ES2879674T3 - Compuestos de pirrolizina sustituidos y usos de los mismos - Google Patents

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Joshua A Kaplan
Thorsten A Kirschberg
Tetsuya Kobayashi
Scott E Lazerwith
Rick Andrew Lee
Jonathan William Medley
Michael L Mitchell
Philip Anthony Morganelli
Hyung-Jung Pyun
Sophia L Shevick
Neil H Squires
William J Watkins
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Abstract

Un compuesto de la Fórmula (I), **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1A, C3-8 cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 R1B, o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1C; cada R1A es independientemente halógeno, -OH, -CN, C1-2 haloalquilo, -C(O)NRXRY, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1D, o un heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D, siempre que no más de 1 R1A sea C6-10 arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1D o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; cada R1B es independientemente -CN, halógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 -OH o -NRaRb, C2-4 alquinilo, C1-4 alcoxi, C1-2 haloalquilo, C3-6 cicloalquilo, -C(O)NRXRY, o un heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D, siempre que no más de 1 R1B es C3-6 cicloalquilo o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, o, y S; cada R1C es independientemente C1-6 alquilo, oxo, C1-4 haloalquilo, -C(O)H, -C(O)C1-4 alquilo, -C(O)OC1-4 alquilo, o un heteroarilo de 5 a 12 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D, siempre que no más de 1 R1C sea un heteroarilo de 5 a 12 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; cada RX es independientemente -H, C3-6 cicloalquilo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ, heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 RZ; cada RY es independientemente -H o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ; o RX y RY se toman juntos para formar un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 RZ; donde cada RZ es independientemente halógeno, metilo, etilo, oxo, -OH, -S(O)2C1-3 alquilo, o 3 a 8 heterociclilo monocíclico o bicíclico de miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; cada Ra es -H, C1-3 alquilo, o un heterociclilo de 3 a 8 miembros monocíclico o bicíclico que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 RZ; cada Rb es -H o C1-3 alquilo; o Ra y Rb tomados juntos forman un anillo monocíclico de 3 a 8 miembros o un heterociclo bicíclico opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ; el resto **(Ver fórmula)** es una pirrolidina o un heterociclo bicíclico de 5-7 miembros que tiene un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con 1 a 6 grupos R2; en donde cada R2 es halógeno independientemente, C1-3 alquilo, -OH, o -OC1-3 alquilo; R3 es -H, halógeno, o C1-4 alquilo; R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 R4A, o piridinilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 R4B; y cada R1D, R4A y R4B son independientemente -CN, halógeno, C1-4 alquilo, -OC1-4 alquilo, -OC1-4 haloalquilo o C1- 4 haloalquilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de pirrolizina sustituidos y usos de los mismos
CAMPO
[0001] Esta solicitud se refiere generalmente a ciertos compuestos sustituidos de pirrolizina, y composiciones farmacéuticas que inhiben la replicación del HBV, y métodos de fabricación y uso de ellos.
ANTECEDENTES
[0002] El virus de la hepatitis B (HBV) es un virus de ADN de doble cadena envuelto parcialmente. E1HBV es una enfermedad infecciosa que afecta al hígado. Los síntomas iniciales de la infección pueden incluir vómitos, ictericia, letargo, orina oscura y dolor abdominal. La infección crónica por HBV puede provocar cirrosis y cáncer de hígado. Las terapias actualmente disponibles pueden inhibir la replicación del virus y minimizar el daño hepático; sin embargo, actualmente no hay terapias disponibles que puedan eliminar de manera confiable una infección por HBV.
[0003] En vista de la persistencia de la infección por HBV, existe una necesidad de nuevas opciones terapéuticas, incluyendo nuevos inhibidores de la replicación del HBV. Además, los compuestos capaces de inhibir la replicación del HBV mientras tienen un aclaramiento metabólico previsto bajo son de particular interés. El documento WO 2015/011281 se refiere a inhibidores de la replicación del h Bv , así como a los procesos para preparar dichos compuestos, las composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso, solo o en combinación con otros inhibidores de1HBV, en la terapia del HBV.
RESUMEN
[0004] Tal como se define en las reivindicaciones, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000002_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
R1 es C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1A, C3-8 cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 R1B, o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1C;
cada R1A es independientemente halógeno, -OH, -CN, C1-2 haloalquilo, -C(O)NRXRY, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1D, o un heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D, siempre que no más de 1 R1A sea C6-10 arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1D o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D;
cada R1B es independientemente -CN, halógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 -OH o -NRaRb, C2-4 alquinilo, C1-4 alcoxi, C1-2 haloalquilo, C3-6 cicloalquilo, -C(O)NRXRY, o un heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D, siempre que no más de 1 R1B es C3-6 cicloalquilo o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, o, y S opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1D; cada R1C es independientemente C1-6 alquilo, oxo, C-m haloalquilo, -C(O)H, -C(O)Ci-4 alquilo, -C(O)OCi-4 alquilo, o un heteroarilo de 5 a 12 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D, siempre que no más de 1 R1C es un heteroarilo de 5 a 12 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D;
cada RX es independientemente -H, C3-6 cicloalquilo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ, heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ;
cada RY es independientemente -H o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ;
0 RX y RY se toman juntos para formar un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R Z;
donde cada RZ es independientemente halógeno, metilo, etilo, oxo, -OH, -S(O)2C i-3 alquilo, o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
cada Ra es -H, C1-3 alquilo, o un heterociclilo de 3 a 8 miembros monocíclico o bicíclico que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 RZ;
cada Rb es -H o C1-3 alquilo;
o Ra y Rb tomados juntos forman un anillo monocíclico de 3 a 8 miembros o un heterociclo bicíclico opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ;
el resto
Figure imgf000003_0001
es un anillo de pirrolidina o un heterociclo bicíclico de 5-7 miembros que tiene un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con 1 a 6 grupos R2;
en donde cada R2 es halógeno independientemente, C1-3 alquilo, -OH, o -OC1-3 alquilo;
R3 es -H, halógeno, o C1-4 alquilo;
R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 R4A o piridinilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 R4B; y cada R1D, R4A y R4B son independientemente -CN, halógeno, C1-4 alquilo, -OC1-4 alquilo, -OC1-4 haloalquilo o Ci-4 haloalquilo.
[0005] En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende uno o más agentes terapéuticos adicionales.
[0006] En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporciona para su uso en terapia médica.078*
[0007] Los kits que comprenden los compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o las composiciones farmacéuticas también se proporcionan de los anteriores. También se proporcionan artículos de fabricación que comprenden una dosis unitaria de los compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de los anteriores. También se proporcionan métodos para preparar compuestos de la presente divulgación.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
[0008] La siguiente descripción se hace con el entendimiento de que la presente descripción ha de ser considerada como una ejemplificación de la materia reivindicada, y no está destinada a limitar las reivindicaciones adjuntas a las realizaciones específicas ilustradas. Los encabezados utilizados a lo largo de esta descripción se proporcionan por conveniencia y no deben interpretarse en el documento que limitan las reivindicaciones de ninguna manera. Las realizaciones ilustradas bajo cualquier encabezado pueden combinarse con las realizaciones ilustradas bajo cualquier otro encabezado.
I. DEFINICIONES
[0009] A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado que comúnmente entendido por un experto ordinario en la técnica. Un guión al principio o al final de un grupo químico es una cuestión de conveniencia para indicar el punto de unión a un resto parental; los grupos químicos se pueden representar con o sin uno o más guiones sin perder su significado ordinario. Un prefijo como "Cu-v" o (Cu-Cv) indica que el siguiente grupo tiene de u a v átomos de carbono, donde u y v son números enteros. Por ejemplo, "C1-6 alquilo" indica que el grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
[0010] "Alquilo" es un hidrocarburo monovalente lineal o ramificado saturado. Por ejemplo, un grupo alquilo puede tener de 1 a 10 átomos de carbono (es decir, (C1-1ü)alquilo) o de 1 a 8 átomos de carbono (es decir, (C1-s)alquilo) o de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, (C1-6 alquilo) o de 1 a 4 átomos de carbono (es decir, (C1-4)alquilo). Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1 -propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo (/-Pr, /-propilo, -CH(CH3)2), 1 -butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1 -propilo (/-Bu, /-butilo, -CH2CH(CH3)2), 2 -butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3) CH2CH3), 2-metil- 2-propilo (f-Bu, f-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentil, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butilo (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3) CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3), 2-metil-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3) CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3- pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3 y octilo (-(CH2)7CH3).
[0011] "Alcoxi" se refiere al grupo -O-alquilo, donde alquilo es como se ha definido anteriormente. Por ejemplo, C1 -4 alcoxi se refiere a un grupo -O-alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos.
[0012] "Alquinilo" es un radical de hidrocarburo monovalente lineal o ramificado con al menos un triple enlace carbonocarbono. Por ejemplo, un grupo alquinilo puede tener de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, C2-8 alquino) o de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, C2-6 alquinilo) o de 2 a 4 átomos de carbono (es decir, C2-4 alquinilo). Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a acetilenilo (-CECH), propargilo (-CH2CECH) y -CH2-CEC-CH3.
[0013] El término "halo" o "halógeno" tal como se utiliza aquí se refiere a fluoro (-F), cloro (-Cl), bromo (-Br) y yodo (-I).
[0014] El término "haloalquilo" tal como se utiliza aquí se refiere a un alquilo como se define en este documento, en donde uno o más átomos de hidrógeno del alquilo se sustituyen independientemente por un sustituyente halo, que puede ser el mismo o diferente. Por ejemplo, C1-4 haloalquilo es un C1-4 alquilo en donde uno o más de los átomos de hidrógeno del C1-4 alquilo han sido reemplazados por un sustituyente halo. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, pero no se limitan a fluorometilo, fluoroclorometilo, difluorometilo, difluoroclorometilo, trifluorometilo, 1 ,1 ,1-trifluoroetilo y pentafluoroetilo.
[0015] El término "arilo" tal como se utiliza aquí, se refiere a un único anillo de carbono todo aromático o un sistema de anillo múltiple condensado todo de carbono en donde al menos uno de los anillos es aromático. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, un grupo arilo tiene de 6 a 20 átomos de carbono, de 6 a 14 átomos de carbono o de 6 a 12 átomos de carbono. Arilo incluye un radical fenilo. Arilo también incluye múltiples sistemas de anillos condensados (p. ej., sistemas de anillos que comprenden 2, 3 o 4 anillos) que tienen aproximadamente de 9 a 20 átomos de carbono en los que al menos un anillo es aromático y en los que los otros anillos pueden ser aromáticos o no aromáticos (es decir, carbociclo). Dichos sistemas de anillos condensados múltiples están opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos oxo en cualquier porción de carbociclo del sistema de anillos condensados múltiples. Los anillos del sistema de anillos condensados múltiples se pueden conectar entre sí mediante enlaces fusionados, espiro y puenteados cuando lo permitan los requisitos de valencia. También debe entenderse que cuando se hace referencia a un cierto arilo de rango de átomos (por ejemplo, arilo de 6 a 10 miembros), el rango de átomos es para los átomos totales del anillo del arilo. Por ejemplo, un arilo de 6 miembros incluiría fenilo y un arilo de 10 miembros incluiría naftilo y 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftilo. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a fenilo, indenilo, naftilo, 1,2, 3, 4-tetrahidronaftilo, antracenilo y similares.016*
[0016] El término "heteroarilo" tal como se utiliza aquí se refiere a un único anillo aromático que tiene al menos un átomo distinto de carbono en el anillo, en donde el átomo se selecciona del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; "heteroarilo" también incluye múltiples sistemas de anillos condensados que tienen al menos uno de tales anillos aromáticos, cuyos múltiples sistemas de anillos condensados se describen adicionalmente a continuación. Por tanto, "heteroarilo" incluye anillos aromáticos simples de aproximadamente 1 a 6 átomos de carbono y aproximadamente 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre. Los átomos de azufre y nitrógeno también pueden estar presentes en forma oxidada siempre que el anillo sea aromático. Los sistemas de anillo heteroarilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a piridilo, pirimidinilo, oxazolilo o furilo. "Heteroarilo" también incluye múltiples sistemas de anillos condensados (por ejemplo, sistemas de anillos que comprenden 2, 3 o 4 anillos) en los que un grupo heteroarilo, como se define anteriormente, se condensa con uno o más anillos seleccionados de heteroarilos (para formar, p. ej., 1,8-naftiridinilo), heterociclos (para formar, p. ej., 1,2,3,4 -tetrahidro-1,8-naftiridinilo), carbociclos (para formar, p. ej., 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo) y arilos (para formar, p. ej., indazolilo) para formar el sistema de anillo condensado múltiple. Por tanto, un heteroarilo (un anillo aromático único o un sistema de anillo condensado múltiple) tiene aproximadamente 1-20 átomos de carbono y aproximadamente 1-6 heteroátomos dentro del anillo heteroarilo. Dichos sistemas de anillos condensados múltiples pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) grupos oxo en las porciones de carbociclo o heterociclo del anillo condensado. Los anillos del sistema de anillos condensados múltiples se pueden conectar entre sí mediante enlaces fusionados, espiro y puenteados cuando lo permitan los requisitos de valencia. Debe entenderse que los anillos individuales del sistema de anillos condensados múltiples pueden estar conectados en cualquier orden entre sí. Debe entenderse que el punto de unión para un sistema de anillo condensado múltiple heteroarilo o heteroarilo puede ser en cualquier átomo adecuado del sistema de anillo condensado múltiple heteroarilo o heteroarilo que incluye un átomo de carbono y un heteroátomo (por ejemplo, un nitrógeno). También se debe entender que cuando se hace una referencia a un heteroarilo de miembros de intervalo de átomos determinado (por ejemplo, un heteroarilo de 5 a 10 miembros), el intervalo de átomos es para el total de átomos de anillo del heteroarilo e incluye átomos de carbono y heteroátomos. Por ejemplo, un heteroarilo de 5 miembros incluiría un tiazolilo y un heteroarilo de 10 miembros incluiría un quinolinilo. Los heteroarilos ejemplares incluyen pero no se limitan a piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, tienilo, indolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, indazolilo, quinoxalilo, quinazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinil benzofuranilo, bencimidazolilo, tianaftenilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, quinazolinil-4(3H)-ona y triazolilo.
[0017] El término "cicloalquilo" se refiere a un solo anillo todo de carbono saturado o parcialmente insaturado que tiene de 3 a 20 átomos de carbono anulares (es decir, C3-20 cicloalquilo), por ejemplo de 3 a 12 átomos anulares, por ejemplo de 3 a 10 átomos anulares. El término "cicloalquilo" también incluye múltiples sistemas de anillos de todos los carbonos condensados, saturados y parcialmente insaturados (por ejemplo, sistemas de anillos que comprenden 2, 3 o 4 anillos carbocíclicos). Por consiguiente, cicloalquilo incluye carbociclos multicíclicos tales como carbociclos bicíclicos (por ejemplo, carbociclos bicíclicos que tienen aproximadamente 6 a 12 átomos de carbono anulares tales como biciclo[3.1.0]hexano y biciclo[2.1.1]hexano) y carbociclos policíclicos (por ejemplo carbociclos tetracíclicos con hasta aproximadamente 20 átomos de carbono anulares). Los anillos de un sistema de anillos condensados múltiples se pueden conectar entre sí mediante enlaces fusionados, espiro y puenteados cuando lo permitan los requisitos de valencia. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilo monocíclico incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo y 1-ciclohex-3-enilo.
[0018] El término "heterociclilo" o "heterociclo", como se usa aquí, se refiere a un único anillo no aromático saturado o parcialmente insaturado o un sistema de anillo múltiple no aromático que tiene al menos un heteroátomo en el anillo (es decir, al menos un heteroátomo anular seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre). A menos que se especifique lo contrario, un grupo heterociclilo tiene de 5 a aproximadamente 20 átomos anulares, p. ej., de 3 a 12 átomos anulares, p. ej., de 5 a 10 átomos anulares. Por tanto, el término incluye anillos individuales saturados o parcialmente insaturados (por ejemplo, anillos de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros) que tienen de aproximadamente 1 a 6 átomos de carbono anulares y de aproximadamente 1 a 3 heteroátomos anulares seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre en el anillo. Los anillos del sistema de anillos condensados múltiples (por ejemplo, heterociclilo bicíclico) se pueden conectar entre sí mediante enlaces fusionados, espiro y puente cuando lo permitan los requisitos de valencia. Los heterociclos incluyen, pero no se limitan a azetidina, aziridina, imidazolidina, morfolina, oxirano (epóxido), oxetano, tietano, piperazina, piperidina, pirazolidina, piperidina, pirrolidina, pirrolidinona, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetrahidropiridina, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo, 6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptan-1-ilo, 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo, 2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-ilo, 2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 2-azabiciclo[2.1.1]hexanilo, 2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo, 4-azaespiro[2.4]heptanilo, 5-azaespiro[2.4]heptanilo y similares.
[0019] El término "oxo" como se usa aquí se refiere a =O.
[0020] Un "compuesto de la presente divulgación" incluye compuestos descritos en este documento, por ejemplo un compuesto de la presente descripción incluye compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), o (IV), incluyendo los compuestos de los Ejemplos 1 a 32. Además, se incluyen los compuestos de los Ejemplos 1-49. Además, se incluyen los compuestos de los Ejemplos 1 a 152.
[0021] Como se usa en el presente documento, "tratamiento" o "tratar" es un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados. Para los fines de la presente divulgación, los resultados beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan al alivio de un síntoma y/o la disminución del alcance de un síntoma y/o la prevención del empeoramiento de un síntoma asociado con una enfermedad o afección. En una realización, "tratamiento" o "tratar" incluye uno o más de los siguientes: a) inhibir la enfermedad o afección (por ejemplo, disminuir uno o más síntomas resultantes de la enfermedad o afección, y/o disminuir la extensión de la enfermedad o condición); b) ralentizar o detener el desarrollo de uno o más síntomas asociados con la enfermedad o afección (por ejemplo, estabilizar la enfermedad o afección, retrasar el empeoramiento o progresión de la enfermedad o afección); y c) aliviar la enfermedad o afección, p. ej., provocar la regresión de los síntomas clínicos, mejorar el estado de la enfermedad, retrasar la progresión de la enfermedad, aumentar la calidad de vida y/o prolongar la supervivencia.02
[0022] Como se usa en este documento, "retrasar" el desarrollo de una enfermedad o condición significa aplazar, obstaculizar, enlentecer, retrasar, estabilizar y/o posponer el desarrollo de la enfermedad o condición. Este retraso puede ser de diferentes períodos de tiempo, dependiendo de la historia de la enfermedad y/o del individuo que está siendo tratado. Como es evidente para un experto en la técnica, un retraso suficiente o significativo puede, en efecto, abarcar la prevención, ya que el individuo no desarrolla la enfermedad o afección.
[0023] Como se usa en el presente documento, "prevención" o "prevenir" se refiere a un régimen que protege contra la aparición de la enfermedad o trastorno tal que no se desarrollan los síntomas clínicos de la enfermedad. Por tanto, "prevención" se refiere a la administración de una terapia (por ejemplo, la administración de una sustancia terapéutica) a un sujeto antes de que los signos de la enfermedad sean detectables en el sujeto (por ejemplo, la administración de una sustancia terapéutica a un sujeto en ausencia de agente infecciosa detectable (por ejemplo, virus) en el sujeto). El sujeto puede ser un individuo en riesgo de desarrollar la enfermedad o trastorno, tal como un individuo que tiene uno o más factores de riesgo que se sabe que están asociados con el desarrollo o la aparición de la enfermedad o trastorno. Por tanto, en determinadas realizaciones, el término "prevenir la infección por HBV" se refiere a administrar a un sujeto que no tiene una infección por HBV detectable una sustancia terapéutica anti-HBV. Se entiende que el sujeto de la terapia preventiva anti-HBV puede ser un individuo con riesgo de contraer el virus de1HBV. También se entiende que la prevención no requiere una tasa de éxito del 100%. En algunos casos, la prevención puede entenderse como una reducción del riesgo de infección, pero no una eliminación completa de la aparición de una infección.
[0024] Como se usa en este documento, un individuo "en riesgo" es un individuo que está en riesgo de desarrollar una condición a ser tratada. Un individuo "en riesgo" puede tener o no una enfermedad o afección detectable, y puede o no haber presentado una enfermedad detectable antes del tratamiento de los métodos descritos en el presente documento. "En riesgo" indica que un individuo tiene uno o más de los denominados factores de riesgo, que son parámetros medibles que se correlacionan con el desarrollo de una enfermedad o afección y son conocidos en la técnica. Una persona que tiene uno o más de estos factores de riesgo tiene una mayor probabilidad de desarrollar la enfermedad o afección que una persona sin estos factores de riesgo.
[0025] Tal como se utiliza aquí, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad que es eficaz para provocar la respuesta biológica o médica deseada, incluyendo la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La cantidad eficaz variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc. del sujeto a tratar. La cantidad eficaz puede incluir una variedad de cantidades. Como se entiende en la técnica, una cantidad eficaz puede estar en una o más dosis, es decir, se puede requerir una dosis única o múltiples dosis para lograr el punto final de tratamiento deseado. Se puede considerar una cantidad eficaz en el contexto de la administración de uno o más agentes terapéuticos, y se puede considerar que un solo agente se administra en una cantidad eficaz si, junto con uno o más de otros agentes, un resultado deseable o beneficioso puede ser o se consigue. Las dosis adecuadas de cualquier compuesto coadministrado pueden reducirse opcionalmente debido a la acción combinada (por ejemplo, efectos aditivos o sinérgicos) de los compuestos.
[0026] "Excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye, sin limitación, cualquier adyuvante, vehículo, excipiente, deslizante, agente edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, potenciador del sabor, tensioactivo, agente humectante, agente dispersante, agente de suspensión, estabilizador, agente isotónico, solvente o emulsionante que ha sido aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos como aceptable para su uso en humanos o animales domésticos.
[0027] Como se usa en el presente documento, "co-administración" incluye la administración de dosis unitarias de los compuestos descritos en este documento antes o después de la administración de dosis unitarias de uno o más agentes terapéuticos adicionales, p. ej., la administración del compuesto descrito en este documento en segundos, minutos u horas de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales. agentes terapéuticos. Por ejemplo, en algunas realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de un compuesto de la presente divulgación, seguida en segundos o minutos por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Alternativamente, en otras realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguido de la administración de una dosis unitaria de un compuesto de la presente divulgación en segundos o minutos. En algunas realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de un compuesto de la presente divulgación, seguida, después de un período de horas (por ejemplo, 1-12 horas), por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguida, después de un período de horas (por ejemplo, 1-12 horas), por la administración de una dosis unitaria de un compuesto de la presente divulgación. La coadministración de un compuesto descrito en este documento con uno o más agentes terapéuticos adicionales generalmente se refiere a la administración simultánea o secuencial de un compuesto descrito en este documento y uno o más agentes terapéuticos adicionales, de manera que cantidades terapéuticamente eficaces de cada agente estén presentes en el cuerpo paciente.028*
[0028] La presente descripción también incluye sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, formas tautoméricas, polimorfos y profármacos de los compuestos descritos en el presente documento. "Farmacéuticamente aceptable" o "fisiológicamente aceptable" se refiere a compuestos, sales, composiciones, formas de dosificación y otros materiales que son útiles para preparar una composición farmacéutica que es adecuada para uso farmacéutico veterinario o humano.
[0029] Los compuestos de descritos en este documento pueden prepararse y/o formularse como sales farmacéuticamente aceptables o cuando sea apropiado como una base libre. Las sales farmacéuticamente aceptables son sales no tóxicas de una forma de base libre de un compuesto que posee la actividad farmacológica deseada de la base libre. Estas sales pueden derivar de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Por ejemplo, un compuesto que contiene un nitrógeno básico se puede preparar como una sal farmacéuticamente aceptable poniendo en contacto el compuesto con un ácido orgánico o inorgánico. Los ejemplos no limitantes de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, acrilatos, caprilatos., caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butin-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibentazoatos, metoxibentazoatos, sulfonatos, metilsulfonatos, propilsulfonatos, besilatos, xilenosulfonatos, naftaleno-1 -sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, Y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos y. Se encuentran listas de otras sales farmacéuticamente aceptables adecuadas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edición, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006.
[0030] Los ejemplos de "sales farmacéuticamente aceptables" de los compuestos descritos en este documento también incluyen sales derivadas de una base apropiada, tal como un metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio), un metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio), amonio y NX4+ (en donde X es C1-C4 alquilo). También se incluyen las sales de adición de bases, como las sales de sodio o potasio.
[0031] También se proporcionan compuestos descritos en el presente documento o sales farmacéuticamente aceptables, isómeros, o una mezcla de los mismos, en donde de 1 a n átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono puede estar sustituido por un átomo de deuterio o D, en donde n es el número de átomos de hidrógeno en la molécula. Como se conoce en la técnica, el átomo de deuterio es un isótopo no radiactivo del átomo de hidrógeno. Dichos compuestos pueden aumentar la resistencia al metabolismo y, por lo tanto, pueden ser útiles para aumentar la vida media de los compuestos descritos en este documento o las sales, isómeros o mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos cuando se administran a un mamífero. Véase, p. ej., Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5 (12): 524 - 527 (1984). Dichos compuestos se sintetizan por medios bien conocidos en la técnica, p. ej., empleando materiales de partida en los que uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados por deuterio.
[0032] Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos descritos también incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I y 125I, respectivamente. La sustitución con isótopos emisores de positrones, como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de topografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor de sustrato. Los compuestos de Fórmula (I) marcados isotópicamente pueden prepararse generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los Ejemplos que se indican a continuación, utilizando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.
[0033] Los compuestos de las realizaciones descritas en el presente documento, o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden contener uno o más centros asimétricos y por tanto pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)- o, como (D)-o (L)- para aminoácidos. La presente divulgación pretende incluir todos estos posibles isómeros, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros ópticamente activos (+) y (-), (R)- y (S)-, o (D)- y (L)- pueden prepararse usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales, p. ej., cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, p. ej., cromatografía líquida quiral de alta presión (HPLC). Cuando los compuestos descritos en este documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan isómeros geométricos tanto E como Z. Asimismo, también se pretende que estén incluidas todas las formas tautoméricas. Cuando los compuestos se representan en su forma quiral, se entiende que la realización abarca, pero no se limita a la forma específica enriquecida diastereomérica o enantioméricamente. Cuando no se especifica quiralidad pero está presente, se entiende que la realización se dirige a la forma específica enriquecida enantiomérica o diastereoméricamente; o una mezcla racémica o escalemica de tal(es) compuesto(s). Como se usa en este documento, "mezcla escalemica" es una mezcla de estereoisómeros en una proporción distinta de 1 :1.
[0034] Un "estereoisómero" se refiere a un compuesto formado por los mismos átomos unidos por los mismos enlaces pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes, que no son intercambiables. La presente divulgación contempla varios estereoisómeros y mezclas de los mismos e incluye "enantiómeros", que se refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes especulares no superponibles entre sí.
[0035] Un "tautómero" se refiere a un cambio de protón de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. La presente divulgación incluye tautómeros de cualquiera de dichos compuestos.
[0036] Un "solvato" se forma por la interacción de un disolvente y un compuesto. También se proporcionan solvatos de sales de los compuestos descritos en este documento. También se proporcionan hidratos de los compuestos descritos en este documento.
[0037] Un "profármaco" es un derivado biológicamente inactivo de un fármaco que tras la administración al cuerpo humano se convierte al fármaco parental biológicamente activo de acuerdo con alguna vía química o enzimática.
II. COMPUESTOS
[0038] La presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I):
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 es C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1A, C3-8 cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 R1B, o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1C;
cada R1A es independientemente halógeno, -OH, -CN, C1-2 haloalquilo, -C(O)NRXRY, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1D, o un heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D, siempre que no más de 1 R1A sea C6-10 arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1D o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D;
cada R1B es independientemente -CN, halógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 -OH o -NRaRb, C2-4 alquinilo, C1-4 alcoxi, C1-2 haloalquilo, C3-6 cicloalquilo, -C(O)NRXRY, o un heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D, siempre que no más de 1 R1B es C3-6 cicloalquilo o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, y S opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1D; cada R1C es independientemente C1-6 alquilo, oxo, C1-4 haloalquilo, -C(O)H, -C(O)C1-4 alquilo, -C(O)OC1-4 alquilo, o un heteroarilo de 5 a 12 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D, siempre que no más de 1 R1C sea un heteroarilo de 5 a 12 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D;
cada RX es independientemente -H, C3-6 cicloalquilo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ, heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ;
cada RY es independientemente -H o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ
o RX y RY se toman conjuntamente para formar un anillo monocíclico de 3 a 8 miembros o heterociclilo bicíclico que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 RZ
en donde cada RZ es independientemente halógeno, metilo, etilo, oxo, -OH, -S(O)2C1-3 alquilo, o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
cada Ra es -H, C1-3 alquilo, o un heterociclilo de 3 a 8 miembros monocíclico o bicíclico que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 RZ;
cada Rb es -H o C1-3 alquilo; o
Ra y Rb tomados juntos forman un anillo monocíclico de 3 a 8 miembros o un heterociclo bicíclico opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ;
la fracción de
Figure imgf000009_0001
es un anillo de pirrolidina o un heterociclo bicíclico de 5-7 miembros que tiene un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con 1 a 6 grupos R2;
en donde cada R2 es halógeno independientemente, C1-3 alquilo, -OH, o -OC1-3 alquilo;
R3 es -H, halógeno, o C1-4 alquilo;
R4 es Ca-10 arilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 R4A, o heteroarilo de 5 a 12 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 a 4 R4B; y
cada R1D R4A y R4B son independientemente -Cn , halógeno, C1-4 alquilo, -OC1.4 alquilo, -OC1.4 haloalquilo o C1.4 haloalquilo.
[0039] En los compuestos reivindicados de fórmula (I), (II), (III), (Illa) o (IV), R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 R4A o piridinilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 R4B En determinadas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa) o (IV), R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R4A En determinadas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa) o (IV), R4 es piridinilo, opcionalmente sustituido con 1 a 4 R4B En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa) o (IV), cada R1D, R4A y R4B son independientemente -CN, halógeno, C1-4 alquilo, o C1-4 haloalquilo. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa) o (IV), cada R4A es independientemente Cl, F, -CF3, -CHF2, -CH3, -OCF3, -OCF2H o -CN. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa) o (IV), cada R4A es independientemente Cl, F, -CF3, - CHF2, -CH3, o -CN. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa) o (IV), cada R4B es independientemente Cl, F, -CF3, -CHF2, -CH3, -OCF3, -OCF2H o -CN. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa) o (IV), cada R4B es independientemente Cl, F, -CF3, -CHF2, -CH3, o -CN.
[0040] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa) o (IV), R4 es piridinilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de F, Cl, CF3 y CHF2. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa) o (IV), R4 es piridin-4-ilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de F, Cl, CF3 y CHF2.
[0041] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I) o (II), R3 es -Cl o -CH3. En determinadas formas de realización de un compuesto de fórmula (I) o (II), R3 es -CH3.
[0042] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), el resto
Figure imgf000009_0002
es
Figure imgf000009_0003
Figure imgf000010_0001
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 6 R2
[0043] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), el resto
Figure imgf000010_0002
es
Figure imgf000010_0003
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 6 R2
[0044] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), el resto de
Figure imgf000011_0001
es
Figure imgf000011_0002
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 6 R2
[0045] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), el resto
Figure imgf000011_0003
es
Figure imgf000011_0004
cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 6 R2
[0046] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), el resto
Figure imgf000011_0005
es
Figure imgf000012_0001
que está opcionalmente sustituido con 1 a 6 R 2
[0047] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), el resto
Figure imgf000012_0002
es
Figure imgf000012_0003
cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 6 R2
[0048] Para evitar dudas, cuando el resto
Figure imgf000012_0004
es un anillo de pirrolidina o un heterociclo biciclico de 5-7 miembros que tiene un átomo de nitrógeno, el nitrógeno se refiere al nitrógeno representado en la estructura
Figure imgf000012_0005
[0049] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), cada R2 es independientemente C1-3 alquilo, -OH o -C1-3 alquilo. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), cada R2 es independientemente R2 es -CH3 o OH.
[0050] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), el compuesto es un compuesto de Fórmula (II)
Figure imgf000013_0001
[0051] En ciertas realizaciones de una compuesto de Fórmula (I), es un compuesto de Fórmula (II) en donde:
R1 es C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1A, C3-8 cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 R1B, o 3 a heterociclilo monocíclico o bicíclico de 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1C;
cada R1A es independientemente halógeno, -OH, -CN, C1-2 haloalquilo, -C(O)NRXRY, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1D, o un heteroarilo de 5 a 12 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D, siempre que no más de 1 R1A sea C6-10 arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1D o heteroarilo de 5 a 12 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D; cada R1B es independientemente -CN, halógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 -OH o -NR un Rb, C1-4 alcoxi, C1-2 haloalquilo, C3-6 cicloalquilo, - C(O)NRXRY, o un heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D, siempre que no más de 1 R1B sea C3-6 cicloalquilo o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D;
cada R1C es independientemente C1-6 alquilo, oxo, C1-4 haloalquilo, -C(O)H, -C(O)C1-4 alquilo o -C(O)OC1-4 alquilo;
cada RX es independientemente -H, C3-6 cicloalquilo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ, heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ;
cada RY es independientemente -H o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ o RX y RY se toman conjuntamente para formar un anillo monocíclico de 3 a 8 miembros o heterociclilo bicíclico que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 RZ
en donde cada RZ es independientemente halógeno, metilo, etilo, oxo, -OH, -S(O)2C1-3 alquilo, o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
cada Ra es -H, C1-3 alquilo, o un heterociclilo de 3 a 8 miembros monocíclico o bicíclico que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 RZ;
cada Rb es -H o C1-3 alquilo; o
Ra y Rb tomados juntos forman un heterociclo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ cada uno de RZA, R2B, R2C, R2D, R2E, y R2F son independientemente -H, halógeno, C1-3 alquilo, - OH, o -OC1-3 alquilo, o R2C o R2D se pueden tomar junto con R2E o R2F para formar un grupo ciclopropilo;
R3 es halógeno o metilo;
R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 R4A, o piridinilo, opcionalmente sustituido con 1 a 4 R4B; y cada R1D, R4A y R4B son independientemente -CN, halógeno, C1-4 alquilo, -OC1.4 alquilo, -OC1.4 haloalquilo o C1-4 haloalquilo.
[0052] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I) o (II), R1 es C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1A, C3.8 cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 R1B, o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1C;
cada R1A es independientemente halógeno, -OH, -CN, C1-2 haloalquilo, -C(O)NRXRY, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1D, o un heteroarilo de 5 a 12 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D, siempre que no más de 1 R1A sea C6-10 arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1D o heteroarilo de 5 a 12 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D;
cada R1B es independientemente halógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 -OH o -NRaRb, C1-4 alcoxi, C1-2 haloalquilo, -C(O)NRXRY, o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D, siempre que no más de 1 R1B sea heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D;
cada R1C es independientemente C1-6 alquilo, oxo, C1-4 haloalquilo, -C(O)H, -C(O)C1-4 alquilo o -C(O)OC1-4 alquilo; cada RX es independientemente -H, C3-6 cicloalquilo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ, heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ;
cada RY es independientemente -H o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ;
o RX y RY se toman juntos para formar un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 RZ donde cada RZ es independientemente halógeno, metilo, etilo, oxo, -OH, -S(O)2 C1-3 alquilo o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
cada Ra es -H, C1-3 alquilo, o un heterociclilo de 3 a 8 miembros monocíclico o bicíclico que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 RZ;
cada Rb es -H o C1-3 alquilo; o
Ra y Rb tomados juntos forman un anillo monocíclico de 3 a 8 miembros o heterociclilo bicíclico opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ;
cada uno de R2A, R2B, R2C, R2D, R2E, y R2F son independientemente -H, halógeno, C1-3 alquilo, - OH, o -OC1-3 alquilo, o R2C o R2D se puede tomar junto con R2E o R2F para formar un grupo ciclopropilo;
R3 es halógeno o metilo;
R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 R4A, o piridinilo, opcionalmente sustituido con 1 a 4 R4B; y cada R1D, R4A y R4B son independientemente -CN, halógeno, C1-4 alquilo, -OC1-4 alquilo, -OC1-4 haloalquilo o C1-4 haloalquilo.
[0053] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I) o (II), el compuesto es un compuesto de Fórmula (III)
Figure imgf000015_0001
en donde R1, R2A, R2B, y R4, son como se definen en el presente documento para (I), (II), (III), (Illa), o (IV), o cualquier combinación de los mismos.
[0054] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III), el compuesto es un compuesto de Fórmula (IIIa)
Figure imgf000015_0002
en donde R1, R2A, R2B, y R4, son tan definidos en el presente documento para la Fórmula (I), (II), (III), (IIIa) o (IV), o cualquier combinación de los mismos.
[0055] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I) o (II), el compuesto es un compuesto de Fórmula (IV):
Figure imgf000016_0001
en donde R1 y R4, son como se definen en el presente documento para la Fórmula (I), (II), (III), (Illa) o (IV), o cualquier combinación de los mismos.
[0056] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), o (IV), R1 es C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1A, C3-8 cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 R1B, o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1C
[0057] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), o (IV), R1 es C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1A En determinadas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa) o (IV), R1 es C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 C1-2 haloalquilo. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa) o (IV), R1 es metilo, etilo, propilo, butilo o pentilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1A En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), o (IV), R1 es etilo o butilo opcionalmente sustituido con C1-2 haloalquilo.
[0058] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), o (IV), R1 es
Figure imgf000016_0002
[0059] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa) o (IV), R1 es etilo, propilo o butilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1A, donde cada R1A es independientemente C1-2 haloalquilo, -OH, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3 alquilo) o -C(O)N(C1-3 alquilo)2.
[0060] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), o (IV), R1 es
Figure imgf000016_0003
[0061] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), o (IV), R1 es C3-8 cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 R1B En determinadas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa) o (IV), R1 es ciclopropilo o ciclobutilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1B En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa) o (IV), cada R1B es independientemente halógeno, C1-3 alquilo sustituido con -NRaRb, - C(O)NRXRY, o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D. En determinadas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa) o (IV), cada R1B es independientemente fluoro, -CH2NRaRb, triazolilo, tiadiazolilo o -C(O)NRXRY En determinadas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa) o (IV), cada R1B es independientemente flúor, -CH2NRaRb o -C(O)NRXRY En determinadas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), (II), (III), (IIIa) o (IV), uno o dos R1B son independientemente halo y un R1B es -C(O)NRXRY En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), o (IV), en donde Ra es metilo o un anillo monocíclico de 4 a 7 miembros o heterociclilo bicíclico que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1Z, Rb es -H, o Ra y Rb se toman juntos para formar un anillo monocíclico de 4 a 7 miembros o heterociclilo bicíclico que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1Z, RX es metilo o un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 4 a 7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1Z, RY es -H, o RX y RY se toman juntos para formar un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 4 a 7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1Z En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa) o (IV), 1 o 2 R1B es opcionalmente flúor y un R1B es - CH2NRaRb, donde Ra es tietanilo sustituido con 1 a 3 grupos oxo o metilo o 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo y Rb es -H o Ra y Rb se toman juntos para formar 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo. En determinadas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa) o (IV), 1 o 2 R1B es opcionalmente flúor y un R1B es -C(O)NRXR Y donde RX es metilo o tietanilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos metilo u oxo, RY es -H, o RX y RY se toman juntos para formar 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo, azetidinilo, 2,6-diazaespiro[3.3]heptanilo, 6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptan-1-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que son independientemente flúor, oxo, metilo o -S(O)2CH3.
[0062] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), o (IV), R1 es
Figure imgf000017_0001
[0063] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), o (IV), R1 es C3.5 cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 R1B, donde cada R1B es independientemente halógeno, etinilo, -CN, C1-3 alquilo sustituido con -OH, o -NRaRb, -C(O)NRXRY, fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1D, o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D
[0064] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), o (IV), R1 es ciclopropilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, ciclobutilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1B donde cada R1B es independientemente halógeno, etinilo, -CN, C1-3 alquilo sustituido con -OH o - NRaRb, -C(O)NRXRY, fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1D, o heteroarilo de 5 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D
[0065] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), o (IV), R1 es ciclopropilo o ciclobutilo, opcionalmente sustituido con 1 o 2 fluoro y uno de tetrazolilo opcionalmente sustituido con C1-3 alquilo, oxadiazolilo opcionalmente sustituido con C1-3 alquilo, triazolilo opcionalmente sustituido con C1-3 alquilo o tiadiazolilo.
[0066] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), o (IV), R1 es
Figure imgf000018_0001
[0069] En determinadas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (Illa), o (IV), R1 es un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1C. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), o (IV), R1 es un heterociclilo monocíclico de 3 a 5 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1C En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa) o (IV), R1 es oxetanilo o tietanilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1C En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), o (IV), cada R1C es independientemente C1-3 alquilo, -CF3, o oxo.
[0070] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), o (IV), R1 es:
Figure imgf000018_0002
[0071] En ciertas realizaciones
Figure imgf000018_0003
[0072] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III), el compuesto es un compuesto de Fórmula (IIIa)
Figure imgf000019_0001
en donde:
R1 es C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1A, C3-8 cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 R1B, o R1 es un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1C;
cada R1A es independientemente C1-2 haloalquilo;
cada R1B es halógeno independientemente, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con uno NR un Rb, C1-2 haloalquilo -C(O)NRXRY, o de 5 a 8 miembros que tiene heteroarilo 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D siempre que no más de 1 R1B sea C3-6 cicloalquilo o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tenga de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D;
cada RX es independientemente -H, C3-6 cicloalquilo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ, heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ;
cada RY es independientemente -H o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3R Z oR Xy RY se toman conjuntamente para formar un anillo monocíclico de 3 a 8 miembros o heterociclilo bicíclico que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 RZ;
donde cada RZ es independientemente halógeno, metilo, etilo, oxo, -OH, -S(O)2C1-3 alquilo, o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
cada R1C es independientemente C1-6 alquilo, oxo, C1-4 haloalquilo;
cada Ra es -H, C1-3 alquilo, o un heterociclilo de 3 a 8 miembros monocíclico o bicíclico que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 RZ;
cada Rb es -H o C1-3 alquilo; o
Ra y Rb tomados juntos forman un anillo monocíclico de 3 a 8 miembros o un heterociclo bicíclico opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ
R2A y RZB son cada uno -H;
R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 R4A o piridinilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 R4B, en donde cada R4A es independientemente Cl, F, -CF3, -CHF2, -CH3, -OCF3, -OCF2H, o -CN y cada R4B es independientemente Cl, F, -CF3, -CHF2, -CH3, -OCF3, -OCF2H o -CN; y
cada R1D es independientemente -CN, halógeno, C1-4 alquilo o C1-4 haloalquilo.
[0073] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (III) o (Illa), R1 es C3-8 cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 R1B, uno o dos R1B está opcionalmente halógeno y un R1B es -C(O)NRXRY, RX es C1-6 alquilo, RY es-H, o RX y RY se toman juntos para formar un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 RZ; en donde cada RZ es independientemente halógeno, metilo, etilo, oxo, -OH, -S(O)2C1-3 alquilo, R2A y R2B son -H; R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 R4A, o piridinilo, opcionalmente sustituido con 1 a 4 R4B; y cada R4A y R4B son independientemente -CN, halógeno, C1-4 alquilo o C1-4 haloalquilo. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (III) o (IIIa), R1 es C3-8 cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 R1B, uno o dos R1B está opcionalmente halógeno y un R1B es -C(O)NRXRY, RX es C1.6 alquilo, RY es -H, o RX y RY se toman juntos para formar un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 RZ; en donde cada RZ es halógeno independientemente, metilo, etilo, oxo, -OH, -S(O)2C1-3 alquilo, R2A y R2B son -H; R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 R4A, o piridinilo, opcionalmente sustituido con 1 a 4 R4B; y cada R4A y R4B son independientemente -CN, halógeno, C1-4 alquilo, -OC1-4 alquilo, -OC1-4 haloalquilo o C1-4 haloalquilo.
[0074] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (III) o (IIIa), R1 es ciclobutilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1B, uno o dos R1B es opcionalmente flúor y un R1B es -C(O)NrxRy, Rx es C1-6 alquilo, RY es -H, R2A y R2B son -H; R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 R4A que son independientemente Cl, F, -CF3, -CHF2, -CH3, o -CN. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (III) o (IIIa), R1 es ciclobutilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1B, uno o dos R1B es opcionalmente flúor y uno R1B es -C(O)NRXRY, RX es C1-6 alquilo, RY es -H, R2A y R2B son -H; R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 R4A que son independientemente Cl, F, -CF3, -CHF2, -CH3, -OCF3, -OCF2H o -CN.
[0075] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I) o (II), el compuesto es un compuesto de Fórmula (IV):
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en donde:
R1 es C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1A, C3-8 cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 R1B, o R1 es un anillo monocíclico de 3 a 8 miembros o heterociclilo bicíclico que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1C;
cada R1A es independientemente C1-2 haloalquilo;
cada R1B es halógeno independientemente, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con un NRaRb, C1-2 haloalquilo -C(O)NRXRY, o de 5 a 8 miembros que tiene heteroarilo 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D siempre que no más de 1 R1B sea heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D;
cada RX es independientemente -H, C3-6 cicloalquilo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ, heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ;
cada RY es independientemente -H o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ o RXy RY se toman conjuntamente para formar un anillo monocíclico de 3 a 8 miembros o heterociclilo bicíclico que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 RZ
en donde cada RZ es independientemente halógeno, metilo, etilo, oxo, -OH, -S(O)2C1-3 alquilo, o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
cada R1C es independientemente C1-6 alquilo, oxo, C-m haloalquilo;
cada Ra es -H, C1-3 alquilo, o un heterociclilo de 3 a 8 miembros monocíclico o bicíclico que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 RZ;
cada Rb es -H o C1-3 alquilo; o
Ra y Rb tomados juntos forman un anillo monocíclico de 3 a 8 miembros o un heterociclo bicíclico opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ;
R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 R4A o piridinilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 R4B, en donde cada R4A es independientemente Cl, F, -CF3, -CHF2, -CH3, o -CN y cada R4B es independientemente Cl, F, -CF3, -CHF2, -CH3, o -CN; y
cada R1D es independientemente -CN, halógeno, C1-4 alquilo o C1.4 haloalquilo.
[0076] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (Illa) o (VI), R1 es C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1A, C3-8 cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 R1B, o R1 es un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1C; cada R1A es independientemente C1-2 haloalquilo; cada R1B es independientemente halógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con un NRaRb, -C(O)NRXRY, o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D siempre que no más de 1 R1B sea heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; cada RX es independientemente, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 RZ; cada RY es independientemente -H; o RX y RY se toman juntos para formar un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 RZ donde cada RZ es independientemente halógeno, metilo, etilo, oxo, -OH o -S(O)2C i-3 alquilo, cada R1C es independientemente C1-6 alquilo, oxo o C1-4 haloalquilo; Ra y Rb tomados juntos forman un heterociclo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ; R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 R4A o piridinilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 R4B, y cada R1D, R4A y R4B son independientemente -CN, halógeno, C1-4 alquilo, -OC1-4 alquilo, - OC1-4 haloalquilo o C1-4 haloalquilo.
[0077] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa) o (VI), R1 es C1-4 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1A, ciclopropilo o ciclobutilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1B, u oxetanilo o tietanilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1C; cada R1A es independientemente C1-2 haloalquilo; uno o dos R1B es opcionalmente halógeno y un R1B es C1-3 alquilo opcionalmente sustituido con un NRaRb, -C(O)NRxRy, triazolilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1D o tiadiazolilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1D; cada RX es independientemente C1-3 alquilo o tietanilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ; cada RY es independientemente -H; o RX y RY se toman juntos para formar un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 4 a 7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 RZ donde cada RZ es independientemente halógeno, metilo, etilo, oxo, -OH o -S(O)2Ci-3 alquilo, cada R1C es independientemente C1-3 alquilo, oxo o haloCi-3 alquilo; Ra y Rb tomados juntos forman un anillo monocíclico de 3 a 8 miembros o un heterociclo bicíclico opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ; R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 -Cl, F, -CF3, - CHF2, -CH3, o -CN; y cada R1D es independientemente -CN, halógeno, C1-4 alquilo o C14 haloalquilo.
[0078] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), o (IV), R1 es ciclopropilo o ciclobutilo, opcionalmente sustituido con 1 o 2 halógeno y -C(O)NRXR Y o - CH2NRaRb donde RX y RY se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico de 4 a 7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1Z y Ra y Rb se toman juntos para formar un anillo monocíclico de 4 a 7 miembros o bicíclico que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1Z En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa) o (IV), RX y RY se toman juntos para 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo, azetidinilo, 2,6-diazaespiro[3.3]heptanilo o 6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptan-1-ilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que son independientemente flúor, oxo, metilo o -S(O)2CH3. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), o (IV), Ra y Rb se toman juntos para formar 2-oxa-6- azaespiro[3.3]heptanilo.
[0079] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), o (IV), R1 es ciclopropilo o ciclobutilo, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halógenos y un heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D En determinadas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), (II), (III), (IIIa) o (IV), R1 es ciclopropilo o ciclobutilo, opcionalmente sustituido con 1 o 2 halógenos y un heteroarilo de 5 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D En determinadas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa) o (IV), R1 es ciclopropilo o ciclobutilo, opcionalmente sustituido con 1 o 2 halógenos y triazolilo o tiadiazolilo. En determinadas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa) o (IV), R1 es ciclopropilo o ciclobutilo, opcionalmente sustituido con 1 o 2 halógeno y triazolilo.
En determinadas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (Illa) o (IV), R1 es ciclopropilo o ciclobutilo, opcionalmente sustituido con 1 o 2 fluoro y triazolilo o tiadiazolilo. En determinadas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa) o (IV), R1 es ciclopropilo o ciclobutilo, opcionalmente sustituido con 1 o 2 fluoro y triazolilo.
[0080] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), o (IV), R1 es ciclopropilo o ciclobutilo, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halógenos y un heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D; R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 R4A o piridinilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 R4B, en donde cada R4A es independientemente -CN, halógeno, C1-4 alquilo, -OC1-4 alquilo, -OC1-4 haloalquilo, o C1-4 haloalquilo y cada R4B es independientemente -CN, halógeno, C1-4 alquilo, -OC1-4 alquilo, -OC1-4 haloalquilo o C1-4 haloalquilo, y cada R1D es independientemente -CN, halógeno, C1-4 alquilo o C1-4 haloalquilo. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa) o (IV), R1 es ciclopropilo o ciclobutilo, opcionalmente sustituido con 1 o 2 halógenos y un heteroarilo de 5 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D; R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R4A en donde cada R4A es independientemente -CN, halógeno, C1-4 alquilo, -OC1-4 alquilo, -OC1-4 haloalquilo o C1-4 haloalquilo, y cada R1D es independientemente -CN, halógeno, C1-4 alquilo o C1-4 haloalquilo. En determinadas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa) o (IV), R1 es ciclopropilo o ciclobutilo, opcionalmente sustituido con 1 o 2 flúor y un triazolilo; y R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R4A en donde cada R4A es independientemente -CN, halógeno, C1-4 alquilo, -OC1-4 alquilo, -OC1-4 haloalquilo o C1-4 haloalquilo.
[0081] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), o (IV), R1 es ciclopropilo o ciclobutilo, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halógenos y un heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D; R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 R4A o piridinilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 R4B, donde cada R4A es independientemente Cl, F, -CF3, -CHF2, -CH3 o - CN y cada R4B es independientemente Cl, F, -CF3, -CHF2, -CH3, o -CN; cada R1D es independientemente -CN, halógeno, C1-4 alquilo o C1-4 haloalquilo. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa) o (IV), R1 es ciclopropilo o ciclobutilo, opcionalmente sustituido con 1 o 2 halógenos y un heteroarilo de 5 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D; R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R4A en donde cada R4A es independientemente Cl, F, -CF3, -CHF2, -CH3 o -CN y cada R1D es independientemente -CN, halógeno, C1-4 alquilo o C1-4 haloalquilo. En determinadas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa) o (IV), R1 es ciclopropilo o ciclobutilo, opcionalmente sustituido con 1 o 2 flúor y un triazolilo; y R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R4A en donde cada R4A es independientemente Cl, F, -CF3, -CHF2, -CH3, o -CN.
[0082] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), o (IV), R1 es ciclopropilo o ciclobutilo, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halógenos y un grupo -C(O)NRXRY En determinadas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), (II), (III), (IIIa) o (IV), R1 es ciclopropilo o ciclobutilo, opcionalmente sustituido con 1 o 2 halógeno y -C(O)NRXRY, en donde RX es -H o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ y RY es -H o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ. En determinadas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), (II), (III), (IIIa) o (IV), R1 es ciclopropilo o ciclobutilo, opcionalmente sustituido con 1 o 2 halógeno y -C(O)NRXRY, en donde RX es C1-3 alquilo y RY es -H. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa) o (IV), R1 es ciclopropilo o ciclobutilo, opcionalmente sustituido con 1 o 2 halógeno y -C(O)NHCH3. En determinadas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), (II), (III), (IIIa) o (IV), R1 es ciclobutilo sustituido con 1 o 2 halógeno y -C(O)NRXRY, en donde RX es C1-3 alquilo y RY es -H.
[0083] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), o (IV), R1 es ciclopropilo o ciclobutilo, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halógenos un grupo -C(O)NRXRY; R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 R4A o piridinilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 R4B, en donde cada R4A es independientemente -CN, halógeno, C1-4 alquilo, -OC1-4 alquilo, -OC1-4 haloalquilo o C1-4 haloalquilo y cada R4B es independientemente -CN, halógeno, C1-4 alquilo, -OC1-4 alquilo, -OC1-4 haloalquilo o C1-4 haloalquilo, y cada R1D es independientemente -CN, halógeno, C1-4 alquilo o C1-4 haloalquilo. En determinadas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), (II), (III), (IIIa) o (IV), R1 es ciclopropilo o ciclobutilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 halógenos y -C(O)NRXRY, en donde RX es -H o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ y RY es -H o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ; R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R4A en donde cada R4A es independientemente -CN, halógeno, C1-4 alquilo, -OC1-4 alquilo, -OC1-4 haloalquilo o C1-4 haloalquilo, y cada R1D es independientemente -CN, halógeno, C1-4 alquilo o C1-4 haloalquilo. En determinadas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa) o (IV), R1 es ciclopropilo o ciclobutilo, opcionalmente sustituido con 1 o 2 fluoro y -C(O)NRXRY, en donde RX es C1-3 alquilo y RY es -H; y R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R4A en donde cada R4A es independientemente -CN, halógeno, C1-4 alquilo, -OC1-4 alquilo, -OC1-4 haloalquilo o C1-4 haloalquilo. En determinadas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa) o (IV), R1 es ciclobutilo sustituido con 1 o 2 fluoro y -C(O)NHCH3 y R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R4A en donde cada R4A es independientemente -CN, halógeno, C1-4 alquilo, -OC1-4 alquilo, -OC1-4 haloalquilo o C1.4 haloalquilo.
[0084] En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), o (IV), es
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0085] En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (Illa) o (IV), es
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o.
Ċ
[0086] En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (Illa) o (IV), es
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0087] En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (Illa) o (IV), es
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0088] En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (Illa) o (IV), es
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0089] En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (II), o (IV), es
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0090] En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (II) o (IV), es
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0091] En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (II) o (IV), es
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0092] En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (II) o (IV), es
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0093] En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (II) o (IV), es
Figure imgf000058_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0094] En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (II) o (IV), es
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0095] En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (II) o (IV), es
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0096] En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (II) o (IV), es
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0097] Se entiende que cada una de las variables (p. ej., R1, R2, R3, R4) puede ser combinada con cualquier otra variable de la fórmula (I), (II), (III), (IIIa) o (IV) (p. ej., R1, R2, R3, R4). Es decir, cualquiera de los valores de R1 puede combinarse con cualquier otro valor de R2, R3, R4, etc., descritos en el presente documento.
III. COMPOSICIONES
[0098] En ciertas realizaciones, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente divulgación (p. ej., un compuesto de Fórmula (I), (II), (II), (III), (IIIa) o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0099] En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica comprende uno o más agentes terapéuticos adicionales, como más completamente se expone a continuación.
[0100] Las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos descritos en este documento, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden preparar con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden seleccionar de acuerdo con la práctica ordinaria. Los comprimidos pueden contener excipientes que incluyen deslizantes, cargas, aglutinantes y similares. Las composiciones acuosas se pueden preparar en forma estéril, y cuando están destinadas a ser administradas por una administración distinta a la oral, generalmente pueden ser isotónicas. Todas las composiciones pueden contener opcionalmente excipientes tales como los establecidos en Rowe et al, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6a edición, American Pharmacists Association, 2009. Los excipientes pueden incluir ácido ascórbico y otros antioxidantes, agentes quelantes como EDTA, carbohidratos como dextrina, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, ácido esteárico y similares. En determinadas realizaciones, la composición se proporciona como una forma de dosificación sólida, que incluye una forma de dosificación oral sólida.
[0101] Las composiciones incluyen las adecuadas para diversas vías de administración, incluyendo la administración oral. Las composiciones pueden presentarse en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Dichos métodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo (p. ej., un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéutica del mismo) con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones se pueden preparar asociando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con excipientes líquidos o excipientes sólidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto. Las técnicas y formulaciones en general se encuentran en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, Lippincott Wiliams y. Wilkins, Filadelfia, PA, 2006.
[0102] Las composiciones descritas en este documento que son adecuadas para la administración oral se pueden presentar como unidades discretas (una forma de dosificación unitaria) que incluyen, pero no se limitan a cápsulas, sellos o comprimidos que contienen cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo. En una realización, la composición farmacéutica es una tableta.
[0103] Las composiciones farmacéuticas descritas en este documento comprenden uno o más compuestos descritos en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en cualquier forma adecuada para el método de administración pretendido. Cuando se usa para uso oral, p. ej., se pueden preparar tabletas, grageas, comprimidos, suspensiones acuosas o oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más excipientes que incluyen agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar un sabor agradable. preparación. Son aceptables los comprimidos que contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, p. ej., diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico o sódico, lactosa, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, povidona, fosfato cálcico o sódico; agentes de granulación y desintegración, tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como celulosa, celulosa microcristalina, almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas que incluyen microencapsulación para retrasar la desintegración y adsorción en el tracto gastrointestinal y, por lo tanto, proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera.
[0104] La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los ingredientes inactivos para producir una forma de dosificación puede variar dependiendo del sujeto de tratamiento previsto y el modo particular de administración. Por ejemplo, en algunas realizaciones, una forma de dosificación para administración oral a seres humanos puede contener aproximadamente de 1 a 1000 mg de material activo formulado con una cantidad apropiada y conveniente de un excipiente farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, el excipiente farmacéuticamente aceptable varía de aproximadamente 5 a aproximadamente 95% de las composiciones totales (peso:peso).
[0105] En ciertas realizaciones, una composición que comprende un compuesto de la presente divulgación (p. ej., un compuesto de Fórmula (I), (II), (II), (III), (IIIa) o (IV)), o una sal farmacéuticamente una sal aceptable del mismo en una variación no contiene un agente que afecte la velocidad a la que se metaboliza el ingrediente activo. Por lo tanto, se entiende que las composiciones que comprenden un compuesto de la presente divulgación en un aspecto no comprenden un agente que pueda afectar (p. ej., ralentizar, obstaculizar o retardar) el metabolismo de un compuesto de la presente divulgación o cualquier otro ingrediente activo administrado por separado, secuencial o simultáneamente con un compuesto de la presente divulgación. También se entiende que cualquiera de los métodos, kits, artículos de fabricación y similares detallados en el presente documento en un aspecto no comprenden un agente que pudiera afectar (p. ej., ralentizar, obstaculizar o retardar) el metabolismo de un compuesto de la presente divulgación o cualquier otro ingrediente activo administrado por separado, secuencial o simultáneamente con un compuesto de la presente divulgación.
IV. MÉTODOS
[0106] En ciertas realizaciones, la presente descripción proporciona métodos para el tratamiento de una infección por HBV, que comprende administrar a un individuo (p. ej., un ser humano) infectado con el virus de la hepatitis B una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente descripción o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Normalmente, el individuo padece una infección crónica por hepatitis B, aunque está dentro del alcance de la presente divulgación tratar a personas que están gravemente infectadas por el HBV.
[0107] En ciertas realizaciones, se proporciona un método para inhibir la replicación de1HBV, que comprende administrar un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un individuo (p. ej., un ser humano).
[0108] En ciertas realizaciones, la presente descripción proporciona un método para reducir la carga viral asociada con la infección por HBV, en donde el método comprende administrar a un individuo (p. ej., un ser humano) infectado con HBV una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es suficiente para reducir la carga viral de1HBV en el individuo.
[0109] Como se describe más completamente en el presente documento, los compuestos de la presente divulgación se pueden administrar con uno o más agentes terapéuticos adicionales a un individuo (p. ej., un ser humano) infectado con HBV. El agente o agentes terapéuticos adicionales se pueden administrar al individuo infectado (p. ej., un ser humano) al mismo tiempo que un compuesto de la presente divulgación o antes o después de la administración de un compuesto de la presente divulgación.
[0110] En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporciona para uso en el tratamiento o prevención de una infección por HBV. En determinadas realizaciones, se proporciona un compuesto de la presente divulgación (p. ej., un compuesto de Fórmula (I)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una infección por HBV. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente
[0111] Como se describe más completamente en el presente documento, los compuestos de la presente divulgación se pueden administrar con uno o más agentes terapéuticos adicionales a un individuo (p. ej., un ser humano) infectado con HBV. Además, en ciertas realizaciones, cuando se usa para tratar o prevenir e1HBV, un compuesto de la presente divulgación puede administrarse con uno o más (p. ej., uno, dos, tres, cuatro o más) agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en de medicamentos combinados contra e1HBV, vacunas contra e1HBV, inhibidores de la ADN polimerasa del HBV, moduladores del receptor de tipotoll (TLR) inmunomoduladores, ligandos del receptor del interferón alfa, inhibidores de la hialuronidasa, inhibidores del antígeno de superficie de la hepatitis b (HBsAg), proteína 4 inhibidores asociados a linfocitos T citotóxicos (ipi4), inhibidores de ciclofilina, inhibidores de entrada viral de1 HBV, oligonucleótidos antisentido dirigidos al ARNm viral, ARN interferente corto (ARNip) y moduladores de endonucleasa de ARNdd, inhibidores de ribonucleótido reductasa, inhibidores del antígeno de1HBV, inhibidores del ADN circular cerrado covalentemente (agonistas del receptor de ADNc), inhibidores de X de ADNccc, Anticuerpos HBV, antagonistas de quimiocinas CCR2, agonistas de timosina, citocinas, moduladores de nucleoproteínas, estimuladores del gen 1 inducibles por ácido retinoico, estimuladores NOD2, inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), inhibidores de la vía indolamina-2, 3-dioxigenasa (IDO), inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, timosina alfa-1 recombinante, inhibidores de tirosina quinasa de bruton (BTK), inhibidores KDM, inhibidores de la replicación de1HBV, inhibidores de la arginasa y otros medicamentos contra el HBV.
V. ADMINISTRACIÓN
[0112] Los compuestos de la presente divulgación (también denominados en el presente documento como ingredientes activos), se pueden administrar por cualquier vía apropiada para la afección a tratar. Las rutas adecuadas incluyen administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural) y similares. Se apreciará que la ruta preferida puede variar, p. ej., con la condición del receptor. Una ventaja de ciertos compuestos descritos en este documento es que están biodisponibles por vía oral y pueden dosificarse por vía oral.
[0113] Un compuesto de la presente divulgación, se puede administrar a un individuo de acuerdo con un régimen de dosificación eficaz por un período de tiempo deseado o duración, tal como al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente 2 meses, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 6 meses, o al menos aproximadamente 12 meses o más. En una variación, el compuesto se administra en un horario diario o intermitente durante la vida del individuo.
[0114] La dosificación o frecuencia de dosificación de un compuesto de la presente divulgación se puede ajustar en el transcurso de tratamiento, basado en el juicio del médico encargado.
[0115] El compuesto se puede administrar a un individuo (p. ej., un ser humano) en una cantidad eficaz. En determinadas realizaciones, el compuesto se administra una vez al día.
[0116] El compuesto se puede administrar por cualquier vía y medio útil, como por administración oral o parenteral (p. ej., intravenosa). Cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto pueden incluir desde aproximadamente 0,00001 mg/kg de peso corporal por día hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, tal como desde aproximadamente 0,0001 mg/kg de peso corporal por día hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, o desde aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal por día hasta aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal por día, o desde aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal por día hasta aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal por día, o tal como de aproximadamente 0,05 mg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal por día, o tal como de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 30 mg por día, o tal como de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 300 mg por día.
[0117] Un compuesto de la presente descripción se puede combinar con uno o más agentes terapéuticos adicionales en cualquier cantidad de dosificación del compuesto de la presente divulgación (p. ej., de 1 mg a 1000 mg de compuesto). Las cantidades terapéuticamente eficaces pueden incluir desde aproximadamente 1 mg por dosis hasta aproximadamente 1000 mg por dosis, como desde aproximadamente 50 mg por dosis hasta aproximadamente 500 mg por dosis, o desde aproximadamente 100 mg por dosis hasta aproximadamente 400 mg por dosis, o tal como de aproximadamente 150 mg por dosis a aproximadamente 350 mg por dosis, o tal como de aproximadamente 200 mg por dosis a aproximadamente 300 mg por dosis. Otras cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de la presente divulgación son aproximadamente 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475 o aproximadamente 500 mg por dosis. Otras cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de la presente divulgación son aproximadamente 100 mg por dosis, o aproximadamente 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 350, 400, 450 o aproximadamente 500 mg por dosis. Se puede administrar una sola dosis cada hora, diaria o semanalmente. Por ejemplo, se puede administrar una dosis única una vez cada 1 hora, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16 o una vez cada 24 horas. También se puede administrar una dosis única una vez cada 1 día, 2, 3, 4, 5, 6 o una vez cada 7 días. También se puede administrar una dosis única una vez cada 1 semana, 2, 3 o una vez cada 4 semanas. En determinadas formas de realización, se puede administrar una dosis única una vez a la semana. También se puede administrar una dosis única una vez al mes.
[0118] Otras cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de la presente descripción son aproximadamente 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, o aproximadamente 100 mg por dosis.
[0119] La frecuencia de dosificación del compuesto de la presente descripción se determinará por las necesidades del paciente individual y pueden ser, p. ej., una vez al día o dos veces, o más veces, por día. La administración del compuesto continúa durante el tiempo que sea necesario para tratar la infección por HBV. Por ejemplo, se puede administrar un compuesto a un ser humano infectado con el h Bv durante un período de 20 días a 180 días o, p. ej., durante un período de 20 días a 90 días o, p. ej., durante un período de 30 días a 60 días.
[0120] La administración puede ser intermitente, con un período de varios o más días durante el cual un paciente recibe una dosis diaria del compuesto de la presente divulgación seguida de un período de varios o más días durante el cual un paciente no recibe una dosis diaria del compuesto. Por ejemplo, un paciente puede recibir una dosis del compuesto cada dos días o tres veces por semana. Nuevamente, a modo de ejemplo, un paciente puede recibir una dosis del compuesto cada día durante un período de 1 a 14 días, seguido de un período de 7 a 21 días durante el cual el paciente no recibe una dosis del compuesto, seguido de un período posterior (p. ej., de 1 a 14 días) durante el cual el paciente recibe nuevamente una dosis diaria del compuesto. Pueden repetirse periodos alternos de administración del compuesto, seguidos de la no administración del compuesto, según se requiera clínicamente para tratar al paciente.
[0121] En una realización, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más (p. ej., uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, uno a tres, o se proporcionan de uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0122] En una realización, los kits que comprenden un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más (p. ej., uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, uno a tres, o uno a cuatro) se proporcionan agentes terapéuticos adicionales.
[0123] En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales. En determinadas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con dos agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con tres agentes terapéuticos adicionales. En realizaciones adicionales, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con cuatro agentes terapéuticos adicionales. Los uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser agentes terapéuticos diferentes seleccionados de la misma clase de agentes terapéuticos y/o pueden seleccionarse de diferentes clases de agentes terapéuticos.
[0124] En ciertas realizaciones, cuando un compuesto de la presente divulgación se combina con uno o más agentes terapéuticos como se describe en el presente documento, los componentes de la composición se administran como una simultánea o régimen secuencial. Cuando se administra secuencialmente, la combinación se puede administrar en dos o más administraciones.
[0125] En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente descripción se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales en una forma de dosificación unitaria para la administración simultánea a un paciente, por ejemplo como una forma de dosificación sólida para la administración oral.
[0126] En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente descripción es coadministrado con uno o más agentes terapéuticos.
VI. TERAPIA COMBINADA
[0127] En ciertas realizaciones, se proporciona un método para tratar o prevenir una infección por HBV en un humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (p. ej., uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, uno a tres, o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales. En una realización, se proporciona un método para tratar una infección por HBV en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (p. ej., uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, uno a tres, o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales.
[0128] En ciertas realizaciones, la presente descripción proporciona un método para tratar una infección por HBV, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (p. ej., uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, uno a tres o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales que son adecuados para tratar una infección por HBV.
[0129] En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro agentes terapéuticos, o más adicionales. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con dos agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con tres agentes terapéuticos adicionales. En realizaciones adicionales, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con cuatro agentes terapéuticos adicionales. Los uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser diferentes agentes terapéuticos seleccionados de la misma clase de agentes terapéuticos y/o pueden seleccionarse de diferentes clases de agentes terapéuticos.
La administración de terapia de combinación de HBV
[0130] En ciertas realizaciones, cuando un compuesto desvelado en este documento se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales como se describe anteriormente, los componentes de la composición se administran como un régimen simultáneo o secuencial. Cuando se administra secuencialmente, la combinación se puede administrar en dos o más administraciones.
[0131] En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales en una forma de dosificación unitaria para la administración simultánea a un paciente, por ejemplo como una forma de dosificación sólida para la administración oral de administración.
[0132] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I) se formula como un comprimido, que puede contener opcionalmente uno o más de otros compuestos útiles para el tratamiento de HBV. En determinadas formas de realización, la tableta puede contener otro ingrediente activo para tratar el HBV.
[0133] En determinadas realizaciones, tales comprimidos son adecuados para la dosificación una vez al día.
[0134] En las realizaciones anteriores, el agente terapéutico adicional puede ser un agente anti-HBV. Por ejemplo, el agente terapéutico adicional puede seleccionarse del grupo que consiste en medicamentos de combinación de1HBV, otros medicamentos para tratar el HBV, inhibidores de 3-dioxigenasa (IDO), oligonucleótido antisentido dirigido al ARNm viral, modulador de apolipoproteína A1, inhibidores de arginasa, inhibidores del atenuador de linfocitos B y T, inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), antagonista de la quimiocina CCR2, inhibidores de CD137, inhibidores de CD160, inhibidores de CD305, agonista y modulador de CD4, compuestos que se dirigen a1HBcAg, compuestos que se dirigen al antígeno del núcleo de la hepatitis B (HBcAg), ADN circular covalentemente cerrado (ADNccc), inhibidores de ciclofilina, citocinas, inhibidores citotóxicos de la proteína 4 asociada a linfocitos T (ipi4), inhibidor de la ADN polimerasa, modulador de endonucleasa, modificadores epigenéticos, agonista del receptor Famesoid X, modificadores o editores de genes, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, anticuerpos contra e1HBV, inhibidores de la ADN polimerasa del HBV, inhibidores de la replicación del h Bv , inhibidores de la ARNasa de1HBV, vacunas contra el HBV, inhibidores de entrada viral HBV, inhibidores de HBx, modulador de proteína de envoltura grande de hepatitis B, estimulador de proteína de envoltura grande de hepatitis B, modulador de proteína estructural de hepatitis B, inhibidores del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), inhibidores de la secreción o ensamblaje del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), inhibidores del antígeno del virus E de hepatitis B, inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B, inhibidor de la proteína estructural del virus de la hepatitis, inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH-1, inhibidor de la hialuronidasa, inhibidores de IAP, agonista de IL-2, agonista de IL-7, agonista de inmunoglobulina, modulador de inmunoglobulina G, inmunomoduladores, indolamina-2, inhibidores de ribonucleótido reductasa, agonista de interferón, ligando de interferón alfa 1, ligando de interferón alfa 2, modulador de ligando de interferón alfa 5, ligando de interferón alfa, modulador de ligando de interferón alfa, ligandos de receptor de interferón alfa, ligando de interferón beta, ligando de interferón, receptor de interferón modulador, ligando de interleucina-2, inhibidores de ipi4, inhibidores de lisina desmetilasa, inhibidores de la histona desmetilasa, inhibidores de KDM5, inhibidores de KDM1, inhibidores del miembro 1 de la subfamilia G del receptor similar a lectina de células asesinas, inhibidores del gen 3 de activación de linfocitos, activadores del receptor beta de linfotoxina, agentes de terapia génica de microARN (miARN), moduladores de Axl, moduladores de B7-H3, moduladores de B7-H4, moduladores de CD160, moduladores de CD161, moduladores de CD27, moduladores de CD47, moduladores de CD70, moduladores de GITR, moduladores de HEVEM, moduladores de ICOS, moduladores de Mer, moduladores de NKG2A, moduladores de NKG2D, moduladores de OX40, moduladores de SIRPalfa, moduladores de TIGIT, moduladores de Tim-4, moduladores de Tyro, inhibidores de polipéptido cotransportador de Na+-taurocolato (NTCP), inhibidores del receptor 2B4 de células asesinas naturales, estimulador del gen NOD2, inhibidor de nucleoproteínas, moduladores de nucleoproteínas, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, PEG-interferón lambda, inhibidor de peptidilprolil isomerasa, inhibidores de fosfatidilinositol-3 quinasa (PI3K), proteínas del receptor eliminador A recombinante (SRA), timosina alfa-1 recombinante, estimulador del gen 1 inducible por ácido retinoico, inhibidor de la transcriptasa inversa, inhibidor de la ribonucleasa, inhibidor de la ADN polimerasa del ARN, ARN de interferencia corta (ARNip), cortocircuito sintético ARN en horquilla (sshARN), inhibidor del gen SLC10A1, miméticos de SMAC, inhibidor de la tirosina quinasa Src, estimulador de los agonistas del gen del interferón (STING), estimuladores de NOD1, inhibidor de la glicoproteína CD28 de la superficie de las células T, modulador de la glicoproteína CD8 de la superficie de las células T, agonista de la timosina, timosina ligando alfa 1, inhibidores de Tim-3, agonista de TLR-3, agonista de TLR-7, agonista de TLR-9, estimulador del gen TLR9, moduladores del receptor de tipo toll (TLR), inhibidor de ribonucleótido reductasa viral, modificadores de genes o editores como CRISPR (incluyendo CRISPR Cas9) nucleasas con dedos de zinc o nucleasas sintéticas (TALEN), y combinaciones de las mismas.
[0135] En determinadas formas de realización, un compuesto de la presente divulgación se formula como una tableta, que puede contener opcionalmente uno o más de otros compuestos útiles para tratar e1HBV. En determinadas realizaciones, la tableta puede contener otro ingrediente activo para tratar el h Bv , como inhibidores de 3-dioxigenasa (IDO), modulador de apolipoproteína A1, inhibidores de arginasa, inhibidores de atenuadores de linfocitos B y T, inhibidores de tirosina quinasa de Bruton (BTK), CCR2 antagonista de quimiocinas, inhibidores de CD137, inhibidores de CD160, inhibidores de CD305, agonista y modulador de CD4, compuestos dirigidos a1HBcAg, compuestos dirigidos al antígeno central de la hepatitis B (HBcAg), moduladores alostéricos de la proteína central, inhibidores de ADN circular covalentemente cerrado (cccADN), inhibidores de ciclofilina, inhibidores de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (ipi4), inhibidor de la ADN polimerasa, modulador de endonucleasa, modificadores epigenéticos, agonista del receptor Farnesoid X, inhibidores del HBsAg, inhibidores de la secreción o del ensamblaje de1HBsAg, inhibidores de la ADN polimerasa del HBV, inhibidores de la replicación del HBV, inhibidores de la ARNasa de1HBV, virus de inhibidores de entrada HBV, inhibidores de HBx, modulador de proteína de envoltura grande de hepatitis B, estimulador de proteína de envoltura grande de hepatitis B, modulador de la proteína estructural de la hepatitis B, inhibidores del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), inhibidores de la secreción o ensamblaje del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B, inhibidor de la proteína estructural del virus de la hepatitis, inhibidor de transcriptasa inversa VIH-1, inhibidor de hialuronidasa, inhibidores de IAP, agonista de IL-2, agonista de IL-7, inmunomoduladores, inhibidores de indolamina-2, inhibidores de ribonucleótido reductasa, ligando de interleucina-2, inhibidores de ipi4, inhibidores de lisina desmetilasa, inhibidores de histona demetilasa 1, inhibidores de KDM5, inhibidores del miembro 1 de la subfamilia G del receptor similar a lectina de células asesinas, inhibidores del gen 3 de activación de linfocitos, activadores del receptor beta de linfotoxina, moduladores de Axl, moduladores de B7-H3, moduladores de B7-H4, moduladores de CD160, moduladores de CD161, moduladores de CD27, moduladores de CD47, moduladores de CD70, moduladores de GITR, moduladores de HEVEM, moduladores de ICOS, moduladores de Mer, moduladores de NKG2A, moduladores de NKG2D, moduladores de OX40, moduladores de SIRPalfa, moduladores de TIGIT, moduladores de Tim-4, moduladores de Tyro, inhibidores del polipéptido cotransportador de taurocolato de Na+ (NTCP), inhibidores del receptor de células asesinas naturales 2B4, estimulador del gen NOD2, inhibidor de la nucleoproteína, moduladores de nucleoproteína, inhibidores PD-1, inhibidores de PD-L1, isomerasa de peptidilprolilo, inhibidores de quinasa fosfatidilinositol-3 inhibidores (PI3K), estimulador del gen 1 inducible por ácido retinoico, inhibidor de la transcriptasa inversa, inhibidor de la ribonucleasa, ARN Inhibidor de la ADN polimerasa, inhibidor del gen SLC10A1, miméticos de SMAC, inhibidor de la tirosina quinasa Src, estimulador de los agonistas del gen del interferón (STING), estimuladores de NOD1, inhibidor de la glicoproteína de superficie de células T CD28, modulador de la glicoproteína de superficie de células T CD8, agonista de timosina, ligando de timosina alfa 1, inhibidores de Tim-3, estimulador del gen TLR9, moduladores del receptor de tipo toll (TLR), inhibidores de ribonucleótido reductasa viral y combinaciones de los mismos.
[0136] En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de drogas de combinación de HBV, inhibidores de vacunas HBV, ADN polimerasa del HBV, inmunomoduladores moduladores del receptor de tipo toll (TLR), ligandos del receptor de interferón alfa, inhibidores de la hialuronidasa, inhibidores del antígeno de superficie de la hepatitis b (HBsAg), inhibidores de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (ipi4), inhibidores de la ciclofilina, inhibidores de la entrada del virus del HBV, oligonucleótido antisentido dirigidos a ARNm viral, ARN de interferencia corto (ARNip) y moduladores de endonucleasa de ARNdd, inhibidores de ribonucleótido reductasa, inhibidores del antígeno E del HBV, inhibidores de ADN circular covalentemente cerrado (ADNcc), agonistas del receptor X de farnesoide, anticuerpos del HBV, antagonistas de quimiocinas CCR2, agonistas de timosina, moduladores de nucleoproteínas, estimuladores del gen 1 inducibles por ácido retinoico, estimuladores de NOD2, inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), inhibidores de la vía de la indolamina-2, 3-dioxigenasa (IDO), inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, timosina alfa-1 recombinante, inhibidores de la tirosina quinasa de bruton (BTK), inhibidores de KDM, inhibidores de la replicación del HBV, inhibidores de la arginasa y otros medicamentos contra e1HBV.
Fármacos de combinación de HBV
[0137] Ejemplos de medicamentos de combinación para el tratamiento de HBV incluyen TRUVADA® (fumarato de disoproxil tenofovir y emtricitabina); ABX-203, lamivudina y PEG-IFNalfa; ABX-203adefovir y PEG-IFNalfa; e INO-1800 (INO-9112 y RG7944). Otros medicamentos contra el HBV
[0138] Ejemplos de otros medicamentos para el tratamiento del HBV incluyen alfa-hidroxitropolonas, amdoxovir, nucleósidos de beta-hidroxicitosina, CCC-0975, elvucitabina, ezetimiba, ciclosporina A, gentiopicrina (gentiopicrósido), JNJ-56136379, nitazoxanida, birinapant, NOV-205 (molixan, BAM-205), oligótido, mivotilato, feron, Gs T-HG-131, levamisol, Ka Shu Ning, aloferon, WS-007, Y-101 (Ti Fen Tai), rSIFN-co, PEG-IIFNm, KW-3, BP-Inter-014, ácido oleanólico, HepBA-ARNn, cTP-5 (rTP-5), HSK-II- 2, HEISCO-106-1, HEISCO-106, Hepbarna, IBPB-006IA, Hepuyinfen, DasKloster 0014-01, ISA-204, Jiangantai (Ganxikang), MIV-210, OB-AI-004, PF-06, picrósido, DasKloster-0039, hepulantai, IMB-2613, TCM- 800B, glutatión reducido, RO-6864018, RG-7834, UB-551 y ZH-2N, y los compuestos descritos en US20150210682 (Roche), US 2016/0122344 (Roche), WO2015173164 y WO2016023877.
Vacunas contra el HBV
[0139] Las vacunas contra el HBV incluyen tanto vacunas profilácticas como terapéuticas. Ejemplos de vacunas profilácticas contra el HBV incluyen Vaxelis, Hexaxim, Heplisav, Mosquirix, vacuna DTwP-HBV, Bio-Hep-B, D/T/P/HBV/M (LBVP-0101; LBVW-0101), vacuna de DTwP-Hepb-Hib-IPV, Heberpenta L, DTwP-HepB-Hib, V-419, CVI-HBV-001, Tetrabhay, vacuna profiláctica contra la hepatitis B (Advax Super D), Hepatrol-07, GSK-223192A, ENGERIX B®, vacuna recombinante contra la hepatitis B (intramuscular, Kangtai Biological Products), vacuna contra la hepatitis B recombinante (levadura Hansenual polymorpha, intramuscular, Hualan Biological Engineering), vacuna de antígeno de superficie de la hepatitis B recombinante, Bimmugen, Euforavac, Eutravac, anrix-DTaP-IPV-Hep B, HBAI-20, Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib, Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib, Comvac 4, Twinrix, Euvax-B, Tritanrix HB, Infanrix Hep B, Comvax, vacuna DTP-Hib-HBV, vacuna DTP-HBV, Yi Tai, Heberbiovac HB, Trivac HB, GerVax, vacuna DTwP-Hep B-Hib, Bilive, Hepavax-Gene, SUPERVAX, Comvac5, Shanvac-B, Hebsulin, Recombivax HB, Revac B mcf, Revac B , Fendrix, DTwP-HepB- Hib, DNA-001, Shan6, vacuna de rhHBsAG y la vacuna DTaPrHB-Hib.
[0140] Los ejemplos de vacunas terapéuticas contra el HBV incluyen el complejo HBsAG-HBIG, ARB-1598, Bio-Hep-B, NASVAC, abiHB (intravenoso), ABX-203, Tetrabhay, GX-110E, GS-4774, vacuna peptídica (epsilonPA-44), Hepatrol-07, NASVAC (NASTERAP), IMP-321, BEVAC, Revac B mcf, Revac B+, MGN-1333, KW-2, CVI-HBV-002, AltraHepB, VGX-6200, FP-02, FP-02.2, Tg -1050, NU-500, HBVax, vacuna im/TriGrid/antigen, vacuna con adyuvante Mega-CD40L, HepB-v, RG7944 (INO-1800), vacuna terapéutica recombinante basada en VLP (infección por HBV, VLP Biotech), AdTG-17909, AdTG-17910 AdTG-18202, ChronVac-B, TG-1050 y Lm HBV.
Inhibidores de la polimerasa ADN del HBV
[0141] Los ejemplos de inhibidores de la polimerasa ADN del HBV incluyen adefovir (HEPSERA®), emtricitabina (EMTRIVA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofirovir fumarato de alamida tenofovir dipivoxil, tenofovir dipivoxil fumarato, tenofovir octadeciloxietil éster, CMX-157, besifovir, entecavir (BARACLUDE®), maleato de entecavir, telbivudina (TYZEKA®), pradefovir, clevudina, ribavirina, lamivudina (EPIVIR-HBV®), fosfazida, famciclovir, fusolina, metacavir, SNC-019754, FMCA, AGX-1009, AR-II-04-26, HIP-1302, tenofovir disoproxil aspartato, tenofovir disoproxil orotato y HS-10234.
Inmunomoduladores
[0142] Los ejemplos de inmunomoduladores incluyen rintatolimod, clorhidrato de Imidol, ingaron, DermaVir, Plaquenil (hidroxicloroquina), Proleuquina, hidroxiurea, micofenolato mofetil (MPA) y su éster derivado de micofenolato de mofetilo (MMF), WF-10, ribavirina, IL-12, INO-9112, polímero polietilenimina (PEI), Gepon, VGV-1, MOR-22, BMS-936559, RO-7011785, RO-6871765 e IR-103.
Moduladores de receptor de tipo Toll (TLR)
[0143] Moduladores de TLR incluyen moduladores de TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, Tl R11, TLR12, y TLR13. Los ejemplos de moduladores de TLR3 incluyen rintatolimod, poli-ICLC, RIBOXXON®, Apoxxim, RIBOXXIM®, IPH-33, MCT-465, MCT-475 y ND-1.1.
[0144] Los ejemplos de moduladores de TLR7 incluyen GS-9620, GSK-2245035, imiquimod, resiquimod, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M- 052, Limtop, TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7795 y los compuestos descritos en los documentos US20100143301 (Gilead Sciences), US20110098248 (Gilead Sciences) y US20090047249 (Gilead Sciences).
[0145] Los ejemplos de moduladores de TLR8 incluyen motolimod, resiquimod, 3M-051, 3M-052, MCT-465, IMO-4200, Vt X-763, VTX-1463 y los compuestos descritos en US20140045849 (Janssen), US20140073642 (Janssen), WO2014/056953 (Janssen), WO2014/076221 (Janssen), WO2014/128189 (Janssen), US20140350031 (Janssen), WO2014/023813 (Janssen), US20080234251 (Array Biopharma), US20080306050 (Arrayirx1000 Pharma85)), US20110092485 (Ventirx Pharma), US20110118235 (Ventirx Pharma), US20120082658 (Ventirx Pharma), US20120219615 (Ventirx Pharma), US20140066432 (Ventirx Pharma), US20140088085 (Ventirx Pharma), US20140275167 (Novira Therapeutics) y US20130251673 (Novira Therapeutics).
[0146] Los ejemplos de moduladores TLR9 incluyen BB-001, BB-006, CYT-003, IMO-2055, IMO-2125, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, agatolimod, DIMS-9054, DV-1079, DV-1179, AZD-1419, leftolimod (MGN-1703), litenimod y CYT-003-QbG10.
Ligandos de receptor de Interferón alfa
[0147] Los ejemplos de ligandos de receptores de interferón alfa incluyen el interferón alfa-2b (Intron A®), interferón pegilado alfa-2a (PEGASYS®), interferón pegilado alfa-lb, interferón alfa 1b (HAPGEN®), Veldona, Infradure, Roferon-A, YPEG-interferon alfa-2a (YPEG-rhIFNalfa-2a), P-1101, Algeron, Alfarona, Ingaron (interferon gamma), rSIFN-co (interferón supercompuesto recombinante), Ypeginterferon alfa-2b (YPEG-rhIFNalfa -2b), MOR-22, peginterferón alfa-2b (PEG-INTRON®). Bioferon, Novaferon, Inmutag (Inferon), MULTIFERON®, interferon alfa-nl (HUMOFERON®), interferon beta-la (AVONEX®), Shaferon, interferon alfa-2b (Axxo), Alfaferone, interferon alfa-2b (BioGeneric Pharma), interferónalfa 2 (CJ), Laferonum, VIPEG, BLAUFERON-A, BLAUf Er ON-B, Intermax Alfa, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B PDferon-B, interferón alfa-2b (IFN, Laboratories Bioprofarma), alfainterferona 2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, interferón alfa 2b (Zydus-Cadila), interferón alfa 2a, Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, interferón alfa-2b (Amega), interferón alfa-2b (Virchow), ropeginterferón alfa-2b, rHSA-IFN alfa-2a (proteína de fusión recombinante de interferón alfa 2a de albúmina sérica humana), rHSA-IFN alfa 2b, interferón humano recombinante alfa-(1b, 2a, 2b), peginterferón alfa-2b (Amega), peginterferón alfa-2a, Reaferon-EC, Proquiferon, Uniferon, Urifron, interferon alfa-2b (Instituto de Productos Biológicos de Changchun), Anterferon, Shanferon, Layfferon, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Pegstat, rHSA-IFN alfa-2b e Interapo (Interapa).
Inhibidores de la hialuronidasa
[0148] Los ejemplos de inhibidores de hialuronidasa incluyen astodrímero.
Inhibidores de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg)
[0149] Los ejemplos de inhibidores de HBsAg incluyen HBF-0259, PBHBV-001, PBHBV-2-15, PBHBV-2-1, REP-9AC, REP-9C, REP-9, REP-2139, REP-2139-Ca, REP-2165, REP-2055, REP-2163, REP-2165, REP-2053, REP-2031 y REP-006 y REP-9AC'.
[0150] Los ejemplos de inhibidores de la secreción de HBsAg incluyen BM601.
Inhibidores de la proteína 4 asociados a linfocitos T citotóxicos (ipi4)
[0151] Los ejemplos de inhibidores de la proteína 4 asociados a linfocitos T citotóxicos (ipi4) incluyen AGEN-2041, AGEN-1884, ipilumimab, belatacept, PSI-001, PRS-010, Probody mAbs, tremelimumab y JHL-1155.
Inhibidores de la ciclofilina
[0152] Los ejemplos de inhibidores de ciclofilina incluyen CPI-431-32, EDP-494, OCB-030, SCY-635, NVP-015, NVP-018, NVP-0l9, s Tg -175, y los compuestos descritos en US8513184 (Gilead Sciences), US20140030221 (Gilead Sciences), US20130344030 (Gilead Sciences) y US20130344029 (Gilead Sciences).
Inhibidores de la entrada viral de HBV
[0153] Los ejemplos de inhibidores de la entrada viral del HBV incluyen Myrcludex B.
ARNm viral diana de oligonucleótido antisentido
[0154] Los ejemplos de oligonucleótidos antisentido dirigidos a ARNm virales incluyen ISIS-HBVRx, IONIS-HBVRx, IONIS-GSK6-LRX, GSK-3389404.
ARN de interferencia cortos (ARNip) y ddARNi.
[0155] Los ejemplos de ARNip incluyen TKM-HBV (TKM-HepB), ALN-HBV, SR-008, HepB-ARNn y ARC-520, ARC-521, ARB-1740, ARB-1467.
[0156] Ejemplos de interferencia ARN dirigida a ADN (ddRNAi) incluyen BB-HB-331.
Moduladores de endonucleasa
[0157] Los ejemplos de moduladores de endonucleasa incluyen PGN-514.
Inhibidores de ribonucleótido reductasa
[0158] Los ejemplos de inhibidores de ribonucleótido reductasa incluyen Trimidox.
Inhibidores de antígeno HBVE
[0159] Los ejemplos de inhibidores de antígeno HBV E incluyen wogonina.
Inhibidores de ADN circular cerrado covalentemente (cccADN)
[0160] Los ejemplos de inhibidores ADNccc incluyen BSBI-25, y CHR-101.
Agonista de receptor de farnesoide X
[0161] Ejemplo de agonista de receptor de farnesoide x tal como EYP-001.
Anticuerpos de HBV
[0162] Los ejemplos de anticuerpos de HBV dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B incluyen GC-1102, XTL-17, XTL-19, KN-003, IV Hepabulin SN, y la terapia con anticuerpos monoclonales (infección por virus de hepatitis B completamente humana, Humabs BioMed).
[0163] Los ejemplos de anticuerpos contra el HBV, que incluyen anticuerpos monoclonales y anticuerpos policlonales, incluyen Zutectra, Shang Sheng Gan Di, Uman Big (hepatitis B hiperinmune), Omri-Hep-B, Nabi-HB, Hepatect CP, HepaGam B, igantibe, Niuliva., CT-P24, inmunoglobulina de hepatitis B (intravenosa, pH4, infección por HBV, productos sanguíneos Shanghai RAAS) y Fovepta (BT-088).
[0164] Los anticuerpos monoclonales completamente humanos, tales como HBC-34.
Antagonistas de quimiocinas CCR2
[0165] Los ejemplos de antagonistas de quimioquinas CCR2 incluyen propagermanio.
Agonistas de timosina
[0166] Los ejemplos de agonistas de timosina incluyen timalfasina, timosina alfa 1 recombinante.
(GeneScience)
Citoquinas
[0167] Los ejemplos de citocinas incluyen IL-7 recombinante, CYT-107, interleucina-2 humana recombinante (IL-2, Immunex), interleucina -2 (Shenzhen Neptunus), IL-15, IL-21, IL-24 y celmoleucina.
Moduladores de nucleoproteínas
[0168] Los moduladores de nucleoproteínas pueden ser inhibidores de la proteína del núcleo o de la cápside de1HBV. Los ejemplos de moduladores de nucleoproteínas incluyen AT-130, GLS4, Nv R-1221, NVR-3778, BAY 41-4109, mesilato de morfotiadina, JNJ-379 y DVR- 23. Inhibidores del ensamblaje de la cápside tales como AB-423.
[0169] Los ejemplos de inhibidores de la cápside incluyen los compuestos descritos en los documentos US20140275167 (Novira Therapeutics), US20130251673 (Novira Therapeutics), US20140343032 (Roche), WO2014037480 (Roche), US20130267517 (Roche), WO2014131847 (Janssen), WO2014033176 (Janssen), WO2014033170 (Janssen), WO2014033167 (Janssen), WO2015/059212 (Janssen), WO2015118057(Janssen), WO2015011281 (Janssen), WO2014184365 (Janssen), WO2014184350 (Janssen), WO2014161888 (Janssen), WO2013096744 (Novira), US20150225355 (Novira), US20140178337 (Novira), US20150315159 (Novira), US20150197533 (Novira), US20150274652 (Novira), US20150259324, (Novira), US20150132258 (Novira), US9181288 (Novira), WO2014184350 (Janssen), WO2013144129 (Roche).
Estimuladores de gen 1 inducidle por ácido retinoico
[0170] Los ejemplos de estimuladores de gen 1 inducible por ácido retinoico incluyen SB-9200, SB-40, SB-44, ORI-7246, ori- 9350, ORI-7537, ORI-9020, ORI -9198 y ORI-7170, RGT-100.
Estimuladores NOD2
[0171] Ejemplos de estimuladores de NOD2 incluyen SB-9200.
Inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)
[0172] Los ejemplos de inhibidores de PI3K incluyen idelalisib, ACP-319, AZD-8186, AZD-8835, buparlisib, CDZ-173, Cl R-457, pictilisib, neratinib, rigosertib, sodio rigosertib, EN-3342, TGR-1202, alpelisib, duvelisib, IPI-549, UCB-5857, taselisib, XL-765, gedatolisib, ME-401, VS-5584, copanlisib, CAI orotato, perifosina, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, panulisib, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-40093, pilaralisib, BAY-1082439, mesilato de puquitinib, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, sonolisib, LY-3023414, SAR-260301, TAK-117, HMPL-689, tenalisib, voxtalisib y CLR-1401.
Inhibidores de la vía de indolamina-2, 3-dioxigenasa (IDO)
[0173] Los ejemplos de inhibidores IDO incluyen epacadostat (INCB24360), resminostat (4SC-201), indoximod, F-001287, Sn -35837, NlG-919, GDC-0919, GBV-1028, GBV-1012, NkTR-218 y los compuestos descritos en el documento US20100015178 (Incyte).
Inhibidores de PD-1
[0174] Los ejemplos de inhibidores de PD-1 incluyen nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, BGB-108, SHR-1210, PDR-001, PF-06801591, IBI-308, GB-226, STI-1110, y MDX-400.
Inhibidores de PD-L1
[0175] Los ejemplos de inhibidores de PD-L1 incluyen atezolizumab, avelumab, AMP-224, MEDI-0680, RG-7446, GX-P2, durvalumab, KY-1003, KD-033, MSB-0010718C, TSR-042, ALN-PDL, STI-A1014, CX-072 y BMS-936559.
Timosina alfa-1 recombinante
[0176] Ejemplos de timosina recombinante alfa-1 incluyen NL-004 y timosina alfa-1 PEGilada.
Inhibidores de tirosina quinasa de Bruton (BTK)
[0177] Los ejemplos de inhibidores de BTK incluyen ABBV-105, acalabrutinib (ACP-196), ARQ-531, BMS-986142, dasatinib, ibrutinib, GDC-0853, PRN-1008, SNS-062, ONO-4059, BGB-3111, ML-319, MSC-2364447, RDX-022, X-022, AC-058, RG-7845, spebrutinib, TAS-5315, TP-0158, TP-4207, HM-71224, KBP-7536, M-2951, TAK-020, AC-0025 y los compuestos descritos en los documentos US20140330015 (Ono Pharmaceutical), US20130079327 (Ono Pharmaceutical) y US20130217880 (Ono Pharmaceutical).
Inhibidores de KDM
[0178] Ejemplos de inhibidores de KDM5 incluyen los compuestos descritos en WO2016057924 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140275092 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140371195 (Epitherapeutics), US20140371214 (Epitherapeutics), US201 US20140171432, US20140213591 (Quanticel), US20160039808 (Quanticel), US20140275084 (Quanticel), WO2014164708 (Quanticel).
[0179] Los ejemplos de inhibidores de KDM1 incluyen los compuestos descritos en US9186337B2 (Oryzon Genomics) y GSK-2879552, RG-6016, ORY-2001.
Inhibidores de la replicación del HBV
[0180] Los ejemplos de inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B incluyen isotiafludina, IQP-HBV, RM-5038, y Xingantie.
Inhibidores de la arginasa
[0181] Los ejemplos de inhibidores de la arginasa incluyen CB-1158, C-201, y Resminostat.
Terapia de combinación de HBV
[0182] En una realización, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más (p. ej., uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, o uno a tres, o de uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Terapia de combinación de inhibidor de la ADN polimerasa del HBV
[0183] En una realización específica, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la ADN polimerasa del HBV. En otra realización específica, un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la ADN polimerasa del HBV y al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: inmunomoduladores, moduladores de TLR, ligandos del receptor de interferón alfa, inhibidores de hialuronidasa, IL-7 recombinante, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, compuestos dirigidos a HBcAg, inhibidores de ciclofilina, vacunas contra el HBV, inhibidores de la entrada del virus de1 HBV, inhibidores de NTCP, oligonucleótidos antisentido dirigidos al ARNm viral, ARNsi, agentes de terapia génica de miARN, moduladores de endonucleasas, inhibidores de ribonucleótido reductasa, inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, proteínas SRA recombinantes, inhibidores de la cinasa src, inhibidores de HBx, inhibidores de cccADN, sshARN, anticuerpos del HBV, incluidos los anticuerpos del HBV dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas de "tipo anticuerpo" (como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab o anticuerpos similares a TCR), antagonistas de quimiocinas CCR2, agonistas de timosina, citocinas, moduladores de nucleoproteínas (moduladores de la proteína del núcleo o de la cápside de1 HBV), estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores de tipo RIG-I, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD1, inhibidores de arginasa, agonistas de STING, inhibidores de PI3K, activadores del receptor beta de linfotoxina, inhibidores del receptor 2B4 de células asesinas naturales, inhibidores del gen de activación de linfocitos 3, inhibidores de CD160, proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (ipi4), inhibidores de CD137, inhibidores del miembro 1 de la subfamilia G del receptor similar a la lectina de células asesinas, inhibidores de TIM-3, inhibidores del atenuador de linfocitos B y T, inhibidores de CD305, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, interferón PEG Lambda, timosina alfa-1 recombinante, inhibidores de BTK, moduladores de TIGIT, moduladores de CD47, moduladores de SIRPalfa, moduladores de ICOS, moduladores de CD27, moduladores de CD70, moduladores de OX40, moduladores epigenéticos iers, moduladores de NKG2D, moduladores de Tim-4, moduladores de B7-H4, moduladores de B7-H3, moduladores de NKG2A, moduladores de GITR, moduladores de CD160, moduladores de HEVEM, moduladores de CD161, moduladores de Axl, moduladores de Mer, moduladores de Tyro, modificadores de genes o editores como CRISPR (incluido CRISPR Cas9), nucleasas con dedos de zinc o nucleasas sintéticas (TALEN), inhibidores de IAP, miméticos de SMAC, inhibidores de KDM5, inhibidores de IDO e inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B.
[0184] En otra forma de realización específica, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la polimerasa de ADN de1HBV, uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inmunomoduladores, moduladores de TLR, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o del ensamblaje de HBsAg, vacunas terapéuticas contra e1HBV, anticuerpos contra el HBV que incluyen anticuerpos contra el HBV dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab o anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO, y estimuladores de NOD2, y uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de entrada viral de1HBV, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de cccADN, anticuerpos del HBV que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, ARNip, agentes de terapia génica de miARN, ARNsh, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o de la cápside del HBV).
[0185] En otra forma de realización específica, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la ADN polimerasa de1HBV y al menos un segundo agente terapéutico adicional seleccionado entre el grupo que consiste en: inmunomoduladores, moduladores de TLR, inhibidores de HBsAg, vacunas terapéuticas contra el HBV, anticuerpos contra e1HBV que incluyen anticuerpos contra el HBV dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab, o anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO y estimuladores de NOD2.
Terapia de combinación de fármacos HBV
[0186] En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®) telbivudina (TYZEKA®), o lamivudina (EPIVIRHBV®).
[0187] En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales, en donde el uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de tenofovir alafenamida, tenofovir alafenamida fumarato, o tenofovir alafenamida hemifumarato.
[0188] En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de adefovir (Hepsera®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIRHBV®) y al menos un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en inmomoduladores, moduladores TLR, ligandos del receptor de interferón alfa, inhibidores de hialuronidasa, IL-7 recombinante, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, compuestos dirigidos a HBcAg, inhibidores de ciclofilina, vacunas contra el HBV, inhibidores de la entrada del virus de1 HBV, inhibidores de NTCP, oligonucleótidos antisentido dirigidos a ARNm viral, ARNsi, agentes de terapia génica de miARN, moduladores de endonucleasas, inhibidores de ribonucleótido reductasa, virus de la hepatitis B inhibidores de antígenos E, proteínas SRA recombinantes, inhibidores de la cinasa src, inhibidores de HBx, inhibidores de cccADN, sshARN, anticuerpos de1HBV, incluidos los anticuerpos del HBV que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (como DART®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados Fab y anticuerpos similares a TCR), antagonistas de quimiocinas CCR2, agonistas de timosina, citocinas, moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o cápside de1HBV), estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD1, inhibidores de IDO, timosina alfa-1 recombinante, inhibidores de arginasa, agonistas de STING, inhibidores de PI3K, activadores del receptor de linfotoxina beta, inhibidores del receptor de células asesinas naturales 2B4, activación de linfocitos inhibidores del gen 3, inhibidores de CD160, inhibidores de ipi4, inhibidores de CD137, inhibidores del miembro 1 de la subfamilia G del receptor tipo lectina de células asesinas, inhibidores de TIM-3, inhibidores linfáticos B y T del atenuador de ocitos, modificadores epigenéticos, inhibidores de CD305, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, PEG-Interferón Lambd, inhibidores de BTK, moduladores de TIGIT, moduladores de CD47, moduladores de SIRPalfa, moduladores de ICOS, moduladores de CD27, moduladores de CD70, moduladores de OX40, moduladores de NKG2D, moduladores de Tim-4, moduladores de B7-H4, moduladores de B7-H3, moduladores de NKG2A, moduladores de GITR, moduladores de CD160, moduladores de HEVEM, moduladores de CD161, moduladores de Axl, moduladores de Mer, moduladores de Tyro, modificadores de genes o editores como CRISPR (incluido CRISPR Cas9), nucleasas de dedos de zinc o nucleasas sintéticas (TALEN), inhibidores de IAP, miméticos de SMAC, inhibidores de KDM5 e inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B.
[0189] En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de adefovir (Hepsera®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIR-HBV®) y al menos un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo de alfaferón alfa-2b (PEGINTRON®), MULTIFERON®, interferón alfa 1b (HAPGEN®), interferón alfa-2b (INTRON A®), interferón alfa-2a pegilado (PEGASYS®), interferón alfa-n1 (HUMOFERON®), ribavirina, interferón beta-la (AVONEX®), Bioferon, Ingaron, Inmutag (Inferon), Algeron, Roferon-A, Oligotide, Zutectra, Shaferon, interferon alfa-2b (AXXO), Alfaferone, interferon alfa-2b (BioGeneric Pharma), Feron, interferon-alfa 2 (CJ), BEVAC, Laferonum, VI PEG, BlA u FERON-B, BLAUFERON-A, Intermax Alfa, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B, interferón alfa-2b (IFN, Laboratories Bioprofarma), alfainterferona 2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, interferon alfa 2b (Zydus alfa 2b-Cadila), Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, interferón alfa-2b (Amega), interferón alfa-2b (Virchow), peginterferón alfa-2b (Amega), Reaferon-EC, Proquiferon, Uniferon, Urifron, interferón alfa-2b (Instituto de Productos Biológicos de Changchun), Anterferon, Shanferon, MOR-22, interleucina-2 (IL-2, Immunex), interleucina-2 humana recombinante (Shenzhen Neptunus), Layfferon, Ka Shu Ning, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Alloferon y celmoleuquina.
[0190] En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de adefovir (Hepsera®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIRHBV®) y al menos un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en inmunoduladores, moduladores TLR, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, vacunas terapéuticas contra el HBV, anticuerpos contra el HBV, incluidos los anticuerpos contra e1HBV dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (como DAr Ts®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab o anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de IDO y estimuladores de NOD2.
[0191] En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de adefovir (Hepsera®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIRHBV®); uno, dos o tres agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inmunomoduladores, moduladores de TLR, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, vacunas terapéuticas contra el HBV, anticuerpos contra el HBV que incluyen anticuerpos contra e1HBV dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados Fab o anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores RIG-I, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO y estimuladores de NOD2; y uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de entrada viral del HBV, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de cccADN, anticuerpos de HBV dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, ARNip, agentes de terapia génica de miARN, sshARN, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o de la cápside del HBV).
[0192] En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de adefovir (Hepsera®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIRHBV®); uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inmunomoduladores, moduladores de TLR, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, vacunas terapéuticas contra el HBV, anticuerpos contra el HBV que incluyen anticuerpos contra e1HBV que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas de tipo anticuerpos (como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab o anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de RIG-I como receptores, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO y estimuladores de NOD2; y uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de entrada viral del HBV, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de cccADN, anticuerpos de HBV dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, ARNip, agentes de terapia génica de miARN, sshARN, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o de la cápside del HBV).
[0193] En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de adefovir (Hepsera®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIRHBV®); y uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inmunomoduladores, moduladores de TLR7, moduladores de TLR8, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, vacunas terapéuticas contra el HBV, anticuerpos contra e1HBV que incluyen anticuerpos contra el HBV que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab o anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO, estimuladores de NOD2, inhibidores de entrada viral de1HBV, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de cccADN, ARNip, agentes de terapia génica de miARN, sshARN, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o de la cápside de1HBV).
[0194] En ciertas realizaciones, un compuesto como se describe en el presente documento (p. ej., cualquier compuesto de fórmula I) se pueden combinar con uno o más (p. ej., uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, uno a tres, o de uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales en cualquier cantidad de dosificación del compuesto de Fórmula I (p. ej., de 10 mg a 1000 mg de compuesto).
[0195] En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 5-30 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, o tenofovir alafenamida. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30; o 10-30 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato o tenofovir alafenamida. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 10 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato o tenofovir alafenamida. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 25 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato o tenofovir alafenamida. Un compuesto como se describe en este documento (p. ej., un compuesto de Fórmula I) se puede combinar con los agentes proporcionados en este documento en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (p. ej., de 50 mg a 500 mg de compuesto) de la misma manera que si cada combinación de dosis fuera enumerada específica e individualmente.
[0196] En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 100-400 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato, o tenofovir disoproxil. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 100-150; 100-200, 100-250; 100-300; 100-350; 150-200; 150-250; 150-300; 150­ 350; 150-400; 200-250; 200-300; 200-350; 200-400; 250-350; 250-400; 350-400 o 300-400 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato, o tenofovir disoproxil. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato o tenofovir disoproxil. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 250 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato o tenofovir disoproxil. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 150 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato o tenofovir disoproxil. Un compuesto como se describe en este documento (p. ej., un compuesto de Fórmula I) se puede combinar con los agentes proporcionados en este documento en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (p. ej., de 50 mg a 500 mg de compuesto) de la misma manera que si cada combinación de dosis fuera enumerada específica e individualmente.
[0197] En una realización, se proporcionan kits que comprenden un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más (p. ej., uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, o uno a tres, o de uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales.
VII. KITS
[0198] La presente divulgación proporciona un kit que comprende un compuesto de la presente descripción o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El kit puede comprender además instrucciones de uso, p. ej., para su uso en el tratamiento de una infección por HBV. Las instrucciones de uso son generalmente instrucciones escritas, aunque también se aceptan medios de almacenamiento electrónicos (p. ej., disquete magnético o disco óptico) que contengan instrucciones.
[0199] La presente descripción también proporciona un kit farmacéutico que comprende uno o más recipientes que comprenden un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Opcionalmente asociado con dicho contenedor puede haber un aviso en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos, cuyo aviso refleja la aprobación de la agencia para la fabricación, uso o venta para administración humana. Cada componente (si hay más de un componente) se puede empaquetar en contenedores separados o algunos componentes se pueden combinar en un contenedor cuando la reactividad cruzada y la vida útil lo permitan. Los kits pueden estar en formas de dosificación unitarias, paquetes a granel (p. ej., paquetes multidosis) o subunidades. Los kits también pueden incluir múltiples dosis unitarias de los compuestos e instrucciones de uso y estar empaquetados en cantidades suficientes para su almacenamiento y uso en farmacias (p. ej., farmacias hospitalarias y farmacias de compuestos).
[0200] También se proporcionan artículos de fabricación que comprenden una dosis unitaria de un compuesto de la presente descripción o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un embalaje adecuado para el uso en los métodos descritos aquí. Los envases adecuados son conocidos en la técnica e incluyen, p. ej., viales, recipientes, ampollas, botellas, frascos, envases flexibles y similares. Además, un artículo de fabricación puede esterilizarse y/o sellarse.
VIII. PREPARACIÓN DEL COMPUESTO
[0201] Las formas de realización también se refieren a procedimientos e intermedios útiles para la preparación de los presentes compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0202] Se encuentran disponibles muchas referencias generales que proporcionan condiciones y esquemas sintéticos químicos comúnmente conocidos útiles para sintetizar los compuestos descritos (véase, p. ej., Smith, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure de March, 7a edición, Wiley-Interscience, 2013.)
[0203] Los compuestos como se describen aquí se pueden purificar por cualquiera de los medios conocidos en la técnica, incluyendo cromatografía de medios, tales como un alto rendimiento de cromatografía líquida (HPLC), cromatografía en capa fina preparativa, cromatografía de columna flash y cromatografía de intercambio iónico. Puede usarse cualquier fase estacionaria adecuada, incluidas las fases normal e inversa, así como las resinas iónicas. Más típicamente, los compuestos descritos se purifican mediante gel de sílice y/o cromatografía de alúmina. Véase, p. ej., Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2a ed., ed. L. R. Snyder y J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979; y Thin Layer Chromatography, E. Stahl (ed.), Springer-Verlag, Nueva York, 1969.
[0204] Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos en cuestión, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales como se describe en trabajos estándar, tales como T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 4a ed., Wiley, Nueva York 2006. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa conveniente posterior usando métodos conocidos en la técnica.
[0205] Los ejemplos de entidades químicas útiles en los métodos de las realizaciones se describirán ahora por referencia a esquemas sintéticos ilustrativos para su preparación general en el presente documento y los ejemplos específicos que siguen. Los artesanos reconocerán que, para obtener los diversos compuestos de la presente, los materiales de partida pueden seleccionarse adecuadamente de modo que los sustituyentes deseados en última instancia se lleven a través del esquema de reacción con o sin protección según sea apropiado para producir el producto deseado. Alternativamente, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente deseado en última instancia, un grupo adecuado que pueda ser transportado a través del esquema de reacción y reemplazado según sea apropiado con el sustituyente deseado. Además, un experto en la técnica reconocerá que las transformaciones mostradas en los esquemas siguientes se pueden realizar en cualquier orden que sea compatible con la funcionalidad de los grupos colgantes particulares. Cada una de las reacciones representadas en el documento, los esquemas generales se llevan a cabo preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente orgánico usado.
[0206] Los ejemplos proporcionados en este documento describen la síntesis de compuestos descritos en el presente documento, así como productos intermedios usados para preparar los compuestos. Debe entenderse que los pasos individuales descritos en este documento pueden combinarse. También debe entenderse que pueden combinarse lotes separados de un compuesto y luego llevarse a cabo en el siguiente paso sintético.
[0207] En la siguiente descripción de los ejemplos, se describen realizaciones específicas. Estas realizaciones se describen con suficiente detalle para permitir a los expertos en la técnica poner en práctica ciertas realizaciones de la presente divulgación. Se pueden utilizar otras realizaciones y se pueden realizar cambios lógicos y de otro tipo sin apartarse del alcance de la divulgación. La siguiente descripción, por lo tanto, no pretende limitar el alcance de la presente divulgación.
[0208] Los métodos de la presente invención proporcionan generalmente un enantiómero específico o diastereoisómero como el deseado producto, aunque la estereoquímica del enantiómero o diastereómero no se determinó en todos los casos. Cuando no se determina la estereoquímica del estereocentro específico en el enantiómero o diastereoisómero, el compuesto se extrae sin mostrar ninguna estereoquímica en ese estereocentro específico, aunque el compuesto puede ser sustancialmente enantiomérica o desatereoméricamente puro.
[0209] Las síntesis representativas de los compuestos de la presente divulgación se describen en los esquemas siguientes, y los ejemplos particulares que siguen.
Esquemas sintéticos generales
[0210] Los esquemas 1-2 se proporcionan como realizaciones adicionales de la invención e ilustran los métodos generales que se usan para preparar ciertos compuestos de la presente descripción y que se pueden utilizar para preparar compuestos adicionales de la presente descripción. Cada una de las variables (p. ej., R1, R2, R3, R4) puede tener los valores que se describen en el presente documento.
Esquema 1
Figure imgf000073_0001
A1 se puede convertir en A2 mediante tratamiento con un haluro de alquilo apropiado tal como (3-bromopropoxi) (tercbutil) difenilsilano en presencia de un catalizador adecuado tales como dicloruro de paladio bis (acetonitrilo. a 2 se puede convertir en A3 mediante una desprotección con un reactivo adecuado como fluoruro de tetrabutilamonio y luego halogenado a A4 con reactivos adecuados como tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina. La ciclación a A5 se puede efectuar con un iniciador de radicales como 2 ,2 '-azobis(2 -metilpropionitrilo) en presencia de otros reactivos como hidruro de tributil estaño. Hidrólisis del éster con un reactivo adecuado como hidróxido de litio seguida de formación de amida mediante tratamiento con un reactivo de acoplamiento apropiado como HATU y la anilina apropiada o por conversión en cloruro de ácido con un reactivo tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo seguido de tratamiento con la anilina apropiada da A6. la anilina se puede variar basándose en los grupos R4 descritos en este documento. La formación de A7 puede efectuarse mediante tratamiento con un reactivo adecuado tal como cloruro de oxalilo o 2-cloro-2-oxoacetato de etilo y puede requerir o no la adición de catalizador tal como cloruro de aluminio. La hidrólisis a A8 mediante un reactivo adecuado tal como hidróxido de litio va seguida de la preparación de A9 mediante el acoplamiento de la amina apropiada tal como 1,1,1-trifluoropropan-2-amina en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como HATU. La amina se puede variar para grupos R1 particulares descritos en este documento.
Figure imgf000074_0001
B1 se puede convertir en B2 mediante tratamiento con 2-cloro-2-oxoacetato de metilo. La conversión a B3 se puede llevar a cabo con un reactivo de hidróxido apropiado tal como hidróxido de litio o en algunos casos con gas hidrógeno y un catalizador adecuado si el éster es un éster bencílico. B3 se puede convertir en B4 mediante tratamiento con un reactivo adecuado tal como N,N'-diisopropilcarbodiimida y reactivo alquino B3B a temperaturas elevadas. Alternativamente, B3 puede tratarse con cloruro de oxalilo, elaborarse y tratarse con B3B y una base adecuada tal como 2,6-di-terc-butilpiridina para dar B4. La hidrólisis a B5 se puede efectuar con un reactivo adecuado tal como hidróxido de litio. La conversión a B6 se produce mediante la adición de una amina apropiada (p. ej., R1-NH2) y un reactivo de acoplamiento de amida como HATU. B6 se puede convertir en el B7 deseado mediante tratamiento con un reactivo adecuado tal como hidróxido de litio a temperaturas elevadas seguido de un segundo acoplamiento de amida con una anilina o heteroarilamina apropiada (p. ej., R4-NH2 ) y un reactivo de acoplamiento tal como HATU. Alternativamente, B5 se puede tratar con una anilina o heteroarilamina en presencia de un reactivo tal como bis(trimetilsilil)amida de litio para dar B6B seguido de tratamiento con una amina apropiada y un reactivo de acoplamiento tal como HATU para dar el B7 deseado.
Ejemplos representativos
Ejemplo 1: 7-(2-(terc-butilammo)-2-oxoacetil)-6-cloro-N-(3-ciano-4-fluorofeml)-2,3-dihidro-1H-pirrolizm-5-carboxamida (1)
[0211]
Figure imgf000075_0001
[0212] Paso 1 Un tubo de reacción con agitador se cargó con 3-cloro-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (0,32 g, 2,0 mmol), norborneno (0,38 g, 4,0 mmol), bicarbonato de potasio (0,60 g, 6,0 mmol), dicloruro de paladio (II) bis(acetonitrilo) (0,052 g, 0,2 mmol) y (3-bromopropoxi) (terc-butil)difenilsilano (1,51 g, 4 mmol) en dimetilacetamida anhidra (2 ml) se calentó a 90°C durante 24 h. Se añadió acetato de etilo (100 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente y el residuo se purificó por columna (0-80% de acetato de etilo en hexano) para dar 1 -(3-((terc-butildifenilsilil)oxi)propil)-3-cloro-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo.
[0213] Paso 2 A una solución de 1-(3-((terc-butildifenilsilil)oxi)propil)-3-cloro-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (0,72 g, 1,60 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio en porciones (1 M en tetrahidrofurano, 1,6 ml, 1,6 mmol) hasta que se completó la desililación según se juzgó por CL/EM. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-80% de acetato de etilo en hexanos) para dar 3-cloro-1-(3-hidroxipropil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo: 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 86,80 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,61 - 3,49 (m, 2H), 2,02 - 1,92 (m, 2H).
[0214] Paso 3 A una solución de 3-cloro-1-(3-hidroxipropil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (0,3 g, 1,4 mmol) y tetrabromuro de carbono (0,59 g, 1,79 mmol) en diclorometano (5 mL) se añadió trifenilfosfina (0,54 g, 2 mmol) en porciones y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-80% en hexanos) para dar 1-(3-bromopropN)-3-doro-1H-pirrol-2-carboxNato de metilo: 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 86,85 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,30 (dd, J = 6,4, 5,8 Hz, 2H), 2,33 - 2,20 (m, 2H).
[0215] Paso 4 A una mezcla de 1-(3-bromopropil)-3-cloro-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (0,175 g, 0,624 mmol), cianoborohidruro de sodio (0,059 g, 0,94 mmol) en t-butanol (5 ml) se añadieron tri-n-butiltinhidruro (0,02 g, 0,06 mmol) y 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (0,051 g, 0,31 mmol) y la mezcla se agitó a reflujo durante 7 h. Se añadieron cianoborohidruro de sodio y 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) independientemente durante una hora hasta que la HPLC indicó que no quedaba material de partida. Se añadió acetato de etilo (150 ml) y la solución se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-80% en hexanos) para dar 6-cloro-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxilato de metilo: 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 8 5.92 (t, J = 0,8 Hz, 1H), 4,31 - 4,20 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,84 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,44 (ddd, J = 14,7, 8,0, 6,9 Hz, 2H).
[0216] Paso 5 A una solución de 6-cloro-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxilato de metilo (0,030 g, 0,18 mmol) en THF (2 ml), metanol (2 ml) y agua (2 ml) se añadió hidróxido de litio hidratado (0,076 g, 1,8 mmol) en forma de sólido y la solución se calentó a 60°C durante 4 h y después a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente orgánico se eliminó por evaporación y se añadió acetato de etilo (50 ml). La mezcla se acidificó mediante la adición de 1N HCl hasta pH=1. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente para dar ácido 6-cloro-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxílico que se usó sin purificación.
[0217] A una mezcla de 6-cloro-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxilato (0,015 g, 0,081 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,2 ml) y la solución se calienta a 70°C durante 3 h y luego a 80°C durante 2 h. Se eliminó el disolvente y el residuo se co-evaporó dos veces con tolueno. El residuo se disolvió en diclorometano (5 mL). A la solución se le añadió trietilamina (3 eq) a 0°C seguido de la adición de anilina y 4-W,A/-dimetilaminopiridina (20 mg). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió acetato de etilo (100 ml) y la solución se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-80% en hexano) para dar 6-cloro-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina- 5-carboxamida: 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 88,58 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 5,5, 2,8 Hz, 1H), 7,71 (ddd, J = 9,1,4,6, 2,8 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 9,1, 8,3 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,40 (dd, J = 7,9, 6,5 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,48 (p, J = 7,4 Hz, 2H).
[0218] Paso 6 Se disolvió 6-cloro-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (5 mg, 0,016 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0°C. A la solución se le añadió gota a gota una solución (0,5 ml) de 2-cloro-2-oxoacetato de etilo (0,5 ml) en diclorometano (5 ml). A la solución se le añadió cloruro de aluminio (20 mg, 0,18 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó a 0°C durante 45 min. Se añadió acetato de etilo (150 ml) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente y el residuo se disolvió en etanol (5 ml). A la solución en acetato de etilo se le añadió hidróxido de sodio 2 N (0,5 ml, 1 mmol) y la solución se agitó a 0°C durante 10 min. Se eliminó el disolvente orgánico y la capa acuosa se mezcló con acetato de etilo (50 ml). La mezcla se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico 1N hasta pH=1. La solución orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente para dar ácido 2-(6-cloro-5-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-7-il)-2-oxoacético que se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
[0219] Paso 7 A una solución de ácido 2-(6-cloro-5-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-7-il)-2-oxoacético (6 mg, 0,16 mmol) en W,W-dimetilformamida (5 ml) se añadieron t-butilamina (0,1 ml) y W,A/-diisopropiletilamina (0,1 ml). A la solución se añadió clorhidrato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-¿]piridinio 3-óxido (HATU) en porciones y la solución se agitó a 0°C durante 10 min y luego a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se concentró hasta un pequeño volumen. Se añadió acetato de etilo (150 ml) y la solución se lavó con salmuera dos veces y se secó sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-80% en hexanos) para dar 7-(2-(terc-butilamino)-2-oxoacetil)-6-cloro-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (1).
Ejemplo 2: (R)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-metil-7-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetilo)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (2)
[0220]
Figure imgf000077_0001
[0221] Paso 1. A una solución de clorhidrato de L-prolinato bencílico (8,83 g, 36,5 mmol) y N-etildiisopropilamina (13 ml, 75 mmol) en diclorometano (150 ml) enfriada a 0°C se añadió gota a gota cloroxoacetato de metilo (5,0 ml, 54 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h, momento en donde la mezcla de reacción se inactivó vertiéndola en una solución acuosa enfriada de bicarbonato de sodio saturado. La fase acuosa se extrajo tres veces a diclorometano, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar (2-metoxi-2-oxoacetil)-L-prolinato de bencilo que se llevó adelante sin más purificación.
[0222] Paso 2. Una suspensión de (2-metoxi-2-oxoacetil)-L-prolinato bencílico (10,6 g, 36,6 mmol) y 10% en peso de paladio sobre carbono (~50% de agua, 2,6 g, 1,2 mmol) en etanol (100 ml) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 h. Una vez completada la reacción, la mezcla cruda se filtró a través de celite con enjuagues de etanol y se concentró a presión reducida para proporcionar (2-metoxi-2-oxoacetil)-L-prolina que se llevó adelante sin purificación adicional.
[0223] Paso 3. Una solución de (2-metoxi-2-oxoacetil)-L-prolina (0,64 g, 3,2 mmol), 2-oxopent-3-inoato de etilo (475 mg, 3,4 mmol) y N,N'-diisopropilcarbodiimida (0,55 ml, 3,6 mmol) en N-metil-2-pirrolidona (6 ml) se agitó a 140°C con calentamiento por microondas durante 45 minutos. Después, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la fase acuosa se extrajo tres veces para dar acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con una solución acuosa al 5% de cloruro de litio seguido de salmuera, luego se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (acetato de etilo al 0-50% en hexanos) para proporcionar 7-(2-etoxi-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxilato de metilo: 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 84,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,26 - 4,18 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,92 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,44 (p, J = 7,6 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[0224] Paso 4. A una solución enfriada a 0°C de 7-(2-etoxi-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxilato (193 mg, 0,69 mmol) en etanol (2 ml) se añadió una solución acuosa 4 M de hidróxido de sodio (0,2 ml, 0,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 5 minutos y se neutralizó mediante la adición de cloruro de hidrógeno acuoso diluido. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. La mitad del sólido obtenido se disolvió en N-Metil-2-pirrolidona (2 mL) y se trató con hexafluorofosfato de 3-óxido 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (160 mg, 0,42 mmol), R-trifluoroisopropilamina (0,04 ml, 0,4 mmol) y N-etildiisopropilamina (0,17 ml, 0,98 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con una solución acuosa al 5% de cloruro de litio, una solución acuosa al 5% de bicarbonato sódico y salmuera. Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (acetato de etilo al 0-20% en hexanos) para proporcionar (R)-6-metil-7-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxilato de metilo: 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 87,06 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,74 - 4,59 (m, 1H), 4,30 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,26 (dt, J = 16,6, 7,9 Hz, 1H), 3,20 - 3,08 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,46 (qd, J = 7,8, 7,3, 3,0 Hz, 2H), 1,41 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
[0225] Paso 5. Una solución de (R)-6-metil-7-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2,3-dihidro-1H pirrolizina-5-carboxilato de metilo (58 mg, 0,17 mmol) en etanol (2 ml) se trató con una solución acuosa 4 M de hidróxido de sodio (0,4 ml, 1,6 mmol) y se calentó a 60°C durante 2 h, luego se neutralizó mediante la adición de cloruro de hidrógeno acuoso diluido. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El sólido obtenido se disolvió en N-Metil-2-pirrolidona (1 mL) y se trató con hexafluorofosfato de 3-óxido 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (88 mg, 0,23 mmol), 4-fluoro-3-cloroanilina (67 mg, 0,46 mmol) y N-etildiisopropilamina (0,08 ml, 0,43 mmol) y se agitó a 80°C durante 2 h. La mezcla de reacción bruta se pasó a través de una jeringa, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 10-100% en agua, tampón TFA al 0,1%) para proporcionar (R)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-metil-7-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (2).
Síntesis de acetato de 2-oxopent-3-inoato:
[0226]
Figure imgf000078_0001
[0227] Paso 1. A una solución de acetato de glioxilato (200 g, 1,96 mol, 1,0 eq) en tolueno (1 l) a -40°C se añadió solución de bromuro de propinilmagnesio (0,5 M en tetrahidrofurano, 4,28 L, 2,14 mol, 1,1 eq) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -40°C durante 1,5 h y se calentó lentamente a 0°C durante 1 h. La reacción se controló mediante TLC, se inactivó mediante la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (1 L). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 1 L). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó con cromatografía flash sobre sílice (diclorometano) para producir 2-hidroxipent-3-inoato de etilo: 1H RMN (400 MHz, CDC13): 84,77 (q, J = 2,4 Hz, 1H), 4,35-4,24 (m, 2H), 1,85 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[0228] Paso 2. A una solución de 2-hidroxipent-3-inoato de etilo (90,0 g, 634 mmol, 1,0 eq) en diclorometano (250 ml) se le añadió dióxido de manganeso (220 g, 2,53 mol, 4,0 eq). durante 5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite, se lavó con diclorometano y se concentró a presión reducida (con cuidado de evitar la pérdida de material debido a la volatilidad del producto). El residuo se purificó con cromatografía flash en gel de sílice (diclorometano) para producir 2-oxopent-3-inoato de etilo: 1H RMN (300 MHz, CDC13): 84,35 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 3. N-(3-cloro-4-fluorofeml)-7-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)ammo)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3 dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (3)
[0229]
Figure imgf000078_0002
[0230] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (3) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 2 usando clorhidrato de 1-amino-3,3-difluoro-N-metilciclobutano-1-carboxamida en lugar de R-trifluoroisopropilamina.
Síntesis de clorhidrato de 1-amino-3,3-difluoro-N-metilciclobutano-1-carboxamida.
[0231]
Figure imgf000079_0001
[0232] Paso 1. A una solución a 0°C de ácido 1-amino-3,3-difluorocidobutano-1-carboxíNco (990 mg, 6,55 mmol) en metanol (8 ml) se añadió una solución acuosa 1M de hidróxido de sodio (7 ml, 7 mmol) seguido de dicarbonato de di-tercbutilo (1,8 g, 8,2 g). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 14 h, se acidificó con cloruro de hidrógeno acuoso diluido y se extrajo con éter dietílico. La fase etérea se lavó con agua: salmuera 1:1, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para producir ácido 1-((terc-butoxicarbonil)amino)-3,3-difluorociclobutano-1-carboxílico que se ha llevado a cabo sin más purificación.
[0233] Paso 2. A una solución a 0°C de ácido 1-((terc-butoxicarbonil)amino)-3,3-difluorociclobutano-1-carboxílico (1,65 g, 6,6 mmol), clorhidrato de metanamina (2,28 g, 33,8 mmol)) y se añadió trietilamina (7,4 ml, 53 mmol) en N,N-dimetilformamida (24 ml). Hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (3,75 g, 9,86 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 20 h, momento en donde la mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, una solución acuosa al 5% de cloruro de litio y salmuera. Después, la fase etérea se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para producir (3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)carbamato de terc-butilo que se llevó adelante sin purificación adicional.
[0234] Paso 3. Se disolvió (3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)carbamato de terc-butilo (1,3 g, 4,92 mmol) en una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en dioxano (20 ml, 80 mmol) y se agita a 90°C durante 90 minutos. El disolvente se eliminó a presión reducida, dos veces azeotrópicamente con tolueno, y el material resultante se secó a alto vacío para producir clorhidrato de 1-amino-3,3-difluoro-N-metilciclobutano-1-carboxamida: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 8,86 (s, 3H), 8,44 (s, 1H), 3,27 (dd, J = 13,3, 7,5 Hz, 2H), 3,05 (q, J = 14,3 Hz, 2H), 2,69 (d, J = 4,5 Hz, 3H).
Ejemplo 4 (1aS,6aS)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(2-((3,3-difluoro-1 (metilcarbamoil)ciclobutil)ammo)-2-oxoacetil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxamida (4)
[0235]
Figure imgf000079_0002
[0236] (1aS,6aS)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbarnoil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizin-3-carboxamida (4) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 3 usando (1S,3S,5S)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato bencílico en lugar de clorhidrato de L-prolinato bencílico.
Ejemplo 5 (1aR,6aR)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizin-3-carboxamida (5)
[0237]
Figure imgf000080_0001
[0238] Paso 1. Una suspensión de ácido (1R, 3R, 5R)-2-(terc-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (500 mg, 2,20 mmol), 4-(dimetilamino) piridina (592 mg, 4,85 mmol) y N,N'-dicidohexilcarbodiimida (918 mg, 4,45 mmol) en diclorometano (7 ml) se agitó a temperatura ambiente mientras se añadió alcohol bencílico (0,27 ml, 2,61 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (30 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min antes de filtrar los sólidos. Una vez concentrado el filtrado, el residuo se disolvió de nuevo en éter dietílico y los sólidos insolubles se separaron por filtración (se repetió 4 veces). El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-25% en hexanos para dar (1R, 3R, 5R)-2-azabiciclo[3.1.0] hexano-2,3-dicarboxilato de 3-bencilo 2-(terc-butilo): 1H RMN (400 MHz, cloroformo-dj 67,34 (m, 5H), 5,25 -5,03 (m, 2H), 4,68 (dd, J = 11,6, 3,0 Hz, 0,4H), 4,55 (dd, J = 11,5, 3,3 Hz, 0,6H), 3,55 (td, J = 6,3, 2,5 Hz, 0,6H), 3,46 (td, J = 6,3, 2,4 Hz, 0,4H), 2,70-2,42 (m, 1H), 2,05 (q, J = 2,8, 2,0 Hz, 0,6H), 2,01 (t, J = 3,6 Hz, 0,4H), 1,45 - 1,55 (m, 1H), 1,49 (s, 3,6H), 1,34 (s, 5,4H), 0,90 (td, J = 5,5, 5,1,2,4 Hz, 0,6H), 0,87 - 0,80 (m, 0,4H), 0,77 - 0,69 (m, 0,6H), 0,65 (q, J = 6,7 Hz, 0,4H): LCMS-ESI (m/z): [M-C4Hs+H]+ calculado para C14H16NO4: 262,11; encontrado: 261,81.
[0239] Paso 2. Una solución de (1R, 3R, 5R)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 3-bencilo 2-(terc-butilo) (564 mg, 1,78 mmol) en diclorometano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente mientras se añadía ácido trifluoroacético (2 ml). Después de 1 h, la solución se concentró y el residuo se co-evaporó con tolueno (x 1) antes de secar al vacío durante 1 h para obtener sal del ácido trifluoroacético (1R,3R,5R)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de bencilo crudo: LCMS-ESl+ (m/z): [M+H]+ calculado para C13H16NO2: 218,12; encontrado: 218,05.
[0240] Una solución de (1R,3R,5R)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de bencilo crudo y W,A/-diisopropiletilamina anteriores (0,78 ml, 4,48 mmol) en diclorometano (5 ml) se agitó a 0°C mientras se añadió cloruro de metil oxalilo (0,18 ml, 1,96 mmol). Después de 30 min a 0°C, la solución resultante se lavó con agua. Después, la fracción acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 0 85% en hexanos) para dar (1R, 5R)-2-(2-metoxi-2-oxoacetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de bencilo: 1H RMN (400 MHz, cloroformo-dj 67,44 -7,28 (m, 5H), 5,34 -5,28 (m, 0,5H), 5,20 -5,09 (m, 2H), 4,91 (dd, J = 11,6, 3,3 Hz, 0,5H), 3,98 - 3,89 (m, 1H), 3,91 (s, 1,5H), 3,69 (s, 1,5H), 2,77 -2,65 (m, 0,5H), 2,65 -2,53 (m, 0,5H), 2,34 (dd, J = 13,6, 2,6 Hz, 0,5H), 2,09 (dd, J = 13,7, 3,3 Hz, 0,5H), 1,72 (dq, J = 8,9, 6,0 Hz, 0,5H), 1,61 (dq, J = 8,7, 5,7 Hz, 0,5H), 1,01 (ddd, J = 6,4, 5,2, 2,6 Hz, 0,5H), 0,92 - 0,78 (m, 1H), 0,66 - 0,56 (m, 0,5H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C16H18NO5: 304,12; encontrado: 304,01 y 304,03.
[0241] Paso 3. Una mezcla de (1R,5R)-2-(2-metoxi-2-oxoacetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de bencilo (504 mg, 1,66 mmol) y 20% de hidróxido de paladio sobre carbono (51 mg) en etanol (7 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 45 min. La mezcla de reacción se filtró y los sólidos se lavaron con etanol. El filtrado se concentró y co-evaporó con tolueno dos veces y se secó al vacío para dar ácido (1R,5R)-2-(2-metoxi-2-oxoacetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico crudo: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C9H12NO5: 214,07; encontrado: 213,96.
[0242] A una solución de cloruro de oxalilo (2 ml, 7,11 mmol) y 1% de DMF en tolueno (1,8 ml) en tolueno (10 ml) se añadió (1R,5R)-2-(2-metoxi-2-ácido oxoacetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico crudo (2,32 mmol) en diclorometano (4 ml) gota a gota. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La solución se concentró y el residuo se co-evaporó con tolueno (10 ml). El residuo resultante se secó al vacío durante 30 min para dar 2-((1R,5R)-3-(clorocarbonil)-214-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)-2-oxoacetato de metilo bruto.
[0243] Después del 2-((1R,5R)-3-(clorocarbonil)-214-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)-2-oxoacetato de metilo bruto anterior se disolvió en acetonitrilo (4 ml), se añadieron 2,6-di-terc-butilpiridina (0,57 ml, 2,54 mmol) seguido de 2-oxopent-3-inoato de etilo (0,47 ml, 3,62 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-50 % en hexanos para dar (1aR,6aR)-5-(2-etoxi-2-oxoacetil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxilato de metilo: 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-dj 64,43 (tt, J = 6,0, 2,0 Hz, 1H), 4,36 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,23 (dd, J = 18,4, 6,8 Hz, 1H), 3,12-2,99 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,14 -1,99 (m, 1H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,13 (dt, J = 8,7, 6,1 Hz, 1H), 0,35 (ddd, J = 6,5, 5,1, 2,1 Hz, 1H): LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C15H18NO5: 292,12; encontrado: 291,97.
[0244] Paso 4. Una solución de (1aR,6aR)-5-(2-etoxi-2-oxoacetil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizin-3-carboxilato de metilo (322 mg, 1,11 mmol) se agitó en THF (3 ml), MeOH (3 ml) y agua (3 ml) y se añadió 1 N LiOH (2,2 ml). Después de 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se lavó con éter (x 1). La fracción acuosa se acidificó con 1N HCl y el producto se extrajo con acetato de etilo (x 2). Los extractos combinados se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron para dar ácido 2-((1aR,6aR)-3-(metoxicarbonil)-4-metil-1,1a,6,6atetrahidrociclopropa[b]pirrolizin-5-il)-2-oxoacético.
[0245] Una solución de ácido 2-((1aR,6aR)-3-(metoxicarbonil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizin-5-il)-2-oxoacético (279 mg, 1,06 mmol), hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido (HATU, 605 mg, 1,59 mmol) y clorhidrato de 3,3-difluoro-(1-metilaminocarbonil)-1-ciclobutanamina (255 mg, 1,27 mmol) se agitó en DMF (3 ml) a temperatura ambiente mientras se añadía W,W-diisopropiletilamina (0,92 ml, 5,28 mmol). Después de 30 min a ta, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (x 2), bicarbonato de sodio acuoso saturado (x 2) y salmuera (x 1). Después de extraerse las fracciones acuosas con acetato de etilo (x 1), las fracciones orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en hexanos para dar metil (1aR,6aR)-5-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxilato: 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-dj 67,68 (s, 1H), 6,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,45 (tt, J = 6,0, 2,0 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,55 -3,29 (m, 3H), 3,26 -3,10 (m, 1H), 3,00-2,83 (m, 2H), 2,82 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,11 - 1,99 (m, 1H), 1,11 (dt, J = 8,6 , 6,0 Hz, 1H), 0,30 (ddd, J = 6,1, 5,0, 2,1 Hz, 1H): LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C19H22F2N3O5: 410,15; encontrado: 410,01.
[0246] Paso 5. A una solución de (1aR,6aR)-5-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxilato de metilo (212 mg, 0,52 mmol) en Th F (2 ml), MeOH (2 mL) y agua (3 mL) se añadió 1N LiOH (1,6 mL) a ta. La mezcla resultante se agitó en un baño a 60°C durante 8 h. Después de que la mezcla de reacción se diluyó con agua y se acidificó con 1N HCl, el producto se extrajo con acetato de etilo (6 x). Los extractos combinados se secaron con sulfato de magnesio, se concentraron y se secaron para dar ácido (1aR,6aR)-5-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxílico crudo: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C18H20F2N3O5: 396,14; encontrado: 396,01.
[0247] Una solución del producto bruto anterior ácido (1aR,6aR)-5-(2-((3,3-difluoro-1-metilcarbamoil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizin-3-carboxílico y hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU, 296 mg, 0,78 mmol) en diclorometano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente mientras se añadía W,A/-diisopropiletilamina (0,36 ml, 2,07 mmol). Después de 1,25 h a ta, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (x 2), bicarbonato de sodio acuoso saturado (x 2) y salmuera (x 1). Después de las fracciones acuosas se extrajeron con acetato de etilo (x 1), las fracciones orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, se eliminó el disolvente y el residuo se co-evaporó con tolueno (x 1) y se secó al vacío durante 20 min para dar 3H-[1,2,3] triazolo[4,5-b]piridin-3-ilo (1aR,6aR)-5-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)dclobutil)amino)-2-oxoacetil)-4-metil-1,1a,6,6atetrahidrocidopropa[b]pirrolizina-3-carboxilato bruto.
[0248] Paso 6. Una solución del 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilo (1aR,6aR)-5-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)cidobutil)amino)-2-oxoacetil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrocidopropa[b]pirrolizina-3-carboxilato y 3-cloro-4-fluoroanilina bruto anterior (233 mg, 1,60 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente mientras se añadía 2,6-lutidina (0,24 ml, 2,06 mmol). La mezcla resultante se agitó en un baño de 50°C durante 20 h seguido de 75°C durante 70 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en hexanos para dar (1aR,6aR)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizin-3-carboxamida (5) y 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilo (1aR,6aR)-5-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrodclopropa[b]pirrolizin-3-carboxilato impuro.
Ejemplo 6 7-(2-((1-(1H-1,2,3-TNazol-4-M)ciclopropN)ammo)-2-oxoacetil)-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-6- metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (6)
[0249]
Figure imgf000082_0001
[0250] Paso 13-Metil-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (1000,0 mg, 7,186 mmol) en W,A/-dimetilformamida (10 ml) se trató con hexametildisilazano de potasio (1M en tetrahidrofurano, 22 ml, 22 mmol) a -10°C durante 20 min. La mezcla de reacción se transfirió a una solución de 1,3-dibromopropano (14,51 g, 71,86 mmol) en W,A/-dimetilformamida (5 ml) a -10°C. La mezcla de reacción se agitó durante 90 min a la misma temperatura. A la solución se le añadió salmuera (30 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-7% de acetato de etilo/hexanos) para dar 1-(3-bromopropil)-3-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C1üH15BrNO2: 259,0; encontrado: 259,1.
[0251] Paso 2 1-(3-bromopropil)-3-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (1450 mg, 5,574 mmol) en tolueno (364 ml) se trató con tri-n-butiltinhidruro (3,233,6 mg, 11,15 mmol) en presencia de 1,1'-(diazeno-1,2-diil)bis(ciclohexano-1-carbonitrilo) (408,6 mg, 1,672 mmol, 0,3 equiv.) A 120°C durante 2 h. El tolueno se eliminó a presión reducida. Al residuo se le añadió fluoruro de potasio acuoso al 8% (100 ml) y éter dietílico (100 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 h. Después de una filtración para eliminar la precipitación incolora, la mezcla se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de una filtración, se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-7%/hexanos) para dar 6-metil-2,3-dihidro -1H-pirrolizina-5-carboxilato de metilo LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C10H14NO2: 180,1; encontrado: 180,1.
[0252] Paso 3. 6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxilato de metilo (165,0 mg, 0,921 mmol) y 3-cloro-4-fluoroanilina (268,0 mg, 1,841 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml) se trató con hexametildisilazano de litio (1M en tetrahidrofurano, 2,76 ml, 2,76 mmol) a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (30 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó a presión reducida y la mezcla cruda se recristalizó en acetato de etilo y hexanos repetidamente para dar N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C15H15CFN2O: 293,1; encontrado: 293,1.
[0253] Paso 4. N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (189,6 mg, 0,648 mmol) y 2-cloro-2-oxoacetato de metilo (238,0 mg, 1,943 mmol) en 1,2-dicroloetano (10 ml) se trató con cloruro de aluminio (431,8 mg, 3,238 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadieron celite (3 g), agua (0,5 ml) y tetrahidrofurano (15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se filtró a través de celite (3 g) usando acetato de etilo (80 ml). El disolvente se eliminó para dar 2-(5-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-7-il)-2-oxoacetato de metilo crudo LCMS-ESI+ (m/z): [m H]+ calculado para C18H17CFN2O4: 379,1; encontrado: 379,1.
[0254] Paso 5. 2-(5-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-7-il)-2-oxoacetato de metilo (245,5 mg, 0,648 mmol) se trató con hidróxido de litio 2N acuoso (3 ml) en tetrahidrofurano (3 ml) y metanol (6 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 1N (7 ml) a 0°C. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó para dar ácido 2-(5-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-7-il)-2-oxoacético bruto LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C17H15CFN2O4: 365,1; encontrado: 365,1.
[0255] Paso 6 Ácido 2-(5-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-7-il)-2-oxoacético (100,0 mg, 0,274 mmol) se trató con 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium3-óxido (HATU, 312,7 mg, 0,822 mmol) en presencia de W,A/-diisopropiletilamina (212,6 mg, 1,645 mmol) en 1,2-dicloroetano (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla se transfirió a otro matraz cargado con ácido diclorhídrico de 1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropan-1-amina (108,1 mg, 0,548 mmol, 2 equiv.) en 1,2-dicloroetano (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla se le añadió agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de una filtración, el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida para dar una mezcla cruda que se purificó mediante HPLC preparativa (columna Phenomenex Luna C18, gradiente de acetonitrilo del 5% al 100% en agua con TFA al 0,1%) para dar 7-(2-((1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (6).
Síntesis de ácido diclorhídrico de 1-(1H-1.2.3-triazol-4-il)ciclopropan-1-amina:
[0256]
(l-etinilciclopropil)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000083_0001
-triazol
(l-(lH-l,2,3-triazol-4-il)ciclopropil)carbamato de ferc-butilo
[0257] Paso 1 (l-Etinilcidopropil)carbamato de terc-butilo (200,0 mg, 1,104 mmol) se trató con azidotrimetilsilano (508,6 mg, 4,414 mmol, 4 equiv.) en presencia de yoduro de cobre (21,0 mg, 0,11 mmol) en W,A/-dimetilformamida (1 ml) y metanol (1 ml) y se agitó a 110°C C durante 2 h. Después de enfriar, la purificación mediante HPLC preparativa (columna Phenomenex Luna C18, gradiente de acetonitrilo del 5% al 100% en agua con TFA al 0,1%) dio (1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropilo)carbamato de terc-butilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C10H17N4O2: 225,1; encontrado: 225,1.
[0258] Paso 2 Se trató (1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropil)carbamato de terc-butilo (243,2 mg, 1,084 mmol) con cloruro de hidrógeno (4N en 1,4-dioxano, 4 mL) en metanol (2 mL) y se agitó a 110°C durante 1 h. El disolvente orgánico se eliminó a presión reducida para dar ácido 1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropan-1-amina diclorhídrico. LCMSESI (m/z): [M+H]+ calculado para C5H9N4: 125,1; encontrado: 125,1.
Ejemplo 7. N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-metil-7-(2-oxo-2-((3-(trifluorometil)oxetan-3-il)amino)acetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (7)
[0259]
Figure imgf000084_0001
[0260] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-metil-7-(2-oxo-2-((3-(trifluorometil)oxetan-3-il)amino)acetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (7) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 2 usando 3-(trifluorometil)oxetan-3-amina en lugar de R-trifluoroisopropilamina.
Ejemplo_________ 8 N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(2-((3,3-difluoro-1-(((3-metil-1,1-dioxidotietan-3-il)amino) metil)ciclobutilo)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (8)
[0261]
Figure imgf000085_0001
[0262] Paso 1 A una suspensión de ácido 1-amino-3,3-difluorocidobutano-1-carboxíNco (300,0 mg, 1,99 mmol) y carbonato de bencilo (2,5-dioxopirrolidin-1-il) (593,7 mg, 2,38 mmol, 1,2 equiv.) en acetonitrilo (6 ml) a ta, se añadió diisopropiletilamina (796,8 mg, 5,96 mmol, 3 equiv.) y la solución se agitó a la misma temperatura durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución sat. solución acuosa de cloruro de sodio (30 ml) y el conjunto se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, se eliminó el disolvente para dar ácido 1-(((benciloxi)carbonil)amino)-3,3-difluorociclobutano-1-carboxílico crudo (580 mg). Este se usó en la etapa posterior sin purificación adicional.: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C13H-i3F2NNaO4: 308,1; encontrado: 308,0.
[0263] Paso 2 Ácido 1-(((benciloxi)carbonil)amino)-3,3-difluorociclobutano-1-carboxílico (566,2 mg, 1,985 mmol) y 1,1-dióxido de 3-amino-3-metiltietano (268,3 mg, 1,985 mmol, 1 equiv.) con 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato (2,80 g, 11,91 mmol, 6 equiv.) en la presencia de A/;A/-d¡isoprop¡let¡lam¡na (1,54 g, 11,91 mmol, 6 eq.) en dicloroetano a temperatura ambiente durante 90 min. A la solución se le añadió salmuera (30 ml) y el conjunto se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa preparativa (columna Phenomenex Luna C18, gradiente de acetonitrilo del 5% al 100% en agua con TFA al 0,1%) para dar bencil (3,3-difluoro-1-((3-metil-1,1-dioxidotietan-3-il)carbamoil)ciclobutil)carbamato (356,4 mg). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C17H21F2N2O5S: 403,1; encontrado: 403,1.
[0264] Paso 3 Se trató (3,3-difluoro-1-((3-metil-1,1-dioxidotietan-3-il)carbamoil)ciclobutil)carbamato de bencilo (218,8 mg, 0,54 mmol) con paladio sobre carbono al 10% (210,0 mg) en metanol (10 ml) bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante 90 min. La mezcla se filtró a través de Celite (3 g) usando metanol (70 ml). La eliminación del disolvente del filtrado a presión reducida dio la 1-amino-3,3-difluoro-N-(3-metil-1,1-dioxidotietan-3-il)ciclobutano-1-carboxamida. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C9H15F2N2O3S: 269,1; encontrado: 269,0.
[0265] Paso 4 Se trató 1-amino-3,3-difluoro-N-(3-metil-1,1-dioxidotietan-3-il)ciclobutano-1-carboxamida (30,0 mg, 0,112 mmol) con hidruro de diisopropilalmina (1M en tetrahidrofurano, 0,6 ml, 0,60 mmol) a temperatura ambiente durante 15 min. A la mezcla de reacción se le añadieron Celite (3 g), agua (0,5 ml) y EtOAc (70 ml) para agitar a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se filtró a través de Celite (3 g) usando EtOAc (30 ml). La eliminación del disolvente dio el 3-(((1-amino-3,3-difluorociclobutil)metil)amino)-3-metiltietano 1,1 -dióxido bruto (20,9 mg). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C9H17F2N2O2S: 255,1; encontrado: 255,1.
[0266] Paso 5 Ácido 2-(5-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-7-il)-2-oxoacético (15,0 mg, 0,041 mmol) se trató con hexafluorofosfato de 3-óxido 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU, 93,8 mg, 0,247 mmol, 6 equiv.) en presencia de diisopropiletilamina (31,9 mg, 0,247 mmol, 6 equiv.) en 1,2-dicloroetano (2 ml) a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla se transfirió a otro matraz cargado con 3-(((1-amino-3,3-difluorociclobutil)metil)amino)-3-metiltietano 1,1 -dióxido (20,9 mg, 0,082 mmol, 2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla se le añadió agua (30 ml) y el conjunto se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. Después de una filtración, el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida para dar una mezcla cruda. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa preparativa (columna Phenomenex Luna C18, gradiente de acetonitrilo del 5% al 100% en agua con TFA al 0,1%) para dar N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(2-((3,3-difluoro-1-(((3-metil-1,1-dioxidotietan-3-il)amino)metil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (8).
Ejemplo_____________ 9. N-(3-cloro-4-fluorofeml)-7-(2-((3,3-difluoro-1-((3-metil-1,1-dioxidotietan-3-M)carbamoil)ciclobutil)ammo)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirroMzma-5-carboxamida
[0267]
Figure imgf000086_0001
W-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-7-(2-((3,3-d¡fluoro-l-((3-metil-l,l-diox¡dotietan-3-¡l)
carbamo¡l)c¡clobut¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-6-metil-2,3-d¡h¡dro-lH-p¡rrol¡z¡na-5-carboxam¡da
[0268] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(2-((3,3-difluoro-1-((3-metil-1,1-dioxidotietan-3-il)carbamoil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (9) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 2 usando 1-amino-3,3-difluoro-N-(3-metil-1,1-dioxidotietan-3-il)ciclobutano-1-carboxamida en su lugar de 3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-5-il)ciclobutan-1-amina.
Ejemplo 107-(2-((1-((2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il)metil)-3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoacetil)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (10)
[0269]
Figure imgf000086_0002
[0270] 7-(2-((1-((2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il)metil)-3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoacetil)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (10) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 8 usando 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano en el paso 2 en lugar de 1,1 -dióxido de 3-amino-3-metiltietano.
Ejemplo___________ 11 N-(3-cloro-4-fluorofeml)-7-(2-((3,3-difluoro-1-(6-oxa-1-azaespiro[3,3]heptano-1-carboml)ciclobutil)ammo)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirroMzma-5-carboxamida (11)
[0271]
Figure imgf000087_0001
[0272] N-(3-doro-4-fluorofeml)-7-(2-((3,3-difluoro-1-(6-oxa-1-azaespiro[3,3]heptano-1-carboml)ddobutN)aiTiino)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (11) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 8 y 9 usando 6-oxa-1-azaespiro[3,3]heptano en el paso 2 en lugar de 1,1 -dióxido de 3-amino-3-metiltietano.
Ejemplo 127-(2-((1-(1,3,4-tiadiazol-2-il)ciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (12)
[0273]
Figure imgf000087_0002
[0274] 7-(2-((1-(1,3,4-tiadiazol-2-N)ddopropN)amino)-2-oxoacetN)-N-(3-doro-4-fluorofeml)-6-metN-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (12) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 6 usando 1-(1,3,4-tiadiazol-2-il)ciclopropan-1-amina en lugar de ácido diclorhídrico de 1-(1H-1,2,3-tnazol-4-il)dclopropan-1-amina.
Ejemplo______13 N-(3-cloro-4-fluorofeml)-7-(2-((1-(2,2-dióxido-2-tia-6-azaespiro[3,3]heptano-6-carboml)-3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (13)
[0275]
Figure imgf000087_0003
[0276] N-(3-doro-4-fluorofenil)-7-(2-((1-(2,2-dióxido-2-tia-6-azaespiro[3,3]heptano-6-carbonil)-3,3-difluorocidobutil)aTino)-2-oxoacetil)-6-Tetil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxaTida (13) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 8 usando 2,2-dióxido de 2-tia-6-azaespiro[3,3]heptano en lugar de 1,1 -dióxido de 3-amino-3-metiltietano.
Ejemplo 14 N-(3-cloro-4-fluorofeml)-7-(2-((3,3-difluoro)-1-(3-fluoroazetidm-1-carboml)ddobutil)ammo)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (14)
[0277]
Figure imgf000088_0001
[0278] N-(3-doro-4-fluorofenil)-7-(2-((3,3-difluoro-1-(3-fluoroazetidin-1-carbonil)cidobutil)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (14) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 8 usando 3-fluoroazetidina en lugar de 1,1 -dióxido de 3-amino-3-metiltietano
Ejemplo 15 N-(3-doro-4-fluorofenil)-7-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)cidobutil)amino)-2-oxoacetil)-3,3,6-trimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (15)
[0279]
Figure imgf000088_0002
[0280] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-3,3,6-trimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (15) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 5 usando (S)-5,5-dimetilpirrolidina-2-carboxilato de bencilo en su lugar de (1R, 3S, 5R)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de bencilo.
Ejemplo 16 (R)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)cidobutil)amino)-2-oxoacetil)-2-hidroxi- 6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (16)
[0281]
Figure imgf000089_0001
[0282] (R)-N-(3-doro-4-fluorofenil)-7-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)cidobutil)amino)-2-oxoacetil)-2-hidroxi-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (16) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 5 usando (2S,4R)-4-((tercbutildimetMsMil)oxi)pirrolidin-2-carboxilato de bencilo en lugar de bencil (1R,3S,5R)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato.
Ejemplo 17 (R)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3,3,6-trimetil-7-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (17)
[0283]
Figure imgf000089_0002
[0284] (R)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3,3,6-trimetil-7-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (17) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 5 usando (S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-carboxilato de bencilo en lugar de (1R,3S,5R)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de bencilo y R-trifluoroisopropilamina en lugar de clorhidrato de 1-amino-3,3-difluoro-N-metilciclobutano-1-carboxamida.
Ejemplo 18 N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutilo)amino)-2-oxoacetil)-3,6-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (racémica) (18)
[0285]
Figure imgf000089_0003
Ejemplo 22 N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-3,6-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (simple enantiómero) (22)
Ejemplo 23 N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-3,6 -dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (enantiómero único) (23)
[0286] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-3,6-dimetil-2,3-dihidro 1H-pirrolizin-5-carboxamida racémica (18) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 5 usando (2S)-5-metilpirrolidin-2-carboxilato de bencilo en lugar de (1R,3S,5R)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de bencilo. Los estereoisómeros individuales se purificaron a partir de material racémico mediante cromatografía de fluido supercrítico quiral (columna OD-H 4,6 x 100 mm, 3,0 ml/min, isopropanol al 30% en dióxido de carbono). Al primer compuesto eluyente (0,85 min) se le asignó la estructura del compuesto (22) y al segundo compuesto eluyente (1,29 min) se le asignó la estructura del compuesto (23).
Ejemplo 19 N-(3-ciano-4-fluorofenil)-7-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-3,6-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (19)
[0287]
Figure imgf000090_0001
[0288] N-(3-ciano-4-fluorofenil)-7-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-3,6-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (19) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 5 usando (2S)-5-metilpirrolidina-2-carboxilato de bencilo en lugar de (1R,3S,5R)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de bencilo y 3-ciano-4-fluoroanilina en lugar de 3-cloro-4-fluoroanilina.
Ejemplo 20 N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3,6-dimetil-7-(2-oxo-2-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetilo)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (mezcla de diastereómeros) (20)
[0289]
Figure imgf000090_0002
Ejemplo 24 N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3,6-dimetil-7-(2-oxo-2-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (diastereoisómero único) (24)
Ejemplo 25 N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3,6-dimetil-7-(2-oxo-2-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (diastereómero individual) (25)
[0290] Una mezcla de diastereoisómeros de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3,6-dimetil-7-(2-oxo-2-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (20) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 5 usando (2S)-5-metilpirrolidin-2-carboxilato de bencilo en lugar de (1R,3S,5R)-2-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de bencilo y R-trifluoroisopropilamina en lugar de clorhidrato de 1-amino-3,3-difluoro-N-metilciclobutano-1-carboxamida. Los estereoisómeros individuales se purificaron a partir de la mezcla de diastereómeros mediante cromatografía de fluido supercrítico quiral (columna ID, 4,6 x 150 mm, 3,0 ml/min, isopropanol al 30% en dióxido de carbono). Primer pico 1,06 min 24, 2° pico 1,7925
Ejemplo 21 N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-metil-7-(2-((3-metil-1,1-dioxidotietan-3-il)amino)-2-oxoacetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (21)
[0291]
Figure imgf000091_0001
[0292] N-(3-doro-4-fluorofenil)-6-metil-7-(2-((3-metil-1,1-dioxidotietan-3-il)amino)-2-oxoacetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (21) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 6 utilizando 1,1 -dióxido de 3-amino-3-metiltietano en lugar de ácido diclorhídrico de 1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ddopropan-1-amina.
Ejemplo_____________ 26 N-(3-cloro-4-fluorofeml)-7-(2-((3,3-difluoro-1-((3-metiM,1-dioxidotietan-3-M)carbamoil)ciclobutil)ammo)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirroMzma-5-carboxamida (26)
[0293]
6-met¡l-A/-(B,4,5
trifluorofeml)-2,3-dihidro-lH-pirrolizina-S-carboxamida
Figure imgf000091_0003
6-m etil-2 ,3-d ih idro -1H
pirrohzina-5-carboxilato de metilo
Figure imgf000091_0002
2-(6-m etil-5-((3,4,5 Ácido 2-(6-metil-S-((3,4,5
trifluorofenil)carbam oil)-2,3 trifluorofenillcarbamoil)
-2,3-dihidro-lH-dihidro-lH-pirrolizin-7-il)-2- pirrolizin-7-il)-2
oxoacetato de metilo oxoacetico
Figure imgf000091_0004
til)
, , ¡l)
2,3-dihidro-lH-pirrolizina-S
carboxamida
[0294] Paso 16-Metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxilato de metilo (52,1 mg, 0,291 mmol) y 3,4,5-trifluoroanilina (85,5 mg, 0,581 mmol, 2 equiv.) en tetrahidrofurano (6 mL) se trató con hexametildisilazano de litio (1M en tetrahidrofurano, 0,87 mL, 0,87 mmol, 3 equiv.) a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera (30 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó a presión reducida y la mezcla cruda se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa preparativa (columna Phenomenex Luna C18, gradiente de acetonitrilo del 5% al 100% en agua con TFA al 0,1%) para dar 6-metil-N-(3,4,5-tnfluorofenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C15H14F3N2O: 295,1; encontrado: 295,1.
[0295] Paso 2 Se trató 6-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (54,6 mg, 0,186 mmol) con 2-cloro-2-oxoacetato de metilo (68,2 mg, 0,557 mmol) en presencia de cloruro de aluminio (123,7 mg, 0,928 mmol) en 1,2-dicloroetano (2 ml) a temperatura ambiente durante 3,5 h. A la mezcla de reacción se le añadieron Celite (3 g), agua (0,5 ml), tetrahidrofurano (15 ml) y EtOAc (80 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se filtró a través de Celite (3 g) usando acetato de etilo (30 ml x 2). La eliminación del disolvente seguida de purificación mediante cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa preparativa (columna Phenomenex Luna C18, gradiente de acetonitrilo del 5% al 100% en agua con TFA al 0,1%) dio 2-(6-metil-5-((3,4,5-tnfluorofenil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-7-il)-2-oxoacetato de metilo: LCMS-ESI+ (m/z): [m H]+ calculado para C18H16F3N2O4: 381,1; encontrado: 381,1.
[0296] Paso 32-(6-metil-5-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-7-il)-2-oxoacetato de metilo (26,6 mg, 0,070 mmol) se trató con hidróxido de litio 2N acuoso (1 ml) en metanol (2 ml) y tetrahidrofurano (1 ml) a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 1N (4 ml) con enfriamiento en un baño de agua helada. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, se eliminó el disolvente para dar ácido 2-(6-metil-5-((3,4,5- trifluorofenil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-7-il)-2-oxoacético crudo: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C17H14F3N2O4: 367,1; encontrado: 367,1.
[0297] Paso 4 Ácido diclorhídrico de 1-(1H-1,2,3-tnazol-4-il)ciclopropan-1-amina (20,5 mg, 0,165 mmol, 2 equiv.) y ácido 2-(6-metil-5-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-7-il)-2-oxoacético (30,2 mg, 0,082 mmol) se trató con 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-hexafluorofosfato de tetrametiluronio (94,1 mg, 0,247 mmol) en presencia de N,N-diisopropiletilamina (63,9 mg, 0,495 mmol) en 1,2-dicloroetano (2 ml) y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. A la solución se le añadió salmuera (30 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa preparativa (columna Phenomenex Luna C18, gradiente de acetonitrilo del 5% al 100% en agua con TFA al 0,1%) para dar 7-(2-((1-(1h -1,2,3-triazol-4-il)ciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (26).
Ejemplo___________2Z N-(3-cloro-4-fluorofeml)-Z-(2-((3,3-difluoro-1-(2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano-6-carboml)ciclobutil)ammo)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirroMzma-5-carboxamida (27)
[0298]
Figure imgf000092_0001
[0299] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(2-((3,3-difluoro-1-(2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano-6-carbonil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (27) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 8 usando 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano en lugar de 1,1 -dióxido de 3-amino-3-metiltietano.
Ejemplo 28 N-(3-cloro-4-fluorofenil)-Z-(2-((3,3-difluoro-1-(6-(metilsulfonil)-2,6-diazaespiro[3,3]heptano-2-carbonilo)ciclobutilo)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (28)
[0300]
Figure imgf000093_0001
[0301] N-(3-doro-4-fluorofenil)-7-(2-((3,3-difluoro-1-(6-(metilsulfonil)-2,6-diazaespiro[3,3]heptano-2-carbono il)cidobutil)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (28) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 8 usando 2-(metilsulfonil)-2,6-diazaespiro[3,3]heptano en lugar de 1,1 -dióxido de 3-amino-3-metiltietano.
Ejemplo 29 N-(3-cloro-4-fluorofeml)-7-(2-((3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-tNazol-4-M)ciclobutN)ammo)-2-oxoacetN)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (29)
[0302]
Figure imgf000093_0003
Áddo 2-(5-(metox¡carbon¡l)- Ácido 2-(5-((3-cloro-4-6-met¡l-2,3-d¡h¡dro- fluorofenil)carbamoil)-6-metil-2,3-ltf-pirrol¡z¡n-7-il)-2- dihidro-lH-pirrolizin-7-il)-2-oxoacético oxoacético
Figure imgf000093_0002
[0303] Paso 1. Una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio (1,0 M en tetrahidrofurano, 2,39 ml, 2,4 mmol) mediante una jeringa durante 2 min a una mezcla agitada de ácido 2-(5-(metoxicarbonil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-7-il)-2-oxoacético (150 mg, 0,597 mmol) y 3-cloro-4-fluoroanilina (400 mg, 2,39 mmol) en tetrahidrofurano (5,0 ml) a 0°C. Después de 10 min, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 19 h, se añadieron secuencialmente una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) y éter dietílico (125 ml). La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa de cloruro de hidrógeno (0,5 M, 2 x 100 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar ácido 2-(5-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-7-il)-2-oxoacético.
[0304] Paso 2. Hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-((Dimetilamino)(dimetiliminio)metil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina (V) (391 mg, 1,03 mmol) se añadió como un sólido a una mezcla agitada de ácido 2-(5-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-7-il)-2-oxoacético (150 mg, 0,411 mmol), cloruro de 3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclobutan-1-aminio (95,3 mg, 0,452 mmol), y 4-metilmorfolina (226 ml, 2,06 mmol) en W,W-dimetilformamida (5,0 ml) a temperatura ambiente. Después de 17 h, se añadió piperidina (500 ml). Después de 30 min, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (acetonitrilo al 10-100% en agua, ácido trifluoroacético al 0,1%) para dar N-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-7-(2-((3,3-d¡fluoro-1-(1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)c¡clobut¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-6-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (29).
Síntesis de cloruro de 3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-tnazol-4-N)cidobutan-1-amimo
[0305]
Figure imgf000094_0001
Cloruro de 3,3- (3,3 -d ifluoro -l- (3,3-difluoro-ldifluoro-1- (hidroximetiljciclobutil) formilciclobutil)
(h¡droximet¡l)c¡clob carbamato de bencilo carbamato de bencilo
utan-l-aminio
Paso 3
Figure imgf000094_0003
Paso 4
Figure imgf000094_0002
Paso 5
Figure imgf000094_0004
(l-etinil-3,3- (3,3-difluoro-l-(lH -l,2,3- Cloruro de (3,3-difluoro-ldifluorocidobutil) triazol-4-il)ciclobutil) (lW-l,2,3-triazol-4-¡l)
carbamato de bencilo
carbamato de bencilo ciclobutan)-l-aminio
[0306] Pasos 1-3. Se añad¡ó (2,5-d¡oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)carbonato de benc¡lo (696 mg, 2,79 mmol) como un sól¡do a una mezcla ag¡tada de cloruro de 3,3-d¡fluoro-1-(h¡drox¡met¡l)c¡clobutan-1-am¡n¡o (485 mg, 2,79 mmol) y N-et¡l-N-¡soprop¡lpropan-2-am¡na (1,22 ml, 6,99 mmol) en d¡clorometano (20 ml) a temperatura amb¡ente. Después de 19 h, se añad¡eron secuenc¡almente agua (5 ml) y éter d¡etíl¡co (100 ml). La capa orgán¡ca se lavó con una soluc¡ón acuosa de cloruro de h¡drógeno (2 x 70 ml) y agua (70 ml), se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro, se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡solv¡ó en d¡clorometano (20 ml) y la soluc¡ón resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó per¡od¡nano de Dess-Mart¡n (1,78 g, 4,19 mmol) como un sólido. Después de 4 h, se añad¡eron secuenc¡almente una soluc¡ón acuosa de t¡osulfato de sod¡o (1,0 M, 25 ml) y éter d¡etíl¡co (100 ml). La capa orgán¡ca se lavó con una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato de sod¡o (2 x 100 ml) y agua (100 ml), se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro, se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡solv¡ó en metanol (20 ml), se añad¡ó carbonato de potas¡o (1,16 g, 8,38 mmol) como un sól¡do y la mezcla heterogénea resultante se ag¡tó a 0°C. Se añad¡ó (1-d¡azo-2-oxoprop¡l)fosfonato de d¡met¡lo (629 pl, 4,19 mmol) med¡ante una jer¡nga. Después de 5 m¡n, la mezcla de reacc¡ón se calentó a temperatura amb¡ente. Después de 15 h, la mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de cel¡te y la torta del f¡ltro se extrajo con acetato de etilo (80 ml). El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se d¡solv¡ó en éter d¡etíl¡co (100 ml). La capa orgán¡ca se lavó con agua (50 ml), se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro, se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna flash sobre gel de síl¡ce (0 a 10% de acetato de et¡lo en hexanos) para dar (1-et¡n¡l-3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)carbamato de benc¡lo.
[0307] Paso 4. Se añad¡ó az¡dotr¡met¡ls¡lano (344 pl, 2,59 mmol) med¡ante una jer¡nga a una mezcla ag¡tada de (1-et¡n¡l-3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)carbamato de benc¡lo (491 mg, 1,85 mmol) y yoduro de cobre (I) (17,6 mg, 92,5 pmol) en N,N-d¡met¡lformam¡da (3,5 ml) y metanol (0,4 ml) a temperatura amb¡ente, y la mezcla resultante se calentó a 100°C. Después de 6 h, la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se añad¡ó éter d¡etíl¡co (130 ml). La capa orgán¡ca se lavó secuenc¡almente con una mezcla de salmuera y agua (1:1 v:v, 100 ml) y agua (100 ml), se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro, se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna flash sobre gel de síl¡ce (0 a 40% de acetato de etilo en hexanos) para dar (3,3-d¡fluoro-1-(1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)c¡clobut¡lo)carbamato de benc¡lo.
[0308] Paso 5. Una mezcla heterogénea de (3,3-d¡fluoro-1-(1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)c¡clobut¡l)carbamato de benc¡lo (307 mg, 0,995 mmol) y palad¡o sobre carbón act¡vado (10% peso/peso, 248 mg, 23,3 pmol) en etanol (10 ml) a temperatura amb¡ente se colocó bajo 1 atm de gas h¡drógeno y se ag¡tó v¡gorosamente. Después de 1,5 h, la mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de cel¡te y la torta del f¡ltro se extrajo con acetato de etilo (80 ml). Se añad¡ó una soluc¡ón de cloruro de h¡drógeno (4 M en 1,4-d¡oxano, 0,5 ml) med¡ante una jer¡nga al f¡ltrado, y la mezcla resultante se ag¡tó v¡gorosamente durante 1 m¡n y luego se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar cloruro de 3,3-d¡fluoro-1-(1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)c¡clobutan1 -aminio.
Ejemplo 30 (1aR,6aR)-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizin-3-carboxamida (30)
[0309]
Figure imgf000095_0001
[0310] 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il (1aR,6aR)-5-(2-((3,3-difluoro-1-(metNcarbamoN)ddobutN)amino)-2-oxoacetN)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrocidopropa[b]pirrolizin-3-carboxilato crudo del Ejemplo 5 se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con metanol al 0- 10% en diclorometano. Este material se convirtió en el (1 aR,6aR)-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)cidobutil)amino)-2-oxoacetilo)-4-metil-1,1a,6,6atetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxamida deseada (30) de una manera similar al Ejemplo 5, Paso 6 usando 5-amino-2-fluorobenzonitrilo en lugar de 3-cloro-4-fluoroanilina.
Ejemplo 31 7-(2-((3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-tnazol-4-N)ciclobutN)ammo)-2-oxoacetN)-N-(3,4-difluorofenMo)-6-metN-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (31)
[0311]
Figure imgf000095_0002
[0312] 7-(2-((3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-4-N)ddobutN)amino)-2-oxoacetN)-N-(3,4-difluorofenN)-6-metN-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (31) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 29 usando 3,4-difluoroanilina en lugar de 3-cloro-4-fluoroanilina.
Ejemplo 32 7-(2-((3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-4-N)ciclobutN)ammo)-2-oxoacetN)-N-(4-fluorofeml)-6-metM-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (32)
[0313]
[0314]
Figure imgf000096_0001
pirrolizina-5-carboxamida (32) se s¡ntet¡zó de una manera s¡m¡lar al Ejemplo 29 usando 4-fluoroan¡l¡na en lugar de 3-cloro-4- fluoroan¡l¡na.
Ejemplo 33 (1aS,6bR)-N-(3-doro-4-fluorofeml)-6-(2-((3,3-difluoro-1-(metMcarbamoN)cidobutN)ammo)-2-oxoacetN)-5- metil-1,1a, 2,6b-tetrahidrociclopropa[a]pirrolizina-4-carboxamida (33)
[0315]
Figure imgf000096_0002
[0316] Paso 1. Para alcohol bencíl¡co (4,2 g, 39 mmol) fue cloruro de t¡on¡lo (2,0 g, 17,3 mmol) a 0°C. Después, a esta mezcla se le añad¡ó ác¡do (1S, 2R, 5R)-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hexano-2-carboxíl¡co (0,5 g, 3,9 mmol). Se dejó que la reacc¡ón alcanzara la temperatura amb¡ente y se agitó durante 12 h. Después, la reacc¡ón se repart¡ó entre cloruro de amon¡o saturado y éter etílico. Después, la fase acuosa se tomó y se bas¡f¡có y se extrajo con acetato de et¡lo. La fase orgán¡ca se secó luego sobre sulfato de magnes¡o para dar (1S, 2R, 5R)-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hexano-2-carbox¡lato de benc¡lo. El mater¡al se llevó adelante s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+: 218,05.
[0317] Paso 2. Una soluc¡ón de (1S,2R,5R)-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hexano-2-carbox¡lato bencíl¡co (0,4 g, 1,84 mmol) y N-et¡ld¡¡soprop¡lam¡na (0,9 ml, 5,5 mmol) en d¡clorometano (20 ml) se ag¡tó a 0°C m¡entras se añad¡ó gota a gota cloroxoacetato de met¡lo (0,25 ml, 2,7 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 1 h, momento en donde la mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó vert¡éndola en una soluc¡ón acuosa enfr¡ada de b¡carbonato de sod¡o saturado. Después de la fase acuosa se extrajo tres veces con d¡clorometano, las fases orgán¡cas comb¡nadas fueron se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sod¡o, se f¡ltró, y el d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar (1S,2R,SR)-3-(2-metox¡-2-oxoacet¡l)-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hexano-2-carbox¡lato de benc¡lo que se llevó adelante s¡n pur¡f¡cac¡ón. Lc Ms -ESI+ (m/z): [M+h ]+: 303,99.
[0318] Paso 3. Una suspens¡ón de (1S,2R,SR)-3-(2-metox¡-2-oxoacet¡l)-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hexano-2-carbox¡lato de bencilo (0,44 g, 1,5 mmol) y paladio al 10% en peso sobre carbono (~50% de agua, 0,15 g, 0,7 mmol) en etanol (20 ml) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 h. Una vez completada la reacción, la mezcla cruda se filtró a través de celite con enjuagues de etanol y se concentró a presión reducida para proporcionar ácido (1S,2R,SR)-3-(2-metoxi-2-oxoacetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico que se llevó adelante sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+: 213,93.
[0319] Paso 4. A una solución de cloruro de oxalilo (0,3 ml, 3,6 mmol) y DMF al 1% en tolueno (0,5 ml) en tolueno (10 ml) se le añadió ácido (1S,2R,5R)-3-(2-metoxi-2-oxoacetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico (0,7 mmol) en diclorometano (4 ml) gota a gota. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La solución se concentró y el residuo se co-evaporó con tolueno (10 ml). El residuo resultante se secó al vacío durante 30 min para dar 2- ((1S,2R,5R)-2-(clorocarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-2-oxoacetato de metilo crudo.
[0320] Después del 2-((1S,2R,SR)-2-(clorocarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-2-oxoacetato de metilo crudo anterior se disolvió en acetonitrilo (4 ml), se añadieron 2,6-di-terc-butilpiridina (0,24 ml, 1,0 mmol) seguido de 2-oxopent-3-inoato de etilo (0,2 ml, 1,53 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-50% en hexanos para dar (1aS,6bR)-6-(2-etoxi-2-oxoacetil)-5-metil-1,1a,2,6b-tetrahidrociclopropa[a]pirrolizina-4-carboxilato de metilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+: 291,96.
[0321] Paso 5. (1aS,6bR)-6-(2-etoxi-2-oxoacetil)-5-metil-1,1a,2,6b-tetrahidrociclopropa[a]pirrolizina-4-carboxilato de metilo (0,1 g, 0,4 mmol) se disolvió en MeOH (5 ml), esto se enfrió a 0°C y se añadió 1N NaOH (0,5 ml), la reacción se agitó durante 30 minutos hasta que se completó, la reacción se condensó y se evaporó dos veces con tolueno para dar ácido 2-((1aS,6bR)-4-(metoxicarbonil)-5-metil-1,1a,2,6b-tetrahidrociclopropa[a]pirrolizin-6-il)-2-oxoacético que se llevó adelante sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+: 262,05.
[0322] Paso 6. Una solución de ácido 2-((1aS,6bR)-4-(metoxicarbonil)-5-metil-1,1a,2,6b-tetrahidrociclopropa[a]pirrolizin-6-il)-2-oxoacético (60 mg, 0,228 mmol), hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3- óxido (HATU, 129 mg, 0,342 mmol) y clorhidrato de 3,3-difluoro-(1-metilaminocarbonil)-1-ciclobutanamina (37 mg, 0,228 mmol) en DMF (3 ml) se agitó a temperatura ambiente mientras se añadía W,W-diisopropiletilamina (0,11 ml, 0,68 mmol). Después de 30 min a ta, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (x 2), bicarbonato de sodio acuoso saturado (x 2) y salmuera (x 1). Después de las fracciones acuosas se extrajeron con acetato de etilo (x 1 ), las fracciones orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en hexanos para dar (1aS,6bR)-6-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-5-metil-1,1a,2,6b-tetrahidrociclopropa[a]pirrolizin-4-carboxilato de metilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+: 408,22.
[0323] Paso 7. A una solución (1aS,6bR)-6-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-5-metil-1,1a,2,6b-tetrahidrociclopropa[a]pirrolizina-4-carboxilato (102 mg, 0,25 mmol) en THF (2 ml), MeOH (2 ml) y agua (3 ml) se añadió 1N LiOH (1,6 ml) a ta. La mezcla resultante se agitó en un baño a 60°C durante 8 h. Después de que la mezcla de reacción se diluyó con agua y se acidificó con 1 N HCl, el producto se extrajo con acetato de etilo (6 x). Los extractos combinados se secaron con sulfato de magnesio, se concentraron y se secaron para dar ácido (1aS,6bR)-6-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-5-metil-1,1a,2,6b-tetrahidrociclopropa[a]pirrolizin-4-carboxílico: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+: 394,25.
[0324] Paso 8. Una solución de (1aS,6bR)-6-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-5-metil-1,1a, Ácido 2,6b-tetrahidrociclopropa[a]pirrolizin-4-carboxílico (99 mg, 0,25 mmol), 3-cloro-4-fluoroanilina (35 mg, 0,25 mmol) y 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H Se agitó-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido hexafluorofosfato (HATU, 141 mg, 0,38 mmol) en DMF (3 ml) a temperatura ambiente como W,A/-diisopropiletilamina (0,13 ml, 0,75 mmol). Después de 1,25 h a ta, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (x 2), bicarbonato de sodio acuoso saturado (x 2) y salmuera (x 1). Después de las fracciones acuosas se extrajeron con acetato de etilo (x 1), las fracciones orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio. A la reacción se le añadió 2 ,6-lutidina (0,1 ml, 1,0 mmol), esta se condensó en una película fina y se calentó hasta que se completó la reacción, que se purificó mediante HPLC de fase inversa 0-100% de acetonitrilo en agua para dar (1aS,6bR)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-5-metil-1,1a,2,6b-tetrahidrociclopropa[a]pirrolizina-4-carboxamida (33).
Ejemplo 34 (1aR,6bS)-N-(3-doro-4-fluorofeml)-6-(2-((3,3-difluoro-1-(metNcarbamoN)cidobutN)ammo)-2-oxoacetN)-5-metil-1,1a,2,6b-tetrahidrociclopropa[a]pirrolizina-4-carboxamida (34)
[0325] El compuesto 34 se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 33, usando ácido (1R,2S,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico en lugar de ácido (1S,2R,5R)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico.
Figure imgf000098_0001
Ejemplo 35 N-(3-ciano-4-fluorofenil)-7-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (35).
[0326]
Figure imgf000098_0002
[0327] N-(3-ciano-4-fluorofenil)-7-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)cidobutil)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (35) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 3 usando 3-ciano-4-fluoroanilina en lugar de 3-cloro-4-fluoroanilina.
Ejemplo 36 7-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (36)
[0328]
Figure imgf000098_0003
[0329] 7-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)cidobutil)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (36) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 3 usando 3,4,5-trifluoroanilina en lugar de 3-cloro-4-fluoroanilina.
Ejemplo 37 W-(3-ciano-4-fluorofeml)-7-(2-((3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-4-M)ciclobutN)ammo)-2-oxoacetN)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (37)
[0330]
Figure imgf000099_0001
[0331] A/-(3-Cloro-4-fluorofen¡l)-7-(2-((3,3-d¡fluoro-1-(1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)ddobut¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-6-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrol¡z¡na-5-carboxam¡da (37) se s¡ntet¡zó de una manera s¡m¡lar al Ejemplo 29 usando 5-am¡no-2-fluorobenzon¡tr¡lo en lugar de 3-cloro-4-fluoroan¡l¡na.
Ejemplo 38. (1aR,6aR)-5-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoN)ciclobutN)ammo)-2-oxoacetN)-4-metN-N-(3,4,5-trifluorofenil)-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxamida (38)
[0332]
Figure imgf000099_0002
[0333] El Ejemplo 38 se s¡ntet¡zó de una manera s¡m¡lar al Ejemplo 5 usando 3,4,5 tr¡fluoro an¡l¡na en lugar de 3-cloro-4-fluoroan¡l¡na.
Ejemplo 39 (1aR,6aR)-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(2-((3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-4-N)ciclobutN)ammo)-2-oxoacetil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizin-3-carboxamida (39).
[0334]
Figure imgf000099_0003
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000100_0002
- - -, , ,
tetrahidrociclopropa[b|p¡rrol¡z¡na tetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxilato de metilo 3-carboxihco
Figure imgf000100_0003
,
3H- l,2,3]triazolo[4,5-b]pindin-3-ilo 5-(2 -((l-e tin il-3 ,3 -(laK,6a/?)-S-(2-((l-et¡nil-3,3- difluorociclobutil)amino-2-oxoacetil)-difluorocidobutil)amino-2-oxoacetil)- 4 -m e til- l,lb ,6 ,6 a -4-metil-l,lb,6,6atetrahidrociclopropa[¿)]pirrol¡2 ina- tetrahidrociclopropaíblpirrolizina- 3-carboxilato 3-carboxamida
Figure imgf000100_0004
(laR ,6a/?)-A /-(3-cloro-4-fluorofenil)-5 -(2 -((3 ,3 -d if lu o ro -1-( 1H -l,2 ,3 -tr ia z o l-4
il)ciclobutil)am ino-2-oxoacetil)-4-m e til- l , la ,6 ,6 a
tetrahidrociclopropa[b]pirro lizina-3-carboxam ida
r03351 Paso 1. A una solución de (1aR,6aR)-5-(2-etox¡-2-oxoacet¡l)-4-met¡l-1,1a,6,6a-tetrah¡droc¡clopropa[b]p¡rrol¡z¡na-3-carboxilato de met¡lo (2,500 g, 8,58 mmol) en tetrah¡drofurano (20 ml), metanol (20 ml), y agua (20 ml) se añad¡ó h¡dróx¡do de l¡t¡o 1 M (25,75 ml). Después de que la mezcla resultante se ag¡tara a 65°C durante 8 h, la soluc¡ón se concentró para el¡m¡nar los d¡solventes orgán¡cos y la soluc¡ón acuosa restante se diluyó con agua, se ac¡d¡f¡có y luego el producto se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron sobre sulfato de magnes¡o. Después de la f¡ltrac¡ón, se el¡m¡nó el d¡solvente para obtener ác¡do (1aR,6aR)-5-(carbox¡carbon¡l)-4-met¡l-1,1a,6,6a-tetrah¡droc¡clopropa[b]p¡rrol¡z¡n-3-carboxíl¡co: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C12H12NO5: 250,07; encontrado: 249,94.
[0336] Paso 2. Una soluc¡ón de ác¡do (1aR,6aR)-5-(carbox¡carbon¡l)-4-met¡l-1,1a,6,6a-tetrah¡droc¡clopropa[b]p¡rrol¡z¡n-3-carboxíl¡co (230 mg, 0,923 mmol), tr¡fluorometanosulfonato de 1-et¡n¡l-3,3-d¡fluoroc¡clobutan-1-am¡n¡o, que se preparó a part¡r de (1-et¡n¡l-3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)carbamato de benc¡lo (291,4 mg, 1,099 mmol), hexafluorofosfato de 1-[b¡s(d¡met¡lam¡no)met¡len]-1H-1,2,3-tr¡azolo[4,5-£)]p¡r¡d¡n¡o-3-óx¡do (844,3 mg, 2,221 mmol) en W,A/-dimet¡lformam¡da (5 ml) se agitó a 0°C como N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (1,6 ml, 9,185 mmol) se añad¡ó. Después de 1 h, la mezcla de reacc¡ón se diluyó con acetato de et¡lo (50 ml), se lavó con ác¡do cítr¡co acuoso al 10% (x 2), b¡carbonato de sod¡o saturado (x 2) y salmuera (x 1). Después de que las fracc¡ones acuosas se extrajeron con acetato de etilo (x 1), las fracc¡ones orgán¡cas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo acetato de etilo al 0-90% en hexanos para dar 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pir¡d¡n-3-¡lo (1aR,6aR)-5-(2-((1-et¡n¡l-3,3-d¡fluoroc¡clobutil)am¡no)-2-oxoacet¡l)-4-met¡l-1,1a,6,6a tetrahidrocidopropa[b]pirrolizina-3-carboxilato: 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 68,76 (dd, J = 4,5, 1,4 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,48 - 7,45 (m, 1H), 4,48 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 19,3, 6,9 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 19,2 Hz, 1H), 3,20 (h, J = 13,5, 12,9 Hz, 4H), 2,76 (s, 3H), 2,53 (s, 1H), 2,14 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 1,17 (dt, J = 8,6, 6,1 Hz, 1H), 0,54 -0,39 (m, 1H)): LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C23H19F2N6O4: 481,14; encontrado: 480,86.
[0337] Paso 3. A una solución de 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilo (1aR,6aR)-5-(2-((1-etinil-3,3-difluoroddobutN)amino)-2-oxoacetN)-4-metN-1,1a,6,6a-tetrahidroddopropa[b]pirroNzina-3-carboxNato (46,2 mg, 0,096 mmol) y 3-cloro-4-fluoroanilina (50,3 mg, 0,346 mmol) en diclorometano (3 ml) se añadió 2,6-lutidina (0,05 ml, 0,429 mmol) y la mezcla resultante se concentró hasta un aceite. El aceite resultante se calentó en un baño de 100°C durante 22 h. El residuo se disolvió en diclorometano y el material insoluble se filtró. Después de la concentración del filtrado, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo metanol al 0-20% en diclorometano para dar (1aR,6aR)-N-(3-doro-4-fluorofenil)-5-(2-((1-etinil-3,3-difluoroddobutil)amino)-2-oxoacetil)-4-metil-1,1a,6,6atetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxamida: 1H RMN (400 MHz, acetonitrilo-d3) 68,26 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 6,8, 2,6 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,53 (ddd, J = 9,0, 4,2, 2,6 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 4,30 (tt, J = 5,9, 1,9 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 18,7, 6,8 Hz, 1H), 3,25 -3,05 (m, 5H), 2,79 (s, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,12-2,02 (m, 1H), 1,08 (dt, J = 8,6, 5,8 Hz, 1H), 0,32 - 0,19 (m, 1H): 19F RMN (376 MHz, acetonitrilo-d3) 6 -88,61 (dp, J = 198,8, 11,1 Hz, IF), -93,14 (dp, J = 198,9, 12,6 Hz, 1F), -123,80 (ddd, J = 8,9, 6,8, 4,3 Hz, IF): LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H20C F 3N3O3: 490,11; encontrado: 490,17.
[0338] Paso 4. Una solución de (1aR,6aR)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(2-((1-etinil-3,3-difluorodclobutil)amino)-2-oxoacetil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxamida (23,8 mg, 0,049 mmol) en N,N-dimetilformamida/metanol (mezcla 9:1, 2 ml) fue se agitó en un baño de 0°C mientras se burbujeaba gas argón durante 30 min. A la solución se le añadió yoduro de cobre (2,00 mg, 0,0105 mmol) en atmósfera de argón y se burbujeó gas argón adicionalmente a través de la mezcla resultante durante 5 min. Después de añadir azidotrimetilsilano (15 mg, 0,130 mmol) a la mezcla, el vial resultante se mantuvo herméticamente y la mezcla se agitó a un baño de 100°C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de cloruro de litio al 5% (x 2). Después de que las fracciones acuosas se extrajeron con acetato de etilo (x 1), las fracciones orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con metanol al 0-20% en diclorometano para dar (1aR,6aR)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(2-((3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-tnazol-4-il)dclobutil)amino)-2-oxoacetil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrodclopropa[b]pirrolizina-3-carboxamida (39).
Síntesis de cloruro de 1-etinil-3,3-difluorociclobutan-1-aminio
[0339]
Figure imgf000101_0001
[0340] Paso Una solución de (1-etinil-3,3-difluorociclobutilo)carbamato bencílico (291,4 mg, 1,099 mmol) y anisol (0,36 mL, 3,312 mmol) en diclorometano (4 mL) se agitó en un baño de 0°C mientras se añadió ácido trifluorometanosulfónico (0,2 mL, 2,260 mmol). Después de 2 min, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,25 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (~40 ml) y se lavó con una mezcla de éter y hexano (1:3, 40 ml x 1). La fracción acuosa resultante se concentró usando rotorvap para obtener trifluorometanosulfonato de 1-etinil-3,3-difluorociclobutan-1-aminio crudo: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C6H8F2N: 132,06; encontrado: 131,91.
Ejemplo 40 (1aR,6aR)-5-(2-((3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclobutil)ammo)-2-oxoacetilo)-4-metil-W-(3,4,5-trifluorofenil)-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizin-3-carboxamida (40).
[0341]
Figure imgf000102_0001
[0342] (1aR,6aR)-5-(2-((3,3-d¡fluoro-1-(1H-1,2,3-tnazol-4-¡l)ddobut¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-4-met¡l-W-(3,4,5-tnfluorofeml)-1,1a,6,6a-tetrah¡droddopropa[b]p¡rrol¡z¡na-3-carboxam¡da (40) se s¡ntet¡zó de una manera s¡m¡lar al Ejemplo 39 usando 3,4,5-tnfluoroamNna en lugar de 3-doro-4-fluoroarnl¡na.
Ejemplo 41 (1aR,6aR)-W-(3-eyano-4-fluorofeml)-5-(2-((3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-4-N)ciclobutN)ammo)-2-oxoacetil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizin-3-carboxamida (41).
[0343]
Figure imgf000102_0002
Ácido
Figure imgf000103_0002
4 -m etil-l,la ,6 ,6a 3H - 1,2,3 triazolo[4,5-í> piridin-3-ilo tetrahidrociclopropa[f>]pirrolizina- (laft,6aft)-5-(2-metoxi-2-oxoacetil)
B-carboxilico 4-m etil-l,la,6 ,6a tetrahidrociclopropalblpirrolizina-3-carboxilato
Figure imgf000103_0001
2-((la/?,6afl)-3-((3-ciano-4-fluoro Ácido 2-((la/?,6a/?)-3-((3-ciano-4-fluoro
fenil)carbam oil)-4-m etil- feml)carbamoil)-4-metill , la ,6 ,6 a - 1,1a,6,6atetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-5-il) tetrahidrociclopropa[b]pirrolizin-5-il)- *
2-oxoacetato de metilo 2-oxoacetico
Figure imgf000103_0003
(la/?,6a/?)-A/-(3-ciano-4-fluorofenil)-5 -(2 -((3 ,3 -d iflu o ro -l-(1H -l,2 ,3 -tr ia zo l-4-il)ciclobutil)am ino)-2-oxoacetil)-4-m e til- l, la ,6 ,6 a -tetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxamida
[0344] Paso 1. Una solución de ácido (1aR,6aR)-5-(carbox¡carbon¡l)-4-met¡l-1,1a,6,6a-tetrah¡droc¡clopropa[b]p¡rrol¡z¡na-3-carboxílico (299,5 mg, 1,202 mmol) en W,A/-d¡met¡lformam¡da (6 ml) y metanol (0,6 ml) se ag¡tó en un baño de 0°C m¡entras y hexafluorofosfato de 3-óx¡do de 1-[b¡s(d¡met¡lam¡no)met¡len]-1H-1,2,3-tr¡azolo[4,5-8]p¡r¡d¡n¡o (1150,1 mg, 3,025 mmol) segu¡do de W,W-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (1,5 ml, 8,612 mmol) fueron agregados. Después de 2 m¡n, la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente. Después de 30 m¡n, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo y se lavó con una soluc¡ón de cloruro de l¡t¡o al 5% (x 2). Después de que las fracc¡ones acuosas se extrajeron con acetato de etilo (x 1), las fracc¡ones orgán¡cas se comb¡naron y se secaron sobre sulfato de magnes¡o. Después de la f¡ltrac¡ón, se el¡m¡nó el d¡solvente y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce eluyendo con acetato de et¡lo al 0-100% en hexanos para obtener 3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-8]p¡r¡d¡n-3-¡lo (1aR,6aR)-5-(2-metox¡-2-oxoacet¡l)-4-met¡l-1,1a,6,6atetrah¡droc¡clopropa[b]p¡rrol¡z¡na-3-carbox¡lato: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C18H16N5O5: 382,12; encontrado: 381,82.
[0345] Paso 2. A una soluc¡ón de 3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-b]p¡r¡d¡n-3-¡lo (1aR,6aR)-5-(2-metox¡-2-oxoacet¡l)-4-met¡l-1,1a,6,6a-tetrah¡droc¡clopropa[b]p¡rrol¡z¡na-3-carbox¡lato (138,7 mg, 0,364 mmol) y 5-am¡no-2-fluorobenzon¡tr¡lo (153,8 mg, 1,130 mmol) en d¡clorometano (2 mL) se añad¡ó 2,6-lut¡d¡na (0,17 mL, 1,460 mmol) y la soluc¡ón de resultante se concentró para produc¡r un ace¡te. El ace¡te resultante se calentó a un baño de 70°C durante 20 h. Después de que el res¡duo se tr¡turó con W,A/-d¡met¡lformam¡da y se f¡ltró, el f¡ltrado se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va de fase ¡nversa (aceton¡tr¡lo al 10-100% en agua, ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1%) para obtener 2-((1aR,6aR)-3-((3-c¡ano-4-fluorofen¡l)carbamo¡l)-4-met¡l-1,1a,6,6a-tetrah¡droc¡clopropa[b]p¡rrol¡z¡n-5-¡l)-2-oxoacetato de met¡lo: 1H RMN (400 MHz, Aceton¡tr¡lo-da) 88,38 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 5,7, 2,7 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J = 9,2, 4,8, 2,8 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,20 (dd, J = 18,2, 6,8 Hz, 1H), 3,06-2,94 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 1,11 (dt, J = 8,7, 6,0 Hz, 1H), 0,39 -0,29 (m, 1H): 19F RMN (376 MHz, acetonitrilo -da) 8 -115,79 a -115,91 (m): LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C20H17FN3O4: 382,12; encontrado: 382,14.
[0346] Paso 3. Una solución de 2-((1aR,6aR)-3-((3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil)-4-metil-1,1a,6,6atetrahidrocidopropa[b]pirroNzin-5-N)-2-oxoacetato de metilo (105,9 mg, 0,278 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml), metanol (2 ml) y agua (4 ml) se agitó a temperatura ambiente como hidróxido de litio 1 N (0,56 ml) fue añadido. Después de 30 min a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró para eliminar la mayor parte del disolvente orgánico, se diluyó con agua, se acidificó con 1N HCl y el producto se extrajo con acetato de etilo (x 3). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, se eliminó el disolvente para obtener ácido 2-((1aR,6aR)-3-((3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]-pirrolizin-5-il)-2-oxoacético: LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C19H15FN3O4: 368,10; encontrado: 368,08.
[0347] Paso 4. Una solución de ácido 2-((1aR,6aR)-3-((3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil)-4-metil-1,1a,6,6atetrahidrociclopropa[b]pirrolizin-5-il)-2-oxoacético (27,6 mg, 75,14 umol), hexafluorofosfato de 3-óxido de 3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclobutan-1-amina (14,8 mg, 84,98 umol), y 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-8 ]piridinio (65,80 mg, 173,07 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,5 ml) se agitó a temperatura ambiente mientras se añadía N,N-diisopropiletilamina (0,1 ml, 574,11 umol). La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 ml), se lavó con cloruro de amonio saturado (x 2), bicarbonato de sodio saturado (x 2) y salmuera (x 1). Después de que las fracciones acuosas se extrajeron con acetato de etilo (x 1 ), las fracciones orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (acetonitrilo al 10-100% en agua, ácido trifluoroacético al 0,1%) para obtener (1aR,6aR)-A/-(3-ciano-4-fluorofenilo)-5-(2-((3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-4-metil-1,1a,6,6atetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxam ida (41).
Ejemplo______ 42 (1aR,6aR)-5-(2-((3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-tnazol-4-M)ciclobutil)ammo)-2-oxoacetMo)-W-(3,4-difluorofenil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxamida (42)
[0348]
Figure imgf000104_0001
[0349] (1aR,6aR)-5-(2-((3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-W-(3,4-difluorofenil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxamida (42) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 41 usando 3,4-difluoroanilina en lugar de 3-ciano-4-fluoroanilina.
Ejemplo 43 7-(2-((1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-W-(3,4-difluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (43)
[0350]
Figure imgf000104_0002
[0351] 7-(2-((1-(1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-A/-(3,4-d¡fluorofen¡l)-6-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrol¡z¡n-5-carboxamida se s¡ntet¡zó de una manera s¡m¡lar al Ejemplo 29 usando clorh¡drato de 1-(1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)c¡clopropan-1-am¡na en lugar de cloruro de 3,3-d¡fluoro-1-(1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)c¡clobutan-1-am¡n¡o y 3,4-d¡fluoroan¡l¡na en lugar de 3-cloro-4-fluoroan¡l¡na.
Ejemplo 44 7-(2-((3,3-difluoro-1-(metMcarbamoil)ciclobutN)ammo)-2-oxoacetN)-W-(3,4-difluorofeml)-6-metN-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (44)
[0352]
Figure imgf000105_0001
[0353] Paso 1. A una soluc¡ón de (2-metox¡-2-oxoacet¡l)-L-prol¡na (8,75 g, 43,5 mmol) se añad¡ó gota a gota en una mezcla 3:1 de tolueno: d¡clorometano (80 ml) a 0°C, cloruro de oxal¡lo (7,4 ml, 86 mmol), segu¡do de W,A/-d¡met¡lformam¡da (0,1 mL). La soluc¡ón de reacc¡ón se dejó calentar a temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 2 horas, momento en donde se el¡m¡nó el d¡solvente a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se volv¡ó a d¡solver en aceton¡tr¡lo (80 ml). A esta soluc¡ón se le añad¡ó 2,6-lut¡d¡na (15 ml, 129 mmol) segu¡do de 2-oxopent-3-¡noato de et¡lo (5,1 ml, 39 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se dejó ag¡tar durante la noche. Después, la mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da, se diluyó con acetato de et¡lo, se lavó secuenc¡almente con soluc¡ones acuosas saturadas de cloruro de amon¡o y luego con cloruro de sod¡o, se secó sobre sulfato de sod¡o, se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce eluyendo con acetato de etilo al 0-60% en hexanos para produc¡r 7-(2-etox¡-2-oxoacet¡l)-6-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrol¡z¡n-5-carbox¡lato de met¡lo: 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 84,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,29 (dd, J = 8,1, 6,6 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,04-2,92 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,52-2,46 (m, 2H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C14H18NO5: 280,12; encontrado: 280,03.
[0354] Paso 2. A una soluc¡ón a 0°C de 7-(2-etox¡-2-oxoacet¡l)-6-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrol¡z¡n-5-carbox¡lato de met¡lo (5,54 g, 19,8 mmol) en etanol (60 ml) se añad¡ó una soluc¡ón acuosa 4 N de h¡dróx¡do de sod¡o (5 ml, 20 mmol). Se dejó ag¡tar la soluc¡ón de reacc¡ón a 0°C durante 5 m¡nutos, momento en donde se ac¡d¡f¡có la mezcla med¡ante la ad¡c¡ón de ác¡do clorhídr¡co acuoso d¡lu¡do. La mezcla se repart¡ó entre agua y acetato de etilo y la fase acuosa se extrajo tres veces para dar acetato de et¡lo. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amonio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir ácido 2-(5-(metoxicarbonil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-7-il)-2-oxoacético que se llevó adelante sin purificación adicional: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 84,21 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,90 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,42 (p, J = 7,6 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C12H14NO5: 252,09; encontrado: 252,02.
[0355] Paso 3. A una solución de ácido 2-(5-(metoxicarbonil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-7-il)-2-oxoacético (210 mg, 0,84 mmol) y 3,4-difluoroanilina (0,12 ml, 1,2 mmol) en tetrahidrofurano (2,5 ml) se añadió a una solución 1 M de hexametildisilazida de litio en tetrahidrofurano (2,5 ml, 2,5 mmol). Se dejó agitar la mezcla de reacción durante 18 horas y posteriormente se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase acuosa se extrajo tres veces con éter dietílico y las fases orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con ácido clorhídrico acuoso 1 M (dos veces) y luego con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir ácido 2-(5-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-7-il)-2-oxoacético que se llevó adelante sin purificación adicional: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C17H15F2N2O4: 349,10; encontrado: 349,13.
[0356] Paso 4. A una solución ácido 2-(5-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-7-il)-2-oxoacético (449 mg, 1,29 mmol), 1-amino-3,3-d¡fluoro-A/-met¡lc¡clobutano-1-carboxam¡da (233 mg, 1,42 mmol) y N-metilmorfolina (0,55 ml, 5 mmol) en dimetilformamida (2 ml) se añadió hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3-óxido (0,81 g, 2,1 mmol) y se agitó durante 30 minutos. Después, la mezcla de reacción cruda se pasó a través de un filtro de jeringa y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (acetonitrilo al 10-100% en agua, ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir 7-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-W-(3,4-difluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (44).
Ejemplo 45: (Rj-7-(2-((1-(1H-1,2,3-tNazol-4-N)c¡cloprop¡l)ammo)-2-oxoacetN)-W-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-fluoro-6-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrol¡zma carboxamida (45)
[0357]
Figure imgf000106_0001
Ácido (2S,4/?)-l-(ferc-butox¡carboml)-4- Ácido (2S,4/?)-4- fluoropirrolidina-1,2- 2,2,2-trifluoroacetato de (2S,4/?)-2-((benciloxi) fluoropirrolidma-2-carboxilico dicarboxilato de 2-bencilo l - ( tere-butilo) carbonil)-4-fluoropirrolidin-l-io
(2S,
Figure imgf000106_0002
- - --4-fluoropirrolidina-2-carboxilato
Figure imgf000106_0003
metil
,
Figure imgf000107_0001
[0358] Paso 1 Una mezcla de ácido (2S,4RJ-1-(terc-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxílico (15 g, 66 mmol) y carbonato de cesio (32 g, 99 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 ml) se agitó a temperatura ambiente mientras se añadió bromuro de bencilo (9,4 ml, 79 mmol) mediante una jeringa. Después de dejarse agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (~300 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para obtener (2S,4R)-4-fluoropirrolidin-1,2-dicarboxilato de 2-bencilo 1 -(ferc-butil).
[0359] Paso 2 Se agitó a temperatura ambiente una solución de (2S,4R)-4-fluoropirrolidin-1,2-dicarboxilato de 2-bencilo 1 -(terc-butil) (6,4 g, 20 mmol) en diclorometano (35 ml) temperatura como ácido trifluoroacético (22 mL). Cuando el análisis LC/MS indicó la eliminación completa del grupo protector, la mezcla se concentró a presión reducida y se llevó adelante trifluoroacetato de (2S,4RJ-2-((benciloxi)carbonil)-4-fluoropirrolidin-1-io. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C12H15FNO2: 224,1; encontrado: 224,0
[0360] Paso 3 Se enfrió una solución de (2S,4RJ-2-((benciloxi)carbonil)-4-fluoropirrolidin-1-io trifluoroacetato (asumido 20 mmol) en diclorometano anhidro (100 ml) en un baño de agua helada bajo una atmósfera de argón. Se añadió N,N-diisopropiletilamina (17 ml, 99 mmol) mediante una jeringa, seguido de cloruro de oxalilo de ferc-butilo (3,79 g, 23 mmol). Se retiró el baño de hielo y se dejó que la mezcla recuperara la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar (2S,4R)-1-(2-(ferc-butoxi)-2-oxoacetil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxilato de bencilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C18H23FNO5: 352,2; encontrado: 351,8
[0361] Paso 4 Una solución de (2S,4R)-4-fluoro-1-(2-ferc-butoxi-2-oxoacetil)pirrolidina-2-carboxilato de bencilo (6,76 g, 19 mmol) en etanol (100 ml) se trató con un pequeño trozo de hielo seco y se dejó agitar hasta que cesó el burbujeo (para desgasificar el disolvente). Después, la mezcla de reacción se trató con paladio al 10% sobre carbono (humedecido con aproximadamente 55% de agua, 0,55 g, 0,23 mmol). El recipiente se agitó bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante dos horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas Celite, y el filtrado se concentró para dar ácido (2S,4R)-1-(2-(terc-butoxi)-2-oxoacetil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C11H17FNO5: 262,1; encontrado: 261,7
[0362] Paso 5 A una mezcla de cloruro de oxalilo (5,6 ml, 66 mmol) y N,N-dimetilformamida (5 ml de N,N-dimetilformamida en tolueno al 1% (v/v)) en tolueno (60 ml) se añadió una solución de ácido (2S,4R)-1-(2-(ferc-butoxi)-2-oxoacetil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxílico (13 mmol) en diclorometano (26 ml 15 mL de enjuague) gota a gota con una jeringa durante 60 minutos. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 70 minutos, momento en donde el análisis LC/MS de una alícuota en metanol reveló el consumo del ácido de partida con la formación concomitante del éster metílico. La mezcla se concentró a presión reducida, y el 2-((2S,4R)-2-(clorocarbonil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoacetato de fercbutilo putativo se llevó adelante.
[0363] Paso 62-((2S,4R)-2-(clorocarbonil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoacetato de ferc-butilo crudo (13 mmol asumido) se disolvió en acetonitrilo (50 ml) y se trató con 2,6-di-terc-butilpiridina (4,4 ml, 20 mmol) y luego gota a gota con 2-oxopent-3-inoato de etilo (1,8 ml, 14 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas y luego se refrigeró durante la noche. La mezcla se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar (R)-7-(2-etoxi-2-oxoacetil)-2-fluoro-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxilato de ferc-butilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C17H23FNO5: 340,2; encontrado: 340,0
[0364] Paso 7 (R)-7-(2-etoxi-2-oxoacetil)-2-fluoro-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxilato de ferc-butilo (0,99 g, 2,9 mmol) se recogió en DCM (15 ml) y mediante una jeringa con TFA (3,3 ml, 43 mmol, 15 eq). Después de 80 minutos de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se añadió a aproximadamente 100 ml de solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo una vez con diclorometano y luego se enfrió en un baño de agua helada y luego se acidificó a pH 2-3 mediante la adición en porciones de ácido sulfúrico acuoso al aprox. 20%. La suspensión resultante se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad a presión reducida para dar ácido (RJ-7-(2-etoxi-2-oxoacetil)-2-fluoro-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C13H15FNO5: 284,1; encontrado: 284,0
[0365] Paso 8 Una solución de ácido (RJ-7-(2-etoxi-2-oxoacetil)-2-fluoro-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxílico (0,58 g, 2,1 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (1,1 ml, 6,2 mmol) y hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-tnazolo[4,5-b]piridinio (HATU, 0,86 g, 2,3 mmol). Después de 30 minutos, se añadió una porción adicional de HATU (0,10 g, 0,26 mmol). Tras el paso de 15 minutos, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilo (R)-7-(2-etoxi-2-oxoacetil)-2-fluoro-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxilato. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C18H17FN5O5: 402,1; encontrado: 401,9
[0366] Paso 9 Una suspensión de 3-cloro-4-fluoroanilina (0,12 g, 0,79 mmol) y 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilo (R)-7-(2-etoxi-2-oxoacetil)-2-fluoro-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxilato (0,11 g, 0,26 mmol) en diclorometano se trató con 2,6-lutidina (0,12 ml, 1,1 mmol). La mezcla se concentró a presión reducida y luego se calentó durante la noche a 80°C. La mezcla se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar etil (R)-2-(5-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-2-fluoro-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-7-il)-2-oxoacetato de etilo. LCMS-ESl+ (m/z): [M+H]+ calculado para C1gH1sClF2N2O4: 411,1; encontrado: 411,2
[0367] Paso 10 Una solución de etil (RJ-2-(5-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-2-fluoro-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-7-il)-2-oxoacetato (84 mg, 0,20 mmol) en tetrahidrofurano/metanol (1:1, 2 ml) se trató con agua (0,5 ml). Se añadieron volúmenes adicionales de tetrahidrofurano (4 ml) y agua (1,5 ml). La suspensión se calentó y se sonicó hasta que fue homogénea y luego se transfirió a un baño de agua helada. Se añadió hidróxido de litio monohidrato (13 mg, 0,31 mmol) en una sola porción. Cuando la reacción se consideró completa por análisis LC/MS, se acidificó con ácido sulfúrico acuoso al 20%. La mezcla acidificada se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad a presión reducida para proporcionar ácido (R)-2-(5-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoílo)-2-fluoro-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-7-il)-2-oxoacético. l Cm S-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C17H14C F 2N2O4: 383,1; encontrado: 383,1
[0368] Paso 11 Una mezcla de diclorhidrato de 1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropan-1-amina (70 mg, 0,35 mmol) y ácido (RJ-2-(5-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-2-fluoro-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-7-il)-2-oxoacético (78 mg, 0,20 mmol) se recogió en N,N-dimetilformamida (3 ml) y se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (0,50 ml, 2,9 mmol) y HATU (170 mg, 0,45 mmol). Después de 40 minutos, se añadieron porciones adicionales de diclorhidrato de 1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropan-1-amina (70 mg, 0,35 mmol) y HATU (170 mg, 0,45 mmol). Después de 48 horas, la mezcla se diluyó con metanol (3 ml), se trató con piperidina (0,3 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLc preparativa de fase inversa (acetonitrilo al 5 - 80% en agua, tampón TFA al 0,1%) para proporcionar (R)-7-(2-((1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-fluoro-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (45).
Ejemplo 46 (Sj-7-(2-((1-(1H-1,2,3-tNazol-4-N)c¡cloprop¡l)ammo)-2-oxoacet¡l)-W-(3-cloro-4-fluorofemlo)-2-fluoro-6-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrol¡zma-5-carboxam¡da (46).
[0369]
Figure imgf000108_0001
[0370] (S J -7 -(2 -((1 -(1 H -1 ,2 ,3 -tr ia zo l-4 - il)c ic lo p ro p il)a m in o )-2 -o xo a ce til) -N -(3 -c lo ro -4 -flu o ro fe n il)-2 -flu o ro -6 -m e til-2 ,3 -d ih id ro -1 H -p irro liz in a -5 -c a rb o x a m id a (46) se p re pa ró en una m an e ra a n á lo g a a la de l E je m p lo 45 u sa nd o ác ido (2 R ,4 S )-1 -(te rc -b u to x ica rb o n il)-4 -flu o ro p irro lid in -2 -ca rb o x ílico en lu ga r de ác ido (2 S ,4 R )-1 -(te rc -b u to x ic a rb o n il)-4 -flu o ro p irro lid in -2 carboxílico.
Ejemplo 47 7-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoN)ciclobutN)ammo)-2-oxoacetN)-W-(4-fluorofeml)-6-metM-2,3-dibidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (47)
[0371]
Figure imgf000109_0001
[0372] 7-(2-((3,3-d¡fluoro-1-(met¡lcarbamo¡l)ddobut¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-A/-(4-fluorofen¡l)-6-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (47) se s¡ntet¡zó de una manera s¡m¡lar al Ejemplo 29 usando 4-fluoroan¡l¡na en lugar de 3,4-d¡fluoroan¡l¡na y usando clorhidrato de 1-am¡no-3,3-difluoro-A/-met¡lddobutano-1-carboxam¡da en lugar de cloruro de 3,3-d¡fluoro-1-(1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)ddobutan-1-am¡n¡o.
Ejemplo 48: (Rj-7-(2-((3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-4-M)ciclobutN)ammo)-2-oxoacetM)-2-fluoro-W-(4-fluorofeml)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizm-5-carboxamida (48).
[0373]
Figure imgf000109_0002
[0374] Paso 1 U na suspens¡ón de 4-fluoroan¡l¡na (98 mg, 0 ,88 m m o l) y 3H -[1 ,2 ,3 ]tr¡azo lo [4 ,5 -b ]p ¡r¡d ¡n -3 -¡lo (R )-7 -(2 -e tox ¡-2 -oxoa ce t¡l)-2 -flu o ro -6 -m e t¡l-2 ,3 -d ¡h ¡d ro -1 H -p ¡rro l¡z ¡na -5 -ca rb ox¡la to (0 ,12 g, 0 ,29 m m o l) en d ¡c io rom e tano (5 m l) se tra tó con 2,6 -lu t¡d¡na (0 ,14 ml, 1,2 m m ol). La m ezc la se con ce n tró a pres¡ón reduc¡da y luego se ca len tó du ran te la noche a 80°C. La mezcla se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar acetato de (R)-(2-(2-fluoro-5-((4-fluorofenil)carbamoil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-7-il)-2-oxoacetato. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C19H18F2N2O4: 377,1; encontrado: 377,2
[0375] Paso 2 Una solución de (R)-2-(2-fluoro-5-((4-fluorofenil)carbamoil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-7-il)-2-oxoacetato de etilo (83 mg, 0,22 mmol) en tetrahidrofurano/agua (1:1, 6 ml) se trató con hidróxido de litio monohidrato (11 mg, 0,27 mmol). Cuando la reacción se consideró completa por análisis LC/MS, se acidificó con ácido sulfúrico acuoso al 20%. La mezcla acidificada se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad a presión reducida para proporcionar ácido (R)-2-(2-fluoro-5-((4-fluorofenil)carbamoílo)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-7-il)-2-oxoacético. Lc MS-eS|+ (m/z): [M+H]+ calculado para C17H1SF2N2O4: 349,1; encontrado: 349,1
[0376] Paso 3 Una mezcla de 3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclobutan-1-amina (52 mg, 0,30 mmol) y ácido (R)-2-(2-fluoro-5-((4-fluorofenil)carbamoil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-7-il)-2-oxoacético (76 mg, 0,22 mmol) se recogió en W,W-dimetilformamida (3 ml) y se trató sucesivamente con W,W-diisopropiletilamina (0,30 ml, 1,7 mmol) y HATU (0,24 g, 0,64 mmol). Después de 30 minutos, la mezcla se diluyó con metanol (~3 ml), se trató con 10 gotas de piperidina y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (acetonitrilo al 10-80% en agua, tampón TFA al 0,1%) para proporcionar (R)-7-(2-((3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-2-fluoro-A/-(4-fluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (48).
Ejemplo 49: (Rj-7-(2-((3,3-d¡fluoro-1-(metMearbamo¡l)c¡clobutN)ammo)-2-oxoacetN)-W-(3,4-d¡fluorofeml)-2-fluoro-6 metM-2,3-d¡hidro-1H-p¡rrol¡zma-5-carboxam¡da (49).
[0377]
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000110_0002
[0378] Paso 1 Una suspensión de 3,4-difluoroanilina (0,11 ml, 1,1 mmol) y 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilo (R)-7-(2-etoxi-2-oxoacetil)-2-fluoro-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxilato (0,14 g, 0,35 mmol) en diclorometano (5 ml) se trató con 2,6-lutidina (0,16 ml, 1,4 mmol). La mezcla se concentró a presión reducida y luego se calentó durante la noche a 80°C. La mezcla se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar (R)-2-(S-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-2-fluoro-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-7-il)-2-oxoacetato de etilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C19H18F3N2O4: 395,1; encontrado: 395,2
[0379] Paso 2 Una solución de acetato de (R)-2-(5-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-2-fluoro-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-7-¡l)-2-oxoacetato (0,14 g, 0,35 mmol) se trató en tetrahidrofurano/agua (5:2, 7 ml) con hidróxido de litio monohidrato (30 mg, 0,72 mmol). Cuando la reacción se consideró completa por análisis LC/MS, se acidificó con ácido sulfúrico acuoso al 20%. La mezcla acidificada se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad a presión reducida para proporcionar ácido (R)-2-(5-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-2-fluoro-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-7-il)-2-oxoacético. Lc Ms -ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C17H14F3N2O4: 367,1; encontrado: 367,1
[0380] Paso 3 Una mezcla de 1-am¡no-3,3-d¡fluoro-A/-met¡lcidobutano-1-carboxam¡da (100 mg, 0,50 mmol) y ácido (R)-2-(5-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-2-fluoro-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-7-il)-2-oxoacético (125 mg, 0,34 mmol) se recogió en W.W-dimetilformamida (3 ml) y se trató sucesivamente con /V.^-diisopropiietilamina (0,30 ml, 1,7 mmol) y HATU (0,26 g, 0,68 mmol). La mezcla se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron posteriormente sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso al 10%, agua y una mezcla 1:1 de soluciones de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, se concentraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (acetonitrilo al 15-90% en agua, tampón TFA al 0,1%) para proporcionar (R)-7-(2-((3,3-difluoro-1-(met¡lcarbamo¡l)c¡clobut¡lo)am¡no)-2-oxoacet¡l)-W-(3,4-d¡fluorofen¡l)-2-fluoro-6-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrol¡z¡na-5-carboxamida (49).
Clorhidrato de 1-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)ciclopropan-1-amina
[0381]
Figure imgf000111_0001
[0382] Paso 1. Se calentó una mezcla agitada vigorosamente de (1-c¡anoc¡cloprop¡l)carbamato de bencilo (1,92 g, 8,89 mmol), azida de sodio (870 mg, 13 mmol) y cloruro de amonio (710 mg, 13 mmol) en W.W-dimetilformamida (20 ml) a 110°C en baño de arena. Después de 16 h, la mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (acetonitrilo al 10-100% en agua, ácido trifluoroacético al 0,1 %) para dar (1-(2H-tetrazol-5-¡l)c¡cloprop¡l)carbamato de bencilo.
[0383] Pasos 2-3. Se añadió una solución de diazometiltrimetilsilano (2,0 M en hexanos, 5,1 ml, 10 mmol) mediante una jeringa durante 5 min a una solución agitada de (1-(2H-tetrazol-5-¡l)c¡cloprop¡l)carbamato de bencilo (2,20 g, 8,49 mmol) en tolueno (70 ml) y metanol (20 ml) a temperatura ambiente. Después de 20 min, se añadió gota a gota ácido acético mediante una jeringa hasta que cesó el desprendimiento de gas y se disipó el color amarillo de la mezcla de reacción. El residuo se disolvió en etanol (70 ml), se añadió paladio sobre carbón activado (10% p/p, 2 g, 2 mmol) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente. Después de 2 min, la mezcla resultante se colocó bajo 1 atm de hidrógeno gaseoso. Después de 90 min, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y la torta del filtro se extrajo con acetato de etilo (80 ml). Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno (4 M en 1,4-dioxano, 3,0 ml) mediante una jeringa al filtrado, y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 1 min y luego se concentró a presión reducida para dar clorhidrato de 1-(2-met¡l-2H-tetrazol-5-¡l)c¡clopropan-1-am¡na.
Ejemplo 50. N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-metil-7-(2-((1-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)ciclopropil)amino)-2-oxoacetilo)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida
[0384]
Figure imgf000112_0001
[0385] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-metil-7-(2-((1-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)ciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (50) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 2 usando una mezcla de clorhidrato de 1-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)cidopropan-1-amina e clorhidrato de 1-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)cidopropan-1-amina en lugar de (R)-trifluoroisopropilamina.
Ejemplo 51. N-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-6-met¡l-7-(2-((1-(5-met¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida
[0386]
Figure imgf000112_0002
1-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)ciclopropan-1-amina se sintetizó a partir de hidrazinacarboxilato de terc-butilo y ácido 1-(((benciloxi)carbonil)amino)ciclopropano-1-carboxílico en 4 pasos siguiendo el procedimiento descrito en el documento WO 2009070485A1.
[0387] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-metil-7-(2-((1-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)ciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (51) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 6 paso 6 usando 1-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)ciclopropan-1-amina en lugar de ácido diclorhídrico de 1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropan-1-amina.
Ejemplo 52 (1aR.6aR)-5-(2-((1-(1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-met¡l-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxamida
[0388]
Figure imgf000113_0001
[0389] Paso 1 y 2 (1aR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-tnazol-4-¡l)ddoprop¡l)amino)-2-oxoacet¡l)-4-met¡M,1a,6,6atetrahidroddopropa[b]pirroNzina-3-carboxNato de metilo se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 54, paso 4, usando clorhidrato de 1-(1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)ddoprop¡l)am¡na en lugar de clorhidrato de 3,3-d¡fluoro-(1-met¡lam¡nocarbon¡l)-1-ciclobutanamina: 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 87,77 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 4,43 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,56 - 3,39 (m, 1H), 3,23 (d, J = 18,9 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,04 (s, 1H), 1,49 (s, 2H), 1,36 (s, 2H), 1,09 (s, 1H), 0,29 (s, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C18H20N5O4: 370,2; encontrado: 370,1
[0390] Paso 3 Una mezcla de (1aR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-t^azol-4-¡l)ddoprop¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-4-met¡l-1,1a,6,6atetrahidrodclopropa^pirrolizina-3-carboxilato de metilo (56,5 mg, 0,153 mmol) y carbonato de potasio (42,3 mg, 0,306 mmol) en WW-dimetilformamida (1,5 ml) se agitó a temperatura ambiente mientras se añadía cloruro de 2 - ^ ^ ^ ^ ^ ! ) etoximetilo (32 ul, 0,184 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (x 1). Después de extraerse las fracciones acuosas con acetato de etilo (x 1), las fracciones orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio. Después de la filtración, se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en hexanos para dar el isómero principal puro de metil de ((2-(tnmetMsMM)etoxi)metMado (1aR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)c¡doprop¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-4-met¡l-1,1a,6,6a-tetrah¡droc¡dopropa[b]p¡rrol¡z¡na-3-carbox¡lato: 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 87,68 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 5,56 (s, 2H), 4,43 (ddt, J = 6,0, 3,8, 1,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,66 -3,56 (m, 2H), 3,51 (dd, J = 19,0, 6,9 Hz, 1H), 3,24 (dt, J = 19,1, 1,2 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,13 -1,92 (m, 1H), 1,52 -1,45 (m, 2H), 1,36 -1,29 (m, 2H), 1,07 (dt, J = 8 ,6 , 6,0 Hz, 1H), 0,94 - 0,86 (m, 2H), 0,28 (ddd, J = 6,4, 5,1, 2,0 Hz, 1H), -0,03 (s, 9H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H34N5O5Si: 500,2; encontrado: 500,0
[0391] Paso 4 Una solución del isómero principal puro anterior de metilo de ^-(trimetilsiM^etoxOmetMado (1aR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)ddoprop¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-4-met¡l-1,1a,6,6a-tetrah¡droddopropa[b]p¡rrol¡z¡na-3-carboxilato (29,9 mg, 0,060 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 ml), metanol (0,5 ml) y agua (1 ml) se agitó mientras se añadía hidróxido de litio 1 N (0,185 ml). La mezcla se calentó a reflujo en un baño de 70°C durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera, se acidificó con ácido clorhídrico 1 N (~0,19 ml) y se transfirió a un embudo separador usando salmuera y acetato de etilo. Después de que se separaron dos fracciones, la fracción acuosa se extrajo con acetato de etilo (x 1). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio. Después de la filtración, se eliminó el disolvente para dar acido (1aR,6aR)-4-metil-5-(2-oxo-2-((1-(2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropil)amino)acetil)-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizin-3-carboxílico crudo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H32N5O5SK 486,2; encontrado: 486,0
[0392] Una solución del ácido (1aR,6aR)-4-metil-5-(2-oxo-2-((1-(2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropil)amino)acetil)-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizin-3-carboxílico crudo (0,060 mmol) y hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (35,6 mg, 0,094 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,5 ml) se agitó a temperatura ambiente como N,N-diisopropiletilamina (0,05 ml, 0,287 mmol) se añadió. Después de 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con cloruro de amonio acuoso (x 2), bicarbonato de sodio acuoso (x 2) y salmuera (x 1). Después de las fracciones acuosas se extrajeron con acetato de etilo (x 1), las fracciones orgánicas se combinaron y se secaron con sulfato de magnesio. Después de la filtración, se eliminó el disolvente y el residuo se co-evaporó con tolueno (x 2), se secó al vacío durante 30 min para dar 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilo (1aR,6aR)-4-metil-5-(2-oxo-2-((1-(2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropil)amino)acetil)-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizin-3-carboxilato. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C2sH34N9O5Si: 604,3; encontrado: 604,0
[0393] A una solución del 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilo (1aR,6aR)-4-metil-5-(2-oxo-2-((1-(2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropil)amino)acetil)-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxilato y 3-cloro-4-fluoroanilina (36 mg, 0,247 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (2 ml) se añadió 2,6-lutidina (0,05 ml, 0,429 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se mantuvo herméticamente y se calentó a 80°C durante 111,5 h. Después de concentrar la mezcla de reacción, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en hexanos para obtener un producto algo impuro. El producto impuro se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo metanol al 0-6 % en diclorometano para dar (1aR,6aR)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-5-(2-oxo-2-((1-(2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropil)amino)acetil)-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxamida que contiene impurezas menores: 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 87,81 (dd, J = 6,5, 2,6 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,38 (ddd, J = 8,9, 4,0, 2,8 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 4,53 -4,41 (m, 1H), 3,67 -3,57 (m, 2H), 3,51 (dd, J = 19,0, 6,9 Hz, 1H), 3,31 - 3,16 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2.06 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 1,54 -1,45 (m, 2H), 1,38 -1,30 (m, 2H), 1,25 (s, 1H), 1,10 (dt, J = 8 ,6 , 6,0 Hz, 1H), 0,96 - 0,86 (m, 2H), 0,35 - 0,26 (m, 1H), -0,03 (s, 9H). 19F RMN (376 MHz, cloroformo-d) 8 -120,73 (ddd, J = 8,7, 6,5, 4,1 Hz). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H35CFN6O4 Si: 613,2; encontrado: 613,0
[0394] Paso 5 (1aR,6aR)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-5-(2-oxo-2-((1-(2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropil)amino)acetil)-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizin-3-carboxamida (11,4 mg, 0,019 mmol) se disolvió en diclorometano (1 ml) y etanol (0,1 ml) y se agitó a ta mientras se añadió ácido trifluoroacético (0,25 ml, 3,265 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 9 h. Después de concentrar la mezcla de reacción, el residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (columna, Gemini 10u C18 110A, AXI/; 250 x 21,2 mm) eluyendo acetonitrol al 10-90% (0,1% TFA) en agua (TfA al 0,1%). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se liofilizaron para dar (1aR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizin-3-carboxamida.
Ejemplo 53. 7-(2-((3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-tNazol-4-M)ciclobutN)ammo)-2-oxoacetN)-6-metM-W-(3,4,5-trifluorofeml)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida
[0395]
Figure imgf000114_0001
[0396] 7-(2-((3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (53) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 29 usando 3,4,5-trifluoroanilina en lugar de 3-cloro-4-fluouroanilina.
Ejemplo 54. (1aR,6aR)-5-(2-((1-(1,3,4-tiadiazol-2-N)ciclopropil)ammo)-2-oxoacetN)-W-(3-cloro-4-fluorofeml)-4-metN-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxamida
[0397]
Figure imgf000115_0001
doro-4-fluorofen¡l)-4-met¡l-1,1a,6,6a-
tetrahidrocidopropa[b]pirrolizina-3-carboxamida (54) se s¡ntet¡zó de una manera s¡m¡lar al Ejemplo 5 usando bromuro de h¡drógeno de 1-(1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)ddopropan-1-am¡na en lugar de clorhidrato de 3,3-d¡fluoro-(1-met¡lam¡nocarbon¡lo)-1-ciclobutanamina.
Ejemplo 55. 7-(2-((3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-tNazol-4-N)ciclobutN)ammo)-2-oxoacetN)-W-(2-(difluorometN)pindm-4-N)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida
[0399]
Figure imgf000115_0002
[0400] 7-(2-((3,3-d¡fluoro-1-(1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)ddobut¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-A/-(2-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)-6-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrol¡z¡na-5-carboxam¡da (55) se s¡ntet¡zó de una manera s¡m¡lar al Ejemplo 29 usando 2-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-am¡na en lugar de 3-cloro-4-fluouroan¡l¡na.
Ejemplo 56 (1aR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)ddoprop¡lo)am¡no)-2-oxoacet¡l)-W-(2-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-met¡l-1,1a,6,6a-tetrah¡droc¡clopropa[b]p¡rrol¡z¡n-3-carboxam¡da.
[0401]
Figure imgf000116_0001
[0402] Paso 1 y 2 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilo (1aR,6aR)-5-(2-((1-etinilddopropil)amino)-2-oxoacetil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrah¡drodclopropa[b]p¡rrolizin-3-carboxilato se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 5, paso 4 y 5, usando 1-etinNddopropan-l-dorhidrato de amina en lugar de clorhidrato de 3,3-difluoro-(1-metilaminocarbonil)-1-ciclobutanamina: 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 88,75 (dd, J = 4,5, 1,4 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 8,4, 4,5 Hz, 1H), 4,47 (tt, J = 5,9, 1,9 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 19,4, 6,9 Hz, 1H), 3,48 - 3,36 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,19 (s, 1H), 2,17-2,08 (m, 1H), 1,42 -1,32 (m, 2H)), 1,23 -1,11 (m, 3H), 0,45 (ddd, J = 6,5, 5,2, 2,1 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C22H19N6O4: 431,2; encontrado: 430,9
[0403] Paso 3 A una solución de 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilo (1aR,6aR)-5-(2-((1-et¡n¡ldcloprop¡lo)amino)-2-oxoacetil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxilato (59,6 mg, 0,138 mmol) y 2-(difluorometil)piridin-4-amina (61,2 mg, 0,425 mmol) en diclorometano (3 ml) se añadió 2,6-lutidina (0,07 ml, 0,601 mmol) y la mezcla resultante se concentró hasta un aceite. El aceite resultante se calentó en un baño de 60°C durante 4 h, y en un baño de 100°C durante 17 h. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con metanol al 0-20% en diclorometano para obtener (1aR,6aR)-A/-(2-(difluorometil)piridin-4-il)-5-(2-((1-etinilciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizin-3-carboxamida: 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 88,57 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 5,7, 2,0 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,63 (t, J = 55,4 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 6,9, 5,0 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 19,2, 6,9 Hz, 1H), 3,39 - 3,22 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,18 (s, 1H), 2,15 - 2,03 (m, 1H), 1,42 -1,32 (m, 2H), 1,20 - 1.06 (m, 3H), 0,32 (ddd, J = 6,4, 5,1, 2,1 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, cloroform-d) 8 -116,58 (d, J = 55,3 Hz). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H21F2N4O3: 439,2; encontrado: 439,2
[0404] Paso 4 Una solución de (1aR,6aR)-W-(2-(difluorometil)piridin-4-il)-5-(2-((1-etinilddopropil)amino)-2-oxoacetilo)-4-met¡l-1,1a,6,6a-tetrah¡droc¡clopropa[b]p¡rrolizina-3-carboxamida (22,2 mg, 0,051 mmol) en W,W-dimetilformamida/metanol (mezcla 9:1, 2 ml) se colocó en un tubo de pared gruesa que contenía yoduro de cobre (1,4 mg, 7,351 umol) y azidotrimetilsilano (30 mg, 0,260 mmol) se añadió a la mezcla. El tubo resultante se mantuvo herméticamente y la mezcla se agitó a un baño de 100°C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (x 2). Después de extraerse las fracciones acuosas con acetato de etilo (x 1), las fracciones orgánicas se combinaron y se secaron con sulfato de magnesio. Después de la filtración, se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con metanol al 0-14% en diclorometano para obtener un producto impuro. El producto impuro se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa (columna, Gemini 10u C18 110A, AXI/; 250 x 21,2 mm) eluyendo acetonitrol al 10-90% (TFA al 0,1%) en agua (TFA al 0,1%) para obtener (1aR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-W-(2-(difluorometil)piridin-4-il)-4-metil-1,1a,6,6atetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxamida.
Ejemplo 57. (1aR,6aR)-5-(2-((1-(1,3,4-tiadiazol-2-M)ciclopropN)ammo)-2-oxoacetN)-4-metN-W-(3,4,5-trifluorofeml)-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxamida
[0405]
Figure imgf000117_0001
[0406] (1aR,6aR)-5-(2-((1-(1,3,4-tiadiazol-2-il)ciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-4-metil-W-(3,4,5-trifluorofenil)-1,1a,6,6atetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-La carboxamida (57) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 38 usando bromuro de hidrógeno de 1-(1,3,4-tiadiazol-2-il)ciclopropan-1-amina en lugar de clorhidrato de 3,3-difluoro-(1-metilaminocarbonilo)-1 -ciclobutanamina.
Ejemplo 58. (1aR,6aR)-5-(2-((1-(1,3,4-tiadiazol-2-N)ciclopropil)ammo)-2-oxoacetN)-W-(3-ciano-4-fluorofeml)-4-metM-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxamida (58)
[0407]
Figure imgf000117_0002
[0408] (1aR,6aR)-5-(2-((1-(1), 3,4-tiadiazol-2-il)ciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-A/-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-metil-1,1a,6,6atetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxamida (58) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 30 usando bromuro de hidrógeno de 1-(1,3,4-tiadiazol-2-il)ciclopropan-1-amina en lugar de clorhidrato de 3,3-difluoro-(1-metilaminocarbonil)-1 -ciclobutanamina.
Ejemplo 59. 7-(2-((3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-tnazol-4-Mo)ciclobutN)ammo)-2-oxoacetN)-W-(2-(difluorometN)-3-fluoropiridin-4-il)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida
[0409]
Figure imgf000118_0001
[0410] Se sintetizó 7-(2-((3,3-d¡fluoro-1-(1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)ddobut¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-W-(2-(d¡fluoromet¡l)-3-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)-6-met¡l-2,3-d¡hidro-1H-p¡rrol¡z¡na-5-carboxam¡da (59) de una manera s¡m¡lar al Ejemplo 29 usando 2-(d¡fluoromet¡l)-3-fluorop¡r¡d¡n-4-am¡na en lugar de 3-cloro-4-fluouroan¡l¡na.
Ejemplo 60. N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(2-((1-etinil-3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida
[0411]
Figure imgf000118_0002
[0412] Se s¡ntet¡zó N-(3-doro-4-fluorofen¡l)-7-(2-((1-et¡n¡l-3,3-d¡fluoroc¡dobut¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-6-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrol¡z¡n-5-carboxam¡da (60) de una manera s¡m¡lar al Ejemplo 29 usando tr¡fluorometanosulfonato de 1-et¡n¡l-3,3-d¡fluoroc¡clobutan-1-am¡na en lugar de clorhidrato de 3,3-d¡fluoro-1-(1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)ddobutan-1-am¡na.
Ejemplo 61. (1aR,6aR)-5-(2-((1-(1,3,4-tiadiazol-2-N)ciclopropil)ammo)-2-oxoacetN)-W-(3,4-difluorofeml)-4-metN-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxamida
[0413]
Figure imgf000118_0003
[0414] (1aR,6aR)-5-(2-((1-(1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)ddoprop¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-A/-(3,4-d¡fluorofen¡l)-4-met¡l-1,1a,6,6atetrahidroddopropa[b]p¡rrol¡z¡na-3-carboxam¡da (61) se s¡ntet¡zó de una manera s¡m¡lar al Ejemplo 42 usando bromuro de hidrógeno de 1-(1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)ddopropan-1-am¡na en lugar de clorhidrato de 3,3-d¡fluoro-(1-met¡lam¡nocarbon¡l)-1 -c¡clobutanam¡na.
Ejemplo 62. (1aR,6aR)-5-(2-((1-(1,3,4-tiadiazol-2-N)ciclopropN)ammo)-2-oxoacetil)-N-(2-(difluorometN)pmdma-4-M)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxamida
[0415]
Figure imgf000119_0001
[0416] (1aR,6aR)-5-(2-((1-(1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)ddoprop¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-A/-(2-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-met¡l-1,1a,6,6a-tetrah¡droddopropa[b]p¡rrol¡z¡na-3-carboxam¡da (62) se s¡ntet¡zó de una manera s¡m¡lar al Ejemplo 56 usando bromuro de hidrógeno de 1-(1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)ddopropan-1-am¡na en lugar de clorhidrato de 3,3-d¡fluoro-(1-met¡lam¡nocarbon¡l)-1 -c¡clobutanam¡na.
Ejemplo_____63 (1aR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-tNazol-4-N)ciclopropil)ammo)-2-oxoacetN)-W-(2-(difluorometN)-3-fluoropiridm-4-N)-4-metiM,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizma-3-carboxamida (63)
[0417]
Figure imgf000119_0002
[0418] Se s¡ntet¡zó (1aR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)ddoprop¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-W-(2-(d¡fluoromet¡l)-3-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)-4-met¡l-1,1a,6,6a-tetrah¡droddopropa[b]p¡rrol¡z¡na-3-carboxam¡da (63) de una manera s¡m¡lar al Ejemplo 56 usando 2-(d¡fluoromet¡l)-3-fluorop¡r¡d¡n-4-am¡na en lugar de 2-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-am¡na.
Ejemplo 64. N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-metil-7-(2-((1-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)ciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida
[0419]
Figure imgf000119_0003
[0420] N-(3-doro-4-fluorofen¡l)-6-met¡l-7-(2-((1-(5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrol¡z¡na-5-carboxam¡da (64) se s¡ntet¡zó de una manera s¡m¡lar al Ejemplo 2 usando 1-(5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)c¡clopropan-1-am¡na en lugar de R-tr¡fluoro¡soprop¡lam¡na.
Ejemplo 65. 6-metil-7-(2-((1-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)ciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-W-(3,4, 5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida
[0421]
Figure imgf000120_0001
[0422] Se sintetizó 6-met¡l-7-(2-((1-(5-met¡M,3,4-oxad¡azol-2-¡l)ddoprop¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-W-(3,4,5-tnfluorofen¡l)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (65) de una manera s¡m¡lar al Ejemplo 64 usando 3,4,5-tr¡fluoroan¡l¡na en lugar de 3-cloro-4-fluoroan¡l¡na.
Ejemplo 66. N-(3-cloro-4-fluorofeml)-6-metil-7-(2-oxo-2-((1-femlciclopropil)ammo)acetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizma-5-carboxamida
[0423]
Figure imgf000120_0002
[0424] N-(3-doro-4-fluorofen¡l)-6-met¡l-7-(2-oxo-2-((1-fen¡lddoprop¡l)am¡no)acet¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrol¡z¡n-5-carboxam¡da (66) se s¡ntet¡zó de una manera s¡m¡lar al Ejemplo 2 usando 1-fen¡lddopropan-1-am¡na en lugar de R-tr¡fluoro¡soprop¡lam¡na.
Ejemplo 67. 6-metil-7-(2-oxo-2-((1-fenilciclopropil)amino)acetil)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida
[0425]
Figure imgf000120_0003
[0426] 6-met¡l-7-(2-oxo-2-((1-fen¡lc¡doprop¡l)am¡no)acet¡l)-N-(3,4,5-tr¡fluorofen¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrol¡z¡na-5-carboxam¡da (67) se s¡ntet¡zó de una manera s¡m¡lar al Ejemplo 66 usando 3,4,5-tr¡fluoroan¡l¡na en lugar de 3-cloro-4-fluoroan¡l¡na. Ejemplo_____ 68. (1aR,6aR)-5-(2-((1-(1,3,4-tiadiazol-2-il)ciclopropil)ammo)-2-oxoacetil)-W-(2-(difluorometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizin-3-carboxamida
[0427]
Figure imgf000121_0001
[0428] (1aR,6aR)-5-(2-((1-(1,3,4-tiadiazol-2-il)cidopropil)amino)-2-oxoacetil)-N-(2-(difluorometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxamida (68) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 63 usando bromuro de hidrógeno de 1-(1,3,4-tiadiazol-2-N)ddopropan-1-amina en su lugar de clorhidrato de 3,3-difluoro-(1-metilaminocarbonil)-1 -cidobutanamina.
Ejemplo 69. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-tNazol-4-N)ciclopropil)ammo)-2-oxoacetN)-W-(3-fluorofeml)-6-metM-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (69)
[0429]
Figure imgf000121_0002
[0430] Paso 1: Hidróxido de litio (1N, 12,9 ml, 12,9 mmol) a una solución de 7-(2-etoxi-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxilato de metilo (1,2 g, 4,29 mmol) en metanol. La mezcla se calentó y todo el material se disolvió. La solución se calentó a 60°C durante 8 h. La reacción se diluyó con agua (10 ml) y la mayor parte del metanol se eliminó a presión reducida. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico (1 N, 14 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos ácidos combinados se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se co-evaporó con acetato de etilo (2 x 20 ml) y se sometió a alto vacío durante 2 h, proporcionando ácido 7-(carboxicarbonil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 812,72 (s, 1H), 4,20 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,40 (p, J = 7,5 Hz, 2H).
[0431] Paso 2: Se añadió W,A/-diisopropiletilamina (1,83 ml, 10,5 mmol) a una suspensión de ácido 7-(carboxicarbonil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxílico (500 mg, 2,11 mmol) y hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (1,76 g, 4,64 mmol) en diclorometano. Después de 2 min, se añadió 2,2,2-trifluoroacetato de 1-etinilciclopropan-1-amina (617 mg, 3,16 mmol). Después de 30 min, la reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con agua (20 mL), cloruro de amonio saturado (3 x 20 mL), bicarbonato de sodio saturado (3 x 20 mL) y salmuera (20 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (0 - 100% acetato de etilo/hexanos). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida, proporcionando 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il 7-(2-((1-etinilciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxilato. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 89,37 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,83 (dd, J = 4,5, 1,3 Hz, 1H), 8,73 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,5, 4,5 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,19 (s, 1H), 3,08 (s, 1H), 3,07 - 3,00 (m, 2H), 2,89 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,37 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 1,21 -1,11 (m, 2H), 1,10 -0,99 (m, 2H).
[0432] Paso 3: 2,6-lutidina (55,5 uL, 0,4785 mmol) 3-fluoroanilina (34,5 uL, 0,358 mmol) y 3H-[1,2,3]triazolo[4,5- b]piridin-3-Se disolvieron 7-(2-((1-etinilcidopropil)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxilato de il (5o mg, 0,119 mmol) en diclorometano (3 mL). La mayor parte del diclorometano se eliminó a presión reducida. El aceite se calentó puro a 100°C durante 18 h. Se formó un sólido. Se añadió diclorometano (3 ml) y la mezcla se agitó en condiciones homogéneas. El sólido se aisló por filtración y se sometió a alto vacío durante 30 minutos, proporcionando 7-(2-((1-et¡n¡lc¡cloprop¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-A/-(3-fluorofen¡l)-6-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrol¡z¡na-5-carboxam¡da. 1H RMN (400 m Hz , DMSO-d6 ) 89,97 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 7,65 -7,56 (m, 1H), 7,36 (dt, J = 22,9, 8,1 Hz, 2H), 6,89 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3.04 (s, 1H), 2,92 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,41 (s, 5H), 1,19 -1,11 (m, 2H), 1,07 -0,97 (m, 2H).
[0433] Paso 4: Se añadió pivalato de azidometilo (15,2 uL, 0,0995 mmol) a una mezcla de 7-(2-((1-etinilciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-W-(3-fluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (35,6 mg, 0,0905 mmol) (I)-tiofeno-2-carboxilato de cobre (3,45 mg, 0,00181 mmol) en metanol 2 ml) y dimetilformamida (1 ml). Después de 30 min, se añadió hidróxido de sodio (1 N, 136 ul, 0,136 mmol). Después de 15 min, la reacción se neutralizó con ácido clorhídrico (1 N, 136 ul, 0,00181 mmol). Los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida. La solución turbia se filtró con jeringa y se sometió a HPLC preoperatoria (eluyente: ácido trifluoroacético al 0,1% en agua/ácido trifluoroacético al 0,1% en acetonitrilo). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se sometieron a liofilización proporcionando 7-(2-((1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-A/-(3-fluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 89,98 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 7,65 - 7,52 (m, 2H), 7,44 - 7,30 (m, 2H), 6,89 (td, J = 8,5, 8,1, 2,2 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,40-2,34 (m, 2H), 1,31 -1,23 (m, 2H), 1,20 (t, J = 3,2 Hz, 2H).
Ejemplo 70. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-tnazol-4-N)ciclopropN)ammo)-2-oxoacetN)-W-(4-fluorofeml)-6-metM-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (70)
[0434]
Figure imgf000122_0001
[0435] 7-(2-((1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-N-(4-fluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 69 usando 4-fluoroanilina en lugar de 3-fluoroanilina.
Ejemplo 71. (1aR,6aR)-W-(3-cloro-4-fluorofeml)-4-metil-5-(2-((3-metN-1,1-dioxidotietan-3-N)ammo)-2-oxoacetN)-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxamida
[0436]
Figure imgf000122_0002
[0437] (1aR,6aR)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-5-(2-((3-metil-1,1-dioxidotietan-3-il)amino)-2-oxoacetil)-1,1a,6,6atetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxamida (71) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 5 usando 1,1 -dióxido de 3-amino-3-metiltietano en lugar de clorhidrato de 3,3-difluoro-(1-metilaminocarbonil)-1-ciclobutanamina.
Ejemplo 72. (1aR,6aR)-W-(3-ciano-4-fluorofeml)-4-metil-5-(2-((3-metN-1,1-dioxidotietan-3-N)ammo)-2-oxoacetN)-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxamida
[0438]
Figure imgf000123_0001
[0439] (1aR,6aR)-A/-(3-dano-4-fluorofen¡l)-4-met¡l-5-(2-((3-met¡M,1-d¡ox¡dot¡etan-3-¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-1,1a,6,6atetrahidrocidopropa[b]pirrolizina-3-carboxamida (72) se s¡ntet¡zó de una manera s¡m¡lar al Ejemplo 5 usando bromuro de h¡drógeno de 1-(1,3,4-t¡ad¡azol-2¡l)ddopropan-1-am¡na en lugar de clorhidrato de 3,3-d¡fluoro-(1-met¡lam¡nocarbon¡l)-1-c¡dobutanam¡na y 5-am¡no-2-fluorobenzon¡tr¡lo en lugar de 3-cloro-4-fluoroan¡l¡na.
Ejemplo 73. (1aR,6aR)-4-metN-5-(2-((3-metiM,1-dioxidotietan-3-M)ammo)-2-oxoacetN)-W-(3,4,5-tnfluorofeml)-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxamida
[0440]
Figure imgf000123_0002
[0441] (1aR,6aR)-4-met¡l-5-(2-((3-met¡M,1-d¡ox¡dot¡etan-3-¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-W-(3,4,5-tr¡fluorofen¡l)-1,1a,6,6atetrah¡droc¡clopropa[b]p¡rrol¡z¡na-3-carboxam¡da (73) se s¡ntet¡zó de una manera s¡m¡lar al Ejemplo 5 usando bromuro de hidrógeno de 1-(1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)c¡clopropan-1-am¡na en lugar de clorhidrato de 3,3-d¡fluoro-(1-met¡lam¡nocarbon¡l)-1-c¡dobutanam¡na y 3,4,5-tr¡fluoroan¡l¡na en lugar de 3-cloro-4-fluoroan¡l¡na.
Ejemplo 74. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-triazol-4-M)ciclopropN)ammo)-2-oxoacetN)-W-(3-clorofeml)-6-metN-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida
[0442]
Figure imgf000123_0003
[0443] 7-(2-((1-(1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)adoprop¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-W-(3-dorofen¡l)-6-met¡l-2,3-d¡mdro-1H-p¡rrol¡z¡n-5-carboxam¡da se s¡ntet¡zó de una manera s¡m¡lar al Ejemplo 26 usando 3-cloroan¡l¡na en lugar de 3-fluoroan¡l¡na.
Ejemplo 75. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-triazol-4-M)ciclopropN)ammo)-2-oxoacetN)-N-(3-cianofeml)-6-metN-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida
[0444]
Figure imgf000124_0001
[0445] 7-(2-((1-(1H-1,2,3-tnazol-4-¡l)ddoprop¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-N-(3-danofen¡l)-6-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrol¡z¡n-5-carboxamida se s¡ntet¡zó de una manera s¡m¡lar al Ejemplo 69 usando 3-c¡anoan¡l¡na en lugar de 3-fluoroanilina.
Ejemplo 76. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-tnazol-4-N)ciclopropN)ammo)-2-oxoacetN)-N-(3,5-difluorofeml)-6-metN-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida
[0446]
Figure imgf000124_0002
[0447] 7-(2-((1-(1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)c¡doprop¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-N-(3,5-d¡fluorofen¡l)-6-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrol¡z¡n-5-carboxam¡da se s¡ntet¡zó de una manera s¡m¡lar al Ejemplo 69 usando 3,5-d¡fluoroan¡l¡na en lugar de 3-fluoroan¡l¡na. Ejemplo 77. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida
[0448]
Figure imgf000124_0003
[0449] 7-(2-((1-(1H-1,2,3-tnazol-4-¡l)adoprop¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-W-(3-(dmuoromet¡l)-4-fluorofen¡l)-6-met¡l-2,3-d¡mdro-1H-p¡rrol¡z¡n-5-carboxam¡da se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 69 usando 3-(d¡fluoromet¡l)-4-fluoroan¡l¡na en lugar de 3-fluoroanilina.
Ejemplo_______ 78. (1aR,6aR)-5-(2-((3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-4-N)ciclobutN)ammo)-2-oxoacetil)-N-(2-(difluorometil)piridin-4-il)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxamida
[0450]
Figure imgf000125_0001
(laí?,6af?)-5-(2-etox¡-2- Ácido (laff,6a/?)-5-(carbox¡carbonil)-4
oxoacetil)-4-m et¡l-l,la ,6 ,6a m etil-l,la ,6 ,6a
tetrahidrociclopropa[£>]pirrolizina- tetrahidrociclopropalb pirrolizina-3-carboxilato de metilo 3-carboxihco
3H-
Figure imgf000125_0003
(lafi,6afi)-5-(2-metoxi-2-oxoacetil - (difluorometil)piridin-4-il carbamoil -4
4-m etil-l,la,6,6a metil-l,la,6,6a tetrahidrociclopropa[b]pirrolizina tetrahidrociclopropa Ib pirrolizin-5-il)-2
3-carboxilato oxoacetato de metilo
Figure imgf000125_0002
(lafi,6afi)-5-(2-((3,3-d¡fluoro-l-(lH-l,2,3-triazol-4-¡l)clclobutil)amino)-2-oxoacetil)-A/-(2-(d¡fluorometil)pirid¡n-4-¡l)-4-metil-l,la,6,6atetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxamida
78
[0451] Paso 1 Una solución de (1aR,6aR)-5-(2-etoxi-2-oxoacetil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxilato de metilo (2730 mg, 9,372 mmol) se agitó en tetrahidrofurano (20 ml), metanol (20 ml) e hidróxido de litio 1 N (28 ml) y la solución resultante se agitó a 60°C durante 8 h. Después de concentrar la mezcla de reacción para eliminar la mayoría de los disolventes orgánicos, la solución residual se diluyó con agua (~30 ml) y se lavó con éter dietílico (x 1), se acidificó con ácido clorhídrico 1 N (~28 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo (x 1). La fracción acuosa se saturó con NaCl y se extrajo con acetato de etilo (x 1). Después de lavar las fracciones orgánicas con salmuera (x 1), se combinaron dos fracciones orgánicas y se secaron con sulfato de magnesio. Después de la filtración, se eliminó el disolvente y se secó al vacío durante la noche para dar ácido (1aR,6aR)-5-(carboxicarbonil)-4-metil-1,1a,6,6atetrahidrociclopropa[b]pirrolizin-3-carboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C12H12NO5: 250,1; encontrado: 249,9
[0452] Paso 2 Ácido (1aR,6aR)-5-(carboxicarbonil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizin-3-carboxílico (201,3 mg, 0,808 mmol) y se disolvieron hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (839,7 mg, 2,209 mmol) en W,W-dimetilformamida (4 ml) y metanol (0,4 ml) seguido de Ñ,W-diisopropiletilamina (0,98 ml, 5,626 mmol) a temperatura ambiente. Después de 30 min, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (~40 ml) y se lavó con una solución de LiCl al 5% (x 2). Después de extraer las fracciones acuosas con acetato de etilo (x 1), las fracciones orgánicas se combinaron y se secaron con sulfato de magnesio. Después de la filtración, se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en hexanos para dar 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilo (1aR,6aR)-5-(2-metoxi-2-oxoacetil)-4-metil-1,1a,6,6atetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxilato: 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 88,75 (dd, J = 4,5, 1,4 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,4, 4,5 Hz, 1H), 4,47 (ddt, J = 7,8, 5,9, 1,9 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,34 (dd, J = 18,8, 6,9 Hz, 1H), 3,21 -3,11 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,22-2,12 (m, 1H), 1,20 (dt, J = 8,7, 6,1 Hz, 1H), 0,51 (ddd, J = 6,7, 5,1,2,1 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C18H16N5O5: 382,1; encontrado: 381,8
[0453] Paso 3 A una solución de 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilo (1aR,6aR)-5-(2-metoxi-2-oxoacetilo)-4-metil 1,1a,6,6a-tetrahidrocidopropa[b]pirrolizina-3-carboxilato (51,3 mg, 0,135 mmol) y 2-(difluorometil)piridin-4 amina (63,1 mg, 0,438 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió 2,6-lutidina (0,07 ml, 0,601 mmol) y la mezcla resultante se concentró hasta un aceite. El aceite resultante se calentó a un baño de 100°C durante 21,5 h. El alquitrán se disolvió en diclorometano y el material soluble se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en hexanos seguido de otra cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con metanol al 0-7% en diclorometano para dar metilo 6aR)-3-((2-(difluorometil)piridin-4-il)carbamoil)-4-metil-1,1a,6,6atetrahidrociclopropa[b]pirrolizin-5-il)-2-oxoacetato: 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 88,56 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,93 - 7,80 (m, 2H), 7,73 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 6,62 (t, J = 55,4 Hz, 1H), 4,49 (tt, J = 6,0, 1,9 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,23 (dd, J = 18,3, 6,8 Hz, 1H), 3,04 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,62 (d, J = 3,0 Hz, 3H), 2,21-2,07 (m, 1H), 1,18 (dt, J = 8 ,8 , 6,2 Hz, 1H), 0,40 (qd, J = 6,1, 4,9, 2,3 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, cloroformo-d) 8 -116,61 (d, J = 55,7 Hz). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C19H18N3O4: 390,1; encontrado: 390,1
[0454] Paso 4 Una solución de 2-((1aR,6aR)-3-((2-(difluorometil)piridin-4-il)carbamoil)-4-metil-1,1a,6,6atetrahidrociclopropa[b]pirrolizin-5-il)-2-oxoacetato de metilo (18,1 mg, 46,49 umol) en tetrahidrofurano (0,3 ml), metanol (0,3 ml) y agua (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente como hidróxido de litio 1 N (0,1 ml) se añadió. Después de 30 min, la mezcla de reacción se concentró para eliminar la mayor parte del disolvente orgánico, se diluyó con agua, se acidificó con ácido clorhídrico 1 N y el producto se extrajo con acetato de etilo (x 2). Los extractos combinados se secaron con sulfato de magnesio. Después de la filtración, el disolvente se eliminó y se secó al vacío para dar ácido 2-((1aR,6aR)-3-((2-(difluorometil)piridin-4-il)carbamoil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizin-5-il)-2-oxoacético. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C18H16N3O4: 376,1; encontrado: 376,1
[0455] Una solución del ácido 2-((1aR,6aR)-3-((2-(difluorometil)piridin-4-il)carbamoil)-4-metil-1,1a,6,6atetrahidrociclopropa[b]pirrolizin-5-il)-2-oxoacético crudo, 3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclobutan-1-amina (12,1 mg, 69,48 umol) y hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (46,80 mg, 123,1 umol) en W,W-dimetilformamida (1 ml) se agitó a temperatura ambiente mientras se añadía W,Ñ-diisopropiletilamina (0,06 ml, 344,5 umol). Después de 30 min, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 ml), se lavó con solución acuosa de cloruro de amonio (x 2), bicarbonato de sodio ac. (x 2) y salmuera (x 1). Después de extraerse las fracciones acuosas con acetato de etilo (x 1 ), las fracciones orgánicas se combinaron y se secaron con sulfato de magnesio. Después de la filtración, se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna, Gemini 10u C18 110A, AXI/; 250 x 21,2 mm) eluyendo acetonitrol al 10-90% (TFA al 0,1%) en agua (TFA al 0,1%) para dar (1aR,6aR)-5-(2-((3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-A/-(2-(difluorometil)piridin-4-il)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizin-3-carboxamida.
Ejemplo 79. (1aR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-triazol-4-N)ciclopropN)ammo)-2-oxoacetil)-W-(3-ciano-4-tluorofeml)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxamida
[0456]
3H
Figure imgf000126_0002
la/?,6a/?)-5-(2-m etoxi-2-oxoacetil)- fluorofenil)carbamoil)-4-metil-l,la,6,6a
4 -m e til- l,la ,6 ,6 a - tetrahidrocidopropa[b]pirrolizin-S-il)-2-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3- oxoacetico
carboxilato
Figure imgf000126_0001
il)cidopropil)amino)-2-oxoacetil)-N-(3-ciano-4-fluorofeml -4-m etil-l,la ,6 ,6a
tetrahidrociclopropa[b]pirrolizin-3-carboxamida
[0457] Paso 1 A una solución de 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilo (1aR,6aR)-5-(2-metoxi-2-oxoacetil)-4-metil1,1a,6,6a-tetrahidrocidopropa[b]pirrolizina-3-carboxilato (138,7 mg, 0,364 mmol) y 5-amino-2-fluorobenzonitrilo (153,8 mg, 1,130 mmol) en diclorometano (2 ml) se añadió 2,6-lutidina (0,17 ml, 1,460 mmol) y la mezcla resultante se concentró hasta un aceite. El aceite resultante se calentó a un baño de 70°C durante 20 h. Después de que el residuo se disolvió en W,W-dimetilformamida, el producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna, Gemini 10u C18 110A, AXI/; 250 x 21,2 mm) eluyendo acetonitrol al 10-90% (0,1% TFA) en agua (0,1% t Fa ) para obtener 2-((1aR,6aR)-3-((3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil)-4-metilo-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizin-5-il)-2-oxoacetato de metilo: 1H RMN (400 MHz, acetonitrilo-d 3) 88,38 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 5,7, 2,7 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J = 9,2, 4,8, 2,8 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,20 (dd, J = 18,2, 6,8 Hz, 1H), 3,06-2,94 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 1,11 (dt, J = 8,7, 6,0 Hz, 1H), 0,39 -0,29 (m, 1H). 19F RMN (376 MHz, acetonitrilo-ds) 8-115,79 --115,91 (m). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C20H17N3O4: 382,1; encontrado: 382,1
[0458] Paso 2 Una solución de 2-((1aR,6aR)-3-((3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil)-4-metil-1,1a,6,6atetrahidrociclopropa[b]pirrolizin-5-il)-2-oxoacetato de metilo (105,9 mg, 277,7 umol) en tetrahidrofurano (5 ml), metanol (5 ml) y agua (4 ml) se agitó a temperatura ambiente como hidróxido de litio 1 N (0,56 ml).) fue añadido. Después de 30 min, la mezcla de reacción se concentró para eliminar la mayor parte del disolvente orgánico, se diluyó con agua, se acidificó con ácido clorhídrico 1 N y el producto se extrajo con acetato de etilo (x 3). Los extractos combinados se secaron con sulfato de magnesio. Después de la filtración, se eliminó el disolvente y se secó al vacío para dar ácido 2-((1aR,6aR)-3-((3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizin-5-il)-2-oxoacético crudo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C19H15FN3O4: 368,1; encontrado: 368,1
[0459] Una solución del ácido 2-((1aR,6aR)-3-((3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil)-4-metil-1,1a,6,6atetrahidrociclopropa[b]pirrolizin-5-il)-2-oxoacético crudo (18,02 mg, 49,06 umol), 1-(1H-1,2,3-tnazol-4-il)ciclopropan-1-amina (7,49 mg, 60,33 umol), y hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (42,57 mg, 111,97 umol) en W,W-dimetilformamida (1 ml) se agitó a temperatura ambiente mientras se añadía W,W-diisopropiletilamina (0,07 ml, 401,9 umol). Después de 30 min, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 ml), se lavó con solución acuosa de cloruro de amonio (x 2), bicarbonato de sodio ac. (x 2) y salmuera (x 1). Después de extraerse las fracciones acuosas con acetato de etilo (x 1 ), las fracciones orgánicas se combinaron y se secaron con sulfato de magnesio. Después de la filtración, se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna, Gemini 10u C18 110A, AXI/; 250 x 21,2 mm) eluyendo acetonitrol al 10-90% (TFA al 0,1%) en agua (TFA al 0,1%) para dar (1aR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-tnazol-4-il)ciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-A/-(3-ciano-4-fluorofenilo)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxamida.
Ejemplo 80. (1aR,6aR)-5-(2-((3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-tNazol-4-N)ciclobutil)ammo)-2-oxoacetN)-W-(2-(difluorometN)-3-fluoropiridm-4-M)-4-metM-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirroMzm-3-carboxamida (80)
[0460]
Figure imgf000127_0001
[0461] Paso 1 Una solución de (1-etinil-3,3-difluorocidobutil)carbamato de bencilo (291,4 mg, 1,099 mmol) y anisol (0,36 ml, 3,312 mmol) en diclorometano (4 ml) se agitó a 0°C en un baño mientras se añadía ácido trifluorometanosulfónico (0,2 ml, 2,260 mmol). Después de 2 min, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,25 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (~40 ml) y se lavó con una mezcla de éter y hexanos (1:3, 40 ml x 1). La fracción acuosa resultante se concentró usando un evaporador rotatorio y el residuo se co-evaporó con tolueno (x 2 ), se secó al vacío durante la noche, para obtener una mezcla 1:2 de 1-etinil-3,3-difluorociclobutan-1-amina y ácido trifluorometanosulfónico.
[0462] La mezcla obtenida anteriormente, 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido (844,3 mg, 2,221 mmol), y se disolvieron ácido (1aR,6aR-5-(carboxicarbonil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizin-3-carboxílico (230 mg, 0,923 mmol) en W,W-dimetilformamida (5 ml) y se agitaron a 0°C mientras se añadía N,N-diisopropiletilamina (1,6 ml, 9,185 mmol). Después de 1 h a 0°C, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con solución acuosa al 10% de ácido cítrico (x 2), bicarbonato de sodio ac. (x 2) y salmuera (x 1). Después de extraerse las fracciones acuosas con acetato de etilo (x 1 ), las fracciones orgánicas se combinaron y se secaron con sulfato de magnesio. Después de la filtración, se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-90% en hexanos para dar 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilo (1aR,6aR)-5-(2-((1-etinil-3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoacetil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxilato: 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 88,76 (dd, J = 4,5, 1,4 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,48 - 7,45 (m, 1H), 4,48 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 19,3, 6,9 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 19,2 Hz, 1H), 3,20 (h, J = 13,5, 12,9 Hz, 4H), 2,76 (s, 3H), 2,53 (s, 1H), 2,14 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 1,17 (dt, J = 8 ,6 , 6,1 Hz, 1H), 0,54 - 0,39 (m, 1H). 19F RMN (376 MHz, cloroformo-d) 8 -88,08 - -89,18 (m, IF), -91,67 (dp, J = 200,1, 11,6 Hz, 1F). LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C23H19F2N6O4: 481,1; encontrado: 480,9
[0463] Paso 2-3 (1aR,6aR)-5-(2-((3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-N-(2-(difluorometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxamida se sintetizó a partir de 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilo (1aR,6aR)-5-(2-((1-etinil-3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoacetilo)-4-metil-1,1a,6,6atetrahidrociclopropa[b]pirrolizin-3-carboxilato de una manera similar al Ejemplo 56 usando 2-(difluorometil)-3-fluoropiridin-4-amina en lugar de 2-(difluorometil)piridin-4-amina.
Ejemplo 81 (1aR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-tnazol-4-N)ciclopropN)ammo)-2-oxoacetN)-W-(3,4-difluorofemlo)-4-metN-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxamida
[0464]
Figure imgf000128_0001
[0465] (1aR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-A/-(3,4-difluorofenil)-4-metil-1,1a,6,6atetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxamida (81) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 79 usando 3,4-difluoroanilina en lugar de 5-amino-2-fluorobenzonitrilo.
Ejemplo 82. N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-metil-7-(2-((2-metil-1-(metilamino)-1-oxopropan-2-il)amino)-2-oxoacetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (82)
[0466]
Figure imgf000128_0002
[0467] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-metil-7-(2-((2-metil-1-(metilamino)-1-oxopropan-2-il)amino)-2-oxoacetil)-2,3-dihidro-1H pirrolizina-5-carboxamida (82) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 2 usando clorhidrato de 2-amino-N,2-dimetilpropanamida en lugar de R-trifluoroisopropilamina.
Ejemplo 83. 6-metil-7-(2-((2-metiM-(metMammo)-1-oxopropan-2-N)ammo)-2-oxoacetN)-W-(3,4,5-trifluorofemlo)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida
[0468]
Figure imgf000129_0001
[0469] 6-metil-7-(2-((2-metil-1-(metilamino)-1-oxopropan-2-il)amino)-2-oxoacetil)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (83) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 82. usando 3,4,5-trifluoroanilina en lugar de 3-cloro-4-fluoroanilina.
Ejemplo 84. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-triazol-5-il)ciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-W-(3-cloro-2,4-difluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida
[0470]
Figure imgf000129_0002
[0471] Paso 1. A una solución de metilo 7-(2-etoxi-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxilato (3,10 g, 11,1 mmol) en metanol (24 ml) se añadió hidróxido de litio 1 M (33,3 ml)). Después de que la mezcla resultante se agitara a 65°C durante 3 h, la solución se concentró para eliminar los disolventes orgánicos y la solución acuosa restante se diluyó con agua, se acidificó y luego el producto se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, se eliminó el disolvente para dar ácido 7-(carboxicarbonil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxílico.
[0472] Paso 2. Una solución de ácido 7-(carboxicarbonil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxílico (107 mg, 0,45 mmol), W,W-diisopropiletilamina (58 mg, 0,45 mmol), 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-£)]piridinio-3-óxido hexafluorofosfato (360 mg, 0,95 mmol) en diclorometano (2 ml) se agitó mientras se agregaba diclorhidrato de 1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropan-1-amina (89 mg, 0,459 mmol) como una solución en W,A/-dimetilformamida (0,5 ml). Después de 4 h, la mezcla de reacción se trató con piperidina (0,2 ml) diluida con acetato de etilo (50 ml), se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado, bicarbonato de sodio saturado (x 2) y salmuera (x 1). Después de que las fracciones acuosas se extrajeron con acetato de etilo (x 1 ), las fracciones orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, se eliminó el disolvente a presión reducida para dar un producto que se mantuvo en bruto, 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilo 7-(2-((1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxilato: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C21H20N9O4: 462,16; encontrado: 461,9.
[0473] Paso 3. A una solución de 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilo 7-(2-((1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxilato (104 mg, 0,23 mmol) y 3-cloro-2,4-difluoroanilina (74 mg, 0,45 mmol) en diclorometano (3 ml) se añadió 2,6-lutidina (0,1 ml, 0,86 mmol) y la mezcla resultante se concentró hasta un aceite. El aceite resultante se calentó en un baño de 80°C durante 3 h. El residuo se disolvió en diclorometano y el material insoluble se separó por filtración. Después de la concentración del filtrado, el residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (acetonitrilo al 10-100% en agua, ácido trifluoroacético al 0,1%) para dar 7-(2-((1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-A/-(3-cloro-2,4-difluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida.
Ejemplo 85. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-tNazol-5-N)ciclopropil)ammo)-2-oxoacetN)-6-metN-W-(3-(trifluorometoxi)femlo)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida
[0474]
Figure imgf000130_0001
[0475] 7-(2-((1-(1H-1,2,3-triazol-5-il)ciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-W-(3-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (85) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 84 usando 3-(trifluorometoxi)anilina en lugar de 3-cloro-2,4-difluoroanilina.
Ejemplo 86. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-triazol-5-il)ciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-N-(5-cloro-2-fluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida
[0476]
Figure imgf000130_0002
[0477] 7-(2-((1-(1H-1,2,3-triazol-5-il)ciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-A/-(5-cloro-2-fluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H pirrolizin-5-carboxamida (86) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 84 usando 5-cloro-2-fluoroanilina en lugar de 3-cloro-2,4-difluoroanilina.
Ejemplo 87 (1aR,6aR)-5-(2-((3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)oxetan-3-il)amino)-2-oxoacetil)-N-(3,4-difluorofenil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxamida
[0478]
Figure imgf000131_0001
[0479] Paso 1 Se añadió CuTC (15 mg, 0,079 mmol) seguido de pivalato de azidometilo (122 pl, 0,795 mmol) a una solución de N-(3-etiniloxetan-3-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (160 mg, 0,795 mmol) en THF (2 ml). Después de 1h, se formó una solución verde. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante CombiFlash (12 g, Oro, EtOAc al 20-100 %/Hex) para dar pivolato de (S)-(4-(3-((terc-butilsulfinil)amino)oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metilo. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 88,00 (s, 1H), 6,24 (s, 2H), 5,15 - 5,06 (m, 2H), 4,97 (dd, J = 14,6, 6,7 Hz, 2H), 4,37 (s, 1H), 1,28 (s, 9H), 1,20 (s, 9H); LCMS-ESI+: calculado para C15H27N4O4S: 359,18 [M+H]+; encontrado: 358,93.
[0480] Paso 2 A una solución de pivalato de (4-(3-((terc-butilsulfinil)amino)oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metilo (53 mg, 0,148 mmol) en metanol (0,5 ml) a 0°C se añadió gota a gota, por el lateral del matraz, HCl en dioxano (4N, 0,22 ml, 0,22 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 minuto y luego se concentró. Se añadió éter etílico (1 ml) para dar un sólido blanco y la mezcla se concentró. Se añadió éter etílico (1,5 ml), el sólido blanco resultante se recogió por filtración, se secó a alto vacío durante 5 minutos y luego se usó en el siguiente paso inmediatamente.
[0481] Paso 3 El clorhidrato de pivalato de (4-(3-aminooxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metilo bruto (14 mg, 0,048 mmol) se disolvió en DMF (0,5 mL) y W,W-Diisopropiletilamina (27 ml, 0,153 mmol), seguido de ácido 2-((1aR,6aR)-3-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizin-5-il)-2-oxoacético (10 mg, 0,028 mmol), luego HATU (16 mg, 0,042 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de cloruro de litio al 5%, una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó (N2SO4), se filtró, se concentró y se purificó mediante CombiFlash (4 g, Oro, EtOAc al 0-100%/Hex) para dar pivalato de (4-(3-(2-((1aR,6aR)-3-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizin-5-il)-2-oxoacetamido)oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metilo: 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 88,15 (s, 1H), 7,74 (ddd, J = 12,7, 7,3, 2,5 Hz, 1H), 7,37 - 7,30 (m, 1H), 7,28 - 7,18 (m, 1H), 6,32 (s, 2H), 5,05 (q, J = 3,3, 2,4 Hz, 4H), 4,26 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,21 (dd, J = 18,4, 6,7 Hz, 1H), 3,01 (d, J = 18,7 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,16-2,06 (m, 1H), 1,18 (s, 9H), 1,08 (dt, J = 8 ,6 , 6,0 Hz, 1H), 0,89 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 0,24 (td, J = 5,7, 2,1 Hz, 1H); LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H31F2N6O6: 597,2; encontrado: 597,2
[0482] Paso 4 A una solución de pivalato de (4-(3-(2-((1aR,6aR)-3-((3,4-d¡fluorofen¡l)carbamo¡l)-4-met¡l-1,1a,6,6atetrah¡droc¡clopropa[b]p¡rrol¡z¡n-5-¡l)-2-oxoacetam¡do)oxetan-3-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)met¡lo (9 mg, 0,015 mmol) en metanol (1,5 ml) se añad¡ó h¡dróx¡do de sod¡o 2 M (17 ml, 0,034 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se agitó durante 1,5 horas. LCMS mostró convers¡ón completa. La reacc¡ón se ¡nact¡vó con IN HCl (34 ml, 0,034 mmol), se d¡luyó con d¡clorometano, se adsorb¡ó sobre gel de síl¡ce y se pur¡f¡có con Comb¡Flash (4 g, Oro, 0-100% (20% MeOH/EtOAc)/Hex) para dar (1aR,6aR)-5-(2-((3-(1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)oxetan-3-¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-W-(3,4-d¡fluorofen¡lo)-4-met¡l-1,1a,6,6atetrah¡droc¡clopropa[b]p¡rrol¡z¡na-3-carboxam¡da.
Ejemplo 88 7-(2-((3-(1H-1,2,3-tnazol-4-N)oxetan-3-M)ammo)-2-oxoacetN)-W-(3-cloro-4-fluorofemlo)-6-metN-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida
[0483]
Figure imgf000132_0001
[0484] 7-(2-((3-(1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)oxetan-3-¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-N-(3-doro-4-fluorofen¡l)-6-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrol¡z¡n-5-carboxam¡da (88) se preparó de una forma s¡m¡lar manera al Ejemplo 87 excepto que se usa ác¡do 2-(5-((3-doro-4-fluorofen¡l)carbamo¡l)-6-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrol¡z¡n-7-¡l)-2-oxoacét¡co en lugar de ác¡do 2-((1aR,6aR)-3-((3,4-d¡fluorofen¡l)carbamo¡l)-4-met¡l-1,1a,6,6a-tetrah¡droc¡clopropa[b]p¡rrol¡z¡n-5-¡l)-2-oxoacét¡co.
Ejemplo 89. 7-(2-((3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-tnazol-4-M)ciclobutN)ammo)-2-oxoacetN)-W-(3-(difluorometN)-4-fluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida
[0485]
Figure imgf000132_0002
[0486] 7-(2-((3,3-d¡fluoro-1-(1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)c¡clobut¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-N-(3-(d¡fluoromet¡l)-4-fluorofen¡l)-6-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrol¡z¡na-5-carboxam¡da (89) se s¡ntet¡zó de una manera s¡m¡lar al Ejemplo 29 usando 3-(d¡fluoromet¡l)-4-fluoroan¡l¡na en lugar de 3-cloro-4-fluouroan¡l¡na.
Ejemplo 90. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-tnazol-4-M)ciclopropN)ammo)-2-oxoacetN)-6-metM-W-(2,4,5-tnfluorofeml)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida
[0487]
Figure imgf000133_0001
[0488] 7-(2-((1-(1H-1,2,3-tnazol-4-¡l)ddoprop¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-6-met¡l-W-(2,4,5-tr¡fluorofen¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (90) se s¡ntet¡zó de una manera s¡m¡lar al Ejemplo 29 usando ác¡do d¡h¡droclór¡co de 1-(1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)c¡clopropan-1-am¡na en lugar de 3,3-d¡fluoro-1-(1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)c¡clobutan-1-am¡na y 2,4,5-tr¡fluoroan¡l¡na en lugar de 3-cloro-4-fluoroan¡l¡na.
Ejemplo 91. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-tNazol-4-N)ciclopropil)ammo)-2-oxoacetN)-N-(5-cloro-2,4-difluorofeml)-6-metN-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida
[0489]
Figure imgf000133_0002
[0490] 7-(2-((1-(1H-1,2,3-tnazol-4-¡l)ddoprop¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-N-(5-doro-2,4-d¡fluorofen¡l)-6-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrol¡z¡n-5-carboxam¡da (91) se s¡ntet¡zó de una manera s¡m¡lar al Ejemplo 90 usando 5-cloro-2,4-d¡fluoroan¡l¡na en lugar de 2,4,5-tr¡fluoroan¡l¡na.
Ejemplo 92. 7-(2-((1-etinilciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida
[0491]
Figure imgf000133_0003
[0492] 7-(2-((1-et¡n¡lddoprop¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-6-met¡l-N-(3,4,5-tnfluorofen¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrol¡z¡na-5-carboxam¡da (92) se s¡ntet¡zó de una manera s¡m¡lar a la del Ejemplo 26, Paso 4, usando clorhidrato de 1-et¡n¡lc¡clopropan-1-am¡na en lugar de ác¡do 1-(1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)c¡clopropan-1-am¡na d¡h¡droclór¡co.
Ejemplo 93. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-triazol-5-il)ciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-N-(2,4-difluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (93)
[0493]
Figure imgf000134_0001
[0494] 7-(2-((1-(1H-1,2,3-triazol-5-il)cidopropil)amino)-2-oxoacetil)-N-(2,4-difluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (93) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 84 usando 2,4-difluoroaniMna en lugar de 3-cloro-2,4-difluoroanilina.
Ejemplo 94. N-(3-cloro-4-fluorofeml)-7-(2-((1-etimlciclopropN)ammo)-2-oxoacetN)-6-metN-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida
[0495]
Figure imgf000134_0002
[0496] N-(3-doro-4-fluorofenil)-7-(2-((1-etinilcidopropil)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (94) se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo 6, Paso 6, usando clorhidrato de 1-etinilciclopropan-1-amina en lugar de ácido 1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropan-1-amina dihidroclórico.
Ejemplo 95. (1aR,6aR)-5-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-N-(4-fluorofenil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxamida
[0497]
Figure imgf000134_0003
[0498] (1aR,6aR)-5-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-N-(4-fluorofenil)-4-metil-1,1a,6,6atetrahidrociclopropa[b]pirrolizin-3-carboxamida (95) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 5 usando 4-fluoroanilina en lugar de 3-cloro-4-fluoroanilina.
Ejemplo 96. (1aR,6aR)-5-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-N-(3,4-difluorofenil)-4-metilo-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxamida
[0499]
Figure imgf000135_0001
[0500] (1aR,6aR)-5-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)cidobutil)amino)-2-oxoacetil)-N-(3,4-difluorofenil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrocidopropa[b]pirrolizina-3-carboxamida (96) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 5 usando 3,4-difluoroanilina en lugar de 3-doro-4-fluoroanilina.
Ejemplo 98: N-(3-cloro-4-fluorofeml)-6-metN-7-(2-((1-(1-metM-1H-1,2,3-tnazol-4-N)ciclopropN)ammo)-2-oxoacetN)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida.
[0501]
Figure imgf000135_0002
[0502] Una solución de N-(3-doro-4-fluorofenil)-6-metil-7-(2-oxo-2-((1-(1-((trimetilsilil)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)cidopropil)amino)acetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (97) (38,0 mg, 0,068 mmol) se trató con fluoruro de tetra n-butilamonio. (53,5 mg, 0,205 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se inyectó directamente en HPLC preparativa de fase inversa (acetonitrilo al 15-90% en agua, tampón TFA al 0,1%) para proporcionar N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-metil-7-(2-((1-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (98).
Ejemplo 99. (1aR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-triazol-5-il)ciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-N-(4-fluorofenil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxamida (99)
[0503]
Figure imgf000135_0003
[0504] (1aR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-triazol-5-il)ciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-N-(4-fluorofenil)-4-metil-1,1a,6,6atetrahidrociclopropa[b]pirrolizin-3-carboxamida (99) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 41 usando 1-(1H-1,2,3-triazol-5-il)ciclopropan-1-amina en lugar de 3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclobutan-1-amina y 4-fluoroanilina en lugar de 5-amino-2-fluorobenzonitrilo.
Ejemplo 100. (1aR,6aR)-5-(2-((3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-5-il)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-N-(4-fluorofenil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizin-3-carboxamida (100)
[0505]
Figure imgf000136_0001
[0506] (1aR,6aR)-5-(2-((3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-5-il)cidobutil)amino)-2-oxoacetil)-N-(4-fluorofenil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidroddopropa[b]pirrolizina-3-carboxairiida (100) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 41 usando 4-fluoroanilina en lugar de 5-amino-2-fluorobenzonitrilo
Ejemplo 101. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-N-(3-cloro-5-fluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida
[0507]
Figure imgf000136_0002
[0508] 7-(2-((1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-N-(3-cloro-5-fluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 69 usando 3-cloro-5-fluoroanilina en lugar de 3-fluoroanilina.
Ejemplo 102. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-N-(3,5-diclorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida
[0509]
Figure imgf000136_0003
[0510] 7-(2-((1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-N-(3,5-diclorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 69 usando 3,5-dicloroanilina en lugar de 3-fluoroanilina. Ejemplo 103. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-N-(3-(difluorometil)fenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida
[0511]
Figure imgf000137_0001
[0512] 7-(2-((1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)cidopropil)amino)-2-oxoacetil)-N-(3-(difluorometil)fenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 69 usando 3-(difluorometil)anMina en lugar de 3-fluoroanilina.
Ejemplo 104. N-(3-cloro-4-fluorofeml)-7-(2-((1,3-dihidroxi-2-metNpropan-2-M)ammo)-2-oxoacetN)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida
[0513]
Figure imgf000137_0002
[0514] N-(3-doro-4-fluorofenil)-7-(2-((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-ilo)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (104) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 29 usando 2-amino-2-metilpropano-1,3-diol en lugar de clorhidrato de 3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclobutan-1-amina.
Ejemplo 105. N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-metil-7-(2-((1-(metilcarbamoil)ciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida
[0515]
Figure imgf000137_0003
[0516] Paso 1 A una solución de ácido 1-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropano-1-carboxílico (1,0 g, 4,97 mmol), clorhidrato de metilamina (0,503 g, 7,45 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (3,46 ml, 19,9 mmol) en acetonitrilo (50 ml) se añadió HATU (2,83 g, 7,45 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, se concentró y se purificó mediante CombiFlash para dar (1-(metilcarbamoil)ciclopropil)carbamato de terc-butilo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 82,82 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,40 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,01 - 0,93 (m, 2H).
[0517] Paso 2 A una solución de (1-(metilcarbamoil)cidopropil)carbamato de terc-butilo (94 mg, 0,44 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno 4N en 1,4-dioxano (0,5 ml). La mezcla de reacción se volvió turbia después de 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y luego se almacenó en un congelador durante la noche. La mezcla se filtró y el sólido blanco se secó al vacío doméstico y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
[0518] Paso 3 A una solución de ácido 2-(5-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-7-il)-2-oxoacético (50 mg, 0,137 mmol), clorhidrato de 1-amino-N-metilciclopropano-1-carboxamida (25 mg, 0,164 mmol) y diisopropiletilamina (96 pl, 0,55 mmol) se añadió HATU (78 mg, 0,206 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, luego se diluyó con acetato de etilo, se lavó con IN HCl, agua, bicarbonato de sodio saturado, solución de cloruro de litio al 5%, salmuera y se secó (N2SO4), se filtró y se concentró. El residuo resultante se disolvió en DMF, se filtró a través de un filtro de jeringa y se purificó mediante HPLC Gilson (Gemini, 5-100% ACN/H2O 0,1% TFA) y se liofilizó para dar N-(3-cloro-4-fluorofenil).-6-metil-7-(2-((1-(metilcarbamoil)ciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida.
C lorhidrato de 3-aminobiciclo[1,1,1]pentano-1-carboxamida
[0519]
Figure imgf000138_0001
[0520] Paso 1. Cloroformiato de isobutilo (539 pL, 4,16 mmol) se añadió mediante una jeringuilla a una mezcla agitada de W,Ñ-diisopropiletilamina (773 pL, 4,44 mmol) y ácido 3-((terc-butoxicarbonil)amino)biciclo[1,1,1]pentano-1-carboxílico (630 mg, 2,77 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a temperatura ambiente. Después de 60 min, la mezcla resultante se enfrió a 0°C. Se añadieron secuencialmente una solución de amoniaco (0,4 M en tetrahidrofurano, 20,8 ml, 8,32 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (773 ml, 4,44 mmol) mediante una jeringa. Después de 15 min, la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente. Después de 80 min, la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (metanol del 0 al 15% en diclorometano) para dar (3-carbamoilbiciclo[1,1,1]pentan-1-il)carbamato de terc-butilo.
[0521] Paso 2. Se añadió ácido trifluoroacético (10 ml) mediante una jeringa a una solución agitada de 3-carbamoilbiciclo[1,1,1]pentan-1-il)carbamato de terc-butilo (1,06 g, 4,67 mmol) en diclorometano (10 mL) a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla resultante se concentró a presión reducida y el residuo se secó azeotrópicamente por concentración a presión reducida a partir de una mezcla de 2-propanol y tolueno (1:1 v:v, 2 x 15 ml). El residuo se secó azeotrópicamente por concentración a presión reducida a partir de una solución de cloruro de hidrógeno (5,0 M en 2-propanol, 2 x 5 ml). El residuo se secó azeotrópicamente por concentración a presión reducida a partir de una mezcla de 2-propanol y tolueno (1:1 v:v, 15 ml) para dar clorhidrato de 3-aminobiciclo[1,1,1]pentano-1-carboxamida.
Ejemplo 106. 7-(2-((3-carbamoilbiciclo[1,1,1]pentan-1-il)amino)-2-oxoacetil)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida
[0522]
Figure imgf000138_0002
[0523] 7-(2-((3-carbamoilbicido[1,1,1]pentan-1-il)amino)-2-oxoacetil)-N-(3-doro-4-fluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (106) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 29 usando clorhidrato de 3-aminobid d o[1,1,1]pentano-1-carboxaiTiida en lugar de clorhidrato de 3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclobutan-1-amina.
Cloruro de 3,3-difluoro-1-propionilciclobutan-1-aminio
[0524]
Figure imgf000139_0001
[0525] Pasos 1-2. Se añadió carbonato de (2,5-dioxopirrolidin-1 -il) de bencilo (3,30 g, 13,2 mmol) como un sólido a una mezcla agitada de ácido 1-amino-3,3-difluorociclobutano-1-carboxílico (2,00 g, 13,2 mmol)) y W-etil-W-isopropilpropan-2-amina (4,61 ml, 26,5 mmol) en acetonitrilo (40 ml) y agua (20 ml) a temperatura ambiente. Después de 17 h, se añadió éter dietílico (500 ml). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de cloruro de hidrógeno (0,25 M, 2 x 300 ml) y agua (500 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en tolueno (90 ml) y metanol (27 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente. Se añadió una solución de diazometiltrimetilsilano (2,0 M en éter dietílico, 7,94 ml, 16 mmol) mediante una jeringa durante 5 min. Después de 20 min, se añadió gota a gota ácido acético mediante una jeringa hasta que cesó el desprendimiento de gas y se disipó el color amarillo de la mezcla de reacción. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (0 a 20% de acetato de etilo en hexanos) para dar 1 -(((benciloxi)carbonil)amino)-3.3- difluorociclobutano-1-carboxilato de metilo.
[0526] Paso 3. Se añadió una solución de bromuro de etilmagnesio (1,0 M en tetrahidrofurano, 10,0 ml, 10 mmol) durante 5 min mediante una jeringa a una mezcla agitada de 1-(((benciloxi)carbonil)amino)-3,3-difluorociclobutano-1-carboxilato de metilo (1,00 g, 3,34 mmol) y tetraisopropoxititanio (989 pl, 3,34 mmol) en tetrahidrofurano (12 ml) a -65°C, y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadieron una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml) y éter dietílico (125 ml). La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa de cloruro de hidrógeno (0,5 M, 50 ml), una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml) y salmuera (25 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (0 a 20% de acetato de etilo en hexanos) para dar (3,3-difluoro-1 -propionilciclobutil)carbamato de bencilo.
[0527] Paso 4. Una mezcla heterogénea de (3,3-difluoro-1-propionilciclobutil)carbamato de bencilo (291 mg, 0,979 mmol) y paladio sobre carbono activado (10% peso/peso, 100 mg, 98 pmol) en etanol (10 ml) a temperatura ambiente se colocó bajo 1 atm de gas hidrógeno y se agitó vigorosamente. Después de 110 min, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y la torta del filtro se extrajo con acetato de etilo (80 ml). Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno (4 M en 1.4- dioxano, 0,30 ml) mediante una jeringa al filtrado, y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 1 min y luego se concentró a presión reducida para dar 3,3-difluoro-1-cloruro de propionilciclobutan-1-aminio.
Ejemplo 107. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida
[0528]
Figure imgf000140_0001
[0529] 7-(2-((1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)cidopropil)amino)-2-oxoacetil)-N-(3-doro-2-fluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 69 usando 3-cloro-2-fluoroanilina en lugar de 3-fluoroanilina.
Ejemplo 111. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-N-(2,3,4-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (111)
[0530]
Figure imgf000140_0002
[0531] 7-(2-((1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)cidopropil)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-N-(2,3,4-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (111) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 90 usando 2,3,4-trifluoroanilina en lugar de 2,4,5-trifluoroanilina.
Ejemplo 112. N-(3-cloro-4-fluorofeml)-7-(2-((3-cianobiciclo[1,1,1]pentan-1-M)ammo)-2-oxoacetil)-6-metN-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida
[0532]
Figure imgf000140_0003
[0533] Se añadió anhídrido trifluoroacético (28,6 pL, 0,206 mmol) mediante una jeringuilla a una mezcla agitada de 7-(2-((3-carbamoilbiciclo[1,1,1]pentan-1-il)amino)-2-oxoacetil)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (32 mg, 0,069 mmol) y 2,6-lutidina (63,8 ml, 0,548 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 ml) a temperatura ambiente. Después de 10 min, se añadió agua (0,5 ml) y la mezcla bifásica resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (acetonitrilo al 10-100% en agua, ácido trifluoroacético al 0,1%) para dar N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(2-((3-cianobiciclo[1,1,1 ]pentan-1-il)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (112).
Ejemplo 113. 7-(2-((3-cianobiciclo[1,1,1]pentan-1-il)amino)-2-oxoacetil)-N-(3,4-difluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida
[0534]
Figure imgf000141_0001
[0535] 7-(2-((3-Cianobicido[1,1,1]pentan-1-il)amino)-2-oxoacetil)-N-(3,4-difluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (113) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 112 usando 3,4-difluoroanilina en lugar de 3-cloro-4-fluoroanilina.
Ejemplo 114. N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-6-metil-7-(2-((2-metil-1-(metilamino)-1-oxopropan-2-il)amino)-2-oxoacetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (114)
[0536]
Figure imgf000141_0002
[0537] N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-6-metil-7-(2-((2-metil-1-(metilamino)-1-oxopropan-2-il)amino)-2-oxoacetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (114) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 82 usando 3-(difluorometil)-4-fluoroanilina en lugar de 3-cloro-4-fluoroanilina.
Ejemplo 115. 7-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-N-(3-(difluorometil)fenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida
[0538]
Figure imgf000141_0003
[0539] 7-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-N-(3-(difluorometil)fenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida se sintetizó de una manera similar al paso 2 del Ejemplo 69 usando 1-amino-3,3-difluoro-N-metilciclobutano-1-carboxamida clorhidrato en lugar de 2,2,2-trifluoroacetato de 1-etinilciclopropan-1-amina y en el paso 3 usando 3-(difluorometil)anilina en lugar de 3-fluoroanilina.
Ejemplo 116.7-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida
[0540]
Figure imgf000142_0001
[0541] 7-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)cidobutil)amino)-2-oxoacetil)-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida se sintetizó de una manera similar al paso 2 del Ejemplo 69 usando 1-amino-3,3-difluoro-N-metilcidobutano-1-carboxamida en lugar de 2,2,2-trifluoroacetato de 1-etinilcidopropan-1-amina y en el paso 3 usando 3-(difluorometil)-4-fluoroanilina en lugar de 3-fluoroanilina.
Ejemplo 117. N-(3-cloro-4-fluorofeml)-7-(2-((3,3-difluoro-1-(hidroximetN)ciclobutN)ammo)-2-oxoacetil)-6-metN-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida
[0542]
Figure imgf000142_0002
[0543] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(2-((3,3-difluoro-1-(hidroximetil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (117) se sintetizó de una manera similar a Ejemplo 29 usando clorhidrato de (1-amino-3,3-difluorociclobutil)metanol en lugar de clorhidrato de 3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclobutan-1-amina.
Ejemplo 118. 7-(2-((3,3-difluoro-1-(hidroximetil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-N-(3,4-difluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida
[0544]
Figure imgf000142_0003
[0545] 7-(2-((3,3-difluoro-1-(hidroximetil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-N-(3,4-difluorofenilo)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (118) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 29 usando 3,4-difluoroanilina en lugar de 3-cloro-4-fluoroanilina y usando clorhidrato de (1-amino-3,3-difluorociclobutil)metanol en lugar de clorhidrato de 3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclobutan-1-amina.
Ejemplo______ 119. (1aR,6aR)-N-(2-(difluorometil)piridin-4-il)-4-metil-5-(2-oxo-2-((3-(trifluorometil)oxetan-3-ilo)amino)acetil)-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxamida
[0546]
Figure imgf000143_0001
[0547] (1aR,6aR)-N-(2-(difluorometil)piridin-4-il)-4-metil-5-(2-oxo-2-((3-(trifluorometil)oxetan-3-il)amino)acetil)-1,1a,6,6atetrahidrocidopropa[b]pirrolizina-3-carboxamida (119) se sintetizó a partir del ácido (1aR,6aR)-5-(carboxicarbonil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrocidopropa[b]pirrolizin-3-carboxílico de una manera similar al Ejemplo 80, pasos 1 y 2 usando clorhidrato de 3-(trifluorometil)oxetan-3-amina y 2-(difluorometil)piridin-4-amina en lugar de 1 -etinil-3,3-difluorociclobutan-1-amina y 2-(difluorometil)-3-fluoropiridin-4-amina, respectivamente.
Ejemplo 120. 7-(2-((1-carbamoil-3,3-difluorociclobutil)ammo)-2-oxoacetil)-W-(3-cloro-4-fluorofeml)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (120)
[0548]
Figure imgf000143_0002
[0549] 7-(2-((1-carbamo¡l-3,3-d¡fluoroddobut¡lo)am¡no)-2-oxoacet¡l)-A/-(3-doro-4-fluorofen¡l)-6-metil-2,3-d¡h¡dro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (120) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 3 usando clorhidrato de 1-amino-3,3-difluorociclobutano-1-carboxamida en lugar de clorhidrato de 3,3-difluoro-(1-metilaminocarbonil)-1-ciclobutanamina.
Síntesis de clorhidrato de 1-amino-3,3-difluorociclobutano-1-carboxamida.
[0550]
Figure imgf000143_0003
[0551] Paso 1. A una solución a 0°C de ácido 1-((terc-butoxicarbonil)amino)-3,3-difluorociclobutano-1-carboxílico (522 mg, 2,1 mmol), cloruro de amonio (620 mg, 11,6 mmol) y trietilamina (2,3 ml, 16,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (6 ml) se añadió hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-tnazolo[4,5-b]pindinio (1,19 g, 3,12 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 5 h, momento en donde la mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, una solución acuosa al 5% de cloruro de litio y salmuera. A continuación, la fase etérea se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para dar (1-carbamoil-3,3-difluorociclobutil)carbamato de terc-butilo que se llevó adelante sin purificación adicional.
[0552] Paso 2. Se disolvió (1-carbamoil-3,3-difluorociclobutil)carbamato de terc-butilo (348 mg, 1,39 mmol) en una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en dioxano (6 ml, 24 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. temperatura durante 60 minutos. El disolvente se eliminó a presión reducida, de separación del azeótropo dos veces con tolueno, y el material resultante se secó a alto vacío para proporcionar 1-amino-3,3-difluorociclobutano-1-carboxamida: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,95 (s, 3H), 7,90 (s, 2H), 3,28 (td, J = 13,0, 7,2 Hz, 2H), 3,05 (q, J = 14,2 Hz, 2H).
Ejemplo 121.7-(2-((1-carbamoil-3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoacetil)-N-(3,4-difluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (121)
[0553]
Figure imgf000144_0001
[0554] 7-(2-((1-carbamoil-3,3-difluorocidobutilo)amino)-2-oxoacetil)-N-(3,4-difluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (121) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 120 usando 3,4-difluoroanilina en lugar de 3-cloro-4-fluoroanilina.
1-amino-3,3-difluoro-N,N-dimetilciclobutano-1-carboxamida
[0555]
Figure imgf000144_0002
[0556] Paso 1 Se añadió hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-((dimetilamino)(dimetiliminio)metil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina (V) (1,33 g, 3,51 mmol) a una mezcla agitada de ácido 1-(((benciloxi)carbonil)amino)-3,3-difluorociclobutano-1-carboxílico (1,00 g, 3,51 mmol), N,N-diisopropiletilamina (2,44 ml, 14,0 mmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (43 mg, 0,035 mmol) y clorhidrato de dimetilamina (715 mg, 8,76 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a temperatura ambiente. Después de 90 min, se añadió éter dietílico (250 ml). La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa de cloruro de hidrógeno (0,2 M, 2 x 200 ml), una mezcla de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y agua (1:4 v:v, 200 ml) y agua (200 ml). se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar (1-(dimetilcarbamoil)-3,3-difluorociclobutil)carbamato de bencilo.
[0557] Paso 2. Una mezcla heterogénea de (1-(dimetilcarbamoil)-3,3-difluorociclobutilo)carbamato de bencilo (645 mg, 2,07 mmol) y paladio sobre carbono activado (10% peso/peso, 220 mg, 0,207 pmol) en etanol (10 ml) y acetato de etilo (5,0 ml) a temperatura ambiente se colocó bajo 1 atm de gas hidrógeno y se agitó vigorosamente. Después de 3,5 h, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y la torta del filtro se extrajo con acetato de etilo (80 ml). Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno (4 M en 1,4-dioxano, 2,0 ml) mediante una jeringa al filtrado, y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 1 min y luego se concentró a presión reducida para dar 1-amino-3,3-clorhidrato de difluoro-N,N-dimetilciclobutano-1-carboxamida.
Ejemplo 124. N-(3-doro-4-fluorofeml)-7-(2-((1-(dimetMcarbamoil)-3,3-difluoroddobutN)ammo)-2-oxoacetN)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida
[0558]
Figure imgf000144_0003
[0559] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(2-((1-(dimetilcarbamoil)-3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro 1H-pirrolizin-5-carboxamida (124) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 29 usando clorhidrato de 1-amino-3,3-difluoro-N,N-dimetilcidobutano-1-carboxamida en lugar de clorhidrato de 3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ddobutan-1-amina.
Ejemplo 125. N-(3,4-difluorofenil)-7-(2-((1-(dimetilcarbamoil)-3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida
[0560]
Figure imgf000145_0001
[0561] N-(3,4-difluorofenil)-7-(2-((1-(dimetilcarbamoil)-3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (125) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 29 usando 3,4-difluoroanilina en lugar de 3-cloro-4-fluoroanilina y usando clorhidrato de 1-amino-3,3-difluoro-N,N-dimetilciclobutano-1-carboxamida en lugar de clorhidrato de 3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclobutan-1-amina.
Ejemplo 126. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-N-(3-ciano-5-fluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida
[0562]
Figure imgf000145_0002
[0563] 7-(2-((1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-N-(3-ciano-5-fluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 69 usando 3-fluoro-5-cianoanilina en lugar de 3-fluoroanilina.
Ejemplo 127. N-(3-cloro-2,4-difluorofenil)-7-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (127)
[0564]
Figure imgf000145_0003
[0565] N-(3-cloro-2,4-difluorofenil)-7-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (127) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 3 usando 3-cloro-2,4-difluoroanilina en lugar de 3-cloro-4-fluoroanilina.
Ejemplo 128. (S)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-metil-7-(2-((3-metil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)amino)-2-oxoacetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (128)
[0566]
Figure imgf000146_0001
[0567] (S)-N-(3-doro-4-fluorofenil)-6-metil-7-(2-((3-metil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)amino)-2-oxoacetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (128) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 84 usando clorhidrato de L-valina N-metilamida en lugar de diclorhidrato de 1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)cidopropan-1-amina y 3-cloro-4-fluoroanilina en lugar de 3-cloro-2,4-difluoroanilina.
Ejemplo 129. N-(3-cloro-4,5-difluorofeml)-7-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoN)ciclobutN)ammo)-2-oxoacetN)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida
[0568]
Figure imgf000146_0002
[0569] N-(3-cloro-4,5-difluorofenil)-7-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoílo)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida se sintetizó de una manera similar al paso 2 del Ejemplo 69 usando clorhidrato de 1-amino-3,3-difluoro-N-metilciclobutano-1-carboxamida en lugar de 2,2,2-trifluoroacetato de 1-etinilciclopropan-1-amina y en el Paso 3 usando 3-cloro-4,5-difluoroanilina en lugar de 3-fluoroanilina.
Ejemplo 130. N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(2-((1-ciano-3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida
[0570]
Figure imgf000146_0003
[0571] Se añadió anhídrido trifluoroacético (23 pL, 0,16 mmol) se añadió mediante una jeringuilla a una mezcla agitada de 7-(2-((1-carbamoil-3,3-difluorociclobutilo)amino)-2-oxoacetil)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (27 mg, 0,055 mmol) y 2,6-lutidina (51 pl, 0,44 mmol) en tetrahidrofurano (1,0 ml) a temperatura ambiente. Después de 10 min, se añadió agua (0,5 ml) y la mezcla bifásica resultante se agitó vigorosamente. Después de 5 min, la mezcla bifásica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (acetonitrilo al 10-100% en agua, ácido trifluoroacético al 0,1%) para dar N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(2-((1-ciano)-3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (130).
Ejemplo 131. 7-(2-((1-ciano-3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoacetil)-N-(3,4-difluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida
[0572]
Figure imgf000147_0001
[0573] 7-(2-((1-ciano-3,3-difluorocidobutil)amino)-2-oxoacetil)-N-(3,4-difluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 130 usando 7-(2-((1-carbamoil-3,3-difluorocidobutil)amino)-2-oxoacetil)-N-(3,4-difluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida en lugar de 7-(2-((1-carbamoil-3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoacetil)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida.
Ejemplo_____ 132. (R)-N-(3-Cloro-4-fluorofeml)-6-metN-7-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-2-metNpropan-2-il)amino)acetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida
[0574]
Figure imgf000147_0002
[0575] (R)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-metil-7-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)acetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (132) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 29 usando clorhidrato de (R)-2-amino-3,3,3-trifluoro-2-metilpropan-1-ol en lugar de clorhidrato de 3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ddobutan-1-amina.
Ejemplo 133. (R)-N-(3,4-difluorofenil)-6-metil-7-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)acetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida
[0576]
Figure imgf000147_0003
[0577] (R)-N-(3,4-difluorofenil)-6-metil-7-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)acetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (133) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 29 usando 3,4-difluoroanilina en lugar de 3-cloro-4-fluoroanilina y usando clorhidrato de (R)-2-amino-3,3,3-trifluoro-2-metilpropan-1-ol en lugar de clorhidrato de 3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclobutan-1-amina.
Ejemplo 134: (R)-7-(2-((3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-tnazol-4-M)ciclobutN)ammo)-2-oxoacetN)-N-(2-(difluorometN)-3-fluoropiridin-4-il)-2-fluoro-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida
Figure imgf000148_0001
Acido (R)-7-(2-etoxi-2-oxoacet¡l)-2-fluoro-6-met¡l Acido (R)-7-(carboxicarbonil)-2-fluoro-6-met¡l
2,3-dihidro-lH-pirrohzina-S-carboxilico 2,3-dihidro-lW-pirrol¡zma-5-carboxílico
Figure imgf000148_0002
3H-[l,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilo (/?)-7 (R)-/V-(2-{difluorornetil)-3-fluoropiridin-4-il)-7-(2-((l-(2-((l-etinil-3,3-difluorociclobutil)amino)- etiml-3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoacetil)-2-fluoro 2-oxoacetil)-2-fluoro-6-metil-2,3-dih¡dro- 6-metil-2,3-dihidro-lH-pirrolizina-5-carboxamida lH-pirrolizina-S-carboxilato
Figure imgf000148_0003
R)-7-(2-((3,3-difluoro-l-(lH-l,2,3-triazol-4-il)ciclobutil amino)-2-oxoacetil)-/V-(2
(difluorometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-fluoro-6-metil-2,3-dihidro-lH-pirrolidina-5-carboxamida
[0579] Paso 1 Se recogió ácido (R)-7-(2-etoxi-2-oxoacetil)-2-fluoro-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxílico (0,83 g, 2,9 mmol) como una mezcla homogénea en THF/MeOH/agua (2:2:1, 15 ml) y se trató a temperatura ambiente con hidróxido de litio monohidrato (0,31 g, 7,3 mmol) en una porción única. La mezcla se sonicó hasta homogeneidad. Cuando el análisis LC/MS indicó la finalización de la reacción, la mezcla se diluyó con hielo (~10 g) y se trató gota a gota con ácido sulfúrico acuoso al 20% a pH 1. Después de la extracción tres tres veces con acetato de etilo, los combinados orgánicos se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar ácido (R)-7-(carboxicarbonil)-2-fluoro-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C11H11FNO5: 256,1; encontrado: 255,9
[0580] Paso 2 Hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-tliazolo[4,5-b]piridinio (HATU, 2,4 g, 6,3 mmol) se añadido en una sola porción a una mezcla de ácido ((R)-7-(carboxicarbonil)-2-fluoro-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxílico (0,77 g, 3,0 mmol), bistriflato de 1-etinil-3,3-difluorociclobutan-1-amina (1,6 g, 3,8 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (5,0 ml, 29 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml). El análisis de LC/MS confirmó que la reacción se había completado suficientemente, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con una mezcla de soluciones de carbonato de cloruro de sodio acuoso saturado/hidrógeno de sodio acuoso saturado (~5:1), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró a presión reducida.
El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pidin-3-ilo (R)-7-(2-((1-etinil-3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoacetil)-2-fluoro-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxilato. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C22H18F3N6O4: 487,1; encontrado: 487,9
[0581] Paso 3 A una suspensión de 3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-b]p¡r¡d¡n-3-¡lo (R)-7-(2-((1-et¡n¡l-3,3-d¡fluoroc¡clobut¡lo)am¡no)-2-oxoacetil)-2-fluoro-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxilato de met¡lo, (0,48 g, 0,99 mmol) y clorhidrato de 2-(d¡fluoromet¡l)-3-fluorop¡r¡d¡n-4-am¡na (0,59 g, 3,0 mmol) en d¡clorometano (10 ml) se añad¡ó 2,6-lutjdína (0,70 ml, 5,9 mmol). La mezcla resultante se concentró en el rotavapor para dar una suspens¡ón. Se recog¡ó nuevamente en d¡clorometano (10 mL) y se concentró hasta un res¡duo homogéneo, que luego se calentó a 100°C durante s¡ete días. Después de enfr¡ar, el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash (gel de síl¡ce) para proporc¡onar (R)-N-(2-(d¡fluoromet¡l)-3-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)-7-(2-((1-et¡n¡l-3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-2-fluoro-6-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrol¡z¡n-5-carboxam¡da. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H19F6N4O3: 513,1; encontrado: 513,2
[0582] Paso 4 Una mezcla de (R)-N-(2-(d¡fluoromet¡l)-3-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)-7-(2-((1-et¡n¡l-3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-2-fluoro-6-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrol¡z¡na-5-carboxam¡da (0,16 g, 0,31 mmol) en N,N-d¡met¡lformam¡da/metanol (mezcla 9:1, 6 ml) se ag¡tó en un baño de agua helada m¡entras se desgas¡f¡caba con argón durante 10 m¡nutos. A cont¡nuac¡ón, se añad¡ó a la soluc¡ón t¡ofeno-2-carbox¡lato de cobre (I) (30 mg, 0,16 mmol) y la mezcla resultante se somet¡ó ad¡c¡onalmente a argón durante 10 m¡nutos. Se añad¡ó az¡dotr¡met¡ls¡lano (210 ml, 1,6 mmol) a la mezcla. El v¡al se selló y la mezcla se ag¡tó durante la noche a 100°C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va de fase ¡nversa (aceton¡tr¡lo al 10-80% en agua, tampón TFA al 0,1%) para proporc¡onar (R)-7-(2-(((3,3-d¡fluoro-1-(1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)c¡clobut¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-N-(2-(d¡fluoromet¡l)-3-fluorop¡r¡d¡n-4-¡lo)-2-fluoro-6-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrol¡z¡na-5-carboxam¡da. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H20F6N7O3: 556,2; encontrado: 556,2
Ácido (R)-2-(2-(5-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-7-il)-2-oxoacetamido)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropanoico
[0583]
Figure imgf000149_0001
[0584] Se s¡ntet¡zó ác¡do (R)-2-(2-(5-((3,4-d¡fluorofen¡l)carbamo¡l)-6-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrol¡z¡n-7-¡l)-2-oxoacetam¡do)-3.3.3- tr¡fluoro-2-met¡lpropano¡co de una manera s¡m¡lar al Ejemplo 29 usando 3,4-d¡fluoroan¡l¡na en lugar de 3-cloro-4-fluoroan¡l¡na y usando clorhidrato de ác¡do (R)-2-am¡no-3,3,3-tr¡fluoro-2-met¡lpropano¡co en lugar de 3,3-d¡fluoro-1-(1H-1.2.3- tr¡azol-4-¡lo) clorhidrato de c¡clobutan-1-am¡na.
Ejemplo 135. (R)-N-(3,4-difluorofenil)-6-metil-7-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)acetil)-2.3- dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida
[0585]
Figure imgf000149_0002
[0586] Se añad¡ó hexafluorofosfato de 3-óx¡do de 1-((d¡met¡lam¡no)(d¡met¡l¡m¡n¡o)met¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-b]p¡r¡d¡na (V) (35 mg, 0,092 mmol) a una mezcla ag¡tada de ác¡do (R)-2-(2-(5-((3,4-d¡fluorofen¡l)carbamo¡l)-6-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrol¡z¡n-7-¡l)-2-oxoacetam¡do)-3,3,3-tr¡fluoro-2-met¡lpropano¡co (15 mg, 0,031 mmol), cloruro de amon¡o (8,2 mg, 0,15 mmol), N,N-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-am¡na (3,8 mg, 0,031 mmol) y 1-met¡lmorfol¡na (40,6 pL, 0,369 mmol) en N,N-d¡met¡lformam¡da (1,5 ml) a temperatura amb¡ente. Después de 120 m¡n, el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va de fase ¡nversa (aceton¡tr¡lo al 10-100% en agua, ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1%) para dar (R)-N-(3,4-d¡fluorofen¡l)-6-met¡l-7-(2-oxo-2-((1,1,1-tr¡fluoro-3-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)am¡no)acet¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrol¡z¡na-5-carboxam¡da (135).
Ejemplo 136. (S)-N-(3,4-difluorofenil)-6-metil-7-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)acetil)2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida
[0587]
Figure imgf000150_0001
[0588] Ácido (S)-7-(2-((3-amino-1,1,1-trifluoro-2-metil-3-oxopropan-2-il)amino)-2-oxoacetil)-N-(3,4-difluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (136) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 135 usando clorhidrato de ácido (S)-2-amino-3,3,3-trifluoro-2-metilpropanoico en lugar de clorhidrato de ácido (R)-2-amino-3,3,3-trifluoro-2-metilpropanoico.
Ejemplo 137. (R)-N-(3,4-difluorofenil)-6-metil-7-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoro-2-metil-3-(metilamino)-3-oxopropan-2-il)amino)acetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida
[0589]
Figure imgf000150_0002
[0590] (R)-N-(3,4-difluorofenil)-6-metil-7-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoro-2-metil-3-(metilamino)-3-oxopropan-2-il)amino)acetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (137) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 135 usando clorhidrato de metilamina en lugar de cloruro de amonio.
Ejemplo 138. (S)-N-(3,4-difluorofenil)-6-metil-7-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoro-2-metil-3-(metilamino)-3-oxopropan-2-il)amino)acetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida
[0591]
Figure imgf000150_0003
[0592] (S)-N-(3,4-difluorofenil)-6-metil-7-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoro-2-metil-3-(metilamino)-3-oxopropan-2-il)amino)acetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (138) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 135 usando clorhidrato de metilamina en lugar de cloruro de amonio y usando clorhidrato de ácido (S)-2-amino-3,3,3-trifluoro-2-metilpropanoico en lugar de clorhidrato de ácido (R)-2-amino-3,3,3-trifluoro-2-metilpropanoico.
Ejemplo 140. 7-(2-((1-carbamoil-3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (140).
[0593]
Figure imgf000151_0001
[0594] 7-(2-((1-carbamoil-3,3-difluorocidobutil)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (140) se sintetizó de una manera similar al Paso 4 del Ejemplo 26 usando 1-amino-3,3-difluorociclobutano-1-carboxamida en lugar de ácido 1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)cidopropan-1-amina diclorhídrico.
Ejemplo 145. W-(3,4-difluorofeml)-6-metil-7-(2-((3-metiM-oxidotietan-3-M)ammo)-2-oxoacetN)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida
[0595]
Figure imgf000151_0002
[0596] Paso 1 Una mezcla de clorhidrato de 3-metiltietan-3-amina (93 mg, 0,67 mmol) y ácido 2-(5-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-7-il)-2-oxoacético (0,20 g, 0,58 mmol) se recogió en N,N-dimetilformamida y se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (0,51 ml, 2,9 mmol) y hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU, 0,29 g, 0,75 mmol). Después de 4 horas de agitación, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron a continuación sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso al ~ 5%, solución acuosa semisaturada de cloruro de sodio y una mezcla 1:1 de soluciones de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio. Los orgánicos se secaron luego sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, se concentraron y se concentraron para proporcionar N-(3,4-difluorofenil)-6-metil-7-(2-((3-metiltietan-3-il)amino)-2-oxoacetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C21H22F2N3O3S: 434,1; encontrado: 434,2
[0597] Paso 2 Se recogió una suspensión de A/-(3,4-difluorofenil)-6-metil-7-(2-((3-metiltietan-3-il)amino)-2-oxoacetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida (0,25 g, 0,58 mmol) como una suspensión en acetonitrilo (4 ml) que se calentó hasta homogeneidad. Después de enfriar, la mezcla turbia se trató con cloruro de hierro (III) (4,7 mg, 0,03 mmol). Después de cinco minutos de agitación, se añadió ácido peryódico (hidratado, 0,15 g, 0,64 mmol) en una sola porción.
Después de que el análisis LC/MS confirmara el consumo completo de material de partida, la mezcla se inactivó mediante la adición de una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 25% p/p (2 ml). Se dejó agitar la suspensión durante 10 minutos, se diluyó con agua y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado aún bifásico se vertió en un embudo de decantación. Se eliminó la capa acuosa restante. A continuación, los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida.
El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (acetonitrilo al 5 - 60% en agua, tampón TFA al 0,1%) para proporcionar W-(3,4-difluorofenil)-6-metil-7-(2-((3-metil-1-oxidotietan-3-il)amino)-2-oxoacetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida como una mezcla de diastereómeros de aproximadamente 2:1. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C21H22F2N3O4S: 450,1; encontrado: 450,2
Ejemplo______147. 7-(2-((3,3-difluoro-1-(metMcarbamoil)ciclobutN)ammo)-2-oxoacetN)-N-(2-(difluorometN)-3-fluoropiridin-4-ilo)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida
[0598]
Figure imgf000152_0001
[0599] 7-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-N-(2-(difluorometil)-3-fluoropiridin-4-il)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida (147) se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 2 usando clorhidrato de 1-amino-3,3-difluoro-N-metilciclobutano-1-carboxamida en lugar de), R-trifluoroisopropilamina y clorhidrato de 2-(difluorometil)-3-fluoropiridin-4-amina en lugar de 3-cloro-4-fluoroanilina.
Ejemplo 150. (R)-W-(2-(difluorometN)-3-fluoropmdm-4-M)-2-fluoro-6-metil-7-(2-oxo-2-((3-(trifluorometN)oxetan-3-il)amino)acetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida
[0600]
Figure imgf000152_0002
Ácido í/?)-7-(carboxicarbonil)-2-fluoro-6-metil- 3H-[l,2,3]triazolo(4,5-/?lpir¡din-3-ilo (fl)-2-fluoro-6-met¡l 2/3-dihidro-lW-pirrolizina-5-carboxílico 7-(2-oxo-2-((3-trifluorometil)oxetan-3-il)amino)acetil)
2,3-dihidro-lH-pirrolizina-5-carboxilato
Figure imgf000152_0003
(tf)-/V-(2-(difluorometil)-3-fluoropindin-4-il)-2-fluoro-6-metil-7-(2-oxo-2-((3-(trmuorometil)oxetan-3-il)amino)acetil)-2,3-dihidro-ltf-pirrohzma-5-carboxamida
[0601] Paso 1 3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-b]p¡r¡d¡n-3-¡lo (R)-2-fluoro-6-met¡l-7-(2-oxo-2-((3-(tr¡fluoromet¡l)oxetan-3-il)amino)acetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxilato se preparó de forma análoga a 3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-b]p¡r¡d¡n-3-¡lo (R)-7-(2-((1-et¡n¡l-3,3-d¡fluoroc¡clobut¡lo)am¡no)-2-oxoacet¡l)-2-fluoro-6-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrol¡z¡na-5-carbox¡lato, usando clorhidrato de 3-(tr¡fluoromet¡l)oxetan-3-am¡na en lugar de b¡str¡flato de 1-et¡n¡l-3,3-d¡fluoroc¡clobutan-1-am¡na. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C20H17F4N6O5: 497,1; encontrado: 496,9
[0602] Paso 2 (R)-N-(2-(d¡fluoromet¡l)-3-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)-2-flúor-6-met¡l-7-(2-oxo-2-((3-(tr¡fluoromet¡l)oxetan-3-¡l)am¡no)acet¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrol¡z¡n-5-carboxam¡da se preparó de forma análoga de (R)-N-(2-(d¡fluoromet¡l)-3-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)-7-(2-((1-et¡n¡l-3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-2-fluoro-6-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrol¡z¡na-5-carboxam¡da. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C21H18F7N4O4: 523,1; encontrado: 523,2
Ejemplo 151. W-(3,4-difluorofeml)-6-metil-7-(2-(((1r,3r)-3-metN-1-oxidotietan-3-N)ammo)-2-oxoacetN)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida
[0603]
Figure imgf000153_0001
[0604] Paso 1 N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (2,0 ml, 11 mmol) y succ¡n¡m¡da N-Cbz (1,3 g, 5,2 mmol) se añad¡eron suces¡vamente a una soluc¡ón de clorh¡drato de 3-met¡lt¡etan-3-am¡na (0,72 g, 5,2 mol) en d¡clorometano (15 ml) a temperatura amb¡ente. Después de permanecer durante la noche a temperatura amb¡ente, la mezcla se d¡luyó con éter d¡etíl¡co (60 ml) y se lavó sucesivamente con ác¡do clorhídr¡co acuoso al 10% (50 ml x 2) y una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de sod¡o. La fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro, se f¡ltró y se concentró para dar (3-met¡lt¡etan-3-¡l)carbamato de benc¡lo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C12H16NO2S: 238,1; encontrado: 238,0
[0605] Paso 2 Se trató una soluc¡ón de (3-met¡lt¡etan-3-¡l)carbamato de benc¡lo (1,2 g, 5,2 mmol) en aceton¡tr¡lo (5 ml) con cloruro de h¡erro (III) (42 mg, 0,26 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante aprox¡madamente 5 m¡nutos a temperatura amb¡ente antes de la ad¡c¡ón de ác¡do peryód¡co (h¡dratado, 1,3 g, 5,7 mmol). Después de aprox¡madamente 2 horas de ag¡tac¡ón, la mezcla se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de una soluc¡ón acuosa de t¡osulfato de sod¡o al 25% p/p (N2S2O3, ~ 2 ml). La suspens¡ón resultante se ag¡tó durante 10 m¡nutos y luego se f¡ltró a través de un lecho de t¡erra de d¡atomeas Cel¡te. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡luyó con agua y se extrajo con d¡clorometano tres veces. La fase acuosa se saturó con cloruro de sod¡o y poster¡ormente se extrajo tres veces más cada una con d¡clorometano y acetato de et¡lo. Los orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash (gel de síl¡ce) para proporc¡onar dos d¡astereómeros, conformac¡ones c¡s y trans as¡gnadas arb¡trar¡amente.
D¡asterómero 1 (pr¡mero en elu¡r del gel de síl¡ce): ((1r,3r)-3-met¡l-1-ox¡dot¡etan-3-¡l)carbamato de benc¡lo
D¡asterómero 2: ((1s,3s)-3-met¡l-1-ox¡dot¡etan-3-¡l)carbamato de benc¡lo
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C12H16NO3S: 254,1; encontrado: 254,1
[0606] Paso 3 Una solución de carbamato de bencilo ((1r,3r)-3-metil-1-oxidotietan-3-il) (0,23 g, 0,79 mmol) y anisol (290 |j|, 2,7 mmol) en diclorometano (5 ml) se enfrió en un baño de agua helada. Se añadió gota a gota ácido trifluorometanosulfónico (160 ml, 1,8 mmol). Se retiró el baño de enfriamiento y se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. Después de una hora, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo una vez con éter dietílico/hexano (1:3, 20 ml). La capa acuosa se concentró para proporcionar bistriflato de (1r,3r)-3-amino-3-metiltietano 1-óxido. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C4H10NOS: 120,0; encontrado: 119,8
[0607] Paso 4 W-(3,4-difluorofenil)-6-metil-7-(2-(((1r,3r)-3-metil-1-oxidotietan-3-il)amino)-2-oxoacetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida se preparó de forma análoga a A/-(3,4-difluorofenil)-7-(2-((3-(dimetilfosforil)oxetano-3-il)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida usando bistriflato de 1-óxido (1r,3r)-3-amino-3-metiltietano en lugar de clorhidrato de óxido de (3-aminooxetan-3-il) dimetilfosfina y purificación mediante cromatografía flash (gel de sílice) en lugar de HPLC preparativa de fase inversa. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C21H22F2N3O4S: 450,1; encontrado: 450,2
Ejemplo 152. W-(3,4-difluorofeml)-6-metil-7-(2-(((1 s, 3 s)-3-metil-1-oxidotietan-3-N)ammo)-2-oxoacetN)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-carboxamida
[0608]
Figure imgf000154_0001
[0609] Paso 1 ((1s,3s)-3-metil-1-oxidotietan-3-il)carbamato de bencilo aislado mediante cromatografía flash que también proporcionó ((1r,3r)-3-metil-1-oxidotietan-3-il)carbamato de bencilo LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C12H16NO3S: 254,1; encontrado: 254,1
[0610] Paso 2 Bistriflato de 1-óxido de (1s,3s/)-3-amino-3-metiltietano se derivó de ((1s,3sJ-3-metil-1-oxidotietan-3-il)carbamato de bencilo de una manera similar a la que proporcionó bistriflato de 1-óxido de (1r,3r)-3-amino-3-metiltietano.
[0611] Paso 3 Se sintetizó W-(3,4-difluorofenil)-6-metil-7-(2-(((1s,3s)-3-metil-1-oxidotietan-3-il)amino)-2-oxoacetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamida de una manera similar al Ejemplo 151, utilizando bistriflato de 1-óxido de (1s,3s)-3-amino-3-metiltietano en lugar de bistriflato de 1-óxido de (1r,3r)-3-amino-3-metiltietano y purificando primero mediante cromatografía flash (gel de sílice) y luego mediante HPLC preparativa de fase inversa (acetonitrilo al 10 - 70% en agua, tampón TFA al 0,1%). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C21H22F2N3O4S: 450,1; encontrado: 450,2
[0612] Datos analíticos para los compuestos 1 a 49 se exponen en la siguiente tabla. Además, los datos analíticos para los compuestos 50 a 152 se exponen en la tabla siguiente.
Figure imgf000155_0001
(Continuación)
Figure imgf000156_0001
(Continuación)
Figure imgf000157_0001
(Continuación)
Figure imgf000158_0001
(Continuación)
Figure imgf000159_0001
(Continuación)
Figure imgf000160_0001
(Continuación)
Figure imgf000161_0001
(Continuación)
Figure imgf000162_0001
(Continuación)
Figure imgf000163_0001
Ejemplos biológicos
Ensayo de cuantificación de ADN del HBV
[0613] Se cultivó una línea celular HepG2 que sobreexpresa el polipéptido cotransportador de taurocolato de sodio del receptor de unión del virus del HBV (NTCP) hasta confluencia en medio de crecimiento DMEM, medio Eagle modificado de Dulbecco sin piruvato de sodio (Life Technologies, Rockville, MD) suplementado con 10% de FBS (Thermo Scientific, Waltham, MD), 1% de penicilina/estreptomicina (Life Technologies, Rockville, MD) y 2 mM de L-glutamina (Life Technologies, Rockville, Md ) en matraces T175. Las células se infectaron con partículas virales de HBV AD38 (Texcell, Frederick, EE.UU.) a 4000 equivalentes de genoma por célula. Después de permitir que ocurriera la infección viral durante 4 días, las células infectadas se recolectaron de los matraces mediante tripsinización, lavado dos veces con OptiMEM (Life Technologies, Rockville, MD) y resuspendido en DMEM que contiene 2% de FBS y 1% de DMSO a una densidad de 0,25 células E6/ml. Las células infectadas se sembraron en placas recubiertas de colágeno de 384 pocilios (Greiner, Austria) a una densidad de 20.000 células/pocillo que contenían compuestos diluidos en serie de la presente divulgación o DMSO (0,5%) en un volumen final de 80 pl. Las placas de ensayo se incubaron durante un período de 5 días y se ensayó la actividad antiviral de los compuestos de ensayo detectando la presencia de ADN de1HBV en el sobrenadante del cultivo usando el kit de cuantificación de ácidos nucleicos QuantiGene™ 2,0 (Affymetrix, Santa Clara, CA).
[0614] Se recogió el sobrenadante del cultivo y se trató con tampón de lisis que contenía Proteinasa K (Affymetrix, Santa Clara, CA). El sobrenadante se incubó con sondas específicas de ADN viral de1HBV (Affymetrix, Santa Clara, CA) durante 30 minutos a 55°C. A esto le siguió la adición de NaOH 0,2 M durante 30 minutos a temperatura ambiente para desnaturalizar el ADN, seguido de la adición de tampón de neutralización (Affymetrix, Santa Clara, CA). El sobrenadante resultante lisado y neutralizado se añadió luego a placas QuantiGene™ 2,0 de 384 pocillos recubiertas con oligonucleótidos de captura y se incubaron durante la noche a 55°C. El conjunto de sondas específicas para e1HBV consta de oligonucleótidos Capture Extender (CE) y sondas de bloqueo. Después de la incubación durante la noche, los pocillos se incubaron durante una hora secuencialmente con un preamplificador, un amplificador y sondas marcadas conjugadas con fosfatasa alcalina con un paso de lavado entre incubaciones. Después de la etapa de lavado final, se añadió el sustrato de fosfatasa alcalina (Luminol APS5) y se leyó la señal de luminiscencia resultante en un lector de placas de múltiples etiquetas EnVision (PerkinElmer, Santa Clara, CA). Los valores de CE50 se calcularon a partir del ajuste de las curvas de respuesta a la dosis a una ecuación de cuatro parámetros. Todos los valores de CE50 representan valores medios geométricos de un mínimo de cuatro determinaciones. Los valores de CE50 para ciertos compuestos de la presente divulgación se indican en la tabla siguiente.
Figure imgf000164_0001
(Continuación)
Figure imgf000165_0001
(Continuación)
Figure imgf000166_0002
Ensayo de estabilidad hepático
[0615] La estabilidad metabólica de ciertos compuestos descritos en este documento se evaluó in vitro en hepatocitos criopreservados agrupados usando el método de la vida media in vitro. Las incubaciones fueron a 37°C y concentraciones finales en las incubaciones fueron 1x106 células/ml y concentración de ensayo 1 mM del compuesto. Se retiraron secuencialmente alícuotas después de 0, 1, 3 y 6 horas y se analizaron por LC-MS/MS. La semivida in vitro se determinó midiendo la velocidad de desaparición del compuesto y luego se escaló hasta el aclaramiento hepático previsto usando el modelo bien agitado. Los datos se presentan en la siguiente tabla. Estos datos pueden usarse para comparar las estabilidades metabólicas relativas de los compuestos. Como referencia, 39,5 horas es la vida media máxima detectable para este ensayo. Como tal, los compuestos que tienen un valor de 39,5 pueden tener una vida media superior a 39,5 horas.
Figure imgf000166_0001
(Continuación)
Figure imgf000167_0001
(Continuación)
Figure imgf000168_0001

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula (I),
Figure imgf000169_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
R1 es C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1A, C3-8 cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 R1B, o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1C;
cada R1A es independientemente halógeno, -OH, -CN, C1-2 haloalquilo, -C(O)NRXRY, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1D, o un heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D, siempre que no más de 1 R1A sea C6-10 arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1D o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
cada R1B es independientemente -CN, halógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 -OH o -NRaRb, C2-4 alquinilo, C1-4 alcoxi, C1-2 haloalquilo, C3-6 cicloalquilo, -C(O)NRXRY, o un heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D, siempre que no más de 1 R1B es C3-6 cicloalquilo o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, o, y S; cada R1C es independientemente C1-6 alquilo, oxo, C1-4 haloalquilo, -C(O)H, -C(O)C1-4 alquilo, -C(O)OC1-4 alquilo, o un heteroarilo de 5 a 12 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D, siempre que no más de 1 R1C sea un heteroarilo de 5 a 12 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
cada RX es independientemente -H, C3-6 cicloalquilo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ, heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 RZ;
cada RY es independientemente -H o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ;
0 RX y RY se toman juntos para formar un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 RZ;
donde cada RZ es independientemente halógeno, metilo, etilo, oxo, -OH, -S(O)2C1-3 alquilo, o 3 a 8 heterociclilo monocíclico o bicíclico de miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
cada Ra es -H, C1-3 alquilo, o un heterociclilo de 3 a 8 miembros monocíclico o bicíclico que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 RZ;
cada Rb es -H o C1-3 alquilo; o
Ra y Rb tomados juntos forman un anillo monocíclico de 3 a 8 miembros o un heterociclo bicíclico opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ;
el resto
Figure imgf000170_0001
es una pirrolidina o un heterociclo bicíclico de 5-7 miembros que tiene un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con 1 a 6 grupos R2;
en donde cada R2 es halógeno independientemente, C1-3 alquilo, -OH, o -OC1-3 alquilo;
R3 es -H, halógeno, o C1-4 alquilo;
R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 R4A, o piridinilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 R4B; y cada R1D, R4A y R4B son independientemente -CN, halógeno, C1-4 alquilo, -OC1.4 alquilo, -OC1.4 haloalquilo o C1-4 haloalquilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R4A; por ejemplo, en donde cada R4A es independientemente Cl, F, -CF3, -CHF2, -CH3, -OCF3, -OCF2H o -CN.
3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es -Cl o -CH3; por ejemplo en donde R3 es -CH3.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el resto
Figure imgf000170_0002
es
Figure imgf000170_0003
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 6 R2; por ejemplo, en donde el resto
Figure imgf000171_0001
es
Figure imgf000171_0002
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 6 R2
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es un compuesto de Fórmula (II)
Figure imgf000171_0003
en donde:
R1 es C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1A, C3-8 cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 R1B, o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1C;
cada R1A es independientemente halógeno, -OH, -CN, C1-2 haloalquilo, -C(O)NRXRY, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1D, o un heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D, siempre que no más de 1 R1A sea C6-10 arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1D o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
cada R1B es independientemente halógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 -OH o -NRaRb, C1-4 alcoxi, C1-2 haloalquilo, -C(O)NRXRY, o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D, siempre que no más de 1 R1B sea heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
cada R1C es independientemente C1-6 alquilo, oxo, C1-4 haloalquilo, -C(O)H, -C(O)C1-4 alquilo o -C(O)OC1-4 alquilo;
cada RX es independientemente -H, C3-6 cicloalquilo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ, heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 RZ;
cada RY es independientemente -H o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ;
o RX y RY se toman juntos para formar un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 RZ donde cada RZ es independientemente halógeno, metilo, etilo, oxo, -OH, -S(O)2C1-3 alquilo o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
cada Ra es -H, C1-3 alquilo, o un heterociclilo de 3 a 8 miembros monocíclico o bicíclico que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 RZ;
cada Rb es -H o C1-3 alquilo; o
Ra y Rb tomados juntos forman un anillo monocíclico de 3 a 8 miembros o heterociclilo bicíclico opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ;
cada uno de R2A, R2B, R2C, R2D, R2E, y R2F son independientemente -H, halógeno, C1-3 alquilo, -OH, o -OC1-3 alquilo, o R2C o R2D se puede tomar junto con R2E o R2F para formar un grupo ciclopropilo;
R3 es halógeno o metilo;
R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 R4A, o piridinilo, opcionalmente sustituido con 1 a 4 R4B; y
cada R1D, R4A y R4B son independientemente -CN, halógeno, C1-4 alquilo, -OC1-4 alquilo, -OC1-4 haloalquilo o C1-4 haloalquilo.
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es un compuesto de Fórmula (III)
Figure imgf000172_0001
por ejemplo donde el compuesto es un compuesto de Fórmula (IIIa)
Figure imgf000173_0001
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es un compuesto de Fórmula (IV):
Figure imgf000173_0002
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es:
a)
Figure imgf000173_0003
o:
b)
Figure imgf000173_0004
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es
Figure imgf000174_0001
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es
Figure imgf000174_0002
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es
a)
Figure imgf000174_0003
o:
b)
Figure imgf000175_0001
12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es piridinilo, opcionalmente sustituido con 1 a 4 R4B; por ejemplo, en donde R4 es piridin-4-ilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre F, Cl, CF3 y CHF2.
13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es:
a)
Figure imgf000175_0002
Figure imgf000176_0001
Figure imgf000177_0001
Figure imgf000178_0001
Figure imgf000179_0001
Figure imgf000180_0001
Figure imgf000181_0001
Figure imgf000182_0001
Figure imgf000183_0001
Figure imgf000184_0001
Figure imgf000185_0001
Figure imgf000186_0001
Figure imgf000187_0001
Figure imgf000188_0001
14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que es:
a)
Figure imgf000188_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o:
b)
Figure imgf000189_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o:
c)
Figure imgf000189_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o:
d)
Figure imgf000189_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o:
e)
Figure imgf000189_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o:
f)
Figure imgf000190_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
16. La composición farmacéutica de la reivindicación 15, que comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales.
17. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en terapia médica.
18. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento o prevención de una infección por HBV en un ser humano.
19. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el compuesto se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales.
20. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16, o el compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de fármacos de combinación del HBV, vacunas contra el HBV, inhibidores de la ADN polimerasa del HBV, inmunomoduladores moduladores receptores de tipo toll), ligandos del receptor de interferón alfa, inhibidores de hialuronidasa, inhibidores del antígeno de superficie de la hepatitis b (HBsAg), inhibidores de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (ipi4), inhibidores de ciclofilina, inhibidores de entrada viral del HBV, oligonucleótidos antisentido dirigidos al ARNm viral de interferencia (ARNip) y moduladores de endonucleasa de ddARNi, inhibidores de ribonucleótido reductasa, inhibidores del antígeno E de1HBV, inhibidores de ADN circular cerrado covalentemente (ADNcc), agonistas del receptor X de farnesoide, anticuerpos del HBV, antagonistas de quimiocinas CCR2, agonistas de timosina, citocinas, moduladores de nucleoproteína, estimuladores del gen 1 inducibles por ácido retinoico, estimuladores de NOD2, inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), inhibidores de la vía indolamina-2,3-dioxigenasa (IDO), inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, timosina alfa-1 recombinante, inhibidores de tirosina quinasa de bruton (BTK), inhibidores de KDM, inhibidores de la replicación de1HBV, inhibidores de la arginasa y otros fármacos HBV.
21. La composición farmacéutica según la reivindicación 20, o el compuesto para su uso según la reivindicación 20, en donde uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan entre:
a) adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) y lamivudina (EPIVIR-HBV®); o:
b) tenofovir alafenamida, tenofovir alafenamida fumarato y tenofovir alafenamida hemifumarato.
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