TW202409054A

TW202409054A - 經取代之咪唑醯胺化合物及其使用方法

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Publication number: TW202409054A
Application number: TW112127067A
Authority: TW
Inventors: 安德魯Ｇ寇爾; 范怡; 加文Ｄ赫弗南; 杜揚阮; 塞瑪奧斯特克; 喬治Ｇ奎因特羅; 薩蒂什薩基拉姆; 邁可Ｊ索菲亞
Original assignee: 加拿大商愛彼特生物製藥公司
Priority date: 2022-07-21
Filing date: 2023-07-20
Publication date: 2024-03-01

Abstract

本揭示包括取代的咪唑醯胺化合物、其類似物和包含其的組成物。一方面，本揭示中考慮到的化合物可用於治療、改善和/或預防患者的B型肝炎病毒(HBV)和/或D型肝炎病毒(HDV)感染。另一方面，本揭示中考慮到的化合物可用於治療、改善和/或預防患者的癌症。

Description

經取代之咪唑醯胺化合物及其使用方法

本申請根據35 U.S.C.§ 119(e)要求2022年7月21日提交的美國臨時專利申請號63/390,989(其通過引用以其整體併入本文)的優先權。

本案係關於經取代之咪唑醯胺化合物及其使用方法。

B型肝炎病毒(HBV)是一種非細胞病變的、向肝性(liver tropic)DNA病毒，屬嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae family)。HBV感染是世界上最流行的疾病之一，被美國過敏和傳染病研究所(NIAID)列為高度優先感興趣的領域。儘管大多數個體會在急性症狀後解決感染，但是大約30%的病例會變成慢性。據估計，全世界有3.5-4億人患有慢性B型肝炎，每年導致50-100萬人死亡，這主要是由於肝細胞癌、肝硬化和/或其它併發症的發展。

目前已批准用於管理慢性B型肝炎的藥物數量有限，包括抑制α-干擾素的兩種製劑(標準的和聚乙二醇化的)和抑制HBV DNA聚合酶的五種核苷/核苷酸類似物(拉米夫定(lamivudine)、阿德福韋(adefovir)、恩替卡韋(entecavir)、替比夫定(telbivudine)和替諾福韋(tenofovir))。目前，一線治療的選擇是恩替卡韋、替諾福韋和/或聚乙二醇干擾素α-2a。然而，peg干擾素α-2a僅在三分之一的治療患者中達到了理想的血清學里程碑，並且經常伴有嚴重的副作用。恩替卡韋和替諾福韋是強力的HBV抑制劑，但需要長期或可能終生施用才能持續抑制HBV複製，並可能由於耐藥病毒的出現而最終失敗。因此，迫切需要為慢性B型肝炎引入新型、安全和有效的療法。

D型肝炎病毒(HDV)是僅在HBV存在時才能繁殖的一種小的環狀包膜RNA病毒。具體而言，HDV需要HBV表面抗原蛋白自我繁殖。與僅感染HBV相比，感染HBV和HDV兩者會導致更嚴重的併發症。這些併發症包括在急性感染中經歷肝衰竭的可能性更大，並迅速發展為肝硬化，並且增加在慢性感染中發展成肝癌的機會。與B型肝炎結合時，D型肝炎在所有肝炎感染中死亡率最高。HDV的傳播途徑與HBV相似。感染主要限於處於HBV感染的高風險人群，特別是注射吸毒者和接受凝血因子濃縮物的人。

當前，尚無有效的可用於治療急性或慢性D型肝炎的抗病毒療法。每週給予干擾素-α，達12至18個月是D型肝炎的唯一許可療法。對此療法的反應有限，因為僅約四分之一的患者在療法後6個月無法檢測到血清HDV RNA。

本領域中需要鑒定可用於治療、改善和/或預防對象的HBV感染的新型化合物。在某些實施方式中，新型化合物可用於感染HBV的患者、有被HBV感染的風險的患者和/或感染了耐藥性HBV的患者中。在其它實施方式中，感染HBV的對象進一步感染HDV。本發明解決了這一需求。

本揭示提供某些式(I)化合物，或其鹽、溶劑化物、幾何異構物、同位素體(isotopologue)、立體異構物和/或互變異構物，其中(I)中的取代基在本文其它部分定義：

本揭示進一步提供醫藥組成物，其包含本揭示的至少一種化合物和至少一種醫藥上可接受的載劑。在某些實施方式中，所述醫藥組成物進一步包含治療、改善和/或預防肝炎病毒感染的至少一種其它劑。

本揭示進一步提供治療、改善和/或預防對象中肝炎病毒感染的方法。在某些實施方式中，所述方法包括向有需要的對象施用治療有效量的至少一種本揭示的化合物和/或至少一種本揭示的醫藥組成物。在某些實施方式中，所述對象感染有B型肝炎病毒(HBV)。在某些實施方式中，所述對象感染有D型肝炎病毒(HDV)。在某些實施方式中，所述對象感染有HBV和HDV。

本揭示進一步提供治療、改善和/或預防對象中的癌症的方法。在某些實施方式中，所述方法包括向有需要的對象施用治療有效量的至少一種本揭示的化合物和/或至少一種本揭示的醫藥上可接受的組成物。在某些實施方式中，所述癌症順從(amenable to)通過抑制PD-1、PD-L1或PD-1/PD-L1相互作用的治療。在某些實施方式中，所述癌症是下列中的至少一種：胰腺癌、膀胱癌、結直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巢癌、宮頸癌、胃癌、食道癌、頭頸癌、黑素瘤、神經內分泌癌、CNS癌、腦癌、骨癌、軟組織肉瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌或結腸癌。在某些實施方式中，所述癌症是下列中的至少一種：急性淋巴細胞白血病(ALL)、急性髓細胞性白血病(AML)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性髓細胞性白血病(CML)、多發性骨髓瘤(MM)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症(WM)、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤和彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。

本揭示在某些方面涉及某些取代的咪唑醯胺化合物的發現。一方面，本揭示的化合物用於治療、改善和/或預防對象中的B型肝炎病毒(HBV)感染和/或D型肝炎病毒(HDV)感染和相關狀況。在某些實施方式中，這些化合物連同用於治療、改善和/或預防所述病毒感染的至少一種其它劑施用。在其它實施方式中，所述對象感染有HBV。在又其它實施方式中，感染HBV的對象進一步感染有HDV。另一方面，本揭示的化合物用於治療、改善和/或預防對象中的癌症和相關狀況。

定義

如本文所用，以下術語中的每一個在本節中都具有與其相關的含義。除非另有定義，否則本文使用的所有技術和科學術語通常都具有與本發明所屬領域普通技術人員通常所理解的相同的含義。總體上，本文所用的命名法以及動物藥理學、藥物科學、分離科學和有機化學中的實驗室程序是本領域公知和常用的。應當理解，只要本教示仍然可操作，那麼步驟的順序或用於執行某些動作的順序就是不重要的。此外，兩個或更多個步驟或動作可同時或不同時執行。

如本文所用，冠詞「一」和「一種」意指該冠詞的文法受詞中的一個或意指多於一個(即，意指至少一個)。舉例來說，「一種元素」意為一個元素或多於一個元素。

如本文所用，除非另有說明，否則單獨或與其它術語組合使用的術語「烯基」是指具有所闡述數目的碳原子的穩定的單不飽和或二不飽和直鏈或支鏈烴基。實例包括乙烯基、丙烯基(或烯丙基)、丁烯基(crotyl)、異戊烯基、丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基和更高的同系物和異構物。代表烯烴的官能團的實例為-CH₂ -CH=CH₂ 。

如本文所用，除非另有說明，否則單獨或與其它術語組合使用的術語「烷氧基」是指經由氧原子連接到分子的其餘部分的如本文其它部分所定義的具有指定數目的碳原子的烷基，諸如，例如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基(或異丙氧基)和更高的同系物和異構物。具體實例是(C₁ -C₃ )烷氧基，諸如但不限於乙氧基和甲氧基。

如本文所用，除非另有說明，術語「烷基」本身或作為另一取代基的一部分是指具有指定數目的碳原子(即，C₁ -C₁₀ 表示1至10個碳原子)的直鏈或支鏈烴，並且包括直鏈、支鏈或環狀取代基。實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基、新戊基、己基和環丙基甲基。具體實施方式是(C₁ -C₆ )烷基，諸如但不限於乙基、甲基、異丙基、異丁基、正戊基、正己基和環丙基甲基。

如本文所用，除非另有說明，否則單獨或與其它術語組合使用的術語「炔基」是指具有所闡述數目的碳原子的具有碳-碳三鍵的穩定的直鏈或支鏈烴基。非限制性實例包括乙炔基和丙炔基，以及更高的同系物和異構物。術語「炔丙基(propargylic)」是指以-CH₂ -C≡CH為例的基團。術語「高炔丙基(homopropargylic)」是指以-CH₂ CH₂ -C≡CH為例的基團。

如本文所用，術語「芳族」是指具有一個或多個多不飽和環並且具有芳族特徵，即具有(4n+2)個離域的π電子(其中「n」是整數)的碳環或雜環。

如本文所用，除非另有說明，否則單獨或與其它術語組合使用的術語「芳基」是指含有一個或多個環(通常為一個、兩個或三個環)的碳環芳族系統，其中這樣的環可以以側鏈方式連接在一起，如聯苯，或者可以稠合，如萘。實例包括苯基、蒽基和萘基。芳基還包括例如與一個或多個飽和或部分飽和的碳環(例如，雙環[4.2.0]八-1,3,5-三烯基或茚滿基)稠合的苯環或萘環，其可以在芳環和/或飽和或部分飽和的環的一個或多個碳原子處被取代。

如本文所用，術語「芳基-(C₁ -C₆ )烷基」是指其中1至6個碳亞烷基鏈連接至芳基的官能團，例如，-CH₂ CH₂ -苯基或-CH₂ -苯基(或苄基)。具體實例是芳基-CH₂ -和芳基-CH(CH₃ )-。術語「取代的芳基-(C₁ -C₆ )烷基」是指其中芳基被取代的芳基-(C₁ -C₆ )烷基官能團。具體實例是取代的芳基(CH₂ )-。類似地，術語「雜芳基-(C₁ -C₆ )烷基」是指其中1至3個碳亞烷基鏈連接至雜芳基的官能團，例如，-CH₂ CH₂ -吡啶基。具體實例是雜芳基-(CH₂ )-。術語「取代的雜芳基-(C₁ -C₆ )烷基」是指其中雜芳基被取代的雜芳基-(C₁ -C₆ )烷基官能團。具體實例是取代的雜芳基-(CH₂ )-。

一方面，與對象有關的術語「共同施用的」和「共同施用」是指向對象施用本揭示的化合物和/或組成物以及也可治療或預防本文考慮的疾病或障礙的化合物和/或組成物。在某些實施方式中，作為單一治療方法的一部分，共同施用的化合物和/或組成物單獨施用或以任何種類的組合施用。可以以任何種類的組合將共同施用的化合物和/或組成物配製成各種固體、凝膠和液體製劑的固體和液體的混合物以及溶液。

如本文所用，除非另有說明，術語「環烷基」本身或作為另一取代基的一部分是指具有指定數目的碳原子的環鏈烴(即，C₃ -C₆ 是指包括由3至6個碳原子組成的環基團的環狀基團)並且包括直鏈、支鏈或環狀取代基。(C₃ -C₆ )環烷基的實例是環丙基、環丁基、環戊基和環己基。環烷基環可以可選擇地被取代。環烷基的非限制性實例包括：環丙基、2-甲基-環丙基、環丙烯基、環丁基、2,3-二羥基環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環戊二烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、十氫萘基、2,5-二甲基環戊基、3,5-二氯環己基、4-羥基環己基、3,3,5-三甲基環己-1-基、八氫戊烯基、八氫-1H -茚基、3a,4,5,6,7,7a-六氫-3H -茚-4-基、十氫薁基(decahydroazulenyl)；雙環[6.2.0]癸基、十氫萘基和十二氫-1H -芴基。術語「環烷基」還包括雙環烴環，其非限制性實例包括雙環[2.1.1]己烷基、雙環[2.2.1]庚烷基、雙環[3.1.1]庚烷基、1,3-二甲基[2.2.1]庚烷-2-基、雙環[2.2.2]辛烷基和雙環[3.3.3]十一烷基。

如本文所用，術語「DCM」意指二氯甲烷。

如本文所用，「疾病」是對象的健康狀態，其中對象不能維持體內穩態，並且其中如果疾病沒有得到改善，則對象的健康繼續惡化。

如本文所用，對象中的「障礙」是其中對象能夠維持穩態的健康狀態，但是其中對象的健康狀態比沒有障礙時的健康狀態不利。如果不治療，障礙不一定會導致對象的健康狀態進一步下降。

如本文所用，術語「鹵離子」是指帶有負電荷的鹵素原子。鹵化物陰離子是氟離子(F^- )、氯離子(Cl^- )、溴離子(Br^- )和碘離子(I^- )。

如本文所用，除非另有說明，術語「鹵基」或「鹵素」單獨或作為另一取代基的一部分是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

如本文所用，術語「B型肝炎病毒」(或HBV)意指病毒的肝病毒科之一部分的正肝病毒屬(genus Orthohepadnavirus)，的一個病毒種，並且能夠在人類中引起肝臟炎症。

如本文所用，術語「D型肝炎病毒」(或HDV)意指德爾塔病毒科(Deltaviridae)之一屬的一個病毒種，其能夠在人類中引起肝臟炎症。HDV顆粒包含由HBV提供並包圍RNA基因組的包膜和HDV抗原。HDV基因組是長度近1.7kb的單負鏈環狀RNA分子。該基因組含有多個正義和反義開放閱讀框(ORF)，其中只有一個具有功能性且保守。RNA基因組通過RNA中間物即反基因組複製。基因組RNA及其補體即反基因組可以充當核酶進行自切割和自連接反應。被感染的細胞中存在的第三種RNA，也與基因組互補，但長800bp且多聚腺苷酸化，是合成δ抗原(HDAg)的mRNA。

如本文所用，除非另有說明，術語「雜烯基」本身或與另一術語組合是指由所闡述數目的碳原子和選自O、N和S的一個或兩個雜原子組成的穩定的直鏈或支鏈單不飽和或二不飽和烴基，並且其中氮原子和硫原子可可選擇地被氧化，而氮雜原子可可選擇地被四級銨化。可以連續放置至多兩個雜原子。實例包括-CH=CH-O-CH₃ 、-CH=CH-CH₂ -OH、-CH₂ -CH=N-OCH₃ 、-CH=CH-N(CH₃ )-CH₃ 和-CH₂ -CH=CH-CH₂ -SH。

如本文所用，除非另有說明，術語「雜烷基」本身或與另一術語組合是指由所闡述數目的碳原子和選自O、N和S的一個或兩個雜原子組成的穩定的直鏈或支鏈烷基，並且其中氮原子和硫原子可以可選擇地被氧化，而氮雜原子可以可選擇地被四級銨化。雜原子(一個或多個)可位於雜烷基的任何位置，包括在雜烷基的其餘部分和其連接的片段之間，以及連接至雜烷基中最遠端的碳原子。實例包括：-OCH₂ CH₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₂ OH、-CH₂ CH₂ NHCH₃ 、-CH₂ SCH₂ CH₃ 和-CH₂ CH₂ S(=O)CH₃ 。至多兩個雜原子可以是連續的，諸如，例如-CH₂ NH-OCH₃ 或-CH₂ CH₂ SSCH₃ 。

如本文所用，術語「雜芳基」或「雜芳族」是指具有芳族特性的雜環。多環雜芳基可以包括一個或多個部分飽和的環。實例包括四氫喹啉和2,3-二氫苯并呋喃基。

如本文所用，除非另有說明，否則術語「雜環」或「雜環基」或「雜環的」本身或作為另一取代基的一部分是指包括碳原子和選自N、O和S的至少一個雜原子的未取代或取代的，穩定的單環或多環雜環系統，並且其中氮和硫雜原子可以可選擇地被氧化，而氮原子可以可選擇地被四級銨化。除非另有說明，雜環系統可以連接在提供穩定結構的任何雜原子或碳原子上。雜環本質上可以是芳族的或非芳族的。在某些實施方式中，雜環是雜芳基。

非芳族雜環的實例包括單環基團，如氮丙啶、環氧乙烷、硫雜環丙烷(thiirane)、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、硫雜環丁烷、吡咯啶、吡咯啉、咪唑啉、吡唑烷、二氧戊環、環丁碸、2,3-二氫呋喃、2,5-二氫呋喃、四氫呋喃、四氫噻吩(thiophane)、哌啶、1,2,3,6-四氫吡啶、1,4-二氫吡啶、哌

、嗎啉、硫代嗎啉、哌喃、2,3-二氫哌喃、四氫哌喃、1,4-二氧六環、1,3-二氧六環、高哌

、高哌啶、1,3-二氧雜環庚烷、4,7-二氫-1,3-二氧雜環庚(4,7-dihydro-1,3-dioxepin)和環氧己烷(hexamethyleneoxide)。

雜芳基的實例包括吡啶基、吡

基、嘧啶基(諸如但不限於2-和4-嘧啶基)、嗒

基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、

唑基、吡唑基、異噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、四唑基、1,2,3-噻唑基、1,2,3-

二唑基、1,3,4-噻唑基和1,3,4-

二唑基。

多環雜環的實例包括吲哚基(諸如但不限於3-、4-、5-、6-和7-吲哚基)、二氫吲哚基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基(諸如但不限於1-和5-異喹啉基)、1,2,3,4-四氫異喹啉基、噌啉基(cinnolinyl)、喹喔啉基(諸如但不限於2-和5-喹喔啉基)、喹唑啉基、酞

基、1,8-萘啶基、1,4-苯并二氧六環基、香豆素、二氫香豆素、1,5-萘啶基、苯并呋喃基(諸如但不限於3-、4-、5-、6-和7-苯并呋喃基)、2,3-二氫苯并呋喃基、1,2-苯并

唑基、苯并噻吩基(諸如但不限於3-、4-、5-、6-和7-苯并噻吩基)、苯并

唑基、苯并噻唑基(諸如但不限於2-苯并噻唑基和5-苯并噻唑基)、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫代黃嘌呤基(thioxanthinyl)、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯裡西啶基(pyrrolizidinyl)和喹諾裡西啶基(quinolizidinyl)。

雜環基和雜芳基部分的上述列舉旨在是代表性的，而不是限制性的。

如本文所用，術語「PD-L1抑制劑」包括能夠直接或間接(例如，通過與PD-L1結合並穩定和/或促進PD-L1的二聚化，從而妨礙PD-L1的締合)減少、最小化和/或抑制程序性死亡配體1(PD-L1)蛋白的表現和/或功能的任何化合物。PD-L1，也稱為分化簇274(CD274)或B7同系物1(B7-H1)，是在抑制妊娠期間的免疫系統適應性臂、組織同種異體移植、自身免疫性疾病、癌症和肝炎中起重要作用的1型跨膜蛋白。PD-L1與其受體、抑制性檢查點分子PD-1(在激活的T細胞、B細胞和骨髓細胞上發現)結合，以便調節免疫系統適應性臂的激活或抑制。在某些實施方式中，PD-L1抑制劑將PD-L1的表現和/或功能抑制至少5%、至少10%、至少20%、至少50%、至少75%或至少90%。

如本文所用，術語「醫藥組成物」或「組成物」是指在本揭示中有用的至少一種化合物與醫藥上可接受的載劑的混合物。醫藥組成物促進將化合物施用至對象。

如本文所用，術語「醫藥上可接受的」是指不消除本揭示中有用的化合物的生物活性或特性並且相對無毒的材料，如載劑或稀釋劑，即可以在不引起不期望的生物效應或不會以有害方式與包含其的組成物的任何組分相互作用的情況下將該材料施用至對象。

如本文所用，術語「醫藥上可接受的載劑」是指參與在對象內或向對象攜帶或運輸本揭示中有用的化合物使得它可以執行預期功能的醫藥上可接受的材料、組成物或載劑，如液體或固體填充劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、稀釋劑、賦形劑、增稠劑、溶劑或封裝材料。典型地，將這種構建體從一個器官或身體的部分攜帶或運輸到另一器官或身體的部分。在與製劑的其它成分(包括本揭示中有用的化合物)相容的意義上，每種載劑必須是「可接受的」，並且對對象無害。可用作醫藥上可接受的載劑的材料的一些實例包括：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉，如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉末狀黃著膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，如可可脂和栓劑蠟；油，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；表面活性劑；藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；和藥物製劑中使用的其它無毒的相容性物質。如本文所用，「醫藥上可接受的載劑」還包括與本揭示中有用的化合物的活性相容的並且是對象生理上可接受的任何和所有包衣、抗細菌和抗真菌劑，以及吸收延遲劑等。補充活性化合物也可以併入組成物中。「醫藥上可接受的載劑」可以進一步包括在本揭示中有用的化合物的醫藥上可接受的鹽。在本揭示的實踐中使用的醫藥組成物中可以包含的其它另外的成分是本領域已知的，並且在例如Remington’s Pharmaceutical Sciences(Genaro,Ed.,Mack Publishing Co.,1985, Easton,PA)中描述，其通過引用併入本文。

如本文所用，用語「醫藥上可接受的鹽」是指由包括無機酸、無機鹼、有機酸、無機鹼、溶劑化物(包括水合物)和其包合物(clathrate)的醫藥上可接受的無毒酸和/或鹼製備的所施用化合物的鹽。

如本文所用，化合物的「醫藥上有效量」、「治療有效量」或「有效量」是足以向施用化合物的對象提供有益效果的化合物的量。

如本文所用術語「預防」、「防止」或「阻止」是指在開始施用劑或化合物時在未發展出這種症狀的對象中避免或延遲與疾病或狀況相關的症狀的發作。疾病、狀況和障礙在本文可互換使用。

如本文所用術語「特異性結合」或「特異性鍵結」是指第一分子優先結合第二分子(例如，特定受體或酶)，但不一定僅結合該第二分子。

如本文所用，術語「對象」和「個體」及「患者」可以互換使用，並且可以指人類或非人類哺乳動物或鳥類。非人類哺乳動物包括例如牲畜和寵物，如綿羊、牛科、豬科、犬科、貓科和鼠科哺乳動物。在某些實施方式中，對象是人類。

如本文所用，術語「取代的」是指原子或原子團已取代氫(一個或多個)作為連接至另一基團的取代基。

如本文所用，術語「取代的烷基」、「取代的環烷基」、「取代的烯基」或「取代的炔基」是指如本文其它部分所定義的烷基、環烷基、烯基或炔基，其被獨立地選自鹵素、-OH、烷氧基、四氫-2-H-哌喃基、-NH₂ 、NH(C₁ -C₆ 烷基)、-N(C₁ -C₆ 烷基)₂ 、1-甲基-咪唑-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、-C(=O)OH、-C(=O)O(C₁ -C₆ )烷基、三氟甲基、-C≡N、-C(=O)NH₂ 、-C(=O)NH(C₁ -C₆ )烷基、-C(=O)N((C₁ -C₆ )烷基)₂ 、-SO₂ NH₂ 、-SO₂ NH(C₁ -C₆ 烷基)、-SO₂ N(C₁ -C₆ 烷基)₂ 、-C(=NH)NH₂ 和-NO₂ 的一個、兩個或三個取代基取代，在某些實施方式中含有獨立地選自鹵素、-OH、烷氧基、-NH₂ 、三氟甲基、-N(CH₃ )₂ 和 -C(=O)OH的一個或兩個取代基，在某些實施方式中獨立地選自鹵素、烷氧基和-OH。取代的烷基的實例包括但不限於2,2-二氟丙基、2-羧基環戊基和3-氯丙基。

對於芳基、芳基-(C₁ -C₃ )烷基和雜環基，適用於這些基團的環的術語「經取代的」是指在允許這種取代的地方的任意取代水平，即單、二、三、四或五取代。取代基是獨立選擇的，並且取代可以在任意化學上可行的位置。在某些實施方式中，取代基的數目在1和4之間變化。在其它實施方式中，取代基的數目在1和3之間變化。在又另外的實施方式中，取代基的數目在1和2之間變化。在又其它實施方式中，取代基獨立地選自C₁ -C₆ 烷基、-OH、C₁ -C₆ 烷氧基、鹵基、胺基、乙醯胺基和硝基。如本文所用，在取代基是烷基或烷氧基的情況下，碳鏈可以是支鏈、直鏈或環狀的。

在某些實施方式中，烷基或環烷基的每次出現獨立地可選擇地用選自以下的至少一個取代基取代：C₁ -C₆ 烷基、鹵基、-OR、苯基(從而產生(在非限制性實例中)可選擇經取代的苯基-(C₁ -C₃ 烷基)，諸如但不限於，苄基或取代的苄基)和-N(R)(R)，其中R的每次出現獨立地是H、C₁ -C₆ 烷基或C₃ -C₈ 環烷基。在其它實施方式中，芳基或雜芳基的每次出現獨立地可選擇地用選自以下的至少一個取代基取代：C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷氧基、鹵基、-CN、-OR、-N(R)(R)、-NO₂ 、-S(=O)₂ N(R)(R)、醯基和C₁ -C₆ 烷氧基羰基，其中R的每次出現獨立地是H、C₁ -C₆ 烷基或C₃ -C₈ 環烷基。在又其它實施方式中，芳基或雜芳基的每次出現獨立地可選擇地用選自以下的至少一個取代基取代：C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷氧基、鹵基、-CN、-OR、-N(R)(R)和C₁ -C₆ 烷氧基羰基，其中R的每次出現獨立地是H、C₁ -C₆ 烷基或C₃ -C₈ 環烷基。

除非另有說明，當兩個取代基一起形成具有指定數目的環原子的環時(例如，R² 和R³ 與它們所連接的氮一起形成具有3至7個環成員的環)，該環可以具有羰原子和可選擇地一個或多個(例如，1至3個) 獨立地選自氮、氧或硫的另外的雜原子。該環可以是飽和的或部分飽和的，並且可以被可選擇地取代。

每當術語或其前綴根中的任一個出現在取代基的名稱中時，該名稱應解釋為包括本文提供的那些限制。例如，每當術語「烷基」或「芳基」或其前綴根中的任一個出現在取代基(例如，芳基烷基、烷基胺基)的名稱中時，該名稱應解釋為包括本文其它部分分別對「烷基」和「芳基」給出的那些限制。

在某些實施方式中，化合物的取代基以組或範圍公開。具體期望該描述包括這些組和範圍的成員的每個以及每一個單獨的子組合。例如，術語「C₁ -₆ 烷基」具體旨在單獨公開C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 、C₆ 、C₁ -C₆ 、C₁ -C₅ 、C₁ -C₄ 、C₁ -C₃ 、C₁ -C₂ 、C₂ -C₆ 、C₂ -C₅ 、C₂ -C₄ 、C₂ -C₃ 、C₃ -C₆ 、C₃ -C₅ 、C₃ -C₄ 、C₄ -C₆ 、C₄ -C₅ 和C₅ -C₆ 烷基。

本文所用的術語「治療」、「醫療」和「處理」是指通過向對象施用劑或化合物來降低對象經歷疾病或狀況的症狀的頻率或嚴重程度。

範圍：貫穿本揭示，本發明的各個方面可以以範圍形式來展示。應理解，範圍形式的描述僅是為了方便和簡潔，而不應被解釋為對本發明範圍的死板限制。因此，範圍的描述應被認為已具體公開了所有可能的子範圍以及此範圍內的個體數值。例如，諸如1至6的範圍的描述應被認為已具體公開了諸如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等的子範圍，以及此範圍內的個體數值，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3和6。不管範圍寬度如何，這都適用。

化合物

程序性死亡配體1(PD-L1)，也被稱為分化簇274(CD274)或B7同系物1(B7-H1)，是一種根據需要在抑制免疫系統方面起主要作用的人類跨膜蛋白。通常，身體中外來抗原的存在引發抗原特異性CD8+ T細胞在淋巴結中增殖。然而，PD-L1與受體程序性細胞死亡蛋白(PD-1)或B7.1膜蛋白(其兩者都在激活的T細胞、B細胞和骨髓細胞上被發現)的結合傳遞抑制信號，這會減少CD8+ T細胞在淋巴結中的增殖。這樣的相互作用有效地抑制了免疫系統並且避免了對抗原的檢測和破壞。

在某些實施方式中，靶向PD-1/PD-L1信號傳導途徑的小分子免疫調節劑被用於治療、改善和/或預防對象中的B型肝炎病毒(HBV)感染和相關狀況。在其它實施方式中，對PDL-1的抑制增強對至少一種HBV抗原的免疫應答。

本揭示包括式(I)化合物，或其鹽、溶劑化物、前藥、立體異構物(諸如在非限制性實例中是對映異構物或非對映異構物，和其任意混合物，諸如在非限制性實例中是任意比例的其對映異構物和/或非對映異構物的混合物)、互變異構物和/或幾何異構物，和其任意混合物。應當注意，在本文描繪的任意結構和/或在本文命名的化合物中表現的手性中心(一個或多個)的絕對立體化學只是說明性的而是非限制性的。

本揭示提供式(I)化合物，或其鹽、溶劑化物、幾何異構物、同位素體、立體異構物或互變異構物：

其中：

X¹ 選自CR^2a 和N；

X² 選自CR^2b 和N；

X³ 選自CR^2c 和N；

X⁴ 選自CR^2d 和N；

X⁵ 選自CR^2e 和N；

X⁶ 選自CR^2f 和N；

其中選自X¹ 、X² 、X³ 、X⁴ 、X⁵ 和X⁶ 中的一個至四個是N；

R^1a 和R^1b 各自獨立地選自H、鹵素、可選擇經取代的C₁ -C₆ 烷基、可選擇經取代的C₃ -C₈ 環烷基、可選擇經取代的C₂ -C₈ 雜環烷基、可選擇經取代的C₁ -C₆ 烷氧基、CN、NO₂ 、OR^a 、N(R^a )(R^b )、可選擇經取代的C₁ -C₆ 鹵代烷基和可選擇經取代的C₁ -C₆ 鹵代烷氧基；

R^1c 是

；

R^1d 是

；

R^2a 、R^2b 、R^2c 、R^2d 、R^2e 和R^2f ，如果存在，則各自獨立地選自H、鹵素、可選擇經取代的C₁ -C₆ 烷基、可選擇經取代的C₃ -C₈ 環烷基、可選擇經取代的C₂ -C₈ 雜環烷基、可選擇經取代的C₁ -C₆ 烷氧基、CN、NO₂ 、OR^a 、N(R^a )(R^b )、可選擇經取代的C₁ -C₆ 鹵代烷基和可選擇經取代的C₁ -C₆ 鹵代烷氧基；

R^3a 、R^3b 、R^3c 和R^3d ，如果存在，則各自獨立地選自H、鹵素、可選擇經取代的C₁ -C₆ 烷基、可選擇經取代的C₃ -C₈ 環烷基、可選擇經取代的C₂ -C₈ 雜環烷基、可選擇經取代的C₁ -C₆ 烷氧基、CN、NO₂ 、OR^a 、N(R^a )(R^b )、可選擇經取代的C₁ -C₆ 鹵代烷基和可選擇經取代的C₁ -C₆ 鹵代烷氧基；

R^4a 和R^4b 各自獨立地選自H和可選擇經取代的C₁ -C₆ 烷基，

其中R^4a 和R^4b 中的一個可與R^3b 或R^3c 中的一個組合形成可選擇經取代的C₅ -C₈ 環烷基、可選擇經取代的C₄ -C₈ 雜環基或可選擇經取代的C₆ -C₁₀ 芳基；

R⁵ 選自H和可選擇經取代的C₁ -C₆ 烷基，

其中R⁵ 可與R^3b 或R^3c 中的一個組合形成可選擇經取代的C₄ -C₈ 雜環烷基；

R⁶ 選自H、-(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的C₂ -C₈ 雜環基)、-(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的C₃ -C₈ 環烷基)、可選擇經取代的C₁ -C₆ 烷基、可選擇經取代的C₁ -C₆ 烷氧基、可選擇經取代的C₁ -C₆ 鹵代烷基、可選擇經取代的C₁ -C₆ 胺基烷基、可選擇經取代的C₁ -C₆ 羥基烷基，

其中R⁵ 和R⁶ 可可選擇地與它們所鍵結的氮原子組合形成可選擇經取代的C₂ -C₈ 雜環基，

其中R⁶ ，或R⁵ 和R⁶ 的C₂ -C₈ 雜環基中每一個可選擇的取代基獨立地選自鹵素、苄基、苯基、C₁ -C₆ 烷基、C₃ -C₈ 環烷基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵代烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷氧基、C(=O)、C(=O)OR^a 、C(=O)N(R^a )(R^b )、C(=NR^a )N(R^b )(R^c )、C(=O)R^a 、OC(=O)R^a 、OR^a 、N(R^a )(R^b )、N(R^a )C(=O)R^b 、S(=O)₂ R^a 、S(=O)₂ N(R^a )(R^b )、N(R^a )S(=O)₂ R^b 、CN和NO₂ ，並且

其中R⁶ 中，或R⁵ 和R⁶ 的C₂ -C₈ 雜環基中兩個可選擇的取代基可與它們所鍵結的原子組合形成可選擇地用選自C₁ -C₆ 烷基、鹵素、C(=O)和C(=O)R^a 的至少一個取代基取代的C₃ -C₈ 環烷基或C₂ -C₈ 雜環烷基；

R⁷ 選自H和可選擇經取代的C₁ -C₆ 烷基；

R⁸ 選自

、

、

、

、

R^9a 、R^9b 、R^9c 、R^9d 、R^9e 和R^9f ，如果存在，則各自獨立地選自H、鹵素、可選擇經取代的C₁ -C₆ 烷基、可選擇經取代的C₃ -C₈ 環烷基、可選擇經取代的C₂ -C₈ 雜環烷基、可選擇經取代的C₁ -C₆ 烷氧基、CN、NO₂ 、OR^a 、N(R^a )(R^b )、可選擇經取代的C₁ -C₆ 鹵代烷基和可選擇經取代的C₁ -C₆ 鹵代烷氧基；

R¹⁰ 選自H、可選擇經取代的C₁ -C₆ 烷基、可選擇經取代的C₁ -C₆ 鹵代烷基、可選擇經取代的苄基和可選擇經取代的苯基；

R¹¹ 選自H、-(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的C₂ -C₈ 雜環基)、-C(=O)(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的C₂ -C₈ 雜環基)、-(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的C₃ -C₈ 環烷基)、-C(=O)(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的C₃ -C₈ 環烷基)、可選擇經取代的C₁ -C₆ 烷基、C(=O)(可選擇經取代的C₁ -C₆ 烷基)、可選擇經取代的C₁ -C₆ 烷氧基、可選擇經取代的C₁ -C₆ 鹵代烷基、可選擇經取代的C₁ -C₆ 胺基烷基、可選擇經取代的C₁ -C₆ 羥基烷基和-(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的苯基)、

其中R¹¹ 中每一個可選擇的取代基獨立地選自鹵素、苄基、苯基、C₁ -C₆ 烷基、C₃ -C₈ 環烷基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵代烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷氧基、C(=O)、C(=O)OR^a 、C(=O)N(R^a )(R^b )、C(=NR^a )N(R^b )(R^c )、C(=O)R^a 、OC(=O)R^a 、OR^a 、N(R^a )(R^b )、N(R^a )C(=O)R^b 、S(=O)₂ R^a 、S(=O)₂ N(R^a )(R^b )、N(R^a )S(=O)₂ R^b 、CN和NO₂ ，並且

其中R¹¹ 中兩個可選擇的取代基可與它們所鍵結的原子組合形成可選擇地用選自C₁ -C₆ 烷基、鹵素、C(=O)和C(=O)R^a 的至少一個取代基取代的C₃ -C₈ 環烷基或C₂ -C₈ 雜環烷基；

L選自鍵和可選擇經取代的C₁ -C₂ 亞烷基；

T¹ 選自CR^3a 和N；

Y選自NR¹⁰ 、O和S；並且

R^a 、R^b 和R^c 各自獨立地選自H、可選擇經取代的C₁ -C₆ 烷基、可選擇經取代的C₃ -C₈ 環烷基、可選擇經取代的C₂ -C₈ 雜環烷基、可選擇經取代的C₁ -C₆ 鹵代烷基、可選擇經取代的苄基和可選擇經取代的苯基，其中R^a 、R^b 和R^c 中每一個可選擇的取代基獨立地選自鹵素、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷基、C₁ -C₆ 烷氧基和C₁ -C₆ 鹵代烷氧基、OH、CN和NO₂ 。

在某些實施方式中，可選擇經取代的烷基、可選擇經取代的亞烷基、可選擇經取代的環烷基、可選擇經取代的雜環烷基、可選擇經取代的烷氧基、可選擇經取代的羥基烷基、可選擇經取代的鹵代烷基、可選擇經取代的鹵代烷氧基、可選擇經取代的胺基烷基、可選擇經取代的雜環基、可選擇經取代的芳基、可選擇經取代的苯基和可選擇經取代的苄基的每次出現獨立地可選擇地用選自鹵素、苄基、苯基、C₁ -C₆ 烷基、C₃ -C₈ 環烷基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵代烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷氧基、C(=O)OR^a 、C(=O)N(R^a )(R^b )、C(=NR^a )N(R^b )(R^c )、C(=O)R^a 、OC(=O)R^a 、OR^a 、N(R^a )(R^b )、N(R^a )C(=O)R^b 、S(=O)₂ R^a 、S(=O)₂ N(R^a )(R^b )、N(R^a )S(=O)₂ R^b 、CN和NO₂ 的至少一個取代基取代。

在某些實施方式中，式(I)化合物是式(Ia)化合物：

在某些實施方式中，式(I)化合物是式(Ib)化合物：

在某些實施方式中，式(I)化合物是式(Ic)化合物：

在某些實施方式中，式(I)化合物是式(Id)化合物：

在某些實施方式中，式(I)化合物是式(Ie)化合物：

在某些實施方式中，式(I)化合物是式(If)化合物：

在某些實施方式中，式(I)化合物是式(Ig)化合物：

在某些實施方式中，式(I)化合物是式(Ih)化合物：

在某些實施方式中，R^2b 、R^2c 、R^2d 、R^2e 和R^2f 中的每一個是H。在某些實施方式中，R^2a 、R^2c 、R^2d 、R^2e 和R^2f 中的每一個是H。在某些實施方式中，R^2a 、R^2b 、R^2d 、R^2e 和R^2f 中的每一個是H。在某些實施方式中，R^2a 、R^2b 、R^2c 、R^2e 和R^2f 中的每一個是H。在某些實施方式中，R^2a 、R^2b 、R^2c 、R^2d 和R^2f 中的每一個是H。在某些實施方式中，R^2a 、R^2b 、R^2c 、R^2d 和R^2e 中的每一個是H。

在某些實施方式中，R^1a 是Cl。在某些實施方式中，R^1a 是Me。

在某些實施方式中，R^1b 是Cl。在某些實施方式中，R^1b 是Me。

在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。

在某些實施方式中，R^3a 是H。在某些實施方式中，R^3a 是OMe。在某些實施方式中，R^3a 是OCF₂ H。在某些實施方式中，R^3a 是F。在某些實施方式中，R^3a 是Cl。

在某些實施方式中，R^3b 是H。在某些實施方式中，R^3b 是OMe。在某些實施方式中，R^3b 是OCF₂ H。在某些實施方式中，R^3b 是F。在某些實施方式中，R^3b 是Cl。

在某些實施方式中，R^3c 是H。在某些實施方式中，R^3c 是OMe。在某些實施方式中，R^3c 是OCF₂ H。在某些實施方式中，R^3c 是Cl。在某些實施方式中，R^3c 是F。

在某些實施方式中，R^3d 是H。在某些實施方式中，R^3d 是OMe。在某些實施方式中，R^3d 是OCF₂ H。在某些實施方式中，R^3d 是F。

在某些實施方式中，R^4a 是H。在某些實施方式中，R^4b 是H。

在某些實施方式中，R⁵ 是H。在某些實施方式中，R⁵ 是Me。

在某些實施方式中，R⁶ 是(CH₂ )_1-3 CH₂ F。在某些實施方式中，R⁶ 是(CH₂ )_1-3 OH。在某些實施方式中，R⁶ 是(CH₂ )_1-3 OCH₃ 。在某些實施方式中，R⁶ 是(CH₂ )_0-2 CH(OH)(CH₂ )_0-2 CH₃ 。在某些實施方式中，R⁶ 是(CH₂ )_1-3 C(CH₃ )₂ OH。在某些實施方式中，R⁶ 是(CH₂ )_1-3 C(=O)OH。在某些實施方式中，R⁶ 是(CH₂ )_0-2 CH(OH)(CH₂ )_0-2 C(=O)OH。在某些實施方式中，R⁶ 是(CH₂ )_0-2 CH(CH₃ )(CH₂ )_0-2 C(=O)OH。在某些實施方式中，R⁶ 是(CH₂ )_0-2 (可選擇經取代的環丙烯基)。在某些實施方式中，R⁶ 是(CH₂ )_0-2 (可選擇經取代的雙環[1.1.1]戊烷基)。在某些實施方式中，R⁶ 是(CH₂ )_0-2 (可選擇經取代的戊烷基)。在某些實施方式中，R⁶ 是(CH₂ )_0-2 (可選擇經取代的4-哌啶基)。在某些實施方式中，R⁶ 是(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的5-氧代吡咯啶-2-基)。在某些實施方式中，R⁶ 是(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的四氫哌喃-4-基)。

在某些實施方式中，R⁶ 是

。在某些實施方式中，R⁶ 是

。在某些實施方式中，R⁶ 是

。在某些實施方式中，R⁶ 是

。在某些實施方式中，R⁶ 是

。在某些實施方式中，R⁶ 是

。在某些實施方式中，R⁶ 是

。在某些實施方式中，R⁶ 是

。在某些實施方式中，R⁶ 是

。在某些實施方式中， R⁶ 是

。在某些實施方式中，R⁶ 是

。在某些實施方式中，R⁶ 是

。在某些實施方式中，R⁶ 是

。在某些實施方式中，R⁶ 是

。在某些實施方式中，R⁶ 是

。在某些實施方式中，R⁶ 是

。在某些實施方式中，R⁶ 是

。在某些實施方式中，R⁶ 是

。在某些實施方式中，R⁶ 是

。在某些實施方式中，R⁶ 是

。在某些實施方式中，R⁶ 是

。在某些實施方式中，R⁶ 是

。

在某些實施方式中，R⁵ 和R⁶ 與它們所鍵結的氮原子組合形成

。在某些實施方式中，R⁵ 和R⁶ 與它們所鍵結的氮原子組合形成

。

在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。

在某些實施方式中，R¹² 是H。在某些實施方式中，R¹² 是C(=O)(C₁ -C₆ 烷基)。在某些實施方式中，R¹² 是C₁ -C₆ 烷基。在某些實施方式中，R¹² 是C₁ -C₆ 鹵代烷基。在某些實施方式中，R¹² 是苄基。在某些實施方式中，R¹² 是苯基。

在某些實施方式中，R¹² 是H。在某些實施方式中，R¹² 是甲基。在某些實施方式中，R¹² 是C(=O)Me。

在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。在某些實施方式中，R^1c 是

。

在某些實施方式中，R⁷ 是H。

在某些實施方式中，L是鍵。

在某些實施方式中，T¹ 是N。在某些實施方式中，T¹ 是CH。

在某些實施方式中，Y是NMe。在某些實施方式中，Y是NH。

在某些實施方式中，選自R^9a 、R^9b 、R^9c 、R^9d 、R^9e 和R^9f 的至少一個是H。在某些實施方式中，選自R^9a 、R^9b 、R^9c 、R^9d 、R^9e 和R^9f 的至少兩個是H。在某些實施方式中，選自R^9a 、R^9b 、R^9c 、R^9d 、R^9e 和R^9f 的至少三個是H。在某些實施方式中，選自R^9a 、R^9b 、R^9c 、R^9d 、R^9e 和R^9f 的至少四個是H。在某些實施方式中，選自R^9a 、R^9b 、R^9c 、R^9d 、R^9e 和R^9f 的至少五個是H。在某些實施方式中，R^9a 、R^9b 、R^9c 、R^9d 、R^9e 和R^9f 中的每一個是H。

在某些實施方式中，R¹⁰ 是H。在某些實施方式中，R¹⁰ 是 Me。

在某些實施方式中，R¹¹ 是H。在某些實施方式中，R¹¹ 是(CH₂ )_0-2 (可選擇經取代的5-氧代吡咯啶-2-基)。在某些實施方式中，R¹¹ 是(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的哌啶基)。在某些實施方式中，R¹¹ 是(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的環丙基)。在某些實施方式中，R¹¹ 是(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的環己基)。在某些實施方式中，R¹¹ 是(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的雙環[2.2.1]庚烷基)。在某些實施方式中，R¹¹ 是(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的氧雜環丁烷基)。在某些實施方式中，R¹¹ 是(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的雙環[1.1.1]戊烷基)。在某些實施方式中，R¹¹ 是(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的噻唑基)。在某些實施方式中，R¹¹ 是(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的

唑基)。在某些實施方式中，R¹¹ 是(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的咪唑基)。在某些實施方式中，R¹¹ 是(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的7,8-二氫咪唑并[1,2-a]嘧啶基)。在某些實施方式中，R¹¹ 是(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的咪唑并[1,2-a]嘧啶基)。在某些實施方式中，R¹¹ 是(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的苯并[d ]異

唑基)。在某些實施方式中，R¹¹ 是(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的四氫-2H -哌喃基)。在某些實施方式中，R¹¹ 是(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的苯基)。在某些實施方式中，R¹¹ 是(CH₂ )_1-2 CH(OH)CF₃ 。在某些實施方式中，R¹¹ 是(CH₂ )_0-5 CH₂ F、(CH₂ )_0-5 CF₃ 。在某些實施方式中，R¹¹ 是(CH₂ )_1-5 CH₂ OH。在某些實施方式中，R¹¹ 是(CH₂ )_1-5 CH₂ O(C₁ -C₆ 烷基)。在某些實施方式中，R¹¹ 是(CH₂ )_1-5 CH₂ O(C₃ -C₆ 環烷基)。

在某些實施方式中，R¹¹ 是H。在某些實施方式中，R¹¹ 是

。在某些實施方式中，R¹¹ 是

。在某些實施方式中，R¹¹ 是

。在某些實施方式中，R¹¹ 是

。在某些實施方式中，R¹¹ 是

。在某些實施方式中，R¹¹ 是

。在某些實施方式中，R¹¹ 是

。在某些實施方式中，R¹¹ 是

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在某些實施方式中，式(I)化合物選自：

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

4-(2-(2-((3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

(S)-4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

(R)-4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

N-(3-(2-(4-((6-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(3-(2-(4-((6-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

4-(2-(2-((3-(2-(4-((2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-5-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-5-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-5-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

4-(2-(2-((3-(2-(4-((6-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

(S)-N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-1-甲基-5-((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-1-甲基-5-((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-1-甲基-5-((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-5-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-氟-5-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-(二氟甲氧基)苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-(((3-氟丙基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-(((3-氟丙基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-(((3-氟丙基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-(((3-氟丙基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-5-甲氧基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

4-(2-(2-((3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-氟-5-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-氟-5-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-5-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(3-(5-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3’,4-二氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4’-聯吡啶]-2’-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3’,4-二氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4’-聯吡啶]-2’-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3’,4-二氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4’-聯吡啶]-2’-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-(二氟甲氧基)苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)哌啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)哌啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3’-氯-4-氟-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4’-聯吡啶]-2’-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3’-氯-4-氟-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4’-聯吡啶]-2’-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3’-氯-4-氟-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4’-聯吡啶]-2’-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3’-氯-4-氟-6-甲氧基-5-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-[2,4’-聯吡啶]-2’-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3’-氯-6-甲氧基-5-(((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-[2,4’-聯吡啶]-2’-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3’-氯-6-甲氧基-5-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)-[2,4’-聯吡啶]-2’-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(3-(5-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3’-氯-4-氟-6-甲氧基-[2,4’-聯吡啶]-2’-基)-2-氯苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)哌啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)哌啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)哌啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-5-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-5-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-5-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-4-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-5-甲氧基-4-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-4-(((2-羥乙基)(甲基)胺基)甲基)-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-4-(((2-羥丙基)胺基)甲基)-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-4-(((2-羥丙基)胺基)甲基)-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-4-(((2-羥丙基)胺基)甲基)-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-4-(((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-4-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-4-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-4-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-(二氟甲氧基)苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(3-氯-2-(3-氟-5-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-氟-5-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-氟-5-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)甘胺酸；

3-(((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基)丙酸；

4-(((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸；

(S)-4-(((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸；

(R)-4-(((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(4-氟苄基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(4-氟苄基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(4-氟苄基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(4-氟苯乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(4-氟苯乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(4-氟苯乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-(環己基氧基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-(環己基氧基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-(環己基氧基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(5,5,5-三氟戊基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(5,5,5-三氟戊基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(5,5,5-三氟戊基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(3-(3'-氯-4-氟-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(3-(3'-氯-4-氟-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(3-(3'-氯-4-氟-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

2-(1-((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸；

1-((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；

(S)-1-((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；

(R)-1-((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(5-氟戊基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(5-氟戊基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(5-氟戊基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

3-((4-(3-氯-4-(2-氯-3-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)胺基)丙酸；

1-((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-3-羧酸；

(S)-1-((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-3-羧酸；

(R)-1-((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-3-羧酸；

3-(((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基)丁酸；

(S)-3-(((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基)丁酸；

(R)-3-(((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基)丁酸；

3-(((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸；

1-((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-羧酸；

(S)-1-((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-羧酸；

(R)-1-((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-羧酸；

1-(2-(((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基)乙基)環丙烷-1-羧酸；

1-((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-4-羧酸；

4-(((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基)丁酸；

5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(5-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-環丙氧基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-環丙氧基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-環丙氧基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

4-((4-(3-氯-4-(2-氯-3-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)胺基)-3-羥基丁酸；

(S)-4-((4-(3-氯-4-(2-氯-3-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)胺基)-3-羥基丁酸；

(R)-4-((4-(3-氯-4-(2-氯-3-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)胺基)-3-羥基丁酸；

(4-(3-氯-4-(2-氯-3-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)甘胺酸；

5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-乙醯基-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-5-乙醯基-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-5-乙醯基-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-甘胺醯-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-甘胺醯-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-甘胺醯-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-甲氧基乙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-甲氧基乙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-甲氧基乙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-羥基乙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-羥基乙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-羥基乙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

3-(((2'-(3-(5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-氯苯基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基)丙酸；

1-((2'-(3-(5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-氯苯基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；

(S)-1-((2'-(3-(5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-氯苯基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；

(R)-1-((2'-(3-(5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-氯苯基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；

2-(1-((2'-(3-(5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-氯苯基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸；

4-(((2'-(3-(5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-氯苯基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸；

(S)-4-(((2'-(3-(5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-氯苯基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸；

(R)-4-(((2'-(3-(5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-氯苯基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸；

2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯；

(S)-2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯；

(R)-2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯；

2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙酸；

(S)-2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙酸；

(R)-2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙酸；

3-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-2,2-二甲基丙酸；

(S)-3-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-2,2-二甲基丙酸；

(R)-3-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-2,2-二甲基丙酸；

3-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙酸；

(S)-3-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙酸；

(R)-3-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙酸；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(吡咯啶-1-基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(吡咯啶-1-基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(吡咯啶-1-基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(3-(5-((7-乙醯基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(3-(5-((7-乙醯基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(3-(5-((7-乙醯基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(1-(2-羥乙基)哌啶-4-羰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(1-(2-羥乙基)哌啶-4-羰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(1-(2-羥乙基)哌啶-4-羰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(2-(4-乙醯基哌

-1-基)乙醯基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-5-(2-(4-乙醯基哌

(R)-5-(2-(4-乙醯基哌

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(甲基脯胺醯)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(甲基-D-脯胺醯)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(甲基-L-脯胺醯)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(甲基-D-脯胺醯)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(甲基-L-脯胺醯)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(甲基甘胺醯)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(甲基甘胺醯)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(甲基甘胺醯)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-甲基苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-甲基苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-甲基苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-脯胺醯-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(L-脯胺醯)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(D-脯胺醯)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(L-脯胺醯)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((D)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(R-脯胺醯)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((D)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(哌啶-1-基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(哌啶-1-基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(哌啶-1-基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(3-(哌啶-1-基)丙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(3-(哌啶-1-基)丙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(3-(哌啶-1-基)丙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(2-嗎啉代乙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(2-嗎啉代乙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(2-嗎啉代乙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(2-(1H-四唑-5-基)乙醯基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)乙醯基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-5-(2-(1H-四唑-5-基)乙醯基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

3-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙酸甲酯；

(S)-3-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙酸甲酯；

(R)-3-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙酸甲酯；

3-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙酸三級丁酯；

(S)-3-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙酸三級丁酯；

(R)-3-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙酸三級丁酯；

5-(2-胺基-2-甲基丙醯基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-5-(2-胺基-2-甲基丙醯基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-5-(2-胺基-2-甲基丙醯基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-(3,5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-(3,5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-(3,5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(5-甲基-1,2,4-

二唑-3-基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(5-甲基-1,2,4-

二唑-3-基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(5-甲基-1,2,4-

二唑-3-基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(吡咯啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((S)-吡咯啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((R)-吡咯啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((S)-吡咯啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((R)-吡咯啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

4-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丁酸甲酯；

(S)-4-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丁酸甲酯；

(R)-4-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丁酸甲酯；

4-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丁酸；

(S)-4-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丁酸；

(R)-4-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丁酸；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(環丙基甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(環丙基甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(環丙基甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(哌啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((S)-哌啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((R)-哌啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((S)-哌啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((R)-哌啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-((2,4-二甲基

唑-5-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-((2,4-二甲基

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-((2,4-二甲基

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-((1,5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-((1,5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-((1,5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(氮雜環丁烷-2-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-((S)-氮雜環丁烷-2-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-((R)-氮雜環丁烷-2-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-((S)-氮雜環丁烷-2-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-((R)-氮雜環丁烷-2-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(哌啶-4-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(哌啶-4-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(哌啶-4-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(2-(氮雜環丁烷-3-基)乙醯基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-5-(2-(氮雜環丁烷-3-基)乙醯基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-5-(2-(氮雜環丁烷-3-基)乙醯基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(1-乙醯基哌啶-4-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-5-(1-乙醯基哌啶-4-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-5-(1-乙醯基哌啶-4-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(2-(3,5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(2-(3,5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(2-(3,5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

3-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙酸異丙酯；

(S)-3-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙酸異丙酯；

(R)-3-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙酸異丙酯；

5-(1-乙醯基吡咯啶-3-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-((S)-1-乙醯基吡咯啶-3-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-((S)-1-乙醯基吡咯啶-3-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-((R)-1-乙醯基吡咯啶-3-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-((R)-1-乙醯基吡咯啶-3-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(1-甲基哌啶-4-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(1-甲基哌啶-4-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(1-甲基哌啶-4-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-5-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-5-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(3,3,3-三氟-2-羥丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(3,3,3-三氟-2-羥丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(3,3,3-三氟-2-羥丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((S)-3,3,3-三氟-2-羥丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((S)-3,3,3-三氟-2-羥丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((R)-3,3,3-三氟-2-羥丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((R)-3,3,3-三氟-2-羥丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(3-(甲基胺基)丙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(3-(甲基胺基)丙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(3-(甲基胺基)丙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(氮雜環丁烷-3-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-5-(氮雜環丁烷-3-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-5-(氮雜環丁烷-3-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(2-(3,5-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(2-(3,5-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(2-(3,5-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(噻唑-2-基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(噻唑-2-基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(噻唑-2-基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(

唑-2-基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(

唑-2-基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(

唑-2-基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-((7,8-二氫咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-((7,8-二氫咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-((7,8-二氫咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(1-甲基哌啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((S)-1-甲基哌啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((S)-1-甲基哌啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((R)-1-甲基哌啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((R)-1-甲基哌啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(1-甲基吡咯啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((S)-1-甲基吡咯啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((R)-1-甲基吡咯啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((S)-1-甲基吡咯啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((R)-1-甲基吡咯啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(1-乙醯基哌啶-3-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-((S)-1-乙醯基哌啶-3-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-((R)-1-乙醯基哌啶-3-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-((S)-1-乙醯基哌啶-3-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-((R)-1-乙醯基哌啶-3-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(2-(1H-吡唑-4-基)乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-5-(2-(1H-吡唑-4-基)乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-5-(2-(1H-吡唑-4-基)乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(3-(5-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)-5-(2-(3,5-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-5-(2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-5-(2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(2-(苯并[d]異

唑-3-基)乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-5-(2-(苯并[d]異

(R)-5-(2-(苯并[d]異

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-1-甲基-5-(甲基脯胺醯)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-1-甲基-5-(甲基-D-脯胺醯)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-1-甲基-5-(甲基-L-脯胺醯)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(3-(5-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)-1-甲基-5-(甲基甘胺醯)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(甲基脯胺醯)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(甲基-L-脯胺醯)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(甲基-D-脯胺醯)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(甲基甘胺醯)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-5-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-5-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(3-胺基-3-氧代丙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-5-(3-胺基-3-氧代丙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-5-(3-胺基-3-氧代丙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(2-胺基-2-氧代乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-5-(2-胺基-2-氧代乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-5-(2-胺基-2-氧代乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-(二甲基胺基)丙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-(二甲基胺基)丙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-(二甲基胺基)丙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(3-(甲基胺基)-3-氧代丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(3-(甲基胺基)-3-氧代丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(3-(甲基胺基)-3-氧代丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1s,4s)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1s,4s)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((氧雜環丁烷-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(((R)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(((R)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-(二甲基胺基)-3-氧代丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-(二甲基胺基)-3-氧代丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-(二甲基胺基)-3-氧代丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

(S)-4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

(R)-4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(3-胺磺醯丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(3-胺磺醯丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(3-胺磺醯丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(3-胺磺醯丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(3-胺磺醯丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(3-胺磺醯丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1s,4s)-4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1s,4s)-4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

3-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸；

(S)-3-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸；

(R)-3-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸；

3-(((4-(4-(3-(5-((3-羧基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-氯苯基)-3-氯吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)胺基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸；

4-(2-(2-((3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

(S)-4-(2-(2-((3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

(R)-4-(2-(2-((3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基甲醯基)-1-甲基- 1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

3-(((4-(4-(3-(5-((4-羧基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-氯苯基)-3-氯吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)胺基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸；

5-(2-(2H-四唑-5-基)乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-5-(2-(2H-四唑-5-基)乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-5-(2-(2H-四唑-5-基)乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

3-(2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙酸；

(S)-3-(2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙酸；

(R)-3-(2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙酸；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(2-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(2-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(2-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

3-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸；

(S)-3-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸；

(R)-3-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸；

4-((2-((3-(5-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1r,4r)-4-((2-((3-(5-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1s,4s)-4-((2-((3-(5-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1s,4s)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1s,4s)-4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1s,4s)-4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

4-(2-(2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

(S)-4-(2-(2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

(R)-4-(2-(2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

4-(2-(2-((3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-甲基苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

(S)-4-(2-(2-((3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-甲基苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

(R)-4-(2-(2-((3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-甲基苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-((4-羥基環己基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(((1r,4r)-4-羥基環己基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(((1s,4s)-4-羥基環己基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(((1r,4r)-4-羥基環己基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(((1s,4s)-4-羥基環己基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-((4-羥基環己基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-((4-羥基環己基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-5-(((3-羥基環戊基)胺基)甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-5-((((1R,3R)-3-羥基環戊基)胺基)甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1s,4s)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-5-((((1R,3R)-3-羥基環戊基)胺基)甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-5-((((1S,3S)-3-羥基環戊基)胺基)甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1s,4s)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-5-((((1S,3S)-3-羥基環戊基)胺基)甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-5-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-5-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1s,4s)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-5-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-5-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1s,4s)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-5-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-5-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-5-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

(S)-4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

(R)-4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1s,4s)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

4-(2-(2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

(S)-4-(2-(2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

(R)-4-(2-(2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

3-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環丁烷-1-羧酸；

(S)-3-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環丁烷-1-羧酸；

(R)-3-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環丁烷-1-羧酸；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(2-(異

唑-4-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(2-(異

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(2-(異

3-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環丁烷-1-羧酸甲酯；

(S)-3-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環丁烷-1-羧酸甲酯；

(R)-3-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環丁烷-1-羧酸甲酯；

3-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環丁烷-1-羧酸甲酯；

(S)-3-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環丁烷-1-羧酸甲酯；並且

(R)-3-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環丁烷-1-羧酸甲酯；

或其鹽、溶劑化物、幾何異構物、同位素體或互變異構物。

本揭示的化合物可以具有一個或多個立構中心，並且每個立構中心可以以(R )或(S )構型獨立存在。在某些實施方式中，本文所述的化合物以光學活性或外消旋形式存在。本文所述的化合物包括具有本文所述的治療有用特性的外消旋、光學活性、區域異構和立體異構形式或其組合。光學活性形式的製備以任意合適的方式實現，作為非限制性實例，包括通過用重結晶技術外消旋形式的解析、由光學活性起始材料合成、手性合成或使用手性固定相進行色譜分離。本文由外消旋式示例的化合物進一步代表兩種對映異構物或其任意混合物，或者在兩個或更多個手性中心存在的情況下，代表所有非對映異構物或其任意混合物。

在某些實施方式中，本揭示的化合物以互變異構物存在。所有互變異構物均包括在本文敘述的化合物的範圍內。

本文所述的化合物還包括同位素標記的化合物，其中一個或多個原子被具有相同原子序數但原子質量或原子質量數不同於通常在自然界發現的原子質量或原子質量數的原子替代。適於包含在本文所述的化合物中的同位素的實例包括但不限於² H、³ H、¹¹ C、¹³ C、¹⁴ C、³⁶ Cl、¹⁸ F、¹²³ I、¹²⁵ I、¹³ N、¹⁵ N、¹⁵ O、¹⁷ O、¹⁸ O、³² P和³⁵ S。在某些實施方式中，用較重的同位素如氘取代，提供更高的化學穩定性。通過任意合適的方法或通過使用合適的同位素標記的試劑代替否則採用未標記的試劑的過程製備同位素標記的化合物。

在某些實施方式中，本文所述的化合物通過其它手段標記，包括但不限於使用發色團或螢光部分、生物發光標記或化學發光標記。

在本文提供的所有實施方式中，合適的可選擇取代基的實例不旨在限制要求保護的發明的範圍。本發明的化合物可以包含本文提供的任意取代基或取代基的組合。

鹽

本文所述的化合物可與酸或鹼形成鹽，並且這種鹽包括在本揭示中。術語「鹽」包括在本揭示的方法中有用的游離酸或鹼的加成鹽。術語「醫藥上可接受的鹽」是指具有在藥學應用中有用的範圍內的毒性特徵的鹽。在某些實施方式中，鹽是醫藥上可接受的鹽。然而，醫藥上不可接受的鹽可以具有比如高結晶度的性質，其在本揭示的實踐中具有實用性，諸如，例如在本揭示的方法中有用的化合物的合成、純化或配製過程中的實用性。

合適的醫藥上可接受的酸加成鹽可以由無機酸或由有機酸製備。無機酸的實例包括硫酸鹽、硫酸氫鹽(hydrogen sulfate)、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸(包括磷酸氫鹽和磷酸二氫鹽)。合適的有機酸可以選自脂族、脂環族、芳族、芳脂族、雜環、羧酸和磺酸類的有機酸，其實例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、天冬胺酸、穀胺酸、苯甲酸、鄰胺基苯甲酸、4-羥基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、撲酸(或帕莫酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、磺胺酸、2-羥基乙磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸、環己基胺基磺酸、硬脂酸、海藻酸、β-羥基丁酸、水楊酸、半乳糖二酸、半乳糖醛酸、甘油膦酸和糖精(例如，糖精鹽(saccharinate)、糖酸鹽(saccharate))。相對於本揭示的任意化合物，鹽可以由1莫耳當量、1或多於1莫耳當量的酸或鹼的部分組成。

本揭示的化合物的合適的醫藥上可接受的鹼加成鹽包括例如銨鹽和金屬鹽，包括鹼金屬、鹼土金屬和過渡金屬鹽，諸如，例如鈣、鎂、鉀、鈉和鋅鹽。醫藥上可接受的鹼加成鹽還包括由鹼性胺，諸如，例如N ,N ’-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(或N-甲葡糖胺)和普魯卡因製備的有機鹽。所有這些鹽可以通過例如使合適的酸或鹼與化合物反應而由相應的化合物製備。

組合療法

一方面，本揭示的化合物與用於治療HBV和/或HDV感染的一種或多種其它劑組合用於本揭示的方法中。這些其它劑可以包括本文鑒定的化合物或組成物，或已知用於治療、預防或減少HBV和/或HDV感染的症狀的化合物(例如，商業上可獲得的化合物)。

用於治療HBV和/或HDV感染的一種或多種其它劑的非限制性實例包括：(a)逆轉錄酶抑制劑；(b)衣殼抑制劑；(c)cccDNA形成抑制劑；(d)RNA去穩定劑；(e)靶向HBV基因組的寡聚核苷酸；(f)免疫刺激劑，如檢查點抑制劑(例如，PD-L1抑制劑)；和(g)靶向HBV基因轉錄物的GalNAc-siRNA綴合物；和(h)治療疫苗。

(a)逆轉錄酶抑制劑

在某些實施方式中，逆轉錄酶抑制劑是逆轉錄酶抑制劑(NARTI或NRTI)。在其它實施方式中，逆轉錄酶抑制劑是核苷酸類似物逆轉錄酶抑制劑(NtARTI或NtRTI)。

報導的逆轉錄酶抑制劑包括但不限於恩替卡韋、克拉夫定(clevudine)、替比夫定、拉米夫定、阿德福韋和替諾福韋、替諾福韋酯(tenofovir disoproxil)、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、阿德福韋酯(adefovir dipovoxil)、(1R ,2R ,3R ,5R )-3-(6-胺基-9H -9-嘌呤基)-2-氟-5-(羥甲基)-4-亞甲基環戊烷-1-醇(描述於美國專利號8,816,074中，通過引用以其整體併入本文)、恩曲他濱(emtricitabine)、阿巴卡韋(abacavir)、依維他濱(elvucitabine)、更昔洛韋(ganciclovir)、洛布卡韋(lobucavir)、泛昔洛韋(famciclovir)、噴昔洛韋(penciclovir)和氨多索韋(amdoxovir)。

報導的逆轉錄酶抑制劑進一步包括但不限於恩替卡韋、拉米夫定和(1R ,2R ,3R ,5R )-3-(6-胺基-9H -9-嘌呤基)-2-氟-5-(羥甲基)-4-亞甲基環戊烷-1-醇。

報導的逆轉錄酶抑制劑進一步包括但不限於上面提到的逆轉錄酶抑制劑的共價結合的胺基磷酸酯或膦醯胺部分，或例如美國專利號8,816,074、美國專利申請公開號US 2011/0245484 A1和US 2008/0286230A1中描述的，所有這些通過引用以其整體併入本文。

報導的逆轉錄酶抑制劑進一步包括但不限於包括胺基磷酸酯部分的核苷酸類似物，諸如，例如((((1R ,3R ,4R ,5R )-3-(6-胺基-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-5-羥基-2-亞甲基環戊基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-(D或L)-丙胺酸甲酯和((((1R ,3R ,4R ,5R )-3-氟-2-羥基-5-亞甲基-4-(6-氧代-1,6-二氫-9H -嘌呤-9-基)環戊基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-(D或L)-丙胺酸甲酯。還包括其單獨的非對映異構物，其包括例如((R )-(((1R ,3R ,4R ,5R )-3-(6-胺基-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-5-羥基-2-亞甲基環戊基)甲氧基)甲基(苯氧基)磷醯基)-(D或L)-丙胺酸甲酯和((S )-(((1R ,3R ,4R ,5R )-3-(6-胺基-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-5-羥基-2-亞甲基環戊基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-(D或L)-丙胺酸甲酯。

報導的逆轉錄酶抑制劑進一步包括但不限於包括膦醯胺部分的化合物，諸如，例如替諾福韋艾拉酚胺，以及在美國專利申請公開號US 2008/0286230 A1(通過引用以其整體併入本文)中描述的那些。在例如美國專利號8,816,074以及美國專利申請公開號US 2011/0245484 A1和US 2008/0286230 A1中描述了用於製備含有立體選擇性胺基磷酸酯或膦醯胺的活性物的方法，其全部通過引用以其整體併入本文。

(b)衣殼抑制劑

如本文所描述的，術語「衣殼抑制劑」包括能夠直接或間接抑制衣殼蛋白的表現和/或功能的化合物。例如，衣殼抑制劑可以包括但不限於抑制衣殼裝配、誘導非衣殼聚合物形成、促進過量的衣殼裝配或衣殼裝配方向錯誤、影響衣殼穩定和/或抑制RNA(pgRNA)衣殼化的任何化合物。衣殼抑制劑還包括在複製過程的下游事件(一個或多個)(例如，病毒DNA合成、松環DNA(rcDNA)轉運到細胞核、共價閉合環狀DNA(cccDNA)形成、病毒成熟、出芽和/或釋放等)中抑制衣殼功能的任何化合物。例如，在某些實施方式中，該抑制劑可檢測地抑制衣殼蛋白的表現水平或生物活性，例如使用本文所述的測定法所測量的。在某些實施方式中，抑制劑將rcDNA和病毒生命週期下游產物的水平抑制至少5%、至少10%、至少20%、至少50%、至少75%或至少90%。

報導的衣殼抑制劑包括但不限於在國際專利申請公開號WO 2013006394、WO2014106019和WO2014089296中描述的化合物，其全部通過引用以其整體併入本文。

報導的衣殼抑制劑還包括但不限於以下化合物和其醫藥上可接受的鹽和/或溶劑化物：Bay-41-4109(參見國際專利申請公開號WO 2013144129)、AT-61(參見國際專利申請公開號WO 1998033501；和Kinget al. ,1998,Antimicrob.Agents Chemother.42(12)：3179-3186)、DVR-01和DVR-23(參見國際專利申請公開號WO 2013006394；和Campagnaet al. ,2013,J.Virol.87(12)：6931，其全部通過引用以其整體併入本文。

另外，報導的衣殼抑制劑包括但不限於在美國專利申請公開號US 2015/0225355、US 2015/0132258、US 2016/0083383、US 2016/0052921、US 2019/0225593和國際專利申請公開號WO 2013096744、WO 2014165128、WO 2014033170、WO 2014033167、WO 2014033176、WO 2014131847、WO 2014161888、WO 2014184350、WO 2014184365、WO 2015059212、WO 2015011281、 WO 2015118057、WO 2015109130、WO 2015073774、WO 2015180631、WO 2015138895、WO 2016089990、WO 2017015451、WO 2016183266、WO 2017011552、WO 2017048950、WO2017048954、WO 2017048962、WO 2017064156、WO 2018052967、WO 2018172852、WO 2020023710、WO2020123674中總體地和具體地描述的那些，並通過引用以其整體併入本文。

(c)cccDNA形成抑制劑

共價封閉的環狀DNA(cccDNA)在病毒rcDNA的細胞核中產生，並用作病毒mRNA的轉錄模板。如本文所描述的，術語「cccDNA形成抑制劑」包括能夠直接或間接抑制cccDNA的形成和/或穩定性的化合物。例如，cccDNA形成抑制劑可以包括但不限於抑制衣殼解體、rcDNA進入細胞核和/或將rcDNA轉化為cccDNA的任何化合物。例如，在某些實施方式中，抑制劑可檢測地抑制cccDNA的形成和/或穩定性，例如使用本文所述的測定法所測量的。在某些實施方式中，抑制劑將cccDNA的形成和/或穩定性抑制至少5%、至少10%、至少20%、至少50%、至少75%或至少90%。

報導的cccDNA形成抑制劑包括但不限於在國際專利申請公開號WO 2013130703中描述的化合物，並且通過引用以其整體併入本文。

另外，報導的cccDNA形成抑制劑包括但不限於在美國專利申請公開號US 2015/0038515 A1中總體地和具體描述的那些，並且通過引用以其整體併入本文。

(d)RNA去穩定劑

如本文所使用的，術語「RNA去穩定劑」是指在哺乳動物細胞培養物中或在活的人類對象中減少HBV RNA總量的分子或其鹽或溶劑化物。在非限制性實例中，RNA去穩定劑減少編碼一種或多種以下HBV蛋白的RNA轉錄物(一種或多種)的量：表面抗原、核心蛋白、RNA聚合酶和e抗原。在某些實施方式中，RNA去穩定劑使哺乳動物細胞培養物中或活的人類對象中的HBV RNA的總量減少至少5%、至少10%、至少20%、至少50%、至少75%或至少90%。

報導的RNA去穩定劑包括在美國專利號8,921,381中描述的化合物，以及在美國專利申請公開號US 2015/0087659和US 2013/0303552中描述的化合物，其全部通過引用以其整體併入本文。

另外，報導的RNA去穩定劑包括但不限於在國際專利申請公開號WO 2015113990、WO 2015173164、US 2016/0122344、WO 2016107832、WO 2016023877、WO 2016128335、WO 2016177655、WO 2016071215、WO 2017013046、WO 2017016921、WO 2017016960、WO 2017017042、WO 2017017043、WO 2017102648、WO 2017108630、WO 2017114812、WO 2017140821、WO 2018085619中總體地和具體地描述的那些，並且通過引用以其整體併入本文。

(e)靶向HBV基因組的寡聚核苷酸

報導的靶向HBV基因組的寡聚核苷酸包括但不限於Arrowhead-ARC-520(參見美國專利號8,809,293；和Wooddellet al. ，2013,Molecular Therapy 21(5)：973-985，其全部通過引用以其整體併入本文)。

在某些實施方式中，寡聚核苷酸可以設計為靶向HBV基因組的一個或多個基因和/或轉錄物。靶向HBV基因組的寡聚核苷酸還包括但不限於分離的雙鏈siRNA分子，每個siRNA分子包括有義鏈和與有義鏈雜交的反義鏈。在某些實施方式中，siRNA靶向HBV基因組的一個或多個基因和/或轉錄物。

(f)免疫刺激劑

檢查點抑制劑

如本文所描述的，術語「檢查點抑制劑」包括能夠抑制作為免疫系統調節劑(例如，刺激或抑制免疫系統活性)的免疫檢查點分子的任何化合物。例如，一些檢查點抑制劑阻斷抑制性檢查點分子，從而刺激免疫系統功能，如刺激針對癌細胞的T細胞活性。檢查點抑制劑的非限制性實例是PD-L1抑制劑。

如本文所描述的，術語「PD-L1抑制劑」包括能夠直接或間接(例如，通過與PD-L1結合並穩定和/或促進PD-L1的二聚化，從而妨礙PD-L1的締合)減少、最小化和/或抑制程序性死亡配體1(PD-L1)蛋白的表現和/或功能的任何化合物。PD-L1，也稱為分化簇274(CD274)或B7同系物1(B7-H1)，是在抑制妊娠期間的免疫系統適應性臂、組織同種異體移植、自身免疫性疾病、癌症和肝炎中起重要作用的1型跨膜蛋白。PD-L1與其受體、抑制性檢查點分子PD-1(在激活的T細胞、B細胞和骨髓細胞上發現)結合，以便調節免疫系統適應性臂的激活或抑制。在某些實施方式中，PD-L1抑制劑將PD-L1的表現和/或功能抑制至少5%、至少10%、至少20%、至少50%、至少75%或至少90%。

PD-L1是在抑制妊娠期間的免疫系統適應性臂、組織同種異體移植、自身免疫性疾病、癌症和肝炎中起重要作用的1型跨膜蛋白。腫瘤細胞表現的PD-L1通過與T細胞表面上表現的程序性細胞死亡-1(PD-1)相互作用，在抑制信號的引發中發揮關鍵作用。這種PD-1/PD-L1相互作用作為一種腫瘤免疫逃避機制，導致腫瘤特異性T細胞反應的抑制。靶向PD-1/PD-L1相互作用的免疫檢查點抑制劑已成為一種成功的治療多種晚期癌症的免疫療法，並且基於單株抗體結合並直接破壞PD-1/PD-L1相互作用的機制。此類抗體中的三種已獲FDA批准(即阿特珠單抗(atezolizumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)和阿維單抗(avelumab))。

因此，PD-1/PD-L1結合具有抑制T細胞受體信號傳導的淨效應，並且這種相互作用的破壞和/或抑制代表了治療多種晚期癌症的有效靶點。

報導的PD-L1抑制劑包括但不限於以下專利申請公開之一中敘述的化合物：US 2018/0057455；US 2018/0057486；WO 2017/106634；WO 2018/026971；WO 2018/045142；WO 2018/118848；WO 2018/119221；WO 2018/119236；WO 2018/119266；WO 2018/119286；WO 2018/121560；WO 2019/076343；WO 2019/087214；並且通過引用以其整體併入本文。

(g)靶向HBV基因轉錄物的GalNAc-siRNA綴合物

「GalNAc」是N-乙醯基半乳糖胺的縮寫，而「siRNA」是小干擾RNA的縮寫。在本揭示的實踐中有用的GalNAc-siRNA綴合物中，將靶向HBV基因轉錄體的siRNA與GalNAc共價結合。儘管不希望受到理論的束縛，但據信GalNAc與肝細胞上的去唾液酸糖蛋白受體結合，從而促進siRNA靶向感染HBV的肝細胞。siRNA進入受感染的肝細胞並通過RNA干擾現象刺激HBV基因轉錄物的破壞。

在本揭示的這一方面的實踐中有用的GalNAc-siRNA綴合物的實例在公開的國際申請PCT/CA2017/050447(2017年10月19日公開的PCT申請公開號WO/2017/177326)中闡述，其通過引用以其整體併入本文。

(h)治療疫苗

在某些實施方式中，治療疫苗的施用在實踐本揭示以用於治療受試中的病毒性疾病是有用的。在某些實施方式中，病毒性疾病是肝炎病毒。在某些實施方式中，肝炎病毒是選自B型肝炎病毒(HBV)和D型肝炎病毒(HDV)中的至少一種。在某些實施方式中，對象是人類。

可以例如使用適當的方法計算協同效應，諸如，例如Sigmoid-E_max 方程(Holford & Scheiner,1981,Clin.Pharmacokinet.6：429-453)，Loewe Additivity方程(Loewe & Muischnek,1926,Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114：313-326)和中效方程(Chou & Talalay,1984,Adv.Enzyme Regul.22：27-55)。本文中其它部分提及的每個方程均可應用於實驗數據以生成相應的圖，以幫助評估藥物組合的影響。與本文其它部分提及的方程相關聯的對應的圖分別為濃度- 效應曲線、等效線圖解法曲線和組合指數曲線。

合成

本揭示進一步提供製備本揭示的化合物的方法。本教示的化合物可以通過使用本領域技術人員已知的標準合成方法和程序，根據本文概述的程序，由商業上可獲得的起始原料、文獻中已知的化合物或容易製備的中間體製備。可從相關的科學文獻或從本領域的標準教科書中容易地獲得用於製備有機分子以及官能團轉化和操縱的標準合成方法和程序。

應當理解，除非另有說明，否則在給出典型的或較佳的工藝條件(即，反應溫度、時間、反應物的莫耳比、溶劑、壓力等)的情況下，也可以使用其它工藝條件。最佳反應條件可以隨所使用的特定反應物或溶劑而變化，但是這種條件可以由本領域技術人員通過常規優化程序來確定。有機合成領域的技術人員將認識到，出於優化本文所述化合物的形成的目的，可以改變所呈現的合成步驟的性質和順序。

可以根據本領域中已知的任何合適的方法來監測本文描述的過程。例如，產物形成可以通過光譜手段(spectroscopic means)，如核磁共振光譜法(例如，¹ H或¹³ C)、紅外光譜法、分光光度法(例如，紫外可見)、質譜法，或通過層析法如高效液相層析法(HPLC)、氣相層析法(GC)、凝膠滲透層析法(GPC)或薄層層析法(TLC)來監測。

化合物的製備可以涉及各種化學基團的保護和去保護。保護和去保護的需要以及合適保護基的選擇可以由本領域技術人員容易地確定。保護基化學可以在例如Greeneet al. ,Protective Groups in Organic Synthesis，第2版(Wiley&Sons,1991)中找到，出於所有目的通過引用將其全部公開內容併入本文。

本文所述的反應或方法可以在有機合成領域的技術人員可以容易選擇的合適溶劑中進行。在進行反應的溫度下，即在溶劑的冷凍溫度至溶劑的沸騰溫度的範圍內的溫度下，合適的溶劑通常基本上不與反應物、中間體和/或產物反應。給定的反應可以在一種溶劑或多於一種溶劑的混合物中進行。取決於特定反應步驟，可以選擇用於特定反應步驟的合適的溶劑。

式(I)化合物可以例如根據流程1-11中概述的合成方法製備。在流程1-11中，T¹ 、X¹ 、X² 、X³ 、X⁴ 、X⁵ 、X⁶ 、R^1a 、R^1b 、R⁵ 、R⁶ 、R¹⁰ 和R¹¹ 如本文其它部分所定義；Hal是鹵化物；Boc是三級丁基羧基；R的每次出現獨立地選自氫和C₁ -C₆ 烷基；並且M的每次出現獨立地選自B(OH)₂ 和Bpin。

此外，在流程1-11中：R³ 選自R^3a 、R^3b 、R^3c 和R^3d ，如本文其它部分所定義；R⁴ 選自R^4a 和R^4b ，如本文其它部分所定義；R⁹ 選自R^9a 、R^9b 、R^9c 、R^9d 、R^9e 和R^9f ，如本文其它部分所定義；m是選自0、1、2、3、4、5和6的整數；n是選自0、1、2和3的整數；Y¹ 選自CR¹⁰ 、NR¹⁰ 、O和S；Z¹ 和Z² 中的每一個獨立地選自C和N，其中選擇Y¹ 、Z¹ 和Z² 使得包含Y¹ 、Z¹ 和Z² 的雜環是中性的雜芳族，其中每一個組成原子具有令人滿意的化合價；以及R¹³ 是R¹¹ 的任意取代基，除了-C(=O)(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的C₂ -C₈ 雜環基)、-C(=O)(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的C₃ -C₈ 環烷基)和C(=O)(可選擇經取代的C₁ -C₆ 烷基)。

在流程1中，硼酸或硼酸酯1-1與芳族鹵化物1-2在標準的金屬催化的偶合條件下(非限制性實例包括使用鈀催化劑和合適的鹼)偶合以提供化合物1-3。用羧酸或酯1-4對芳族胺1-3 N-醯化提供醯胺化合物1-5。在非限制性實施方式中，當化合物1-4是羧酸時，可以在三級胺鹼的存在下使用合適的偶合劑，包括但不限於HATU。在另外的非限制性實施方式中，當化合物1-4是酯時，芳族胺1-3可以用合適的鹼預處理，包括但不限於雙(三甲矽基)胺基鋰或氫化鈉。在標準條件，包括但不限於用鹽酸或三氟乙酸的酸性條件下，去除化合物1-5中的Boc保護基提供化合物1-6。用合適的醛或酮對化合物1-6還原烷基化，或用合適的親電體對化合物1-6 N-烷基化(非限制性實例包括烷基鹵或對甲苯磺酸烷基酯)提供化合物1-7。化合物1-7與硼酸或硼酸酯1-8在標準的金屬催化的偶合條件下(非限制性實例包括使用鈀催化劑和合適的鹼)偶合提供化合物1-9。化合物1-9與胺1-10在還原胺化條件下的反應提供化合物1-11。

用於製備式(I)化合物的可選方法示於流程2中。芳族鹵化物2-1可以在標準的金屬催化的偶合條件下(非限制性實例包括使用鈀催化劑和合適的鹼)與硼酸或硼酸酯2-2偶合以提供化合物2-3。用胺2-4對化合物2-3還原胺化提供化合物2-5。可在標準條件(非限制性實例包括用鹽酸或三氟乙酸的酸性條件)下，去除化合物2-5的Boc保護基以提供化合物2-6。化合物2-7可以通過用合適的醛或酮對化合物2-6還原烷基化，或用合適的烷基親電體對化合物2-6 N-烷基化來製備，非限制性實例包括烷基鹵和對甲苯磺酸烷基酯。

式(I)化合物也可如流程3所示製備。用合適的醛或酮對胺3-1還原烷基化，或用合適的親電體對胺3-1 N-烷基化(非限制性實例包括烷基鹵或對甲苯磺酸烷基酯)提供化合物3-2。用3-2對芳胺3-3 N-醯化提供醯胺3-4。在非限制性實施方式中，當化合物3-2是羧酸時，可以在合適的三級胺鹼的存在下使用合適的偶合劑，諸如HATU。在其它非限制性實施方式中，當化合物3-2是酯時，芳族胺化合物3-3可用合適的鹼如雙(三甲矽基)胺基鋰或氫化鈉預處理。化合物3-6可通過在標準的金屬催化的偶合條件下將化合物3-4與硼酸或硼酸酯化合物3-5偶合來製備，非限制性實例包括使用鈀催化劑和合適的鹼。用胺3-7對化合物3-6還原胺化提供化合物3-8。

式(I)化合物也可如流程4所示製備。芳族鹵化物4-1可以在標準的金屬催化的偶合條件下(非限制性實例包括使用鈀催化劑和合適的鹼)與硼酸或硼酸酯4-2偶合以提供化合物4-3。用羧酸或酯4-5對芳族胺4-4 N-醯化提供醯胺4-6。在非限制性實施方式中，當化合物4-5是羧酸時，可以在三級胺鹼的存在下使用合適的偶合劑，諸如HATU。在其它非限制性實施方式中，當化合物4-5是羧酸酯時，芳族胺4-4可用合適的鹼，包括但不限於雙(三甲矽基)胺基鋰或氫化鈉預處理。化合物4-7可以通過化合物4-6的硼化(例如，在Miyaura硼化條件下，使用合適的鈀催化劑、合適的硼化劑(包括但不限於雙(頻哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron))和合適的鹼(包括但不限於乙酸鉀))來製備。化合物4-7可以在標準的金屬催化的偶合條件下(非限制性實例包括使用鈀催化劑和合適的鹼)與芳族鹵化物4-3偶合以提供化合物4-8。用胺4-9對化合物4-8還原胺化提供化合物4-10。

用於製備式(I)化合物的可選程序示於流程5中。用羧酸或酯5-2對芳族胺5-1 N-醯化提供醯胺5-3。在非限制性實施方式中，當化合物5-2是羧酸時，可以在合適的三級胺鹼的存在下使用合適的偶合劑，諸如HATU。在其它非限制性實施方式中，當化合物5-2是酯時，芳族胺5-1可用合適的鹼，包括但不限於雙(三甲矽基)胺基鋰或氫化鈉預處理。化合物5-3可以被硼化(例如在Miyaura硼化條件下，使用合適的鈀催化劑、合適的硼化劑(包括但不限於雙(頻哪醇合)二硼)和合適的鹼(包括但不限於乙酸鉀))以提供化合物5-4。化合物5-6可通過在標準的金屬催化的偶合條件下(非限制性實例包括使用鈀催化劑和合適的鹼)將化合物5-4與芳族鹵化物5-5偶合來製備。用胺5-7對化合物5-6還原胺化提供化合物5-8。在標準條件(非限制性實例包括用鹽酸或三氟乙酸的酸性條件下去除化合物5-8中的Boc保護基，隨後用合適的醛或酮還原烷基化，或用合適的親電體N-烷基化(非限制性實例包括烷基鹵或對甲苯磺酸烷基酯)提供化合物5-9。

式(I)化合物也可如流程6所示製備。用胺6-2對化合物6-1還原胺化提供胺6-3。在非限制性實施方式中，胺6-3可以可選擇地用合適的保護基，包括但不限於Boc保護基保護。化合物6-5可以通過下列製備：在標準的金屬催化的偶合條件下(非限制性實例包括使用合適的鈀催化劑和合適的鹼)，將胺6-3與硼酸或硼酸酯6-4偶合，可選擇地隨後在合適的去保護條件下去除化合物6-3中使用的任何保護基以提供化合物6-5。

用於製備式(I)化合物的可選程序示於流程7中。還原化合物7-1中存在的醛或酮提供醇化合物7-2。可以使用合適的還原劑，包括但不限於惰性溶劑中的硼氫化鈉或硼氫化鋰或氫化二異丁基鋁。在標準條件(包括但不限於用鹽酸或三氟乙酸的酸性條件下去除化合物7-2中的Boc保護基，隨後用醛或酮還原烷基化，或用合適的親電體N-烷基化(非限制性實例包括烷基鹵或甲磺酸烷基酯)提供化合物7-3。還原烷基化條件的非限制性實例包括在乙酸鈉或乙酸的存在下使用合適的還原劑，包括但不限於氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉。然後，化合物7-3中存在的醇可以被氧化以提供醛或酮化合物7-4。可使用合適的氧化劑，包括但不限於戴斯-馬丁高碘烷、重鉻酸吡啶鎓(pyridinium dichromate)或二氧化錳。化合物7-4與胺化合物7-5在還原胺化條件下(非限制性實例包括在乙酸鈉或乙酸的存在下使用合適的還原劑，包括但不限於氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉)反應，然後提供化合物7-6。

式(I)化合物也可如流程8所示製備。用羧酸、羧酸酐或醯基氯對胺化合物8-1 N-醯化提供醯胺化合物8-2。在非限制性實施方式中，當醯化劑是羧酸時，可以在三級胺鹼的存在下使用合適的偶合劑，包括但不限於HATU。在另外的非限制性實施方式中，當醯化劑是羧酸酐或醯基氯時，可以使用合適的三級胺鹼。然後，化合物8-2在標準的金屬催化的偶合條件下(非限制性實例包括使用合適的鈀催化劑和合適的鹼)與硼酸或硼酸酯化合物8-3偶合以提供化合物8-4。化合物8-4與胺化合物8-5在還原胺化條件下(非限制性實例包括在乙酸鈉或乙酸的存在下使用合適的還原劑，包括但不限於氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉)反應，然後提供化合物8-6。

用於製備式(I)化合物的可選程序示於流程9中。醛或酮化合物9-1與胺化合物9-2在還原胺化條件下(非限制性實例包括在乙酸鈉或乙酸的存在下使用合適的還原劑，包括但不限於氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉)反應提供胺化合物9-3。在非限制性實施方式中，胺化合物9-3可以可選擇地用合適的保護基，包括但不限於Boc保護基保護。然後，將胺化合物9-3與硼酸或硼酸酯化合物9-4在標準的金屬催化的偶合條件下(非限制性實例包括使用合適的鈀催化劑和合適的鹼)偶合提供化合物9-5。用羧酸或酯9-6對芳族胺9-5 N-醯化提供醯胺化合物 9-7。在非限制性實施方式中，當化合物9-6是羧酸時，可以在三級胺鹼的存在下使用合適的偶合劑，包括但不限於HATU。在另外的非限制性實施方式中，當化合物9-6是酯時，芳族胺9-5可以用合適的鹼，包括但不限於雙(三甲矽基)胺基鋰或氫化鈉預處理。可選擇地，N-醯化後，在合適的去保護條件下，去除化合物9-3中使用的任何保護基以提供化合物9-7。

式(I)化合物也可如流程10所示製備。用羧酸、羧酸酐或醯基氯對胺化合物10-1 N-醯化提供醯胺化合物10-2。在非限制性實施方式中，當醯化劑是羧酸時，可以在三級胺鹼的存在下使用合適的偶合劑，包括但不限於HATU。在另外的非限制性實施方式中，當醯化劑是羧酸酐或醯基氯時，可以使用合適的三級胺鹼。然後，用酯化合物10-2對芳族胺10-3 N-醯化提供醯胺化合物10-4。在非限制性實施方式中，芳族胺10-3可用合適的鹼，包括但不限於雙(三甲矽基)胺基鋰或氫化鈉預處理。化合物10-5可以通過化合物10-4的硼化(例如，在Miyaura硼化條件下，使用合適的鈀催化劑、合適的硼化劑(包括但不限於雙(頻哪醇合)二硼)和合適的鹼(包括但不限於乙酸鉀))來製備。然後，在標準的金屬催化偶合條件下將化合物10-5與鹵化合物10-6(非限制性實例包括使用合適的鈀催化劑和合適的鹼)偶合以提供化合物10-7。醛或酮化合物10-7與胺化合物10-8在還原胺化條件下(非限制性實例包括在乙酸鈉或乙酸的存在下使用合適的還原劑，包括但不限於氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉)反應提供化合物10-9。

用於製備式(I)化合物的可選程序示於流程11中。醛或酮化合物11-1與胺化合物11-2在還原胺化條件下(非限制性實例包括在乙酸鈉或乙酸的存在下使用合適的還原劑，包括但不限於氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉)反應提供胺化合物11-3。在非限制性實施方式中，胺化合物11-3可以可選擇地用合適的保護基，包括但不限於Boc保護基保護。化合物11-4可以通過化合物11-3的硼化(例如，在Miyaura硼化條件下，使用合適的鈀催化劑、合適的硼化劑(包括但不限於雙(頻哪醇合)二硼)和合適的鹼(包括但不限於乙酸鉀))來製備。然後，在標準的金屬催化的偶合條件下(非限制性實例包括使用合適的鈀催化劑和合適的鹼)，將化合物11-4與鹵化合物11-5偶合以提供化合物11-6。用羧酸或酯11-7對芳族胺11-6 N-醯化提供醯胺化合物11-8。在非限制性實施方式中，當化合物11-7是羧酸時，可以在三級胺鹼的存在下使用合適的偶合劑，包括但不限於HATU。在另外的非限制性實施方式中，當化合物11-7是酯時，芳族胺11-6可以用合適的鹼，包括但不限於雙(三甲矽基)胺基鋰或氫化鈉預處理。可選擇地，N-醯化後，在合適的去保護條件下，去除化合物11-3中使用的任何保護基以提供化合物11-8。

方法

本揭示提供了治療、改善和/或預防對象中的肝炎病毒感染的方法。在某些實施方式中，感染包括B型肝炎病毒(HBV)和/或D型肝炎病毒(HDV)感染。在其它實施方式中，感染包括B型肝炎病毒(HBV)感染。在又其它實施方式中，感染包括D型肝炎病毒(HDV)感染。在又其它實施方式中，方法包括向有需要的對象施用治療有效量的至少一種本揭示的化合物。在又其它實施方式中，本揭示的化合物是向對象施用的唯一抗病毒劑。在又其它實施方式中，向對象施用在醫藥上可接受的組成物中的所述至少一種化合物。在又其它實施方式中，進一步向對象施用用於治療肝炎病毒感染的至少一種其它劑。在又其它實施方式中，所述至少一種其它劑包括選自下列中的至少一種：逆轉錄酶抑制劑；衣殼抑制劑；cccDNA形成抑制劑；RNA去穩定劑；靶向HBV基因組的寡聚核苷酸；免疫刺激劑；靶向HBV基因轉錄物的GalNAc-siRNA綴合物；和治療疫苗。在又其它實施方式中，向對象共同施用所述至少一種化合物和所述至少一種其它劑。在又其它實施方式中，所述至少一種化合物與所述至少一種其它劑共同配製。

本揭示進一步提供了治療、改善和/或預防對象中的癌症的方法。在某些實施方式中，方法包括向有需要的對象施用治療有效量的至少一種本揭示的化合物。在其它實施方式中，本揭示的化合物是向對象施用的唯一抗癌劑。在又其它實施方式中，向對象施用在醫藥上可接受的組成物中的所述至少一種化合物。在又其它實施方式中，進一步向對象施用用於治療、改善或預防癌症的至少一種其它劑或療法。在又其它實施方式中，其它抗癌劑或療法包括納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、阿特珠單抗、伊匹單抗(ipilimumab)、化學療法、放射療法和/或切除療法。在又其它實施方式中，所述其它抗癌劑或療法包括利妥昔單抗(rituxan)、多柔比星(doxorubicin)、吉西他濱(gemcitabine)、納武單抗、派姆單抗和/或伊匹單抗。

在某些實施方式中，癌症順從通過抑制PD-1、PD-L1或PD-1/PD-L1相互作用的治療。在其它實施方式中，癌症是下列中的至少一種：胰腺癌、膀胱癌、結直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巢癌、宮頸癌、胃癌、食道癌、頭頸癌、黑素瘤、神經內分泌癌、CNS癌、腦癌、骨癌、軟組織肉瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌或結腸癌。在又其它實施方式中，癌症是下列中的至少一種：淋巴瘤、多發性骨髓瘤或白血病。在又其它實施方式中，癌症是下列中的至少一種：急性淋巴細胞白血病(ALL)、急性髓細胞性白血病(AML)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性髓細胞性白血病(CML)、多發性骨髓瘤(MM)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症(WM)、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤和彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。

在某些實施方式中，對象是哺乳動物。在其它實施方式中，哺乳動物是人類。

醫藥組成物和製劑

本揭示提供了包括至少一種本揭示的化合物或其鹽或溶劑化物的醫藥組成物，其用於實踐本揭示的方法。這樣的醫藥組成物可由適合施用至對象的形式的至少一種本揭示的化合物或其鹽或溶劑化物組成，或醫藥組成物可以包括至少一種本揭示的化合物或其鹽或溶劑化物以及一種或多種醫藥上可接受的載劑、一種或多種另外的成分或這些的某種組合。如本領域公知，至少一種本揭示的化合物可以以生理學上可接受的鹽的形式，如與生理學上可接受的陽離子或陰離子組合存在於醫藥組成物中。

在某些實施方式中，本揭示的醫藥組成物用於治療、改善和/或預防對象中的肝炎病毒感染。在某些實施方式中，可以施用用於實踐本揭示的方法的醫藥組成物來遞送1ng/kg/天和100mg/kg/天之間的劑量。在其它實施方式中，可以施用用於實踐本揭示的醫藥組成物來遞送1ng/kg/天和1,000mg/kg/天之間的劑量。

本揭示的醫藥組成物中的活性成分、醫藥上可接受的載劑和任何另外的成分的相對量將會變化，這取決於所治療的對象的身份、大小(size)和狀況，並且進一步取決於組成物將被施用的途徑。舉例而言，組成物可以包括0.1%和100%(w/w)之間的活性成分。

用於本揭示的方法中的醫藥組成物可以適當地開發用於鼻、吸入、口服、直腸、陰道、胸膜、腹膜、腸胃外、局部、經皮、肺、鼻內、含服(buccal)、眼內、硬膜外、鞘內、靜脈內或其它施用途徑。可以將在本揭示的方法中使用的組成物直接施用至哺乳動物或鳥類的大腦、腦幹或中樞神經系統的任何其它部分。其它考慮的製劑包括經設計(projected)的奈米顆粒、微球、脂質體製劑、包被顆粒、聚合物綴合物、含有活性成分的重新密封的紅血球和基於免疫學的製劑。

在某些實施方式中，本揭示的組成物是藥物基質的一部分，其允許處理不溶性物質並改善其生物利用度、開發控釋或緩釋產品和產生均質組成物。舉例而言，可以使用熱熔擠出、固溶體、固體分散體、尺寸減小技術、分子複合物(例如，環糊精等)、微粒和顆粒與製劑包衣工藝來製備藥物基質。非晶相或結晶相可用於這種工藝中。

施用途徑(一種或多種)對技術人員來說是顯而易見的，並且將取決於許多因素，包括所治療的疾病的類型和嚴重程度、所治療的獸醫或人類患者的類型和年齡等。

本文描述的醫藥組成物的製劑可以通過藥理學和製藥學領域中已知的或以後開發的任何方法來製備。通常，這種製備方法包括下列步驟：使活性成分與載劑或一種或多種其它輔助成分結合，然後，如果需要或期望，將產品成型或包裝成所需的單劑量或多劑量單位。

如本文所使用的，「單位劑量」是包括預定量的活性成分的離散量的醫藥組成物。活性成分的量通常等於將被施用至對象的活性成分的劑量或這樣的劑量的方便部分，諸如，例如這樣的劑量的一半或三分之一。單位劑型可以是單次日劑量或多次日劑量之一(例如，每天約1至4次或更多次)。當使用多次日劑量時，每次給藥的單位劑型可以相同或不同。

儘管本文提供的醫藥組成物的描述主要針對適於對人類進行倫理施用的醫藥組成物，但是技術人員將理解，這種組成物通常適於施用至各種動物。為了使組成物適於向各種動物施用，適於向人類施用的醫藥組成物的修改是眾所周知的，並且普通技術的獸醫藥理師可以僅通過普通的(如有)實驗來設計和進行這種修改。所考慮向其施用本揭示的醫藥組成物的對象包括但不限於人類和其它靈長類動物、哺乳動物，包括商業上相關的哺乳動物如牛、豬、馬、綿羊、貓和狗。

在某些實施方式中，使用一種或多種醫藥上可接受的賦形劑或載劑配製本揭示的組成物。在某些實施方式中，本揭示的醫藥組成物包括治療有效量的至少一種本揭示的化合物和醫藥上可接受的載劑。有用的醫藥上可接受的載劑包括但不限於甘油、水、鹽水、乙醇、重組人白蛋白(例如，RECOMBUMIN®)、可溶凝膠(例如，GELOFUSINE®)和其它醫藥上可接受的鹽溶液如磷酸鹽和有機酸的鹽。在Remington’s Pharmaceutical Sciences(1991,Mack Publication Co.,New Jersey)中描述了這些和其它醫藥上可接受的載劑的實例。

載劑可以是溶劑或分散介質，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液體聚乙二醇等)、重組人白蛋白、可溶明膠、其合適的混合物以及植物油。例如，可以通過使用包衣如卵磷脂，通過在分散體的情況下維持所需的粒徑以及通過使用表面活性劑來維持適當的流動性。可以通過各種抗細菌劑和抗真菌劑，例如，對羥基苯甲酸酯、三氯三級丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞等防止微生物的作用。在許多情況下，組成物中包含等滲劑，例如，糖、氯化鈉或多元醇如甘露糖醇和山梨糖醇。可以通過在組成物中包含延遲吸收的劑，例如，單硬脂酸鋁或明膠來實現可注射組成物的延長吸收。

製劑可以與常規賦形劑混合使用，即，適合於口服、腸胃外、鼻、吸入、靜脈內、皮下、經皮腸內或本領域已知的任意其它合適的施用方式的醫藥上可接受的有機或無機載劑物質。可以對藥物製劑進行滅菌，並且如果需要，可以與輔助劑，例如，潤滑劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、用於影響滲透壓的鹽、緩衝劑、著色劑、調味劑和/或賦予香氣的物質等混合。在需要時，它們也可以與其它活性劑，例如，其它鎮痛劑、抗焦慮劑或催眠劑組合。如本文所使用的，「另外的成分」包括但不限於可用作藥物載劑的一種或多種成分。

本揭示的組成物可以包括按組成物的總重量計約0.005%至2.0%的防腐劑。在暴露於環境中的污染物的情況下，防腐劑用於防止變質。根據本揭示有用的防腐劑的實例包括但不限於選自苄醇、山梨酸、對羥基苯甲酸、咪脲及其任意組合的防腐劑。一種這樣的防腐劑是約0.5%至2.0%的苄醇和0.05至0.5%的山梨酸的組合。

組成物可以包括抑制化合物降解的抗氧化劑和螯合劑。對於某些化合物，抗氧化劑是BHT、BHA、α-生育酚和抗壞血酸，按組成物的總重量計，其示例性範圍為按重量計約0.01%至0.3%，或BHT範圍為按重量計0.03%至0.1%。按組成物的總重量計，螯合劑存在的量可以是按重量計0.01%至0.5%。按組成物的總重量計，示例性螯合劑包括在約0.01%至0.20%的重量範圍內或在按重量計0.02%至0.10%的範圍內的乙二胺四乙酸鹽(例如乙二胺四乙酸二鈉)和檸檬酸。螯合劑用於螯合組成物中的金屬離子，這可能有損製劑的保存期限。對於某些化合物，儘管BHT和乙二胺四乙酸二鈉分別是示例性的抗氧化劑和螯合劑，但是如本領域技術人員所知，可以用其它合適的和等同的抗氧化劑和螯合劑替代。

可以使用常規方法製備液體懸浮液，以使活性成分懸浮在水性或油性媒劑中。水性媒劑包括例如水和等滲鹽水。油性媒劑包括例如杏仁油、油性酯、乙醇、植物油(如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)、分餾的植物油和礦物油(如液體石蠟)。液體懸浮液可以進一步包括一種或多種另外的成分，包括但不限於懸浮劑、分散劑或潤濕劑、乳化劑、緩和劑、防腐劑、緩衝劑、鹽、調味劑、著色劑和甜味劑。油性懸浮液可以進一步包括增稠劑。已知的懸浮劑包括但不限於山梨糖醇糖漿劑、氫化可食用脂肪、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍樹膠、阿拉伯樹膠和纖維素衍生物如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素。已知的分散劑或潤濕劑包括但不限於天然存在的磷脂如卵磷脂，烯化氧與脂肪酸、與長鏈脂族醇、與源自脂肪酸和己糖醇的偏酯或與源自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯(例如，分別是聚氧乙烯硬脂酸酯、十七碳亞乙氧基鯨蠟醇、聚氧乙烯山梨醇單油酸酯和聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯)的縮合產物。已知的乳化劑包括但不限於卵磷脂、阿拉伯膠和離子或非離子表面活性劑。已知的防腐劑包括但不限於對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯、抗壞血酸和山梨酸。已知的甜味劑包括例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、蔗糖和糖精。

可以以與液體懸浮液基本上相同的方式製備活性成分在水性或油性溶劑中的液體溶液，主要區別在於活性成分是溶解而不是懸浮在溶劑中的。如本文所使用的，「油性」液體是包括含碳液體分子並且展現出比水小的極性的液體。本揭示的醫藥組成物的液體溶液可包含關於液體懸浮液描述的組分中的每一種，應當理解，懸浮劑不一定會幫助活性成分溶解在溶劑中。水性溶劑包括例如水和等滲鹽水。油性溶劑包括例如杏仁油、油性酯、乙醇、植物油(如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)、分餾的植物油和礦物油(如液體石蠟)。

可以使用已知方法製備本揭示的藥物製劑的粉末狀和顆粒製劑。這樣的製劑可以直接施用至對象，例如，用於形成片劑、填充膠囊或通過向其中添加水性或油性媒劑來製備水性或油性懸浮液或溶液。這些製劑中的每一種可以進一步包括分散劑或潤濕劑、懸浮劑、離子和非離子表面活性劑和防腐劑中的一種或多種。這些製劑中還可以包括另外的賦形劑，如填充劑和甜味劑、調味劑或著色劑。

本揭示的醫藥組成物也可以水包油乳劑或油包水乳劑的形式製備、包裝或出售。油相可以是植物油(如橄欖油或花生油)、礦物油(如液體石蠟)或這些的組合。這樣的組成物可以進一步包含一種或多種乳化劑，如天然存在的樹膠(如阿拉伯樹膠或黃蓍樹膠)；天然存在的磷脂，如大豆或卵磷脂；源自脂肪酸和己糖醇酐的組合的酯或偏酯，如山梨聚糖單油酸酯，以及這種偏酯與環氧乙烷的縮合產物，如聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯。這些乳劑還可以包含另外的成分，包括例如甜味劑或調味劑。

用化學組成物浸漬或塗覆材料的方法在本領域中是已知的，並且包括但不限於將化學組成物沉積或結合到表面上的方法、在合成材料(即，如使用生理學上可降解的材料)期間將化學組成物結合到材料結構中的方法以及將水性或油性溶液或懸浮液吸收到吸收性材料中，隨後進行乾燥或不進行乾燥的方法。將組分混合的方法包括本領域技術人員已知的物理研磨、在固體和懸浮液製劑中使用丸粒以及在透皮貼劑中混合。

施用/給藥

施用方案可能會影響有效量的構成。可以在疾病或障礙發作之前或之後將治療製劑施用至患者。此外，可以每天或順序施用幾種分開的劑量以及交錯劑量，或者可以連續輸注該劑量，或者可以是彈丸注射。此外，治療製劑的劑量可以根據治療或預防情況的緊急程度成比例地增加或減少。

可以使用已知的程序，以有效治療本文考慮的疾病或障礙的劑量和時間段將本揭示的組成物施用至患者，如哺乳動物，如人類。實現治療效果所必需的治療化合物的有效量可以根據下列因素而變化，如所採用的特定化合物的活性；施用時間；該化合物的排泄速率；治療的持續時間；與該化合物組合使用的其它藥物、化合物或材料；疾病或障礙的狀態，所治療患者的年齡、性別、體重、狀況、一般健康情況和既往病史以及醫學領域公知的類似因素。可以調整劑量方案以提供最佳的治療反應。例如，如治療狀況的緊急情況所指示，可以每天施用數個分開的劑量或可以成比例地減少劑量。本揭示的治療化合物的有效劑量範圍的非限制性實例為每天約0.01mg/kg至100mg/kg體重。本領域普通技術人員將能夠研究相關因素並確定治療化合物的有效量而無需過度實驗。

可以將該化合物每天幾次頻繁地施用至動物，或者可以較不頻繁地施用，如每天一次、每週一次、每兩週一次、每月一次或甚至較不頻繁地，如每幾個月一次，或甚至一年一次或更低。應當理解，在非限制性實例中，每天給藥的化合物的量可以每天、每隔一天、每2天、每3天、每4天或每5天施用一次。例如，每隔一天施用一次，可以在星期一開始5mg的每日劑量，在星期三施用第一個隨後5mg的每日劑量，在星期五施用第二個隨後5mg的每日劑量，以此類推。劑量的頻率對技術人員而言是顯而易見的，並且取決於許多因素，諸如但不限於所治療的疾病的類型和嚴重程度以及動物的類型和年齡。

可以改變本揭示的醫藥組成物中活性成分的實際劑量水平，以便獲得有效實現特定患者、組成物和施用方式所需的治療反應，而對患者是無毒的活性成分的量。

具有本領域普通技術的醫生，例如，醫師或獸醫，可以容易地確定和開處方所需的有效量的醫藥組成物。例如，醫師或獸醫可以以低於所需要的水平開始在醫藥組成物中使用的本揭示化合物的劑量，以便獲得所需的治療效果並逐漸增加劑量，直到獲得所需的效果。

在具體實施方式中，以劑量單位形式配製化合物對於施用的容易性和劑量的均勻性是特別有利的。如本文所使用的劑量單位形式是指適合作為待治療患者的單位劑量的物理上離散的單位；每個單位都包含預定量的治療化合物，該化合物經計算可與所需的藥物媒劑結合以產生所需的治療效果。本揭示的劑量單位形式由下列決定並直接取決於(a)治療化合物的獨特特徵和要實現的特定治療效果，以及(b)在複配/配製用於治療患者的疾病或障礙的這種治療化合物的領域中固有的局限性。

在某些實施方式中，本揭示的組成物以每天一至五次或更多次的範圍內的劑量施用至患者。在其它實施方式中，本揭示的組成物以包括但不限於每天一次、每兩天一次、每三天一次至一週一次以及每兩週一次的劑量範圍施用至患者。對於本領域技術人員而言顯而易見的是，本揭示的各種組合組成物的施用頻率將因對象而異，這取決於許多因素，包括但不限於年齡、待治療的疾病或障礙、性別、整體健康情況和其它因素。因此，本揭示不應被解釋為限於任何特定的劑量方案，並且將由主治醫師考慮到患者的所有其它因素來確定要施用至任何患者的精確劑量和組成。

供施用的本揭示的化合物可以在下列範圍內：約1μg至約7,500mg、約20μg至約7,000mg、約40μg至約6,500mg、約80μg至約6,000mg、約100μg至約5,500mg、約200μg至約5,000mg、約400μg至約4,000mg、約800μg至約3,000mg、約1mg至約2,500mg、約2mg至約2,000mg、約5mg至約1,000mg、約10mg至約750mg、約20mg至約600mg、約30mg至約500mg、約40mg至約400mg、約50mg至約300mg、約60mg至約250mg、約70mg至約200mg、約80mg至約150mg，和它們之間的任意完整增量和部分增量。

在一些實施方式中，本揭示的化合物的劑量為約0.5μg和約5,000mg。在一些實施方式中，本文描述的組成物中使用的本揭示的化合物的劑量小於約5,000mg或小於約4,000mg或小於約3,000mg或小於約2,000mg或小於約1,000mg或小於約800mg或小於約600mg或小於約500mg或小於約200mg或小於約50mg。類似地，在一些實施方式中，如本文描述的第二化合物的劑量小於約1,000mg或小於約800mg或小於約600mg或小於約500mg或小於約400mg或小於約300mg或小於約200mg或小於約100mg或小於約50mg或小於約40mg或小於約30mg或小於約25mg或小於約20mg或小於約15mg或小於約10mg或小於約5mg或小於約2mg或小於約1mg或小於約0.5mg，和其任意完全增量和部分增量。

在某些實施方式中，本揭示涉及包裝的醫藥組成物，其包含容納治療有效量的單獨的或與第二藥物劑組合的本揭示化合物的容器；以及使用該化合物治療、預防或減少患者中的疾病或障礙的一種或多種症狀的說明書。

術語「容器」包括用於容納醫藥組成物或用於管理穩定性或水吸收的任何貯藏器(receptacle)。例如，在某些實施方式中，容器是包含醫藥組成物的包裝，如存在於雙室中的液體(溶液和懸浮液)、半固體、凍乾固體、溶液和粉末或凍乾製劑。在其它實施方式中，容器不是包含醫藥組成物的包裝，即，容器是貯藏器，如包含包裝的醫藥組成物或未包裝的醫藥組成物以及醫藥組成物使用說明書的盒子或小瓶。此外，包裝技術是本領域公知的。應當理解，醫藥組成物使用說明書可以包含在含有醫藥組成物的包裝上，因此說明書與包裝產品形成增加的功能關係。然而，應當理解，說明書中可能包含有關該化合物執行其預期功能的能力，例如，治療、預防或減少患者中的疾病或障礙的信息。

施用

本揭示任何組成物的施用途徑包括吸入、口服、鼻、直腸、腸胃外、舌下、經皮、經黏膜(例如，舌下、舌、(經)含服、(經)尿道、陰道(例如，經陰道和陰道周圍)、鼻(內)和(經)直腸)、膀胱內、肺內、十二指腸內、胃內、鞘內、硬膜外、胸膜內、腹膜內、皮下、肌內、皮內、動脈內、靜脈內、支氣管內、吸入和局部施用。

合適的組成物和劑型包括例如錠劑、膠囊、囊片、丸劑、軟膠囊、喉錠、乳劑、分散劑、懸浮劑、溶液、糖漿劑、顆粒劑、珠劑、透皮貼劑、凝膠劑、粉末、丸粒、乳漿劑(magma)、菱形錠、乳膏、糊劑、膏藥、洗劑、圓盤(discs)、栓劑、用於鼻或口服施用的液體噴霧劑、用於吸入的乾粉或霧化製劑、用於膀胱內施用的組成物和製劑等。應當理解，將用於本揭示的製劑和組成物不限於本文描述的特定製劑和組成物。

口服施用

對於口服施用，特別地合適的是錠劑、糖衣錠、液體、滴劑、膠囊、囊片和軟膠囊。其它適合口服施用的製劑包括但不限於粉末或顆粒製劑、水性或油性懸浮劑、水性或油性溶液、糊劑、凝膠劑、牙膏、漱口劑、包衣劑、口腔沖洗劑或乳劑。可以根據本領域已知的任何方法來製備預期用於口服使用的組成物，並且這種組成物可以包含選自適合用於製造片劑的惰性、無毒、通常被認為是安全的(GRAS)醫藥上的賦形劑的一種或多種劑。這種賦形劑包括例如惰性稀釋劑，如乳糖；製粒劑和崩解劑，如玉米澱粉；黏合劑，如澱粉；和潤滑劑，如硬脂酸鎂。

錠劑可以是未被塗覆的，或者可以使用已知方法塗覆，以在對象的胃腸道中實現延遲崩解，從而提供活性成分的持續釋放和吸收。舉例而言，可以使用如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的材料塗覆錠劑。進一步舉例而言，可以使用在美國專利號4,256,108；4,160,452；和4,265,874中描述的方法塗覆錠劑以形成滲透控釋錠劑。錠劑可以進一步包含甜味劑、調味劑、著色劑、防腐劑或這些的某種組合，以提供醫藥上鮮美(elegant)且可口的製劑。包含活性成分的硬膠囊可以使用生理學上可降解的組成物，如明膠來製備。膠囊包含活性成分，並且可以進一步包含另外的成分，包括例如惰性固體稀釋劑，如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土。

包含活性成分的硬膠囊可以使用生理學上可降解的組成物，如明膠來製備。這種硬膠囊包含活性成分，並且可以進一步包含另外的成分，包括例如惰性固體稀釋劑，如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土。

包含活性成分的軟膠囊可以使用生理學上可降解的組成物，如來自動物膠原或羥丙甲纖維素(纖維素的改性形式)的明膠來製備，並使用明膠、水和增塑劑如山梨糖醇或甘油的可選擇的混合物製造。這樣的軟膠囊包括可以與水或油介質如花生油、液體石蠟或橄欖油混合的活性成分。

對於口服施用，本揭示的化合物可以是通過常規手段與醫藥上可接受的賦形劑，如黏合劑；填充劑；潤滑劑；崩解劑；或潤濕劑製備的片劑或膠囊的形式。如果需要，可以使用合適的方法和包衣材料，如可獲得自Colorcon,West Point,Pa.(例如，OPADRY® OY型、OYC型、有機腸溶型OY-P型、水性腸溶型OY-A型、OY-PM型和OPADRY® White,32K18400)的OPADRY®膜包衣系統包覆片劑。應當理解，可以使用其它公司的類似類型的膜塗層或聚合產物。

包含活性成分的片劑可以例如通過將活性成分可選擇地與一種或多種另外的成分一起壓製或模製來製備。製備壓製片劑可以通過在合適的裝置中壓製自由流動形式的活性成分，如粉末或顆粒製劑，可選擇地與黏合劑、潤滑劑、賦形劑、表面活性劑和分散劑中的一種或多種混合。模製片劑可以通過在合適的裝置中模製活性成分、醫藥上可接受的載劑和至少足以潤濕混合物的液體的混合物來製備。用於製造片劑的醫藥上可接受的賦形劑包括但不限於惰性稀釋劑、製粒劑和崩解劑、黏合劑和潤滑劑。已知的分散劑包括但不限於馬鈴薯澱粉和羥甲基澱粉鈉。已知的表面活性劑包括但不限於月桂基硫酸鈉。已知的稀釋劑包括但不限於碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、微晶纖維素、磷酸鈣、磷酸氫鈣和磷酸鈉。已知的製粒劑和崩解劑包括但不限於玉米澱粉和藻酸。已知的黏合劑包括但不限於明膠、阿拉伯膠、預糊化的玉米澱粉、聚乙烯吡咯啶酮和羥丙基甲基纖維素。已知的潤滑劑包括但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化矽和滑石。

製粒技術在製藥領域是公知的，用於改性活性成分的起始粉末或其它顆粒材料。通常將粉末與黏合劑材料混合成較大的永久性自由流動的附聚物或顆粒，稱為「製粒」。例如，使用溶劑的「濕性」製粒工藝的一般特徵是，將粉末與黏合劑材料混合，並在一定條件下用水或有機溶劑潤濕，形成濕的粒狀物料，然後必須將溶劑從中蒸發。

熔融製粒通常包括使用在室溫下為固體或半固體的材料(即，具有相對較低的軟化或熔點範圍)，在基本上沒有添加水或其它液體溶劑的情況下促進粉末或其它材料的製粒。當加熱到熔點範圍內的溫度時，低熔點固體液化以充當黏合劑或製粒介質。液化的固體將其自身散佈在與之接觸的粉末狀材料的表面上，並在冷卻後形成固體顆粒狀物質，在其中將初始物質黏合在一起。然後可以將所得的熔融製粒提供給壓片機或封裝以製備口服劑型。熔融製粒通過形成固體分散體或固溶體來改善活性物質(即，藥物)的溶解速率和生物利用度。

美國專利號5,169,645公開了具有改善的流動特性的可直接壓縮的含蠟顆粒。當蠟在熔體中與某些改善流動性的添加劑混合，然後將混合物冷卻並製粒時，可得到顆粒。在某些實施方式中，在蠟(一種或多種)和添加劑(一種或多種)的熔融組成物中只有蠟本身熔融，而在其它情況下，蠟(一種或多種)和添加劑(一種或多種)二者都將熔融。

本揭示還包括多層片劑，其包括提供用於延遲釋放在本揭示的方法中有用的一種或多種化合物的層，和提供用於立即釋放在本揭示的方法中有用的一種或多種化合物的其它層。使用蠟/pH敏感的聚合物混合物，可以獲得胃不溶性組成物，其中包封了(entrapped)活性成分，從而確保了其延遲釋放。

用於口服施用的液體製劑可以是溶液、糖漿劑或懸浮劑的形式。液體製劑可以通過常規手段，用醫藥上可接受的添加劑如懸浮劑 (例如，山梨糖醇糖漿劑、甲基纖維素或氫化可食用脂肪)；乳化劑(例如，卵磷脂或阿拉伯膠)；非水性媒劑(例如，杏仁油、油性酯或乙醇)；和防腐劑(例如，對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)製備。適於口服施用的本揭示的醫藥組成物的液體製劑可以以液體形式或乾燥產物的形式製備、包裝和出售，該乾燥產物旨在在使用前用水或另一種合適的媒劑重構。

腸胃外施用

如本文所使用的，醫藥組成物的「腸胃外施用」包括特徵在於對對象的組織進行物理破壞和通過組織中的缺口施用醫藥組成物的任何施用途徑。因此，腸胃外施用包括但不限於通過注射組成物施用醫藥組成物、通過外科切口施用組成物、通過穿透組織的非外科傷口施用組成物等方式施用醫藥組成物。具體地，考慮了腸胃外施用包括但不限於皮下、靜脈內、腹膜內、肌內、胸骨內注射和腎透析輸注技術。

適用於腸胃外施用的醫藥組成物的製劑包括與醫藥上可接受的載劑如無菌水或無菌等滲鹽水組合的活性成分。這樣的製劑可以以適合於彈丸施用或連續施用的形式製備、包裝或出售。可注射製劑可以以單位劑型，如在含有防腐劑的安瓿或多劑量容器中製備、包裝或出售。還可以在裝置如患者自控的鎮痛(patient-controlled analgesia,PCA)裝置中製備、包裝或出售可注射製劑。腸胃外施用的製劑包括但不限於混懸劑、溶液、在油性或水性媒劑中的乳劑、膏劑和可植入的緩釋或生物可降解的製劑。這樣的製劑可以進一步包含一種或多種另外的成分，包括但不限於懸浮劑、穩定劑或分散劑。在用於腸胃外施用的製劑的一個實施方式中，活性成分以乾燥(即，粉末或顆粒)形式提供，以與合適的媒劑(例如，無菌無熱原水)重構，之後腸胃外施用重構的組成物。

醫藥組成物可以以無菌可注射的水性或油性懸浮液或溶液的形式製備、包裝或出售。此懸浮液或溶液可以根據已知技術配製，並且除了活性成分外還可以包含另外的成分如本文所述的分散劑、潤濕劑或懸浮劑。可以使用無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑，諸如，例如水或1,3-丁二醇來製備這種無菌可注射製劑。其它可接受的稀釋劑和溶劑包括但不限於林格氏溶液、等滲氯化鈉溶液和不揮發性油如合成的甘油單酯或甘油二酯。有用的其它可腸胃外施用的製劑包括包含活性成分的那些製劑，該活性成分為重組人白蛋白、流化明膠、脂質體製劑或生物可降解的聚合物體系的組分中的微晶形式。用於持續釋放或植入的組成物可以包含醫藥上可接受的聚合物或疏水材料如乳劑、離子交換樹脂、微溶聚合物或微溶鹽。

局部施用

局部施用藥物製劑的障礙是表皮的角質層。角質層是由蛋白質、膽固醇、鞘脂、游離脂肪酸和各種其它脂質組成的高抗蝕層，並且包括角質化細胞和活細胞。限制化合物穿過角質層的滲透率(通量)的因素之一是可以負載或施加到皮膚表面上的活性物質的量。每單位皮膚面積施加的活性物質的量越大，皮膚表面與皮膚下層之間的濃度梯度越大，進而活性物質穿過皮膚的擴散力越大。因此，與濃度較低的(所有其它內容都是一樣的)製劑相比，含有較高濃度的活性物質的製劑更可能導致更多的活性物質以更一致的速率滲透穿過皮膚，並且不止是皮膚。

適用於局部施用的製劑包括但不限於液體或半液體製劑，如擦劑、洗劑、水包油或油包水乳劑，如乳膏、藥膏或糊劑，以及溶液或懸浮液。儘管活性成分的濃度可以與活性成分在溶劑中的溶解度極限相同，但是可局部施用的製劑可以例如包括約1%至約10%(w/w)的活性成分。用於局部施用的製劑可以進一步包括一種或多種本文所述的另外的成分。

可以使用滲透促進劑。這些材料增加了藥物穿過皮膚的滲透率。本領域中典型的促進劑包括乙醇、單月桂酸甘油酯、PGML(聚乙二醇單月桂酸酯)、二甲基亞碸等。其它促進劑包括油酸、油醇、乙氧基乙二醇、月桂氮酮、鏈烷羧酸、二甲基亞碸、極性脂質或N-甲基- 2-吡咯啶酮。

用於局部遞送本揭示的其中一些組成物的一種可接受的媒劑可以包含脂質體。脂質體的組成及其用途是本領域已知的(即，美國專利號6,323,219)。

在可選的實施方式中，局部活性醫藥組成物可以可選擇地與其它成分如佐劑、抗氧化劑、螯合劑、表面活性劑、發泡劑、潤濕劑、乳化劑、增黏劑、緩衝劑、防腐劑等組合。在其它實施方式中，滲透或滲透促進劑包含在組成物中，並且相對於缺乏滲透促進劑的組成物，對於改善活性成分滲透到皮膚中和穿過角質層是有效的。各種滲透促進劑，包括油酸、油醇、乙氧基乙二醇、月桂氮酮、鏈烷羧酸、二甲基亞碸、極性脂質或N-甲基-2-吡咯啶酮是本領域技術人員已知的。另一方面，組成物可以進一步包含水溶助劑，其起到增加角質層結構的障礙的作用，並因此允許增加穿過角質層的運輸。各種水溶助劑如異丙醇、丙二醇或二甲苯磺酸鈉是本領域技術人員已知的。

局部活性醫藥組成物應以有效影響所需變化的量施用。如本文所使用的「有效量」是指足以覆蓋需要改變的皮膚表面區域的量。活性化合物應該以按組成物的重量體積計約0.0001%至約15%的量存在。例如，它應該以組成物的約0.0005%至約5%的量存在；例如，它應該以組成物的約0.001%至約1%的量存在。這樣的化合物可源自合成或天然。

含服施用

本揭示的醫藥組成物可以適合於含服施用的製劑來製備、包裝或出售。這樣的製劑可以例如為使用常規方法製備的錠劑或菱形錠的形式，並且可以包含例如0.1至20%(w/w)的活性成分，餘量包括口腔可溶解的或可降解的組成物，以及可選擇地本文所述的一種或多種另外的成分。可選地，適合含服施用的製劑可以包括包含活性成分的粉末狀或氣霧化(aerosolized)或噴霧化(atomized)溶液或懸浮液。當分散時，這種粉末狀、氣霧化或噴霧化製劑可具有在約0.1至約200奈米範圍內的平均顆粒或液滴尺寸，並且可以進一步包括一種或多種本文所述的另外的成分。本文描述的製劑的實例不是窮舉的，並且應當理解，本揭示包括本文未描述但本領域技術人員已知的這些和其它製劑的另外的修改。

直腸施用

本揭示的醫藥組成物可以以適於直腸施用的製劑製備、包裝或出售。這樣的組成物可以是例如栓劑、保留灌腸製劑和用於直腸或結腸灌洗的溶液的形式。

栓劑製劑可通過將活性成分與無刺激性的醫藥上可接受的賦形劑混合來製備，該賦形劑在普通室溫(即，約20℃)下呈固體，而在對象的直腸溫度(即，在健康人體內約37℃)下呈液體。合適的醫藥上可接受的賦形劑包括但不限於可可脂、聚乙二醇和各種甘油酯。栓劑製劑可以進一步包含各種另外的成分，包括但不限於抗氧化劑和防腐劑。

用於直腸或結腸灌洗的保留灌腸製劑或溶液可通過將活性成分與醫藥上可接受的液體載劑混合來製備。如本領域公知的，可以使用適合於對象的直腸解剖結構的遞送裝置來施用灌腸製劑，並且可以將灌腸製劑包裝在遞送裝置內。灌腸製劑可以進一步包含各種另外的成分，包括但不限於抗氧化劑和防腐劑。

另外的施用形式

本揭示的其它劑型包括如在美國專利號6,340,475、6,488,962、6,451,808、5,972,389、5,582,837和5,007,790中描述的劑型。本揭示的其它劑型還包括如在美國專利申請號20030147952、20030104062、20030104053、20030044466、20030039688和20020051820中描述的劑型。本揭示的其它劑型還包括如在PCT申請號WO 03/35041、WO 03/35040、WO 03/35029、WO 03/35177、WO 03/35039、WO 02/96404、WO 02/32416、WO 01/97783、WO 01/56544、WO 01/32217、WO 98/55107、WO 98/11879、WO 97/47285、WO 93/18755和WO 90/11757中描述的劑型。

控釋製劑和藥物遞送系統：

在某些實施方式中，本揭示的組成物和/或製劑可以是但不限於短期的、快速失效(rapid-offset)的，以及受控的，例如，持續釋放、延遲釋放和脈衝釋放製劑。

術語持續釋放在其常規意義上是指在延長的時間段內逐漸釋放藥物的藥物製劑，儘管不一定，但在延長的時間段內可導致藥物的血液水平基本恒定。該時間段可以長達一個月或更長時間，並且應該是長於以彈丸形式施用的相同量的劑的釋放。

為了持續釋放，可以將化合物與合適的聚合物或疏水材料一起配製，聚合物或疏水材料為化合物提供持續釋放特性。由此，用於本揭示方法的化合物可以以微粒形式，通過例如注射施用，或者以晶片或圓盤形式通過植入施用。

在本揭示的某些實施方式中，使用緩釋製劑將本揭示中有用的化合物單獨或與另一種藥物劑組合施用至對象。

術語延遲釋放在本文中在其常規意義上是指在藥物施用後的一定延遲之後提供藥物的初始釋放的藥物製劑，並且儘管不是必須的，但是可以包括從約10分鐘上至約12小時。

術語脈衝釋放在本文中在其常規意義上是指以藥物施用後產生脈衝血漿分佈的方式提供藥物釋放的藥物製劑。

術語立即釋放在其常規意義上是指在藥物施用後立即提供釋放藥物的藥物製劑。

如本文所使用的，短期指在藥物施用之後的任何時間段，至多並且包括在藥物施用之後約8小時、約7小時、約6小時、約5小時、約4小時、約3小時、約2小時、約1小時、約40分鐘、約20分鐘或約10分鐘和其任意或所有完整增量或部分增量。

如本文所使用的，快速失效指在藥物施用之後的任何時間段，至多並且包括在藥物施用之後約8小時、約7小時、約6小時、約5小時、約4小時、約3小時、約2小時、約1小時、約40分鐘、約20分鐘或約10分鐘，和其任意完整增量和部分增量。

僅使用常規實驗，本領域技術人員將認識到或能夠確定本文所述的具體程序、實施方式、權利要求和實施例的許多等同方案。這樣的等同方案被認為在本揭示的範圍內，並由所附權利要求涵蓋。例如，應當理解，利用本領域公認的可選方案並且僅使用常規實驗，包括但不限於反應時間、反應規格(size)/體積和實驗試劑(如溶劑、催化劑)、壓力、大氣條件(例如，氮氣氛)以及還原劑/氧化劑的反應條件的修改均在本申請的範圍內。

應當理解，無論在本文何處提供數值和範圍，範圍格式的描述僅是為了方便和簡潔，而不應被解釋為對本揭示範圍的死板限制。因此，這些值和範圍所涵蓋的所有值和範圍意在被涵蓋在本揭示的範圍內。此外，本申請還考慮了落入這些範圍內的所有值以及該值的範圍的上限或下限。範圍的描述應被認為已明確公開了所有可能的子範圍以及該範圍內的單個數值，以及在合適時該範圍內的數值的部分整數。例如，對範圍諸如從1到6的描述應被視為已具體公開了1到3、1到4、1到5、2到4、2到6、3到6等的子範圍，以及該範圍內的單個數值，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3和6。無論該範圍的廣度如何，這都適用。

下列實施例進一步說明了本揭示的各方面。然而，它們決不是對本文所述的本揭示的教示或公開內容的限制。

實施例

現在參考以下實施例描述本揭示。提供這些實施例僅出於說明目的，而本揭示不限於這些實施例，而是涵蓋由於本文提供的教示而顯而易見的所有變型。

LCMS方法

LCMS方法A ：Waters Acquity UPLC系統，採用Waters Acquity UPLC BEH C18,1.7μm,50 x 2.1mm柱，其中水性乙腈基(aqueous acetonitrile based)溶劑梯度為9.5分鐘內2-98%的CH₃ CN/H₂ O(0.05% TFA)。流速=0.8mL/min。

LCMS方法B ：Waters Acquity UPLC系統，採用Waters Acquity UPLC BEH C18,1.7μm,50 x 2.1mm柱，其中水性乙腈基溶劑梯度為1.0分鐘內2-98%的CH3CN/H2O(0.05% TFA)。流速=0.8mL/min。

LCMS方法C ：Shimadzu UFLC系統，採用ACE UltraCore Super PhenylHexyl,2.5μm,50 x 2.1mm柱，其中水性乙腈基溶劑梯度為5.0分鐘內5-100%的CH₃ CN/H₂ O(0.05%甲酸)。流速=1.0mL/min。

LCMS方法D ：Waters Acquity UPLC系統，採用Waters Acquity UPLC BEH C18,1.7μm,50 x 2.1mm柱，其中水性乙腈基溶劑梯度為5.0分鐘內2-98%的CH₃ CN/H₂ O(0.05% TFA)。流速=0.8mL/min。

LCMS方法E： Shimadzu LC-20AD HPLC系統，採用Xbridge Shield RP18 C18,5μm,50 x 2.1mm柱，其中水性乙腈基溶劑梯度為2.2分鐘內5-95%的CH₃ CN/H₂ O(NH₄ HCO₃ )。流速=1.5mL/min。

二氧雜硼烷的製備

2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醛

向4-溴-2-甲氧基苯甲醛(10g,46.5mmol)和雙(頻哪醇合)二硼(23.6g,93.0mmol)在1,4-二氧六環(100mL)中的溶液加入乙酸鉀(13.7g,139mmol)和[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的絡合物(1.90g,2.33mmol)，並在95℃下攪拌混合物12小時。然後將混合物過濾並濃縮濾液。通過正相SiO₂ 層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘留物以提供黃色固體。通過在-30℃下從石油醚/乙酸乙酯(6/1,50mL)重結晶兩次，進一步純化固體產物以提供白色固體2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醛(12g,98%產率)。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 10.40(s,1 H),7.70(d,1 H),7.37(d,2 H),3.95(s,3 H),1.32(s,12 H)。

2-氟-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醛

將4-溴-2-氟-6-甲氧基苯甲醛(1g,4.29mmol)、乙酸鉀(842mg,8.58mmol)和雙(頻哪醇合)二硼(2.18g,8.58mmol)在1,4-二氧六環(10mL)中的混合物脫氣並用N₂ 吹掃三次。然後加入[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的絡合物(350mg,0.429mmol)並在N₂ 下於85℃下攪拌混合物12小時。然後用乙酸乙酯(10mL)稀釋混合物並用水(2 x 15mL)和飽和鹽水20mL(2 x 10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(4-16%石油醚/乙酸乙酯)純化殘留物以提供黃色固體2-氟-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醛(1g,99%產率)。¹ H NMR(400MHz,CDCl₃ )：δ 10.47(s,1H),7.17-7.14(m,2H),3.98(s,3H),1.36(s,12H)。

2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醛

向4-溴-2-(二氟甲氧基)苯甲醛(300mg,1.20mmol)和雙(頻哪醇合)二硼(394mg,1.55mmol)在1,4-二氧六環(3mL)中的混合物加入乙酸鉀(234mg,2.39mmol)和[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的絡合物(97.6mg,0.119mmol)，並在N₂ 下於100℃下攪拌混合物1小時。然後加入水(10mL)並用乙酸乙酯(2 x 10mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-15% EtOAc/石油醚)純化殘留物以提供黃色油狀物2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醛(230mg，粗製)。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 10.37(s,1H),7.92(d,1H),7.75-7.35(m,1H),7.68-7.32(m,2H),1.34(s,12H)。

實施例1：4-(2-(2-((3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸

(a)4-甲醯基雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯

向4-(羥甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(5g,27.1mmol)在二氯甲烷(120mL)中的混合物加入戴斯-馬丁(Dess-Martin)高碘烷(13.8g,32.6mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物12小時。混合物加入水(50mL)並用二氯甲烷(2 x50mL)萃取。合併的有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-16%乙酸乙酯/石油醚)純化殘留物以提供無色油狀物4-甲醯基雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(4.1g,83%產率)。¹ H NMR(400MHz, DMSO-d ₆ )：δ 9.76(s,1H),3.63(s,3H),1.99-1.95(m,4H),1.77(s,2H),1.67-1.62(m,2H),1.48-1.45(m,2H)。

(b)(E)-4-(2-甲氧基乙烯基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯

向(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(3.76g,11.0mmol)在THF(10mL)中的混合物加入1.0M三級丁醇鉀在THF中的溶液(11.0mL,11.0mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1小時。在將4-甲醯基雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(1g,5.49mmol)加入混合物後，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物6小時。加入水(30mL)並用乙酸乙酯萃取混合物(2 x30mL)。合併的有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-15%乙酸乙酯/石油醚)純化殘留物以提供無色油狀物(E)-4-(2-甲氧基乙烯基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(470mg,41%產率)。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 6.30(d,1H),4.93(d,1H),3.57(s,3H),3.40(s,3H),1.87-1.83(m,3H),1.59-1.53(m,4H),1.40-1.36(m,3H)。

(c)4-(2-氧代乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯

向(E)-4-(2-甲氧基乙烯基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(270mg,1.28mmol)在THF(2.5mL)中的混合物加入水性鹽酸(2.70mL,4moL/L)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1小時。向混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)。加入水(20mL)並用乙酸乙酯萃取混合物(2 x 30mL)。合併的有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供無色油狀物4-(2-氧代乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(260mg，粗製)。產物用於步驟(g)中而無需進一步純化。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 9.71(t,1H),3.61(s,3H),2.55(d,2H),1.91-1.85(m,2H),1.60-1.40(m,8H)。

(d)2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯胺

向3-溴-2-氯苯胺(10g,48.4mmol)和2,3-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶(19.9g,72.6mmol)在1,4-二氧六環/水(5：1,300mL)中的混合物加入[1,1’-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(3.16g,4.84mmol)和磷酸鉀(30.8g,145mmol)，然後在N₂ 下於95℃下攪拌混合物3小時。加入水(300mL)並用乙酸乙酯(2 x 300mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-50%乙酸乙酯/石油醚)純化殘留物以提供白色固體2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯胺(8g,60%產率)。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )：δ 8.41(d,1H),7.40(d,1H),7.10(t,1H),6.86(dd,1H),6.46(dd,1H),5.57(s,2H)。

(e)2-((2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯

在0℃下向2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯胺(1.8g,6.58mmol)在THF(40mL)中的混合物加入1.0M雙(三甲矽基)醯胺鋰在THF中的溶液(13.2mL,13.2mmol)，並在N₂ 下於0℃下攪拌混合物0.5小時。然後在0℃下加入1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二羧酸5-(三級丁基)2-甲基酯(2.33g,7.90mmol)在THF(40mL)中的溶液，並在N₂ 下於0℃下攪拌混合物0.5小時。將混合物與1.6g規模的另兩個批料(batches)合併。加入水(100mL)並用乙酸乙酯 (2 x 100mL)萃取合併的混合物。合併的有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-40%乙酸乙酯/石油醚)純化殘留物以提供紅色固體2-((2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯(4g,60%產率)。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )：δ 9.96(s,1H),8.53(d,1H),8.34(s,1H),7.57-7.53(m,2H),7.24(dd,1H),4.39(s,2H),3.92(s,3H),3.69(t,2H),2.71(t,2H),1.44(s,9H)。

(f)N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向2-((2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯(1g,1.86mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物加入三氟乙酸(4mL)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1小時。濃縮混合物並向殘留物加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)。加入水(40mL)並用乙酸乙酯(2 x40mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供白色固體N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(860mg，粗製)。MS：m/z實測值436[M+H]⁺ 。產物用於接下來的步驟中而無需進一步純化。

(g)4-(2-(2-((2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯

向N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(380mg,0.87mmol)和4-(2-氧代乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(256mg,1.31mmol)在二氯甲烷/MeOH(1：1,10mL)中的混合物加入乙酸鈉(214mg,2.61mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物4小時。然後加入氰基硼氫化鈉(164mg,2.61mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。將混合物與其餘三個批料合併(共460mg)。加入水(30mL)並用乙酸乙酯(2 x30mL)萃取合併的混合物。合併的有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-95%乙酸乙酯/石油醚)純化殘留物以提供白色固體4-(2-(2-((2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(700mg,59%產率)。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 9.89(s,1H),8.49(d,1H),8.35(dd,1H),7.52-7.48(m,2H),7.18(d,1H),3.86(s,3H),3.56(s,3H),3.39(s,2H),2.74-2.73(m,2H),2.65-2.64(m,2H),2.53-2.51(m,2H),1.96-1.83(m,2H),1.70-1.68(m,2H),1.55-1.48(m,4H),1.44(s,2H),1.37-1.32(m,2H)。

(h)4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯

向4-(2-(2-((2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(200mg,0.324mmol)和2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醛(110mg,0.421 mmol)在1,4-二氧六環/水(5：1,6mL)中的混合物加入[1,1’-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(21mg,0.032mmol)和磷酸鉀(206mg,0.972mmol)，然後在N₂ 下於130℃下攪拌混合物2小時。濃縮混合物並通過製備TLC(SiO₂ ，乙酸乙酯/MeOH=9/1)純化殘留物以提供黃色固體4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(130mg,56%產率)。MS：m/z實測值716[M+H]⁺ 。

(I)4-(2-(2-((3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯

向4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(130mg,0.181mmol)和1-(4-胺基哌啶-1-基)乙烷-1-酮鹽酸鹽(97.2mg,0.544mmol)在二氯甲烷/甲醇(5：1,6mL)中的混合物加入乙酸鈉(74.4mg,0.907mmol)，並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物2小時。然後加入氰基硼氫化鈉(34.2mg,0.544mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。濃縮混合物並通過製備TLC(SiO₂ ，乙酸乙酯/MeOH=1/1)純化殘留物以提供黃色固體4-(2-(2-((3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(40mg,26%產率)。MS：m/z實測值842[M+H]⁺ 。

(j)4-(2-(2-((3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸

向4-(2-(2-((3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(35mg,0.042mmol)在THF/水(2：1,7.5mL)中的混合物加入一水合氫氧化鋰(26mg,0.622mmol)，並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物12小時。濃縮混合物並通過逆相HPLC純化殘留物以提供白色固體4-(2-(2-((3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸(19.2mg,54%產率)。MS：m/z實測值828[M+H]⁺ ，滯留時間=2.93min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.67(d,1H),8.53(dd,1H),7.53-7.48(m,2H),7.45(d,1H),7.37-7.36(m,1H),7.34-7.32(m,1H),7.17(dd,1H),4.60-4.57(m,1H),4.13(s,2H),4.04-3.98(m,7H),3.60(s,2H),3.22-3.13(m,2H),2.96(t,2H),2.82-2.79(m,2H),2.73-2.69(m,3H),2.18-2.10(m,5H),2.01-1.95(m,2H),1.89-1.84(m,2H),1.68-1.41(m,10H)。

實施例2：4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸

(a)4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯

向4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(來自實施例1，步驟(I))(240mg,0.335mmol)和四氫-2H-哌喃-4-胺(67.7mg,0.669mmol)在二氯甲烷(7mL)中的混合物加入乙酸鈉(82.4mg,1.0mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物2小時。然後加入氰基硼氫化鈉(63mg,1.0mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。濃縮混合物並通過製備TLC(SiO₂ ,EtOAc/MeOH=2/1)純化殘留物以提供黃色固體4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(230mg,85%產率)。MS：m/z實測值801[M+H]⁺ 。

(b)4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸

向4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(220mg,0.274mmol)在THF/水(2：1,7.5mL)中的混合物加入一水合氫氧化鋰(172mg,4.1mmol)，並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物12小時。濃縮混合物並通過逆相HPLC純化殘留物以提供白色固體4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸(43.9mg,19%產率)。MS：m/z實測值787[M+H]⁺ ，滯留時間=3.02min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.66(d,1H),8.53(dd,1H),7.52-7.48(m,2H),7.44(d,1H),7.37(s,1H),7.34(dd,1H),7.16(dd,1H),4.17(s,2H),4.05-3.98(m,8H),3.57(s,2H),3.48-3.43(m,2H),3.23-3.15(m,1H),2.93-2.91(m,2H),2.78-2.77(m,2H),2.71-2.67(m,2H),2.08-2.04(m,2H),1.96-1.90(m,2H),1.86-1.82(m,2H),1.68-1.44(m,10H)。

實施例3：(S)-4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸

以與實施例2類似的方式，在步驟(a)中用(S)-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽代替四氫-2H-哌喃-4-胺製備(S)-4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸。MS：m/z實測值800[M+H]⁺ ，滯留時間=3.22min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.53(d,1H),8.40(dd,1H),7.39(t,1H),7.32-7.31(m,2H),7.19-7.16(m,2H),7.06(dd,1H),3.88(s,3H),3.84(s,3H),3.82(d,2H),3.78-3.73(m,1H),3.49(s,2H),2.86-2.83(m,2H),2.70-2.67(m,2H),2.66-2.58(m,4H),2.25-2.19(m,3H),1.87-1.77(m,2H),1.76-1.73(m,3H),1.53-1.34(m,8H)。

實施例4：N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)2-((2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯

向2-((2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯(實施例1，步驟(e))(500mg,0.93mmol)和2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醛(244mg,0.93mmol)在1,4-二氧六環/水(5：1,12mL)中的混合物加入碳酸鉀(386mg,2.79mmol)和[1,1’-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(76.1mg,0.09mmol)，並在N₂ 下於130℃下攪拌混合物4小時。加入水(10mL)並用乙酸乙酯(2 x 30mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-60% EtOAc/石油醚)純化殘留物以提供白色固體2-((2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯(320mg,54%產率)。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 10.48(s,1H),10.02(s,1H),8.83(d,1H),8.39(s,1H),7.88(d,1H),7.62-7.57(m,3H),7.46(d,1H),7.32(dd,1H),4.44(s,2H),4.05(s,3H),3.97(s,3H),3.75-3.65(m,2H),2.77-2.75(m,2H),1.48(s,9H)。

(b)2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯

向2-((2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5- 羧酸三級丁酯(300mg,0.47mmol)、2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-7-酮三氟乙酸鹽(340mg,1.41mmol)在甲醇/二氯甲烷(1：1,6mL)中的混合物加入乙酸鈉(232mg,2.83mmol)，並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1.5小時。在將氰基硼氫化鈉(88.8mg,1.41mmol)加入混合物後，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。濃縮混合物並通過正相SiO₂ 層析法(0-50% MeOH/EtOAc)純化殘留物以提供白色固體2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯(210mg,60%產率)。MS：m/z實測值746[M+H]⁺ 。

(c)N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯(200mg,0.27mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液加入三氟乙酸(2mL,27.0mmol)，並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物10分鐘。然後濃縮混合物以提供白色固體N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(170mg，粗製)。MS：m/z實測值646[M+H]⁺ 。粗產物用於接下來的步驟中而無需進一步純化。

(d)N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(160mg,0.25mmol)和2-羥基乙醛(74.3mg,1.24mmol)在二氯甲烷/甲醇(2：1,9mL)中的混合物加入乙酸(0.02mL,0.37mmol)，並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物2小時。然後加入氰基硼氫化鈉(93.3mg,1.48mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。濃縮混合物並通過逆相HPLC純化殘留物以提供白色固體N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(32.4mg,18%產率)。MS：m/z實測值690[M+H]⁺ ，滯留時間=3.39min(方法A)。¹ H NMR(400MHz,甲醇-d ₄ )：δ 8.53(d,1H),8.41(dd,1H),7.39(t,1H),7.32-7.30(m,2H),7.20-7.18(m,2H),7.05(dd,1H),3.88(s,3H),3.82(s,5H),3.68(t,2H),3.54-3.50(m,8H),2.91-2.88(m,2H),2.72-2.68(m,4H),2.50(s,2H)。

實施例5：4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸

(a)4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯

向N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(實施例4，步驟(c))(130mg,0.201mmol)和4-(2-氧代乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(實施例1，步驟(c))(78.9mg,0.402mmol)在甲醇/二氯甲烷(1：1,6mL)中的混合物加入乙酸鈉(49.4mg,0.603mmol)，並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物4小時。然後加入氰基硼氫化鈉(37.9mg,0.603mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。濃縮混合物並通過製備TLC(SiO₂ ,EtOAc/MeOH=1/1)純化殘留物以提供白色固體4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(150mg,90%產率)。MS：m/z實測值826[M+H]⁺ 。

(b)4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸

向4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(145mg,0.175mmol)在THF/水(2：1,4.5mL)中的混合物加入一水合氫氧化鋰(110mg,2.6mmol)，並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物12小時。然後濃縮混合物並通過逆相HPLC純化殘留物以提供白色固體4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸(17.6mg,11%產率)。MS：m/z實測值812[M+H]⁺ ，滯留時間=2.95min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.65(d,1H),8.52(dd,1H),7.53-7.49(m,1H),7.43(d,1H),7.42-7.40(m,1H),7.30-7.28(m,2H),7.17(dd,1H),3.99(s,3H),3.93(s,3H),3.88(s,2H),3.61-3.60(m,4H),3.57-3.53(m,4H),2.98-2.96(m,2H),2.82-2.79(m,2H),2.74-2.70(m,2H),2.60(s,2H),2.02-1.96(m,2H),1.89-1.85(m,2H),1.68-1.57(m,4H),1.55(s,2H),1.49-1.47(m,2H)。

實施例6：N-(3-(2-(4-((6-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)2-((3-(2-(4-((6-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯

向2-((2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯(實施例4，步驟(a))(400mg,0.63mmol)和1-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)乙烷-1-酮三氟乙酸鹽(479mg,1.89mmol)在甲醇/二氯甲烷(1：1,10mL)中的混合物加入乙酸鈉(258mg,3.14mmol)，並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1.5小時。然後加入氰基硼氫化鈉(118mg,1.89mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。濃縮混合物並通過製備TLC(SiO₂ ,EtOAc：MeOH=2：1)純化殘留物以提供白色固體2-((3-(2-(4-((6-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯(400mg,83%產率)MS：m/z實測值760[M+H]⁺ 。

(b)N-(3-(2-(4-((6-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向2-((3-(2-(4-((6-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯(390mg,0.51mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液加入三氟乙酸(5mL,67.5mmol)，並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物10分鐘。然後濃縮混合物以提供白色固體N-(3-(2-(4-((6-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(400mg，粗製)。MS：m/z實測值660[M+H]⁺ 。粗產物用於接下來的步驟中而無需進一步純化。

(c)N-(3-(2-(4-((6-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向N-(3-(2-(4-((6-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(150mg,0.23mmol)和2-羥基乙醛(68.2mg,1.14mmol)在甲醇/二氯甲烷(1：3,8mL)中的混合物加入乙酸(0.02mL,0.34mmol)，並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1.5小時。然後加入氰基硼氫化鈉(143mg,2.27mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。濃縮混合物並通過逆相HPLC純化殘留物以提供白色固體N-(3-(2-(4-((6-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(30.2mg,18%產率)。MS：m/z實測值704[M+H]⁺ ，滯留時間=2.62min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.55(d,1H),8.40(dd,1H),7.39(t,1H),7.37-7.32(m,2H),7.25-7.21(m,2H),7.05(dd,1H),4.25(s,2H),4.06(s,2H),4.01(s,2H),3.91(s,4H),3.88(s,3H),3.86(s,3H),3.69(t,2H),3.61(s,2H),2.97-2.95(m,2H),2.78-2.70(m,4H),1.74(s,3H)。

實施例7：4-(2-(2-((3-(2-(4-((2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸

(a)4-(2-(2-((3-(2-(4-((6-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯

向N-(3-(2-(4-((6-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(實施例6，步驟(b))(150mg,0.227mmol)和4-(2-氧代乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(實施例1，步驟(c))(57.9mg,0.295mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1,4mL)中的混合物加入乙酸鈉(55.8mg,0.681mmol)，並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物4小時。然後加入氰基硼氫化鈉(42.8mg,0.681mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。濃縮混合物並通過製備TLC(SiO₂ ,EtOAc/MeOH=1/1)純化殘留物以提供白色固體4-(2-(2-((3-(2-(4-((6-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(90mg,47%產率)。MS：m/z實測值840[M+H]⁺ 。

(b)4-(2-(2-((3-(2-(4-((2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸

向4-(2-(2-((3-(2-(4-((6-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(80mg,0.095mmol)在THF/水(2：1,6mL)中的混合物加入一水合氫氧化鋰(59.9mg,1.4mmol)，並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物12小時。濃縮混合物並通過逆相HPLC純化殘留物以提供黃色固體4-(2-(2-((3-(2-(4-((2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸(4.0mg,4%產率)。MS：m/z實測值784[M+H]⁺ ，滯留時間=3.02min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.64(d,1H),8.51(d,1H),7.50(t,1H),7.43-7.41(m,1H),7.37-7.35(m,1H),7.28-7.26(m,2H),7.17(d,1H),3.99(s,3H),3.91(s,3H),3.71(s,2H),3.67(s,3H),3.57(s,2H),3.47-3.43(m,5H),2.94-2.92(m,1H),2.81-2.67(m,3H),1.98-1.91(m,2H),1.87-1.83(m,2H),1.66-1.57(m,4H),1.51(s,2H),1.46-1.40(m,2H),1.33-1.31(m,2H)。

實施例8：4-(2-(2-((3-(2-(4-((6-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸

(a)4-(2-氧代乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸

向(E)-4-(2-甲氧基乙烯基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(實施例1，步驟(b))(300mg,1.43mmol)在THF/水(1：1,8mL)中的混合物加入一水合氫氧化鋰(898mg,21.4mmol)，並在N₂ 下於55℃下攪拌混合物30小時以提供(E)-4-(2-甲氧基乙烯基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸(通過TLC觀察)。向上述混合物加入4N水性HCl(12.0mL)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1小時。然後加入飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)和水(20mL)，並用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供白色固體4-(2-氧代乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸(140mg，粗製)。產物用於接下來的步驟而無需純化。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 12.07(s,1H),9.72(t,1H),2.59(d,2H),1.57-1.48(m,10H)。產物用於接下來的步驟中而無需進一步純化。

(b)4-(2-(2-((3-(2-(4-((6-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸

向N-(3-(2-(4-((6-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(實施例6，步驟(b))(150mg,0.227mmol)和4-(2-氧代乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸(124mg,0.681mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1,4mL)中的混合物加入乙酸鈉(55.9mg,0.681mmol)，並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物4小時。然後加入氰基硼氫化鈉(42.8mg,0.681mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。濃縮混合物並通過逆相HPLC純化殘留物以提供白色固體4-(2-(2-((3-(2-(4-((6-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸(4.3mg,2%產率)。MS：m/z實測值826[M+H]⁺ ，滯留時間=0.74min(方法E)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.54(d,1H),8.41(dd,1H),7.39(t,1H),7.33-7.29(m,2H),7.20-7.18(m,2H),7.06(dd,1H),4.21(s,2H),3.97(s,2H),3.88(s,3H),3.83-3.81(m,5H),3.62-3.59(m,4H),3.51(s,2H),2.89-2.86(m,2H),2.71-2.69(m,2H),2.64-2.60(m,2H),1.88-1.85(m,2H),1.78-1.74(m,4H),1.56-1.36(m,9H)。

實施例9：(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)(S)-(4-溴-2-甲氧基苄基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯

在N₂ 下，在一個部分中向4-溴-2-甲氧基苯甲醛(3g,14mmol)和(S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(2.31g,15.4mmol)在二氯甲烷/甲醇混合物(2：1,60mL)中的混合物加入乙酸鈉(3.43g,41.9mmol)，並於室溫下攪拌混合物1小時。然後加入氰基硼氫化鈉(2.63g,41.9mmol)並於室溫下攪拌混合物1小時。然後在N₂ 下，在一個部分中加入二碳酸二三級丁酯(3.2mL,14mmol)和三乙胺(1.9mL,14.0mmol)，並於室溫下攪拌混合物2小時。然後濃縮混合物，加入水(10mL)和飽和鹽水溶液(10mL)並用乙酸乙酯(20mL)萃取混合物。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(16-90%乙酸乙酯/石油醚)純化殘留物以提供3.5g的產物。通過逆相HPLC進一步純化產物以提供淡黃色膠狀物(S)-(4-溴-2-甲氧基苄基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(2.2g,62%產率)。¹ H NMR(400MHz,CDCl₃ )δ 7.28(s,1H),7.11-7.09(m,1H),7.02(s,1H),4.45-4.42(m,2H),3.85-3.84(m,4H),3.31-3.26(m,2H),2.35-2.31(m,2H),2.17-2.07(m,1H),1.88-1.86(m,1H),1.74-1.46(m,9H)。

(b)(S)-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯

在N₂ 下，在一個部分中向(S)-(4-溴-2-甲氧基苄基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(1.6g,3.87mmol)和雙(頻哪醇合)二硼(2.46g,9.69mmol)在1,4-二氧六環/THF混合物中的混合物(4：1,10mL)加入乙酸鉀(1.14g,11.6mmol)和[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的絡合物(0.47g,0.58mmol)，並於110℃下攪拌混合物3小時。濃縮混合物並通過正相SiO₂ 層析法(25-90%乙酸乙酯/石油醚)純化殘留物以提供紅色固體(S)-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(1.6g,63%產率)。MS：m/z實測值405[MH-tBu]⁺ 。

(c)S)-2-((3-(2-(4-(((三級丁氧基羰基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯

向2-((2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯(實施例1，步驟(e))(120mg,0.224mmol)和(S)-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(257mg,0.559mmol)在1,4-二氧六環/水(5：1,3.6mL)中的混合物加入碳酸鉀(92.7mg,0.671mmol)和[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的絡合物(18.2mg,0.022mmol)，並在N₂ 下於130℃下攪拌混合物2小時。加入水(5mL)並用乙酸乙酯(2 x 5mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過製備TLC(SiO₂ ,EtOAc：MeOH=2：1)純化殘留物以提供白色固體(S)-2-((3-(2-(4-(((三級丁氧基羰基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯(150mg,80%產率)。MS：m/z實測值834[M+H]⁺ 。

(d)(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向(S)-2-((3-(2-(4-(((三級丁氧基羰基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯(140mg,0.17mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液加入三氟乙酸(2.8mL,37.8mmol)，並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物10分鐘。然後濃縮混合物並通過逆相HPLC純化殘留物以提供白色固體(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(23.2mg,21%產率)。MS：m/z實測值634[M+H]⁺ ，滯留時間=2.41min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.65(d,1H),8.52(dd,1H),7.51(t,1H),7.43-7.42(m,2H),7.30-7.28(m,2H),7.18(dd,1H),4.00(s,3H),3.95(s,3H),3.91-3.87(m,5H),3.21-3.16(m,2H),2.78-2.68(m,4H),2.37-2.26(m,3H),1.84-1.79(m,1H)。

實施例10：N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯三氟乙酸鹽

向1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二羧酸5-(三級丁基)2-甲基酯(2g,6.77mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液加入三氟乙酸(5mL,67.5mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1小時。濃縮混合物以提供黃色油狀物1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯三氟乙酸鹽(2g，粗製)。MS：m/z實測值196[M+H]⁺ 。粗產物用於接下來的步驟中而無需進一步純化。

(b)5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯

向1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯三氟乙酸鹽(2g,10.2mmol)、1-溴-3-氟丙烷(2.89g,20.5mmol)在乙腈(20mL)中的混合物加入碳酸鉀(8.50g,61.5mmol)，然後在N₂ 下於60℃下攪拌混合物5小時。濃縮混合物，向殘留物加入水(30mL)並用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-30% MeOH/EtOAc)純化殘留物以提供黃色固體5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯(1.5g,57%產率)。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 4.57(t,1H),4.45(t,1H),3.80(s,3H),3.78(s,3H),3.38(s,2H),2.77-2.74(m,2H),2.67-2.59(m,4H),1.94-1.86(m,2H)。

(c)N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

在0℃下，向2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯胺(實施例1，步驟(d))(450mg,1.65mmol)在THF(5mL)中的混合物加入1.0M雙(三甲矽基)醯胺鋰在THF中的溶液(3.29mL,3.29mmol)，然後在N₂ 下於0℃下攪拌混合物0.5小時。然後加入THF(5mL)中的5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯(504mg,1.97mmol)並在N₂ 下於0℃下攪拌混合物1小時。然後加入水(20mL)並用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘留物以提供白色固體N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(600mg,73%產率)。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 9.88(s,1H),8.49(d,1H),8.35(d,1H),7.52-7.48(m,2H),7.18(d,1H),4.53(t,1H),4.41(t,1H),3.87(s,3H),3.41(s,2H),2.76-2.73(m,2H),2.66-2.65(m,2H),2.60-2.57(m,2H),1.92-1.85(m,2H)。

(d)N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(200mg,0.40mmol)和2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醛 (158mg,0.60mmol)在1,4-二氧六環/水(5：1,6mL)中的混合物加入碳酸鉀(167mg,1.21mmol)和[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的絡合物(32.9mg,0.04mmol)，然後在N₂ 下於130℃下攪拌混合物3小時。然後加入水(10mL)並用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘留物以提供N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(120mg,50%產率)。MS：m/z實測值596[M+H]⁺ 。

(e)N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(110mg,0.184mmol)和1-(4-胺基哌啶-1-基)乙烷-1-酮鹽酸鹽(65.9mg,0.369mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1,10mL)中的混合物加入乙酸鈉(45.4mg,0.553mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1.5小時。然後加入氰基硼氫化鈉(34.8mg,0.553mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。濃縮混合物並通過逆相HPLC純化殘留物以提供白色固體N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(44.4mg,32%產率)。MS：m/z實測值722[M+H]⁺ ，滯留時間=2.84min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.64(d,1H),8.52(dd,1H),7.51(t,1H),7.44-7.42(m,2H),7.30-7.27(m,2H),7.17(dd,1H),4.60(t,1H), 4.48(t,2H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.92(s,3H),3.58(s,2H),3.17-3.14(m,1H),2.95-2.92(m,2H),2.81-2.67(m,6H),2.11(s,3H),2.08-1.98(m,4H),1.41-1.28(m,2H)。

實施例11：N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(實施例10，步驟(d))(90mg,0.151mmol)和2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-7-酮三氟乙酸鹽(109mg,0.453mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1,6mL)中的混合物加入乙酸鈉(61.9mg,0.754mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1.5小時。然後加入氰基硼氫化鈉(28.4mg,0.453mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。濃縮混合物並通過逆相HPLC純化殘留物以提供白色固體N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(29.9mg,27%產率)。MS：m/z實測值706[M+H]⁺ ，滯留時間=2.69min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.64(d,1H),8.52(dd,1H),7.50(t,1H),7.42-7.38(m,2H),7.29-7.27(m,2H), 7.17(dd,1H),4.60(t,1H),4.48(t,1H),3.99(s,3H),3.92(s,3H),3.77(s,2H),3.58(s,4H),3.41-3.40(m,4H),2.95-2.92(m,2H),2.81-2.75(m,4H),2.57(s,2H),2.06-1.96(m,2H)。

實施例12：N-(3-(2-(4-((6-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例11類似的方式，在步驟(a)中用1-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)乙烷-1-酮三氟乙酸鹽代替2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-7-酮三氟乙酸鹽製備N-(3-(2-(4-((6-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，MS：m/z實測值720[M+H]⁺ ，滯留時間=2.73min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.64(d,1H),8.52(dd,1H),7.51(t,1H),7.42(d,1H),7.37(d,1H),7.28-7.27(m,2H),7.17(dd,1H),4.60(t,1H),4.48(t,1H),4.30(s,2H),4.05(s,2H),3.99(s,3H),3.92(s,3H),3.74(s,2H),3.58(s,2H),3.53-3.48(m,4H),2.95-2.92(m,2H),2.81-2.75(m,4H),2.06-1.96(m,2H),1.86(s,3H)。

實施例13：(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例11類似的方式，在步驟(a)中用(S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽代替2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-7-酮三氟乙酸鹽製備(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，MS：m/z實測值694[M+H]⁺ ，滯留時間=2.66min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.64(d,1H),8.52(dd,1H),7.51(t,1H),7.43-7.41(m,2H),7.30-7.27(m,2H),7.17(dd,1H),4.60(t,1H),4.48(t,1H),3.99(s,3H),3.93(s,3H),3.89-3.83(m,3H),3.58(s,2H),2.95-2.92(m,2H),2.81-2.68(m,6H),2.37-2.28(m,3H),2.06-1.98(m,2H),1.82-1.81(m,1H)。

實施例14：5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(實施例1，步驟(f))(380mg,0.87mmol)和1-乙醯基哌啶-4-酮(368mg,2.61mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1,10mL)中的混合物加入乙醇鈦(IV)(titanium(IV) ethoxide)(595mg,2.61mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物12小時。然後加入氰基硼氫化鈉(164mg,2.61mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1小時。濃縮混合物並通過正相SiO₂ 層析法(0-40% MeOH/EtOAc)純化殘留物以提供黃色固體5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(350mg,71%產率)。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 9.92(s,1H),8.52(d,1H),8.37(d,1H),7.56-7.52(m,2H),7.22-7.20(m,1H),4.41-4.38(m,1H),4.05-3.89(m,4H),3.55(s,2H),3.32-3.30(m,1H),2.86-2.84(m,2H),2.67-2.65(m,3H),2.00-1.98(m,4H),1.88-1.77(m,2H),1.54-1.45(m,1H),1.39-1.29(m,1H)。

(b)5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(300mg,0.53mmol)和2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醛(210mg,0.80mmol)在1,4-二氧六環/水(5：1,12mL)中的混合物加入碳酸鉀(221mg,1.60mmol)和[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的絡合物(43.6mg,0.05mmol)，然後在N₂ 下於130℃下攪拌混合物2小時。然後加入水(10mL)並用二氯甲烷(2 x 30mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-60% MeOH/EtOAc)純化殘留物以提供黃色固體5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(300mg,85%產率)。MS：m/z實測值661[M+H]⁺ 。

(c)5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(100mg,0.151mmol)和1-(4-胺基哌啶-1-基)乙烷-1-酮鹽酸鹽(54.0mg,0.302mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1,10mL)中的混合物加入乙酸鈉(37.2mg,0.453mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1.5小時。然後加入氰基硼氫化鈉(28.5mg,0.453mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。濃縮混合物並通過逆相HPLC純化殘留物以提供白色固體5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(24.6mg,20%產率)。MS：m/z實測值787[M+H]⁺ ，滯留時間=2.70min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.53(d,1H),8.41(dd,1H),7.39(t,1H),7.34-7.31(m,2H),7.19-7.16(m,2H),7.06(dd,1H),4.53-4.49(m,1H),4.40-4.37(m,1H),3.93-3.83(m,10H),3.59(s,2H),3.05-3.02(m,2H),2.92-2.89(m,2H),2.67-2.52(m,6H),2.01(s,3H),2.00(s,3H),1.91-1.88(m,4H),1.55-1.17(m,4H)。

實施例15：(S)-5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)(S)-5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(實施例14，步驟(b))(70mg,0.106mmol)和(S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(31.9mg,0.212mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1,6mL)中的混合物加入乙酸鈉(26.0mg,0.317mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1小時。然後加入氰基硼氫化鈉(19.9mg,0.317mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。濃縮混合物並通過逆相HPLC純化殘留物以提供白色固體(S)-5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(14.7mg,17%產率)。MS：m/z實測值759[M+H]⁺ ，滯留時間=2.56min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.53(d,1H),8.41(dd,1H),7.39(t,1H),7.31-7.29(m, 2H),7.18-7.15(m,2H),7.05(dd,1H),4.51-4.49(m,1H),3.93-3.89(m,1H),3.88(s,3H),3.83(s,3H),3.77(d,2H),3.74-3.71(m,1H),3.59(s,2H),3.08-3.01(m,1H),2.91-2.89(m,2H),2.78-2.72(m,1H),2.67-2.53(m,5H),2.25-2.12(m,3H),2.01(s,3H),1.94-1.87(m,2H),1.73-1.65(m,1H),1.55-1.34(m,2H)。

實施例16：5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-(((3-氟丙基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例15類似的方式，在步驟(a)中用3-氟丙烷-1-胺鹽酸鹽代替(S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽製備5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-(((3-氟丙基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，MS：m/z實測值722[M+H]⁺ ，滯留時間=2.82min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.65(d,1H),8.53(dd,1H),7.51(t,1H),7.43-7.41(m,2H),7.31-7.28(m,2H),7.17(dd,1H),4.60-4.57(m,2H),4.47(t,1H),4.05-4.01(m,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.91(s,2H),3.71(s,2H),3.17-3.15(m,1H),3.04-3.01(m,2H),2.82-2.76(m,5H),2.68-2.67(m,1H),2.13(s,3H),2.06-1.91(m,4H),1.64-1.31(m,2H)。

實施例17：(S)-N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-1-甲基-5-((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)(S)-1-甲基-5-((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯

向1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯(實施例10，步驟(a))(2g,10.2mmol)和(S)-5-(溴甲基)吡咯啶-2-酮(1.82g,10.2mmol)在乙腈(30mL)中的混合物加入碳酸鉀(11.3g,82.0mmol)，然後在N₂ 下於60℃下攪拌混合物5小時。加入水(50mL)並用二氯甲烷(2 x 50mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-40% EtOAc/MeOH)純化殘留物以提供白色固體(S)-1-甲基-5-((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯(1g,33%產率)。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 7.59(s,1H),3.79-3.77(m,7H),3.43(s,2H),2.80-2.78(m,2H),2.66-2.65(m,2H),2.53-2.51(m,2H),2.12-2.09(m,3H),1.72-1.69(m,1H)。

(b)(S)-N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

在0℃下，向2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯胺(實施例1，步驟(d))(400mg,1.46mmol)在THF(3mL)中的溶液加入1.0M雙(三甲矽基)醯胺鋰在THF中的溶液(2.92mL,2.92mmol)，並在N₂ 下於0℃下攪拌混合物0.5小時。然後在0℃下向混合物加入(S)-1-甲基-5-((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯(513mg,1.75mmol)在THF(3mL)中的溶液並在N₂ 下於0℃下攪拌混合物0.5小時。將混合物與0.1g規模的另一批料合併。濃縮合併的混合物，向殘留物加入水(10mL)並用二氯甲烷(2 x 30mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-37% EtOAc/石油醚)純化殘留物以提供黃色固體(S)-N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(420mg,33%產率)。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 9.92(s,1H),8.52(d,1H),8.38(d,1H),7.59(s,1H),7.56-7.52(m,2H),7.23-7.21(m,1H),3.90(s,3H),3.78-3.77(m,1H),3.50(m,2H),2.82-2.69(m,2H),2.56-2.54(m,2H),2.53-2.51(m,2H),2.10-2.00(m,3H),1.75-1.72(m,1H)。

(c)(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向(S)-N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(370mg,0.69mmol)和2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醛(182mg,0.69mmol)在1,4-二氧六環/水(5：1,12mL)中的混合物加入磷酸鉀(441mg,2.08mmol)、[1,1’-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(45.2mg,0.07mmol)，然後在N₂ 下於130℃下攪拌混合物2小時。將混合物與50mg規模的另一批料合併。濃縮合併的混合物並通過正相SiO₂ 層析法(0-37% MeOH/EtOAc)純化殘留物以提供黃色固體(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(370mg,80%產率)。MS：m/z實測值633[M+H]⁺ 。

(d)(S)-N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-1-甲基-5-((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(100mg,0.158mmol)和1-(4-胺基哌啶-1-基)乙烷-1-酮鹽酸鹽(42mg,0.237mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1,2mL)中的混合物加入乙酸鈉(39mg,0.474mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1.5小時。然後加入氰基硼氫化鈉(30mg,0.474mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。過濾混合物並濃縮濾液。通過逆相HPLC純化殘留物以提供黃色固體(S)-N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-1-甲基-5-((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(31.4mg,25%產率)。MS：m/z實測值759[M+H]⁺ ，滯留時間=2.63min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.64(d,1H),8.53(dd,1H),7.51(t,1H),7.45-7.42(m,2H),7.30-7.28(m,2H),7.17(d,1H),4.51-4.48(m,1H),4.03-3.99(m,10H),3.69-3.65(m,1H),3.58-3.55(m,1H),3.17-3.14(m,1H),3.01-2.92(m,1H),2.80-2.79(m,1H),2.73-2.70(m,3H),2.68-2.67(m,3H), 2.42-2.32(m,3H),2.12(s,3H),2.07-1.99(m,2H),1.86-1.83(m,1H),1.32-1.28(m,2H)。

實施例18：(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-(((3-氟丙基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-(((3-氟丙基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(實施例17，步驟(c))(110mg,0.174mmol)和3-氟丙烷-1-胺鹽酸鹽(59.1mg,0.521mmol)在甲醇/二氯甲烷(1：1,4mL)中的混合物加入乙酸鈉(42.7mg,0.521mmol)，並於室溫下攪拌混合物2.5小時。然後加入氰基硼氫化鈉(32.7mg,0.521mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。濃縮混合物並通過逆相HPLC純化殘留物以提供白色固體(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-(((3-氟丙基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(39.0mg,32%產率)。MS：m/z實測值694[M+H]⁺ ，滯留時間=2.76min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.65(d,1H),8.53(dd,1H),7.51(t,1H),7.44-7.41(m,2H),7.31-7.28(m,2H), 7.17(dd,1H),4.59(t,1H),4.47(t,1H),4.00-3.98(m,4H),3.95(s,3H),3.93-3.91(m,2H),3.69-3.66(m,1H),3.59-3.55(m,1H),3.03-2.99(m,1H),2.94-2.88(m,1H),2.81-2.79(m,4H),2.70-2.68(m,2H),2.40-2.31(m,3H),2.01-1.83(m,3H)。

實施例19：N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例18類似的方式，在步驟(a)中用(S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽代替3-氟丙烷-1-胺鹽酸鹽製備N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，MS：m/z實測值731[M+H]⁺ ，滯留時間=2.51min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.65(d,1H),8.53(dd,1H),7.51(t,1H),7.43-7.41(m,2H),7.30-7.27(m,2H),7.17(dd,1H),4.00-3.98(m,4H),3.95(s,3H),3.90-3.89(m,2H),3.85-3.82(m,1H),3.69-3.55(m,2H),3.01-2.99(m,1H),2.92-2.90(m,1H),2.80-2.78(m,2H),2.71-2.68(m,4H),2.38-2.28(m,6H),1.85-1.80(m,2H)。

實施例20：N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯

向1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯(實施例10，步驟(a))(1g,5.12mmol)和2-羥基乙醛(0.92g,15.4mmol)在二氯甲烷/甲醇(3：1,8mL)中的混合物加入乙酸(0.44mL,7.68mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1.5小時。然後加入氰基硼氫化鈉(1.61mg,25.6mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。然後濃縮混合物，向殘留物加入水(10mL)並用二氯甲烷(2 x 30mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-50% MeOH/EtOAc)純化殘留物以提供白色固體5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯(370mg,30%產率)。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 3.80(s,3H),3.78(s,3H),3.57(t,2H),3.42(s,2H),2.81-2.78(m,2H),2.66-2.60(m,4H)。

(b)N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

在0℃下，向THF(3mL)中的2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4- 基)苯胺(實施例1，步驟(d))(230mg,0.84mmol)加入1.0M雙(三甲矽基)醯胺鋰在THF中的溶液(1.68mL,1.68mmol)，然後在N₂ 下於0℃下攪拌混合物0.5小時。然後加入THF(3mL)中的5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯(241mg,1.01mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物12小時。向殘留物加入水(10mL)並用乙酸乙酯(2 x 30mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-40% MeOH/EtOAc)純化殘留物以提供黃色固體N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(120mg,30%產率)。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 9.92(s,1H),8.52(d,1H),8.38(dd,1H),7.56-7.52(m,2H),7.21(dd,1H),4.46(t,1H),3.90(s,3H),3.58-3.55(m,2H),3.48(s,2H),2.83-2.80(m,2H),2.69-2.61(m,4H)。

(c)N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(100mg,0.208mmol)和2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醛(110mg,0.416mmol)在1,4-二氧六環/水(3：1,4mL)中的混合物加入碳酸鉀(86.2mg,0.624mmol)和[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的絡合物(16.9mg,0.02mmol)，然後在N₂ 下於130℃下攪拌混合物1小時。加入水(5mL)並用乙酸乙酯(2 x10mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過製備TLC(SiO₂ ,EtOAc：MeOH=1：1)純化殘留物以提供黃色固體N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(45mg,41%產率)。MS：m/z實測值580[M+H]⁺ 。

(d)N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(40mg,0.0689mmol)和1-(4-胺基哌啶-1-基)乙烷-1-酮鹽酸鹽(24.6mg,0.138mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1,6mL)中的混合物加入乙酸鈉(17.0mg,0.207mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1.5小時。然後加入氰基硼氫化鈉(13.0mg,0.207mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。濃縮混合物並通過逆相HPLC純化殘留物以提供白色固體N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(8.8mg,17%產率)。MS：m/z實測值706[M+H]⁺ ，滯留時間=2.64min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.65(d,1H),8.52(dd,1H),7.51(t,1H),7.45-7.42(m,2H),7.31-7.28(m,2H),7.17(dd,1H),4.51-4.48(m,1H),4.05-3.94(m,9H),3.81-3.78(m,2H),3.66-3.64(m,2H),3.17-3.14(m,1H),3.00-2.97(m,2H),2.82-2.71(m,6H),2.12(s,3H),2.08-2.00(m,2H),1.42-1.29(m,2H)。

實施例21：(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-5-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(實施例10，步驟(c))(400mg,0.81mmol)、2-氟-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醛(338mg,1.21mmol)在1,4-二氧六環/水(5：1,9mL)中的混合物加入碳酸鉀(333mg,2.42mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的絡合物(65.7mg,0.08mmol)，然後在N₂ 下於130℃下攪拌混合物3小時。加入水(10mL)並用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-40% MeOH/EtOAc)純化殘留物以提供黃色固體N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(310mg,62%產率)。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 10.37(s,1H),9.95(s,1H),8.79(d,1H),8.39(d,1H),7.61-7.56(m,2H),7.36(s,1H),7.26-7.23(m,2H),4.57(t,1H),4.46(t,1H),4.00(s,3H),3.93(s,3H),3.45(s,2H),2.79-2.78(m,2H),2.71-2.69(m,2H),2.64-2.61(m,2H),1.94-1.88(m,2H)。

(b)(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-5-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(90mg,0.146mmol)和(S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(44.1mg,0.293mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1,6mL)中的混合物加入乙酸鈉(36.1mg,0.439mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1.5小時。然後加入氰基硼氫化鈉(27.6mg,0.439mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。濃縮混合物並通過逆相HPLC純化殘留物以提供白色固體(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-5-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(37.8mg,35%產率)。MS：m/z實測值712[M+H]⁺ ，滯留時間=2.83min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.67(d,1H),8.53(d,1H),7.51(t,1H),7.45(d,1H),7.18-7.17(m,2H),7.11(d,1H),4.60(t,1H),4.48(t,1H),4.00(s,3H),3.97(s,3H),3.95(s,2H),3.87-3.81(m,1H),3.58(s,2H),2.95-2.92(m,2H),2.81-2.75(m,4H),2.70-2.67(m,2H),2.36-2.27(m,3H),2.06-1.96(m,2H),1.81-1.80(m,1H)。

實施例22：(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-甲醯基苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(實施例10，步驟(c))(400mg,0.81mmol)和2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醛(360mg,1.21mmol)(338mg,1.21mmol)在1,4-二氧六環/水(5：1,9mL)中的混合物加入碳酸鉀(333mg,2.42mmol)和[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的絡合物(65.7mg,0.08mmol)，然後在N₂ 下於130℃下攪拌混合物3小時。加入水(10mL)並用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-40% MeOH/EtOAc)純化殘留物以提供白色固體N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-甲醯基苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(310mg,61%產率)。MS：m/z實測值632[M+H]⁺ 。

(b)(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-甲醯基苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(90mg,0.142mmol)和(S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(42.9mg,0.285mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1,6mL)中的混合物加入乙酸鈉(36.1mg,0.439mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1.5小時。然後加入氰基硼氫化鈉(27.6mg,0.439mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。濃縮混合物並通過逆相HPLC純化殘留物以提供白色固體(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(24.7mg,23%產率)。MS：m/z實測值730[M+H]⁺ ，滯留時間=2.86min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.67(d,1H),8.53(d,1H),7.65-7.60(m,2H),7.53-7.49(m,2H),7.44(d,1H),7.18(d,1H),6.97(t,1H),4.60(t,1H),4.48(t,1H),4.00(s,3H),3.97(s,2H),3.84-3.82(m,1H),3.58(s,2H),2.95-2.92(m,2H),2.81-2.71(m,6H),2.38-2.28(m,3H),2.07-1.96(m,2H),1.86-1.82(m,1H)。

實施例23：N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-5-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-5-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(實施例21，步驟(a))(90mg,0.146mmol)和2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-7-酮(27.7mg,0.220mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1,6mL)中的混合物加入乙酸鈉(36.1mg,0.439mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1.5小時。然後加入氰基硼氫化鈉(27.6mg,0.439mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。濃縮混合物並通過逆相HPLC純化殘留物以提供白色固體N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-5-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(34.1mg,31%產率)。MS：m/z實測值724[M+H]⁺ ，滯留時間=2.69min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.67(d,1H),8.53(dd,1H),7.51(t,1H),7.45(d,1H),7.18-7.16(m,2H),7.11(d,1H),4.60(t,1H),4.48(t,1H),4.00(s,3H),3.95(s,3H),3.81(s,2H),3.58(s,2H),3.55(s,2H),3.42(s,4H),2.95-2.92(m,2H),2.81-2.75(m,4H),2.54(s,2H),2.06-1.96(m,2H)。

實施例24：N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-甲醯基苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(實施例22，步驟(a))(90mg,0.142mmol)和2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-7-酮(26.9mg,0.213mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1,6mL)中的混合物加入乙酸鈉(35.0mg,0.427mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1.5小時。然後加入氰基硼氫化鈉(26.8mg,0.427mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。然後濃縮混合物並通過逆相HPLC純化殘留物以提供白色固體N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(10.6mg,9%產率)。MS：m/z實測值742[M+H]⁺ ，滯留時間=2.85min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.66(d,1H),8.52(dd,1H),7.62-7.49(m,4H),7.44(d,1H),7.17(dd,1H),6.95(t,1H),4.60(t,1H),4.48(t,1H),3.99(s,3H),3.81(s,2H),3.60-3.58(m,4H),3.44-3.40(m,4H),2.95-2.92(m,2H),2.81-2.75(m,4H),2.59(s,2H),2.06-1.96(m,2H)。

實施例25：N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-氟-5-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例23類似的方式，在步驟(a)中用1-(4-胺基哌啶-1-基)乙烷-1-酮鹽酸鹽代替2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-7-酮製備N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-氟-5-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，MS：m/z實測值740[M+H]⁺ ，滯留時間=2.84min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.67(d,1H),8.53(dd,1H),7.51(t,1H),7.45(d,1H),7.18-7.16(m,2H),7.12(dd,1H),4.60(t,1H),4.48(m,2H),4.00(s,3H),3.85-3.80(m,6H),3.58(s,2H),3.16-3.14(m,1H),2.95-2.93(m,2H),2.81-2.68(m,6H),2.11(s,3H),2.08-1.95(m,4H),1.40-1.27(m,2H)。

實施例26：N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-(二氟甲氧基)苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例24類似的方式，在步驟(a)中用1-(4-胺基哌啶-1-基)乙烷-1-酮鹽酸鹽代替2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-7-酮製備N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-(二氟甲氧基)苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，MS：m/z實測值758[M+H]⁺ ，滯留時間=2.93min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.67(d,1H),8.53(dd,1H),7.65-7.62(m,2H),7.53-7.49(m,2H),7.44(d,1H),7.19-7.17(m,H),6.99(t,1H),4.60(t,1H),4.48(m,2H),4.00(s,3H),3.98-3.92(m,3H),3.58(s,2H),3.17-3.16(m,1H),2.95-2.92(m,2H),2.81-2.75(m,6H),2.12(s,3H),2.08-1.99(m,4H),1.43-1.31(m,2H)。

實施例27：4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-5-甲氧基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸

(a)4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯

向4-(2-(2-((2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(實施例1，步驟(g))(300mg,0.48mmol)和2-氟-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醛(204mg,0.73mmol)在1,4-二氧六環/水(5：1,12mL)中的混合物加入[1,1’-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(31.7mg,0.05mmol)和磷酸鉀(309mg,1.46mmol)，然後在N₂ 下於130℃下攪拌混合物1小時。然後加入水(30mL)並用乙酸乙酯(2 x 30mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-80% EtOAc/甲醇)純化殘留物以提供白色固體4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(260mg,72%產率)。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 10.37(s,1H),9.95(s,1H),8.79(d,1H),8.41-8.39(m,1H),7.60-7.56(m,2H),7.36(s,1H),7.26-7.23(m,2H),4.00(s,3H),3.91(s,3H),3.60(s,3H),3.43(s,2H),2.77-2.73(m,2H),2.69-2.68(m,2H),2.00-1.92(m,2H),1.76-1.72(m,2H),1.59-1.54(m,4H),1.49(s,2H),1.43-1.37(m,2H),1.21-1.14(m,2H)。

(b)4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-5-甲氧基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯

向4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(120mg,0.163mmol)和四氫-2H-哌喃-4-胺(49.5mg,0.490mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1,8mL)中的混合物加入乙酸鈉(40.2mg,0.490mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物2小時。然後加入氰基硼氫化鈉(30.8mg,0.490mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。然後加入水(20 mL)並用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過製備TLC(SiO₂ ,EtOAc/MeOH=5/1)純化殘留物以提供黃色固體4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-5-甲氧基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(80mg,59%產率)。MS：m/z實測值819[M+H]⁺ 。

(c)4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-5-甲氧基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸

向4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-5-甲氧基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(75mg,0.091mmol)在THF/水(2：1,3mL)中的混合物加入一水合氫氧化鋰(57.6mg,1.37mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物12小時。濃縮混合物並通過逆相HPLC純化殘留物以提供白色固體4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-5-甲氧基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸(29.4mg,38%產率)。MS：m/z實測值805[M+H]⁺ ，滯留時間=3.21min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.68(d,1H),8.53(d,1H),7.51(t,1H),7.47(d,1H),7.23(s,1H),7.18-7.16(m,2H),4.15(s,2H),4.04-4.00(m,8H),3.61(s,2H),3.50-3.42(m,2H),3.05-3.01(m,1H),2.98-2.95(m,2H),2.82-2.79(m,2H),2.74-2.70(m,2H), 2.03-2.00(m,4H),1.89-1.87(m,2H),1.65-1.55(m,8H),1.47-1.45(m,2H)。

實施例28：4-(2-(2-((3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-氟-5-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸

以與實施例27類似的方式，在步驟(b)中用1-(4-胺基哌啶-1-基)乙烷-1-酮鹽酸鹽代替四氫-2H-哌喃-4-胺製備4-(2-(2-((3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-氟-5-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸。白色固體，MS：m/z實測值846[M+H]⁺ ，滯留時間=3.09min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.67(d,1H),8.53(dd,1H),7.51(t,1H),7.46(d,1H),7.21-7.13(m,3H),4.54-4.51(m,1H),4.07(s,2H),4.04-3.96(m,7H),3.61(s,2H),3.22-3.15(m,1H),2.98-2.95(m,3H),2.82-2.79(m,2H),2.74-2.70(m,3H),2.12(s,3H),2.07-1.98(m,4H),1.89-1.85(m,2H),1.65-1.55(m,6H),1.49-1.37(m,4H)。

實施例29：5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-氟-5-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(實施例14，步驟(a))(400mg,0.71mmol)和2-氟-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醛(299mg,1.07mmol)在1,4-二氧六環/水(5：1,6mL)中的混合物加入[1,1’-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(46.4mg,0.07mmol)和磷酸鉀(453mg,2.14mmol)，然後在N₂ 下於130℃下攪拌混合物2小時。加入水(20mL)並用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-50% EtOAc/MeOH)純化殘留物以提供白色固體5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(350mg,72%產率)。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 10.36(s,1H),9.94(s,1H),8.78(d,1H),8.39(d,1H),7.59-7.53(m,2H),7.35(s,1H),7.24-7.22(m,2H),4.41-4.40(m,1H),3.99(s,3H),3.90(s,3H),3.86-3.80 (m,1H),3.55(s,2H),3.03(t,1H),2.87-2.86(m,2H),2.76-2.71(m,1H),2.65(s,2H),2.60-2.54(m,1H),2.00(s,3H),1.83-1.77(m,2H),1.52-1.47(m,1H),1.36-1.32(m,1H)。

(b)5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-氟-5-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(100mg,0.147mmol)和1-(4-胺基哌啶-1-基)乙烷-1-酮鹽酸鹽(52.5mg,0.294mmol)在甲醇/二氯甲烷(1：1,6mL)中的混合物加入乙酸鈉(36.2mg,0.441mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物2小時。然後加入氰基硼氫化鈉(27.7mg,0.441mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。濃縮混合物並通過逆相HPLC純化殘留物以提供白色固體5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-氟-5-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(36.1mg,29%產率)。MS：m/z實測值805[M+H]⁺ ，滯留時間=3.57min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.67(d,1H),8.53(d,1H),7.51(t,1H),7.45(d,1H),7.18-7.17(m,2H),7.12(d,1H),4.64-4.60(m,1H),4.49-4.46(m,1H),4.04-3.98(m,10H),3.71(s,2H),3.17-3.15(m,2H),3.04-3.01(m,2H),2.79-2.72(m,6H),2.13(s,3H),2.12(s,3H),2.06-1.99(m,4H),1.64-1.50(m,2H),1.40-1.27(m,2H)。

實施例30：5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-5-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-5-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(實施例29，步驟(a))(100mg,0.147mmol)和2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-7-酮(27.8mg,0.220mmol)在甲醇/二氯甲烷(1：1,6mL)中的混合物加入乙酸鈉(36.2mg,0.441mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物2小時。然後加入氰基硼氫化鈉(27.7mg,0.441mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。然後濃縮混合物並通過逆相HPLC純化殘留物以提供白色固體5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-5-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(40.8mg,30%產率)。MS：m/z實測值789[M+H]⁺ ，滯留時間=3.43min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.67(d,1H),8.53(dd,1H),7.51(t,1H),7.45(d,1H), 7.18-7.16(m,2H),7.12(d,1H),4.64-4.61(m,1H),4.05-4.04(m,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.82(s,2H),3.71(s,2H),3.55(s,2H),3.46-3.41(m,4H),3.21-3.11(m,1H),3.02-3.01(m,2H),2.90-2.82(m,1H),2.79-2.76(m,2H),2.71-2.64(m,1H),2.54(s,2H),2.13(s,3H),2.07-2.00(m,2H),1.66-1.49(m,2H)。

實施例31：5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(實施例14，步驟(b))(170mg,0.257mmol)和2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-7-酮(48.6mg,0.385mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1,4mL)中的混合物加入乙酸鈉(63.2mg,0.771mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物2小時。然後加入氰基硼氫化鈉(48.4mg,0.771mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。濃縮混合物並通過逆相HPLC純化殘留物以提供白色固體5-(1-乙醯基哌啶-4-基)- N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(47.3mg,23%產率)。MS：m/z實測值771[M+H]⁺ ，滯留時間=3.02min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.64(d,1H),8.53(dd,1H),7.51(t,1H),7.43-7.38(m,2H),7.29-7.27(m,2H),7.17(dd,1H),4.64-4.61(m,1H),4.07-4.05(m,1H),3.99(s,3H),3.92(s,3H),3.78(s,2H),3.71(s,2H),3.59(s,2H),3.41-3.37(m,4H),3.20-3.17(m,1H),3.03-3.01(m,2H),2.91-2.86(m,1H),2.79-2.76(m,2H),2.68-2.65(m,1H),2.58(s,2H),2.13(s,3H),2.06-1.99(m,2H),1.66-1.49(m,2H)。

實施例32：(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)1-甲基-5-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯

向1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯(實施例10，步驟(a))(900mg,4.61mmol)和4-溴-1,1,1-三氟-丁烷(1.76g,9.22mmol)在乙腈(10mL)中的混合物加入碳酸鉀(3.82g,27.7mmol)，然後在N₂ 下於60℃下攪拌混合物5小時。加入水(30mL)並用乙酸乙酯(2 x 30mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-30% MeOH/EtOAc)純化殘留物以提供黃色油狀物1-甲基-5-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯(450mg,32%產率)。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 3.79(s,3H),3.77(s,3H),3.37(s,2H),2.76-2.74(m,2H),2.66-2.64(m,2H),2.57(t,2H),2.35-2.22(m,2H),1.75-1.68(m,2H)。

(b)N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

在0℃下，向2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯胺(實施例1，步驟(d))(350mg,1.28mmol)在THF(3mL)中的溶液加入1.0M雙(三甲矽基)醯胺鋰在THF中的溶液(2.56mL,2.56mmol)，然後在N₂ 下於0℃下攪拌混合物0.5小時。然後加入1-甲基-5-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯(391mg,1.28mmol)在THF(3mL)中的溶液並在N₂ 下於0℃下攪拌混合物0.5小時。然後加入水(20mL)並用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘留物以提供白色固體N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(450mg,64%產率)。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 9.92(s,1H),8.52(d,1H),8.38(d,1H),7.55-7.53(m,2H),7.21(d,1H),3.90(s,3H),3.44(s,2H),2.78-2.76(m,2H),2.69-2.67(m,2H),2.60-2.57(m,2H),2.35-2.23(m,2H),1.77-1.71(m,2H)。

(c)N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(380mg,0.69mmol)和2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醛(273.2mg,1.04mmol,1.5eq)在1,4-二氧六環/水(5：1,6mL)中的混合物加入碳酸鉀(288mg,2.08mmol)和[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的絡合物(56.8mg,0.07mmol)，然後在N₂ 下於130℃下攪拌混合物1小時。然後加入水(20mL)並用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘留物以提供黃色固體N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(160mg,35%產率)。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 10.43(s,1H),9.94(s,1H),8.77(d,1H),8.39(dd,1H),7.82(d,1H),7.57-7.52(m,3H),7.41(d,1H),7.25(dd,1H),3.99(s,3H),3.90(s,3H),3.44(s,2H),2.79-2.77(m,2H),2.70-2.69(m,2H),2.59(t,2H),2.36-2.23(m,2H),1.78-1.70(m,2H)。

(d)(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c] 吡啶-2-甲醯胺(150mg,0.23mmol)和(S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(69.9mg,0.46mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1,6mL)中的混合物加入乙酸鈉(57.1mg,0.70mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1.5小時。然後加入氰基硼氫化鈉(43.7mg,0.70mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。然後濃縮混合物並通過逆相HPLC純化殘留物以提供白色固體(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(78.9mg,45%產率)。MS：m/z實測值744[M+H]⁺ ，滯留時間=3.02min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.65(d,1H),8.52(dd,1H),7.51(t,1H),7.43-7.41(m,2H),7.30-7.27(m,2H),7.17(dd,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.90-3.83(m,3H),3.57(s,2H),2.93-2.91(m,2H),2.80-2.78(m,2H),2.72-2.69(m,4H),2.35-2.24(m,5H),1.89-1.78(m,3H)。

實施例33：5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-(二氟甲氧基)苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-甲醯基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(實施例14，步驟(a))和2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醛(159mg,0.53mmol)在1,4-二氧六環/水(5：1,12mL)中的混合物加入[1,1’-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(23mg,0.03mmol)和磷酸鉀(226mg,1.07mmol)，然後在N₂ 下於130℃下攪拌混合物2小時。然後加入水(15mL)並用乙酸乙酯(2 x 15mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-50% EtOAc/MeOH)純化殘留物以提供白色固體5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-甲醯基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(170mg,68%產率)。MS：m/z實測值697[M+H]⁺ 。

(b)5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-(二氟甲氧基)苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-甲醯基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(80mg,0.114mmol)和1-(4-胺基哌啶-1-基)乙烷-1-酮鹽酸鹽(40.9mg,0.229mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1,4mL)中的混合物加入乙酸鈉(28.2mg,0.344mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物2小時。然後加入氰基硼氫化鈉(21.6mg,0.344mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。然後濃縮混合物並通過逆相HPLC純化殘留物以提供白色固體5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-(二氟甲氧基)苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(20.3mg,21%產率)。MS：m/z實測值823[M+H]⁺ ，滯留時間=3.26min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.67(d,1H),8.53(dd,1H),7.65-7.60(m,2H),7.53-7.49(m,2H),7.44(d,1H),7.19-7.17(m,1H),6.99(t,1H),4.64-4.61(m,1H),4.48-4.45(m,1H),4.05-3.93(m,7H),3.70(s,2H),3.20-3.13(m,2H),3.02-3.01(m,2H),2.82-2.65(m,6H),2.13(s,3H),2.12(s,3H),2.06-1.99(m,4H),1.64-1.43(m,2H),1.42-1.30(m,2H)。

實施例34：5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-甲醯基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(實施例33，步驟(a))(80mg,0.114mmol)和2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-7-酮(21.7mg,0.172mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1,4mL)中的混合物加入乙酸鈉(28.2mg,0.344mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物2小時。然後加入氰基硼氫化鈉(21.6mg,0.344mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。濃縮混合物並通過逆相HPLC純化殘留物以提供白色固體5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(19.2mg,20%產率)。MS：m/z實測值807[M+H]⁺ ，滯留時間=3.16min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.67(d,1H),8.53(dd,1H),7.62-7.55(m,2H),7.53-7.49(m,2H),7.44(d,1H),7.17(dd,1H),6.95(t,1H),4.64-4.61(m,1H),4.05-4.01(m,1H),3.99(s,3H),3.81(s,2H),3.71(s,2H),3.60(s,2H),3.45-3.40(m,4H),3.21-3.13(m,1H),3.02-3.01(m,2H),2.92-2.83(m,1H),2.79-2.76(m,2H),2.72-2.68(m,1H),2.59(s,2H),2.13(s,3H),2.06-1.98(m,2H),1.69-1.49(m,2H)。

實施例35：(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)N-(3-溴-2-氯苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向0℃下3-溴-2-氯苯胺(700mg,3.39mmol)在THF(6mL)中的溶液加入1.0M雙(三甲矽基)醯胺鋰在THF中的溶液(6.78mL,6.78mmol)，並在N₂ 下於0℃下攪拌混合物0.5小時。然後加入THF(6mL)中的5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯(實施例10，步驟(b))(1.04g,4.07mmol)並在N₂ 下於0℃下攪拌混合物0.5小時。然後加入水(20mL)並用乙酸乙酯(2 x 30mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘留物以提供白色固體N-(3-溴-2-氯苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(900mg,61%產率)。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 9.95(s,1H),8.21(dd,1H),7.59(dd,1H),7.33(t,1H),4.57(t,1H),4.45(t,1H),3.87(s,3H),3.45(s,2H),2.79-2.77(m,2H),2.69-2.61(m,4H),1.96-1.88(m,2H)。

(b)N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向N-(3-溴-2-氯苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(300mg,0.70mmol)和雙(頻哪醇合)二硼在1,4-二氧六環(10mL)中的混合物加入乙酸鉀(206mg,2.09mmol)和[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的絡合物(57.0mg,0.07mmol)，然後在N₂ 下於130℃下攪拌混合物5小時。濃縮混合物並通過正相SiO₂ 層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘留物以提供黃色油狀物N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(250mg,75%產率)。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 9.85(s,1H),8.31(dd,1H),7.42-7.37(m,2H),4.57(t,1H),4.46(t,1H),3.88(s,3H),3.45(s,2H),2.80-2.77(m,2H),2.69-2.61(m,4H),1.97-1.84(m,2H),1.33(s,12H)。

(c)2',3'-二氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-甲醛

向6-氯-2-甲氧基煙鹼醛(16.0g,93.2mmol)和2,3-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶(24.3g,88.6mmol)在1,4-二氧六環/水(6：1,350mL)中的混合物加入碳酸鉀(38.7g,280mmol)和四(三苯基膦)鈀(5.39g,4.66mmol)，並在N₂ 下於95℃下攪拌混合物4小時。濃縮混合物並通過正相SiO₂ 層析法(0-21% EtOAc/石油醚)純化殘留物以提供黃色固體2',3'-二氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-甲醛(14.6g,55%產率)。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 10.31(s,1H),8.54(d,1H),8.28(d,1H),7.74(d,1H),7.57(d,1H),4.06(s,3H)。

(d)N-(2-氯-3-(3'-氯-5-甲醯基-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向2',3'-二氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-甲醛(105mg,0.37mmol)和N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(230mg,0.48mmol)在THF/水(5：1,12mL)中的混合物加入氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(II)(29.2mg,0.04mmol)和磷酸鉀(236mg,1.11mmol)，然後在N₂ 下於80℃下攪拌混合物12小時。將混合物與142mg規模的另一批料合併。加入水(50mL)並用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-11% MeOH/EtOAc)純化殘留物以提供N-(2-氯-3-(3'-氯-5-甲醯基-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(380mg,73%產率)。MS：m/z實測值597[M+H]⁺ 。

(e)(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向N-(2-氯-3-(3'-氯-5-甲醯基-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(260mg,0.44mmol)和(S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(131mg,0.87mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1,10mL)中的混合物加入乙酸鈉(107mg,1.31mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1.5小時。然後加入氰基硼氫化鈉(82.0mg,1.31mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。然後濃縮混合物並通過逆相HPLC純化殘留物以提供白色固體(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(54.9mg,17%產率)。MS：m/z實測值695[M+H]⁺ ，滯留時間=2.47min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.65(d,1H),8.55(dd,1H),7.83(d,1H),7.79(d,1H),7.52(t,1H),7.44(d,1H),7.24(dd,1H),4.60(t,1H),4.48(t,1H),4.06(s,3H),4.03(s,3H),3.91-3.83(m,3H),3.58(s,2H),2.95-2.92(m,2H),2.79-2.71(m,6H),2.38-2.29(m,3H),2.06-1.98(m,2H),1.86-1.81(m,1H)。

實施例36：N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向N-(2-氯-3-(3'-氯-5-甲醯基-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(實施例35，步驟(d))(100mg,0.167mmol)和2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-7-酮(31.7mg,0.251mmol)在甲醇/二氯甲烷(1：1,2mL)中的混合物加入乙酸鈉(41.2mg,0.502mmol)，並於室溫下攪拌混合物2.5小時。然後加入氰基硼氫化鈉(31.6mg,0.502mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。然後濃縮混合物並通過逆相HPLC純化殘留物以提供白色固體N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(13.0mg,11%產率)。MS：m/z實測值707[M+H]⁺ ，滯留時間=2.55min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.64(d,1H),8.56(d,1H),7.93-7.76(m,2H),7.52(t,1H),7.43(d,1H),7.24(d,1H),4.60(t,1H),4.48(t,1H),4.04(s,3H),4.00(s,3H),3.74(s,2H),3.61-3.58(m,4H),3.43-3.37(m,4H),2.95-2.92(m,2H),2.81-2.75(m,4H),2.60(s,2H),2.06-1.96(m,2H)。

實施例37：N-(3-(5-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例36類似的方式，在步驟(a)中用1-(4-胺基哌啶-1-基)乙烷-1-酮鹽酸鹽代替2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-7-酮製備N-(3-(5-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，MS：m/z實測值723[M+H]⁺ ，滯留時間=3.35min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.65(d,1H),8.56(dd,1H),7.84(d,1H),7.80(d,1H),7.52(t,1H),7.45(d,1H),7.24(dd,1H),4.59(t,1H),4.49-4.46(m,2H),4.06(s,3H),4.00(s,3H),3.97-3.93(m,1H),3.90(s,2H),3.58(s,2H),3.15-3.13(m,1H),2.95-2.92(m,2H),2.81-2.75(m,6H),2.12(s,3H), 2.08-1.98(m,4H),1.44-1.29(m,2H)。

實施例38：N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例36類似的方式，在步驟(a)中用四氫-2H-哌喃-4-胺代替2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-7-酮製備N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，MS：m/z實測值682[M+H]⁺ ，滯留時間=3.78min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.65(d,1H),8.56(dd,1H),7.83(d,1H),7.80(d,1H),7.52(t,1H),7.44(d,1H),7.24(dd,1H),4.60(t,1H),4.48(t,1H),4.06(s,3H),4.00(s,3H),3.98-3.96(m,2H),3.89(s,2H),3.58(s,2H),3.46-3.41(m,2H),2.94(t,2H),2.81-2.75(m,5H),2.06-1.92(m,4H),1.54-1.45(m,2H)。

實施例39：N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例36類似的方式，在步驟(a)中用四氫-2H-哌喃-4-胺代替2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-7-酮製備N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，MS：m/z實測值656[M+H]⁺ ，滯留時間=3.85min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.65(d,1H),8.56(dd,1H),7.82-7.79(m,2H),7.52(t,1H),7.44(d,1H),7.24(dd,1H),4.60(t,1H),4.48(t,1H),4.07(s,3H),4.00(s,3H),3.87(s,2H),3.58(s,2H),3.55-3.54(m,2H),3.37(s,3H),2.95-2.94(m,2H),2.84-2.75(m,6H),2.09-1.96(m,2H)。

實施例40：(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)2-((3-溴-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯

向0℃下3-溴-2-氯苯胺(500mg,2.42mmol)在THF(5mL)中的溶液加入1.0M雙(三甲矽基)醯胺鋰在THF中的溶液(4.84mL,4.84mmol)，並在N₂ 下於0℃下攪拌混合物0.5小時。然後加入1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二羧酸5-(三級丁基)2-甲基酯(858mg,2.91mmol)在THF(5mL)中的溶液並在N₂ 下於0℃下攪拌混合物0.5小時。加入水(15mL)並用乙酸乙酯(2 x 15mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-16% EtOAc/石油醚)純化殘留物以提供2-((3-溴-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯(900mg,79%產率)白色固體。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 10.05(s,1H),8.22(s,1H),7.64(dd,1H),7.40(t, 1H),4.45(s,2H),3.94(s,3H),3.74(t,2H),2.76(t,2H),1.49(s,9H)。

(b)2-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯

向2-((3-溴-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯(1.50g,3.10mmol)和雙(頻哪醇合)二硼(4.88g,19.2mmol)在1,4-二氧六環(30mL)中的混合物加入乙酸鉀(940mg,9.58mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的絡合物(260mg,0.32mmol)，然後在N₂ 下於130℃下攪拌混合物12小時。濃縮混合物並通過正相SiO₂ 層析法(15-20% EtOAc/石油醚)純化殘留物以提供黃色固體2-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯(650mg,40%產率)。MS：m/z實測值517[M+H]⁺ 。

(c)2-((2-氯-3-(3'-氯-5-甲醯基-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯

向2-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯(301mg,0.58mmol)和2',3'-二氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-甲醛(實施例35，步驟(c))(110mg,0.39mmol)在THF/水(5：1,2.4mL)中的混合物加入磷酸鉀(247mg,1.17mmol)和氯 (2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(II)(30.6mg,0.04mmol)，然後在N₂ 下於80℃下攪拌混合物4小時。然後濃縮混合物並通過正相SiO₂ 層析法(0-55% EtOAc/石油醚)純化殘留物以提供黃色固體2-((2-氯-3-(3'-氯-5-甲醯基-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯(150mg,60%產率)。MS：m/z實測值637[M+H]⁺ 。

(d)(S)-2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯

向2-((2-氯-3-(3'-氯-5-甲醯基-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯(166mg,0.26mmol)和(S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(78.5mg,0.52mmol)在甲醇/二氯甲烷(1：1,4mL)中的混合物加入乙酸鈉(106mg,1.30mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物2小時。然後加入氰基硼氫化鈉(81.8mg,1.30mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。濃縮混合物並通過正相製備TLC(SiO₂ ,DCM：MeOH=1：1)純化殘留物以提供白色固體(S)-2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯(90mg,46%產率)。MS：m/z實測值735[M+H]⁺ 。

(e)(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向(S)-2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯(80mg,0.11mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物加入三氟乙酸(1mL,0.01mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。然後濃縮混合物並通過逆相HPLC純化殘留物以提供白色固體(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(8.6mg,11%產率)。MS：m/z實測值635[M+H]⁺ ，滯留時間=2.37min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.61(d,1H),8.52(dd,1H),7.79(d,1H),7.76(d,1H),7.48(t,1H),7.41(d,1H),7.20(dd,1H),4.02(s,3H),3.96(s,3H),3.87-3.78(m,5H),3.14(t,2H),2.73-2.65(m,4H),2.34-2.25(m,3H),1.82-1.77(m,1H)。

實施例41：(S)-N-(2-氯-3-(3',4-二氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)2',3',4-三氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-甲醛

向4,6-二氯-2-甲氧基煙鹼醛(0.5g,0.243mmol)和2,3-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶(0.63g,0.231mmol)在1,4-二氧六環/水(5：1,12mL)中的混合物加入四(三苯基膦) 鈀(0)(0.14g,0.121mmol)和碳酸銫(2.37g,0.728mmol)，並在N₂ 下於95℃下攪拌混合物3小時。然後加入水(30mL)並用乙酸乙酯(2 x 30mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-23% EtOAc/石油醚)純化殘留物以提供白色固體2',3',4-三氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-甲醛(260mg,33%產率)。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 10.36(s,1H),8.56(d,1H),7.76(d,1H),7.69(s,1H),4.05(s,3H)。

(b)N-(2-氯-3-(3',4-二氯-5-甲醯基-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向2',3',4-三氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-甲醛(100mg,0.315mmol)和N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(實施例35，步驟(b))(195mg,0.409mmol)在1,4-二氧六環/水(5：1,12mL)中的混合物加入[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的絡合物(25.7mg,0.032mmol)和碳酸鉀(131mg,0.945mmol)，並在N₂ 下於110℃下攪拌混合物3小時。加入水(30mL)並用乙酸乙酯(2 x 30mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過製備TLC(SiO₂ ,EtOAc：MeOH=5：1)純化殘留物以提供黃色固體N-(2-氯-3-(3',4-二氯-5-甲醯基-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(100mg,50%產率)。MS：m/z實測值631[M+H]⁺ 。

(c)(S)-N-(2-氯-3-(3',4-二氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向N-(2-氯-3-(3',4-二氯-5-甲醯基-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(90mg,0.142mol)和(S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(64.3mg,0.427mmol)在甲醇/二氯甲烷(1：1,4mL)中的混合物加入乙酸鈉(46.7mg,0.570mmol)，並於室溫下攪拌混合物11.5小時。然後加入氰基硼氫化鈉(26.8mg,0.427mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。然後濃縮混合物並通過逆相HPLC純化殘留物以提供黃色固體(S)-N-(2-氯-3-(3',4-二氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(16.3mg,15%產率)。MS：m/z實測值729[M+H]⁺ ，滯留時間=3.15min(方法A)no peaks.¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.49-8.46(m,1H),8.41(d,1H),7.69(d,1H),7.50(t,1H),7.29(s,1H),7.25-7.22(m,1H),4.60(t,1H),4.48(t,1H),4.12(s,3H),3.99(s,3H),3.86-3.81(m,1H),3.60-3.50(m,4H),2.95-2.92(m,2H),2.81-2.75(m,4H),2.51-2.46(m,2H),2.29-2.25(m,2H),2.16-2.06(m,1H),2.04-1.98(m,2H),1.70-1.67(m,1H)。

實施例42：(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-4-氟-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)2',3'-二氯-4-氟-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-甲醛

向6-氯-4-氟-2-甲氧基煙鹼醛(0.80g,4.22mmol)和2,3-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶(1.73g,6.33mmol)在THF/水(5：1,12mL)中的混合物加入磷酸鉀(2.69g,12.7mmol)和[1,1’-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.28mg,0.42mmol)，然後在N₂ 下於80℃下攪拌混合物2小時。然後加入水(10mL)並用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-25% EtOAc/石油醚)純化殘留物以提供黃色固體2',3'-二氯-4-氟-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-甲醛(680mg,53%產率)。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 10.26(s,1H),8.57(d,1H),7.75(d,1H),7.56(d,1H),4.06(s,3H)。

(b)(S)-((2',3'-二氯-4-氟-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯

向2',3'-二氯-4-氟-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-甲醛(400mg,1.33mmol)和(S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(400mg,2.66mmol)在甲醇/二氯甲烷(1：1,6mL)中的混合物加入乙酸鈉(327mg,3.99mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物2.5小時。然後加入氰基硼氫化鈉(250mg,3.99mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時以提供(S)-5-((((2',3'-二氯-4-氟-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮(MS：m/z實測值399[M+H]⁺ )。然後加入二碳酸二三級丁酯(956mg,4.38mmol)和三乙胺(0.70mL,5.01mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物2小時。然後加入水(10mL)並用乙酸乙酯(2 x 10mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘留物以提供黃色固體(S)-((2',3'-二氯-4-氟-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(500mg,55%產率)。MS：m/z實測值499[M+H]⁺ 。

(c)(S)-((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-4-氟-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯

向(S)-((2',3'-二氯-4-氟-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(200mg,0.40mmol)和N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(實施例35，步驟(b))(248mg,0.52mmol)在THF/水(5：1,6mL)中的混合物加入磷酸鉀(255mg,1.20mmol)和氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(II)(31.51mg,0.04mmol)，然後在N₂ 下於80℃下攪拌混合物2小時。然後加入水(10mL)並用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過製備TLC(SiO₂ ,EtOAc：MeOH=3：1)純化殘留物以提供白色固體(S)-((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-4-氟-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(200mg,61%產率)。MS：m/z 實測值813[M+H]⁺ 。

(d)(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-4-氟-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向(S)-((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-4-氟-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(90mg,0.11mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物加入三氟乙酸(2mL,27.0mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物10分鐘。然後濃縮混合物並通過逆相HPLC純化殘留物以提供白色固體(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-4-氟-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(13.6mg,17%產率)。MS：m/z實測值713[M+H]⁺ ，滯留時間=2.99min(方法A)。¹ H NMR(400MHz,甲醇-d ₄ )：δ 8.67(d,1H),8.56(dd,1H),7.80(d,1H),7.52(t,1H),7.33(d,1H),7.24(dd,1H),4.60(t,1H),4.48(t,1H),4.09(s,3H),4.00(s,3H),3.92(s,2H),3.85-3.82(m,1H),3.59(s,2H),2.96-2.93(m,2H),2.81-2.67(m,6H),2.37-2.29(m,3H),2.07-1.98(m,2H),1.84-1.81(m,1H)。

實施例43：N-(2-氯-3-(3'-氯-4-氟-6-甲氧基-5-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)2-((2',3'-二氯-4-氟-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-7-酮

向2',3'-二氯-4-氟-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-甲醛(實施例42，步驟(a))(200mg,0.66mmol)和2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-7-酮(109mg,0.86mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1,10mL)中的混合物加入乙酸鈉(163mg,1.99mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1.5小時。然後加入氰基硼氫化鈉(125mg,1.99mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。然後加入水(10mL)並用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過製備TLC(SiO₂ ,EtOAc：MeOH=4：1)純化殘留物以提供白色固體2-((2',3'-二氯-4-氟-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-7-酮(200mg,73%產率)。MS：m/z實測值411[M+H]⁺ 。

(b)N-(2-氯-3-(3'-氯-4-氟-6-甲氧基-5-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向2-((2',3'-二氯-4-氟-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-7-酮(180mg,0.44mmol)和N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(實施例35，步驟(b))(271mg,0.57mmol)在THF/水(5：1,6mL)中的混合物加入磷酸鉀(279mg,1.31mmol)和氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(II)(34.4mg,0.04mmol)，然後在N₂ 下於80℃下攪拌混合物1小時。然後加入水(10mL)並用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過製備TLC(SiO₂ ,EtOAc：MeOH=1：1)純化殘留物以提供半純化產物。通過逆相HPLC進一步純化半純化產物以提供白色固體N-(2-氯-3-(3'-氯-4-氟-6-甲氧基-5-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(16.1mg,5%產率)。MS：m/z實測值725[M+H]⁺ ，滯留時間=3.52min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.67(d,1H),8.56(dd,1H),7.79(d,1H),7.52(t,1H),7.32(d,1H),7.24(dd,1H),4.60(t,1H),4.48(t,1H),4.07(s,3H),4.00(s,3H),3.77(s,2H),3.58(s,2H),3.57(s,2H),3.44(s,4H),2.95-2.92(m,2H),2.81-2.75(m,4H),2.56(s,2H),2.06-1.98(m,2H)。

實施例44：N-(3-(5-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3'-氯-4-氟-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例42類似的方式，在步驟(b)中用1-(4-胺基哌啶-1-基)乙烷-1-酮鹽酸鹽代替(S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽製備N-(3-(5-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3'-氯-4-氟-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，MS：m/z實測值741[M+H]⁺ ，滯留時間=2.91min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.68(d,1H),8.56(dd,1H),7.80(d,1H),7.52(t,1H),7.37(d,1H),7.24(dd,1H),4.60(t,1H),4.83(t,1H),4.11(s,3H), 4.05-3.95(m,6H),3.61(s,2H),3.19-3.15(m,1H),2.98-2.95(m,3H),2.81-2.72(m,5H),2.13-1.97(m,7H),1.47-1.30(m,3H)。

實施例45：(S)-N-(3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)3-(2,3-二氯吡啶-4-基)-2-甲基苯胺

向2,3-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶(4.98g,18.2mmol)和3-溴-2-甲基苯胺(2.6g,13.9mmol)在1,4-二氧六環/水(5：1,36mL)中的混合物加入[1,1’-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(910mg,1.4mmol)和磷酸鉀(8.9g,41.9mmol)，然後在N₂ 下於95℃下攪拌混合物3小時。然後加入水(50mL)並用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-30% EtOAc/石油醚)純化殘留物以提供黃色固體3-(2,3-二氯吡啶-4-基)-2-甲基苯胺(1.9g,53%產率)。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 8.41(d,1H),7.36(d,1H),6.99(t,1H),6.73(d,1H),6.34(d,1H),5.08(s,2H),1.77(s,3H)。

(b)N-(3-(2,3-二氯吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

在0℃下，向3-(2,3-二氯吡啶-4-基)-2-甲基苯胺(300mg,1.19mmol)在THF(5mL)中的混合物加入1.0M雙(三甲矽基)醯胺鋰在THF中的溶液(2.37mL,2.37mmol)，並在N₂ 下於0℃下攪拌混合物0.5小時。然後加入5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯(實施例10，步驟(b))(303mg,1.19mmol)在THF(5mL)中的溶液並在N₂ 下於0℃下攪拌混合物0.5小時。然後加入水(20mL)並用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘留物以提供黃色油狀物N-(3-(2,3-二氯吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(200mg,35%產率)。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 9.82(s,1H),8.56(d,1H),7.74(d,1H),7.43(d,1H),7.34(t,1H),7.05(d,1H),4.57(t,1H),4.45(t,1H),3.87(s,3H),3.44(s,2H),2.80-2.77(m,2H),2.68-2.61(m,4H),1.98(s,3H),1.78-1.76(m,2H)。

(c)N-(3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向N-(3-(2,3-二氯吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(160mg,0.34mmol)和2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醛(132mg,0.50mmol)在1,4-二氧六環/水(5：1,6mL)中的混合物加入碳酸鉀(139mg,1.01mmol)和[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的絡合物(27.4mg,0.03mmol)，然後在N₂ 下於130℃下攪拌混合物1小時。然後加入水(10mL)並用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過製備TLC(SiO₂ ,EtOAc：MeOH=4：1)純化殘留物以提供黃色固體N-(3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(110mg,56%產率)。MS：m/z實測值576[M+H]⁺ 。

(d)(S)-N-(3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向N-(3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(100mg,0.17mmol)和(S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(52.3mg,0.35mmol,)在二氯甲烷/甲醇(1：1,10mL)中的混合物加入乙酸鈉(42.7mg,0.52mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。然後加入氰基硼氫化鈉(32.7mg,0.52mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。然後濃縮混合物並通過逆相HPLC純化殘留物以提供白色固體(S)-N-(3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(25.3mg,21%產率)。MS：m/z實測值674[M+H]⁺ ，滯留時間=2.50min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.61(d,1H),7.86(d,1H),7.43-7.37(m,3H),7.30-7.26(m,2H),7.11(d,1H),4.60(t,1H),4.49(t,1H),4.00(s,3H),3.95(s,3H),3.90-3.83(m,3H),3.59(s,2H),2.96- 2.93(m,2H),2.81-2.68(m,6H),2.37-2.28(m,3H),2.17(s,3H),2.05-1.98(m,2H),1.82-1.81(m,1H)。

實施例46：(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(實施例20，步驟(c))(50mg,0.086mmol)和(S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(25.9mg,0.172mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1 v/v,6mL)中的混合物加入乙酸鈉(21.2mg,0.258mol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1.5小時。然後加入氰基硼氫化鈉(16.2mg,0.258mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。濃縮混合物並通過逆相HPLC純化殘留物以提供白色固體(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(14.7mg,24%產率)。MS：m/z實測值678[M+H]⁺ ，滯留時間=2.53min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.65(d,1H),8.52(dd,1H),7.51(t,1H),7.43-7.41(m,2H),7.30-7.27(m,2H),7.17(dd,1H),3.99(s,3H),3.94(s,3H),3.90-3.89(m,2H),3.87-3.85(m,1H),3.83-3.78(m,2H),3.64(s,2H),3.00-2.97(m,2H),2.82-2.79(m,4H),2.71-2.68(m,2H),2.37-2.26(m,3H),1.84-1.79(m,1H)。

實施例47：5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)2-((3-(2,3-二氯吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯

在0℃下，向3-(2,3-二氯吡啶-4-基)-2-甲基苯胺(實施例45，步驟(a))(1.7g,6.72mmol)在THF(20mL)中的混合物加入THF中的1M雙(三甲矽基)醯胺鋰(13.4mL,13.4mmol)，並攪拌混合物0.5小時。然後加入1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二羧酸5-(三級丁基)2-甲基酯(2.4g,8.06mmol)在THF(20mL)中的溶液並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1小時。加入水(50mL)並用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-75%乙酸乙酯/石油醚)純化粗產物以提供白色固體2-((3-(2,3-二氯吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯(3.1g,85%產率)。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 9.91-9.88(m,1H),8.47(d,1H),7.69-7.68(m,1H),7.43(d,1H),7.35(t,1H),7.07(d,1H),4.39(s,2H),3.88(s,3H),3.69(t,2H),2.69(t,2H),1.98(s,3H),1.40(s,9H)。

(b)N-(3-(2,3-二氯吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向2-((3-(2,3-二氯吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯(2.6g,5.03mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物加入三氟乙酸(12mL,12.0mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1小時。加入水(30mL)並用乙酸乙酯(2 x 30mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供黃色固體N-(3-(2,3-二氯吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(2.3g，粗製)。MS：m/z實測值416[M+H]⁺ 。產物用於接下來的步驟而無需進一步純化。

(c)5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(2,3-二氯吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向N-(3-(2,3-二氯吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺和1-乙醯基哌啶-4-酮(457mg,3.24mmol)在甲醇/二氯甲烷(1：1 v/v,10mL)中的混合物加入乙醇鈦(IV)(739mg,3.24mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物11.5小時。然後加入氰基硼氫化鈉(203mg,3.24mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。加入水(30mL)並用乙酸乙酯(2 x 30mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-30%甲醇/乙酸乙酯)純化殘留物以提供黃色固體5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(2,3-二氯吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(300 mg,51%產率)。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 9.82(s,1H),8.47(d,1H),7.74(d,1H),7.43(d,1H),7.34(t,1H),7.05(d,1H),4.42-4.39(m,1H),3.86(s,3H),3.56(s,2H),3.03(t,1H),2.86(t,2H),2.77-2.70(m,1H),2.65-2.63(m,2H),2.57-2.54(m,2H),2.00(s,3H),1.98(s,3H),1.84-1.78(m,2H),1.54-1.35(m,2H)。

(d)5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(2,3-二氯吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(220mg,0.41mmol)和2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醛(159mg,0.61mmol)在1,4-二氧六環/水(5：1 v/v,12mL)中的混合物加入磷酸鉀(258mg,1.22mmol)和[1,1’-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(26.5mg,0.04mmol)，然後在N₂ 下於130℃下攪拌混合物2小時。加入水(20mL)並用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-80%甲醇/乙酸乙酯)純化殘留物以提供白色固體5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(200mg,76%產率)。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 10.43(s,1H),9.82(s,1H),8.72(d,1H),7.82(d,1H),7.73(d,1H),7.52(s,1H),7.45(d,1H),7.40(d,1H),7.35(t,1H),7.10(d,1H),4.43-4.39(m,1H),3.99(s,3H),3.86(s,3H),3.56(s,2H),3.06-3.00(m,1H),2.87-2.85(m,2H),2.77-2.72(m,1H),2.65-2.62(m,2H), 2.05(s,3H),2.00(s,3H),1.85-1.78(m,2H),1.54-1.45(m,2H),1.39-1.30(m,2H)。

(e)5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(70mg,0.11mmol)和2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-7-酮(20.6mg,0.16mmol)在甲醇/二氯甲烷(1：1 v/v,4mL)中的混合物加入乙酸鈉(26.8mg,0.33mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物11.5小時。然後加入氰基硼氫化鈉(20.5mg,0.33mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。濃縮混合物並通過逆相HPLC純化殘留物以提供白色固體5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(17.1mg,20%產率)。MS：m/z實測值751[M+H]⁺ ，滯留時間=2.38min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.61(d,1H),7.86(d,1H),7.40-7.37(m,3H),7.28-7.26(m,2H),7.11(d,1H),4.65-4.61(m,1H),4.05-4.02(m,1H),3.96(s,3H),3.92(s,3H),3.78(s,2H),3.71(s,2H),3.59(s,2H),3.46-3.41(m,4H),3.21-3.14(m,1H),3.04-3.01(m,2H),2.91-2.85(m,1H),2.78-2.76(m,2H),2.71-2.65(m,1H),2.58(s,2H),2.15(s,3H),2.14(s,3H),2.07-2.00(m,2H),1.65-1.50(m,2H)。

實施例48：5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(實施例47，步驟(d))(80mg,0.13mmol)和1-(4-胺基哌啶-1-基)乙烷-1-酮(44.6mg,0.31mmol)在甲醇/二氯甲烷(1：1 v/v,6mL)中的混合物加入乙酸鈉(30mg,0.37mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物11.5小時。然後加入氰基硼氫化鈉(23.5mg,0.37mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。濃縮混合物並通過逆相HPLC純化殘留物以提供白色固體5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(50.8mg,50%產率)。MS：m/z實測值767[M+H]⁺ ，滯留時間=2.48min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.61 (d,1H),7.86(d,1H),7.44-7.37(m,3H),7.30-7.27(m,2H),7.11(dd,1H),4.65-4.61(m,1H),4.51-4.47(m,1H),4.06-4.01(m,1H),3.96(s,3H),3.95(s,3H),3.93(s,2H),3.71(s,2H),3.21-3.14(m,2H),3.03(t,2H),2.91-2.68(m,7H),2.15(s,3H),2.14(s,3H),2.12(s,3H),2.06-1.99(m,4H),1.64-1.49(m,2H),1.41-1.29(m,2H)。

實施例49：(S)-N-(3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)N-(3-溴-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

在0℃下，向3-溴-2-甲基-苯胺(800mg,4.30mmol)在THF(5mL)中的混合物加入THF中的1M雙(三甲矽基)醯胺鋰(8.60mL,8.60mmol)，然後在N₂ 下於0℃下攪拌混合物0.5小時。然後加入THF(5mL)中的5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯(實施例10，步驟(b))(1.10g,4.30mmol)並在N₂ 下於0℃下攪拌混合物0.5小時。加入水(20mL)並用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化殘留物以提供白色固體N-(3-溴-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基- 4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(1.2g,68%產率)。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 9.96(s,1H),7.51(d,1H),7.47(d,1H),7.16(t,1H),4.58(t,1H),4.46(t,1H),3.85(s,3H),3.45(s,2H),2.80-2.79(m,2H),2.77-2.61(m,4H),2.30(s,3H),1.94-1.88(m,2H)。

(b)5-(3-氟丙基)-1-甲基-N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向N-(3-溴-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(1.1g,2.69mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(3.41g,13.4mmol)在1,4-二氧六環(15mL)中的混合物加入乙酸鉀(791mg,8.06mmol)和[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的絡合物(219mg,0.27mmol)，然後在N₂ 下於130℃下攪拌混合物12小時。濃縮混合物並通過正相SiO₂ 層析法(0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化殘留物以提供黃色固體5-(3-氟丙基)-1-甲基-N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(1.1g,89%產率)。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 9.96(s,1H),7.63(d,1H),7.49(d,1H),7.20(t,1H),4.58(t,1H),4.46(t,1H),3.86(s,3H),3.45(s,2H),2.80-2.77(m,2H),2.67-2.63(m,4H),2.40(s,3H),1.94-1.88(m,2H),1.32(s,12H)。

(c)N-(3-(3'-氯-5-甲醯基-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向2',3'-二氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-甲醛(實施例35，步驟(c))(180mg,0.64mmol)和5-(3-氟丙基)-1-甲基-N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(348mg,0.76mmol)在THF/水(5：1 v/v,6mL)中的混合物加入氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(II)(50.0mg,0.06mmol)和磷酸鉀(405mg,1.91mmol)，並在N₂ 下於80℃下攪拌混合物12小時。然後加入水(10mL)並用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過製備TLC(SiO₂ ,乙酸乙酯：甲醇=5：1 v/v)純化殘留物以提供黃色固體N-(3-(3'-氯-5-甲醯基-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(150mg,41%產率)。MS：m/z實測值577[M+H]⁺ 。

(d)(S)-N-(3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向N-(3-(3'-氯-5-甲醯基-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(140mg,0.243mmol)和(S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(73.1mg,0.485mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1 v/v,6mL)中的混合物加入乙酸鈉(59.7mg,0.728mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。然後加入氰基硼氫化鈉(45.7mg,0.728mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。濃縮混合物並通過逆相HPLC純化殘留物以提供白色固體(S)-N-(3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(51.8mg,31%產率)。MS：m/z實測值675[M+H]⁺ ，滯留時間=2.27min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.63(d,1H),7.92(d,1H),7.82(d,1H),7.75(d,1H),7.43(d,1H),7.40(t,1H),7.18(d,1H),4.60(t,1H),4.48(t,1H),4.06(s,3H),3.97(s,3H),3.87-3.83(m,3H),3.59(s,2H),2.96-2.93(m,2H),2.80-2.69(m,6H),2.38-2.29(m,3H),2.15(s,3H),2.07-1.98(m,2H),1.86-1.83(m,1H)。

實施例50：(S)-5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-5-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

在室溫下，將5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(實施例29，步驟(a))(50mg,0.07mmol)、(S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮(17mg,0.15mmol)和乙酸(4uL,4mg,0.07mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1 v/v)中的混合物攪拌1小時，並加入氰基硼氫化鈉(9mg,0.15mmol)。再攪拌混合物10分鐘，用水猝滅並用二氯甲烷萃取兩次。合併的有機層經無水硫酸鎂乾燥，濃縮並通過製備HPLC純化。將所收集的水性級分濃縮至約2mL，用水性碳酸鈉中和並將產物萃取到二氯甲烷中三次。合併的有機層經無水硫酸鎂乾燥並濃縮以提供游離鹼(S)-5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-5-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，MS：m/z實測值777.3[M+H]⁺ ，滯留時間=2.66min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.65(dd,1H),8.52(dd,1H),7.49(dd,1H),7.43(dd,1H),7.18-7.13(m,2H),7.09(dd,1H),4.61(d,1H),4.02(d,1H),3.97(s,3H),3.95(s,3H),3.93(s,2H),3.82(p,1H),3.68(s,2H),3.15(t,1H),2.99(d,2H),2.90-2.80(m,1H),2.79-2.72(m,2H),2.71-2.59(m,3H),2.36-2.21(m,3H),2.11(s,3H),2.01(t,2H),1.83-1.71(m,1H),1.67-1.42(m,2H)。

實施例51：5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-4-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例50類似的方式，用2-胺基乙醇代替(S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮製備5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-4-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，MS：m/z實測值724.3[M+H]⁺ ，滯留時間=2.68min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.71-8.60(m,1H),8.52(dd,1H),7.49(t,1H),7.45-7.40(m,1H),7.20-7.12(m,2H),7.10(d,1H),4.61(d,1H),4.02(d,1H),3.97(s,3H),3.95(s,3H),3.94-3.91(m,2H),3.70-3.64(m,4H),3.15(t,1H),3.04-2.96(m,2H),2.85(t,1H), 2.79-2.70(m,4H),2.65(t,1H),2.11(s,3H),2.01(t,2H),1.68-1.42(m,2H)。

實施例52：5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-5-甲氧基-4-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例50類似的方式，用2-甲氧基乙胺代替(S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮製備5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-5-甲氧基-4-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，MS：m/z實測值738.3[M+H]⁺ ，滯留時間=2.88min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.64(d,1H),8.51(dd,1H),7.49(t,1H),7.43(d,1H),7.18-7.13(m,2H),7.09(dd,1H),4.60(d,1H),4.01(d,1H),3.97(s,3H),3.95(s,3H),3.93-3.89(m,2H),3.68(s,2H),3.50(t,2H),3.31(s,3H),3.14(t,1H),2.99(d,2H),2.90-2.79(m,1H),2.79-2.72(m,4H),2.65(t,1H),2.11(s,3H),2.00(t,2H),1.67-1.40(m,2H)。

實施例53：5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-4-(((2-羥乙基)(甲基)胺基)甲基)-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例50類似的方式，用2-(甲基胺基)乙醇代替(S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮製備5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-4-(((2-羥乙基)(甲基)胺基)甲基)-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，MS：m/z實測值738.3[M+H]⁺ ，滯留時間=2.66min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.69-8.60(m,1H),8.51(d,1H),7.49(t,1H),7.43(d,1H),7.15(d,2H),7.09(d,1H),4.60(d,1H),3.97(s,3H),3.92(s,3H),3.78-3.63(m,6H),3.14(t,1H),2.99(d,2H),2.83(d,1H),2.76(d,2H),2.64(d,3H),2.30(s,3H),2.11(s,3H),2.00(t,2H),1.67-1.39(m,2H)。

實施例54：(S)-5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-4-(((2-羥丙基)胺基)甲基)-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例50類似的方式，用(S)-1-胺基丙-2-醇代替(S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮製備(S)-5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-4-(((2-羥丙基)胺基)甲基)-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，MS：m/z實測值738.3[M+H]⁺ ，滯留時間=2.74min(方法A)。¹ H NMR (400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.65(d,1H),8.52(d,1H),7.49(t,1H),7.43(d,1H),7.16(d,2H),7.10(d,1H),4.61(d,1H),4.06-3.97(m,1H),3.97(s,3H),3.95(s,4H),3.91-3.83(m,2H),3.69(s,2H),3.15(t,1H),3.04-2.96(m,2H),2.85(t,1H),2.79-2.73(m,2H),2.70-2.46(m,3H),2.12(s,3H),2.01(t,2H),1.69-1.43(m,2H),1.15(d,3H)。

實施例55：(R)-5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-4-(((2-羥丙基)胺基)甲基)-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例50類似的方式，用(R)-1-胺基丙-2-醇代替(S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮製備(R)-5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-4-(((2-羥丙基)胺基)甲基)-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，MS：m/z實測值738.3[M+H]⁺ ，滯留時間=2.74min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.65(dd,1H),8.52(dd,1H),7.49(t,1H),7.44(dd,1H),7.20-7.13(m,2H),7.13-7.04(m,1H),4.61(d,1H),4.02(d,1H),3.97(s,3H),3.95(s,4H),3.91-3.81(m,2H),3.69(s,2H),3.15(t,1H),3.00(s,2H),2.90-2.80(m,1H),2.79-2.72(m,2H),2.69-2.45(m,3H),2.11(s,3H),2.01(t,2H),1.67-1.41(m,2H),1.15(d,3H)。

實施例56：5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-4-(((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例50類似的方式，用1-胺基-2-甲基-丙-2-醇代替(S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮製備5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-4-(((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，MS：m/z實測值752.3[M+H]⁺ ，滯留時間=2.82min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.68-8.61(m,1H),8.52(dd,1H),7.49(dd,1H),7.46-7.38(m,1H),7.21-7.13(m,2H),7.10(dd,1H),4.61(d,1H),4.06-3.97(m,1H),3.97(s,3H),3.96(s,3H),3.94(s,2H),3.69(s,2H),3.15(t,1H),3.04-2.96(m,2H),2.85(t,1H),2.75(t,2H),2.65(t,1H),2.55(s,2H),2.12(s,3H),2.01(t,2H),1.67-1.43(m,2H),1.20(s,6H)。

實施例57：(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例10類似的方式，在步驟(b)中用1-溴-2-甲氧基乙烷代替1-溴-3-氟丙烷和在步驟(e)中用(S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽代替1-(4-胺基哌啶-1-基)乙烷-1-酮鹽酸鹽製備(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。MS：m/z實測值692[M+H]⁺ ，滯留時間=2.70 min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.62(d,1H),8.51(dd,1H),7.49(t,1H),7.41-7.39(m,2H),7.29-7.25(m,2H),7.15(dd,1H),3.97(s,3H),3.93(s,3H),3.89-3.88(m,2H),3.87-3.86(m,1H),3.63-3.61(m,4H),3.36(s,3H),2.96-2.94(m,2H),2.85-2.82(m,2H),2.78-2.67(m,4H),2.33-2.28(m,3H),1.80-1.76(m,1H)。

實施例58：(S)-5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-4-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例50類似的方式，用(S)-吡咯啶-3-醇代替(S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮製備(S)-5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-4-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，MS：m/z實測值750.3[M+H]⁺ ，滯留時間=2.70min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.65(d,1H),8.52(d,1H),7.49(t,1H),7.44(d,1H),7.16(t,2H),7.10(d,1H),4.61(d,1H),4.32(s,1H),4.06-3.99(m,1H),3.98(s,3H),3.93(s,3H),3.86(s,2H),3.69(s,2H),3.15(t,1H),3.03-2.91(m,3H),2.89-2.71(m,4H),2.70-2.59(m,2H),2.53(dd,1H),2.18-2.08(m,4H),2.01(t,2H),1.74-1.42(m,3H)。

實施例59：(R)-5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-4-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例50類似的方式，用(R)-吡咯啶-3-醇代替(S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮製備(R)-5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-4-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，MS：m/z實測值750.3[M+H]⁺ ，滯留時間=2.70min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.65(d,1H),8.52(d,1H),7.50(t,1H),7.44(d,1H),7.16(s,2H),7.10(d,1H),4.61(d,1H),4.32(s,1H),4.05-3.97(m,1H),3.98(s,3H),3.93(s,3H),3.86(s,2H),3.69(s,2H),3.15(t,1H),3.03-2.91(m,3H),2.88-2.72(m,4H),2.71-2.59(m,2H),2.54(d,1H),2.19-2.08(m,4H),2.01(t,2H),1.72-1.41(m,3H)。

實施例60：5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-(二氟甲氧基)苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)4-溴-2-(二氟甲氧基)苯甲醛

向4-溴-2-羥基苯甲醛(4g,19.9mmol)在二氯甲烷/水(4：3 v/v,40mL)中的溶液加入氫氧化鉀(6.70g,119mmol)和(溴二氟甲基)三甲基矽烷(6.06g,29.8mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物12小時。加入水(200mL)並用乙酸乙酯(2 x 200mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供黃色固體4-溴-2-(二氟甲氧基)苯甲醛(2.1g,47%產率)。MS：m/z實測值250[M+H]⁺ 。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ10.00(s,1H),7.55(d,1H),7.46-7.41(m,2H),7.22-7.04(m,1H)。產物用於接下來的步驟中而無需進一步純化。

(b)2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醛

向4-溴-2-(二氟甲氧基)苯甲醛(500mg,1.99mmol)和雙(頻哪醇合)二硼(758mg,2.99mmol)在1,4-二氧六環(10mL)中的混合物加入乙酸鉀(390mg,3.98mmol)和[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的絡合物(163mg,0.20mmol)，然後在N₂ 下於100℃下攪拌混合物12小時。濃縮混合物並通過正相SiO₂ 層析法(0-5%乙酸乙酯/石油醚)純化殘留物以提供白色固體2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醛(200mg,33%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ10.33(s,1H),7.87(d,1H),7.71-7.56(m,1H),7.49-7.27(m,2H),1.34(s,12H)。

(c)5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-甲醯基苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(2,3-二氯吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(實施例47，步驟(c))(200mg,0.37mmol)和2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醛(132mg,0.44mmol)在水/1,4-二氧六環(1：5 v/v,12mL)中的混合物加入磷酸鉀(235mg,0.11mmol)和[1,1’-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(24.1mg,0.037mmol)，然後在N₂ 下於130℃下攪拌混合物2小時。加入水(50mL)並用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-50%甲醇/乙酸乙酯)純化殘留物以提供白色固體5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-甲醯基苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(110mg)。MS：m/z實測值677[M+H]⁺ 。

(d)5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-(二氟甲氧基)苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-甲醯基苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(50mg,0.074mmol)和1-(4-胺基哌啶-1-基)乙烷-1-酮(21mg,0.147mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1 v/v,4 mL)中的混合物加入乙酸鈉(18.2mg,0.22mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1.5小時。然後加入氰基硼氫化鈉(13.9mg,0.22mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。濃縮混合物並通過逆相HPLC純化殘留物以提供白色固體5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-(二氟甲氧基)苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(9mg,15%產率)。MS：m/z實測值803[M+H]⁺ ，滯留時間=2.66min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.64(d,1H),7.86(d,1H),7.65-7.59(m,2H),7.53(s,1H),7.41-7.37(m,2H),7.17-6.81(m,2H),4.65-4.61(m,1H),4.49-4.45(m,1H),4.05-3.93(m,7H),3.71(s,2H),3.20-3.14(m,2H),3.04-3.01(m,2H),2.91-2.65(m,6H),2.15(s,3H),2.14(s,3H),2.12(s,3H),2.07-2.00(m,4H),1.65-1.53(m,2H),1.50-1.31(m,2H)。

實施例61：5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(3-氯-2-(3-氟-5-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(3-氯-2-(3-氟-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(2,3-二氯吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(實施例47，步驟(c))(500mg,0.92mmol)和2-氟-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醛(388mg,1.39mmol)在1,4-二氧六環/水(5：1 v/v,12mL)中的混合物加入磷酸鉀(588mg,2.77mmol)和[1,1’-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(60.2mg,0.92mmol)，然後在N₂ 下於130℃下攪拌混合物2小時。然後加入水(50mL)並用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-40%甲醇/乙酸乙酯)純化殘留物以提供黃色固體5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(3-氯-2-(3-氟-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(400mg,67%產率)。MS：m/z實測值659[M+H]⁺ 。

(b)5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(3-氯-2-(3-氟-5-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(3-氯-2-(3-氟-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(100mg,0.15mmol)和2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-7-酮(38.3mg,0.30mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1 v/v,6mL)中的混合物加入乙酸鈉(37.3mg,0.46mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1.5小時。然後加入氰基硼氫化鈉(28.6mg,0.46mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。濃縮混合物並通過逆相HPLC純化殘留物以提供白色固體5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(3-氯-2-(3- 氟-5-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(15.5mg,12%產率)。MS：m/z實測值769[M+H]⁺ ，滯留時間=2.44min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.63(d,1H),7.86(d,1H),7.42-7.37(m,2H),7.17(s,1H),7.12-7.10(m,2H),4.65-4.60(m,1H),4.06-4.00(m,1H),3.96(s,3H),3.95(s,3H),3.82(s,2H),3.71(s,2H),3.51(s,2H),3.43(s,4H),3.17-3.14(m,1H),3.04-3.02(m,2H),2.89-2.86(m,1H),2.77-2.75(m,2H),2.68-2.64(m,1H),2.54(s,2H),2.15(s,3H),2.14(s,3H),2.06-2.00(m,2H),1.65-1.62(m,1H),1.54-1.50(m,1H)。

實施例62：5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-氟-5-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-氟-5-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(3-氯-2-(3-氟-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(實施例61，步驟(a))(100mg,0.15mmol)和1-(4-胺基哌啶-1-基)乙烷-1-酮(43.1mg,0.30mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1 v/v,6mL)中的混合物加入乙酸鈉(37.3mg,0.46mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1.5小時。然後加入氰基硼氫化鈉(28.6mg,0.46mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。濃縮混合物並通過逆相HPLC純化殘留物以提供白色固體5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-氟-5-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(30mg,25%產率)。MS：m/z實測值785[M+H]⁺ ，滯留時間=2.58min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.63(d,1H),7.86(d,1H),7.42-7.37(m,2H),7.18(s,1H),7.13-7.10(m,2H),4.65-4.61(m,1H),4.50-4.47(m,1H),4.03-3.96(m,10H),3.71(s,2H),3.18-3.15(m,2H),3.04-3.01(m,2H),2.91-2.85(m,1H),2.79-2.65(m,5H),2.15(s,3H),2.14(s,3H),2.12(s,3H),2.06-1.98(m,4H),1.65-1.53(m,2H),1.51-1.31(m,2H)。

實施例63：N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-氟-5-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)N-(3-(3-氯-2-(3-氟-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向N-(3-(2,3-二氯吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(實施例45，步驟(b))(300mg,0.63mmol)和2-氟-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醛(265mg,0.94mmol)在1,4-二氧六環/水(5：1,3.6mL)中的混合物加入[1,1’-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(41.0mg,0.06mmol)和磷酸鉀(401mg,1.89mmol)，然後在N₂ 下於130℃下攪拌混合物2.5小時。濃縮混合物並通過製備TLC(SiO₂ ，乙酸乙酯：甲醇=4：1 v/v)純化殘留物以提供白色固體N-(3-(3-氯-2-(3-氟-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(250mg,66%產率)。MS：m/z實測值594[M+H]⁺ 。

(b)N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-氟-5-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向1-(4-胺基哌啶-1-基)乙烷-1-酮(75.2mg,0.42mmol)和N-(3-(3-氯-2-(3-氟-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(125mg,0.21mmol)在甲醇/二氯甲烷(1：1 v/v,2mL)中的混合物加入乙酸鈉(51.8mg,0.63mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物2小時。然後加入氰基硼氫化鈉(39.6mg,0.63mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。然後濃縮混合物並通過逆相HPLC純化殘留物以提供白色固體N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-氟-5-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(26.1mg,16%產率)。MS：m/z實測值720[M+H]⁺ ，滯留時間=2.66min(方法A)。¹ H NMR (400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.63(d,1H),7.87(d,1H),7.42-7.37(m,2H),7.17(s,1H),7.18-7.10(m,2H),4.60(t,1H),4.50-4.46(m,2H),3.97(m,9H),3.59(s,2H),3.18-3.11(m,1H),2.96-2.93(m,2H),2.81-2.72(m,6H),2.15(s,3H),2.11(s,3H),2.07-1.97(m,4H),1.41-1.28(m,2H)。

實施例64：(S)-N-(3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例45類似的方式，在步驟(b)中用5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯(實施例20，步驟(a))代替5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯製備(S)-N-(3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。MS：m/z實測值658[M+H]⁺ ，滯留時間=2.34min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.61(d,1H),7.86(d,1H),7.43-7.37(m,3H),7.29-7.26(m,2H),7.10(d,1H),3.96(s,3H),3.95(s,3H),3.93-3.85(m,3H),3.81-3.78(m,2H),3.64(s,2H),3.00-2.98(m,2H),2.82-2.78(m,4H),2.71-2.68(m,2H),2.37-2.30(m,3H),2.15(s,3H),1.82-1.78(m,1H)。

實施例65：5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-甲醯基苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(實施例60，步驟(c))(50mg,0.074mmol)和2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-7-酮(18.6mg,0.147mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1 v/v,4mL)中的混合物加入乙酸鈉(18.2mg,0.22mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1.5小時。然後加入氰基硼氫化鈉(13.9mg,0.22mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。濃縮混合物並通過製備HPLC純化殘留物以提供白色固體5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(9mg,14%產率)。MS：m/z實測值787[M+H]⁺ ，滯留時間=2.59min(方法A)。¹ H NMR(400MHz,甲醇-d ₄ )：δ 8.63(d,1H),7.86(d,1H),7.61-7.55(m,2H),7.51(s,1H),7.41-7.37(m,2H),7.13-6.76(m,2H),4.65-4.60(m,1H),4.05-4.02(m,1H),4.02(s,3H),3.81(s,2H),3.71(s,2H),3.60(s, 2H),3.46-3.44(m,4H),3.24-3.17(m,1H),3.04-3.01(m,2H),2.88-2.78(m,1H),2.77-2.75(m,2H),2.68-2.67(m,1H),2.59(s,2H),2.15(s,3H),2.14(s,3H),2.07-2.00(m,2H),1.65-1.50(m,2H)。

實施例66：(S)-N-(3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)N-(3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-甲醯基苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向N-(3-(2,3-二氯吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(實施例45，步驟(b))和2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醛(93.9mg,0.31mmol)在1,4-二氧六環/水(5：1 v/v,6mL)中的混合物加入磷酸鉀(133mg,0.63mmol)和[1,1’-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(13.7mg,0.21mmol)，然後在N₂ 下於130℃下攪拌混合物2小時。然後加入水(50mL)並用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化殘留物以提供白色固體N-(3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-甲醯基苯基)吡啶-4-基)- 2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(87mg,54%產率)。MS：m/z實測值612[M+H]⁺ 。

(b)(S)-N-(3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向N-(3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-甲醯基苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(80mg,0.13mmol)和(S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(39.4mg,0.26mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1 v/v,10mL)中的混合物加入乙酸鈉(32.2mg,0.39mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1.5小時。然後加入氰基硼氫化鈉(24.6mg,0.39mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。濃縮混合物並通過逆相HPLC純化殘留物以提供白色固體(S)-N-(3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(16mg,16%產率)。MS：m/z實測值710[M+H]⁺ ，滯留時間=2.72min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.52(d,1H),7.74(d,1H),7.52-7.47(m,2H),7.40(s,1H),7.29-7.25(m,2H),7.03-6.66(m,2H),4.48(t,1H),4.37(t,1H),3.85(s,3H),3.83(s,2H),3.76-3.70(m,1H),3.47(s,2H),2.82(t,2H),2.69-2.59(m,6H),2.26-2.16(m,3H),2.03(s,3H),1.95-1.87(m,2H),1.73-1.70(m,1H)。

實施例67：((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)甘胺酸

在室溫下將N-(2-氯-3-(3'-氯-5-甲醯基-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(實施例35，步驟(d))(30mg,0.05mmol)、甘胺酸(8mg,0.10mmol)和乙酸(3uL,3mg,0.05mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1 v/v)中的混合物攪拌1小時並加入氰基硼氫化鈉(6mg,0.10mmol)。再將混合物攪拌30分鐘，用水猝滅並通過製備HPLC直接純化以提供((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)甘胺酸，為甲酸鹽。白色固體，MS：m/z實測值656.2[M+H]⁺ ，滯留時間=2.47min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.66(d,1H),8.54(d,1H),8.39(s,1H),7.93(d,1H),7.78(d,1H),7.55-7.45(m,2H),7.22(d,1H),4.58(t,1H),4.47(t,1H),4.31(s,2H),4.11(s,3H),3.98(s,3H),3.65(s,2H),3.55(s,2H),3.06-2.95(m,2H),2.89-2.73(m,4H),2.10-1.93(m,2H)。

實施例68：3-(((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基)丙酸

以與實施例67類似的方式，用3-胺基丙酸代替甘胺酸製備3-(((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基)丙酸。白色固體，MS：m/z實測值670.2[M+H]⁺ ，滯留時間=1.60 min(方法D)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.67(d,1H),8.55(d,1H),8.42(s,1H),7.94(d,1H),7.78(d,1H),7.56-7.43(m,2H),7.23(d,1H),4.59(t,1H),4.47(t,1H),4.28(s,2H),4.13(s,3H),3.99(s,3H),3.65(s,2H),3.23(t,2H),3.04-2.93(m,2H),2.90-2.74(m,4H),2.55(t,2H),2.14-1.92(m,2H)。

實施例69：(R)-4-(((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸

以與實施例67類似的方式，用(R)-4-胺基-3-羥基-丁酸代替甘胺酸製備(R)-4-(((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸。白色固體，MS：m/z實測值700.2[M+H]⁺ ，滯留時間=1.59min(方法D)。¹ H NMR(400MHz,甲醇-d ₄ )：δ 8.66(d,1H),8.55(d,1H),8.46(s,1H),7.95(d,1H),7.78(d,1H),7.55-7.45(m,2H),7.23(d,1H),4.58(t,1H),4.47(t,1H),4.29(s,2H),4.20(s,1H),4.11(s,3H),3.98(s,3H),3.61(s,2H),3.22(d,1H),3.09-3.01(m,1H),3.01-2.92(m,2H),2.86-2.72(m,4H),2.48(d,2H),2.12-1.90(m,2H)。

實施例70：(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(4-氟苄基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-5-(4-氟苄基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(實施例1，步驟(f))(300mg,0.69mmol)和4-氟苯甲醛(171mg,1.37mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1 v/v,10mL)中的混合物加入乙酸鈉(169mg,2.06mmol)，並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物11.5小時。然後加入氰基硼氫化鈉(129mg,2.06mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。濃縮混合物並通過正相SiO₂ 層析法(0-90%乙酸乙酯/石油醚)純化以提供白色固體N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-5-(4-氟苄基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(330mg,88%產率)。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 9.91(s,1H),8.52(d,1H),8.39(dd,1H),7.56-7.52(m,2H),7.42-7.38(m,2H),7.23-7.15(m,3H),3.91(s,3H),3.71(s,2H),3.41(s,2H),2.82-2.79(m,2H),2.72-2.69(m,2H)。

(b)N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(4-氟苄基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-5-(4-氟苄基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(300mg,0.55mmol)和2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醛(216mg,0.83mmol)在1,4-二氧六環/水(5：1 v/v,12mL)中的混合物加入碳酸鉀(228mg,1.65mmol)和[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的絡合物(45mg,0.06mmol)。在N₂ 下於130℃下攪拌混合物1小時。然後加入水(20mL)並用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取殘留物。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-90%乙酸乙酯/石油醚)純化殘留物以提供黃色固體N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(4-氟苄基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(170mg,48%產率)。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 10.42(s,1H),9.91(s,1H),8.77(d,1H),8.39(dd,1H),7.82(d,1H),7.55-7.51(m,3H),7.41-7.37(m,3H),7.24(dd,1H),7.19-7.14(m,2H),3.99(s,3H),3.90(s,3H),3.70(s,2H),3.40(s,2H),2.81-2.78(m,2H),2.71-2.68(m,2H)。

(c)(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(4-氟苄基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(4-氟苄基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(150mg,233umol)和(S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(70.10mg,0.47mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1 v/v,6mL)中的混合物加入乙酸鈉(57mg,0.70mmol)，並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1.5小時。然後加入氰基硼氫化鈉(44mg,0.70mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。濃縮混合物並通過逆相HPLC純化以提供白色固體(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(4-氟苄基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(86mg,49%產率)。MS：m/z實測值742[M+H]⁺ ，滯留時間=3.06min(方法A)。¹ H NMR(400MHz,甲醇-d ₄ )：δ 8.64(d,1H),8.51(dd,1H),7.51(d,1H),7.48-7.41(m,4H),7.29-7.27(m,2H),7.71(dd,1H),7.56(t,1H),7.44(d,1H),7.34(dd,1H),7.11-7.07(m,2H),3.99(s,3H),3.94(s,3H),3.89-3.88(m,2H),3.86-3.85(m,1H),3.78(s,2H),3.52(s,2H),2.93-2.90(m,2H),2.79-2.76(m,2H),2.71-2.68(m,2H),2.37-2.28(m,3H),1.83-1.80(m,1H)。

實施例71：(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(4-氟苯乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)甲5-(4-氟苯乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸酯

向1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯(1.0g,5.12mmol)和1-(2-溴乙基)-4-氟苯(1.56g,7.68mmol)在乙腈(15mL)中的混合物加入碳酸鉀(7.08g,51.2mmol)，然後在N₂ 下於60℃下攪拌混合物12小時。然後加入水(10mL)並用乙酸乙酯(2 x 10mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-20%甲醇/乙酸乙酯)純化殘留物以提供5-(4-氟苯乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯(310mg)。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 7.31-7.28(m,2H),7.11-7.07(m,2H),3.79(s,3H),3.77(s,3H),3.44(s,2H),2.81-2.79(m,4H),2.76-2.74(m,2H),2.65-2.63(m,2H)。

(b)N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-5-(4-氟苯乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

在0℃下，向2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯胺(323mg,1.18mmol)在THF(2mL)中的混合物加入雙(三甲矽基)醯胺鋰(在THF中為1.0M,1.58mL,1.58mmol)，然後在N₂ 下於0℃下攪拌混合物0.5小時。加入5-(4-氟苯乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯(250mg,0.79mmol)在THF(2mL)中的溶液並在N₂ 下於0℃下攪拌混合物0.5小時。加入水(100mL)並用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化殘留物以提供黃色油狀物N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-5-(4-氟苯乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(170mg,38%產率)。MS：m/z實測值558[M+H]+。

(c)N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(4-氟苯乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-5-(4-氟苯乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(130mg,0.23mmol)和2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醛(91.5mg,0.35mmol)在1,4-二氧六環/水(5：1 v/v,6mL)中的混合物加入碳酸鉀(97mg,0.69mmol)和[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的絡合物(19mg,0.23mmol)，然後在N₂ 下於130℃下攪拌混合物1小時。在減壓下濃縮反應混合物並通過製備TLC(SiO₂ ，乙酸乙酯/石油醚，4：1 v/v)純化以提供白色固體N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(4-氟苯乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(57mg,37%產率)。MS：m/z實測值658[M+H]⁺ 。

(d)(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(4-氟苯乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向N-[2-氯-3-[3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基-苯基)-4-吡啶基]苯基]-5-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-甲基-6,7-二氫-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(50mg,0.076mmol)和(S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(17mg,0.15mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1 v/v,10mL)中的混合物加入乙酸鈉(19mg,0.23mmol)，並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1.5小時。然後加入氰基硼氫化鈉(14mg,0.23mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。濃縮混合物並通過逆相HPLC純化以提供白色固體(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(4-氟苯乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(13mg,21%產率)。 MS：m/z實測值756[M+H]⁺ ，滯留時間=3.28min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.65(d,1H),8.53(dd,1H),7.51(t,1H),7.44-7.43(m,2H),7.31-7.28(m,4H),7.18(dd,1H),7.02(t,2H),4.00(s,3H),3.95(s,3H),3.94-3.93(m,2H),3.88-3.85(m,1H),3.66(s,2H),3.01-2.98(m,2H),2.93-2.91(m,2H),2.89-2.86(m,2H),2.82-2.80(m,2H),2.75-2.72(m,2H),2.37-2.27(m,3H),1.86-1.78(m,1H)。

實施例72：(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-(環己基氧基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯

在室溫下，將1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5(4H)-二羧酸5-三級丁基2-甲基酯(5.0g,16.9mmol)在1.0M HCl於1,4-二氧六環中的溶液(15mL)中的混合物攪拌1小時並濃縮以提供白色固體1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(4.4g，粗製)。MS：m/z實測值196[M+H]⁺ 。

(b)5-(2-(環己基氧基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯

在N₂ 下，在一個部分中向1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(0.30g,1.29mmol)和碳酸鉀(1.79g,13mmol)在乙腈(7mL)中的混合物加入(2-溴乙氧基)環己烷(0.30g,1.42mmol)。在60℃下攪拌混合物12小時，然後濃縮。向殘留物加入水(50mL)和飽和鹽水溶液(20mL)並用乙酸乙酯(10mL)萃取混合物。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(50-100%乙酸乙酯/石油醚至50%甲醇/乙酸乙酯)純化殘留物以提供黃色膠狀物5-(2-(環己基氧基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯(0.27g,64%產率)。¹ H NMR(400MHz,甲醇-d₄ )：δ 3.91-3.89(m,6H),3.71(t,2H),3.63(s,3H),3.49-3.40(m,1H),2.98(t,2H),2.84(t,2H),2.78(t,2H),1.96-1.92(m,2H),1.77-1.74(m,2H),1.51-1.50(m,1H),1.35-1.25(m,5H)。

(c)N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-5-(2-(環己基氧基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

在N₂ 下於0℃下向2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯胺(0.04g,0.16mmol)在THF(1mL)中的溶液逐滴加入雙(三甲矽基)醯胺鋰(在THF中為1.0M,0.5mL,0.5mmol)。在0℃下攪拌混合物30分鐘，然後在一個部分中加入THF(1mL)中的5-(2-(環己基氧基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯(0.06g,0.17mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，逐滴加入水(5mL)以使反應猝滅。將混合物與20mg規模的另外2個批料合併。加入飽和鹽水溶液(5mL)並用乙酸乙酯/THF混合物(10：1 v/v,20mL)萃取混合物。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-80%乙酸乙酯/石油醚)純化殘留物以提供黃色固體N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-5-(2-(環己基氧基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(140mg,50%產率)。MS：m/z實測值562[M+H]⁺ 。

(d)N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-(環己基氧基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

在N₂ 下，在一個部分中向N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-5-(2-(環己基氧基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(0.13g,0.23mmol)和2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醛(0.1g,0.37mmol)在1,4-二氧六環/水(6：1 v/v,3.5mL)中的混合物加入碳酸鉀(0.1g,0.69mmol)和[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的絡合物(0.02g,0.02mmol)。在110℃下攪拌混合物12小時並濃縮。將混合物與10mg規模的另一批料合併。加入水(5mL)和飽和鹽水溶液(5mL)並用乙酸乙酯/THF混合物(3：1 v/v,10mL)萃取殘留物。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化殘留物以提供黃色膠狀物N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-(環己基氧基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(80mg,50%產率)。MS：m/z實測值662[M+H]⁺ 。

(e)(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-(環己基氧基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

在下N₂ ，在一個部分中向N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-(環己基氧基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(0.07g,0.11mmol)和(S)-5-(胺基甲基)-2-吡咯啶酮鹽酸鹽(0.02g,0.13mmol)在THF/甲醇混合物(1：2 v/v,3mL)中的混合物加入乙酸鈉(0.03g,0.32mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，然後加入氰基硼氫化鈉(0.02g,0.32mmol)。在室溫下將混合物再攪拌1小時。將混合物與10mg規模的另一批料合併，並通過逆相HPLC直接純化以提供黃色固體(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-(環己基氧基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(21.3mg,25%產率)。MS：m/z實測值760[M+H]⁺ ，滯留時間=3.41min(方法A)。¹ H NMR(400MHz,甲醇-d ₄ )：δ 8.65(d,1H),8.52(dd,1H),7.51(t,1H),7.43-7.41(m,2H),7.30-7.27(m,2H),7.17(dd,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.93-3.83(m,3H),3.73(t,2H),3.65(s,2H),3.34-3.33(m,1H),3.00(t,2H),2.86(t,2H),2.80-2.78(m,2H),2.75-2.68(m,2H),2.36-2.26(m,3H),1.97-1.92(m,2H),1.81-1.76(m,3H),1.58-1.54(m,1H),1.36-1.27(m,5H)。

實施例73：(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(5,5,5-三氟戊基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)1-甲基-5-(5,5,5-三氟戊基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯

在N₂ 下，在一個部分中向1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(0.5g,2.16mmol)和5-溴-1,1,1-三氟戊烷(0.44g,2.16mmol)在乙腈(6mL)中的混合物加入碳酸鉀(2.68g,19.4mmol)。在60℃下攪拌混合物12小時並與100mg規模的另一批料合併。向混合物加入水(15mL)並用乙酸乙酯(2 x 15mL)萃取。合併的有機相用飽和鹽水溶液(2 x 15mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(9-30%乙酸乙酯/石油醚)純化粗殘留物以提供褐色油狀物1-甲基-5-(5,5,5-三氟戊基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯(0.6g,72%產率)。MS：m/z實測值320[M+H]⁺ 。

(b)N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(5,5,5-三氟戊基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

在N₂ 下於0℃下，在一個部分中向2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯胺(0.07g,0.24mmol)在THF(1.5mL)中的混合物加入雙 (三甲矽基)醯胺鋰(在THF中為1.0M,0.48mL,0.48mmol)。在0℃下攪拌混合物0.5小時，然後在N₂ 下於0℃下，在一個部分中加入1-甲基-5-(5,5,5-三氟戊基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯(0.15g,0.48mmol)在THF(1.5mL)中的溶液。攪拌混合物0.5小時，然後逐滴加入水以使反應猝滅。將混合物與220mg規模的另一批料合併。再加入水(20mL)並用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取混合物。用飽和鹽水溶液(2 x 20mL)洗滌合併的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(9-100%乙酸乙酯/石油醚)純化殘留物以提供褐色固體N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(5,5,5-三氟戊基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(0.14g,42%產率)。MS：m/z實測值560[M+H]⁺ ；¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 9.91(s,1H),8.52(d,1H),8.39(dd,1H),7.56-7.52(m,2H),7.21(dd,1H),3.90(s,3H),3.42(s,2H),2.80-2.75(m,2H),2.70-2.68(m,2H),2.35-2.27(m,2H),2.19-2.16(m,1H),1.94-1.88(m,1H),1.61-1.50(m,4H)。

(c)N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(5,5,5-三氟戊基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

在N₂ 下，在一個部分中向N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(5,5,5-三氟戊基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(0.08g,0.14mmol)和2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醛(0.05g,0.2mmol)在1,4-二氧六環/水混合物(5：1 v/v,2.4mL)中的混合物加入[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的絡合物(0.01g,0.01mmol)和碳酸鉀(0.06g,0.43mmol)。在110℃下攪拌混合物3小時並與50mg規模的另一批料合併。加入水(15mL)並用乙酸乙酯(2 x 15mL)萃取混合物。合併的有機相用飽和鹽水溶液(2 x 15mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(9-25%乙酸乙酯/石油醚)純化殘留物以提供褐色固體N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(5,5,5-三氟戊基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(0.14g,90%產率)。MS：m/z實測值660[M+H]⁺ 。

(d)(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(5,5,5-三氟戊基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

在N₂ 下，在一個部分中向N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(5,5,5-三氟戊基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(0.13g,0.20mmol)和(S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(0.04g,0.26mmol)在THF/甲醇混合物(1：1 v/v,3mL)中的混合物加入乙酸鈉(0.05g,0.59mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，然後在N₂ 下加入氰基硼氫化鈉(0.04g,0.59mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時並與10mg規模的另一批料合併。濃縮混合物並通過逆相HPLC純化殘留物以提供黃色固體(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(5,5,5-三氟戊基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(12.2mg,8%產率)。MS：m/z實測值758[M+H]⁺ ，滯留時間=3.20min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.65(d,1H),8.52(dd,1H),7.51(t,1H),7.43-7.42(m,2H),7.32-7.27(m,2H),7.18(dd,1H),4.00(s,3H),3.95(s,3H),3.91-3.89(m,2H),3.87-3.84(m,1H),3.57(s,2H),2.94-2.91(m,2H), 2.81-2.78(m,2H),2.72-2.65(m,4H),2.40-2.18(m,5H),1.85-1.60(m,5H)。

實施例74：(S)-N-(3-(3'-氯-4-氟-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)(S)-((3'-氯-4-氟-2'-(3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯

向(S)-((2',3'-二氯-4-氟-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(實施例42，步驟(b))(328mg,0.657mmol)和5-(3-氟丙基)-1-甲基-N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(實施例49，步驟(b))(150mg,0.33mmol)在THF/水(5：1 v/v,2.4mL)中的混合物加入氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(II)(26mg,0.033mmol)和磷酸鉀(209mg,0.99mmol)，然後在N₂ 下於80℃下攪拌混合物12小時。加入水(15mL)並用乙酸乙酯(2 x 15mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-12%甲醇/乙酸乙酯)純化殘留物以提供(S)-((3'-氯-4-氟-2'-(3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(80mg,23%產率)。MS：m/z實測值793[M+H]⁺ 。

(b)(S)-N-(3-(3'-氯-4-氟-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向(S)-((3'-氯-4-氟-2'-(3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(60mg,0.75mmol)在二氯甲烷(0.6mL)中的溶液加入三氟乙酸(0.6mL,8.10mmol)。在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時並在減壓下濃縮。通過逆相HPLC純化殘留物以提供白色固體(S)-N-(3-(3'-氯-4-氟-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(5.9mg,22%產率)。MS：m/z實測值693[M+H]⁺ ，滯留時間=2.29min(方法A)。¹ H NMR(400MHz,甲醇-d ₄ )：δ 8.66(d,1H),7.93(d,1H),7.75(d,1H),7.40(t,1H),7.32(d,1H),7.18(d,1H),4.60(t,1H),4.49(t,1H),4.09(s,3H),3.96(s,3H),3.95(s,2H),3.85-3.83(m,1H),3.59(s,2H),2.96-2.93(m,2H),2.81-2.76(m,4H),2.71-2.67(m,2H),2.35-2.32(m,3H),2.14(s,3H),2.05-1.98(m,2H),1.86-1.83(m,1H)。

實施例75：2-(1-((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸

以與實施例67類似的方式，用2-(氮雜環丁烷-3-基)乙酸代替甘胺酸製備2-(1-((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸。白色固體，MS：m/z實測值696.2[M+H]⁺ ，滯留時間=2.58min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.66(d,1H),8.55(dd,1H),8.30(s,1H),7.92(d,1H),7.78(d,1H),7.56-7.43(m,2H),7.23(dd,1H),4.61(t,1H),4.56-4.44(m,2H),4.17(s,2H),4.16-4.11(m,1H),4.10(s,3H),4.00(s,3H),3.82(s,2H),3.17(t,2H),3.11(d,2H),3.02-2.94(m,3H),2.89(t,2H),2.77(dd,1H),2.45(dd,1H),2.18-1.99(m,2H)。

實施例76：(R)-1-((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸

以與實施例67類似的方式，用(R)-吡咯啶-3-羧酸代替甘胺酸製備(R)-1-((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸。白色固體，MS：m/z實測值696.2[M+H]⁺ ，滯留時間=1.61min(方法D)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.67(d,1H),8.55(dd,1H),8.32(s,1H),7.99(d,1H),7.79(d,1H),7.57-7.41(m,2H),7.23(dd,1H),4.60(t,1H),4.48(t,1H),4.44(s,2H),4.12(s,3H),4.00(s,3H),3.76(s,2H),3.60(dd,1H),3.50-3.33(m,3H),3.20-3.07(m,3H),2.98-2.89(m,2H),2.86(t,2H),2.44-2.32(m,1H),2.32-2.21(m,1H),2.15-1.97(m,2H)。

實施例77：(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)4-甲基苯磺酸3,3,3-三氟丙基酯(3,3,3-Trifluoropropyl 4-methylbenzenesulfonate)

向3,3,3-三氟丙-1-醇(1.8g,15.8mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液加入4-甲基苯-1-磺醯氯(3.76g,19.7mmol)、N,N -二甲基吡啶-4-胺(193mg,1.58mmol)和三乙胺(4.39mL,31.6mmol)。在室溫下攪拌反應混合物40小時。將混合物倒入水中並用二氯甲烷(100mL)萃取。有機萃取物用1N水性HCl溶液(40mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(80mL)和鹽水(80mL)洗滌，並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供橙色油狀物4-甲基苯磺酸3,3,3-三氟丙基酯(3.8g,89%產率)，其用於接下來的步驟中而無需進一步純化。¹ H NMR(400MHz,CDCl₃ )：δ 7.73(d,2H),7.30(d,2H),4.15(t,2H),2.48-2.40(m,2H),2.39(s,3H)。

(b)1-甲基-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯

在100℃下將1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(1g,4.32mmol)、3,3,3-三氟丙基4-甲基苯磺酸酯(1.74g,6.47mmol)、碘化鉀(71.7mg,0.43mmol)和碳酸鉀(2.98g,21.6mmol)在乙腈(10mL)中的混合物攪拌4小時。冷卻後，加入水並用乙酸乙酯(60mL)萃取混合物。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化殘留物以提供黃色固體1-甲基-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯(750mg,53%產率)。¹ H NMR(400MHz,CDCl₃ )：δ 3.92(s,3H),3.86(s,3H),3.57(s,2H),2.89-2.82(m,4H),2.70-2.68(m,2H),2.42-2.35(m,2H)。

(c)N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

通過注射器向2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯胺(200mg,0.73mmol)在THF(6mL)中的冷卻後(0℃)溶液加入雙(三甲矽基)醯胺鋰(在THF中為1.0M,1.46mL,1.46mmol)。使均相溶液攪拌0.5小時，然後通過套管加入1-甲基-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯(277mg,0.95mmol)在THF(4mL)中的溶液。在0℃下使溶液攪拌1小時，用水(20mL)猝滅並用乙酸乙酯(80mL)萃取。將混合物與100mg規模的另一批料合併。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-40%乙酸乙酯/石油醚)純化殘留物以提供橙色固體N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(340mg,58%產率)。¹ H NMR(400MHz,CDCl₃ )：δ 9.87(s,1H),8.61(dd,1H),8.39(d,1H),7.42(t,1H),7.20(d,1H),6.99(dd,1H),3.99(s,3H),3.61(s,2H),2.91-2.87(m,4H),2.76-2.74(m,2H),2.49-2.38(m,2H)。

(d)N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1- 甲基-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

在N₂ 下，在一個部分中向N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(260mg,0.49mmol)和2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醛(153mg,0.59mmol)在1,4-二氧六環/水(5：1 v/v,12mL)中的混合物加入磷酸鉀(311mg,1.46mmol)和氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(II)(38.4mg,0.05mmol)。在110℃下攪拌混合物2小時並與50mg規模的另一批料合併。加入水(20mL)並用乙酸乙酯(80mL)萃取混合物。有機層用鹽水(40mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-200%乙酸乙酯/石油醚)純化殘留物以提供紅色油狀物N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(254mg,69%產率)。¹ H NMR(400MHz,CDCl₃ )：δ 10.55(s,1H),9.89(s,1H),8.70(d,1H),8.61(dd,1H),7.96(d,1H),7.46-7.41(m,3H),7.30(s,1H),7.06(dd,1H),4.03(s,3H),3.99(s,3H),3.61(s,2H),2.92-2.87(m,4H),2.76-2.75(m,2H),2.49-2.38(m,2H)。

(e)(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(230mg,0.36mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1 v/v,10mL)中的溶液加入(S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(71.2mg,0.42mmol)和乙酸鈉(89.5mg,1.09mmol)。攪拌2小時後，加入氰基硼氫化鈉(68.6mg,1.09mmol)並在室溫下攪拌混合物10小時。濃縮後，通過逆相HPLC純化殘留物以提供白色固體(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(133.3mg,49%產率)。MS：m/z實測值730[M+H]⁺ ，滯留時間=2.82min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.62(d,1H),8.50(dd,1H),7.48(t,1H),7.41(s,1H),7.39(d,1H),7.26(d,2H),7.15(dd,1H),3.97(s,3H),3.92(s,3H),3.87(d,2H),3.84-3.81(m,1H),3.58(s,2H),2.94-2.86(m,4H),2.78-2.75(m,2H),2.70-2.62(m,2H),2.55-2.48(m,2H),2.34-2.23(m,3H),1.79-1.76(m,1H)。

實施例78：(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(5-氟戊基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)5-(5-氟戊基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯

在N₂ 下，在一個部分中向1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(0.5g,2.16mmol)和1-溴-5-氟戊烷(0.82g,4.86mmol)在乙腈(5mL)中的混合物加入碳酸鉀(2.68g,19.4mmol)。在60℃下攪拌混合物12小時。將混合物與500mg規模的另一批料合併並加入水(20mL)。混合物用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取。合併的有機相用飽和鹽水溶液(2 x 20mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(9-30%乙酸乙酯/石油醚)純化粗物質以提供褐色油狀物5-(5-氟戊基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯(0.7g,57%產率)。MS：m/z實測值284[M+H]⁺ 。

(b)N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-5-(5-氟戊基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

在N₂ 下於0℃下，在一個部分中向2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯胺(0.29g,1.06mmol)在THF(5mL)中的混合物加入雙(三甲矽基)醯胺鋰(在2mL THF中為1.0M)。在0℃下攪拌混合物0.5小時並在一個部分中加入THF(5mL)中的5-(5-氟戊基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯(0.3g,1.06mmol)。在0℃下攪拌混合物4.5小時並加入水(5mL)以使反應猝滅。將混合物與420mg規模的另一批料合併。在用乙酸乙酯(2 x 10mL)萃取後，合併的有機相用飽和鹽水溶液(2 x 10mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(9-90%乙酸乙酯/石油醚)純化粗殘留物以提供褐色固體N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-5-(5-氟戊基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(0.74g,64%產率)。MS：m/z實測值524[M+H]⁺ ；¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 9.97(s,1H),8.57(d,1H),8.44(d,1H),7.61-7.57(m,2H),7.26(dd,1H),4.55(t,1H),4.43(t,1H),3.95(s,3H),3.46(s,2H),2.81-2.79(m,2H),2.75-2.73(m,2H),2.59-2.56(m,2H),1.83-1.56(m,6H)。

(c)N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(5-氟戊基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

在N₂ 下，在一個部分中向N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-5-(5-氟戊基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(0.5g,0.95mmol)和2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醛(0.37g,1.43mmol)在1,4-二氧六環/水混合物(5：1 v/v,6mL)中的混合物加入[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的絡合物(0.08g,0.1mmol)和碳酸鉀(0.39g,2.86mmol)。在110℃下攪拌混合物6小時並加入水(10mL)。混合物用乙酸乙酯(2 x 10mL)萃取。合併的有機相用飽和鹽水溶液(2 x 10mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(9-100%乙酸乙酯/石油醚)純化殘留物以提供褐色固體N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(5-氟戊基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(0.14g,14%產率)。MS：m/z實測值624[M+H]⁺ 。

(d)(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(5-氟戊基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫- 1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

在N₂ 下，在一個部分中向N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(5-氟戊基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(0.14g,0.22mmol)和(S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(0.04g,0.29mmol)在THF/甲醇(1：1 v/v,3mL)中的混合物加入乙酸鈉(0.06g,0.67mmol)。在室溫下攪拌混合物12小時，然後在N₂ 下加入氰基硼氫化鈉(0.04g,0.67mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時並將混合物與80mg規模的另一批料合併。通過逆相HPLC純化混合物兩次以提供白色固體(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(5-氟戊基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(47.1mg,18%產率)。MS：m/z實測值722[M+H]⁺ ，滯留時間=2.91min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.66-8.64(m,1H),8.52(dd,1H),7.51(t,1H),7.43-7.41(m,2H),7.30-7.27(m,2H),7.17(dd,1H),4.52(t,1H),4.40(t,1H),4.06-3.99(m,3H),3.95(s,3H),3.89-3.84(m,3H),3.57(s,2H),2.94-2.91(m,2H),2.81-2.78(m,2H),2.75-2.64(m,4H),2.37-2.26(m,3H),1.82-1.67(m,5H),1.53-1.47(m,2H)。

實施例79：3-((4-(3-氯-4-(2-氯-3-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)胺基)丙酸

向2-((2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯(實施例1，步驟(e))(300mg,0.56mmol)和2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醛(176mg,0.67mmol)在1,4-二氧六環/水(5：1 v/v,12mL)中的混合物加入碳酸鉀(232mg,1.68mmol)和[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的絡合物(45.6mg,0.06mmol)，然後在N₂ 下於130℃下攪拌混合物2小時。加入水(10mL)並將混合物萃取到乙酸乙酯(2 x 30mL)中。合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-60%乙酸乙酯/石油醚)純化殘留物以提供白色固體2-((2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯(250mg,70%產率)。MS：m/z實測值636[M+H]⁺ 。

(b)3-((4-(4-(3-(5-(三級丁氧基羰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-氯苯基)-3-氯吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)胺基)丙酸

向2-((2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯(80mg,0.126mmol)和3-amino丙酸(22.4mg,0.25mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1 v/v,6mL)中的混合物加入乙酸鈉(30.9mg,0.377mmol)，並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1.5小時。然後加入氰基硼氫化鈉(23.7mg,0.377mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。然後加入水(10mL)並用二氯甲烷(2 x 20mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供3-((4-(4-(3-(5-(三級丁氧基羰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-氯苯基)-3-氯吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)胺基)丙酸(100mg,crude)。白色固體，MS：m/z實測值709[M+H]⁺ 。粗產物用於接下來的步驟中而無需進一步純化。

(c)3-((4-(3-氯-4-(2-氯-3-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)胺基)丙酸

向3-((4-(4-(3-(5-(三級丁氧基羰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-氯苯基)-3-氯吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)胺基)丙酸(90mg,0.13mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液加入三氟乙酸(1.29mL,17.4mmol)。在N₂ 下於室溫下攪拌溶液10分鐘，在減壓下濃縮並通過逆相HPLC純化以提供白色固體3-((4-(3-氯-4-(2-氯-3-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)胺基)丙酸(24.8mg,31%產率)。MS：m/z實測值609[M+H]⁺ ，滯留時間=2.59min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.67(d,1H),8.52(dd,1H),7.54-7.50(m,2H),7.45(d,1H),7.41(d,1H),7.35(dd,1H),7.19(dd,1H),4.29(s,2H),4.12(s,2H),4.07-4.03(m,6H),3.47-3.45(m,2H),3.23(t,2H),2.95-2.94(m,2H),2.55(t,2H)。

實施例80：(S)-1-((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-3-羧酸

以與實施例67類似的方式，用(S)-哌啶-3-羧酸代替甘胺酸製備(S)-1-((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-3-羧酸。白色固體，MS：m/z實測值710.2[M+H]⁺ ，滯留時間=1.68min(方法D)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.67(d,1H),8.55(d,1H),8.42(s,1H),7.96(d,1H),7.80(d,1H),7.51(t,2H),7.23(d,1H),4.62-4.56(m,1H),4.47(t,1H),4.37-4.19(m,2H),4.13(s,3H),3.99(s,3H),3.66(s,2H),3.52-3.33(m,2H),3.19-3.04(m,2H),3.05-2.95(m,2H),2.91-2.75(m,4H),2.75-2.65(m,1H),2.15-1.72(m,6H)。

實施例81：(S)-3-(((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基)丁酸

以與實施例67類似的方式，用(S)-3-胺基丁酸代替甘胺酸製備(S)-3-(((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基)丁酸。白色固體，MS：m/z實測值684.2[M+H]⁺ ，滯留時間=1.64min(方法D)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.66(d,1H),8.55(d,1H),8.39(s,1H),7.96(d,1H),7.78(d,1H),7.51(t,2H),7.23(d,1H),4.59(t,1H),4.47(t,1H),4.40-4.20(m,2H),4.12(s,3H),3.99(s,3H),3.68(s,2H),3.59-3.43(m,1H),3.14 -2.97(m,2H),2.94-2.73(m,4H),2.65-2.49(m,1H),2.46-2.32(m,1H),2.14-1.93(m,2H),1.43(d,3H)。

實施例82：3-(((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸

以與實施例67類似的方式，用3-胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸代替甘胺酸製備3-(((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸。白色固體，MS：m/z實測值708.2[M+H]⁺ ，滯留時間=1.66min(方法D)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.64(d,1H),8.54(d,1H),8.37(s,1H),7.87(d,1H),7.78(d,1H),7.51(t,1H),7.45(d,1H),7.23(d,1H),4.55-4.39(m,2H),4.07(s,3H),4.02-3.90(m,5H),3.74(s,2H),3.17-3.04(m,2H),2.96-2.77(m,4H),2.13(s,6H),2.12-1.95(m,2H)。

實施例83：(S)-1-((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-羧酸

以與實施例67類似的方式，用(S)-3-甲基吡咯啶-3-羧酸代替甘胺酸製備(S)-1-((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基- 4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-羧酸。白色固體，MS：m/z實測值710.2[M+H]⁺ ，滯留時間=1.70min(方法D)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.67(d,1H),8.55(d,1H),8.35(s,1H),7.97(d,1H),7.79(d,1H),7.57-7.44(m,2H),7.23(d,1H),4.60(t,1H),4.53-4.36(m,3H),4.13(s,3H),3.99(s,3H),3.79-3.64(m,3H),3.56-3.45(m,1H),3.42-3.33(m,1H),3.10-3.03(m,2H),2.99(d,1H),2.93-2.76(m,4H),2.41(s,1H),2.14-1.87(m,3H),1.35(s,3H)。

實施例84：1-(2-(((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基)乙基)環丙烷-1-羧酸

以與實施例67類似的方式，用1-(2-胺基乙基)環丙烷羧酸代替甘胺酸製備1-(2-(((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基)乙基)環丙烷-1-羧酸。白色固體，MS：m/z實測值710.2[M+H]⁺ ，滯留時間=1.74min(方法D)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.67(d,1H),8.55(dd,1H),8.28(s,1H),7.95(d,1H),7.78(d,1H),7.51(t,2H),7.23(dd,1H),4.61(t,1H),4.49(t,1H),4.27(s,2H),4.11(s,3H),4.00(s,3H),3.80(s,2H),3.24(t,2H),3.15(t,2H),2.96(t,2H),2.88(t,2H),2.16-1.99(m,2H),1.87(t,2H),1.24-1.15(m,2H),0.77-0.64(m,2H)。

實施例85：1-((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-4-羧酸

以與實施例67類似的方式，用哌啶-4-羧酸代替甘胺酸製備1-((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-4-羧酸。白色固體，MS：m/z實測值710.2[M+H]⁺ ，滯留時間=1.69min(方法D)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.67(d,1H),8.55(d,1H),8.33(s,1H),7.97(d,1H),7.80(d,1H),7.60-7.46(m,2H),7.23(d,1H),4.60(t,1H),4.48(t,1H),4.24(s,2H),4.10(s,3H),4.00(s,3H),3.73(s,2H),3.44-3.36(m,2H),3.11-2.79(m,7H),2.55-2.42(m,1H),2.19-1.79(m,7H)。

實施例86：4-(((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基)丁酸

以與實施例67類似的方式，用4-胺基丁酸代替甘胺酸製備4-(((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基)丁酸。白色固體，MS：m/z實測值684.2[M+H]⁺ ，滯留時間=1.63min(方法D)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.67(d,1H),8.55(dd,1H),8.33(s,1H),7.95(d,1H),7.78(d,1H),7.51(t,2H),7.23(dd,1H),4.60(t,1H),4.48(t,1H),4.27(s,2H),4.11(s,3H),3.99(s,3H),3.77(s,2H),3.21-3.00(m,4H),2.93(t,2H),2.89-2.76(m,2H),2.46(t,2H),2.17-1.83(m,4H)。

實施例87：5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(5-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)2-((2-氯-3-(3'-氯-5-(羥甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯

在0℃下，向2-((2-氯-3-(3'-氯-5-甲醯基-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯(實施例40，步驟(c))(500mg,0.78mmol)在THF/甲醇(1：1 v/v,8mL)中的溶液加入硼氫化鈉(107mg,2.82mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1小時。將混合物與同一規模的另外十二個批料合併。然後加入水(100mL)並用乙酸乙酯(2 x 200mL)萃取殘留物。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-90%乙酸乙酯/石油醚)純化粗物質以提供白色固體2-((2-氯-3-(3'-氯-5-(羥甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯(4.0g,66%產率)。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 9.94(s,1H),8.72(d,1H),8.32-8.30(m,1H),7.89(d,1H),7.77(d,1H),7.53(t,1H),7.46(d,1H),7.29(dd,1H), 5.31(s,1H),4.54(s,2H),4.39(s,2H),3.95(s,3H),3.92(s,3H),3.71-3.66(m,2H),2.72-2.69(m,2H),1.43(s,9H)。

(b)N-(2-氯-3-(3'-氯-5-(羥甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向2-((2-氯-3-(3'-氯-5-(羥甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯(3.5g,5.47mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液加入三氟乙酸(10mL,135mmol)。在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1小時並在減壓下濃縮。將粗混合物與500mg規模的另一批料合併，用飽和碳酸氫鈉溶液中和並用二氯甲烷(2 x 100mL)萃取。合併的有機相經無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供黃色固體N-(2-氯-3-(3'-氯-5-(羥甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(3.7g，粗製，直接用於接下來的步驟中)。MS：m/z實測值539[M+H]⁺ 。

(c)5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-5-(羥甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向N-(2-氯-3-(3'-氯-5-(羥甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(1.6g,2.97mmol)和1-乙醯基哌啶-4-酮(0.84g,5.93mmol) 在二氯甲烷/甲醇(1：1 v/v,50mL)中的混合物加入乙醇鈦(2.03g,8.90mmol)。在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1.5小時。然後加入氰基硼氫化鈉(0.56g,8.90mmol)並在N₂ 下將混合物再攪拌0.5小時。將混合物與2.1g規模的另一批料合併。加入水(100mL)並用二氯甲烷(2 x 200mL)萃取殘留物。合併的有機相經無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-50%甲醇/乙酸乙酯)純化殘留物以提供白色固體5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-5-(羥甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。MS：m/z實測值664[M+H]⁺ 。

(d)5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-5-甲醯基-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-5-(羥甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(1.0g,1.50mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液加入二氧化錳(1.96g,22.6mmol)。在N₂ 下於45℃下攪拌混合物24小時並與0.5g規模的另一批料合併。過濾反應混合物以提供濾液，將濾液濃縮並通過正相SiO₂ 層析法(0-40%甲醇/乙酸乙酯)純化以提供黃色固體5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-5-甲醯基-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(700mg)。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 10.31(s,1H),9.92(s,1H),8.78(d,1H),8.37(dd,1H),8.28(d,1H),7.82(d,1H),7.60(d,1H),7.53(t,1H),7.29(dd,1H),4.41- 4.38(m,1H),4.09(s,3H),3.90(s,3H),3.86-3.83(m,1H),3.55(s,2H),3.05-2.99(m,1H),2.87-2.84(m,2H),2.76-2.71(m,1H),2.67-2.65(m,2H),2.57-2.54(m,1H),1.84-1.77(m,2H),1.54-1.48(m,1H),1.35-1.26(m,1H)。

(e)5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(5-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-5-甲醯基-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(50mg,0.076mmol)和1-(4-胺基哌啶-1-基)乙烷-1-酮(22mg,0.15mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1 v/v,6mL)中的溶液加入乙酸鈉(19mg,0.226mmol)。在N₂ 下於室溫下攪拌反應混合物1.5小時，然後加入氰基硼氫化鈉(14.2mg,0.226mmol)。在N₂ 下攪拌0.5小時後，濃縮混合物並通過逆相HPLC純化以提供白色固體5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(5-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(13.2mg,21%產率)。MS：m/z實測值788[M+H]⁺ ，滯留時間=2.53min(方法A)。¹ H NMR(400MHz,甲醇-d ₄ )：δ 8.65(d,1H),8.56(dd,1H),7.85(d,1H),7.80(d,1H),7.52(t,1H),7.46(d,1H),7.24(dd,1H),4.64-4.60(m,1H),4.52-4.48(m,1H),4.07(s,3H),4.06-4.04(m,2H),4.00(s,3H),3.94(s,2H),3.71(s,2H),3.17-3.14(m,2H),3.04-3.01(m,2H),2.87-2.68(m,6H),2.13(s,3H),2.12(s,3H),2.10-1.99(m,4H),1.64-1.31(m,4H)。

實施例88：(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-環丙氧基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)三氟甲磺酸2-環丙氧基乙基酯

在0℃下向三氟甲磺酸酐(2.2g,7.78mmol)和2,6-二甲基吡啶(0.83g,7.78mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物加入2-環丙氧基乙醇(0.53g,5.19mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，並在N₂ 下於0℃下將反應混合物攪拌1小時。然後用飽和氯化鈉水溶液和1.0N水性HCl(3：1,60mL)洗滌混合物。有機相經無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供褐色油狀物2-環丙氧基乙基三氟甲磺酸酯(1.1g，粗製)。粗產物用於接下來的步驟中而無需進一步純化。

(b)5-(2-環丙氧基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯

向1-甲基-4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯(0.45g,2.31mmol)和2-環丙氧基乙基三氟甲磺酸酯(1.08g,4.61mmol)在乙腈(20mL)中的混合物加入碳酸鉀(0.96g,6.92mmol)。在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1小時並濃縮。然後加入水(30mL)並用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-30%甲醇/乙酸乙酯)純化殘留物以提供褐色油狀物5-(2-環丙氧基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯(250mg,38%產率)。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 3.79(s,3H),3.77(s,3H),3.61-3.58(m,2H),3.43-3.41(m,2H),2.80-2.77(m,2H),2.70-2.62(m,2H),1.20-1.16(m,1H),0.50-0.42(m,4H)。

(c)N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-5-(2-環丙氧基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

在0℃下向2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯胺(210mg,0.77mmol)在THF(3mL)中的混合物加入雙(三甲矽基)醯胺鋰(在THF中為1.0M,1.54mL,1.54mmol)，然後在N₂ 下於0℃下攪拌混合物0.5小時。然後加入THF(3mL)中的5-(2-環丙氧基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯(214mg,0.77mmol)並在N₂ 下於0℃下攪拌混合物0.5小時。加入水(20mL)並用乙酸乙酯(2 x 30mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮並通過正相SiO₂ 層析法(0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化殘留物以提供黃色油狀物N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-5-(2-環丙氧基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(240mg,60%產率)。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 9.92(s,1H),8.52(d,1H),8.37(dd,1H),7.56-7.52(m,2H),7.21(dd,1H),3.89(s,3H),3.63-3.60(m,2H),3.50-3.48(m,2H),2.81-2.80(m,2H),2.72-2.67(m,4H),1.20-1.14(m,4H),0.50-0.41(m,3H)。

(d)N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-環丙氧基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-5-(2-環丙氧基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(220mg,0.42mmol)和2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醛(166mg,0.63mmol)在1,4-二氧六環/水(5：1 v/v,12mL)中的混合物加入碳酸鉀(175mg,1.27mmol)和[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的絡合物(34.5mg,0.04mmol)。然後在N₂ 下於130℃下攪拌反應混合物1小時。然後加入水(10mL)並用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化殘留物以提供白色固體N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-環丙氧基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(45mg,17%產率)。MS：m/z實測值620[M+H]⁺ 。

(e)(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-環丙氧基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-環丙氧基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(40mg,0.065mmol)和(S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(19.4mg,0.13mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1 v/v,6mL)中的混合物加入乙酸鈉(15.9mg,0.193mmol)。在N₂ 下於室溫下將反應混合物攪拌0.5小時，然後加入氰基硼氫化鈉(12.1mg,0.193 mmol)。在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時，濃縮並通過逆相HPLC純化以提供白色固體(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-環丙氧基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(11.9mg,24%產率)。MS：m/z實測值718[M+H]⁺ ，滯留時間=2.92min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.65(d,1H),8.52(dd,1H),7.51(t,1H),7.43-7.41(m,2H),7.30-7.28(m,2H),7.17(dd,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.90-3.83(m,3H),3.77-3.74(m,2H),3.62(s,2H),3.38-3.33(m,1H),2.98-2.95(m,2H),2.85-2.83(m,2H),2.80-2.77(m,2H),2.71-2.68(m,2H),2.36-2.33(m,3H),1.85-1.77(m,1H),0.59-0.49(m,4H)。

實施例89：(S)-4-((4-(3-氯-4-(2-氯-3-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)胺基)-3-羥基丁酸

以與實施例79類似的方式，在步驟(b)中用(S)-4-胺基-3-羥基丁酸代替3-胺基丙酸製備(S)-4-((4-(3-氯-4-(2-氯-3-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)胺基)-3-羥基丁酸。白色固體，MS：m/z實測值639[M+H]⁺ ，滯留時間=2.60min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.68(d,1H),8.53(d,1H),7.55-7.51(m,2H),7.45(d,1H),7.41(s,1H),7.37(d,1H),7.20(d,1H),4.33(s,2H),4.23-4.21(s,1H),4.15(s,2H),4.06(s,3H),4.01(s,3H),3.50-3.47(m,2H),3.22-3.19(m,1H),3.06-2.95(m,3H),2.49-2.47(m,2H)。

實施例90：(4-(3-氯-4-(2-氯-3-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)甘胺酸

以與實施例79類似的方式，在步驟(b)中用甘胺酸代替3-胺基丙酸製備(4-(3-氯-4-(2-氯-3-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)甘胺酸。白色固體，MS：m/z實測值595[M+H]⁺ ，滯留時間=2.52min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.67(d,1H),8.52(dd,1H),7.53-7.49(m,2H),7.45(d,1H),7.40(s,1H),7.36(dd,1H),7.18(dd,1H),4.31(s,2H),4.02(s,3H),3.99(s,3H),3.85(s,2H),3.52(s,2H),3.18(t,2H),2.77-2.74(m,2H)。

實施例91：5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例87類似的方式，在步驟(e)中用2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-7-酮代替1-(4-胺基哌啶-1-基)乙烷-1-酮製備5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，MS：m/z實測值772[M+H]⁺ ，滯留時間=2.38min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.65(d,1H),8.56(dd,1H),7.80-7.78(m,1H),7.52(t,1H),7.44(d,1H),7.24(dd,1H),4.64-4.59(m,1H),4.05(s,3H),4.01-3.99(m,4H),3.83(s,2H),3.72(s,2H),3.62(s,2H),3.54-3.50(m,4H), 3.20-3.17(m,1H),3.05-3.03(m,2H),2.92-2.89(m,1H),2.80-2.77(m,2H),2.70-2.64(m,1H),2.62(s,2H),2.13(s,3H),2.06-1.97(m,2H),1.67-1.49(m,2H)。

實施例92：(S)-5-乙醯基-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)5-乙醯基-N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

在室溫下向N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(實施例1，步驟(f))(180.0mg,0.41mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液加入乙酸酐(80uL,0.82mmol)和N,N -二異丙基乙胺(0.36mL,2.06mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，通過UPLC-MS確認反應完成。然後，將混合物倒在冰上，用二氯甲烷(2 x 20mL)萃取。合併的有機層用鹽水(5mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮。粗產物是通過ISCO，在矽膠上通過用己烷中的50%二氯甲烷，100%二氯甲烷，之後是二氯甲烷中的5%甲醇洗脫來洗脫所需產物進行純化的。蒸發含產物的級分以獲得所需化合物，灰白色蓬鬆(fluffy)固體5-乙醯基-N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(170.0mg,86.2%產率)。MS：m/z實測值478[M+H]⁺ 。

(b)5-乙醯基-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺：

向5-乙醯基-N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(180.0mg,0.38mmol)、2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醛(147.8mg,0.56mmol)在1,4-二氧六環/水(5：1,6mL)中的混合物加入碳酸鉀(155.9mg,1.13mmol)和[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的絡合物(30.7mg,0.04mmol)，然後在N₂ 下於130℃下攪拌混合物3.5小時。通過UPLC-MS分析確認完成，然後加入水(10mL)並用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法，通過用己烷中的50%二氯甲烷，100%二氯甲烷，之後是二氯甲烷中的5%甲醇洗脫來純化殘留物以得到所需的淡粉色蓬鬆固體5-乙醯基-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(105.0mg,48.3%)。MS：m/z實測值578[M+H]⁺ 。

(c)(S)-5-乙醯基-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺：

向5-乙醯基-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(100.0mg,0.17mmol)、(S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮-氯化氫(52.1mg,0.35mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1,6mL)中的混合物加入乙酸鈉(42.5mg,0.52mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物 1.5小時。然後加入氰基硼氫化鈉(32.6mg,0.52mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。濃縮混合物，並將殘留物溶解在二氯甲烷(25mL)中並用水(10mL)洗滌。蒸發有機層並通過逆相HPLC純化殘留物以提供白色固體(S)-5-乙醯基-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(49.0mg,41.9%)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.63(dd,1H),8.51(ddd,1H),7.49(ddd,1H),7.44-7.37(m,2H),7.30-7.23(m,2H),7.16(dd,1H),4.58(d,2H),3.98(d,3H),4.00-3.90(m,1H),3.92(s,3H),3.87(dd,3H),3.88-3.77(m,1H),2.84(t,1H),2.74(t,1H),2.74-2.61(m,2H),2.33(dd,1H),2.34-2.21(m,2H),2.20(d,3H),1.85-1.72(m,1H)。MS：m/z實測值676[M+H]⁺ _{，滯留時間} =3.80min(方法A)。

實施例93：(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-甘胺醯-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)(2-(2-((2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-2-氧代乙基)胺基甲酸三級丁酯

在室溫下向N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(50.0mg,0.11mmol)、(三級丁氧基羰基)甘胺酸(30.1mg,0.17mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液加入HATU(65.3mg,0.17mmol)和N,N -二異丙基乙胺(0.06mL,44.4mg,0.34mmol)。攪拌混合物1小時並通過UPLC-MS分析觀察完成情況。完成後，將混合物倒入水(10mL)中並用二氯甲烷(2 x 10mL)萃取。合併的有機層用鹽水(5mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，並通過ISCO，在矽膠上通過用己烷中的20%乙酸乙酯，己烷中的50%乙酸乙酯，之後是100%乙酸乙酯順序洗脫來純化粗混合物以得到所需產物。蒸發含化合物的級分以獲得灰白色蓬鬆固體(2-(2-((2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-2-氧代乙基)胺基甲酸三級丁酯(34.0mg,50.0%)。MS：m/z實測值593[M+H]⁺ 。

(b)(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-2-氧代乙基)胺基甲酸三級丁酯

向(2-(2-((2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-2-氧代乙基)胺基甲酸三級丁酯(150.0mg,0.25mmol)、2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醛(99.3mg,0.38mmol)在1,4-二氧六環/水(5：1,6mL)中的混合物加入碳酸鉀(104.7mg,0.76mmol)和[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的絡合物(20.6mg,0.03mmol)，然後在N₂ 下於130℃下攪拌混合物3.5小時。然後加入水(10mL)並用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法，通過用己烷中的50%二氯甲烷，100%二氯甲烷，之後是二氯甲烷中的5%甲醇進行洗脫來純化殘留物以提供灰白色蓬鬆固體(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基- 1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-2-氧代乙基)胺基甲酸三級丁酯(90.0mg,51.4%)。MS：m/z實測值693[M+H]⁺ 。

(c)(S)-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)methyl)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-2-氧代乙基)胺基甲酸三級丁酯

向(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-2-氧代乙基)胺基甲酸三級丁酯(80.0mg,0.12mmol)、(S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮-氯化氫(34.7mg,0.23mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1,6mL)中的混合物加入乙酸鈉(28.4mg,0.35mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1小時。然後加入氰基硼氫化鈉(21.7mg,0.35mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。濃縮混合物，並將殘留物溶解在二氯甲烷(25mL)中並用水洗滌(10mL)。蒸發有機層以獲得粗化合物，其用於接下來的步驟中而無需進一步純化。MS：m/z實測值791[M+H]⁺ 。

(d)(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-甘胺醯-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

加入(S)-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-2-氧代乙基)胺基甲酸三級丁酯(35mg,0.04mmol)在二氯甲烷/三氟乙酸(1：1,4mL)中的混合物，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。通過UPLC-MS確認反應的完成，並在完成後濃縮混合物以得到粗混合物。將粗化合物溶解在甲醇(5mL)中並通過逆相HPLC純化以提供白色蓬鬆固體(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-甘胺醯-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(18.20mg,59.5%)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.62(d,1H),8.55-8.42(m,1H),7.49(t,1H),7.45-7.36(m,2H),7.34-7.23(m,2H),7.16(dd,1H),4.62(s,1H),4.47(s,1H),3.98(s,4H),3.92(s,3H),3.90-3.71(m,3H),3.64(d,2H),2.96-2.56(m,4H),2.49-2.14(m,3H),1.77(dt,1H)。MS：m/z實測值691[M+H]⁺ ，滯留時間=2.71min(方法A)。

實施例94：(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-甲氧基乙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例93(步驟(a)至(c))類似的方式，在步驟(a)中用2-甲氧基乙酸代替(三級丁氧基羰基)甘胺酸製備(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-甲氧基乙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.62(dd,1H),8.51(td,1H),7.49(td,1H),7.45-7.35(m,2H),7.30-7.22(m,2H),7.16(ddd,1H),4.55(d,2H),4.25(d,2H),3.98(d,3H),3.92(s,3H),3.89-3.80(m,4H),3.48-3.36(m,3H),2.83(t,1H),2.78-2.70(m,1H),2.66(m,2H),2.40-2.13(m,3H),1.87-1.73(m,1H)。MS：m/z實測值706[M+H]⁺ _{，滯留時間} =3.30min (方法A)。

實施例95：(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-羥基乙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-羥基乙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向(S)-5-(2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙醯基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺[是以與實施例93(步驟(a)至(c))類似的方式，在步驟(a)中用2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙酸代替(三級丁氧基羰基)甘胺酸製備的](30.0mg,0.04mmol)在THF中的溶液加入1.0M四丁基氟化銨在四氫呋喃中的溶液(0.11mL,0.11mmol)，並於室溫下攪拌混合物15分鐘。通過UPLC-MS確認反應的完成，然後，在減壓下去除溶劑。將殘留物溶解在二氯甲烷(20mL)中並用水性碳酸氫鈉(5mL)洗滌，將層分離並在減壓下去除溶劑。通過逆相HPLC純化粗化合物以提供灰白色固體(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-羥基乙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(4.10mg,14.8%)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.63(d,1H),8.56-8.45(m,1H),7.49(t,1H),7.45-7.38(m,2H),7.26(dd,2H),7.16(dd, 1H),4.61(s,1H),4.46(s,1H),4.36(s,1H),4.29(s,1H),3.98(s,4H),3.93(s,3H),3.87(d,2H),3.80(dt,2H),2.82(d,1H),2.78(d,1H),2.74-2.61(m,2H),2.42-2.19(m,3H)。MS：m/z實測值596[M+H]⁺ ，滯留時間=3.11min(方法A)。

實施例96：3-(((2'-(3-(5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-氯苯基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基)丙酸

在室溫下將5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-5-甲醯基-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(實施例87，步驟(d))(40mg,0.06mmol)、3-胺基丙酸(11mg,0.12mmol)和乙酸(4uL,4mg,0.06mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1 v/v)中的混合物攪拌1小時並加入氰基硼氫化鈉(8mg,0.12mmol)。將混合物再攪拌30分鐘，用水猝滅，並通過製備HPLC直接純化以提供產物，為TFA鹽。白色固體，MS：m/z實測值735.3[M+H]⁺ ，滯留時間=1.54min(方法D)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.72-8.64(m,1H),8.59-8.50(m,1H),7.96(d,1H),7.78(d,1H),7.57-7.45(m,2H),7.25(dd,1H),4.76(d,1H),4.44(s,2H),4.34(s,2H),4.19-4.09(m,4H),4.04(s,3H),3.75(t,1H),3.36(t,2H),3.33-3.31(m,17H),3.22(t,1H),3.17-3.09(m,2H),2.82(t,2H),2.69(t,1H),2.30-2.18(m,2H),2.15(s,3H),1.92-1.79(m,1H),1.77-1.64(m,1H)。

實施例97：(R)-1-((2'-(3-(5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-氯苯基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸

以與實施例96類似的方式，用(R)-吡咯啶-3-羧酸代替3-胺基丙酸製備(R)-1-((2'-(3-(5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-氯苯基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸。白色固體，MS：m/z實測值761.3[M+H]⁺ ，滯留時間=1.58min(方法D)。¹ H NMR(400MHz,甲醇-d ₄ )：δ 8.68(d,1H),8.59-8.50(m,1H),8.01(d,1H),7.79(d,1H),7.59-7.45(m,2H),7.25(d,1H),4.75(d,1H),4.52(s,2H),4.43(s,2H),4.12(s,4H),4.04(s,3H),3.94-3.35(m,8H),3.22(t,1H),3.17-3.05(m,2H),2.69(t,1H),2.58-2.32(m,2H),2.30-2.18(m,2H),2.14(s,3H),1.92-1.78(m,1H),1.79-1.61(m,1H)。

實施例98：2-(1-((2'-(3-(5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-氯苯基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸

以與實施例96類似的方式，用2-(氮雜環丁烷-3-基)乙酸代替3-胺基丙酸製備2-(1-((2'-(3-(5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-甲基- 4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-氯苯基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸。白色固體，MS：m/z實測值761.3[M+H]⁺ ，滯留時間=1.58min(方法D)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.68(d,1H),8.61-8.47(m,1H),7.97(d,1H),7.78(d,1H),7.53(dt,2H),7.34-7.18(m,1H),4.76(d,1H),4.53(t,1H),4.49-4.39(m,2H),4.38-4.24(m,2H),4.21-4.06(m,5H),4.04(s,3H),3.75(t,1H),3.40-3.30(m,3H),3.27-3.00(m,5H),2.81(dd,1H),2.76-2.61(m,1H),2.49(dd,1H),2.31-2.18(m,2H),2.14(s,3H),1.93-1.78(m,1H),1.79-1.63(m,1H)。

實施例99：(R)-4-(((2'-(3-(5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-氯苯基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸

以與實施例96類似的方式，用(R)-4-胺基-3-羥基-丁酸代替3-胺基丙酸製備(R)-4-(((2'-(3-(5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-氯苯基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸。白色固體，MS：m/z實測值765.3[M+H]⁺ ，滯留時間=1.51min(方法D)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.68(dd,1H),8.55(d,1H),7.96(d,1H),7.79(d,1H),7.59-7.47(m,2H),7.25(d,1H),4.76(d,1H),4.44(s,2H),4.41-4.27(m,3H),4.21-4.09(m,4H),4.04(s,3H),3.75(t,1H),3.30-3.27(m,3H),3.22(t,1H),3.17-3.02(m,3H),2.69(t,1H),2.58(d,2H),2.31-2.18(m,3H),2.14(s,3H),1.93 -1.79(m,1H),1.77-1.64(m,1H)。

實施例100：(S)-2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯

(a)2-(2-((2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯

在室溫下向N-(2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(40.0mg,0.09mmol)在乙腈(3mL)中的溶液加入N,N -二異丙基乙胺(0.03mL,23.7mg,0.18mmol)和2-溴乙酸甲酯(28.0mg,0.18mmol)達30分鐘。通過UPLC-MS分析觀察完成情況。完成後，加入水(10mL)並用乙酸乙酯(2 x 10mL)萃取混合物。合併的有機層經硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發溶劑。粗化合物通過ISCO，在矽膠上通過用己烷中的10%乙酸乙酯，己烷中的50%乙酸乙酯，之後是乙酸乙酯進行順序洗脫來純化，以得到所需化合物，淺褐色蓬鬆固體2-(2-((2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯(32.00mg,68.7%)。MS：m/z實測值508[M+H]⁺ 。

(b)2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯

向2-(2-((2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯(30.0mg,0.06mmol)、2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醛(18.5mg,0.07mmol)在1,4-二氧六環(5mL)/水(1mL)中的混合物加入碳酸鈉(12.5mg,0.12mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(13.6mg,0.01mmol)，然後在N₂ 下於120℃下攪拌混合物1.5小時。通過UPLC-MS分析確認完成情況，然後加入水(10mL)並用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗化合物直接用於接下來的步驟中。MS：m/z實測值608[M+H]⁺ 。

(c)2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯

向2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-乙氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯(30.0mg,0.05mmol)、(S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮-氯化氫(14.8mg,0.10mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1,4mL)中的混合物加入乙酸鈉(12.1mg,0.15mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1.5小時。然後加入氰基硼氫化鈉(9.3mg,0.15mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。濃縮混合物，並將殘留物溶解在二氯甲烷(25mL)中並用水(10mL)洗滌。蒸發有機層並通過逆相HPLC純化殘留物以提供(S)-2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯(11.0mg,31.6%)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.63(d,1H),8.50(dd,1H),7.49(dd,1H),7.45-7.37(m,2H),7.31-7.22(m,2H),7.15(dd,1H),3.95(d,7H),3.90-3.80(m,1H),3.73(s,3H),3.68(d,2H),3.54(s,2H),3.02(t,2H),2.76(dt,4H),2.37-2.21(m,2H),1.80(s,1H),1.60(s,1H)。MS：m/z實測值706[M+H]⁺ ，滯留時間=2.64min(方法A)。

實施例101：(S)-2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙酸

向(S)-2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯(實施例100)(30.0mg,0.049mmol)在甲醇(1mL)中的混合物加入一水合氫氧化鋰(1.7mg,0.04mmol)，然後於室溫下攪拌混合物30分鐘。通過UPLC-MS確認反應的完成情況。濃縮混合物，並通過逆相HPLC純化殘留物以提供(S)-2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙酸(9.2mg,27%)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.67(d,J=4.9Hz,1H),8.50(dd,J=8.3,1.5Hz,1H),7.60-7.47(m,2H),7.45(d,J=4.9Hz,1H),7.44-7.31(m,3H),7.18(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),4.55-4.24(m,5H),4.14(s,2H),4.02(d,J=8.9Hz,6H),3.76(t,J=6.1Hz,2H),3.23(dd,J=6.1,3.3Hz,2H),3.16-3.09(m,3H),3.03-2.66(m,1H),2.57-2.30(m,3H),1.98-1.85(m,1H)。MS：m/z 實測值692[M+H]⁺ ，滯留時間=2.53min(方法A)。

實施例102：(S)-3-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-2,2-二甲基丙酸

以與實施例100類似的方式，在步驟(a)中用3-溴-2,2-二甲基丙酸代替2-溴乙酸甲酯製備(S)-3-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-2,2-二甲基丙酸。白色固體。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.67(dd,1H),8.50(dd,1H),7.61-7.48(m,2H),7.45(dd,1H),7.43-7.30(m,2H),7.19(ddd,1H),4.64-4.19(m,4H),4.23-3.88(m,6H),3.81(t,2H),3.45(s,2H),3.26-3.01(m,4H),2.64-2.25(m,3H),2.10-1.82(m,1H),1.39(s,7H)。MS：m/z實測值734[M+H]⁺ ，滯留時間=2.71min(方法A)。

實施例103：(S)-3-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙酸

以與實施例100類似的方式，在步驟(a)中用3-溴丙酸甲酯代替2-溴乙酸甲酯製備(S)-3-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙酸。白色蓬鬆固體。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.67(dd,1H),8.51(ddd,1H),7.60-7.47(m,2H),7.47-7.34(m,3H),7.19(ddd,1H),4.62-4.24(m,4H),4.03(d,3H),4.01(s,3H),3.77(d,2H),3.62(t,2H),3.23(dd,2H),3.18-3.03(m,2H),2.94(t,2H),2.51-2.29(m,3H),1.98-1.85(m,1H)。MS：m/z實測值706[M+H]⁺ ，滯留時間=2.54min(方法A)。

實施例104：(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(吡咯啶-1-基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例93類似的方式，在步驟(a)中用2-(吡咯啶-1-基)乙酸代替(三級丁氧基羰基)甘胺酸製備(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(吡咯啶-1-基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.63(dd,1H),8.57-8.45(m,1H),7.62-7.45(m,1H),7.43-7.35(m,2H),7.26(dd,2H),7.16(dd,1H),4.60(d,2H),3.98(d,3H),3.93(s,2H),3.91-3.80(m,3H),3.57(d,2H),2.96-2.58(m,8H),2.47-2.18(m,2H),2.01-1.73(m,1H),1.51-1.20(m,6H)。MS：m/z實測值745[M+H]⁺ ，滯留時間=2.81min(方法A)。

實施例105：(S)-N-(3-(5-((7-乙醯基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)(S)-7-((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-羧酸三級丁酯

向N-(2-氯-3-(3'-氯-5-甲醯基-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(實施例35，步驟(d))(0.08g,0.13mmol)和(S)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-羧酸三級丁酯(0.06g,0.27mmol)在THF/甲醇(1：1 v/v,10mL)中的混合物加入乙酸(0.02g,0.27mmol)和4Å分子篩(1g)，並於室溫下攪拌混合物過夜。然後加入氰基硼氫化鈉(0.02g,0.33mmol)並於室溫下攪拌混合物1小時。通過加入水(1mL)使反應猝滅，用乙酸乙酯(50mL)稀釋並用飽和鹽水溶液(1 x 30mL)洗滌。用乙酸乙酯(3 x 30mL)反向萃取(back extracted)水層，然後合併的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供(S)-7-((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-羧酸三級丁酯(0.1g,93%粗物質產率)。MS：m/z實測值807[M+H]⁺ 。粗產物用於接下來的反應中而無需進一步純化。

(b)(S)-N-(3-(5-((7-乙醯基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向(S)-7-((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-羧酸三級丁酯(0.10g,0.12mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液加入三氟乙酸(2mL)並在室溫下將反應攪拌30分鐘，然後在減壓下蒸發，並在高真空泵上乾燥2小時。MS：m/z實測值707[M+H]⁺ 。向所得三氟乙酸鹽加入碳酸鉀(0.12g,0.89mmol)並用N₂ 吹掃反應5分鐘。加入乾乙腈(3mL)，之後加入乙醯氯(0.05g,0.64mmol)並在90℃下攪拌反應2小時，然後過濾並在減壓下蒸發。通過逆相HPLC(含0.05%甲酸改性劑)純化殘留物。濃縮含產物的級分以去除乙腈，然後用5%水性碳酸鈉將水相鹼化至pH 8並用乙酸乙酯(5 x 5mL)萃取。蒸發合併的有機相，然後加入少量水並將材料凍乾以提供白色固體(S)-N-(3-(5-((7-乙醯基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(20.1mg,21%產率)(游離鹼)。MS：m/z實測值749[M+H]⁺ ，滯留時間=1.61min(方法D)。¹ H NMR(400MHz,甲醇-d ₄ )：δ 8.59(d,1H),8.51(dd,1H),7.84-7.70(m,2H),7.46(t,1H),7.40(dd,1H),7.18(dd,1H),4.54(t,1H),4.42(t,1H),3.97(d,6H),3.69(d,2H),3.52(s,3H),3.41-3.26(m,5H),2.88(t,2H),2.81-2.65(m,6H),2.64-2.52(m,2H),2.06-1.98(m,4H),1.96-1.75(m,3H)。

實施例106：(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(1-(2-羥乙基)哌啶-4-羰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例93類似的方式，在步驟(a)中用1-(2-羥乙基)哌啶-4-羧酸代替(三級丁氧基羰基)甘胺酸製備(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(1-(2-羥乙基)哌啶-4-羰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d₄ )δ 8.63(dd,1H),8.59-8.41(m,1H),7.49(td,1H),7.45-7.33(m,2H),7.26(d,2H),7.16(dd,1H),4.61(d,2H),3.98(d,3H),3.92(s,4H),3.87(d,2H),3.85-3.80(m,1H),3.67(dt,2H),3.02(t,2H),2.95-2.70(m,2H),2.72-2.62(m,2H),2.53(dt,6.2Hz,2H),2.40-2.10(m,4H),1.92-1.65(m,5H)。MS：m/z實測值789[M+H]⁺ ，滯留時間=2.80min(方法A)。

實施例107：(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-羥基乙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例93類似的方式，在步驟(a)中用2-(4-乙醯基哌

-1-基)乙酸代替(三級丁氧基羰基)甘胺酸製備(S)-5-(2-(4-乙醯基哌

-1-基)乙醯基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，1H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.63(dd,1H),8.58-8.44(m,1H),7.55-7.44(m,1H),7.46 -7.35(m,2H),7.33-7.22(m,2H),7.16(dd,1H),4.65(d,2H),3.99(d,3H),3.93(d,4H),3.88(d,1H),3.84(d,1H),3.71-3.41(m,3H),2.88(s,1H),2.77(s,1H),2.68(t,2H),2.57-2.40(m,4H),2.37-2.21(m,2H),2.07(d,2H),1.78(dd,1H)。MS：m/z實測值802[M+H]⁺ ，滯留時間=2.69min(方法A)。

實施例108：N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(甲基-L-脯胺醯)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例93類似的方式，在步驟(a)中用甲基-L-脯胺酸代替(三級丁氧基羰基)甘胺酸製備N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(甲基-L-脯胺醯)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，1H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.70-8.64(m,1H),8.57-8.48(m,1H),7.57-7.40(m,4H),7.38(dd,1H),7.21-7.14(m,1H),4.71-4.64(m,1H),4.63-4.47(m,1H),4.37(d,2H),4.10-4.03(m,1H),4.03-3.97(m,6H),3.84(d,1H),3.73(dd,1H),3.26-3.20(m,2H),2.93(d,3H),2.82(t,1H),2.78-2.60(m,1H),2.51-2.32(m,3H),2.32-2.11(m,1H),2.06(q,1H),2.00-1.86(m,1H)。MS：m/z實測值745[M+H]⁺ ，滯留時間=2.84min(方法A)。

實施例109：(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(甲基甘胺醯)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)(2-(2-((2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-2-氧代乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯

向2-((2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯(實施例1，步驟(e))(50.0mg,0.09mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液加入三氟乙酸(2mL)並在室溫下攪拌1小時。通過UPLC-MS確認反應的完成情況，並在減壓下蒸發混合物，在高真空下乾燥。向二氯甲烷(4mL)中的粗化合物加入N-(三級丁氧基羰基)-N-甲基甘胺酸2,5-二氧代吡咯啶-1-基酯(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl N-(tert-butoxycarbonyl)-N-methylglycinate)(32.0mg,0.11mmol)、N,N -二異丙基乙胺(36.1mg,0.28mmol)，並於室溫下攪拌混合物30分鐘。通過UPLC-MS確認反應的完成情況。完成後，將混合物懸於水性碳酸氫鈉(5mL)中，用二氯甲烷(2 x 10mL)萃取。合併的有機層經Na₂ SO₄ 乾燥並蒸發溶劑以得到(2-(2-((2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-2-氧代乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯。MS：m/z實測值607[M+H]⁺ 。粗化合物直接用於接下來的步驟中。

步驟(b)-(d)：(2-(2-((2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-2-氧代乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯

以與實施例93類似的方式執行後續步驟(b)-(d)以得到白色蓬鬆固體(2-(2-((2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-2-氧代乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯。1H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.63(dd,1H),8.52(ddd,1H),7.54-7.46(m,1H),7.44-7.38(m,2H),7.33-7.24(m,2H),7.16(dd,1H),4.56(d,2H),4.03-3.96(m,4H),3.93(s,3H),3.91(d,2H),3.88-3.77(m,2H),3.03-2.66(m,4H),2.44-2.22(m,3H),1.97-1.69(m,1H),1.29(s,3H),0.95-0.84(m,1H)。MS：m/z實測值705[M+H]⁺ ，滯留時間=2.62min(方法A)。

實施例110：(S)-N-(3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-甲基苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯：

向1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二羧酸5-(三級丁基)2-甲基酯(100.0mg,0.34mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液加入三氟乙酸(2mL)並在室溫下攪拌30min。通過UPLC- MS確認反應的完成情況，並在減壓下蒸發混合物。在高真空下乾燥粗化合物並用於N-烷基化。向乙腈(4mL)中的粗化合物加入2-碘乙-1-醇(87.3mg,0.51mmol)、N,N -二異丙基乙胺(0.18mL,131.3mg,1.02mmol)並在90℃下攪拌混合物16小時。通過UPLC-MS確認反應的完成情況。完成後，將混合物懸於水性碳酸氫鈉(3mL)中，用二氯甲烷(2 x 10mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，並蒸發溶劑，5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯的粗混合物直接用於接下來的步驟中。MS：m/z實測值240[M+H]⁺ 。

(b)(S)-((3'-氯-2'-(3-(5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯

在0℃下向(S)-((2'-(3-胺基-2-甲基苯基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(40.0mg,0.07mmol)在四氫呋喃(6mL)中的混合物加入雙(三甲矽基)醯胺鋰在四氫呋喃中的溶液(1M,0.27mL,0.27mmol)，並在N₂ 下於0℃下攪拌混合物30分鐘。然後在0℃下加入5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯(20.8mg,0.09mmol)在四氫呋喃(6mL)中的溶液，並在N₂ 下於0℃下攪拌混合物30分鐘。通過UPLC-MS分析確認完成情況，完成後，加入水(10mL)並用乙酸乙酯(2 x 25mL)萃取合併的混合物。合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗製(S)-((3'-氯-2'-(3-(5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯直接用於接下來的步驟中。MS：m/z實測值759[M+H]⁺ 。

(c)(S)-N-(3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-甲基苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向(S)-((3'-氯-2'-(3-(5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(30.0mg,0.04mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物加入三氟乙酸(2mL)，並於室溫下攪拌混合物15分鐘。通過UPLC-MS分析確認完成情況，完成後，在減壓下濃縮混合物。通過逆相HPLC純化殘留物以提供灰白色固體(S)-N-(3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-甲基苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(4.0mg,11.4%)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.66(d,1H),7.96(d,1H),7.85(d,1H),7.73(d,1H),7.52(d,1H),7.39(t,1H),7.19(d,1H),4.36(s,3H),4.12(d,3H),4.05(d,1H),4.00(d,3H),3.96(t,2H),3.62(s,0H),3.46(s,2H),3.27-3.24(m,1H),3.11(t,2H),2.59-2.30(m,3H),2.11(s,3H),1.92(d,1H)。MS：m/z實測值659[M+H]⁺ ，滯留時間=1.99min(方法A)。

實施例111：N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例93類似的方式，在步驟(a)中用(R)-2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙酸代替(三級丁氧基羰基)甘胺酸製備N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體。¹ H NMR(400MHz,甲醇-d ₄ )：δ 8.63(dd,1H),8.56-8.43(m,1H),7.56-7.44(m,1H),7.44-7.34(m,2H),7.36-7.19(m,2H),7.16(ddd,1H),4.74-4.42(m,2H),4.32(s,0H),3.98(d,2H),3.93(s,3H),3.87(d,2H),3.83(t,1H),3.66-3.38(m,2H),2.97-2.72(m,3H),2.73-2.49(m,4H),2.40-2.22(m,3H),2.13(dq,1H),1.86-1.68(m,2H)。MS：m/z實測值761[M+H]⁺ ，滯留時間=2.69min(方法A)。

實施例112：5-(L-脯胺醯)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例93類似的方式，在步驟(a)中用(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸代替(三級丁氧基羰基)甘胺酸製備5-(L-脯胺醯)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色蓬鬆固體，¹ HNMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.63(dd,1H), 8.52(dd,1H),7.56-7.45(m,1H),7.45-7.35(m,2H),7.32-7.22(m,2H),7.16(dd,1H),4.81-4.45(m,2H),4.12(dd,1H),3.99(d,3H),3.93(s,3H),3.89-3.80(m,3H),3.24-3.06(m,1H),2.92-2.71(m,3H),2.75-2.55(m,2H),2.38-2.16(m,3H),2.02-1.63(m,1H)。MS：m/z實測值731[M+H]⁺ ，滯留時間=2.83min(方法A)。

實施例113：(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(哌啶-1-基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例93類似的方式，在步驟(a)中用2-(哌啶-1-基)乙酸代替(三級丁氧基羰基)甘胺酸製備(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(哌啶-1-基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.67(dd,1H),8.56-8.47(m,1H),7.57-7.40(m,4H),7.37(dd,1H),7.21-7.14(m,1H),4.77-4.59(m,1H),4.49(s,1H),4.42-4.32(m,3H),4.28(s,1H),4.10-4.03(m,1H),4.01(s,3H),4.00(dd,3H),3.78(t,1H),3.58(s,2H),3.23(dd,2H),3.13-2.93(m,2H),2.85(dt,2H),2.55-2.27(m,3H),2.04-1.77(m,4H),1.55(s,1H)。MS：m/z實測值759[M+H]⁺ ，滯留時間=2.81min(方法A)。

實施例114：(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(3-(哌啶-1-基)丙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例93類似的方式，在步驟(a)中用3-(哌啶-1-基)丙酸代替(三級丁氧基羰基)甘胺酸製備(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(3-(哌啶-1-基)丙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.83-8.62(m,1H),8.52(t,1H),7.58-7.47(m,2H),7.45(d,1H),7.42(s,1H),7.40-7.34(m,1H),7.25-7.12(m,1H),4.61(d,2H),4.37(d,2H),4.02-3.97(m,5H),3.88(t,1H),3.57(s,3H),3.41(q,2H),3.23(dd,2H),3.12-2.95(m,3H),2.82(d,2H),2.56-2.21(m,3H),2.09-1.88(m,3H),1.79(dd,3H),1.53(d,1H)。MS：m/z實測值773[M+H]⁺ 滯留時間=2.90min(方法A)。

實施例115：(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(2-嗎啉代乙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例93類似的方式，在步驟(a)中用2-嗎啉乙酸代替(三級丁氧基羰基)甘胺酸製備(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(2-嗎啉代乙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色蓬鬆固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ8.63(dd,1H),8.51(ddd,1H),7.49(td,1H),7.45-7.36(m,2H),7.26(d,2H),7.16 (dd,1H),4.64(d,2H),3.99(d,3H),3.97-3.93(m,1H),3.92(s,3H),3.86(d,2H),3.82(t,1H),3.71(t,2H),3.65(t,2H),3.36(s,1H),2.88(t,1H),2.75(t,1H),2.71-2.61(m,2H),2.51(s,4H),2.40-2.18(m,3H),1.89-1.69(m,1H)。MS：m/z實測值761[M+H]⁺ ，滯留時間=2.72min(方法A)。

實施例116：(S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)乙醯基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例93類似的方式，在步驟(a)中用2-(1H-四唑-5-基)乙酸代替(三級丁氧基羰基)甘胺酸製備(S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)乙醯基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.67(dd,1H),8.52(td,1H),7.59-7.27(m,6H),7.16(dd,1H),4.77-4.47(m,2H),4.37(s,2H),4.31(s,1H),4.05(t,1H),4.02-3.98(m,7H),3.23(dd,2H),2.90(t,1H),2.79(t,1H),2.55-2.26(m,3H),1.98-1.86(m,1H)。MS：m/z實測值744[M+H]⁺ ，滯留時間=3.16min(方法A)。

實施例117：(S)-3-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙酸甲酯

以與實施例100類似的方式，在步驟(a)中用3-溴丙酸甲酯代替2-溴乙酸甲酯製備(S)-3-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙酸甲酯。白色固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.62(d,1H),8.56-8.46(m,1H),7.48(ddd,1H),7.44-7.33(m,2H),7.33-7.24(m,2H),7.15(ddd,1H),4.01-3.87(m,6H),3.89-3.76(m,3H),3.68(d,3H),3.56(s,2H),3.04-2.86(m,4H),2.75(t,2H),2.65(dt,4H),2.45-2.14(m,3H),1.92-1.72(m,1H)。MS：m/z實測值720[M+H]⁺ ，滯留時間=2.89min(方法A)。

實施例118：(S)-3-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙酸三級丁酯

以與實施例100類似的方式，在步驟(a)中用3-溴丙酸三級丁酯代替2-溴乙酸甲酯製備(S)-3-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙酸三級丁酯。白色固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.62(d,1H),8.56-8.44(m,1H),7.48(dd,1H),7.44-7.33(m,2H),7.33-7.19(m,3H),7.15(ddd,1H),3.94(d,6H),3.86(dd,3H),3.55(s,3H),3.02 -2.79(m,5H),2.72(dt,5H),2.60-2.45(m,2H),2.42-2.18(m,3H),1.88-1.71(m,1H),1.45(d,10H)。MS：m/z實測值762[M+H]⁺ ，滯留時間=3.22min(方法A)。

實施例119：(S)-5-(2-胺基-2-甲基丙醯基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例93類似的方式，在步驟(a)中用2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙酸代替(三級丁氧基羰基)甘胺酸製備(S)-5-(2-胺基-2-甲基丙醯基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.67(dd,1H),8.52(dd,1H),7.54(d,1H),7.51(dd,1H),7.47-7.40(m,2H),7.37(dd,1H),7.17(dd,1H),4.68(s,2H),4.37(d,2H),4.13-3.91(m,9H),3.23(dd,2H),2.84(s,2H),2.55-2.29(m,3H),2.01-1.87(m,1H),1.71(s,6H)。MS：m/z實測值719[M+H]⁺ ，滯留時間=2.77min(方法A)。

實施例120：(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-(3,5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例93類似的方式，在步驟(a)中用2-(3,5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸代替(三級丁氧基羰基)甘胺酸製備(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-(3,5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.76-8.63(m,1H),8.52(ddd,1H),7.58-7.30(m,5H),7.26-7.08(m,1H),5.36(d,2H),4.64(d,2H),4.36(s,1H),4.15-3.85(m,8H),3.23(dd,2H),2.94(t,1H),2.80(t,1H),2.51-2.45(m,3H),2.45-2.37(m,2H),2.36(t,3H),1.98-1.84(m,1H)。MS：m/z實測值771[M+H]⁺ ，滯留時間=2.94min(方法A)。

實施例121：(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-(3,5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例93類似的方式，在步驟(a)中用2-(3,5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸代替(三級丁氧基羰基)甘胺酸製備(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(5-甲基-1,2,4-

二唑-3-基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，¹ HNMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.90-8.58(m,1H),8.51(dd,1H),7.69-7.29(m,5H),7.29-6.96(m,1H),4.74-4.56(m,2H),4.36(d,2H),4.06(s,1H),4.04-3.90(m,6H),3.23(dd,2H),2.87(t,1H),2.78(t,1H),2.58(s,1H),2.55(s,1H),2.49-2.31(m,2H), 2.02-1.84(m,1H)。MS：m/z實測值759[M+H]⁺ ，滯留時間=3.36min(方法A)。

實施例122：N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((S)-吡咯啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)(S)-5-(1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-羰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯

向1-甲基-4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(1g,4.32mmol)和(S)-1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-羧酸(929mg,4.32mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物加入N-乙基-N-丙烷-2-基丙-2-胺(2.26mL,13.0mmol)和2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓碘化物(2.21g,8.63mmol)。在N₂ 下於室溫下將反應混合物攪拌2小時，然後向混合物加入水(10mL)。分離有機相，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供黃色油狀物(S)-5-(1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-羰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯(2g，粗製)。MS：m/z實測值393[M+H]⁺ 。粗產物用於接下來的步驟中而無需進一步純化。

(b)(S)-3-(2-((3-溴-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯

在0℃下向3-溴-2-氯-苯胺(550mg,2.66mmol)在THF(15mL)中的溶液加入雙(三甲矽基)醯胺鋰(在THF中為1.0M,5.33mL,5.32mmol)。在N₂ 下於0℃下將反應混合物攪拌0.5小時，然後加入(S)-5-(1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-羰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯(1.46g,3.73mmol)在THF(15mL)中的溶液。在N₂ 下於0℃下攪拌混合物0.5小時並與180mg規模的另一批料合併。加入水並用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化粗物質以提供1.4g的黃色油狀物(S)-3-(2-((3-溴-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 9.98(d,1H),8.24-8.13(m,1H),7.59(d,1H),7.37-7.32(m,1H),4.62(s,1H),4.53(s,1H),3.90-3.85(m,5H),3.41-3.36(m,3H),3.27-3.25(m,2H),2.81-2.79(m,1H),2.69-2.68(m,1H),1.92-1.79(m,2H),1.40(s,9H)。

(c)(S)-3-(2-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯

向(S)-3-(2-((3-溴-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯 (0.5g,0.88mmol)和雙(頻哪醇合)二硼(1.12g,4.41mmol)在1,4-二氧六環(10mL)中的混合物加入乙酸鉀(0.26g,2.65mmol)和[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的絡合物(72mg,0.09mmol)。在N₂ 下於130℃下攪拌混合物6小時，然後過濾。濃縮濾液以提供(S)-3-(2-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(500mg，粗物質)，其用於接下來的步驟中而無需進一步純化。MS：m/z實測值614[M+H]⁺ 。

(d)(S)-3-(2-((2-氯-3-(3'-氯-5-甲醯基-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯

向(S)-3-(2-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(500mg,0.81mmol)和2',3'-二氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-甲醛(230mg,0.81mmol)在THF/水(5：1 v/v,12mL)中的混合物加入[1,1’-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(64mg,0.08mmol)和磷酸鉀(518mg,2.44mmol)，然後在N₂ 下於80℃下攪拌混合物2小時。然後加入水(50mL)並用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化殘留物以提供黃色固體(S)-3-(2-((2-氯-3-(3'-氯-5-甲醯基-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(370mg,23%產率)，MS：m/z實測值734[M+H]⁺ 。

(e)(S)-3-(2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基) 甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯

向(S)-3-(2-((2-氯-3-(3'-氯-5-甲醯基-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(150mg,0.204mmol)和(S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(61.5mg,0.41mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1 v/v,6mL)中的混合物加入乙酸鈉(50mg,0.613mmol)。在N₂ 下於室溫下將反應混合物攪拌1.5小時，然後加入氰基硼氫化鈉(38.5mg,0.613mmol)。在N₂ 下於室溫下攪拌0.5小時後，加入水(20mL)並用二氯甲烷(2 x 30mL)萃取殘留物。合併的有機相經無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過製備TLC(SiO₂ ，乙酸乙酯：甲醇=2：1 v/v)純化殘留物以提供白色固體(S)-3-(2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(85mg,50%產率)。MS：m/z實測值832[M+H]⁺ 。

(f)N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((S)-吡咯啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

向(S)-3-(2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(80mg,0.1mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液加入三氟乙酸(2mL,27.0mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。濃縮混合物並通過逆相HPLC純化以提供白色固體N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((S)-吡咯啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(4.6mg,6%產率)。MS：m/z實測值732[M+H]⁺ ，滯留時間=2.67min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.65(d,1H),8.59-8.42(m,1H),7.83(d,1H),7.80(d,1H),7.55-7.50(m,1H),7.45(d,1H),7.25(dd,1H),4.71-4.68(m,2H),4.06(s,3H),4.02-3.92(m,5H),3.87-3.85(m,3H),3.51-3.50(m,1H),3.16-3.12(m,4H),2.88-2.87(m,1H),2.78-2.69(m,3H),2.38-2.21(m,4H),1.91-1.81(m,2H)。

實施例123：(S)-4-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丁酸甲酯

以與實施例100類似的方式，在步驟(a)中用4-溴丁酸甲基甲酯代替2-溴乙酸甲酯製備(S)-4-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丁酸甲酯。白色固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.62(d,1H),8.51(dd,1H),7.48(dd,1H),7.44-7.37(m,2H),7.30-7.24(m,2H),7.15(dd,1H),3.97(s,3H),3.92(s,3H),3.87(d,2H),3.83(t,1H),3.63(s,3H),3.53(s,2H),2.89(t,3H),2.76(t,3H),2.72-2.56(m,4H),2.40(t,2H),2.35-2.19(m,3H),2.03-1.83(m,2H),1.84-1.74 (m,1H)。MS：m/z實測值734[M+H]⁺ ，滯留時間=2.65min(方法A)。

實施例124：(S)-4-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丁酸

以與實施例100類似的方式，在步驟(a)中用3-溴丙酸甲酯代替2-溴乙酸甲酯製備(S)-4-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丁酸。白色蓬鬆固體。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.67(dd,1H),8.58-8.39(m,1H),7.64-7.47(m,2H),7.48-7.38(m,2H),7.37(dd,1H),7.22-7.14(m,1H),4.37(d,2H),4.06(d,1H),4.03(d,3H),4.01(d,3H),3.46-3.35(m,2H),3.23(dd,2H),3.12(t,3H),2.50(t,2H),2.46-2.31(m,3H),2.18-2.05(m,2H),1.98-1.85(m,1H)。MS：m/z實測值720[M+H]⁺ ，滯留時間=2.58min(方法A)。

實施例125：(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(環丙基甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例110類似的方式，在步驟(a)中用(溴甲基)環丙烷代替2-碘乙-1-醇製備(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(環丙基甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色蓬鬆固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.62(d,1H),8.55(dd,1H),7.90-7.70(m,3H),7.60-7.35(m,2H),7.22(dd,1H),4.04(s,3H),3.98(s,3H),3.84(d,3H),3.65(s,3H),2.98(t,2H),2.79(t,3H),2.75-2.62(m,3H),2.53(d,3H),2.39-2.20(m,4H),1.93-1.72(m,1H),1.06-0.80(m,1H),0.73-0.49(m,2H),0.22(d,2H)。MS：m/z實測值689[M+H]⁺ ，滯留時間=2.49min(方法A)。

實施例126：N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((R)-吡咯啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例122類似的方式，在步驟(a)中用(R)-1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-羧酸代替(S)-1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-羧酸製備N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((R)-吡咯啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，MS：m/z實測值732[M+H]⁺ ，滯留時間=2.77min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.65(d,1H),8.59-8.54(m,1H),7.83(d,1H),7.80(d,1H),7.55-7.50(m,1H),7.45(d,1H),7.25(d,1H),4.68-4.64(m,2H),4.06(s,3H),4.02-3.97(m,5H),3.87-3.85(m,3H),3.53-3.49(m,1H),3.23-3.09(m,4H),2.89-2.86(m,1H),2.78-2.69(m,3H),2.38-2.29(m,4H),2.07-2.01(m,1H),1.87-1.83(m,1H)。

實施例127：N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((S)-哌啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例122類似的方式，在步驟(a)中用(S)-1-三級丁氧基羰基哌啶-3-羧酸代替(S)-1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-羧酸製備N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((S)-哌啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，MS：m/z實測值746[M+H]⁺ ，滯留時間=2.77min(方法A)。¹ H NMR(400MHz,甲醇-d ₄ )：δ 8.66(d,1H),8.66-8.57(m,1H),7.86(d,1H),7.80(d,1H),7.52(t,1H),7.46(d,1H),7.26(t,1H),4.71-4.60(m,3H),4.08(s,3H),4.02-3.90(m,8H),3.38-3.33(m,2H),3.33-3.18(m,3H),2.81-2.78(m,4H),2.36-2.35(m,3H),1.90-1.83(m,5H)。

實施例128：(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-((2,4-二甲基

唑-5-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)5-((2,4-二甲基

唑-5-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯

向1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二羧酸5-(三級丁基)2-甲基酯(50.00mg,0.17mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液加入三氟乙酸(1.3mL)，並於室溫下攪拌混合物15分鐘。通過UPLC-MS確認反應的完成情況，並在減壓下蒸發混合物。將混合物懸於水性碳酸氫鈉(3mL)中，用二氯甲烷(2 x 10mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥並蒸發溶劑以得到粗化合物。在高真空下乾燥粗化合物並用於還原胺化。向二氯甲烷/甲醇(4mL)中的粗化合物加入2,4-二甲基

唑-5-甲醛(31.78mg,0.25mmol)、乙酸鈉(41.66mg,0.51mmol)並攪拌30分鐘。然後，加入氰基硼氫化鈉(31.9mg,0.51mmol)，並於室溫下攪拌混合物16小時。通過UPLC-MS確認反應的完成情況。完成後，將混合物懸於水性碳酸氫鈉(3mL)中，用二氯甲烷(2 x 10mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥並蒸發溶劑，粗化合物直接用於接下來的步驟中。MS：m/z實測值305[M+H]⁺ 。

步驟(b)和(c)：(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-((2,4-二甲基

以與實施例110類似的方式執行後續步驟(b)和(c)以獲得白色蓬鬆固體(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-((2,4-二甲基

唑-5-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.67(dd,1H),8.54(ddd,1H),7.97(d,1H),7.78(dd,1H),7.52(t,2H),7.25(ddd,1H),4.63(s,2H),4.45-4.20(m,4H),4.12(d,3H),4.03(d,4H),3.74(s,1H),3.26(d,1H),3.11(t,3H),2.47(d,3H),2.45-2.33(m,3H),2.22(s,3H),1.98-1.87(m,1H)。MS：m/z實測值744[M+H]⁺ 滯留時間=2.50min(方法A)。

實施例129：(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-((1,5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例128類似的方式，在步驟(a)中用1,5-甲基-1H-咪唑-4-甲醛代替2,4-二甲基

唑-5-甲醛製備(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-((1,5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.67(dd,1H),8.62-8.33(m,1H),8.27(s,1H),7.97(d,1H),7.93-7.64(m,1H),7.65-7.43(m,2H),7.35-7.04(m,1H),4.37(d,2H),4.20(s,2H),4.13(d,3H),4.06-3.90(m,5H),3.81-3.62(m,3H),3.42(s,2H),3.27(dd,2H),2.97(t,2H),2.48-2.36(m,3H),2.35(d,3H),1.91(dd,1H)。MS：m/z實測值743[M+H]⁺ ，滯留時間=2.26min(方法A)。

實施例130：5-((S)-氮雜環丁烷-2-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例122類似的方式，在步驟(a)中用(S)-1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-羧酸代替(S)-1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-羧酸製備5-((S)-氮雜環丁烷-2-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，MS：m/z實測值718[M+H]⁺ ，滯留時間=3.03min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.63(d,1H),8.56-8.52(m,1H),7.81(d,1H),7.78(d,1H),7.50(t,1H),7.43(d,1H),7.23(d,1H),4.70-4.53(m,2H),4.42-4.29(m,1H),4.05(s,3H),3.99(s,3H),3.90-3.81(m,3H),3.66(s,1H),3.55-3.48(m,2H),2.85-2.68(m,5H),2.36-2.27(m,4H),1.85-1.78(m,1H)。

實施例131：(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(哌啶-4-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例122類似的方式，在步驟(a)中用1-三級丁氧基羰基哌啶-4-羧酸代替(S)-1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-羧酸製備(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(哌啶-4-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，MS：m/z實測值746[M+H]⁺ ，滯留時間=3.07min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.53(d,1H),8.47-8.42(m,1H),7.71(d,1H),7.68(d,1H),7.41(t,1H),7.33(d,1H),7.13(dd,1H),4.55(s,1H),4.49(s,1H),3.95(s,3H),3.91-3.85(m,5H),3.75-3.71(m,3H),3.10-3.03(m,2H),2.95-2.85(m,1H),2.75-2.55(m,6H),2.25-2.15(m,3H),1.73-1.56(m,5H)。

實施例132：(S)-5-(2-(氮雜環丁烷-3-基)乙醯基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例122類似的方式，在步驟(a)中用2-(1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸代替(S)-1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-羧酸製備(S)-5-(2-(氮雜環丁烷-3-基)乙醯基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，MS：m/z實測值732[M+H]⁺ ；¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.66-8.64(m,1H),8.59-8.54(m,1H),7.84-7.79(m,2H),7.55-7.50(m,1H),7.54(d,1H),7.25(d,1H),4.06(s,3H),4.02-3.96(m,7H),3.90-3.86(m,5H),3.66-3.63(m,2H),2.94-2.87(m,3H),2.78-2.69(m,4H),2.38-2.27(m,3H),1.87-1.81(m,1H)。

實施例133：(S)-5-(1-乙醯基哌啶-4-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例122類似的方式，在步驟(a)中用1-乙醯基哌啶-4-羧酸代替(S)-1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-羧酸製備(S)-5-(1-乙醯基哌啶-4-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，MS：m/z實測值788[M+H]⁺ ，滯留時間=3.23min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.65(d,1H),8.60-8.54(m,1H),7.83(d,1H),7.80(d,1H), 7.53(t,1H),7.45(d,1H),7.25(dd,1H),4.63-4.51(m,3H),4.07(s,3H),4.02-3.96(m,6H),3.89-3.83(m,3H),3.23-3.09(m,2H),2.90-2.67(m,5H),2.38-2.27(m,3H),2.12(d,3H),1.87-1.58(m,5H)。

實施例134：(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(2-(3,5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例110類似的方式，在步驟(a)中用1-(2-溴乙基)-3,5-甲基-1H-1,2,4-三唑代替2-碘乙-1-醇製備(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(2-(3,5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色蓬鬆固體，¹ HNMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.63(d,1H),8.54(dd,1H),7.87-7.67(m,3H),7.61-7.47(m,1H),7.43(d,1H),7.22(dd,1H),4.24(t,2H),4.04(s,3H),3.97(d,4H),3.87-3.77(m,3H),3.58(s,2H),3.11-2.97(m,2H),2.91(t,2H),2.81-2.60(m,6H),2.41(s,3H),2.34(d,1H),2.26(s,3H)。MS：m/z實測值758[M+H]⁺ ，滯留時間=3.26min(方法A)。

實施例135：(S)-3-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙酸異丙酯

以與實施例100類似的方式，在步驟(a)中用3-溴丙酸異丙酯代替2-溴乙酸甲酯製備(S)-3-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙酸異丙酯。白色固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.62(d,1H),8.50(dd,1H),7.49(dd,1H),7.44-7.35(m,2H),7.32-7.21(m,3H),7.15(dd,1H),5.09-4.93(m,1H),3.97(s,3H),3.92(s,4H),3.90-3.72(m,4H),3.56(s,3H),2.92(dt,5H),2.75(t,3H),2.74-2.62(m,2H),2.59(t,3H),2.45-2.20(m,3H),1.94-1.73(m,1H),1.23(d,7H)。MS：m/z實測值748[M+H]⁺ ，滯留時間=4.13min(方法A)。

實施例136：5-((S)-1-乙醯基吡咯啶-3-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例122類似的方式，在步驟(a)中用(S)-1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-羧酸代替(S)-1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-羧酸製備5-((S)-1-乙醯基吡咯啶-3-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，MS：m/z實測值774[M+H]⁺ ，滯留時間=3.29min(方法A)。¹ H NMR (400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.65(d,1H),8.59-8.54(m,1H),7.83(d,1H),7.80(d,1H),7.53(t,1H),7.45(d,1H),7.25(dd,1H),4.70(d,1H),4.66-4.61(m,1H),4.06(s,3H),4.02-3.97(m,5H),3.89-3.83(m,3H),3.78-3.57(m,5H),2.90-2.88(m,1H),2.79-2.75(m,1H),2.74-2.67(m,2H),2.38-2.23(m,4H),2.10-2.06(m,4H),1.89-1.80(m,1H)。

實施例137：(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(1-甲基哌啶-4-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例122類似的方式，在步驟(a)中用1-甲基哌啶-4-羧酸代替(S)-1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-羧酸製備(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(1-甲基哌啶-4-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，MS：m/z實測值760[M+H]⁺ ，滯留時間=3.23min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.65(d,1H),8.59-8.54(m,1H),7.84-7.80(m,2H),7.56-7.51(m,1H),7.44(d,1H),7.24(dd,1H),4.66-4.60(m,2H),4.01(s,3H),4.01-3.98(m,3H),3.97-3.91(m,2H),3.87-3.85(m,3H),3.03-2.98(m,2H),2.85-2.86(m,1H),2.80-2.70(m,4H),2.37-2.31(m,6H),2.29-2.21(m,2H),1.87-1.77(m,1H)。

實施例138：(S)-5-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例110類似的方式，在步驟(a)中用1-(2-溴乙基)-1H-1,2,4-三唑代替2-碘乙-1-醇製備(S)-5-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色蓬鬆固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.62(d,1H),8.54(dd,1H),8.48(s,1H),7.98(s,1H),7.86-7.71(m,2H),7.49(dd,1H),7.42(d,1H),7.22(dd,1H),4.45(t,2H),4.04(s,3H),3.97(d,3H),3.84(d,3H),3.58(s,2H),3.16-3.04(m,2H),2.91(t,2H),2.78-2.61(m,5H),2.41-2.19(m,3H),1.87-1.75(m,1H)。MS：m/z實測值730[M+H]⁺ ，滯留時間=2.34min(方法A)。

實施例139：N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(3,3,3-三氟-2-羥丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例110類似的方式，在步驟(a)中用3-溴-1,1,1-三氟丙-2-醇代替2-碘乙-1-醇製備N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(3,3,3-三氟-2-羥丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色蓬鬆固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.62(d,1H),8.54(dd,1H),7.88-7.72(m,2H),7.50(dd,1H),7.42(d,1H),7.22(dd,1H),4.23(q,1H),4.04(s,3H),3.97(s,3H),3.86-3.81 (m,3H),3.66(s,2H),3.00(t,2H),2.93-2.80(m,2H),2.77(t,2H),2.75-2.62(m,3H),2.41-2.18(m,4H),1.88-1.76(m,1H)。MS：m/z實測值747[M+H]⁺ ，滯留時間=2.59min(方法A)。

實施例140：(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(3-(甲基胺基)丙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例122類似的方式，在步驟(a)中用3-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙酸代替(S)-1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-羧酸製備(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(3-(甲基胺基)丙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，MS：m/z實測值720[M+H]⁺ ，滯留時間=2.61min(方法A)。¹ H NMR(400MHz,甲醇-d ₄ )：δ 8.65(d,1H),8.58-8.54(m,1H),7.83(d,H),7.80(d,1H),7.54-7.50(m,1H),7.44(d,1H),7.25(dd,1H),4.63-4.60(m,2H),4.06(s,3H),4.05-3.94(m,4H),3.91-3.83(m,4H),2.97-2.90(m,2H),2.89-2.82(m,1H),2.81-2.66(m,5H),2.49-2.47(m,3H),2.38-2.25(m,3H),1.88-1.80(m,1H)。

實施例141：(S)-5-(氮雜環丁烷-3-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例122類似的方式，在步驟(a)中用1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-羧酸代替(S)-1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-羧酸製備(S)-5-(氮雜環丁烷-3-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，MS：m/z實測值718[M+H]⁺ ，滯留時間=2.63min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.53(d,1H),8.47-8.42(m,1H),7.72-7.68(m,2H),7.43-7.39(m,1H),7.33(d,1H),7.13(dd,1H),4.56-4.49(m,1H),4.31-4.29(m,1H),4.00-3.79(m,14H),3.76-3.58(m,1H),3.55-3.21(m,1H),2.69-2.58(m,4H),2.26-2.15(m,3H),1.75-1.71(m,1H)。

實施例142：(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(2-(3,5-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例110類似的方式，在步驟(a)中用4-(2-溴乙基)-3,5-甲基-1H-吡唑代替2-碘乙-1-醇製備(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(2-(3,5-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色蓬鬆固體，¹ H NMR(400MHz,甲醇-d ₄ )：δ 8.63(d,1H),8.55(dd,1H),7.87-7.71(m,2H),7.50(dd,1H),7.43(d,1H),7.22(dd,1H),4.04(s,3H),3.99(s,3H),3.84(d,3H),3.64(s,2H),2.97(t,2H),2.81(d,2H),2.74-2.60(m,7H),2.40-2.23(m,3H),2.19(s,7H),1.90-1.76(m,1H)。 MS：m/z實測值757[M+H]⁺ ，滯留時間=2.35min(方法A)。

實施例143：(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例128類似的方式，在步驟(a)中用2,4-二甲基

唑-5-甲醛代替2,4-二甲基

唑-5-甲醛製備(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色蓬鬆固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.62(d,1H),8.54(dd,1H),7.87-7.68(m,2H),7.61-7.45(m,2H),7.43(d,1H),7.21(dd,1H),4.04(s,3H),3.96(s,3H),3.84(d,2H),3.69(s,2H),3.57(d,4H),2.94(t,2H),2.83-2.54(m,4H),2.37-2.27(m,2H),2.25(s,3H)。MS：m/z實測值743[M+H]⁺ ，滯留時間=2.56min(方法A)。

實施例144：(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(噻唑-2-基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例110類似的方式，在步驟(a)中用2-(溴甲基)三唑代替2-碘乙-1-醇製備(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(噻唑-2-基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色蓬鬆固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.62(d,1H),8.54(dd, 1H),7.87-7.70(m,3H),7.57(d,1H),7.49(dd,1H),7.42(d,1H),7.21(dd,1H),4.13(s,3H),4.04(s,4H),3.98(s,3H),3.84(d,3H),3.66(s,3H),2.99(t,3H),2.89-2.60(m,5H),2.43-2.20(m,4H),1.89-1.74(m,1H)。MS：m/z實測值732[M+H]⁺ ，滯留時間=2.56min(方法A)。

實施例145：(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(

唑-2-基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例110類似的方式，在步驟(a)中用2-(溴甲基)

唑代替2-碘乙-1-醇製備(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(

唑-2-基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色蓬鬆固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.71-8.59(m,1H),8.53(dd,1H),7.93(d,1H),7.83-7.70(m,3H),7.49(dd,1H),7.42(d,1H),7.29-7.12(m,2H),4.04(d,4H),3.98(d,5H),3.84(d,3H),3.62(s,3H),2.98(t,3H),2.78(t,3H),2.74-2.62(m,3H),2.37-2.21(m,4H),1.89-1.76(m,1H)。MS：m/z實測值716[M+H]⁺ ，滯留時間=2.51min(方法A)。

實施例146：(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-((7,8-二氫咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例128類似的方式，在步驟(a)中用咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛代替2,4-二甲基

唑-5-甲醛製備(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-((7,8-二氫咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。然而，在使用三氟乙酸的Boc去保護反應(步驟c)中觀察到嘧啶的部分還原，這可能是由於早期還原胺化反應遺留下來的痕量氰基硼氫化鈉。白色固體，1H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.62(d,1H),8.54(dd,1H),7.90-7.72(m,3H),7.59-7.45(m,1H),7.42(d,1H),7.21(dd,1H),7.01-6.81(m,1H),6.38(s,1H),5.20(dt,1H),4.03(d,6H),3.96(d,3H),3.84(d,3H),3.64(s,2H),3.49(s,2H),2.87(t,2H),2.81-2.59(m,5H),2.44-2.19(m,3H),1.93-1.72(m,1H)。MS：m/z實測值768[M+H]⁺ ，滯留時間=2.33min(方法A)。

實施例147：N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((S)-1-甲基哌啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例122類似的方式，在步驟(a)中用(S)-1-甲基哌啶-3-羧酸代替(S)-1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-羧酸製備N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((S)-1-甲基哌啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，MS：m/z實測值760[M+H]⁺ ，滯留時間=2.75min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.52(d,1H),8.46-8.41(m,1H),7.70(d,1H),7.67(d,1H),7.39(t,1H),7.31(d,1H),7.11(dd,1H),4.54(s,1H),4.47(s,1H), 3.94(s,3H),3.91-3.84(m,5H),3.78-3.70(m,3H),2.85-2.75(m,4H),2.63-2.57(m,3H),2.25-2.14(m,7H),2.04-2.08(m,1H),1.90-1.82(m,1H),1.74-1.63(m,4H)。

實施例148：N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((S)-1-甲基吡咯啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例122類似的方式，在步驟(a)中用(S)-1-甲基吡咯啶-3-羧酸代替(S)-1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-羧酸製備N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((S)-1-甲基吡咯啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，MS：m/z實測值746[M+H]⁺ ，滯留時間=3.05min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.63(d,1H),8.57-8.52(m,1H),7.81(d,1H),7.78(d,1H),7.52-7.48(m,1H),7.43(d,1H),7.23(dd,1H),4.61-4.60(m,2H),4.05(s,3H),3.99-3.92(m,5H),3.85-3.81(m,3H),3.50-3.45(m,1H),2.98-2.89(m,1H),2.85-2.65(m,6H),2.57-2.50(m,1H),2.40-2.37(m,3H),2.35-1.96(m,5H),1.85-1.78(m,1H)。

實施例149：(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例128類似的方式，在步驟(a)中用咪唑并[1,2- a]嘧啶-3-甲醛代替2,4-二甲基

唑-5-甲醛製備(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.96(dd,1H),8.62(d,1H),8.58(dd,1H),8.56-8.48(m,1H),7.86-7.75(m,2H),7.73(s,1H),7.49(dd,1H),7.42(d,1H),7.21(dd,1H),7.06(dd,1H),4.16(s,2H),4.04(d,3H),3.96(s,2H),3.84(d,3H),3.55(s,2H),2.93(t,2H),2.80-2.59(m,4H),2.45-2.19(m,3H),1.89-1.76(m,1H)。MS：m/z實測值766[M+H]⁺ ，滯留時間=2.70min(方法A)。

實施例150：5-((S)-1-乙醯基哌啶-3-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例122類似的方式，在步驟(a)中用(S)-1-(三級丁氧基羰基)哌啶-3-羧酸代替(S)-1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-羧酸製備5-((S)-1-乙醯基哌啶-3-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，MS：m/z實測值788[M+H]⁺ ，滯留時間=3.18min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.53(d,1H),8.46-8.42(m,1H),7.71(d,1H),7.68(d,1H),7.40(t,1H),7.33(d,1H),7.13(d,1H),4.57-4.25(m,3H),3.96-3.71(m,12H),2.94-2.58(m,6H),2.26-2.17(m,3H),2.03-1.99(m,3H),1.95-1.43(m,6H)。

實施例151：(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2- 基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)5-(3-氟丙基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯

向3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二羧酸5-(三級丁基)2-甲基酯(200mg,0.68mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液加入三氟乙酸(1mL)並在室溫下攪拌30分鐘。完成後，濃縮混合物，在高真空下乾燥並直接用於接下來的步驟中。在室溫下向DMF(2mL)中的殘留物加入N ,N -二異丙基乙胺(0.35mL,263mg,2.03mmol)和1-氟-3-碘代-丙烷(140mg,0.74mmol)。在65℃下加熱混合物1小時並通過UPLC-MS分析觀察完成情況。完成後，加入水並用乙酸乙酯萃取混合物。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下蒸發以提供5-(3-氟丙基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯(160mg,93%產率)。MS：m/z實測值256.1[M+H]⁺ ，滯留時間=0.71min(方法B)。

(b)(S)-((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯

在N₂ 下於0℃下向(S)-((2'-(3-胺基-2-氯苯基)-3'-氯-6- 甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(實施例187，步驟(b))(250mg,0.44mmol)在THF中的混合物加入雙(三甲矽基)醯胺鋰(在THF中為1.0M,0.87mL,0.87mmol)並攪拌混合物30分鐘。然後在0℃下加入5-(3-氟丙基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯(134mg,0.52mmol)在THF中的溶液，並將混合物再攪拌2小時。完成後，加入水並用乙酸乙酯萃取混合物三次。合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供粗製(S)-((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯。MS：m/z實測值795.3[M+H]⁺ ，滯留時間=0.90min(方法B)。

(c)(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

將5-(3-氟丙基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯(150mg,0.09mmol)在二氯甲烷/三氟乙酸(2：1 v/v)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮至乾燥並通過製備HPLC純化。終產物被轉化為游離鹼。白色固體，MS：m/z實測值695.2[M+H]⁺ ，滯留時間=3.17min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.63(d,1H),8.54(d,1H),7.81(d,1H),7.78(d,1H),7.50(dd,1H),7.43(d,1H),7.23(d,1H),4.60(t,1H),4.48(t,1H),4.04(s,3H),3.97(s,3H),3.91-3.77(m,3H),3.71-3.61(m,2H),2.89(t,2H),2.84-2.76(m,2H),2.75-2.62(m,4H),2.39-2.22(m,3H),2.12-1.93(m,2H),1.89-1.75(m,1H)。

實施例152：(S)-5-(2-(1H-吡唑-4-基)乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯 基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例110類似的方式，在步驟(a)中用4-(2-溴乙基)-1H-吡唑代替2-碘乙-1-醇製備(S)-5-(2-(1H-吡唑-4-基)乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色蓬鬆固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.63(dd,1H),8.55(ddd,1H),7.92-7.62(m,2H),7.50(ddd,1H),7.43(dd,1H),7.32-7.09(m,1H),4.06-4.01(m,4H),3.98(d,3H),3.84(d,3H),3.62(s,2H),2.97(t,2H),2.81(d,7H),2.74-2.63(m,3H),2.41-2.16(m,4H),1.88-1.75(m,1H)。MS：m/z實測值729[M+H]⁺ ，滯留時間=3.23min(方法A)。

實施例153：(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)(S)-(4-(4-(3-胺基-2-氯苯基)-3-氯吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯

在N₂ 下，在一個部分中向2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯胺(3g,11mmol)(實施例1，步驟(d))和(S)-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(5.55g,12.1mmol)(實施例9，步驟(b))在1,4-二氧六環/水混合物(10：1 v/v,99mL)中的混合物加入磷酸鉀(6.98g,32.9mmol)和氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(II)(0.35g,0.44mmol)。在100℃下攪拌混合物2小時。濃縮混合物，向殘留物加入水(200mL)和飽和鹽水溶液(50mL)並用乙酸乙酯/THF混合物(1：1 v/v,200mL)萃取混合物。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(30-80%乙酸乙酯/石油醚)純化殘留物以提供產物(2.9g)。將產物與3.2g規模的另一批料合併。通過逆相HPLC純化產物以提供在乙腈/水混合物(2：3 v/v,1L)中的產物。用乙酸乙酯(200mL)萃取混合物。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以提供黃色固體(S)-(4-(4-(3-胺基-2-氯苯基)-3-氯吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(2.44g,20%產率)。MS：m/z實測值571[M+H]⁺ 。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：8.58(d,1H),7.36-7.34(m,1H),7.28-7.24(m,3H),7.17(t,1H),6.94(dd,1H),6.61(dd,1H),4.65-4.57(m,2H),3.98-3.92(m,4H),3.42-3.33(m,2H),2.41-2.20(m,3H),1.96-1.87(m,1H),1.53-1.44(m,9H)。

(b)(S)-(4-(3-氯-4-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯

在N₂ 下於0℃下向(S)-(4-(4-(3-胺基-2-氯苯基)-3-氯吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(250mg,0.44mmol)在THF中的混合物加入雙(三甲矽基)醯胺鋰(在 THF中為1.0M,0.87mL,0.87mmol)並攪拌混合物30分鐘。然後在0℃下加入5-(3-氟丙基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯(實施例151，步驟(a))(134mg,0.52mmol)在THF中的溶液並將混合物再攪拌2小時。完成後，加入水並用乙酸乙酯萃取混合物三次。合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供粗製(S)-(4-(3-氯-4-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯。MS：m/z實測值794.3[M+H]⁺ ，滯留時間=2.95min(方法D)。

(c)(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

將(S)-(4-(3-氯-4-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(250mg,0.16mmol)在二氯甲烷/三氟乙酸(2：1 v/v)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮至乾燥並通過製備HPLC純化以提供(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。終產物被轉化為游離鹼。白色固體，MS：m/z實測值694.2[M+H]⁺ ，滯留時間=3.77min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.63(d,1H),8.51(dd,1H),7.54-7.46(m,1H),7.44-7.36(m,2H),7.32-7.24(m,2H),7.16(dd,1H),4.60(t,1H),4.48(t,1H),3.97(s,3H),3.93(s,3H),3.89-3.81(m,3H),3.66(s,2H),2.89(t,2H),2.82-2.76(m,2H),2.72(t,2H),2.70-2.62(m,2H),2.36-2.22(m,3H),2.09-1.93(m,2H),1.85-1.73(m,1H)。

實施例154：N-(3-(5-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)-5-(2-(3,5-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)1-(4-(((2',3'-二氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮

向2',3'-二氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-甲醛(300.0mg,1.06mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1,4mL)中的溶液加入1-(4-胺基哌啶-1-基)乙烷-1-酮(165.7mg,1.17mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(673.7mg,3.18mmol)，並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物3小時。通過UPLC-MS確認反應的完成情況，並在完成後濃縮混合物，並將殘留物溶解在二氯甲烷(25mL)中並用水(10mL)洗滌。蒸發溶劑以得到粗化合物，直接用於接下來的步驟中。MS：m/z實測值409[M+H]⁺ 。

(b)(1-乙醯基哌啶-4-基)((2',3'-二氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯

向1-(4-(((2',3'-二氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮(300.0mg,0.73mmol)在甲醇(10mL)中的溶液加入三乙胺(0.41mL,296.7mg,2.93mmol)並在室溫下攪拌2小時。通過UPLC-MS確認反應的完成情況，並在減壓下蒸發混合物。將殘留物溶解在乙酸乙酯(20mL)中，用水性碳酸氫鈉(5mL)洗滌並經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑以得到粗化合物，通過ISCO，在矽膠上通過用己烷中的乙酸乙酯洗脫來將其純化以得到所需產物即(1-乙醯基哌啶-4-基)((2',3'-二氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(220.0mg,58.9%)。MS：m/z實測值509[M+H]⁺ 。

(c)(1-乙醯基哌啶-4-基)((2'-(3-胺基-2-氯苯基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯

向(1-乙醯基哌啶-4-基)((2',3'-二氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(200.0mg,0.39mmol)、2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺(99.5mg,0.39mmol)在1,4-二氧六環(5mL)/水(1mL)中的混合物加入鈀-四(三苯基膦)(90.7mg,0.08mmol)和碳酸鈉(124.8mg,1.18mmol)，然後在N₂ 下於105℃下攪拌混合物1小時。通過UPLC-MS監視進展，在完成後，然後加入水(10mL)並用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗化合物(1-乙醯基哌啶-4-基)((2'-(3-胺基-2-氯苯基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(146.0mg,62%)直接用於接下來的步驟中。MS：m/z實測值600[M+H]⁺ 。

(d)(1-乙醯基哌啶-4-基)((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(2-(3,5-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯

在0℃下向(1-乙醯基哌啶-4-基)((2'-(3-胺基-2-氯苯基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(60.0mg,0.10mmol)在THF(6mL)中的混合物加入雙(三甲矽基)醯胺鋰在四氫呋喃中的溶液(1.0M,0.18mL,30.69mg,0.18mmol)，並在N₂ 下於0℃下攪拌混合物1小時。然後在0℃下加入5-(2-(3,5-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯(38.05mg,0.12mmol)在四氫呋喃(6mL)中的溶液，並在N₂ 下於0℃下攪拌混合物至室溫30min。通過UPLC-MS分析確認完成情況，加入水(10mL)並用乙酸乙酯(2 x 15mL)萃取合併的混合物。合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到淺黃色膠黏固體，粗製(1-乙醯基哌啶-4-基)((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(2-(3,5-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯。其直接用於接下來的步驟中。MS：m/z實測值885[M+H]⁺ 。

(e)N-(3-(5-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)-5-(2-(3,5-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

在室溫下向(1-乙醯基哌啶-4-基)((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(2-(3,5-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(34.0mg,0.04mmol)在二氯甲烷(4mL)中的混合物加入三氟乙酸(1.5mL,2188.0mg,19.19mmol)，並於室溫下攪拌混合物30分鐘。通過UPLC-MS分析確認完成情況，並在完成後，在減壓下濃縮混合物以得到粗化合物。其通過逆相HPLC純化以得到所需白色蓬鬆固體N-(3-(5-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)-5-(2-(3,5-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(4.2mg,13.9%)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.66-8.60(m,1H),8.59-8.46(m,2H),7.85(d,1H),7.78(dd,1H),7.55-7.47(m,1H),7.47-7.40(m,1H),7.22(dd,1H),4.50(d,1H),4.06(d,3H),4.01-3.92(m,9H),3.65(s,3H),3.21-3.08(m,1H),2.98(d,2H),2.81(s,2H),2.67(s,6H),2.20(d,6H),2.11(d,3H)。MS：m/z實測值785[M+H]⁺ ，滯留時間=2.39min(方法A)。

實施例155：(S)-5-(2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例110類似的方式，在步驟(a)中用4-(2-溴乙基)-4H-1,2,4-三唑代替2-碘乙-1-醇製備(S)-5-(2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色蓬鬆固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.62(d,1H),8.54(dd,1H),7.86-7.73(m,2H),7.68(dd,1H),7.56-7.44(m,2H),7.42(d,1H),7.21(dd,1H),6.30-6.24(m,1H),4.37(t,2H),4.04(s,4H),3.96(s,4H),3.84(t,4H),3.56(s,3H),3.05(t,2H),2.87(t,2H),2.75-2.62(m,5H),2.38-2.22 (m,3H),1.91-1.71(m,1H)。MS：m/z實測值729[M+H]⁺ ，滯留時間=2.93min(方法A)。

實施例156：(S)-5-(2-(苯并[d]異

唑-3-基)乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例110類似的方式，在步驟(a)中用3-(2-溴乙基)苯并[d]異

唑代替2-碘乙-1-醇製備(S)-5-(2-(苯并[d]異

唑-3-基)乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色蓬鬆固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.67(dd,1H),8.54(dd,1H),7.96(d,1H),7.88(dt,1H),7.77(dd,1H),7.72-7.61(m,2H),7.52(dd,2H),7.41(ddd,1H),7.24(dd,1H),4.34(s,2H),4.12(d,3H),4.01(s,4H),3.73-3.39(m,5H),3.22(d,4H),3.16-2.91(m,3H),2.54-2.20(m,3H),2.03-1.78(m,1H)。MS：m/z實測值780[M+H]⁺ ，滯留時間=3.73min(方法A)。

實施例157：(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例110類似的方式，在步驟(a)中用3-(溴甲基)氧雜環丁烷代替2-碘乙-1-醇製備(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5- ((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色蓬鬆固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.65(dd,1H),8.54(dd,1H),7.88(d,1H),7.78(dd,1H),7.49(dt,2H),7.22(dt,1H),4.84(dd,2H),4.47(t,2H),4.15-4.02(m,5H),3.97(d,5H),3.54(s,2H),3.03(d,2H),2.92(s,5H),2.79(d,3H),2.45-2.23(m,4H),1.97-1.79(m,1H)。MS：m/z實測值705[M+H]⁺ ，滯留時間=2.98min(方法A)。

實施例158：N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-1-甲基-5-(甲基-L-脯胺醯)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例93步驟(a)至(c)類似的方式，在步驟(a)中用甲基-L-脯胺酸代替(三級丁氧基羰基)甘胺酸和在步驟(c)中用1-(4-胺基哌啶-1-基)乙烷-1-酮代替(S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮-氯化氫製備N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-1-甲基-5-(甲基-L-脯胺醯)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色蓬鬆固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.64(d,1H),8.52(t,1H),7.56-7.37(m,3H),7.37-7.23(m,2H),7.16(dd,1.5Hz,1H),4.57(d,4H),4.23-3.69(m,11H),3.78-3.42(m,2H),3.13(d,1H),2.96-2.60(m,3H),2.44(s,3H),2.11(s,4H),1.28(s,1H)。MS：m/z實測值773[M+H]⁺ ，滯留時間=3.73min(方法A)。

實施例159：(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(1-甲基- 1H-吡唑-4-基)乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例110類似的方式，在步驟(a)中用4-(2-溴乙基)-1-甲基-1H-吡唑代替2-碘乙-1-醇製備(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色蓬鬆固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.65(dd,1H),8.55(dd,1H),7.89(d,1H),7.78(dd,1H),7.62-7.42(m,3H),7.39(s,1H),7.23(dd,1H),4.09(d,5H),4.00(d,3H),3.94(s,4H),3.84(d,3H),3.06(d,4H),2.88(dd,5H),2.44-2.27(m,3H),1.95-1.76(m,1H),1.29(s,2H)。MS：m/z實測值743[M+H]⁺ ，滯留時間=3.23min(方法A)。

實施例160：N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-1-甲基-5-(甲基甘胺醯)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例109類似的方式，在步驟(c)中用1-(4-胺基哌啶-1-基)乙烷-1-酮代替(S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮-氯化氫製備N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-1-甲基-5-(甲基甘胺醯)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并 [4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色蓬鬆固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.64(d,1H),8.56-8.45(m,1H),7.54-7.46(m,1H),7.45-7.38(m,2H),7.36-7.22(m,2H),7.16(dd,1H),4.56(d,3H),3.99(d,4H),3.94(s,3H),3.86-3.69(m,4H),3.19-3.05(m,1H),2.85(s,1H),2.78(s,1H),2.73-2.63(m,1H),2.54(t,4H),2.10(s,3H),2.06(s,3H),1.29(s,1H)。MS：m/z實測值733[[M+H]⁺ ，滯留時間=2.85min(方法A)。

實施例161：N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(甲基-L-脯胺醯)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例93步驟(a)至(c)類似的方式，在步驟(a)中用甲基-L-脯胺酸代替(三級丁氧基羰基)甘胺酸和在步驟(c)中用2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-7-酮代替(S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮-氯化氫製備N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(甲基-L-脯胺醯)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色蓬鬆固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.63(dd,1H),8.58-8.45(m,1H),7.50(t,1H),7.46-7.32(m,2H),7.28(d,2H),7.16(dt,1H),4.78-4.40(m,2H),3.99(dd,3H),3.95-3.82(m,6H),3.56(d,6H),2.96-2.70(m,3H),2.72-2.41(m,5H),1.94(s,1H)。MS：m/z實測值757[M+H]⁺ ，滯留時間=2.91min(方法A)。

實施例162：N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(甲基甘胺醯)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例109類似的方式，在步驟(c)中用2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-7-酮代替(S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮-氯化氫製備N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(甲基甘胺醯)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色蓬鬆固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.63(dd,1H),8.58-8.45(m,1H),7.50(t,1H),7.46-7.32(m,2H),7.28(d,2H),7.16(dt,1H),4.78-4.40(m,2H),3.99(dd,3H),3.95-3.82(m,6H),3.56(d,6H),2.96-2.70(m,3H),2.72-2.41(m,5H),1.94(s,1H)。MS：m/z實測值717[M+H]⁺ ，滯留時間=2.78min(方法A)。

實施例163：(S)-5-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例110類似的方式，在步驟(a)中用1-(2-溴乙基)-1H-吡唑代替2-碘乙-1-醇製備(S)-5-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色蓬鬆固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.63(dd,1H),8.54(dt,1H),7.84(d,1H),7.78(dd,1H),7.68(dd,1H),7.59-7.38(m,3H),7.22(dt,1H),6.27(td,1H),4.37(t,2H),4.06 (d,3H),4.00-3.90(m,5H),3.88(t,1H),3.57(s,3H),3.06(t,3H),2.88(t,2H),2.84-2.62(m,5H),2.52-2.21(m,3H),1.96-1.72(m,1H)。MS：m/z實測值729[M+H]⁺ ，滯留時間=2.57min(方法A)。

實施例164：(S)-5-(3-胺基-3-氧代丙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例110類似的方式，在步驟(a)中用3-溴丙醯胺代替2-碘乙-1-醇製備(S)-5-(3-胺基-3-氧代丙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色蓬鬆固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.63(dd,1H),8.54(dt,1H),7.84(d,1H),7.78(dd,1H),7.68(dd,1H),7.59-7.38(m,3H),7.22(dt,1H),6.27(td,1H),4.37(t,2H),4.06(d,3H),4.00-3.90(m,5H),3.88(t,1H),3.57(s,3H),3.06(t,3H),2.88(t,2H),2.84-2.62(m,5H),2.52-2.21(m,3H),1.96-1.72(m,1H)。MS：m/z實測值706[M+H]⁺ ，滯留時間=2.34min(方法A)。

實施例165：(S)-5-(2-胺基-2-氧代乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例110類似的方式，在步驟(a)中用2-溴乙醯胺代替2-碘乙-1-醇製備(S)-5-(2-胺基-2-氧代乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色蓬鬆固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.63(dd,1H),8.54(dd,1H),7.91-7.67(m,2H),7.60-7.33(m,2H),7.22(dd,1H),4.05(d,4H),3.98(d,3H),3.92(s,2H),3.87(t,1H),3.63(s,2H),3.27(d,2H),2.96(t,2H),2.79(d,5H),2.42-2.19(m,3H),1.92-1.75(m,1H)。MS：m/z實測值692[M+H]⁺ ，滯留時間=2.31min(方法A)。

實施例166：(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-(二甲基胺基)丙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例122類似的方式，在步驟(a)中用3-(二甲基胺基)丙酸鹽酸鹽代替(S)-1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-羧酸製備(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-(二甲基胺基)丙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色固體，MS：m/z實測值734[M+H]⁺ ，滯留時間=2.65min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.63(d,1H),8.54(t,1H),7.81(d,1H),7.78(d,1H),7.50(t,1H),7.43(d,1H),7.23(d,1H),4.60(s,2H),4.05(s,3H),4.00-3.95(m,4H),3.91-3.83(m,4H),2.85-2.66(m,8H),2.41(d,J=8.8Hz,6H),2.36-2.23(m,3H),1.87-1.78(m,1H)。

實施例167：(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(3-(甲基胺 基)-3-氧代丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例110類似的方式，在步驟(a)中用3-溴-N-甲基丙醯胺代替2-碘乙-1-醇製備(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(3-(甲基胺基)-3-氧代丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色蓬鬆固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.64(dd,1H),8.57-8.47(m,1H),7.89-7.71(m,2H),7.55-7.37(m,2H),7.22(dd,1H),4.06(s,4H),3.97(s,5H),3.89(d,1H),3.61(s,3H),3.01-2.88(m,5H),2.79(d,5H),2.71(s,3H),2.49(t,2H),2.43-2.24(m,3H),1.91-1.78(m,1H)。MS：m/z實測值720[M+H]⁺ ，滯留時間=2.36min(方法A)。

實施例168：(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸

(a)(1r,4r)-4-((2-((3-(5-(((三級丁氧基羰基)(((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸三級丁酯

以與實施例110步驟(a)和(b)類似的方式，在步驟(a)中用(1r,4r)-4-(溴甲基)環己烷-1-羧酸三級丁酯代替2-碘乙-1-醇製備(1r,4r)-4-((2-((3-(5-(((三級丁氧基羰基)(((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸三級丁酯。

(b)(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸

在室溫下向(1r,4r)-4-((2-((3-(5-(((三級丁氧基羰基)(((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸三級丁酯(38.0mg,0.04mmol)在1,4-二氧六環(1mL)中的混合物加入1,4-二氧六環中的HCl(4N)(2.5mL,10.19mmol)，並於室溫下攪拌混合物30分鐘。通過UPLC-MS分析確認完成情況，並在完成後，濃縮混合物並凍乾以獲得淺黃色固體(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸(32.0mg,92.5%)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.71(dd,1H),8.63-8.47(m,1H),8.01(dd,1H),7.84(dd,1H),7.63-7.43 (m,2H),7.27(ddd,1H),4.55(d,1H),4.37(d,2H),4.26(d,1H),4.13(d,3H),4.11-4.05(m,2H),4.04(d,4H),3.92(d,1H),3.78-3.62(m,0H),3.57(dd,1H),3.27(d,1H),3.22(d,2H),3.18-3.05(m,2H),2.49-2.34(m,3H),2.32-2.23(m,1H),2.07(d,2H),2.01-1.84(m,6H),1.51(q,2H),1.16(q,2H)。MS：m/z實測值775[M+H]⁺ ，滯留時間=2.69min(方法A)。

實施例169：N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例110類似的方式，在步驟(a)中用(S)-2-(溴甲基)氧雜環丁烷代替2-碘乙-1-醇製備N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色蓬鬆固體。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.66(dd,1H),8.61-8.39(m,1H),7.94(d,1H),7.77(dd,1H),7.56-7.43(m,2H),7.33-7.16(m,1H),5.19(d,1H),4.79-4.65(m,1H),4.59(dt,1H),4.26(s,2H),4.11(d,3H),3.99(d,3H),3.93(s,2H),3.21-3.05(m,2H),2.99-2.71(m,2H),2.62-2.28(m,3H),2.04-1.79(m,1H)。MS：m/z實測值705[M+H]⁺ ，滯留時間=2.46min(方法A)。

實施例170：(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-(二甲基胺基)-3-氧代丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例110類似的方式，在步驟(a)中用3-溴-N,N-二甲基丙醯胺代替2-碘乙-1-醇製備(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-(二甲基胺基)-3-氧代丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色蓬鬆固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.74-8.60(m,1H),8.54(dd,1H),7.85(d,2H),7.77(d,1H),7.60-7.39(m,3H),7.22(dd,1H),4.07(d,4H),3.99(d,7H),3.90(s,2H),3.78(s,2H),3.21-3.04(m,10H),2.94(s,4H),2.86(s,5H),2.76(t,3H),2.45-2.18(m,4H),1.95-1.72(m,1H)。MS：m/z實測值734[M+H]⁺ ，滯留時間=2.44min(方法A)。

實施例171：(S)-4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸

(a)4-((2-((2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯

向2-((2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯(實施例1，步驟(e))(80.00mg,0.15mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液加入三氟乙酸(2.28mL,3398.27mg,29.80mmol)並在室溫下攪拌15分鐘。通過UPLC-MS確認反應的完成情況，並在減壓下蒸發混合物。向殘留物加入水性碳酸氫鈉(3mL)並用二氯甲烷(2 x15mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥並蒸發溶劑，粗化合物用於還原胺化。向二氯甲烷/甲醇(4mL)中的粗化合物加入4-甲醯基雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(27.1mg,0.15mmol)和乙酸鈉(36.7mg,0.45mmol)並攪拌混合物30分鐘。然後，加入氰基硼氫化鈉(61.8mg,0.45mmol)並於室溫下攪拌混合物16小時。通過UPLC-MS確認反應的完成情況。完成後，將混合物懸於水性碳酸氫鈉(3mL)中，用二氯甲烷(2 x10mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥並蒸發溶劑，粗化合物直接用於接下來的步驟中。MS：m/z實測值602[M+H]⁺ 。

(b)4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯

向4-((2-((2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(80.0mg,0.13mmol)和2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醛(52.2mg,0.20 mmol)在1,4-二氧六環(5mL)/水(1mL)中的混合物加入碳酸鈉(28.1mg,0.27mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(30.7mg,0.03mmol)，然後在N₂ 下於120℃下攪拌混合物6小時。通過UPLC-MS監視進展，在完成後，加入水(10mL)並用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取混合物。合併的有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物直接用於接下來的步驟中。MS：m/z實測值702[M+H]⁺ 。

(c)(S)-4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯

向4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(60.0mg,0.09mmol)和(S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮鹽酸化物(27.8mg,0.18mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1 v/v,4mL)中的混合物加入乙酸鈉(22.7mg,0.28mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物30分鐘。然後加入氰基硼氫化鈉(17.4mg,0.28mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1小時。通過UPLC-MS確認反應的完成情況，並在完成後濃縮混合物，並將殘留物溶解在二氯甲烷(25mL)中並用水(10mL)洗滌。蒸發溶劑以提供(S)-4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯，其用於接下來的步驟中而無需進一步純化。MS：m/z實測值800[M+H]⁺ 。

(d)(S)-4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸

在室溫下向(S)-4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(30.00mg,0.04mmol)在甲醇/水(4mL,4：1 v/v)中的混合物加入氫氧化鋰(4.72mg,0.11mmol)，並於室溫下攪拌混合物30分鐘。通過UPLC-MS分析確認完成情況，並在完成後，在減壓下濃縮混合物以得到粗化合物。其通過逆相HPLC純化以提供白色蓬鬆固體(S)-4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸(11.2mg,38%)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.66-8.57(m,1H),8.56-8.44(m,1H),7.52-7.44(m,1H),7.45-7.36(m,2H),7.33-7.22(m,2H),7.15(dd,1H),4.07-3.76(m,9H),3.60(s,2H),2.94(t,2H),2.80-2.65(m,7H),2.46-2.12(m,3H),1.95(d,2H),1.86-1.56(m,8H),1.45(s,2H)。MS：m/z實測值786[M+H]⁺ ，滯留時間=2.83min(方法A)。

實施例172：N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(((R)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例110類似的方式，在步驟(a)中用(R)-2-(溴甲基)氧雜環丁烷代替2-碘乙-1-醇製備N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(((R)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色蓬鬆固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.64(d,1H),8.54(dd,1H),7.86(d,1H),7.77(d,1H),7.57-7.39(m,2H),7.22(dd,1H),5.26-5.05(m,1H),4.79-4.43(m,2H),4.07(s,3H),4.00(s,3H),3.97(s,3H),3.91(s,1H),3.66(s,2H),3.56-3.41(m,1H),3.13(d,1H),2.95-2.69(m,5H),2.36(dd,3H)。MS：m/z實測值705[M+H]⁺ ，滯留時間=2.45min(方法A)。

實施例173：(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(3-胺磺醯丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例100類似的方式，在步驟(a)中用3-溴丙烷-1-磺醯胺代替2-溴乙酸甲酯製備(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(3-胺磺醯丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色蓬鬆固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.64(dd,1H),8.51(dd,1H),7.55-7.37(m,3H),7.36-7.24(m,2H),7.15(dt,1H),4.01(t,2H),3.97(d,3H),3.95(d,3H),3.90(d,1H),3.57(s,3H),3.23-3.07(m,2H),3.00-2.64(m,10H),2.46-2.21(m,3H),2.10(t,2H),1.91-1.71(m,1H)。MS：m/z實測值755[M+H]⁺ ，滯留時間=2.63min(方法A)。

實施例174：(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(3-胺磺醯丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例110類似的方式，在步驟(a)中用3-溴丙烷-1-磺醯胺代替2-碘乙-1-醇製備(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(3-胺磺醯丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色蓬鬆固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.63(dd,1H),8.54(dd,1H),7.88-7.71(m,2H),7.50(t,1H),7.43(dd,1H),7.31-7.15(m,1H),4.04(d,3H),4.01-3.92(m,3H),3.92-3.79(m,4H),3.57(s,2H),3.23-3.08(m,2H),2.92(d,2H),2.81-2.64(m,7H),2.43-2.22(m,3H),2.10(t,2H),1.88-1.76(m,1H)。MS：m/z實測值756[M+H]⁺ ，滯留時間=2.44min(方法A)。

實施例175：(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例110類似的方式，在步驟(a)中用4-(2-溴乙基)四氫-2H-哌喃代替2-碘乙-1-醇製備(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色蓬鬆固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.63(dd,1H),8.54(dd,1H),7.87-7.72(m,3H),7.55-7.46(m,1H),7.43(dd,1H),7.22(dd,1H),4.05(d,4H),3.98(d,3H), 3.89(qd,6H),3.61(s,3H),3.40(td,3H),2.96(s,3H),2.84-2.61(m,8H),2.44-2.20(m,4H),1.88-1.77(m,1H),1.74-1.50(m,6H),1.44-1.16(m,4H)。MS：m/z實測值747[M+H]⁺ ，滯留時間=2.60min(方法A)。

實施例176：(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例171類似的方式，在步驟(a)中用四氫-2H-哌喃-4-甲醛代替4-甲醯基雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯製備(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色蓬鬆固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.64(dd,1H),8.52(dt,1H),7.54-7.38(m,3H),7.36-7.26(m,2H),7.15(dt,1H),4.02(s,2H),3.99-3.82(m,10H),3.52(s,2H),3.44(td,3H),2.97-2.82(m,5H),2.76(d,2H),2.48(d,3H),2.40-2.26(m,3H),1.99-1.87(m,1H),1.87-1.68(m,3H),1.44-1.13(m,4H)。MS：m/z實測值732[M+H]⁺ ，滯留時間=2.72min(方法A)。

實施例177：(1s,4s)-4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸

(a)(1s,4s)-4-((2-((2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸甲酯

向2-((2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯(實施例1，步驟(e))(100.0mg,0.19mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液加入三氟乙酸(2.9mL,37.3mmol)，並於室溫下攪拌混合物30分鐘。通過UPLC-MS確認boc-去保護的完成情況，並將混合物濃縮至乾燥。向殘留物加入水性碳酸氫鈉(3mL)並用二氯甲烷(2 x15mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮以提供粗產物，其用於N-烷基化。在室溫下向乙腈(4mL)中的粗化合物加入碳酸鉀(77.23mg,0.56mmol)和4-(甲基磺醯基氧基甲基)環己烷羧酸甲酯(93.2mg,0.37mmol)。在80℃下加熱混合物48小時並通過UPLC-MS分析觀察完成情況。完成後，加入水(10mL)並用乙酸乙酯(2 x 10mL)萃取混合物。合併的有機層經硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發溶劑以提供(1s,4s)-4-((2-((2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸甲酯。粗產物用於接下來的步驟中而無需進一步純化。MS：m/z實測值590[M+H]⁺ 。

步驟(b)-(d)：(1s,4s)-4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸

以與實施例171步驟(b)-(d)類似的方式執行步驟(b)-(d)以獲得(1s,4s)-4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸。白色蓬鬆固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.67(dd,1H),8.56-8.41(m,1H),7.61-7.48(m,2H),7.47-7.40(m,2H),7.37(dd,1H),7.25-7.08(m,1H),4.37(d,2H),3.81-3.41(m,2H),3.26-3.20(m,4H),3.16-3.08(m,2H),2.64(d,1H),2.48-2.33(m,3H),2.10(d,4H),1.98-1.83(m,1H),1.78-1.52(m,5H),1.50-1.10(m,3H)。MS：m/z實測值774[M+H]⁺ ，滯留時間=2.88min(方法A)。

實施例178：(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例100類似的方式，在步驟(a)中用4-(2-溴乙基)四氫-2H-哌喃代替2-溴乙酸甲酯製備(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色蓬鬆固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.62(d,1H),8.51(dd,1H),7.49(dd,1H),7.44-7.36(m,2H),7.30-7.23(m,2H),7.15(dd,1H),3.97(s,3H),3.92(s,4H),3.90(d,1H),3.87(d,2H),3.85-3.80(m,1H),3.54(s,2H),3.40(td,2H),2.90(t,2H),2.77(t,2H),2.67(dd,4H),2.47-2.14(m,3H),1.84-1.50(m,6H),1.30(d,3H)。MS：m/z實測值746[M+H]⁺ ，滯留時間=2.79min(方法A)。

實施例179：(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例100類似的方式，在步驟(a)中用3-(溴甲基)-3-甲基氧雜環丁烷代替2-溴乙酸甲酯製備(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色蓬鬆固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.62(d,1H),8.57-8.47(m,1H),7.48(dd,1H),7.44-7.35(m,2H),7.30-7.22(m,2H),7.15(dd,1H),4.57(d,2H),4.36(d,2H),3.97(s,3H),3.92(s,3H),3.87(d,2H),3.85-3.79(m,1H),3.60-3.39(m,3H),2.91-2.55(m,8H),2.45-2.14(m,3H),1.90-1.70(m,1H),1.43(s,3H)。MS：m/z實測值718[M+H]⁺ ，滯留時間=2.57min(方法A)。

實施例180：(S)-3-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸

以與實施例100和101類似的方式，在步驟(a)中用3-(溴甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯代替2-溴乙酸甲酯製備(S)-3-((2-((2- 氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸。白色蓬鬆固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.65(d,1H),8.55-8.43(m,1H),7.57-7.46(m,2H),7.44(d,1H),7.36-7.26(m,2H),7.16(dd,1H),5.25(s,8H),4.15(d,2H),3.97(d,7H),3.72(s,2H),3.08-2.96(m,4H),2.83(d,5H),2.50-2.25(m,3H),2.02(s,7H),1.91-1.80(m,1H)。MS：m/z實測值758[M+H]⁺ ，滯留時間=2.70min(方法A)。

實施例181：3-(((4-(4-(3-(5-((3-羧基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-氯苯基)-3-氯吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)胺基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸

(a)3-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((3-(甲氧基羰基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯

向3-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯[是以與實施例100步驟(a)和(b)類似的方式，在步驟(a)中用3-(溴甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯代替2-溴乙酸甲酯製備的](50.0mg,0.07mmol)和3-(胺基甲基) 雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(11.5mg,0.07mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1 v/v,4mL)中的混合物加入乙酸鈉(18.2mg,0.22mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物30分鐘。然後加入氰基硼氫化鈉(14.0mg,0.22mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1小時。通過UPLC-MS確認反應的完成情況，並在完成後，濃縮混合物並將殘留物溶解在二氯甲烷(25mL)中並用水(10mL)洗滌。蒸發溶劑以提供粗製3-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((3-(甲氧基羰基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯，其用於接下來的步驟中而無需進一步純化。MS：m/z實測值813[M+H]⁺ 。

(b)3-(((4-(4-(3-(5-((3-羧基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-氯苯基)-3-氯吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)胺基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸

在室溫下向3-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((3-(甲氧基羰基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(30.0mg,0.04mmol)在甲醇/水(4mL,4：1 v/v)中的混合物加入一水合氫氧化鋰(4.7mg,0.11mmol)，並下於室溫下攪拌混合物30分鐘。通過UPLC-MS分析確認完成情況，並在完成後，在減壓下濃縮混合物。通過逆相HPLC純化殘留物以獲得白色蓬鬆固體3-(((4-(4-(3-(5-((3-羧基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-氯苯基)-3-氯吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)胺基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸(11.2mg,38.0%產率)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.66(d,1H),8.51(dd,1H),7.56-7.47(m,2H),7.45(d,1H),7.40(d, 1H),7.35(dd,1H),7.16(dd,1H),4.29(s,2H),3.99(d,6H),3.74(s,2H),3.18(s,2H),3.07(d,2H),2.99-2.72(m,4H),2.05(d,13H),2.03(s,5H)。MS：m/z實測值785[M+H]⁺ ，滯留時間=2.92min(方法A)。

實施例182：(S)-4-(2-(2-((3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸

(a)4-(2-(2-((3-(2,3-二氯吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯

向N-(3-(2,3-二氯吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(實施例47，步驟(b))(700mg,1.68mmol)和4-(2-氧代乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(實施例1，步驟(c))(495mg,2.52mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1 v/v,8mL)中的溶液加入乙酸鈉(414mg,5.04mmol)，並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1小時。然後加入氰基硼氫化鈉(317mg,5.04mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。然後加入水(20mL)並用二氯甲烷(2 x 20mL)萃取混合物。合併的有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化粗物質以提供黃色固體4-(2-(2-((3-(2,3-二氯吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(740mg)。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ. 9.81(s,1H),8.46(d,1H),7.73(d,1H),7.42(d,1H),7.33(t,1H),7.04(d,1H),3.85(s,3H),3.58(s,3H),3.41(s,2H),2.76-2.74(m,2H),2.66-2.64(m,2H),2.55-2.52(m,2H),1.97(s,3H),1.91-1.83(m,2H),1.75-1.71(m,2H),1.58-1.52(m,4H),1.47(s,2H),1.42-1.35(m,2H)。

(b)4-(2-(2-((3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯

向4-(2-(2-((3-(2,3-二氯吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(300mg,0.50mmol)和2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醛(198mg,0.75mmol)在1,4-二氧六環/水(5：1 v/v,9.6mL)中的溶液加入磷酸鉀(320mg,1.51mmol)和[1,1’-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(32.8mg,0.05mmol)。在N₂ 下於130℃下將反應攪拌2小時並與40mg規模的另一批料合併。然後加入水(30mL)並用乙酸乙酯(2 x 60mL)萃取混合物。用飽和鹽水溶液(20mL)洗滌合併的有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化殘留物以提供黃色固體4-(2-(2-((3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(340mg)，MS：m/z實測值696[M+H]⁺ 。

(c)(S)-4-(2-(2-((3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯

向4-(2-(2-((3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(100mg,0.144mmol)和(S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(32.5mg,0.22mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1 v/v,3mL)中的溶液加入乙酸鈉(35.4mg,0.43mmol)，並在N₂ 下於室溫下將反應混合物攪拌3小時。然後加入氰基硼氫化鈉(27.1mg,0.43mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時。將混合物與40mg和200mg規模的另外兩個批料合併。然後加入水(40mL)並用二氯甲烷(2 x 30mL)萃取混合物。合併的有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-30%甲醇/乙酸乙酯)純化殘留物以提供黃色固體(S)-4-(2-(2-((3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(230mg)，MS：m/z實測值794[M+H]⁺ 。

(d)(S)-4-(2-(2-((3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基甲醯基)-1-甲基- 1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸

向(S)-4-(2-(2-((3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(200mg,0.25mmol)在THF/水(2：1 v/v,9mL)中的溶液加入一水合氫氧化鋰(106mg,2.52mmol)。在N₂ 下於室溫下將反應混合物攪拌12小時，在減壓下濃縮並通過逆相HPLC純化以提供白色固體(S)-4-(2-(2-((3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸(142.9mg)。MS：m/z實測值780[M+H]⁺ ，滯留時間=2.75min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.60(d,1H),7.84(d,1H),7.43-7.35(m,3H),7.30-7.26(m,2H),7.09(dd,1H),4.00-3.94(m,8H),3.92-3.84(m,1H),3.61(s,2H),2.97(t,1H),2.81-2.70(m,6H),2.35-2.26(m,3H),2.13(s,3H),2.01-1.95(m,2H),1.88-1.84(m,3H),1.67-1.54(m,6H),1.48-1.43(m,2H)。

實施例183：3-(((4-(4-(3-(5-((4-羧基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-氯苯基)-3-氯吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)胺基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸

以與實施例171類似的方式，在步驟(c)中用3-(胺基甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯代替(S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮鹽酸化物製備3-(((4-(4-(3-(5-((4-羧基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-氯苯基)-3-氯吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)胺基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸。白色蓬鬆固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.66(d,1H),8.56-8.41(m,2H),7.56-7.42(m,3H),7.40(d,1H),7.35(dd,1H),7.15(dd,1H),4.29(s,2H),3.99(d,6H),3.63(s,2H),3.17(s,2H),2.96(d,2H),2.77(s,3H),1.98(s,3H),1.71(d,1H),1.61(s,2H),1.47(s,2H)。MS：m/z實測值813[M+H]⁺ ，滯留時間=3.05min(方法A)。

實施例184：(S)-5-(2-(2H-四唑-5-基)乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例110類似的方式，在步驟(a)中用5-(2-溴乙基)-1H-四唑代替2-碘乙-1-醇製備(S)-5-(2-(2H-四唑-5-基)乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色蓬鬆固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.65(d,1H),8.54(dd,1H),7.88(d,1H),7.77(d,1H),7.59-7.40(m,2H),7.22(dd,1H),5.11-4.97(m,1H),4.18-4.03(m,5H),3.99(d,3H),3.93(s,3H),3.66-3.42(m,1H),3.06-2.94(m,2H),2.94-2.79(m,2H),2.48-2.22(m,3H),1.87(dd,1H)。MS：m/z實測值731[M+H]⁺ ，滯留時間=2.40min(方法A)。

實施例185：(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例128類似的方式，在步驟(a)中用四氫-2H-哌喃-4-甲醛代替2,4-二甲基

唑-5-甲醛製備(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色蓬鬆固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.62(dd,1H),8.54(dd,1H),7.88-7.70(m,3H),7.50(dd,1H),7.47-7.39(m,2H),7.22(dd,1H),4.04(d,4H),3.97(s,3H),3.96-3.90(m,2H),3.85(d,4H),3.51(s,2H),3.49-3.39(m,2H),2.86(d,2H),2.79-2.64(m,5H),2.47(d,2H),2.45-2.17(m,5H),1.98-1.64(m,4H),1.29(q,3H)。MS：m/z實測值733[M+H]⁺ ，滯留時間=1.61min(方法D)。

實施例186：(S)-3-(2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙酸

以與實施例168類似的方式，在步驟(a)中用3-溴丙酸三級丁酯代替(1r,4r)-4-(溴甲基)環己烷-1-羧酸三級丁酯製備(S)-3-(2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙酸。白色蓬鬆固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.64(d,1H),8.54(dd,1H),7.85(d,1H),7.78(d,1H),7.51(dd,1H),7.45(d,1H),7.23(dd,1H),4.06(s,3H),4.03(s,2H),4.00(s,3H),3.98(d,2H),3.95-3.87(m,1H),3.38(t,2H),3.25(t,2H),2.96(t,2H),2.89-2.78(m,1H),2.63(t,2H),2.47-2.25(m,3H),1.92-1.79(m,1H)。MS：m/z實測值707[M+H]⁺ ，滯留時間=2.41min(方法A)。

實施例187：(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(2-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)(S)-((2',3'-二氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯

向2',3'-二氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-甲醛(實施例35，步驟(c))(5.0g,5.3mmol)、(S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(1.6g,10.6mmol)在二氯甲烷(15mL)中的混合物加入乙酸鈉(1.74g,21.2mmol)，並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1.5小時。然後加入氰基硼氫化鈉(0.67g,10.6mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1.5小時。然後加入二碳酸二三級丁酯(3.66g,16.8mmol)和三乙胺(1.33 g,13.11mmol,1.83mL,2.5eq)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1小時。濃縮混合物並通過正相SiO₂ 層析法(0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化殘留物以提供半純化產物(1.9g)。通過逆相HPLC純化半純化產物(800mg)以提供(S)-((2',3'-二氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(500mg,62%產率)。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 8.54(d,1H),7.83(s,1H),7.75(d,1H),7.62-7.47(m,2H),4.54-4.41(m,2H),4.00(s,3H),3.83-3.82(m,1H),3.36-3.33(m,2H),2.24-2.12(m,3H),1.79-1.78(m,1H),1.49-1.36(m,9H)。

(b)(S)-((2'-(3-胺基-2-氯苯基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯

向(S)-((2',3'-二氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(2g,4.15mmol)和2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺(1.58g,6.23mmol)在1,4-二氧六環/水(5：1 v/v,24mL)中的混合物加入碳酸鉀(1.72g,12.5mmol)和[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的絡合物(0.34g,0.42mmol)，然後在N₂ 下於110℃下攪拌混合物1小時。然後加入水(30mL)並用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化殘留物以提供黃色固體(S)-((2'-(3-胺基-2-氯苯基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(1.6g,67%產率)。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 8.66(d,1H),7.77(s,1H),7.69(d,1H),7.54-7.49(m,1H),7.47-7.43(m,1H),7.13(t,1H),6.88 (dd,1H),6.58(dd,1H),5.49(s,2H),4.48-4.36(m,2H),3.96(s,3H),3.78-3.76(m,1H),3.33-3.28(m,2H),2.18-2.06(m,3H),1.76-1.73(m,1H),1.38-1.24(m,9H)。

(c)2-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)乙-1-醇

在N₂ 下，在一個部分中向2-(1H-吡唑-4-基)乙-1-醇(3g,26.8mmol)和2-溴丙烷(12.6mL,134mmol)在DMF(30mL)中的溶液加入碳酸鉀(11.1g,80.3mmol)。在60℃下攪拌混合物48小時，過濾和濃縮。加入水(20mL)和飽和鹽水溶液(20mL)並用乙酸乙酯(3 x 30mL)萃取混合物。合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮並通過正相SiO₂ 層析法(0-50%乙酸乙酯/石油醚)純化以提供淡黃色膠狀物2-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)乙-1-醇(0.8g,25%產率)(80%純度)和2-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)乙-1-醇(1g,30%產率，67%純度)淡黃色膠狀物。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 7.41(s,1H),7.33(s,1H),4.52-4.45(m,1H),3.80(d,2H),2.75(d,2H),1.51(d,6H)。

(d)甲磺酸2-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)乙酯

在N₂ 下於0℃下向2-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)乙-1-醇(1g,6.48mmol)和三乙胺(2.7mL,19.5mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物逐滴加入甲磺醯氯(1.6mL,21.1mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，然後加入水(20mL)以使反應猝滅。用乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取混合物。合併的有機相乾燥用無水硫酸鈉，過濾和濃縮以提供甲磺酸2-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)乙基酯(1.5g，粗製)。MS：m/z實測值233[M+H]⁺ 。

(e)5-(2-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯

在N₂ 下，在一個部分中向甲磺酸2-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)乙基酯(1.11g,4.78mmol)和1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯三氟乙酸鹽(3.69g,12mmol)在DMF(10mL)中的混合物加入碳酸鉀(5.28g,38.2mmol)。在100℃下攪拌混合物12小時，過濾並濃縮，並與390mg規模的另一批料合併。通過逆相HPLC純化粗產物以提供淡黃色膠狀物5-(2-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯(160mg,7%產率)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 7.56(s,1H),7.39(s,1H),4.49-4.44(m,1H),3.91(s,3H),3.90(s,3H),3.60(s,2H),2.98-2.95(m,2H),2.84-2.78(m,6H),1.47(d,6H)。

(f)(S)-((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(2-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯

在N₂ 下於0℃下向(S)-((2'-(3-胺基-2-氯苯基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(實施例187，步驟(b))(0.1g,0.18mmol)在THF(3mL) 中的溶液逐滴加入雙(三甲矽基)醯胺鋰(在THF中為1.0M,0.5mL,0.5mmol)。在0℃下攪拌混合物30分鐘，然後加入5-(2-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯(0.06g,0.18mmol)在THF(1.5mL)中的溶液。在室溫下攪拌混合物2.5小時，然後加入水(5mL)以使反應猝滅。將混合物與40mg規模的另一批料合併。在濃縮和用乙酸乙酯萃取後，將有機層乾燥，濃縮並通過正相SiO₂ 層析法(0-20%甲醇/乙酸乙酯)純化以提供黃色固體(S)-((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(2-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(210mg,50%產率)。MS：m/z實測值871[M+H]⁺ 。

(g)(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(2-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

在一個部分中向(S)-((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(2-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.2g,0.23mmol)在1,4-二氧六環(1.5mL)中的溶液加入濃HCl溶液(0.6mL)。在室溫下攪拌混合物1小時，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和並通過逆相HPLC純化以提供白色固體(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(2-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(40.4mg,20%產率)。MS：m/z實測值771[M+H]⁺ ，滯留時間=2.78min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.64(d,1H),8.56(d,1H),7.83(d,1H),7.80(d,1H),7.57(s,1H),7.52(t,1H),7.44(d,1H),7.39(s,1H),7.24(d,1H),4.51-4.44(m,1H),4.06(s,3H),4.00(s,2H),3.89-3.83(m,3H),3.64(s,2H),3.00-2.97(m,2H),2.85-2.75(m,6H),2.74-2.69(m,2H),2.38-2.29(m,3H),1.87-1.81(m,1H),1.47(d,6H)。

實施例188：(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例110類似的方式，在步驟(a)中用3-(溴甲基)-3-甲基氧雜環丁烷代替2-碘乙-1-醇製備(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色蓬鬆固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.62(d,1H),8.55(dd,1H),7.89-7.71(m,2H),7.50(dd,1H),7.42(d,1H),7.21(dd,1H),4.57(d,2H),4.36(d,2H),4.04(s,3H),3.97(s,3H),3.86-3.81(m,3H),3.42(s,2H),2.92-2.77(m,4H),2.77-2.55(m,5H),2.44-2.20(m,4H),1.89-1.77(m,1H),1.43(s,3H)。MS：m/z實測值719[M+H]⁺ ，滯留時間=2.45min(方法A)。

實施例189：(S)-3-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸

(a)5-((3-(甲氧基羰基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯

向1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二羧酸5-(三級丁基)2-甲基酯(75.0mg,0.25mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液加入三氟乙酸(2mL)，並在室溫下攪拌混合物30分鐘。通過UPLC-MS確認反應的完成情況，並在減壓下蒸發混合物。在高真空下乾燥粗化合物並用於N-烷基化反應。向乙腈(4mL)中的粗產物加入3-(溴甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(61.2mg,0.28mmol)、N ,N -二異丙基乙胺(0.13mL,98.5mg,0.76mmol)並在90℃下攪拌混合物48小時。通過UPLC-MS確認反應的完成情況。完成後，將混合物懸於水性碳酸氫鈉(3mL)中，用二氯甲烷(2 x 10mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥和蒸發以提供5-((3-(甲氧基羰基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯，其用於接下來的步驟中而無需進一步純化。MS：m/z實測值334[M+H]⁺ 。

(b)(S)-3-((2-((3-(5-(((三級丁氧基羰基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯

在0℃下向N-[[6-[2-(3-胺基-2-氯-苯基)-3-氯-4-吡啶基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-氧代吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(60.00mg,0.10mmol)在THF(6mL)中的混合物加入雙(三甲矽基)醯胺鋰在四氫呋喃(1M,0.22mL,0.22mmol)中的溶液，並在N₂ 下攪拌混合物30分鐘。然後在0℃下加入5-((3-(甲氧基羰基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯(38.4mg,0.12mmol)在四氫呋喃(6mL)中的溶液，並在N₂ 下於0℃下攪拌混合物至室溫30分鐘。通過UPLC-MS分析確認完成情況，在完成後，加入水(10mL)並用乙酸乙酯(2 x 15mL)萃取合併的混合物。合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供淺黃色膠黏固體(S)-3-((2-((3-(5-(((三級丁氧基羰基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯，其用於接下來的步驟中而無需進一步純化。MS：m/z實測值873[M+H]⁺ 。

(c)(S)-3-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯

在室溫下向(S)-3-((2-((3-(5-(((三級丁氧基羰基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(28.0mg,0.03mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物加入三氟乙酸(0.25mL,372.6mg,3.27mmol)，並於室溫下攪拌混合物30分鐘。在完成後，蒸發溶劑並在高真空下乾燥粗產物以提供(S)-3-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯，其用於接下來的步驟中而無需進一步純化。MS：m/z實測值773[M+H]⁺ 。

(d)(S)-3-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸

在室溫下向(S)-3-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(30.0mg,0.04mmol)在甲醇/水(4mL,4：1 v/v)中的混合物加入一水合氫氧化鋰(4.7mg,0.11mmol)，並於室溫下攪拌混合物30分鐘。通過UPLC-MS分析確認完成情況，並在完成後，在減壓下濃縮混合物。通過逆相HPLC純化殘留物以獲得白色蓬鬆固體(S)-3-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸(11.2mg,38%)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.63(d,1H),8.54(dd,1.5Hz,1H),7.84(d,1H),7.78(d,1H),7.61-7.38(m,2H),7.22(dd,1.5Hz,1H),4.05(s,3H),3.99(s,3H),3.94(d,2H),3.88(t,1H),3.76(s,2H),3.11(d,2H),2.95-2.69(m,6H),2.49-2.22(m,3H),2.05(s,6H),1.90-1.76(m,1H)。MS：m/z實測值 759[M+H]⁺ ，滯留時間=2.51min(方法A)。

實施例190：(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸

(a)(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸三級丁酯

向2-((2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯(實施例1，步驟(e))(75mg,0.14mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液加入三氟乙酸(2.21mL)，並於室溫下攪拌混合物30分鐘。通過UPLC-MS確認反應的完成情況，並在減壓下蒸發混合物。在高真空下乾燥粗化合物並用於N-烷基化。向乙腈(3mL)中的粗產物加入(1r,4r)-4-(溴甲基)環己烷-1-羧酸三級丁酯(77.5mg,0.28mmol)和碳酸鉀(58mg,0.42mmol)，並在70℃下攪拌混合物16小時。通過UPLC-MS確認反應的完成情況。完成後，將混合物懸於水(10mL)中並用乙酸乙酯(2 x 10mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮以提供(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸三級丁酯，其用於接下來的步驟中而無需進一步純化。MS：m/z實測值632[M+H]⁺ 。

(b)(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸三級丁酯

向(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸三級丁酯(60mg,0.09mmol)和2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醛(37.3mg,0.14mmol)在1,4-二氧六環(5mL)和水(1mL)中的混合物加入碳酸鈉(20mg,0.19mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(21.9mg,0.02mmol)，然後在N₂ 下於120℃下攪拌混合物2小時。通過UPLC-MS監視進展完成後，加入水(10mL)並用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸三級丁酯(51mg,73%產率)，其用於接下來的步驟中而無需進一步純化。MS：m/z實測值732[M+H]⁺ 。

(c)(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸三級丁酯

向(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸三級丁酯(36.0mg,0.05mmol)和(S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮鹽酸化物(14.8mg,0.10mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1 v/v,4mL)中的混合物加入乙酸鈉(12.1mg,0.15mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物30分鐘。然後加入氰基硼氫化鈉(9.3mg,0.15mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1小時。通過UPLC-MS確認反應的完成情況，並在完成後，濃縮混合物，將殘留物溶解在二氯甲烷(25mL)中並用水(10mL)洗滌。蒸發溶劑以提供(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸三級丁酯，其用於接下來的步驟中而無需進一步純化。MS：m/z實測值830[M+H]+。

(d)(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸

向(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸三級丁酯(38mg,0.04mmol)在1,4-二氧六環(1mL)中的混合物加入1,4-二氧六環中的HCl(4N,2.5mL,10.2mmol)，並於室溫下攪拌混合物30分鐘。通過UPLC-MS分析確認完成情況。完成後，在減壓下濃縮混合物，然後凍乾以提供淺黃色固體(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并 [4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸(17.0mg,54%產率)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.69(d,1H),8.51(dd,1H),7.62-7.46(m,3H),7.43(d,1H),7.38(dd,1H),7.19(dd,1H),4.55(d,1H),4.37(d,2H),4.26(d,1H),4.02(d,6H),3.92(d,1H),3.76-3.42(m,1H),3.27-3.08(m,5H),2.53-2.20(m,4H),2.13-1.80(m,5H),1.50(dt,2H),1.33-1.01(m,2H)。MS：m/z實測值774[M+H]⁺ ，滯留時間=2.78min(方法A)。

實施例191：(1r,4r)-4-((2-((3-(5-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸

(a)5-(((1r,4r)-4-(三級丁氧基羰基)環己基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯

向1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二羧酸5-(三級丁基)2-甲基酯(250.0mg,0.85mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液加入三氟乙酸(2mL)，並於室溫下攪拌混合物30分鐘。通過UPLC-MS確認反應的完成情況，並在減壓下蒸發混合物。在高真空下乾燥粗化合物並用於N-烷基化。向乙腈(10mL)中的粗產物加入(1r,4r)-4-(溴甲基)環己烷-1-羧酸三級丁酯(258.1mg,0.93mmol)和N ,N -二異丙基乙胺(0.44mL,328.2mg,2.54mmol)並在90℃下攪拌混合物48小時。通過UPLC-MS確認反應的完成情況。完成後，將混合物懸於水性碳酸氫鈉(5mL)中，用二氯甲烷(2 x 25mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥並蒸發溶劑以提供5-(((1r,4r)-4-(三級丁氧基羰基)環己基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯，其用於接下來的步驟中而無需進一步純化。MS：m/z實測值392[M+H]⁺ 。

(b)(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸三級丁酯

在0℃下向5-(((1r,4r)-4-(三級丁氧基羰基)環己基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯(280.00mg,0.72mmol)在四氫呋喃(6mL)中的混合物加入雙(三甲矽基)醯胺鋰在四氫呋喃(1M,1.5mL,1.50mmol)溶液，並在N₂ 下於0℃下攪拌混合物30分鐘。然後在0℃下加入2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺(217.6mg,0.86mmol)在THF(6mL)中的溶液並在N₂ 下攪拌混合物1小時。通過UPLC-MS分析確認完成情況，在完成後，加入水(10mL)並用乙酸乙酯(2 x 25mL)萃取合併的混合物。合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供淺黃色膠黏固體(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸三級丁酯，其用於接下來的步驟中而無需進一步純化。MS：m/z實測值613[M+H]⁺ 。

(c)(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-5-甲醯基-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸三級丁酯

向(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸三級丁酯(390.0mg,0.64mmol)和2',3'-二氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-甲醛(198.1mg,0.70mmol)在1,4-二氧六環(10mL)和水(2mL)中的混合物加入碳酸鈉(134.9mg,1.27mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(147mg,0.13mmol)，然後在N₂ 下於100℃下攪拌混合物10小時。通過UPLC-MS監視進展完成後，加入水(10mL)並用乙酸乙酯(2 x 25mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過ISCO，在矽膠柱上通過用己烷中的20%乙酸乙酯，己烷中的50%乙酸乙酯，之後是己烷中的90%乙酸乙酯進行順序洗脫來純化粗化合物以獲得淺黃色蓬鬆固體(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-5-甲醯基-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸三級丁酯(261.0mg,56%產率)。MS：m/z實測值733[M+H]⁺ 。

(d)(1r,4r)-4-((2-((3-(5-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸三級丁酯

向(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-5-甲醯基-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸三級丁酯(30mg,0.04 mmol)在二氯甲烷/甲醇(1：1 v/v,4mL)中的混合物加入乙酸鈉(10mg,0.12mmol)和1-(4-胺基哌啶-1-基)乙烷-1-酮(11.6mg,0.08mmol)，然後在N₂ 下於室溫下攪拌混合物30分鐘。然後加入氰基硼氫化鈉(7.71mg,0.12mmol)並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物1小時。通過UPLC-MS確認反應的完成情況，並在完成後濃縮混合物，並將殘留物溶解在二氯甲烷(25mL)中並用水(10mL)洗滌。蒸發溶劑以提供(1r,4r)-4-((2-((3-(5-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸三級丁酯(40mg)，其用於接下來的步驟中而無需進一步純化。MS：m/z實測值859[M+H]+。

(e)(1r,4r)-4-((2-((3-(5-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸

在室溫下向(1r,4r)-4-((2-((3-(5-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸三級丁酯(38mg,0.04mmol)在1,4-二氧六環(1mL)中的混合物加入1,4-二氧六環中的HCl(4N,2.55mL,10.19mmol)並攪拌混合物30分鐘。通過UPLC-MS分析確認完成情況，並在完成後，在減壓下濃縮混合物。將殘留物重新溶解在水中的20%乙腈中並凍乾以提供淺黃色固體(1r,4r)-4-((2-((3-(5-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸(32mg,93%產率)(二鹽酸鹽)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.68(d, 1H),8.54(d,1H),7.98(d,1H),7.78(d,1H),7.59-7.41(m,2H),7.25(dd,1H),4.70(s,1H),4.35(s,2H),4.12(s,3H),4.04(s,3H),3.75-3.37(m,1H),3.24-3.08(m,5H),2.69(d,1H),2.35-2.22(m,4H),2.14(s,3H),2.07(d,2H),1.92(d,3H),1.62-1.38(m,2H),1.18(s,1H)。MS：m/z實測值803[M+H]⁺ ，滯留時間=2.71min(方法A)。

實施例192：(1s,4s)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸

(a)5-(((1s,4s)-4-(甲氧基羰基)環己基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯

向1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二羧酸5-(三級丁基)2-甲基酯(75.0mg,0.25mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液加入三氟乙酸(2mL)，並於室溫下攪拌混合物30分鐘。通過UPLC-MS確認反應的完成情況，並在減壓下蒸發混合物。在高真空下乾燥粗產物並用於N-烷基化。向乙腈(4mL)中的粗產物加入(1s,4s)-4-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)環己烷-1-羧酸甲酯(69.9mg,0.28mmol)、N ,N -二異丙基乙胺(0.13mL,0.76mmol)和碳酸鉀(105.3mg,0.76mmol)並在90℃下攪拌混合物48小時。通過UPLC-MS確認反應的完成情況。完成後，將混合物懸於水性碳酸氫鈉(3mL)中，用乙酸乙酯(2 x10mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮以提供5-(((1s,4s)-4-(甲氧基羰基)環己基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯，其用於接下來的步驟中而無需進一步純化。MS：m/z實測值350[M+H]⁺ 。

步驟(b)-(d)：(1s,4s)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸

以與實施例189類似的方式執行步驟(b)、(c)和(d)以獲得白色蓬鬆固體(1s,4s)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.64(d,1H),8.55(dd,1H),7.83(d,1H),7.78(d,1H),7.51(dd,1H),7.44(d,1H),7.23(dd,1H),4.05(s,3H),3.99(s,3H),3.91(d,2H),3.89-3.85(m,1H),3.65(s,2H),3.39(d,1H),3.01(s,2H),2.90-2.69(m,4H),2.67-2.47(m,4H),2.45-2.23(m,3H),1.99(d,3H),1.90-1.75(m,2H),1.73-1.50(m,6H),1.33(dd,4H)。MS：m/z實測值775[M+H]⁺ ，滯留時間=2.64min(方法A)。

實施例193：(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸

(a)5-(((1r,4r)-4-(三級丁氧基羰基)環己基)甲基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯

以與實施例151步驟(a)類似的方式，用(1r,4r)-4-(溴甲基)環己烷-1-羧酸三級丁酯代替1-氟-3-碘代-丙烷製備5-(((1r,4r)-4-(三級丁氧基羰基)環己基)甲基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯。MS：m/z實測值392.3[M+H]⁺ ，滯留時間=0.73min(方法B)。

(b)(1r,4r)-4-((2-((3-(5-(((三級丁氧基羰基)(((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸三級丁酯

以與實施例151步驟(b)類似的方式，用5-(((1r,4r)-4-(三級丁氧基羰基)環己基)甲基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯代替5-(3-氟丙基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并 [4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯製備(1r,4r)-4-((2-((3-(5-(((三級丁氧基羰基)(((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸三級丁酯。MS：m/z實測值931.4[M+H]⁺ ，滯留時間=0.94min(方法B)。

(c)(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸

在室溫下向(1r,4r)-4-((2-((3-(5-(((三級丁氧基羰基)(((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸三級丁酯(50mg,0.05mmol)在1,4-二氧六環(1mL)中的混合物加入HCl(在1,4-二氧六環中為4.0M,1.5mL)並於室溫下攪拌混合物30分鐘。過濾出形成的沉澱，用二乙醚洗滌並經歷製備HPLC以提供(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸。MS：m/z實測值775.3[M+H]⁺ ，滯留時間=2.62min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.64(d,1H),8.54(dd,1H),7.83(d,1H),7.78(d,1H),7.50(dd,1H),7.44(d,1H),7.22(dd,1H),4.05(s,3H),3.97(s,3H),3.92-3.82(m,3H),3.62(s,2H),2.86(t,2H),2.78-2.62(m,4H),2.54-2.43(m,2H),2.39-2.17(m,4H),2.06-1.90(m,4H),1.89-1.77(m,1H),1.73-1.63(m,1H),1.46(q,2H),1.01(q,2H)。

實施例194：(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5- 氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸

(a)(1r,4r)-4-((2-((3-(2-(4-(((三級丁氧基羰基)(((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸三級丁酯

以與實施例193步驟(b)類似的方式，用(S)-(4-(4-(3-胺基-2-氯苯基)-3-氯吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(實施例153，步驟(a))代替(S)-((2'-(3-胺基-2-氯苯基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯製備(1r,4r)-4-((2-((3-(2-(4-(((三級丁氧基羰基)(((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸三級丁酯。MS：m/z實測值930.4[M+H]⁺ ，滯留時間=0.94min(方法B)。

(b)(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸

在室溫下向(1r,4r)-4-((2-((3-(2-(4-(((三級丁氧基羰基)(((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸三級丁酯(50mg,0.05mmol)在1,4-二氧六環(1mL)中的混合物加入HCl(在1,4-二氧六環中為4.0M,1.5mL)並於室溫下攪拌混合物30分鐘。過濾出形成的沉澱，用二乙醚洗滌並經歷製備HPLC以提供(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸(甲酸鹽)。MS：m/z實測值774.3[M+H]⁺ ，滯留時間=2.88min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.64(dd,1H),8.51(dt,1H),7.54-7.47(m,1H),7.46-7.40(m,2H),7.36-7.23(m,2H),7.16(dt,1H),4.06-3.98(m,2H),3.98-3.93(m,6H),3.93-3.84(m,1H),3.60(s,2H),2.89-2.76(m,4H),2.74-2.66(m,2H),2.52-2.42(m,2H),2.41-2.27(m,3H),2.19(t,1H),2.04-1.90(m,4H),1.87-1.76(m,1H),1.73-1.59(m,1H),1.46(q,2H),1.00(q,2H)。

實施例195：(S)-4-(2-(2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸

在0℃下向3-溴-2-氯苯胺(500mg,2.42mmol)在THF(5mL)中的溶液加入1.0M雙(三甲矽基)醯胺鋰在THF中的溶液(4.84mL,4.84mmol)，並在N₂ 下於0℃下攪拌混合物0.5小時。然後加入1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二羧酸5-(三級丁基)2-甲基酯(858mg,2.91mmol)在THF(5mL)中的溶液並在N₂ 下於0℃下攪拌混合物0.5小時。然後加入水(15mL)並用乙酸乙酯(2 x 15mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-16%乙酸乙酯/石油醚)純化殘留物以提供白色固體2-((3-溴-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯(900mg,79%產率)。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 10.05(s,1H),8.22(s,1H),7.64(dd,1H),7.40(t,1H),4.45(s,2H),3.94(s,3H),3.74(t,2H),2.76(t,2H),1.49(s,9H)。

(b)N-(3-溴-2-氯苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

在一個部分中向2-((3-溴-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯(2.92g,6.22mmol)在二氯甲烷(15mL)中的混合物加入三氟乙酸(5mL,6.22mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和並用二氯甲烷(3 x 15mL)萃取。濃縮有機相以提供N-(3-溴-2-氯苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(3g，粗製)。MS：m/z實測值369[M+H]⁺ 。

(c)4-(2-(2-((3-溴-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯

在N₂ 下，在一個部分中向N-(3-溴-2-氯苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(1g,2.71mmol)和4-(2-氧代乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(實施例1，步驟(c))(0.53g,2.71mmol在THF/甲醇混合物(1：1 v/v,10mL)中的溶液加入乙酸鈉(0.67g,8.12mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時，然後加入氰基硼氫化鈉(0.43g,6.76mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時，濃縮並通過正相SiO₂ 層析法(20-60%乙酸乙酯/石油醚)純化以提供白色固體4-(2-(2-((3-溴-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(500mg,34%產率)。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 9.96(s,1H),8.22(dd,1H),7.59(dd,1H),7.35(t,1H),3.89(s,3H),3.61(s,3H),3.45(s,2H),2.81-2.78(m,2H),2.69-2.68(m,2H),2.58-2.52(m,2H),1.93-1.86(m,2H),1.78-1.74(m,2H),1.60-1.40(m,8H)。

(d)4-(2-(2-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙 環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯

在N₂ 下，在一個部分中向4-(2-(2-((3-溴-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.13g,0.23mmol)和雙(頻哪醇合)二硼(0.29g,1.14mmol)在1,4-二氧六環(2mL)中的混合物加入[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的絡合物(0.04g,0.05mmol)和乙酸鉀(0.07g,0.68mmol)。在130℃下攪拌混合物12小時並與125mg、125mg、50mg和150mg規模的另外四個批料合併。在過濾和濃縮後，通過正相SiO₂ 層析法(50-90%乙酸乙酯/石油醚)純化粗物質以提供黑色固體4-(2-(2-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(275mg,55%產率)。MS：m/z實測值597[M+H]⁺ 。

(e)(S)-4-(2-(2-((3-(5-(((三級丁氧基羰基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯

在N₂ 下，在一個部分中向4-(2-(2-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(85 mg,0.14mmol)和(S)-((2',3'-二氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(實施例187，步驟(a))(62mg,0.13mmol)在1,4-二氧六環/水(10：1 v/v,1.1mL)中的混合物加入氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(II)(22mg,0.03mmol)和磷酸鉀(90mg,0.43mmol)。在110℃下攪拌混合物3小時並與190mg規模的另一批料合併。濃縮後，加入水(50mL)和飽和鹽水溶液(15mL)並用乙酸乙酯/THF混合物(10：1 v/v,50mL)萃取混合物。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮並通過正相SiO₂ 層析法(0-5% MeOH/乙酸乙酯)純化以提供黃色固體(S)-4-(2-(2-((3-(5-(((三級丁氧基羰基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(130mg,30%產率)。MS：m/z實測值915[M+H]⁺ 。

(f)(S)-4-(2-(2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯

在一個部分中向(S)-4-(2-(2-((3-(5-(((三級丁氧基羰基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(125mg,0.14mmol)在1,4-二氧六環(1mL)中的溶液加入濃HCl溶液(0.3mL)。在室溫下攪拌混合物1小時並濃縮以提供(S)-4-(2-(2-((2-氯-3-(3'-氯- 6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯。MS：m/z實測值815[M+H]⁺ 。

(g)(S)-4-(2-(2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸

在N₂ 下，在一個部分中向(S)-4-(2-(2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯在1,4-二氧六環(1mL)中的溶液加入一水合氫氧化鋰(0.06g,1.53mmol)和水(0.1mL)。在室溫下攪拌混合物12小時並通過逆相HPLC純化以提供白色固體(S)-4-(2-(2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸(33.6mg,30%產率)。MS：m/z實測值801[M+H]⁺ ，滯留時間=2.74min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.65(d,1H),8.56(dd,1H),7.84(d,1H),7.80(d,1H),7.52(t,1H),7.45(d,1H),7.24(dd,1H),4.07(s,3H),4.00(s,3H),3.93-3.85(m,3H),3.67(s,2H),3.04-3.01(m,2H),2.85-2.82(m,2H),2.79-2.70(m,4H),2.39-2.28(m,3H),2.03-1.97(m,2H),1.91-1.80(m,3H),1.69-1.59(m,4H),1.57(s,2H),1.51-1.46(m,2H)。

實施例196：(S)-4-(2-(2-((3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-甲基苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸

以與實施例195類似的方式，在(步驟(a)中用3-溴-2-甲基苯胺代替3-溴-2-氯苯胺製備(S)-4-(2-(2-((3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-甲基苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸。白色固體，MS：m/z實測值781[M+H]⁺ ，滯留時間=2.49min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.63(d,1H),7.92(d,1H),7.83(d,1H),7.75(d,1H),7.44(d,1H),7.40(t,1H),7.19(d,1H),4.06(s,3H),3.98(s,3H),3.90-3.85(m,3H),3.68(s,2H),3.04(t,2H),2.83(t,2H),2.80-2.72(m,4H),2.39-2.28(m,3H),2.15(s,3H),2.06-1.98(m,2H),1.92-1.82(m,3H),1.69-1.59(m,4H),1.57(s,2H),1.51-1.46(m,2H)。

實施例197：N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(((1r,4r)-4-羥基環己基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

以與實施例110類似的方式，在步驟(a)中用(1r,4r)-4-(溴甲基)環己-1-醇代替2-碘乙-1-醇製備N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5- (((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(((1r,4r)-4-羥基環己基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺。白色蓬鬆固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.63(d,1H),8.58-8.46(m,1H),7.85-7.71(m,2H),7.50(dd,1H),7.43(d,1H),7.22(dd,1H),4.04(s,3H),3.97(s,3H),3.85(d,3H),3.49(s,3H),2.85(t,2H),2.78-2.61(m,4H),2.42(d,2H),2.38-2.22(m,3H),2.03(s,2H),2.00-1.76(m,5H),1.33-1.19(m,2H),1.02(t,2H)。MS：m/z實測值747[M+H]⁺ ，滯留時間=2.48min(方法A)。

實施例198：(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-5-((((1R,3R)-3-羥基環戊基)胺基)甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸

以與實施例191類似的方式，在步驟(d)中用(1R,3R)-3-胺基環戊-1-醇代替1-(4-胺基哌啶-1-基)乙烷-1-酮製備(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-5-((((1R,3R)-3-羥基環戊基)胺基)甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸。白色蓬鬆固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.65(d,1H),8.59-8.49(m,2H),7.91(d,1H),7.77(d,1H),7.55-7.46(m,2H),7.21(dd,1H),4.38(dd,1H),4.14(s,2H),4.09(s,3H),3.81-3.64(m,1H),3.59-3.45(m,2H),3.01-2.83(m,2H),2.77(d,2H),2.45(d,2H),2.35-2.25(m,1H),2.26-2.05(m,1H),1.94(dd,4H),1.79(ddd,1H),1.68(dt,2H),1.44(q,2H),0.99(q,2H)。MS：m/z實測值762[M+H]⁺ ，滯留時間=2.75min(方法A)。

實施例199：(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-5-((((1S,3S)-3-羥基環戊 基)胺基)甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸

以與實施例191類似的方式，在步驟(d)中用(1S,3S)-3-胺基環戊-1-醇代替1-(4-胺基哌啶-1-基)乙烷-1-酮製備(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-5-((((1S,3S)-3-羥基環戊基)胺基)甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸。白色蓬鬆固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.60-8.45(m,2H),7.90(d,1H),7.77(d,1H),7.55-7.43(m,2H),7.21(dd,1H),4.44-4.33(m,1H),4.10(s,2H),4.09(s,3H),3.97(s,3H),3.78-3.60(m,1H),3.56-3.45(m,2H),2.94-2.82(m,2H),2.77(d,2H),2.44(d,2H),2.20-2.01(m,2H),2.04-1.81(m,4H),1.85-1.71(m,1H),1.67(d,4H),1.44(d,2H),1.00(t,2H)。MS：m/z實測值762[M+H]⁺ ，滯留時間=2.76min(方法A)。

實施例200：(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-5-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸

以與實施例191類似的方式，在步驟(d)中用(R)-吡咯啶-3-醇代替1-(4-胺基哌啶-1-基)乙烷-1-酮製備(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-5-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5- 基)甲基)環己烷-1-羧酸。白色蓬鬆固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.66(d,1H),8.55(dd,1H),7.96(d,1H),7.78(d,1H),7.56-7.44(m,2H),7.22(dd,1H),4.53(t,1H),4.37-4.25(m,2H),4.09(s,3H),3.98(s,3H),3.65(s,2H),3.53-3.39(m,1H),3.20-3.08(m,1H),3.01(s,2H),2.83(d,2H),2.57(d,2H),2.34-2.15(m,1H),2.03(s,6H),1.93(dd,5H),1.69(s,1H),1.45(q,2H),1.04(t,1H)。MS：m/z實測值748[M+H]⁺ ，滯留時間=2.71min(方法A)。

實施例201：(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-5-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸

以與實施例191類似的方式，在步驟(d)中用(S)-吡咯啶-3-醇代替1-(4-胺基哌啶-1-基)乙烷-1-酮製備(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-5-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸。白色蓬鬆固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.66(d,1H),8.55(dd,1H),7.96(d,1H),7.78(d,1H),7.62-7.43(m,2H),7.22(dd,1H),4.54(d,1H),4.31(d,2H),4.09(s,3H),3.98(s,3H),3.65(s,2H),3.44(dd,1H),3.21-3.07(m,1H),3.01(s,2H),2.82(t,2H),2.57(d,2H),2.41-2.10(m,1H),2.03(s,2H),2.00(d,4H),1.93(d,1H),1.51-1.37(m,2H),1.04(t,1H)。MS：m/z實測值748[M+H]⁺ ，滯留時間=2.69min(方法A)。

實施例202：(S)-4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸

(a)3-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯

攪拌3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二羧酸5-(三級丁基)2-甲基酯(350mg,1.19mmol)在1：1 v/v三氟乙酸/二氯甲烷中的混合物，濃縮，以提供3-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯，為三氟乙酸鹽，其被轉化為游離鹼。MS：m/z實測值196.1[M+H]⁺ ，滯留時間=0.38min(方法B)。

(b)5-(2-(4-(甲氧基羰基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯

在室溫下將3-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯(132mg,0.68mmol)、4-(2-氧代乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(實施例1，步驟(c))(133mg,0.68mmol)和乙酸(39uL,41mg,0.68mmol)在甲醇/二氯甲烷(1：1 v/v)中的混合物攪拌1小時，然後加入氰基硼氫化鈉(85mg,1.35mmol)。將混合物再攪拌30分鐘，用水猝滅並萃取到二氯甲烷中三次。合併的有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥，過濾和濃縮以提供5-(2-(4-(甲氧基羰基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯，其用於接下來的步驟中而無需進一步純化。MS：m/z實測值376.2[M+H]⁺ ，滯留時間=0.60min(方法B)。

(c)(S)-4-(2-(2-((3-(2-(4-(((三級丁氧基羰基)((5-氧代吡咯啶-2-基) 甲基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯

以與實施例194步驟(a)類似的方式，用5-(2-(4-(甲氧基羰基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯代替5-(((1r,4r)-4-(三級丁氧基羰基)環己基)甲基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯製備(S)-4-(2-(2-((3-(2-(4-(((三級丁氧基羰基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯。MS：m/z實測值914.4[M+H]⁺ ，滯留時間=0.90min(方法B)。

(d)(S)-4-(2-(2-((3-(2-(4-(((三級丁氧基羰基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸

在室溫下將(S)-4-(2-(2-((3-(2-(4-(((三級丁氧基羰基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(150mg,0.16mmol)和一水合氫氧化鋰(21mg,0.49mmol)在THF/水(3：1 v/v)中的混合物攪拌1小時。完成後，濃縮混合物並用1.0M HCl(aq.)酸化以提供所需產物，呈沉澱物。通過製備HPLC純化，提供(S)-4-(2-(2-((3-(2-(4-(((三級丁氧基羰基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸。MS：m/z實測值900.4[M+H]⁺ ，滯留時間=0.85min(方法B)。

(e)((S)-4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸

向(S)-4-(2-(2-((3-(2-(4-(((三級丁氧基羰基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸(100mg,0.11mmol)在1,4-二氧六環(1mL)中的混合物加入二氧六環中的HCl(4.0M,2mL)，並於室溫下攪拌混合物30分鐘。過濾出形成的沉澱，用二乙醚洗滌三次並乾燥以提供(S)-4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸，為二鹽酸鹽。MS：m/z實測值800.3[M+H]⁺ ，滯留時間=2.95min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.74(d,1H),8.51(dd,1H),7.62-7.57(m,2H),7.54(dd,1H),7.46(d,1H),7.40(dd,1H),7.22(dd,1H),4.78(d,1H),4.44-4.33(m,3H),4.12-3.98(m,7H),3.96-3.88(m,1H),3.58-3.52(m,1H),3.47-3.39(m,2H),3.28-3.18(m,2H),3.16-3.05(m,1H),3.05-2.94(m,1H),2.49-2.32(m,3H),2.21-1.99(m,4H),1.98-1.87(m,1H),1.76-1.65(m,4H),1.64(s,2H),1.60-1.48(m,2H)。

實施例203：(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸

以與實施例191類似的方式，在步驟(d)中用2-胺基乙-1-醇代替1-(4-胺基哌啶-1-基)乙烷-1-酮製備(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸。白色蓬鬆固體，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.84-8.63(m,1H),8.59-8.49(m,1H),7.98(d,1H),7.88(d,1H),7.63-7.50(m,2H),7.33-7.24(m,1H),4.55(d,2H),4.34(s,2H),4.30-4.15(m,3H),4.12(d,3H),4.04(d,4H),3.88-3.82(m,2H),3.74(ddd,2H),3.69-3.63(m,4H),3.60-3.55(m,2H),3.22(t,6H),3.18-3.08(m,3H),2.37-2.22(m,1H),2.07(d,3H),1.95(t,5H),1.55(dd,3H),1.16(q,3H)。MS：m/z實測值722[M+H]⁺ ，滯留時間=2.58min(方法A)。

實施例204：(S)-4-(2-(2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸

(a)(S)-4-(2-(2-((3-(5-(((三級丁氧基羰基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)胺基甲 醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯

以與實施例202步驟(c)類似的方式，用(S)-((2'-(3-胺基-2-氯苯基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(實施例187，步驟(b))代替(S)-(4-(4-(3-胺基-2-氯苯基)-3-氯吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯製備(S)-4-(2-(2-((3-(5-(((三級丁氧基羰基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯。MS：m/z實測值915.4[M+H]⁺ ，滯留時間=0.90min(方法B)。

(b)(S)-4-(2-(2-((3-(5-(((三級丁氧基羰基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸

以與實施例202步驟(d)類似的方式，用(S)-4-(2-(2-((3-(5-(((三級丁氧基羰基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯代替(S)-4-(2-(2-((3-(2-(4-(((三級丁氧基羰基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環 [2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯製備(S)-4-(2-(2-((3-(5-(((三級丁氧基羰基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸。MS：m/z實測值901.4[M+H]⁺ ，滯留時間=0.85min(方法B)。

(c)(S)-4-(2-(2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸

在室溫下向(S)-4-(2-(2-((3-(5-(((三級丁氧基羰基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸(50mg,0.06mmol)在1,4-二氧六環(1mL)中的混合物加入1,4-二氧六環中的HCl(4.0M,1mL)，並在室溫下攪拌混合物30分鐘。過濾出形成的沉澱，用二乙醚洗滌三次並乾燥以提供(S)-4-(2-(2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸，為二鹽酸鹽。MS：m/z實測值801.3[M+H]⁺ ，滯留時間=2.85min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.69(d,1H),8.54(dd,1H),8.00(d,1H),7.80(d,1H),7.57-7.48(m,2H),7.26(dd,1H),4.76(d,1H),4.44-4.31(m,3H),4.13(s,3H),4.11-4.04(m,1H),4.04(s,3H),3.97-3.84(m,1H),3.61-3.49(m,1H),3.48-3.38(m,2H),3.30-3.22(m,2H),3.17-2.93(m,2H),2.48-2.32(m,3H),2.20-1.98(m,4H),1.98-1.85(m,1H),1.75-1.59(m,6H),1.61-1.44(m,2H)。

實施例205：(S)-3-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環丁烷-1-羧酸

(a)5-((3-(甲氧基羰基)環丁基)甲基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯

以與實施例202步驟(b)類似的方式，用3-甲醯基環丁烷-1-羧酸甲酯代替4-(2-氧代乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯製備5-((3-(甲氧基羰基)環丁基)甲基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯。MS：m/z實測值322.2[M+H]⁺ ，滯留時間=0.49min(方法B)。

(b)(S)-3-((2-((3-(2-(4-(((三級丁氧基羰基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環丁烷-1-羧酸甲酯

以與實施例202步驟(c)類似的方式，用5-((3-(甲氧基羰基)環丁基)甲基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯代替5-(2-(4-(甲氧基羰基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯製備(S)-3-((2-((3-(2-(4-(((三級丁氧基羰基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環丁烷-1-羧酸甲酯。MS：m/z實測值860.3[M+H]⁺ ，滯留時間=0.85min(方法B)。

(c)(S)-3-((2-((3-(2-(4-(((三級丁氧基羰基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環丁烷-1-羧酸

以與實施例202步驟(d)類似的方式，用(S)-3-((2-((3-(2-(4-(((三級丁氧基羰基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環丁烷-1-羧酸甲酯代替(S)-4-(2-(2-((3-(2-(4-(((三級丁氧基羰基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯製備(S)-3-((2-((3-(2-(4-(((三級丁氧基羰基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環丁烷-1-羧酸。MS：m/z實測值846.3[M+H]⁺ ，滯留時間=0.82min(方法B)。

(d)(S)-3-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環丁烷-1-羧酸

在室溫下向(S)-3-((2-((3-(2-(4-(((三級丁氧基羰基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環丁烷-1-羧酸(100mg,0.11mmol)在1,4-二氧六環(1mL)中的溶液加入二氧六環中的HCl(4.0M,1.5mL)，並在室溫下攪拌混合物30分鐘。過濾出形成的沉澱，用二乙醚洗滌三次並經歷製備HPLC以提供(S)-3-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環丁烷-1-羧酸，為甲酸鹽。MS：m/z實測值746.3[M+H]⁺ ，滯留時間=2.57min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.65(dd,1H),8.51(dd,1H),8.49(d,1H),7.52-7.45(m,2H),7.44(dd,1H),7.35(d,1H),7.32(dd,1H),7.16(dd,1H),4.15-4.05(m,2H),4.00-3.89(m,7H),3.67(s,2H),3.10-2.53(m,10H),2.37(dt,5H),2.12-1.93(m,2H),1.90-1.79(m,1H)。

實施例206：(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(2-(異

唑-4-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺

(a)甲磺酸2-(異

唑-4-基)乙基酯

在0℃下向2-(異

唑-4-基)乙-1-醇(0.75g,6.63mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液加入三乙胺(2.77mL,19.9mmol)，然後加入甲磺醯氯(3.64mL,47.0mmol)，並在N₂ 下於室溫下攪拌混合物2小時。加入水(30mL)和飽和鹽水溶液(50mL)並用二氯甲烷(2 x 50mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO₂ 層析法(0-50%乙酸乙酯/石油醚)純化殘留物以提供黃色油狀物甲磺酸2-(異

唑-4-基)乙基酯(1.2g,94%產率)。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 8.82(s,1H),8.57(s,1H),4.39(t,1H),3.19(s,3H),2.90(t,1H)。

(b)5-(2-(異

唑-4-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯

在N₂ 下於90℃下，將甲磺酸2-(異

唑-4-基)乙基酯(50mg,0.26mmol)、1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯三氟乙酸鹽(323mg,1.05mmol)和碳酸鉀(217mg,1.57mmol)在乙腈(5mL)中的混合物攪拌12小時。將混合物與50mg規模的另外五個批料合併和過濾。濃縮濾液並通過逆相HPLC純化以提供無色油狀物5-(2-(異

唑-4-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯(90mg)。MS：m/z實測值291[M+H]⁺ 。

(c)(S)-((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(2-(異

唑-4-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯

在0℃下向(S)-((2'-(3-胺基-2-氯苯基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(實施例187，步驟(b))(180mg,0.314mmol)在THF(3mL)中的溶液加入雙(三甲矽基)醯胺鋰(在THF中為1.0M,0.63mL,0.63mmol)，並在N₂ 下於0℃下攪拌混合物0.5小時。然後加入5-(2-(異

唑-4-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯(90mg,0.314mmol)在THF(3mL)中的溶液並在N₂ 下於0℃下攪拌混合物0.5小時。然後加入水(20mL)並用乙酸乙酯(2 x 30mL)萃取混合物。合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過製備TLC(SiO₂ ，乙酸乙酯：甲醇=10：1 v/v)純化殘留物以提供黃色固體(S)-((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(2-(異

唑-4-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(35mg)。MS：m/z實測值830[M+H]⁺ 。

(d)(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(2-(異

向(S)-((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(2-(異

唑-4-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(30mg,0.034mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液加入三氟乙酸(2mL,26.9mmol)。在N₂ 下於室溫下攪拌混合物0.5小時，濃縮並通過逆相HPLC純化以提供黃色固體(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(2-(異

唑-4-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(17.3mg,60%產率)。MS：m/z實測值730[M+H]⁺ ，滯留時間=2.43min(方法A)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.69(d,1H),8.68(s,1H),8.56(dd,1H),8.47(s,1H),7.99(d,1H),7.79(d,1H),7.56-7.52(m,2H),7.27(dd,1H),4.42-4.35(m,1H),4.14(s,3H),4.10-4.05(m,4H),3.74-3.71(m,2H),3.56-3.54(m,2H),3.32-3.27(m,2H),3.13-3.09(m,4H),2.49-2.38(m,3H),1.95-1.92(m,1H)。

實施例207：(S)-3-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環丁烷-1-羧酸甲酯

在室溫下向(S)-3-((2-((3-(2-(4-(((三級丁氧基羰基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環丁烷-1-羧酸甲酯(實施例205，步驟(b))(50mg,0.06mmol)在1,4-二氧六環(1mL)中的溶液加入1,4-二氧六環中的HCl(4.0M,1mL)，並於室溫下攪拌混合物30分鐘。過濾出形成的沉澱，用二乙醚洗滌三次並經歷製備HPLC以提供(S)-3-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4- 基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環丁烷-1-羧酸甲酯，為甲酸鹽。MS：m/z實測值760.3[M+H]⁺ ，滯留時間=1.75min(方法D)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.67-8.62(m,1H),8.53-8.49(m,1H),8.49(s,1H),7.53-7.45(m,2H),7.45-7.41(m,1H),7.34(d,1H),7.31(dd,1H),7.16(dd,1H),4.13-4.03(m,2H),4.00-3.95(m,6H),3.95-3.89(m,1H),3.72-3.64(m,3H),3.62(s,2H),3.20-3.05(m,1H),2.98-2.89(m,2H),2.89-2.83(m,2H),2.78(s,1H),2.75-2.58(m,4H),2.49-2.29(m,5H),2.14-2.04(m,1H),2.04-1.95(m,1H),1.91-1.77(m,1H)。

實施例208：(S)-3-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環丁烷-1-羧酸甲酯

(a)(S)-3-((2-((3-(5-(((三級丁氧基羰基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環丁烷-1-羧酸甲酯

以與實施例205步驟(b)類似的方式，用(S)-((2'-(3-胺基-2-氯苯基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)((5-氧代吡咯啶- 2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(實施例187，步驟(b))代替(S)-(4-(4-(3-胺基-2-氯苯基)-3-氯吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯製備(S)-3-((2-((3-(5-(((三級丁氧基羰基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環丁烷-1-羧酸甲酯。MS：m/z實測值861.3[M+H]⁺ ，滯留時間=0.85min(方法B)。

(b)(S)-3-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環丁烷-1-羧酸甲酯

在室溫下向(S)-3-((2-((3-(5-(((三級丁氧基羰基)((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環丁烷-1-羧酸甲酯(50mg,0.06mmol)在1,4-二氧六環(1mL)中的溶液加入1,4-二氧六環中的HCl(4.0M,1mL)，並於室溫下攪拌混合物30分鐘。過濾出形成的沉澱，用二乙醚洗滌三次並經歷製備HPLC以提供(S)-3-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環丁烷-1-羧酸甲酯，為甲酸鹽。MS：m/z實測值761.3[M+H]⁺ ，滯留時間=0.65min(方法B)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ 8.65(dd,1H),8.54(dt,1H),8.37(s,1H),7.92-7.82(m,1H),7.78(dd,1H),7.51(ddd,1H),7.47(dd,1H),7.23(dt,1H),4.07(s,3H),4.06-4.01(m,2H),3.97(s,3H),3.95-3.88(m,1H),3.73-3.64(m,5H),3.17-3.05(m,1H),2.97-2.87(m,4H),2.85-2.77(m,2H),2.74 (t,2H),2.66(p,1H),2.47-2.28(m,5H),2.06-1.94(m,2H),1.93-1.79(m,1H)。

實施例209：T細胞活化螢光素酶報告基因細胞培養系統中的體外活性(T細胞活化測定)

PD-1/PD-L1結合具有抑制T細胞受體信號傳導的淨效應。能夠結合並抑制PD-L1的測試化合物將破壞PD-1/PD-L1結合，從而導致T細胞受體信號傳導增加。PD-1/PD-L1相互作用的破壞和/或抑制代表多種晚期癌症治療的有效靶點。能夠直接或間接破壞和/或抑制PD-1/PD-L1相互作用的化合物可被認為有效治療以免疫缺陷和/或PD-L1過表現為特徵的疾病，包括但不限於癌症和B型肝炎和/或D型肝炎。

一方面，此測定測量測試化合物結合和/或抑制PD-L1活性的能力(即，PD-L1/PD-1結合)。如前所述，評估了化合物在T細胞活化螢光素酶報告基因 細胞培養系統中介導T細胞活化的能力(Parket al. ,Nat Commun 12,1222(2021))。在不存在或以指示濃度範圍存在小分子或抗PD-L1封閉抗體的情況下，根據製造商的說明書(Promega)將穩定表現人PD-L1和經設計以按抗原非依賴方式活化同源T細胞受體的細胞表面蛋白的CHO-K1細胞(PD-L1 aAPC/CHO-K1,Promega)與穩定表現人PD-1和NFAT轉錄因子誘導的螢光素酶的PD-1效應Jurkat T細胞一起孵育。加入Bio-Glo^TM 試劑，並將發光定量為Jurkat T細胞活化的信號。在不存在PD-L1抑制的情況下，此共培養系統中的PD-1/PD-L1相互作用導致T細胞受體信號傳導的抑制和NFAT介導的螢光素酶活性的抑制。用化合物或抗體處理對PD-1/PD-L1相互作用的破壞，導致螢光素酶活性。

實施例210：體外PD-L1內化測定

如本文別處所述，PD-1/PD-L1結合具有抑制T細胞受體信號傳導的淨效應，因此，PD-1/PD-L1相互作用的破壞和/或抑制代表多種晚期癌症治療的有效靶點。能夠直接或間接破壞和/或抑制PD-1/PD-L1相互作用的化合物可被認為有效治療以免疫缺陷和/或PD-L1過表現為特徵的疾病，包括但不限於癌症和B型肝炎和/或D型肝炎。

如文獻(Parket al. ,Nat Commun 12,1222(2021))中所述，PD-L1/PD-1相互作用的破壞可包括小分子誘導的PD-L1二聚化和內化。因此，一方面，由化合物誘導的PD-L1的內化可以是PD-L1/PD-1破壞的量度。

此測定測量過表現PD-L1的中國倉鼠卵巢細胞(CHO-K1-PD-L1)的表面上PD-L1蛋白水平。PD-L1的內化可通過比較與和不與PD-L1小分子抑制劑孵育的細胞中PD-L1的平均螢光強度水平來測量。

使用DMEM/Ham’s F12,50/50培養基連續稀釋PD-L1小分子抑制劑，並加入到96孔V形底聚苯乙烯板中。指定的對照孔只有培養基。然後將過表現PD-L1的中國倉鼠卵巢細胞(CHO-K1)以每孔80,000-100,000個細胞加入板中。然後將板在37℃/5% CO₂ 下孵育40分鐘。孵育後，以1,500rpm將板離心5分鐘並丟棄上清液。在短暫渦旋板後，向孔中加入抗體染色混合物，該混合物含有在磷酸鹽緩衝鹽水+2%胎牛血清中的LIVE/DEAD可固定死細胞染色劑和抗PD-L1 PE抗體。小鼠IgG1 kappa同種型PE用作染色對照。然後將板在室溫下黑暗中孵育，同時輕輕搖動(35rpm)20分鐘。隨後用FACS緩衝液洗滌孔，以1,500rpm離心5分鐘並丟棄上清液。將板短暫渦旋，並通過加入PBS中的2%多聚甲醛來固定細胞。使用BD LSRFortessa讀取板，並使用GraphPad Prism 8軟件分析數據。

實施例211：表現人源化PD-L1和PD-1的MC38腫瘤小鼠模型中的體內抗腫瘤功效

一方面，此測定測量了PD-L1抑制劑減小小鼠中MC38(鼠結腸腺癌細胞系)腫瘤大小的能力，作為PD-L1抑制劑幫助治療、改善和/或預防對象的癌症的能力的指示。

在表現人源化PD-1和PD-L1的小鼠中評估化合物的體內抗腫瘤功效，其中鼠PD-1和PD-L1的胞外結構域在遺傳上被人胞外結構域對應物替代(Huang et al.,Scientific Reports,2017；7：42687)。對人源化PD-1/PD-L1(hPD-1/hPD-L1)小鼠皮下植入表現人PD-L1的結直腸癌細胞系MC38，並在腫瘤體積達到大約100mm³ 時開始化合物處理。化合物以3、10和30mg/kg通過口服強飼(oral gavage)每天施用一次達28天。將抗PD-L1單株抗體阿特珠單抗納入為陽性參考對照，並在研究第1天和第15天之間以5mg/kg每週三次通過腹膜內注射施用。用數字卡尺測量腫瘤長寬並通過公式：體積=½(長×寬)² 計算腫瘤體積。

表4. 用本揭示的化合物處理的攜帶MC38腫瘤的hPD-1/hPD-L1小鼠的腫瘤體積(組平均值，mm³ )

列舉的實施方式

提供了以下列舉的實施方式，其編號不應被解釋為指定重要性級別。

實施方式1提供式(I)化合物，或其鹽、溶劑化物、幾何異構物、同位素體、立體異構物或互變異構物：

其中：

X¹ 選自CR^2a 和N；

X² 選自CR^2b 和N；

X³ 選自CR^2c 和N；

X⁴ 選自CR^2d 和N；

X⁵ 選自CR^2e 和N；

X⁶ 選自CR^2f 和N；

R^1c 是

；

R^1d 是

；

R^4a 和R^4b 各自獨立地選自H和可選擇經取代的C₁ -C₆ 烷基，

R⁵ 選自H和可選擇經取代的C₁ -C₆ 烷基，

R⁷ 選自H和可選擇經取代的C₁ -C₆ 烷基；

R⁸ 選自

、

、

、

、

R¹¹ 選自H、-(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的C₂ -C₈ 雜環基)、-C(=O)(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的C₂ -C₈ 雜環基)、-(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的C₃ -C₈ 環烷基)、-C(=O)(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的C₃ -C₈ 環烷基)、可選擇經取代的C₁ -C₆ 烷基、C(=O)(可選擇經取代的C₁ -C₆ 烷基)、可選擇經取代的C₁ -C₆ 烷氧基、可選擇經取代的C₁ -C₆ 鹵代烷基、可選擇經取代的C₁ -C₆ 胺基烷基、可選擇經取代的C₁ -C₆ 羥基烷基和-(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的苯基)，

其中R¹¹ 中每一個可選擇的取代基獨立地選自鹵素、苄基、苯基C₁ -C₆ 烷基、C₃ -C₈ 環烷基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵代烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷氧基、C(=O)、C(=O)OR^a 、C(=O)N(R^a )(R^b )、C(=NR^a )N(R^b )(R^c )、C(=O)R^a 、OC(=O)R^a 、OR^a 、N(R^a )(R^b )、N(R^a )C(=O)R^b 、S(=O)₂ R^a 、S(=O)₂ N(R^a )(R^b )、N(R^a )S(=O)₂ R^b 、CN和NO₂ ，並且

L選自鍵和可選擇經取代的C₁ -C₂ 亞烷基；

T¹ 選自CR^3a 和N；

Y選自NR¹⁰ 、O和S；並且

實施方式2提供實施方式1的化合物，其中可選擇經取代的烷基、可選擇經取代的亞烷基、可選擇經取代的環烷基、可選擇經取代的雜環烷基、可選擇經取代的烷氧基、可選擇經取代的羥基烷基、可選擇經取代的鹵代烷基、可選擇經取代的鹵代烷氧基、可選擇經取代的胺基烷基、可選擇經取代的雜環基、可選擇經取代的芳基、可選擇經取代的苯基和可選擇經取代的苄基的每次出現獨立地可選擇地用選自鹵素、苄基、苯基、C₁ -C₆ 烷基、C₃ -C₈ 環烷基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵代烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷氧基、C(=O)OR^a 、C(=O)N(R^a )(R^b )、C(=NR^a )N(R^b )(R^c )、C(=O)R^a ,OC(=O)R^a 、OR^a 、N(R^a )(R^b )、N(R^a )C(=O)R^b 、S(=O)₂ R^a 、S(=O)₂ N(R^a )(R^b )、N(R^a )S(=O)₂ R^b 、CN和NO₂ 的至少一個取代基取代。

實施方式3提供實施方式1或2的化合物，其選自：

實施方式4提供實施方式1-3中任一項的化合物，其中下列中的至少一項適用：

(a)R^2b 、R^2c 、R^2d 、R^2e 和R^2f 中的每一個是H；

(b)R^2a 、R^2c 、R^2d 、R^2e 和R^2f 中的每一個是H；

(c)R^2a 、R^2b 、R^2d 、R^2e 和R^2f 中的每一個是H；

(d)R^2a 、R^2b 、R^2c 、R^2e 和R^2f 中的每一個是H；

(e)R^2a 、R^2b 、R^2c 、R^2d 和R^2f 中的每一個是H；

(f)R^2a 、R^2b 、R^2c 、R^2d 和R^2e 中的每一個是H；

實施方式5提供實施方式1-4中任一項的化合物，其中R^1a 選自Cl和Me。

實施方式6提供實施方式1-5中任一項的化合物，其中R^1b 選自Cl和Me。

實施方式7提供實施方式1-6中任一項的化合物，其中R^1c 選自：

實施方式8提供實施方式1-7中任一項的化合物，其中R⁵ 選自H和Me。

實施方式9提供實施方式1-8中任一項的化合物，其中R⁶ 選自(CH₂ )_1-3 CH₂ F、(CH₂ )_1-3 OH、(CH₂ )_1-3 OCH₃ 、(CH₂ )_0-2 CH(OH)(CH₂ )_0-2 CH₃ 、(CH₂ )_1-3 C(CH₃ )₂ OH、(CH₂ )_1-3 C(=O)OH、(CH₂ )_0-2 CH(OH)(CH₂ )_0-2 C(=O)OH、(CH₂ )_0-2 CH(CH₃ )(CH₂ )_0-2 C(=O)OH、(CH₂ )_0-2 (可選擇經取代的環丙烯基)、(CH₂ )_0-2 (可選擇經取代的雙環[1.1.1]戊烷基)、(CH₂ )_0-2 (可選擇經取代的戊烷基)(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的4-哌啶基)、(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的5-氧代吡咯啶-2-基)和(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的四氫哌喃-4-基)。

實施方式10提供實施方式1-9中任一項的化合物，其中R⁶ 選自：

實施方式11提供實施方式1-7中任一項的化合物，其中R⁵ 和R⁶ 與它們所鍵結的氮原子組合形成選自下列中的一個：

實施方式12提供實施方式1-11中任一項的化合物，其中R^1c 選自：

其中R¹² 的每次出現獨立地選自H、C(=O)(C₁ -C₆ 烷基)、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷基、苄基和苯基。

實施方式13提供實施方式1-12中任一項的化合物，其中下列中的至少一項適用：

(a)R^3b 選自OMe、OCF₂ H、F和Cl；

(b)R^3c 選自OMe、OCF₂ H、F和Cl；和

(c)R¹² 選自H、Me和C(=O)Me。

實施方式14提供實施方式1-13中任一項的化合物，其中R^1c 選自：

實施方式15提供實施方式1-14中任一項的化合物，其中R⁷ 是H。

實施方式16提供實施方式1-15中任一項的化合物，其中L是鍵。

實施方式17提供實施方式1-16中任一項的化合物，其中下列中的至少一項適用：

(a)選自R^9a 、R^9b 、R^9c 、R^9d 、R^9e 和R^9f 的至少一個是H；

(b)選自R^9a 、R^9b 、R^9c 、R^9d 、R^9e 和R^9f 的至少兩個是H；

(c)選自R^9a 、R^9b 、R^9c 、R^9d 、R^9e 和R^9f 的至少三個是H；

(d)選自R^9a 、R^9b 、R^9c 、R^9d 、R^9e 和R^9f 的至少四個是H；

(e)選自R^9a 、R^9b 、R^9c 、R^9d 、R^9e 和R^9f 的至少五個是H；和

(f)R^9a 、R^9b 、R^9c 、R^9d 、R^9e 和R^9f 中的每一個是H。

實施方式18提供實施方式1-17中任一項的化合物，其中R¹⁰ 選自H和Me。

實施方式19提供實施方式1-18中任一項的化合物，其中R¹¹ 選自H、(CH₂ )_0-2 (可選擇經取代的5-氧代吡咯啶-2-基)、(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的哌啶基)、(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的環丙基)、(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的環己基)、(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的雙環[2.2.1]庚烷基)、(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的氧雜環丁烷基)、(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的雙環[1.1.1]戊烷基)、(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的噻唑基)、(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的

唑基)、(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的咪唑基)、(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的7,8-二氫咪唑并[1,2-a]嘧啶基)、(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的咪唑并[1,2-a]嘧啶基)、(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的苯并[d ]異

唑基)、(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的四氫-2H -哌喃基)、(CH₂ )_0-3 (可選擇經取代的苯基)、(CH₂ )_1-2 CH(OH)CF₃ 、(CH₂ )_0-5 CH₂ F、(CH₂ )_0-5 CF₃ 、(CH₂ )_1-5 CH₂ OH、(CH₂ )_1-5 CH₂ O(C₁ -C₆ 烷基)和(CH₂ )_1-5 CH₂ O(C₃ -C₆ 環烷基)。

實施方式20提供實施方式1-19中任一項的化合物，其中 R¹¹ 選自H、

、

、

、

、

、

、

實施方式21提供實施方式1-20中任一項的化合物，其中R⁸ 選自：

實施方式22提供實施方式1-21中任一項的化合物，其中R^1d 選自：

實施方式23提供實施方式1-22中任一項的化合物，其選自：

5-(2-(4-乙醯基哌

(S)-5-(2-(4-乙醯基哌

(R)-5-(2-(4-乙醯基哌

二唑-3-基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

二唑-3-基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

二唑-3-基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(噻唑-2-基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺：

唑-2-基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

唑-2-基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

唑-2-基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(2-(苯并[d]異

(S)-5-(2-(苯并[d]異

(R)-5-(2-(苯并[d]異

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡哌-2-甲醯胺；

(R)-4-(2-(2-((3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(2,(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-3-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環丁烷-1-羧酸甲酯；和

(R)-3-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環丁烷-1-羧酸甲酯；或其鹽、溶劑化物、幾何異構物、同位素體或互變異構物。

實施方式24提供醫藥組成物，其包括實施方式1-23中任一項的至少一種化合物和至少一種醫藥上可接受的載劑。

實施方式25提供實施方式24的醫藥組成物，其進一步包括治療、改善和/或預防肝炎病毒感染的至少一種其它劑。

實施方式26提供實施方式25的醫藥組成物，其中所述至少一種其它劑包括選自下列中的至少一種：逆轉錄酶抑制劑；衣殼抑制劑；cccDNA形成抑制劑；RNA去穩定劑；靶向HBV基因組的寡聚核苷酸；免疫刺激劑；靶向HBV基因轉錄物的GalNAc-siRNA綴合物；和治療疫苗。

實施方式27提供實施方式26的醫藥組成物，其中免疫刺激劑是檢查點抑制劑。

實施方式28提供實施方式27的醫藥組成物，其中檢查點抑制劑是PD-L1抑制劑。

實施方式29提供實施方式24-28中任一項的醫藥組成物，其中肝炎病毒是選自B型肝炎病毒(HBV)和D型肝炎病毒(HDV)中的至少一種。

實施方式30提供治療、改善和/或預防對象的肝炎病毒感染的方法，方法包括向有需要的對象施用治療有效量的實施方式1-23中任一項的化合物和/或實施方式24-29中任一項的醫藥組成物，或其鹽、溶劑化物、前藥、立體異構物、同位素體、互變異構物或任意混合物。

實施方式31提供實施方式30的方法，其中對象感染有B型肝炎病毒(HBV)。

實施方式32提供實施方式30-31中任一項的方法，其中對象進一步感染有D型肝炎病毒(HDV)。

實施方式33提供實施方式30-32中任一項的方法，其中對象感染有HBV和HDV。

實施方式34提供實施方式30-33中任一項的方法，其中所述對象進一步被施用用於治療肝炎病毒感染的至少一種其它劑。

實施方式35提供實施方式34的方法，其中所述至少一種其它劑包括選自下列中的至少一種：逆轉錄酶抑制劑；衣殼抑制劑；cccDNA形成抑制劑；RNA去穩定劑；靶向HBV基因組的寡聚核苷酸；免疫刺激劑；靶向HBV基因轉錄物的GalNAc-siRNA綴合物；和治療疫苗。

實施方式36提供實施方式35的方法，其中免疫刺激劑是檢查點抑制劑。

實施方式37提供實施方式36的方法，其中檢查點抑制劑是PD-L1抑制劑。

實施方式38提供實施方式34-37中任一項的方法，其中對象被共同施用所述至少一種化合物和所述至少一種其它劑。

實施方式39提供實施方式34-38中任一項的方法，其中所述至少一種化合物和所述至少一種其它劑共同配製。

實施方式40提供實施方式30-39中任一項的方法，其中對象是哺乳動物。

實施方式41提供實施方式40的方法，其中哺乳動物是人。

實施方式42提供治療、改善和/或預防對象的癌症的方法，方法包括向有需要的對象施用治療有效量的實施方式1-23中任一項的化合物和/或實施方式24-29中任一項的醫藥組成物，或其鹽、溶劑化物、前藥、立體異構物、同位素體、互變異構物或任意混合物。

實施方式43提供實施方式42的方法，其中化合物或組成物是向對象施用的唯一抗癌劑。

實施方式44提供實施方式42-43中任一項的方法，其中化合物在醫藥上可接受的組成物中向對象施用。

實施方式45提供實施方式42-44中任一項的方法，其中對象進一步被施用用於治療、改善和/或預防癌症的至少一種其它劑或療法。

實施方式46提供實施方式45的方法，其中所述其它抗癌劑或療法包括納武單抗、派姆單抗、阿特珠單抗、伊匹單抗、化學療法、放射療法和/或切除療法。

實施方式47提供實施方式45的方法，其中所述其它抗癌劑或療法包括利妥昔單抗、多柔比星、吉西他濱、納武單抗、派姆單抗和/或伊匹單抗。

實施方式48提供實施方式42和44-47中任一項的方法，其中化合物或組成物與所述至少一種其它劑共同配製和/或共同施用。

實施方式49提供實施方式42-48中任一項的方法，其中癌症順從通過抑制PD-1、PD-L1或PD-1/PD-L1相互作用的治療。

實施方式50提供實施方式42-49中任一項的方法，其中癌症是胰腺癌、膀胱癌、結直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巢癌、宮頸癌、胃癌、食道癌、頭頸癌、黑素瘤、神經內分泌癌、CNS癌、腦癌、骨癌、軟組織肉瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌或結腸癌中的至少一種。

實施方式51提供實施方式42-49中任一項的方法，其中癌症是急性淋巴細胞白血病(ALL)、急性髓細胞性白血病(AML)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性髓細胞性白血病(CML)、多發性骨髓瘤(MM)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症(WM)、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤和彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)中的至少一種。

實施方式52提供實施方式42-51中任一項的方法，其中對象是哺乳動物。

實施方式53提供實施方式52的方法，其中哺乳動物是人。

特此通過引用將本文引用的每件專利、專利申請和出版物的公開內容以其整體併入本文。雖然已經參考具體實施方式公開了本揭示內容，但顯而易見本領域技術人員可以在不脫離本揭示的真正精神和範圍的情況下設計出本揭示的其它實施方式和變型。所附權利要求旨在被解釋為包括所有此類實施方式和等效變型。

Claims

式(I)化合物，或其鹽、溶劑合物、幾何異構物、同位素體、立體異構物或互變異構物：

其中：

X¹ 選自CR^2a 和N；

X² 選自CR^2b 和N；

X³ 選自CR^2c 和N；

X⁴ 選自CR^2d 和N；

X⁵ 選自CR^2e 和N；

X⁶ 選自CR^2f 和N；

其中選自X¹ 、X² 、X³ 、X⁴ 、X⁵ 和X⁶ 中的一個至四個是N；R^1a 和R^1b 各自獨立地選自H、鹵素、可選擇地經取代的C₁ -C₆ 烷基、可選擇地經取代的C₃ -C₈ 環烷基、可選擇地經取代的C₂ -C₈ 雜環烷基、可選擇地經取代的C₁ -C₆ 烷氧基、CN、NO₂ 、OR^a 、N(R^a )(R^b )、可選擇地經取代的C₁ -C₆ 鹵代烷基和可選擇地經取代的C₁ -C₆ 鹵代烷氧基；

R^1c 是
；

R^1d 是
；

R^2a 、R^2b 、R^2c 、R^2d 、R^2e 和R^2f ，如果存在，則各自獨立地選自H、鹵素、可選擇地經取代的C₁ -C₆ 烷基、可選擇地經取代的C₃ -C₈ 環烷基、可選擇地經取代的C₂ -C₈ 雜環烷基、可選擇地經取代的C₁ -C₆ 烷氧基、CN、NO₂ 、OR^a 、N(R^a )(R^b )、可選擇地經取代的C₁ -C₆ 鹵代烷基和可選擇地經取代的C₁ -C₆ 鹵代烷氧基；

R^3a 、R^3b 、R^3c 和R^3d ，如果存在，則各自獨立地選自H、鹵素、可選擇地經取代的C₁ -C₆ 烷基、可選擇地經取代的C₃ -C₈ 環烷基、可選擇地經取代的C₂ -C₈ 雜環烷基、可選擇地經取代的C₁ -C₆ 烷氧基、CN、NO₂ 、OR^a 、N(R^a )(R^b )、可選擇地經取代的C₁ -C₆ 鹵代烷基和可選擇地經取代的C₁ -C₆ 鹵代烷氧基；

R^4a 和R^4b 各自獨立地選自H和可選擇地經取代的C₁ -C₆ 烷基，

其中R^4a 和R^4b 中的一個可與R^3b 或R^3c 中的一個組合形成可選擇地經取代的C₅ -C₈ 環烷基、可選擇地經取代的C₄ -C₈ 雜環基或可選擇地經取代的C₆ -C₁₀ 芳基；

R⁵ 選自H和可選擇地經取代的C₁ -C₆ 烷基，

其中R⁵ 可與R^3b 或R^3c 中的一個組合形成可選擇地經取代的C₄ -C₈ 雜環烷基；

R⁶ 選自H、-(CH₂ )_0-3 (可選擇地經取代的C₂ -C₈ 雜環基)、-(CH₂ )_0-3 (可選擇地經取代的C₃ -C₈ 環烷基)、可選擇地經取代的C₁ -C₆ 烷基、可選擇地經取代的C₁ -C₆ 烷氧基、可選擇地經取代的C₁ -C₆ 鹵代烷基、可選擇地經取代的C₁ -C₆ 胺基烷基、可選擇地經取代的C₁ -C₆ 羥基烷基，

其中R⁵ 和R⁶ 可選擇地與它們所鍵結的氮原子組合形成可選擇地經取代的C₂ -C₈ 雜環基，

其中R⁶ ，或R⁵ 和R⁶ 的C₂ -C₈ 雜環基中每一個可選擇的取代基獨立地選自鹵素、苄基、苯基、C₁ -C₆ 烷基、C₃ -C₈ 環烷基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵代烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷氧基、C(=O)、C(=O)OR^a 、C(=O)N(R^a )(R^b )、C(=NR^a )N(R^b )(R^c )、C(=O)R^a 、OC(=O)R^a 、OR^a 、N(R^a )(R^b )、N(R^a )C(=O)R^b 、S(=O)₂ R^a 、S(=O)₂ N(R^a )(R^b )、N(R^a )S(=O)₂ R^b 、CN和NO₂ ，並且

其中R⁶ 中，或R⁵ 和R⁶ 的C₂ -C₈ 雜環基中兩個可選擇的取代基可與它們所鍵結的原子組合形成可選擇地經選自C₁ -C₆ 烷基、鹵素、C(=O)和C(=O)R^a 的至少一個取代基取代的C₃ -C₈ 環烷基或C₂ -C₈ 雜環烷基；

R⁷ 選自H和可選擇地經取代的C₁ -C₆ 烷基；

R⁸ 選自
、
、
、
、

R^9a 、R^9b 、R^9c 、R^9d 、R^9e 和R^9f ，如果存在，則各自獨立地選自H、鹵素、可選擇地經取代的C₁ -C₆ 烷基、可選擇地經取代的C₃ -C₈ 環烷基、可選擇地經取代的C₂ -C₈ 雜環烷基、可選擇地經取代的C₁ -C₆ 烷氧基、CN、NO₂ 、OR^a 、N(R^a )(R^b )、可選擇地經取代的C₁ -C₆ 鹵代烷基和可選擇地經取代的C₁ -C₆ 鹵代烷氧基；

R¹⁰ 選自H、可選擇地經取代的C₁ -C₆ 烷基、可選擇地經取代的C₁ -C₆ 鹵代烷基、可選擇地經取代的苄基和可選擇地經取代的苯基；

R¹¹ 選自H、-(CH₂ )_0-3 (可選擇地經取代的C₂ -C₈ 雜環基)、-C(=O)(CH₂ )_0-3 (可選擇地經取代的C₂ -C₈ 雜環基)、-(CH₂ )_0-3 (可選擇地經取代的C₃ -C₈ 環烷基)、-C(=O)(CH₂ )_0-3 (可選擇地經取代的C₃ -C₈ 環烷基)、可選擇地經取代的C₁ -C₆ 烷基、C(=O)(可選擇地經取代的C₁ -C₆ 烷基)、可選擇地經取代的C₁ -C₆ 烷氧基、可選擇地經取代的C₁ -C₆ 鹵代烷基、可選擇地經取代的C₁ -C₆ 胺基烷基、可選擇地經取代的C₁ -C₆ 羥基烷基和-(CH₂ )_0-3 (可選擇地經取代的苯基)，

其中R¹¹ 中每一個可選擇的取代基獨立地選自鹵素、苄基、苯基C₁ -C₆ 烷基、C₃ -C₈ 環烷基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵代烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷氧基、C(=O)、C(=O)OR^a 、C(=O)N(R^a )(R^b )、C(=NR^a )N(R^b )(R^c )、C(=O)R^a 、OC(=O)R^a 、OR^a 、N(R^a )(R^b )、N(R^a )C(=O)R^b 、S(=O)₂ R^a 、S(=O)₂ N(R^a )(R^b )、N(R^a )S(=O)₂ R^b 、CN和NO₂ ，並且

其中R¹¹ 中兩個可選擇的取代基可與它們所鍵結的原子組合形成可選擇地經選自C₁ -C₆ 烷基、鹵素、C(=O)和C(=O)R^a 的至少一個取代基取代的C₃ -C₈ 環烷基或C₂ -C₈ 雜環烷基；

L選自鍵和可選擇地經取代的C₁ -C₂ 亞烷基；

T¹ 選自CR^3a 和N；

Y選自NR¹⁰ 、O和S；並且

R^a 、R^b 和R^c 各自獨立地選自H、可選擇地經取代的C₁ -C₆ 烷基、可選擇地經取代的C₃ -C₈ 環烷基、可選擇地經取代的C₂ -C₈ 雜環烷基、可選擇地經取代的C₁ -C₆ 鹵代烷基、可選擇地經取代的苄基和可選擇地經取代的苯基，其中R^a 、R^b 和R^c 中每一個可選擇的取代基獨立地選自鹵素、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷基、C₁ -C₆ 烷氧基和C₁ -C₆ 鹵代烷氧基、OH、CN和NO₂ 。
如請求項1所述的化合物，其中可選擇地經取代的烷基、可選擇地經取代的亞烷基、可選擇地經取代的環烷基、可選擇地經取代的雜環烷基、可選擇地經取代的烷氧基、可選擇地經取代的羥基烷基、可選擇地經取代的鹵代烷基、可選擇地經取代的鹵代烷氧基、可選擇地經取代的胺基烷基、可選擇地經取代的雜環基、可選擇地經取代的芳基、可選擇地經取代的苯基和可選擇地經取代的苄基的每次出現獨立地可選擇地用選自鹵素、苄基、苯基、C₁ -C₆ 烷基、C₃ -C₈ 環烷基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵代烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷氧基、C(=O)OR^a 、C(=O)N(R^a )(R^b )、C(=NR^a )N(R^b )(R^c )、C(=O)R^a 、OC(=O)R^a 、OR^a 、N(R^a )(R^b )、N(R^a )C(=O)R^b 、S(=O)₂ R^a 、S(=O)₂ N(R^a )(R^b )、N(R^a )S(=O)₂ R^b 、CN和NO₂ 的至少一個取代基取代。
如請求項1或2所述的化合物，其選自：
如請求項1-3中任一項所述的化合物，其中下列中的至少一項適用：

(a)R^2b 、R^2c 、R^2d 、R^2e 和R^2f 中的每一個是H；

(b)R^2a 、R^2c 、R^2d 、R^2e 和R^2f 中的每一個是H；

(c)R^2a 、R^2b 、R^2d 、R^2e 和R^2f 中的每一個是H；

(d)R^2a 、R^2b 、R^2c 、R^2e 和R^2f 中的每一個是H；

(e)R^2a 、R^2b 、R^2c 、R^2d 和R^2f 中的每一個是H；

(f)R^2a 、R^2b 、R^2c 、R^2d 和R^2e 中的每一個是H；
如請求項1至4中任一項所述的化合物，其中R^1a 選自Cl和Me。
如請求項1至5中任一項所述的化合物，其中R^1b 選自Cl和Me。
如請求項1至6中任一項所述的化合物，其中R^1c 選自：
如請求項1至7中任一項所述的化合物，其中R⁵ 選自H和Me。
如請求項1至8中任一項所述的化合物，其中R⁶ 選自(CH₂ )_1-3 CH₂ F、(CH₂ )_1-3 OH、(CH₂ )_1-3 OCH₃ 、(CH₂ )_0- ₂ CH(OH)(CH₂ )_0-2 CH₃ 、(CH₂ )_1-3 C(CH₃ )₂ OH、(CH₂ )_1-3 C(=O)OH、(CH₂ )_0-2 CH(OH)(CH₂ )_0-2 C(=O)OH、(CH₂ )_0-2 CH(CH₃ )(CH₂ )₀ -₂ C(=O)OH、(CH₂ )_0-2 (可選擇地經取代的環丙烯基)、(CH₂ )_0-2 (可選擇地經取代的雙環[1.1.1]戊烷基)、(CH₂ )_0-2 (可選擇地經取代的戊烷基)(CH₂ )_0-3 (可選擇地經取代的4-哌啶基)、(CH₂ )_0-3 (可選擇地經取代的5-氧代吡咯啶-2-基)和(CH₂ )_0-3 (可選擇地經取代的四氫哌喃-4-基)。
如請求項1至9中任一項所述的化合物，其中R⁶ 選自：
如請求項1至7中任一項所述的化合物，其中R⁵ 和R⁶ 與它們所鍵結的氮原子組合形成選自下列中的一個：
如請求項1至11中任一項所述的化合物，其中R^1c 選自：

其中R¹² 的每次出現獨立地選自H、C(=O)(C₁ -C₆ 烷基)、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷基、苄基和苯基。
如請求項1至12中任一項所述的化合物，其中下列中的至少一項適用：

(a)R^3b 選自OMe、OCF₂ H、F和Cl；

(b)R^3c 選自OMe、OCF₂ H、F和Cl；和

(c)R¹² 選自H、Me和C(=O)Me。
如請求項1至13中任一項所述的化合物，其中R^1c 選自：
如請求項1至14中任一項所述的化合物，其中R⁷ 是H。
如請求項1至15中任一項所述的化合物，其中L是鍵。
如請求項1至16中任一項所述的化合物，其中下列中的至少一項適用：

(a)選自R^9a 、R^9b 、R^9c 、R^9d 、R^9c 和R^9f 的至少一個是H；

(b)選自R^9a 、R^9b 、R^9c 、R^9d 、R^9e 和R^9f 的至少兩個是H；

(c)選自R^9a 、R^9b 、R^9c 、R^9d 、R^9e 和R^9f 的至少三個是H；

(d)選自R^9a 、R^9b 、R^9c 、R^9d 、R^9e 和R^9f 的至少四個是H；

(e)選自R^9a 、R^9b 、R^9c 、R^9d 、R^9e 和R^9f 的至少五個是H；和

(f)R^9a 、R^9b 、R^9c 、R^9d 、R^9e 和R^9f 中的每一個是H。
如請求項1至17中任一項所述的化合物，其中R¹⁰ 選自H和Me。
如請求項1至18中任一項所述的化合物，其中R¹¹ 選自H、(CH₂ )_0-2 (可選擇地經取代的5-氧代吡咯啶-2-基)、(CH₂ )_0-3 (可選擇地經取代的哌啶基)、(CH₂ )_0-3 (可選擇地經取代的環丙基)、(CH₂ )_0-3 (可選擇地經取代的環己基)、(CH₂ )_0-3 (可選擇地經取代的雙環[2.2.1]庚烷基)、(CH₂ )_0-3 (可選擇地經取代的氧雜環丁烷基)、(CH₂ )_0-3 (可選擇地經取代的雙環[1.1.1]戊烷基)、(CH₂ )_0-3 (可選擇地經取代的噻唑基)、(CH₂ )_0-3 (可選擇地經取代的
唑基)、(CH₂ )_0-3 (可選擇地經取代的咪唑基)、(CH₂ )_0-3 (可選擇地經取代的7,8-二氫咪唑并[1,2-a]嘧啶基)、(CH₂ )_0-3 (可選擇地經取代的咪唑并[1,2-a]嘧啶基)、(CH₂ )_0-3 (可選擇地經取代的苯并[d ]異
唑基)、(CH₂ )_0-3 (可選擇地經取代的四氫-2H -哌喃基)、(CH₂ )_0-3 (可選擇地經取代的苯基)、(CH₂ )_1-2 CH(OH)CF₃ 、(CH₂ )_0-5 CH₂ F、(CH₂ )_0-5 CF₃ 、(CH₂ )_1-5 CH₂ OH、(CH₂ )_1-5 CH₂ O(C₁ -C₆ 烷基)和(CH₂ )_1-5 CH₂ O(C₃ -C₆ 環烷基)。
如請求項1至19中任一項所述的化合物，其中R¹¹ 選自H、
、
、
、
、
、
、
、
如請求項1至20中任一項所述的化合物，其中R⁸ 選自：
如請求項1至21中任一項所述的化合物，其中R^1d 選自：
如請求項1至22中任一項所述的化合物，其選自：

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

4-(2-(2-((3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

(S)-4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

(R)-4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

N-(3-(2-(4-((6-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(3-(2-(4-((6-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

4-(2-(2-((3-(2-(4-((2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-5-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-5-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-5-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

4-(2-(2-((3-(2-(4-((6-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

(S)-N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-1-甲基-5-((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-1-甲基-5-((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-1-甲基-5-((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-5-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-氟-5-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-(二氟甲氧基)苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-(((3-氟丙基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-(((3-氟丙基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-(((3-氟丙基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-申基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(4-(((3-氟丙基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-5-甲氧基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

4-(2-(2-((3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-氟-5-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-氟-5-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-5-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(3-(5-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3’,4-二氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4’-聯吡啶]-2’-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3’,4-二氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4’-聯吡啶]-2’-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3’,4-二氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4’-聯吡啶]-2’-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-(二氟甲氧基)苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)哌啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)哌啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3’-氯-4-氟-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4’-聯吡啶]-2’-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3’-氯-4-氟-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4’-聯吡啶]-2’-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3’-氯-4-氟-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4’-聯吡啶]-2’-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3’-氯-4-氟-6-甲氧基-5-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-[2,4’-聯吡啶]-2’-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3’-氯-6-甲氧基-5-(((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-[2,4’-聯吡啶]-2’-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3’-氯-6-甲氧基-5-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)-[2,4’-聯吡啶]-2’-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(3-(5-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3’-氯-4-氟-6-甲氧基-[2,4’-聯吡啶]-2’-基)-2-氯苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)哌啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)哌啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)哌啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-5-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-5-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-5-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-4-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-5-甲氧基-4-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-4-(((2-羥乙基)(甲基)胺基)甲基)-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-4-(((2-羥丙基)胺基)甲基)-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-4-(((2-羥丙基)胺基)甲基)-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-4-(((2-羥丙基)胺基)甲基)-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-4-(((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-4-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-4-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-氟-4-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-5-甲氧基苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-(二氟甲氧基)苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(3-氯-2-(3-氟-5-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-氟-5-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-氟-5-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(3-(3-氯-2-(3-(二氟甲氧基)-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)甘胺酸；

3-(((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基)丙酸；

4-(((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸；

(S)-4-(((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸；

(R)-4-(((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(4-氟苄基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(4-氟苄基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(4-氟苄基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(4-氟苯乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(4-氟苯乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(4-氟苯乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-(環己基氧基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-(環己基氧基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-(環己基氧基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(5,5,5-三氟戊基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(5,5,5-三氟戊基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(5,5,5-三氟戊基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(3-(3'-氯-4-氟-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(3-(3'-氯-4-氟-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(3-(3'-氯-4-氟-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-甲基苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

2-(1-((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸；

1-((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；

(S)-1-((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；

(R)-1-((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(5-氟戊基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(5-氟戊基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(5-氟戊基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

3-((4-(3-氯-4-(2-氯-3-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)胺基)丙酸；

1-((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-3-羧酸；

(S)-1-((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-3-羧酸；

(R)-1-((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-3-羧酸；

3-(((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基)丁酸；

(S)-3-(((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基)丁酸；

(R)-3-(((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基)丁酸；

3-(((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸；

1-((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-羧酸；

(S)-1-((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-羧酸；

(R)-1-((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-羧酸；

1-(2-(((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基)乙基)環丙烷-1-羧酸；

1-((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)哌啶-4-羧酸；

4-(((3'-氯-2'-(2-氯-3-(5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基)丁酸；

5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(3-(5-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-環丙氧基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-環丙氧基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-環丙氧基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

4-((4-(3-氯-4-(2-氯-3-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)胺基)-3-羥基丁酸；

(S)-4-((4-(3-氯-4-(2-氯-3-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)胺基)-3-羥基丁酸；

(R)-4-((4-(3-氯-4-(2-氯-3-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)胺基)-3-羥基丁酸；

(4-(3-氯-4-(2-氯-3-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)甘胺酸；

5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-乙醯基-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-5-乙醯基-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-5-乙醯基-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-甘胺醯-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-甘胺醯-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-甘胺醯-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-甲氧基乙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-甲氧基乙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-甲氧基乙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-羥基乙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-羥基乙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-羥基乙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

3-(((2'-(3-(5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-氯苯基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基)丙酸；

1-((2'-(3-(5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-氯苯基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；

(S)-1-((2'-(3-(5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-氯苯基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；

(R)-1-((2'-(3-(5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-氯苯基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；

2-(1-((2'-(3-(5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-氯苯基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸；

4-(((2'-(3-(5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-氯苯基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸；

(S)-4-(((2'-(3-(5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-氯苯基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸；

(R)-4-(((2'-(3-(5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-氯苯基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸；

2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯；

(S)-2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯；

(R)-2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯；

2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙酸；

(S)-2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙酸；

(R)-2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙酸；

3-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-2,2-二甲基丙酸；

(S)-3-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-2,2-二甲基丙酸；

(R)-3-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-2,2-二甲基丙酸；

3-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙酸；

(S)-3-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙酸；

(R)-3-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙酸；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(吡咯啶-1-基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(吡咯啶-1-基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(吡咯啶-1-基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(3-(5-((7-乙醯基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(3-(5-((7-乙醯基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(3-(5-((7-乙醯基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)-5-(3-氟丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(1-(2-羥乙基)哌啶-4-羰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(1-(2-羥乙基)哌啶-4-羰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(1-(2-羥乙基)哌啶-4-羰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(2-(4-乙醯基哌
-1-基)乙醯基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-5-(2-(4-乙醯基哌
-1-基)乙醯基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-5-(2-(4-乙醯基哌
-1-基)乙醯基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(甲基脯胺醯)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(甲基-D-脯胺醯)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(甲基-L-脯胺醯)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(甲基-D-脯胺醯)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(甲基-L-脯胺醯)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(甲基甘胺醯)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(甲基甘胺醯)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(甲基甘胺醯)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-甲基苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-甲基苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-甲基苯基)-5-(2-羥乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-脯胺醯-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(L-脯胺醯)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(D-脯胺醯)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(L-脯胺醯)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((D)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(R-脯胺醯)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((D)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(哌啶-1-基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(哌啶-1-基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(哌啶-1-基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(3-(哌啶-1-基)丙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(3-(哌啶-1-基)丙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(3-(哌啶-1-基)丙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(2-嗎啉代乙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(2-嗎啉代乙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(2-嗎啉代乙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(2-(1H-四唑-5-基)乙醯基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)乙醯基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-5-(2-(1H-四唑-5-基)乙醯基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

3-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙酸甲酯；

(S)-3-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙酸甲酯；

(R)-3-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙酸甲酯；

3-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙酸三級丁酯；

(S)-3-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙酸三級丁三級丁酯；

(R)-3-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙酸三級丁酯；

5-(2-胺基-2-甲基丙醯基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-5-(2-胺基-2-甲基丙醯基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-5-(2-胺基-2-甲基丙醯基)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-(3,5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-(3,5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(2-(3,5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(5-甲基-1,2,4-
二唑-3-基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(5-甲基-1,2,4-
二唑-3-基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(5-甲基-1,2,4-
二唑-3-基)乙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(吡咯啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((S)-吡咯啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((R)-吡咯啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((S)-吡咯啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((R)-吡咯啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

4-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丁酸甲酯；

(S)-4-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丁酸甲酯；

(R)-4-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丁酸甲酯；

4-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丁酸；

(S)-4-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丁酸；

(R)-4-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丁酸；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(環丙基甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(環丙基甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(環丙基甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(吡咯啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((S)-吡咯啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((R)-吡咯啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((S)-吡咯啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((R)-吡咯啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(哌啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((S)-哌啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((R)-哌啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((S)-哌啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((R)-哌啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-((2,4-二甲基
唑-5-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-((2,4-二甲基
唑-5-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-((2,4-二甲基
唑-5-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-((1,5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-((1,5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-((1,5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(氮雜環丁烷-2-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-((S)-氮雜環丁烷-2-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-((R)-氮雜環丁烷-2-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-((S)-氮雜環丁烷-2-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-((R)-氮雜環丁烷-2-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(哌啶-4-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(哌啶-4-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(哌啶-4-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(2-(氮雜環丁烷-3-基)乙醯基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-5-(2-(氮雜環丁烷-3-基)乙醯基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-5-(2-(氮雜環丁烷-3-基)乙醯基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(1-乙醯基哌啶-4-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-5-(1-乙醯基哌啶-4-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-5-(1-乙醯基哌啶-4-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(2-(3,5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(2-(3,5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(2-(3,5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

3-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙酸異丙酯；

(S)-3-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙酸異丙酯；

(R)-3-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙酸異丙酯；

5-(1-乙醯基吡咯啶-3-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-((S)-1-乙醯基吡咯啶-3-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-((S)-1-乙醯基吡咯啶-3-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-((R)-1-乙醯基吡咯啶-3-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-((R)-1-乙醯基吡咯啶-3-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(1-甲基哌啶-4-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(1-甲基哌啶-4-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(1-甲基哌啶-4-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-5-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-5-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(3,3,3-三氟-2-羥丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(3,3,3-三氟-2-羥丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(3,3,3-三氟-2-羥丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((S)-3,3,3-三氟-2-羥丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((S)-3,3,3-三氟-2-羥丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((R)-3,3,3-三氟-2-羥丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((R)-3,3,3-三氟-2-羥丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(3-(甲基胺基)丙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(3-(甲基胺基)丙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(3-(甲基胺基)丙醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(氮雜環丁烷-3-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-5-(氮雜環丁烷-3-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-5-(氮雜環丁烷-3-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(2-(3,5-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(2-(3,5-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(2-(3,5-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(噻唑-2-基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(噻唑-2-基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(噻唑-2-基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(
唑-2-基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(
唑-2-基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(
唑-2-基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-((7,8-二氫咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-((7,8-二氫咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-((7,8-二氫咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(1-甲基哌啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((S)-1-甲基哌啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((S)-1-甲基哌啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((R)-1-甲基哌啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((R)-1-甲基哌啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(1-甲基吡咯啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((S)-1-甲基吡咯啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((R)-1-甲基吡咯啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((S)-1-甲基吡咯啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((R)-1-甲基吡咯啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(1-乙醯基哌啶-3-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-((S)-1-乙醯基哌啶-3-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-((R)-1-乙醯基哌啶-3-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-((S)-1-乙醯基哌啶-3-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-((R)-1-乙醯基哌啶-3-羰基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(2-(1H-吡唑-4-基)乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-5-(2-(1H-吡唑-4-基)乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-5-(2-(1H-吡唑-4-基)乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-5-(3-氟丙基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(3-(5-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)-5-(2-(3,5-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-5-(2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-5-(2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(2-(苯并[d]異
唑-3-基)乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-5-(2-(苯并[d]異
唑-3-基)乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-5-(2-(苯并[d]異
唑-3-基)乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-1-甲基-5-(甲基脯胺醯)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-1-甲基-5-(甲基-D-脯胺醯)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(3-(2-(4-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-2-氯苯基)-1-甲基-5-(甲基-L-脯胺醯)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(3-(5-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)-1-甲基-5-(甲基甘胺醯)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(甲基脯胺醯)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(甲基-L-脯胺醯)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(甲基-D-脯胺醯)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(甲基甘胺醯)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-5-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-5-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(3-胺基-3-氧代丙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-5-(3-胺基-3-氧代丙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-5-(3-胺基-3-氧代丙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

5-(2-胺基-2-氧代乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-5-(2-胺基-2-氧代乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-5-(2-胺基-2-氧代乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-(二甲基胺基)丙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-(二甲基胺基)丙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-(二甲基胺基)丙醯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(3-(甲基胺基)-3-氧代丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(3-(甲基胺基)-3-氧代丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(3-(甲基胺基)-3-氧代丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1s,4s)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1s,4s)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((氧雜環丁烷-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(((R)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(((R)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-(二甲基胺基)-3-氧代丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-(二甲基胺基)-3-氧代丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(3-(二甲基胺基)-3-氧代丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

(S)-4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

(R)-4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((氧雜環丁烷-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(((R)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(((R)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(3-胺磺醯丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(3-胺磺醯丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(3-胺磺醯丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(3-胺磺醯丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(3-胺磺醯丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(3-胺磺醯丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1s,4s)-4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1s,4s)-4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-5-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

3-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸；

(S)-3-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸；

(R)-3-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸；

3-(((4-(4-(3-(5-((3-羧基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-氯苯基)-3-氯吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)胺基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸；

4-(2-(2-((3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

(S)-4-(2-(2-((3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

(R)-4-(2-(2-((3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

3-(((4-(4-(3-(5-((4-羧基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-氯苯基)-3-氯吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)胺基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸；

5-(2-(2H-四唑-5-基)乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-5-(2-(2H-四唑-5-基)乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-5-(2-(2H-四唑-5-基)乙基)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

3-(2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙酸；

(S)-3-(2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙酸；

(R)-3-(2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙酸；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(2-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(2-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(2-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-1-甲基-5-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

3-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸；

(S)-3-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸；

(R)-3-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸；

4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1s,4s)-4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1s,4s)-4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

4-((2-((3-(5-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1r,4r)-4-((2-((3-(5-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1s,4s)-4-((2-((3-(5-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-3'-氯-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-氯苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1s,4s)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1s,4s)-4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1s,4s)-4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

4-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

4-(2-(2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

(S)-4-(2-(2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

(R)-4-(2-(2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

4-(2-(2-((3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-甲基苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

(S)-4-(2-(2-((3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-甲基苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

(R)-4-(2-(2-((3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)-2-甲基苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-((4-羥基環己基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(((1r,4r)-4-羥基環己基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(((1s,4s)-4-羥基環己基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(((1r,4r)-4-羥基環己基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(((1s,4s)-4-羥基環己基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-((4-羥基環己基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-((4-羥基環己基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-5-(((3-羥基環戊基)胺基)甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-5-((((1R,3R)-3-羥基環戊基)胺基)甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1s,4s)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-5-((((1R,3R)-3-羥基環戊基)胺基)甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-5-((((1S,3S)-3-羥基環戊基)胺基)甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1s,4s)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-5-((((1S,3S)-3-羥基環戊基)胺基)甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-5-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-5-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1s,4s)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-5-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-5-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1s,4s)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-5-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-5-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-5-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

(S)-4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

(R)-4-(2-(2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1r,4r)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

(1s,4s)-4-((2-((2-氯-3-(3'-氯-5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸；

4-(2-(2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

(S)-4-(2-(2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

(R)-4-(2-(2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸；

3-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環丁烷-1-羧酸；

(S)-3-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環丁烷-1-羧酸；

(R)-3-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環丁烷-1-羧酸；

N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(2-(異
唑-4-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(S)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(2-(異
唑-4-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

(R)-N-(2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)-5-(2-(異
唑-4-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺；

3-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環丁烷-1-羧酸甲酯；

(S)-3-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環丁烷-1-羧酸甲酯；

(R)-3-((2-((2-氯-3-(3-氯-2-(3-甲氧基-4-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環丁烷-1-羧酸甲酯；

3-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環丁烷-1-羧酸甲酯；

(S)-3-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環丁烷-1-羧酸甲酯；和

(R)-3-((2-((2-氯-3-(3'-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)苯基)胺基甲醯基)-3-甲基-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環丁烷-1-羧酸甲酯；或其鹽、溶劑合物、幾何異構物、同位素體或互變異構物。
一種醫藥組成物，其包括請求項1至23中任一項所述的至少一種化合物和至少一種醫藥上可接受的載劑。
如請求項24所述的醫藥組成物，其進一步包括治療、改善和/或預防肝炎病毒感染的至少一種其它劑。
如請求項25所述的醫藥組成物，其中所述至少一種其它劑包括選自下列中的至少一種：逆轉錄酶抑制劑；衣殼抑制劑；cccDNA形成抑制劑；RNA去穩定劑；靶向HBV基因組的寡聚核苷酸；免疫刺激劑；靶向HBV基因轉錄物的GalNAc-siRNA綴合物；和治療疫苗。
如請求項26所述的醫藥組成物，其中所述免疫刺激劑是檢查點抑制劑。
如請求項27所述的醫藥組成物，其中所述檢查點抑制劑是PD-L1抑制劑。
如請求項24至28中任一項所述的醫藥組成物，其中所述肝炎病毒選自B型肝炎病毒(HBV)和D型肝炎病毒(HDV)中的至少一種。
改善和/或預防受試者的肝炎病毒感染的方法，所述方法包括向有需要的所述受試者施用治療有效量的請求項1至23中任一項所述的化合物和/或請求項24-29中任一項所述的醫藥組成物，或其鹽、溶劑合物、前藥、立體異構物、同位素體、互變異構物或任意混合物。
如請求項30所述的方法，其中所述受試者感染有B型肝炎病毒(HBV)。
如請求項30至31中任一項所述的方法，其中所述受試者進一步感染有D型肝炎病毒(HDV)。
如請求項30至32中任一項所述的方法，其中所述受試者感染有HBV和HDV。
如請求項30至33中任一項所述的方法，其中所述受試者進一步被施用用於治療所述肝炎病毒感染的至少一種其它劑。
如請求項34所述的方法，其中所述至少一種其它劑包括選自下列中的至少一種：逆轉錄酶抑制劑；衣殼抑制劑；cccDNA形成抑制劑；RNA去穩定劑；靶向HBV基因組的寡聚核苷酸；免疫刺激劑；靶向HBV基因轉錄物的GalNAc-siRNA綴合物；和治療疫苗。
如請求項35所述的方法，其中所述免疫刺激劑是檢查點抑制劑。
如請求項36所述的方法，其中所述檢查點抑制劑是PD-L1抑制劑。
如請求項34至37中任一項所述的方法，其中所述受試者被共同施用所述至少一種化合物和所述至少一種其它劑。
如請求項34至38中任一項所述的方法，其中所述至少一種化合物和所述至少一種其它劑共同配製。
如請求項30至39中任一項所述的方法，其中所述受試者是哺乳動物。
如請求項40所述的方法，其中所述哺乳動物是人。
改善和/或預防受試者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的所述受試者施用治療有效量的請求項1至23中任一項所述的化合物和/或請求項24至29中任一項所述的醫藥組成物，或其鹽、溶劑合物、前藥、立體異構物、同位素體、互變異構物或任意混合物。
如請求項42所述的方法，其中所述化合物或組成物是向所述受試者施用的唯一抗癌劑。
如請求項42至43中任一項所述的方法，其中所述化合物在醫藥上可接受的組成物中向所述受試者施用。
如請求項42至44中任一項所述的方法，其中所述受試者進一步被施用用於治療、改善和/或預防所述癌症的至少一種其它劑或療法。
如請求項45所述的方法，其中所述其它抗癌劑或療法包括納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、化學療法、放射療法和/或切除療法。
如請求項45所述的方法，其中所述其它抗癌劑或療法包括利妥昔單抗(Rituxan)、多柔比星(doxorubicin)、吉西他濱(gemcitabine)、納武單抗、派姆單抗和/或伊匹單抗。
如請求項42和44至47中任一項所述的方法，其中所述化合物或組成物與所述至少一種其它劑共同配製和/或共同施用。
如請求項42至48中任一項所述的方法，其中所述癌症順從通過抑制PD-1、PD-L1或PD-1/PD-L1相互作用的治療。
如請求項42至49中任一項所述的方法，其中所述癌症是胰腺癌、膀胱癌、結直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巢癌、宮頸癌、胃癌、食道癌、頭頸癌、黑素瘤、神經內分泌癌、CNS癌、腦癌、骨癌、軟組織肉瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌或結腸癌中的至少一種。
如請求項42至49中任一項所述的方法，其中所述癌症是急性淋巴細胞白血病(ALL)、急性髓細胞性白血病(AML)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性髓細胞性白血病(CML)、多發性骨髓瘤(MM)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症(WM)、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤和彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)中的至少一種。
如請求項42至51中任一項所述的方法，其中所述受試者是哺乳動物。
如請求項52所述的方法，其中所述哺乳動物是人。