JP2017507927A - スルファモイルピロールアミド誘導体およびｂ型肝炎の治療のための医薬としてのその使用 - Google Patents

スルファモイルピロールアミド誘導体およびｂ型肝炎の治療のための医薬としてのその使用 Download PDF

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Abstract

その立体化学的異性体および塩、水和物、溶媒和化合物を含み、Ｒａ〜ＲｄおよびＲ５〜Ｒ６は、本明細書において定義される意味を有する式（Ａ）のＨＢＶ複製の阻害剤。本発明はまた、ＨＢＶ療法において単独でまたは他のＨＢＶ阻害剤と組み合わせた前記化合物、前記化合物を含有する医薬組成物を調製するためのプロセス、およびそれらの使用にも関する。

Description

Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、ヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）の外被のある、部分的二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）ウイルスである。そのゲノムは、４つのオーバーラップするリーディングフレーム：プレコア／コア遺伝子；ポリメラーゼ遺伝子；３つのエンベロープタンパク質をコードするＬ、Ｍ、およびＳ遺伝子；ならびにＸ遺伝子を含有する。
感染に際して、部分的二本鎖ＤＮＡゲノム（弛緩型環状ＤＮＡ；ｒｃＤＮＡ）が、宿主細胞の核において共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）に変換され、ウイルスｍＲＮＡが転写される。一旦キャプシド形成されたら、コアタンパク質およびＰｏｌをもコードするプレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）は、逆転写のための鋳型として果たし、これは、ヌクレオカプシド中で部分的ｄｓＤＮＡゲノム（ｒｃＤＮＡ）を再生する。
ＨＢＶは、アジアおよびアフリカの地域において流行病を引き起こしてきた、また、ＨＢＶは、中国において風土病である。ＨＢＶは、世界中のおよそ２０億人に感染し、そのうちおよそ３億５０００万人の人々が慢性感染症を発症した。ウイルスは、Ｂ型肝炎疾患を引き起こし、慢性感染症は、肝硬変および肝細胞がんの発症の危険性の著しい増加と相関している。
Ｂ型肝炎ウイルスの伝染は、感染性の血液または体液への暴露に起因するが、ウイルスＤＮＡは、血清において高い力価ＤＮＡを有する慢性保菌者の唾液、涙、および尿において検出される。
有効で耐容性良好のワクチンは存在するが、直接的な治療の選択肢は、現在、インターフェロンおよび以下の抗ウイルス薬に限られている；テノホビル、ラミブジン、アデホビル、エンテカビル、およびテルビブジン。
そのうえ、ヘテロアリルジヒドロピリミジン（ＨＡＰ）は、組織培養および動物モデルにおいて一種のＨＢＶ阻害剤として同定された（Ｗｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．５４：６９−７８）。
２０１３年１月１０日に公開された国際公開第２０１３／００６３９４号パンフレットは、ＨＢＶに対して活性なスルファモイル−アリルアミドのサブクラスに関する。
２０１３年６月２６日に公開された国際公開第２０１３／０９６７４４号パンフレットは、ＨＢＶに対して活性な化合物に関する。
ＨＢＶの直接的な抗ウイルス薬が遭遇し得る問題の中に、毒性、突然変異誘発性、選択性の欠如、不良な効率、不良な生物学的利用率、低い溶解度、および合成の難しさがある。
これらの不都合の少なくとも１つを改善し得るまたは効力の増加もしくはセーフティウィンドウ（ｓａｆｅｔｙ ｗｉｎｄｏｗ）の増加などのようなさらなる利点を有するさらなるＨＢＶ阻害剤の必要性がある。
本発明は、式（Ａ）の化合物
またはその立体異性体もしくは互変異性体（式中、
は、
を示し、
は、１個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリールを示し、
Ｘは、ＣＲ７を示し、
Ｙは、ＣＲ８を示し、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ４は、水素、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、もしくはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１つもしくは複数のヘテロ原子を任意選択で含有する３−７員飽和環からなる群から選択され、そのような３−７員飽和環もしくはＣ２−Ｃ６アルキルは、水素、−ＯＨ、フルオロ、オキソ、ならびに１つもしくは複数のフルオロおよび／もしくは−ＯＨにより任意選択で置換されるＣ１−Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つもしくは複数の置換基により任意選択で置換され、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、メチル、−ＣＮ、フルオロ、ブロモ、もしくはクロロを示す）
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和化合物に関する。
本発明は、式（Ａ）の化合物および薬学的に許容可能なキャリヤを含む医薬組成物にさらに関する。
本発明はまた、医薬としての使用のための、好ましくは、哺乳動物におけるＨＢＶ感染症の予防または治療における使用のための式（Ａ）の化合物にも関する。
さらなる態様では、本発明は、式（Ａ）の化合物および別のＨＢＶ阻害剤の組み合わせに関する。
定義
用語「ヘテロアリール」は、炭素原子、水素原子、ならびに窒素、酸素、および硫黄、好ましくは窒素から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含む単環式または多環式芳香環を意味する。当業者らによく知られているように、ヘテロアリール環は、それらのすべてが炭素の対応物よりも芳香族の特徴をそれほど有していない。したがって、本発明の目的のために、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族の特徴のみを有する必要しかない。本発明によるヘテロアリール基の例証となる例は、任意選択で置換されるピリジニルを含む。
用語「Ｃ１−ｘアルキル」およびＣ１−Ｃｘアルキルは、区別なく使用することができる。
基または基の一部としての用語「Ｃ１−３アルキル」は、式ＣｎＨ２ｎ＋１のヒドロカルビルラジカルを指し、ｎは、１〜３の範囲にわたる数である。Ｃ１−３アルキルがさらなるラジカルにカップルされた場合、それは、式ＣｎＨ２ｎに当たる。Ｃ１−３アルキル基は、１〜３個の炭素原子、より好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。Ｃ１−３アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する全体が直鎖のアルキル基または分岐アルキル基であり、したがって、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｉ−プロピルなどを含む。
基または基の一部としてのＣ１−４アルキルは、Ｃ１−３アルキルならびにブチルおよびその他同種のものについて定義される基などのように、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖飽和炭化水素ラジカルを定義する。
基または基の一部としてのＣ１〜６アルキルおよびＣ２−６アルキルは、Ｃ１−４アルキルならびにペンチル、ヘキシル、２−メチルブチル、およびその他同種のものについて定義される基などのように、１〜６個の炭素原子または２〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖飽和炭化水素ラジカルを定義する。
基または基の一部としての用語「Ｃ１−３アルキルオキシ」は、式−ＯＲｃを有するラジカルを指し、Ｒｃは、Ｃ１−３アルキルである。適したＣ１−３アルキルオキシの非限定的な例は、メチルオキシ（同じくメトキシ）、エチルオキシ（同じくエトキシ）、プロピルオキシ、およびイソプロピルオキシを含む。
本明細書において使用されるように、用語「３−７員飽和環」は、３、４、５、６、または７個の炭素原子を有する飽和環式炭化水素（シクロアルキル）を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルの総称である。
そのような飽和環は、少なくとも１つの炭素原子が、Ｎ、Ｏ、およびＳから、特にＮおよびＯから選択されるヘテロ原子と交換されるように、１つまたは複数のヘテロ原子を任意選択で含有する。例として、オキセタン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオラン１，１−ジオキシド、およびピロリジニルを含む。３または４個の炭素原子および１個の酸素原子を有する飽和環式炭化水素が、好ましい。例として、オキセタンおよびテトラヒドロフラニルを含む。
様々なヘテロ環の異なる異性体が、本明細書の全体にわたって使用されるようにその定義内に存在してもよいことが注意されたい。たとえば、ピロリルは、１Ｈ−ピロリルまたは２Ｈ−ピロリルであってもよい。
用語ハロおよびハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードの総称である。好ましいハロゲンは、ブロモ、フルオロ、およびクロロである。
定義において使用される任意の分子成分上のラジカルの位置が、それが化学的に安定している限り、そのような成分上のどこにあってもよいこともまた、注意されたい。たとえば、ピリジルは、２−ピリジル、３−ピリジル、および４−ピリジルを含み、ペンチルは、１−ペンチル、２−ペンチル、および３−ペンチルを含む。
用語
またはヘテロアリールＢは、１個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリールを示す。そのような６員ヘテロアリールＢの炭素原子が下記式（Ａ）において示される窒素（＊）原子とつながれている化合物が、好ましい。
ヘテロアリールＢ上で示される位置（たとえばオルト、メタ、および／またはパラ）は、ヘテロアリールＢを主要な構造につなぐ結合に関連して示される。メタＲａの位置に関する例として、配置は、式（ＩＣ）において示されるように、主要な構造につながれる窒素（＊）に関連して示される。
任意の変動要素（たとえばハロゲンまたはＣ１−４アルキル）が任意の構成要素において１回以上存在する場合、それぞれの定義は独立している。
治療上の使用について、式（Ａ）の化合物の塩は、対イオンが薬学的にまたは生理学的に許容されるものである。しかしながら、薬学的に許容されない対イオンを有する塩もまた、たとえば、式（Ａ）の薬学的に許容可能な化合物の調製または精製において、使用を見出してもよい。すべての塩は、薬学的に許容可能なかどうかにかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物が形成することができる薬学的に許容可能なまたは生理学的に許容できる付加塩形態は、たとえば、ハロゲン化水素酸、たとえば塩化水素酸もしくは臭化水素酸；硫酸；ヘミ硫酸（ｈｅｍｉｓｕｌｐｈｕｒｉｃ）、硝酸；リン酸、およびその他同種の酸などのような無機酸；またはたとえば酢酸、アスパラギン酸、ドデシル硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸、およびその他同種の酸などのような有機酸などのような適切な酸を使用して好都合に調製することができる。
反対に、前記酸付加塩形態は、適切な塩基による処置によって遊離塩基形態に変換することができる。
用語「塩」はまた、本発明の化合物が形成することができる水和物および溶媒付加形態をも含む。そのような形態の例は、たとえば水和物、アルコラート、およびその他同種のものである。
本発明の化合物はまた、それらの互変異性体で存在してもよい。たとえば、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−）基の互変異性体は、イミノアルコール（−Ｃ（ＯＨ）＝Ｎ−）である。互変異性体は、本明細書において示される構造式において明示的に示されないが、本発明の範囲内に含められることが意図される。
上記に使用される本発明の化合物の立体化学的異性体という用語は、同じ順序の結合によって結合された同じ原子から構成されるが、本発明の化合物が持ち得る交換できない異なる三次元構造を有するすべての可能な化合物を定義する。別段の言及も指示もない限り、化合物の化学物質名は、前記化合物が持ち得るすべての可能な立体化学的異性体の混合物を包含する。前記混合物は、前記化合物の基本的な分子構造のジアステレオマーおよび／または鏡像異性体をすべて含有してもよい。純粋な形態をしたまたは互いとの混和物の両方の本発明の化合物のすべての立体化学的異性体は、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
本明細書において言及される化合物および中間体の純粋な立体異性形態は、前記化合物または中間体の同じ基本的な分子構造の他の鏡像異性体形態もジアステレオマー形態も実質的にない異性体として定義される。特に、用語「立体異性体として純粋な」は、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち最低９０％の一方の異性体および最大１０％の他の可能な異性体）〜１００％の立体異性体過剰率（すなわち１００％の一方の異性体および他方はない）を有する化合物または中間体、より詳細には、９０％〜１００％の立体異性体過剰率を有する、さらにより詳細には、９４％〜１００％の立体異性体過剰率を有する、最も詳細には、９７％〜１００％の立体異性体過剰率を有する化合物または中間体に関する。用語「鏡像異性的に純粋な」および「ジアステレオマーとして純粋な」は、同様に、とはいうものの、それぞれ、論議されている混合物の鏡像異性体過剰率、ジアステレオマー過剰率を考慮して、理解されたい。
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性形態は、当技術分野で知られている手順の適用によって得られてもよい。たとえば、鏡像異性体は、光学活性酸または塩基によるそれらのジアステレオマー塩の選択的な結晶化によって互いに分離されてもよい。その例は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、およびカンファースルホン酸である。その代わりに、鏡像異性体は、キラル固定相を使用して、クロマトグラフィー技術によって分離されてもよい。前記純粋な立体化学的異性体はまた、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導されてもよい、ただし、反応が立体特異的に起こることを条件とする。好ましくは、特異的な立体異性体が所望される場合、前記化合物は、調製の立体特異的な方法によって合成されるであろう。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発物質を好都合に用いるであろう。
式（Ａ）の立体異性体の（ｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ）形態は、従来の方法によって別々に得ることができる。好都合に用いられてもよい適切な物理的分離方法は、たとえば、選択的な結晶化およびクロマトグラフィー、たとえばカラムクロマトグラフィーである。
本発明はまた、本発明の化合物上で存在する原子のすべての同位体を含むことが意図される。同位体は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、また限定を伴うことなく、水素の同位体は、三重水素および重水素を含む。炭素の同位体は、Ｃ−１３およびＣ−１４を含む。
以後使用される時はいつでも、用語「式（Ａ）の化合物」
または「本発明の化合物」または同様の用語は、一般式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、式（ＩＣ）、式（ＩＤ）、式（ＩＥ）、その塩、立体異性形態、およびラセミ混合物または任意のサブグループの化合物を含むことを意味する。
本発明は、式（Ａ）の化合物
またはその立体異性体もしくは互変異性体（式中、
は、
を示し、
は、１個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリールを示し、
Ｘは、ＣＲ７を示し、
Ｙは、ＣＲ８を示し、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ４は、水素、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、もしくはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１つもしくは複数のヘテロ原子を任意選択で含有する３−７員飽和環からなる群から選択され、そのような３−７員飽和環もしくはＣ２−Ｃ６アルキルは、水素、−ＯＨ、フルオロ、オキソ、ならびに１つもしくは複数のフルオロおよび／もしくは−ＯＨにより任意選択で置換されるＣ１−Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つもしくは複数の置換基により任意選択で置換され、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、メチル、−ＣＮ、フルオロ、ブロモ、もしくはクロロを示す）
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和化合物に関する。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
またはその立体異性体もしくは互変異性体（式中、
は、
を示し、
は、１個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリールを示し、
Ｘは、ＣＲ７を示し、
Ｙは、ＣＲ８を示し、
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ４は、水素、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、もしくはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１つもしくは複数のヘテロ原子を任意選択で含有する３−７員飽和環からなる群から選択され、そのような３−７員飽和環もしくはＣ２−Ｃ６アルキルは、水素、−ＯＨ、フルオロ、オキソ、ならびに１つもしくは複数のフルオロおよび／もしくは−ＯＨにより任意選択で置換されるＣ１−Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つもしくは複数の置換基により任意選択で置換され、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、メチル、−ＣＮ、フルオロ、ブロモ、もしくはクロロを示す）
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式（ＩＤ）の化合物
またはその立体異性体もしくは互変異性体（式中、
は、
を示し、
Ｘは、ＣＲ７を示し、
Ｙは、ＣＲ８を示し、
Ｒａは、フルオロ、ブロモ、クロロ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、
ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素またはフルオロであり、
Ｒ４は、水素、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、もしくはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１つもしくは複数のヘテロ原子を任意選択で含有する３−７員飽和環からなる群から選択され、そのような３−７員飽和環もしくはＣ２−Ｃ６アルキルは、水素、−ＯＨ、フルオロ、オキソ、ならびに１つもしくは複数のフルオロおよび／もしくは−ＯＨにより任意選択で置換されるＣ１−Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つもしくは複数の置換基により任意選択で置換され、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、メチル、−ＣＮ、フルオロ、もしくはクロロを示す）
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式（ＩＥ）を有する化合物
またはその立体異性体もしくは互変異性体（式中、
Ｘは、ＣＲ７を示し、
Ｙは、ＣＲ８を示し、
Ｒａは、フルオロ、ブロモ、クロロ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、
ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素またはフルオロであり、
Ｒ４は、水素、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、もしくはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１つもしくは複数のヘテロ原子を任意選択で含有する３−７員飽和環からなる群から選択され、そのような３−７員飽和環もしくはＣ２−Ｃ６アルキルは、水素、−ＯＨ、フルオロ、オキソ、ならびに１つもしくは複数のフルオロおよび／もしくは−ＯＨにより任意選択で置換されるＣ１−Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つもしくは複数の置換基により任意選択で置換され、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、メチル、−ＣＮ、フルオロ、もしくはクロロを示す）
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和化合物に関する。
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
またはその立体異性体もしくは互変異性体（式中、
は、
を示し、
は、１個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリールを示し、
Ｘは、ＣＲ７を示し、
Ｙは、ＣＲ８を示し、
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ４は、水素もしくは−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルであり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１つもしくは複数のヘテロ原子を任意選択で含有する３−７員飽和環からなる群から選択され、そのような３−７員飽和環もしくはＣ２−Ｃ６アルキルは、水素、−ＯＨ、フルオロ、オキソ、ならびに１つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されるＣ１−Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つもしくは複数の置換基により任意選択で置換され、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、メチル、−ＣＮ、フルオロ、もしくはクロロを示す）
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和化合物に関する。
さらなる態様では、本発明は、式（ＩＡ）の化合物
またはその立体異性体もしくは互変異性体（式中、
は、１個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリールを示し、
Ｘは、ＣＲ７を示し、
Ｙは、ＣＲ８を示し、
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ４は、水素もしくは−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルであり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１つもしくは複数のヘテロ原子を任意選択で含有する３−７員飽和環からなる群から選択され、そのような３−７員飽和環もしくはＣ２−Ｃ６アルキルは、水素、−ＯＨ、フルオロ、オキソ、ならびに１つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されるＣ１−Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つもしくは複数の置換基により任意選択で置換され、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、メチル、−ＣＮ、フルオロ、もしくはクロロを示す）
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＢ）の化合物
またはその立体異性体もしくは互変異性体（式中、
は、
を示し、
Ｘは、ＣＲ７を示し、
Ｙは、ＣＲ８を示し、
それぞれのＺは、ＣＲ９もしくはＮを示し、１つのＺのみがＮであり、Ｒ９はフルオロもしくは水素であり、
Ｒａは、フルオロ、ブロモ、クロロ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、および−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素もしくは−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１つもしくは複数のヘテロ原子を任意選択で含有する３−７員飽和環からなる群から選択され、そのような３−７員飽和環もしくはＣ２−Ｃ６アルキルは、水素、−ＯＨ、フルオロ、オキソ、ならびに１つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されるＣ１−Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つもしくは複数の置換基により任意選択で置換され、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、メチル、−ＣＮ、フルオロ、もしくはクロロを示す）
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和化合物に関する。
さらなる実施形態では、本発明は、式（ＩＣ）の化合物
またはその立体異性体もしくは互変異性体（式中、
は、
を示し、
Ｘは、ＣＲ７を示し、
Ｙは、ＣＲ８を示し、
ＲａおよびＲｂは、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ４は、水素もしくは−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルであり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１つもしくは複数のヘテロ原子を任意選択で含有する３−７員飽和環からなる群から選択され、そのような３−７員飽和環もしくはＣ２−Ｃ６アルキルは、水素、−ＯＨ、フルオロ、オキソ、ならびに１つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されるＣ１−Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つもしくは複数の置換基により任意選択で置換され、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、メチル、−ＣＮ、フルオロ、もしくはクロロを示す）
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和化合物に関する。
一実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃのそれぞれは、水素、フルオロ、クロロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、およびメチルからなる群から独立して選択される。一実施形態では、Ｒｃは、水素である。
さらなる一実施形態では、Ｒ６は、任意選択で１個の酸素を含有する３−７員飽和環を含有し、より詳細には、Ｒ６は、１個の酸素を含有する４員飽和環であり、そのような４員飽和環は、Ｃ１−Ｃ４アルキルにより任意選択で置換される。
別の実施形態では、Ｒ６は、１つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換される分岐Ｃ３−Ｃ６アルキルを含むまたはＲ６は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを含み、そのようなＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、１つもしくは複数のフルオロにより置換されるまたは１つもしくは複数のフルオロにより置換されたＣ１−Ｃ４により置換される。より詳細には、Ｒ６は、１つまたは複数のフルオロにより置換された分岐Ｃ３−Ｃ６アルキルである。
一実施形態では、Ｒ８は、フルオロまたはクロロを示す。
別の実施形態では、本発明の化合物が、開示され、Ｒ４は、メチルまたはエチル、好ましくはメチルである。
本発明の別の実施形態は、式（Ａ）、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、または他の実施形態のいずれかにおいて言及されるその任意のサブグループの化合物に関し、１または複数の以下の制限が適用される：
（ａ）Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ６は、１つまたは複数のフルオロにより任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
（ｂ）Ｒｂは、水素またはフルオロである。
（ｃ）ＲｂおよびＲｃは、水素またはフルオロから独立して選択され、Ｒａは、フルオロ、クロロ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、およびメチルからなる群から選択される。
（ｄ）ＲｂおよびＲｃは、水素またはフルオロから独立して選択され、Ｒａは、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、およびメチルからなる群から選択される。
（ｅ）ＲｂおよびＲｃは、両方とも水素であり、Ｒａは、クロロである。
（ｆ）Ｒ８は、フルオロまたはクロロを示す。
（ｇ）Ｒ６は、１つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換された分岐Ｃ３−Ｃ６アルキルを含むまたはＲ６は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを含み、そのようなＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、１つもしくは複数のフルオロにより置換されるまたは１つもしくは複数のフルオロにより置換されたＣ１−Ｃ４アルキルにより置換されるまたはＲ６は、１つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されたおよび／または１つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルにより置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルを含む。
（ｈ）Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ６は、１つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、そのようなＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、１つもしくは複数のフルオロにより置換されまたは１つもしくは複数のフルオロにより置換されたＣ１−Ｃ４アルキルにより置換され、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、フルオロ、またはクロロを示す。
（ｉ）
は、１個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリールを示し、そのような６員ヘテロアリールＢの炭素原子は、下記式（Ａ）において示される窒素（＊）原子とつながれる。
（ｊ）
は、ピリジルを示す。
実施形態のいずれかのさらなる組み合わせもまた、本発明の範囲内にあることが想定される。
本発明による好ましい化合物は、化合物の合成のセクションにおいて示される式を有し、活性が表１において表される化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体である。
さらなる態様では、本発明は、本明細書において明記される治療有効量または予防有効量の式（Ａ）の化合物および薬学的に許容可能なキャリヤを含む医薬組成物に関する。この文脈における予防有効量は、感染する危険性がある対象のＨＢＶ感染症を予防するのに十分な量である。この文脈における治療有効量は、感染した対象において、ＨＢＶ感染症を安定化する、ＨＢＶ感染症を低下させる、またはＨＢＶ感染症を撲滅するのに十分な量である。さらなる態様では、本発明は、本明細書において明記される医薬組成物を調製するためのプロセスであって、薬学的に許容可能なキャリヤを、本明細書において明記される治療有効量または予防有効量の式（Ａ）の化合物とよく混合するステップを含むプロセスに関する。
そのため、本発明の化合物またはその任意のサブグループは、投与の目的のために様々な医薬形態に製剤されてもよい。適切な組成物として、薬剤を全身的に投与するために通常使用されるすべての組成物が挙げられてもよい。本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分としての有効量の特定の化合物、任意選択でさらに塩形態は、薬学的に許容可能なキャリヤとよく混合して組み合わせられ、このキャリヤは、投与について所望される調製物の形態に依存して種々様々な形態を取ってもよい。これらの医薬組成物は、特に経口的、直腸、経皮的、または非経口注射による投与に適した単一の剤形が望ましい。たとえば、経口剤形の組成物を調製する際に、たとえば、懸濁剤、シロップ、エリキシル剤、エマルション、および水剤などのような経口液体調製物の場合には、水、グリコール、油、アルコール、およびその他同種のもの；または粉剤、丸剤、カプセル、および錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、潤滑剤、バインダー、崩壊剤、およびその他同種のものなどのような固体キャリヤなどのような通常の医薬媒体のいずれかが、用いられてもよい。投与におけるそれらの容易性のために、錠剤およびカプセルは、最も有利な経口投薬単位形態に相当し、この場合、固体医薬キャリヤが、用いられる。非経口組成物については、キャリヤは、通常、少なくとも大部分が滅菌水を含むであろうが、たとえば可溶性を助けるための他の成分が、含まれてもよい。キャリヤが、生理食塩水、グルコース溶液、または食塩水およびグルコース溶液の混合物を含む注射用溶液が、たとえば、調製されてもよい。注射用懸濁剤もまた、調製されてもよく、この場合、適切な液体キャリヤ、懸濁化剤、およびその他同種のものが、用いられてもよい。液体形態の調製物に使用直前に変換されることが意図される固体形態の調製物もまた、含まれる。経皮的投与に適した組成物において、キャリヤは、わずかな割合の任意の性質の適した添加剤と任意選択で組み合わせられた浸透増強剤および／または適した湿潤剤を任意選択で含み、この添加剤は、皮膚に対する有毒性の影響が少ない。本発明の化合物はまた、任意の当技術分野に知られている送達系を使用して、水剤、懸濁剤、またはドライパウダーの形態で、経口吸入またはガス注入を介して投与されてもよい。
投与の容易性および投薬量の均一性のために単位剤形で前述の医薬組成物を製剤することはとりわけ有利である。本明細書において使用される単位剤形は、投薬量の単位として適した物理的に個別の単位を指し、それぞれの単位は、必要とされる医薬キャリヤと関連して、所望の治療効果をもたらすように計算された所定の量の活性成分を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（割線入り錠剤またはコーティング錠を含む）、カプセル、丸剤、坐剤、粉剤小包、ウェーハ、注射用溶液または懸濁剤、およびその他同種のものならびにそれを複数に分けたもの（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ）である。
式（Ａ）の化合物は、ＨＢＶ複製サイクルの阻害剤として活性であり、ＨＢＶ感染症またはＨＢＶに関連する疾患の治療および予防処置において使用することができる。後者は、肝硬変、末期の肝臓疾患、および肝細胞がんに至る進行性の肝線維症、炎症、および壊死を含む。
それらの抗ウイルス特性、特にそれらの抗ＨＢＶ特性により、式（Ａ）の化合物またはその任意のサブグループは、特に、ＨＢＶに感染した温血動物、特にヒトの治療においておよびＨＢＶ感染症の予防処置のために、ＨＢＶ複製サイクルの阻害に有用である。本発明は、ＨＢＶに感染したまたはＨＢＶによる感染の危険性がある温血動物、特にヒトを治療するための方法であって、治療有効量の式（Ａ）の化合物の投与のステップを含む方法にさらに関する。
本明細書において明記される式（Ａ）の化合物は、そのため、薬として、特に、ＨＢＶ感染症を治療するまたは予防するための薬として使用されてもよい。治療の薬または方法としての前記使用は、ＨＢＶ感染症に関連する状態を根絶するのに有効な量またはＨＢＶ感染症を予防するのに有効な量のＨＢＶ感染対象またはＨＢＶ感染症にかかりやすい対象への全身投与を含む。
本発明はまた、ＨＢＶ感染症の治療または予防のための医薬の製造における本発明の化合物の使用にも関する。
一般に、抗ウイルス有効１日量は、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇまたは約０．０１〜約３０ｍｇ／体重１ｋｇとなるであろうということが企図される。その日の全体にわたって、適切な間隔で、２、３、４回、またはそれ以上の、用量未満の用量として、必要とされる用量を投与することが適切であってもよい。前記用量未満の用量は、たとえば、単位剤形当たり約１〜約５００ｍｇまたは約１〜約３００ｍｇまたは約１〜約１００ｍｇまたは約２〜約５０ｍｇの活性成分を含有する単位剤形として製剤されてもよい。
本発明はまた、他の抗ＨＢＶ薬剤との、本明細書において明記される式（Ａ）の化合物またはその任意のサブグループの組み合わせにも関する。用語「組み合わせ」は、ＨＢＶ感染症の治療における同時の、別々の、または連続した使用のための組み合わせの調製物として、（ａ）上記に明記される式（Ａ）の化合物および（ｂ）ＨＢＶ感染症を治療することができる少なくとも１つの他の化合物（本明細書において抗ＨＢＶ薬剤として示される）を含有する製品またはキットに関するものであってもよい。一実施形態では、本発明は、少なくとも１つの抗ＨＢＶ薬剤との式（Ａ）の化合物またはその任意のサブグループの組み合わせに関する。特定の実施形態では、本発明は、少なくとも２つの抗ＨＢＶ薬剤との式（Ａ）の化合物またはその任意のサブグループの組み合わせに関する。特定の実施形態では、本発明は、少なくとも３つの抗ＨＢＶ薬剤との式（Ａ）の化合物またはその任意のサブグループの組み合わせに関する。特定の実施形態では、本発明は、少なくとも４つの抗ＨＢＶ薬剤との式（Ａ）の化合物またはその任意のサブグループの組み合わせに関する。
抗ＨＢＶ薬剤という用語はまた、それらの天然の形態のまたは化学的に修飾されたおよび／もしくは安定化された治療用核酸、抗体、またはタンパク質である化合物をも含む。治療用核酸という用語は、ヌクレオチドおよびヌクレオシド、そのオリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチドを含むが、これらに限定されず、非限定的な例は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、治療用ベクター、およびＤＮＡ／ＲＮＡ編集構成成分である。
抗ＨＢＶ薬剤という用語はまた、免疫修飾を介してＨＢＶ感染症を治療することができる化合物をも含む。免疫調節物質の例は、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ペグ化インターフェロン−α、またはＴｏｌｌ様受容体７および／もしくは８アゴニストなどのような自然免疫系の刺激物質である。本発明の一実施形態は、免疫調節性化合物、より詳細にはＴｏｌｌ様受容体７および／または８アゴニストとの、本明細書において明記される式（Ａ）、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、またはその任意のサブグループの化合物の組み合わせに関する。
インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ペグ化インターフェロン−α、３ＴＣ、アデホビル、またはその組み合わせなどのような以前に知られている抗ＨＢＶ薬剤および式（Ａ）の化合物またはその任意のサブグループの組み合わせは、併用療法において薬として使用することができる。
一般的な合成：
この一般的な合成のセクションにおけるＲａ、ｂ、ｃ、ｄ、またはＲ６によって示される置換基は、当業者が過度の負担を伴わない、本発明による任意のＲａ、ｂ、ｃ、ｄ、またはＲ６置換基への変換に適した任意の置換基または反応性の化学種を含むことを意味する。
一般式（ＩＡ）の化合物の考え得る合成を、スキーム１、２、および３において記載する。必要であれば水によるクエンチが続く、たとえば、クロロスルホン酸によるたとえば０℃での処置による一般式（ＩＩ）の化合物のクロロスルホン化により、一般式（ＩＩＩ）の化合物がもたらされる。化合物（ＩＩＩ）を、たとえば、ＣＨ２Ｃｌ２のような有機溶媒中で、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡのような有機塩基の存在下において、一般式（ＩＶ）のアミンと反応させる。形成された化合物（Ｖ）は、たとえばＨＡＴＵのような活性化試薬およびトリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡのような有機塩基の存在下において、一般式（ＶＩ）のアミンとカップルさせ、一般式（ＩＡ）の化合物がもたらされる。その代わりに、一般式（Ｖ）の酸を、たとえば、ＣＨ２Ｃｌ２中で、塩化オキサリルを使用して対応する酸塩化物に変換することができ、その後、塩基、たとえば水素化ナトリウムの存在下において一般式（ＶＩ）のアミンと反応させ、一般式（ＩＡ）の化合物がもたらされる。
その代わりに、スキーム２において記載されるように、一般式（ＶＩＩ）の化合物を、たとえば、クロロスルホン酸によるたとえば０℃での処置によってクロロスルホン化し、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物をもたらすことができる。対応するスルホン酸を中間体として単離する場合、これを、たとえば、塩化チオニルによるたとえば８０℃での処置によって、一般式（ＶＩＩＩ）のクロロスルホン酸にさらに変換することができる。できればたとえばトリエチルアミンもしくはＤＩＰＥＡのような有機塩基またはたとえば炭酸水素ナトリウムのような無機塩基の存在下において、たとえば、アセトニトリルのような有機溶媒中での一般式（ＩＶ）のアミンとの一般式（ＶＩＩＩ）の化合物のカップリングにより、一般式（ＩＸ）の化合物がもたらされ、その後、たとえばＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中ＬｉＯＨによりそのエステルを加水分解し、その後、酸性化し、一般式（Ｖ）の化合物がもたらされる。一般式（ＩＸ）の化合物は、たとえばＴＨＦのような溶媒中で、たとえばリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのような塩基の存在下において、一般式（ＶＩ）のアミンとカップルさせることができ、一般式（ＩＡ）の化合物の形成がもたらされる。
その代わりに、スキーム３において記載されるように、一般式（ＶＩＩ）の化合物は、たとえばＴＨＦのような溶媒中で、たとえばリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのような塩基の存在下において、一般式（ＶＩ）のアミンとカップルさせることができ、一般式（Ｘ）の化合物の形成がもたらされる。一般式（Ｘ）の化合物を、たとえば、クロロスルホン酸によるたとえば０℃での処置によってクロロスルホン化し、一般式（ＸＩ）の化合物をもたらすことができる。できればたとえばトリエチルアミンもしくはＤＩＰＥＡのような有機塩基またはたとえば炭酸水素ナトリウムのような無機塩基の存在下における、たとえば、アセトニトリルのような有機溶媒中での一般式（ＩＶ）のアミンとの一般式（ＸＩ）の化合物のカップリングにより、一般式（ＩＡ）の化合物がもたらされる。
同様に、一般式（Ａ）の化合物は、一般式（ＶＩ）のアミンの代わりに一般式（ＸＩＩ）のアミンを使用して、一般式（ＩＡ）の化合物について記載されるように調製することができる。
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄがすべて水素と異なる場合、スキーム４において示される方法が好ましい。たとえば、ＣＨ２Ｃｌ２中塩化オキサリルによる処置による一般式（Ｖ）の酸から形成される一般式ＸＩＩＩの酸塩化物を、ＮａＨおよび式（ＸＩＩ）のアミンの混合物により処置することができ、一般式（Ａ）の化合物の形成がもたらされる。
一般的な手順ＬＣＭＳ法
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法において指定されるＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出装置またはＵＶ検出装置、およびカラムを使用して実行した。必要であれば、さらなる検出装置を含めた（下記方法の表を参照されたい）。
カラムからの流れを大気圧イオン源で構成した質量分析計（ＭＳ）に導いた。イオンを得て、化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の同定を可能にするために、調整パラメーター（たとえばスキャン範囲、ドエルタイム．．．）をセットすることは、当業者の知識の範囲内にある。データ収集は、適切なソフトウェアにより実行した。
化合物は、それらの実験保持時間（Ｒｔ）およびイオンによって説明される。データの表において別様に明記されていなければ、報告される分子のイオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に対応する。化合物が直接イオン化可能ではなかった場合、付加生成物のタイプを明記する（すなわち［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−など．．）。結果はすべて、使用される方法に一般に関連する実験の不確定性を伴って得られた。
以後、「ＳＱＤ」は、シングル四極子検出装置、「ＭＳＤ」は、質量選択検出装置、「ＲＴ」は、室温、「ＢＥＨ」は、架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド、「ＤＡＤ」は、ダイオードアレイ検出装置、「ＨＳＳ」は、高強度シリカ、「Ｑ−Ｔｏｆ」は、四極子飛行時間型質量分析計、「ＣＬＮＤ」は、化学発光窒素検出装置、「ＥＬＳＤ」は、蒸発光散乱検出装置を意味する。
化合物の合成：
℃で報告される融点（ＭＰ）は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：１０℃／分で３０〜３００℃において観察されるピークの最大値を指している。
１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸の合成
クロロスルホン酸（８０ｍＬ）を０℃まで冷却し、メチル１−メチルピロール−２−カルボキシレート（２０ｇ、１４３．７３ｍｍｏｌ）を滴下した。追加後、混合物を室温にし、もう１時間撹拌した。結果として生じた混合物を、温度を５℃未満に保ちながら、機械で撹拌した温度管理された氷水混合物（１５００ｍＬ）に滴下した。白色の沈殿が形成された。得られた水性混合物を、ジクロロメタン（３×５００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、白色の粉末としてメチル４−（クロロスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２９．４ｇ）がもたらされ、これをそのまま使用した。メチル４−（クロロスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５０ｍＬ）中で溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（９．０６ｍＬ、５２．６ｍｍｏｌ）を追加し、その後、３−メチル−３−オキセタナミン（１．９２ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を追加し、結果として生じた混合物を２時間還流した。次いで、混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。結果として生じた残留物をジクロロメタン（２５０ｍＬ）中で溶解し、これをＨＣｌ（２×１５０ｍＬ）により洗浄した。有機化合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、ベージュ色の粉末としてメチル１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（６．０７ｇ）がもたらされ、これをそのまま使用した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．６３分 ｍ／ｚ：２８７．１（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：２８８．１。メチル１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（６．０７ｇ、２１．０５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中で溶解した。蒸留水（８ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．７６ｇ、３１．５８ｍｍｏｌ）を、追加し、その後、メタノール（３ｍＬ）を追加した。結果として生じる混合物を、７２時間撹拌した。次に、水のみが残るまで、それを濃縮し、追加の蒸留水（１５ｍＬ）を、追加した。塩酸（１Ｍ／水溶液／３１．６ｍＬ、３１．５８ｍｍｏｌ）による中和後。結果として生じた混合物を、２−メチルテトラヒドロフラン（３×２０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、明るい白色の粉末として１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５．７７ｇ）がもたらされ、これをそのまま使用した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．２６分 ｍ／ｚ：２７３．１（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：２７４．１。
化合物１：Ｎ−（２−シアノピリジン−４−イル）−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２００ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．７ｍＬ）中で溶解し、トリエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を追加した。１０分後、４−アミノピリジン−２−カルボニトリル（１７４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を１時間室温で撹拌し、４２時間６５℃で加熱した。混合物を水（５０ｍＬ）の中に注ぎ、有機化合物を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して乾燥させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）を使用して精製し、その後、調製ＨＰＬＣを続け（固定相：ＲＰ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ）、移動相：水中０．５％ ＮＨ４ＯＡｃ溶液＋１０％ ＣＨ３ＣＮ、ＭｅＯＨ）、化合物１（４．６ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５４（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−８．１２（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．方法Ａ；Ｒｔ：１．２２分 ｍ／ｚ：３７４．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：３７５．１。
化合物２：１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
化合物２は、４−アミノピリジン−２−カルボニトリルの代わりに５−（トリフルオロメチル）−３−アミノピリジンを使用して、化合物１について記載されるものと同様に調製した。反応混合物を１時間室温で撹拌し、４時間６５℃で加熱した。混合物を、水（５０ｍＬ）の中に注ぎ、形成された沈殿物をろ過し、固体を水により洗浄し、メタノール／酢酸エチル（１０ｍＬ、１：１）から再結晶化させた。白色の固体をろ過し、メタノール（２×３ｍＬ）により洗浄し、真空オーブン中で一晩乾燥させ、白色の固体として化合物２（７４ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），１０．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．方法Ｂ；Ｒｔ：０．８４分 ｍ／ｚ：４１７．１（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４１８．１。
化合物３：Ｎ−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
管を、１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（０．２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２９ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）で満たした。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を追加した。溶液を３０分間撹拌し、次に、５−アミノ−２−フルオロ−３−ピコリン（０．１８ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を速やかに追加した。結果として生じた混合物を２時間、室温で撹拌し、撹拌下で蒸留水（１０ｍＬ）に追加した。結果として生じた混合物を１時間撹拌し、次いで、それを２−メチルテトラヒドロフラン（３×２０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた粗製物をジクロロメタン（３ｍＬ）中で溶解し、シリカ充填物に直接ロードした。これを、カラムクロマトグラフィー（勾配溶離ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０：１００〜１００：０）を使用して精製した。所望の画分を真空中で濃縮し、５５℃で真空中で乾燥させ、白色の粉末として化合物３（２３０ｍｇ）がもたらされた。方法Ｂ；Ｒｔ：０．７５分 ｍ／ｚ：３８１．２（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：３８２．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５４（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４―８．０９（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３−８．３８（ｍ，１Ｈ），９．９０−１０．６１（ｍ，１Ｈ）．
化合物４：１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
化合物４（７９ｍｇ）は、５−アミノ−２−フルオロ−３−ピコリンの代わりに２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用し、２時間の代わりに２４時間撹拌しながら、化合物３について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９１分 ｍ／ｚ：４１７．２（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４１８．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５７（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．４９（ｍ，１Ｈ），８．５９−８．７３（ｍ，１Ｈ），１１．１７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
化合物５：１−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
化合物５（２７ｍｇ）は、５−アミノ−２−フルオロ−３−ピコリンの代わりに２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用し、２時間の代わりに２４時間撹拌しながら、化合物３について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９０分 ｍ／ｚ：４１７．１（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４１８．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５６（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
メチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−３−クロロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレートの合成：
水素化ナトリウム（３．４６ｇ、９０．２ｍｍｏｌ、油中６０％分散液）を、氷浴中窒素下０℃で、メチル３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１２ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１２．８ｇ、９０．２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１２０ｍＬ）の溶液に１０分間にわたって分けて（ｐｏｒｔｉｏｎ ｗｉｓｅ）追加した。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、塩酸水溶液（１５．０４ｍＬ、１Ｍ）により酸性化し、濃縮した。残留物を、水（１００ｍＬ）／酢酸エチル（３００ｍＬ）中で溶解した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を、アセトニトリル（１５０ｍＬ）中で溶解し、ヘプタン（１００ｍＬ）により洗浄し、７０℃で濃縮し、黄色の液体としてメチル３−クロロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１２．０ｇ）がもたらされ、これをそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），．メチル３−クロロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（５．０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下０℃でクロロスルホン酸（１１ｍＬ）に滴下した。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。結果として生じた混合物を、温度を５℃未満に保ちながら、撹拌した温度管理された氷水混合物（２００ｍＬ）に滴下した。白色の沈殿が形成された。得られた水性懸濁液を、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機抽出物を、鹹水により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、薄緑色の粉末としてメチル３−クロロ−４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（５．５６ｇ）がもたらされ、これをそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），．メチル３−クロロ−４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２５ｍＬ）中に分注し、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（４３８８ｍｇ、５８．８ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。固体をろ過し、ろ液を蒸発させて乾燥させた。残留物は、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用してシリカで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２およびジイソプロピルエーテル中での倍散の後に白色の粉末としてメチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−３−クロロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（３．５７ｇ）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１４（ｓ，９Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）．
化合物６：４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−３−クロロ−Ｎ−（２−シアノピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
メチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−３−クロロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および４−アミノピリジン−２−カルボニトリル（０．０２１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中で溶解し、氷浴において冷却した。これに、５分間にわたって、トルエン中リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．３２ｍＬ、１Ｍ、０．３２ｍｍｏｌ）を滴下した。結果として生じた混合物を室温にし、３時間撹拌した。結果として生じた混合物を、塩化アンモニウム（１０ｍＬ／飽和水溶液）を使用してクエンチした。これを、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた抽出物を、鹹水（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた粗製物は、ヘプタン〜ｉＰｒＯＨの勾配溶離（１００：０〜７０：３０）を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空中で濃縮し、２４時間５５℃で真空オーブン中で乾燥させ、明るい白色の粉末として化合物６（１０ｍｇ）がもたらされた。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９１分 ｍ／ｚ：３９４．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：３９５．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１８（ｓ，９Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
メチル３−クロロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートの合成
メチル３−クロロ−４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を、熱いアセトニトリル（５ｍＬ）中で溶解し、モレキュラーシーブ（約１００ｍｇ）を追加し、反応混合物を撹拌した。別々の容器において、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミン（６２３ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中で溶解し、モレキュラーシーブ（約１００ｍｇ）を追加した。この懸濁液を反応混合物に追加し、次いで、ＮａＨＣＯ３（９２６ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を追加した。容器を密封し、それを８０℃で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色の粉末としてメチル３−クロロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（１．０４ｇ）がもたらされた。
化合物７：３−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−１−メチル−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
２−アミノ−５−フルオロ−６−メチルピリジン（０．５５９ｍｍｏｌ）およびメチル３−クロロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で溶解した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（１．２９ｍＬ、１Ｍ、１．２９ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（５ｍＬ）によりクエンチした。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を蒸発させて乾燥させ、残留物をヘプタン〜ＥｔＯＡｃ勾配を使用してシリカで精製した。得られた産物を、ＣＨ２Ｃｌ２から結晶化させ、ジイソプロピルエーテルにより倍散し、乾燥させ、白色の粉末として化合物７（８３ｍｇ）がもたらされた。方法Ｄ；Ｒｔ：１．９６分 ｍ／ｚ：４４１．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４４２．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８８−４．０１（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ）．ＭＰ：１７３．１℃．
化合物８：３−クロロ−１−メチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−４−イル）−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
化合物８（１４８ｍｇ）は、２−アミノ−５−フルオロ−６−メチルピリジンの代わりに４−アミノ−２−メチルピリジンを使用し、化合物７について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．６１分 ｍ／ｚ：４２３．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４２４．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．０４（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ）．ＭＰ：２０３．５℃．
化合物９：３−クロロ−Ｎ−（２−シアノピリジン−４−イル）−１−メチル−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
化合物９（１３２ｍｇ）は、２−アミノ−５−フルオロ−６−メチルピリジンの代わりに４−アミノ−２−シアノピリジンを使用し、化合物７について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．７２分 ｍ／ｚ：４３４．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４３５．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．０６（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），１１．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＰ：１９０．８℃．
化合物１０：３−クロロ−１−メチル−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
化合物１０（１０９ｍｇ）は、２−アミノ−５−フルオロ−６−メチルピリジンの代わりに４−アミノ−２−トリフルオロメチルピリジンを使用し、化合物７について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．８９分 ｍ／ｚ：４７７．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４７８．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．０６（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物１１：３−クロロ−Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
化合物１１（１４３ｍｇ）は、２−アミノ−５−フルオロ−６−メチルピリジンの代わりに４−アミノ−２−フルオロピリジンを使用し、化合物７について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．７４分 ｍ／ｚ：４２７．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４２８．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．０５（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＰ：２１８．１℃．
化合物１２：３−クロロ−Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−１−メチル−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
化合物１２（１２２ｍｇ）は、２−アミノ−５−フルオロ−６−メチルピリジンの代わりに４−アミノ−２−クロロピリジンを使用し、化合物７について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．８０分 ｍ／ｚ：４４３．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４４４．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．０５（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＰ：２１４．８℃．
化合物１３：３−クロロ−Ｎ−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−１−メチル−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
化合物１３（１５２ｍｇ）は、２−アミノ−５−フルオロ−６−メチルピリジンの代わりに６−フルオロ−５−メチル−ピリジン−３−アミンを使用し、化合物７について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．８０分 ｍ／ｚ：４４１．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４４２．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．１０（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ）．
化合物１４：３−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−メチル−４−ピリジル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物１４（６３ｍｇ）は、２−アミノ−５−フルオロ−６−メチルピリジンの代わりに３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−アミンを使用し、化合物７について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９２分 ｍ／ｚ：４４１．１（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４４２．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．０５（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＰ：１９７．８℃．
化合物１５：３−クロロ−１−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物１５（９４ｍｇ）は、２−アミノ−５−フルオロ−６−メチルピリジンの代わりに２−アミノピリジンを使用し、化合物７について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９２分 ｍ／ｚ：４０９．２（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４１０．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８９−４．００（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．８８（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４−８．４１（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ）．ＭＰ：１９５．２℃．
化合物１６：３−クロロ−１−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物１６（６３ｍｇ）は、２−アミノ−５−フルオロ−６−メチルピリジンの代わりに４−アミノピリジンを使用し、化合物７について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．８２分 ｍ／ｚ：４０９．１（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４１０．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．１０（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．７２（ｍ，３Ｈ），８．４９（ｍ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ）．ＭＰ：２５９．３℃．
化合物１７：３−クロロ−１−メチル−Ｎ−（３−ピリジル）−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物１７（７６ｍｇ）は、２−アミノ−５−フルオロ−６−メチルピリジンの代わりに３−アミノピリジンを使用し、化合物７について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．８１分 ｍ／ｚ：４０９．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４１０．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．０６（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ）．ＭＰ：１９６．６℃．
エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートの合成：
水素化ナトリウム（６．９９ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を、氷浴中窒素下でＤＭＦ（２３８ｍＬ）中エチル３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（ＣＡＳ：１６８１０２−０５−４、ａｕｒｕｍ ｐｈａｒｍａｔｅｃｈから市販されている；Ｑ−４３５７、２３．９ｇ、１５２ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（２５．９ｇ、１８３ｍｍｏｌ）に少量ずつ加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌにより酸性化し、濃縮した。残留物を、水／ＥｔＯＡｃ中で溶解した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を、ＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）中で溶解し、ヘプタンにより洗浄し、６０℃および４０ｍｂａｒで濃縮し、褐色の液体がもたらされ、これを、ヘプタン中１０〜２５％のＥｔＯＡｃ勾配を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。産物画分を濃縮し、透明な油としてエチル３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレートがもたらされた（１４．０ｇ）。ジクロロメタン（５０ｍＬ）中で溶解したクロロスルホン酸（９．９７ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）を、氷浴においてジクロロメタン（２５０ｍＬ）中で溶解したエチル３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１４．０ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）に追加し、３０分撹拌した。形成された明るいベージュ色の結晶をろ過し、５０℃で一晩真空中で乾燥させ、５−エトキシカルボニル−４−フルオロ−１−メチル−ピロール−３−スルホン酸（１４．３ｇ）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）．方法Ｄ；Ｒｔ：０．８８分 ｍ／ｚ：２５０．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：２５１．０。５−エトキシカルボニル−４−フルオロ−１−メチル−ピロール−３−スルホン酸（２０．３ｇ、８０．７ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ２（８０ｍＬ、１．１ｍｏｌ）を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた濃緑色の固体を、ヘプタン中１０〜５０％のＥｔＯＡｃ勾配を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。産物画分を濃縮し、淡黄色の結晶としてエチル４−クロロスルホニル−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１８．９ｇ）がもたらされ、これをそのまま使用した。エチル４−クロロスルホニル−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１８．９ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（１１．８９ｇ、１０５．２ｍｍｏｌ）ＮａＨＣＯ３（１７．７ｇ、２１０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１５０ｍＬ、２８７１ｍｍｏｌ）モレキュラーシーブ４Å（１５．００ｇ）を一晩還流した。反応混合物をろ過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中で溶解し、１Ｍ ＨＣｌにより洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物は、ヘプタン中１０〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２×）を介して精製し、白色の粉末としてエチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートがもたらされ、これを真空中で５０℃で一晩乾燥させた（合計１９．１ｇ）。方法Ｄ；Ｒｔ：１．７７分 ｍ／ｚ：３４５．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：３４６．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物１８：Ｎ−（２−シアノピリジン−４−イル）−３−フルオロ−１−メチル−４−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
窒素雰囲気下０℃で乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で溶解したエチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（１２８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および４−アミノピリジン−２−カルボニトリル（５７．２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）に、トルエン中リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．５ｍＬ、１Ｍ、１．４７８ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を、０℃で１時間撹拌し、室温で一晩さらに撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により抽出し、鹹水（５０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）によりもう一度抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物（１ｍＬ ＤＭＦ中で溶解）は、ヘプタン中１０〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配により１２０ｇ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓカートリッジを使用し、シリカゲルでカラムクロマトグラフィーによって精製した。産物画分は、濃縮し、固体の残留物は、水の追加と同時に温かいメタノール（２０ｍＬ）から結晶化させた。淡黄色の結晶をろ過し、一晩５０℃で真空中で乾燥させ、化合物１８（４７ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．０４（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６０−８．６９（ｍ，２Ｈ），１０．７２（ｓ，１Ｈ）．方法Ｄ；Ｒｔ：１．７０分 ｍ／ｚ：４１８．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４１９．１。
化合物１９：Ｎ−（２−シアノピリジン−４−イル）−３−フルオロ−１−メチル−４−｛［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
５−エトキシカルボニル−４−フルオロ−１−メチル−ピロール−３−スルホン酸（４．３３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（５０ｍＬ）を、６０分間８０℃で加熱した。反応混合物を濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中で溶解し、ＤＩＰＥＡ（８．９ｍＬ、５１．７ｍｍｏｌ）を追加し、その後、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミン（２．９２ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を一晩還流した。次に、反応混合物をろ過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中で溶解し、水により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物は、ヘプタン中５〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、明るい褐色の半固体物質としてエチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（８１０ｍｇ）がもたらされた。化合物１９（１２１ｍｇ）は、エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートの代わりにエチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートを使用し、化合物１８について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．７０分 ｍ／ｚ：４１８．１（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４１９．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．０４（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６０−８．６９（ｍ，２Ｈ），１０．７１（ｓ，１Ｈ）．
化合物２０：Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物２０（１３１ｍｇ）は、４−アミノピリジン−２−カルボニトリルの代わりに４−アミノ−２−クロロピリジンを使用し、化合物１８について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．７６分 ｍ／ｚ：４２７．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４２８．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．０４（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ）．
化合物２０の代替の合成：
エチル３−フルオロピロール−２−カルボキシレート（［１６８１０２−０５−４］、６１．２ｇ、３８９．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８６０ｍＬ）中で溶解し、混合物を機械で撹拌した。炭酸セシウム（２７２．８ｇ、８３７．３ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら追加し、その後、ヨードメタン（１１８．９ｇ、８３７．３ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を一晩撹拌した。追加の炭酸セシウム（１２６．９ｇ、３８９．４５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（５５．２８ｇ、３８９．５ｍｍｏｌ）を追加し、混合物をさらに５時間撹拌した。混合物をろ過し、得られたろ液を濃縮し、褐色の油としてエチル３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（６６．３ｇ）がもたらされ、これを次のステップにおいてそのまま使用した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中で溶解したクロロスルホン酸（４．９５ｍＬ、１．７５ｇ／ｍＬ、７４．５３ｍｍｏｌ）を、０℃でＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中エチル３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１２．１５ｇ、７０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、分けて追加した。追加後、冷却を継続しながら、混合物を１５分間撹拌した。ベージュ色の結晶をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）により洗浄し、５５℃で真空中で一晩乾燥させ、ベージュ色の粉末（１４．２ｇ）として、５−エトキシカルボニル−４−フルオロ−１−メチル−ピロール−３−スルホン酸がもたらされ、これをそのまま使用した（この反応を同様の条件下で再度実行した）。５−エトキシカルボニル−４−フルオロ−１−メチル−ピロール−３−スルホン酸（２４．２ｇ、９６．４ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（８０ｍＬ、１１０３ｍｍｏｌ）中で溶解し、これを８０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、トルエン（２×１５０ｍＬ）を使用して２回同時蒸発させた。濃緑色の固体をジクロロメタン（１５０ｍＬ）中で溶解し、１００ｇのダイカライトを追加した。この懸濁液を濃縮し、得られた白色の粉末は、ドライロード（ｄｒｙ ｌｏａｄｉｎｇ）およびヘプタン〜ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配溶離を使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を、真空中で濃縮し、淡黄色の固体としてエチル４−クロロスルホニル−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（２５．５ｇ）がもたらされ、これを次のステップにおいてそのまま使用した。圧力管に、アセトニトリル（０．４Ｌ）、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミン（７８４１ｍｇ、６９．３４ｍｍｏｌ）、およびモレキュラーシーブ４Å（１００００ｍｇ）をロードした。懸濁液を窒素下で１０分間撹拌した。次いで、エチル４−クロロスルホニル−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１７０００ｍｇ、６３．０４ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１５８８７ｍｇ、１８９．１ｍｍｏｌ）を追加し、圧力管を密封し、１８時間８５℃で油浴において撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ガラスろ過器でろ過し、真空中で濃縮した。得られた粗製物を、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配溶離（１００：０〜０：１００）を使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（１９．４ｇ）がもたらされ、これを次のステップにおいてそのまま使用した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．７７分 ｍ／ｚ：３４５．１（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：３４６．０６。フラスコに、エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（１９．４ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−クロロピリジン（７９２２ｍｇ、６１．６ｍｍｏｌ）をロードし、これらをテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中で溶解した。フラスコに窒素を通気し、セプタムにより密封し、室温で撹拌した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１４０．１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１４０．１ｍｍｏｌ）を、２分間にわたって追加した。結果として生じた混合物を、２時間３０分撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム（水溶液／飽和／５００ｍＬ）を使用してクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）により抽出した。合わせた抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液ダイカライト（１００ｇ）に、この懸濁液を追加し、真空中で濃縮した。得られた粉末は、ドライロードおよびヘプタン〜ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配溶離を使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空中で濃縮した。ロータリーエバポレーターで化合物を凝固する直前に、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）を追加し、白色の沈殿が形成された。得られた懸濁液を１８時間撹拌し、ろ過器で収集し、６時間５５℃で真空オーブン中で乾燥させた。次いで、ジイソプロピルエーテル（２５０ｍＬ）を追加し、得られた懸濁液を１８時間撹拌し、ろ過器で収集した。次に、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）を追加し、得られた懸濁液を７時間撹拌し、ろ過し、ジエチルエーテルによりすすいだ。得られた明るい白色の粉末を、１８時間５５℃で真空オーブン中で乾燥させ、明るい白色の粉末として化合物２０（１５ｇ）がもたらされた。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９３分 ｍ／ｚ：４２７．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４２８．０３．。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１９１．９８℃。［α］２０ ５８９＝ −２９．８°（ｃ ０．７７５ ｗ／ｖ ％，ＤＭＦ）．１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９４−４．０４（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ）．
化合物２１：３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物２１（１２５ｍｇ）は、４−アミノピリジン−２−カルボニトリルの代わりに４−アミノ−２−トリフルオロメチルピリジンを使用し、化合物１８について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．８５分 ｍ／ｚ：４６１．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４６２．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．０５（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６１−８．６９（ｍ，２Ｈ），１０．７２（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２０８．１℃。
化合物２２：３−クロロ−Ｎ−（６−シアノ−２−ピリジル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物２２（８５ｍｇ）は、２−アミノ−５−フルオロ−６−メチルピリジンの代わりに６−アミノピコリノニトリルを使用し、化合物７について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９７分 ｍ／ｚ：４３４．１（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４３５．８．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．１６（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２２３．０℃。
化合物２３：Ｎ−（２−ブロモ−４−ピリジル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物２３（１５２ｍｇ）は、４−アミノピリジン−２−カルボニトリルの代わりに２−ブロモピリジン−４−アミンを使用し、化合物１８について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．８０分 ｍ／ｚ：４７３．２（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４７４．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．０４（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１９３．４℃。
化合物２４：３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ピリジル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物２４（９５ｍｇ）は、４−アミノピリジン−２−カルボニトリルの代わりに２−フルオロピリジン−４−アミンを使用し、化合物１８について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．７１分 ｍ／ｚ：４１１．３（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４１２．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．０４（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｔ，Ｊ＝５．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２０４．４℃。
化合物２５：Ｎ−（６−シアノ−２−ピリジル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物２５（２４ｍｇ）は、４−アミノピリジン−２−カルボニトリルの代わりに６−アミノピコリノニトリルを使用し、化合物１８について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．８０分 ｍ／ｚ：４１８．３（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４１９．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．０１（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．８６（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１９７．６℃。
化合物２６：３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物２６（１５３ｍｇ）は、４−アミノピリジン−２−カルボニトリルの代わりに２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用し、化合物１８について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：２．０１分 ｍ／ｚ：４６１．３（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４６２．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８９−４．０１（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１９７．２℃。
化合物２７：Ｎ−（２−シアノ−４−ピリジル）−３−フルオロ−４−（イソプロピルスルファモイル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
エチル３−フルオロ−４−（イソプロピルスルファモイル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレートは、（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートと同様に調製した。
化合物２７（１３７ｍｇ）は、エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートの代わりにエチル３−フルオロ−４−（イソプロピルスルファモイル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレートを使用し、化合物１８について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．８１分 ｍ／ｚ：３６４（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：３６５．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），３．２６−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２０７．７℃。
化合物２８：３−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物２８（１２６ｍｇ）は、４−アミノピリジン−２−カルボニトリルの代わりに２−アミノ−５−フルオロピリジンを使用し、化合物１８について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．８２分 ｍ／ｚ：４１３．４（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４１２．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８９−４．０２（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔｄ，Ｊ＝８．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１６０．９℃。
化合物２９：Ｎ−（５−ブロモ−６−フルオロ−３−ピリジル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物２９（１４３ｍｇ）は、４−アミノピリジン−２−カルボニトリルの代わりに５−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロピリジンを使用し、化合物１８について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．９３分 ｍ／ｚ：４８８．９（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４９０．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．０４（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２５７．８℃。
化合物３０：Ｎ−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物３０（１２８ｍｇ）は、４−アミノピリジン−２−カルボニトリルの代わりに２，６−ジフルオロピリジン−４−アミンを使用し、化合物１８について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．９０分 ｍ／ｚ：４２９．３（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４３０．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．０５（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．８７（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２２４．７℃。
化合物３１：Ｎ−（２−シアノ−４−ピリジル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−１−（トリフルオロメチル）プロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−１−（トリフルオロメチル）プロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートは、（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンの代わりに（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ブチルアミンを使用し、エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートと同様に調製した。
化合物３１（４６ｍｇ）は、エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートの代わりにエチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−１−（トリフルオロメチル）プロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートを使用し、化合物１８について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．７９分 ｍ／ｚ：４３４．４（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４３３．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４３−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．７４（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５９−８．６５（ｍ，２Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２１８．２℃。
化合物３２：３−クロロ−Ｎ−（２−シアノ−４−ピリジル）−１，５−ジメチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
エチル１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下０℃でクロロスルホン酸（１０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）に滴下した。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）にゆっくりと追加し、その後、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、明るい紫色の粉末がもたらされ、これは、次第に分解して濃い粘着性の粉末になった。これをＳＯＣｌ２（８ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）中で溶解し、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、ヘプタン中１０〜５０％ ＥｔＯＡｃの勾配を使用し、Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ １２０ｇカートリッジでカラムクロマトグラフィーにかけた。産物画分は濃縮して乾燥させ、白色の粉末としてエチル４−クロロスルホニル−１，５−ジメチル−ピロール−２−カルボキシレート（６００ｍｇ）がもたらされた。エチル４−クロロスルホニル−１，５−ジメチル−ピロール−２−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（４ｍＬ）中で溶解し、モレキュラーシーブで乾燥させ、ＮａＨＣＯ３（１．３９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を追加した。（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミン（７６６ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１ｍＬ）中で溶解し、モレキュラーシーブで乾燥させた。２つの懸濁液を合わせ、４時間８０℃で加熱した。反応混合物をろ過し、ろ過ケークをアセトニトリルにより洗浄した。合わせたろ液を蒸発させて乾燥させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、無色の粘着性の粉末としてエチル１，５−ジメチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（６００ｍｇ）がもたらされた。
エチル１，５−ジメチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（１０ｍＬ）中で溶解し、ＮＣＳ（１５６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を週末にわたって４０℃で加熱した。反応混合物を蒸発させて乾燥させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のヘプタン中ＥｔＯＡｃ）を使用して精製し、粗生成物がもたらされ、これを、０．１〜０．５％のＤＣＭ中メタノールを使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してもう一度精製し、エチル３−クロロ−１，５−ジメチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（１７７ｍｇ）がもたらされた。方法Ｄ；Ｒｔ：１．８９分 ｍ／ｚ：３７５（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：３７６．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），８．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
エチル３−クロロ−１，５−ジメチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および４−アミノピリジン−２−カルボニトリル（３３．４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中で溶解した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．７ｍＬ、１Ｍ、０．７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）によりクエンチした。有機層を除去し、水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を蒸発させて乾燥させ、残留物をシリカ（０〜１００％のヘプタン中ＥｔＯＡｃ）で精製し、白色の粉末がもたらされた。第２の精製は、Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：水、ＭｅＯＨ中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）を介して実行し、白色の粉末として化合物３２（２９ｍｇ）がもたらされた。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９３分 ｍ／ｚ：４４８（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４４９．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４８−２．５２（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓｐｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），１１．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物３３：３−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロ−４−ピリジル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物３３（９５ｍｇ）は、２−アミノ−５−フルオロ−６−メチルピリジンの代わりに２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−アミンを使用し、化合物７について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０４分 ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４６２．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．０５（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１９９．５℃。
化合物３４：Ｎ−（５−ブロモ−６−フルオロ−３−ピリジル）−３−クロロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物３４（１２１ｍｇ）は、２−アミノ−５−フルオロ−６−メチルピリジンの代わりに５−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロピリジンを使用し、化合物７について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０７分 ｍ／ｚ：５０５（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：５０６．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．０４（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．４６−８．４９（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．７１（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２１３．３℃。
化合物３５：３−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物３５（７９ｍｇ）は、２−アミノ−５−フルオロ−６−メチルピリジンの代わりに４−アミノ−２，６−ジフルオロピリジンを使用し、化合物７について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０５分 ｍ／ｚ：４４５（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４４６．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８９−４．０９（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１１．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２１９．５℃。
４−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボニトリルの合成
６−メチル−４−ニトロピリジン−２−カルボニトリル（５００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中で溶解し、Ｐｔ／Ｃ ５％（０．６１ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を５０℃水素雰囲気下で一晩撹拌した。固体をろ過し、ろ液を蒸発させて乾燥させた。残存している褐色の固体を、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用して、シリカで精製し、黄色粉末として４−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボニトリルがもたらされた（１１５ｍｇ）。
化合物３６：３−クロロ−Ｎ−（２−シアノ−６−メチル−４−ピリジル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物３６（１３３ｍｇ）は、２−アミノ−５−フルオロ−６−メチルピリジンの代わりに４−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボニトリルを使用し、化合物７について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９９分 ｍ／ｚ：４４８（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４４９．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．０６（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２１０．６℃。
化合物３７：３−クロロ−Ｎ−（２−シアノ−４−ピリジル）−１−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（トリフルオロメチル）プロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
メチル３−クロロ−１−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（トリフルオロメチル）プロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートは、（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンの代わりに（Ｓ）−１−トリフルオロメチル−プロピルアミンを使用し、メチル３−クロロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートと同様に調製した。
化合物３７（１６ｍｇ）は、メチル３−クロロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートの代わりにメチル３−クロロ−１−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（トリフルオロメチル）プロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートを使用し、化合物９について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．８０分 ｍ／ｚ：４５０．４（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４４９．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７３（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８２（ｍ，４Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）．
化合物３８：３−クロロ−Ｎ−（２−シアノ−４−ピリジル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−１−（トリフルオロメチル）プロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
メチル３−クロロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−１−（トリフルオロメチル）プロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートは、（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンの代わりに（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ブチルアミンを使用し、メチル３−クロロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートと同様に調製した。
化合物３８（２２．４ｍｇ）は、メチル３−クロロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートの代わりにメチル３−クロロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−１−（トリフルオロメチル）プロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートを使用し、化合物９について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．８０分 ｍ／ｚ：４５０．４（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４４９．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７３（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８２（ｍ，４Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）．
化合物３９：３−クロロ−Ｎ−（２−シアノ−４−ピリジル）−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
メチル３−クロロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートは、（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンの代わりに１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミンを使用し、メチル３−クロロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートと同様に調製した。
化合物３９（１０４ｍｇ）は、メチル３−クロロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートの代わりにメチル３−クロロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートを使用し、化合物９について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９１分 ｍ／ｚ：４４８（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４４７．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０６−１．３０（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．２１（ｍ，１Ｈ），８．６４−８．６７（ｍ，１Ｈ），９．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物４０：３−クロロ−Ｎ−（２−シアノ−４−ピリジル）−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
メチル３−クロロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートは、（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンの代わりに１−（トリフルオロメチル）シクロブタン−１−アミンを使用し、メチル３−クロロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートと同様に調製した。
化合物４０（１２４ｍｇ）は、メチル３−クロロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートの代わりにメチル３−クロロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートを使用し、化合物９について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９７分 ｍ／ｚ：４６２（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４６１．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．８２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２４−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．４９（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物４１：Ｎ−（２−シアノ−４−ピリジル）−１−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（トリフルオロメチル）プロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
メチル４−（クロロスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１５００ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を、圧力管においてＡＣＮ（１８ｍＬ）中で溶解し、これを３０分間にわたって粉末モレキュラーシーブ（４Å）により乾燥させた。別の管に、（Ｓ）−１−トリフルオロメチル−プロピルアミン（１．２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１．５９ｇ、１９ｍｍｏｌ）をロードし、これをアセトニトリル（２ｍＬ）中で分散させ、３０分間にわたって粉末モレキュラーシーブ（４Å）により乾燥させた。これを、窒素を通気した圧力管に追加し、キャップし、４８時間８０℃でヒーティングブロック中で撹拌した。圧力管の漏れにより、溶媒は完全に蒸発した。より多くの（Ｓ）−１−トリフルオロメチル−プロピルアミン（１．００ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（２０ｍＬ）を反応混合物にさらに追加した。反応混合物にキャップし、１８時間８０℃でヒーティングブロック中で撹拌した。反応混合物をろ過し、固体をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）により洗浄した。合わせたろ液を蒸発させて乾燥させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜７０％のヘプタン中ＥｔＯＡｃ）を使用して精製し、白色の固体としてメチル１−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（トリフルオロメチル）プロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（１．３５ｇ）がもたらされた。
化合物４１（１５５ｍｇ）は、メチル３−クロロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートの代わりにメチル１−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（トリフルオロメチル）プロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートを使用し、化合物９について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９３分 ｍ／ｚ：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４１５．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．６８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．７１（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ）．
化合物４２：Ｎ−（２−シアノ−４−ピリジル）−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物４２（５２ｍｇ）は、（Ｓ）−１−トリフルオロメチル−プロピルアミンの代わりに１−（トリフルオロメチル）シクロブタン−１−アミンを使用し、化合物４１について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９４分 ｍ／ｚ：４２８（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４２７．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．６７−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．４７（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．７３（ｓ，１Ｈ）．
化合物４３：３−クロロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−ピリジル）ピロール−２−カルボキサミド
メチル３−クロロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（２ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で溶解した。水（５ｍＬ）中で溶解したＬｉＯＨ（６６６ｍｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を追加し、次いで、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を追加し、均一な反応混合物を得た。これを５０℃で１時間撹拌した。揮発性物質（ｖｏｌａｔｉｌｅｓ）を水になるまで除去した。ＨＣｌ（２５ｍＬ、１Ｍ水溶液）を追加し、沈殿した化合物をろ過し、ＤＩＰＥ（３×１５ｍＬ）により倍散し、真空オーブン中で乾燥させ、３−クロロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボン酸（１．１８ｇ）がもたらされた。３−クロロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中で溶解し、塩化オキサリル（８７μＬ、０．９ｍｍｏｌ）を追加し、次いで、ＤＭＦ（２．３μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をトルエン（２×２０ｍＬ）により同時蒸発させ、次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）中で再び溶かし、水素化ナトリウム（１３．７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）により処置し、３０分間あらかじめ撹拌したＴＨＦ（５ｍＬ）中４−アミノ−２，３，６−トリフルオロピリジン（８８．５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を含有する溶液に追加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和、５ｍＬ）によりクエンチした。有機層を除去し、水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を蒸発させて乾燥させ、残留物をヘプタン〜ＥｔＯＡｃ勾配を使用してシリカで精製し、ＤＩＰＥによる倍散の後に白色の粉末として化合物４３（８８ｍｇ）がもたらされた。方法Ｂ；Ｒｔ：１．１０分 ｍ／ｚ：４６３（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４６４．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．１０（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２１６．５℃。
化合物４４：３−クロロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］−Ｎ−（２，３，５−トリフルオロ−４−ピリジル）ピロール−２−カルボキサミド
化合物４４（５８ｍｇ）は、４−アミノ−２，３，６−トリフルオロピリジンの代わりに２，３，５−トリフルオロ−４−ピリジンアミンを使用し、化合物４３について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９５分 ｍ／ｚ：４６３（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４６４．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．０５（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．９１（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１７７．９℃。
化合物４５：３−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物４５（２２０ｍｇ）は、４−アミノピリジン−２−カルボニトリルの代わりに４−アミノ−２−クロロピリジンを使用し、化合物３９について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９６分 ｍ／ｚ：４５７（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４５６．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１３−１．２２（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），１０．８８（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２０８．８℃。
化合物４６：３−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物４６（３９１ｍｇ）は、４−アミノピリジン−２−カルボニトリルの代わりに４−アミノ−２−クロロピリジンを使用し、化合物４０について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０２分 ｍ／ｚ：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４７０．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．７５−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．４９（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２１９．６℃。
化合物４７：Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−１−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（トリフルオロメチル）プロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物４７（５２ｍｇ）は、４−アミノ−２−シアノピリジンの代わりに４−アミノ−２−クロロピリジンを使用し、化合物４１について記載されるものと同様に調製した。化合物４７は、水のゆるやかな追加によってＭｅＯＨから結晶化させた。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９７分 ｍ／ｚ：４２５（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４２４．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．６９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３６−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．７２（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２５１．３℃。
化合物４８：Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物４８（５７ｍｇ）は、４−アミノ−２−シアノピリジンの代わりに４−アミノ−２−クロロピリジンを使用し、化合物４２について記載されるものと同様に調製した。化合物４８は、水のゆるやかな追加によってＭｅＯＨから結晶化させた。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９９分 ｍ／ｚ：４３７（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４３６．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．７０−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．４７（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２５７．２℃。
化合物４９：Ｎ−（２−シアノ−４−ピリジル）−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物４９（１２５ｍｇ）は、（Ｓ）−１−トリフルオロメチル−プロピルアミンの代わりに１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミンを使用し、化合物４１について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．８８分 ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４１３．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１１−１．２１（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２６１．４℃。
化合物５０：３−クロロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−ピリジル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物５０（８７ｍｇ）は、４−アミノ−２，３，６−トリフルオロピリジンの代わりに５−アミノ−２−フルオロピリジンを使用し、化合物４３について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．８８分 ｍ／ｚ：４２７（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４２８．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．０５（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．４４−８．５８（ｍ，２Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２１９．３℃。
化合物５１：３−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物５１（４．８ｍｇ）は、４−アミノ−２，３，６−トリフルオロピリジンの代わりに２−アミノ−５−フルオロピリジンを使用し、化合物４３について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９７分 ｍ／ｚ：４２７（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４２８．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８８−４．０４（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｔｄ，Ｊ＝８．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝３１．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．７５（ｓ，１Ｈ）．
化合物５２：Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物５２（１１１ｍｇ）は、４−アミノ−２−シアノピリジンの代わりに４−アミノ−２−クロロピリジンを使用し、化合物４９について記載されるものと同様に調製した。化合物５２は、調製ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：水、ＡＣＮ中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）によって精製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９３分 ｍ／ｚ：４２３（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４２２．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０５−１．２４（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物５３：Ｎ−（２−シアノ−４−ピリジル）−４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物５３（３３ｍｇ）は、エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートの代わりにエチル４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレートを使用し、（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンの代わりに３，３−ジフルオロ−１−メチルシクロブタンアミンを使用し、エチル４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレートの合成の間に一晩の代わりに２時間還流することによって、化合物１８について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．７４分 ｍ／ｚ：４２８（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４２７．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４２（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１５３．２℃。
化合物５４：Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物５４（１０１ｍｇ）は、４−アミノ−２−シアノピリジンの代わりに４−アミノ−２−クロロピリジンを使用し、化合物５３について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．７８分 ｍ／ｚ：４３７（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４３６．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４２（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．５５（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１８３．７℃。
化合物５５：４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物５５（７９ｍｇ）は、４−アミノ−２−シアノピリジンの代わりに４−アミノ−２−トリフルオロメチルピリジンを使用し、化合物５３について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．８９分 ｍ／ｚ：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４７０．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４２（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ）．
３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミンヒドロクロリドの合成
３−フルオロ−２−トリフルオロメチルイソニコチン酸（１．０７ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ．ブチルアルコール（５０ｍＬ）中で溶解した。Ｅｔ３Ｎ（０．７８ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（１．１２ｍＬ、５．２１ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を６時間還流した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用し、シリカで精製した。産物画分を真空中で濃縮し、透明な油としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバメート（１．２０ｇ）がもたらされた。方法Ｂ；Ｒｔ：１．１１分 ｍ／ｚ：２８１（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：２８０．１。
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバメート（１．２０ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中で溶解した。ＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中６Ｍ）（２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をトルエン（２×３０ｍＬ）と同時蒸発させ、白色の粉末として３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミンヒドロクロリドが得られた（８１２ｍｇ）。
化合物５６：３−クロロ−Ｎ−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物５６（１１８ｍｇ）は、２−アミノ−５−フルオロ−６−メチルピリジンの代わりに３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミンを使用し、化合物７について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０７分 ｍ／ｚ：４９７（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４９６．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４８−８．６０（ｍ，２Ｈ），１０．７３（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２０２．６℃。
５，６−ジフルオロピリジン−３−アミンの合成
２，３−ジフルオロ−５−ニトロピリジン（２５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中で溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（１６６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。固体をろ過し、ろ液を蒸発させて乾燥させ、褐色の油として５，６−ジフルオロピリジン−３−アミンがもたらされた。
化合物５７：３−クロロ−Ｎ−（５，６−ジフルオロ−３−ピリジル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物５７（１４５ｍｇ）は、２−アミノ−５−フルオロ−６−メチルピリジンの代わりに５，６−ジフルオロピリジン−３−アミンを使用し、化合物７について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９８分 ｍ／ｚ：４４５（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４４６．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．３８（ｍ，２Ｈ），８．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１８５．５℃。
（２Ｓ）−３，３−ジフルオロブタン−２−アミンヒドロクロリドの合成
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（３９ｇ、２０６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２４ｇ、２４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１７ｇ、３０８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６６．３ｇ、５１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５００ｍＬ）中で溶解し、１６時間室温で撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）の中に注ぎ、形成された沈殿物をろ過した。ろ過ケークを水（１Ｌ）により洗浄し、乾燥させ、白色の粉末としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］カルバメート（３６ｇ）がもたらされた。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］カルバメート（３５ｇ、１５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）中で溶解し、０℃まで冷却した。メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、１４０ｍＬ）を追加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）の中に注ぎ、蒸発させて乾燥させた。残留物をＥｔＯＡｃ中で溶解し、水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて乾燥させ、白色の粉末としてｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−プロピル］カルバメート（２２ｇ）がもたらされた。ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−プロピル］カルバメート（１２ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（１８．９ｇ、１１７．５ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を水の中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。有機層を水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で蒸発させ、ろ過し、蒸発させて乾燥させた。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の固体としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］カルバメート（５．８ｇ）がもたらされた。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］カルバメート（５．８ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中で溶解した。ＨＣｌ（ｇ）を３０分間通気し、次いで、揮発性物質を減圧下で除去し、（２Ｓ）−３，３−ジフルオロブタン−２−アミンヒドロクロリド（３．８ｇ）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ ｐｐｍ ８．６９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．７６−３．６３（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｔ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物５８：Ｎ−（２−シアノ−４−ピリジル）−４−［［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
エチル４−［［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレートは、（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンの代わりに（２Ｓ）−３，３−ジフルオロブタン−２−アミンを使用し、エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートと同様に調製した。
化合物５８（４８ｍｇ）は、エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートの代わりにエチル４−［［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレートを使用し、化合物１８について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．８８分 ｍ／ｚ：４１４（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４１５．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，３Ｈ），３．４６−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物５９：Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−４−［［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物５９は、４−アミノ−２−シアノピリジンの代わりに４−アミノ−２−クロロピリジンを使用し、化合物５８について記載されるものと同様に調製した。化合物５９（１２７ｍｇ）は、調製ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：水、ＡＣＮ中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）を介して精製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．７６分 ｍ／ｚ：４２３（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４２４．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，３Ｈ），３．５５（ｓｐｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．９３−８．６３（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
（２Ｒ）−３，３−ジフルオロブタン−２−アミンの合成
（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（３０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１７．５ｇ、１７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７４ｇ、１９５ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０ｇ、２３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）中で溶解し、１５時間室温で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中で溶解し、鹹水（３×２００ｍＬ）により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物は、溶出液として石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２：１を使用し、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］カルバメート（２８．９ｇ）がもたらされた。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］カルバメートをＴＨＦ（３００ｍＬ）中で溶解し、０℃まで冷却した。ジエチルエーテル中メチルマグネシウムブロミド３．０ｍ（８５ｍＬ、２５５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌによりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて乾燥させた。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−プロピル］カルバメート（１８．９ｇ）がもたらされた。ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−プロピル］カルバメート（１０ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（１８．９ｇ、１１７．５ｍｍｏｌ）を滴下し、撹拌を−７８℃で２時間継続した。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層を鹹水により洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて乾燥させた。残留物を、石油エーテル〜石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：１の勾配を使用し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］カルバメート（６．７７ｇ）がもたらされた。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］カルバメート（６．７７ｇ）をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中で溶解した。ＥｔＯＡｃ中ＨＣｌを０℃で追加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。形成された沈殿物をろ過し、高真空下で乾燥させ、（２Ｒ）−３，３−ジフルオロブタン−２−アミンヒドロクロリド（３．５ｇ）がもたらされた。
化合物６０：４−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物６０（９３ｍｇ）は、４−アミノ−２−シアノピリジンの代わりに４−アミノ−２−トリフルオロメチルピリジンを使用し、化合物６３について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９９分 ｍ／ｚ：４５７（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４５８．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，３Ｈ），３．５６（ｓｐｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００−８．４８（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物６１：Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−４−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物６１（１３４ｍｇ）は、４−アミノ−２−シアノピリジンの代わりに４−アミノ−２−クロロピリジンを使用し、化合物６３について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．７６分 ｍ／ｚ：４２３（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４２４．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，３Ｈ），３．５５（ｓｐｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−８．５９（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１９３．１℃。
化合物６２：４−［［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物６２（１７８ ｍｇ）は、４−アミノ−２−シアノピリジンの代わりに４−アミノ−２−トリフルオロメチルピリジンを使用し、化合物５８について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９９分 ｍ／ｚ：４５７（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４５８．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，３Ｈ），３．４４−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．２８（ｍ，２Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ）．
化合物６３：Ｎ−（２−シアノ−４−ピリジル）−４−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
エチル４−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレートは、（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンの代わりに（２Ｒ）−３，３−ジフルオロブタン−２−アミンを使用し、エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートと同様に調製した。
化合物６３（５５ｍｇ）は、エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートの代わりにエチル４−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレートを使用し、化合物１８について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．８９分 ｍ／ｚ：４１４（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４１５．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，３Ｈ），３．４９−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．３３（ｍ，２Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２０３．８℃。
化合物６４：３−クロロ−Ｎ−（２−シアノ−４−ピリジル）−４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
メチル３−クロロ−４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレートは、（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンの代わりに３，３−ジフルオロ−１−メチルシクロブタンアミンヒドロクロリドを使用し、メチル３−クロロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートと同様に調製した。
化合物６４（１３１ｍｇ）は、メチル３−クロロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートの代わりにメチル３−クロロ−４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレートを使用し、化合物９について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９９分 ｍ／ｚ：４４２（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４４３．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４０（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．８１−３．００（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２０６．６℃。
化合物６５：３−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物６５（１８４ｍｇ）は、４−アミノ−２−シアノピリジンの代わりに４−アミノ−２−クロロピリジンを使用し、化合物６４について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０４分 ｍ／ｚ：４５１（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４５２．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４０（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．８４−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物６６：３−クロロ−４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）スルファモイル］−１−メチル−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物６６（１４９ｍｇ）は、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：水、ＡＣＮ中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）を介しての追加の精製と共に、４−アミノ−２−シアノピリジンの代わりに４−アミノ−２−トリフルオロメチルピリジンを使用し、化合物６４について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０３分 ｍ／ｚ：４８５（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４８６．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４０（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．８１−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２００．９℃。
化合物６７：Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートは、（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンの代わりに（Ｒ）−（−）２−アミノブタンを使用し、還流温度の代わりに室温で一晩撹拌し、エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートと同様に調製した。
化合物６７（４２ｍｇ）は、エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートの代わりにエチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートを使用し、化合物１８について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．７１分 ｍ／ｚ：３７８．１（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：３７９．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．７８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．４４（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１９７．８℃。
化合物６８：３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］スルファモイル］−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物６８（１７８ｍｇ）は、４−アミノ−２−シアノピリジンの代わりに４−アミノ−２−トリフルオロメチルピリジンを使用し、化合物６７について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．９０分 ｍ／ｚ：４２１．１（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４２２．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．７８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．４４（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１９９．６℃。
化合物６９：Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物６９（１１１ｍｇ）は、４−アミノ−２−シアノピリジンの代わりに４−アミノ−２−クロロピリジンを使用し、化合物６７について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．７９分 ｍ／ｚ：３８７（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：３８８．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．７８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．４４（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ）．
化合物７０：３−クロロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］スルファモイル］−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物７０（１７８ｍｇ）は、４−アミノ−２−シアノピリジンの代わりに４−アミノ−２−トリフルオロメチルピリジンを使用し、化合物７２について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０２分 ｍ／ｚ：４３７（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４３８．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．７９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｄｑ，Ｊ＝１４．６，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０５−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）．
化合物７１：Ｎ−（２−シアノ−４−ピリジル）−３−フルオロ−１，５−ジメチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
ＨＯＡｃ（２０ｍＬ）中で溶解したＢｒ２（５１０ｍｇ、３．１９１ｍｍｏｌ）を、エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（１０５０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）に追加し、溶液を１時間還流した。Ｂｒ２（０．２５当量）をさらに追加し、溶液をさらに１時間還流した。Ｂｒ２（０．３当量）をさらに追加し、反応混合物を一晩で室温にした。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中で溶解し、ＮａＨＣＯ３溶液により洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、白色の粉末としてエチル５−ブロモ−３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（１．１９ｇ）がもたらされた。方法Ｄ；Ｒｔ：１．９２分 ｍ／ｚ：４２３．２（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４２４．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９４−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＤＭＦ（７ｍＬ）中の溶液エチル５−ブロモ−３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（９６３ｍｇ、２．２６５ｍｍｏｌ）、テトラメチルすず（８５２．８ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）に５分間窒素を通気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６１．７ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物をマイクロ波照射によって３０分間１４０℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物を、ヘプタン中１０〜１００％ ＥｔＯＡｃの勾配を使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。産物画分を濃縮し、白色のふわふわした粉末としてエチル３−フルオロ−１，５−ジメチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（７６９ｍｇ）がもたらされた。方法Ｄ；Ｒｔ：１．８９分 ｍ／ｚ：３５９．３（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：３６０．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物７１（１７ｍｇ）は、エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートの代わりにエチル３−フルオロ−１，５−ジメチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートを使用し、化合物１８について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．７５分 ｍ／ｚ：４３２（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４３３．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．８６−４．００（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２１１．８℃。
化合物７２：３−クロロ−Ｎ−（２−シアノ−４−ピリジル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
メチル３−クロロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートは、（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンの代わりに（Ｒ）−（−）２−アミノブタンを使用し、エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートと同様に調製した。
化合物７２（３３ｍｇ）は、エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートの代わりにメチル３−クロロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートを使用し、化合物９について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９０分 ｍ／ｚ：３９４（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：３９５．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．７９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｄｑ，Ｊ＝１４．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０５−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｍ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）．
化合物７３：３−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物７３（１７８ｍｇ）は、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：水、ＡＣＮ中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）を介しての追加の精製と共に、４−アミノ−２−シアノピリジンの代わりに４−アミノ−２−クロロピリジンを使用し、化合物７２について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９５分 ｍ／ｚ：４０３（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４０４．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．７９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｓ，２Ｈ），１．３８（ｄｑ，Ｊ＝１４．８，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０３−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．７５−１０．７９（ｍ，１Ｈ），１０．８５（ｓ，１Ｈ）．
２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミンの合成。
圧力容器を、４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン臭化水素酸塩（５ｇ、１７．３１ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（３８３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ＮＨ３（Ｈ２Ｏ中２８％、２０ｍＬ）、およびＮＭＰ（１０ｍＬ）で満たした。反応混合物を一晩１１０℃で加熱した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（１００ｍＬ）の間で分配した。有機層を単離し、水層をジエチルエーテル（４×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を蒸発させて乾燥させ、残留物をヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用し、シリカで精製し、透明な油として２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（２．１６ｇ）がもたらされた。
化合物７４：３−クロロ−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
メチル３−クロロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（１ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）および２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（４５５ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で溶解した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（８．６ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）によりクエンチした。有機層を除去し、水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を蒸発させて乾燥させ、残留物をヘプタン〜ＥｔＯＡｃ勾配を使用してシリカで精製し、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ混合物から再結晶化させた灰白色の粉末として産物がもたらされ、明るい白色の粉末として化合物７４（１．０９ｇ）がもたらされた。方法Ｂ；Ｒｔ：０．８８分 ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４６０．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．０４（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１８１．０℃。
６−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−２−アミンの合成。
ｔｅｒｔ．−ブチルアルコール（１０ｍＬ）中６−クロロ−５−フルオロピコリン酸（１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（１．９３ｇ、７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．７３ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液を、１５時間８０℃まで加熱した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄し、酢酸エチルにより抽出した。有機相を真空中で蒸発させ、粗化合物がもたらされた。これを、シリカゲルでカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：石油エーテル／エーテルアセタート３／１）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）カルバメート（３００ｍｇ）がもたらされた。
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）カルバメート（２．１ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）（上記に記載されるものと同様に合成）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で溶解した。ＥｔＯＡｃ中ＨＣｌ（８ｍＬ）を滴下し、溶液を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、６−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−２−アミン（３７８ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．４９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．
化合物７５：３−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物７５（１２１ｍｇ）は、２−アミノ−５−フルオロ−６−メチルピリジンの代わりに６−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−２−アミンを使用し、化合物７について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０８分 ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４６２．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８７−４．０３（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．９６−８．０５（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．１１（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１８３．５℃。
化合物７６：Ｎ−（６−ブロモ−５−フルオロ−２−ピリジル）−３−クロロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物７６（１１８ｍｇ）は、２−アミノ−５−フルオロ−６−メチルピリジンの代わりに６−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−２−アミンを使用し、化合物７について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０９分 ｍ／ｚ：５０７（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：５０６．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８８−４．０１（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１７５．５℃。
化合物７７：３−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−ピリジル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物７７（１．９ｍｇ）は、２−アミノ−５−フルオロ−６−メチルピリジンの代わりに２，６−ジフルオロピリジン−３−アミンを使用し、化合物７について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９６分 ｍ／ｚ：４４５（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４４６．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｄｑ，Ｊ＝１５．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），８．３６−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ）．
化合物７８：３−フルオロ−４−（イソプロピルスルファモイル）−１−メチル−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］ピロール−２−カルボキサミド
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中で溶解したエチル３−フルオロ−４−（イソプロピルスルファモイル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１３３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ｍＬ、１Ｍ、１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で９０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（１ｍＬ）によりクエンチした。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を蒸発させて乾燥させ、残留物をヘプタン〜ＥｔＯＡｃ勾配を使用してシリカで精製した。産物画分を濃縮し、固体の残留物をＭｅＯＨから結晶化させ、白色の粉末として化合物７８（１００ｍｇ）がもたらされた。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９３分 ｍ／ｚ：４０９（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４０８．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），３．３２−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２４０．９℃。
化合物７９：Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−フルオロ−４−（イソプロピルスルファモイル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物７９（１００ｍｇ）は、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミンの代わりに４−アミノ−２−クロロピリジンを使用し、化合物７８について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．８５分 ｍ／ｚ：３７５（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：３７４．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），３．２７−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２０１．７℃。
化合物８０：Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中で溶解したエチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（７４．９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ｍＬ、１Ｍ、１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を、室温で９０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（１ｍＬ）によりクエンチした。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を蒸発させて乾燥させ、残留物をヘプタン〜ＥｔＯＡｃ勾配を使用してシリカで精製した。産物画分を濃縮し、固体の残留物を水の追加と同時にＭｅＯＨから結晶化させ、白色の粉末として化合物８０（６６ｍｇ）がもたらされた。方法Ｂ；Ｒｔ：０．８９分 ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４４４．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．０５（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１９４．８℃。
化合物８１：Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロ−４−ピリジル）−４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物８１（６２ｍｇ）は、４−アミノ−２−シアノピリジンの代わりに２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−アミンを使用し、化合物５３について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．９１分 ｍ／ｚ：４５５（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４５４．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４２（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２０２．７℃。
化合物８２：Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−フルオロ−４−（イソプロピルスルファモイル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物８２（１００ｍｇ）は、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミンの代わりに２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミンを使用し、化合物７８について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．６８分 ｍ／ｚ：３９１（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：３９０．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），３．２７−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１９７．３℃。
化合物８３：４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）スルファモイル］−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物８３（６５ｍｇ）は、４−アミノ−２−シアノピリジンの代わりに２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミンを使用し、化合物５３について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．７５分 ｍ／ｚ：４５３（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４５２．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４３（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１９６．３℃。
化合物８４：３−クロロ−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−１−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（トリフルオロメチル）プロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物８４（１１６ｍｇ）は、４−アミノ−２−シアノピリジンの代わりに２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミンを使用し、化合物３７について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．８１分 ｍ／ｚ：４７５（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４７４．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．７４（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．８３（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１８２．８℃。
化合物８５：３−クロロ−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−１−（トリフルオロメチル）プロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物８５（１１６ｍｇ）は、４−アミノ−２−シアノピリジンの代わりに２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミンを使用し、化合物３８について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．８５分 ｍ／ｚ：４７５（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４７４．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４６−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．７３（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．８２（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１８３．０℃。
化合物８６：Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物８６（１１１ｍｇ）は、４−アミノ−２−シアノピリジンの代わりに２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミンを使用し、化合物６７について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．７７分 ｍ／ｚ：４０５（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４０４．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．７８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３１−１．４４（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝５５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１７５．６℃。
化合物８７：Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−１−（トリフルオロメチル）プロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物８７（７７ｍｇ）は、４−アミノ−２−シアノピリジンの代わりに２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミンを使用し、化合物３１について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．８３分 ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４５８．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．７９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４３−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７５（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．８６（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ）．
化合物８８：４−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物８８（５０ｍｇ）は、４−アミノ−２−シアノピリジンの代わりに２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミンを使用し、化合物６３について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．８８分 ｍ／ｚ：４４１（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４４０．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，３Ｈ），３．４６−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ）．
化合物８９：３−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−４−［［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］スルファモイル］１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
メチル３−クロロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（５ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−クロロピリジン（３．９７ｇ、３０．２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中で溶解した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（４３．２ｍＬ、１Ｍ、４３．２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を２時間撹拌した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（４ｍＬ、１Ｍ、４ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（２０ｍＬ）を反応混合物に追加し、有機層を除去し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を蒸発させて乾燥させ、残留物をＡＣＮおよびＤＩＰＥ中で倍散し、真空下で乾燥させ、薄いピンク色の固体として３−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド（４．３ｇ）がもたらされた。ろ液を蒸発させて乾燥させ、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用し、シリカで精製し、ＤＩＰＥ中での倍散の後に白色の粉末（１．５ｇ）として３−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミドの第２の収穫物がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．７５（ｓ，３Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ）．
３−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド（５．８ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を、０℃でクロロスルホン酸（２５ｇ、２１５ｍｍｏｌ）中で溶解した。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応混合物を、２００ｍＬ氷水中でクエンチし、ろ過し、粘着性の固体になるようにＤＩＰＥにより倍散した。これを、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用し、シリカで精製し、白色の粉末として４−クロロ−５−［（２−クロロ−４−ピリジル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（５．９３ｇ）がもたらされた。
４−クロロ−５−［（２−クロロ−４−ピリジル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｄ−アラニノール（４５．９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５ｍＬ）中で溶解し、１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をヘプタン〜ＥｔＯＡｃ勾配を使用し、シリカで精製し、ＤＩＰＥによる倍散の後に白色の粉末として化合物８９（１５２ｍｇ）がもたらされた。方法Ｂ；Ｒｔ：０．７０分 ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４０６．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），３．０９−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．８７（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１７２．５℃。
化合物９０：（＋／−）−３−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−４−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物９０（１５７ｍｇ）は、Ｄ−アラニノールの代わりに３−アミノ−２−ブタノールを使用し、化合物８９について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．７４分 ｍ／ｚ：４２１（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４２０．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９２−１．０２（ｍ，６Ｈ），２．９２−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．５２−４．５６（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．８６（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１８７．８℃。
化合物９１：３−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−１−メチル−４−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物９１（１１２ｍｇ）は、Ｄ−アラニノールの代わりに（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミンヒドロクロリドを使用し、化合物８９について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．７５分 ｍ／ｚ：４１９（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４１８．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．７７（ｔｄ，Ｊ＝１２．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−２．０６（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．８８（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２２６．５℃。
化合物９２：３−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−４−［［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物９２（１０９ｍｇ）は、Ｄ−アラニノールの代わりに（３−アミノオキセタン−３−イル）メタノールを使用し、化合物８９について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．６６分 ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４３４．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．５８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２０２．７℃。
化合物９３：３−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−４−［（３−ヒドロキシシクロブチル）スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物９３（１４３ｍｇ）は、Ｄ−アラニノールの代わりにシス−３−アミノシクロブタノールヒドロクロリドを使用し、化合物８９について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．６９分 ｍ／ｚ：４１９（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４１８．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．６９−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３８（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．８６（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．８６（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２３０．５℃。
化合物９４：３−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−４−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
メチル３−クロロ−４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１６５０ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−３，３−ジフルオロブタン−２−アミン（６８０ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ）、およびモレキュラーシーブ（１ｇ）を、ＡＣＮ（１０ｍＬ）に分注した。ＮａＨＣＯ３（１．５７ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発させて乾燥させた。残留物は、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用してシリカで精製し、白色の粉末として、メチル３−クロロ−４−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１．５５ｇ）がもたらされた。方法Ｂ；Ｒｔ：０．８６分 ｍ／ｚ：３４３（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：３４４．０。
メチル３−クロロ−４−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−クロロピリジン（６１．５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で溶解した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（１．３１ｍＬ、１Ｍ、１．３１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（５ｍＬ）を反応混合物に追加し、有機層を除去し、水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を蒸発させて乾燥させ、残留物をヘプタン〜ＥｔＯＡｃ勾配を使用してシリカで精製し、ＤＩＰＥ中での倍散の後に白色の粉末として化合物９４（１７１ｍｇ）がもたらされた。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９３分 ｍ／ｚ：４４１（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４４０．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０４−１．１１（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，３Ｈ），３．４９−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．８７（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１９９．５℃。
化合物９５：３−クロロ−４−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−Ｎ−（２−フルオロ−４−ピリジル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物９５（１３６ｍｇ）は、４−アミノ−２−クロロピリジンの代わりに４−アミノ−２−フルオロピリジンを使用し、化合物９４について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．８９分 ｍ／ｚ：４２５（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４２４．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，３Ｈ），３．４９−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２０６．５℃。
化合物９６：３−クロロ−Ｎ−（２−シアノ−４−ピリジル）−４−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物９６（８４ｍｇ）は、４−アミノ−２−クロロピリジンの代わりに４−アミノピリジン−２−カルボニトリルを使用し、化合物９４について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．８８分 ｍ／ｚ：４３２（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４３１．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，３Ｈ），３．４９−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２１１．９℃。
化合物９７：３−クロロ−４−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物９７（１３７ｍｇ）は、４−アミノ−２−クロロピリジンの代わりに２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミンを使用し、化合物９４について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９０分 ｍ／ｚ：４５７（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４５６．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，３Ｈ），３．４８−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．８２（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９１（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１５０．８℃。
化合物９８：４−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ピリジル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物９８（７０ｍｇ）は、４−アミノ−２−シアノピリジンの代わりに４−アミノ−２−フルオロピリジンを使用し、化合物６３について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．８７分 ｍ／ｚ：４０９（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４０８．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，３Ｈ），３．４８−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物９９：３−クロロ−４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）スルファモイル］−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物９９（２０７ｍｇ）は、４−アミノ−２−シアノピリジンの代わりに２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミンを使用し、化合物６４について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９２分 ｍ／ｚ：４６９（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４６８．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４０（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９１（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２００．６℃。
化合物１００：４−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
メチル４−（クロロスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（７７７ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−３，３−ジフルオロブタン−２−アミン（５００ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１．１５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、およびモレキュラーシーブ４Å（３ｇ）を、ＡＣＮ（１０ｍＬ）中に分注し、圧力管において１８時間８０℃で加熱した。反応混合物をろ過し、ろ過器上の固体をＡＣＮ（２×１０ｍＬ）により洗浄した。ろ液を濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜６０％ ＥｔＯＡｃの勾配を使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。産物画分を濃縮し、残留物は、Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣで精製し（固定相：Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８ ＯＤＢ−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ、移動相：水、ＡＣＮ中０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）、白色の粉末としてメチル４−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（６６０ｍｇ）がもたらされた。方法Ｂ；Ｒｔ：０．８１分 ｍ／ｚ：３０９（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：３１０．０。
メチル４−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（５５．７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中で溶解した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．７ｍＬ、１Ｍ、１．７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を９０分間室温で撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（０．４ｍＬ）によりクエンチし、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（５ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を蒸発させて乾燥させた。残留物をＤＭＦ（１ｍＬ）中で溶解し、０〜１００％のヘプタン中酢酸エチルを使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。残存している粗製物をＭｅＯＨから結晶化させ、白色の粉末として化合物１００（４０ｍｇ）がもたらされた。方法Ｄ；Ｒｔ：１．６６分 ｍ／ｚ：４２３（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４２２．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，３Ｈ），３．４０−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２３９．７℃。
化合物１０１：Ｎ−（２−シアノ−４−ピリジル）−４−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物１０１（６３ｍｇ）は、２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミンの代わりに４−アミノ−２−シアノピリジンを使用し、化合物１００について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．６３分 ｍ／ｚ：３９８（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：３９７．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，３Ｈ），３．４１−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２０６．６℃。
化合物１０２：４−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−Ｎ−（２−フルオロ−４−ピリジル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物１０２（１３ｍｇ）は、２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミンの代わりに４−アミノ−２−フルオロピリジンを使用し、化合物１００について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．６４分 ｍ／ｚ：３９１（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：３９０．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，３Ｈ），３．４２−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２３４．７℃。
化合物１０３：Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−４−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物１０３（６１ｍｇ）は、２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミンの代わりに４−アミノ−２−クロロピリジンを使用し、化合物１００について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．８９分 ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４０６．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，３Ｈ），３．４２−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６３−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２４４．８℃。
化合物１０４：３−クロロ−４−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．７ｍＬ、１Ｍ、１．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下０℃でＴＨＦ（５ｍＬ）中メチル３−クロロ−４−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（０．２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および２，６−ジフルオロピリジン−４−アミン（８３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和、水溶液）によりクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を鹹水（１×２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配を使用し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収集した画分を蒸発させて乾燥させ、残留物をメタノール中で溶解し、水を追加した。沈殿物をろ過し、一晩４０℃でオーブン中で乾燥させ、白色の固体として化合物１０４（１７５ｍｇ）がもたらされた。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０３分 ｍ／ｚ：４４３（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４４２．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，３Ｈ），３．４９−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．１６（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１９０．２℃。
化合物１０５：Ｎ−（２−ブロモ−４−ピリジル）−３−クロロ−４−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物１０５（１４３ｍｇ）は、２，６−ジフルオロピリジン−４−アミンの代わりに４−アミノ−２−ブロモピリジンを使用し、化合物１０４について記載されるものと同様に調製した。一晩撹拌した後、追加の一定分量のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．８等量）を滴下し、反応混合物をさらに２時間撹拌した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９７分 ｍ／ｚ：４８５（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４８４．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，３Ｈ），３．４８−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１８４．２℃。
化合物１０６：Ｎ−（２−ブロモ−４−ピリジル）−３−クロロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物１０６（２８６ｍｇ）は、メチル３−クロロ−４−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレートの代わりにメチル３−クロロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートを使用し、化合物１０５について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９７分 ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４８８．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．０４（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．８６（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２０８．４℃。
化合物１０７：３−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロ−４−ピリジル）−４−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物１０７（１４９ｍｇ）は、２，６−ジフルオロピリジン−４−アミンの代わりに４−アミノ−２−ブロモピリジンを使用し、化合物１０４について記載されるものと同様に調製した。一晩撹拌した後、追加の一定分量のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．９等量）を滴下し、反応混合物をさらに２時間撹拌した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０２分 ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４５８．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，３Ｈ），３．４７−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．１５（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２０７．１℃。
化合物１０８：３−クロロ−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
メチル３−クロロ−４−クロロスルホニル−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（３．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を、圧力管においてＡＣＮ（１８ｍＬ）中で溶解し、これを３０分間にわたって粉末モレキュラーシーブ（４Å）により乾燥させた。別の管に、１−（トリフルオロメチル）シクロブタン−１−アミン（２．３０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２．７８ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）をロードし、これをＡＣＮ（２ｍＬ）中で分散させ、３０分間にわたって粉末モレキュラーシーブ（４Å）により乾燥させた。これを、窒素を通気した圧力管に追加し、キャップし、４８時間８０℃でヒーティングブロック中で撹拌した。反応混合物をろ過し、固体をＤＣＭにより洗浄した。ろ液を蒸発させて乾燥させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）を使用して精製し、メチル３−クロロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（２．０３ｇ）がもたらされた。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９８分 ｍ／ｚ：３７３（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：３７４．０。
メチル３−クロロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（８４．６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中で溶解した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．７ｍＬ、１Ｍ、１．７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を３０分間室温で撹拌した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ｍＬ、１Ｍ、１ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）によりクエンチし、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（５ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を蒸発させて乾燥させた。残留物をＤＭＦ（１ｍＬ）中で溶解し、０〜１００％のヘプタン中酢酸エチルを使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、白色の粉末がもたらされ、これをメタノール／水から再結晶化させ、化合物１０８（１７０ｍｇ）がもたらされた。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９９分 ｍ／ｚ：４８７（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４８６．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．７５−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．５０（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２３０．２℃。
化合物１０９：３−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）−１−メチル−４−［［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物１０９（２００ｍｇ）は、２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミンの代わりに４−アミノ−２，６−ジフルオロピリジンを使用し、化合物１０８について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０９分 ｍ／ｚ：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４７２．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．７５−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），１１．１７（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１９３．１℃。
化合物１１０：Ｎ−（２−ブロモ−４−ピリジル）−３−クロロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物１１０（１３８ｍｇ）は、２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミンの代わりに４−アミノ−２−ブロモピリジンを使用し、化合物１０８について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０４分 ｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：５１４．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．７２−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），１０．８６（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２２１．２℃。
化合物１１１：３−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ピリジル）−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物１１１（１９０ｍｇ）は、２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミンの代わりに４−アミノ−２−フルオロピリジンを使用し、化合物１０８について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９８分 ｍ／ｚ：４５５（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４５４．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．７７−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．５０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），７．４７（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｂｒ．ｄｔ，Ｊ＝５．７，１．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）．
化合物１１２：３−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロ−４−ピリジル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−１−（トリフルオロメチル）プロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物１１２（１１６ｍｇ）は、４−アミノ−２−シアノピリジンの代わりに２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−アミンを使用し、化合物３８について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０８分 ｍ／ｚ：４７７（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４７６．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４６−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７３（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２２０．４℃。
化合物１１３：Ｎ−（２−ブロモ−４−ピリジル）−３−クロロ−４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物１１３（２４３ｍｇ）は、４−アミノ−２−シアノピリジンの代わりに４−アミノ−２−ブロモピリジンを使用し、化合物６４について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．００分 ｍ／ｚ：４９７（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４９６．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３９（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２０５．２℃。
化合物１１４：３−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロ−４−ピリジル）−４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物１１４（６３ｍｇ）は、４−アミノ−２−シアノピリジンの代わりに２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−アミンを使用し、化合物６４について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０５分 ｍ／ｚ：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４７０．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３９（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．８４−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２３１．０℃。
化合物１１５：３−クロロ−４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）スルファモイル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物１１５（１８５ｍｇ）は、４−アミノ−２−シアノピリジンの代わりに４−アミノ−２，６−ジフルオロピリジンを使用し、化合物６４について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０６分 ｍ／ｚ：４５３（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４５４．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３９（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．８３−３．００（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１１．１５（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２２０．５℃。
化合物１１６：３−クロロ−４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）スルファモイル］−Ｎ−（２−フルオロ−４−ピリジル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物１１６（１６４ｍｇ）は、４−アミノ−２−シアノピリジンの代わりに４−アミノ−２−フルオロピリジンを使用し、化合物６４について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９４分 ｍ／ｚ：４３７（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４３６．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３９（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．８４−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｔ，Ｊ＝５．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．２０（ｍ，２Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２１７．１℃。
化合物１１７：Ｎ−（２−ブロモ−４−ピリジル）−４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物１１７（１１４ｍｇ）は、４−アミノ−２−シアノピリジンの代わりに２−ブロモピリジン−４−アミンを使用し、化合物５３について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．８７分 ｍ／ｚ：４８１（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４８０．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４２（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ）．
化合物１１８：Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロ−４−ピリジル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
不活性雰囲気下０℃乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中エチル３−フルオロ−１−メチル−４−｛［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］スルファモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−アミン（７８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を追加し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．６ｍＬ、１Ｍ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を外界温度まで温め、４時間撹拌した。次いで、溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）によりもう一度抽出した。合わせた有機化合物を無水ＮａＳＯ４により乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物は、ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：水、ＭｅＯＨ中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）で精製し、固体として化合物１１８（６２ｍｇ）がもたらされた。方法Ｂ；Ｒｔ：１．００分 ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４４６．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．０４（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２３０．６℃。
エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートの合成
エチル４−クロロスルホニル−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（３．１６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、１−（トリフルオロメチル）シクロブタン−１−アミン（６．０３ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２．７３ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）、および粉末モレキュラーシーブ（４Å）を、ＡＣＮ（６０ｍＬ）中に分注し、還流で加熱した。１日後、１−（トリフルオロメチル）シクロブタン−１−アミン（１等量）を追加し、２日目にもう一度追加した。５日目に、反応混合物を、まだ熱いうちにろ過した。ろ液を濃縮し、残留物を、ヘプタン中１０〜１００％ ＥｔＯＡｃの勾配を使用し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。産物画分を真空中で濃縮し、エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（２．１７ｇ）がもたらされた。不純画分を同じ方法で再度精製し、純粋な産物の第２の収穫物がもたらされた（４９２ｍｇ）。方法Ｂ；Ｒｔ：１．８８分 ｍ／ｚ：３７１（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：３７２．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７６−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．４８（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ）．
化合物１１９：Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−フルオロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
ＴＨＦ（２ｍＬ、１Ｍ、２ｍｍｏｌ）中リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを、ＴＨＦ（３ｍＬ）中エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（１４８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。反応混合物を一晩撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ溶液によりクエンチし、鹹水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物は、ヘプタン中１０〜１００％ ＥｔＯＡｃの勾配を使用し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。産物画分を濃縮し、残留物をメタノール（２０ｍＬ）中で溶解した。結晶が始まるまで、水を追加した。化合物１１９（２４４ｍｇ）が、ピンク色の粉末としてろ過された。方法Ｄ；Ｒｔ：１．８５分 ｍ／ｚ：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４７０．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．７９−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．５０（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２０６．２℃。
化合物１２０：Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロ−４−ピリジル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物１２０（２４４ｍｇ）は、２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミンの代わりに２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−アミンを使用し、化合物１１９について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．９７分 ｍ／ｚ：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４７２．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．７９−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．４９（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２１８．０℃。
化合物１２１：Ｎ−（２−クロロ−６−シアノ−４−ピリジル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物１２１（１９ｍｇ）は、２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミンの代わりに４−アミノ−６−クロロピリジン−２−カルボニトリルを使用し、化合物１１９について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：２．０２分 ｍ／ｚ：４８０（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４７９．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．７９−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．４９（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１８９．０℃。
化合物１２２：Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物１２２（１５５ｍｇ）は、２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミンの代わりに４−アミノ−２−クロロピリジンを使用し、化合物１１９について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．００分 ｍ／ｚ：４５５（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４５４．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．７４−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．４８（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１８８．３℃。
化合物１２３：Ｎ−（２−シアノ−４−ピリジル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物１２３（７１ｍｇ）は、２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミンの代わりに４−アミノピリジン−２−カルボニトリルを使用し、化合物１１９について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９６分 ｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４４５．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．７８−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．４８（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２４０．５℃。
化合物１２４：Ｎ−（２−ブロモ−４−ピリジル）−４−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチループロピル］スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物１２４（２１８ｍｇ）は、４−アミノ−２−シアノピリジンの代わりに４−アミノ−２−ブロモピリジンを使用し、化合物６３について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．７９分 ｍ／ｚ：４６９（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４６８．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，３Ｈ），３．４７−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１９０．５℃。
化合物１２５：Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロ−４−ピリジル）−４−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物１２５（１９５ｍｇ）は、４−アミノ−２−シアノピリジンの代わりに２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−アミンを使用し、化合物６３について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．８７分 ｍ／ｚ：４４３（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４４２．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，３Ｈ），３．４８−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．２６（ｍ，２Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ）．
化合物１２６：Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物１２６（１３６ｍｇ）は、４−アミノ−２−シアノピリジンの代わりに２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−アミンを使用し、化合物１８について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：２．０２分 ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算精密質量：４６２．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．０５（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ）．
化合物１２７：４−［（２，２−ジフルオロシクロブチル）スルファモイル］−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
エチル４−クロロスルホニル−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（３６０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロシクロブタン−１−アミンヒドロクロリド（Ｅｎａｍｉｎｅ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ Ｂｌｏｃｋｓから市販されている、ＥＮ３００−８９７１８、２０１．２ｍｇ、１．４０１ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（３３６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）、モレキュラーシーブ４Å（３００ｍｇ）の混合物を、撹拌し、２時間還流した。反応混合物を、まだ熱いうちにろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残留物を、ヘプタン中１０〜１００％ ＥｔＯＡｃの勾配を使用し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。産物画分を真空中で濃縮し、淡黄色の油（４２４ｍｇ）としてエチル４−［（２，２−ジフルオロシクロブチル）スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレートがもたらされ、これは経時的に（ｏｎ ｓｔａｎｄｉｎｇ）凝固した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．６８分 ｍ／ｚ：３３９．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：３４０．１。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．３３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２．３３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中エチル４−［（２，２−ジフルオロシクロブチル）スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１９８ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）、２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１０９ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）に追加し、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液によりクエンチし、鹹水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物は、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。産物画分を濃縮し、５０℃で一晩真空中で乾燥させ、白色の粉末として化合物１２７（２０８ｍｇ）がもたらされた。方法Ｄ；Ｒｔ：１．７２分 ｍ／ｚ：４３７．１（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４３８．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５７−１．７１（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．３２（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．０６−４．２０（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝５６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．７９（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ）．化合物１２７（１８３ｍｇ）は、調製用ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＳ ２０×２５０ ｍｍ、移動相：ＣＯ２、０．４％ｉＰｒＮＨ２を有するＥｔＯＨ）を介して鏡像異性体で分離し、１２７ａ（第１の溶出、６８ｍｇ）および１２７ｂ（第２の溶出、６８ｍｇ）がもたらされ、両方ともＭｅＯＨ／水から結晶化させた。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１２７ａ：１８９．４℃；１２７ｂ：１８９．５℃。
化合物１２８：Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−フルオロ−４−［［１−（フルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物１２８（８９ｍｇ）は、２，２−ジフルオロシクロブタン−１−アミンヒドロクロリドの代わりに１−（フルオロメチル）シクロブタンアミンヒドロクロリドを使用し、２時間の代わりに２４時間撹拌し、化合物１２７について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．７０分 ｍ／ｚ：４３３．１（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４３４．１。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１９７．２℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．６９−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２７（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝４８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ）．
化合物１２９：Ｎ−［２−（１，１−ジフルオロエチル）−４−ピリジル］−３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物１２９（１６２ｍｇ）は、２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミンの代わりに２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−４−アミンを使用し、化合物８０について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９６分 ｍ／ｚ：４５７．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４５８．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．０６（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ）．
化合物１３０：Ｎ−（２−クロロ−６−メチル−４−ピリジル）−４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
ＴＨＦ（４．２３ｍＬ、１Ｍ、４．２３ｍｍｏｌ）中リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを、ＴＨＦ（７．６ｍＬ）中エチル４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、および２−クロロ−６−メチル−ピリジン−４−アミン（３１６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に追加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液によりクエンチし、鹹水により希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）により抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物は、ヘプタン中１０〜１００％ ＥｔＯＡｃの勾配を使用し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。産物画分を濃縮した。残留物をイソプロパノールから結晶させ、結晶をろ過器で収集し、５０℃で一晩真空中で乾燥させ、白色の粉末として化合物１３０（３７８ｍｇ）がもたらされた。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０８分 ｍ／ｚ：４４９．１（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４５０．１。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２１７．７℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４２（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），７．４７−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６４（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ）．
２−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−４−アミンの合成
２−ブロモ−３−フルオロイソニコチン酸（５．３３ｇ、２４．２１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ．−ブチルアルコール（１５０ｍＬ）中で溶解した。トリエチルアミン（３．６９ｍＬ、２６．６３ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（５．３１ｍＬ、２４．６９ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を一晩還流した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をヘプタン〜ＥｔＯＡｃ勾配を使用し、シリカで精製し、透明な油として所望の産物がもたらされ、これは経時的に凝固した。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ブロモ−３−フルオロ−４−ピリジル）カルバメート（６．７１ｇ、２３．０５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中で溶解し、ＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中６Ｍ、７５ｍＬ、４５０ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を室温で２日間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を水（１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）の間で分配した。水層を塩基性にし、有機層を除去した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて乾燥させ、白色の粉末として２−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−４−アミン（３．５５ｇ）がもたらされた。
化合物１３１：Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロ−４−ピリジル）−４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物１３１（５９７ｍｇ）は、２−クロロ−６−メチル−ピリジン−４−アミンの代わりに２−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−４−アミンを使用し、化合物１３０について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．１１分 ｍ／ｚ：４９６．９（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４９８．０。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１９４．１℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４２（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｑ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物１３２：４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）スルファモイル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物１３２（１３５ｍｇ）は、２−クロロ−６−メチル−ピリジン−４−アミンの代わりに４−アミノ−２，６−ジフルオロピリジンを使用し、化合物１３０について記載されるものと同様に調製した。化合物１３２を、ｉＰｒＯＨの代わりにＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから結晶化させた。方法Ｄ；Ｒｔ：１．９４分 ｍ／ｚ：４３７．１（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４３８．１。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１９５．１℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４２（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ）．
化合物１３３：４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）スルファモイル］−３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ピリジル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物１３３（１２２ｍｇ）は、４−アミノ−２，６−ジフルオロピリジンの代わりに４−アミノ−２−フルオロピリジンを使用し、化合物１３２について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．７８分 ｍ／ｚ：４１９．１（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４２０．１。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１７３．２℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４２（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ）．
化合物１３４：４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）スルファモイル］−３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−６−メチル−４−ピリジル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物１３４（１１５ｍｇ）は、４−アミノ−２，６−ジフルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−４−アミンを使用し、化合物１３２について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．８４分 ｍ／ｚ：４３３．１（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４３４．１。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２２２．４℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４２（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ）．
化合物１３５：Ｎ−（２，６−ジブロモ−４−ピリジル）−４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物１３５（５６９ｍｇ）は、４−アミノ−２，６−ジフルオロピリジンの代わりに４−アミノ−２，６−ジブロモピリジンを使用し、化合物１３２について記載されるものと同様に調製し、化合物１３５を、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの代わりにＭｅＯＨから結晶化させた。方法Ｄ；Ｒｔ：２．１１分 ｍ／ｚ：５５８．９（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：５５９．９。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２３３．２℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４２（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ）．
化合物１３６：Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物１３６（１３２ｍｇ）は、４−アミノ−２，６−ジフルオロピリジンの代わりに４−アミノ−２，６−ジクロロピリジンを使用し、化合物１３２について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：２．０７分 ｍ／ｚ：４６９．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４７０．０。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２３７．１℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４２（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ）．
化合物１３７：３−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−６−メチル−４−ピリジル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
メチル３−クロロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−４−アミン（１００．４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中で溶解した。ＴＨＦ中リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．１５ｍＬ、１Ｍ、２．１５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を３時間室温で撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）によりクエンチし、有機層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を蒸発させて乾燥させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中で溶解し、０〜１００％のヘプタン中酢酸エチルを使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、淡黄色の固体として化合物１３７（２３８ｍｇ）がもたらされた。方法Ｂ；Ｒｔ：１．００分 ｍ／ｚ：４４２．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４４１．０。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１９１．５℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．０５（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
２，３−ジフルオロピリジン−４−アミンヒドロクロリドの合成
２，３−ジフルオロピリジン−４−カルボン酸（９２３ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ．−ブチルアルコール（５０ｍＬ）中で溶解した。トリエチルアミン（０．８８ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（１．２７ｍＬ、５．９２ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を一晩還流した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をヘプタン〜ＥｔＯＡｃ勾配を使用し、シリカで精製し、透明な油として所望の産物がもたらされた。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２，３−ジフルオロ−４−ピリジル）カルバメート（１．２ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で溶解し、ＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中６Ｍ）（２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を室温で２日間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、白色の粉末として２，３−ジフルオロピリジン−４−アミンヒドロクロリド（６２０ｍｇ）がもたらされた。
化合物１３８：３−クロロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−ピリジル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物１３８（１６３ｍｇ）は、２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−４−アミンの代わりに２，３−ジフルオロピリジン−４−アミンヒドロクロリドを使用し、３時間の代わりに一晩撹拌し、化合物１３７について記載されるものと同様に調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、化合物１３８をジイソプロピルエーテルにより倍散した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．００分 ｍ／ｚ：４４５．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４４６．０。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２１５．１℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．０５（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．７３（ｓ，１Ｈ）．
化合物１３９：Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロ−４−ピリジル）−３−クロロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物１３９（８８ｍｇ）は、２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−４−アミンの代わりに２−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−４−アミンを使用し、３時間の代わりに一晩撹拌し、化合物１３７について記載されるものと同様に調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、化合物１３９をジイソプロピルエーテルにより倍散した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０４分 ｍ／ｚ：５０６．９（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：５０７．９。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２０３．８℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．０６（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ）．
２，５−ジフルオロピリジン−４−アミンの合成
２，５−ジフルオロピリジン−４−カルボン酸（４６５ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ．−ブチルアルコール（２５ｍＬ）中で溶解した。Ｅｔ３Ｎ（４４５．７μＬ、３．２２ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（６４１μＬ、２．９８ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を一晩還流した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をヘプタン〜ＥｔＯＡｃ勾配を使用し、シリカで精製した。産物画分を真空中で濃縮し、白色の固体としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２，５−ジフルオロ−４−ピリジル）カルバメート（５３７ｍｇ）がもたらされた。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２，５−ジフルオロ−４−ピリジル）カルバメート（５３７ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中で溶解し、ＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中６Ｍ）（２５ｍＬ、６Ｍ、１５０ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を室温で２日間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、白色の粉末として２，５−ジフルオロピリジン−４−アミンヒドロクロリド（４０５ｍｇ）がもたらされた。
化合物１４０：３−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−ピリジル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物１４０（１６１ｍｇ）は、２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−４−アミンの代わりに２，５−ジフルオロピリジン−４−アミンヒドロクロリドを使用し、３時間の代わりに一晩撹拌し、化合物１３７について記載されるものと同様に調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、化合物１４０をジイソプロピルエーテルにより倍散した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０１分 ｍ／ｚ：４４５．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４４６．０。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１９７．４℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．０５（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８８（ｍ，１Ｈ），８．２６−８．３１（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ）．
化合物１４１：３−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−メチル−４−ピリジル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物１４１（６８ｍｇ）は、２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−４−アミンの代わりに２−クロロ−６−メチル−ピリジン−４−アミンを使用し、３時間の代わりに一晩撹拌し、化合物１３７について記載されるものと同様に調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、ジイソプロピルエーテルによる倍散の後、化合物１４１は、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：水、ＭｅＯＨ中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）を介して精製した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０３分 ｍ／ｚ：４５７．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４５８．０。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２０８．７℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．０４（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ）．
２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−ピリジン−４−アミンの合成
５００ｍＬ １つ口丸底フラスコにおいて、２−クロロ−３−フルオロイソニコチン酸（２５．０ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（３００ｍＬ）中で溶解した。ＤＭＦ（１ｍＬ）を溶液に追加し、混合物を加熱し、２時間還流した。溶液を真空中で濃縮し、淡黄色の油がもたらされた。油をＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）に追加し、０℃まで冷却した。ＭｅＯＨ（１８．３ｇ、５７０ｍｍｏｌ）を溶液に滴下した。追加後、溶液を室温まで温め、１６時間撹拌した。溶液を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３を追加した。ｐＨは約７になった。有機層を水（２×１００ｍＬ）、鹹水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、薄茶色の固体としてメチル２−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−４−カルボキシレート（２４．８ｇ）がもたらされた。
５００ｍＬ １つ口丸底フラスコにおいて、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中メチル２−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−４−カルボキシレート（２４．８ｇ、１３１ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムビニルトリフルオロボラート（２６．３ｇ、１９６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１．７ｇ、１５７ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９．０７ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を１６時間、還流中に撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中で溶解し、水（３×２００ｍＬ）、鹹水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物がもたらされた。この粗製物を第２の同一のバッチと合わせ、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル０％〜２０％）で精製し、褐色の油としてメチル３−フルオロ−２−ビニル−ピリジン−４−カルボキシレート（１６ｇ）がもたらされた。
メチル３−フルオロ−２−ビニル−ピリジン−４−カルボキシレート（１６ｇ、８８．３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中で溶解し、−７８℃まで冷却した。過剰なオゾンの青色が続くまで、オゾンを−７８℃で溶液に通気した（１５ＰＳＩ）。窒素は、過剰なオゾンをパージするために１分間、溶液に通気し、次いで、硫化ジメチル（４０ｍＬ）を追加した。溶液を１時間０℃で撹拌した。溶液を、水（２×１５０ｍＬ）および鹹水（１５０ｍＬ）により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた粗製物を、シリカ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル２０％〜４０％）で精製し、黄色の油としてメチル３−フルオロ−２−ホルミル−ピリジン−４−カルボキシレート（７．８ｇ）がもたらされた。５００ｍＬ １つ口丸底フラスコにおいて、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）およびエタノール（０．２ｍＬ）中メチル３−フルオロ−２−ホルミル−ピリジン−４−カルボキシレート（７．８ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＢＡＳＴ（２５ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を滴下した。追加後、溶液を１時間０℃で撹拌した。水（１５０ｍＬ）を０℃の溶液に追加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）により抽出した。有機層を水（１５０ｍＬ）、鹹水により洗浄し、ろ過し、真空中で濃縮し、メチル２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−ピリジン−４−カルボキシレート（３．５ｇ）がもたらされた。１００ｍＬ １つ口丸底フラスコにおいて、ＴＨＦ（３２ｍＬ）中メチル２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−ピリジン−４−カルボキシレート（３．５ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（８ｍＬ）中ＬｉＯＨ（２．０４ｇ、８５．３ｍｍｏｌ）の溶液を追加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、クエン酸の溶液の追加によって酸性化した。産物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、さらなる精製を伴うことなく、２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−ピリジン−４−カルボン酸（１．３１ｇ）がもたらされた。１００ｍＬ １つ口丸底フラスコにおいて、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール中２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−ピリジン−４−カルボン酸（１．３１ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．３９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（２．２６ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を追加した。溶液を加熱し、２時間還流した。溶液にＮａＯＨ（２０ｍＬ、１Ｍ、水溶液）を追加し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を追加した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を、鹹水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物がもたらされた。これをＨＰＬＣによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−ピリジル］カルバメート（４００ｍｇ）がもたらされた。１００ｍＬ １つ口丸底フラスコにおいて、ＨＣｌを、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−ピリジル］カルバメート（４００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）に追加した。溶液を２時間室温で撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、水中で再び溶かし、凍結乾燥し、２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−ピリジン−４−アミンヒドロクロリド（１４０ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝５２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９８（ｍ，１Ｈ）．
化合物１４２：３−クロロ−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−ピリジル］−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物１４２（７７ｍｇ）は、２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−４−アミンの代わりに２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−ピリジン−４−アミンヒドロクロリドを使用し、化合物１３７について記載されるものと同様に調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、化合物１４２をＣＨ２Ｃｌ２／ジイソプロピルエーテルから結晶化させ、ジイソプロピルエーテルにより倍散した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．８３分 ｍ／ｚ：４７７．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４７８．０。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１８２．８℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．０３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝５３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ）．
化合物１４３：３−クロロ−Ｎ−（２−シアノ−３−フルオロ−４−ピリジル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
１０ｍＬマイクロウェーブバイアルを、化合物１３９（上記に記載されるものと同様に調製した、２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（２９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５ｍＬ）で満たした。反応混合物を１６０℃で３０分間マイクロ波で加熱した。反応混合物を蒸発させて乾燥させ、シリカカートリッジ上にロードし、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配をかけ、ＭｅＯＨ：水混合物からの結晶化の後にオフホワイトの粉末として化合物１４３（５７ｍｇ）がもたらされた。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０７分 ｍ／ｚ：４５２．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４５３．０。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１９２．６℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５２−８．５７（ｍ，２Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ）．
化合物１４４：３−クロロ−Ｎ−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物１４４（１８８ｍｇ）は、２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−４−アミンの代わりに２，６−ジメチルピリジン−４−アミンを使用し、化合物１３７について記載されるものと同様に調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、化合物１４４をジイソプロピルエーテルにより倍散し、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから結晶化させた。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９６分 ｍ／ｚ：４３７．１（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４３８．１。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２０１．８℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物１４５：３−クロロ−Ｎ−［２−（フルオロメチル）−４−ピリジル］−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
メチル３−クロロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および（４−アミノピリジン−２−イル）メタノール（１５７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中で溶解した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（３．４ｍＬ、１Ｍ、３．４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）によりクエンチした。有機層を除去し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を蒸発させて乾燥させ、残留物をヘプタン〜ＥｔＯＡｃ勾配を使用してシリカで精製し、ジイソプロピルエーテルによる倍散の後、灰白色の粉末として３−クロロ−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−４−ピリジル］−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド（２４９ｍｇ）がもたらされた。方法Ｂ；Ｒｔ：０．８１分 ｍ／ｚ：４３９（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４４０．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），５．４２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ）．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２３３．９℃。３−クロロ−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−４−ピリジル］−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド（１８１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で溶解した。（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（１０８．５μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を、調製ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：水、ＭｅＯＨ中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）を介して精製し、３−クロロ−Ｎ−［２−（フルオロメチル）−４−ピリジル］−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド（１１．２ｍｇ）がもたらされた。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９７分 ｍ／ｚ：４４１．１（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４４２．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．９３−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝４６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．６４（ｍ，２Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物１５６：３−クロロ−Ｎ−（６−シアノ−５−フルオロ−２−ピリジル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物７６（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、シアン化亜鉛（１１．５６ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に分注し、１６０℃で１５分間マイクロ波照射下で加熱した。反応混合物をろ過し、調製ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：水、ＭｅＯＨ中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）を介して精製し、化合物１５６（３９ｍｇ）がもたらされた。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０３分 ｍ／ｚ：４５２．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４５３．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｄｔ，Ｊ＝１４．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物１７７：３−クロロ−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物１７７（７２ｍｇ）は、２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−４−アミンの代わりに２−（ジフルオロメチル）−６−メチル−ピリジン−４−アミンを使用し、３時間の代わりに一晩撹拌し、化合物１３７について記載されるものと同様に調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、化合物１７７を１／１ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから結晶化させた。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９７分 ｍ／ｚ：４７３．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４７４．１。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２０１．２℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５０（ｍ，３Ｈ，ＤＭＳＯシグナル下），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．０４（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．８３（ｓ，１Ｈ）．
２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−４−アミンの合成
オーブンで乾燥させた加圧管に、４−ブロモ−２−メチル−ピリジン（６ｇ、３２．７９ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（３００ｍＬ）を追加した。溶液を速やかに撹拌しながら、フッ化銀（ＩＩ）（１４．６ｇ、９８．４ｍｍｏｌ）を一度に追加した。管は、テフロンを裏付けしたキャップにより密閉し、２時間６０℃で撹拌した。反応混合物を室温にし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）を含有するエルレンマイヤーに注いだ。懸濁液を室温で撹拌し、ダイカライトでろ過した。固体をジエチルエーテルにより洗浄した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を、鹹水（５０ｍＬ）により１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、褐色の油（６ｇ）がもたらされた。油は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜４０％のヘプタン中酢酸エチル）を使用して精製し、無色の油として４−ブロモ−２−フルオロ−６−メチル−ピリジン（３４５０ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．４２（ｓ，３Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５５（ｍ，１Ｈ）圧力管に、４−ブロモ−２−フルオロ−６−メチル−ピリジン（２９７０ｍｇ、１５．６３ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（８．２５ｍＬ、４６．９ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（１５．３ｇ、４６．８９ｍｍｏｌ）、およびトルエン（８０ｍＬ）をロードした。結果として生じた混合物を５分間窒素によりパージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４２１．１ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（３．５０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を、混合物に窒素下で追加し、テフロンを裏付けしたキャップによりキャップした。反応混合物を２時間８０℃で撹拌し、室温にした。反応混合物をさらに２時間８０℃で撹拌した。反応混合物は、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）を含有する分離漏斗に注いだ。有機層を分離し、水層をトルエン（１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、褐色の油（１５ｇ）がもたらされた。油は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。所望の画分を合わせ、蒸発させ、Ｎ−（２−フルオロ−６−メチル−４−ピリジル）−１，１−ジフェニル−メタンイミン（３．６ｇ）がもたらされた。Ｎ−（２−フルオロ−６−メチル−４−ピリジル）−１，１−ジフェニル−メタンイミン（３．６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）および塩酸（５０ｍＬ、１Ｍ、水溶液）中で溶解した。反応混合物を１時間、室温で撹拌した。反応液を、酢酸エチル（１００ｍＬ）および鹹水（１００ｍＬ）の間で分配する。水層を分離し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）により洗浄する。遊離塩基を遊離するために固体炭酸カリウムによりｐＨ１０に塩基性にした後、水層を２−ＭｅＴＨＦ（５×１００ｍＬ）により抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。次いで、結果として生じる残留物（１．５ｇ）を、カラムクロマトグラフィー（０〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）によって精製し、白色の固体として２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−４−アミン（１．３６ｇ）がもたらされる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．１７（ｓ，３Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２３−６．２６（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．３２（ｍ，２Ｈ）．
化合物１４６：３−クロロ−４−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−Ｎ−（２−フルオロ−６−メチル−４−ピリジル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物１４６（２２７ｍｇ）は、４−アミノ−２−クロロピリジンの代わりに２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−４−アミンを使用し、１時間の代わりに３時間撹拌し、化合物９４について記載されるものと同様に調製した。化合物１４６をＣＨ２Ｃｌ２から結晶化させ、ジイソプロピルエーテルにより倍散した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．７８分 ｍ／ｚ：４３７．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４３８．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ）．
化合物１４７：３−クロロ−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−ピリジル］−４−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物１４７（９０ｍｇ）は、４−アミノ−２−クロロピリジンの代わりに２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−ピリジン−４−アミンヒドロクロリドを使用し、１時間の代わりに３時間撹拌し、化合物９４について記載されるものと同様に調製した。化合物１４７をＣＨ２Ｃｌ２／ジイソプロピルエーテルから結晶化させ、ジイソプロピルエーテルにより倍散した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．８２分 ｍ／ｚ：４７３．１（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４７４．１。
ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１７４．３℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，３Ｈ），３．４９−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝５３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ）．
化合物１４８：Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロ−４−ピリジル）−３−クロロ−４−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物１４８（４３８ｍｇ）は、４−アミノ−２−クロロピリジンの代わりに２−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−４−アミンを使用し、１時間の代わりに一晩撹拌し、化合物９４について記載されるものと同様に調製した。化合物１４８をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから結晶化させた。方法Ｂ；Ｒｔ：１．１２分 ｍ／ｚ：５０２．９（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：５０４．０。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２０６．３℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，３Ｈ），３．４８−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．５７（ｓ，１Ｈ）．
化合物１４９：３−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−メチル−４−ピリジル）−４−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物１４９（５８ｍｇ）は、４−アミノ−２−クロロピリジンの代わりに２−クロロ−６−メチル−ピリジン−４−アミンを使用し、１時間の代わりに一晩撹拌し、化合物９４について記載されるものと同様に調製した。化合物１４９をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから結晶化させた。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０８分 ｍ／ｚ：４５３．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４５４．０。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１５６．３℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．７７（ｓ，１Ｈ）．
化合物１５０：３−クロロ−４−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−１−メチル−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物１５０（２２１ｍｇ）は、４−アミノ−２−クロロピリジンの代わりに２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミンを使用し、１時間の代わりに一晩撹拌し、化合物９４について記載されるものと同様に調製した。化合物１５０をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから結晶化させた。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０８分 ｍ／ｚ：４７３．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４７４．１。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１９８．７℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，３Ｈ），３．４９−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）．
化合物１５１：３−クロロ−Ｎ−（２−シアノ−３−フルオロ−４−ピリジル）−４−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
１０ｍＬマイクロウェーブバイアルを、化合物１４８（３９７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（４６．２１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（５８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５ｍＬ）で満たした。反応混合物を１６０℃で３０分間マイクロ波で加熱した。反応混合物を蒸発させて乾燥させ、シリカカートリッジにロードし、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配をかけ、ＭｅＯＨ：水混合物からの結晶化の後にオフホワイトの粉末として化合物１５１（２２４ｍｇ）がもたらされた。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０４分 ｍ／ｚ：４４８．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４４９．１。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１８４．３℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，３Ｈ），３．４８−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５−８．４２（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ）．
化合物１５２：３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−６−メチル−４−ピリジル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
ＴＨＦ（３．９ｍＬ、４７．８ｍｍｏｌ）中エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−４−アミン（１１３．８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌し、次いで、ＴＨＦ（２．２ｍＬ、１Ｍ、２．２ｍｍｏｌ）中リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを、一度に追加した。これを１時間撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌによりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、得られた粗製物を、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配溶離を使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空中で濃縮し、得られた油をｉＰｒＯＨから結晶させた。結晶を収集し、５５℃の真空オーブン中で乾燥させ、白色の粉末として化合物１５２（２３８ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８８−４．０３（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８−９．２１（ｍ，１Ｈ），１０．２１−１０．７３（ｍ，１Ｈ）．方法Ｂ；Ｒｔ：１．０５分 ｍ／ｚ：４２５．１（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４２６．１。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１９９．４℃。
化合物１５３：Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロ−４−ピリジル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物１５３（５２３ｍｇ）は、２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−４−アミンの代わりに２−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−４−アミンを使用し、化合物１５２について記載されるものと同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄｔ，Ｊ＝１４．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ））．方法Ｂ；Ｒｔ：１．１２分 ｍ／ｚ：４９０．９（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４９２．０。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２４０．５℃。
化合物１５４：Ｎ−（２−ブロモ−６−メチル−４−ピリジル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物１５４（１６８ｍｇ）は、２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−４−アミンの代わりに２−ブロモ−６−メチル−ピリジン−４−アミンを使用し、化合物１５２について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．８９分 ｍ／ｚ：４８７．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４８８．０。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２０１．５℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８６−４．０６（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物２１４：３−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−６−メチル−２−ピリジル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物２１４（１７３ｍｇ）は、２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−４−アミンの代わりに２−アミノ−５−フルオロ−６−メチルピリジンを使用し、化合物１５２について記載されるものと同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）２．４１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．８６−４．０２（ｍ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ）８．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）１０．２９（ｓ，１Ｈ）．方法Ｂ；Ｒｔ：１．１８分 ｍ／ｚ：４２５．２（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４２６．０８。
化合物１５５：Ｎ−（２−シアノ−３−フルオロ−４−ピリジル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
マイクロ波管に、化合物１５３（４００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（６６．９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（５９．８ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５ｍＬ）をロードした。この溶液に１０分間窒素をパージした。管を密封し、撹拌し、３０分間１６０℃までＭＷ照射下で加熱した。次いで、それを室温まで冷却し、ダイカライトを通してろ過し、アセトニトリル（１０ｍＬ）によりすすぎ、真空中で濃縮した。得られた粗製物を、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配溶離（１００：０〜０：１００）を使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（ＲＰ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ）によって再精製した。移動相（水、ＭｅＯＨ中０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）。所望の画分を減圧下で濃縮し、メタノール（２×２０ｍＬ）により２回同時蒸発させ、５５℃の真空オーブン中で乾燥させ、白色の粉末として化合物１５５（３８７ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．０６（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．方法Ｂ；Ｒｔ：０．９５分 ｍ／ｚ：４３６．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４３７．１。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１７９．４℃。
化合物１５７：Ｎ−（２−ブロモ−６−メチル−４−ピリジル）−４−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
ＴＨＦ（３．９１ｍＬ、０．８９ｇ／ｍＬ、４８．３２ｍｍｏｌ）中エチル４−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−６−メチルピリジン−４−アミン（１６３．９１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を室温で撹拌し、次いで、ＴＨＦ（２．１９ｍＬ、１Ｍ、２．１９ｍｍｏｌ）中リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを一度に追加した。
混合物を１時間撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌによりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、得られた粗製物を、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配溶離を使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空中で濃縮し、得られた油をｉＰｒＯＨから結晶させた。結晶を収集し、５５℃の真空オーブン中で乾燥させ、白色の粉末として化合物１５７の化合物１５７（２５２ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），７．４９−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．方法Ｂ；Ｒｔ：１．００分 ｍ／ｚ：４８３．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４８４．０。
化合物１５８：Ｎ−（２−クロロ−６−メチル−４−ピリジル）−４−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物１５８（２０５ｍｇ）は、２−ブロモ−６−メチルピリジン−４−アミンの代わりに２−クロロ−６−メチル−ピリジン−４−アミンを使用し、化合物１５７について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９７分 ｍ／ｚ：４３７．１（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４３８．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ）．
化合物１５９：４−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物１５９（１３０ｍｇ）は、２−ブロモ−６−メチルピリジン−４−アミンの代わりに４−アミノ−２，６−ジフルオロピリジンを使用し、化合物１５７について記載されるものと同様に調製した。化合物１５９をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから結晶化させた。方法Ｄ；Ｒｔ：１．８６分 ｍ／ｚ：４２５．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４２６．１。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１９４．０℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，３Ｈ），３．４８−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ）．
化合物１６０：４−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−６−メチル−４−ピリジル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物１６０（８２ｍｇ）は、２−ブロモ−６−メチルピリジン−４−アミンの代わりに２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−４−アミンを使用し、化合物１５７について記載されるものと同様に調製した。化合物１６０をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから結晶化させた。方法Ｄ；Ｒｔ：１．７６分 ｍ／ｚ：４２１．１（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４２２．１。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１９０．５℃。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．５７（ｓ，１Ｈ）．
化合物１７６：Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロ−４−ピリジル）−４−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物１７６（３８３ｍｇ）は、２−ブロモ−６−メチルピリジン−４−アミンの代わりに２−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−４−アミンを使用し、化合物１５７について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０１分 ｍ／ｚ：４８６．９（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４８８．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ ｐｐｍ ０．９７−１．１４（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．６８（ｍ，３Ｈ），３．４４−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８９（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４−８．３０（ｍ，２Ｈ），１０．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物１６１：Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロ−４−ピリジル）−３−クロロ−４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
メチル３−クロロ−４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−４−アミン（１１７．８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中で溶解した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（１．６８ｍＬ、１Ｍ、１．６８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）によりクエンチした。有機層を除去し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を蒸発させて乾燥させ、残留物をヘプタン〜ＥｔＯＡｃ勾配を使用してシリカで精製し、ＭｅＯＨ：水からの結晶化の後に化合物１６１（１９８ｍｇ）がもたらされた。方法Ｂ；Ｒｔ：１．１４分 ｍ／ｚ：５１４．９（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：５１６．０。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２２４．２℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３９（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ）．
化合物１６２：３−クロロ−Ｎ−（２−シアノ−３−フルオロ−４−ピリジル）−４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）スルファモイル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物１６２（４０ｍｇ）は、化合物１４８からの化合物１５１の形成について記載されるものと同様に、化合物１６１から調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０９分 ｍ／ｚ：４６０．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４６１．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４０（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．８２−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物１６３：３−クロロ−４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）スルファモイル］−Ｎ−（２−フルオロ−６−メチル−４−ピリジル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物１６３（１６３ｍｇ）は、２−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−４−アミンの代わりに２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−４−アミンを使用し、化合物１６１について記載されるものと同様に調製した。化合物１６３をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから結晶させた。
方法Ｂ；Ｒｔ：１．０６分 ｍ／ｚ：４４９．１（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４５０．１。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２３０．７℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３９（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．８３−３．００（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），１０．８３（ｓ，１Ｈ）．
化合物１６４：Ｎ−（２−ブロモ−６−メチル−４−ピリジル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
ＴＨＦ（４．６３ｍＬ、１Ｍ、４．６３ｍｍｏｌ）中リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを、ＴＨＦ（４ｍＬ）中エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（４９２．４ｍｇ、１．３２２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−６−メチルピリジン−４−アミン（３７１．０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）に追加し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチし、鹹水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物は、ヘプタン中１０〜１００％ ＥｔＯＡｃの勾配を使用し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体を、メタノール（４０ｍＬ）中で溶解し、結晶が始まるまで水を追加した。産物をろ過し、５０℃で一晩真空中で乾燥させ、白色の粉末として化合物１６４（５３４ｍｇ）がもたらされた。方法Ｄ；Ｒｔ：１．９８分 ｍ／ｚ：５１１．１（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：５１２．０。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２０２．４℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＡＣＥＴＯＮＩＴＲＩＬＥ−ｄ３）δ ｐｐｍ １．８５−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．４６（ｍ，５Ｈ），２．４７−２．５７（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．４８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．７９−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．４９（ｍ，５Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ）．
化合物１６５：Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−ピリジル］−３−フルオロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物１６５（５９ｍｇ）は、２−ブロモ−６−メチルピリジン−４−アミンの代わりに２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−ピリジン−４−アミンヒドロクロリドを使用し、化合物１６４について記載されるものと同様に調製した。化合物１６５をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから結晶させた。方法Ｄ；Ｒｔ：１．９０分 ｍ／ｚ：４８７．１（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４８８．１。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２０３．８℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．７７−１．９２（ｍ，２Ｈ）２．２６−２．３９（ｍ，２Ｈ）２．４１−２．４８（ｍ，２Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）７．１５（ｔ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）８．７６（ｓ，１Ｈ）１０．２２（ｓ，１Ｈ）．
化合物１６６：Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロ−４−ピリジル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物１６６（２８３ｍｇ）は、２−ブロモ−６−メチルピリジン−４−アミンの代わりに２−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−４−アミンを使用し、化合物１６４について記載されるものと同様に調製した。化合物１６６をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから結晶させた。方法Ｄ；Ｒｔ：２．０３分 ｍ／ｚ：５１７．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：５１８．０。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２３５．３℃。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．７８−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．４９（ｍ，２Ｈ）， ３．８５（ｓ，３Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ）１０．２５（ｓ，１Ｈ）．
化合物１６７：Ｎ−（２−シアノ−３−フルオロ−４−ピリジル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
窒素雰囲気下化合物１６６（１９７ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、シアン銅（Ｉ）（１７０．５ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、およびプロピオニトリル（３ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射によって１６０℃で３時間加熱した。反応混合物をろ過し、沈殿物を多量のメタノールによりすすいだ。ろ液を濃縮した。残留物を、ヘプタン中１０〜１００％ ＥｔＯＡｃの勾配を使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。産物画分を濃縮した。得られた残留物を、メタノール（１５ｍＬ）中で溶解した。産物は、水の追加と同時に結晶した。白色の粉末をろ過し、５０℃で真空中で乾燥させ、化合物１６７（４３ｍｇ）がもたらされた。方法Ｄ；Ｒｔ：１．９２分 ｍ／ｚ：４６２．１（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４６３．１。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１８２．６℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．７９−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．４９（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ）．
化合物１６８：Ｎ−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物１６８（９９ｍｇ）は、２−ブロモ−６−メチルピリジン−４−アミンの代わりに２，６−ジフルオロピリジン−４−アミンを使用し、化合物１６４について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：２．００分 ｍ／ｚ：４５５．１（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４５６．１。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２１１．２℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．７９−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．４９（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），１０．８７（ｓ，１Ｈ）．
化合物１６９：３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ピリジル）−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物１６９（１２８ｍｇ）は、２−ブロモ−６−メチルピリジン−４−アミンの代わりに２−フルオロピリジン−４−アミンを使用し、化合物１６４について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．８３分 ｍ／ｚ：４３７．１（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４３８．１。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２１１．１℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．７９−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．４９（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｔ，Ｊ＝５．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ）．
化合物１７０：Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−ピリジル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物１７０（４２ｍｇ）は、２−ブロモ−６−メチルピリジン−４−アミンの代わりに２，３−ジフルオロピリジン−４−アミンヒドロクロリドを使用し、化合物１６４について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．９４分 ｍ／ｚ：４５５．１（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４５６．１。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２１９．２℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．７９−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．４９（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−８．０１（ｍ，２Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ）
化合物１７１：Ｎ−（２−シアノ−６−メチル−４−ピリジル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中化合物１６４（１４６ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）およびシアン銅（Ｉ）（１０１．９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下で１６０℃で３時間加熱した。反応混合物をろ過し、溶液を、ヘプタン中１０〜１００％ ＥｔＯＡｃの勾配を使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。産物画分を濃縮した。得られた残留物を、メタノール中で溶解し、結晶が始まるまで水を追加した。産物を、ろ過し、５０℃で真空中で一晩乾燥させ、白色の粉末として化合物１７１（１７ｍｇ）がもたらされた。方法Ｄ；Ｒｔ：１．９０分 ｍ／ｚ：４５８．１（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４５９．１。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１７９．０℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．７９−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ，ＤＭＳＯシグナル下のシグナル），３．８３（ｓ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ）．
化合物１７２：３−フルオロＮ−（２−フルオロ−６−メチル−４−ピリジル）−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物１７２（７７ｍｇ）は、２−ブロモ−６−メチルピリジン−４−アミンの代わりに２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−４−アミンを使用し、化合物１６４について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．９１分 ｍ／ｚ：４５１．１（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４５２．１。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２１７．０℃。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．７８−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．４８（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ）．
２−（ジフルオロメチル）−６−メチル−ピリジン−４−アミンの合成
６−メチルピリジン−２−カルボキサルデヒド（２０００ｍｇ、１６．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７５ｍＬ）中で溶解した。ジエチルアミノサルファートリフルオリド（６．６５ｇ、４１．２７５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。溶液を２時間撹拌し、室温にした。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液によりクエンチし、鹹水（１０ｍＬ）により２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、２−（ジフルオロメチル）−６−メチル−ピリジンの油（２．２９ｇ）がもたらされた。２−（ジフルオロメチル）−６−メチル−ピリジン（２．２９ｇ、１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中で溶解した。過酸化水素３０％（２７．２ｇ、２４０ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（５０．４１ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＮａＯＨ １Ｍ（５００ｍＬ）により中和した。水層をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を２回（８０ｍＬ）水により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を、ペンタン〜酢酸エチル／ペンタン５０／５０の勾配を使用し、シリカでカラムクロマトグラフィーによって精製した。合成画分を濃縮し、黄色の油（１．０９ｇ）として２−（ジフルオロメチル）−６−メチル−１−オキシド−ピリジン−１−イウムがもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．０８（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．２−（ジフルオロメチル）−６−メチル−１−オキシド−ピリジン−１−イウム（１．０９ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を硫酸（１０ｍＬ）中で溶解し、０℃で硝酸（４ｍＬ）に滴下した。混合物を３時間９０℃で加熱した。混合物を０℃まで冷却し、ＮａＯＨ １０Ｍ（５００ｍＬ）により中和した。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）により抽出した。有機層を水（２×８０ｍＬ）、鹹水（５０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物は、ペンタン／ＥｔＯＡｃ ４／１〜２／１の勾配を使用し、シリカでカラムクロマトグラフィーによって精製した。合成画分を濃縮し、白色の固体（０．９ｇ）として２−（ジフルオロメチル）−６−メチル−４−ニトロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウムがもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝５２．６Ｈｚ １Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）．２−（ジフルオロメチル）−６−メチル−４−ニトロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム（０．９ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍＬ）中で溶解し、パラジウム炭素（１０％、３００ｍｇ）を追加し、混合物を真空下で脱気し、水素により数回加圧した。混合物を５０ｐｓｉ水素下で１８時間水素化した。懸濁液をセライト上でろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製した（条件：Ｂａｓｅ−ＣＡＮ；溶出液：１２％〜３２％、ｖ／ｖのＨ２Ｏ（０．０５％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）中ＣＨ３ＣＮ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５ｕ）。純粋な画分を収集し、揮発性物質を真空下で除去した。水層を炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）によってｐＨ＝９に調節した。水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を水（２×８０ｍＬ）、鹹水（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を乾燥させ、白色の固体（１８４ｍｇ）として２−（ジフルオロメチル）−６−メチル−ピリジン−４−アミンがもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝６．６１（ｔ，Ｊ＝５５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．
化合物１７３：Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−３−フルオロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物１７３（６９ｍｇ）は、２−ブロモ−６−メチルピリジン−４−アミンの代わりに２−（ジフルオロメチル）−６−メチル−ピリジン−４−アミンを使用し、化合物１６４について記載されるものと同様に調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：１．９１分 ｍ／ｚ：４８３．１（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４８４．１。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１８６．５℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．７８−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．４９（ｍ，５Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ）．
化合物１７４：Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−４−［（２，２−ジフルオロシクロブチル）スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
エチル４−クロロスルホニル−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（３６０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロシクロブタン−１−アミンヒドロクロリド（２０１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、ｅｎａｍｉｎｅから市販されている ＥＮ３００−８９７１８）、ＮａＨＣＯ３（３３６．４ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ、３８２．９ｍｍｏｌ）、およびモレキュラーシーブ４Å（３００ｍｇ）の混合物を撹拌し、２時間還流した。反応混合物を、まだ熱いうちにろ過した。ろ液を濃縮した。残留物は、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。産物画分を真空中で濃縮し、淡黄色の油としてエチル４−［（２，２−ジフルオロシクロブチル）スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（４２４ｍｇ）がもたらされ、これは経時的に凝固した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．２７ｍＬ、１Ｍ、２．２７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中エチル４−［（２，２−ジフルオロシクロブチル）スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１９３ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−クロロピリジン（９６．７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）に追加し、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を、ヘプタン中１０〜１００％ ＥｔＯＡｃの勾配を使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。産物画分を濃縮し、５０℃で一晩真空中で乾燥させた後、化合物１７４（１９９ｍｇ）が白色の粉末として得られた。方法Ｄ；Ｒｔ：１．７６分 ｍ／ｚ：４２１．１（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４２２．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５７−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．３１（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．０６−４．１９（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ）．化合物１７４（１８３ｍｇ）は、調製用のＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、０．２％ ｉＰｒＮＨ２を有するｉＰｒＯＨ）を介して鏡像異性体１７４ａおよび１７４ｂで分離した。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤＨ ４．６×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、０．２％ ｉＰｒＮＨ２を有する３０％ ｉＰｒＯＨを４分間保持、さらに０．２％ ｉＰｒＮＨ２を有する５０％ ｉＰｒＯＨを数分間、５０％で２分間保持）で１７４ａは、最初に溶出し、１７４ｂは次に溶出する。１７４ａ：ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２０５．７℃。１７４ｂ：ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２０５．５℃。
化合物１７５：Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−アミン（２０４１ｍｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を窒素下で圧力管においてアセトニトリル（９３ｍＬ）中で溶解した。モレキュラーシーブ（４Å／１１００ｍｇ）を追加し、懸濁液を窒素下で１０分間撹拌した。次いで、エチル４−クロロスルホニル−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（４ｇ、１４．８３ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（３７３８ｍｇ、４４．５ｍｍｏｌ）を追加し、圧力管を密閉し、２４時間８５℃で油浴において撹拌した。
混合物を室温まで冷却し、ガラスろ過器でろ過し、真空中で濃縮した。得られた粗製物を、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配溶離（１００：０〜０：１００）を使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（５７０ｍｇ）がもたらされ、これをそのまま使用した。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（５７０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−クロロピリジン（２４５．４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４．７７ｍＬ、１Ｍ、４．７７ｍｍｏｌ）中リチウムビス（トリメチルシリル）アミドにより処置し、これを３０分間撹拌した。次いで、塩化アンモニウム（水溶液／飽和／１０ｍＬ）を追加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を使用して１回抽出した。合わせた層を真空中で濃縮し、得られた粗製物を、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配溶離を使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空中で濃縮し、１８時間５５℃で真空オーブン中で乾燥させ、化合物１７５（３３２ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２０（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．方法Ｂ；Ｒｔ：０．９４分 ｍ／ｚ：４３９．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４４０．０。
化合物１７８：Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−４−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
２−（ジフルオロメチル）−６−メチル−ピリジン−４−アミン（４８．５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびエチル４−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（０．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で溶解した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．９２ｍＬ、１Ｍ、０．９２ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液、飽和、１０ｍＬ）によりクエンチした。有機層を除去し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を蒸発させて乾燥させ、残留物をヘプタン〜ＥｔＯＡｃ勾配を使用してシリカで精製した。得られた産物を、ＭｅＯＨ：水 １：１混合物から結晶化させ、白色の粉末として化合物１７８（５３ｍｇ）がもたらされた。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９５分 ｍ／ｚ：４５３．１（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４５４．１。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１８７．５℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，３Ｈ），２．４９（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ）．
化合物１７９：Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物１７９（５３ｍｇ）は、エチル４−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレートの代わりにエチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートを使用し、化合物１７８について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９６分 ｍ／ｚ：４５７．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４５８．１。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２００．６℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４９（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．０７（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝５５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ）．
化合物１８０：３−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−１−メチル−４−［［４−（トリフルオロメチル）テトラヒドロピラン−４−イル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
４−クロロ−５−［（２−クロロ−４−ピリジル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−スルホニルクロリド（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）テトラヒドロピラン−４−アミンヒドロクロリド（０．６１ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１０２．５５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、およびモレキュラーシーブ（４Å、１ｇ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）に分注し、１００℃で一晩加熱した。反応混合物をろ過し、調製ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：水、ＭｅＯＨ中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）を介して精製し、油として化合物１７８（１１ｍｇ）がもたらされた。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９２分 ｍ／ｚ：４９９．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：５００．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ ｐｐｍ １．８０−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．１９（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物１８１：３−シアノ−Ｎ−（６−シアノ−５−フルオロ−２−ピリジル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物７６（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２３．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４．４５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に分注し、１６０℃で２０分間マイクロ波で加熱した。反応混合物をろ過し、混合物を調製ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：水、ＭｅＯＨ中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）を介して精製し、化合物１８１（１１ｍｇ）がもたらされた。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９９分 ｍ／ｚ：４４３．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４４４．１。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１９７．２℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．０９（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７１−８．８２（ｍ，１Ｈ），１１．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物１８２：３−クロロ−Ｎ−［２−（１，１−ジフルオロエチル）−４−ピリジル］−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物１６（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ナトリウム１，１ジフルオロエタンスルフィナート（３７．０２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（９．３１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（８３．４μＬ、０．９４ｇ／ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）に分注し、勢いよく撹拌した。ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を追加し、撹拌を一晩継続した。ナトリウム１，１ジフルオロエタンスルフィナート（３７．０２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（８３．４μＬ、０．９４ｇ／ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）をさらに追加し、撹拌を週末にわたって継続した。ナトリウム１，１ジフルオロエタンスルフィナート（３７．０２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（８３．３５μＬ、０．９４ｇ／ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）をさらに追加し、撹拌を一晩継続した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物は、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：水、ＣＨ３ＣＮ中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）を介して精製し、化合物１８２（７ｍｇ）がもたらされた。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９８分 ｍ／ｚ：４７３．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４７４．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０３（ｔ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，３Ｈ），３．９２−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物１８３：３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ピリジル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物１８３（２０ｍｇ）は、２−アミノ−５−フルオロ−６−メチルピリジンの代わりに２−アミノ−４−シアノピリジンを使用し、化合物７について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９４分 ｍ／ｚ：４３４．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４３５．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．０１（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６２−８．６５（ｍ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ）．
化合物１８４：３−クロロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］−Ｎ−（３，５，６−トリフルオロ−２−ピリジル）ピロール−２−カルボキサミド
化合物１８４（６５ｍｇ）は、４−アミノ−２，３，６−トリフルオロピリジンの代わりに２−アミノ−３，５，６−トリフルオロピリジンを使用し、化合物４３について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９４分 ｍ／ｚ：４６３．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４６４．０。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１８４．８℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８８−４．０２（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），８．３６−８．５５（ｍ，２Ｈ），１０．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物１８５：３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物１８５（１６９ｍｇ）は、４−アミノ−２，３，６−トリフルオロピリジンの代わりに４−アミノ−３−クロロ−２，６−ジフルオロピリジンを使用し、化合物４３について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．１６分 ｍ／ｚ：４７９．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４８０．０。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２２５．５℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．０６（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ）．
化合物１８６：３−クロロ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物１８６（ｍｇ）は、４−アミノ−２，３，６−トリフルオロピリジンの代わりに４−アミノ−３，５−ジクロロ−２，６−ジフルオロピリジンを使用し、化合物４３について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０２分 ｍ／ｚ：５１２．９（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：５１３．９。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１８３．５℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．０４（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１１．０５（ｓ，１Ｈ）．
化合物１８７：３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２，５，６−トリフルオロ−４−ピリジル）−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物１８７（１００ｍｇ）は、４−アミノ−２，３，６−トリフルオロピリジンの代わりに４−アミノ−３−クロロ−２，５，６−トリフルオロピリジンを使用し、化合物４３について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０３分 ｍ／ｚ：４９６．９（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４９８．０。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１６２．８℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．０５（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１１．０７（ｓ，１Ｈ）．
化合物１８８：Ｎ−（２−シアノ−４−ピリジル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
エチル４−クロロスルホニル−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１２００ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（２１ｍＬ、０．９８ｇ／ｍＬ、２６０．１７ｍｍｏｌ）中で溶解した。１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−アミン（１１３１．２ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を３時間室温で撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配溶離（１００：０〜０：１００）を使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベージュ色の粉末としてエチル３−フルオロ−１−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（１．１５ｇ）がもたらされ、これを次のステップにおいてそのまま使用した。エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および４−アミノピリジン−２−カルボニトリル（５４．５５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、管においてＴＨＦ（４．１ｍＬ）中で溶解した。管に窒素を通気し、セプタムによりキャップし、室温で撹拌した。これに、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０４ｍＬ、１Ｍ、１．０４ｍｍｏｌ）をシリンジを使用して一度に追加した。得られた溶液を３時間撹拌した。次いで、塩化アンモニウム（水溶液／飽和／１０ｍＬ）を追加し、層を分離した。次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ）を使用しそれを１回抽出した。合わせた抽出物を真空中で濃縮し、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配溶離を使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた画分を真空中で濃縮し、Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（ＲＰ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ）、移動相（水、ＭｅＯＨ中０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）によって再精製した。所望の画分を減圧下で濃縮し、メタノール（２×２０ｍＬ）により２回同時蒸発させ、１８時間５５℃の真空オーブン中で乾燥させ、白色の粉末として化合物１８８（４５ｍｇ）がもたらされた。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９４分 ｍ／ｚ：４３２．１（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４３３．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３９（ｓ，６Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物１８９：Ｎ−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物１８９（８６ｍｇ）は、４−アミノピリジン−２−カルボニトリルの代わりに４−アミノ−２，６−ジフルオロピリジンを使用し、化合物１８８について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０６分 ｍ／ｚ：４４３．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４４４．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３９（ｓ，６Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物１９０：Ｎ−［（２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−フルオロ−１−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物１９０（４２ｍｇ）は、４−アミノピリジン−２−カルボニトリルの代わりに２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミンを使用し、化合物１８８について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９６分 ｍ／ｚ：４５７．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４５８．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３９（ｓ，６Ｈ），３．７７−３．８８（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．８４（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物１９１：Ｎ−（２−ブロモ−４−ピリジル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物１９１（８９ｍｇ）は、４−アミノピリジン−２−カルボニトリルの代わりに４−アミノ−２−ブロモピリジンを使用し、化合物１８８について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．００分 ｍ／ｚ：４８５．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４８６．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３９（ｓ，６Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物１９２：Ｎ−（２−シアノ−４−ピリジル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
エチル４−クロロスルホニル−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１５００ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（２６．２５ｍＬ、３２５．２ｍｍｏｌ）中で溶解した。１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−アミン（１３９２ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を６時間７０℃で撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。得られた残留物を、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配溶離（１００：０〜０：１００）を使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベージュ色の粉末としてエチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（１．２１ｇ）がもたらされた。エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および４−アミノピリジン−２−カルボニトリル（４０．０５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、管においてＴＨＦ（３ｍＬ）中で溶解した。管に窒素を通気し、セプタムによりキャップし、室温で撹拌した。これに、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．７６ｍＬ、１Ｍ、０．７６ｍｍｏｌ）をシリンジを使用して一度に追加した。得られた溶液を３時間撹拌した。次いで、塩化アンモニウム（水溶液／飽和／１０ｍＬ）を追加し、層を分離した。次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ）を使用しそれを１回抽出した。合わせた抽出物を真空中で濃縮し、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配溶離を使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた画分を真空中で濃縮し、（ＲＰ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ）でＰｒｅｐ ＨＰＬＣによって再精製した。移動相（水、ＭｅＯＨ中０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）。所望の画分を減圧下で濃縮し、メタノール（２×２０ｍＬ）により２回同時蒸発させ、１８時間５５℃の真空オーブン中で乾燥させ、白色の粉末として化合物１９２（５１ｍｇ）がもたらされた。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９０分 ｍ／ｚ：４３０．１（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４３１．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１４−１．３０（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．８９（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物１９３：Ｎ−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物１９３（８７ｍｇ）は、４−アミノピリジン−２−カルボニトリルの代わりに４−アミノ−２，６−ジフルオロピリジンを使用し、化合物１９２について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０３分 ｍ／ｚ：４４１．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４４２．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物１９４：Ｎ−（２−ブロモ−４−ピリジル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物１９４（８０ｍｇ）は、４−アミノピリジン−２−カルボニトリルの代わりに４−アミノ−２−ブロモピリジンを使用し、化合物１９２について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９７分 ｍ／ｚ：４８４．９（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４８６．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０５−１．３０（ｍ，４Ｈ），３．７２−３．８８（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物１９５：Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−ピリジル］−３−フルオロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物１９５（５３ｍｇ）は、４−アミノピリジン−２−カルボニトリルの代わりに２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−ピリジン−４−アミンヒドロクロリドを使用し、化合物１９２について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９７分 ｍ／ｚ：４７３．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４７４．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１５−１．２８（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝５３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物１９６：Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−フルオロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物１９６（８９ｍｇ）は、４−アミノピリジン−２−カルボニトリルの代わりに２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミンを使用し、化合物１９２について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９２分 ｍ／ｚ：４５５．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４５６．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１５−１．２５（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．８０（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物１９７：Ｎ−（２−シアノ−３−フルオロ−４−ピリジル）−４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中化合物１３１（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（３２．９３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、５分間窒素をパージした。次いで、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（２９．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を追加した。バイアルに窒素を通気し、キャップし、３０分間１６０℃ＭＷ照射下で撹拌した。混合物を、シリカ充填物上に直接注入し、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配溶離（１００：０〜０：１００）を使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空中で濃縮し、得られた粗製物を、Ｐｒｅｐ ＳＦＣを介してさらに精製し（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、０．４％ ｉＰｒＮＨ２を有するＥｔＯＨ）、化合物１９７（８４ｍｇ）がもたらされた。方法Ｄ；Ｒｔ：１．８３分 ｍ／ｚ：４４４．１（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４４５．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４２（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ）．
化合物１９８：Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）オキセタン−３−イル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
エチル４−クロロスルホニル−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（７５０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（１５ｍＬ、１８５．８４ｍｍｏｌ）中で溶解した。３−（トリフルオロメチル）−３−オキセタナミンヒドロクロリド（７４０．７ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を５時間７０℃で撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、トルエン（２×５０ｍＬ）を使用して同時蒸発させた。得られた残留物を、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃの勾配溶離（１００：０〜０：１００）を使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベージュ色の粉末としてエチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）オキセタン−３−イル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（７８０ｍｇ）がもたらされた。
エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）オキセタン−３−イル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（１０２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−クロロピリジン（３９．３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、管においてＴＨＦ（３ｍＬ）中で溶解した。管に窒素を通気し、セプタムによりキャップし、室温で撹拌した。これに、ＴＨＦ中リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．６８ｍＬ、１Ｍ、０．６８ｍｍｏｌ）をシリンジを使用して一度に追加した。得られた溶液を３時間撹拌した。次いで、塩化アンモニウム（水溶液／飽和／１０ｍＬ）を追加し、層を分離した。次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ）を使用しそれを１回抽出した。合わせた抽出物を真空中で濃縮し、ヘプタン〜ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配溶離を使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた画分を真空中で濃縮し、（ＲＰ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ）でＰｒｅｐ ＨＰＬＣによって再精製した。移動相（水、ＭｅＯＨ中０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）。所望の画分を減圧下で濃縮し、メタノール（２×２０ｍＬ）により２回同時蒸発させ、１８時間５５℃の真空オーブン中で乾燥させ、白色の粉末として化合物１９８（８３ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．８３（ｓ，３Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５７−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），９．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ）．方法Ｂ：Ｒｔ：０．８６ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４５５．０（Ｍ−Ｈ）計算精密質量：４５６．０。
化合物１９９：Ｎ−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）−３−フルオロ−１，５−ジメチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物１９９（１０１ｍｇ）は、４−アミノ−２−クロロピリジンの代わりに４−アミノ−２，６−ジフルオロピリジンを使用し、化合物２００について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０５分 ｍ／ｚ：４４３．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４４４．１。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１９６．６℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），８．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物２００：Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−フルオロ−１，５−ジメチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（２５００ｍｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を酢酸（５０ｍＬ）中Ｂｒ２（１７３１ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に追加し、穏やかに還流した。反応混合物を２時間加熱し、室温まで冷却し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中で溶解し、ＮａＨＣＯ３（水溶液、飽和）により洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、淡黄色の粉末としてエチル５−ブロモ−３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレートがもたらされ、これを次のステップにおいてそのまま使用した。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中得られたエチル５−ブロモ−３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート、テトラメチルすず（２７１８ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ）に５分間窒素を通気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８３４．２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物をマイクロ波において３０分間１４０℃で加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物は、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、灰白色の粉末としてエチル３−フルオロ−１，５−ジメチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（２．４４ｇ）がもたらされた。エチル３−フルオロ−１，５−ジメチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−クロロピリジン（０．７６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中で溶解した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（２．０８ｍＬ、１Ｍ、２．０８ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液、飽和、１０ｍＬ）によりクエンチした。有機層を除去し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を蒸発させて乾燥させ、残留物をヘプタン〜ＥｔＯＡｃ勾配を使用してシリカで精製した。化合物２００（１０７ｍｇ）をＭｅＯＨ：水 １：１混合物から結晶化させ、白色の粉末がもたらされた。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９７分 ｍ／ｚ：４４１．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４４２．０。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２２９．３℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ）．
化合物２０１：Ｎ−［（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−ピリジル］−３−フルオロ−１−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物２０１（９１ｍｇ）は、４−アミノピリジン−２−カルボニトリルの代わりに２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−ピリジン−４−アミンヒドロクロリドを使用し、化合物１８８について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０３分 ｍ／ｚ：４７５．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４７６．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４０（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝５３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６−８．５４（ｍ，２Ｈ），１０．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物２０２：Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−ピリジル］−３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物２０２（１１８ｍｇ）は、２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−４−アミンの代わりに２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−ピリジン−４−アミン（７７．２４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を使用し、化合物１５２について記載されるものと同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．０７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝５２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．方法Ｂ；Ｒｔ：０．９９分 ｍ／ｚ：４６１．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４６２．０６。
化合物２０３：Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロ−４−ピリジル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物２０３（４３ｍｇ）は、４−アミノピリジン−２−カルボニトリルの代わりに２−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−４−アミンを使用し、化合物１９２について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０４分 ｍ／ｚ：５００．９（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：５０２．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１０−１．３０（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物２０４：Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−ピリジル］−４−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
化合物２０４（１３０ｍｇ）は、２−ブロモ−６−メチルピリジン−４−アミンの代わりに２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−ピリジン−４−アミン（８５．２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を使用し、化合物１５７について記載されるものと同様に調製した。ｉ−ＰｒＯＨからの結晶化の代わりに、Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣによる追加の精製を、（ＲＰ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ）で行った。移動相（水、ＭｅＯＨ中０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）。所望の画分を減圧下で濃縮し、メタノール（２×２０ｍＬ）により２回同時蒸発させ、１８時間５５℃の真空オーブン中で乾燥させ、白色の粉末として化合物２０４（１３０ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，３Ｈ），３．５５（ｄｑ，Ｊ＝１４．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝５３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．２９（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ）．方法Ｂ：Ｒｔ：０．９９ｍｉｎ．ｍ／ｚ：４５７．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４５８．０８。
化合物２０５：Ｎ−（２−ブロモ−４−ピリジル）−３−フルオロ−１，５−ジメチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物２０５（６０ｍｇ）は、４−アミノ−２−クロロピリジンの代わりに４−アミノ−２−ブロモピリジンを使用し、化合物２００について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０１分 ｍ／ｚ：４８６．９（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４８８．０。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２２２．７℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８４−４．０２（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ）．
化合物２０６：Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−フルオロ−１，５−ジメチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物２０６（１０１ｍｇ）は、４−アミノ−２−クロロピリジンの代わりに２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミンを使用し、化合物２００について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９７分 ｍ／ｚ：４５７．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４５８．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．９９（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．８１（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５１−８．５９（ｍ，２Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ）．
化合物２０７：Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−ピリジル］−３−フルオロ−１，５−ジメチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物２０７（５４ｍｇ）は、４−アミノ−２−クロロピリジンの代わりに２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−ピリジン−４−アミンを使用し、化合物２００について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０２分 ｍ／ｚ：４７５．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４７６．１。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２０１．９℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．９８（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝５３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物２０８：Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−ピリジル］−３−フルオロ−１−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）オキセタン−３−イル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物２０８（７０ｍｇ）は、４−アミノ−２−クロロピリジンの代わりに２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−ピリジン−４−アミン（６１．９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を使用し、化合物１９８について記載されるものと同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．８６（ｓ，３Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝５２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），９．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．方法Ｂ；Ｒｔ：０．９１分 ｍ／ｚ：４８９．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４９０．０５。
化合物２０９：Ｎ−（２−ブロモ−４−ピリジル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）オキセタン−３−イル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物２０９（７０ｍｇ）は、４−アミノ−２−クロロピリジンの代わりに４−アミノ−２−ブロモピリジンを使用し、化合物１９８について記載されるものと同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．８３（ｓ，３Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ）．方法Ｂ；Ｒｔ：０．９分 ｍ／ｚ：４９８．９（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４９９．９８。
化合物２１０：Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−フルオロ−１−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）オキセタン−３−イル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物２１０（７７ｍｇ）は、４−アミノ−２−クロロピリジンの代わりに２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（５５．１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を使用し、化合物１９８について記載されるものと同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．８４（ｓ，３Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｍ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ）．方法Ｂ；Ｒｔ：０．８６分 ｍ／ｚ：４７１．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４７２．０６。
化合物２１１：Ｎ−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）オキセタン−３−イル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物２１１（４０ｍｇ）は、４−アミノ−２−クロロピリジンの代わりに４−アミノ−２，６−ジフルオロピリジンを使用し、化合物１９８について記載されるものと同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．８４（ｓ，３Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），９．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ）．方法Ｂ；Ｒｔ：０．９７分 ｍ／ｚ：４５７．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４５８．０５。
化合物２１２：Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロ−４−ピリジル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）オキセタン−３−イル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物２１２（４３ｍｇ）は、４−アミノ−２−クロロピリジンの代わりに２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−アミンを使用し、化合物１９８について記載されるものと同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．８５（ｓ，３Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），９．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．方法Ｂ；Ｒｔ：０．９５分 ｍ／ｚ：４７３．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４７４．０２。
化合物２１３：Ｎ−（２−クロロ−６−メチル−４−ピリジル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物２１３（２１２ｍｇ）は、２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−４−アミンの代わりに２−クロロ−６−メチル−ピリジン−４−アミン（１４２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を使用し、化合物１５２について記載されるものと同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．８７（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．方法Ｂ；Ｒｔ：１．００分 ｍ／ｚ：４４１．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４４２．０５。
２−クロロ−６−フルオロ−ピリジン−４−アミンの合成
密封した管中の２，６−ジクロロイソニコチン酸（７ｇ、３６．４６ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（５ｇ、１８２．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下で３０分間１５０°で加熱した。反応混合物を、冷却し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；条件：０．２２５％ＨＣＯＯＨ−ＡＣＮ 流速（ｍＬ／分）：８０）によって精製した。産物画分を濃縮し、淡黄色の固体（６．５ｇ）として２−クロロ−６−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチルアミノ］ピリジン−４−カルボン酸がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．５６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ．，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）．
トリメチルシリル）ジアゾメタン（８．７ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を、０℃メタノール（５ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）中２−クロロ−６−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチルアミノ］ピリジン−４−カルボン酸（４．７ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、２５℃で２５分間撹拌した。溶液を濃縮し、黄色の固体としてメチル２−クロロ−６−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチルアミノ］ピリジン−４−カルボキシレート（５．０ｇ）がもたらされ、これをそのまま使用した。ＴＦＡ（５ｍＬ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中メチル２−クロロ−６−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチルアミノ］ピリジン−４−カルボキシレート（５．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の溶液に追加し、２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。結果として生じた固体を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４０ｍＬ）中で３０分間倍散した。固体をろ過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０ｍＬ）により洗浄し、淡黄色の固体としてメチル２−アミノ−６−クロロ−ピリジン−４−カルボキシレート（３．０ｇ）がもたらされた。水酸化ナトリウム（３．０ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）を、０℃で水（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）中メチル２−アミノ−６−クロロ−ピリジン−４−カルボキシレート（２．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に追加し、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＨＣｌ（７ｍＬ）により酸性化した。褐色の固体をろ過し、水（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）により洗浄し、凍結乾燥し、２−アミノ−６−クロロ−ピリジン−４−カルボン酸（２．２ｇ）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．２−アミノ−６−クロロ−ピリジン−４−カルボン酸（１．２ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中で溶解した。次いで、トリエチルアミン（２．９７ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（３．０１ｇ、２７．８２ｍｍｏｌ）、およびジフェニルホスホリルアジド（２．９７ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）を追加し、１６時間１１０℃で加熱した。反応混合物を冷却した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を追加し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液６０ｍＬ）により洗浄した。混合物をろ過し、固体をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により洗浄し、有機層をろ液から分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせ、鹹水（７０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、褐色の油がもたらされた。油を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０〜５０％）によって精製し、無色の油としてベンジルＮ−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリジル）カルバメートがもたらされた。亜硝酸ナトリウム（８９４ｍｇ、１２．９６ｍｍｏｌ）を、０℃でピリジンヒドロフルオリド（１ｍＬ）中ベンジルＮ−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリジル）カルバメート（３６０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に追加し、２５℃で２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ飽和水溶液）を追加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を、鹹水（７０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル＝０〜３０％、ＴＬＣペンタン：ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．８）によって精製し、無色の油としてベンジルＮ−（２−クロロ−６−フルオロ−４−ピリジル）カルバメート（２００ｍｇ）がもたらされた。二酸化白金（１０ｍｇ）を、メタノール（２０ｍＬ）中ベンジルＮ−（２−クロロ−６−フルオロ−４−ピリジル）カルバメートの溶液に窒素下で追加し、混合物を２５℃で１６時間水素雰囲気下で撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ．条件：０．０５％アンモニア−ＡＣＮ）によって精製した。得られた固体を乾燥させ、白色の固体として２−クロロ−６−フルオロ−ピリジン−４−アミン（３３ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝６．８３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物２１５：Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロ−４−ピリジル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（７８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−６−フルオロ−ピリジン−４−アミン（３３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中で溶解した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．６８ｍＬ、１Ｍ、０．６８ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を９０分間室温で撹拌した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．６８ｍＬ、１Ｍ、０．６８ｍｍｏｌ）をさらに追加し、反応混合物を３０分間室温で撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）によりクエンチし、有機層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を蒸発させて乾燥させた。残留物をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で溶解し、０〜１００％のヘプタン中酢酸エチルを使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、白色の固体がもたらされ、これを、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：水、ＣＨ３ＣＮ中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）を介して精製し、化合物２１５（４２ｍｇ）がもたらされた。方法Ｂ；Ｒｔ：１．１９分 ｍ／ｚ：４４５．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４４６．０２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．０６（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
２−ブロモ−６−フルオロ−ピリジン−４−アミンの合成
無水酢酸（２０ｍＬ、２１２ｍｍｏｌ）中２，６−ジフルオロピリジン−４−アミン（２５０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を、３時間１００℃で撹拌した。２０℃まで冷却した後、水（３０ｍＬ）を追加し、さらに３０分間撹拌した。水相をｐＨ＝１０までＮａＨＣＯ３水溶液により塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）により抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して乾燥させた。残留物を、シリカでカラムクロマトグラフィーによって精製した（溶出液：１００／０〜３０／７０の石油エーテル／酢酸エチル）。産物画分を濃縮し、黄色の固体（２４０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）がもたらされた。ＡｃＯＨ（４ｍＬ）中Ｎ−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）アセトアミド（１８０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、密封した管においてＨＢｒ／ＡｃＯＨ（３５％、６．５ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を追加し、これを１時間マイクロ波照射下で１２０℃で撹拌した。反応混合物を濃縮して、乾燥させ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ（溶出液：３％〜３３％、ｖ／ｖのＨＣＯＯＨ−ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、流速：３０ｍｌ／分）で調製用高速液体クロマトグラフィーによってさらに精製した。純粋な画分を収集し、揮発性物質を真空下で除去した。水層を凍結乾燥し、乾燥させ、２−ブロモ−６−フルオロ−ピリジン−４−アミン（９．９ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．
化合物２１６：Ｎ−（２−ブロモ−６−フルオロ−４−ピリジル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
化合物２１６（９ｍｇ）は、エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（１６ｍｇ）から出発して、２−クロロ−６−フルオロ−ピリジン−４−アミンの代わりに２−ブロモ−６−フルオロ−ピリジン−４−アミン（９ｍｇ）を使用し、化合物２１５について記載されるものと同様に調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．２０分 ｍ／ｚ：４８８．９（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４８９．９７．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．０２（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．８５（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
化合物２１７：Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ピペリジル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキサミド
エチル４−クロロスルホニル−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシレート（１ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（４Å）、および１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−アミン（１．３５ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１９ｍＬ）中で溶解し、ＮａＨＣＯ３（９３５ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を室温で追加した。次いで、溶液を１時間８０℃まで加熱した。溶液をろ過し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、水により洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、淡黄色の固体としてエチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ピペリジル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（１．４７ｇ）がもたらされた。窒素下乾燥ＴＨＦ（１７ｍＬ）中エチル３−フルオロ−１−メチル−４−［［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ピペリジル］スルファモイル］ピロール−２−カルボキシレート（３９３ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）および２−クロロピリジン−４−アミン（１５８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）に、ＬｉＨＭＤＳ（ヘキサン中１Ｍ）（３．７８ｍＬ、１Ｍ、３．７８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。１６時間後、ＮＨ４Ｃｌを追加し、溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）により希釈した。合わせた有機化合物をＭｇＳＯ４により乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗製物は、１００／０〜５０／５０ ヘプタン／ＥｔＯＡｃの勾配溶離を使用し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、その後ジイソプロピルエーテルから沈殿させ、最後にＭｅＯＨ／水から結晶にし、固体として化合物２１７（３００ｍｇ）がもたらされた。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：１９１．８℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４０−１．５１（ｍ，２Ｈ）１．６３−１．７１（ｍ，２Ｈ）２．２８−２．３６（ｍ，２Ｈ）２．７９−２．８５（ｍ，２Ｈ）２．９９−３．１６（ｍ，３Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）１０．５３（ｓ，１Ｈ）．方法Ｂ；Ｒｔ：１．０６分 ｍ／ｚ：４９６．０（Ｍ−Ｈ）− 計算精密質量：４９７．０９。
生物学的な実施例−式（ＩＡ）の化合物の抗ＨＢＶ活性
抗ＨＢＶ活性を、安定したトランスフェクト細胞株、ＨｅｐＧ２．２．１５を使用して測定した。この細胞株は、比較的一貫した高レベルのＨＢＶビリオン粒子を分泌することが記載され、これは、チンパンジーにおいて、急性および慢性の両方の感染症および疾患を引き起こすことが示された。
抗ウイルスアッセイのために、細胞を、二通り、９６ウェルプレートにおいて段階希釈化合物により３日間２回処置した。６日間の処置の後、抗ウイルス活性は、リアルタイムＰＣＲならびにＨＢＶ特異的プライマーおよびプローブを使用し、分泌されたビリオン由来の精製ＨＢＶ ＤＮＡの定量化によって決定した。
抗ＨＢＶ活性はまた、ドキシサイクリンの非存在下においてＨＢＶを複製する（Ｔｅｔ−ｏｆｆシステム）安定した誘発性ＨＢＶ生成細胞株である、ＨｅｐＧ２．１１７細胞株を使用して測定した。抗ウイルスアッセイのために、ＨＢＶ複製を誘発し、その後、二通り、９６ウェルプレートにおいて段階希釈化合物により処置した。３日間の処置の後、抗ウイルス活性は、リアルタイムＰＣＲならびにＨＢＶ特異的プライマーセットおよびプローブを使用し、細胞内ＨＢＶ ＤＮＡの定量化によって決定した。
化合物の細胞傷害性は、化合物の存在下において４日間インキュベートしたＨｅｐＧ２細胞を使用して試験した。細胞の生存率は、Ｒｅｓａｚｕｒｉｎアッセイを使用して判断した。結果を表１に示す。
その代わりに、細胞傷害性は、ＡＴＰアッセイを介して決定した：Ｐｅｒｋｉｎ ＥｌｍｅｒのＡＴＰｌｉｔｅキットは、ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）レベルの決定によってＨｅｐＧ２細胞株に対する化合物の細胞傷害性を判断するために使用した。ＡＴＰがすべての代謝的に活性な細胞において存在し、細胞傷害のいかなる形態も、細胞のＡＴＰ濃度の急速な減少をもたらすので、ＡＴＰは、機能的完全性および細胞生存率についてのマーカーとなる。化合物のインキュベーション後、１容量のＡＴＰｌｉｔｅ溶液を細胞に追加し、発光シグナルを測定した。結果を表２に示す。

Claims (13)

  1. 式（Ａ）の化合物
    またはその立体異性体もしくは互変異性体（式中、
    は、
    を示し、
    は、１個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリールを示し、
    Ｘは、ＣＲ７を示し、
    Ｙは、ＣＲ８を示し、
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、
    Ｒ４は、水素、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、もしくはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり、
    Ｒ５は、水素であり、
    Ｒ６は、Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１つもしくは複数のヘテロ原子を任意選択で含有する３−７員飽和環からなる群から選択され、そのような３−７員飽和環もしくはＣ２−Ｃ６アルキルは、水素、−ＯＨ、フルオロ、オキソ、ならびに１つもしくは複数のフルオロおよび／もしくは−ＯＨにより任意選択で置換されるＣ１−Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つもしくは複数の置換基により任意選択で置換され、
    Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、メチル、−ＣＮ、フルオロ、ブロモ、もしくはクロロを示す）
    またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和化合物。
  2. 式（Ｉ）を有する請求項１に記載の化合物
    またはその立体異性体もしくは互変異性体（式中、
    は、
    を示し、
    は、１個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリールを示し、
    Ｘは、ＣＲ７を示し、
    Ｙは、ＣＲ８を示し、
    Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、
    Ｒ４は、水素、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、もしくはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり、
    Ｒ５は、水素であり、
    Ｒ６は、Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１つもしくは複数のヘテロ原子を任意選択で含有する３−７員飽和環からなる群から選択され、そのような３−７員飽和環もしくはＣ２−Ｃ６アルキルは、水素、−ＯＨ、フルオロ、オキソ、ならびに１つもしくは複数のフルオロおよび／もしくは−ＯＨにより任意選択で置換されるＣ１−Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つもしくは複数の置換基により任意選択で置換され、
    Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、メチル、−ＣＮ、フルオロ、ブロモ、もしくはクロロを示す）
    またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和化合物。
  3. 式（ＩＤ）を有する請求項１または２に記載の化合物
    またはその立体異性体もしくは互変異性体（式中、
    は、
    を示し、
    Ｘは、ＣＲ７を示し、
    Ｙは、ＣＲ８を示し、
    Ｒａは、フルオロ、ブロモ、クロロ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、
    ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素またはフルオロであり、
    Ｒ４は、水素、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、もしくはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり、
    Ｒ５は、水素であり、
    Ｒ６は、Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１つもしくは複数のヘテロ原子を任意選択で含有する３−７員飽和環からなる群から選択され、そのような３−７員飽和環もしくはＣ２−Ｃ６アルキルは、水素、−ＯＨ、フルオロ、オキソ、ならびに１つもしくは複数のフルオロおよび／もしくは−ＯＨにより任意選択で置換されるＣ１−Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つもしくは複数の置換基により任意選択で置換され、
    Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、メチル、−ＣＮ、フルオロ、もしくはクロロを示す）
    またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和化合物。
  4. Ｒ４が、メチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ６が、任意選択で１個の酸素を含有する３−７員飽和環を含有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ６が、１個の酸素を含有する４員飽和環であり、そのような４員飽和環が、１つまたは複数のＣ１−Ｃ４アルキルにより任意選択で置換される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ６が、１つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換された分岐Ｃ３−Ｃ６アルキルを含むまたはＲ６が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを含み、そのようなＣ３−Ｃ６シクロアルキルが、１つもしくは複数のフルオロにより置換されるまたは１つもしくは複数のフルオロにより置換されたＣ１−Ｃ４により置換される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ６が、１つまたは複数のフルオロにより置換された分岐Ｃ３−Ｃ６アルキルである、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ８が、フルオロまたはクロロである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒｂおよび／またはＲｃが、水素である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 哺乳動物におけるＨＢＶ感染症の予防または治療における使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリヤを含む医薬組成物。
  13. （ａ）請求項１〜１０のいずれか一項において定義される式（Ａ）の化合物または請求項１２に記載の医薬組成物および（ｂ）ＨＢＶ感染症の治療における同時の、別々の、または連続した使用のための組み合わせの調製物としての別のＨＢＶ阻害剤を含有する製品。
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