CN109790168B - 取代的吡咯嗪化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及抑制HBV复制的式I的取代稠合吡咯化合物和包含该化合物的药物组合物，以及制备和使用它们的方法。

Description

取代的吡咯嗪化合物及其用途
优先权要求
本申请要求2016年8月26日提交的美国临时申请第62/380,063号和2016年11月1日提交的美国临时申请第62/416,020号的优先权，这两个申请的全部内容为了所有目的并入本文。
技术领域
本申请总的涉及抑制HBV复制的某些取代的吡咯嗪化合物，和药物组合物，以及制备和使用它们的方法。
背景技术
乙型肝炎病毒(HBV)是包膜的、部分双链的DNA病毒。HBV是一种影响肝脏的传染病。感染的初始症状可能包括呕吐、黄疸、嗜睡、尿色深、腹痛。慢性HBV感染可导致肝硬化和肝癌。目前可用的疗法可以抑制病毒的复制并使肝损伤最小化；然而，目前没有可以可靠地清除HBV感染的疗法。
鉴于HBV感染的持续流行，需要新的治疗选项，包括新的HBV复制抑制剂。另外，特别感兴趣的是能够抑制HBV复制同时具有低预测的代谢清除率的化合物。
发明内容
本公开提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002007356060000021
R1是任选被1至3个R1A取代的C1-6烷基，任选被1至4个R1B取代的C3-8环烷基，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1C取代的3至8元单环或双环杂环基；
每个R1A独立地为：卤素、-OH、-CN、C1-2卤代烷基、-C(O)NRXRY、任选被1至3个R1D取代的C6-10芳基，或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基，条件是不超过1个R1A是任选被1至3个R1D取代的C6-10芳基或者是具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基；
每个R1B独立地为：-CN，卤素，任选被1-3个-OH或-NRaRb取代的C1-6烷基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-2卤代烷基，C3-6环烷基，-C(O)NRXRY，或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基，条件是不超过1个R1B为C3-6环烷基或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基；
每个R1C独立地为C1-6烷基、氧代、C1-4卤代烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选地被1至3个R1D取代的5至12元杂芳基，条件是不超过1个R1C是具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选地被1至3个R1D取代的5至12元杂芳基；
每个RX独立地为-H、C3-6环烷基、任选被1至3个RZ取代的C1-6烷基、具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个RZ取代的3至8元单环或双环杂环基；
每个RY独立地为-H或任选被1至3个RZ取代的C1-6烷基；
或者RX和RY一起形成具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个RZ取代的3至8元单环或双环杂环基；
其中每个RZ独立地为卤素、甲基、乙基、氧代、-OH、-S(O)2C1-3烷基，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的3至8元单环或双环杂环基；
每个Ra是-H、C1-3烷基或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个RZ取代的3至8元单环或双环杂环基；
每个Rb是-H或C1-3烷基；或者
Ra和Rb一起形成任选被1至3个RZ取代的3至8元单环或双环杂环；
Figure BDA0002007356060000031
部分是吡咯烷或具有一个氮的任选被1-6个R2基团取代的5-7元二环杂环；其中每个R2独立地为卤素、C1-3烷基、-OH或-OC1-3烷基；
R3为-H、卤素或C1-4烷基；
R4是任选被1至5个R4A取代的C6-10芳基，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至4个R4B取代的5至12元杂芳基；且
每个R1D、R4A和R4B独立地为-CN、卤素、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-OC1-4卤代烷基或C1-4卤代烷基。
在某些实施方案中，本公开提供药物组合物，其包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，药物组合物包含一种或多种另外的治疗剂。
在某些实施方案中，提供了抑制HBV复制的方法，包括向个体(例如人)施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，提供了治疗或预防HBV感染的方法，其包括向有此需要的个体(例如人)施用治疗有效量的本公开化合物，或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，治疗或预防HBV感染的方法包括施用一种或多种另外的治疗剂。
在某些实施方案中，提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐用于医学治疗。
在某些实施方案中，提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防HBV感染的用途。
在某些实施方案中，提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防HBV感染的药物中的用途。
还提供了包含前述化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物的试剂盒。还提供了包含单位剂量的前述化合物或其药学上可接受的盐的制品。还提供了制备本公开化合物的方法。
具体实施方式
以下描述是在理解本公开被视为所要求保护的主题的示例的情况下进行的，并且不旨在将所附权利要求限制于所示的具体实施方案。贯穿本公开使用的标题是为了方便而提供的，不应被解释为以任何方式限制权利要求。在任何标题下示出的实施方案可以与在任何其他标题下示出的实施方案组合。
I.定义
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。化学基团前端或末端的破折号是方便表明与母体部分的连接点；化学基团可以用或不用一个或多个破折号描绘而不丧失它们的普通含义。诸如“Cu-v”或(Cu-Cv)的前缀表示后面的基团具有u到v个碳原子，其中u和v是整数。例如，“C1-6烷基”表示烷基具有1至6个碳原子。
“烷基”是直链或支链的饱和一价烃。例如，烷基可具有1至10个碳原子(即(C1-10)烷基)或1至8个碳原子(即(C1-8)烷基)或1至6个碳原子(即(C1-6烷基)或1-4个碳原子(即(C1-4)烷基)。烷基的实例包括但不限于：甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3)，2-丙基(i-Pr，异丙基，-CH(CH3)2)，1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3)，2-甲基-1-丙基(i-Bu，异丁基，-CH2CH(CH3)2)，2-丁基(s-Bu，仲丁基，-CH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙基(t-Bu，叔丁基，-C(CH3)3)，1-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)和辛基(-(CH2)7CH3)。
“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基如上所定义。例如，C1-4烷氧基是指具有1至4个碳的-O-烷基。
“炔基”是具有至少一个碳-碳三键的直链或支链一价烃基。例如，炔基可具有2至8个碳原子(即C2-8炔烃)或2至6个碳原子(即C2-6炔基)或2至4个碳原子(即C2-4炔基)。炔基的实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)，炔丙基(-CH2C≡CH)和-CH2-C≡C-CH3。
本文所用的术语“卤代”或“卤素”是指氟代(-F)、氯代(-C1)、溴代(-Br)和碘代(-I)。
本文所用的术语“卤代烷基”是指如本文所定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子独立地被卤素取代基代替，所述卤素取代基可以相同或不同。例如，C1-4卤代烷基是其中C1-4烷基的一个或多个氢原子已被卤素取代基代替的C1-4烷基。卤代烷基的实例包括但不限于氟代甲基、氟代氯甲基、二氟甲基、二氟代氯甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基和五氟乙基。
本文所用的术语“芳基”是指单个全碳芳环或多个稠合的全碳环系统，其中至少一个环是芳族的。例如，在某些实施方案中，芳基具有6至20个碳原子、6至14个碳原子或6至12个碳原子。芳基包括苯基。芳基还包括具有约9至20个碳原子的多个稠环系统(例如，包含2、3或4个环的环系统)，其中至少一个环是芳族的并且其中其他环可以是芳族的或非芳族的(即，碳环)。这种多个稠合的环系统在多个稠合环系统的任何碳环部分上被一个或多个(例如1、2或3个)氧代基团任选地取代。当化合价要求允许时，多个稠合环系统的环可以通过稠合、螺环和桥接键彼此连接。还应理解，当提及某个原子-范围元的芳基(例如，6-10元芳基)时，原子范围是指芳基的总环原子。例如，6元芳基包括苯基，10元芳基包括萘基和1,2,3,4-四氢萘基。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、蒽基等。
本文所用的术语“杂芳基”是指在环中具有至少一个除碳以外的原子的单个芳环，其中该原子选自氧、氮和硫；“杂芳基”还包括具有至少一个这样的芳环的多个稠环系统，下面将进一步描述多个稠合环系统。因此，“杂芳基”包括约1至6个碳原子和约1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的单个芳环。硫和氮原子也可以氧化形式存在，条件是环是芳族的。示例性的杂芳基环系统包括但不限于吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。“杂芳基”还包括多个稠合环系统(例如，包含2、3或4个环的环系统)，其中如上定义的杂芳基与一个或多个选自杂芳基(以形成例如1,8-萘啶基)、杂环(以形成例如1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基)、碳环(以形成例如5,6,7,8-四氢喹啉)和芳基(以形成例如吲唑基)的一个或多个环稠合形成多个稠合环系统。因此，杂芳基(单个芳环或多个稠合环系统)在杂芳基环内具有约1-20个碳原子和约1-6个杂原子。这种多个稠合环系统可以在稠环的碳环或杂环部分上被一个或多个(例如，1、2、3或4个)氧代基任选地取代。当化合价要求允许时，多个稠环系统的环可以通过稠合、螺环和桥接键彼此连接。应理解，多个稠环系统的各个环可以相对于彼此以任何顺序连接。应理解，杂芳基或杂芳基多稠环系统的连接点可以在杂芳基或杂芳基多稠环系统的任何合适的原子上，包括碳原子和杂原子(例如氮)。还应理解，当提及某个原子-范围元的杂芳基(例如，5至10元杂芳基)时，原子范围是杂芳基的总环原子并且包括碳原子和杂原子。例如，5元杂芳基包括噻唑基，10元杂芳基包括喹啉基。示例性的杂芳基包括但不限于：吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑基、5,6,7,8-四氢异喹啉基苯并呋喃基、苯并咪唑基、硫茚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮和三唑基。
术语“环烷基”是指具有3至20个环碳原子的单个饱和或部分不饱和的全碳环(即，C3-20环烷基)，例如3至12个环原子，例如3至10个环原子。术语“环烷基”还包括多个稠合的、饱和和部分不饱和的全碳环系统(例如，包含2、3或4个碳环的环系统)。因此，环烷基包括多环碳环，例如双环碳环(例如，具有约6至12个环碳原子的双环碳环，例如双环[3.1.0]己烷和双环[2.1.1]己烷)和多环碳环(例如，具有多达约20个环碳原子的三环和四环碳环)。当化合价要求允许时，多稠环系统的环可以通过稠合、螺环和桥接键彼此连接。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基和1-环己-3-烯基。
如本文所用的术语“杂环基”或“杂环”是指单个饱和或部分不饱和的非芳族环或非芳族多环系统，其在环中具有至少一个杂原子(即，选自氧、氮和硫的至少一个环杂原子)。除非另有说明，杂环基具有5至约20个环原子，例如3至12个环原子，例如5至10个环原子。因此，该术语包括具有约1至6个环碳原子和环中约1至3个选自氧、氮和硫的环杂原子的单个饱和或部分不饱和环(例如，3、4、5、6或7元环)。当化合价要求允许时，多个稠合环(例如双环杂环基)系统的环可以通过稠合、螺环和桥接键彼此连接。杂环包括但不限于：氮杂环丁烷、氮丙啶、咪唑烷、吗啉、环氧乙烷(环氧化物)、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、哌嗪、哌啶、吡唑烷、哌啶、吡咯烷、吡咯烷酮、四氢呋喃、四氢噻吩、二氢吡啶、四氢吡啶、奎宁环、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚-1-基、2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基、2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、2-氮杂双环[2.1.1]己基、2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、4-氮杂螺[2.4]庚基、5-氮杂螺[2.4]庚基等。
如本文所用的术语“氧代”是指＝O。
“本公开的化合物”包括本文公开的化合物，例如本公开的化合物包括式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)的化合物，包括实施例1至32的化合物。还包括实施例1-49的化合物。此外，包括实施例1至152的化合物。
如本文所用，“治疗”或“治疗”是获得有益或期望结果的方法。出于本公开的目的，有益的或期望的结果包括但不限于症状减轻和/或症状程度减轻和/或预防与疾病或病症相关的症状恶化。在一个实施方案中，“治疗”或“治疗”包括以下一种或多种：a)抑制疾病或病症(例如，减少由疾病或病症引起的一种或多种症状，和/或减轻疾病或病症的程度；b)减缓或阻止与疾病或病症相关的一种或多种症状的发展(例如，稳定疾病或病症，延迟疾病或病症的恶化或进展)；c)缓解疾病或病症，例如引起临床症状消退，改善疾病状态，延迟疾病进展，提高生活质量和/或延长生存期。
如本文所用，“延迟”疾病或病症的发展意指推迟，阻碍，减缓，延缓，稳定和/或推迟疾病或病症的发展。该延迟可以具有不同的时间长度，这取决于疾病的历史和/或被治疗的个体。对于本领域技术人员显而易见的是，足够或显著的延迟实际上可以包括预防，因为个体不会发展疾病或病症。
如本文所用，“预防”或“预防”是指防止疾病或病症发作以使得疾病的临床症状不发展的方案。因此，“预防”涉及在个体中可检测到疾病迹象之前向个体施用治疗(例如，施用治疗物质)(例如，在个体中没有可检测的感染剂(例如，病毒)的情况下向个体施用治疗物质)。个体可以是有发展疾病或病症风险的个体，例如具有一种或多种已知与疾病或病症的发展或发作相关的风险因子的个体。因此，在某些实施方案中，术语“预防HBV感染”是指向不具有可检测的HBV感染的个体施用抗HBV治疗物质。应理解，用于抗HBV预防性治疗的个体可能是有感染HBV病毒风险的个体。还应理解，预防不需要100％的成功率。在某些情况下，预防可以被理解为降低感染风险，但不能完全消除感染的发生。
如本文所用，“有风险”的个体是有发展待治疗病症风险的个体。“有风险”的个体可能具有或可能不具有可检测的疾病或病症，并且在本文所述的方法治疗之前可能已经显示或没有显示可检测的疾病。“有风险”表示个体具有一种或多种所谓的风险因子，其是与疾病或病症的发展相关的可测量参数并且是本领域已知的。具有这些风险因子中的一种或多种的个体比没有这些风险因子的个体具有发展疾病或病症的更高的可能性。
如本文所用，术语“治疗有效量”或“有效量”是指有效引发所需生物学或医学反应的量，包括当施用于个体以治疗疾病时足以对疾病进行这种治疗的化合物的量。有效量将根据化合物、疾病及其严重程度和待治疗个体的年龄、体重等而变化。有效量可包括一定范围的量。如本领域所理解的，有效量可以是一个或多个剂量，即，可能需要单剂量或多剂量以达到所需的治疗终点。在施用一种或多种治疗剂的情况下可以考虑有效量，并且如果与一种或多种其他药剂联合可实现期望或有益的结果，则可认为单一药剂以有效量给予。由于化合物的组合作用(例如，加合或协同作用)，可任选地降低任何共同施用的化合物的合适剂量。
“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于已被美国食品和药物管理局批准用于人或家畜的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
如本文所用，“共同施用”包括在施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂之前或之后施用单位剂量的本文公开的化合物，例如，在施用一种或多种另外的治疗剂的数秒、数分钟或数小时内施用本文公开的化合物。例如，在一些实施方案中，首先施用单位剂量的本公开化合物，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。或者，在其他实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的本公开化合物。在一些实施方案中，首先施用单位剂量的本公开化合物，然后在数小时(例如，1-12小时)后施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。在其他实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂，然后在数小时(例如，1-12小时)后，施用单位剂量的本公开化合物。本文公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂的共同施用通常是指同时或连续施用本文公开的化合物和一种或多种另外的治疗剂，使得治疗有效量的每种药剂存在于患者体内。
本发明还提供了本文所述化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、互变异构形式、多晶型物和前药。“药学上可接受的”或“生理学上可接受的”是指化合物，盐，组合物，剂型和其他可用于制备适于兽用或人类药物用途的药物组合物的物质。
本文所述的化合物可以制备和/或配制成药学上可接受的盐或适当时制备和/或配制成游离碱。药学上可接受的盐是游离碱形式的化合物的无毒盐，其具有所需的游离碱的药理学活性。这些盐可以衍生自无机或有机酸或碱。例如，通过使化合物与无机酸或有机酸接触，可以将含有碱性氮的化合物制备成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的非限制性实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、和扁桃酸盐。其它合适的药学上可接受的盐的列表可参见Remington:The ScienceandPractice of Pharmacy,第21版,Lippincott Wiliams和Wilkins,Philadelphia,Pa.,2006。
本文公开的化合物的“药学上可接受的盐”的实例还包括衍生自适当碱的盐，例如碱金属(例如钠、钾)、碱土金属(例如镁)，铵和NX4 +(其中X是C1-C4烷基)。还包括碱加成盐，例如钠盐或钾盐。
本发明还提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物，其中与碳原子连接的1至n个氢原子可被氘原子或D代替，其中n为分子中的氢原子数。如本领域所知，氘原子是氢原子的非放射性同位素。此类化合物可增加对代谢的抗性，因此当施用于哺乳动物时可用于增加本文所述化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物的半衰期。参见例如Foster,“Deuterium Isotope Effects in Studies oFDrug Metabolism”,Trends Pharmacol.Sci.,5(12):524-527(1984)。这些化合物通过本领域熟知的方法合成，例如通过使用其中一个或多个氢原子已被氘代替的原料。
可以掺入所公开的化合物中的同位素的实例还包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。用发射正电子的同位素(例如11C、18F、15O和13N)取代可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检查底物受体占有率。同位素标记的式(I)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于实施例中所述的方法制备，如下所述，使用适当的同位素标记的试剂代替以前使用的非标记试剂。
本文公开的实施方案的化合物或其药学上可接受的盐可以含有一个或多个不对称中心，因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式，就绝对立体化学而言，其可以定义为(R)-或(S)-或，对于氨基酸而言可以定义为(D)-或(L)-。本公开旨在包括所有这些可能的异构体，以及它们的外消旋和光学纯形式。光学活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或者使用常规技术拆分，例如色谱和分级结晶。用于制备/分离单个对映体的常规技术包括从合适的光学纯前体手性合成或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。当本文所述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称中心时，除非另有说明，否则所述化合物包括E和Z几何异构体。同样，所有互变异构形式也包括在内。当化合物以其手性形式表示时，应理解该实施方案包括但不限于特定的非对映异构或对映异构体的富集形式。在没有指定但存在手性的情况下，应理解该实施方案涉及特定的非对映异构体或对映异构体富集形式；或这些化合物的外消旋或非等比例(scalemic)混合物。如本文所用，“非等比例(scalemic)混合物”是比例不是1：1的立体异构体的混合物。
“立体异构体”是指由通过相同键键合的相同原子组成但具有不同的三维结构的化合物，其不能相互转换。本公开考虑了各种立体异构体及其混合物，并且包括“对映异构体”，其是指分子彼此不可镜像重叠的两种立体异构体。
“互变异构体”是指从分子的一个原子到同一分子的另一个原子的质子转移。本公开包括任何所述化合物的互变异构体。
“溶剂合物”通过溶剂和化合物的相互作用形成。还提供了本文所述化合物的盐的溶剂合物。还提供了本文所述化合物的水合物。
“前药”是药物的生物学上无活性的衍生物，其在施用于人体后通过一些化学或酶途径转化为生物活性母体药物。
II.化合物
本公开提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002007356060000131
R1是任选被1至3个R1A取代的C1-6烷基，任选被1至4个R1B取代的C3-8环烷基，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1C取代的3至8元单环或双环杂环基；
每个R1A独立地为卤素、-OH、-CN、C1-2卤代烷基、-C(O)NRXRY、任选被1至3个R1D取代的C6-10芳基，或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基，条件是不超过1个R1A是任选被1至3个R1D取代的C6-10芳基或者是具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基；
每个R1B独立地为-CN，卤素，任选被1-3个-OH或-NRaRb取代的C1-6烷基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-2卤代烷基，C3-6环烷基，-C(O)NRXRY，或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基，条件是不超过1个R1B为C3-6环烷基或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基；
每个R1C独立地为C1-6烷基、氧代、C1-4卤代烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选地被1至3个R1D取代的5至12元杂芳基，条件是不超过1个R1C是具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选地被1至3个R1D取代的5至12元杂芳基；
每个RX独立地为-H、C3-6环烷基、任选被1至3个RZ取代的C1-6烷基、具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个RZ取代的3至8元单环或双环杂环基；
每个RY独立地为-H或任选被1至3个RZ取代的C1-6烷基；
或者RX和RY一起形成具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个RZ取代的3至8元单环或双环杂环基；
其中每个RZ独立地为卤素、甲基、乙基、氧代、-OH、-S(O)2C1-3烷基，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的3至8元单环或双环杂环基；
每个Ra是-H、C1-3烷基或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个RZ取代的3至8元单环或双环杂环基；
每个Rb是-H或C1-3烷基；或者
Ra和Rb一起形成任选被1至3个RZ取代的3至8元单环或双环杂环；
Figure BDA0002007356060000141
部分是吡咯烷或具有一个氮的任选被1-6个R2基团取代的5-7元双环杂环；其中每个R2独立地为卤素、C1-3烷基、-OH或-OC1-3烷基；
R3为-H、卤素或C1-4烷基；
R4是任选被1至5个R4A取代的C6-10芳基，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至4个R4B取代的5至12元杂芳基；且
每个R1D、R4A和R4B独立地为-CN、卤素、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-OC1-4卤代烷基或C1-4卤代烷基。
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)化合物的某些实施方案中，R4是任选被1至5个R4A取代的苯基或任选被1至4个R4B取代的吡啶基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)化合物的某些实施方案中，R4是任选被1至3个R4A取代的苯基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)化合物的某些实施方案中，R4是任选被1至4个R4B取代的吡啶基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)化合物的某些实施方案中，每个R1D、R4A和R4B独立地为-CN、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)化合物的某些实施方案中，每个R4A独立地为Cl、F、-CF3、-CHF2、-CH3、-OCF3、-OCF2H或-CN。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)的化合物的某些实施方案中，每个R4A独立地为Cl、F、-CF3、-CHF2、-CH3或-CN。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)化合物的某些实施方案中，每个R4B独立地为Cl、F、-CF3、-CHF2、-CH3、-OCF3、-OCF2H或-CN。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)的化合物的某些实施方案中，每个R4B独立地为Cl、F、-CF3、-CHF2、-CH3或-CN。
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)化合物的某些实施方案中，R4是任选被1-3个选自F、Cl、CF3和CHF2的基团取代的吡啶基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)化合物的某些实施方案中，R4是任选被1至3个选自F、Cl、CF3和CHF2的基团取代的吡啶-4-基。
在式(I)或(II)化合物的某些实施方案中，R3是-Cl或-CH3。在式(I)或(II)化合物的某些实施方案中，R3是-CH3。
在式(I)化合物的某些实施方案中，
Figure BDA0002007356060000151
部分是
Figure BDA0002007356060000152
Figure BDA0002007356060000153
每个任选地被1至6个R2取代。
在式(I)化合物的某些实施方案中，
Figure BDA0002007356060000154
部分是
Figure BDA0002007356060000161
每个任选地被1至6个R2取代。
在式(I)化合物的某些实施方案中，
Figure BDA0002007356060000162
部分是
Figure BDA0002007356060000163
每个任选地被1至6个R2取代。
在式(I)化合物的某些实施方案中，
Figure BDA0002007356060000164
部分是
Figure BDA0002007356060000165
其任选地被1至6个R2取代。
在式(I)化合物的某些实施方案中，
Figure BDA0002007356060000166
部分是
Figure BDA0002007356060000171
其任选地被1至6个R2取代。
在式(I)化合物的某些实施方案中，
Figure BDA0002007356060000172
部分是
Figure BDA0002007356060000173
其任选地被1至6个R2取代。
为避免疑义，当
Figure BDA0002007356060000174
部分是吡咯烷或具有一个氮的5-7元双环杂环时，该氮是指结构
Figure BDA0002007356060000175
中描述的氮。
在式(I)化合物的某些实施方案中，每个R2独立地为C1-3烷基、-OH或-OC1-3烷基。在式(I)化合物的某些实施方案中，每个R2独立地为-CH3或OH。
在式(I)化合物的某些实施方案中，该化合物是式(II)的化合物
Figure BDA0002007356060000181
在式(I)化合物的某些实施方案中，为式(II)化合物，其中：
R1是任选被1至3个R1A取代的C1-6烷基，任选被1至4个R1B取代的C3-8环烷基，或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1C取代的3至8元单环或双环杂环基；
每个R1A独立地为卤素、-OH、-CN、C1-2卤代烷基、-C(O)NRXRY、任选被1至3个R1D取代的C6-10芳基，或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至12元杂芳基，条件是不超过1个R1A是任选被1至3个R1D取代的C6-10芳基或者是具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至12元杂芳基；
每个R1B独立地为-CN，卤素，任选被1-3个-OH或-NRaRb取代的C1-6烷基，C1-4烷氧基，C1-2卤代烷基，C3-6环烷基，-C(O)NRXRY，或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基，条件是不超过1个R1B为C3-6环烷基或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基；
每个R1C独立地为C1-6烷基、氧代、C1-4卤代烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基或-C(O)OC1-4烷基；
每个RX独立地为-H、C3-6环烷基、任选被1至3个RZ取代的C1-6烷基、具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个RZ取代的3至8元单环或双环杂环基；
每个RY独立地为-H或任选被1至3个RZ取代的C1-6烷基；
或者RX和RY一起形成具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个RZ取代的3至8元单环或双环杂环基；
其中每个RZ独立地为卤素、甲基、乙基、氧代、-OH、-S(O)2C1-3烷基，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的3至8元单环或双环杂环基；
每个Ra是-H、C1-3烷基或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个RZ取代的3至8元单环或双环杂环基；
每个Rb是-H或C1-3烷基；或者
Ra和Rb一起形成任选被1至3个RZ取代的3至8元杂环；
R2A、R2B、R2C、R2D、R2E和R2F的每一个独立地为-H、卤素、C1-3烷基、-OH或-OC1-3烷基，或者R2C或R2D可以与R2E或R2F一起形成环丙基；
R3为卤素或甲基；
R4是任选被1至5个R4A取代的苯基，或任选被1至4个R4B取代的吡啶基；且
每个R1D、R4A和R4B独立地为-CN、卤素、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-OC1-4卤代烷基或C1-4卤代烷基。
在式(I)或(II)化合物的某些实施方案中，R1是任选被1至3个R1A取代的C1-6烷基，任选被1至4个R1B取代的C3-8环烷基，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1C取代的3至8元单环或双环杂环基；
每个R1A独立地为卤素、-OH、-CN、C1-2卤代烷基、-C(O)NRXRY、任选被1至3个R1D取代的C6-10芳基，或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至12元杂芳基，条件是不超过1个R1A是任选被1至3个R1D取代的C6-10芳基或者是具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至12元杂芳基；
每个R1B独立地为卤素，任选被1-3个-OH或-NRaRb取代的C1-6烷基，C1-4烷氧基，C1-2卤代烷基，-C(O)NRXRY，或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基，条件是不超过1个R1B为具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基；
每个R1C独立地为C1-6烷基、氧代、C1-4卤代烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基或-C(O)OC1-4烷基；
每个RX独立地为-H、C3-6环烷基、任选被1至3个RZ取代的C1-6烷基、具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个RZ取代的3至8元单环或双环杂环基；
每个RY独立地为-H或任选被1至3个RZ取代的C1-6烷基；
或者RX和RY一起形成具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个RZ取代的3至8元单环或双环杂环基；
其中每个RZ独立地为卤素、甲基、乙基、氧代、-OH、-S(O)2C1-3烷基，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的3至8元单环或双环杂环基；
每个Ra是-H、C1-3烷基或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个RZ取代的3至8元单环或双环杂环基；
每个Rb是-H或C1-3烷基；或者
Ra和Rb一起形成任选被1至3个RZ取代的3至8元单环或双环杂环基；
R2A、R2B、R2C、R2D、R2E和R2F的每一个独立地为-H、卤素、C1-3烷基、-OH或-OC1-3烷基，或者R2C或R2D可以与R2E或R2F一起形成环丙基；
R3为卤素或甲基；
R4是任选被1至5个R4A取代的苯基，或任选被1至4个R4B取代的吡啶基；且
每个R1D、R4A和R4B独立地为-CN、卤素、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-OC1-4卤代烷基或C1-4卤代烷基。
在式(I)或(II)化合物的某些实施方案中，该化合物是式(III)的化合物
Figure BDA0002007356060000211
其中R1、R2A、R2B和R4如本文对式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)或其任何组合所定义。
在式(I)、(II)或(III)化合物的某些实施方案中，该化合物是式(IIIa)化合物
Figure BDA0002007356060000212
其中R1、R2A、R2B和R4如本文对式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)或其任何组合所定义。
在式(I)或(II)化合物的某些实施方案中，该化合物是式(IV)化合物：
Figure BDA0002007356060000221
其中R1和R4如本文所定义，如本文对式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)或其任何组合所定义。
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)的化合物的某些实施方案中，R1是任选被1至3个R1A取代的C1-6烷基，任选被1-4个R1B取代的C3-8环烷基，或具有1-3个选自N、O和S的杂原子的任选被1-3个R1C取代的3至8元单环或双环杂环基。
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)的化合物的某些实施方案中，R1是任选被1至3个R1A取代的C1-6烷基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)化合物的某些实施方案中，R1是任选被1至3个C1-2卤代烷基取代的C1-6烷基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)的化合物的某些实施方案中，R1是任选被1至3个R1A取代的甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)化合物的某些实施方案中，R1是任选被C1-2卤代烷基取代的乙基或丁基。
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)化合物的某些实施方案中，R1是
Figure BDA0002007356060000222
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)的化合物的某些实施方案中，R1是任选被1至3个R1A取代的乙基、丙基或丁基，其中每个R1A独立地为C1-2卤代烷基、-OH、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)或-C(O)N(C1-3烷基)2。
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)的化合物的某些实施方案中，R1是
Figure BDA0002007356060000231
Figure BDA0002007356060000232
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)的化合物的某些实施方案中，R1是任选被1至4个R1B取代的C3-8环烷基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)化合物的某些实施方案中，R1是任选被1至3个R1B取代的环丙基或环丁基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)的化合物的某些实施方案中，每个R1B独立地为卤素、被-NRaRb取代的C1-3烷基、-C(O)NRXRY、或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)化合物的某些实施方案中，每个R1B独立地为氟、-CH2NRaRb、三唑基、噻二唑基或-C(O)NRXRY。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)的化合物的某些实施方案中，每个R1B独立地为氟、-CH2NRaRb或-C(O)NRXRY。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)的化合物的某些实施方案中，一个或两个R1B独立地为卤素且一个R1B为-C(O)NRXRY。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)的化合物的某些实施方案中，其中Ra是甲基或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1-3个R1Z取代的4至7元单环或双环杂环基，Rb是-H，或Ra和Rb一起形成具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选地被1至3个R1Z取代的4至7元单环或双环杂环基，RX是甲基或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1Z取代的4至7元单环或双环杂环基，RY是-H，或RX和RY一起形成具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1Z的4至7元单环或双环杂环基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)的化合物的某些实施方案中，1或2个R1B任选为氟并且一个R1B为-CH2NRaRb，其中Ra是被1至3个氧代或甲基取代的硫杂环丁烷基或2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基，并且Rb是-H或Ra和Rb一起形成2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)的化合物的某些实施方案中，1或2个R1B任选为氟并且一个R1B为-C(O)NRXRY，其中RX是甲基或任选被1-3个甲基或氧代基团取代的硫杂环丁烷基，RY是-H，或RX和RY一起形成2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基、氮杂环丁烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷-1-基，其各自任选被1-3个独立地为氟、氧代、甲基或-S(O)2CH3的基团取代。
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)的化合物的某些实施方案中，R1是
Figure BDA0002007356060000241
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)的化合物的某些实施方案中，R1是任选地被1至4个R1B取代的C3-5环烷基，其中每个R1B独立地为卤素、乙炔基、-CN、被-OH或-NRaRb取代的C1-3烷基、-C(O)NRXRY、任选被1至3个R1D取代的苯基，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基。
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)化合物的某些实施方案中，R1是任选被1至3个R1B取代的环丙基、双环[1.1.1]戊基、环丁基，其中每个R1B独立地为卤素、乙炔基、-CN、被-OH或-NRaRb取代的C1-3烷基、-C(O)NRXRY、任选被1至3个R1D取代的苯基，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5元杂芳基。
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)的化合物的某些实施方案中，R1是任选被1或2个氟取代的环丙基或环丁基和任选被C1-3烷基取代的四唑基、任选被C1-3烷基取代的噁二唑基、任选被C1-3烷基取代的三唑基或噻二唑基中的一个。
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)的化合物的某些实施方案中，R1是
Figure BDA0002007356060000251
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)的化合物的某些实施方案中，R1是
Figure BDA0002007356060000252
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)的化合物的某些实施方案中，R1是
Figure BDA0002007356060000253
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)化合物的某些实施方案中，R1是具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1C取代的3至8元单环或双环杂环基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)的化合物的某些实施方案中，R1是具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1C取代的3至5元单环杂环基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)化合物的某些实施方案中，R1是任选被1至3个R1C取代的氧杂环丁烷基或硫杂环丁烷基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)的化合物的某些实施方案中，每个R1C独立地为C1-3烷基、-CF3或氧代。
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)的化合物的某些实施方案中，R1是
Figure BDA0002007356060000261
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)的化合物的某些实施方案中，R1是
Figure BDA0002007356060000262
在式(I)、(II)或(III)化合物的某些实施方案中，该化合物是式(IIIa)化合物
Figure BDA0002007356060000263
其中：
R1是任选被1至3个R1A取代的C1-6烷基、任选被1至4个R1B取代的C3-8环烷基、或者是具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1C取代的3至8元单环或双环杂环基；
每个R1A独立地为C1-2卤代烷基；
每个R1B独立地为卤素、任选被1个-NRaRb取代的C1-6烷基、C1-2卤代烷基-C(O)NRXRY、或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基，条件是不超过1个R1B为C3-6环烷基或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基；
每个RX独立地为-H、C3-6环烷基、任选被1至3个RZ取代的C1-6烷基、具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个RZ取代的3至8元单环或双环杂环基；
每个RY独立地为-H或任选被1至3个RZ取代的C1-6烷基；
或者RX和RY一起形成具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个RZ取代的3至8元单环或双环杂环基；
其中每个RZ独立地为卤素、甲基、乙基、氧代、-OH、-S(O)2C1-3烷基、或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的3至8元单环或双环杂环基；
每个R1C独立地为C1-6烷基、氧代、C1-4卤代烷基；
每个Ra是-H、C1-3烷基或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个RZ取代的3至8元单环或双环杂环基；
每个Rb是-H或C1-3烷基；或者
Ra和Rb一起形成任选被1至3个RZ取代的3至8元单环或双环杂环；
R2A和R2B各自为-H；
R4是任选被1至5个R4A取代的苯基或任选被1至4个R4B取代的吡啶基；其中每个R4A独立地为Cl、F、-CF3、-CHF2、-CH3、-OCF3、-OCF2H或–CN，且每个R4B独立地为Cl、F、-CF3、-CHF2,-CH3、-OCF3、-OCF2H或–CN；和
每个R1D独立地为-CN、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。
在式(III)或(IIIa)化合物的某些实施方案中，R1是任选被1至4个R1B取代的C3-C8环烷基，一个或两个R1B任选为卤素且一个R1B是-C(O)NRXRY，RX是C1-6烷基，RY是-H，或RX和RY一起形成具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个Rz取代的3至8元单环或双环杂环基；其中每个Rz独立地为卤素、甲基、乙基、氧代、-OH、-S(O)2C1-3烷基，R2A和R2B是-H；R4是任选被1至5个R4A取代的苯基，或任选被1至4个R4B取代的吡啶基；每个R4A和R4B独立地为-CN、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。在式(III)或(IIIa)化合物的某些实施方案中，R1为任选被1至4个R1B取代C3-8环烷基，一个或两个R1B任选为卤素且一个R1B是-C(O)NRXRY，RX是C1-6烷基，RY是-H，或RX和RY一起形成具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个Rz取代的3至8元单环或双环杂环基；其中每个Rz独立地为卤素、甲基、乙基、氧代、-OH、-S(O)2C1-3烷基，R2A和R2B是-H；R4是任选被1至5个R4A取代的苯基，或任选被1至4个R4B取代的吡啶基；每个R4A和R4B独立地为-CN、卤素、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-OC1-4卤代烷基或C1-4卤代烷基。
在式(III)或(IIIa)化合物的某些实施方案中，R1是任选被1至3个R1B取代的环丁基，一个或两个R1B任选为氟且一个R1B是-C(O)NRXRY，RX是C1-6烷基，RY是-H，R2A和R2B是-H；R4是任选被1至5个R4A取代的苯基，R4A独立地为Cl、F、-CF3、-CHF2、-CH3、或-CN。在式(III)或(IIIa)化合物的某些实施方案中，R1是任选被1至3个R1B取代的环丁基，一个或两个R1B任选为氟且一个R1B是-C(O)NRXRY，RX是C1-6烷基，RY是-H，R2A和R2B是-H；R4是任选被1至5个R4A取代的苯基，R4A独立地为Cl、F、-CF3、-CHF2、-CH3、-OCF3、-OCF2H或-CN。
在式(I)或(II)化合物的某些实施方案中，该化合物是式(IV)化合物：
Figure BDA0002007356060000281
其中：
R1是任选被1至3个R1A取代的C1-6烷基，任选被1至4个R1B取代的C3-8环烷基，或者R1是具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1C取代的3至8元单环或双环杂环基；
每个R1A独立地为C1-2卤代烷基；
每个R1B独立地为卤素、任选被1个-NRaRb取代的C1-6烷基、C1-2卤代烷基-C(O)NRXRY、或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基，条件是不超过1个R1B为具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基；
每个RX独立地为-H、C3-6环烷基、任选被1至3个RZ取代的C1-6烷基、具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个RZ取代的3至8元单环或双环杂环基；
每个RY独立地为-H或任选被1至3个RZ取代的C1-6烷基；
或者RX和RY一起形成具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个RZ取代的3至8元单环或双环杂环基；
其中每个RZ独立地为卤素、甲基、乙基、氧代、-OH、-S(O)2C1-3烷基、或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的3至8元单环或双环杂环基；
每个R1C独立地为C1-6烷基、氧代、C1-4卤代烷基；
每个Ra是-H、C1-3烷基或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个RZ取代的3至8元单环或双环杂环基；
每个Rb是-H或C1-3烷基；或者
Ra和Rb一起形成任选被1至3个RZ取代的3至8元单环或双环杂环；
R4是任选被1至5个R4A取代的苯基或任选被1至4个R4B取代的吡啶基；其中每个R4A独立地为Cl、F、-CF3、-CHF2,-CH3或–CN，且每个R4B独立地为Cl、F、-CF3、-CHF2、-CH3或–CN；和
每个R1D独立地为-CN、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(VI)的化合物的某些实施方案中，R1是任选被1至3个R1A取代的C1-6烷基、任选被1至4个R1B取代的C3-8环烷基，或R1是具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1C的取代3至8元单环或双环杂环基；每个R1A独立地为C1-2卤代烷基；每个R1B独立地为卤素、任选被一个NRaRb取代的C1-6烷基、-C(O)NRXRY、或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基，条件是不超过1个R1B是具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至8元杂芳基；每个Rx独立地为任选被1至3个Rz取代的C1-6烷基或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个Rz取代的3至8元单环或双环杂环基；每个RY独立地为-H；或Rx和RY在一起形成具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个Rz取代的3至8元单环或双环杂环基，其中每个Rz独立地为卤素、甲基、乙基、氧代、-OH或-S(O)2C1-3烷基，每个R1C独立地为C1-6烷基、氧代或C1-4卤代烷基；Ra和Rb一起形成任选被1至3个Rz取代的3至8元单环或双环杂环；R4是任选被1至5个R4A取代的苯基或任选被1至4个R4B取代的吡啶基，并且每个R1D、R4A和R4B独立地为-CN、卤素、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-OC1-4卤代烷基或C1-4卤代烷基。
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(VI)的化合物的某些实施方案中，R1是任选被1至3个R1A取代的C1-4烷基、任选被1至3个R1B取代的环丙基或环丁基、或者任选被1至3个R1C取代的氧杂环丁烷基或硫杂环丁烷基；每个R1A独立地为C1-2卤代烷基；一个或两个R1B任选为卤素，并且一个R1B是任选被一个NRaRb取代的C1-3烷基、-C(O)NRXRY、任选被1至3个R1D取代的三唑基或任选被1至3个R1D取代的噻二唑基；每个Rx独立地为任选被1至3个Rz取代的C1-3烷基或硫杂环丁烷基；每个RY独立地为-H；或Rx和RY一起形成具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个Rz取代的4至7元单环或双环杂环基，其中每个Rz独立地为卤素、甲基、乙基、氧代、-OH或-S(O)2C1-3烷基，每个R1C独立地为C1-3烷基、氧代或C1-3卤代烷基；Ra和Rb一起形成任选被1至3个Rz取代的3至8元单环或双环杂环；R4是任选被1至5个-Cl、F、-CF3、-CHF2、-CH3或-CN取代的苯基；每个R1D独立地为-CN、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)化合物的某些实施方案中，R1是任选被1或2个卤素和-C(O)NRXRY或-CH2NRaRb取代的环丙基或环丁基，其中RX和RY一起形成具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1Z取代的4至7元单环或双环杂环；和Ra和Rb一起形成具有1至3个选自N，O和S的杂原子的任选被1至3个R1Z取代的4至7元单环或双环杂环。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)化合物的某些实施方案中，RX和RY一起用于2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷基、2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基、氮杂环丁烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基或6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷-1-基，其中每个任选地被1至3个独立地为氟、氧代、甲基或-S(O)2CH3的基团取代。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)化合物的某些实施方案中，Ra和Rb一起形成2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基。
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)化合物的某些实施方案中，R1是任选被1或2个卤素和具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基取代的环丙基或环丁基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)化合物的某些实施方案中，R1是任选被1或2个卤素和具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5元杂芳基取代的环丙基或环丁基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)化合物的某些实施方案中，R1是任选被1或2个卤素和三唑基或噻二唑基取代的环丙基或环丁基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)化合物的某些实施方案中，R1是任选被1或2个卤素和三唑基取代的环丙基或环丁基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)化合物的某些实施方案中，R1是任选被1或2个氟和三唑基或噻二唑基取代的环丙基或环丁基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)化合物的某些实施方案中，R1是任选被1或2个氟和三唑基取代的环丙基或环丁基。
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)化合物的某些实施方案中，R1是环丙基或环丁基，任选被1或2个卤素和具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基取代；R4是任选被1至5个R4A取代的苯基或任选被1至4个R4B取代的吡啶基，其中每个R4A独立地为-CN、卤素、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-OC1-4卤代烷基或C1-4卤代烷基，并且每个R4B独立地为-CN、卤素、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-OC1-4卤代烷基或C1-4卤代烷基，并且每个R1D独立地为-CN、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)化合物的某些实施方案中，R1是环丙基或环丁基，任选被1或2个卤素和具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5元杂芳基取代；R4是任选被1至3个R4A取代的苯基，其中每个R4A独立地为-CN、卤素、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-OC1-4卤代烷基或C1-4卤代烷基，并且每个R1D独立地为-CN、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)化合物的某些实施方案中，R1是环丙基或环丁基，任选被1或2个氟和三唑基取代；R4是任选被1至3个R4A取代的苯基，其中每个R4A独立地为-CN、卤素、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-OC1-4卤代烷基或C1-4卤代烷基。
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)化合物的某些实施方案中，R1是环丙基或环丁基，任选被1或2个卤素和具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基取代；R4是任选被1至5个R4A取代的苯基或任选被1至4个R4B取代的吡啶基，其中每个R4A独立地为Cl、F、-CF3、-CHF2、-CH3、或-CN，每个R4B独立地为Cl、F、-CF3、-CHF2、-CH3或-CN；每个R1D独立地为-CN、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)化合物的某些实施方案中，R1是环丙基或环丁基，任选被1或2个卤素和具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5元杂芳基取代；R4是任选被1至3个R4A取代的苯基，其中每个R4A独立地为Cl、F、-CF3、-CHF2、-CH3或-CN，并且每个R1D独立地为-CN、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)化合物的某些实施方案中，R1是环丙基或环丁基，任选被1或2个氟和三唑基取代；且R4是任选被1至3个R4A取代的苯基，其中每个R4A独立地为Cl、F、-CF3、-CHF2、-CH3或-CN。
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)的化合物的某些实施方案中，R1是环丙基或环丁基，任选被1或2个卤素和-C(O)NRXRY取代。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)化合物的某些实施方案中，R1是环丙基或环丁基，任选被1或2个卤素和-C(O)NRXRY取代，其中RX是-H或任选被1至3个Rz取代的C1-6烷基，和RY是-H或任选被1至3个Rz取代的C1-6烷基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)化合物的某些实施方案中，R1是环丙基或环丁基，任选被1或2个卤素和-C(O)NRXRY取代，其中Rx是C1-3烷基，RY是-H。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)化合物的某些实施方案中，R1是环丙基或环丁基，任选被1或2个卤素和-C(O)NHCH3取代。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)的化合物的某些实施方案中，R1是被1或2个卤素和-C(O)NRXRY取代的环丁基，其中RX是C1-3烷基，且RY是-H。
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)的化合物的某些实施方案中，R1是环丙基或环丁基，任选被1或2个卤素和-C(O)NRXRY取代；R4是任选被1至5个R4A取代的苯基或任选被1至4个R4B取代的吡啶基，其中每个R4A独立地为-CN、卤素、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-OC1-4卤代烷基或C1-4卤代烷基，并且每个R4B独立地为-CN、卤素、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-OC1-4卤代烷基或C1-4卤代烷基，并且各个R1D独立地为-CN、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)化合物的某些实施方案中，R1是任选被1或2个卤素和-C(O)NRXRY取代的环丙基或环丁基，其中RX是-H或任选被1至3个Rz取代的C1-6烷基，且RY是-H或任选被1至3个Rz取代的C1-6烷基；R4是任选被1至3个R4A取代的苯基，其中每个R4A独立地为-CN、卤素、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-OC1-4卤代烷基或C1-4卤代烷基，每个R1D独立地为-CN、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)的化合物的某些实施方案中，R1是环丙基或环丁基，任选被1或2个氟和-C(O)NRXRY取代，其中RX是C1-3烷基，RY是-H；R4是任选被1至3个R4A取代的苯基，其中每个R4A独立地为-CN、卤素、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-OC1-4卤代烷基或C1-4卤代烷基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)的化合物的某些实施方案中，R1是被1或2个氟和-C(O)NHCH3取代的环丁基；R4是任选被1至3个R4A取代的苯基，其中每个R4A独立地为-CN、卤素、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-OC1-4卤代烷基或C1-4卤代烷基。
在某些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)的化合物是
Figure BDA0002007356060000341
Figure BDA0002007356060000351
Figure BDA0002007356060000361
Figure BDA0002007356060000371
Figure BDA0002007356060000381
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)的化合物是
Figure BDA0002007356060000382
Figure BDA0002007356060000391
Figure BDA0002007356060000401
Figure BDA0002007356060000411
Figure BDA0002007356060000421
Figure BDA0002007356060000431
Figure BDA0002007356060000441
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)的化合物是
Figure BDA0002007356060000442
Figure BDA0002007356060000451
Figure BDA0002007356060000461
Figure BDA0002007356060000471
Figure BDA0002007356060000481
Figure BDA0002007356060000491
Figure BDA0002007356060000501
Figure BDA0002007356060000511
Figure BDA0002007356060000521
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，式(I)、(II)或(IV)的化合物是
Figure BDA0002007356060000531
Figure BDA0002007356060000541
Figure BDA0002007356060000551
Figure BDA0002007356060000561
Figure BDA0002007356060000571
Figure BDA0002007356060000581
Figure BDA0002007356060000591
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)的化合物是
Figure BDA0002007356060000592
Figure BDA0002007356060000601
Figure BDA0002007356060000611
Figure BDA0002007356060000621
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)的化合物是
Figure BDA0002007356060000622
Figure BDA0002007356060000631
Figure BDA0002007356060000632
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，式(I)、(II)或(IV)的化合物是
Figure BDA0002007356060000633
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，式(I)、(II)或(IV)的化合物是
Figure BDA0002007356060000641
或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，式(I)、(II)或(IV)的化合物是
Figure BDA0002007356060000642
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，式(I)、(II)或(IV)的化合物是
Figure BDA0002007356060000643
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，式(I)、(II)或(IV)的化合物是
Figure BDA0002007356060000644
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，式(I)、(II)或(IV)的化合物是
Figure BDA0002007356060000645
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，式(I)、(II)或(IV)的化合物是
Figure BDA0002007356060000651
或其药学上可接受的盐。
应理解每个变量(例如，R1、R2、R3、R4)可以与式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)的任何其他变量组合(例如、R1、R3、R3、R4)。也就是说，R1的任何值可以与本文所述的R2、R3、R4等的任何其他值组合。
III.组合物
在某些实施方案中，本公开提供了包含本公开的化合物(例如式(I)、(II)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐)和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在某些实施方案中，药物组合物包含一种或多种另外的治疗剂，如下文更全面地阐述。
包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可以用一种或多种药学上可接受的赋形剂制备，赋形剂可根据常规实践选择。片剂可含有赋形剂，包括助流剂、填充剂、粘合剂等。含水组合物可以以无菌形式制备，并且当用于通过口服给药以外的方式递送时，通常可以是等渗的。所有组合物可任选地含有赋形剂，例如Rowe等，Handbookof Pharmaceutical Excipients，第6版，American Pharmacists Association，2009中所述的赋形剂。赋形剂可包括抗坏血酸和其他抗氧化剂、螯合剂如EDTA、碳水化合物如糊精、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素、硬脂酸等。在某些实施方案中，组合物以固体剂型提供，包括固体口服剂型。
组合物包括适用于各种给药途径的组合物，包括口服给药。组合物可以以单位剂型存在，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。此类方法包括使活性成分(例如，本公开的化合物或其药用盐)与一种或多种药学上可接受的赋形剂结合的步骤。组合物可以通过将活性成分与液体赋形剂或细碎的固体赋形剂或两者均匀且紧密地结合在一起来制备，然后，如果需要，使产品成形。技术和制剂通常可在Remington：The ScienceandPractice of Pharmacy，第21版，Lippincott Wiliams和Wilkins，Philadelphia，Pa.，2006中找到。
适于口服给药的本文所述的组合物可以作为离散单元(单位剂型)提供，包括但不限于各自含有预定量活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂。在一个实施方案中，药物组合物是片剂。
本文公开的药物组合物包含一种或多种本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂和任选的其他治疗剂。含有活性成分的药物组合物可以是适合于预期给药方法的任何形式。当用于口服使用时，例如，可以制备片剂、锭剂、糖锭、水性或油性悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、糖浆或酏剂。用于口服的组合物可以根据本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备，并且这种组合物可以含有一种或多种赋形剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以提供可口的制剂。含有与适合制备片剂的无毒药学上可接受的赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是，例如惰性稀释剂，如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，如纤维素、微晶纤维素、淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，或者可以通过已知技术包衣，包括微囊化以延迟在胃肠道中的崩解和吸附，从而在较长时间内提供持续作用。例如，可以单独使用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或将其与蜡一起使用。
可以与非活性成分组合以产生剂型的活性成分的量可以根据预期的治疗个体和特定的给药方式而变化。例如，在一些实施方案中，用于向人口服施用的剂型可含有约1-1000mg活性物质，其与适当且方便量的药学上可接受的赋形剂配制。在某些实施方案中，药学上可接受的赋形剂占总组合物的约5至约95％(重量：重量)。
在某些实施方案中，包含本公开的化合物(例如式(I)、(II)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)的化合物)或其药学上可接受的盐的组合物，在一个变体中，不含有影响活性成分代谢速率的药剂。因此，应理解，在一个方面，包含本公开的化合物的组合物不包含会影响(例如，减缓、阻碍或延迟)本公开化合物或与本公开的化合物分开、依次或同时施用的任何其他活性成分的代谢的药剂。还应理解，在一个方面，本文详述的任何方法、试剂盒、制品等不包含会影响(例如，缓慢、阻碍或延迟)本公开化合物或与本公开的化合物分开、依次或同时施用的任何其他活性成分的代谢的药剂。
IV.方法
在某些实施方案中，本公开提供了治疗HBV感染的方法，其包括向感染乙型肝炎病毒的个体(例如人)施用治疗有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐。通常，个体患有慢性乙型肝炎感染，尽管治疗急性感染HBV的人属于本公开的范围。
在某些实施方案中，提供了抑制HBV复制的方法，包括向个体(例如人)施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本公开提供了用于降低与HBV感染相关的病毒载量的方法，其中所述方法包括向感染HBV的个体(例如人)施用治疗有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐，其中治疗有效量足以降低个体中的HBV病毒载量。
如本文更全面描述的，本公开的化合物可以与一种或多种其他治疗剂一起施用于感染HBV的个体(例如人)。其他治疗剂可以与本公开的化合物同时或在施用本公开的化合物之前或之后施用于受感染的个体(例如人)。
在某些实施方案中，提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防HBV感染。在某些实施方案中，提供了本公开的化合物(例如式(I)的化合物)或其药学上可接受的盐，其用于制备用于治疗或预防HBV感染的药物。在某些实施方案中，本公开的化合物
如本文更全面描述的，本公开的化合物可以与一种或多种其他治疗剂一起施用于感染HBV的个体(例如人)。此外，在某些实施方案中，当用于治疗或预防HBV时，本公开的化合物可以与选自下组的一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种或更多种)另外的治疗剂一起施用：HBV联合药物、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制剂、免疫调节剂Toll样受体(TLR)调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)和ddRNAi核酸内切酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、HBV E抗原抑制剂、共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂、法呢醇X受体激动剂、HBV抗体、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂、维甲酸诱导基因1刺激剂、NOD2刺激剂、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)途径抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、重组胸腺素α-1、布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、KDM抑制剂、HBV复制抑制剂、精氨酸酶抑制剂和其他HBV药物。
V.给药
本公开的化合物(在本文中也称为活性成分)可以通过适合于待治疗病症的任何途径施用。合适的途径包括口服、直肠、鼻、局部(包括口腔和舌下)、透皮、阴道和肠胃外(包括皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。应当理解，优选途径可以根据例如接受者的病症而变化。本文公开的某些化合物的优点在于它们是可口服生物利用的并且可以口服给药。
本公开的化合物可以根据有效给药方案给予个体所需的时间段或持续时间，例如至少约一个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月或至少约12个月或更长时间。在一个变体中，化合物是在个体的一生中每天或间歇地施用。
基于给药医师的判断，可以在治疗过程中调整本公开化合物的剂量或给药频率。
该化合物可以以有效量给予个体(例如人)。在某些实施方案中，化合物每天施用一次。
化合物可以通过任何有用的途径和方式给药，例如通过口服或肠胃外(例如静脉内)给药。化合物的治疗有效量可包括每天约0.00001mg/kg体重至每天约10mg/kg体重，例如每天约0.0001mg/kg体重至每天约10mg/kg体重，或者例如每天约0.001mg/kg体重至每天约1mg/kg体重，或例如每天约0.01mg/kg体重至每天约1mg/kg体重，或者例如每天约0.05mg/kg体重至每天约0.5mg/kg体重，或例如每天约0.3mg至约30mg，或例如每天约30mg至约300mg。
本公开的化合物可以本公开化合物的任何剂量(例如，1mg至1000mg的化合物)与一种或多种另外的治疗剂组合。治疗有效量可包括每剂量约1mg至每剂量约1000mg，例如每剂量约50mg至每剂量约500mg，或例如每剂量约100mg至约400mg，或例如每剂量约150mg至每剂量约350mg，或例如每剂量约200mg至每剂量约300mg。本公开化合物的其他治疗有效量为约100mg/剂量、125mg/剂量、150mg/剂量、175mg/剂量、200mg/剂量、225mg/剂量、250mg/剂量、275mg/剂量、300mg/剂量、325mg/剂量、350mg/剂量、375mg/剂量、400mg/剂量、425mg/剂量、450mg/剂量、475mg/剂量或约500mg/剂量。本公开化合物的其他治疗有效量为每剂量约100mg，或每剂量约125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、350mg、400mg、450mg或约500mg。可以每小时、每天或每周施用单剂量。例如，单剂量可以每1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时、16小时或每24小时施用一次。单剂量也可以每1天、2天、3天、4天、5天、6天或每7天施用一次。单剂量也可以每1周、2周、3周或每4周施用一次。在某些实施方案中，单剂量可以每周施用一次。单剂量也可以每月施用一次。
本发明化合物的其他治疗有效量为约20mg/剂量、25mg/剂量、30mg/剂量、35mg/剂量、40mg/剂量、45mg/剂量、50mg/剂量、55mg/剂量、60mg/剂量、65mg/剂量、70mg/剂量、75mg/剂量、80mg/剂量、85mg/剂量、90mg/剂量、95mg/剂量或约100mg/剂量。
本公开化合物的给药频率将由个体患者的需要确定，并且可以是例如每天一次或每天两次或更多次。只要治疗HBV感染需要，化合物的施用持续进行。例如，化合物可以给予感染HBV的人20天至180天的一段时间，或者例如20天至90天的一段时间，或者例如30天至60天的一段时间。
给药可以是间歇性的，持续数天或更多天的一段时间，期间患者接受每日剂量的本公开化合物，然后持续数天或更多天的一段时间，期间患者不接受每日剂量的化合物。例如，患者可以每隔一天或每周三次接受一定剂量的化合物。再举一个例子，患者可以每天接受一剂化合物，持续1至14天的一段时间，然后7至21天的一段时间，期间患者不接受一定剂量的化合物，随后的一段时间(例如，1至14天)，期间患者再次接受每日剂量的化合物。如临床上治疗患者需要，可以重复给予化合物然后不给予化合物的交替给药周期。
在一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含与一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种、或一种或四种)另外的治疗剂组合的本公开的化合物或其药学上可接受的盐剂和药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，提供了试剂盒，其包含与一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种、或一种至四种)另外的治疗剂组合的本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种另外的治疗剂组合。在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与两种另外的治疗剂组合。在其他实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与三种另外的治疗剂组合。在其他实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与四种另外的治疗剂组合。一种、两种、三种、四种或更多种另外的治疗剂可以是选自相同类别的治疗剂的不同治疗剂，和/或它们可以选自不同类别的治疗剂。
在某些实施方案中，当本公开的化合物与一种或多种如本文所述的另外的治疗剂组合时，组合物的组分以同时或顺序方案施用。当顺序施用时，组合可以两次或多次施用来施用。
在某些实施方案中，本公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂组合以单一剂型同时施用于患者，例如作为口服给药的固体剂型。
在某些实施方案中，本公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂共同施用。
VI.联合疗法
在某些实施方案中，提供了治疗或预防患有感染或有感染风险的人的HBV感染的方法，包括向人施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种、或一种至四种)另外的治疗剂的组合。在一个实施方案中，提供了治疗患有感染或有感染风险的人的HBV感染的方法，包括向人施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种、或一种至四种)另外的治疗剂的组合。
在某些实施方案中，本公开提供了治疗HBV感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种、或一种至四种)适用于治疗HBV感染的另外的治疗剂的组合。
在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种另外的治疗剂组合。在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与两种另外的治疗剂组合。在其他实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与三种另外的治疗剂组合。在其他实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与四种另外的治疗剂组合。一种、两种、三种、四种或更多种另外的治疗剂可以是选自相同类治疗剂的不同治疗剂，和/或它们可以选自不同类别的治疗剂。
HBV联合疗法的施用
在某些实施方案中，如上所述，当本文公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂组合时，组合物的组分以同时或顺序方案施用。当顺序施用时，组合可以两次或多次施用来施用。
在某些实施方案中，本文公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂以单一剂型组合，用于同时施用至患者，例如作为口服给药的固体剂型。
在某些实施方案中，将式(I)化合物配制成片剂，其可任选地含有一种或多种用于治疗HBV的其他化合物。在某些实施方案中，片剂可含有另一种用于治疗HBV的活性成分。
在某些实施方案中，此类片剂适合每日一次给药。
在上述实施方案中，另外的治疗剂可以是抗HBV剂。例如，另外的治疗剂可以选自：HBV组合药物、用于治疗HBV的其他药物、3-双加氧酶(IDO)抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、载脂蛋白A1调节剂、精氨酸酶抑制剂、B-和T-淋巴细胞衰减因子抑制剂、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、CCR2趋化因子拮抗剂、CD137抑制剂、CD160抑制剂、CD305抑制剂、CD4激动剂和调节剂、靶向HBcAg的化合物、靶向乙型肝炎核心抗原(HBcAg)的化合物、共价闭合环状DNA(CccDNA)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、细胞因子、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、DNA聚合酶抑制剂、核酸内切酶调节剂、表观遗传修饰剂、法呢醇X受体激动剂、基因修饰剂或编辑剂、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、HBV抗体、HBV DNA聚合酶抑制剂、HBV复制抑制剂、HBV RNA酶抑制剂、HBV疫苗、HBV病毒进入抑制剂、HBx抑制剂、乙型肝炎大包膜蛋白调节剂、乙型肝炎大包膜蛋白刺激剂、乙型肝炎结构蛋白调节剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或组装抑制剂、乙型肝炎病毒E抗原抑制剂、乙型肝炎病毒复制抑制剂、肝炎病毒结构蛋白抑制剂、HIV-1逆转录酶抑制剂、透明质酸酶抑制剂、IAP抑制剂、IL-2激动剂、IL-7激动剂、免疫球蛋白激动剂、免疫球蛋白G调节剂、免疫调节剂、吲哚胺-2、核糖核苷酸还原酶抑制剂、干扰素激动剂、干扰素α1配体、干扰素α2配体、干扰素α5配体调节剂、干扰素α配体、干扰素α配体调节剂、干扰素α受体配体、干扰素β配体、干扰素配体、干扰素受体调节剂、白细胞介素-2配体、ipi4抑制剂、赖氨酸脱甲基酶抑制剂、组蛋白脱甲基酶抑制剂、KDM5抑制剂、KDM1抑制剂、杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂、淋巴细胞活化基因3抑制剂、淋巴毒素β受体激活剂、微RNA(miRNA)基因治疗剂、Axl调节剂、B7-H3调节剂、B7-H4调节剂、CD160调节剂、CD161调节剂、CD27调节剂、CD47调节剂、CD70调节剂、GITR调节剂、HEVEM调节剂、ICOS调节剂、Mer调节剂、NKG2A调节剂、NKG2D调节剂、OX40调节剂、SIRPα调节剂、TIGIT调节剂、Tim-4调节剂、Tyro调节剂、Na+-牛磺酸盐协同转运多肽(NTCP)抑制剂、天然杀伤细胞受体2B4抑制剂、NOD2基因刺激剂、核蛋白抑制剂、核蛋白调节剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PEG-干扰素λ、肽基脯氨酰异构酶抑制剂、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂、重组清道夫受体A(SRA)蛋白、重组胸腺素α-1、维甲酸诱导基因1刺激剂、逆转录酶抑制剂、核糖核酸酶抑制剂、RNA DNA聚合酶抑制剂、短干扰RNA(siRNA)、短合成发夹RNA(sshRNA)、SLC10A1基因抑制剂、SMAC模拟物、Src酪氨酸激酶抑制剂、干扰素基因刺激剂(STING)激动剂、NOD1刺激剂、T细胞表面糖蛋白CD28抑制剂、T细胞表面糖蛋白CD8调节剂、胸腺素激动剂、胸腺素α1配体、Tim-3抑制剂、TLR-3激动剂、TLR-7激动剂、TLR-9激动剂、TLR9基因刺激剂、Toll样受体(TLR)调节剂、病毒核糖核苷酸还原酶抑制剂、基因修饰剂或编辑剂如CRISPR(包括CRISPRCas9)锌指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)及它们的组合。
在某些实施方案中，将本公开的化合物配制成片剂，其可任选地含有一种或多种用于治疗HBV的其他化合物。在某些实施方案中，片剂可含有另一种用于治疗HBV的活性成分，例如3-双加氧酶(IDO)抑制剂、载脂蛋白A1调节剂、精氨酸酶抑制剂、B-和T-淋巴细胞衰减因子抑制剂、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、CCR2趋化因子拮抗剂、CD137抑制剂、CD160抑制剂、CD305抑制剂、CD4激动剂和调节剂、靶向HBcAg的化合物、靶向乙型肝炎核心抗原(HBcAg)的化合物、核心蛋白质变构调节剂、共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、DNA聚合酶抑制剂、核酸内切酶调节剂、表观遗传修饰剂、法呢醇X受体激动剂、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、HBV DNA聚合酶抑制剂、HBV复制抑制剂、HBV RNA酶抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、HBx抑制剂、乙型肝炎大包膜蛋白调节剂、乙型肝炎大包膜蛋白刺激剂、乙型肝炎结构蛋白调节剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或组装抑制剂、乙型肝炎病毒E抗原抑制剂、乙型肝炎病毒复制抑制剂、肝炎病毒结构蛋白抑制剂、HIV-1逆转录酶抑制剂、透明质酸酶抑制剂、IAP抑制剂、IL-2激动剂、IL-7激动剂、免疫调节剂、吲哚胺-2抑制剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、白细胞介素-2配体、ipi4抑制剂、赖氨酸脱甲基酶抑制剂、组蛋白脱甲基酶抑制剂、KDM1抑制剂、KDM5抑制剂、杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂、淋巴细胞活化基因3抑制剂、淋巴毒素β受体激活剂、Axl调节剂、B7-H3调节剂、B7-H4调节剂、CD160调节剂、CD161调节剂、CD27调节剂、CD47调节剂、CD70调节剂、GITR调节剂、HEVEM调节剂、ICOS调节剂、Mer调节剂、NKG2A调节剂、NKG2D调节剂、OX40调节剂、SIRPα调节剂、TIGIT调节剂、Tim-4调节剂、Tyro调节剂、Na+-牛磺酸盐协同转运多肽(NTCP)抑制剂、天然杀伤细胞受体2B4抑制剂、NOD2基因刺激剂、核蛋白抑制剂、核蛋白调节剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、肽基脯氨酰异构酶抑制剂、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂、维甲酸诱导基因1刺激剂、逆转录酶抑制剂、核糖核酸酶抑制剂、RNA DNA聚合酶抑制剂、SLC10A1基因抑制剂、SMAC模拟物、Src酪氨酸激酶抑制剂、干扰素基因刺激剂(STING)激动剂、NODI刺激剂、T细胞表面糖蛋白CD28抑制剂、T细胞表面糖蛋白CD8调节剂、胸腺素激动剂、胸腺素α1配体、Tim-3抑制剂、TLR9基因刺激剂、toll样受体(TLR)调节剂、病毒核糖核苷酸还原酶抑制剂及它们的组合。
在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种选自下组的另外的治疗剂组合：HBV组合药物、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制剂、免疫调节剂toll样受体(TLR)调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)和ddRNAi核酸内切酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、HBV E抗原抑制剂、共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂、法呢醇X受体激动剂、HBV抗体、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂、维甲酸诱导基因1刺激剂、NOD2刺激剂、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)途径抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、重组胸腺素α-1、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、KDM抑制剂、HBV复制抑制剂、精氨酸酶抑制剂和其他HBV药物。
HBV组合药物
用于治疗HBV的组合药物的实例包括
Figure BDA0002007356060000751
(替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨)；ABX-203、拉米夫定和PEG-IFN-α；ABX-203阿德福韦和PEG-IFNα；和INO-1800(INO-9112和RG7944)。
其他HBV药物
用于治疗HBV的其他药物的实例包括α-羟基环庚三烯酚酮、氨多索韦、β-羟基胞嘧啶核苷、CCC-0975、艾夫他滨、依泽替米贝、环孢菌素A、龙胆苦苷(龙胆苦甙)、JNJ-56136379、硝唑尼特、birinapant、NOV-205(molixan、BAM-205)、寡核苷酸、mivotilate、feron、GST-HG-131、左旋咪唑、卡舒宁、alloferon、WS-007、Y-101(替芬泰)、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、齐墩果酸、HepB-nRNA、cTP-5(rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、Hepbarna、IBPB-006IA、Hepuyinfen、DasKlosteR0014-01、ISA-204、Jiangantai(Ganxikang)、MIV-210、OB-AI-004、PF-06、胡黄连甙、DasKloster-0039、hepulantai、IMB-2613、TCM-800B、还原型谷胱甘肽、RO-6864018、RG-7834、UB-551和ZH-2N，以及US20150210682(Roche)、US 2016/0122344(Roche)、WO2015173164和WO2016023877中公开的化合物。
HBV疫苗
HBV疫苗包括预防性和治疗性疫苗。HBV预防性疫苗的实例包括Vaxelis、Hexaxim、Heplisav、Mosquirix、DTwP-HBV疫苗、Bio-Hep-B、D/T/P/HBV/M(LBVP-0101；LBVW-0101)、DTwP-Hepb-Hib-IPV疫苗、Heberpenta L、DTwP-HepB-Hib、V-419、CVI-HBV-001、Tetrabhay、乙型肝炎预防性疫苗(Advax SupeRD)、Hepatrol-07、GSK-223192A、ENGERIX
Figure BDA0002007356060000761
重组乙型肝炎疫苗(肌肉内、康泰生物制品)、重组乙型肝炎疫苗(汗逊酵母、肌肉内、华兰生物工程)、重组乙型肝炎表面抗原疫苗、Bimmugen、Euforavac、Eutravac、anrix-DTaP-IPV-Hep B、HBAI-20、Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib、Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib、Comvac4、Twinrix、Euvax-B、Tritanrix HB、Infanrix Hep B、Comvax、DTP-Hib-HBV疫苗、DTP-HBV疫苗、Yi Tai、Heberbiovac HB、Trivac HB、GerVax、DTwP-Hep B-Hib疫苗、Bilive、Hepavax-Gene、SUPERVAX、Comvac5、Shanvac-B、Hebsulin、Recombivax HB、RevacB mcf、Revac B+、Fendrix、DTwP-HepB-Hib、DNA-001、Shan6、rhHBsAG疫苗和DTaP-rHB-Hib疫苗。
HBV治疗性疫苗的实例包括HBsAG-HBIG复合物、ARB-1598、Bio-Hep-B、NASVAC、abi-HB(静脉内)、ABX-203、Tetrabhay、GX-110E、GS-4774、肽疫苗(epsilonPA-44)、Hepatrol-07、NASVAC(NASTERAP)、IMP-321、BEVAC、Revac B mcf、Revac B+、MGN-1333、KW-2、CVI-HBV-002、AltraHepB、VGX-6200、FP-02、FP-02.2、TG-1050、NU-500、HBVax、im/TriGrid/抗原疫苗、Mega-CD40L有佐剂的疫苗、HepB-v、RG7944(INO-1800)、基于重组VLP的治疗性疫苗(HBV感染、VLP Biotech)、AdTG-17909、AdTG-17910AdTG-18202、ChronVac-B、TG-1050和Lm HBV。
HBVDNA聚合酶抑制剂
HBV DNA聚合酶抑制剂的实例包括阿德福韦
Figure BDA0002007356060000771
恩曲他滨
Figure BDA0002007356060000772
替诺福韦地索普西富马酸盐
Figure BDA0002007356060000773
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、替诺福韦酯、富马酸替诺福韦酯、替诺福韦十八烷氧基乙酯、CMX-157、besifovir、恩替卡韦
Figure BDA0002007356060000774
马来酸恩替卡韦、替比夫定
Figure BDA0002007356060000775
普拉德福韦、克拉夫定、利巴韦林、拉米夫定
Figure BDA0002007356060000776
叠氮膦、泛昔洛韦、纺锤体蛋白、美他卡韦、SNC-019754、FMCA、AGX-1009、AR-II-04-26、HIP-1302、替诺福韦地索普西天冬氨酸盐、替诺福韦地索普西乳清酸盐和HS-10234。
免疫调节剂
免疫调节剂的实例包括rintatolimod、盐酸艾米朵尔、ingaron、dermaVir、赛能(plaquenil)(羟氯喹)、阿地白介素(proleukin)、羟基脲、吗替麦考酚酯(MPA)及其酯衍生物吗替麦考酚酯(MMF)、WF-10、利巴韦林、IL-12、INO-9112、聚合物聚乙烯亚胺(PEI)、Gepon、VGV-1、MOR-22、BMS-936559、RO-7011785、RO-6871765和IR-103。
Toll-样受体(TLR)调节剂
TLR调节剂包括TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12和TLR13的调节剂。TLR3调节剂的实例包括rintatolimod、聚-ICLC、
Figure BDA0002007356060000777
Apoxxim、
Figure BDA0002007356060000778
IPH-33、MCT-465、MCT-475和ND-1.1。
TLR7调节剂的实例包括GS-9620、GSK-2245035、咪喹莫特、瑞喹莫德、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、Limtop、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7795，以及US20100143301(Gilead Sciences)、US20110098248(GileadSciences)和US20090047249(Gilead Sciences)中公开的化合物。
TLR8调节剂的实例包括motolimod、瑞喹莫德、3M-051,3M-052、MCT-465、IMO-4200、VTX-763、VTX-1463和US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(Ventirx Pharma)、US20110092485(VentirxPharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(Ventirx Pharma)、US20140275167(Novira Therapeutics)和US20130251673(NoviraTherapeutics)中公开的化合物。
TLR9调节剂的实例包括BB-001、BB-006、CYT-003、IMO-2055、IMO-2125、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、agatolimod、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、左奥利莫德(MGN-1703)、利尼莫德和CYT-003-QbG10。
干扰素α受体配体
干扰素α受体配体的实例包括干扰素α-2b(INTRON
Figure BDA0002007356060000781
)、聚乙二醇化干扰素α-2a
Figure BDA0002007356060000782
聚乙二醇化干扰素α-1b、干扰素α1b
Figure BDA0002007356060000783
Veldona、Infradure、罗扰素-A、YPEG-干扰素α-2a(YPEG-rhIFNα-2a)、P-1101、Algeron、Alfarona、Ingaron(干扰素γ)、rSIFN-co(重组超级复合干扰素)、Ypeg干扰素α-2b(YPEG-rhIFNα-2b)、MOR-22、聚乙二醇干扰素α-2b
Figure BDA0002007356060000784
Bioferon、Novaferon、Inmutag(Inferon)、
Figure BDA0002007356060000785
干扰素α-n1
Figure BDA0002007356060000786
干扰素β-1a
Figure BDA0002007356060000787
Shaferon、干扰素α-2b(Axxo)、Alfaferone、干扰素α-2b(BioGenericPharma)、干扰素-α2(CJ)、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-A、BLAUFERON-B、Intermax α、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-B PDferon-B、干扰素α-2b(IFN、LaboratoriosBioprofarma)、alfainterferona 2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、干扰素α2b(Zydus-Cadila)、干扰素α2a、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、干扰素α-2b(Amega)、干扰素α-2b(Virchow)、ropeginterferonα-2b、rHSA-IFNα-2a(重组人血清白蛋白干扰素α2a融合蛋白)、rHSA-IFNα2b、重组人干扰素α-(1b,2a,2b)、聚乙二醇干扰素α-2b(Amega)、聚乙二醇干扰素α-2a、Reaferon-EC、Proquiferon、铁血龙(Uniferon)、Urifron、干扰素α-2b(长春生物制品研究所)、Anterferon、Shanferon、Layfferon、Shang Sheng Lei Tai、因特芬、赛若金、Fukangtai、Pegstat、rHSA-IFNα-2b和Interapo(Interapa)。
透明质酸酶抑制剂
透明质酸酶抑制剂的实例包括astodrimer。
乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂
HBsAg抑制剂的实例包括HBF-0259、PBHBV-001、PBHBV-2-15、PBHBV-2-1、REP-9AC、REP-9C、REP-9、REP-2139、REP-2139-Ca、REP-2165、REP-2055、REP-2163、REP-2165、REP-2053、REP-2031和REP-006以及REP-9AC’。
HBsAg分泌抑制剂的实例包括BM601。
细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂
细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂的实例包括AGEN-2041、AGEN-1884、ipilumimab、贝拉西普(belatacept)、PSI-001、PRS-010、Probody mAbs、tremelimumab和JHL-1155。
亲环蛋白抑制剂
亲环蛋白抑制剂的实例包括CPI-431-32、EDP-494、OCB-030、SCY-635、NVP-015、NVP-018、NVP-019、STG-175、以及US8513184(Gilead Sciences)、US20140030221(GileadSciences)、US20130344030(Gilead Sciences)和US20130344029(Gilead Sciences)中公开的化合物。
HBV病毒进入抑制剂
HBV病毒进入抑制剂的实例包括Myrcludex B。
靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸
靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸的实例包括ISIS-HBVRx、IONIS-HBVRx、IONIS-GSK6-LRx、GSK-3389404。
短干扰RNA(siRNA)和ddRNAi
siRNA的实例包括TKM-HBV(TKM-HepB)、ALN-HBV、SR-008、HepB-nRNA和ARC-520、ARC-521、ARB-1740、ARB-1467。
DNA指导的RNA干扰(ddRNAi)的实例包括BB-HB-331。
核酸内切酶调节剂
核酸内切酶调节剂的实例包括PGN-514。
核糖核苷酸还原酶抑制剂
核糖核苷酸还原酶抑制剂的实例包括Trimidox。
HBV E抗原抑制剂
HBV E抗原抑制剂的实例包括汉黄芩素。
共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂
cccDNA抑制剂的实例包括BSBI-25和CHR-101。
法呢醇X受体激动剂
法呢醇X受体激动剂的实例如EYP-001。
HBV抗体
靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体的实例包括GC-1102、XTL-17、XTL-19、KN-003、IV Hepabulin SN和完全人单克隆抗体疗法(乙型肝炎病毒感染，Humabs BioMed)。
HBV抗体的实例，包括单克隆抗体和多克隆抗体，包括Zutectra、Shang Sheng GanDi、Uman Big(乙型肝炎超免疫)、Omri-Hep-B、Nabi-HB、HepatectCP、HepaGam B、igantibe、Niuliva、CT-P24、乙型肝炎免疫球蛋白(静脉内，pH4，HBV感染，上海RAAS血液制品)和Fovepta(BT-088)。
完全人单克隆抗体，如HBC-34。
CCR2趋化因子拮抗剂
CCR2趋化因子拮抗剂的实例包括丙帕锗。
胸腺素激动剂
胸腺素激动剂的实例包括胸腺法新，重组胸腺素α1(GeneScience)。
细胞因子
细胞因子的实例包括重组IL-7、CYT-107、白细胞介素-2(IL-2、Immunex)、重组人白细胞介素-2(深圳海王星)、IL-15、IL-21、IL-24和西莫白介素。
核蛋白调节剂
核蛋白调节剂可以是HBV核心或衣壳蛋白抑制剂。核蛋白调节剂的实例包括AT-130、GLS4、NVR-1221、NVR-3778、BAY 41-4109、甲磺酸莫非赛定、JNJ-379和DVR-23。衣壳组装抑制剂如AB-423。
衣壳抑制剂的实例包括US20140275167(Novira Therapeutics)、US20130251673(Novira Therapeutics)、US20140343032(Roche)、WO2014037480(Roche)、US20130267517(Roche)、WO2014131847(Janssen)、WO2014033176(Janssen)、WO2014033170(Janssen)、WO2014033167(Janssen)、WO2015/059212(Janssen)、WO2015118057(Janssen)、WO2015011281(Janssen)、WO2014184365(Janssen)、WO2014184350(Janssen)、WO2014161888(Janssen)、WO2013096744(Novira)、US20150225355(Novira)、US20140178337(Novira)、US20150315159(Novira)、US20150197533(Novira)、US20150274652(Novira)、US20150259324、(Novira)、US20150132258(Novira)、US9181288(Novira)、WO2014184350(Janssen)、WO2013144129(Roche)中公开的化合物。
维甲酸诱导基因1刺激剂
维甲酸诱导基因1的刺激剂的实例包括SB-9200、SB-40、SB-44、ORI-7246、ORI-9350、ORI-7537、ORI-9020、ORI-9198和ORI-7170、RGT-100。
NOD2刺激剂
NOD2的刺激剂的实例包括SB-9200。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂
PI3K抑制剂的实例包括idelalisib、ACP-319、AZD-8186、AZD-8835、buparlisib、CDZ-173、CLR-457、pictilisib、来那替尼、rigosertib、rigosertib钠、EN-3342、TGR-1202、alpelisib、duvelisib、IPI-549、UCB-5857、taselisib、XL-765、gedatolisib、ME-401、VS-5584、copanlisib、CAI乳清酸盐、哌立福辛、RG-7666、GSK-2636771、DS-7423、panulisib、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907、PQR-309、INCB-40093、pilaralisib、BAY-1082439、puquitinib甲磺酸盐、SAR-245409、AMG-319、RP-6530、ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、sonolisib、LY-3023414、SAR-260301、TAK-117、HMPL-689、tenalisib、voxtalisib和CLR-1401。
吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)途径抑制剂
IDO抑制剂的实例包括epacadostat(INCB24360)、resminostat(4SC-201)、吲哚莫德、F-001287、SN-35837、NLG-919、GDC-0919、GBV-1028、GBV-1012、NKTR-218和US20100015178(Incyte)中公开的化合物。
PD-1抑制剂
PD-1抑制剂的实例包括nivolumab、派姆单抗、pidilizumab、BGB-108、SHR-1210、PDR-001、PF-06801591、IBI-308、GB-226、STI-1110和mDX-400。
PD-L1抑制剂
PD-L1抑制剂的实例包括阿特珠单抗、avelumab、AMP-224、MEDI-0680、RG-7446、GX-P2、durvalumab、KY-1003、KD-033、MSB-0010718C、TSR-042、ALN-PDL、STI-A1014、CX-072和BMS-936559。
重组胸腺素α-1
重组胸腺素α-1的实例包括NL-004和聚乙二醇化胸腺素α-1。
布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂
BTK抑制剂的实例包括ABBV-105、acalabrutinib(ACP-196)、ARQ-531、BMS-986142、达沙替尼、依鲁替尼、GDC-0853、PRN-1008、SNS-062、ONO-4059、BGB-3111、ML-319、MSC-2364447、RDX-022、X-022、AC-058、RG-7845、spebrutinib、TAS-5315、TP-0158、TP-4207、HM-71224、KBP-7536、M-2951、TAK-020、AC-0025和US20140330015(OnoPharmaceutical)、US20130079327(Ono Pharmaceutical)和US20130217880(OnoPharmaceutical)中公开的化合物。
KDM抑制剂
KDM5抑制剂的实例包括WO2016057924(Genentech/ConstellationPharmaceuticals)、US20140275092(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140371195(Epitherapeutics)、US20140371214(Epitherapeutics)、US20160102096(Epitherapeutics)、US20140194469(Quanticel)、US20140171432、US20140213591(Quanticel)、US20160039808(Quanticel)、US20140275084(Quanticel)、WO2014164708(Quanticel)中公开的化合物。
KDM1抑制剂的实例包括US9186337B2(Oryzon Genomics)和GSK-2879552、RG-6016、ORY-2001中公开的化合物。
HBV复制抑制剂
乙型肝炎病毒复制抑制剂的实例包括异噻氟定、IQP-HBV、RM-5038和Xingantie。
精氨酸酶抑制剂
精氨酸酶抑制剂的实例包括CB-1158、C-201和瑞米司他(resminostat)。
HBV联合疗法
在一个实施方案中，提供了药物组合物，包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，其与一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、或一至三种、或一至四种)另外的治疗剂和药学上可接受的赋形剂的组合。
HBVDNA聚合酶抑制剂联合疗法
在一个具体实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与HBV DNA聚合酶抑制剂组合。在另一具体实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与HBVDNA聚合酶抑制剂和至少一种选自下组的另外的治疗剂组合：免疫调节剂、TLR调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、重组IL-7、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、靶向HBcAg的化合物、亲环蛋白抑制剂、HBV疫苗、HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、siRNA、miRNA基因治疗剂、核酸内切酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、乙型肝炎病毒E抗原抑制剂、重组SRA蛋白、src激酶抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、sshRNA、包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体的HBV抗体和“抗体样”治疗蛋白(如
Figure BDA0002007356060000841
Figure BDA0002007356060000842
Fab衍生物或TCR样抗体)、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白调节剂)、维甲酸诱导基因1刺激剂、RIG-I样受体刺激剂、NOD2刺激剂、NODI刺激剂、精氨酸酶抑制剂、STING激动剂、PI3K抑制剂、淋巴毒素β受体激活剂、天然杀伤细胞受体2B4抑制剂、淋巴细胞激活基因3抑制剂、CD160抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、CD137抑制剂、杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂、TIM-3抑制剂、B-和T-淋巴细胞衰减因子抑制剂、CD305抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PEG-干扰素λ、重组胸腺素α-1、BTK抑制剂、TIGIT调节剂、CD47调节剂、SIRPα调节剂、ICOS调节剂、CD27调节剂、CD70调节剂、OX40调节剂、表观遗传修饰剂、NKG2D调节剂、Tim-4调节剂、B7-H4调节剂、B7-H3调节剂、NKG2A调节剂、GITR调节剂、CD160调节剂、HEVEM调节剂、CD161调节剂、Axl调节剂、Mer调节剂、Tyro调节剂、基因修饰剂或编辑剂如CRISPR(包括CRISPRCas9)、锌指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)、IAP抑制剂、SMAC模拟物、KDM5抑制剂、IDO抑制剂和乙型肝炎病毒复制抑制剂。
在另一具体实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与HBV DNA聚合酶抑制剂、一种或两种选自下组的另外的治疗剂组合：免疫调节剂、TLR调节剂、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、HBV治疗性疫苗、包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体的HBV抗体以及“抗体样”治疗蛋白(如
Figure BDA0002007356060000851
Figure BDA0002007356060000852
Fab衍生物或TCR样抗体)、亲环蛋白抑制剂、维甲酸诱导基因1刺激剂、RIG-I样受体刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精氨酸酶抑制剂、PI3K抑制剂、IDO抑制剂和NOD2刺激剂以及一种或两种选自下组的另外的治疗剂：HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体、siRNA、miRNA基因治疗剂、sshRNA、KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白调节剂)。
在另一个具体的实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与HBVDNA聚合酶抑制剂和至少第二种选自下组的另外的治疗剂组合：免疫调节剂、TLR调节剂、HBsAg抑制剂、HBV治疗性疫苗、包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体的HBV抗体以及“抗体样”治疗蛋白(如
Figure BDA0002007356060000853
Figure BDA0002007356060000854
Fab衍生物或TCR样抗体)、亲环蛋白抑制剂、维甲酸诱导基因1刺激剂、RIG-I样受体刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精氨酸酶抑制剂、PI3K抑制剂、IDO抑制剂和NOD2刺激剂。
HBV药物联合疗法
在一个具体实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自下组的另外的治疗剂组合：阿德福韦
Figure BDA0002007356060000855
替诺福韦地索普西富马酸盐
Figure BDA0002007356060000856
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩替卡韦
Figure BDA0002007356060000857
替比夫定
Figure BDA0002007356060000858
或拉米夫定
Figure BDA0002007356060000859
在一个具体实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种另外的治疗剂组合，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。
在一个具体实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自下组的第一另外的治疗剂组合：阿德福韦
Figure BDA0002007356060000861
替诺福韦地索普西富马酸盐
Figure BDA0002007356060000862
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩替卡韦
Figure BDA0002007356060000863
替比夫定
Figure BDA0002007356060000864
或拉米夫定
Figure BDA0002007356060000865
以及与选自下组的至少第二另外的治疗剂组合：免疫调节剂、TLR调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、重组IL-7、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、靶向HBcAg的化合物、亲环蛋白抑制剂、HBV疫苗、HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、siRNA、miRNA基因治疗剂、核酸内切酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、乙型肝炎病毒E抗原抑制剂、重组SRA蛋白、src激酶抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、sshRNA、包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体的HBV抗体和“抗体样”治疗蛋白(如
Figure BDA0002007356060000866
Figure BDA0002007356060000867
Fab衍生物和TCR样抗体)、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白调节剂)、维甲酸诱导基因1刺激剂、RIG-I样受体刺激剂、NOD2刺激剂、NODI刺激剂、IDO抑制剂、重组胸腺素α-1、精氨酸酶抑制剂、STING激动剂、PI3K抑制剂、淋巴毒素β受体激活剂、自然杀伤细胞受体2B4抑制剂、淋巴细胞活化基因3抑制剂、CD160抑制剂、ipi4抑制剂、CD137抑制剂、杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂、TIM-3抑制剂、B-和T-淋巴细胞衰减因子抑制剂、表观遗传修饰剂、CD305抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PEG-干扰素λ、BTK抑制剂、TIGIT调节剂、CD47调节剂、SIRPα调节剂、ICOS调节剂、CD27调节剂、CD70调节剂、OX40调节剂、NKG2D调节剂、Tim-4调节剂、B7-H4调节剂、B7-H3调节剂、NKG2A调节剂、GITR调节剂、CD160调节剂、HEVEM调节剂、CD161调节剂、Axl调节剂、Mer调节剂、Tyro调节剂、基因修饰剂或编辑剂如CRISPR(包括CRISPRCas9)、锌指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)、IAP抑制剂、SMAC模拟物、KDM5抑制剂和乙型肝炎病毒复制抑制剂。
在一个具体实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自下组的第一其他治疗剂组合：阿德福韦
Figure BDA0002007356060000871
替诺福韦地索普西富马酸盐
Figure BDA0002007356060000872
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩替卡韦
Figure BDA0002007356060000873
替比夫定
Figure BDA0002007356060000874
或拉米夫定
Figure BDA0002007356060000875
以及与选自以下的至少第二另外的治疗剂组合：聚乙二醇干扰素α-2b
Figure BDA0002007356060000876
干扰素α1b
Figure BDA0002007356060000877
干扰素α-2b
Figure BDA0002007356060000878
聚乙二醇化干扰素α-2a
Figure BDA0002007356060000879
干扰素α-nl
Figure BDA00020073560600008710
利巴韦林、干扰素β-1a
Figure BDA00020073560600008711
Bioferon、Ingaron、Inmutag(Inferon)、Algeron、罗扰素-A、Oligotide、Zutectra、Shaferon、干扰素α-2b(AXXO)、Alfaferone、干扰素α-2b(BioGeneriCPharma)、Feron、干扰素-α2(CJ)、BEVAC、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-B、BLAUFERON-A、Intermaxα、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-B、干扰素α-2b(IFN,LaboratoriosBioprofarma)、alfainterferona 2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、干扰素α2b(Zydus-Cadila)、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、干扰素α-2b(Amega)、干扰素α-2b(Virchow)、聚乙二醇干扰素α-2b(Amega)、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、干扰素α-2b(长春生物制品研究所)、Anterferon、Shanferon、MOR-22、白细胞介素-2(IL-2、Immunex)、重组人白细胞介素-2(深海海王星)、Layfferon、Ka Shu Ning、Shang Sheng LeiTai、INTEFEN、SINOGEN、Fukangtai、Alloferon和celmoleukin。
在一个具体实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自下组的第一另外的治疗剂组合：阿德福韦
Figure BDA00020073560600008712
替诺福韦地索普西富马酸盐(VIREAD)、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩替卡韦
Figure BDA0002007356060000881
替比夫定
Figure BDA0002007356060000882
或拉米夫定
Figure BDA0002007356060000883
以及与选自以下的至少第二另外的治疗剂组合：免疫调节剂、TLR调节剂、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、HBV治疗性疫苗、包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体的HBV抗体以及“抗体样”治疗性蛋白(例如
Figure BDA0002007356060000884
Fab衍生物或TCR样抗体)、亲环蛋白抑制剂、维甲酸诱导基因1刺激剂、RIG-I样受体刺激剂、精氨酸酶抑制剂、PI3K抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、IDO抑制剂和NOD2刺激剂。
在一个具体实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自下组的第一另外的治疗剂组合：阿德福韦
Figure BDA0002007356060000885
替诺福韦地索普西富马酸盐
Figure BDA0002007356060000886
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩替卡韦
Figure BDA0002007356060000887
替比夫定
Figure BDA0002007356060000888
或拉米夫定
Figure BDA0002007356060000889
与选自下组的一种、两种或三种另外的治疗剂组合：免疫调节剂、TLR调节剂、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、HBV治疗性疫苗、包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体的HBV抗体和“抗体样”治疗蛋白(如
Figure BDA00020073560600008810
Fab衍生物或TCR样抗体)、亲环蛋白抑制剂、维甲酸诱导基因1刺激剂、RIG-I样受体刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精氨酸酶抑制剂、PI3K抑制剂、IDO抑制剂和NOD2刺激剂；以及与一种或两种选自下组的另外的治疗剂组合：HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体、siRNA、miRNA基因治疗剂、sshRNA、KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白调节剂)。
在一个具体实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自下组的第一另外的治疗剂组合：阿德福韦
Figure BDA00020073560600008811
替诺福韦地索普西富马酸盐
Figure BDA0002007356060000891
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩替卡韦
Figure BDA0002007356060000892
替比夫定
Figure BDA0002007356060000893
或拉米夫定
Figure BDA0002007356060000894
与选自下组的一种或两种另外的治疗剂组合：免疫调节剂、TLR调节剂、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、HBV治疗性疫苗、包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体的HBV抗体和“抗体样”治疗性蛋白(如
Figure BDA0002007356060000895
Figure BDA0002007356060000896
Fab衍生物或TCR样抗体)、亲环蛋白抑制剂、维甲酸-诱导基因1刺激剂、RIG-I样受体刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精氨酸酶抑制剂、PI3K抑制剂、IDO抑制剂和NOD2刺激剂；以及与选自下组的一种或两种另外的治疗剂组合：HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体、siRNA、miRNA基因治疗剂、sshRNA、KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白调节剂)。
在一个具体实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自下组的第一另外的治疗剂组合：阿德福韦
Figure BDA0002007356060000897
替诺福韦地索普西富马酸盐
Figure BDA0002007356060000898
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩替卡韦
Figure BDA0002007356060000899
替比夫定
Figure BDA00020073560600008910
或拉米夫定
Figure BDA00020073560600008911
和与选自下组的一种、两种、三种或四种另外的治疗剂组合：免疫调节剂、TLR7调节剂、TLR8调节剂、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、HBV治疗性疫苗、包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体的HBV抗体和“抗体样”治疗蛋白(如
Figure BDA00020073560600008912
Figure BDA00020073560600008913
Fab衍生物或TCR样抗体)、亲环蛋白抑制剂、维甲酸诱导基因1刺激剂、RIG-I样受体刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精氨酸酶抑制剂、PI3K抑制剂、IDO抑制剂、NOD2HBV病毒进入抑制剂刺激剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、siRNA、miRNA基因治疗剂、sshRNA、KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白调节剂)。
在某些实施方案中，本文公开的化合物(例如，式I的任何化合物)可以与一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种、或一种至四种)另外的治疗剂以任何剂量的式I化合物(例如，10mg至1000mg化合物)组合。
在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与5-30mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺组合。在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与5-10mg、5-15mg、5-20mg、5-25mg、25-30mg、20-30mg、15-30mg或10-30mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺组合。在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与10mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺组合。在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与25mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺组合。本文公开的化合物(例如，式I的化合物)可以与本文提供的药剂以任何剂量的化合物(例如，50mg至500mg的化合物)组合，就像每种剂量组合被具体地而且单独地列出。
在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与100-400mg替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐或替诺福韦地索普西组合。在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与100-150mg、100-200mg、100-250mg、100-300mg、100-350mg、150-200mg、150-250mg、150-300mg、150-350mg、150-400mg、200-250mg、200-300mg、200-350mg、200-400mg、250-350mg、250-400mg、350-400mg或300-400mg替诺福韦地索普西富马酸盐，替诺福韦地索普西半富马酸盐或替诺福韦地索普西组合。在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与300mg替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐或替诺福韦地索普西组合。在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与250mg替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐或替诺福韦地索普西组合。在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与150mg替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐或替诺福韦地索普西组合。本文公开的化合物(例如，式I的化合物)可以与与本文提供的药剂以任何剂量的化合物(例如，50mg至500mg的化合物)组合，就像每种剂量组合被具体地而且单独地列出。
在一个实施方案中，提供了试剂盒，其包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、或一种至三种、或一种至四种)另外的治疗剂组合。
VII.试剂盒
本公开提供了包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐的试剂盒。该试剂盒可以进一步包括使用说明书，例如用于治疗HBV感染。使用说明书通常是书面说明，尽管包含说明书的电子存储介质(例如磁盘或光盘)也是可接受的。
本公开还提供了包含一个或多个容器的药物试剂盒，所述容器包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐。可选地，与这样的容器相关联的可以是由管理药品制造、使用或销售的政府机构规定的形式的通知，该通知反映了该机构对用于人类施用的制造、使用或销售的批准。每种组分(如果有多于一种组分)可以包装在单独的容器中，或者一些组分可以组合在交叉反应性和保质期允许的一个容器中。试剂盒可以是单位剂型、散装包装(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。试剂盒还可以包括多个单位剂量的化合物和使用说明，并且包装的量足以在药房(例如，医院药房和配药房)中储存和使用。
还提供了包含单位剂量的本公开化合物或其药学上可接受的盐的制品，其以合适的包装用于本文所述的方法。合适的包装在本领域中是已知的，包括例如小瓶、容器、安瓿、瓶子、罐子、软包装等。可以进一步对制品消毒和/或密封。
VIII.化合物制备
实施方案还涉及可用于制备本发明化合物或其药学上可接受的盐的方法和中间体。
可找到提供了可用于合成所公开化合物的公知化学合成方案和条件的许多一般参考文献(参见，例如，Smith，March's Advanced OrganicChemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，第7版，Wiley-Interscience，2013)。
本文所述的化合物可通过本领域已知的任何方法纯化，包括色谱方法，例如高效液相色谱(HPLC)、制备薄层色谱、快速柱色谱和离子交换色谱。可以使用任何合适的固定相，包括正相和反相以及离子树脂。最通常地，所公开的化合物通过硅胶和/或氧化铝色谱法纯化。参见，例如Introduction to Modern Liquid Chromatography,第2版,L.R.Snyder和J.J.Kirkland,John Wileyand Sons,1979；和Thin Layer Chromatography,E.Stahl(ed.),Springer-Verlag,New York,1969。
在制备主题化合物的任何方法中，可能需要和/或期望保护任何所述分子上的敏感或反应性基团。这可以通过标准著作中描述的常规保护基团实现，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第4版，Wiley，New York2006。可以使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去保护基团。
现在将通过参考本文的一般制备的示例性合成方案和随后的具体实施例来描述可用于实施方案的方法的示例性化学实体。技术人员将认识到，为了获得本文的各种化合物，可以适当地选择起始材料，使得最终所需的取代基在视需要有保护或无保护的情况下通过反应方案进行，以产生所需产物。或者，可能需要或希望在最终所需取代基的位置使用合适的基团，该基团可以通过反应方案进行并适当地用所需的取代基取代。此外，本领域技术人员将认识到，以下方案中所示的变换可以以与特定侧基的官能度相容的任何顺序进行。一般方案中描述的每个反应优选在约0℃至所用有机溶剂的回流温度下进行。
本文提供的实施例描述了本文公开的化合物以及用于制备化合物的中间体的合成。应该理解，可以组合本文描述的各个步骤。还应理解，可以将单独批次的化合物组合，然后在下一合成步骤中进行。
在以下实施例的描述中，描述了具体的实施方案。足够详细地描述了这些实施方案，以使本领域技术人员能够实践本公开的某些实施方案。在不脱离本公开的范围的情况下，可以利用其他实施方案并且可以进行逻辑和其他改变。因此，以下描述不旨在限制本公开的范围。
本发明的方法通常提供特定的对映异构体或非对映异构体作为所需产物，尽管在所有情况下均未确定对映异构体或非对映异构体的立体化学。当未确定对映异构体或非对映异构体中特定立体中心的立体化学时，即使该化合物可以是基本上对映异构体纯或非对映异构纯的，绘制该化合物时在该特定立构中心处不显示任何立体化学。
本公开化合物的代表性合成描述于以下方案，以及后面的具体实施例中。
一般合成方案
提供方案1-2作为本发明的进一步实施方案，并说明用于制备本公开的某些化合物并且可用于制备本公开的另外的化合物的一般方法。每个变量(例如R1、R2、R3、R4)可具有本文公开的值。
方案1
Figure BDA0002007356060000941
通过在合适的催化剂如二氯化钯双(乙腈)存在下，用适当的烷基卤化物如(3-溴丙氧基)(叔丁基)二苯基硅烷处理，可以将Al转化为A2。A2可以通过用合适的试剂如四丁基氟化铵脱保护转化为A3，并用合适的试剂如四溴化碳和三苯基膦进一步卤化成A4。在存在其他试剂如三丁基氢化锡的情况下，可以用适当的自由基引发剂如2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)进行环化成A5。用合适的试剂如氢氧化锂水解酯，然后用适当的偶联剂如HATU和适当的苯胺处理形成酰胺，或用试剂如亚硫酰氯或草酰氯转化成酰氯，然后用适当的苯胺处理得到A6。苯胺可以基于本文公开的R4基团而变化。A7的形成可以通过用合适的试剂如草酰氯或2-氯-2-氧代乙酸乙酯处理来实现，并且可以需要或可以不需要加入催化剂如氯化铝。通过合适的试剂如氢氧化锂水解成A8，然后在偶联试剂如HATU存在下，通过偶联适当的胺如1,1,1-三氟丙-2-胺制备A9。胺可以随本文公开的特定R1基团而变化。
方案2
Figure BDA0002007356060000951
通过用2-氯-2-氧代乙酸甲酯处理，可以将B1转化为B2。如果酯是苄基酯，可以用适当的氢氧化物试剂如氢氧化锂，或者在某些情况下用氢气和合适的催化剂进行向B3转化。通过在升高的温度下用合适的试剂如N,N'-二异丙基碳二亚胺和炔烃试剂B3B处理，可以将B3转化为B4。或者，可以用草酰氯处理B3，并用B3B和合适的碱如2,6-二叔丁基吡啶后处理和处理，得到B4。可以用合适的试剂如氢氧化锂水解成B5。通过加入适当的胺(例如，R1-NH2)和酰胺偶联剂如HATU以转化为B6。通过用合适的试剂如氢氧化锂在升高的温度下处理，然后与适当的苯胺或杂芳基胺(例如R4-NH2)和偶联剂如HATU进行第二酰胺偶联，可以将B6转化为所需的B7。或者，B5可以在试剂例如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂存在下用苯胺或杂芳基胺处理，得到B6B，然后用适当的胺和偶联剂如HATU处理，得到所需的B7。
代表性实施例
实施例1：7-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙酰基)-6-氯-N-(3-氰基-4-氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(1)
Figure BDA0002007356060000961
步骤1向带有搅拌器的反应管中加入3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.32g，2.0mmol)、降冰片烯(0.38g，4.0mmol)、碳酸氢钾(0.60g，6.0mmol)、双(乙腈)钯(II)二氯化物(0.052g，0.2mmol)和(3-溴丙氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(1.51g，4mmol)的无水二甲基乙酰胺(2mL)溶液，在90℃下加热24小时。加入乙酸乙酯(100mL)并过滤。将滤液用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。除去溶剂并通过柱(0-80％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物，得到1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯。
步骤2：向1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.72g，1.60mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中分批加入四正丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液，1.6mL，1.6mmol)直至通过LC/MS判断脱甲硅烷基化完成。除去溶剂，通过硅胶色谱法(0-80％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物，得到3-氯-1-(3-羟丙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯：1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ6.80(d,J＝2.8Hz,1H),6.17(d,J＝2.8Hz,1H),4.42(t,J＝6.6Hz,2H),3.88(s,3H),3.61–3.49(m,2H),2.02–1.92(m,2H)。
步骤3：向3-氯-1-(3-羟丙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.3g，1.4mmol)和四溴化碳(0.59g，1.79mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中分批加入三苯基膦(0.54g，2mmol)并将混合物在环境温度下搅拌30分钟。通过硅胶色谱法(0-80％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化混合物，得到1-(3-溴丙基)-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.85(d,J＝2.8Hz,1H),6.16(d,J＝2.8Hz,1H),4.44(t,J＝6.4Hz,2H),3.87(s,3H),3.30(dd,J＝6.4,5.8Hz,2H),2.33–2.20(m,2H)。
步骤4：向1-(3-溴丙基)-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.175g，0.624mmol)、氰基硼氢化钠(0.059g，0.94mmol)在叔丁醇(5mL)中的混合物加入三正丁基氢化锡(0.02g，0.06mmol)和2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(0.051g，0.31mmol)，将混合物在回流下搅拌7小时。在1小时内独立地加入氰基硼氢化钠和2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)直至HPLC表明没有起始原料剩余。加入乙酸乙酯(150mL)并将溶液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。除去溶剂，通过硅胶色谱法(0-80％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物，得到6-氯-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸甲酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.92(t,J＝0.8Hz,1H),4.31–4.20(m,2H),3.85(s,3H),2.84(t,J＝7.5Hz,2H),2.44(ddd,J＝14.7,8.0,6.9Hz,2H)。
步骤5：向6-氯-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸甲酯(0.030g，0.18mmol)的THF(2mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)的溶液中加入为固体的氢氧化锂水合物(0.076g，1.8mmol)，将溶液在60℃加热4小时，然后在环境温度下过夜。蒸发除去有机溶剂，加入乙酸乙酯(50mL)。通过加入1N HCl将混合物酸化至pH＝1。分离有机层并用硫酸钠干燥。除去溶剂，得到6-氯-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸，其不经纯化即可使用。
向6-氯-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸(0.015g，0.081mmol)的二氯甲烷(5mL)混合物中加入亚硫酰氯(0.2mL)，将溶液在70℃加热3小时，然后在80℃加热2小时。除去溶剂，将残余物与甲苯共蒸发两次。将残余物溶于二氯甲烷(5mL)中。在0℃下向该溶液中加入三乙胺(3当量)，然后加入苯胺和4-N,N’-二甲基氨基吡啶(20mg)。将溶液在环境温度下搅拌4小时。加入乙酸乙酯(100mL)，溶液用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。除去溶剂并通过硅胶色谱法(0-80％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物，得到6-氯-N-(3-氰基-4-氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.58(s,1H),8.05(dd,J＝5.5,2.8Hz,1H),7.71(ddd,J＝9.1,4.6,2.8Hz,1H),7.18(dd,J＝9.1,8.3Hz,1H),5.97(s,1H),4.40(dd,J＝7.9,6.5Hz,2H),2.86(t,J＝7.5Hz,2H),2.48(p,J＝7.4Hz,2H)。
步骤6：在0℃下将6-氯-N-(3-氰基-4-氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(5mg，0.016mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中。向该溶液中逐滴加入2-氯-2-氧代乙酸乙酯(0.5mL)的二氯甲烷(5mL)溶液(0.5mL)。在0℃下向该溶液中加入氯化铝(20mg，0.18mmol)并将混合物在0℃下搅拌45分钟。加入乙酸乙酯(150mL)，水层用乙酸乙酯(10mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。除去溶剂，将残余物溶于乙醇(5mL)中。向在乙酸乙酯中的溶液中加入2N氢氧化钠(0.5mL，1mmol)并将溶液在0℃下搅拌10分钟。除去有机溶剂，将水层与乙酸乙酯(50mL)混合。通过加入1N盐酸将混合物酸化至pH＝1。将有机溶液用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。除去溶剂，得到2-(6-氯-5-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-基)-2-氧代乙酸，其无需进一步纯化即可用于下一步反应。
步骤7：向2-(6-氯-5-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-基)-2-氧代乙酸(6mg,0.16mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入叔丁胺(0.1mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.1mL)。向该溶液中分批加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，并将溶液在0℃搅拌10分钟，然后在环境温度搅拌1小时。将溶剂浓缩至小体积。加入乙酸乙酯(150mL)，将溶液用盐水洗涤两次，并用硫酸钠干燥。除去溶剂，残余物用硅胶色谱法(0-80％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到7-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙酰基)-6-氯-N-(3-氰基-4-氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(1)。
实施例2：(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-7-(2-氧代-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(2)
Figure BDA0002007356060000991
步骤1：向冷却至0℃的L-脯氨酸苄酯盐酸盐(8.83g，36.5mmol)和N-乙基二异丙胺(13mL，75mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中滴加氯氧代乙酸甲酯(5.0mL，54mmol)。将反应混合物温热至环境温度并搅拌1小时，此时通过倒入冷却的饱和碳酸氢钠水溶液中使反应混合物淬灭。将水相萃取三次至二氯甲烷，合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下除去溶剂，得到(2-甲氧基-2-氧代乙酰基)-L-脯氨酸苄酯，其无需进一步纯化即可继续使用。
步骤2：在一个大气压氢气下将(2-甲氧基-2-氧代乙酰基)-L-脯氨酸苄酯(10.6g，36.6mmol)和10wt％钯碳(-50％水，2.6g，1.2mmol)在乙醇(100mL)中的悬浮液搅拌2小时。反应完成后，将粗混合物通过硅藻土过滤，用乙醇冲洗并减压浓缩，得到(2-甲氧基-2-氧代乙酰基)-L-脯氨酸，其无需进一步纯化即可继续使用。
步骤3：将(2-甲氧基-2-氧代乙酰基)-L-脯氨酸(0.64g，3.2mmol)、2-氧代戊-3-炔酸乙酯(475mg，3.4mmol)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(0.55mL，3.6mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(6mL)溶液在140℃下在微波加热下搅拌45分钟。然后将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，水相萃取三次至乙酸乙酯。将合并的有机相用5％氯化锂水溶液洗涤两次，然后用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。通过硅胶快速色谱法(0-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化粗残余物，得到7-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸甲酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.30(q,J＝7.1Hz,2H),4.26–4.18(m,2H),3.79(s,3H),2.92(t,J＝7.6Hz,2H),2.52(s,3H),2.44(p,J＝7.6Hz,2H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤4：向0℃的7-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸酯(193mg，0.69mmol)在乙醇(2mL)的冷冻溶液中加入4M氢氧化钠水溶液(0.2mL，0.8mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌5分钟并通过加入稀氯化氢水溶液中和。将水相萃取三次至乙酸乙酯，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将得到的固体的一半溶解在N-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)中，并用1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化无物六氟磷酸盐(160mg，0.42mmol)、R-三氟异丙胺(0.04mL，0.4mmol)和N-乙基二异丙胺(0.17mL，0.98mmol)处理，并在环境温度下搅拌15分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用5％氯化锂水溶液、5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。然后将有机相用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，并通过硅胶快速色谱法(0-20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到(R)-6-甲基-7-(2氧代-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸甲酯：1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.06(d,J＝9.8Hz,1H),4.74–4.59(m,1H),4.30(t,J＝7.4Hz,2H),3.85(s,3H),3.26(dt,J＝16.6,7.9Hz,1H),3.20–3.08(m,1H),2.60(s,3H),2.46(qd,J＝7.8,7.3,3.0Hz,2H),1.41(d,J＝7.0Hz,3H)。
步骤5：将(R)-6-甲基-7-(2-氧代-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸甲酯(58mg，0.17mmol)的乙醇(2mL)溶液用4M氢氧化钠水溶液(0.4mL，1.6mmol)处理，并加热至60℃，保持2小时，然后通过加入稀氯化氢水溶液将其中和。将水相萃取三次至乙酸乙酯，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将得到的固体溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中，并用1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化无物六氟磷酸盐(88mg，0.23mmol)、4-氟-3-氯苯胺(67mg，0.46mmol)和N-乙基二异丙胺(0.08mL，0.43mmol)处理并在80℃下搅拌2小时。将粗反应混合物通过注射器过滤并通过制备型hplc(10-100％乙腈水溶液，0.1％TFA缓冲液)纯化，得到(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-7-(2-氧代-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(2)。
2-氧代戊-3-炔酸乙酯的合成：
Figure BDA0002007356060001011
步骤1.在-40℃下，向乙醛酸乙酯(200g，1.96mol，1.0当量)的甲苯(1L)溶液中滴加丙炔基溴化镁(0.5M，在四氢呋喃中，4.28L，2.14mol，1.1当量)的溶液。将反应混合物在-40℃下搅拌1.5小时，并在1小时内缓慢升温至0℃。通过TLC监测反应，通过加入饱和氯化铵水溶液(1L)淬灭。用乙酸乙酯(2×1L)萃取水层。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶快速色谱(二氯甲烷)纯化，得到2-羟基戊-3-炔酸乙酯：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.77(q,J＝2.4Hz,1H),4.35-4.24(m,2H),1.85(d,J＝2.4Hz,3H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2.向2-羟基-3-炔酸乙酯(90.0g，634mmol，1.0当量)的二氯甲烷(250mL)溶液中加入二氧化锰(220g，2.53mol，4.0当量)，在环境温度下搅拌5小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用二氯甲烷洗涤，并在减压下浓缩(小心以避免由于产物挥发造成的材料损失)。残余物经硅胶快速色谱(二氯甲烷)纯化，得到2-氧代戊-3-炔酸乙酯：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.35(q,J＝7.1Hz,2H),2.15(s,3H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例3.N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(3)
Figure BDA0002007356060001021
使用1-氨基-3,3-二氟-N-甲基环丁烷-1-甲酰胺盐酸盐代替R-三氟异丙胺，以与实施例2类似的方式合成N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(3)。
1-氨基-3,3-二氟-N-甲基环丁烷-1-甲酰胺盐酸盐的合成
Figure BDA0002007356060001022
步骤1.向0℃的1-氨基-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸(990mg，6.55mmol)的甲醇(8mL)溶液中加入1M的氢氧化钠水溶液(7mL，7mmol)，然后是二碳酸二叔丁酯(1.8g，8.2g)。将反应混合物温热至环境温度，搅拌14小时，用稀氯化氢水溶液酸化，并萃取到乙醚中。醚相用1：1的水：盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到1-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸，其无需进一步纯化即可继续使用。
步骤2.向0℃的1-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸(1.65g，6.6mmol)、甲胺盐酸盐(2.28g，33.8mmol)和三乙胺(7.4mL，53mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(24mL)溶液中加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧化无物六氟磷酸盐(3.75g，9.86mmol)。将反应温热至环境温度并搅拌20小时，此时将反应混合物用乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、5％氯化锂水溶液和盐水洗涤。然后将醚相经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到(3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯，其不经进一步纯化即可继续使用。
步骤3.将(3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g，4.92mmol)溶于4M氯化氢的二噁烷溶液(20mL，80mmol)中并在90℃下搅拌90分钟。减压除去溶剂，与甲苯共沸两次，所得物质在高真空下干燥，得到1-氨基-3,3-二氟-N-甲基环丁烷-1-甲酰胺盐酸盐：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,3H),8.44(s,1H),3.27(dd,J＝13.3,7.5Hz,2H),3.05(q,J＝14.3Hz,2H),2.69(d,J＝4.5Hz,3H)。
实施例4(laS,6aS)-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-((3,3-二氟-1(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-4-甲基-1,1a，6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺(4)
Figure BDA0002007356060001031
使用(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯代替苄基L-脯氨酸盐酸盐，以与实施例3类似的方式合成(laS,6aS)-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺(4)。
实施例5(laR,6aR)-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺(5)
Figure BDA0002007356060001041
步骤1.将(1R,3R,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(500mg，2.20mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(592mg，4.85mmol)和N,N'-二环己基碳二亚胺(918mg，4.45mmol)的二氯甲烷(7mL)悬浮液在环境温度下搅拌，同时加入苯甲醇(0.27mL，2.61mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物用乙醚(30mL)稀释，并在环境温度下搅拌30分钟，然后滤出固体。浓缩滤液后，将残余物再次溶于乙醚中，滤出不溶性固体，(重复4次)。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用己烷中的0-25％乙酸乙酯洗脱，得到3-苄基2-(叔丁基)(1R,3R,5R)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.34(m,5H),5.25–5.03(m,2H),4.68(dd,J＝11.6,3.0Hz,0.4H),4.55(dd,J＝11.5,3.3Hz,0.6H),3.55(td,J＝6.3,2.5Hz,0.6H),3.46(td,J＝6.3,2.4Hz,0.4H),2.70–2.42(m,1H),2.05(q,J＝2.8,2.0Hz,0.6H),2.01(t,J＝3.6Hz,0.4H),1.45-1.55(m,1H),1.49(s,3.6H),1.34(s,5.4H),0.90(td,J＝5.5,5.1,2.4Hz,0.6H),0.87–0.80(m,0.4H),0.77–0.69(m,0.6H),0.65(q,J＝6.7Hz,0.4H):LCMS-ESI+(m/z):[M-C4H8+H]+计算值C14H16NO4:262.11；实测值:261.81。
步骤2.将3-苄基-2-(叔丁基)(1R,3R,5R)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸酯(564mg，1.78mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液在环境温度下搅拌，同时加入三氟乙酸(2mL)。1小时后，浓缩溶液，将残余物与甲苯(x1)共蒸发，然后真空干燥1小时，得到粗(1R,3R,5R)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯三氟乙酸盐：LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C13H16NO2:218.12；实测值:218.05。
将上述粗(1R,3R,5R)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯盐酸盐和N,N-二异丙基乙胺(0.78mL，4.48mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液在0℃下搅拌，同时加入甲基草酰氯(0.18mL，1.96mmol)。在0℃下30分钟后，将所得溶液用水洗涤。含水部分用乙酸乙酯萃取后，合并的有机部分用硫酸镁干燥。过滤后，除去溶剂，通过硅胶柱色谱法(0-85％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物，得到(1R,5R)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.44-7.28(m,5H),5.34-5.28(m,0.5H),5.20-5.09(m,2H),4.91(dd,J＝11.6,3.3Hz,0.5H),3.98-3.89(m,1H),3.91(s,1.5H),3.69(s,1.5H),2.77-2.65(m,0.5H),2.65-2.53(m,0.5H),2.34(dd,J＝13.6,2.6Hz,0.5H),2.09(dd,J＝13.7,3.3Hz,0.5H),1.72(dq,J＝8.9,6.0Hz,0.5H),1.61(dq,J＝8.7,5.7Hz,0.5H),1.01(ddd,J＝6.4,5.2,2.6Hz,0.5H),0.92-0.78(m,1H),0.66-0.56(m,0.5H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C16H18NO5:304.12；实测值:304.01和304.03。
步骤3.将(1R,5R)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯(504mg，1.66mmol)和20％氢氧化钯/碳(51mg)在乙醇(7mL)中的混合物在氢气氛下在室温下搅拌45分钟。过滤反应混合物，用乙醇洗涤固体。浓缩滤液，与甲苯共蒸发两次，真空干燥，得到粗(1R,5R)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸：LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C9H12NO5:214.07；实测值:213.96。
向草酰氯(2mL，7.11mmol)和甲苯(1.8mL)中的1％DMF的甲苯(10mL)溶液中逐滴加入粗(1R,5R)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2.32mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液。将所得溶液在环境温度下搅拌1小时。浓缩溶液，将残余物与甲苯(10mL)共蒸发。将所得残余物真空干燥30分钟，得到粗2-((1R,5R)-3-(氯羰基)-214-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)-2-氧代乙酸甲酯。
在将上述粗2-((1R,5R)-3-(氯羰基)-214-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)-2-氧代乙酸甲酯溶于乙腈(4mL)之后，加入2,6-二叔丁基吡啶(0.57mL，2.54mmol)，然后加入2-氧代戊-3-炔酸乙酯(0.47mL，3.62mmol)。将所得溶液在环境温度下搅拌2小时。浓缩混合物，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用0-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到(laR,6aR)-5-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酸甲酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.43(tt,J＝6.0,2.0Hz,1H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),3.89(s,3H),3.23(dd,J＝18.4,6.8Hz,1H),3.12-2.99(m,1H),2.56(s,3H),2.14-1.99(m,1H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),1.13(dt,J＝8.7,6.1Hz,1H),0.35(ddd,J＝6.5,5.1,2.1Hz,1H):LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C15H18NO5:292.12；实测值:291.97。
步骤4.将(1R,6aR)-5-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酸甲酯(322mg，1.11mmol)的溶液)在THF(3mL)、MeOH(3mL)和水(3mL)中搅拌，加入1N LiOH(2.2mL)。在环境温度下1小时后，将反应混合物用水稀释并用乙醚(x1)洗涤。含水部分用1N HCl酸化，产物用乙酸乙酯(x2)萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥并浓缩，得到2-((laR,6aR)-3-(甲氧基羰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸。
将2-((1aR,6aR)-3-(甲氧基羰基)-4-甲基-1,1a，6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸(279mg，1.06mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧化无物六氟磷酸盐(HATU，605mg，1.59mmol)和3,3-二氟-(1-甲基氨基羰基)-1-环丁胺盐酸盐(255mg，1.27mmol)的DMF(3mL)溶液在环境温度下搅拌，同时加入N,N-二异丙基乙胺(0.92mL，5.28mmol)。在室温下30分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和氯化铵水溶液(x2)、饱和碳酸氢钠水溶液(x2)和盐水(x1)洗涤。在用乙酸乙酯(x1)萃取含水部分之后，合并有机部分，用硫酸镁干燥。过滤后，除去溶剂并通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱，得到(laR,6aR)-5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酸甲酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.68(s,1H),6.66(d,J＝7.9Hz,1H),4.45(tt,J＝6.0,2.0Hz,1H),3.89(s,3H),3.55-3.29(m,3H),3.26-3.10(m,1H),3.00-2.83(m,2H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H),2.56(s,3H),2.11-1.99(m,1H),1.11(dt,J＝8.6,6.0Hz,1H),0.30(ddd,J＝6.1,5.0,2.1Hz,1H):LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C19H22F2N3O5:410.15；实测值:410.01。
步骤5.在室温下向(laR,6aR)-5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酸甲酯(212mg，0.52mmol)的THF(2mL)、MeOH(2mL)和水(3mL)溶液中加入1N LiOH(1.6mL)。将所得混合物在60℃浴中搅拌8小时。将反应混合物用水稀释并用1N HCl酸化后，用乙酸乙酯(6×)萃取产物。合并的萃取液用硫酸镁干燥，浓缩，干燥，得到粗品(laR,6aR)-5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酸：LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C18H20F2N3O5:396.14；实测值:396.01。
将上述粗品(laR,6aR)-5-(2-((3,3-二氟-1-甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-4-甲基-1,la,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酸和l-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧化无物六氟磷酸盐(HATU，296mg，0.78mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液在环境温度下搅拌，同时加入N,N-二异丙基乙胺(0.36mL，2.07mmol)。在室温下1.25小时后，将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，并用饱和氯化铵水溶液(x2)、饱和碳酸氢钠水溶液(x2)和盐水(x1)洗涤。在用乙酸乙酯(x1)萃取含水部分之后，合并有机部分，用硫酸镁干燥。过滤后，除去溶剂，将残余物与甲苯(x1)共蒸发，真空干燥20分钟，得到粗3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基(1R,6aR)-5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙基[b]吡咯嗪-3-甲酸酯。
步骤6.将上述粗3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基(1aR,6aR)-5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酸酯和3-氯-4-氟苯胺(233mg，1.60mmol)的2-甲基四氢呋喃(5mL)溶液在环境温度下搅拌，同时加入2,6-二甲基吡啶(0.24mL，2.06mmol)。将所得混合物在50℃浴中搅拌20小时，然后在75℃下搅拌70小时。浓缩反应混合物，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到(laR,6aR)-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺(5)和不纯的3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基(laR,6aR)-5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酸酯。
实施例6：7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(6)
Figure BDA0002007356060001091
步骤1.将3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1000.0mg，7.186mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液用六甲基二硅氮烷钾(1M的四氢呋喃溶液，22mL，22mmol)在-10℃下处理20分钟。在-10℃下将反应混合物转移到1,3-二溴丙烷(14.51g，71.86mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中。将反应混合物在相同温度下搅拌90分钟。向溶液中加入盐水(30mL)并将混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。过滤后，除去溶剂，用硅胶柱色谱(0-7％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到1-(3-溴丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C10H15BrNO2:259.0；实测值:259.1。
步骤2.在120℃下1,1'-(二氮烯-1,2-二基)双(环己烷-1-甲腈)(408.6mg，1.672mmol，0.3当量)存在下用三叔丁基氢化锡(3233.6mg，11.15mmol)处理1-(3-溴丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1450mg，5.574mmol)的甲苯(364mL)溶液2小时。减压除去甲苯。向残余物中加入8％氟化钾水溶液(100mL)和二乙醚(100mL)并在环境温度下搅拌10小时。过滤除去无色沉淀后，用二乙醚萃取混合物。用盐水洗涤有机层并用硫酸钠干燥。过滤后，除去溶剂并通过硅胶色谱法(0-7％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸甲酯LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C10H14NO2:180.1；实测值:180.1。
步骤3.在环境温度下用六甲基二硅氮烷锂(1M的四氢呋喃溶液，2.76mL，2.76mmol)处理6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸甲酯(165.0mg，0.921mmol)和3-氯-4-氟苯胺(268.0mg，1.841mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液30分钟。向反应混合物中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取混合物。将有机层用盐水(30mL)洗涤并经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，粗品混合物用乙酸乙酯和己烷重结晶，得到N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C15H15ClFN2O:293.1；实测值:293.1。
步骤4.将N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(189.6mg，0.648mmol)和2-氯-2-氧代乙酸甲酯(238.0mg，1.943mmol)的1,2-二氯乙烷(10mL)用氯化铝(431.8mg，3.238mmol)处理并在环境温度下搅拌16小时。加入硅藻土(3g)、水(0.5mL)和四氢呋喃(15mL)，将混合物在环境温度下搅拌30分钟。使用乙酸乙酯(80mL)将混合物通过硅藻土(3g)过滤。除去溶剂，得到粗2-(5-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-基)-2-氧代乙酸甲酯LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C18H17ClFN2O4:379.1；实测值:379.1。
步骤5.用2N-氢氧化锂水溶液(3mL)的四氢呋喃(3mL)和甲醇(6mL)溶液处理2-(5-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-基)-2-氧代乙酸甲酯(245.5mg，0.648mmol)，并在环境温度下搅拌1小时。在0℃下将反应混合物用1N盐酸水溶液(7mL)酸化。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤并经硫酸钠干燥。除去溶剂，得到粗2-(5-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-基)-2-氧代乙酸LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C17H15ClFN2O4:365.1；实测值:365.1。
步骤6.在N,N-二异丙基乙胺(212.6mg，1.645mmol)的1,2-二氯乙烷(2mL)存在下，用1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧化无物六氟磷酸盐(HATU，312.7mg，0.822mmol)处理2-(5-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-基)-2-氧代乙酸(100.0mg，0.274mmol)并在环境温度下搅拌10分钟。将混合物转移到另一个装有在1,2-二氯乙烷(2mL)中的1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙-1-胺二盐酸(108.1mg，0.548mmol，2当量)的烧瓶中。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。向混合物中加入水(30mL)并将混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤并经硫酸钠干燥。过滤后，减压除去有机溶剂，得到粗制混合物，将其通过制备型HPLC(Phenomenex LunaC18柱，5％至100％梯度乙腈水溶液，含0.1％TFA)纯化，得到7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(6)。
1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙-1-胺二盐酸的合成：
Figure BDA0002007356060001121
步骤1在碘化铜(21.0mg，0.11mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)和甲醇(1mL)的存在下，用叠氮基三甲基硅烷(508.6mg，4.414mmol，4当量)处理(1-乙炔基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(200.0mg，1.104mmol)并在110℃下搅拌2小时。冷却后，通过制备型HPLC(Phenomenex LunaC18柱，5％至100％梯度乙腈水溶液，含0.1％TFA)纯化，得到(1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C10H17N4O2: 225.1；实测值:225.1。
步骤2将(1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(243.2mg，1.084mmol)用在甲醇(2mL)中的氯化氢(4N，在1,4-二噁烷中，4mL)处理并在110℃下搅拌1小时。减压除去有机溶剂，得到1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙-1-胺二盐酸。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C5H9N4:125.1；实测值:125.1。
实施例7.N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-7-(2-氧代-2-((3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)氨基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(7)
Figure BDA0002007356060001122
使用3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-胺代替R-三氟异丙胺，以与实施例2类似的方式合成N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-7-(2-氧代-2-((3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)氨基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(7)。
实施例8 N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(((3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)氨基)甲基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(8)
Figure BDA0002007356060001131
步骤1在室温下向1-氨基-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸(300.0mg，1.99mmol)和(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸苄酯(593.7mg，2.38mmol，1.2当量)的乙腈(6mL)悬浮液中加入二异丙基乙胺(796.8mg，5.96mmol，3当量)，并将溶液在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物用饱和氯化钠水溶液(30mL)淬灭，将其全部用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。过滤后，除去溶剂，得到粗1-(((苄氧基)羰基)氨基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸(580mg)。将其不经进一步纯化用于后续步骤：LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C13H13F2NNaO4:308.1；实测值:308.0。
步骤2在N,N-二异丙基乙胺(1.54g，11.91mmol，6当量)存在下，在环境温度下在二氯乙烷中用2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(2.80g，11.91mmol，6当量)处理l-(((苄氧基)羰基)氨基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸(566.2mg，1.985mmol)和3-氨基-3-甲基硫杂环丁烷1,1-二氧化物(268.3mg，1.985mmol，1当量)90分钟。向该溶液中加入盐水(30mL)并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。过滤后，除去溶剂，残余物通过制备型反相高效液相色谱(PhenomenexLunaC18柱，5％至100％梯度乙腈水溶液，含0.1％TFA)纯化，得到(3,3-二氟-1-((3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)氨基甲酰基)环丁基)氨基甲酸苄酯(356.4mg)。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C17H21F2N2O5S:403.1；实测值:403.1。
步骤3在氢气气氛(1atm)下在环境温度下在甲醇(10mL)中用10％钯碳(210.0mg)处理(3,3-二氟-1-((3-甲基-1,1-二氧代硫杂环己烷-3-基)氨基甲酰基)环丁基)氨基甲酸苄酯(218.8mg，0.54mmol)90分钟。使用甲醇(70mL)将混合物通过硅藻土(3g)过滤。在减压下从滤液中除去溶剂，得到1-氨基-3,3-二氟-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)环丁烷-1-甲酰胺。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C9H15F2N2O3S:269.1；实测值:269.0。
步骤4在环境温度下用二异丙基氢化铝(1M四氢呋喃溶液，0.6mL，0.60mmol)处理1-氨基-3,3-二氟-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)环丁烷-1-甲酰胺(30.0mg，0.112mmol)15分钟。向反应混合物中加入硅藻土(3g)、水(0.5mL)和EtOAc(70mL)，在环境温度下搅拌30分钟。使用EtOAc(30mL)将混合物通过硅藻土(3g)过滤。除去溶剂，得到粗3-(((1-氨基-3,3-二氟环丁基)甲基)氨基)-3-甲基硫杂环丁烷1,1-二氧化物(20.9mg)。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C9H17F2N2O2S:255.1；实测值:255.1.
步骤5在二异丙基乙胺(31.9mg，0.247mmol，6当量)存在下，在环境温度下在1,2-二氯乙烷(2mL)中将2-(5-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-基)-2-氧代乙酸(15.0mg，0.041mmol)用1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，93.8mg，0.247mmol，6当量)处理20分钟。将混合物转移到另一个装有3-(((1-氨基-3,3-二氟环丁基)甲基)氨基)-3-甲基硫杂环丁烷-1,1-二氧化物(20.9mg，0.082mmol，2当量)的烧瓶中。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。向混合物中加入水(30mL)，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤并经硫酸钠干燥。过滤后，减压除去有机溶剂，得到粗混合物。通过制备型反相高效液相色谱法(Phenomenex LunaC18柱，5％至100％梯度乙腈水溶液，含0.1％TFA)纯化粗混合物，得到N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(((3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)氨基)甲基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(8)。
实施例9.N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-((3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001151
使用1-氨基-3,3-二氟-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)环丁烷-1-甲酰胺代替3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-5-基)环丁-1-胺，以与实施例2类似的方式合成N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-((3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(9)。
实施例10 7-(2-((1-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲基)-3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(10)
Figure BDA0002007356060001161
在步骤2中使用2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷代替3-氨基-3-甲基硫杂环丁烷1,1-二氧化物，以类似于实施例8的方式合成7-(2-((1-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲基)-3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(10)。
实施例11 N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷-1-羰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(11)
Figure BDA0002007356060001162
在步骤2中使用6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷代替3-氨基-3-甲基硫杂环丁烷1,1-二氧化物，以类似于实施例8和9的方式合成N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷-1-羰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(11)。
实施例12 7-(2-((1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(12)
Figure BDA0002007356060001171
使用1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丙-1-胺代替1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙-1-胺二盐酸，以与实施例6类似的方式合成7-(2-((1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(12)。
实施例13 N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((1-(2,2-二氧代-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)-3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(13)
Figure BDA0002007356060001172
使用2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物代替3-氨基-3-甲基硫杂环丁烷1,1-二氧化物，以与实施例8类似的方式合成N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((1-(2,2-二氧代-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)-3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(13)。
实施例14 N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-羰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(14)
Figure BDA0002007356060001181
使用3-氟代氮杂环丁烷代替3-氨基-3-甲基硫杂环丁烷1,1-二氧化物，以与实施例8类似的方式合成N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-羰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(14)。
实施例15 N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-3,3,6-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(15)
Figure BDA0002007356060001182
使用(S)-5,5-二甲基吡咯烷-2-甲酸苄酯代替(1R,3S,5R)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯，以与实施例5类似的方式合成N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-3,3,6-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(15)。
实施例16(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2-羟基-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(16)
Figure BDA0002007356060001191
使用(2S,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-甲酸苄酯代替(1R,3S,5R)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯，以与实施例5类似的方式合成(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2-羟基-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(16)。
实施例17(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3,3,6-三甲基-7-(2-氧代-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(17)
Figure BDA0002007356060001192
使用(S)-5,5-二甲基吡咯烷-2-甲酸苄酯代替(1R,3S,5R)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯、使用R-三氟异丙胺代替1-氨基-3,3-二氟-N-甲基环丁烷-1-甲酰胺盐酸盐，以类似于实施例5的方式合成(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3,3,6-三甲基-7-(2-氧代-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(17)。
实施例18 N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-3,6-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(外消旋)(18)
Figure BDA0002007356060001201
实施例22 N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-3,6-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(单一对映体)(22)
实施例23 N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-3,6-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(单一对映体)(23)
使用(2S)-5-甲基吡咯烷-2-甲酸苄酯代替(1R,3S,5R)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯，以与实施例5类似的方式合成外消旋N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-3,6-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(18)。通过手性超临界流体色谱法(OD-H柱4.6×100mm，3.0ml/min，30％异丙醇的二氧化碳)从外消旋物质中纯化单一立体异构体。第一个洗脱化合物(0.85分钟)被归为化合物(22)的结构，第二个洗脱化合物(1.29分钟)被归为化合物(23)的结构。
实施例19 N-(3-氰基-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-3,6-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(19)
Figure BDA0002007356060001202
使用(2S)-5-甲基吡咯烷-2-甲酸苄酯代替(1R,3S,5R)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯、使用3-氰基-4-氟苯胺代替3-氯-4-氟苯胺，以与实施例5类似的方式合成N-(3-氰基-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-3,6-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(19)。
实施例20 N-(3-氯-4-氟苯基)-3,6-二甲基-7-(2-氧代-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(非对映体混合物)(20)
Figure BDA0002007356060001211
实施例24 N-(3-氯-4-氟苯基)-3,6-二甲基-7-(2-氧代-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(单一非对映异构体)(24)
实施例25 N-(3-氯-4-氟苯基)-3,6-二甲基-7-(2-氧代-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(单一非对映异构体)(25)
使用(2S)-5-甲基吡咯烷-2-甲酸苄酯代替(1R,3S,5R)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯、使用R-三氟异丙胺代替1-氨基-3,3-二氟-N-甲基环丁烷-1-甲酰胺盐酸盐，以与实施例5类似的方式合成N-(3-氯-4-氟苯基)-3,6-二甲基-7-(2-氧代-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(20)的非对映异构体混合物。通过手性超临界流体色谱法(ID柱，4.6×150mm，3.0ml/min，30％异丙醇的二氧化碳)从非对映异构体混合物中纯化单一立体异构体。第一峰值1.06分钟24，第二峰值1.7925。
实施例21 N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-7-(2-((3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(21)
Figure BDA0002007356060001221
使用3-氨基-3-甲基硫杂环丁烷1,1-二氧化物代替1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙-1-胺二盐酸，以与实施例6类似的方式合成N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-7-(2-((3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2,3-二氢-lH-吡咯嗪-5-甲酰胺(21)。
实施例26 N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-((3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(26)
Figure BDA0002007356060001222
Figure BDA0002007356060001231
步骤1在环境温度下将6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸甲酯(52.1mg，0.291mmol)和3,4,5-三氟苯胺(85.5mg，0.581mmol，2当量)的四氢呋喃溶液(6mL)用六甲基二硅氮烷锂(1M的四氢呋喃溶液，0.87mL，0.87mmol，3当量)处理30分钟。向反应混合物中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取混合物。将有机层用盐水(30mL)洗涤并经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，并通过制备型反相高效液相色谱法(Phenomenex LunaC18柱，5％至100％梯度乙腈水溶液，含0.1％TFA)纯化粗混合物，得到6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C15H14F3N2O:295.1；实测值:295.1。
步骤2在氯化铝(123.7mg，0.928mmol)存在下，在环境温度下在1,2-二氯乙烷(2mL)中用2-氯-2-氧代乙酸甲酯(68.2mg，0.557mmol)处理6-甲基-N-(3.4.5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(54.6mg，0.186mmol)3.5小时。向反应混合物中加入硅藻土(3g)、水(0.5mL)、四氢呋喃(15mL)和EtOAc(80mL)并在环境温度下搅拌30分钟。使用乙酸乙酯(30mLx2)将混合物通过硅藻土(3g)过滤。除去溶剂，然后通过制备型反相高效液相色谱法(Phenomenex LunaC18柱，5％至100％梯度乙腈水溶液，含0.1％TFA)纯化，得到2-(6-甲基-5-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-基)-2-氧代乙酸甲酯：LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C18H16F3N2O4:381.1；实测值:381.1。
步骤3在环境温度下在甲醇(2mL)和四氢呋喃(1mL)中将2-(6-甲基-5-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-基)-2-氧代乙酸甲酯(26.6mg，0.070mmol)用2N氢氧化锂水溶液(1mL)处理30分钟。在冰水浴冷却下，将混合物用1N盐酸(4mL)酸化。将混合物用乙酸乙酯(30mLx2)萃取，并将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤后，除去溶剂，得到粗2-(6-甲基-5-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-基)-2-氧代乙酸：LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C17H14F3N2O4:367.1；实测值:367.1。
步骤4在N,N-二异丙基乙胺(63.9mg，0.495mmol)存在下，在1,2-二氯乙烷(2mL)中将l-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙-1-胺二盐酸(20.5mg，0.165mmol，2当量)和2-(6-甲基-5-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-基)-2-氧代乙酸(30.2mg，0.082mmol)用2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(94.1mg，0.247mmol)处理并在环境温度下搅拌16小时。向溶液中加入盐水(30mL)并将混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤并经硫酸钠干燥。过滤后，除去溶剂并通过制备型反相高效液相色谱(Phenomenex LunaC18柱，5％至100％梯度乙腈水溶液，含0.1％TFA)纯化残余物，得到7-(2-((1)-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(26)。
实施例27 N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(27)
使用2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷代替3-氨基-3-甲基硫杂环丁烷1,1-二氧化物，以类似于实施例8的方式合成N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(27)。
实施例28 N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(28)
Figure BDA0002007356060001251
使用2-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷代替3-氨基-3-甲基硫杂环丁烷1,1-二氧化物，以类似于实施例8的方式合成N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(28)。
实施例29N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(29)
Figure BDA0002007356060001261
步骤1.在0℃下通过注射器在2分钟内将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(1.0M在四氢呋喃中，2.39mL，2.4mmol)加入搅拌的2-(5-(甲氧基羰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-基)-2-氧代乙酸(150mg，0.597mmol)和3-氯-4-氟苯胺(400mg，2.39mmol)在四氢呋喃(5.0mL)中的混合物。10分钟后，将反应混合物温热至环境温度。19小时后，依次加入饱和氯化铵水溶液(10mL)和乙醚(125mL)。依次用氯化氢水溶液(0.5M，2×100mL)和盐水(50mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到2-(5-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-基)-2-氧代乙酸。
步骤2.在环境温度下，将1-((二甲基氨基)(二甲基亚氨基)甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟膦酸盐(V)(391mg，1.03mmol)作为固体加入至搅拌的2-(5-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-基)-2-氧代乙酸(150mg，0.411mmol)、3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁-1-氯化铵(95.3mg，0.452mmol)和4-甲基吗啉(226μL，2.06)在N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)的混合物中。17小时后，加入哌啶(500μL)。30分钟后，通过反相制备型HPLC(10-100％乙腈水溶液，0.1％三氟乙酸)纯化反应混合物，得到N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(29)。
3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁-1-氯化铵的合成
Figure BDA0002007356060001271
步骤1-3.在环境温度下，将(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸苄酯(696mg，2.79mmol)作为固体加入到搅拌的3,3-二氟-1-(羟甲基)环丁烷-1-氯化铵(485mg，2.79mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.22mL，6.99mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物中。19小时后，依次加入水(5mL)和乙醚(100mL)。将有机层用氯化氢水溶液(2×70mL)和水(70mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(20mL)中，并将所得溶液在环境温度下搅拌。加入作为固体的Dess-Martin高价碘化物(1.78g，4.19mmol)。4小时后，依次加入硫代硫酸钠水溶液(1.0M，25mL)和乙醚(100mL)。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)和水(100mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物溶于甲醇(20mL)中，加入固体碳酸钾(1.16g，8.38mmol)，并将得到的非均相混合物在0℃下搅拌。通过注射器加入(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(629μL，4.19mmol)。5分钟后，将反应混合物温热至环境温度。15小时后，将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤饼用乙酸乙酯(80mL)萃取。减压浓缩滤液，将残余物溶于乙醚(100mL)中。将有机层用水(50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(0至10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物，得到(1-乙炔基-3,3-二氟环丁基)氨基甲酸苄酯。
步骤4.在环境温度下，通过注射器将叠氮基三甲基硅烷(344μL，2.59mmol)加入搅拌的(1-乙炔基-3,3-二氟环丁基)氨基甲酸苄酯(491mg，1.85mmol)和碘化亚铜(I)(17.6mg，92.5μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3.5mL)和甲醇(0.4mL)中的混合物中，将所得混合物加热至100℃。6小时后，将反应混合物冷却至环境温度，并加入乙醚(130mL)。依次用盐水和水(1：1v：v，100mL)的混合物和水(100mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(0至40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物，得到(3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基甲酸苄酯。
步骤5.在环境温度下，将(3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基甲酸苄酯(307mg，0.995mmol)和活性炭上的钯(10％wt/wt，248mg，23.3μmol)在乙醇(10mL)中的非均相混合物置于1atm的氢气下并剧烈搅拌。1.5小时后，将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤饼用乙酸乙酯(80mL)萃取。通过注射器将氯化氢溶液(4M在1,4-二噁烷中，0.5mL)加入到滤液中，剧烈搅拌所得混合物1分钟，然后在减压下浓缩，得到3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁-1-氯化铵。
实施例30(laR,6aR)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-4-甲基-1,1a，6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺(30)
Figure BDA0002007356060001291
通过硅胶柱色谱法用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，纯化来自实施例5的粗3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基(1aR,6aR)-5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酸酯。步骤6使用5-氨基-2-氟苄腈代替3-氯-4-氟苯胺，以类似于实施例5的方式将该物质转化为所需的(laR,6aR)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-4-甲基-1,4a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺(30)。
实施例31 7-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基))-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(31)
Figure BDA0002007356060001292
使用3,4-二氟苯胺代替3-氯-4-氟苯胺，以与实施例29类似的方式合成7-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(31)。
实施例32 7-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(32)
Figure BDA0002007356060001301
使用4-氟苯胺代替3-氯-4-氟苯胺，以与实施例29类似的方式合成7-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(32)。
实施例33(laS,6bR)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-5-甲基-1,1a,2,6b-四氢环丙基[a]吡咯嗪-4-甲酰胺(33)
Figure BDA0002007356060001302
步骤1.在0℃下，向苯甲醇(4.2g，39mmol)中加入亚硫酰氯(2.0g，17.3mmol)。然后向该混合物中加入(1S,2R,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(0.5g，3.9mmol)。使反应达到环境温度并搅拌12小时。然后将反应用饱和氯化铵和乙醚分配。然后取出水溶液并碱化，用乙酸乙酯萃取，然后将有机物用硫酸镁干燥，得到(1S,2R,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯。该物质无需进一步纯化即可继续使用。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+:218.05。
步骤2.将(1S,2R,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯(0.4g，1.84mmol)和N-乙基二异丙胺(0.9mL，5.5mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液在0℃下搅拌，同时滴加氯氧代乙酸甲酯(0.25mL，2.7mmol)。将反应混合物温热至环境温度并搅拌1小时，此时通过倒入冷却的饱和碳酸氢钠水溶液中使反应混合物淬灭。水相用二氯甲烷萃取三次后，合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，得到(1S,2R,5R)-3-(2-甲氧基-2-氧代乙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯，其不经纯化即可继续使用。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+:303.99。
步骤3.将(1S,2R,5R)-3-(2-甲氧基-2-氧代乙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯(0.44g，1.5mmol)和10wt％钯碳(约50％水，0.15g，0.7mmol)在乙醇(20mL)中的悬浮液在一个大气压的氢气下搅拌2小时。反应完成后，将粗混合物通过硅藻土过滤，用乙醇冲洗并减压浓缩，得到(1S,2R,5R)-3-(2-甲氧基-2-氧代乙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸，其不经进一步纯化即可继续使用。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+:213.93。
步骤4.向草酰氯(0.3mL，3.6mmol)和甲苯(0.5mL)中的1％DMF的甲苯(10mL)溶液中逐滴加入粗(1S,2R,5R)-3-(2-甲氧基-2-氧代乙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(0.7mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液。将所得溶液在环境温度下搅拌1小时。浓缩溶液，将残余物与甲苯(10mL)共蒸发。将所得残余物真空干燥30分钟，得到粗2-((1S,2R,5R)-2-(氯羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2-氧代乙酸甲酯。
将上述粗2-((1S,2R,5R)-2-(氯羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-2-氧代乙酸甲酯溶解于乙腈(4mL)中后，加入2,6-二叔丁基吡啶(0.24mL，1.0mmol)，然后加入2-氧代戊-3-炔酸乙酯(0.2mL，1.53mmol)。将所得溶液在环境温度下搅拌2小时。浓缩混合物，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用0-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到(laS,6bR)-6-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-5-甲基-1,1a,2,6b-四氢环丙基[a]吡咯嗪-4-甲酸甲酯。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+:291.96。
步骤5.将(laS,6bR)-6-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-5-甲基-1,1a,2,6b-四氢环丙基[a]吡咯嗪-4-甲酸甲酯(0.1g，0.4mmol)溶解于MeOH(5mL)中，将其冷却至0℃并加入1NNaOH(0.5mL)，将反应物搅拌30分钟直至完成，将反应浓缩并与甲苯蒸发两次，得到2-((laS,6bR))-4-(甲氧基羰基)-5-甲基-1,1a,2,6b-四氢环丙基[a]吡咯嗪-6-基)-2-氧代乙酸，其不经进一步纯化即可继续使用。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+:262.05。
步骤6.将2-((laS,6bR)-4-(甲氧基羰基)-5-甲基-1,1a,2,6b-四氢环丙基[a]吡咯嗪-6-基)-2-氧代乙酸(60mg，0.228mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧化物六氟膦酸盐(HATU，129mg，0.342mmol)和3,3-二氟-(1-甲基氨基羰基)-1-环丁胺盐酸盐(37mg，0.228mmol)的DMF(3mL)溶液在环境温度下搅拌，同时加入N,N-二异丙基乙胺(0.11mL，0.68mmol)。在室温下30分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和氯化铵水溶液(x2)、饱和碳酸氢钠水溶液(x2)和盐水(x1)洗涤。在用乙酸乙酯(x1)萃取含水部分之后，合并有机部分，用硫酸镁干燥。过滤后，除去溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用0-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到(laS,6bR)-6-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-5-甲基-1,1a,2,6b-四氢环丙基[a]吡咯嗪-4-甲酸甲酯。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+:408.22。
步骤7.在室温下向(laS,6bR)-6-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-5-甲基-1,1a,2,6b-四氢环丙基[a]吡咯嗪-4-甲酸酯(102mg，0.25mmol)的THF(2mL)、MeOH(2mL)和水(3mL)的溶液中加入1N LiOH(1.6mL)。将所得混合物在60℃浴中搅拌8小时。将反应混合物用水稀释并用1N HCl酸化后，用乙酸乙酯(6×)萃取产物。合并的萃取液用硫酸镁干燥，浓缩，干燥，得到粗(laS,6bR)-6-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-5-甲基-1,1a,2,6b-四氢环丙基[a]吡咯嗪-4-甲酸：LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+:394.25。
步骤8.将(laS,6bR)-6-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-5-甲基-1,1a,2,6b-四氢环丙基[a]吡咯嗪-4-甲酸(99mg，0.25mmol)、3-氯-4-氟苯胺(35mg，0.25mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟膦酸盐(HATU，141mg，0.38mmol)的DMF(3mL)溶液在环境温度下搅拌，同时加入N,N-二异丙基乙胺(0.13mL，0.75mmol)。在室温下1.25小时后，将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，并用饱和氯化铵水溶液(x2)、饱和碳酸氢钠水溶液(x2)和盐水(x1)洗涤。在用乙酸乙酯(x1)萃取含水部分之后，合并有机部分，用硫酸镁干燥。向反应中加入2,6-二甲基吡啶(0.1mL，1.0mmol)，将其浓缩成薄膜并加热至反应完成，通过反相HPLC0-100％乙腈水溶液纯化，得到(1aS,6bR)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-5-甲基-1,1a,2,6b-四氢环丙基[a]吡咯嗪-4-甲酰胺(33)。
实施例34(laR,6bS)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-5-甲基-1,2a,2,6b-四氢环丙基[a]吡咯嗪-4-甲酰胺(34)
使用(1R,2S,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸代替(1S,2R,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸，以与实施例33类似的方式合成化合物34。
Figure BDA0002007356060001331
实施例35 N-(3-氰基-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(35)
Figure BDA0002007356060001341
使用3-氰基-4-氟苯胺代替3-氯-4-氟苯胺，以与实施例3类似的方式合成N-(3-氰基-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基}-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(35)。
实施例36 7-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(36)
Figure BDA0002007356060001342
使用3,4,5-三氟苯胺代替3-氯-4-氟苯胺，以类似于实施例3的方式合成7-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(36)。
实施例37 N-(3-氰基-4-氟苯基)-7-(2-((3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(37)
Figure BDA0002007356060001343
使用5-氨基-2-氟苄腈代替3-氯-4-氟苯胺，以与实施例29类似的方式合成N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(37)。
实施例38.(laR,6aR)-5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-4-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺(38)
Figure BDA0002007356060001351
使用3,4,5-三氟苯胺代替3-氯-4-氟苯胺，以与实施例5类似的方式合成实施例38。
实施例39(1aR,6aR)-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺(39)
Figure BDA0002007356060001352
Figure BDA0002007356060001361
步骤1.向(laR,6aR)-5-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酸甲酯(2.500g，8.58mmol)在四氢呋喃(20mL)、甲醇(20mL)和水(20mL)的溶液中加入1M氢氧化锂(25.75mL)。将所得混合物在65℃下搅拌8小时后，浓缩溶液以除去有机溶剂，将剩余的水溶液用水稀释，酸化，然后用乙酸乙酯萃取产物。萃取液用硫酸镁干燥。过滤后，除去溶剂，得到(laR,6aR)-5-(羧基羰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酸：LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C12H12NO5:250.07；实测值:249.94。
步骤2.将(laR,6aR)-5-(羧基羰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酸(230mg，0.923mmol)、1-乙炔基-3,3-二氟环丁-1-铵三氟甲磺酸盐(其由(1-乙炔基-3,3-二氟环丁基)氨基甲酸苄酯(291.4mg，1.099mmol)制备)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-lH-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟膦酸盐(844.3mg，2.221mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在0℃下搅拌，同时加入N,N-二异丙基乙胺(1.6mL，9.185mmol)。1小时后，将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用10％柠檬酸水溶液(x2)、饱和碳酸氢钠(x2)和盐水(x1)洗涤。用乙酸乙酯(x1)萃取含水部分后，合并有机部分，用硫酸镁干燥。过滤后，除去溶剂并通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用0-90％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基(laR,6aR)-5-(2-((1-乙炔基-3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酸酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.76(dd,J＝4.5,1.4Hz,1H),8.46(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.49(d,J＝1.4Hz,1H),7.48-7.45(m,1H),4.48(t,J＝6.0Hz,1H),3.65(dd,J＝19.3,6.9Hz,1H),3.40(d,J＝19.2Hz,1H),3.20(h,J＝13.5,12.9Hz,4H),2.76(s,3H),2.53(s,1H),2.14(p,J＝6.2Hz,1H),1.17(dt,J＝8.6,6.1Hz,1H),0.54-0.39(m,1H)):LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C23H19F2N6O4:481.14；实测值:480.86。
步骤3.向3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基(laR,6aR)-5-(2-((1-乙炔基-3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酸酯(46.2mg，0.096mmol)和3-氯-4-氟苯胺(50.3mg，0.346mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入2,6-二甲基吡啶(0.05mL，0.429mmol)，将得到的混合物浓缩成油状物。将所得油状物在100℃浴中加热22小时。将残余物溶于二氯甲烷中，滤出不溶物。滤液浓缩后，将残余物用硅胶柱色谱纯化，用0-20％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到(laR,6aR)-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-((1-乙炔基-3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.26(s,1H),7.89(dd,J＝6.8,2.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.53(ddd,J＝9.0,4.2,2.6Hz,1H),7.23(t,J＝9.1Hz,1H),4.30(tt,J＝5.9,1.9Hz,1H),3.35(dd,J＝18.7,6.8Hz,1H),3.25-3.05(m,5H),2.79(s,1H),2.49(s,3H),2.12-2.02(m,1H),1.08(dt,J＝8.6,5.8Hz,1H),0.32-0.19(m,1H):19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-88.61(dp,J＝198.8,11.1Hz,1F),-93.14(dp,J＝198.9,12.6Hz,1F),-123.80(ddd,J＝8.9,6.8,4.3Hz,1F):LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C24H20ClF3N3O3:490.11；实测值:490.17。
步骤4.将(laR,6aR)-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-((1-乙炔基-3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-4-甲基-1,1a，6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺(23.8mg，0.049mmol)的N,N-二甲基甲酰胺/甲醇(9：1混合物，2mL)的溶液在0℃浴搅拌同时氩气鼓泡30分钟。在氩气氛下向该溶液中加入碘化铜(2.00mg，0.0105mmol)，并将氩气鼓泡通过所得混合物5分钟。在将叠氮基三甲基硅烷(15mg，0.130mmol)加入混合物后，将得到的小瓶保持密封，并将混合物在100℃浴中搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用5％氯化锂溶液(x2)洗涤。用乙酸乙酯(x1)萃取含水部分后，合并有机部分并用硫酸镁干燥。过滤后，除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化，用0-20％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到(laR,6aR)-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺(39)。
1-乙炔基-3,3-二氟环丁烷-1-氯化铵的合成
Figure BDA0002007356060001381
步骤：在0℃浴中搅拌1-乙炔基-3,3-二氟环丁基)氨基甲酸苄酯(291.4mg，1.099mmol)和苯甲醚(0.36mL，3.312mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液，同时加入三氟甲磺酸(0.2mL，2.260mmol)。2分钟后，将混合物在室温下搅拌2.25小时。将反应混合物用水(～40mL)稀释，并用乙醚和己烷(1：3，40mL×1)的混合物洗涤。使用旋转蒸发仪浓缩所得含水部分，得到粗1-乙炔基-3,3-二氟环丁烷-1-铵三氟甲磺酸盐：LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C6H8F2N:132.06；实测值:131.91。
实施例40(laR,6aR)-5-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-4-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺(40)
Figure BDA0002007356060001391
使用3,4,5-三氟苯胺代替3-氯-4-氟苯胺，以与实施例39类似的方式合成(laR,6aR)-5-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-4-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺(40)。
实施例41(laR,6aR)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺(41)
Figure BDA0002007356060001392
Figure BDA0002007356060001401
步骤1.在0℃浴中搅拌(laR,6aR)-5-(羧基羰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酸(299.5mg，1.202mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)和甲醇(0.6mL)中的溶液，并且加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧化物六氟膦酸盐(1150.1mg，3.025mmol)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(1.5mL，8.612mmol)。2分钟后，将混合物在室温下搅拌。30分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用5％氯化锂溶液(x2)洗涤。用乙酸乙酯(x1)萃取含水部分后，合并有机部分，用硫酸镁干燥。过滤后，除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基(laR,6aR)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酸酯：LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C18H16N5O5:382.12；实测值:381.82。
步骤2.向3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基(laR,6aR)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰基)-4-甲基-l,la,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酸酯(138.7mg，0.364mmol)和5-氨基-2-氟苄腈(153.8mg，1.130mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入2,6-二甲基吡啶(0.17mL，1.460mmol)，浓缩所得溶液，得到油状物。将所得油状物在70℃浴中加热20小时。将残余物用N,N-二甲基甲酰胺研磨并过滤后，滤液通过反相制备型HPLC(10-100％乙腈水溶液，0.1％三氟乙酸)纯化，得到2-((laR,6aR)-3-((3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸甲酯：1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.38(s,1H),8.08(dd,J＝5.7,2.7Hz,1H),7.89(ddd,J＝9.2,4.8,2.8Hz,1H),7.33(t,J＝9.0Hz,1H),4.30(t,J＝5.9Hz,1H),3.88(s,3H),3.20(dd,J＝18.2,6.8Hz,1H),3.06-2.94(m,1H),2.51(s,3H),2.15(d,J＝7.8Hz,1H),1.11(dt,J＝8.7,6.0Hz,1H),0.39-0.29(m,1H):19FNMR(376MHz,乙腈-d3)δ-115.79--115.91(m):LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C20H17FN3O4:382.12；实测值:382.14。
步骤3.将2-((laR,6aR)-3-((3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸甲酯(105.9mg，0.278mmol)在四氢呋喃(5mL)、甲醇(2mL)和水(4mL)中的溶液在室温下搅拌，同时加入1N氢氧化锂(0.56mL)。在室温下30分钟后，浓缩反应混合物以除去大部分有机溶剂，用水稀释，用1N HCl酸化，产物用乙酸乙酯(x3)萃取。将合并的萃取液用硫酸镁干燥。过滤后，除去溶剂，得到2-((laR,6aR)-3-((3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸：LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C19H15FN3O4:368.10；实测值:368.08。
步骤4.将2-((laR,6aR)-3-((3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸(27.6mg，75.14μmol)、3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁烷-1-胺(14.8mg，84.98μmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟膦酸盐(65.80mg，173.07mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)的溶液在室温下搅拌，同时加入N,N-二异丙基乙胺(0.1mL，574.11μmol)。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用饱和氯化铵(x2)、饱和碳酸氢钠(x2)和盐水(x1)洗涤。用乙酸乙酯(x1)萃取含水部分后，合并有机部分并用硫酸镁干燥。过滤后，除去溶剂，残余物经反相制备型HPLC(10-100％乙腈水溶液，0.1％三氟乙酸)纯化，得到(laR,6aR)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺(41)。
实施例42(laR,6aR)-5-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺(42)
Figure BDA0002007356060001421
使用3,4-二氟苯胺代替3-氰基-4-氟苯胺，以与实施例41类似的方式制备(laR,6aR)-5-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺(42)。
实施例43 7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(43)
Figure BDA0002007356060001431
使用1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙-1-胺盐酸盐代替3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁烷-1-氯化铵、使用3,4-二氟苯胺代替3-氯-4-氟苯胺，以与实施例29类似的方式合成7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(43)。
实施例44 7-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(44)
Figure BDA0002007356060001432
Figure BDA0002007356060001441
步骤1.在0℃下，向(2-甲氧基-2-氧代乙酰基)-L-脯氨酸(8.75g，43.5mmol)在甲苯：二氯甲烷的3：1混合物中的溶液(80mL)中滴加草酰氯(7.4mL，86mmol)，然后加入N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)。将反应溶液温热至环境温度搅拌2小时，此时减压除去溶剂，将残余物重新溶解在乙腈(80mL)中。向该溶液中加入2,6-二甲基吡啶(15mL，129mmol)，然后加入2-氧代戊-3-炔酸乙酯(5.1mL，39mmol)，将反应混合物搅拌过夜。然后将反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化铵水溶液和氯化钠洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用0-60％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到7-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸甲酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.36(q,J＝7.1Hz,2H),4.29(dd,J＝8.1,6.6Hz,2H),3.85(s,3H),3.04–2.92(m,2H),2.59(s,3H),2.52–2.46(m,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C14H18NO5:280.12；实测值:280.03。
步骤2.向0℃的7-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸甲酯(5.54g，19.8mmol)的乙醇(60mL)溶液加入4N氢氧化钠水溶液(5mL，20mmol)。将反应溶液在0℃下搅拌5分钟，此时通过加入稀盐酸水溶液酸化混合物。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配，水相萃取三次至乙酸乙酯。将合并的有机相用饱和氯化铵水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到2-(5-(甲氧基羰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-基)-2-氧代乙酸，其无需进一步纯化即可继续使用：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.21(t,J＝7.3Hz,2H),3.77(s,3H),2.90(t,J＝7.6Hz,2H),2.49(s,3H),2.42(p,J＝7.6Hz,2H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C12H14NO5:252.09；实测值:252.02。
步骤3.向2-(5-(甲氧基羰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-基)-2-氧代乙酸(210mg，0.84mmol)和3,4-二氟苯胺(0.12mL，1.2mmol)的四氢呋喃(2.5mL)溶液中加入1M六甲基二硅氮烷锂的四氢呋喃溶液(2.5mL，2.5mmol)。将反应混合物搅拌18小时，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭。将水相萃取三次至乙醚中，合并的有机相依次用1M盐酸水溶液(两次)然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到2-(5-((3,4)-二氟苯基)氨基甲酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-基)-2-氧代乙酸，其不经进一步纯化即可继续使用：LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C17H15F2N2O4:349.10；实测值:349.13。
步骤4.向2-(5-((3,4-二氟苯基)氨基甲酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-基)-2-氧代乙酸(449mg，1.29mmol)、1-氨基-3,3-二氟-N-甲基环丁烷-1-甲酰胺(233mg，1.42mmol)和N-甲基吗啉(0.55mL，5mmol)的二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟膦酸盐(0.81g，2.1mmol)并搅拌30分钟。然后将粗反应混合物通过注射器过滤器并通过反相制备型HPLC(10-100％乙腈水溶液，0.1％三氟乙酸)纯化，得到7-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(44)。
实施例45：(R)-7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪甲酰胺(45)
Figure BDA0002007356060001461
Figure BDA0002007356060001471
步骤1在室温下搅拌(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸(15g，66mmol)和碳酸铯(32g，99mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的混合物，同时通过注射器加入苄基溴(9.4mL，79mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物用水(～300mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。通过快速色谱(硅胶)纯化粗残余物，得到2-苄基-1-(叔丁基)(2S,4R)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸酯。
步骤2将2-苄基-1-(叔丁基)(2S,4R)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸酯(6.4g，20mmol)的二氯甲烷(35mL)溶液在室温下搅拌，同时加入三氟乙酸(22mL)。当LC/MS分析表明完全除去保护基时，将混合物减压浓缩，(2S,4R)-2-((苄氧基)羰基)-4-氟吡咯烷-1-三氟乙酸盐继续前进。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C12H15FNO2:224.1；实测值:224.0。
步骤3将(2S,4R)-2-((苄氧基)羰基)-4-氟吡咯烷-1-三氟乙酸盐(假设20mmol)的无水二氯甲烷(100mL)溶液在冰水浴氩气氛中冷却。通过注射器加入N,N-二异丙基乙胺(17mL，99mmol)，然后加入叔丁基草酰氯(3.79g，23mmol)。移除冰浴，使混合物恢复室温。将反应混合物用水淬灭。将水相用二氯甲烷萃取两次。合并的有机萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。通过快速色谱(硅胶)纯化粗残余物，得到(2S,4R)-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸苄酯。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C18H23FNO5:352.2；实测值:351.8。
步骤4将(2S,4R)-4-氟-1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲酸苄酯(6.76g，19mmol)的乙醇(100mL)溶液用少量干冰处理并搅拌直至鼓泡停止(使溶剂脱气)。然后将反应混合物用10％钯碳(用约55％水润湿，0.55g，0.23mmol)处理。将容器在1大气压的氢气下搅拌2小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，浓缩滤液，得到(2S,4R)-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C11H17FNO5:262.1；实测值:261.7。
步骤5向草酰氯(5.6mL，66mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL 1％(v/v)N,N-二甲基甲酰胺的甲苯溶液)在甲苯(60mL)中的混合物中在60分钟内通过注射器滴加(2S,4R)-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸(13mmol)的二氯甲烷(26mL+15mL冲洗液)溶液。将所得混合物在室温下搅拌70分钟，此时等分试样在甲醇中的LC/MS分析显示起始酸的消耗，伴随形成甲酯。减压浓缩混合物，假定的2-((2S,4R)-2-(氯羰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙酸叔丁酯继续使用。
步骤6将粗制的2-((2S,4R)-2-(氯羰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙酸叔丁酯(假定为13mmol)溶解在乙腈(50mL)中并用2,6-二叔丁基吡啶(4.4mL，20mmol)进行处理，然后滴加2-氧代戊-3-炔酸乙酯(1.8mL，14mmol)。将所得溶液在室温下搅拌4.5小时，然后冷藏过夜。通过快速色谱法(硅胶)纯化混合物，得到(R)-7-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸叔丁酯。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C17H23FNO5:340.2；实测值:340.0。
步骤7将(R)-7-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸叔丁酯(0.99g，2.9mmol)溶于DCM(15mL)中并通过注射器加入TFA(3.3mL，43mmol，15当量)。在室温下搅拌80分钟后，将混合物加入约100mL饱和碳酸氢钠水溶液中。水相用二氯甲烷萃取一次，然后在冰水浴中冷却，然后通过逐步加入20％硫酸水溶液酸化至pH2-3。将得到的悬浮液用乙酸乙酯萃取三次。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干，得到(R)-7-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-2-氟代-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C13H15FNO5:284.1；实测值:284.0。
步骤8将(R)-7-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸(0.58g，2.1mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液依次用N,N-二异丙基乙胺(1.1mL，6.2mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟膦酸盐(HATU，0.86g，2.3mmol)处理。30分钟后，加入另外部分的HATU(0.10g，0.26mmol)。15分钟后，将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将水相用乙酸乙酯萃取三次。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。通过快速色谱(硅胶)纯化粗残余物，得到3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基(R)-7-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸酯。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C18H17FN5O5:402.1；实测值:401.9。
步骤9将3-氯-4-氟苯胺(0.12g，0.79mmol)和3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基(R)-7-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸酯(0.11g，0.26mmol)的二氯甲烷悬浮液用2,6-二甲基吡啶(0.12mL，1.1mmol)处理。减压浓缩混合物，然后在80℃加热过夜。通过快速色谱(硅胶)纯化混合物，得到(R)-2-(5-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-基)-2-氧代乙酸乙酯。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C19H18ClF2N2O4:411.1；实测值:411.2。
步骤10将(R)-2-(5-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-基)-2-氧代乙酸乙酯(84mg，0.20mmol)的四氢呋喃/甲醇(1：1,2mL)溶液用水(0.5mL)处理。加入额外体积的四氢呋喃(4mL)和水(1.5mL)。将悬浮液加热并超声处理直至均匀，然后转移至冰水浴中。一次性加入氢氧化锂一水合物(13mg，0.31mmol)。当通过LC/MS分析认为反应完成时，将其用20％硫酸水溶液酸化。将酸化的混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干，得到(R)-2-(5-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-基)-2-氧代乙酸。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C17H14ClF2N2O4:383.1；实测值:383.1。
步骤11将1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙-1-胺二盐酸盐(70mg，0.35mmol)和(R)-2-(5-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-基)-2-氧代乙酸(78mg，0.20mmol)的混合物溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，依次用N,N-二异丙基乙胺(0.50mL，2.9mmol)和HATU(170mg，0.45mmol)处理。40分钟后，加入另外部分的1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙-1-胺二盐酸盐(70mg，0.35mmol)和HATU(170mg，0.45mmol)。48小时后，将混合物用甲醇(3mL)稀释，用哌啶(0.3mL)处理，并减压浓缩。通过制备型反相HPLC(5-80％乙腈水溶液，0.1％TFA缓冲液)纯化残余物，得到(R)-7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(45)。
实施例46(S)-7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(46)。
Figure BDA0002007356060001501
使用(2R,4S)-1-(-叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸代替(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸，以与实施例45类似的方式制备(S)-7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(46)。
实施例47 7-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(47)
Figure BDA0002007356060001511
使用4-氟苯胺代替3,4-二氟苯胺并使用1-氨基-3,3-二氟-N-甲基环丁烷-1-甲酰胺盐酸盐代替3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁烷-1-氯化铵，以与实施例29类似的方式合成7-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(47)。
实施例48：(R)-7-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2-氟-N-(4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(48)。
Figure BDA0002007356060001512
步骤1将4-氟苯胺(98mg，0.88mmol)和3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基(R)-7-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸酯(0.12g，0.29mmol)的二氯甲烷(5mL)悬浮液用2,6-二甲基吡啶(0.14mL，1.2mmol)处理。减压浓缩混合物，然后在80℃加热过夜。通过快速色谱(硅胶)纯化混合物，得到(R)-2-(2-氟-5-((4-氟苯基)氨基甲酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-基)-2-氧代乙酸乙酯。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C19H18F2N2O4:377.1；实测值:377.2。
步骤2将(R)-2-(2-氟-5-((4-氟苯基)氨基甲酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-基)-2-氧代乙酸乙酯(83mg，0.22mmol)的四氢呋喃/水(1：1,6mL)溶液用氢氧化锂一水合物(11mg，0.27mmol)处理。当通过LC/MS分析认为反应完成时，将其用20％硫酸水溶液酸化。将酸化的混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干，得到(R)-2-(2-氟-5-((4-氟苯基)氨基甲酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-基)-2-氧代乙酸。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C17H15F2N2O4:349.1；实测值:349.1。
步骤3将3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁-1-胺(52mg，0.30mmol)和(R)-2-(2-氟-5-((4-氟苯基)氨基甲酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-基)-2-氧代乙酸(76mg，0.22mmol)的混合物溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，依次用N,N-二异丙基乙胺(0.30mL，1.7mmol)和HATU(0.24g，0.64mmol)处理。30分钟后，将混合物用甲醇(～3mL)稀释，用10滴哌啶处理，并减压浓缩。通过制备型反相HPLC纯化残余物(10-80％乙腈水溶液，0.1％TFA缓冲液)，得到(R)-7-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2-氟-N-(4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(48)。
实施例49：(R)-7-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(49)。
Figure BDA0002007356060001531
步骤1将3,4-二氟苯胺(0.11mL，1.1mmol)和3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基(R)-7-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸酯(0.14g，0.35mmol)的二氯甲烷(5mL)悬浮液用2,6-二甲基吡啶(0.16mL，1.4mmol)处理。减压浓缩混合物，然后在80℃加热过夜。通过快速色谱(硅胶)纯化混合物，得到(R)-2-(5-((3,4-二氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-基)-2-氧代乙酸乙酯。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C19H18F3N2O4:395.1；实测值:395.2。
步骤2将(R)-2-(5-((3,4-二氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-基)-2-氧代乙酸乙酯(0.14g，0.35mmol)的四氢呋喃/水(5：2,7mL)溶液用氢氧化锂一水合物(30mg，0.72mmol)处理。当通过LC/MS分析认为反应完成时，将其用20％硫酸水溶液酸化。将酸化的混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干，得到(R)-2-(5-((3,4-二氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-基)-2-氧代乙酸。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C17H14F3N2O4:367.1；实测值:367.1。
步骤3将1-氨基-3,3-二氟-N-甲基环丁烷-1-甲酰胺(100mg，0.50mmol)和(R)-2-(5-((3,4-二氟苯基)氨基甲酰基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-基)-2-氧代乙酸(125mg，0.34mmol)的混合物溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，并依次用N,N-二异丙基乙胺(0.30mL，1.7mmol)和HATU(0.26g，0.68mmol)处理。将混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将水相用乙酸乙酯萃取三次。随后依次用10％盐酸水溶液、水和饱和碳酸氢钠水溶液与氯化钠溶液的1：1混合物洗涤合并的有机相。有机物用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩并浓缩。通过制备型反相HPLC(15-90％乙腈水溶液，0.1％TFA缓冲液)纯化残余物，得到(R)-7-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(49)。
1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)环丙-1-胺盐酸盐
Figure BDA0002007356060001541
步骤1.将剧烈搅拌的(1-氰基环丙基)氨基甲酸苄酯(1.92g，8.89mmol)、叠氮化钠(870mg，13mmol)和氯化铵(710mg，13mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在沙浴中加热至110℃。16小时后，将所得混合物冷却至环境温度并减压浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC(10-100％乙腈水溶液，0.1％三氟乙酸)纯化，得到(1-(2H-四唑-5-基)环丙基)氨基甲酸苄酯。
步骤2-3.在环境温度下通过注射器在5分钟内将重氮甲基三甲基硅烷溶液(2.0M在己烷中，5.1mL，10mmol)加入搅拌的(1-(2H-四唑-5-基)环丙基)氨基甲酸苄酯(2.20g，8.49mmol)的甲苯(70mL)和甲醇(20mL)溶液中。20分钟后，通过注射器滴加乙酸，直至气体逸出停止，黄色从反应混合物中消失。将残余物溶于乙醇(70mL)中，加入活性炭上的钯(10％wt/wt，2g，2mmol)，并将所得混合物在环境温度下剧烈搅拌。2分钟后，将所得混合物置于1大气压的氢气下。90分钟后，将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤饼用乙酸乙酯(80mL)萃取。通过注射器向滤液中加入氯化氢溶液(4M，在1,4-二噁烷中，3.0mL)，将所得混合物剧烈旋转1分钟，然后在减压下浓缩，得到1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)环丙-1-胺盐酸盐。
实施例50.N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-7-(2-((1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001551
使用1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)环丙-1-胺盐酸盐和1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)环丙-1-胺盐酸盐的混合物代替(R)-三氟异丙胺，以与实施例2类似的方式合成N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-7-(2-((1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(50)。
实施例51.N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-7-(2-((1-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001561
按照WO 2009070485 A1中描述的程序在4个步骤中由肼甲酸叔丁酯和1-(((苄氧基)羰基)氨基)环丙烷-1-甲酸合成1-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丙-1-胺。
步骤6使用1-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丙-1-胺代替1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙-1-胺二盐酸，以类似于实施例6的方式合成N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-7-(2-((1-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(51)。
实施例52(laR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001562
Figure BDA0002007356060001571
步骤1和2使用1-(1H-1,2,3-三唑-5-基)环丙基胺盐酸盐代替3,3-二氟-(1-甲基氨基羰基)-1-环丁胺盐酸盐，以与实施例54步骤4类似的方式合成(laR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-4-甲基-1,la,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酸甲酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.77(s,1H),7.60(s,1H),4.43(d,J＝6.3Hz,1H),3.89(s,3H),3.56-3.39(m,1H),3.23(d,J＝18.9Hz,1H),2.56(s,3H),2.04(s,1H),1.49(s,2H),1.36(s,2H),1.09(s,1H),0.29(s,1H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C18H20N5O4:370.2；实测值:370.1。
步骤3将(laR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-4-甲基-l,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酸甲酯(56.5mg，0.153mmol)和碳酸钾(42.3mg，0.306mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混合物在环境温度下搅拌，同时加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(32μL，0.184mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌1.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水(x1)洗涤。在用乙酸乙酯(x1)萃取含水部分之后，将合并的有机部分用硫酸镁干燥。过滤后，除去溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱，得到((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基化(laR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酸甲酯的纯主要异构体：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.68(s,1H),7.51(s,1H),5.56(s,2H),4.43(ddt,J＝6.0,3.8,1.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.66-3.56(m,2H),3.51(dd,J＝19.0,6.9Hz,1H),3.24(dt,J＝19.1,1.2Hz,1H),2.57(s,3H),2.13-1.92(m,1H),1.52-1.45(m,2H),1.36-1.29(m,2H),1.07(dt,J＝8.6,6.0Hz,1H),0.94-0.86(m,2H),0.28(ddd,J＝6.4,5.1,2.0Hz,1H),-0.03(s,9H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C24H34N5O5Si:500.2；实测值:500.0。
步骤4将((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基化(laR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酸甲酯的上述纯主要异构体(29.9mg，0.060mmol)的四氢呋喃(0.5mL)、甲醇(0.5mL)和水(1mL)溶液搅拌，同时加入1N氢氧化锂(0.185mL)。将混合物在70℃浴中回流6小时。将反应混合物用盐水稀释，用1N盐酸(～0.19mL)酸化，并使用盐水和乙酸乙酯转移至分液漏斗中。分离两部分后，含水部分用乙酸乙酯(x1)萃取。将合并的有机部分用硫酸镁干燥。过滤后，除去溶剂，得到粗(laR,6aR)-4-甲基-5-(2-氧代-2-((1-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)乙酰基)-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酸。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C23H32N5O5Si:486.2；实测值:486.0。
将粗(laR,6aR)-4-甲基-5-(2-氧代-2-((1-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)乙酰基)-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酸(0.060mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟膦酸盐(35.6mg，0.094mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液在环境温度下搅拌，同时加入N,N-二异丙基乙胺(0.05mL,0.287mmol)。1小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用氯化铵水溶液(×2)、碳酸氢钠水溶液(×2)和盐水(×1)洗涤。在用乙酸乙酯(x1)萃取含水部分之后，合并有机部分，用硫酸镁干燥。过滤后，除去溶剂，将残余物与甲苯(x2)共蒸发，真空干燥30分钟，得到粗3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基(laR,6aR)-4-甲基-5-(2-氧代-2-((1-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)乙酰基)-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酸酯。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C28H34N9O5Si:604.3；实测值:604.0。
在环境温度下向粗3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基(laR,6aR)-4-甲基-5-(2-氧代-2-(((1-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)乙酰基)-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酸酯和3-氯-4-氟苯胺(36mg，0.247mmol)在2-甲基四氢呋喃(2mL)的溶液中加入2,6-二甲基吡啶(0.05mL，0.429mmol)。将所得混合物保持密封并在80℃下加热111.5小时。浓缩反应混合物后，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用0-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到有些不纯的产物。通过硅胶柱色谱法进一步纯化不纯的产物，用0-6％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到含有少量杂质的(laR,6aR)-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-5-(2-氧代-2-((1-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)乙酰基)-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.81(dd,J＝6.5,2.6Hz,1H),7.69(s,1H),7.51(s,1H),7.43(s,1H),7.38(ddd,J＝8.9,4.0,2.8Hz,1H),7.12(t,J＝8.7Hz,1H),5.56(s,2H),4.53-4.41(m,1H),3.67-3.57(m,2H),3.51(dd,J＝19.0,6.9Hz,1H),3.31-3.16(m,1H),2.61(s,3H),2.06(p,J＝6.0Hz,1H),1.54-1.45(m,2H),1.38-1.30(m,2H),1.25(s,1H),1.10(dt,J＝8.6,6.0Hz,1H),0.96-0.86(m,2H),0.35-0.26(m,1H),-0.03(s,9H).19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-120.73(ddd,J＝8.7,6.5,4.1Hz).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C29H35ClFN6O4Si:613.2；实测值:613.0。
步骤5将(laR,6aR)-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-5-(2-氧代-2-((1-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)乙酰基)-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺(11.4mg，0.019mmol)溶于二氯甲烷(1mL)和乙醇(0.1mL)中并在室温下搅拌，同时加入三氟乙酸(0.25mL，3.265mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌9小时。浓缩反应混合物后，将残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺中，过滤，并通过制备型HPLC(柱，Gemini 10uC18110A，AXI/；250×21.2mm)纯化，用在水中(0.1％TFA)的10-90％乙腈(0.1％TFA)洗脱。合并含有产物的部分并冷冻干燥，得到(laR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺。
实施例53. 7-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001601
使用3,4,5-三氟苯胺代替3-氯-4-氟苯胺，以类似于实施例29的方法合成7-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(53)。
实施例54.(laR,6aR)-5-(2-((1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001602
使用1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丙-l-胺溴化氢代替3,3-二氟-(1-甲基氨基羰基)-1-环丁胺盐酸盐，以与实施例5类似的方式合成(laR,6aR)-5-(2-((1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺(54)。
实施例55. 7-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基-2-氧代乙酰基)-N-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001611
使用2-(二氟甲基)吡啶-4-胺代替3-氯-4-氟苯胺，以与实施例29类似的方式合成7-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(55)。
实施例56(laR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001612
Figure BDA0002007356060001621
步骤1和2使用1-乙炔基环丙-1-胺盐酸盐代替3,3-二氟-(1-甲基氨基羰基)-1-环丁胺盐酸盐，以与实施例5步骤4和5类似的方式合成3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基(laR,6aR)-5-(2-((1-乙炔基环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酸酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.75(dd,J＝4.5,1.4Hz,1H),8.46(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.49(s,1H),7.46(dd,J＝8.4,4.5Hz,1H),4.47(tt,J＝5.9,1.9Hz,1H),3.68(dd,J＝19.4,6.9Hz,1H),3.48-3.36(m,1H),2.74(s,3H),2.19(s,1H),2.17-2.08(m,1H),1.42-1.32(m,2H),1.23-1.11(m,3H),0.45(ddd,J＝6.5,5.2,2.1Hz,1H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C22H19N6O4:431.2；实测值:430.9。
步骤3向3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基(laR,6aR)-5-(2-((1-乙炔基环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酸酯(59.6mg，0.138mmol)和2-(二氟甲基)吡啶-4-胺(61.2mg，0.425mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入2,6-二甲基吡啶(0.07mL，0.601mmol)，将得到的混合物浓缩成油状物。将所得油状物在60℃浴中加热4小时，并在100℃浴中加热17小时。将反应混合物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-20％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到(laR,6aR)-N-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-5-(2-((1-乙炔基环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺：1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.57(d,J＝5.5Hz,1H),7.83(d,J＝2.1Hz,1H),7.78(s,1H),7.75(dd,J＝5.7,2.0Hz,1H),7.44(s,1H),6.63(t,J＝55.4Hz,1H),4.48(dd,J＝6.9,5.0Hz,1H),3.58(dd,J＝19.2,6.9Hz,1H),3.39-3.22(m,1H),2.61(s,3H),2.18(s,1H),2.15-2.03(m,1H),1.42-1.32(m,2H),1.20-1.06(m,3H),0.32(ddd,J＝6.4,5.1,2.1Hz,1H).19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-116.58(d,J＝55.3Hz).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C23H21F2N4O3:439.2；实测值:439.2。
步骤4将(laR,6aR)-N-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-5-(2-((1-乙炔基环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺(22.2mg，0.051mmol)的N,N-二甲基甲酰胺/甲醇(9：1混合物，2mL)的溶液置于含有碘化铜(1.4mg，7.351μmol)的厚壁管中，并向混合物中加入叠氮基三甲基硅烷(30mg，0.260mmol)。将得到的管保持密封，将混合物在100℃浴中搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水(x2)洗涤。在用乙酸乙酯(x1)萃取含水部分之后，合并有机部分，用硫酸镁干燥。过滤后，除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化，用0-14％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到不纯的产物。通过制备型HPLC(柱，Gemini 10uC18110A，AXI/；250×21.2mm)进一步纯化不纯的产物，用10-90％乙腈(0.1％TFA)的水(0.1％TFA)溶液洗脱，得到(laR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺。
实施例57.(laR,6aR)-5-(2-((1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-4-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001641
使用1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丙-l-胺溴化氢代替3,3-二氟-(1-甲基氨基羰基)-1-环丁胺盐酸盐，以与实施例38类似的方式合成(laR,6aR)-5-(2-((1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-4-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺(57)。
实施例58.(laR,6aR)-5-(2-((1-(1,3,4-噻二唑-2-基)-环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-4-甲基-l,la,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺(58)
Figure BDA0002007356060001642
使用1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丙-l-胺氢溴酸盐代替3,3-二氟-(1-甲基氨基羰基)-1-环丁胺盐酸盐，以与实施例30类似的方式合成(laR,6aR)-5-(2-((1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺(58)。
实施例59. 7-(2-[3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001651
使用2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-胺代替3-氯-4-氟苯胺，以与实施例29类似的方式合成7-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(59)。
实施例60.N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((1-乙炔基-3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001652
使用1-乙炔基-3,3-二氟环丁-1-胺三氟甲磺酸盐代替3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁-1-胺盐酸盐，以与实施例29类似的方式合成N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((1-乙炔基-3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(60)。
实施例61.(laR,6aR)-5-(2-((1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001653
使用1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丙-1-胺氢溴酸盐代替3,3-二氟-(1-甲基氨基羰基)-1-环丁胺盐酸盐，以与实施例42类似的方式合成(laR,6aR)-5-(2-((1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺(61)。
实施例62.(laR,6aR)-5-(2-((1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001661
使用1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丙-1-胺溴化氢代替3,3-二氟-(1-甲基氨基羰基)-1-环丁胺盐酸盐，以与实施例56类似的方式合成(laR,6aR)-5-(2-((1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-4-甲基-1,1,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺。
实施例63(laR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺(63)
Figure BDA0002007356060001662
使用2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-胺代替2-(二氟甲基)吡啶-4-胺，以与实施例56类似的方式合成(laR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺(63)。
实施例64.N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-7-(2-((1-(5-甲基-1,3.4-噁二唑-2-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001671
使用1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)环丙烷-1-胺代替R-三氟异丙基胺，以与实施例2类似的方式合成N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-7-(2-((1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(64)。
实施例65. 6-甲基-7-(2-((1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001672
使用3,4,5-三氟苯胺代替3-氯-4-氟苯胺，以与实施例64类似的方法合成6-甲基-7-(2-((1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(65)。
实施例66.N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-7-(2-氧代-2-((1-苯基环丙基)氨基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001673
用1-苯基环丙-1-胺代替R-三氟异丙胺，以与实施例2类似的方法合成N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-7-(2-氧代-2-((1-苯基环丙基)氨基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(66)。
实施例67. 6-甲基-7-(2-氧代-2-((1-苯基环丙基)氨基)乙酰基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001681
用3,4,5-三氟苯胺代替3-氯-4-氟苯胺以与实施例66类似的方式合成6-甲基-7-(2-氧代-2-((1-苯基环丙基)氨基)乙酰基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(67)。
实施例68.(laR,6aR)-5-(2-((1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001682
使用1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丙-1-胺溴化氢代替3,3-二氟-(1-甲基氨基羰基)-1-环丁胺盐酸盐，以与实施例63类似的方式合成(laR,6aR)-5-(2-((1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺(68)。
实施例69. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基-N-(3-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(69)
Figure BDA0002007356060001691
步骤1：将氢氧化锂(1N，12.9mL，12.9mmol)加入到7-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸甲酯(1.2g，4.29mmol)的甲醇溶液中。温热混合物，所有物质溶解。将溶液在60℃下加热8小时。将反应用水(10mL)稀释，并在减压下除去大部分甲醇。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水相。将水相用盐酸(1N，14mL)酸化，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的酸性萃取液用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂。将残余物与乙酸乙酯(2×20mL)共蒸发并置于高真空2小时，得到7-(羧基羰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.72(s,1H),4.20(t,J＝7.3Hz,2H),2.89(t,J＝7.6Hz,2H),2.49(s,3H),2.40(p,J＝7.5Hz,2H)。
步骤2：将N,N-二异丙基乙胺(1.83mL，10.5mmol)加入到7-(羧基羰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸(500mg，2.11mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧化物六氟膦酸盐(1.76g，4.64mmol)的二氯甲烷悬浮液中。2分钟后，加入1-乙炔基环丙-1-胺2,2,2-三氟乙酸盐(617mg，3.16mmol)。30分钟后，将反应用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水(20mL)、饱和氯化铵(3×20mL)、饱和碳酸氢钠(3×20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机相用硫酸钠干燥，减压除去溶剂。将残余物进行快速色谱法(0-100％乙酸乙酯/己烷)。合并含有产物的部分，减压除去溶剂，得到3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基7-(2-((1-乙炔基环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),9.18(s,1H),8.83(dd,J＝4.5,1.3Hz,1H),8.73(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.65(dd,J＝8.5,4.5Hz,1H),4.35(t,J＝7.3Hz,2H),4.19(s,1H),3.08(s,1H),3.07–3.00(m,2H),2.89(t,J＝7.6Hz,1H),2.66(s,3H),2.37(t,J＝7.3Hz,1H),1.21–1.11(m,2H),1.10–0.99(m,2H).
步骤3：将2,6-二甲基吡啶(55.5μL，0.4785mmol)、3-氟苯胺(34.5μL，0.358mmol)和3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基7-(2-((1-乙炔基环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸酯(50mg，0.119mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中。减压除去大部分二氯甲烷。将油在100℃下净加热18小时，形成固体。加入二氯甲烷(3mL)并将混合物均匀搅拌。通过过滤分离固体并置于高真空30分钟，得到7-(2-((1-乙炔基环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),9.21(s,1H),7.65–7.56(m,1H),7.36(dt,J＝22.9,8.1Hz,2H),6.89(t,J＝8.4Hz,1H),4.13(t,J＝7.3Hz,2H),3.04(s,1H),2.92(t,J＝7.5Hz,2H),2.41(s,5H),1.19–1.11(m,2H),1.07–0.97(m,2H).
步骤4：将新戊酸叠氮甲基酯(15.2uL，0.0995mmol)加入到7-(2-((1-乙炔基环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氟苯基)-6-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(35.6mg，0.0905mmol)铜(I)-噻吩-2-甲酸盐(3.45mg，0.00181mmol)在甲醇(2mL)和二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物中。30分钟后，加入氢氧化钠(1N，136μL，0.136mmol)。15分钟后，用盐酸(1N，136μL，0.00181mmol)中和反应。减压除去挥发物。将残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺中。将混浊的溶液注射过滤并进行制备HPLC(洗脱液：0.1％三氟乙酸的水溶液/0.1％三氟乙酸的乙腈溶液)。合并含有产物的部分并进行冻干，得到7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),9.36(s,1H),7.65–7.52(m,2H),7.44–7.30(m,2H),6.89(td,J＝8.5,8.1,2.2Hz,1H),4.12(t,J＝7.3Hz,2H),2.85(t,J＝7.3Hz,2H),2.41(s,3H),2.40–2.34(m,2H),1.31–1.23(m,2H),1.20(t,J＝3.2Hz,2H).
实施例70. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(70)
Figure BDA0002007356060001711
使用4-氟苯胺代替3-氟苯胺，以与实施例69类似的方式合成7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺。
实施例71.(laR,6aR)-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-5-(2-((3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001712
使用3-氨基-3-甲基硫杂环丁烷1,1-二氧化物代替3,3-二氟-(1-甲基氨基羰基)-1-环丁基胺盐酸盐，以类似于实施例5的方式合成(1aR,6aR)-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-5-(2-((3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-l,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺(71)。
实施例72.(laR,6aR)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-4-甲基-5-(2-((3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001721
使用1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丙烷-1-胺溴化氢代替3,3-二氟-(1-甲基氨基羰基)-1-环丁胺盐酸盐、用5-氨基-2-氟苄腈代替3-氯-4-氟苯胺，以与实施例5类似的方式合成(laR,6aR)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-4-甲基-5-(2-((3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-l,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺(72)。
实施例73.(laR,6aR)-4-甲基-5-(2-((3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001722
使用1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丙烷-1-胺溴化氢代替3,3-二氟-(1-甲基氨基羰基)-1-环丁胺盐酸盐、用3,4,5-三氟苯胺代替3-氯-4-氟苯胺，以与实施例5类似的方式合成(laR,6aR)-4-甲基-5-(2-((3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-l,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺(73)。
实施例74. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氯苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001723
使用3-氯苯胺代替3-氟苯胺，以与实施例26类似的方式合成7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氯苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺。
实施例75. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氰基苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001731
用3-氰基苯胺代替3-氟苯胺，以与实施例69类似的方法合成7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氰基苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺。
实施例76. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,5-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001732
使用3,5-二氟苯胺代替3-氟苯胺，以与实施例69类似的方式合成7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,5-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺。
实施例77. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001733
使用3-(二氟甲基)-4-氟苯胺代替3-氟苯胺，以与实施例69类似的方式合成7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺。
实施例78.(laR,6aR)-5-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001741
步骤1搅拌(laR,6aR)-5-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酸甲酯(2730mg，9.372mmol)在四氢呋喃(20mL)、甲醇(20mL)和1N氢氧化锂(28mL)的溶液中，将得到的溶液在60℃下搅拌8小时。浓缩反应混合物以除去大部分有机溶剂后，将残留的溶液用水(～30mL)稀释，用乙醚(x1)洗涤，用1N盐酸(～28mL)酸化，用乙酸乙酯(x1)萃取产物。含水部分用NaCl饱和并用乙酸乙酯(x1)萃取。用盐水(x1)洗涤有机部分后，合并两个有机部分，用硫酸镁干燥。过滤后，除去溶剂并真空干燥过夜，得到(laR,6aR)-5-(羧基羰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酸。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C12H12NO5:250.1；实测值:249.9。
步骤2将(laR,6aR)-5-(羧基羰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酸(201.3mg，0.808mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟膦酸盐(839.7mg，2.209mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)和甲醇(0.4mL)，然后在环境温度下加入N,N-二异丙基乙胺(0.98mL，5.626mmol)。30分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯(～40mL)稀释，并用5％LiCl溶液(x2)洗涤。用乙酸乙酯(x1)萃取含水部分后，合并有机部分，用硫酸镁干燥。过滤后，除去溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱，得到3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基(laR,6aR)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酸酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.75(dd,J＝4.5,1.4Hz,1H),8.46(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.47(dd,J＝8.4,4.5Hz,1H),4.47(ddt,J＝7.8,5.9,1.9Hz,1H),3.93(s,3H),3.34(dd,J＝18.8,6.9Hz,1H),3.21-3.11(m,1H),2.74(s,3H),2.22-2.12(m,1H),1.20(dt,J＝8.7,6.1Hz,1H),0.51(ddd,J＝6.7,5.1,2.1Hz,1H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C18H16N5O5:382.1；实测值:381.8。
步骤3：向3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基(laR,6aR)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酸酯(51.3mg，0.135mmol)和2-(二氟甲基)吡啶-4-胺(63.1mg，0.438mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入2,6-二甲基吡啶(0.07mL，0.601mmol)，将得到的混合物浓缩成油状物。将所得油状物在100℃浴中加热21.5小时。将焦油溶解在二氯甲烷中，通过硅胶柱色谱法纯化可溶性物质，用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱，然后通过另一硅胶柱色谱法，用0-7％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到2-((laR,6aR)-3-((2-(二氟甲基)吡啶-4-基)氨基甲酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸甲酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.56(d,J＝5.5Hz,1H),7.93-7.80(m,2H),7.73(dd,J＝5.6,2.3Hz,1H),6.62(t,J＝55.4Hz,1H),4.49(tt,J＝6.0,1.9Hz,1H),3.90(s,3H),3.23(dd,J＝18.3,6.8Hz,1H),3.04(d,J＝18.3Hz,1H),2.62(d,J＝3.0Hz,3H),2.21-2.07(m,1H),1.18(dt,J＝8.8,6.2Hz,1H),0.40(qd,J＝6.1,4.9,2.3Hz,1H).19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-116.61(d,J＝55.7Hz).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C19H18N3O4:390.1；实测值:390.1。
步骤4：在环境温度下将2-((laR,6aR)-3-((2-(二氟甲基)吡啶-4-基)氨基甲酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸甲酯(18.1mg，46.49μmol)的四氢呋喃(0.3mL)、甲醇(0.3mL)和水(0.5mL)溶液搅拌，同时加入1N氢氧化锂(0.1mL)。30分钟后，浓缩反应混合物以除去大部分有机溶剂，用水稀释，用1N盐酸酸化，产物用乙酸乙酯(x2)萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥。过滤后，除去溶剂并真空干燥，得到粗2-((laR,6aR)-3-((2-(二氟甲基)吡啶-4-基)氨基甲酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C18H16N3O4:376.1；实测值:376.1。
将粗2-((laR,6aR)-3-((2-(二氟甲基)吡啶-4-基)氨基甲酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸、3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁-1-胺(12.1mg)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟膦酸盐(46.80mg，123.1μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液在环境温度下搅拌，同时加入N,N-二异丙基乙胺(0.06mL，344.5μmol)。30分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用氯化铵水溶液(x2)、碳酸氢钠水溶液(x2)和盐水(x1)洗涤。在用乙酸乙酯(x1)萃取含水部分之后，合并有机部分，用硫酸镁干燥。过滤后，除去溶剂并通过制备型HPLC(柱，Gemini 10uC18110A，AXI/；250×21.2mm)纯化残余物，用10-90％乙腈(0.1％TFA)的水(0.1％TFA)溶液洗脱，得到(laR,6aR)-5-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-4-甲基-1,1a，6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺。
实施例79.(laR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001771
步骤1：向3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基(laR,6aR)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3甲酸酯(138.7mg，0.364mmol)和5-氨基-2-氟苄腈(153.8mg，1.130mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液加入2,6-二甲基吡啶(0.17mL，1.460mmol)，浓缩所得混合物为油状物。将所得油状物在70℃浴中加热20小时。将残余物溶解在N,N-二甲基甲酰胺中后，通过制备型HPLC(柱，Gemini10uC18 110A，AXI/；250×21.2mm)纯化产物，用10-90％乙腈(0.1％TFA)水溶液(0.1％TFA)洗脱，得到2-((laR,6aR)-3-((3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸甲酯：1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.38(s,1H),8.08(dd,J＝5.7,2.7Hz,1H),7.89(ddd,J＝9.2,4.8,2.8Hz,1H),7.33(t,J＝9.0Hz,1H),4.30(t,J＝5.9Hz,1H),3.88(s,3H),3.20(dd,J＝18.2,6.8Hz,1H),3.06-2.94(m,1H),2.51(s,3H),2.15(d,J＝7.8Hz,1H),1.11(dt,J＝8.7,6.0Hz,1H),0.39-0.29(m,1H).19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-115.79--115.91(m).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C20H17N3O4:382.1；实测值:382.1。
步骤2：将2-((laR,6aR)-3-((3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸甲酯(105.9mg，277.7μmol)的四氢呋喃(5mL)、甲醇(5mL)和水(4mL)溶液在环境温度下搅拌，同时加入1N氢氧化锂(0.56mL)。30分钟后，浓缩反应混合物以除去大部分有机溶剂，用水稀释，用1N盐酸酸化，产物用乙酸乙酯(x3)萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥。过滤后，除去溶剂并真空干燥，得到粗2-((laR,6aR)-3-((3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C19H15FN3O4:368.1；实测值:368.1。
将粗2-((laR,6aR)-3-((3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸(18.02mg，49.06μmol)、1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙-1-胺(7.49mg，60.33μmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟膦酸盐(42.57mg，11.197μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液在环境温度下搅拌，同时加入N,N-二异丙基乙胺(0.07mL，401.9μmol)。30分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用氯化铵水溶液(x2)、碳酸氢钠水溶液(x2)和盐水(x1)洗涤。在用乙酸乙酯(x1)萃取含水部分之后，合并有机部分，用硫酸镁干燥。过滤后，除去溶剂并通过制备型HPLC(柱，Gemini 10uC18110A，AXI/；250×21.2mm)纯化残余物，用10-90％乙腈(0.1％TFA)的水(0.1％TFA)溶液洗脱，得到(laR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺。
实施例80.(laR,6aR)-5-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺(80)
Figure BDA0002007356060001791
步骤1将(1-乙炔基-3,3-二氟环丁基)氨基甲酸苄酯(291.4mg，1.099mmol)和苯甲醚(0.36mL，3.312mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液在0℃浴中搅拌，同时加入三氟甲磺酸(0.2mL，2.260mmol)。2分钟后，将混合物在环境温度下搅拌2.25小时。将反应混合物用水(～40mL)稀释，并用乙醚和己烷(1：3，40mL×1)的混合物洗涤。将得到的含水部分用旋转蒸发仪浓缩，将残余物与甲苯(x2)共蒸发，真空干燥过夜，得到1-乙炔基-3,3-二氟环丁-1-胺和三氟甲磺酸的1：2混合物。
将上面得到的混合物1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物(844.3mg，2.221mmol)和(laR,6aR)-5-(羧基羰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酸(230mg，0.923mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中并在0℃下搅拌，同时加入N,N-二异丙基乙胺(1.6mL，9.185mmol)。在0℃下1小时后，将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用10％柠檬酸水溶液(x2)、碳酸氢钠水溶液(x2)和盐水(x1)洗涤。在用乙酸乙酯(x1)萃取含水部分之后，合并有机部分，用硫酸镁干燥。过滤后，除去溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用己烷中的0-90％乙酸乙酯洗脱，得到3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基(laR,6aR)-5-(2-((1-乙炔基-3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酸酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.76(dd,J＝4.5,1.4Hz,1H),8.46(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.49(d,J＝1.4Hz,1H),7.48-7.45(m,1H),4.48(t,J＝6.0Hz,1H),3.65(dd,J＝19.3,6.9Hz,1H),3.40(d,J＝19.2Hz,1H),3.20(h,J＝13.5,12.9Hz,4H),2.76(s,3H),2.53(s,1H),2.14(p,J＝6.2Hz,1H),1.17(dt,J＝8.6,6.1Hz,1H),0.54-0.39(m,1H).19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-88.08--89.18(m,1F),-91.67(dp,J＝200.1,11.6Hz,1F).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C23H19F2N6O4:481.1；实测值:480.9。
步骤2-3使用2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-胺代替2-(二氟甲基)吡啶-4-胺，以与实施例56类似的方式由3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基(laR,6aR)-5-(2-((1-乙炔基-3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酯合成(laR,6aR)-5-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺。
实施例81(laR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001801
使用3,4-二氟苯胺代替5-氨基-2-氟苄腈，以与实施例79类似的方式合成(laR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺(81)。
实施例82.N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-7-(2-((2-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(82)
Figure BDA0002007356060001811
用2-氨基-N,2-二甲基丙酰胺盐酸盐代替R-三氟异丙基胺，以类似于实施例2的方法合成N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-7-(2-((2-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(82)。
实施例83. 6-甲基-7-(2-((2-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001812
使用3,4,5-三氟苯胺代替3-氯-4-氟苯胺，以类似于实施例82的方法合成6-甲基-7-(2-((2-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(83)。
实施例84. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-5-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-6-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001813
Figure BDA0002007356060001821
步骤1.向7-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸甲酯(3.10g，11.1mmol)的甲醇(24mL)溶液中加入1M氢氧化锂(33.3mL)。将所得混合物在65℃下搅拌3小时后，浓缩溶液以除去有机溶剂，将剩余的水溶液用水稀释，酸化，然后用乙酸乙酯萃取产物。萃取液用硫酸镁干燥。过滤后，除去溶剂，得到7-(羧基羰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸。
步骤2.将7-(羧基羰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸(107mg，0.45mmol)、N,N-二异丙基乙胺(58mg，0.45mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟膦酸盐(360mg，0.95mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液搅拌，同时加入l-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙-1-胺二盐酸盐(89mg，0.459mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液。4小时后，将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释的哌啶(0.2mL)处理，用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠(x2)和盐水(x1)洗涤。用乙酸乙酯(x1)萃取含水部分后，合并有机部分，用硫酸镁干燥。过滤后，在减压下除去溶剂，得到产物，其为粗3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸酯：LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C21H20N9O4:462.16；实测值:461.9.
步骤3.向3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸酯(104mg，0.23mmol)和3-氯-2,4-二氟苯胺(74mg，0.45mmol)在二氯甲烷(3mL)的溶液中加入2,6-二甲基吡啶(0.1mL，0.86mmol)，将得到的混合物浓缩成油状物。将所得油状物在80℃浴中加热3小时。将残余物溶于二氯甲烷中，滤出不溶物。浓缩滤液后，通过反相制备型HPLC(10-100％乙腈水溶液，0.1％三氟乙酸)纯化残余物，得到7-(2-((1-(1H-1,2,3-)三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺。
实施例85. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-5-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001831
使用3-(三氟甲氧基)苯胺代替3-氯-2,4-二氟苯胺，以类似于实施例84的方法合成7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-5-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(85)。
实施例86. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-5-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(5-氯-2-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001832
使用5-氯-2-氟苯胺代替3-氯-2,4-二氟苯胺，以与实施例84类似的方式合成7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-5-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(5-氯-2-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(86)。
实施例87(laR,6aR)-5-(2-((3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)氧杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001841
步骤1将CuTC(15mg，0.079mmol)加入到N-(3-乙炔基氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(160mg，0.795mmol)的THF(2mL)溶液中，然后加入新戊酸叠氮甲酯(122μL，0.795mmol)。1小时后，形成绿色溶液。减压除去溶剂，残余物用CombiFlash(12g，Gold，20-100％EtOAc/己烷)纯化，得到(S)-(4-(3-((叔丁基亚磺酰基)氨基)氧杂环丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基新戊酸酯。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.00(s,1H),6.24(s,2H),5.15-5.06(m,2H),4.97(dd,J＝14.6,6.7Hz,2H),4.37(s,1H),1.28(s,9H),1.20(s,9H)；LCMS-ESI+:calc’d for C15H27N4O4S:359.18[M+H]+；实测值:358.93.
步骤2在0℃下沿着烧瓶侧面向(4-(3-((叔丁基亚磺酰基)氨基)氧杂环丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基新戊酸酯(53mg，0.148mmol)的甲醇(0.5mL)溶液中滴加HCl的二噁烷溶液(4N，0.22mL，0.22mmol)。将反应混合物搅拌1分钟，然后浓缩。加入乙醚(1mL)，得到白色固体，浓缩混合物。加入乙醚(1.5mL)，过滤收集所得白色固体，在高真空下干燥5分钟，然后立即用于下一步骤。
步骤3将粗制(4-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基新戊酸酯盐酸盐(14mg，0.048mmol)溶于DMF(0.5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(27μL，0.153mmol)，然后加入2-((laR,6aR)-3-((3,4-二氟苯基)氨基甲酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸(10mg，0.028mmol)，然后加入HATU(16mg，0.042mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，用乙酸乙酯稀释，并用5％氯化锂溶液、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩并通过CombiFlash(4g，Gold，0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到(4-(3-(2-((laR,6aR)-3-((3,4-二氟苯基)氨基甲酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酰胺基)氧杂环丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基新戊酸酯：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.15(s,1H),7.74(ddd,J＝12.7,7.3,2.5Hz,1H),7.37-7.30(m,1H),7.28-7.18(m,1H),6.32(s,2H),5.05(q,J＝3.3,2.4Hz,4H),4.26(t,J＝5.8Hz,1H),3.21(dd,J＝18.4,6.7Hz,1H),3.01(d,J＝18.7Hz,1H),2.48(s,3H),2.16-2.06(m,1H),1.18(s,9H),1.08(dt,J＝8.6,6.0Hz,1H),0.89(d,J＝6.7Hz,1H),0.24(td,J＝5.7,2.1Hz,1H)；LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C29H31F2N6O6:597.2；实测值:597.2。
步骤4向(4-(3-(2-((laR,6aR)-3-((3,4-二氟苯基)氨基甲酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酰胺基)氧杂环丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基新戊酸酯(9mg，0.015mmol)的甲醇(1.5mL)溶液中加入2M氢氧化钠(17μL，0.034mmol)并将反应混合物搅拌1.5小时。LCMS显示完全转化。用1N HCl(34μL，0.034mmol)淬灭反应，用二氯甲烷稀释，吸附在硅胶上，并通过CombiFlash(4g，Gold，0-100％；(20％MeOH/EtOAc)/己烷)纯化，得到(laR,6aR)-5-(2-((3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)氧杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺。
实施例88 7-(2-((3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)氧杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001861
除了使用2-(5-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-基)-2-氧代乙酸代替2-((laR,6aR)-3-((3,4-二氟苯基)氨基甲酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸外，以与实施例87类似的方式制备7-(2-((3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)氧杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(88)。
实施例89. 7-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001862
使用3-(二氟甲基)-4-氟苯胺代替3-氯-4-氟苯胺，以与实施例29类似的方式合成7-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(89)。
实施例90. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-N-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001871
使用1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙-1-胺二盐酸代替3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑)-4-基)环丁-1-胺、使用2,4,5-三氟苯胺代替3-氯-4-氟苯胺，以与实施例29类似的方式合成7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-N-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(90)。
实施例91. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001872
使用5-氯-2,4-二氟苯胺代替2,4,5-三氟苯胺，以类似于实施例90的方式合成7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(91)。
实施例92. 7-(2-((1-乙炔基环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001881
使用1-乙炔基环丙-1-胺盐酸盐代替1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙-1-胺二盐酸，以与实施例26步骤4类似的方式合成7-(2-((1-乙炔基环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(92)。
实施例93. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-5-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(93)
Figure BDA0002007356060001882
使用2,4-二氟苯胺代替3-氯-2,4-二氟苯胺，以与实施例84类似的方式合成7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-5-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(93)。
实施例94.N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((1-乙炔基环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001883
使用1-乙炔基环丙-1-胺盐酸盐代替1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙-1-胺二盐酸，以类似于实施例6步骤6的方式合成N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((1-乙炔基环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(94)。
实施例95.(laR,6aR)-5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001891
使用4-氟苯胺代替3-氯-4-氟苯胺，以类似于实施例5的方式合成(laR,6aR)-5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺(95)。
实施例96.(laR,6aR)-5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001892
使用3,4-二氟苯胺代替3-氯-4-氟苯胺，以与实施例5类似的方式合成(laR,6aR)-5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺(96)。
实施例98：N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-7-(2-((1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001893
在室温下将N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-7-(2-氧代-2-((1-(1-((三甲基甲硅烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(97)(38.0mg，0.068mmol)的溶液用四丁基氟化铵(53.5mg，0.205mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液处理1小时。将反应混合物直接注入制备型反相HPLC(15-90％乙腈水溶液，0.1％TFA缓冲液)中，得到N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-7-(2-(2-((1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(98)。
实施例99.(laR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-5-环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺(99)
Figure BDA0002007356060001901
使用1-(1H-1,2,3-三唑-5-基)环丙-1-胺代替3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁-1-胺、使用4-氟苯胺代替5-氨基-2-氟苄腈，以与实施例41类似的方式制备(laR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-5-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺(99)。
实施例100.(laR,6aR)-5-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-5-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺(100)
Figure BDA0002007356060001902
使用4-氟苯胺代替5-氨基-2-氟苄腈，以与实施例41类似的方式合成(laR,6aR)-5-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-5-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺(100)。
实施例101. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氯-5-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001911
使用3-氯-5-氟苯胺代替3-氟苯胺，以与实施例69类似的方式合成7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氯-5-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺。
实施例102. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,5-二氯苯基))-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001912
使用3,5-二氯苯胺代替3-氟苯胺，以与实施例69类似的方式合成7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,5-二氯苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺。
实施例103. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-(二氟甲基)苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001913
使用3-(二氟甲基)苯胺代替3-氟苯胺，以类似于实施例69的方式合成7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-(二氟甲基)苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺。
实施例104.N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((1,3-二羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001921
使用2-氨基-2-甲基丙烷-1,3-二醇代替3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁-1-胺盐酸盐，以与实施例29类似的方式合成N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((1,3-二羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(104)。
实施例105.N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-7-(2-((1-(甲基氨基甲酰基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001922
步骤1向1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙烷-1-甲酸(1.0g，4.97mmol)、甲胺盐酸盐(0.503g，7.45mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.46mL，19.9mmol)的乙腈(50mL)溶液中加入HATU(2.83g，7.45mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，浓缩，通过CombiFlash纯化，得到(1-(甲基氨基甲酰基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ2.82(s,3H),2.74(s,3H),1.44(s,9H),1.40(q,J＝4.4Hz,2H),1.01-0.93(m,2H)。
步骤2向(1-(甲基氨基甲酰基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(94mg，0.44mmol)的1,4-二噁烷(2mL)溶液中加入在1,4-二噁烷(0.5mL)中的4N氯化氢。5分钟后反应混合物变浑浊。将反应混合物搅拌1小时，然后在冰箱中储存过夜。过滤混合物，白色固体在室内真空下干燥，不经进一步纯化即可用于下一步。
步骤3向2-(5-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-基)-2-氧代乙酸(50mg，0.137mmol)、1-氨基-N-甲基环丙烷-1-甲酰胺盐酸盐(25mg，0.164mmol)和二异丙基乙胺(96μL，0.55mmol)的溶液中加入HATU(78mg，0.206mmol)，将反应混合物搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯稀释，用1N HCl、水、饱和碳酸氢钠、5％氯化锂溶液、盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将所得残余物溶于DMF中，通过注射器过滤器过滤，并通过Gilson HPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化并冻干，得到N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-7-(2-((1-(甲基氨基甲酰基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺。
3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0002007356060001931
步骤1.在环境温度下，通过注射器将氯甲酸异丁酯(539μL，4.16mmol)加入搅拌的N,N-二异丙基乙胺(773μL，4.44mmol)和3-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(630mg，2.77mmol)在四氢呋喃(20mL)的混合物中。60分钟后，将所得混合物冷却至0℃。通过注射器依次加入氨溶液(0.4M，在四氢呋喃中，20.8mL，8.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(773μL，4.44mmol)。15分钟后，将所得混合物温热至环境温度。80分钟后，通过硅胶快速柱色谱法(0至15％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化反应混合物，得到(3-氨基甲酰基双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤2.在环境温度下，通过注射器将三氟乙酸(10mL)加入搅拌的(3-氨基甲酰基二环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1.06g，4.67mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。2小时后，将所得混合物减压浓缩，并通过减压浓缩从2-丙醇和甲苯(1：1v：v，2×15mL)的混合物中共沸干燥残余物。通过减压浓缩从氯化氢溶液(5.0M在2-丙醇中，2×5mL)中共沸干燥残余物。通过减压浓缩从2-丙醇和甲苯(1：1v：v，15mL)的混合物中共沸干燥残余物，得到3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺盐酸盐。
实施例106. 7-(2-((3-氨基甲酰基双环[1.1.1]戊-1-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001941
使用3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺盐酸盐代替3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁-1-胺盐酸盐，以与实施例29类似的方式合成7-(2-((3-氨基甲酰基双环[1.1.1]戊-1-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(106)。
3,3-二氟-1-丙酰基环丁-1-氯化铵
Figure BDA0002007356060001951
步骤1-2.在环境温度下，将(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸苄酯(3.30g，13.2mmol)作为固体加入到搅拌的1-氨基-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸(2.00g，13.2mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(4.61mL，26.5mmol)在乙腈(40mL)和水(20mL)的混合物中。17小时后，加入乙醚(500mL)。用氯化氢水溶液(0.25M，2×300mL)和水(500mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物溶于甲苯(90mL)和甲醇(27mL)中，并将所得溶液在环境温度下搅拌。经5分钟通过注射器加入重氮甲基三甲基硅烷溶液(2.0M在乙醚中，7.94mL，16mmol)。20分钟后，通过注射器滴加乙酸，直至气体逸出停止，黄色从反应混合物中消失。减压浓缩所得混合物。通过快速柱色谱法(0至20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物，得到1-(((苄氧基)羰基)氨基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸甲酯。
步骤3.在-65℃下用注射器在5分钟内将乙基溴化镁溶液(1.0M，在四氢呋喃中，10.0mL，10mmol)加入到搅拌的1-(((苄氧基)羰基)氨基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸甲酯(1.00g，3.34mmol)和四异丙氧基钛(989μL，3.34mmol)的四氢呋喃(12mL)溶液的混合物中，并使反应在18小时内温热至环境温度。加入饱和氯化铵水溶液(20mL)和乙醚(125mL)。依次用氯化氢水溶液(0.5M，50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(25mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(0至20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物，得到(3,3-二氟-1-丙酰基环丁基)氨基甲酸苄基酯。
步骤4.在环境温度下将非均相混合物(3,3-二氟-1-丙酰基环丁基)氨基甲酸苄酯(291mg，0.979mmol)和活性炭上钯(10％wt/wt，100mg，98μmol)在乙醇(10mL)中的溶液置于1大气压的氢气下并剧烈搅拌。110分钟后，将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤饼用乙酸乙酯(80mL)萃取。通过注射器将氯化氢溶液(4M，在1,4-二噁烷中，0.30mL)加入到滤液中，剧烈搅拌所得混合物1分钟，然后在减压下浓缩，得到3,3-二氟-1-丙酰基环丁-1-氯化铵。
实施例107. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001961
使用3-氯-2-氟苯胺代替3-氟苯胺，以与实施例69类似的方式合成7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺。
实施例111. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-N-(2,3,4-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(111)
Figure BDA0002007356060001962
使用2,3,4-三氟苯胺代替2,4,5-三氟苯胺，以类似于实施例90的方式合成7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-N-(2,3,4-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(111)。
实施例112.N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((3-氰基双环[1.1.1]戊-1-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-lH-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001971
在环境温度下通过注射器将三氟乙酸酐(28.6μL，0.206mmol)加入到7-(2-((3-氨基甲酰基双环[1.1.1]戊-1-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(32mg，0.069mmol)和2,6-二甲基吡啶(63.8μL，0.548mmol)的四氢呋喃(1.5mL)的搅拌混合物中。10分钟后，加入水(0.5mL)，并将得到的两相混合物减压浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC(10-100％乙腈水溶液，0.1％三氟乙酸)纯化，得到N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((3-氰基双环)[1.1.1]戊-1-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(112)。
实施例113. 7-(2-((3-氰基双环[1.1.1]戊-1-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001972
使用3,4-二氟苯胺代替3-氯-4-氟苯胺，以与实施例112类似的方式合成7-(2-((3-氰基双环[1.1.1]戊-1-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(113)。
实施例114.N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-6-甲基-7-(2-((2-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(114)
Figure BDA0002007356060001981
使用3-(二氟甲基)-4-氟苯胺代替3-氯-4-氟苯胺，以与实施例82类似的方式合成N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-6-甲基-7-(2-((2-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(114)。
实施例115. 7-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-(二氟甲基)苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001982
步骤2使用1-氨基-3,3-二氟-N-甲基环丁烷-1-甲酰胺盐酸盐代替1-乙炔基环丙-1-胺2,2,2-三氟乙酸盐、步骤3中使用3-(二氟甲基)苯胺代替3-氟苯胺，以与实施例69类似的方式合成7-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-(二氟甲基)苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺。
实施例116. 7-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001983
步骤2使用1-氨基-3,3-二氟-N-甲基环丁烷-1-甲酰胺盐酸盐代替1-乙炔基环丙-1-胺2,2,2-三氟乙酸盐、步骤3中使用3-(二氟甲基)-4-氟苯胺代替3-氟苯胺，以与实施例69类似的方式合成7-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺。
实施例117.N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(羟甲基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2，3-二氢-lH-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001991
使用(1-氨基-3,3-二氟环丁基)甲醇盐酸盐代替3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁-1-胺盐酸盐，以与实施例29类似的方式合成N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(羟甲基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(117)。
实施例118. 7-(2-((3,3-二氟-1-(羟甲基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060001992
使用3,4-二氟苯胺代替3-氯-4-氟苯胺、使用(1-氨基-3,3-二氟环丁基)甲醇盐酸盐代替3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4)-基)环丁-1-胺盐酸盐，以类似于实施例29的方式合成7-(2-((3,3-二氟-1-(羟甲基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺。
实施例119.(laR,6aR)-N-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-4-甲基-5-(2-氧代-2-((3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)氨基)乙酰基)-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0002007356060002001
步骤1和2使用3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐和2-(二氟甲基)吡啶-4-胺分别代替l-乙炔基-3,3-二氟环丁-1-胺和2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-胺，以类似于实施例80的方式由(laR,6aR)-5-(羧基羰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酸合成(laR,6aR)-N-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-4-甲基-5-(2-氧代-2-((3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)氨基)乙酰基)-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]吡咯嗪-3-甲酰胺(119)。
实施例120. 7-(2-((1-氨基甲酰基-3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(120)
Figure BDA0002007356060002002
使用l-氨基-3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺盐酸盐代替3,3-二氟-(1-甲基氨基羰基)-1-环丁胺盐酸盐，以类似于实施例3的方式合成7-(2-((1-氨基甲酰基-3,3-二氟环丁基)氨基)2-氧代乙酰基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(120)。
1-氨基-3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺盐酸盐的合成
Figure BDA0002007356060002003
步骤1.向0℃的1-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸(522mg，2.1mmol)、氯化铵(620mg，11.6mmol)和三乙胺(2.3mL，16.5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)的溶液中加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟膦酸盐(1.19g，3.12mmol)。将反应温热至环境温度并搅拌5小时，此时将反应混合物用乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、5％氯化锂水溶液和盐水洗涤。然后将醚相经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到(1-氨基甲酰基-3,3-二氟环丁基)氨基甲酸叔丁酯，其不经进一步纯化即可继续使用。
步骤2.将(1-氨基甲酰基-3,3-二氟环丁基)氨基甲酸叔丁酯(348mg，1.39mmol)溶于4M氯化氢的二噁烷溶液(6mL，24mmol)中，并在室温下搅拌60分钟。减压除去溶剂，与甲苯共沸两次，所得物质在高真空下干燥，得到1-氨基-3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺盐酸盐：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,3H),7.90(s,2H),3.28(td,J＝13.0,7.2Hz,2H),3.05(q,J＝14.2Hz,2H).
实施例121. 7-(2-((1-氨基甲酰基-3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(121)
Figure BDA0002007356060002011
使用3,4-二氟苯胺代替3-氯-4-氟苯胺，以与实施例120类似的方式合成7-(2-((1-氨基甲酰基-3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(121)。
1-氨基-3,3-二氟-N,N-二甲基环丁烷-1-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0002007356060002012
步骤1.在环境温度下，将l-((二甲基氨基)(二甲基亚氨基)甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟膦酸盐(V)(1.33g，3.51mmol)加入搅拌的1-(((苄氧基)羰基)氨基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸(1.00g，3.51mmol)、N,N-二异丙基乙胺(2.44mL，14.0mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(43mg，0.035mmol)和二甲基胺盐酸盐(715mg，8.76mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中。90分钟后，加入乙醚(250mL)。依次用氯化氢水溶液(0.2M，2×200mL)、饱和碳酸氢钠水溶液和水(1：4v：v，200mL)和水(200mL)的混合物洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到(1-(二甲基氨基甲酰基)-3,3-二氟环丁基)氨基甲酸苄酯。
步骤2.环境温度下将(1-(二甲基氨基甲酰基)-3,3-二氟环丁基)氨基甲酸苄酯(645mg，2.07mmol)和活性炭上钯(10％wt/wt，220mg，0.207μmol)在乙醇(10mL)和乙酸乙酯(5.0mL)中的非均相混合物置于1大气压的氢气下并剧烈搅拌。3.5小时后，将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤饼用乙酸乙酯(80mL)萃取。通过注射器将氯化氢溶液(4M，在1,4-二噁烷中，2.0mL)加入到该混合物中，剧烈旋转所得混合物1分钟，然后在减压下浓缩，得到1-氨基-3,3-二氟-N,N-二甲基环丁烷-1-甲酰胺盐酸盐。
实施例124.N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((1-(二甲基氨基甲酰基)-3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060002021
使用1-氨基-3,3-二氟-N,N-二甲基环丁烷-1-甲酰胺盐酸盐代替3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁-1-胺盐酸盐，以与实施例29类似的方式合成N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((1-(二甲基氨基甲酰基)-3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(124)。
实施例125.N-(3，4-二氟苯基)-7-(2-((1-(二甲基氨基甲酰基-3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060002031
使用3,4-二氟苯胺代替3-氯-4-氟苯胺、使用1-氨基-3,3-二氟-N,N-二甲基环丁烷-1-甲酰胺盐酸盐代替3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁-1-胺盐酸盐，以与实施例29类似的方式合成N-(3,4-二氟苯基)-7-(2-((1-(二甲基氨基甲酰基)-3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(125)。
实施例126. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氰基-5-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060002032
使用3-氟-5-氰基苯胺代替3-氟苯胺，以与实施例69类似的方式合成7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氰基-5-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺。
实施例127.N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(127)
Figure BDA0002007356060002033
使用3-氯-2,4-二氟苯胺代替3-氯-4-氟苯胺，以与实施例3类似的方式合成N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(127)。
实施例128.(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-7-(2-((3-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(128)
Figure BDA0002007356060002041
使用L-缬氨酸N-甲基酰胺盐酸盐代替1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙-1-胺二盐酸盐、使用3-氯-4-氟苯胺代替3-氯-2,4-二氟苯胺，以与实施例84类似的方式合成(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-7-(2-((3-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(128)。
实施例129.N-(3-氯-4,5-二氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060002042
步骤2使用1-氨基-3,3-二氟-N-甲基环丁烷-1-甲酰胺盐酸盐代替1-乙炔基环丙-1-胺2,2,2-三氟乙酸盐、步骤3使用3-氯-4,5-二氟苯胺代替3-氟苯胺，以与实施例69类似的方式合成N-(3-氯-4,5-二氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺。
实施例130.N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((1-氰基-3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060002051
在环境温度下，通过注射器将三氟乙酸酐(23μL，0.16mmol)加入到7-(2-((1-氨基甲酰基-3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(27mg，0.055mmol)和2,6-二甲基吡啶(51μL，0.44mmol)的四氢呋喃(1.0mL)的搅拌混合物中。10分钟后，加入水(0.5mL)，剧烈搅拌得到的两相混合物。5分钟后，将两相混合物减压浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC(10-100％乙腈水溶液，0.1％三氟乙酸)纯化，得到N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((1-氰基)-3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(130)。
实施例131. 7-(2-((1-氰基-3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060002052
使用7-(2-((1-氨基甲酰基-3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺代替7-(2-((1-氨基甲酰基-3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺，以类似于实施例130的方式合成7-(2-((1-氰基-3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(131)。
实施例132.(R)-N-(3-氯-4-氟代苯基-6-甲基-7-(2-氧代-2-((1,1,1-三氟-3-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060002061
使用(R)-2-氨基-3,3,3-三氟-2-甲基丙-1-醇盐酸盐代替3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑)-4-基)环丁-1-胺盐酸盐，以与实施例29类似的方式合成(R)-N-(3-氯-4-氟代苯基-6-甲基-7-(2-氧代-2-((1,1,1-三氟-3-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(132)。
实施例133.(R)-N-(3,4-二氟苯基-6-甲基-7-(2-氧代-2-((1,1,1-三氟-3-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060002062
使用3,4-二氟苯胺代替3-氯-4-氟苯胺、使用(R)-2-氨基-3,3,3-三氟-2-甲基丙-1-醇盐酸盐代替3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁-1-胺盐酸盐，以与实施例29类似的方式合成(R)-N-(3,4-二氟苯基-6-甲基-7-(2-氧代-2-((1,1,1-三氟-3-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(133)。
实施例134：(R)-7-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2-氟-6-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060002063
Figure BDA0002007356060002071
步骤1将(R)-7-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸(0.83g，2.9mmol)作为THF/MeOH/水(2：2：1,15mL)中的均匀混合物溶解并在室温下用氢氧化锂一水合物(0.31g，7.3mmol)一次性处理。将混合物超声处理至均匀。当LC/MS分析表明反应完成时，将混合物用冰(～10g)稀释，并用20％硫酸水溶液逐滴处理至pH1。用乙酸乙酯萃取三次后，将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到(R)-7-(羧基羰基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C11H11FNO5:256.1；实测值:255.9。
步骤2将1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATL，2.4g，6.3mmol)一次性加入到((R)-7-(羧基羰基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸(0.77g，3.0mmol)、1-乙炔基-3,3-二氟环丁-1-胺双三氟甲磺酸酯(1.6g，3.8mmol)和N,N-二异丙基乙胺(5.0mL，29mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中的混合物中。当LC/MS分析证实反应充分完成时，将混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将水相用乙酸乙酯萃取三次。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液/饱和碳酸氢钠水溶液(约5：1)的混合物洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。通过快速色谱(硅胶)纯化残余物，得到3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]]吡啶鎓3-基(R)-7-(2-((1)-乙炔基-3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸酯。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C22H18F3N6O4:487.1；实测值:487.9。
步骤3向3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基(R)-7-(2-((1-乙炔基)-3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸酯(0.48g，0.99mmol)和2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-胺盐酸盐(0.59g，3.0mmol)的二氯甲烷(10mL)悬浮液中加入2,6-二甲基吡啶(0.70mL，5.9mmol)。将所得混合物在旋转蒸发器上浓缩，得到悬浮液。将其再次溶于二氯甲烷(10mL)中并浓缩成均匀的残余物，然后将其在100℃下加热7天。冷却后，通过快速色谱(硅胶)纯化残余物，得到(R)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-7-(2-((1-乙炔基)-3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C23H19F6N4O3:513.1；实测值:513.2。
步骤4将(R)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-7-(2-((1-乙炔基-3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(0.16g，0.31mmol)的N,N-二甲基甲酰胺/甲醇(9：1的混合物，6mL)的混合物在冰水浴中搅拌，同时用氩气脱气10分钟。然后向该溶液中加入噻吩-2-甲酸铜(I)(30mg，0.16mmol)，并将所得混合物进一步用氩气处理10分钟。将叠氮基三甲基硅烷(210μL，1.6mmol)加入混合物中。将小瓶密封，并将混合物在100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，浓缩反应混合物，并通过制备型反相HPLC(10-80％乙腈水溶液，0.1％TFA缓冲液)纯化，得到(R)-7-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C23H20F6N7O3:556.2；实测值:556.2。
(R)-2-(2-(5-((3,4-二氟苯基)氨基甲酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-基)-2-氧代乙酰胺基)-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸
Figure BDA0002007356060002091
使用3,4-二氟苯胺代替3-氯-4-氟苯胺并使用(R)-2-氨基-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸盐酸盐代替3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁-1-胺盐酸盐，以与实施例29类似的方式合成(R)-2-(2-(5-((3,4-二氟苯基)氨基甲酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-基)-2-氧代乙酰胺基)-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸。
实施例135.(R)-N-(3,4-二氟苯基-6-甲基-7-氧代-2-((1,1,1-三氟-3-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060002092
在环境温度下，将1-((二甲基氨基)(二甲基亚氨基)甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(V)(35mg，0.092mmol)加入到(R)-2-(2-(5-((3,4-二氟苯基)氨基甲酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-基)-2-氧代乙酰胺)-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸(15mg，0.031mmol)、氯化铵(8.2mg，0.15mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(3.8mg，0.031mmol)和1-甲基吗啉(40.6μL，0.369mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的搅拌混合物中。120分钟后，将残余物通过反相制备型HPLC(10-100％乙腈水溶液，0.1％三氟乙酸)纯化，得到(R)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-7-(2-氧代-2-((1,1,1-三氟-3-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(135)。
实施例136.(S)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-7-(2-氧代-2-((1,1,1-三氟-3-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060002101
使用(S)-2-氨基-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸盐酸盐代替(R)-2-氨基-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸盐酸盐，以类似于实施例135的方式合成(S)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-7-(2-氧代-2-((1,1,1-三氟-3-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(136)。
实施例137.(R)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-7-(2-氧代-2-((1,1,1-三氟-2-甲基-3-(甲基氨基)-3-氧代丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060002102
使用甲胺盐酸盐代替氯化铵，以与实施例135类似的方式合成(R)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-7-(2-氧代-2-((1,1,1-三氟-2-甲基-3-(甲基氨基)-3-氧代丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(137)。
实施例138.(S)-N-(3.4-二氟苯基-6-甲基-7-(2-氧代-2-((1,1,1-三氟-2-甲基-3-(甲基氨基)-3-氧代丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060002111
使用甲胺盐酸盐代替氯化铵、使用(S)-2-氨基-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸盐酸盐代替(R)-2-氨基-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸盐酸盐，以类似于实施例135的方法合成(S)-N-(3.4-二氟苯基-6-甲基-7-(2-氧代-2-((1,1,1-三氟-2-甲基-3-(甲基氨基)-3-氧代丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(138)。
实施例140. 7-(2-((1-氨基甲酰基-3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(140)
Figure BDA0002007356060002112
步骤4使用1-氨基-3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺代替1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙-1-胺二盐酸，以与实施例26类似的方式合成7-(2-((1-氨基甲酰基-3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(140)。
实施例145.N-(3,4-二氟苯基-6-甲基-7-(2-((3-甲基-1-氧代硫杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060002113
Figure BDA0002007356060002121
步骤1将3-甲基硫杂环丁烷-3-胺盐酸盐(93mg，0.67mmol)和2-(5-((3,4-二氟苯基)氨基甲酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-基)-2-氧代乙酸(0.20g，0.58mmol)的混合物溶于N,N-二甲基甲酰胺中，并依次用N,N-二异丙基乙胺(0.51mL，2.9mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，0.29g，0.75mmol)处理。搅拌4小时后，将混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将水相用乙酸乙酯萃取三次。随后依次用约5％盐酸水溶液、半饱和氯化钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液与氯化钠溶液的1：1混合物洗涤合并的有机相。然后将有机物用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，浓缩得到N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-7-(2-((3-甲基硫杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C21H22F2N3O3S:434.1；实测值:434.2。
步骤2将N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-7-(2-((3-甲基硫杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(0.25g，0.58mmol)在乙腈(4mL)中的悬浮液接收，加热至均匀。冷却后，将混浊的混合物用氯化铁(III)(4.7mg，0.03mmol)处理。搅拌5分钟后，一次性加入高碘酸(水合，0.15g，0.64mmol)。
在LC/MS分析证实原料完全消耗后，通过加入25％wt/wt硫代硫酸钠水溶液(2mL)淬灭混合物。将悬浮液搅拌10分钟，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥并过滤。将仍然两相的滤液倒入分液漏斗中。除去剩余的水层。然后将有机物用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。
通过制备型反相HPLC(5-60％乙腈水溶液，0.1％TFA缓冲液)纯化残余物，得到N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-7-(2-(2-((3-甲基-1-氧硫杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺，为非对映异构体的约2：1混合物。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C21H22F2N3O4S:450.1；实测值:450.2。
实施例147. 7-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060002131
使用1-氨基-3,3-二氟-N-甲基环丁烷-1-甲酰胺盐酸盐代替R-三氟异丙胺、使用2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-胺盐酸盐代替3-氯-4-氟苯胺，以与实施例2类似的方式合成7-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺(147)。
实施例150.(R)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2-氟-6-甲基-7-(2-氧代-2-((3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)氨基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060002132
Figure BDA0002007356060002141
步骤1使用3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐代替1-乙炔基-3,3-二氟环丁-1-胺双三氟甲磺酸酯，以类似于3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基(R)-7-(2-((1-乙炔基-3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基}-2-氟-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸酯的方式制备3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基(R)-2-氟-6-甲基-7-(2-氧代-2-((3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)氨基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸酯。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C20H17F4N6O5:497.1；实测值:496.9。
步骤2以类似于(R)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-7-(2-((1-乙炔基-3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺的方式制备(R)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2-氟-6-甲基-7-(2-氧代-2-((3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)氨基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C21H18F7N4O4:523.1；实测值:523.2。
实施例151.N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-7-(2-(((1r,3r)-3-甲基-1-氧硫杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060002151
步骤1在室温下将N,N-二异丙基乙胺(2.0mL，11mmol)和N-Cbz琥珀酰亚胺(1.3g，5.2mmol)依次加入到3-甲基硫杂环丁烷-3-胺盐酸盐(0.72g，5.2mol)的二氯甲烷(15mL)溶液中。在室温下保持过夜后，将混合物用乙醚(60mL)稀释，并依次用10％盐酸水溶液(50mL×2)和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到(3-甲基硫杂环丁烷-3-基)氨基甲酸苄酯。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C12H16NO2S:238.1；实测值:238.0。
步骤2用氯化铁(III)(42mg，0.26mmol)处理(3-甲基硫杂环丁烷-3-基)氨基甲酸苄酯(1.2g，5.2mmol)的乙腈(5mL)溶液，得到的混合物在室温下搅拌约5分钟，然后加入高碘酸(水合，1.3g，5.7mmol)。搅拌约2小时后，通过加入25％wt/wt硫代硫酸钠水溶液(Na2S2O3，～2mL)淬灭混合物。将随后的悬浮液搅拌10分钟，然后通过硅藻土垫过滤。减压浓缩滤液。将残余物用水稀释并用二氯甲烷萃取三次。水相用氯化钠饱和，随后再用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取三次。合并的有机物用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。通过快速色谱(硅胶)纯化残余物，得到两种非对映异构体，任意指定顺式和反式构象。
非对映异构体1(首先从硅胶中洗脱)：((1r,3r)-3-甲基-1-氧代硫杂环丁烷-3-基)氨基甲酸苄酯
非对映异构体2：((1s,3s)-3-甲基-1-氧代硫杂环丁烷-3-基)氨基甲酸苄酯
LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C12H16NO3S:254.1；实测值:254.1。
步骤3将溶液((1r,3r)-3-甲基-1-氧硫杂环丁烷-3-基)氨基甲酸苄酯(0.23g，0.79mmol)和苯甲醚(290μL，2.7mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液在冰水浴中冷却。逐滴加入三氟甲磺酸(160μL，1.8mmol)。移去冷却浴，使混合物温热至环境温度。1小时后，将混合物用水稀释，用乙醚/己烷(1：3，20mL)萃取一次。浓缩水层，得到(1r,3r)-3-氨基-3-甲基硫杂环己烷1-氧化物双三氟甲磺酸盐。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C4H10NOS:120.0；实测值:119.8。
步骤4使用(1r,3r)-3-氨基-3-甲基硫杂环丁烷1-氧化物双三氟甲磺酸酯代替(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)二甲基膦氧化物盐酸盐，通过快速色谱(硅胶)代替制备型反相HPLC纯化，以与N-(3,4-二氟苯基)-7-(2-((3-(二甲基磷酰基)氧杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺类似的方式制备N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-7-(2-(((1r,3r)-3-甲基-1-氧代硫杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C21H22F2N3O4S:450.1；实测值:450.2。
实施例152.N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-7-(2-(((1s,3s)-3-甲基-1-氧代硫杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺
Figure BDA0002007356060002161
Figure BDA0002007356060002171
步骤1通过快速色谱法分离((1s,3s)-3-甲基-1-氧代硫杂环丁烷-3-基)氨基甲酸苄酯，其也提供基((1r,3r)-3-甲基-1-氧代硫杂环丁烷-3-基)氨基甲酸苄酯。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C12H16NO3S:254.1；实测值:254.1。
步骤2以类似于提供(lr,3r)-3-氨基-3-甲基硫杂环丁烷1-氧化物双三氟甲磺酸盐的方式，自((1s,3s)-3-甲基-1-氧代硫杂环丁烷-3-基)氨基甲酸苄酯衍生(1s,3s)-3-氨基-3-甲基硫杂环己烷1-氧化物双三氟甲磺酸盐。
步骤3使用(1s,3s)-3-氨基-3-甲基硫杂环丁烷1-氧化物双三氟甲磺酸酯代替(1r,3r)-3-氨基-3-甲基硫杂环丁烷1-氧化物双三氟甲磺酸盐，以与实施例151类似的方式合成N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-7-(2-(((1s,3s)-3-甲基-1-氧代硫杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺，首先通过快速色谱(硅胶)纯化，然后通过制备型反相HPLC(10-70％乙腈水溶液，0.1％TFA缓冲液)纯化。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+计算值C21H22F2N3O4S:450.1；实测值:450.2。
化合物1至49的分析数据列于下表中。另外，化合物50至152的分析数据列于下表中。
Figure BDA0002007356060002172
Figure BDA0002007356060002181
Figure BDA0002007356060002191
Figure BDA0002007356060002201
Figure BDA0002007356060002211
Figure BDA0002007356060002221
Figure BDA0002007356060002231
Figure BDA0002007356060002241
Figure BDA0002007356060002251
Figure BDA0002007356060002261
Figure BDA0002007356060002271
Figure BDA0002007356060002281
Figure BDA0002007356060002291
Figure BDA0002007356060002301
Figure BDA0002007356060002311
Figure BDA0002007356060002321
Figure BDA0002007356060002331
Figure BDA0002007356060002341
Figure BDA0002007356060002351
Figure BDA0002007356060002361
Figure BDA0002007356060002371
Figure BDA0002007356060002381
Figure BDA0002007356060002391
Figure BDA0002007356060002401
Figure BDA0002007356060002411
Figure BDA0002007356060002421
Figure BDA0002007356060002431
Figure BDA0002007356060002441
Figure BDA0002007356060002451
Figure BDA0002007356060002461
Figure BDA0002007356060002471
Figure BDA0002007356060002481
Figure BDA0002007356060002491
生物学实例
HBV DNA定量分析
过表达HBV病毒附着受体钠-牛磺胆酸盐协同转运多肽(NTCP)的HepG2细胞系在在T175烧瓶中DMEM生长培养基、不含丙酮酸钠(Life Technologies，Rockville，MD)且补充有10％FBS(Thermo Scientific，Waltham，MD)、1％青霉素/链霉素(Life Technologies，Rockville，MD)和2mM L-谷氨酰胺(Life Technologies，Rockville，MD)Dulbecco's改良Eagle培养基中生长至汇合。用HBV AD38病毒颗粒(Texcell，Frederick，USA)以每个细胞4000个基因组当量感染细胞。在使病毒感染发生4天后，通过胰蛋白酶消化从烧瓶中收获感染的细胞，用OptiMEM(Life Technologies，Rockville，MD)洗涤两次，并在含有2％FBS和1％DMSO的DMEM中以0.25E6细胞/ml的密度重悬浮。。将感染的细胞以20,000细胞/孔(其在80μl的最终体积中含有连续稀释的本公开化合物或DMSO(0.5％)的密度接种在384孔胶原包被的平板(Greiner，Austria)上。将测定板温育5天，并使用QuantiGeneTM 2.0核酸定量试剂盒(Affymetrix，SantaClara，CA)通过检测培养物上清液中HBV DNA的存在来测定测试化合物的抗病毒活性。
收获培养物上清液并用含有蛋白酶K(Affymetrix，SantaClara，CA)的裂解缓冲液处理。将上清液与HBV病毒DNA特异性探针(Affymetrix，SantaClara，CA)在55℃温育30分钟。然后在室温下加入0.2M NaOH30分钟使DNA变性，然后加入中和缓冲液(Affymetrix，SantaClara，CA)。然后将得到的裂解和中和的上清液加入至涂有捕获寡核苷酸的QuantiGeneTM 2.0 384孔板中，并在55℃温育过夜。HBV特异性探针组由Capture Extender寡核苷酸(CE)和阻断探针组成。在过夜温育后，将孔与与碱性磷酸酶偶联的预扩增子、扩增子和标记探针依次温育1小时，在温育之间进行洗涤步骤。在最后的洗涤步骤后，加入碱性磷酸酶底物(Luminol APS5)，并在EnVision Multilabel Plate Reader(PerkinElmer，SantaClara，CA)中读取所得的发光信号。从剂量-反应曲线与四参数方程的拟合计算EC50值。所有EC50值表示最少四次测定的几何平均值。本公开的某些化合物的EC50值报告于下表中。
Figure BDA0002007356060002501
Figure BDA0002007356060002511
Figure BDA0002007356060002521
Figure BDA0002007356060002531
Figure BDA0002007356060002541
肝稳定性分析
使用体外半衰期方法在合并的冷冻保存的肝细胞中体外评估本文公开的某些化合物的代谢稳定性。温育温度为37℃，温育中的最终浓度为1×106个细胞/mL和1mM试验浓度的化合物。在0、1、3和6小时后依次取出等分试样并通过LC-MS/MS分析。通过测量化合物的消失速率确定体外半衰期，然后使用充分搅拌的模型按比例缩放至预测的肝清除率。数据显示在下表中。该数据可用于比较化合物的相对代谢稳定性。作为参考，39.5小时是该测定的最大可检测半衰期。因此，具有39.5值的化合物可具有超过39.5小时的半衰期。
Figure BDA0002007356060002551
Figure BDA0002007356060002561
Figure BDA0002007356060002571
Figure BDA0002007356060002581

Claims (64)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 301702DEST_PATH_IMAGE001
式I
其中：
R1是任选被1至3个R1A取代的C1-6烷基，任选被1至4个R1B取代的C3-8环烷基，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1C取代的3至5元单环或双环杂环基；
每个R1A独立地为-OH、C1-2卤代烷基、或-C(O)NRXRY；
每个R1B独立地为：-CN、卤素、任选被1-3个-OH或-NRaRb取代的C1-6烷基、C2-4炔基、-C(O)NRXRY、或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基，条件是不超过1个R1B为C3-6环烷基或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至8元杂芳基；
每个R1C独立地为：C1-6烷基、氧代、C1-4卤代烷基、或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选地被1至3个R1D取代的5至12元杂芳基，条件是不超过1个R1C是具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至12元杂芳基；
每个RX独立地为-H、C1-6烷基、或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个RZ取代的3至8元单环或双环杂环基；
每个RY独立地为-H或C1-6烷基；
或者RX和RY一起形成具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个RZ取代的3至8元单环或双环杂环基；
其中每个RZ独立地为卤素、甲基、乙基、氧代、或-S(O)2C1-3烷基；
每个Ra是C1-3烷基或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个RZ取代的3至8元单环或双环杂环基；
每个Rb是-H；或者
Ra和Rb一起形成具有1至3个选自N、O和S的杂原子的3至8元单环或双环杂环，其中所述杂环任选被1至3个RZ取代；
Figure 328564DEST_PATH_IMAGE002
部分是
Figure 362160DEST_PATH_IMAGE003
,
Figure 790867DEST_PATH_IMAGE004
, 或
Figure 114532DEST_PATH_IMAGE005
，每个任选地被1至6个R2取代；
其中每个R2独立地为卤素、C1-3烷基、或-OH；
R3为卤素或C1-4烷基；
R4是任选被1至5个R4A取代的苯基，或任选被1至4个R4B取代的吡啶基；且
每个R1D独立地为C1-4烷基；且
每个R4A和R4B独立地为-CN、卤素、-OC1-4卤代烷基或C1-4卤代烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是任选被1至3个R4A取代的苯基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R4A独立地为Cl、F、-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCF2H或-CN。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为-Cl或-CH3。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为-CH3。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Figure 363111DEST_PATH_IMAGE002
部分是
Figure 430424DEST_PATH_IMAGE006
,
Figure 212173DEST_PATH_IMAGE007
,
Figure 972319DEST_PATH_IMAGE008
Figure 973773DEST_PATH_IMAGE009
,或
Figure 844777DEST_PATH_IMAGE010
，每个任选地被1至6个R2取代。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是式(II)化合物，
Figure DEST_PATH_IMAGE011
式II
其中：
R1是任选被1至3个R1A取代的C1-6烷基，任选被1至4个R1B取代的C3-8环烷基，或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1C取代的3至5元单环或双环杂环基；
每个R1A独立地为-OH、C1-2卤代烷基或-C(O)NRXRY；
每个R1B独立地为：卤素、任选被1-3个-OH或-NRaRb取代的C1-6烷基、-C(O)NRXRY、或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基，条件是不超过1个R1B为具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基；
每个R1C独立地为C1-6烷基、氧代、或C1-4卤代烷基；
每个RX独立地为-H、C1-6烷基、或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个RZ取代的3至8元单环或双环杂环基；
每个RY独立地为-H或C1-6烷基；
或者RX和RY一起形成具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个RZ取代的3至8元单环或双环杂环基；
其中每个RZ独立地为卤素、甲基、乙基、氧代、或-S(O)2C1-3烷基；
每个Ra是C1-3烷基或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个RZ取代的3至8元单环或双环杂环基；
每个Rb是-H；或者
Ra和Rb一起形成任选被1至3个RZ取代的3至8元单环或双环杂环基；
R2A、R2B、R2C、R2D、R2E和R2F的每一个独立地为-H、卤素、C1-3烷基、或-OH，或者R2C或R2D可以与R2E或R2F一起形成环丙基；
R3为卤素或甲基；
R4是任选被1至5个R4A取代的苯基，或任选被1至4个R4B取代的吡啶基；
每个R1D独立地为C1-4烷基；且
每个R4A和R4B独立地为-CN、卤素、-OC1-4卤代烷基或C1-4卤代烷基。
8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式(III)化合物
Figure 621978DEST_PATH_IMAGE012
式III。
9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是式(IIIa)化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE013
式IIIa。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是式(IV)化合物：
Figure 287445DEST_PATH_IMAGE014
式IV。
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是任选被1-3个R1A取代的C1-6烷基。
12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为任选被1至3个R1A取代的甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。
13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为任选被C1-2卤代烷基取代的乙基或丁基。
14.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是
Figure DEST_PATH_IMAGE015
或
Figure 448299DEST_PATH_IMAGE016
。
15.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是任选被1至3个R1A取代的乙基、丙基或丁基，其中每个R1A独立地为C1-2卤代烷基、-OH、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)或-C(O)N(C1-3烷基)2。
16.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是
Figure DEST_PATH_IMAGE017
、
Figure 90371DEST_PATH_IMAGE018
、
Figure 348177DEST_PATH_IMAGE019
、
Figure 981284DEST_PATH_IMAGE020
、
Figure 895013DEST_PATH_IMAGE021
、
Figure 170136DEST_PATH_IMAGE022
、
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、
Figure 447229DEST_PATH_IMAGE024
、
Figure DEST_PATH_IMAGE025
或
Figure 188920DEST_PATH_IMAGE016
。
17.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是任选被1至4个R1B取代的C3-8环烷基。
18.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为任选被1至3个R1B取代的环丙基或环丁基。
19.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1B独立地为：卤素，被-NRaRb取代的C1-3烷基，-C(O)NRXRY，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基。
20.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1B独立地为氟、-CH2NRaRb或-C(O)NRXRY。
21.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Ra是甲基或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1-3个RZ取代的4至7元单环或双环杂环基；
Rb是-H；或
Ra和Rb一起形成具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选地被1至3个RZ取代的4至7元单环或双环杂环基；
RX是甲基或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个RZ 取代的4至7元单环或双环杂环基；
RY是-H；或
RX和RY一起形成具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个RZ取代的4至7元单环或双环杂环基。
22.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中1或2个R1B任选地为氟并且一个R1B为-CH2NRaRb，其中Ra是被1至3个氧代或甲基取代的硫杂环丁烷基或2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基，并且Rb是-H或Ra和Rb一起形成2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基。
23.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中1或2个R1B任选为氟并且一个R1B为-C(O)NRXRY，其中RX是任选被1-3个甲基或氧代基团取代的甲基或硫杂环丁烷基，RY是-H，或RX和RY一起形成2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、氮杂环丁烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚-1-基，其各自任选被1-3个独立地为氟、氧代、甲基或-S(O)2CH3的基团取代。
24.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为任选被1或2个卤素和-C(O)NRXRY取代的环丙基或环丁基，其中RX是-H或任选被1至3个Rz取代的C1-6烷基，RY是-H或C1-6烷基。
25.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是被2个卤素和-C(O)NRXRY取代的环丁基，其中RX是C1-3烷基，RY是-H。
26.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是环丙基或环丁基，任选被1或2个卤素和具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基取代。
27.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是环丙基或环丁基，任选被1或2个卤素和具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5元杂芳基取代。
28.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为环丙基或环丁基，任选被1或2个氟和三唑基或噻二唑基取代。
29.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为环丙基或环丁基，任选被1或2个氟和三唑基取代。
30.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为
Figure 386683DEST_PATH_IMAGE026
、
Figure DEST_PATH_IMAGE027
、
Figure 370557DEST_PATH_IMAGE028
、
Figure DEST_PATH_IMAGE029
、
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、
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、
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、
Figure 777771DEST_PATH_IMAGE034
、
Figure DEST_PATH_IMAGE035
、
Figure 66801DEST_PATH_IMAGE036
或
Figure DEST_PATH_IMAGE037
。
31.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为任选地被1至4个R1B取代的C3-5环烷基，其中每个R1B独立地为卤素、乙炔基、-CN、被-OH或-NRaRb取代的C1-3烷基、-C(O)NRXRY、或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基。
32.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是任选被1至3个R1B取代的环丙基、双环[l.1.1]戊基、或环丁基，其中每个R1B独立地为卤素、乙炔基、-CN、被-OH或-NRaRb取代的C1-3烷基、-C(O)NRXRY、或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5元杂芳基。
33.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是任选被1或2个氟和任选被C1-3烷基取代的四唑基、任选被C1-3烷基取代的噁二唑基、任选被C1-3烷基取代的三唑基或噻二唑基中的一个取代的环丙基或环丁基。
34.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是
Figure 58765DEST_PATH_IMAGE038
、
Figure DEST_PATH_IMAGE039
、
Figure 142259DEST_PATH_IMAGE040
、
Figure DEST_PATH_IMAGE041
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、
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、
Figure 373115DEST_PATH_IMAGE045
、
Figure 767187DEST_PATH_IMAGE046
、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 618578DEST_PATH_IMAGE059
、
Figure 474539DEST_PATH_IMAGE060
、
Figure 516444DEST_PATH_IMAGE061
或
Figure 407040DEST_PATH_IMAGE062
。
35.根据权利要求所述1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1C取代的3至5元杂环基。
36.根据权利要求所述1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是任选被1至3个R1C取代的氧杂环丁烷基或硫杂环丁烷基。
37.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1C独立地为C1-3烷基、-CF3或氧代。
38.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是
Figure 392311DEST_PATH_IMAGE063
或
Figure 938830DEST_PATH_IMAGE064
。
39.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是
Figure 784427DEST_PATH_IMAGE065
、
Figure 529529DEST_PATH_IMAGE066
、
Figure 169589DEST_PATH_IMAGE067
、
Figure 701939DEST_PATH_IMAGE068
、
Figure 147964DEST_PATH_IMAGE063
或
Figure 950835DEST_PATH_IMAGE069
。
40.根据权利要求7所述的化合物，其中R2C与R2E一起形成环丙基，R2D和R2F各自为-H。
41.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2A和R2B为-H。
42.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是任选被1至4个R4B取代的吡啶基。
43.根据权利要求42所述的化合物，其中R4是任选被1-3个选自F、Cl、CF3和CHF2的基团取代的吡啶-4-基。
44.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为
Figure 558534DEST_PATH_IMAGE070
、
Figure 814066DEST_PATH_IMAGE071
、
Figure 562316DEST_PATH_IMAGE072
、
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、
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、
Figure 997791DEST_PATH_IMAGE076
、
Figure 8210DEST_PATH_IMAGE077
、
Figure 223291DEST_PATH_IMAGE078
、
Figure 453415DEST_PATH_IMAGE079
Figure 513775DEST_PATH_IMAGE080
、
Figure 208061DEST_PATH_IMAGE081
、
Figure 36121DEST_PATH_IMAGE082
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Figure 550279DEST_PATH_IMAGE083
、
Figure 414330DEST_PATH_IMAGE084
、
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、
Figure 457689DEST_PATH_IMAGE086
、
Figure 396826DEST_PATH_IMAGE087
、
Figure 828682DEST_PATH_IMAGE088
、
Figure 169665DEST_PATH_IMAGE089
、
Figure 897450DEST_PATH_IMAGE090
、
Figure 120621DEST_PATH_IMAGE091
、
Figure 795316DEST_PATH_IMAGE092
、
Figure 53122DEST_PATH_IMAGE093
、
Figure 184763DEST_PATH_IMAGE094
、
Figure 98493DEST_PATH_IMAGE095
、
Figure 373616DEST_PATH_IMAGE096
、
Figure 220349DEST_PATH_IMAGE097
、
Figure 493199DEST_PATH_IMAGE098
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Figure 690962DEST_PATH_IMAGE099
、
Figure 205995DEST_PATH_IMAGE100
、
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、
Figure 819827DEST_PATH_IMAGE103
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Figure DEST_PATH_IMAGE104
、
Figure 669666DEST_PATH_IMAGE105
、
Figure 224275DEST_PATH_IMAGE106
、
Figure 45601DEST_PATH_IMAGE107
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Figure 925832DEST_PATH_IMAGE108
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Figure DEST_PATH_IMAGE109
、
Figure 65564DEST_PATH_IMAGE110
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、
Figure DEST_PATH_IMAGE115
、
Figure 790309DEST_PATH_IMAGE116
、
Figure DEST_PATH_IMAGE117
、或
Figure 122065DEST_PATH_IMAGE118
。
45.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为
Figure DEST_PATH_IMAGE119
、
Figure 752897DEST_PATH_IMAGE120
、
Figure 250612DEST_PATH_IMAGE121
、
Figure 472646DEST_PATH_IMAGE122
、
Figure 354015DEST_PATH_IMAGE123
、
Figure 54117DEST_PATH_IMAGE124
、
Figure 970121DEST_PATH_IMAGE125
、
Figure 867451DEST_PATH_IMAGE126
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、
Figure 677592DEST_PATH_IMAGE128
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、
Figure 776053DEST_PATH_IMAGE130
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Figure 38538DEST_PATH_IMAGE131
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Figure 877181DEST_PATH_IMAGE132
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Figure 236618DEST_PATH_IMAGE133
、
Figure 938733DEST_PATH_IMAGE134
、
Figure 688514DEST_PATH_IMAGE135
、
Figure 330848DEST_PATH_IMAGE136
、
Figure 13633DEST_PATH_IMAGE137
、
Figure 417807DEST_PATH_IMAGE138
、
Figure 248360DEST_PATH_IMAGE139
、
Figure 428806DEST_PATH_IMAGE140
、
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、
Figure 839375DEST_PATH_IMAGE142
、
Figure 611021DEST_PATH_IMAGE143
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Figure 595157DEST_PATH_IMAGE144
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Figure 827369DEST_PATH_IMAGE148
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Figure 787290DEST_PATH_IMAGE150
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Figure 125419DEST_PATH_IMAGE154
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Figure 378994DEST_PATH_IMAGE156
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Figure 793347DEST_PATH_IMAGE160
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Figure 249200DEST_PATH_IMAGE170
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、
Figure 634362DEST_PATH_IMAGE172
、
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、
Figure 815999DEST_PATH_IMAGE174
、
Figure 986081DEST_PATH_IMAGE175
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Figure 226569DEST_PATH_IMAGE176
、
Figure 911628DEST_PATH_IMAGE177
、
Figure 466238DEST_PATH_IMAGE178
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Figure 931909DEST_PATH_IMAGE180
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Figure 134668DEST_PATH_IMAGE182
、
Figure 37597DEST_PATH_IMAGE183
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、
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、
Figure 753115DEST_PATH_IMAGE186
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Figure 752295DEST_PATH_IMAGE187
、
Figure 771066DEST_PATH_IMAGE188
、
Figure 855697DEST_PATH_IMAGE189
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Figure 352537DEST_PATH_IMAGE190
、
Figure 767076DEST_PATH_IMAGE191
、
Figure 97694DEST_PATH_IMAGE192
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Figure 466359DEST_PATH_IMAGE193
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Figure 766890DEST_PATH_IMAGE194
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Figure 740662DEST_PATH_IMAGE195
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Figure 334192DEST_PATH_IMAGE196
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、
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Figure 314830DEST_PATH_IMAGE202
、
Figure 222743DEST_PATH_IMAGE203
、 或
Figure 374370DEST_PATH_IMAGE204
。
46.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为
Figure 811167DEST_PATH_IMAGE072
、
Figure 140255DEST_PATH_IMAGE104
、
Figure 320701DEST_PATH_IMAGE105
、
Figure 857993DEST_PATH_IMAGE113
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Figure 465691DEST_PATH_IMAGE116
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Figure 241755DEST_PATH_IMAGE177
、
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、
Figure 275887DEST_PATH_IMAGE182
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、
Figure 279987DEST_PATH_IMAGE185
、
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、
Figure 343255DEST_PATH_IMAGE199
、或
Figure 207306DEST_PATH_IMAGE201
。
47.根据权利要求1所述的化合物，其为
Figure 428203DEST_PATH_IMAGE206
、
Figure 766779DEST_PATH_IMAGE207
、
Figure 705916DEST_PATH_IMAGE208
、
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、
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、
Figure 239163DEST_PATH_IMAGE210
或其药学上可接受的盐。
48.根据权利要求1所述的化合物，其为
Figure 665596DEST_PATH_IMAGE206
或其药学上可接受的盐。
49.根据权利要求1所述的化合物，其为
Figure 369984DEST_PATH_IMAGE211
或其药学上可接受的盐。
50.根据权利要求1所述的化合物，其为
Figure 627790DEST_PATH_IMAGE208
或其药学上可接受的盐。
51.根据权利要求1所述的化合物，其为
Figure 729739DEST_PATH_IMAGE072
或其药学上可接受的盐。
52.根据权利要求1所述的化合物，其为
Figure 174626DEST_PATH_IMAGE209
或其药学上可接受的盐。
53.根据权利要求1所述的化合物，其为
Figure 449750DEST_PATH_IMAGE210
或其药学上可接受的盐。
54.一种药物组合物，其包含权利要求1至53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
55.根据权利要求54所述的药物组合物，其还包含一种或多种另外的治疗剂。
56.根据权利要求55所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自以下：HBV组合药物、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制剂、免疫调节剂toll样受体(TLR)调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)和ddRNAi核酸内切酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、HBV E抗原抑制剂、共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂、法呢醇X受体激动剂、HBV抗体、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂、维甲酸诱导基因1刺激剂、NOD2刺激剂、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、吲哚胺-2,3-二氧化酶(IDO)途径抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、重组胸腺素α-1、布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、KDM抑制剂、HBV复制抑制剂、精氨酸酶抑制剂和其他HBV药物。
57.根据权利要求55所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自以下：阿德福韦(HEPSERA®)、替诺福韦地索普西富马酸盐(VIREAD®)、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩替卡韦(BARACLUDE®)、替比夫定(TYZEKA®)和拉米夫定(EPIVIR-HBV®)。
58.根据权利要求55所述的药物组合物，其中一种或多种另外的治疗剂选自替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。
59.权利要求1至53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于医学治疗的药物中的用途。
60.权利要求1至53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防人类HBV感染的药物中的用途。
61.根据权利要求60所述的用途，其中所述化合物与一种或多种另外的治疗剂联合。
62.根据权利要求61所述的用途，其中所述一种或多种其他治疗剂选自以下：HBV组合药物、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制剂、免疫调节剂toll样受体(TLR)调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)和ddRNAi核酸内切酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、HBV E抗原抑制剂、共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂、法呢醇X受体激动剂、HBV抗体、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂、维甲酸诱导基因1刺激剂、NOD2刺激剂、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)途径抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、重组胸腺素α-1、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、KDM抑制剂、HBV复制抑制剂、精氨酸酶抑制剂和其他HBV药物。
63.根据权利要求61所述的用途，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自以下：阿德福韦(HEPSERA®)、替诺福韦地索普西富马酸盐(VIREAD®)、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩替卡韦(BARACLUDE®)、替比夫定(TYZEKA®)和拉米夫定(EPIVIR-HBV®)。
64.根据权利要求61所述的用途，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。
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