下，添加Et3N(420μL，0.73g/mL，3mmol)和Pd/C(10%)(161mg，0.15mmol)。將該反應混合物進行氫化1小時並且然後經矽藻土過濾並且將該等固體用THF(4 x 80mL)洗滌。將濾液蒸發至乾燥以得到呈白色粉末狀的甲基7-甲基-1,1-二側氧基-螺[4,5-二氫-2H-吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-3,3’-氧雜環丁烷]-6-甲酸酯(430mg)。
將甲基7-甲基-1,1-二側氧基-螺[4,5-二氫-2H-吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯 -3,3’-氧雜環丁烷]-6-甲酸酯(107mg，0.36mmol)和3,4-二氟苯胺(51mg，0.39mmol)溶解於THF(3mL)中。添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(2.1mL，1M在THF中，2.1mmol)並且將該反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應用NH4Cl(飽和，水性，5mL)淬滅並且將有機層分離。將水層用EtOAc(2 X 5mL)萃取並且將合併的有機層濃縮至乾燥。將該殘餘物使用製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，50 x 150mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，ACN)進行純化，在從DCM重結晶後產生呈白色粉末狀的化合物131(80mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.13-2.25(m,2 H),2.84-2.99(m,2 H),3.69(s,3 H),4.29(d,J=6.4Hz,2 H),4.64(d,J=6.2Hz,2 H),7.39-7.46(m,3 H),7.78-7.89(m,2 H),10.49(br s,1 H)；方法B；Rt：0.81min.m/z：396(M-H)-精確質量：397.1。
化合物132：N-(3,4-二氟苯基)-7-甲基-1,1-二側氧基-螺[2H-吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-3,3'-氧雜環丁烷]-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0170-307
將化合物132(84mg)按針對化合物84所描述的類似地製備，使用3-乙烯基氧雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽代替(2S,3R)-3-胺基戊-4-烯-2-醇鹽酸鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.70(s,3 H),4.50(d,J=6.4Hz,2 H),4.78(d,J=6.2Hz,2 H),6.27(d,J=12.8Hz,1 H),6.50(d,J=12.8Hz,1 H),7.40-7.47(m,2 H),7.52(s,1 H),7.82-7.88(m,1 H),8.44(br s,1 H),10.76(br s,1 H)；方法B；Rt：0.82min.m/z：394(M-H)-精確質量：395.1。
化合物133：N-(3,4-二氟苯基)-3,3,7-三甲基-1,1-二側氧基-2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0171-308
將化合物133(111mg)按針對化合物83所描述的類似地製備，在第一步中使用2-胺基-2-甲基-1-丙醇代替2-胺基-1,3-丙二醇並且使用ACN代替THF。在DMF中在110℃下加熱2小時後獲得環閉合並且將化合物133在二氧化矽上使用梯度從庚烷至EtOAc進行純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.29(s,6 H),3.81(s,3 H),4.40(s,2 H),7.37-7.45(m,3 H),7.76-7.88(m,2 H),9.38(s,1 H)；方法B；Rt：1.01min.m/z：384(M-H)-精確質量：385.1。
化合物134：N-(3,4-二氟苯基)-3-乙基-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,4-二氫-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0171-310
將化合物134(121mg)按針對化合物133所描述的類似地製備，使用2-胺基-2-甲基丁-1-醇代替2-胺基-2-甲基-1-丙醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.92(t,J=7.4Hz,3 H),1.22(s,3 H),1.41-1.50(m,1 H),1.71-1.80(m,1 H),3.81(s,3 H),4.31-4.53(m,2 H),7.37-7.44(m,3 H),7.64(s,1 H),7.81-7.88(m,1 H),9.35(s,1 H)；方法B；Rt：1.07min.m/z：398(M-H)-精確質量：399.1。藉由製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AS 20 x 250mm，流動相：CO2，具有0.4% iPrNH2的EtOH)將外消旋混合物分離成鏡像異構物134a(49mg)和134b(52mg)。方法T；Rt：134a：2.75min,134b：2.92min。
化合物135：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3,3,7-三甲基-1,1-二側氧 基-2,4-二氫-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0172-311
將化合物135(39mg)按針對化合物133所描述的類似地製備，使用5-胺基-2-氟-苄腈代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.30(s,6 H),3.82(s,3 H),4.41(s,2 H),7.45(s,1 H),7.53(t,J=9.1Hz,1 H),7.80(s,1 H),8.03(ddd,J=9.2,4.8,2.9Hz,1 H),8.16(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),9.46(s,1 H)；方法B；Rt：0.94min.m/z：391(M-H)-精確質量：392.1。
化合物136：7-甲基-1,1-二側氧基-N-(3,4,5-三氟苯基)螺[4,5-二氫-2H-吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-3,3'-氧雜環丁烷]-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0172-312
將化合物136(41mg)按針對化合物131所描述的類似地製備，使用3,4,5-三氟苯胺代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.10-2.25(m,2 H),2.85-2.97(m,2 H),3.69(s,3 H),4.29(d,J=6.4Hz,2 H),4.64(d,J=6.2Hz,2 H),7.47(s,1 H),7.54-7.65(m,2 H),7.84(s,1 H),10.61(s,1 H)；方法D；Rt：1.67min.m/z：414(M-H)-精確質量：415.1。
化合物137：N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-7-甲基-1,1-二側氧基-螺[4,5-二氫-2H-吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-3,3'-氧雜環丁烷]-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0172-314
將化合物137(64mg)按針對化合物131所描述的類似地製備，使用3-(二 氟甲基)-4-氟-苯胺代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.10-2.33(m,2 H),2.86-3.00(m,2 H),3.70(s,3 H),4.29(d,J=6.4Hz,2 H),4.65(d,J=6.2Hz,2 H),7.23(br t,J=54.2Hz,1 H),7.37(t,J=9.5Hz,1 H),7.45(s,1 H),7.77-7.89(m,2 H),8.06(dd,J=6.2,2.4Hz,1 H),10.51(s,1 H)；方法D；Rt：1.59min.m/z：428(M-H)-精確質量：429.1。
化合物138：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-7-甲基-1,1-二側氧基-螺[4,5-二氫-2H-吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-3,3'-氧雜環丁烷]-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0173-315
將化合物138(23mg)按針對化合物131所描述的類似地製備，使用5-胺基-2-氟-苄腈代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.14-2.27(m,2 H),2.87-2.99(m,2 H),3.70(s,3 H),4.29(d,J=6.4Hz,2 H),4.64(d,J=6.2Hz,2 H),7.46(s,1 H),7.55(t,J=9.1Hz,1 H),7.84(s,1 H),7.97(ddd,J=9.2,4.8,2.9Hz,1 H),8.19(dd,J=5.8,2.8Hz,1 H),10.61(s,1 H)；方法D；Rt：1.48min.m/z：403(M-H)-精確質量：404.1。
化合物139：N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-7-甲基-1,1-二側氧基-螺[2H-吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-3,3'-氧雜環丁烷]-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0173-316
將化合物139(108mg)按針對化合物132所描述的類似地製備，使用3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.71(s,3 H),4.50(d,J=6.2Hz,2 H),4.79(d,J=6.4Hz,2 H),6.27(d,J=12.8Hz,1 H),6.53(d,J=12.8Hz,1 H),7.23(t,J=54.2Hz,1 H),7.39(t, J=9.6Hz,1 H),7.52(s,1 H),7.81-7.86(m,1 H),8.06(dd,J=6.2,2.4Hz,1 H),8.45(br s,1 H),10.78(br s,1 H)；方法B；Rt：0.83min.m/z：426(M-H)-精確質量：427.1。
化合物140：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-7-甲基-1,1-二側氧基-螺[2H-吡咯並-[3,4-f]硫雜氮呯-3,3'-氧雜環丁烷]-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0174-317
將化合物140(23mg)按針對化合物132所描述的類似地製備，使用5-胺基-2-氟-苄腈代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.71(s,3 H),4.51(d,J=6.4Hz,2 H),4.79(d,J=6.4Hz,2 H),6.28(d,J=12.8Hz,1 H),6.54(d,J=12.8Hz,1 H),7.53-7.58(m,2 H),7.98(ddd,J=9.2,4.9,2.6Hz,1 H),8.19(dd,J=5.8,2.8Hz,1 H),8.46(br s,1 H),10.88(br s,1 H)；方法D；Rt：1.48min.m/z：401(M-H)-精確質量：402.1。
化合物141：N-(3,4-二氟苯基)-3-[羥基(2-吡啶基)甲基]-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0174-318
將於化合物129的合成中獲得的粗化合物141在二氧化矽上用DCM至EtOAc梯度洗提進行純化，以獲得呈米黃色固體的化合物141a(3mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 3.87-4.04(m,3 H),4.25(dd,J=12.8,9.0Hz,1 H),4.40-4.53(m,1 H),4.82-4.97(m,1 H),5.00-5.12(m,1 H),6.96-7.21(m,3 H),7.27-7.37(m,1 H),7.42-7.49(m,1 H),7.58-7.73(m,1 H),7.76-7.88(m,1 H),8.49-8.60(m,1 H),8.80(s,1 H)；方法B；Rt：0.91min.m/z：465 (M+H)+精確質量：464.1。
可替代地，此化合物可以按化合物129中所描述的進行合成，使用6-溴吡啶-2-甲醛代替2-吡啶甲醛。在合成期間在最終步驟將各非鏡像異構物使用製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，MeOH)進行分離，產生化合物141a(5mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.87-4.04(m,3 H),4.25(dd,J=12.8,9.0Hz,1 H),4.40-4.53(m,1 H),4.82-4.97(m,1 H),5.00-5.12(m,1 H),6.96-7.21(m,3 H),7.27-7.37(m,1 H),7.42-7.49(m,1 H),7.58-7.73(m,1 H),7.76-7.88(m,1 H),8.49-8.60(m,1 H),8.80(s,1 H)；方法D；Rt：1.76min.m/z：465(M+H)+精確質量：464.1和化合物141b(14mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.81(s,3 H),4.03(dd,J=12.6,9.3Hz,1 H),4.13-4.21(m,1 H),4.82(dd,J=12.3,1.1Hz,1 H),4.90(d,J=3.3Hz,1 H),5.91(br s,1 H),7.26-7.32(m,1 H),7.32-7.49(m,4 H),7.54(d,J=7.7Hz,1 H),7.77-7.96(m,2 H),8.50-8.56(m,1 H),9.45(s,1 H)；方法D；Rt：1.74min.m/z：465(M+H)+精確質量：464.1。方法AD；Rt：141a：5.75min和6.63min，141b：5.13min和6.00min。
化合物142：N-(3,4-二氟苯基)-3-(1-羥基丙基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0175-319
將化合物142(387mg)按針對化合物92所描述的類似地製備，使用乙基溴化鎂代替環丙基溴化鎂。將外消旋混合物經製備型SFC(固定相：大賽璐Chiralpak ID 20 x 250mm，流動相：CO2，EtOH+0.4 iPrNH2)分離成其差向異構物，以產生化合物142a(141mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 0.91(t,J=7.4Hz,3 H),1.44(dquin,J=14.3,7.3,7.3,7.3,7.3Hz,1 H),1.64-1.79(m,1 H),3.34-3.44(m,1 H),3.44-3.55(m,1 H),3.82(s,3 H),3.98(dd,J=12.8,8.8Hz,1 H),4.90(dd,J=12.5,1.8Hz,1 H),4.98(d,J=6.2Hz,1 H),7.34-7.44(m,1 H),7.44-7.51(m,2 H),7.60(d,J=9.7Hz,1 H),7.87(ddd,J=13.3,7.5,2.5Hz,1 H),9.42(s,1 H)；方法D；Rt：1.75min.m/z：414(M-H)-精確質量：415.1；MP：218.6℃，和142b(136mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.88(t,J=7.4Hz,3 H),1.29-1.43(m,1 H),1.49-1.63(m,1 H),3.55-3.64(m,1 H),3.66-3.75(m,1 H),3.82(s,3 H),3.99(dd,J=12.7,9.1Hz,1 H),4.68-4.75(m,1 H),4.86(br d,J=4.2Hz,1 H),7.26-7.52(m,4 H),7.86(ddd,J=13.2,7.5,2.4Hz,1 H),9.45(s,1 H)；方法D；Rt：1.77min.m/z：414(M-H)-精確質量：415.1；MP：212.6℃。方法U；Rt：142a：3.06min,142b：3.64min。
化合物143：7-甲基-1,1-二側氧基-N-(3,4,5-三氟苯基)螺[2H-吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-3,3'-氧雜環丁烷]-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0176-320
將化合物143(28mg)按針對化合物132所描述的類似地製備，使用3,4,5-三氟苯胺代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.70(s,3 H),4.51(d,J=6.4Hz,2 H),4.78(d,J=6.2Hz,2 H),6.28(d,J=12.8Hz,1 H),6.50(d,J=12.8Hz,1 H),7.54(s,1 H),7.56-7.66(m,2 H),8.45(br s,1 H),10.88(br s,1 H)；方法B；Rt：0.88min.m/z：412(M-H)-精確質量：413.1。
化合物144：N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-(1-羥基丙基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0177-321
將化合物144(420mg)按針對備化合物142所描述的類似地製備，使用3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺代替3,4-二氟苯胺。將外消旋混合物經製備型SFC(固定相：大賽璐Chiralpak ID 20 x 250mm，流動相：CO2，EtOH+0.4 iPrNH2)分離成其差向異構物，以產生化合物144a(176mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.92(t,J=7.3Hz,3 H),1.44(dquin,J=14.2,7.1,7.1,7.1,7.1Hz,1 H),1.64-1.79(m,1 H),3.35-3.44(m,1 H),3.44-3.56(m,1 H),3.83(s,3 H),3.99(dd,J=12.7,8.9Hz,1 H),4.89(dd,J=12.8,1.8Hz,1 H),4.98(d,J=6.4Hz,1 H),7.03-7.41(m,2 H),7.47(s,1 H),7.59(br s,1 H),7.73-7.89(m,1 H),8.04(dd,J=6.3,2.5Hz,1 H),9.47(s,1 H)；方法D；Rt：1.75min.m/z：446(M-H)-精確質量：447.1，和144b(156mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.88(t,J=7.4Hz,3 H),1.30-1.43(m,1 H),1.49-1.63(m,1 H),3.56-3.64(m,1 H),3.66-3.76(m,1 H),3.83(s,3 H),4.00(dd,J=12.7,9.1Hz,1 H),4.64-4.77(m,1 H),4.86(d,J=5.5Hz,1 H),7.02-7.42(m,3 H),7.46(s,1 H),7.76-7.88(m,1 H),8.03(dd,J=6.3,2.5Hz,1 H),9.49(s,1 H)；方法D；Rt：1.78min.m/z：446(M-H)-精確質量：447.1；MP：224.6℃。方法U；Rt：144a：2.92min,144b：3.49min。
2-胺基-2-吡
Figure 105120671-A0305-02-0177-385
-2-基-丙-1-醇的合成
將100ml燒瓶用乙醯基吡
Figure 105120671-A0305-02-0177-386
(2.00g，16.4mmol)、NH3(33mL，7M在MeOH中，229mmol)以及氯化銨(2.63g，49.1mmol)填充。添加三甲基氰矽烷(6.2mL，0.793g/mL，49mmol)並且將混合物在室溫下攪拌16小時。將該混合物在真空中濃縮。將該殘餘物吸收於DCM中並且將沈澱濾出。將濾液在真空中濃縮並且將該殘餘物藉由柱層析法使用從0到100% EtOAc-EtOH(3-1)於庚烷中的梯度進行純化。將該產物級分在真空中濃縮以產生呈淺黃色油狀的2-胺基-2-吡
Figure 105120671-A0305-02-0178-387
-2-基-丙腈(1.9g)。
將2-胺基-2-吡
Figure 105120671-A0305-02-0178-388
-2-基-丙腈(1.9g，12.8mmol)溶解於乙酸(6.3mL)中。小心添加在乙酸(30mL)中的氫溴酸並且將該混合物在80℃下攪拌1小時。將該混合物冷卻並且傾倒入EtOAc(400mL)中。將沈澱濾出並且用EtOAc和ACN洗滌並且在真空下乾燥以產生呈黃色固體的2-胺基-2-吡
Figure 105120671-A0305-02-0178-389
-2-基-丙醯胺三氫溴化物(5.2g)。
將2-胺基-2-吡
Figure 105120671-A0305-02-0178-390
-2-基-丙醯胺三氫溴化物(5.2g，12.7mmol)溶解於MeOH(50mL)中。小心添加H2SO4(5mL)(放熱)並且將該混合物在回流下加熱16小時。將該混合物冷卻並且在真空中濃縮。將該殘餘物溶解於水(50mL)中並且用EtOAc洗滌。將水部分用Na2CO3中和，並且用Me-THF(2 X 50mL)萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且在真空中濃縮。將該殘餘物藉由柱層析法使用從0到100% EtOAc-EtOH(3-1)於庚烷中的梯度進行純化。將該產物級分在真空中濃縮以產生呈黃色油狀的甲基2-胺基-2-吡
Figure 105120671-A0305-02-0178-391
-2-基-丙酸酯(371mg)。
在N2氛圍下，將甲基2-胺基-2-吡
Figure 105120671-A0305-02-0178-392
-2-基-丙酸酯(371mg，2.05mmol)溶解於MeOH(10mL)中。添加硼氫化鈉(155mg，4.10mmol)並且將混合物在室溫下攪拌16小時。將該混合物在真空中濃縮。將該殘餘物溶解於Me-THF中，乾燥(MgSO4)，過濾並且在真空中濃縮，產生2-胺基-2-吡
Figure 105120671-A0305-02-0178-393
-2-基-丙-1-醇(285mg)。
化合物145：N-(3,4-二氟苯基)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-3-吡
Figure 105120671-A0305-02-0178-394
-2-基-2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0178-322
將化合物145(221mg)按針對化合物125所描述的類似地製備，使用2-胺基-2-吡
Figure 105120671-A0305-02-0179-395
-2-基-丙-1-醇代替2-胺基-2-苯基丙-1-醇鹽酸鹽。在加熱3小時後獲得環閉合並且將化合物145從ACN結晶。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.63(s,3 H),3.82(s,3 H),4.98-5.14(m,2 H),7.38-7.52(m,3 H),7.88(ddd,J=13.2,7.5,2.5Hz,1 H),8.56-8.60(m,2 H),8.68(s,1 H),9.03(d,J=1.1Hz,1 H),9.43(s,1 H)；方法B；Rt：0.96min.m/z：448(M-H)-精確質量：449.1。將外消旋混合物經製備型SFC(固定相：大賽璐Chiralpak AS 20 x 250mm，流動相：CO2，EtOH+0.4 iPrNH2)分離成其差向異構物，以產生化合物145a(89mg)；方法D；Rt：1.83min.m/z：448(M-H)-精確質量：449.1,MP：199.4℃，和145b(156mg)；方法D；Rt：1.83min.m/z：448(M-H)-精確質量：449.1；MP：199.4℃。方法T；Rt：145a：3.51min,145b：4.34min。
化合物146：(3R)-N-(2-氯-4-吡啶基)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0179-323
將化合物146(214mg)按針對化合物93所描述的類似地製備，使用4-胺基-2-氯吡啶代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.07(s,3 H),1.25(s,3 H),3.50-3.61(m,1 H),3.84(s,3 H),3.96(dd,J=12.5,8.8Hz,1 H),4.87(s,1 H),4.98(dd,J=12.4,1.0Hz,1 H),7.47-7.61(m,2 H),7.69(dd,J=5.6,1.9Hz,1 H),7.88(d,J=1.8Hz,1 H),8.27(d,J=5.7Hz,1 H),9.69(s,1 H)；方法D；Rt：1.53min.m/z：413(M-H)-精確質量：414.1,MP：246.6℃。
化合物147：(3R)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1,1-二側氧 基-N-(3,4,5-三氟苯基)-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0180-324
將化合物147(259mg)按針對化合物93所描述的類似地製備，使用3,4,5-三氟苯胺代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.07(s,3 H),1.25(s,3 H),3.50-3.60(m,1 H),3.83(s,3 H),3.92(dd,J=12.4,8.9Hz,1 H),4.86(s,1 H),4.95-5.04(m,1 H),7.43-7.59(m,2 H),7.65-7.79(m,2 H),9.49(s,1 H)；方法D；Rt：1.84min.m/z：432(M-H)-精確質量：433.1。
化合物148：N-(3,4-二氟苯基)-4,4-二氟-7-甲基-1,1-二側氧基-3,5-二氫-2H-吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0180-325
將2-碘醯基苯甲酸(3.71g，13.3mmol)添加至乙基3-[3-(苄氧羰基胺基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(2.12g，5.89mmol)在EtOAc(50mL)中的溶液中並且在回流溫度下攪拌5小時30分鐘。將該反應混合物趁熱過濾。將沈澱用EtOAc(150mL)洗滌。將有機層用NaHCO3(水性，飽和，200mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並且濃縮。將該殘餘物在二氧化矽上使用從0到100% EtOAc於庚烷中的梯度進行純化，產生呈透明油狀的乙基3-[3-(苄氧羰基胺基)-2-側氧基-丙基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(1.49g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.24(t,J=7.0Hz,3 H),3.76-3.93(m,7 H),4.16(q,J=7.2Hz,2 H),5.03(s,2 H),6.00(d,J=2.4Hz,1 H),7.01(d,J=2.4Hz,1 H),7.27-7.50(m,6 H)；方法D；Rt：1.90min.m/z：357(M-H)-精確質量： 358.2。
將二乙基胺基三氟化硫(3.35g，20.8mmol)添加至乙基3-[3-(苄氧羰基胺基)-2-側氧基-丙基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(1.49g，4.16mmol)在DCM(100mL)中的溶液中並且在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物藉由傾倒入NaHCO3(水性，飽和，300mL)中進行淬滅。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮。將該殘餘物在二氧化矽上使用從0到100%EtOAc於庚烷中的梯度進行純化，產生呈透明油狀的乙基3-[3-(苄氧羰基胺基)-2,2-二氟-丙基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(371mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.27(t,J=7.0Hz,3 H),3.32-3.49(m,4 H),3.80(s,3 H),4.20(q,J=7.0Hz,2 H),5.04(s,2 H),6.08(d,J=2.2Hz,1 H),7.01(d,J=2.6Hz,1 H),7.27-7.40(m,5 H),7.68(br t,J=6.2Hz,1 H)；方法D；Rt：2.07min.m/z：379(M-H)-精確質量：380.2。
將氯磺酸(7.8g，67mmol)添加至乙基3-[3-(苄氧羰基胺基)-2,2-二氟-丙基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(365mg，0.96mmol)在DCM(50mL)中的溶液中並且將該反應混合物攪拌20分鐘。將該反應混合物傾倒入水(300mL)中並且將有機層用NaHCO3(水性，飽和，250mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並且濃縮。將該殘餘物在二氧化矽上使用從0到100% EtOAc於庚烷中的梯度進行純化，產生呈白色晶體的乙基4,4-二氟-7-甲基-1,1-二側氧基-3,5-二氫-2H-吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(17mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.31(t,J=7.2Hz,3 H),3.66(td,J=11.6,7.2Hz,2 H),3.76-3.89(m,5 H),4.30(q,J=7.1Hz,2 H),7.65(s,1 H),8.18(t,J=6.8Hz,1 H)；方法D；Rt：1.65min.m/z：307(M-H)-精確質量：308.1。
將雙(三甲基矽基)胺基鋰(0.33mL，1M在THF中，0.33mmol)添加至乙基4,4-二氟-7-甲基-1,1-二側氧基-3,5-二氫-2H-吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(17mg，0.055mmol)和3,4-二氟苯胺(22mg，0.17mmol)在THF 中(3mL)中的溶液中並且攪拌30分鐘。將該反應混合物用NH4Cl溶液(水性，飽和，10mL)淬滅並且用EtOAc(50mL)萃取。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並且濃縮。將該殘餘物在二氧化矽上使用從10%至100%EtOAc於庚烷中的梯度進行純化，產生化合物148(9.8mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.39-3.50(m,2 H),3.61-3.70(m,2 H),3.72(s,3 H),7.39-7.49(m,2 H),7.55(s,1 H),7.81-7.88(m,1 H),8.14(t,J=6.9Hz,1 H),10.62(s,1 H)；方法D；Rt：1.72min.m/z：390(M-H)-精確質量：391.1。
化合物149：3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1,1-二側氧基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0182-326
將化合物149(140mg)按針對化合物113所描述的類似地製備，使用3,4,5-三氟苯胺代替3,4-二氟苯胺。將外消旋混合物經製備型SFC(固定相：大賽璐Chiralpak AD 20 x 250mm，流動相：CO2，EtOH+0.4 iPrNH2)分離成其鏡像異構物，以產生化合物149a(66mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.03(s,3 H),1.17(s,3 H),1.33(br q,J=11.5Hz,1 H),2.17(br dd,J=14.0,6.9Hz,1 H),2.67-2.78(m,1 H),2.98-3.08(m,1 H),3.21-3.29(m,1 H),3.69(s,3 H),4.39(s,1 H),6.85(d,J=10.8Hz,1 H),7.45(s,1 H),7.56-7.64(m,2 H),10.59(s,1 H)；方法D；Rt：1.70min.m/z：430(M-H)-精確質量：431.1，和149b(63mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.03(s,3 H),1.17(s,3 H),1.27-1.38(m,1 H),2.17(br dd,J=14.0,6.9Hz,1 H),2.67-2.78(m,1 H),2.98-3.08(m,1 H),3.23-3.30(m,1 H),3.69(s,3 H),4.39(s,1 H),6.85(d,J=10.6Hz,1 H),7.45(s,1 H),7.56-7.64(m,2 H),10.59(s,1 H)；方法D；Rt：1.70min.m/z：430(M-H)-精確質量：431.1。方法R；Rt：149a：2.83min, 149b：3.64min。
化合物150：N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0183-327
將化合物150(45mg)按針對化合物113所描述的類似地製備，使用3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺代替3,4-二氟苯胺。將外消旋混合物經製備型SFC(固定相：大賽璐Chiralpak AD 20 x 250mm，流動相：CO2，EtOH+0.4 iPrNH2)分離成其鏡像異構物，以產生化合物150a(23mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.03(s,3 H),1.17(s,3 H),1.34(q,J=11.6Hz,1 H),2.17(br dd,J=14.1,6.8Hz,1 H),2.66-2.79(m,1 H),3.06(br dd,J=14.4,6.5Hz,1 H),3.21-3.30(m,1 H),3.69(s,3 H),4.39(s,1 H),6.83(d,J=10.8Hz,1 H),7.22(t,J=54.2Hz,1 H),7.37(t,J=9.6Hz,1 H),7.43(s,1 H),7.78-7.84(m,1 H),8.06(dd,J=6.3,2.3Hz,1 H),10.49(s,1 H)；方法D；Rt：1.61min.m/z：444(M-H)-精確質量：445.1，和150b(22mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.03(s,3 H),1.17(s,3 H),1.34(br q,J=12.0Hz,1 H),2.17(br dd,J=13.9,6.8Hz,1 H),2.68-2.79(m,1 H),3.01-3.11(m,1 H),3.19-3.30(m,1 H),3.69(s,3 H),4.39(s,1 H),6.83(br d,J=10.6Hz,1 H),7.22(t,J=54.2Hz,1 H),7.37(t,J=9.6Hz,1 H),7.43(s,1 H),7.78-7.84(m,1 H),8.06(dd,J=6.2,2.4Hz,1 H),10.49(s,1 H)；方法D；Rt：1.61min.m/z：444(M-H)-精確質量：445.1。方法R；Rt：150a：2.92min,150b：3.74min。
化合物151：(3R)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0184-328
將化合物151(359mg)按針對化合物93所描述的類似地製備，使用2-(二氟甲基)吡啶-4-胺代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.06(s,3 H),1.25(s,3 H),3.49-3.61(m,1 H),3.85(s,3 H),3.97(dd,J=12.5,8.9Hz,1 H),4.88(s,1 H),4.97(dd,J=12.9,0.5Hz,1 H),6.91(t,J=55.0Hz,1 H),7.48-7.61(m,2 H),7.77-7.85(m,1 H),8.09(d,J=2.1Hz,1 H),8.53(d,J=5.6Hz,1 H),9.75(s,1 H)；方法B；Rt：0.73min.m/z：429(M-H)-精確質量：430.1。
化合物152：(3S)-N-(3,4-二氟苯基)-3,7,8-三甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0184-329
將甲基(3S)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(200mg，0.73mmol)溶解於乙酸(5mL)中並且添加溴(0.057mL，3.10g/mL，1.10mmol)。然後將該溶液回流4小時並且在室溫下攪拌16小時。然後將該溶液冷卻至0℃，用NaHCO3淬滅並且用EtOAc萃取。將合併的有機物用Na2SO4乾燥，過濾並且在真空中濃縮。然後將該粗製品在二氧化矽上使用庚烷/EtOAc從100/0至50/50進行純化，以給出甲基(3S)-8-溴-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(202mg)。
將甲基(3S)-8-溴-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(202mg，0.58mmol)和3,4-二氟苯胺(0.069mL，1.29 g/mL，0.69mmol)溶解於THF(5mL)中並且添加LiHMDS(1.7mL，1M，1.7mmol)。2小時後，將該溶液用NH4Cl(水性，飽和)淬滅並且攪拌5min。然後將該溶液用EtOAc稀釋，萃取並且將合併的有機物用MgSO4乾燥，濾出並且在真空中濃縮。然後將粗製品在二氧化矽上使用庚烷/EtOAc 100/0至0/100進行純化，以給出(3S)-8-溴-N-(3,4-二氟苯基)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺(228mg)。方法B；Rt：0.97min.m/z：446(M-H)-精確質量：447.0。
將(3S)-8-溴-N-(3,4-二氟苯基)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺(54mg，0.12mmol)溶解於DMF(2mL)中。添加四甲基錫(0.025mL，0.18mmol)並且將該溶液在5分鐘內用氮沖洗，之後添加四合(三苯基膦)鈀(0)。然後將該小瓶藉由微波輻射在140℃下在30分鐘內加熱。然後將該溶液經矽藻土過濾並且用EtOAc洗滌。將濾液在真空中濃縮並且在二氧化矽上使用庚烷/EtOAc 100/0至80/20進行純化並且進一步用二乙醚研磨以給出呈白色固體的化合物152(37mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.12(d,J=6.8Hz,3 H)1.15-1.39(m,1 H)1.83(br dd,J=14.0,7.2Hz,1 H)2.39-2.45(m,1 H)2.42(s,2 H)2.73-2.84(m,1 H)2.88-2.98(m,1 H)3.53(s,3 H)3.56-3.65(m,1 H)7.07(d,J=9.5Hz,1 H)7.35-7.46(m,2 H)7.79-7.91(m,1 H)10.46(s,1 H)；方法B；Rt：0.93min.m/z：382(M-H)-精確質量：383.1。
化合物153：N-(3,4-二氟苯基)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-3-嘧啶-2-基-2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0185-330
將化合物153(205mg)按針對化合物125所描述的類似地製備，使用 2-胺基-2-嘧啶-2-基-丙-1-醇代替2-胺基-2-苯基丙-1-醇鹽酸鹽。將2-胺基-2-嘧啶-2-基-丙-1-醇按針對2-胺基-2-吡
Figure 105120671-A0305-02-0186-396
-2-基-丙-1-醇所述的進行合成，使用2-乙醯基嘧啶代替乙醯基吡
Figure 105120671-A0305-02-0186-397
。在加熱3小時後獲得環閉合並且將化合物153從ACN結晶。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.63(s,3 H),3.80(s,3 H),5.07-5.20(m,2 H),7.36-7.43(m,2 H),7.43-7.48(m,2 H),7.80-7.87(m,1 H),8.30-8.36(m,1 H),8.86(d,J=4.9Hz,2 H),9.38(s,1 H)；方法B；Rt：1.01min.m/z：448(M-H)-精確質量：449.1。將外消旋混合物經製備型SFC(固定相：大賽璐Chiralpak AD 20 x 250mm，流動相：CO2，EtOH+0.4 iPrNH2)分離成其鏡像異構物，以產生化合物153a(75mg)；方法D；Rt：1.93min.m/z：448(M-H)-精確質量：449.1,MP：228.3℃，和153b(73mg)；方法D；Rt：1.94min.m/z：448(M-H)-精確質量：449.1；MP：228.6℃。方法R；Rt：153a：4.67min,153b：5.97min。
(2R)-2-胺基-2-甲基-3-苯基-丙-1-醇的合成
將Z-L-丙胺酸(5g，22.4mmol)和苯甲醛二甲基縮醛(5.11g，33.6mmol)在二乙醚(50mL)中的溶液冷卻至-78℃。保持溫度低於-70℃，添加三氟化硼醚化物(23.5mL，1.15g/mL，190mmol)。添加後，將該反應混合物允許加溫至-15℃並且在此溫度下持續攪拌過週末。將該反應混合物用冷的NaHCO3(飽和，水性，100mL)淬滅並且攪拌30分鐘。將有機層去除並且在減壓下蒸發。將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷至庚烷：EtOAc 1：1進行純化，產生呈油狀的苄基(2S,4S)-4-甲基-5-側氧基-2-苯基-
Figure 105120671-A0305-02-0186-398
唑啶-3-甲酸酯(6.2g)，將其在靜置時固化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.52(d,J=7.0Hz,3 H),4.56(q,J=6.9Hz,1 H),5.10(br s,2 H),6.58(s,1 H),7.31(br s,4 H),7.40-7.50(m,6 H)。
將苄基(2S,4S)-4-甲基-5-側氧基-2-苯基-
Figure 105120671-A0305-02-0186-399
唑啶-3-甲酸酯(1.5g，4.82mmol)和苄基溴(572μL，1.44g/mL，4.82mmol)的溶液滴加至雙(三甲 基矽基)胺基鋰(5.78mL，1M在THF中，5.78mmol)在THF(5mL)中的溶液中並且攪拌1小時。將該反應混合物用NH4Cl(飽和，水性，10mL)淬滅並且將有機層去除。將水層用DCM(2 X 5mL)萃取並且將合併的有機層蒸發至乾燥，並且將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度進行純化，產生苄基(2S,4R)-4-苄基-4-甲基-5-側氧基-2-苯基-
Figure 105120671-A0305-02-0187-400
唑啶-3-甲酸酯(1.01g)。方法D；Rt：2.38min.m/z：402(M+H)+精確質量：401.1。
將溶解於水(1mL)中的LiOH(121mg，5.03mmol)添加至苄基(2S,4R)-4-苄基-4-甲基-5-側氧基-2-苯基-
Figure 105120671-A0305-02-0187-401
唑啶-3-甲酸酯(1.01g，2.52mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中。將該反應混合物攪拌2小時。添加HCl(水性，1M，5mL)並且將揮發物在減壓下去除。將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度進行純化，產生甲基(2R)-2-(苄氧羰基胺基)-2-甲基-3-苯基-丙酸酯(691mg)。方法B；Rt：1.13min.m/z：328(M+H)+精確質量：327.2。
將甲基(2R)-2-(苄氧羰基胺基)-2-甲基-3-苯基-丙酸酯(560mg，1.71mmol)溶解於THF(10mL)中。添加氫化鋁鋰(5.13mL，1M在THF中，5.13mmol)並且將該反應混合物攪拌2小時。添加THF(100mL)並且然後添加溶解於水(3mL)中的四水合酒石酸鉀鈉(2.17g，7.7mmol)並且將該反應混合物攪拌15分鐘。添加Na2SO4並且將該反應混合物攪拌15分鐘。將沈澱藉由過濾去除並且將濾液蒸發至乾燥。將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度進行純化，產生苄基N-[(1R)-1-苄基-2-羥基-1-甲基-乙基]胺基甲酸酯(186mg)。
將苄基N-[(1R)-1-苄基-2-羥基-1-甲基-乙基]胺基甲酸酯(186mg，0.62mmol)和Pd/C(10%)(33mg，0.031mmol)分配於MeOH(40mL)中並且置於氫氛圍下過夜。將該反應混合物過濾並且蒸發至乾燥，產生(2R)-2-胺基-2-甲基-3-苯基-丙-1-醇，將其按原樣使用。
化合物154：(3R)-3-苄基-N-(3,4-二氟苯基)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0188-331
將化合物154(111mg)按針對化合物133所描述的類似地製備，使用(2R)-2-胺基-2-甲基-3-苯基-丙-1-醇代替2-胺基-2-甲基-1-丙醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.15(s,3 H),2.80(d,J=13.0Hz,1 H),3.00(d,J=13.0Hz,1 H),3.82(s,3 H),4.40(d,J=13.2Hz,1 H),4.57(d,J=13.0Hz,1 H),7.24-7.38(m,5 H),7.38-7.46(m,2 H),7.47(s,1 H),7.57-7.80(m,1 H),7.81-7.90(m,1 H),9.40(s,1 H)；方法B；Rt：1.19min.m/z：460(M-H)-精確質量：461.1。
化合物155：(3S)-3-苄基-N-(3,4-二氟苯基)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0188-332
將化合物155(92mg)按針對化合物133所描述的類似地製備，使用(2S)-2-胺基-2-甲基-3-苯基-丙-1-醇代替2-胺基-2-甲基-1-丙醇。將(2S)-2-胺基-2-甲基-3-苯基-丙-1-醇按針對(2S)-2-胺基-2-甲基-3-苯基-丙-1-醇所描述的進行合成，使用Z-D-丙胺酸代替Z-L-丙胺酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.15(s,3 H),2.80(d,J=13.0Hz,1 H),3.00(d,J=13.2Hz,1 H),3.82(s,3 H),4.40(d,J=13.2Hz,1 H),4.57(d,J=13.2Hz,1 H),7.25-7.36(m,5 H),7.40-7.46(m,2 H),7.47(s,1 H),7.71-7.89(m,2 H),9.40(s,1 H)；方法B；Rt：1.19min.m/z：460(M-H)-精確質量：461.1。
化合物156：(3S)-3-苄基-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0189-333
將化合物156(41mg)按針對化合物155所描述的類似地製備，使用5-胺基-2-氟-苄腈代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.16(s,3 H),2.79(d,J=13.2Hz,1 H),3.01(d,J=13.2Hz,1 H),3.83(s,3 H),4.40(d,J=13.2Hz,1 H),4.59(d,J=13.0Hz,1 H),7.24-7.36(m,5 H),7.49(s,1 H),7.55(t,J=9.1Hz,1 H),7.75(s,1 H),8.02(ddd,J=9.2,4.8,2.9Hz,1 H),8.18(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),9.49(s,1 H)；方法B；Rt：1.13min.m/z：467(M-H)-精確質量：468.1。
(S)-2-(1-甲基烯丙基)異吲哚啉-1,3-二酮的合成。
在-78℃下，將DIBAL(11mL，1M在庚烷中，11mmol)滴加至甲基(2S)-2-(苄氧羰基胺基)丙酸酯(2.50g，10.5mmol)在THF(50mL)中的無水溶液中。添加後，在-78℃下，將該溶液小心地用NaF(水性，飽和)淬滅。將所得的混合物攪拌同時允許加溫至室溫。添加更多的水並且將該反應混合物用EtOAc(3 X 25mL)萃取。將合併的萃取物蒸發至乾燥，並且將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度進行純化，產生呈油狀的苄基N-[(1S)-1-甲基-2-側氧基-乙基]胺基甲酸酯(1.13g)。
將甲基三苯基鏻溴化物(3.11g，8.69mmol)懸浮於甲苯(50mL)中並且冷卻至0℃。添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(8.2mL，1M在甲苯中，8.2mmol)。將該反應在0℃下攪拌30分鐘，然後冷卻至-78℃並且添加苄基N-[(1S)-1-甲基-2-側氧基-乙基]胺基甲酸酯(1.13g，5.43mmol)在甲苯(5mL)中的溶液。允許該溶液加溫至室溫，攪拌30min，然後用飽和NH4Cl (水性，飽和)(20mL)淬滅。將各層分離並且將水層用EtOAc(10mL)洗滌。將合併的有機層蒸發至乾燥，並且將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度進行純化，產生呈油狀的苄基N-[(1S)-1-甲基烯丙基]胺基甲酸酯(230mg)，其在靜置時固化。
將苄基N-[(1S)-1-甲基烯丙基]胺基甲酸酯(100mg，0.49mmol)溶解於HCl(37%在H2O中，3mL)中並且在100℃下加熱30分鐘。在減壓下去除揮發物並且將該殘餘物溶解於THF(5mL)中。添加胡寧氏鹼(0.84mL，0.75g/mL，4.9mmol)和1,3-異苯並呋喃二酮(79mg，0.54mmol)並且將該反應混合物攪拌過週末。添加胡寧氏鹼(0.84mL，0.75g/mL，4.9mmol)並且將該反應混合物在50℃下加熱2小時。發現形成於此反應混合物中的(S)-2-(1-甲基烯丙基)異吲哚啉-1,3-二酮等同於化合物29的合成中所描述的(*S)-2-(1-甲基烯丙基)異吲哚啉-1,3-二酮。方法Q；Rt：(*R)-2-(1-甲基烯丙基)異吲哚啉-1,3-二酮：1.65min，(*S)-2-(1-甲基烯丙基)異吲哚啉-1,3-二酮和(S)-2-(1-甲基烯丙基)異吲哚啉-1,3-二酮：1.89min。
化合物157：(3S)-N-(3-氰基-2,4-二氟-苯基)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0190-334
向在DMF(50mL)中的甲基3-溴-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(10.0g，45.9mmol)和2-[(1S)-1-甲基烯丙基]異吲哚啉-1,3-二酮(10.2g，50.5mmol)中添加TEA(12.7mL，0.73g/mL，91.7mmol)並且將此攪拌並且用氮淨化5分鐘。然後添加雙(三-三級-丁基膦)鈀(0)(1.17g，2.29mmol)並且將該混合物攪拌並且在油浴中在110℃下加熱90分鐘。將所得的混合物經矽藻土墊過濾，用EtOAc(300mL)漂洗並且在真空中濃縮。將該粗製品在二氧化 矽上(梯度洗提：EtOAc：庚烷0：100至100：0)進行純化。將所希望的級分在減壓下濃縮，產生呈黃色油狀的甲基3-[(E,3S)-3-(1,3-二氧異吲哚啉-2-基)丁-1-烯基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(15.1g)。
將氫化燒瓶用氮沖洗並且然後用Pd/C(10%)(2.37g，2.22mmol)填充。在氮下向此中添加在THF(200mL)中的甲基3-[(E,3S)-3-(1,3-二氧異吲哚啉-2-基)丁-1-烯基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(15.4g，44.5mmol)。然後將所得的懸浮液在氫氛圍下在室溫下攪拌2小時。然後將混合物在恒定氮氣流下經矽藻土墊過濾並且將此墊用THF(250mL)漂洗。將濾液在真空中濃縮以產生甲基3-[(3S)-3-(1,3-二氧異吲哚啉-2-基)丁基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(15.0g)。
將甲基3-[(3S)-3-(1,3-二氧異吲哚啉-2-基)丁基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(15.0g，44.1mmol)溶解於n-丁醇(150mL)中。添加乙二胺(118mL)並且在室溫下攪拌5分鐘並且然後在90℃下加熱3小時。將該混合物冷卻並且在真空中濃縮。將該殘餘物藉由柱層析法在二氧化矽上使用從0到10%MeOH/NH3在DCM中的梯度進行純化。將該產物級分在真空中濃縮以產生呈油狀的甲基3-[(3S)-3-胺基丁基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(9.1g)。方法B；Rt：0.52min.m/z：211(M+H)+精確質量：210.1。
將氯磺酸(55mL，1.75g/mL，832mmol)攪拌並且在冰丙酮浴中冷卻。保持溫和氮氣流。向此中滴加在DCM(65mL)中的甲基3-[(3S)-3-胺基丁基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(3.50g，16.6mmol)。添加後，將所得的混合物滴加至Na2CO3(176g)在冰冷的水(1L)中的冰冷的並攪拌的溶液中。添加後，將各層分離並且將水層用DCM(2 X 500mL)萃取。將合併的萃取物在Na2SO4上乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將粗製品在矽膠上使用梯度洗提(庚烷/iPrOH 100：0至20：80)進行純化，產生呈透明油狀的甲基(3S)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯 (1.95g)。方法B；Rt：0.73min.m/z：271(M-H)-精確質量：272.1。
將在乾THF(5mL)中的甲基(3S)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(200mg，0.73mmol)和3-胺基-2,6-二氟-苄腈(0.16g，0.88mmol)用雙(三甲基矽基)胺基鋰(2.2mL，1M在THF中，2.2mmol)處理並且將此在室溫下攪拌過夜。將所得的混合物用NH4Cl(水性，飽和，5mL)淬滅。然後添加5mL鹽水並且將各層分離。將水層使用EtOAc(2 X 30mL)萃取。將合併的萃取物在真空中濃縮並且將所獲得的粗製品使用矽膠柱層析法(梯度洗提：EtOAc：庚烷0：100至100：0)進行純化。將所希望的級分在真空中濃縮並且將所獲得的殘餘物經製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，ACN)進行純化。
將所希望的級分在減壓下濃縮，與甲醇(2 X 25mL)共蒸發並且在真空烘箱中在55℃下乾燥18小時，產生化合物157(7.6mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.14(d,J=6.82Hz,3 H)1.31-1.45(m,1 H)1.81-1.91(m,1 H)2.77-2.89(m,1 H)3.07-3.18(m,1 H)3.58-3.67(m,1 H)3.70(s,3 H)7.03(d,J=9.68Hz,1 H)7.40-7.51(m,2 H)8.06(td,J=8.97,6.05Hz,1 H)10.31(s,1 H)；方法B；Rt：0.85min.m/z：393(M-H)-精確質量：394.1,MP：247.5℃。
將在THF(8mL)中的甲基(3S)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(140mg，0.51mmol)和5-胺基-2-氟苄腈(77mg，0.57mmol)用LiHMDS(1mL，1M在THF中，1mmol)處理並且將此在室溫下攪拌2小時。將所得的混合物用NH4Cl(水性，飽和，5mL)淬滅。然後添加鹽水(5mL)並且將各層分離。將水層用EtOAc(2 X 10mL)萃取。將合併的萃取物在真空中濃縮並且將所獲得的粗製品使用矽膠柱層析法(EtOAc：庚烷0：100至100：0)進行純化。將所希望的級分在真空中 濃縮並且將所獲得的殘餘物經製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，ACN)進行純化，產生等同於化合物56的(3S)-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺(41mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.13(d,J=6.60Hz,3 H)1.28-1.42(m,1 H)1.77-1.92(m,1 H)2.77-2.90(m,1 H)2.92-3.04(m,1 H)3.56-3.66(m,1 H)3.69(s,3 H)7.02(d,J=9.68Hz,1 H)7.43(s,1 H)7.54(t,J=9.13Hz,1 H)7.95(ddd,J=9.19,4.90,2.86Hz,1 H)8.19(dd,J=5.72,2.64Hz,1 H)10.59(s,1 H)；方法B；Rt：0.85min.m/z：375(M-H)-精確質量：376.1。
化合物158：N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3,3,7-三甲基-1,1-二側氧基-2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0193-335
將化合物158(610mg)按針對化合物133所描述的類似地製備，使用2-(二氟甲基)吡啶-4-胺代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.30(s,6 H),3.82(s,3 H),4.43(s,2 H),6.91(t,J=55.0Hz,1 H),7.49(s,1 H),7.77-7.81(m,1 H),7.82(s,1 H),8.03(d,J=2.0Hz,1 H),8.54(d,J=5.5Hz,1 H),9.69(s,1 H)；方法B；Rt：0.82min.m/z：399(M-H)-精確質量：400.1,MP：229.9℃。
化合物159：(3R)-N-(3-氰基-2,4-二氟-苯基)-3-[(1S)-1-羥基乙基]-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0193-336
將化合物159(7mg)按針對化合物88所描述的類似地製備，使用3-胺基-2,6-二氟-苄腈代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.13(d,J=6.2Hz,3 H),1.25-1.37(m,1 H),2.17-2.24(m,1 H),2.71-2.79(m,1 H),3.15-3.24(m,2 H),3.42-3.53(m,1 H),3.70(s,3 H),4.68(d,J=5.7Hz,1 H),6.91(d,J=10.1Hz,1 H),7.43-7.49(m,2 H),8.06(td,J=8.9,6.2Hz,1 H),10.31(s,1 H)；方法D；Rt：1.71min.m/z：423(M-H)-精確質量：424.1。
化合物160：N-(3,4-二氟苯基)-3,7-二甲基-3-
Figure 105120671-A0305-02-0194-402
唑-2-基-1,1-二側氧基-2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0194-337
將化合物160(240mg)按針對化合物153所描述的類似地製備，使用1-(
Figure 105120671-A0305-02-0194-404
唑-2-基)乙酮代替2-乙醯基嘧啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.63(s,3 H),3.81(s,3 H),4.88(d,J=13.3Hz,1 H),5.11(d,J=13.3Hz,1 H),7.18(d,J=0.8Hz,1 H),7.38-7.50(m,3 H),7.87(ddd,J=13.2,7.5,2.4Hz,1 H),8.13(d,J=0.8Hz,1 H),8.68(s,1 H),9.46(s,1 H)；方法B；Rt：0.93min.m/z：439(M+H)+精確質量：438.1。將外消旋混合物經製備型SFC(固定相：大賽璐Chiralpak OD 20 x 250mm，流動相：CO2，EtOH+0.4 iPrNH2)分離成其鏡像異構物，以產生化合物160a(88mg)；MP：239.5℃，和160b(80mg)；MP：240.2℃。方法Y；Rt：160a：3.43min,160b：3.73min。
2-胺基-3-(2,2,2-三氟乙基胺基)丁-1-醇的合成。
將三級-丁基4-乙醯基-2,2-二甲基
Figure 105120671-A0305-02-0194-405
唑啶-3-甲酸酯(3.0g，12mmol)和2,2,2-三氟乙胺(1.47mL，1.24g/mL，18.5mmol)溶解於DCM(50mL)中並且在室溫下攪拌30min。然後添加NaBH(OAc)3(3.40g，16.0mmol) 並且將該反應混合物攪拌過夜。將該反應混合物用DCM(40mL)稀釋並且用Na2CO3(水性，飽和，60mL)淬滅。將有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將該粗油在二氧化矽上使用庚烷至EtOAc梯度進行純化，產生呈透明油狀的三級-丁基2,2-二甲基-4-[1-(2,2,2-三氟乙基胺基)乙基]
Figure 105120671-A0305-02-0195-406
唑啶-3-甲酸酯(4.2g)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 1.04(d,J=6.6Hz,3 H),1.35-1.57(m,15 H),3.00-4.21(m,6 H)。
在室溫下，將三級-丁基2,2-二甲基-4-[1-(2,2,2-三氟乙基胺基)乙基]
Figure 105120671-A0305-02-0195-407
唑啶-3-甲酸酯(3.73g，11.43mmol)溶解於1,4-二
Figure 105120671-A0305-02-0195-408
(50mL)中並且添加HCl(17mL，4M在1,4-二
Figure 105120671-A0305-02-0195-409
中，68.6mmol)。攪拌5小時後，將溶劑去除，產生粗2-胺基-3-(2,2,2-三氟乙基胺基)丁-1-醇鹽酸鹽，將其按原樣用於下一步中。
化合物161：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3-[1-(2,2,2-三氟乙基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0195-338
將2-胺基-3-(2,2,2-三氟乙基胺基)丁-1-醇鹽酸鹽(2.13g，11.4mmol)和胡寧氏鹼(12.4mL，0.75g/mL，72.2mmol)在乾DCM(75mL)中的混合物攪拌15min，以得到透明黃色溶液。然後添加乙基4-氯磺醯基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(3.08g，11.43mmol)並且將該溶液在室溫下攪拌4小時。將該反應混合物用NaHCO3(水性，飽和，75mL)淬滅。將水層用DCM(2 X 50mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以得到黃色油。將該粗製品在二氧化矽上使用DCM至EtOAc梯度進行純化，以得到呈黃色油的乙基3-氟-4-[[1-(羥基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)丙基]胺磺 醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(4.55g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.84-0.97(m,3 H),1.28(t,J=7.0Hz,3 H),1.85-2.10(m,1 H),2.76-2.91(m,1 H),2.99-3.52(m,5 H),3.82(s,3 H),4.27(q,J=7.0Hz,2 H),4.54-4.77(m,1 H),7.44(br s,1 H),7.51-7.60(m,1 H)；方法D；Rt：1.64min.m/z：418(M-H)-精確質量：419.1。
向乙基3-氟-4-[[1-(羥基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)丙基]胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(1.00g，2.38mmol)和5-胺基-2-氟-苄腈(389mg，2.86mmol)在乾THF(25mL)中的溶液中添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(1M在THF中)[4039-32-1]#JNJ-70824#(12mL，1M在THF中，12mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌5小時。然後添加NH4Cl(水性，飽和，30mL)隨後是EtOAc(30mL)，並且將混合物攪拌15min。將這兩層分離並且將水層用EtOAc(2 X 30mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮以得到棕色油。將該粗產物在二氧化矽上使用DCM至EtOAc梯度進行純化，產生N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-4-[[1-(羥基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)丙基]胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺(818mg)。
將N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-4-[[1-(羥基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)丙基]胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺(818mg，1.61mmol)和氟化銫(976mg，6.42mmol)溶解於乾DMF(12mL)中並且在110℃下加熱18小時。將該反應混合物用冷水(15mL)淬滅並且用EtOAc(3 X 15mL)萃取。將合併的有機層蒸發並且將該殘餘物在二氧化矽上使用DCM至EtOAc梯度進行純化以得到黃色泡沫。將這4種異構物經製備型SFC(固定相：大賽璐Chiralpak AS 20微歐姆500gr，流動相：CO2，EtOH+0.4 iPrNH2)進行分離產生化合物161a(89mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.08(d,J=6.4Hz,3 H),2.30-2.43(m,1 H),2.71-2.84(m,1 H),3.12-3.41(m,2 H),3.53-3.63(m,1 H),3.83(s,3 H),4.00(dd,J=12.7,8.9Hz,1 H),4.84(dd,J=12.8,1.9 Hz,1 H),7.44-7.56(m,2 H),7.60(br s,1 H),8.00(ddd,J=9.2,4.9,2.7Hz,1 H),8.18(dd,J=5.8,2.7Hz,1 H),9.55(s,1 H)；方法D；Rt：1.92min.m/z：488(M-H)-精確質量：489.1，化合物161b(70mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )ppm 1.08(d,J=6.4Hz,3 H),2.31-2.43(m,1 H),2.70-2.85(m,1 H),3.13-3.41(m,2 H),3.53-3.64(m,1 H),3.83(s,3 H),4.00(dd,J=12.7,8.9Hz,1 H),4.84(dd,J=12.7,2.0Hz,1 H),7.47-7.57(m,2 H),7.62(br s,1 H),8.00(ddd,J=9.2,4.9,2.8Hz,1 H),8.18(dd,J=5.8,2.7Hz,1 H),9.55(s,1 H)；方法D；Rt：1.92min.m/z：488(M-H)-精確質量：489.1，化合物161c(15mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.07(d,J=6.5Hz,3 H),2.35(q,J=7.4Hz,1 H),2.88-3.02(m,1 H),3.12-3.44(m,2 H),3.62-3.72(m,1 H),3.83(s,3 H),4.01(dd,J=12.8,9.0Hz,1 H),4.72(dd,J=12.8,1.3Hz,1 H),7.42-7.56(m,2 H),7.59(br s,1 H),8.02(ddd,J=9.2,4.9,2.7Hz,1 H),8.18(dd,J=5.8,2.7Hz,1 H),9.56(s,1 H)；方法D；Rt：1.93min.m/z：488(M-H)-精確質量：489.1和化合物161d(18mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.07(d,J=6.5Hz,3 H),2.35(q,J=7.3Hz,1 H),2.89-3.03(m,1 H),3.13-3.45(m,2 H),3.63-3.73(m,1 H),3.83(s,3 H),4.01(dd,J=12.8,9.0Hz,1 H),4.72(dd,J=13.1,1.2Hz,1 H),7.43-7.56(m,2 H),7.60(br s,1 H),8.02(ddd,J=9.2,4.9,2.7Hz,1 H),8.18(dd,J=5.8,2.7Hz,1 H),9.56(s,1 H)；方法D；Rt：1.93min.m/z：488(M-H)-精確質量：489.1。方法AA；Rt：161a：3.69min,161b：3.61min,161c：3.75min,161d：4.02min。
化合物162：N-(3,4-二氟苯基)-3,7-二甲基-3-[(5-甲基異
Figure 105120671-A0305-02-0197-410
唑-3-基)甲基]-1,1-二側氧基-2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0197-339
將DL-丙胺酸甲酯鹽酸鹽(12.8g，91.7mmol)進行細磨並且添加至DCM(250mL)中。添加二苯甲酮亞胺(14.4g，1.62g/mL，79.5mmol)並且將該混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物過濾並且將濾液用水洗滌。將有機層分離並且在真空中濃縮。將該殘餘物在二氧化矽上使用從0到50% EtOAc於庚烷中的梯度進行純化，產生呈透明油狀的甲基2-(二苯亞甲基胺基)丙酸酯(15.7g)。
將三級丁醇鉀(3.74g，33.3mmol)添加至甲基2-(二苯亞甲基胺基)丙酸酯(7.42g，27.8mmol)和3-(氯甲基)-5-甲基異
Figure 105120671-A0305-02-0198-411
唑(3.77g，27.8mmol)在NMP(20mL)中的冷(-10℃)溶液中。將該反應混合物攪拌1小時並且添加HCl(67mL，1M在H2O中，67mmol)並且將該反應混合物攪拌過夜。然後將該反應混合物用EtOAc(100mL)稀釋並且用鹽水洗滌(3 X 100mL)。將合併的有機層蒸發至乾燥並且將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度進行純化，產生呈油狀的甲基2-(二苯亞甲基胺基)-2-甲基-3-(5-甲基異唑-3-基)丙酸酯(4.44g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.55(s,3 H),2.37-2.41(m,3 H),3.22(s,2 H),3.69-3.79(m,3 H),6.15(s,1 H),8.78(br s,3 H)。
將甲基2-(二苯亞甲基胺基)-2-甲基-3-(5-甲基異
Figure 105120671-A0305-02-0198-412
唑-3-基)丙酸酯(4.44g，18.9mmol)溶解於在冰浴(-10℃)中冷卻的MeOH(50mL)中。添加硼氫化鈉(2.15g，56.8mmol)並且將該反應混合物攪拌過夜。看見不完全的轉化。在減壓下去除揮發物並且將該殘餘物重新分配於THF(100mL)中並且滴加氫化鋁鋰(18.9mL，1M在THF中，18.9mmol)。將該反應混合物攪拌過夜。添加十水硫酸鈉(27.4g，85.1mmol)隨後是Na2SO4。將該反應混合物過濾並且在減壓下去除揮發物，並且將該殘餘物在二氧化矽上使用DCM至DCM：MeOH/NH3 9：1梯度進行純化，產生呈透明油狀的2-胺基-2-甲基-3-(5-甲基異
Figure 105120671-A0305-02-0198-413
唑-3-基)丙-1-醇(1.41g)。將濾餅用MeOH洗滌 並且將揮發物從濾液中去除。將該殘餘物在二氧化矽上使用DCM至DCM：MeOH/NH3 9：1梯度進行純化，產生第二批呈淺黃色油狀的2-胺基-2-甲基-3-(5-甲基異
Figure 105120671-A0305-02-0199-414
唑-3-基)丙-1-醇(455mg)。
將這兩種級分(1.44g和455mg，11.1mmol)、乙基4-氯磺醯基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(2.74g，10.2mmol)和胡寧氏鹼(4.37mL，0.75g/mL，25.4mmol)溶解於ACN(25mL)中並且將該反應混合物攪拌過夜。在減壓下去除揮發物並且將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度進行純化，產生呈黃色油狀的乙基3-氟-4-[[1-(羥基甲基)-1-甲基-2-(5-甲基異
Figure 105120671-A0305-02-0199-416
唑-3-基)乙基]胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(2.42g)，將其過夜固化。
將乙基3-氟-4-[[1-(羥基甲基)-1-甲基-2-(5-甲基異
Figure 105120671-A0305-02-0199-417
唑-3-基)乙基]胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(484mg，1.20mmol)和3,4-二氟苯胺(0.12mL，1.29g/mL，1.2mmol)分配於THF(5mL)中。添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(6mL，1M在THF中，6mmol)並且將該反應混合物在室溫下攪拌3小時。將該反應混合物用NH4Cl(飽和，水性，10mL)淬滅並且將有機層去除。將水層用DCM(2 X 5mL)萃取並且將合併的有機層蒸發至乾燥，並且將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度進行純化，產生N-(3,4-二氟苯基)-3-氟-4-[[1-(羥基甲基)-1-甲基-2-(5-甲基異
Figure 105120671-A0305-02-0199-418
唑-3-基)乙基]胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺(175mg)。
將N-(3,4-二氟苯基)-3-氟-4-[[1-(羥基甲基)-1-甲基-2-(5-甲基異
Figure 105120671-A0305-02-0199-419
唑-3-基)乙基]胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺(175mg，0.36mmol)和氟化銫(219mg，1.44mmol)分配於DMF(3mL)中並且在微波管中在110℃下加熱2小時。將該反應混合物直接裝載到二氧化矽柱體上並且採用庚烷至EtOAc梯度，產生化合物162。將此經製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20 x 250mm，流動相：CO2，MeOH+0.4 iPrNH2)分離成其鏡像異構物，產生化合物162a(32mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.21(s, 3 H),2.38-2.41(m,3 H),2.87(d,J=13.9Hz,1 H),3.04(d,J=13.9Hz,1 H),3.82(s,3 H),4.41(d,J=13.0Hz,1 H),4.60(d,J=13.0Hz,1 H),6.21(d,J=0.9Hz,1 H),7.40-7.44(m,2 H),7.48(s,1 H),7.81-7.93(m,2 H),9.39(s,1 H)；方法B；Rt：1.04min.m/z：465(M-H)-精確質量：466.1和化合物162b(33mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.21(s,3 H),2.37-2.41(m,3 H),2.87(d,J=13.9Hz,1 H),3.04(d,J=13.9Hz,1 H),3.82(s,3 H),4.41(d,J=13.2Hz,1 H),4.60(d,J=13.0Hz,1 H),6.21(d,J=0.9Hz,1 H),7.38-7.45(m,2 H),7.48(s,1 H),7.80-7.93(m,2 H),9.39(s,1 H)；方法B；Rt：1.04min.m/z：465(M-H)-精確質量：466.1，從EtOAc：DIPE混合物結晶後呈白色粉末狀。方法V；Rt：162a：3.82min,162b：4.21min。
化合物163：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(1-羥基丙基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0200-340
將化合物163(132mg)按針對化合物142所描述的類似地製備，使用5-胺基-2-氟-苄腈代替3,4-二氟苯胺。將外消旋混合物經製備型SFC(固定相：大賽璐Chiralpak AD 20 x 250mm，流動相：CO2，EtOH+0.4 iPrNH2)分離成其差向異構物，以產生化合物163a(41mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.92(t,J=7.4Hz,3 H),1.44(dquin,J=14.2,7.3,7.3,7.3,7.3Hz,1 H),1.65-1.78(m,1 H),3.35-3.44(m,1 H),3.44-3.57(m,1 H),3.83(s,3 H),3.98(dd,J=12.6,8.8Hz,1 H),4.93(dd,J=12.8,2.0Hz,1 H),4.99(d,J=6.2Hz,1 H),7.45-7.56(m,2 H),7.62(br d,J=8.6Hz,1 H),8.05(ddd,J=9.2,4.9,2.8Hz,1 H),8.21(dd,J=5.8,2.7Hz,1 H),9.51(s,1 H)；方法D；Rt：1.69min.m/z：421(M-H)-精確質量：422.1，和163b(21mg)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.88(t,J=7.3Hz,3 H),1.29-1.43(m,1 H),1.50-1.63(m,1 H),3.55-3.64(m,1 H),3.67-3.76(m,1 H),3.83(s,3 H),3.99(dd,J=12.7,9.1Hz,1 H),4.74(dd,J=13.1,0.5Hz,1 H),4.88(br d,J=5.3Hz,1 H),7.35(br s,1 H),7.49(s,1 H),7.52(t,J=9.1Hz,1 H),8.05(ddd,J=9.2,4.9,2.8Hz,1 H),8.19(dd,J=5.8,2.7Hz,1 H),9.54(s,1 H)；方法D；Rt：1.70min.m/z：421(M-H)-精確質量：422.1；MP：247.0℃。方法R；Rt：163a：4.44min,163b：4.60min。
化合物164：(3S)-N-[3-(二氟甲基)-2,4-二氟-苯基]-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0201-341
將化合物164(87mg)按針對化合物157所描述的類似地製備，使用3-(二氟甲基)-2,4-二氟-苯胺代替3-胺基-2,6-二氟-苄腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.14(d,J=6.82Hz,3 H)1.29-1.52(m,1 H)1.79-1.99(m,1 H)2.74-2.93(m,1 H)3.12(br dd,J=15.07,6.05Hz,1 H)3.55-3.67(m,1 H)3.70(s,3 H)7.02(br d,J=9.02Hz,1 H)7.17-7.56(m,3 H)7.77-7.99(m,1 H)10.13(br s,1 H)；方法B；Rt：0.89min.m/z：418(M-H)-精確質量：419.1,MP：227.7℃。
化合物165：(3S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0201-342
將化合物165(84mg)按針對化合物157所描述的類似地製備，使用2-(二氟甲基)吡啶-4-胺代替3-胺基-2,6-二氟-苄腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 1.13(d,J=6.82Hz,3 H)1.29-1.44(m,1 H)1.79-1.93(m,1 H)2.78-2.91(m,1 H)2.92-3.03(m,1 H)3.56-3.68(m,1 H)3.71(s,3 H)6.73-7.12(m,2 H)7.47(s,1 H)7.75(dd,J=5.50,1.76Hz,1 H)8.03(d,J=1.76Hz,1 H)8.56(d,J=5.50Hz,1 H)10.84(s,1 H)；方法B；Rt：0.74min.m/z：385(M-H)-精確質量：384.1。
化合物166：(3S)-N-(2-氯-4-吡啶基)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0202-343
將化合物166(107mg)按針對化合物157所描述的類似地製備，使用2-氯吡啶-4-胺代替3-胺基-2,6-二氟-苄腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.13(d,J=6.82Hz,3 H)1.27-1.47(m,1 H)1.79-1.91(m,1 H)2.78-2.90(m,1 H)2.91-3.04(m,1 H)3.55-3.67(m,1 H)3.70(s,3 H)7.04(d,J=9.46Hz,1 H)7.47(s,1 H)7.58(dd,J=5.72,1.76Hz,1 H)7.80(d,J=1.76Hz,1 H)8.29(d,J=5.50Hz,1 H)10.81(br s,1 H)；方法B；Rt：0.76min.m/z：367(M-H)-精確質量：368.1。
化合物167：N-(3,4-二氟苯基)-3,7-二甲基-3-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]-1,1-二側氧基-2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0202-344
將化合物167(435mg)按針對化合物162所描述的類似地製備，使用3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑鹽酸鹽代替3-(氯甲基)-5-甲基異
Figure 105120671-A0305-02-0202-420
唑。將外消旋混合物經製備型SFC(固定相：大賽璐Chiralpak AD 20 x 250mm，流動相：CO2，MeOH+0.4 iPrNH2)分離成其鏡像異構物，以產生化合物167a(154.1 mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.21(s,3 H),2.83(d,J=13.9Hz,1 H),2.98(d,J=13.9Hz,1 H),3.80(s,3 H),3.82(s,3 H),4.40(d,J=13.0Hz,1 H),4.53(d,J=13.2Hz,1 H),6.14(d,J=2.2Hz,1 H),7.38-7.45(m,2 H),7.46(s,1 H),7.60(d,J=2.0Hz,1 H),7.80(s,1 H),7.81-7.88(m,1 H),9.37(s,1 H)；方法B；Rt：0.99min.m/z：464(M-H)-精確質量：465.1，和167b(151.4mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.21(s,3 H),2.83(d,J=13.9Hz,1 H),2.98(d,J=13.9Hz,1 H),3.80(s,3 H),3.82(s,3 H),4.40(d,J=13.0Hz,1 H),4.53(d,J=13.0Hz,1 H),6.14(d,J=2.0Hz,1 H),7.38-7.45(m,2 H),7.46(s,1 H),7.60(d,J=2.0Hz,1 H),7.80(s,1 H),7.81-7.87(m,1 H),9.37(s,1 H)；方法B；Rt：0.99min.m/z：464(M-H)-精確質量：465.1。方法V；Rt：167a：3.93min,167b：4.50min。
化合物168：N-(3,4-二氟苯基)-3,7-二甲基-3-(6-甲基-2-吡啶基)-1,1-二側氧基-2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0203-345
將化合物168(118mg)按針對化合物153所描述的類似地製備，使用2-乙醯基-6-甲基吡啶代替2-乙醯基嘧啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.54-1.59(m,3 H),2.44-2.47(m,3 H),3.79-3.84(m,3 H),4.97(d,J=13.4Hz,1 H),5.21(d,J=13.3Hz,1 H),7.16(d,J=7.6Hz,1 H),7.37-7.51(m,3 H),7.60(d,J=7.9Hz,1 H),7.75(t,J=7.8Hz,1 H),7.89(ddd,J=13.2,7.5,2.5Hz,1 H),8.47(s,1 H),9.40(s,1 H)；方法B；Rt：1.26min.m/z：463(M+H)+精確質量：462.1。將外消旋混合物經製備型SFC(固定相：大賽璐Chiralpak AS 20 x 250mm，流動相：CO2，EtOH+0.4 iPrNH2)分離成其鏡像異構物，以產生化合物168a(37mg)；MP：221.9℃，和168b(35mg)；MP：221.5℃。 方法T；Rt：168a：3.67min,168b：4.66min。
化合物169：(3S)-N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-3-(2-吡啶基)-2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0204-346
將化合物169(131mg)按針對化合物127所描述的類似地製備，使用3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.55-1.62(m,3 H),3.82(s,3 H),4.99(d,J=13.4Hz,1 H),5.20(d,J=13.3Hz,1 H),7.04-7.41(m,3 H),7.47(s,1 H),7.79-7.89(m,3 H),8.05(dd,J=6.3,2.6Hz,1 H),8.48-8.52(m,2 H),9.44(s,1 H)；方法B；Rt：1.07min.m/z：479(M-H)-精確質量：480.1；MP：208.8℃。
化合物170：3,7-二甲基-3-[(5-甲基異
Figure 105120671-A0305-02-0204-421
唑-3-基)甲基]-1,1-二側氧基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0204-347
將化合物170(102mg)按針對化合物162所描述的類似地製備，使用3,4,5-三氟苯胺代替3,4-二氟苯胺。將此經製備型SFC(固定相：Kromasil(R,R)Whelk-O 1 10/100，流動相：CO2，iPrOH+0.4 iPrNH2)分離成其鏡像異構物，產生化合物170a(18mg)，1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.22(s,3 H),2.40(s,3 H),2.88(d,J=14.1Hz,1 H),3.05(d,J=13.9Hz,1 H),3.82(s,3 H),4.43(d,J=13.2Hz,1 H),4.61(d,J=13.2Hz,1 H),6.22(s,1 H),7.51 (s,1 H),7.62-7.75(m,2 H),7.93(s,1 H),9.45(s,1 H)；方法B；Rt：1.13min.m/z：483(M-H)-精確質量：484.1和化合物170b(29mg)，1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.17-1.27(m,3 H),2.40(s,3 H),2.88(d,J=13.9Hz,1 H),3.05(d,J=14.1Hz,1 H),3.82(s,3 H),4.42(d,J=13.0Hz,1 H),4.61(d,J=13.2Hz,1 H),6.21(d,J=0.9Hz,1 H),7.51(s,1 H),7.62-7.70(m,2 H),7.93(s,1 H),9.45(s,1 H)；方法B；Rt：1.13min.m/z：483(M-H)-精確質量：484.1。方法X；Rt：170a：4.81min,170b：5.12min。
化合物171：3-[(6-溴-3-吡啶基)甲基]-N-(3,4-二氟苯基)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0205-348
將化合物171(102mg)按針對化合物162所描述的類似地製備，使用2-溴-5-(溴代甲基)吡啶代替3-(氯甲基)-5-甲基異
Figure 105120671-A0305-02-0205-422
唑。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.13(s,3 H),2.72(d,J=13.2Hz,1 H),3.04(d,J=13.2Hz,1 H),3.82(s,3 H),4.41(d,J=13.2Hz,1 H),4.64(d,J=13.2Hz,1 H),7.38-7.47(m,2 H),7.49(s,1 H),7.63-7.67(m,1 H),7.67-7.73(m,1 H),7.76(s,1 H),7.80-7.88(m,1 H),8.31(d,J=2.2Hz,1 H),9.40(s,1 H)；方法B；Rt：1.11min.m/z：539(M-H)-精確質量：540.0,MP：259.2℃。
化合物172：N-(3,4-二氟苯基)-3,7-二甲基-3-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1,1-二側氧基-2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0205-349
將化合物172(196mg)按針對化合物162所描述的類似地製備，使用2-(溴代甲基)-6-甲基-吡啶代替3-(氯甲基)-5-甲基異
Figure 105120671-A0305-02-0205-423
唑。1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 1.23(s,3 H),2.42(s,3 H),2.99-3.11(m,2 H),3.81(s,3 H),4.49(d,J=13.0Hz,1 H),4.62(d,J=13.2Hz,1 H),7.12(d,J=7.7Hz,1 H),7.20(d,J=7.7Hz,1 H),7.38-7.45(m,2 H),7.46(s,1 H),7.62(t,J=7.6Hz,1 H),7.79-7.86(m,1 H),8.02(s,1 H),9.30(s,1 H)；方法B；Rt：1.13min.m/z：475(M-H)-精確質量：476.1,MP：206.0℃。將此經製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20 x 250mm，流動相：CO2，iPrOH+0.4 iPrNH2)分離成其鏡像異構物，產生化合物172a(65mg)和化合物172b(36mg)。方法W；Rt：172a：4.20min,172b：4.40min。
化合物173：N-(3,4-二氟苯基)-3,7-二甲基-3-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-1,1-二側氧基-2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0206-350
將化合物173(109mg)按針對化合物162所描述的類似地製備，使用2-氯甲基-1-甲基-1H-咪唑代替3-(氯甲基)-5-甲基異
Figure 105120671-A0305-02-0206-424
唑。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.29-1.36(m,3 H),2.96-3.10(m,2 H),3.64(s,3 H),3.75-3.83(m,3 H),4.51-4.66(m,2 H),6.82(d,J=1.1Hz,1 H),7.06(d,J=1.1Hz,1 H),7.38-7.46(m,3 H),7.79-7.87(m,1 H),8.07(br s,1 H),9.37(s,1 H)；方法B；Rt：0.92min.m/z：464(M-H)-精確質量：465.1,MP：297.1℃。
化合物174：N-(3,4-二氟苯基)-3,7-二甲基-3-[(3-甲基咪唑-4-基)甲基]-1,1-二側氧基-2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0206-351
將化合物174(109mg)按針對化合物162所描述的類似地製備，使用5-氯甲基-1-甲基-1H-咪唑代替3-(氯甲基)-5-甲基異
Figure 105120671-A0305-02-0206-425
唑。1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 1.03-1.24(m,3 H),2.83(d,J=15.0Hz,1 H),2.97(d,J=15.0Hz,1 H),3.60(s,3 H),3.81(s,3 H),4.38(d,J=13.4Hz,1 H),4.65(d,J=13.0Hz,1 H),6.80(s,1 H),7.38-7.45(m,2 H),7.46(s,1 H),7.53(s,1 H),7.79-7.91(m,2 H),9.39(s,1 H)；方法B；Rt：0.87min.m/z：464(M-H)-精確質量：465.1,MP：265.5℃。
化合物175：N-(3,4-二氟苯基)-3-[(2,5-二甲基吡唑-3-基)甲基]-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0207-352
將化合物175(182mg)按針對化合物162所描述的類似地製備，使用5-(氯甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑代替3-(氯甲基)-5-甲基異
Figure 105120671-A0305-02-0207-426
唑。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.22(s,3 H),2.11(s,3 H),2.85(d,J=14.5Hz,1 H),3.01(d,J=14.7Hz,1 H),3.72(s,3 H),3.81(s,3 H),4.38(d,J=13.2Hz,1 H),4.65(d,J=13.2Hz,1 H),5.96(s,1 H),7.38-7.48(m,3 H),7.81-7.92(m,2 H),9.39(s,1 H)；方法B；Rt：0.98min.m/z：478(M-H)-精確質量：479.1。將此經製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20 x 250mm，流動相：CO2，EtOH+0.4 iPrNH2)分離成其鏡像異構物，產生化合物175a(74mg)和化合物175b(63mg)。方法R；Rt：172a：3.88min,172b：5.31min。
化合物176：N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-[(2,5-二甲基吡唑-3-基)甲基]-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0207-353
將化合物176按針對化合物175所描述的類似地製備，使用3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.22(s,3 H),2.11(s,3 H),2.94(dd,J=55.6,14.6Hz,2 H),3.72(s,3 H),3.82(s,3 H),4.38(d,J=13.2Hz,1 H),4.63(d,J=13.6Hz,1 H),5.96(s,1 H),7.23(t,J=54.8Hz,1 H),7.32-7.42(m,1 H),7.46(s,1 H),7.76-7.84(m,1 H),7.76-7.84(m,1 H),7.88(s,1 H),7.97-8.03(m,1 H),9.44(s,1 H)；方法B；Rt：0.98min.m/z：510(M-H)-精確質量：511.2。將此經製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20 x 250mm，流動相：CO2，EtOH+0.4 iPrNH2)分離成其鏡像異構物，產生化合物176a(97mg)和化合物176b(83mg)。方法R；Rt：176a：3.61min,176b：5.13min。
化合物177：N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3,7-二甲基-3-(6-甲基-2-吡啶基)-1,1-二側氧基-2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0208-354
將化合物177(273mg)按針對化合物168所描述的類似地製備，使用3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.52-1.62(m,3 H),2.44-2.48(m,3 H),3.78-3.86(m,3 H),4.97(d,J=13.4Hz,1 H),5.20(d,J=13.4Hz,1 H),7.04-7.42(m,2 H),7.47(s,1 H),7.60(d,J=7.9Hz,1 H),7.75(br t,J=7.7Hz,1 H),7.79-7.87(m,1 H),8.05(dd,J=6.4,2.7Hz,1 H),8.46(s,1 H),9.41-9.47(m,1 H)；方法B；Rt：1.15min.m/z：493(M-H)-精確質量：494.1；MP：210.2℃。將此經製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AS 20 x 250mm，流動相：CO2，EtOH+0.4 iPrNH2)分離成其鏡像異構物，產生化合物177a(66mg)和化合物177b(86mg)。 方法T；Rt：177a：3.09min,177b：3.88min。
化合物178：(3R)-N-(3-氰基-2,4-二氟-苯基)-3-[(1S)-1-羥基乙基]-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3-二氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0209-355
將化合物178(26mg)按針對化合物84所描述的類似地製備，使用3-胺基-2,6-二氟苄腈代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.21(d,J=6.2Hz,3 H),3.64-3.78(m,4 H),3.82(ddt,J=10.1,7.4,2.7,2.7Hz,1 H),4.98(d,J=5.9Hz,1 H),5.98(dd,J=12.5,2.9Hz,1 H),6.70(dd,J=12.5,2.4Hz,1 H),7.41(d,J=9.9Hz,1 H),7.47(t,J=9.0Hz,1 H),7.59(s,1 H),8.06(td,J=8.9,6.2Hz,1 H),10.59(br s,1 H)；方法B；Rt：0.73min.m/z：421(M-H)-精確質量：422.1。
化合物179：N-(3-溴-2,4-二氟-苯基)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0209-356
將化合物179(274mg)按針對化合物113所描述的類似地製備，使用3-溴-2,4-二氟-苯胺代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.04(s,3 H),1.17(s,3 H),1.37(q,J=11.7Hz,1 H),2.18(br dd,J=14.2,7.2Hz,1 H),2.67-2.78(m,1 H),3.16-3.30(m,2 H),3.70(s,3 H),4.40(s,1 H),6.85(br d,J=10.3Hz,1 H),7.31(td,J=8.6,1.9Hz,1 H),7.44(s,1 H),7.70(td,J=8.7,5.9Hz,1 H),10.15(br s,1 H)；方法B；Rt：0.86min.m/z：490(M-H)-精確質量：491.0,MP：236.8℃。
化合物180：(3R)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0210-357
將化合物180(289mg)按針對化合物93所描述的類似地製備，使用3-氯-4-氟-苯胺代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.06(s,3 H),1.25(s,3 H),3.55(br t,J=8.5Hz,1 H),3.83(s,3 H),3.93(dd,J=12.5,8.9Hz,1 H),4.85(s,1 H),4.96(d,J=12.4Hz,1 H),7.38(t,J=9.1Hz,1 H),7.45-7.57(m,2 H),7.65(ddd,J=9.0,4.3,2.6Hz,1 H),8.00(dd,J=6.8,2.6Hz,1 H),9.41(s,1 H)；方法D；Rt：1.82min.m/z：430(M-H)-精確質量：431.1,MP：234.1℃。
化合物181：N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3,7-二甲基-3-(5-甲基異
Figure 105120671-A0305-02-0210-427
唑-3-基)-1,1-二側氧基-2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0210-358
將化合物181(151mg)按針對化合物153所描述的類似地製備，使用1-(5-甲基異
Figure 105120671-A0305-02-0210-429
唑-3-基)乙酮代替2-乙醯基嘧啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.60(s,3 H),2.39-2.43(m,3 H),3.82(s,3 H),4.83(d,J=13.3Hz,1 H),4.99(d,J=13.3Hz,1 H),6.34(d,J=1.1Hz,1 H),7.22(t,J=54.2Hz,1 H),7.37(t,J=9.5Hz,1 H),7.47(s,1 H),7.80-7.85(m,1 H),8.05 (dd,J=6.4,2.7Hz,1 H),8.56(s,1 H),9.47(s,1 H)；方法B；Rt：1.03min.m/z：483(M+H)+精確質量：484.1。將外消旋混合物經製備型SFC(固定相：大賽璐Chiralpak OD 20 x 250mm，流動相：CO2，EtOH+0.4 iPrNH2)分離成其差向異構物，以產生化合物181a(47mg)和181b(48mg)。方法Y；Rt：181a：3.07min,181b：3.53min。
化合物182：(3R)-N-[3-(二氟甲基)-2,4-二氟-苯基]-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0211-359
將化合物182(153mg)按針對化合物93所描述的類似地製備，使用3-(二氟甲基)-2,4-二氟-苯胺代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.04(s,3 H),1.25(s,3 H),3.53-3.63(m,1 H),3.87(s,3 H),3.99(dd,J=12.5,8.8Hz,1 H),4.83-5.03(m,2 H),7.15-7.78(m,4 H),8.17-8.34(m,1 H),9.36(s,1 H)；方法D；Rt：1.79min.m/z：464(M-H)-精確質量：465.1,MP：182.1℃。
化合物183：N-(3,4-二氟苯基)-3-[羥基(4-吡啶基)甲基]-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0211-360
在-70℃下，向乙基2-(二苄基胺基)乙酸酯(10g，35.3mmol)在乾THF(200mL)中的冷溶液中滴加雙(三甲基矽基)胺基鋰(100mL，1M在THF中，100mmol)。將該溶液攪拌1小時。然後緩慢添加4-吡啶甲醛(6.6mL， 1.137g/mL，70.6mmol)。在滴加完成後，將該反應混合物經1小時加溫至0℃。添加NH4Cl溶液(水性，飽和，150mL)並且將產物用EtOAc(3 X 200mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發。將該殘餘物在二氧化矽上使用DCM至EtOAc梯度進行純化，產生呈黃色油狀的乙基2-(二苄基胺基)-3-羥基-3-(4-吡啶基)丙酸酯(8.72g)。
向乙基2-(二苄基胺基)-3-羥基-3-(4-吡啶基)丙酸酯(1.30g，2.56mmol)在乾DCM/吡啶中的溶液中添加咪唑(524mg，7.69mmol)隨後是TBDMS-Cl(1.16g，7.69mmol)，並且將該反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加更多咪唑(524mg，7.69mmol)和TBDMS-Cl(1.16g，7.69mmol)並且將該反應混合物攪拌過夜。添加更多咪唑(524mg，7.69mmol)和TBDMS-Cl(1.16g，7.69mmol)並且將該反應混合物攪拌過夜。添加吡啶(15mL)並且將該反應混合物攪拌過夜。將該反應混合物用NaHCO3(水性，飽和)淬滅並且將該產物用DCM萃取(3次)。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發以得到黃色油，將此藉由矽膠柱層析法(0%至50%EtOAc於庚烷中)進行純化並且分離成其2種鏡像異構物，產生非鏡像異構物1(744mg)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm -0.30(s,3 H),-0.02(s,3 H),0.72(s,9 H),1.42(t,J=7.1Hz,3 H),3.31(d,J=14.0Hz,2 H),3.53(d,J=9.9Hz,1 H),3.91(d,J=14.0Hz,2 H),4.20-4.43(m,2 H),4.97(d,J=9.9Hz,1 H),6.89-7.02(m,6 H),7.15-7.24(m,6 H),8.48-8.57(m,2 H)；方法D；Rt：3.11min.m/z：505(M+H)+精確質量：504.3和非鏡像異構物2(40mg)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm -0.23(s,3 H),0.03(s,3 H),0.88(s,9 H),1.32(t,J=7.1Hz,3 H),3.58(d,J=4.5Hz,1 H),3.81(d,J=14.3Hz,2 H),4.07-4.37(m,4 H),5.30(d,J=4.5Hz,1 H),7.00-7.09(m,6 H),7.14-7.25(m,6 H),8.45-8.53(m,2 H)；方法D；Rt：3.29min.m/z：505(M+H)+精確質量：505.3。
在-78℃下，在氮氛圍下，向非鏡像異構物1(744mg，1.46mmol)在 乾DCM中的冷溶液中緩慢添加DIBAL(3.5mL，1M在庚烷中，3.5mmol)並且在此溫度下持續攪拌4小時。添加額外的DIBAL(3.5mL，1M在庚烷中，3.5mmol)並且將反應再攪拌2小時。在-78℃下，將該反應混合物用MeOH(6mL)淬滅隨後是酒石酸鉀鈉(15mL)。然後將變冷的浴去除並且將該反應混合物緩慢加溫至室溫。將該產物用DCM(3 X 20mL)萃取。將合併的有機層蒸發並且在二氧化矽上使用DCM至EtOAc梯度進行純化，以產生呈透明油狀的3-[三級-丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(二苄基胺基)-3-(4-吡啶基)丙-1-醇(611mg)。方法B；Rt：1.42min.m/z：463(M+H)+精確質量：462.3。
將在碳上的氫氧化鈀(91mg，0.65mmol)添加至3-[三級-丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(二苄基胺基)-3-(4-吡啶基)丙-1-醇(300mg，0.65mmol)在脫氣MeOH(6.5mL)中的溶液並且將所得的懸浮液在室溫下在氫氛圍下攪拌。18小時後，將該反應混合物通過矽藻土墊(洗提液MeOH)過濾並且在真空中濃縮。將該粗產物按原樣用於下一步中。
向2-胺基-3-[三級-丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(4-吡啶基)丙-1-醇(162mg，0.57mmol)和胡寧氏鹼(0.62mL，0.75g/mL，3.6mmol)在乾DCM(3.9mL)中的混合物中添加乙基4-氯磺醯基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(0.16g，0.57mmol)，將該反應混合物攪拌1小時。將該反應混合物用NaHCO3(水性，飽和，5mL)淬滅。將這2層分離。將水層用DCM(2 X 5mL)萃取。將合併的有機層蒸發並且將粗製品在二氧化矽上使用DCM至EtOAc梯度進行純化，以得到呈橙色油的乙基4-[[2-[三級-丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(羥基甲基)-2-(4-吡啶基)乙基]胺磺醯基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(120mg)。
向乙基4-[[2-[三級-丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(羥基甲基)-2-(4-吡啶基)乙基]胺磺醯基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(120mg，0.23mmol)和3,4-二 氟苯胺(0.035mL，1.29g/mL，0.35mmol)在乾THF(2.8mL)中的溶液中緩慢添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(1.4mL，1M在THF中，1.4mmol)。將該混合物在室溫下攪拌3小時。然後將其用NH4Cl溶液(水性，飽和，10mL)淬滅並且添加EtOAc(5mL)。將這兩層分離並且將水層用EtOAc(2 X 10mL)萃取。將合併的有機層在減壓下濃縮。將粗製品在二氧化矽上使用DCM至EtOAc梯度進行純化，以產生呈棕色固體的4-[[2-[三級-丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(羥基甲基)-2-(4-吡啶基)乙基]胺磺醯基]-N-(3,4-二氟苯基)-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺(104mg)。
將4-[[2-[三級-丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(羥基甲基)-2-(4-吡啶基)乙基]胺磺醯基]-N-(3,4-二氟苯基)-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺(104mg，0.17mmol)和氟化銫(106mg，0.70mmol)溶解於DMF(2mL)中並且在110℃下加熱18小時。將該反應混合物用冷水(5mL)淬滅並且將該產物用EtOAc(3 X 5mL)萃取。將合併的有機層蒸發並且將該粗製品在二氧化矽上使用DCM至DCM：MeOH 9：1梯度進行純化以獲得棕色泡沫。經製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，ACN)進行第二次純化以獲得呈2種鏡像異構物的混合物的化合物183(8mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.73-3.80(m,1 H),3.81(s,3 H),4.17(dd,J=12.8,9.2Hz,1 H),4.57(d,J=8.5Hz,1 H),4.93(dd,J=12.9,2.3Hz,1 H),6.10(br s,1 H),7.33-7.51(m,5 H),7.71(br s,1 H),7.87(ddd,J=13.2,7.5,2.5Hz,1 H),8.53-8.62(m,2 H),9.42(s,1 H)；方法D；Rt：1.62min.m/z：463(M-H)-精確質量：464.1。
化合物184：(3R)-N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-(羥基甲基)-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0214-361
在5分鐘內，在-78℃下，將氫化二異丁基鋁(1.5mL，1M在庚烷中，1.5mmol)滴加至O6-乙基O3-甲基(3R)-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-3,6-二甲酸酯(239mg，0.70mmol)在2-MeTHF(25mL，0.86g/mL，250mmol)中的溶液中並且攪拌1小時。添加另外的量氫化二異丁基鋁(3mL，1M，3mmol)並且將該反應混合物在-78℃下攪拌15分鐘。允許該反應混合物在水浴中在10分鐘內達到室溫並且用甲醇(10mL)淬滅。將該反應混合物用HCl(水性，1M，10mL)稀釋並且用EtOAc(50mL)萃取。將有機層分離，經硫酸鎂乾燥，過濾並且濃縮。將該殘餘物在二氧化矽上使用從0到100%EtOAc於庚烷中的梯度進行純化，產生呈白色粉末狀的乙基(3R)-3-(羥基甲基)-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(62mg)。方法D；Rt：1.31min.m/z：301(M-H)-精確質量：302.1。
將在THF(1mL，1M在THF中，1mmol)中的雙(三甲基矽基)胺基鋰添加至乙基(3R)-3-(羥基甲基)-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(62mg，0.205mmol)和3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺鹽酸鹽(51mg，0.26mmol)在THF(3mL)中的溶液中並且攪拌3小時。添加更多的在THF(2mL，1M在THF中，2mmol)中的3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺鹽酸鹽(102mg，0.52mmol)和雙(三甲基矽基)胺基鋰並且攪拌1小時。將該反應混合物用NH4Cl(水性，飽和)淬滅，用鹽水稀釋並且用EtOAc萃取。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並且濃縮。將該殘餘物在二氧化矽上使用從10%到100% EtOAc於庚烷中的梯度並且進一步經製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，ACN)進行純化，產生化合物184(11mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.22-1.36(m,1 H),2.02(br dd,J=14.3,6.6Hz,1 H),2.75-2.85(m,1 H),2.99-3.09(m,1 H),3.26(dt,J=10.3,6.8Hz,1 H),3.38- 3.53(m,2 H),3.69(s,3 H),4.76(t,J=5.7Hz,1 H),6.91(d,J=9.7Hz,1 H),7.07-7.40(m,2 H),7.42(s,1 H),7.78-7.84(m,1 H),8.06(dd,J=6.2,2.4Hz,1 H),10.49(s,1 H)；方法D；Rt：1.50min.m/z：416(M-H)-精確質量：417.1。
化合物185：N-(3-氰基-2,4-二氟-苯基)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0216-362
將微波管用化合物179(248mg，0.5mmol)、氰化鋅(41mg，0.35mmol)以及DMF(5mL)裝載。將該溶液用氮淨化10分鐘並且添加1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯鈀(II)(37mg，0.05mmol)。封閉該管並且攪拌並且在微波輻射下在160℃下加熱30分鐘。將該反應混合物冷卻並且用氮淨化10分鐘，並且添加Pd(PPh3)4(58mg，0.05mmol)。封閉該管並且攪拌並且在微波輻射下在160℃下加熱50分鐘。將該反應混合物經矽藻土墊過濾，用10mL乙腈漂洗並且在真空中濃縮。將該殘餘物使用製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，50 x 150mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，ACN)進行純化，產生化合物185(17mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.03(s,3 H),1.17(s,3 H),1.31-1.42(m,1 H),2.18(br dd,J=13.5,6.9Hz,1 H),2.67-2.78(m,1 H),3.15-3.29(m,2 H),3.70(s,3 H),4.40(s,1 H),6.85(d,J=10.6Hz,1 H),7.42-7.48(m,2 H),8.07(td,J=8.9,6.1Hz,1 H),10.32(br s,1 H)；方法B；Rt：0.76min.m/z：437(M-H)-精確質量：438.1。
化合物186：(3R)-N-[3-(二氟甲基)-2,4-二氟-苯基]-3-[(1S)-1-羥基乙基]-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3-二氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0217-363
將化合物186(72mg)按針對化合物84所描述的類似地製備，使用3-(二氟甲基)-2,4-二氟-苯胺代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.21(d,J=6.2Hz,3 H),3.64-3.74(m,1 H),3.75(s,3 H),3.78-3.85(m,1 H),4.98(d,J=5.9Hz,1 H),5.98(dd,J=12.5,2.6Hz,1 H),6.69(dd,J=12.7,2.5Hz,1 H),7.35(t,J=52.0Hz,1 H),7.29-7.48(m,2 H),7.58(s,1 H),7.84-7.91(m,1 H),10.41(br s,1 H)；方法B；Rt：0.78min.m/z：446(M-H)-精確質量：447.1。
化合物187：N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3,7-二甲基-3-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-1,1-二側氧基-2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0217-364
將化合物187(75mg)按針對化合物173所描述的類似地製備，使用3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.33(s,3 H),3.01-3.06(m,2 H),3.64(s,3 H),3.81(s,3 H),4.54(d,J=13.2Hz,1 H),4.64(d,J=13.4Hz,1 H),6.82(d,J=1.1Hz,1 H),7.05(d,J=1.1Hz,1 H),7.22(t,J=54.4Hz,1 H),7.36(t,J=9.5Hz,1 H),7.45(s,1 H),7.76-7.81(m,1 H),8.00(dd,J=6.3,2.5Hz,1 H),8.08(br s,1 H),9.41(s,1 H)；方法B；Rt：0.93min.m/z：496(M-H)-精確質量：497.1,MP：282.8℃。
化合物188：(3R)-N-[3-(二氟甲基)-2,4-二氟-苯基]-3-[(1S)-1-羥基乙基]-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯 胺
Figure 105120671-A0305-02-0218-368
將化合物188(96mg)按針對化合物88所描述的類似地製備，使用3-(二氟甲基)-2,4-二氟-苯胺代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.13(d,J=6.2Hz,3 H),1.27-1.38(m,1 H),2.21(br dd,J=14.0,6.9Hz,1 H),2.66-2.80(m,1 H),3.16-3.27(m,2 H),3.44-3.52(m,1 H),3.70(s,3 H),4.67(d,J=5.7Hz,1 H),6.90(br d,J=10.1Hz,1 H),7.34(br t,J=52.2Hz,1 H),7.30(br t,J=9.5Hz,1 H),7.43(s,1 H),7.85-7.92(m,1 H),10.14(br s,1 H)；方法B；Rt：0.88min.m/z：448(M-H)-精確質量：449.1,MP：277.1℃。
化合物189：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(二氟甲基)-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3-二氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0218-367
將(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(21.2g，175mmol)與1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(20.1g，159mmol)混合。添加乙醇鈦(IV)(50mL，1.09g/mL，238mmol)以形成透明稠溶液，將其在氮下用回流冷凝器加熱至80℃持續2天。將該混合物冷卻至室溫並且使用EtOAc(500mL)稀釋。劇烈攪拌下，將此傾倒入鹽水(500mL)中。將該雙相混合物經矽藻土墊過濾，將其用EtOAc(500mL)漂洗。將濾液的各層分離並且將有機層在Na2SO4上乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將粗製品在二氧化矽上使用梯度洗提(EtOAc：庚烷0：100至100：0)進行純化產生N-(1-乙氧基-2,2-二氟-乙基)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(18.3g)。方法B；Rt：0.69min.m/z：230(M+H)+精確質量： 229.1。
將在DCM(300mL)中的N-(1-乙氧基-2,2-二氟-乙基)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(18.0g，78.5mmol)在氮氣流下冷卻至-50℃。在氮下，向此中滴加乙烯基溴化鎂(118mL，1M，118mmol)並且攪拌，保持溫度低於-47℃。滴加完成後，持續攪拌3小時，允許達到0℃並且攪拌2小時。將該反應混合物用NH4Cl(水性，飽和)淬滅並且用EtOAc(500mL)稀釋。將各層分離並且將水層用EtOAc(2 X 250mL)萃取。將合併的有機物經Na2SO4乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將該殘餘物在二氧化矽上使用從庚烷至EtOAc的梯度進行純化，以產生N-[1-(二氟甲基)烯丙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(8.86g)。方法B；Rt：0.71min.m/z：212(M+H)+精確質量：211.1。
將N-[1-(二氟甲基)烯丙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(8.86g，42.0mmol)溶解於MeOH(100mL)中並且冷卻至0℃。將此用HCl(21mL，4M在二
Figure 105120671-A0305-02-0219-430
中，84mmol)處理。將所得的混合物攪拌2小時。將該混合物在真空中濃縮。將所獲得的殘餘物用二乙醚研磨，過濾，用二乙醚(100mL)漂洗並且在真空烘箱中乾燥，以產生呈白色固體的1,1-二氟丁-3-烯-2-胺鹽酸鹽(5.4g)。
將甲基3-溴-4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(3.68g，11.6mmol)溶解於吡啶(10mL)中。添加1,1-二氟丁-3-烯-2-胺鹽酸鹽(2g，13.9mmol)並且將混合物在室溫下攪拌19小時。將所得的混合物在真空中濃縮並且將該殘餘物在二氧化矽上(梯度洗提：EtOAc：庚烷0：100至100：0)進行純化，產生甲基3-溴-4-[1-(二氟甲基)烯丙基胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(1200mg)。方法B；Rt：0.84min.m/z：385(M-H)-精確質量：386.0。
在室溫下，將在乾THF(5mL)中的甲基3-溴-4-[1-(二氟甲基)烯丙基胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(200mg，0.52mmol)和5-胺基-2-氟-苄腈(84mg，0.62mmol)用雙(三甲基矽基)胺基鋰(1.6mL，1M在THF中，1.6mmol) 處理。在室溫下1小時後，添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(1mL，1M在THF中，1mmol)並且將混合物在室溫下攪拌1小時。將該混合物用NH4Cl(水性，飽和，10mL)和鹽水(10mL)淬滅。將各層分離並且將該水層用EtOAc(3 X 20mL)萃取。將合併的萃取物在Na2SO4上乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將粗製品在二氧化矽上(梯度洗提：EtOAc：庚烷0：100至100：0)進行純化，產生3-溴-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[1-(二氟甲基)烯丙基胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺(210mg)。
將在DMF(1mL)中的3-溴-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[1-(二氟甲基)烯丙基胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺(210mg，0.43mmol)與TEA(0.12mL，0.73g/mL，0.85mmol)用氮淨化5分鐘。然後添加雙(三-三級-丁基膦)鈀(0)(11mg，0.021mmol)並且將該混合物在氮下在密封管中在90℃下加熱2小時。將該混合物按原樣傾倒於二氧化矽塞上並且採用從庚烷至EtOAc的梯度產生化合物189(86mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.74(s,3 H)4.38-4.59(m,1 H)5.74(dd,J=12.54,2.86Hz,1 H)6.07-6.49(m,1 H)6.76(dd,J=12.54,2.64Hz,1 H)7.56(t,J=9.13Hz,1 H)7.68(s,1 H)7.98(ddd,J=9.19,4.90,2.64Hz,1 H)8.03-8.34(m,2 H)10.93(br s,1 H)；方法B；Rt：0.88min.m/z：409(M-H)-精確質量：410.1。
化合物190：3-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-N-(3,4-二氟苯基)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0220-369
將化合物190(90mg)按針對化合物162所描述的類似地製備，使用2-氯-4-(氯甲基)吡啶代替3-(氯甲基)-5-甲基異
Figure 105120671-A0305-02-0220-431
唑。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 1.37(s,3 H)2.65(d,J=12.9Hz,1 H)3.35(d,J=13.2Hz,1 H)3.97(s,3 H)4.38(d,J=13.2Hz,1 H)4.65(s,1 H)4.98(br d,J=13.4Hz,1 H)7.07(s,1 H)7.09-7.18(m,2 H)7.26(d,J=1.3Hz,1 H)7.32(s,1 H)7.61-7.69(m,1 H)8.39(d,J=5.1Hz,1 H)8.61(s,1 H)；方法B；Rt：1.07min.m/z：495(M-H)-精確質量：496.1,MP：225.0℃。
化合物191：N-(3,4-二氟苯基)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-3-(4-吡啶基甲基)-2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0221-370
將化合物190(70mg，0.14mmol)溶解於MeOH(25mL)中並且添加Pd/C(10%)(15mg，0.014mmol)，並且將該反應混合物置於氫氛圍下。2小時後，將該溶液經矽藻土過濾，在真空中濃縮，重新溶解於DCM(30mL)中，用NaHCO3(水性，飽和)中和，並且將合併的有機物在真空中濃縮並且在二氧化矽上使用DCM/MeOH 100/0至90/10進行純化，以產生化合物191(23mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.15(s,3 H)2.74(d,J=13.0Hz,1 H)3.07(d,J=12.8Hz,1 H)3.82(s,3 H)4.40(d,J=13.2Hz,1 H)4.63(d,J=13.6Hz,1 H)7.30-7.36(m,2 H)7.40-7.46(m,2 H)7.49(s,1 H)7.78(br s,1 H)7.82-7.90(m,1 H)8.51-8.53(m,2 H)9.41(s,1 H)；方法B；Rt：0.96min.m/z：461(M-H)-精確質量：462.1,MP：276.0℃。
2-胺基-2-(1-甲基吡唑-3-基)丙-1-醇的合成。
將30ml的管用在甲苯(15mL)中的乙基N-(二苯基亞甲基)甘胺酸酯(2.5g，9.35mmol)、3-溴-1-甲基-1h-吡唑(1.51g，9.35mmol)、磷酸三鉀(6g，27.7mmol)填充，並且將該混合物用N2淨化5分鐘。添加雙(三-三級-丁基膦)鈀(0)(526mg，1.03mmol)並且將該小瓶加帽，並且將該混合物在100℃下攪拌16小時。將該混合物冷卻並且經矽藻土過濾。將濾液在真空中 濃縮。將該殘餘物藉由柱層析法使用從0到100% EtOAc於庚烷中的梯度進行純化。將該產物級分在真空中濃縮以產生呈淺黃色油狀的乙基2-(二苯亞甲基胺基)-2-(1-甲基吡唑-3-基)乙酸(1.95g)。
在N2氛圍下，將乙基2-(二苯亞甲基胺基)-2-(1-甲基吡唑-3-基)乙酸(1.95g，5.61mmol)溶解於DMF(30mL)中。將該混合物在冰浴上冷卻並且分批添加NaH(60%分配於礦物油中的)(269mg，6.74mmol)。將該混合物在5℃下攪拌30分鐘。滴加MeI(0.42mL，2.28g/mL，6.74mmol)並且將該混合物在5℃下攪拌15分鐘並且然後允許升至室溫。將混合物在室溫下攪拌16小時。將該混合物用水淬滅並且將該混合物在真空中濃縮。將該殘餘物在水和EtOAc之間分配並且將有機層分離，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並且在真空中濃縮。將該殘餘物藉由柱層析法使用從0到50% EtOAc於庚烷中的梯度進行純化。將該產物級分在真空中濃縮以產生呈黃色油狀的乙基2-(二苯亞甲基胺基)-2-(1-甲基吡唑-3-基)丙酸酯(1.1g)。
將乙基2-(二苯亞甲基胺基)-2-(1-甲基吡唑-3-基)丙酸酯(1.1g，3.04mmol)溶解於二乙醚(20mL)中。添加HCl(3.7mL，1M在H2O中，3.7mmol)並且將該混合物在室溫下攪拌3小時。將有機層分離並且將水層用NaHCO3中和。將水層用2-MeTHF萃取並且將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且在真空中濃縮。將該殘餘物藉由柱層析法使用從0到100% MeOH/NH3(90/10)於DCM中的梯度進行純化。將該產物級分在真空中濃縮以產生呈透明油狀的乙基2-胺基-2-(1-甲基吡唑-3-基)丙酸酯(382mg)。方法B；Rt：0.52min.m/z：198(M+H)+精確質量：197.1。
在N2下，將乙基2-胺基-2-(1-甲基吡唑-3-基)丙酸酯(382mg，1.94mmol)溶解於MeOH(10mL)中。添加硼氫化鈉(147mg，3.87mmol)並且將混合物在室溫下攪拌16小時。將該混合物在真空中濃縮。將該殘餘物藉由柱層析法使用從0到100% MeOH/NH3(90/10)於DCM中的梯度進行純化。將 該產物級分在真空中濃縮以產生呈透明油狀的2-胺基-2-(1-甲基吡唑-3-基)丙-1-醇(230mg)。
化合物192：N-(3,4-二氟苯基)-3,7-二甲基-3-(1-甲基吡唑-3-基)-1,1-二側氧基-2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0223-371
將化合物192(223mg)按針對化合物125所描述的類似地製備，使用2-胺基-2-(1-甲基吡唑-3-基)丙-1-醇代替2-胺基-2-苯基丙-1-醇鹽酸鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.59(s,3 H),3.79(s,3 H),3.82(s,3 H),4.81-4.92(m,2 H),6.33(d,J=2.2Hz,1 H),7.36-7.50(m,3 H),7.60(d,J=2.2Hz,1 H),7.87(ddd,J=13.2,7.5,2.5Hz,1 H),8.16(s,1 H),9.33-9.38(m,1 H)；方法B；Rt：1.05min.m/z：450(M-H)-精確質量：451.1。將外消旋混合物經製備型SFC(固定相：大賽璐Chiralpak AD 20 x 250mm，流動相：CO2，EtOH+0.4 iPrNH2)分離成其鏡像異構物，以產生化合物192a(85mg)；方法D；Rt：1.85min.m/z：450(M-H)-精確質量：451.1,MP：208.7℃，和192b(85mg)；方法D；Rt：1.86min.m/z：450(M-H)-精確質量：451.1；MP：209.2℃。方法R；Rt：192a：4.17min,192b：4.96min。
化合物193：(3R)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[(1S)-1-羥基乙基]-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0223-372
將化合物193(101mg)按針對化合物88所描述的類似地製備，使用3-氯-4-氟-苯胺代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.13 (d,J=6.4Hz,3 H),1.21-1.35(m,1 H),2.19(br dd,J=14.3,6.8Hz,1 H),2.70-2.81(m,1 H),3.03(br dd,J=14.9,6.5Hz,1 H),3.15-3.26(m,1 H),3.47(sxt,J=6.3Hz,1 H),3.69(s,3 H),4.69(d,J=5.7Hz,1 H),6.91(d,J=10.1Hz,1 H),7.38-7.45(m,2 H),7.61(ddd,J=9.0,4.4,2.6Hz,1 H),8.00(dd,J=6.9,2.5Hz,1 H),10.46(s,1 H)；方法B；Rt：0.92min.m/z：414(M-H)-精確質量：415.1,MP：290.8℃。
化合物194：(3R)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[(1S)-1-羥基乙基]-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3-二氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0224-373
將化合物194(89mg)按針對化合物84所描述的類似地製備，使用3-氯-4-氟-苯胺代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.20(d,J=6.2Hz,3 H),3.62-3.74(m,4 H),3.76-3.88(m,1 H),4.96(d,J=5.7Hz,1 H),5.96(dd,J=12.5,2.6Hz,1 H),6.55(dd,J=12.5,2.4Hz,1 H),7.34-7.46(m,2 H),7.57(s,1 H),7.62(ddd,J=9.0,4.3,2.5Hz,1 H),8.00(dd,J=6.8,2.6Hz,1 H),10.71(s,1 H)；方法D；Rt：1.63min.m/z：412(M-H)-精確質量：413.1；MP：211.3℃。
化合物195：(3R)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0224-374
將化合物195(274mg)按針對化合物93所描述的類似地製備，使用4- 氟-3-甲基-苯胺代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.06(s,3 H),1.25(s,3 H),2.23(d,J=2.0Hz,3 H),3.47-3.61(m,1 H),3.83(s,3 H),3.93(dd,J=12.5,8.9Hz,1 H),4.85(s,1 H),4.90-5.00(m,1 H),7.09(t,J=9.2Hz,1 H),7.46(s,1 H),7.47-7.55(m,2 H),7.57(dd,J=7.0,2.6Hz,1 H),9.22(s,1 H)；方法D；Rt：1.75min.m/z：410(M-H)-精確質量：411.1。
乙基4-氯磺醯基-3-羥基-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯的合成。
將氯磺酸(2mL，1.753g/mL，30mmol)冷卻至0℃並且向該攪拌液體中分批添加乙基3-羥基-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(1g，5.9mmol)。添加後，允許該混合物達到室溫並且然後再攪拌一小時。將所得的混合物滴加至攪拌的冰水混合物(100mL)中，保持溫度低於5℃。將該混合物用Me-THF萃取，乾燥(Na2SO4)，過濾並且在真空中濃縮。將所獲得的粗製品在環己烷中研磨，過濾並且乾燥以產生乙基4-氯磺醯基-3-羥基-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(1.1g)。
化合物196：(3S)-N-(3,4-二氟苯基)-3-(1-羥基環丙基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0225-375
將(S)-(-)-3-三級-丁氧基羰基-4-甲氧基羰基-2,2-二甲基-1,3-
Figure 105120671-A0305-02-0225-432
唑啶(5g，19.3mmol)溶解於THF(100mL)中並且冷卻至0℃，之後經10分鐘添加異丙氧基鈦(IV)(2.9mL，0.96g/mL，9.6mmol)，同時攪拌。然後經10分鐘緩慢添加乙基溴化鎂(16mL，3M，48mmol)以獲得暗褐色溶液，並且將該溶液在0℃下攪拌並且然後允許達到室溫。16小時後，將該溶液用NH4Cl(水性，飽和)淬滅並且用EtOAc萃取，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將所獲得的粗製品在二氧化矽上使用庚烷/EtOAc：100/0至 80/20進行純化，以產生呈淺色油狀的三級-丁基(4S)-4-(1-羥基環丙基)-2,2-二甲基-
Figure 105120671-A0305-02-0226-434
唑啶-3-甲酸酯(4.0g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.29-0.73(m,4 H)1.35-1.49(m,15 H)3.74(br d,J=81.0Hz,1 H)3.93-4.09(m,2 H)5.30(br s,1 H)。
將NaH(933mg，60%分配於礦物油中，23.3mmol)溶解於DMF(45mL)中並且冷卻至0℃，之後添加三級-丁基(4S)-4-(1-羥基環丙基)-2,2-二甲基-
Figure 105120671-A0305-02-0226-435
唑啶-3-甲酸酯(3.0g，11.7mmol)在THF(10mL)中的溶液。將該溶液攪拌30分鐘並且然後添加苄基溴(1.5mL，1.44g/mL，13mmol)。允許該溶液達到室溫並且攪拌16小時。將該溶液用NH4Cl(水性，飽和)淬滅並且攪拌10分鐘，之後用EtOAc萃取並且用鹽水洗滌三次。將合併的有機層經MgSO4乾燥，濾出並且在真空中濃縮。將所獲得的粗製品在二氧化矽上使用庚烷/EtOac從100/0至50/50進行純化，以產生三級-丁基(4S)-4-(1-苄基氧基環丙基)-2,2-二甲基-
Figure 105120671-A0305-02-0226-436
唑啶-3-甲酸酯(2.8g)。
將三級-丁基(4S)-4-(1-苄基氧基環丙基)-2,2-二甲基-
Figure 105120671-A0305-02-0226-437
唑啶-3-甲酸酯(2.8g，8.1mmol)溶解於MeOH(30mL)和THF(65mL)的混合物中。滴加HCl(25mL，1M在H2O中，24.176mmol)並且將該溶液加熱至50℃並且攪拌48小時。然後將該溶液用K2CO3鹼化並且在真空中濃縮。然後將該粗製品用DCM稀釋並且用水洗滌。將合併的有機層在真空中濃縮並且在二氧化矽上使用從DCM至DCM/MeOH(NH37N)9/1的梯度進行純化，以產生(2S)-2-胺基-2-(1-苄基氧基環丙基)乙醇(1.2g)。方法B；Rt：0.52min.m/z：208(M+H)+精確質量：207.1。
在室溫下，在惰性氛圍下，將(2S)-2-胺基-2-(1-苄基氧基環丙基)乙醇(950mg，4.6mmol)溶解於乾DCM中並且添加2g分子篩(4Å)。然後添加4-甲氧基苯甲醛(0.69mL，1.119g/mL，5.5mmol)並且將該溶液在室溫下攪拌16小時。將該溶液迅速過濾，在真空中濃縮並且重新溶解於MeOH (18mL)中並且冷卻至0℃，之後添加硼氫化鈉(433mg，11.46mmol)並且然後允許該溶液達到室溫。2小時後，將該溶液用水淬滅，用DCM萃取，經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮並且在二氧化矽上使用庚烷/EtOAc 100/0至10/90進行純化，以產生(2S)-2-(1-苄基氧基環丙基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基胺基]乙醇(1.38g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.59-0.71(m,2 H)0.87-1.03(m,2 H)2.68(dd,J=7.0,4.6Hz,1 H)3.56(dd,J=10.8,7.0Hz,1 H)3.74(dd,J=10.8,4.6Hz,1 H)3.78-3.84(m,4 H)3.91-3.98(m,1 H)4.47-4.62(m,2 H)6.86(d,J=7.7Hz,2 H)7.22-7.34(m,7 H)；方法B；Rt：0.94min.m/z：328(M+H)+精確質量：327.2。
將(2S)-2-(1-苄基氧基環丙基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基胺基]乙醇(1.13g，3.451mmol)溶解於ACN(20mL)中並且添加胡寧氏鹼(1.78mL，0.75g/mL，10.4mmol)隨後是乙基4-氯磺醯基-3-羥基-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(924mg，3.45mmol)。16小時後，將該溶液用NaHCO3(水性，飽和，50mL)淬滅並且攪拌10分鐘。然後將該溶液用EtOAc(3 X 50mL)萃取。將合併的有機物經Na2SO4乾燥，過濾，在真空中濃縮並且在二氧化矽上使用庚烷/EtOAc 100/0至20/80進行純化，以產生乙基4-[[(1S)-1-(1-苄基氧基環丙基)-2-羥基-乙基]-[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基]-3-羥基-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(800mg)。
將乙基4-[[(1S)-1-(1-苄基氧基環丙基)-2-羥基-乙基]-[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基]-3-羥基-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(800mg，1.43mmol)溶解於THF(15mL)中。添加三苯基膦(413mg，1.58mmol)和二-三級-丁基偶氮二甲酸酯(363mg，1.58mmol)。16小時後，將該溶液用EtOAc萃取，用水洗滌並且將合併的有機物經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將該粗製品在二氧化矽上使用庚烷/EtOAc 100/至0/100進行純化，以產生乙基(3S)-3-(1-苄基氧基環丙基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-1,1-二側氧基 -3,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲酸酯(774mg)。
將乙基(3S)-3-(1-苄基氧基環丙基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲酸酯(774mg，1.43mmol)溶解於THF(20mL)中並且添加3,4-二氟苯胺(0.16mL，1.29g/mL，1.58mmol)和LiHMDS(7mL，1M在THF中，7mmol)。2小時後，在室溫下，將該溶液用NH4Cl(水性，飽和)淬滅並且用EtOAc萃取，將合併的有機層用MgSO4乾燥，過濾，在真空中濃縮，並且將該粗製品在二氧化矽上使用庚烷/EtOAc：100/0至0/100梯度洗提進行純化。將所獲得的粗製品在EtOAc(50ml)、10mL HCl(水性，1M)以及水(20mL)之間分配並且攪拌10分鐘。萃取後，將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中濃縮，以產生(3S)-3-(1-苄基氧基環丙基)-N-(3,4-二氟苯基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺(621mg)。方法B；Rt：1.41min.m/z：624(M+H)+精確質量：623.1。
在室溫下，將(3S)-3-(1-苄基氧基環丙基)-N-(3,4-二氟苯基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺(100mg，0.16mmol)溶解於DCM(2mL)中並且添加TFA(1.23mL，1.49g/mL，16.0mmol)。16小時後，將反應用水和NaHCO3(水性，飽和)淬滅並且用DCM萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾，在真空中濃縮，並且在二氧化矽上進行純化，產生(3S)-3-(1-苄基氧基環丙基)-N-(3,4-二氟苯基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺(70mg)。方法B；Rt：1.21min.m/z：504(M+H)+精確質量：503.1。
將(3S)-3-(1-苄基氧基環丙基)-N-(3,4-二氟苯基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺(70mg，0.139mmol)溶解於MeOH(20mL)中並且添加HOAc(0.4mL，1.049g/mL， 7.0mmol)和5滴在THF中的0.4%噻吩。添加Pd/C(10%)(15mg，0.014mmol)。將該溶液在室溫下在1小時內進行氫化。將該反應混合物經矽藻土過濾，在真空中濃縮，在二氧化矽上使用庚烷/EtOAc 100/0至50/50進行純化，以產生化合物196(12mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.57-0.80(m,4 H)3.46-3.53(m,1 H)3.83(s,3 H)3.99-4.09(m,1 H)4.92(dd,J=12.5,1.3Hz,1 H)5.50(s,1 H)7.36-7.53(m,4 H)7.87(ddd,J=13.1,7.5,2.4Hz,1 H)9.43(s,1 H)；方法B；Rt：0.89min.m/z：412(M-H)-精確質量：413.1。
化合物197：3-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-N-(3,4-二氟苯基)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0229-376
將化合物197(331mg)按針對化合物162所描述的類似地製備，使用2-氯-5-(氯甲基)吡啶代替3-(氯甲基)-5-甲基異
Figure 105120671-A0305-02-0229-438
唑。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.13(s,3 H),2.75(d,J=13.2Hz,1 H),3.06(d,J=13.2Hz,1 H),3.82(s,3 H),4.41(d,J=13.0Hz,1 H),4.64(d,J=13.2Hz,1 H),7.38-7.46(m,2 H),7.49(s,1 H),7.52(d,J=8.1Hz,1 H),7.74-7.88(m,3 H),8.33(d,J=2.2Hz,1 H),9.40(s,1 H)；方法B；Rt：1.08min.m/z：495(M-H)-精確質量：496.1。
化合物198：N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0229-377
將化合物198(109mg)按針對化合物197所描述的類似地製備，使用3-氯-4-氟-苯胺代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.14(s,3 H),2.74(d,J=13.2Hz,1 H),3.07(d,J=13.4Hz,1 H),3.82(s,3 H),4.42(d,J=13.2Hz,1 H),4.64(d,J=13.2Hz,1 H),7.41(t,J=9.0Hz,1 H),7.49(s,1 H),7.51(d,J=8.5Hz,1 H),7.63(ddd,J=9.0,4.4,2.6Hz,1 H),7.76(s,1 H),7.80(dd,J=8.4,2.4Hz,1 H),7.97(dd,J=6.8,2.6Hz,1 H),8.33(d,J=2.4Hz,1 H),9.38(s,1 H)；方法B；Rt：1.13min.m/z：511(M-H)-精確質量：512.1。
化合物199：N-(3,4-二氟苯基)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-3-(3-吡啶基甲基)-2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0230-378
將化合物197(389mg，0.78mmol)、Pd/C(10%)(42mg，0.039mmol)以及TEA(0.22mL，0.73g/mL，1.57mmol)分配於THF(50mL)中並且置於氫氛圍下2小時。將該反應混合物過濾並且將該殘餘物在DIPE中研磨，產生呈灰白色粉末狀的化合物199。將此經製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20 x 250mm，流動相：CO2，EtOH+0.4 iPrNH2)分離成其鏡像異構物，產生化合物199a(141mg)，1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.14(s,3 H),2.74(d,J=13.2Hz,1 H),3.06(d,J=13.4Hz,1 H),3.82(s,3 H),4.42(d,J=13.2Hz,1 H),4.63(d,J=13.2Hz,1 H),7.37(dd,J=7.7,5.3Hz,1 H),7.40-7.45(m,2 H),7.48(s,1 H),7.71-7.75(m,1 H),7.76(s,1 H),7.82-7.89(m,1 H),8.47(d,J=5.0Hz,1 H),8.52(s,1 H),9.41(s,1 H)；方法B；Rt：0.94min.m/z：461(M-H)-精確質量：462.1,MP：267.1℃和化合物199b(136mg)，1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.14(s,3 H),2.74(d,J=13.2Hz,1 H),3.06(d,J=13.2Hz,1 H),3.82(s,3 H),4.42(d,J=13.2Hz,1 H),4.63(d, J=13.2Hz,1 H),7.37(dd,J=7.8,5.2Hz,1 H),7.40-7.47(m,2 H),7.49(s,1 H),7.71-7.75(m,1 H),7.76(s,1 H),7.82-7.89(m,1 H),8.46-8.53(m,2 H),9.41(s,1 H)；方法B；Rt：0.94min.m/z：461(M-H)-精確質量：462.1,MP：268.3℃，在從DIPE研磨後獲得。方法R；Rt：197a：4.57min,197b：5.09min。
化合物200：(3R)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[(1S)-1-羥基乙基]-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0231-379
將化合物200(241mg)按針對化合物35所描述的類似地製備，使用4-氟-3-甲基-苯胺代替3,4-二氟苯胺並且在110℃下加熱8小時。將該粗產物經製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 ODB-5μm，30 x 250mm，流動相：在水中的0.1% TFA溶液+5% ACN，ACN)進行純化，產生化合物200(241mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.21(d,J=6.2Hz,3 H),2.23(d,J=2.0Hz,3 H),3.36-3.46(m,1 H),3.55-3.66(m,1 H),3.83(s,3 H),3.98(dd,J=12.7,8.9Hz,1 H),4.88(dd,J=12.7,2.0Hz,1 H),5.04(d,J=5.9Hz,1 H),7.09(t,J=9.2Hz,1 H),7.44(s,1 H),7.48-7.55(m,1 H),7.55-7.67(m,2 H),9.21(s,1 H)；方法Z；Rt：7.32min.m/z：396(M-H)-精確質量：397.1。
化合物201：N-(3,4-二氟苯基)-3,3-雙(羥基甲基)-7-甲基-1,1-二側氧基-4,5-二氫-2H-吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0231-380
將化合物131(55mg，0.14mmol)、水(0.200ml)、MeOH(3mL)、 PTSA(0.57mg，0.003mmol)以及2,6-二三級-丁基-4-甲基-苯酚(0.5mg，0.002mmol)置於密封管中。藉由加熱進行反應並且在80℃下攪拌132小時。將該反應混合物經製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，50 x 150mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，ACN)進行純化，產生化合物201(10mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.84-1.96(m,2 H),2.86-2.97(m,2 H),3.40-3.55(m,4 H),3.69(s,3 H),4.91(br s,1 H),7.35-7.46(m,3 H),7.80-7.87(m,1 H)；方法B；Rt：0.71min.m/z：414(M-H)-精確質量：415.1，和粗化合物202(18mg)。
化合物202：N-(3,4-二氟苯基)-3-(羥基甲基)-3-(甲氧基甲基)-7-甲基-1,1-二側氧基-4,5-二氫-2H-吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0232-381
將在化合物201的合成中獲得的粗化合物202(18mg)在二氧化矽上使用庚烷至EtOAc梯度進行純化，以產生化合物202(12mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.82-1.97(m,2 H),2.86-2.98(m,2 H),3.27-3.29(m,3 H),3.35-3.53(m,4 H),3.69(s,3 H),4.72(br s,1 H),6.94(br s,1 H),7.37-7.46(m,3 H),7.79-7.87(m,1 H),10.36(br s,1 H)；方法B；Rt：0.81min.m/z：428(M-H)-精確質量：429.1。
化合物203：N-(3,4-二氟苯基)-3-(羥基甲基)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0232-382
將化合物203(196mg)按針對化合物133所描述的類似地製備，使用2-胺基-2-甲基-丙烷-1,3-二醇代替2-胺基-1,3-丙二醇。將該外消旋混合物使用製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20 x 250mm，流動相：CO2，具有0.4% iPrNH2EtOH)分離成其鏡像異構物，產生化合物203a(46.6mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.26(s,3 H),3.19-3.29(m,1 H),3.68(dd,J=10.9,6.1Hz,1 H),3.81(s,3 H),4.47(d,J=13.2Hz,1 H),4.56(d,J=13.2Hz,1 H),5.06(t,J=5.8Hz,1 H),7.37-7.45(m,3 H),7.70(s,1 H),7.81-7.88(m,1 H),9.33(s,1 H)；方法B；Rt：0.85min.m/z：400(M-H)-精確質量：401.1；和化合物203b(44.7mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.26(s,3 H),3.22-3.28(m,1 H),3.68(dd,J=10.7,6.1Hz,1 H),3.81(s,3 H),4.44-4.59(m,2 H),5.06(t,J=5.8Hz,1 H),7.37-7.45(m,3 H),7.71(s,1 H),7.81-7.88(m,1 H),9.33(s,1 H)；方法B；Rt：0.85min.m/z：400(M-H)-精確質量：401.1，呈白色粉末狀，從EtOAc：DIPE混合物結晶後獲得。方法R；Rt：203a：3.86min,203b：4.39min。
化合物204：N-(2-氯-4-吡啶基)-3-(羥基甲基)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0233-383
將化合物204(205mg)按針對化合物203所描述的類似地製備，使用2-氯吡啶-4-胺代替3,4-二氟苯胺。將該粗產物經製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 ODB-5μm，50 x 150mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，MeOH)進行純化，產生化合物204。將該外消旋混合物使用製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20 x 250mm，流動相：CO2，具有0.4% iPrNH2的EtOH)分離成其鏡像異構物，產生化合物204a(44.2 mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.27(s,3 H),3.26-3.29(m,1 H),3.68(dd,J=10.8,5.9Hz,1 H),3.82(s,3 H),4.48-4.61(m,2 H),5.08(t,J=5.8Hz,1 H),7.50(s,1 H),7.67(dd,J=5.7,2.0Hz,1 H),7.75(s,1 H),7.83(d,J=1.5Hz,1 H),8.28(d,J=5.7Hz,1 H),9.58(s,1 H)；方法B；Rt：0.72min.m/z：399(M-H)-精確質量：400.1；和化合物203b(48.7mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.27(s,3 H),3.25-3.29(m,1 H),3.64-3.72(m,1 H),3.82(s,3 H),4.48-4.61(m,2 H),5.03-5.13(m,1 H),7.50(s,1 H),7.67(dd,J=5.6,1.9Hz,1 H),7.75(br s,1 H),7.83(d,J=1.8Hz,1 H),8.28(d,J=5.5Hz,1 H),9.58(br s,1 H)；方法B；Rt：0.85min.m/z：399(M-H)-精確質量：400.1，呈白色粉末狀，從EtOAc：DIPE混合物結晶後獲得。方法R；Rt：204a：4.58min,204b：5.15min。
化合物205：3-丁-2-炔基-N-(3,4-二氟苯基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0234-384
將化合物205(243mg)按針對化合物14所描述的類似地製備，在第一步中使用2-胺基己-4-炔-1-醇代替DL-丙胺醇並且使用ACN代替THF作為溶劑。在110℃下於DMF中加熱過夜後獲得環閉合。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.78(t,J=2.4Hz,3 H),2.32-2.47(m,2 H),3.68-3.78(m,1 H),3.81(s,3 H),3.95(dd,J=13.0,9.0Hz,1 H),4.67(dd,J=12.8,2.0Hz,1 H),7.36-7.48(m,3 H),7.77(d,J=9.2Hz,1 H),7.82-7.88(m,1 H),9.45(s,1 H)；方法B；Rt：1.03min.m/z：408(M-H)-精確質量：409.1。
化合物206：3-[環丙基(羥基)甲基]-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0235-385
將化合物206(361mg)按針對化合物105所描述的類似地製備，使用4-氟-3-甲基-苯胺代替3,4-二氟苯胺。將該外消旋混合物經製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel ID 20 x 250mm，流動相：CO2，EtOH+0.4 iPrNH2)分離成其差向異構物，產生206a(163mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.23-0.51(m,4 H),1.00-1.12(m,1 H),2.23(d,J=2.0Hz,3 H),3.09(q,J=6.5Hz,1 H),3.57-3.69(m,1 H),3.83(s,3 H),4.01(dd,J=12.8,9.1Hz,1 H),4.90(dd,J=12.7,2.0Hz,1 H),5.00(d,J=5.6Hz,1 H),7.09(t,J=9.2Hz,1 H),7.44(s,1 H),7.47-7.55(m,1 H),7.55-7.64(m,2 H),9.22(s,1 H)；方法D；Rt：1.80min.m/z：422(M-H)-精確質量：423.1和206b(32mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.17-0.48(m,4 H),0.96-1.09(m,1 H),2.23(d,J=2.0Hz,3 H),3.05-3.18(m,1 H),3.71-3.81(m,1 H),3.83(s,3 H),4.05(dd,J=12.7,9.2Hz,1 H),4.74(dd,J=13.2,0.7Hz,1 H),4.90-5.08(m,1 H),7.09(t,J=9.2Hz,1 H),7.35-7.47(m,2 H),7.47-7.54(m,1 H),7.56(dd,J=6.9,2.8Hz,1 H),9.24(s,1 H)；方法D；Rt：1.81min.m/z：422(M-H)-精確質量：423.1；MP：234.7℃。方法U；Rt：206a：4.19min,206b：5.11min。
化合物207：N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[環丙基(羥基)甲基]-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0235-386
將化合物207(260mg)按針對化合物105所描述的類似地製備，使用3-氯-4-氟-苯胺代替3,4-二氟苯胺。將該外消旋混合物經製備型SFC(固定 相：Chiralpak Diacel ID 20 x 250mm，流動相：CO2，EtOH+0.4 iPrNH2)分離成其差向異構物，產生207a(148mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.20-0.55(m,4 H),0.96-1.12(m,1 H),3.09(q,J=6.5Hz,1 H),3.56-3.69(m,1 H),3.83(s,3 H),4.00(dd,J=12.8,9.2Hz,1 H),4.91(dd,J=12.7,2.0Hz,1 H),5.00(d,J=5.6Hz,1 H),7.38(t,J=9.1Hz,1 H),7.47(s,1 H),7.60(d,J=9.9Hz,1 H),7.65(ddd,J=9.1,4.3,2.6Hz,1 H),8.00(dd,J=6.8,2.6Hz,1 H),9.41(s,1 H)；方法D；Rt：1.88min.m/z：442(M-H)-精確質量：443.1和207b(45mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.16-0.49(m,4 H),0.95-1.09(m,1 H),3.08-3.17(m,1 H),3.71-3.81(m,1 H),3.83(s,3 H),4.04(dd,J=12.7,9.2Hz,1 H),4.75(dd,J=12.9,1.1Hz,1 H),5.00(d,J=4.9Hz,1 H),7.39(t,J=9.1Hz,1 H),7.42-7.50(m,2 H),7.64(ddd,J=9.0,4.3,2.6Hz,1 H),7.99(dd,J=6.8,2.6Hz,1 H),9.43(s,1 H)；方法D；Rt：1.81min.m/z：442(M-H)-精確質量：443.1；MP：215.8℃。方法U；Rt：206a：4.30min,206b：5.41min。
化合物208：3-[環丙基(羥基)甲基]-7-甲基-1,1-二側氧基-N-(3,4,5-三氟苯基)-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0236-387
將化合物208(289mg)按針對化合物105所描述的類似地製備，使用3,4,5-三氟苯胺代替3,4-二氟苯胺。將該外消旋混合物經製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel ID 20 x 250mm，流動相：CO2，EtOH+0.4 iPrNH2)分離成其差向異構物，產生208a(124mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.25-0.53(m,4 H),0.99-1.11(m,1 H),3.08(q,J=6.5Hz,1 H),3.63 (q,J=8.4Hz,1 H),3.82(s,3 H),3.99(dd,J=12.8,9.2Hz,1 H),4.94(dd,J=12.8,1.8Hz,1 H),5.02(d,J=5.6Hz,1 H),7.50(s,1 H),7.62(br d,J=9.5Hz,1 H),7.66-7.77(m,2 H),9.49(s,1 H)；方法D；Rt：1.91min.m/z：444(M-H)-精確質量：445.1和208b(43mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.16-0.50(m,4 H),0.95-1.08(m,1 H),3.08-3.16(m,1 H),3.72-3.81(m,1 H),3.82(s,3 H),4.04(dd,J=12.7,9.2Hz,1 H),4.77(dd,J=12.5,1.1Hz,1 H),5.02(d,J=4.9Hz,1 H),7.41-7.53(m,2 H),7.64-7.75(m,2 H),9.51(s,1 H)；方法D；Rt：1.88min.m/z：444(M-H)-精確質量：445.1。方法U；Rt：208a：3.49min,208b：4.27min。
化合物209：N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3,7-二甲基-3-[(5-甲基異
Figure 105120671-A0305-02-0237-410
唑-3-基)甲基]-1,1-二側氧基-2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0237-388
將化合物209(92mg)按針對化合物162所描述的類似地製備，使用2-(二氟甲基)吡啶-4-胺代替3,4-二氟苯胺。將此經製備型SFC(固定相：Kromasil(R,R)Whelk-O 1 10/100，流動相：CO2，EtOH+0.4 iPrNH2)分離成其鏡像異構物，產生化合物209a(23mg)，1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.22(s,3 H),2.40(s,3 H),2.89(d,J=13.9Hz,1 H),3.04(d,J=14.1Hz,1 H),3.83(s,3 H),4.44(d,J=13.2Hz,1 H),4.62(d,J=13.2Hz,1 H),6.21(d,J=0.9Hz,1 H),6.91(t,J=55.0Hz,1 H),7.54(s,1 H),7.79(br d,J=5.6Hz,1 H),7.95(br s,1 H),8.03(d,J=1.8Hz,1 H),8.55(d,J=5.5Hz,1 H),9.71(s,1 H)；方法B；Rt：0.88min.m/z：480(M-H)-精確質量：481.1和化合物209b(19mg)，1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 1.22(s,3 H),2.40(s,3 H),2.91(s,1 H),3.04(d,J=14.1Hz,1 H),3.83(s,3 H),4.44(d,J=13.2Hz,1 H),4.61(s,1 H),6.21(s,1 H),6.91(t,J=55.0Hz,1 H),7.54(s,1 H),7.79(d,J=5.4Hz,1 H),7.95(br s,1 H),8.03(d,J=1.8Hz,1 H),8.55(d,J=5.7Hz,1 H),9.71(s,1 H)；方法B；Rt：0.86min.m/z：480(M-H)-精確質量：481.1。方法X；Rt：209a：5.56min,209b：5.91min。
化合物210：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(羥基甲基)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0238-389
將化合物210(354mg)按針對化合物203所描述的類似地製備，使用5-胺基-2-氟-苄腈代替3,4-二氟苯胺。將該外消旋混合物使用製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20 x 250mm，流動相：CO2，具有0.4% iPrNH2的EtOH)分離成其鏡像異構物，產生化合物210a(96.6mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.27(s,3 H),3.19-3.28(m,1 H),3.68(dd,J=10.6,6.2Hz,1 H),3.82(s,3 H),4.49(d,J=13.2Hz,1 H),4.57(d,J=13.0Hz,1 H),5.07(t,J=5.8Hz,1 H),7.45(s,1 H),7.52(t,J=9.1Hz,1 H),7.73(s,1 H),8.03(ddd,J=9.2,5.0,2.8Hz,1 H),8.17(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),9.42(s,1 H)；方法B；Rt：0.79min.m/z：407(M-H)-精確質量：408.1；和化合物210b(73.4mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.27(s,3 H),3.21-3.29(m,1 H),3.64-3.71(m,1 H),3.82(s,3 H),4.49(d,J=13.2Hz,1 H),4.57(d,J=13.2Hz,1 H),5.07(t,J=5.8Hz,1 H),7.45(s,1 H),7.52(t,J=9.1Hz,1 H),7.73(s,1 H),8.01-8.05(m,1 H),8.16-8.19(m,1 H),9.42(s,1 H)；方法B；Rt：0.80min.m/z：407(M-H)-精確質量：408.1，呈白色粉末狀，從EtOAc：DIPE混合物結晶後獲得。方法R；Rt：210a：4.21min,210b：4.67min。
化合物211：N-(3-氯-4-氟-苯基)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基 -3-(3-吡啶基甲基)-2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0239-390
將化合物198(252mg，0.49mmol)、Pd/C(10%)(26mg，0.025mmol)、TEA(0.14mL，0.73g/mL，0.98mmol)以及噻吩(2.15mL，0.72g/mL，0.4%在DIPE中，0.074mmol)分配於THF(100mL)中並且置於氫氛圍下2小時。添加更多的Pt/C(5%)(96mg，0.025mmol)並且將該反應混合物在氫氛圍下攪拌過夜。添加Pd/C(10%)(52mg，0.049mmol)並且將該反應混合物在氫氛圍下攪拌過夜。添加更多的Pd/C(10%)(52mg，0.049mmol)並且將該反應混合物在氫氛圍下攪拌2天。將該反應混合物過濾並且將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度並且再次經製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，ACN)進行純化，產生呈白色粉末狀的化合物211(87mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.14(s,3 H),2.74(d,J=13.0Hz,1 H),3.06(d,J=13.2Hz,1 H),3.82(s,3 H),4.42(d,J=13.0Hz,1 H),4.63(d,J=13.2Hz,1 H),7.35-7.44(m,2 H),7.48(s,1 H),7.61-7.66(m,1 H),7.73(br d,J=7.7Hz,2 H),7.97(dd,J=6.8,2.6Hz,1 H),8.47(dd,J=4.7,1.7Hz,1 H),8.52(d,J=1.5Hz,1 H),9.39(s,1 H)；方法B；Rt：1.00min.m/z：477(M-H)-精確質量：478.1,MP：211.5℃。
化合物212：N-(3-氯-4-氟-苯基)-7-甲基-1,1-二側氧基-螺[2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-3,3’-四氫呋喃]-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0239-391
將化合物212(243mg)按針對化合物205所描述的類似地製備，使用(3-胺基四氫呋喃-3-基)甲醇代替2-胺基己-4-炔-1-醇。在110℃下於DMF中加熱2小時後獲得環閉合。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.99-2.19(m,2 H),3.73-3.89(m,7 H),4.40-4.53(m,2 H),7.40(t,J=9.1Hz,1 H),7.49(s,1 H),7.66(ddd,J=9.1,4.2,2.5Hz,1 H),7.98(dd,J=6.8,2.6Hz,1 H),8.24(br s,1 H),9.36(s,1 H)；方法B；Rt：0.96min.m/z：428(M-H)-精確質量：429.1。將此經製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel IC 20 x 250mm，流動相：CO2，EtOH+0.4 iPrNH2)分離成其鏡像異構物，產生化合物212a(97mg)和化合物212b(14mg)。方法AA；Rt：212a：4.78min,212b：5.55min。
化合物213：N-(2-氯-4-吡啶基)-3,7-二甲基-3-[(5-甲基異
Figure 105120671-A0305-02-0240-411
唑-3-基)甲基]-1,1-二側氧基-2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0240-392
將化合物213(92mg)按針對化合物162所描述的類似地製備，使用4-胺基-2-氯吡啶代替3,4-二氟苯胺。將此經製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20 x 250mm，流動相：CO2，EtOH+0.4 iPrNH2)分離成其鏡像異構物，產生化合物213a(25mg)，1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.22(s,3 H),2.38-2.41(m,3 H),2.88(d,J=13.9Hz,1 H),3.04(d,J=13.9Hz,1 H),3.82(s,3 H),4.44(d,J=13.0Hz,1 H),4.62(d,J=13.2Hz,1 H),6.21(d,J=0.9Hz,1 H),7.55(s,1 H),7.66(dd,J=5.7,1.8Hz,1 H),7.82(d,J=1.8Hz,1 H),7.95(br s,1 H),8.28(d,J=5.5Hz,1 H),9.65(br s,1 H)；方法B；Rt：0.92min.m/z：464(M-H)-精確質量：465.1和化合物213b(23mg)，1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.19-1.24(m,3 H),2.37-2.43(m,3 H),2.88(d,J=14.1Hz, 1 H),3.04(d,J=14.1Hz,1 H),3.82(s,3 H),4.44(d,J=13.2Hz,1 H),4.62(d,J=13.2Hz,1 H),6.21(s,1 H),7.55(s,1 H),7.67(dd,J=5.7,1.8Hz,1 H),7.82(d,J=1.8Hz,1 H),7.95(br s,1 H),8.28(d,J=5.7Hz,1 H),9.65(s,1 H)；方法B；Rt：0.93min.m/z：464(M-H)-精確質量：465.1。方法R；Rt：213a：4.57min,213b：4.87min。
化合物214：3-(羥基甲基)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0241-393
將化合物214(474mg)按針對化合物203所描述的類似地製備，使用3,4,5-三氟苯胺代替3,4-二氟苯胺。將該外消旋混合物使用製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AS 20 x 250mm，流動相：CO2，具有0.4% iPrNH2的iPrOH)分離成其鏡像異構物，產生化合物214a(80mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.27(s,3 H),3.18-3.28(m,1 H),3.68(dd,J=10.9,6.3Hz,1 H),3.81(s,3 H),4.49(d,J=13.2Hz,1 H),4.57(d,J=13.2Hz,1 H),5.07(t,J=5.8Hz,1 H),7.46(s,1 H),7.64-7.74(m,3 H),9.39(s,1 H)；方法B；Rt：0.94min.m/z：418(M-H)-精確質量：419.1；和化合物214b(75mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.27(s,3 H),3.21-3.30(m,1 H),3.68(dd,J=10.8,6.2Hz,1 H),3.81(s,3 H),4.47-4.60(m,2 H),5.07(t,J=5.8Hz,1 H),7.46(s,1 H),7.64-7.74(m,3 H),9.39(s,1 H)；方法B；Rt：0.95min.m/z：418(M-H)-精確質量：419.1，呈白色粉末狀，從EtOAc：DIPE混合物結晶後獲得。方法T；Rt：214a：2.90min,214b：3.19min。
化合物215：N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-(羥基甲基)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0242-394
將化合物215按針對化合物203所描述的類似地製備，使用2-(二氟甲基)吡啶-4-胺代替3,4-二氟苯胺。將該外消旋混合物使用製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20 x 250mm，流動相：CO2，具有0.4% iPrNH2的EtOH)分離成其鏡像異構物，產生化合物215a(78.3mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.27(s,3 H),3.23-3.29(m,1 H),3.68(dd,J=10.8,6.2Hz,1 H),3.82(s,3 H),4.46-4.62(m,2 H),5.08(t,J=5.7Hz,1 H),6.91(t,J=55.0Hz,1 H),7.50(s,1 H),7.71-7.80(m,2 H),8.05(d,J=2.0Hz,1 H),8.54(d,J=5.5Hz,1 H),9.65(s,1 H)；方法B；Rt：0.72min.m/z：415(M-H)-精確質量：416.1；和化合物215b(79.3mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.27(s,3 H),3.24-3.29(m,1 H),3.68(dd,J=10.7,6.1Hz,1 H),3.82(s,3 H),4.46-4.62(m,2 H),5.08(t,J=5.8Hz,1 H),6.91(t,J=55.0Hz,1 H),7.50(s,1 H),7.71-7.81(m,2 H),8.05(d,J=2.0Hz,1 H),8.54(d,J=5.5Hz,1 H),9.65(s,1 H)；方法B；Rt：0.72min.m/z：415(M-H)-精確質量：416.1，呈白色粉末狀，從EtOAc：DIPE混合物結晶後獲得。方法R；Rt：215a：3.83min,215b：4.26min。
化合物216：1’-苄基-N-(3,4-二氟苯基)-7-甲基-1,1-二側氧基-螺[2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-3,3’-吡咯啶]-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0242-395
將化合物216(265mg)按針對化合物212所描述的類似地製備，使用(3-胺基-1-苄基-吡咯啶-3-基)甲醇代替(3-胺基四氫呋喃-3-基)甲醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 1.93-2.05(m,2 H),2.45-2.48(m,1 H),2.54(s,1 H),2.68(br d,J=8.1Hz,1 H),2.86(br d,J=9.7Hz,1 H),3.61(q,J=13.1Hz,2 H),3.81(s,3 H),4.37-4.55(m,2 H),7.25(br d,J=4.0Hz,1 H),7.32(d,J=4.2Hz,4 H),7.38-7.48(m,3 H),7.80-7.88(m,1 H),8.12(s,1 H),9.34(s,1 H)；方法B；Rt：1.19min.m/z：501(M-H)-精確質量：502.2。
化合物217：N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3,7-二甲基-3-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]-1,1-二側氧基-2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0243-396
將化合物217(269mg)按針對化合物167所描述的類似地製備，使用2-(二氟甲基)吡啶-4-胺代替3,4-二氟苯胺。將此經製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel IC 20 x 250mm，流動相：CO2，EtOH+0.4 iPrNH2)分離成其鏡像異構物，產生化合物176a(62.2mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.21(s,3 H),2.83(d,J=13.9Hz,1 H),2.99(d,J=13.9Hz,1 H),3.80(s,3 H),3.83(s,3 H),4.42(d,J=13.2Hz,1 H),4.56(d,J=13.4Hz,1 H),6.15(d,J=2.2Hz,1 H),6.92(t,J=55.1Hz,1 H),7.52(s,1 H),7.59(s,1 H),7.75-7.87(m,2 H),8.02(d,J=2.0Hz,1 H),8.55(d,J=5.5Hz,1 H),9.68(s,1 H)；方法B；Rt：0.85min.m/z：479(M-H)-精確質量：480.1。和化合物176b(59.4mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.22(s,3 H),2.83(d,J=13.9Hz,1 H),2.99(d,J=14.1Hz,1 H),3.80(s,3 H),3.83(s,3 H),4.42(d,J=13.2Hz,1 H),4.56(d,J=13.2Hz,1 H),6.15(d,J=2.2Hz,1 H),6.92(t,J=55.1Hz,1 H),7.52(s,1 H),7.59(s,1 H),7.78(br d,J=3.7Hz,1 H),7.84(s,1 H),8.02(d,J=2.0Hz,1 H),8.55(d,J=5.5Hz,1 H),9.68(s,1 H)；方法B；Rt：0.85min.m/z：479(M-H)-精確質量：480.1。方法AA；Rt：217a：5.76min,217b：6.29min。
化合物218：7-甲基-1,1-二側氧基-3-[1-(2,2,2-三氟乙基胺基)乙基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0244-398
將甲基3-乙醯基-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(550mg，1.83mmol)和2,2,2-三氟乙胺(7.31mL，1.24g/mL，91.6mmol)溶解於甲醇(70mL)中，並且順序地添加噻吩(1mL，4%在DiPE中)和Pd/C(10%)(390mg，0.37mmol)。將該反應混合物進行氫化38小時。在氮氛圍下，將Pd/C(10%)(390mg，0.37mmol)添加至該反應混合物中並且進行氫化20小時。在氮氛圍下，將Pd/C(10%)(390mg，0.37mmol)添加至該反應混合物中並且再進行氫化120小時。將該反應混合物經矽藻土過濾並且將該等固體用THF(3 X 100mL)洗滌。將濾液濃縮以得到甲基7-甲基-1,1-二側氧基-3-[1-(2,2,2-三氟乙基胺基)乙基]-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(1.50g)。將此經製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AS 20 x 250mm，流動相：CO2，EtOH+0.4 iPrNH2)分離成其4種異構物。使用LiHMDS作為鹼，將所獲得的4種異構物與3,4,5-三氟苯胺在THF中進行反應，產生化合物218a(33mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.00(d,J=6.6Hz,3 H),1.33(br d,J=13.2Hz,1 H),2.01-2.13(m,2 H),2.53-2.67(m,1 H),2.74-2.82(m,1 H),3.01(br dd,J=15.0,6.6Hz,1 H),3.16-3.28(m,2 H),3.37-3.47(m,1 H),3.69(s,3 H),6.91(d,J=10.3Hz,1 H),7.46(s,1 H),7.56-7.64(m,2 H),10.60(s,1 H)；方法D；Rt：1.99min.m/z：497(M-H)-精確質量：498.1，化合物218b(78mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.99(d,J=6.6Hz,3 H),1.38-1.48(m,1 H),1.92(br dd,J=14.4,6.5Hz,1 H),2.20-2.30(m,1 H),2.67-2.82(m,2 H),3.00(br dd,J=14.4,6.1Hz,1 H),3.15-3.36(m,2 H),3.37-3.47(m,1 H),3.69(s,3 H),6.94(d,J=10.3Hz,1 H),7.47(s,1 H),7.55-7.64(m,2 H),10.61(br s,1 H)；方法D；Rt：2.00min.m/z：497(M-H)-精確質量：498.1，化合物218c(38mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.99(d,J=6.6Hz,3 H),1.38-1.48(m,1 H),1.88-1.95(m,1 H),2.24(q,J=7.4Hz,1 H),2.67-2.82(m,2 H),3.01(br dd,J=15.3,5.8Hz,1 H),3.15-3.35(m,2 H),3.37-3.47(m,1 H),3.69(s,3 H),6.94(d,J=10.3Hz,1 H),7.47(s,1 H),7.56-7.64(m,2 H),10.61(s,1 H)；方法D；Rt：2.00min.m/z：497(M-H)-精確質量：498.1；MP：216.2℃和化合物218d(34mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.00(d,J=6.6Hz,3 H),1.28-1.38(m,1 H),2.01-2.13(m,2 H),2.54-2.67(m,1 H),2.73-2.82(m,1 H),3.01(br dd,J=15.2,5.7Hz,1 H),3.16-3.29(m,2 H),3.39-3.48(m,1 H),3.69(s,3 H),6.91(d,J=10.3Hz,1 H),7.47(s,1 H),7.56-7.64(m,2 H),10.60(s,1 H)；方法D；Rt：1.99min.m/z：497(M-H)-精確質量：498.1，經製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，50 x 150mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，MeOH)進行純化後獲得。方法AB；Rt：218a：3.49min,218b：3.15min,218c：2.09min,218d：2.26min。
化合物219：3-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-N-(3,4-二氟苯基)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2H-吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0245-399
將2-胺基-3-(6-氯-3-吡啶基)-2-甲基-丙-1-醇(1.00g，4.98mmol)、甲基3-溴-4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(1.58mg，4.98mmol)以及胡寧氏鹼(2.58mL，0.75g/mL，15mmol)溶解於ACN(20mL)中並且將該反應混合物攪拌過夜。在減壓下去除揮發物並且將該殘餘物在二氧化矽上使 用庚烷到EtOAc梯度進行純化，產生呈白色粉末狀的甲基3-溴-4-[[1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-羥基-1-甲基-乙基]胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(777mg)。
將甲基3-溴-4-[[1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-羥基-1-甲基-乙基]胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(777mg，1.62mmol)和3,4-二氟苯胺(162μL，1.29g/mL，1.62mmol)溶解於THF(5mL)中。添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(1M在THF中)(8mL，1M在THF中，8mmol)並且將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物用NH4Cl(飽和，水性，10mL)淬滅並且將有機層去除。將水層用DCM(2 X 5mL)萃取並且將合併的有機層過濾並且蒸發至乾燥，產生粗製3-溴-4-[[1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-羥基-1-甲基-乙基]胺磺醯基]-N-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺(833mg)。
將3-溴-4-[[1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-羥基-1-甲基-乙基]胺磺醯基]-N-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺(833mg，1.44mmol)溶解於ACN(15mL)中。添加2-碘醯基苯甲酸(606mg，2.16mmol)並且將該反應混合物在80℃下加熱90分鐘。將該反應混合物趁熱過濾，蒸發至乾燥並且將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度進行純化，產生3-溴-4-[[1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]胺磺醯基]-N-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺(721mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.07(s,3 H),2.96-3.04(m,2 H),3.74(s,3 H),7.41-7.49(m,3 H),7.67(s,1 H),7.72(dd,J=8.1,2.4Hz,1 H),7.80-7.88(m,1 H),8.24(s,1 H),8.27(d,J=2.2Hz,1 H),9.57(s,1 H),10.60(s,1 H)。
在0℃下，將KOtBu(73.1mg，0.65mmol)添加至甲基三苯基鏻溴化物(233mg，0.65mmol)在THF(5mL)中的攪拌的懸浮液中。將該懸浮液在0℃下攪拌10min，並且然後在室溫下攪拌1小時。在0℃下，將在THF(5mL)中的3-溴-4-[[1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]胺磺 醯基]-N-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺(150mg，0.26mmol)滴加至該溶液中。允許該反應混合物加溫至室溫並且攪拌過夜。LCMS顯示出形成的產物。在減壓下去除揮發物並且將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度進行純化，產生呈白色粉末狀的3-溴-4-[[1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-1-甲基-烯丙基]胺磺醯基]-N-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺(118mg)。
將3-溴-4-[[1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-1-甲基-烯丙基]胺磺醯基]-N-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺(118mg，0.21mmol)、雙(三-三級-丁基膦)鈀(0)(5mg，0.01mmol)以及胡寧氏鹼(39μL，0.75g/mL，0.23mmol)溶解於DMF(1mL)中並且在微波中在150℃下加熱5分鐘。添加雙(三-三級-丁基膦)鈀(0)(5mg，0.01mmol)並且將該反應混合物在微波中在150℃下加熱5分鐘。將該反應混合物直接裝載到二氧化矽柱體上，並且採用從庚烷至EtOAc的梯度，從DCM：DIPE混合物結晶後，產生化合物219(54mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.13(s,3 H),2.83(d,J=13.4Hz,1 H),3.42(d,J=13.4Hz,1 H),3.70(s,3 H),5.61(d,J=13.0Hz,1 H),6.40(d,J=13.0Hz,1 H),7.40-7.55(m,4 H),7.61(s,1 H),7.80-7.88(m,2 H),8.36(d,J=2.2Hz,1 H),10.70(s,1 H)；方法B；Rt：1.06min.m/z：491(M-H)-精確質量：492.1。
化合物220：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3,7-二甲基-3-[(5-甲基異
Figure 105120671-A0305-02-0247-412
唑-3-基)甲基]-1,1-二側氧基-2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0247-400
將化合物220(124mg)按針對化合物162所描述的類似地製備，使用5-胺基-2-氟-苄腈代替3,4-二氟苯胺。將此經製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AS 20 x 250mm，流動相：CO2，iPrOH+0.4 iPrNH2)分離成其鏡像異構物，產生化合物220a(28mg)，1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.22(s,3 H),2.40(s,3 H),2.88(d,J=13.9Hz,1 H),3.05(d,J=13.9Hz,1 H),3.75-3.88(m,3 H),4.42(d,J=13.2Hz,1 H),4.62(d,J=13.0Hz,1 H),6.22(s,1 H),7.49-7.56(m,2 H),7.93(s,1 H),8.02(ddd,J=9.2,4.8,2.9Hz,1 H),8.16(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),9.47(s,1 H)；方法B；Rt：1.01min.m/z：472(M-H)-精確質量：473.1和化合物2210(21mg)，1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.23(s,3 H),2.40(s,3 H),2.88(d,J=13.9Hz,1 H),3.05(d,J=13.9Hz,1 H),3.83(s,3 H),4.42(d,J=13.0Hz,1 H),4.62(d,J=13.2Hz,1 H),6.22(d,J=0.9Hz,1 H),7.49-7.56(m,2 H),7.93(s,1 H),8.02(ddd,J=9.2,4.8,2.9Hz,1 H),8.16(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),9.47(s,1 H)；方法B；Rt：1.00min.m/z：472(M-H)-精確質量：473.1。方法AC；Rt：220a：4.96min,220b：5.40min。
化合物221：N-(3,4-二氟苯基)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-3-(3-吡啶基甲基)-4,5-二氫-2H-吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0248-401
將化合物219(48mg，0.097mmol)、Pd/C(10%)(5mg，0.005mmol)以及TEA(0.027mL，0.73g/mL，0.19mmol)分配於MeOH(25mL)中並且置於氫氛圍下2小時。將該反應混合物過濾並且蒸發至乾燥。將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度進行純化，從DCM：DIPE混合物結晶後，產生呈白色粉末狀的化合物221(25mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.02-1.09(m,5 H),2.64-2.68(m,1 H),3.00(br s,2 H),3.19-3.29(m,1 H),3.71(s,3 H),7.29(s,1 H),7.34(t,J=6.2Hz,1 H),7.40-7.46(m,3 H),7.73(br d,J=7.3Hz,1 H),7.80-7.91(m,1 H),8.44(dd,J=4.7,1.7Hz,1 H), 8.51(d,J=1.5Hz,1 H),10.38(s,1 H)；方法B；Rt：0.94min.m/z：459(M-H)-精確質量：460.1。
化合物222：3-(1-胺基乙基)-7-甲基-1,1-二側氧基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0249-402
向化合物104(740mg，1.42mmol)在EtOAc(200mL)中的懸浮液中添加2-碘醯基苯甲酸(477mg，1.70mmol)。將該懸浮液在回流下加熱2小時。將該反應混合物過濾並且將該等固體用THF洗滌。將濾液濃縮。向在EtOAc(200mL)中的該殘餘物中添加2-碘醯基苯甲酸(1.99g，7.09mmol)。將該懸浮液在回流下加熱20小時。將該反應混合物過濾並且將該等固體用THF洗滌。將濾液在真空中濃縮。將該殘餘物在煮沸的DCM(20mL)中研磨，並且將該白色固體過濾並且用DCM(3mL)洗滌，產生(3R)-3-乙醯基-7-甲基-1,1-二側氧基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺(350mg)。方法B；Rt：0.93min.m/z：414(M-H)-精確質量：415.1。
在氮下，向(3R)-3-乙醯基-7-甲基-1,1-二側氧基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺(150mg，0.36mmol)在乾MeOH(2mL)和乾THF(2mL)中的攪拌溶液中添加氯化鋅(0.071mL，1M在二乙醚中，0.071mmol)。在環境溫度下攪拌30分鐘後，將該混合物用甲酸銨(274mg，4.30mmol)處理。在環境溫度下再攪拌一小時後，添加分子篩(1g)隨後是氰基硼氫化鈉(47mg，0.71mmol)。然後將反應在環境溫度下攪拌過夜。將該反應混合物經矽藻土過濾並且將該等固體用2-MeTHF(3 X 20mL)洗滌。將濾液用水、鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)， 過濾並且濃縮。將該殘餘物使用製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，50 x 150mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，ACN)進行純化，產生化合物222a(17mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 0.99(d,J=6.6Hz,3 H),1.30(q,J=12.0Hz,1 H),2.01(br dd,J=14.0,6.7Hz,1 H),2.66-2.81(m,2 H),3.02(br dd,J=15.1,6.5Hz,1 H),3.16-3.25(m,1 H),3.69(s,3 H),7.44(s,1 H),7.55-7.64(m,2 H),10.07-11.08(m,1 H)；方法B；Rt：0.75min.m/z：415(M-H)-精確質量：416.1；MP：227.5℃和化合物222b(43mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.97(d,J=6.4Hz,3 H),1.35-1.46(m,1 H),1.87(br s,1 H),2.75-2.86(m,2 H),2.95-3.04(m,1 H),3.23-3.29(m,1 H),3.69(s,3 H),7.45(s,1 H),7.56-7.64(m,2 H),10.60(br s,1 H)；方法B；Rt：0.76min.m/z：415(M-H)-精確質量：416.1；MP：281.2℃。
化合物223：3-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-N-(3,4-二氟苯基)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2H-吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0250-403
將2-胺基-3-(2-氯-4-吡啶基)-2-甲基-丙-1-醇(用於合成化合物190的中間體)(1047mg，5.22mmol)、甲基3-溴-4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(1.65g，5.22mmol)和胡寧氏鹼(2.7mL，0.75g/mL，15.7mmol)溶解於ACN(20mL)中並且將該反應混合物攪拌過夜。在減壓下去除揮發物並且將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度進行純化，產生呈白色粉末狀的甲基3-溴-4-[[1-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-2-羥基-1-甲基-乙基]胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(880mg)。
將甲基3-溴-4-[[1-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-2-羥基-1-甲基-乙基]胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(150mg，0.31mmol)溶解於ACN(15mL)中。 添加2-碘醯基苯甲酸(131mg，0.47mmol)並且將該反應混合物在80℃下加熱90分鐘。將該反應混合物趁熱過濾，蒸發至乾燥並且將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度進行純化，產生甲基3-溴-4-[[1-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(107mg)。
在0℃下，將KOtBu(251mg，2.23mmol)添加至甲基三苯基鏻溴化物(798mg，2.23mmol)在THF(10mL)中的攪拌的懸浮液中。將該懸浮液在0℃下攪拌10min，並且然後在室溫下攪拌1小時。在0℃下，將在THF(5mL)中的甲基3-溴-4-[[1-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(107mg，0.22mmol)滴加至該溶液中。允許該反應混合物加溫至室溫並且攪拌過夜。在減壓下去除揮發物並且將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度進行純化，產生甲基3-溴-4-[[1-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-1-甲基-烯丙基]胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(78mg)。
將甲基3-溴-4-[[1-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-1-甲基-烯丙基]胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲酸酯(78mg，0.16mmol)、雙(三-三級-丁基膦)鈀(0)(4mg，0.008mmol)以及胡寧氏鹼(0.031mL，0.75g/mL，0.18mmol)溶解於DMF(3mL)中並且在微波中在150℃下加熱10分鐘。將該反應混合物直接裝載到二氧化矽柱體上並且採用從庚烷至EtOAc梯度，產生甲基3-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2H-吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(51mg)。
將甲基3-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2H-吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲酸酯(51mg，0.13mmol)和3,4-二氟苯胺(0.014mL，1.29g/mL，0.14mmol)溶解於THF(5mL)中。添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(0.64mL，1M在THF中，0.64mmol)並且將該反應混合物在室溫下攪 拌過夜。將該反應混合物用NH4Cl(飽和，水性，10mL)淬滅並且將有機層去除。將水層用DCM(2 X 5mL)萃取並且將合併的有機層過濾並且蒸發至乾燥。將該殘餘物經製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，ACN)進行純化，產生化合物223(11mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.15(s,3 H),2.84(d,J=12.8Hz,1 H),3.46(d,J=12.8Hz,1 H),3.71(s,3 H),5.59(d,J=13.0Hz,1 H),6.43(br d,J=13.9Hz,1 H),7.38-7.51(m,5 H),7.66(br s,1 H),7.81-7.88(m,1 H),8.35(d,J=4.8Hz,1 H),10.72(br s,1 H)；方法B；Rt：1.02min.m/z：491(M-H)-精確質量：492.1
化合物224：N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,1-二側氧基-2,3-二氫噻吩[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0252-404
在0℃下，將甲基3-溴噻吩-2-甲酸酯(5g，22.6mmol)分批添加至氯磺酸(7.6mL，1.73g/mL，113mmol)中。允許該反應混合物加溫至室溫並且在120℃下加熱3小時。將所得的混合物滴加至攪拌的冰水混合物(250mL)中，保持溫度低於5℃。將沈澱過濾並且溶解於2-MeTHF中，乾燥(MgSO4)，過濾並且在真空中濃縮，以產生呈棕色油狀的3-溴-4-氯磺醯基-噻吩-2-甲酸(6.9g)。
將乙二醯氯(10mL)添加至在DCM(350mL)中的3-溴-4-氯磺醯基-噻吩-2-甲酸(6.9g，22.582mmol)、DMF(87μL，0.944g/mL，1.13mmol)中並且攪拌過夜。將該反應混合物濃縮，產生呈黃色樹脂狀的3-溴-4-氯磺醯基-噻吩-2-羰基氯化物(7.5g)，將其按原樣使用。
將3-溴-4-氯磺醯基-噻吩-2-羰基氯化物(7.5g，23.1mmol)溶解於甲苯(180mL)中。將該混合物回流並且添加3,4-二氟苯胺(2.34mL，1.29g/mL， 23.1mmol)。將該混合物在回流下加熱45分鐘。將該混合物冷卻並且在真空中濃縮。將該殘餘物藉由柱層析法使用從0到100% EtOAc於庚烷中的梯度進行純化，產生4-溴-5-[(3,4-二氟苯基)胺甲醯基]噻吩-3-磺醯基氯化物(5.7g)。
將3-丁烯-2-胺鹽酸鹽(762mg，7.08mmol)添加至ACN(20mL)中並且將該混合物在冰浴上冷卻。添加DIPEA(3.66mL，0.75g/mL，21.2mmol)並且將混合物攪拌直至得到透明溶液。添加4-溴-5-[(3,4-二氟苯基)胺甲醯基]噻吩-3-磺醯基氯化物(2.95g，7.08mmol)並且將混合物在室溫下攪拌16小時。將該混合物在真空中濃縮並且將該殘餘物在水和DCM之間分配。將有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾並且在真空中濃縮。將該殘餘物從ACN結晶並且將沈澱濾出以產生3-溴-N-(3,4-二氟苯基)-4-(1-甲基烯丙基胺磺醯基)噻吩-2-甲醯胺(800mg)。方法B；Rt：1.04min.m/z：451(M+H)+精確質量：450.0。
將微波小瓶用3-溴-N-(3,4-二氟苯基)-4-(1-甲基烯丙基胺磺醯基)噻吩-2-甲醯胺(200mg，0.443mmol)、胡寧氏鹼(0.084mL，0.75g/mL，0.49mmol)以及DMF(5mL)填充，並且用N2淨化5分鐘。添加雙(三-三級-丁基膦)鈀(0)(11mg，0.022mmol)並且將該小瓶加帽。將該混合物在150℃下輻照10分鐘。將該混合物在真空中濃縮並且將該殘餘物經製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，50 x 150mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，MeOH)進行純化，在從ACN結晶後，產生呈白色固體的化合物224(65mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.33(d,J=7.3Hz,3 H),4.31(br s,1 H),5.79(dd,J=13.1,2.3Hz,1 H),6.82(dd,J=13.1,2.3Hz,1 H),7.43-7.44(m,1 H),7.44-7.46(m,1 H),7.79-7.84(m,1 H),8.07-8.11(m,1 H),8.30(s,1 H),10.76(br s,1 H)；方法B；Rt：0.96min.m/z：369(M-H)-精確質量：370.0；MP：220.8℃。
化合物225：N-(3,4-二氟苯基)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-噻吩[3,2-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0254-406
將氯磺酸(1mL，1.73g/mL，16.109mmol)添加至氯仿(15mL)中並且在冰浴上冷卻。將溶解於氯仿(5mL)中的乙基4-羥基-2-甲基噻吩-3-甲酸酯(1g，5.37mmol)滴加至該冷卻的溶液中。允許該混合物升至室溫並且在室溫下攪拌1小時。將該混合物傾倒於冰水中並且將有機層分離。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且在真空中濃縮。將該殘餘物藉由柱層析法使用於庚烷中從0到100% EtOAc的梯度進行純化，以產生乙基5-氯磺醯基-4-羥基-2-甲基-噻吩-3-甲酸酯(523mg)。
將2-[(4-甲氧基苯基)甲基胺基]丙-1-醇(286mg，1.46mmol)和胡寧氏鹼(0.757mL，0.75g/mL，4.39mmol)溶解於ACN(7mL)中。添加乙基5-氯磺醯基-4-羥基-2-甲基-噻吩-3-甲酸酯(417mg，1.46mmol)並且將混合物在室溫下攪拌16小時。將該混合物在真空中濃縮並且將該殘餘物藉由柱層析法使用從0到100% EtOAc於庚烷中的梯度進行純化，產生乙基4-羥基-5-[(2-羥基-1-甲基-乙基)-[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基]-2-甲基-噻吩-3-甲酸酯(359mg)。方法B；Rt：1.20min.m/z：442(M-H)-精確質量：443.1。
將乙基4-羥基-5-[(2-羥基-1-甲基-乙基)-[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基]-2-甲基-噻吩-3-甲酸酯(359mg，0.81mmol)溶解於乾THF(8mL)中。在室溫下，添加三苯基膦(234mg，0.89mmol)和二-三級-丁基偶氮二甲酸酯(205mg，0.89mmol)。將混合物攪拌30分鐘並且然後在真空中濃縮。將該殘餘物藉由柱層析法使用從0到100% EtOAc於庚烷中的梯度進行純化，以產生乙基2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫噻 吩[3,2-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲酸酯(275mg)。
將乙基2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫噻吩[3,2-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲酸酯(275mg，0.65mmol)和3,4-二氟苯胺(0.078mL，1.29g/mL，0.78mmol)溶解於THF(5mL)中。滴加雙(三甲基矽基)胺基鋰(1.9mL，1M在THF中，1.9mmol)並且將混合物在室溫下攪拌2小時。將該混合物用NH4Cl(水性，飽和)淬滅。將該混合物用2-MeTHF稀釋並且將有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾並且在真空中濃縮。將該產物藉由柱層析法使用從0到50% EtOAc於庚烷中的梯度進行純化，產生N-(3,4-二氟苯基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫噻吩[3,2-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺(232mg)。
在N2下，將N-(3,4-二氟苯基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫噻吩[3,2-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺(116mg，0.23mmol)溶解於乾DCM(3mL)中並且添加TFA(3mL，1.49g/mL，39mmol)。將該混合物在室溫下攪拌16小時。將該混合物在真空中濃縮並且將該殘餘物藉由柱層析法使用從0到50% EtOAc於庚烷中的梯度進行純化，產生化合物225(63mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.19(d,J=7.0Hz,3 H),2.50(s,3 H),3.79(q,J=7.5Hz,1 H),4.05(dd,J=12.8,8.3Hz,1 H),4.50(dd,J=12.8,2.6Hz,1 H),7.33-7.44(m,2 H),7.77-7.85(m,1 H),8.02(d,J=8.2Hz,1 H),10.18(s,1 H)；方法D；Rt：1.90min.m/z：387(M-H)-精確質量：388.0。MP：221.5℃。
化合物226：N-(3,4-二氟苯基)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,3-二氫吡唑並[4,3-f]三氮雜卓-6-甲醯胺
Figure 105120671-A0305-02-0255-409
將甲基5-胺基-2-甲基-吡唑-3-甲酸酯(2.00g，12.9mmol)溶解於THF(50mL)中並且添加N-溴代琥珀醯亞胺(2.52g，14.2mmol)並且攪拌2小時。將該溶液在真空中濃縮，重新溶解於DCM中並且用水洗滌。將合併的有機物蒸發至乾燥並且將該粗製品在二氧化矽上使用DCM/MeOH 100/0至90/10進行純化。將所獲得的粗製品重新溶解於DIPE中，並且將剩下的鹽藉由過濾去除。然後將濾液在真空中濃縮以產生呈淺橙色固體的甲基5-胺基-4-溴-2-甲基-吡唑-3-甲酸酯(2.0g)。
向冷(0℃)的水溶液(3.5mL)中添加SOCl2(0.642mL，1.64g/mL，8.84mmol)並且允許加溫至室溫並且攪拌1h。然後添加氯化亞銅(19mg，0.20mmol)並且將該溶液冷卻至-5℃。在另一HCl(1.97mL，37%在H2O中，1.18g/mL，23.6mmol)的溶液中添加甲基5-胺基-4-溴-2-甲基-吡唑-3-甲酸酯(500mg，1.97mmol)並且冷卻至-5℃，之後向其中添加亞硝酸鈉(149mg，2.16mmol)在水(1mL)中的溶液。然後將該溶液滴加至第一種溶液中並且在-5℃下保持冷卻。然後允許該溶液加溫至0℃並且在此溫度下持續攪拌2小時，之後允許其加溫至室溫。添加EtOac(20mL)並且將有機層在真空中濃縮。將該殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度進行純化，產生甲基4-溴-5-氯磺醯基-2-甲基-吡唑-3-甲酸酯(544mg)。
將甲基4-溴-5-氯磺醯基-2-甲基-吡唑-3-甲酸酯(383mg，1.04mmol)溶解於ACN(5mL，0.786g/mL，104mmol)中。添加DIPEA(0.715mL，0.75g/mL，4.15mmol)和丁-3-烯-2-胺鹽酸鹽(223mg，2.08mmol)並且將該反應混合物攪拌5小時。然後將該溶液在真空中濃縮並且直接在二氧化矽上使用庚烷/EtOAc 100至50/50進行純化，以產生甲基4-溴-2-甲基-5-(1-甲基烯丙基胺磺醯基)吡唑-3-甲酸酯(98mg)。
在室溫下，將甲基4-溴-2-甲基-5-(1-甲基烯丙基胺磺醯基)吡唑-3-甲酸酯(98mg，0.278mmol)溶解於THF(5mL)中並且添加3,4-二氟苯胺(0.030 mL，1.302g/mL，0.31mmol)和LiHMDS(0.835mL，1M在THF中，0.84mmol)。2小時後，將該溶液用EtOAc稀釋並且用水洗滌。將合併的有機層用MgSO4乾燥，過濾，在真空中濃縮並且在二氧化矽上使用庚烷/EtOAc 100/0至50/50進行純化，產生4-溴-N-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-5-(1-甲基烯丙基胺磺醯基)吡唑-3-甲醯胺(70mg)。
向4-溴-N-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-5-(1-甲基烯丙基胺磺醯基)吡唑-3-甲醯胺(70mg，0.16mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加胡寧氏鹼(0.054mL，0.75g/mL，0.31mmol)並且在氮下沖洗。將該混合物首先加熱至100℃，之後添加雙(三-三級-丁基膦)鈀(0)(8mg，0.016mmol)，並且然後將該溶液在微波中加熱至150℃持續5分鐘。將該反應混合物直接在製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 ODB-5μm，30 x 250mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，ACN)上進行純化，產生化合物226(26mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.36(d,J=7.3Hz,3 H)3.97(s,3 H)4.20-4.29(m,1 H)5.75(dd,J=12.2,2.5Hz,1 H)6.40(dd,J=12.1,2.6Hz,1 H)7.41-7.50(m,2 H)8.02(br s,1 H)7.81-7.90(m,1 H)11.14(br s,1 H)；方法B；Rt：0.90min.m/z：367(M-H)-精確質量：368.1。
還根據以上描述的程序合成以下化合物：
Figure 105120671-A0305-02-0257-104
Figure 105120671-A0305-02-0258-105
Figure 105120671-A0305-02-0259-106
生物學實例-具有式(A)之化合物的抗-HBV活性
使用HepG2.117細胞系來測定抗HBV活性，該細胞系係穩定 的、誘導HBV產生的細胞系，其在強力黴素缺乏(四環素關閉(Tet-off)系統)下複製HBV。對於抗病毒測定，HBV複製被誘導，隨後用一系列稀釋的化合物在96-孔板中進行處理，重複兩次。處理3天之後，藉由使用即時PCR和HBV特異引物集和探針進行胞內HBV DNA的定量來確測定抗病毒活性。
該等化合物的細胞毒性係使用HepG2細胞進行測試的，將該等細胞在化合物存在下培養4天。使用刃天青測定來評估細胞活力。結果在表1中展示。
Figure 105120671-A0305-02-0260-107
Figure 105120671-A0305-02-0261-108
Figure 105120671-A0305-02-0262-109
Figure 105120671-A0305-02-0263-110
Figure 105120671-A0305-02-0264-111
Figure 105120671-A0305-02-0265-113
Figure 105120671-A0305-02-0266-114
Figure 105120671-A0305-02-0267-115
Figure 105120671-A0305-02-0268-116
Figure 105120671-A0305-02-0269-117
Figure 105120671-A0305-02-0270-118
Figure 105120671-A0305-02-0271-119
Figure 105120671-A0305-02-0272-120
Figure 105120671-A0305-02-0273-121

Claims (38)

  1. 一種具有式(I-A)之化合物，
    Figure 105120671-A0305-02-0274-122
     或其立體異構物或互變異構形式，其中
    Figure 105120671-A0305-02-0274-123
    表示視情況包含一個或兩個雜原子的單環5或6員芳基， 此芳基視情況被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C1-C3烷基、C3-C4環烷基、-CN和鹵素；
    Figure 105120671-A0305-02-0274-124
    表示視情況包含一個氮原子的6員芳基； X表示-CR2R3-；Y表示C1-C7烷二基或C2-C7烯二基，各自視情況被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C1-C4烷基、氟、和-OH；Z表示選自NH、O和S組成之群組的雜原子，或單鍵；Ra、Rb、Rc以及Rd各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C3-C4環烷基以及-C1-C4烷基；R1係氫或視情況被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代的C1-C10烷基，該組由以下各項組成：-OH、氟、和側氧基；R2選自由以下各項組成之群組：氫；視情況被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代的C1-C10烷基，該組由以下各項組成：-OH、 氟、甲氧基、側氧基、和-C(=O)OC1-C4烷基；C1-C3烷基-R7；C2-C4炔基；視情況包含一個或多個各自獨立地選自下組的雜原子的3-7員飽和環，該組由以下各項組成：O、S和N；和視情況包含一個或兩個雜原子的單環芳基；其中該C1-C3烷基-R7、3-7員飽和環或單環芳基各自視情況被一個或多個R8取代基取代；R3係氫或視情況被-OH取代的C1-6烷基；或R2和R3連同它們所附接的碳原子一起形成3-7員飽和環，該飽和環視情況包含一個或多個各自獨立選自下組的雜原子，該組由以下各項組成：O、S和N，並且視情況被一個或多個各自獨立選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：-OH、氟、甲氧基、側氧基、-C(=O)OC1-C4烷基、苄基、和視情況被一個或多個各自獨立選自以下各項的取代基取代的C1-C4烷基：氟和/或-OH；R7表示單環芳基，該單環芳基視情況包含一個或兩個雜原子，並且視情況被一個或兩個各自獨立選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素和C1-3烷基；視情況包含一個或多個各自獨立地選自下組的雜原子的3-7員飽和環，該組由以下各項組成：O、S和N；或-NR9R10；其中R9和R10各自獨立地選自氫和視情況被一個或多個氟取代基取代的C1-C3烷基；每個R8獨立地選自由以下各項組成之群組：-OH、氟、甲氧基、側氧基、-C(=O)OC1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基、和視情況被一個或多個各自獨立選自以下各項的取代基取代的C1-C4烷基：氟和/或-OH；其中該單環芳基為視情況包含一或兩個選自NH、O及S組成之群組的雜原子之5-或6-員芳基，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該C1-C3烷基為甲基，或R3為 氫或甲基，或Z表示NH或氧、或單鍵。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中Z表示氧或單鍵。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中
    Figure 105120671-A0305-02-0276-125
    表示視情況包含一個或兩個雜原子的單環5或6員芳基， 此芳基視情況被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C1-C3烷基、C3-C4環烷基、-CN和鹵素；
    Figure 105120671-A0305-02-0276-126
    表示視情況包含一個氮原子的6員芳基； X表示-CR2R3-；Y表示C1-C7烷二基或C2-C7烯二基，各自視情況被一個或多個各自獨立地選自以下各項的取代基取代：C1-C4烷基和-OH；Z表示選自NH、O和S組成之群組的雜原子，或單鍵；Ra、Rb、Rc以及Rd各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C3-C4環烷基以及-C1-C4烷基；R1係氫或C1-C6烷基，此C1-C6烷基視情況被一個或多個各自獨立選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：-OH、氟、側氧基、和視情況被一個或多個氟和/或-OH取代的C1-C4烷基；R2選自由以下各項組成之群組：氫，C1-C6烷基，C1-C3烷基-R7，視情況包含一個或多個各自獨立選自下組的雜原子的3-7員飽和環，該組由以下各項組成：O、S和N，和視情況包含一個或兩個雜原子的單環芳基，此C1-C3烷基-R7、3-7員飽和環或單環芳基視情況被一個或多個R8取代；R3係氫或C1-6烷基； 或R2和R3連同它們所附接的碳原子一起形成3-7員飽和環，該3-7員飽和環視情況包含一個或多個各自獨立選自下組的雜原子，該組由以下各項組成：O、S和N，此3-7員飽和環視情況被一個或多個R8取代；R7表示視情況包含一個或兩個雜原子的單環芳基；視情況包含一個或多個各自獨立地選自下組的雜原子的3-7員飽和環，該組由以下各項組成：O、S和N；或-NR9R10；其中R9和R10各自獨立地選自氫和C1-C3烷基；每個R8獨立地選自由以下各項組成之群組：-OH、氟、甲氧基、側氧基、-C(=O)OC1-C4烷基和視情況被一個或多個各自獨立選自以下各項的取代基取代的C1-C4烷基：氟和/或-OH，其中該單環芳基為視情況包含一或兩個選自NH、O及S組成之群組的雜原子之5-或6-員芳基。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之化合物，其中該C1-C3烷基為甲基，或Z表示氧或單鍵。
  6. 如申請專利範圍第1或4項所述之化合物，其中
    Figure 105120671-A0305-02-0277-127
    表示視情況包含一個或兩個雜原子的單環的5或6員芳 基，此芳基視情況被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C1-C3烷基、C3-C4環烷基、-CN和鹵素；
    Figure 105120671-A0305-02-0277-128
    表示視情況包含一個氮原子的6員芳基； X表示-CR2R3-；Y表示C1-C7烷二基或C2-C7烯二基，各自視情況被一個或多個各自獨立地選自以下各項的取代基取代：C1-C4烷基和-OH；Z表示選自NH、O和S組成之群組的雜原子； Ra、Rb、Rc以及Rd各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C3-C4環烷基以及-C1-C4烷基；R1係氫或C1-C6烷基，此C1-C6烷基視情況被一個或多個各自獨立選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：-OH、氟、側氧基、和視情況被一個或多個氟和/或-OH取代的C1-C4烷基；R2選自由以下各項組成之群組：氫，C1-C6烷基，C1-C3烷基-R7，視情況包含一個或多個各自獨立選自下組的雜原子的3-7員飽和環，該組由以下各項組成：O、S和N，和視情況包含一個或兩個雜原子的單環芳基，此C1-C3烷基-R7、3-7員飽和環或單環芳基視情況被一個或多個R8取代；R3係氫；或R2和R3連同它們所附接的碳原子一起形成3-7員飽和環，該3-7員飽和環視情況包含一個或多個各自獨立選自下組的雜原子，該組由以下各項組成：O、S和N，此3-7員飽和環視情況被一個或多個R8取代；R7表示視情況包含一個或兩個雜原子的單環芳基；視情況包含一個或多個各自獨立地選自下組的雜原子的3-7員飽和環，該組由以下各項組成：O、S和N；或-NR9R10；其中R9和R10各自獨立地選自氫和C1-C3烷基；每個R8獨立地選自由以下各項組成之群組：-OH、氟、甲氧基、側氧基、-C(=O)OC1-C4烷基和視情況被一個或多個各自獨立選自以下各項的取代基取代的C1-C4烷基：氟和/或-OH，其中該單環芳基為視情況包含一或兩個選自NH、O及S組成之群組的雜原子之5-或6-員芳基。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之化合物，其中Z表示氧或單鍵。
  8. 如申請專利範圍第1或4項所述之化合物，該化合物具有式(A)
    Figure 105120671-A0305-02-0279-132
     或其立體異構物或互變異構形式，其中：
    Figure 105120671-A0305-02-0279-129
    表示視情況包含一個或兩個雜原子的單環5或6員芳基， 此芳基視情況被一個或多個甲基、-CN或鹵素取代；
    Figure 105120671-A0305-02-0279-130
    表示視情況包含一個氮原子的6員芳基； X表示-CR2R3-；Y表示C1-C7烷二基或C2-C7烯二基，各自視情況被一個或多個C1-C4烷基或-OH取代；Z表示選自NH、O及S組成之群組的雜原子，或單鍵；Ra、Rb、Rc以及Rd獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C3-C4環烷基以及-C1-C4烷基；R1係氫或C1-C6烷基，此C1-C6烷基視情況被一個或多個各自獨立選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：OH、氟、側氧基、和視情況被一個或多個氟和/或-OH取代的C1-C4烷基；R2選自由以下各項組成之群組：氫，C1-C6烷基，C1-C3烷基-R7，視情況包含一個或多個各自獨立選自下組的雜原子的3-7員飽和環，該組由以下各項組成：O、S和N，和視情況包含一個或兩個雜原子的單環芳基，此C1-C3烷基-R7、3-7員飽和環或單環芳基視情況被一個或多個R8取代； R3係氫；或R2和R3連同它們所附接的碳原子一起形成3-7員飽和環，該3-7員飽和環視情況包含一個或多個各自獨立選自下組的雜原子，該組由以下各項組成：O、S和N，此3-7員飽和環視情況被一個或多個R8取代；R7表示視情況包含一個或兩個雜原子的單環芳基；每個R8獨立地選自由以下各項組成之群組：-OH、氟、甲氧基、側氧基、-C(=O)OC1-C4烷基和視情況被一個或多個氟和/或-OH取代的C1-C4烷基，其中該單環芳基為視情況包含一或兩個選自NH、O及S組成之群組的雜原子之5-或6-員芳基；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之化合物，其中Z表示氧或單鍵。
  10. 如申請專利範圍第1或4項所述之化合物，其中
    Figure 105120671-A0305-02-0280-136
    表示
    Figure 105120671-A0305-02-0280-133
    ，其中R4係氫、-C1-C3烷基或C3-C4環烷基；並且R6選自氫、 甲基、-CN和鹵素。
  11. 如申請專利範圍第1或4項所述之化合物，其中
    Figure 105120671-A0305-02-0280-135
    表示
    Figure 105120671-A0305-02-0280-134
    ，其中R5係氫或鹵素；並且R6選自氫、甲基、-CN和鹵素。
  12. 如申請專利範圍第1或4項所述之化合物，其中環C由6到8個原子組成。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之化合物，其中環C由7個原子組成。
  14. 如申請專利範圍第10項所述之化合物，其中R4係甲基。
  15. 如申請專利範圍第10項所述之化合物，其中R6係氫。
  16. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R2係視情況被一個或多個各自獨立選自下組的取代基取代的C1-C6烷基，該組由以下各項組成：-OH、氟、和甲氧基。
  17. 如申請專利範圍第1或4項所述之化合物，其中
    Figure 105120671-A0305-02-0281-450
    表示苯基，且Ra 選自氫和鹵素；Rb係氫或鹵素；Rc選自鹵素、CH3、CHF2、CF3、和-CN；並且Rd選自氫和鹵素。
  18. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R2係視情況被一個或多個氟取代的C1-C4烷基。
  19. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R2係視情況被一個或多個-OH取代基取代的C1-C6烷基。
  20. 如申請專利範圍第1或4項所述之化合物，其中R1係氫。
  21. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物係選自由下列編號1至250的化合物組成之群組：
    Figure 105120671-A0305-02-0281-138
    Figure 105120671-A0305-02-0282-139
    Figure 105120671-A0305-02-0283-140
    Figure 105120671-A0305-02-0284-141
    Figure 105120671-A0305-02-0285-142
    Figure 105120671-A0305-02-0286-143
    Figure 105120671-A0305-02-0287-144
    Figure 105120671-A0305-02-0288-145
    Figure 105120671-A0305-02-0289-146
    Figure 105120671-A0305-02-0290-147
    Figure 105120671-A0305-02-0291-148
    Figure 105120671-A0305-02-0292-149
    Figure 105120671-A0305-02-0293-150
    Figure 105120671-A0305-02-0294-151
    Figure 105120671-A0305-02-0295-152
    Figure 105120671-A0305-02-0296-153
    Figure 105120671-A0305-02-0297-154
    Figure 105120671-A0305-02-0298-155
    Figure 105120671-A0305-02-0299-156
    Figure 105120671-A0305-02-0300-157
    Figure 105120671-A0305-02-0301-158
     或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  22. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物為(3S)-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3-(3-吡啶基甲基)-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺； (3R)-3-[(1S)-1-羥基乙基]-7-甲基-1,1-二側氧基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺；(3R)-N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺；(3R)-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺；(3S)-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺；N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺；N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-[(2,5-二甲基吡唑-3-基)甲基]-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺；或N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3,7-二甲基-3-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-1,1-二側氧基-2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺，或其立體異構物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  23. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物為(3S)-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3-(3-吡啶基甲基)-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  24. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物為(3R)-3-[(1S)-1-羥基乙基]-7-甲基-1,1-二側氧基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  25. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物為(3R)-N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1,1-二 側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  26. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物為(3R)-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  27. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物為(3S)-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  28. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物為(3*S)-N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫吡咯並[3,4-f]硫雜氮呯-6-甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  29. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物為(3*S)-N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-[(2,5-二甲基吡唑-3-基)甲基]-3,7-二甲基-1,1-二側氧基-2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  30. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物為N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3,7-二甲基-3-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-1,1-二側氧基-2,4-二氫吡咯並[3,4-b][1,4,5]氧雜硫雜氮呯-6-甲醯胺，或其立體異構物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  31. 如申請專利範圍1或4項所定義的化合物，用作一藥物。
  32. 如申請專利範圍1或4項所定義的化合物，用於在預防或治療哺乳動物體 內的HBV感染中使用。
  33. 一種醫藥組成物，包含如申請專利範圍第1至30項中任一項所定義的化合物，以及一藥學上可接受的載體。
  34. 一種產品，包含(a)如在申請專利範圍第1至30項中任一項所定義的化合物或如申請專利範圍33項所述之醫藥組成物和(b)另一種HBV抑制劑，該產品作為一組合製劑用於在HBV感染的治療中同時、分別或依序使用。
  35. 一種治療有效量之如申請專利範圍第1至30項中任一項所定義的化合物或如申請專利範圍第33項中所定義的醫藥組成物之用途，其用於製造供治療被HBV感染的或處於受HBV感染風險中的溫血動物之藥物。
  36. 如申請專利範圍35項所述之用途，其中該溫血動物為人類。
  37. 一種用於製備如申請專利範圍第1至30項中任一項所定義的化合物之方法，該方法包括以下步驟(a)在鹼的存在下，在溶劑中，將具有式(V)之化合物與具有式(VI)之胺反應，以形成具有式(Ia)之化合物，並且視情況使具有式(Ia)之化合物經受氫化作用
    Figure 105120671-A0305-02-0304-161
     (b)使具有式(XXXIV)之化合物經歷赫克反應條件，以形成具有式(Ia)之化合物，並且視情況使具有式(Ia)之化合物經受氫化作用
    Figure 105120671-A0305-02-0304-162
    Figure 105120671-A0305-02-0305-163
     (C)在適合的鹼的存在下，在適合的溶劑中，將具有式(XXXX)之化合物與具有式(VI)之胺反應
    Figure 105120671-A0305-02-0305-164
     其中具有式(VI)之胺係
    Figure 105120671-A0305-02-0305-165
    ；在(a)及(c)中，Y*係C2-C7烯二基；在(b)中，Y*係 -CH=CH-；Y**係C1-C7烷二基；在(a)及(c)中，Z係如申請專利範圍第1至20項中任一項所定義；在(b)中，Z為單鍵；並且所有其他變數係如申請專利範圍第1至20項中任一項所定義。
  38. 一種具有式(V)或式(XXXX)之化合物，
    Figure 105120671-A0305-02-0305-168
    ，
    Figure 105120671-A0305-02-0305-167
    ，其中 Y*係C2-C7烯二基，Y**係C1-C7烷二基，並且所有其他變數係如申請專利範圍第1至20項中任一項所定義。
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