JP2005511062A - タンパク質脱アセチル化酵素阻害剤についての生物マーカーとしてのアルファ−チューブリンアセチル化レベルの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
タンパク質脱アセチル化酵素阻害性化合物、例えばヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害性化合物、および微小管相互作用剤は、増殖性疾患処置用の治療剤として研究されている。タンパク質脱アセチル化酵素、例えばヒストン脱アセチル化酵素の酵素活性が中断されたとき、アセチル化アルファ−チューブリンの増加が誘導され、それが細胞に蓄積することが見出された。アルファ−チューブリンのアセチル化は、通常リジン40で行なわれる。さらにまた、微小管相互作用剤がアルファ−チューブリンのアセチル化を誘導することも見出された。様々な適用、例えば化合物のスクリーニングおよび診断で使用するために、タンパク質脱アセチル化酵素阻害性化合物または微小管相互作用剤の活性を同定および測定するための生物マーカーを有することは重要である。
本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素活性を含む、タンパク質脱アセチル化酵素活性についての生物マーカーとしてのアルファ−チューブリンアセチル化の使用に関するものである。この発明は、細胞におけるアセチル化アルファ−チューブリンの蓄積が、タンパク質脱アセチル化酵素阻害剤により誘導されるものであって、細胞周期依存現象ではないという発見に基づいている。すなわち、アルファ−チューブリンアセチル化の測定は、タンパク質脱アセチル化酵素活性を調節する化合物を同定するのに特に有用である。同様に、本発明はまた、微小管相互作用剤の活性に関するバイオマーカーとしてのアルファ−チューブリンアセチル化の使用に関するものである。
本発明は、アルファ−チューブリンアセチル化がタンパク質脱アセチル化酵素活性に関する生物マーカーとして、および微小管相互作用剤の活性に関する生物マーカーとして有用であるという発見の局面に関するものである。
腫瘍セルラインにおけるHDAC阻止の有効性を評価していると、アセチル化ヒストンの予測されるバンドに加えて、50kDで泳動するタンパク質バンドが抗アセチルリジンにより展開された免疫ブロットで現れることが観察される。このタンパク質を同定するため、HDAC−2処理および対照HCT166細胞の細胞抽出物を、一次元目における広範囲IEFゲル(pH3−10)での2−Dゲル電気泳動により分離し、抗アセチルリジンによるウエスタンブロッティングにより分析する。HDAC−2処理試料においては、ヒストンに対応する低分子量の顕著に染色されたバンドが下方右隅に見え、pH4.5前後の非ヒストンスポットが見えるが、これは対照細胞抽出物の均等内容分析ではかすかに免疫染色されるだけである。非ヒストンスポットの位置は、アセチルリジン反応性タンパク質がチューブリンであり得ることを示唆しており、これがこの修飾をもつことは熟知されている。
セルラインにおけるHDAC−2誘導チューブリンアセチル化の時間経過
アルファ−チューブリンのアセチル化は、HDAC−2を加えた後急速に行なわれる。HDAC−2(200nM)を加えた後30分までに、最大アセチル化の30%を越える割合に達する(4時間で)。最後の時点で(18時間)、細胞は目に見えて損傷されている。
HDAC−2は、マウスのHCT116腫瘍異種移植片においてチューブリンアセチル化を増加させた
HDAC−2の抗腫瘍活性とそのチューブリンアセチル化誘導との相関関係を明らかにするため、アセチル化チューブリンのレベルを、HDAC−2で処置したHCT116を担う無胸腺マウスおよび対照マウスの腫瘍において調べる。マウスに100mg/kgのHDAC−2を投与し、腫瘍を投与の3、6、16または24時間後に解剖する。チューブリンアセチル化レベルは、アセチル化アルファ−チューブリンに特異的な抗体により検出される。HDAC−2の静脈内投与の結果、30分以内のうちにアセチル化アルファ−チューブリンが一貫して増加し、それは少なくとも8時間持続する。増殖性細胞核抗原(PCNA)レベルは本質的に不変である。HDAC−2処置動物におけるチューブリンアセチル化の増加をヒストン脱アセチル化酵素に対する化合物の効果と結び付けると、化合物はHCT116腫瘍異種移植片においてタンパク質脱アセチル化酵素を阻害していることがわかる。
HDAC−2の用量に対するチューブリンアセチル化の感受性
HDAC−2に対するチューブリンアセチル化の感受性を測定するため、2mg/kgおよび5mg/kgの静脈内用量を、HCT116担癌マウスに投与する。腫瘍を投与の1時間後に解剖し、アセチル化チューブリンレベルを、抗アセチル化アルファ−チューブリン抗体でのウエスタンブロッティングにより測定する。2mg/kg程度の静脈内低用量で腫瘍におけるチューブリンアセチル化が誘導され得る。
Claims (35)
- 増殖性疾患に対する活性についての化合物のスクリーニング方法であって、哺乳類細胞を化合物と接触させ、対照と比べて増加したアセチル化アルファ−チューブリンのレベルを検出することを含む方法。
- 哺乳類細胞が増殖性疾患罹患対象から確立されたセルラインである、請求項1記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項2記載の方法。
- 増殖性疾患が癌である、請求項3記載の方法。
- 癌が、リンパ腫、骨髄腫、白血病、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、骨肉腫、乳癌、前立腺癌または結腸癌である、請求項4記載の方法。
- 哺乳類細胞が接触阻止マウス線維芽細胞ラインである、請求項1記載の方法。
- 細胞が細胞培養物中にある、請求項2記載の方法。
- 哺乳類細胞をヒト以外の哺乳類宿主へ内植する、請求項2記載の方法。
- 哺乳類細胞をヒト以外の哺乳類宿主へ内植する、請求項3記載の方法。
- 哺乳類細胞が、げっ歯動物へ内植されたヒト癌細胞である、請求項9記載の方法。
- アセチル化アルファ−チューブリンを、二次元ゲル電気泳動により測定する、請求項1記載の方法。
- 化合物がタンパク質脱アセチル化酵素阻害性化合物である、請求項1記載の方法。
- タンパク質脱アセチル化酵素がヒストン脱アセチル化酵素またはチューブリン脱アセチル化酵素である、請求項12記載の方法。
- 化合物が微小管相互作用剤である、請求項1記載の方法。
- タンパク質脱アセチル化酵素阻害性化合物に対する哺乳類対象による応答の評価方法であって、対象の細胞におけるアセチル化アルファ−チューブリンのレベルを測定し、それをタンパク質脱アセチル化酵素阻害性化合物投与前のレベルと比較することを含む方法。
- タンパク質脱アセチル化酵素阻害性化合物がヒストン脱アセチル化酵素阻害性化合物である、請求項15記載の方法。
- ヒストン脱アセチル化酵素阻害性化合物が、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(ベンゾフラ−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド、N−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドおよびN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド、またはその医薬上許容される塩から選択される、請求項16記載の方法。
- 微小管相互作用剤に対する哺乳類対象による応答の評価方法であって、対象の細胞におけるアセチル化アルファ−チューブリンのレベルを測定し、それを微小管相互作用剤投与前のレベルと比較することを含む方法。
- 微小管相互作用剤がエポチロンBまたはDである、請求項18記載の方法。
- アセチル化アルファ−チューブリンレベルの測定をエクスビボで行う、請求項15〜19のいずれか1項記載の方法。
- 哺乳類対象が増殖性疾患に罹患したヒトである、請求項15〜20のいずれか1項記載の方法。
- 増殖性疾患が癌である、請求項21記載の方法。
- 哺乳類対象におけるタンパク質脱アセチル化酵素阻害性化合物による処置に感受性を示す増殖性疾患の診断方法であって、タンパク質脱アセチル化酵素阻害性化合物投与前レベルと比べて増加したアセチル化アルファ−チューブリンのレベルを、増殖性疾患を呈する対象の細胞で測定することを含む方法。
- タンパク質脱アセチル化酵素阻害性化合物がヒストン脱アセチル化酵素阻害性化合物である、請求項23記載の方法。
- ヒストン脱アセチル化酵素阻害性化合物が、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(ベンゾフラ−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド、N−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドおよびN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド、またはその医薬上許容される塩から選択される、請求項24記載の方法。
- 哺乳類対象における微小管相互作用剤による処置に感受性を示す増殖性疾患の診断方法であって、微小管相互作用剤投与前レベルと比べて増加したアセチル化アルファ−チューブリンのレベルを、増殖性疾患を呈する対象の細胞で測定することを含む方法。
- 微小管相互作用剤がエポチロンBまたはDである、請求項26記載の方法。
- アセチル化アルファ−チューブリンレベルの測定をエクスビボで行う、請求項23〜27のいずれか1項記載の方法。
- 哺乳類対象における増殖性疾患の処置方法であって、増殖性疾患を呈する対象からの細胞においてアセチル化アルファ−チューブリンのレベルを測定し、アセチル化アルファ−チューブリンのレベルが、同タイプの正常細胞が呈するレベルより低い場合、対象にタンパク質脱アセチル化酵素阻害性化合物を投与することを含む方法。
- タンパク質脱アセチル化酵素阻害性化合物がヒストン脱アセチル化酵素阻害性化合物である、請求項29記載の方法。
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- 哺乳類対象における増殖性疾患の処置方法であって、増殖性疾患を呈する対象からの細胞においてアセチル化アルファ−チューブリンのレベルを測定し、アセチル化アルファ−チューブリンのレベルが、同タイプの正常細胞が呈するレベルより低い場合、対象に微小管相互作用剤を投与することを含む方法。
- 微小管相互作用剤がエポチロンBまたはDである、請求項32記載の方法。
- タンパク質脱アセチル化酵素阻害についての生物マーカーとしてのアルファ−チューブリンアセチル化の使用。
- 微小管相互作用剤の活性についての生物マーカーとしてのアルファ−チューブリンアセチル化の使用。
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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KR20140092316A (ko) * | 2011-10-18 | 2014-07-23 | 라퀄리아 파마 인코포레이티드 | 의약조성물 |
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Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6380394B1 (en) * | 1996-12-13 | 2002-04-30 | The Scripps Research Institute | Epothilone analogs |
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Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009503087A (ja) * | 2005-08-03 | 2009-01-29 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 骨髄腫の処置のためのhdac阻害剤の使用 |
JP2013173757A (ja) * | 2005-08-03 | 2013-09-05 | Novartis Ag | 骨髄腫の処置のためのhdac阻害剤の使用 |
KR101354237B1 (ko) * | 2005-08-03 | 2014-01-22 | 노파르티스 아게 | 골수종 치료를 위한 hdac 저해제의 용도 |
JP2014511486A (ja) * | 2011-02-24 | 2014-05-15 | バジリア ファルマスーチカ アーゲー | フラザノベンゾイミダゾールに対する薬物応答のバイオマーカーとしてのアセチル化チューブリンの使用 |
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