CN101861151B - 使用组蛋白脱乙酰基酶hdac1、hdac2和/或hdac3的选择性抑制剂和微管稳定剂的癌症组合治疗 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及表现为异常细胞生长和/或异常细胞增殖的哺乳动物疾病的治疗。更具体地，本发明涉及组合治疗以控制异常细胞生长和/或异常细胞增殖的用途。尤其是，本发明涉及组蛋白脱乙酰基酶1、2和/或3(HDAC 1-3)的同工型-选择性抑制剂的用途，以及HDAC1和/或HDAC2的同工型-选择性抑制剂的用途，其能够加强微管稳定剂的治疗活性。
Description
发明背景
相关申请
本申请要求2007年9月14日提交的美国临时申请序列号60/972,353和2008年4月10日提交的美国临时申请序列号61/043,957的优先权。上述申请的整个教导在此引入作为参考。
发明领域
本发明涉及表现为异常细胞生长和/或异常细胞增殖的哺乳动物疾病的治疗。更具体地，本发明涉及组合治疗以控制异常细胞生长和/或异常细胞增殖的用途。
相关领域概述
组蛋白脱乙酰基酶(histone deacetylases)在哺乳动物细胞的基因调节中起着重要的作用。Gray和Ekstrom，Expr.Cell.Res.262：75-83(2001)；Zhou等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98：10572-10577(2001)；Kao等人.J.Biol.Chem.277：187-193(2002)和Gao等人.J.Biol.Chem.277：25748-25755(2002)教导了组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)家族存在11个成员。
HDAC在转录中的作用及其与疾病的联系近来已经被探索。Minnucci等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94：11295-11300(1997)；Hassig等人，Chem.Biol.4：783-789(1998)；Grignani等人，Nature 391：815-818(1998)和Siddique等人，Oncogene 16：2283-2285(1998)表明HDAC的抑制剂可用于多种人类疾病的转录治疗。US专利申请公开2006/0058298公开了多种组蛋白脱乙酰基酶抑制剂及其使用方法。
组蛋白脱乙酰基酶的非-选择性抑制剂，如SAHA、TSA或NVP-LAQ824，不仅是I类脱乙酰基酶(HDAC1，2，3，8)的抑制剂，而且是II类(如HDAC6)的抑制剂。HDAC6的抑制剂导致微管蛋白乙酰化，这是能够改变微管稳定性的方法。Matsuyama等人，The EMBO Journal 21：6820-6831(2002)教导了HDAC6在微管的稳定中起重要的调节作用。
紫杉烷是常用的化疗剂。紫杉烷与聚合的微管蛋白相互作用以使微管稳定化，从而导致细胞变得不能解旋有丝分裂纺锤体，并经历有丝分裂停滞或凋亡。
发明简述
本发明提供了一种治疗性治疗表现为异常细胞生长和/或异常细胞增殖的疾病的新方法。本发明人已经令人惊奇地发现组蛋白脱乙酰基酶1、2和/或3(HDAC 1-3)的同工型-选择性抑制剂，以及HDAC1和/或HDAC2的同工型-选择性抑制剂，显著地增强微管稳定剂(如紫杉烷化合物)的治疗活性。
在第一方面中，本发明提供了一种抑制哺乳动物中异常细胞生长和/或异常细胞增殖的方法，该方法包括向有此需要的哺乳动物给药有效量的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)1，HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂，与有效量的稳定微管的化合物组合。
在第二方面中，本发明提供了一种抑制哺乳动物中异常细胞生长和/或异常细胞增殖的方法，该方法包括向有此需要的哺乳动物给药有效量的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)1和/或HDAC2选择性抑制剂，与有效量的稳定微管的化合物组合。
在第三方面中，本发明提供了一种抑制哺乳动物中异常细胞生长和/或异常细胞增殖的方法，该方法包括上调(up-regulating)细胞中金属硫蛋白3(metalothionene 3，MT3)的表达和/或上调细胞中血小板反应蛋白-1(thrombospondin-1，TSP1)的表达，与给药稳定微管的化合物组合。
在第四方面中，本发明提供了一种抑制哺乳动物中异常细胞生长和/或异常细胞增殖的方法，该方法包括向有此需要的哺乳动物给药TSP1受体的激动剂，与稳定微管的化合物组合。
在第五方面中，本发明提供了一种抑制哺乳动物中异常细胞生长和/或异常细胞增殖的方法，该方法包括上调细胞中血小板反应蛋白-1(TSP1)的表达，与给药稳定微管的化合物组合。
在第六方面中，本发明提供了一种抑制哺乳动物中异常细胞生长和/或异常细胞增殖的方法，该方法包括向有此需要的哺乳动物给药细胞中金属硫蛋白3(MT3)表达的激动剂和/或细胞中血小板反应蛋白-1(TSP1)表达的激动剂，与给药稳定微管的化合物组合。
在第七方面中，本发明提供了一种抑制血管生成(angiogenesis)的方法，该方法包括向哺乳动物给药组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂。
在第八方面中，本发明提供了一种诱导细胞中抗-血管生成(anti-angioenesis)因子的表达的方法，该方法包括向细胞给药组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂。
在第九方面中，本发明提供了一种抑制细胞中血管生成因子的表达的方法，该方法包括向细胞给药组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂。
在第十方面中，本发明提供了一种控制患者中异常细胞生长和/或异常细胞增殖的方法，包括向患者给药有效量的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂，与有效量的稳定微管的化合物组合。
在第十一方面中，本发明提供了一种在患者中控制异常细胞生长和/或异常细胞增殖的方法，包括向有此需要的患者给药有效量的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)1和/或HDAC2的选择性抑制剂，与有效量的稳定微管的化合物组合。
在第十二方面中，本发明提供了组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂(优选HDAC1和/或HDAC2的选择性抑制剂)与稳定微管的化合物组合在制备用于抑制异常细胞生长和/或异常细胞增殖或治疗患者中癌症的药物中的用途。
附图简述
图1显示的是在人膀胱癌瘤T24细胞中化合物A对于组蛋白H3乙酰化(A)而不是微管蛋白乙酰化(B)的体外剂量依赖性诱导。还显示了SAHA和NVP-LAQ824对于组蛋白H3和微管蛋白乙酰化的非选择性作用。乙酰化使用ELISA测定。
图2显示的是在人前列腺癌Du145细胞中，处理24小时后，由化合物A抑制bFGF的转录比由SAHA的抑制更加明显，均在3μM。
图3显示的是化合物A在共同培养的人内皮细胞中以剂量依赖的方式抑制微管长度。
图4显示的是在植入的H460肿瘤中于小鼠基质细胞中的TSP-1转录的诱导，所述肿瘤来自用化合物A(100mg/kg)和化合物B(40mg/kg)通过5次重复口服给药治疗的小鼠。每个治疗组收集3个肿瘤，并通过cDNA点阵(array)分析，且以平均值显示。
图4A显示是是化合物A在结肠腺癌HCT15细胞中诱导抗-血管生成基因的转录，使用使用微点阵分析(microarray analysis)。结果显示了在处理的样品中与未处理的样品相比的倍数诱导(三次生物学重复的平均值±标准差)。
图5显示的是在培养物中有或没有重组TSP-1(10μg/ml)存在下，小鼠内皮细胞(MS-1)的生长响应曲线。
图6显示的是在人癌HCT15细胞中化合物A和B对TSP-1(THBS1)转录的体外诱导，使用微点阵分析。
图7显示的是在人结肠癌HCT15中，1uM的化合物A、SAHA、化合物B或化合物C对MT3转录的诱导。对于诱导MT3转录，化合物A比SAHA有效得多。化合物A诱导MT3表达的能力依赖于HDAC抑制。
图8显示的是在人结肠癌HCT15细胞中，1uM的化合物D对于MT3转录的诱导，使用微点阵分析。
图9显示的是在人T-细胞白血病Jurkat-T细胞中，和人骨髓瘤RPMI-8226细胞中，化合物A对于MT3转录的体外剂量依赖性诱导，使用实时RT-PCR。细胞用多种剂量的化合物A处理24小时，然后提取RNA并分析。
图10显示的是在植入的H460肿瘤中，用单剂量化合物A(100mg/kg，po)治疗的小鼠中对于MT3转录的体内诱导。MT3的转录使用实时RT-PCR分析。
图11(A)显示的是在用空白载体转染的人癌HCT15细胞中(对照)和在3组克隆的人癌HCT15细胞(用MT3表达载体稳定转染)中(克隆体#3-1，#4-4，#5-4)，MT3的相对转录水平，通过使用实时RT-PCR；(B)显示的是3组克隆的HCT15细胞，以及对照HCT15细胞的生长曲线；(C)显示的是通过ELISA监测的3组克隆和对照HCT15细胞的凋亡；(D)显示的是在软琼脂中MT3的过表达阻断过表达MT3的HCT15结肠癌细胞克隆体的不依赖于贴壁的生长。
图12显示的是在用空白载体稳定转染的人结肠癌HCT15细胞(HCT15-对照)或用MT3表达载体稳定转染的人结肠癌HCT15细胞(克隆体#5-4)中，一板细胞毒试剂的IC50值(μM)。MT3的过表达使HCT15癌细胞对多西紫杉醇和紫杉醇(但不包括其它试剂)特异性敏化。
图13显示的是通过口服给药单独的化合物A(25mg/kg)、单独的紫杉醇(TXL，60mg/kg，静脉内(i.v.))或这2种试剂的组合体内治疗后，带有人非小细胞肺癌H460肿瘤的裸小鼠的肿瘤体积(A)和体重变化百分比(B)。组合治疗的方案示于(C)中。化合物A每周给药3次(每周内第1、3和5天)，同时紫杉醇每2周给药1次(第1天和第15天)。实验在29天后终止。
图14显示的是通过口服给药单独的化合物B(10mg/kg)、单独的紫杉醇(60mg/kg，静脉内)或这2种试剂的组合体内治疗后，带有人非小细胞肺癌H460肿瘤的裸小鼠的体积(A)和体重变化百分比(B)。组合治疗的方案描述于图13C中。
图15显示的是口服给药50mg/kg化合物A(A)或20mg/kg化合物B(B)，与紫杉醇(60mg/kg，静脉内)组合体内治疗后，带有人前列腺Du145肿瘤的裸小鼠的肿瘤体积。所治疗的小鼠的肿瘤重量示于(C)中。组合治疗的方案描述于图13C中。
图16显示的是通过口服给药单独的化合物A(150mg/kg)、单独的紫杉醇(20mg/kg，静脉内)或这2种试剂的组合体内治疗后，带有人AZ521胃肿瘤的裸小鼠的肿瘤体积(A)和体重变化百分比(B)。组合给药的方案示于(C)中。
图17显示的是通过口服给药单独的化合物A(25mg/kg)、单独的紫杉醇(60mg/kg，静脉内)或这2种试剂的组合体内治疗后，带有人TSU-Pr1前列腺肿瘤的裸小鼠的肿瘤体积(A)和体重变化百分比(B)。组合的方案示于(C)中，其中紫杉醇在第1天给药，化合物A每周给药3次，持续2周。
图18显示的是用单独的化合物A(40mg/kg，静脉内)、单独的紫杉醇(60mg/kg，静脉内)或这2种试剂的组合体内治疗后，带有人非小细胞肺H460肿瘤的裸小鼠的肿瘤体积(A)和体重变化百分比(B)。两种药物在第1天以单剂量使用，且实验在第15天终止，如(C)中所示。
图19显示的是通过口服给药单独的化合物A(30mg/kg)、单独的多西紫杉醇(TXT，静脉内，30mg/kg)或这两种药物组合体内治疗后，带有人非小细胞肺H460肿瘤的裸小鼠的肿瘤体积(A)和体重变化百分比(B)。化合物A每周给药3次，持续3周，同时多西紫杉醇在实验开始时给药1次，如(C)中所示。
图20显示的是通过口服给药单独的化合物A(100mg/kg)、单独的多西紫杉醇(TXT，静脉内，30mg/kg)和这2种试剂的组合体内治疗后，带有人非小细胞肺H460肿瘤的裸小鼠的肿瘤体积(A)和体重变化百分比(B)。化合物A每周给药3次，持续3周，同时多西紫杉醇在第8天给药1次，如(C)中所示。
图21显示的是口服给药单独的化合物D(40mg/kg)、单独的紫杉醇(TXL，20mg/kg，静脉内)或这2种试剂的组合体内治疗后，带有人AZ521胃肿瘤的裸小鼠的肿瘤体积(A)。组合的方案示于(B)中，其中化合物D每天给药1次，持续14天，且紫杉醇在第1天给药1次。
图22显示的是口服给药单独的化合物D(10mg/kg，20mg/kg或40mg/kg)、单独的紫杉醇(60mg/kg，静脉内)或这2种试剂的组合体内治疗后，带有人Du145前列腺肿瘤的裸小鼠的肿瘤重量。化合物D每天给药1次，持续14天，且紫杉醇在第1天给药1次。
图23显示的是口服给药单独的化合物E(40mg/kg或80mg/kg)、单独的紫杉醇(TXL，60mg/kg，静脉内)或这2种试剂的组合体内治疗后，带有人H460非小细胞肺肿瘤的裸小鼠的肿瘤体积(A)和体重变化百分比。化合物E每天给药1次，持续14天，且紫杉醇在第1天给药1次。
图24显示的是通过口服给药单独的20mg/kg、40mg/kg或80mg/kg化合物F，单独的紫杉醇(TXL，60mg/kg，静脉内)或这2种试剂的组合体内治疗后，带有人Du145前列腺肿瘤的裸小鼠的肿瘤体积。化合物F每天给药1次，持续14天，且紫杉醇在第1天给药1次。
图25显示的是通过口服给药单独的20mg/kg、40mg/kg或80mg/kg化合物F，单独的紫杉醇(TXL，60mg/kg，静脉内)或这2种试剂的组合体内治疗后(图24中)，带有人Du145前列腺肿瘤的裸小鼠的体重变化百分比。化合物F每天给药1次，持续14天，且紫杉醇在第1天给药1次。
图26显示的是通过口服给药单独的化合物G或化合物H、单独的紫杉醇(TXL，60mg/kg，静脉内)或这2种试剂的组合体内治疗后，带有人Du145前列腺肿瘤的裸小鼠的肿瘤体积。(A)和(C)表示化合物G的组合研究。(B)和(D)表示化合物H的组合研究。化合物H或G每天给药1次，持续14天，且紫杉醇在第1天给药1次。
图27显示的是通过口服给药单独的化合物G或化合物H、单独的紫杉醇(TXL，60mg/kg，静脉内)或这2种试剂的组合体内治疗后，带有人Du145前列腺肿瘤的裸小鼠的体重变化百分比。(A)和(C)表示化合物G的组合研究。(B)和(D)表示化合物H的组合研究。化合物H或G每天给药1次，持续14天，且紫杉醇在第1天给药1次。
图28显示的是人血小板反应蛋白-1前体的氨基酸序列(登记号P07996)。
图29显示的是化合物A对于紫杉烷对抗H460(NSCLC)异种移植物的抗肿瘤作用的增强作用(肿瘤体积的消退，口服给药单独的化合物A(100mg/kg)、单独的紫杉醇(静脉内，60mg/kg)和这2种试剂的组合体内治疗)。化合物A每周给药3次(口服(p.o.))，且紫杉醇在第1天给药(静脉内)。
图30显示的是使用化合物A(100mg/kg)或SAHA(120mg/kg)与紫杉醇(60mg/kg)的组合治疗H460(NSCLC)异种移植物的肿瘤消退。化合物A每周给药3次(口服)，且紫杉醇在第1天给药(静脉内)。
图31显示的是用化合物A治疗后，在癌细胞中随时间TSP-1表达的诱导。
图32显示的是用化合物A处理24小时后，体外DU145细胞中VEGF和bFGF表达的抑制。
图33显示的是用化合物A(150mg/kg，口服，qdx3)治疗后，在A549(NSCLC)异种移植物中VEGF和bFGF表达的抑制。
图34显示的是在化合物A和紫杉烷的组合效果中，对于血管生成和细胞毒的协同调节。
优选实施方案的详述
需要确认控制表现出异常生长的细胞的敏感性的途径，以递送治疗剂来控制表现为异常细胞增殖的疾病。
本发明提供了治疗性治疗表现为异常细胞生长和/或异常细胞增殖的疾病的新方法。尤其是，本发明提供了治疗性治疗癌症的新方法。本发明人已经出人意料地发现，组蛋白脱乙酰基酶1，2和/或3(HDAC 1-3)的同工型-选择性抑制剂，以及HDAC1和/或HDAC2的同工型-选择性抑制剂，能够增强微管稳定剂，如紫杉烷化合物的活性。HDAC抑制剂已经表现出具有在体外和体内对抗许多疾病和病症的广泛的用途。参见，例如Pan，L，等人，HDACInhibitors：A Potential New Category of Anti-Tumor Agents，Cellular and Mol.Biol.，2007，4(5)，337-343。
本文涉及的专利和科学文献构建的知识是本领域技术人员可用的。本文所引用的每篇授权的专利、专利申请和其它出版物在此整个引入作为参考。如果有不一致的地方，以本文公开的教导为准。
化合物
出于本发明的目的，使用下述定义(除非另有明确地说明)。
对于“式(I)”、“式(II)”等的化合物，应当理解本文包括涉及其N-氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、前药和其复合物，及其外消旋和非外消旋混合物、非对映异构体、对映异构体和互变异构体，且除非另有说明。
为了简化，化学基团被定义并且主要指一价化学基团(如烷基、芳基等)。然而，对于本领域技术人员清楚的适合的结构环境下，这些术语也可以用于指相应的多价基团。例如，“烷基”通常指一价基团(如CH3-CH2-)，在某些环境下二价连接基团可以是“烷基”，在这种情况中本领域技术人员会理解烷基是二价基团(如-CH2-CH2-)，其等同于术语“亚烷基”(相似地，在某些需要二价基团并描述为“芳基”的情况下，本领域技术人员会理解术语“芳基”指相应的二价基团，亚芳基)。应当理解所有原子对于成键具有它们正常数量的化合价(即对于碳为4，对于N为3，对于O为2，且对于S为2、4或6，其取决于S的氧化状态)。有时基团可以定义为，例如(A)a-B-，其中a为0或1。在该情况下，当a为0是，该基团为B-，当a为1时，该基团为A-B-。而且，许多本发明公开的基团以多种互变异构形式存在，所有这些包括在给定的所述互变异构结构中。
为了简化，“Cn-Cm”杂环基或“Cn-Cm”杂芳基指具有“n”至“m”个环原子的杂环基或杂芳基，其中“n”和“m”为整数。因此，例如C5-C6-杂环基为具有至少一个杂原子的5-或6-元环，且包括吡咯烷基(C5)和哌啶基(C6)；C6-杂芳基包括，例如吡啶基和嘧啶基。
术语“烃基”是指直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，每个如本文定义。“C0”烃基用于指共价键。因此，“C0-C3-烃基”包括共价键、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、丙烯基、丙炔基和环丙基。
术语“脂肪族”是指饱和不不饱和的、直链或支链脂肪烃。如本领域技术人员所理解的，本文中“脂肪族”包括，但不限于烷基、烯基或炔基基团。
术语“烷基”指直链或支链脂肪族基团，其具有1-12个碳原子，优选具有1-8个碳原子，且更优选1-6个碳原子。其它优选的烷基具有2-12个碳原子，优选2-8个碳原子，且更优选2-6个碳原子。优选的烷基包括，但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。“C0”烷基(如在“C0-C3-烷基”中)为共价键。
术语“烯基”指不饱和的具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链脂肪族基团，该基团具有2-12个碳原子，优选2-8个碳原子，且更优选2-6个碳原子。优选的烯基包括，但不限于，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。
术语“炔基”指不饱和的具有一个或多个碳-碳叁键的直链或支链脂肪族基团，该基团具有2-12个碳原子，优选2-8个碳原子，且更优选2-6个碳原子。优选的炔基包括，但不限于，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
本文所用的术语“亚烷基”、“亚烯基”或“亚炔基”分别指位于两个其它化学基团之间且起到连接这两个其它化学基团作用的上述定义的烷基、烯基或炔基。优选的亚烷基包括，但不限于，亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基。优选的亚烯基包括，但不限于，亚乙烯基、亚丙烯基和亚丁烯基。优选的亚炔基包括，但不限于，亚乙炔基、亚丙炔基和亚丁炔基。
本文所用的术语“唑基”是指5-元饱和或不饱和杂环基团，其含有2个或多个杂原子作为环原子，所述杂原子选自氮、硫和氧，其中至少一个杂原子为氮原子。优选的唑基包括，但不限于，任选被取代的咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基和1，3，4-噁二唑基。
本文所用的术语“碳环”是指环烷基或芳基基团。术语“碳环”也包括具有至少一个碳-碳双键的环烯基基团。
术语“环烷基”指饱和的或不饱和的单-、二-、三-或多-环烃基，该基团具有约3-15个碳，优选具有3-12个碳，优选3-8个碳，且更优选3-6个碳，且更优选具有5或6个碳。在某些优选实施方案中，所述环烷基与芳基、杂芳基或杂环基团稠合。优选的环烷基包括，但不限于，环戊-2-烯酮、环戊-2-烯醇、环己-2-烯酮、环己-2-烯醇、环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基等。
术语“杂烷基”是指饱和的或不饱和的，直链或支链脂肪基团，其中该基团中的一个或多个碳原子独立地被选自O、S、N、N-烷基、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NH-或-NHS(O)2-的基团替换。
术语“芳基”是指单-、二-、三-或多环芳香基团，优选C6-C14芳香基团，优选包含1-3个芳香环。优选地，所述芳基为C6-C10芳基，更优选C6芳基。优选的芳基的实例包括，但不限于，苯基、萘基、蒽基和芴基。
术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指包含芳基与烷基共价相连的基团。如果芳烷基描述为“任选取代的”，是指芳基和烷基中的任一个或两个都可独立地是任选取代的或未取代的。优选地，所述芳烷基为(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基，包括但不限于，苄基、苯乙基和萘基甲基。为了简便，当写作“芳基烷基”时，该术语或与其相关的术语表示在化合物中基团的顺序为“芳基-烷基”。相似的，“烷基-芳基”是指在化合物中基团的顺序为“烷基-芳基”。
术语“杂环基”、“杂环”或“杂环的”是指单-、二-或多环结构的基团，其具有约3至约14个原子，其中一个或多个原子独立地选自N、O和S。环结构可以是饱和的、不饱和的或部分不饱和的。在一些优选实施方案中，杂环基团是非-芳香的，其中该基团称为杂环烷基。在某些优选实施方案中，所述杂环基为桥接的杂环基(例如，具有亚甲基、亚乙基或亚丙基桥的二环基团)。在二环或多环结构中，一个或多个环可以为芳香的；例如二环杂环的一个环，或三环杂环的一个或两个环可以是芳香的，如在茚满和9，10-二氢蒽中。优选的杂环基团包括，但不限于，环氧乙烷基、氮杂环丙烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噻唑烷基、噁唑烷基、噁唑烷酮基和吗啉代。在一些优选实施方案中，杂环基团与芳基、杂芳基或环烷基稠合。该稠合的杂环的实例包括，但不限于，四氢喹啉和二氢苯并呋喃。从该术语的范围特别排除的是其中环O或S原子与另一个O或S原子相连的化合物。
在一些优选实施方案中，杂环基团为杂芳基。如本文所用的，术语“杂芳基”是指单-、二-、三-或多环基团，其具有5-18个环原子，优选具有5-14个环原子，更优选5、6、9或10个环原子；优选在环排列中具有共用的6、10或14个π电子；且除碳原子外具有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子。术语“杂芳基”也包括含氮杂芳基的N-氧化衍生物(或N-氧化物衍生物，如果杂芳基包含多于1个氮使得可以形成多于一个N-氧化的衍生物)。例如，杂芳基可为，嘧啶基、吡啶基、苯并咪唑基、噻吩基、苯并噻唑基、苯并呋喃基和二氢吲哚基。优选的杂芳基包括，但不限于，噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噁唑基、噻唑基和异噁唑基、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻蒽基、黄嘌呤基(zanthenyl)、喹啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、β-咔啉基和萘嵌间二氮杂苯基。杂芳基的N-氧化衍生物的示例性实例包括，但不限于，吡啶基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、哒嗪基N-氧化物、三嗪基N-氧化物、异喹啉基N-氧化物和喹啉基N-氧化物。
术语“亚芳基”、“亚杂芳基”或“亚杂环基”分别是指如上定义的芳基、杂芳基或杂环基，其位于2个其它化学基团中间并与其相连。
杂脂肪环基具体指非芳香杂环基。杂脂肪环基可以含有不饱和度，但其不是芳香的。
杂环基烷基是指其中杂环基通过亚烷基(alkylene)、烷叉基(alkylidene)或次烷基(alkylidyne)中之一与母核结构相连的基团。实例包括(4-甲基哌嗪-1-基)甲基、(吗啉-4-基)甲基、(吡啶-4-基)甲基、2-(噁唑啉-2-基)乙基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-丁烯基等。如果杂环基烷基描述为“任选被取代的”，其是指杂环基烷基的杂环基和相应的亚烷基、烷叉基或伸烷基部分均可任选被取代。“低级杂环基烷基”是指杂环基烷基，其中该基团的“烷基”部分具有1-6个碳原子。
杂脂肪环基烷基具体是指其中该基团的杂环基部分是非芳香的杂环基烷基。
优选的杂环基和杂芳基包括，但不限于，氮杂基、氮杂环丁烷基、吖啶基、吖辛因基、苯并吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并吡喃基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、香豆素基、十氢喹啉基、二苯并呋喃基(dibenzofuryl)、1，3-二氧杂环戊烷基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、呋喃基、呋喃并吡啶基(如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、呋喃基、呋咱基、六氢二氮杂基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(isoquinolyl)、异喹啉基(isoquinolinyl)、异噻唑烷基、异噻唑基、异噁唑啉基、异噁唑基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、环氧丙烷基、2-氧代氮杂基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、嘧啶基、菲啶基、二氮菲基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯并吡啶基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基(quinolyl)、喹啉基(quinolinyl)、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢-1，1-二氧代噻吩基、四氢呋喃基(tetrahydrofuranyl)、四氢呋喃基(tetrahydrofuryl)、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢吡喃基、四唑基、噻唑烷基、6H-1，2，5-噻嗪基、噻二唑基(如，1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基)、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜(thiamorpholuiyl sulfone)、噻蒽基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基(thiophenyl)、三嗪基、三嗪基氮杂基、三唑基(如，1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基)和呫吨基。
本文所用的“卤代烃基”为烃基基团，其中1个至所有的氢被独立选择的卤素替换。
如本文所用的，且除另有说明，当基团(如，烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基等)被描述为“任选取代的”时，其是指该基团任选具有1-4个，优选1-3个，更优选1或2个独立选择的非氢取代基。适合的取代基包括，但不限于，卤素、羟基、氧代基团(如，被氧代基团取代的环-CH-为-C(O)-)、硝基、卤代烃基、烃基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、酰基氨基、烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、氨基烷基、酰基、羧基、羟基烷基、烷磺酰基、芳磺酰基、烷磺酰氨基、芳磺酰氨基、芳烷基磺酰氨基、烷基羰基、酰氧基、氰基和脲基。取代基的实例，其本身不再被取代(除非另有明确的说明)为：
(a)卤素、羟基、氰基、氧代基团、羧基、甲酰基、硝基、氨基、脒基、胍基
(b)C1-C5烷基或烯基或芳基烷基亚氨基、氨基甲酰基、叠氮基、羧酰胺基、巯基、羟基、羟基烷基、烷基芳基、芳基烷基、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、C1-C8烷氧基羰基、芳氧基羰基、C2-C8酰基、-C(O)-N(R30)-烷基-环烷基、-C(O)-N(R30)-烷基-杂环基、-C(O)-N(R30)-烷基-芳基、-C(O)-N(R30)-烷基-杂芳基、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、C2-C8酰基氨基、C1-C8烷硫基、芳基烷硫基、芳硫基、C1-C8烷基亚磺酰基、芳基烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、芳基烷基磺酰基、芳基磺酰基、C0-C6N-烷基氨基甲酰基、C2-C15N，N-二烷基氨基甲酰基、C3-C7环烷基、芳酰基、芳基氧基、芳基烷基醚、芳基、与环烷基或杂环基或其它芳环稠合的芳基、C3-C7杂环、C5-C15杂芳基或这些环中的任何一个与环烷基、杂环基或芳基稠合或螺合，其中每个上述基团进一步任选被一个或多个上述(a)中列举的基团取代；和
(c)-(CR32R33)s-NR30R31，其中s为0(其中氮直接与被取代的基团相连)至6，R32和R33每个独立地为氢、卤素、羟基或C1-C4烷基，且R30和R31每个独立地为氢、氰基、氧代基团、羟基、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C1-C8烯基、羧酰胺基、C1-C3烷基-羧酰胺基、羧酰胺基-C1-C3烷基、脒基、C2-C8羟基烷基、C1-C3烷基芳基、芳基-C1-C3烷基、C1-C3烷基杂芳基、杂芳基-C1-C3烷基、C1-C3烷基杂环基、杂环基-C1-C3烷基、C1-C3烷基环烷基、环烷基-C1-C3烷基、C2-C8烷氧基、C2-C8烷氧基-C1-C4烷基、C1-C8烷氧基羰基、芳基氧基羰基、芳基-C1-C3烷氧基羰基、杂芳基氧基羰基、杂芳基-C1-C3烷氧基羰基、C1-C8酰基、C0-C8烷基-羰基、芳基-C0-C8烷基-羰基、杂芳基-C0-C8烷基-羰基、环烷基-C0-C8烷基-羰基、杂环基-C0-C8烷基-羰基、C0-C8烷基-NH-羰基、芳基-C0-C8烷基-NH-羰基、杂芳基-C0-C8烷基-NH-羰基、环烷基-C0-C8烷基-NH-羰基、杂环基-C0-C8烷基-NH-羰基、环烷基-S(O)2-、杂环基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、杂芳基-S(O)2-、C0-C8烷基-O-羰基、芳基-C0-C8烷基-O-羰基、杂芳基-C0-C8烷基-O-羰基、环烷基-C0-C8烷基-O-羰基、杂环基-C0-C8烷基-O-羰基、C1-C8烷基磺酰基、芳基烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C8烷基-NH-磺酰基、芳基烷基-NH-磺酰基、芳基-NH-磺酰基、杂芳基烷基-NH-磺酰基、杂芳基-NH-磺酰基、芳酰基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基-C1-C3烷基-、环烷基-C1-C3烷基-、杂环基-C1-C3烷基-、杂芳基-C1-C3烷基-，或保护基，其中每个上述基团进一步任选被一个或多个上述(a)中列举的基团取代；或
R30和R31与和它们相连的N一起形成杂环基或杂芳基，每个任选被1-3个选自上述(a)的基团、保护基和(X30-Y31-)的取代基取代，其中所述杂环基也可被桥接(以亚甲基、亚乙基或亚丙基桥形成二环基团)；其中
X30选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基-、C2-C8炔基-、-C0-C3烷基-C2-C8烯基-C0-C3烷基、C0-C3烷基-C2-C8炔基-C0-C3烷基、C0-C3烷基-O-C0-C3烷基-、HO-C0-C3烷基-、C0-C4烷基-N(R30)-C0-C3烷基-、N(R30)(R31)-C0-C3烷基-、N(R30)(R31)-C0-C3烯基-、N(R30)(R31)-C0-C3炔基-、(N(R30)(R31))2-C＝N-、C0-C3烷基-S(O)0-2-C0-C3烷基-、CF3-C0-C3烷基-、C1-C8杂烷基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基-C1-C3烷基-、环烷基-C1-C3烷基-、杂环基-C1-C3烷基-、杂芳基-C1-C3烷基-、N(R30)(R31)-杂环基-C1-C3烷基-，其中所述芳基、环烷基、杂芳基和杂环基任选被1-3个选自(a)的取代基取代；且
Y31选自化学键、-O-、-N(R30)-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-N(R30)-C(O)-、-C(O)-N(R30)-、-N(R30)-C(S)-、-C(S)-N(R30)-、-N(R30)-C(O)-N(R31)-、-N(R30)-C(NR30)-N(R31)-、-N(R30)-C(NR31)-、-C(NR31)-N(R30)-、-N(R30)-C(S)-N(R31)-、-N(R30)-C(O)-O-、-O-C(O)-N(R31)-、-N(R30)-C(S)-O-、-O-C(S)-N(R31)-、-S(O)0-2-、-SO2N(R31)-、-N(R31)-SO2-和-N(R30)-SO2N(R31)-。
被取代的基团为，其中一个或多个(优选1-4个，优选1-3个，且更优选1或2个)氢独立地被其它化学取代基替换。作为非限制性的实例，取代的苯基包括2-氟苯基、3，4-二氯苯基、3-氯-4-氟-苯基、2-氟-3-丙基苯基。作为另一个非限制性的实例，取代的正-辛烷包括2，4-二甲基-5-乙基-辛基和3-环戊基-辛基。该定义中包括被氧取代形成羰基-CO-的亚甲基(-CH2-)。
当有2个任选的取代基与环结构(例如苯基、噻吩基或吡啶基)的相邻原子相连时，所述取代基，与和它们相连的原子一起任选地形成5-或6-元环烷基或杂环，其具有1、2或3个环杂原子。
在一个优选的实施方案中，基团(如烃基、杂烷基、杂环基和/或芳基)是未被取代的。
在其它优选的实施方案中，基团(如烃基、杂烷基、杂环基和/或芳基)被1-4个(优选1-3个，且更优选1个或2个)独立选择的取代基取代。
烷基上优选的取代基包括，但不限于，羟基、卤素(例如，单个卤素取代基或多个卤素取代基；在后者中，基团如-CF3或带有Cl3的烷基)、氧代基团、氰基、硝基、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环基、芳基、-ORa、-SRa、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-P(＝O)2Re、-S(＝O)2ORe、-P(＝O)2ORe、-NRbRc、-NRbS(＝O)2Re、-NRbP(＝O)2Re、-S(＝O)2NRbRc、-P(＝O)2NRbRc、-C(＝O)ORe、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)ORe、-NRdC(＝O)NRbRc、-NRdS(＝O)2NRbRc、-NRdP(＝O)2NRbRc、-NRbC(＝O)Ra或-NRbP(＝O)2Re，其中Ra为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；Rb、Rc和Rd独立地为氢、烷基、环烷基、杂环或芳基，或所述Rb和Rc与和它们相连的N一起任选形成杂环；且Re为烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基。在上述示例性取代基中，基团(如烷基、环烷基、烯基、炔基、环烯基、杂环基和芳基)本身可任选被取代。
烯基和炔基上优选的取代基包括，但不限于，烷基或取代的烷基，以及优选的烷基取代基中所述的那些基团。
环烷基上优选的取代基包括，但不限于，硝基、氰基、烷基或取代的烷基，以及优选的烷基取代基中所述的那些基团。其它优选的取代基包括，但不限于，螺环-相连的或稠合的环状取代基，优选螺环-相连的环烷基、螺环-相连的环烯基、螺环-相连的杂环(不包括杂芳基)、稠合的环烷基、稠合的环烯基、稠合的杂环或稠合的芳基，其中上述环烷基、环烯基、杂环基和芳基取代基本身可任选被取代。
环烯基上优选的取代基包括，但不限于，硝基、氰基、烷基或取代的烷基，以及优选的烷基取代基中所述的那些基团。其它优选的取代基包括，但不限于，螺环-相连的或稠合的环状取代基，尤其是螺环-相连的环烷基、螺环-相连的环烯基、螺环-相连的杂环(不包括杂芳基)、稠合的环烷基、稠合的环烯基、稠合的杂环或稠合的芳基，其中上述环烷基、环烯基、杂环和芳基取代基本身可任选被取代。
芳基上优选的取代基包括，但不限于，硝基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、氰基、烷基或取代的烷基，以及优选的烷基取代基中所述的那些基团。其它优选的取代基包括，但不限于，稠合的环状基团，尤其是稠合的环烷基、稠合的环烯基、稠合的杂环或稠合的芳基，其中上述环烷基、环烯基、杂环和芳基取代基本身可任选被取代。芳基上的其它优选的取代基(苯基，作为非限制性的实例)包括，但不限于，卤代烷基和优选的烷基取代基中所述的那些基团。
杂环基上优选的取代基包括，但不限于，环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、硝基、氧代基团(即，＝O)、氰基、烷基、取代的烷基，以及优选的烷基取代基中所述的那些基团。杂环基上其它优选的取代基包括，但不限于，在任何可用的位点或连接点的螺环-相连的或稠合的环状取代基，更优选螺环-相连的环烷基、螺环-相连的环烯基、螺环-相连的杂环(不包括杂芳基)、稠合的环烷基、稠合的环烯基、稠合的杂环和稠合的芳基，其中上述环烷基、环烯基、杂环基和芳基取代基本身可任选被取代。
在某些优选的实施方案中，杂环基在碳、氮和/或硫上于一个或多个位置被取代。碳上的优选取代基包括优选的烷基取代基中所述的那些基团。氮上的优选取代基包括，但不限于烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基羰基、芳基磺酰基、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基。硫上优选的取代基包括，但不限于，氧代基团和C1-6烷基。在某些优选的实施方案中，氮和硫杂原子可独立地任选被氧化，且氮杂原子可独立地任选被季铵化。
环基团(如芳基、杂芳基、环烷基和杂环基)上尤其优选的取代基包括卤素、烷氧基和烷基。
烷基上尤其优选的取代基包括卤素和羟基。
本文所用的术语“卤素”或“卤代”是指氯、溴、氟或碘。如本文所用的，术语“酰基”是指烷基羰基或芳基羰基取代基。术语“酰基氨基”是指在氮原子相接的酰胺基(即，R-CO-NH-)。术语“氨基甲酰基”是指在羰基碳原子相连的酰胺基(即，NH2-CO-)。酰基氨基或氨基甲酰基取代基的氮原子任选再被取代。术语“磺酰胺基”是指通过硫或氮原子相连的磺基酰胺基取代基。术语“氨基”包括NH2、烷基氨基、二-烷基-氨基、芳基氨基和环氨基。本文所用的术语“脲基”是指取代的或未取代的脲基团。
本文所用的术语“基团(radical)”是指包含一个或多个未配对电子的化学基团。
当任选的取代基选自“一个或多个”基团时，应该理解该定义包括所有选自具体基团中之一的取代基，或选自2个或更多个具体基团的取代基。
而且，环状基团(即，环烷基、杂环基、芳基、杂芳基)上的取代基包括5-至6-元单-环基团和9-至14-元二-环基团，其与母环基团稠合形成二-或三-环稠合环体系。环状基团上的取代基也包括5-至6-元单-环基团和9-至14-元二-环基团，其通过共价键与母环基团相连形成二-或三-环双环体系。例如，任选被取代的苯基包括，但不限于，下述基团：
当碳环或杂环基被2个C1-6烷基取代时，这2个烷基可组合在一起形成亚烷基链，优选C1-3亚烷基链。具有该交联结构的碳环或杂环基包括双环[2.2.2]辛烷基和降冰片烷基。
贯穿本说明书，鉴定了一个或多个化学取代基的优选实施方案。优选实施方案的组合也是优选的。例如，本发明描述了式(I)化合物中L的优选实施方案，并描述了基团Y的优选实施方案。因此，作为实例，本发明的范围内也考虑下述化合物，其中L的优选实例如所述，且其中基团Y的优选实例如所述。
本文所用的术语“治疗有效量”为当给予患者时产生所需的治疗效果的本发明化合物的量。治疗效果依赖于所治疗的疾病和所希望的结果。如此，治疗效果可以为治疗疾病状态。构成“治疗有效量”的化合物的量将根据化合物、疾病状态及其严重程度、所治疗的患者的年龄等而改变。治疗有效量可由本领域技术人员常规地确定。
出于本发明的目的，本文所使用的术语“患者”包括人和其它动物，尤其是哺乳动物，和其它有机体。因此，本发明的化合物、组合物和方法可用于人的治疗和兽用。在一个优选的实施方案中，所述患者为哺乳动物，且在最优选的实施方案中，所述患者为人。
本文所用的术语“治疗”包括治疗动物中的疾病状态，且包括下述中的至少一项：(i)预防疾病状态的发生，尤其是，当该动物易于患该疾病状态但还没有诊断出具有该疾病状态时；(ii)抑制疾病状态，即部分或完全停止其发展；(iii)缓解疾病状态，即使疾病状态的症状消退，或改善疾病的症状；和(iv)逆转或消退疾病状态，优选消除或治愈疾病。在本发明的一个优选的实施方案中，所述动物为哺乳动物，优选灵长类，更优选人。如本领域已知的，可能需要调节系统与局部递送、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药时间、药物相互作用和疾病的严重程度，且将有本领域技术人员用常规实验确定。在一个优选的实施方案中，治疗包括(ii)、(iii)和(iv)中的至少一个。
上述仅仅概述了本发明的一个方面和一些实施方案，且不是为了限制。该方面和实施方案在以下更详细地描述。
在本发明的方法中尤其有用的化合物包括组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂，其对于HDAC1、HDAC2和HDAC3具有选择性。这些化合物如本文所示，诱导MT3和TSP1的表达。大体上，具有US 2004/0106599，US 6,897,220，US 2006/0058298，US 2005/0288282，WO 2005/030705，US 2005/0245518，US11/687,398，US 11/696,8801，US 60/906,733中所述的结构的HDAC抑制剂已经表现出对于HDAC1、HDAC2和/或HDAC3具有选择性。
对于HDAC1、HDAC2和HDAC3具有选择性的尤其有用的化合物包括具有式(I)表示的结构的那些化合物：
及其N-氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、前药和其复合物，及其外消旋和非外消旋混合物、非对映异构体、对映异构体和互变异构体，其中
X为H、卤素-、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、-CH2F、-CHF2、-CF3、芳基或杂芳基，每个任选被取代(优选被1-3个选自卤素、-CN、-CH＝N(OH)、羟基、C1-C3-烃基、-O-C1-C4烷基、甲氧基或单-、二-或三-卤代烷基的取代基取代)，
Y为-NH2或OH；
Ar为亚芳基或亚杂芳基，每个任选被取代；
A选自共价键、M1-L2-M1和L2-M2-L2，其中
L2，在每种情况下，独立地选自化学键、C0-C4烃基、C0-C4-烃基-(NH)-C0-C4-烃基、C0-C4-烃基-(S)-C0-C4-烃基、C0-C4-烃基-(O)-C0-C4-烃基、C0-C4-烃基-SO-C0-C4-烃基、C0-C4-烃基-SO2-C0-C4-烃基、C0-C4-烃基-NH-CO-C0-C4-烃基和C0-C4-烃基-CO-NH-C0-C4-烃基，条件是当X1为M1-L2-M1时，L2不是化学键；
M1，在每种情况下，独立地选自-O-、-N(R7)-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-N(R7)-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-O-和-O-C(O)-NH-，其中R7选自氢、烷基、芳基、芳烷基、酰基、杂环基和杂芳基；且
M2选自M1、亚杂芳基和亚杂环基，每个环任选被取代；且
L选自H、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，每个任选被取代，且每个任选与一个或多个芳基或杂芳基环稠合，或与一个或多个饱和或部分不饱和的环烷基或杂环基环稠合，每个环任选被取代。
在其它化合物中，X为苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基。
在其它式(I)化合物中，Y为-NH2。
在其它式(I)化合物中，Ar为苯基，优选未被取代的苯基。
在其它式(I)化合物中，A为-N(R7)-(CH2)-。
在其它式(I)化合物中，L为任选被取代的-杂芳基-杂芳基、任选被取代的-烷基或任选被取代的杂芳基。
在其它式(I)化合物中，R7为H。
式(I)的其它化合物包括具有式(II)表示的结构的那些化合物：
及其N-氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、前药和其复合物，及其外消旋和非外消旋混合物、非对映异构体、对映异构体和互变异构体，其中
X为H、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基，每个任选被取代；
Y为-NH2；
A为-N(R7)-(CH2)-；且
L为-杂芳基-杂芳基、-烷基或杂芳基，每个任选被取代；其中R7选自氢、烷基、芳基、芳烷基、酰基、杂环基和杂芳基。
在其它式(II)化合物中，X为H。
在其它式(II)化合物中，X为苯基或吡啶基，每个任选被取代。
在其它式(II)化合物中，L为任选被取代的杂芳基-杂芳基。
在其它式(II)化合物中，R7为H。
对于HDAC1、HDAC2和HDAC3具有选择性的其它尤其有用的化合物
包括具有式(III)表示的结构的那些化合物：
及其N-氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、前药和其复合物，及其外消旋和非外消旋混合物、非对映异构体、对映异构体和互变异构体，其中
Cy5为芳基或杂芳基，每个任选被取代，且其中芳基和杂芳基中每个任选与一个或多个芳基或杂芳基环稠合，或与一个或多个饱和或部分不饱和的环烷基或杂环基环稠合，每个环任选被取代；
X1选自：共价键、C0-C4-烃基、C0-C4-烃基-(CO)-C0-C4-烃基、C0-C4-烃基-N(R8)-C0-C4-烃基、C0-C4-烃基-(S)-C0-C4-烃基、C0-C4-烃基-(O)-C0-C4-烃基、C0-C4-烃基-(SO)-C0-C4-烃基、C0-C4-烃基-(SO2)-C0-C4-烃基、C0-C4-烃基-(NH)-(CO)-C0-C4-烃基、C0-C4-烃基-(CO)-(NH)-C0-C4-烃基、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-O-CO-O-、-O-CS-O-、-NH-C(NH)-NH-、-S(O)2-N(R8)-、-N(R8)-S(O)2-、-NH-C(O)-O-和-O-C(O)-NH-；
其中R8选自氢、C1-C5-烷基、芳基、芳烷基、酰基、杂环基、杂芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、CO-烷基、CO-芳基、CO-NH-烷基、CO-NH-芳基、CO-O-烷基和CO-O-芳基，每个任选被取代；
n为0-4；
Y1为N或CH；且
T为NH2或OH。
在其它式(III)化合物中，T为-NH2。
在其它式(III)化合物中，Y1为N。
在其它式(III)化合物中，n为1。
在其它式(III)化合物中，X1为-N(H)-。
在其它式(III)化合物中，Cy5为任选被取代的杂芳基。
对于HDAC1和HDAC2具有选择性的尤其有用的化合物包括具有式(IV)表示的结构的那些化合物：
及其N-氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、前药和其复合物，及其外消旋和非外消旋混合物、非对映异构体、对映异构体和互变异构体，其中
X2为芳基、环烷基、杂芳基或杂环基，每个任选被取代；
Ar1为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，每个任选被取代；
Ra为H或任选的取代基，优选为卤素；
Rb、Rc和Rd每个独立地为氢、C1-C8烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基或卤素；或
Rb和Rc与和它们相连的原子一起任选地形成5-或6-元环烷基或具有1或2个环杂原子的杂环烷基；每个任选被1-3个取代基取代；
Y2为-NH2或-OH；
Yb为-N-或-CH-；
Ya为化学键、-O-、-N(R34)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R34)-C(O)-、-C(O)-N(R34)-、-N(R34)-C(S)-、-C(S)-N(R34)-、-N(R34)-C(O)-N(R35)-、-N(R34)-C(NR34)-N(R35)-、-N(R34)-C(NR35)-、-C(NR35)-N(R34)-、-N(R34)-C(S)-N(R35)-、-N(R34)-C(O)-O-、-O-C(O)-N(R34)-、-N(R34)-C(S)O-、-O-C(S)-N(R35)-、-S(O)0-2-、-SO2N(R35)-、-N(R35)-SO2-、N(R34)-S(O)2-N(R35)-、-O-C1-C3烷基-、-N(R34)-C1-C3烷基-、-C(O)-C1-C3烷基-或-O-C(O)-C1-C3烷基-；
Xa为C1-C8烷基-、C1-C8烯基-、C1-C8炔基-、C0-C3烷基-C1-C8烯基-C0-C3烷基-、C0-C3烷基-C1-C8炔基-C0-C3烷基-、C1-C3烷基-O-C1-C3烷基-、HO-C1-C3烷基-、C1-C4烷基-N(R34)-C0-C3烷基-、N(R34)(R35)-C0-C3烷基-、C1-C3烷基-S(O)0-2-C1-C3烷基-、CF3-C0-C3烷基-、CF2H-C0-C3烷基-、C1-C8杂烷基-、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基-C1-C3烷基-、环烷基-C1-C3烷基-、杂环基-C1-C3烷基-、杂芳基-C1-C3烷基-、芳基-C0-C2烷基-杂环基-C0-C2烷基-、杂芳基-C0-C2烷基-杂环基-C0-C2烷基-、N(R34)(R35)-杂环基-C0-C3烷基-、杂芳基-C0-C3烷基-杂环基-或C1-C4烷基-CH(N(R34)(R35))-C(O)-N(R34)-芳基-，其中所述芳基、环烷基、杂芳基和杂环基任选被1-3个独立选择的取代基取代；
或
Xa-Ya-选自H-、卤素-、HO-、HS-、HC(O)-、HOC(O)-、C1-C4烷基-、H2N-、(R34)(R35)N-、C1-C4烷基-NH-、(C1-C4烷基)2-N-、HC(O)N(R34)-、(R34)(R35)N-S(O)2-N(R36)-、(R34)(R35)N-C(O)-、H2N-C(O)-、HC(S)N(R34)-、(R34)(R35)N-C(S)-、H2N-C(S)-、(R34)(R35)N-C(O)-O-、(R34)(R35)N-C(S)-O-、(R34)(R35)N-C(O)-N(R36)-、(C1-C3烷基N)2-C＝N-、(R34)(R35)N-C(NR37)-N(R36)-、(R34)(R35)N-C(NR36)-、环烷基-C0-C2烷基-C(NR36)-、杂环基-C0-C2烷基-C(NR36)-、芳基-C0-C2烷基-C(NR36)-、杂芳基-C0-C2烷基-C(NR36)-、C0-C3烷基-C(NR36)-、C1-C4烷基-S(O)2-N(R36)-、CF3-C0-C4烷基-S(O)2-N(R36)-、CF3-C0-C4烷基-C(O)-N(R36)-、芳基-C0-C4烷基-S(O)2-N(R36)-、杂芳基-C0-C4烷基-S(O)2-N(R36)-、环烷基-C0-C4烷基-S(O)2-N(R36)-、杂环基-C0-C4烷基-S(O)2-N(R36)-、C1-C4烷基-O-C(O)-NH-、C1-C4烷基-O-C(O)-N(H)-C1-C4烷基-、C1-C4烷基-N(H)-C(O)-N(H)-、C1-C4烷基-NH-C(O)-O-、C1-C4烷基-C(O)-N(H)-、C1-C4烷基-O-C(S)-N(H)-、C1-C4烷基-N(H)-C(S)-N(H)-、C1-C4烷基-N(H)-C(S)-O-、C1-C4烷基-C(S)-N(H)-、Me-C(O)-O-、Me-C(O)-N(H)-、芳基-C0-C4烷基-O-C(O)-N(H)-、芳基-C0-C4烷基-O-C(O)-N(C1-C4烷基)-、芳基-C0-C4烷基-C(O)-N(H)-、杂芳基-C0-C4烷基-O-C(O)-N(H)-、杂芳基-C0-C4烷基-O-C(O)-N(C1-C4烷基)-、杂芳基-C0-C4烷基-C(O)-N(H)-、芳基-C0-C4烷基-N(H)-C(O)-O-、杂芳基-C0-C4烷基-N(H)-C(O)-O-、杂环基-C0-C4烷基-O-C(O)-N(H)-、杂环基-C0-C4烷基-O-C(O)-N(C1-C4烷基)-、杂环基-C0-C4烷基-C(O)-N(H)-、环烷基-C0-C4烷基-O-C(O)-N(H)-、环烷基-C0-C4烷基-O-C(O)-N(C1-C4烷基)-、环烷基-C0-C4烷基-C(O)-N(H)-、杂环基-C0-C4烷基-N(H)-C(O)-O-、环烷基-C0-C4烷基-N(H)-C(O)-O-、杂环基-C0-C4烷基-C(O)-N(H)-、芳基-C0-C4烷基-N(H)-C(O)-N(H)-、芳基-C0-C4烷基-N(H)-、芳基-C0-C4烷基-O-、芳基-C0-C4烷基-S(O)0-2-、杂芳基-C0-C4烷基-N(H)-C(O)-N(H)-、杂芳基-C0-C4烷基-N(H)-、杂芳基-C0-C4烷基-O-、杂芳基-C0-C4烷基-S(O)0-2-、杂环基-C0-C4烷基-N(H)-C(O)-N(H)-、杂环基-C0-C4烷基-N(H)-、杂环基-C0-C4烷基-O-、杂环基-C0-C4烷基-S(O)0-2-、环烷基-C0-C4烷基-N(H)-C(O)-N(H)-、环烷基-C0-C4烷基-N(H)-、环烷基-C0-C4烷基-O-、环烷基-C0-C4烷基-S(O)0-2-、芳基-C0-C4烷基-C(S)-N(H)-、杂芳基-C0-C4烷基-C(S)-N(H)-、芳基-C0-C4烷基-O-C(S)-N(H)-、杂芳基-C0-C4烷基-O-C(S)-N(H)-、芳基-C0-C4烷基-N(H)-C(S)-O-、杂芳基-C0-C4烷基-N(H)-C(S)-O-、杂环基-C0-C4烷基-C(S)-N(H)-、环烷基-C0-C4烷基-C(S)-N(H)-、杂环基-C0-C4烷基-O-C(S)-N(H)-、环烷基-C0-C4烷基-O-C(S)-N(H)-、杂环基-C0-C4烷基-N(H)-C(S)-O-、环烷基-C0-C4烷基-N(H)-C(S)-O-、杂环基-C0-C4烷基-C(S)-N(H)-、芳基-C0-C4烷基-N(H)-C(S)-NH-、杂芳基-C0-C4烷基-N(H)-C(S)-N(H)-、杂环基-C0-C4烷基-N(H)-C(S)-N(H)-、环烷基-C0-C4烷基-N(H)-C(S)-N(H)-、C1-C4烷基-O-C1-C4烷基-C(O)-N(H)-、C1-C4烷基-O-C2-C4烷基-O-C(O)-N(H)-、C1-C4烷基-O-C2-C4烷基-N(H)-C(O)-N(H)-、C1-C4烷基-O-C2-C4烷基-N(H)-、C1-C4烷基-O-C2-C4烷基-O-、C1-C4烷基-O-C2-C4烷基-N(H)-C(O)-O-、HO-C1-C4烷基-C(O)-N(H)-、HO-C1-C4烷基-N(H)-、HO-C1-C4烷基-N(R3)-、HO-C1-C4烷基-O-、HO-C1-C4烷基-S(O)0-2-、HO-C2-C4烷基-O-C(O)-N(H)-、HO-C2-C4烷基-N(H)-C(O)-N(H)-、HO-C2-C4烷基-N(H)-C(O)-O-、C1-C4烷基-O-C1-C4烷基-C(S)-N(H)-、C1-C4烷基-O-C2-C4烷基-O-C(S)-N(H)-、C1-C4烷基-O-C2-C4烷基-N(H)C(S)-N(H)-、C1-C4烷基-O-C2-C4烷基-N(H)-C(S)-O-、HO-C2-C4烷基-O-C(S)-N(H)-、HO-C2-C4烷基-N(H)-C(S)-N(H)-、HO-C2-C4烷基-N(H)-C(S)-O-、(C1-C4烷基)2N-C1-C4烷基-C(O)-N(H)-、(C0-C4烷基)-O-C1-C4烷基-C(O)-N(H)-、(C0-C4烷基)-O-C1-C4烷基-C(S)-N(H)-、(C0-C4烷基)-O-C1-C4烷基-C(O)-O-、(C0-C4烷基)-O-C2-C4烷基-N(H)-C(O)-N(H)-、(C0-C4烷基)-O-C2-C4烷基-O-C(O)-N(H)-、(C0-C4烷基)-O-C2-C4烷基-N(H)-C(NH)-N(H)-、(C0-C4烷基)-O-C2-C4烷基-N(H)-C(O)-、(C1-C4烷基)2N-C2-C4烷基-O-C(O)-N(H)-、(C1-C4烷基)2N-C2-C4烷基-N(H)-、(C1-C4烷基)2N-C2-C4烷基-O-、(C1-C4烷基)2N-C2-C4烷基-S(O)0-2-、(C1-C4烷基)2N-C2-C4烷基-N(H)-C(O)-N(H)-、(C1-C4烷基)2N-C2-C4烷基-N(H)-C(O)-O-、(C1-C4烷基)2N-C1-C4烷基-C(S)-N(H)-、(C1-C4烷基)2N-C2-C4烷基-N(H)-C(S)-N(H)-、(C1-C4烷基)2N-C2-C4烷基-N(H)-C(S)-O-、(C1-C4烷基)-O-C(O)C1-C8烷基-C(O)-(H)-、HO-C(O)C1-C8烷基-C(O)-N(H)-、HO-NH-C(O)C1-C8烷基-C(O)-N(H)-、CF2H-C0-C4烷基-C(O)-N(H)-、CF3-C0-C4烷基-C(O)-N(H)-、CF3-C0-C4烷基-N(H)-、CF3-C0-C4烷基-N(R3)-、CF3-C0-C4烷基-O-、CF3-C0-C4烷基-S(O)0-2-、CF3-C0-C4烷基-O-C(O)-N(H)-、CF3-C0-C4烷基-N(H)C(O)-N(H)-、CF3-C0-C4烷基-N(H)-C(O)-O-、CF3-C0-C4烷基-O-C(S)-N(H)-、CF3-C0-C4烷基-N(H)-C(S)-N(H)-、CF3-C0-C4烷基-N(H)-C(S)-O-、CF3-C0-C4烷基-C(S)-N(H)-、CF2H-C0-C4烷基-N(H)-、CF2H-C0-C4烷基-O-、CF2H-C0-C4烷基-S(O)0-2-、CF2H-C0-C4烷基-O-C(O)-N(H)-、CF2H-C0-C4烷基-N(H)C(O)-N(H)-、CF2H-C0-C4烷基-N(H)-C(O)-O-、CF2H-C0-C4烷基-O-C(S)-N(H)-、CF2H-C0-C4烷基-N(H)-C(S)-N(H)-、CF2H-C0-C4烷基-N(H)-C(S)-O-、CF2H-C0-C4烷基-C(S)-N(H)-、(H)(R34)N-C1-C3烷基-、(H)(R34)N-C1-C3烷基-、HO-C1-C3烷基-、(H)(R34)N-S(O)2-N(R35)-、(H)(R35)N-S(O)2-、(H)(R34)N-C(S)-O-、(H)(R34)N-C(O)-O-、(H)(R34)N-C(S)-N(R35)-、(H)(R34)N-C(NR35)-、(H)(R34)N-C(NR34)-N(R38)-、(H)(R34)N-C(O)-N(R35)-、HO-C(O)-C1-C3烷基-、C1-C4烷基-S(O)2-NH-和((R34)(R35)N)2-C＝N-；
m和n独立地为0、1、2或3；
q为0、1或2；且
R34、R35、R36和R37每个独立地选自氢、氰基、氧代基团、羟基、-C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C1-C8烯基、羧酰胺基、C1-C3烷基-羧酰胺基-、羧酰胺基-C1-C3烷基-、脒基、C2-C8羟基烷基、C1-C3烷基芳基-、芳基-C1-C3烷基-、C1-C3烷基杂芳基-、杂芳基-C1-C3烷基-、C1-C3烷基杂环基-、杂环基-C1-C3烷基-、C1-C3烷基环烷基-、环烷基-C1-C3烷基-、C2-C8烷氧基-、C2-C8烷氧基-C1-C4烷基-、C1-C8烷氧基羰基-、芳基氧基羰基-、芳基-C1-C3烷氧基羰基-、杂芳基氧基羰基-、杂芳基-C1-C3烷氧基羰基-、C1-C8酰基、C0-C8烷基-羰基-、芳基-C0-C8烷基-羰基-、杂芳基-C0-C8烷基-羰基-、环烷基-C0-C8烷基-羰基-、C0-C8烷基-N(H)-羰基-、芳基-C0-C8烷基-N(H)-羰基-、杂芳基-C0-C8烷基-N(H)-羰基-、环烷基-C0-C8烷基-N(H)-羰基-、C0-C8烷基-O-羰基-、芳基-C0-C8烷基-O-羰基-、杂芳基-C0-C8烷基-O-羰基-、环烷基-C0-C8烷基-O-羰基-、C1-C8烷基磺酰基-、芳基烷基磺酰基-、芳基磺酰基-、杂芳基烷基磺酰基-、杂芳基磺酰基-、C1-C8烷基-N(H)-磺酰基-、芳基烷基-N(H)-磺酰基-、芳基-N(H)-磺酰基-、杂芳基烷基-N(H)-磺酰基-、杂芳基-N(H)-磺酰基、芳酰基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基-C1-C3烷基-、环烷基-C1-C3烷基-、杂环基-C1-C3烷基-、杂芳基-C1-C3烷基-，和保护基，其中每个上述基团进一步任选被一个或多个基团取代；或
R34和R35与和它们相连的N一起形成杂环基或杂芳基，每个任选被1-3个取代基取代，其中所述杂环基也可被桥接(以亚甲基、亚乙基或亚丙基桥形成二环基团)，
条件是1)当Yb为N时，如果Ya通过Ya中的N、S或O与含Y的环相连，则m不是0，或2)当m和n均为0时，则Yb为-CH-。
在其它式(IV)化合物中，X2为芳基，优选为苯基。
在其它式(IV)化合物中，X2为杂芳基，优选为吡啶基。
在其它式(IV)化合物中，Y2为-NH2。
在其它式(IV)化合物中，Ar1为任选被取代的苯基。
在其它式(IV)化合物中，n和m各自为1。
在其它式(IV)化合物中，Rb、Rc和Rd各自为H。
在其它式(IV)化合物中，-Ya-Xa为-N(R34)(R35)。
其它式(IV)化合物具有式(IVa)：
其中m、n、R34和R35如式(IV)的定义。
其它尤其有用的对于HDAC1和HDAC2具有选择性的化合物包括具有式(V)表示的结构的那些化合物：
及其N-氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、前药或复合物，及其外消旋和非外消旋混合物、非对映异构体和对映异构体，其中
X3为芳基、环烷基、杂芳基或杂环基，每个任选被取代；
Y3为-NH2或-OH；
Ar2为任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；且
Het为任选被取代的杂环基。
在其它式(V)化合物中，X3为杂芳基，优选为吡啶基。
在其它式(V)化合物中，X3为芳基，优选为苯基。
在其它式(V)化合物中，Y3为-NH2。
在其它式(V)化合物中，Ar2为芳基，优选苯基。
在其它式(V)化合物中，Het为任选被取代的6-元杂环基。
在其它式(V)化合物中，Het为任选被取代的哌嗪基。
在其它式(V)化合物中，Het为哌嗪基，其任选被烷基取代。
这些和其它能够通过本文教导的方法鉴定的化合物在本发明的方法中是有用的。本发明中有用的尤其感兴趣的HDAC抑制剂包括具有表1中所示的结构的那些化合物。
表1：化合物A、B、C、D、E、F、G和H的结构及其体外对于重组人HDAC酶的IC 50值
表1中的化合物中，化合物A和B是HDAC1、2和3的选择性抑制剂，而化合物C是用于阴性对照的无活性化合物。化合物D、E、F、G、H为对于HDAC1和HDAC2具有选择性的HDAC抑制剂。
用于本发明方法的其它有用的化合物为稳定微管(stabilize microtubules)的化合物。许多这些化合物为紫杉烷，包括，但不限于，Paclitaxel(紫杉醇)和Docetaxel(多西紫杉醇)。在本发明的方法中其它有用的化合物包括，但不限于埃博霉素(epothilones)(例如埃博霉素A、B和D)和埃博霉素类似物(例如伊沙匹隆)。
在某些实施方案中，用于本发明方法中的其它化合物为血小板反应蛋白-1(TSP1)受体的激动剂，包括，但不限于，重组TSP1(图28)和活性TSP1七肽的拟似物，如ABT-510，(Ac-G VD ITRIR-Neth，见Dawson等人.MolecularPharmacology(1999)55：332-338)。
在第一方面中，本发明提供了一种抑制哺乳动物中异常细胞生长和/或异常细胞增殖的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药有效量的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂，与有效量的稳定微管的化合物组合。
对于本发明该方面的目的，“HDAC1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂”为抑制HDAC1，HDAC2和/或HDAC3的酶活性的化合物，其IC50是对于HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10和HDAC11的任一项的IC50的1/5以下，更优选1/10以下。优选的HDAC1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂包括，但不限于，式(I)、(II)和(III)的化合物，如化合物A和化合物B。“稳定微管的化合物”为抑制微管蛋白分解的化合物，其中对微管的(-)末端的抑制至少是对微管的(+)末端的抑制的2-倍，优选至少是3-倍，更优选至少5-倍，且更优选至少10-倍。优选的抑制微管的化合物包括，但不限于，紫杉烷，如Paclitaxel(紫杉醇)和Docetaxel(多西紫杉醇)。其它优选的化合物包括，但不限于，埃博霉素(例如埃博霉素A、B和D)和埃博霉素类似物(例如伊沙匹隆)。“与…组合(in combination of)”是指在治疗相同的疾病过程中，可以同时(simultaneously)或依次(sequentially)，或既同时又依次给药。
在第一方面的一个实施方案中，本发明提供了一种抑制哺乳动物细胞生长的方法，包括向有此需要的哺乳动物给药有效量的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂，与有效量的稳定微管的化合物组合。
在一些实施方案中，HDAC1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂口服或静脉给药。在一些实施方案中，稳定微管的化合物静脉给药。
在第二方面中，本发明提供了一种抑制哺乳动物中异常细胞生长和/或异常细胞增殖的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药有效量的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)1和/或HDAC2的选择性抑制剂，与有效量的稳定微管的化合物组合。
对于本发明该方面的目的，“HDAC1和/或HDAC2的选择性抑制剂”为抑制HDAC1和/或HDAC2的酶活性的化合物，其IC50为HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10和HDAC11的任一项的IC50的1/5以下，更优选1/10以下。优选的HDAC1和/或HDAC2的选择性抑制剂包括，但不限于，式(IV)、(IVa)和(V)的化合物，如化合物D、化合物E、化合物F、化合物G和化合物H。术语“稳定微管的化合物”和“与…组合”如本发明第一方面中所述。
在第二方面的一个实施方案中，本发明提供了一种抑制哺乳动物肿瘤细胞生长的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药有效量的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)1和/或HDAC2的选择性抑制剂，与有效量的稳定微管的化合物组合。
在一些实施方案中，HDAC1和/或HDAC2的选择性抑制剂口服或静脉给药。在一些实施方案中，稳定微管的化合物静脉给药。
在第三方面中，本发明提供了一种抑制哺乳动物中异常细胞生长和/或异常细胞增殖的方法，其包括上调(up-regulating)细胞中金属硫蛋白3(MT3)的表达和/或上调细胞中血小板反应蛋白-1(TSP1)的表达，与给药稳定微管的化合物组合。
对于本发明该方面的目的，“上调MT3的表达”是指造成细胞中MT3的表达增加至少2-倍。“上调TSP1的表达”是指造成细胞中TSP1增加至少1.5-倍，优选至少1.8-倍，且更优选至少2或3-倍。“稳定微管的化合物”和“与…组合”具有与本发明第一方面相同的含义。该上调通过蛋白质的水平、编码蛋白质的mRNA的水平，或其二者确定。在某些优选的实施方案中，MT3和TSP1的表达的上调通过选择性抑制HDAC1、HDAC2和/或HDAC3，优选HDAC1和/或HDAC2而实现。“选择性抑制HDAC1、HDAC2和/或HDAC3”是指抑制细胞中HDAC1、HDAC 2和/或HDAC3的酶活性是抑制细胞中HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10和HDAC11中任一项的至少5-倍，更优选至少10-倍。
在第三方面的实施方案中，本发明提供了一种抑制哺乳动物中肿瘤细胞生长的方法，其包括上调肿瘤细胞中金属硫蛋白3(MT3)的表达和/或上调肿瘤细胞和/或肿瘤中间质细胞中血小板反应蛋白-1(TSP1)的表达，与给药稳定微管的化合物组合。
对于本发明第三方面的该实施方案的目的，“上调肿瘤细胞中MT3的表达”是指造成肿瘤细胞中MT3的表达增加至少2-倍。“上调肿瘤细胞和/或肿瘤中间质细胞中TSP1的表达”是指造成肿瘤细胞中、肿瘤中间质细胞中，或其二者中的TSP1增加至少1.5-倍，优选至少1.8-倍，且更优选至少2或3-倍。“稳定微管的化合物”和“与…组合”具有与本发明第一方面相同的含义。该上调可通过蛋白质的水平，编码蛋白质的mRNA的水平，或其二者来确定。在某些优选的实施方案中，上调MT3和TSP1的表达通过选择性抑制HDAC1、HDAC2和/或HDAC3，优选HDAC1和/或HDAC2而实现。“选择性抑制HDAC1、HDAC2和/或HDAC3”是指抑制肿瘤样品中HDAC1、HDAC 2和/或HDAC3的酶活性是抑制肿瘤样品中HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10和HDAC11中任一项的至少5-倍，更优选至少10-倍。
在第四方面中，本发明提供了一种抑制哺乳动物中异常细胞生长和/或异常细胞增殖的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药有效量的TSP1受体激动剂，与有效量的稳定微管的化合物组合。在一些实施方案中，TSP1受体的激动剂选自重组TSP1和活性TSP1七肽拟似物。在进一步的实施方案中，活性TSP1七肽的拟似物为ABT-510。在本发明该方面的其它实施方案中，所述方法进一步包括向哺乳动物给药有效量的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂，如本发明的第一方面所述。在本发明该方面的一些实施方案中，该方法进一步包括向哺乳动物给药HDAC1和/或HDAC2的选择性抑制剂，如本发明的第二方面所述。
在第四方面的一个实施方案中，本发明提供了一种抑制哺乳动物中肿瘤细胞生长的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药有效量的TSP1受体的激动剂，与有效量的稳定微管的化合物组合。
在第五方面中，本发明提供了一种抑制哺乳动物中异常细胞生长和/或异常细胞增殖的方法，其包括上调细胞中血小板反应蛋白-1(TSP1)的表达，与给药稳定微管的化合物组合。
对于本发明该方面的目的，“上调细胞中TSP1的表达”是指造成细胞中TSP1增加至少2-倍。术语“稳定微管的化合物”和“与…组合”如本发明第一方面所述。
在第五方面的实施方案中，本发明提供了一种抑制哺乳动物肿瘤细胞生长的方法，其包括上调肿瘤细胞和/或肿瘤中间质细胞中血小板反应蛋白-1(TSP1)的表达，与给药稳定微管的化合物组合。
对于本发明第五方面的该实施方案的目的，“上调肿瘤细胞和/或肿瘤中间质细胞中TSP1的表达”是指造成在肿瘤细胞中、在肿瘤的间质细胞中，或在其二者中的TSP1增加至少2-倍。术语“稳定微管的化合物”和“与…的组合”如本发明第一方面中所述。
在第六方面中，本发明提供了一种抑制哺乳动物中异常细胞生长和/或异常细胞增殖的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药细胞中金属硫蛋白3(MT3)表达的激动剂和/或细胞中血小板反应蛋白-1(TSP1)表达的激动剂，与给药稳定微管的化合物组合。
对于本发明该方面的目的，术语“稳定微管的化合物”和“与…组合”如本发明上述方面中所述。
在第六方面的实施方案中，本发明提供了一种抑制哺乳动物中肿瘤细胞生长的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药在肿瘤细胞金属硫蛋白3(MT3)表达的激动剂和/或肿瘤细胞和/或间质细胞中血小板反应蛋白-1(TSP1)表达的激动剂，与给药稳定微管的化合物组合。
在第七方面中，本发明提供了一种抑制血管生成的方法，其包括向哺乳动物给药组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂。
对于本发明该方面的目的，术语“组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂”如本发明第一方面中所述。
在第七方面的一个实施方案中，本发明提供了一种抑制肿瘤中血管生成的方法，其包括向肿瘤给药组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂。在该方面的另一个实施方案中，在哺乳动物中治疗肿瘤。在第七方面的另一个实施方案中，肿瘤在哺乳动物中，且向哺乳动物给药组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂。
在第八方面中，本发明提供了诱导细胞中抗-血管生成因子表达的方法，该方法包括向细胞给药组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂。
在该方面的一个实施方案中，所述细胞在哺乳动物中，其中该方法包括向哺乳动物给药组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂。在该方面的另一个实施方案中，所述细胞为哺乳动物肿瘤细胞。在该方面的另一个实施方案中，该细胞为哺乳动物肿瘤细胞，该肿瘤细胞在哺乳动物中。
对于本发明该方面的目的，术语在细胞中“诱导抗-血管生成因子的表达”是指造成细胞中抗-血管生成因子的表达增加至少1.5-倍，优选至少1.8-倍，且更优选至少2或3-倍。在本发明该方面的一个优选的实施方案中，抗-血管生成因子为TSP1。
对于本发明该方面的目的，术语“组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂”如本发明第一方面中所述。
在第九方面中，本发明提供了一种抑制细胞中血管生成因子的表达的方法，该方法包括向细胞给药组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂。
在该方面的一个实施方案中，所述细胞在哺乳动物中，其中该方法包括向哺乳动物给药组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂。在该方面的另一个实施方案中，所述细胞为肿瘤细胞。在该方面的另一个实施方案中，所述细胞为肿瘤细胞，该肿瘤细胞在哺乳动物中。
对于本发明该方面的目的，术语细胞中“抑制血管生成因子的表达”是指造成细胞中血管生成因子的表达下降到1/1.5以下，优选1/1.8以下，更优选1/2或1/3以下。在本发明该方面的实施方案中，血管生成因子为bFGF。对于本发明该方面的目的，术语“组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂”如本发明第一方面中所述。
在第十方面中，本发明提供了一种治疗患者中表现为异常细胞生长和/或异常细胞增殖的疾病的方法，其包括向有此需要的患者给药组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂，与稳定微管的化合物组合。
对于本发明该方面的目的，术语“组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂”和“稳定微管的化合物”如本发明第一方面中所述。
在第十方面的实施方案中，本发明提供了一种治疗患者中癌症的方法，其包括向有此需要的患者给药组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂，与稳定微管的化合物组合。
在第十一方面中，本发明提供了一种治疗患者中表现为异常细胞生长和/或异常细胞增殖的疾病的方法，其包括向有此需要的患者给药组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)1和/或HDAC2的选择性抑制剂，与稳定微管的化合物组合。
对于本发明该方面的目的，术语“组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)1和/或HDAC2的选择性抑制剂”和“稳定微管的化合物”如本发明的第二方面所述。
在第十一方面中的实施方案中，本发明提供了一种治疗患者中癌症的方法，其包括向有此需要的患者给药组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)1和/或HDAC2的选择性抑制剂，与稳定微管的化合物组合。
在第十二方面中，本发明提供了组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂与稳定微管的化合物组合在制备用于抑制异常细胞生长和/或异常细胞增殖或用于治疗患者中癌症的药物中的用途。
对于本发明该方面的目的，术语“组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂”和“稳定微管的化合物”如本发明的第一方面所述。
在第十二方面的实施方案中，本发明提供了组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂与稳定微管的化合物组合在制备用于抑制肿瘤细胞生长或治疗患者中癌症的药物中的用途。
本文所述的和所要求保护的方法被考虑且现在被认为对于治疗表现为异常细胞生长和/或异常细胞增殖的哺乳动物疾病是有效的，包括，但不限于，例如，癌症，如黑素瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、白血病、髓细胞性白血病(myelogenous leukemia)、淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多形性成胶质细胞瘤(glioblastomamultiforme)(脑癌)和乳腺癌。
下述实施例用于进一步说明本发明的某些优选实施方案，且不是为了以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
重组HDAC同工型(isotypes)的制备
人HDAC1-8和11的cDNA通过RT-PCR反应，利用与编码GenBank中人HDAC基因序列的序列的5’和3’互补的引物制备。将对应于全长人HDAC1、2、3和11的cDNA克隆到pBlueBac4.5载体(Invitrogen)。按照制造商的说明书(Invitrogen)，使用Bac-N-BlueTM DNA，将这种结构用于产生重组杆状病毒。将得到的重组HDAC1、2、3、11蛋白在它们的C-末端包含FLAG标签。编码截断形式的包含它们的脱乙酰基酶区域HDAC4、5和7的cDNA克隆到pDEST10中，为N-末端六组氨酸融合蛋白，且重组杆状病毒使用Bac-to-BacTM Baculovirus表达体系(Invitrogen)产生。将HDAC6和8克隆为全长N-末端His-标记的蛋白。一旦用重组杆状病毒感染后，所有的HDAC蛋白在昆虫Sf-9细胞(Spodoptera frugiperdai)中表达。HDAC1酶经Q-琼脂糖FF柱(Amersham Pharmacia Biotech，Baie d’Urfe QC，Canada)纯化，然后用抗-FLAG免疫亲和性柱(Sigma)纯化。HDAC2、3和11利用Flag-抗体免疫亲和性纯化。HDAC4、5、6、7和8利用Ni-NTA树脂(QIAGENMississauga ON，Canada)或His-Select树脂(Sigma)纯化，使用在含25mM Tris(或NaPO4)pH 8.0，10％甘油和150mM或500mM NaCl的缓冲液中不同浓度的咪唑分步洗涤并洗脱。
实施例2
利用重组HDAC酶的基于荧光的HDAC酶实验
在环境温度，在黑色96-孔板中，将重组HDAC酶用经测试缓冲液(25mMHepes，pH 8.0，137mM NaCl，1mM MgCl2和2.7mM KCl)中稀释的化合物培养10分钟。将购自Bachem Biosciences Inc.，(King of Prussia，Philadelphia)的Boc-Lys(Ac)-AMC(对于HDAC1、2、3、6和8酶)添加到酶-化合物混合物中，并于37℃培养。对于HDAC4、5、7测试，使用自己合成的Boc-Lys(TFA)-AMC作为底物，并向缓冲液中添加0.1％BSA。底物的终浓度是每种同工型酶的Ki的2倍(70uM-200uM)。预定反应时间以确保反应与培养时间呈线性。反应通过添加现制的胰蛋白酶(1mg/ml终浓度)用在测试缓冲液中的1μM TSA(Biomol)终止。30分钟后，使用荧光仪(SPECTRAMAXGeminiXS，Molecular Devices，Sunnylvale，California)检测荧光。对于抑制剂通过分析剂量-响应抑制曲线确定50％抑制浓度(IC50)。
实施例3
对于H3和微管蛋白乙酰化的基于细胞的ELISA
将膀胱癌瘤T24细胞接种于具有透明底的黑色板中(Costar #3603)，每孔1x104细胞，每孔体积为100μl，并于37℃在CO2培养箱中放置1天。将细胞用多种浓度的HDAC抑制剂处理16小时。处理结束前3小时，添加Alamar Blue(BioSource)以按照制造商的说明书监测细胞存活率。处理结束时，记录Alamar Blue OD(在570nm和600nm)，然后细胞在PBS中小心地洗涤，于-20℃固定在预先冷却的甲醇中，保持10分钟，在PBS中再次洗涤2次，在含0.1％Triton X-100和1％BSA的PBS中阻断最少30分钟。对于H3乙酰化，使用兔-抗-乙酰基-H3(Upstate #06-599)作为一抗(1∶1000稀释)保持45分钟；二抗为HRP-偶联的山羊-抗-兔(Sigma #A-0545)(1∶8000使用)保持45分钟。对于微管蛋白乙酰化，一抗为小鼠抗-乙酰基-微管蛋白(Sigma#T-6793，1∶2000，45分钟)，而二抗为HRP-偶联的山羊-抗-小鼠抗体(Sigma#A-2304，1∶8000，45分钟)。所有的抗体在阻断缓冲液中稀释，且每种抗体培养后细胞在阻断缓冲液中洗涤。最终洗涤后，按照制造商的说明书，用Amplex-Red(Invitrogen)暴露结合的HRP-偶联的抗体。乙酰化的荧光信号通过除以Alamar Blue获得的存活数据归一化。EC50定义为给出基底(未处理)水平和高剂量的HDAC pan-抑制剂NVP-LAQ-824产生的最大水平之间一半处信号时化合物的浓度。
实施例4
在人前列腺癌Du145细胞中化合物A和SAHA体外降低VEGF和血管生成因子bFGF的转录
将人前列腺癌Du145细胞暴露于化合物A或SAHA(3μM)中，保持24小时。通过Isogen(Nippongene，Tokyo，Japan)收集总RNA，并通过ExScriptRT试剂盒(TAKARA，Kyoto，Japan)逆转录为cDNA。bFGF mRNA的表达水平通过ABI7700分析仪，使用探针/引物预混合物试剂(ABI，Cat#Hs00266645_m1，CA，USA)和TaqManUniversal PCR Master Mix(ABI，Cat#4304437)检测(如ABI协议中所述)。VEGF mRNA的表达水平使用适合的探针/引物试剂以相似的方式检测。
实施例4a
在人前列腺癌Du145细胞，人H460非小细胞肺癌细胞和人A549非小细胞肺癌细胞中，化合物A或SAHA体外诱导血管生成因子TSP-1的转录
将细胞暴露于化合物A或SAHA(3μM)中，保持24小时。通过Isogen(Nippongene，Tokyo，Japan)收集总RNA，且通过ExScriptRT试剂盒(TAKARA，Kyoto，Japan)逆转录为cDNA。TSP-1 mRNA的表达水平通过ABI7700分析仪，使用探针/引物预混合物试剂(ABI，Cat#，CA，USA)和TaqManUniversal PCR Master Mix(ABI，Cat# 4304437)检测(如ABI协议中所述)。
实施例4b
使用微点阵分析结肠腺癌HCT15细胞中化合物A诱导抗-血管生成基因的转录
将人结肠癌HCT15细胞用1μM化合物A处理24小时。微点阵基因分析：总RNA使用RNeasy Mini试剂盒(Qiagen)提取。通过Genotypics(India)进行RNA标记、微点阵杂交、扫描和分析。RNA用Cy3或Cy5使用Agilent的优化的标记试剂盒标记，并对人全部基因组44K Oligo微点阵进行杂交。由Agilent(Palo Alto，California)排列点整碎片。使用Agilent的DNA微点阵扫描仪扫描切片，并使用Agilent图像分析工具(特征提取软件)获得原始数据。归一化和统计学分析使用GeneSpring软件进行。生物学分析使用Biointerpreter软件进行。
微点阵分析表明化合物A影响血管生成途径中的一些基因。图4a显示出了一系列经选择的具有抗-血管生成功能的基因。数字表示在所处理的样品中与未处理的样品相比的诱导倍数(3次生物学重复数据的均值±标准差)。
实施例5
化合物A在人多细胞血管生成模型中的体外抗-血管生成作用
化合物A的抗-血管生成作用在体外利用人多细胞血管生成模型(AngioKit，来自TCS Cellworks，Buckingham，U.K.)分析。包含共同培养的人内皮细胞的AngioKits通过TCS Cellworks(Bukingham，UK)制备。简言之，在第0天将细胞接种在24孔板中，并在第3、4、7、10和12天更换培养基。在第4、7、10和12天更换的培养基中包含适当稀释的化合物A(30、100和300nM)。每个板中包括‘未处理的’对照孔，该孔中含有DMSO(0.05％)，DMSO和20μM苏拉明(阴性对照)，与DMSO和2ng/ml VEGF(阳性对照)。然后固定所有AngioKits，并在第14天使用CD31 Staining Kits根据标准AngioKit方法染色。微管发展的比较使用“AngioSys”图像分析软件进行，该软件是尤其为使用AngioKit产生的图像进行分析而开发的。记录每个孔中预定位置的4幅图像。因此，每个浓度的测试化合物得到4幅用于分析的图像，一式两份。图像总是取自尽可能靠近每个1/4象限的中心。检测4个管参数：总管长、总管面积、形成的支点数和管数。所有统计学分析使用来自BIOSOFTLtd.的Stat 100程序分析，利用ANOVA和Duncan’s Multiple Comparison Test用于检测测试化合物与未处理对照值之间的差异。除非另有说明，α总是为0.05。
实施例6
在来自用化合物A和化合物B治疗的小鼠的异种移植的H460肿瘤的小鼠间质细胞中，体内诱导抗-血管生成因子TSP-1
将植入H460肿瘤的雄性BALBc/A裸小鼠(来自Japan Crea Inc.，Japan)用溶媒(0.5％HPMC)或化合物A(100mg/kg)或化合物B(40mg/kg)处理，每周3次。每组包括3只小鼠。在第1周末的最后给药后6小时收集肿瘤组织。TSP-1 mRNA的表达水平通过ABI7700分析仪，使用探针/引物预混合物试剂(ABI，Cat# Mm01335418_m1)和TaqManUniversal PCR Master Mix(ABI，Cat# 4304437)检测(如ABI协议中所述)。
实施例7
重组TSP-1增强紫杉醇对于小鼠内皮细胞的体外凋亡作用
将小鼠内皮MS-1细胞接种于96孔-板中，并在5％CO2培养箱中培养24小时。将多种浓度的紫杉醇添加到细胞培养物中，且6小时后用含有重组TSP1(10ug/ml)但不含紫杉醇的新鲜培养基替换最后的培养基。培养72小时后，通过结晶紫染色测定生长抑制作用。
实施例8
用化合物A或化合物B体外处理的人癌HCT15癌细胞的微点阵基因表达分析
将人结肠癌HCT15细胞体外用化合物A或化合物B或化合物D处理24小时。提取总RNA，且RNA质量分析使用Agilent 2100生物分析仪和Agilent’s RNA Labchip试剂盒进行。RNA用Cy3或Cy5，利用Agilent的优化的标记试剂盒标记，并对人全部基因组44K Oligo微点阵进行杂交(Agilent，Palo Alto，California)。利用来自Agilent的DNA微点阵扫描仪扫描切片，并使用Agilent图像分析工具(特征提取软件)获得原始数据。使用GeneSpring软件进行归一化和统计学分析。使用Biointerpreter软件进行生物学分析。
实施例9
于用化合物A、化合物B、化合物C、化合物D或SAHA体外处理的人癌细胞中，诱导MT3的转录，通过实时RT-PCR分析
将人癌结肠癌HCT15细胞、白血病Jurkat-T细胞，和淋巴瘤RPMI-8226细胞用多种浓度的化合物A、化合物B，或化合物A的无活性类似物(化合物C)、或化合物D或SAHA的体外处理24小时。总RNA使用QiaShredder和RNeasy mini试剂盒(Qiagen)从细胞沉淀物中提取或从肿瘤中提取。使用Expand RT酶(Roche)和Oligo(dT)引物(Invitrogen)在20μl反应体积中，将1μg RNA转化为cDNA。对于定量实时PCR，对于MT3所用的引物为5’CCCTGC GGA GTG TGA GAA GT 3’和5’TGC TTC TGC CTC AGC TGC CT 3’，且对于β-肌动蛋白(β-actin)的那些为5’CTC TTC CAG CCT TCC TTC CT 3’和5’AGC ACT GTG TTG GCG TAC AG 3’。每对引物的反应包括在63.4℃温度的退火。所有实时PCR反应在MasterCycler ep Realplex(Eppendorf)上使用FastStart SYBRGreen Master(Roche)进行。
实施例10
口服化合物A治疗的小鼠中在植入的H460肿瘤中体内诱导MT3的转录
将植入H460肿瘤的雄性BALBc/A裸小鼠(来自Japan Crea Inc.，Japan)用溶媒(0.5％HPMC)或100mg/kg化合物A(2HBr盐)单次给药治疗。给药6小时或24小时后，处死小鼠，切下肿瘤，并放到RNAlater(Ambion，Austin，Texas)中，存储于-70℃，直到使用QiaShredder和RNeasy mini试剂盒(Qiagen)提取RNA。为了实时RT-PCR以测定MT3转录水平，将1μg RNA使用ExpandRT酶(Roche)和Oligo(dT)引物(Invitrogen)在20μl反应体积中转化为cDNA。对于定量实时PCR，对于MT3所用的引物为5’CCC TGC GGA GTG TGAGAA GT 3’和5’TGC TTC TGC CTC AGC TGC CT 3’，且对于β-肌动蛋白的那些为5’CTC TTC CAG CCT TCC TTC CT 3’和5’AGC ACT GTG TTG GCGTAC AG 3’。与每对引物的反应包括在63.4℃温度的退火。所有实时PCR反应在MasterCycler ep Realplex(Eppendorf)上使用FastStart SYBRGreenMaster(Roche)进行。
实施例11
过表达MT3的人结肠癌HCT15克隆体的制备
为了获得过表达MT3的克隆体，将结肠腺癌HCT15细胞(ATCC)用表达MT3的pCMV6-XL5载体(Origene)以及pcDNA3.1质粒lipofectin-转染6小时，以比较对Geneticin(Gibco)的抵抗。48小时后用400μM Geneticin引发选择，并使得集落形成。选择19天后，个别地收集良好分离的克隆体。一些独立的克隆体选自分离的板中。对照克隆体通过单独用pcDNA3.1转染HCT15细胞而获得。
实施例12
在过表达MT3的人癌HCT15细胞中诱导凋亡
为了诱导凋亡，通过使用“Cell Death ELISA Plus”试剂盒(Roche，Cat #1774425)检测细胞质寡核苷酸体(oligonucleosome)释放的量，分析过表达MT3的人结肠癌HCT15克隆体。通常地，将2X104细胞接种在96-孔板的每个孔中，并将其放置1天。用不同浓度的化合物进行16-小时长时间处理后，按照制造商的说明书评估凋亡。
实施例13
过表达MT3的人HCT15癌细胞中抑制不依赖于贴壁(anchorage-independent)的生长
将来自MT3过表达稳定的克隆体的细胞或载体对照的细胞进行胰蛋白酶处理并计数，然后以在两个加样层(0.6％琼脂于1X Iscove’s加10％FBS中)之间的三明治形式，置于在软琼脂层(0.26％琼脂于1X Iscove’s中，补充有20％FBS)中形成悬浮液。2周后手动计数集落。
实施例14
过表达MT3的人癌症HCT15细胞对紫杉烷化合物的体外敏感性
将过表达MT3的细胞或载体对照细胞通过MTT进行测试它们对于化学试剂的敏感性。将细胞与测试化合物在96-孔板于37℃在5％CO2培养箱中培养72小时，然后加入MTT(3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5二苯基四唑鎓溴化物，Sigma)，持续4小时，随后通过OD(570-630nm)定量溶解的染料。根据相关细胞系的标准生长曲线，将读数转换为细胞数目。将溶剂处理的细胞的数目降低至50％的浓度定义为MTT IC50。
实施例15
在带有植入的人肺、前列腺和胃肿瘤的裸小鼠中，用口服给药化合物A、化合物B或SAHA强化紫杉醇的体内抗肿瘤活性
抗肿瘤研究在雄性BALBc/A裸小鼠(来自Japan Crea Inc.，Japan)中，使用人H460非小细胞肺肿瘤、Du145前列腺肿瘤、TSU-Pr1前列腺肿瘤和AZ521胃肿瘤异种移植物模型中进行。使用的雄性裸小鼠为8-10周龄大。在动物的侧腹皮下注射人癌瘤细胞，并使得形成实体瘤。然后移除肿瘤片段(约2mm3的片段)，并通过小手术切口皮下植入到其它动物的右侧腹部。当肿瘤大小达到约100-200mm3时，受试动物用下述处理：口服给药溶媒(0.5％HPMC，羟基丙基甲基纤维素)、化合物A(2HBr盐，溶于0.1N HCl)、化合物B(悬浮于0.5％HPMC，羟基丙基甲基纤维素中)或SAHA，或静脉注射紫杉醇，或紫杉醇与口服给药化合物A，或与化合物B，或与SAHA组合。通常地，紫杉醇通过静脉注射每周给药1次，在每周第一天的早晨给药，而化合物A，化合物B或SAHA在第1天、第3天和第5天每周给药3次。对于AZ-521和TSU-Pr1，每周2次监测动物的肿瘤体积和总体重，持续2周，或对于H460和Du145异种移植物，持续4周。每个实验组包括6只动物。
实施例16
在带有植入的肺肿瘤的裸小鼠中，用化合物A通过静脉内-静脉内组合强化紫杉醇的体内抗肿瘤活性
抗肿瘤研究在雄性BALBc/A裸小鼠(来自Japan Crea Inc.，Japan)中，使用人H460非小细胞肺肿瘤异种移植物模型进行。所用的雄性裸小鼠为8-10周龄大。在动物的侧腹皮下注射人癌瘤细胞，并使得形成实体瘤。然后移除肿瘤片段(约2mm3的片段)，并皮下植入其它动物的右腹侧。当肿瘤大小达到约100-200mm3时，通过单次注射下述物质治疗受试动物：溶媒(2.5％DMSO，7.5％Tween 80在水中)，化合物A(2HBr盐，40mg/kg)或紫杉醇(60mg/kg)，或化合物A与紫杉醇的组合，在第1天通过静脉给药。每周2次监测动物的肿瘤体积和总体重，持续15天。每个实验组包括6只动物。
实施例17
在带有植入的人肺肿瘤的裸小鼠中，用化合物A强化多西紫杉醇的体内抗肿瘤活性
抗肿瘤研究在雄性BALBc/A裸小鼠(来自Japan Crea Inc.，Japan)中，使用人H460非小细胞非肿瘤异种移植物模型进行。所用的雄性裸小鼠为8-10周龄大。在动物的侧腹皮下注射人癌瘤细胞，并使形成实体瘤。然后移除肿瘤片段(约2mm2的片段)，并皮下植入到其它动物的右腹侧。当肿瘤大小达到约100-200mm3时，受试动物用下述物质治疗：通过口服给药溶媒(0.5％HPMC，羟基丙基甲基纤维素)，化合物A(2HBr盐)，或静脉注射多西紫杉醇，或多西紫杉醇与口服给药化合物A的组合。通常地，多西紫杉醇单次给药，在第1天静脉注射(方案A)或在第8天静脉注射(方案B)，而化合物A每周给药3次，持续3周。每周2次监测动物的肿瘤体积和总体重，持续3周。每个实验组包括6只动物。
实施例18
在带有人AZ521胃肿瘤的裸小鼠中，用化合物D强化紫杉醇的体内抗肿瘤活性
抗肿瘤研究在雄性BALBc/A裸小鼠(来自Japan Crea Inc.，Japan)中，使用人AZ521胃肿瘤异种移植物模型进行。使用的雄性裸小鼠为8-10周龄大。在动物的侧腹皮下注射人癌瘤细胞，并使得形成实体瘤。然后移除肿瘤片段(约2mm2的片段)，并皮下植入到其它动物的右腹侧。当肿瘤大小达到约100-200mm3时，受试动物通过下述物质治疗：单独口服给药化合物D(40mg/kg，用0.5％HPMC悬浮)，或静脉注射紫杉醇(20mg/kg)，或紫杉醇与口服给药化合物D的组合。通常地，紫杉醇每周静脉注射1次，在第一天单次给药，而化合物D每天给药1次，持续14天。每周2次监测动物的肿瘤体积和总体重，持续2周。每个实验组包括6只动物。
实施例19
带有人前列腺Du145肿瘤的裸小鼠中，用化合物D、E、F、G、H与紫杉醇强化紫杉醇的体内抗肿瘤活性
抗肿瘤研究在雄性BALBc/A裸小鼠(来自Japan Crea Inc.，Japan)中，使用人Du145前列腺肿瘤异种移植物模型进行。所用的雄性裸小鼠为8-10周龄大。在动物的侧腹皮下注射人癌瘤细胞，使得形成实体瘤。然后移除肿瘤片段(约2mm2的片段)，并皮下植入到其它动物的右腹侧。当肿瘤大小达到约100-200mm3时，受试动物用下述物质治疗：单独口服给药化合物D、化合物E、化合物F、化合物G或化合物H(用0.5％HPMC悬浮)，或静脉注射紫杉醇(60mg/kg)，或紫杉醇与口服给药化合物D、化合物E、化合物F、化合物G、化合物H的组合。通常地，紫杉醇每周静脉注射给药1次，在第一天单次给药，而化合物D、化合物E、化合物F、化合物G或化合物H每天给药1次，持续14天。每周2次监测动物的肿瘤体积和总体重，持续2周。每个实验组包括至少6只动物。
虽然本发明已经与其具体实施方案结合进行描述，但应该理解能够进行进一步的修改，且本申请包括本发明的任何变化、使用或适用，以及通常包括本发明的原理，并包括这些背离本发明的内容，因为其来自本发明所属领域已知或常用实践，且因为可以用于上述的重要特征，且参照所附权利要求的范围。
Claims (15)
1.组蛋白脱乙酰基酶HDAC1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂，与稳定微管的化合物组合在制备用于抑制哺乳动物中由HDAC1、HDAC2和/或HDAC3介导的异常细胞生长和/或异常细胞增殖的药物中的用途，
其中HDAC1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂具有下式结构或其N-氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、前药和其复合物，及其外消旋和非外消旋混合物、非对映异构体、对映异构体和互变异构体，
其中所述稳定微管的化合物为紫杉烷。
2.权利要求1的用途，其中所述紫杉烷为紫杉醇或多西紫杉醇。
3.组蛋白脱乙酰基酶HDAC1和/或HDAC2的选择性抑制剂，与稳定微管的化合物组合在制备用于抑制哺乳动物中由HDAC1和/或HDAC2介导的异常细胞生长和/或异常细胞增殖的药物中的用途，
其中HDAC1和/或HDAC2的选择性抑制剂具有下列结构或其N-氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、前药和其复合物，及其外消旋和非外消旋混合物、非对映异构体、对映异构体和互变异构体，
其中所述稳定微管的化合物为紫杉烷。
4.权利要求3的用途，其中所述紫杉烷为紫杉醇或多西紫杉醇。
5.组蛋白脱乙酰基酶HDAC1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂在制备用于抑制哺乳动物中由HDAC1、HDAC2和/或HDAC3介导的血管生成的药物中的用途，
其中HDAC1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂具有下列结构或其N-氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、前药和其复合物，及其外消旋和非外消旋混合物、非对映异构体、对映异构体和互变异构体，
其中所述稳定微管的化合物为紫杉烷。
6.权利要求5的用途，其中所述紫杉烷为紫杉醇或多西紫杉醇。
7.组蛋白脱乙酰基酶HDAC1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂在制备用于诱导细胞中由HDAC1、HDAC2和/或HDAC3介导的抗-血管生成因子的表达的药物中的用途，
其中HDAC1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂具有下列结构或其N-氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、前药和其复合物，及其外消旋和非外消旋混合物、非对映异构体、对映异构体和互变异构体，
其中所述稳定微管的化合物为紫杉烷。
8.权利要求7的用途，其中所述紫杉烷为紫杉醇或多西紫杉醇。
9.组蛋白脱乙酰基酶HDAC1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂在制备用于抑制细胞中由HDAC1、HDAC2和/或HDAC3介导的血管生成因子的表达的药物中的用途，
其中HDAC1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂具有下列结构或其N-氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、前药和其复合物，及其外消旋和非外消旋混合物、非对映异构体、对映异构体和互变异构体，
其中所述稳定微管的化合物为紫杉烷。
10.权利要求9的用途，其中所述紫杉烷为紫杉醇或多西紫杉醇。
11.组蛋白脱乙酰基酶HDAC1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂，与稳定微管的化合物组合在制备用于控制患者中由HDAC1、HDAC2和/或HDAC3介导的异常细胞生长和/或异常细胞增殖的药物中的用途，
其中HDAC1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂具有下列结构或其N-氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、前药和其复合物，及其外消旋和非外消旋混合物、非对映异构体、对映异构体和互变异构体，
其中所述稳定微管的化合物为紫杉烷。
12.权利要求11的用途，其中所述紫杉烷为紫杉醇或多西紫杉醇。
13.组蛋白脱乙酰基酶HDAC1和/或HDAC2的选择性抑制剂，与稳定微管的化合物组合在制备用于控制患者中由HDAC1和/或HDAC2介导的异常细胞生长和/或异常细胞增殖的药物中的用途，
其中HDAC1和/或HDAC2的选择性抑制剂具有下列结构或其N-氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、前药和其复合物，及其外消旋和非外消旋混合物、非对映异构体、对映异构体和互变异构体，
其中所述稳定微管的化合物为紫杉烷。
14.权利要求13的用途，其中所述紫杉烷为紫杉醇或多西紫杉醇。
15.组蛋白脱乙酰基酶HDAC1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂与稳定微管的化合物组合在制备用于抑制由HDAC1、HDAC2和/或HDAC3介导的异常细胞生长和/或异常细胞增殖或用于治疗患者中癌症的药物中的用途，
其中HDAC1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂具有下列结构或其N-氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、前药和其复合物，及其外消旋和非外消旋混合物、非对映异构体、对映异构体和互变异构体，
其中所述稳定微管的化合物为紫杉烷。
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