ES2621413T3 - Uso de tubulina acetilada como un biomarcador de la respuesta de fármacos a furazanobencimidazoles - Google Patents
Uso de tubulina acetilada como un biomarcador de la respuesta de fármacos a furazanobencimidazoles Download PDFInfo
- Publication number
- ES2621413T3 ES2621413T3 ES12704826.2T ES12704826T ES2621413T3 ES 2621413 T3 ES2621413 T3 ES 2621413T3 ES 12704826 T ES12704826 T ES 12704826T ES 2621413 T3 ES2621413 T3 ES 2621413T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- lower alkyl
- lower alkoxy
- hydroxy
- phenyl
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/502—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects
- G01N33/5026—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects on cell morphology
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/5011—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing antineoplastic activity
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/44—Multiple drug resistance
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Uso de tubulina acetilada como un biomarcador para predecir la respuesta a un compuesto, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula general I,**Fórmula** en donde R representa fenilo, tienilo o piridinilo, en donde fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, fenilo, hidroxi, alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, fenil-alcoxi inferior, alquil inferior-carboniloxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alcoxi inferior-carbonilamino, alquil inferior-carbonilamino, amino sustituido, en donde los dos sustituyentes en nitrógeno forman, junto con el nitrógeno, heterociclilo, alquil inferior-carbonilo, carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, ciano, halógeno y nitro; y en donde dos sustituyentes adyacentes son metilendioxi; y en donde piridinilo está opcionalmente sustituido con alcoxi inferior, amino o halógeno; X representa un grupo C>=Y, en donde Y representa oxígeno o nitrógeno sustituido con hidroxi o alcoxi inferior; R1 representa hidrógeno, alquil inferior-carbonilo, hidroxi-alquilo inferior o ciano-alquilo inferior; R2, R3 y R6 representan hidrógeno; R4 y R5, independientemente uno de otro, representan hidrógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; o R4 y R5 juntos representan metilendioxi; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde los derivados farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo que consiste en una sal, solvato, éster o una amida hidrolizable in vivo de dicho compuesto, sal de tal éster o amida hidrolizable in vivo, y polimorfo de dicho compuesto, o en donde R representa fenilo o piridinilo, en donde fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, fenilo, hidroxi, alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, fenil-alcoxi inferior, alquil inferior-carboniloxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alcoxi inferior-carbonilamino, alquil inferior-carbonilamino, amino sustituido, en donde los dos sustituyentes en nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo, alquil inferior-carbonilo, carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, formilo, ciano, halógeno y nitro; y en donde dos sustituyentes adyacentes son metilendioxi; y en donde piridinilo está opcionalmente sustituido con alcoxi inferior, amino o halógeno; X representa oxígeno; R1 representa hidrógeno, alquil inferior-carbonilo, hidroxi-alquilo inferior o ciano-alquilo inferior; R2, R3 y R6 representan hidrógeno; R4 y R5, independientemente uno de otro, representan hidrógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; o R4 y R5 juntos representan metilendioxi; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde los derivados farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo que consiste en una sal, solvato, éster o amida hidrolizable in vivo de dicho compuesto, sal de tal éster o amida hidrolizable in vivo, y polimorfo de dicho compuesto, y en donde el prefijo inferior designa un radical que tiene hasta e incluye un máximo de 7, especialmente hasta e incluye un máximo de 4 átomos de carbono, y en el que la respuesta es de una enfermedad en un sujeto, y el biomarcador tubulina acetilada se mide ex vivo en una muestra o muestras tomadas del cuerpo humano o animal, preferiblemente tomadas del cuerpo humano.
Description
de escala blanca representa 10 micrómetros. Se muestran imágenes representativas de los fenotipos de
microtúbulos observados. Figura 5: Muestra una combinación de tratamiento con BAL27862 y agentes convencionales que fijan como objetivo microtúbulos. Microtúbulos de células mitóticas o detenidas G2/M de NSCLC A549 fueron teñidos después del tratamiento durante los tiempos indicados más adelante. Se utilizaron BAL27862 50 Nm, vinblastina 50 nM, colchicina 50 nM y paclitaxel 25 nM. La barra de escala blanca representa 10 micrómetros.
Fig. 5A: Tratamiento con vinblastina durante 24 horas; Fig. 5B: Tratamiento con vinblastina durante 24 horas incluyendo las 4 horas finales BAL27862; Fig. 5C: Tratamiento con BAL27862 durante 24 horas incluyendo las 4 horas finales vinblastina; Fig. 5D: Tratamiento con colchicina durante 24 horas; Fig. 5E: Tratamiento con colchicina durante 24 horas incluyendo las 4 horas finales BAL27862; Fig. 5F: Tratamiento con BAL27862 durante 24 horas incluyendo las 4 horas finales colchicina; Fig. 5G: Tratamiento con paclitaxel durante 24 horas; Fig. 5H: Tratamiento con paclitaxel durante 24 horas incluyendo las 4 horas finales BAL27862; Fig. 5I: Tratamiento con BAL27862 durante 24 horas incluyendo las 4 horas finales paclitaxel. Figura 6: Muestra una combinación de tratamiento con BAL27862 y nocodazol. Microtúbulos de células mitóticas o
detenidas G2/M de NSCLC A549 fueron teñidos después del tratamiento durante los tiempos indicados más adelante. Se utilizaron BAL27862 25 nM y nocodazol a las concentraciones indicadas a continuación. La barra de escala blanca representa 10 micrómetros.
Figo. 6A: Tratamiento con control durante 24 horas; Figo. 6B: Tratamiento con BAL27862 25 nM durante 24 horas; Figo. 6C: Tratamiento con nocodazol 50 nM durante 24 horas; Figo. 6D: Tratamiento con nocodazol 100 nM durante 24 horas; Figo. 6E: Tratamiento con nocodazol 150 nM durante 24 horas; Figo. 6F: Tratamiento con nocodazol 200 nM durante 24 horas; Fig. 6G: Tratamiento con nocodazol 50 nM durante 24 horas incluyendo las 4 horas finales BAL27862 25 nM; Fig. 6H: Tratamiento con nocodazol 100 nM durante 24 horas incluyendo las 4 horas finales BAL27862 25 nM; Fig. 6I: Tratamiento con nocodazol 150 nM durante 24 horas incluyendo las 4 horas finales BAL27862 25 nM; Fig. 6J: Tratamiento con nocodazol 200 nM durante 24 horas incluyendo las 4 horas finales BAL27862 25 nM; Fig. 6K: Tratamiento con BAL27862 25 nM durante 24 horas incluyendo las 4 horas finales nocodazol 50 nM; Fig. 6L: Tratamiento con BAL27862 25 nM durante 24 horas incluyendo las 4 horas finales nocodazol 100 nM; Fig. 6M: Tratamiento con BAL27862 25 nM durante 24 horas incluyendo las 4 horas finales nocodazol 150 nM; Fig. 6N: Tratamiento con BAL27862 25 nM durante 24 horas incluyendo las 4 horas finales nocodazol 200 nM; Figura 7: Muestra las líneas de células tumorales que han sido seleccionados en cuanto a la resistencia a BAL27862
a través de cultivo in vitro en presencia del compuesto. Sobre la base de determinaciones de CI50 (para la proliferación: A549, SKOV3, H460) o CE50 (para la muerte celular: Jurkat), factores de resistencia de BAL27862 frente a líneas parentales fueron: A549 (3,0 veces); SKOV3 (7,6 veces -resistente a 1 línea); Jurkat (22,5 veces), H460 (5,3 veces) (véase la Tabla 1). Extractos de proteínas de células enteras se han preparado a partir de líneas parentales y resistentes y se han analizado por inmunotransferencia para la expresión de tubulina acetilada. Las concentraciones de actina se incluyeron como control de carga.
Figura 8: Muestra que concentraciones incrementadas de proteínas tubulina acetilada se mantienen en líneas tumorales SKOV3 durante el desarrollo de la resistencia. Se seleccionaron líneas de células tumorales SKOV3 para la resistencia a BAL27862 a través de cultivo in vitro en presencia de BAL27862 para aumentar los períodos de tiempo. Sobre la base de determinaciones de CI50, los factores de resistencia de BAL27862 frente a líneas
5
10
15
20
25
30
35
parentales fueron: SKOV3 resistente 1 (7,6 veces), SKOV3 resistente 2 (11,6 veces) (véase la Tabla 1). Extractos de proteínas de células enteras se prepararon a partir de líneas parentales y resistentes y se analizaron por inmunotransferencia para la expresión de tubulina acetilada. Las concentraciones de actina actúan como un control de la carga.
Figura 9: Muestra la secuencia de proteínas de la cadena de tubulina alfa-1C [Homo sapiens] (SEQ. ID. No.1) Figura 10: Muestra la secuencia de proteínas de la cadena de tubulina alfa-3C/D [Homo sapiens] (SEQ. ID. No.2)
Figura 11: Muestra la secuencia de proteínas de la cadena de tubulina alfa-4A [Homo sapiens] (SEQ ID No. 3)
Figura 12: Muestra la secuencia de proteínas de la isoforma 1 de la cadena de tubulina alfa-8 [Homo sapiens] (SEQ ID No. 4) Figura 13: Muestra la secuencia de proteínas de la cadena de tubulina beta [Homo sapiens] (SEQ ID No. 5) Figura 14: Muestra la secuencia de proteínas de la isoforma 1 de la cadena de tubulina beta-3 [Homo sapiens] (SEQ
ID No. 6).
Descripción Detallada
Compuestos de fórmula I Los compuestos utilizados en la invención están representados por la fórmula general I:
en donde R representa fenilo, tienilo o piridinilo en donde fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre
alquilo, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, fenilo, hidroxi, alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, fenil-alcoxi inferior, alquil inferior-carboniloxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alcoxi inferior-carbonilamino, alquil inferior-carbonilamino, amino sustituido, en donde los dos sustituyentes en nitrógeno forman, junto con el nitrógeno, heterociclilo, alquil inferior-carbonilo, carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, ciano, halógeno y nitro; y en donde dos sustituyentes adyacentes son metilendioxi;
y en donde piridinilo está opcionalmente sustituido con alcoxi inferior, amino o halógeno; X representa un grupo C=Y, en donde Y representa oxígeno o nitrógeno sustituido con hidroxi o alcoxi inferior; R1 representa hidrógeno, alquil inferior-carbonilo, hidroxi-alquilo inferior o ciano-alquilo inferior; R2, R3 y R6 representan hidrógeno; R4 y R5, independientemente uno de otro, representan hidrógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior;
- o R4 y R5 juntos representan metilendioxi;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde los derivados farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo que consiste en una sal, solvato, éster o amida hidrolizable in vivo de dicho compuesto, sal de tal éster o amida hidrolizable in vivo, y polimorfo de dicho compuesto;
- o en donde R representa fenilo o piridinilo, en donde fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre
alquilo, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, fenilo, hidroxi,
en donde R, Y y R1 se definen como sigue:
- R
- Y R1
- imagen11
- O H
- imagen12
- NOH H
- imagen13
- NOMe H
- imagen14
- O H
- imagen15
- NOH H
- imagen16
- NOH H
- imagen17
- NOMe H
- imagen18
- O H
- imagen19
- NOH H
- imagen20
- NOMe H
- imagen21
- O H
- imagen22
- NOH H
- R
- Y R1
- imagen23
- NOMe H
- imagen24
- O H
- imagen25
- NOMe H
- imagen26
- O H
- imagen27
- O H
- imagen28
- NOH H
- imagen29
- NOMe H
- imagen30
- O H
- imagen31
- NOH H
- imagen32
- NOMe H
- imagen33
- NOMe H
- imagen34
- O H
- imagen35
- O Ac
- R
- Y R1
- imagen36
- O H
- imagen37
- O H
- imagen38
- O H
- imagen39
- O CH2CH2CN
- imagen40
- O CH2CH2CN
- imagen41
- O H
- imagen42
- O H
- imagen43
- O CH2CH2CH2OH
- imagen44
- O H
- imagen45
- O CH2CH2CN
- imagen46
- O H
- imagen47
- O CH2CH2CN
- imagen48
- O CH2CH2CN
- R
- Y R1
- imagen49
- O CH2CH2CN
- imagen50
- O H
- imagen51
- O H
- imagen52
- O H
- imagen53
- O H
- imagen54
- O H
- imagen55
- O H
- imagen56
- O H
- imagen57
- O H
- imagen58
- O CH2CH2CN
- imagen59
- O H
- imagen60
- O H
- imagen61
- O H
- R
- Y R1
- imagen62
- O H
- imagen63
- O H
- imagen64
- O H
- imagen65
- O H
- imagen66
- O H
- imagen67
- O H
- imagen68
- O CH2CH2CN
- imagen69
- O H
- imagen70
- O H
- imagen71
- O CH2CH2CN
o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos tal como se definen anteriormente. Aún en una realización preferida, el compuesto de fórmula general I se selecciona del grupo que consiste en: 4-(1-fenoximetil-1H-bencimidazol-2-il)-furazan-3-ilamina, 4-[1-(4-fluorofenoximetil)-1H-bencimidazol-2-il]-furazan-3-ilamina, 4-[1-(3,4-dimetilfenoximetil)-1H-bencimidazol-2-il]-furazan-3-il-N-(2-cianoetil)-amina y compuestos representados por la fórmula:
en donde R y R1 son como se definen a continuación
- R
- R1
- imagen73
- H
- imagen74
- H
- imagen75
- H
- imagen76
- H
- imagen77
- H
- imagen78
- CH2CH2CN
- imagen79
- CH2CH2CN
- imagen80
- CH2CH2CN
- imagen81
- H
- imagen82
- H
- R
- R1
- imagen83
- H
- imagen84
- H
- imagen85
- H
- imagen86
- H
- imagen87
- H
- imagen88
- H
- imagen89
- CH2CH2CN
- imagen90
- CH2CH2CH2OH
- imagen91
- H
- imagen92
- H
y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos tal como se definen anteriormente. En aún otra realización preferida, el compuesto de fórmula general I es:
en donde R, R4 y R5 son como se definen a continuación
- R
- R4 R5
- imagen94
- Me Me
- imagen95
- Me Me
- imagen96
- Me Me
- imagen97
- Me Me
- imagen98
- Me Me
- imagen99
- OMe OMe
- imagen100
- OMe OMe
- imagen101
- OMe OMe
- imagen102
- OMe OMe
- imagen103
- OMe OMe
o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos tal como se definen anteriormente. Más preferiblemente, el compuesto es un compuesto de fórmula general I
en donde R representa fenilo o piridinilo, en donde fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de
5 alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, acetilamino, halógeno y nitro; y en donde piridinilo está opcionalmente sustituido con amino o halógeno; X representa un grupo C=O; R1 representa hidrógeno o ciano-alquilo inferior; R2, R3, R4, R5 y R6 representan hidrógeno;
10 y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos tal como se definen anteriormente,
y en donde el prefijo inferior designa un radical que tiene hasta e incluye un máximo de 7, especialmente hasta e incluye un máximo de 4 átomos de carbono. De manera especialmente preferida, el compuesto está representado por la siguiente fórmula
15 en donde R, Y y R1 se definen como sigue:
- R
- Y R1
- imagen106
- O H
- imagen107
- O CH2CH2CN
- imagen108
- O H
- imagen109
- O CH2CH2CN
o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos tal como se definen anteriormente. De manera más especialmente preferida, el compuesto está representado por la siguiente fórmula
en donde R, Y y R1 se definen como sigue:
- R
- Y R1
- imagen110
- O CH2CH2CN
- imagen111
- O H
- imagen112
- O CH2CH2CN
- o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos tal como se definen anteriormente. De manera particularmente preferida, el compuesto es
- o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos tal como se definen anteriormente.
El término derivado o derivados en la frase "derivado farmacéuticamente aceptable" o "derivados farmacéuticamente
10 aceptables" de los compuestos de fórmula general I se refiere a sales, solvatos y complejos de los mismos y a solvatos y complejos de sales de los mismos, así como a pro-fármacos tal como se define en esta memoria, y polimorfos y también sales de pro-fármacos de los mismos. En una realización más preferida, se refiere a sales y pro-fármacos, así como a sales de profármacos de los mismos.
Las sales son preferiblemente sales por adición de ácidos. Las sales se forman, preferiblemente con ácidos
15 orgánicos o inorgánicos, a partir de compuestos de fórmula (I) con un átomo de nitrógeno de carácter básico, especialmente las sales farmacéuticamente aceptables. Ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos halogenados tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, los ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico o sulfámico, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido
En una realización especialmente preferida, el compuesto de fórmula general I está en forma de un pro-fármaco que tiene la siguiente fórmula
En una realización más especialmente preferida, el compuesto es una sal preferiblemente una sal hidrocloruro, lo más preferiblemente una sal dihidrocloruro, de un compuesto de la siguiente fórmula
El metabolito farmacéuticamente activo in vivo en este caso es BAL27862.
10 Estos pro-fármacos se pueden preparar mediante procedimientos que son conocidos per se, en particular, un procedimiento en el que un compuesto de fórmula (II)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
se prestan fácilmente, es decir, sin reacciones secundarias no deseadas, a la separación, típicamente por solvólisis, reducción, fotólisis o también por actividad enzimática, por ejemplo bajo condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, y que no están presentes en los productos finales. El especialista conoce, o puede establecer fácilmente, qué grupos protectores son adecuados con las reacciones mencionadas anteriormente en esta memoria y de aquí en adelante.
La protección de grupos funcionales de este tipo mediante tales grupos protectores, los propios grupos protectores, y sus reacciones de separación se describen, por ejemplo, en libros de referencia estándares para la síntesis de péptidos y en libros especiales sobre grupos protectores tales como
J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en "Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben-Weyl, 4ª edición, Volumen 15/l, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, y en T. W. Greene, G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, Nueva York, 2006.
Enfermedad
Los compuestos de fórmula general I han demostrado detener la proliferación celular e inducir la muerte celular, por ejemplo por apoptosis.
La desregulación de la proliferación celular, o la falta de una muerte celular apropiada, tiene una amplia gama de implicaciones clínicas. Un cierto número de enfermedades asociadas con una desregulación de este tipo implican hiperproliferación, inflamación, remodelación y reparación de tejidos. Indicaciones familiares en esta categoría incluyen cánceres, restenosis, hiperplasia neointimal, angiogénesis, endometriosis, trastornos linfoproliferativos, patologías relacionadas con el trasplante (rechazo del injerto), poliposis, pérdida de la función neural en el caso de remodelación de tejidos y similares.
El cáncer se asocia con tasas de proliferación celular y muerte celular anormales. Dado que la apoptosis es inhibida
o retrasada en la mayoría de los tipos de enfermedades proliferativas, neoplásicas, la inducción de la apoptosis es una opción para el tratamiento del cáncer, especialmente en tipos de cáncer que muestran resistencia a la quimioterapia clásica, la radiación y la inmunoterapia (Apoptosis and Cancer Chemotherapy, Hickman y Dive, comps., Blackwell Publishing, 1999). También en enfermedades y patologías autoinmunes y relacionadas con el trasplante se puede utilizar compuestos que inducen la apoptosis para restablecer los procesos de muerte celular normal y, por lo tanto, pueden erradicar los síntomas y podrían curar las enfermedades. Otras aplicaciones de compuestos que inducen la apoptosis pueden ser la restenosis, es decir, la acumulación de células de la musculatura lisa vascular en las paredes de las arterias, y en infecciones persistentes provocadas por un fallo de erradicar células infectadas por bacterias y virus. Además, la apoptosis puede ser inducida o restablecida en células epiteliales, en células endoteliales, en las células de la musculatura y en otras que han perdido contacto con la matriz extracelular.
Un compuesto de acuerdo con la fórmula general I o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos se puede usar para el tratamiento profiláctico o especialmente terapéutico del cuerpo humano, en particular para el tratamiento de una enfermedad neoplásica, enfermedad autoinmune, patología relacionada con el trasplante y/o enfermedad degenerativa. Ejemplos de tales enfermedades neoplásicas incluyen, pero no se limitan a neoplasias epiteliales, neoplasias de células escamosas, neoplasias de células basales, papilomas de células de transición y carcinomas, adenomas y adenocarcinomas, neoplasias anexiales y fanera, neoplasias mucoepidermoides, neoplasias quísticas, neoplasias mucinosas y serosas, neoplasias ducales, lobulares y medulares, neoplasias de células acinares, neoplasias epiteliales complejas, neoplasias gonadales especializadas, paragangliomas y tumores del glomus, nevus y melanomas, tumores de tejido blando y sarcomas, neoplasias fibromatosas, neoplasias mixomatosas, neoplasias lipomatosas, neoplasias miomatosas, neoplasias mixtas complejas y estromales, neoplasias fibroepiteliales, neoplasias tipo sinoviales, neoplasias mesoteliales, neoplasias de células germinales, neoplasias trofoblásticas, mesonefromas, tumores de los vasos sanguíneos, tumores de los vasos linfáticos, neoplasias óseas y condromatosas, tumores de células gigantes, tumores óseos misceláneos, tumores odontogénicos, gliomas, neoplasias neuroepiteliomatosas, meningiomas, tumores de la vaina nerviosa, tumores de células granulares y sarcomas de las partes blandas alveolares, linfomas de Hodgkin y no Hodgkin, otras neoplasias linforreticulares, tumores de células plasmáticas, tumores de mastocitos, enfermedades inmunoproliferativas, leucemias, trastornos mieloproliferativos misceláneos, trastornos linfoproliferativos y síndromes mielodisplásicos.
Los compuestos de fórmula I general o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden utilizar para tratar enfermedades autoinmunes. Ejemplos de tales enfermedades autoinmunes incluyen, pero no se limitan a lupus eritematoso cutáneo sistémico, discoide o subagudo, artritis reumatoide, síndrome antifosfolípido, CREST, esclerosis sistémica progresiva, enfermedad mixta del tejido conjuntivo (síndrome de Sharp), síndrome de Reiter, artritis juvenil, enfermedad de aglutinina fría, crioglobulinemia mixta esencial, fiebre reumática, espondilitis anquilosante, poliartritis crónica, miastenia grave, esclerosis múltiple, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, síndrome de Guillan-Barre, dermatomiositis/polimiositis, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trompocitopénica, neutropenia, diabetes mellitus tipo I, tiroiditis (incluida la enfermedad de Hashimoto y de Grave), enfermedad de Addison, síndrome poliglandular, pénfigo (vulgar, foliáceo, sebáceo y vegetante), penfigoide
5
15
25
35
45
55
ampolloso y cicatricial, penfigoide gestacional, epidermólisis ampollosa adquirida, enfermedad de IgA lineal, liquen escleroso y atrófico, enfermedad de Duhring, psoriasis vulgar, guttata, psoriasis pustular generalizada y pustular localizada, vitiligo, alopecia areata, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune, todas las formas de glomerulonefritis, hemorragia pulmonar (síndrome de Goodpasture), nefropatía por IgA, anemia perniciosa y gastritis autoinmune, enfermedades inflamatorias del intestino (incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), enfermedad de Behcet, enfermedad celiaca-bebedero, uveítis autoinmune, miocarditis autoinmune, orquitis granulomatosa, aspermatogénesis sin orquitis, fibrosis pulmonar idiopática y secundaria, enfermedades inflamatorias con una posibilidad de patogénesis autoinmune tal como pioderma gangrenoso, liquen ruber, sarcoidosis (incluyendo Lofgren y de tipo cutánea/subcutánea), granuloma anular, reacción inmunológica alérgica tipo I y tipo IV, asma bronquial, polinosis, dermatitis atópica, de contacto y por el aire, vasculitis de grandes vasos (arteritis de células gigantes y de Takayasu), vasculitis de vasos de tamaño mediano (poliarteritis nodosa, enfermedad de Kawasaki), vasculitis de vasos pequeños (granulomatosis de Wegener, síndrome de Churg Strauss, polangiitis microscópica, púrpura de Henoch Schoenlein, vasculitis crioglobulinémica esencial, angiitis cutánea leucoclástica), síndromes de hipersensibilidad, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme), enfermedades debidas a los efectos secundarios de los fármacos, todas las formas de efectos cutáneos, específicos para órganos y sistémicos debidos al tipo I-vu (clasificación de Coombs) formas inmunológicas de reacción, patologías relacionadas con el trasplante tales como enfermedad de injerto aguda y crónica frente a huésped e injerto frente a huésped, que implican todos los órganos (piel, corazón, riñón, médula ósea, ojo, hígado, bazo, pulmón, músculo, sistema nervioso central y periférico, tejido conjuntivo, hueso, vasos sanguíneos y linfáticos, sistema genito-urinario, oídos, cartílago , sistema linfático primario y secundario incluyendo médula ósea, ganglios linfáticos, timo, tracto gastrointestinal, incluyendo oro-faringe, esófago, estómago, intestino delgado, colon y recto, incluidas partes de los órganos anteriormente mencionados hasta la concentración y subestructuras de células individuales, p. ej., células madre).
De manera particularmente preferible, la enfermedad es una enfermedad neoplásica o autoinmune. En una realización especialmente preferida, la enfermedad es cáncer.
Ejemplos de cánceres en términos de los órganos y partes del cuerpo afectadas incluyen, pero no se limitan al cáncer de mama, cuello uterino, ovario, colon, recto, (incluyendo colon y recto es decir, cáncer colorrectal), pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas cáncer, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células grandes y mesotelioma), hueso, sistema endocrino, glándula adrenal, timo, hígado, estómago, intestino (incluyendo el cáncer gástrico), páncreas, médula ósea, tumores malignos hematológicos, (tales como linfoma, leucemia, mieloma o tumores malignos linfoides), vejiga, tracto urinario, riñones, piel, tiroides, cerebro, cabeza, cuello, próstata y testículos. Preferiblemente, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer cervical, cáncer de ovario, cáncer gástrico, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de cerebro, cáncer neuroendocrino, cáncer de pulmón, cáncer de riñón, tumores malignos hematológicos, melanoma, leucemia de células T y sarcomas. De manera más especialmente preferida, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer cervical, cáncer de ovario, leucemia de células T y cáncer de pulmón. En una realización especialmente preferida, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer de ovario y leucemia de células T.
Muestras
La medición de la concentración de tubulina acetilada se puede realizar in vitro, en una muestra de tejido biológico derivada del sujeto. La muestra puede ser cualquier material biológico separado del cuerpo tal como, por ejemplo, tejido normal, tejido tumoral, líneas celulares, sangre entera, suero, plasma, líquido cefalorraquídeo, líquido linfático, células tumorales circulantes, lisado celular, lisado tisular, orina y aspirados. Preferiblemente, la muestra se deriva de tejido normal, tejido tumoral o células tumorales circulantes. Más preferiblemente, la muestra se deriva de tejido tumoral o células tumorales circulantes. En una realización particularmente preferida, la muestra se deriva de tejido tumoral. Por ejemplo, la concentración de tubulina acetilada se puede medir en una muestra de tejido tumoral reciente, congelada o fijada en formalina/embebida en parafina.
La muestra se pre-obtiene del sujeto antes de que la muestra sea sometida a las etapas del método que implican medir la concentración del biomarcador. Los métodos para la separación de la muestra son bien conocidos en la técnica, y puede ser separada, por ejemplo, del sujeto por biopsia, por ejemplo, mediante biopsia por punción, biopsia de núcleo o biopsia con aguja fina de aspiración, biopsia endoscópica o biopsia superficial. La sangre puede ser recogida por punción venosa y puede ser procesada adicionalmente de acuerdo con técnicas estándares. Las células tumorales circulantes también pueden obtenerse a partir de sangre sobre la base de, por ejemplo, el tamaño
(p. ej., ISET -Aislamiento por Tamaño de las Células Tumorales del Epitelio) o el enriquecimiento celular inmunomagnético (p. ej., Cellsearch®, Veridex, Raritan, NJ).
Comparación de la muestra
El sujeto puede ser humano o animal. Preferiblemente, el sujeto es humano.
El biomarcador tubulina acetilada se mide ex vivo en una muestra o muestras tomadas del cuerpo humano o animal, tomada preferentemente del cuerpo humano. La muestra o muestras se pre-obtienen del cuerpo humano o animal,
Claims (1)
-
imagen1 imagen2 imagen3 imagen4 imagen5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP11155774 | 2011-02-24 | ||
| EP11155774 | 2011-02-24 | ||
| PCT/EP2012/052954 WO2012113802A1 (en) | 2011-02-24 | 2012-02-21 | Use of acetylated tubulin as a biomarker of drug response to furazanobenzimidazoles |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2621413T3 true ES2621413T3 (es) | 2017-07-04 |
Family
ID=44065555
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES12704826.2T Active ES2621413T3 (es) | 2011-02-24 | 2012-02-21 | Uso de tubulina acetilada como un biomarcador de la respuesta de fármacos a furazanobencimidazoles |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9476889B2 (es) |
| EP (1) | EP2678679B1 (es) |
| JP (1) | JP6295081B2 (es) |
| CN (1) | CN103392130B (es) |
| AU (1) | AU2012219611C1 (es) |
| CA (1) | CA2824497A1 (es) |
| DK (1) | DK2678679T3 (es) |
| ES (1) | ES2621413T3 (es) |
| HK (1) | HK1191096A1 (es) |
| HU (1) | HUE032187T2 (es) |
| PL (1) | PL2678679T3 (es) |
| PT (1) | PT2678679T (es) |
| WO (1) | WO2012113802A1 (es) |
| ZA (1) | ZA201306086B (es) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT2691533T (pt) * | 2011-03-29 | 2017-06-20 | Basilea Pharmaceutica Ag | Utilização de fosfo-akt como um biomarcador da resposta farmacológica |
| US10392920B2 (en) * | 2013-12-05 | 2019-08-27 | Schlumberger Technology Corporation | Method and system of quantitative cement evaluation using logging while drilling |
| EP3091336B1 (en) * | 2014-03-06 | 2021-05-26 | Mitsubishi Heavy Industries, Ltd. | Device for providing electric-moving-body information and method for providing electric-moving-body information |
| WO2017068182A1 (en) | 2015-10-22 | 2017-04-27 | Basilea Pharmaceutica Ag | Use of eb1 as a biomarker of drug response |
| US11891382B2 (en) | 2017-04-26 | 2024-02-06 | Basilea Pharmaceutica International AG | Processes for the preparation of furazanobenzimidazoles and crystalline forms thereof |
| US11633383B2 (en) | 2017-05-16 | 2023-04-25 | Basilea Pharmaceutica International AG | Dosage principle for drugs useful for treating neoplastic diseases |
| EP3713565A1 (en) | 2017-11-20 | 2020-09-30 | Basilea Pharmaceutica International AG | Pharmaceutical combinations for use in the treatment of neoplastic diseases |
| CN109053584B (zh) * | 2018-09-12 | 2022-03-18 | 南京大学 | 一类1，2-二芳基苯并咪唑衍生物的制备及其应用 |
| EP3853224A1 (en) * | 2018-09-20 | 2021-07-28 | Basilea Pharmaceutica International AG | Pharmaceutical combinations for use in the treatment of neoplastic diseases |
| WO2021182843A1 (ko) * | 2020-03-11 | 2021-09-16 | 연세대학교 산학협력단 | 항암제 내성 진단 또는 치료용 조성물 |
| EP4122494A4 (en) * | 2020-03-16 | 2024-04-24 | Mandom Corp | METHOD FOR DETECTING A T-CELL LYMPHOMA INDICATOR AND USE THEREOF |
| WO2022053549A1 (en) | 2020-09-10 | 2022-03-17 | Basilea Pharmaceutica International AG | Use of c-myc as a biomarker of drug response |
| WO2024010479A1 (en) * | 2022-07-06 | 2024-01-11 | I3S - Instituto De Investigação E Inovação Em Saúde, Associação | Tubulin acetylation and its associated post-translational modifications as biomarkers of response to treatment with taxol, taxanes and other microtubule stabilizing anti-cancer agents |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030095953A1 (en) * | 1999-11-12 | 2003-05-22 | Myles C. Cabot | Methods of reversing drug resistance in cancer cells |
| WO2003048774A1 (en) | 2001-12-07 | 2003-06-12 | Novartis Ag | Use of alpha-tubulin acetylation levels as a biomarker for protein deacetylase inhibitors |
| US7385061B2 (en) * | 2003-05-23 | 2008-06-10 | Basilea Pharmaceutica Ag | Furazanobenzimidazoles |
| WO2006102557A2 (en) * | 2005-03-22 | 2006-09-28 | The President And Fellows Of Harvard College | Treatment of protein degradation disorders |
| JP2010521657A (ja) * | 2007-03-05 | 2010-06-24 | ニューサウス イノベイションズ ピーティーワイ リミテッド | 有糸分裂阻害剤に対する腫瘍細胞の感受性を検出してモジュレートするための方法 |
| KR20100072024A (ko) * | 2007-09-14 | 2010-06-29 | 메틸진 인크. | 히스톤 탈아세틸화 효소 ｈｄａｃ1, ｈｄａｃ2 및/또는 ｈｄａｃ3의 선택적 억제제 및 미세관 안정화제로의 암 병용 치료법 |
| WO2011012577A1 (en) * | 2009-07-27 | 2011-02-03 | Basilea Pharmaceutica Ag | Furazanobenzimidazoles as prodrugs to treat neoplastic or autoimmune diseases |
-
2012
- 2012-02-21 HU HUE12704826A patent/HUE032187T2/en unknown
- 2012-02-21 DK DK12704826.2T patent/DK2678679T3/en active
- 2012-02-21 JP JP2013554872A patent/JP6295081B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-02-21 CN CN201280010196.1A patent/CN103392130B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-02-21 WO PCT/EP2012/052954 patent/WO2012113802A1/en active Application Filing
- 2012-02-21 CA CA2824497A patent/CA2824497A1/en not_active Abandoned
- 2012-02-21 PL PL12704826T patent/PL2678679T3/pl unknown
- 2012-02-21 AU AU2012219611A patent/AU2012219611C1/en not_active Ceased
- 2012-02-21 US US13/983,887 patent/US9476889B2/en active Active
- 2012-02-21 ES ES12704826.2T patent/ES2621413T3/es active Active
- 2012-02-21 PT PT127048262T patent/PT2678679T/pt unknown
- 2012-02-21 EP EP12704826.2A patent/EP2678679B1/en active Active
-
2013
- 2013-08-13 ZA ZA2013/06086A patent/ZA201306086B/en unknown
-
2014
- 2014-04-29 HK HK14104108.5A patent/HK1191096A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-10-14 US US15/294,157 patent/US10067120B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2824497A1 (en) | 2012-08-30 |
| CN103392130B (zh) | 2015-11-25 |
| US9476889B2 (en) | 2016-10-25 |
| AU2012219611C1 (en) | 2016-07-21 |
| PL2678679T3 (pl) | 2017-07-31 |
| US20140005237A1 (en) | 2014-01-02 |
| ZA201306086B (en) | 2014-04-30 |
| US20170122934A1 (en) | 2017-05-04 |
| CN103392130A (zh) | 2013-11-13 |
| AU2012219611B2 (en) | 2016-03-03 |
| US10067120B2 (en) | 2018-09-04 |
| EP2678679A1 (en) | 2014-01-01 |
| JP2014511486A (ja) | 2014-05-15 |
| JP6295081B2 (ja) | 2018-03-14 |
| PT2678679T (pt) | 2017-04-07 |
| WO2012113802A1 (en) | 2012-08-30 |
| HUE032187T2 (en) | 2017-09-28 |
| EP2678679B1 (en) | 2017-02-08 |
| NZ613022A (en) | 2015-11-27 |
| HK1191096A1 (zh) | 2014-07-18 |
| DK2678679T3 (en) | 2017-04-24 |
| AU2012219611A1 (en) | 2013-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2621413T3 (es) | Uso de tubulina acetilada como un biomarcador de la respuesta de fármacos a furazanobencimidazoles | |
| ES2787599T3 (es) | Inhibidores de leucemia inv(16) | |
| ES2620582T3 (es) | Uso de BUBR1 como un biomarcador de la respuesta de fármacos a furazanobencimidazoles | |
| US10656162B2 (en) | Use of glu-tubulin as a biomarker of drug response to furazanobenzimidazoles | |
| ES2300775T3 (es) | Furazanobencimidazoles. | |
| WO2015120800A1 (zh) | 一类氮杂环化合物及其制备方法和用途 | |
| KR102338568B1 (ko) | 퀴나졸린 유도체 | |
| ES2619805T3 (es) | Uso de estatmina como un biomarcador de la respuesta de fármacos a furazanobenzimidazoles | |
| CA2999503A1 (en) | Method of screening for agents for differentiating stem cells | |
| CN103502467A (zh) | 磷酸化-Akt作为药物响应的生物标志物的用途 | |
| Lee et al. | IPD-196, a novel phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor with potent anticancer activity against hepatocellular carcinoma | |
| ITRM20130366A1 (it) | Multitarget hedgehog pathway inhibitors and uses thereof | |
| US20230302139A1 (en) | Targeted rna degradation allows precision repurposing of protein-targeted small molecule medicines to rna | |
| JP5958753B2 (ja) | Ｗｉｐ１プロテインホスファターゼ阻害剤及びその用途 | |
| Daylami et al. | Inhibition of Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) Complex 1 and 2 by PP242 Induces G1 Growth Arrest in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma and when Combined with Chloroquine Induces Cell Death | |
| Pimiento et al. | Identification of Genes Associated with Histological Grade in Human Pancreatic Cancer Reveals Annexin A8 as a Therapeutic Target and Prognostic Marker for Pancreatic Cancer | |
| NZ611525B2 (en) | Use of glu-tubulin as a biomarker of drug response to furazanobenzimidazoles | |
| NZ613022B2 (en) | Use of acetylated tubulin as a biomarker of drug response to furazanobenzimidazoles | |
| TH118561B (th) | อนุพันธ์ไตรไซคลิก ไพราโซโลไพริมิดีน | |
| TH118561A (th) | อนุพันธ์ไตรไซคลิก ไพราโซโลไพริมิดีน |