TWI765906B - 經取代吡咯化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本申請案大體上係關於抑制HBV複製之某些經取代吡
Description
本申請案大體上係關於抑制HBV複製之某些經取代吡
化合物及醫藥組合物，及其製造及使用方法。
B型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)係部分雙股的包膜DNA病毒。HBV係影響肝臟之傳染性疾病。感染之初期症狀可包括嘔吐、黃疸、嗜睡、尿赤及腹痛。慢性HBV感染可導致肝硬化及肝癌。當前可用療法可抑制病毒複製且使肝臟損傷最小化；然而，當前不存在可確實地清除HBV感染之可用療法。
鑒於HBV感染持續發病，需要新的治療選擇，包括新的HBV複製抑制劑。另外，能夠抑制HBV複製同時具有低預測代謝清除率之化合物備受關注。
本發明提供一種式(I)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，R1係視情況經1至3個R1A取代之C1-6烷基、視情況經1至4個R1B取代之C3-8環烷基、或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1C取代的3至8員單環或雙環雜環基；各R1A獨立地為鹵素、-OH、-CN、C1-2鹵烷基、-C(O)NRXRY、視情況經1至3個R1D取代之C6-10芳基、或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D取代的5至8員雜芳基，其限制條件為不多於1個R1A係視情況經1至3個R1D取代之C6-10芳基、或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D取代的5至8員雜芳基；各R1B獨立地為-CN、鹵素、視情況經1至3個-OH或-NRaRb取代之C1-6烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-2鹵烷基、C3-6環烷基、-C(O)NRXRY、或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D取代的5至8員雜芳基，其限制條件為不多於1個R1B係C3-6環烷基、或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D取代的5至8員雜芳基；各R1C獨立地為C1-6烷基、側氧基、C1-4鹵烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D取代的5至12員雜芳基，其限制條件為不多於1個R1C係具有1至
3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D取代的5至12員雜芳基；各RX獨立地為-H、C3-6環烷基、視情況經1至3個RZ取代之C1-6烷基、具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個RZ取代的3至8員單環或雙環雜環基；各RY獨立地為-H或視情況經1至3個RZ取代之C1-6烷基；或RX及RY結合在一起形成具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個RZ取代的3至8員單環或雙環雜環基；其中各RZ獨立地為鹵素、甲基、乙基、側氧基、-OH、-S(O)2C1-3烷基、或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的3至8員單環或雙環雜環基；各Ra係-H、C1-3烷基、或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個RZ取代的3至8員單環或雙環雜環基；各Rb係-H或C1-3烷基；或Ra及Rb結合在一起形成視情況經1至3個RZ取代之3至8員單環或雙環雜環；
部分
係吡咯啶、或具有一個氮、視情況經1至6個R2基團取代之5至7員雙環雜環；其中各R2獨立地為鹵素、C1-3烷基、-OH或-OC1-3烷基；R3係-H、鹵素或C1-4烷基；R4係視情況經1至5個R4A取代之C6-10芳基、或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至4個R4B取代的5至12員雜芳基；且各R1D、R4A及R4B獨立地為-CN、鹵素、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-
OC1-4鹵烷基或C1-4鹵烷基。
在某些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，該醫藥組合物包含一或多種另外治療劑。
在某些實施例中，提供一種抑制HBV複製之方法，其包含向個體(例如人類)投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，提供一種治療或預防HBV感染之方法，其包含向有需要之個體(例如人類)投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，該治療或預防HBV感染之方法包含投與一或多種另外治療劑。
在某些實施例中，提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於醫學治療。
在某些實施例中，提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於治療或預防HBV感染。
在某些實施例中，提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療或預防HBV感染之藥劑。
亦提供包含前文之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物的套組。亦提供包含單位劑量之前文化合物或其醫藥學上可接受之鹽的製品。亦提供製備本發明化合物之方法。
本申請案主張2016年8月26日申請之美國臨時申請案第62/380,063號及2016年11月1日申請之第62/416,020號的優先權，兩者出於所有目的以
全文併入本文中。
在本發明被視為所主張之主題的例證且不意欲將所附申請專利範圍限於所說明之特定實施例的理解下進行以下描述。為方便起見，提供在本發明通篇中使用的標題，且不認為該等標題以任何方式限制申請專利範圍。在任何標題下所說明之實施例可與在任何其他標題下所說明之實施例組合。
除非另有定義，否則本文中所用的所有技術及科學術語均具有與一般熟習此項技術者通常所理解相同的含義。在化學基團之前或末端的破折號為方便起見指示與母體部分之連接點；化學基團可在具有或不具有一或多個破折號之情況下描繪而不失去其一般含義。字首，諸如「Cu-v」或(Cu-Cv)指示後繼基團具有u至v個碳原子，其中u及v為整數。舉例而言，「C1-6烷基」指示烷基具有1至6個碳原子。
「烷基」係直鏈或分支鏈飽和單價烴。舉例而言，烷基可具有1至10個碳原子(亦即，(C1-10)烷基)或1至8個碳原子(亦即，(C1-8)烷基)或1至6個碳原子(亦即，(C1-6烷基)或1至4個碳原子(亦即，(C1-4)烷基)。烷基之實例包括(但不限於)甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、異丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、異丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、第二丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、第三丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-
CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3及辛基(-(CH2)7CH3)。
「烷氧基」係指基團-O-烷基，其中烷基如上文所定義。舉例而言，C1-4烷氧基係指具有1至4個碳之-O-烷基。
「炔基」係具有至少一個碳-碳參鍵之直鏈或分支鏈單價烴基。舉例而言，炔基可具有2至8個碳原子(亦即，C2-8炔)或2至6個碳原子(亦即，C2-6炔基)或2至4個碳原子(亦即，C2-4炔基)。炔基之實例包括(但不限於)乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)及-CH2-C≡C-CH3。
如本文所用之術語「鹵基」或「鹵素」係指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)及碘(-I)。
如本文所用之術語「鹵烷基」係指烷基之一或多個氫原子獨立地經鹵基取代基置換的如本文所定義之烷基，鹵基取代基可相同或不同。舉例而言，C1-4鹵烷基係C1-4烷基之一或多個氫原子已經鹵基取代基置換的C1-4烷基。鹵烷基之實例包括(但不限於)氟甲基、氟氯甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基及五氟乙基。
如本文所用之術語「芳基」係指單全碳芳環或多縮合全碳環系統，其中至少一個環係芳族。舉例而言，在某些實施例中，芳基具有6至20個
碳原子、6至14個碳原子或6至12個碳原子。芳基包括苯基。芳基亦包括具有約9至20個碳原子之多縮合環系統(例如包含2、3或4個環之環系統)，其中至少一個環係芳族且其中另一環可為芳族或不為芳族(亦即碳環)。該等多縮合環系統於多縮合環系統之任何碳環部分上視情況經一或多個(例如1、2或3個)側氧基取代。多縮合環系統之環在價數要求允許時可經由稠合之螺及橋鍵彼此連接。亦應理解，當提及某一原子範圍員芳基(例如6-10員芳基)時，原子範圍係針對芳基之總環原子。舉例而言，6員芳基將包括苯基且10員芳基將包括萘基及1,2,3,4-四氫萘基。芳基之非限制性實例包括(但不限於)苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、蒽基及其類似基團。
如本文所用之術語「雜芳基」係指環中具有至少一個不為碳的原子之單芳環，其中該原子選自由氧、氮及硫組成之群；「雜芳基」亦包括具有至少一個此類芳環之多縮合環系統，該等多縮合環系統進一步描述於下文中。因此，「雜芳基」包括具有約1至6個碳原子及約1至4個選自由氧、氮及硫組成之群的雜原子之單芳環。硫及氮原子亦可以氧化形式存在，其限制條件為環係芳族。例示性雜芳基環系統包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。「雜芳基」亦包括多縮合環系統(例如包含2、3或4個環之環系統)，其中如上文所定義之雜芳基與一或多個選自雜芳基(形成例如1,8-
啶基)、雜環(形成例如1,2,3,4-四氫-1,8-
啶基)、碳環(形成例如5,6,7,8-四氫喹啉基)及芳基(形成例如吲唑基)之環縮合形成多縮合環系統。因此，雜芳基(單芳環或多縮合環系統)在雜芳基環內具有約1至20個碳原子及約1至6個雜原子。該等多縮合環系統可於縮合環之碳環或雜環部分上視情況經一或多個(例如1、2、3或4個)側氧基取代。多縮合環系統之
環在價數要求允許時可經由稠合之螺及橋鍵彼此連接。應理解，多縮合環系統之個別環可相對於彼此以任何順序連接。應理解，雜芳基或雜芳基多縮合環系統之連接點可在雜芳基或雜芳基多縮合環系統之任何適合原子處，包括碳原子及雜原子(例如氮)。亦應理解，當提及某一原子範圍員雜芳基(例如5至10員雜芳基)時，原子範圍係針對雜芳基之總環原子且包括碳原子及雜原子。舉例而言，5員雜芳基將包括噻唑基且10員雜芳基將包括喹啉基。例示性雜芳基包括(但不限於)吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氫異喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、硫茚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮及三唑基。
術語「環烷基」係指具有3至20個環碳原子(亦即，C3-20環烷基)，例如3至12個環原子，例如3至10個環原子之單飽和或部分不飽和全碳環。術語「環烷基」亦包括多縮合之飽和及部分不飽和全碳環系統(例如包含2、3或4個碳環之環系統)。因此，環烷基包括多環碳環，諸如雙環碳環(例如具有約6至12個環碳原子之雙環碳環，諸如雙環[3.1.0]己烷及雙環[2.1.1]己烷)，及多環碳環(例如具有高達約20個環碳原子之三環及四環碳環)。多縮合環系統之環在價數要求允許時可經由稠合之螺及橋鍵彼此連接。單環環烷基之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基及1-環己-3-烯基。
如本文所用之術語「雜環基」或「雜環」係指環中具有至少一個雜
原子(亦即，至少一個選自氧、氮及硫之環雜原子)之單飽和或部分不飽和非芳族環或非芳族多環系統。除非另外規定，否則雜環基具有5至約20個環原子，例如3至12個環原子，例如5至10個環原子。因此，該術語包括環中具有約1至6個環碳原子及約1至3個選自由氧、氮及硫組成之群的環雜原子之單飽和或部分不飽和環(例如3、4、5、6或7員環)。多縮合環(例如雙環雜環基)系統之環在價數要求允許時可經由稠合之螺及橋鍵彼此連接。雜環包括(但不限於)氮雜環丁烷、氮丙啶、咪唑啶、嗎啉、環氧乙烷(環氧化物)、氧雜環丁烷、硫雜環丁烷、哌嗪、哌啶、吡唑啶、哌啶、吡咯啶、吡咯啶酮、四氫呋喃、四氫噻吩、二氫吡啶、四氫吡啶、
啶、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷-1-基、2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基、2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基、2-氮雜雙環[2.1.1]己烷基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基、4-氮雜螺[2.4]庚烷基、5-氮雜螺[2.4]庚烷基及其類似物。
如本文所用之術語「側氧基」係指=O。
「本發明化合物」包括本文所揭示之化合物，例如本發明化合物包括式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物，包括實例1至32之化合物。此外，包括實例1-49之化合物。此外，包括實例1至152之化合物。
如本文所用，「治療(treatment/treating)」係用於獲得有益或所要結果之方法。出於本發明之目的，有益或所要結果包括(但不限於)症狀緩解及/或症狀程度減輕及/或預防與疾病或病狀相關之症狀的惡化。在一個實施例中，「治療」包括以下中之一或多者：a)抑制疾病或病狀(例如減少由疾病或病狀產生之一或多種症狀，及/或降低疾病或病狀之程度)；b)減緩
或遏制與疾病或病狀相關之一或多種症狀的發展(例如使疾病或病狀穩定，延緩疾病或病狀之惡化或進展)；及c)緩解疾病或病狀，例如使臨床症狀消退、改善疾病病況、延緩疾病進展、增加生活品質及/或延長存活期。
如本文所用，「延緩」疾病或病狀之發展意謂推遲、阻礙、減緩、扼止、穩定及/或延遲疾病或病狀之發展。此延緩可具有不同時間長度，視所治療之疾病及/或個體的病史而定。如熟習此項技術者顯而易見，足夠或顯著延緩可實際上涵蓋預防，從而使個體不出現疾病或病狀。
如本文所用，「預防(prevention/preventing)」係指防止疾病或病症發作以使得疾病之臨床症狀不發展的療法。因此，「預防」係關於在個體中可偵測到疾病病徵之前向個體投與治療(例如投與治療物質)(例如，在個體中不存在可偵測感染物(例如病毒)下向個體投與治療物質)。個體可為處於患上疾病或病症風險下之個體，諸如具有一或多個已知與疾病或病症之發展或發作相關的風險因素之個體。因此，在某些實施例中，術語「預防HBV感染」係指向不具有可偵測之HBV感染的個體投與抗HBV治療物質。應理解，抗HBV預防性治療之個體可為處於感染HBV病毒之風險下的個體。亦應理解，預防不需要100%成功率。在一些情況下，預防可理解為降低感染風險，而非完全消除感染發生。
如本文所用，「處於風險下」之個體為處於患上待治療病狀之風險下的個體。個體「處於風險下」可或可不患有可偵測之疾病或病狀，且在本文所描述之方法治療之前可或可不顯示可偵測之疾病。「處於風險下」指示個體具有一或多個所謂的風險因素，其為與疾病或病狀之發展相關的可量測參數且為此項技術中已知。具有此等風險因素中之一或多者的個體比
不具有此等風險因素之個體具有更高的患上疾病或病狀之機率。
如本文所用，術語「治療有效量」或「有效量」係指有效地引發所要的生物或醫學反應之量，包括化合物向個體投與用以治療疾病時足以實現該疾病治療之量。有效量將視化合物、疾病及其嚴重程度及欲治療個體之年齡、體重等而變化。有效量可包括一範圍之量。如此項技術中所理解，有效量可以一或多個劑量，亦即可能需要單一劑量或多個劑量來實現所要的治療終點。在投與一或多種治療劑之情形下可考慮有效量，且若與一或多種其他藥劑連合可達成或達成理想或有益的結果，則單一藥劑可視為以有效量給與。任何共投與化合物之適合劑量可視情況因化合物之組合作用(例如累加或協同效應)而減少。
「醫藥學上可接受之賦形劑」包括(但不限於)任何佐劑、載劑、賦形劑、滑動劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增味劑、界面活性劑、濕潤劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等張劑、溶劑或乳化劑，其已經美國食品與藥物管理局(the United States Food and Drug Administration)批准為可接受用於人類或家畜。
如本文所用，「共投與」包括在投與單位劑量之一或多種另外治療劑之前或之後投與單位劑量之本文所揭示之化合物，例如在投與一或多種另外治療劑的數秒、數分鐘或數小時內投與本文所揭示之化合物。舉例而言，在一些實施例中，首先投與單位劑量之本發明化合物，隨後在數秒或數分鐘內投與單位劑量之一或多種另外治療劑。或者，在其他實施例中，首先投與單位劑量之一或多種另外治療劑，隨後在數秒或數分鐘內投與單位劑量之本發明化合物。在一些實施例中，首先投與單位劑量之本發明化合物，隨後在數小時(例如1-12小時)時段之後投與單位劑量之一或多種另
外治療劑。在其他實施例中，首先投與單位劑量之一或多種另外治療劑，隨後在數小時(例如1-12小時)時段之後投與單位劑量之本發明化合物。共投與本文所揭示化合物與一或多種另外治療劑通常係指同時或依序投與本文所揭示化合物及一或多種另外治療劑，使得治療有效量之各藥劑存在於患者體內。
亦提供本文中所述之化合物的醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構形式、多晶型物及前藥。「醫藥學上可接受」或「生理學上可接受」係指化合物、鹽、組合物、劑型及其他物質適用於製備適用於獸醫學或人類醫藥用途之醫藥組合物。
本文所描述之化合物可製備及/或調配為醫藥學上可接受之鹽或在適當時製備及/或調配為游離鹼。醫藥學上可接受之鹽係擁有所需的游離鹼之藥理學活性的化合物之游離鹼形式之無毒鹽。此等鹽可衍生自無機或有機酸或鹼。舉例而言，含有鹼性氮之化合物可藉由使該化合物與無機或有機酸接觸而製備為醫藥學上可接受之鹽。醫藥學上可接受之鹽之非限制性實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸單氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、甲基磺酸鹽、丙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥丁酸鹽、乙醇酸
鹽、酒石酸鹽及扁桃酸鹽。其他適合之醫藥學上可接受之鹽的清單見於Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Wiliams and Wilkins,Philadelphia,Pa.,2006。
本文所揭示化合物之「醫藥學上可接受之鹽」的實例亦包括衍生自適當鹼之鹽，該鹼諸如鹼金屬(例如鈉、鉀)、鹼土金屬(例如鎂)、銨及NX4 +(其中X係C1-C4烷基)。亦包括鹼加成鹽，諸如鈉或鉀鹽。
亦提供本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物，其中連接至碳原子之1至n個氫原子可經氘原子或D置換，其中n係分子中之氫原子的數目。如此項技術中已知，氘原子為氫原子之非放射性同位素。該等化合物可增加代謝抗性，且因此當向哺乳動物投與時，可適用於增加本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物之半衰期。參見例如Foster,「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」,Trends Pharmacol.Sci.,5(12)：524-527(1984)。藉由此項技術中熟知之手段，例如藉由採用一或多個氫原子已經氘置換之起始物質來合成該等化合物。
可併入所揭示之化合物中的同位素之實例亦包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素，諸如分別為2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I及125I。以正電子發射同位素(諸如11C、18F、15O及13N)取代可適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究，以檢查受質受體佔有率。經同位素標記之式(I)化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或類似於如以下所陳述之實例中所描述的方法之方法，使用適當的經同位素標記之試劑替代先前所用的未經標記之試劑來製備。
本文所揭示之實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可含有一或多個不對稱中心，且可因此產生對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式，該等立體異構形式可在絕對立體化學方面針對胺基酸定義為(R)-或(S)-或(D)-或(L)-。本發明意圖包括所有該等可能的異構體，以及其外消旋及光學純形式。光學活性之(+)及(-)、(R)-及(S)-或(D)-及(L)-異構體可使用對掌性合成子或對掌性試劑來製備，或使用習知技術(例如層析及分步結晶)來解析。用於個別對映異構體之製備/分離的習知技術包括由適合光學純前驅體對掌性合成或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)對外消旋體(或鹽或衍生物之外消旋體)進行解析。當本文所描述之化合物含有烯系雙鍵或其他幾何不對稱中心時且除非另外規定，否則預期化合物包括E及Z幾何異構體。同樣，亦希望包括所有互變異構形式。在化合物以其對掌性形式表示時，應理解，實施例涵蓋(但不限於)特定非對映異構性或對映異構性增濃形式。在對掌性未經規定但存在時，應理解，實施例係針對特定非對映異構性或對映異構性增濃形式；或該(等)化合物之外消旋或非外消旋混合物。如本文所用，「非外消旋混合物」係比率不為1：1的立體異構體之混合物。
「立體異構體」係指由相同鍵所鍵結之相同原子構成但具有不可互換的不同三維結構之化合物。本發明涵蓋各種立體異構體及其混合物且包括「對映異構體」，對映異構體係指分子彼此間為不可重疊之鏡像的兩種立體異構體。
「互變異構體」係指質子自分子之一個原子轉移至同一分子之另一原子。本發明包括任何該等化合物之互變異構體。
「溶劑合物」藉由溶劑與化合物之相互相用形成。亦提供本文所描
述之化合物之鹽的溶劑合物。亦提供本文中所述之化合物之水合物。
「前藥」係藥物的生物學上無活性之衍生物，其在向人體投與後根據某一化學或酶路徑而轉化為生物學上活性之母體藥物。
本發明提供一種式(I)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1係視情況經1至3個R1A取代之C1-6烷基、視情況經1至4個R1B取代之C3-8環烷基、或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1C取代的3至8員單環或雙環雜環基；各R1A獨立地為鹵素、-OH、-CN、C1-2鹵烷基、-C(O)NRXRY、視情況經1至3個R1D取代之C6-10芳基、或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D取代的5至8員雜芳基，其限制條件為不多於1個R1A係視情況經1至3個R1D取代之C6-10芳基、或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D取代的5至8員雜芳基；各R1B獨立地為-CN、鹵素、視情況經1至3個-OH或-NRaRb取代之C1-6烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-2鹵烷基、C3-6環烷基、-C(O)NRXRY、
或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D取代的5至8員雜芳基，其限制條件為不多於1個R1B係C3-6環烷基、或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D取代的5至8員雜芳基；各R1C獨立地為C1-6烷基、側氧基、C1-4鹵烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D取代的5至12員雜芳基，其限制條件為不多於1個R1C係具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D取代的5至12員雜芳基；各RX獨立地為-H、C3-6環烷基、視情況經1至3個RZ取代之C1-6烷基、具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個RZ取代的3至8員單環或雙環雜環基；各RY獨立地為-H或視情況經1至3個RZ取代之C1-6烷基；或RX及RY結合在一起形成具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個RZ取代的3至8員單環或雙環雜環基；其中各RZ獨立地為鹵素、甲基、乙基、側氧基、-OH、-S(O)2C1-3烷基、或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的3至8員單環或雙環雜環基；各Ra係-H、C1-3烷基、或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個RZ取代的3至8員單環或雙環雜環基；各Rb係-H或C1-3烷基；或Ra及Rb結合在一起形成視情況經1至3個RZ取代之3至8員單環或雙環雜環；
部分
係吡咯啶、或具有一個氮、視情況經1至6個R2基團取代之5至7員雙環雜環；
其中各R2獨立地為鹵素、C1-3烷基、-OH或-OC1-3烷基；R3係-H、鹵素或C1-4烷基；R4係視情況經1至5個R4A取代之C6-10芳基、或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至4個R4B取代的5至12員雜芳基；且各R1D、R4A及R4B獨立地為-CN、鹵素、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-OC1-4鹵烷基或C1-4鹵烷基。
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R4係視情況經1至5個R4A取代之苯基或視情況經1至4個R4B取代之吡啶基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R4係視情況經1至3個R4A取代之苯基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R4係視情況經1至4個R4B取代之吡啶基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，各R1D、R4A及R4B獨立地為-CN、鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵烷基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，各R4A獨立地為Cl、F、-CF3、-CHF2,-CH3、-OCF3、-OCF2H或-CN。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，各R4A獨立地為Cl、F、-CF3、-CHF2、-CH3或-CN。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，各R4B獨立地為Cl、F、-CF3、-CHF2，-CH3、-OCF3、-OCF2H或-CN。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，各R4B獨立地為Cl、F、-CF3、-CHF2、-CH3或-CN。
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R4係視情況經1至3個選自F、Cl、CF3及CHF2之基團取代的吡啶基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R4係視情況經1至3個
選自F、Cl、CF3及CHF2之基團取代的吡啶-4-基。
在式(I)或(II)之化合物的某些實施例中，R3係-Cl或-CH3。在式(I)或(II)之化合物的某些實施例中，R3係-CH3。
在式(I)化合物之某些實施例中，部分
係
或
，其中之每一者視情況經1至6個R2取代。
在式(I)化合物之某些實施例中，部分
係
其中之每一者視情況經1至6個R2取代。
在式(I)化合物之某些實施例中，部分
係
或
，其中之每一者視情況經1至6個R2取代。
在式(I)化合物之某些實施例中，部分
係
，其視情況經1至6個R2取代。
在式(I)化合物之某些實施例中，部分
係
，其視情況經1至6個R2取代。
在式(I)化合物之某些實施例中，部分
係
，其視情況經1至6個R2取代。
為避免疑問，當部分
係吡咯啶或具有一個氮之5至7員雙環
雜環時，一個氮係指結構
中所描繪之氮。
在式(I)化合物之某些實施例中，各R2獨立地為C1-3烷基、-OH或-OC1-3烷基。在式(I)化合物之某些實施例中，各R2獨立地為-CH3或OH。
在式(I)化合物之某些實施例中，該化合物係式(II)化合物
在式(I)化合物之某些實施例中，係式(II)化合物，其中：R1係視情況經1至3個R1A取代之C1-6烷基、視情況經1至4個R1B取代之C3-8環烷基、或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1C取代的3至8員單環或雙環雜環基；各R1A獨立地為鹵素、-OH、-CN、C1-2鹵烷基、-C(O)NRXRY、視情
況經1至3個R1D取代之C6-10芳基、或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D取代的5至12員雜芳基，其限制條件為不多於1個R1A係視情況經1至3個R1D取代之C6-10芳基、或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D取代的5至12員雜芳基；各R1B獨立地為-CN、鹵素、視情況經1至3個-OH或-NRaRb取代之C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-2鹵烷基、C3-6環烷基、-C(O)NRXRY、或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D取代的5至8員雜芳基，其限制條件為不多於1個R1B係C3-6環烷基、或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D取代的5至8員雜芳基；各R1C獨立地為C1-6烷基、側氧基、C1-4鹵烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基或-C(O)OC1-4烷基；各RX獨立地為-H、C3-6環烷基、視情況經1至3個RZ取代之C1-6烷基、具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個RZ取代的3至8員單環或雙環雜環基；各RY獨立地為-H或視情況經1至3個RZ取代之C1-6烷基；或RX及RY結合在一起形成具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個RZ取代的3至8員單環或雙環雜環基；其中各RZ獨立地為鹵素、甲基、乙基、側氧基、-OH、-S(O)2C1-3烷基、或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的3至8員單環或雙環雜環基；各Ra係-H、C1-3烷基、或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個RZ取代的3至8員單環或雙環雜環基；各Rb係-H或C1-3烷基；或Ra及Rb結合在一起形成視情況經1至3個RZ取代之3至8員雜環
R2A、R2B、R2C、R2D、R2E及R2F中之每一者獨立地為-H、鹵素、C1-3烷基、-OH或-OC1-3烷基，或R2C或R2D可與R2E或R2F結合在一起形成環丙基；R3係鹵素或甲基；R4係視情況經1至5個R4A取代之苯基或視情況經1至4個R4B取代之吡啶基；且各R1D、R4A及R4B獨立地為-CN、鹵素、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-OC1-4鹵烷基或C1-4鹵烷基。
在式(I)或(II)之化合物的某些實施例中，R1係視情況經1至3個R1A取代之C1-6烷基、視情況經1至4個R1B取代之C3-8環烷基、或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1C取代的3至8員單環或雙環雜環基；各R1A獨立地為鹵素、-OH、-CN、C1-2鹵烷基、-C(O)NRXRY、視情況經1至3個R1D取代之C6-10芳基、或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D取代的5至12員雜芳基，其限制條件為不多於1個R1A係視情況經1至3個R1D取代之C6-10芳基、或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D取代的5至12員雜芳基；各R1B獨立地為鹵素、視情況經1至3個-OH或-NRaRb取代之C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-2鹵烷基、-C(O)NRXRY、或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D取代的5至8員雜芳基，其限制條件為不多於1個R1B係具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D取代的5至8員雜芳基；各R1C獨立地為C1-6烷基、側氧基、C1-4鹵烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4
烷基或-C(O)OC1-4烷基；各RX獨立地為-H、C3-6環烷基、視情況經1至3個RZ取代之C1-6烷基、具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個RZ取代的3至8員單環或雙環雜環基；各RY獨立地為-H或視情況經1至3個RZ取代之C1-6烷基；或RX及RY結合在一起形成具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個RZ取代的3至8員單環或雙環雜環基；其中各RZ獨立地為鹵素、甲基、乙基、側氧基、-OH、-S(O)2C1-3烷基、或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的3至8員單環或雙環雜環基；各Ra係-H、C1-3烷基、或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個RZ取代的3至8員單環或雙環雜環基；各Rb係-H或C1-3烷基；或Ra及Rb結合在一起形成視情況經1至3個RZ取代之3至8員單環或雙環雜環基；R2A、R2B、R2C、R2D、R2E及R2F中之每一者獨立地為-H、鹵素、C1-3烷基、-OH或-OC1-3烷基，或R2C或R2D可與R2E或R2F結合在一起形成環丙基；R3係鹵素或甲基；R4係視情況經1至5個R4A取代之苯基或視情況經1至4個R4B取代之吡啶基；且各R1D、R4A及R4B獨立地為-CN、鹵素、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-OC1-4鹵烷基或C1-4鹵烷基。
在式(I)或(II)之化合物的某些實施例中，該化合物係式(III)化合物
其中R1、R2A、R2B及R4如本文關於(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)所定義，或為其任何組合。
在式(I)、(II)或(III)之化合物的某些實施例中，該化合物係式(IIIa)化合物
其中R1、R2A、R2B及R4如本文關於式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)所定義，或為其任何組合。
在式(I)或(II)之化合物的某些實施例中，該化合物係式(IV)化合物：
其中R1及R4如本文關於式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)所定義，或為其任何組合。
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R1係視情況經1至3個R1A取代之C1-6烷基、視情況經1至4個R1B取代之C3-8環烷基、或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1C取代的3至8員單環或雙環雜環基。
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R1係視情況經1至3個R1A取代之C1-6烷基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R1係視情況經1至3個C1-2鹵烷基取代之C1-6烷基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R1係視情況經1至3個R1A取代之甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R1係視情況經C1-2鹵烷基取代之乙基或丁基。
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R1係
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R1係視情況經1至3個R1A取代之乙基、丙基或丁基，其中各R1A獨立地為C1-2鹵烷
基、-OH、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)或-C(O)N(C1-3烷基)2。
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R1係
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R1係視情況經1至4個R1B取代之C3-8環烷基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R1係視情況經1至3個R1B取代之環丙基或環丁基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，各R1B獨立地為鹵素、經-NRaRb取代之C1-3烷基、-C(O)NRXRY、或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D取代的5至8員雜芳基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，各R1B獨立地為氟、-CH2NRaRb、三唑基、噻二唑基或-C(O)NRXRY。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，各R1B獨立地為氟、-CH2NRaRb或-C(O)NRXRY。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，一或兩個R1B獨立地為鹵基且一個R1B係-C(O)NRXRY。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，其中Ra係甲基或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1Z取代的4至7員單環或雙環雜環基，Rb係-H，或Ra及Rb結合在一起形成具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1Z取代的4至7員單環或雙環雜環基，RX係甲基或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1Z取代的4至7員單環或雙環雜環基，RY係-H，或RX及RY結合在一起形成具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1Z取代的4至7員單環
或雙環雜環基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，1或2個R1B視情況為氟且一個R1B係-CH2NRaRb，其中Ra係經1至3個側氧基或甲基取代之硫雜環丁烷基或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基且Rb係-H或Ra及Rb結合在一起形成2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，1或2個R1B視情況為氟且一個R1B係-C(O)NRXRY，其中RX係甲基或視情況經1至3個甲基或側氧基取代之硫雜環丁烷基，RY係-H，或RX及RY結合在一起形成2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基、氮雜環丁烷基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷-1-基，其中之每一者視情況經1至3個獨立地為氟、側氧基、甲基或-S(O)2CH3之基團取代。
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R1係
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R1係視情況經1至4個R1B取代之C3-5環烷基，其中各R1B獨立地為鹵素、乙炔基、-CN、經-OH或-NRaRb取代之C1-3烷基、-C(O)NRXRY、視情況經1至3個R1D取代之苯基、或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D取代的5至8員雜芳基。
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R1係視情況經1至3個R1B取代之環丙基、雙環[1.1.1]戊烷基、環丁基，其中各R1B
獨立地為鹵素、乙炔基、-CN、經-OH或-NRaRb取代之C1-3烷基、-C(O)NRXRY、視情況經1至3個R1D取代之苯基、或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D取代的5員雜芳基。
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R1係視情況經1或2個氟、及視情況經C1-3烷基取代之四唑基、視情況經C1-3烷基取代之噁二唑基、視情況經C1-3烷基取代之三唑基、或噻二唑基之一取代的環丙基或環丁基。
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R1係
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R1係
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R1係
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R1係具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1C取代的3至8員單環或雙環雜環基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R1係具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1C取代的3至5員單環雜環基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R1係視情況經1至3個R1C取代之氧雜環丁烷基或硫雜環丁烷基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，各R1C獨立地為C1-3烷基、-CF3或側氧基。
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R1係：
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R1係
在式(I)、(II)或(III)之化合物的某些實施例中，該化合物係式(IIIa)化合物
其中：
R1係視情況經1至3個R1A取代之C1-6烷基、視情況經1至4個R1B取代之C3-8環烷基，或R1係具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1C取代的3至8員單環或雙環雜環基；各R1A獨立地為C1-2鹵烷基；各R1B獨立地為鹵素、視情況經一個NRaRb取代之C1-6烷基、C1-2鹵烷基-C(O)NRXRY、或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D取代的5至8員雜芳基，其限制條件為不多於1個R1B係C3-6環烷基、或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D取代的5至8員雜芳基；各RX獨立地為-H、C3-6環烷基、視情況經1至3個RZ取代之C1-6烷基、具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個RZ取代的3至8員單環或雙環雜環基；各RY獨立地為-H或視情況經1至3個RZ取代之C1-6烷基；或RX及RY結合在一起形成具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個RZ取代的3至8員單環或雙環雜環基；其中各RZ獨立地為鹵素、甲基、乙基、側氧基、-OH、-S(O)2C1-3烷基、或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的3至8員單環或雙環雜環基；各R1C獨立地為C1-6烷基、側氧基、C1-4鹵烷基；各Ra係-H、C1-3烷基、或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個RZ取代的3至8員單環或雙環雜環基；各Rb係-H或C1-3烷基；或Ra及Rb結合在一起形成視情況經1至3個RZ取代之3至8員單環或雙環雜環
R2A及R2B各自為-H；R4係視情況經1至5個R4A取代之苯基或視情況經1至4個R4B取代之吡啶基，其中各R4A獨立地為Cl、F、-CF3、-CHF2、-CH3、-OCF3、-OCF2H或-CN且各R4B獨立地為Cl、F、-CF3、-CHF2、-CH3、-OCF3、-OCF2H或-CN；且各R1D獨立地為-CN、鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵烷基。
在式(III)或(IIIa)之化合物的某些實施例中，R1係視情況經1至4個R1B取代之C3-8環烷基，一或兩個R1B視情況為鹵素且一個R1B係-C(O)NRXRY，RX係C1-6烷基，RY係-H，或RX及RY結合在一起形成具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個RZ取代的3至8員單環或雙環雜環基；其中各RZ獨立地為鹵素、甲基、乙基、側氧基、-OH、-S(O)2C1-3烷基，R2A及R2B係-H；R4係視情況經1至5個R4A取代之苯基或視情況經1至4個R4B取代之吡啶基；且各R4A及R4B獨立地為-CN、鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵烷基。在式(III)或(IIIa)之化合物的某些實施例中，R1係視情況經1至4個R1B取代之C3-8環烷基，一或兩個R1B視情況為鹵素且一個R1B係-C(O)NRXRY，RX係C1-6烷基，RY係-H，或RX及RY結合在一起形成具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個RZ取代的3至8員單環或雙環雜環基；其中各RZ獨立地為鹵素、甲基、乙基、側氧基、-OH、-S(O)2C1-3烷基，R2A及R2B係-H；R4係視情況經1至5個R4A取代之苯基或視情況經1至4個R4B取代之吡啶基；且各R4A及R4B獨立地為-CN、鹵素、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-OC1-4鹵烷基或C1-4鹵烷基。
在式(III)或(IIIa)之化合物的某些實施例中，R1係視情況經1至3個R1B取代之環丁基，一或兩個R1B視情況為氟且一個R1B係-C(O)NRXRY，
RX係C1-6烷基，RY係-H，R2A及R2B係-H；R4係視情況經1至5個獨立地為Cl、F、-CF3、-CHF2、-CH3或-CN之R4A取代的苯基。在式(III)或(IIIa)之化合物的某些實施例中，R1係視情況經1至3個R1B取代之環丁基，一或兩個R1B視情況為氟且一個R1B係-C(O)NRXRY，RX係C1-6烷基，RY係-H，R2A及R2B係-H；R4係視情況經1至5個獨立地為Cl、F、-CF3、-CHF2、-CH3、-OCF3、-OCF2H或-CN之R4A取代的苯基。
在式(I)或(II)之化合物的某些實施例中，該化合物係式(IV)化合物：
其中：R1係視情況經1至3個R1A取代之C1-6烷基、視情況經1至4個R1B取代之C3-8環烷基，或R1係具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1C取代的3至8員單環或雙環雜環基；各R1A獨立地為C1-2鹵烷基；各R1B獨立地為鹵素、視情況經一個NRaRb取代之C1-6烷基、C1-2鹵烷基-C(O)NRXRY、或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D取代的5至8員雜芳基，其限制條件為不多於1個R1B係具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D取代的5至8員雜芳基；各RX獨立地為-H、C3-6環烷基、視情況經1至3個RZ取代之C1-6烷基、具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個RZ取代的3至8
員單環或雙環雜環基；各RY獨立地為-H或視情況經1至3個RZ取代之C1-6烷基；或RX及RY結合在一起形成具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個RZ取代的3至8員單環或雙環雜環基；其中各RZ獨立地為鹵素、甲基、乙基、側氧基、-OH、-S(O)2C1-3烷基、或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的3至8員單環或雙環雜環基；各R1C獨立地為C1-6烷基、側氧基、C1-4鹵烷基；各Ra係-H、C1-3烷基、或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個RZ取代的3至8員單環或雙環雜環基；各Rb係-H或C1-3烷基；或Ra及Rb結合在一起形成視情況經1至3個RZ取代之3至8員單環或雙環雜環；R4係視情況經1至5個R4A取代之苯基或視情況經1至4個R4B取代之吡啶基，其中各R4A獨立地為Cl、F、-CF3、-CHF2、-CH3或-CN且各R4B獨立地為Cl、F、-CF3、-CHF2、-CH3或-CN；且各R1D獨立地為-CN、鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵烷基。
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(VI)之化合物的某些實施例中，R1係視情況經1至3個R1A取代之C1-6烷基、視情況經1至4個R1B取代之C3-8環烷基，或R1係具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1C取代的3至8員單環或雙環雜環基；各R1A獨立地為C1-2鹵烷基；各R1B獨立地為鹵素、視情況經一個NRaRb取代之C1-6烷基、-C(O)NRXRY、或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D取代的5至8員雜芳基，其限制條件為不多於1個R1B係具有1至3個選自N、O及S之雜原子的5至8員
雜芳基；各RX獨立地為視情況經1至3個RZ取代之C1-6烷基、或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個RZ取代的3至8員單環或雙環雜環基；各RY獨立地為-H；或RX及RY結合在一起形成具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個RZ取代的3至8員單環或雙環雜環基；其中各RZ獨立地為鹵素、甲基、乙基、側氧基、-OH或-S(O)2C1-3烷基，各R1C獨立地為C1-6烷基、側氧基或C1-4鹵烷基；Ra及Rb結合在一起形成視情況經1至3個RZ取代之3至8員單環或雙環雜環；R4係視情況經1至5個R4A取代之苯基或視情況經1至4個R4B取代之吡啶基，且各R1D、R4A及R4B獨立地為-CN、鹵素、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-OC1-4鹵烷基或C1-4鹵烷基。
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(VI)之化合物的某些實施例中，R1係視情況經1至3個R1A取代之C1-4烷基、視情況經1至3個R1B取代之環丙基或環丁基、或視情況經1至3個R1C取代之氧雜環丁烷基或硫雜環丁烷基；各R1A獨立地為C1-2鹵烷基；一或兩個R1B視情況為鹵素且一個R1B係視情況經一個NRaRb取代之C1-3烷基、-C(O)NRXRY、視情況經1至3個R1D取代之三唑基或視情況經1至3個R1D取代之噻二唑基；各RX獨立地為視情況經1至3個RZ取代之C1-3烷基或硫雜環丁烷基；各RY獨立地為-H；或RX及RY結合在一起形成具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個RZ取代的4至7員單環或雙環雜環基，其中各RZ獨立地為鹵素、甲基、乙基、側氧基、-OH或-S(O)2C1-3烷基，各R1C獨立地為C1-3烷基、側氧基或C1-3鹵烷基；Ra及Rb結合在一起形成視情況經1至3個RZ取代之3至8員單環或雙環雜環；R4係視情況經1至5個-Cl、F、-CF3、-CHF2、-CH3或-CN取代之苯基；且各R1D獨立地為-CN、鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵烷基。
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R1係視情況經1或2個鹵素及-C(O)NRXRY或-CH2NRaRb取代之環丙基或環丁基，其中RX及RY結合在一起形成具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1Z取代的4至7員單環或雙環雜環，且Ra及Rb結合在一起形成具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1Z取代的4至7員單環或雙環雜環。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，RX及RY結合在一起形成2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基、氮雜環丁烷基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基或6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷-1-基，其中之每一者視情況經1至3個獨立地為氟、側氧基、甲基或-S(O)2CH3之基團取代。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，Ra及Rb結合在一起形成2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基。
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R1係視情況經1或2個鹵素及具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D取代的5至8員雜芳基取代之環丙基或環丁基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R1係視情況經1或2個鹵素及具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D取代的5員雜芳基取代之環丙基或環丁基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R1係視情況經1或2個鹵素及三唑基或噻二唑基取代之環丙基或環丁基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R1係視情況經1或2個鹵素及三唑基取代之環丙基或環丁基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R1係視情況經1或2個氟及三唑基或噻二唑基取代之環丙基或環丁基。在式(I)、(II)、
(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R1係視情況經1或2個氟及三唑基取代之環丙基或環丁基。
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R1係視情況經1或2個鹵素及具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D取代的5至8員雜芳基取代之環丙基或環丁基；R4係視情況經1至5個R4A取代之苯基或視情況經1至4個R4B取代之吡啶基，其中各R4A獨立地為-CN、鹵素、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-OC1-4鹵烷基或C1-4鹵烷基，且各R4B獨立地為-CN、鹵素、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-OC1-4鹵烷基或C1-4鹵烷基，且各R1D獨立地為-CN、鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵烷基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R1係視情況經1或2個鹵素及具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D取代的5員雜芳基取代之環丙基或環丁基；R4係視情況經1至3個R4A取代之苯基，其中各R4A獨立地為-CN、鹵素、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-OC1-4鹵烷基或C1-4鹵烷基，且各R1D獨立地為-CN、鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵烷基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R1係視情況經1或2個氟及三唑基取代之環丙基或環丁基；且R4係視情況經1至3個R4A取代之苯基，其中各R4A獨立地為-CN、鹵素、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-OC1-4鹵烷基或C1-4鹵烷基。
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R1係視情況經1或2個鹵素及具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D取代的5至8員雜芳基取代之環丙基或環丁基；R4係視情況經1至5個R4A取代之苯基或視情況經1至4個R4B取代之吡啶基，其中各R4A獨立地為Cl、F、-CF3、-CHF2、-CH3或-CN且各R4B獨立地為Cl、F、-CF3、-
CHF2、-CH3或-CN；各R1D獨立地為-CN、鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵烷基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R1係視情況經1或2個鹵素及具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D取代的5員雜芳基取代之環丙基或環丁基；R4係視情況經1至3個R4A取代之苯基，其中各R4A獨立地為Cl、F、-CF3、-CHF2、-CH3或-CN，且各R1D獨立地為-CN、鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵烷基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R1係視情況經1或2個氟及三唑基取代之環丙基或環丁基；且R4係視情況經1至3個R4A取代之苯基，其中各R4A獨立地為Cl、F、-CF3、-CHF2、-CH3或-CN。
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R1係視情況經1或2個鹵素及-C(O)NRXRY取代之環丙基或環丁基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R1係視情況經1或2個鹵素及-C(O)NRXRY取代之環丙基或環丁基，其中RX係-H或視情況經1至3個RZ取代之C1-6烷基且RY係-H或視情況經1至3個RZ取代之C1-6烷基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R1係視情況經1或2個鹵素及-C(O)NRXRY取代之環丙基或環丁基，其中RX係C1-3烷基且RY係-H。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R1係視情況經1或2個鹵素及-C(O)NHCH3取代之環丙基或環丁基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R1係經1或2個鹵素及-C(O)NRXRY取代之環丁基，其中RX係C1-3烷基且RY係-H。
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R1係視情況經1或2個鹵素及-C(O)NRXRY取代之環丙基或環丁基；R4係視情況經1至5個R4A取代之苯基或視情況經1至4個R4B取代之吡啶基，其中各R4A獨
立地為-CN、鹵素、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-OC1-4鹵烷基或C1-4鹵烷基，且各R4B獨立地為-CN、鹵素、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-OC1-4鹵烷基或C1-4鹵烷基，且各R1D獨立地為-CN、鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵烷基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R1係視情況經1或2個鹵素及-C(O)NRXRY取代之環丙基或環丁基，其中RX係-H或視情況經1至3個RZ取代之C1-6烷基且RY係-H或視情況經1至3個RZ取代之C1-6烷基；R4係視情況經1至3個R4A取代之苯基，其中各R4A獨立地為-CN、鹵素、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-OC1-4鹵烷基或C1-4鹵烷基，且各R1D獨立地為-CN、鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵烷基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R1係視情況經1或2個氟及-C(O)NRXRY取代之環丙基或環丁基，其中RX係C1-3烷基且RY係-H；且R4係視情況經1至3個R4A取代之苯基，其中各R4A獨立地為-CN、鹵素、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-OC1-4鹵烷基或C1-4鹵烷基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物的某些實施例中，R1係經1或2個氟及-C(O)NHCH3取代之環丁基，且R4係視情況經1至3個R4A取代之苯基，其中各R4A獨立地為-CN、鹵素、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-OC1-4鹵烷基或C1-4鹵烷基。
在某些實施例中，該式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物係
或
或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，該式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物係
或
或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，該式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物係
或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，該式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物係
或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，該式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物係
或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，該式(I)、(II)或(IV)之化合物係
或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，該式(I)、(II)或(IV)之化合物係
或
或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，該式(I)、(II)或(IV)之化合物係
或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，該式(I)、(II)或(IV)之化合物係
或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，該式(I)、(II)或(IV)之化合物係
或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，該式(I)、(II)或(IV)之化合物係
或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，該式(I)、(II)或(IV)之化合物係
或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，該式(I)、(II)或(IV)之化合物係
或其醫藥學上可接受之鹽。
應理解，變數(例如R1、R2、R3、R4)中之每一者可與用於式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之任何其他變數(例如R1、R2、R3、R4)組合。亦即，R1之任一值可與本文所描述的R2、R3、R4等之任何其他值組合。
在某些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
在某些實施例中，醫藥組合物包含一或多種另外治療劑，如下文更充分闡述。
包含本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物可與一或多種可根據常規選擇的醫藥學上可接受之賦形劑一起製備。錠劑可
含有包括滑動劑、填充劑、黏合劑及其類似物之賦形劑。水性組合物可以無菌形式製備，且在意圖用於藉由除經口投與以外進行遞送時一般可為等張的。所有組合物可視情況含有諸如Rowe等人，Handbook of Pharmaceutical Excipients，第6版，American Pharmacists Association,2009中所闡述之賦形劑的賦形劑。賦形劑可包括抗壞血酸及其他抗氧化劑、螯合劑(諸如EDTA)、碳水化合物(諸如糊精)、羥烷基纖維素、羥烷基甲基纖維素、硬脂酸及其類似物。在某些實施例中，組合物以固體劑型提供，包括固體口服劑型。
組合物包括適用於各種投與途徑，包括經口投與之組合物。組合物可以單位劑型呈現，且可藉由藥劑學技術中熟知之任何方法製備。該等方法包括使活性成分(例如本發明化合物或其醫藥鹽)與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑結合的步驟。組合物可藉由使活性成分與液體賦形劑或細粉狀固體賦形劑或兩者均勻且緊密地結合，且隨後視需要使產物成形來製備。技術及調配物一般見於Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Wiliams and Wilkins,Philadelphia,Pa.,2006中。
本文所描述之適用於經口投與之組合物可呈現為離散單元(單位劑型)，包括(但不限於)膠囊、扁囊劑或錠劑，各自含有預定量之活性成分。在一個實施例中，醫藥組合物係錠劑。
本文所揭示之醫藥組合物包含一或多種本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之賦形劑及視情況其他治療劑。含有活性成分之醫藥組合物可呈適於預期投與方法之任何形式。當用於例如口服使用時，可製備錠劑、口含錠(troches)、含片(lozenges)、水性或
油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑。欲用於口服使用之組合物可根據製造醫藥組合物之技術中已知的任何方法製備，且該等組合物可含有一或多種賦形劑，包括甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑，以提供可口製劑。含有活性成分與適用於製造錠劑之醫藥學上可接受之無毒賦形劑摻合之錠劑為可接受的。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、單水合乳糖、交聯羧甲纖維素鈉、聚維酮(povidone)、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，諸如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，諸如纖維素、微晶纖維素、澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可不包覆包衣或可藉由已知技術(包括微囊封)包覆包衣以延遲在胃腸道中之崩解及吸附，從而提供持續作用較長時段。舉例而言，可單獨或伴以蠟使用時間延遲材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
可與無活性成分組合以產生劑型之活性成分的量可視欲治療個體及特定投與模式而變化。舉例而言，在一些實施例中，經口投與人類之劑型可含有大約1至1000mg活性材料與適當且適宜量之醫藥學上可接受之賦形劑調配。在某些實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑係由總組合物之約5至約95%(重量：重量)變化。
在某些實施例中，包含本發明化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽的組合物在一個變化形式中不含影響活性成分代謝速率的藥劑。因此，應理解，包含本發明化合物之組合物在一個態樣中不包含將影響(例如減緩、阻礙或阻滯)本發明化合物或與本發明化合物分開、依序或同時投與的任何其他活性成分代謝的藥劑。亦應理解，本文所詳述之任何方法、套組、製品及其類似物在一個態樣中
不包含將影響(例如減緩、阻礙或阻滯)本發明化合物或與本發明化合物分開、依序或同時投與的任何其他活性成分代謝的藥劑。
在某些實施例中，本發明提供治療HBV感染之方法，其包含向感染有B型肝炎病毒之個體(例如人類)投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。典型地，個體罹患慢性B型肝炎感染，但治療急性地感染有HBV之人係在本發明之範疇內。
在某些實施例中，提供一種抑制HBV複製之方法，其包含向個體(例如人類)投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，本發明提供一種降低與HBV感染相關之病毒負荷的方法，其中該方法包含向感染有HBV之個體(例如人類)投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該治療有效量足以降低該個體中之該HBV病毒負荷。
如本文更充分描述，本發明化合物可與一或多種另外治療劑一起向感染有HBV之個體(例如人類)投與。另外治療劑可與本發明化合物同時或在投與本發明化合物之前或之後向感染個體(例如人類)投與。
在某些實施例中，提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防HBV感染。在某些實施例中，提供一種本發明化合物(例如式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽，其用於製造用於治療或預防HBV感染之藥劑。
如本文更充分描述，本發明化合物可與一或多種另外治療劑一起向感染有HBV之個體(例如人類)投與。此外，在某些實施例中，當用以治療或預防HBV時，本發明化合物可與一或多種(例如一種、兩種、三種、四
種或多於四種)選自由以下組成之群的另外治療劑一起投與：HBV組合藥物、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制劑、免疫調節劑、鐸樣受體(TLR)調節劑、干擾素α受體配體、玻尿酸酶抑制劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(ipi4)抑制劑、親環蛋白抑制劑、HBV病毒進入抑制劑、靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸、短干擾RNA(siRNA)及ddRNAi核酸內切酶調節劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、HBV E抗原抑制劑、共價閉合環狀DNA(cccDNA)抑制劑、類法尼醇X受體促效劑、HBV抗體、CCR2趨化激素拮抗劑、胸腺素促效劑、細胞介素、核蛋白調節劑、視黃酸誘導性基因1刺激劑、NOD2刺激劑、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)路徑抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、重組胸腺素α-1、布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑、KDM抑制劑、HBV複製抑制劑、精胺酸酶抑制劑及其他HBV藥物。
本發明化合物(在本文中亦稱為活性成分)可藉由適於待治療病狀之任何途徑投與。適合途徑包括經口、直腸、經鼻、局部(包括口腔及舌下)、經皮、陰道及非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內、皮內、鞘內及硬膜外)及其類似途徑。應瞭解，較佳途徑可隨例如接受者之病狀而變化。本文所揭示之某些化合物之優點為其為經口生物可用且可為經口給藥的。
本發明化合物可根據有效給藥方案向個體投與持續所要時間段或持續時間，諸如至少約一個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約6個月或至少約12個月或更久。在一個變化形式中，化合物按每日或間歇性時程投與持續個體生命之持續時間。
本發明化合物之劑量或給藥頻率可在治療過程內基於投藥醫師之判斷來調節。
化合物可以有效量向個體(例如人類)投與。在某些實施例中，化合物每日投與一次。
化合物可藉由任何適用途徑及手段，諸如藉由經口或非經腸(例如靜脈內)投與來投與。化合物之治療有效量可包括每日每公斤體重約0.00001mg至每日每公斤體重約10mg，諸如每日每公斤體重約0.0001mg至每日每公斤體重約10mg，或諸如每日每公斤體重約0.001mg至每日每公斤體重約1mg，或諸如每日每公斤體重約0.01mg至每日每公斤體重約1mg，或諸如每日每公斤體重約0.05mg至每日每公斤體重約0.5mg，或諸如每日約0.3mg至約30mg，或諸如每日約30mg至約300mg。
本發明化合物可以任何劑量之本發明化合物(例如1mg至1000mg化合物)與一或多種另外治療劑組合。治療有效量可包括每劑量約1mg至每劑量約1000mg，諸如每劑量約50mg至每劑量約500mg，或諸如每劑量約100mg至每劑量約400mg，或諸如每劑量約150mg至每劑量約350mg，或諸如每劑量約200mg至每劑量約300mg。本發明化合物之其他治療有效量係每劑量約100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475或約500mg。本發明化合物之其他治療有效量係每劑量約100mg，或每劑量約125、150、175、200、225、250、275、300、350、400、450或約500mg。單次劑量可每小時、每日或每週投與。舉例而言，單次劑量可每隔1小時、2小時、3小時、4小時、6小時、8小時、12小時、16小時投與一次或每隔24小時投與一次。單次劑量亦可每隔1天、2天、3天、4天、5天、6天投與一次或每
隔7天投與一次。單次劑量亦可每隔1週、2週、3週投與一次，或每隔4週投與一次。在某些實施例中，單次劑量可每隔一週投與一次。單次劑量亦可每月投與一次。
本發明化合物之其他治療有效量係每劑量約20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或約100mg。
本發明化合物之給藥頻率將由個別患者之需求確定且可為例如每日一次或每日兩次或多於兩次。化合物之投與持續治療HBV感染所必需的時長。舉例而言，化合物可向感染有HBV之人類投與持續20天至180天之時段，或例如20天至90天之時段，或例如30天至60天之時段。
投與可為間歇的，其中在數天或更多天之時段期間患者接受日劑量之本發明化合物，繼而在數天或更多天之時段期間患者不接受日劑量之化合物。舉例而言，患者可每隔一天或每週三次接受一劑化合物。再次舉例而言，患者可每日接受一劑化合物持續1至14天之時段，隨後在7至21天之時段期間患者不接受一劑化合物，隨後在後續時段(例如1至14天)期間患者再次接受日劑量之化合物。在臨床上需要治療患者時，可重複化合物之投與隨後化合物之非投與的交替時段。
在一個實施例中，提供醫藥組合物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一或兩種、一至三種或一至四種)另外治療劑及醫藥學上可接受之賦形劑。
在一個實施例中，提供套組，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一或兩種、一至三種或一至四種)另外治療劑。
在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一種、
兩種、三種、四種或多於四種另外治療劑組合。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與兩種另外治療劑組合。在其他實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與三種另外治療劑組合。在其他實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與四種另外治療劑組合。一種、兩種、三種、四種或多於四種另外治療劑可為選自相同類別之治療劑的不同治療劑，及/或其可選自不同類別之治療劑。
在某些實施例中，當本發明化合物與如本文所描述之一或多種另外治療劑組合時，組合物之組分以同時或依序方案投與。當依序投與時，該組合可分兩次或多於兩次投藥投與。
在某些實施例中，本發明化合物與一或多種另外治療劑以單一劑型組合用於向患者同時投與，例如呈用於經口投與之固體劑型。
在某些實施例中，本發明化合物與一或多種另外治療劑共投與。
在某些實施例中，提供一種治療或預防具有HBV感染或處於具有該感染風險下之人類之該感染的方法，其包含向該人類投與治療有效量之本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及治療有效量之一或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一或兩種、一至三種或一至四種)另外治療劑。在一個實施例中，提供一種治療具有HBV感染或處於具有該感染風險下之人類之該感染的方法，其包含向該人類投與治療有效量之本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及治療有效量之一或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一或兩種、一至三種、一至四種)另外治療劑。
在某些實施例中，本發明提供一種治療HBV感染之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之
鹽以及治療有效量之一或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一或兩種、一至三種或一至四種)適用於治療HBV感染的另外治療劑。
在某些實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一種、兩種、三種、四種或多於四種另外治療劑組合。在某些實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與兩種另外治療劑組合。在其他實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與三種另外治療劑組合。在其他實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與四種另外治療劑組合。一種、兩種、三種、四種或多於四種另外治療劑可為選自相同類別之治療劑的不同治療劑，及/或其可選自不同類別之治療劑。
在某些實施例中，當本文所揭示化合物與如上文所描述之一或多種另外治療劑組合時，組合物之組分以同時或依序方案投與。當依序投與時，該組合可分兩次或多於兩次投藥投與。
在某些實施例中，本文所揭示化合物與一或多種另外治療劑以單一劑型組合用於向患者同時投與，例如呈用於經口投與之固體劑型。
在某些實施例中，式(I)化合物調配為錠劑，其可視情況含有一或多種可用於治療HBV之其他化合物。在某些實施例中，錠劑可含有另一用於治療HBV之活性成分。
在某些實施例中，該等錠劑適用於每日一次給藥。
在上述實施例中，另外治療劑可為抗HBV劑。舉例而言，另外治療劑可選自由以下組成之群：HBV組合藥物、其他用於治療HBV之藥物、3-雙加氧酶(IDO)抑制劑、靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸、脂蛋白元A1
調節劑、精胺酸酶抑制劑、B及T淋巴細胞衰減因子抑制劑、布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑、CCR2趨化激素拮抗劑、CD137抑制劑、CD160抑制劑、CD305抑制劑、CD4促效劑及調節劑、靶向HBcAg之化合物、靶向B型肝炎核心抗原(HBcAg)之化合物、共價閉合環狀DNA(cccDNA)抑制劑、親環蛋白抑制劑、細胞介素、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(ipi4)抑制劑、DNA聚合酶抑制劑、核酸內切酶調節劑、表觀遺傳修飾劑、類法尼醇X受體促效劑、基因修飾劑或編輯劑、HBsAg抑制劑、HBsAg分泌或組裝抑制劑、HBV抗體、HBV DNA聚合酶抑制劑、HBV複製抑制劑、HBV RNA酶抑制劑、HBV疫苗、HBV病毒進入抑制劑、HBx抑制劑、B型肝炎大包膜蛋白調節劑、B型肝炎大包膜蛋白刺激劑、B型肝炎結構蛋白調節劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或組裝抑制劑、B型肝炎病毒E抗原抑制劑、B型肝炎病毒複製抑制劑、肝炎病毒結構蛋白抑制劑、HIV-1逆轉錄酶抑制劑、玻尿酸酶抑制劑、IAPs抑制劑、IL-2促效劑、IL-7促效劑、免疫球蛋白促效劑、免疫球蛋白G調節劑、免疫調節劑、吲哚胺-2、核糖核苷酸還原酶抑制劑、干擾素促效劑、干擾素α 1配體、干擾素α 2配體、干擾素α 5配體調節劑、干擾素α配體、干擾素α配體調節劑、干擾素α受體配體、干擾素β配體、干擾素配體、干擾素受體調節劑、介白素-2配體、ipi4抑制劑、離胺酸去甲基酶抑制劑、組蛋白去甲基酶抑制劑、KDM5抑制劑、KDM1抑制劑、殺手細胞凝集素樣受體亞家族G成員1抑制劑、淋巴細胞-活化基因3抑制劑、淋巴毒素β受體活化劑、微RNA(miRNA)基因治療劑、Axl調節劑、B7-H3調節劑、B7-H4調節劑、CD160調節劑、CD161調節劑、CD27調節劑、CD47調節劑、CD70調節劑、GITR調節劑、HEVEM調節
劑、ICOS調節劑、Mer調節劑、NKG2A調節劑、NKG2D調節劑、OX40調節劑、SIRPα調節劑、TIGIT調節劑、Tim-4調節劑、Tyro調節劑、牛磺膽酸鈉共輸送多肽(NTCP)抑制劑、自然殺手細胞受體2B4抑制劑、NOD2基因刺激劑、核蛋白抑制劑、核蛋白調節劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、PEG-干擾素λ、肽基脯胺醯異構酶抑制劑、磷脂醯肌醇-3激酶(PI3K)抑制劑、重組清除劑受體A(SRA)蛋白、重組胸腺素α-1、視黃酸誘導性基因1刺激劑、逆轉錄酶抑制劑、核糖核酸酶抑制劑、RNA DNA聚合酶抑制劑、短干擾RNA(siRNA)、短合成髮夾RNA(sshRNA)、SLC10A1基因抑制劑、SMAC模擬物、Src酪胺酸激酶抑制劑、干擾素基因刺激劑(STING)促效劑、NOD1刺激劑、T細胞表面糖蛋白CD28抑制劑、T細胞表面糖蛋白CD8調節劑、胸腺素促效劑、胸腺素α 1配體、Tim-3抑制劑、TLR-3促效劑、TLR-7促效劑、TLR-9促效劑、TLR9基因刺激劑、鐸樣受體(TLR)調節劑、病毒核糖核苷酸還原酶抑制劑、基因修飾劑或編輯劑諸如CRISPR(包括CRISPR Cas9)、鋅指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)及其組合。
在某些實施例中，本發明化合物調配為錠劑，其可視情況含有一或多種可用於治療HBV之其他化合物。在某些實施例中，錠劑可含有另一用於治療HBV之活性成分，諸如3-雙加氧酶(IDO)抑制劑、脂蛋白元A1調節劑、精胺酸酶抑制劑、B及T淋巴細胞衰減因子抑制劑、布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑、CCR2趨化激素拮抗劑、CD137抑制劑、CD160抑制劑、CD305抑制劑、CD4促效劑及調節劑、靶向HBcAg之化合物、靶向B型肝炎核心抗原(HBcAg)之化合物、核心蛋白立體異位調節劑、共價閉合環狀DNA(cccDNA)抑制劑、親環蛋白抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞
相關蛋白4(ipi4)抑制劑、DNA聚合酶抑制劑、核酸內切酶調節劑、表觀遺傳修飾劑、類法尼醇X受體促效劑、HBsAg抑制劑、HBsAg分泌或組裝抑制劑、HBV DNA聚合酶抑制劑、HBV複製抑制劑、HBV RNA酶抑制劑、HBV病毒進入抑制劑、HBx抑制劑、B型肝炎大包膜蛋白調節劑、B型肝炎大包膜蛋白刺激劑、B型肝炎結構蛋白調節劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或組裝抑制劑、B型肝炎病毒E抗原抑制劑、B型肝炎病毒複製抑制劑、肝炎病毒結構蛋白抑制劑、HIV-1逆轉錄酶抑制劑、玻尿酸酶抑制劑、IAPs抑制劑、IL-2促效劑、IL-7促效劑、免疫調節劑、吲哚胺-2抑制劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、介白素-2配體、ipi4抑制劑、離胺酸去甲基酶抑制劑、組蛋白去甲基酶抑制劑、KDM1抑制劑、KDM5抑制劑、殺手細胞凝集素樣受體亞家族G成員1抑制劑、淋巴細胞-活化基因3抑制劑、淋巴毒素β受體活化劑、Axl調節劑、B7-H3調節劑、B7-H4調節劑、CD160調節劑、CD161調節劑、CD27調節劑、CD47調節劑、CD70調節劑、GITR調節劑、HEVEM調節劑、ICOS調節劑、Mer調節劑、NKG2A調節劑、NKG2D調節劑、OX40調節劑、SIRPα調節劑、TIGIT調節劑、Tim-4調節劑、Tyro調節劑、牛磺膽酸鈉共輸送多肽(NTCP)抑制劑、自然殺手細胞受體2B4抑制劑、NOD2基因刺激劑、核蛋白抑制劑、核蛋白調節劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、肽基脯胺醯異構酶抑制劑、磷脂醯肌醇-3激酶(PI3K)抑制劑、視黃酸誘導性基因1刺激劑、逆轉錄酶抑制劑、核糖核酸酶抑制劑、RNA DNA聚合酶抑制劑、SLC10A1基因抑制劑、SMAC模擬物、Src酪胺酸激酶抑制劑、干擾素基因刺激劑(STING)促效劑、NOD1刺激劑、T細胞表面糖蛋白CD28抑制劑、T細胞表面糖蛋白CD8調節劑、胸腺素促效
劑、胸腺素α 1配體、Tim-3抑制劑、TLR9基因刺激劑、鐸樣受體(TLR)調節劑、病毒核糖核苷酸還原酶抑制劑及其組合。
在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一種、兩種、三種、四種或多於四種選自以下之另外治療劑組合：HBV組合藥物、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制劑、免疫調節劑、鐸樣受體(TLR)調節劑、干擾素α受體配體、玻尿酸酶抑制劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(ipi4)抑制劑、親環蛋白抑制劑、HBV病毒進入抑制劑、靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸、短干擾RNA(siRNA)及ddRNAi核酸內切酶調節劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、HBV E抗原抑制劑、共價閉合環狀DNA(cccDNA)抑制劑、類法尼醇X受體促效劑、HBV抗體、CCR2趨化激素拮抗劑、胸腺素促效劑、細胞介素、核蛋白調節劑、視黃酸誘導性基因1刺激劑、NOD2刺激劑、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)路徑抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、重組胸腺素α-1、布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑、KDM抑制劑、HBV複製抑制劑、精胺酸酶抑制劑及其他HBV藥物。
用於治療HBV之組合藥物之實例包括TRUVADA®(反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate)及安卓西他賓(emtricitabine))；ABX-203、拉米夫定(lamivudine)及PEG-IFN-α；ABX-203阿德福韋(adefovir)及PEG-IFNα；及INO-1800(INO-9112及RG7944)。
用於治療HBV之其他藥物之實例包括α-羥基
酚酮、氨多索韋(amdoxovir)、β-羥基胞嘧啶核苷、CCC-0975、艾夫他濱(elvucitabine)、依澤替米貝(ezetimibe)、環孢素A、龍膽苦苷(gentiopicrin，gentiopicroside)、JNJ-56136379、硝唑尼特(nitazoxanide)、比林納潘特(birinapant)、NOV-205(莫里克桑(molixan)，BAM-205)、oligotide、米沃替酯(mivotilate)、feron、GST-HG-131、左旋咪唑(levamisole)、卡舒寧(Ka Shu Ning)、alloferon、WS-007、Y-101(替芬泰(Ti Fen Tai))、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、齊墩果酸、HepB-nRNA、cTP-5(rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、赫普巴納(Hepbarna)、IBPB-006IA、和普印芬(Hepuyinfen)、DasKloster 0014-01、ISA-204、將安泰(Jiangantai)(肝西康(Ganxikang))、MIV-210、OB-AI-004、PF-06、胡黃連苷(picroside)、DasKloster-0039、和普蘭太(hepulantai)、IMB-2613、TCM-800B、還原麩胱甘肽、RO-6864018、RG-7834、UB-551及ZH-2N，及US20150210682(Roche)、US 2016/0122344(Roche)、WO2015173164及WO2016023877中所揭示之化合物。
HBV疫苗包括預防性及治療性疫苗兩者。HBV預防性疫苗之實例包括Vaxelis、Hexaxim、Heplisav、Mosquirix、DTwP-HBV疫苗、Bio-Hep-B、D/T/P/HBV/M(LBVP-0101；LBVW-0101)、DTwP-Hepb-Hib-IPV疫苗、Heberpenta L、DTwP-HepB-Hib、V-419、CVI-HBV-001、Tetrabhay、B型肝炎預防性疫苗(Advax Super D)、Hepatrol-07、GSK-223192A、ENGERIX B®、重組B型肝炎疫苗(肌肉內，Kangtai
Biological Products)、重組B型肝炎疫苗(多形漢遜酵母(Hansenual polymorpha yeast)，肌肉內，Hualan Biological Engineering)、重組B型肝炎表面抗原疫苗、Bimmugen、Euforavac、Eutravac、anrix-DTaP-IPV-Hep B、HBAI-20、Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib、Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib、Comvac 4、Twinrix、Euvax-B、Tritanrix HB、Infanrix Hep B、Comvax、DTP-Hib-HBV疫苗、DTP-HBV疫苗、Yi Tai、Heberbiovac HB、Trivac HB、GerVax、DTwP-Hep B-Hib疫苗、Bilive、Hepavax-Gene、SUPERVAX、Comvac5、Shanvac-B、Hebsulin、Recombivax HB、Revac B mcf、Revac B+、Fendrix、DTwP-HepB-Hib、DNA-001、Shan6、rhHBsAG疫苗及DTaP-rHB-Hib疫苗。
HBV治療性疫苗之實例包括HBsAG-HBIG複合物、ARB-1598、Bio-Hep-B、NASVAC、abi-HB(靜脈內)、ABX-203、Tetrabhay、GX-110E、GS-4774、肽疫苗(ε PA-44)、Hepatrol-07、NASVAC(NASTERAP)、IMP-321、BEVAC、Revac B mcf、Revac B+、MGN-1333、KW-2、CVI-HBV-002、AltraHepB、VGX-6200、FP-02、FP-02.2、TG-1050、NU-500、HBVax、im/TriGrid/抗原疫苗、Mega-CD40L-有佐劑疫苗、HepB-v、RG7944(INO-1800)、基於重組VLP之治療性疫苗(HBV感染，VLP Biotech)、AdTG-17909、AdTG-17910、AdTG-18202、ChronVac-B、TG-1050及Lm HBV。
HBV DNA聚合酶抑制劑之實例包括阿德福韋(HEPSERA®)、安卓西他賓(EMTRIVA®)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD®)、替諾福韋
艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋迪皮夕(tenofovir dipivoxil)、反丁烯二酸替諾福韋迪皮夕、替諾福韋十八烷氧基乙酯、CMX-157、拜斯福韋(besifovir)、恩替卡韋(entecavir)(BARACLUDE®)、順丁烯二酸恩替卡韋、替比夫定(telbivudine)(TYZEKA®)、帕拉德福韋(pradefovir)、克來夫定(clevudine)、利巴韋林(ribavirin)、拉米夫定(EPIVIR-HBV®)、疊氮膦(phosphazide)、泛昔洛韋(famciclovir)、弗索林(fusolin)、美他卡韋(metacavir)、SNC-019754、FMCA、AGX-1009、AR-II-04-26、HIP-1302、天冬胺酸替諾福韋二吡呋酯、乳清酸替諾福韋二吡呋酯及HS-10234。
免疫調節劑之實例包括瑞他立德(rintatolimod)、鹽酸艾咪朵爾(imidol hydrochloride)、ingaron、dermaVir、羥氯喹(plaquenil)(羥氯奎寧(hydroxychloroquine))、普留淨(proleukin)、羥基脲、黴酚酸(MPA)及其酯衍生物黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil，MMF)、WF-10、利巴韋林、IL-12、INO-9112、聚合物聚伸乙基亞胺(PEI)、Gepon、VGV-1、MOR-22、BMS-936559、RO-7011785、RO-6871765及IR-103。
TLR調節劑包括TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12及TLR13之調節劑。TLR3調節劑之實例包括瑞他立德、聚ICLC、RIBOXXON®、Apoxxrm、RIBOXXIM®、IPH-33、MCT-465、MCT-475及ND-1.1。
TLR7調節劑之實例包括GS-9620、GSK-2245035、咪喹莫特(imiquimod)、雷西莫特(resiquimod)、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、Limtop、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7795及在US20100143301(Gilead Sciences)、US20110098248(Gilead Sciences)及US20090047249(Gilead Sciences)中所揭示之化合物。
TLR8調節劑之實例包括莫托莫特(motolimod)、雷西莫特、3M-051、3M-052、MCT-465、IMO-4200、VTX-763、VTX-1463及在US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(Ventirx Pharma)、US20110092485(Ventirx Pharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(Ventirx Pharma)、US20140275167(Novira Therapeutics)及US20130251673(Novira Therapeutics)中所揭示之化合物。
TLR9調節劑之實例包括BB-001、BB-006、CYT-003、IMO-2055、IMO-2125、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿托莫特(agatolimod)、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、利福莫特(leftolimod)(MGN-1703)、利騰莫特(litenimod)及CYT-003-QbG10。
干擾素α受體配體之實例包括干擾素α-2b(INTRON A®)、聚乙二醇化干擾素α-2a(PEGASYS®)、聚乙二醇化干擾素α-1b、干擾素α 1b(HAPGEN®)、Veldona、Infradure、Roferon-A、YPEG-干擾素α-2a(YPEG-rhIFNα-2a)、P-1101、Algeron、Alfarona、Ingaron(干擾素γ)、rSIFN-co(重組高效複合干擾素)、Ypeg干擾素α-2b(YPEG-rhIFNα-2b)、MOR-22、peg干擾素α-2b(PEG-INTRON®)、Bioferon、Novaferon、Inmutag(Inferon)、MULTIFERON®、干擾素α-n1(HUMOFERON®)、干擾素β-1a(AVONEX®)、Shaferon、干擾素α-2b(Axxo)、Alfaferone、干擾素α-2b(BioGeneric Pharma)、干擾素-α 2(CJ)、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-A、BLAUFERON-B、Intermax α、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-B PDferon-B、干擾素α-2b(IFN，Laboratorios Bioprofarma)、α干擾素2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、干擾素α 2b(Zydus-Cadila)、干擾素α 2a、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、干擾素α-2b(Amega)、干擾素α-2b(Virchow)、ropeg干擾素α-2b、rHSA-IFN α-2a(重組人血清白蛋白干擾素α 2a融合蛋白)、rHSA-IFN α 2b、重組人干擾素α-(1b、2a、2b)、peg干擾素α-2b(Amega)、peg干擾素α-2a、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、干擾素α-2b(Changchun Institute of Biological Products)、Anterferon、Shanferon、Layfferon、上生雷泰(Shang Sheng Lei Tai)、INTEFEN、SINOGEN、福康泰(Fukangtai)、Pegstat、rHSA-IFN α-2b及Interapo(Interapa)。
玻尿酸酶抑制劑之實例包括阿斯君默(astodrimer)。
HBsAg抑制劑之實例包括HBF-0259、PBHBV-001、PBHBV-2-15、PBHBV-2-1、REP-9AC、REP-9C、REP-9、REP-2139、REP-2139-Ca、REP-2165、REP-2055、REP-2163、REP-2165、REP-2053、REP-2031及REP-006及REP-9AC'。
HBsAg分泌抑制劑之實例包括BM601。
細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(ipi4)抑制劑之實例包括AGEN-2041、AGEN-1884、伊匹魯密單抗(ipilumimab)、貝拉西普(belatacept)、PSI-001、PRS-010、Probody mAb、曲美木單抗(tremelimumab)及JHL-1155。
親環蛋白抑制劑之實例包括CPI-431-32、EDP-494、OCB-030、SCY-635、NVP-015、NVP-018、NVP-019、STG-175及在US8513184(Gilead Sciences)、US20140030221(Gilead Sciences)、US20130344030(Gilead Sciences)及US20130344029(Gilead Sciences)中所揭示之化合物。
HBV病毒進入抑制劑之實例包括Myrcludex B。
靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸之實例包括ISIS-HBVRx、IONIS-HBVRx、IONIS-GSK6-LRx、GSK-3389404。
siRNA之實例包括TKM-HBV(TKM-HepB)、ALN-HBV、SR-008、HepB-nRNA及ARC-520、ARC-521、ARB-1740、ARB-1467。
DNA定向RNA干擾(ddRNAi)之實例包括BB-HB-331。
核酸內切酶調節劑之實例包括PGN-514。
核糖核苷酸還原酶抑制劑之實例包括Trimidox。
HBVE抗原抑制劑之實例包括漢黃芩素(wogonin)。
cccDNA抑制劑之實例包括BSBI-25及CHR-101。
類法尼醇x受體促效劑之實例諸如EYP-001。
靶向B型肝炎病毒表面抗原之HBV抗體之實例包括GC-1102、XTL-17、XTL-19、KN-003、IV Hepabulin SN及全人類單株抗體療法(B型肝炎病毒感染，Humabs BioMed)。
包括單株抗體及多株抗體之HBV抗體之實例包括Zutectra、上生甘迪(Shang Sheng Gan Di)、Uman Big(B型肝炎超免疫)、Omri-Hep-B、Nabi-HB、Hepatect CP、HepaGam B、igantibe、Niuliva、CT-P24、B型肝炎免疫球蛋白(靜脈內，pH4，HBV感染，Shanghai RAAS Blood Products)及Fovepta(BT-088)。
全人類單株抗體諸如HBC-34。
CCR2趨化激素拮抗劑之實例包括丙帕鍺。
胸腺素促效劑之實例包括胸腺法新(Thymalfasin)，重組胸腺素α 1(GeneScience)
細胞介素之實例包括重組IL-7、CYT-107、介白素-2(IL-2，Immunex)、重組人介白素-2(Shenzhen Neptunus)、IL-15、IL-21、IL-24及西莫介白素(celmoleukin)。
核蛋白調節劑可為HBV核心或衣殼蛋白抑制劑。核蛋白調節劑之實例包括AT-130、GLS4、NVR-1221、NVR-3778、BAY 41-4109、甲磺酸莫非賽定(morphothiadine mesilate)、JNJ-379及DVR-23。衣殼組裝抑制劑諸如AB-423。
衣殼抑制劑之實例包括在US20 140275167(Novira Therapeutics)、US20130251673(Novira Therapeutics)、US20140343032(Roche)、WO2014037480(Roche)、US20130267517(Roche)、WO2014131847(Janssen)、WO2014033176(Janssen)、WO2014033170(Janssen)、WO2014033167(Janssen)、WO2015/059212(Janssen)、WO2015118057(Janssen)、WO2015011281(Janssen)、WO2014184365(Janssen)、WO2014184350(Janssen)、WO2014161888(Janssen)、WO2013096744(Novira)、US20150225355(Novira)、US20140178337(Novira)、US20150315159(Novira)、US20150197533(Novira)、
US20150274652(Novira)、US20150259324、(Novira)、US20150132258(Novira)、US9181288(Novira)、WO2014184350(Janssen)、WO2013144129(Roche)中所揭示之化合物。
視黃酸誘導性基因1刺激劑之實例包括SB-9200、SB-40、SB-44、ORI-7246、ORI-9350、ORI-7537、ORI-9020、ORI-9198及ORI-7170、RGT-100。
NOD2刺激劑之實例包括SB-9200。
PI3K抑制劑之實例包括艾德昔布(idelalisib)、ACP-319、AZD-8186、AZD-8835、布帕昔布(buparlisib)、CDZ-173、CLR-457、皮克昔布(pictilisib)、來那替尼(neratinib)、瑞戈替布(rigosertib)、瑞戈替布鈉、EN-3342、TGR-1202、艾培昔布(alpelisib)、杜維昔布(duvelisib)、IPI-549、UCB-5857、泰尼昔布(taselisib)、XL-765、吉達昔布(gedatolisib)、ME-401、VS-5584、考班昔布(copanlisib)、乳清酸CAI、哌立福新(perifosine)、RG-7666、GSK-2636771、DS-7423、帕努昔布(panulisib)、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907、PQR-309、INCB-40093、皮拉昔布(pilaralisib)、BAY-1082439、甲磺酸普喹替尼(puquitinib mesylate)、SAR-245409、AMG-319、RP-6530、ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、索諾昔布(sonolisib)、LY-3023414、SAR-260301、TAK-117、HMPL-689、特納昔布(tenalisib)、沃塔昔布(voxtalisib)及CLR-1401。
IDO抑制劑之實例包括艾帕斯塔(epacadostat)(INCB24360)、雷米諾他(resminostat)(4SC-201)、因多莫得(indoximod)、F-001287、SN-35837、NLG-919、GDC-0919、GBV-1028、GBV-1012、NKTR-218及在US20100015178(Incyte)中所揭示之化合物。
PD-1抑制劑之實例包括尼魯單抗(nivolumab)、普羅珠單抗(pembrolizumab)、皮立珠單抗(pidilizumab)、BGB-108、SHR-1210、PDR-001、PF-06801591、IBI-308、GB-226、STI-1110及mDX-400。
PD-L1抑制劑之實例包括阿特珠單抗(atezolizumab)、艾維路單抗(avelumab)、AMP-224、MEDI-0680、RG-7446、GX-P2、德瓦魯單抗(durvalumab)、KY-1003、KD-033、MSB-0010718C、TSR-042、ALN-PDL、STI-A1014、CX-072及BMS-936559。
重組胸腺素α-1之實例包括NL-004及聚乙二醇化胸腺素α-1。
BTK抑制劑之實例包括ABBV-105、阿卡拉布魯替尼(acalabrutinib)(ACP-196)、ARQ-531、BMS-986142、達沙替尼(dasatinib)、依魯替尼(ibrutinib)、GDC-0853、PRN-1008、SNS-062、ONO-4059、BGB-3111、ML-319、MSC-2364447、RDX-022、X-022、AC-058、RG-7845、斯比布魯替尼(spebrutinib)、TAS-5315、TP-0158、TP-4207、HM-71224、KBP-7536、M-2951、TAK-020、AC-0025及在
US20140330015(Ono Pharmaceutical)、US20130079327(Ono Pharmaceutical)及US20130217880(Ono Pharmaceutical)中所揭示之化合物。
KDM5抑制劑之實例包括在WO2016057924(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140275092(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140371195(Epitherapeutics)、US20140371214(Epitherapeutics)、US20160102096(Epitherapeutics)、US20140194469(Quanticel)、US20140171432、US20140213591(Quanticel)、US20160039808(Quanticel)、US20140275084(Quanticel)、WO2014164708(Quanticel)中所揭示之化合物。
KDM1抑制劑之實例包括在US9186337B2(Oryzon Genomics)中所揭示之化合物及GSK-2879552、RG-6016、ORY-2001。
B型肝炎病毒複製抑制劑之實例包括異噻氟定(isothiafludine)、IQP-HBV、RM-5038及Xingantie。
精胺酸酶抑制劑之實例包括CB-1158、C-201及雷米諾他。
在一個實施例中，提供醫藥組合物，其包含本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一或兩種或一至三種或一至四種)另外治療劑及醫藥學上可接受之賦形劑。
在一特定實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與HBV DNA聚合酶抑制劑組合。在另一特定實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與HBV DNA聚合酶抑制劑及至少一種選自由以下組成之群的另外治療劑組合：免疫調節劑、TLR調節劑、干擾素α受體配體、玻尿酸酶抑制劑、重組IL-7、HBsAg抑制劑、HBsAg分泌或組裝抑制劑、靶向HBcAg之化合物、親環蛋白抑制劑、HBV疫苗、HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸、siRNA、miRNA基因治療劑、核酸內切酶調節劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、B型肝炎病毒E抗原抑制劑、重組SRA蛋白、src激酶抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、sshRNA、HBV抗體(包括靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體及雙特異性抗體)及「抗體樣」治療蛋白(諸如DARTs®、DUOBODIES®、BITES®、XmAbs®、TandAbs®、Fab衍生物或TCR樣抗體)、CCR2趨化激素拮抗劑、胸腺素促效劑、細胞介素、核蛋白調節劑(HBV核心或衣殼蛋白調節劑)、視黃酸誘導性基因1刺激劑、RIG-I樣受體刺激劑、NOD2刺激劑、NOD1刺激劑、精胺酸酶抑制劑、STING促效劑、PI3K抑制劑、淋巴毒素β受體活化劑、自然殺手細胞受體2B4抑制劑、淋巴細胞-活化基因3抑制劑、CD160抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(ipi4)抑制劑、CD137抑制劑、殺手細胞凝集素樣受體亞家族G成員1抑制劑、TIM-3抑制劑、B及T淋巴細胞衰減因子抑制劑、CD305抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、PEG-干擾素λ、重組胸腺素α-1、BTK抑制劑、TIGIT調節劑、CD47調節劑、SIRPα調節劑、ICOS調節劑、CD27調節劑、CD70調節劑、OX40調節劑、表觀遺傳修飾劑、NKG2D調
節劑、Tim-4調節劑、B7-H4調節劑、B7-H3調節劑、NKG2A調節劑、GITR調節劑、CD160調節劑、HEVEM調節劑、CD161調節劑、Axl調節劑、Mer調節劑、Tyro調節劑、基因修飾劑或編輯劑諸如CRISPR(包括CRISPR Cas9)、鋅指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)、IAPs抑制劑、SMAC模擬物、KDM5抑制劑、IDO抑制劑及B型肝炎病毒複製抑制劑。
在另一特定實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下各者組合：HBV DNA聚合酶抑制劑；一或兩種選自由以下組成之群的另外治療劑：免疫調節劑、TLR調節劑、HBsAg抑制劑、HBsAg分泌或組裝抑制劑、HBV治療疫苗、HBV抗體(包括靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體及雙特異性抗體)及「抗體樣」治療蛋白(諸如DARTs®、DUOBODIES®、BITES®、XmAbs®、TandAbs®、Fab衍生物或TCR樣抗體)、親環蛋白抑制劑、視黃酸誘導性基因1刺激劑、RIG-I樣受體刺激劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、精胺酸酶抑制劑、PI3K抑制劑、IDO抑制劑及NOD2刺激劑；及一或兩種選自由以下組成之群的另外治療劑：HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體、siRNA、miRNA基因治療劑、sshRNA、KDM5抑制劑及核蛋白調節劑(HBV核心或衣殼蛋白調節劑)。
在另一特定實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與HBV DNA聚合酶抑制劑及至少一選自由以下組成之群的第二另外治療劑組合：免疫調節劑、TLR調節劑、HBsAg抑制劑、HBV治療疫苗、HBV抗體(包括靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體及雙特異性抗體)及「抗體樣」治療蛋白(諸如DARTs®、DUOBODIES®、BITES®、
XmAbs®、TandAbs®、Fab衍生物或TCR樣抗體)、親環蛋白抑制劑、視黃酸-誘導性基因1刺激劑、RIG-I樣受體刺激劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、精胺酸酶抑制劑、PI3K抑制劑、IDO抑制劑及NOD2刺激劑。
在一特定實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與選自由以下組成之群的另外治療劑組合：阿德福韋(HEPSERA®)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD®)、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩替卡韋(BARACLUDE®)、替比夫定(TYZEKA®)或拉米夫定(EPIVIR-HBV®)。
在一特定實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種另外治療劑組合，其中該一或多種另外治療劑係選自替諾福韋艾拉酚胺、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺或半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺。
在一特定實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下各者組合：選自由以下組成之群的第一另外治療劑：阿德福韋(HEPSERA®)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD®)、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩替卡韋(BARACLUDE®)、替比夫定(TYZEKA®)或拉米夫定(EPIVIR-HBV®)；及至少一選自由以下組成之群的第二另外治療劑：免疫調節劑、TLR調節劑、干擾素α受體配體、玻尿酸酶抑制劑、重組IL-7、HBsAg抑制劑、HBsAg分泌或組裝抑制劑、靶向HBcAg之化合物、親環蛋白抑制劑、HBV疫苗、HBV病毒進入抑制
劑、NTCP抑制劑、靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸、siRNA、miRNA基因治療劑、核酸內切酶調節劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、B型肝炎病毒E抗原抑制劑、重組SRA蛋白、src激酶抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、sshRNA、HBV抗體(包括靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體及雙特異性抗體)及「抗體樣」治療蛋白(諸如DARTs®、DUOBODIES®、BITES®、XmAbs®、TandAbs®、Fab衍生物及TCR樣抗體)、CCR2趨化激素拮抗劑、胸腺素促效劑、細胞介素、核蛋白調節劑(HBV核心或衣殼蛋白調節劑)、視黃酸誘導性基因1刺激劑、RIG-I樣受體刺激劑、NOD2刺激劑、NOD1刺激劑、IDO抑制劑、重組胸腺素α-1、精胺酸酶抑制劑、STING促效劑、PI3K抑制劑、淋巴毒素β受體活化劑、自然殺手細胞受體2B4抑制劑、淋巴細胞-活化基因3抑制劑、CD160抑制劑、ipi4抑制劑、CD137抑制劑、殺手細胞凝集素樣受體亞家族G成員1抑制劑、TIM-3抑制劑、B及T淋巴細胞衰減因子抑制劑、表觀遺傳修飾劑、CD305抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、PEG-干擾素λ、BTK抑制劑、TIGIT調節劑、CD47調節劑、SIRPα調節劑、ICOS調節劑、CD27調節劑、CD70調節劑、OX40調節劑、NKG2D調節劑、Tim-4調節劑、B7-H4調節劑、B7-H3調節劑、NKG2A調節劑、GITR調節劑、CD160調節劑、HEVEM調節劑、CD161調節劑、Axl調節劑、Mer調節劑、Tyro調節劑、基因修飾劑或編輯劑諸如CRISPR(包括CRISPR Cas9)、鋅指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)、IAPs抑制劑、SMAC模擬物、KDM5抑制劑及B型肝炎病毒複製抑制劑。
在一特定實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下各者組合：選自由以下組成之群的第一另外治療劑：阿德福韋
(HEPSERA®)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD®)、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩替卡韋(BARACLUDE®)、替比夫定(TYZEKA®)或拉米夫定(EPIVIR-HBV®)；及至少一選自由以下組成之群的第二另外治療劑：peg干擾素α-2b(PEG-INTRON®)、MULTIFERON®、干擾素α 1b(HAPGEN®)、干擾素α-2b(INTRONA®)、聚乙二醇化干擾素α-2a(PEGASYS®)、干擾素α-n1(HUMOFERON®)、利巴韋林、干擾素β-1a(AVONEX®)、Bioferon、Ingaron、Inmutag(Inferon)、Algeron、Roferon-A、Oligotide、Zutectra、Shaferon、干擾素α-2b(AXXO)、阿法菲酮、干擾素α-2b(BioGeneric Pharma)、Feron、干擾素-α 2(CJ)、BEVAC、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-B、BLAUFERON-A、Intermax α、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-B、干擾素α-2b(IFN,Laboratorios Bioprofarma)、α干擾素2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、干擾素α 2b(Zydus-Cadila)、Optipeg A、Realfa2B、Reliferon、干擾素α-2b(Amega)、干擾素α-2b(Virchow)、peg干擾素α-2b(Amega)、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、干擾素α-2b(Changchun Institute of Biological Products)、Anterferon、Shanferon、MOR-22、介白素-2(IL-2，Immunex)、重組人介白素-2(Shenzhen Neptunus)、Layfferon、卡舒寧、上生雷泰、INTEFEN、SINOGEN、福康泰、Alloferon及西莫介白素。
在一特定實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下各者組合：選自由以下組成之群的第一另外治療劑：阿德福韋
(HEPSERA®)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD®)、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩替卡韋(BARACLUDE®)、替比夫定(TYZEKA®)或拉米夫定(EPIVIR-HBV®)；及至少一選自由以下組成之群的第二另外治療劑：免疫調節劑、TLR調節劑、HBsAg抑制劑、HBsAg分泌或組裝抑制劑、HBV治療疫苗、HBV抗體(包括靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體及雙特異性抗體)及「抗體樣」治療蛋白(諸如DARTs®、DUOBODIES®、BITES®、XmAbs®、TandAbs®、Fab衍生物或TCR樣抗體)、親環蛋白抑制劑、視黃酸誘導性基因1刺激劑、RIG-I樣受體刺激劑、精胺酸酶抑制劑、PI3K抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、IDO抑制劑及NOD2刺激劑。
在一特定實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下各者組合：選自由以下組成之群的第一另外治療劑：阿德福韋(HEPSERA®)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD®)、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩替卡韋(BARACLUDE®)、替比夫定(TYZEKA®)或拉米夫定(EPIVIR-HBV®)；一種、兩種或三種選自由以下組成之群的另外治療劑：免疫調節劑、TLR調節劑、HBsAg抑制劑、HBsAg分泌或組裝抑制劑、HBV治療疫苗、HBV抗體(包括靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體及雙特異性抗體)及「抗體樣」治療蛋白(諸如DARTs®、DUOBODIES®、BITES®、XmAbs®、TandAbs®、Fab衍生物或TCR樣抗體)、親環蛋白抑制劑、視黃酸誘導性基因1刺激劑、RIG-I樣受體刺激劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、精胺酸酶抑制劑、PI3K抑制
劑、IDO抑制劑及NOD2刺激劑；及一或兩種選自由以下組成之群的另外治療劑：HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體、siRNA、miRNA基因治療劑、sshRNA、KDM5抑制劑及核蛋白調節劑(HBV核心或衣殼蛋白調節劑)。
在一特定實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下各者組合：選自由以下組成之群的第一另外治療劑：阿德福韋(HEPSERA®)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD®)、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩替卡韋(BARACLUDE®)、替比夫定(TYZEKA®)或拉米夫定(EPIVIR-HBV®)；一或兩種選自由以下組成之群的另外治療劑：免疫調節劑、TLR調節劑、HBsAg抑制劑、HBsAg分泌或組裝抑制劑、HBV治療疫苗、HBV抗體(包括靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體及雙特異性抗體)及「抗體樣」治療蛋白(諸如DARTs®、DUOBODIES®、BITES®、XmAbs®、TandAbs®、Fab衍生物或TCR樣抗體)、親環蛋白抑制劑、視黃酸誘導性基因1刺激劑、RIG-I樣受體刺激劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、精胺酸酶抑制劑、PI3K抑制劑、IDO抑制劑及NOD2刺激劑；及一或兩種選自由以下組成之群的另外治療劑：HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體、siRNA、miRNA基因治療劑、sshRNA、KDM5抑制劑及核蛋白調節劑(HBV核心或衣殼蛋白調節劑)。
在一特定實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下各者組合：選自由以下組成之群的第一另外治療劑：阿德福韋
(HEPSERA®)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD®)、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩替卡韋(BARACLUDE®)、替比夫定(TYZEKA®)或拉米夫定(EPIVIR-HBV®)；及一種、兩種、三種或四種選自由以下組成之群的另外治療劑：免疫調節劑、TLR7調節劑、TLR8調節劑、HBsAg抑制劑、HBsAg分泌或組裝抑制劑、HBV治療疫苗、HBV抗體(包括靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體及雙特異性抗體)及「抗體樣」治療蛋白(諸如DARTs®、DUOBODIES®、BITES®、XmAbs®、TandAbs®、Fab衍生物或TCR樣抗體)、親環蛋白抑制劑、視黃酸誘導性基因1刺激劑、RIG-I樣受體刺激劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、精胺酸酶抑制劑、PI3K抑制劑、IDO抑制劑、NOD2刺激劑、HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、siRNA、miRNA基因治療劑、sshRNA、KDM5抑制劑及核蛋白調節劑(HBV核心或衣殼蛋白調節劑)。
在某些實施例中，如本文所揭示之化合物(例如任何式I化合物)可以任何劑量之式I化合物(例如10mg至1000mg化合物)與一或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一或兩種、一至三種或一至四種)另外治療劑組合。
在某些實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與5-30mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺組合。在某些實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與5-10、5-15、5-20、5-25、25-30、20-30、15-30或10-30mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺或替
諾福韋艾拉酚胺組合。在某些實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與10mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺組合。在某些實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與25mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺組合。如本文所揭示之化合物(例如式I化合物)可以任何劑量之化合物(例如50mg至500mg化合物)與本文所提供之藥劑組合，與具體且獨立地列出各劑量組合相同。
在某些實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與100-400mg反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯組合。在某些實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與100-150、100-200、100-250、100-300、100-350、150-200、150-250、150-300、150-350、150-400、200-250、200-300、200-350、200-400、250-350、250-400、350-400或300-400mg反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯組合。在某些實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與300mg反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯組合。在某些實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與250mg反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯組合。在某些實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與150mg反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯組合。如本文所揭示之化合物(例如式I化合物)可以任何劑量之化合物(例如50mg至500mg化合物)與本文所提供之藥劑組合，與具體且獨立地列出各劑量
組合相同。
在一個實施例中，提供套組，其包含本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一或兩種或一至三種或一至四種)另外治療劑。
本發明提供一種套組，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。該套組可進一步包含例如用於治療HBV感染之使用說明書。使用說明書通常係書面說明書，但含有說明書之電子儲存媒體(例如磁碟或光碟)亦為可接受的。
本發明亦提供一種醫藥套組，其包含一或多個包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的容器。視情況與該(等)容器相關聯的可為由管理醫藥產物之製造、使用或銷售之政府機構所規定形式的注意事項，該注意事項反映由用於人類投與之製造、使用或銷售機構的批准。各組分(若存在多於一種組分)可封裝於單獨容器中，或一些組分可在一個交叉反應性及存放期准許之容器中組合。套組可呈單位劑型、散裝包(例如多劑量包)或次單位劑量。套組亦可包括多個單位劑量之化合物及使用說明書，且以足以供藥房(例如醫院藥房及混配藥房)儲存及使用之數量封裝。
亦提供製品，其包含單位劑量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以適合包裝用於本文所描述之方法。適合包裝為此項技術中已知，且包括例如小瓶、容器、安瓿、瓶子、罐、可撓性包裝及其類似物。製品可進一步經滅菌及/或密封。
實施例亦關於適用於製備標的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方
法及中間物。
提供適用於合成所揭示之化合物的通常已知之化學合成流程及條件的許多一般參考文獻為可用的(參見例如Smith,March's Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure，第7版，Wiley-Interscience,2013。)
如本文所描述之化合物可藉由此項技術中已知之任何方法純化，包括層析法，諸如高效液相層析(HPLC)、製備型薄層層析、急驟管柱層析及離子交換層析。可使用任何適合之固定相，包括正相及反相以及離子性樹脂。所揭示之化合物最典型地經由矽膠及/或氧化鋁層析來純化。參見例如Introduction to Modern Liquid Chromatography，第2版，編輯L.R.Snyder及J.J.Kirkland,John Wiley and Sons,1979；及Thin Layer Chromatography,E.Stahl(編),Springer-Verlag,New York,1969。
在用於製備標的化合物之任何製程期間，可能必要及/或需要保護所涉及之任何分子上的敏感性或反應性基團。此可藉助於習知保護基達成，如描述於標準著作中，諸如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis,」第4版，Wiley,New York 2006。可在適宜後續階段使用此項技術已知之方法移除保護基。
適用於實施例之方法的例示性化學實體現將參考說明性合成流程關於本文中其通用製備及隨後特定實例來描述。業內人士應認識到，為獲得本文之各種化合物，起始物質可經適當選擇，以使得按需要在存在或不存在保護措施下經由反應流程帶有最終所要取代基，得到所要產物。或者，可能有必要或需要在最終所要取代基之位置利用可經由反應流程攜帶且適當時經所要取代基置換之適合基團。此外，熟習此項技術者應認識到，以
下流程中所展示之轉化可以與特定側基之官能性相容之任何順序執行。一般流程中所描繪之各反應較佳在約0℃至所用有機溶劑之回流溫度的溫度下運行。
本文所提供之實例描述本文所揭示之化合物的合成以及用於製備該等化合物之中間物。應理解，可組合本文所描述之個別步驟。亦應理解，單獨批次之化合物可組合且隨後用於下一合成步驟中。
在以下實例描述中，描述特定實施例。足夠詳細地描述此等實施例以使熟習此項技術者能夠實施本發明之某些實施例。可使用其他實施例，且可在不脫離本發明之範疇的情況下進行邏輯及其他改變。因此，以下描述並不意欲限制本發明之範疇。
本發明之方法一般提供特定對映異構體或非對映異構體作為所要產物，但在所有情況下均未確定對映異構體或非對映異構體之立體化學。當未確定對映異構體或非對映異構體中特定立體中心之立體化學時，在不展示彼特定立體中心處的任何立體化學之情況下繪製化合物，儘管該化合物可為實質上對映異構性或非對映異構性純。
本發明化合物之代表性合成描述於以下流程及隨後特定實例中。
流程1-2提供為本發明之其他實施例且說明用以製備某些本發明化合物且可用以製備本發明另外化合物之一般方法。變數(例如R1、R2、R3、R4)中之每一者可具有如本文所揭示之值。
流程1
可藉由在適合催化劑(諸如雙(乙腈)二氯化鈀)存在下用適當烷基鹵化物(諸如(3-溴丙氧基)(第三丁基)二苯基矽烷)處理，將A1轉化為A2。可經由用適合試劑(諸如四丁基氟化銨)脫除保護基將A2轉化為A3，且用適合試劑(諸如四溴化碳及三苯基膦)進一步鹵化為A4。可在其他試劑(諸如三丁基氫化錫)存在下用適當自由基引發劑(諸如2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈))實現環化為A5。用適合試劑(諸如氫氧化鋰)進行酯水解，隨後經由用適當偶合劑(諸如HATU)及適當苯胺處理使醯胺形成，或藉由用試劑(諸如亞硫醯二氯或乙二醯氯)轉化為酸氯化物，隨後用適當苯胺處理，得到A6。苯胺可基於本文所揭示之R4基團而變化。可藉由用適合試劑(諸如乙二醯氯或
2-氯-2-側氧基乙酸乙酯)處理來實現A7形成，且可能或可能不需要添加催化劑(諸如氯化鋁)。經由適合試劑(諸如氫氧化鋰)水解為A8，隨後藉由在偶合劑(諸如HATU)存在下使適當胺(諸如1,1,1-三氟丙-2-胺)偶合而製備A9。胺可針對本文所揭示之特定R1基團而變化。
可藉由用2-氯-2-側氧基乙酸甲酯處理，將B1轉化為B2。可用適當氫氧化物試劑(諸如氫氧化鋰)或在一些情況下在酯係苯甲酯時用氫氣及適合催化劑，實施轉化為B3。可藉由在高溫下用適合試劑(諸如N,N'-二異丙基碳化二亞胺)及炔烴試劑B3B處理，將B3轉化為B4。或者，可將B3用乙二
醯氯處理、繼續反應且用B3B及適合鹼(諸如2,6-二-第三丁基吡啶)處理以得到B4。可用適合試劑(諸如氫氧化鋰)實現水解為B5。藉由添加適當胺(例如R1-NH2)及醯胺偶合劑(諸如HATU)而轉化為B6。可藉由在高溫下用適合試劑(諸如氫氧化鋰)處理，隨後用適當苯胺或雜芳基胺(例如R4-NH2)及偶合劑(諸如HATU)進行第二醯胺偶合，將B6轉化為所要B7。或者，可將B5在試劑(諸如雙(三甲基矽烷基)胺基鋰)存在下用苯胺或雜芳基胺處理以得到B6B，隨後用適當胺及偶合劑(諸如HATU)處理以得到所要B7。
步驟1 將饋入於無水二甲基乙醯胺(2mL)中之3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.32g，2.0mmol)、降冰片烯(0.38g，4.0mmol)、碳酸氫鉀(0.60g，6.0mmol)、雙(乙腈)二氯化鈀(II)(0.052g，0.2mmol)及(3-溴丙氧基)(第三丁基)二苯基矽烷(1.51g，4mmol)的具有攪拌器之反應管在90℃下加熱24小時。添加乙酸乙酯(100mL)且過濾。將濾液用水、鹽水洗滌，且經硫酸鈉乾燥。移除溶劑，且藉由管柱(0-80%乙酸乙酯/己烷)純化
殘餘物，得到1-(3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)丙基)-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯。
步驟2 向1-(3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)丙基)-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.72g，1.60mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液中逐份添加四正丁基氟化銨(1M於四氫呋喃中，1.6mL，1.6mmol)，直至如藉由LC/MS判斷去矽烷化完成。移除溶劑，且藉由矽膠層析(0-80%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到3-氯-1-(3-羥基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.80(d,J=2.8Hz,1H),6.17(d,J=2.8Hz,1H),4.42(t,J=6.6Hz,2H),3.88(s,3H),3.61-3.49(m,2H),2.02-1.92(m,2H)。
步驟3 向3-氯-1-(3-羥基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.3g，1.4mmol)及四溴化碳(0.59g，1.79mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中逐份添加三苯基膦(0.54g，2mmol)，且在環境溫度下攪拌混合物30分鐘。藉由矽膠層析(0-80%乙酸乙酯/己烷)純化混合物，得到1-(3-溴丙基)-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.85(d,J=2.8Hz,1H),6.16(d,J=2.8Hz,1H),4.44(t,J=6.4Hz,2H),3.87(s,3H),3.30(dd,J=6.4,5.8Hz,2H),2.33-2.20(m,2H)。
步驟4 向1-(3-溴丙基)-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.175g，0.624mmol)、氰基硼氫化鈉(0.059g，0.94mmol)於第三丁醇(5mL)中之混合物中添加三正丁基氫化錫(0.02g，0.06mmol)及2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)(0.051g，0.31mmol)，且在回流下攪拌混合物7小時。經小時獨立地添加氰基硼氫化鈉及2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)，直至HPLC指示無起始物質剩餘。添加乙酸乙酯(150mL)，且將溶液用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥。移
除溶劑，且藉由矽膠層析(0-80%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到6-氯-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲酸甲酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.92(t,J=0.8Hz,1H),4.31-4.20(m,2H),3.85(s,3H),2.84(t,J=7.5Hz,2H),2.44(ddd,J=14.7,8.0,6.9Hz,2H)。
步驟5 向6-氯-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲酸甲酯(0.030g，0.18mmol)於THF(2mL)、甲醇(2mL)及水(2mL)中之溶液中添加呈固體狀之水合氫氧化鋰(0.076g，1.8mmol)，且將溶液在60℃下加熱4小時隨後在環境溫度下加熱隔夜。藉由蒸發移除有機溶劑，且添加乙酸乙酯(50mL)。藉由添加1N HCl將混合物酸化至pH=1。將有機層分離且經硫酸鈉乾燥。移除溶劑，得到6-氯-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲酸，其未經純化即使用。
向6-氯-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲酸(0.015g，0.081mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物中添加亞硫醯氯(0.2mL)，且將溶液在70℃下加熱3小時隨後在80℃下加熱2小時。移除溶劑，且使殘餘物與甲苯一起共蒸發兩次。將殘餘物溶解於二氯甲烷(5mL)中。在0℃下向溶液中添加三乙胺(3當量)，隨後添加苯胺及4-N,N-二甲基胺基吡啶(20mg)。在環境溫度下攪拌溶液4小時。添加乙酸乙酯(100mL)，且將溶液用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠層析(0-80%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到6-氯-N-(3-氰基-4-氟苯基)-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.58(s,1H),8.05(dd,J=5.5,2.8Hz,1H),7.71(ddd,J=9.1,4.6,2.8Hz,1H),7.18(dd,J=9.1,8.3Hz,1H),5.97(s,1H),4.40(dd,J=7.9,6.5Hz,2H),2.86(t,J=7.5Hz,2H),2.48(p,J=7.4Hz,2H)。
步驟6 在0℃下將6-氯-N-(3-氰基-4-氟苯基)-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲
醯胺(5mg，0.016mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)中。向溶液中逐滴添加2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(0.5mL)於二氯甲烷(5mL)中之溶液。在0℃下向溶液中添加氯化鋁(20mg，0.18mmol)，且在0℃下攪拌混合物45分鐘。添加乙酸乙酯(150mL)，且用乙酸乙酯(10mL)萃取水層。將經合併之有機溶液用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。移除溶劑，且將殘餘物溶解於乙醇(5mL)中。向於乙酸乙酯中之溶液中添加2N氫氧化鈉(0.5mL，1mmol)，且在0℃下攪拌溶液10分鐘。移除有機溶劑，且將水層與乙酸乙酯(50mL)混合。藉由添加1N鹽酸將混合物酸化至pH=1。將有機溶液用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。移除溶劑，得到2-(6-氯-5-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-2,3-二氫-1H-吡
-7-基)-2-側氧基乙酸，其未經進一步純化即用於下一反應。
步驟7 向2-(6-氯-5-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-2,3-二氫-1H-吡
-7-基)-2-側氧基乙酸(6mg，0.16mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加第三丁胺(0.1mL)及N,N-二異丙基乙胺(0.1mL)。向溶液中逐份添加六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU)，且將溶液在0℃下攪拌10分鐘隨後在環境溫度下攪拌1小時。將溶劑濃縮至小體積。添加乙酸乙酯(150mL)，且將溶液用鹽水洗滌兩次且經硫酸鈉乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠層析(0-80%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到7-(2-(第三丁基胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-氯-N-(3-氰基-4-氟苯基)-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(1)。
步驟1. 向冷卻至0℃的L-脯胺酸苯甲酯鹽酸鹽(8.83g，36.5mmol)及N-乙基二異丙胺(13mL，75mmol)於二氯甲烷(150mL)中之溶液中逐滴添加氯側氧基乙酸甲酯(5.0mL，54mmol)。將反應混合物升溫至環境溫度且攪拌1小時，此時將反應混合物藉由傾至飽和碳酸氫鈉冷卻水溶液中而淬滅。將水相萃取至二氯甲烷三次，將經合併之有機相用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾，且在減壓下移除溶劑，得到(2-甲氧基-2-側氧基乙醯基)-L-脯胺酸苯甲酯，其未經進一步純化即向下一步推進。
步驟2. 在一大氣壓氫氣下攪拌(2-甲氧基-2-側氧基乙醯基)-L-脯胺酸苯甲酯(10.6g，36.6mmol)及10重量%鈀/碳(約50%水，2.6g，1.2mmol)於乙醇(100mL)中之懸浮液2小時。在反應完成後，將粗混合物經由矽藻土在乙醇沖洗下過濾且在減壓下濃縮，得到(2-甲氧基-2-側氧基乙醯基)-L-脯胺酸，其未經進一步純化即向下一步推進。
步驟3. 在140℃下在微波加熱下攪拌(2-甲氧基-2-側氧基乙醯基)-L-脯胺酸(0.64g，3.2mmol)、2-側氧基戊-3-炔酸乙酯(475mg，3.4mmol)
及N,N'-二異丙基碳化二亞胺(0.55mL，3.6mmol)於N-甲基-2-吡咯啶酮(6mL)中之溶液45分鐘。隨後將反應混合物傾入飽和氯化銨水溶液中，且將水相萃取至乙酸乙酯三次。將經合併之有機相用5%氯化鋰水溶液隨後用鹽水洗滌兩次，隨後經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50%乙酸乙酯/己烷)純化粗殘餘物，得到7-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲酸甲酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 4.30(q,J=7.1Hz,2H),4.26-4.18(m,2H),3.79(s,3H),2.92(t,J=7.6Hz,2H),2.52(s,3H),2.44(p,J=7.6Hz,2H),1.33(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟4. 向7-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲酸甲酯(193mg，0.69mmol)於乙醇(2mL)中之0℃冷卻溶液中添加4M氫氧化鈉水溶液(0.2mL，0.8mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌5分鐘，且藉由添加稀氯化氫水溶液中和。將水相萃取至乙酸乙酯三次，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將一半所獲得之固體溶解於N-甲基-2-吡咯啶酮(2mL)中，且用六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(160mg，0.42mmol)、R-三氟異丙胺(0.04mL，0.4mmol)及N-乙基二異丙胺(0.17mL，0.98mmol)處理，且在環境溫度下攪拌15分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，且依序用5%氯化鋰水溶液、5%碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。隨後將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮，且藉由矽膠急驟層析(0-20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到(R)-6-甲基-7-(2-側氧基-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)胺基)乙醯基)-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲酸甲酯： 1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.06(d,J=9.8Hz,1H),4.74-4.59(m,1H),4.30(t,J=7.4Hz,2H),3.85(s,3H),
3.26(dt,J=16.6,7.9Hz,1H),3.20-3.08(m,1H),2.60(s,3H),2.46(qd,J=7.8,7.3,3.0Hz,2H),1.41(d,J=7.0Hz,3H)
步驟5. 將(R)-6-甲基-7-(2-側氧基-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)胺基)乙醯基)-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲酸甲酯(58mg，0.17mmol)於乙醇(2mL)中之溶液用4M氫氧化鈉水溶液(0.4mL，1.6mmol)處理，且加熱至60℃維持2小時，隨後藉由添加稀氯化氫水溶液中和。將水相萃取至乙酸乙酯三次，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將所獲得之固體溶解於N-甲基-2-吡咯啶酮(1mL)中，且用六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(88mg，0.23mmol)、4-氟-3-氯苯胺(67mg，0.46mmol)及N-乙基二異丙胺(0.08mL，0.43mmol)處理，且在80℃下攪拌2小時。使粗反應混合物通過注射器，過濾，且藉由製備型hplc(10-100%乙腈/水，0.1% TFA緩衝液)純化，得到(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-7-(2-側氧基-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)胺基)乙醯基)-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(2)。
步驟1.在-40℃下向乙醛酸乙酯(200g，1.96mol，1.0當量)於甲苯(1L)中之溶液中逐滴添加溴化丙炔基鎂(0.5M於四氫呋喃中，4.28L，2.14mol，1.1當量)之溶液。將反應混合物在-40℃下攪拌1.5小時，且經1小時緩慢升溫至0℃。藉由TLC監測反應，藉由添加飽和氯化銨水溶液(1L)淬滅。用乙酸乙酯(2×1L)萃取水層。將經合併之有機相用鹽水洗滌，經硫
酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮。用矽膠急驟層析(二氯甲烷)純化殘餘物，得到2-羥基戊-3-炔酸乙酯：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.77(q,J=2.4Hz,1H),4.35-4.24(m,2H),1.85(d,J=2.4Hz,3H),1.32(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟2. 向2-羥基戊-3-炔酸乙酯(90.0g，634mmol，1.0當量)於二氯甲烷(250mL)中之溶液中添加二氧化錳(220g，2.53mol，4.0當量)，在環境溫度下攪拌5小時。將反應混合物經由矽藻土墊過濾，且用二氯甲烷洗滌，且在減壓下濃縮(小心避免歸因於產物揮發性之物質損耗)。用矽膠急驟層析(二氯甲烷)純化殘餘物，得到2-側氧基戊-3-炔酸乙酯：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 4.35(q,J=7.1Hz,2H),2.15(s,3H),1.38(t,J=7.1Hz,3H)。
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(3)係以類似於實例2之方式使用1-胺基-3,3-二氟-N-甲基環丁烷-1-甲醯胺鹽酸鹽替代R-三氟異丙胺而合成。
步驟1. 向1-胺基-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸(990mg，6.55mmol)於甲醇(8mL)中之0℃溶液中相繼添加1M氫氧化鈉水溶液(7mL，7mmol)及二碳酸二-第三丁酯(1.8g，8.2g)。將反應混合物升溫至環境溫度，攪拌14小時，用稀氯化氫水溶液酸化，且萃取至乙醚。將醚相用1：1水：鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到1-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸，其未經進一步純化即向下一步推進。
步驟2. 向1-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸(1.65g，6.6mmol)、甲胺鹽酸鹽(2.28g，33.8mmol)及三乙胺(7.4mL，53mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(24mL)中之0℃溶液中添加六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(3.75g，9.86mmol)。將反應物升溫至環境溫度且攪拌20小時，此時將反應混合物用乙醚稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液、5%氯化鋰水溶液及鹽水洗滌。隨後將醚相經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到(3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯，其未經進一步純化即向下一步推進。
步驟3. 將(3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(1.3g，4.92mmol)溶解於4M氯化氫於二噁烷中之溶液(20mL，80mmol)中，且在90℃下攪拌90分鐘。在減壓下移除溶劑，與甲苯一起共沸兩次，且在高真空下乾燥所得物質，得到1-胺基-3,3-二氟-N-甲基環丁烷-1-甲醯胺鹽酸鹽：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.86(s,3H),8.44(s,1H),3.27(dd,J=13.3,7.5Hz,2H),3.05(q,J=14.3Hz,2H),2.69(d,J
=4.5Hz,3H)。
(1aS,6aS)-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲醯胺(4)係以類似於實例3之方式使用(1S,3S,5S)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯替代L-脯胺酸苯甲酯鹽酸鹽而合成。
步驟1. 在添加苯甲醇(0.27mL，2.61mmol)時在環境溫度下攪拌(1R,3R,5R)-2-(第三丁氧基羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸(500mg，2.20mmol)、4-(二甲基胺基)吡啶(592mg，4.85mmol)及N,N'-二環己基碳二醯亞胺(918mg，4.45mmol)於二氯甲烷(7mL)中之懸浮液。在環境溫度下攪拌所得混合物隔夜。將反應混合物用乙醚(30mL)稀釋，且在環境溫度下攪拌30分鐘，隨後過濾出固體。在濃縮濾液之後，將殘餘物再次溶解於乙醚中且過濾出不可溶固體。(重複4次)藉由矽膠管柱層析(0-
25%乙酸乙酯/己烷溶離)純化殘餘物，得到(1R,3R,5R)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-苯甲酯2-(第三丁酯)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.34(m,5H),5.25-5.03(m,2H),4.68(dd,J=11.6,3.0Hz,0.4H),4.55(dd,J=11.5,3.3Hz,0.6H),3.55(td,J=6.3,2.5Hz,0.6H),3.46(td,J=6.3,2.4Hz,0.4H),2.70-2.42(m,1H),2.05(q,J=2.8,2.0Hz,0.6H),2.01(t,J=3.6Hz,0.4H),1.45-1.55(m,1H),1.49(s,3.6H),1.34(s,5.4H),0.90(td,J=5.5,5.1,2.4Hz,0.6H),0.87-0.80(m,0.4H),0.77-0.69(m,0.6H),0.65(q,J=6.7Hz,0.4H)：LCMS-ESI+(m/z)：C14H16NO4之[M-C4H8+H]+計算值：262.11；實驗值：261.81。
步驟2. 在添加三氟乙酸(2mL)時在環境溫度下攪拌(1R,3R,5R)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-苯甲酯2-(第三丁酯)(564mg，1.78mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液。在1小時之後，濃縮溶液，且使殘餘物與甲苯(×1)一起共蒸發，隨後在真空中乾燥1小時，得到粗(1R,3R,5R)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽：LCMS-ESI+(m/z)：C13H16NO2之[M+H]+計算值：218.12；實驗值：218.05。
在添加甲基乙二醯氯(0.18mL，1.96mmol)時在0℃下攪拌以上粗(1R,3R,5R)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯鹽酸鹽及N,N-二異丙基乙胺(0.78mL，4.48mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液。在0℃下30分鐘之後，用水洗滌所得溶液。在用乙酸乙酯萃取水性溶離份之後，且經硫酸鎂乾燥經合併之有機溶離份。在過濾之後，移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(0-85%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到(1R,5R)-2-(2-甲氧基-2-側氧基乙醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.44-7.28(m,5H),5.34-5.28(m,0.5H),5.20-5.09(m,2H),
4.91(dd,J=11.6,3.3Hz,0.5H),3.98-3.89(m,1H),3.91(s,1.5H),3.69(s,1.5H),2.77-2.65(m,0.5H),2.65-2.53(m,0.5H),2.34(dd,J=13.6,2.6Hz,0.5H),2.09(dd,J=13.7,3.3Hz,0.5H),1.72(dq,J=8.9,6.0Hz,0.5H),1.61(dq,J=8.7,5.7Hz,0.5H),1.01(ddd,J=6.4,5.2,2.6Hz,0.5H),0.92-0.78(m,1H),0.66-0.56(m,0.5H)。LCMS-ESI+(m/z)：C16H18NO5之[M+H]+計算值：304.12；實驗值：304.01及304.03。
步驟3. 在室溫下在氫氣氛圍下攪拌(1R,5R)-2-(2-甲氧基-2-側氧基乙醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯(504mg，1.66mmol)及20%氫氧化鈀/碳(51mg)於乙醇(7mL)中之混合物45分鐘。過濾反應混合物，且用乙醇洗滌固體。將濾液濃縮且與甲苯一起共蒸發兩次且在真空中乾燥，得到粗(1R,5R)-2-(2-甲氧基-2-側氧基乙醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸：LCMS-ESI+(m/z)：C9H12NO5之[M+H]+計算值：214.07；實驗值：213.96。
向乙二醯氯(2mL，7.11mmol)及含1% DMF之甲苯(1.8mL)於甲苯(10mL)中之溶液中逐滴添加含於二氯甲烷(4mL)中之粗(1R,5R)-2-(2-甲氧基-2-側氧基乙醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸(2.32mmol)。在環境溫度下攪拌所得溶液1小時。濃縮溶液，且使殘餘物與甲苯(10mL)一起共蒸發。在真空中乾燥所得殘餘物30分鐘，得到粗2-((1R,5R)-3-(氯羰基)-2l4-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-基)-2-側氧基乙酸甲酯。
在將以上粗2-((1R,5R)-3-(氯羰基)-2l4-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-基)-2-側氧基乙酸甲酯溶解於乙腈(4mL)中之後，相繼添加2,6-二-第三丁基吡啶(0.57mL，2.54mmol)及2-側氧基戊-3-炔酸乙酯(0.47mL，3.62
mmol)。在環境溫度下攪拌所得溶液2小時。濃縮混合物，且藉由矽膠管柱層析(用0-50%乙酸乙酯/己烷溶離)純化殘餘物，得到(1aR,6aR)-5-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲酸甲酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.43(tt,J=6.0,2.0Hz,1H),4.36(q,J=7.2Hz,2H),3.89(s,3H),3.23(dd,J=18.4,6.8Hz,1H),3.12-2.99(m,1H),2.56(s,3H),2.14-1.99(m,1H),1.39(t,J=7.2Hz,3H),1.13(dt,J=8.7,6.1Hz,1H),0.35(ddd,J=6.5,5.1,2.1Hz,1H)：LCMS-ESI+(m/z)：C15H18NO5之[M+H]+計算值：292.12；實驗值：291.97。
步驟4.攪拌(1aR,6aR)-5-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲酸甲酯(322mg，1.11mmol)於THF(3mL)、MeOH(3mL)及水(3mL)中之溶液，且添加1N LiOH(2.2mL)。在環境溫度下1小時之後，將反應混合物用水稀釋且用乙醚(×1)洗滌。用1N HCl酸化水性溶離份，且用乙酸乙酯(×2)萃取產物。將經合併之萃取物經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到2-((1aR,6aR)-3-(甲氧基羰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-5-基)-2-側氧基乙酸。
在添加N,N-二異丙基乙胺(0.92mL，5.28mmol)時在環境溫度下攪拌2-((1aR,6aR)-3-(甲氧基羰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-5-基)-2-側氧基乙酸(279mg，1.06mmol)、六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU，605mg，1.59mmol)及3,3-二氟-(1-甲基胺基羰基)-1-環丁胺鹽酸鹽(255mg，1.27mmol)於DMF(3mL)中之溶液。在室溫下30分鐘之後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，且用飽和氯化銨水溶液(×2)、飽和碳酸氫鈉水溶液(×2)及鹽水(×1)洗滌。在用乙酸乙酯(×1)萃取水性溶離份之後，將有機溶離份合
併、經硫酸鎂乾燥。在過濾之後，移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(0-100%乙酸乙酯/己烷溶離)純化殘餘物，得到(1aR,6aR)-5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲酸甲酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.68(s,1H),6.66(d,J=7.9Hz,1H),4.45(tt,J=6.0,2.0Hz,1H),3.89(s,3H),3.55-3.29(m,3H),3.26-3.10(m,1H),3.00-2.83(m,2H),2.82(d,J=4.8Hz,3H),2.56(s,3H),2.11-1.99(m,1H),1.11(dt,J=8.6,6.0Hz,1H),0.30(ddd,J=6.1,5.0,2.1Hz,1H)：LCMS-ESI+(m/z)：C19H22F2N3O5之[M+H]+計算值：410.15；實驗值：410.01。
步驟5. 在室溫下向(1aR,6aR)-5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲酸甲酯(212mg，0.52mmol)於THF(2mL)、MeOH(2mL)及水(3mL)中之溶液中添加1N LiOH(1.6mL)。在60℃浴下攪拌所得混合物8小時。在將反應混合物用水稀釋且用1N HCl酸化之後，用乙酸乙酯萃取產物(6×)。將經合併之萃取物經硫酸鎂乾燥，濃縮，且乾燥，得到粗(1aR,6aR)-5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲酸：LCMS-ESI+(m/z)：C18H20F2N3O5之[M+H]+計算值：396.14；實驗值：396.01。
在添加N,N-二異丙基乙胺(0.36mL，2.07mmol)時在環境溫度下攪拌以上粗(1aR,6aR)-5-(2-((3,3-二氟-1-甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲酸及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU，296mg，0.78mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液。在室溫下
1.25小時之後，將反應混合物用乙酸乙酯(30mL)稀釋，且用飽和氯化銨水溶液(×2)、飽和碳酸氫鈉水溶液(×2)及鹽水(×1)洗滌。在用乙酸乙酯(×1)萃取水性溶離份之後，將有機溶離份合併、經硫酸鎂乾燥。在過濾之後，移除溶劑，且使殘餘物與甲苯(×1)一起共蒸發且在真空中乾燥20分鐘，得到粗(1aR,6aR)-5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲酸3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-酯。
步驟6. 在添加2,6-二甲基吡啶(0.24mL，2.06mmol)時在環境溫度下攪拌以上粗(1aR,6aR)-5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲酸3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-酯及3-氯-4-氟苯胺(233mg，1.60mmol)於2-甲基四氫呋喃(5mL)中之溶液。將所得混合物在50℃浴下攪拌20小時隨後在75℃下攪拌70小時。濃縮反應混合物，且藉由矽膠管柱層析(0-100%乙酸乙酯/己烷溶離)純化所得殘餘物，得到(1aR,6aR)-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲醯胺(5)及不純的(1aR,6aR)-5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲酸3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-酯。
步驟1. 將含於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1000.0mg，7.186mmol)在-10℃下用六甲基二矽氮烷鉀(1M於四氫呋喃中，22mL，22mmol)處理20分鐘。在-10℃下將反應混合物轉移至1,3-二溴丙烷(14.51g，71.86mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中。在相同溫度下攪拌反應混合物90分鐘。向溶液中添加鹽水(30mL)，且用乙酸乙酯(30mL×3)萃取混合物。將經合併之有機層用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在過濾之後，移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(0-7%
乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到1-(3-溴丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯：LCMS-ESI+(m/z)：C10H15BrNO2之[M+H]+計算值：259.0；實驗值：259.1。
步驟2. 在120℃下將含於甲苯(364mL)中之1-(3-溴丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1450mg，5.574mmol)在1,1'-(二氮烯-1,2-二基)雙(環己烷-1-甲腈)(408.6mg，1.672mmol，0.3當量)存在下用三正丁基氫化錫(3233.6mg，11.15mmol)處理2小時。在減壓下移除甲苯。向殘餘物中添加8%氟化鉀水溶液(100mL)及乙醚(100mL)，且在環境溫度下攪拌10小時。在過濾以移除無色沈澱之後，用乙醚萃取混合物。將有機層用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在過濾之後，移除溶劑，且藉由矽膠層析(0-7%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲酸甲酯：LCMS-ESI+(m/z)：C10H14NO2之[M+H]+計算值：180.1；實驗值：180.1。
步驟3. 在環境溫度下將6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲酸甲酯(165.0mg，0.921mmol)及3-氯-4-氟苯胺(268.0mg，1.841mmol)於四氫呋喃(6mL)中用六甲基二矽氮烷鋰(1M於四氫呋喃中，2.76mL，2.76mmol)處理30分鐘。向反應混合物中添加水(30mL)，且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取混合物。將有機層用鹽水(30mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑，且使粗混合物由乙酸乙酯及己烷反覆地再結晶，得到N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺：LCMS-ESI+(m/z)：C15H15ClFN2O之[M+H]+計算值：293.1；實驗值：293.1。
步驟4. 將N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(189.6mg，0.648mmol)及2-氯-2-側氧基乙酸甲酯(238.0mg，1.943
mmol)於1,2-二氯乙烷(10mL)中用氯化鋁(431.8mg，3.238mmol)處理，且在環境溫度下攪拌16小時。添加矽藻土(3g)、水(0.5mL)及四氫呋喃(15mL)，且在環境溫度下攪拌混合物30分鐘。經由矽藻土(3g)使用乙酸乙酯(80mL)過濾混合物。移除溶劑，得到粗2-(5-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-7-基)-2-側氧基乙酸甲酯：LCMS-ESI+(m/z)：C18H17ClFN2O4之[M+H]+計算值：379.1；實驗值：379.1。
步驟5. 將2-(5-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-7-基)-2-側氧基乙酸甲酯(245.5mg，0.648mmol)用2N氫氧化鋰水溶液(3mL)於四氫呋喃(3mL)及甲醇(6mL)中處理，且在環境溫度下攪拌1小時。在0℃下用1N鹽酸水溶液(7mL)酸化反應混合物。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取混合物。將經合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥。移除溶劑，得到粗2-(5-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-7-基)-2-側氧基乙酸：LCMS-ESI+(m/z)：C17H15ClFN2O4之[M+H]+計算值：365.1；實驗值：365.1。
步驟6. 將2-(5-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-7-基)-2-側氧基乙酸(100.0mg，0.274mmol)在N,N-二異丙基乙胺(212.6mg，1.645mmol)存在下於1,2-二氯乙烷(2mL)中用六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU，312.7mg，0.822mmol)處理，且在環境溫度下攪拌10分鐘。將混合物轉移至饋入有含1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙-1-胺二鹽酸(108.1mg，0.548mmol，2當量)之1,2-二氯乙烷(2mL)的另一燒瓶中。在環境溫度下攪拌反應混合物30分鐘。向混合物中添加水(30mL)，且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取混合物。將經合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥。在過濾之
後，在減壓下移除有機溶劑，得到粗混合物，將其藉由製備型HPLC(Phenomenex Luna C18管柱，5%至100%梯度乙腈/水，具有0.1% TFA)純化，得到7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(6)。
步驟1 將(1-乙炔基環丙基)胺基甲酸第三丁酯(200.0mg，1.104mmol)在碘化銅(21.0mg，0.11mmol)存在下於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)及甲醇(1mL)中用疊氮基三甲基矽烷(508.6mg，4.414mmol，4當量)處理，且在110℃下攪拌2小時。在冷卻之後，藉由製備型HPLC(Phenomenex Luna C18管柱，5%至100%梯度乙腈/水，具有0.1% TFA)純化，得到(1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基甲酸第三丁酯。LCMS-ESI+(m/z)：C10H17N4O2之[M+H]+計算值：225.1；實驗值：225.1。
步驟2 將(1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基甲酸第三丁酯(243.2mg，1.084mmol)用氯化氫(4N於1,4-二噁烷中，4mL)於甲醇(2mL)中處理，且在110℃下攪拌1小時。在減壓下移除有機溶劑，得到1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙-1-胺二鹽酸。LCMS-ESI+(m/z)：C5H9N4之[M+H]+計算值：125.1；實驗值：125.1。
N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-7-(2-側氧基-2-((3-(三氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)胺基)乙醯基)-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(7)係以類似於實例2之方式使用3-(三氟甲基)氧雜環丁-3-胺替代R-三氟異丙胺而合成。
步驟1 在室溫下向1-胺基-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸(300.0mg，1.99mmol)及碳酸苯甲酯(2,5-二側氧基吡咯啶-1-酯)(593.7mg，2.38mmol，1.2當量)於乙腈(6mL)中之懸浮液中添加二異丙基乙胺(796.8mg，5.96mmol，3當量)，且在相同溫度下攪拌溶液1小時。將反應混合物用飽和氯化鈉水溶液(30mL)淬滅，且整體用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在過濾之後，移除溶劑，得到粗1-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸(580mg)。其未經進一步
純化即用於後續步驟。LCMS-ESI+(m/z)：C13H13F2NNaO4之[M+H]+計算值：308.1；實驗值：308.0。
步驟2 在環境溫度下將1-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸(566.2mg，1.985mmol)及3-胺基-3-甲基硫雜環丁烷1,1-二氧化物(268.3mg，1.985mmol，1當量)在N,N-二異丙基乙胺(1.54g，11.91mmol，6當量)存在下於二氯乙烷中用六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲
(2.80g，11.91mmol，6當量)處理90分鐘。向溶液中添加鹽水(30mL)，且整體用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在過濾之後，移除溶劑，且藉由製備型逆相高效液相層析(Phenomenex Luna C18管柱，5%至100%梯度乙腈/水，具有0.1% TFA)純化殘餘物，得到(3,3-二氟-1-((3-甲基-1,1-二氧離子基硫雜環丁烷-3-基)胺甲醯基)環丁基)胺基甲酸苯甲酯(356.4mg)。LCMS-ESI+(m/z)：C17H21F2N2O5S之[M+H]+計算值：403.1；實驗值：403.1。
步驟3 在氫氣氛圍(1atm)下在環境溫度下將3,3-二氟-1-((3-甲基-1,1-二氧離子基硫雜環丁烷-3-基)胺甲醯基)環丁基)胺基甲酸苯甲酯(218.8mg，0.54mmol)用10%鈀/碳(210.0mg)於甲醇(10mL)中處理90分鐘。經由矽藻土(3g)使用甲醇(70mL)過濾混合物。在減壓下自濾液移除溶劑，得到1-胺基-3,3-二氟-N-(3-甲基-1,1-二氧離子基硫雜環丁烷-3-基)環丁烷-1-甲醯胺。LCMS-ESI+(m/z)：C9H15F2N2O3S之[M+H]+計算值：269.1；實驗值：269.0。
步驟4 在環境溫度下將1-胺基-3,3-二氟-N-(3-甲基-1,1-二氧離子基硫雜環丁烷-3-基)環丁烷-1-甲醯胺(30.0mg，0.112mmol)用二異丙基氫化鋁(1M於四氫呋喃中，0.6mL，0.60mmol)處理15分鐘。向反應混合物
中添加矽藻土(3g)、水(0.5mL)及EtOAc(70mL)，在環境溫度下攪拌30分鐘。經由矽藻土(3g)使用EtOAc(30mL)過濾混合物。移除溶劑，得到粗3-(((1-胺基-3,3-二氟環丁基)甲基)胺基)-3-甲基硫雜環丁烷1,1-二氧化物(20.9mg)。LCMS-ESI+(m/z)：C9H17F2N2O2S之[M+H]+計算值：255.1；實驗值：255.1。
步驟5 在環境溫度下將2-(5-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-7-基)-2-側氧基乙酸(15.0mg，0.041mmol)在二異丙基乙胺(31.9mg，0.247mmol，6當量)存在下於1,2-二氯乙烷(2mL)中用六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU，93.8mg，0.247mmol，6當量)處理20分鐘。將混合物轉移至饋入有3-(((1-胺基-3,3-二氟環丁基)甲基)胺基)-3-甲基硫雜環丁烷1,1-二氧化物(20.9mg，0.082mmol，2當量)之另一燒瓶中。在環境溫度下攪拌反應混合物30分鐘。向混合物中添加水(30mL)，且整體用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥。在過濾之後，在減壓下移除有機溶劑，得到粗混合物。藉由製備型逆相高效液相層析(Phenomenex Luna C18管柱，5%至100%梯度乙腈/水，具有0.1% TFA)純化粗混合物，得到N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(((3-甲基-1,1-二氧離子基硫雜環丁烷-3-基)胺基)甲基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(8)。
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-((3-甲基-1,1-二氧離子基硫雜環丁烷-3-基)胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-((3-甲基-1,1-二氧離子基硫雜環丁烷-3-基)胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(9)係以類似於實例2之方式使用1-胺基-3,3-二氟-N-(3-甲基-1,1-二氧離子基硫雜環丁烷-3-基)環丁烷-1-甲醯胺替代3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-5-基)環丁-1-胺而合成。
7-(2-((1-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(10)係以類似於實例8之方式在步驟2中使用2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚
烷替代3-胺基-3-甲基硫雜環丁烷1,1-二氧化物而合成。
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷-1-羰基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(11)係以類似於實例8及9之方式在步驟2中使用6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷替代3-胺基-3-甲基硫雜環丁烷1,1-二氧化物而合成。
7-(2-((1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(12)係以類似於實例6之方式使用1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丙-1-胺替代1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙-1-胺二鹽酸而合成。
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((1-(2,2-二氧離子基-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)-3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(13)係以類似於實例8之方式使用2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物替代3-胺基-3-甲基硫雜環丁烷1,1-二氧化物而合成。
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(14)係以類似於實例8之方式使用3-氟氮雜環丁烷替代3-胺基-3-甲基硫雜環丁烷1,1-二氧化物而合成。
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-3,3,6-三甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(15)係以類似於實例5之方式使用(S)-5,5-二甲基吡咯啶-2-甲酸苯甲酯替代(1R,3S,5R)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯而合成。
(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-2-羥基-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(16)係以類似於實例5之方式使用(2S,4R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)吡咯啶-2-甲酸苯甲酯替代(1R,3S,5R)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯而合成。
(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3,3,6-三甲基-7-(2-側氧基-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)胺基)乙醯基)-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(17)係以類似於實例5之方式使用(S)-5,5-二甲基吡咯啶-2-甲酸苯甲酯替代(1R,3S,5R)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯及R-三氟異丙胺替代1-胺基-3,3-二氟-N-甲基環丁烷-1-甲醯胺鹽酸鹽而合成。
外消旋N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)
胺基)-2-側氧基乙醯基)-3,6-二甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(18)係以類似於實例5之方式使用(2S)-5-甲基吡咯啶-2-甲酸苯甲酯替代(1R,3S,5R)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯而合成。經由對掌性超臨界流體層析(OD-H管柱4.6×100mm，3.0ml/min，30%異丙醇/二氧化碳)自外消旋物質純化單一立體異構體。第一溶離化合物(0.85分鐘)指定為化合物(22)之結構且第二溶離化合物(1.29分鐘)指定為化合物(23)之結構。
N-(3-氰基-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-3,6-二甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(19)係以類似於實例5之方式使用(2S)-5-甲基吡咯啶-2-甲酸苯甲酯替代(1R,3S,5R)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯及3-氰基-4-氟苯胺替代3-氯-4-氟苯胺而合成。
N-(3-氯-4-氟苯基)-3,6-二甲基-7-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)胺基)乙醯基)-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(20)之非對映異構混合物係以類似於實例5之方式使用(2S)-5-甲基吡咯啶-2-甲酸苯甲酯替代(1R,3S,5R)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯及R-三氟異丙胺替代1-胺基-3,3-二氟-N-甲基環丁烷-1-甲醯胺鹽酸鹽而合成。經由對掌性超臨界流體層析(ID管柱，4.6×150mm，3.0ml/min，30%異丙醇/二氧化碳)自非對映異構體混合物純化單一立體異構體。第一峰1.06分鐘24，第二峰1.79 25
N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-7-(2-((3-甲基-1,1-二氧離子基硫雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(21)係以類似於實例6之方式使用3-胺基-3-甲基硫雜環丁烷1,1-二氧化物替代1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙-1-胺二鹽酸而合成。
步驟1 在環境溫度下將6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲酸甲酯(52.1mg，0.291mmol)及3,4,5-三氟苯胺(85.5mg，0.581mmol，2當量)於四氫呋喃(6mL)中用六甲基二矽氮烷鋰(1M於四氫呋喃中，0.87mL，0.87mmol，3當量)處理30分鐘。向反應混合物中添加水(30mL)，且用乙酸乙酯30mL×3)萃取混合物。將有機層用鹽水(30mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑，且藉由製備型逆相高效液相層析(Phenomenex Luna C18管柱，5%至100%梯度乙腈/水，具有0.1% TFA)純化粗混合物，得到6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺：LCMS-ESI+(m/z)：C15H14F3N2O之[M+H]+計算值：295.1；實驗值：295.1。
步驟2 在環境溫度下將6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(54.6mg，0.186mmol)在氯化鋁(123.7mg，0.928mmol)存在下於1,2-二氯乙烷(2mL)中用2-氯-2-側氧基乙酸甲酯(68.2mg，0.557mmol)處理3.5小時。向反應混合物中添加矽藻土(3g)、水(0.5mL)、四氫呋喃(15mL)及EtOAc(80mL)，且在環境溫度下攪拌30分鐘。經由矽藻土(3g)使用乙酸乙酯(30mL×2)過濾混合物。移除溶劑，隨後藉由製備型逆相高效液相層析(Phenomenex Luna C18管柱，5%至100%梯度乙腈/水，具有0.1% TFA)純化，得到2-(6-甲基-5-((3,4,5-三氟苯基)胺甲醯基)-2,3-二氫-1H-吡
-7-基)-2-側氧基乙酸甲酯：LCMS-ESI+(m/z)：
C18H16F3N2O4之[M+H]+計算值：381.1；實驗值：381.1。
步驟3 在環境溫度下將2-(6-甲基-5-((3,4,5-三氟苯基)胺甲醯基)-2,3-二氫-1H-吡
-7-基)-2-側氧基乙酸甲酯(26.6mg，0.070mmol)用2N氫氧化鋰水溶液(1mL)於甲醇(2mL)及四氫呋喃(1mL)中處理30分鐘。在冰-水浴冷卻下用1N鹽酸(4mL)酸化混合物。用乙酸乙酯(30mL×2)萃取混合物，且將經合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥。在過濾之後，移除溶劑，得到粗2-(6-甲基-5-((3,4,5-三氟苯基)胺甲醯基)-2,3-二氫-1H-吡
-7-基)-2-側氧基乙酸：LCMS-ESI+(m/z)：C17H14F3N2O4之[M+H]+計算值：367.1；實驗值：367.1。
步驟4 將1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙-1-胺二鹽酸(20.5mg，0.165mmol，2當量)及2-(6-甲基-5-((3,4,5-三氟苯基)胺甲醯基)-2,3-二氫-1H-吡
-7-基)-2-側氧基乙酸(30.2mg，0.082mmol)在N,N-二異丙基乙胺(63.9mg，0.495mmol)存在下於1,2-二氯乙烷(2mL)中用六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲
(94.1mg，0.247mmol)處理，且在環境溫度下攪拌16小時。向溶液中添加鹽水(30mL)，且用乙酸乙酯(30mL×3)萃取混合物。將經合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥。在過濾之後，移除溶劑，且藉由製備型逆相高效液相層析(Phenomenex Luna C18管柱，5%至100%梯度乙腈/水，具有0.1% TFA)純化殘餘物，得到7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(26)。
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(27)係以類似於實例8之方式使用2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷替代3-胺基-3-甲基硫雜環丁烷1,1-二氧化物而合成。
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(6-(甲磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(28)係以類似於實例8之方式使用2-(甲磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷替代3-胺基-3-甲基硫雜環丁烷1,1-二氧化物而合成。
步驟1. 在0℃下經2分鐘經由注射器添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰溶液(1.0M於四氫呋喃中，2.39mL，2.4mmol)至2-(5-(甲氧基羰基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-7-基)-2-側氧基乙酸(150mg，0.597mmol)及3-氯-4-氟苯胺(400mg，2.39mmol)於四氫呋喃(5.0mL)中之攪拌混合物中。在10分鐘之後，使反應混合物升溫至環境溫度。在19小時之後，依序添加飽和氯化銨水溶液(10mL)及乙醚(125mL)。將有機層依序用氯化氫水溶液(0.5M，2×100mL)及鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到2-(5-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-7-基)-2-側氧基乙酸。
步驟2. 在環境溫度下添加呈固體狀之六氟磷酸(V)1-((二甲基胺基)(二甲基亞胺基)甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物(391mg，1.03mmol)至2-(5-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-7-基)-2-側氧基乙酸(150mg，0.411mmol)、氯化3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁-1-胺鎓(95.3mg，0.452mmol)及4-甲基嗎啉(226μL，2.06mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)中之攪拌混合物中。在17小時之
後，添加哌啶(500μL)。在30分鐘之後，藉由逆相製備型HPLC(10-100%乙腈/水，0.1%三氟乙酸)純化反應混合物，得到N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(29)。
步驟1-3. 在環境溫度下添加呈固體狀之碳酸苯甲酯(2,5-二側氧基吡咯啶-1-酯)(696mg，2.79mmol)至氯化3,3-二氟-1-(羥基甲基)環丁-1-胺鎓(485mg，2.79mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.22mL，6.99mmol)於二氯甲烷(20mL)中之攪拌混合物中。在19小時之後，依序添加水(5mL)及乙醚(100mL)。將有機層用氯化氫水溶液(2×70mL)及水(70mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(20mL)中，且在環境溫度下攪拌所得溶液。添加呈固體狀之Dess-Martin高碘烷(1.78g，4.19mmol)。在4小時之後，依序添加硫代硫酸鈉水溶液(1.0M，25mL)及乙醚(100mL)。將有機層用飽和碳酸氫鈉
水溶液(2×100mL)及水(100mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(20mL)中，添加呈固體狀之碳酸鉀(1.16g，8.38mmol)，且在0℃下攪拌所得非均質混合物。經由注射器添加(1-重氮基-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(629μL，4.19mmol)。在5分鐘之後，使反應混合物升溫至環境溫度。在15小時之後，經由矽藻土過濾反應混合物，且用乙酸乙酯(80mL)萃取濾餅。在減壓下濃縮濾液，且將殘餘物溶解於乙醚(100mL)中。將有機層用水(50mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(0至10%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到(1-乙炔基-3,3-二氟環丁基)胺基甲酸苯甲酯。
步驟4. 在環境溫度下經由注射器添加疊氮基三甲基矽烷(344μL，2.59mmol)至(1-乙炔基-3,3-二氟環丁基)胺基甲酸苯甲酯(491mg，1.85mmol)及碘化銅(I)(17.6mg，92.5μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3.5mL)及甲醇(0.4mL)中之攪拌混合物中，且將所得混合物加熱至100℃。在6小時之後，將反應混合物冷卻至環境溫度，且添加乙醚(130mL)。將有機層依序用鹽水與水之混合物(1：1 v：v，100mL)及水(100mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(0至40%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到(3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基甲酸苯甲酯。
步驟5. 將(3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基甲酸苯甲酯(307mg，0.995mmol)及鈀/活性碳(10% wt/wt，248mg，23.3μmol)於乙醇(10mL)中之非均質混合物在環境溫度下置於1atm氫氣下且劇烈攪拌。在1.5小時之後，經由矽藻土過濾反應混合物，且用乙酸乙酯(80mL)萃取濾餅。經由注射器添加氯化氫溶液(4M於1,4-二噁烷中，0.5mL)至
濾液中，且使所得混合物劇烈旋動1分鐘，且隨後在減壓下濃縮，得到氯化3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁-1-胺鎓。
藉由矽膠管柱層析(用0-10%甲醇/二氯甲烷溶離)純化來自實例5之粗(1aR,6aR)-5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲酸3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-酯。此物質係以類似於實例5，步驟6之方式使用5-胺基-2-氟苯甲腈替代3-氯-4-氟苯胺而轉化為所要(1aR,6aR)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲醯胺(30)。
7-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(31)係以類似於實例29之方式使用3,4-二氟苯胺替代3-氯-4-氟苯胺而合成。
7-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(32)係以類似於實例29之方式使用4-氟苯胺替代3-氯-4-氟苯胺而合成。
步驟1. 在0℃下向苯甲醇(4.2g，39mmol)中添加亞硫醯氯(2.0g，17.3mmol)。隨後向此混合物中添加(1S,2R,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸(0.5g，3.9mmol)。使反應物達至環境溫度且攪拌12小時。隨後將反應物用飽和氯化銨及乙醚分配。隨後將水溶液取出且鹼化且用乙酸乙酯萃取，隨後經硫酸鎂乾燥有機物，得到(1S,2R,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苯甲酯。該物質未經進一步純化即向下一步推進。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+：218.05。
步驟2. 在逐滴添加氯側氧基乙酸甲酯(0.25mL，2.7mmol)時在0℃下攪拌(1S,2R,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苯甲酯(0.4g，1.84mmol)及N-乙基二異丙胺(0.9mL，5.5mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液。將反應混合物升溫至環境溫度且攪拌1小時，此時將反應混合物藉由傾至飽和碳酸氫鈉冷卻水溶液中而淬滅。在用二氯甲烷萃取水相三次之後，將經合併之有機相用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾，且在減壓下移
除溶劑，得到(1S,2R,5R)-3-(2-甲氧基-2-側氧基乙醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苯甲酯，其未經純化即向下一步推進。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+：303.99。
步驟3. 在一大氣壓氫氣下攪拌(1S,2R,5R)-3-(2-甲氧基-2-側氧基乙醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苯甲酯(0.44g，1.5mmol)及10重量%鈀/碳(約50%水，0.15g，0.7mmol)於乙醇(20mL)中之懸浮液2小時。在反應完成後，將粗混合物經由矽藻土在乙醇沖洗下過濾且在減壓下濃縮，得到(1S,2R,5R)-3-(2-甲氧基-2-側氧基乙醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸，其未經進一步純化即向下一步推進。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+：213.93。
步驟4. 向乙二醯氯(0.3mL，3.6mmol)及含1% DMF之甲苯(0.5mL)於甲苯(10mL)中之溶液中逐滴添加含粗(1S,2R,5R)-3-(2-甲氧基-2-側氧基乙醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸(0.7mmol)之二氯甲烷(4mL)。在環境溫度下攪拌所得溶液1小時。濃縮溶液，且使殘餘物與甲苯(10mL)一起共蒸發。在真空中乾燥所得殘餘物30分鐘，得到粗2-((1S,2R,5R)-2-(氯羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-2-側氧基乙酸甲酯。
在將以上粗2-((1S,2R,5R)-2-(氯羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-2-側氧基乙酸甲酯溶解於乙腈(4mL)中之後，相繼添加2,6-二-第三丁基吡啶(0.24mL，1.0mmol)及2-側氧基戊-3-炔酸乙酯(0.2mL，1.53mmol)。在環境溫度下攪拌所得溶液2小時。濃縮混合物，且藉由矽膠管柱層析(用0-50%乙酸乙酯/己烷溶離)純化殘餘物，得到(1aS,6bR)-6-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯基)-5-甲基-1,1a,2,6b-四氫環丙烷并[a]吡
-4-甲酸甲酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+：291.96。
步驟5. 將(1aS,6bR)-6-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯基)-5-甲基-1,1a,2,6b-四氫環丙烷并[a]吡
-4-甲酸甲酯(0.1g，0.4mmol)溶解於MeOH(5mL)中，將其冷卻至0℃，且添加1N NaOH(0.5mL)，攪拌反應物30分鐘直至完全，將反應物濃縮且與甲苯一起蒸發兩次，得到2-((1aS,6bR)-4-(甲氧基羰基)-5-甲基-1,1a,2,6b-四氫環丙烷并[a]吡
-6-基)-2-側氧基乙酸，其未經進一步純化即向下一步推進。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+：262.05。
步驟6. 在添加N,N-二異丙基乙胺(0.11mL，0.68mmol)時在環境溫度下攪拌2-((1aS,6bR)-4-(甲氧基羰基)-5-甲基-1,1a,2,6b-四氫環丙烷并[a]吡
-6-基)-2-側氧基乙酸(60mg，0.228mmol)、六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU，129mg，0.342mmol)及3,3-二氟-(1-甲基胺基羰基)-1-環丁胺鹽酸鹽(37mg，0.228mmol)於DMF(3mL)中之溶液。在室溫下30分鐘之後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，且用飽和氯化銨水溶液(×2)、飽和碳酸氫鈉水溶液(×2)及鹽水(×1)洗滌。在用乙酸乙酯(×1)萃取水性溶離份之後，將有機溶離份合併、經硫酸鎂乾燥。在過濾之後，移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(0-100%乙酸乙酯/己烷溶離)純化殘餘物，得到(1aS,6bR)-6-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-5-甲基-1,1a,2,6b-四氫環丙烷并[a]吡
-4-甲酸甲酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+：408.22。
步驟7. 在室溫下向(1aS,6bR)-6-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-5-甲基-1,1a,2,6b-四氫環丙烷并[a]吡
-4-甲酸甲酯(102mg，0.25mmol)於THF(2mL)、MeOH(2mL)及水(3mL)中之溶液中添加1N LiOH(1.6mL)。在60℃浴下攪拌所得混合物8小時。在將
反應混合物用水稀釋且用1N HCl酸化之後，用乙酸乙酯萃取產物(6×)。將經合併之萃取物經硫酸鎂乾燥，濃縮，且乾燥，得到粗(1aS,6bR)-6-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-5-甲基-1,1a,2,6b-四氫環丙烷并[a]吡
-4-甲酸：LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+：394.25。
步驟8. 在添加N,N-二異丙基乙胺(0.13mL，0.75mmol)時在環境溫度下攪拌(1aS,6bR)-6-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-5-甲基-1,1a,2,6b-四氫環丙烷并[a]吡
-4-甲酸(99mg，0.25mmol)、3-氯-4-氟苯胺(35mg，0.25mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU，141mg，0.38mmol)於DMF(3mL)中之溶液。在室溫下1.25小時之後，將反應混合物用乙酸乙酯(30mL)稀釋，且用飽和氯化銨水溶液(×2)、飽和碳酸氫鈉水溶液(×2)及鹽水(×1)洗滌。在用乙酸乙酯(×1)萃取水性溶離份之後，將有機溶離份合併、經硫酸鎂乾燥。向反應物中添加2,6-二甲基吡啶(0.1mL，1.0mmol)，將其濃縮至薄膜且加熱直至反應完全，將其經由逆相HPLC(0-100%乙腈/水)純化，得到(1aS,6bR)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-5-甲基-1,1a,2,6b-四氫環丙烷并[a]吡
-4-甲醯胺(33)。
化合物34係以類似於實例33之方式使用(1R,2S,5S)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸替代(1S,2R,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸而合
成。
N-(3-氰基-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(35)係以類似於實例3之方式使用3-氰基-4-氟苯胺替代3-氯-4-氟苯胺而合成。
7-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(36)係以類似於實例
3之方式使用3,4,5-三氟苯胺替代3-氯-4-氟苯胺而合成。
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(37)係以類似於實例29之方式使用5-胺基-2-氟苯甲腈替代3-氯-4-氟苯胺而合成。
實例38係以類似於實例5之方式使用3,4,5三氟苯胺替代3-氯-4-氟苯胺而合成。
步驟1. 向(1aR,6aR)-5-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲酸甲酯(2.500g，8.58mmol)於四氫呋喃(20mL)、甲醇(20mL)及水(20mL)中之溶液中添加1M氫氧化鋰(25.75
mL)。在65℃下攪拌所得混合物8小時之後，濃縮溶液以移除有機溶劑，且將剩餘水溶液用水稀釋、酸化，且隨後用乙酸乙酯萃取產物。經硫酸鎂乾燥萃取物。在過濾之後，移除溶劑，得到(1aR,6aR)-5-(羧基羰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲酸：LCMS-ESI+(m/z)：C12H12NO5之[M+H]+計算值：250.07；實驗值：249.94。
步驟2. 在添加N,N-二異丙基乙胺(1.6mL，9.185mmol)時在0℃下攪拌(1aR,6aR)-5-(羧基羰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲酸(230mg，0.923mmol)、三氟甲磺酸1-乙炔基-3,3-二氟環丁-1-胺鎓(其自(1-乙炔基-3,3-二氟環丁基)胺基甲酸苯甲酯製備)(291.4mg，1.099mmol)、六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(844.3mg，2.221mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液。在1小時之後，將反應混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用10%檸檬酸水溶液(×2)、飽和碳酸氫鈉(×2)及鹽水(×1)洗滌。在用乙酸乙酯(×1)萃取水性溶離份之後，將有機溶離份合併、經硫酸鎂乾燥。在過濾之後，移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(0-90%乙酸乙酯/己烷溶離)純化殘餘物，得到(1aR,6aR)-5-(2-((1-乙炔基-3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲酸3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-酯： 1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.76(dd,J=4.5,1.4Hz,1H),8.46(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),7.49(d,J=1.4Hz,1H),7.48-7.45(m,1H),4.48(t,J=6.0Hz,1H),3.65(dd,J=19.3,6.9Hz,1H),3.40(d,J=19.2Hz,1H),3.20(h,J=13.5,12.9Hz,4H),2.76(s,3H),2.53(s,1H),2.14(p,J=6.2Hz,1H),1.17(dt,J=8.6,6.1Hz,1H),0.54-0.39(m,1H))：LCMS-ESI+(m/z)：C23H19F2N6O4之[M+H]+計算值：481.14；實
驗值：480.86。
步驟3. 向(1aR,6aR)-5-(2-((1-乙炔基-3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲酸3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-酯(46.2mg，0.096mmol)及3-氯-4-氟苯胺(50.3mg，0.346mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液中添加2,6-二甲基吡啶(0.05mL，0.429mmol)，且將所得混合物濃縮為油。在100℃浴下加熱所得油22小時。將殘餘物溶解於二氯甲烷中，且過濾出不可溶物質。在濃縮濾液之後，藉由矽膠管柱層析(0-20%甲醇/二氯甲烷溶離)純化殘餘物，得到(1aR,6aR)-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-((1-乙炔基-3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲醯胺： 1 H NMR(400MHz，乙腈-d 3 )δ 8.26(s,1H),7.89(dd,J=6.8,2.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.53(ddd,J=9.0,4.2,2.6Hz,1H),7.23(t,J=9.1Hz,1H),4.30(tt,J=5.9,1.9Hz,1H),3.35(dd,J=18.7,6.8Hz,1H),3.25-3.05(m,5H),2.79(s,1H),2.49(s,3H),2.12-2.02(m,1H),1.08(dt,J=8.6,5.8Hz,1H),0.32-0.19(m,1H)： 19 F NMR(376MHz，乙腈-d 3 )δ-88.61(dp,J=198.8,11.1Hz,1F),-93.14(dp,J=198.9,12.6Hz,1F),-123.80(ddd,J=8.9,6.8,4.3Hz,1F)：LCMS-ESI+(m/z)：C24H20ClF3N3O3之[M+H]+計算值：490.11；實驗值：490.17。
步驟4. 在鼓泡氬氣的同時在0℃浴下攪拌(1aR,6aR)-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-((1-乙炔基-3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲醯胺(23.8mg，0.049mmol)於N,N-二甲基甲醯胺/甲醇(9：1混合物，2mL)中之溶液30分鐘。在氬氣氛圍下向溶液中添加碘化銅(2.00mg，0.0105mmol)，且進一步鼓泡氬氣通過所得
混合物5分鐘。在添加疊氮基三甲基矽烷(15mg，0.130mmol)至混合物中之後，保持所得小瓶緊密，且在100℃浴下攪拌混合物12小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，且用5%氯化鋰溶液(×2)洗滌。在用乙酸乙酯(×1)萃取水性溶離份之後，將有機溶離份合併且經硫酸鎂乾燥。在過濾之後，移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(0-20%甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物，得到(1aR,6aR)-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲醯胺(39)。
步驟 在添加三氟甲磺酸(0.2mL，2.260mmol)時在0℃浴下攪拌(1-乙炔基-3,3-二氟環丁基)胺基甲酸苯甲酯(291.4mg，1.099mmol)及苯甲醚(0.36mL，3.312mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液。在2分鐘之後，在室溫下攪拌混合物2.25小時。將反應混合物用水(約40mL)稀釋，且用乙醚與己烷之混合物(1：3，40mL×1)洗滌。使用旋轉蒸發濃縮所得水性溶離份，得到粗三氟甲磺酸1-乙炔基-3,3-二氟環丁-1-胺鎓：LCMS-ESI+(m/z)：C6H8F2N之[M+H]+計算值：132.06；實驗值：131.91。
(1aR,6aR)-5-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-4-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲醯胺(40)係以類似於實例39之方式使用3,4,5-三氟苯胺替代3-氯-4-氟苯胺而合成。
步驟1. 在相繼添加六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(1150.1mg，3.025mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.5mL，8.612mmol)時在0℃浴下攪拌(1aR,6aR)-5-(羧基羰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲酸(299.5mg，1.202mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(6mL)及甲醇(0.6mL)中之溶液。在2分鐘之後，在室溫下攪拌混合物。在30分鐘之後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，且用
5%氯化鋰溶液(×2)洗滌。在用乙酸乙酯(×1)萃取水性溶離份之後，將有機溶離份合併、經硫酸鎂乾燥。在過濾之後，移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(0-100%乙酸乙酯/己烷溶離)純化殘餘物，得到(1aR,6aR)-5-(2-甲氧基-2-側氧基乙醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲酸3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-酯：LCMS-ESI+(m/z)：C18H16N5O5之[M+H]+計算值：382.12；實驗值：381.82。
步驟2. 向(1aR,6aR)-5-(2-甲氧基-2-側氧基乙醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲酸3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-酯(138.7mg，0.364mmol)及5-胺基-2-氟苯甲腈(153.8mg，1.130mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中添加2,6-二甲基吡啶(0.17mL，1.460mmol)，且濃縮所得溶液以得到油。在70℃浴下加熱所得油20小時。在將殘餘物用N,N-二甲基甲醯胺濕磨且過濾之後，藉由逆相製備型HPLC(10-100%乙腈/水，0.1%三氟乙酸)純化濾液，得到2-((1aR,6aR)-3-((3-氰基-4-氟苯基)胺甲醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-5-基)-2-側氧基乙酸甲酯： 1 H NMR(400MHz，乙腈-d 3 )δ 8.38(s,1H),8.08(dd,J=5.7,2.7Hz,1H),7.89(ddd,J=9.2,4.8,2.8Hz,1H),7.33(t,J=9.0Hz,1H),4.30(t,J=5.9Hz,1H),3.88(s,3H),3.20(dd,J=18.2,6.8Hz,1H),3.06-2.94(m,1H),2.51(s,3H),2.15(d,J=7.8Hz,1H),1.11(dt,J=8.7,6.0Hz,1H),0.39-0.29(m,1H)： 19 F NMR(376MHz，乙腈-d 3 )δ-115.79--115.91(m)：LCMS-ESI+(m/z)：C20H17FN3O4之[M+H]+計算值：382.12；實驗值：382.14。
步驟3. 在添加1N氫氧化鋰(0.56mL)時在室溫下攪拌2-((1aR,6aR)-3-((3-氰基-4-氟苯基)胺甲醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-
5-基)-2-側氧基乙酸甲酯(105.9mg，0.278mmol)於四氫呋喃(5mL)、甲醇(2mL)及水(4mL)中之溶液。在室溫下30分鐘之後，將反應混合物濃縮以移除大部分有機溶劑、用水稀釋、用1N HCl酸化，且用乙酸乙酯(×3)萃取產物。經硫酸鎂乾燥經合併之萃取物。在過濾之後，移除溶劑，得到2-((1aR,6aR)-3-((3-氰基-4-氟苯基)胺甲醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-5-基)-2-側氧基乙酸：LCMS-ESI+(m/z)：C19H15FN3O4之[M+H]+計算值：368.10；實驗值：368.08。
步驟4. 在添加N,N-二異丙基乙胺(0.1mL，574.11umol)時在室溫下攪拌2-((1aR,6aR)-3-((3-氰基-4-氟苯基)胺甲醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-5-基)-2-側氧基乙酸(27.6mg，75.14umol)、3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁-1-胺(14.8mg，84.98umol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(65.80mg，173.07mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中之溶液。將反應混合物用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用飽和氯化銨(×2)、飽和碳酸氫鈉(×2)及鹽水(×1)洗滌。在用乙酸乙酯(×1)萃取水性溶離份之後，將有機溶離份合併且經硫酸鎂乾燥。在過濾之後，移除溶劑，且藉由逆相製備型HPLC(10-100%乙腈/水，0.1%三氟乙酸)純化殘餘物，得到(1aR,6aR)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲醯胺(41)。
(1aR,6aR)-5-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲醯胺(42)係以類似於實例41之方式使用3,4-二氟苯胺替代3-氰基-4-氟苯胺而合成。
7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(43)係以類似於實例29之方式使用1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙-1-胺鹽酸鹽替代氯化3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁-1-胺鎓及3,4-二氟苯胺替代3-氯-4-氟苯胺而合成。
步驟1. 在0℃下向(2-甲氧基-2-側氧基乙醯基)-L-脯胺酸(8.75g，43.5mmol)於甲苯：二氯甲烷之3：1混合物(80mL)中之溶液中逐滴添加乙二醯氯(7.4mL，86mmol)，隨後添加N,N-二甲基甲醯胺(0.1mL)。使反應溶液升溫至環境溫度，攪拌2小時，此時在減壓下移除溶劑，且將殘餘物再溶解於乙腈(80mL)中。向此溶液中相繼添加2,6-二甲基吡啶(15mL，129mmol)及2-側氧基戊-3-炔酸乙酯(5.1mL，39mmol)，且使反應混合物攪拌隔夜。隨後將反應混合物在減壓下濃縮，用乙酸乙酯稀釋，依
序用飽和氯化銨水溶液隨後氯化鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(用0-60%乙酸乙酯/己烷溶離)純化殘餘物，得到7-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲酸甲酯： 1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.36(q,J=7.1Hz,2H),4.29(dd,J=8.1,6.6Hz,2H),3.85(s,3H),3.04-2.92(m,2H),2.59(s,3H),2.52-2.46(m,2H),1.39(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS-ESI+(m/z)：C14H18NO5之[M+H]+計算值：280.12；實驗值：280.03。
步驟2. 向7-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲酸甲酯(5.54g，19.8mmol)於乙醇(60mL)中之0℃溶液中添加4N氫氧化鈉水溶液(5mL，20mmol)。使反應溶液在0℃下攪拌5分鐘，此時藉由添加稀鹽酸水溶液酸化混合物。將混合物分配於水與乙酸乙酯之間，且將水相萃取至乙酸乙酯三次。將經合併之有機相用飽和氯化銨水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到2-(5-(甲氧基羰基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-7-基)-2-側氧基乙酸，其未經進一步純化即向下一步推進： 1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.21(t,J=7.3Hz,2H),3.77(s,3H),2.90(t,J=7.6Hz,2H),2.49(s,3H),2.42(p,J=7.6Hz,2H)。LCMS-ESI+(m/z)：C12H14NO5之[M+H]+計算值：252.09；實驗值：252.02。
步驟3. 向2-(5-(甲氧基羰基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-7-基)-2-側氧基乙酸(210mg，0.84mmol)及3,4-二氟苯胺(0.12mL，1.2mmol)於四氫呋喃(2.5mL)中之溶液中添加1M六甲基二矽烷胺基鋰於四氫呋喃中之溶液(2.5mL，2.5mmol)。使反應混合物攪拌18小時，且隨後用飽和氯化銨水溶液淬滅。將水相萃取至乙醚三次，且將經合併之有機相依序用1M鹽
酸水溶液(兩次)隨後鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮，得到2-(5-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-7-基)-2-側氧基乙酸，其未經進一步純化即向下一步推進：LCMS-ESI+(m/z)：C17H15F2N2O4之[M+H]+計算值：349.10；實驗值：349.13。
步驟4. 向2-(5-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-7-基)-2-側氧基乙酸(449mg，1.29mmol)、1-胺基-3,3-二氟-N-甲基環丁烷-1-甲醯胺(233mg，1.42mmol)及N-甲基嗎啉(0.55mL，5mmol)於二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液中添加六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物(0.81g，2.1mmol)，且攪拌30分鐘。隨後使粗反應混合物通過針筒過濾器且藉由逆相製備型HPLC(10-100%乙腈/水，0.1%三氟乙酸)純化，得到7-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(44)。
步驟1 在經由注射器添加溴甲苯(9.4mL，79mmol)時在室溫下攪拌(2S,4R)-1-(第三丁氧基羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸(15g，66mmol)及碳酸銫(32g，99mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中之混合物。在使其在室溫下攪拌隔夜之後，將反應混合物用水(約300mL)稀釋且用乙酸乙酯萃取三次。將經合併之萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次、經無水硫酸鎂乾燥、過濾且在減壓下濃縮。經由急驟層析(矽膠)純化粗殘餘物，得到
(2S,4R)-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸2-苯甲酯1-(第三丁酯)。
步驟2 在添加三氟乙酸(22mL)時在室溫下攪拌(2S,4R)-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸2-苯甲酯1-(第三丁酯)(6.4g，20mmol)於二氯甲烷(35mL)中之溶液。當LC/MS分析指示完全移除保護基時，在減壓下濃縮混合物，且三氟乙酸(2S,4R)-2-((苯甲氧基)羰基)-4-氟吡咯啶-1-鎓向下一步推進。LCMS-ESI+(m/z)：C12H15FNO2之[M+H]+計算值：224.1；實驗值：224.0
步驟3 將三氟乙酸(2S,4R)-2-((苯甲氧基)碳基)-4-氟吡咯啶-1-鎓(假定20mmol)於無水二氯甲烷(100mL)中之溶液在氬氣氛圍下在冰-水浴中冷卻。經由注射器添加N,N-二異丙基乙胺(17mL，99mmol)，隨後添加第三丁基乙二醯氯(3.79g，23mmol)。移除冰浴，且使混合物恢復室溫。用水淬滅反應混合物。用二氯甲烷萃取水相兩次。將經合併之有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠)純化粗殘餘物，得到(2S,4R)-1-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙醯基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸苯甲酯。LCMS-ESI+(m/z)：C18H23FNO5之[M+H]+計算值：352.2；實驗值：351.8
步驟4 將(2S,4R)-4-氟-1-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙醯基)吡咯啶-2-甲酸苯甲酯(6.76g，19mmol)於乙醇(100mL)中之溶液用小塊乾冰處理，且使其攪拌直至鼓泡停止(以使溶劑脫氣)。隨後用10%鈀/碳(用約55%水潤濕，0.55g，0.23mmol)處理反應混合物。在1大氣壓氫氣下攪拌容器兩小時。經由Celite矽藻土墊過濾混合物，且濃縮濾液，得到(2S,4R)-1-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙醯基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸。LCMS-ESI+(m/z)：C11H17FNO5之[M+H]+計算值：262.1；實驗值：
261.7
步驟5 經60分鐘經由注射器向乙二醯氯(5.6mL，66mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(5mL含1%(v/v)N,N-二甲基甲醯胺之甲苯)於甲苯(60mL)中之混合物中逐滴添加(2S,4R)-1-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙醯基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸(13mmol)於二氯甲烷(26mL+15mL沖洗液)中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物70分鐘，此時對甲醇中等分試樣之LC/MS分析展現起始酸消耗同時形成甲酯。在減壓下濃縮混合物，且推定的2-((2S,4R)-2-(氯羰基)-4-氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙酸第三丁酯向下一步推進。
步驟6 將粗2-((2S,4R)-2-(氯羰基)-4-氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙酸第三丁酯(假定13mmol)溶解於乙腈(50mL)中，且用2,6-二-第三丁基吡啶(4.4mL，20mmol)處理且隨後用2-側氧基戊-3-炔酸乙酯(1.8mL，14mmol)逐滴處理。將所得溶液在室溫下攪拌4.5小時，且隨後冷藏隔夜。藉由急驟層析(矽膠)純化混合物，得到(R)-7-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲酸第三丁酯。LCMS-ESI+(m/z)：C17H23FNO5之[M+H]+計算值：340.2；實驗值：340.0
步驟7 將(R)-7-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲酸第三丁酯(0.99g，2.9mmol)溶解於DCM(15mL)中，且經由注射器用TFA(3.3mL，43mmol，15當量)。在室溫下攪拌80分鐘之後，將混合物添加至約100mL飽和碳酸氫鈉水溶液中。將水相用二氯甲烷萃取一次，且隨後於冰-水浴中冷卻，且隨後藉由逐份添加約20%硫酸水溶液酸化至pH 2-3。用乙酸乙酯萃取所得懸浮液三次。將經合併之萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下
濃縮至乾燥，得到(R)-7-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲酸。LCMS-ESI+(m/z)：C13H15FNO5之[M+H]+計算值：284.1；實驗值：284.0
步驟8 將(R)-7-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲酸(0.58g，2.1mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液依序用N,N-二異丙基乙胺(1.1mL，6.2mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU，0.86g，2.3mmol)處理。在30分鐘之後，添加另一份HATU(0.10g，0.26mmol)。在經過15分鐘之後，將混合物分配於乙酸乙酯與水之間。用乙酸乙酯萃取水相三次。將經合併之萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次、經無水硫酸鎂乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠)純化粗殘餘物，得到(R)-7-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲酸3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-酯。LCMS-ESI+(m/z)：C18H17FN5O5之[M+H]+計算值：402.1；實驗值：401.9
步驟9 將3-氯-4-氟苯胺(0.12g，0.79mmol)及(R)-7-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲酸3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-酯(0.11g，0.26mmol)於二氯甲烷中之懸浮液用2,6-二甲基吡啶(0.12mL，1.1mmol)處理。將混合物在減壓下濃縮，且隨後在80℃下加熱隔夜。藉由急驟層析(矽膠)純化混合物，得到(R)-2-(5-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-7-基)-2-側氧基乙酸乙酯。LCMS-ESI+(m/z)：C19H18ClF2N2O4之[M+H]+計算值：411.1；實驗值：411.2
步驟10 將(R)-2-(5-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氫
-1H-吡
-7-基)-2-側氧基乙酸乙酯(84mg，0.20mmol)於四氫呋喃/甲醇(1：1，2mL)中之溶液用水(0.5mL)處理。添加另外體積之四氫呋喃(4mL)及水(1.5mL)。將懸浮液加熱且音波處理直至均質，且隨後轉移至冰-水浴。一次性添加單水合氫氧化鋰(13mg，0.31mmol)。當反應藉由LC/MS分析視為完全時，將其用20%硫酸水溶液酸化。用乙酸乙酯萃取酸化之混合物三次。將經合併之萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下濃縮至乾燥，得到(R)-2-(5-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-7-基)-2-側氧基乙酸。LCMS-ESI+(m/z)：C17H14ClF2N2O4之[M+H]+計算值：383.1；實驗值：383.1
步驟11 將1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙-1-胺二鹽酸鹽(70mg，0.35mmol)及(R)-2-(5-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-7-基)-2-側氧基乙酸(78mg，0.20mmol)之混合物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，且依序用N,N-二異丙基乙胺(0.50mL，2.9mmol)及HATU(170mg，0.45mmol)處理。在40分鐘之後，添加另外份之1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙-1-胺二鹽酸鹽(70mg，0.35mmol)及HATU(170mg，0.45mmol)。在48小時之後，將混合物用甲醇(3mL)稀釋，用哌啶(0.3mL)處理，且在減壓下濃縮。藉由製備型逆相HPLC(5-80%乙腈/水，0.1% TFA緩衝液)純化殘餘物，得到(R)-7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(45)。
(S)-7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(46)係以類似於實例45之方式使用(2R,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸替代(2S,4R)-1-(第三丁氧基羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸而製備。
7-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(47)係以類似於實例29之方式使用4-氟苯胺替代3,4-二氟苯胺且使用1-胺基-3,3-二氟-N-甲基環丁烷-1-甲醯胺鹽酸鹽替代氯化3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁-1-胺鎓而合成。
步驟1 將4-氟苯胺(98mg，0.88mmol)及(R)-7-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲酸3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-酯(0.12g，0.29mmol)於二氯甲烷(5mL)中之懸浮液用2,6-二甲基吡啶(0.14mL，1.2mmol)處理。將混合物在減壓下濃縮，且隨後在80℃下加熱隔夜。藉由急驟層析(矽膠)純化混合物，得到(R)-2-(2-氟-5-((4-氟苯基)胺甲醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-7-基)-2-側氧基乙酸乙酯。LCMS-ESI+(m/z)：C19H18F2N2O4之[M+H]+計算值：377.1；實驗值：377.2
步驟2 將(R)-2-(2-氟-5-((4-氟苯基)胺甲醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-7-基)-2-側氧基乙酸乙酯(83mg，0.22mmol)於四氫呋喃/水(1：1，6mL)中之溶液用單水合氫氧化鋰(11mg，0.27mmol)處理。當反應藉由LC/MS分析視為完全時，將其用20%硫酸水溶液酸化。用乙酸乙酯
萃取酸化之混合物三次。將經合併之萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下濃縮至乾燥，得到(R)-2-(2-氟-5-((4-氟苯基)胺甲醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-7-基)-2-側氧基乙酸。LCMS-ESI+(m/z)：C17H15F2N2O4之[M+H]+計算值：349.1；實驗值：349.1
步驟3 將3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁-1-胺(52mg，0.30mmol)及(R)-2-(2-氟-5-((4-氟苯基)胺甲醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-7-基)-2-側氧基乙酸(76mg，0.22mmol)之混合物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，且依序用N,N-二異丙基乙胺(0.30mL，1.7mmol)及HATU(0.24g，0.64mmol)處理。在30分鐘之後，將混合物用甲醇(約3mL)稀釋，用10滴哌啶處理，且在減壓下濃縮。藉由製備型逆相HPLC(10-80%乙腈/水，0.1% TFA緩衝液)純化殘餘物，得到(R)-7-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-2-氟-N-(4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(48)。
步驟1 將3,4-二氟苯胺(0.11mL，1.1mmol)及(R)-7-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲酸3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-酯(0.14g，0.35mmol)於二氯甲烷(5mL)中之懸浮液用2,6-二甲基吡啶(0.16mL，1.4mmol)處理。將混合物在減壓下濃縮，且隨後在80℃下加熱隔夜。藉由急驟層析(矽膠)純化混合物，得到(R)-2-(5-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-7-基)-2-側氧基乙酸乙酯。LCMS-ESI+(m/z)：C19H18F3N2O4之[M+H]+計算值：395.1；實驗值：395.2
步驟2 將(R)-2-(5-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-7-基)-2-側氧基乙酸乙酯(0.14g，0.35mmol)於四氫呋喃/水(5：2，7mL)中之溶液用單水合氫氧化鋰(30mg，0.72mmol)處理。當反應藉由LC/MS分析視為完全時，將其用20%硫酸水溶液酸化。用乙酸乙酯萃取酸化之混合物三次。將經合併之萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下濃縮至乾燥，得到(R)-2-(5-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-7-基)-2-側氧基乙酸。LCMS-ESI+(m/z)：C17H14F3N2O4之[M+H]+計算值：367.1；實驗值：367.1
步驟3 將1-胺基-3,3-二氟-N-甲基環丁烷-1-甲醯胺(100mg，0.50mmol)及(R)-2-(5-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-7-基)-2-側氧基乙酸(125mg，0.34mmol)之混合物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，且依序用N,N-二異丙基乙胺(0.30mL，1.7mmol)及HATU(0.26g，0.68mmol)處理。將混合物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。用乙酸乙酯萃取水相三次。隨後將經合併之有機相依序用10%鹽酸水溶液、水及飽和碳酸氫鈉水溶液與氯化鈉水溶液之1：1混合物洗滌。將有機物經無水硫酸鎂乾燥、過濾、濃縮且濃縮。藉由製備型逆相HPLC(15-90%乙腈/水，0.1% TFA緩衝液)純化殘餘物，得到(R)-7-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(49)。
步驟1. 將(1-氰基環丙基)胺基甲酸苯甲酯(1.92g，8.89mmol)、疊氮化鈉(870mg，13mmol)及氯化銨(710mg，13mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之劇烈攪拌混合物在砂浴中加熱至110℃。在16小時之後，使所得混合物冷卻至環境溫度且在減壓下濃縮。藉由逆相製備型
HPLC(10-100%乙腈/水，0.1%三氟乙酸)純化殘餘物，得到(1-(2H-四唑-5-基)環丙基)胺基甲酸苯甲酯。
步驟2-3. 在環境溫度下經5分鐘經由注射器添加重氮基甲基三甲基矽烷溶液(2.0M於己烷中，5.1mL，10mmol)至(1-(2H-四唑-5-基)環丙基)胺基甲酸苯甲酯(2.20g，8.49mmol)於甲苯(70mL)及甲醇(20mL)中之攪拌溶液中。在20分鐘之後，經由注射器逐滴添加乙酸直至氣體逸出停止且黃色自反應混合物消散。將殘餘物溶解於乙醇(70mL)中，添加鈀/活性碳(10% wt/wt，2g，2mmol)，且在環境溫度下劇烈攪拌所得混合物。在2分鐘之後，將所得混合物置於1atm氫氣下。在90分鐘之後，經由矽藻土過濾反應混合物，且用乙酸乙酯(80mL)萃取濾餅。經由注射器添加氯化氫溶液(4M於1,4-二噁烷中，3.0mL)至濾液中，且使所得混合物劇烈旋動1分鐘，且隨後在減壓下濃縮，得到1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)環丙-1-胺鹽酸鹽。
N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-7-(2-((1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(50)係以類似於實例2之方式使用1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)環丙-1-胺鹽酸鹽與1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)環丙-1-胺鹽酸鹽之混合物替代(R)-三氟異丙胺而合成。
1-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丙-1-胺係按照WO 2009070485A1中所述之程序在4個步驟中自肼甲酸第三丁酯及1-(((苯甲氧基)羰基)胺基)環丙烷-1-甲酸合成。
N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-7-(2-((1-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(51)係以類似於實例6步驟6之方式使用1-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丙-1-胺替代1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙-1-胺二鹽酸而合成。
步驟1及2(1aR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲酸甲酯係以類似於實例54，步驟4之方式使用1-(1H-1,2,3-三唑-5-基)環丙基)胺鹽酸鹽替代3,3-二氟-(1-甲基胺基羰基)-1-環丁胺鹽酸鹽而合成：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.77(s,1H),7.60(s,1H),4.43(d,J=6.3Hz,1H),3.89(s,3H),3.56-3.39(m,1H),3.23(d,J=18.9Hz,1H),2.56(s,3H),2.04(s,1H),1.49(s,2H),1.36(s,2H),1.09(s,1H),0.29(s,1H)。LCMS- ESI+(m/z)：C18H20N5O4之[M+H]+計算值：370.2；實驗值：370.1
步驟3 在添加2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯(32uL，0.184mmol)時在環境溫度下攪拌(1aR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲酸甲酯(56.5mg，0.153mmol)及碳酸鉀(42.3mg，0.306mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中之混合物。在環境溫度下攪拌所得混合物1.5小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用水(×1)洗滌。在用乙酸乙酯(×1)萃取水性溶離份之後，經硫酸鎂乾燥經合併之有機溶離份。在過濾之後，移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(0-100%乙酸乙酯/己烷溶離)純化殘餘物，得到((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基化(1aR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲酸甲酯之純主要異構體：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.68(s,1H),7.51(s,1H),5.56(s,2H),4.43(ddt,J=6.0,3.8,1.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.66-3.56(m,2H),3.51(dd,J=19.0,6.9Hz,1H),3.24(dt,J=19.1,1.2Hz,1H),2.57(s,3H),2.13-1.92(m,1H),1.52-1.45(m,2H),1.36-1.29(m,2H),1.07(dt,J=8.6,6.0Hz,1H),0.94-0.86(m,2H),0.28(ddd,J=6.4,5.1,2.0Hz,1H),-0.03(s,9H)。LCMS-ESI+(m/z)：C24H34N5O5Si之[M+H]+計算值：500.2；實驗值：500.0
步驟4 在添加1N氫氧化鋰(0.185mL)時攪拌以上((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基化(1aR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲酸甲酯之純主要異構體(29.9mg，0.060mmol)於四氫呋喃(0.5mL)、甲醇(0.5mL)及水(1mL)中之溶液。使混合物在70℃浴下回流6小時。將反應混合物用
鹽水稀釋，用1N鹽酸(約0.19mL)酸化，且轉移至使用鹽水及乙酸乙酯之分液漏斗。在分離兩種溶離份之後，用乙酸乙酯(×1)萃取水性溶離份。經硫酸鎂乾燥經合併之有機溶離份。在過濾之後，移除溶劑，得到粗(1aR,6aR)-4-甲基-5-(2-側氧基-2-((1-(2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)乙醯基)-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲酸。LCMS-ESI+(m/z)：C23H32N5O5Si之[M+H]+計算值：486.2；實驗值：486.0
在添加N,N-二異丙基乙胺(0.05mL，0.287mmol)時在環境溫度下攪拌粗(1aR,6aR)-4-甲基-5-(2-側氧基-2-((1-(2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)乙醯基)-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲酸(0.060mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(35.6mg，0.094mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中之溶液。在1小時之後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，且用氯化銨水溶液(×2)、碳酸氫鈉水溶液(×2)及鹽水(×1)洗滌。在用乙酸乙酯(×1)萃取水性溶離份之後，將有機溶離份合併、經硫酸鎂乾燥。在過濾之後，移除溶劑，且使殘餘物與甲苯(×2)一起共蒸發，在真空中乾燥30分鐘，得到粗(1aR,6aR)-4-甲基-5-(2-側氧基-2-((1-(2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)乙醯基)-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲酸3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-酯。LCMS-ESI+(m/z)：C28H34N9O5Si之[M+H]+計算值：604.3；實驗值：604.0
在環境溫度下向粗(1aR,6aR)-4-甲基-5-(2-側氧基-2-((1-(2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)乙醯基)-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲酸3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-酯
及3-氯-4-氟苯胺(36mg，0.247mmol)於2-甲基四氫呋喃(2mL)中之溶液中添加2,6-二甲基吡啶(0.05mL，0.429mmol)。使所得混合物保持緊密，且在80℃下加熱111.5小時。在濃縮反應混合物之後，藉由矽膠管柱層析(0-100%乙酸乙酯/己烷溶離)純化殘餘物，得到略不純之產物。藉由矽膠管柱層析(0-6%甲醇/二氯甲烷溶離)進一步純化不純之產物，得到含有微量雜質之(1aR,6aR)-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-5-(2-側氧基-2-((1-(2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)乙醯基)-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲醯胺：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.81(dd,J=6.5,2.6Hz,1H),7.69(s,1H),7.51(s,1H),7.43(s,1H),7.38(ddd,J=8.9,4.0,2.8Hz,1H),7.12(t,J=8.7Hz,1H),5.56(s,2H),4.53-4.41(m,1H),3.67-3.57(m,2H),3.51(dd,J=19.0,6.9Hz,1H),3.31-3.16(m,1H),2.61(s,3H),2.06(p,J=6.0Hz,1H),1.54-1.45(m,2H),1.38-1.30(m,2H),1.25(s,1H),1.10(dt,J=8.6,6.0Hz,1H),0.96-0.86(m,2H),0.35-0.26(m,1H),-0.03(s,9H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-120.73(ddd,J=8.7,6.5,4.1Hz)。LCMS-ESI+(m/z)：C29H35ClFN6O4Si之[M+H]+計算值：613.2；實驗值：613.0
步驟5 將(1aR,6aR)-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-5-(2-側氧基-2-((1-(2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)乙醯基)-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲醯胺(11.4mg，0.019mmol)溶解於二氯甲烷(1mL)及乙醇(0.1mL)中，且在添加三氟乙酸(0.25mL，3.265mmol)時在室溫下攪拌。在環境溫度下攪拌所得混合物9小時。在濃縮反應混合物之後，將殘餘物溶解於N,N-二甲基甲醯胺中、過濾且藉由製備型HPLC(管柱，Gemini 10u C18 110A，AXI/；250×21.2mm)(10-
90%乙腈(0.1% TFA)/水(0.1% TFA)溶離)純化。將含有產物之溶離份合併且冷凍乾燥，得到(1aR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲醯胺。
7-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(53)係以類似於實例29之方式使用3,4,5-三氟苯胺替代3-氯-4-氟苯胺而合成。
(1aR,6aR)-5-(2-((1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲醯胺(54)係以類似於實例5之方式使用1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丙-1-胺氫溴酸鹽替代3,3-二氟-(1-甲基胺基羰基)-1-環丁胺鹽酸鹽而合成。
7-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(55)係以類似於實例29之方式使用2-(二氟甲基)吡啶-4-胺替代3-氯-4-氟苯胺而合成。
步驟1及2 (1aR,6aR)-5-(2-((1-乙炔基環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲酸3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-酯係以類似於實例5，步驟4及5之方式使用1-乙炔基環丙-1-胺鹽酸鹽替代3,3-二氟-(1-甲基胺基羰基)-1-環丁胺鹽酸鹽而合成：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.75(dd,J=4.5,1.4Hz,1H),8.46(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),7.49(s,1H),7.46(dd,J=8.4,4.5Hz,1H),4.47(tt,J=5.9,1.9Hz,1H),3.68(dd,J=19.4,6.9Hz,1H),3.48-3.36(m,1H),2.74(s,3H),2.19(s,1H),2.17-2.08(m,1H),1.42-1.32(m,2H),1.23-1.11(m,3H),0.45(ddd,J=6.5,5.2,2.1Hz,1H)。LCMS-ESI+(m/z)：C22H19N6O4之[M+H]+計算值：431.2；實驗值：430.9
步驟3 向(1aR,6aR)-5-(2-((1-乙炔基環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲酸3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-酯(59.6mg，0.138mmol)及2-(二氟甲基)吡啶-4-胺(61.2mg，0.425mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液中添加2,6-二甲基吡啶(0.07mL，0.601mmol)，且將所得混合物濃縮為油。將所得油在60℃浴下加熱4小時且在100℃浴下加熱17小時。藉由矽膠管柱層析(0-20%甲醇/二氯甲烷溶離)純化反應混合物，得到(1aR,6aR)-N-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-5-(2-((1-乙炔基環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-
3-甲醯胺：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.57(d,J=5.5Hz,1H),7.83(d,J=2.1Hz,1H),7.78(s,1H),7.75(dd,J=5.7,2.0Hz,1H),7.44(s,1H),6.63(t,J=55.4Hz,1H),4.48(dd,J=6.9,5.0Hz,1H),3.58(dd,J=19.2,6.9Hz,1H),3.39-3.22(m,1H),2.61(s,3H),2.18(s,1H),2.15-2.03(m,1H),1.42-1.32(m,2H),1.20-1.06(m,3H),0.32(ddd,J=6.4,5.1,2.1Hz,1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-116.58(d,J=55.3Hz)。LCMS-ESI+(m/z)：C23H21F2N4O3之[M+H]+計算值：439.2；實驗值：439.2
步驟4 將(1aR,6aR)-N-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-5-(2-((1-乙炔基環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲醯胺(22.2mg，0.051mmol)於N,N-二甲基甲醯胺/甲醇(9：1混合物，2mL)中之溶液置於含有碘化銅(1.4mg，7.351umol)之厚壁管中，且添加疊氮基三甲基矽烷(30mg，0.260mmol)至混合物中。保持所得管緊密，且在100℃浴下攪拌混合物12小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用水(×2)洗滌。在用乙酸乙酯(×1)萃取水性溶離份之後，將有機溶離份合併、經硫酸鎂乾燥。在過濾之後，移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(0-14%甲醇/二氯甲烷溶離)純化殘餘物，得到不純之產物。藉由製備型HPLC(管柱，Gemini 10u C18 110A，AXI/；250×21.2mm)(10-90%乙腈(0.1% TFA)/水(0.1% TFA)溶離)進一步純化不純之產物，得到(1aR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲醯胺。
(1aR,6aR)-5-(2-((1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-4-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲醯胺(57)係以類似於實例38之方式使用1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丙-1-胺氫溴酸鹽替代3,3-二氟-(1-甲基胺基羰基)-1-環丁胺鹽酸鹽而合成。
(1aR,6aR)-5-(2-((1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲醯胺(58)係以類似於實例30之方式使用1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丙-1-胺氫溴酸鹽替代3,3-二氟-(1-甲基胺基羰基)-1-環丁胺鹽酸鹽而合成。
7-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(59)係以類似於實例29之方式使用2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-胺替代3-氯-4-氟苯胺而合成。
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((1-乙炔基-3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(60)係以類似於實例29之方式使用1-乙炔基-3,3-二氟環丁-1-胺三氟甲磺酸鹽替代3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁-1-胺鹽酸鹽而合成。
(1aR,6aR)-5-(2-((1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲醯胺(61)係以類似於實例42之方式使用1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丙-1-胺氫溴酸鹽替代3,3-二氟-(1-甲基胺基羰基)-1-環丁胺鹽酸鹽而合成。
(1aR,6aR)-5-(2-((1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲醯胺(62)係以類似於實例56之方式使用1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丙-1-胺氫溴酸鹽替代3,3-二氟-(1-甲基胺基羰基)-1-環丁胺鹽酸鹽而合成。
(1aR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲醯胺(63)係以類似於實例56之方式使用2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-胺替代2-(二氟甲基)吡啶-4-胺而合成。
N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-7-(2-((1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(64)係以類似於實例2之方式使用1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)環丙-1-胺替代R-三氟異丙胺而合成。
6-甲基-7-(2-((1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(65)係以類似於實例64之方式使用3,4,5-三氟苯胺替代3-氯-4-氟苯胺而合成。
N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-7-(2-側氧基-2-((1-苯基環丙基)胺基)乙醯基)-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(66)係以類似於實例2之方式使用1-苯基環丙-1-胺替代R-三氟異丙胺而合成。
6-甲基-7-(2-側氧基-2-((1-苯基環丙基)胺基)乙醯基)-N-(3,4,5-三氟
苯基)-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(67)係以類似於實例66之方式使用3,4,5-三氟苯胺替代3-氯-4-氟苯胺而合成。
(1aR,6aR)-5-(2-((1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲醯胺(68)係以類似於實例63之方式使用1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丙-1-胺氫溴酸鹽替代3,3-二氟-(1-甲基胺基羰基)-1-環丁胺鹽酸鹽而合成。
步驟1：添加氫氧化鋰(1N，12.9mL，12.9mmol)至7-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲酸甲酯(1.2g，4.29mmol)於甲醇中之溶液中。使混合物升溫且所有物質溶解。在60℃下加熱溶液8小時。用水(10mL)稀釋反應物，且在減壓下移除大部分甲醇。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水相。將水相用鹽酸(1N，14mL)酸化，且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將經合併之酸性萃取物用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑。使殘餘物與乙酸乙酯(2×20mL)一起共蒸發且經歷高真空2小時，得到7-(羧基羰基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲酸。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.72(s,1H),4.20(t,J=7.3Hz,2H),2.89(t,J=7.6Hz,2H),2.49(s,3H),2.40(p,J=7.5Hz,2H)。
步驟2：添加N,N-二異丙基乙胺(1.83mL，10.5mmol)至7-(羧基羰基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲酸(500mg，2.11mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(1.76g，4.64mmol)於二氯甲烷中之懸浮液中。在2分鐘之後，添加1-乙炔基環
丙-1-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(617mg，3.16mmol)。在30分鐘之後，將反應物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，且用水(20mL)、飽和氯化銨(3×20mL)、飽和碳酸氫鈉(3×20mL)及鹽水(20mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相，且在減壓下移除溶劑。對殘餘物進行急驟層析(0-100%乙酸乙酯/己烷)。合併含有產物之溶離份，且在減壓下移除溶劑，得到7-(2-((1-乙炔基環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲酸3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-酯。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.37(s,1H),9.18(s,1H),8.83(dd,J=4.5,1.3Hz,1H),8.73(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),7.65(dd,J=8.5,4.5Hz,1H),4.35(t,J=7.3Hz,2H),4.19(s,1H),3.08(s,1H),3.07-3.00(m,2H),2.89(t,J=7.6Hz,1H),2.66(s,3H),2.37(t,J=7.3Hz,1H),1.21-1.11(m,2H),1.10-0.99(m,2H)。
步驟3：將2,6-二甲基吡啶(55.5uL，0.4785mmol)、3-氟苯胺(34.5uL，0.358mmol)及7-(2-((1-乙炔基環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲酸3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-酯(50mg，0.119mmol)溶解於二氯甲烷(3mL)中。在減壓下移除大部分二氯甲烷。在100℃下均勻加熱油18小時，固體形成。添加二氯甲烷(3mL)，且均質攪拌混合物。將固體藉由過濾分離且經歷高真空30分鐘，得到7-(2-((1-乙炔基環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.97(s,1H),9.21(s,1H),7.65-7.56(m,1H),7.36(dt,J=22.9,8.1Hz,2H),6.89(t,J=8.4Hz,1H),4.13(t,J=7.3Hz,2H),3.04(s,1H),2.92(t,J=7.5Hz,2H),2.41(s,5H),1.19-1.11(m,2H),1.07-0.97(m,2H)。
步驟4：添加特戊酸疊氮基甲酯(15.2uL，0.0995mmol)至7-(2-((1-
乙炔基環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(35.6mg，0.0905mmol)、噻吩-2-甲酸銅(I)(3.45mg，0.00181mmol)於甲醇(2mL)及二甲基甲醯胺(1mL)之混合物中。在30分鐘之後，添加氫氧化鈉(1N，136uL，0.136mmol)。在15分鐘之後，用鹽酸(1N，136uL，0.00181mmol)中和反應物。在減壓下移除揮發物。將殘餘物溶解於N,N-二甲基甲醯胺中。將混濁液注射器過濾且對其進行製備型HPLC(溶離劑：含0.1%三氟乙酸之水/含0.1%三氟乙酸之乙腈)。合併含有產物之溶離份且使其經歷凍乾，得到7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.98(s,1H),9.36(s,1H),7.65-7.52(m,2H),7.44-7.30(m,2H),6.89(td,J=8.5,8.1,2.2Hz,1H),4.12(t,J=7.3Hz,2H),2.85(t,J=7.3Hz,2H),2.41(s,3H),2.40-2.34(m,2H),1.31-1.23(m,2H),1.20(t,J=3.2Hz,2H)。
7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺係以類似於實例69之方式使用4-氟苯胺替代3-氟苯胺而合成。
(1aR,6aR)-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-5-(2-((3-甲基-1,1-二氧離子基硫雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲醯胺(71)係以類似於實例5之方式使用3-胺基-3-甲基硫雜環丁烷1,1-二氧化物替代3,3-二氟-(1-甲基胺基羰基)-1-環丁胺鹽酸鹽而合成。
(1aR,6aR)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-4-甲基-5-(2-((3-甲基-1,1-二氧離子基硫雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲醯胺(72)係以類似於實例5之方式使用1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丙-1-胺氫溴酸鹽替代3,3-二氟-(1-甲基胺基羰基)-1-環丁胺鹽酸鹽及5-胺基-2-氟苯甲腈替代3-氯-4-氟苯胺而合成。
(1aR,6aR)-4-甲基-5-(2-((3-甲基-1,1-二氧離子基硫雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲醯胺(73)係以類似於實例5之方式使用1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丙-1-胺氫溴酸鹽替代3,3-二氟-(1-甲基胺基羰基)-1-環丁胺鹽酸鹽及3,4,5-三氟苯胺替代3-氯-4-氟苯胺而合成。
7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3-氯苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺係以類似於實例26之方式使用3-氯苯胺替代3-氟苯胺而合成。
7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3-氰基苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺係以類似於實例69之方式
使用3-氰基苯胺替代3-氟苯胺而合成。
7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3,5-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺係以類似於實例69之方式使用3,5-二氟苯胺替代3-氟苯胺而合成。
7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺係以類似於實例69之方式使用3-(二氟甲基)-4-氟苯胺替代3-氟苯胺而合成。
步驟1 於四氫呋喃(20mL)、甲醇(20mL)及1N氫氧化鋰(28mL)中攪拌(1aR,6aR)-5-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲酸甲酯(2730mg，9.372mmol)之溶液，且在60℃下攪拌所得溶液8小時。在濃縮反應混合物以移除大部分有機溶劑之後，將殘餘溶液用水(約30mL)稀釋且用乙醚(×1)洗滌、用1N鹽酸(約28mL)酸化，且用乙酸乙酯(×1)萃取產物。用NaCl使水性溶離份飽和且用乙酸乙酯(×1)萃取。在用鹽水(×1)洗滌有機溶離份之後，將兩種有機溶離份合併、經硫酸鎂乾燥。在過濾之後，移除溶劑且在真空中乾燥隔夜，得到
(1aR,6aR)-5-(羧基羰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲酸。LCMS-ESI+(m/z)：C12H12NO5之[M+H]+計算值：250.1；實驗值：249.9
步驟2 在環境溫度下將(1aR,6aR)-5-(羧基羰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲酸(201.3mg，0.808mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(839.7mg，2.209mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)及甲醇(0.4mL)隨後N,N-二異丙基乙胺(0.98mL，5.626mmol)中。在30分鐘之後，將反應混合物用乙酸乙酯(約40mL)稀釋且用5% LiCl溶液(×2)洗滌。在用乙酸乙酯(×1)萃取水性溶離份之後，將有機溶離份合併、經硫酸鎂乾燥。在過濾之後，移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(0-100%乙酸乙酯/己烷溶離)純化殘餘物，得到(1aR,6aR)-5-(2-甲氧基-2-側氧基乙醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲酸3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.75(dd,J=4.5,1.4Hz,1H),8.46(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),7.47(dd,J=8.4,4.5Hz,1H),4.47(ddt,J=7.8,5.9,1.9Hz,1H),3.93(s,3H),3.34(dd,J=18.8,6.9Hz,1H),3.21-3.11(m,1H),2.74(s,3H),2.22-2.12(m,1H),1.20(dt,J=8.7,6.1Hz,1H),0.51(ddd,J=6.7,5.1,2.1Hz,1H)。LCMS-ESI+(m/z)：C18H16N5O5之[M+H]+計算值：382.1；實驗值：381.8
步驟3 向(1aR,6aR)-5-(2-甲氧基-2-側氧基乙醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲酸3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-酯(51.3mg，0.135mmol)及2-(二氟甲基)吡啶-4-胺(63.1mg，0.438mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中添加2,6-二甲基吡啶(0.07mL，0.601mmol)，
且將所得混合物濃縮為油。在100℃浴下加熱所得油21.5小時。將焦油溶解於二氯甲烷中，且藉由矽膠管柱層析(0-100%乙酸乙酯/己烷溶離)隨後另一矽膠管柱層析(0-7%甲醇/二氯甲烷溶離)純化可溶物質，得到2-((1aR,6aR)-3-((2-(二氟甲基)吡啶-4-基)胺甲醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-5-基)-2-側氧基乙酸甲酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.56(d,J=5.5Hz,1H),7.93-7.80(m,2H),7.73(dd,J=5.6,2.3Hz,1H),6.62(t,J=55.4Hz,1H),4.49(tt,J=6.0,1.9Hz,1H),3.90(s,3H),3.23(dd,J=18.3,6.8Hz,1H),3.04(d,J=18.3Hz,1H),2.62(d,J=3.0Hz,3H),2.21-2.07(m,1H),1.18(dt,J=8.8,6.2Hz,1H),0.40(qd,J=6.1,4.9,2.3Hz,1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-116.61(d,J=55.7Hz)。LCMS-ESI+(m/z)：C19H18N3O4之[M+H]+計算值：390.1；實驗值：390.1
步驟4 在添加1N氫氧化鋰(0.1mL)時在環境溫度下攪拌2-((1aR,6aR)-3-((2-(二氟甲基)吡啶-4-基)胺甲醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-5-基)-2-側氧基乙酸甲酯(18.1mg，46.49umol)於四氫呋喃(0.3mL)、甲醇(0.3mL)及水(0.5mL)中之溶液。在30分鐘之後，將反應混合物濃縮以移除大部分有機溶劑、用水稀釋、用1N鹽酸酸化，且用乙酸乙酯(×2)萃取產物。經硫酸鎂乾燥經合併之萃取物。在過濾之後，移除溶劑且在真空中乾燥，得到粗2-((1aR,6aR)-3-((2-(二氟甲基)吡啶-4-基)胺甲醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-5-基)-2-側氧基乙酸。LCMS-ESI+(m/z)：C18H16N3O4之[M+H]+計算值：376.1；實驗值：376.1
在添加N,N-二異丙基乙胺(0.06mL，344.5umol)時在環境溫度下攪
拌粗2-((1aR,6aR)-3-((2-(二氟甲基)吡啶-4-基)胺甲醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-5-基)-2-側氧基乙酸、3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁-1-胺(12.1mg，69.48umol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(46.80mg，123.1umol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之溶液。在30分鐘之後，將反應混合物用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用氯化銨水溶液(×2)、碳酸氫鈉水溶液(×2)及鹽水(×1)洗滌。在用乙酸乙酯(×1)萃取水性溶離份之後，將有機溶離份合併、經硫酸鎂乾燥。在過濾之後，移除溶劑，且藉由製備型HPLC(管柱，Gemini 10u C18 110A，AXI/；250×21.2mm)(10-90%乙腈(0.1% TFA)/水(0.1% TFA)溶離)純化殘餘物，得到(1aR,6aR)-5-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲醯胺。
步驟1 向(1aR,6aR)-5-(2-甲氧基-2-側氧基乙醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲酸3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-酯(138.7mg，0.364mmol)及5-胺基-2-氟苯甲腈(153.8mg，1.130mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中添加2,6-二甲基吡啶(0.17mL，1.460mmol)，且將所得混合物濃縮為油。在70℃浴下加熱所得油20小時。在將殘餘物溶解於N,N-二甲基甲醯胺中之後，藉由製備型HPLC(管柱，Gemini 10u C18 110A，AXI/；250×21.2mm)(10-90%乙腈(0.1% TFA)/水(0.1% TFA)溶離)純化產物，得到2-((1aR,6aR)-3-((3-氰基-4-氟苯基)胺甲醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-5-基)-2-側氧基乙酸甲酯：1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ 8.38(s,1H),8.08(dd,J=5.7,2.7Hz,1H),7.89(ddd,J=9.2,4.8,2.8Hz,1H),7.33(t,J=9.0Hz,1H),4.30(t,J=5.9Hz,1H),3.88(s,3H),3.20(dd,J=18.2,6.8Hz,1H),3.06-2.94(m,1H),2.51(s,3H),2.15(d,J=7.8Hz,1H),1.11(dt,J=8.7,6.0Hz,1H),0.39-
0.29(m,1H)。19F NMR(376MHz，乙腈-d3)δ-115.79--115.91(m)。LCMS-ESI+(m/z)：C20H17N3O4之[M+H]+計算值：382.1；實驗值：382.1
步驟2 在添加1N氫氧化鋰(0.56mL)時在環境溫度下攪拌2-((1aR,6aR)-3-((3-氰基-4-氟苯基)胺甲醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-5-基)-2-側氧基乙酸甲酯(105.9mg，277.7umol)於四氫呋喃(5mL)、甲醇(5mL)及水(4mL)中之溶液。在30分鐘之後，將反應混合物濃縮以移除大部分有機溶劑、用水稀釋、用1N鹽酸酸化，且用乙酸乙酯(×3)萃取產物。經硫酸鎂乾燥經合併之萃取物。在過濾之後，移除溶劑且在真空中乾燥，得到粗2-((1aR,6aR)-3-((3-氰基-4-氟苯基)胺甲醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-5-基)-2-側氧基乙酸。LCMS-ESI+(m/z)：C19H15FN3O4之[M+H]+計算值：368.1；實驗值：368.1
在添加N,N-二異丙基乙胺(0.07mL，401.9umol)時在環境溫度下攪拌粗2-((1aR,6aR)-3-((3-氰基-4-氟苯基)胺甲醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-5-基)-2-側氧基乙酸(18.02mg，49.06umol)、1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙-1-胺(7.49mg，60.33umol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(42.57mg，111.97umol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之溶液。在30分鐘之後，將反應混合物用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用氯化銨水溶液(×2)、碳酸氫鈉水溶液(×2)及鹽水(×1)洗滌。在用乙酸乙酯(×1)萃取水性溶離份之後，將有機溶離份合併、經硫酸鎂乾燥。在過濾之後，移除溶劑，且藉由製備型HPLC(管柱，Gemini 10u C18 110A，AXI/；250×21.2mm)(10-90%乙腈(0.1% TFA)/水(0.1% TFA)溶離)純化殘餘物，得到(1aR,6aR)-5-(2-((1-
(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲醯胺。
步驟1 在添加三氟甲磺酸(0.2mL，2.260mmol)時在0℃浴下攪拌(1-乙炔基-3,3-二氟環丁基)胺基甲酸苯甲酯(291.4mg，1.099mmol)及苯甲醚(0.36mL，3.312mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液。在2分鐘之後，在環境溫度下攪拌混合物2.25小時。將反應混合物用水(約40mL)稀釋，且用乙醚與己烷之混合物(1：3，40mL×1)洗滌。使用旋轉蒸發濃縮所得水性溶離份，且使殘餘物與甲苯(×2)一起共蒸發，在真空中乾燥隔夜，得到1-乙炔基-3,3-二氟環丁-1-胺與三氟甲磺酸之1：2混合物。
將以上獲得之混合物、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(844.3mg，2.221mmol)及(1aR,6aR)-5-(羧基羰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲酸(230mg，0.923mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，且在添加N,N-二異丙基乙胺(1.6mL，9.185mmol)時在0℃下攪拌。在0℃下1小時之後，將反應混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用10%檸檬酸水溶液(×2)、碳酸氫鈉水溶液(×2)及鹽水(×1)洗滌。在用乙酸乙酯(×1)萃取水性溶離份之後，將有機溶離份合併、經硫酸鎂乾燥。在過濾之後，移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(0-90%乙酸乙酯/己烷溶離)純化殘餘物，得到(1aR,6aR)-5-(2-((1-乙炔基-3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲酸3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 8.76(dd,J=4.5,1.4Hz,1H),8.46(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),7.49(d,J=1.4Hz,1H),7.48-7.45(m,1H),4.48(t,J=6.0Hz,1H),3.65(dd,J=19.3,6.9Hz,1H),3.40(d,J=19.2Hz,1H),3.20(h,J=13.5,12.9Hz,4H),2.76(s,3H),2.53(s,1H),2.14(p,J=6.2Hz,1H),1.17(dt,J=8.6,6.1Hz,1H),0.54-0.39(m,1H)。19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-88.08--89.18(m,1F),-91.67(dp,J=200.1,11.6Hz,1F)。LCMS-ESI+(m/z)：C23H19F2N6O4之[M+H]+計算值：481.1；實驗值：480.9
步驟2-3 (1aR,6aR)-5-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲醯胺係以類似於實例56之方式使用2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-胺替代2-(二氟甲基)吡啶-4-胺自(1aR,6aR)-5-(2-
((1-乙炔基-3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲酸3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-酯合成。
(1aR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲醯胺(81)係以類似於實例79之方式使用3,4-二氟苯胺替代5-胺基-2-氟苯甲腈而合成。
N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-7-(2-((2-甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(82)係以類似於實例2之方式使用2-胺基-N,2-二甲基丙醯胺鹽酸鹽替代R-三氟異丙胺而合成。
6-甲基-7-(2-((2-甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(83)係以類似於實例82之方式使用3,4,5-三氟苯胺替代3-氯-4-氟苯胺而合成。
步驟1. 向7-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲酸甲酯(3.10g，11.1mmol)於甲醇(24mL)中之溶液中添加1M氫氧化鋰(33.3mL)。在65℃下攪拌所得混合物3小時之後，濃縮溶液以移除有機溶劑，且將剩餘水溶液用水稀釋、酸化，且隨後用乙酸乙酯萃取產物。經硫酸鎂乾燥萃取物。在過濾之後，移除溶劑，得到7-(羧基羰基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲酸。
步驟2. 在添加1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙-1-胺二鹽酸鹽(89mg，0.459mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)中之溶液時攪拌7-(羧基羰基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲酸(107mg，0.45mmol)、N,N-二異丙基乙胺(58mg，0.45mmol)、六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(360mg，0.95mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液。在4小時之後，將反應混合物用哌啶(0.2mL)處理，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉(×2)及鹽水(×1)洗滌。在用乙酸乙酯(×1)萃取水性溶離份之後，將有機溶離份合併、經硫酸鎂乾燥。在過濾之後，在減壓下移除溶劑，得到產物，其以粗7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲酸3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-酯形式向下一步推進：LCMS-ESI+(m/z)：C21H20N9O4之[M+H]+計算值：462.16；實驗值：461.9。
步驟3. 向7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲酸3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-酯(104mg，0.23mmol)及3-氯-2,4-二氟苯胺(74mg，0.45mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液中添加2,6-二甲基吡啶(0.1mL，0.86mmol)，且將所
得混合物濃縮為油。在80℃浴下加熱所得油3小時。將殘餘物溶解於二氯甲烷中，且過濾出不可溶物質。在濃縮濾液之後，藉由逆相製備型HPLC(10-100%乙腈/水，0.1%三氟乙酸)純化殘餘物，得到7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺。
7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-5-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(85)係以類似於實例84之方式使用3-(三氟甲氧基)苯胺替代3-氯-2,4-二氟苯胺而合成。
7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-5-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(5-氯-2-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(86)係以類似於實例84之方式使用5-氯-2-氟苯胺替代3-氯-2,4-二氟苯胺而合成。
步驟1 相繼添加CuTC(15mg，0.079mmol)及特戊酸疊氮基甲酯(122μL，0.795mmol)至N-(3-乙炔基氧雜環丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(160mg，0.795mmol)於THF(2mL)中之溶液中。在1小時之後，形成綠色溶液。在減壓下移除溶劑，且藉由CombiFlash(12g，Gold，20-100% EtOAc/Hex)純化殘餘物，得到特戊酸(S)-(4-(3-((第三丁基亞磺
醯基)胺基)氧雜環丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲酯。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.00(s,1H),6.24(s,2H),5.15-5.06(m,2H),4.97(dd,J=14.6,6.7Hz,2H),4.37(s,1H),1.28(s,9H),1.20(s,9H)；LCMS-ESI+：C15H27N4O4S之計算值：359.18[M+H]+；實驗值：358.93。
步驟2 在0℃下沿燒瓶側面向特戊酸(4-(3-((第三丁基亞磺醯基)胺基)氧雜環丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲酯(53mg，0.148mmol)於甲醇(0.5mL)中之溶液中逐滴添加含HCl之二噁烷(4N，0.22mL，0.22mmol)。將反應混合物攪拌1分鐘，且隨後濃縮。添加乙醚(1mL)，得到白色固體，且濃縮混合物。添加乙醚(1.5mL)，將所得白色固體藉由過濾收集、在高真空下乾燥5分鐘，隨後立即用於下一步驟。
步驟3 將粗特戊酸(4-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲酯鹽酸鹽(14mg，0.048mmol)溶解於DMF(0.5mL)中，且添加N,N-二異丙基乙胺(27μL，0.153mmol)，隨後添加2-((1aR,6aR)-3-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-5-基)-2-側氧基乙酸(10mg，0.028mmol)，隨後添加HATU(16mg，0.042mmol)。將反應混合物攪拌10分鐘，用乙酸乙酯稀釋，且用5%氯化鋰溶液、飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、濃縮且藉由CombiFlash(4g，Gold，0-100% EtOAc/Hex)純化，得到特戊酸(4-(3-(2-((1aR,6aR)-3-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-5-基)-2-側氧基乙醯胺基)氧雜環丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲酯： 1 H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.15(s,1H),7.74(ddd,J=12.7,7.3,2.5Hz,1H),7.37-7.30(m,1H),7.28-7.18(m,1H),6.32(s,2H),5.05(q,J=3.3,2.4Hz,4H),4.26(t,J=5.8Hz,1H),3.21(dd,J=
18.4,6.7Hz,1H),3.01(d,J=18.7Hz,1H),2.48(s,3H),2.16-2.06(m,1H),1.18(s,9H),1.08(dt,J=8.6,6.0Hz,1H),0.89(d,J=6.7Hz,1H),0.24(td,J=5.7,2.1Hz,1H)；LCMS-ESI+(m/z)：C29H31F2N6O6之[M+H]+計算值：597.2；實驗值：597.2
步驟4 向特戊酸(4-(3-(2-((1aR,6aR)-3-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-5-基)-2-側氧基乙醯胺基)氧雜環丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲酯(9mg，0.015mmol)於甲醇(1.5mL)中之溶液中添加2M氫氧化鈉(17μL，0.034mmol)，且攪拌反應混合物1.5小時。LCMS展示完全轉化。將反應物用1N HCl(34μL，0.034mmol)淬滅，用二氯甲烷稀釋，吸附至矽膠上，且藉由CombiFlash(4g，Gold，0-100%(20% MeOH/EtOAc)/Hex)純化，得到(1aR,6aR)-5-(2-((3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)氧雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲醯胺。
7-(2-((3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)氧雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(88)係以類似於實例87之方式除使用2-(5-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-7-基)-2-側氧基乙酸替代2-((1aR,6aR)-3-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-5-基)-2-側氧基乙酸而製備。
7-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(89)係以類似於實例29之方式使用3-(二氟甲基)-4-氟苯胺替代3-氯-4-氟苯胺而合成。
7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-N-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(90)係以類似於實例29之方式使用1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙-1-胺二鹽酸替代3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁-1-胺及2,4,5-三氟苯胺替代3-氯-4-氟苯胺而合成。
7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(91)係以類似於實例90之方式使用5-氯-2,4-二氟苯胺替代2,4,5-三氟苯胺而合成。
7-(2-((1-乙炔基環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(92)係以類似於實例26步驟4之方式使用1-乙炔基環丙-1-胺鹽酸鹽替代1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙-1-胺二鹽酸而合成。
7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-5-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-
(2,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(93)係以類似於實例84之方式使用2,4-二氟苯胺替代3-氯-2,4-二氟苯胺而合成。
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((1-乙炔基環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(94)係以類似於實例6步驟6之方式使用1-乙炔基環丙-1-胺鹽酸鹽替代1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙-1-胺二鹽酸而合成。
(1aR,6aR)-5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲醯胺(95)係以類似於實例5之方式使用4-氟苯胺替代3-氯-4-氟苯胺而合成。
(1aR,6aR)-5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲醯胺(96)係以類似於實例5之方式使用3,4-二氟苯胺替代3-氯-4-氟苯胺而合成。
在室溫下將N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-7-(2-側氧基-2-((1-(1-((三甲基矽烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)乙醯基)-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(97)之溶液(38.0mg，0.068mmol)用四正丁基氟化銨(53.5mg，0.205mmol)於四氫呋喃(2mL)中處理1小時。將反應混合物直接注射至製備型逆相HPLC(15-90%乙腈/水，0.1% TFA緩衝液)中，得到N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-7-(2-((1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(98)。
(1aR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-5-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲醯胺(99)係以類似於實例41之方式使用1-(1H-1,2,3-三唑-5-基)環丙-1-胺替代3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁-1-胺及4-氟苯胺替代5-胺基-2-氟苯甲腈而合成。
(1aR,6aR)-5-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-5-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲醯胺(100)係以類似於實例41之方式使用4-氟苯胺替代5-胺基-2-氟苯甲腈而合成。
7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3-氯-5-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺係以類似於實例69之方式使用3-氯-5-氟苯胺替代3-氟苯胺而合成。
7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3,5-二氯苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺係以類似於實例69之方式使用3,5-二氯苯胺替代3-氟苯胺而合成。
7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3-(二氟甲基)苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺係以類似於實例69之方式使用3-(二氟甲基)苯胺替代3-氟苯胺而合成。
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((1,3-二羥基-2-甲基丙烷-2-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(104)係以類似於實例29之方式使用2-胺基-2-甲基丙-1,3-二醇替代3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁-1-胺鹽酸鹽而合成。
步驟1 向1-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙烷-1-甲酸(1.0g，4.97mmol)、甲胺鹽酸鹽(0.503g，7.45mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.46mL，19.9mmol)於乙腈(50mL)中之溶液中添加HATU(2.83g，7.45mmol)。將反應混合物攪拌30分鐘、濃縮、藉由CombiFlash純化，得到(1-(甲基胺甲醯基)環丙基)胺基甲酸第三丁酯。 1 H NMR(400MHz，甲醇-
d4)δ 2.82(s,3H),2.74(s,3H),1.44(s,9H),1.40(q,J=4.4Hz,2H),1.01-0.93(m,2H)。
步驟2 向(1-(甲基胺甲醯基)環丙基)胺基甲酸第三丁酯(94mg，0.44mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之溶液中添加含4N氯化氫之1,4-二噁烷(0.5mL)。反應混合物在5分鐘之後變混濁。將反應混合物攪拌1小時，隨後儲存於冷凍機中隔夜。過濾混合物，且將白色固體在室內真空下乾燥且未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟3 向2-(5-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-7-基)-2-側氧基乙酸(50mg，0.137mmol)、1-胺基-N-甲基環丙烷-1-甲醯胺鹽酸鹽(25mg，0.164mmol)及二異丙基乙胺(96μL，0.55mmol)之溶液中添加HATU(78mg，0.206mmol)。將反應混合物攪拌30分鐘，隨後用乙酸乙酯稀釋，用1N HCl、水、飽和碳酸氫鈉、5%氯化鋰溶液、鹽水洗滌，且乾燥(Na2SO4)，過濾，且濃縮。將所得殘餘物溶解於DMF中，經由針筒過濾器過濾，且藉由Gilson HPLC(Gemini，5-100% ACN/H2O+0.1% TFA)純化，且凍乾，得到N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-7-(2-((1-(甲基胺甲醯基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺。
步驟1. 在環境溫度下經由注射器添加氯甲酸異丁酯(539μL，4.16
mmol)至N,N-二異丙基乙胺(773μL，4.44mmol)及3-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(630mg，2.77mmol)於四氫呋喃(20mL)中之攪拌混合物中。在60分鐘之後，將所得混合物冷卻至0℃。經由注射器依序添加氨溶液(0.4M於四氫呋喃中，20.8mL，8.32mmol)及N,N-二異丙基乙胺(773μL，4.44mmol)。在15分鐘之後，使所得混合物升溫至環境溫度。在80分鐘之後，藉由矽膠急驟管柱層析(0至15%甲醇/二氯甲烷)純化反應混合物，得到(3-胺甲醯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯。
步驟2. 在環境溫度下經由注射器添加三氟乙酸(10mL)至(3-胺甲醯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯(1.06g，4.67mmol)於二氯甲烷(10mL)中之攪拌溶液中。在2小時之後，在減壓下濃縮所得混合物，且將殘餘物藉由在減壓下濃縮而自2-丙醇與甲苯之混合物(1：1 v：v，2×15mL)共沸乾燥。將殘餘物藉由在減壓下濃縮而自氯化氫溶液(5.0M於2-丙醇中，2×5mL)共沸乾燥。將殘餘物藉由在減壓下濃縮而自2-丙醇與甲苯之混合物(1：1 v：v，15mL)共沸乾燥，得到3-胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺鹽酸鹽。
7-(2-((3-胺甲醯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-
(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(106)係以類似於實例29之方式使用3-胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺鹽酸鹽替代3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁-1-胺鹽酸鹽而合成。
步驟1-2. 在環境溫度下添加呈固體狀之碳酸苯甲酯(2,5-二側氧基吡咯啶-1-酯)(3.30g，13.2mmol)至1-胺基-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸(2.00g，13.2mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(4.61mL，26.5mmol)於乙腈(40mL)及水(20mL)中之攪拌混合物中。在17小時之後，添加乙醚(500mL)。將有機層用氯化氫水溶液(0.25M，2×300mL)及水(500mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於甲苯(90mL)及甲醇(27mL)中，且在環境溫度下攪拌所得溶液。經5分鐘經由注射器添加重氮基甲基三甲基矽烷溶液(2.0M於乙醚中，7.94mL，16mmol)。在20分鐘之後，經由注射器逐滴添加乙酸直至氣體逸出停止且黃
色自反應混合物消散。在減壓下濃縮所得混合物。藉由急驟管柱層析(0至20%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到1-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸甲酯。
步驟3. 在-65℃下經5分鐘經由注射器添加乙基溴化鎂溶液(1.0M於四氫呋喃中，10.0mL，10mmol)至1-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸甲酯(1.00g，3.34mmol)及四異丙氧基鈦(989μL，3.34mmol)於四氫呋喃(12mL)中之攪拌混合物中，且經18小時使反應物升溫至環境溫度。添加飽和氯化銨水溶液(20mL)及乙醚(125mL)。將有機層依序用氯化氫水溶液(0.5M，50mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)及鹽水(25mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(0至20%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到(3,3-二氟-1-丙醯基環丁基)胺基甲酸苯甲酯。
步驟4. 將(3,3-二氟-1-丙醯基環丁基)胺基甲酸苯甲酯(291mg，0.979mmol)及鈀/活性碳(10% wt/wt，100mg，98μmol)於乙醇(10mL)中之非均質混合物在環境溫度下置於1atm氫氣下且劇烈攪拌。在110分鐘之後，經由矽藻土過濾反應混合物，且用乙酸乙酯(80mL)萃取濾餅。經由注射器添加氯化氫溶液(4M於1,4-二噁烷中，0.30mL)至濾液中，且使所得混合物劇烈旋動1分鐘，且隨後在減壓下濃縮，得到氯化3,3-二氟-1-丙醯基環丁-1-胺鎓。
7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺係以類似於實例69之方式使用3-氯-2-氟苯胺替代3-氟苯胺而合成。
7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-N-(2,3,4-三氟苯基)-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(111)係以類似於實例90之方式使用2,3,4-三氟苯胺替代2,4,5-三氟苯胺而合成。
在環境溫度下經由注射器添加三氟乙酸酐(28.6μL，0.206mmol)至7-(2-((3-胺甲醯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3-氯-
4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(32mg，0.069mmol)及2,6-二甲基吡啶(63.8μL，0.548mmol)於四氫呋喃(1.5mL)中之攪拌混合物中。在10分鐘之後，添加水(0.5mL)，且在減壓下濃縮所得雙相混合物。藉由逆相製備型HPLC(10-100%乙腈/水，0.1%三氟乙酸)純化殘餘物，得到N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(112)。
7-(2-((3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(113)係以類似於實例112之方式使用3,4-二氟苯胺替代3-氯-4-氟苯胺而合成。
N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-6-甲基-7-(2-((2-甲基-1-(甲基胺基)-1-側
氧基丙烷-2-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(114)係以類似於實例82之方式使用3-(二氟甲基)-4-氟苯胺替代3-氯-4-氟苯胺而合成。
7-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3-(二氟甲基)苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺係以類似於實例69步驟2之方式使用1-胺基-3,3-二氟-N-甲基環丁烷-1-甲醯胺鹽酸鹽替代1-乙炔基環丙-1-胺2,2,2-三氟乙酸鹽且在步驟3中使用3-(二氟甲基)苯胺替代3-氟苯胺而合成。
7-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺係以類似於實例69步驟2之方式使用1-胺基-3,3-二氟-N-甲基環丁烷-1-甲醯胺鹽酸鹽替代1-乙炔基環丙-1-胺2,2,2-三氟乙酸鹽且在步驟3中使用3-(二氟甲基)-4-氟苯胺替代3-氟苯胺而合成。
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(羥基甲基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(117)係以類似於實例29之方式使用(1-胺基-3,3-二氟環丁基)甲醇鹽酸鹽替代3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁-1-胺鹽酸鹽而合成。
7-(2-((3,3-二氟-1-(羥基甲基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(118)係以類似於實例29之方式使用3,4-二氟苯胺替代3-氯-4-氟苯胺且使用(1-胺基-3,3-二氟環丁基)甲醇鹽酸鹽替代3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁-1-胺鹽酸鹽而合成。
(1aR,6aR)-N-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-4-甲基-5-(2-側氧基-2-((3-(三氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)胺基)乙醯基)-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲醯胺(119)係以類似於實例80，步驟1及2之方式分別使用3-(三氟甲基)氧雜環丁-3-胺鹽酸鹽及2-(二氟甲基)吡啶-4-胺替代1-乙炔基-3,3-二氟環丁-1-胺及2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-胺自(1aR,6aR)-5-(羧基羰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙烷并[b]吡
-3-甲酸合成。
7-(2-((1-胺甲醯基-3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(120)係以類似於實例3之方式使用1-胺基-3,3-二氟環丁烷-1-甲醯胺鹽酸鹽替代3,3-二氟-(1-甲基胺基羰基)-1-環丁胺鹽酸鹽而合成。
步驟1. 向1-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸(522
mg，2.1mmol)、氯化銨(620mg，11.6mmol)及三乙胺(2.3mL，16.5mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(6mL)中之0℃溶液中添加六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(1.19g，3.12mmol)。將反應物升溫至環境溫度且攪拌5小時，此時將反應混合物用乙醚稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液、5%氯化鋰水溶液及鹽水洗滌。隨後將醚相經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到(1-胺甲醯基-3,3-二氟環丁基)胺基甲酸第三丁酯，其未經進一步純化即向下一步推進。
步驟2. 將(1-胺甲醯基-3,3-二氟環丁基)胺基甲酸第三丁酯(348mg，1.39mmol)溶解於4M氯化氫於二噁烷中之溶液(6mL，24mmol)中，且在室溫下攪拌60分鐘。在減壓下移除溶劑，與甲苯一起共沸兩次，且在高真空下乾燥所得物質，得到1-胺基-3,3-二氟環丁烷-1-甲醯胺鹽酸鹽：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.95(s,3H),7.90(s,2H),3.28(td,J=13.0,7.2Hz,2H),3.05(q,J=14.2Hz,2H)。
7-(2-((1-胺甲醯基-3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(121)係以類似於實例120之方式使用3,4-二氟苯胺替代3-氯-4-氟苯胺而合成。
步驟1. 在環境溫度下添加六氟磷酸(V)1-((二甲基胺基)(二甲基亞胺基)甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物(1.33g，3.51mmol)至1-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸(1.00g，3.51mmol)、N,N-二異丙基乙胺(2.44mL，14.0mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(43mg，0.035mmol)及二甲胺鹽酸鹽(715mg，8.76mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之攪拌混合物中。在90分鐘之後，添加乙醚(250mL)。將有機層依序用氯化氫水溶液(0.2M，2×200mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液與水之混合物(1：4 v：v，200mL)及水(200mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到(1-(二甲基胺甲醯基)-3,3-二氟環丁基)胺基甲酸苯甲酯。
步驟2. 將(1-(二甲基胺甲醯基)-3,3-二氟環丁基)胺基甲酸苯甲酯(645mg，2.07mmol)及鈀/活性碳(10% wt/wt，220mg，0.207μmol)於乙醇(10mL)及乙酸乙酯(5.0mL)中之非均質混合物在環境溫度下置於1atm氫氣下且劇烈攪拌。在3.5小時之後，經由矽藻土過濾反應混合物，且用乙酸乙酯(80mL)萃取濾餅。經由注射器添加氯化氫溶液(4M於1,4-二噁烷中，2.0mL)至濾液中，且使所得混合物劇烈旋動1分鐘，且隨後在減壓下濃縮，得到1-胺基-3,3-二氟-N,N-二甲基環丁烷-1-甲醯胺鹽酸鹽。
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((1-(二甲基胺甲醯基)-3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(124)係以類似於實例29之方式使用1-胺基-3,3-二氟-N,N-二甲基環丁烷-1-甲醯胺鹽酸鹽替代3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁-1-胺鹽酸鹽而合成。
N-(3,4-二氟苯基)-7-(2-((1-(二甲基胺甲醯基)-3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(125)係以類似於實例29之方式使用3,4-二氟苯胺替代3-氯-4-氟苯胺且使用1-胺基-3,3-二氟-N,N-二甲基環丁烷-1-甲醯胺鹽酸鹽替代3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁-1-胺鹽酸鹽而合成。
7-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3-氰基-5-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺係以類似於實例69之方式使用3-氟-5-氰基苯胺替代3-氟苯胺而合成。
N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(127)係以類似於實例3之方式使用3-氯-2,4-二氟苯胺替代3-氯-4-氟苯胺而合成。
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-7-(2-((3-甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁烷-2-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(128)係以類似於實例84之方式使用L-纈胺酸N-甲基醯胺鹽酸鹽替代1-(1H-1,2,3-三
唑-4-基)環丙-1-胺二鹽酸鹽及3-氯-4-氟苯胺替代3-氯-2,4-二氟苯胺而合成。
N-(3-氯-4,5-二氟苯基)-7-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺係以類似於實例69步驟2之方式使用1-胺基-3,3-二氟-N-甲基環丁烷-1-甲醯胺鹽酸鹽替代1-乙炔基環丙-1-胺2,2,2-三氟乙酸鹽且在步驟3中使用3-氯-4,5-二氟苯胺替代3-氟苯胺而合成。
在環境溫度下經由注射器添加三氟乙酸酐(23μL，0.16mmol)至7-(2-((1-胺甲醯基-3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(27mg，0.055mmol)及2,6-二甲基吡啶(51μL，0.44mmol)於四氫呋喃(1.0mL)中之攪拌混合物中。在10分鐘之後，添加水(0.5mL)，且劇烈攪拌所得雙相混合物。在5分鐘之後，在減壓下濃縮雙相混合物。藉由逆相製備型HPLC(10-100%乙腈/
水，0.1%三氟乙酸)純化殘餘物，得到N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((1-氰基-3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(130)。
7-(2-((1-氰基-3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(131)係以類似於實例130之方式使用7-(2-((1-胺甲醯基-3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺替代7-(2-((1-胺甲醯基-3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺而合成。
(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-7-(2-側氧基-2-((1,1,1-三氟-3-羥基-2-甲基丙烷-2-基)胺基)乙醯基)-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(132)係以類似於實例29之方式使用(R)-2-胺基-3,3,3-三氟-2-甲基丙-1-醇鹽酸鹽替代3,3-
二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁-1-胺鹽酸鹽而合成。
(R)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-7-(2-側氧基-2-((1,1,1-三氟-3-羥基-2-甲基丙烷-2-基)胺基)乙醯基)-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(133)係以類似於實例29之方式使用3,4-二氟苯胺替代3-氯-4-氟苯胺且使用(R)-2-胺基-3,3,3-三氟-2-甲基丙-1-醇鹽酸鹽替代3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁-1-胺鹽酸鹽而合成。
步驟1 將(R)-7-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲酸(0.83g，2.9mmol)以均質混合物形式溶解於THF/MeOH/水(2：2：1，15mL)中，且在室溫下用單水合氫氧化鋰(0.31g，7.3mmol)一次性處理。將混合物音波處理至均質。當LC/MS分析指示反應完成時，將混合物用冰(約10g)稀釋且用20%硫酸水溶液逐滴處理至pH 1。在用乙酸乙酯萃取三次之後，將經合併之有機物用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次、經無水硫酸鎂乾燥、過濾且濃縮，得到(R)-7-(羧基羰基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲酸。LCMS-ESI+(m/z)：C11H11FNO5之[M+H]+計算值：256.1；實驗值：255.9
步驟2 一次性添加六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-
三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU，2.4g，6.3mmol)至((R)-7-(羧基羰基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲酸(0.77g，3.0mmol)、1-乙炔基-3,3-二氟環丁-1-胺雙三氟甲磺酸鹽(1.6g，3.8mmol)及N,N-二異丙基乙胺(5.0mL，29mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中之混合物中。當LC/MS分析證實反應充分完成時，將混合物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。用乙酸乙酯萃取水相三次。將經合併之萃取物用飽和氯化鈉水溶液/飽和碳酸氫鈉水溶液之混合物(約5：1)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。
藉由急驟層析(矽膠)純化殘餘物，得到(R)-7-(2-((1-乙炔基-3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲酸3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-酯。LCMS-ESI+(m/z)：C22H18F3N6O4之[M+H]+計算值：487.1；實驗值：487.9
步驟3 向(R)-7-(2-((1-乙炔基-3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲酸3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-酯(0.48g，0.99mmol)及2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-胺鹽酸鹽(0.59g，3.0mmol)於二氯甲烷(10mL)中之懸浮液中添加2,6-二甲基吡啶(0.70mL，5.9mmol)。於旋轉蒸發器上濃縮所得混合物，得到懸浮液。將其再次溶解於二氯甲烷(10mL)中且濃縮為均質殘餘物，隨後將其在100℃下加熱七天。
在冷卻之後，藉由急驟層析(矽膠)純化殘餘物，得到(R)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-7-(2-((1-乙炔基-3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺。LCMS-ESI+(m/z)：C23H19F6N4O3之[M+H]+計算值：513.1；實驗值：513.2
步驟4 在用氬氣脫氣的同時於冰水浴中攪拌(R)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-7-(2-((1-乙炔基-3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(0.16g，0.31mmol)於N,N-二甲基甲醯胺/甲醇(9：1混合物，6mL)中之混合物10分鐘。隨後向溶液中添加噻吩-2-甲酸銅(I)(30mg，0.16mmol)，且使所得混合物進一步經歷氬氣10分鐘。添加疊氮基三甲基矽烷(210μL，1.6mmol)至混合物中。密封小瓶，且在100℃下攪拌混合物隔夜。
在冷卻至室溫之後，濃縮反應混合物，且藉由製備型逆相HPLC(10-80%乙腈/水，0.1% TFA緩衝液)純化殘餘物，得到(R)-7-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺。LCMS-ESI+(m/z)：C23H20F6N7O3之[M+H]+計算值：556.2；實驗值：556.2
(R)-2-(2-(5-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-7-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸係以類似於實例29之方式使用3,4-二氟苯胺替代3-氯-4-氟苯胺且使用(R)-2-胺基-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸鹽酸鹽替代3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁-1-胺鹽酸鹽而合成。
在環境溫度下添加六氟磷酸(V)1-((二甲基胺基)(二甲基亞胺基)甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物(35mg，0.092mmol)至(R)-2-(2-(5-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-7-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸(15mg，0.031mmol)、氯化銨(8.2mg，0.15mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(3.8mg，0.031mmol)及1-甲基嗎啉(40.6μL，0.369mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中之攪拌混合物中。在120分鐘之後，藉由逆相製備型HPLC(10-100%乙腈/水，0.1%三氟乙酸)純化殘餘物，得到(R)-7-(2-((3-胺基-1,1,1-三氟-2-甲基-3-側氧基丙烷-2-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(135)。
(S)-7-(2-((3-胺基-1,1,1-三氟-2-甲基-3-側氧基丙烷-2-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(136)係以類似於實例135之方式使用(S)-2-胺基-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸鹽酸鹽
替代(R)-2-胺基-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸鹽酸鹽而合成。
(R)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-7-(2-側氧基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基-3-(甲基胺基)-3-側氧基丙烷-2-基)胺基)乙醯基)-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(137)係以類似於實例135之方式使用甲胺鹽酸鹽替代氯化銨而合成。
(S)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-7-(2-側氧基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基-3-(甲基胺基)-3-側氧基丙烷-2-基)胺基)乙醯基)-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(138)係以類似於實例135之方式使用甲胺鹽酸鹽替代氯化銨且使用(S)-2-胺基-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸鹽酸鹽替代(R)-2-胺基-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸鹽酸鹽而合成。
7-(2-((1-胺甲醯基-3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(140)係以類似於實例26步驟4之方式使用1-胺基-3,3-二氟環丁烷-1-甲醯胺替代1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙-1-胺二鹽酸而合成。
步驟1 將3-甲基硫雜環丁-3-胺鹽酸鹽(93mg，0.67mmol)及2-(5-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-7-基)-2-側氧基乙酸(0.20g，0.58mmol)之混合物溶解於N,N-二甲基甲醯胺中，且依序用
N,N-二異丙基乙胺(0.51mL，2.9mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU，0.29g，0.75mmol)處理。在攪拌4小時之後，將混合物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。用乙酸乙酯萃取水相三次。隨後將經合併之有機相依序用約5%鹽酸水溶液、半飽和氯化鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液與氯化鈉水溶液之1：1混合物洗滌。隨後將有機物經無水硫酸鎂乾燥、過濾、濃縮且濃縮，得到N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-7-(2-((3-甲基硫雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺。LCMS-ESI+(m/z)：C21H22F2N3O3S之[M+H]+計算值：434.1；實驗值：434.2
步驟2 將N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-7-(2-((3-甲基硫雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(0.25g，0.58mmol)之懸浮液以懸浮液形式溶解於乙腈(4mL)中，加熱至均質。在冷卻之後，將混濁混合物用氯化鐵(III)(4.7mg，0.03mmol)處理。在攪拌五分鐘之後，一次性添加過碘酸(水合，0.15g，0.64mmol)。
在LC/MS分析證實起始物質完全消耗之後，藉由添加25% wt/wt硫代硫酸鈉水溶液(2mL)淬滅混合物。使懸浮液攪拌10分鐘，用水稀釋，且隨後用乙酸乙酯萃取。將經合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，且過濾。將仍雙相之濾液傾入分液漏斗中。移除剩餘水層。隨後將有機物經無水硫酸鎂乾燥、過濾且在減壓下濃縮。
藉由製備型逆相HPLC(5-60%乙腈/水，0.1% TFA緩衝液)純化殘餘物，得到呈非對映異構體之約2：1混合物的N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-7-(2-((3-甲基-1-氧離子基硫雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺。LCMS-ESI+(m/z)：C21H22F2N3O4S之[M+H]+計算
值：450.1；實驗值：450.2
7-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺(147)係以類似於實例2之方式使用1-胺基-3,3-二氟-N-甲基環丁烷-1-甲醯胺鹽酸鹽替代R-三氟異丙胺及2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-胺鹽酸鹽替代3-氯-4-氟苯胺而合成。
步驟1 (R)-2-氟-6-甲基-7-(2-側氧基-2-((3-(三氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)胺基)乙醯基)-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲酸3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-酯係以類似於(R)-7-(2-((1-乙炔基-3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲酸3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-酯之方式使用3-(三氟甲基)氧雜環丁-3-胺鹽酸鹽替代1-乙炔基-3,3-二氟環丁-1-胺雙三氟甲磺酸鹽而製備。LCMS-ESI+(m/z)：C20H17F4N6O5之[M+H]+計算值：497.1；實驗值：496.9
步驟2 (R)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2-氟-6-甲基-7-(2-側氧基-2-((3-(三氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)胺基)乙醯基)-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺係以類似於(R)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-7-(2-((1-乙炔基-3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-2-氟-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺之方式而製備。LCMS-ESI+(m/z)：C21H18F7N4O4之[M+H]+計算值：523.1；實驗值：523.2
步驟1 在室溫下依序添加N,N-二異丙基乙胺(2.0mL，11mmol)及N-Cbz丁二醯亞胺(1.3g，5.2mmol)至3-甲基硫雜環丁-3-胺鹽酸鹽(0.72g，5.2mol)於二氯甲烷(15mL)中之溶液中。在室溫下保持隔夜之後，將混合物用乙醚(60mL)稀釋，且依序用10%鹽酸水溶液(50mL×2)及飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機相經無水硫酸鎂乾燥、過濾且濃縮，得到(3-甲基硫雜環丁烷-3-基)胺基甲酸苯甲酯。LCMS-ESI+(m/z)：C12H16NO2S之[M+H]+計算值：238.1；實驗值：238.0
步驟2 將(3-甲基硫雜環丁烷-3-基)胺基甲酸苯甲酯(1.2g，5.2mmol)於乙腈(5mL)中之溶液用氯化鐵(III)(42mg，0.26mmol)處理，且將所得混合物在室溫下攪拌約5分鐘，隨後添加過碘酸(水合，1.3g，5.7mmol)。在攪拌約2小時之後，藉由添加25% wt/wt硫代硫酸鈉水溶液(Na2S2O3，約2mL)淬滅混合物。將隨之而來的懸浮液攪拌10分鐘，且隨後經由Celite矽藻土墊過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物用水稀釋，且
用二氯甲烷萃取三次。用氯化鈉使水相飽和，且隨後將其再用二氯甲烷及乙酸乙酯各自萃取三次。將經合併之有機物經無水硫酸鎂乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠)純化殘餘物，得到兩種非對映異構體，任意指定為順式及反式構形。
非對映異構體1(首先自矽膠溶離)：((1r,3r)-3-甲基-1-氧離子基硫雜環丁烷-3-基)胺基甲酸苯甲酯
非對映異構體2：((1s,3s)-3-甲基-1-氧離子基硫雜環丁烷-3-基)胺基甲酸苯甲酯
LCMS-ESI+(m/z)：C12H16NO3S之[M+H]+計算值：254.1；實驗值：254.1
步驟3 將((1r,3r)-3-甲基-1-氧離子基硫雜環丁烷-3-基)胺基甲酸苯甲酯(0.23g，0.79mmol)及苯甲醚(290μL，2.7mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液於冰水浴中冷卻。逐滴添加三氟甲磺酸(160μL，1.8mmol)。移除冷卻浴，且使混合物升溫至環境溫度。
在一小時之後，將混合物用水稀釋且用乙醚/己烷(1：3，20mL)萃取一次。濃縮水層，得到(1r,3r)-3-胺基-3-甲基硫雜環丁烷1-氧化物雙三氟甲磺酸鹽。LCMS-ESI+(m/z)：C4H10NOS之[M+H]+計算值：120.0；實驗值：119.8
步驟4 N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-7-(2-(((1r,3r)-3-甲基-1-氧離子基硫雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺係以類似於N-(3,4-二氟苯基)-7-(2-((3-(二甲基磷醯基)氧雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺之方式使用(1r,3r)-3-胺基-3-甲基硫雜環丁烷1-氧化物雙三氟甲磺酸鹽替代(3-胺基氧
雜環丁烷-3-基)二甲基膦氧化物鹽酸鹽且藉由急驟層析(矽膠)替代製備型逆相HPLC純化而製備。LCMS-ESI+(m/z)：C21H22F2N3O4S之[M+H]+計算值：450.1；實驗值：450.2
步驟1 ((1s,3s)-3-甲基-1-氧離子基硫雜環丁烷-3-基)胺基甲酸苯甲酯係經由急驟層析分離，其亦提供((1r,3r)-3-甲基-1-氧離子基硫雜環丁烷-3-基)胺基甲酸苯甲酯。LCMS-ESI+(m/z)：C12H16NO3S之[M+H]+計算值：254.1；實驗值：254.1
步驟2 (1s,3s)-3-胺基-3-甲基硫雜環丁烷1-氧化物雙三氟甲磺酸鹽係以類似於提供(1r,3r)-3-胺基-3-甲基硫雜環丁烷1-氧化物雙三氟甲磺酸鹽的方式之方式衍生自((1s,3s)-3-甲基-1-氧離子基硫雜環丁烷-3-基)胺基甲酸苯甲酯。
步驟3 N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-7-(2-(((1s,3s)-3-甲基-1-氧離子
基硫雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-2,3-二氫-1H-吡
-5-甲醯胺係以類似於實例151之方式使用(1s,3s)-3-胺基-3-甲基硫雜環丁烷1-氧化物雙三氟甲磺酸鹽替代(1r,3r)-3-胺基-3-甲基硫雜環丁烷1-氧化物雙三氟甲磺酸鹽且藉由首先經由急驟層析(矽膠)且隨後藉由製備型逆相HPLC(10-70%乙腈/水，0.1% TFA緩衝液)純化而合成。LCMS-ESI+(m/z)：C21H22F2N3O4S之[M+H]+計算值：：450.1；實驗值：450.2
化合物1至49之分析資料闡述於下表中。另外，化合物50至152之分析資料闡述於下表中。
在T175燒瓶中，使過度表現HBV病毒黏附受體牛磺膽酸鈉共輸送多肽(NTCP)之HepG2細胞株於補充有10% FBS(Thermo Scientific,Waltham,MD)、1%青黴素/鏈黴素(Life Technologies,Rockville,MD)及2mM L-麩醯胺酸(Life Technologies,Rockville,MD)的不具有丙酮酸鈉之DMEM生長培養基，杜爾貝科氏改良伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle Medium)(Life Technologies,Rockville,MD)中生長至匯合。使細胞以4000個基因組當量/細胞感染HBV AD38病毒粒子(Texcell,Frederick,USA)。在使病毒感染發生4天之後，將經感染細胞藉由胰蛋白酶消化自燒瓶收集，用OptiMEM(Life Technologies,Rockville,MD)洗滌兩次，且以0.25E6個細胞/毫升之密度再懸浮於含有2% FBS及1% DMSO之DMEM中。將經感染細胞以20,000個細胞/孔之密度接種於384孔膠原蛋白塗佈盤(Greiner,Austria)上，孔含有連續稀釋之本發明化合物或DMSO(0.5%)，最終體積為80μl。培育分析盤5天之時段，且藉由使用QuantiGeneTM 2.0核酸定量套組(Affymetrix,Santa Clara,CA)偵測培養物上清液中HBV DNA之存在來分析測試化合物之抗病毒活性。
將培養物上清液收集且用含有蛋白酶K(Affymetrix,Santa Clara,CA)之溶解緩衝液處理。在55℃下將上清液與HBV病毒DNA特異性探針(Affymetrix,Santa Clara,CA)一起培育30分鐘。隨後在室溫下持續30分鐘添加0.2M NaOH以使DNA變性，隨後添加中和緩衝液(Affymetrix,Santa Clara,CA)。隨後將所得溶解且中和之上清液添加至塗佈有捕捉寡核苷酸之QuantiGeneTM 2.0 384孔盤中，且在55℃下培育隔夜。HBV特異
性探針組由捕捉延伸寡核苷酸(Capture Extender oligonucleotide，CE)及阻斷探針組成。在培育隔夜之後，將孔依序與預擴增子、擴增子及結合至鹼性磷酸酶之經標記探針一起培育一小時，在各培育之間進行洗滌步驟。在最終洗滌步驟之後，添加鹼性磷酸酶受質(Luminol APS5)，且於EnVision多標記盤讀取器(PerkinElmer,Santa Clara,CA)中讀取所得發光信號。自四參數方程式的劑量反應曲線之擬合計算EC50值。所有EC50值均表示四個測定之最小值之幾何平均值。某些本發明化合物之EC50值報導於下表中。
使用活體外半衰期方法於彙集的冷凍保存之肝細胞中活體外評估某些本文所揭示化合物之代謝穩定性。培育在37℃下進行，且培育中之最終濃度係1×106個細胞/毫升及1mM測試濃度之化合物。依序在0、1、3及6小時之後將等分試樣移出且藉由LC-MS/MS分析。藉由量測化合物之消失速率確定活體外半衰期，且隨後使用充分攪拌模型將其按比例調整為預測肝臟清除率。資料呈現於下表中。此資料可用以比較化合物之相對代謝穩定性。為了參考，對於此分析，39.5小時係最大可偵測半衰期。因此，值為39.5之化合物可具有超過39.5小時之半衰期。
Claims (65)
- 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
係吡咯啶，或具有一個氮、視情況經1至6個R2基團取代之5至7員雙環雜環；其中各R2獨立地為鹵素、C1-3烷基、-OH或-OC1-3烷基； R3係-H、鹵素或C1-4烷基；R4係視情況經1至5個R4A取代之苯基，或視情況經1至4個R4B取代之吡啶基；及各R1D、R4A及R4B獨立地為-CN、鹵素、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-OC1-4鹵烷基或C1-4鹵烷基。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4係視情況經1至3個R4A取代之苯基。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R4A獨立地為Cl、F、-CF3、-CHF2、-CH3、-OCF3、-OCF2H或-CN。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3係-Cl或-CH3。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3係-CH3。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該部分係
或
，各視情況經1至6個R2取代。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該部分係
或
，各視情況經1至6個R2取代。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係式(II)化合物
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係式(III)化合物
- 如請求項9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係式(IIIa)化合物
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係式(IV)化合物：
- 如請求項1、2及8至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係視情況經1至3個R1A取代之C1-6烷基。
- 如請求項1、2及8至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係視情況經1至3個R1A取代之甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。
- 如請求項1、2及8至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係視情況經C1-2鹵烷基取代之乙基或丁基。
- 如請求項1、2及8至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係
- 如請求項1、2及8至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係視情況經1至3個R1A取代之乙基、丙基或丁基，其中各R1A獨立地為C1-2鹵烷基、-OH、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)或-C(O)N(C1-3烷基)2。
- 如請求項1、2及8至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係
- 如請求項1、2及8至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係視情況經1至4個R1B取代之C3-8環烷基。
- 如請求項1、2及8至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係視情況經1至3個R1B取代之環丙基或環丁基。
- 如請求項1、2及8至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R1B獨立地為鹵素、經-NRaRb取代之C1-3烷基、-C(O)NRXRY，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D取代的5至8員雜芳基。
- 如請求項1、2及8至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R1B獨立地為氟、-CH2NRaRb或-C(O)NRXRY。
- 如請求項1、2及8至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Ra係甲基或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個RZ取代的4至7員單環或雙環雜環基；Rb係-H；或Ra及Rb一起形成具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個RZ取代的4至7員單環或雙環雜環基； RX係甲基或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個RZ取代的4至7員單環或雙環雜環基；RY係-H；或RX及RY一起形成具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個RZ取代的4至7員單環或雙環雜環基。
- 如請求項1、2及8至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中1或2個R1B視情況為氟且一個R1B係-CH2NRaRb，其中Ra係經1至3個側氧基或甲基取代之硫雜環丁烷基或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基，且Rb係-H，或Ra及Rb一起形成2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基。
- 如請求項1、2及8至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中1或2個R1B視情況為氟且一個R1B係-C(O)NRXRY，其中RX係甲基或視情況經1至3個甲基或側氧基取代之硫雜環丁烷基，RY係-H，或RX及RY一起形成2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基、氮雜環丁烷基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷-1-基，各視情況經1至3個獨立地為氟、側氧基、甲基或-S(O)2CH3之基團取代。
- 如請求項1、2及8至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係視情況經1或2個鹵素及-C(O)NRXRY取代之環丙基或環丁基，其中RX係-H或視情況經1至3個RZ取代之C1-6烷基，且RY係-H或視情況經1至3個RZ取代之C1-6烷基。
- 如請求項1、2及8至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係經2個鹵素及-C(O)NRXRY取代之環丁基，其中RX係C1-3烷基且RY係-H。
- 如請求項1、2及8至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係環丙基或環丁基，視情況經1或2個鹵素及具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D取代的5至8員雜芳基取代。
- 如請求項1、2及8至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係環丙基或環丁基，視情況經1或2個鹵素及具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D取代的5員雜芳基取代。
- 如請求項1、2及8至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係環丙基或環丁基，視情況經1或2個氟及三唑基或噻二唑基取代。
- 如請求項1、2及8至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係環丙基或環丁基，視情況經1或2個氟及三唑基取代。
- 如請求項1、2及8至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係
- 如請求項1、2及8至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係視情況經1至4個R1B取代之C3-5環烷基，其中：各R1B獨立地為鹵素、乙炔基、-CN、經-OH或-NRaRb取代之C1-3烷基、-C(O)NRXRY，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D取代的5至8員雜芳基。
- 如請求項1、2及8至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係視情況經1至3個R1B取代之環丙基、雙環[1.1.1]戊基、環丁基，其中：各R1B獨立地為鹵素、乙炔基、-CN、經-OH或-NRaRb取代之C1-3烷基、-C(O)NRXRY，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D取代的5員雜芳基。
- 如請求項1、2及8至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係環丙基或環丁基，視情況經1或2個氟取代，及視情況經C1-3烷基取代之噁二唑基、視情況經C1-3烷基取代之三唑基、或噻二唑基之一取代。
- 如請求項1、2及8至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係
- 如請求項1、2及8至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1C取代的3至8員單環或雙環雜環基。
- 如請求項1、2及8至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1C取代的3至5員雜環基。
- 如請求項1、2及8至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係視情況經1至3個R1C取代之氧雜環丁烷基或硫雜環丁烷基。
- 如請求項1、2及8至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R1C獨立地為C1-3烷基、-CF3或側氧基。
- 如請求項1、2及8至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係
- 如請求項1、2及8至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係
- 如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2C與R2E一起形成環丙基且R2D及R2F各自為-H。
- 如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2A及R2B係-H。
- 如請求項1及8至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4係視情況經1至4個R4B取代之吡啶基。
- 如請求項44之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4係視情況經1至3個選自F、Cl、CF3及CHF2之基團取代之吡啶-4-基。
- 如請求項1、2及8至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係
- 如請求項1、2及8至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係
- 如請求項1、2及8至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係
或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1、2及8至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係
- 如請求項1、2及8至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1、2及8至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1、2及8至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1、2及8至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1、2及8至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1、2及8至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至55中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
- 如請求項56之醫藥組合物，其進一步包含一或多種另外治療劑。
- 如請求項57之醫藥組合物，其中該一或多種另外治療劑係選自HBV組合藥物、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制劑、免疫調節劑鐸樣受體(TLR)調節劑、干擾素α受體配體、玻尿酸酶抑制劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(ipi4)抑制劑、親環蛋白(cyclophilin)抑制劑、HBV病毒進入抑制劑、靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸、短干擾RNAs(siRNA)及ddRNAi核酸內切酶調節劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、HBV E抗原抑制劑、共價閉合環狀DNA(cccDNA)抑制劑、類法尼醇(farnesoid)X受體促效劑、HBV抗體、CCR2趨化激素拮抗劑、胸腺素促效劑、細胞介素、核蛋白調節劑、視黃酸誘導性基因1刺激劑、NOD2刺激劑、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)路徑抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、重組胸腺素α-1、布魯頓氏(bruton’s)酪胺酸激酶(BTK)抑制劑、KDM抑制劑、HBV複製抑制劑、精胺酸酶抑制劑及其他HBV藥物。
- 如請求項57或58之醫藥組合物，其中該一或多種另外治療劑係選自 阿德福韋(adefovir)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩替卡韋(entecavir)、替比夫定(telbivudine)及拉米夫定(lamivudine)。
- 如請求項57或58之醫藥組合物，其中一或多種另外治療劑係選自替諾福韋艾拉酚胺、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺。
- 一種如請求項1至55中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用於治療或預防HBV感染之藥劑。
- 如請求項61之用途，其中該藥劑進一步包含一或多種另外治療劑或與一或多種另外治療劑併用。
- 如請求項62之用途，其中該一或多種另外治療劑係選自HBV組合藥物、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制劑、免疫調節劑鐸樣受體(TLR)調節劑、干擾素α受體配體、玻尿酸酶抑制劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(ipi4)抑制劑、親環蛋白抑制劑、HBV病毒進入抑制劑、靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸、短干擾RNAs(siRNA)及ddRNAi核酸內切酶調節劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、HBV E抗原抑制劑、共價閉合環狀DNA(cccDNA)抑制劑、類法尼醇X受體促 效劑、HBV抗體、CCR2趨化激素拮抗劑、胸腺素促效劑、細胞介素、核蛋白調節劑、視黃酸誘導性基因1刺激劑、NOD2刺激劑、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)路徑抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、重組胸腺素α-1、布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑、KDM抑制劑、HBV複製抑制劑、精胺酸酶抑制劑及其他HBV藥物。
- 如請求項62或63之用途，其中該一或多種另外治療劑係選自阿德福韋、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩替卡韋、替比夫定及拉米夫定。
- 如請求項62或63之用途，其中該一或多種另外治療劑係選自替諾福韋艾拉酚胺、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺。
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