KR20100072024A - 히스톤 탈아세틸화 효소 ｈｄａｃ1, ｈｄａｃ2 및/또는 ｈｄａｃ3의 선택적 억제제 및 미세관 안정화제로의 암 병용 치료법 - Google Patents

히스톤 탈아세틸화 효소 ｈｄａｃ1, ｈｄａｃ2 및/또는 ｈｄａｃ3의 선택적 억제제 및 미세관 안정화제로의 암 병용 치료법 Download PDF

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코지 무라카미
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메틸진 인크.
타이호 파마슈티칼 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식에 의해 나타나는 포유동물 질환의 치료에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식을 조절하기 위한 병용 치료법의 사용에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 미세관-안정화 제제의 치료학적 활성을 강화시키기 위한 히스톤 탈아세틸화 효소 1, 2 및/또는 3 (HDAC 1-3)의 동형-선택적 억제제, 및 HDAC1 및/또는 HDAC2의 동형-선택적 억제제의 용도에 관한 것이다.

Description

히스톤 탈아세틸화 효소 ＨＤＡＣ1, ＨＤＡＣ2 및/또는 ＨＤＡＣ3의 선택적 억제제 및 미세관 안정화제로의 암 병용 치료법 {CANCER COMBINATION THERAPY WITH A SELECTIVE INHIBITOR OF HISTONE DEACETYLASE HDAC1, HDAC2 AND/OR HDAC3 AND A MICROTUBULE STABILIZER}
관련된 출원
본 출원은 2007년 9월 14일에 출원된 미국가출원번호 60/972,353호, 및 2008년 4월 10일에 출원된 미국가출원번호 61/043,957호를 우선권으로 주장한다. 상기 언급된 출원의 전체 교시는 본원에 참고문헌으로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식에 의해 나타나는 포유동물 질환의 치료에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식을 조절하기 위한 병용 치료법의 사용에 관한 것이다.
히스톤 탈아세틸화 효소는 포유동물의 세포에서 유전자 조절에 있어 중요한 역할을 수행한다. 문헌 [Gray and Ekstrom, Expr. Cell. Res. 262: 75-83 (2001); Zhou et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98: 10572-10577 (2001); Kao et al. J. Biol. Chem. 277: 187-193 (2002), 및 Gao et al. J. Biol. Chem. 277: 25748-25755 (2002)]에는 히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC) 패밀리의 11개의 구성원이 있다고 교시되어 있다.
최근에 전사에 있어 HDAC의 역할과 질환과의 이의 관련성이 조사되었다. 문헌 [Minnucci et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 11295-11300 (1997); Hassig et al., Chem. Biol. 4: 783-789 (1998); Grignani et al., Nature 391: 815-818 (1998) 및 Siddique et al., Oncogene 16: 2283-2285 (1998)]에는 HDAC의 억제제가 다양한 인간 질환에서 전사 치료법(transcription therapy)에 유용할 수 있음을 시사하였다. 미국특허출원공개번호 2006/0058298호에는 다양한 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제 및 이들을 이용하는 방법이 기재되어 있다.
히스톤 탈아세틸화 효소의 비-선택적 억제제, 예를 들어 SAHA, TSA 또는 NVP-LAQ824는 클래스 I의 탈아세틸화 효소(HDAC1, 2, 3, 8)의 억제제 뿐만 아니라 클래스 II(예를 들어, HDAC6)의 억제제이다. DHAC6의 억제는 미세관의 안정성을 변화시킬 수 있는 방법인 튜불린 아세틸화를 초래한다. 문헌 [Matsuyama et al., The EMBO Journal 21: 6820-6831 (2002)]에는 HDAC6이 미세관의 안정성에 있어 중요한 조절 역할을 수행함을 교시하고 있다.
탁산(Taxane)은 통상적으로 사용되는 화학 요법이다. 탁산은 중합화된 튜불린과 상호작용하여 미세관을 안정화시키고, 이에 세포에서 유사분열 방추체(mitotic spindle)를 분해할 수 없게 하고 유사분열적 정지(mitotic arrest) 또는 아폽토시스(apoptosis)를 일어나게 한다.
발명의 간단한 요약
본 발명은 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식에 의해 나타나는 질환의 치료학적 요법에 관한 신규한 접근법을 제공한다. 본 발명자들은 놀랍게도 히스톤 탈아세틸화 효소 1, 2 및/또는 3 (HDAC 1-3)의 동형-선택적 억제제, 및 HDAC1 및/또는 HDAC2의 동형-선택적 억제제가 미세관-안정화 제제, 예를 들어 탁산 화합물의 치료학적 활성을 현저히 증가시킨다는 것을 발견하였다.
제 1 양태에서, 본 발명은 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식의 억제를 필요로 하는 포유동물에 유효량의, 미세관을 안정화시키는 화합물과 함께, 유효량의 히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)1, HDAC2 및/또는 HDAC3의 선택적 억제제를 투여함을 포함하여 포유동물에서 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
제 2 양태에서, 본 발명은 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식의 억제를 필요로 하는 포유동물에 유효량의, 미세관을 안정화시키는 화합물과 함께, 유효량의 히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)1 및/또는 HDAC2의 선택적 억제제를 투여함을 포함하여, 포유동물에서 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
제 3 양태에서, 본 발명은 미세관을 안정화시키는 화합물을 투여하는 것과 함께, 세포에서 메탈로티오넨 3 (MT3)의 발현을 상향 조절시키고/거나 세포에서 트롬보스폰딘-1 (TSP1)의 발현을 상향 조절시킴을 포함하여, 포유동물에서 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
제 4 양태에서, 본 발명은 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식의 억제를 필요로 하는 포유동물에 미세관을 안정화시키는 화합물과 함께 TSP1 수용체의 작용제를 투여함을 포함하여, 포유동물에서 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
제 5 양태에서, 본 발명은 미세관을 안정화시키는 화합물을 투여하는 것과 함께, 세포에서 트롬보스폰딘-1 (TSP1)의 발현을 상향 조절시킴을 포함하여, 포유동물에서 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
제 6 양태에서, 본 발명은 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식의 억제를 필요로 하는 포유동물에 미세관을 안정화시키는 화합물을 투여하는 것과 함께, 세포에서의 메탈로티오넨 3 (MT3) 발현의 작용제 및/또는 세포에서의 트롬보스폰딘-1 (TSP1) 발현의 작용제를 투여함을 포함하여, 포유동물에서 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
제 7 양태에서, 본 발명은 포유동물에 히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)1, HDAC2 및/또는 HDAC3의 선택적 억제제를 투여함을 포함하여, 신생혈관형성을 억제하는 방법을 제공한다.
제 8 양태에서, 본 발명은 세포에 히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)1, HDAC2 및/또는 HDAC3의 선택적 억제제를 투여함을 포함하여, 세포에서 항-신생혈관형성 인자의 발현을 유도하는 방법을 제공한다.
제 9 양태에서, 본 발명은 세포에 히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)1, HDAC2 및/또는 HDAC3의 선택적 억제제를 투여함을 포함하여, 세포에서 신생혈관형성 인자의 발현을 억제하는 방법을 제공한다.
제 10 양태에서, 본 발명은 환자에게 유효량의, 미세관을 안정화시키는 화합물과 함께, 유효량의 히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)1, HDAC2 및/또는 HDAC3의 선택적 억제제를 투여함을 포함하여, 환자에게서 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식을 조절하는 방법을 제공한다.
제 11 양태에서, 본 발명은 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식의 조절을 필요로 하는 환자에게 유효량의, 미세관을 안정화시키는 화합물과 함께, 유효량의 히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)1 및/또는 HDAC2의 선택적 억제제를 투여함을 포함하여, 환자에게서 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식을 조절하는 방법을 제공한다.
제 12 양태에서, 본 발명은 환자에게서 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식을 억제하거나 그밖에 암을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 미세관을 안정화시키는 화합물과 함께, 히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)1, HDAC2 및/또는 HDAC3의 선택적 억제제, 바람직하게 HDAC1 및/또는 HDAC2의 선택적 억제제의 용도를 제공한다.
도 1은 시험관내에서 인간 방광 암종 T24 세포에서 화합물 A에 의한 히스톤 H3 아세틸화 (A)를 용량-의존적으로 유발시키고, 튜불린 아세틸화 (B)를 유발시키지 않는 것을 도시한 것이다. 히스톤 H3 및 튜불린 아세틸화에 대한 SAHA 및 NVP-LAQ824의 비선택적 효과가 또한 도시되어 있다. 아세틸화는 ELISA를 이용하여 결정되었다.
도 2는 인간 전립선 암 Du145 세포에서, 화합물 A에 의한 bFGF 전사의 억제가 3 μM에서 24 시간 처리 후에, SAHA에 의한 것 보다 현저함을 도시한 것이다.
도 3은 화합물 A가 공동-배양된 인간 내피 세포에서 용량-의존 방식으로 미세관 길이를 억제함을 도시한 것이다.
도 4는 5회의 반복된 용량의 경구 투여에 의한 화합물 A (100 mg/kg) 및 화합물 B (40 mg/kg)로 처리된 마우스로부터 이식된 H460 종양내에서의 마우스 기질 세포에서의 TSP-1 전사의 유도를 도시한 것이다. 각 처리 그룹으로부터 3개의 종양이 수확되었고, cDNA 어래이에 의해 분석되었고, 평균값이 도시되었다.
도 4A는 마이크로어래이 분석을 이용하여 화합물 A에 의한 결장 선암종 HCT15 세포에서의 항-신생혈관형성의 전사 유도를 도시한 것이다. 이러한 결과는 처리되지 않은 샘플과 비교하여 처리된 샘플에서 배가의 유도를 나타내고 있다(3회의 생물학적 레플리케이트의 평균 ± 표준편차).
도 5는 배양물 중 재조합 TSP-1 (10 ㎍/ml)의 존재 또는 부재 중에 마우스 내피 세포 (MS-1)의 성장 반응 곡선을 도시한 것이다.
도 6은 마이크로어래이 분석을 이용한 화합물 A 및 화합물 B에 의한 시험관내에서의 인간 암 HCT15 세포 중의 TSP-1 (THBS1) 전사의 유도를 도시한 것이다.
도 7은 1 μM의 화합물 A, SAHA, 화합물 B 또는 화합물 C에 의한 인간 결장암 HCT15 세포에서의 MT3 전사의 유도를 도시한 것이다. 화합물 A는 MT3 전사를 유도하는데 SAHA에 비해 더욱 강력하다. MT3 발현을 유도하기 위한 화합물 A의 능력은 HDAC 억제에 의존적이다.
도 8은 마이크로어래이 분석을 이용한 1 μM의 화합물 D에 의한 인간 결장암 HCT15 세포에서의 MT3 전사의 유도를 도시한 것이다.
도 9는 실시간 RT-PCR을 이용한 시험관내에서 인간 T-세포 백혈병 Jurkat-T 세포, 및 인간 골수종 RPMI-8226 세포에서 화합물 A에 의한 MT3 전사의 용량-의존 유도를 도시한 것이다. 세포를 다양한 용량의 화합물 A로 24 시간 동안 처리한 후에, RNA를 추출하고, 분석하였다.
도 10은 단일 용량의 화합물 A (100 mg/kg, po)로 처리된 마우스에서 이식된 H460 종양 중의 생체내에서의 MT3 전사의 유도를 도시한 것이다. MT3의 전사는 실시간 RT-PCR에 의해 분석되었다.
도 11(A)는 공 벡터(empty vector) (대조군)로 감염된 인간 암 HCT15 세포 및 MT3 발현 벡터 (클론 #3-1, #4-4, #5-4)으로 안정적으로 감염된 인간 암 HCT15 세포의 3개의 클론에서 또는 실시간 RT-PCR을 이용함으로써 MT3의 상대적 전사 수준을 도시한 것이며; 도 11(B)는 HC15 세포의 3개의 클론, 및 대조군 HCT15 세포의 성장 곡선을 도시한 것이며; 도 11(C)는 ELISA에 의해 모니터링된 3개의 클론 및 대조군 HCT15 세포의 아폽토시스를 도시한 것이며; 도 11(D)는 MT3의 과발현이 연질 아가에서 MT3를 과발현시키는 HCT15 결장암 세포 클론의 비부착 성장을 차단함을 도시한 것이다.
도 12는 공 벡터 (HCT15-대조군) 또는 MT3 발현 벡터 (클론 #5-4)로 안정적으로 감염된 인간 결장암 HCT15 세포에서 세포독성제의 패널의 IC50 (μM)을 도시한 것이다. MT3의 과발현은 탁소텔과 탁솔 둘 모두에 대해 HCT15 암 세포를 특이적으로 민감하게 하지만, 다른 제제는 그렇지 않다.
도 13은 생체내에 화합물 A (25 mg/kg) 단독, 탁솔 (TXL, 60 mg/kg, i.v.) 단독, 또는 조합한 두개의 제제로 경구 투여에 의해 처리한 후 인간 비-소세포 폐 H460 종양을 지닌 누드 마우스의 종양 부피 (A) 및 체중 변화율 (B)을 도시한 것이다. 병용 치료의 스케쥴은 (C)에 도시되어 있다. 화합물 A는 1주에 세차례 투여되고(한 주에서 1, 3 및 5일째), 탁솔은 2주에 한번씩 (1일 및 15일째) 투여되었다. 실험은 29일 후에 종결되었다.
도 14는 생체내에 화합물 B (10 mg/kg) 단독, 탁솔 (60 mg/kg, i.v.) 단독, 또는 조합한 두개의 제제로 경구 투여에 의해 처리한 후 인간 비-소세포 폐 H460 종양을 지닌 누드 마우스의 종양 부피 (A) 및 체중 변화율 (B)을 도시한 것이다. 병용 치료의 스케쥴은 도 13C에 기술되어 있다.
도 15는 생체내에 탁솔 (60 mg/kg, i.v.) 조합과 함께 50 mg/kg의 화합물 A (A) 또는 20 mg/kg의 화합물 B로 경구 투여에 의해 처리한 후 인간 전립선 Du145 종양을 지닌 누드 마우스의 종양 부피를 도시한 것이다. 병용 치료의 스케쥴은 도 13C에 기술되어 있다.
도 16은 생체내에 화합물 A (150 mg/kg) 단독, 탁솔 (20 mg/kg, i.v.) 단독, 또는 조합한 두개의 제제로 경구 투여에 의해 처리한 후 인간 AZ521 위 종양을 지닌 누드 마우스의 종양 부피 (A) 및 체중 변화율 (B)을 도시한 것이다. 병용 치료의 스케쥴은 (C)에 기술되어 있다.
도 17은 생체내에 화합물 A (25 mg/kg) 단독, 탁솔 (60 mg/kg, i.v.) 단독, 또는 조합한 두개의 제제로 경구 투여에 의해 처리한 후 인간 TSU-Pr1 전립선 종양을 지닌 누드 마우스의 종양 부피 (A) 및 체중 변화율 (B)을 도시한 것이다. 병용 치료의 스케쥴은 (C)에 기술되어 있으며, 여기서 탁솔은 1일째에 투약되었고, 화합물 A는 2주 동안 1주일에 세차례씩 투약되었다.
도 18은 생체내에 화합물 A (40 mg/kg, i.v.) 단독, 탁솔 (60 mg/kg, i.v.) 단독, 또는 조합한 두개의 제제로 경구 투여에 의해 처리한 후 인간 비-소세포 폐 H460 종양을 지닌 누드 마우스의 종양 부피 (A) 및 체중 변화율 (B)을 도시한 것이다. 도 (C)에 도시된 바와 같이, 두가지 약물은 1일째에 단일 용량으로서 사용되었으며, 실험은 15일째에 종결되었다.
도 19는 생체내에 화합물 A (30 mg/kg) 단독, 탁소텔 (TXT, i.v., 30 mg/kg) 단독, 또는 조합한 두개의 제제로 경구 투여에 의해 처리한 후 인간 비-소세포 폐 H460 종양을 지닌 누드 마우스의 종양 부피 (A) 및 체중 변화율 (B)을 도시한 것이다. (C)에 도시된 바와 같이, 화합물 A는 3주 동안 1주일에 세차례 투여되었으며, 탁소텔은 실험의 개시시에 한번 투여되었다.
도 20은 생체내에 화합물 A (100 mg/kg) 단독, 탁소텔 (TXT, i.v., 30 mg/kg) 단독, 또는 조합한 두개의 제제로 경구 투여에 의해 처리한 후 인간 비-소세포 폐 H460 종양을 지닌 누드 마우스의 종양 부피 (A) 및 체중 변화율 (B)을 도시한 것이다. (C)에 도시된 바와 같이, 화합물 A는 3주 동안 1주일에 세차례 투여되었으며, 탁소텔은 8일째에 한번 투여되었다.
도 21은 생체내에 화합물 D (40 mg/kg) 단독, 탁솔 (TXL, 20 mg/kg, i.v.) 단독, 또는 조합한 두개의 제제로 경구 투여에 의해 처리한 후 인간 AZ521 위 종양을 지닌 누드 마우스의 종양 부피 (A)를 도시한 것이다. 병용 치료의 스케쥴은 (B)에 도시된 바와 같으며, 여기서 화합물 D는 14일 동안 하루에 한번씩 투약되었으며, 탁솔은 1일째에 단독 투여로서 투약되었다.
도 22는 생체내에 화합물 D (10 mg/kg, 20 mg/kg 또는 40 mg/kg) 단독, 탁솔 (60 mg/kg, i.v.) 단독, 또는 조합한 두개의 제제로 경구 투여에 의해 처리한 후 인간 Du145 전립선 종양을 지닌 누드 마우스의 종양 중량을 도시한 것이다. 화합물 D는 14일 동안 하루에 한번씩 투약되었으며, 탁솔은 1일째에 단독 투여로서 투약되었다.
도 23은 생체내에 화합물 E (40 mg/kg, 또는 80 mg/kg) 단독, 탁솔 (TXL, 60 mg/kg, i.v.) 단독, 또는 조합한 두개의 제제로 경구 투여에 의해 처리한 후 인간 비-소세포 폐 H460 종양을 지닌 누드 마우스의 종양 부피 (A) 및 체중 변화율 (B)을 도시한 것이다. 화합물 E는 14일 동안 하루에 한번씩 투여되었으며, 탁솔은 1일째에 단독 투여로서 투약되었다.
도 24는 생체내에 화합물 F (20 mg/kg, 40 mg/kg 또는 80 mg/kg) 단독, 탁솔 (TXL, 60 mg/kg, i.v.) 단독, 또는 조합한 두개의 제제로 경구 투여에 의해 처리한 후 인간 Du145 전립선 종양을 지닌 누드 마우스의 종양 부피를 도시한 것이다. 화합물 F는 14일 동안 하루에 한번씩 투약되었으며, 탁솔은 1일째에 단독 투여로서 투약되었다.
도 25는 생체내에 화합물 F (20 mg/kg, 40 mg/kg 또는 80 mg/kg) 단독, 탁솔 (TXL, 60 mg/kg, i.v.) 단독, 또는 조합한 두개의 제제로 경구 투여에 의해 처리한 후 인간 Du145 전립선 종양을 지닌 누드 마우스의 체중 변화율을 도시한 것이다. 화합물 F는 14일 동안 하루에 한번씩 투약되었으며, 탁솔은 1일째에 단독 투여로서 투약되었다.
도 26은 생체내에 화합물 G 또는 화합물 H 단독, 탁솔 (TXL, 60 mg/kg, i.v.) 단독, 또는 조합한 두개의 제제로 경구 투여에 의해 처리한 후 인간 Du145 전립선 종양을 지닌 누드 마우스의 종양 부피를 도시한 것이다. (A) 및 (C)는 화합물 G의 병용 연구를 도시한 것이다. (B) 및 (D)는 화합물 H의 병용 연구를 도시한 것이다. 화합물 H 또는 화합물 G는 14일 동안 하루에 한번씩 투약되었으며, 탁솔은 1일째에 단독 투여로서 투약되었다.
도 27은 생체내에 화합물 G 또는 화합물 H 단독, 탁솔 (TXL, 60 mg/kg, i.v.) 단독, 또는 조합한 두개의 제제로 경구 투여에 의해 처리한 후 인간 Du145 전립선 종양을 지닌 누드 마우스의 체중 변화율을 도시한 것이다. (A) 및 (C)는 화합물 G의 병용 연구를 도시한 것이다. (B) 및 (D)는 화합물 H의 병용 연구를 도시한 것이다. 화합물 H 또는 화합물 G는 14일 동안 하루에 한번씩 투약되었으며, 탁솔은 1일째에 단독 투여로서 투약되었다.
도 28은 인간 트롬보스폰딘-1 전구체의 아미노산 서열 (수탁번호 P07996)을 도시한 것이다.
도 29는 H460 (NSCLC) 이종이식에 대한 탁산의 항-종양 효과에서 화합물 A의 강화작용을 도시한 것이다 (생체내에서 화합물 A (100 mg/kg) 단독, 탁솔 (i.v., 60 mg/kg) 단독, 및 조합한 두개의 제조로 경구 투여에 의해 처리하여 종양 부피 회귀). 화합물 A는 1주일에 세차례 투여되었으며 (p.o.), 탁솔은 1일째에 투여되었다 (i.v.).
도 30은 탁솔 (60 mg/kg)과 함께 화합물 A (100 mg/kg) 또는 SAHA (120 mg/kg)를 이용한 병용 치료로 H460 (NSCLC) 이종이식의 종양 회귀를 도시한 것이다. 화합물 A는 1주일에 세차례 투여되었으며 (p.o.), 탁솔은 1일째에 투여되었다 (i.v.).
도 31은 화합물 A로의 처리 후에 암 세포에서 시간에 따른 TSP-1 발현의 유도를 도시한 것이다.
도 32는 화합물 A로 처리하고 24시간 후에 시험관내에서 DU145 세포에서 VEGF 및 bFGF 발현의 억제를 도시한 것이다.
도 33은 화합물 A (150 mg/kg, p.o., qdx3)로 처리한 후에 A549 (NSCLC)에서 VEGF 및 bFGF 발현의 억제를 도시한 것이다.
도 34는 신생혈관형성 및 세포독성에 대한 상승 조절이 화합물 A 및 탁산의 병용 효능에 관여함을 도시한 것이다.
다른 치료제로의 처리에 대한 비정상적 성장을 나타내는 세포의 민감성을 비정상적 세포 증식에 의해 나타난 질환의 조절하는 쪽으로 조절하는 경로를 확인하는 것이 요구된다.
본 발명은 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식에 의해 나타나는 질환의 치료법에 대한 신규한 접근법을 제공한다. 특히, 본 발명은 암의 치료법에 대한 신규한 접근법을 제공한다. 본 발명자들은 놀랍게도 히스톤 탈아세틸화 효소 1, 2 및/또는 3 (HDAC 1-3)의 동형-선택적 억제제, 뿐만 아니라 HDAC1 및/또는 HDAC2의 동형-선택적 억제제가 미세관-안정화 제제, 예를 들어 탁산 화합물의 활성을 증가시킨다는 것을 발견하였다. HDAC 억제제는 수많은 질환 및 질병에 대하여 시험관내 및 생체내 둘 모두에서 광범위한 유용성을 갖는 것으로 나타났다[참조, Pan, L, et al., HDAC Inhibitors: A Potential New Category of Anti-Tumor Agents, Cellular and Mol. Biol., 2007, 4(5), 337-343].
본원에서 언급된 특허 및 과학 문헌은 당업자가 이용할 수 있는 지식을 확인시켜준다. 본원에서 인용된 각각의 간행된 특허, 특허출원 및 다른 문헌은 전체 내용이 본원에 참고문헌으로 포함된다. 일치하지 않는 경우에, 본 명세서의 교시가 우선할 것이다.
화합물
본 발명의 목적을 위하여, (달리 명시적으로 기술되지 않는 한) 하기 정의가 사용될 것이다.
"화학식 (I)," "화학식 (II)" 등의 화합물에 대한 언급은 본원에서 달리 명시되지 않는 한, 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 복합물, 및 이의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물, 부분입체이성질체, 거울상 이성질체 및 호변이성질체에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다.
간단히 설명하면, 화학적 부분이 정의되며 일차적으로 전체에 걸쳐서 일가 화학 부분(예, 알킬, 아릴, 등)으로 일컬어진다. 그럼에도 불구하고, 그러한 용어는 본 기술분야의 전문가에게는 적절한 구조적 상황하에서는 상응하는 다가 부분을 포함하는 것으로도 사용된다. 예를 들어, "알킬" 부분은 일반적으로는 일가 라디칼(예, CH3-CH2-)을 나타내지만, 특정의 상황에서는 이가 연결 부분이 "알킬"일 수 있고, 그러한 경우에, 당업자라면 알킬이 용어 "알킬렌"과 동일한 이가 라디칼(예, -CH2-CH2-)인 것으로 이해할 것이다. (유사하게, 이가 부분이 요구되고, "아릴"인 것으로 언급되는 상황에서, 당업자는 용어 "아릴"이 상응하는 이가 부분, 아릴렌을 언급하는 것으로 이해할 것이다). 모든 원자는 결합 형성을 위한 그들의 표준 원자가를 지니는 것으로 이해된다(즉, 탄소의 경우 4, N의 경우 3, O의 경우 2, 및 S의 경우 S의 산화 상태에 따라서 2, 4 또는 6). 경우에 따라서, 부분은, 예를 들어, a가 0 또는 1인 (A)a-B-로서 정의될 수 있다. 그러한 예에서, a가 0이면, 부분은 B-이고, a가 1이면 부분은 A-B-이다. 또한, 본원에 개시된 다수의 부분들이 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 이들 모두는 임의의 주어진 호변이성질체 구조에 포함된다.
간단히 설명하면, "Cn-Cm" 헤테로시클릴 또는 "Cn-Cm" 헤테로아릴에 대한 언급은 "n" 내지 "m"개의 환상(annular) 원자를 지니는 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 의미하며, 여기서, "n" 및 "m"은 정수이다. 따라서, 예를 들어, C5-C6-헤테로시클릴은 하나 이상의 헤테로원자를 지니는 5- 또는 6원 고리이며, 피롤리디닐(C5) 및 피페리디닐(C6)을 포함하고; C6-헤테로아릴은, 예를 들어, 피리딜 및 피리미딜을 포함한다.
용어 "히드로카르빌"은 본원에 정의된 바와 같은 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬, 알케닐, 또는 알키닐을 의미한다. "C0" 히드로카르빌은 공유결합을 나타내는데 사용된다. 따라서, "C0-C3-히드로카르빌"은 공유결합, 메틸, 에틸, 에테닐, 에티닐, 프로필, 프로페닐, 프로피닐, 및 시클로프로필을 포함한다.
용어 "지방족"은 포화되고 불포화된, 직쇄 또는 분지된 지방족 탄화수소 모두를 의미하는 것으로 의도된다. 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, "지방족"은 본원에서 알킬, 알케닐 또는 알키닐 부분을 포함하는 것으로 의도되지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 지니는 직쇄 또는 분지쇄 지방족기를 의미한다. 다른 바람직한 알킬은 2 내지 12개의 탄소원자, 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소원자를 지닌다. 바람직한 알킬기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 및 헥실 등을 포함한다. "C0" 알킬 ("C0-C3-알킬"에서와 같이)은 공유결합이다.
용어 "알케닐"은 2 내지 12개의 탄소원자, 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소원자를 지니는 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 지닌 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 지방족기를 의미한다. 바람직한 알케닐기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 및 헥세닐을 포함한다.
용어 "알키닐"은 2 내지 12개의 탄소원자, 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소원자를 지니는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 지닌 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 지방족기를 의미한다. 바람직한 알키닐기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 및 헥시닐을 포함한다.
본원에 정의된 용어 "알킬렌", "알케닐렌" 또는 "알키닐렌"은 두 개의 다른 화학적 기들 사이에 위치하고 그러한 기들을 연결시키는 역할을 하는, 각각 상기 정의된 바와 같은, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐기를 의미한다. 바람직한 알킬렌기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 및 부틸렌을 포함한다. 바람직한 알케닐렌기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 에테닐렌, 프로페닐렌, 및 부테닐렌을 포함한다. 바람직한 알키닐렌기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 에티닐렌, 프로피닐렌, 및 부티닐렌을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아졸릴"은 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된, 두개 이상의 헤테로-원자를 고리 원자로서 함유한 5원 포화되거나 불포화된 헤테로시클릭 기를 의미하는 것으로 의도되며, 여기서 헤테로-원자 중 적어도 하나는 질소 원자이다. 바람직한 아졸릴기는 치환되거나 비치환된 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "카르보사이클"은 시클로알킬 또는 아릴 부분을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "카르보사이클"은 또한 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 시클로알케닐 부분을 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 약 3 내지 15개의 탄소, 바람직하게는 3 내지 12개의 탄소, 더욱 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소, 더욱 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소, 더욱 바람직하게 5 또는 6개의 탄소를 지니는 포화되거나 불포화된 모노-, 바이-, 트리- 또는 폴리-시클릭 탄화수소기를 의미한다. 특정의 바람직한 구체예에서, 시클로알킬기는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기에 융합된다. 바람직한 시클로알킬기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 시클로펜텐-2-에논, 시클로펜텐-2-에놀, 시클로헥스-2-에논, 시클로헥스-2-에놀, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함한다.
용어 "헤테로알킬"은 기에서 하나 이상의 탄소 원자가 O, S, N, N-알킬, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NH-, 또는 -NHS(O)2-로 구성된 군으로부터 선택된 부분으로 독립적으로 교체된 포화되거나 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 지방족기를 의미한다.
용어 "아릴"은 바람직하게는 1 내지 3개의 방향족 고리를 포함하는 모노-, 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭 방향족 부분, 바람직하게 C6-C14 방향족 부분을 의미한다. 바람직하게는, 아릴기는 C6-C10 아릴기, 더욱 바람직하게는 C6 아릴기이다. 바람직한 아릴기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 및 플루오레닐을 포함한다.
용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 알킬기에 공유결합된 아릴기를 포함하는 기를 의미한다. 아르알킬기가 "치환되거나 치환되지 않은"이라고 기재되는 경우, 아릴 및 알킬 부분중 어느 하나 또는 둘 모두가 독립적으로 치환되거나 치환되지 않음을 의미한다. 바람직하게는, 아르알킬기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 벤질, 페네틸, 및 나프틸메틸을 포함한 (C1-C6)알크(C6-C10)아릴이다. 간단히 설명하면, "아릴알킬"로 기재되는 경우, 이러한 용어 및 이와 관련된 용어는 "아릴-알킬"로서 화합물 중의 기의 순서를 나타낸다. 유사하게, "알킬-아릴"은 "알킬-아릴"로서 화합물 중의 기의 순서를 나타낸다.
용어 "헤테로시클릴", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로사이클"은 하나 이상의 원자가 독립적으로 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 약 3 내지 약 14개의 원자를 지닌 모노-, 바이-, 또는 폴리시클릭 구조인 기를 의미한다. 고리 구조는 포화되거나, 불포화되거나 일부 불포화될 수 있다. 특정의 바람직한 구체예에서, 헤테로시클릭기는 비방향족이며, 이러한 경우에 기는 또한 헤테로시클로알킬로서 공지된다. 특정의 바람직한 구체예에서, 헤테로시클릭 기는 브릿징된 헤테로시클릭 기(예를 들어, 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌 브릿지를 지닌 바이시클릭 부분)이다. 바이시클릭 또는 폴리시클릭 구조에서, 하나 이상의 고리가 방향족일 수 있으며; 예를 들어, 인단 및 9,10-디히드로 안트라센에서와 같이, 바이시클릭 헤테로사이클 중의 하나의 고리 또는 트리시클릭 헤테로사이클 중 하나 또는 두 개의 고리가 방향족일 수 있다. 바람직한 헤테로시클릭기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 에폭시, 아지리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리디노닐, 및 모르폴리노를 포함한다. 특정의 바람직한 구체예에서, 헤테로시클릭기는 아릴, 헤테로아릴, 또는 시클로알킬기에 융합된다. 그러한 융합된 헤테로사이클의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 테트라히드로퀴놀린 및 디히드로벤조푸란을 포함한다. 환상의 O 또는 S 원자가 또 다른 O 또는 S 원자에 인접하는 화합물은 특별히 이러한 용어의 범위에서 배제된다.
특정 바람직한 구체예에서, 헤테로시클릭기는 헤테로아릴기이다. 본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 18개의 고리 원자, 바람직하게는 5 내지 14개의 고리 원자, 더욱 바람직하게 5, 6, 9, 또는 10개의 고리원자; 시클릭 어레이에 공유된 6, 10 또는 14개의 pi 전자; 및 탄소원자 외에 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 지니는 모노-, 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭기를 의미한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 질소-함유 헤테로아릴 기의 N-산화물 유도체 (또는 헤테로아릴 기가 하나를 초과하는 N-산화물 유도체가 형성될 수 있도록 하나를 초과하는 질소를 함유하는 경우, N-산화물 유도체)를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 헤테로아릴기는 피리미디닐, 피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐 및 인돌리닐일 수 있다. 바람직한 헤테로아릴기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 디벤조푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 벤조[b]티에닐, 나프타[2,3-b]티안트레닐, 잔테닐, 퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 베타-카르볼리닐 및 퍼이미디닐일 수 있다. 헤테로아릴기의 N-산화물 유도체의 실례가 되는 예는 피리딜 N-산화물, 피라지닐 N-산화물, 피리미디닐 N-산화물, 피리다지닐 N-산화물, 트리아지닐 N-산화물, 이소퀴놀릴 N-산화물 및 퀴놀릴 N-산화물을 포함하나 이로 제한되지 않는다.
용어 "아릴렌", "헤테로아릴렌" 또는 "헤테로시클릴렌"은 두 개의 다른 화학적 기들 사이에 위치하고 이들 기를 연결시키는 역할을 하는, 본원에 정의된 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴기 각각을 의미한다.
헤테로지환족 기는 명확하게 비-방향족 헤테로시클릴 라디칼을 칭하는 것이다. 헤테로지환족은 불포화를 함유할 수 있지만, 방향족은 아니다.
헤테로시클릴알킬 기는 헤테로시클릴이 알킬렌, 알킬리덴, 또는 알킬리딘 라디칼 중 하나에 의해 모 구조에 결합되는 잔부를 칭하는 것이다. 예로는 (4-메틸피페라진-1-일)메틸, (모르폴린-4-일)메틸, (피리딘-4-일)메틸, 2-(옥사졸린-2-일)에틸, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-부테닐, 등을 포함한다. 헤테로시클릴알킬이 "치환되거나 비치환된"으로서 기술되는 경우, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 기의 상응하는 알킬렌, 알킬리덴, 또는 알킬리딘 라디칼 부분 둘 모두가 치환되거나 비치환될 수 있음을 의미한다. "저급 헤테로시클릴알킬"은 상기 기의 "알킬" 부분이 1개 내지 6개의 탄소를 갖는 헤테로시클릴알킬을 칭한다.
헤테로알리시클릴알킬기는 명확하게 기의 헤테로시클릴 부분이 비-방향족인 헤테로시클릴알킬을 칭하는 것이다.
바람직한 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 아제피닐, 아제티디닐, 아크리디닐, 아조시닐, 벤지돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조푸릴, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조피라닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 코우마리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 디벤조푸릴, 1,3-디옥솔란, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐 (예를 들어, 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 푸라닐, 푸로피리디닐 (예를 들어, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 푸릴, 푸라자닐, 헥사히드로디아제피닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 옥세타닐, 2-옥소아제피닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤로피리딜, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라졸릴, 티아졸리디닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 티아디아졸릴 (예컨대, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴), 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 설폭사이드, 티아모르폴리닐 설폰, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐아제피닐, 트리아지닐, 트리아졸릴 (예컨대, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴) 및 크산테닐을 포함한다.
"할로히드로카르빌"은 하나 내지 모든 수소가 독립적으로 선택된 할로에 의해 교체된 히드로카르빌 부분이다.
본원에서 사용되고 달리 언급되지 않는 한, 부분(예, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 등)이 "치환되거나 치환되지 않은"으로 기재되는 경우, 그러한 기는 1 내지 4개, 바람직하게는 1 내지 3개, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개의 비-수소 치환기를 지니거나 지니지 않음을 의미한다. 적합한 치환기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 할로, 히드록시, 옥소 (예, 옥소로 치환된 환상 -CH-는 -C(O)-이다), 니트로, 할로히드로카르빌, 히드로카르빌, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아실아미노, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 아미노알킬, 아실, 카르복시, 히드록시알킬, 알칸설포닐, 아렌설포닐, 알칸설폰아미도, 아렌설폰아미도, 아르알킬설폰아미도, 알킬카르보닐, 아실옥시, 시아노, 및 우레이도기를 포함한다. 자체가 더 이상 치환되지 않은(달리 명시하지 않는 한) 바람직한 치환기는 이하와 같다:
(a) 할로, 히드록시, 시아노, 옥소, 카르복시, 포르밀, 니트로, 아미노, 아미디노, 구아니디노,
(b) C1-C5 알킬 또는 알케닐 또는 아릴알킬 이미노, 카르바모일, 아지도, 카르복스아미도, 메르캅토, 히드록시, 히드록시알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, C1-C8 알킬, C1-C8 알케닐, C1-C8 알콕시, C1-C8 알키아미노, C1-C8 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, C2-C8 아실, C2-C8 아실아미노, -C(O)-N(R30)-알킬-시클로알킬, -C(O)-N(R30)-알킬-헤테로시클릴, -C(O)-N(R30)-알킬-아릴, -C(O)-N(R30)-알킬-헤테로아릴, -C(O)-시클로알킬, -C(O)-헤테로시클릴, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, C1-C8 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴티오, C1-C8 알킬설피닐, 아릴알킬설피닐, 아릴설피닐, C1-C8 알킬설포닐, 아릴알킬설포닐, 아릴설포닐, C0-C6 N-알킬 카르바모일, C2-C15 N,N-디알킬카르바모일, C3-C7 시클로알킬, 아로일, 아릴옥시, 아릴알킬 에테르, 아릴; 시클로알킬 또는 헤테로사이클 또는 다른 아릴 고리에 융합된 아릴; C3-C7 헤테로사이클, C5-C15 헤테로아릴, 또는 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 아릴에 융합되거나 스피로-융합된 이들 고리중 어느 고리 (상기된 것들 각각은 상기 (a)에 열거된 하나 이상의 부분으로 추가로 치환되거나 치환되지 않는다); 및
(c) -(CR32R33)s-NR30R31로서, s가 0 (이 경우에, 질소는 치환되는 부분에 직접 결합된다) 내지 6이고, R32 및 R33이 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록실 또는 C1-C4알킬이고, R30 및 R31이 각각 독립적으로 수소, 시아노, 옥소, 히드록실, C1-C8 알킬, C1-C8 헤테로알킬, C1-C8 알케닐, 카르복스아미도-, C1-C3 알킬-카르복스아미도-, 카르복스아미도-C1-C3 알킬-, 아미디노-, C2-C8히드록시알킬-, C1-C3알킬-아릴-, 아릴-C1-C3 알킬-, C1-C3 알킬헤테로아릴-, 헤테로아릴-C1-C3 알킬-, C1-C3 알킬-헤테로시클릴-, 헤테로시클릴-C1-C3 알킬-, C1-C3 알킬-시클로알킬-, 시클로알킬-C1-C3 알킬-, C2-C8 알콕시-, C2-C8 알콕시-C1-C4 알킬-, C1-C8 알콕시-카르보닐-, 아릴옥시-카르보닐-, 아릴-C1-C3 알콕시-카르보닐-, 헤테로아릴옥시-카르보닐-, 헤테로아릴-C1-C3 알콕시-카르보닐-, C1-C8 아실, C0-C8 알킬-카르보닐-, 아릴-C0-C8 알킬-카르보닐-, 헤테로아릴-C0-C8 알킬-카르보닐-, 시클로알킬-C0-C8 알킬-카르보닐-, 헤테로시클릴-C0-C8알킬-카르보닐, C0-C8알킬-NH-카르보닐-, 아릴-C0-C8알킬-NH-카르보닐-, 헤테로아릴-C0-C8알킬-NH-카르보닐-, 시클로알킬-C0-C8알킬-NH-카르보닐-, C0-C8알킬-O-카르보닐-, 아릴-C0-C8알킬-O-카르보닐-, 헤테로아릴-C0-C8알킬-O-카르보닐-, 헤테로시클릴-C0-C8알킬-NH-카르보닐, 시클로알킬-S(O)2-, 헤테로시클릴-S(O)2-, 아릴-S(O)2-, 헤테로아릴-S(O)2-, C0-C8알킬-O-카르보닐, 아릴-C0-C8알킬-O-카르보닐, 헤테로아릴-C0-C8알킬-O-카르보닐, 시클로알킬-C0-C8알킬-O-카르보닐-, 헤테로시클릴-C0-C8알킬-O-카르보닐, C1-C8알킬설포닐-, 아릴-알킬-설포닐-, 아릴-설포닐-, 헤테로아릴-알킬-설포닐-, 헤테로아릴-설포닐-, C1-C8알킬-NH-설포닐-, 아릴-알킬-NH-설포닐-, 아릴-NH-설포닐-, 헤테로아릴-알킬-NH-설포닐-, 헤테로아릴-NH-설포닐, 아로일-, 아릴-, 시클로알킬-, 헤테로시클릴-, 헤테로아릴-, 아릴-C1-C3 알킬-, 시클로알킬-C1-C3 알킬-, 헤테로시클릴-C1-C3알킬-, 헤테로아릴-C1-C3알킬-, 또는 보호기이며, 상기된 것들 각각은 상기 (a)에 열거된 하나 이상의 부분으로 추가로 치환되거나 치환되지 않거나;
R30 및 R31은 이들이 결합되는 N과 함께 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각이 상기 (a), 보호기 및 (X30-Y31-)로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 상기 헤테로시클릴이 또한 브릿징될 수 있으며(메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌 브릿지와 바이시클릭 부분을 형성); 여기서
X30이 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐-, C2-C8알키닐-, -C0-C3알킬-C2-C8알케닐-C0-C3알킬, C0-C3알킬-C2-C8알키닐-C0-C3알킬, C0-C3알킬-O-C0-C3알킬-, HO-C0-C3알킬-, C0-C4알킬-N(R30)-C0-C3알킬-, N(R30)(R31)-C0-C3알킬-, N(R30)(R31)-C0-C3알케닐-, N(R30)(R31)-C0-C3알키닐-, (N(R30)(R31))2-C=N-, C0-C3알킬-S(O)0-2-C0-C3알킬-, CF3-C0-C3알킬-, C1-C8헤테로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C3알킬-, 시클로알킬-C1-C3알킬-, 헤테로시클릴-C1-C3알킬-, 헤테로아릴-C1-C3알킬-, N(R30)(R31)-헤테로시클릴-C1-C3알킬-로 구성된 군으로부터 선택되고, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴이 상기 (a)로부터의 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며;
Y31이 직접 결합, -O-, -N(R30)-, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -N(R30)-C(O)-, -C(O)-N(R30)-, -N(R30)-C(S)-, -C(S)-N(R30)-, -N(R30)-C(O)-N(R31)-, -N(R30)-C(NR30)-N(R31)-, -N(R30)-C(NR31)-, -C(NR31)-N(R30), -N(R30)-C(S)-N(R31)-, -N(R30)-C(O)-O-, -O-C(O)-N(R31)-, -N(R30)-C(S)-O-, -O-C(S)-N(R31)-, -S(O)0-2-, -SO2N(R31)-, -N(R31)-SO2- 및 -N(R30)-SO2N(R31)-로 구성된 군으로부터 선택되는, -(CR32R33)s-NR30R31.
치환된 부분은 하나 이상의 (바람직하게 1개 내지 4개, 바람직하게 1개 내지 3개, 및 더욱 바람직하게 1개 또는 2개의) 수소가 독립적으로 다른 화학적 치환기로 대체된 부분이다. 비제한적인 예로서, 치환된 페닐은 2-플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 2-플루오로-3-프로필페닐을 포함한다. 또 다른 비제한적인 예로서, 치환된 n-옥틸은 2,4-디메틸-5-에틸-옥틸 및 3-시클로펜틸-옥틸을 포함한다. 산소로 치환되어 카르보닐 -CO-를 형성하는 메틸렌 (-CH2-)이 이러한 정의에 포함된다.
고리 구조, 예를 들어, 페닐, 티오페닐 또는 피리디닐의 인접 원자에 결합된 두 개의 임의 치환기가 존재하는 경우, 치환기는 이들이 결합되는 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 환상 헤테로원자를 지닌 5 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로사이클을 임의로 형성한다.
바람직한 구체예에서, 기, 예를 들어 히드로카르빌, 헤테로알킬, 헤테로시클릭, 및/또는 아릴 기는 비치환된다.
다른 바람직한 구체예에서, 히드로카르빌, 헤테로알킬, 헤테로시클릭, 및/또는 아릴 기와 같은 기는 1개 내지 4개 (바람직하게 1개 내지 3개, 및 더욱 바람직하게 1개 또는 2개)의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된다.
알킬기상의 바람직한 치환기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 히드록실, 할로겐 (예, 단일 할로겐 치환기 또는 다수 할로 치환기; 후자의 경우, CF3 또는 Cl3을 지닌 알킬기와 같은 기), 옥소, 시아노, 니트로, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 아릴, -ORa, -SRa, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -P(=O)2Re, -S(=O)2ORe, -P(=O)2ORe, -NRbRc, -NRbS(=O)2Re, -NRbP(=O)2Re, -S(=O)2NRbRc, -P(=O)2NRbRc, -C(=O)ORe, -C(=O)Ra, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)ORe, -NRdC(=O)NRbRc, -NRd(=O)2NRbRc, -NRdP(=O)2NRbRc, -NRbC(=O)Ra 또는 -NRbP(=O)2Re를 포함하고, 여기서, Ra는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 아릴이고; Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 아릴이거나, Rb와 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클을 형성하고; Re는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 아릴이다. 상기된 예시적인 치환기에서, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴과 같은 기는 그 자체가 치환되거나 치환되지 않는다.
알케닐 및 알키닐기 상의 바람직한 치환기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 알킬 또는 치환된 알킬, 및 바람직한 알킬 치환기로서 열거된 상기 기들을 포함한다.
시클로알킬기 상의 바람직한 치환기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 니트로, 시아노, 알킬 또는 치환된 알킬, 및 바람직한 알킬 치환기로 상기 열거된 기들을 포함한다. 다른 바람직한 치환기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 스피로-결합 또는 융합된 시클릭 치환기, 바람직하게는 스피로-결합된 시클로알킬, 스피로-결합된 시클로알케닐, 스피로-결합된 헤테로사이클 (헤테로아릴은 배제), 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로사이클, 또는 융합된 아릴을 포함하며, 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환기는 그 자체가 치환되거나 치환되지 않는다.
시클로알케닐기 상의 바람직한 치환기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 니트로, 시아노, 알킬 또는 치환된 일킬, 및 바람직한 알킬 치환기로 열거된 것들을 포함한다. 다른 바람직한 치환기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 스피로-결합 또는 융합된 시클릭 치환기, 특히 스피로-결합된 시클로알킬, 스피로-결합된 시클로알케닐, 스피로-결합된 헤테로사이클 (헤테로아릴은 배제), 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로사이클, 또는 융합된 아릴을 포함하며, 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환기는 그 자체가 치환되거나 치환되지 않는다.
아릴기 상의 바람직한 치환기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 니트로, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 시아노, 알킬 또는 치환된 알킬, 및 바람직한 알킬 치환기로 상기 열거된 것들을 포함한다. 다른 바람직한 치환기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 융합된 시클릭기, 특히 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로사이클, 또는 융합된 아릴이고, 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환기는 그 자체가 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 아릴기(비제한적인 예로서, 페닐)상의 다른 바람직한 치환기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 할로알킬 및 바람직한 알킬 치환기로 열거된 것들을 포함한다.
헤테로시클릭기 상의 바람직한 치환기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 니트로, 옥소 (즉, =O), 시아노, 알킬, 치환된 알킬, 및 바람직한 알킬 치환기로서 열거된 기들을 포함한다. 헤테로시클릭기 상의 다른 바람직한 치환기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 어떠한 이용 가능한 결합지점 또는 결합지점들에서 스피로-결합된 또는 융합된 시클릭 치환기, 더욱 바람직하게는 스피로-결합된 시클로알킬, 스피로-결합된 시클로알케닐, 스피로-결합된 헤테로사이클 (헤테로아릴은 배제), 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로사이클 및 융합된 아릴을 포함하며, 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환기는 그 자체가 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
특정한 바람직한 구체예에서, 헤테로시클릭기는 하나 이상의 위치에서 탄소, 질소 및/또는 황에서 치환된다. 탄소 상의 바람직한 치환기는 바람직한 알킬 치환기로서 기술된 기들을 포함한다. 질소 상의 바람직한 치환기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬카르보닐, 알킬설포닐, 아릴카르보닐, 아릴설포닐, 알콕시카르보닐, 또는 아르알콕시카르보닐을 포함한다. 황 상의 바람직한 치환기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 옥소 및 C1-6알킬을 포함한다. 특정의 바람직한 구체예에서, 질소 및 황 헤테로원자는 독립적으로 산화되거나 산화되지 않으며, 질소 헤테로원자는 독립적으로 4차화되거나 그렇지 않을 수 있다.
고리기, 예컨대, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴 상의 특히 바람직한 치환기는 할로겐, 알콕시 및 알킬을 포함한다.
알킬기 상의 특히 바람직한 치환기는 할로겐 및 히드록시를 포함한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 의미한다. 본원에서 사용된 용어 "아실"은 알킬카르보닐 또는 아릴카르보닐 치환기를 나타낸다. 용어 "아실아미노"는 질소원자에서 결합된 아미드기(즉, R-CO-NH-)를 나타낸다. 용어 "카르바모일"은 카르보닐 탄소원자에서 결합된 아미드기(즉, NH2-CO-)를 나타낸다. 아실아미노 또는 카르바모일 치환기의 질소원자는 추가로 치환되거나 치환되지 않는다. 용어 "설폰아미도"는 황 원자 또는 질소 원자중 하나에 의해서 결합된 설폰아미드 치환기를 의미한다. 용어 "아미노"는 NH2, 알킬아미노, 디-알킬아미노, 아릴아미노, 및 시클릭 아미노기를 포함함을 의미한다. 본원에서 사용된 용어 "우레이도"는 치환되거나 치환되지 않은 우레아 부분을 나타낸다.
용어 "라디칼"은 하나 이상의 홀전자(unpaired electron)를 포함하는 화학적 부분을 의미한다.
임의의 치환기가 "하나 이상"의 기로부터 선택되는 경우, 이러한 정의는 특정된 기중 하나로부터 선택되는 모든 치환기 또는 특정된 기중 둘 이상으로부터 선택되는 치환기를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 시클릭 부분(즉, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴)상의 치환기는 모 시클릭 부분에 융합되어 바이- 또는 트리-시클릭 융합된 고리계를 형성하는 5-6원 모노- 및 9-14원 바이-시클릭 부분을 포함한다. 시클릭 부분상의 치환기는 공유결합에 의해서 모 시클릭 부분에 결합되어 바이- 또는 트리-시클릭 바이-고리계를 형성하는 5-6원 모노- 및 9-14원 바이-시클릭 부분도 포함한다. 예를 들어, 치환되거나 치환되지 않은 페닐은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 하기를 포함한다:
Figure pct00001
카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기가 2개의 C1-6 알킬기에 의해 치환되는 경우, 2개의 알킬기는 함께 결합하여 알킬렌 사슬, 바람직하게 C1-3 알킬렌 사슬을 형성할 수 있다. 이러한 가교된 구조를 갖는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기는 비시클로[2.2.2]옥타닐 및 노르보르나닐을 포함한다.
명세서 전반에 걸쳐, 하나 이상의 화학적 치환기의 바람직한 구체예가 식별된다. 또한, 바람직한 구체예의 조합이 바람직하다. 예를 들어, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에서 L의 바람직한 구체예를 기술하고, 기 Y의 바람직한 구체예를 기술한다. 이에 따라, 일 예로서, 또한 본 발명의 범위내에 L의 바람직한 예가 기술되고 기 Y의 바람지한 예가 기술되는 화합물이 고려된다.
본원에서 사용된 용어 "치료적 유효량"은 환자에게 투여시, 요망되는 치료적 효과를 유도하는 본 발명의 화합물의 양을 언급한다. 요망되는 치료적 효과는 치료하려는 질병 및 요망되는 결과에 의존적이다. 이와 같이, 치료적 효과는 질병-상태의 치료일 수 있다. "치료적 유효량"을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은 화합물, 질병 상태 및 이의 중증도, 치료될 환자의 연령 등에 따라 달라질 것이다. 치료적 유효량은 당업자에 의해 통례적으로 결정될 수 있다.
본 발명의 목적을 위해 본원에서 사용된 용어 "환자"는 인간 및 다른 동물들, 특히 포유동믈, 및 기타 유기체를 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 인간 치료법 및 수의적 용도 둘 모두로 사용될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 환자는 포유동물이고, 가장 바람직한 구체예에서, 환자는 인간이다.
본원에서 사용된 용어 "치료하는", "치료" 등은 동물의 질병-상태의 치료를 포함하고, (i) 특히 상기 동물이 질병-상태로 되기 쉬우나 아직 질병-상태로 진단되지 않았을 때, 질병-상태가 발생하는 것을 예방; (ii) 질병-상태의 억제, 즉 부분적으로 또는 완전히 이의 진행을 정지; (iii) 질병-상태의 경감, 즉 질병-상태의 징후를 역행시키거나, 질병의 징후를 개선; 및 (iv) 질병-상태의 반전 또는 역행, 바람직하게는 질병의 제거 또는 치유 중 하나 이상을 포함한다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 동물은 포유동물, 바람직하게, 영장류, 더욱 바람직하게, 인간이다. 당 분야에 공지된 대로, 전신적 대 국소적 전달, 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식이, 투여 시간, 약물 상호작용 및 질환의 중증도에 대한 조정이 필요할 수 있고, 이는 당업자에 의한 통상적인 실험으로 확인될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 치료는 (ii), (iii) 및 (iv) 중 적어도 하나를 포함한다.
상기 기술은 주로 본 발명의 양태 및 구체예를 요약한 것으로, 실제로 제한적인 것으로 의도되지 않는다. 이러한 양태 및 구체예는 하기에 보다 충분히 기술된다.
본 발명에 따른 방법에서 특히 유용한 화합물은 HDAC1, HDAC2 및 HDAC3에 대해 선택적인 히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC) 억제제를 포함한다. 이러한 화합물들은 본원에서 MT3 및 TSP1 둘 모두의 발현을 유도하는 것으로 나타났다. 유전학적으로, US 2004/0106599, US 6,897,220, US 2006/0058298, US 2005/0288282, WO 2005/030705, US 2005/0245518, US 11/687,398, US 11/696,8801, US 60/906,733호에 기술된 구조를 갖는 HDAC 억제제는 HDAC1, HDAC2 및/또는 HDAC3에 대해 선택적인 것으로 나타났다.
HDAC1, HDAC2 및 HDAC3에 대해 선택적인 특히 유용한 화합물은 하기 화학식 (I)로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 및 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 복합물, 및 이의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물, 부분입체이성질체, 거울상 이성질체 및 호변이성질체를 포함한다:
Figure pct00002
상기 식에서,
X는 H, 할로-, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, -CH2F, -CHF2, -CF3, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 (바람직하게 할로, -CN, -CH=N(OH), 히드록시, C1-C3-히드로카르빌, -O-C1-C4알킬, 메톡시, 또는 모노-, 디-, 또는 트리-할로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로) 치환되거나 비치환되며;
Y는 -NH2 또는 OH이며;
Ar은 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되며;
A는 공유 결합, M1-L2-M1, 및 L2-M2-L2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기서, L2는 각 경우에, 화학 결합, C0-C4 히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(NH)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(S)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(O)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-SO-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-SO2-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-NH-CO-C0-C4-히드로카르빌, 및 C0-C4-히드로카르빌-CO-NH-C0-C4-히드로카르빌로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 단 X1이 M1-L2-M1일 때, L2는 화학 결합이 아니며;
M1은 각 경우에, -O-, -N(R7)-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, -S(O)2N(R7)-, -N(R7)-S(O)2-, -C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -NH-C(O)-O- 및 -O-C(O)-NH-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R7은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
M2는 M1, 헤테로아릴렌, 및 헤테로시클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 고리 중 어떠한 고리는 치환되거나 비치환되며;
L은 H, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되고, 또한 이들 각각은 고리부분이 치환되거나 비치환된 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 고리에, 또는 고리부분이 치환되거나 비치환된 하나 이상의 포화되거나 일부 불포화된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리에 융합되거나 비융합된다.
다른 화합물에서, X는 페닐, 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 또는 피리미딜이다.
화학식 (I)의 다른 화합물에서, Y는 -NH2이다.
화학식 (I)의 다른 화합물에서, Ar은 페닐, 바람직하게 비치환된 페닐이다.
화학식 (I)의 다른 화합물에서, A는 -N(R7)-(CH2)-이다.
화학식 (I)의 다른 화합물에서, L은 치환되거나 비치환된 -헤테로아릴-헤테로아릴, 치환되거나 비치환된-알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (I)의 다른 화합물에서, R7은 H이다.
화학식 (I)의 다른 화합물은 하기 화학식 (II)로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 및 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 복합물, 및 이의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물, 부분입체이성질체, 거울상 이성질체 및 호변이성질체를 포함한다:
Figure pct00003
상기 식에서,
X는 H, 페닐, 티에닐, 푸라닐, 피리딜 또는 피리미딜이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되며;
Y는 -NH2이며;
A는 -N(R7)-(CH2)-이며;
L은 -헤테로아릴-헤테로아릴, -알킬 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되며; 여기서, R7은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (II)의 다른 화합물에서, X는 H이다.
화학식 (II)의 다른 화합물에서, X는 페닐 또는 피리딜이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환된다.
화학식 (II)의 다른 화합물에서, L은 치환되거나 비치환된 헤테로아릴-헤테로아릴이다.
화학식 (II)의 다른 화합물에서, R7은 H이다.
HDAC1, HDAC2 및 HDAC3에 대해 선택적인 다른 특히 유용한 화합물은 하기 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 및 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 복합물, 및 이의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물, 부분입체이성질체, 거울상 이성질체 및 호변이성질체를 포함한다:
Figure pct00004
상기 식에서,
Cy5는 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴 각각은 고리부분이 치환되거나 비치환된 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 고리에, 또는 고리부분이 치환되거나 비치환된 하나 이상의 포화되거나 일부 불포화된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리에 융합되거나 비융합되며;
X1은 공유 결합, C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(CO)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-N(R8)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(S)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(O)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(SO)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(SO2)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(NH)-(CO)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(CO)-(NH)-C0-C4-히드로카르빌, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, -O-CO-O-, -O-CS-O-, -NH-C(NH)-NH-, -S(O)2-N(R8)-, -N(R8)-S(O)2-, -NH-C(O)-O-, 및 -O-C(O)-NH-으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기서, R8은 수소, C1-C5-알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, CO-알킬, CO-아릴, CO-NH-알킬, CO-NH-아릴, CO-O-알킬 및 CO-O-아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되며;
n은 0 내지 4이며;
Y1은 N 또는 CH이며;
T는 NH2 또는 OH이다.
화학식 (III)의 다른 화합물에서, T는 -NH2이다.
화학식 (III)의 다른 화합물에서, Y1은 N이다.
화학식 (III)의 다른 화합물에서, n은 1이다.
화학식 (III)의 다른 화합물에서, X1은 -N(H)-이다.
화학식 (III)의 다른 화합물에서, Cy5는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다.
HDAC1 및 HDAC2에 대해 선택적인 특히 유용한 화합물은 하기 화학식 (IV)로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 및 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 복합물, 및 이의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물, 부분입체이성질체, 거울상 이성질체 및 호변이성질체를 포함한다:
Figure pct00005
상기 식에서,
X2는 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되며;
Ar1은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되며;
Ra는 H 또는 임의적 치환기, 바람직하게 할로이며;
Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 할로이거나;
Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 원자와 함께 1개 또는 2개의 환상 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 임의적으로 형성시키며, 이들 각각은 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며;
Y2는 -NH2 또는 -OH이며;
Yb는 -N- 또는 -CH-이며;
Ya는 직접 결합, -O-, -N(R34)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R34)-C(O)-, -C(O)-N(R34)-, -N(R34)-C(S)-, -C(S)-N(R34)-, -N(R34)-C(O)-N(R35)-, -N(R34)-C(NR34)-N(R35)-, -N(R34)-C(NR35)-, -C(NR35)-N(R34)-, -N(R34)-C(S)-N(R35)-, -N(R34)-C(O)-O-, -O-C(O)-N(R34)-, -N(R34)-C(S)O-, -O-C(S)-N(R35)-, -S(O)0-2-, -SO2N(R35)-, -N(R35)-SO2-, N(R34)-S(O)2-N(R35)-, -O-C1-C3알킬-, -N(R34)-C1-C3알킬-, -C(O)-C1-C3알킬- 또는 -O-C(O)-C1-C3알킬-이며;
Xa는 C1-C8알킬-, C1-C8알케닐-, C1-C8알키닐-, C0-C3알킬-C1-C8알케닐-C0-C3알킬-, C0-C3알킬-C1-C8알키닐-C0-C3알킬-, C1-C3알킬-O-C1-C3알킬-, HO-C1-C3알킬-, C1-C4알킬-N(R34)-C0-C3알킬-, N(R34)(R35)-C0-C3알킬-, C1-C3알킬-S(O)0-2-C1-C3알킬-, CF3-C0-C3알킬-, CF2H-C0-C3알킬-, C1-C8헤테로알킬-, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C3알킬-, 시클로알킬-C1-C3알킬-, 헤테로시클릴-C1-C3알킬-, 헤테로아릴-C1-C3알킬-, 아릴-C0-C2알킬-헤테로시클릴-C0-C2알킬-, 헤테로아릴-C0-C2알킬-헤테로시클릴-C0-C2알킬-, N(R34)(R35)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, 헤테로아릴-C0-C3알킬-헤테로시클릴- 또는 C1-C4알킬-CH(N(R34)(R35))-C(O)-N(R34)-아릴-이며, 여기서, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 1개 내지 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환되거나 비치환되거나;
Xa-Ya-는 H-, 할로-, HO-, HS-, HC(O)-, HOC(O)-, C1-C4알킬-, H2N-, (R34)(R35)N-, C1-C4알킬-NH-, (C1-C4알킬)2-N-, HC(O)N(R34)-, (R34)(R35)N-S(O)2-N(R36)-, (R34)(R35)N-C(O)-, H2N-C(O)-, HC(S)N(R34)-, (R34)(R35)N-C(S)-, H2N-C(S)-, (R34)(R35)N-C(O)-O-, (R34)(R35)N-C(S)-O-, (R34)(R35)N-C(O)-N(R36)-, (C1-C3알킬N)2-C=N-, (R34)(R35)N-C(NR37)-N(R36)-, (R34)(R35)N-C(NR36)-, 시클로알킬-C0-C2알킬-C(NR36)-, 헤테로시클릴-C0-C2알킬-C(NR36)-, 아릴-C0-C2알킬-C(NR36)-, 헤테로아릴-C0-C2알킬-C(NR36)-, C0-C3알킬-C(NR36)-, C1-C4알킬-S(O)2-N(R36)-, CF3-C0-C4알킬-S(O)2-N(R36)-, CF3-C0-C4알킬-C(O)-N(R36)-, 아릴-C0-C4알킬-S(O)2-N(R36)-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-S(O)2-N(R36)-, 시클로알킬-C0-C4알킬-S(O)2-N(R36)-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-S(O)2-N(R36)-, C1-C4알킬-O-C(O)-NH-, C1-C4알킬-O-C(O)-N(H)-C1-C4알킬-, C1-C4알킬-N(H)-C(O)-N(H)-, C1-C4알킬-NH-C(O)-O-, C1-C4알킬-C(O)-N(H)-, C1-C4알킬-O-C(S)-N(H)-, C1-C4알킬-N(H)-C(S)-N(H)-, C1-C4알킬-N(H)-C(S)-O-, C1-C4알킬-C(S)-N(H)-, Me-C(O)-O-, Me-C(O)-N(H)-, 아릴-C0-C4알킬-O-C(O)-N(H)-, 아릴-C0-C4알킬-O-C(O)-N(C1-C4알킬)-, 아릴-C0-C4알킬-C(O)-N(H)-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-O-C(O)-N(H)-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-O-C(O)-N(C1-C4알킬)-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-C(O)-N(H)-, 아릴-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-O-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-O-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-O-C(O)-N(H)-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-O-C(O)-N(C1-C4알킬)-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-C(O)-N(H)-, 시클로알킬-C0-C4알킬-O-C(O)-N(H)-, 시클로알킬-C0-C4알킬-O-C(O)-N(C1-C4알킬)-, 시클로알킬-C0-C4알킬-C(O)-N(H)-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-O-, 시클로알킬-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-O-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-C(O)-N(H)-, 아릴-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-N(H)-, 아릴-C0-C4알킬-N(H)-, 아릴-C0-C4알킬-O-, 아릴-C0-C4알킬-S(O)0-2-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-N(H)-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-N(H)-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-O-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-S(O)0-2-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-N(H)-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-N(H)-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-O-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-S(O)0-2-, 시클로알킬-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-N(H)-, 시클로알킬-C0-C4알킬-N(H)-, 시클로알킬-C0-C4알킬-O-, 시클로알킬-C0-C4알킬-S(O)0-2-, 아릴-C0-C4알킬-C(S)-N(H)-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-C(S)-N(H)-, 아릴-C0-C4알킬-O-C(S)-N(H)-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-O-C(S)-N(H)-, 아릴-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-O-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-O-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-C(S)-N(H)-, 시클로알킬-C0-C4알킬-C(S)-N(H)-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-O-C(S)-N(H)-, 시클로알킬-C0-C4알킬-O-C(S)-N(H)-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-O-, 시클로알킬-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-O-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-C(S)-N(H)-, 아릴-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-NH-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-N(H)-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-N(H)-, 시클로알킬-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-N(H)-, C1-C4알킬-O-C1-C4알킬-C(O)-N(H)-, C1-C4알킬-O-C2-C4알킬-O-C(O)-N(H)-, C1-C4알킬-O-C2-C4알킬-N(H)-C(O)-N(H)-, C1-C4알킬-O-C2-C4알킬-N(H)-, C1-C4알킬-O-C2-C4알킬-O-, C1-C4알킬-O-C2-C4알킬-N(H)-C(O)-O-, HO-C1-C4알킬-C(O)-N(H)-, HO-C1-C4알킬-N(H)-, HO-C1-C4알킬-N(R3)-, HO-C1-C4알킬-O-, HO-C1-C4알킬-S(O)0-2-, HO-C2-C4알킬-O-C(O)-N(H)-, HO-C2-C4알킬-N(H)-C(O)-N(H)-, HO-C2-C4알킬-N(H)-C(O)-O-, C1-C4알킬-O-C1-C4알킬-C(S)-N(H)-, C1-C4알킬-O-C2-C4알킬-O-C(S)-N(H)-, C1-C4알킬-O-C2-C4알킬-N(H)C(S)-N(H)-, C1-C4알킬-O-C2-C4알킬-N(H)-C(S)-O-, HO-C2-C4알킬-O-C(S)-N(H)-, HO-C2-C4알킬-N(H)-C(S)-N(H)-, HO-C2-C4알킬-N(H)-C(S)-O-, (C1-C4알킬)2N-C1-C4알킬-C(O)-N(H)-, (C0-C4알킬)-O-C1-C4알킬-C(O)-N(H)-, (C0-C4알킬)-O-C1-C4알킬-C(S)-N(H)-, (C0-C4알킬)-O-C1-C4알킬-C(O)-O-, (C0-C4알킬)-O-C2-C4알킬-N(H)-C(O)-N(H)-, (C0-C4알킬)-O-C2-C4알킬-O-C(O)-N(H)-, (C0-C4알킬)-O-C2-C4알킬-N(H)-C(NH)-N(H)-, (C0-C4알킬)-O-C2-C4알킬-N(H)-C(O)-, (C1-C4알킬)2N-C2-C4알킬-O-C(O)-N(H)-, (C1-C4알킬)2N-C2-C4알킬-N(H)-, (C1-C4알킬)2N-C2-C4알킬-O-, (C1-C4알킬)2N-C2-C4알킬-S(O)0-2-, (C1-C4알킬)2N-C2-C4알킬-N(H)-C(O)-N(H)-, (C1-C4알킬)2N-C2-C4알킬-N(H)-C(O)-O-, (C1-C4알킬)2N-C1-C4알킬-C(S)-N(H)-, (C1-C4알킬)2N-C2-C4알킬-N(H)-C(S)-N(H)-, (C1-C4알킬)2N-C2-C4알킬-N(H)-C(S)-O-, (C1-C4알킬)-O-C(O)C1-C8알킬-C(O)-(H)-, HO-C(O)C1-C8알킬-C(O)-N(H)-, HO-NH-C(O)C1-C8알킬-C(O)-N(H)-, CF2H-C0-C4알킬-C(O)-N(H)-, CF3-C0-C4알킬-C(O)-N(H)-, CF3-C0-C4알킬-N(H)-, CF3-C0-C4알킬-N(R3)-, CF3-C0-C4알킬-O-, CF3-C0-C4알킬-S(O)0-2-, CF3-C0-C4알킬-O-C(O)-N(H)-, CF3-C0-C4알킬-N(H)C(O)-N(H)-, CF3-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-O-, CF3-C0-C4알킬-O-C(S)-N(H)-, CF3-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-N(H)-, CF3-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-O-, CF3-C0-C4알킬-C(S)-N(H)-, CF2H-C0-C4알킬-N(H)-, CF2H-C0-C4알킬-O-, CF2H-C0-C4알킬-S(O)0-2-, CF2H-C0-C4알킬-O-C(O)-N(H)-, CF2H-C0-C4알킬-N(H)C(O)-N(H)-, CF2H-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-O-, CF2H-C0-C4알킬-O-C(S)-N(H)-, CF2H-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-N(H)-, CF2H-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-O-, CF2H-C0-C4알킬-C(S)-N(H)-, (H)(R34)N-C1-C3알킬-, (H)(R34)N-C1-C3알킬-, HO-C1-C3알킬-, (H)(R34)N-S(O)2-N(R35)-, (H)(R35)N-S(O)2-, (H)(R34)N-C(S)-O-, (H)(R34)N-C(O)-O-, (H)(R34)N-C(S)-N(R35)-, (H)(R34)N-C(NR35)-, (H)(R34)N-C(NR34)-N(R38)-, (H)(R34)N-C(O)-N(R35)-, HO-C(O)-C1-C3알킬-, C1-C4알킬-S(O)2-NH- 및 ((R34)(R35)N)2-C=N-으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며;
q는 0, 1 또는 2이며;
R34, R35, R36 및 R37은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 옥소, 히드록실, -C1-C8알킬, C1-C8헤테로알킬, C1-C8알케닐, 카르복사미도, C1-C3알킬-카르복사미도-, 카르복사미도-C1-C3알킬-, 아미디노, C2-C8히드록시알킬, C1-C3알킬아릴-, 아릴-C1-C3알킬-, C1-C3알킬헤테로아릴-, 헤테로아릴-C1-C3알킬-, C1-C3알킬헤테로시클릴-, 헤테로시클릴-C1-C3알킬-, C1-C3알킬시클로알킬-, 시클로알킬-C1-C3알킬-, C2-C8알콕시-, C2-C8알콕시-C1-C4알킬-, C1-C8알콕시카르보닐-, 아릴옥시카르보닐-, 아릴-C1-C3알콕시카르보닐-, 헤테로아릴옥시카르보닐-, 헤테로아릴-C1-C3알콕시카르보닐-, C1-C8아실, C0-C8알킬-카르보닐-, 아릴-C0-C8알킬-카르보닐-, 헤테로아릴-C0-C8알킬-카르보닐-, 시클로알킬-C0-C8알킬-카르보닐-, C0-C8알킬-N(H)-카르보닐-, 아릴-C0-C8알킬-N(H)-카르보닐-, 헤테로아릴-C0-C8알킬-N(H)-카르보닐-, 시클로알킬-C0-C8알킬-N(H)-카르보닐-, C0-C8알킬-O-카르보닐-, 아릴-C0-C8알킬-O-카르보닐-, 헤테로아릴-C0-C8알킬-O-카르보닐-, 시클로알킬-C0-C8알킬-O-카르보닐-, C1-C8 알킬설포닐-, 아릴알킬설포닐-, 아릴설포닐-, 헤테로아릴알킬설포닐-, 헤테로아릴설포닐-, C1-C8알킬-N(H)-설포닐-, 아릴알킬-N(H)-설포닐-, 아릴-N(H)-설포닐-, 헤테로아릴알킬-N(H)-설포닐-, 헤테로아릴-N(H)-설포닐, 아로일, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C3알킬-, 시클로알킬-C1-C3알킬-, 헤테로시클릴-C1-C3 알킬-, 헤테로아릴-C1-C3 알킬-, 및 보호기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 각각은 하나 이상의 부분으로 추가로 치환되거나 비치환되거나;
R34 및 R35는 이들이 결합되는 N과 함께 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하며, 이들 각각은 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 여기서, 헤테로시클릴은 또한 브릿징될 수 있으며(이에 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌 브릿지를 갖는 바이시클릭 부분을 형성함);
단, 1) Yb가 N일 때, Ya가 Ya에서의 N, S 또는 O에 의해 Y를 포함한 고리에 결합되는 경우, m은 0이 아니거나, 2) m 및 n 둘 모두가 0일 때, Yb는 -CH-이다.
화학식 (IV)의 다른 화합물에서, X2는 아릴, 바람직하게 페닐이다.
화학식 (IV)의 다른 화합물에서, X2는 헤테로아릴, 바람직하게 피리딜이다.
화학식 (IV)의 다른 화합물에서, Y2는 -NH2이다.
화학식 (IV)의 다른 화합물에서, Ar1은 치환되거나 비치환된 페닐이다.
화학식 (IV)의 다른 화합물에서, n 및 m은 각각 1이다.
화학식 (IV)의 다른 화합물에서, Rb, Rc 및 Rd 각각은 H이다.
화학식 (IV)의 다른 화합물에서, -Ya-Xa는 -N(R34)(R35)이다.
화학식 (IV)의 다른 화합물은 하기 화학식 (IVa)를 갖는다:
Figure pct00006
상기 식에서, m, n, R34 및 R35는 상기 화학식 (IV)에 대해 정의된 바와 같다.
HDAC1 및 HDAC2에 대해 선택적인 다른 특히 유용한 화합물은 하기 화학식 (V)로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 및 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 또는 복합물, 및 이의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물, 부분입체이성질체, 거울상 이성질체 및 호변이성질체를 포함한다:
Figure pct00007
상기 식에서,
X3은 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되며;
Y3는 -NH2 또는 -OH이며;
Ar2는 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이며;
Het는 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴이다.
화학식 (V)에 따른 다른 화합물에서, X3은 헤테로아릴, 바람직하게 피리딜이다.
화학식 (V)에 따른 다른 화합물에서, X3은 아릴, 바람직하게 페닐이다.
화학식 (V)에 따른 다른 화합물에서, Y3은 -NH2이다.
화학식 (V)에 따른 다른 화합물에서, Ar2는 아릴, 바람직하게 페닐이다.
화학식 (V)에 따른 다른 화합물에서, Het는 치환되거나 비치환된 6원 헤테로시클릴이다.
화학식 (V)에 따른 다른 화합물에서, Het는 치환되거나 비치환딘 피페라지닐이다.
화학식 (V)에 따른 다른 화합물에서, Het는 알킬로 치환되거나 비치환된 피페라지닐이다.
본원에서 교시된 방법에 의해 용이하게 식별될 수 있는 이러한 화합물 및 다른 화합물들은 본 발명에 따른 방법에서 유용하다. 본 발명에서 유용한 특히 고려되는 HDAC 억제제는 하기 표 1에 나타낸 구조를 갖는 화합물을 포함한다.
표 1: 화합물 A, B, C, D, E, F, G 및 H의 구조 및 재조합 인간 HDAC 효소에 대한 시험관내에서 이러한 화합물들의 IC50
Figure pct00008
표 1에 나타낸 화합물들 중에서, 화합물 A 및 화합물 B는 HDAC1, 2 및 3의 선택적 억제제이며, 화합물 C는 음성 대조군으로서 사용된 비활성 화합물이다. 화합물 D, E, F, G, H는 HDAC1 및 HDAC2에 대해 선택적인 HDAC 억제제이다.
본 발명에 따른 방법에서 유용한 다른 화합물은 미세관을 안정화시키는 화합물이다. 수많은 이러한 화합물들로는 파클리탁셀 (탁솔) 및 도세탁셀 (탁소텔)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 탁산이 있다. 본 발명에 따른 방법에서 유용한 다른 화합물은 에포틸론 (예를 들어, 에포틸론 A, B 및 D) 및 에포틸론 유사체 (예를 들어, 이사베필론)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
특정 구체예에서, 본 발명에 따른 방법에서 유용한 추가적인 화합물들에는 재조합 TSP1 (도 28) 및 활성 TSP1 헵타펩티드의 미메틱스(mimetics), 예를 들어 ABT-510 (Ac-GVDITRIR-Neth ,문헌 [Dawson et al. Molecular Pharmacology (1999) 55:332-338])을 포함하지만 이에 제한되지 않는 트롬포스폰딘-1 (TSP1) 수용체의 작용제가 있다.
제 1 양태에서, 본 발명은 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식의 억제를 필요로 하는 포유동물에 유효량의, 미세관을 안정화시키는 화합물과 함께, 유효량의 히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)1, HDAC2 및/또는 HDAC3의 선택적 억제제를 투여함을 포함하여, 포유동물에서 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 이러한 양태의 목적을 위하여, "HDAC1, HDAC2 및/또는 HDAC3의 선택적 억제제"는 HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9, HDAC10 및 HDAC11 중 임의의 것에 대한 이의 IC50에 비해 적어도 5배, 더욱 바람직하게 적어도 10배 낮은 IC50으로 HDAC1, HDAC2 및/또는 HDAC3의 효소적 활성을 억제하는 화합물이다. HDAC1, HDAC2 및/또는 HDAC3의 바람직한 선택적 억제제는 화합물 A 및 화합물 B와 같은, 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. "미세관을 안정화시키는 화합물"은 미세관의 (+) 말단에서 튜불린의 어셈블리를 억제하는 것 보다 적어도 2배, 바람직하게 적어도 3배, 더욱 바람직하게 적어도 5배, 및 더더욱 바람직하게 적어도 10배 크게 미세관의 (-) 말단으로부터 튜불린의 분해(disassembly)를 억제하는 화합물이다. 미세관을 안정화시키는 바람직한 화합물은 탁산, 예를 들어 파클리탁셀 (탁솔) 및 도세탁셀 (탁소텔)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 다른 바람직한 화합물은 에포틸론 (예를 들어, 에포틸론 A, B 및 D) 및 에포틸론 유사체 (예를 들어, 이사베필론)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. "와 함께"는 질환의 동일 과정의 치료 동안에 투여됨을 의미하며, 이는 동시에 또는 순차적으로, 또는 동시 및 순차적 둘 모두일 수 있다.
제 1 양태의 일 구체예에서, 본 발명은 종양 세포 성장의 억제를 필요로 하는 포유동물에 유효량의, 미세관을 안정화시키는 화합물과 함께, 유효량의 히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)1, HDAC2 및/또는 HDAC3의 선택적 억제제를 투여함을 포함하여, 포유동물에서 종양 세포 성장을 억제하는 방법을 제공한다.
특정 구체예에서, HDAC1, HDAC2 및/또는 HDAC3의 선택적 억제제는 경구로 또는 정맥내로 투여된다. 특정 구체예에서, 미세관을 안정화시키는 화합물은 정맥내로 투여된다.
제 2 양태에서, 본 발명은 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식의 억제를 필요로 하는 포유동물에 유효량의, 미세관을 안정화시키는 화합물과 함께, 유효량의 히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)1 및/또는 HDAC2의 선택적 억제제를 투여함을 포함하여, 포유동물에서 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 이러한 양태의 목적을 위하여, "HDAC1 및/또는 HDAC2의 선택적 억제제"는 HDAC3, HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9, HDAC10 및 HDAC11 중 임의의 것에 대한 이의 IC50에 비해 적어도 5배, 더욱 바람직하게 적어도 10배 낮은 IC50으로 HDAC1 및/또는 HDAC2의 효소적 활성을 억제하는 화합물이다. HDAC1 및/또는 HDAC2의 바람직한 선택적 억제제는 화합물 D, 화합물 E, 화합물 F, 화합물 G, 및 화합물 H와 같은, 화학식 (IV), (IVa) 및 (V)의 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 "미세관을 안정화시키는 화합물" 및 "와 함께"는 본 발명의 제 1 양태에 대해 기술된 바와 같다.
제 2 양태의 일 구체예에서, 본 발명은 종양 세포 성장의 억제를 필요로 하는 포유동물에 유효량의, 미세관을 안정화시키는 화합물과 함께, 유효량의 히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)1 및/또는 HDAC2의 선택적 억제제를 투여함을 포함하여, 포유동물에서 종양 세포 성장을 억제하는 방법을 제공한다.
특정 구체예에서, HDAC1 및/또는 HDAC2의 선택적 억제제는 경구로 또는 정맥내로 투여된다. 특정 구체예에서, 미세관을 안정화시키는 화합물은 정맥내로 투여된다.
제 3 양태에서, 본 발명은 미세관을 안정화시키는 화합물을 투여하는 것과 함께, 세포에서 메탈로티오넨 3 (MT3)의 발현을 상향 조절시키고/거나 세포에서 트롬보스폰딘-1 (TSP1)의 발현을 상향 조절시킴을 포함하여, 포유동물에서 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 이러한 양태의 목적을 위하여, "MT3의 발현을 상향 조절시킴"은 세포에서 적어도 2배의 MT3 발현의 증가를 초래함을 의미한다. "TSP1의 발현을 상향 조절시킴"은 세포에서 적어도 1.5배, 바람직하게 적어도 1.8배, 및 더욱 바람직하게 적어도 2배 또는 3배의 TSP1 발현의 증가를 초래함을 의미한다. "미세관을 안정화시키는 화합물" 및 "와 함께"는 본 발명의 제 1 양태에서와 동일한 의미를 갖는다. 이러한 상향 조절은 단백질의 수준, 단백질을 엔코딩하는 mRNA의 수준, 또는 둘 모두에 의해 측정될 수 있다. 바람직한 특정 구체예에서, MT3 및 TSP1의 발현을 상향 조절시킴은 HDAC1, HDAC2 및/또는 HDAC3, 바람직하게 HDAC1 및/또는 HDAC2를 선택적으로 억제시킴으로써 달성된다. "HDAC1, HDAC2 및/또는 HDAC3을 선택적으로 억제시킴"은 세포에서 HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9, HDAC10 및 HDAC11 중 임의의 것의 억제 보다 적어도 5배, 더욱 바람직하게 적어도 10배 크게 세포에서의 HDAC1, HDAC 2 및/또는 HDAC3의 효소적 활성을 억제함을 의미한다.
제 3 양태의 일 구체예에서, 본 발명은 미세관을 안정화시키는 화합물을 투여하는 것과 함께, 종양 세포에서 메탈로티오넨 3 (MT3)의 발현을 상향 조절시키고/거나 종양 세포 및/또는 종양 중의 기질 세포에서 트롬보스폰딘-1 (TSP1)의 발현을 상향 조절시킴을 포함하여, 포유동물에서 종양 세포 성장을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제 3 양태의 이러한 구체예의 목적을 위하여, "종양 세포에서 MT3의 발현을 상향 조절시킴"은 종양 세포에서 적어도 2배의 MT3 발현의 증가를 초래함을 의미한다. "종양 세포 및/또는 종양 세포 중의 기질 세포에서 TSP1의 발현을 상향 조절시킴"은 종양 세포, 종양 세포내의 기질 세포, 또는 둘 모두에서 적어도 1.5배, 바람직하게 적어도 1.8배, 및 더욱 바람직하게 적어도 2배 또는 3배의 TSP1 발현의 증가를 초래함을 의미한다. "미세관을 안정화시키는 화합물" 및 "와 함께"는 본 발명의 제 1 양태에서와 동일한 의미를 갖는다. 이러한 상향 조절은 단백질의 수준, 단백질을 엔코딩하는 mRNA의 수준, 또는 둘 모두에 의해 측정될 수 있다. 바람직한 특정 구체예에서, MT3 및 TSP1의 발현을 상향 조절시킴은 HDAC1, HDAC2 및/또는 HDAC3, 바람직하게 HDAC1 및/또는 HDAC2를 선택적으로 억제함으로써 달성된다. "HDAC1, HDAC2 및/또는 HDAC3를 선택적으로 억제시킴"은 종양 샘플에서 HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9, HDAC10 및 HDAC11 중 임의의 것의 억제 보다 적어도 5배, 더욱 바람직하게 적어도 10배 크게, 종양 샘플에서의 HDAC1, HDAC 2 및/또는 HDAC3의 효소적 활성을 억제함을 의미한다.
제 4 양태에서, 본 발명은 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식의 억제를 필요로 하는 포유동물에 유효량의, 미세관을 안정화시키는 화합물과 함께, 유효량의 TSP1 수용체의 작용제를 투여함을 포함하여, 포유동물에서 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식을 억제하는 방법을 제공한다. 특정 구체예에서, TSP1 수용체의 작용제는 재조합 TSP1 및 활성 TSP1 헵타펩티드로부터 선택된다. 또다른 구체예에서, 활성 TSP1 헵타펩티드의 미메틱은 ABT-510이다. 본 발명의 이러한 양태의 대안적인 구체예에서, 본 방법은 본 발명의 제 1 양태에 대해 기술된 바와 같이, 포유동물에 유효량의 히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)1, HDAC2 및/또는 HDAC3의 선택적 억제제를 투여함을 추가로 포함한다. 본 발명의 이러한 양태의 일부 구체예에서, 본 방법은 본 발명의 제 2 양태에 대해 기술된 바와 같이, 포유동물에 HDAC1 및/또는 HDAC2의 선택적 억제제를 투여함을 추가로 포함한다.
제 4 양태의 일 구체예에서, 본 발명은 종양 세포 성장의 억제를 필요로 하는 포유동물에 유효량의, 미세관을 안정화시키는 화합물과 함께, 유효량의 TSP1 수용체의 작용제를 투여함을 포함하여, 포유동물에서 종양 세포 성장을 억제하는 방법을 제공한다.
제 5 양태에서, 본 발명은 미세관을 안정화시키는 화합물을 투여하는 것과 함께, 세포에서 트롬보스폰딘-1 (TSP1)의 발현을 상향 조절시킴을 포함하여, 포유동물에서 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 이러한 양태의 목적을 위하여, "세포에서 TSP1의 발현을 상향 조절시킴"은 세포에서 적어도 2배의 TSP1 발현의 증가를 야기시킴을 의미한다. 용어 "미세관을 안정화시키는 화합물" 및 "와 함께"는 본 발명의 제 1 양태에 대해 기술된 바와 같다.
제 5 양태의 일 구체예에서, 본 발명은 미세관을 안정화시키는 화합물을 투여하는 것과 함께, 종양 세포 및/또는 종양내의 기질 세포에서 트롬보스폰딘-1 (TSP1)의 발현을 상향 조절시킴을 포함하여, 포유동물에서 종양 세포 성장을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제 5 양태의 이러한 구체예의 목적을 위하여, "종양 세포 및/또는 종양내의 기질 세포에서 TSP1의 발현을 상향 조절시킴"은 종양 세포, 종양내의 기질 세포, 또는 둘 모두에서 적어도 2배의 TSP1 발현의 증가를 야기시킴을 의미한다. 용어 "미세관을 안정화시키는 화합물" 및 "와 함께"는 본 발명의 제 1 양태에 대해 기술된 바와 같다.
제 6 양태에서, 본 발명은 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식의 억제를 필요로 하는 포유동물에 미세관을 안정화시키는 화합물을 투여하는 것과 함께, 세포에서의 메탈로티오넨 3 (MT3) 발현의 작용제, 및/또는 세포에서의 트롬보스폰딘-1 (TSP1) 발현의 작용제를 투여함을 포함하여, 포유동물에서 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 이러한 양태의 목적을 위하여, 용어 "미세관을 안정화시키는 화합물" 및 "와 함께"는 본 발명의 이전 양태들에서 기술된 바와 같다.
제 6 양태의 일 구체예에서, 본 발명은 종양 세포 성장의 억제를 필요로 하는 포유동물에 미세관을 안정화시키는 화합물을 투여하는 것과 함께 종양 세포에서의 메탈로티오넨 3 (MT3) 발현의 작용제, 및 종양 세포 및/또는 기질 세포에서의 트롬보스폰딘-1 (TSP1) 발현의 작용제를 투여함을 포함하여, 포유동물에서 종양 세포 성장을 억제하는 방법을 제공한다.
제 7 양태에서, 본 발명은 포유동물에 히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)1, HDAC2 및/또는 HDAC3의 선택적 억제제를 투여함을 포함하여 신생혈관형성을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 이러한 양태의 목적을 위하여, 용어 "히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)1, HDAC2 및/또는 HDAC3의 선택적 억제제"는 본 발명의 제 1 양태에서 기술된 바와 같다.
제 7 양태의 일 구체예에서, 본 발명은 종양에 히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)1, HDAC2 및/또는 HDAC3의 선택적 억제제를 투여함을 포함하여, 종양에서 신생혈관형성을 억제하는 방법을 제공한다. 이러한 양태의 다른 구체예에서, 포유동물에서의 종양이 처리된다. 제 7 양태의 다른 구체예에서, 종양은 포유동물에 존재하는 것이며, 포유동물에 히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)1, HDAC2 및/또는 HDAC3의 선택적 억제제가 투여된다.
제 8 양태에서, 본 발명은 세포에 히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)1, HDAC2 및/또는 HDAC3의 선택적 억제제를 투여함을 포함하여, 세포에서 항-신생혈관형성 인자의 발현을 유도시키는 방법을 제공한다.
이러한 양태의 일 구체예에서, 세포는 포유동물에 존재하는 것이며, 이러한 경우에, 본 방법은 포유동물에 히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)1, HDAC2 및/또는 HDAC3의 선택적 억제제를 투여함을 포함한다. 이러한 양태의 다른 구체예에서, 세포는 포유동물의 종양 세포이다. 이러한 양태의 다른 구체예에서, 세포는 포유동물의 종양 세포이며, 이러한 종양 세포는 포유동물에 존재하는 것이다.
본 발명의 이러한 양태의 목적을 위하여, 용어 "세포에서 항-신생혈관형성 인자의 발현을 유도시킴"은 세포에서 적어도 1.5배, 바람직하게 적어도 1.8배, 및 더욱 바람직하게 적어도 2배 또는 3배의 항-신생혈관형성 인자의 발현의 증가를 야기시킴을 의미한다. 본 발명의 이러한 양태의 바람직한 구체예에서, 항-신생혈관형성 인자는 TSP1이다.
본 발명의 이러한 양태의 목적을 위하여, 용어 "히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)1, HDAC2 및/또는 HDAC3의 선택적 억제제"는 본 발명의 제 1 양태에 기술된 바와 같다.
제 9 양태에서, 본 발명은 세포에 히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)1, HDAC2 및/또는 HDAC3의 선택적 억제제를 투여함을 포함하여, 세포에서 신생혈관형성 인자의 발현을 억제하는 방법을 제공한다.
이러한 양태의 일 구체예에서, 세포는 포유동물이며, 이러한 경우에, 본 방법은 포유동물에 히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)1, HDAC2 및/또는 HDAC3의 선택적 억제제를 투여함을 포함한다. 이러한 양태의 다른 구체예에서, 세포는 종양 세포이다. 이러한 양태의 다른 구체예에서, 세포는 종양 세포이며, 이러한 종양 세포는 포유동물에 존재한다.
본 발명의 이러한 양태의 목적을 위하여, 용어 "세포에서 신생혈관형성 인자의 발현을 억제함"은 세포에서 적어도 1.5배, 바람직하게 적어도 1.8배, 및 더욱 바람직하게 적어도 2배 또는 3배의 신생혈관형성 인자의 발현 감소를 야기시킴을 의미한다. 본 발명의 이러한 양태의 일 구체예에서, 신생혈관형성 인자는 bFGF이다. 본 발명의 이러한 양태의 목적을 위하여, 용어 "히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)1, HDAC2 및/또는 HDAC3의 선택적 억제제"는 본 발명의 제 1 양태에 기술된 바와 같다.
제 10 양태에서, 본 발명은 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식에 의해 나타난 질환의 치료를 필요로 하는 환자에 미세관을 안정화시키는 화합물과 함께, 히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)1, HDAC2 및/또는 HDAC3의 선택적 억제제를 투여함을 포함하여, 환자에게서 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식에 의해 나타난 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 이러한 양태의 목적을 위하여, 용어 "히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)1, HDAC2 및/또는 HDAC3의 선택적 억제제" 및 "미세관을 안정화시키는 화합물"은 본 발명의 제 1 양태에 기술된 바와 같다.
제 10 양태의 일 구체예에서, 본 발명은 암 치료를 필요로 하는 환자에 미세관을 안정화시키는 화합물과 함께, 히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)1, HDAC2 및/또는 HDAC3의 선택적 억제제를 투여함을 포함하여, 환자에게서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
제 11 양태에서, 본 발명은 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식에 의해 나타난 질환의 치료를 필요로 하는 환자에 미세관을 안정화시키는 화합물과 함께, 히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)1 및/또는 HDAC2의 선택적 억제제를 투여함을 포함하여, 환자에게서 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식에 의해 나타난 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 이러한 양태의 목적을 위하여, 용어 "히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)1 및/또는 HDAC2의 선택적 억제제" 및 "미세관을 안정화시키는 화합물"은 본 발명의 제 2 양태에 기술된 바와 같다.
제 11 양태의 일 구체예에서, 본 발명은 암 치료를 필요로 하는 환자에 미세관을 안정화시키는 화합물과 함께, 히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)1 및/또는 HDAC2의 선택적 억제제를 투여함을 포함하여, 환자에게서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
제 12 양태에서, 본 발명은 환자에게서 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식을 억제하거나 암을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 미세관을 안정화시키는 화합물과 함께 히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)1, HDAC2 및/또는 HDAC3의 선택적 억제제의 용도를 제공한다.
본 발명의 이러한 양태의 목적을 위하여, 용어 "히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)1, HDAC2 및/또는 HDAC3의 선택적 억제제" 및 "미세관을 안정화시키는 화합물"은 본 발명의 제 1 양태에 기술된 바와 같다.
제 12 양태의 일 구체예에서, 본 발명은 환자에게서 종양 세포 성장을 억제하거나 암을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 미세관을 안정화시키는 화합물과 함께 히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)1, HDAC2 및/또는 HDAC3의 선택적 억제제의 용도를 제공한다.
본원에 기술되고 청구된 방법들은 흑색종, 골수이형성 증후군 (MDS), 백혈병, 골수성 백혈병, 림프구성 백혈병, 골수종, 결장암, 난소암, 전립선암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 다형성 아교모세포종 (뇌암), 및 유방암과 같은 암을 포함하지만 이에 제한되지 않는 비정상적 세포 성장 및/또는 그밖의 비정상적 세포 증식에 의해 나타난 포유동물의 질환의 치료를 위해 고려되고, 현재 이를 위해 효과적일 것으로 예상된다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 특정 구체예를 추가로 예시하기 위한 것으로서, 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 제한하지 않을 것이다.
실시예 1
재조합 HDAC 동형의 생산
유전자은행에서 인간 HDAC 유전자 서열의 5' 및 3' 코딩 서열에 대해 상보적인 프라이머를 이용하여 RT-PCR 반응으로 인간 HDAC1-8 및 11의 cDNA를 생성시켰다. 전장 인간 HDAC1, 2, 3 및 11에 상응하는 cDNA를 pBlueBac4.5 벡터 (Invitrogen)로 클로닝시켰다. 상기 구조물을 사용하여, 제조업자의 설명서 (Invitrogen)에 따라 Bac-N-BlueTM DNA를 이용하여 재조합 바쿨로바이러스를 생성시켰다. 형성된 재조합 HDAC1, 2, 3, 11 단백질은 이들의 C-말단에서 FLAG 태그를 지닌다. 이들의 탈아세틸화 효소 도메인을 둘러싸는 HDAC4, 5 및 7의 cDNA 엔코딩 절단된 버젼을 N-말단 헥사히스티딘 융합 단백질로서 pDEST10에 클로닝시키고, 재조합 바쿨로바이러스를 Bac-to-BacTM 바쿨로바이러스 발현 시스템 (Invitrogen)을 이용하여 생성시켰다. HDAC6 및 8을 전장 N-말단 His-태그화된 단백질로서 클로닝하였다. 모든 HDAC 단백질을 재조합 바쿨로바이러스로 감염시켜 곤충 Sf-9 세포 (Spodoptera frugiperdai)에서 발현시켰다. HDAC1 효소를 Q-세파로즈 FF 컬럼 (Amersham Pharmacia Biotech, Baie d'Urefe QC, Canada)으로부터 정제한 후에 안티-FLAG 면역친화 컬럼 (Sigma)으로부터 정제하였다. HDAC2, 3 및 11을 Flag-항체 면역친화 정제를 이용하여 정제하였다. HDAC4, 5, 6, 7 및 8을 단계 세척 및 25 mM Tris (또는 NaPO4 ) pH 8.0, 10% 글리세롤 및 150 mM 또는 500 mM NaCl을 함유한 완충액 중에 상이한 농도의 이미다졸로 용리하면서 Ni-NTA 수지 (QIAGEN Mississauga ON, Canada) 또는 His-Select 수지 (Sigma)를 이용하여 정제하였다.
실시예 2
재조합 HDAC 효소를 이용한 형광-계열 HDAC 효소 검정
재조합 HDAC 효소를 블랙 96-웰 플레이트에서 검정 완충액 (25 mM Hepes, pH 8.0, 137 mM NaCl, 1mM MgCl2 및 2.7 mM KCl) 중의 희석된 화합물과 함께 주변온도에서 10분 동안 인큐베이션하였다. Bachem Biosciences Inc., (King of Prussia, Philadelphia)로부터 구입된 Boc-Lys(Ac)-AMC (HDAC1, 2, 3, 6, 및 8 효소의 경우)를 효소-화합물 혼합물에 첨가하고, 37℃에서 인큐베이션하였다. HDAC4, 5, 7 검정을 위하여, 직접 합성한 Boc-Lys(TFA)-AMC를 기질로서 사용하였고, 0.1% BSA를 완충액에 첨가하였다. 기질의 최종 농도는 각 동형 효소의 Ki에 비해 2배였다 (70 μM 내지 200 μM). 반응이 인큐베이션 시간에 대해 선형이 되도록 하기 위해 반응 시간을 미리 결정하였다. 검정 완충액 중의 1 mM TSA (Biomol)와 함께 새로이 제조된 트립신 (1 mg/ml 최종 농도)을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 30분 후에, 형광계 (SPECTRAMAX GeminiXS, Molecular Devices, Sunnylvale, California)를 이용하여 형광을 측정하였다. 억제제에 대한 50% 억제 농도 (IC50)를 용량-반응 억제 곡선을 분석하여 결정하였다.
실시예 3
H3 및 튜불린 아세틸화에 대한 세포-계열 ELSIA
방광 암종 T24 세포를 하나의 웰이 100 ㎕의 부피인 웰 당 1 × 104개의 세포로 깨끗한 바닥 (Costar #3603)을 지닌 블랙 플레이트에 시딩하고, CO2 인큐베이터에서 37℃로 1일 동안 자리잡게 하였다. 세포를 16시간 동안 다양한 농도의 HDAC 억제제로 처리하였다. 처리의 종결 3시간 전에, 알라마르 블루 (Alamar Blue; BioSource)를 제조업자의 설명서에 따라 세포 생존율을 모니터링하기 위해 첨가하였다. 처리 시간의 종결시에, 알라마르 블루 OD (570 nm 및 600 nm에서)를 기록하였고, 이후에 세포를 PBS 중에서 조심스럽게 세척하고, 사전에 냉각된 메탄올 중에서 -20℃로 10분 동안 세척하고, 최소 30분 동안 0.1% 트리톤 X-100 및 1% BSA를 함유한 PBS 중에서 블로킹하였다. H3 아세틸화를 위하여, 래빗-안티-아세틸-H3 (Upstate #06-599)를 45분 동안 1:10000의 희석으로 1차 항체로서 사용하였다; 제 2 항체는 HRP-커플링된 염소-안티-래빗 (Sigma #A-0545)이었으며, 45분 동안 1:8000로 사용하였다. 튜불린 아세틸화를 위하여, 제 1 항체를 블로킹 완충액 중에 희석시키고, 세포를 블로킹 완충액 중에서 세척한 후에 각 항체를 인큐베이션하였다. 최종 세척 후에, 결합된 HRP-커플링된 항체를 제조업자의 설명서에 따라 Amplex-Red (Invitrogen)로 나타내었다. 아세틸화에 대한 형광 신호를 알라마르 블루로부터 얻어진 생존력 데이타로 나누어서 표준화시켰다. EC50을 기저 (미처리된) 수준과 고용량의 HDAC pan-억제제 NVP-LAQ-824에 의해 형성된 최대 수준 사이의 절반의 신호를 제공하는 화합물의 농도로서 정의하였다.
실시예 4
인간 전립선암 Du145 세포에서 화합물 A 및 SAHA에 의한 시험관내에서의 VEGF 및 신생혈관형성 인자의 전사의 감소
인간 전립선암 Du145 세포를 화합물 A 또는 SAHA (3 microM)에 24 시간 동안 노출시켰다. 전체 RNA를 Isogen (Nippongene, Tokyo, Japan)으로 수집하고, ExScript®RT 시약 키트 (TAKARA, Kyoto, Japan)로 cRNA로 역전사하였다. bFGF mRNA의 발현 수준을 ABI의 프로토콜에 기술된 바와 같이 프로브/프라이머 사전-혼합물 시약 (ABI, Cat# Hs00266645_m1, CA, USA) 및 TaqMan®Universal PCR Master Mix (ABI, Cat# 4304437)를 이용하여 ABI7700 분석기로 검출하였다. VEGF mRNA의 발현 수준을 적절한 프로브/프라이머 시약을 이용하여 유사한 방식으로 검출하였다.
실시예 4a
인간 전립선암 Du145 세포, 인간 H460 비-소세포 폐암 세포 및 인간 A549 비-소세포 폐암 세포에서 화합물 A 또는 SAHA에 의한 시험관내에서의 신생혈관형성 인자 TSP-1의 전사의 유도
세포를 화합물 A 또는 SAHA (3 microM)에 24 시간 동안 노출시켰다. 전체 RNA를 Isogen (Nippongene, Tokyo, Japan)으로 수집하고, ExScript®RT 시약 키트 (TAKARA, Kyoto, Japan)로 cDNA로 역전사하였다. TSP-1 mRNA의 발현 수준을 ABI의 프로토콜에 기술된 바와 같이 프로브/프라이머 사전-혼합물 시약 (ABI, Cat# , CA, USA) 및 TaqMan®Universal PCR Master Mix (ABI, Cat# 4304437)를 이용하여 ABI7700으로 검출하였다.
실시예 4b
마이크로어래이 분석을 이용한 화합물 A에 의한 결장 선암종 HCT15 세포에서 항-신생혈관형성 유전자의 전사의 유도
인간 결장암 HCT15 세포를 1 μM 화합물 A로 24 시간 동안 처리하였다. 마이크로어래이 유전자 분석: 전체 RNA를 RNeasy Mini 키트 (Qiagen)를 이용하여 추출하였다. RNA 라벨링, 마이크로어래이 혼성화, 스캐닝 및 분석을 Genotypics (India)로 수행하였다. RNA를 아질런트(Agilent)의 최적화된 라벨링 키트를 이용하여 Cy3 또는 Cy5로 라벨링하고, 인간 전체 게놈 44K 올리고 마이크로어래이로 혼성화하였다. 어래이 칩을 Agilent (Palo Alto, California)로부터 주문하였다. 슬라이드를 Agilent로부터의 DNA 마이크로어래이 스캐너를 이용하여 스캐닝하고, 원시 데이타를 Agilent의 이미자 분석 툴(특징 추출 소프트웨어)을 이용하여 추출하였다. 표준화 및 통계학적 분석을 GeneSpring 소프트웨어를 이용하여 수행하였다. 생물학적 분석을 Biointerpreter 소프트웨어를 이용하여 수행하였다.
마이크로어래이 분석에서는 화합물 A가 신생혈관형성 경로의 여러 유전자에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 도 4a는 항-신생혈관형성 기능을 지닌 선택된 유전자의 리스트를 나타낸 것이다. 숫자는 비-처리된 샘플과 비교하여 처리된 샘플 중이 유도 배수를 나타낸 것이다 (3회의 생물학적 레플리케이트의 평균 ± 표준편차).
실시예 5
인간 다세포 신생혈관형성 모델에서 시험관내에서의 화합물 A의 항-신생혈관형성 효과
화합물 A의 항-신생혈관형성 효과를 TCS Cellworks (Buckingham, U.K.)로부터의 인간 다세포 신생혈관형성 모델, AngioKit를 이용하여 시험관내에서 분석하였다. 공동-배양된 인간 내피 세포를 함유한 AngioKit를 TCS Cellworks(Bukingham, UK)로 제조하였다. 간단하게, 24 웰 플레이트에 0일째에 세포를 시딩하고, 배지를 3, 4, 7, 10 및 12일 째에 교체하였다. 적절한 희석농도 (30, 100 및 300 nM)의 화합물 A를 4, 7, 10 및 12일째에 배지 변경 중에 포함시켰다. '미처리된' 대조군 웰을 각 플레이트에서 DMSO (0.05%), DMSO 및 20mM 수라민 (음성 대조군), 및 DMSO 및 2ng/ml VEGF (양성 대조군)을 함유한 웰로서 포함시켰다. 모든 AngioKit를 이후에 고정시키고, 14일째에 표준 AngioKit 과정에 따라 CD31 염색 키트를 이용하여 염색시켰다. 튜불린 발달의 비교를 AngioKit를 이용하여 생산된 이미지의 분석을 위해 특이적으로 개발된 "AngioSys"이미지 분석 시스템을 이용하여 수행하였다. 각 웰 내에서 사전결정된 위치로부터 얻어진 4개의 이미지를 기록하였다. 이에 따라 각 농도의 시험 화합물은 2회 분석에 대해 4개의 이미지를 얻었다. 이미지를 항상 가능한 한 각 사분면의 중심에 가깝게 획득하였다. 4개의 미세관 파라미터를 측정하였다: 전체 미세관 길이, 전체 미세관 영역, 분기점의 갯수 및 형성된 미세관의 갯수. 모든 통계적 분석을, 시험 화합물과 미처리된 대조군 수치 간의 차이를 측정하기 위해 ANOVA 및 Duncan의 다중 비교를 이용하여 BIOSOFT Ltd.로부터의 Stat 100 프로그램으로 수행하였다. 알파는 달리 규정하지 않는 한 항상 0.05였다.
실시예 6
생체내에서 화합물 A 및 화합물 B로 처리된 마우스로부터의 이종이식된 H460 종양으로부터 마우스 기질 세포에서의 항-신생혈관형성 인자 TSP-1의 유도
H460 종양이 이식된 수컷 BALBc/A 누드 마우스 (Japan Crea Inc., Japan)를 1주일에 3차례 비히클 (0.5% HPMC) 또는 화합물 A (100mg/kg) 또는 화합물 B (40mg/kg)로 처리하였다. 각 그룹은 3마리의 마우스를 포함한다. 1주의 마지막에 최종 투여한 후에 종양 조직을 수확하였다. TSP-1 mRNA의 발현 수준을 ABI의 프로토콜에 기술된 바와 같이 프로브/프라이머 사전-혼합물 시약 (ABI, Cat# Mm01335418_m1) 및 TaqMan®Universal PCR Master Mix (ABI, Cat# 4304437)를 이용하여 ABI7700 분석기로 검출하였다.
실시예 7
재조합 TSP-1은 시험관내에서 마우스 내피 세포에 대한 탁솔의 효과를 증가시킨다
마우스 내피 MS-1 세포를 96 웰-플레이트에 시딩하고, 24 시간 동안 5% CO2 인큐베이터에서 인큐베이션하였다. 여러 농도의 탁솔을 세포 배양물에 첨가하고, 6시간 후에 배지를 탁솔이 존재하지 않는 재조합 TSP1 (10 ㎍/ml)을 함유한 배지로 교체하였다. 72 시간 인큐베이션 후에, 성장 억제 효과를 결정 바이올렛 염색으로 결정하였다.
실시예 8
시험관내에서 화합물 A 또는 화합물 B로 처리된 인간 암 HCT15 암 세포의 마이크로어래이 유전자 발현 분석
인간 결장암 HCT15 세포를 시험관내에서 화합물 A 또는 화합물 B 또는 화합물 D로 24 시간 동안 처리하였다. 전체 RNA를 추출하고, RNA 질적 분석(RNA quality analysis)을 Agilent 2100 바이오분석기 및 Agilent의 RNA 랩칩 키트를 이용하여 수행하였다. RNA를 Agilent의 최적화된 라벨링 키트를 이용하여 Cy3 또는 Cy5로 라벨링하고, 인간 전체 게놈 44K 올리고 마이크로어래이 (Agilent, Palo Alto, California)에 혼성화하였다. 슬라이드를 Agilent로부터의 DNA 마이크로어래이 스캐너를 이용하여 스캐닝하고, 원시 데이타를 Agilent의 이미지 분석 툴(특징 추출 소프트웨어)을 이용하여 추추하였다. 표준화 및 통계적 분석을 GeneSpring 소프트웨어를 이용하여 수행하였다. 생물학적 분석을 Biointerpreter 소프트웨어를 이용하여 수행하였다.
실시예 9
실시간 RT-PCR에 의해 분석된, 시험관내에서 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D 또는 SAHA로 처리된 인간 암 세포에서의 MT3 전사의 유도
인간 암 결장암 HCT15 세포, 백혈병 Jurkat-T 세포, 및 림프종 RPMI-8226 세포를 시험관내에서 여러 농도의 화합물 A, 화합물 B, 또는 화합물 A의 비활성 유사체(화합물 C), 또는 화합물 D, 또는 SAHA로 24 시간 동안 처리하였다. 전체 RNA를 세포 펠렛 또는 종양으로부터 QiaShredder 및 RNeasy 미니 키트 (Qiagen)를 이용하여 추출하였다. 1 ㎍ RNA를 20 ㎕ 반응 부피에서 Expand RT 효소 (Roche) 및 Oligo(dT) 프라이머 (Invitrogen)를 이용하여 cDNA로 변환시켰다. 정량적 실시간 PCR을 위해, MT3에 대해 사용되는 프라이머는 5' CCC TGC GGA GTG TGA GAA GT 3' 및 5' TGC TTC TGC CTC AGC TGC CT 3'이며, β-d액틴에 대한 프라이머는 5' CTC TTC CAG CCT TCC TTC CT 3' 및 5' AGC ACT GTG TTG GCG TAC AG 3'이다. 프라이머 쌍과의 반응은 63.4℃의 어닐링 온도를 포함하였다. 모든 실시간 PCR 반응을 FastStart SYBRGreen Master (Roche)를 이용하여 MasterCycler ep Realplex (Eppendorf) 상에서 수행하였다.
실시예 10
경구적으로 화합물 A로 처리된 마우스에서 생체내에서 이식된 H4690 종양 중에서 MT3 전사의 유도
H460 종양이 이식된 수컷 BALBc/A 누드 마우스 (Japan Crea Inc., Japan)를 비히클 (0.5% HPMC) 또는 100 mg/kg 화합물 A (2HBr 염)으로 단일 투여로 처리하였다. 마우스를 희생시키고, 종양을 적출하고, RNAlater (Ambion, Austin, Texas) 상에 놓고, RNA가 QiaShredder 및 RNeasy 미니 키트 (Qiagen)를 이용하여 추출될 때까지 -70C에서 저장하였다. MT3 전사 수준을 결정하기 위한 실시간 RT-PCR을 위하여, 1 ㎍ RNA를 20 ㎕ 반응 부피에서 Expand RT 효소 (Roche) 및 Oligo(dT) 프라이머 (Invitrogen)를 이용하여 cDNA로 변형시켰다. 정량적 실시간 PCR을 위하여, MT3에 대해 사용되는 프라이머는 5' CCC TGC GGA GTG TGA GAA GT 3' 및 5' TGC TTC TGC CTC AGC TGC CT 3'이며, β-액틴에 대한 프라이머는 5' CTC TTC CAG CCT TCC TTC CT 3' 및 5' AGC ACT GTG TTG GCG TAC AG 3'이다. 프라이머 쌍과의 반응은 63.4℃의 어닐링 온도를 포함하였다. 모든 실시간 PCR 반응을 FastStart SYBRGreen Master (Roche)를 이용하여 MasterCycler ep Realplex (Eppendorf) 상에서 수행하였다.
실시예 11
MT3를 과발현시키는 인간 결장암 HCT15 클론의 형성
MT3를 과발현시키는 클론을 얻기 위하여, 결장 선암종 HCT15 세포 (ATCC)에 게네티신(Geneticin)에 대한 내성을 부여하기 위하여 pcDNA3.1 플라스미드와 함께 pCMV6-XL5 벡테 발현 MT3 (Origene)로 6시간 동안 리포펙틴-감염시켰다. 400 μM 게네티신으로의 선택을 48시간 후에 개시하고, 콜로니를 형성시켰다. 개개의 웰 분리된 클론을 선택후 19일 후에 획득하였다. 여러 독립적인 클론을 별도의 플레이트로부터 선택하였다. HCT15 세포를 pcDNA3.1 단독으로 감염시켜 대조군 클론을 수득하였다.
실시예 12
MT3를 과발현시킴에 의한 인간 암 HCT15 세포에서의 아폽토시스의 유도
세포질 올리고누클레오솜 방출양을 "Cell Death ELISA Plus" 키트 (Roche, Cat#1774425)를 이용하여 측정함으로써 MT3를 과발현시키는 인간 결장암 HCT15 클론을 아폽토시스의 유도에 대해 분석하였다. 통상적으로, 2 × 104개의 세포를 96-웰 플레이트의 각 웰에 시딩하고, 하루 동안 놓아두었다. 다양한 농도의 화합물로 16시간의 긴 처리 후에, 제조업자의 설명에 따라 아폽토시스를 평가하였다.
실시예 13
MT3를 과발현시킴에 의한 인간 HCT15 암 세포에서의 비부착 성장(anchorage-independent growth)의 유도
MT3 과발현 안정한 클론 또는 벡터 대조군으로부터의 세포를 트립신처리하고 계수한 후에, 두개의 영양소 공급층(feeding layer)(1X Iscove's + 10% FBS 중의 0.6% 아가(agar)) 사이의 샌드위치에서, 연질 한천층(20% FBS가 보충된 1X Iscove's 중 0.26% 아가)에 현탁액으로서 플레이팅하였다. 2주 후에, 콜로니를 수작업으로 계수하였다.
실시예 14
탁산 화합물에 대한 MT3를 과발현시키는 인간 암 HCT15 세포의 시험간내 민감성
MT3 과발현 세포 또는 벡터 대조군 세포를 MTT에 의한 항암제(chemoagent)에 대한 이들의 민감성에 대해 검정하였다. 세포를 5% CO2 인큐베이터에서 37℃로 72시간 동안 96-웰 포멧으로 시험된 화합물과 함께 인큐베이션한 후에, MTT (3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5-디페닐 테트라졸륨 브로마이드, Sigma)를 4시간 동안 첨가하고, 가용성 염료를 OD(570-630 nm)에 의해 정량하였다. 관련 세포주의 표준 성장 곡선에 따라 판독을 세포 수로 변환시켰다. 세포의 수를 용매 처리된 세포의 수의 50%까지 감소시키는 농도를 MTT IC50로서 정의하였다.
실시예 15
인간 폐 종양, 전립선 종양, 및 위 종양이 이식된 누드 마우스 중에 생체내로 화합물 A, 화합물 B 또는 SAHA의 경구 투여와 함께 탁솔의 항종양 활성의 강화작용
항종양 연구를 수컷 BALBc/A 누드 마우스 (Japan Crea Inc., Japan)에서 인간 H460 비-소세포 폐 종양, Du145 전립선 종양, TSU-Pr1 전립선 종양, 및 AZ521 위 종양 이종이식 모델을 이용하여 수행하였다. 8주령 내지 10 주령의 수컷 누드 마우스를 사용하였다. 인간 암종 세포를 동물 옆구리에 피하로 주사하고, 고형 종양을 형성시켰다. 이후, 종양 단편 (약 2mm3 단편)을 제거하고, 다른 동물의 오른쪽 옆구리에 작은 절개 수술을 통해 피하로 이식하였다. 종양 크기가 약 100 내지 200 mm3가 되었을 때, 수혜 동물을 경구 투여에 의해 비히클 (0.5% HPMC, 히드록시프로필메틸셀룰로즈), 화합물 A (2HBr염, 0.1N HCl 중에 용해됨), 화합물 B (0.5% HPMC, 히드록시프로필메틸셀룰로즈 중에 현탁됨), 또는 SAHA로 처리하거나, 정맥 주사에 의해 탁솔로 처리하거나, 화합물 A, 화합물 B, 또는 SAHA의 경구 투여 탁솔의 조합으로 처리하였다. 통상적으로, 탁솔을 주의 첫날 아침에 정맥 주사로 일주일에 한번씩 주사하였으며, 화합물 A, 화합물 B 또는 SAHA를 1일, 3일 및 5일째에 1주일에 세번씩 투여하였다. 종양 부피 및 동물의 총 체중을 AZ-521 및 TSU-Pr1에 대해 최대 2주, 또는 H460 및 Du145 이종이식에 대해 최대 4주 동안 1주일에 두번씩 모니터링하였다. 각 실험 군은 6마리의 동물을 포함하였다.
실시예 16
iv-iv 병용에 의한 인간 폐 종양이 이식된 누드 마우스에서의 화합물 A와 함께 탁솔의 생체내에서의 항종양 활성의 강화작용
항종양 연구를 수컷 BALBc/A 누드 마우스 (Japan Crea Inc., Japan)에서 인간 H460 비-소세포 폐 종양 이종이식 모델을 이용하여 수행하였다. 8주령 내지 10주령의 수컷 누드 마우스를 사용하였다. 인간 암종 세포를 동물 옆구리에 피하로 주사하고, 고형 종양을 형성시켰다. 이후, 종양 단편 (약 2mm3 단편)을 제거하고, 다른 동물의 오른쪽 옆구리에 작은 절개 수술을 통해 피하로 이식하였다. 종양 크기가 약 100 내지 200 mm3가 되었을 때, 수혜 동물을 정맥주사에 의해 1일째에, 비히클 (2.5% DMSO, 수중 7.5% Tween 80), 화합물 A (2HBr 염, 40 mg/kg) 또는 탁솔 (60 mg/kg), 또는 화합물 A와 탁솔의 조합으로 단회로서 주사하여 처리하였다. 종양 부피 및 동물의 총 체중ㅇㄹ 최대 15일까지 1주일에 두번씩 모니터링하였다. 각 실험 군은 6마리의 동물을 포함하였다.
실시예 17
인간 폐 종양이 이식된 누드 마우스에서 화합물 A와 함께 탁소텔의 생체내에서의 항종양 활성의 강화작용
항종양 연구를 수컷 BALBc/A 누드 마우스 (Japan Crea Inc., Japan)에서 인간 H460 비-소세포 폐 종양 이종이식 모델을 이용하여 수행하였다. 8주령 내지 10주령의 수컷 누드 마우스를 사용하였다. 인간 암종 세포를 동물 옆구리에 피하로 주사하고, 고형 종양을 형성시켰다. 이후, 종양 단편 (약 2mm3 단편)을 제거하고, 다른 동물의 오른쪽 옆구리에 작은 절개 수술을 통해 피하로 이식하였다. 종양 크기가 약 100 내지 200 mm3가 되었을 때, 수혜 동물을 경구 투여에 의해 비히클 (0.5% HPMC, 히드록시프로필메틸셀룰로즈), 화합물 A (2HBr 염)으로 처리하거나, 정맥 주사에 의해 탁소텔로 처리하거나, 화합물 A의 경구 투여와 함께 탁소텔의 조합으로 처리하였다. 통상적으로, 탁소텔을 1일째(스케쥴 A) 또는 8일째(스케쥴 B)에 정맥 주사에 의해 단일 용량으로서 투여하였으며, 화합물 A를 3주 동안에 1주일에 세번씩 투여하였다. 종양 부피 및 동물의 총 체중을 최대 3주 동안 1주일에 두번씩 모니터링하였다. 각 실험 군은 6마리의 동물을 포함하였다.
실시예 18
인간 AZ521 위 종양을 지닌 누드 마우스에서 화합물 D에 의한 탁솔의 생체내에서의 항종양 활성의 강화작용
항종양 연구를 수컷 BALBc/A 누드 마우스 (Japan Crea Inc., Japan)에서 인간 AZ521 위 종양 이종이식 모델을 이용하여 수행하였다. 8주령 내지 10주령의 수컷 누드 마우스를 사용하였다. 인간 암종 세포를 동물 옆구리에 피하로 주사하고, 고형 종양을 형성시켰다. 이후, 종양 단편 (약 2mm3 단편)을 제거하고, 다른 동물의 오른쪽 옆구리에 작은 절개 수술을 통해 피하로 이식하였다. 종양 크기가 약 100 내지 200 mm3가 되었을 때, 수혜 동물을 경구 투여에 의해 화합물 D (40 mg/kg, 0.5% HPMC로 현탁됨)로 처리되거나, 정맥 주사(20 mg/kg)에 의해 탁솔로 처리되거나 화합물 D으 경구 투여와 함께 탁솔의 조합으로 처리하였다. 통상적으로, 탁솔을 단일 투여로서 첫째날에 정맥 주사로 1주일에 한번씩 투여하였으며, 화합물 D를 14일 동안 하루에 한번씩 투여하였다. 종양 부피 및 동물의 총 체중을 최대 2주 동안 1주일에 두번씩 모니터링하였다. 각 실험 군은 6마리의 동물을 포함하였다.
실시예 19
인간 전립선 Du145 종양을 지닌 누드 마우스에서 탁솔과 함께 화합물 D, E, F, G, H에 의한 탁솔의 생체내에서의 항종양 활성의 강화작용
항종양 연구를 수컷 BALBc/A 누드 마우스 (Japan Crea Inc., Japan)에서 인간 Du145 전립선 종양 이종이식 모델을 이용하여 수행하였다. 8주령 내지 10주령의 수컷 누드 마우스를 사용하였다. 인간 암종 세포를 동물 옆구리에 피하로 주사하고, 고형 종양을 형성시켰다. 이후, 종양 단편 (약 2mm3 단편)을 제거하고, 다른 동물의 오른쪽 옆구리에 작은 절개 수술을 통해 피하로 이식하였다. 종양 크기가 약 100 내지 200 mm3가 되었을 때, 수혜 동물을 경구 투여에 의해 화합물 D, 화합물 E, 화합물 F, 화합물 G 또는 화합물 H (0.5% HPMC로 현탁됨)로 처리학나, 정맥 주사 (60 mg/kg)에 의해 탁솔로 처리하거나, 화합물 D, 화합물 E, 화합물 F, 화합물 G, 화합물 H의 경구 투여와 함께 탁솔의 조합으로 처리하였다. 통상적으로, 탁솔을 단일 투여로서 첫째날에 정맥 주사로 1주일에 한번씩 투여하였고, 화합물 D, 화합물 E, 화합물 F, 화합물 G, 또는 화합물 H를 14일 동안 하루에 한번씩 투여하였다. 종양 부피 및 동물의 총 체중을 최대 2주 동안 1주일에 두번씩 모니터링하였다. 각 실험 군은 적어도 6마리의 동물을 포함하였다.
본 발명이 이의 특정 구체예들과 관련하여 설명되었지만, 본 발명에 대해 추가의 변형이 이루어질 수 있고, 본원은 일반적으로 본 발명의 원리에 따르고 본 발명이 속하는 기술 분야에서의 공지된 또는 통상적 실시에 속하고 앞서 제시된 본질적인 특징에 적용될 수 있고 하기 첨부된 청구의 범위에 속하는 본원 명세서로부터 벗어나는 사항을 포함하는 본 발명의 임의의 변화, 사용 또는 적합화를 포함하도록 의도되는 것으로 이해될 것이다.

Claims (48)

  1. 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식의 억제를 필요로 하는 포유동물에 유효량의, 미세관을 안정화시키는 화합물과 함께, 유효량의 히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)1, HDAC2 및/또는 HDAC3의 선택적 억제제를 투여함을 포함하여, 포유동물에서 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식을 억제하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, HDAC1, HDAC2 및/또는 HDAC3의 선택적 억제제가 하기 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)로 표시되는 화합물, 및 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 복합물, 및 이의 라세믹(racemic) 및 스칼레믹(scalemic) 혼합물, 부분입체이성질체, 거울상 이성질체 및 호변이성질체를 갖는 방법:
    Figure pct00009

    [상기 식에서,
    X는 H, 할로-, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, -CH2F, -CHF2, -CF3, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 (바람직하게 할로, -CN, -CH=N(OH), 히드록시, C1-C3-히드로카르빌, -O-C1-C4알킬, 메톡시, 또는 모노-, 디-, 또는 트리-할로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로) 치환되거나 비치환되며;
    Y는 -NH2 또는 OH이며;
    Ar은 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되며;
    A는 공유 결합, M1-L2-M1, 및 L2-M2-L2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    여기서, L2는 각 경우에, 화학 결합, C0-C4 히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(NH)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(S)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(O)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-SO-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-SO2-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-NH-CO-C0-C4-히드로카르빌, 및 C0-C4-히드로카르빌-CO-NH-C0-C4-히드로카르빌로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 단 X1이 M1-L2-M1일 때, L2는 화학 결합이 아니며;
    M1은 각 경우에, -O-, -N(R7)-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, -S(O)2N(R7)-, -N(R7)-S(O)2-, -C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -NH-C(O)-O- 및 -O-C(O)-NH-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R7은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    M2는 M1, 헤테로아릴렌, 및 헤테로시클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 고리 중 어떠한 고리는 치환되거나 비치환되며;
    L은 H, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되고, 또한 이들 각각은 고리부분이 치환되거나 비치환된 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 고리에, 또는 고리부분이 치환되거나 비치환된 하나 이상의 포화되거나 일부 불포화된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리에 융합되거나 비융합된다];
    Figure pct00010

    [상기 식에서,
    X는 H, 페닐, 티에닐, 푸라닐, 피리딜 또는 피리미딜이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되며;
    Y는 -NH2이며;
    A는 -N(R7)-(CH2)-이며;
    L은 -헤테로아릴-헤테로아릴, -알킬 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되며; 여기서, R7은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다]; 및
    Figure pct00011

    [상기 식에서,
    Cy5는 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴 각각은 고리부분이 치환되거나 비치환된 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 고리에, 또는 고리부분이 치환되거나 비치환된 하나 이상의 포화되거나 일부 불포화된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리에 융합되거나 비융합되며;
    X1은 공유 결합, C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(CO)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-N(R8)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(S)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(O)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(SO)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(SO2)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(NH)-(CO)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(CO)-(NH)-C0-C4-히드로카르빌, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, -O-CO-O-, -O-CS-O-, -NH-C(NH)-NH-, -S(O)2-N(R8)-, -N(R8)-S(O)2-, -NH-C(O)-O-, 및 -O-C(O)-NH-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    여기서, R8은 수소, C1-C5-알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, CO-알킬, CO-아릴, CO-NH-알킬, CO-NH-아릴, CO-O-알킬 및 CO-O-아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되며;
    n은 0 내지 4이며;
    Y1은 N 또는 CH이며;
    T는 NH2 또는 OH이다]
  3. 제 1항에 있어서, HDAC1, HDAC2 및/또는 HDAC3의 선택적 억제제가 하기 구조를 갖는 방법:
    Figure pct00012
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 미세관을 안정화시키는 화합물이 탁산(taxane), 에포틸론(epothilone) 또는 에포틸론 유사체인 방법.
  5. 제 4항에 있어서, 탁산이 탁솔(taxol) 또는 탁소텔(taxotere)인 방법.
  6. 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식의 억제를 필요로 하는 포유동물에 유효량의, 미세관을 안정화시키는 화합물과 함께, 유효량의 히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)1, 및/또는 HDAC2의 선택적 억제제를 투여함을 포함하여, 포유동물에서 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식을 억제하는 방법.
  7. 제 6항에 있어서, HDAC1 및/또는 HDAC2의 선택적 억제제가 하기 화학식 (IV), 화학식 (IVa) 또는 화학식 (V)로 표시되는 화합물, 및 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 복합물, 및 이의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물, 부분입체이성질체, 거울상 이성질체 및 호변이성질체를 갖는 방법:
    Figure pct00013

    [상기 식에서,
    X2는 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되며;
    Ar1은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되며;
    Ra는 H 또는 임의적 치환기, 바람직하게 할로이며;
    Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 할로이거나;
    Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 원자와 함께 1개 또는 2개의 환상 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 임의적으로 형성시키며, 이들 각각은 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며;
    Y2는 -NH2 또는 -OH이며;
    Yb는 -N- 또는 -CH-이며;
    Ya는 직접 결합, -O-, -N(R34)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R34)-C(O)-, -C(O)-N(R34)-, -N(R34)-C(S)-, -C(S)-N(R34)-, -N(R34)-C(O)-N(R35)-, -N(R34)-C(NR34)-N(R35)-, -N(R34)-C(NR35)-, -C(NR35)-N(R34)-, -N(R34)-C(S)-N(R35)-, -N(R34)-C(O)-O-, -O-C(O)-N(R34)-, -N(R34)-C(S)O-, -O-C(S)-N(R35)-, -S(O)0-2-, -SO2N(R35)-, -N(R35)-SO2-, N(R34)-S(O)2-N(R35)-, -O-C1-C3알킬-, -N(R34)-C1-C3알킬-, -C(O)-C1-C3알킬- 또는 -O-C(O)-C1-C3알킬-이며;
    Xa는 C1-C8알킬-, C1-C8알케닐-, C1-C8알키닐-, C0-C3알킬-C1-C8알케닐-C0-C3알킬-, C0-C3알킬-C1-C8알키닐-C0-C3알킬-, C1-C3알킬-O-C1-C3알킬-, HO-C1-C3알킬-, C1-C4알킬-N(R34)-C0-C3알킬-, N(R34)(R35)-C0-C3알킬-, C1-C3알킬-S(O)0-2-C1-C3알킬-, CF3-C0-C3알킬-, CF2H-C0-C3알킬-, C1-C8헤테로알킬-, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C3알킬-, 시클로알킬-C1-C3알킬-, 헤테로시클릴-C1-C3알킬-, 헤테로아릴-C1-C3알킬-, 아릴-C0-C2알킬-헤테로시클릴-C0-C2알킬-, 헤테로아릴-C0-C2알킬-헤테로시클릴-C0-C2알킬-, N(R34)(R35)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, 헤테로아릴-C0-C3알킬-헤테로시클릴- 또는 C1-C4알킬-CH(N(R34)(R35))-C(O)-N(R34)-아릴-이며, 여기서, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 1개 내지 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환되거나 비치환되거나;
    Xa-Ya-는 H-, 할로-, HO-, HS-, HC(O)-, HOC(O)-, C1-C4알킬-, H2N-, (R34)(R35)N-, C1-C4알킬-NH-, (C1-C4알킬)2-N-, HC(O)N(R34)-, (R34)(R35)N-S(O)2-N(R36)-, (R34)(R35)N-C(O)-, H2N-C(O)-, HC(S)N(R34)-, (R34)(R35)N-C(S)-, H2N-C(S)-, (R34)(R35)N-C(O)-O-, (R34)(R35)N-C(S)-O-, (R34)(R35)N-C(O)-N(R36)-, (C1-C3알킬N)2-C=N-, (R34)(R35)N-C(NR37)-N(R36)-, (R34)(R35)N-C(NR36)-, 시클로알킬-C0-C2알킬-C(NR36)-, 헤테로시클릴-C0-C2알킬-C(NR36)-, 아릴-C0-C2알킬-C(NR36)-, 헤테로아릴-C0-C2알킬-C(NR36)-, C0-C3알킬-C(NR36)-, C1-C4알킬-S(O)2-N(R36)-, CF3-C0-C4알킬-S(O)2-N(R36)-, CF3-C0-C4알킬-C(O)-N(R36)-, 아릴-C0-C4알킬-S(O)2-N(R36)-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-S(O)2-N(R36)-, 시클로알킬-C0-C4알킬-S(O)2-N(R36)-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-S(O)2-N(R36)-, C1-C4알킬-O-C(O)-NH-, C1-C4알킬-O-C(O)-N(H)-C1-C4알킬-, C1-C4알킬-N(H)-C(O)-N(H)-, C1-C4알킬-NH-C(O)-O-, C1-C4알킬-C(O)-N(H)-, C1-C4알킬-O-C(S)-N(H)-, C1-C4알킬-N(H)-C(S)-N(H)-, C1-C4알킬-N(H)-C(S)-O-, C1-C4알킬-C(S)-N(H)-, Me-C(O)-O-, Me-C(O)-N(H)-, 아릴-C0-C4알킬-O-C(O)-N(H)-, 아릴-C0-C4알킬-O-C(O)-N(C1-C4알킬)-, 아릴-C0-C4알킬-C(O)-N(H)-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-O-C(O)-N(H)-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-O-C(O)-N(C1-C4알킬)-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-C(O)-N(H)-, 아릴-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-O-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-O-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-O-C(O)-N(H)-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-O-C(O)-N(C1-C4알킬)-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-C(O)-N(H)-, 시클로알킬-C0-C4알킬-O-C(O)-N(H)-, 시클로알킬-C0-C4알킬-O-C(O)-N(C1-C4알킬)-, 시클로알킬-C0-C4알킬-C(O)-N(H)-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-O-, 시클로알킬-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-O-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-C(O)-N(H)-, 아릴-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-N(H)-, 아릴-C0-C4알킬-N(H)-, 아릴-C0-C4알킬-O-, 아릴-C0-C4알킬-S(O)0-2-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-N(H)-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-N(H)-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-O-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-S(O)0-2-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-N(H)-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-N(H)-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-O-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-S(O)0-2-, 시클로알킬-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-N(H)-, 시클로알킬-C0-C4알킬-N(H)-, 시클로알킬-C0-C4알킬-O-, 시클로알킬-C0-C4알킬-S(O)0-2-, 아릴-C0-C4알킬-C(S)-N(H)-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-C(S)-N(H)-, 아릴-C0-C4알킬-O-C(S)-N(H)-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-O-C(S)-N(H)-, 아릴-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-O-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-O-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-C(S)-N(H)-, 시클로알킬-C0-C4알킬-C(S)-N(H)-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-O-C(S)-N(H)-, 시클로알킬-C0-C4알킬-O-C(S)-N(H)-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-O-, 시클로알킬-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-O-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-C(S)-N(H)-, 아릴-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-NH-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-N(H)-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-N(H)-, 시클로알킬-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-N(H)-, C1-C4알킬-O-C1-C4알킬-C(O)-N(H)-, C1-C4알킬-O-C2-C4알킬-O-C(O)-N(H)-, C1-C4알킬-O-C2-C4알킬-N(H)-C(O)-N(H)-, C1-C4알킬-O-C2-C4알킬-N(H)-, C1-C4알킬-O-C2-C4알킬-O-, C1-C4알킬-O-C2-C4알킬-N(H)-C(O)-O-, HO-C1-C4알킬-C(O)-N(H)-, HO-C1-C4알킬-N(H)-, HO-C1-C4알킬-N(R3)-, HO-C1-C4알킬-O-, HO-C1-C4알킬-S(O)0-2-, HO-C2-C4알킬-O-C(O)-N(H)-, HO-C2-C4알킬-N(H)-C(O)-N(H)-, HO-C2-C4알킬-N(H)-C(O)-O-, C1-C4알킬-O-C1-C4알킬-C(S)-N(H)-, C1-C4알킬-O-C2-C4알킬-O-C(S)-N(H)-, C1-C4알킬-O-C2-C4알킬-N(H)C(S)-N(H)-, C1-C4알킬-O-C2-C4알킬-N(H)-C(S)-O-, HO-C2-C4알킬-O-C(S)-N(H)-, HO-C2-C4알킬-N(H)-C(S)-N(H)-, HO-C2-C4알킬-N(H)-C(S)-O-, (C1-C4알킬)2N-C1-C4알킬-C(O)-N(H)-, (C0-C4알킬)-O-C1-C4알킬-C(O)-N(H)-, (C0-C4알킬)-O-C1-C4알킬-C(S)-N(H)-, (C0-C4알킬)-O-C1-C4알킬-C(O)-O-, (C0-C4알킬)-O-C2-C4알킬-N(H)-C(O)-N(H)-, (C0-C4알킬)-O-C2-C4알킬-O-C(O)-N(H)-, (C0-C4알킬)-O-C2-C4알킬-N(H)-C(NH)-N(H)-, (C0-C4알킬)-O-C2-C4알킬-N(H)-C(O)-, (C1-C4알킬)2N-C2-C4알킬-O-C(O)-N(H)-, (C1-C4알킬)2N-C2-C4알킬-N(H)-, (C1-C4알킬)2N-C2-C4알킬-O-, (C1-C4알킬)2N-C2-C4알킬-S(O)0-2-, (C1-C4알킬)2N-C2-C4알킬-N(H)-C(O)-N(H)-, (C1-C4알킬)2N-C2-C4알킬-N(H)-C(O)-O-, (C1-C4알킬)2N-C1-C4알킬-C(S)-N(H)-, (C1-C4알킬)2N-C2-C4알킬-N(H)-C(S)-N(H)-, (C1-C4알킬)2N-C2-C4알킬-N(H)-C(S)-O-, (C1-C4알킬)-O-C(O)C1-C8알킬-C(O)-(H)-, HO-C(O)C1-C8알킬-C(O)-N(H)-, HO-NH-C(O)C1-C8알킬-C(O)-N(H)-, CF2H-C0-C4알킬-C(O)-N(H)-, CF3-C0-C4알킬-C(O)-N(H)-, CF3-C0-C4알킬-N(H)-, CF3-C0-C4알킬-N(R3)-, CF3-C0-C4알킬-O-, CF3-C0-C4알킬-S(O)0-2-, CF3-C0-C4알킬-O-C(O)-N(H)-, CF3-C0-C4알킬-N(H)C(O)-N(H)-, CF3-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-O-, CF3-C0-C4알킬-O-C(S)-N(H)-, CF3-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-N(H)-, CF3-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-O-, CF3-C0-C4알킬-C(S)-N(H)-, CF2H-C0-C4알킬-N(H)-, CF2H-C0-C4알킬-O-, CF2H-C0-C4알킬-S(O)0-2-, CF2H-C0-C4알킬-O-C(O)-N(H)-, CF2H-C0-C4알킬-N(H)C(O)-N(H)-, CF2H-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-O-, CF2H-C0-C4알킬-O-C(S)-N(H)-, CF2H-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-N(H)-, CF2H-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-O-, CF2H-C0-C4알킬-C(S)-N(H)-, (H)(R34)N-C1-C3알킬-, (H)(R34)N-C1-C3알킬-, HO-C1-C3알킬-, (H)(R34)N-S(O)2-N(R35)-, (H)(R35)N-S(O)2-, (H)(R34)N-C(S)-O-, (H)(R34)N-C(O)-O-, (H)(R34)N-C(S)-N(R35)-, (H)(R34)N-C(NR35)-, (H)(R34)N-C(NR34)-N(R38)-, (H)(R34)N-C(O)-N(R35)-, HO-C(O)-C1-C3알킬-, C1-C4알킬-S(O)2-NH- 및 ((R34)(R35)N)2-C=N-으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며;
    q는 0, 1 또는 2이며;
    R34, R35, R36 및 R37은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 옥소, 히드록실, -C1-C8알킬, C1-C8헤테로알킬, C1-C8알케닐, 카르복사미도, C1-C3알킬-카르복사미도-, 카르복사미도-C1-C3알킬-, 아미디노, C2-C8히드록시알킬, C1-C3알킬아릴-, 아릴-C1-C3알킬-, C1-C3알킬헤테로아릴-, 헤테로아릴-C1-C3알킬-, C1-C3알킬헤테로시클릴-, 헤테로시클릴-C1-C3알킬-, C1-C3알킬시클로알킬-, 시클로알킬-C1-C3알킬-, C2-C8알콕시-, C2-C8알콕시-C1-C4알킬-, C1-C8알콕시카르보닐-, 아릴옥시카르보닐-, 아릴-C1-C3알콕시카르보닐-, 헤테로아릴옥시카르보닐-, 헤테로아릴-C1-C3알콕시카르보닐-, C1-C8아실, C0-C8알킬-카르보닐-, 아릴-C0-C8알킬-카르보닐-, 헤테로아릴-C0-C8알킬-카르보닐-, 시클로알킬-C0-C8알킬-카르보닐-, C0-C8알킬-N(H)-카르보닐-, 아릴-C0-C8알킬-N(H)-카르보닐-, 헤테로아릴-C0-C8알킬-N(H)-카르보닐-, 시클로알킬-C0-C8알킬-N(H)-카르보닐-, C0-C8알킬-O-카르보닐-, 아릴-C0-C8알킬-O-카르보닐-, 헤테로아릴-C0-C8알킬-O-카르보닐-, 시클로알킬-C0-C8알킬-O-카르보닐-, C1-C8 알킬설포닐-, 아릴알킬설포닐-, 아릴설포닐-, 헤테로아릴알킬설포닐-, 헤테로아릴설포닐-, C1-C8알킬-N(H)-설포닐-, 아릴알킬-N(H)-설포닐-, 아릴-N(H)-설포닐-, 헤테로아릴알킬-N(H)-설포닐-, 헤테로아릴-N(H)-설포닐, 아로일, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C3알킬-, 시클로알킬-C1-C3알킬-, 헤테로시클릴-C1-C3 알킬-, 헤테로아릴-C1-C3 알킬-, 및 보호기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 각각은 하나 이상의 부분으로 추가로 치환되거나 비치환되거나;
    R34 및 R35는 이들이 결합되는 N과 함께 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하며, 이들 각각은 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 여기서, 헤테로시클릴은 또한 브릿징될 수 있으며(이에 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌 브릿지를 갖는 바이시클릭 부분을 형성함);
    단, 1) Yb가 N일 때, Ya가 Ya에서의 N, S 또는 O에 의해 Y를 포함한 고리에 결합되는 경우, m은 0이 아니거나, 2) m 및 n 둘 모두가 0일 때, Yb는 -CH-이다]
    Figure pct00014

    [상기 식에서, m, n, R34 및 R35는 화학식 (IV)에 대해 정의된 바와 같다]; 및
    Figure pct00015

    [상기 식에서,
    X3는 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되며;
    Y3는 -NH2 또는 -OH이며;
    Ar2는 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이며;
    Het는 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴이다]
  8. 제 6항에 있어서, HDAC1 및/또는 HDAC2의 선택적 억제제가 하기 구조를 갖는 방법:
    Figure pct00016
  9. 제 6항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 미세관을 안정화시키는 화합물이 탁산, 에포틸론 또는 에포틸론 유사체인 방법.
  10. 제 9항에 있어서, 탁산이 탁솔 또는 탁소텔인 방법.
  11. 미세관을 안정화시키는 화합물 투여하는 것과 함께, 세포에서 메탈로티오넨 3 (MT3)의 발현을 상향 조절시키고/거나 세포에서 트롬보스폰딘-1 (TSP1)의 발현을 상향 조절시킴을 포함하여, 포유동물에서 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식을 억제하는 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 미세관을 안정화시키는 화합물이 탁산, 에포틸론 또는 에포틸론 유사체인 방법.
  13. 제 12항에 있어서, 탁산이 탁솔 또는 탁소텔인 방법.
  14. 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식의 억제를 필요로 하는 포유동물에 미세관을 안정화시키는 화합물과 함께 TSP1 수용체의 작용제를 투여함을 포함하여, 포유동물에서 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식을 억제하는 방법.
  15. 제 14항에 있어서, 미세관을 안정화시키는 화합물이 탁산, 에포틸론 또는 에포틸론 유사체인 방법.
  16. 제 15항에 있어서, 탁산이 탁솔 또는 탁소텔인 방법.
  17. 미세관을 안정화시키는 화합물을 투여하는 것과 함께, 세포에서 트롬보스폰딘-1 (TSP1)의 발현을 상향 조절시킴을 포함하여, 포유동물에서 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식을 억제하는 방법.
  18. 제 17항에 있어서, 미세관을 안정화시키는 화합물이 탁산, 에포틸론 또는 에포틸론 유사체인 방법.
  19. 제 18항에 있어서, 탁산이 탁솔 또는 탁소텔인 방법.
  20. 미세관을 안정화시키는 화합물을 투여하는 것과 함께 세포에서 메탈로티오넨 3 (MT3)의 발현을 상향 조절시키고/거나 세포에서 트롬보스폰딘-1 (TSP1)의 발현을 상향 조절시킴을 포함하여, 포유동물에서 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식을 억제하는 방법.
  21. 제 20항에 있어서, 미세관을 안정화시키는 화합물이 탁산, 에포틸론 또는 에포틸론 유사체인 방법.
  22. 제 21항에 있어서, 탁산이 탁솔 또는 탁소텔인 방법.
  23. 유효량의 히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)1, HDAC2 및/또는 HDAC3의 선택적 억제제를 투여함을 포함하여, 포유동물에서 신생혈관형성을 억제하는 방법.
  24. 제 23항에 있어서, HDAC1, HDAC2 및/또는 HDAC3의 선택적 억제제가 하기 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)으로 표시되는 화합물, 및 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 복합물, 및 이의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물, 부분입체이성질체, 거울상 이성질체 및 호변이성질체를 갖는 방법:
    Figure pct00017

    [상기 식에서,
    X는 H, 할로-, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, -CH2F, -CHF2, -CF3, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 (바람직하게 할로, -CN, -CH=N(OH), 히드록시, C1-C3-히드로카르빌, -O-C1-C4알킬, 메톡시, 또는 모노-, 디-, 또는 트리-할로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로) 치환되거나 비치환되;
    Y는 -NH2 또는 OH이며;
    Ar은 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되며;
    A는 공유 결합, M1-L2-M1, 및 L2-M2-L2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    여기서, L2는 각 경우에, 화학 결합, C0-C4 히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(NH)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(S)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(O)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-SO-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-SO2-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-NH-CO-C0-C4-히드로카르빌, 및 C0-C4-히드로카르빌-CO-NH-C0-C4-히드로카르빌로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 단 X1이 M1-L2-M1일 때, L2는 화학 결합이 아니며;
    M1은 각 경우에, -O-, -N(R7)-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, -S(O)2N(R7)-, -N(R7)-S(O)2-, -C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -NH-C(O)-O- 및 -O-C(O)-NH-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R7은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    M2는 M1, 헤테로아릴렌, 및 헤테로시클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 고리 중 어떠한 고리는 치환되거나 비치환되며;
    L은 H, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되며, 또한 이들 각각은 고리부분이 치환되거나 비치환된 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 고리에, 또는 고리부분이 치환되거나 비치환된 하나 이상의 포화되거나 일부 불포화된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리에 융합되거나 비융합된다];
    Figure pct00018

    [상기 식에서,
    X는 H, 페닐, 티에닐, 푸라닐, 피리딜 또는 피리미딜이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되며;
    Y는 -NH2이며;
    A는 -N(R7)-(CH2)-이며;
    L은 -헤테로아릴-헤테로아릴, -알킬 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되며; 여기서, R7은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다]; 및
    Figure pct00019

    [상기 식에서,
    Cy5는 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴 각각은 고리부분이 치환되거나 비치환된 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 고리에, 또는 고리부분이 치환되거나 비치환된 하나 이상의 포화되거나 일부 불포화된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리에 융합되거나 비융합되며;
    X1은 공유 결합, C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(CO)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-N(R8)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(S)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(O)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(SO)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(SO2)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(NH)-(CO)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(CO)-(NH)-C0-C4-히드로카르빌, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, -O-CO-O-, -O-CS-O-, -NH-C(NH)-NH-, -S(O)2-N(R8)-, -N(R8)-S(O)2-, -NH-C(O)-O-, 및 -O-C(O)-NH-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    여기서, R8은 수소, C1-C5-알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, CO-알킬, CO-아릴, CO-NH-알킬, CO-NH-아릴, CO-O-알킬 및 CO-O-아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되며;
    n은 0 내지 4이며;
    Y1은 N 또는 CH이며;
    T는 NH2 또는 OH이다]
  25. 제 23항에 있어서, HDAC1, HDAC2 및/또는 HDAC3의 선택적 억제제가 하기 구조를 갖는 방법:
    Figure pct00020
  26. 제 23항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, 미세관을 안정화시키는 화합물이 탁산, 에포틸론 또는 에포틸론 유사체인 방법.
  27. 제 26항에 있어서, 탁산이 탁솔 또는 탁소텔인 방법.
  28. 세포에 히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)1, HDAC2 및/또는 HDAC3의 선택적 억제제를 투여함을 포함하여, 세포에서 항-신생혈관형성 인자의 발현을 유도하는 방법.
  29. 제 28항에 있어서, HDAC1, HDAC2 및/또는 HDAC3의 선택적 억제제가 하기 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)으로 표시되는 화합물, 및 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 복합물, 및 이의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물, 부분입체이성질체, 거울상 이성질체 및 호변이성질체를 갖는 방법:
    Figure pct00021

    [상기 식에서,
    X는 H, 할로-, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, -CH2F, -CHF2, -CF3, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 (바람직하게 할로, -CN, -CH=N(OH), 히드록시, C1-C3-히드로카르빌, -O-C1-C4알킬, 메톡시, 또는 모노-, 디-, 또는 트리-할로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로) 치환되거나 비치환되며;
    Y는 -NH2 또는 OH이며;
    Ar은 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되며;
    A는 공유 결합, M1-L2-M1, 및 L2-M2-L2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서,
    L2는 각 경우에, 화학 결합, C0-C4 히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(NH)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(S)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(O)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-SO-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-SO2-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-NH-CO-C0-C4-히드로카르빌, 및 C0-C4-히드로카르빌-CO-NH-C0-C4-히드로카르빌로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 단 X1이 M1-L2-M1일 때, L2는 화학 결합이 아니며;
    M1은 각 경우에, -O-, -N(R7)-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, -S(O)2N(R7)-, -N(R7)-S(O)2-, -C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -NH-C(O)-O- 및 -O-C(O)-NH-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R7은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    M2는 M1, 헤테로아릴렌, 및 헤테로시클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 고리 중 어떠한 고리는 치환되거나 비치환되며;
    L은 H, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되며, 또한 이들 각각은 고리부분이 치환되거나 비치환된 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 고리에, 또는 고리부분이 치환되거나 비치환된 하나 이상의 포화되거나 일부 불포화된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리에 융합되거나 비융합된다];
    Figure pct00022

    [상기 식에서,
    X는 H, 페닐, 티에닐, 푸라닐, 피리딜 또는 피리미딜이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되며;
    Y는 -NH2이며;
    A는 -N(R7)-(CH2)-이며;
    L은 -헤테로아릴-헤테로아릴, -알킬 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되며; 여기서 R7은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다]
    Figure pct00023

    [상기 식에서,
    Cy5는 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되며, 여기서, 아릴 및 헤테로아릴 각각은 고리부분이 치환되거나 비치환된 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 고리에, 또는 고리부분이 치환되거나 비치환된 하나 이상의 포화되거나 일부 불포화된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리에 융합되거나 비융합되며;
    X1은 공유 결합, C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(CO)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-N(R8)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(S)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(O)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(SO)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(SO2)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(NH)-(CO)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(CO)-(NH)-C0-C4-히드로카르빌, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, -O-CO-O-, -O-CS-O-, -NH-C(NH)-NH-, -S(O)2-N(R8)-, -N(R8)-S(O)2-, -NH-C(O)-O-, 및 -O-C(O)-NH-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    여기서, R8은 수소, C1-C5-알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, CO-알킬, CO-아릴, CO-NH-알킬, CO-NH-아릴, CO-O-알킬 및 CO-O-아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되며;
    n은 0 내지 4이며;
    Y1은 N 또는 CH이며;
    T는 NH2 또는 OH이다]
  30. 제 28항에 있어서, HDAC1, HDAC2 및/또는 HDAC3의 선택적 억제제가 하기 구조를 갖는 방법:
    Figure pct00024
  31. 제 28항 내지 제 30항 중 어느 한 항에 있어서, 미세관을 안정화시키는 화합물이 탁산, 에포틸론 또는 에포틸론 유사체인 방법.
  32. 제 31항에 있어서, 탁산이 탁솔 또는 탁소텔인 방법.
  33. 세포에 히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)1, HDAC2 및/또는 HDAC3의 선택적 억제제를 투여함을 포함하여, 세포에서 신생혈관형성 인자의 발현을 억제하는 방법.
  34. 제 33항에 있어서, HDAC1, HDAC2 및/또는 HDAC3의 선택적 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)으로 표시되는 화합물, 및 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 복합물, 및 이의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물, 부분입체이성질체, 거울상 이성질체 및 호변이성질체를 갖는 방법:
    Figure pct00025

    [상기 식에서,
    X는 H, 할로-, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, -CH2F, -CHF2, -CF3, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 (바람직하게 -CN, -CH=N(OH), 히드록시, C1-C3-히드로카르빌, -O-C1-C4알킬, 메톡시, 또는 모노-, 디-, 또는 트리-할로치환된 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로) 치환되거나 비치환되며;
    Y는 -NH2 또는 OH이며;
    Ar은 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되며;
    A는 공유 결합, M1-L2-M1, 및 L2-M2-L2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서
    L2는 각 경우에, 화학 결합, C0-C4 히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(NH)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(S)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(O)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-SO-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-SO2-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-NH-CO-C0-C4-히드로카르빌, 및 C0-C4-히드로카르빌-CO-NH-C0-C4-히드로카르빌로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 단 X1이 M1-L2-M1일 때, L2는 화학 결합이 아니며;
    M1은 각 경우에, -O-, -N(R7)-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, -S(O)2N(R7)-, -N(R7)-S(O)2-, -C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -NH-C(O)-O- 및 -O-C(O)-NH-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R7은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    M2는 M1, 헤테로아릴렌, 및 헤테로시클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 고리 중 어떠한 고리는 치환되거나 비치환되며;
    L은 H, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되며, 또한 이들 각각은 고리부분이 치환되거나 비치환된 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 고리에, 또는 고리부분이 치환되거나 비치환된 하나 이상의 포화되거나 일부 불포화된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리에 융합되거나 비융합된다];
    Figure pct00026

    [상기 식에서,
    X는 H, 페닐, 티에닐, 푸라닐, 피리딜 또는 피리미딜이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되며;
    Y는 -NH2이며;
    A는 -N(R7)-(CH2)-이며;
    L은 -헤테로아릴-헤테로아릴, -알킬 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되며; 여기서 R7은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다]; 및
    Figure pct00027

    [상기 식에서,
    Cy5는 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴 각각은 고리부분이 치환되거나 비치환된 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 고리에, 또는 고리부분이 치환되거나 비치환된 하나 이상의 포화되거나 일부 불포화된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리에 융합되거나 비융합되며;
    X1은 공유 결합, C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(CO)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-N(R8)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(S)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(O)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(SO)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(SO2)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(NH)-(CO)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(CO)-(NH)-C0-C4-히드로카르빌, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, -O-CO-O-, -O-CS-O-, -NH-C(NH)-NH-, -S(O)2-N(R8)-, -N(R8)-S(O)2-, -NH-C(O)-O-, 및 -O-C(O)-NH-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    여기서, R8은 수소, C1-C5-알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, CO-알킬, CO-아릴, CO-NH-알킬, CO-NH-아릴, CO-O-알킬 및 CO-O-아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되며;
    n은 0 내지 4이며;
    Y1은 N 또는 CH이며;
    T는 NH2 또는 OH이다]
  35. 제 33항에 있어서, HDAC1, HDAC2 및/또는 HDAC3의 선택적 억제제가 하기 구조를 갖는 방법:
    Figure pct00028
  36. 제 33항 내지 제 35항 중 어느 한 항에 있어서, 미세관을 안정화시키는 화합물이 탁산, 에포틸론 또는 에포틸론 유사체인 방법.
  37. 제 36항에 있어서, 탁산이 탁솔 또는 탁소텔인 방법.
  38. 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식의 조절을 필요로 하는 환자에게 유효량의, 미세관을 안정화시키는 화합물과 함께, 유효량의 히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)1, HDAC2 및/또는 HDAC3의 선택적 억제제를 투여함을 포함하여, 환자에게서 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식을 조절하는 방법.
  39. 제 38항에 있어서, HDAC1, HDAC2 및/또는 HDAC3의 선택적 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)으로 표시되는 화합물, 및 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 복합물, 및 이의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물, 부분입체이성질체, 거울상 이성질체 및 호변이성질체를 갖는 방법:
    Figure pct00029

    [상기 식에서,
    X는 H, 할로-, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, -CH2F, -CHF2, -CF3, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 (바람직하게 할로, -CN, -CH=N(OH), 히드록시, C1-C3-히드로카르빌, -O-C1-C4알킬, 메톡시, 또는 모노-, 디-, 또는 트리-할로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로) 치환되거나 비치환되며;
    Y는 -NH2 또는 OH이며;
    Ar은 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되며;
    A는 공유 결합, M1-L2-M1, 및 L2-M2-L2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서
    L2는 각 경우에, 화학 결합, C0-C4 히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(NH)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(S)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(O)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-SO-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-SO2-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-NH-CO-C0-C4-히드로카르빌, 및 C0-C4-히드로카르빌-CO-NH-C0-C4-히드로카르빌로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 단 X1이 M1-L2-M1일 때, L2는 화학 결합이 아니며;
    M1은 각 경우에, -O-, -N(R7)-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, -S(O)2N(R7)-, -N(R7)-S(O)2-, -C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -NH-C(O)-O- 및 -O-C(O)-NH-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R7은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    M2는 M1, 헤테로아릴렌, 및 헤테로시클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 고리 중 어떠한 고리는 치환되거나 비치환되며;
    L은 H, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되며, 또한 이들 각각은 고리부분이 치환되거나 비치환된 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 고리에, 또는 고리부분이 치환되거나 비치환된 하나 이상의 포화되거나 일부 불포화된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리에 융합되거나 비융합된다];
    Figure pct00030

    [상기 식에서,
    X는 H, 페닐, 티에닐, 푸라닐, 피리딜 또는 피리미딜이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되며;
    Y는 -NH2이며;
    A는 -N(R7)-(CH2)-이며;
    L은 -헤테로아릴-헤테로아릴, -알킬 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되며; 여기서, R7은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다]; 및
    Figure pct00031

    [상기 식에서,
    Cy5는 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴 각각은 고리부분이 치환되거나 비치환된 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 고리에, 또는 고리부분이 치환되거나 비치환된 하나 이상의 포화되거나 일부 불포화된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리에 융합되거나 비융합되며;
    X1은 공유 결합, C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(CO)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-N(R8)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(S)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(O)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(SO)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(SO2)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(NH)-(CO)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(CO)-(NH)-C0-C4-히드로카르빌, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, -O-CO-O-, -O-CS-O-, -NH-C(NH)-NH-, -S(O)2-N(R8)-, -N(R8)-S(O)2-, -NH-C(O)-O-, 및 -O-C(O)-NH-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    여기서, R8은 수소, C1-C5-알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, CO-알킬, CO-아릴, CO-NH-알킬, CO-NH-아릴, CO-O-알킬 및 CO-O-아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되며;
    n은 0 내지 4이며;
    Y1은 N 또는 CH이며;
    T는 NH2 또는 OH이다]
  40. 제 38항에 있어서, HDAC1, HDAC2 및/또는 HDAC3의 선택적 억제제가 하기 구조를 갖는 방법:
    Figure pct00032
  41. 제 38항 내지 제 40항 중 어느 한 항에 있어서, 미세관을 안정화시키는 화합물이 탁산, 에포틸론 또는 에포틸론 유사체인 방법.
  42. 제 41항에 있어서, 탁산이 탁솔 또는 탁소텔인 방법.
  43. 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식의 조절을 필요로 하는 환자에게 유효량의, 미세관을 안정화시키는 화합물과 함께, 유효량의 히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)1 및/또는 HDAC2의 선택적 억제제를 투여함을 포함하여, 환자에게서 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식을 조절하는 방법.
  44. 제 43항에 있어서, HDAC1 및/또는 HDAC2의 선택적 억제제가 하기 화학식 (IV), 화학식 (IVa) 또는 화학식 (V)로 표시되는 화합물, 및 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 복합물, 및 이의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물, 부분입체이성질체, 거울상 이성질체 및 호변이성질체를 갖는 방법:
    Figure pct00033

    [상기 식에서,
    X2는 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되며;
    Ar1은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되며;
    Ra는 H 또는 임의적 치환기, 바람직하게 할로이며;
    Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 할로이거나;
    Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 원자와 함께 1개 또는 2개의 환상 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 임의적으로 형성하며, 이들 각각은 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며;
    Y2는 -NH2 또는 -OH이며;
    Yb는 -N- 또는 -CH-이며;
    Ya는 직접 결합, -O-, -N(R34)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R34)-C(O)-, -C(O)-N(R34)-, -N(R34)-C(S)-, -C(S)-N(R34)-, -N(R34)-C(O)-N(R35)-, -N(R34)-C(NR34)-N(R35)-, -N(R34)-C(NR35)-, -C(NR35)-N(R34)-, -N(R34)-C(S)-N(R35)-, -N(R34)-C(O)-O-, -O-C(O)-N(R34)-, -N(R34)-C(S)O-, -O-C(S)-N(R35)-, -S(O)0-2-, -SO2N(R35)-, -N(R35)-SO2-, N(R34)-S(O)2-N(R35)-, -O-C1-C3알킬-, -N(R34)-C1-C3알킬-, -C(O)-C1-C3알킬- 또는 -O-C(O)-C1-C3알킬-이며;
    Xa는 C1-C8알킬-, C1-C8알케닐-, C1-C8알키닐-, C0-C3알킬-C1-C8알케닐-C0-C3알킬-, C0-C3알킬-C1-C8알키닐-C0-C3알킬-, C1-C3알킬-O-C1-C3알킬-, HO-C1-C3알킬-, C1-C4알킬-N(R34)-C0-C3알킬-, N(R34)(R35)-C0-C3알킬-, C1-C3알킬-S(O)0-2-C1-C3알킬-, CF3-C0-C3알킬-, CF2H-C0-C3알킬-, C1-C8헤테로알킬-, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C3알킬-, 시클로알킬-C1-C3알킬-, 헤테로시클릴-C1-C3알킬-, 헤테로아릴-C1-C3알킬-, 아릴-C0-C2알킬-헤테로시클릴-C0-C2알킬-, 헤테로아릴-C0-C2알킬-헤테로시클릴-C0-C2알킬-, N(R34)(R35)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, 헤테로아릴-C0-C3알킬-헤테로시클릴- 또는 C1-C4알킬-CH(N(R34)(R35))-C(O)-N(R34)-아릴-이며, 여기서, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 1개 내지 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환되거나 비치환되거나;
    Xa-Ya-는 H-, 할로-, HO-, HS-, HC(O)-, HOC(O)-, C1-C4알킬-, H2N-, (R34)(R35)N-, C1-C4알킬-NH-, (C1-C4알킬)2-N-, HC(O)N(R34)-, (R34)(R35)N-S(O)2-N(R36)-, (R34)(R35)N-C(O)-, H2N-C(O)-, HC(S)N(R34)-, (R34)(R35)N-C(S)-, H2N-C(S)-, (R34)(R35)N-C(O)-O-, (R34)(R35)N-C(S)-O-, (R34)(R35)N-C(O)-N(R36)-, (C1-C3알킬N)2-C=N-, (R34)(R35)N-C(NR37)-N(R36)-, (R34)(R35)N-C(NR36)-, 시클로알킬-C0-C2알킬-C(NR36)-, 헤테로시클릴-C0-C2알킬-C(NR36)-, 아릴-C0-C2알킬-C(NR36)-, 헤테로아릴-C0-C2알킬-C(NR36)-, C0-C3알킬-C(NR36)-, C1-C4알킬-S(O)2-N(R36)-, CF3-C0-C4알킬-S(O)2-N(R36)-, CF3-C0-C4알킬-C(O)-N(R36)-, 아릴-C0-C4알킬-S(O)2-N(R36)-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-S(O)2-N(R36)-, 시클로알킬-C0-C4알킬-S(O)2-N(R36)-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-S(O)2-N(R36)-, C1-C4알킬-O-C(O)-NH-, C1-C4알킬-O-C(O)-N(H)-C1-C4알킬-, C1-C4알킬-N(H)-C(O)-N(H)-, C1-C4알킬-NH-C(O)-O-, C1-C4알킬-C(O)-N(H)-, C1-C4알킬-O-C(S)-N(H)-, C1-C4알킬-N(H)-C(S)-N(H)-, C1-C4알킬-N(H)-C(S)-O-, C1-C4알킬-C(S)-N(H)-, Me-C(O)-O-, Me-C(O)-N(H)-, 아릴-C0-C4알킬-O-C(O)-N(H)-, 아릴-C0-C4알킬-O-C(O)-N(C1-C4알킬)-, 아릴-C0-C4알킬-C(O)-N(H)-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-O-C(O)-N(H)-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-O-C(O)-N(C1-C4알킬)-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-C(O)-N(H)-, 아릴-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-O-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-O-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-O-C(O)-N(H)-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-O-C(O)-N(C1-C4알킬)-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-C(O)-N(H)-, 시클로알킬-C0-C4알킬-O-C(O)-N(H)-, 시클로알킬-C0-C4알킬-O-C(O)-N(C1-C4알킬)-, 시클로알킬-C0-C4알킬-C(O)-N(H)-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-O-, 시클로알킬-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-O-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-C(O)-N(H)-, 아릴-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-N(H)-, 아릴-C0-C4알킬-N(H)-, 아릴-C0-C4알킬-O-, 아릴-C0-C4알킬-S(O)0-2-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-N(H)-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-N(H)-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-O-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-S(O)0-2-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-N(H)-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-N(H)-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-O-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-S(O)0-2-, 시클로알킬-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-N(H)-, 시클로알킬-C0-C4알킬-N(H)-, 시클로알킬-C0-C4알킬-O-, 시클로알킬-C0-C4알킬-S(O)0-2-, 아릴-C0-C4알킬-C(S)-N(H)-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-C(S)-N(H)-, 아릴-C0-C4알킬-O-C(S)-N(H)-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-O-C(S)-N(H)-, 아릴-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-O-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-O-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-C(S)-N(H)-, 시클로알킬-C0-C4알킬-C(S)-N(H)-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-O-C(S)-N(H)-, 시클로알킬-C0-C4알킬-O-C(S)-N(H)-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-O-, 시클로알킬-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-O-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-C(S)-N(H)-, 아릴-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-NH-, 헤테로아릴-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-N(H)-, 헤테로시클릴-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-N(H)-, 시클로알킬-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-N(H)-, C1-C4알킬-O-C1-C4알킬-C(O)-N(H)-, C1-C4알킬-O-C2-C4알킬-O-C(O)-N(H)-, C1-C4알킬-O-C2-C4알킬-N(H)-C(O)-N(H)-, C1-C4알킬-O-C2-C4알킬-N(H)-, C1-C4알킬-O-C2-C4알킬-O-, C1-C4알킬-O-C2-C4알킬-N(H)-C(O)-O-, HO-C1-C4알킬-C(O)-N(H)-, HO-C1-C4알킬-N(H)-, HO-C1-C4알킬-N(R3)-, HO-C1-C4알킬-O-, HO-C1-C4알킬-S(O)0-2-, HO-C2-C4알킬-O-C(O)-N(H)-, HO-C2-C4알킬-N(H)-C(O)-N(H)-, HO-C2-C4알킬-N(H)-C(O)-O-, C1-C4알킬-O-C1-C4알킬-C(S)-N(H)-, C1-C4알킬-O-C2-C4알킬-O-C(S)-N(H)-, C1-C4알킬-O-C2-C4알킬-N(H)C(S)-N(H)-, C1-C4알킬-O-C2-C4알킬-N(H)-C(S)-O-, HO-C2-C4알킬-O-C(S)-N(H)-, HO-C2-C4알킬-N(H)-C(S)-N(H)-, HO-C2-C4알킬-N(H)-C(S)-O-, (C1-C4알킬)2N-C1-C4알킬-C(O)-N(H)-, (C0-C4알킬)-O-C1-C4알킬-C(O)-N(H)-, (C0-C4알킬)-O-C1-C4알킬-C(S)-N(H)-, (C0-C4알킬)-O-C1-C4알킬-C(O)-O-, (C0-C4알킬)-O-C2-C4알킬-N(H)-C(O)-N(H)-, (C0-C4알킬)-O-C2-C4알킬-O-C(O)-N(H)-, (C0-C4알킬)-O-C2-C4알킬-N(H)-C(NH)-N(H)-, (C0-C4알킬)-O-C2-C4알킬-N(H)-C(O)-, (C1-C4알킬)2N-C2-C4알킬-O-C(O)-N(H)-, (C1-C4알킬)2N-C2-C4알킬-N(H)-, (C1-C4알킬)2N-C2-C4알킬-O-, (C1-C4알킬)2N-C2-C4알킬-S(O)0-2-, (C1-C4알킬)2N-C2-C4알킬-N(H)-C(O)-N(H)-, (C1-C4알킬)2N-C2-C4알킬-N(H)-C(O)-O-, (C1-C4알킬)2N-C1-C4알킬-C(S)-N(H)-, (C1-C4알킬)2N-C2-C4알킬-N(H)-C(S)-N(H)-, (C1-C4알킬)2N-C2-C4알킬-N(H)-C(S)-O-, (C1-C4알킬)-O-C(O)C1-C8알킬-C(O)-(H)-, HO-C(O)C1-C8알킬-C(O)-N(H)-, HO-NH-C(O)C1-C8알킬-C(O)-N(H)-, CF2H-C0-C4알킬-C(O)-N(H)-, CF3-C0-C4알킬-C(O)-N(H)-, CF3-C0-C4알킬-N(H)-, CF3-C0-C4알킬-N(R3)-, CF3-C0-C4알킬-O-, CF3-C0-C4알킬-S(O)0-2-, CF3-C0-C4알킬-O-C(O)-N(H)-, CF3-C0-C4알킬-N(H)C(O)-N(H)-, CF3-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-O-, CF3-C0-C4알킬-O-C(S)-N(H)-, CF3-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-N(H)-, CF3-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-O-, CF3-C0-C4알킬-C(S)-N(H)-, CF2H-C0-C4알킬-N(H)-, CF2H-C0-C4알킬-O-, CF2H-C0-C4알킬-S(O)0-2-, CF2H-C0-C4알킬-O-C(O)-N(H)-, CF2H-C0-C4알킬-N(H)C(O)-N(H)-, CF2H-C0-C4알킬-N(H)-C(O)-O-, CF2H-C0-C4알킬-O-C(S)-N(H)-, CF2H-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-N(H)-, CF2H-C0-C4알킬-N(H)-C(S)-O-, CF2H-C0-C4알킬-C(S)-N(H)-, (H)(R34)N-C1-C3알킬-, (H)(R34)N-C1-C3알킬-, HO-C1-C3알킬-, (H)(R34)N-S(O)2-N(R35)-, (H)(R35)N-S(O)2-, (H)(R34)N-C(S)-O-, (H)(R34)N-C(O)-O-, (H)(R34)N-C(S)-N(R35)-, (H)(R34)N-C(NR35)-, (H)(R34)N-C(NR34)-N(R38)-, (H)(R34)N-C(O)-N(R35)-, HO-C(O)-C1-C3알킬-, C1-C4알킬-S(O)2-NH- 및 ((R34)(R35)N)2-C=N-으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며;
    q는 0, 1 또는 2이며;
    R34, R35, R36 및 R37은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 옥소, 히드록실, -C1-C8알킬, C1-C8헤테로알킬, C1-C8알케닐, 카르복사미도, C1-C3알킬-카르복사미도-, 카르복사미도-C1-C3알킬-, 아미디노, C2-C8히드록시알킬, C1-C3알킬아릴-, 아릴-C1-C3알킬-, C1-C3알킬헤테로아릴-, 헤테로아릴-C1-C3알킬-, C1-C3알킬헤테로시클릴-, 헤테로시클릴-C1-C3알킬-, C1-C3알킬시클로알킬-, 시클로알킬-C1-C3알킬-, C2-C8알콕시-, C2-C8알콕시-C1-C4알킬-, C1-C8알콕시카르보닐-, 아릴옥시카르보닐-, 아릴-C1-C3알콕시카르보닐-, 헤테로아릴옥시카르보닐-, 헤테로아릴-C1-C3알콕시카르보닐-, C1-C8아실, C0-C8알킬-카르보닐-, 아릴-C0-C8알킬-카르보닐-, 헤테로아릴-C0-C8알킬-카르보닐-, 시클로알킬-C0-C8알킬-카르보닐-, C0-C8알킬-N(H)-카르보닐-, 아릴-C0-C8알킬-N(H)-카르보닐-, 헤테로아릴-C0-C8알킬-N(H)-카르보닐-, 시클로알킬-C0-C8알킬-N(H)-카르보닐-, C0-C8알킬-O-카르보닐-, 아릴-C0-C8알킬-O-카르보닐-, 헤테로아릴-C0-C8알킬-O-카르보닐-, 시클로알킬-C0-C8알킬-O-카르보닐-, C1-C8 알킬설포닐-, 아릴알킬설포닐-, 아릴설포닐-, 헤테로아릴알킬설포닐-, 헤테로아릴설포닐-, C1-C8알킬-N(H)-설포닐-, 아릴알킬-N(H)-설포닐-, 아릴-N(H)-설포닐-, 헤테로아릴알킬-N(H)-설포닐-, 헤테로아릴-N(H)-설포닐, 아로일, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C3알킬-, 시클로알킬-C1-C3알킬-, 헤테로시클릴-C1-C3 알킬-, 헤테로아릴-C1-C3 알킬-, 및 보호기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 각각은 하나 이상의 부분으로 추가로 치환되거나 비치환되거나;
    R34 및 R35는 이들이 결합되는 N과 함께 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하며, 이들 각각은 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 여기서 헤테로시클릴은 또한 브릿지될 수 있으며(메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌 브릿지를 갖는 바이시클릭 부분을 형성함),
    단, 1) Yb가 N일 때, Ya가 Ya 중의 N, S 또는 O에 의해 Y를 포함한 고리에 결합되는 경우, m은 0이 아니거나, 2) m 및 n 모두가 0일 때, Yb는 -CH-이다];
    Figure pct00034

    [상기 식에서, m, n, R34 및 R35는 상기 화학식 (IV)에 대해 정의된 바와 같다]
    Figure pct00035

    [상기 식에서,
    X3은 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되며;
    Y3는 -NH2 또는 -OH이며;
    Ar2는 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이며;
    Het는 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴이다]
  45. 제 44항에 있어서, HDAC1 및/또는 HDAC2의 선택적 억제제가 하기 구조를 갖는 방법:
    Figure pct00036
  46. 제 43항 내지 제 45항 중 어느 한 항에 있어서, 미세관을 안정화시키는 화합물이 탁산, 에포틸론 또는 에포틸론 유사체인 방법.
  47. 제 46항에 있어서, 탁산이 탁솔 또는 탁소텔인 방법.
  48. 환자에게서 비정상적 세포 성장 및/또는 비정상적 세포 증식을 억제하거나 암을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 미세관을 안정화시키는 화합물과 함께 히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)1, HDAC2 및/또는 HDAC3의 선택적 억제제의 용도.
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