JP2021006568A - 置換ピロリジン化合物およびその使用 - Google Patents
置換ピロリジン化合物およびその使用 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】
本出願は、式Iの置換された縮合ピロール化合物、およびそれを含む、HBV複製を阻害する医薬組成物、ならびにそれらを作製し使用する方法に関する。ある特定の実施形態では、本開示は、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、1種または複数種の追加の治療剤を含む。ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を個体(例えば、ヒト)に投与することを含む、HBV複製を阻害する方法が提供される。
【選択図】なし
Description
本願は、2016年8月26日に出願された米国仮出願第62/380,063号、および2016年11月1日に出願された米国仮出願第62/416,020号の優先権を主張し、これら両方は、すべての目的のために、その全体が本明細書に組み込まれる。
R1は、1から3個のR1Aで必要に応じて置換されているC1〜6アルキル、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3〜8シクロアルキル、または1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各R1Aは、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜2ハロアルキル、−C(O)NRXRY、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されているC6〜10アリール、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Aが、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されているC6〜10アリール、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R1Bは、独立して、−CN、ハロゲン、1から3個の−OHもしくは−NRaRbで必要に応じて置換されているC1〜6アルキル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシ、C1〜2ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、−C(O)NRXRY、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Bが、C3〜6シクロアルキル、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R1Cは、独立して、C1〜6アルキル、オキソ、C1〜4ハロアルキル、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、−C(O)OC1〜4アルキル、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Cが、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールであり;
各RXは、独立して、−H、C3〜6シクロアルキル、1から3個のRZで必要に応じて置換されているC1〜6アルキル、1から3個のRZで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各RYは、独立して、−H、もしくは1から3個のRZで必要に応じて置換されているC1〜6アルキルであり;
またはRXおよびRYは、一緒になって、1から3個のRZで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し;
ここで、各RZは、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、−OH、−S(O)2C1〜3アルキル、またはN、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各Raは、−H、C1〜3アルキル、または1〜3個のRZで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各Rbは、−HまたはC1〜3アルキルであり;あるいは
RaおよびRbは一緒になって、1から3個のRZで必要に応じて置換されている3から8員単環式または二環式複素環を形成し;
部分
ここで、各R2は、独立して、ハロゲン、C1〜3アルキル、−OH、または−OC1〜3アルキルであり;
R3は、−H、ハロゲン、またはC1〜4アルキルであり;
R4は、1から5個のR4Aで必要に応じて置換されているC6〜10アリール、または1から4個のR4Bで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールであり;
各R1D、R4A、およびR4Bは、独立して、−CN、ハロゲン、C1〜4アルキル、−OC1〜4アルキル、−OC1〜4ハロアルキル、またはC1〜4ハロアルキルである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
I.定義
学基は、それらの通常の意味を失うことなく、1つまたは複数のダッシュ記号と共にまたはそのような記号なしで、示されてもよい。「Cu〜v」または(Cu〜Cv)などの接頭辞は、後に続く基がu個からv個の炭素原子を有することを示し、但し、uおよびvは整数である。例えば、「C1〜6アルキル」は、アルキル基が1から6個の炭素原子を有することを示す。
ルキル)または1から4個の炭素原子(即ち、(C1〜4)アルキル)を有することができる。アルキル基の例には、限定するものではないがメチル(Me、−CH3)、エチル(Et、−CH2CH3)、1−プロピル(n−Pr、n−プロピル、−CH2CH2CH3)、2−プロピル(i−Pr、i−プロピル、−CH(CH3)2)、1−ブチル(n−Bu、n−ブチル、−CH2CH2CH2CH3)、2−メチル−1−プロピル(i−Bu、i−ブチル、−CH2CH(CH3)2)、2−ブチル(s−Bu、s−ブチル、−CH(CH3)CH2CH3)、2−メチル−2−プロピル(t−Bu、t−ブチル、−C(CH3)3)、1−ペンチル(n−ペンチル、−CH2CH2CH2CH2CH3)、2−ペンチル(−CH(CH3)CH2CH2CH3)、3−ペンチル(−CH(CH2CH3)2)、2−メチル−2−ブチル(−C(CH3)2CH2CH3)、3−メチル−2−ブチル(−CH(CH3)CH(CH3)2)、3−メチル−1−ブチル(−CH2CH2CH(CH3)2)、2−メチル−1−ブチル(−CH2CH(CH3)CH2CH3)、1−ヘキシル(−CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2−ヘキシル(−CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3−ヘキシル(−CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2−メチル−2−ペンチル(−C(CH3)2CH2CH2CH3)、3−メチル−2−ペンチル(−CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4−メチル−2−ペンチル(−CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3−メチル−3−ペンチル(−C(CH3)(CH2CH3)2)、2−メチル−3−ペンチル(−CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3−ジメチル−2−ブチル(−C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3−ジメチル−2−ブチル(−CH(CH3)C(CH3)3、およびオクチル(−(CH2)7CH3)が含まれる。
たは4つの環を含む環系)も含む。そのような多重縮合環系は、多重縮合環系の任意の炭素環部分上の1個または複数個(例えば、1、2、または3個)のオキソ基で、必要に応じて置換されている。多重縮合環系の環は、原子価要件によって可能とされたときに、縮合したスピロおよび架橋結合を介して互いに接続することができる。ある特定の原子範囲の員のアリール(a certain atom-range membered heteroaryl)(例えば、6〜10員アリール)に言及するとき、原子範囲はアリールの合計環原子に関するものであることも理解されたい。例えば、6員アリールはフェニルを含み得、10員アリールはナフチルおよび1,2,3,4−テトラヒドロナフチルを含み得る。アリール基の非限定的な例には、限定するものではないがフェニル、インデニル、ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、アントラセニルなどが含まれる。
.0]ヘキサンおよびビシクロ[2.1.1]ヘキサンなどの約6から12個の環状炭素原子を有する二環式炭素環)、および多環式炭素環(例えば、最大約20個の環状炭素原子を持つ三環式および四環式炭素環)などの、多環式炭素環を含む。多重縮合環系の環は、原子価要件によって可能とされたときに、縮合したスピロおよび架橋結合を介して互いに接続することができる。単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1−シクロペンタ−1−エニル、1−シクロペンタ−2−エニル、1−シクロペンタ−3−エニル、シクロヘキシル、1−シクロヘキサ−1−エニル、1−シクロヘキサ−2−エニル、および1−シクロヘキサ−3−エニルが含まれる。
、例えば、1種または複数種の追加の治療剤の投与から数秒、数分、または数時間以内での、本明細書に開示される化合物の投与を含む。例えば、一部の実施形態では、本開示の化合物の単位用量を最初に投与し、その後、数秒または数分以内に、1種または複数種の追加の治療剤の単位用量を投与する。あるいは、他の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤の単位用量を最初に投与し、その後、数秒または数分以内に本開示の化合物の単位用量を投与する。一部の実施形態では、本開示の化合物の単位用量を最初に投与し、その後、数時間過ぎた後(例えば、1〜12時間)、1種または複数種の追加の治療剤の単位用量を投与する。他の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤の単位用量を最初に投与し、その後、数時間過ぎた後(例えば、1〜12時間)、本開示の化合物の単位用量を投与する。本明細書に開示される化合物と、1種または複数種の追加の治療剤との共投与は、一般に、各薬剤の治療有効量が患者の体内に存在するような、本明細書に開示される化合物と1種または複数種の追加の治療剤との同時または逐次投与を指す。
cts in Studies of Drug Metabolism」、Trends Pharmacol. Sci.、5巻(12号):524〜527頁(1984年)を参照されたい。そのような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば1個または複数個の水素原子が重水素により置き換えられている出発材料を用いることによって、合成される。
象とすることが理解される。本明細書で使用される場合、「スカレミック混合物」は、1:1以外の比にある立体異性体の混合物である。
学的に活性な親薬物に変換される薬物の、生物学的に不活性な誘導体である。
II.化合物
式中、
R1は、1から3個のR1Aで必要に応じて置換されているC1〜6アルキル、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3〜8シクロアルキル、または1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各R1Aは、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜2ハロアルキル、−C(O)NRXRY、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されているC6〜10アリール、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Aが、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されているC6〜10アリール、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R1Bは、独立して、−CN、ハロゲン、1から3個の−OHもしくは−NRaRbで必要に応じて置換されているC1〜6アルキル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシ、C1〜2ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、−C(O)NRXRY、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Bが、C3〜6シクロアルキル、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R1Cは、独立して、C1〜6アルキル、オキソ、C1〜4ハロアルキル、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、−C(O)OC1〜4アルキル、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Cが、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールであり;
各RXは、独立して、−H、C3〜6シクロアルキル、1から3個のRZで必要に応じて置換されているC1〜6アルキル、1から3個のRZで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各RYは、独立して、−H、もしくは1から3個のRZで必要に応じて置換されているC1〜6アルキルであり、
またはRXおよびRYは、一緒になって、1から3個のRZで必要に応じて置換され
ている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し、
各RZは、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、−OH、−S(O)2C1〜3アルキル、またはN、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各Raは、−H、C1〜3アルキル、または1〜3個のRZで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各Rbは、−HまたはC1〜3アルキルであり;あるいは
RaおよびRbは一緒になって、1から3個のRZで必要に応じて置換されている3から8員単環式または二環式複素環を形成し;
部分
各R2は、独立して、ハロゲン、C1〜3アルキル、−OH、または−OC1〜3アルキルであり;
R3は、−H、ハロゲン、またはC1〜4アルキルであり;
R4は、1から5個のR4Aで必要に応じて置換されているC6〜10アリール、または1から4個のR4Bで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールであり;
各R1D R4A、およびR4Bは、独立して、−CN、ハロゲン、C1〜4アルキル、−OC1〜4アルキル、−OC1〜4ハロアルキル、またはC1〜4ハロアルキルである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
る特定の実施形態では、各R4Bが、独立して、Cl、F、−CF3、−CHF2、−CH3、または−CNである。
R2 is -CH3 or OH)。
R1は、1から3個のR1Aで必要に応じて置換されているC1〜6アルキル、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3〜8シクロアルキル、または1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各R1Aは、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜2ハロアルキル、−C(O)NRXRY、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されているC6〜10アリール、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Aが、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されているC6〜10アリール、
または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールであり;
各R1Bは、独立して、−CN、ハロゲン、1から3個の−OHもしくは−NRaRbで必要に応じて置換されているC1〜6アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜2ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、−C(O)NRXRY、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Bが、C3〜6シクロアルキル、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R1Cは、独立して、C1〜6アルキル、オキソ、C1〜4ハロアルキル、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、または−C(O)OC1〜4アルキルであり;
各RXは、独立して、−H、C3〜6シクロアルキル、1から3個のRZで必要に応じて置換されているC1〜6アルキル、1から3個のRZで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各RYは、独立して、−H、もしくは1から3個のRZで必要に応じて置換されているC1〜6アルキルであり、
またはRXおよびRYは、一緒になって、1から3個のRZで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し、
各RZは、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、−OH、−S(O)2C1〜3アルキル、またはN、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各Raは、−H、C1〜3アルキル、または1〜3個のRZで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各Rbは、−HまたはC1〜3アルキルであり;あるいは
RaおよびRbは一緒になって、1から3個のRZで必要に応じて置換されている3から8員複素環を形成し、
R2A、R2B、R2C、R2D、R2E、およびR2Fのそれぞれは、独立して、−H、ハロゲン、C1〜3アルキル、−OH、もしくは−OC1〜3アルキルであり、またはR2CもしくはR2Dは、R2EもしくはR2Fと一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよく;
R3は、ハロゲンまたはメチルであり;
R4は、1から5個のR4Aで必要に応じて置換されているフェニル、または1から4個のR4Bで必要に応じて置換されているピリジニルであり;
各R1D、R4A、およびR4Bは、独立して、−CN、ハロゲン、C1〜4アルキル、−OC1〜4アルキル、−OC1〜4ハロアルキル、またはC1〜4ハロアルキルである。
各R1Aが、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜2ハロアルキル、−C(O)NRXRY、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されているC6〜10アリール、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Aが、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されているC6〜10アリール、ま
たは1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールであり;
各R1Bが、独立して、ハロゲン、1から3個の−OHもしくは−NRaRbで必要に応じて置換されているC1〜6アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜2ハロアルキル、−C(O)NRXRY、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Bが、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R1Cが、独立して、C1〜6アルキル、オキソ、C1〜4ハロアルキル、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、または−C(O)OC1〜4アルキルであり;
各RXが、独立して、−H、C3〜6シクロアルキル、1から3個のRZで必要に応じて置換されているC1〜6アルキル、1から3個のRZで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各RYが、独立して、−H、もしくは1から3個のRZで必要に応じて置換されているC1〜6アルキルであり、
またはRXおよびRYが、一緒になって、1から3個のRZで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し、
各RZが、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、−OH、−S(O)2C1〜3アルキル、またはN、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各Raが、−H、C1〜3アルキル、または1〜3個のRZで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各Rbが、−HまたはC1〜3アルキルであり;あるいは
RaおよびRbが一緒になって、1から3個のRZで必要に応じて置換されている3から8員単環式または二環式ヘテロシクリルを形成し;
R2A、R2B、R2C、R2D、R2E、およびR2Fのそれぞれが、独立して、−H、ハロゲン、C1〜3アルキル、−OH、もしくは−OC1〜3アルキルであり、またはR2CもしくはR2Dが、R2EもしくはR2Fと一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよく;
R3が、ハロゲンまたはメチルであり;
R4が、1から5個のR4Aで必要に応じて置換されているフェニル、または1から4個のR4Bで必要に応じて置換されているピリジニルであり;
各R1D、R4A、およびR4Bが、独立して、−CN、ハロゲン、C1〜4アルキル、−OC1〜4アルキル、−OC1〜4ハロアルキル、またはC1〜4ハロアルキルである。
式中、R1、R2A、R2B、およびR4は、(I)、(II)、(III)、(IIIa)、もしくは(IV)に関して本明細書で定義された通りであり、またはこれらの任意の組合せである。
式中、R1、R2A、R2B、およびR4は、式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、もしくは(IV)に関して本明細書で定義された通りであり、またはこれらの任意の組合せである。
式中、R1およびR4は、式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、もしくは(IV)に関して本明細書で定義された通りであり(are as defined herein for are
as defined herein)、またはこれらの任意の組合せである。
S(O)2CH3である1から3個の基で必要に応じて置換されている。
1Cが、独立して、C1〜3アルキル、−CF3、またはオキソである。
式中、
R1は、1から3個のR1Aで必要に応じて置換されているC1〜6アルキル、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3〜8シクロアルキル、またはR1は、1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各R1Aは、独立して、C1〜2ハロアルキルであり;
各R1Bは、独立して、ハロゲン、1個のNRaRbで必要に応じて置換されているC1〜6アルキル、C1〜2ハロアルキル −C(O)NRXRY、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Bが、C3〜6シクロアルキル、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各RXは、独立して、−H、C3〜6シクロアルキル、1から3個のRZで必要に応
じて置換されているC1〜6アルキル、1から3個のRZで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式または二環式ヘテロシクリルであり;
各RYは、独立して、−H、もしくは1から3個のRZで必要に応じて置換されているC1〜6アルキルであり;
またはRXおよびRYは、一緒になって、1から3個のRZで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し;
各RZは、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、−OH、−S(O)2C1〜3アルキル、またはN、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各R1Cは、独立して、C1〜6アルキル、オキソ、C1〜4ハロアルキルであり;
各Raは、−H、C1〜3アルキル、または1〜3個のRZで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各Rbは、−HまたはC1〜3アルキルであり;あるいは
RaおよびRbは一緒になって、1から3個のRZで必要に応じて置換されている3から8員単環式または二環式複素環を形成し、
R2AおよびR2Bは、それぞれ−Hであり;
R4は、1から5個のR4Aで必要に応じて置換されているフェニル、または1から4個のR4Bで必要に応じて置換されているピリジニルであり、各R4Aは、独立して、Cl、F、−CF3、−CHF2、−CH3、−OCF3、−OCF2H、または−CNであり、各R4Bは、独立して、Cl、F、−CF3、−CHF2、−CH3、−OCF3、−OCF2H、または−CNであり;
各R1Dは、独立して、−CN、ハロゲン、C1〜4アルキル、またはC1〜4ハロルキルである。
式中、
R1は、1から3個のR1Aで必要に応じて置換されているC1〜6アルキル、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3〜8シクロアルキル、またはR1は、1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各R1Aは、独立して、C1〜2ハロアルキルであり;
各R1Bは、独立して、ハロゲン、1個のNRaRbで必要に応じて置換されているC1〜6アルキル、C1〜2ハロアルキル −C(O)NRXRY、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Bが、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各RXは、独立して、−H、C3〜6シクロアルキル、1から3個のRZで必要に応じて置換されているC1〜6アルキル、1から3個のRZで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各RYは、独立して、−H、もしくは1から3個のRZで必要に応じて置換されているC1〜6アルキルであり;
またはRXおよびRYは、一緒になって、1から3個のRZで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し;
各RZは、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、−OH、−S(O)2C1〜3アルキル、またはN、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各R1Cは、独立して、C1〜6アルキル、オキソ、C1〜4ハロアルキルであり;
各Raは、−H、C1〜3アルキル、または1〜3個のRZで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各Rbは、−HまたはC1〜3アルキルであり;あるいは
RaおよびRbは一緒になって、1から3個のRZで必要に応じて置換されている3から8員単環式または二環式複素環を形成し、
R4は、1から5個のR4Aで必要に応じて置換されているフェニル、または1から4個のR4Bで必要に応じて置換されているピリジニルであり、各R4Aは、独立して、Cl、F、−CF3、−CHF2、−CH3、または−CNであり、各R4Bは、独立して、Cl、F、−CF3、−CHF2、−CH3、または−CNであり;
各R1Dは、独立して、−CN、ハロゲン、C1〜4アルキル、またはC1〜4ハロルキルである。
で必要に応じて置換されているトリアゾリル、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されているチアジアゾリルであり;各RXが、独立して,1から3個のRZで必要に応じて置換されているC1〜3アルキルもしくはチエタニルであり;各RYが、独立して−Hであり;またはRXおよびRYが、一緒になって、1から3個のRZで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する4から7員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し、各RZが、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、−OH、または−S(O)2C1〜3アルキルであり、各R1Cが、独立して、C1〜3アルキル、オキソ、またはC1〜3ハロアルキルであり;RaおよびRbが一緒になって、1から3個のRZで必要に応じて置換されている3から8員単環式または二環式複素環を形成し;R4が、1から5個の−Cl、F、−CF3、−CHF2、−CH3、または−CNで必要に応じて置換されているフェニルであり、各R1Dが、独立して、−CN、ハロゲン、C1〜4アルキル、またはC1〜4ハロアルキルである。
ル、または−S(O)2CH3である1から3個の基で必要に応じて置換されている。式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、または(IV)の化合物の、ある特定の実施形態では、RaおよびRbが、一緒になって、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタニルを形成する。
R1が、1または2個のフルオロおよびトリアゾリルで必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルである。
III.組成物
た任意の形をとってもよい。例えば経口使用のために使用される場合、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬質もしくは軟質カプセル、シロップ、またはエリキシルが調製されてもよい。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物を製造するための当技術分野で公知の任意の方法により調製されてもよく、そのような組成物は、味の良い調製物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤、および保存剤を含む1種または複数種の賦形剤を含有していてもよい。錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合した、活性成分を含有する錠剤が、許容可能である。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤;トウモロコシデンプンまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤;セルロース、微結晶セルロース、デンプン、ゼラチン、またはアカシアなどの結合剤;ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなどの滑沢剤であってもよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または胃腸管での崩壊および吸着を遅延させ、それによって長期間にわたる持続作用が提供されるよう、マイクロカプセル化を含む公知の技法によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を、単独でまたは蝋と共に、用いてもよい。
IV.方法
closed circular DNA)(cccDNA)阻害剤、ファルネソイドX受容体アゴニス
ト、HBV抗体、CCR2ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子1刺激剤、NOD2刺激剤、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)阻害剤、インドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)経路阻害剤、PD−1阻害剤、PD−L1阻害剤、組換えチモシンアルファ−1、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤、KDM阻害剤、HBV複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ならびに他のHBV薬からなる群から選択される1種または複数種(例えば、1、2、3、4種、またはそれよりも多く)の追加の治療剤と共に投与されてもよい。
V.投与
本開示の化合物の他の治療有効量は、用量当たり約20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または約100mgである。
1種または複数種(例えば、1、2、3、4種、1もしくは2種、1から3種、または1から4種)の追加の治療剤、および薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて提供する。
VI.併用療法
はその薬学的に許容される塩を、3種の追加の治療剤と組み合わせる。さらなる実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、4種の追加の治療剤と組み合わせる。1、2、3、4種、またはそれよりも多くの追加の治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤とすることができ、ならびに/または治療剤は、異なるクラスの治療剤から選択することができる。
HBV併用療法の施行
ホトキシンベータ受容体活性化剤、マイクロRNA(miRNA)遺伝子療法剤、Axlの調節剤、B7−H3の調節剤、B7−H4の調節剤、CD160の調節剤、CD161の調節剤、CD27の調節剤、CD47の調節剤、CD70の調節剤、GITRの調節剤、HEVEMの調節剤、ICOSの調節剤、Merの調節剤、NKG2Aの調節剤、NKG2Dの調節剤、OX40の調節剤、SIRPアルファの調節剤、TIGITの調節剤、Tim−4の調節剤、Tyroの調節剤、Na+・タウロコール酸共輸送ポリペプチド(NTCP)阻害剤、ナチュラルキラー細胞受容体2B4阻害剤、NOD2遺伝子刺激剤、核タンパク質阻害剤、核タンパク質調節剤、PD−1阻害剤、PD−L1阻害剤、PEG−インターフェロンラムダ、ペプチジルプロリルイソメラーゼ阻害剤、ホスファチジルイノシトール−3キナーゼ(PI3K)阻害剤、組換えスカベンジャー受容体A(SRA)タンパク質、組換えチモシンアルファ−1、レチノイン酸誘導性遺伝子1刺激剤、逆転写酵素阻害剤、リボヌクレアーゼ阻害剤、RNA DNAポリメラーゼ阻害剤、低分子干渉RNA(siRNA)、短縮合成ヘアピンRNA(sshRNA)、SLC10A1遺伝子阻害剤、SMACミメティクス、Srcチロシンキナーゼ阻害剤、インターフェロン遺伝子の刺激因子(STING)アゴニスト、NOD1の刺激剤、T細胞表面糖タンパク質CD28阻害剤、T細胞表面糖タンパク質CD8調節剤、チモシンアゴニスト、チモシンアルファ1リガンド、Tim−3阻害剤、TLR−3アゴニスト、TLR−7アゴニスト、TLR−9アゴニスト、TLR9遺伝子刺激剤、Toll様受容体(TLR)調節剤、ウイルスリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、遺伝子修飾剤または編集剤、例えばCRISPR(CRISPR Cas9を含む)ジンクフィンガーヌクレアーゼ、または合成ヌクレアーゼ(TALEN)、ならびにこれらの組合せからなる群から選択されてもよい。
コール酸共輸送ポリペプチド(NTCP)阻害剤、ナチュラルキラー細胞受容体2B4阻害剤、NOD2遺伝子刺激剤、核タンパク質阻害剤、核タンパク質調節剤、PD−1阻害剤、PD−L1阻害剤、ペプチジルプロリルイソメラーゼ阻害剤、ホスファチジルイノシトール−3キナーゼ(PI3K)阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子1刺激剤、逆転写酵素阻害剤、リボヌクレアーゼ阻害剤、RNA DNAポリメラーゼ阻害剤、SLC10A1遺伝子阻害剤、SMACミメティクス、Srcチロシンキナーゼ阻害剤、インターフェロン遺伝子の刺激因子(STING)アゴニスト、NOD1の刺激剤、T細胞表面糖タンパク質CD28阻害剤、T細胞表面糖タンパク質CD8調節剤、チモシンアゴニスト、チモシンアルファ1リガンド、Tim−3阻害剤、TLR9遺伝子刺激剤、Toll様受容体(TLR)調節剤、ウイルスリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ならびにこれらの組合せを含有することができる。
他のHBV薬
Ning、アロフェロン、WS−007、Y−101(Ti Fen Tai)、rSIFN−co、PEG−IIFNm、KW−3、BP−Inter−014、オレアノール酸、HepB−nRNA、cTP−5(rTP−5)、HSK−II−2、HEISCO−106−1、HEISCO−106、Hepbarna、IBPB−006IA、Hepuyinfen、DasKloster 0014−01、ISA−204、Jiangantai(Ganxikang)、MIV−210、OB−AI−004、PF−06、ピクロシド、DasKloster−0039、ヘプランタイ(heplantai)、IMB−2613、TCM−800B、還元グルタチオン、RO−6864018、RG−7834、UB−551、およびZH−2N、ならびにUS201502106
82(Roche)、US2016/0122344(Roche)、WO2015173164、およびWO2016023877に開示される化合物が含まれる。
HBVワクチン
Biotech)、AdTG−17909、AdTG−17910 AdTG−18202、ChronVac−B、TG−1050、およびLm HBVが含まれる。
HBV DNAポリメラーゼ阻害剤
)、メタカビル、SNC−019754、FMCA、AGX−1009、AR−II−04−26、HIP−1302、テノホビルジソプロキシルアスパラギン酸塩、テノホビル
ジソプロキシルオロチン酸塩、およびHS−10234が含まれる。
免疫調節剤
Toll様受容体(TLR)調節剤
Sciences)に開示される化合物が含まれる。
インターフェロンアルファ受容体リガンド
(INTRON A(登録商標))、ペグ化インターフェロンアルファ−2a(PEGASYS(登録商標))、PEG化インターフェロンアルファ−1b、インターフェロンアルファ1b(HAPGEN(登録商標))、Veldona、Infradure、Roferon−A、YPEG−インターフェロンアルファ−2a(YPEG−rhIFNalpha−2a)、P−1101、Algeron、Alfarona、Ingaron(インターフェロンガンマ)、rSIFN−co(組換えスーパー化合物インターフェロン(recombinant super compound interferon))、Yペグインターフェロンアルファ−2b(YPEG−rhIFNalpha−2b)、MOR−22、ペグインターフェロンアルファ−2b(PEG−INTRON(登録商標))、Bioferon、Novaferon、Inmutag(Inferon)、MULTIFERON(登録商標)、インターフェロンアルファ−n1(HUMOFERON(登録商標))、インターフェロンベータ−1a(AVONEX(登録商標))、Shaferon、インターフェロンアルファ−2b(Axxo)、アルファフェロン、インターフェロンアルファ−2b(BioGeneric Pharma)、インターフェロン−アルファ2(CJ)、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON−A、BLAUFERON−B、インターマックスアルファ、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon−B PDferon−B、インターフェロンアルファ−2b(IFN、Laboratorios Bioprofarma)、alfainterferona 2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、インターフェロンアルファ2b(Zydus−Cadila)、インターフェロンアルファ2a、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、インターフェロンアルファ−2b(Amega)、インターフェロンアルファ−2b(Virchow)、ロペグインターフェロンアルファ−2b、rHSA−IFNアルファ−2a(組換えヒト血清アルブミンインターフェロンアルファ2a融合タンパク質)、rHSA−IFNアルファ2b、組換えヒトインターフェロンアルファ−(1b、2a、2b)、ペグインターフェロンアルファ−2b(Amega)、ペグインターフェロンアルファ−2a、Reaferon−EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、インターフェロンアルファ−2b(Changchun Institute of Biological Products)、Anterferon、Shanferon、Layfferon、Shang Sheng Lei Tai、INTEFEN、SINOGEN、Fukangtai、Pegstat、rHSA−IFNアルファ−2b、およびInterapo(Interapa)が含まれる。
ヒアルロニダーゼ阻害剤
B型肝炎表面抗原(HBsAg)阻害剤
細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(ipi4)阻害剤
HBVウイルス侵入阻害剤
ウイルスmRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド
低分子干渉RNA(siRNA)およびddRNAi
リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤
HBV E抗原阻害剤
HBV完全閉環二本鎖DNA(cccDNA)阻害剤
ファルネソイドX受容体アゴニスト
HBV抗体
CCR2ケモカインアンタゴニスト
チモシンアゴニスト
サイトカイン
核タンパク質調節剤
レチノイン酸誘導性遺伝子1刺激剤
NOD2刺激剤
ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)阻害剤
ブ、リゴセルチブ、リゴセルチブナトリウム、EN−3342、TGR−1202、アルペリシブ、デュベリシブ、IPI−549、UCB−5857、タセリシブ(taselisib)、XL−765、ゲダトリシブ(gedatolisib)、ME−401、VS−5584、コパンリシブ、CAIオロチン酸塩、ペリホシン、RG−7666、GSK−2636771、DS−7423、パヌリシブ(panulisib)、GSK−2269557、GSK−2126458、CUDC−907、PQR−309、INCB−40093、ピララリシブ(pilaralisib)、BAY−1082439、プキチニブ(puquitinib)メシル酸塩、SAR−245409、AMG−319、RP−6530、ZSTK−474、MLN−1117、SF−1126、RV−1729、ソノリシブ(sonolisib)、LY−3023414、SAR−260301、TAK−117、HMPL−689、テナリシブ(tenalisib)、ボクスタリシブ(voxtalisib)、およびCLR−1401が含まれる。
インドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)経路阻害剤
PD−1阻害剤
PD−L1阻害剤
組換えチモシンアルファ−1
ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤
KDM阻害剤
371214(Epitherapeutics)、US20160102096(Epitherapeutics)、US20140194469(Quanticel)、US20140171432、US20140213591(Quanticel)、US20160039808(Quanticel)、US20140275084(Quanticel)、WO2014164708(Quanticel)に開示される化合物が含まれる。
HBV複製阻害剤
アルギナーゼ阻害剤
HBV併用療法
HBV DNAポリメラーゼ阻害剤併用療法
節剤、CD70の調節剤、OX40の調節剤、後成的発現修飾剤、NKG2Dの調節剤、Tim−4の調節剤、B7−H4の調節剤、B7−H3の調節剤、NKG2Aの調節剤、GITRの調節剤、CD160の調節剤、HEVEMの調節剤、CD161の調節剤、Axlの調節剤、Merの調節剤、Tyroの調節剤、遺伝子修飾剤または編集剤、例えばCRISPR(CRISPR Cas9を含む)、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ(TALEN)、IAP阻害剤、SMACミメティクス、KDM5阻害剤、IDO阻害剤、ならびにB型肝炎ウイルス複製阻害剤からなる群から選択される少なくとも1種の追加の治療剤と組み合わされる。
HBV薬併用療法
、アデホビル(HEPSERA(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(VIREAD(登録商標))、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル(BARACLUDE(登録商標))、テルビブジン(TYZEKA(登録商標))、またはラミブジン(EPIVIR−HBV(登録商標))からなる群から選択される第1の追加の治療剤と、免疫調節剤、TLR調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、組換えIL−7、HBsAg阻害剤、HBsAg分泌またはアセンブリ阻害剤、HBcAgを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、HBVワクチン、HBVウイルス侵入阻害剤、NTCP阻害剤、ウイルスmRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、miRNA遺伝子療法剤、エンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、B型肝炎ウイルスE抗原阻害剤、組換えSRAタンパク質、srcキナーゼ阻害剤、HBx阻害剤、cccDNA阻害剤、sshRNA、B型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするHBV抗体および二重特異的抗体および「抗体様」治療用タンパク質(DART(登録商標)、DUOBODIES(登録商標)、BITES(登録商標)、XmAb(登録商標)、TandAb(登録商標)、Fab誘導体、およびTCR様抗体など)を含むHBV抗体、CCR2ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤(HBVコアまたはカプシドタンパク質調節剤)、レチノイン酸誘導性遺伝子1の刺激剤、RIG−I様受容体の刺激剤、NOD2の刺激剤、NOD1の刺激剤、IDO阻害剤、組換えチモシンアルファ−1、アルギナーゼ阻害剤、STINGアゴニスト、PI3K阻害剤、リンホトキシンベータ受容体活性化剤、ナチュラルキラー細胞受容体2B4阻害剤、リンパ球活性化遺伝子3阻害剤、CD160阻害剤、ipi4阻害剤、CD137阻害剤、キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーGメンバー1阻害剤、TIM−3阻害剤、BおよびTリンパ球アテニュエーター阻害剤、後成的発現修飾剤、CD305阻害剤、PD−1阻害剤、PD−L1阻害剤、PEG−インターフェロンラムダ(Lambd)、B
TK阻害剤、TIGITの調節剤、CD47の調節剤、SIRPアルファの調節剤、ICOSの調節剤、CD27の調節剤、CD70の調節剤、OX40の調節剤、NKG2Dの調節剤、Tim−4の調節剤、B7−H4の調節剤、B7−H3の調節剤、NKG2Aの調節剤、GITRの調節剤、CD160の調節剤、HEVEMの調節剤、CD161の調節剤、Axlの調節剤、Merの調節剤、Tyroの調節剤、遺伝子修飾剤または編集剤、例えばCRISPR(CRISPR Cas9を含む)、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ(TALEN)、IAP阻害剤、SMACミメティクス、KDM5阻害剤、ならびにB型肝炎ウイルス複製阻害剤からなる群から選択される少なくとも第2の追加の治療剤と組み合わされる。
2b(BioGeneric Pharma)、Feron、インターフェロン−アルファ2(CJ)、BEVAC、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON−B、BLAUFERON−A、Intermax Alpha、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon−B、インターフェロンアルファ−2b(IFN、Laboratorios Bioprofarma)、alfainterferona 2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、インターフェロンアルファ2b(Zydus−Cadila)、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、インターフェロンアルファ−2b(Amega)、インターフェロンアルファ−2b(Virchow)、ペグインターフェロンアルファ−2b(Amega)、Reaferon−EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、インターフェロンアルファ−2b(Changchun Institute of Biological Products)、Anterferon、Shanferon、MOR−22、インターロイキン−2(IL−2、Immunex)、組換えヒトインターロイキン−2(Shenzhen Neptunus)、Layfferon、Ka Shu Ning、Shang Sheng Lei Tai、INTEFEN、SINOGEN、Fukangtai、Alloferon、およびセルモロイキンからなる群から選択される少なくとも第2の追加の治療剤と組み合わされる。
HBx阻害剤、cccDNA阻害剤、B型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするHBV抗体、siRNA、miRNA遺伝子療法剤、sshRNA、KDM5阻害剤、および核タンパク質調節剤(HBVコアまたはカプシドタンパク質調節剤)からなる群から選択される1または2種の追加の治療剤とを組み合わされる。
塩は、5〜30mgのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、5〜10;5〜15;5〜20;5〜25;25〜30;20〜30;15〜30;または10〜30mgのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、10mgのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、25mgのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドと組み合わされる。本明細書に開示される化合物(例えば、式Iの化合物)は、投薬量の各組み合わせが具体的かつ個別に列挙されている場合と同じ、化合物の任意の投薬量(例えば、化合物50mgから500mg)で本明細書に提供される薬剤と組み合わせることができる。
VII.キット
知であって、ヒトへの投与に合わせた製造、使用、または販売に関する政府機関による承認を反映させたものを添付することができる。各構成成分(複数の構成成分が存在する場合)は、別々のコンテナに包装することができ、または交差反応および貯蔵寿命が許容される場合には、いくつかの構成成分を組み合わせて1つのコンテナに入れることができる。キットは、単位剤形、バルクパッケージ(例えば、複数回用量パッケージ)、またはサブユニット用量にしてもよい。キットは、化合物の複数の単位用量と、取扱説明書とを含んでいてもよく、薬局(例えば、院内薬局および調剤薬局)での貯蔵および使用に十分な量で包装されてもよい。
VIII.化合物の調製
いことを認識する。概略的スキームに示される反応のそれぞれは、好ましくは、約0℃から、使用される有機溶媒の還流温度までの温度で実行される。
概略的合成スキーム
(実施例1)
7−(2−(tert−ブチルアミノ)−2−オキソアセチル)−6−クロロ−N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(1)
撹拌機を備えた反応管に、無水ジメチルアセトアミド(2mL)中のメチル3−クロロ−1H−ピロール−2−カルボキシレート(0.32g、2.0mmol)、ノルボルネン(0.38g、4.0mmol)、重炭酸カリウム(0.60g、6.0mmol)、ビス(アセトニトリル)パラジウム(II)ジクロリド(0.052g、0.2mmol)および(3−ブロモプロポキシ)(tert−ブチル)ジフェニルシラン(1.51g、4mmol)を投入し、90℃で24時間加熱した。酢酸エチル(100mL)を添加し、濾過した。濾液を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去し、残渣をカラム(ヘキサン中の0〜80%の酢酸エチル)により精製して、メチル1−(3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロピル)−3−クロロ−1H−ピロール−2−カルボキシレートを得た。
テトラヒドロフラン(10mL)中のメチル1−(3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロピル)−3−クロロ−1H−ピロール−2−カルボキシレート(0.72g、1.60mmol)の溶液に、LC/MSにより判定して脱シリル化の完結まで、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(tetra n-butylammonium flioride)(テトラヒドロフラン中の1M、1.6mL、1.6mmol)を少しずつ添加した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜80%の酢酸エチル)により精製して、メチル3−クロロ−1−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−ピロール−2−カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 6.6
Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 2H)
。
ジクロロメタン(5mL)中のメチル3−クロロ−1−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−ピロール−2−カルボキシレート(0.3g、1.4mmol)および四臭化炭素(0.59g、1.79mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(0.54g、2mmol)を少しずつ添加し、この混合物を周囲温度で30分間撹拌した。該混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜80%の酢酸エチル)により精製して、メチル1−(3−ブロモプロピル)−3−クロロ−1H−ピロール−2−カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.87 (s,
3H), 3.30 (dd, J = 6.4, 5.8 Hz, 2H), 2.33 - 2.20 (m, 2H).
t−ブタノール(5mL)中のメチル1−(3−ブロモプロピル)−3−クロロ−1H−ピロール−2−カルボキシレート(0.175g、0.624mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.059g、0.94mmol)の混合物に、水素化トリ-n-ブ
チルすず(0.02g、0.06mmol)および2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)(0.051g、0.31mmol)を添加し、この混合物を7時間還流状態で撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)を、HPLCにより出発材料が残存していないことが示されるまで、1時間かけて(over hour)独立して添加した。酢酸エチル(150mL)を添加し、この溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜80%の酢酸エチル)により精製して、メチル6−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.92 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.44 (ddd, J = 14.7, 8.0, 6.9 Hz, 2H)。
THF(2mL)、メタノール(2mL)、および水(2mL)中のメチル6−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキシレート(0.030g、0.18mmol)の溶液に、水酸化リチウム水和物(0.076g、1.8mmol)を固体として添加し、この溶液を60℃で4時間加熱し、次に周囲温度で終夜おいた。有機溶媒を蒸発により除去し、酢酸エチル(50mL)を添加した。この混合物を、1NのHClの添加によりpH=1まで酸性化した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去し、6−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボン酸を得て、これを精製することなく使用した。
= 9.1, 8.3 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.40 (dd, J = 7.9, 6.5 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.48 (p, J = 7.4 Hz, 2H)。
6−クロロ−N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(5mg、0.016mmol)を、ジクロロメタン(5mL)に0℃で溶解した。この溶液に、ジクロロメタン(5mL)中の2−クロロ−2−オキソ酢酸エチルの溶液(0.5mL)を滴下添加した。この溶液に、塩化アルミニウム(20mg、0.18mmol)を0℃で添加し、この混合物を0℃で45分間撹拌した。酢酸エチル(150mL)を添加し、水性層を酢酸エチル(10mL)で抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去し、残渣をエタノール(5mL)に溶解した。酢酸エチル中のこの溶液に、2Nの水酸化ナトリウム(0.5mL、1mmol)を添加し、この溶液を0℃で10分間撹拌した。有機溶媒を除去し、水性層を酢酸エチル(50mL)と混合した。この混合物を、1Nの塩酸の添加によりpH=1まで酸性化した。有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去し、2−(6−クロロ−5−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−7−イル)−2−オキソ酢酸を得て、これは更に精製することなく次の反応に使用した。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の2−(6−クロロ−5−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−7−イル)−2−オキソ酢酸(6mg、0.16mmol)の溶液に、t−ブチルアミン(0.1mL)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL)を添加した。この溶液に、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)を少しずつ添加し、この溶液を、0℃で10分間、次に周囲温度で1時間撹拌した。溶媒を小体積まで濃縮した。酢酸エチル(150mL)を添加し、この溶液をブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜80%の酢酸エチル)により精製して、7−(2−(tert−ブチルアミノ)−2−オキソアセチル)−6−クロロ−N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(1)を得た。
(実施例2)
(R)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−7−(2−オキソ−2−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)アセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(2)
ジクロロメタン(150mL)中のL−プロリン酸ベンジル塩酸塩(benzyl L-prolinate hydrochloride)(8.83g、36.5mmol)およびN−エチルジイソプロピルアミン(13mL、75mmol)の0℃まで冷却された溶液に、クロロオキソ酢酸メチル(5.0mL、54mmol)を滴下添加した。この反応混合物を周囲温度まで加温し、1時間撹拌して、この時点で該反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウムの冷却水溶液に注ぎ入れることによりクエンチした。水性相をジクロロメタンに3回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で溶媒除去して、ベンジル(2−メトキシ−2−オキソアセチル)−L−プロリネートを得て、これは更に精製することなく先に進めた。
エタノール(100mL)中のベンジル(2−メトキシ−2−オキソアセチル)−L−プロリネート(10.6g、36.6mmol)および10wt%のパラジウム炭素(約50%の水、2.6g、1.2mmol)の懸濁液を、1気圧の水素下で2時間撹拌した。反応が完了してから、粗製の混合物を、セライトを通して濾過し、エタノールですすぎ、減圧下で濃縮して、(2−メトキシ−2−オキソアセチル)−L−プロリンを得て、これは更に精製することなく先に進めた。
N−メチル−2−ピロリドン(6mL)中の(2−メトキシ−2−オキソアセチル)−L−プロリン(0.64g、3.2mmol)、エチル2−オキソペンタ−3−イノエート(475mg、3.4mmol)、およびN,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(0.55mL、3.6mmol)の溶液を、マイクロ波加熱下において140℃で45分間撹拌した。次に、この反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液に注ぎ入れ、水性相を酢酸エチルに3回抽出した。合わせた有機相を、5%の塩化リチウム水溶液で2回、続いてブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜50%の酢酸エチル)により精製して、メチル7−(2−エトキシ−2−オキソアセチル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキシレートを得た。1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.26 - 4.18 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H),
2.44 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
エタノール(2mL)中の7−(2−エトキシ−2−オキソアセチル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキシレート(193mg、0.69mmol)の0℃の冷却溶液に、4Mの水酸化ナトリウム水溶液(0.2mL、0.8mmol)を添加した。この反応混合物を、0℃で5分間撹拌し、希塩酸水溶液の添加により中和した。水性相を酢酸エチルに3回抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体の2分の1を、N−メチル−2−ピロリドン(2mL)に溶解し、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(160mg、0.42mmol)、R−トリフルオロイソプロピルアミン(0.04mL、0.4mmol)、およびN−エチルジイソプロピルアミン(0.17mL、0.98mmol)で処理し、周囲温度で15分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、5%の塩化リチウム水溶液、5%の重炭酸ナトリウム水溶液、およびブラインで順次洗浄した。次に、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜20%の酢酸エチル)により精製して、メチル(R)−6−メチル−7−(2−オキソ−2−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)アセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.06 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.74 - 4.59 (m, 1H), 4.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.26 (dt, J = 16.6, 7.9 Hz, 1H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.46 (qd, J = 7.8, 7.3, 3.0 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 3H)
エタノール(2mL)中のメチル(R)−6−メチル−7−(2−オキソ−2−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)アセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキシレート(58mg、0.17mmol)の溶液を、4Mの水酸化ナトリウム水溶液(0.4mL、1.6mmol)で処理し、60℃まで2時間加熱し、次に希塩酸水溶液の添加により中和した。水性相を酢酸エチルに3回抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体を、N−メチル−2−ピロリドン(1mL)に溶解し、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(88mg、0.23mmol)、4−フルオロ−3−クロロアニリン(67mg、0.46mmol)、およびN−エチルジイソプロピルアミン(0.08mL、0.43mmol)で処理し、80℃で2時間撹拌した。粗製の反応混合物を、シリンジを通過させて濾過し、分取hplc(水中の10〜100%のアセトニトリル、0.1%のTFAバッファ)により精製して、(R)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−7−(2−オキソ−2−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)アセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(2)を得た。
エチル2−オキソペンタ−3−イノエートの合成:
トルエン(1L)中のグリオキシル酸エチル(200g、1.96mol、1.0当量)の溶液に、プロピニルマグネシウムブロミド(テトラヒドロフラン中0.5M、4.28L、2.14mol、1.1当量)の溶液を、−40℃で滴下添加した。この反応混合物を−40℃で1.5時間撹拌し、0℃まで1時間にわたりゆっくりと加温した。反応物をTLCによりモニタリングし、飽和塩化アンモニウム水溶液(1L)の添加によりクエンチした。水性層を酢酸エチル(1L×2回)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカによるフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン)で精製して、エチル2−ヒドロキシペンタ−3−イノエートを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.77 (q, J = 2.4 Hz, 1H), 4.35-4.24 (m, 2H), 1.85 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
ステップ2
ジクロロメタン(250mL)中のエチル2−ヒドロキシペンタ−3−イノエート(90.0g、634mmol、1.0当量)の溶液に、二酸化マンガン(220g、2.53mol、4.0当量)を添加し、周囲温度で5時間撹拌した。この反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、減圧下で濃縮した(生成物の揮発性に起因する材料の損失を回避するよう注意する)。残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン)で精製して、エチル2−オキソペンタ−3−イノエートを得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
(実施例3)
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(3)
1−アミノ−3,3−ジフルオロ−N−メチルシクロブタン−1−カルボキサミド塩酸塩の合成。
メタノール(8mL)中の1−アミノ−3,3−ジフルオロシクロブタン−1−カルボン酸(990mg、6.55mmol)の0℃の溶液に、1Mの水酸化ナトリウム水溶液(7mL、7mmol)、続いて二炭酸ジ−tert−ブチル(1.8g、8.2g)を添加した。この反応混合物を周囲温度まで加温し、14時間撹拌し、希塩酸水溶液で酸性化し、ジエチルエーテルに抽出した。エーテル相を、1:1の水:ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3,3−ジフルオロシクロブタン−1−カルボン酸を得て、これは更に精製することなく先に進めた。
N,N−ジメチルホルムアミド(24mL)中の1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3,3−ジフルオロシクロブタン−1−カルボン酸(1.65g、6.6mmol)、メタンアミン塩酸塩(2.28g、33.8mmol)、およびトリエチルアミン(7.4mL、53mmol)の0℃の溶液に、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(3.75g、9.86mmol)を添加した。この反応物を周囲温度まで加温し、20時間撹拌して、この時点で反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、5%の塩化リチウム水溶液、およびブラインで洗浄した。次に、エーテル相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、tert−ブチル(3,3−ジフルオロ−1−(メチルカルバモイル)シクロブチル)カルバメートを得て、これは更に精製することなく先に進めた。
tert−ブチル(3,3−ジフルオロ−1−(メチルカルバモイル)シクロブチル)カルバメート(1.3g、4.92mmol)を、ジオキサン中の4Mの塩化水素溶液(20mL、80mmol)に溶解し、90℃で90分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、トルエンと2回共沸させ、得られた物質を高真空下で乾燥させ、1−アミノ−3,3−ジフルオロ−N−メチルシクロブタン−1−カルボキサミド塩酸塩を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 3H), 8.44 (s, 1H), 3.27 (dd, J = 13.3,
7.5 Hz, 2H), 3.05 (q, J = 14.3 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 4.5 Hz, 3H)。
(実施例4)
(1aS,6aS)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−(2−((3,3−ジフルオロ−1(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキサミド(4)
(実施例5)
(1aR,6aR)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキサミド(5)
ジクロロメタン(7mL)中の(1R,3R,5R)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(500mg、2.20mmol)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(592mg、4.85mmol)、およびN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(918mg、4.45mmol)の懸濁液を、ベンジルアルコール(0.27mL、2.61mmol)を添加しながら周囲温度で撹拌した。得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテル(30mL)で希釈し、固体を濾別する前に、周囲温度で30分間撹拌した。濾液を濃縮した後、残渣を再びジエチルエーテルに溶解し、不溶性固体を濾別した(4回繰り返した)。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の0〜25%の酢酸エチルで溶離して精製して、3−ベンジル2−(tert−ブチル)(1R,3R,5R)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.34 (m, 5H), 5.25 - 5.03 (m, 2H), 4.68 (dd, J = 11.6, 3.0 Hz, 0.4H), 4.55 (dd, J = 11.5, 3.3 Hz, 0.6H), 3.55 (td, J = 6.3, 2.5 Hz, 0.6H), 3.46 (td, J = 6.3
, 2.4 Hz, 0.4H), 2.70 - 2.42 (m, 1H), 2.05 (q, J = 2.8, 2.0 Hz, 0.6H), 2.01 (t, J = 3.6 Hz, 0.4H), 1.45 - 1.55 (m, 1H), 1.49 (s, 3.6H), 1.34 (s, 5.4H), 0.90 (td, J = 5.5, 5.1, 2.4 Hz, 0.6H), 0.87
- 0.80 (m, 0.4H), 0.77 - 0.69 (m, 0.6H), 0.65 (q, J = 6.7 Hz, 0.4H): LCMS−ESI+(m/z):[M−C4H8+H]+ C14H16NO
4の計算値:262.11;実測値:261.81。
ジクロロメタン(2mL)中の3−ベンジル2−(tert−ブチル)(1R,3R,5R)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボキシレート(564mg、1.78mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加しながら周囲温度で撹拌した。1時間後、この溶液を濃縮し、真空中で1時間乾燥する前に、残渣をトルエン(×1回)と共蒸発させ、粗製のベンジル(1R,3R,5R)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩を得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C13H16NO2の計算値:218.12;実測値:218.05。
δ 7.44 - 7.28 (m, 5H), 5.34 - 5.28 (m, 0.5H), 5.20 - 5.09 (m, 2H), 4.91 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 0.5H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.91
(s, 1.5H), 3.69 (s, 1.5H), 2.77 - 2.65 (m, 0.5H), 2.65 - 2.53 (m,
0.5H), 2.34 (dd, J = 13.6, 2.6 Hz, 0.5H), 2.09 (dd, J = 13.7, 3.3 Hz, 0.5H), 1.72 (dq, J = 8.9, 6.0 Hz, 0.5H), 1.61 (dq, J = 8.7,
5.7 Hz, 0.5H), 1.01 (ddd, J = 6.4, 5.2, 2.6 Hz, 0.5H), 0.92 - 0.78 (m, 1H), 0.66 - 0.56 (m, 0.5H)。 LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C16H18NO5の計算値:304.12;実測値:304.01および304.03。
エタノール(7mL)中のベンジル(1R,5R)−2−(2−メトキシ−2−オキソアセチル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート(504mg、1.66mmol)および20%の水酸化パラジウム炭素(51mg)の混合物を、水素雰囲気下において室温で45分間撹拌した。この反応混合物を濾過し、固体をエタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、トルエンと2回共蒸発させ、真空中で乾燥させて、粗製の(1R,5R)−2−(2−メトキシ−2−オキソアセチル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸を得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C9H12NO5の計算値:214.07;実測値:213.96。
周囲温度で1時間撹拌した。該溶液を濃縮し、残渣をトルエン(10mL)と共蒸発させた。得られた残渣を、真空中で30分間乾燥させ、粗製のメチル2−((1R,5R)−3−(クロロカルボニル)−2l4−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−イル)−2−オキソアセテートを得た。
3H), 3.23 (dd, J = 18.4, 6.8 Hz, 1H), 3.12 - 2.99 (m, 1H), 2.56
(s, 3H), 2.14 - 1.99 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13 (dt, J = 8.7, 6.1 Hz, 1H), 0.35 (ddd, J = 6.5, 5.1, 2.1 Hz, 1H):
LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C15H18NO5の計算値:292.12;実測値:291.97。
メチル(1aR,6aR)−5−(2−エトキシ−2−オキソアセチル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキシレート(322mg、1.11mmol)の溶液を、THF(3mL)、MeOH(3mL)および水(3mL)中で撹拌し、1NのLiOH(2.2mL)を添加した。周囲温度で1時間後、この反応混合物を水で希釈し、エーテル(×1回)で洗浄した。水性画分を1NのHClで酸性化し、生成物を酢酸エチル(×2回)で抽出した。合わせた抽出物を、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、2−((1aR,6aR)−3−(メトキシカルボニル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−5−イル)−2−オキソ酢酸を得た。
1H), 6.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.45 (tt, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H),
3.89 (s, 3H), 3.55 - 3.29 (m, 3H), 3.26 - 3.10 (m, 1H), 3.00 -
2.83 (m, 2H), 2.82 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.11 - 1.99
(m, 1H), 1.11 (dt, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 0.30 (ddd, J = 6.1, 5.0, 2.1 Hz, 1H): LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C19H22F2N3O5の計算値:410.15;実測値:410.01。
THF(2mL)、MeOH(2mL)および水(3mL)中のメチル(1aR,6aR)−5−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキシレート(212mg、0.52mmol)の溶液に、1NのLiOH(1.6mL)を室温で添加した。得られた混合物を60℃浴で8時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、1NのHClで酸性化した後、生成物を酢酸エチル(×6回)で抽出した。合わせた抽出物を、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮し、乾燥させて、粗製の(1aR,6aR)−5−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボン酸を得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C18H20F2N3O5の計算値:396.14;実測値:396.01。
2−メチルテトラヒドロフラン(5mL)中の上述の粗製の3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル(1aR,6aR)−5−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキシレートおよび3−クロロ−4−フルオロアニリン(233mg、1.60mmol)の溶液を、2,6−ルチジン(0.24mL、2.06mmol)を添加しながら周囲温度で撹拌した。得られた混合物を50℃浴で20時間、続いて75℃で70時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の0〜100%の酢酸エチルで溶離して精製して、(1aR,6aR)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキサミド(5)および不純な3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3
−イル(1aR,6aR)−5−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキシレートを得た。
(実施例6)
7−(2−((1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(6)
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中のメチル3−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(1000.0mg、7.186mmol)を、ヘキサメチルジシラザンカリウム(テトラヒドロフラン中の1M、22mL、22mmol)を用いて、−10℃で20分間処理した。この反応混合物を、−10℃においてN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1,3−ジブロモプロパン(14.51g、71.86mmol)の溶液中に移した。この反応混合物を、同じ温度で90分間撹拌した。この溶液に、ブライン(30mL)を添加し、この混合物を酢酸エチル(30mL×3回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し
、残渣をシリカ(slica)ゲルカラムクロマトグラフィー(0〜7%の酢酸エチル/ヘキ
サン)で精製して、メチル1−(3−ブロモプロピル)−3−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレートを得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C10H15BrNO2の計算値:259.0;実測値:259.1
トルエン(364mL)中のメチル1−(3−ブロモプロピル)−3−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(1450mg、5.574mmol)を、水素化トリ-n-ブチルすず(3233.6mg、11.15mmol)を用いて、1,1’−(ジア
ゼン−1,2−ジイル)ビス(シクロヘキサン−1−カルボニトリル)(408.6mg、1.672mmol、0.3当量)の存在下において120℃で2時間処理した。トルエンを減圧下で除去した。残渣に、8%のフッ化カリウム水溶液(100mL)およびジエチルエーテル(100mL)を添加し、周囲温度で10時間撹拌した。濾過して無色の沈殿物を除去した後、この混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜7%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、メチル6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキシレートを得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C10H14NO2の計算値:180.1;実測値:180.1。
テトラヒドロフラン(6mL)中のメチル6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキシレート(165.0mg、0.921mmol)および3−クロロ−4−フルオロアニリン(268.0mg、1.841mmol)を、ヘキサメチルジシラザンリチウム(テトラヒドロフラン中の1M、2.76mL、2.76mmol)を用いて、周囲温度で30分間処理した。この反応混合物に水(30mL)を添加し、この混合物を酢酸エチル(30mL×3回)で抽出した。有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下で除去し、粗製の混合物を酢酸エチルおよびヘキサンから繰り返し再結晶化して、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミドを得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C15H15ClFN2Oの計算値:293.1;実測値:293.1。
1,2−ジクロロエタン(10mL)中のN−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(189.6mg、0.648mmol)および2−クロロ−2−オキソ酢酸メチル(238.0mg、1.943mmol)を、塩化アルミニウム(431.8mg、3.238mmol)で処理し、周囲温度で16時間撹拌した。セライト(3g)、水(0.5mL)およびテトラヒドロフラン(15mL)を添加し、この混合物を周囲温度で30分間撹拌した。この混合物を、セライト(3g)を通して酢酸エチル(80mL)を使用して濾過した。溶媒を除去して、粗製のメチル2−(5−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−7−イル)−2−オキソアセテートを得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C18H17ClFN2O4の計算値:379.1;実測値:379.1。
メチル2−(5−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−7−イル)−2−オキソアセテート(245.5mg、0.648mmol)を、テトラヒドロフラン(3mL)およびメタノール(
6mL)中の2N−水酸化リチウム水溶液(3mL)で処理し、周囲温度で1時間撹拌した。この反応混合物を、1N−塩酸水溶液(7mL)で0℃において酸性化した。この混合物を酢酸エチル(30mL×3回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去し、粗製の2−(5−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−7−イル)−2−オキソ酢酸を得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C17H15ClFN2O4の計算値:365.1;実測値:365.1。
2−(5−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−7−イル)−2−オキソ酢酸(100.0mg、0.274mmol)を、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU、312.7mg、0.822mmol)を用いて、1,2−ジクロロエタン(2mL)中のN,N−ジイソプロピルエチルアミン(212.6mg、1.645mmol)の存在下で処理し、周囲温度で10分間撹拌した。この混合物を、1,2−ジクロロエタン(2mL)中の1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロパン−1−アミン二塩酸(108.1mg、0.548mmol、2当量)が入れてある別のフラスコに移した。この反応混合物を周囲温度で30分間撹拌した。この混合物に、水(30mL)を添加し、この混合物を酢酸エチル(30mL×3回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、有機溶媒を減圧下で除去して粗製の混合物を得て、これを分取HPLC(Phenomenex Luna C18カラム、0.1%のTFAを伴う水中の5%〜100%勾配のアセトニトリル)により精製して、7−(2−((1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(6)を得た。
1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロパン−1−アミン二塩酸の合成:
tert−ブチル(1−エチニルシクロプロピル)カルバメート(200.0mg、1.104mmol)を、アジドトリメチルシラン(508.6mg、4.414mmol、4当量)を用いて、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)およびメタノール(1mL)中のヨウ化銅(21.0mg、0.11mmol)の存在下で処理し、110℃で2時間撹拌した。冷却後、分取HPLC(Phenomenex Luna C18カラム、0.1%のTFAを伴う水中の5%〜100%勾配のアセトニトリル)による精製によって、tert−ブチル(1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)カルバメートを得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C10H17N4O2の計算値:225.1;実測値:225.1。
tert−ブチル(1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)カルバメート(243.2mg、1.084mmol)を、メタノール(2mL)中の塩化水素(1,4−ジオキサン中の4N、4mL)で処理し、110℃で1時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去して、1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロパン−1−アミン二塩酸を得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C5H9N4の計算値:125.1;実測値:125.1
(実施例7)
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−7−(2−オキソ−2−((3−(トリフルオロメチル)オキセタン−3−イル)アミノ)アセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(7)
(実施例8)
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(((3−メチル−1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)アミノ)メチル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(8)
アセトニトリル(6mL)中の1−アミノ−3,3−ジフルオロシクロブタン−1−カルボン酸(300.0mg、1.99mmol)およびベンジル(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボネート(593.7mg、2.38mmol、1.2当量)の懸濁液に、室温で、ジイソプロピルエチルアミン(796.8mg、5.96mmol、3当量)を添加し、この溶液を同じ温度で1時間撹拌した。この反応混合物を、飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)でクエンチし、全体を酢酸エチル(30mL×3回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去して、粗製の1−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3,3−ジフルオロシクロブタン−1−カルボン酸(580mg)を得た。これは、更に精製することなく次のステップで使用した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C13H13F2NNaO4の計算値:308.1;実測値:308.0。
1−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3,3−ジフルオロシクロブタン−1−カルボン酸(566.2mg、1.985mmol)および3−アミノ−3−メチルチエタン1,1−ジオキシド(268.3mg、1.985mmol、1当量)を、2
−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(2.80g、11.91mmol、6当量)を用いて、ジクロロエタン中のN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.54g、11.91mmol、6当量)の存在下において周囲温度で90分間処理した。この溶液に、ブライン(30mL)を添加し、全体を酢酸エチル(30mL×3回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し、残渣を分取逆相高速液体クロマトグラフィー(Phenomenex Luna C18カラム、0.1%のTFAを伴う水中の5%〜100%勾配のアセトニトリル)により精製して、ベンジル(3,3−ジフルオロ−1−((3−メチル−1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)カルバモイル)シクロブチル)カルバメート(356.4mg)を得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C17H21F2N2O5Sの計算値:403.1;実測値:403.1。
ベンジル(3,3−ジフルオロ−1−((3−メチル−1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)カルバモイル)シクロブチル)カルバメート(218.8mg、0.54mmol)を、メタノール(10mL)中の10%のパラジウム炭素(210.0mg)を用いて、水素雰囲気下(1気圧)において周囲温度で90分間処理した。この混合物を、セライト(3g)を通してメタノール(70mL)を使用して濾過した。減圧下における濾液からの溶媒の除去により、1−アミノ−3,3−ジフルオロ−N−(3−メチル−1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)シクロブタン−1−カルボキサミドを得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C9H15F2N2O3Sの計算値:269.1;実測値:269.0。
1−アミノ−3,3−ジフルオロ−N−(3−メチル−1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)シクロブタン−1−カルボキサミド(30.0mg、0.112mmol)を、水素化ジイソプロピルアルミニウム(diisopropylalminum hydride)(テトラヒドロ
フラン中の1M、0.6mL、0.60mmol)を用いて、周囲温度で15分間処理した。この反応混合物に、セライト(3g)、水(0.5mL)およびEtOAc(70mL)を添加し、周囲温度で30分間撹拌した。この混合物を、セライト(3g)を通してEtOAc(30mL)を使用して濾過した。溶媒の除去により、粗製の3−(((1−アミノ−3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル)アミノ)−3−メチルチエタン1,1−ジオキシド(20.9mg)を得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+
C9H17F2N2O2Sの計算値:255.1;実測値:255.1。
2−(5−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−7−イル)−2−オキソ酢酸(15.0mg、0.041mmol)を、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU、93.8mg、0.247mmol、6当量)を用いて、1,2−ジクロロエタン(2mL)中のジイソプロピルエチルアミン(31.9mg、0.247mmol、6当量)の存在下において周囲温度で20分間処理した。この混合物を、3−(((1−アミノ−3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル)アミノ)−3−メチルチエタン1,1−ジオキシド(20.9mg、0.082mmol、2当量)が入れてある別のフラスコに移した。この反応混合物を周囲温度で30分間撹拌した。この混合物に、水(30mL)を添加し、全体を酢酸エチル(30mL×3回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、有機溶媒を減圧下で除去して、粗製の混合物を得た。該粗製の混合物を、分取逆相高速液体クロマトグラフィー(Ph
enomenex Luna C18カラム、0.1%のTFAを伴う水中の5%〜100%勾配のアセトニトリル)により精製して、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(((3−メチル−1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)アミノ)メチル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(8)を得た。
(実施例9)
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−((3,3−ジフルオロ−1−((3−メチル−1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)カルバモイル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
(実施例10)
7−(2−((1−((2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)メチル)−3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(10)
3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(10)を、実施例8と同様の手法で、ステップ2において3−アミノ−3−メチルチエタン1,1−ジオキシドの代わりに2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタンを使用して合成した。
(実施例11)
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプタン−1−カルボニル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(11)
(実施例12)
7−(2−((1−(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(12)
(実施例13)
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−((1−(2,2−ジオキシド−2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボニル)−3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−
1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(13)
(実施例14)
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(3−フルオロアゼチジン−1−カルボニル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(14)
(実施例15)
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−3,3,6−トリメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(15)
(実施例16)
(R)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−2−ヒドロキシ−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(16)
(実施例17)
(R)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3,3,6−トリメチル−7−(2−オキソ−2−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)アセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(17)
(実施例18)
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−3,6−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(ラセミ体)(18)
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−3,6−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)(22)
(実施例23)
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−3,6−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)(23)
液体クロマトグラフィー(OD−Hカラム、4.6×100mm、3.0ml/分、二酸化炭素中の30%のイソプロパノール)を介して、ラセミ体物質から精製した。第1の溶離化合物(0.85分)は化合物(22)の構造に帰属され、第2の溶離化合物(1.29分)は化合物(23)の構造に帰属された。
(実施例19)
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−7−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−3,6−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(19)
(実施例20)
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3,6−ジメチル−7−(2−オキソ−2−(((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)アセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(ジアステレオマーの混合物)(20)
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3,6−ジメチル−7−(2−オキソ−2−(((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)アセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(単一のジアステレオマー)(24)
(実施例25)
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3,6−ジメチル−7−(2−オキソ−2−(((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)アセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(単一のジアステレオマー)
(25)
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3,6−ジメチル−7−(2−オキソ−2−(((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)アセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミドのジアステレオマー混合物(20)を、実施例5と同様の手法で、ベンジル(1R,3S,5R)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレートの代わりにベンジル(2S)−5−メチルピロリジン−2−カルボキシレートを使用し、且つ1−アミノ−3,3−ジフルオロ−N−メチルシクロブタン−1−カルボキサミド塩酸塩の代わりにR−トリフルオロイソプロピルアミンを使用して合成した。単一の立体異性体を、キラル超臨界液体クロマトグラフィー(IDカラム、4.6×150mm、3.0ml/分、二酸化炭素中の30%のイソプロパノール)を介してジアステレオマーの混合物から精製した。第1のピーク 1.06分:24、第2のピーク 1.79分:25。
(実施例21)
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−7−(2−((3−メチル−1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)アミノ)−2−オキソアセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(21)
(実施例26)
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−((3,3−ジフルオロ−1−((3−メチル−1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)カルバモイル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(26)
テトラヒドロフラン(6mL)中のメチル6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキシレート(52.1mg、0.291mmol)および3,4,5−トリフルオロアニリン(85.5mg、0.581mmol、2当量)を、ヘキサメチルジシラザンリチウム(テトラヒドロフラン中の1M、0.87mL、0.87mmol、3当量)を用いて周囲温度で30分間処理した。この反応混合物に水(30mL)を添加し、この混合物を酢酸エチル(30mL×3回)で抽出した。有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下で除去し、粗製の混合物を分取逆相高速液体クロマトグラフィー(Phenomenex Luna C18カラム、0.1%のTFAを伴う水中の5%〜100%勾配のアセトニトリル)により精製して、6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミドを得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C15H14F3N2Oの計算値:295.1;実測値:295.1。
6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(54.6mg、0.186mmol)を、2−クロロ
−2−オキソ酢酸メチル(68.2mg、0.557mmol)を用いて、1,2−ジクロロエタン(2mL)中の塩化アルミニウム(123.7mg、0.928mmol)の存在下において周囲温度で3.5時間処理した。この反応混合物に、セライト(3g)、水(0.5mL)、テトラヒドロフラン(15mL)およびEtOAc(80mL)を添加し、周囲温度で30分間撹拌した。この混合物を、セライト(3g)を通して酢酸エチル(30mL×2回)を使用して濾過した。溶媒を除去し、続いて分取逆相高速液体クロマトグラフィー(Phenomenex Luna C18カラム、0.1%のTFAを伴う水中の5%〜100%勾配のアセトニトリル)により精製して、メチル2−(6−メチル−5−((3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−7−イル)−2−オキソアセテートを得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C18H16F3N2O4の計算値:381.1;実測値:381.1。
メチル2−(6−メチル−5−((3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−7−イル)−2−オキソアセテート(26.6mg、0.070mmol)を、メタノール(2mL)およびテトラヒドロフラン(1mL)中の2N−水酸化リチウム水溶液(1mL)を用いて周囲温度で30分間処理した。この混合物を、氷−水浴冷却下において1N−塩酸(4mL)で酸性化した。この混合物を酢酸エチル(30mL×2回)で抽出し、合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し、粗製の2−(6−メチル−5−((3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−7−イル)−2−オキソ酢酸を得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C17H14F3N2O4の計算値:367.1;実測値:367.1。
1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロパン−1−アミン二塩酸(20.5mg、0.165mmol、2当量)および2−(6−メチル−5−((3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−7−イル)−2−オキソ酢酸(30.2mg、0.082mmol)を、2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(94.1mg、0.247mmol)を用いて、1,2−ジクロロエタン(2mL)中のN,N−ジイソプロピルエチルアミン(63.9mg、0.495mmol)の存在下で処理し、周囲温度で16時間撹拌した。この溶液に、ブライン(30mL)を添加し、この混合物を酢酸エチル(30mL×3回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し、残渣を分取逆相高速液体クロマトグラフィーに(Phenomenex Luna C18カラム、0.1%のTFAを伴う水中の5%〜100%勾配のアセトニトリル)により精製して、7−(2−((1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(26)を得た。
(実施例27)
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボニル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(27)
(実施例28)
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボニル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(28)
(実施例29)
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(29)
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(テトラヒドロフラン中の1.0M、2.39mL、2.4mmol)を、テトラヒドロフラン(5.0mL)中の2−(5−(メトキシカルボニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−7−イル)−2−オキソ酢酸(150mg、0.597mmol)および3−クロロ−4−フルオロアニリン(400mg、2.39mmol)の撹拌した混合物に、0℃で、シリンジを介して2分間にわたり添加した。10分後、この反応混合物を周囲温度まで加温した。19時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)およびジエチルエーテル(125mL)を順次添加した。有機層を、塩化水素水溶液(0.5M、100mL×2回)およびブライン(50mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、2−(5−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−7−イル)−2−オキソ酢酸を得た。
1−((ジメチルアミノ)(ジメチルイミニオ)メチル)−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(V)(391mg、1.03mmol)を固体として、N,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)中の2−(5−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−7−イル)−2−オキソ酢酸(150mg、0.411mmol)、3,3−ジフルオロ−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロブタン−1−アミニウムクロリド(95.3mg、0.452mmol)、および4−メチルモルホリン(226μL、2.06mmol)の撹拌した混合物に、周囲温度で添加した。17時間後、ピペリジン(500μL)を添加した。30分後、この反応混合物を逆相分取HPLC(水中の10〜100%のアセトニトリル、0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製して、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(29)を得た。
3,3−ジフルオロ−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロブタン−1−アミニウムクロリドの合成
ベンジル(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボネート(696mg、2.79mmol)を固体として、ジクロロメタン(20mL)中の3,3−ジフルオロ−1−(ヒドロキシメチル)シクロブタン−1−アミニウムクロリド(485mg、2.79mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(1.22mL、6.99mmol)の撹拌した混合物に、周囲温度で添加した。19時間後、水(5mL)およびジエチルエーテル(100mL)を順次添加した。有機層を、塩化水素水溶液(70mL×2回)および水(70mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(20mL)に溶解し、得られた溶液を周囲温度で撹拌した。デス−マーチンペルヨージナン(1.78g、4.19mmol)を固体として添加した。4時間後、チオ硫酸ナトリウム水溶液(1.0M、25mL)およびジエチルエーテル(100mL)を順次添加した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL×2回)および水(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール(20mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.16g、8.38mmol)を固体として添加し、得られた不均一混合物を0℃で撹拌した。ジメチル(1−ジアゾ−2−オキソプロピル)ホスホネート(629μL、4.19mmol)を、シリンジを介して添加した。5分後、この反応混合物を周囲温度まで加温した。15時間後、該反応混合物を、セライトを通して濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル(80mL)で抽出した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル(100mL)に溶解した。有機層を、水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜10%の酢酸エチル)により精製して、ベンジル(1−エチニル−3,3−ジフルオロシクロブチル)カルバメートを得た。
アジドトリメチルシラン(344μL、2.59mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3.5mL)およびメタノール(0.4mL)中のベンジル(1−エチニル−3,3−ジフルオロシクロブチル)カルバメート(491mg、1.85mmol)およびヨウ化銅(I)(17.6mg、92.5μmol)の撹拌した混合物に、周囲温度で
シリンジを介して添加し、得られた混合物を100℃まで加熱した。6時間後、この反応混合物を周囲温度まで冷却し、ジエチルエーテル(130mL)を添加した。有機層を、ブラインおよび水の混合物(1:1 v:v、100mL)、ならびに水(100mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜40%の酢酸エチル)により精製して、ベンジル(3,3−ジフルオロ−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロブチル)カルバメートを得た。
エタノール(10mL)中のベンジル(3,3−ジフルオロ−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロブチル)カルバメート(307mg、0.995mmol)およびパラジウム活性炭(10%wt/wt、248mg、23.3μmol)の不均一混合物を、周囲温度で1気圧の水素ガス下におき、激しく撹拌した。1.5時間後、この反応混合物を、セライトを通して濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル(80mL)で抽出した。塩化水素溶液(1,4−ジオキサン中の4M、0.5mL)を、シリンジを介して濾液に添加し、得られた混合物を1分間激しく回転させ、次に減圧下で濃縮して、3,3−ジフルオロ−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロブタン−1−アミニウムクロリドを得た。
(実施例30)
(1aR,6aR)−N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−5−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキサミド(30)
(実施例31)
7−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(31)
(実施例32)
7−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(32)
(実施例33)
(1aS,6bR)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−5−メチル−1,1a,2,6b−テトラヒドロシクロプロパ[a]ピロリジン−4−カルボキサミド(33)
ベンジルアルコール(4.2g、39mmol)に、塩化チオニル(2.0g、17.3mmol)を0℃で添加した。次に、この混合物に、(1S,2R,5R)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸(0.5g、3.9mmol)を添加した。この反応物を周囲温度に到達させ12時間撹拌した。次に、該反応物を、飽和塩化アンモニウムおよびエチルエーテルで分配した。次に水性相を取り塩基性化し、酢酸エチルで抽出して、次に有機相を硫酸マグネシウムで脱水して、ベンジル(1S,2R,5R)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボキシレートを得た。この物質は、更に精製することなく先に進めた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+:218.05。
ジクロロメタン(20mL)中のベンジル(1S,2R,5R)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボキシレート(0.4g、1.84mmol)およびN−エチルジイソプロピルアミン(0.9mL、5.5mmol)の溶液を、クロロオキソ酢酸メチル(0.25mL、2.7mmol)を滴下添加しながら0℃で撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで加温し、1時間撹拌して、この時点で該反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムの冷却水溶液に注ぎ入れることによりクエンチした。水性相をジクロロメタンで3回抽出した後、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で溶媒除去して、ベンジル(1S,2R,5R)−3−(2−メトキシ−2−オキソアセチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボキシレートを得て、これは精製することなく先に進めた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+:303.99。
エタノール(20mL)中のベンジル(1S,2R,5R)−3−(2−メトキシ−2−オキソアセチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボキシレート(0.44g、1.5mmol)および10wt%のパラジウム炭素(約50%の水、0
.15g、0.7mmol)の懸濁液を、1気圧の水素下で2時間撹拌した。反応が完了してから、粗製の混合物を、セライトを通して濾過し、エタノールですすぎ、減圧下で濃縮して、(1S,2R,5R)−3−(2−メトキシ−2−オキソアセチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸を得て、これは更に精製することなく先に進めた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+:213.93。
トルエン(10mL)中の、塩化オキサリル(0.3mL、3.6mmol)およびトルエン中の1%のDMF(0.5mL)の溶液に、ジクロロメタン(4mL)中の粗製の(1S,2R,5R)−3−(2−メトキシ−2−オキソアセチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸(0.7mmol)を滴下添加した。得られた溶液を周囲温度で1時間撹拌した。該溶液を濃縮し、残渣をトルエン(10mL)と共蒸発させた。得られた残渣を、真空中で30分間乾燥させ、粗製のメチル2−((1S,2R,5R)−2−(クロロカルボニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2−オキソアセテートを得た。
メチル(1aS,6bR)−6−(2−エトキシ−2−オキソアセチル)−5−メチル−1,1a,2,6b−テトラヒドロシクロプロパ[a]ピロリジン−4−カルボキシレート(0.1g、0.4mmol)を、MeOH(5mL)に溶解し、これを0℃まで冷却し、1NのNaOH(0.5mL)を添加して、完了するまでこの反応物を30分間撹拌し、反応物を濃縮し、トルエンと共に2回蒸発させて、2−((1aS,6bR)−4−(メトキシカルボニル)−5−メチル−1,1a,2,6b−テトラヒドロシクロプロパ[a]ピロリジン−6−イル)−2−オキソ酢酸を得て、これは更に精製することなく先に進めた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+:262.05。
DMF(3mL)中の2−((1aS,6bR)−4−(メトキシカルボニル)−5−メチル−1,1a,2,6b−テトラヒドロシクロプロパ[a]ピロリジン−6−イル)−2−オキソ酢酸(60mg、0.228mmol)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU、129mg、0.342mmol)および3,3−ジフルオロ−(1−メチルアミノカルボニル)−1−シクロブタンアミン塩酸塩(37mg、0.228mmol)の溶液を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.11mL、0.68mmol)を添加しながら周囲温度で撹拌した。室温で30分後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液(×2回)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(×2回)、およびブライン(×1回)で洗浄した。水性画分を酢酸エチル(×1回)で抽出した後、有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の0〜10
0%の酢酸エチルで溶離して精製して、メチル(1aS,6bR)−6−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−5−メチル−1,1a,2,6b−テトラヒドロシクロプロパ[a]ピロリジン−4−カルボキシレートを得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+:408.22。
THF(2mL)、MeOH(2mL)および水(3mL)中の(1aS,6bR)−6−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−5−メチル−1,1a,2,6b−テトラヒドロシクロプロパ[a]ピロリジン−4−カルボキシレート(102mg、0.25mmol)の溶液に、1NのLiOH(1.6mL)を室温で添加した。得られた混合物を60℃浴で8時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、1NのHClで酸性化した後、生成物を酢酸エチル(×6回)で抽出した。合わせた抽出物を、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮し、乾燥させて、粗製の(1aS,6bR)−6−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−5−メチル−1,1a,2,6b−テトラヒドロシクロプロパ[a]ピロリジン−4−カルボン酸を得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+:394.25。
DMF(3mL)中の(1aS,6bR)−6−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−5−メチル−1,1a,2,6b−テトラヒドロシクロプロパ[a]ピロリジン−4−カルボン酸(99mg、0.25mmol)、3−クロロ−4−フルオロアニリン(35mg、0.25mmol)および1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU、141mg、0.38mmol)の溶液を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.13mL、0.75mmol)を添加しながら周囲温度で撹拌した。室温で1.25時間後、この反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液(×2回)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(×2回)、およびブライン(×1回)で洗浄した。水性画分を酢酸エチル(×1回)で抽出した後、有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで脱水した。この反応物に、2,6−ルチジン(0.1mL、1.0mmol)を添加し、これを濃縮して薄膜として、反応が完了するまで加熱し、これを水中の0〜100%のアセトニトリルの逆相HPLCを介して精製して、(1aS,6bR)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−5−メチル−1,1a,2,6b−テトラヒドロシクロプロパ[a]ピロリジン−4−カルボキサミド(33)を得た。
(実施例34)
(1aR,6bS)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−5−メチル−1,1a,2,6b−テトラヒドロシクロプロパ[a]ピロリジン−4−カルボキサミド(34)
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−7−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(35)。
(実施例36)
7−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(36)
(実施例37)
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−7−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(37)
(実施例38)
(1aR,6aR)−5−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−4−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキサミド(38)
(実施例39)
(1aR,6aR)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキサミド(39)。
テトラヒドロフラン(20mL)、メタノール(20mL)、および水(20mL)中のメチル(1aR,6aR)−5−(2−エトキシ−2−オキソアセチル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキシレート(2.500g、8.58mmol)の溶液に、1Mの水酸化リチウム(25.75mL)を添加した。得られた混合物を65℃で8時間撹拌した後、この溶液を濃縮して有機溶媒を除去し、残りの水溶液を水で希釈し、酸性化し、次に生成物を酢酸エチルで抽出
した。抽出物を硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し、(1aR,6aR)−5−(カルボキシカルボニル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボン酸を得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C12H12NO5の計算値:250.07;実測値:249.94。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の、(1aR,6aR)−5−(カルボキシカルボニル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボン酸(230mg、0.923mmol)、ベンジル(1−エチニル−3,3−ジフルオロシクロブチル)カルバメートから調製された1−エチニル−3,3−ジフルオロシクロブタン−1−アミニウムトリフルオロメタンスルホネート(291.4mg、1.099mmol)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(844.3mg、2.221mmol)の溶液を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.6mL、9.185mmol)を添加しながら0℃で撹拌した。1時間後、この反応混合物を、酢酸エチル(50mL)で希釈し、10%のクエン酸水溶液(×2回)、飽和重炭酸ナトリウム(×2回)、およびブライン(×1回)で洗浄した。水性画分を酢酸エチル(×1回)で抽出した後、有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の0〜90%の酢酸エチルで溶離して精製して、3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル(1aR,6aR)−5−(2−((1−エチニル−3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.76 (dd, J = 4.5, 1.4 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 4.48 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 19.3,
6.9 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 3.20 (h, J = 13.5, 12.9
Hz, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.53 (s, 1H), 2.14 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 1.17 (dt, J = 8.6, 6.1 Hz, 1H), 0.54 - 0.39 (m, 1H) ): LCMS
−ESI+(m/z):[M+H]+ C23H19F2N6O4の計算値:481.14;実測値:480.86。
ジクロロメタン(3mL)中の3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル(1aR,6aR)−5−(2−((1−エチニル−3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキシレート(46.2mg、0.096mmol)および3−クロロ−4−フルオロアニリン(50.3mg、0.346mmol)の溶液に、2,6−ルチジン(0.05mL、0.429mmol)を添加し、得られた混合物を濃縮して油状物とした。得られた油状物を、100℃浴で22時間加熱した。残渣をジクロロメタンに溶解し、不溶性物質を濾別した。濾液の濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中の0〜20%のメタノールで溶離して精製して、(1aR,6aR)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−(2−((1−エチニル−3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.26 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.53 (ddd, J = 9.0, 4.2, 2.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.30 (tt, J = 5.9, 1.9 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 18.7, 6.8 Hz, 1H), 3.25 -
3.05 (m, 5H), 2.79 (s, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1
.08 (dt, J = 8.6, 5.8 Hz, 1H), 0.32 - 0.19 (m, 1H): 19F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3) δ -88.61 (dp, J = 198.8, 11.1 Hz, 1F), -93.14 (dp, J = 198.9, 12.6 Hz, 1F), -123.80 (ddd, J = 8.9, 6.8, 4.3
Hz, 1F): LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C24H20ClF3
N3O3の計算値:490.11;実測値:490.17。
N,N−ジメチルホルムアミド/メタノール(9:1の混合物、2mL)中の(1aR,6aR)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−(2−((1−エチニル−3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキサミド(23.8mg、0.049mmol)の溶液を、アルゴンガスを30分間吹き込みながら0℃浴で撹拌した。この溶液に、アルゴン雰囲気下でヨウ化銅(2.00mg、0.0105mmol)を添加し、アルゴンガスを、得られた混合物を通して5分間更に吹き込んだ。アジドトリメチルシラン(15mg、0.130mmol)をこの混合物に添加した後、得られたバイアルを厳重に保持し、混合物を100℃浴で12時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、5%の塩化リチウム溶液(×2回)で洗浄した。水性画分を酢酸エチル(×1回)で抽出した後、有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中の0〜20%のメタノールで精製して、(1aR,6aR)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキサミド(39)を得た。
1−エチニル−3,3−ジフルオロシクロブタン−1−アミニウムクロリドの合成
ジクロロメタン(4mL)中のベンジル(1−エチニル−3,3−ジフルオロシクロブチル)カルバメート(291.4mg、1.099mmol)およびアニソール(0.36mL、3.312mmol)の溶液を、トリフルオロメタンスルホン酸(0.2mL、2.260mmol)を添加しながら0℃浴で撹拌した。2分後、この混合物を、室温で2.25時間撹拌した。この反応混合物を水(約40mL)で希釈し、エーテルおよびヘキサンの混合物(1:3、40mL×1回)で洗浄した。得られた水性画分を、回転蒸発器(rotorvap)を使用して濃縮して、粗製の1−エチニル−3,3−ジフルオロシクロブタン−1−アミニウムトリフルオロメタンスルホネートを得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C6H8F2Nの計算値:132.06;実測値:131.91。
(実施例40)
(1aR,6aR)−5−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−4−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキサミド(40)。
(実施例41)
(1aR,6aR)−N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−5−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキサミド(41)。
N,N−ジメチルホルムアミド(6mL)およびメタノール(0.6mL)中の(1aR,6aR)−5−(カルボキシカルボニル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボン酸(299.5mg、1.202mmol)の溶液を、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(1150.1mg、3.025mmol)、続いてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.5mL、8.612mmol)を添加しながら、0℃浴で撹拌した。2分後、この混合物を室温で撹拌した。30分後、この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、5%の塩化リチウム溶液(×2回)で洗浄した。水性画分を酢酸エチル(×1回)で抽出した後、有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の0〜100%の酢酸エチルで溶離して精製して、3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル(1aR,6aR)−5−(2−メトキシ−2−オキソアセチル)−4−メチル−1,1a,6,6a
−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキシレートを得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C18H16N5O5の計算値:382.12;実測値:381.82。
ジクロロメタン(2mL)中の3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル(1aR,6aR)−5−(2−メトキシ−2−オキソアセチル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキシレート(138.7mg、0.364mmol)および5−アミノ−2−フルオロベンゾニトリル(153.8mg、1.130mmol)の溶液に、2,6−ルチジン(0.17mL、1.460mmol)を添加し、得られた溶液を濃縮して油状物を得た。得られた油状物を、70℃浴で20時間加熱した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミドで摩砕し、濾過した後、濾液を逆相分取HPLC(水中の10〜100%のアセトニトリル、0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製して、メチル2−((1aR,6aR)−3−((3−シアノ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−5−イル)−2−オキソアセテートを得た。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.38 (s, 1H), 8.08 (dd,
J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 9.2, 4.8, 2.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 18.2, 6.8 Hz, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 1.11 (dt, J = 8.7, 6.0 Hz, 1H), 0.39 - 0.29 (m, 1H): 19F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3) δ -115.79 - -115.91 (m): LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C20H17FN3O4の計算値:382.12;実測値:382.14。
テトラヒドロフラン(5mL)、メタノール(2mL)および水(4mL)中のメチル2−((1aR,6aR)−3−((3−シアノ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−5−イル)−2−オキソアセテート(105.9mg、0.278mmol)の溶液を、1Nの水酸化リチウム(0.56mL)を添加しながら室温で撹拌した。室温で30分後、この反応混合物を濃縮して大部分の有機溶媒を除去し、水で希釈し、1NのHClで酸性化し、生成物を酢酸エチル(×3回)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去して、2−((1aR,6aR)−3−((3−シアノ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−5−イル)−2−オキソ酢酸を得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C19H15FN3O4の計算値:368.10;実測値:368.08。
N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の2−((1aR,6aR)−3−((3−シアノ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−5−イル)−2−オキソ酢酸(27.6mg、75.14umol)、3,3−ジフルオロ−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロブタン−1−アミン(14.8mg、84.98umol)、および1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(65.80mg、173.07mmol)の溶液を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL、574.11umol)を添加しながら室温で撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(×2回)、飽和重炭酸ナトリウム(×2回)、
およびブライン(×1回)で洗浄した。水性画分を酢酸エチル(×1回)で抽出した後、有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し、残渣を逆相分取HPLC(水中の10〜100%のアセトニトリル、0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製して、(1aR,6aR)−N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−5−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキサミド(41)を得た。
(実施例42)
(1aR,6aR)−5−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキサミド(42)
(実施例43)
7−(2−((1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(43)
(実施例44)
7−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(44)
トルエン:ジクロロメタンの3:1混合物(80mL)中の(2−メトキシ−2−オキソアセチル)−L−プロリン(8.75g、43.5mmol)の溶液に、0℃で塩化オキサリル(7.4mL、86mmol)、続いてN,N−ジメチルホルムアミド(0.1mL)を滴下添加した。この反応溶液を周囲温度まで加温して、2時間撹拌し、この時点で溶媒を減圧下で除去し、残渣をアセトニトリル(80mL)に再溶解した。この溶液に、2,6−ルチジン(15mL、129mmol)、続いてエチル2−オキソペンタ−3−イノエート(5.1mL、39mmol)を添加し、この反応混合物を終夜撹拌した。次に該反応混合物を、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液で次に塩化ナトリウムで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン中の0〜60%の酢酸エチ
ルで溶離して精製して、メチル7−(2−エトキシ−2−オキソアセチル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキシレートを得た。1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.29 (dd, J = 8.1, 6.6 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.04 - 2.92 (m, 2H), 2.59 (s, 3H),
2.52 - 2.46 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]+ C14H18NO5の計算値:280.12;実測値:280.03。
エタノール(60mL)中のメチル7−(2−エトキシ−2−オキソアセチル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキシレート(5.54g、19.8mmol)の0℃溶液に、4Nの水酸化ナトリウム水溶液(5mL、20mmol)を添加した。この反応溶液を0℃で5分間撹拌しておき、この時点でこの混合物を希塩酸水溶液の添加により酸性化した。この混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配し、水性相を酢酸エチルに3回抽出した。合わせた有機相を、塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、2−(5−(メトキシカルボニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−7−イル)−2−オキソ酢酸を得て、これは更に精製することなく先に進めた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 4.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.42 (p, J = 7.6 Hz, 2H). LCMS−ESI+(
m/z):[M+H]+ C12H14NO5の計算値:252.09;実測値:252.02。
テトラヒドロフラン(2.5mL)中の2−(5−(メトキシカルボニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−7−イル)−2−オキソ酢酸(210mg、0.84mmol)および3,4−ジフルオロアニリン(0.12mL、1.2mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン中のリチウムヘキサメチルジシラジドの1M溶液(2.5mL、2.5mmol)を添加した。この反応混合物を18時間撹拌し、次に塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチした。水性相をジエチルエーテルに3回抽出し、合わせた有機相を1Mの塩酸水溶液(2回)、次にブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、2−(5−((3,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−7−イル)−2−オキソ酢酸を得て、これは更に精製することなく先に進めた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C17H15F2N2O4の計算値:349.10;実測値:349.13。
ジメチルホルムアミド(2mL)中の2−(5−((3,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−7−イル)−2−オキソ酢酸(449mg、1.29mmol)、1−アミノ−3,3−ジフルオロ−N−メチルシクロブタン−1−カルボキサミド(233mg、1.42mmol)、およびN−メチルモルホリン(0.55mL、5mmol)の溶液に、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム−3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(0.81g、2.1mmol)を添加し、30分間撹拌した。次に、粗製の反応混合物を、シリンジを通過させて濾過し、逆相分取HPLC(水中の10〜100%のアセトニトリル、0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製して、7−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(44)を得た。
(実施例45)
(R)−7−(2−((1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−フルオロ−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジンカルボキサミド(45)
N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中の(2S,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸(15g、66mmol)および炭酸セシウム(32g、99mmol)の混合物を、臭化ベンジル(9.4mL、79mmol)を、シリンジを介して添加しながら室温で撹拌した。室温で終夜撹拌しておいた後、この反応混合物を水(約300mL)で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)を介して精製して、2−ベンジル1−(tert−ブチル)(2S,4R)−4−フルオロピロリジン−1,2−ジカルボキシレートを得た。
ジクロロメタン(35mL)中の2−ベンジル1−(tert−ブチル)(2S,4R)−4−フルオロピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(6.4g、20mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸(22mL)を添加しながら室温で撹拌した。LC/MS分析により、保護基の完全な除去が示されたときに、この混合物を減圧下で濃縮し、(2S,4R)−2−((ベンジルオキシ)カルボニル)−4−フルオロピロリジン−1−イウムトリフルオロアセテートを先に進めた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+
C12H15FNO2の計算値:224.1;実測値:224.0。
無水ジクロロメタン(100mL)中の(2S,4R)−2−((ベンジルオキシ)カルボニル)−4−フルオロピロリジン−1−イウムトリフルオロアセテート(推定20mmol)の溶液を、氷−水浴中でアルゴン雰囲気下において冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(17mL、99mmol)を、シリンジを介して添加し、続いてtert−ブチルオキサリルクロリド(3.79g、23mmol)を添加した。氷浴を取り除き、この混合物を室温に戻した。この反応混合物を水でクエンチした。水性相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、ベンジル(2S,4R)−1−(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソアセチル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボキシレートを得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+C18H23FNO5の計算値:352.2;実測値:351.8。
エタノール(100mL)中のベンジル(2S,4R)−4−フルオロ−1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソアセチル)ピロリジン−2−カルボキシレート(6.76g、19mmol)の溶液を、ドライアイスの小塊で処理し、気泡発生が止まるまで(溶媒を脱気するため)撹拌した。次に、この反応混合物を、10%のパラジウム炭素(およそ55%の水で湿らせた、0.55g、0.23mmol)で処理した。容器を1気圧の水素下で2時間撹拌した。この混合物を、セライト珪藻土のパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、(2S,4R)−1−(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソアセチル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸を得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C11H17FNO5の計算値:262.1;実測値:261.7。
トルエン(60mL)中の塩化オキサリル(5.6mL、66mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(トルエン中の5mLの1%(v/v)のN,N−ジメチルホルムアミド)の混合物に、ジクロロメタン(26mL+15mLのリンス液)中の(2S,4R)−1−(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソアセチル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸(13mmol)の溶液を、シリンジを介して60分間にわたり滴下添加した。得られた混合物を、室温で70分間撹拌し、このときに、メタノール中のアリコートのLC/MS分析は、メチルエステルの同時形成を伴う出発酸の消費を示した。この混合物を減圧下で濃縮し、推定上のtert−ブチル2−((2S,4R)−2−(クロロカルボニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソアセテートを先に進めた。
粗製のtert−ブチル2−((2S,4R)−2−(クロロカルボニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソアセテート(推定13mmol)を、アセトニトリル(50mL)に溶解し、2,6−ジ−tert−ブチルピリジン(4.4mL、20mmol)で処理し、次にエチル2−オキソペンタ−3−イノエート(1.8mL、14mmol)を滴下した。得られた溶液を室温で4.5時間撹拌し、次に終夜凍結した。この混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、tert−ブチル(R)−7−(2−エトキシ−2−オキソアセチル)−2−フルオロ−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキシレートを得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C17H23FNO5の計算値:340.2;実測値:340.0。
tert−ブチル(R)−7−(2−エトキシ−2−オキソアセチル)−2−フルオロ−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキシレート(0.99g、2.9mmol)を、DCM(15mL)中に入れ、シリンジを介してTFA(3.3mL、43mmol、15当量)を滴下した。室温における80分間の撹拌後、この混合物を、およそ100mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に添加した。水性相をジクロロメタンで1回抽出し、次に氷−水浴中で冷却し、次に約20%の硫酸水溶液を少しずつ添加することによりpH2〜3まで酸性化した。得られた懸濁液を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて、(R)−7−(2−エトキシ−2−オキソアセチル)−2−フルオロ−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボン酸を得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C13H15FNO5の計算値:284.1;実測値:284.0。
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の(R)−7−(2−エトキシ−2−オキソアセチル)−2−フルオロ−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボン酸(0.58g、2.1mmol)の溶液を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.1mL、6.2mmol)および1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU、0.86g、2.3mmol)で連続的に処理した。30分後、追加分のHATU(0.10g、0.26mmol)を添加した。15分が経過した後、この混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水性相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル(R)−7−(2−エトキシ−2−オキソアセチル)−2−フルオロ−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキシレートを得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C18H17FN5O5の計算値:402.1;実測値:401.9。
ジクロロメタン中の3−クロロ−4−フルオロアニリン(0.12g、0.79mmol)および3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル(R)−7−(2−エトキシ−2−オキソアセチル)−2−フルオロ−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキシレート(0.11g、0.26mmol)の懸濁液を、2,6−ルチジン(0.12mL、1.1mmol)で処理した。この混合物を減圧下で濃縮し、次に80℃で終夜加熱した。該混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、エチル(R)−2−(5−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−2−フルオロ−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−7−イル)−2−オキソアセテートを得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C19H18ClF2N2O4の計算値:411.1;実測値:411.2。
テトラヒドロフラン/メタノール(1:1、2mL)中のエチル(R)−2−(5−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−2−フルオロ−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−7−イル)−2−オキソアセテート(84mg、0.20mmol)の溶液を、水(0.5mL)で処理した。追加体積のテトラヒドロフラン(4mL)および水(1.5mL)を添加した。この懸濁液を、均質となるまで加熱し、超音波処理し、次に氷−水浴に移した。水酸化リチウム一水和物(13mg、0.31mmol)を、一度に添加した。LC/MS分析により反応が完了したとみなされるときに、これを20%の硫酸水溶液で酸性化した。酸性化された混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、(R)−2−(5−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−2−フルオロ−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−7−イル)−2−オキソ酢酸を得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C17H14ClF2N2O4の計算値:383.1;実測値:383.1。
1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロパン−1−アミン二塩酸塩(70mg、0.35mmol)および(R)−2−(5−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−2−フルオロ−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−7−イル)−2−オキソ酢酸(78mg、0.20mmol)の混合物を
、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中に入れ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.50mL、2.9mmol)およびHATU(170mg、0.45mmol)で連続的に処理した。40分後、追加分の1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロパン−1−アミン二塩酸塩(70mg、0.35mmol)およびHATU(170mg、0.45mmol)を添加した。48時間後、この混合物をメタノール(3mL)で希釈し、ピペリジン(0.3mL)で処理し、減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相HPLC(水中の5〜80%のアセトニトリル、0.1%のTFAバッファ)により精製して、(R)−7−(2−((1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−フルオロ−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(45)を得た。
(実施例46)
(S)−7−(2−((1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−フルオロ−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(46)。
(実施例47)
7−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(47)
フルオロ−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロブタン−1−アミニウムクロリドの代わりに1−アミノ−3,3−ジフルオロ−N−メチルシクロブタン−1−カルボキサミド塩酸塩を使用して合成した。
(実施例48)
(R)−7−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−2−フルオロ−N−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(48)。
ジクロロメタン(5mL)中の4−フルオロアニリン(98mg、0.88mmol)および3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル(R)−7−(2−エトキシ−2−オキソアセチル)−2−フルオロ−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキシレート(0.12g、0.29mmol)の懸濁液を、2,6−ルチジン(0.14mL、1.2mmol)で処理した。この混合物を減圧下で濃縮し、次に80℃で終夜加熱した。該混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、エチル(R)−2−(2−フルオロ−5−((4−フルオロフェニル)カルバモイル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−7−イル)−2−オキソアセテートを得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C19H18F2N2O4の計算値:377.1;実測値:377.2。
テトラヒドロフラン/水(1:1、6mL)中のエチル(R)−2−(2−フルオロ−
5−((4−フルオロフェニル)カルバモイル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−7−イル)−2−オキソアセテート(83mg、0.22mmol)の溶液を、水酸化リチウム一水和物(11mg、0.27mmol)で処理した。LC/MS分析により反応が完了したとみなされるときに、これを20%の硫酸水溶液で酸性化した。酸性化された混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、(R)−2−(2−フルオロ−5−((4−フルオロフェニル)カルバモイル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−7−イル)−2−オキソ酢酸を得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C17H15F2N2O4の計算値:349.1;実測値:349.1。
3,3−ジフルオロ−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロブタン−1−アミン(52mg、0.30mmol)および(R)−2−(2−フルオロ−5−((4−フルオロフェニル)カルバモイル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−7−イル)−2−オキソ酢酸(76mg、0.22mmol)の混合物を、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中に入れ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.30mL、1.7mmol)およびHATU(0.24g、0.64mmol)で連続的に処理した。30分後、この混合物をメタノール(約3mL)で希釈し、10滴のピペリジンで処理し、減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相HPLC(水中の10〜80%のアセトニトリル、0.1%のTFAバッファ)により精製して、(R)−7−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−2−フルオロ−N−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(48)を得た。
(実施例49)
(R)−7−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(49)。
ジクロロメタン(5mL)中の3,4−ジフルオロアニリン(0.11mL、1.1mmol)および3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル(R)−7−(2−エトキシ−2−オキソアセチル)−2−フルオロ−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキシレート(0.14g、0.35mmol)の懸濁液を、2,6−ルチジン(0.16mL、1.4mmol)で処理した。この混合物を減圧下で濃縮し、次に80℃で終夜加熱した。該混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、エチル(R)−2−(5−((3,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−フルオロ−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−7−イル)−2−オキソアセテートを得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C19H18F3N2O4の計算値:395.1;実測値:395.2。
テトラヒドロフラン/水(5:2、7mL)中のエチル(R)−2−(5−((3,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−フルオロ−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−7−イル)−2−オキソアセテート(0.14g、0.35mmol)の溶液を、水酸化リチウム一水和物(30mg、0.72mmol)で処理した。LC/MS分析により反応が完了したとみなされるときに、これを20%の硫酸水溶液で酸性化した。酸性化された混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、(R)−2−(5−((3,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−フルオロ−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−7−イル)−2−オキソ酢酸を得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C17H14F3N2O4の計算値:367.1;実測値:367.1。
1−アミノ−3,3−ジフルオロ−N−メチルシクロブタン−1−カルボキサミド(100mg、0.50mmol)および(R)−2−(5−((3,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−フルオロ−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−7−イル)−2−オキソ酢酸(125mg、0.34mmol)の混合物を、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中に入れ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.30mL、1.7mmol)およびHATU(0.26g、0.68mmol)で連続的に処理した。この混合物を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。水性相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を、続けて10%の塩酸水溶液、水、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化ナトリウム溶液の1:1混合物で連続
的に洗浄した。有機物質を、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を分取逆相HPLC(水中の15〜90%のアセトニトリル、0.1%のTFAバッファ)により精製して、(R)−7−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(49)を得た。
N,N−ジメチルホルムアミド(dimethyformamide)(20mL)中のベンジル(1−シアノシクロプロピル)カルバメート(1.92g、8.89mmol)、ナトリウムアジド(870mg、13mmol)、および塩化アンモニウム(710mg、13mmol)の激しく撹拌した混合物を、砂浴中で110℃まで加熱した。16時間後、得られた混合物を、周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLC(水中の10〜100%のアセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸)により精製して、ベンジル(1−(2H−テトラゾール−5−イル)シクロプロピル)カルバメートを得た。
ジアゾメチルトリメチルシラン溶液(ヘキサン中の2.0M、5.1mL、10mmol)を、トルエン(70mL)およびメタノール(20mL)中のベンジル(1−(2H−テトラゾール−5−イル)シクロプロピル)カルバメート(2.20g、8.49mmol)の撹拌した溶液に、シリンジを介して5分間にわたり周囲温度で添加した。20分後、酢酸を、反応混合物からのガス発生が止まり、黄色が消失するまで、シリンジを介して滴下添加した。残渣をエタノール(70mL)に溶解し、パラジウム活性炭(10%wt/wt、2g、2mmol)を添加し、得られた混合物を周囲温度で激しく撹拌した。2分後、得られた混合物を、1気圧の水素ガス下においた。90分後、この反応混合物を、セライトを通して濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル(80mL)で抽出した。塩化水素溶液(1,4−ジオキサン中の4M、3.0mL)を、シリンジを介して濾液に添加し、得られた混合物を1分間激しく回転させ、次に減圧下で濃縮して、1−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)シクロプロパン−1−アミン塩酸塩を得た。
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−7−(2−((1−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−7−(2−((1−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−7−(2−((1−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(51)を、実施例6ステップ6と同様の手法で、1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロパン−1−アミン二塩酸の代わりに1−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)シクロプロパン−1−アミンを使用して合成した。
(実施例52)
(1aR,6aR)−5−(2−((1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキサミド
メチル(1aR,6aR)−5−(2−((1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキシレートを、実施例54、ステップ4と同様の手法で、3,3−ジフルオロ−(1−メチルアミノカルボニル)−1−シクロブタンアミン塩酸塩の代わりに1−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)シクロプロピル)アミン塩酸塩を使用して合成した。1H NMR (400 MHz,
クロロホルム-d) δ 7.77 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.43 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.56 - 3.39 (m, 1H), 3.23 (d, J = 18.9 Hz,
1H), 2.56 (s, 3H), 2.04 (s, 1H), 1.49 (s, 2H), 1.36 (s, 2H), 1.09
(s, 1H), 0.29 (s, 1H). LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C18H20N5O4の計算値:370.2;実測値:370.1。
N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中のメチル(1aR,6aR)−5−(2−((1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキシレート(56.5mg、0.153mmol)および炭酸カリウム(42.3mg、0.306mmol)の混合物を、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(32uL、0.184mmol)を添加しながら周囲温度で撹拌した。得られた混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水(×1回)で洗浄した。水性画分を酢酸エチル(×1回)で抽出した後、合わせた有機画分を、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の0〜100%の酢酸エチルで溶離して精製して、((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル化メチル(1aR,6aR)−5−(2−((1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキシレートの純粋な主要異性体を得た。1H
NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.68 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.43 (ddt, J = 6.0, 3.8, 1.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.66
- 3.56 (m, 2H), 3.51 (dd, J = 19.0, 6.9 Hz, 1H), 3.24 (dt, J =
19.1, 1.2 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.13 - 1.92 (m, 1H), 1.52 - 1.45 (m, 2H), 1.36 - 1.29 (m, 2H), 1.07 (dt, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 0.94 - 0.86 (m, 2H), 0.28 (ddd, J = 6.4, 5.1, 2.0 Hz, 1H), -0.03 (s, 9H)。 LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C24H34N5O5Siの計算値:500.2;実測値:500.0。
テトラヒドロフラン(0.5mL)、メタノール(0.5mL)および水(1mL)中の((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル化メチル(1aR,6aR)−5−(2−((1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキシレート(29.9mg、0.060mmol)の上述の純粋な主要異性体の溶液を、1Nの水酸化リチウム(0.185mL)を添加しながら撹拌した。この混合物を70℃浴で6時間還流した。この反応混合物をブラインで希釈し、1Nの塩酸(約0.19mL)で酸性化し、ブラインおよび酢酸エチルを使用する分液漏斗に移した。2画分を分離した後、水性画分を酢酸エチル(×1回)で抽出した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し、粗製の(1aR,6aR)−4−メチル−5−(2−オキソ−2−((1−(2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)アミノ)アセチル)−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボン酸を得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C23H32N5O5Siの計算値:486.2;実測値:486.0。
後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム水溶液(×2回)、重炭酸ナトリウム水溶液(×2回)、およびブライン(×1回)で洗浄した。水性画分を酢酸エチル(×1回)で抽出した後、有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し、残渣をトルエン(×2回)と共蒸発させ、真空中で30分間乾燥させて、粗製の3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル(1aR,6aR)−4−メチル−5−(2−オキソ−2−((1−(2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)アミノ)アセチル)−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキシレートを得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C28H34N9O5Siの計算値:604.3;実測値:604.0。
ム-d) δ -120.73 (ddd, J = 8.7, 6.5, 4.1 Hz)。 LCMS−ESI+(m
/z):[M+H]+ C29H35ClFN6O4Siの計算値:613.2;実測値:613.0
(1aR,6aR)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−メチル−5−(2−オキソ−2−((1−(2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)アミノ)アセチル)−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキサミド(11.4mg、0.019mmol)をジクロロメタン(1mL)およびエタノール(0.1mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.25mL、3.265mmol)を添加しながら室温で撹拌した。得られた混合物を周囲温度で9時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した後、残渣をN,N−ジメチルホルムアミドに溶解し、濾過し、分取HPLC(カラム、Gemini 10u C18 110A、AXI/;250×21.2mm)により水(0.1%のTFA)中の10〜90%のアセトニトリル(acetonitrle)(0.
1%のTFA)で溶離して精製した。画分を含有する生成物を合わせて、凍結乾燥して、
(1aR,6aR)−5−(2−((1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキサミドを得た。
7−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
(1aR,6aR)−5−(2−((1−(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキサミド
7−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボ
キサミド
(1aR,6aR)−5−(2−((1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキサミド
3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル(1aR,6aR)−5−(2−((1−エチニルシクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキシレートを、実施例5、ステップ4および5と同様の手法で、3,3−ジフルオロ−(1−メチルアミノカルボニル)−1−シクロブタンアミン塩酸塩の代わりに1−エチニルシクロプロパン−1−アミン塩酸塩を使用して合成した。1H NMR (400 MHz, クロ
ロホルム-d) δ 8.75 (dd, J = 4.5, 1.4 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.4,
1.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 4.47
(tt, J = 5.9, 1.9 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 19.4, 6.9 Hz, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.19 (s, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 1.23 - 1.11 (m, 3H), 0.45 (ddd, J = 6.5, 5.2, 2.1 Hz, 1H)。 LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C22H1
9N6O4の計算値:431.2;実測値:430.9
ジクロロメタン(3mL)中の3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル(1aR,6aR)−5−(2−((1−エチニルシクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキシレート(59.6mg、0.138mmol)および2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−アミン(61.2mg、0.425mmol)の溶液に、2,6−ルチジン(0.07mL、0.601mmol)を添加し、得られた混合物を濃縮して油状物とした。得られた油状物を60℃浴で4時間、100℃浴で17時間加熱した。この反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中の0〜20%のメタノールで溶離して精製して、(1aR,6aR)−N−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−5−(2−((1−エチニルシクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz,
クロロホルム-d) δ 8.57 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 5.7, 2.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.63 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 19.2, 6.9 Hz, 1H), 3.39 - 3.22 (m, 1H), 2.61 (s, 3H),
2.18 (s, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 1.20 - 1.06 (m, 3H), 0.32 (ddd, J = 6.4, 5.1, 2.1 Hz, 1H)。 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -116.58 (d, J = 55.3 Hz). LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C23H21F2N4O3の計算値:439.2;実測値:439.2
N,N−ジメチルホルムアミド/メタノール(9:1混合物、2mL)中の(1aR,6aR)−N−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−5−(2−((1−エチニルシクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキサミド(22.2mg、0.051mmol)の溶液を、ヨウ化銅(1.4mg、7.351umol)が入れてある厚肉管に入れ、この混合物にアジドトリメチルシラン(30mg、0.260mmol)を添加した。得られた管を厳重に保持し、この混合物を100℃浴で12時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水(×2回)で洗浄した。水性画分を酢酸エチル(×1回)で抽出した後、有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中の0〜14%のメタノールで溶離して精製して、不純な生成物を得た。不純な生成物を分取HPLC(カラム、Gemini 10u C18 110A、AXI/;250×21.2mm)により水(0.1%のTFA)中の10〜90%のアセトニトリル(0.1%のTFA)で溶離して更に精製して、(1aR,6aR)−5−(2−((1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキサミドを得た。
(1aR,6aR)−5−(2−((1−(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−4−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキサミド
(1aR,6aR)−5−(2−((1−(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキサミド(58)
7−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(2−(ジフルオロメチル)−3−フルオロピリジン−4−イル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−((1−エチニル−3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
(1aR,6aR)−5−(2−((1−(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキサミド
(1aR,6aR)−5−(2−((1−(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキサミド
(1aR,6aR)−5−(2−((1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(2−(ジフルオロメチル)−3−フルオロピリジン−4−イル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキサミド(63)
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−7−(2−((1−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
6−メチル−7−(2−((1−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−7−(2−オキソ−2−((1−フェニルシクロプロピル)アミノ)アセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
6−メチル−7−(2−オキソ−2−((1−フェニルシクロプロピル)アミノ)アセチル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
(1aR,6aR)−5−(2−((1−(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(2−(ジフルオロメチル)−3−フルオロピリジン−4−イル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキサミド
7−(2−((1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3−フルオロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(69)
水酸化リチウム(1N、12.9mL、12.9mmol)を、メタノール中のメチル7−(2−エトキシ−2−オキソアセチル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキシレート(1.2g、4.29mmol)の溶液に添加した。この混合物を加温し、全ての材料を溶解させた。この溶液を60℃で8時間加熱した。この反応物を水(10mL)で希釈し、大部分のメタノールを減圧下で除去した。水性相を酢酸エチル(50mL×3回)で抽出した。水性相を塩酸(1N、14mL)で酸性化し、酢酸エチル(50mL×3回)で抽出した。合わせた酸性抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル(20mL×2回)と共蒸発させ、高真空に2時間供して、7−(カルボキシカルボニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボン酸を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (s, 1H), 4.20 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.89
(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.40 (p, J = 7.5 Hz, 2H)。
N,N−ジイソプルピルエチルアミン(N,N-Diisoprpylethylamine)(1.83mL、10.5mmol)を、ジクロロメタン中の7−(カルボキシカルボニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボン酸(500mg、2.11mmol)および1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(1.76g、4.64mmol)の懸濁液に添加した。2分後、1−エチニルシクロプロパン−1−アミン2,2,2−トリフルオロアセテート(617mg、3.16mmol)を添加した。30分後、この反応物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(20mL)、飽和塩化アンモニウム(20mL×3回)、飽和重炭酸ナトリウム(20mL×3回)、およびブライン(20mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%の酢酸エチル/ヘキサン)に供した。生成物を含有する画分を合わせて、溶媒を減圧下で除去し、3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル7−(2−((1−エチニルシクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン
−5−カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H),
9.18 (s, 1H), 8.83 (dd, J = 4.5, 1.3 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 7.3
Hz, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.08 (s, 1H), 3.07 - 3.00 (m, 2H), 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.21
- 1.11 (m, 2H), 1.10 - 0.99 (m, 2H)。
2,6−ルチジン(55.5uL、0.4785mmol)、3−フルオロアニリン(34.5uL、0.358mmol)および3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル7−(2−((1−エチニルシクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキシレート(50mg、0.119mmol)を、ジクロロメタン(3mL)に溶解した。大部分のジクロロメタンを減圧下で除去した。油状物を、そのまま100℃で18時間加熱して、固体が形成された。ジクロロメタン(3mL)を添加し、この混合物を均質下で撹拌した。固体を濾過により単離し、高真空に30分間供して、7−(2−((1−エチニルシクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3−フルオロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミドを得た。1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 7.65 - 7.56 (m,
1H), 7.36 (dt, J = 22.9, 8.1 Hz, 2H), 6.89 (t, J = 8.4 Hz, 1H),
4.13 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.04 (s, 1H), 2.92 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.41 (s, 5H), 1.19 - 1.11 (m, 2H), 1.07 - 0.97 (m, 2H)。
ピバル酸アジドメチル(15.2uL、0.0995mmol)を、メタノール(2mL)およびジメチルホルムアミド(1mL)中の7−(2−((1−エチニルシクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3−フルオロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(35.6mg、0.0905mmol)、銅(I)−チオフェン−2−カルボキシレート(3.45mg、0.00181mmol)の混合物に添加した。30分後、水酸化ナトリウム(1N、136uL、0.136mmol)を添加した。15分後、この反応物を塩酸(1N、136uL、0.00181mmol)で中和した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミドに溶解した。濁った溶液を、シリンジ濾過し、分取HPLC(溶離剤:水中の0.1%のトリフルオロ酢酸/アセトニトリル中の0.1%のトリフルオロ酢酸)に供した。生成物を含有する画分を合わせて、凍結乾燥に供して、7−(2−((1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3−フルオロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 7.44 - 7.30 (m, 2H), 6.89 (td, J = 8.5, 8.1, 2.2 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.40 - 2.34 (m, 2H), 1.31 - 1.23 (m, 2H), 1.20 (t, J = 3.2 Hz, 2H)。
7−(2−((1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(70)
(1aR,6aR)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−メチル−5−(2−((3−メチル−1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)アミノ)−2−オキソアセチル)−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキサミド
(1aR,6aR)−N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−4−メチル−5−(2−((3−メチル−1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)アミノ)−2−オキソアセチル)−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキサミド
ジアゾール−2−イル)シクロプロパン−1−アミン臭化水素を使用し、3−クロロ−4−フルオロアニリンの代わりに5−アミノ−2−フルオロベンゾニトリルを使用して合成した。
(1aR,6aR)−4−メチル−5−(2−((3−メチル−1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキサミド
7−(2−((1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3−クロロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
7−(2−((1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3−シアノフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
7−(2−((1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
7−(2−((1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
(1aR,6aR)−5−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキサミド
メチル(1aR,6aR)−5−(2−エトキシ−2−オキソアセチル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキシレート(2730mg、9.372mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン(20mL)、メタノール(20mL)、および1Nの水酸化リチウム(28mL)中で撹拌し、得られた溶液を60℃で8時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して大部分の有機溶媒を除去した後、残留溶液を、水(約30mL)で希釈し、ジエチルエーテル(×1回)で洗浄し、1Nの塩酸(約28mL)で酸性化し、生成物を酢酸エチル(×1回)で抽出した。水性画分をNaClで飽和させ、酢酸エチル(×1回)で抽出した。有機画分をブライン(×1回)で洗浄した後、2つの有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し、真空中で終夜乾燥させて、(1aR,6aR)−5−(カルボキシカルボニル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボン酸を得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C12H12NO5の計算値:250.1;実測値:249.9
(1aR,6aR)−5−(カルボキシカルボニル)−4−メチル−1,1a,6,6
a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボン酸(201.3mg、0.808mmol)および1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(839.7mg、2.209mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)およびメタノール(0.4mL)に、続いてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.98mL、5.626mmol)に、周囲温度で溶解した。30分後、この反応混合物を、酢酸エチル(約40mL)で希釈し、5%のLiCl溶液(×2回)で洗浄した。水性画分を酢酸エチル(×1回)で抽出した後、有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の0〜100%の酢酸エチルで溶離して精製して、3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル(1aR,6aR)−5−(2−メトキシ−2−オキソアセチル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.75
(dd, J = 4.5, 1.4 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.47
(dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 4.47 (ddt, J = 7.8, 5.9, 1.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.34 (dd, J = 18.8, 6.9 Hz, 1H), 3.21 - 3.11 (m,
1H), 2.74 (s, 3H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 1.20 (dt, J = 8.7, 6.1 Hz, 1H), 0.51 (ddd, J = 6.7, 5.1, 2.1 Hz, 1H)。 LCMS−ESI+
(m/z):[M+H]+ C18H16N5O5の計算値:382.1;実測値:381.8
ジクロロメタン(5mL)中の3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル(1aR,6aR)−5−(2−メトキシ−2−オキソアセチル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキシレート(51.3mg、0.135mmol)および2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−アミン(63.1mg、0.438mmol)の溶液に、2,6−ルチジン(0.07mL、0.601mmol)を添加し、得られた混合物を濃縮して油状物とした。得られた油状物を、100℃浴で21.5時間加熱した。タールをジクロロメタンに溶解し、可溶性物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の0〜100%の酢酸エチルで溶離して、続いて別のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中の0〜7%のメタノールで溶離して精製して、メチル2−((1aR,6aR)−3−((2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)カルバモイル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−5−イル)−2−オキソアセテートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.56 (d,
J = 5.5 Hz, 1H), 7.93 - 7.80 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 4.49 (tt, J = 6.0, 1.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.23 (dd, J = 18.3, 6.8 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 2.21 - 2.07 (m, 1H), 1.18
(dt, J = 8.8, 6.2 Hz, 1H), 0.40 (qd, J = 6.1, 4.9, 2.3 Hz, 1H)
。 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -116.61 (d, J = 55.7 Hz)。
LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C19H18N3O4の計算値:390.1;実測値:390.1
テトラヒドロフラン(0.3mL)、メタノール(0.3mL)および水(0.5mL)中のメチル2−((1aR,6aR)−3−((2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)カルバモイル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−5−イル)−2−オキソアセテート(18.1mg、46.49umol)の溶液を、1Nの水酸化リチウム(0.1mL)を添加しながら周囲温度で撹拌
した。30分後、この反応混合物を濃縮して大部分の有機溶媒を除去し、水で希釈し、1Nの塩酸で酸性化し、生成物を酢酸エチル(×2回)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し、真空中で乾燥させて、粗製の2−((1aR,6aR)−3−((2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)カルバモイル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−5−イル)−2−オキソ酢酸を得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C18H16N3O4の計算値:376.1;実測値:376.1
(1aR,6aR)−5−(2−((1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキサミド
ジクロロメタン(2mL)中の3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル(1aR,6aR)−5−(2−メトキシ−2−オキソアセチル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキシレート(138.7mg、0.364mmol)および5−アミノ−2−フルオロベンゾニトリル(153.8mg、1.130mmol)の溶液に、2,6−ルチジン(0.17mL、1.460mmol)を添加し、得られた混合物を濃縮して油状物とした。得られた油状物を、70℃浴で20時間加熱した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミドに溶解した後、生成物を分取HPLC(カラム、Gemini 10u C18 110A、AXI/;250×21.2mm)により水(0.1%のTFA)中の10〜90%のアセトニトリル(0.1%のTFA)で溶離して精製して、メチル2−((1aR,6aR)−3−((3−シアノ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−5−イル)−2−オキソアセテートを得た。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.38 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 9.2, 4.8, 2.8 Hz,
1H), 7.33 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 18.2, 6.8 Hz, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 1.11 (dt, J = 8.7, 6.0 Hz,
1H), 0.39 - 0.29 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3)
δ -115.79 - -115.91 (m)。 LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C20H17N3O4の計算値:382.1;実測値:382.1
テトラヒドロフラン(5mL)、メタノール(5mL)および水(4mL)中のメチル2−((1aR,6aR)−3−((3−シアノ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−5−イル)−2−オキソアセテート(105.9mg、277.7umol)の溶液を、1Nの水酸化リチウム(0.56mL)を添加しながら周囲温度で撹拌した。30分後、こ
の反応混合物を濃縮して大部分の有機溶媒を除去し、水で希釈し、1Nの塩酸で酸性化し、生成物を酢酸エチル(×3回)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し、真空中で乾燥させて、粗製の2−((1aR,6aR)−3−((3−シアノ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−5−イル)−2−オキソ酢酸を得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C19H15FN3O4の計算値:368.1;実測値:368.1
(1aR,6aR)−5−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(2−(ジフルオロメチル)−3−フルオロピリジン−4−イル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキサミド(80)
ジクロロメタン(4mL)中のベンジル(1−エチニル−3,3−ジフルオロシクロブチル)カルバメート(291.4mg、1.099mmol)およびアニソール(0.36mL、3.312mmol)の溶液を、トリフルオロメタンスルホン酸(0.2mL、2.260mmol)を添加しながら0℃浴で撹拌した。2分後、この混合物を周囲温度で2.25時間撹拌した。この反応混合物を水(約40mL)で希釈し、エーテルおよびヘキサンの混合物(1:3、40mL×1回)で洗浄した。得られた水性画分を、回転蒸発器を使用して濃縮して、残渣をトルエン(×2回)と共蒸発させ、真空中で終夜乾燥させ、1−エチニル−3,3−ジフルオロシクロブタン−1−アミンおよびトリフルオロメタンスルホン酸の1:2混合物を得た。
上述の得られた混合物、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシド(844.3mg、2.221mmol)、および(1aR,6aR)−5−(カルボキシカルボニル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボン酸(230mg、0.923mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.6mL、9.185mmol)を添加しながら0℃で撹拌した。0℃で1時間後、この反応混合物を、酢酸エチル(50mL)で希釈し、10%のクエン酸水溶液(×2回)、重炭酸ナトリウム水溶液(×2回)、およびブライン(×1回)で洗浄した。水性画分を酢酸エチル(×1回)で抽出した後、有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の0〜90%の酢酸エチルで溶離して精製して、3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル(1aR,6aR)−5−(2−((1−エチニル−3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.76 (dd, J = 4.5, 1.4 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H),
7.49 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 4.48 (t, J = 6.0
Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 19.3, 6.9 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 19.2 Hz,
1H), 3.20 (h, J = 13.5, 12.9 Hz, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.53 (s, 1H), 2.14 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 1.17 (dt, J = 8.6, 6.1 Hz, 1H), 0.54
- 0.39 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -88.08 - -89.18 (m, 1F), -91.67 (dp, J = 200.1, 11.6 Hz, 1F)。 LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C23H19F2N6O4の計算値:481.1;実測値:480.9
(1aR,6aR)−5−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(2−(ジフルオロメチル)−3−フルオロピリジン−4−イル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキサミドを、3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル(1aR,6aR)−5−(2−((1−エチニル−3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキシレートから、実施例56と同様の手法で、2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−アミンの代わりに2−(ジフルオロメチル)−3−フルオロピリジン−4−アミンを使用して合成した。
(1aR,6aR)−5−(2−((1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキサミド
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−7−(2−((2−メチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−2−オキソアセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(82)
6−メチル−7−(2−((2−メチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
7−(2−((1−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3−クロロ−2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
メタノール(24mL)中のメチル7−(2−エトキシ−2−オキソアセチル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキシレート(3.10g、11.1mmol)の溶液に、1Mの水酸化リチウム(33.3mL)を添加した。得られた混合物を65℃で3時間撹拌した後、この溶液を濃縮して有機溶媒を除去し、残りの水溶液を水で希釈し、酸性化し、次に生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し、7−(カルボキシカルボニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボン酸を得た。
ジクロロメタン(2mL)中の7−(カルボキシカルボニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボン酸(107mg、0.45mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(58mg、0.45mmol)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(360mg、0.95mmol)の溶液を、N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の溶液として1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロパン−1−アミン二塩酸塩(89mg、0.459mmol)を添加しながら撹拌した。4時間後、この反応混合物を、ピペリジン(0.2mL)で処理し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭
酸ナトリウム(×2回)、およびブライン(×1回)で洗浄した。水性画分を酢酸エチル(×1回)で抽出した後、有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒を減圧下で除去して、生成物を得、この生成物を、粗製の3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル7−(2−((1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキシレートとして進めた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C21H20N9O4の計算値:462.16;実測値:461.9。
ジクロロメタン(3mL)中の3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル7−(2−((1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキシレート(104mg、0.23mmol)および3−クロロ−2,4−ジフルオロアニリン(74mg、0.45mmol)の溶液に、2,6−ルチジン(0.1mL、0.86mmol)を添加し、得られた混合物を濃縮して油状物とした。得られた油状物を、80℃浴で3時間加熱した。残渣をジクロロメタンに溶解し、不溶性物質を濾別した。濾液の濃縮後、残渣を逆相分取HPLC(水中の10〜100%のアセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸)により精製して、7−(2−((1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3−クロロ−2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミドを得た。
7−(2−((1−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−6−メチル−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
7−(2−((1−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
(1aR,6aR)−5−(2−((3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)オキセタン−3−イル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキサミド
CuTC(15mg、0.079mmol)、続いてピバル酸アジドメチル(122μL、0.795mmol)を、THF(2mL)中のN−(3−エチニルオキセタン−3−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(160mg、0.795mmol)の溶液に添加した。1時間後、緑色溶液が形成された。溶媒を減圧下で除去し、残渣をCombiFlash(12g、Gold、20〜100%のEtOAc/Hex)により精製して、(S)−(4−(3−((tert−ブチルスルフィニル)アミノ)オキセタン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチルピバレート(methyl pivolate)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.00 (s, 1H), 6.24 (s, 2H), 5.15 - 5.06 (m, 2H), 4.97 (dd, J = 14.6, 6.7 Hz, 2H), 4.37 (s, 1H), 1.28 (s, 9H), 1.20 (s, 9H); LCMS−ESI+:C15H27N4O4Sの計算値:359.18[M+H]+;実測値:358.93。
メタノール(0.5mL)中の(4−(3−((tert−ブチルスルフィニル)アミノ)オキセタン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチルピバレート(53mg、0.148mmol)の溶液に、ジオキサン中のHCl(4N、0.22mL、0.22mmol)を、0℃においてフラスコ側面を下方に滴下添加した。反応混合物を1分間撹拌し、次に濃縮した。エチルエーテル(1mL)を添加して白色固体
を得て、この混合物を濃縮した。エチルエーテル(1.5mL)を添加し、得られた白色固体を濾過して収集し、高真空下で5分間乾燥させ、次のステップで直ちに使用した。
粗製の(4−(3−アミノオキセタン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチルピバレート塩酸塩(14mg、0.048mmol)をDMF(0.5mL)に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(27μL、0.153mmol)を添加し、続いて2−((1aR,6aR)−3−((3,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−5−イル)−2−オキソ酢酸(10mg、0.028mmol)、次にHATU(16mg、0.042mmol)を添加した。反応混合物を10分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、5%の塩化リチウム溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、CombiFlash(4g、Gold、0〜100%のEtOAc/Hex)により精製して、(4−(3−(2−((1aR,6aR)−3−((3,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−5−イル)−2−オキソアセトアミド)オキセタン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチルピバレートを得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.15 (s, 1H), 7.74 (ddd, J = 12.7, 7.3, 2.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m,
1H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 6.32 (s, 2H), 5.05 (q, J = 3.3, 2.4 Hz, 4H), 4.26 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 18.4, 6.7 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 1H),
1.18 (s, 9H), 1.08 (dt, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 0.89 (d, J = 6.7
Hz, 1H), 0.24 (td, J = 5.7, 2.1 Hz, 1H); LCMS−ESI+(m/z
):[M+H]+ C29H31F2N6O6の計算値:597.2;実測値:597.2
メタノール(1.5mL)中の(4−(3−(2−((1aR,6aR)−3−((3,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−5−イル)−2−オキソアセトアミド)オキセタン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチルピバレート(9mg、0.015mmol)の溶液に、2Mの水酸化ナトリウム(17μL、0.034mmol)を添加し、反応混合物を1.5時間撹拌した。LCMSは、完全変換を示した。反応物を1NのHCl(34μL、0.034mmol)でクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、シリカゲルに吸着させ、CombiFlash(4g、Gold、0〜100%(20%MeOH/EtOAc)/Hex)により精製して、(1aR,6aR)−5−(2−((3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)オキセタン−3−イル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキサミドを得た。
7−(2−((3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)オキセタン−3−イル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
7−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
7−(2−((1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−6−メチル−N−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
7−(2−((1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
7−(2−((1−エチニルシクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
7−(2−((1−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(93)
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−((1−エチニルシクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
(1aR,6aR)−5−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキサミド
(1aR,6aR)−5−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキサミド
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−7−(2−((1−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド。
(1aR,6aR)−5−(2−((1−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキサミド(99)
(1aR,6aR)−5−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキサミド(100)
7−(2−((1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
チル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミドを、実施例69と同様の手法で、3−フルオロアニリンの代わりに3−クロロ−5−フルオロアニリンを使用して合成した。
7−(2−((1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3,5−ジクロロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
7−(2−((1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−((1,3−ジヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)アミノ)−2−オキソアセチル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
2−メチルプロパン−2−イル)アミノ)−2−オキソアセチル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(104)を、実施例29と同様の手法で、3,3−ジフルオロ−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロブタン−1−アミン塩酸塩の代わりに2−アミノ−2−メチルプロパン−1,3−ジオールを使用して合成した。
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−7−(2−((1−(メチルカルバモイル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
アセトニトリル(50mL)中の1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパン−1−カルボン酸(1.0g、4.97mmol)、メチルアミン塩酸塩(0.503g、7.45mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.46mL、19.9mmol)の溶液に、HATU(2.83g、7.45mmol)を添加した。反応混合物を、30分間撹拌し、濃縮し、CombiFlashにより精製して、tert−ブチル(1−(メチルカルバモイル)シクロプロピル)カルバメートを得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 2.82 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.40 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 1.01 - 0.93 (m, 2H)。
1,−4−ジオキサン(2mL)中のtert−ブチル(1−(メチルカルバモイル)シクロプロピル)カルバメート(94mg、0.44mmol)の溶液に、1,4−ジオキサン(0.5mL)中の4Nの塩化水素を添加した。反応混合物は、5分後に濁った。反応混合物を1時間撹拌し、次に冷凍庫中に終夜保管した。この混合物を濾過し、白色固体をハウスバキューム下で乾燥させ、更に精製することなく次のステップで使用した。
2−(5−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−7−イル)−2−オキソ酢酸(50mg、0.137mmol)、1−アミノ−N−メチルシクロプロパン−1−カルボキサミド塩酸塩(25mg、0.164mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(96μL、0.55mmol)の溶液に、HATU(78mg、0.206mmol)を添加した。反応混
合物を、30分間撹拌し、次に酢酸エチルで希釈、1NのHCl、水、飽和重炭酸ナトリウム、5%の塩化リチウム溶液、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。得られた残渣をDMFに溶解し、シリンジフィルターを通して濾過し、Gilson HPLC(Gemini、5〜100%のACN/H2O+0.1%のTFA)により精製し、凍結乾燥して、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−7−(2−((1−(メチルカルバモイル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミドを得た。
イソブチルクロロホルメート(539μL、4.16mmol)を、テトラヒドロフラン(20mL)中のN,N−ジイソプロピルエチルアミン(773μL、4.44mmol)および3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボン酸(630mg、2.77mmol)の撹拌した混合物に、周囲温度でシリンジを介して添加した。60分後、得られた混合物を0℃まで冷却した。アンモニア溶液(テトラヒドロフラン中の0.4M、20.8mL、8.32mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(773μL、4.44mmol)を、シリンジを介して順次添加した。15分後、得られた混合物を周囲温度まで加温した。80分後、この反応混合物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の0〜15%のメタノール)により精製して、tert−ブチル(3−カルバモイルビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)カルバメートを得た。
トリフルオロ酢酸(10mL)を、ジクロロメタン(10mL)中のtert−ブチル(3−カルバモイルビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)カルバメート(1.06g、4.67mmol)の撹拌した溶液に、周囲温度でシリンジを介して添加した。2時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を2−プロパノールおよびトルエンの混合物(1:1 v:v、15mL×2回)から減圧下での濃縮により共沸的に乾燥させた。残渣を塩化水素溶液(2−プロパノール中の5.0M、5mL×2回)から減圧下での濃縮により共沸的に乾燥させた。残渣を2−プロパノールおよびトルエンの混合物(1:1 v:v、15mL)から減圧下での濃縮により共沸的に乾燥させ、3−アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキサミド塩酸塩を得た。
7−(2−((3−カルバモイルビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
ベンジル(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボネート(3.30g、13.2mmol)を固体として、アセトニトリル(40mL)および水(20mL)中の1−アミノ−3,3−ジフルオロシクロブタン−1−カルボン酸(2.00g、13.2mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(4.61mL、26.5mmol)の撹拌した混合物に、周囲温度で添加した。17時間後、ジエチルエーテル(500mL)を添加した。有機層を、塩化水素水溶液(0.25M、300mL×2回)および水(500mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をトルエン(90mL)およびメタノール(27mL)に溶解し、得られた溶液を周囲温度で撹拌した。ジアゾメチルトリメチルシラン溶液(ジエチルエーテル中の2.0M、7.94mL、16mmol)を、シリンジを介して5分間にわたり添加した。20分後、酢酸を、反応混合物からのガス発生が止まり、黄色が消失するまで、
シリンジを介して滴下添加した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜20%の酢酸エチル)により精製して、メチル1−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3,3−ジフルオロシクロブタン−1−カルボキシレートを得た。
臭化エチルマグネシウム溶液(テトラヒドロフラン中の1.0M、10.0mL、10mmol)を、テトラヒドロフラン(12mL)中のメチル1−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3,3−ジフルオロシクロブタン−1−カルボキシレート(1.00g、3.34mmol)およびテトライソプロポキシチタン(989μL、3.34mmol)の撹拌した混合物に、−65℃でシリンジを介して5分間にわたり添加し、この反応物を、18時間にわたり周囲温度まで加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)およびジエチルエーテル(125mL)を添加した。有機層を、塩化水素水溶液(0.5M、50mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)、およびブライン(25mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜20%の酢酸エチル)により精製して、ベンジル(3,3−ジフルオロ−1−プロピオニルシクロブチル)カルバメートを得た。
エタノール(10mL)中のベンジル(3,3−ジフルオロ−1−プロピオニルシクロブチル)カルバメート(291mg、0.979mmol)およびパラジウム活性炭(10%wt/wt、100mg、98μmol)の不均一混合物を、周囲温度で1気圧の水素ガス下におき、強く撹拌した。110分後、この反応混合物を、セライトを通して濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル(80mL)で抽出した。塩化水素溶液(1,4−ジオキサン中の4M、0.30mL)を、シリンジを介して濾液に添加し、得られた混合物を1分間強く回転させ、次に減圧下で濃縮して、3,3−ジフルオロ−1−プロピオニルシクロブタン−1−アミニウムクロリドを得た。
7−(2−((1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
7−(2−((1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−6−メチル−N−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(111)
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−((3−シアノビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アミノ)−2−オキソアセチル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
7−(2−((3−シアノビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
N−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−6−メチル−7−(2−((2−メチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−2−オキソアセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(114)
7−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
セテートの代わりに1−アミノ−3,3−ジフルオロ−N−メチルシクロブタン−1−カルボキサミド塩酸塩を使用し、ステップ3において3−フルオロアニリンの代わりに3−(ジフルオロメチル)アニリンを使用して合成した。
7−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(ヒドロキシメチル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
7−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(ヒドロキシメチル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
(1aR,6aR)−N−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチル−5−(2−オキソ−2−((3−(トリフルオロメチル)オキセタン−3−イル)アミノ)アセチル)−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン−3−カルボキサミド
7−(2−((1−カルバモイル−3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(120)
N,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中の1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3,3−ジフルオロシクロブタン−1−カルボン酸(522mg、2.1mmol)、塩化アンモニウム(620mg、11.6mmol)、およびトリエチルアミン(2.3mL、16.5mmol)の0℃溶液に、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(1.19g、3.12mmol)を添加した。この反応物を周囲温度まで加温し、5時間撹拌して、この時点で反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、5%の塩化リチウム水溶液、およびブラインで洗浄した。次に、エーテル相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、tert−ブチル(1−カルバモイル−3,3−ジフルオロシクロブチル)カルバメートを得て、これは更に精製することなく先に進めた。
tert−ブチル(1−カルバモイル−3,3−ジフルオロシクロブチル)カルバメート(348mg、1.39mmol)を、ジオキサン中の4Mの塩化水素溶液(6mL、24mmol)に溶解し、室温で60分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、トルエンと2回共沸させ、得られた物質を高真空下で乾燥させ、1−アミノ−3,3−ジフルオロシクロブタン−1−カルボキサミド塩酸塩を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 3H), 7.90 (s, 2H), 3.28 (td, J = 13.0, 7.2 Hz, 2H), 3.05 (q, J = 14.2 Hz, 2H)。
7−(2−((1−カルバモイル−3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(121)
1−((ジメチルアミノ)(ジメチルイミニオ)メチル)−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(V)(1.33g、3.51mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の1−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3,3−ジフルオロシクロブタン−1−カルボン酸(1.00g、3.51mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.44mL、14.0mmol)、N,N−ジメチルピリジン−4−アミン(43mg、0.035mmol)、およびジメチルアミン塩酸塩(715mg、8.76mmol)の撹拌した混合物に周囲温度で添加した。90分後、ジエチルエーテル(250mL)を添加した。有機層を、塩化水素水溶液(0.2M、200mL×2回)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水の混合物(1:4 v:v、200mL)、ならびに水(200mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、ベンジル(1−(ジメチルカルバモイル)−3,3−ジフルオロシクロブチル)カルバメートを得た。
エタノール(10mL)および酢酸エチル(5.0mL)中のベンジル(1−(ジメチルカルバモイル)−3,3−ジフルオロシクロブチル)カルバメート(645mg、2.07mmol)およびパラジウム活性炭(10%wt/wt、220mg、0.207μmol)の不均一混合物を、周囲温度で1気圧の水素ガス下におき、強く撹拌した。3.5時間後、この反応混合物を、セライトを通して濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル(80mL)で抽出した。塩化水素溶液(1,4−ジオキサン中の4M、2.0mL)を、シリンジを介して濾液に添加し、得られた混合物を1分間強く回転させ、次に減圧下で濃縮して、1−アミノ−3,3−ジフルオロ−N,N−ジメチルシクロブタン−1−カルボキサミド塩酸塩を得た。
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−((1−(ジメチルカルバモイル)−3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−(2−((1−(ジメチルカルバモイル)−3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
7−(2−((1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
N−(3−クロロ−2,4−ジフルオロフェニル)−7−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(127)
(S)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−7−(2−((3−メチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)アミノ)−2−オキソアセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(128)
を使用して合成した。
N−(3−クロロ−4,5−ジフルオロフェニル)−7−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−((1−シアノ−3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
7−(2−((1−シアノ−3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
(R)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メチル−7−(2−オキソ−2−((1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)アミノ)アセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
(R)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−7−(2−オキソ−2−((1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)アミノ)アセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
(R)−7−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(2−(ジフルオロメチル)−3−フルオロピリジン−4−イル)−2−フルオロ−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
(R)−7−(2−エトキシ−2−オキソアセチル)−2−フルオロ−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボン酸(0.83g、2.9mmol)を、均質混合物としてTHF/MeOH/水(2:2:1、15mL)中に入れ、水酸化リチウム一水和物(0.31g、7.3mmol)で一度に室温で処理した。この混合物を超音波処理して均質とした。LC/MS分析により反応完了が示されたときに、該混合物を氷(約10g)で希釈し、20%の硫酸水溶液でpH1まで滴下処理した。酢酸エチルで3回抽出した後、合わせた有機物質を、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、(R)−7−(カルボキシカルボニル)−2−フルオロ−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボン酸を得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C11H11FNO5の計算値:256.1;実測値:255.9
1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU、2.4g、6.3mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中の((R)−7−(カルボキシカルボニル)−2−フルオロ−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボン酸(0.77g、3.0mmol)、1−エチニル−3,3−ジフルオロシクロブタン−1−アミンビストリフレート(1.6g、3.8mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.0mL、29mmol)の混合物に一度に添加した。LC/MS分析により十分な反応完了が確認されたときに、この混合物を、酢酸エチ
ルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。水性相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液/飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(約5:1)の混合物で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。
残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル(R)−7−(2−((1−エチニル−3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−2−フルオロ−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキシレートを得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C22H18F3N6O4の計算値:487.1;実測値:487.9
ジクロロメタン(10mL)中の3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル(R)−7−(2−((1−エチニル−3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−2−フルオロ−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキシレート(0.48g、0.99mmol)および2−(ジフルオロメチル)−3−フルオロピリジン−4−アミン塩酸塩(0.59g、3.0mmol)の懸濁液に、2,6−ルチジン(0.70mL、5.9mmol)を添加した。得られた混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、懸濁液を得た。これを再度ジクロロメタン(10mL)中に入れて、濃縮して均質の残渣として、次にこれを100℃で7日間加熱した。
冷却後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、(R)−N−(2−(ジフルオロメチル)−3−フルオロピリジン−4−イル)−7−(2−((1−エチニル−3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−2−フルオロ−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミドを得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C23H19F6N4O3の計算値:513.1;実測値:513.2
N,N−ジメチルホルムアミド/メタノール(9:1混合物、6mL)中の(R)−N−(2−(ジフルオロメチル)−3−フルオロピリジン−4−イル)−7−(2−((1−エチニル−3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−2−フルオロ−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(0.16g、0.31mmol)の混合物を、アルゴンで10分間脱気しながら、氷−水浴中で撹拌した。次にこの溶液に、銅(I)チオフェン−2−カルボキシレート(30mg、0.16mmol)を添加し、得られた混合物をアルゴンに10分間更に供した。アジドトリメチルシラン(210μL、1.6mmol)をこの混合物に添加した。バイアルを密封し、該混合物を100℃で終夜撹拌した。
室温まで冷却した後、この反応混合物を濃縮し、残渣を分取逆相HPLC(水中の10〜80%のアセトニトリル、0.1%のTFAバッファ)により精製して、(R)−7−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(2−(ジフルオロメチル)−3−フルオロピリジン−4−イル)−2−フルオロ−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミドを得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+
C23H20F6N7O3の計算値:556.2;実測値:556.2
(R)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−7−(2−オキソ−2−((1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)アミノ)アセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
(S)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−7−(2−オキソ−2−((1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)アミノ)アセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
(R)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−7−(2−オキソ−2−((1,1,1−トリフルオロ−2−メチル−3−(メチルアミノ)−3−オキソプロパン−2−イル)アミノ)アセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
(S)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−7−(2−オキソ−2−((1,1,1−トリフルオロ−2−メチル−3−(メチルアミノ)−3−オキソプロパン−2−イル)アミノ)アセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
キサミド(138)を、実施例135と同様の手法で、塩化アンモニウムの代わりにメチルアミン塩酸塩を使用し、(R)−2−アミノ−3,3,3−トリフルオロ−2−メチルプロパン酸塩酸塩の代わりに(S)−2−アミノ−3,3,3−トリフルオロ−2−メチルプロパン酸塩酸塩を使用して合成した。
7−(2−((1−カルバモイル−3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(140)。
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−7−(2−((3−メチル−1−オキシドチエタン−3−イル)アミノ)−2−オキソアセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
3−メチルチエタン−3−アミン塩酸塩(93mg、0.67mmol)および2−(5−((3,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−7−イル)−2−オキソ酢酸(0.20g、0.58mmol)の混合物を、N,N−ジメチルホルムアミド中に入れて、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.51mL、2.9mmol)および1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU、0.29g、0.75mmol)で連続的に処理した。4時間の撹拌後、この混合物を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。水性相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を、続けて約5%の塩酸水溶液、半飽和塩化ナトリウム水溶液、ならびに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム溶液の1:1混合物で連続的に洗浄した。次に有機物質を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して(concentrated, and concentrated)、N−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−7−(2−((3−メチルチエタン−3−イル)アミノ)−2−オキソアセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミドを得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C21H22F2N3O3Sの計算値:434.1;実測値:434.2
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−7−(2−((3−メチルチエタン−3−イル)アミノ)−2−オキソアセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド(0.25g、0.58mmol)の懸濁液を、アセトニトリル(4mL)中に懸濁液として入れ、均質になるまで加熱した。冷却後、濁った混合物を塩化鉄(III)(4.7mg、0.03mmol)で処理した。5分間の撹拌後、過ヨウ素酸(水和した、0.15g、0.64mmol)を一度に添加した。
LC/MS分析により出発材料の完全な消費が確認された後、この混合物を25%wt/wtのチオ硫酸ナトリウム水溶液(2mL)の添加によりクエンチした。この懸濁液を、10分間撹拌し、水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。静置した二相濾液を、分液漏斗に注ぎ入れた。残った水性層を除去した。次に有機物質を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。
残渣を分取逆相HPLC(水中の5〜60%のアセトニトリル、0.1%のTFAバッファ)により精製して、N−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−7−(2−((3−メチル−1−オキシドチエタン−3−イル)アミノ)−2−オキソアセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミドをジアステレオマーのおよそ2:1の混合物として得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C21H22F2N3O4Sの計算値:450.1;実測値:450.2
7−(2−((3,3−ジフルオロ−1−(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−N−(2−(ジフルオロメチル)−3−フルオロピリジン−4−イル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
(R)−N−(2−(ジフルオロメチル)−3−フルオロピリジン−4−イル)−2−フルオロ−6−メチル−7−(2−オキソ−2−((3−(トリフルオロメチル)オキセタン−3−イル)アミノ)アセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル(R)−2−フル
オロ−6−メチル−7−(2−オキソ−2−((3−(トリフルオロメチル)オキセタン−3−イル)アミノ)アセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキシレートを、3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル(R)−7−(2−((1−エチニル−3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−2−フルオロ−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキシレートと類似の様式で、1−エチニル−3,3−ジフルオロシクロブタン−1−アミンビストリフレートの代わりに3−(トリフルオロメチル)オキセタン−3−アミン塩酸塩を使用して調製した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C20H17F4N6O5の計算値:497.1;実測値:496.9
ステップ2
(R)−N−(2−(ジフルオロメチル)−3−フルオロピリジン−4−イル)−2−フルオロ−6−メチル−7−(2−オキソ−2−((3−(トリフルオロメチル)オキセタン−3−イル)アミノ)アセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミドを、(R)−N−(2−(ジフルオロメチル)−3−フルオロピリジン−4−イル)−7−(2−((1−エチニル−3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソアセチル)−2−フルオロ−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミドと類似の様式で調製した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C21H18F7N4O4の計算値:523.1;実測値:523.2
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−7−(2−(((1r,3r)−3−メチル−1−オキシドチエタン−3−イル)アミノ)−2−オキソアセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.0mL、11mmol)およびN−Cbzスクシンイミド(1.3g、5.2mmol)を、ジクロロメタン(15mL)中の3−メチルチエタン−3−アミン塩酸塩(0.72g、5.2mol)の溶液に、室温で連続
的に添加した。室温に終夜おいた後、この混合物を、ジエチルエーテル(60mL)で希釈し、10%の塩酸水溶液(50mL×2回)、および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄した。有機相を、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、ベンジル(3−メチルチエタン−3−イル)カルバメートを得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C12H16NO2Sの計算値:238.1;実測値:238.0
アセトニトリル(5mL)中のベンジル(3−メチルチエタン−3−イル)カルバメート(1.2g、5.2mmol)の溶液を、塩化鉄(III)(42mg、0.26mmol)で処理し、得られた混合物を、過ヨウ素酸(水和した、1.3g、5.7mmol)の添加の前に、約5分間室温で撹拌した。約2時間の撹拌後、この混合物を25%wt/wtのチオ硫酸ナトリウム水溶液(Na2S2O3、約2mL)の添加によりクエンチした。結果として生じた懸濁液を10分間撹拌し、次にセライト珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで3回抽出した。水性相を塩化ナトリウムで飽和させ、更に3回、毎回ジクロロメタンおよび酢酸エチルで続けて抽出した。合わせた有機物質を無水硫酸マグネシウム上で脱水し(The combined organics were dried organics over anhydrous magnesium sulfate)、濾過
し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、シス型およびトランス型の立体構造に任意に帰属される2種のジアステレオマーを得た。
ジアステレオマー1(シリカゲルから最初に溶離された):ベンジル((1r,3r)−3−メチル−1−オキシドチエタン−3−イル)カルバメート
ジアステレオマー2:ベンジル((1s,3s)−3−メチル−1−オキシドチエタン−3−イル)カルバメート
LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C12H16NO3Sの計算値:254.1;実測値:254.1
ジクロロメタン(5mL)中のベンジル((1r,3r)−3−メチル−1−オキシドチエタン−3−イル)カルバメート(0.23g、0.79mmol)およびアニソール(290μL、2.7mmol)の溶液を、氷−水浴中で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸(160μL、1.8mmol)を滴下添加した。冷却浴を取り除き、この混合物を周囲温度まで加温しておいた。
1時間後、この混合物を水で希釈し、ジエチルエーテル/ヘキサン(1:3、20mL)で1回抽出した。水性層を濃縮して、(1r,3r)−3−アミノ−3−メチルチエタン1−オキシドビストリフレートを得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+
C4H10NOSの計算値:120.0;実測値:119.8
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−7−(2−(((1r,3r)−3−メチル−1−オキシドチエタン−3−イル)アミノ)−2−オキソアセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミドを、N−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−(2−((3−(ジメチルホスホリル)オキセタン−3−イル)アミノ)−2−オキソアセチル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミドと類似の様式で、(3−アミノオキセタン−3−イル)ジメチルホスフィンオキシド塩酸塩の代わりに(1r,3r)−3−アミノ−3−メチルチエタン1−オキシドビストリフレートを使用して調製し、分取逆相HPLCの代わりにフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+
C21H22F2N3O4Sの計算値:450.1;実測値:450.2
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−7−(2−(((1s,3s)−3−メチル−1−オキシドチエタン−3−イル)アミノ)−2−オキソアセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミド
ベンジル((1s,3s)−3−メチル−1−オキシドチエタン−3−イル)カルバメートを、フラッシュクロマトグラフィーを介して単離し、またベンジル((1r,3r)−3−メチル−1−オキシドチエタン−3−イル)カルバメートも得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C12H16NO3Sの計算値:254.1;実測値:254.1
ステップ2
(1s,3s)−3−アミノ−3−メチルチエタン1−オキシドビストリフレートを、(1r,3r)−3−アミノ−3−メチルチエタン1−オキシドビストリフレートを提供した手法と同様の手法で、ベンジル((1s,3s)−3−メチル−1−オキシドチエタン−3−イル)カルバメートから得た。
ステップ3
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−7−(2−(((1s,3s)−3−メチル−1−オキシドチエタン−3−イル)アミノ)−2−オキソアセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−カルボキサミドを、実施例151と同様の手法で、(1r,3r)−3−アミノ−3−メチルチエタン1−オキシドビストリフレートの代わりに(1s,3s)−3−アミノ−3−メチルチエタン1−オキシドビストリフレートを使用して合成し、且つ最初にフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)を介して、次に分取逆相HPLC(水中の10〜70%のアセトニトリル、0.1%のTFAバッファ)により精製した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C21H22F2N3O4Sの計算値:450.1;実測値:450.2
Extenderオリゴヌクレオチド(CE)およびブロッキングプローブからなる。一晩インキュベートした後、ウェルを、Pre−Amplifier、Amplifier、およびアルカリホスファターゼにコンジュゲートされた標識プローブと共に順次、1時間インキュベートし、これらのインキュベーションの間には洗浄ステップを設けた。最終洗浄ステップの後、アルカリホスファターゼ基質(Luminol APS5)を添加し、得られた発光シグナルを、EnVision Multilabel Plate Reader(PerkinElmer、Santa Clara、CA)で読み取った。EC50値を、用量応答曲線を4パラメーター方程式に当てはめることによって計算した。全てのEC50値は、最低4回の測定の幾何平均値を表す。本開示の、ある特定の化合物に関するEC50値を、以下の表に報告する。
本明細書に開示されるある化合物の代謝安定性は、in vitro半減期法を使用して、プールされた凍結保存肝細胞においてin vitroで評価した。インキュベーションは37℃であり、インキュベーションの最終濃度は1×106個の細胞/mLであり、化合物の試験濃度は1mMであった。0、1、3、および6時間後に一定分量を順次取り出し、LC−MS/MSにより分析した。in vitro半減期を、化合物の消失速度を測定することによって決定し、次いでwell−stirredモデルを使用して予測肝クリアランスにスケーリングした。データを以下の表に提示する。このデータを使用して、化合物の相対的代謝安定性を比較することができる。参照のため、39.5時間は、このアッセイでの最大の検出可能半減期である。したがって39.5の値を有する化合物は、39.5時間を超える半減期を有し得る。
(項1)
式(I)
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
R 1 は、1から3個のR 1A で必要に応じて置換されているC 1〜6 アルキル、1から4個のR 1B で必要に応じて置換されているC 3〜8 シクロアルキル、または1から3個のR 1C で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各R 1A は、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、C 1〜2 ハロアルキル、−C(O)NR X R Y 、1から3個のR 1D で必要に応じて置換されているC 6〜10 アリール、または1から3個のR 1D で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR 1A が、1から3個のR 1D で必要に応じて置換されているC 6〜10 アリール、またはN、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R 1B は、独立して、−CN、ハロゲン、1から3個の−OHもしくは−NR a R b で必要に応じて置換されているC 1〜6 アルキル、C 2〜4 アルキニル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜2 ハロアルキル、C 3〜6 シクロアルキル、−C(O)NR X R Y 、または1から3個のR 1D で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR 1B が、C 3〜6 シクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R 1C は、独立して、C 1〜6 アルキル、オキソ、C 1〜4 ハロアルキル、−C(O)H、−C(O)C 1〜4 アルキル、−C(O)OC 1〜4 アルキル、または1から3個のR 1D で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR 1C が、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールであり;
各R X は、独立して、−H、C 3〜6 シクロアルキル、1から3個のR Z で必要に応じて置換されているC 1〜6 アルキル、1から3個のR Z で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり、
各R Y は、独立して、−H、もしくは1から3個のR Z で必要に応じて置換されているC 1〜6 アルキルであり;
またはR X およびR Y は、一緒になって、1から3個のR Z で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し;
各R Z は、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、−OH、−S(O) 2 C 1〜3 アルキル、またはN、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各R a は、−H、C 1〜3 アルキル、または1〜3個のR Z で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各R b は、−HまたはC 1〜3 アルキルであり;あるいは
R a およびR b は一緒になって、1から3個のR Z で必要に応じて置換されている3から8員単環式または二環式複素環を形成し;
部分
は、ピロリジン、または1から6個のR 2 基で必要に応じて置換されている、1個の窒素を有する5〜7員二環式複素環であり;
各R 2 は、独立して、ハロゲン、C 1〜3 アルキル、−OH、または−OC 1〜3 アルキルであり、
R 3 は、−H、ハロゲン、またはC 1〜4 アルキルであり;
R 4 は、1から5個のR 4A で必要に応じて置換されているC 6〜10 アリール、または1から4個のR 4B で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールであり;
各R 1D 、R 4A 、およびR 4B は、独立して、−CN、ハロゲン、C 1〜4 アルキル、−OC 1〜4 アルキル、−OC 1〜4 ハロアルキル、またはC 1〜4 ハロアルキルである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項2)
R 4 が、1から5個のR 4A で必要に応じて置換されているフェニル、または1から4個のR 4B で必要に応じて置換されているピリジニルである、上記項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項3)
R 4 が、1から3個のR 4A で必要に応じて置換されているフェニルである、上記項1もしくは2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項4)
各R 4A が、独立して、Cl、F、−CF 3 、−CHF 2 、−CH 3 、−OCF 3 、−OCF 2 H、または−CNである、上記項1から3のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項5)
R 3 が、−Clまたは−CH 3 である、上記項1から4のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項6)
R 3 が、−CH 3 である、上記項1から5のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項7)
前記部分
が、
であり、そのそれぞれが1から6個のR 2 で必要に応じて置換されている、上記項1から6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項8)
前記部分
が、
であり、そのそれぞれが1から6個のR 2 で必要に応じて置換されている、上記項1から7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項9)
前記化合物が、式(II)
の化合物であり、
式中、
R 1 は、1から3個のR 1A で必要に応じて置換されているC 1〜6 アルキル、1から4個のR 1B で必要に応じて置換されているC 3〜8 シクロアルキル、または1から3個のR 1C で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各R 1A は、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、C 1〜2 ハロアルキル、−C(O)NR X R Y 、1から3個のR 1D で必要に応じて置換されているC 6〜10 アリール、または1から3個のR 1D で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR 1A が、1から3個のR 1D で必要に応じて置換されているC 6〜10 アリール、または1から3個のR 1D で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールであり;
各R 1B は、独立して、ハロゲン、1から3個の−OHもしくは−NR a R b で必要に応じて置換されているC 1〜6 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜2 ハロアルキル、−C(O)NR X R Y 、または1から3個のR 1D で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR 1B が、1から3個のR 1D で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R 1C は、独立して、C 1〜6 アルキル、オキソ、C 1〜4 ハロアルキル、−C(O)H、−C(O)C 1〜4 アルキル、または−C(O)OC 1〜4 アルキルであり、
各R X は、独立して、−H、C 3〜6 シクロアルキル、1から3個のR Z で必要に応じて置換されているC 1〜6 アルキル、1から3個のR Z で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各R Y は、独立して、−H、もしくは1から3個のR Z で必要に応じて置換されているC 1〜6 アルキルであり;
またはR X およびR Y は、一緒になって、1から3個のR Z で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し、
各R Z は、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、−OH、−S(O) 2 C 1〜3 アルキル、またはN、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各R a は、−H、C 1〜3 アルキル、または1から3個のR Z で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各R b は、−HまたはC 1〜3 アルキルであり;あるいは
R a およびR b は一緒になって、1から3個のR Z で必要に応じて置換されている3から8員単環式または二環式ヘテロシクリルを形成し;
R 2A 、R 2B 、R 2C 、R 2D 、R 2E 、およびR 2F のそれぞれは、独立して、−H、ハロゲン、C 1〜3 アルキル、−OH、もしくは−OC 1〜3 アルキルであり、またはR 2C もしくはR 2D は、R 2E もしくはR 2F と一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよく;
R 3 は、ハロゲンまたはメチルであり;
R 4 は、1から5個のR 4A で必要に応じて置換されているフェニル、または1から4個のR 4B で必要に応じて置換されているピリジニルであり;
各R 1D 、R 4A 、およびR 4B は、独立して、−CN、ハロゲン、C 1〜4 アルキル、−OC 1〜4 アルキル、−OC 1〜4 ハロアルキル、またはC 1〜4 ハロアルキルである、
上記項1から8のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項10)
前記化合物が、式(III)
の化合物である、上記項1から9のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項11)
前記化合物が、式(IIIa)
の化合物である、上記項1から10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項12)
前記化合物が、式(IV):
の化合物である、上記項1から9のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項13)
R 1 が、1から3個のR 1A で必要に応じて置換されているC 1〜6 アルキル、1から4個のR 1B で必要に応じて置換されているC 3〜8 シクロアルキル、または1から3個のR 1C で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルである、上記項1から12のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項14)
R 1 が、1から3個のR 1A で必要に応じて置換されているC 1〜6 アルキルである、上記項1から13のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項15)
R 1 が、1から3個のR 1A で必要に応じて置換されている、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである、上記項1から14のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項16)
R 1 が、C 1〜2 ハロアルキルで必要に応じて置換されている、エチルまたはブチルである、上記項1から15のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項17)
R 1 が、
である、上記項1から16のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項18)
R 1 が、1から3個のR 1A で必要に応じて置換されている、エチル、プロピル、またはブチルであり、各R 1A が、独立して、C 1〜2 ハロアルキル、−OH、−C(O)NH 2 、−C(O)NH(C 1〜3 アルキル)、または−C(O)N(C 1〜3 アルキル) 2 である、上記項1から15のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項19)
R 1 が、
である、上記項1から16もしくは18のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項20)
R 1 が、1から4個のR 1B で必要に応じて置換されている、C 3〜8 シクロアルキルである、上記項1から12のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項21)
R 1 が、1から3個のR 1B で必要に応じて置換されている、シクロプロピルまたはシクロブチルである、上記項1から12もしくは20のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項22)
各R 1B が、独立して、ハロゲン、−NR a R b で置換されているC 1〜3 アルキル、−C(O)NR X R Y 、または1から3個のR 1D で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテリアリールである、上記項1から12、20、もしくは21のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項23)
各R 1B が、独立して、フルオロ、−CH 2 NR a R b 、または−C(O)NR X R Y である、上記項1から12、もしくは20から22のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項24)
R a が、メチル、または1から3個のR 1Z で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する4から7員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
R b が、−Hであり;あるいは
R a およびR b が、一緒になって、1から3個のR 1Z で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する4から7員単環式または二環式ヘテロシクリルを形成し;
R X が、メチル、または1から3個のR 1Z で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する4から7員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
R Y が、−Hであり;
あるいはR X およびR Y が、一緒になって、1から3個のR 1Z で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する4から7員単環式または二環式ヘテロシクリルを形成する、
上記項1から12、もしくは20から23のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項25)
1または2個のR 1B が、必要に応じてフルオロであり、1個のR 1B が、−CH 2 NR a R b であり、式中、R a は、1から3個のオキソ基もしくはメチル基で置換されているチエタニル、または2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタニルであり、R b は、−Hであり、あるいはR a およびR b は、一緒になって、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタニルを形成する、上記項1から12、もしくは20から24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項26)
1または2個のR 1B が、必要に応じてフルオロであり、1個のR 1B が、−C(O)NR X R Y であり、式中、R X は、メチル、または1から3個のメチル基もしくはオキソ基で必要に応じて置換されているチエタニルであり、R Y は、−Hであり、あるいはR X およびR Y は、一緒になって、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル、アゼチジニル、2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプタン−1−イルを形成し、そのそれぞれは、独立してフルオロ、オキソ、メチル、または−S(O) 2 CH 3 である1から3個の基で必要に応じて置換されている、上記項1から12、もしくは20から25のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項27)
R 1 が、1または2個のハロゲンおよび−C(O)NR X R Y で必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルであり、式中、R X は、−H、または1から3個のR Z で必要に応じて置換されているC 1〜6 アルキルであり、R Y は、−H、または1から3個のR Z で必要に応じて置換されているC 1〜6 アルキルである、上記項1から12、もしくは20から23のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項28)
R 1 が、2個のハロゲンおよび−C(O)NR X R Y で置換されているシクロブチルであり、式中、R X は、C 1〜3 アルキルであり、R Y は、−Hである、上記項1から12、20から23、もしくは27のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項29)
R 1 が、1または2個のハロゲン、ならびに1から3個のR 1D で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールで必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルである、上記項1から12、もしくは20から22のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項30)
R 1 が、1または2個のハロゲンならびに1から3個のR 1D で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールで必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルである、上記項1から12、20から22、もしくは29のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項31)
R 1 が、1または2個のフルオロおよびトリアゾリルまたはチアジアゾリルで必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルである、上記項1から12、20から22、29、もしくは30のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項32)
R 1 が、1または2個のフルオロおよびトリアゾリルで必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルである、上記項1から12、20から22、もしくは29から31のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項33)
R 1 が、
である、上記項1から10、もしくは20から32のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項34)
R 1 が、1から4個のR 1B で必要に応じて置換されているC 3〜5 シクロアルキルであり、
各R 1B が、独立して、ハロゲン、エチニル、−CN、−OHもしくは−NR a R b で置換されているC 1〜3 アルキル、−C(O)NR X R Y 、1から3個のR 1D で必要に応じて置換されているフェニル、または1から3個のR 1D で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールである、上記項1から12、もしくは20のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項35)
R 1 が、シクロプロピル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、1から3個のR 1B で必要に応じて置換されているシクロブチルであり、
各R 1B が、独立して、ハロゲン、エチニル、−CN、−OHもしくは−NR a R b で置換されているC 1〜3 アルキル、−C(O)NR X R Y 、1から3個のR 1D で必要に応じて置換されているフェニル、または1から3個のR 1D で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールである、上記項1から12、20、もしくは34のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項36)
R 1 が、1または2個のフルオロおよびC 1〜3 アルキルで必要に応じて置換されているテトラゾリル、C 1〜3 アルキルで必要に応じて置換されているオキサジアゾリル、C 1〜3 アルキルで必要に応じて置換されているトリアゾリル、またはチアジアゾリルのうちの1つで必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルである、上記項1から12、20から22、29、30、34、もしくは35のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項37)
R 1 が、
である、上記項1から13、もしくは20から36のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項38)
R 1 が、1から3個のR 1C で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式または二環式ヘテロシクリルである、上記項1から12のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項39)
R 1 が、1から3個のR 1C で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から5員ヘテロシクリルである、上記項1から12、もしくは38のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項40)
R 1 が、1から3個のR 1C で必要に応じて置換されているオキセタニルまたはチエタニルである、上記項1から12、38、もしくは39のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項41)
各R 1C が、独立して、C 1〜3 アルキル、−CF 3 、またはオキソである、上記項1から12、もしくは38から40のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項42)
R 1 が、
である、上記項1から12、もしくは38から41のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項43)
R 1 が、
である、上記項1から12、もしくは38から41のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項44)
R 2C が、R 2E と一緒になってシクロプロピル基を形成し、R 2D およびR 2F が、それぞれ−Hである、上記項9、または13から43のいずれか一項に記載の化合物。
(項45)
R 2A およびR 2B が、−Hである、上記項9、もしくは13から44のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項46)
R 4 が、1から4個のR 4B で必要に応じて置換されているピリジニルである、上記項1、2、もしくは5から45のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項47)
R 4 が、F、Cl、CF 3 、およびCHF 2 から選択される1から3個の基で必要に応じて置換されているピリジン−4−イルである、上記項46に記載の化合物。
(項48)
である、上記項1から47のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項49)
である、上記項1から47のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され
る塩。
(項50)
である、上記項1から47のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項51)
、またはその薬学的に許容される塩である、上記項1から47または50のいずれか一項に記載の化合物。
(項52)
またはその薬学的に許容される塩である、上記項1から47または51のいずれか一項に記載の化合物。
(項53)
またはその薬学的に許容される塩である、上記項1から47または51のいずれか一項に記載の化合物。
(項54)
またはその薬学的に許容される塩である、上記項1から47または51のいずれか一項に
記載の化合物。
(項55)
またはその薬学的に許容される塩である、上記項1から47または51のいずれか一項に記載の化合物。
(項56)
またはその薬学的に許容される塩である、上記項1から47または51のいずれか一項に記載の化合物。
(項57)
またはその薬学的に許容される塩である、上記項1から47または51のいずれか一項に記載の化合物。
(項58)
上記項1から57のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
(項59)
1種または複数種の追加の治療剤をさらに含む、上記項58に記載の医薬組成物。
(項60)
前記1種または複数種の追加の治療剤が、HBV併用薬、HBVワクチン、HBV DNAポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、Toll様受容体(TLR)調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、B型肝炎表面抗原(HBsAg)阻害剤、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(ipi4)阻害剤、シクロフィリン阻害剤、HBVウイルス侵入阻害剤、ウイルスmRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉RNA(siRNA)およびddRNAiエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、HBV E抗原阻害剤、HBV完全閉環二本鎖DNA(cccDNA)阻害剤、ファルネソイドX受容体アゴニスト、HBV抗体、CCR2ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子1刺激剤、NOD2刺激剤、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)阻害剤、インドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)経路阻害剤、PD−1阻害剤、PD−L1阻害剤、組換えチモシンアルファ
−1、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤、KDM阻害剤、HBV複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ならびに他のHBV薬から選択される、上記項59に記載の医薬組成物。
(項61)
前記1種または複数種の追加の治療剤が、アデホビル(HEPSERA(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(VIREAD(登録商標))、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル(BARACLUDE(登録商標))、テルビブジン(TYZEKA(登録商標))、およびラミブジン(EPIVIR−HBV(登録商標))から選択される、上記項59または60に記載の医薬組成物。
(項62)
1種または複数種の追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される、上記項59または60に記載の医薬組成物。
(項63)
HBV感染を処置または予防する方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の上記項1から57のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
(項64)
1種または複数種の追加の治療剤を投与することをさらに含む、上記項63に記載の方法。
(項65)
前記1種または複数種の追加の治療剤が、HBV併用薬、HBVワクチン、HBV DNAポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、Toll様受容体(TLR)調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、B型肝炎表面抗原(HBsAg)阻害剤、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(ipi4)阻害剤、シクロフィリン阻害剤、HBVウイルス侵入阻害剤、ウイルスmRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉RNA(siRNA)およびddRNAiエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、HBV E抗原阻害剤、HBV完全閉環二本鎖DNA(cccDNA)阻害剤、ファルネソイドX受容体アゴニスト、HBV抗体、CCR2ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子1刺激剤、NOD2刺激剤、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)阻害剤、インドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)経路阻害剤、PD−1阻害剤、PD−L1阻害剤、組換えチモシンアルファ−1、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤、KDM阻害剤、HBV複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ならびに他のHBV薬から選択される、上記項64に記載の方法。
(項66)
前記1種または複数種の追加の治療剤が、アデホビル(HEPSERA(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(VIREAD(登録商標))、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル(BARACLUDE(登録商標))、テルビブジン(TYZEKA(登録商標))、およびラミブジン(EPIVIR−HBV(登録商標))から選択される、上記項64または65に記載の方法。
(項67)
前記1種または複数種の追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される、上記項64または65に記載の方法。
(項68)
医学的治療に使用される、上記項1から57のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項69)
ヒトのHBV感染を処置または予防するのに使用される、上記項1から57のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項70)
1種または複数種の追加の治療剤と組み合わされる、上記項69に記載の使用される化合物。
(項71)
前記1種または複数種の追加の治療剤が、HBV併用薬、HBVワクチン、HBV DNAポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、Toll様受容体(TLR)調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、B型肝炎表面抗原(HBsAg)阻害剤、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(ipi4)阻害剤、シクロフィリン阻害剤、HBVウイルス侵入阻害剤、ウイルスmRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉RNA(siRNA)およびddRNAiエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、HBV E抗原阻害剤、HBV完全閉環二本鎖DNA(cccDNA)阻害剤、ファルネソイドX受容体アゴニスト、HBV抗体、CCR2ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子1刺激剤、NOD2刺激剤、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)阻害剤、インドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)経路阻害剤、PD−1阻害剤、PD−L1阻害剤、組換えチモシンアルファ−1、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤、KDM阻害剤、HBV複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ならびに他のHBV薬から選択される、上記項70に記載の、使用される化合物。
(項72)
前記1種または複数種の追加の治療剤が、アデホビル(HEPSERA(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(VIREAD(登録商標))、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル(BARACLUDE(登録商標))、テルビブジン(TYZEKA(登録商標))、およびラミブジン(EPIVIR−HBV(登録商標))から選択される、上記項70または71に記載の、使用される化合物。
(項73)
前記1種または複数種の追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される、上記項70、71または72に記載の、使用される化合物。
(項74)
医学的治療に使用される医薬を製造するための、上記項1から57のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(項75)
ヒトのHBV感染を処置または予防するのに使用される医薬を製造するための、上記項1から57のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
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EA202092159A1 (ru) * | 2019-01-25 | 2020-12-15 | Чиа Тай Тянцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. | Содержащий n-гетероциклическое пятичленное кольцо ингибитор сборки капсидного белка, его фармацевтическая композиция и их применение |
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WO2020169784A1 (en) | 2019-02-22 | 2020-08-27 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Amide derivatives useful in the treatment of hbv infection or hbv-induced diseases |
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US20220332684A1 (en) * | 2019-09-29 | 2022-10-20 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Crystal form of five-membered n heterocyclic compound, and application thereof |
CN117843811A (zh) | 2019-09-30 | 2024-04-09 | 吉利德科学公司 | Hbv疫苗和治疗hbv的方法 |
JP7285027B2 (ja) * | 2019-11-13 | 2023-06-01 | 西安新通薬物研究股▲フン▼有限公司 | 化合物、その薬学的に許容される塩又は立体異性体、その使用、及び薬物組成物 |
CA3159096A1 (en) * | 2019-11-22 | 2021-05-27 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd | Crystal form of nucleoprotein inhibitor and use thereof |
WO2021188959A1 (en) | 2020-03-20 | 2021-09-23 | Gilead Sciences, Inc. | Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same |
CN113493441B (zh) * | 2020-04-03 | 2024-07-09 | 广东东阳光药业股份有限公司 | 新型螺环类化合物及其在药物中的应用 |
JP2023547150A (ja) * | 2020-11-05 | 2023-11-09 | チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド | カプシドタンパク質阻害剤及びヌクレオシド類似体を含む医薬組合せ |
WO2022143610A1 (zh) * | 2020-12-29 | 2022-07-07 | 广东东阳光药业有限公司 | 新型酰胺吡咯类化合物及其在药物中的应用 |
JP2024518558A (ja) | 2021-05-13 | 2024-05-01 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | TLR8調節化合物と抗HBV siRNA治療薬との組合せ |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003068221A1 (en) * | 2002-02-14 | 2003-08-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole, azaindole and related heterocyclic pyrrolidine derivatives |
WO2015011281A1 (en) * | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Janssen R&D Ireland | Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
WO2017156255A1 (en) * | 2016-03-09 | 2017-09-14 | Emory University | Elimination of hepatitis b virus with antiviral agents |
Family Cites Families (241)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1032805A (en) | 1903-03-11 | 1912-07-16 | Miller O A Treeing Machine Co | Shoe-form. |
US4851423A (en) | 1986-12-10 | 1989-07-25 | Schering Corporation | Pharmaceutically active compounds |
MX9200299A (es) | 1991-02-07 | 1992-12-01 | Roussel Uclaf | Nuevos derivados biciclicos nitrogenados, su procedimiento de preparacion los nuevos compuestos intermedios obtenidos su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen. |
AU3102697A (en) | 1996-06-19 | 1998-01-07 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase |
AU735366B2 (en) | 1997-09-29 | 2001-07-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of farnesyl protein transferase |
BR9910864A (pt) | 1998-06-04 | 2002-02-05 | Abbott Lab | Compostos anti-inflamatórios para inibição de aderência celular |
US6232320B1 (en) | 1998-06-04 | 2001-05-15 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
WO2000075145A1 (en) | 1999-06-03 | 2000-12-14 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
AU6076000A (en) | 1999-07-30 | 2001-02-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Cyclic amine derivatives for the treatment of neurological diseases |
WO2001014336A1 (fr) | 1999-08-20 | 2001-03-01 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Derives benzeniques substitues par un cycle aromatique, et leur procede de production |
AU2001264313A1 (en) | 2000-06-20 | 2002-01-02 | Japan Tobacco Inc. | Pyrazolopyridine compounds and use thereof as drugs |
GB0021885D0 (en) | 2000-09-06 | 2000-10-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New use |
DE10046029A1 (de) | 2000-09-18 | 2002-03-28 | Bayer Ag | Indazole |
EP1217000A1 (en) | 2000-12-23 | 2002-06-26 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Inhibitors of factor Xa and factor VIIa |
IL156827A0 (en) | 2001-02-20 | 2004-02-08 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Azoles as malonyl-coa decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators |
WO2002070491A1 (fr) | 2001-03-01 | 2002-09-12 | Shionogi & Co., Ltd. | Derive a noyau heteroaromatique azote presentant une activite d'inhibiteur d'integrase du vih |
WO2002083628A1 (en) | 2001-04-13 | 2002-10-24 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 1,4-disubstituted benzo-fused compounds |
WO2002096426A1 (en) | 2001-05-25 | 2002-12-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Hydantion derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases |
AU2002322585A1 (en) | 2001-07-20 | 2003-03-03 | Adipogenix, Inc. | Fat accumulation-modulating compounds |
US7294624B2 (en) | 2001-12-20 | 2007-11-13 | Bristol Myers Squibb Company | Barbituric acid derivatives as inhibitors of TNF-α converting enzyme (TACE) and/or matrix metalloproteinases |
US6995144B2 (en) | 2002-03-14 | 2006-02-07 | Eisai Co., Ltd. | Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same |
MXPA04010523A (es) | 2002-04-25 | 2005-06-08 | Ono Pharmaceutical Co | Compuestos derivados de dicetohidrazina y medicamentos que los contienen como ingrediente activo. |
US7368578B2 (en) | 2002-09-10 | 2008-05-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Five-membered heterocyclic compounds |
EP1537105A2 (en) | 2002-09-13 | 2005-06-08 | Synta Pharmaceuticals Corporation | Synthesis of indolizines |
EP1541574A4 (en) | 2002-09-18 | 2007-06-20 | Ono Pharmaceutical Co | TRIAZASPIRO DERIVATIVES 5.5 | UNDECANS AND DRUGS CONTAINING THEM AS AN ACTIVE INGREDIENT |
US20060019977A1 (en) | 2002-10-18 | 2006-01-26 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Spiroheterocyclic derivative compounds and drugs comprising the compound as the active ingredient |
EP1581496A4 (en) | 2002-12-02 | 2008-04-23 | Gilead Sciences Inc | 2-SUBSTITUTED 3-PROPENAMIDE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION |
US7320989B2 (en) | 2003-02-28 | 2008-01-22 | Encysive Pharmaceuticals, Inc. | Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists |
WO2004082606A2 (en) | 2003-03-13 | 2004-09-30 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Fused pyrrole compounds |
EP1479676A1 (en) | 2003-05-19 | 2004-11-24 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Benzimidazole-derivatives as factor xa inhibitors |
WO2005023761A2 (en) | 2003-09-11 | 2005-03-17 | Kemia, Inc. | Cytokine inhibitors |
EP1675830A4 (en) | 2003-09-30 | 2008-08-20 | Scios Inc | HETEROCYCLIC AMIDES AND SULFONAMIDES |
CA2542514A1 (en) | 2003-10-23 | 2005-05-06 | Pharmacia Corporation | Pyrimidine compounds for the treatment of inflammation |
EP1678168B1 (en) | 2003-10-24 | 2012-07-11 | Exelixis, Inc. | P70s6 kinase modulators and method of use |
US20050137187A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-06-23 | Souers Andrew J. | Antagonists of melanin concentrating hormone effects on the melanin concentrating hormone receptor |
US7049307B2 (en) | 2003-12-23 | 2006-05-23 | Abbott Laboratories | Antagonists of melanin concentrating hormone effects on the melanin concentrating hormone receptor |
US7071182B2 (en) | 2003-12-23 | 2006-07-04 | Abbott Laboratories | Antagonists of melanin concentrating hormone effects on the melanin concentrating hormone receptor |
US20050137243A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-06-23 | Souers Andrew J. | Antagonists of melanin concentrating hormone effects on the melanin concentrating hormone receptor |
PE20051141A1 (es) * | 2004-02-20 | 2006-01-30 | Boehringer Ingelheim Int | Inhibidores de la polimerasa viral |
KR20060129077A (ko) | 2004-03-09 | 2006-12-14 | 베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 | 만성 염증 질환을 치료하기 위한 사이토킨 생성억제제로서의3-'4-헤테로사이클릴-1,2,3-트리아졸-1-일-n-아릴-벤즈아미드 |
WO2005099824A1 (en) | 2004-03-30 | 2005-10-27 | Synta Pharmaceuticals, Corp. | 1-glyoxylamide indolizines for treating lung and ovarian cancer |
US7632813B2 (en) | 2004-04-26 | 2009-12-15 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Bone densifying agent characterized by use of cathepsin K inhibitor with PTH |
CN101437524B (zh) * | 2004-09-14 | 2012-01-11 | 法莫赛特股份有限公司 | 2'-氟-2'-烷基-取代的或其它任选取代的呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
US7531560B2 (en) | 2004-11-10 | 2009-05-12 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Anti-cytokine heterocyclic compounds |
JP2008527031A (ja) | 2005-01-19 | 2008-07-24 | バイオリポックス エービー | 炎症の治療に有用なピロロピリジン誘導体 |
GB0503054D0 (en) | 2005-02-14 | 2005-03-23 | Smithkline Beecham Corp | Chemical compounds |
WO2006091862A2 (en) | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Kemia, Inc. | Cytokine inhibitors and their use in therapy |
US20080214527A1 (en) | 2005-08-04 | 2008-09-04 | Takashi Kawasuji | Hiv Integrase Inhibitors |
TWI382019B (zh) | 2005-08-19 | 2013-01-11 | Array Biopharma Inc | 作為類鐸受體(toll-like receptor)調節劑之胺基二氮雜呯 |
TWI404537B (zh) | 2005-08-19 | 2013-08-11 | Array Biopharma Inc | 作為類鐸受體(toll-like receptor)調節劑之8-經取代苯并氮雜呯 |
WO2007031791A1 (en) | 2005-09-16 | 2007-03-22 | Arrow Therapeutics Limited | Biphenyl derivatives and their use in treating hepatitis c |
WO2007058990A2 (en) | 2005-11-14 | 2007-05-24 | Kemia, Inc. | Therapy using cytokine inhibitors |
SI2343299T1 (sl) | 2005-12-13 | 2016-06-30 | Incyte Holdings Corporation | S heteroarilom substituirani pirolo (2,3-b)piridini in pirolo (2,3-b) pirimidini kot zaviralci janus kinaze |
CN101007798B (zh) | 2006-01-24 | 2011-01-26 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 苯并间二氧杂环戊烯衍生物及其制备方法和医药用途 |
US8222423B2 (en) | 2006-02-14 | 2012-07-17 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bifunctional histone deacetylase inhibitors |
US8017612B2 (en) | 2006-04-18 | 2011-09-13 | Japan Tobacco Inc. | Piperazine compound and use thereof as a HCV polymerase inhibitor |
EP1867648A1 (en) | 2006-06-13 | 2007-12-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituted aminopyrazolopyridines and salts thereof, their preparations and pharmaceutical compositions comprising them. |
EP1870410A1 (en) | 2006-06-13 | 2007-12-26 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituted arylpyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same |
JP4999923B2 (ja) | 2006-06-13 | 2012-08-15 | 中国科学院上海薬物研究所 | 複素環非ヌクレオシド系化合物、抗ウィルス医薬組成物、及びウィルス性疾病治療薬物 |
EP1867647A1 (en) | 2006-06-13 | 2007-12-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituted aminopyrazolopyridines and salts thereof, their preparations and pharmaceutical compositions comprising them. |
TW200815437A (en) | 2006-06-13 | 2008-04-01 | Bayer Schering Pharma Ag | Substituted aminopyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same |
TW200815438A (en) | 2006-06-13 | 2008-04-01 | Bayer Schering Pharma Ag | Substituted pyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same |
US8158810B2 (en) | 2006-07-27 | 2012-04-17 | Gilead Sciences, Inc. | ALDH-2 inhibitors in the treatment of addiction |
EP1900739A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-19 | Cellzome Ag | Diazolodiazine derivatives as kinase inhibitors |
US20090062273A1 (en) | 2006-12-15 | 2009-03-05 | Ingo Hartung | 3-H-pyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same. |
EP1932845A1 (en) | 2006-12-15 | 2008-06-18 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 3-H-pyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same |
WO2008091681A2 (en) | 2007-01-23 | 2008-07-31 | Housey Gerard M | Theramutein modulators |
DK2134689T3 (da) | 2007-03-16 | 2014-06-30 | Scripps Research Inst | Inhibitorer af fokal adhæsionskinase |
BRPI0809992A2 (pt) | 2007-04-02 | 2014-10-14 | Palau Pharma Sa | Derivados de pirrolopirimidina |
WO2008124848A1 (en) | 2007-04-10 | 2008-10-16 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Fused ring heterocycle kinase modulators |
NZ582090A (en) | 2007-06-29 | 2012-05-25 | Gilead Sciences Inc | Purine derivatives and their use as modulators of toll-like receptor 7 |
WO2009014910A2 (en) | 2007-07-19 | 2009-01-29 | Metabolex, Inc. | N-azacyclic substituted pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole and tetrazole derivatives as agonists of the rup3 or gpr119 receptor for the treatment of diabetes and metabolic disorders |
EP2188272B1 (en) | 2007-08-06 | 2016-02-24 | reMynd NV | Phenyl- and benzylthiazolylpiperazine derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases |
WO2009034433A2 (en) | 2007-09-10 | 2009-03-19 | Glenmark Pharmaceuticals, S.A. | 3-azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives as vanilloid receptor ligands |
CN101861151B (zh) | 2007-09-14 | 2014-08-13 | 梅特希尔基因公司 | 使用组蛋白脱乙酰基酶hdac1、hdac2和/或hdac3的选择性抑制剂和微管稳定剂的癌症组合治疗 |
CN101910170A (zh) | 2007-10-22 | 2010-12-08 | 记忆药物公司 | 用于治疗疾病的烟碱性乙酰胆碱受体的(1,4-二氮杂双环[3.2.2]壬-6-烯-4-基)-杂环基-甲酮配体 |
CA2705583A1 (en) | 2007-11-29 | 2009-06-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Derivatives of 6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-.alpha.]imidazole-3-carboxylic acid amides |
EP2070929A1 (en) | 2007-12-11 | 2009-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Alkynylaryl compounds and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same |
RU2544856C2 (ru) | 2008-01-25 | 2015-03-20 | Сергей Олегович Бачурин | НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ |
EP2285216A4 (en) | 2008-02-21 | 2012-09-19 | Sequoia Pharmaceuticals Inc | HIV PROTEASE INHIBITOR AND COMBINED CYTOCHROME P450 INHIBITOR |
CA2721060A1 (en) | 2008-04-09 | 2009-10-15 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
WO2009133834A1 (ja) | 2008-04-28 | 2009-11-05 | 塩野義製薬株式会社 | 血管内皮リパーゼ阻害活性を有するケトアミド誘導体 |
US20090298834A1 (en) | 2008-06-02 | 2009-12-03 | Hassan Pajouhesh | 4-(aminomethyl)cyclohexanamine derivatives as calcium channel blockers |
US20110294836A1 (en) | 2008-06-20 | 2011-12-01 | Metabolex, Inc. | Aryl gpr119 agonists and uses thereof |
EA022669B1 (ru) | 2008-07-08 | 2016-02-29 | Инсайт Холдингс Корпорейшн | 1,2,5-оксадиазолы в качестве ингибиторов индоламин-2,3-диоксигеназы |
JO3041B1 (ar) | 2008-07-25 | 2016-09-05 | Galapagos Nv | مركبات جديدة مفيدة لمعالجة الأمراض التنكسية والالتهابية |
FR2934593B1 (fr) | 2008-07-29 | 2010-09-10 | Pf Medicament | Derives dimeriques d'artemisinine et application en therapie anticancereuse |
US8242106B2 (en) | 2008-08-01 | 2012-08-14 | Ventirx Pharmaceuticals, Inc. | Toll-like receptor agonist formulations and their use |
CA2734651A1 (en) | 2008-08-21 | 2010-02-25 | Richter Gedeon Nyrt. | Methods for treating neuropathic pain |
CA2736970A1 (en) | 2008-09-12 | 2010-03-18 | Biolipox Ab | Pyrimidinone derivatives for use as medicaments |
WO2010034740A1 (en) | 2008-09-23 | 2010-04-01 | Palau Pharma, S.A. | (r)-3-(n,n-dimethylamino)pyrrolidine derivatives |
DK2358720T3 (en) | 2008-10-16 | 2016-06-06 | Univ California | Heteroarylkinaseinhibitorer fused-ring |
WO2010053998A1 (en) | 2008-11-05 | 2010-05-14 | Xenon Pharmaceuticals, Inc. | Spiro-condensed indole derivatives as sodium channel inhibitors |
ES2623794T3 (es) | 2008-12-09 | 2017-07-12 | Gilead Sciences, Inc. | Intermedios para la preparación de moduladores de receptores tipo toll |
US20110237633A1 (en) | 2008-12-11 | 2011-09-29 | Bijoy Panicker | Small molecule modulators of hepatocyte growth factor (scatter factor) activity |
TW201038569A (en) | 2009-02-16 | 2010-11-01 | Abbott Gmbh & Co Kg | Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
TW201035102A (en) | 2009-03-04 | 2010-10-01 | Gruenethal Gmbh | Sulfonylated tetrahydroazolopyrazines and their use as medicinal products |
CA2757415C (en) | 2009-04-02 | 2018-02-06 | Merck Patent Gmbh | Autotaxin inhibitors |
EA201101400A1 (ru) | 2009-04-02 | 2012-07-30 | Мерк Патент Гмбх | Производные пиперидина и пиразина в качестве ингибиторов аутотаксина |
WO2011003418A1 (en) | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Leo Pharma A/S | Heterocyclic compounds as jak receptor and protein tyrosine kinase inhibitors |
RU2016108987A (ru) | 2009-08-18 | 2018-11-26 | Вентиркс Фармасьютикалз, Инк. | Замещенные бензоазепины в качестве модуляторов toll-подобного рецептора |
EP3225623A1 (en) | 2009-08-18 | 2017-10-04 | Ventirx Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators |
KR101818779B1 (ko) | 2009-09-21 | 2018-01-15 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 항바이러스 치료용 2'―플루오로 치환된 카바-뉴클레오사이드 유사체 |
WO2011048611A1 (en) | 2009-10-07 | 2011-04-28 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Novel fused pyridazine derivatives |
PE20121091A1 (es) | 2009-10-22 | 2012-08-17 | Gilead Sciences Inc | Derivados de purina o deazapurina utiles en el tratamiento de (inter alia) infecciones virales |
US20110178104A1 (en) | 2010-01-07 | 2011-07-21 | Polymedix Inc. | Anti-Heparin Compounds |
JPWO2011087051A1 (ja) | 2010-01-14 | 2013-05-20 | 国立大学法人金沢大学 | S1p2受容体アンタゴニストを含む粥状動脈硬化治療薬 |
WO2011106106A2 (en) | 2010-02-24 | 2011-09-01 | Oryzon Genomics, S.A. | Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with hepadnaviridae |
JP5944837B2 (ja) | 2010-03-18 | 2016-07-05 | インスティチュート・パスツール・コリアInstitut Pasteur Korea | 抗感染化合物 |
US8871799B2 (en) | 2010-04-23 | 2014-10-28 | Kineta, Inc. | Iminochromene anti-viral compounds |
WO2011133722A2 (en) | 2010-04-23 | 2011-10-27 | Kineta, Inc. | Anti-viral compounds |
AR081039A1 (es) | 2010-05-14 | 2012-05-30 | Osi Pharmaceuticals Llc | Inhibidores biciclicos fusionados de quinasa |
WO2011146401A1 (en) | 2010-05-17 | 2011-11-24 | Intermune, Inc. | Novel inhibitors of hepatitis c virus replication |
WO2011145669A1 (ja) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | 大日本住友製薬株式会社 | アミド誘導体 |
RS55184B1 (sr) | 2010-05-31 | 2017-01-31 | Ono Pharmaceutical Co | Derivat purinona kao inhibitor btk kinaze |
WO2012016186A1 (en) | 2010-07-29 | 2012-02-02 | President And Fellows Of Harvard College | Macrocyclic kinase inhibitors and uses thereof |
CA2807097A1 (en) | 2010-07-30 | 2012-02-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Matrix metalloproteinase inhibitors |
WO2012020567A1 (en) | 2010-08-09 | 2012-02-16 | Raqualia Pharma Inc. | Acyl piperazine derivatives as ttx-s blockers |
EP2611808B1 (en) | 2010-09-02 | 2014-11-12 | Merck Patent GmbH | Pyrazolopyridinone derivatives as lpa receptor antagonists |
WO2012038942A1 (en) | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Matrix metalloproteinase inhibitors |
WO2012050868A1 (en) | 2010-09-28 | 2012-04-19 | Georgia Tech Research Corporation | Histone deacetylase (hdac) inhibitors targeting prostate tumors and methods of making and using thereof |
SG10201601089UA (en) | 2010-10-01 | 2016-03-30 | Ventirx Pharmaceuticals Inc | Therapeutic Use Of A TLR Agonist And Combination Therapy |
BR112013007678A2 (pt) | 2010-10-01 | 2017-07-04 | Ventirx Pharmaceuticals Inc | método para tratamento de doenças alérgicas |
US9273028B2 (en) | 2010-10-29 | 2016-03-01 | Biogen Ma Inc. | Heterocyclic tyrosine kinase inhibitors |
UY33775A (es) | 2010-12-10 | 2012-07-31 | Gilead Sciences Inc | Inhibidores macrocíclicos de virus flaviviridae, composiciones farmacéuticas que los comprenden y sus usos |
TWI574687B (zh) | 2011-01-03 | 2017-03-21 | 古利斯股份有限公司 | 具有鋅結合部份之刺蝟拮抗劑 |
HUE032638T2 (en) | 2011-01-12 | 2017-10-30 | Ventirx Pharmaceuticals Inc | Toll receptor modulator substituted benzoazepines |
DK2663550T3 (en) | 2011-01-12 | 2017-03-27 | Ventirx Pharmaceuticals Inc | SUBSTITUTED BENZOAZEPINS AS MODULATORS OF TOLL-LIKE RECEPTORS |
US20120184572A1 (en) | 2011-01-13 | 2012-07-19 | Metabolex, Inc. | Aryl gpr119 agonists and uses thereof |
AU2012217616B2 (en) | 2011-02-18 | 2017-03-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Chroman - spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels |
US9295754B2 (en) | 2011-02-24 | 2016-03-29 | Emory University | Noggin inhibitory compositions for ossification and methods related thereto |
EP2685976B1 (en) | 2011-03-17 | 2017-12-27 | Tel HaShomer Medical Research Infrastructure and Services Ltd. | Quinolone analogs for treating autoimmune diseases |
US9464065B2 (en) | 2011-03-24 | 2016-10-11 | The Scripps Research Institute | Compounds and methods for inducing chondrogenesis |
LT2694484T (lt) | 2011-04-08 | 2018-10-10 | Janssen Sciences Ireland Uc | Pirimidino dariniai, skirti virusinių infekcijų gydymui |
JP5833745B2 (ja) | 2011-05-16 | 2015-12-16 | セルシューティクス・コーポレーション | 粘膜炎の治療に使用するための化合物 |
US9156830B2 (en) | 2011-05-17 | 2015-10-13 | Shionogi & Co., Ltd. | Heterocyclic compounds |
MX347966B (es) | 2011-05-18 | 2017-05-18 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados de quinazolina para el tratamiento de infecciones viricas y otras enfermedades. |
ES2700470T3 (es) | 2011-05-19 | 2019-02-15 | Gilead Sciences Inc | Procesos e intermediarios para la preparación de agentes anti-VIH |
KR20140041519A (ko) | 2011-06-07 | 2014-04-04 | 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 인다졸-유도체 및 피롤로피리딘-유도체 및 그의 약제학적 용도 |
JP5977347B2 (ja) * | 2011-07-01 | 2016-08-24 | バルーク エス.ブルームバーグ インスティテュート | Hbv感染に対する抗ウイルス剤としてのスルファモイルベンズアミド誘導体 |
TWI454466B (zh) | 2011-07-22 | 2014-10-01 | Ken Tsung Wong | 可用於有機薄膜太陽能電池之化合物及有機薄膜太陽能電池 |
US9780311B2 (en) | 2011-07-29 | 2017-10-03 | Merck Patent Gmbh | Compounds for electronic devices |
AU2012311061B2 (en) | 2011-09-23 | 2016-08-18 | Advinus Therapeutics Limited | Amide compounds, compositions and applications thereof |
CN104024249A (zh) | 2011-10-17 | 2014-09-03 | 埃南塔制药公司 | 丙型肝炎病毒抑制剂 |
TW201329078A (zh) | 2011-11-29 | 2013-07-16 | Ono Pharmaceutical Co | 嘌呤酮衍生物鹽酸鹽 |
EP2787990A4 (en) | 2011-12-05 | 2015-09-02 | Univ Brandeis | TREATMENT OF AMYLOID DOSE BY MEANS OF COMPOUNDS THAT REGULATE THE STABILIZATION OF RETROMERS |
DE102011121022A1 (de) | 2011-12-13 | 2013-06-13 | Merck Patent Gmbh | Organische Sensibilisatoren für Up- Conversion |
CA2857344C (en) | 2011-12-21 | 2019-02-12 | Novira Therapeutics, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
TWI573792B (zh) | 2012-02-01 | 2017-03-11 | 歐陸斯迪公司 | 新穎治療劑 |
KR102064807B1 (ko) | 2012-02-08 | 2020-01-10 | 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | 바이러스 감염을 치료하기 위한 피페리디노-피리미딘 유도체 |
WO2013144228A1 (en) | 2012-03-29 | 2013-10-03 | Basf Se | Pesticidal methods using heterocyclic compounds and derivatives for combating animal pests |
US20130267517A1 (en) | 2012-03-31 | 2013-10-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
EP2831060B1 (en) | 2012-03-31 | 2016-05-04 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
JPWO2013161871A1 (ja) | 2012-04-25 | 2015-12-24 | 興和株式会社 | Tlr阻害作用を有するチオフェン誘導体 |
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AR091279A1 (es) | 2012-06-08 | 2015-01-21 | Gilead Sciences Inc | Inhibidores macrociclicos de virus flaviviridae |
MX2014014768A (es) | 2012-06-08 | 2015-05-11 | Gilead Sciences Inc | Inhibidores macrociclicos de virus flaviviridae. |
CN104781239B (zh) | 2012-08-10 | 2019-03-01 | 爱尔兰詹森科学公司 | 用于治疗病毒感染和另外的疾病的烷基嘧啶衍生物 |
WO2014031872A2 (en) | 2012-08-23 | 2014-02-27 | The Broad Institute, Inc. | Small molecule inhibitors for treating parasitic infections |
WO2014033167A1 (en) | 2012-08-28 | 2014-03-06 | Janssen R&D Ireland | Fused bicyclic sulfamoyl derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
CR20210079A (es) | 2012-08-28 | 2021-06-10 | Janssen Sciences Ireland Uc | Sulfamoilarilamidas y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b |
WO2014039595A1 (en) | 2012-09-06 | 2014-03-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazopyridazine jak3 inhibitors and their use for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases |
MA37942B1 (fr) | 2012-09-10 | 2020-01-31 | Hoffmann La Roche | Hétéroaryldihydropyrimidines d'acide 6-aminé pour le traitement et la prophylaxie d'une infection par le virus de l'hépatite b |
IN2015DN02008A (ja) | 2012-09-21 | 2015-08-14 | Advinus Therapeutics Ltd | |
SG11201502452RA (en) | 2012-10-02 | 2015-05-28 | Epitherapeutics Aps | Inhibitors of histone demethylases |
CA2884478C (en) | 2012-10-10 | 2021-02-16 | Janssen Sciences Ireland Uc | Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases |
ES2655843T3 (es) | 2012-11-16 | 2018-02-21 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados 2-aminoquinazolínicos sustituidos heterocíclicos para el tratamiento de infecciones víricas |
EP2928471B1 (en) | 2012-12-06 | 2020-10-14 | Celgene Quanticel Research, Inc. | Histone demethylase inhibitors |
CN104918612B (zh) | 2012-12-06 | 2019-10-25 | 巴鲁克斯布隆伯格研究所 | 作为抗hbv感染的抗病毒剂的官能化苯甲酰胺衍生物 |
JP2014133739A (ja) | 2012-12-12 | 2014-07-24 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | インダゾール誘導体またはピロロピリジン誘導体からなる医薬 |
US9617242B2 (en) | 2012-12-19 | 2017-04-11 | Celgene Quanticel Research, Inc. | Histone demethylase inhibitors |
AU2013363957B2 (en) | 2012-12-21 | 2018-03-22 | Celgene Quanticel Research, Inc. | Histone demethylase inhibitors |
MX2015007921A (es) | 2012-12-21 | 2016-03-03 | Zenith Epigenetics Corp | Compuestos heterociclicos novedosos como inhibidores de bromodominio. |
ES2660288T3 (es) | 2012-12-24 | 2018-03-21 | Cadila Healthcare Limited | Derivados de quinolona |
EA201591220A1 (ru) | 2012-12-27 | 2016-01-29 | Дрексел Юниверсити | Новые противовирусные агенты против инфекции вирусом гепатита в |
US9040504B2 (en) | 2013-01-10 | 2015-05-26 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
KR102275616B1 (ko) | 2013-01-29 | 2021-07-09 | 레드엑스 파마 피엘씨 | 연성 rock 저해제로서 피리딘 유도체 |
GB201303109D0 (en) | 2013-02-21 | 2013-04-10 | Domainex Ltd | Novel pyrimidine compounds |
DK2958900T3 (da) | 2013-02-21 | 2019-07-01 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | 2-aminopyrimidinderivater til behandling af virusinfektioner |
EA030451B1 (ru) | 2013-02-27 | 2018-08-31 | Эпитерапьютикс Апс | Ингибиторы гистондеметилаз |
CA2899706C (en) | 2013-02-28 | 2021-10-19 | Janssen Sciences Ireland Uc | Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
WO2014165128A2 (en) | 2013-03-12 | 2014-10-09 | Novira Therapeutics, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
WO2014164708A1 (en) | 2013-03-12 | 2014-10-09 | Quanticel Pharmaceuticals, Inc. | Histone dementhylase inhibitors |
US10035801B2 (en) | 2013-03-13 | 2018-07-31 | Genentech, Inc. | Pyrazolo compounds and uses thereof |
EP2970340B1 (en) | 2013-03-14 | 2020-02-12 | Venatorx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
US9527829B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-12-27 | Celgene Quanticel Research, Inc. | Histone demethylase inhibitors |
RS56561B1 (sr) | 2013-03-15 | 2018-02-28 | Quanticel Pharmaceuticals Inc | Inhibitori histon demetilaze |
DK2981536T3 (en) | 2013-04-03 | 2017-09-25 | Janssen Sciences Ireland Uc | N-PHENYLC CARBOXAMIDE DERIVATIVES AND THE USE THEREOF AS MEDICINES FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS B |
WO2014179144A1 (en) | 2013-04-29 | 2014-11-06 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal heterocyclic compounds |
CA2911214A1 (en) | 2013-05-17 | 2014-11-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 6-bridged heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
PT2997019T (pt) | 2013-05-17 | 2018-11-21 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados de sulfamoíltiofenamida e o seu uso como medicamentos para o tratamento da hepatite b |
JO3603B1 (ar) | 2013-05-17 | 2020-07-05 | Janssen Sciences Ireland Uc | مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي |
EP3013797B1 (en) | 2013-06-28 | 2018-01-03 | BeiGene, Ltd. | Fused tricyclic amide compounds as multiple kinase inhibitors |
US9637487B2 (en) | 2013-07-02 | 2017-05-02 | Pharmacyclics Llc | Purinone compounds as kinase inhibitors |
WO2015026935A2 (en) | 2013-08-20 | 2015-02-26 | City Of Hope | Hdac8 inhibitors for treating cancer |
KR101715090B1 (ko) | 2013-08-28 | 2017-03-13 | 한국화학연구원 | 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
WO2015051230A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Drexel University | Novel compositions useful for inhibiting hiv-1 infection and methods using same |
WO2015057945A1 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-23 | Indiana University Research And Technology Corporation | Hepatitis b viral assembly effectors |
US10047070B2 (en) | 2013-10-18 | 2018-08-14 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7) |
CA2923712C (en) | 2013-10-23 | 2021-11-02 | Janssen Sciences Ireland Uc | Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
WO2015073774A1 (en) | 2013-11-14 | 2015-05-21 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis b infections |
WO2015085238A1 (en) | 2013-12-05 | 2015-06-11 | The Regents Of The University Of California, A California Corporation | Inhibitors of lpxc |
US9169212B2 (en) | 2014-01-16 | 2015-10-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
US9181288B2 (en) | 2014-01-16 | 2015-11-10 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
AU2015212903A1 (en) | 2014-01-30 | 2016-05-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel dihydroquinolizinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection |
US20150216938A1 (en) | 2014-02-05 | 2015-08-06 | Novira Therapeutics Inc. | Combination therapy for treatment of hbv infections |
US11078193B2 (en) | 2014-02-06 | 2021-08-03 | Janssen Sciences Ireland Uc | Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B |
CN106456602B (zh) | 2014-03-27 | 2020-11-24 | 范德比尔特大学 | 取代的吲哚mcl-1抑制剂 |
US9400280B2 (en) | 2014-03-27 | 2016-07-26 | Novira Therapeutics, Inc. | Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
RU2016146365A (ru) | 2014-05-13 | 2018-06-19 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Новые дигидрохинолизиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b |
WO2015180631A1 (zh) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 作为hbv抑制剂的二氢嘧啶并环衍生物 |
EP3169683A4 (en) | 2014-07-16 | 2017-11-22 | Novogen Ltd. | Functionalised and substituted indoles as anti-cancer agents |
BR112017002970B1 (pt) | 2014-08-14 | 2023-04-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novas piridazonas e triazinonas para o tratamento e profilaxia da infecção pelo vírus da hepatite b |
BR112017002811B1 (pt) | 2014-08-15 | 2022-09-06 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Compostos de pirrolopirimidina usados como agonista de tlr7 e seu uso, composição farmacêutica e kit |
EA201790154A1 (ru) | 2014-08-27 | 2017-08-31 | Джилид Сайэнс, Инк. | Соединения и способы для ингибирования гистоновых деметилаз |
CN107912040B (zh) | 2014-10-10 | 2021-04-06 | 基因泰克公司 | 作为组蛋白脱甲基酶抑制剂的吡咯烷酰胺化合物 |
US9637485B2 (en) | 2014-11-03 | 2017-05-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | 6,7-dihydrobenzo[a]quinolizin-2-one derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection |
EP3242878B1 (en) | 2015-01-08 | 2020-10-14 | Impetis Biosciences Ltd. | Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof |
MA41338B1 (fr) | 2015-01-16 | 2019-07-31 | Hoffmann La Roche | Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses |
WO2016128908A1 (en) | 2015-02-12 | 2016-08-18 | Advinus Therapeutics Limited | Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof |
WO2016189129A1 (de) | 2015-05-28 | 2016-12-01 | Basf Se | Verfahren zur homogen katalysierten reduktiven aminierung von carbonyl-verbindungen |
WO2016201440A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | The Regents Of The University Of California | Spiroindolinones and therapeutic uses thereof |
WO2016201370A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors |
US10875876B2 (en) | 2015-07-02 | 2020-12-29 | Janssen Sciences Ireland Uc | Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B |
JP6732008B2 (ja) | 2015-07-20 | 2020-07-29 | 浙江中科▲創▼越▲薬▼▲業▼有限公司 | シュウ酸アミド系配位子および銅触媒によるハロゲン化アリールのカップリング反応におけるその使用 |
WO2017015451A1 (en) | 2015-07-22 | 2017-01-26 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
US10029995B2 (en) | 2015-09-03 | 2018-07-24 | Forma Therapeutics, Inc. | [6,6] fused bicyclic HDAC8 inhibitors |
GB201516614D0 (en) | 2015-09-18 | 2015-11-04 | Redx Pharma Plc | Antibacterial compounds |
US10676478B2 (en) | 2015-11-05 | 2020-06-09 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | 7-(thiazol-5-yl) pyrrolopyrimidine compound as TLR7 agonist |
JP6621933B2 (ja) | 2015-11-09 | 2019-12-18 | ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド | ヒト免疫不全ウイルスを処置するための治療組成物 |
WO2017114512A1 (zh) | 2015-12-31 | 2017-07-06 | 上海医药集团股份有限公司 | 含氮稠杂环化合物、制备方法、中间体、组合物和应用 |
CN114539284A (zh) | 2016-03-16 | 2022-05-27 | 库拉肿瘤学公司 | 经取代的menin-mll抑制剂及使用方法 |
WO2017161524A1 (zh) | 2016-03-23 | 2017-09-28 | 华东理工大学 | 丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂及其应用 |
CN107226805A (zh) | 2016-03-24 | 2017-10-03 | 北京天诚医药科技有限公司 | 芳香族酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
AU2017240685B2 (en) | 2016-03-31 | 2021-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
TW201808888A (zh) | 2016-05-05 | 2018-03-16 | 嘉來克生命科學有限責任公司 | 整合應激途徑之調節劑 |
WO2017209265A1 (ja) | 2016-06-03 | 2017-12-07 | 塩野義製薬株式会社 | 二環性複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 |
MX2018015315A (es) | 2016-06-10 | 2019-04-25 | Enanta Pharm Inc | Agentes antivirales contra la hepatitis b. |
CN107537157B (zh) | 2016-06-29 | 2022-05-17 | 无敌媒体有限公司 | 用于减少具有虚拟货币的电子游戏中的欺诈的系统和方法 |
JOP20190024A1 (ar) * | 2016-08-26 | 2019-02-19 | Gilead Sciences Inc | مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها |
CN111788204B (zh) * | 2018-02-26 | 2023-05-05 | 吉利德科学公司 | 作为hbv复制抑制剂的取代吡咯嗪化合物 |
-
2017
- 2017-06-16 JO JOP/2019/0024A patent/JOP20190024A1/ar unknown
- 2017-08-24 UY UY0001037374A patent/UY37374A/es not_active Application Discontinuation
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WO2003068221A1 (en) * | 2002-02-14 | 2003-08-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole, azaindole and related heterocyclic pyrrolidine derivatives |
WO2015011281A1 (en) * | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Janssen R&D Ireland | Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
WO2017156255A1 (en) * | 2016-03-09 | 2017-09-14 | Emory University | Elimination of hepatitis b virus with antiviral agents |
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