JP2014511486A - フラザノベンゾイミダゾールに対する薬物応答のバイオマーカーとしてのアセチル化チューブリンの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
Rは、フェニル、チエニル又はピリジニルを表し
ここで、フェニルは、アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、置換アミノ(窒素上の2個の置換基が、窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する)、低級アルキルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン及びニトロから独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;そして、2個の隣接する置換基は、メチレンジオキシであり;
そして、ピリジニルは、低級アルコキシ、アミノ又はハロゲンにより場合により置換されており;
Xは、基C=Yを表し、ここで、Yは、酸素、又はヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されている窒素を表し;
R1は、水素、低級アルキルカルボニル、ヒドロキシ−低級アルキル又はシアノ−低級アルキルを表し;
R2、R3及びR6は、水素を表し;
R4及びR5は、互いに独立して、水素、低級アルキル又は低級アルコキシを表すか;
又はR4及びR5は、一緒になって、メチレンジオキシを表す]
により包含される化合物及びその薬学的に許容しうる塩であるか;又は
[式中、
Rは、フェニル又はピリジニルを表し
ここで、フェニルは、アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、置換アミノ(窒素上の2個の置換基が、窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する)、低級アルキルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ホルミル、シアノ、ハロゲン及びニトロから独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;そして、2個の隣接する置換基は、メチレンジオキシであり;
そして、ピリジニルは、低級アルコキシ、アミノ又はハロゲンにより場合により置換されており;
Xは、酸素を表し;
R1は、水素、低級アルキルカルボニル、ヒドロキシ−低級アルキル又はシアノ−低級アルキルを表し;
R2、R3及びR6は、水素を表し;
R4及びR5は、互いに独立して、水素、低級アルキル又は低級アルコキシを表すか;
又はR4及びR5は、一緒になって、メチレンジオキシを表す
]
により包含される化合物及びその薬学的に許容しうる塩であり、そして、ここで、接頭語の低級は、最大7個、とりわけ、最大4個の炭素原子を有する基を意味する。
化学名:3−(4−{1−[2−(4−アミノ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−フラザン−3−イルアミノ)−プロピオニトリル
又は本明細書において、化合物Aとして示される化合物である。
化学名:2−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−1−(4−アミノ−フェニル)−エタノン
又は本明細書において、化合物Bとして示される化合物、及び
下記構造式及び化学名を有する化合物:
化学名:3−(4−{1−[2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−フラザン−3−イルアミノ)−プロピオニトリル
又は本明細書において、化合物Cとして示される化合物である。
[式中、
Rは、フェニル、チエニル又はピリジニルを表し
ここで、フェニルは、アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、置換アミノ(窒素上の2個の置換基が、窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する)、低級アルキルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン及びニトロから独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;そして、2個の隣接する置換基は、メチレンジオキシであり;
そして、ピリジニルは、低級アルコキシ、アミノ又はハロゲンにより場合により置換されており;
Xは、基C=Yを表し、ここで、Yは、酸素、又はヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されている窒素を表し;
R1は、水素、低級アルキルカルボニル、ヒドロキシ−低級アルキル又はシアノ−低級アルキルを表し;
R2、R3及びR6は、水素を表し;
R4及びR5は、互いに独立して、水素、低級アルキル又は低級アルコキシを表すか;
又はR4及びR5は、一緒になって、メチレンジオキシを表す]
で表される化合物及びその薬学的に許容しうる誘導体であるか、又は
[式中、
Rは、フェニル又はピリジニルを表し
ここで、フェニルは、アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、置換アミノ(窒素上の2個の置換基が、窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する)、低級アルキルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ホルミル、シアノ、ハロゲン及びニトロから独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;そして、2個の隣接する置換基は、メチレンジオキシであり;
そして、ピリジニルは、低級アルコキシ、アミノ又はハロゲンにより場合により置換されており;
Xは、酸素を表し;
R1は、水素、低級アルキルカルボニル、ヒドロキシ−低級アルキル又はシアノ−低級アルキルを表し;
R2、R3及びR6は、水素を表し;
R4及びR5は、互いに独立して、水素、低級アルキル又は低級アルコキシを表すか;
又はR4及びR5は、一緒になって、メチレンジオキシを表す
]
で表される化合物及びその薬学的に許容しうる誘導体であり、
そしてここで接頭語の低級は、最大7個、とりわけ、最大4個の炭素原子を有する基を意味する、使用に関する。
又はその薬学的に許容しうる塩、好ましくは、その塩酸塩、最も好ましくは、その二塩酸塩である。
a)被験体から事前に得られた試料中のアセチル化チューブリンレベルを測定して、このレベルを表す値(1つ又は複数)を得る工程;及び
b)工程a)からの値(1つ又は複数)と標準値もしくは標準値のセット又は処置前開始レベルを比較する工程
を含む方法に関する。
化学名:S−2,6−ジアミノ−ヘキサン酸[4−(2−{2−[4−(2−シアノ−エチルアミノ)−フラザン−3−イル]−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセチル)−フェニル]−アミド
式(I)の化合物
本発明の化合物は、一般式(I):
[式中、
Rは、フェニル、チエニル又はピリジニルを表し
ここで、フェニルは、アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、置換アミノ(窒素上の2個の置換基が、窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する)、低級アルキルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン及びニトロから独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;そして、2個の隣接する置換基は、メチレンジオキシであり;
そして、ピリジニルは、低級アルコキシ、アミノ又はハロゲンにより場合により置換されており;
Xは、基C=Yを表し、ここで、Yは、酸素、又はヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されている窒素を表し;
R1は、水素、低級アルキルカルボニル、ヒドロキシ−低級アルキル又はシアノ−低級アルキルを表し;
R2、R3及びR6は、水素を表し;
R4及びR5は、互いに独立して、水素、低級アルキル又は低級アルコキシを表すか;
又はR4及びR5は、一緒になって、メチレンジオキシを表す]
により表される化合物及びその薬学的に許容しうる誘導体であるか、又は
[式中、
Rは、フェニル又はピリジニルを表し
ここで、フェニルは、アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、置換アミノ(窒素上の2個の置換基が、窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する)、低級アルキルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ホルミル、シアノ、ハロゲン及びニトロから独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;そして、2個の隣接する置換基は、メチレンジオキシであり;
そして、ピリジニルは、低級アルコキシ、アミノ又はハロゲンにより場合により置換されており;
Xは、酸素を表し;
R1は、水素、低級アルキルカルボニル、ヒドロキシ−低級アルキル又はシアノ−低級アルキルを表し;
R2、R3及びR6は、水素を表し;
R4及びR5は、互いに独立して、水素、低級アルキル又は低級アルコキシを表すか;
又はR4及びR5は、一緒になって、メチレンジオキシを表す
]
により表される化合物及びその薬学的に許容しうる誘導体(ここで接頭語の低級は、最大7個、とりわけ、最大4個の炭素原子を有する基を意味する)である。
4−(1−フェナシル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イルアミン、
4−[1−(4−ブロモフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミンオキシム、
N−{4−[1−(4−クロロフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イル}−アセトアミド、
4−[1−(4−クロロフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イル−N−(2−シアノエチル)−アミン、
4−[1−(4−クロロフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イル−N−(3−ヒドロキシプロピル)−アミン、
4−[1−(3−アミノ−4−クロロフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン、
4−[1−(3−メトキシ−4−メトキシメトキシ−フェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン。
(式中、R、Y及びR1は、以下のように定義される)
4−(1−フェノキシメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イルアミン、
4−[1−(4−フルオロフェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン、
4−[1−(3,4−ジメチルフェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イル−N−(2−シアノエチル)−アミン
及び下記式により表される化合物:
(式中、R及びR1は、下記のように定義される)
(式中、R、R4及びR5は、下記のように定義される)
[式中、
Rは、フェニル又はピリジニルを表し、
ここで、フェニルは、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アセチルアミノ、ハロゲン及びニトロから独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;
そして、ピリジニルは、アミノ又はハロゲンにより場合により置換されており;
Xは、基C=Oを表し;
R1は、水素又はシアノ−低級アルキルを表し;
R2、R3、R4、R5及びR6は、水素を表す
(そして、ここで、接頭語の低級は、最大7個、とりわけ、最大4個の炭素原子を有する基を意味する)]
で表される化合物及びその薬学的に許容しうる誘導体である。
(式中、R、Y及びR1は、以下のように定義される)
により表される。
(式中、R、Y及びR1は、以下のように定義される)
により表される。
で表される化合物から選択されるプロドラッグの形態である。
を有するプロドラッグの形態である。
で表される化合物の塩、好ましくは、塩酸塩、最も好ましくは、二塩酸塩である。
(式中、R1は、式(I)のように定義され、Zは、CH又はNである)
で表される化合物、又は保護形態の官能基を含むそのような化合物の誘導体、
又はそれらの塩を、
(1)式(III):
(式中、R10は、水素(Gly);メチル(Ala)及び保護アミノブチル(Lys)から選択され、そして、R11は、好適なアミノ保護基である)
で表されるアミノ酸でアシル化して、そして
(2)得られた化合物の保護誘導体中の任意の保護基を除去して、上記で示されるプロドラッグを得て、所望であれば、
(3)前記プロドラッグを酸で処理することにより塩に変換するか、又は式(II)の化合物の塩を対応する式(II)の遊離化合物、又は別の塩に変換し、そして/又は異性体生成化合物の混合物を個々の異性体に分離するプロセスにより調製してもよい。
本発明の一般式(I)の化合物は、細胞増殖を停止させ、且つ、例えば、アポトーシスによる細胞死を誘導することが示された。
アセチル化チューブリンレベルの測定は、被験体由来の生物組織の試料でin vitroで実施してもよい。試料は、例えば、正常な組織、腫瘍組織、細胞株、全血、血清、血漿、脳脊髄液、リンパ液、循環腫瘍細胞、細胞溶解物、組織溶解物、尿及び吸引物などの身体から分離された任意の生体材料であってもよい。好ましくは、試料は、正常な組織、腫瘍組織又は循環腫瘍細胞に由来する。より好ましくは、試料は、腫瘍組織又は循環腫瘍細胞に由来する。1つの特に好ましい実施態様においては、試料は、腫瘍組織に由来する。例えば、アセチル化チューブリンレベルは、新鮮な腫瘍組織試料、凍結した腫瘍組織試料又はホルマリン固定/パラフィン包埋した腫瘍組織試料で測定してもよい。
本発明の被験体は、ヒト又は動物であってもよい。好ましくは、被験体は、ヒトである。
i)同じ腫瘍組織型を有する被験体からの標準値又は標準値のセットに対して;又は
ii)処置開始後に採取したもので、処置開始前に同じ被験体から採取した試料(1つ又は複数)と比較して;又は
iii)正常な細胞又は組織からの標準値又は標準値のセットに対して;
より高い場合に、耐性であると予測される。
i)同じ腫瘍組織型を有する被験体からの標準値又は標準値のセットに対して;又は
ii)処置開始後に採取したもので、処置開始前に同じ被験体から採取した試料(1つ又は複数)と比較して;
より高い場合に、耐性であると予測される。
固形癌の治療効果判定のためのガイドライン(RECIST)、情報源:Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, Dancey J, Arbuck S, Gwyther S, Mooney M, Rubinstein L, Shankar L, Dodd L, Kaplan R, Lacombe D, Verweij J. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer.2009; 45:228-47;
高悪性度グリオーマのRANO基準、情報源:Wen PY, Macdonald DR, Reardon DA, Cloughesy TF, Sorensen AG, Galanis E, Degroot J, Wick W, Gilbert MR, Lassman AB, Tsien C, Mikkelsen T, Wong ET, Chamberlain MC, Stupp R, Lamborn KR, Vogelbaum MA, van den Bent MJ, Chang SM.高悪性度グリオーマの最新の応答評価基準:神経腫瘍学ワーキンググループの応答評価、J Clin Oncol. 2010;28(11):1963-72;
卵巣癌応答のCA-125 Rustin 基準、情報源:Rustin GJ, Quinn M, Thigpen T, du Bois A, Pujade-Lauraine E, Jakobsen A, Eisenhauer E, Sagae S, Greven K, Vergote I, Cervantes A, Vermorken J. Re:固形腫瘍(卵巣癌)の処置に対する応答を評価する新ガイドライン、J Natl Cancer Inst. 2004; 96(6):487-8;及び
前立腺癌応答のPSAワーキンググループ2基準、情報源:Scher HI, Halabi S, Tannock I, Morris M, Sternberg CN, Carducci MA, Eisenberger MA, Higano C, Bubley GJ, Dreicer R, Petrylak D, Kantoff P, Basch E, Kelly WK, Figg WD, Small EJ, Beer TM, Wilding G, Martin A, Hussain M;前立腺癌の臨床試験ワーキンググループ。進行性前立腺癌及びテストステロンの去勢レベルを有する患者の臨床試験のデザイン及びエンドポイント:前立腺癌の臨床試験ワーキンググループの勧告、J Clin Oncol.2008 ; 26(7):1148-59。
α及びβチューブリン(ヒトα及びβチューブリン)のタンパク質配列の好ましい例を、図9〜14の配列番号1〜6に列挙する。α又はβチューブリン、とりわけ、αチューブリンは、アセチル化チューブリンの前駆体である。上述したように、チューブリン鎖中の特定のリシン残基は、アセチル化又は脱アセチル化されていてもよい。アセチル化チューブリンという用語は、また、配列番号1〜6により表される配列の相同体、突然変異型、対立遺伝子変異体、イソフォーム、スプライス変異体及び等価体(但し、配列中のリシン残基が、アセチル化されている)を包含する。より好ましくは、これは、前記配列に対して少なくとも約75%の同一性、とりわけ好ましくは、少なくとも約85%の同一性、特に好ましくは、少なくとも約95%の同一性、さらに特に好ましくは、約99%の同一性を有する配列(但し、各場合で、配列中のリシン残基が、アセチル化されている)を包含する。特に好ましくは、αチューブリンのリシン40が、アセチル化されている。
アセチル化チューブリンのレベルは、当業者によく知られたタンパク質分析技術により、試料中でアッセイしてもよい。アセチル化チューブリンのレベルをタンパク質レベルで測定するために好適な当技術分野において公知の方法の例としては、i)免疫組織化学(IHC)分析、ii)ウエスタンブロット、iii)免疫沈降、iv)酵素結合免疫吸着法(ELISA)、v)ラジオイムノアッセイ、vi)蛍光活性化細胞選別法(FACS)、vii)質量分析法(マトリックス支援レーザー脱離/イオン化(MALDI、例えば、MALDI−TOF)及びエレクトロスプレーイオン化質量分析法(ESI-MS)を含む)が挙げられるが、これらに限定されない。
バイオマーカーは、上記で定義される一般式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる誘導体に対する、被検体における疾患の獲得耐性を予測するために使用してもよい。
本発明は、また、いくつかの態様においては、処置方法及び処置方法において使用するためのアセチル化チューブリンを含み、最初に、アセチル化チューブリンレベルを、標準レベルもしくは標準レベルのセット、又は処置開始前のレベルに対して確立して、次に、前記試料中のアセチル化チューブリンレベルが、標準値又は標準値のセットより高くない場合、又は処置開始前のレベルに対して増加していない場合に、上記で定義される一般式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる誘導体を投与する。式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる誘導体は、当業者によく知られているように、医薬組成物の形態で投与してもよい。好適な組成物及び投薬量は、例えば、WO 2004/103994 A1(参照により本明細書に明確に組み入れられる)の35〜39ページに開示されている。温血動物、とりわけ、ヒトに対しては、腸内投与、例えば、鼻腔内、口腔、直腸又は、とりわけ、経口投与用の組成物、及び非経口投与、例えば、静脈内、筋肉内又は皮下投与用の組成物がとりわけ好ましい。より具体的には、静脈内投与用の組成物が好ましい。
一態様においては、本発明は、試料中のアセチル化チューブリンレベルを測定するために必要な試薬を含む、上記で定義される一般式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる誘導体に対する被験体における応答、好ましくは、疾患の応答を予測するためのキットに関し、別の態様においては、装置に関する。好ましくは、試薬は、アセチル化チューブリンのための検出部を含む捕捉試薬及び検出試薬を含む。
培養細胞の免疫蛍光染色
A549ヒト非小細胞肺癌(NSCLC、ATCC参照番号CCL−185)細胞、HeLa子宮頸癌細胞(ATCC参照番号CCL−2)及びSKBR3乳癌細胞(ATCC参照番号HTB−30)を円形の顕微鏡カバースリップ上に50%の密度で播種し、10%FCS(FBSとも呼ばれる)を含有するRPMI−1640中、37℃、5%CO2で24時間培養した。試験化合物をDMSOに溶解した。細胞培養培地を、希釈化合物(パクリタキセル、ビンブラスチン、コルヒチン及びノコダゾールは、Sigma-Aldrichから購入した)又はビヒクルを含有する培地に交換した。図面の簡単な説明に示した時間で処置した後、カバースリップを洗浄し、メタノール/アセトン(1:1)中、室温で5分間細胞を固定し、続いて、ブロッキング緩衝液(PBS中0.5%BSA及び0.1%TX−100)中、室温で30分間インキュベートした。次に、標本を、ブロッキング緩衝液中、抗α−チューブリン抗体(Sigma、1:2000)と室温で1時間インキュベートした。数回洗浄した後、細胞を、AlexaFluor-488ヤギ抗マウスIgG(Molecular Probes、1:3000)と室温で1時間インキュベートし、続いて、ブロッキング緩衝液で数回洗浄した。次に、標本をProLong Gold antifade(Molecular Probes)で封入し、マニキュア液でシールして、Leica免疫蛍光顕微鏡で観察した。冷却CCDカメラで撮像し、ImageJソフトウェアで処理した。
ヒト非小細胞肺癌(H460、ATCC参照HTB−177;A549、ATCC参照CCL−185)、卵巣癌(SKOV3、ATCC参照HTB−77)及びT−細胞白血病(Jurkat、ATCC参照TIB−152)細胞株のBAL27862耐性亜系株を、完全細胞培養培地(10%FCSを含有するRPMI−1640;Sigma-Aldrich)中、BAL27862の濃度を段階的に増加させることによる長期選択により生成させた。3〜22.5の耐性係数(耐性細胞株のIC50又はEC50と適切な親細胞株のIC50又はEC50の比)を達成するために、細胞株に応じて選択プロセスを8〜12ヶ月間実施した。クリスタルバイオレットアッセイを使用して増殖を測定することにより、接着細胞株H460、A549及びSKOV3の耐性係数を決定し、懸濁液のJurkat細胞株の場合、FACSを使用して細胞死を測定した。耐性亜系株を最大許容濃度のBAL27862で増殖させ、その後、液体窒素中に凍結保存した。
細胞を、1mMのフッ化フェニルメチルスルホニル(PMSF)を含有する氷冷PBSで、そして、50mMのHEPES(pH7.5)、150mMのNaCl、25mMのβ−グリセロリン酸塩、25mMのNaF、5mMのEGTA、1mMのEDTA、15mMのピロリン酸塩、2mMのオルトバナジウム酸ナトリウム、10mMのモリブデン酸ナトリウム、ロイペプチン(10μg/mL)、アプロチニン(10μg/mL)及び1mMのPMSFを含有する氷冷緩衝液で洗浄した。1%NP40を含有する同じ溶解緩衝液中に細胞を抽出した。ホモジナイズした後、溶解物を遠心により清澄化し、−80℃で凍結した。
実施例1:一般式(I)の化合物により誘導される異なる有糸分裂表現型
化合物A(BAL27862)又は化合物B又は化合物Cによる処置は、全ての試験腫瘍細胞株で高い再現性及び異なる微小管表現型を誘導した(549、HeLa及びSKBR3細胞での化合物Aについては図1A、そして、A549細胞での化合物B及び化合物Cについては図2に示す)。分裂細胞では、有糸分裂紡錘体の明らかな崩壊が起こり、ドット様構造の形成をもたらした(図1)。この表現型は、従来の微小管標的薬剤、例えば、微小管安定化剤のパクリタキセルならびに微小管不安定剤のビンブラスチン及びコルヒチン(図3)及びノコダゾール(図4)を用いた場合に観察される表現型と異なることが示された。
微小管に及ぼすその活性の独自性を示すために、A549細胞を使用して、BAL27862をビンブラスチン、コルヒチン及びパクリタキセル(図5)ならびにノコダゾール(図6)と併用して試験した。ビンブラスチン、コルヒチン、パクリタキセル又はノコダゾールの単独処置では、これらの薬剤に特徴的な有糸分裂微小管表現型を誘導した。しかし、最後の4時間のBAL27862との併用処置は、微小管構造の崩壊をもたらし;ビンブラスチン、コルヒチン、パクリタキセル又はノコダゾールが継続的に存在していたにもかかわらず、BAL27862の単独処置と一致する表現型を生成した。対照的に、最初に、BAL27862で処置し、その後、ビンブラスチン、コルヒチン、パクリタキセル又はノコダゾールと4時間併用処置したところ、観察される微小管表現型に影響を及ぼさず、その表現型は、BAL27862による処置と一致した。
実施例3:アセチル化チューブリン発現の増加が、一般式(I)の化合物に対して耐性を有するものとして選択された腫瘍株において観察される
BAL27862に対する耐性についてのin vitro選択は、親株に対して下記の耐性係数を有する4種類の比較的耐性の腫瘍細胞株を生成させた(クリスタルバイオレットアッセイ又はFAC細胞死アッセイを使用した、IC50[A549、SKOV3、H460]又はEC50[Jurkat]測定に基づく):A549(3.0倍);SKOV3耐性1(7.6倍);SKOV3耐性2(11.6倍);H460(5.3倍);Jurkat(22.5倍)(表1)
A549 ヒト非小細胞肺癌細胞株
αTAT1 α-チューブリンN−アセチルトランスフェラーゼ1
BCA ビシンコニン酸
BrdU ブロモデオキシウリジン
BSA ウシ血清アルブミン
CA−125 癌抗原125
CCD 電荷結合素子
cDNA 相補的デオキシリボ核酸
CREST 局限性強皮症
DMSO ジメチルスルホキシド
DNA デオキシリボ核酸
dUTP 2’−デオキシウリジン5’−三リン酸
EDTA エチレンジアミン四酢酸
EGTA エチレングリコール−ビス(β−アミノエチル)−N,N,N’,N’−四酢酸
ELISA 酵素結合免疫吸着アッセイ
Elp3 Elongator複合タンパク質3
ESI−MS エレクトロスプレーイオン化質量分析法
FACS 蛍光活性化細胞スキャン/選別法
FCS/FBS ウシ胎児/ウシ胎仔血清
G2/M 細胞周期のG2から分裂期への移行
GFP 緑色蛍光タンパク質
HDAC6 ヒストン脱アセチル化酵素6
HeLa ヒト扁平上皮癌細胞株
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−エタンスルホン酸
IHC 免疫組織化学
ISET 上皮腫瘍細胞の大きさによる単離
Jurkat ヒトT−細胞白血病細胞株
MAB モノクローナル抗体
MALDI マトリックス支援レーザー脱離/イオン化質量分析法
MALDI−TOF マトリックス支援レーザー脱離/イオン化飛行時間型質量分析法
MDR1 多剤耐性タンパク質
mRNA メッセンジャーリボ核酸
MTS 3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム
NCBI 国立生物工学情報センター
NSCLC 非小細胞肺癌
NP40 ノニデットP40
PBS リン酸緩衝生理食塩水
P−gp P−糖タンパク質
PMSF フッ化フェニルメチルスルホニル
PSA 前立腺特異的抗原
PVDF フッ化ポリビニリデン
RANO 高悪性度グリオーマの応答評価
RECIST 固形腫瘍の応答評価基準
RPMI−1640 形質転換及び非形質転換真核細胞及び細胞株の培養に使用される細胞培養培地
SDS ドデシル硫酸ナトリウム
SEQ. ID No. 配列識別番号
siRNA 低分子阻害性リボ核酸
SirT2 NAD−依存性脱アセチル化酵素サーチュイン−2
SKBR3 ヒト乳癌細胞株
SKOV3 ヒト卵巣癌細胞株
TUNEL 末端デオキシヌクレオチド転移酵素dUTPニック末端標識法
Tween ポリソルベート20、非イオン性洗剤
TX−100 Triton−X100
YO−PRO シアニンモノマー核酸蛍光染色
Claims (25)
- 化合物に対する応答を予測するためのバイオマーカーとしてのアセチル化チューブリンの使用であって、該化合物が、一般式(I):
[式中、
Rは、フェニル、チエニル又はピリジニルを表し
ここで、フェニルは、アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、置換アミノ(窒素上の2個の置換基が、窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する)、低級アルキルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン及びニトロから独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;そして、2個の隣接する置換基は、メチレンジオキシであり;
そして、ピリジニルは、低級アルコキシ、アミノ又はハロゲンにより場合により置換されており;
Xは、基C=Yを表し、ここで、Yは、酸素、又はヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されている窒素を表し;
R1は、水素、低級アルキルカルボニル、ヒドロキシ−低級アルキル又はシアノ−低級アルキルを表し;
R2、R3及びR6は、水素を表し;
R4及びR5は、互いに独立して、水素、低級アルキル又は低級アルコキシを表すか;
又はR4及びR5は、一緒になって、メチレンジオキシを表す]
で表される化合物及びその薬学的に許容しうる誘導体であるか;又は
[式中、
Rは、フェニル又はピリジニルを表し
ここで、フェニルは、アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、置換アミノ(窒素上の2個の置換基が、窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する)、低級アルキルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ホルミル、シアノ、ハロゲン及びニトロから独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;そして、2個の隣接する置換基は、メチレンジオキシであり;
そして、ピリジニルは、低級アルコキシ、アミノ又はハロゲンにより場合により置換されており;
Xは、酸素を表し;
R1は、水素、低級アルキルカルボニル、ヒドロキシ−低級アルキル又はシアノ−低級アルキルを表し;
R2、R3及びR6は、水素を表し;
R4及びR5は、互いに独立して、水素、低級アルキル又は低級アルコキシを表すか;
又はR4及びR5は、一緒になって、メチレンジオキシを表す
]
で表される化合物及びその薬学的に許容しうる誘導体であり、
そして、ここで、接頭語の低級は、最大7個、とりわけ、最大4個の炭素原子を有する基を意味する、使用。 - 応答が、被験体における疾患の応答であり、そして、バイオマーカーのアセチル化チューブリンが、人体又は動物体から採取、好ましくは、人体から採取した試料中、ex vivoで測定される、請求項1に記載の使用。
- 化合物が、
Rが、フェニル又はピリジニルを表し;
ここで、フェニルが、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アセチルアミノ、ハロゲン及びニトロから独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;
そして、ピリジニルが、アミノ又はハロゲンにより場合により置換されており;
Xが、基C=Oを表し;
R1が、水素又はシアノ−低級アルキルを表し;
R2、R3、R4、R5及びR6が、水素を表す、
一般式(I)の化合物及びその薬学的に許容しうる誘導体であり、
そして、ここで、接頭語の低級は、最大7個、とりわけ、最大4個の炭素原子を有する基を意味する、請求項1又は2に記載の使用。 - 化合物が、下記式:
(式中、R、Y及びR1は、以下のように定義される)
又はその薬学的に許容しうる誘導体により表される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用。 - 化合物が、以下:
又はその薬学的に許容しうる誘導体である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用。 - 薬学的に許容しうる誘導体が、請求項1〜5のいずれか一項に定義される一般式(I)の化合物の塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩、多形及び異性体からなる群より選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用。
- プロドラッグが、請求項1〜5のいずれか一項に定義される一般式(I)の化合物のR基内に存在するアミノ基と、グリシン、アラニン又はリシンのカルボキシ基から形成されるアミドである、請求項6に記載の使用。
- 化合物が、以下:
又はその薬学的に許容しうる塩、好ましくは、その塩酸塩、最も好ましくは、その二塩酸塩である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用。 - 前記化合物に対する被験体における疾患の耐性を予測するための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用。
- 疾患が、新生物疾患又は自己免疫疾患、好ましくは、癌である、請求項2〜9のいずれか一項に記載の使用。
- 疾患が、乳癌、前立腺癌、子宮頸癌、卵巣癌、胃癌、結腸直腸癌、膵臓癌、肝臓癌、脳腫瘍、神経内分泌癌、肺癌、腎臓癌、血液悪性腫瘍、黒色腫、T−細胞白血病及び肉腫からなる群より選択され、好ましくは、疾患が、乳癌、子宮頸癌、卵巣癌、T−細胞白血病及び肺癌からなる群より選択され、とりわけ好ましくは、疾患が、肺癌、卵巣癌及びT−細胞白血病からなる群より選択される、請求項2〜10のいずれか一項に記載の使用。
- 被験体からの試料中のアセチル化チューブリンレベルが、標準値もしくは標準値のセット又は処置前開始レベルに対してより高い場合に耐性であると予測される、請求項2〜11のいずれか一項に記載の使用。
- 試料中のアセチル化チューブリンレベルが、
i)同じ腫瘍組織型を有する被験体からの標準値又は標準値のセットに対して;又は
ii)処置開始後に採取したもので、処置開始前に同じ被験体から採取した試料(と比較して;又は
iii)正常な細胞又は組織からの標準値又は標準値のセットに対して;
より高い場合に、耐性であると予測される、請求項12に記載の使用。 - バイオマーカーが、請求項1〜8のいずれか一項に定義される一般式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる誘導体で処置するために、疾患、好ましくは、癌を患っている又は患う傾向がある被験体を選択するために使用される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の使用。
- 試料が、正常な組織、腫瘍組織又は循環腫瘍細胞に由来し、好ましくは、腫瘍組織に由来する、請求項2〜14のいずれか一項に記載の使用。
- 請求項1〜8のいずれか一項に定義される一般式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる誘導体に対する、被験体における疾患の応答を予測するための方法であって、
a)被験体から事前に得られた試料中のアセチル化チューブリンレベルを測定して、このレベルを表す値を得る工程;及び
b)工程a)からの値と標準値もしくは標準値のセット又は処置前開始レベルを比較する工程
を含む方法。 - 予測される応答が、耐性であり、そして、アセチル化チューブリンのレベルの測定が、被検体から事前に得られた試料中、ex-vivoで実施される、請求項16に記載の方法。
- 被験体からの試料中のアセチル化チューブリンレベルが標準値又は標準値のセットに対してより高い場合に、耐性であると予測される、請求項16又は17に記載の方法。
- それを必要とする被験体において新生物疾患又は自己免疫疾患、好ましくは、癌を処置する方法であって、被験体からの試料中のアセチル化チューブリンレベルを測定して、このレベルを表す値を得る工程、及び前記試料中のアセチル化チューブリンレベルが、標準値もしくは標準値のセット又は処置前開始レベルより高くない場合、被験体を請求項1〜8のいずれか一項に定義される一般式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる誘導体で処置する工程を含む、方法。
- 新生物疾患又は自己免疫疾患、好ましくは、癌の処置において使用するためのアセチル化チューブリンであって、被験体からの試料中のアセチル化チューブリンレベルを測定して、このレベルを表す値を得る工程、及びアセチル化チューブリンレベルが、標準値もしくは標準値のセット又は処置前開始レベルより高くない場合、被験体を請求項1〜8のいずれか一項に定義される一般式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる誘導体で処置する工程を含む、新生物疾患又は自己免疫疾患、好ましくは、癌の処置において使用するためのアセチル化チューブリン。
- アセチル化チューブリンレベルが標準レベル又は標準レベルのセット又は処置前開始レベルと比較してより高い試料を有する被験体中のアセチル化チューブリンレベルを最初に低下させて、次に、被験体を請求項1〜8のいずれか一項に定義される一般式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる誘導体で処置することにより、新生物疾患又は自己免疫疾患、好ましくは、癌を処置する方法。
- 請求項1〜8のいずれか一項に定義される一般式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる誘導体に対する応答を予測するためのキットであって、試料中のアセチル化チューブリンレベルを測定するために必要な試薬を含み、好ましくは、試料中のアセチル化チューブリンレベルと比較するための標準値又は標準値のセットを含む比較測定基準(comparator module)をさらに含む、キット。
- 試薬が、アセチル化チューブリンのための検出部を含む捕捉試薬及び検出試薬を含み、好ましくは、捕捉試薬が、抗体である、請求項22に記載のキット。
- キットが、下記式:
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩、特に、その二塩酸塩を含む、請求項22又は23に記載のキット。 - 請求項1〜8のいずれか一項に定義される一般式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる誘導体に対する応答を予測するための装置であって、試料中のアセチル化チューブリンレベルを測定するために必要な試薬、及び試料中のアセチル化チューブリンレベルと比較するための標準値又は標準値のセットを含む比較測定基準を含む、装置。
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