ES2621413T3 - Uso de tubulina acetilada como un biomarcador de la respuesta de fármacos a furazanobencimidazoles - Google Patents

Uso de tubulina acetilada como un biomarcador de la respuesta de fármacos a furazanobencimidazoles Download PDF

Info

Publication number
ES2621413T3
ES2621413T3 ES12704826.2T ES12704826T ES2621413T3 ES 2621413 T3 ES2621413 T3 ES 2621413T3 ES 12704826 T ES12704826 T ES 12704826T ES 2621413 T3 ES2621413 T3 ES 2621413T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
lower alkyl
lower alkoxy
hydroxy
phenyl
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12704826.2T
Other languages
English (en)
Inventor
Heidi Alexandra Lane
Felix Bachmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Basilea Pharmaceutica AG
Original Assignee
Basilea Pharmaceutica AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basilea Pharmaceutica AG filed Critical Basilea Pharmaceutica AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2621413T3 publication Critical patent/ES2621413T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/502—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects
    • G01N33/5026—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects on cell morphology
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5011—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing antineoplastic activity
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/44—Multiple drug resistance
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Uso de tubulina acetilada como un biomarcador para predecir la respuesta a un compuesto, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula general I,**Fórmula** en donde R representa fenilo, tienilo o piridinilo, en donde fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, fenilo, hidroxi, alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, fenil-alcoxi inferior, alquil inferior-carboniloxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alcoxi inferior-carbonilamino, alquil inferior-carbonilamino, amino sustituido, en donde los dos sustituyentes en nitrógeno forman, junto con el nitrógeno, heterociclilo, alquil inferior-carbonilo, carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, ciano, halógeno y nitro; y en donde dos sustituyentes adyacentes son metilendioxi; y en donde piridinilo está opcionalmente sustituido con alcoxi inferior, amino o halógeno; X representa un grupo C>=Y, en donde Y representa oxígeno o nitrógeno sustituido con hidroxi o alcoxi inferior; R1 representa hidrógeno, alquil inferior-carbonilo, hidroxi-alquilo inferior o ciano-alquilo inferior; R2, R3 y R6 representan hidrógeno; R4 y R5, independientemente uno de otro, representan hidrógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; o R4 y R5 juntos representan metilendioxi; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde los derivados farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo que consiste en una sal, solvato, éster o una amida hidrolizable in vivo de dicho compuesto, sal de tal éster o amida hidrolizable in vivo, y polimorfo de dicho compuesto, o en donde R representa fenilo o piridinilo, en donde fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, fenilo, hidroxi, alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, fenil-alcoxi inferior, alquil inferior-carboniloxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alcoxi inferior-carbonilamino, alquil inferior-carbonilamino, amino sustituido, en donde los dos sustituyentes en nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo, alquil inferior-carbonilo, carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, formilo, ciano, halógeno y nitro; y en donde dos sustituyentes adyacentes son metilendioxi; y en donde piridinilo está opcionalmente sustituido con alcoxi inferior, amino o halógeno; X representa oxígeno; R1 representa hidrógeno, alquil inferior-carbonilo, hidroxi-alquilo inferior o ciano-alquilo inferior; R2, R3 y R6 representan hidrógeno; R4 y R5, independientemente uno de otro, representan hidrógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; o R4 y R5 juntos representan metilendioxi; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde los derivados farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo que consiste en una sal, solvato, éster o amida hidrolizable in vivo de dicho compuesto, sal de tal éster o amida hidrolizable in vivo, y polimorfo de dicho compuesto, y en donde el prefijo inferior designa un radical que tiene hasta e incluye un máximo de 7, especialmente hasta e incluye un máximo de 4 átomos de carbono, y en el que la respuesta es de una enfermedad en un sujeto, y el biomarcador tubulina acetilada se mide ex vivo en una muestra o muestras tomadas del cuerpo humano o animal, preferiblemente tomadas del cuerpo humano.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
imagen8
de escala blanca representa 10 micrómetros. Se muestran imágenes representativas de los fenotipos de
microtúbulos observados. Figura 5: Muestra una combinación de tratamiento con BAL27862 y agentes convencionales que fijan como objetivo microtúbulos. Microtúbulos de células mitóticas o detenidas G2/M de NSCLC A549 fueron teñidos después del tratamiento durante los tiempos indicados más adelante. Se utilizaron BAL27862 50 Nm, vinblastina 50 nM, colchicina 50 nM y paclitaxel 25 nM. La barra de escala blanca representa 10 micrómetros.
Fig. 5A: Tratamiento con vinblastina durante 24 horas; Fig. 5B: Tratamiento con vinblastina durante 24 horas incluyendo las 4 horas finales BAL27862; Fig. 5C: Tratamiento con BAL27862 durante 24 horas incluyendo las 4 horas finales vinblastina; Fig. 5D: Tratamiento con colchicina durante 24 horas; Fig. 5E: Tratamiento con colchicina durante 24 horas incluyendo las 4 horas finales BAL27862; Fig. 5F: Tratamiento con BAL27862 durante 24 horas incluyendo las 4 horas finales colchicina; Fig. 5G: Tratamiento con paclitaxel durante 24 horas; Fig. 5H: Tratamiento con paclitaxel durante 24 horas incluyendo las 4 horas finales BAL27862; Fig. 5I: Tratamiento con BAL27862 durante 24 horas incluyendo las 4 horas finales paclitaxel. Figura 6: Muestra una combinación de tratamiento con BAL27862 y nocodazol. Microtúbulos de células mitóticas o
detenidas G2/M de NSCLC A549 fueron teñidos después del tratamiento durante los tiempos indicados más adelante. Se utilizaron BAL27862 25 nM y nocodazol a las concentraciones indicadas a continuación. La barra de escala blanca representa 10 micrómetros.
Figo. 6A: Tratamiento con control durante 24 horas; Figo. 6B: Tratamiento con BAL27862 25 nM durante 24 horas; Figo. 6C: Tratamiento con nocodazol 50 nM durante 24 horas; Figo. 6D: Tratamiento con nocodazol 100 nM durante 24 horas; Figo. 6E: Tratamiento con nocodazol 150 nM durante 24 horas; Figo. 6F: Tratamiento con nocodazol 200 nM durante 24 horas; Fig. 6G: Tratamiento con nocodazol 50 nM durante 24 horas incluyendo las 4 horas finales BAL27862 25 nM; Fig. 6H: Tratamiento con nocodazol 100 nM durante 24 horas incluyendo las 4 horas finales BAL27862 25 nM; Fig. 6I: Tratamiento con nocodazol 150 nM durante 24 horas incluyendo las 4 horas finales BAL27862 25 nM; Fig. 6J: Tratamiento con nocodazol 200 nM durante 24 horas incluyendo las 4 horas finales BAL27862 25 nM; Fig. 6K: Tratamiento con BAL27862 25 nM durante 24 horas incluyendo las 4 horas finales nocodazol 50 nM; Fig. 6L: Tratamiento con BAL27862 25 nM durante 24 horas incluyendo las 4 horas finales nocodazol 100 nM; Fig. 6M: Tratamiento con BAL27862 25 nM durante 24 horas incluyendo las 4 horas finales nocodazol 150 nM; Fig. 6N: Tratamiento con BAL27862 25 nM durante 24 horas incluyendo las 4 horas finales nocodazol 200 nM; Figura 7: Muestra las líneas de células tumorales que han sido seleccionados en cuanto a la resistencia a BAL27862
a través de cultivo in vitro en presencia del compuesto. Sobre la base de determinaciones de CI50 (para la proliferación: A549, SKOV3, H460) o CE50 (para la muerte celular: Jurkat), factores de resistencia de BAL27862 frente a líneas parentales fueron: A549 (3,0 veces); SKOV3 (7,6 veces -resistente a 1 línea); Jurkat (22,5 veces), H460 (5,3 veces) (véase la Tabla 1). Extractos de proteínas de células enteras se han preparado a partir de líneas parentales y resistentes y se han analizado por inmunotransferencia para la expresión de tubulina acetilada. Las concentraciones de actina se incluyeron como control de carga.
Figura 8: Muestra que concentraciones incrementadas de proteínas tubulina acetilada se mantienen en líneas tumorales SKOV3 durante el desarrollo de la resistencia. Se seleccionaron líneas de células tumorales SKOV3 para la resistencia a BAL27862 a través de cultivo in vitro en presencia de BAL27862 para aumentar los períodos de tiempo. Sobre la base de determinaciones de CI50, los factores de resistencia de BAL27862 frente a líneas
5
10
15
20
25
30
35
parentales fueron: SKOV3 resistente 1 (7,6 veces), SKOV3 resistente 2 (11,6 veces) (véase la Tabla 1). Extractos de proteínas de células enteras se prepararon a partir de líneas parentales y resistentes y se analizaron por inmunotransferencia para la expresión de tubulina acetilada. Las concentraciones de actina actúan como un control de la carga.
Figura 9: Muestra la secuencia de proteínas de la cadena de tubulina alfa-1C [Homo sapiens] (SEQ. ID. No.1) Figura 10: Muestra la secuencia de proteínas de la cadena de tubulina alfa-3C/D [Homo sapiens] (SEQ. ID. No.2)
Figura 11: Muestra la secuencia de proteínas de la cadena de tubulina alfa-4A [Homo sapiens] (SEQ ID No. 3)
Figura 12: Muestra la secuencia de proteínas de la isoforma 1 de la cadena de tubulina alfa-8 [Homo sapiens] (SEQ ID No. 4) Figura 13: Muestra la secuencia de proteínas de la cadena de tubulina beta [Homo sapiens] (SEQ ID No. 5) Figura 14: Muestra la secuencia de proteínas de la isoforma 1 de la cadena de tubulina beta-3 [Homo sapiens] (SEQ
ID No. 6).
Descripción Detallada
Compuestos de fórmula I Los compuestos utilizados en la invención están representados por la fórmula general I:
imagen9
en donde R representa fenilo, tienilo o piridinilo en donde fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre
alquilo, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, fenilo, hidroxi, alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, fenil-alcoxi inferior, alquil inferior-carboniloxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alcoxi inferior-carbonilamino, alquil inferior-carbonilamino, amino sustituido, en donde los dos sustituyentes en nitrógeno forman, junto con el nitrógeno, heterociclilo, alquil inferior-carbonilo, carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, ciano, halógeno y nitro; y en donde dos sustituyentes adyacentes son metilendioxi;
y en donde piridinilo está opcionalmente sustituido con alcoxi inferior, amino o halógeno; X representa un grupo C=Y, en donde Y representa oxígeno o nitrógeno sustituido con hidroxi o alcoxi inferior; R1 representa hidrógeno, alquil inferior-carbonilo, hidroxi-alquilo inferior o ciano-alquilo inferior; R2, R3 y R6 representan hidrógeno; R4 y R5, independientemente uno de otro, representan hidrógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior;
o R4 y R5 juntos representan metilendioxi;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde los derivados farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo que consiste en una sal, solvato, éster o amida hidrolizable in vivo de dicho compuesto, sal de tal éster o amida hidrolizable in vivo, y polimorfo de dicho compuesto;
o en donde R representa fenilo o piridinilo, en donde fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre
alquilo, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, fenilo, hidroxi,
imagen10
en donde R, Y y R1 se definen como sigue:
R
Y R1
imagen11
O H
imagen12
NOH H
imagen13
NOMe H
imagen14
O H
imagen15
NOH H
imagen16
NOH H
imagen17
NOMe H
imagen18
O H
imagen19
NOH H
imagen20
NOMe H
imagen21
O H
imagen22
NOH H
R
Y R1
imagen23
NOMe H
imagen24
O H
imagen25
NOMe H
imagen26
O H
imagen27
O H
imagen28
NOH H
imagen29
NOMe H
imagen30
O H
imagen31
NOH H
imagen32
NOMe H
imagen33
NOMe H
imagen34
O H
imagen35
O Ac
R
Y R1
imagen36
O H
imagen37
O H
imagen38
O H
imagen39
O CH2CH2CN
imagen40
O CH2CH2CN
imagen41
O H
imagen42
O H
imagen43
O CH2CH2CH2OH
imagen44
O H
imagen45
O CH2CH2CN
imagen46
O H
imagen47
O CH2CH2CN
imagen48
O CH2CH2CN
R
Y R1
imagen49
O CH2CH2CN
imagen50
O H
imagen51
O H
imagen52
O H
imagen53
O H
imagen54
O H
imagen55
O H
imagen56
O H
imagen57
O H
imagen58
O CH2CH2CN
imagen59
O H
imagen60
O H
imagen61
O H
R
Y R1
imagen62
O H
imagen63
O H
imagen64
O H
imagen65
O H
imagen66
O H
imagen67
O H
imagen68
O CH2CH2CN
imagen69
O H
imagen70
O H
imagen71
O CH2CH2CN
o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos tal como se definen anteriormente. Aún en una realización preferida, el compuesto de fórmula general I se selecciona del grupo que consiste en: 4-(1-fenoximetil-1H-bencimidazol-2-il)-furazan-3-ilamina, 4-[1-(4-fluorofenoximetil)-1H-bencimidazol-2-il]-furazan-3-ilamina, 4-[1-(3,4-dimetilfenoximetil)-1H-bencimidazol-2-il]-furazan-3-il-N-(2-cianoetil)-amina y compuestos representados por la fórmula:
imagen72
en donde R y R1 son como se definen a continuación
R
R1
imagen73
H
imagen74
H
imagen75
H
imagen76
H
imagen77
H
imagen78
CH2CH2CN
imagen79
CH2CH2CN
imagen80
CH2CH2CN
imagen81
H
imagen82
H
R
R1
imagen83
H
imagen84
H
imagen85
H
imagen86
H
imagen87
H
imagen88
H
imagen89
CH2CH2CN
imagen90
CH2CH2CH2OH
imagen91
H
imagen92
H
y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos tal como se definen anteriormente. En aún otra realización preferida, el compuesto de fórmula general I es:
imagen93
en donde R, R4 y R5 son como se definen a continuación
R
R4 R5
imagen94
Me Me
imagen95
Me Me
imagen96
Me Me
imagen97
Me Me
imagen98
Me Me
imagen99
OMe OMe
imagen100
OMe OMe
imagen101
OMe OMe
imagen102
OMe OMe
imagen103
OMe OMe
o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos tal como se definen anteriormente. Más preferiblemente, el compuesto es un compuesto de fórmula general I
imagen104
en donde R representa fenilo o piridinilo, en donde fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de
5 alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, acetilamino, halógeno y nitro; y en donde piridinilo está opcionalmente sustituido con amino o halógeno; X representa un grupo C=O; R1 representa hidrógeno o ciano-alquilo inferior; R2, R3, R4, R5 y R6 representan hidrógeno;
10 y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos tal como se definen anteriormente,
y en donde el prefijo inferior designa un radical que tiene hasta e incluye un máximo de 7, especialmente hasta e incluye un máximo de 4 átomos de carbono. De manera especialmente preferida, el compuesto está representado por la siguiente fórmula
imagen105
15 en donde R, Y y R1 se definen como sigue:
R
Y R1
imagen106
O H
imagen107
O CH2CH2CN
imagen108
O H
imagen109
O CH2CH2CN
o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos tal como se definen anteriormente. De manera más especialmente preferida, el compuesto está representado por la siguiente fórmula
imagen105
en donde R, Y y R1 se definen como sigue:
R
Y R1
imagen110
O CH2CH2CN
imagen111
O H
imagen112
O CH2CH2CN
o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos tal como se definen anteriormente. De manera particularmente preferida, el compuesto es
o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos tal como se definen anteriormente.
imagen113
El término derivado o derivados en la frase "derivado farmacéuticamente aceptable" o "derivados farmacéuticamente
10 aceptables" de los compuestos de fórmula general I se refiere a sales, solvatos y complejos de los mismos y a solvatos y complejos de sales de los mismos, así como a pro-fármacos tal como se define en esta memoria, y polimorfos y también sales de pro-fármacos de los mismos. En una realización más preferida, se refiere a sales y pro-fármacos, así como a sales de profármacos de los mismos.
Las sales son preferiblemente sales por adición de ácidos. Las sales se forman, preferiblemente con ácidos
15 orgánicos o inorgánicos, a partir de compuestos de fórmula (I) con un átomo de nitrógeno de carácter básico, especialmente las sales farmacéuticamente aceptables. Ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos halogenados tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, los ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico o sulfámico, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido
imagen114
imagen115
En una realización especialmente preferida, el compuesto de fórmula general I está en forma de un pro-fármaco que tiene la siguiente fórmula
imagen116
En una realización más especialmente preferida, el compuesto es una sal preferiblemente una sal hidrocloruro, lo más preferiblemente una sal dihidrocloruro, de un compuesto de la siguiente fórmula
imagen117
El metabolito farmacéuticamente activo in vivo en este caso es BAL27862.
10 Estos pro-fármacos se pueden preparar mediante procedimientos que son conocidos per se, en particular, un procedimiento en el que un compuesto de fórmula (II)
imagen118
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
se prestan fácilmente, es decir, sin reacciones secundarias no deseadas, a la separación, típicamente por solvólisis, reducción, fotólisis o también por actividad enzimática, por ejemplo bajo condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, y que no están presentes en los productos finales. El especialista conoce, o puede establecer fácilmente, qué grupos protectores son adecuados con las reacciones mencionadas anteriormente en esta memoria y de aquí en adelante.
La protección de grupos funcionales de este tipo mediante tales grupos protectores, los propios grupos protectores, y sus reacciones de separación se describen, por ejemplo, en libros de referencia estándares para la síntesis de péptidos y en libros especiales sobre grupos protectores tales como
J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en "Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben-Weyl, 4ª edición, Volumen 15/l, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, y en T. W. Greene, G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, Nueva York, 2006.
Enfermedad
Los compuestos de fórmula general I han demostrado detener la proliferación celular e inducir la muerte celular, por ejemplo por apoptosis.
La desregulación de la proliferación celular, o la falta de una muerte celular apropiada, tiene una amplia gama de implicaciones clínicas. Un cierto número de enfermedades asociadas con una desregulación de este tipo implican hiperproliferación, inflamación, remodelación y reparación de tejidos. Indicaciones familiares en esta categoría incluyen cánceres, restenosis, hiperplasia neointimal, angiogénesis, endometriosis, trastornos linfoproliferativos, patologías relacionadas con el trasplante (rechazo del injerto), poliposis, pérdida de la función neural en el caso de remodelación de tejidos y similares.
El cáncer se asocia con tasas de proliferación celular y muerte celular anormales. Dado que la apoptosis es inhibida
o retrasada en la mayoría de los tipos de enfermedades proliferativas, neoplásicas, la inducción de la apoptosis es una opción para el tratamiento del cáncer, especialmente en tipos de cáncer que muestran resistencia a la quimioterapia clásica, la radiación y la inmunoterapia (Apoptosis and Cancer Chemotherapy, Hickman y Dive, comps., Blackwell Publishing, 1999). También en enfermedades y patologías autoinmunes y relacionadas con el trasplante se puede utilizar compuestos que inducen la apoptosis para restablecer los procesos de muerte celular normal y, por lo tanto, pueden erradicar los síntomas y podrían curar las enfermedades. Otras aplicaciones de compuestos que inducen la apoptosis pueden ser la restenosis, es decir, la acumulación de células de la musculatura lisa vascular en las paredes de las arterias, y en infecciones persistentes provocadas por un fallo de erradicar células infectadas por bacterias y virus. Además, la apoptosis puede ser inducida o restablecida en células epiteliales, en células endoteliales, en las células de la musculatura y en otras que han perdido contacto con la matriz extracelular.
Un compuesto de acuerdo con la fórmula general I o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos se puede usar para el tratamiento profiláctico o especialmente terapéutico del cuerpo humano, en particular para el tratamiento de una enfermedad neoplásica, enfermedad autoinmune, patología relacionada con el trasplante y/o enfermedad degenerativa. Ejemplos de tales enfermedades neoplásicas incluyen, pero no se limitan a neoplasias epiteliales, neoplasias de células escamosas, neoplasias de células basales, papilomas de células de transición y carcinomas, adenomas y adenocarcinomas, neoplasias anexiales y fanera, neoplasias mucoepidermoides, neoplasias quísticas, neoplasias mucinosas y serosas, neoplasias ducales, lobulares y medulares, neoplasias de células acinares, neoplasias epiteliales complejas, neoplasias gonadales especializadas, paragangliomas y tumores del glomus, nevus y melanomas, tumores de tejido blando y sarcomas, neoplasias fibromatosas, neoplasias mixomatosas, neoplasias lipomatosas, neoplasias miomatosas, neoplasias mixtas complejas y estromales, neoplasias fibroepiteliales, neoplasias tipo sinoviales, neoplasias mesoteliales, neoplasias de células germinales, neoplasias trofoblásticas, mesonefromas, tumores de los vasos sanguíneos, tumores de los vasos linfáticos, neoplasias óseas y condromatosas, tumores de células gigantes, tumores óseos misceláneos, tumores odontogénicos, gliomas, neoplasias neuroepiteliomatosas, meningiomas, tumores de la vaina nerviosa, tumores de células granulares y sarcomas de las partes blandas alveolares, linfomas de Hodgkin y no Hodgkin, otras neoplasias linforreticulares, tumores de células plasmáticas, tumores de mastocitos, enfermedades inmunoproliferativas, leucemias, trastornos mieloproliferativos misceláneos, trastornos linfoproliferativos y síndromes mielodisplásicos.
Los compuestos de fórmula I general o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden utilizar para tratar enfermedades autoinmunes. Ejemplos de tales enfermedades autoinmunes incluyen, pero no se limitan a lupus eritematoso cutáneo sistémico, discoide o subagudo, artritis reumatoide, síndrome antifosfolípido, CREST, esclerosis sistémica progresiva, enfermedad mixta del tejido conjuntivo (síndrome de Sharp), síndrome de Reiter, artritis juvenil, enfermedad de aglutinina fría, crioglobulinemia mixta esencial, fiebre reumática, espondilitis anquilosante, poliartritis crónica, miastenia grave, esclerosis múltiple, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, síndrome de Guillan-Barre, dermatomiositis/polimiositis, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trompocitopénica, neutropenia, diabetes mellitus tipo I, tiroiditis (incluida la enfermedad de Hashimoto y de Grave), enfermedad de Addison, síndrome poliglandular, pénfigo (vulgar, foliáceo, sebáceo y vegetante), penfigoide
5
15
25
35
45
55
ampolloso y cicatricial, penfigoide gestacional, epidermólisis ampollosa adquirida, enfermedad de IgA lineal, liquen escleroso y atrófico, enfermedad de Duhring, psoriasis vulgar, guttata, psoriasis pustular generalizada y pustular localizada, vitiligo, alopecia areata, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune, todas las formas de glomerulonefritis, hemorragia pulmonar (síndrome de Goodpasture), nefropatía por IgA, anemia perniciosa y gastritis autoinmune, enfermedades inflamatorias del intestino (incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), enfermedad de Behcet, enfermedad celiaca-bebedero, uveítis autoinmune, miocarditis autoinmune, orquitis granulomatosa, aspermatogénesis sin orquitis, fibrosis pulmonar idiopática y secundaria, enfermedades inflamatorias con una posibilidad de patogénesis autoinmune tal como pioderma gangrenoso, liquen ruber, sarcoidosis (incluyendo Lofgren y de tipo cutánea/subcutánea), granuloma anular, reacción inmunológica alérgica tipo I y tipo IV, asma bronquial, polinosis, dermatitis atópica, de contacto y por el aire, vasculitis de grandes vasos (arteritis de células gigantes y de Takayasu), vasculitis de vasos de tamaño mediano (poliarteritis nodosa, enfermedad de Kawasaki), vasculitis de vasos pequeños (granulomatosis de Wegener, síndrome de Churg Strauss, polangiitis microscópica, púrpura de Henoch Schoenlein, vasculitis crioglobulinémica esencial, angiitis cutánea leucoclástica), síndromes de hipersensibilidad, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme), enfermedades debidas a los efectos secundarios de los fármacos, todas las formas de efectos cutáneos, específicos para órganos y sistémicos debidos al tipo I-vu (clasificación de Coombs) formas inmunológicas de reacción, patologías relacionadas con el trasplante tales como enfermedad de injerto aguda y crónica frente a huésped e injerto frente a huésped, que implican todos los órganos (piel, corazón, riñón, médula ósea, ojo, hígado, bazo, pulmón, músculo, sistema nervioso central y periférico, tejido conjuntivo, hueso, vasos sanguíneos y linfáticos, sistema genito-urinario, oídos, cartílago , sistema linfático primario y secundario incluyendo médula ósea, ganglios linfáticos, timo, tracto gastrointestinal, incluyendo oro-faringe, esófago, estómago, intestino delgado, colon y recto, incluidas partes de los órganos anteriormente mencionados hasta la concentración y subestructuras de células individuales, p. ej., células madre).
De manera particularmente preferible, la enfermedad es una enfermedad neoplásica o autoinmune. En una realización especialmente preferida, la enfermedad es cáncer.
Ejemplos de cánceres en términos de los órganos y partes del cuerpo afectadas incluyen, pero no se limitan al cáncer de mama, cuello uterino, ovario, colon, recto, (incluyendo colon y recto es decir, cáncer colorrectal), pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas cáncer, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células grandes y mesotelioma), hueso, sistema endocrino, glándula adrenal, timo, hígado, estómago, intestino (incluyendo el cáncer gástrico), páncreas, médula ósea, tumores malignos hematológicos, (tales como linfoma, leucemia, mieloma o tumores malignos linfoides), vejiga, tracto urinario, riñones, piel, tiroides, cerebro, cabeza, cuello, próstata y testículos. Preferiblemente, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer cervical, cáncer de ovario, cáncer gástrico, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de cerebro, cáncer neuroendocrino, cáncer de pulmón, cáncer de riñón, tumores malignos hematológicos, melanoma, leucemia de células T y sarcomas. De manera más especialmente preferida, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer cervical, cáncer de ovario, leucemia de células T y cáncer de pulmón. En una realización especialmente preferida, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer de ovario y leucemia de células T.
Muestras
La medición de la concentración de tubulina acetilada se puede realizar in vitro, en una muestra de tejido biológico derivada del sujeto. La muestra puede ser cualquier material biológico separado del cuerpo tal como, por ejemplo, tejido normal, tejido tumoral, líneas celulares, sangre entera, suero, plasma, líquido cefalorraquídeo, líquido linfático, células tumorales circulantes, lisado celular, lisado tisular, orina y aspirados. Preferiblemente, la muestra se deriva de tejido normal, tejido tumoral o células tumorales circulantes. Más preferiblemente, la muestra se deriva de tejido tumoral o células tumorales circulantes. En una realización particularmente preferida, la muestra se deriva de tejido tumoral. Por ejemplo, la concentración de tubulina acetilada se puede medir en una muestra de tejido tumoral reciente, congelada o fijada en formalina/embebida en parafina.
La muestra se pre-obtiene del sujeto antes de que la muestra sea sometida a las etapas del método que implican medir la concentración del biomarcador. Los métodos para la separación de la muestra son bien conocidos en la técnica, y puede ser separada, por ejemplo, del sujeto por biopsia, por ejemplo, mediante biopsia por punción, biopsia de núcleo o biopsia con aguja fina de aspiración, biopsia endoscópica o biopsia superficial. La sangre puede ser recogida por punción venosa y puede ser procesada adicionalmente de acuerdo con técnicas estándares. Las células tumorales circulantes también pueden obtenerse a partir de sangre sobre la base de, por ejemplo, el tamaño
(p. ej., ISET -Aislamiento por Tamaño de las Células Tumorales del Epitelio) o el enriquecimiento celular inmunomagnético (p. ej., Cellsearch®, Veridex, Raritan, NJ).
Comparación de la muestra
El sujeto puede ser humano o animal. Preferiblemente, el sujeto es humano.
El biomarcador tubulina acetilada se mide ex vivo en una muestra o muestras tomadas del cuerpo humano o animal, tomada preferentemente del cuerpo humano. La muestra o muestras se pre-obtienen del cuerpo humano o animal,
imagen119
imagen120
imagen121
imagen122
imagen123
imagen124
imagen125
imagen126
imagen127
imagen128

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
ES12704826.2T 2011-02-24 2012-02-21 Uso de tubulina acetilada como un biomarcador de la respuesta de fármacos a furazanobencimidazoles Active ES2621413T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11155774 2011-02-24
EP11155774 2011-02-24
PCT/EP2012/052954 WO2012113802A1 (en) 2011-02-24 2012-02-21 Use of acetylated tubulin as a biomarker of drug response to furazanobenzimidazoles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2621413T3 true ES2621413T3 (es) 2017-07-04

Family

ID=44065555

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12704826.2T Active ES2621413T3 (es) 2011-02-24 2012-02-21 Uso de tubulina acetilada como un biomarcador de la respuesta de fármacos a furazanobencimidazoles

Country Status (13)

Country Link
US (2) US9476889B2 (es)
EP (1) EP2678679B1 (es)
JP (1) JP6295081B2 (es)
CN (1) CN103392130B (es)
AU (1) AU2012219611C1 (es)
CA (1) CA2824497A1 (es)
DK (1) DK2678679T3 (es)
ES (1) ES2621413T3 (es)
HU (1) HUE032187T2 (es)
PL (1) PL2678679T3 (es)
PT (1) PT2678679T (es)
WO (1) WO2012113802A1 (es)
ZA (1) ZA201306086B (es)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10006078B2 (en) * 2011-03-29 2018-06-26 Basilea Pharmaceutica Ag Use of phospho-Akt as a biomarker of drug response
US10392920B2 (en) * 2013-12-05 2019-08-27 Schlumberger Technology Corporation Method and system of quantitative cement evaluation using logging while drilling
WO2015132931A1 (ja) * 2014-03-06 2015-09-11 三菱重工業株式会社 電動移動体情報提供装置と電動移動体情報提供方法
EP3365680A1 (en) 2015-10-22 2018-08-29 Basilea Pharmaceutica International AG Use of eb1 as a biomarker of drug response
CN116947836A (zh) 2017-04-26 2023-10-27 巴斯利尔药物国际股份公司 制备呋咱并苯并咪唑及其晶型的方法
US11633383B2 (en) 2017-05-16 2023-04-25 Basilea Pharmaceutica International AG Dosage principle for drugs useful for treating neoplastic diseases
US11419856B2 (en) 2017-11-20 2022-08-23 Basilea Pharmaceutica International AG Pharmaceutical combinations for use in the treatment of neoplastic diseases
CN109053584B (zh) * 2018-09-12 2022-03-18 南京大学 一类1，2-二芳基苯并咪唑衍生物的制备及其应用
US20220031670A1 (en) * 2018-09-20 2022-02-03 Basilea Pharmaceutica International AG Pharmaceutical combinations for use in the treatment of neoplastic diseases
KR102503593B1 (ko) * 2020-03-11 2023-02-24 연세대학교 산학협력단 항암제 내성 진단 또는 치료용 조성물
EP4122494A4 (en) * 2020-03-16 2024-04-24 Mandom Corporation Method for detecting indicator of t-cell lymphoma and utilization thereof
WO2022053549A1 (en) 2020-09-10 2022-03-17 Basilea Pharmaceutica International AG Use of c-myc as a biomarker of drug response
WO2024010479A1 (en) * 2022-07-06 2024-01-11 I3S - Instituto De Investigação E Inovação Em Saúde, Associação Tubulin acetylation and its associated post-translational modifications as biomarkers of response to treatment with taxol, taxanes and other microtubule stabilizing anti-cancer agents

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030095953A1 (en) * 1999-11-12 2003-05-22 Myles C. Cabot Methods of reversing drug resistance in cancer cells
WO2003048774A1 (en) 2001-12-07 2003-06-12 Novartis Ag Use of alpha-tubulin acetylation levels as a biomarker for protein deacetylase inhibitors
EP1636215B1 (en) 2003-05-23 2008-01-23 Basilea Pharmaceutica AG Furazanobenzimidazoles
CN101495116A (zh) 2005-03-22 2009-07-29 哈佛大学校长及研究员协会 蛋白降解病症的治疗
WO2008106730A1 (en) * 2007-03-05 2008-09-12 Newsouth Innovations Pty Limited Methods for detecting and modulating the sensitivity of tumour cells to anti-mitotic agents
TW200924777A (en) * 2007-09-14 2009-06-16 Methylgene Inc Combination therapy
WO2011012577A1 (en) * 2009-07-27 2011-02-03 Basilea Pharmaceutica Ag Furazanobenzimidazoles as prodrugs to treat neoplastic or autoimmune diseases

Also Published As

Publication number Publication date
PL2678679T3 (pl) 2017-07-31
JP2014511486A (ja) 2014-05-15
HUE032187T2 (en) 2017-09-28
DK2678679T3 (en) 2017-04-24
ZA201306086B (en) 2014-04-30
US20140005237A1 (en) 2014-01-02
US20170122934A1 (en) 2017-05-04
NZ613022A (en) 2015-11-27
JP6295081B2 (ja) 2018-03-14
CA2824497A1 (en) 2012-08-30
CN103392130A (zh) 2013-11-13
AU2012219611A1 (en) 2013-07-25
EP2678679B1 (en) 2017-02-08
HK1191096A1 (zh) 2014-07-18
US9476889B2 (en) 2016-10-25
EP2678679A1 (en) 2014-01-01
AU2012219611B2 (en) 2016-03-03
US10067120B2 (en) 2018-09-04
CN103392130B (zh) 2015-11-25
AU2012219611C1 (en) 2016-07-21
WO2012113802A1 (en) 2012-08-30
PT2678679T (pt) 2017-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2621413T3 (es) Uso de tubulina acetilada como un biomarcador de la respuesta de fármacos a furazanobencimidazoles
ES2787599T3 (es) Inhibidores de leucemia inv(16)
Song et al. Discovery and characterization of novel imidazopyridine derivative CHEQ-2 as a potent CDC25 inhibitor and promising anticancer drug candidate
US10656162B2 (en) Use of glu-tubulin as a biomarker of drug response to furazanobenzimidazoles
ES2620582T3 (es) Uso de BUBR1 como un biomarcador de la respuesta de fármacos a furazanobencimidazoles
ES2619805T3 (es) Uso de estatmina como un biomarcador de la respuesta de fármacos a furazanobenzimidazoles
ES2300775T3 (es) Furazanobencimidazoles.
CN103502467A (zh) 磷酸化-Akt作为药物响应的生物标志物的用途
WO2015120800A1 (zh) 一类氮杂环化合物及其制备方法和用途
KR102338568B1 (ko) 퀴나졸린 유도체
Lee et al. IPD-196, a novel phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor with potent anticancer activity against hepatocellular carcinoma
US20190105289A1 (en) Compounds for use in the treatment of cancer
ITRM20130366A1 (it) Multitarget hedgehog pathway inhibitors and uses thereof
US20230302139A1 (en) Targeted rna degradation allows precision repurposing of protein-targeted small molecule medicines to rna
Daylami et al. Inhibition of Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) Complex 1 and 2 by PP242 Induces G1 Growth Arrest in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma and when Combined with Chloroquine Induces Cell Death
Pimiento et al. Identification of Genes Associated with Histological Grade in Human Pancreatic Cancer Reveals Annexin A8 as a Therapeutic Target and Prognostic Marker for Pancreatic Cancer
HK1189056B (en) Use of bubr1 as a biomarker of drug response to furazanobenzimidazoles
HK1191096B (en) Use of acetylated tubulin as a biomarker of drug response to furazanobenzimidazoles
NZ611525B2 (en) Use of glu-tubulin as a biomarker of drug response to furazanobenzimidazoles
HK1192323B (en) Use of glu-tubulin as a biomarker of drug response to furazanobenzimidazoles
NZ613022B2 (en) Use of acetylated tubulin as a biomarker of drug response to furazanobenzimidazoles