MX2013013330A - Compuestos para utilizar en el tratamiento de mucositis. - Google Patents

Compuestos para utilizar en el tratamiento de mucositis.

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Abstract

La presente invención proporciona métodos para el tratamiento y/o prevención de mucositis con uno o más compuestos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, descritos en la presente, o composiciones que los comprenden.

Description

COMPUESTOS PARA UTILIZARSE EN EL TRATAMIENTO DE MUCOSITIS Campo de la Invención La presente invención está dirigida, en parte, a métodos para el tratamiento o prevención de mucositis con uno o más compuestos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, descritos en la presente, o composiciones que los comprenden.
Antecedentes de la Invención La mucositis ulcerativa oral es una toxicidad limitante de la dosis, dolorosa, común de la quimioterapia y terapia por radiación para cáncer (Sonis, Nat . Rev. Cáncer, 2004, 4, 277-284; Keefe y otros, Cáncer, 2007, 109, 820-831; Belim y otros, Support Care Cáncer, 2000, 8, 33-39; y Parulekar y otros, Oral Oncol . , 1998, 34, 63-71) . El trastorno se caracteriza por la desintegración de la mucosa oral y resulta en la formación de lesiones ulcerativas. Puede afectar significativamente la ingestión de nutrientes, cuidado de la boca, y la calidad de vida (Lalla y otros, Dent. Clin. North Am. , 2005, 49, 167-184; y Duncan y otros, Head Neck, 2005, 27, 421-428) . Las ulceraciones que acompañan la mucositis son portales de entrada frecuentes para bacterias orales que por lo general llevan a la septicemia o bacteremia. Para pacientes que reciben altas dosis de quimioterapia antes del trasplante de célula hematopoyética, la mucositis oral ha sido reportada como siendo la Ref. 244923 complicación más debilitante individual del trasplante (Belim y otros, Support Care Cáncer, 2000, 8, 20 33-39). Las infecciones asociadas con las lesiones de la mucositis oral pueden causar septicemia durante períodos de inmunosupresión (Rapoport y otros, J. Clin. Oncol . , 1999, 17, 2446-2453). La Mucositis resulta en estancias aumentadas en hospital e índices de re-admisión y puede resultar en interrupciones o cese temprano de los regímenes de tratamiento (Pico y otros, The Oncologist, 1998, 3, 446-451; y Elting y otros, Cáncer, 2003, 98, 1531-1539). La prevalencia de la mucositis es variable y depende de la enfermedad y tipos de tratamiento que se están utilizando. La mucositis de moderada a severa ocurre virtualmente en todos los pacientes que reciben terapia por radiación para tumores de la cabeza y cuello. Entre los pacientes que son tratados con terapia por inducción para leucemia o con muchos de los regímenes de acondicionamiento para trasplante de médula espinal, no es inusual que más de tres cuartos de los pacientes desarrollen mucositis de moderada a severa. (Belim y otros, Support Care Cáncer, 2000, 8, 30 33-39). Anualmente, casi 60,000 pacientes reciben un diagnóstico de cáncer de cabeza y cuello (Jemal y otros, CA Cáncer J Clin., 2002, 52, 23-47) y la mucositis severa ocurre en hasta el 92% de estos pacientes tratados (Parulekar y otros, Oral Oncol., 1998, 34, 63-71; Sonis y otros, Cáncer, 85, 2103-21 13) . Aún en regímenes considerados como de bajo riesgo para el desarrollo de toxicidad mucosal, en donde los índices de incidencia pueden estar en el intervalo de entre 10-15%, los grandes números de pacientes que reciben quimioterapia representan un número significativo de pacientes que experimentan mucositis (Rubenstein y otros. Cáncer, 2004, 100, 2026-2046) . Además de los aspectos de calidad de vida, existe un impacto sustancial de mucositis oral en recursos para el cuidado médico y costos, estimados como $17,000 dólares por paciente, que están relacionados con aumentadas estancias en hospitalización, tratamientos médicos y medicamentos (Nonzee y otros, Cáncer, 2008, 1 13, 1446-1452) .
Originalmente, se cree que la mucositis asociada con quimioterapia o tratamiento con radiación es un resultado de la citotoxicidad directa en las células epiteliales básales del tracto alimentario que se cree es particularmente vulnerable debido a su alto índice de movimiento. Se ha hecho claro que la patobiolgía de la mucositis es más compleja e involucra interacciones entre las capas epitelial y subyacente y los componentes de la mucosa incluyendo fibroblastos, el endotelio y la matriz extracelular 1. Se han descrito cinco etapas inter-relacionadas para la patobiología asociada con mucositis oral parece ser similar entre lesiones inducidas por la quimioterapia y la radiación. Una fase de iniciación se caracteriza por el daño al ADN, la generación de especies de oxígeno reactivo, y la muerte de la célula epitelial basal . Estos eventos llevan a la activación primaria de varios factores de transcripción y trayectorias de transducción de señal, incluyendo NF-?? y p53. La activación de NF-kB resulta en la producción de citocinas inflamatorias incluyendo el factor de necrosis tumoral (TNF, por sus siglas en inglés) , interleucina-?ß (IL-?ß) , interleucina- 6 (IL-6) y otros genes que afectan la integridad mucosal (Sonis, Nat . Rev. Cáncer, 2004, 4, 277-284; y Sonis, Crit. Rev. Oral Biol . Med. , 2002, 13, 380-390). Estos factores y citocinas han sido identificados en la mucosa y la sangre de pacientes que experimentan mucositis durante tratamientos de cáncer (Hall y otros, Ex . Hematol . , 1995, 23, 1256-1260; and Ferra y otros, Haematologica , 1998, 83, 1082-1087) . La respuesta primaria se amplifica a través de ciclos de retroalimentación primarios que activan mediadores pro-inflamatorios y trayectorias de transducción adicionales tales como ciclo-oxigenasa-2 (COX-2) y la señalización de proteína cinasa activada por mitógeno (por ejemplo, p38) . Juntas, estas repuestas pro- inflamatorias inician una cascada inflamatoria que lleva a la activación de las metaloproteinasas de matriz, incluyendo M P-1 y MMP-3, que causan además daño tisular (Tadashi, Modern Rheumatol . , 2006, 16, 197-205). Después se desarrolla la ulceración que daña el epitelio mucosal y crea portales para la entrada de bacterias y la colonización. Esta es la etapa clínicamente importante en donde los pacientes experimentan un dolor significativo y debilitación. Es probable que la membrana bacteriana y los componentes de la pared celular, lipopolisacáridos (LPS) y ácido lipoteicoico (LTA) , interactüen con macrófagos invasores que además estimulan la liberación de citocinas pro- inflamatorias y el daño tisular (Sonis, Oral Oncol . , 1998, 34, 39-43) . En casos severos, existe el riesgo de que la bacteria se disemine sistémicamente a través de la vasculatura subyacente causando bacteremia y septicemia. Finalmente, la curación ocurre vía la señalización de la matriz extracelular que resulta en la re-epitelización y restauración de la integridad mucosal normal.
Con base en la robusta población de bacterias, hongos y virus en la cavidad oral, se han concluido numerosos estudios de que la microflora, a pesar de no ser un factor significante en el etiología primaria de la mucositis puede influenciar el curso de la enfermedad (Sonis, Oral Oncol, 2009, 45, 1015-1020). Existe un alto grado de similitud entre la microflora oral de los hámsteres y humanos, y en un modelo el aumento en la carga bacteriana en la úlcera rezaga el désarrollo' de la mucositis · (Sonis, Oral Oncol., 2009, 45, 1015-1020) . Estos hallazgos no soportan un papel primario para los números bacterianos en el manejo de la mucositis sino más bien son consistentes con la úlcera, siendo un entorno favorable para la colonización bacteriana que exacerba la patología inicial y aumenta riesgo de una posterior bacteremia, fiebre y una seria infección y septicemia. A pesar de que las estrategias anti-bacteriana y anti-fúngica han demostrado ser inefectivas en el tratamiento de mucositis oral (Donnelly y otros, Lancet Infect . Dis., 2003, 3, 405-412; y El-Sayed y otros, J. Clin. Oncol . , 2002, 20, 15 3956-3963), probablemente serán valiosas en el control de los aspectos de fiebre e infección de la enfermedad en sus etapas tardías.
A pesar de su frecuencia, severidad e impacto en la habilidad del paciente para tolerar el tratamiento del cáncer, actualmente existe solamente un farmacéutico aprobado para la prevención o tratamiento de mucositis oral. Palifermina (Kepivance®, factor de crecimiento 1 de queratinocito humano recombinante) se aprobó para una indicación de mucositis en paciente con malignidades hematológicas que reciben trasplantes de célula madre. Su eficacia puede estar relacionada con efectos mitogénicos en el epitelio mucosal y/o la alteración de los perfiles de citocina, incluyendo regulación descendente de TNF (Logan y otros, Cáncer Treatment Rev., 2007, 33, 448-460). La Palifermina no se utiliza ampliamente debido en parte a las inquietudes sobre el impacto potencial de un factor de crecimiento en el tratamiento antineoplásico . Por consiguiente, el cuidado de la mucositis es en gran parte paliativo. Los agentes disponibles incluyen analgésicos tópicos (lidocaína) , dispositivos de barrera (GelClair) , o enjuagues (Cafosol) . Los analgésicos sistémicos se utilizan para el control de los síntomas y los antibióticos se utilizan para el control de las infecciones secundarias y la bacteremia y septicemia relacionadas con la mucositis. Otro agente propuesto a ser utilizado para el tratamiento de mucositis es NX002, que es un péptido derivado de AMP-18 (ver, Patentes de E.U.A. Nos. 7,910,543 y 7,629,317).
Los péptidos antimicrobianos (AMP, por sus siglas en inglés) aislados de organismos a través del espectro filogenético sirven como la primera linea de defensa contra infección microbiana en muchas especies (Brogden, Nat . Rev. Microbiol . , 2005, 3, 238-250; y Zasloff Nature, 2002, 415, 389-395) . Estos son típicamente anfífilos catiónicos pequeños (aminoácidos 12-80) que proveen protección contra una amplia variedad de organismos patogénicos. A pesar de la gran diversidad observada en los AMP, éstos generalmente adoptan topología altamente anfifílicas en las cuales las cadenas laterales hidrófila e hidrófoba se segregan en regiones diferentemente opuestas o se orientan hacia la molécula. Generalmente se cree que esta topología anfifílica es esencial para la inserción e alteración de la membrana que lleva a la muerte del microbio (Zasloff, Nature, 2002, 415, 389-395) . Los A P han permanecido como un arma efectiva contra la infección bacteriana sobre el tiempo evolucionarlo indicando que sus mecanismos de acción combaten las respuestas bacterianas que llevan a la resistencia contra sustancias tóxicas. Esta premisa está soportada por los datos experimentales directos que muestran que no ocurre una resistencia apreciable a la acción de los AMP después de múltiples pases de la bacteria en serie en la presencia de concentraciones sub-letales de los péptidos (Gazit y otros, Biochemistry, 1995, 34, 1 1479-11488; y Pouny y otros, Biochemistry, 1992, 31, 12416-12423) .
La actividad citotóxica de los péptidos catiónicos y anfifílicos específicamente activa la bacteria sobre las células de mamífero. Esta especificidad está más probablemente relacionada con las diferencias fundamentales entre los dos tipos de membranas; la bacteria tiene una gran proporción de grupos principales de fosfolípidos negativamente cargados en su superficie mientras el folíolo de las células de mamífero se compone principalmente de lípidos neutrales (Zasloff, Nature, 2002, 415, 389-395). También, la presencia de colesterol en la membrana de célula de animal ' y otras diferencias en composiciones lípidas con membranas bacterianas contribuye a la selectividad de los AMP (Yang y otros, J. Am. Chem. Soc, 2007, 129, 12141-12147) .
Dada su muy amplia especificidad, los AMP anfifílicos parecen ser agentes terapéuticos ideales. Sin embargo, los aspectos farmacéuticos significativos, incluyendo pobre distribución tisular, toxicidad sistémica, y dificultad y costo de fabricación, han obstaculizado severamente su progreso clínico. Se ha desarrollado una serie de mímicos no peptídicos de los AMP que tienen diferentes ventajas sobre los péptidos de usos farmacéuticos. El objetivo del método sintético fue capturar las propiedades estructurales y biológicas de los AMP dentro de la estructura de oligómeros no costosos (Scott y otros, Cur . Opin. Biotechnol., 2008, 19, 620-627; y Tew y otros, ACC, 2009, 43, 30-39) . Se razonó que los pequeños oligómeros sintéticos que adoptan estructuras secundarias anfifílicas mientras exhiben potentes y selectivas actividades antimicrobianas serían menos costosos de producir, tendrían mejor distribución tisular, y serían mucho más fáciles de ajustar estructuralmente para mejorar la actividad y minimizar la toxicidad.
Claramente, existe una alta necesidad médica del desarrollo de terapias seguras y efectivas que puedan prevenir o reducir significativamente el curso clínico de mucositis ulcerativa sin influenciar negativamente la terapia de cáncer. La aparente patogénesis multifactorial de la mucositis oral sugiere que un agente terapéutico que posee actividades duales anti-inflamatoria y antimicrobiana puede ser altamente efectivo en el tratamiento de la enfermedad.
Breve Descripción de la Invención La presente invención provee métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: X es 0 u S; Ri es alquilo de cadena recta o ramificada de Ci-Cg, opcionalmente sustituido con uno o más -NH2 o -NH-C(=NH)NH2; Y es un enlace o un carbonilo; Z es un enlace o un carbonilo; R2 es hidrógeno o alquilo de cadena recta o ramificada de Ci-C9 opcionalmente sustituido con uno o más -NH2 o -NH-C (=NH)NH2; o R2 es -X-Ri; R3 es metileno o, en donde el metileno está sustituido con alquilo de cadena recta o ramificada de Ci-C9, en donde el alquilo de cadena recta o ramificada de Ci-C9 está opcionalmente sustituido con uno o más -NH2 o -NH-C (=NH) NH2; n es 2-10; y m es 1 ó 2.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula II : II o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: X es 0 u S; Y es O u S; Rx es H o -C(=0)-A, en donde A es alquilo recto o ramificado de Ci-C9 opcionalmente sustituido con uno o más -NH2, -N(CH3)2 o -NH-C (=NH) NH2 ; R2 es alquilo recto o ramificado de Ci-C9 de opcionalmente sustituido con uno o más -NH2, -N(CH3)2 o -NH-C (=NH) NH2 ; R3 es alquilo recto o ramificado de Ci-C9 de opcionalmente sustituido con uno o más -NH2, -N(CH3)2 o -NH-C (=NH) NH2 ; y R4 es H, -B, o -C(=O)-0-B, en donde B es alquilo recto o ramificado de Ci-C9.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula III : o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: cada A es, independientemente, -C=0, -C=S, o CH2; cada D es, independientemente, O u S; cada Ri es, independientemente, hidrógeno, alquilo de Ci-3, alcoxi de Ci-3, halo, o halo-alquilo de Ci-3; cada R2 es, independientemente, hidrógeno, alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, halo, o halo-alquilo de Ci-3; cada R3 es, independientemente, hidrógeno, alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-4, halo, o halo-alquilo de C1-4 y cada R4 es, independientemente, hidrógeno, alquilo de C1-3, alcoxi de Ci_3, halo, o halo-alquilo de Ci_3.
La presente invención también" proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula IV: IV o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: n = 1 a 10; X es O u S; Y es O u S; Z es un enlace, alquilo recto o ramificado de Cx-C9 , o a 1, 4-ciclohexilo; Rx es NH2 o NH-A, en donde A es alquilo recto o ramificado de Ci-Cg , en donde A está opcionalmente sustituido con -NH2, N(CH3)2 o -NH-C (=NH)NH2; R2 es alquilo recto o ramificado de Ci-Cg , en donde R2 está opcionalmente sustituido con uno o más -NH2, -N(CH3)2 o -NH-C (=NH) NH2 ; R3 es alquilo recto o ramificado de Ci-C9 , en donde R3 está opcionalmente sustituido con uno o más -NH2, -N(CH3)2 o -NH-C (=NH) NH2 ; R4 es La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula V: V o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: n es 2-8; X es un enlace, 0 u -0-CH2-C (=0) -0- ; Ri es -A o -0-A, en donde A es alquilo recto o ramificado de Ci-C9; y R2 es alquilo recto o ramificado de Ci-C9, en donde R2 está opcionalmente sustituido con uno o más -NH2, -N(CH3)2/ o -NH-C (=NH) NH2.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula VI : VI o una dé sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: n es 2 a 10; Rx es H o R2 es alquilo recto o ramificado de Cx-Cg, en donde R2 está opcionalmente sustituido con uno o más -NH2, -N(CH3)2 o -NH-C (=NH) NH2; R3 es alquilo recto o ramificado de C1-C9, en donde R2 está opcionalmente sustituido con uno o más - NH2 -N(CH3)2 o -NH-C(=NH)NH2; R4 es OH, en donde A es OH o NH2.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula VII : VII o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: X es C(R7)C(R8) , C(=0) , N(R9) , 0, S, S(=0) , o S(=0)2; R7, R8, y R9 are, independientemente, H, alquilo de Ci-C8, alcoxi de Ci-C8( halo, OH, CF3, o grupo aromático; R1 y R2 son, independientemente, H, alquilo de Ci-C8, alcoxi de Ci-C8, halo, OH, halo-alquilo de Ci-C8, o CN; R3 y R4 son, independientemente, carbociclo (R5) (R6) ; cada R5 y cada R6 son, independientemente, H, alquilo de Ci-C8, alcoxi de Ci-C8, halo, OH, CF3, grupo aromático, heterociclo, o la base libre o forma de sal de - (CH2) n-NH2 , o - (CH2) n-NH- (CH2) n-NH2) o -(CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es, independientemente, de 1 a 8.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula VIII: VIII o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: X es 0 u S; cada Y es, independientemente, 0, S, o N; cada R1 es, independientemente, H, heterociclo de 5 ó 6 miembros, o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2 o -(CH2) n-NH-C (=NH) H2 , en donde cada n es, independientemente. de 1 a 4 ; o cada R1 es, independientemente, junto con Y un heterociclo de 5 ó 6 miembros; cada R2 es, independientemente, H, CF3 , C(CH3)3, halo, u OH; y cada R3 es, independientemente, -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula IX: Q- X- Z- X- Q IX o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en fenilo; cada Q es, (CH2)b-NH-C(=NH) -NH2, en donde cada b es, independientemente, de 1 a 4 ; cada X es, independientemente, 0, S, o N; cada R1 es, independientemente, H, CF3, C(CH3)3, halo, u OH; cada R3 es, independientemente,' H, -NH-R2, -(CH2)n-NH2, -NH2 , -NH-(CH2)n- NH2, o -(CH2)y— en donde cada r es, independientemente, 1 ó 2, cada es, independientemente, de 1 a 3 , y cada y es, independientemente, 1 ó 2; cada R2 es, independientemente, H, o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2 o -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4; cada R4 es, independientemente, H, -NH-C (=0) - (CH2) p-NH-C (=NH) - NH2 o en donde cada p es, independientemente, de 1 a 6, y cada q es, independientemente, 1 o 2 ; y cada R5 es, independientemente, H o CF3.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula X: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : G es ; cada X es, independientemente, 0 u S; cada R1 es, independientemente, o la base libre o forma de sal de -(CH2)n- NH2 o - (CH2)n-NH-C(=NH)NH2, en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4; cada R2 es, independientemente, H, alquilo de Ci-C8, o la base libre o forma de sal de - (CH2)n-NH2 o - (CH2)n-NH-C(=NH)NH2í en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4; cada R3 es, independientemente, H, CF3, C(CH3)3, halo, u OH; y cada R4 es, independientemente, -(CH2)n-NH2 o - (CH2)n-NH-C(=NH)NH2, en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula XI : XI o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: cada X es, independientemente, O, S, o S(=0)2; cada R1 es, independientemente, - (CH2)n-NH2, - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, o -(CH2) n-NH-C (=0) -R4 , en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4, y cada R4 es, independientemente, H, alquilo de C!-C3, o -(CH2)P-NH2, en donde cada p es, independientemente, 1 ó 2; cada R2 es, independientemente, H, halo, CF3, o C(CH3 ) 3 ; y cada V2 es H, y cada V1 es, independientemente, -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es, independientemente, -(CH2)n-NH2 o -(CH2)n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4 ; o cada V1 es H y cada V2 es, independientemente, -S-R5, en donde cada R5 es, independientemente, -(CH2)n-NH2 o -(CH2)n-NH-, C(=NH)NH2, en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula XII : XII o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: cada Y es, independientemente, O, S, o NH; cada R1 es, independientemente, -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4 y cada R2 es, independientemente, H, halo, CF3 , o C(CH3)3.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula XIII: XIII o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: cada R1 es, independientemente, H, alquilo de C^-Cs, alcoxi de Ci-C8, halo, OH, CF3, o CN; cada R2 es, independientemente, -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (= H) NH2 , en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula XIV: XIV o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en cada B es, independientemente - (CH2) n-NH-C (=NH) H2 , en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4 , ; y cada X es, independientemente, 0 u S.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula XV: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en o alquilo de Ci_i0; R2"s H o alquilo de Ci-i0 y m es 1 ó 2.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula XVI : XVI o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: R1 es H o alquilo de Ci-8; y R2 es H o alquilo de Ci-8.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula XVII : XVII o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: R1 es H o alquilo de Ci-8; y R2 es H o alquilo de Ci-8.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula XVIII: R1- [ -X-Ai~Y-X-A2 -Y- ] m-R2 XVIII o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: cada X es, independientemente, NR8, -N (R8) N (R8) - , 0, o S; cada Y es, independientemente, C=0, C=S, 0=S=0, C(=0)C(=0)-, o -CRaR -; Ra y Rb son cada uno, independientemente, hidrógeno, un grupo PL, o un grupo NPL; cada R8 es, independientemente, hidrógeno o alquilo; A! y A2 son cada uno, independientemente, arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido, en donde ?? y A2 está, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más grupos PL, uno o más grupos NPL, o una combinación de uno o más grupos PL y uno o más grupos NPL; o cada Ai es, independientemente, arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido, y cada A2 es cicloalquilo de C3 a C8 o -(CH2)q-, en · donde q es de 1 a 7, en donde A± y A2 está, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más grupos PL, uno o más grupos NPL, o una combinación de uno o más grupos PL y uno o más grupos NPL; o cada A2 es arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido, y cada Ai es un cicloalquilo de C3 a C8 o -(CH2)q-, en donde q es de 1 a 7, en donde Ax y A2 son cada uno, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más grupos PL, uno o más grupos NPL, o una combinación de uno o más grupos PL y uno o más grupos NPL; R1 es hidrógeno, un grupo PL, o un grupo NPL, y R2 es -X-Ai-Y-R11, en donde R11 es hidrógeno, un grupo PL, o un grupo NPL; o R1 y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, un grupo PL, o un grupo NPL; o Ri y R2 juntos son un enlace individual; o R1 es -Y-A2-X-R12 , en donde R12 es hidrógeno, un grupo PL, o un grupo NPL, y R2 es hidrógeno, un grupo PL, o un grupo NPL; cada grupo NPL es, independientemente, -B(OR4)2 o - (NR3')qlNPL-UNPL-LKNPL- (NR3")q2NPL-R4' , en donde: R3, R3', y R3" son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo o alcoxi; R4 y R4' son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde cada uno del alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, alquilo, halo, o haloalquilo; cada UNPL está, independientemente, ausente u 0, S, S(=0), S(=0)2, NR3, -C(=0)-, -C(=0)-NR3-, -C (=0) -N=N-NR3- , -C (=0) -NR3-N=N- , -N=N-NR3- , -C (=N-N (R3 ) 2) - , -C(=NR3)-, -C(=0)0-, -C(=0)S-, -C(=S)-, -0-P(=0)20-, -S-C=N-, o -C (=0) -NR3-0- , en donde los grupos con dos términos químicamente no equivalentes pueden adoptar ambas posibles orientaciones; cada LKNPL es, independientemente, -(CH2)pNPL- o alquileno de C2-8, en donde cada uno de -(CH2)pNPL y alquileno de C2-a está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, hidroxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, o alquilo cada pNPL es, independientemente, un número entero de 0 a 8; qlNPL y q2NPL son cada uno, independientemente, 0, 1, ó 2; cada grupo PL es, independientemente, halo, hidroximetoximetilo, metoxietoximetilo, polioxietileno, o - (NR5 ' ) qlpL-UPL-LKPIj- (NR5" )q2PL-V, en donde: R5, R5' , y R5" son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo o alcoxi; cada UPL es, independientemente, o está ausente u 0, S, S(=0), S(=0)2, NR5, -C(=0)-, -C(=0) -NR5-, -C (=0) -N=N-NR5- , -C (=0) -NR5-N=N- , -N=N-NR5-, -C(=N-N(R5)2) -, -C(=NR5)-, -C(=0)0-, -C(=0)S-, -C(=S)-, -0-P(=0)20-, -S-C=N-, o -C(=0)- R5-0-, en donde los grupos con dos términos químicamente no equivalentes pueden adoptar cualquiera de las dos posibles orientaciones; cada V es, independientemente, nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alcoxi, alquilti'o, alquidamino, dialquilamino, -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, -C ( =0) H (CH2 ) PNH2 en donde p es de 1 a 5, -C (=0) NH (CH2) pNHC (=NH) NH2 en donde p es de 1 a 5, C(=0)NH(CH2)pNHC(=0)NH2 en donde p es de 1 a 5, -NHC(=0)- alquilo, - (CH2CH2NH2) 2 diazamino, amidino, guanidino, ureido, carbamoilo, -C(=0)OH, -C(=0)OR°, -C (=0) H-OH, -O-NH-C(=NH)NH2, -NH-S (=0) 20H, S(=0)20H, NRdRe, semicarbazona, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo, en donde cada uno del arilo y cicloalquilo está sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada uno del heterocicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, y en donde cada uno de los sustituyentes para el arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo es, independientemente, nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, -NH(CH2)p H2 en donde p es de 1 a 5, -N (CH2CH2NH2) 2 diazamino, amidino, guanidino, ureido, carbamoilo, -C(=0)OH, -C(=0)OR , -C(=0)NH-OH, -0-NH-C (=NH)NH2, -NH-S (=0) 20H, S(=0)20H, NRdRe, semicarbazona, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo ; cada R° es, independientemente, alquilo de C1-6, haloalquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6» arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, OH, amino, halo, alquilo de Ci-6, haloalquilo de C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo; Rd y Re son, independientemente, H, alquilo de Ci_6, haloalquilo de Ci_ 6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno del alquilo de Ci_ 6, haloalquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido por OH, amino, halo, Ci-6 alquilo, Ci_6 haloalquilo, C 1-6 haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo; o Rd y Re junto con el átomo Nm al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 , 5, 6, 7, u 8 miembros; cada LKPL es, independientemente, -(CH2)ppL- o C2-8, en donde cada uno de -(CH2)PNPL- y alquenileno de C2-8 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, hidroxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, o alquilo; cada pPL es, independientemente, un número entero de 0-8; qlPL y q2PL son cada uno, independientemente, 0, 1 ó 2 ; y m es un número entero de 1 a aproximadamente 20.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula XIX : R1- [-X-A1-X-Y-A2-Y-] m-R2 XIX o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: cada X es, independientemente, NR8, 0, S, -N (R8) N (R8) - , -N(R8) - (N=N) - , - (N=N) -N(R8) -, -C (R7R7' ) NR8- , -C(R7R7')0-, o -C(R7R7')S-,- cada Y es, independientemente, C=0, C=S, 0=S=0, -C(=0)C(=0)-, C(R6R6')C=0, o C(R6R6')C=S; cada R8 es, independientemente, hidrógeno o alquilo; cada R7 y cada R7' son, independientemente, hidrógeno o alquilo; o R7 y R7' juntas forman -(CH2)p-, en donde p es de 4 a 8; cada R6 y cada R6 son, independientemente, hidrógeno o alquilo; o R6 y R6' juntos forman - (CH2) 2NR12 (CH2) 2- / en donde R12 es hidrógeno, -C(=N)CH3, o - C ( =NH) - H2 ; A1 y A2 son cada uno, independientemente, arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido, en donde ?? y A2 están cada uno, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más grupos PL, uno o más grupos NPL, o una combinación de uno o más grupos PL y uno o más grupos NPL; o cada A2 es, independientemente, arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido, y cada Ax está, independientemente, cicloalquilo de C3 a C8 opcionalmente sustituido, en donde Ax y A2 está cada uno, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más grupos PL, uno o más grupos NPL, o una combinación de uno o más grupos PL y uno o más grupos NPL; ¾ es hidrógeno, un grupo PL, o un grupo NPL, y R2 es -X-Ai-X-R1, en donde Ai es como se define anteriormente y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos PL, uno o más grupos NPL, o una combinación de uno o más grupos PL y uno o más grupos NPL; o R1 es hidrógeno, un grupo PL, o un grupo NPL, y R2 es -X-A'-X-Ri, en donde A1 es cicloalquilo C3 a C8, arilo o heteroarilo y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos PL, uno o más grupos NPL, o una combinación de uno o más grupos PL y uno o más grupos NPL; o R1 es -Y-A2-Y-R2, y cada R2 es, independientemente, hidrógeno, un grupo PL, o un grupo NPL; o R1 es -Y-A' y R2 es -X-A1 , en donde cada A ' es, independientemente, cicloalquilo de C3 a Ce, arilo o heteroarilo y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos PL, uno o más grupos NPL, o una combinación de uno o más grupos PL y uno o más grupos NPL; o R1 y R2 son, independientemente, un grupo PL o un grupo NPL; o R1 y R2 juntos forman un enlace individual; cada NPL es, independientemente, -B (OR4) 2 o - (NR3 ' ) qlNPL-UNPL-LKNPL- (NR3 ")q2NPL-R4'/ en donde: R3, R3 , y R3" son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo o alcoxi; R4 y R4' son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, y heteroarilo, en donde cada uno del alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo o halo; cada U es, independientemente, o está ausente u 0, S, S(=0), S(=0)2, NR3 , -C(=0)-, -C(=0)-NR3-, -C(=0) -N=N-NR3-, -C (=0) -NR3-N=N- , -N=N-NR3-, -C (=N-N (R3) 2) - , -C(=NR3)-, -C(=0)0-, -C(=0)S-, -C(=S)-, -0-P(=0)20-, -S-C=N-, o -C (=0) -NR3-0- , en donde los grupos con dos términos químicamente no equivalentes pueden adoptar ambas posibles orientaciones; cada LKNPL es, independientemente, - (CH2)PNPL- O alquenileno de C2-8, en donde cada uno de -(CH2)pNPL- y alquenileno de C2.8 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, hidroxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, o alquilo; cada pNPL es, independientemente, un número entero de 0 a 8; qlNPL y q2NPL son cada uno, independientemente, 0, 1 ó 2 ; cada PL es, independientemente, halo, hidroximetoximetilo, metoxietoximetilo, polioxietileno, o - (NR5' ) q2PL-UPL-LKPL- (NR5' )Q2PL- , en donde: R5, R5', y R5" son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo, y alcoxi; cada UPL es, independientemente, o está ausente u O, S, S(=0), S(=0)2, NR5, -C(=0)-, -C(=0)-NR5-, -C (=0) -N=N-R5- , -C(=0)-NR5-N=N-, -N=N-NR5- , -C (=N-N (R5) 2) - , -C(=NR5)-, -C(=0)0-, -C(=0)S-, -C(=S)-, -0-P(=0)20-, -S-C=N-, o -C (=0) -NR5-0- , en donde los grupos co dos términos químicamente no equivalentes pueden adoptar cualquiera de las dos posibles orientaciones; cada V es, independientemente, nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, -NH(CH2) l5NH2 en donde p es de 1 a 5, -C (=0) H (CH2) PNH2 en donde p es de 1 a 5, -C(=0)NH(CH2)pNHC(=NH)NH2 en donde p es de 1 a 5, C(=0)NH(CH2)pNHC(=0)NH2 en donde p es de 1 a 5, -NHC(=0)-alquilo, - (CH2CH2NH2) 2, diazamino, amidino, guanidino, ureido, carbamoilo, -C(=0)0H, -C(=0)0Rc, -C(=0)NH-0H, -0-NH-C(=NH)NH2, -NH-S (=0) 20H, S(=0)20H, NRdRe, semicarbazona , arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo, en donde cada uno del arilo y cicloalquilo está sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada del heterocicloalquilo, y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, y en donde cada uno de los sustituyentes para el arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo es, independientemente, nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, -NH(CH2)pNH2 en donde p es de 1 a 5, -N (CH2CH2NH2) 2 , diazamino, amidino, guanidino, ureido, carbamoilo, -C(=0)0H, -C(=0)0Rc, -C(=0)NH-OH, -0-NH-C(=NH)NH2, -NH-S (=0) 20H, S(=0)20H, NRdRe, semicarbazona, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo ; cada LKPL es, independientemente, -(CH2)pPL- o alquenileno de C2-8/ en donde cada uno del -(CH2)PNPL- y alquenileno de C2-a está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, hidroxilo, aminoalquilo , hidroxialquilo, o alquilo; cada pPL es, independientemente, un número entero de 0 a 8; qlPL y q2PL son cada uno, independientemente, 0, 1 ó 2; y m es un número entero de 1 a aproximadamente 20.
La presente invención también -proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula XX: Y-[-X-ArY-X-A Y-]mI1-R 2a Y-[-X-A,-Y-X-A2-Y-]ml2-R2b XX o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: cada X es, independientemente, NR8; cada Y es C=0; cada R8 es, independientemente, hidrógeno o alquilo; cada A2 es arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido, y cada Ai es -(CH2)q~, en donde q es de 1 a 7 , en donde ?? y A2 son cada uno, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más grupos PL, uno o más grupos NPL, o una combinación de uno o más grupos PL y uno o más grupos NPL; R2 y R2a son cada uno, independientemente, hidrógeno, un grupo PL, un grupo NPL o -X-Al -Y-R^ , en donde Ri 1 es hidrógeno, un grupo PL, o un grupo NPL; L1 es alquileno de Ci-i0 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, alquilo, halo, haloalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, V, o -(CH2)pPL-V, en donde pPL es un número entero de 1 a 5; cada grupo NPL es, independientemente, B(OR4)2 o - (NR3')qlNPL-UNPL-LKNPL- (NR3")q2NPL-R4' ,en donde: R3 , R3', y R3" son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo o alcoxi; R4 y R4' son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde cada uno del alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, alquilo, halo, o haloalquilo ; cada UNPL está, independientemente, ausente u O, S, S(=0), S(=0)2) NR3 , -C(=0)-, -C(=0)-NR3-, - C (=0) -N=N-NR3- , -C (=0) -NR3-N=N- , -N=N-NR3-, -C (=N-N (R3) 2) - , - C(=NR3)-, -C(=0)0-, -C(=0)S-, -C(=S)-, -0-P(=0)20-, -S-C=N-, o -C (=0) -NR3-0- , en donde los grupos con dos términos químicamente no equivalentes pueden adoptar ambas posibles orientaciones; cada LKNPL es, independientemente, -(CH2)pNPL- y alquenileno de C2-A, en donde cada de -(CH2)pNPL y alquenileno de C2-8 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, hidroxilo, aminoalquilo , 'hidroxialquilo, o alquilo; cada pNPL es, independientemente, un número entero de 0 a 8; qlNPL y q2NPL son cada uno, independientemente, 0, 1 ó 2; cada grupo PL es, independientemente, halo, hidroximetoximetilo, metoxietoxi metilo, polioxietileno, o - (NR5 ' ) qlPL-UPL-LKPL- (NR5 ")q2PL- , en donde: R5, R5' , y R5" son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo o alcoxi; cada UPL está, independientemente, ausente u 0, S, S(=0), S(=0)2, NR5, C(=0)-, -C(=0)-NR5-, -C (=0) -N=N-NR5- , -C (=0) -NR5-N=N- , -N=N-NR5-, -C(=N-N(R5)2) -, -C(=NR5)-, -C(=0)0-, -C(=0)S-, -C(=S)-, -0-P(=0)20-, -S-C=N-, o -C (=0) -NR5-0- , en donde los grupos con dos términos químicamente no equivalentes pueden adoptar cualquiera de las dos posibles orientaciones; cada V es, independientemente, nitro, ciano, amino, halo, hidroxi , alcoxi, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, -NH (CH2) pNH2 en donde p es de 1 a 5, -C ( =0) H (CH2 ) pNH2 en donde p es de 1 a 5, -C(=0)NH(CH2)pNHC(=NH)NH2 en donde p es de 1 a 5 , C (=0)NH(CH2) pNHC (=0)NH2 en donde p es de 1 a 5, -NHC(=0)-alquilo, - (CH2CH2NH2) 2 , diazamino, amidino, guanidino, ureido, carbamoilo, -C(=0)0H, -C(=0)0Rc, -C(=0)NH-0H, -0-NH-C(=NH)NH2, -NH-S (=0)20H, S(=0)20H, NRdRe, semicarbazona , arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo, en donde cada uno del arilo y cicloalquilo está sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada uno del heterocicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, y en donde cada uno de los sustituyentes para el arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo es, independientemente, nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, -N (CH2CH2NH2) 2 , diazaraino, amidino, guanidino, ureido, carbamoilo, -C(=0)OH, -C(=0)O c, -C(=0)NH-OH, -O-NH-C (=NH)NH2, -NH-S (=0) 20H, S(=0)20H, NRdRe, semicarbazona, aminosulfonilo, aminoalcoxi , aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo ; cada Rc es, independientemente, alquilo de Ci-6, haloalquilo de C1-6/ alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, OH, amino, halo, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo; Rd y Re are, independientemente, H, alquilo de C1-6, haloalquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo, en donde cada del alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2_6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo; 'heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido por OH, amino, halo, alquilo de C1-6, haloalquilo de Ci-6, haloalquilo de C2-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo; o Rd y Re junto con el átomo N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 , 5, 6, 7, u 8 miembros; cada LKPL es, independientemente, -(CH2) PL~ O alquenileno de C2-s, en donde cada del -(CH2)PNPL- y alquenileno de C2-8 está opcionalmente sustituido con uno o más sust ituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, hidroxilo, aminoalquilo , hidroxialquilo , o alquilo; cada pPL es, independientemente, un número entero de 0 a 8; qlPL y q2PL son cada uno, independientemente, 0, 1 ó 2; mil es un número entero de 1 a aproximadamente 20; y ml2 es un número entero de 1 a aproximadamente 20.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula XXI : R1- [-X-A1-Y-X-A2-Y-]ML3-X-L1-Y- [ -X-AÍ - Y-X-A2 - Y- ] mi4 -R2 XXI o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: cada X es, independientemente, NR8; cada Y es C=0; cada R8 es, independientemente, hidrógeno o alquilo; cada A2 es arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido, y cada Ai es -(CH2)q-, en donde q es de 1 a 7, en donde y A2 está cada uno, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más grupos PL, uno o más grupos NPL, o una combinación de uno o más grupos PL y uno o más grupos PL; Ri es hidrógeno, un grupo PL, o un grupo NPL, y R2 es -X-Ai-Y-R11, en donde R11 es hidrógeno, un grupo PL, o un grupo NPL; o R1 y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, un grupo PL, o un grupo NPL; o R1 y R2 juntos son un enlace individual; o R1 es -Y-A2-X-R12, en donde R12 es hidrógeno, un grupo PL, o un grupo NPL, y R2 es hidrógeno, un grupo PL, o un grupo NPL; L1 es cicloalquileno de (-?_10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, alquilo, halo, haloalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, V, o -(CH2)pPL-V en donde pPL es un número entero de 1 a 5; cada V es, independientemente, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, -NH(CH2)pNH2 en donde p es de 1 a 5, -C (=0) NH (CH2) PNH2 en donde p es de 1 a 5, -C(=0)NH(CH2)pNHC(=NH)NH2 en donde p es de 1 a 5, C(=O)NH(CH2)pNHC(=0)NH2 en donde p es de 1 a 5, -NHC(=0)-alquilo, - (CH2CH2NH2) 2 , guanidino, amidino, ureido, carbamoilo, -C(=0)0H, -C(=0)0Rc, -C(=0)NH-0H, -0-NH-C (=NH) H2 , -NH-S (=0) 20H, S(=0)20H, NRdRe, un grupo arilo sustituido, heterocicloalquilo, o heteroarilo, en donde cada de heterocicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, halo, ciano, nitro, hidroxi, -NH(CH2)pNH2 en donde p es de 1 a 5, N (CH2CH2NH2) 2 , amidino, guanidino, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo; y en donde el grupo arilo sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, halo, ciano, nitro, hidroxi, -NH(CH2)pNH2 en donde p es de 1 a 5, (CH2CH2NH2) 2 / amidino, guanidino, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo; cada grupo NPL es, independientemente, B(OR4)2 o - (NR3')qiNPL-UNPL-LKNPL- (NR3")q2NPL-R4> en donde: R3 , R3' , y R3" son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo o alcoxi; R4 y R4' son cada uno, independientemente, hidrógeno, 'alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde cada uno del alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, alquilo, halo, o haloalquilo; cada UNPL está, independientemente, ausente u O, S, S(=0), S(=0)2, NR3 , -C(=0)-, -C(=0)-NR3-, - C (=0) -N=N-NR3- , -C (=0) -NR3-N=N- , -N=N-NR3-, -C (=N-N (R3) 2) - , - C(=NR3)-, -C(=0)0-, -C(=0)S-, -C(=S)-, -0-P(=0)20-, -S-C=N-, o -C (=0) -NR3-0- , en donde los grupos con dos términos ¦ químicamente no equivalentes pueden adoptar ambas posibles orientaciones; cada LKNPL es, independientemente, -(CH2)pNPL- o alquenileno de C2-8, en donde cada uno de -(CH2)pNPL y alquenileno de C2-8 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, hidroxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, o alquilo; cada pNPL es, independientemente, un número entero de 0 a 8; qlNPL y q2NPL son cada uno, independientemente, 0, 1 ó 2; cada grupo PL es, independientemente, halo, hidroximetoximetilo, metoxietoximetilo, polioxietileno, o - (NR5' ) qiPL-UPL-LKPL- (NR5")q2PL-V, en donde: R5, R5' , y R5" son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo o alcoxi; cada UPL está, independientemente, ausente u O, S, S(=0) , S(=0)2, NR5 , -C(=0)-, -C(=0)-NR5-, -C (=0) -N=N-NR5- , -C (=0) -NR5-N=N- , -N=N-NR5-, -C(=N-N(R5)2) -, -C(=NR5)-, -C(=0)0-, -C(=0)S-, -C(=S)-, -0-P(=0)20-, -S-C=N-, o -C (=0) -NR5-0- , en donde los grupos con dos términos químicamente no equivalentes pueden adoptar cualquiera de las dos posibles orientaciones; cada Rc es, independientemente, CiA alquilo, haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, OH, amino, halo, alquilo de C1-6, haloalquilo de Cr-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo; Rd y Re son, independientemente, H, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2 -e , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo, en donde cada del alquilo de .& l haloalquilo de (-?_6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido por OH, amino, halo, alquilo de Ci-6, haloalquilo Ci-6, haloalquilo de C2-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rd y Re junto con el átomo N, al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 , 5, 6, 7, u 8 miembros; cada LKPL es, independientemente, -(CH2)pPL- O alquenileno de C2-8, en donde cada de -(CH2)pNPL- y alquenileno de C2-8 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, hidroxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, o alquilo; cada pPL es, independientemente, un número entero de 0 a 8; qlPL y q2PL son cada uno, independientemente, 0, 1 ó 2 ; ml3 es un número entero de 1 a aproximadamente 10; y ml4 es un número entero de 1 a aproximadamente 10'.— La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula XXII: Rl- [-X-A!-X-Z-Y-A2-Y-Z]m-R2 XXII o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: X es NR8, -NR8NR8- , C=0, u 0; Y es NR8, -NR8NR8-, C=0, S, u 0; R8 es hidrógeno o alquilo; Z es C=0, C=S, 0=S=0, -NR8NR8-, o -C (=0) C (=0) - ; A1 y A2 are, independientemente, arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido, en donde Ai y A2 están, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más grupos polares (PL) , uno o más grupos no polares (NPL) , o una combinación de uno o más grupos polares (PL) y uno o más grupos no polares (NPL) ; R1 es (i) hidrógeno, un grupo polar (PL) , o un grupo no polar (NPL) , y R2 es -X-Ai-X-Rx, en donde Ai es como se define anteriormente y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos polares (PL) , uno o más grupos no polares (NPL) , o una combinación de uno o más grupos polares (PL) y uno o más grupos no polares (NPL) ; o (ii) hidrógeno, un grupo polar (PL) , o un grupo no polar (NPL) , y R2 es -X-Ai-X-Z-Y-As-Y-R1, en donde Ax y A2 son como se define anteriormente, y cada de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos polares (PL) , uno o más grupos no polares (NPL) , o una combinación de uno o más grupos polares (PL) y uno o más grupos no polares (NPL) ; o (iii) hidrógeno, un grupo polar (PL) , o un grupo no polar (NPL), y R2 es -X-A'-X-R1, en donde A ' es arilo o heteroarilo y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos polares (PL) , uno o más grupos no polares (NPL) , o una combinación de uno o más grupos polares (PL) y uno o más grupos no polares (NPL) ; o (iv) hidrógeno, un grupo polar (PL) , o un grupo no polar (NPL) , y R2 es -?-? -?-?-?-?' -Y-R1, en donde Ax es como se define anteriormente, A' es arilo o heteroarilo, y cada uno de Ai y A1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos polares (PL) , uno o más grupos no polares (NPL) , o una combinación de uno o más grupos polares (PL) y uno o más grupos no polares (NPL) ; o (v) -Z-Y-A' y R2 es hidrógeno, un grupo polar (PL) , o un grupo no polar (NPL) , en donde A' es arilo o heteroarilo y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos polares (PL) , uno o más grupos no polares (NPL) , o una combinación de uno o más grupos polares (PL) y uno o más grupos no polares (NPL) ; o (vi) -Z-Y-A', y R2 es -X-A" , en donde A' y A" are, independientemente, arilo o heteroarilo, y cada of A y A está opcionalmente sustituido con uno o más grupos polares (PL) , uno o más grupos no polares (NPL) , o una combinación de uno o más grupos polares (PL) y uno o más grupos no polares (NPL) ; o (vii) R1 y R2 son, independientemente-, un grupo polar- (PL) o un grupo no polar (NPL); o (viii) R1 y R2 juntos forman un enlace individual; NPL es un grupo no polar independientemente seleccionado de -B(OR )2 y - (NR3- )qlNpL-UNPL- (CH2)pNPL- (NR3")q2MpL-R4' , en donde: R3, R3', y R3" son, independientemente, seleccionados de hidrógeno, alquilo, y alcoxi; R4 y R4' son, independientemente, seleccionados de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, y heteroarilo, y cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo o halo; UNPL está ausente o seleccionado de 0, S, S(=0), S(=0)2, NR3 , -C(=0)-, -C(=0)-N=N-NR3-, -C(=0) -NR3-N=N-, -N=N-NR3-, -C (=N-N (R3) 2) - , -C(=NR3)-, -C(=0)0-, -C(=0)S-, -C(=S)-, -0-P(=0)20-, -R30-, -R3S-, -S-C=N-, y -C (=0) -NR3-0- , en donde los grupos con dos términos químicamente no equivalentes pueden adoptar ambas posibles orientaciones; la cadena alquileno -(CH2)PNPL- está opcionalmente sustituida con uno o más grupos amino o hidroxi, o está insaturada; pNPL es de 0 a 8; qlNPL y q2NPL son, independientemente, 0, 1 ó 2 ; PL es un grupo polar seleccionado de halo, hidroximetoximetilo, metoxietoximetilo, poliox'ietileno, y - (NR5 ' ) qipL-UPL- (CH2) pPL-N 5' ) q2PL-V, en donde: R5, R5', y R5" son, independientemente, seleccionados de hidrógeno, alquilo, y alcoxi; UPL está ausente o seleccionado de 0, S, S(=0), S(=0)2, NR5, -C(=0)-, -C(=0) -N=N-NR5-, -C(=0)-NR5-N=N-, -N=N-NR5-, -C (=N-N (R5) 2) - , -C(=NR5)-, -C(=0)0-, C(=0)S-, -C(=S)-, -0-P(=0)20-, -R50-, -R5S-, -S-C=N-, y -C (=0) -NR5-0- , en donde los grupos con dos términos químicamente no equivalentes pueden adoptar ambas posibles orientaciones; V es seleccionado de nitro, ciano, amino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 á 4, -N (CH2CH2NH2) 2 / diazamino, amidino, guanidino, guanilo, semicarbazona , arilo, heterociclo, y heteroarilo, cualquiera de éstos está opcionalmente sustituido con uno o más of amino, halo, ciano, nitro, hidroxi, -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 4, N (CH2CH2NH2) 2 amidino, guanidino, guanilo, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo; la cadena alquileno -(CH2)PPL- está opcionalmente sustituida con uno o más grupos amino o hidroxi, o está insaturada; pPL es de 0 a 8; qlPL y q2PL son, independientemente, 0, 1 ó 2 ; y m es 1 a aproximadamente 20.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula XXIII: R1- [-Ai-W-A2-W-]m-R2 XXIII o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: Ai y A2 son, independientemente, arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido, en donde: (i) Ai y A2 están, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más grupos polares (PL) , uno o más grupos no polares (NPL) , o una combinación de uno o más grupos polares (PL) y uno o más grupos no polares (NPL) ; o (ii) uno de Ai o A2 es como se define anteriormente y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos polares (PL) , uno o más grupos no polares (NPL) , o una combinación de uno o más grupos polares (PL) y uno o más grupos no polares (NPL) ; y el otro de Ai o A2 es el grupo - C=C (CH2) PC=C- , en donde p es de 0 a 8, y la cadena alquileno -(CH2)P- está opcionalmente sustituida con uno o más grupos amino o hidroxilo; W está ausente, o representa -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH- , o -C=C-; R1 es (i) hidrógeno, un grupo polar (PL) , o un grupo no polar (NPL) , y R2 es -??-R1, en donde Ai es como se define anteriormente y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos polares (PL) , uno o más grupos no polares (NPL) , o una combinación de uno o más grupos polares (PL) y uno o más grupos no polares (NPL) ; o (ii) hidrógeno, un grupo polar (PL) , o un grupo no polar (NPL) , y R2 es -Ai-W-A2-R1, en donde cada de Ax y A2 es como se define anteriormente y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos polares (PL) , uno o más grupos no polares (NPL) , o una combinación de uno o más grupos polares (PL) y uno o más grupos no polares (NPL) ; o (iii) A'-W- y R2 es -Ai-W-A' , en donde A' es arilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido · con uno o más grupos polares (PL) , uno o más grupos no polares (NPL) , o una combinación de uno o más grupos polares (PL) y uno o más grupos no polares (NPL) ; o (iv) A'-W- y R2 es -A', en donde A1 es arilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos polares (PL) , uno o más grupos no polares (NPL) , o una combinación de uno o más grupos polares (PL) y uno o más grupos no polares (NPL) ; o (iv) R1 y R2 juntos forman un enlace individual; NPL es un grupo no polar independientemente seleccionado de -B(OR4)2 o - (NR31 ) qiNPL-UWL-(CH2) PNPL- (NR3") Q2NPL- 4, en donde : R3, R3', y R3" son, independientemente, seleccionados de hidrógeno, alquilo, y alcoxi; R4 es seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, y heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo o halo; UNPL está ausente o seleccionado de 0, S, S(=0), S(=0)2, NR3, -(C=0)-, - (C=0) -N=N-NR3-, - (C=0) -NR3-N=N- , -N=N-NR3-, -C(=N-N(R3)2) -, -C(=NR3)-, -C(=0)0-, -C(=0)S-, -C(=S)-, -0-P(=0)20-, -R0-, -R3S-, -S-C=N- y - (C=0) -NR3-0- , en donde los grupos con dos términos químicamente no equivalentes pueden adoptar ambas posibles orientaciones; la cadena alquileno -(CH2)pNPL- está opcionalmente sustituida con uno o más grupos alquilo, amino o hidroxilo, o la cadena alquileno está insaturada; pNPL es de 0 a 8; qlNPL y q2NPL son, independientemente, de 0 a 2; PL es un grupo polar seleccionado de halo, hidroximetoximetilo, metoxietoximetilo, polioxietileno, y - (NR5 ' ) qlPL-UPL- (CH2) pPL- (NR5 ' ) q2PL-V( en donde: R5, R5' , y R5" son, independientemente, seleccionados de hidrógeno, alquilo, y alcoxi; UPL está ausente o seleccionado de O, S, S(=0), S(=0)2, NR5, -(C=0)-,. - (C=0) -N=N-NR5-, - (C=0) -NR5-N=N-, -N=N-NR5-, -C (=N-N (R5) 2) - , -C(=NR5)-, -C(=0)0-, -C(=0)S-, -C(=S)-( -0-P(=0)20-, -R50-, -R5S-, -S-C=N-, .y -(C=0) -NR5-0- , en donde los grupos con dos términos químicamente no equivalentes pueden adoptar ambas posibles orientaciones; V es seleccionado de nitro, ciano, amino, hidroxilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, NH(CH2)pNH2, -N (CH2CH2NH2) 2 , diazamino, amidino, guanidino, guanilo, semicarbazona, arilo, heterociclo, y heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más of amino, halo, ciano, nitro, hidroxilo, NH(CH2)pNH2, -N (CH2CH2NH2) 2 , amidino, guanidino, guanilo, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo ; la cadena alquileno -(CH2)PPL-está opcionalmente sustituida con uno o más grupos amino o hidroxilo, o la cadena alquileno está insaturada; pPL es de 0 a 8; qlPL y q2PL son, independientemente, de 0 a 2 ; y m es de 1 a aproximadamente 25.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente -efecti a de un compuesto de la Fórmula XXIV: R' -X-Ai-X-Y-A2-Y-X-Ai-X-R2 XXIV o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: X es NR , 0, S, o -N (R ) N (R ) - ; Y es C=0, C=S, o 0=S=0; R8 es hidrógeno o alquilo; ? y A2 son, independientemente, arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido, en donde Ax y A2 están, independientemente, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos polares (PL) , uno o más grupos no polares (NPL) , o una combinación de uno o más grupos polares (PL) y uno o más grupos no polares (NPL) ; R1 es un grupo polar (PL) o un grupo no polar (NPL) ; R2 es R1; NPL es un grupo no polar independientemente seleccionado de -B(OR4)2 y - ( R31 ) qlNPI,-UNPL-(CH2)PNPL- (NR3" ) Q2 PL-R4' , en donde: R3, R3', y R3" son, independientemente, seleccionados de hidrógeno, alquilo, y alcoxi; R4 y R4' son, independientemente, seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, y heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo o halo; UNPL está ausente o seleccionado de O, S, S(=0), S(=0)2, NR3, -C(-O)-, -C (=0) -N=N-NR3- , -C(=0) -NR3-N=N-, -N=N-NR3 - , -C(=N-N(R3)2) -, -C(=NR3)-, -C(=0)0-, -C(=0)S-, -C(=S)-, -0-P(=0)20-, -R30-, -R3S-, -S-C=N-, y -C (=0) -NR3-0- , en donde los grupos con dos términos químicamente no equivalentes -pueden adoptar ambas posibles orientaciones; la cadena alquileno -(CH2)pNPL- está opcionalmente sustituida con uno o más grupos amino o hidroxi , o está insaturada; pNPL es de 0 a 8 ; qlNPL y q2NPL son, independientemente, 0, 1 ó 2 ,- PL es un grupo polar seleccionado de halo, hidroximetoximetilo, metoxietoximetilo, polioxietileno, y - (NR5' ) qlPL-UPL- (CH2) ppL-(NR5") q2pL-V, en donde: R5, R5' , y R5" son, independientemente, seleccionados de hidrógeno, alquilo, y alcoxi; UPL está ausente o seleccionado de 0, S, S(=0), S(=0)2, NR5, -C(=0)-, -C (=0) -N=N-NR5- , -C (=0) -NR5-N=N- , -N=N-NR5-, -C (=N-N (R5) 2) - , -C(=NR5)-, -C(=0)0-, -C(=0)S-, -C(=S)-, -0-P(=0)20-, -R50- , -R5S-, -S-C=N-, y -C (=0) -NR5-0- , en donde los grupos con dos términos químicamente no equivalentes pueden adoptar ambas posibles orientaciones; V es seleccionado de nitro, ciano, amino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, -NH (CH2) pNH2 en donde p es de 1 a 4, N (CH2CH2NH2) 2 , diazamino, amidino, guanidino, guanilo, semicarbazona, arilo, heterociclo y heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más of amino, halo, ciano, nitro, hidroxi, -NH (CH2) pNH2 en donde p es de 1 a 4, -N (CH2CH2NH2) 2 , amidino, guanidino, guanilo, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquil io, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo; la cadena alquileno -(CH2)pPL-está opcionalmente sustituida con uno o más grupos amino o hidroxi, o está insaturada; pPL es de 0 a 8; y qlPL y q2PL son, independientemente, 0, 1 ó 2. - ¦ · . - .
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula XXV: A- (B)nl- (D)ml-H XXV o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: A es el residuo de un agente de transferencia de cadena; B es - [CH2-C (R11) (Bu) ] - , en donde Bn es -Xn-Yn-Zn, en donde Xn es carbonilo (-C(=0)-) o alquileno opcionalmente sustituido; o Xn está ausente; Yn es 0, NH, o alquileno de C1-6 opcionalmente sustituido; o Y1X está ausente; Zxl es -Z11A-ZIIB, en donde ZUA es alquileno, arileno, o heteroarileno , cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido; o Z11A está ausente; y Z1X es -guanidino, -amidino, -N(R3) (R4) , o -N+ (R3) (R4) (R5) , en donde R3 , R , y R5 son, independientemente, hidrógeno, aminoalquilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, o aralquilo; o Zn es piridinio , en donde R81, R911, R921 y R931 son, independientemente, hidrógeno o alquilo; R11 es hidrógeno o alquilo de Ci-4 ; D es - [CH2-C (R21) (D21) ] - , en donde D21 es -X21-Y21-Z21 / en donde X2i es carbonilo (-C(=0)-) o alquileno de C1-6 opcionalmente sustituido; o X2i está ausente; Y2i es 0, NH, o alquileno de Ci-6 opcionalmente sustituido, o Y2i está ausente; Z2I es alquilo, cicloalquilo, alcoxi, arilo, o aralquilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido; R21 es hidrógeno o alquilo de Ci-4; mlf la fracción del mol D, es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.9; y ni, la fracción del mol de B, es 1-mi ; en donde el compuesto es un copolímero aleatorio de B y D, y en donde el copolímero tiene un grado de polimerización de aproximadamente 5 a aproximadamente 50.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente, o composiciones que los comprenden, pueden combinarse con otros agentes terapéuticos, tales como palifermina, o composiciones que los comprenden para el tratamiento y/o¦ revención de mucositis.
En algunas modalidades, los métodos de la presente para tratar y/o prevenir mucositis pueden utilizarse en un paciente que recibe quimioterapia y/o terapia de radiación para cáncer. En algunas modalidades, el paciente está recibiendo o recibirá una alta dosis de quimioterapia antes del trasplante de célula hematopoyética . En algunas modalidades, el paciente está recibiendo o recibirá terapia de radiación para tumores de la cabeza y cuello. En algunas modalidades, el paciente está recibiendo o recibirá terapia de inducción para leucemia. En algunas modalidades, el paciente está recibiendo o recibirá regímenes de acondicionamiento para trasplante de médula espinal. En algunas modalidades, el paciente está experimentando o experimentará la muerte de la célula epitelial basal.
La presente invención también se dirige al uso de los compuestos y composiciones de la invención en la preparación de medicamentos para para tratar y/o prevenir mucositis.
La presente invención también se dirige al uso de los compuestos y composiciones de la invención para tratar y/o prevenir mucositis.
Descripción Detallada de la Invención A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos científicos tienen el mismo significado comúnmente entendido por el experto en la técnica a la cual pertenecen las modalidades descritas.
Como se utiliza en la presente, los términos "que comprende" (y cualquier forma de comprende, tales como "comprende", "que comprende" y "comprendido"), "que tiene", (y cualquiera de tiene, tal como "tiene" y "tiene"), "incluyendo" (y cualquier forma de incluyendo, tales como "incluye" e "incluye"), o "que contiene" (y cualquier forma de conteniendo, tales como "contiene" y "contiene"), son inclusivas o abiertos y no excluyen elementos adicionales, o no enumerados, o pasos de método.
Como se utiliza en la presente, los términos "uno" o "una" significan "al menos uno" o "uno o más" a menos que el contexto claramente indique lo contrario.
Como se utiliza en la presente, el término "aproximadamente" significa que el valor numérico es aproximado y pequeñas variaciones no afectarían significativamente la práctica de las modalidades descritas. Cuando se utiliza una limitación numérica, a menos que se indique lo contrario por el contexto, "aproximadamente" significa que el valor numérico puede variar en +10% y permanecer dentro del alcance de las modalidades descritas.
Como se utiliza en la presente, el término "n-miembros", en donde n es un número entero, típicamente describe el número de átomos que forman el anillo en una porción, en donde el número de átomos que forman el anillo es n. Por ejemplo, piridina es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 6 miembros y tiofeno es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 5 miembros.
Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado que es de cadena recta o ramificada. Un grupo alquilo puede contener de 1 a 20, de 2 a 20, de 1 a 10, de l a 8, de l a 6, de l a 4 , o de 3 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me) , etilo (Et) , propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo) , butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo) , pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo) , y similares.
Como se utiliza en la presente, el término "alquileno" o "alquilenilo" se refiere a un grupo enlazador alquilo divalente. Un ejemplo de un alquileno (o alquilenilo) es metileno o metilenilo (-CH2-) .
Como se utiliza en la presente, el término "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces de carbono-carbono dobles. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, propenilo, ciclohexenilo, y similares.
Como se utiliza en la presente, el término "alquenileno" se refiere a un grupo alquenilo enlazador divalente .
Como se utiliza en la presente, el término "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces de carbono-carbono triples Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo, y similares.
Como se utiliza en presente, el término "alquinilenilo" se refiere a un grupo alquinilo enlazador divalente .
Como se utiliza en la presente, el término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más sustituyentes halógeno. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, CF3, C2F5, CHF2; CCI3, CHC12, C2C15/ CH2CF3, y similares.
Como se utiliza en la presente, el término "arilo" se refiere hidrocarburos aromáticos monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, con 2, 3 ó 4 anillos fusionados). En algunas modalidades, los grupos arilo tienen de 6 a aproximadamente 20 átomos de carbono. En algunas modalidades, los grupos arilo tienen de 6 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, indanilo, indenilo, y similares.
Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo" se refiere a hidrocarburos cíclicos no aromáticos que incluyen grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo ciclados que contiene hasta 20 átomos de carbono que forman el anillo. Los grupos cicloalquilo pueden incluir sistemas anulares mono- o policíclicos tales como sistemas anulares fusionados, sistemas anulares conectados, y sistemas anulares espiro. En algunas modalidades, los sistemas anulares policíclicos incluyen 2, 3, ó 4 anillos fusionados. Un grupo cicloalquilo puede contener de 3 a aproximadamente 15, de 3 a 10, de 3 a 8, de 3 a 6, de 4 a 6, de 3 a 5, o de 5 a 6 átomos de carbono que forman el anillo. Los átomos de carbono que forman el anillo de un grupo cicloalquilo pueden opcionalmente sustituirse por oxo o sulfido. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbomilo, norpinilo, norcarnilo, adamantilo, y similares. También se incluyen en la definición de cicloalquilo las porciones que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (con el que tienen un enlace en común) al anillo cicloalquilo, por ejemplo, derivados benzo o tienilo de pentano, penteno, hexano, y similares (por ejemplo, 2 , 3-dihidro-lH-inden-l-ilo, o 1H-inden-2 (3H) -ona-l-ilo) .
Como se utiliza en la presente, el término "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromático que tiene hasta 20 átomos formadores de anillo y tiene por lo menos un miembro anular' hetéroátomo (átomo formador de anillo) tales como azufre, oxígeno o nitrógeno. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo tiene al menos uno o más átomos formadores de anillo heteroátomos , cada uno de los cuales es, independientemente, azufre, oxígeno o nitrógeno. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, de 1 a 5 , de 1 a 4 , de l a 3, o de l a 2, átomos de carbono como átomos formadores de anillo. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo contiene de3 a 14, 3 a 7, Ó 5 a 6 átomos formadores de anillo. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo tiene de l a 4, de l a 3, o de l a 2 heteroátomos . Los grupos heteroarilo incluyen sistemas monocíclicos y policíclicos (por ejemplo, con 2, 3 o 4 anillos fusionados) . Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo (tales como indol-3-ilo) , pirrilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1 , 2 , 4-tiadiazolilo, isotiazolilo, benzotienilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo, indolinilo, y similares.
Como se utiliza en la presente, el término "heterocicloalquilo" se refiere a heterociclos no aromáticos que tienen hasta 20 átomos formadores de anillo incluyendo ·¦ grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo ciclados, en donde uno o más de los átomos de carbono que forman el anillo es está reemplazado por un heteroátomo tal como un átomo de 0, N, o S. Los grupos heterocicloalquilo pueden ser mono- o policíclicos (por ejemplo, sistemas fusionados, conectados o espiro). En algunas modalidades, los grupos heterocicloalquilo tienen de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, o 3 a aproximadamente 20 átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo contiene de 3 a 14, de 3 a 7, o de 5 a 6 átomos formadores de anillo. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo tiene de 1 a 4, de l a 3, o de l a 2 heteroátomos . En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 3 enlaces dobles. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 2 enlaces triples. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, morfolino, tiomorfolino, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, 2 , 3 -dihidrobenzofurilo, 1 , 3 -benzodioxol , benzo-1 , 4-dioxano, piperidinilo, pirrolidinilo , isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, pirrolidin-2-one-3-ilo, y similares. Además, los átomos de carbono que forman el anillo y heteroátomos de un grupo heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por oxo o sulfido. Por ejemplo, un átomo S formador de anillo puede estar sustituido por 1 ó 2 oxo (de un S (O) o S(0)2) · Para otro ejemplo, un átomo C formador de anillo puede estar sustituido por oxo (de carbonilo) . También se incluyen en la definición de heterocicloalquilo las porciones que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (que tienen un enlace en común) al anillo heterocíclico no aromático incluyendo, pero no limitándose a, derivados piridinilo, tiofenilo, ftalimidilo, naftalimidilo, y benzo de grupos heterociclos tales como indoleno, isoindoleno, 4,5,6,7-tetrahidrotieno [2 , 3 -c] iridin-5- ilo, 5 , 6 -dihidrotieno [2,3-c] piridin-7 (4H) -ona-5-ilo, isoindolin-l-ona-3-ilo, y 3,4-dihidroisoquinolin-1 (2H) -one-3-ilo. Los átomos de carbono y heteroátomos formadores de anillo del grupo heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por oxo o sulfido.
Como se utiliza en la presente, el término "halo" se refiere a grupos halógeno incluyendo, pero no limitándose a fluoro, cloro, bromo, y yodo.
Como se utiliza en la presente, el término "alcoxi" se refiere a un grupo O-alquilo. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi) , t-butoxi, y similares.
Como se utiliza en la presente, el término "haloalcoxi" se refiere a un grupo -O-haloalquilo . Un ejemplo de un grupo haloalcoxi es OCF3.
-Como se utiliza' en la presente, el término "alquiltio" se refiere a un grupo -S-alquilo. Un ejemplo de un grupo alquiltio -SCH2CH3.
Como se utiliza en la presente, el término "arilalquilo" se refiere a un alquilo de Ci-6 sustituido por arilo y "cicloalquilalquilo" se refiere a alquilo de C1-6 sustituido por cicloalquilo.
Como se utiliza en la presente, el término "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo de Ci-6 sustituido por un grupo heteroarilo, y "heterocicloalquilalquilo" se refiere a alquilo de C1-6 sustituido por heterocicloalquilo .
Como se utiliza en la presente, el término "amino" se refiere a NH2 Como se utiliza en la presente, el término "alquilamino" se refiere a un grupo amino sustituido por un grupo alquilo. Un ejemplo de un alquilamino es -NHCH2CH3.
Como se utiliza en la presente, él término "arilamino" se refiere a un grupo amino sustituido por un grupo arilo. Un ejemplo de un alquilamino es -NH(fenilo) .
Como se utiliza en la presente, el término "aminoalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un grupo amino. Un ejemplo de un aminoalquilo es -CH2CH2NH2.
Como se utiliza en la presente, el término "aminosulfonilo" se refiere a -S(=0)2NH2.
Como se utiliza en la presente, el término "aminoalcoxi 11 se refiere a un grupo alcoxi sustituido por un grupo amino. Un ejemplo de un aminoalcoxi es -OCH2CH2NH2.
Como se utiliza en la presente, el término "aminoalquiltio" se refiere a un grupo alquiltio sustituido por un grupo amino. Un ejemplo de un aminoalquiltio es -SCH2CH2NH2.
Como se utiliza en la presente, el término "amidino" se refiere a -C(=NH)NH2.
Como se utiliza en la presente, el término "acilamino" se refiere a un grupo amino sustituido por un grupo acilo (por ejemplo, -0-C(=0)-H o -0-C (=0) -alquilo) . Un ejemplo de un acilamino es -NHC(=0)H o -NHC (=0) CH3. El término "acilamino inferior" se refiere a un grupo amino sustituido por un grupo acilo inferior (por ejemplo, -0-C(=0)-H o -0-C (=0) -alquilo de Ci-6. Un ejemplo de un acilamino inferior es -NHC(=0)H o -NHC(=0)CH3.
Como se utiliza en la presente, el término "carbamoilo" se refiere a -C(=0)-NH2.
Como se utiliza en la presente, el término "ciano" se refiere a -CN.
Como se utiliza en la presente, el término "dialquilamino" se refiere a un grupo amino sustituido por dos grupos alquilo.
Como se utiliza en la presente, el término "diazamino" se refiere a -N(NH2)2- Como se utiliza en la presente, el término "guanidino" se refiere a -NH(=NH)NH2.
Como se utiliza en la presente, el término "heteroarilamino" se refiere a un grupo amino sustituido por un grupo heteroarilo. Un ejemplo de un alquilamino es -NH- (2-piridilo) .
Como se utiliza en la presente, el término "hidroxialquilo" o "hidroxilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un grupo hidroxilo. Los ejemplos de un hidroxilalquilo incluyen, pero no se limitan a, -CH2OH y -CH2CH2OH.
Como se utiliza en la presente, el término "nitro" se refiere a -N02.
Como se utiliza en la presente, el término "semicarbazona" se refiere a = NHC (=0) H2.
Como se utiliza en la presente, el término "ureido" se refiere a -NHC (=0) -NH2.
Como se utiliza en la presente, la frase "opcionalmente sustituido" significa que la sustitución es opcional y por lo tanto incluye ambos átomos y porciones, sin sustituir y sustituidas. Un átomo o porción "sustituida" indica que cualquier hidrógeno en el átomo o porción designada puede ser reemplazado con una selección del grupo sustituyente indicado, siempre que la valencia normal del átomo o fracción designada no se exceda, y que la sustitución resulte en un compuesto estable. Por ejemplo, si un grupo metilo está opcionalmente sustituido, entonces 3 átomos de hidrógeno en el átomo de carbono pueden reemplazarse con grupos sustituyentes .
Como se utiliza en la presente, el término, "compuesto" se refiere a todos los estereoisómeros , tautómeros, e isótopos de los compuestos descritos en la presente invención.
Como se utiliza en la presente, la frase "sustancialmente aislado" se refiere a un compuesto que está al menos parcial o sustancialmente separado del entorno en el cual se formó o detectó.
Como se utiliza en la presente, la frase "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que están dentro del alcance del juicio médico, adecuados para utilizarse en contacto con tejidos de humanos y animales.
Como se utiliza en la presente, el término "animal" incluye, pero no se limita a, vertebrados humanos y no humanos, tales como animales silvestres, domésticos y de granja .
Como se utiliza en la presente, el término "poner en contacto" se refiere juntar una porción indicada en un sistema in vitro o un sistema' in vivo. '¦'·'¦- Como se utiliza en la presente, el término "individual" o "paciente," utilizado de forma intercambiable, se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, tales como ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, puercos, ganado, ovejas, caballos, o primates, tales como humanos .
Como se utiliza en la presente, la frase "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal que se busca en un tejido, sistema, animal, individual o humano mediante un investigador, veterinario, doctos médico u otro especialista clínico.
En varios lugares en la presente especificación, se describen los sustituyentes de los compuestos de la invención en grupos o en intervalos. Se pretende específicamente que la invención incluya todas y cada una de las sub-combinaciones de los miembros de tales grupos e intervalos. Por ejemplo, el término "alquilo de Ci-6" es específicamente previsto para individualmente describir metilo, etilo, alquilo de C3, alquilo de C , alquilo de C5, y alquilo de Ce .
Para los compuestos de la invención en donde aparece una variable más de una vez, cada variable puede ser una porción diferente seleccionada de del grupo Markush que define la variable. Por - ejemplo, en donde se describe una estructura con dos grupos R, puede representar diferentes porciones seleccionadas de los grupos Markush definidos por R. En otro ejemplo, cuando un sustituyente múltiple opcionalmente se designa en la forma: entonces se entiende que el sustituyente R puede aparecer s número de veces en el anillo, y R puede ser una porción diferente en cada aparición. Además, en el ejemplo anterior, en donde la variable T1 se define para incluir hidrógenos, tal como cuando T1 es CH2, NH, etc., cualquier sustituyente flotante tal como R en el ejemplo anterior, puede reemplazar un hidrógeno de la variable T1 así como un hidrógeno en cualquier otro componente no variable del anillo. Además se aprecia que ciertas características de la invención, las cuales, por claridad, se describen en el contexto de modalidades separadas, también pueden ser provistas en combinación en una sola modalidad. Inversamente, varias características de la invención las cuales, por brevedad, se describen en el contexto de una sola modalidad, también pueden ser provistas de manera separada o en cualquier sub-combinación adecuada.
Los compuestos descritos en la presente pueden ser asimétricos (por ejemplo, tener uno o más estereocentros) . Todos los estereoisómeros , tales como enantiómeros y diaestereómeros , pretenden incluirse dentro del alcance de la invención a menos que se indique lo contrario. Los compuestos de la presente invención que contienen átomos de carbono asimétricamente sustituidos pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Los métodos para la preparación de formas ópticamente activas de materiales de partida ópticamente activos se conocen en la técnica, tales como por medio de la resolución de mezclas racémicas o por síntesis de estéreo-selectividad. Muchos isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles C=N, y similares también pueden estar presentes en los compuestos descritos en la presente, y todos los isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos Cis y trans de los compuestos de la presente invención también se incluyen dentro del alcance de la invención y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Cuando un compuesto es capaz de estereoisomerismo o isomerismo geométrico, se designa en su estructura o nombre sin referencia a las configuraciones R/S o cis/trans específicas, pretende que todos estos isómeros estén contemplados.
La resolución de mezclas racémicas de los compuestos puede llevarse a cabo a través de cualquiera de los numerosos métodos conocidos en la técnica, incluyendo, por ejemplo, recristalización fraccional utilizando un ácido de resolución quiral que es un ácido orgánico formador de sal, ópticamente activo. Los agentes de resolución adecuados para los métodos de recristalización fraccional incluyen, pero no se limitan a, ácido ópticamente activos, tales como las formas D y L de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, y varios ácidos alcanforsulfónicos ópticamente activos, tales como ácido ß-alcanforsulfónico . Otros agentes de resolución adecuados para los métodos de cristalización fraccional incluyen, pero no se limitan a, formas estereoisoméricamente puras de a-metilbencilamina (por ejemplo, formas S y R, o formas diaesteroméricamente puras), 2 - feniloglicinol , norefedrina, efedrina, N-metilefedrina , ciclohexiletilamina, 1, 2 -diaminociclohexano, y similares. La resolución de las mezclas racémicas también puede llevarse a cabo por elución en una columna empacada con un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfeniloglicina) . Las composiciones solventes de elución adecuadas pueden determinarse por un experto en la técnica.
Los compuestos de la invención también pueden incluir formas tautoméricas . Las formas tautoméricas resultan del intercambio de un enlace individual con un doble enlace adyacente junto con la migración concomitante de un protón. Las forma tautoméricas incluyen tautómeros prototrópicos que son estados de protonación isoméricos que tiene la misma fórmula empírica y carga total. Los ejemplos de tautómeros prototrópicos incluyen, pero no se limitan a, pares de cetona-enol, pares de amida-ácido imídico, pares de lactama-lactima, pares de amida-ácido imídico, pares de enamina- imina, y formas anulares en donde un protón puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterocíclico incluyendo, pero no limitándose a, 1H- y 3H- imidazole , 1H- , 2H- y 4H-1,2,4-triazole, 1H- y 2H- isoindole , y 1H- y 2H-pirazol . Las formas tautoméricas pueden estar en equilibro o estéricamente bloqueadas en una forma por medio de sustitución apropiada.
Los compuestos de la invención también incluyen hidratos y solvatos, así como formas anhidras y no solvatadas .
Todos los compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse o estar presentes junto con otras sustancias tales como agua y solventes (por ejemplo, hidratos y solvatos) o pueden aislarse.
Los compuestos de la invención también pueden incluir todos los isótopos de átomos que aparecen en los compuestos intermediarios o finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio.
En algunas modalidades, los compuestos de la invención, o sus sales, están sustancialmente aislados. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en el compuesto de la invención. La separación sustancial puede incluir composiciones que contiene al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 95%, al menos aproximadamente 97%, o al menos aproximadamente 99% en peso del compuesto de la invención, o sus sales. Los métodos para aislar compuestos y sus sales son rutinario en la técnica.
Los compuestos de la invención son previstos para incluir compuestos son estructuras estables. Como se utiliza en la presente, las frases "compuesto estable" y "estructura estable" se refieren a un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir el aislamiento a un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz.
La presente invención también incluye sales de amonio cuaternario de los compuestos descritos en la presente, en donde los compuestos tienen una o más porciones terciarias. Como se utiliza en la presente, la frase "sales de amonio cuaternario" se refiere a derivados de los compuestos descritos con una o más porciones de amina terciaria en donde al menor una de las porciones de amina terciaria en el compuesto progenitor se modifica por medio de la conversión de la porción de amina terciaria a una catión de amonio cuaternario por medio de alquilación (y los cationes se balancean por aniones tales como CI", CH3C0Cf, y CF3COO") , por ejemplo metilación o etiolación.
La presente invención proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I : I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : X es O u S; Ri es alquilo de cadena recta o ramificada de Ci-C9, opcionalmente sustituido, con uno o más -NH2 o -NH-C (=NH) NH2 ; Y es un enlace o un carbonilo; Z es un enlace o un carbonilo; R2 es hidrógeno o alquilo de cadena recta o ramificada de Cx-Cg opcionalmente sustituido con uno o más -NH2 o -NH-C (=NH)NH2; O R2 es -X-RÍ; R3 es metileno o en donde el metileno está sustituido con alquilo de cadena recta o ramificada de Ci-C9, en donde el alquilo de cadena recta o ramificada de Ci-C9 está, opcionalmente sustituido con uno o más -NH2 o -NH-C (=NH)NH2; n es 2-10; y m es 1 o 2.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula II: II o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : X es 0 u S; Y es O u S; . Ri es H o -C(=0)-A, en donde A es alquilo recto o ramificado de Cx-C9i opcionalmente sustituido con uno o más -NH2, -N(CH3)2 o -NH-C(=NH)NH2; R2 es alquilo recto o ramificado de Ci-C9 opcionalmente sustituido con uno o más -NH2/ -N(CH3)2 o -NH-C(=NH)NH2; R3 es alquilo recto o ramificado de C1- C9 opcionalmente sustituido con uno o más -NH2, -N(CH3)2 o -NH-C(=NH)NH2; y R4 es H, -B, o -C(=0)-0-B, en donde B es alquilo recto o ramificado de C1-C9.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado de ?? ?? o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula III : III o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : cada A es, independientemente, -C=0, -C=S, o CH2; cada D es, independientemente, 0 u S; cada R1 es, independientemente, hidrógeno, alquilo de Ci-3, alcoxi de C1-3, halo, o halo-alquilo de C1-3; cada R2 es, independientemente, hidrógeno, alquilo de Ci-3, alcoxi de Ci-3, halo, o halo-alquilo de Ci-3; cada R3 es, independientemente, hidrógeno, alquilo de Ci_4, alcoxi de Cx_4, halo, o halo-alquilo de -¡_- - y cada R4 es, independientemente, hidrógeno, alquilo de Ci-3, alcoxi de Ci-3, halo, o halo-alquilo de Ci-3.
En algunas modalidades, al menos una A es -C=0.
En algunas modalidades, cada A es -C=0.
En algunas modalidades, al menos una D es 0. En algunas modalidades, cada D es O.
En algunas modalidades, cada R1 es, independientemente, hidrógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, halo, o halo-alquilo de Ci-3. En algunas modalidades, cada Rx es, independientemente, hidrógeno, metilo, metoxi, halo, o halo-alquilo de Ci-3. En algunas modalidades, cada Ri es, independientemente, hidrógeno, metilo o metoxi. En algunas modalidades, al menos un R1 es hidrógeno. En algunas modalidades, cada R1 es hidrógeno.
En algunas modalidades, cada R2 es, independientemente, hidrógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, halo, o halo-alquilo de Ci-3. En algunas modalidades, cada R2 es, independientemente, hidrógeno, metilo, metoxi, o halo. En algunas modalidades, al menos una R2 es hidrógeno. En algunas modalidades, cada R2 es hidrógeno.
En algunas modalidades, cada R3 es, independientemente, hidrógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, halo, o halo-alquilo de Ci-3. En algunas modalidades, cada R3 es, independientemente, metilo, metoxi, halo, o halo-alquilo de C1-3. En algunas modalidades, cada R3 es, independientemente, halo o halo-alquilo de Ci-3. En algunas modalidades, cada R3 es, independientemente, halo-alquilo de C1-3. En algunas modalidades, al menos una R3 es trifluorometilo . En algunas modalidades, cada R3 es trifluorometilo .
En algunas modalidades, cada R4 es, independientemente, hidrógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, o halo-alquilo de C1-3" En algunas modalidades, cada R4 es, independientemente, hidrógeno, metilo, metoxi, halo, o halo-alquilo de C1-3. En algunas modalidades, cada R4 es, independientemente, hidrógeno, metilo, metoxi, o halo. En algunas modalidades, al menos una R4 es hidrógeno. En algunas modalidades, cada R4 es hidrógeno.
En algunas modalidades, cada A es, independientemente, -C=0 o -C=S; cada D es, independientemente, O u S; cada R1 es, independientemente, hidrógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, halo, halometilo, o haloetilo; cada R2 es, independientemente, hidrógeno, metilo, metoxi, halo, o halometilo; cada R3 es, independientemente, alquilo de Ci_3, alcoxi de C1-3, halo, o haloalquilo ; y cada R4 es, independientemente, hidrógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, halo, halometilo, o haloetilo.
En algunas modalidades, cada A es, independientemente, -C=0 -C=S,- cada D es, independientemente, O u S; cada R1 es, independientemente, hidrógeno, metilo, metoxi, halo, o halometilo; cada R2 es, independientemente, hidrógeno, halo, o halometilo; cada R3 es, independientemente, metilo, etilo, metoxi, etoxi, halo, halometilo, o haloetilo; y cada R4 es, independientemente, hidrógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, halo, halometilo, o haloetilo .
En algunas modalidades, cada A es -C=0; cada D es O; cada R1 es, independientemente, hidrógeno, halo, o halometilo; cada R2 es, independientemente, hidrógeno o halo; cada R3 es, independientemente, metilo, metoxi, halo, o halometilo; y cada R4 es, independientemente, hidrógeno, metilo, metoxi, halo, «o halometilo.
En algunas modalidades, cada A es -C=0; cada D es 0; cada R1 es, independientemente, hidrógeno o halo; cada R2 es, independientemente, hidrógeno o halo; cada R3 es, independientemente, metilo, halo, o halometilo; y cada R4 es, independientemente, hidrógeno, metilo, halo, o halometilo.
En algunas modalidades, cada A es -C=0; cada D es 0; cada R1 es, independientemente, hidrógeno o halo; cada R2 es, independientemente, hidrógeno o halo; cada R3 es, independientemente, halo o halometilo; y cada R4 es, independientemente, hidrógeno o halo.
En algunas modalidades, cada A es -C=0; cada D es 0; cada R1 es, independientemente, hidrógeno o halo; cada R es, independientemente, hidrógeno o halo; cada R es, independientemente, metilo, halo, o halometilo; y cada R4 es, independientemente, hidrógeno, metilo, halo, o halometilo.
En algunas modalidades, cada A es -C=0; cada D es O; cada R1 es, independientemente, hidrógeno o halo; cada R2 es, independientemente, hidrógeno o halo; cada R3 es, independientemente, halo o halometilo; y cada R4 es, independientemente, hidrógeno, halo, o halometilo.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula IV: IV o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : n = 1 a 10; X es 0 u S; Y es 0 u S; Z es un enlace, alquilo recto o ramificado de Ci-C9, o a 1 , 4 -ciclohexilo; Rx es NH2 o NH-A, en donde A es alquilo recto o ramificado de Ci-C9, en donde A está opcionalmente sustituido con -NH2, -N(CH3)2 o -NH-C(=NH)NH2; R2 es alquilo de Ci-9 recto o ramificado, en donde R2 está opcionalmente sustituido con uno o más -NH: -N(CH3)2 o - NH-C (=NH) H2 ; R3 es alquilo de C1-9 recto o ramificado, en donde R3 está opcionalmente sustituido con uno o más -NH2, -N(CH3)2 o - NH-C(=NH)NH2; R4 es H o La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado de : La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula V: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : n es 2 - 8 ; X es un enlace, 0 u -0-CH2-C (=0) -0- , i es -A o -0-?, en donde A es alquilo recto o ramificado de Ci-C9; y R2 es alquilo recto o ramificado de Ci-C9, en donde R2 está opcionalmente sustituido con uno o más -NH2, -N(CH3)2, o -NH-C(=NH)NH2.
En algunas modalidades, n es 4-8.
La presente, invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado de: La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula VI : VI o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : n es 2 a 1 R2 es alquilo recto o ramificado de Cx-C9, en donde R2 está opcionalmente sustituido con uno o más -NH2, -N(CH3)2 o -NH-C(=NH)NH2; R3 es alquilo recto o ramificado de Cx-C9, en donde R2 está opcionalmente sustituido con uno o más -NH2, -N(CH3)2 O -NH-C(=NH)NH2; R4 es OH, NH2 o en donde A es OH o NH2.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado de: La presente invención también provee métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula VII : o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : X es C(R7)C(R8) , C(=0) , N(R9), O, S, S(=0) , o S(=0)2; R7, R8, y R9 son, independientemente, H, alquilo de Ci-C8, alcoxi de ??-08, halo, OH, CF3, o grupo aromático; R1 y R2 son, independientemente, H, alquilo de Ci-C8, alcoxi de Ci-C8, halo, OH, halo-alquilo de C^-Cs, o CN; R3 y R4 son, independientemente, carbociclo (R5) (R6) ; cada R5 y cada R6 son, independientemente, H, alquilo de ??-08, alcoxi de Ci-C8, halo, OH, CF3, grupo aromático, heterociclo, o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, o - (CH2)n-NH- (CH2)n-NH2, o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es, independientemente, de 1 a 8 ; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En algunas modalidades, X es N(R9) , O, S, o S(=0)2. E algunas modalidades, X es H, O, o S. En algunas modalidades, X es NH o S.
En algunas modalidades, R1 y R2 son, independientemente, H, alquilo de Ci-C3, alcoxi de Ci-C3, halo, OH, halo-alquilo de C!-C3, o CN. En algunas modalidades, R1 y R2 son, independientemente, H, alquilo de C1-C3, alcoxi de C!-C3, halo, u OH. En algunas modalidades, R1 y R2 son, independientemente, H, alquilo de 0?-03, o halo. En algunas modalidades, R1 y R2 son H.
En algunas modalidades, R3 y R son, independientemente, ?Rs , ?R6 , TiR5 o en donde : cada W, Y, y Z son, independientemente, C o N; cada A, D, y Q son, independientemente, C (RIO) C (R11) , C(=0), N(R12), O, o S ; y cada R10, R11, y R12 son, independientemente, H, alquilo de Ci-C8í alcoxi de Ci-C8, halo, OH, CF3, o grupo aromático. En algunas modalidades, R3 y R4 son, independientemente, en donde cada W, Y, y Z son, independientemente, C. o N. En algunas modalidades, R3 y R4 son, independientemente, en donde cada W, Y, y Z son C; o cada Y e Z son C y cada W es N.
En algunas modalidades, cada R5 es, independientemente, H, alquilo de Ci-C8, alcoxi de Ci-C8, halo, OH, CF3; o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, - (CH2) n-NH- (CH2)n-NH2, o - (CH2) n-NH-C ( =NH) NH2 , en donde cada n es, independientemente, de 1 a 8; y cada R6 es, independientemente, heterociclo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, - (CH2) n-NH- (CH2) n-NH2 , o -(CH2)n-NH- C(=NH)NH2, en donde cada n es, independientemente, de 1 a 8.
En algunas modalidades, cada R5 es, independientemente, H, alquilo de Ci-C3, alcoxi de Ci-C3, halo, OH, o CF3; y cada R6 es, independientemente, heterociclo o la base libre o forma de sal de - (CH2) n-NH2 , en donde cada n es, independientemente, de 1 a 8.
En algunas modalidades, cada R5 es, independientemente, H, alquilo de C1-C3, halo, u OH; y cada R6 es, independientemente, heterociclo o la base libre o forma de sal de - (CH2 ) n-NH2 , en donde cada n es, independientemente, de 1 a .
En algunas modalidades, cada R5 es, independientemente, H, alquilo de C1-C3, halo, u OH; y cada R6 "es,- independientemente, heterociclo de 6 miembros o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es, independientemente, de 1 a 3.
En algunas modalidades, cada R5 es. independientemente, H o halo; y cada R6 es piperazinilo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2 en donde cada n es, independientemente, de 1 a 3.
En algunas modalidades, cada R5 es piperazinilo; y cada R6 es, independientemente, H, alquilo de 0 -03, alcoxi de Ci-C3, halo, OH, o CF3.
En algunas modalidades, cada R5 es piperazinilo; y cada R6 es H, alquilo de C1-C3, halo, OH, o CF3.
En algunas modalidades X es NH, 0, S, o S(=0)2; R1 y R2 son H; R3 y R4 son, independientemente, en donde: cada W, Y, y Z son, independientemente, C o N; y cada R5 y cada R6 son, independientemente, H, heterociclo, o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es, independientemente, de 1 a 3.
En algunas modalidades, X es NH, O, o S ; R1 y R2 son H; R3 y R4 son en donde cada Z e Y son C, y cada W es N; o cada W, Y, y Z son C; y cada R5 es, independientemente, H o halo, y cada R6 es piperazinilo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2/ en donde cada n es, independientemente, de 1 a 3 ; o cada R5 es piperazinilo, y cada R6 es, independientemente, H, alquilo de Ci-C3/ alcoxi de C1-C3, halo, OH, o CF3.
En algunas modalidades, X es NH, 0, o S,- R1 y R2 son H; R3 y R4 son | en donde cada Z e Y son C, y cada W es N; o cada W, Y, y Z son C; y cada R5 es H, y cada R6 es piperazinilo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n- NH2, en donde cada n es, independientemente, de 1 a 3 ; o cada R5 es piperazinilo; y cada R6 es H.
La presente invención también provee métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprende administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado de: 92 o una de sus sales farmacéuticaente aceptables.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula VIII: VIII o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : X es O u S; cada Y es, independientemente, O, S, o N; cada R1 es, independientemente, H, heterociclo de 5 o 6 miembros, o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4 ; o cada R1 es, independientemente, junto con Y a heterociclo de 5 ó 6 miembros; cada R2 es, independientemente, H, CF3, C(CH3)3, halo, u OH; y cada R3 es, independientemente, -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4 ; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En algunas modalidades, X es 0.
En algunas modalidades, Y es O u S.
En algunas modalidades, cada R1 es, independientemente, 5-membered heterociclo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4. En algunas modalidades, cada R1 es, independientemente, 3-pirrolilo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es, independientemente, 1 ó 2.
En algunas modalidades, cada R2 es, independientemente, CF3, C(CH3)3, o halo.
En algunas modalidades, cada R3 es, independientemente, - (CH2) n-NH-C (=NH) H2 , en donde cada n es, independientemente, de 1 a . En algunas modalidades, cada. R3 es - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es 4.
En algunas modalidades, X es 0 u S; cada Y es, independientemente, 0 u S; cada R1 es, independientemente, 5-membered heterociclo, o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2( en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4 ; cada R2 es, independientemente, CF3 o C(CH3)3; y cada R3 es, independientemente, - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4.
En algunas modalidades, X es 0 u S; cada Y es 0 u S; cada R1 es heterociclo de 5 miembros, o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es de 1 a ; cada R2 es CF3 o C(CH3)3; y cada R3 es - (CH2) n-NH-C (= H) NH2 , en donde' cada n es de 1 a 4.
En algunas modalidades, X es 0 u S; cada Y es 0 u S; cada R1 es 3-pirrolilo, o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 2; cada R2 es CF3 o C(CH3)3; y cada R3 es - (CK2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es 4.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado de: y o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula IX: Q- X- Z- X- Q IX o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : , , o -C(=0) (CH2) b-NH-C (=NH) -NH2 , en donde cada b es, independientemente, de 1 a 4 ; cada X es, independientemente, O, S, o N; cada R1 es, independientemente, H, CF3, C(CH3)3, halo, u OH; cada R3 es, independientemente, H, -NH-R2, -(CH2)r-NH2, -NH2, -NH- (CH2)W-NH2, o ¦( H2)y— , en donde cada r es, independientemente, 1 ó 2, cada w es, independientemente, de 1 a 3, y cada y es, independientemente, 1 o 2 ; cada R2 es, independientemente, H, o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2/ en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4 ; cada R4 es, independientemente, H, -NH-C (=0) - (CH2) p- NH-C (=NH) -NH2 o , en donde cada p es, independientemente, de 1 a 6, y cada q es, independientemente, 1 ó 2 ; y cada R5 es, independientemente, H o CF3 ; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En algunas modalidades, Z es En algunas modalidades, cada Q es, independientemente En algunas modalidades, cada X es 0.
En algunas modalidades, cada R1 es, independientemente, H, CF3, o halo. En algunas modalidades, cada R1 es CF3.
En algunas modalidades, cada R3 es, independientemente, -NH-R2.
En algunas modalidades, cada R2 es, independientemente, H, o la base libre o forma de sal de - (CH2)n-NH2, en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4. En algunas modalidades, cada R2 es, independientemente, la base libre o forma de sal de - (CH2) n-NH2, en donde cada n es, independientemente, 1 ó 2. En algunas modalidades, cada R2 es la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 2.
En algunas modalidades, cada R4 y cada R5 es H.
En algunas modalidades, Z es -oj°o ; cada Q es, independientemente, cada X es O u S; cada R1 es, independientemente, CF3, C(CH3)3, o halo; cada R2 es, independientemente, -NH-R2; cada R2 es, independientemente, H, o la base libre o forma de sal de - (CH2) n-NH2, en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4; y cada R4 y cada R5 es H.
En algunas modalidades Z es ; cada cada R3 independientemente, -NH-R2; cada R2 es, independientemente base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n ó 2 ; y cada R4 y cada R5 es H.
En algunas modalidades, Z es ; cada Q es, independientemente, ; cada X es 0; cada R1 es CF3 o halo; cada R3 es, independientemente, -NH-R2; cada R2 es la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 2; y cada R4 y cada R5 es H.
En algunas modalidades, Z es -o-k0 ; cada Q es, independientemente, R3 ; cada X es, independientemente, O, o S; cada R1 es, independientemente, H, o CF3; cada R3 es H; cada R4 es, independientemente, H o -NH-C (=0) - (CH2) p-NH-C (=NH) -NH2 , en donde cada p independientemente, 3 ó 4 ; y cada R5 es, independientemente, H o CF3.
En algunas modalidades, Z ; cada Q es, independientemente, -C (=0) - (CH2) b-NH-C (=NH) -NH2 , en donde cada b es, independientemente, 3 o 4 ; y cada X es N.
El algunas modalidades, Z es cada Q es, independientemente, ; cada X es O u S; cada R1 es, independientemente, H o CF3; cada R3 es, independientemente, -(CH2)r-NH2) -NH2, -NH- (CH2) W-NH2 , o -(CH2)y— , en donde cada r es, independientemente, 1 o 2, cada w es, independientemente, de 1 a 3, y cada y es, independientemente, 1 ó 2 ; cada R4 es H; y cada Rs es, independientemente, H o CF3.
En algunas modalidades, Z O fenilo; cada Q es, independientemente, cada X es, independientemente, O u S; cada R1 es, independientemente, H o CF3; cada R3 es H; cada R4 es, independientemente , en donde cada q es, independientemente, 1 ó 2 ; y cada R5 es, independientemente, H o CF3.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado de: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula X: una de sus sales farmacéuticamente aceptable donde : cada X es, independientemente, S; cada R es, independientemente, , o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4 ; cada R2 es, independientemente, H, alquilo de Ci-C8, o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C(=NH)NH2, en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4 ; cada R3 es, independientemente, H, CF3, C(CH3)3, halo, u OH; y cada R4 es, independientemente, -(CH2)n-NH2 o (CH ) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4.
En algunas modalidades, G es y cada X es S .
En algunas modalidades, cada R1 es, independientemente, la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es, independientemente, de 1 a . En algunas modalidades, cada R1 es, independientemente, la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2 en donde cada n es, independientemente, 1 ó 2. En algunas modalidades, cada R1 es la base libre o forma de sal de - (CH2) n-NH2¾ en donde cada n es 2.
En algunas modalidades, cada R2 es, independientemente, alquilo de Ci-C3 o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2 en donde n es de 1 a 4. En algunas modalidades, cada R2 es, independientemente, alquilo de Ci-C3 o la base libre o forma de sal de - (CH2) n-NH2 , en donde cada n es, independientemente, 1 ó 2. En algunas modalidades, cada R2 es, independientemente, metilo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es, independientemente, 2. En algunas modalidades, cada R2 es metilo o la base libre o forma de sal de - (CH2) n-NH2 , en donde cada n es 2.
En algunas modalidades, cada R3 es, independientemente, CF3, C(CH3)3, o halo. En algunas modalidades, cada R3 es CF3.
En algunas modalidades, cada R4 es, independientemente, - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es, independientemente, de 1 a . En algunas modalidades, cada R4 es - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es 4. r En algunas modalidades, G es °$?¿?¿?y^ ; cada X es S; cada R1 es, independientemente, la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es, independientemente, 1 6 2; cada R2 es, independientemente, alquilo de Ci-C8 o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es, independientemente, 1 ó 2; cada R3 es, independientemente, CF3, C(CH3)3, o halo; y cada R4 es, independientemente, (CH2) n-NH-C (=NH) H2 , en donde cada n es, independientemente, 3 o 4.
En algunas modalidades, G es X es S; cada R1 es la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 1 ó 2; cada R2 es, independientemente, alquilo de Ci-C3 o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 2; cada R3 es, independientemente, CF3 o C(CH3)3; Y cada R4 es - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es 3 o 4.
En algunas modalidades, G cada X es S; cada R1 es la base libre o forma de sal de - (CH2) n-NH2 , en donde cada n es 2; cada R2 es, independientemente, metilo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 2; cada R3 es, independientemente, CF3 o C(CH3)3; y cada R4 es - (CH2)n-NH-C(=NH)NH2, en donde cada n es 4.
En algunas modalidades, G es ; cada X es, independientemente, O u S; cada R es, independientemente, la base libre o forma de sal de - (CH2) n-NH2 o - (CH2) n-NH-C(=NH)NH2, en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4; cada R3 es, independientemente, H o CF3 ; y cada R4 es, independientemente, - (CH2) n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4.
En algunas modalidades G es cada X es, independientemente, 0 u S; cada R1 e cada R3 es, independientemente, H o CF3; y cada R4 es, independientemente, -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado de: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En algunas modalidades de la invención, el compuesto utilizado para tratar y/o prevenir mucositis no es el Compuesto Y.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula XI : XI o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : cada X es, independientemente, O, S, o S(=0)2; cada R1 es, independientemente, - (CH2) n-NH2, - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , o - ( CH2 ) n - NH - C ( = O ) - R4 , en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4, y cada R4 es, independientemente, H, alquilo de Ci-C3 , o (CH2) P-NH2 , en donde cada p es, independientemente, 1 o 2 ; cada R2 es, independientemente, H, halo, CF3, o C(CH3)3; y cada V2 es H, y cada V1 es, independientemente, -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es, independientemente, -(CH2)n-NH2 o - (CH2)n-NH-C(=NH)NH2, en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4 ; o cada V1 es H y cada V2 es, independientemente, -S-R5, en donde cada R5 es, independientemente, -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4 ; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, cada X es S.
En algunas modalidades, cada R1 es, independientemente, -(CH2)n-NH2, - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , o (CH2) n-NH-C (=0) -R4 , en donde cada n es, independientemente, 1 o 2, y cada R4 es, independientemente, H o metilo. En algunas modalidades, cada R1 es, independientemente, - (CH2) n-NH2, (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, o - (CH2) n-NH-C (=0) -R4 , en donde cada n es 2 y cada R4 es H. En algunas modalidades, cada R1 es, independientemente, -(CH2)n-H2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es 2. En algunas modalidades, cada R1 es -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es 2.
En algunas modalidades, cada R2 es, independientemente, H, Br, F, Cl , CF3, o C(CH3)3. En algunas modalidades, cada R2 es Br, F, CI, CF3, o C(CH3)3.
En algunas modalidades, cada V2 es H y cada V1 es, independientemente, -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es, independientemente, -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4. En algunas modalidades, cada V2 es H y cada V1 es, independientemente, -N-C (=0) -R3, en donde cada R3 es, independientemente, -(CH2)n-NH2 o - (CH2)n-NH-C(=NH)NH2) en donde cada n es, independientemente, 1 o 2. En algunas modalidades, cada V2 es H y cada V1 es, independientemente, -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es, independientemente, -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es 2. En algunas modalidades, cada V2 es H y cada V1 es -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde n es 2.
En algunas modalidades, cada V1 es H y cada V2 es, independientemente, -S-R5, en donde cada R5 es, independientemente, -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4. En algunas modalidades, cada V1 es H y cada V2 es, independientemente, -S-R5, en donde cada R5 es, independientemente, -(CH2)n-NH2 o -(CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es 1 ó 2. En algunas modalidades, cada V1 es H y cada V2 es, independientemente, -S-R5, en donde cada R5 es, independientemente, -(CH2)n-NH2 o -(CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es 2. En algunas modalidades, cada V1 es H y cada V2 es -S-R5, en donde cada R5 es -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es 2.
En algunas modalidades, cada X es S; cada R1 es, independientemente, -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4; cada R2 es, independientemente, halo, CF3, o C(CH3)3; y cada V1 es H y cada V2 es, independientemente, -S-R5, en donde cada R5 es, independientemente, - (CH2) n-NH2 , en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4.
En algunas modalidades, cada X es S ; cada R1 es, independientemente, -(CH2)n-NH2, en donde cada n es, independientemente, 1 o 2; cada R2 es, independientemente, CF3 o C(CH3)3 y cada V1 es H y cada V2 es, independientemente, -S-R5, en donde cada R5 es, independientemente, -(CH2)n-NH2, en donde cada n es, independientemente, 1 o 2. En algunas modalidades, cada X es S ; cada R1 es -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 1 o 2; cada R2 es, independientemente, CF3 o C(CH3)3; y cada V1 es H y cada V2 es -S-R5, en donde cada R5 es -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 1 ó 2.
En algunas modalidades, cada X es O u S; cada R1 es, independientemente, - (CH2 ) n-NH2 , - ( CH2 ) n-NH- C ( =NH) NH2 , o - (CH2) n-NH-C (=0) -R , en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4 , y cada R4 es, independientemente, H o metilo; cada R2 es, independientemente, halo, CF3, o C(CH3)3; y cada V2 es H, y cada V1 es, independientemente, -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es, independientemente, - (CH2 ) n-NH2 o -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4.
En algunas modalidades, cada X es S ; cada R1 es, independientemente, - ( CH2 ) n-NH- C ( =0) -R4 , en donde cada n es, independientemente, 1 o 2, y cada R4 es, independientemente, H o metilo; cada R2 es, independientemente, halo; y cada V2 es H, y cada V1 es -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es -(CH2)n-NH2 o -(CH2)„-NH-C(=NH)NH2/ en donde cada n es .
En algunas modalidades, cada X es O u S; cada R1 es, independientemente, -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4; cada R2 es, independientemente, halo, CF3, o C(CH3)3; y cada V2 es H, y cada V1 es, independientemente, -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es, independientemente, -(CH2)n-NH2 o -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4.
En algunas modalidades, cada X es O u S; cada R1 es - (CH2 ) n-NH2 o - (CH2 ) n-NH-C ( =NH) NH2 , en donde cada n es 1 o 2; cada R2 es halo, CF3f o C(CH3)3(- y cada V2 es H, y cada V1 es -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es -(CH2)n-NH2 o -(CH2) n-NH-C (=NH) H2 , en donde cada n es 3 ó 4.
En algunas modalidades, cada X es, independientemente, . 'S o . S(=0)2; cada R1 es, independientemente, -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=0) -R , en donde cada n es, independientemente, 1 o 2, y cada R4 es, independientemente, -(CH2)P-NH2, en donde cada p es, independientemente, 1 o 2; cada R2 es, independientemente, halo o CF3; y cada V2 es H, y cada V1 es, independientemente, -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es, independientemente, -(CH2)n-NH2 o - (CH2 ) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es, independientemente, 3 o 4.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado de : o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En algunas modalidades de la invención, el compuesto utilizado para tratar y/o prevenir mucositis no es el Compuesto Z.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula XII : ?? o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : cada Y es, independientemente, 0, S, o NH; cada R1 es, independientemente, -(CH2)n-NH2 o (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4; y cada R2 es, independientemente, H, halo, CF3, o C(CH3)3; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, cada Y es, independientemente, 0, o S. En algunas modalidades, cada Y es O u S.
En algunas modalidades, cada R1 es, independientemente, -(CH2)n-NH2, en donde cada n es, independientemente, de 2 a 4. En algunas modalidades, cada R1 es -(CH2)n-NH2, en donde cada n es de 2 a 4.
En algunas modalidades, cada R2 es, independientemente, halo, CF3, o C(CH3)3. En algunas modalidades, cada R2 es halo, CF3, o C(CH3)3.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un. compuesto que es: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula XIII : XIII o una de sus sales farmacéuticamente aceptable en donde : cada R1 es, independientemente, H, alquilo de alcoxi de Ci-C8, halo, OH,. CF3, o CN; cada R2 es, independientemente, -(CH2)n-NH2 o (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4 ; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En algunas modalidades, cada R1 es, independientemente, alquilo de Ci-C8, halo, OH, CF3, o CN. En algunas modalidades, cada R1 es, independientemente, Ci-C3alquilo, halo, CF3, o CN. En algunas modalidades, cada R1 es metilo o halo. En algunas modalidades, cada R1 es Br, F, o Cl.
En algunas modalidades, cada R2 es, independientemente, - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4. En algunas modalidades, cada R2 es - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es de 1 a 4. En algunas modalidades, cada R2 es - (CH2 ) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es 1 ó 2.
En algunas modalidades, cada R1 es, independientemente, alquilo de C!-C8, halo, OH, CF3, o CN; y cada R2 es, independientemente, - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4.
En algunas modalidades, cada R1 es, independientemente alquilo de Ci-C3, halo, CF3, o CN; y cada R2 es - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es de 1 a 4.
En algunas modalidades, cada R1 es metilo o halo; y cada R2 es - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es 1 ó 2.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que es o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula XIV: XIV una de sus sales farmacéuticamente aceptable donde : cada B es independientemente, - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es, independientemente, 1 cada X es, independientemente, 0 u S; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En algunas modalidades, D es En algunas modalidades, cada B es, independientemente, - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4.
En algunas modalidades, cada X es S.
En algunas modalidades, D es ¦ cada B es, independientemente - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es, independientemente, 3 ó 4, o S.
En algunas modalidades, es, ndependientemente , y cada X es, independientemente u S.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que es: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula XV: XV o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : R1 es H o alquilo de Ci-i0 R2 es H o alquilo de Ci-i0; y m es 1 o 2.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula XVI : XVI o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : R1 es H o alquilo de Ci-8; y R2 es H o alquilo de Ci-8.
En algunas modalidades, R1 y R2 son cada uno, independientemente, H o alquilo de C1-8. En algunas modalidades, R1 y R2 son cada uno, independientemente, Ci-8 alquilo, alquilo de C2-7, alquilo de C3-7, o alquilo de C3.6. En algunas modalidades, R1 y R2 son cada uno, independientemente, 2-metillpropan-2-ilo, propan-2-ilo, 2-metillbutan-2-ilo, 2,3-dimetillbutan-2 - ilo, o 2 , 3 , 3-trimetillbutan-2-ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 son cada uno, independientemente, alquilo de C3-7 ramificado o alquilo ramificado. En algunas modalidades, R1 y R2 son cada uno, independientemente, H o alquilo de Ci-4. En algunas modalidades, R1 y R2 son cada uno independientemente, H, metilo, etilo, propan-l-ilo, propan-2-ilo, butan-l-ilo, butan-2-ilo, o 2-metillpropan-2-ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 son cada uno independientemente, H, metilo, o etilo. En algunas modalidades, R1 y R2 son iguales. En algunas modalidades, R1 y R2 son diferentes. En algunas modalidades, R1 y R2 son cada uno 2 -metillpropan-2 -ilo.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula XVII: XVII o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : R1 es H o alquilo de C1-8; y R2 es H o alquilo de Ci-8.
En algunas modalidades, R1 y R2 son cada uno, independientemente, H o Ci-8. En algunas modalidades, R1 y R2 son cada uno, independientemente, Ci-8, alquilo de C2-7, alquilo de C3-7, o alquilo de C3_6. En algunas modalidades, R1 y R2 son cada uno, independientemente, propan- 2 - ilo , 2-metillpropan-2-ilo, 2-metillbutan-2-ilo, 2 , 3 -dimetillbutan-2 -ilo, o 2 , 3 , 3 - trimetillbutan-2 - ilo . En algunas modalidades, R1 y R2 son cada uno, independientemente, alquilo de C^-i ramificado o alquilo de C3-6 ramificado. En algunas modalidades, R1 y R2 son cada uno, independientemente, H o alquilo de Ci-4. En algunas modalidades, R1 y R2 son cada uno independientemente, H, metilo, etilo, propan-l-ilo, propan-2- ilo, butan-l-ilo, butan-2-ilo, o 2-metillpropan-2-ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 son cada uno independientemente, H, metilo, o etilo. En algunas modalidades, R1 y R2 son iguales. En algunas modalidades, R1 y R2 son diferentes. En algunas modalidades, R1 y R2 son cada uno 2-metillpropan-2-ilo.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que es: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula XVIII : R1- [ -X-Ai-Y-X-A2 -Y- ] m~R2 XVIII o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : cada X es, independientemente, NR , -N (R ) N (R ) - , O, o S; cada Y es, independientemente, C=0, C=S, 0=S=0, C(=0)C(=0)-, o -CRaRb-; Ra y Rb son cada uno, independientemente, hidrógeno, un grupo PL, o un grupo NPL; cada R8 es, independientemente, hidrógeno o alquilo; Ax y A2 son cada uno, independientemente, arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido, en donde Ai y A2 son, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más grupos PL, uno o más grupos NPL, o una combinación de uno o más grupos PL y uno o más grupos NPL; o cada Ai es, independientemente, arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido, y cada A2 es un cicloalquilo de C3 a C8 o -(CH2)q-, en donde q es de 1 a 7, en donde Ax y A2 son, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más grupos PL, uno o más grupos NPL, o una combinación de uno o más grupos PL y uno o más grupos NPL; o cada A2 es arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido, y cada Ax es un cicloalquilo de C3 a C8 o -(CH2)q-, en donde q es de 1 a 7, en donde Ai y A2 está cada uno, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más grupos PL, uno o más grupos NPL, o una combinación de uno o más grupos PL y uno o más grupos NPL; R1 es hidrógeno, un grupo PL, o un grupo NPL, y R2 es -?-??-?-R11, en donde R11 es hidrógeno, un grupo PL, o un grupo NPL; o R1 y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, un grupo PL, o un grupo NPL; o R1 y R2 juntos son un enlace individual; o R1 es -Y-A2-X-R12, en donde R12 es hidrógeno, un grupo PL, o un grupo NPL, y R2 es hidrógeno, un grupo PL, o un grupo NPL; cada grupo NPL es, independientemente, -B(0R)2 o - (NR3 ' ) qiNPL-UNPL-LKNPL-.( R3") q2NPL-R4 ' , en donde : R3, R3', y R3" son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo o alcoxi; R4 y R4' son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde cada uno del alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, alquilo, halo, o haloalquilo; cada UNPL está, independientemente, ausente u O, S, S(=0), S(=0)2, NR3, -C(=0)-, -C(=0)-NR3-, -C (=0) -N=N-NR3- , -C (=0) -NR3-N=N- , -N=N-NR3- , -C (=N-N (R3) 2) - , -C(=NR3)-, -C(=0)0-, -C(=0)S-, -C(=S)-7 -0-P(=0)20-, -S-C=N-, o -C (=0) -NR3-0- , en donde los grupos con dos términos químicamente no equivalentes pueden adoptar ambas posibles orientaciones; cada LKNPL es, independientemente, -(CH2)PNPL- o alquenileno de C2-8, en donde cada uno de -(CH2)PNPL y alquenileno de C2-8 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, hidroxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, o alquilo; cada pNPL es, independientemente, un número entero de 0 a 8; qlNPL y q2NPL son cada uno, independientemente, 0, 1 Ó 2; cada grupo PL es, independientemente, halo, hidroximetoximetilo, metoxietoximetilo, polioxietileno, o -(NR5' )qlPL-UPL-LKPL- (NR5")q2PL-V, en donde: R5, R5 ' , y R5" son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo o alcoxi; cada UPL está, independientemente, ausente u O, S, S(=0), S(=0)2, NR5, -C(=0)-, -C(=0)-NR5-, -C (=0) -N=N-NR5- , -C (=0) -NR5-N=N- , -N=N-NR5-, -C (=N-N (R5) 2) - , -C(=NRS)-, -C(=0)0-, -C(=0)S-, -C(=S)-, -0-P(=0)20-, -S-C=N-, o -C (=0) -NR5-0- , en donde los grupos con dos términos químicamente no equivalentes pueden adoptar cualquiera de las dos posibles orientaciones; cada V es, independientemente, nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, -C (=0) NH (CH2) PMH2 en donde p es de 1 a 5, -C (=0) NH (CH2) pNHC (=NH) NH2 en donde p es de 1 a 5, -C(=0)NH(CH2)pNHC(=0)NH2 en donde p es de 1 a 5, -NHC(=0)-alquilo, - (CH2CH2NH2) 2 , diazamino, amidino, guanidino, ureido, carbamoilo, -C(=0)0H, -C(=0)0Rc, -C(=0)NH-0H, -0-NH-C(=NH)NH2, -NH-S (=0) 20H, S(=O)20H, NRdRe, semicarbazona , arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo, en donde cada uno del arilo y cicloalquilo está sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada uno del heterocicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, y en donde cada uno de los sustituyentes para el arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo es, independientemente, nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, -NH(CH2)pNH2 en donde p es de 1 a 5, - (CH2CH2NH2) 2, diazamino, amidino, guanidino, ureido, carbamoilo, -C(=0)0H, -C(=0)0Rc, -C(=0)NH-0H, -0-NH-C ( =NH) NH2 , -NH-S (=0) 20H, S(=0)20H, NRdRe, semicarbazona, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo; cada R° es, independientemente, alquilo de Ci-6 haloalquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-5, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, OH, amino, halo, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo; Rd y Re son, independientemente, H, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, alquenilo de C2~6i alquinilo de C2-e, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo, en donde cada de alquilo de i~6, haloalquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6/ alquinilo de C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido por OH, amino, halo, alquilo de Ci-6, haloalquilo de x-Sl arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo ,· o Rd y Re junto con el átomo N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, u 8 miembros; cada LKPL es, independientemente, - (CH2)PPL- O alquenileno de C2-B, en - donde cada uno de - (CH2)pNPL- y alquenileno de C2-8 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, hidroxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, o alquilo; cada pPL es, independientemente, un número entero de 0-8; qlPL y q2PL son cada uno, independientemente, 0, 1 ó 2; y m es un número entero de 1 a aproximadamente 20. En algunas modalidades, cada X es, independientemente, NR8; cada Y es C=0; y cada A2 es arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido, y cada Ax es a cicloalquilo de C3 a C8 o -(CH2)q-, en donde q es de l a 7, en donde ?? y A2 cada uno, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más grupos PL, uno o más grupos NPL, o una combinación de uno o más grupos PL y uno o más grupos NPL.
En algunas modalidades, cada A2 es opcionalmente fenilo sustituido, y cada Ax es -(CH2)-, en donde Ai y A2 son cada uno, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más grupos PL, uno o más grupos NPL, o una combinación de uno o más grupos PL y uno o más grupos NPL.
En algunas modalidades, cada grupo NPL es, independientemente, - (NR3 ' ) qXNPL-UNPL-LKNPL- (NR3 M ) q2NPL-R4 ' , en donde:' R3, R3', y R3" son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo o alcoxi; y R4 y R4' son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde cada uno del alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, alquilo, halo, o haloalquilo ..
En algunas modalidades, cada grupo NPL es, independientemente, -B(OR4)2, R40, o GR4', y R4 y R4' son cada uno, independientemente, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, o arilo, cada está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, alquilo, halo, o haloalquilo.
En algunas modalidades, cada grupo NPL es, independientemente, R40 o OR4 ' , y cada R4' es, independientemente, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, o arilo, cada está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, alquilo, halo, o haloalquilo.
En algunas modalidades, cada grupo NPL es, independientemente, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, o alcoxi, cada está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, alquilo, halo, o haloalquilo. · En algunas modalidades, cada grupo NPL es, independientemente, alquilo, haloalquilo, alcoxi, o haloalcoxi .
En algunas modalidades, cada V es, independientemente, nitro, ciano, amino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, -NH(CH2)pNH2 en donde p es de 1 a 5, -N (CH2CH2NH2) 2, diazamino, amidino, guanidino, ureido, carbamoilo, -C(=0)OH, -C(=0)OR°, -C(=0)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH2, -NH-S (=0) 20H, S(=0)20H, NRdRe, semicarbazona, arilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo, en donde el arilo está sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada uno del heterocicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, y en donde cada uno de los sustituyentes para el arilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo es, independientemente, nitro, ciano, amino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, -N (CH2CH2NH2) 2 , diazamino, amidino, guanidino, ureido, carbamoilo, -C(=0)0H, -C(=0)0Rc, -C(=0)NH-0H, -0-NH-C(=NH)NH2, -NH-S (=0) 20H, S (=0) 20H, NRdRe, semicarbazona, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo .
En algunas modalidades, cada V es, independientemente, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, -NH(CH2)pNH2 en donde p es de 1 a 5, N (CH2CH2NH2) 2 guanidino, amidino, ureido, carbamoilo, C(=0)0H, -C(=0)0R , -C(=0)NH-0H, -0-NH-C (=NH) NH2 , -NH-S(=0)20H, S(=0)20H, NRdRe, un grupo arilo sustituido, heterocicloalquilo, o heteroarilo, en donde cada uno del heterocicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, ciano, nitro, hidroxi, -NH(CH2)pNH2 en donde p es de 1 a 5, -N (CH2CH2NH2) 2, amidino, guanidino, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo; y en donde el grupo arilo sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, ciano, nitro, hidroxi, -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, -N(CH2CH2 H2)2, amidino, guanidino, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo.
En algunas modalidades, cada V es, independientemente, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, N (CH2CH2NH2) 2 , guanidino, amidino, ureido, carbamoilo, C(=0)0H, -C(=0)0Rc, -C(=0)NH-OH, -0-NH-C (=NH) H2 , -NH-S(=0)2OH, S(=0)20H, NRdRe, un grupo arilo sustituido, heterocicloalquilo, o heteroarilo, en donde cada uno del heterocicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o more sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, ciano, nitro, hidroxi, -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, -N (CH2CH2NH2 ) 2 , amidino, guanidino, aminosulfonilo , aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo; y en donde el grupo arilo sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, ciano, nitro, hidroxi, -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, -N (CH2CH2NH2) ; amidino, guanidino, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo.
En algunas modalidades, cada V es, independientemente, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, -NH ( CH2 ) pNH2 en donde p es de 1 a 5, N (CH2CH2NH2) 2 , guanidino, amidino, ureido, carbamoilo, C(=0) NH-0H, -0-NH - C ( =NH ) NH2 , -NH - S (=0) 20H, NRdRe , heterocicloalquilo, o heteroarilo, en donde cada uno del heterocicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, ciano, nitro, hidroxi, -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, -N (CH2CH2NH2) 2 , amidino, guanidino, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo.
En algunas modalidades, cada V es, independientemente, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, -NH ( CH2 )-PNH2 en donde p es de 1 a 5, N ( CH2CH2NH2) 2 guanidino, amidino, ureido, carbamoilo, C(=0) NH-0H, -0-NH - C ( =NH) NH2 , - NH - S (=0) 20H, NRdRe , heterocicloalquilo, o heteroarilo, en donde cada uno del heterocicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sústituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, ciano, nitro, hidroxi, -NH(CH2)pNH2 en donde p es de 1 a 5, -N (CH2CH2NH2) 2 , amidino, guanidino, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo.
En algunas modalidades, cada V es, independientemente, hidroxi,, amino, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, ureido, guanidino, carbamoilo, -C(=0)OH, C(=0)ORc, -C(=0)NH-OH, -O-NH-C (=MH) NH2 , -NH-S ( =0) 20H, S(=0)20H, un heterocicloalquilo de 3-8 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, o un arilo sustituido de 6 a 10 miembros, en donde el arilo sustituido está sustituido con uno o más sústituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, OH, amino, hidroxialquilo, o aminoalquilo, y en donde cada heterocicloalquilo de 3-8 miembros y el heteroarilo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sústituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, ciano, nitro, hidroxi, -NH(CH2)pNH2 en donde p es de 1 a 5, - (CH2CH2NH2) 2, amidino, guanidino, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo.
En algunas modalidades, cada V es, independientemente, hidroxi, amino, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, ureido, guanidino, carbamoilo, -C(=0)OH, C(=0)ORc, -C(=0)NH-OH, -O-NH-C (=NH) NH2 , -NH-S (=0) 20H, S(=0)20H, un heterocicloalquilo de 3-8 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, o a un arilo sustituido de 6 a 10 miembros, en donde el arilo sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, OH, amino, hidroxialquilo, o aminoalquilo .
En algunas modalidades, cada V es, independientemente, amino, heteroarilamino, ureido, guanidino, carbamoilo, C(=0)0H, -C(=0)0R°, -C(=0)NH-0H, -0-NH-C (=NH) H2 , -NH-S (=0) 20H, S(=O)20H, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino, azepanilo, azocanilo, tetrazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1 , 3 , 4 -oxadiazolilo, imidazolilo, piridinilo, indolilo, o un fenilo sustituido, en donde el fenilo sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, OH o amino.
En algunas modalidades, cada V es, independientemente, amino, alquilamino, dialquilamino, NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, -N (CH2CH2NH2) 2 , guanidino, amidino, ureido, heterocicloalquilo, ó heteroarilo, en donde cada uno del heterocicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, ciano, nitro, hidroxi, -NH(CH2)pNH2 en donde p es de 1 a 5, N (CH2CH2NH2) 2 , amidino, guanidino, aminosulfonilo, aminoalcoxi , aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo .
En algunas modalidades, cada V es, independientemente, amino, alquilamino, dialquilamino, -NH(CH2)p H2 en donde p es de 1 a 5, -N (CH2CH2NH2) 2 , guanidino, amidino, ureido, pirrodinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-metillpiperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, o indolilo.
En algunas modalidades, cada V es, independientemente, amino, alquilamino, dialquilamino, NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, -N (CH2CH2NH2) 2 , guanidino, amidino, ureido, o indolilo.
En algunas modalidades, cada grupo PL es, independientemente, halo, hidroxietoximetilo, metoxietoximetilo, polioxietileno, o - (NR5) qlPL-UPL- (CH2) PFL- ÍNR^Q^-V.
En algunas modalidades, cada grupo PL es, independientemente, halo, -(CH2)pPL- , 0- (CH2) pPL-V, y S- (CH2) PPL-V; cada pPL es un número entero de 0 a 5 ; y cada V es, independientemente, hidroxi, amino, halo, alquilamino, dialquilamino, -NH (CH2) PNH2 en donde p es de 1 a 5, N (CH2CH2NH2) 2 guanidino, amidino, ureido, carbamoilo, C(=0)OH, -C(=0)0R°, -C (=0) H-OH, -0-NH-C ( =NH) H2 , -NH- S(=0)2OH, S(=0)2OH, NRdRe, un grupo arilo sustituido, heterocicloalquilo, o heteroarilo, en donde cada uno del heterocicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, halo, ciano, nitro, hidroxi, -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, N (CH2CH2NH2) 2 , amidino, guanidino, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo; y en donde el grupo arilo sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, halo, ciano, nitro, hidroxi, -NH(CH2)pNH2 en donde p es de 1 a 5, N (CH2CH2NH2) 2 · amidino, guanidino, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo.
En algunas modalidades, cada grupo PL es, independientemente, halo, - (CH2 ) ppL-V, 0- (CH2) pPL-V, y S-(CH2) pPL-V; cada pPL es un número entero de 0 a 5 ; y cada V es, independientemente, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, N (CH CH2NH ) 2 i guanidino, amidino, ureido, carbamoilo, C(=0)NH-OH, -0-NH-C(=NH)NH2, -NH-S (=0) 2OH, NRdRe, heterocicloalquilo, o heteroarilo, en donde cada uno del heterocicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, halo, ciano, nitro, hidroxi, -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, N (CH2CH2NH2) 2/ amidino, guanidino, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo .
En algunas modalidades, cada grupo NPL es, independientemente, -B(OR4)2, R4', o OR4' , R4 y vR4' son cada uno, independientemente, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, o arilo, cada está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, alquilo, halo, o haloalquilo ; cada grupo PL es, independientemente, halo, -(CH2)pPL-V, O- (CH2) pPIj-V, o S- (CH2) PPL- ; cada pPL es un número entero de 0 a 5 ; y cada V es, independientemente, hidroxi, amino, halo, alquilamino, dialquilamino, -NH (CH2) PNH2 en donde p es de 1 a 5, N (CH2CH2NH2) guanidino, amidino, ureido, carbamoilo, C(=0)OH, -C(=0)0Rc, -C(=0)NH-OH, -0-NH-C (=NH) NH2 , -NH-S(=0)2OH, S(=0)2OH, NRdRe, un grupo arilo sustituido, heterocicloalquilo, o heteroarilo, en donde cada uno del heterocicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente. es, independientemente, amino, halo, ciano, nitro, hidroxi, -NH (CH2) PNH2 en donde p es de 1 a 5, N (CH2CH2NH2) 2 / amidino, guanidino, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo; y en donde el grupo arilo sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, halo, ciano, nitro, hidroxi, -NH(CH2)pNH2 en donde p es de 1 a 5, N (CH2CH2NH2) 2 , amidino, guanidino, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo.
En algunas modalidades, cada grupo NPL es, independientemente, R4' o OR4' , R4 y R4' son cada uno, independientemente, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, o arilo, cada está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, alquilo, halo, o haloalquilo; cada grupo PL es, independientemente, halo, - (CH2) pPIj-V, O- (CH2) PPL-V, o S- (CH2) pPL-V; cada pPL es un número entero de 0 a 5 ; y cada V es, independientemente, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, -NH(CH2)pNH2 en donde p es de 1 a 5, N (CH2CH2NH2) 2 , guanidino, amidino, ureido, carbamoilo, C(=0)NH-OH, -0-NH-C(=NH)NH2, -NH-S (=0) 20H, NRdRe, heterocicloalquilo, o heteroarilo, en donde cada uno del heterocicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, en donde' cada sustituyente es, independientemente, amino, halo, ciano, nitro, hidroxi, -NH(CH2)pNH2 en donde p es de 1 a 5, N (CH2CH2NH2) 2, amidino, guanidino, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo .
En algunas modalidades, cada A2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, OR4 ' , halo, 0-(CH2)PPL-V, o S- (CH2) PPL- ; y cada ?? es un grupo - (CH2) -opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, alquilo o -(CH2)PPL-V.
En algunas modalidades, cada A2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, 0- alquilo, halo, o O- (CH2) pPL-V, en donde pPL es un número entero de 1 a 5 ; cada Ax es un grupo - (CH2) - opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, CH3 o -(CH2)pPL-V, en donde pPL es un número entero de 1 a 5 ; y cada V es, independientemente, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, -NH (CH2 ) PNH2 en donde p es de 1 a 5, -N (CH2CH2NH2) 2 , guanidino, amidino, ureido, carbamoilo, -C(=0)0H, -C(=0)0Rc, -C(=0)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH2, -NH-S (=0) 2OH, S(=0)20H, NRdRe, un grupo arilo sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, o heteroarilo, en donde cada uno del heterocicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, halo, ciano, nitro, hidroxi, -NH(CH2)pNH2 en donde p es de 1 a 5, N (CH2CH2NH2) 2 / amidino, guanidino, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo ; y en donde cada grupo arilo sustituido y el grupo cicloalquilo sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, halo, ciano, nitro, hidroxi, NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, -N (CH2CH2NH2) 2 , amidino, guanidino, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo.
En algunas modalidades, cada A2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, O-alquilo, halo, o O- (CH2 ) pPL-V, en donde pPL es un número entero de 1 a 5; cada ?? es un grupo - (CH2) - opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, CH3 o - (CH2) pPL-V, en donde pPL es un número entero de 1 a 5 ; y cada V es, independientemente, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, -N (CH2CH2NH2) 2 / guanidino, amidino, ure-ido, carbamoilo, -C(=0)OH, -C(=0)0Rc, -C (=0) NH-OH, -0-NH-C(=NH)NH2/ -NH-S (=0) 20H, S(=0)20H, NRDRE, un grupo arilo sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, o heteroarilo, en donde cada uno del heterocicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, halo, ciano, nitro, hidroxi, -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, N (CH2CH2NH2) 2 , amidino, guanidino, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo; y en donde cada of el grupo arilo sustituido y el grupo cicloalquilo sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, ciano, nitro, hidroxi, -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, -N (CH2CH2NH2) 2 , amidino, guanidino, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo.
En algunas modalidades, cada A2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, 0-alquilo, halo, o O- (CH2) ppL-V, en donde pPL es un número entero de 1 a 5; cada ?? es un grupo - (CH2) - opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, CH3 o -(CH2)pPL- , en donde pPL es un número entero de 1 a 5 ; y cada V es, independientemente, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, -N (CH2CH2NH2) 2 , guanidino, amidino, ureido, carbamoilo, -C(=0)0H, -C(=0)0Rc, -C(=0)NH-0H, -0-NH-C(=NH)NH2, -NH-S (=0) 20H, S(=0)20H, RDRE, un grupo arilo sustituido, heterocicloalquilo, o heteroarilo, en donde cada uno del heterocicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, halo, ciano, nitro, hidroxi, -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, N (CH2CH2NH2) 2 amidino, guanidino, aminosulfonilo , aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo; y en donde el grupo arilo sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, ciano, nitro, hidroxi, -NH(CH2)pNH2 en donde p es de 1 a 5, -N (CH2CH2NH2) 2 , amidino, guanidino, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo.
En algunas modalidades, cada A2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, CHCH3); halo, o 0-(CH2)2-V; cada ?? es un grupo - (CH2) - opcionalmente sustituido con un sustituyente, en donde cada sustituyente es, independientemente, CH3, (CH2) -V, (CH2)2-V, (CH2)3-V, (CH2)4-V, o -(CH2)5-V; y cada V es, independientemente, hidroxi, amino, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, ureido, guanidino,- carbamoilo, -C(=0)0H, -C(=0)OR , -C(=0)NH-OH, -O- H-C(=NH)NH2, -NH-S (=0) 20H, S(=0)20H,' a heterocicloalquilo de 3-8 miembros, a heteroarilo de 5 a 10 miembros, o un arilo sustituido de 6 a 10 miembros, en donde el arilo sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, OH, amino, hidroxialquilo, o aminoalquilo.
En algunas modalidades, cada A2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, 0- (CH3) , halo, o 0-(CH2)2-V; cada Ai es un grupo - (CH2) - opcionalmente sustituido con un sustituyente, en donde cada sustituyente es, independientemente, CH3, (CH2) -V, (CH2)3-V, -(CH2)4-V, y -(CH2)5-V; y cada V es, independientemente, hidroxilo, amino, heteroarilamino, ureido, guanidino, carbamoilo, C(=0)0H, C(=O)OR0, -C(=0)NH-OH, -0-NH-C (=NH) NH2 , -NH-S (=0) 2OH, S(=0)20H, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino, azepanilo, azocanilo, tetrazolilo, 1 , 2 , 4 -oxadiazolilo , 1 , 3 , 4 -oxadiazolilo, imidazolilo, piridinilo, indolilo, o un fenilo sustituido, en donde el fenilo sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, OH o amino.
En algunas modalidades, cada A2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, O- (CH3) , halo, o 0-(CH2)2-V; cada ?? 5 es un grupo - (CH2) -opcionalmente sustituido con un sustituyente, en donde cada sustituyente es, independientemente, (CH2) -V, (CH2)3-V, (CH2)4-V, y -(CH2)5-V; y cada V, es independientemente, hidroxilo, amino, ureido, guanidino, carbamoilo, o indolilo.
En algunas modalidades, cada A2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, O- (CH3) , halo, o 0-(CH2)2-V; cada A2 es un grupo - (CH2) - opcionalmente sustituido con un sustituyente, en donde cada sustituyente es, independientemente, (CH2) -V, (CH2)3-V, -(CH2)4-V, y (CH2) 5-V; y cada V, es independientemente, amino, ureido, guanidino, carbamoilo, o indolilo.
En algunas modalidades, cada A2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, 0- (CH3) , halo, o 0-(CH2)2-V; cada Ai es un grupo - (CH2) - opcionalmente sustituido con un sustituyente, en donde cada sustituyente es, independientemente, CH3, - (CH2) -V, -(CH2)2-V, -(CH2)3-V, -(CH2)4-V, o -(CH2)5-V; cada V es, independientemente, hidroxilo, amino, heteroarilamino , ureido, guanidino, carbamoilo, C(=0)0H, -C(=0)0Rc, -C(=0)NH-OH, -O-NH-C ( =NH) NH2 , -NH-S (=0) 2OH, S(=0)2OH, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, - piperazinilo, morfolino, azepanilo, azocanilo, tetrazolilo, 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo , imidazolilo, piridinilo, indolilo, o un fenilo sustituido, en donde el fenilo sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, OH o amino; y al menos una of ?? es un grupo - (CH2) - sustituido con un sustituyente, en donde cada sustituyente es, independientemente, (CH2) -V1, (CH2) 2- 1, (CH2) 3-V\ - (CH2)4-V1, o - (CH^s-V1, en donde V1 es indolilo.
En algunas modalidades, R1 es hidrógeno, -C (=NR3) -NR3'R4' , -C(=0) - (CH2)pNpL-R4' , -C(=0) - (CH2) PPL-V, -C (=0) -A2-NH-C(=0) - (CH2) PPL-V; o -C(=0) -A2-NH-C(=0) - (CH2) PNPL-R4' ; y R2 es NH2 , -NH- (CH2)ppL-V, o -NH-A, -C (=0) -NH2.
En algunas modalidades, R1 es hidrógeno, -C (=NR3) - NR3 R4 , -C(=0) - (CH2)pNpL-R4' , -C(=0) - (CH2) PPL-V, -C (=0) -A2-NH-c(=0) - (CH2)pPL-v, o -C(=0) -A2-NH-C(=0) - (CH2)pNPL-R4' , en donde cada V es, independientemente, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, -NH (CH2) PNH2 en donde p es de 1 a 5, N (CH2CH2NH2) 2 , guanidino, amidino, ureido, carbamoilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo, y en donde R3, R3 " , y R4 son cada uno, independientemente, H o alquilo; y R2 es NH2, -NH (CH2) PNH2 en donde p es de 1 a 5, -NH- (CH2 ) PPL- V, o NH-Ai~ C(=0) -NH2, en donde V es hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, -NH (CH2) PNH2 en donde p es de 1 a 5, N (CH CH2NH2) 2, guanidino, amidino, ureido, carbamoilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo.
En algunas modalidades, R1 es hidrógeno, -C (=NH) -NH2, -C(=0) -R4' , -C(=0) - (CH2)pPL-V, -C ( =0) -A2 -NH-C ( =0) - ( CH2 ) PPL-V, o -C (=0) -A2-NH-C (=0) -R4' , en donde cada V es, independientemente, amino, alquilamino, dialquilamino, NH(CH2)pNH2 en donde p es de 1 a 5, -N (CH2CH2NH2) 2 , guanidi amidino, ureido, carbamoilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo, y en donde R4' es alquilo; y R2 es NH2, NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, -NH- (CH2) pPL-V, o NH-Ai-C(=0)-NH2, en donde V es amino, alquilamino, dialquilamino, -NH(CH2)pNH2 en donde p es de 1 a 5, -N (CH2CH2NH2) 2 , guanidino, amidino, ureido, o carbamoilo.
En algunas modalidades, m es 3 ó . En algunas modalidades, m es 4.
En algunas modalidades, al menos uno de un grupo A2 es diferente de otros grupos A2. En algunas modalidades, todos los grupos A2 son iguales.
En algunas modalidades, al menos un grupo Ai es diferente de los otros grupos Ai. En algunas modalidades, todos los grupos Ax son iguales.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de la Fórmula XVI lia: XVIÍIa o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : cada R9 es, independientemente, H, un grupo PL, o un grupo NPL; cada R10 es, independientemente, H, un grupo PL, o un grupo NPL; cada Rlla es, independientemente, un grupo PL o un grupo NPL; y cada ti es, independientemente, 0, 1 ó 2.
En algunas modalidades, cada R9 es, independientemente, un grupo PL o un grupo NPL. En algunas modalidades, cada R9 es, independientemente, alquilo o (CH2)pPL-V en donde pPL es un número entero de 1 a 5.
En algunas modalidades, cada R9 es, independientemente, (CH2)pPL-V en donde pPL es un número entero de 1 a 5.
En algunas modalidades, cada R10 es H.
En algunas modalidades, cada Rlla es, independientemente, halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, -(CH2)pPL-V, -O (CH2) ppL-V, o -S (CH2) PPL-V, en donde pPL es un número entero de 1 a 5. En algunas modalidades, cada Rlla es, independientemente, halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, o haloalcoxi. En algunas modalidades, cada Rlla es, independientemente, alcoxi. En algunas modalidades, cada Rlla es metoxi .
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de la Fórmula XVIIIa-1, XVIIIa-2 o XVIIIa-3: XVIHa-1 XVnia-2 XVDIa-3 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde cada R11 es, independientemente, H, alquilo, haloalquilo, o -(CH2)pPL-V, en donde pPL es un número entero de 1 a 5.
En algunas modalidades, en Formula XVIIIa-2 o XVIIIa-3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, cada R11 es, independientemente, alquilo.
En algunas modalidades, cada R11 es metilo. Los compuestos of Formula XVIII, XVIlia, XVIIIa-1, XVIIIa-2, o XVIIIa-3 (tales como los polímeros y oligómeros) , o sus sales, útiles en la presente invención pueden hacerse, por los métodos descritos en la Publicación de la Solicitud de Patente de E.U.A. No. 2006-0041023, la Patente de E.U.A. No. 7,173,102, y la Solicitud Internacional No. WO 2005/123660. En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula XVIII, XVIIIa, XVIIIa-1, XVIIIa-2, o XVIIIa-3 (tales como los polímeros y oligómeros) , o sus sales, útiles en la presente invención pueden seleccionarse de los descritos en la Publicación de la Solicitud de Patente de E.U.A. No. 2006-0041023, Patente de E.U.A. No. 7, 173, 102, y Solicitud Internacional No. WO 2005/123660. En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula XVIII, XVIIIa, XVIIIa-1, XVIIIa-2, o XVIHa-3 (tales como los polímeros y oligómeros), o sus sales, útiles en la presente invención es a compuesto o sus sales seleccionados de los descritos en la Publicación de la Solicitud de Patente de E.U.A. No. 2006-0041023, Patente de E.U.A. No. 7,173, 102, y Solicitud Internacional No. WO 2005/123660.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula XIX : R1- [-X-A!-X-Y-A2-Y-]m-R XIX a una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: cada X es, independientemente, NR , O, S, N(R8)N(R8)-, -N(R8) - (N=N) -, - (N=N) -N (R8) - , -C(R7R7 ) NR8- , -C(R7R7')0-, o -C(R7R7')S-; cada Y es, independientemente, C=0, C=S, 0=S=0, C(=0)C(=0)-, C(R6R6')C=0, o C(R6R6')C=S; cada R8 es, independientemente, hidrógeno o alquilo; cada R7 y cada R7' son, independientemente, hidrógeno o alquilo; o R7 y R7' juntos forman -(CH2)p-, en donde p es 4 a 8; cada R6 y cada R6 son, independientemente, hidrógeno o alquilo; o R6 y R6 juntos forman - (CH2) 2NR12 (CH2) 2- , en donde R12 es hidrógeno, -C(=N)CH3, o -C(=NH)-NH2; ?? y A2 son cada uno, independientemente, arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido, en donde Ai y A2 son cada uno, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más grupos PL, uno o más grupos NPL, o una combinación de uno o más grupos PL y uno o más grupos NPL; o cada A2 es, independientemente, arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido, y cada Aj es, independientemente, cicloalquilo de C3 a C8 opcionalmente sustituido, en donde Ai y A2 son cada uno, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más grupos PL, uno o más grupos NPL, o una combinación de uno o más grupos PL y uno o más grupos NPL; R1 es hidrógeno, un grupo PL, o un grupo NPL, y R2 es -X-Ai-X-R1, en donde Ai es como se define anteriormente y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos PL, uno o más grupos NPL, o una combinación de uno o más grupos PL y uno o más grupos NPL; o R1 es hidrógeno, un grupo PL, o un grupo NPL, y R2 es -X-A1 -X-R1, en donde A' es cicloalquilo de C3 a C8, arilo o heteroarilo y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos PL, uno o más grupos NPL, o una combinación de uno o más grupos PL y uno o más grupos NPL; o R1 es -Y-A2-Y-R2, y cada R2 es, independientemente, hidrógeno, un grupo PL, o un grupo NPL; o R1 es" -Y-A' y R2 es -X-A1 , en donde cada A' es, independientemente, cicloalquilo de C3 a C8, arilo o heteroarilo y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos PL, uno o más grupos NPL, o una combinación de uno o más grupos PL y uno o más grupos NPL; o R1 y R2 son, independientemente, un grupo PL o un grupo NPL; o R1 y R2 juntos forman un enlace individual; cada NPL es, · independientemente, -B(OR4)2 o - (NR3' ) q-LNpL-UNPL-LKNPL-(NR3")q2NPIj-R4' , en donde: R3, R3' , y R3' son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo o alcoxi; R4 y R4' son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, y heteroarilo, en donde cada uno del alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo o halo; cada UNPL está, independientemente, ausente u O, S, S(=0), S(=0)2, NR3, -C(=0)-, -C(=0)-NR3-, -C (=0) -N=N-NR3- , -C (=0) -NR3-N=N- , -N=N-NR3-, -C ( =N-N (R3 ) 2 ) - , -C(=NR3)-, -C(=0)0-( -C(=0)S-, -C(=S)-, -0-P(=0)20-, -S-C=N-, o -C (=0) -NR3-0- , en donde los grupos con dos términos químicamente no equivalentes pueden adoptar ambas posibles orientaciones; cada LKNPL es, independientemente, -(CH2)pNPL- O alquenileno de C2-e, en donde cada -(CH2)pNPL~ y alquenileno de C2-8 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, hidroxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, o alquilo; cada pNPL es, independientemente, un número entero de 0 a 8 ; qlNPL y q2NPL son cada uno, independientemente, 0, 1 ó 2; PL es, independientemente, halo, hidroximetoximetilo, metoxietoximetilo, polioxietileno, o -(NR5)q)PL-UPL-LKPL- (NR5 )q2PL-V, en donde: R5, R5 , y R5' son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo, y alcoxi; cada UPL está, independientemente, ausente u O, S, S(=0), S(=0)2, NR5, -C(=0)-, -C(=0)-NR5-, -C (=0) -N=N-NR5- , -C (=0) -NR5-N=N- , -N=N-NR5-, -C (=N-N (R5) 2) - , -C(=NR5)-, -C(=0)0-, -C(=0)S-, -C(=S)-, -O-P(=O)20, -S-C=N-, o -C (=0) -NR5-0- , en donde los grupos con dos términos químicamente no equivalentes pueden adoptar cualquiera de las dos posibles orientaciones cada V es, independientemente, nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, -NH(CH2)pNH2 en donde p es de 1 a 5, -C (=0) NH (CH2) pNH2 en donde p es de 1 a 5, -C (=0) NH (CH2) PNHC (=NH) NH2 en donde p es de 1 a 5, -C(=0)NH(CH2)pNHC(=0)NH2 en donde p es de 1 a 5, -NHC(=0)-alquilo, - (CH2CH2NH2) 2, diazamino, amidino, guanidino, ureido, carbamoilo, -C(=0)0H, -C(=0)0Rc, -C(=0)NH-0H, -0-NH-C(=NH)NH2, -NH-S (=0) 20H, S(=0)20H, NRdRe, semicarbazona, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo, en donde cada uno del arilo y cicloalquilo está sustituido ' con uno o más sustituyentes , en donde cada heterocicloalquilo, y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, y en donde cada uno de los sustituyentes para el arilo, cicloalquilo , heterocicloalquilo , y -heteroarilo es, independientemente, nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, -N (CH2CH2NH2) 2 , diazamino, amidino, guanidino, ureido, carbamoilo, -C(=0)OH, -C(=0)ORc, -C(=0)NH-OH, -O-NH-C (=NH)NH2, -NH-S (=0) 20H, S(=0)20H, RdRe, semicarbazona , aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio , acilamino inferior, o benciloxicarbonilo; cada LKPL es, independientemente, -(CH2)pPL- O alquenileno de C2-8, en donde cada -(CH2)pNPL- y alquenileno de C2-8 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, hidroxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, o alquilo; cada pPL es, independientemente, un número entero de 0 a 8; qlPL y q2PL son cada uno, independientemente, 0, 1 ó 2; y m es un número entero de 1 a aproximadamente 20.
En algunas modalidades, cada una de las porciones de -Y-A2-Y- es, independientemente, una porción de la Fórmula XIX-1, XIX-2, o XIX-3: XDC-1 en donde cada R12a es, independientemente, un grupo PL o un grupo NPL y t2 es 0, 1 ó 2.
En algunas modalidades, cada una de las porciones de -Y-A2-Y- es, independientemente, una porción de la Fórmula XIX- 1 o XIX-2; y cada R12a es, independientemente, halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, -(CH2)pPL-V, 0 (CH2) ppL-V, o -S (CH2) pPL-V, en donde pPL es un número entero de 1 a 5.
En algunas modalidades, cada R12a es, independientemente, halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, o haloalcoxi. En algunas modalidades, cada R12a es, independientemente, alcoxi. En algunas modalidades, cada R12a es metoxi . En algunas modalidades, cada una de las porciones de -Y-A2-Y- es, independientemente, una porción de la Fórmula XIX-1 o XLX-2; y t2 es 2.
En algunas modalidades, cada RI2A es, independientemente, alcoxi. En algunas modalidades, cada R12A es metoxi .
En algunas modalidades, cada una de las porciones de -Y-A2 -Y- es, independientemente, una porción de la Fórmula XIX- 1, y la porción de la Fórmula XIX - 1 es una porción de la Fórmula XIX- la: En algunas modalidades, cada una de las porciones de -X-Ai -X- es, independientemente, una porción de la Fórmula XIX- B : en donde cada R13A es, independientemente, un grupo PL o un grupo NPL; y t3 es 0, 1 ó 2.
En algunas modalidades, cada una de las porciones de - X-Ai -X- es, independientemente, una porción de la Fórmula XIX- C : XIX-C en donde cada R13a_1 y R13a"2 es, independientemente, H, un grupo PL, o un grupo NPL.
En algunas modalidades, cada R13a_1 y 13a"2 eSf independientemente, un grupo PL o un grupo NPL. En algunas modalidades, cada R133"1 y R13a"2 es, independientemente, halo, alquilo, haloalquilo, -0 (CH2) pPL-V, o -S(CH2)PPL- , en donde pPL es un número entero de 1 a 5. En algunas modalidades, cada of R13a_1 y R13a_2 es, independientemente, haloalquilo o - S(CH2)pPL-V, en donde pPL es un número entero de 1 a 5.
En algunas modalidades, cada una de las porciones de -X-Ai-X- es, independientemente, una porción de la Fórmula XIX-D : en donde cada R a es, independientemente, un grupo PL o un grupo NPL; y t4 es 0, 1 ó 2.
En algunas modalidades, t4 es 0.
En algunas modalidades, cada porción de la -Y-A2-Y- es, independientemente, una porción de la Fórmula XIX-1, XIX- la, XIX-2, o XIX-3; y cada una de las porciones de -X-A) -X- es, independientemente, una porción de la Fórmula XIX-B, XIX- C, o XIX-D. En algunas modalidades, cada porción de la -Y-A2- Y- es, independientemente, una porción de la Fórmula XIX-1 o XIX-la; y cada una de las porciones de -?-??-?- es, independientemente, una porción de la Fórmula XIX-B o XIX-C. En algunas modalidades, cada porción de la -Y-A2-Y- es, independientemente, una porción de la Fórmula XIX-la; y cada una de las porciones de -?-??-?- es, independientemente, una porción de la Fórmula XIX-C. En algunas modalidades, cada porción de la -Y-A2-Y- es, independientemente, una porción de la Fórmula XIX-1, XIX-la, XIX-2, o ?G?-3 ; y cada una de las porciones de -?-??-?- es, independientemente, una porción de la Fórmula XIX-D. En algunas modalidades, cada porción de la -Y-A2-Y- es, independientemente, una porción de la Fórmula XIX-la.
En algunas modalidades, el compuesto es de la Fórmula XlXa : R1-X-Ai-X-Y-A2-Y-X-Ai-X-R2 XlXa o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : cada X es, independientemente, NR8, 0, S, o N(R8)N(R8) - ; cada Y es, independientemente, C=0, C=S, o 0=S=0; cada R es, independientemente, hidrógeno o alquilo; i y A2 son cada uno, independientemente, arileno opcionalmente sustituido o- heteroarileno opcionalmente sustituido, en donde Aa y A2 son cada uno, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más grupos PL, uno o más grupos NPL, o una combinación de uno o más grupos PL y uno o más grupos NPL; R1 es un grupo PL o un grupo NPL; R2 es R1; cada NPL es, independientemente, - (NR3 ' ) qlNPL-UNPL-LKPL- (NR3 " ) q2NPL -R4 ' , en donde : R3, R3', y R3" son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo o alcoxi; R4 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde cada uno del alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo o halo; UNPL está, independientemente, ausente u O, S, S(=0), S(=0)2, NR3, -C(=0)-, -C (=0) -N=N-NR3- , -C (=0) -NR3-N=N- , -N=N-NR3- , -C(=N-N(R3)2) -, -C(=NR3)-, -C(=0)0-, -C(=0)S-, -C(=S)-, -o-P(=o)20-, -S-C=N-, o -C(=0) -NR3-0-, en donde los grupos con dos términos químicamente no equivalentes pueden adoptar cualquiera de las dos posibles orientaciones; cada LKNPL es, independientemente, -(CH2)P PL- o C2-8 alquenileno, en donde -(CH2)PNPL- está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, hidroxilo, o alquilo ; cada pNPL es, independientemente, un número entero de 0 a 8; qlNPL y q2NPL son cada uno, independientemente, 0, 1 6 2; cada PL es, independientemente, halo, hidroximetoximetilo, metoxietoximetilo , polioxietileno, o -(NR5')qlPL-UPL- LKPL- (NR5')q2PL-V, en donde : R5, R5' , y R5" son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo o alcoxi; cada UPL está, independientemente, ausente u O, S, S(=0), S(=0)2, NR5, -C(=0)-, -C (=0) -N=N-NR5- , -C (=0) -NR5-M=N- , -N=N-NR5- , -C(=N-N(R5)2) -, -C(=NR5)-, -C(=0)0-, -C(=0)S-, -C(=S)-, -O-P(=O)20, -R50-, -R5S-, -S-C=N-, o -C (=0) -NR5-0- , en donde los grupos con dos términos químicamente no equivalentes pueden adoptar ambas posibles orientaciones ; cada V es, independientemente, nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, -NH(CH2)pNH2 en donde p es de 1 a 5, -N (CH2CH2NH2) 2 , diazamino, amidino, guanidino, ureido, carbamoilo, -C(=0)0H, -C(=0)0Rc, -C(=0)NH-0H, -0-NH-C(=NH)NH2, -NH-S (=0) 20H, S(=0)20H, NRdRe, semicarbazona, arilo, heterocicloalquilo , o heteroarilo, en donde el arilo está sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada uno del heterocicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, y en donde cada of cada uno de los sustituyentes para el arilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo es, independientemente, nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, -NH(CH2)pNH2 en donde p es de 1 a 5, -N (CH2CH2NH2) 2 , diazamino, amidino, guanidino, ureido, carbamoilo, -C(=0)OH, -C(=0)ORc, -C(=0)NH-OH, -O-NH-C (=NH) H2 , -NH-S (=0) 20H, S(=0)20H, NRdRe, semicarbazona , aminosulfonilo, aminoalcoxi , aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo; cada LKPL es, independientemente, -(CH2)pPL- O alquenileno de C2-8, en donde -(CH2)pNPL- está opcionalmente sustituido con uno o más sust ituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, hidroxilo, o alquilo; cada pPL es, independientemente, un número entero de 0 a 8 ; y qlPL y q2PL son cada uno, independientemente, 0, 1 ó 2.
En algunas modalidades, cada grupo NPL es, independientemente, -B(OR4)2, R4' , o OR4 ' , y R4 y R4' son cada uno, independientemente, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, o arilo, cada está opcionalmente sustituido con uno o más sust ituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, alquilo, halo, o haloalquilo.
En'- algunas modalidades, cada grupo NPL es, independientemente, R4' o OR4' , y cada R4' es, independientemente, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, o arilo, cada está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, alquilo, halo, o haloalquilo.
En algunas modalidades, cada grupo NPL es, independientemente, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, o alcoxi, cada está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, alquilo, halo, o haloalquilo. En algunas modalidades, cada grupo NPL es, independientemente, alquilo, haloalquilo, alcoxi, o haloalcoxi.
En algunas modalidades, cada V es, independientemente, nitro, ciano, amino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, -N (CH2CH2NH2) 2, diazamino, amidino, guanidino, ureido, carbamoilo, -C(=0)0H, -C(=0)0Rc, -C(=0)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH2, -NH-S (=0) 2OH, S(=0)20H, NRdRe, semicarbazona , arilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo, en donde el arilo está sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada uno del heterocicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, y en donde cada of cada uno de los sustituyentes para el arilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo es, independientemente, nitro, ciano, amino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, N (CH2CH2NH2) 2 , diazamino, amidino, guanidino, ureido, carbamoilo, -C(=0)OH, -C(=0)ORc, -C(=0) H-OH, -O-NH-C ( =NH) H2 , -NH-S (=0) 20H, S(=0)20H, NRdRe, semicarbazona, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo .
En algunas modalidades, cada V es, independientemente, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, -NH (CH2) pNH2 en donde p es de 1 a 5, N (CH2CH2NH2) 2 guanidino, amidino, ureido, carbamoilo, C(=0)0H, -C(=0)0Rc, -C(=0)NH-0H, -0-NH-C (=NH) NH2 , -NH-S(=0)20H, S(=0)20H, NRdRe, un grupo arilo sustituido, heterocicloalquilo, o heteroarilo, en donde cada uno del heterocicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, ciano, nitro, hidroxi, -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, -N (CH2CH2NH2) 2 , amidino, guanidino, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo; y en donde el grupo arilo sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, ciano, nitro, hidroxi, -NH (CH2) PNH2 en donde p es de 1 a 5, N (CH2CH2NH2) amidino, guanidino, aminosulfonilo , aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo. En algunas modalidades, cada V es, independientemente, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, -NH (CH2) PNH2 en donde p es de 1 a 5, N (CH2CH2NH2) 2, guanidino, amidino, ureido, carbamoilo, C(=0)OH, -C(=0)ORc, -C(=0)NH-OH, -O-NH-C (=NH) H2, -H-S(=0)2OH, S(=0)2OH, NRdRe, un grupo arilo sustituido, heterocicloalquilo, o heteroarilo, en donde cada uno del heterocicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, ciano, nitro, hidroxi, -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, -N (CH2CH2NH2) 2, amidino, guanidino, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo; y en donde el grupo arilo sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, ciano, nitro, hidroxi, -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, -N (CH2CH2NH2) 2 , amidino, guanidino, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo.
En algunas modalidades, cada V es, independientemente, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, N (CH2CH2NH2) 2 , guanidino, amidino, ureido, carbamoilo, C(=0)NH-0H, -O-NH-C (=NH) NH2 , -NH-S (=0) 20H, NRdRe, heterocicloalquilo, o heteroarilo, en donde cada uno del heterocicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, ciano, nitro, hidroxi, -NH(CH2)pNH2 en donde p es de 1 a 5, -N (CH2CH2NH2) 2, amidino, guanidino, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo.
En algunas modalidades, cada V es, independientemente, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, -NH(CH2)pNH2 en donde p es de 1 a 5, N (CH2CH2NH2) 2 guanidino, amidino, ureido, carbamoilo, C(=0)NH-OH, -0-NH-C(=NH)NH2) -NH-S (=0) 20H, NRdRe, heterocicloalquilo, o heteroarilo, en donde cada uno del heterocicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, ciano, nitro, hidroxi, -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, -N (CH2CH2NH2) 2, amidino, guanidino, aminosulfonilo , aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo.
En algunas modalidades, cada V es, independientemente, hidroxi, amino, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, ureido, carbamoilo, -C(=0)0H, -C(=0)0Rc, C(=0)NH-0H, -0-NH-C(=NH)NH2, -NH-S (=0) 20H, S(=0)20H, a heterocicloalquilo de 3-8 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros o arilo sustituido de 6 a 10 miembros, en donde el arilo sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, OH, amino, hidroxilalquilo, o aminoalquilo, y en donde cada heterocicloalquilo de 3-8 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, ciano, nitro, hidroxi, -NH(CH2)pNH2 en donde p es de 1 a 5, -N (CH2CH2NH2) 2 , amidino, guanidino, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo .
En algunas modalidades, cada V es, independientemente, hidroxi, amino, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, ureido, carbamoilo, -C(=0)0H, -C(=0)ORc, C(=0)NH-OH, -0-NH-C(=NH) H2, -NH-S (=0) 2OH, S(=0)2OH, a heterocicloalquilo de 3-8 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros o arilo sustituido de 6 a 10 miembros, en donde el arilo sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, OH, amino, hidroxialquilo, o aminoalquilo.
En algunas modalidades, cada V es, independientemente, amino, heteroarilamino, ureido, carbamoilo, C(=0)OH, -C(=O)0Rc, -C(=0)NH-OH, -O-NH-C (=NH) H2 , ' -NH-S (=0) ¿OH, S(=0)-20H, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino, azepanilo, azocanilo, tetrazolilo, 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, 1,3,4- oxadiazolilo, imidazolilo, piridinilo, indolilo, o un fenilo sustituido, en donde el fenilo sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, OH o amino.
En algunas modalidades, cada V es, independientemente, amino, alquilamino, dialquilamino, NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, -N (CH2CH2NH2) 2 / guanidino, amidino, ureido, heterocicloalquilo, o heteroarilo, en donde cada uno del heterocicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, ciano, nitro, hidroxi, -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, N (CH2CH2NH2) 2, amidino, guanidino, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo .
En algunas modalidades, cada V es, independientemente, amino, alquilamino, dialquilamino, NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, -N (CH2CH2NH2) 2 , guanidino, amidino, ureido, pirrodinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-metillpiperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, o indolilo. En algunas modalidades, cada V es, independientemente, amino, alquilamino, dialquilamino, NH(CH2)P H2 en donde p es de 1 a 5, -N (CH2CH2NH2 ) 2 guanidino, amidino, ureido, o indolilo.
En algunas modalidades, cada PL es, independientemente, halo, hidroximetoximetilo, metoxietoximetilo, polioxietileno, y - (NR5' ) qLPL_UPL- (CH2) ppL-(NR5)q2PL-V.
En algunas modalidades, cada grupo PL es, independientemente, halo, -(CH2)pPL- O- (CH2) PPL_V, O S-(CH2)P L-V; cada pPL es un número entero de 0 a 5; y cada V es, independientemente, hidroxi, amino, halo, alquilamino, dialquilamino, -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, N (CH2CH2NH2) 2 , guanidino, amidino, ureido, carbamoilo, C(=0)OH, -C(=0)ORc, -C(=0)NH-OH, -O-NH-C (= H) NH2 , -NH-S(=0)2OH, S(=0)20H, NRDRE, un grupo arilo sustituido, heterocicloalquilo, o heteroarilo, en donde cada uno del heterocicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, halo, ciano, nitro, hidroxi, -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, N (CH2CHNH2) 2 amidino, guanidino, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo; y en donde el grupo arilo sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, halo, ciano, nitro, hidroxi, ' -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, N (CH2CH2NH2) 2 " amidino, guanidino, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo .
En algunas modalidades, cada grupo PL es, independientemente, halo, - (CH2 ) pPL-V, 0- (CH2) PPL-V, o S- (CH2)PPL-V; cada pPL es un número entero de 0 a 5; y cada V es, independientemente, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, N (CH2CH2NH2) 2 guanidino, amidino, ureido, carbamoilo, C(=0)NH-0H, -0-NH-C (=NH)NH2, -NH-S (=0) 20H, NRdRc, heterocicloalquilo, o heteroarilo, en donde cada uno del heterocicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, halo, ciano, nitro, hidroxi, -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, N (CH2CH2NH2) 2 amidino, guanidino, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo .
En algunas modalidades, cada grupo NPL es, independientemente, -B(OR4)2, R4', o OR4' , R4 y R4' son cada uno, independientemente, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, o arilo, cada está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, alquilo, halo, o haloalquilo; cada grupo PL es, independientemente, halo, - (CH2) PPL- , O- (CH2) ppL-V, o S- (CH2) pPL-V; cada pPL es un número entero de 0 a 5; y cada V es, independientemente, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, N (CH2CI¾NH2) 2 · guanidino, amidino, ureido, carbamoilo, C(=0)OH, -C(=0)ORc, -C(=0)NH-OH, -O-NH-C (=NH) NH2 , -NH-S(=0)2OH, S(=0)2OH, NRdRe, un grupo arilo sustituido, heterocicloalquilo, o heteroarilo, en donde cada uno del heterocicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, halo, ciano, nitro, hidroxi, -NH(CH2)pNH2 en donde p es de 1 a 5, N (CH2CH2NH2) 2 amidino, guanidino, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo; y en donde el grupo arilo sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, halo, ciano, nitro, hidroxi, -NH(CH2)pNH2 en donde p es de 1 a 5, N (CH2CH2NH2) 2i amidino, guanidino, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo.
En algunas modalidades, cada X es, independientemente, NR; cada Y es C=0; Ax y A2 son cada uno, independientemente, fenilo o a 6-membered heteroarilo, cada opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, alquilo, haloalquilo, halo, -O-alquilo, O- (CH2) PPL-V, o S- (CH2) pPL-V; R1 es -C (=0) - (CH2) PPL-V o -C (=0) - (CH2) PNPL-R4' ; R2 es R1 ; R4 ' es H o alquilo; y cada V es, independientemente, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 4, -N (CH2CH2NH2) 2 , guanidino, amidino, ureido, carbamoilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo.
En algunas modalidades, cada X es NH8; cada Y es C=0; cada ?? es, independientemente, fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, haloalquilo, halo, -0- alquilo, O- (CH2) pPL-V, O S- (CH2) ppL-'V; A2 es fenilo o a 6- membered heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, -0-alquilo; R1 es -C (=0) - (CH2) pPL-V R2 es R1; y cada V es, independientemente, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, -N (CH2CH2NH2) 2 / guanidino, amidino, ureido, carbamoilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo.
En algunas modalidades, cada X es NH; cada Y es C=0; cada ?? es, independientemente, fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, haloalquilo, 0-(CH2)pPL- V, o S- (CH2) pPL- ; A2 es fenilo o pirimidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, -O-alquilo; % R · es- -C (=0) - (CH2)-PpL-V; R2 es R1; y cada V es, independientemente, amino, alquilamino, dialquilamino, NH (CH2) pNH2 en donde p es de 1 a 4, -N (CH2CH2NH2) 2 , guanidino, amidino, ureido, carbamoilo, o indolilo.
En algunas modalidades, la porción una porción de la Fórmula XIX-1, XIX-2, o XIX- en donde cada R12a es, independientemente, un grupo PL o un grupo NPL; y t2 es 0, 1 ó 2.
En algunas modalidades, la fracción de -Y-A2-Y- es una porción de la Fórmula XIX- 1 o XIX-2; y cada R12a es, independientemente, halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, '. -(CH2)pPL-V, -O (CH2) PPL-V, o -S(CH2)pPL- , en donde pPL es un número entero de 1 a 5.
En algunas modalidades, cada R12 es, independientemente, halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, o haloalcoxi. En algunas modalidades, cada R12a es, independientemente, alcoxi . En algunas modalidades, cada R12a es metoxi .
En algunas modalidades, la fracción de -Y-A2-Y- es una porción de la Fórmula ?G?-1 o ?G?-2 ; y t2 es 2.
En algunas modalidades, cada R12a es, independientemente, alcoxi. En algunas modalidades, cada R12a es metoxi .
En algunas modalidades, la fracción de -Y-A2-Y- es una porción de la Fórmula XIX- 1, y la fracción de Fórmula XEX- 1 es una porción de la Fórmula XlX-la: En algunas modalidades, cada una de las porciones de -X-A1-X- es, independientemente, una porción de la Fórmula XIX-B: en donde cada R13a es, independientemente, un grupo PL o un grupo NPL; y t3 es 0, 1 ó 2.
En algunas modalidades, en donde cada una de las porciones de -X-Aj -X- es, independientemente, una porción de la Fórmula XIX-C: en donde cada of R133"1 y Ri3a-2 eS j independientemente, H, un grupo PL, o un grupo NPL.
En algunas modalidades, cada R13a_1 y R13a"2 son, independientemente, un grupo PL o un grupo NPL. En algunas modalidades, cada of R133"1 y R13 _2 son, independientemente, halo, alquilo, haloalquilo, -O (CH2) pPL-V, o -S (CH2) pPL-V, en donde pPL es un número entero de 1 a 5. En algunas modalidades, cada R133'1 y R13a"2 son, independientemente, haloalquilo o -S (CH2) pPL-V, en donde pPL es un número entero de 1 a 5.
En algunas modalidades, cada A2 es, independientemente, arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido, y cada Ai es, independientemente, cicloalquilo de C3 a C8 opcionalmente sustituido, en donde Ai y A2 son cada uno, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más grupos PL, uno o más grupos NPL, o una combinación de uno o más grupos PL y uno o más grupos NPL; R1 es -Y-A2-Y-R2; y cada R2 es, independientemente, hidrógeno, un grupo PL, o un grupo NPL. En algunas modalidades, cada X es NH; y cada Y es C=0. En algunas modalidades, m es 1 ó 2.
En algunas modalidades, cada A2 es, independientemente, opcionalmente fenilo sustituido, y cada ?? es, independientemente, cicloalquilo de C3 a C8 opcionalmente sustituido, en donde Ax y A2 son cada uno, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más grupos PL, uno o más grupos NPL, o una combinación de uno o más grupos PL y uno o más grupos NPL; R1 es -Y-A2-Y-R2; y cada R2 es, independientemente, hidrógeno, un grupo PL, o un grupo NPL. En algunas modalidades, cada X es NH; y cada Y es C=0. En algunas modalidades, m es 1 ó 2. En algunas modalidades, cada Ai es, independientemente, cicloalquilo de C5-C6; cada A2 es, independientemente, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos PL, uno o más grupos NPL, o una combinación de uno o más grupos PL y uno o más grupos NPL; R1 es -Y-A2-Y-R2 ; y cada R2 es, independientemente, hidrógeno, un grupo PL, o un grupo NPL. En algunas modalidades, cada X es NH; y cada Y es C=0. En algunas modalidades, m es 1 ó 2.
En algunas modalidades, cada grupo NPL es, independientemente, -B(OR4)2, R4', o OR4' ; R4 y R4' son cada uno, independientemente, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, o arilo, cada está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, alquilo, halo, o haloalquilo; cada grupo PL es, independientemente, halo, - (CH2) ppL-V, O- (CH2) pPL-V, o S- (CH2) PPL~V; cada pPL es un número entero de 0 a 5; y cada V es, independientemente, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, -NH(CH2)pNH2 en donde p es de 1 a 5, N (CH2CH2NH2) 2 guanidino, amidino, ureido, carbamoilo, C(=0)OH, -C(=0)0 c, -C(=0) H-OH, -O-NH-C (=NH) NH2 , -NH-S(=0)2OH, S(=0)20H, NRdRe, un grupo arilo sustituido, heterocicloalquilo, y heteroarilo, en donde cada uno del heterocicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, halo, ciano, nitro, hidroxi, -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, N (CH2CH2NH2) 2 , amidino, guanidino, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo; y en donde el grupo arilo sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, halo, ciano, nitro, hidroxi, -NH(CH2)pNH2 en donde p es de 1 a 5, (CH2CH2NH2) 2 amidino, guanidino, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo. En algunas modalidades, cada X es NH; y cada Y es C=0. En algunas modalidades, m es 1 ó 2.
En algunas modalidades, cada Al es C6 cicloalquilo; cada A2 es, independientemente, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, haloalquilo, halo, -0-alquilo, 0- (CH2) PPL-V, o S- (CH2) pPL-V; R1 es -Y-A2-Y-R2; cada R2 es, independientemente, NH- (CH2) pPL-V; y cada V es, independientemente, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, N (CH2CH2NH2 ) 2 , guanidino, amidino, ureido, carbamoilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo. En algunas modalidades, cada X es NH; y cada Y es C=0. En algunas modalidades, m es 1 o 2.
En algunas modalidades, cada A] es C6 cicloalquilo; cada A2 es, independientemente, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, haloalquilo, -0-alquilo, O- (CH2) PPL-V, o S- (CH2) PPL-V; R1 es -Y-A2-Y-R2; cada R2 es, independientemente, NH- (CH2) PPL-V; y cada V es, independientemente, amino, alquilamino, dialquilamino, NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, -N (CH2CH2NH2) 2 , guanidino, amidino, ureido, carbamoilo, o indolilo. En algunas modalidades, cada X es NH; y cada Y es C=0. En algunas modalidades, m es 1 o 2.
En algunas modalidades, cada una de las porciones de -Y-A2-Y- es una porción de la Fórmula XIX-l o XlX-la: en donde cada R1 a es, independientemente, un grupo PL o un grupo NPL ; y t2 es 0, 1 ó 2; y cada una de las porciones de -?-??-?- es, independientemente, una porción de la Fórmula XIX-D: en donde cada R 4a es, independientemente, un grupo PL o un grupo NPL. En algunas modalidades, cada una de las porciones de -Y-A2-Y- es una porción de la Fórmula XIX-la, y cada una de las porciones de -?-??-?- es una porción de la Fórmula XEX-D en donde t4 es 0. En algunas modalidades, cada R12a es, independientemente, halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, -(CH2)ppL-V, -O (CH2) PPL-V, o S (CH2) PPL-V, en donde pPL es un número entero de 1 a 5. En algunas modalidades, cada R12a es, independientemente, alcoxi o -0 (CH2) PPL-V, en donde pPL es un número entero de 1 a 5. En algunas modalidades, R1 es -Y-A2-Y-R2; y cada R2 es, independientemente, hidrógeno, un grupo PL, o un grupo NPL. En algunas modalidades, m es 1, 2, o 3. En algunas modalidades, m es 1 o 2.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado de : o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la Fórmula XIX o XlXa (tales como los polímeros y oligómeros) o sus sales farmacéuticamente aceptables útiles en la presente invención pueden hacerse, por ejemplo, por los métodos descritos en la Publicación de la Solicitud de Patente de E.U.A. No. 2006-0041023, Patente de E.U.A. No. 7,173,102, Publicación Internacional No. WO 2004/082643, Publicación Internacional No. WO2006093813 , y la Publicación de la Solicitud de Patente de E.U.A. 2010-0081665. En algunas modalidades, los compuestos of Fórmula XIX o XlXa (tales como los polímeros y oligómeros) o sus sales farmacéuticamente aceptables útiles en la presente invención pueden seleccionarse de los descritos en la Publicación de la Solicitud de Patente de E.U.A. No. 2006-0041023, Patente de E.U.A. No. 7,173,102, Publicación Internacional No. WO 2004/082643, Publicación Internacional No. WO2006093813 , y la Publicación de la Solicitud de Patente de E.U.A. 2010-0081665.
En algunas modalidades, el (los) compuesto (s) útil (es) en el método de la presente invención puede seleccionarse de uno o más of los compuestos (i.e., géneros, sub-géneros, y especies) descritos en la Publicación, de la Solicitud de Patente de E.U.A. No. 2006-0041023, Patente de E.U.A. No. 7,173, 102, Publicación Internacional No. WO 2005/123660, Publicación Internacional No. WO 2004/082643, Publicación Internacional No. WO . 2006/093813, y la Publicación de la Solicitud de Patente de E.U.A. 2010-0081665, cada uno de los cuales se incorpora por referencia en su totalidad. La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula XX: Y-[-X-ArY-X-A2-Y-]ml,-R2a Y-[-X-ArY-X-A2-Y-]ml2-R2b XX o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : cada X es, independientemente, NR8; cada Y es C=0; cada R8 es, independientemente, hidrógeno o alquilo; cada A2 es arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido, y cada Ai es -(CH2)q-, en donde q es de 1 a 7, en donde Ai y A2 son cada uno, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más grupos PL, uno o más grupos NPL, o una combinación de uno o más grupos PL y uno o más grupos NPL; R2 y R2a son cada uno, independientemente, hidrógeno, un grupo PL, un grupo NPL o -X-Ai-Y-R11, en donde R11 es hidrógeno, un grupo PL, o un grupo NPL; L1 es alquileno de Ci-io opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, alquilo, halo, haloalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, V, o -(CH2)ppL-V, en donde pPL es un número entero de 1 a 5 ; cada grupo NPL es, independientemente, -B(OR4)2 o - (NR3,)qlNPL-UNPL-LKNPL- (NR3")q2NPL-R4\ en donde: R3, R3', y R3" son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo o alcoxi; R4 y R4' son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde cada uno del alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, alquilo, halo, o haloalquilo; cada UNPL está, independientemente, ausente u O, S, S(=0), S(=0)2, NR3, -C(=0)-, -C(=0)-NR3-, -C ( =0) -N=N-NR3- , - C (=0) -NR3-N=N- , -N=N-NR3-, -C (=N-N (R3) 2) - , -C(=NR3)-, -C(=0)0-, -C(=0)S-, -C(=S)-, -0-P(=0)20-, -S-C=N-, o -C (=0) -NR3-0- , en donde los grupos con dos términos químicamente no equivalentes pueden adoptar ambas posibles orientaciones; cada LKNPL es, independientemente, -(CH2)pNPL- y alquenileno de C2_8, en donde cada -(CH2)pNPL y alquenileno de C2-8 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, hidroxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, o alquilo; cada pNPL es, independientemente, un número entero de 0 a 8; qlNPL y q2NPL son cada uno, independientemente, 0, 1 ó 2; cada grupo PL es, independientemente, halo, hidroximetoximetilo, metoxietoximetilo, polioxietileno, o (NR5')qlPL-UPL-LKPL- (NR5")q2PL-V, en donde: R5, R5' , y R5" son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo o alcoxi; cada UPL está, independientemente, ausente u 0, S, S(=0), S(=0)2, NR5, -C(=0)-, -C(=0)-NR5-, -C (=0) -N=N-NRS- , -C (=0) -NR5-N=N- , -N=N-NR5- , -C (=N-N (R5) 2) - , -C(=NR5)-, -C(=0)0-, -C(=0)S-, -C(=S)-, -0-P(=0)20-, -S-C=N-, o -C (=0) -NR5-0- , en donde los grupos con dos términos químicamente no equivalentes pueden adoptar cualquiera de las dos posibles orientaciones ; cada V es, independientemente, nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, -C(=0) H(CH2)pNH2 en donde p es de 1 a 5, -C (=0) NH (CH2) PNHC (=NH) NH2 en donde p es de 1 a 5, -C(=0)NH(CH2)pNHC(=0)NH2 en donde p es de 1 a 5, -NHC(=0)-alquilo, - (CH2CH2NH2) 2, diazamino, amidino, guanidino, ureido, carbamoilo, -C(=0)0H, -C(=0)0Rc, -C(=0)NH-0H, -0-NH-C(=NH)NH2, -NH-S (=0) 20H, S(=O)20H, NRdRe, semicarbazona, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo, en donde cada uno del arilo y cicloalquilo está sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada uno del heterocicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, y en donde cada uno de los sustituyentes para el arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo es, independientemente, nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, -NHC (=0) -alquilo, -N (CH2CH2CH2) 2, diazamino, amidino, guanidino, ureido, carbamoilo, -C(=0)0H, -C(=0)0Rc, -C(=0)NH-OH, -0-NH-C (=NH)NH2/ -NH-S (=0) 20H, S(=O)20H, NRdRe, semicarbazona, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo; cada Rc es, independientemente, alquilo de Ci-6/ haloalquilo de Ci_6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, OH, amino, halo, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo; RD y RE son, independientemente, H, alquilo, alquilo de Ci-6, haloalquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2_ 6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo, en donde cada alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido por OH, amino, halo, alquilo de C1-6, haloalquilo de Ci-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo; o RD y RE junto con el átomo Nm al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 , 5, 6, 7, u 8 miembros; ¦ cada L PL es, independientemente, - (CH2)PPL- O alquenileno de C2.ai en donde cada - (CH2)PNPL- y alquenileno de C2-8 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, hidroxilo, aminoalquilo, hidroxilalquilo, o alquilo; cada pPL es, independientemente, un número entero de 0 a 8; qlPL y q2PL son cada uno, independientemente, 0, 1 ó 2; mil es un número entero de 1 a aproximadamente 20; y ml2 es un número entero de 1 a aproximadamente 20. En algunas modalidades, cada porción de ~f"X-Ai-Y- -A2-Y" es, independientemente, una fracción de: cada R9 es, independientemente, H, un grupo PL, o un grupo NPL; cada R10 es, independientemente, H, un grupo PL, o un grupo NPL; cada R1 la es, independientemente, un grupo PL o un grupo NPL; y cada ti es independientemente 0, 1 ó 2.
En algunas modalidades, cada R9 es, independientemente, un grupo PL o un grupo NPL; y cada R10 es H. En algunas modalidades, cada R9 es, independientemente, alquilo o (CH2)ppL-V en donde pPL es un número entero de 1 a 5; cada R10 es H; y cada Rlla es, independientemente, halo, alquilo, alcoxi, -haloalquilo, haloalcoxi, - (CH2) PPL-V, 0(CH2)pPL-V, o -S (CH2) pPL- , en donde pPL es un número entero de 1 a 5.
En algunas modalidades, cada R9 es, independientemente, alquilo, - (CH2) -V, -(CH2)2-V, -(CH2)3-V, - (CH2)4-V, o -(CH2)5-V; cada R10 es H; cada V es, independientemente, hidroxilo, amino, heteroarilamino, ureido, guanidino, carbamoilo, C(=0)OH, -C(=0)ORc, -C(=0)NH-OH, -0-NH-C(=NH)NH2, -NH-S (=0) 20H, S(=0)20H, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, p perazinilo, morfolino, azepanilo, azocanilo, tetrazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1 , 3 ,- 4-oxadiazolilo, imidazolilo, piridinilo, indolilo, o un fenilo sustituido, en donde el fenilo sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, OH o amino ; y cada Rlla es, independientemente, alcoxi.
En algunas modalidades, cada R9 es, independientemente, CH3, - (CH2) -V, -(CH2)2-V, -(CH2)3-V, (CH2)4-V, y -(CH2)5-V; cada R10 es H; cada V es, independientemente, amino, alquilamino, dialquilamino , NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, -N (CH2CH2NH2) 2 , guanidino, amidino, "úreido, - o indolilo; y cada Rlla es, independientemente, alcoxi.
En algunas modalidades, cada R9 es, independientemente, CH3, - (CH2) -V, -(CH2)2-V, -(CH2)3-V, (CH2)4-V, y -(CH2)5-V; cada Rlü es H; cada V es, independientemente, amino, alquilamino, dialquilamino, NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, -N (CH2CH2NH2) 2 , guanidino, amidino, ureido, o indolilo; y cada Rlla es metoxi .
En algunas modalidades, cada porción de la -f-X-ApY-X-A es, independientemente, una porción de: En algunas modalidades, R2 y R2a son cada uno, independientemente, NH2, amidino, alquilamino, dialquilamino, -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, o -NH- (CH2) pPIj-V10, en donde V es amino, alquilamino, dialquilamino, -NH (CH2) PNH2 en donde p es de 1 a 5, -N (CH2CH2NH2) 2 , guanidino, amidino, ureido, o carbamoilo; y L1 es alquileno de C5-i0 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, alquilo, halo, haloalquilo, aminoalquilo, o hidroxilalquilo .
En algunas modalidades, cada of R2 y R2a es NH2; y L1 es alquileno de C5-10, tales como, por ejemplo alquileno de C7- ¦ io o alquileno de C5-9.
En algunas modalidades, mil es un número entero de 1 a aproximadamente 10; y ml2 es un número entero de 1 a aproximadamente 10. En algunas modalidades, mil es un número entero de 3 a 7 ; y ml2 es un número entero de 3 a 7. En algunas modalidades, mil es un número entero de 3 a 5; y ml2 es un número entero de 3 a 5.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero gue comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula XXI : '-?-?-?,-?-?-??-?-??,p-?-?'-?-?-?-?,-?-?-??-?-?Gp?-?2 XXI o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : cada X es, independientemente, NR8; cada Y es C=0; cada R8 es, independientemente, hidrógeno o alquilo; cada A2 es arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido, y cada Ai es -(CH2)q-, en donde q es de 1 a 7, en donde ?? y A2 son cada uno, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más grupos PL, uno o más grupo NPL; o una combinación de uno o más grupos PL y uno o más grupos NPL; R1 es hidrógeno, un grupo PL, o un grupo NPL, y R2 es -X-Ai-Y-R11, en donde R11 es hidrógeno, un grupo PL, o un grupo NPL; o R1 y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, un grupo PL, o un grupo NPL; o R1 y R2 juntos son un enlace individual; o R1 es -Y-A2-X-R12, en donde R12 es hidrógeno, un grupo PL, o un grupo NPL, y R2 es hidrógeno, un grupo PL, o un grupo NPL; L1 es cicloalquileno de Ci-i0 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, alquilo, halo, haloalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, V, o - (CH2) PPL-V en donde pPL es un número entero de 1 a 5; cada V es, independientemente, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, -C(=0)NH(CH2)pNH2 en donde p es de 1 a 5, C(=0)NH(CH2)pNHC(=NH)NH2 en donde p es de 1 a 5, C(=0)NH(CH2)pNHC(=0)NH2 en donde p es de 1 a 5, -NHC(=0)-alquilo, -N (CH2CH2NH2) 2 , guanidino, amidino, ureido, carbamoilo, -C(=0)0H, -C(=0)OR°, -C(=0)NH-OH, -0-NH-C ( =NH) H2 , -NH-S (=0) 20H, S(=0)20H; NRdRe, un grupo arilo sustituido, heterocicloalquilo, o heteroarilo, en donde cada uno del heterocicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, halo, ciano, nitro, hidroxi'-,-: -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, N (CH2CH2NH2 ) 2 amidino, guanidino, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo ; y en donde el grupo arilo sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, halo, ciano, nitro, hidroxi, -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, N (CH2CH2NH2) 2 / amidino, guanidino, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo; cada grupo NPL es, independientemente, -B(0R )2 o -(NR3' ) qlNPL-UNPL-LKNPL- (NR3" ) q2NPL-R4' , en donde : R3, R3' , y R3" son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo o alcoxi; R4 y R4' son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo , arilo o heteroarilo, en donde cada uno del alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, alquilo, halo, o haloalquilo; cada UNPL está, independientemente, ausente u O, S, S(=0), S(=0)2, NR3 , -C(=0)-, -C(=0)-NR3-, -C(=0) -N=N-NR3-, -C (=0) -NR3-N=N- , -N=N-NR3- , -C (=N-N (R3) 2) - , -C(=NR3)-, -C(=0)0-, -C(=0)S-, -C(=S)-, -0-P(=0)20-, -S-C=N-, o -C (=0) -NR3-0- , en donde los grupos con dos términos químicamente no equivalentes pueden .adoptar ambas posibles orientaciones ; cada LKNPL es, independientemente, -(CH2)PNPL- o alquenileno de C2 - 8 , en donde cada -(CH2)pPL y alquenileno de C2-8 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, hidroxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, o alquilo; cada pNPL es, independientemente, un número entero de 0 a 8; qlNPL y q2NPL son cada uno, independientemente, 0, 1 ó 2; cada grupo PL es, independientemente, halo, hidroximetoximetilo, metoxietoximetilo, polioxietileno, o (NR5')q1PL-UPL-LKPIj- (NR5 ")q2PL-V, en donde : R5, R5', y R5" son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo o alcoxi; cada UPL está, independientemente, ausente u 0, S, S(=0), S(=0)2) NR5, -C(=0)-, -C(=0)-NR5-, -C (=0) -N=N-NR5- , -C (=0) -NR5-N=N- , -N=N-NR5-, -C (=N-N (R5) 2) - , -C(=NR5)-, -C(=0)0-, -C(=0)S-, -C(=S)-, -0-P(=0)20-, -S-C=N-, o -C (=0) -NR5-0- , en donde los grupos con dos términos químicamente no equivalentes pueden adoptar cualquiera de las dos posibles orientaciones ,- cada Rc es, independientemente, alquilo de Ci-6, haloalquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2_6, arilo, cicloalquilo , heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sust ituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, OH, amino, halo, alquilo de Ci-6, haloalquilo de C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo , o heterocicloalquilo; Rd y Re son, independientemente, H, alquilo de Ci_ 6, haloalquilo de C1.6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo , o heterocicloalquilalquilo, en donde cada alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido por OH, amino, halo, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6/ arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo ; o Rd y Re junto con el átomo Nm al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 , 5, 6, 7, u 8 miembros; cada LKPL es, independientemente, -(CH2)PPL- o álquenileno de C2-8, en donde cada -(CH2)PNPL- y alquenileno de C2-8 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, hidroxilo, aminoalquilo , hidroxialquilo, o alquilo; cada pPL es, independientemente, un número entero de 0 a 8 ; qlPL y q2PL son cada uno, independientemente, 0, 1 ó 2; mi 3 es un número entero de 1 a aproximadamente 10; y ml4 es un número entero de 1 a aproximadamente 10. En algunas modalidades, cada porción de la -E-X-A]-Y-X-A2-Y-]— es, independientemente, una fracción de: ; cada R9 es, independientemente, H, un grupo NPL ; cada R10 es, independientemente, H, un grupo PL, o un grupo NPL; cada Rlla es, independientemente, un grupo PL o un grupo NPL; y cada ti es independientemente 0, 1 ó 2.
En algunas modalidades, cada R9 es, independientemente, un grupo PL o un grupo NPL; y cada R10 es H. En algunas modalidades, cada R9 es, independientemente, alquilo o (CH2)pPL- en donde pPL es un número entero de 1 a 5; cada R10 es H; y cada Rlla es, independientemente, halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, -(CH2)pPL-V, 0 (CH2) PPL- , o -S (CH2) pPL- , en donde pPL es un número entero de 1 a 5. : r .
En algunas modalidades, cada R9 es, independientemente, alquilo, - (CH2) -V, -(CH2)2-V, -(CH2)3-V, -(CH2)4-V, o -(CH2)5-V; cada R10 es H; cada V es, independientemente, hidroxilo, amino, heteroarilamino, ureido, guanidino, carbamoilo, C(=0)OH, -C(=0)ORc, C(=0)NH-OH, -O-NH-C (=NH)NH2, -NH-S (=0) 20H, S(=0)20H, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo , piperazinilo , morfolino, azepanilo, azocanilo, tetrazolilo, 1 , 2 , 4 -oxadiazolilo, 1, 3 , 4 -oxadiazolilo, imidazolilo, piridinilo, indolilo, o un fenilo sustituido, en donde el fenilo sustituido está sustituido con uno o más sust ituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, OH o amino ; y cada Rlla es, independientemente, alcoxi .
En algunas modalidades, cada R9 es, independientemente, CH3, - (CH2) -V, -(CH2)2-V, -(CH2)3-V, (CH2)4-V, o -(CH2)5-V; cada R10 es H; cada V es, independientemente, amino, alquilamino, dialquilamino, NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, -N (CH2CH2NH2) 2 , guanidino, amidino, ureido, o indolilo; y cada Rlla es, independientemente, alcoxi.
En algunas modalidades, cada R9 es, independientemente, CH3 , - (CH2) -V, -(CH2)2-V, -(CH2)3-V, (CH2)4-V, o -(CH2)5-V; cada R10 -f-X-ArY-X-A2-Yi-J V es, independientemente, amino, alquilamino, dialquilamino, NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, -N (CH2CH2NH2) 2 , guanidino, amidino, ureido, o indolilo; y cada Rlla es metoxi . En algunas modalidades, cada porción de la es independientemente, una porción de: En algunas modalidades, la fracción de -X-L1-Y- es una porción de la -NH-L1-C (=0) - ; R1 es H o alquilo; R2 es NH2, amidino, alquilamino, dialquilamino, -NH(CH2)pNH2 en donde p es de 1 a 5, o -NH- (CH2) ppL-V10 , en donde V10 es amino, alquilamino, dialquilamino, -NH (CH2) PNH2 en donde p es de 1 a 5, -N (CH2CH2NH2) 2, guanidino, amidino, ureido, o carbamoilo; y L1 es alquileno de i-3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, alquilo, halo, haloalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, V11, o - (CH2) ppL-V1:L en donde pPL es un número entero de 1 a 5 , en donde cada V11 es, independientemente, amino, alquilamino, dialquilamino, -NH (CH2) PNH2 en donde p es de 1 a 5, -N (CH2CH2NH2) 2, guanidino, amidino, ureido, o carbamoilo.
En algunas modalidades, la fracción de -X-L1|-Y- es una porción de la -NH-L ' -C (=0) - ; R1 es H; R2 es NH2 ; y L1 es alquileno de Ci_3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, alquilo, halo, haloalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, V11, o - (CH2) PPL-Vi:l en donde pPL es un número entero de 1 a 5, en donde V11 es amino, alquilamino, dialquilamino, -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, N (CH2CH2 H2) 2 guanidino, amidino, ureido, o carbamoilo.
En algunas modalidades, ml3 es un número entero de 1 a aproximadamente 5; y ml4 es un número entero de 1 a aproximadamente 5. En algunas modalidades, ml3 es un número entero de 1 a 3 ; y ml2 es un número entero de 1 a 3. En algunas modalidades, la suma de ml3 y ml4 es un número entero de 3 a 5. En algunas modalidades, la suma de ml3 y ml4 es 4.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula ??? : R1- [ -X-Ai-X-Z-Y-A2-Y- Z] m-R2 XXII o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : X es N 8, -NR8NR8-, C=0, u 0; Y es NR8, -NR8NR8-, C=0, S, u 0; R8 es hidrógeno o alquilo; Z es C=0, C=S, 0=S=0, -NR8NR8-, o -C (=0) C (=0) - ; ?? y A2 son, independientemente, arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido, en donde ? y A2 son, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más grupos polares (PL) , uno o más grupos no polares (NPL) , o una combinación de uno o más grupos polares (PL) y uno o más grupos no polares (NPL) ; R1 es (i) hidrógeno, un grupo polar (PL) , o un grupo no polar (NPL) , y R2 es -X-Ai-X-R1, en donde Ai es como se define anteriormente y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos polares (PL) , uno o más grupos no polares (NPL) , o una combinación de uno o más grupos polares (PL) y uno o más grupos no polares (NPL) o (ii) hidrógeno, un grupo polar (PL) , o un grupo no polar (NPL) , y R2 es -X-Ax-X-Z-Y-As-Y-R1 , en donde A, y A2 son como se define anteriormente, y cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más grupos polares (PL) , uno o más grupos no polares (NPL) , o una combinación de uno o más grupos polares (PL) y uno o más grupos no polares (NPL) ; o (iii) hidrógeno, un grupo polar (PL) , o un grupo no polar (NPL) , y R2 es -X-A'-X-R1, en donde A' es arilo o heteroarilo y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos polares (PL) , uno o más grupos no polares (NPL) , o una combinación de uno o más grupos polares (PL) y uno o más grupos no polares (NPL) ; o (iv) hidrógeno, un grupo polar (PL) , o un grupo no polar (NPL) , y R2 es -?-??-?-?-?-?' -Y-R1, en donde Ax es como se define anteriormente, A ' es arilo o heteroarilo, y cada of Ai y A1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos polares (PL) , uno o más grupos no polares (NPL) , o una combinación de uno o más grupos polares (PL) y uno o más grupos no polares (NPL) ; o (v) -Z-Y-A1 y R2 es hidrógeno, un grupo polar (PL) , o un grupo no polar (NPL) , en donde A' es arilo o heteroarilo y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos polares (PL) , uno o más grupos no polares (NPL) , o una combinación de uno o más grupos polares (PL) y uno o más grupos no polares (NPL) ; o (vi) -Z-Y-A' , y R2 es -X-A" , en donde A' y A" son, independientemente, arilo o heteroarilo, y cada of A y A está opcionalmente sustituido con uno o más grupos polares (PL) , uno o más grupos no polares (NPL) , o una combinación de uno o más grupos polares (PL) y uno o más grupos no polares (NPL) ; o (vii) R1 y R2 son, independientemente, un grupo polar (PL) o un grupo no polar (NPL) ; o (viii) R1 y R2 juntos forman un enlace individual; NPL es un grupo no polar independientemente seleccionado de -B(0R4)2 y - (NR31 ) qÍNPL-UNPL- (CH2) pNPL- (NR3 ") q2NPL -R ' , en donde : R3, R3' , y R3" son, independientemente, seleccionados de hidrógeno, alquilo, y alcoxi; R4 y R4' son, independientemente, seleccionados de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, y heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo o halo; UNPL está ausente o seleccionado de O, S, S(=0) , S(=0)2, NR3 , -C(=0)-, -C (=0) -N=N-NR3- , -C (=0) -NR3-N=N- , -N=N-NR3-, -C(=N-N(R3)2) -, -C(=NR3)-, -C(=0)0-, -C(=0)S-, -C(=S)-, -O-P(=O)20, -R30-, -R3S-, -S-C=N-, y -C (=0) -NR3-0- , en donde los grupos con dos términos químicamente no equivalentes pueden adoptar ambas posibles orientaciones; la cadena alquileno -(CH2)ppL- está opcionalmente sustituido con uno o más grupos amino o hidroxi , o está insaturada; pNPL es de 0 a 8; qlNPL y q2NPL son, independientemente, 0, 1 ó 2 ; PL es un grupo polar seleccionado de halo, hidroximetoximetilo , metoxietoximetilo, polioxietileno, y -(NR5')qlPL-UPL- (CH2)pPL- (NR5' )q2PL-V, en donde: R5, R5' , y R5" son, independientemente, seleccionados de hidrógeno, alquilo, y alcoxi; UPL está ausente o seleccionado de 0, S, S(=0) , S(=0)2, NR5, -C(=0)-, -C (=0) -N=N-NR5- , -C (=0) -NR5-N=N- , -N=N-NR5- , -C (=N-N(R5) 2) - , -C(=NR5)-, -C(=0)0-, -C(=0)S-, -C(=S)-, -0-P(=0)20-, -R50-, -R5S-, -S-C=N-, y -C (=0) -NR5-0- , en donde los grupos con dos términos químicamente no equivalentes pueden adoptar ambas posibles orientaciones; V es seleccionado de nitro, ciano, amino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, -NH(CH2)pNH2 en donde p es de 1 a 4 , -N (CH2CH2NH2) 2 , diazamino, amidino, guanidino, guanilo, semicarbazona, arilo, heterociclo, y heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más of amino, halo, ciano, nitro, hidroxi, -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 4, -N (CH2CH2NH2) 2, amidino, guanidino, guanilo, aminosulfonilo , aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo; la cadena alquileno -(CH2)pPL- está opcionalmente sustituida con uno o más grupos amino o hidroxi, o está insaturada ; pPL es de 0 a 8 ; qlPL y q2PL son, independientemente, 0, 1 ó 2 ; y n es de 1 a aproximadamente 20.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de la Fórmula XXIIa, Fórmula XXI Ib, o Fórmula XXIIc : R1-X-Ai-X-Z-Y-A2-Y-R2 XXIIa Rx-X-Ai-X-Z-Y-A Y-Z-X-A1-X-R2 XXIIb R1-X-A1-X-Z-Y-A2-Y-Z-X-Ai-X-Z-Y-A2-Y-R2 XXIIc en donde: X es NR8, -NR8NR8-, C=0, u 0; Y es NR8, -NR8NR8-, C=0, S, u 0; R8 es hidrógeno o alquilo,- Z es C=0, C=S, 0=S=0, -NR8NR8-, o -C (=0) C (=0) - ; Ai y A2 son, independientemente, arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido, en donde Ai y A2 son, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más grupos polares (PL) , uno o más grupos no polares (NPL) , o una combinación de uno o más grupos polares (PL) y uno o más grupos no polares (NPL) ; R1 es hidrógeno, un grupo polar (PL) , o un grupo no polar (NPL) ; R2 es R1; NPL es un grupo no polar - (NR3' ) qlNPL-UNPL- (CH2)pNPL- (NR3 " ) q2NPL-R4 , en donde: R3 , R3', y R3" son, independientemente, seleccionados de hidrógeno, alquilo, y alcoxi; R4 y R4' son, independientemente, seleccionados de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, y heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo o halo; UNPL está ausente o seleccionado de 0, S, S(=0), S(=0)2, NR3, -C(=0)-, -C(=0)-N=N-NR3-, -C (=0) -NR3-N=N- , -N=N-NR3- , -C (=N-N (R3) 2) - , -C(=NR3)-, -C(=0)0-, -C(=0)S-, -C( =S)-, -0-P(=--0) 20- , -R30-, -R3S-, -S-C=N- , y -C (=0) -NR3-0- , en donde los grupos con dos términos químicamente no equivalentes pueden adoptar ambas posibles orientaciones; la cadena alquileno -(CH2)pNPL- está opcionalmente sustituida con uno o más grupos amino o hidroxi, o está insaturada; pNPL es de 0 a 8; qlNPL y q2NPL ''son, independientemente, 0, 1 ó 2; PL es un grupo polar seleccionado de halo, hidroximetoximetilo, metoxietoximetilo, polioxietileno, y - (NR5 ) qiPL-UPL- (CH2) pPL- (NR5' ) q2PL-V, en donde: R5, R5' , y R5" son, independientemente, seleccionados de hidrógeno, alquilo, y alcoxi; UPL está ausente o seleccionado de O, S, S(=0), S(=0)2, NR5, -C(=0)-, -C (=0) -N=N-NR5- , -C(=0)-NR5-N=N- , -N=N-NR5-, -C (=N-N (R5) 2) - , -C(=NR5)-, -C(=0)0-, -C(=0)S-, -C(=S)-, -0-P(=0)20-, -R50-, -R5S-, -S-C=N-, y -C (=0) -NR5-0- , en donde los grupos con dos términos químicamente no equivalentes pueden adoptar ambas posibles orientaciones; V es seleccionado de nitro, ciano, amino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, NH(CH2)pNH2 en donde p es de 1 a 4, -N (CH2CH2NH2) 2 , diazamino, amidino, guanidino, guanilo, semicarbazona , arilo, heterociclo, y heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más of amino, halo, ciano, nitro, hidroxi, -NH(CH2)pNH2 en donde p es de 1 a 4, N (CH2CH2NH2) 2 amidino, guanidino, guanilo, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo; la cadena alquileno -(CH2)pPL- está opcionalmente sustituido con uno o más grupos amino o hidroxi, o está insaturada; pPL es de 0 a 8; y qlPL y q2PL son, independientemente, 0, 1 ó 2.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula XXIII : R1- [-Ax-W-Aa- -lm-R2 XXIII o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : Ax y A2 son, independientemente, arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido, en donde: (i) Ai y A2 son, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más grupos polares (PL) , uno o más grupos no polares (NPL) , o una combinación de uno o más grupos polares (PL) y uno o más grupos no polares (NPL) ; o (ii) uno de Ax o A2 es como se define anteriormente y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos polares (PL) , uno o más grupos no polares (NPL) , o una combinación de uno o más grupos polares (PL) y uno o más grupos no polares (NPL); y el otro de Ai o A2 es el grupo -C=C (CH2) PC=C- , en donde p es de 0 a 8, y la cadena alquileno -(CH2)P- está opcionalmente sustituido con uno o más grupos amino o hidroxilo; W está ausente, o representa -CH2-, -CH2-CH2-, CH=CH- , o -C=C-; 1 es (i) hidrógeno, un grupo polar (PL) , o un grupo no polar (NPL) , y R2 es -AjR1, en donde Ai es como se define anteriormente y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos polares (PL) , uno o más grupos no polares (NPL) , o una combinación de uno o más grupos polares (PL) y uno o más grupos no polares (NPL) ; o (ii) hidrógeno, un grupo polar (PL) , o un grupo no polar (NPL) , y R2 es -A1-W-A2-R1, en donde cada AX y A2 es como se define anteriormente y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos polares (PL) , uno o más grupos no polares (NPL) , o una combinación de uno o más grupos polares (PL) y uno o más grupos no polares (NPL) ; o (iii) A'-W- y R2 es -A1-V¡-A' , en donde A1 es arilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos polares (PL) , uno o más grupos no polares (NPL) , o una combinación de uno o más grupos polares (PL) y uno o más grupos no polares (NPL) ; o (iv) A'-W- y R2 es -A1, en donde A' es arilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos polares (PL) , uno o más grupos no polares (NPL) , o una combinación de uno o más grupos polares (PL) y uno o más grupos no polares (NPL) ; o (iv) R1 y R2 juntos forman un enlace individual; NPL es un grupo no polar independientemente seleccionado de -B(OR4)2 o - (NR3' ) Q2NPL-UNPL- (CH2) pNPL- (NR3") q2NPL -R , en donde : R3, R3', y R3" son, independientemente, seleccionados de hidrógeno, alquilo, y alcoxi; R4 es seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, y heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo o halo; U11 está ausente o seleccionado de O, S, S(=0), S(=0)2, NR3, -(C=0)-, - (C=0) -N=N-NR3-, - (C=0) -NR3-N=N- , -N=N-NR3- , -C(=N-N(R3)2) -, -C(=NR3)-, -C(=0)0-, -C(=0)S-, -C(=S)-, -0-P(=0)20-, -R3O-, -R3S-, -S-C=N- y - (C=0) -NR3-0- , en donde los grupos con dos términos químicamente no equivalentes pueden adoptar ambas posibles orientaciones; la cadena alquileno -(CH2)pNpL- está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo, grupos amino o hidroxilo, o la cadena alquileno está insaturada; pNPL es de 0 a 8; qlNPL y q2NPL son, independientemente, de 0 a 2; PL es un grupo polar seleccionado de halo, hidroximetoximetilo, metoxietoximetilo, polioxietileno, y -(NR5')qlPL-UPL- (CH2)pPL- (NR5')q2PL-V, en donde: R5, R5' , y R5' son, independientemente, seleccionados de hidrógeno, alquilo, y alcoxi; UPL está ausente o seleccionado de O, S, S(=0), S(=0)2, NR5, -(C=0)-, - (C=0) -N=N-NR5- , - (C=0) -NR5-N=N- , -N=N-NR5-, -C(=N-N(R5)2) -, -C(=NR5)-, -C(=0)0-, -C(=0)S-, -C(=S)-, -0-P(=0)20-, -R50-, -R5S-, -S-G=N-, y - (C=0) -NR5-0- , en donde los grupos con dos términos químicamente no equivalentes pueden adoptar ambas posibles orientaciones ; V es seleccionado de nitro, ciano, amino, hidroxilo, alcoxi, alquiltio, alquilaraino, dialqui lamino, NH(CH2)PNH2, -N (CH2CH2NH2) 2 , diazamino, amidino, guanidino, guanilo, semicarbazona, arilo, heterociclo, y heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más of amino, halo, ciano, nitro, hidroxilo, NH(CH2)PNH2, -N (CH2CH2NH2) 2 , amidino, guanidino, guanilo, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo ; la cadena alquileno -(CH2)pPL- está opcionalmente sustituida con uno o más grupos amino o hidroxilo, o la cadena alquileno está insaturada pPL es de 0 a 8; qlPL y q2PL son, independientemente, de 0 a 2 ; y m es 1 a aproximadamente 25.
En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula XXIII es of Fórmula XXI lia: R1-A1-W-A2-W-A1"R2 XXIIIa en donde : Ai y A2 son, independientemente, arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido, en donde: (i) ?? y A2 son, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más grupos polares (PL) , uno o más grupos no polares (NPL) , o una combinación de uno o más grupos polares (PL) y uno o más grupos no polares (NPL) ; o (ii) uno de ?? o A2 es como se define anteriormente y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos polares (PL) , uno o más grupos no polares (NPL) , o una combinación de uno o más grupos polares (PL) y uno o más grupos no polares (NPL); y el otro de Ai o A2 es el grupo -C=C (CH2) PC=C- , en donde p es de 0 a 8, y la cadena alquileno -(CH2)p- está opcionalmente sustituida con uno o más grupos amino o hidroxilo; W es -C=C-; 1 es hidrógeno, un grupo polar (PL) , un grupo no polar (NPL) , o -W-A1 , en donde A1 es arilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos polares (PL) , uno o más grupos no polares (NPL) , o una combinación de uno o más grupos polares (PL) y uno o más grupos no polares (NPL) ; R2 es R1; NPL es un grupo no polar - (NR3 ' ) qlNPL-UNPL- (CH2) pNPIj- R3, R3', y R3" son, independientemente, seleccionados de hidrógeno, alquilo, y alcoxi; R4 es seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquini'lo, · cicloalquilo, arilo, - y heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo o halo; UPL está ausente o seleccionado de O, S, S(=0), S(=0)2, NR3, -(C=0)-, - (C=0) -N=N-NR3- , - (C=0) -NR3-N=N- , -N=N-NR3-, -C(=N-N(R3)2) -C(=NR3)-, -C(=0)0-, -C(=0)S-, -C(=S)-, -0-P(=0)20-, -R3-0-, -R3-S-, -S-C=N-, y - (C=0) -NR3-0- , en donde los grupos con dos términos químicamente no equivalentes pueden adoptar ambas posibles orientaciones; la cadena alquileno -(CH2)PNPL- está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo, grupos amino o hidroxilo, o la cadena alquileno está insaturada; pNPL es de 0 a 8; qlNPL y q2NPL son, independientemente, 0 a 2 ; PL es un grupo polar seleccionado de halo, hidroximetoximetilo, metoxietoximetilo, polioxietileno, y - (NR5' ) qlPL-UPL- (CH2) pPL- (NR5 ' ) q2PL-V, en donde: R5, R5' , y R5' son, independientemente, seleccionados de hidrógeno, alquilo, y alcoxi; UPL está ausente o seleccionado de 0, S, S(=0), S(=0)2, NR5, -(C=0)-, - (C=0) -N=N-NR5- , - (C=0) -NR5-N=N- , -N=N-NR5- , -C(=N-N(R5)2) -, -C(=NR5)-, -C(=0)0-, -C(=0)S-, -C(=S)-, -0-P(=0)20-, -R50-, -R5S-, -S-C=N-, y - (C=0) -NR5-0- , en donde los grupos con dos términos químicamente no equivalentes pueden adoptar ambas posibles orientaciones; V - es seleccionado de nitro, ciano, amino, hidroxilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, NH(CH2)PNH2, -N (CH2CH2NH2) 2 , diazamino, amidino, guanidino, guanilo, semicarbazona, arilo, heterociclo, y heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más of amino, halo, ciano, nitro, hidroxilo, NH(CH2)pNH2, -N (CH2CH2NH2) 2 , amidino, guanidino, guanílo, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo; la cadena alquileno -(CH2)pPL- está opcionalmente sustituido con uno o más grupos amino o hidroxilo, o la cadena alquileno está insaturada; pPL es de 0 a 8; y qlPL y q2PL son, independientemente, 0 a 2.
En algunas modalidades, Ax y A2 son, independientemente, m-fenileno opcionalmente sustituido, en donde Ai está opcionalmente sustituido con dos grupos polares (PL) , y A2 está sin sustituir; R1 es un grupo polar; PL es independientemente halo o - (NR5' ) qlPL-UPL- (CH2) pPL- (NR51 ) q2PL-V, en donde: UPL está ausente o seleccionado de O, S, NR5, y -C(=0)-; V es seleccionado de amino, amidino, y guanidino, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más of amino, halo, -NH (CH2) PNH2 en donde p es de 1 a 4 , -N(CH2CH2NH2) 2, amidino, guanidino, guanilo, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, y acilamino inferior; pPL es de 0 a 8; y qlPL y q2PL son 0.
En algunas modalidades, R1 es halo; PL es o -UPL-(CH2)pPL-V, en donde: UPL está ausente; V es seleccionado de amino, amidino, y guanidino, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más of amino y halo; y pPL es de 0 a 6.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado de: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula XXIV: R1-X-Ai-X-Y-A2-Y-X-Ai-X-R2 XXIV o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : X es NR8, 0, S, o -N (R8) N (R8) - ; Y es C=0, C=S, o 0=S=0; R8 es hidrógeno o alquilo; Ai y A2 son, independientemente, arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido, en donde A1 y A2 son, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más grupos polares (PL) , uno o más grupos no polares (NPL) , o una combinación de uno o más grupos polares (PL) y uno o más grupos no polares (NPL) ; R1 es un grupo polar (PL) o un grupo no polar (NPL) ; R2 es R1; NPL es un grupo no polar independientemente seleccionado de -B(OR4)2 y - (NR3 ' ) qiNPL-UNPL- ( CH2 ) pNPL- ( R3" ) q2NPL -R4 ' , en donde : R3, R3 ' , y R3" son, independientemente, seleccionados de hidrógeno, alquilo, y alcoxi; R4 y R4' son, independientemente, seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, y heteroarilo, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo o halo; UNPL está ausente o seleccionado de 0, S, S(=0), S(=0)2, NR3, -C(=0)-, -C (=0) -N=N-NR3- , -C(=0) -NR3-N=N-, -N=N-NR3-, -C(=N-N(R3)2) -, -C(=NR3)-, -C(=0)0-, -C(=0)S-, -C(=S)-, -0-P(=0)20-, -R30-, -R3S-, -S-C=N-, y -C (=0) -NR3-0- , en donde los grupos con dos términos químicamente no equivalentes pueden adoptar ambas posibles orientaciones; la cadena alquileno -(CH2)pNPL- está opcionalmente sustituida con uno o más grupos amino o hidroxi , o está insaturada; pNPL es de 0 a 8; qlNPL y q2NPL son, independientemente, 0, 1 ó 2; PL es un grupo polar seleccionado de halo, hidroximetoximetilo, metoxietoximetilo, polioxietileno, y -(NR5' )qipL-UPL- (CH2)pPL- (NR5')q2PL-V, en donde: R5, R5' , y R5" son, independientemente, seleccionados de hidrógeno, alquilo, y alcoxi; UPL está ausente o seleccionado de 0, S, S(=0), S(=0)2, NR5, -C(=0)-, -C (=0) -N=N-NR5- , -C (=0) -NR5-N=N- , -N=N-NR5-, -C(=N-N(R5)2) -C(=NR5)-, -C(=0)0-, -C(=0)S-, -C(=S)-, -0-P(=0)20-, -R50-, -R5S-, -S-C=N-, y -C (=0) -NR5-0- , en donde los grupos con dos términos químicamente no equivalentes pueden adoptar ambas posibles orientaciones ; V es seleccionado de nitro, ciano, amino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, -NH (CH2) PNH2 en donde p es de 1 a 4, -N (CH2CH2NH2) 2 diazamino, atnidino, guanidino, guanilo, semicarbazona , arilo, heterociclo y heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalraente sustituido con uno o más of amino, halo, ciano, nitro, hidroxi, -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 4, -N (CH2CH2NH2) 2 , amidino, guanidino, guanilo, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarboni lo ; la cadena alquileno -(CH2)pPL- está opcionalmente sustituida con uno o más grupos amino o hidroxi, o está insaturada; pPL es de 0 a 8; y qlPL y q2PL son, independientemente, 0, 1 ó 2. En algunas modalidades, Ai es m-fenileno sustituido con un grupo (PL) un grupo no polar (NPL) ; A2 es m-pirmidinileno sin sustituir o m-pirimidinileno sustituido con uno o dos grupos polares (PL) ; NPL es R4 , en donde R4 es alquilo de Ci-C3 opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo; PL es -UPL- (CH2) pPL-V, en donde: UPL es O u S ; V es seleccionado de amino, amidino, y guanidino; y pPL es de 0 a 6.
En algunas modalidades, Ax es m-fenileno sustituido con un grupo (PL) un grupo no polar (NPL) ; A2 es m-fenileno sin sustituir o m-fenileno sustituido con uno o dos grupos polares (PL) ; NPL es R4 , en donde R4 es alquilo de Cx-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo; PL es - U -(CH2)PPL-V, en donde: U es O u S; V es seleccionado de amino, amidino, y guanidino; y pPL es de 0 a 6.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado de o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención describe composiciones que comprenden cualquiera de los compuestos descritos en la presente o cualquiera de sus combinaciones. Los polímeros generalmente se definen como compuestos sintéticos ensamblados de subunidad de monómero que se polidispersan en peso molecular, y más comúnmente se preparan por medio de procedimientos sintéticos en un perol. El término "polímero" como se utiliza en la presente se refiere a una macromolécula que comprende una pluralidad de unidades de repetición o monómeros. El término incluye homopolímeros , que se forman de un solo tipo de monómero, y copolímeros, que se forman de dos o más diferentes monómeros. En los copolímeros, los monómeros pueden distribuirse aleatoriamente (copolímero aleatorio) , en forma alternante (copolímeros alternantes) , o en bloques (copolímeros de bloque) . Los polímeros de la presente invención son ya sea homopolímeros , o copolímeros alternantes que tienen aproximadamente 2 unidades de monómero a aproximadamente 500 unidades de monómero, con pesos moleculares promedio en el intervalo de aproximadamente 300 Daltons a aproximadamente 1,000,000 Daltons, o de aproximadamente 400 Daltons a aproximadamente 120,000 Daltons. Los polímeros preferidos son aquellos que tienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 unidades de monómero, con pesos moleculares promedio en el intervalo de aproximadamente 1,000 Daltons a aproximadamente 25,000 Daltons .
El término "oligómero" como se utiliza en la presente se refiere a un polímero homogéneo con una secuencia y peso molecular definidos. Los métodos modernos de química orgánica de fase sólida han permitido la síntesis de oligómeros homodispersos , específicos de secuencia con pesos moleculares que llegan a 5,000 Daltons. Un oligómero, en contraste con un polímero, tiene una secuencia y peso molecular definidos y usualmente se sintetiza ya sea por técnicas de fase sólida o por química en solución por pasos y se purifica a homogeneidad. Los oligómeros de la presente invención son aquellos que tienen aproximadamente 2 unidades de monómero a aproximadamente 25 unidades de monómero, con pesos moleculares en el intervalo de aproximadamente 300 Daltons a aproximadamente 6,000 Daltons. Los oligómeros adecuados son aquellos que tienen de aproximadamente 2 unidades de monómero a aproximadamente 10 unidades de monómero, con pesos moleculares en el intervalo de aproximadamente 300 Daltons a aproximadamente 2,500 Daltons.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula XXV: A- (B)nl- (D)ml-H XXV o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : A es el residuo de un agente de transferencia de cadena ; B es - [CH2-C (R11) (B1X) ] - , en donde Bu es -Xii-Yn-Zri, en donde Xn es carbonilo (-C(=0)-) u alquileno de Ci-sopcionalmente sustituido; o X1X está ausente; Yn es O, NH, u alquileno de Ci-6opcionalraente sustituido; o Yu está ausente Zn es - iiA-ZnB, en donde Z11A es alquileno, arileno, heteroarileno, cualquiera de los cuales es opcionalment sustituido; o Zn está ausente; y Z11B es -guanidino, -amidino -N(R3) (R4), o -N+ (R3) (R4) (R5) , en donde R3, R4 , y R5 son independientemente, hidrógeno, alquilo, aminoalquilo, arilo heteroarilo, heterocíclico, o aralquilo; o ??? es piridinio en donde R81, R911, R921, y R931 son, independientemente, hidrógeno o alquilo; R11 es hidrógeno o alquilo; D es - [CH2-C(R21) (D2i) ] -, en donde D2i es -X21-Y21-Z21, en donde X2i es carbonilo (-C(=0)-) u opcionalmente sustituido alquileno de Ci-6; o X2i está ausente ; Y2i es O, NH, u alquileno de C1-6 opcionalmente sustituido, o Y2i- es"tá ausente ; 2i es alquilo, cicloalquilo, alcoxi, arilo, o aralquilo, cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido; R21 es hidrógeno o alquilo de Ci-4; mi, la fracción del mol de D, es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.9 ; . y nif la fracción del mol de B, es l-mlf- en donde el compuesto es un copolímero aleatorio de B y D, y en donde el copolímero tiene un grado de polimerización de aproximadamente 5 a aproximadamente 50.
En algunas modalidades, A es alcoxicarbonilo de Ci_ 4-alquiltio de Ci_4; Xn y X2i son carbonilo; Yn y Y2i son O; Z1X es -ZiiA-ZiiB, en donde Z11A es alquileno de Ci-6 opcionalmente sustituido alquilo de Ci-4 o arilo; y ZnB es -N(R31) (R41) o -N+(R31) (R41) (R51) , en donde R31, R41, y R51 son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-4; Z2i es alquilo de Ci_6, arilo de Ci-6, o arilo de Ci-4; y R11 y R21 son, independientemente, hidrógeno o metilo; mi es de aproximadamente 0.35 a aproximadamente 0.60; y en donde el copolímero tiene un grado de polimerización de aproximadamente 5 a aproximadamente 10.
En algunas modalidades, el copolímero tiene un peso molecular de aproximadamente 2,000 Daltons a aproximadamente 15,000 Daltons. En algunas modalidades, el copolímero tiene un peso molecular de aproximadamente 2,000 Daltons a aproximadamente 3,000 Daltons. En algunas modalidades, el copolímero tiene un peso molecular de aproximadamente 3,000 Daltons a aproximadamente 4,000 Daltons. En algunas modalidades, el copolímero tiene un peso molecular de aproximadamente 4000 Daltons a aproximadamente 5,000 Daltons. En algunas modalidades, el copolímero tiene un peso molecular de aproximadamente 5000 Daltons a aproximadamente 6,000 Daltons. En algunas modalidades, el copolímero tiene un peso molecular de aproximadamente 6,000 Daltons a aproximadamente 7,000 Daltons. En algunas modalidades, el copolímero tiene un peso molecular de aproximadamente 7,000 Daltons a aproximadamente 8,000 Daltons. En algunas modalidades, el copolímero tiene un peso molecular de aproximadamente 8,000 Daltons a aproximadamente 9,000 Daltons. En algunas modalidades, el copolímero tiene un peso molecular de aproximadamente 9,000 Daltons a aproximadamente 10,000 Daltons. En algunas modalidades, el copolímero tiene un peso molecular de aproximadamente 10,000 Daltons a aproximadamente 1 1,000 Daltons. En algunas modalidades, el copolímero tiene un peso molecular de aproximadamente 11,000 Daltons a aproximadamente 12,000 Daltons.
En algunas modalidades, el copolímero es un polimetacr ilato . En -algunas modalidades, uno de B y D es amino-etil metacrilato y el otro de B y D es buti 1 -metacrilato , et i 1 - metac ri lato , o metil-metacrilato.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado de: La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado de Tabla 1: Tabla 1 ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? Los compuestos ilustrativos (y/o sus sales) en la Tabla 1 se prepararon por métodos tales como por los reportados en las Publicación de las Solicitudes de Patentes de E.U.A. Nos. U.S. 2005/0287108, U.S. 2006/0041023, Patente de E.U.A. No. 7,173,102, WO 2005/123660, WO 2004/082643, O 2006/093813, y Solicitud de Patente de E.U.A. SN 12/510,593 presentada el 7/28/2009.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero que comprenden administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado de Tabla 2: Tabla 2 ?? Los compuestos ilustrativos (y/o sus sales) en la Tabla 2 se prepararon por métodos tales como los reportados en la Publicación de la Solicitud de Patente de E.U.A. Nos. U.S. 2005/0287108, U.S. 2006/0041023, Patente de E.U.A. No. 7,173, 102, WO 2005/123660, WO 2004/082643, WO 2006/093813, y Solicitud de Patente de E.U.A. SN 12/510,593 presentada el 7/28/2009.
Los compuestos de la invención pueden ser útiles para para tratar y/o prevenir mucositis mediante la administración al paciente de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención o a sus sales, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención o a sus sales. El compuesto o sal, o una de sus composiciones, puede administrarse sistémica o tópicamente y puede administrarse a cualquier sitio o tejido del cuerpo.
En algunas modalidades, los métodos de la presente para tratar y/o prevenir mucositis pueden utilizarse en un paciente que recibe quimioterapia y/o terapia de radiación para cáncer. -En algunas modalidades, el paciente está recibiendo o recibirá una alta dosis de quimioterapia antes del trasplante de célula hematopoyética . En algunas modalidades, el paciente está recibiendo o recibirá terapia de radiación para tumores de la cabeza y cuello. En algunas modalidades, el paciente está recibiendo o recibirá terapia de inducción para leucemia. En algunas modalidades, el paciente está recibiendo o recibirá regímenes de acondicionamiento para trasplante de médula espinal . En algunas modalidades, el paciente está experimentando o experimentará la muerte de la célula epitelial basal.
En algunas modalidades de la invención, el compuesto utilizado para tratar y/o prevenir mucositis no es el Compuesto Y. En algunas modalidades de la invención, el compuesto utilizado para tratar y/o prevenir mucositis no es el Compuesto Z. En algunas modalidades de la invención, el compuesto utilizado para tratar y/o prevenir mucositis no es el Compuesto Y o Compuesto Z.
A pesar de que los compuestos descritos son adecuados, se pueden incorporar otros grupos funcionales en el compuesto con la expectativa de resultados similares. En particular, las tioamidas y los tioésteres se anticipa que tienen propiedades muy similares. La distancia entre los anillos aromáticos puede impactar el patrón geométrico del compuesto y esta distancia puede alterarse mediante la incorporación de cadenas alifáticas de longitud variable, que pueden opcionalmente sustituirse o pueden comprender un aminoácido, un ácido dicarboxílico o diamina. La distancia entre y la orientación relativa de los monómeros dentro de los compuestos también puede alterarse reemplazando el enlace amida con un sustituto que tiene átomos adicionales . De esta forma, al reemplazar un grupo carbonilo con un dicarbonilo altera la distancia entre los monómeros y la propensión de las dos porciones carbonilo y alterar la periodicidad del compuesto. Anhídrido piromelítico representa aún otra alternativa para los enlaces simples de amida que pueden alterar la conformación y las propiedades físicas del compuesto. Los métodos modernos de química orgánica de fase sólida (E. Atherton y R. C. Sheppard, Solid Phase Peptide Synthesis A Practical Approach IRL Press Oxford 1989) ahora permiten la síntesis de compuestos homodispersos con pesos moleculares que llegan a 5,000 Daltons . Otros patrones de sustitución son igualmente efectivos.
Los compuestos de la invención también incluyen derivados referidos como profármacos. Como se utiliza en la presente, el término "profármaco" se refiere a un derivado de un fármaco de acción directa conocido, cuyo derivado tiene características de suministro mejoradas y valor terapéutico según comparado con el fármaco, y se transforma en el fármaco activo por medio de un proceso enzimático o químico.
Se entiende que la presente invención abarca el uso, cuando es aplicable, de estereoisómeros , diaestereómeros y estereoisómeros ópticos de los compuestos de la invención, así como sus mezclas. Adicionalmente , se entiende que los estereoisómeros, diaestereómeros, y estereoisómeros ópticos de los compuestos de la invención, y sus mezclas, están dentro del alcance de la invención. A manera de ejemplo no limitante, la mezcla puede ser un racemato o la mezcla puede comprender proporciones desiguales de un estereoisómero particular sobre el otro.
Adicionalmente, los compuestos de la invención pueden ser provistos como estereoisómeros, diaestereómeros y estereoisómeros ópticos sustancialmente puros (tales como epímeros) .
Los compuestos de la invención pueden ser provistos en la forma de una sal aceptable (es decir, una sal farmacéuticamente aceptable) . Las sales pueden ser provistas para uso farmacéutico, o como un intermedio en la preparación de la forma farmacéuticamente deseada de los compuestos de la invención. Un ejemplo de una sal que puede considerare como siendo aceptable, es la sal de adición de ácido clorhídrico. Las sales de adición de ácido clorhídrico por lo general son sales aceptables cuando el agente farmacéuticamente activo tiene un grupo amina que puede protonarse . Ya que los compuestos de la invención puede ser poliiónicos , tales como poliamina, la sal aceptable puede ser provista en la forma de una poli (clorhidrato de amina) .
Los compuestos de la invención pueden utilizarse en métodos para para tratar y/o prevenir mucositis. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden utilizarse terapéuticamente para tratar y/o prevenir mucositis en pacientes tales como animales, incluyendo vertebrados humanos y non-human tales como animales salvajes, domésticos y de granja.
En algunas modalidades, los intervalos de dosis adecuadas para administración intravenosa (i.v.) son de 0.01 mg a 500 mg por Kg de peso corporal, de 0.1 mg a 100 mg por Kg de peso corporal, de 1 mg a 50 mg por Kg de peso corporal, o de 10 mg a 35 mg por Kg de peso corporal. Los intervalos de dosis adecuadas para otros modos de administración pueden calcularse con base en las dosis anteriores como se conoce por el experto en la técnica. Por ejemplo, las dosis recomendadas para administración intradérmica, intramuscular, intraperitoneal , subcutánea, epidural, sublingual, intracerebral , intravaginal , transdérmica o administración por inhalación están en el intervalo de 0.001 mg a 200 mg por kg de peso corporal, de 0.01 mg a 100 mg por kg de peso corporal, de 0.1 mg a 50 mg por kg de peso corporal, o de 1 mg a 20 mg por kg de peso corporal. Las dosis efectivas pueden extrapolarse de curvas de dosis-respuesta derivadas de sistemas de prueba in vitro o modelos de animal. Tales modelos y sistemas de animal son bien conocidos por el experto en la técnica.
Las poliamidas y los poliésteres que son útiles para la presente invención pueden prepararse por procesos de polimerización por condensación típica y polimerización por adición (ver, por ejemplo, G. Odian, Principies of Polymerization, John Wiley & Sons, Tercera Edición (1991), y M. Steven, Polymer Chemistry, Oxford University Press (1999)) . Más comúnmente, las poliamidas se preparan por a) deshidratación térmica de sales de amina de ácidos carboxílieos , b) reacción de cloruros ácidos con aminas, y c) aminolísis de ésteres. Los métodos a) y c) son de uso limitado en polimerizaciones de derivados de anilina que generalmente se preparan utilizando cloruros ácidos. El químico experto, sin embargo, reconocerá que existen muchos agentes de acilación activos alternativos, por ejemplo anhídridos de fosforilo, ésteres o azidas activas, que pueden reemplazar un cloruro ácido y los cuales, dependiendo del polímero particular que se está preparando, pueden ser superiores a un cloruro ácido. La ruta del cloruro ácido es probablemente la más versátil y ha sido utilizada extensamente para la síntesis de poliamidas aromáticas.
Los homopolímeros derivados de derivados de ácido aminobenzoico sustituidos también se pueden preparar en una forma por pasos. Un proceso por pasos comprende el acoplamiento de un aminoácido N-protegido a una amina (o grupo hidroxi) y posteriormente la remoción del grupo protector amina y la repetición del proceso. Estas técnicas han sido altamente refinadas para la síntesis de péptidos específicos, permitiendo la síntesis de secuencias específica, y ambas técnicas de fase sólida y solución para la síntesis de péptido son directamente aplicables a la presente invención. Una modalidad alternativa de la presente invención es las polisulfonamidas correspondientes que pueden prepararse en una forma análoga mediante la sustitución de cloruros de sulfonilo por cloruros de ácido carboxílico.
El método más común para la preparación de poliureas es la reacción de diaminas con diisocianatos (ver, Yamaguchi y otros, Poly . Bull., 2000, 44, 247). Esta reacción exotérmica puede llevarse a cabo mediante técnicas de solución o por técnicas interfaciales. Un experto en química orgánica y de polímero apreciará que el diisocianato puede ser reemplazado con una variedad de otros agentes de bis-acilación, tales como fosgeno o ?,?'- (diimidazolil) carbonilo, con resultados similares. Los poliuretanos se preparan por técnicas comparables utilizando un diisocianato o un dialcohol, o por medio de la reacción de una diamina con un bis-cloroformiato .
Las síntesis de los compuestos de la invención pueden llevarse a cabo por medio de métodos rutinarios y/o conocidos tales como los descritos en, por ejemplo, la Publicación de la Solicitud de Patente de E.U.A. Nos. 2005- 0287108, 2006-0041023, Patente de E.U.A. No. 7,173,102, Publicación Internacional Nos. WO 2005/123660, WO 2004/082643, y WO 2006/093813, y la Publicación de la Solicitud de E.U.A. No. 2010-0081665, cada una de las cuales se incorpora por referencia en la presente en su totalidad. Están disponibles numerosas trayectorias para incorporar cadenas laterales polares y no polares. Los grupos fenólicos en el monómero pueden alquilarse. La alquilación del fenol comercialmente disponible puede obtenerse con síntesis de éter de Williamson estándar para la cadena lateral no polar con bromuro de etilo como el agente de alquilación. Las cadenas laterales polares pueden introducirse con agentes de - alquilación bifuncionales tales como BOC-NH (CH2) 2Br . Alternativamente, el grupo fenol puede alquilarse para instalar la función de la cadena lateral polar deseada mediante el uso de la reacción itsonobu con BOC-NH (CH2) 2-OH, trifenilo fosfina, y dietil acetilendicarboxilato . Las condiciones estándar para la reducción de los grupos nitro y la hidrólisis del éster dan el aminoácido. Con la anilina y el ácido benzoico a la mano, el acoplamiento puede efectuarse bajo una variedad de condiciones. Alternativamente, el grupo hidroxi del (di ) nitrofenol puede convertirse en un grupo saliente e introducirse una funcionalidad bajo condiciones de sustitución aromáticas nucleófilas. Otros andamios potenciales que pueden prepararse con secuencias similares son 2 -nitro-4 -hidroxibenzoato de metilo y 2-hidroxi-4-nitrobenzoato de metilo.
Los compuestos de la invención también pueden preparase utilizando técnicas computacionales auxiliadas por computadora, tales como de las técnicas de diseño de novo, para modalizar las propiedades anfifílicas. En general, el diseño de novo de los compuestos se lleva a cabo definiendo una estructura tridimensional del basamento físico ensamblado de una secuencia de repetición de monómeros utilizando dinámicos moleculares y cálculos del campo de fuerza quantum. Después, se injertan computacionalmente los grupos laterales en el basamento físico para maximizar la diversidad y mantener propiedades'- de tipo fármaco. "Las mejores combinaciones de grupos funcionales después se seleccionan computacionalmente para producir estructuras anfifílicas catiónicas. Los compuestos representativos pueden sintetizarse de esta biblioteca seleccionada para verificar estructuras y probar su actividad biológica. Los nuevos programas de dinámica molecular y modelación de grano burdo también se han desarrollado para este método porque los campos de fuerza existentes desarrollados para las moléculas biológicas, tales como péptidos, no eran confiables en estas aplicaciones de oligómero (ver, Car y otros, Phys . Rev. Lett., 1985, 55, 2471-2474; Siepmann y otros, Mol. Phys., 1992, 75, 59-70; Martin y otros, J. Phys. Chem. , 1999, 103, 4508-4517; y Brooks y otros, J. Com . Chem., 1983, 4, 187-217) . Varias series estructurales químicas de los compuestos se han preparado. Ver, por ejemplo, Publicación Internacional No. O 2002/100295, que se incorpora en la presente por referencia en su totalidad. Los compuestos de la invención pueden prepararse en una forma similar. Se pueden utilizar los programas de dinámica molecular y modelación de grano burdo para un método de diseño. Ver, por ejemplo, la Publicación de la Solicitud de E.U.A. No. 15 2004-0107056, y la Publicación de la Solicitud de E.U.A. No. 2004-0102941, cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia en su totalidad.
Un ejemplo del diseño, síntesis y prueba de polímeros y oligómeros de arilamida, un grupo relacionado con los compuestos de la invención, se presenta en Tew y otros, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 2002, 99, 51 10-5114, que se incorpora en la presente por referencia en su totalidad.
Los compuestos de la invención pueden sintetizarse por procedimientos sintéticos de fase sólida bien conocidos por el experto en la técnica (ver, Tew y otros, Proc . Nati. Acad. Sci. USA, 2002, 99, 5110-5114; Barany y otros, Int. J. Pept. Prot. Res., 1987, 30, 705-739; Solid-p ase Synthesis: A Practical Guide, Kates, S. A., y Albericio, F., eds . , Marcel Dekker, New York (2000); y Dorwald, F. Z., Organic Synthesis on Solid Phase : Supports, Linkers, eactions, 2a. Ed. , 5 Wiley- VCH, Weinheim (2002)).
Los compuestos de la invención pueden administrarse en cualquier forma convencional por cualquier ruta en donde están activos. La administración pueden se sistémica, tópica, u oral. Por ejemplo, la administración puede ser, pero no se limita, por ruta parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal , transdérmica, oral, bucal, u ocular, o intravaginalmente , por inhalación, por inyecciones de depósito, o por implantes. De esta forma, los modos de administración para los compuestos de la invención (ya sea solos o en combinación con otros farmacéuticos) pueden ser, pero no se limitan a sublingual, inyectable (incluyendo las formas de corta duración, depósito, implante y gránulos subcutánea intramuscularmente) , o a través del uso de cremas vaginales, supositorios, pesarios, anillos vaginales, supositorios rectales, dispositivos intrauterinos, y formas transdérmicas tales como parches y cremas. La selección de la ruta de administración específica y el régimen de dosis será ajustada o determinada por el clínico de acuerdo con los métodos conocidos por el clínico para obtener la respuesta clínica deseada. La cantidad de los compuestos de la invención a ser administrada, es la cantidad que es terapéuticamente efectiva. La dosis a ser administrada dependerá de las características del sujeto a ser tratado, por ejemplo, el animal particular tratado, edad, peso, salud, tipos de tratamientos concurrentes, si hay alguno, y la frecuencia de los tratamientos, y puede determinarse fácilmente por un experto en la técnica (por ejemplo, por el clínico) . La cantidad de un compuesto descrito en la presente que será efectiva en el tratamiento y/o prevención de mucositis dependerá de la naturaleza de la mucositis, y puede determinarse por medio de técnicas clínicas estándar. Además, los ensayos in vitro o in vivo pueden emplearse opcionalmente para ayudar a identificar los intervalos de dosis óptimos. La dosis precisa a ser utilizada en las composiciones también dependerá de la ruta de administración, y la seriedad del trastorno, y se deberá decidir de acuerdo con el juicio del practicante y cada circunstancia del paciente. Sin embargo, un intervalo de dosis adecuado para administración oral es, generalmente, de aproximadamente 0.001 miligramos a aproximadamente 200 miligramos por kilogramo del peso corporal. En algunas modalidades, la dosis oral es de aproximadamente 0.01 miligramos a 100 miligramos por kilogramo del .peso corporal, de aproximadamente 0.01 miligramos a aproximadamente 70 miligramos por kilogramo del peso corporal, de aproximadamente 0.1 miligramos a aproximadamente 50 miligramos por kilogramo del peso corporal, de 0.5 miligramos a aproximadamente 20 miligramos por kilogramo del peso corporal, o de aproximadamente 1 miligramos a aproximadamente 10 miligramos por kilogramo del peso corporal. En algunas modalidades, la dosis oral es de aproximadamente 5 miligramos por kilogramo del peso corporal.
Las composiciones y/o formulaciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención y un portador adecuado pueden ser formas de dosificación sólidas que incluyen, pero no se limitan a, tabletas, cápsulas, grajeas, granulos, pildoras, polvos y gránulos; formas de dosificación tópicas que incluyen, pero no se limitan a, soluciones, polvos, emulsiones en fluido, suspensiones en fluido, semisólidos, ungüentos, pastas, cremas, geles, y jaleas, y espumas; y formas de dosificación parenterales que incluyen, pero no se limitan a, soluciones, suspensiones, emulsiones, y polvo seco; comprendiendo una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. También se sabe en la técnica que los ingredientes activos pueden estar contenidos en tales formulaciones con diluyentes, rellenos, disgregantes, aglutinantes, lubricantes, agentes tensioactivos , vehículos hidrófobos, vehículos solubles en agua, emulsionantes, reguladores de pH, humectantes, hidratantes, solubilizantes , conservantes y similares farmacéuticamente aceptables. Los medios y métodos para administración se conocen en la técnica y un experto puede referirse a varias referencias farmacológicas para instrucciones (ver, por ejemplo, Modern Pharmaceutics , Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. (1979); y Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics , 6a Edición, MacMillan Publishing Ce, New York (1980)). En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente pueden utilizarse con agentes incluyendo, pero no limitándose a, analgésicos tópicos (por ejemplo, lidocaína) , dispositivos de barrera (por ejemplo, GelClair) , o enjuagues (por ejemplo, Cafosol) .
Los compuestos de la invención pueden formularse para administración parenteral por inyección, tal como por inyección de bolo o infusión continua. Los compuestos de la invención pueden administrarse por infusión continua subcutáneamente durante un período de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 24 horas. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, tal como en ampollas, o en envases multi-dosis, con un conservante adicionado. Las composiciones pueden tomar tales formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos u acuosos y pueden contener agentes formuladores tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión.
Para administración oral, los compuestos de la invención pueden formularse fácilmente combinando estos compuestos con portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Tales portadores permiten formular los compuestos de la invención como tabletas, pildoras, grajeas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, lechadas, suspensiones y similares, para ingestión oral por un paciente a ser tratado. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse a través de por ejemplo, la adición de un excipiente sólido, opcionalmente triturando la mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después de agregar auxiliares adecuados, si se desea, para obtener los centros de las tabletas o grajeas. Los excipientes adecuados incluyen, pero no se limitan a, rellenos tales como azúcares, incluyendo, pero no limitándose a, lactosa, sacarosa, manitol, y sorbitol; preparaciones de celulosa tales como, pero no limitándose a, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma de tragacanto, ·'¦ metil celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y polivinilpirrolidona (PVP) . Si se desea, se pueden agregar agentes disgregantes, tales como, pero no limitándose a, polivinil pirrolidona entrelazada, agar, o ácido algínico o a sus sales tales como alginato de sodio.
Los centros de grajeas pueden ser provistos con recubrimientos adecuados. Para este propósito, se pueden utilizar soluciones de azúcar concentradas, que pueden opcionalmente contener goma arábiga, talco, polivinil pirrolidona, gel carbopol , polietilenglicol , y/o dióxido de titano, soluciones de laca, y solventes orgánicos o mezclas de solventes. Se pueden agregar colorantes o pigmentos a los revestimientos de tabletas o grajeas para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis del compuesto activo.
Las preparaciones farmacéuticas que pueden utilizarse oralmente incluyen, pero no se limitan a, cápsulas de ajuste a presión hechas de gelatina, así como cápsulas selladas, suaves hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste a presión pueden contener los ingredientes activos mezclado con el relleno tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio, y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas suaves, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicoles líquidos. Además, los estabilizantes pueden agregarse. Todas las formulaciones para administración oral deberán estar en dosis adecuadas para tal administración .
Para administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de, tal como, tabletas o pastillas formuladas en una forma convencional.
Para administración por inhalación, los compuestos de la invención para uso de acuerdo con la presente invención se suministran convenientemente en la forma de una presentación de aspersión en aerosol de paquetes presurxzados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, tal como diclorodifluorometano, triclorofluorornetaño, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la dosis unitaria puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida . Las cápsulas y los cartuchos de, tales como gelatina para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse conteniendo una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Los compuestos de la invención también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas' de retención, tales como conteniendo bases de supositorio convencionales tales como mantequilla de cacao, u otros glicéridos.
Además de las formulaciones descritas previamente, los compuestos de la invención también pueden formulares como una preparación de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada pueden administrarse por implantes (por ejemplo subcutánea o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. Las inyecciones de depósito pueden administrarse a aproximadamente 1 a aproximadamente 6 meses o intervalos más largos. De esta forma, por ejemplo, los compuestos pueden formularse . con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio de ión, o como derivados bastante solubles, por ejemplo, como una sal bastante soluble.
En administración transdérmica , los compuestos de la invención, por ejemplo, pueden aplicarse a un yeso, o pueden aplicarse por sistemas terapéuticos transdérmicos que en consecuencia se suministran al organismo.
Las composiciones farmacéuticas de los compuestos de la invención también pueden comprender portadores o excipientes de fase sólida o de gel adecuados. Los ejemplos de tales portadores o excipientes incluyen, pero no se limitan a, carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina, y polímeros tales como polietilenglicoles .
La presente invención también proporciona compuestos de la invención, o composiciones que los comprenden, para uso para tratar y/o prevenir mucositis en un a paciente. La presente invención también proporciona compuestos de la invención, o composiciones que los comprenden, para utilizarse para tratar y/o prevenir mucositis. La presente invención también proporciona compuestos de la invención, o composiciones que los comprenden, para utilizarse en la preparación de un medicamento para tratar y/o prevenir mucositis en un paciente .
Los compuestos de la invención también pueden administrarse en combinación con otros ingredientes activos tales como, por ejemplo, palifermina y/o NX002, u otros compuestos conocidos útiles para para tratar y/o prevenir mucositis .
La presente invención también proporciona métodos para tratar y/o prevenir mucositis en un animal que comprenden administrar al animal en tal necesidad una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. La presente invención también proporciona métodos para tratar y/o prevenir mucositis en un animal que comprenden administrar al animal en tal necesidad una composición de la invención. La presente- invención también proporciona métodos para tratar y/o prevenir mucositis que comprenden administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto o sal de la invención.
La presente invención también proporciona compuestos de la invención, o composiciones que los comprenden, para uso para para tratar y/o prevenir mucositis in a paciente. La presente invención también proporciona compuestos de la invención, o composiciones que los comprenden, para uso para la preparación de un medicamento para tratar y/o prevenir mucositis in a paciente.
Las estructuras descritas en la presente pueden omitir los átomos de hidrógeno necesarios para completar la valencia apropiada. De esta forma, en algunos casos, un átomo de carbono o átomo de nitrógeno puede parecer que tiene una valencia abierta (es decir, un átomo de carbono con solamente dos enlaces implícitamente mostraría también estar enlazado a dos átomos de hidrógeno; además, un átomo de nitrógeno con un enlace individual descrito implícitamente también estaría enlazado a dos átomos de hidrógeno) . Por ejemplo, 11 -N" sería considerado por un experto en la técnica como siendo "-NH2." De esta forma, en cualquier estructura descrita en la presente en donde una valencia está abierta, uno o más átomos de hidrógeno, como sea apropiado, están implícito, y solamente se omite para brevedad.
Con el fin de que la invención descrita en la presente pueda entenderse más eficientemente, se proporcionan ejemplos a continuación. Se debe entender que estos ejemplos son para propósitos de ilustración solamente y no se construirán como limitantes de la invención en ninguna forma. En todos estos ejemplos, las reacciones de clonación molecular y otras técnicas de ADN recombinante estándar, se llevan a cabo de acuerdo con los métodos descritos en Maniatis y otros, Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2a. ed., Cold Spring Harbor Press (189) , utilizando reactivos comercialmente disponibles, excepto en donde se indique lo contrario .
Ej emplos Ejemplo 1: Síntesis Síntesis del compu Paso 1: El diácido y la dianilina (2 equiv. ) se mezclaron en piridina, y se agregó EDCI . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 24 horas antes de remover el solvente. El sólido resultante se lavó con agua y recristalizó en Hexano DCM.
Paso 2: El producto del paso 1 y ácido 5- bisBocguanidino pentoico se mezclaron y disolvieron en piridina. La solución se enfrió a 0°C antes de agregar P0C13 a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 2 horas antes de extinguirla con agua helada. El producto se purificó por cromatografía de columna.
Paso 3 : El producto del paso 2 se trató con HCl en acetato de etilo por 6 horas. El producto se . recolectó por filtración. La purificación se hizo por cromatografía de columna de fase inversa.
El compuesto 6, 87 y 88 se hicieron mediante un procedimiento similar utilizando un diácido diferente en el primer paso.
Compuesto Diácidos Síntesis del compuesto 4 Paso 1: Una solución de ácido (3.18 g) y H2S04 concentrado (~ 4 mi) en metanol (64 mi) se calentó a reflujo por dos días. El producto se obtuvo después del enfriamiento y se filtró y lavó con una pequeña cantidad de MeOH para dar éster metílico puro.
Paso 2 : Un matraz de fondo redondo de 100 mi secado con flama se cargó con diol 2 (1.32 g, 5.84 mmol) , 5-N-ter-butoxicarboniloamino-1-pentanol (2.37 g, 11.7 mmol), Ph3P (3.06 g, 1 1.7 mmol), y THF (15 mi). Esta solución resultante se enfrió a 0°C bajo Argón, y DEAD (2.16 mi) se agregó a la solución por goteo para dar una solución roja chispa. La mezcla después se calentó a temperatura ambiente y agitó hasta que no quedó material de partida (aprox. 10 h) . El THF se removió y el residuo se purificó por cromatografía de columna (DCM/hexano/éter = 4:4:1) para dar producto puro.
Paso 3: A la solución de diéster (3.11 mmol) en metanol (10 mi) , se agregó 2N LiOH (5.1 mi) lentamente. Esta solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, el solvente después se removió al vacío. El residuo se volvió a disolver en agua (150 mi) , y la solución acuosa se acidificó a un pH = 2 utilizando 6 N de HCl . El producto puro se obtuvo por filtración.
Paso 4: El diácido, N, -dimetiletano-1 , 2-diamina (2 equiv.), HOAT (2 equiv.), HATU (2 equiv.) y DIEA (5 equiv.) se mezclaron en DMF y agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La solución se diluyó con agua, y el producto se purificó por cromatografía de fase inversa.
Paso 5: El producto del paso 4 se trató con 50% de TFA en DCM por 3 horas. La solución se concentró a un aceite y trituró con éter frío. El producto se recolectó por filtración y secó al vacío.
Síntesis del compuesto 2 Paso 1 : Un matraz de fondo redondo de 1L se adaptó con un condensador con agitador magnético, tubo de secado y un manto de secado. El diácido (20 g) se agregó y saturó en tolueno (256 mi) . Se agregó DMF (1 mi) , seguido por SOCl2 (64 mi) . La lechada resultante se calentó a reflujo y se obtuvo la solución completa después de 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente después de 90 minutos de reflujo y agitó durante la noche. El producto se cristalizó de la solución. La mezcla se enfrió a 5°C por una hora. El sólido se recolectó por filtración y lavó con tolueno frío. Rendimiento: 19.71 g.
Paso 2 : La monoamina protegida con Box se disolvió en DCM y se agregó DIEA. Se agregó cloruro ácido a la solución y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y el producto se precipitó. El producto se recolectó por filtración.
Paso 3: El diácido, N, -dimetiletano- 1 , 2-diamina (1 equiv.), HOAT (1 equiv.), HATU (1 equiv. ) y DIEA (2 equiv.) se mezclaron en DMF y agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La solución se diluyó con agua, y el producto se purificó por cromatografía de fase inversa.
Paso 4: Diamina, ácido (2.2 equiv.), HOAT (2.2 equiv.), HATU (2.2 equiv.) y DIEA (5 equiv.) se disolvieron en DMF y agitaron a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se agregó agua y extrajo con DCM. La capa orgánica se concentró para generar el sólido crudo. El producto se purificó cromatografía de fase inversa.
Paso 5: El producto del paso 4 se trató con 50% de TFA en DCM por 3 horas. La solución se concentró a un aceite y trituró con éter frío. El producto se recolectó por filtración y secó al vacío.
Síntesis del compuesto 3 El compuesto 3 se hizo a través de un procedimiento similar como el compuesto 2 excepto por un paso extra.
El Boc del precursor se removió mediante el tratamiento de 50% de TFA/DCM. Después de lavar y secar al vacío el sólido, se disolvió en acetonitrilo y agua, se agregó DIEA (15 equiv.) seguido por di-Boc pirazol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió y el sólido se volvió a disolver en DCM. Después de la trituración con hexano/éter dietilico, el producto se recolectó por filtración y secó al vacío.
La síntesis del compuesto 103, 104, 105 y 106 se sintetizaron utilizando un método similar al del compuesto 3- Síntesis del compuesto 5 La diamina, monoácido (2. equiv.), HATU (2. eqüiv.) y HOAT (2. equiv.) se mezclaron y disolvieron en D F . Se agregó DIEA (4 equiv.) a la solución de DMF y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se diluyó con agua y extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua antes de remover el solvente .
El sólido se trató con 50% de TFA en DCM por 3 horas antes de concentrar la solución. El producto se precipitó con éter dietílico y purificó por cromatografía de fase inversa.
Síntesis of compuesto 86 3. TFA/DCM Paso 1 : El diácido se suspendió en cloroformo y se agregó cloroformiato de etilo (2.2 equiv.) . Se agregó DIEA (2.2 equiv.) a la mezcla y agitó por 2 horas antes de agregar monoBoc hexildiamina (2.2 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó por 4 horas antes de agregar N, N-dimetiletilenodiamina (1.5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La solución se diluyó con DCM y lavó con agua. Antes de remover el solvente, el producto se purificó por cromatografía de columna de fase inversa.
Paso 2 : El producto del paso 3 se trató con 50% de TFA en DCM por 2 horas antes de remover el solvente. El sólido se secó al vacío a 35°C por 2 horas antes de disolverse en DMF. Se agregó HATU, HOAT y monoácido a la solución. Después se agregó DIEA. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de diluirse con agua, el producto se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua, concentró a un sólido y secó al vacío durante la noche. El sólido se trató con 50% de TFA/DCM por 2 horas. El producto final se purificó por cromatografía de columna de fase inversa.
Síntesis del compuesto 89 Una mezcla de 47.75 g (100.0 mmol) de 1 y 18.12 g (100.0 mmol) de 2 en 500 mi de CHC13 anhidro se agitó a temperatura ambiente bajo Ar y, después de 30 minutos, se observó una solución naranja t ansparente. La reacción se monitoreó por tic y encontró como completa después de 60 horas. La reacción se concentró al vacío a un jarabe café que se disolvió entre EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces más con EtOAc. Las fracciones de EtOAc se combinaron y lavaron cuatro veces con agua (seguido por la remoción del subproducto HOSu por tic) . La capa de EtOAc después se lavó una vez con 10% de ácido cítrico (acuoso) , . dos veces con agua, tres veces (cuidadosamente) con NaHC03 saturado, y una vez con salmuera. La capa de EtOAc se secó sobre NA2S04, filtró, y concentró para dar 53.48 g (98%) de 3.
Una solución de 26.74 g (49.19 mmol) de 3 en una mezcla de 294 mi de THF y 196 mi de MeOH se trató con 98 mi de 2.0 M LiOH (acuoso) (196 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño helado, después se trató con 196 mi de 1.0 M HC1 frío (acuoso) para neutralizar. La reacción extinguida se concentró parcialmente al vacío a una lechada acuosa que se extrajo con EtOAc hasta que el tic mostró que se completó la extracción. La capa de EtOAc se secó sobre NA2S04, filtró y concentró para dar 25.71 g (99%) de 4 como un sólido marrón. 3 (26.74 g, 49.19 mmol) se introdujo en un matraz de fondo redondo de 1L que se equipó con un obturador de vidrio esmerilado (asegurado mediante un sujetador Keck) y trató con 385 mi de una solución fría al 10% de (v/v) TFA en CH2C12 (500 mmol de TFA) . La solución rojo ladrillo resultante se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción fue seguida por tic y todo el 3 se consumió después de 24 horas. La reacción se diluyó al doble de su volumen con CH3CN y concentró al vacío sin calentamiento a un jarabe café. Este residuo se disolvió en EtOAc y extrajo (cuidadosamente) tres veces con NaHC03 saturado. Las fracciones acuosas se combinaron, trataron con NaHC03 sólido para asegurar un pH de 8, y se volvieron a lavar con EtOAc . Las fracciones de EtOAc se combinaron, secaron sobre NA2S04, filtraron, concentraron y sometieron a alto vacío para dar 24.83 g de 5.
Una mezcla de 1.06 g mmol) de 4 y 1.01 (2.00 mmol) de 5 se disolvió en 60 mi de CHCl anhidro. Se agregaron 0.54 g (4.0 mmol) de HOBT, 0.46 g (2.4 mmol) de EDC, y 0.33 mi (3.0 mmol) de N-metil morfolina y se agitó la suspensión resultante a temperatura ambiente bajo Ar. La reacción se convirtió en una solución naranja, y después de 24 horas, tic y MS/HPLC mostraron que estaba completa. La mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 y extrajo dos veces con agua, dos veces con NaHCC>3 y una vez con salmuera. La fracción CH2C12 se secó sobre NA2S0 , filtró y concentró al vacío para dar 1.98 g de una espuma crujiente café que se sometió a cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (1:1 hexano / EtOAc a 1:3 hexano / EtOAc) . Se obtuvieron 1.71 g (89%) de 6.
Una solución de 0.33 g (0.346 mmol) de 6 en una mezcla de 2.1 mi de THF y 1.4 mi de MeOH se trató con 0.70 mi de 2.0 M LiOH (acuoso) '('1.4 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño helado después se trató con 1.4 mi de 1.0 M HCl frío (acuoso) para neutralizar. La reacción extinguida se concentró parcialmente al vacío a una lechada acuosa que se extrajo con EtOAc hasta que el tic mostró que se completó, la extracción. La capa de EtOAc se secó sobre NA2S04, filtró y concentró para dar 0.321 g (99%) de 7.
HOBT EDC NH4Ct Düsoproplletilamina O F Se disolvió EDC (0.278 g, 1.70 mmol), y NH4Cl (0.099 g, 1.7 mmol) en 8 mi de DMF bajo una atmósfera de Ar. Se agregó DEEA (0.59 mi, 3.4 mmol) y la mezcla de reacción agitaron a temperatura ambiente por 8 horas. La se vertió en una mezcla de 5 mi 1N de HCl y extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con H20 y salmuera, secó (NA2S04) y el solvente se evaporó para dar 0.729 g (91%) de 8 que se utilizó sin purificación adicional en la reacción posterior.
El compuesto 8 (0.900 g, 0.96 mmol) se agitó a temperatura ambiente en 4.5 mi de una solución al 33% (v/v) de TFA/CH2CI 2 por 1.5 horas. Se agregó Et20, y el sólido se filtró o la mezcla se centrifugó y el solvente se decantó. El sólido resultante se trituró con Et20 y secó para dar 0.75 g (82%) de la sal mono-TFA 9 como un polvo blanco.
HOBT EOC N-metilmorfolina CNC½ ta Una mezcla de 0.321 g (0.341 mmol) de 7 y 0.286 g (0.341 mmol) de 9 (base libre de su sal de TFA por extracción entre NaHC03 saturado y EtOAc) se disolvió en 15 mi de anhidro CHC13. Se agregaron 0.092 g (0.68 mmol) de HOBT, 0.079 g (0.41 mmol) de EDC, y 0.056 mi (0.51 mmol) de N-metil morfolina y se agitó la suspensión resultante a temperatura ambiente bajo A . La reacción se convirtió en una solución amarilla y, después de 40 horas, tic y MS/HPLC mostraron que estaba completa. La mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 y extrajo dos veces con agua, dos veces con NaHC03 saturado, una vez con 10% ácido cítrico (acuoso) , y dos veces con salmuera. La fracción de CH2Cl2 se secó sobre NA2S04, filtró y concentró al vacío para dar 0.607 g de una cera marrón que se sometió a cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (CH2C12 a 97:3 CH2C12 / MeOH) . Se obtuvieron 0.411 g (68%) de 10 como un sólido marrón. 10 10% TFA/CH¿¡¾ ta El compuesto 10 (0.411 g, 0.233 mmol) se introdujo en un matraz de fondo redondo de 100 mi que se equipó con un obturador de vidrio esmerilado (asegurado mediante un sujetador Keck) y trató con 5 mi de una solución fría al 10% de (v/v) de TFA en CH2C12. La solución rojo ladrillo resultante se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción fue seguida por tic y todo el 10 se consumió después de 24 horas. La reacción se diluyó con CH3CN y concentró al vacío sin calentamiento a un jarabe café. Este residuo se disolvió en CH2CI2 y extrajo tres veces con NaHC03 saturado. Las fracciones acuosas se combinaron y se volvieron a lavar con CH2C12. Las fracciones de CH2C12 se combinaron, secaron sobre NA2S0 ; filtraron y concentraron para dar 0.394 g (101% teórico) de una muestra de 11 crudo como un sólido amorfo marrón. Este producto crudo después se utilizó sin purificación adicional en la reacción posterior.
Se introdujeron 0.197 g (asumiendo 0.118 mmol) de la muestra cruda de 11 a un matraz de fondo redondo de 250 mi que se equipó con un adaptador con un grifo de tres vías al cual se acopló un balón. Se disolvió lien una mezcla de 5 mi de THF y 5 mi de MeOH, se agregaron 0.59 mi de 1.0 M HCl (acuoso), y se hizo burbujear Ar a través de la solución de reacción por 15 minutos. Se agregó cuidadosamente una cucharada pequeña de 10% de Pd/C y se expuso la reacción a H2 a 1 atm a través del balón. Se agitó vigorosamente, seguido por la reacción, por MS/HPLC, y se recargó el balón con H2 según fue necesario. Después de 60 horas, la reacción completa se filtró por succión a través de Celite utilizando MeOH para ayudar a la transferencia y para lavar los sólidos recolectados. · El filtrado se concentró para dar 0.150 g de un sólido ceroso marrón. El producto final se purificó por cromatografía de columna de fase inversa.
Síntesis del compuesto Paso 1: Se disolvió el material de partida de ácido 5-nitro salicílico (40 g, 0.218 mol) en 220 mi de DMSO seguido por la adición de KC03 (151 g, 1.09 mol) . Se agregó yoduro de metilo (136 mi, 2.18 mol) a la solución. La mezcla de reacción se calentó a 60°C y agitó (agitación mecánica) durante la noche. Se agregó acetato de etilo (6 L) a la mezcla de reacción en 4 porciones para disolver completamente el' producto deseado. La suspensión se filtró para remover el sólido. La capa orgánica se lavó con 1N HCl , NaCl saturado y agua, se secó sobre NA2S04. El solvente se removió por medio de un roto-evaporador . Rendimiento: 45.7 g, 99%.
Pasos 2 y 3 : A esta solución del compuesto 1 de éster (10 g, 47.36 mmol) en 4:1 metanol/acetonitrilo (250 mi) se agregó 2 N LiOH (47.4 mi, 94.7 mmol). Esta solución resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que ya no quedó material de partida (aprox. 3 horas) . La solución después se acidificó a un pH = 4-5 con HC1 frío, extrajo con EtOAc-MeOH (10% de MeOH) cinco veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre NA2S04, filtraron y concentraron para dar 9.5 g del ácido.
El producto de la hidrólisis se disolvió en 120 mi de MeOH-THF (5:1), y se introdujo Pd-C (10% en peso, 1.7 g 94.7 mmol). La mezcla resultante se cargó con hidrógeno mediante un balón, y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El catalizador se filtró con celite y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto se secó al vacío durante la noche. Rendimiento: 8.3 g, 100%.
Paso 4: Se disolvió Fmoc-D-Arg (Pbf ) -Opf (25g, 30.68 mmol), compuesto 2 (5.64g, 33.75 mmol) en DMF anhidro (85 mi). Se agregó HOAT (30.78 mmol en 61.4 mi de DMF) y DIEA (6.41 ral, 36.82 mmol) a la solución a 0°C bajo Ar . La solución se calentó a temperatura ambiente y agitó durante la noche. El solvente se removió en un roto-evaporado . El producto se purificó por columna de evaporización instantánea utilizando DCM: MeOH (25:1 a 15:1). La purificación se hizo en una columna de evaporización instantánea C18 de fase inversa también utilizando AcCISkagua. Rendimiento: 15.4 g, 57%.
Paso 5: El compuesto 3 protegido con Fmoc (6.74g, 8.45 mmol), EDC (3.24g, 16.9 mmol) , HOBt (2.28g, 16.9 mmol) , DIEA (4.36g, 33.8 mmol) y NH4CI (0.904g, 16.9 mmol) se mezcló y disolvió en DMF anhidro (35 mi) , y agitó por 6 horas a 0°C. La solución se diluyó con EtOAc y lavó con 10% de ácido cítrico, NaHC03 sat . y NaCl . El producto final se purificó en una columna de vaporización instantánea con DCM:MeOH (35:1 a 20:1). Rendimiento: 3.77g, 56%.
Pasos 6 y 7 : Desprotección Fmoc: La amida 4 (3.7g, 4.6 mmol) se trató con Et2NH (7.76 mi) en 60 mi de THF a 0°C por 6 horas. Después de remover el líquido bajo vacío, el sólido se volvió a disolver en AcCN:MeOH (1:1) y el solvente se removió en un roto-evaporador . Este proceso se repitió dos veces para remover cualquier Et2NH residual. El material espumoso blanquecino resultante se trituró con éter dietílico (6 x 40 mi) y el líquido espeso resultante se secó en una bomba de vacío durante la noche para dar la amina desprotegida pura.
La amina desprotegida se disolvió en 20 mi de DMF anhidro-. El compuesto 3 (3.69g, 4.62 mmol), HATU (1.755 g, 4.62 mmol), HOAT (4.62 mmol) y DIEA (1.49g, 11.57 mmol) se disolvieron en 30 mi de DMF anhidro y agregaron a una solución de la amina desprotegida en 10 mi de DMF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La solución se diluyó con 200 mi de DCM y lavó con 10% de ácido cítrico, NaHC03 sat . , salmuera y agua. La capa orgánica se concentró en un roto-evaporador . El producto final se purificó en una columna C18 de fase inversa utilizando un gradiente de AcCN/agua. Rendimiento: 4.72 g, 75%.
Pasos 8 y 9 : Desprotección Fmoc : La amida 5 (4.5 g, 3.32 mmol) se disolvió en 23 mi de DMF y enfrió a 0°C. Se agregó Et2NH (5.1 g) a la solución por goteo bajo Ar. Esta solución resultante se agitó a 0°C por 3.5 horas. Después de que el líquido se removió al vacío, la amina desprotegida se trituro y lavó con EtOAc-Hexanos (3:1) tres veces para dar el compuesto puro. Después el que el sólido se secó al vacío, se acopló con el compuesto 3 utilizando HOAT, HATU, DIEA en DMF por 4 horas, (el procedimiento y reactivo son los mismos del procedimiento para la síntesis del compuesto 5) . El producto se purificó utilizando una columna C18 de fase inversa con gradiente de AcCN/agua. Rendimiento: 1.21g, 20% Pasos 10 y 11: El compuesto 7 se sintetizó de 0.68 mmol de 6 utilizando los mismos procedimientos (Desprotección Fmoc' y acoplamiento) para sintetizar el compuesto 6. Después del desarrollo, el compuesto crudo 7 se utilizó en el siguiente paso sin purificación.
Pasos 12 y 13: La amida 7 (1.68 g, 70% de pureza) se trató con Et2NH (0.767g) en 10 mi de DMF a 0°C por 1.5 horas. La amida desprotegida se desarrolló como usualmente. El grupo Pbf se removió a través del tratamiento de 250 mi de coctel de TFA (95% de TFA, 2.5% de agua y 2.5% de triisopropilsilano) por 1 hora. La mezcla de reacción se concentró en un roto-evaporador a la mitad de su volumen y enfrió con un baño de agua helada y trituró con 400 mi de MTBE frío. El sólido se lavó dos veces con MTBE frío y secó al vacío. El producto final se purificó por HPLC pre . , en una columna C4 de fase inversa utilizando un gradiente de AcCN:agua (con 0.1% de TFA) . Rendimiento: 0.379 g, 43%.
Síntesis de salicilamidas : (compuestos 7-85, 89-102, 107-146) Para salicilamidas con la misma unidad de repetición, se hacen utilizando procedimientos que son similares a la síntesis de los compuestos 12 y 89. Para salicilamidas con diferentes unidades de construcción, se hacen por medio de síntesis de fase sólida, que se describe a continuación : Procedimiento para la síntesis de fase sólida para salicilamidas: La síntesis se lleva a cabo una escala de 0.2 mmol utilizando química Fmoc. La resina de PAL-PEG se. utilizó para oligómeros de amida, y la resina ang se utilizó para oligómeros ácidos. Los reactivos de acoplamiento son HATU/HOAT con DIEA, el solvente fue DMF. Se utilizó piperidina (20% en DMF) para la remoción del Fmoc . La separación y la desprotección final se realizaron utilizando 95% de TFA con 5% de TIS . Los productos finales se purificaron en RP-HPLC.
Síntesis del Compuesto Marcado 211 El compuesto se hizo a través de síntesis de fase sólida. El último bloque de construcción para la síntesis de fase sólida (3) se hizo por el siguiente procedimiento: Paso 1: L-D4-Lisina (12.4 mmol) se disolvió en 36 mi de agua/dioxano (1:1) . Se agregó BOC20 (31 mmol) a la solución, seguido por 12.7 mi de 1N NaOH. La mezcla de reacción se agitó por 18 horas antes de agregar más Boc20 (:9.3' mmol), 1N NaOH- (6.5 mi) y dioxano (6 mi) . La reacción se agitó por otras 18 horas. El pH de la solución se ajustó a 2-3 con KHS04 mientras se enfriaba con un baño helado. El producto se extrajo por EtOAc 4 veces. La capa orgánica se secó y concentró a un sólido. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación.
Paso 2: El producto del paso 1 (1.9 mmol) se disolvió en 130 mi de cloroformo. A la solución se agregaron 9 mmol de 5-amino-2-metoxibenzoato de metilo, HOBT (18 mmol) , EDC (10.8 mmol) y 1.5 mi de n-metil morfolina. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La solución se diluyó con DCM y -lavó con agua. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM. La capa orgánica combinada se lavó con NaHC03 sat . , y salmuera, y secó y concentró a un sólido. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación.
Paso 3: El producto del paso 2 (2, 8.37 mmol) se disolvió en 50 mi de THF/33 mi de MeOH. Se agregó LiOH (2N, 16.75 mi) a la solución. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Mientras se enfriaba en un baño helado, la solución se neutralizó con 1N HC1 a un pH 6-7. El producto se extrajo por EtOAc . Después de remover el solvente, el producto se secó al vacío.
Ejemplo 2: Modelo de en la Bolsa de la Mejilla de Hámster Irradiado de Mucositis Oral En el modelo de bolsa de mejilla de hámster irradiado de mucositis oral, la bolsa de la mejilla del hámster se volteó hacia afuera e irradió para producir una mucositis localizada. El progreso y la resolución de la mucositis en el modelo de hámster es muy similar a los observados en la afección en humanos y el modelo ha sido validado clínicamente con respecto a los programas de dosis de agentes terapéuticos (Murphy y otros, Clin. Cáncer Res., 2008, 14, 4292-4297; Alvarez y otros, Clin. Cáncer Res., 2003, 9, 3454-3461; y Schuster y otros, J. Clin. Oncol . , 2006, 24, 6537) . En resumen, en el día 0, a todos los animales se les dio dosis de radiación aguda dirigida hacia su bolsa de la mejilla bucal izquierda. Los artículos de prueba se aplicaron tópicamente en la bolsa izquierda tres veces por día del día 0 al día 20 y la mucositis se evaluó clínicamente partiendo del día 6, y continuó con días alternos hasta el día 20. Los puntos de referencia del estudio fueron la puntuación de la mucositis, cambio en peso y supervivencia. La mucositis se calificó visualmente por la comparación con una escala fotográfica validada. Los intervalos de la escala de 0 para normal, a 5 para ulceración severa. La puntuación clínica de la mucositis de 3 en hámsteres indica la presencia de una úlcera. En términos del síndrome, se cree que el dolor inducido por quimioterapia o por radiación limitante de la dosis está asociado con una franca ulceración; por lo tanto un compuesto que previene ulceración en el modelo podría tener utilidad en escenarios clínicos .
Para evaluar la severidad de la mucositis, los animales se anestesiaron con un anestésico por inhalación, y la bolsa de la mejilla izquierda se volteó hacia afuera. La mucositis se calificó visualmente por la comparación con una escala fotográfica validada. Los intervalos de la escala de 0 para normal, a 5 para ulceración severa. En términos de descripción, esta escala se define como sigue: Puntuación de la Mucositis Puntuación: Descripción: 0 Bolsa completamente sana. Sin eritema o vasodilatación. 1 Eritema y vasodilatación de ligera a severa. Sin erosión de mucosa. 2 Eritema y vasodilatación severa. Erosión de los aspectos superficiales de la mucosa dejando áreas desnudas. Aparición disminuida de puntos en la mucosa. 3 Formación de úlceras blanquecinas en uno o más lugares. Las úlceras pueden tener una apariencia amarilla/gris debido a la formación de la pseudo- membrana . El tamaño acumulado de las úlceras deberá ser igual a ½ de la bolsa. Severa eritema vasodilatación . 4"' El tamaño acumulado de las úlceras deberá ser igual' a aproximadamente la ½ de la bolsa. Pérdida de flexibilidad. Severa eritema vasodilatación. 5 Virtualmente toda la bolsa está ulcerada. Pérdida de la flexibilidad (la bolsa solamente puede extraerse, parcialmente de la boca) .
Una puntuación de 1-2 se considera que representa una etapa de lesión ligera, mientras la puntuación de 3-5 se considera que indica mucositis de moderada a severa. En términos del síndrome, se cree que el dolor inducido por quimioterapia o radiación limitante de la dosis está asociado con una franca ulceración; por lo tanto un compuesto que previene ulceración en el modelo podría tener utilidad en escenarios clínicos. En el modelo de hámster, una puntuación de la mucositis clínica de 3 indica la presencia de una úlcera y la duración de las puntuaciones de 3 o más se utiliza como una medición primaria de la eficacia en el tratamiento de mucositis. La ulceración es el punto en el desarrollo de mucositis en donde la integridad física de la mucosa oral se viola. En la clínica, un paciente que se presenta con ulceraciones orales severas puede requerir hospitalización para terapias o soporte con analgésicos, narcóticos y/o antibióticos o fluido.
En el día 0, a todos los animales se les dio dosis de radiación aguda dirigida hacia su bolsa de la mejilla bucal izquierda. Esto se logró anestesiando los animales y volteando hacia afuera la bolsa bical, mientras de protegía el resto los animales co una coraza de plomo. Los agentes de prueba se aplicaron tópicamente en bolsa bucal izquierda tres veces por día del día 0 al día 20. La mucositis se evaluó clínicamente partiendo del día 6, y continuó con días alternos hasta el día 28. Los puntos de referencia del estudio fueron la puntuación de la mucositis, cambio en peso y supervivencia. La mucositis se calificó visualmente por la comparación con una escala fotográfica validada. No se registraron muertes relacionadas con el tratamiento en todo el estudio. Las ganancias de peso en porcentaje medio fueron similares en todos los grupos y no hubo toxicidades aparentes en ninguno de los grupos de tratamiento con agente de prueba. Las diferencia entre la severidad ulcerativa en los controles y los grupos tratados se evaluaron en dos formas . En primer lugar, la puntuación diaria media de la mucositis para cada grupo en cada punto en el tiempo se comparó con el grupo de control sin tratamiento utilizando en análisis Escala-suma de Mann-Whitney . Para el compuesto X, se observó una robusta eficacia en los grupos con 1, 3 y 10 mg/ml del Día 12 al Día 28. A 0.3 mg/ml, la eficacia fue parcial tempranamente en el período de tratamiento. La presencia de Kleptosa en el vehículo o con 1 mg kg el compuesto X no impactó significativamente la respuesta.
Alternativamente, las diferencias de severidad ulcerativa entre los grupos de control y de tratamiento se evaluaron por medio de la comparación del número de días con una úlcera (es decir, una puntuación de 3 o mayor) utilizando la prueba de chi-cuadrado (?2) . Hubo mejoras estadísticamente significativas (p<0.001) en la puntuación de la mucositis de los. hámsteres en los grupos tratados con el compuesto X a 1, 3 y 10 mg/ml/dosis. En el grupo con vehículo, los hámsteres tuvieron una puntuación clínica que fue >3 en 42.7% de los días del tratamiento. Sin embargo, en hámsteres tratados con el compuesto X, se obtuvieron reducciones máximas de <5% de días del tratamiento con una puntuación clínica >3 a dosis de 1, 3 y 10 mg/ml. Estos resultados exceden en mucho la reducción objetivo de 30% en la severidad de la mucositis que se sugiere a ser predictiva de la eficacia clínica.
Ejemplo 3: Evaluación del compuesto X en un Modelo de Mucositis oral Inducida por Radiación Fraccionada en Hámsteres Se utilizaron setenta (70) Hámsteres Syrian Golden macho en este ejemplo. La mucositis se indujo utilizando una combinación de radiación fraccionada y cisplatina. La cisplatina se administró en los Días 0 y 6 a una dosis de 5 mg kg por inyección i.p. A cada hámster se administró una dosis de radiación total de 60 Gy dirigida hacia su bolsa de la mejilla bucal izquierda dividida en ocho fracciones iguales de 7.5 Gy provistas en los Días 0, 1, 2, 3, 6, 7, 8 y 9. La radiación se generó con fuente potencial (15-ma) de 160 kilovoltios a una distancia focal de 50 cm, protegida con un sistema de filtración de 0.35 rara Cu. La radiación se dirigió hacia la mucosa de la bolsa bucal izquierda a una velocidad de 2.0 Gy/minuto. Antes de la irradiación, los animales se anestesiaron con una inyección i.p. de ketamina (160 mg/ml) e xilazina (8 mg/ml) . La bolsa bucal izquierda se volteó hacia afuera, fijó y aisló utilizando una coraza de plomo. Los materiales de prueba se administraron tópicamente en la bolsa de la mejilla izquierda tres veces diariamente, como se detalla en la Tabla 3 a una dosis de 3 mg/ml en un volumen de 0.5 mi por dosis, ya sea en los días de la radiación (Días 0-3, 6-9), los días en que no se administró radiación (-1, 4, 5 y 10), Días 0-12 o Días 0-35. La mucositis en la bolsa de la mejilla izquierda se evaluó clínicamente partiendo del Día 7, y continuando en los días alternos hasta el Día 35. En el Día 35, todos los animales se sacrificaron por inhalación de C02 y la muerte se confirmó monitoreando los latidos del corazón de acuerdo con las instrucciones USDA.
Tabla 3 La puntuación de la mucositis, cambio en peso supervivencia se midieron en todo el estudio. Para la evaluación de la mucositis, los animales se anestesiaron con un anestésico por inhalación, y se volteó hacia afuera la bolsa izquierda. La mucositis se calificó visualmente por la comparación con una escala fotográfica validada, en el intervalo de 0 para normal, de 5 para ulceración severa (como se describe anteriormente en el Ejemplo 2) . Una puntuación de 1-2 se considera que representa una etapa ligera de la enfermedad, mientras una puntuación de 3-5 se considera que indica mucositis de moderada a severa. Después de la puntuación vidual, se toma una imagen digital de la mucosa de cada animal utilizando una técnica estandarizada. En la conclusión del experimento, las imágenes de numeran aleatoriamente y califican por dos observadores entrenados independientes que clasifican las fotografías en forma ciega utilizando la escala antes descrita (puntación ciega) .
El grado de la mucositis se calificó, empezando en el día 7, y para cada segundo día a continuación, a través de e incluyendo el día 35. En efecto en la mucositis de cada tratamiento con fármaco se comparó comparado con el placebo se evaluó de acuerdo con los siguientes parámetros: la diferencia en el número de días que los hámsteres en cada grupo tuvieron mucositis ulcerativa (puntuación >3) y la suma de las diferencias de grado en la puntuación de la · diariamente .
En cada día de evaluación, el número de animales con una puntuación de la mucositis de >3 ciega en cada grupo de tratamiento con fármaco se comparó con el grupo de control. Las diferencias se compararon sobre bases acumuladas y las estadísticas significativas se determinaron por el análisis chi-cuadrado . La eficacia, en este análisis, se define por la reducción significativa en el número de días que un grupo de animales tuvo ulceraciones (puntuaciones >3) cuando se compara con el grupo de control.
Para cada día de evaluación las puntuaciones del grupo de control se compararon con las de los grupos tratados utilizando el análisis de suma de grado no paramétrico. El éxito del tratamiento se considera como una reducción estadísticamente significativa de las puntuaciones en el grupo tratado en 2 o más días del día 6 al día 28.
Todos los animales se pesaron diariamente y se registró su supervivencia para evaluar las posibles diferencias en el peso del animal entre los grupos de tratamiento como una indicación de la severidad de la mucositis y/o la toxicidad posible que resulta de los tratamientos. No se observaron muertes durante este estudio.
Los hámsteres de control tratados con vehículo ganaron un promedio de 48.4% se su peso inicial durante el estudio. Los hámsteres en el grupo tratado con vehículo de Kleptosa en los Días 0-3 y Días 6-9 ganaron un promedio de 57.0% de sus pesos iniciales durante el estudio. Los hámsteres en los grupos trataos con vehículo en los Días 0-3 y Días 6-9 ganaron un promedio de 49.5% de sus pesos iniciales respectivamente durante el estudio. Los hámsteres en los grupos tratados con el compuesto X en vehículo con base de Kleptosa en los Días 0-3 y 6-9 o Días 0-12 ganaron 44.5% y 48.7% de sus pesos iniciales, respectivamente. Los hámsteres en los grupos tratados con el compuesto X en vehículo con base de Kleptosa en los Días 0-35 o Días -1( 4, 5, y 10 ganaron 47.6% y 46.9% de sus pesos iniciales, respectivamente .
La mucositis media máxima observada en el grupo de control con vehículo de salina fue de 3.2, que ocurrió en los Días 17, 19 y 21. El grupo tratado con vehículo de Kleptosa en los Días 0-3 y 6-9 tuvo un pico en la puntuación de la mucositis de 3.2 en el Día 19 y el grupo tratado con vehículo de Kleptosa en los Días 0-35 tuvo un pico en la puntuación de la mucositis de 3.1 en el Día 21. El grupo tratado con el compuesto X a 3 mg/ml (en vehículo de Kleptosa) en el Días 0-3 y 6-9 tuvo una media pico la puntuación de la mucositis de 3.1 en el Día 19. El grupo tratado con el compuesto X en el Días 0-12 tuvo una media máxima la puntuación de la mucositis de 3.1 en el Días 19, 21 y 23. El grupo tratado con el compuesto X en el Días 0-35 tuvo una media máxima la puntuación de la mucositis de 2.1 en el Días 19 y 21. El grupo tratado con el compuesto X en el Días -1, 4, 5, y 10 tuvo una media pico la puntuación de la mucositis de 3.1 en el Día 19.
En el grupo de control con vehículo de salina, el porcentaje de días de animales con una puntuación de 3 o mayor fue de 54.7%. En los grupos tratados con el vehículo de Kleptosa en los Días 0-3 y 6-9 o Días 0-35, el porcentaje de días en los animales con una puntuación de 3 o mayor fue de 46.7% y 56.0%, respectivamente. En el grupo tratado con el compuesto X en el Días 0-3 y 6-9, el porcentaje de días de animales con una puntuación de 3 o mayor fue de 58.0%. En el grupo tratado con el compuesto X en el Días 0-12, el porcentaje de días de animales con una puntuación de 3 o mayor fue de 58.0%. En el grupo tratado con el compuesto X en el Días -1, 4, 5, y 10, el porcentaje de días de animales con una puntuación de 3 o mayor fue de 48.0%. En el grupo tratado con el compuesto X en el Días 0-35, sin embargo, el porcentaje de días de animales con una puntuación de 3 o mayor fue de 3.3%, que significativamente inferior que el grupo de control con salina y el grupo con vehículo de Kleptosa en los mismos días (p<0.001 para ambas comparaciones) .
Se llevó a cabo un análisis de la severidad de la mucositis utilizando el análisis de suma de grado de Mann-Whitney para comparar las puntuaciones de cada grupo de tratamiento con los controles en cada día del análisis. En este análisis, son requeridos generalmente 2 días de reducción significativa en la puntuación de la mucositis antes de ser referido como significativo.
El grupo tratado con el compuesto X a 3 mg/ml tid (tres veces al día) de Día 0 hasta el Día 35 tuvieron reducciones estadísticamente significativas en la puntuación de la mucositis en los Días 11 (p=0.002), 13 (p=0.023) y 15-35 (p<0.001 durante los 11 días) cuando se compara con el grupo de control con salina. Cuando se compara con el grupo de control con Kleptosa, se observaron reducciones estadísticamente significativas en la puntuación de la mucositis en los Días 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33 y 35 (p<0.001 para todos los días) .
Cuando se compara con el grupo de control con salina, los dos grupos con base en vehículo de Kleptosa tuvieron reducciones significativas en la puntuación de la mucositis en los Días 11, 13 y 15 (para todos los grupos dosificados en los Días 0-3 y 6-9) , o Días 11 y 15 (para los grupos dosificados en los Días 0-35) , y un aumento significativo en la puntuación de la mucositis en el Día 27. Este patrón también se observó en los grupos tratados con el compuesto X en los Días 0-3 y 6-9 o Días 0-12. La similitud de respuesta en estos cuatro grupos sugiere que el vehículo Kleptosa puede retrasar ligeramente tanto el inicio de la mucositis severa como posiblemente también retrasar la resolución de la mucositis oral.
El grupo tratado con el compuesto X en los Días -1, 4, 5 y 10 tuvo reducciones estadísticamente significativas en la puntuación de la mucositis en los Días 21 (p=0.018) , 23 (p=0.040), 25 (p=0.040), 33 (p=0.036), y 35 (p=0.036). Este patrón de mejoramiento en la puntuación de la mucositis difiere marcadamente de los patrones observados en los grupos tratados en los días de radiación (0-3, 6-9), con vehículo de Kleptosa solo en todo el estudio (Días 0-35), o con el compuesto X en los Días 0-12.
Al menos 90% de los animales de control con salina y tratados con vehículo de Kleptosa desarrollaron mucositis ulcerativa en el Día 17, que persistió hasta el Día 25 en los grupos de control con salina y en el Día 27 en los grupos con vehículo de Kleptosa. Los grupos tratados con el compuesto X en los Días 0-3 y 6-9 o Días 0-12 tuvieron un grado de ulceración del 100% en el Día 17, que continuó hasta el Día 27 en el grupo tratado de Día 0 al Día 12, y hasta el Día 29 en el grupo tratado en los Días 0-3 y 6-9. El grupo tratado con el compuesto X en los Días 0-35 tuvo un grado de ulceración del 10% en los Días 15-23. Esto representa un solo hámster con una úlcera que persistió por 8 días. No se observaron otras úlceras en este grupo. El grupo tratado con el compuesto X en los Días -1, 4, 5, y 10 tuvo un grado de ulceración de 100% en el Día 19 solamente.
Se pueden sacar varias conclusiones de este estudio, incluyendo: 1) no hubo evidencia de ninguna reacción adversa al tratamiento con el compuesto X, administrado tres veces diariamente por aplicación tópica en la bolsa bucal izquierda durante todo el estudio; 2) el compuesto X administrado en todo el estudio redujo la incidencia de mucositis oral ulcerativa de 54.7% en los controles con salina a 3.3% en los grupos tratados con el compuesto X de Día 0 hasta el Día 35,- 3) los grupos tratados con el compuesto X del Día 0 al Día 35 tuvieron reducciones estadísticamente significativas en la puntuación de la mucositis en los Días 11 (p=0.002), 13. (p=0.023), y 15, 17, 19; 21, 23,25, '37, 29 31, 33 y 35 (p<0.001 en todos los días); y 4) el porcentaje de hámsteres con formación de úlceras durante el estudio se redujo de 100% en el control con salina y vehículo a 10% en los grupos tratados con el compuesto X del Día 0 al Día 35.
Ejemplo 4: Evaluación del Impacto del Compuesto X en el Crecimiento de Tumor y Respuesta a Terapia en el Crecimiento de Cáncer en Cabeza y Cuello Humanos como un Xenoinjerto Se dividieron noventa (90) ratones macho desnudos (nu/nu) en nueve (9) grupos de diez (10) ratones por grupo. Para asegurar que estuviera disponible un número suficiente de animales con tumor para este estudio, se inoculó un total de 100 ratones s.c. en el costado con 1 x 106 células FaDu . Las células cancerígenas FaDu (HTB-43) de cabeza y cuello humanas se obtuvieron de ATCC. Estas células se cultivaron en medio EME suplementado con 10% de Suero de Becerro Fetal (FCS) , 1% de penicilina y estreptomicina, y 2 m de L-Glutamina. Las células se sub-cultivaron mediante la remoción del medio, enjuagando dos veces con salina regulada en pH sin calcio y sin magnesio estéril (PBS) y agregando de 1 a 2 mi de solución de 0.25% tripsina/ 0.03% EDTA. El matraz se incubó a 37°C hasta que se separaron las células. Las células después se sub-cultivaron a una proporción de 1:3. Cuando los tumores llegaron a un volumen promedio de aproximadamente 100 mm3, los animales se distribuyeron aleatoriamente por volumen de tumor y se trataron con radiación, quimioterapia, o el compuesto X, o combinaciones del compuesto X y ya sea radiación o quimioterapia, como se muestra en la Tabla 4. Los tumores se midieron una vez cada dos días con micro-calibradores, y el volumen del tumor se calculó como (longitud x ancho x ancho) /2. Cuando se sacrificaron los animales por exceder el volumen de tumor máximo permisible por las reglas IACUC (1500 mm3) o ulceración de tumor, la última medición se trasladó en los cálculos del volumen de tumor medio.
Tabla 4 Todos los animales se pesaron cada día y se registró su supervivencia, para evaluar posibles diferencias en el peso del animal entre los grupos de tratamiento como una indicación de posible toxicidad resultante de los tratamientos. Ningún animal que exhibió una pérdida de >20% de su peso inicial durante el curso del estudio se sacrificó. Ningún animal cuyo tumor creció más de 1500 mm3 tampoco se sacrificó. No ocurrieron muertes de animales como un resultado directo del tratamiento durante el curso del estudio. Se sacrificaron un total de 65 animales durante el curso de este estudio, 39 de éstos debido a que el tumor en estos animales excedió el volumen máximo (1500 mm3) permitido por IACUC y los otros 26 fue debido a ulceración del tumor y el resultante riesgo a la salud presentado por la herida. En los grupos que no recibieron ni radiación ni quimioterapia, 70% de los animales se sacrificaron por el tamaño del tumor (grado 6 de 10 a 8 de 10), 16.7% de los animales se sacrificaron por ulceración del tumor (grado 1 de 10 a 2 de 10) , y 13.3% de los animales sobrevivieron (grado 0 a 2) . En los grupos que recibieron terapia de radiación, 37.7% de los animales se sacrificaron por el tamaño del tumor (grado 3 de 10 a 4 de 10), 43.3% de los animales se sacrificaron por ulceración del tumor (grado 4 de 10 a 5 de 10) , y 20% de los animales sobrevivieron (grado de 1 a 3) . En los grupos que recibieron quimioterapia con cisplatina, 23% de los animales se sacrificaron por el tamaño del tumor (grado 2 de 10 a 3 de 10), 26.7% de los animales se sacrificaron por ulceración del tumor (grado 2 de 10 a 4 de 10) , y 50% de los animales sobrevivieron (grado 4 a 6) . En los grupos que recibieron vehículo 43.3% de los ratones se sacrificaron por volumen de tumor en exceso de 1500 rara3, comparado con 46.7% en grupos tratados con el compuesto X a 0.06 mg/kg, y 40% en grupos tratados con el compuesto X a 0.3 mg/kg. Similarmente , 30% de los ratones tratados con vehículo se sacrificaron por ulceración del tumor, comparado con 33.3% en grupos tratados con el compuesto X a 0:06 mg/kg,' y 23.3% en grupos tratados con el compuesto X a 0.3 mg/kg. La supervivencia en el Día 29 en los grupos con vehículo fue de 26.7%, comparado con 20% en grupos tratados con el compuesto X a 0.06 mg kg, y 36.7% en grupos tratados con el compuesto X a 0.3 mg/kg.
Los ratones que recibieron solamente vehículo tuvieron una ganancia de peso media de 5.9% en el Día 15, cuando el primer animal en el estudio se sacrificó, y había ganado un promedio de 15.2% de su peso inicial al final del estudio. Los ratones que recibieron el compuesto X a 0.06 mg/kg tuvieron una ganancia en peso promedio de 9.1% en el Día 15, y habían ganado un promedio de 16.1% de su peso inicial en el Día 27 cuando el último animal en este grupo se sacrificó. Los ratones que recibieron el compuesto X a 0.3 mg/kg tuvieron una ganancia en peso promedio de 4.8% en el Día 15, y habían ganado un promedio de 12.9% de su peso inicial al final del estudio. Los ratones que recibieron vehículo además de terapia de radiación tuvieron una ganancia en peso promedio de 10.3% en el Día 15, y habían ganado un promedio de 0.6% de su peso inicial al final del estudio. Los ratones que recibieron terapia de radiación más el compuesto X a 0.06 mg/kg tuvieron una ganancia en peso promedio de 4.2% en el Día 15, y habían ganado un promedio de 13.4% de su peso inicial al final del estudio. Los ratones que recibieron terapia de radiación y el compuesto X a 0.3 mg/kg tuvieron "una ganancia 'en peso promedio de 6.5% en el Día 15, y habían ganado un promedio de 14.1% de su peso inicial al final del estudio. Los ratones que recibieron vehículo además de quimioterapia con cisplatina tuvieron una ganancia en peso promedio de 7.2% en el Día 15, y habían ganado un promedio de 13.0% de su peso inicial al final del estudio. Los ratones que recibieron quimioterapia con cisplatina más el compuesto X a 0.06 mg/kg tuvieron una ganancia en peso promedio de 0.8% en el Día 15, y habían ganado un promedio de 10.8% de su peso inicial al final del estudio. Los ratones que recibieron quimioterapia con cisplatina y el compuesto X a 0.3 mg/kg tuvieron una ganancia en peso promedio de 8.4% en el Día 15, y habían ganado un promedio de 18.7% de su p¡eso inicial al final del estudio.
El volumen de tumor medio para el grupo de control con vehículo aumentó de 96 mm3 en el Día 1 a 928 mm3 en el Día 15, y a 1096 mm3 al final del estudio. En el grupo tratado con el compuesto X a 0.06 mg/kg, el tumor medio aumentó de 102 mm3 en el Día 1 a 904 mm3 en el Día 15, y a 2234 mm3 en el Día 27 cuando el último animal de este grupo se sacrificó. En el grupo tratado con el. compuesto X a 0.3 mg/kg, el tumor medio aumentó de 96 mm3 en el Día de 1 a 869 mm3 en el Día 15, y a 1002 mm3 al final del estudio. El volumen de tumor medio para el grupo que recibió radiación más vehículo aumentó de 102 mm3 en el Día de 1 a 652 mm3 en el Día 15, y disminuyó en 11 mm3 al final del estudio. En el grupo tratado con radiación más el compuesto X a 0.06 mg/kg, el tumor medio aumentó de 96 mm3 en el Día 1 a 596 mm3 en el Día 15, y a 1027 mm3 al final del estudio. En el grupo tratado con radiación más el compuesto X a 0.3 mg/kg, el tumor medio aumentó de 108 mm3 en el Día de 1 a 616 mm3 en el Día 15, y a 1376 rara3 al final del estudio. El volumen de tumor medio para el grupo que recibió cisplatina más vehículo aumentó de 100 mm3 en el Día de 1 a 652 mm3 en el Día 15, y disminuyó a 302 mm3 al final del estudio. En el grupo tratado con cisplatina más el compuesto X a 0.06 mg/kg, tumor medio aumentó de 100 mm3 en el Día 1 a 518 mm3 en el Día 15, y disminuyó a 338 mm3 al final del estudio. En el grupo tratado con cisplatina más el compuesto X a 0.3 mg kg, el tumor medio aumentó de 104 mm3 en el Día 1 a 564 mm3 en el Día 15, y disminuyó a 510 mm3 al final del estudio. La segunda dosis de cisplatina, dada a los tres grupos finales en el Día 21 tuvo un impacto notable en el volumen del tumor en estos grupos, sin embargo, a pesar de que algunos de los tumores respondieron muy bien a la cisplatina, otros no mostraron una respuesta notable y un sub-grupo ulcerado, causando que los datos sean relativamente erráticos aproximadamente en el Día 22. El análisis adicional de los datos del volumen tumoral se realizó calculando el área media bajo la curva (AUC, por sus siglas en inglés) para el volumen tumoral para cada animal, y comparando los" grupos utilizando ANOVA en la prueba de grados. Debido al impacto de los animales sacrificados por ulceración del tumor o volumen en exceso de 1500 mm3, este análisis se realizó sobre los datos del Día 15 así como en el resto del curso de tratamiento. La Tabla 5 muestra la reducción porcentaje de los días que los animales exhibieron ulceración en los modelos de radiación aguda y fraccionada con el compuesto X en comparación con los resultados publicados para los otros dos agentes actualmente bajo estudio clínico, SCV-07 y AG013, que se ensayaron en modelos casi idénticos. Se obtuvo mayor eficacia con el compuesto X en todas las comparaciones.
Tabla 5 Varias modificaciones de la invención, además de las descritas en la presente, serán evidentes para el experto en la . técnica de la descripción anterior. Tales modificaciones también pretenden caer dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Cada referencia (incluyendo, pero no limitándose a, artículos de revistas profesionales, patentes de E.U.A. y no de E.U.A., publicaciones de solicitudes- de. ^patente, -.publicaciones de- solicitudes de patentes internacionales, números de acceso al banco de genes y similares) citados en la presente solicitud se incorporan por referencia en su totalidad. Esta solicitud reclama la prioridad de la solicitud provisional de E.U.A. No. de Serie61/486 , 455 presentada en Mayo 16, 2011, que se incorpora por referencia en la presente en su totalidad.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (23)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un método para tratar y/o prevenir mucositis en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula III: III o una de sus sales f rmacéuticamente aceptables, en donde : cada A es, independientemente, -C=Ó, -C=S, o CH2; cada D es, independientemente, O u S; cada R1 es, independientemente, hidrógeno, alquilo de Ci-3, alcoxi de Ci-3, halo, o haloalquilo de Ci-3; cada R2 es, independientemente, hidrógeno, alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, halo, o haloalquilo de Ci-3; cada R3 es, independientemente, hidrógeno, Ci-4alkyl, Ci-4alkoxi, halo, o haloCi-4alkyl ; and cada R4 es, independientemente, hidrógeno, alquilo de Ci-3, alcoxi de Ci-3, halo, o haloalquilo de Ci-3.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la Fórmula III es, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. Un método para tratar y/o prevenir mucositis en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I : o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : X és 0 u S; R1 es alquilo de cadena recta o ramificada de Ci-C9, opcionalmente sustituido con uno o más -NH2 o -NH-C (=NH) NH2 ; Y es un enlace o un carbonilo; Z es un enlace o un carbonilo; R2 es hidrógeno o alquilo de cadena recta o ramificada de Ci - C9 opcionalmente sustituido con uno o más -NH2 o -NH-C(=NH)NH2; o R2 es -X-R1; R3 es metileno en donde el metileno está sustituido con alquilo de cadena recta o ramificada de Ci - Cg , en donde el alquilo de cadena recta o ramificada de Ci -C9 está opcionalmente sustituido con uno o más -NH2 o -NH-C (=NH)NH2; n es 2 - 10 ; y m es 1 o 2 .
4. Un método para tratar y/o prevenir mucositis en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula II: II o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : X es 0 u S; Y es 0 u S; R1 es H o -C(=0)-A, en donde A es alquilo recto o ramificado de Ci-C9 opcionalmente sustituido con uno o más -NH2í -N(CH3)2 o -NH-C(=NH)NH2; R2 es alquilo recto o ramificado de Ci-C9 opcionalmente sustituido con uno o más -NH2, -N(CH3)2 o -NH-C(=NH)NH2; RJ es alquilo recto o ramificado de i~Cg opcionalmente sustituido con uno o más -NH2/ -N(CH3) o -NH-C(=NH)NH2; y R4 es H, -B, o -C(=0)-0-B, en donde B es alquilo recto o ramificado de Ci-C9.
5. Un método para tratar y/o prevenir mucositis en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula IV: IV o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : n = 1 a 10; X es 0 u S; Y es 0 u S; Z es un enlace, alquilo recto o ramificado de Ci-C9, o a 1, 4-ciclohexilo; R1 es NH2 o NH-A, en donde A es alquilo recto o ramificado de Ci-C9, en donde A está opcionalmente sustituido con -NH2, -N(CH3)2 o -NH-C (=NH) NH2; R2 es alquilo recto o ramificado de Ci-C9, en donde R2 está opcionalmente sustituido con uno o más -NH2/ -N(CH3)2 o -NH-C(=NH)NH2; R3 es alquilo recto o ramificado de Ci-C9, en donde R3 está opcionalmente sustituido con uno o más -NH2, -N(CH3)2 o -NH-C(=NH)NH2;
• 6. Un método para tratar y/o prevenir mucositis en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula VI: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : R2 es alquilo recto o ramificado de Ci-C9, en donde R2 está opcionalmente sustituido con uno o más -NH2, -N(CH3)2 o -NH-C(=NH)NH2; R3 es alquilo recto o ramificado de Cx~C9, en donde R2 está opcionalmente sustituido con uno o más -NH2, -N(CH3)2 o -NH-C(=NH)NH2; R4 es OH, NH2 o en donde A es OH o NH2.
7. Un método para tratar y/o prevenir mucositis en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula VII: VII o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : X es C(R7)C(R8) , C(=0) , N (R9) , 0, S, S(=0) , o S(=0)2; R7, R8, y R9 son, independientemente, H, alquilo de Cx-Cs, alcoxi de Ci-C8, halo, OH, CF3, o grupo aromático; R1 y R2 son, independientemente, H, alquilo de Cj.-C8, alcoxi de C^-Cs, halo, OH, halo-alquilo de Ci-C8, o CN; R3 y R4 son, independientemente, carbociclo (R5) (R6) ; cada R5 y cada R6 son, independientemente, H, C alquilo de i-C8, alcoxi de Ci-C8, halo, OH, CF3, grupo aromático, heterociclo, o la forma de base libre o sal de -(CH2)n~NH2, o - (CH2)n-NH- (CH2)n-NH2, o - (CH2 ) n-NH-C ( = H) NH2 , en donde cada n es, independientemente, de 1 a 8 ; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. Un método para tratar y/o prevenir mucositis en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula VIII: VIII o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : X es 0 u S; cada Y es, independientemente, O, S, o N; cada R1 es, independientemente, H, heterociclo de 5 o 6 miembros, o la forma de base libre o sal de -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4 ; o cada R1 es, independientemente, junto con Y un heterociclo de 5 o 6 miembros; cada R2 es, independientemente, H, CF3, C(CH3)3, halo, u OH; y cada R3 es, independientemente, -(CH2)n-NH2 o (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4 ; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. Un método para tratar y/o prevenir mucositis en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula IX: Q—X—Z—X—Q IX o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : fenilo; cada Q es, independientemente, -C(=0)-(CH2)b-NH-C (=NH) -NH2, en donde cada b es, independientemente, de 1 a 4; cada X es, independientemente, O, S, o N; cada R1 es, independientemente, H, CF3; C(CH3)3, halo, u OH; cada R3 es, independientemente, H, -NH-R2, -(CH2)r- NH2, -NH2, -NH- (CH2)„-NH2, -(CH2)y—r , en donde cada r es, independientemente, 1 o 2, cada w es, independientemente, de 1 a 3, y cada y es, independientemente, 1 o 2; cada R2 es, independientemente, H, o la forma de base libre o sal de -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4 ; cada R4 es, independientemente, H, -NH-C (=0) - (CH2) p-NH-C(=NH) -NH2 o -(CH2)q— , en donde cada p es, independientemente, de 1 a 6, y cada q es, independientemente, 1 o 2 ; y cada R5 es, independientemente, H o CF3; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables .
10. Un método para tratar y/o prevenir mucositis en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula X: X una de sus sales farmacéuticamente aceptable . donde : o1 cada X es, independientemente, O u S; cada Ri es, independientemente, , o la forma de base libre o sal de -(CH2)n-NH2 o - (CH2)n-NH-C(=NH)NH2, en donde' cada n es, independientemente, de 1 a 4 ; cada 2 es, independientemente, H, alquilo de Ci-C8, o la forma de base libre o sal de -(CH2)n-NH2 o -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4 ,- cada R3 es, independientemente, H, CF3, C(CH3)3, halo, u OH; y cada R4 es, independientemente, - (CH2) n-NH2 o (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4 ; siempre que el compuesto no sea el compuesto Y.
11. Un método para tratar y/o prevenir mucositis en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula XI : o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : cada X es, independientemente, 0, S, o S(=0)2; cada R1 es, independientemente, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-C (=NH)NH2, o - (CH2)n-NH-C(=0) -R4, en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4, y cada R4 es, independientemente, H, alquilo de C!-C3, o -(CH2)p-NH2, en donde cada p es, independientemente, 1 o 2 ; cada R2 es, independientemente, H, halo, CF3, o C(CH3)3; y cada V2 es H, y cada V1 es, independientemente, -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es, independientemente, -(CH2)n-NH2 o - (CH2)n-NH-C(=NH)NH2, en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4 ; o cada V1 es H y cada V2 es, independientemente, -S-R5, en donde cada R5 es, independientemente, - (CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4 ; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; siempre que el compuesto no sea el compuesto Z.
12. Un método para tratar y/o prevenir mucositis en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula XII: XII o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : cada Y es, independientemente, O, S, o NH; cada R1 es, independientemente, -(CH2)n-NH2 o (CH2) n-NH-C (=NH) H2 , en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4 ; y cada R2 es/ independientemente, H, halo, CF3, o C(CH3)3 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
13. Un método para tratar y/o prevenir mucositis en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula XIII: XIII o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : cada R1 es, independientemente, H, alquilo de Ci-C8í alcoxi de Ci-C8, halo, OH, CF3, o CN; cada R2 es, independientemente, -(CH2)n~NH2 o (CH2) n-NH-C (=NH) H2 , en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
14. Un método para tratar y/o prevenir mucositis en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula XIV: XIV o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : cada B es, independientemente, - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es, independientemente, de 1 a 4 , cada X es, independientemente, 0 u S; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
15. Un método para tratar y/o prevenir mucositis en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula XVIII: R1- [-?-??-?-?-??-?-] m-R2 XVIII o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : cada X es, independientemente, NR8, -N (R8) N (R8) - , 0, o S; cada Y es, independientemente, C=0, C=S, O=S=0, -C(=0)C(=0) -, o -CRaRb-; Ra y Rb son cada uno, independientemente, hidrógeno, un grupo PL, o un grupo NPL; cada R8 es, independientemente, hidrógeno o alquilo; Ai y A2 son cada uno, independientemente, arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido, en donde ?t y A2 están, independientemente, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos PL, uno o más grupos NPL, o una combinación de uno o más grupos PL y uno o más grupos NPL; o cada Ai es, independientemente, arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido, y cada A2 es un cicloalquilo de C3 a C8 o -(CH2)q-, en donde q es de 1 a 7, en donde Ax y A2 están, independientemente, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos PL, uno o más grupos NPL, o una combinación de uno o más grupos PL y uno o más grupos NPL; o cada A2 es arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido, y cada Ax es un cicloalquilo de C3 a C8 o -(CH2)q-, en donde q es de 1 a 7, en donde ?? y A2 está cada uno, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más grupos PL, uno o más grupos NPL, o una combinación de uno o más grupos PL y uno o más grupos NPL; R1 es hidrógeno, un grupo PL, o un grupo NPL, y R2 es -X-Ax-Y-R11 , en donde R11 es hidrógeno, un grupo PL, o un grupo NPL; o R1 y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, un grupo PL, o un grupo NPL; o R1 y R2 juntos son un enlace individual; o R1 es -Y-A2-X-R12, en donde R12 es hidrógeno, un grupo PL, o un grupo NPL, y R2 es hidrógeno, un grupo PL, o un grupo NPL; cada grupo NPL es, independientemente, -B(OR4)2 o - (NR3 ' ) qlNPL-UNPL-LKNPL- (NR3 ' ' ) q2NPL-R4' , en donde : R3, R3', y R3'' son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo, o alcoxi; R4 y R4' son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, alquilo, halo, o haloalquilo; cada UNPL está, independientemente, ausente u O, S, S(=0), S(=0)2, NR3, -C(=0)-, -C(=0)-NR3-, -C(=0) -N^N-NR3-, -C (=0) -NR3-N=N- , -N=N-NR3- , -C (=N-N (R3) 2) - , -C(=NR3)-, -C(=0)0-, -C(=0)S-, -C(=S)-, -0-P(=0)20-, -S-C=N-, o -C (=0) -NR3-0- , en donde los grupos con dos términos químicamente equivalentes pueden adoptar ambas posibles orientaciones; cada LKNPL es, independientemente, -(CH2)pNPL- O alquenilenilo de C2-8, en donde cada -(CH2)pNPL y alquenilenilo de C2-8 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, hidroxilo, aminoalquilo, hidroxilalquilo, o alquilo ; cada pNPL es, independientemente, un número entero de 0 a 8; qlNPL y q2NPL son cada uno, independientemente, 0, 1 ó 2; cada grupo PL es, independientemente, halo, hidroxietoximetilo, metoxietoximetilo, polioxietileno, o (NR5')qlPL-UPL-LKPL- (NR5")q2PIi-V, en donde : R5, R5', y R5'' son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo, o alcoxi; cada UPL está, independientemente, ausente u O, S, S(=0), S(=0)2, NR5, -C(=0)-, -C(=0)-NR5-, -C(=0) -N=N-NR5-, -C (=0) -NR5-N=N- , -N=N-NR5-, -C (=N-N (R5) 2) - , -C(=NR5)-, -C(=0)0-, -C(=0)S-, -C(=S)-, -0-P(=0)20-, -S-C=N-, o -C (=0) -NR5-0- , en donde los grupos con dos términos químicamente equivalentes pueden adoptar cualquiera de las dos posibles orientaciones; cada V es, independientemente, nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 5, -C (=0) NH (CH2) PNH2 en donde p es de 1 a 5, -C (=0) H (CH2) pNHC (=NH) H2 en donde p es dé 1 a 5, -C(=0)NH(CH2)pNHC(=0)NH2 en donde p es de 1 a 5, -NHC(=0)-alquilo, - (CH2CH2NH2) 2 , diazamino, amidino, guanidino, ureido, carbamoilo, -C(=0)0H, -C(=O)0Rc, -C(=0)NH-0H, -0-NH- C(=NH)NH2, -NH-S (=0) 20H, S(=0)20H, NRdRe , semicarbazona , arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo, en donde cada arilo y cicloalquilo está sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada heterocicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, y en donde cada uno de los sustituyentes para el arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo es, independientemente, nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, -NH(CH2)p H2 en donde p es de 1 a 5, -N (CH2CH2NH2) 2 , diazamino, amidino, guanidino, ureido, carbamoilo, -C(=0)0H, -C(=0)0Rc, -C(=0)NH-OH, -0-NH-C(=NH)NH2, -NH-S (-0) 20H , S(=0)20H, NRdRe, semicarbazona, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalkythio , lower acilamino, o benzyloxicarbonilo; cada Rc es, independientemente, alquilo de Ci-6, haloalquilo de C1-6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquiloalquilo, o heterocicloalquilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más subsitutents , en donde cada sustituyente es, independientemente, OH, amino, halo, alquilo de C1-6, haloalquilo de Ci-6, ¦· - arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo; Rd y Re son, independientemente, H, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, alquenilo de CZ-6 , alquinilo de C2_6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquiloalquilo, o heterocicloalquilalquilo, en donde cada alquilo de Ci-6, haloalquilo de C1-5, alquenilo de C2-&, alquinilo de C2 - 6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquiloalquilo y heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido by OH, amino, halo, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, haloalquilo de CI-G, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo; o Rd y Re junto con el átomo N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-miembros ; cada LKPL es, independientemente, -(CH2)pPL- O alquenilenilo de C2-8, en donde cada -(CH2)pNPL- y alquenilenilo de C2-8 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, hidroxilo, aminoalquilo , hidroxilalquilo, o alquilo,- cada pPL es, independientemente, un número entero de 0 -8 ; qlPL y q2PL son cada, independientemente, 0, 1 ó 2; y m es un número entero de 1 a aproximadamente 20; siempre que el compuesto no sea el compuesto X o el compuesto Y.
16. Un método para tratar y/o prevenir mucositis en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula XIX: R1- [-X-Ai-X-Y-A2-Y-]m-R2 ' XIX o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : cada X es, independientemente, NR8, 0, S, N(R8)N(R8)-, -N(R8) - (N=N) -, - (N=N) -N (R8 ) - , -C(R7R7')NR8-, -C(R7R7')0-, o -C(R7R7')S-; cada Y es, independientemente, C=0, C=S, 0=S=0, C(=0)C(=0)-, C(R6R6')C=0, o' C (R6R6' ) C=S ; cada R8 es, independientemente, hidrógeno o alquilo; cada R7 y cada R7' son, independientemente, hidrógeno o alquilo; o R7 y R7' juntos forman -(CH2)P-, en donde p es de 4 a 8 ; cada R6 y cada R6' son, independientemente, hidrógeno o alquilo; o R6 y R6' juntos forman - (CH2) 2NR12 (CH2 ) i -, en donde R12 es hidrógeno, -C(=N)CH3, o -C(=NH)-NH2; ?? y A2 son cada uno, independientemente, arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido, en donde Aa y A2 son cada uno, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más grupos PL, uno o más grupos NPL, o una combinación de uno o más grupos PL y uno o más grupos NPL; o cada A2 es, independientemente, arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido, y cada Ax es, independientemente, cicloalquilo de C3 a C8 opcionalmente sustituido, en donde Ai y A2 está cada uno, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más grupos PL, uno o más grupos NPL, o una combinación de uno o más grupos PL y uno o más grupos NPL; R1 es hidrógeno, un grupo PL, o un grupo NPL, y R2 es -X-Ai-X-R1, en donde Ax es como se define anteriormente y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos PL, uno o más grupos NPL, o una combinación de uno o más grupos PL y uno o más grupos NPL; o R1 es hidrógeno, un grupo PL, o un grupo NPL, y R2 es -X-A'-X-R1, en donde A' es cicloalquilo de C3 a C8, arilo, o heteroarilo y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos PL, uno o más grupos NPL, o una combinación de uno o más grupos PL y uno o más grupos NPL; o R1 es -Y-A2-Y-R2, y cada R2 es, independientemente, hidrógeno, un grupo PL, o un grupo NPL; o R1 es -Y-A1 y R2 es -?-?' , en donde cada A' es, independientemente, " cicloalquilo de C3 a C8, arilo, o heteroarilo y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos PL, uno o más grupos NPL, o una combinación de uno o más grupos PL y uno o más grupos NPL; o R1 y R2 son, independientemente, un grupo PL o un grupo NPL; o R1 y R2 juntos forman un enlace individual cada NPL es, independientemente, -B(OR )2 o (NR3')qlNPL-UNPL-LKNPL- (NR3")q2NPL-R4', en donde: R3, R3', y R3'' son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo, o alcoxi ; R4 y R4' son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, y heteroarilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo o halo grupos; cada UNPL está, independientemente, ausente u O, S, S(=0), S(=0)2, NR3, -C(=0)-, -C(=0)-NR3-, -C (=0) -N=N-NR3- , -C (=0) -NR3-N=N- , -N=N-NR3-, -C (=N-N (R3) 2) - , -C(=NR3)-, -C(=0)0-, -C(=0)S-, -C( =S)-, -0-P(=0)20-, -S-C=N-, o -C (=0) -NR3-0- , en donde los grupos con dos términos químicamente equivalentes pueden adoptar ambas posibles orientaciones ; cada LKNPL es, independientemente, -(CH2)pNPIj- O alquenilenilo de C2-s, en donde cada -(CH2)pNPL- y alquenilenilo de C2-8 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, hidroxilo, aminoalquilo, hidroxilalquilo, o alquilo; cada pNPL es, independientemente, un número entero de O a 8; qlNPL y q2NPL son cada uno, independientemente, 0, 1 ó 2; cada PL es, independientemente, halo, hidroxietoximetilo, metoxietoximetilo, polioxietileno, o (NR5')qiPL-UPL-LKPL- (NR5')q2pL-V, en donde: R5, R5', y R5'' son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo, y alcoxi; cada UPL está, independientemente, ausente u O, S, S(=0), S(=0)2, NR5, -C(=0)-, -C(=0)-NR5-, -C (=0) -N=N-NR5- , -(=0) -NR5-N=N- , -N=N-NR5- , -C (=N-N (R5) 2) - , -C(=NR5)-, -C(=0)0-, -C(=0)S-, -C(=S)-, -0-P(=0)20-, -S-C=N-, o -C(=0) -NR5-0-, en donde los grupos con dos términos químicamente equivalentes pueden adoptar cualquiera de las dos posibles orientaciones; cada V es, independientemente, nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, -NH(CH2)pNH2 en donde p es de 1 a 5, -C ( =0) H (CH2 ) PNH2 en donde p es de 1 a 5, -C (=0) NH (CH2) pNHC (=NH) NH2 en donde p es de 1 a 5, -C(=0)NH(CH2)pNHC(=0)NH2 en donde p es de 1 a 5, -NHC(=0)-alquilo, - (CH2CH2NH2) 2 , diazamino, amidino, guanidino, ureido, carbamoilo, -C(=0)0H, -c(=0)0Rc, -C(=0)NH-0H, -0-NH-C(=NH)NH2, -NH-S (=0) 20H-, S(=0)20H, NRdRe, semicarbazona , arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo, en donde cada arilo y cicloalquilo está sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada heterocicloalquilo, y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , y en donde cada uno de los sustituyentes para el arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo es, independientemente, nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilamino, dialqui lamino, -NH(CH2)pNH2 en donde p es de 1 a 5, -N (CH2CH2NH2) 2/ diazamino, amidino, guanidino, ureido, carbamoilo, -C(=0)OH, -C(=0)ORc, -C(=0)NH-OH, -0-NH-C(=NH)NH2, -NH-S (=0) 20H, S(=0)20H, NRdRe, semicarbazona, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo; cada LKPL es, independientemente, -(CH2)pPL- o C2-8 alquenilenilo, en donde cada -(CH2)pNPIj- y alquenilenilo de C2-8 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, hidroxilo, aminoalquilo, hidroxilalquilo, o alquilo; cada pPL es, independientemente, un número entero de 0 a 8; qlPL y q2PL son cada, independientemente, 0, 1 ó 2; y m es un número entero de 1 a aproximadamente 20; siempre que el compuesto no sea el compuesto X o 1 compuesto Y.
17. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de Fórmula XlXa : R1-X-A1-X-Y-A2-Y-X-Ai-X-R2 XlXa o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : cada X es, independientemente, NR8, 0, S, o N(R8)N(R8) - ; cada Y es, independientemente, C=0, C=S, o 0=S=0; cada R8 es, independientemente, hidrógeno o alquilo ; Ai y A2 son cada uno, independientemente, arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido, en donde Ax y A2 son cada uno, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más grupos PL, uno o más grupos NPL, o una combinación de uno o más grupos PL y uno o más grupos NPL; R1 es un grupo PL o un grupo NPL; R2 es Recada NPL es, independientemente, - (NR3 ' ) qi P_,-UNPL-LKNPL- (NR3")q2NpL -R4' , en donde: R3, R3', y R3'' son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo, o alcoxi; R4 y R4' son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo o halo grupos; UNPL está, independientemente, ausente u O, S, S(=0), S(=0)2, N 3, -C(=0)-, -C (=0) -N=N-NR3- , -C(=0) -NR3-N=N-, -N=N-NR3-, -C(=N-N(R3)2) -, -C(=NR3)-, -C(=0)0-, -C(=0)S-, - C(=S)-, -0-P(=0)20-, -S-C=N-, o -C (=0) -NR3-0- , en donde los grupos con dos términos químicamente equivalentes pueden adoptar cualquiera de las dos posibles orientaciones; cada LKNPL es, independientemente, -(CH2)pNPL- O C2-B alquenilenilo, en donde el -(CH2)pNPL- está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, hidroxilo, o alquilo; cada pNPL es, independientemente, un número entero de 0 a 8 ; qlNPL y q2NPL son cada uno, independientemente, 0, 1 ó 2; cada PL es, independientemente, halo, hidroxietoximetilo, metoxietoximetilo, polioxietileno, o (NR5')qlPL-UPL- LKPL- (NR5')q2PL-V, en donde: R5, R5', y R5 ' ' son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo, o alcoxi; cada UPL está, independientemente, ausente u 0, S, S(=0), S(=0)2, NR5, -C(=0)-, -C (=0) -N=N-NR5- , -C (=0) -NR5-N=N- , ~ -N=N-NR5-, -C(=N-N(R5)2) -C(=NR5)-, -C(=0)0-, -C(=0)S-, - C(=S)-, -0-P(=0)20-, -R50-, -R5S-, -S-C=N-, o -C (=0) -NR5-0- , en donde los grupos con dos términos químicamente equivalentes pueden adoptar ambas posibles orientaciones; cada V es, independientemente, nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, -NH(CH2)pNH2 en donde p es de 1 a 5, -N (CH2CH2NH2) 2 , diazamino, amidino, guanidino, ureido, carbamoilo, -C(=0)0H, -C(=0)OR°, -C(=0)NH-0H, -0-NH-C(=NH)NH2, -NH-S (=0) 2OH, S(=0)20H, NRdRe, semicarbazona, arilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo, en donde el arilo está sustituido con uno o más sustituyentes , en donde cada heterocicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, y en donde cada de cada uno de los sustituyentes para el arilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo es, independientemente, nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, -NH (CH2) PNH2 en donde p es de 1 a 5, - (CH2CH2NH2) 2 , diazamino, amidino, guanidino, ureido, carbamoilo, -C(=0)0H, -C(=0)0Rc, -C (=0) NH-OH, -0-NH-C (=NH) H2 , -NH-S (=0) 20H, S(=0)20H, NRdRe, semicarbazona, aminosul onilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo; cada LKPL es, independientemente, -(CH2)pPL- o C2-8 alquenilenilo, en donde el -(CH2)pNpL- está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes', en donde cada sustituyente es, independientemente, amino, hidroxilo, o alquilo ; cada pPL es, independientemente, un número entero de 0 a 8 ; y qlPL y q2PL son cada, independientemente, 0, 1 ó 2 ; siempre que el compuesto no sea el compuesto X o el compuesto Y.
18. Un método para tratar y/o prevenir mucositis en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula XXII: R1- [-X-Ax-X-Z-Y-A2-Y-Z] m-R2 XXII o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : X es NR8, -NR8NR8-, C=0, u 0; Y es NR8, -NR8NR8-, C=0, S, u 0; R8 es hidrógeno o alquilo; Z es C=0, C=S, 0=S=0, -NR8NR8-, o -C (=0) C (=0) - ; Ai y A2 son, independientemente, arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido, en donde ?? y A2 están, independientemente, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos polares (PL) , uno o más grupos no polares (NPL) , o una combinación de uno o más grupos polares (PL) y uno o más grupos no polares (NPL) ; R1 es J(i) hidrógeno, un grupo polar (PL) , o un grupo no polar (NPL) , y R2 es -X-Ai-X-R1, en donde Ax es como se define anteriormente y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos polares (PL) , uno o más grupos no polares (NPL) , o una combinación de uno o más grupos polares (PL) y uno o más grupos no polares (NPL) ; o (ii) hidrógeno, un grupo polar (PL) , o un grupo no polar (NPL) , y R2 es -X-Ai-X-Z-Y-Aa-Y-R1, en donde Ai y A2 son como se define anteriormente, y cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más grupos polares (PL) , uno o más grupos no polares (NPL) , o una combinación de uno o más grupos polares (PL) y uno o más grupos no polares (NPL) ; o (iii) hidrógeno, un grupo polar (PL) , o un grupo no polar (NPL), y R2 es -X-A'-X-R1, en donde A ' es arilo o heteroarilo y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos polares (PL) , uno o más grupos no polares (NPL) , o una combinación de uno o más grupos polares (PL) y uno o más grupos no polares (NPL) ; o (iv) hidrógeno, un grupo polar (PL) , o un grupo no polar (NPL), y R2 es -?-? -?-?-?-? ' -Y-R1, en donde ?? es como se define anteriormente, A1 es arilo o heteroarilo, y cada de Ai y A' está opcionalmente sustituido con uno o más grupos polares (PL) , uno o más grupos no polares (NPL) , o una combinación de uno o más grupos polares (PL) y uno o más grupos no polares (NPL) ; o (v) -?-?-?' y R2 es hidrógeno, un grupo polar (PL) , o un grupo no polar (NPL) , en donde A' es arilo o heteroarilo y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos polares (PL) , uno o más grupos no polares (NPL) , o una combinación de uno o más grupos polares (PL) y uno o más grupos no polares (NPL) ; o (vi) -Z-Y-A', y R2 es -X-A1', en donde A1 y A'1 son, independientemente, arilo o heteroarilo, y cada de A' y A' ' está opcionalmente sustituido con uno o más grupos polares (PL) , uno o más grupos no polares (NPL) , o una combinación de uno o más grupos polares (PL) y uno o más grupos no polares (NPL) ; o (vii) R1 y R2 son, independientemente, un grupo polar (PL) o un grupo no polar (NPL) ; o (viii) R1 y R2 juntos forman un enlace individual; NPL es un grupo no polar independientemente seleccionado de -B(0R4)2 y - (NR3' ) qlNPL-UNPL- (CH2) pNPL- (NR3" ) q2NPL -R4', en donde: R3, R3', y R3'' son, independientemente, seleccionados de hidrógeno, alquilo, y alcoxi; R4 y R4' son, independientemente, seleccionados de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, y heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo o halo grupos ,- UNPL está ausente o se selecciona de O, S, S(=0), S(=0)2, NR3 , -C(=0)-, -C (=0) -N=N-NR3- , -C (=0) -NR3-N=N- , -N=N-NR3-, -C(=N-N(R3) 2) -, -C(=NR3)-, -C(=0)0-, -C(=0)S-, -C(=S)-, -0-P(=0)20-, -R30-, -R3S-, -S-C=N- , y -C (=0) -NR3-0- , en donde los grupos con dos términos químicamente equivalentes pueden adoptar ambas posibles orientaciones; la cadena alquileno -(CH2)pNPL- está opcionalmente sustituida con uno o más grupos amino o hidroxi, o está insaturada; pNPL es de 0 a 8; qlNPL y q2NPL son, independientemente, 0, 1 ó 2 ; PL es un grupo polar seleccionado de halo, hidroxietoximetilo, metoxietoximetilo, polioxietileno, y (NR5')qlPL-UPL- (CH2)pPL- (NR5')q2PL-V, en donde: R5, R5', y R5" son, independientemente, seleccionados de hidrógeno, alquilo, y alcoxi; UPL está ausente o se selecciona de O, S, S(=0), S(=0)2, NR5, -C(=0)-, -C (=0) -N=N-NR5- , -C (=0) -NR5-N=N- , -N=N-NR5-, -C (=N-N (R5) 2) - , -C(=NR5)-, -C(=0)0-, -C(=0)S-, -C(=S)-, -0-P(=0)20-, -R50-, -R5S-, -S-C=N- , y -C (=0) -NR5-0- , en donde los grupos con dos términos químicamente equivalentes pueden adoptar ambas posibles orientaciones ; V es seleccionado de nitro, ciano, amino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, -NH(CH2)pNH2 en donde p es de - 1 a 4, -N (CH2CH2NH2) 2( diazamino, amidino, guanidino, guanilo, semicarbazona, arilo, heterociclo, y heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más de amino. halo, ciano, nitro. hidroxi, -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 4, -N (CH2CH2NH2) 2, amidino, guanidino, guanilo, aminosulfonilo, aminoalcoxi , aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo ; la cadena alquileno -(CH2)ppL- está opcionalmente sustituido con uno o más grupos amino o hidroxi, o está insaturada; pPL es de 0 a 8 ; qlPL y q2PL son, independientemente, 0, 1 ó 2; y m es 1 a aproximadamente 20.
19. Un método para tratar y/o prevenir mucositis en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula XXIII: R1- [-A!-W-A2-W-]m-R2 XXIII o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : Ai y A2 son, independientemente, arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido, en donde1: (i) Ai y A2 están, independientemente, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos polares (PL) , uno o más grupos no polares (NPL) , o urta combinación de uno o más grupos polares (PL) y uno o más grupos no polares (NPL) ,- o (ii) uno de Ai o A2 es como se define anteriormente y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos polares (PL) , uno o más grupos no polares (NPL) , o una combinación de uno o más grupos polares (PL) y uno o más grupos no polares (NPL); y el otro de Ax o A2 es el grupo -C=C (CH2) PC=C- , en donde p es de 0 a 8, y la cadena alquileno -(CH2)P- está opcionalmente sustituida con uno o más grupos amino o hidroxilo ; está ausente, o representa -CH2-, -CH2-CH2-, CH=CH- , o -C=C-; R1 es (i) hidrógeno, un grupo polar (PL) , o un grupo no polar (NPL) , y R2 es -Ai-R1, en donde Ai es como se define anteriormente y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos polares (PL) , uno o más grupos no polares (NPL) , o una combinación de uno o más grupos polares (PL) y uno o más grupos no polares (NPL) ; o (ii) hidrógeno, un grupo polar (PL) , o un grupo no polar (NPL) , y R2 es -A1- -A2-R1, en donde cada de Ax y A2 es como se define anteriormente y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos polares (PL) , uno o más grupos no polares (NPL) , o una combinación de uno o más grupos polares (PL) y uno o más grupos no polares (NPL) ; o . ' !" · (iii):A''-W- y R2 es -Ai-W-A' , en donde A' es arilo o heteroarilo, cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o más grupos polares (PL) , uno o más grupos no polares (NPL) , o una combinación de uno o más grupos polares (PL) y uno o más grupos no polares (NPL) ; o (iv) A'-W- y R2 es -A', en donde A' es arilo o heteroarilo, cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o más grupos polares (PL) , uno o más grupos no polares (NPL) , o una combinación de uno o más grupos polares (PL) y uno o más grupos no polares (NPL) ; o (iv) R1 y R2 juntos forman un enlace individual; NPL es un grupo no polar independientemente seleccionado de -B(OR4)2 o - (NR3' ) qlNPL-UNPL- (CH2) pNPL- (NR3" ) q2NPL -R4, en donde: R3, R3', y R3" son, independientemente, seleccionados de hidrógeno, alquilo, y alcoxi; R4 es seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, y heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo o halo grupos; UNPL está ausente o se selecciona de O, S, S(=0), S(=0)2, NR3, -(C=0)-, - (C=0) -N=N-NR3-, - (C=0) -NR3-N=N- , -N=N-NR3-, -C(=N-N(R3)2) -, -C(=NR3)-, -C(=0)0-, -C(=0)S-, -C(=S)-, -0-P(=0)20-, -R30-, -R3S-, -S-C=N- y - (C=0) -NR3-0- , en donde los grupos con dos términos químicamente equivalentes pueden adoptar ambas posibles orientaciones; la cadena alquileno -(CH2)pNPL,- está opcionalmente sustituida con uno o más alquilo, grupos amino o hidroxilo, o la cadena alquileno está insaturada; pNPL es de O a 8; qlNPL y q2NPL son, independientemente, de 0 a 2 ; PL es un grupo polar seleccionado de halo, hidroxietoximetilo, metoxietoximetilo, polioxietileno, y - (NR5' ) qipL-UPL- (CH2) pPL- (NR5 ' ) q2pL-V, en donde : R5, R5', y R5" son, independientemente, seleccionados de hidrógeno, alquilo, y alcoxi; UPL está ausente o se selecciona de 0, S, S(=0), S(=0)2, NR5, -(C=0)-, - (C=0) -N=N-NR5- , - (C=0) -NR5-N=N- , -N=N-NR5- , -C (=N-N(R5) 2) - , -C(=NR5)-, -C(=0)0-, -C(=0)S-, -C(=S)-, -0-P(=0)20-, -R50-, -R5S-, -S-C=N-, y - (C=0) -NR5-0- , en donde los grupos con dos términos químicamente equivalentes pueden adoptar ambas posibles orientaciones ; V es seleccionado de nitro, ciano, amino, hidroxilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, -NH (CH2) PNH2 , -N (CH2CH2NH2) 2 / diazamino, amidino, guanidino, guanilo, semicarbazona, arilo, heterociclo, y heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más de amino, halo, ciano, nitro, hidroxilo, -NH(CH2)PNH2, -N (CH2CH2NH2) 2 , amidino, guanidino, guanilo, aminosulfonilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo; - la cadena alquileno -(CH2)pPL- in está opcionalmente sustituida con uno o más grupos amino o hidroxilo, o la cadena alquileno está insaturada; pPL es de O a 8 ; qlPL y q2PL son, independientemente, 0 a 2 y m es 1 aproximadamente .25.
20. Un método para tratar y/o prevenir mucositis en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero en tal necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula XIV: F^-X-Ax-X-Y-Aa-Y-X-Ax-X-R XIV o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : X es NR8, O, S, o -N (R8) N (R8) - ; Y es C=0, C=S, u 0=S=0; R8 es hidrógeno o alquilo; Ax y A2 son, independientemente, arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido, en donde Ai y A2 están, independientemente, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos polares (PL) , uno o más grupos no polares (NPL) , o una combinación de uno o más grupos polares (PL) y uno o más grupos no polares (NPL) ; R1 es un grupo polar (PL) o un grupo no polar (NPL) ; R2 es R1; NPL es un grupo no polar independientemente seleccionado de -B(0R4)2 y - (NR3' ) qlNPL-UNPL- (CH2) pNPL- (NR3" ) q2NPL -R4', en donde: R3, R3', y R3'' son, independientemente, seleccionados de hidrógeno, alquilo, y alcoxi; R4 y R4' son, independientemente, seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, y heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo o halo grupos; UNPL está ausente o se selecciona de O, S, S(=0), S(=0)2, NR3, -C(=0)-, -C ( =0) -N=N-NR3- , -C (=0) -NR3-N=N- , -N=N-NR3-, -C(=N-N(R3)2) -, -C(=NR3)-, -C(=0)0-, -C(=0)S-, -C(=S)-, -0-P(=0)20-, -R30-, -R3S-, -S-C=N-, y -C (=0) -NR3-0- , en donde los grupos con dos términos químicamente equivalentes pueden adoptar ambas posibles orientaciones; la cadena alquileno -(CH2)pNPL- está opcionalmente sustituida con uno o más grupos amino o hidroxi, o está insaturada; pNPL es de 0 a 8; qlNPL y q2NPL son, independientemente, 0, 1 ó 2; PL es un grupo polar seleccionado de halo, hidroxietoximetilo, metoxietoximetilo, polioxietileno, y (NR5')qlPL-UPL- (CH2)pPL- (NR5')q2PL-V, en donde: R5, R5', y R5'' son,. independientemente, seleccionados de hidrógeno, alquilo, y alcoxi; UPL está ausente o se selecciona de 0, S, S(=0), S(=0)2, NR5, -C(=0)-, -C (=0) -N=N-NR5- , -C (=0) -NR5-N=N- , -N=N- NR5- , -C(=N-N(R5)2) -, -C(=NR5)-, -C(=0)0-, -C(=0)S-, -C(=S)-, -0-P(=0)20-, -R50-, -R5S-, -S-C=N-, y -C (=0) -NR5-0- , en donde los grupos con dos términos químicamente equivalentes pueden adoptar ambas posibles orientaciones; V es seleccionado de nitro, ciano, amino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilamino, dialquilamino , -NH(CH2)PNH2 en donde p es de 1 a 4, -N ( CH2CH2NH2 ) 2 , diazamino, amidino, guanidino, guanilo, semicarbazona, arilo, heterociclo y heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más de amino, halo, ciano, nitro, hidroxi, -NH(CH2)pNH2 en donde p es de 1 a 4, -N ( CH2CH2NH2 ) 2 / amidino, guanidino, guanilo, aminosul onilo, aminoalcoxi, aminoalquiltio, acilamino inferior, o benciloxicarbonilo; la cadena alquileno -(CH2)pPL- está opcionalmente sustituida con uno o más grupos amino o hidroxi, o está insaturada; pPL es de 0 a 8; y qlPL y q2PL son, independientemente, 0, 1 ó 2 ; siempre que el compuesto no sea el compuesto X o el compuesto Y.
21. Un método para tratar y/o prevenir mucositis en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero en tal necesidad . una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado de: ?? ?? ?? 416 ?? ?? 425 426 427 ?? 430 ?? 432 ?? ?? 436 ?? 438 ?? ?? ?? ?? ?? 449 450 ?? 453 ?? J55 ?? ??? ?? 460 ?? ?? ?? ?? ??? ?? ?? 472 ?? ??
22. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las Fórmulas descritas en la presente para tratar y/o prevenir mucositis en un mamífero.
23. El uso de un compuesto de conformidad co cualquiera de las Fórmulas descritas en la presente para en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento y/o prevención de mucositis en un mamífero.
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