KR102648947B1 - 푸라자노벤즈이미다졸 및 이의 결정 형태의 제조 공정 - Google Patents

푸라자노벤즈이미다졸 및 이의 결정 형태의 제조 공정 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 공정을 제공하며, 이때 상기 공정은 화학식 II의 화합물을 탈보호하는 단계를 포함하는 것인 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 공정을 제공한다:
[화학식 I]

[화학식 II]

(상기 식에서, R3 각각은 독립적으로 3차 알킬기를 나타내고, 바람직하게는 R3 각각은 3차 부틸임). 또한 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용한 중간체, 및 이들 중간체를 제조하기 위한 공정을 제공한다. 부가적으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 2염화물 염의 다형 형태 및 증식성 질환의 치료에서의 이들의 용도를 제공한다.

Description

푸라자노벤즈이미다졸 및 이의 결정 형태의 제조 공정
본 발명은 증식성 질환의 치료에 사용되어 온 특정 화합물의 제조에 유용한 공정뿐만 아니라 공정에 유용한 중간체에 관한 것이다. 또한 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 결정성 염, 이의 제조 방법, 이의 약학 조성물 및 증식성 질환 및 질병을 치료하는데 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
WO 2011/012577, WO 2012/098207, WO 2012/098203, WO 2012/113802, WO 2012/130887, WO 2015/173341 및 WO 2017/068182에는 하기 구조(본원에서 화학식 I로 표시됨)를 갖는 화합물 및 암과 같은 증식성 질환을 치료하는데 있어서의 이의 용도뿐만 아니라 이의 제조를 위한 공정이 기술되어 있다.
[화학식 I]
화합물은 하기 화학식 B의 화합물로서 나타나 있는 활성 모이어티를 갖는 프로드러그이다.
[화학식 B]
WO 2011/012577에는 리신 모이어티 상의 아미노기를 보호하기 위해 벤질옥시카르바메이트기가 사용되는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 공정이 기술되어 있다. 현재, 벤질옥시카르바메이트 보호기 대신에 기타 카르바메이트 보호기, 특히 tert-부틸 카르바메이트(BOC)를 사용하면 상업적 생산의 놀랄만한 이점을 갖게 되는 것으로 밝혀져 있다.
게다가, WO 2011/012577에 기술되어 있는 일반적인 절차에 따라 합성하는 경우, 2염화물 염으로서의 화학식 I의 화합물은 무정형 고체로서 단리된다. 현재, 화학식 I의 화합물의 2염화물 염은 결정 형태로 단리되며, 그 결과 약학적 가공에 대한 이점을 제공할 수 있는 것으로 밝혀져 있다.
제1 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 공정을 제공하며, 이때 상기 공정은 화학식 II의 화합물을 탈보호하는 단계를 포함한다:
[화학식 I]
[화학식 II]
상기 식에서, R3 각각은 독립적으로 3차 알킬기를 나타낸다.
화학식 II의 화합물은 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
[화학식 III]
상기 식에서, R1은 이탈기를 나타내고;
R3 각각은 독립적으로 3차 알킬기를 나타낸다.
[화학식 IV]
R1이 클로로를 나타내는 화학식 III의 화합물은 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
[화학식 V]
상기 식에서, R2는 OH를 나타내고;
R3 각각은 독립적으로 3차 알킬기를 나타내고,
[화학식 VI]
상기 식에서, R1a는 클로로를 나타낸다.
추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 공정을 제공하며, 이때 상기 공정은 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계를 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 R1이 클로로를 나타내는 화학식 III의 화합물을 제조하기 위한 공정을 제공하며, 이때 상기 공정은 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계를 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물을 제공한다.
R1은 화학식 IV의 화합물의 벤즈이미다졸의 질소 원자로 선택적으로 치환되는 이탈기를 나타낸다. 이 같은 이탈기로는 클로로, 브로모, 요오도, 설폰산에스테르(예를 들어, 메실레이트, 트리플레이트, 토실레이트, 에실레이트, 베실레이트)와 같은 활성화 OH기, 카르보닐, 예를 들어 트리플루오로아세테이트, 기타 반응성 에스테르(예를 들어, 니트레이트에스테르 및 과염소산에스테르), 니트로페닐에테르, 알킬포스파이트 및 알킬포스페이트를 들 수 있다. 바람직하게는, R1은 클로로, 브로모 또는 설포네이트에스테르, 보다 바람직하게는 브로모 또는 클로로, 가장 바람직하게는 클로로이다.
R3 각각은 독립적으로 3차 알킬기, 예를 들어 -C(R4)3을 나타내고, 여기서 R4 각각은 독립적으로 C1-C8 알킬을 나타낸다. 바람직하게는, R4 각각은 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필, 보다 바람직하게는 메틸을 나타낸다. 가장 바람직하게는, R3 각각은 3차 부틸을 나타낸다.
하나의 실시형태에서, R3 각각은 3차 부틸을 나타내고, R1은 클로로, 브로모 또는 설폰산에스테르를 나타낸다.
추가의 실시형태에서, R3 각각은 3차 부틸을 나타내고, R1은 클로로를 나타낸다.
단계 1: 알킬 카르바메이트-보호된 화합물(화학식 V)에 의한 아미노 화합물(화학식 VI)의 아실화
[반응식 1]
아미드를 형성하기 위한 1차 아민의 아실화에 적합한 반응 조건은 당해 기술분야의 숙련자에게 널리 알려져 있다. 반응은 대개 적합한 활성화 시약으로 카르복실산을 "활성화"하는 단계를 수반한다(예를 들어, 문헌[Montalbetti et al., Tetrahedron 61 (2005), 10827~10852] 참조). 일반적으로, 카르복실산으로부터 아미드의 형성은 아실할라이드, 아실아지드, 아실이미다졸, 무수물 또는 활성 에스테르(예를 들어, 방향족 에스테르 또는 포스포에스테르)를 통해 진행될 수 있다. 반응은 카르복실산의 활성화 및 그 이후의 아미드에 대한 결합을 포함하는 2개의 단계를 통해 진행될 수 있거나, 시약에 따라 일 용기 내 반응(one-pot process)을 통해 진행될 수 있다.
적합한 아실할라이드로는 아실클로라이드, 아실플루오라이드 및 아실브로마이드를 들 수 있으며, 이때 아실클로라이드가 일반적으로 바람직하다. 아실클로라이드의 형성에 적합한 시약으로는 티오닐클로라이드, 옥살일클로라이드, 삼염화인, 옥시염화인, 5염화인, 염화시아누르산, 피발로일클로라이드 및 이소프로필 클로로포르메이트를 들 수 있다. 아실플루오라이드의 형성에 적합한 시약으로는 피리딘의 존재 하의 불화시아누르산, 및 휴니그() 염기의 존재 하의 N,N-테트라메틸플루오로포르마미디늄 헥사플루오로포스페이트(TFFH)를 들 수 있고, 아실브로마이드의 형성에 적합한 시약으로는 1-브로모-N,N-트리메틸-1-프로페닐아민을 들 수 있다.
무수물의 형성에 적합한 시약으로는 디사이클로헥실 카르보디이미드(DCC), 디이소프로필카르보디이미드(DIC) 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노)카르보디이미드(EDC)를 들 수 있다.
활성 에스테르의 형성에 적합한 시약으로는 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP) 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBop®)와 같은 포스포늄 시약, O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU))와 같은 우로늄 염, 이의 테트라플루오로보레이트 등가물(TBTU) 또는 피리디늄 유사체(HATU) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥시드(T3P®를 들 수 있다.
히드라진은 일반적으로 아실아지드의 형성을 위해 사용되고, 카르보닐디이미다졸(CDI)은 일반적으로 아실이미다졸의 형성을 위해 사용된다.
바람직한 활성화제로는 DIC, DCC 및 T3P®이 있다.
반응에서는 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(DMAP) 또는 하이드록시벤조트리아졸과 같은 보조제가 포함될 수 있다. 예를 들어, 무수물 또는 T3P®이 활성화제로서 사용되는 경우, DMAP가 반응에 포함될 수 있으며, 특히 혼합 무수물이 사용되는 경우 전환을 개선시킬 수 있다. 일반적으로, 당업자라면 보조제가 유용한지를 판단하고 적합한 대안을 선택할 수 있다.
반응은 적합한 용매, 대개 케톤(예를 들어, 아세톤, 메틸에틸 케톤(2-부타논) 또는 사이클로헥사논), 테트라하이드로푸란(THF) 또는 2-메틸테트라하이드로푸란, 포름아미드(예를 들어, 디메틸포름아미드(DMF)), 할로알칸(예를 들어, 디클로로메탄(DCM)), 에스테르(예를 들어, 에틸아세테이트), 에테르(예를 들어, 디이소프로필에테르(DIPE)), 방향족 용매(예를 들어, p-크실렌 및 톨루엔), 또는 이들의 혼합물을 포함하는 유기 용매에서 수행될 수 있다. 본 발명의 문맥에서, 용매는 에틸아세테이트/DIPE, DMF, 톨루엔 또는 DCM인 것이 바람직하다. 일반적으로, 당업자라면 적합한 용매를 선택할 수 있다.
하나의 바람직한 실시형태에서, 활성화제는 DCC이며, 이때 바람직하게는 용매는 DCM이고, 임의적으로는 보조제로서의 DMAP와 함께 사용된다. 다른 바람직한 실시형태에서, 활성화제는 T3P®이며, 이때 바람직하게는 용매는 톨루엔이고, 임의적으로는 보조제로서의 DMAP와 함께 사용된다.
반응은 2,4,6-트리메틸피리딘(TMP)과 같은 적합한 염기 또는 디이소프로필에틸아민(DIPEA) 또는 트리에틸아민(TEA)과 같은 3차 아민의 존재 또는 부재 하에 수행될 수 있다. 활성화제가 DCC와 같은 무수물일 경우에 염기는 선택적일 수 있는 반면, 활성화제가 T3P®과 같은 포스포늄 시약인 경우에 염기의 존재가 이로울 수 있으며, 이 경우 염기는 바람직하게는 TEA이다.
활성화제가 DCC와 같은 무수물인 경우, 반응은 일반적으로 2개의 단계(활성화 및 결합)를 통해 진행된다. 대개, 제1 단계로부터의 반응 생성물은, 예를 들어 얻어진 우레아를 제거하기 위해 여과 처리된다. 제1 단계에서, 반응은 대개 주위 온도에서 수행되지만, 예를 들어 -20℃ 내지 최대 용매의 비등점일 수 있다. 바람직하게는, 온도는 -10℃ 내지 50℃, 보다 바람직하게는 15℃ 내지 25℃이다. 다시 말해, 온도는 대개 적어도 -20℃, 바람직하게는 적어도 -10℃, 보다 바람직하게는 적어도 15℃이다. 온도는 용매의 비등점보다 높지 않을 것이며, 바람직하게는 최대 50℃, 보다 바람직하게는 최대 25℃이다. 목적하는 수준의 전환을 달성하는데 필요한 시간은 사용된 온도에 따라 달라질 것이며, 예를 들어 15분에서 최대 수 시간까지 달라질 것이다. 제2 단계에서, 온도 및 반응 시간의 가능한 범위는 제1 단계와 동일하다. 일반적으로, 압력은 주위 압력이다.
활성화제가 T3P®과 같은 포스포늄 시약인 경우, 반응은 단일 용기 내 반응(one-pot reaction)을 통해 수행될 수 있다. 이는 가공비용의 감소를 초래할 수 있으며, 따라서 상업적 생산의 견지에서 이롭다. 일반적으로, 반응은, 예를 들어 -20℃ 내지 20℃, 예를 들어 적어도 -20℃, 예를 들어 최대 20℃의 온도에서 수행된다. 보조제를 사용하지 않는 경우, 반응은 바람직하게는 이러한 범위의 하한, 예를 들어 -20℃ 내지 0℃, 바람직하게는 -15℃ 내지 -5℃, 보다 바람직하게는 약 -10℃에서 수행되며, 이는 반응 선택성을 개선시킬 수 있다. 다시 말해, 온도는 대개 적어도 -20℃, 바람직하게는 적어도 -15℃이다. 마찬가지로, 온도는 대개 최대 0℃, 바람직하게는 최대 -5℃이다. DMAP와 같은 보조제를 사용하는 경우, 반응은 바람직하게는 이러한 범위의 상한, 예를 들어 0℃ 내지 20℃, 바람직하게는 5℃ 내지 15℃, 보다 바람직하게는 약 10℃에서 수행된다. 다시 말해, 온도는 대개 적어도 0℃, 바람직하게는 적어도 5℃이다. 마찬가지로, 온도는 대개 최대 20℃, 보다 바람직하게는 최대 15℃이다. 목적하는 수준의 전환을 달성하는데 필요한 시간은 사용된 온도에 따라 달라질 것이고, 예를 들어 1시간에서 24시간까지 달라질 것이다. 보조제가 사용되는 경우에는 반응 시간은 대개 보다 짧아질 것이고, 보조제가 사용되지 않는 경우에는 반응 시간은 보다 길어질 것이다. 일반적으로, 압력은 주위 압력이다.
화학식 V 및 화학식 VI의 화합물은 시판되고 있다. 화학식 V의 화합물은 CAS 등록 번호 2483-69-8(R2는 OH이고, R3은 tert-부틸임)을 갖는다. 화학식 VI의 화합물은 CAS 등록 번호 2631-71-2(R1a는 클로로임) 및 23442-14-0(R1a는 브로모임)을 갖는다.
단계 2: 화합물 IV의 벤즈이미다졸 모이어티에 의한 화합물(화학식 III) 상의 이탈기(R 1 )의 친핵적 치환
[반응식 2]
분자 내 결합으로 인해 반응식 1에 따른 화합물(화학식 V)과 화합물(화학식 VI)의 결합을 통해 R1이 클로로가 아닌 화학식 III의 화합물을 제조하는 것이 어렵다는 것을 주지한다. 그러나 R1이 브로모인 화학식 III의 화합물은 WO 2011/012577, 예를 들어 실시예 1에 기술되어 있는 방법에 따라 브롬화를 통해 제조될 수 있다. 마찬가지로, 당업자라면 표준 기법을 이용하여 R1이 요오도, 활성화 OH기, 카르보닐 반응성 에스테르, 니트로페닐에테르, 알킬포스파이트 및 알킬포스페이트와 같은 이탈 기인 화학식 III의 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 IV의 화합물에 의한 이탈기(R1)의 친핵적 치환에 적합한 반응 조건은 당해 기술분야의 숙련자에게 널리 알려져 있다.
반응은 대개 적합한 염기의 존재 하에 수행되지만, 중성 조건이 사용될 수 있고 일부 경우에 산성 조건이 사용될 수 있다. 염기성 조건이 바람직하며, 이때 염기는 대개 카르보네이트와 같은 무기 염기이며, 바람직하게는 탄산칼륨이다. 친핵성 염기의 사용은 조건이 조심스럽게 제어되지 않는 한 니트릴기의 원하지 않는 가수분해를 초래할 수 있으며, 따라서 비친핵성 염기가 바람직하다는 것을 주지한다. 일반적으로, 당업자라면 염기가 유용한지를 알아내고, 적합한 염기를 선택하고, 적절한 약염기성 조건을 찾아 니트릴기의 가수분해를 최소화하고, 바람직하게는 이 가수분해를 피할 수 있다.
반응은 적합한 용매, 대개 유기 용매, 바람직하게는 비양자성 용매, 예를 들어 아세톤, DMSO 또는 DMF, 바람직하게는 DMF에서 수행될 수 있다.
반응 파라미터는 당해 기술분야의 숙련자에 의해 최적화될 수 있지만, 일반적으로 온도는, 예를 들어 25℃ 내지 45℃, 바람직하게는 35℃ 내지 42℃, 예를 들어 일반적으로 적어도 25℃, 바람직하게는 적어도 35℃, 예를 들어 일반적으로 최대 45℃, 바람직하게는 최대 42℃이다. 목적하는 수준의 전환을 달성하는데 필요한 시간은 사용된 온도에 따라 달라질 것이며, 이는, 예를 들어 1시간 내지 24시간일 수 있다. 전환은 대개 보다 높은 농도가 사용되는 경우에 보다 빨라질 것이다. 일반적으로, 압력은 주위 압력이다.
화학식 IV의 화합물은 WO 2011/012577 및 WO 2004/103994에 기술되어 있는 방법을 이용하여 수득될 수 있다.
단계 3: 화합물(화학식 I)을 수득하기 위한 화합물(화학식 II)의 카르바메이트 보호기의 개열
[반응식 3]
화학식 II의 화합물의 탈보호는 분자의 임의의 기타 부분을 개질하지 않으면서 1차 아민기를 남겨두기 위해 -C(=O)OR3 보호기를 제거하는 단계를 수반한다. 일차 아미노기로부터 카르바메이트 보호기(tert-부틸카르바메이트를 포함함)를 제거하는데 적합한 조건 및 시약은 보호기 매뉴얼[Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Ed. by Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey, USA, 2014)]에 상세하게 기술되어 있다. 당해 기술분야에서의 해박한 지식을 고려하여 당업자라면 이러한 탈보호 단계를 수행하기 위해 적합한 조건, 용매 및 시약을 선택할 수 있다.
대개, 반응에서는 카르보닐-질소 결합을 개열할 수 있는 친핵적 시약이 포함된다.
탈보호는 흔히 산성 조건 하에 수행되지만, 적합한 비산성 조건도 상술한 매뉴얼에 기술되어 있다. 적합한 산으로는 염산, 트리플루오로아세트산, 트리메틸실릴요다이드, 브롬화아연, 바람직하게는 염산을 들 수 있다. 탈보호는 카르바메이트의 가수분해를 통해 일어날 수 있지만, 상술한 매뉴얼에는 무수 조건 하의 탈보호가 또한 기술하고 있다.
반응은 적합한 용매, 대개 비양자성 용매와 같은 유기 용매, 바람직하게는 아세톤 또는 테트라하이드로푸란에서 수행될 수 있다.
온도는 -20℃와 용매의 비등점 사이, 예를 들어 0℃ 내지 50℃일 수 있다. 대개, 온도는, 예를 들어 20℃ 내지 30℃, 예를 들어 적어도 20℃, 예를 들어 최대 30℃이다. 목적하는 수준의 전환을 달성하는데 필요한 시간은 사용된 온도에 따라 달라질 것이며, 예를 들어 최대 25시간일 수 있다. 일반적으로, 압력은 주위 압력이다.
화학식 I의 화합물은 WO 2011/012577에 기술되어 있는 방법에 따라 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환될 수 있다. 이 같은 염은, 예를 들어 산 부가염으로서 바람직하게는 유기 또는 무기산과 함께 형성된다. 적합한 무기산으로는, 예를 들어, 염산, 황산 또는 인산과 같은 할로겐산이 있다. 적합한 유기산으로는, 예를 들어 카르복실산, 포스폰산, 설폰산 또는 설팜산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아미노산(예를 들어, 글루탐산 또는 아스파르트산), 말레산, 하이드록시말레산, 메틸말레산, 사이클로헥산카르복실산, 아다만탄카르복실산, 벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 만델산, 신남산, 메탄설폰산 또는 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 에탄-1,2-디설폰산, 벤젠설폰산, 2-나프탈렌-설폰산, 1,5-나프탈렌-디설폰산, 2-, 3- 또는 4-메틸벤젠설폰산, 메틸황산, 에틸황산, 도데실황산, N-사이클로헥실설팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-설팜산 또는 기타 유기 프로톤산(예를 들어, 아스코르브산)이 있다.
바람직한 약학적으로 허용 가능한 염은 염화물 염, 특히 화학식 I의 화합물의 2염화물 염이다.
본 발명의 공정은 또한 적용 가능한 경우 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 및 화학식 VI의 화합물의 염을 사용하는 단계를 포함할 수 있으며, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 및 화학식 VI의 화합물에 대한 언급은 이의 염을 포함한다.
WO 2011/012577에서, 벤질에스테르기가 리신 모이어티 상의 아민기를 보호하기 위해 사용되는 화학식 I의 화합물을 생산하기 위한 공정이 기술되어 있다. 개시된 공정은, 비교예 1에 나타나 있는 바와 같이, 대략 90%(영역)의 순도, 대략 81%ee의 거울상 이성질체 과량(enantiomeric excess) 및 대략 50%의 수율을 갖는 화학식 I의 화합물을 제공한다. 놀랍게도, 현재 화학식 I의 화합물은 아미노기를 보호하기 위해 tert-부틸 옥시카르보닐 에스테르를 사용함으로써 높은 순도 및 훨씬 더 높은 수율로 수득될 수 있는 것으로 밝혀져 있다.
데이터 비교
수율 순도 광학 순도
비교예 1 50% 90 내지 91% 81%ee
실시예 3 83% 99.6% 99.6%ee 초과
또한 화학식 II의 화합물은 단일 용기 내 반응에서 탈보호되고, 2염화물 염으로서 이로운 결정 형태(본원에서 "E 형태"로 지칭됨)로 결정화되는 것으로 밝혀져 있다. 이는 용매로서 HCl 및 메탄올을 사용하여 탈보호 단계를 수행한 후, 0 내지 10℃, 바람직하게는 3 내지 8℃, 보다 바람직하게는 약 5℃의 온도에서 교반함으로써 달성될 수 있다. 다시 말해, 온도는 일반적으로 적어도 0℃, 바람직하게는 적어도 3℃이다. 마찬가지로, 온도는 일반적으로 최대 10℃, 바람직하게는 최대 8℃이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 결정성 2염화물 염을 제공한다. 화학식 I의 화합물의 결정 형태는 CuKα 방사선을 이용하여 X-선 분말 회절 분석법(XRPD)을 포함하는 다양한 기법에 의해 특성 분석될 수 있다.
E 형태
2염화물 염을 환자에 투여하기 위한 고체 제형으로 제형화하기에 이로운 물성을 갖는 하나의 다형 형태는 본원에서 "E 형태"로 지칭되는 다형 형태이다. E 형태는 정상 온도에서 높은 다형 안정성을 나타내는 것으로 밝혀져 있으며(실시예 5a 참조), 이는 최대 85% RH에서 화합물에 대해 1%의 수분 흡수(실시예 5f 참조) 및 양호한 용해성(실시예 5g 참조)을 나타낸다. 다수의 기타 다형 형태(실시예에 기술되어 있는 F 형태 및 G 형태를 포함함)는 다형 안정성을 나타내지 않으며, 일반적으로는 약학적 가공에 쉽게 사용될 수 없다.
따라서, 하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물의 결정성 염(E 형태)은 CuKα 방사선을 이용하여 측정할 때 6.0도의 2θ(± 0.2도의 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 결정성 2염화물 염(E 형태)은 6.0도, 9.4도 및 9.9도의 2θ(± 0.2도의 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 보다 바람직하게는 화학식 I의 화합물의 결정성 2염화물 염(E 형태)은 6.0도, 9.4도, 9.9도, 10.7도, 17.4도, 21.4도, 25.8도 및 28.4도의 2θ(± 0.2도의 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 더욱더 바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 결정성 염(E 형태)은 6.0도, 9.4도, 9.9도, 10.7도, 11.6도, 11.9도, 17.4도, 21.4도, 22.4도, 23.0도, 24.2도, 24.6도, 25.8도 및 28.4도의 2θ(± 0.2도의 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
바람직하게는, 사방정계 원시세포 파라미터는 a = 4.813 ± 0.001 Å, b = 20.02 ± 0.01 Å, c = 59.40 ± 0.02 Å 및 V = 5,724 ± 5 Å3인 것으로 정의된다.
화학식 I의 화합물의 결정성 2염화물 염(E 형태)은 또한 하나 이상의 XRPD 피크와 함께 IR 및/또는 고체 상태 NMR 데이터를 이용하여 확인될 수 있다. 이 경우, 결정성 2염화물 염(E 형태)는 바람직하게는 1,701 ㎝-1, 1,665 ㎝-1, 1,335 ㎝-1, 1,241 ㎝-1, 1,170 ㎝-1, 942 ㎝-1, 924 ㎝-1, 864 ㎝-1, 699 ㎝-1 및 628 ㎝-1(± 2 ㎝-1)에서 피크를 갖는 IR 스펙트럼을 가지며, 이때 상기 피크는 E 형태를 기타 다형 형태와 구별하는 피크로서 확인되어 있다. 마찬가지로, 결정성 2염화물 염은 바람직하게는 테트라메틸실란(TMS) 외부 표준 측정치에 대해 참고한 13C CP MAS(14 ㎑) NMR 스펙트럼을 갖고/갖거나, 하기 표에 나타나 있는 바와 같이 ([D6]DMSO, 내부 표준물질)에 대해 참고한 [D6]-DMSO에서의 13C NMR 스펙트럼을 갖는다(표 5).
추가의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물의 결정성 2염화물 염(E 형태)은 6.0도의 2θ(± 0.2도의 2θ)에서의 피크 및 상술한 IR 스펙트럼 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 추가의 실시형태에서, E 형태는 6.0도의 2θ(± 0.2도의 2θ)에서의 피크 및 상술한 IR 스펙트럼 피크 및/또는 하기 표에 있는 2세트의 NMR 스펙트럼 피크 중 적어도 하나를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다(표 5). 추가의 실시형태에서, E 형태는 6.0도, 9.4도 및 9.9도의 2θ(± 0.2도의 2θ)에서의 피크 및 상술한 IR 스펙트럼 피크 및/또는 하기 표에 있는 2세트의 NMR 스펙트럼 피크 중 적어도 하나를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다(표 5). 추가의 실시형태에서, E 형태는 6.0도, 9.4도, 9.9도, 10.7도, 17.4도, 21.4도, 25.8도 및 28.4도의 2θ(± 0.2도의 2θ)에서의 피크 및 상술한 IR 스펙트럼 피크 및/또는 하기 표에 있는 2세트의 NMR 스펙트럼 피크 중 적어도 하나를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다(표 5). 추가의 실시형태에서, E 형태는 6.0도, 9.4도, 9.9도, 10.7도, 11.6도, 11.9도, 17.4도, 21.4도, 22.4도, 23.0도, 24.2도, 24.6도, 25.8도 및 28.4도의 2θ(± 0.2도의 2θ)에서의 피크 및 상술한 IR 스펙트럼 피크 및/또는 하기 표에 있는 2세트의 NMR 스펙트럼 피크 중 적어도 하나를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다(표 5).
마찬가지로, E 형태를 특성 분석하는 다양한 방식에 관한 것인 상술한 실시형태들 중 임의의 것은 임의의 조합으로 서로 조합될 수 있다.
E 형태는 2-부타논/메탄올, 1,4-디옥산/메탄올 또는 에틸아세테이트/메탄올 혼합물로부터 냉각 결정화, 예를 들어 교반에 의해 제조될 수 있다. 이는 또한 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올, 에틸아세테이트 또는 아세토니트릴 또는 이들 용매의 혼합물과 같은 알코올에서 화학식 I의 화합물을 슬러리화함으로써 수득될 수 있다. 이는 또한 상술한 용매들 중 하나 및 에테르(예를 들어, tert-부틸 메틸에테르, 1,4-디옥산), 케톤(예를 들어, 2-부타논) 또는 할로카본(예를 들어, 1,2-디클로로에탄)과 같은 다른 용매로 구성되어 있는 용매 혼합물로부터 수득될 수 있다. 이는 또한 적합한 용매에서 염화수소로 처리함으로써 화학식 I의 화합물(유리 염기)로부터 수득될 수 있다. 전환 시간은 온도에 의존하며, 일반적으로 온도가 높을수록 결정화는 더 빨리 일어난다. 예를 들어, 이는 실온에서 수일, 종종 최대 2주 걸릴 수 있는 반면, 환류 시에 결정화는 수 시간 이내에 달성될 수 있다.
추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 결정성 염(E 형태)을 제조하는 공정을 제공하며, 이때 상기 공정은 용매로부터 화학식 I의 화합물의 2염화물 염을 결정화하는 단계를 포함하며, 이때 상기 용매는 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트, 이소프로판올 또는 이들의 혼합물이거나, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트 및/또는 이소프로판올을 포함하는 용매 혼합물이다. 바람직하게는, 용매는 아세토니트릴, 메탄올, 또는 에탄올 또는 이들의 혼합물이거나, 아세토니트릴, 메탄올 및/또는 에탄올을 포함하는 용매 혼합물이다. 바람직한 용매 혼합물은 아세토니트릴, 메탄올 및 에탄올 중 2개 또는 3개의 혼합물뿐만 아니라, 메탄올 및 메틸 tert-부틸 에테르, 메탄올 및 톨루엔, 메탄올 및 아세토니트릴, 메탄올 및 2-부타논, 메탄올 및 디옥산, 및 메탄올 및 에틸아세테이트이다. 보다 바람직한 용매 혼합물은 아세토니트릴, 메탄올 및 에탄올 중 2개 또는 3개의 혼합물뿐만 아니라, 메탄올 및 메틸 tert-부틸 에테르, 메탄올 및 톨루엔, 및 메탄올 및 아세토니트릴이다. 하나의 실시형태에서, 용매는 아세토니트릴 또는 아세토니트릴을 포함하는 용매 혼합물이다. 다른 실시형태에서, 용매는 메탄올 또는 메탄올을 포함하는 용매 혼합물이다. 다른 실시형태에서, 용매는 에탄올 또는 에탄올을 포함하는 용매 혼합물이다. 다른 실시형태에서, 용매는 아세토니트릴, 메탄올 또는 에탄올 또는 이들의 혼합물이다.
공정은 용매와 2염화물 염으로서 화학식 I의 화합물을 조합하는 단계, 및 예를 들어 혼합물을 방치함으로써 화학식 I의 화합물의 2염화물 염이 결정화하도록 하는 단계를 포함할 수 있다. 대안적으로, 공정은 용매와 유리 염기로서 화학식 I의 화합물을 염산과 함께 조합하는 단계, 및 예를 들어 혼합물을 방치함으로써 화학식 I의 화합물의 2염화물 염이 결정화하도록 하는 단계를 포함할 수 있다.
추가의 양태에서, 본 발명은 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 화학식 I의 화합물의 결정성 2염화물 염(E 형태)을 약학적 유효량으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 증식성 질환 또는 질병을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물의 결정성 2염화물 염(E 형태)을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 증식성 질환 또는 질병을 치료하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물의 결정성 2염화물(E 형태)의 용도를 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 증식성 질환 또는 질병을 치료하는 방법을 제공하며, 이때 상기 방법은 화학식 I의 화합물의 결정성 2염화물 염(E 형태)을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 단계를 포함한다.
A+M 시스템
2염화물 염을 환자에 투여하기 위한 고체 형태로 제형화하는데 사용될 수 있는 추가의 결정 형태는 본원에서 "A+M 시스템"로 지칭되는 결정 형태이다.
화학식 I의 화합물의 2염화물 염의 이러한 결정 형태(A+M 시스템)는 물을 흡수하고 가역적이고 예상 가능한 방식으로 이의 다형 형태를 변경시키는 능력을 갖는다는 점에서 특이하다. 이런 의미에서, 결정 형태는 다형 시스템이 노출되는 습도 정도에 따라 특정 다형 형태를 나타내는 다형 시스템이다. 특히, 다형 시스템은 0퍼센트 및 100퍼센트의 상대 습도(RH)(상대 습도에 대한 모든 언급은 달리 표시하지 않는 한 1 atm/25℃에서의 상대 습도를 지칭함)에서 특정 다형 형태를 나타내며, 여기서 2개의 극단 형태 사이에는 재현 가능한 다형 형태의 연속체가 존재한다. A+X 시스템이 다양한 다형 형태(수화물)를 나타낼지라도, 시스템 자체는 다형성 변화가 가역적이고 예상 가능하다는 점에서 다형적으로 안정한 것으로 밝혀져 있다. 게다가, 이는 양호한 용해성을 나타낸다(실시예 8d 참조). 다수의 기타 다형 형태(실시예에 기술되어 있는 F 형태 및 G 형태를 포함함)는 다형 안정성을 나나타지 않으며, 일반적으로 약학적 가공에 쉽게 사용될 수 없다.
다형 시스템은, 결정 형태가 어떠한 수분도 함유하지 않을 때까지 결정 형태에 0의 습도를 적용함으로써 인식될 수 있다. 이 경우, 결정 형태는 본원에서 A0 형태로 지칭되는 다형체를 나타낼 것이다. 대안적으로, 다형 시스템은, 다형 형태가 임의의 수분을 더 이상 흡수하지 않을 때까지 결정 형태에는 높은 습도(95% 이상의 RH)를 적용함으로써 인식될 수 있다. 이 경우, 결정 형태는 본원에서 2개의 다형 형태(A2 및 M11)의 혼합물인 A2+M11 혼합물로 지칭되는 다형체를 나타낼 것이다. 기타 다형 형태 및 이들 형태의 혼합물은 결정 형태 내에 존재하는 수분의 양에 따라 이들 2개의 극단 형태 사이에 존재한다.
따라서, 하나의 실시형태에서, 본 발명은 결정성 염이 본질적으로 수분을 함유하지 않는 경우 CuKα 방사선을 이용하여 측정할 때 3.9도의 2θ(± 0.2도의 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는, 화학식 I의 화합물의 결정성 2염화물 염(A0 형태)을 제공한다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 결정성 2염화물 염(A0 형태)은 3.9도, 7.9 도 및 9.7도의 2θ(± 0.2도의 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 보다 바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 결정성 2염화물 염(A0 형태)은 3.9도, 7.9도, 9.7도, 11.2도 및 23.9도의 2θ(± 0.2도의 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 더욱더 바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 결정성 2염화물 염(A0 형태)은 3.9도, 7.9도, 9.7도, 11.2도, 23.9도, 25.0도 및 25.5도의 2θ(± 0.2도의 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
"본질적으로 수분 없음"은, 예를 들어 0% 또는 무시 가능한 수분, 예를 들어 0.1%의 수분(w/w) 또는 그 이하, 바람직하게는 0% 수분을 의미한다. 이는 결정 형태를, 예를 들어 대략 195℃에서 적어도 2.5시간 또는 그 이상, 예를 들어 적어도 4시간 동안 가열함으로써 달성될 수 있다.
추가의 실시형태에서, 본 발명은 결정성 염이 임의의 수분을 더 이상 흡수하지 않도록 소정의 시간 동안 100퍼센트의 습도에 노출되었던 경우 CuKα 방사선을 이용하여 측정할 때 2.7도의 2θ(± 0.2도의 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는, 화학식 I의 화합물의 결정성 2염화물 염(A2+M11 혼합물)을 제공한다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 결정성 2염화물 염(A2+M11 혼합물)은 2.7도, 8.3도 및 9.4도의 2θ(± 0.2도의 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 보다 바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 결정성 2염화물 염(A2+M11 혼합물)은 2.7도, 8.3도, 9.4도, 14.8도 및 19.7도의 2θ(± 0.2도의 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 더욱더 바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 결정성 2염화물(A2+M11 혼합물)은 2.7도, 8.3도, 9.4도, 14.8도, 19.7도 및 24.1도의 2θ(± 0.2도의 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
다형 형태가 임의의 수분을 더 이상 흡수하지 않을 때까지 결정 형태에 높은 습도(95% 이상의 RH)를 적용하련면 결정 형태에 25℃에서 적어도 1주 또는 심지어 그 이상, 예를 들어 2주 이상 동안 95% 이상의 RH를 적용하는 단계가 요구될 수 있다.
중간 수준의 습도에서 시스템 내에 흔한 3개의 다형 형태는 본원에서 A1+M1 혼합물(대개 대략 1% 내지 대략 20% RH에서 존재함), A1+M4 혼합물(대개 대략 10% 내지 대략 50% RH에서 존재함) 및 M3+M5 형태(대개 대략 50% 내지 대략 90% RH에서 존재함)로 지칭되는 형태이다.
따라서, 추가의 실시형태에서, 본 발명은 CuKα 방사선을 이용하여 측정할 때 3.6도의 2θ(± 0.2도의 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는, 화학식 I의 화합물의 결정성 2염화물 염(A1+M1 혼합물)을 제공한다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 결정성 2염화물 염(A1+M1 혼합물)은 3.6도, 4.0도 및 8.1도의 2θ(± 0.2도의 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 보다 바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 결정성 2염화물 염(A1+M1 혼합물)은 3.6도, 4.0도, 8.1도, 9.4도, 11.0도, 21.1도 및 24.5도의 2θ(± 0.2도의 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
마찬가지로, 추가의 실시형태에서, 본 발명은 CuKα 방사선을 이용하여 측정할 때 3.4도의 2θ(± 0.2도의 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는, 화학식 I의 화합물의 결정성 2염화물 염(A1+M4 혼합물)을 제공한다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 결정성 2염화물 염(A1+M4 혼합물)은 3.4도, 4.0도 및 8.1도의 2θ(± 0.2도의 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 보다 바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 결정성 2염화물 염(A1+M4 혼합물)은 3.4도, 4.0도, 8.1도, 11.1도, 16.5도 및 24.0도의 2θ(± 0.2도의 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
마찬가지로, 추가의 실시형태에서, 본 발명은 CuKα 방사선을 이용하여 측정할 때 3.0도의 2θ(± 0.2도의 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는, 화학식 I의 화합물의 결정성 2염화물 염(M3+M5 형태)을 제공한다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 결정성 2염화물 염(M3+M5 형태)은 3.0도, 3.6도 및 9.4도의 2θ(± 0.2도의 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 보다 바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 결정성 2염화물 염(M3+M5 형태)은 3.0도, 3.6도, 9.4도, 11.1도, 12.7도, 15.3도, 23.6도 및 24.5도의 2θ(± 0.2도의 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
시스템의 단리된 성분의 특성 분석과 더불어, 중간 수준의 습도에서의 시스템 내의 기타 다형 형태가 실시예에 기술되고 특성 분석되어 있다. F 및 G 형태가 A+M 시스템의 일부는 아니지만 개별 성분의 단리 동안에 발생할 수 있다는 것을 주지한다.
A+M 시스템을 특성 분석하는 다양한 방식에 관한 것인 상술한 실시형태들 중 임의의 것은 임의의 조합으로 서로 조합될 수 있다.
추가의 양태에서, 본 발명은 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 화학식 I의 화합물의 결정성 2염화물 염(A+M 시스템)을 약학적 유효량으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 증식성 질환 또는 질병을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물의 결정성 2염화물 염(A+M 시스템)을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 증식성 질환 또는 질병을 치료하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물의 결정성 2염화물 염(A+M 시스템)의 용도를 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 증식성 질환 또는 질병을 치료하는 방법을 제공하며, 이때 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물의 결정성 2염화물 염(A+M 시스템)을 투여하는 단계를 포함한다.
질병 또는 질환의 치료의 문맥에서 본원에서 사용된 바와 같이,"치료"란 용어는 일부 목적하는 치료 효과, 예를 들어 질병 또는 질환의 진행의 억제가 달성되는 인간이든 동물(예를 들어, 수의학적 응용에서)이든 일반적으로 치료 및 요법을 지칭하며, 질병 또는 질환의 진행 속도의 감소, 진행 속도의 중단, 질병 또는 질환의 증상의 완화, 질병 또는 질환의 개선 및 질병 또는 질환의 치유를 포함한다. 예방 조치(즉, 예방)로서의 치료가 또한 포함된다. 예를 들어, 아직까지 질병 또는 질환이 발병하지 않았지만 질병 또는 질환이 발병할 위험이 있는 환자에 의한 사용은 "치료"란 용어에 의해 포함된다. 예를 들어, 치료로는 암의 예방, 암 발생의 감소, 암 증상의 완화 등을 들 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료적 유효량"이란 용어는 목적하는 치료법에 따라 투여되는 경우에 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 일부 목적하는 치료 효과를 내는데 효과적인 화합물, 물질, 또는 화합물을 포함하는 조성물 또는 복용 형태의 양을 지칭한다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체는 당해 기술분야의 숙련자에게 널리 알려져 있는 바와 같이 약학 조성물 중에서 투여될 수 있다. 적합한 조성물 및 투여량은, 예를 들어 본원에서 참고로 구체적으로 포함되어 있는 WO 2004/103994 A1의 35 내지 39페이지에 개시되어 있다. 조성물은 비강, 볼, 직장, 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 비경구 투여로는, 예를 들어 온혈 동물, 특히 인간에 대한 정맥 내, 근육 내 및 피하 투여를 들 수 있다. 보다 구체적으로는, 정맥 내 또는 경구 투여용 조성물이 바람직하다. 조성물은 활성 성분, 및 적용 가능한 경우에 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 부형제는 당해 기술분야의 숙련자가 알고 있는 바와 같이 희석제, 담체 및 활택제 등을 포함한다. 경구 투여용 조성물의 예로는 1 ㎎의 활성 성분, 98 ㎎의 희석제(예를 들어, 만니톨) 및 1 ㎎의 활택제(예를 들어, 스테아르산마그네슘을 함유하거나 5 ㎎의 활성 성분, 94 ㎎의 희석제(예를 들어, 만니톨) 및 1 ㎎의 활택제(예를 들어, 스테아르산마그네슘)를 함유하는 경질 캡슐을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 정맥 내 적용을 위해, 예를 들어, 활성 성분은 동결 건조되고, 투여 직전에 적합한 희석제, 예를 들어 식염수를 이용하여 재구성될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체는 단독 또는 하나 이상의 기타 치료제와 함께 투여될 수 있다. 가능한 병용 요법은 고정 조합의 형태, 또는 시차를 두고 제공하거나 서로에 대해 독립적으로 제공되는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 기타 치료제의 투여, 또는 고정 조합 및 하나 이상의 기타 치료제의 병용 투여 형태를 취할 수 있다.
이 밖에도 또는 이에 더하여, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체는 화학 요법(세포 독성 요법), 표적 요법, 내분비 요법, 생물 제제, 방사선 요법, 면역 요법, 외과적 중재 또는 이들의 조합과 함께 특히 종양 요법용으로 투여될 수 있다. 장기 요법은 상술한 바와 같이 기타 치료 전략의 문맥에서는 보조 요법과 동일하게 가능하다. 기타 가능한 치료로는 종양 퇴화 이후에 환자의 상태를 유지하기 위한 요법, 또는 심지어, 예를 들어, 질병 위험성이 있는 환자에서의 화학 보호 요법이 있다.
화학식 I에 따른 화합물은 인체 또는 동물체 예방적 또는 특히 치료적 치료를 위해 사용될 수 있으며, 특히 신생물성 질병과 같은 증식성 질병 또는 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 이 같은 신생물성 질병의 예로는 상피성 신생물, 편평세포 신생물, 기저세포 신생물, 이행세포 유두종 및 암종, 선종 및 선암종, 부속기 및 피부 부속기 신생물, 점액표피모양 신생물, 낭포성 신생물, 점액성 및 장액성 신생물, 유관, 소엽 및 수질 신생물, 선포세포 신생물, 복합 상피성 신생물, 특수 생식선 신생물, 부신경절종(paraganglioma) 및 사구 종양(glomus tumor), 모반 및 흑색종, 연조직 종양 및 육종, 섬유종성 신생물, 점액종성 신생물, 지방종성 신생물, 근종성 신생물, 복합 혼합 및 간질성 신생물, 섬유상피성 신생물, 활막 유사 신생물, 중피성 신생물, 생식세포 신생물, 영양막 신생물, 중간콩팥종(mesonephroma), 혈관 종양, 림프관 종양, 골성 및 연골종성 신생물, 거대세포 종양, 잡골 종양, 치원성 종양, 신경교종, 신경 상피종성 신생물, 수막종, 신경초 종양, 과립세포 종양 및 포상 연부 육종, 호지킨(Hodgkin) 및 비호지킨 림프종, 기타 림프 세망세포 신생물, 원형질 세포 종양, 비만세포 종양, 면역 증식성 질병, 백혈병, 다양한 골수 증식성 질환, 림프구 증식성 질환 및 골수이형성 증후군을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
특히 바람직한 실시형태에서, 질병은 암이다. 병에 걸린 신체의 장기 및 부분의 측면에서 암의 예로는 뇌, 유방, 자궁 경부, 난소, 결장, 직장(결장암 및 직장암, 즉 대장암을 포함함), 폐(소세포 폐암, 비소세포 폐암, 대세포 폐암 및 중피종을 포함함), 내분비계, 골, 부신, 흉선, 간, 위, 장(위암을 포함함), 췌장, 골수, 혈액성 악성 종양(예를 들어, 림프종, 백혈병, 골수종 또는 림프성 악성 종양), 방광, 요로, 신장, 피부, 갑상선, 뇌, 머리, 목, 전립선 및 고환을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
바람직하게는, 암은 뇌암(예를 들어, 교아종), 유방암, 전립선암, 자궁 경부암, 난소암, 위암, 대장암, 췌장암, 간암, 뇌암, 신경 내분비암, 폐암, 신장암, 혈액성 악성 종양, 흑색종 및 육종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 실시형태에서, 치료될 암은 종양, 바람직하게는 고형 종양이다.
추가의 실시형태에서, 신생물성 질병은 뇌 신생물, 예를 들어 뇌 종양이며, 이때 신생물성 질병으로는 신경교 및 비신경교 종양, 성상 세포종(다형성 교아종 및 상세 불명의 신경교종을 포함함), 희돌기 신경교종, 뇌실막 세포종(ependymoma), 수막종, 혈관모세포종, 청각 신경종, 두개인두종, 원발성 중추 신경계 림프종, 생식세포 종양, 뇌하수체 종양, 송과선 부위 종양(pineal region tumor), 원시 신경 외배엽 종양(PNET), 수모 세포종(medulloblastoma), 혈관주위세포종(haemangiopericytoma), 척수 종양(수막종을 포함함), 척색종 및 유전자 유발 뇌 신생물(신경 섬유종증을 포함함), 말초 신경초 종양 및 결절성 경화증을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 뇌 신생물은 교아종(다형성 교아종으로도 지칭됨)을 지칭한다.
복용량은 넓은 한도 내에서 변경될 수 있고, 물론 특정 사례 각각에 대한 개별 요건에 맞게 조정될 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우에 개인 당 일반적인 화학식 I 의 화합물 약 10 ㎎ 내지 1,000 ㎎의 1일 복용량이 적절할 수 있지만, 필요한 경우에 상술한 상한을 초과하거나 감소시킬 수도 있다.
"화학식 I의 화합물의 2염화물 염" 및 "화학식 I의 화합물의 디하이드로클로라이드 염"이란 용어는 상호 교환 가능하게 사용되며, 둘 모두는 화학식 I의 화합물의 2 x HCl 염을 지칭한다.
본 발명 및 본 발명이 속하는 기술분야의 동향을 보다 상세하게 기술 및 개시하기 위해 본원에는 다수의 공개공보가 인용되어 있다. 각각의 개별 참고문헌이 참고로 포함된다는 것을 구체적 그리고 개별적으로 나타내는 경우와 동등한 수준으로, 이들 참고문헌 각각은 본원에서 그 전체가 참고로 본 개시내용에 포함된다.
이제, 본 발명은 비제한적인 실시예에 의해 설명될 것이다.
도 1
도 1은 NMR 배치(assignment)에 대한 원자 넘버링을 보여준다.
도 2
도 2는 실온에서 화학식 I의 화합물의 2염화물 염의 결정 E 형태에 대한 X-선 분말 회절(XRPD) 회절도를 보여준다.
도 3
도 3은 화학식 I의 화합물의 2염화물 염의 결정 E 형태에 대한 파울리(Pawley; WPPD) 연산에 대한 그래프 도면을 보여준다. 전체 분말 패턴 분해 연산에 대한 그래프 도면이 제시되어 있으며, 여기서 상부 라인은 고해상도 XRPD로부터 관찰된 데이터를 보여준다. 검은 색의 중간 라인은 연산된 분말 패턴을 나타내고, 도면 가장 하단의 검은 색 스틱은 이들 h, k, l 색인을 갖는 피크의 위치를 나타내고 있다. 회색의 하부 라인은 연산 시점과 관찰 시점(기준선 보정) 사이의 차이를 나타낸다.
도 4
도 4는 약 130℃(± 2℃) 및 276℃(± 2℃)에서 흡열성 피크를 갖는 화학식 I의 화합물의 2염화물 염의 결정 E 형태에 대한 열중량 분석(TGA)을 보여준다.
도 5
도 5는 약 130℃(± 2℃) 및 276℃(± 2℃)에서의 흡열성 피크를 가질 뿐만 아니라 이 온도를 초과할 때의 분해를 나타내는 화학식 I의 화합물의 2염화물 염의 결정 E 형태에 대한 시차 주사 열량 분석법(DSC)을 보여준다.
도 6
도 6은 온도 프로파일(25→200→25℃), 즉 10℃/분의 가열 속도 및 신속한 냉각을 이용한 화학식 I의 화합물의 2염화물 염의 결정 E 형태에 대한 주기적 DSC를 보여준다. 흡열(endotherm; 130℃ ± 2℃)은 가역적인 고체-고체 전이를 나타낸다(냉각 시에 97℃ ± 2℃에서 발열(exotherm)).
도 7
도 7은 180℃에서 화학식 I의 화합물의 2염화물 염의 결정성 고온 E1 형태에 대한 XRPD 회절도를 보여준다.
도 8
도 8은 화학식 I의 화합물의 2염화물 염의 결정 E 형태에 대한 화학식 I의 화합물의 FTIR 스펙트럼을 보여준다.
도 9
도 9는 화학식 I의 화합물의 2염화물 염의 결정 E 형태에 대한 FTIR 스펙트럼에 대해 1,830 ㎝-1과 400 ㎝-1 사이의 확대도를 보여준다.
도 10
도 10은 화학식 I의 화합물의 2염화물 염의 결정 E 형태에 대한 매직각 스피닝(magic angle spinning) 고체 상태 탄소 13{양성자 분리형} 핵자기 공명(13C{1H} MAS-NMR) 스펙트럼을 보여준다.
도 11
도 11은 화학식 I의 화합물의 2염화물 염의 결정 E 형태에 대한 등온성(24.1℃) 동적 증기 흡착 분석을 보여준다.
도 12
도 12는 A0 형태의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 13
도 13은 A1 형태의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 14
도 14는 A1+M1 혼합물의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 15
도 15는 A1+M4 혼합물의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 16
도 16은 M3+M5 혼합물의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 17
도 17는 A2+M4 혼합물의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 18
도 18은 A2+M11 혼합물의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 19
도 19는 F: A1+M4 형태, E: 40℃ 및 75% RH에서의 1주일 후(M3+M5), D: 40℃/75% RH에서의 2.5주 후(M3+M5), C: 40℃/75% RH에서의 4주 후(M5), B: 40℃/75% RH에서의 4주 및 25℃/95% RH에서의 2일 후(A2+M4) 및 A: 40℃/75% RH에서의 4주 및 25℃/95% RH에서의 1주 후(A2+M11)에 대한 XRPD 회절도(하부에서 상부로)를 겹쳐서 보여준다.
도 20
도 20은 A2 형태의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 21
도 21은 A2+A3 혼합물의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 22
도 22는 M1 형태의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 23
도 23은 M2 형태의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 24
도 24는 M3+M5 형태의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 25
도 25는 M4 형태의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 26
도 26은 M5 형태의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 27
도 27은 M8 형태의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 28
도 28은 M9 형태의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 29
도 29는 M10+M4 혼합물의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 30
도 30은 M11 형태의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 31
도 31은 M12 형태의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 32
도 32는 M13 형태의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 33
도 33은 F 형태의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 34
도 34는 G 형태의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 35
도 35는 상대 습도에 대한 상대적 샘플 중량(%)을 나타내는, 화학식 I의 화합물에 대한 등온성(24.9℃) 동적 증기 흡착 측정치를 보여준다. 출발 형태는 A1+M4 혼합물이었고, 습도 프로파일은 10% RH의 단차(step)를 갖는 0%→95%→0% RH로서, 이는 각 단차에 대해 질량 평형이 달성될 때까지 이어진다. 최대 질량 변화는 95% RH에서 34%였다. 어떠한 이력손실(hysteresis)도 관찰되지 않았다.
도 36
도 36은 E 형태의 열역학적 pH 의존 용해성을 보여준다.
도 37
도 37a는 A1+M4 형태의 열역학적 pH 의존 용해성을 보여준다. 도 37b는 A2+M11 형태의 열역학적 pH 의존 용해성을 보여준다.
도 38
도 38은 WO 2011/012577의 방법(WO 2011/012577의 36페이지의 마지막 문단에 기술되어 있음)에 따라 생성된 화학식 I의 화합물의 2염화물 염에 대한 XRPD 회절도를 보여준다. 상부 XRPD 플롯은 5℃에서 저장된 샘플에서 유래한 것이고, 하부 XRPD 플롯은 -60℃에서 저장된 샘플에서 유래한 것이다.
실시예
실시예 1: 화학식 III의 화합물의 합성
실시예 1a: DCC를 이용한 활성화에 의한 화학식 III(R 1 = Cl, R 3 = tert-부틸)의 화합물의 합성
디이소프로필 에테르(DIPE, 1 ℓ) 중의 N2,N6-비스(tert-부톡시카르보닐)-L-리신 디사이클로헥실아민 염(438 g, 0.831 mol, 2.5 당량)의 현탁액에 물(280 ㎖) 중의 인산(85%, 57 ㎖) 용액을 실온에서 첨가하고, 고체가 용해될 때가지 교반하였다. 유기상을 인산(85%, 20 ㎖)과 물(160 ㎖)의 혼합물로 세척한 후, 물(4 x 160 ㎖)로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 비스(tert-부톡시카르보닐)-L-리신(유리산) 용액을 농축하였다. 농축액을 디클로로메탄(DCM, 421 ㎖)으로 희석하였다. DCM(100 ㎖) 중의 디사이클로헥실카르보디이미드(88.5 g, 0.429 mol, 1.25 당량) 용액을 실온에서 첨가하였으며, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 얻어진 현탁액을 여과하였으며, 케이크를 DCM(3 x 50 ㎖)으로 세척하였다. 여과액을 합쳐서 여기에 4-아미노펜아실클로라이드(56.2 g, 0.331 mol, 1.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액을 진공 하에 농축하였다. 농축액을 4-메틸-2-펜타논(MIBK, 279 ㎖)으로 희석하고, 대략 45℃까지 가열하였다. 냉각하면서 헵탄(836 ㎖)을 첨가하였다. 현탁액을 10℃까지 냉각, 교반 및 여과하였다. 고체를 MIBK/헵탄으로 세척한 후, 헵탄으로 세척하고, 건조하였다. 조질 생성물을 MIBK/헵탄에서 결정화하고, 건조하여 119.4 g의 표제 화합물(72%)을 99.5% 이상의 순도 및 99%ee 이상으로 얻었다.
실시예 1b: T3P ® 을 이용한 활성화에 의한 화학식 III(R1 = Cl, R3 = tert-부틸)의 화합물의 합성
N2,N6-비스(tert-부톡시카르보닐)-L-리신(85%(w/w), 216 g, 531 mmol, 1.5 당량)을 톨루엔(1,500 g)에 용해하였다. 톨루엔(600 g) 중의 4-아미노펜아실클로라이드(60 g, 354 mmol, 1.0 당량)와 4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP, 4.32 g, 35.4 mmol, 0.1 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -15℃ 내지 -10℃까지 냉각시켰다. 트리에틸아민(143 g, 1.42 mol, 4.0 당량)을 첨가한 후, 톨루엔(360 g) 중의 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥시드(T3P®, 톨루엔 중의 50% 용액 495 g, 778 mmol, 2.2 당량) 용액을 -15℃ 내지 -10℃에서 2시간에 걸쳐 투여하였다. 혼합물을 17시간 동안 교반하고, 대략 -5℃까지 가온하였다. 물(1,524 g)을 첨가하고, 실온에서 상을 분리하였다. 유기상을 염산(pH 1.0)으로 세척한 후, 염산(pH = 0.5, 5%(w/w) 에탄올)으로 세척하고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 용액을 여과하고, 방치하였다. 현탁액을 30℃ 내지 35℃ 및 50 mbar에서 농축하고, 대략 20℃까지 냉각하고, 교반하였다. 고체를 여과하고, 톨루엔으로 세척하고, 건조하여 138.5 g의 표제 화합물(79%)을 99.3%의 순도 및 99%ee 이상으로 얻었다.
실시예 2:화학식 II(R 3 은 tert-부틸임)의 화합물의 합성
3-{[4-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]아미노}프로판니트릴(47 g, 185 mmol, 1.00 당량)을 DMF(1.6 ℓ)에 용해하였다. N-[4-(2-클로로아세틸)페닐]-N2,N6-디-Boc-L-리신아미드(98 g, 197 mmol, 1.06 당량) 및 탄산칼륨(49.5 g, 358 mmol, 1.94 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃까지 5시간 동안 가열하였다. 현탁액을 여과하고, 여과액을 0℃ 내지 5℃에서 염화암모늄 수용액(2.5%(w/w), 7 ℓ)에 투여하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 건조하였다. 조질 생성물을 THF(188 ㎖) 및 물(100 ㎖)에 현탁하였다. 메탄올(3.4 ℓ)을 환류(대략 65℃) 하에 첨가하였다. 현탁액을 1시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각하였다. 생성물을 여과하고, 고체를 메탄올로 세척하고, 건조하였다. 고체를 THF(188 ㎖) 및 메탄올(3.4 ℓ)에서 환류하도록 가열하고, 2시간 이내에 대략 10℃까지 냉각하였다. 현탁액을 여과하고, 메탄올로 세척하고, 건조하여 121 g의 표제 화합물(91%)을 99.8%의 순도로 얻었다.
실시예 3: 화학식 I의 화합물(디하이드로클로라이드)의 합성
화학식 II(R3은 tert-부틸임)의 화합물(119 g, 166.4 mmol, 1.00 당량)을 테트라하이드로푸란(785 ㎖)에 현탁하고, 30℃까지 가열하였다. 수성 염산(30%(w/w), 170 g)을 3시간 이내에 첨가하였다. 혼합물을 48시간 동안 교반하고, 10℃까지 냉각하였으며, 테트라하이드로푸란(785 ㎖)을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 여과하였으며, 케이크를 테트라하이드로푸란으로 세척하고, 최대 55℃에서 건조하여 95.8 g의 조질 생성물(97.8%)을 얻었다. 대략 43℃에서 조질 생성물(75 g)을 물(75 ㎖) 및 테트라하이드로푸란(112 ㎖)에 용해하였다. 대략 40℃에서 테트라하이드로푸란(2.85 ℓ)을 첨가하고, 현탁액을 대략 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 10℃까지 냉각한 후, 생성물을 여과하고, 테트라하이드로푸란으로 세척하고, 대략 50℃에서 건조하여 68 g의 정제된 생성물을 얻었다. 정제된 생성물(67 g)을 물(201 ㎖)에 용해하고, 얻어진 용액을 여과하였다. 물을 증발시켰다. 생성물을 최대 50℃에서 추가로 건조하여 62.9 g의 표제 화합물(83%)을 99.6%의 순도로 얻었다.
비교예 1(WO 2011/012577에 따름)
S-{5-벤질옥시카르보닐아미노-5-[4-(2-{2-[4-(2-시아노에틸아미노)푸라잔-3-일]-벤조이미다조-1-1-일}-아세틸)-페닐카르바모일]-펜틸}-카르밤산 벤질에스테르를 10% Pd/C의 존재 하에 수소와 THF/MeOH/HCl의 혼합물에서 대략 5시간 동안 수소화하였다. 워크업(work-up), 크로마토그래피 및 염 형성 후, 이로 인해 90% 내지 91%의 순도 및 81%ee를 갖는 화학식 I의 화합물의 디하이드로클로라이드(수율: 50%)가 얻어졌다.
실시예 4: 화학식 I의 화합물의 결정성 2염화물 염(E 형태)의 제조
하기 실시예 중 일부에는 종자 결정(seed crystal)을 이용한 E 형태의 제조가 기술되어 있다. 종자 결정을 첨가하는 주요 목적은 다형체의 형성 속도를 증가시키는 것이었다. 종자 결정 없이도 실시예에서는 여전히 E 형태가 생성되는 것으로 여겨진다. 실시예 4d, 실시예 4f, 실시예 4g, 실시예 4h, 실시예 4i 및 실시예 4k뿐만 아니라 실시예 4l, 실시예 4m, 실시예 4n, 실시예 4o 및 실시예 4p에서도 종자 결정을 사용하지 않았다는 것을 주지한다.
슬러리에 의한 결정화
실시예 4a: 메탄올/메틸 tert-부틸에테르(MTBE)에서의 결정화
65℃에서 0.20 g의 화학식 I의 화합물을 8 ㎖의 메탄올에 용해하고, 용액을 여과하였다. 10 ㎎의 E 형태의 종자를 첨가하고, 혼합물을 30분에 걸쳐 교반하였다. 12 ㎖의 MTBE를 2시간 내지 3시간에 걸쳐 적가하고, 수득된 혼합물을 5℃ 내지 15℃까지 냉각하고, 5℃ 내지 15℃에서 대략 40시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였으며, 케이크를 진공 하에 건조하여 0.18 g의 고체로 E 형태를 얻었다.
실시예 4b: 메탄올/아세토니트릴에서의 결정화
30℃ 내지 45℃에서 4 g의 화학식 I의 화합물(A1+M1 혼합물)을 40 ㎖의 메탄올에 용해하였다. 용액을 여과하고, 200 ㎎의 E 형태의 종자를 용액에 넣었다. 교반 이후, 형성된 현탁액을 대략 15시간에 걸쳐 환류하도록 가열하고, 12 ㎖까지 농축하였다. 20 ㎖의 아세토니트릴을 첨가하고, 현탁액을 0℃ 내지 10℃까지 천천히 냉각하고, 여과하였다. 케이크를 대략 50℃에서 진공 하에 건조하여 3.4 g의 고체로 E 형태를 얻었다.
실시예 4c: 메탄올/톨루엔에서의 결정화
30℃ 내지 45℃에서 2 g의 화학식 I의 화합물(A1+M1 혼합물)을 20 ㎖의 메탄올 및 마지막 배치로부터의 모액에 용해하였다. 용액을 여과하고, 100 ㎎의 E 형태로 접종하고, 50 ㎖의 고온 톨루엔(80℃ 내지 90℃)에 적가하였다. 얻어진 현탁액을 농축하고(대략 20 ㎖의 용매를 증류 제거함), 비등점까지 추가로 가열한 후, 0℃ 내지 10℃까지 천천히 냉각하였다. 현탁액을 여과하였으며, 케이크를 50℃에서 진공 하에 건조하여 1.5 g의 E 형태를 얻었다.
실시예 4d: 메탄올(실온 슬러리)에서의 결정화
65 g의 화학식 I의 화합물(A1+M1 혼합물)을 485 ㎖의 메탄올에 용해하고, 15℃ 내지 25℃에서 교반하였다. 용액을 대략 14일 동안 교반하였다. 교반 동안 현탁액이 형성하였다. 현탁액을 여과하였으며, 케이크를 메탄올로 세척하고, 대략 50℃에서 진공 하에 건조하여 46 g의 E 형태를 얻었다.
실시예 4e: 메탄올 (환류 하의 슬러리)에서의 결정화
30℃ 내지 45℃에서 2 g의 화학식 I의 화합물(A1+M4 혼합물)을 20 ㎖의 메탄올에 용해하였다. 용액을 여과하고, E 형태로 접종하고, 대략 15시간 동안 환류하였다. 현탁액을 대략 10 ㎖의 부피까지 농축하고, 0℃ 내지 10℃까지 냉각하고, 여과하였다. 케이크를 50℃에서 진공 하에 건조하여 1.37 g의 E 형태를 얻었다.
실시예 4f: 에탄올에서의 결정화
5 g의 화학식 I의 화합물(A1+M1 혼합물)을 100 ㎖의 에탄올에서 총 11시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하였으며, 케이크를 45℃에서 진공 하에 건조하여 4.45 g의 E 형태를 얻었다.
실시예 4g: 아세토니트릴(환류)에서의 결정화
15 g의 화학식 I의 화합물(A1+M1 혼합물)을 300 ㎖의 아세토니트릴에서 총 11시간 동안 환류하였다. 현탁액을 실온까지 냉각시키고, 여과하였으며, 케이크를 65℃에서 진공 하에 건조하여 13 g의 E 형태를 얻었다.
실시예 4h: 에틸아세테이트(실온(RT) 및 50℃에서의 슬러리)에서의 결정화
실온에서 20.4 ㎎의 화학식 I의 화합물(A1+M1 혼합물)을 1 ㎖의 에틸아세테이트에서 2주 동안 교반하였다. 그 이후, 샘플을 원심 분리하고, 고체와 모액을 분리하였다. 습식 고체는 E 형태와 소수의 다형체로서의 F 형태의 혼합물인 것으로 분석되었다. 습식 고체를 실온에서 진공(5 mbar) 하에 대략 18시간 동안 건조하였으며, 이는 E 형태인 것으로 분석되었다.
대략 50℃에서 28.4 ㎎의 화학식 I의 화합물(A1+M1 혼합물)을 1 ㎖의 에틸아세테이트에서 2주 동안 교반하였다. 그 이후, 샘플을 원심 분리하고, 고체와 모액을 분리하였다. 습식 고체는 E 형태와 소수의 다형체로서의 F 형태의 혼합물인 것으로 분석되었다. 습식 고체를 실온에서 진공(5 mbar) 하에 대략 18시간 동안 건조하였으며, 이는 E 형태인 것으로 분석되었다.
실시예 4i: 2-프로판올에서의 결정화
50℃에서 27.5 ㎎의 화학식 I의 화합물(A1+M1 혼합물)을 0.9 ㎖의 2-프로판올에서 대략 2주 동안 교반하였다. 그 이후, 샘플을 원심 분리하고, 고체와 모액을 분리하였다. 습식 고체는 E 형태인 것으로 분석되었다. 습식 고체를 실온에 진공 하에 대략 18시간 동안 건조하였으며, 이는 E 형태인 것으로 분석되었다
실시예 4j: 에틸아세테이트에서의 결정화
20℃에서 19.8 ㎎의 화학식 I의 화합물(A1+M1 혼합물)을 0.6 ㎖의 에틸아세테이트에서 대략 2주 동안 교반하였다. 그 이후, 샘플을 원심 분리하고, 고체와 모액을 분리하였다. 고체는 E 형태인 것으로 분석되었다. 습식 고체를 40℃/75% RH에서 2일 동안 추가로 처리하였으며, 이는 E 형태인 것으로 분석되었다.
실시예 4k: 아세토니트릴(20℃)에서의 결정화
20℃에서 18.0 ㎎의 화학식 I의 화합물(A1+M1 형태)을 0.6 ㎖의 아세토니트릴에서 대략 2주 동안 교반하였다. 그 이후, 샘플을 원심 분리하고, 고체와 모액을 분리하였다. 고체는 E 형태인 것으로 분석되었다. 습식 고체를 40℃/75% RH에서 2일 동안 추가로 처리하였으며, 이는 E 형태인 것으로 분석되었다.
두 번째 시도에서, 20℃에서 18.0 ㎎의 화학식 I의 화합물을 0.6 ㎖의 아세토니트릴에서 대략 2주 동안 교반하였다. 그 이후, 샘플을 원심 분리하고, 고체와 모액을 분리하였다. 고체는 E 형태인 것으로 분석되었다. 습식 고체를 실온에서 진공(5 mbar) 하에 대략 18시간 동안 건조하였으며, 이는 E 형태인 것으로 분석되었다.
실시예 4l: 아세토니트릴(50℃)에서의 결정화
50℃에서 18.0 ㎎의 화학식 I의 화합물(A1+M1 형태)을 0.6 ㎖의 아세토니트릴에서 대략 2주 동안 교반하였다. 그 이후, 샘플을 원심 분리하고, 고체와 모액을 분리하였다. 고체는 E 형태인 것으로 분석되었다. 습식 고체를 40℃/75% RH에서 2일 동안 추가로 처리하였으며, 이는 E 형태인 것으로 분석되었다.
냉각에 의한 결정화
실시예 4m: 2-부탄올/메탄올에서의 결정화
35.5 ㎎의 화학식 I의 화합물(A1+M1 혼합물)을 1.2 ㎖의 2-부탄올/메탄올 혼합물에 첨가하였고, 그 결과 슬러리가 얻어졌으며, 이를 대략 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 이후, 샘플을 60℃에서 1시간 동안 유지하고, 대략 1℃/시간의 냉각 속도로 대략 5℃까지 냉각하도록 하였다. 샘플을 대략 5℃에서 대략 24시간 동안 방치하였다. 습식 고체를 여과하였으며, 이는 E 형태인 것으로 분석되었다.
실시예 4n: 4-디옥산/메탄올에서의 결정화
32.5 ㎎의 화학식 I의 화합물(A1+M1 혼합물)을 0.5 ㎖의 메탄올/1,4-디옥산 혼합물에 첨가하였고, 그 결과 슬러리가 얻어졌으며, 이를 대략 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 이후, 샘플을 60℃에서 1시간 동안 유지하고, 대략 1℃/시간의 냉각 속도로 대략 5℃까지 냉각하도록 하였다. 샘플을 대략 5℃에서 대략 24시간 동안 방치하였다. 습식 고체를 여과하였으며, 이는 E 형태인 것으로 분석되었다.
실시예 4o: 에틸아세테이트/메탄올에서의 결정화
32.5 ㎎의 화학식 I의 화합물(A1+M1 혼합물)을 0.75 ㎖의 에틸-아세테이트/메탄올 혼합물에 첨가하였고, 그 결과 슬러리가 얻어졌으며, 이를 대략 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 이후, 샘플을 대략 60℃에서 1시간 동안 유지하고, 대략 1℃/시간의 냉각 속도로 대략 5℃까지 냉각하도록 하였다. 샘플을 대략 5℃에서 대략 24시간 동안 방치하였다. 습식 고체를 여과하였으며, 이는 E 형태인 것으로 분석되었다.
화학식 II의 화합물의 단일 용기 내 탈보호 및 결정화
실시예 4p
0.5 g의 화학식 II(R3은 tert-부틸임)의 화합물을 5 ㎖의 메탄올에 현탁하였다. MeOH 중의 2.4몰 당량의 HCl을 20℃ 내지 25℃에서 첨가하고, 현탁액을 대략 5℃에서 대략 9일 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하였으며, 얻어진 케이크를 진공 하에 건조하여 0.3 g의 E 형태를 얻었다.
유리 염기에서의 결정화
실시예 4q
76 g의 화학식 I의 화합물의 2염화물 염(A1+M4 혼합물)을 280 ㎖의 물과 280 ㎖의 메탄올의 혼합물에 용해하였다. 10℃ 내지 15℃에서 상기 용액을 24.2 g의 탄산칼륨, 140 ㎖의 물 및 140 ㎖의 메탄올의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 대략 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하였으며, 케이크를 메탄올로 세척하고, 350 ㎖의 물 및 350 ㎖의 메탄올에서 슬러리화하였다. 현탁액을 여과하였으며, 케이크를 70 ㎖의 물로 세척하고, 45℃에서 진공 하에 건조하여 65 g의 화학식 I의 화합물(유리 염기)을 얻었다.
65℃에서 1 g의 화학식 I의 화합물(유리 염기)을 메탄올 용액 중의 염산과 반응시켰다. 10 ㎎의 E 형태의 종자를 첨가하고, 혼합물을 천천히 8℃ 내지 10℃까지 냉각시키고, 대략 16시간 동안 교반하고, 여과하였으며, 얻어진 케이크를 진공 하에 건조하여 0.44 g의 E 형태를 얻었다.
실시예 5: 화학식 I의 화합물의 결정성 2염화물 염(E 형태)에 대한 특성 분석
실시예 5a: XRPD에 의한 특성 분석
고처리량 XRPD 환경을 이용하여 XRPD 패턴을 수득하였다. 하이스타(Hi-Star) 영역 검출기가 구비된 브루커(Bruker) GADDS 회절계 상에 플레이트를 장착하였다. 긴 d-간격에 대해 실버 버헤네이트(Silver Behenate)를 사용하고 짧은 d-간격에 대해 커런덤(Corundum)을 사용하여 XRPD 플랫폼을 보정하였다. XRPD 패턴의 가장 특징적인 부분인 1.5°와 41.5° 사이의 2θ 영역에서 단색성 CuKα 방사선을 이용하여 실온에서 데이터 수집을 실시하였다. 각 웰의 회절 패턴은 각 프레임에 대해 90초의 노출 시간으로 2개의 2θ 범위(제1 프레임에 대해 1.5° ≤ 2θ ≤ 21.5° 및 제2 프레임에 대해 19.5° ≤ 2θ ≤ 41.5°) 내에서 수집하였다. XRPD 패턴에는 어떠한 배경 제거(background subtraction) 또는 곡선 평활화(curve smoothing)도 적용되지 않았다. XRPD 분석 동안에 사용된 담체 물질은 X-선에 대해 투과성이며, 배경에만 약간 기여한다.
실온에서의 화학식 I의 화합물의 2염화물 염(E 형태)의 결정 형태에 대한 XRPD는 도 2에 도시되어 있으며, 이의 회절도 피크는 표 2에 나타나 있다. P222 공간군을 이용하여 고해상도 XRPD 패턴의 평가를 색인 작성(indexing)하였다. 순수한 형태의 반사 강도에 대한 색인 작성은 사방정계 결정 시스템을 초래하였으며, 세포 파라미터의 추출을 가능케 하였다.
결정학적 파라미터는 화학식 I의 화합물의 2염화물 염의 결정 형태에 대한 파울리 연산(전체 분말 패턴 분해, WPPD)에 기반을 두고 있다. 분말 회절 패턴으로부터의 피크에 대한 모든 강도 및 2θ 값은 사방정계 원시세포(P)에 대해 배정될 수 있으며, 세포 파라미터는 다음과 같다: a = 4.8 Å, b = 20.02 Å, c = 59.40 Å; V = 5,724 Å3(a = 4.813 ± 0.001 Å, b = 20.02 ± 0.01 Å, c = 59.40 ± 0.02 Å, V = 5,724 ± 5 Å3). 이러한 형태의 분말 패턴은 또한 단사정계(a = 10.08 Å; b = 59.42 Å; c = 5.16 Å; 베타 = 97.28 Å; V = 3,065 Å3) 및 일부 삼사정계와 같이 보다 낮은 대칭으로 색인 작성될 수 있다. 그러나, 일반적으로 가장 높은 대칭이 적용된다. 이 경우, 가장 높은 대칭은 사방정계이다. 연산 및 측정된 회절도를 비교하면 도 3에 도시된 바와 같이 상당히 일치하는 것으로 나타난다.
화학식 I의 화합물의 2염화물 염의 결정 E 형태에 대한 27개의 가장 풍부한 피크의 회절도 피크 위치, d-간격 및 상대 강도에 대한 X-선 분말 회절(XRPD) 목록
각도[2θ] d-간격[Å] 상대 강도[%]
6.0 14.76 49
9.4 9.42 69
9.9 8.89 81
10.7 8.26 100
11.6 7.61 55
11.9 7.43 56
12.6 7.03 25
17.4 5.10 64
18.5 4.79 46
19.9 4.45 31
21.4 4.15 68
22.4 3.96 53
23.0 3.86 54
23.8 3.73 45
24.2 3.68 51
24.6 3.61 56
25.8 3.45 79
26.4 3.37 35
28.4 3.14 75
32.8 2.73 42
34.2 2.62 25
고온 다형체인 E1 형태의 XRPD는 E 형태와 유사하게 측정하였으며, 회절도 피크(도 10)는 표 3에 나타나 있다.
화학식 I의 화합물의 2염화물 염의 결정성 고온 E1 형태에 대한 회절도 피크 위치, d-간격 및 상대 강도에 대한 X-선 분말 회절(XRPD) 목록
각도[2θ] d-간격[Å] 상대 강도[%]
6.0 14.79 55
9.0 9.85 9
9.4 9.46 57
9.9 8.91 77
10.7 8.29 100
11.6 7.64 53
11.9 7.41 72
12.6 7.02 24
17.4 5.10 89
18.5 4.79 50
19.9 4.45 42
20.5 4.32 26
21.0 4.23 30
21.2 4.18 42
21.4 4.15 70
22.4 3.97 78
23.0 3.86 65
23.8 3.74 72
24.2 3.68 84
24.6 3.62 77
24.8 3.59 39
25.4 3.50 46
25.8 3.46 67
25.9 3.44 65
26.4 3.38 51
26.8 3.32 27
27.8 3.21 25
28.4 3.14 86
29.1 3.07 20
29.5 3.03 33
실시예 5b: 시차 주사 열량 분석법(DSC), 열중량 분석(TGA) 및 가변 온도 XRPD에 의한 특성 분석
열중량 분석(TGA, 도 4)에 따르면 분해를 동반하는 약 276℃(± 2℃)에서의 용융 이벤트(melting event)를 나타내는 대규모의 흡열이 관찰됐다. 약 130℃(± 2℃)에서의 소규모의 흡열이 의미하는 것은, 고온에서 가역적으로 구축되는 결정 형태 변이로의 고체-고체 전이가 용융 이전에 발생했다는 것이다. 이러한 거동은 가변 온도 XRPD 연구에서 뿐만 아니라 시차 주사 열량 분석법(DSC, 도 5)에 의해서도 확인되었다.
대략 130℃(± 2℃)에서의 흡열 특성을 조사하기 위해 주기적 DSC(도 6)를 수행하였다. 최대 200℃까지 가열한 후, 실온(RT)까지 신속하게 냉각시켰다(25℃→200℃→25℃). 냉각 시의 DSC 열분석도에 따르면 대략 97℃(± 2℃)에서 소규모 발열이 나타났으며, 이는 고체 형체의 E1 형태로의 역전이를 나타낸다(도 7의 XRPD 패턴). 고체에 대한 XRPD 데이터에 따르면 25℃에서는 어떠한 고체 형태의 변화도 없는 것으로 나타났으며, 이는 냉각 시의 발열이 고체 역전이임이 확인되었다. 가변 온도(VT) XRPD 데이터(VT XRPD 실험적 세부사항에 대해서는 실시예 8a 참조)에 의해 상기 특성들이 확인되었다.
실시예 5c: 실험적 열분석(DSC, TGA, TGA SDTA, TGA MS를 포함함)
열속 DSC822e 기기(메틀러-톨레도 게엠베하(Mettler-Toledo GmbH), 스위스)로 기록되는 DSC 열분석도로부터 용융 특성을 수득하였다. DSC822e는 소량의 인듐을 사용하여 온도 및 엔탈피에 대해 보정하였다(융점 = 156.6℃; ΔHf = 28.45 J.g-1). 샘플을 표준 40 ㎕ 알루미늄 팬에 넣어 밀봉하고, 바늘 구멍을 내고, DSC에서 10℃/분의 가열 속도로 25℃에서 300℃까지 가열하였다. 50 ㎖/분의 유속으로 건식 N2 기체를 사용하여 측정 중에 DSC 장비를 퍼징하였다.
결정으로부터 용매 또는 물의 손실로 인한 질량 손실은 열중량 분석/동시 시차 온도/열분석(TGA/SDTA)에 의해 측정되었다. TGA/SDTA851e 기기(메틀러-톨레도 게엠베하, 스위스)에서 가열하는 동안에 샘플 중량을 모니터링하여 중량 대 온도 곡선을 얻었다. TGA/SDTA851e는 인듐 및 알루미늄을 이용하여 온도에 대해 보정하였다. 샘플의 무게를 측정하여 100 ㎕ 알루미늄 도가니에 넣고, 밀봉하였다. 밀봉부에 바늘 구멍을 내고, TGA에서 도가니를 10℃/분의 가열 속도로 25℃에서 300℃까지 가열하였다. 건식 N2 기체를 퍼징용으로 사용하였다.
TGA 샘플로부터 발생한 기체를 질량 분석계(Omnistar GSD 301 T2(파이퍼 버큠 게엠베하(Pfeiffer Vacuum GmbH), 독일))에 의해 분석하였다. 후자의 질량 분석계는 0 amu 내지 200 amu의 범위에서 질량을 분석하는 사중극자 질량 분석계이다.
실시예 5d: FTIR에 의한 특성 분석
ATR 탐침이 구비된 써모피셔 사이언티픽(Thermo Fischer Scientific) FT-IR Nicolet 6700 분광계를 이용하여 FT-IR 스펙트럼을 기록하였다.
FTIR 분석에 따르면 표 4에 상세 기술되고 도 8에 도시되고 도 9에 대략 1,800 ㎝-1과 400 ㎝-1 사이에서 확대 도시된 바와 같이 화학식 I의 화합물의 구조가 확인되었다. 화학식 I의 화합물의 2염화물 염의 결정 형태의 특징적 IR 진동은 1,701 ㎝-1, 1,665 ㎝-1, 1,335 ㎝-1, 1,241 ㎝-1, 1,171 ㎝-1, 942 ㎝-1, 924 ㎝-1, 864 ㎝-1, 699 ㎝-1, 628 ㎝-1(± 2 ㎝-1)인 것으로 확인되어 있다.
화학식 I의 화합물의 2염화물 염의 결정 형태의 주요 IR 진동
IR 진동(단위: ㎝-1) 및 문헌[1]에 따른 이의 배치 관찰된 진동[㎝-1]
3,500~3,100 N-H(아미드) 연신 3,282, 3,183, 3,093*
3,080~2,840 C-H(방향족 및 지방족) 연신 3,093*, 3,056, 3,024, 2,936
3,000~2,000 NH3 + 연신 2,630, 2,574, 2,505
2,260~2,240 CN 연신 2,250
1,740~1,630 C(=O) 연신 1,701, 1,665
1,630~1,510 N-H 변형 및
N-C(=O) 연신(비대칭)		 1,626*, 1,596*, 1,543*, 1,507*
1,690~1,520 C = N 연신 1,626*, 1,596*, 1,543*, 1,507*
1,625~1,575
1,525~1,450		 C-C(방향족) 골격 진동 1,626*, 1,596*
1,507*, 1,457
1[E. Pretsch, , M. Badertscher; Structure Determination of Organic Compounds, Tables of Spectral Data; Fourth, Revised and Enlarged Edition; Springer 2009. - Spectroscopic methods in organic chemistry Hesse, Meier and Zeeh 2nd Ed Thieme 2008 Stuttgart and New York.]
* 몇 가지 가능한 배치
실시예 5e: 고체 상태 13 C{ 1 H} MAS-NMR에 의한 특성 분석
대구경(89 ㎜ 상온 구경) 9.4 테슬라(Tesla) 자석이 구비된 브루커 Avance III 400MHz 고체 상태 NMR 기기 상에서 매직각 스피닝 고체 상태 탄소 13 핵자기 공명(13C{1H} MAS-NMR)(도 10 참조)을 수행하였다. 외경이 4.0 ㎜인 로터 크기에 대해 이중 공명 매직각 샘플 스피닝(MAS) 탐침을 사용하였다. 탐침을 관찰된 핵 주파수에 대해 이중으로 조정하였다: 본 연구에서는 100.61 MHz에서 13C 및 400.13 MHz에서 1H. 자기장의 균질성은 4 ㎜ ZrO2 스피너에서 아다만탄 샘플 상에 쉬밍(shimming)함으로써 설정되었으며, 13C 선폭(반치전폭)은 2 Hz 미만이었다. 화학적 이동이 0 ppm으로 설정되어 있는 테트라메틸실란(CDCl3 중 1%(v/v) 미만)의 1H 신호를 이용하여 치환 방법에 의해 화학적 이동 레퍼런싱(chemical shift referencing)을 수행하였다. 이는 IUPAC에 의해 추천되는 절차이다. 모든 측정은 온도 제어를 위해 MAS 스피너 상의 측면으로 취입되는 질소 기체(5℃에서 1,200 ℓ/시간)의 부가적인 흐름에 의해 수행되었다. 실제 샘플 온도는 MAS 공기 베어링 내의 마찰 가열로 인해 이보다 약 15℃ 높았다. 매직각 샘플 스피닝을 위해, 스피닝 주파수는 14 ㎑로 설정되었다. 스캔 횟수는 1,024회이고, 재생 지연은 5초이며, 접촉 시간은 2밀리초(ms)이고, 획득 시간은 33밀리초이고, 가공 파라미터는 tdeff = 0이고 lb = 5 Hz이었다.
화학식 I의 화합물의 2염화물 염의 조사된 결정 형태에 대한 탄소 13 화학적 이동은 표 5에 나열되어 있다. 탄소 13 화학적 이동의 NMR 배치를 위한 원자수는 도 1에 도시되어 있다.
화학적 이동이 0 ppm으로 설정되어 있는 테트라메틸실란(CDCl3 중 1%(v/v) 미만)의 1H 신호를 이용하여 치환 방법에 참조하는 E 형태의 13C{1H} MAS-NMR 이동(13C 화학적 이동에 대해 ± 0.2 ppm). 화학적 이동이 39.52ppm*으로 설정되어 있는 [D6]-DMSO에 참조하는 액체 [D6]-DMSO에서의 13C{1H} NMR 이동이 또한 나타나 있음.
번호 기 13C 화학적 이동
[D6]-DMSO 중 고해상도(액체)		 13C 화학적 이동
CP MAS(14 ㎑)
1 N - -
2 C 140.9 137.4[a]
3 N - -
4 C 141.5 141.4[a]
5 CH ar 119.9 118.8[b]
6 CH ar 123.3 121.8[b]
7 CH ar 124.8 124.2[b]
8 CH ar 111.2 109.5
9 C ar 136.1 134.8[a]
10 C 137.7 137.4[a]
11 N - -
13 N - -
14 C 155.8 156.2
15 NH - -
16 CH2 40.1 40.3
17 CH2 16.7 19.0
18 CN 119.1 119.6
19 CN - -
20 CH2 51.8 49.1
21 C(=O) 191.3 196.2
22 C ar 129.6 128.1
23 CH ar 129.6 131.2[c]
24 CH ar 119.0 121.2
25 C ar 143.6 144.0[a]
26 CH ar 119.0 121.2
27 CH ar 129.6 128.9[c]
28 NH - -
29 C(=O) 168.3 167.1
30 CH 52.7 55.2
31 CH2 30.3 34.6[d]
32 CH2 21.1 25.0[d]
33 CH2 26.2 26.6[d]
34 CH2 38.1 39.5
35 NH3 + - -
36 NH3 + - -
[a], [b], [c], [d] 동일한 위첨자를 갖는 신호는 교환 가능하다
* 문헌[H.E. Gottlieb, V. Kotlyar, A. Nudelman J. Org. Chem, Vol 62, 1997, 7512~7515]
실시예 5f: DVS에 의한 특성 분석
다양한 형태의 고체 물질의 흡습성의 차이로 인해 증가하는 상대 습도에서 이들의 상대적인 안정성에 대한 척도가 제공되었다. 서퍼스 메저먼트 시스템즈(Surface Measurement Systems; 영국 런던)사의 DVS-1 시스템을 이용하여 수분 흡착 등온선을 수득하였다. 상대 습도는 대략 25℃의 항온에서 흡착-탈착(구체적인 실험 참조) 동안에 변경되었다. DVS 실험이 끝날 때 XRPD에 의해 샘플을 측정하였다.
화학식 I의 화합물의 2염화물 염의 결정 E 형태에 대한 동적 증기 흡착(DVS) 분석은 도 11에 도시되어 있다. 이는 최대 85% RH에서 화합물에 대해 1%의 수분 흡수를 나타내고, 최대 95% RH에서 대략 4%의 수분 흡수를 나타낸다.
실시예 5g: 용해성
비완충수에서 뿐만 아니라, 표준 메르크 티트리플렉스®(Merck Titriplex®) 완충액(시트레이트 및 HCl을 함유하는 메르크 티트리졸®(Merck Titrisol®) 완충액(pH 3); 시트레이트 및 HCl을 함유하는 메르크 티트리졸® 완충액(pH 4); 시트레이트 및 NaOH를 함유하는 메르크 티트리졸® 완충액(pH 5); 시트레이트 및 NaOH를 함유하는 메르크 티트리졸® 완충액(pH 6); 포스페이트를 함유하는 메르크 티트리졸® 완충액(pH 7); pH 4.5에서의 완충을 위해 완충액(pH 4 및 pH 5)의 50/50 혼합물을 사용하고; pH 5.5에서의 완충을 위해 완충액(pH 5 및 pH 6)의 50/50 혼합물을 사용하였음)을 사용하여 열역학적 pH 의존 용해성을 실시하였다.
각각의 실험을 위해, 다형성 물질, 표적 pH에 따른 완충액 용매 및 자석 교반 막대와 함께 8 ㎖ 스크류캡 바이알(screw cap vial)을 준비하였다. pH 3, pH 4, pH 4.5, pH 5, pH 5.5 및 pH 7의 표적 pH를 이용하여 각각의 pH 자료점에 대해 3회 측정을 하였다. pH를 측정하고(피셔브랜드(Fisherbrand) pH 측정기인 Hydrus 400; 측정 이전에 3점 조정을 수행하였음), 1 M NaOH 용액으로 조절하였다. 혼합물을 교반하면서 실온에서 24시간 동안 평형화하도록 방치하였다. 24시간 후, pH를 모니터링하고, 슬러리를 3,000　rpm에서 10분 동안 원심 분리하여 고체와 액체를 분리하고, 여과하였다(0.45 ㎛ 원판 여과기). 필요한 경우, 단리된 여과액이 HPLC 시험의 보정 곡선 내에 있도록 샘플 용매에서 희석하였다. 화학식 I의 화합물의 농도는 고성능 액체 크로마토그래피 및 다이오드 배열 검출 분석(HPLC-DAD)에 의해 측정되었다. 물/THF/TFA(50/50/0.05 v/v/v) 샘플 용액에서 독립적으로 제조된 화학식 I의 화합물의 2개의 저장 용액으로부터 보정 곡선을 수득하였다.
DAD 검출기가 구비된 애질런트(Agilent) 1100 상에서 HPLC 시험을 280 ㎚ 파장에서 수행하였다. LOQ는 11 ㎍/㎖인 것으로 측정되었으며, 최대 대략 0.7 ㎎/㎖까지 직선성(linearity )이 나타난다. 각 샘플을 대략 0.5 ㎎/㎖까지 희석하고, 농도가 대략 0.5 ㎎/㎖ 이하의 경우라면 그대로 측정하였다.
실시예 6: 화학식 I의 화합물의 결정성 2염화물 염(A+M)의 제조
실시예 6a: 화학식 I의 화합물의 조질 2염화물 염
실시예 2에 제공된 절차에 따라 제조된 111.6 g(156 mmol)의 화학식 II(R3은 tert-부틸임)의 화합물을 738 ㎖의 THF에 현탁하고, 대략 33℃까지 가열하였다. 160 g의 30% HCl 수용액을 첨가하고, 혼합물을 대략 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 대략 10℃까지 냉각하고, 738 ㎖의 THF를 첨가하였다. 현탁액을 여과하였으며, 케이크를 120 ㎖의 THF로 세척하고, 대략 40℃에서 진공 하에 건조하여 90 g의 화학식 I의 화합물을 얻었다.
실시예 6b: 정제 및 결정화
대략 40℃ 내지 50℃에서 화학식 I의 조질 화합물(2.6 ㎏)을 물(2.7 ℓ) 및 테트라하이드로푸란(5.5 ℓ)에 용해하였다. 대략 40℃ 내지 50℃에서 테트라하이드로푸란(90 ℓ)을 천천히 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 교반한 후, 대략 10℃까지 냉각하고, 추가로 교반하였다. 현탁액을 여과하였으며, 케이크를 THF로 세척하고, 건조하였다. 얻어진 고체(2.4 ㎏)를 7.3 ℓ의 물에 용해하고, 용액을 여과하였으며, 여과기를 2.3 ℓ의 물로 세척하였다. 여과된 용액 및 세척액을 대략 30℃에서 감압 하에 증발 건조하였다. 잔류물을 50℃에서 감압 하에 추가로 건조하여 A1+M1 혼합물로서 2.2 ㎏의 화학식 I의 화합물을 얻었다.
전형적으로, A+M 시스템 내의 기타 결정 형태를 생성하기 위한 출발점은 A1+M1 혼합물(도 14) 및 A1+M4 혼합물(도 15)이었다. 도 19는 A1+M4 혼합물이 인공 기후실 조건에 노출된 경우에 관찰되는 XRPD 패턴을 겹쳐서 보여준다. 40℃/75% RH에서의 1주 후 및 2.5주 후에서도 M3+M5 혼합물(도 24)이 관찰되었다. 40℃/75% RH에서 A1+M4 혼합물을 처리한 지 4주 후에 M5 형태가 관찰되었다(도 26). 40℃/75% RH에서의 4주 및 25℃/95% RH에서의 2일 후에 A2+M4 혼합물이 수득되었다(도 17). 40℃/75% RH에서의 4주 및 25℃/95% RH에서의 1주 후에 A2+M11 혼합물이 수득되었다(도 18).
실시예 7: 화학식 I의 화합물의 A+M 시스템 내의 결정성 2염화물 염의 특정 형태의 제조
A0 형태의 제조
실시예 7a
A1+M1 혼합물을 2.5시간 동안 195℃까지 가열함으로써 A0 형태(도 12, 표 6)를 수득하였다.
실시예 7b
M1 형태를 4시간 동안 195℃까지 가열함으로써 A0 형태를 수득하였다
A1 형태의 제조
실시예 7c
A0 형태를 대기 조건에서 대략 11일 동안 방치함으로써 A1 형태(도 13, 표 7)를 수득하였다.
실시예 7d
하기 용매 시스템, 즉 물 및 메탄올/물(50:50)에서 A1+M1 혼합물을 냉각 결정화함으로써 A1 형태를 수득하였다. 80 ㎕의 각각의 용매를 대략 4 ㎎의 A1+M1 혼합물에 첨가하였다. 온도를 60℃까지 증가시키고, 60℃에서 60분 동안 유지하였다. 20℃/분의 냉각 속도로 20℃까지 냉각시킨 후, 혼합물을 24시간 동안 교반하면서 20℃로 유지하였다. 진공(5 mbar) 하의 용매 증발에 의해 F 형태를 수득하였다. F 형태를 67시간 동안 40℃/75% RH의 인공 기후실 조건에 노출하였으며, 그 결과 A1 형태가 얻어졌다.
실시예 7e
메탄올에서 A1+M1 혼합물을 냉각 결정화함으로써 A1 형태를 수득하였다.
80 ㎕의 메탄올을 대략 4 ㎎의 A1+M1 혼합물에 첨가하였다. 온도를 60℃까지 증가시키고, 60℃에서 60분 동안 방치하였다. 20℃/분의 냉각 속도로 2℃까지 냉각시킨 후, 혼합물을 24시간 동안 교반하면서 2℃에서 방치하였다. 진공(5 mbar) 하의 용매 증발에 의해 F 형태를 수득하였다. F 형태를 67시간 동안 40℃/75% RH의 인공 기후실 조건에 노출하였으며, 그 결과 A1 형태가 얻어졌다.
A1+M1 혼합물의 제조
XRPD 회절도는 도 14 및 표 19에 나타나 있다.
실시예 7f
23.2 ㎎의 화학식 I의 화합물(A1+M4 혼합물)을 0.60 ㎖의 디에틸에테르에 첨가하였고, 그 결과 슬러리가 얻어졌으며, 이를 대략 20℃에서 2주 동안 교반하였다. 그 이후, 샘플을 원심 분리하고, 여과에 의해 액체를 분리하였으며, 고체 부분은 진공(5 mbar) 하에 건조하였다. 고체를 분석하였으며, A1+M1 혼합물인 것으로 밝혀졌다.
실시예 7g
22.7 ㎎의 화학식 I의 화합물(A1+M4 혼합물)을 0.60 ㎖의 tert-부틸 메틸에테르에 첨가하였고, 그 결과 슬러리가 얻어졌으며, 이를 20℃에서 2주 동안 교반하였다. 그 이후, 샘플을 원심 분리하고, 여과에 의해 액체를 분리하였으며, 고체 부분은 진공(5 mbar) 하에 건조하였다. 고체를 분석하였으며, A1+M1 혼합물인 것으로 밝혀졌다.
A1+M4 혼합물의 제조
XRPD 회절도는 도 15 및 표 20에 나타나 있다.
실시예 7h
20 ㎎의 A1+M1 혼합물을 적어도 3분 동안 40% RH에 노출시킴으로써 A1+M4 혼합물을 형성하였다.
실시예 7i
20℃에서 23.2 ㎎의 A1+M1 혼합물을 0.60 ㎖의 디에틸에테르에서 2주 동안 슬러리화하였다. 얻어진 습식 고체를 원심 분리 및 여과에 의해 분리하고, 분석하였으며, A1+M4 혼합물인 것으로 밝혀졌다.
실시예 7j
20℃에서 22.7 ㎎의 A1+M1 혼합물을 0.60 ㎖의 tert-부틸 메틸에테르에서 2주 동안 슬러리화하였다. 얻어진 습식 고체를 원심 분리 및 여과에 의해 분리하고, 분석하였으며, A1+M4 혼합물인 것으로 밝혀졌다.
실시예 7k
20℃에서 24.2 ㎎의 A1+M1 혼합물을 0.60 ㎖의 n-헵탄에서 2주 동안 슬러리화하였다. 얻어진 습식 고체를 원심 분리 및 여과에 의해 분리하고, 분석하였으며, A1+M4 혼합물인 것으로 밝혀졌다.
실시예 7l
20℃에서 18.9 ㎎의 A1+M1 혼합물을 0.60 ㎖의 톨루엔에서 2주 동안 슬러리화하였다. 얻어진 습식 고체를 원심 분리 및 여과에 의해 분리하고, 분석하였으며, A1+M4 혼합물인 것으로 밝혀졌다.
실시예 7m
50℃에서 18.9 ㎎의 A1+M1 혼합물을 0.40 ㎖의 디이소프로필에테르에서 2주 동안 슬러리화하였다. 얻어진 습식 고체를 원심 분리 및 여과에 의해 분리하고, 분석하였으며, A1+M4 혼합물인 것으로 밝혀졌다.
실시예 7n
50℃에서 22.8 ㎎의 A1+M1 혼합물을 0.40 ㎖의 n-헵탄에서 2주 동안 슬러리화하였다. 얻어진 습식 고체를 원심 분리 및 여과에 의해 분리하고, 분석하였으며, A1+M4 혼합물인 것으로 밝혀졌다.
실시예 7o
50℃에서 24.9 ㎎의 A1+M1 혼합물을 0.40 ㎖의 톨루엔에서 2주 동안 슬러리화하였다. 얻어진 습식 고체를 원심 분리 및 여과에 의해 분리하고, 분석하였으며, A1+M4 혼합물인 것으로 밝혀졌다.
A1+M4+M5 혼합물의 제조
실시예 7p
A1+M4 혼합물을 대략 3분 동안 60% 내지 80% RH에 노출시킴으로써 A1+M4+M5 혼합물을 형성하였다.
A2+M4 혼합물의 제조
XRPD 회절도는 도 17 및 표 21에 나타나 있다.
실시예 7q
40℃/75% RH에서 4주 및 25℃/95% RH에서 2일 동안 A1+M4 혼합물을 저장한 후에 A2+M4 혼합물을 수득하였다.
M3+M5 혼합물의 제조
XRPD 회절도는 도 16 및 표 11에 나타나 있다.
실시예 7r
40℃/75% RH에서 1주 내지 2.5주 사이 동안 A1+M4 혼합물을 저장한 후에 M3+M5 혼합물이 관찰되었다.
A2+M11 혼합물의 제조
XRPD 회절도는 도 18 및 표 22에 나타나 있다.
실시예 7s
A1+M4 혼합물을 40℃/75% RH에서 4주 및 25℃/95% RH에서 1주 동안 저장한 후에 A2+M11 혼합물을 수득하였다(도 19).
A2 형태의 제조
XRPD 회절도는 도 20 및 표 20에 나타나 있다.
실시예 7t
하기 다양한 용매 시스템, 즉 1,4-디옥산/물(50:50), 이소프로판올/물(50:50), 아세토니트릴/물(50:50), 에탄올/물(50:50), 이소프로판올 및 아세톤/물(50:50) 모두에서 A1+M1 혼합물을 냉각 결정화함으로써 A2 형태를 수득하였다. 80 ㎕의 각각의 용매를 대략 4 ㎎의 A1+M1 혼합물에 첨가하였다. 온도를 60℃까지 증가시키고, 60℃에서 60분 동안 방치하였다. 20℃/분의 냉각 속도로 20℃까지 냉각시킨 후, 혼합물을 24시간 동안 교반하면서 20℃로 유지하였다. F 형태를 진공(5 mbar) 하에 용매 증발에 의해 수득하였다. F 형태를 67시간 동안 40℃/75% RH의 인공 기후실 조건에 노출하였으며, 그 결과 A2 형태가 얻어졌다.
실시예 7u
하기 용매 시스템, 즉 메탄올 및 에탄올에서 A1+M1 혼합물을 냉각 결정화함으로써 A2 형태를 수득하였다. 80 ㎕의 각각의 용매를 대략 4 ㎎의 A1+M1 혼합물에 첨가하였다. 온도를 60℃까지 증가시키고, 60℃에서 60분 동안 방치하였다. 20℃/분의 냉각 속도로 20℃까지 냉각시킨 후, 혼합물을 24시간 동안 교반하면서 20℃로 유지하였다. G 형태를 진공(5 mbar) 하에 용매 증발에 의해 수득하였다. G 형태를 67시간 동안 40℃/75% RH의 인공 기후실 조건에 노출하였으며, 그 결과 A2 형태가 얻어졌다.
M1 형태의 제조
XRPD 회절도는 도 22 및 표 9에 나타나 있다.
실시예 7v
하기 다양한 용매 시스템, 즉 물, 1,4-디옥산/물(50:50), 에틸아세테이트/디메틸설폭시드(50:50), 이소프로판올/물(50:50), 아세토니트릴/물(50:50), 에탄올/물(50:50) 및 테트라하이드로푸란/물(50:50) 모두에서 A1+M1 혼합물을 냉각 결정화함으로써 M1 형태를 수득하였다. 80 ㎕의 각각의 용매를 대략 4 ㎎의 A1+M1 혼합물에 첨가하였다. 온도를 60℃까지 증가시키고, 60℃에서 60분 동안 방치하였다. 2℃/분의 냉각 속도로 2℃까지 냉각시킨 후, 혼합물을 24시간 동안 교반하면서 2℃로 유지하였다. F 형태를 진공(5 mbar) 하에 용매 증발에 의해 수득하였다. F 형태를 67시간 동안 40℃/75% RH의 인공 기후실 조건에 노출하였으며, 그 결과 M1 형태가 얻어졌다.
실시예 7w
하기 다양한 용매 시스템, 즉 p-크실렌/메탄올(50:50) 및 2-부타논/메탄올(50:50)에서 A1+M1 혼합물을 냉각 결정화함으로써 M1 형태를 수득하였다. 80 ㎕의 각각의 용매를 대략 4 ㎎의 A1+M1 혼합물에 첨가하였다. 온도를 60℃까지 증가시키고, 60℃에서 60분 동안 방치하였다. 2℃/분의 냉각 속도로 2℃까지 냉각시킨 후, 혼합물을 24시간 동안 교반하면서 2℃로 유지하였다. G 형태를 진공(5 mbar) 하에 용매 증발에 의해 수득하였다. G 형태를 67시간 동안 40℃/75% RH의 인공 기후실 조건에 노출하였으며, 그 결과 M1 형태가 얻어졌다.
실시예 7x
하기 다양한 용매 시스템, 즉 테트라하이드로푸란/메탄올(50:50) 및 2 테트라하이드로푸란/에틸아세테이트(50:50)에서 A1+M1 혼합물을 냉각 결정화함으로써 M1 형태를 수득하였다. 80 ㎕의 각각의 용매를 대략 4 ㎎의 A1+M1 혼합물에 첨가하였다. 온도를 60℃까지 증가시키고, 60℃에서 60분 동안 방치하였다. 20℃/분의 냉각 속도로 20℃까지 냉각시킨 후, 혼합물을 24시간 동안 교반하면서 20℃로 유지하였다. G 형태를 진공(5 mbar) 하에 용매 증발에 의해 수득하였다. G 형태를 67시간 동안 40℃/75% RH의 인공 기후실 조건에 노출하였으며, 그 결과 M1 형태가 얻어졌다.
실시예 7y
하기 다양한 용매 시스템, 즉 아세토니트릴/물(50:50), 테트라하이드로푸란/물(50:50), 메탄올/물(50:50), 아세톤/물(50:50), 2 부타논/물(50:50), 에틸아세테이트/메탄올(50:50) 및 테트라하이드로푸란/메탄올(50:50) 모두에서 A1+M1 혼합물을 냉각 결정화함으로써 M1 형태를 수득하였다. 80 ㎕의 각각의 용매를 대략 4 ㎎의 A1+M1 혼합물에 첨가하였다. 온도를 60℃까지 증가시키고, 60℃에서 60분 동안 방치하였다. 20℃/분의 냉각 속도로 2℃까지 냉각시킨 후, 혼합물을 24시간 동안 교반하면서 2℃로 유지하였다. F 형태를 진공(5 mbar) 하에 용매 증발에 의해 수득하였다. F 형태를 67시간 동안 40℃/75% RH의 인공 기후실 조건에 노출하였으며, 그 결과 M1 형태가 얻어졌다.
M2 형태의 제조
반-용매 부가에 의한 충돌 결정화(crash crystallization)에 의해 A1+M4 혼합물로부터 M2 형태(도 23, 표 10)를 수득하였다.
실시예 7z
하기 다양한 용매 시스템, 즉 용매: 1-부탄올/물(9.6:90.4v/v) 및 각각의 반-용매: 아세토니트릴, 2-부타논, 테트라하이드로푸란 또는 에틸아세테이트 모두에서 A1+M1 혼합물의 반-용매 부가에 의한 충돌 결정화에 의해 M2 형태를 수득하였다. 200 ㎕의 용매에서 저장 용액을 제조하였으며, 이때 화학식 I의 화합물의 농도는 여과 이전에 24시간 동안 평형화한 후 주위 온도에서 포화가 달성되었을 때의 농도이거나, 컷오프(cutoff) 농도로서 170 ㎎/㎖가 적용되었다.
각각의 실험을 위해, 반-용매를 각각의 용매 바이알에 첨가하였으며, 여기서 용매 대 반-용매의 비율은 1:0.25이었다. 침전이 발생하지 않는 경우, 이 비율을 1:1까지 증가시켰고, 그래도 침전이 발생하지 않는 경우에 이 비율을 (모든 M2 형태의 제조에 있어서) 1:4까지 증가시켰으며, 첨가와 첨가(최대 3회의 첨가) 사이의 대기 시간은 60분이였다. 분리에 충분한 양의 고체가 침전하지 않았기 때문에 샘플을 5℃에서 3일 동안 방치하였다. 어떠한 침전도 발생하지 않았다. 용매를 200 mbar에서 건조 시까지 증발시켰다.
다양한 용매 시스템을 이용하여 다양한 중간체 다형 형태, 즉 무정형(반-용매인 아세토니트릴, 2-부타논으로부터), M1 형태(반-용매인 테트라하이드로푸란으로부터) 및 F+M1 혼합물(반-용매인 에틸아세테이트로부터)가 수득되었다. 측정용 플레이트를 가속화 노화 조건(40℃/75% RH)에서 65시간 동안 저장한 후, 이들 샘플 모두가 M2 다형 형태로 변형되었다.
M4 형태의 제조
pH 4에서 슬러리 실험에 의해 A1+M4 혼합물로부터 M4 형태(도 25, 표 12)를 주로 수득하였다.
실시예 7aa
151.4 ㎎의 화학식 I의 화합물(A1+M4 혼합물)을 600 ㎕의 완충액(pH 4)(시트레이트 및 HCl을 함유한 메르크 티트리졸® 완충액(pH 4))에 현탁하였다. 초기 pH는 대략 pH 3.2이었다. 15분 후, 25 ㎕의 0.1 M NaOH를 사용하여 pH를 대략 pH 4.1로 조절하였다. 2시간 내지 4시간 후, 10 ㎕의 0.1 M NaOH를 사용하여 pH를 pH 3.8로 조절하였으며, 200 ㎕의 완충액(pH 4)을 첨가하였다. 슬러리를 실온에서 24시간(첨가 시간을 포함함) 동안 교반하였다. 수득된 슬러리는 대략 pH 4.0을 나타냈다. 1 ㎛ 원판 여과기를 사용하여 여과를 수행하였다. M4 형태가 여과 케이크로서 수득되었다.
실시예 7bb
198.3 ㎎의 A1+M4 혼합물을 1,000 ㎕의 완충액(pH 4)(시트레이트 및 HCl을 함유한 메르크 티트리졸® 완충액(pH 4))에 현탁하였다. 초기 pH는 대략 2.9이었다. 15분 후, 50 ㎕의 0.1 M NaOH를 사용하여 pH를 대략 pH 3.8로 조절하였다. 슬러리를 실온에서 24시간(첨가 시간을 포함함) 동안 교반하였다. 탁한 용액을 대략 pH 3.8로 수득하였다. 1 ㎛ 원판 여과기를 사용하여 여과를 수행하였다. M4 형태가 여과 케이크로서 수득되었다.
실시예 7cc
245.4 ㎎의 A1+M4 혼합물을 1,000 ㎕의 완충액(pH 4)(시트레이트 및 HCl을 함유한 메르크 티트리졸® 완충액(pH 4))에 현탁하였다. 초기 pH는 대략 3.1이었다. 15분 후, 50 ㎕의 0.1 M NaOH를 사용하여 pH를 대략 pH 3.9로 조절하였다. 슬러리를 30분 내지 45분 동안 교반하고, pH를 대략 pH 3.9로 조절하였다. 10 ㎕의 0.1 M NaOH를 첨가하여 대략 pH 4.1로 만들었다. 슬러리를 실온에서 24시간(첨가 시간을 포함함) 동안 교반하였다. 수득된 슬러리는 대략 pH 4.0을 나타냈다. 0.2㎛ 원심 여과기를 사용하여 여과를 수행하였다. M4 형태가 여과 케이크로서 수득되었다.
M5 형태의 제조
XRPD 회절도는 도 26 및 표 13에 나타나 있다.
실시예 7dd
화학식 I의 화합물(A1+M1 혼합물 또는 A1+M4 혼합물)을 40℃/75% RH에서 4주 동안 저장함으로써 M5 형태를 수득하였다.
M8 형태의 제조
pH 7.5에서 슬러리 실험에 의해 A1+M4 혼합물로부터 M8 형태(도 27, 표 14)를 주로 수득하였다. 이들 실험에서는 대안적인 반대 이온을 함유하는 완충액이 사용되었다는 것을 주지한다. 다형체에 미량의 반대 이온이 존재한다는 것을 완전히 무시할 수 없을지라도, 이들 무기 물질에 기인할 수 있는 어떠한 회절 피크도 XRPD 회절도에서 보이지 않았다(무기 물질은 대개 높은 2θ 각도에서 명확하게 보이며, 피크는 대개 매우 뾰족함).
실시예 7ee
포스페이트를 함유한 메르크 티트리졸® 완충액(pH 7) 및 보레이트 및 HCl을 함유한 메르크 티트리졸® 완충액(pH 8)을 1:1(v/v)의 비율로 혼합하여 pH 7.5를 갖는 완충액을 얻었다. 26.9 ㎎의 A1+M4 혼합물을 5.0 ㎖의 상술한 완충액(pH 7.5)에 첨가함으로써 현탁액을 제조하였다. 얻어진 pH는 대략 7.3이었다. 15분 후, 10 ㎕의 0.1 M NaOH를 사용하여 pH를 대략 pH 7.4로 조절하였다. 혼합물을 실온에서 24시간(첨가 시간을 포함함) 동안 교반하였다. 슬러리를 대략 pH 7.5로 수득하였다. 1 ㎛ 원판 여과기를 사용하여 여과를 수행하였다. M8 형태가 여과 케이크로서 수득되었다.
실시예 7ff
5.0 ㎖의 상술한 완충액(pH 7.5) 중의 16.4 ㎎의 A1+M4 혼합물의 현탁액을 제조하였다. 초기 pH는 대략 pH 7.5이었다. 얻어진 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 슬러리를 대략 7.4로 수득하였다. 1 ㎛ 원판 여과기를 사용하여 여과를 수행하였다. M8 형태가 여과 케이크로서 수득되었다.
M9 형태의 제조
pH 4.5 내지 pH 5.5의 pH 범위에서 슬러리 실험에 의해 A1+M4 혼합물로부터 M9 형태(도 28, 표 15)를 주로 수득하였다. 이들 실험에서는 대안적인 반대 이온을 함유하는 완충액이 사용되었다는 것을 주지한다. 다형체에 미량의 반대 이온이 존재한다는 것을 완전히 무시할 수 없을지라도, 이들 무기 물질에 기인할 수 있는 어떠한 회절 피크도 XRPD 회절도에서 보이지 않았다(무기 물질은 대개 높은 2θ 각도에서 명확하게 보이며, 피크는 대개 매우 뾰족함).
실시예 7gg
150.5 ㎎의 A1+M4 혼합물을 5.0 ㎖의 메르크 티트리졸® 완충액(pH 5; 시트레이트 및 NaOH를 함유함)에 현탁하였다. 초기 pH는 대략 4.2이었다. 15분 후, 70 ㎕의 0.1 M NaOH를 사용하여 pH를 대략 pH 4.9로 조절하였다. 혼합물을 실온에서 24시간(첨가 시간을 포함함) 동안 교반하였다. 슬러리를 대략 pH 5.1로 수득하였다. 1 ㎛ 원판 여과기를 사용하여 여과를 수행하였다. M9 형태가 여과 케이크로서 수득되었다.
실시예 7hh
32 ㎎의 A1+M4 혼합물을 5.0 ㎖의 메르크 티트리졸® 완충액(pH 5; 시트레이트 및 NaOH를 함유함)에서 현탁하였다. 초기 pH는 대략 pH 5.0이었다. 혼합물을 실온에서 24시간(첨가 시간을 포함함) 동안 교반하였다. 슬러리를 대략 5.0으로 수득하였다. 1 ㎛ 원판 여과기를 사용하여 여과를 수행하였다. M9 형태가 여과 케이크로서 수득되었다.
실시예 7ii
메르크 티트리졸® 완충액(pH 5; 시트레이트 및 NaOH를 함유함)을 메르크 티트리졸® 완충액(pH 6; 시트레이트 및 NaOH를 함유함)과 1:1(v/v)의 비율로 혼합하여 pH 5.5를 갖는 완충액을 얻었다. 34 ㎎의 화학식 I의 화합물(A1+M4 혼합물)을 5.0 ㎖의 상술한 완충액(pH 5.5)에 현탁하였다. 초기 pH는 대략 5.6이었다. 혼합물을 실온에서 24시간(첨가 시간을 포함함) 동안 교반하였다. 슬러리를 대략 pH 5.5로 수득하였다. 1 ㎛ 원판 여과기를 사용하여 여과를 수행하였다. M9 형태가 여과 케이크로서 수득되었다.
M11 형태의 제조
A1+M4 혼합물 및 E 형태로부터 pH를 pH 3에서 pH 7로 변경함으로써 과포화 실험에서 M11 형태(도 30, 표 16)를 수득하였다. 이들 실험에서는 대안적인 반대 이온을 함유하는 완충액이 사용되었다는 것을 주지한다. 다형체에 미량의 반대 이온이 존재한다는 것을 완전히 무시할 수 없을지라도, 이들 무기 물질에 기인할 수 있는 어떠한 회절 피크도 XRPD 회절도에서 보이지 않았다(무기 물질은 대개 높은 2θ 각도에서 명확하게 보이며, 피크는 대개 매우 뾰족함).
실시예 7kk
대략 210 ㎎의 E 형태를 1.00 ㎖의 메르크 티트리졸® 완충액(pH 3; 시트레이트 및 HCl을 함유함)에 현탁하고, 20 ㎕의 0.1 M NaOH를 첨가하였다. 포화된 용액을 여과하였다(0.2 ㎛ 원심 여과기). 270 ㎕의 0.1 M NaOH를 첨가함으로써 pH 7로 조절하기 전에 용액을 실온에서 24시간 동안 방치하였다. 고체의 침전이 발생하였다. 현탁액을 0.2 ㎛ 원심 여과기로 여과하였으며, M11 형태가 여과 케이크로서 수득되었다. pH를 pH 7로 조절하기 위해 350 ㎕의 0.1 M NaOH를 사용하는 경우에 여과되지 않은 용액을 사용하여 동일한 결과를 수득하였다.
실시예 7ll
대략 420 ㎎의 A1+M4 혼합물을 1.00 ㎖의 완충액(pH 3)에 현탁하고, 40 ㎕의 0.1 M NaOH를 첨가하였다. 300 ㎕의 0.1 M NaOH를 첨가함으로써 pH 7로 조절하기 전에 포화된 용액을 여과하고(0.2 ㎛ 원심 여과기), 실온에서 24시간 동안 방치하였다. 고체의 침전이 발생하였다. 현탁액을 0.2 ㎛ 원심 여과기로 여과하였으며, M11 형태가 여과 케이크로서 수득되었다. pH를 pH 7로 조절하기 위해 350 ㎕의 0.1 M NaOH를 사용하는 경우에 여과되지 않은 용액을 사용하여 동일한 결과를 수득하였다.
M12 형태의 제조
다양한 슬러리 실험에서, 대략 pH 7에서 A1+M4 혼합물 및 E 형태로부터 M12 형태(도 31, 표 17)를 관찰하였다. 이들 실험에서는 대안적인 반대 이온을 함유하는 완충액이 사용되었다는 것을 주지한다. 다형체에 미량의 반대 이온이 존재한다는 것을 완전히 무시할 수 없을지라도, 이들 무기 물질에 기인할 수 있는 어떠한 회절 피크도 XRPD 회절도에서 보이지 않았다(무기 물질은 대개 높은 2θ 각도에서 명확하게 보이며, 피크는 대개 매우 뾰족함).
실시예 7mm
대략 30 ㎎의 A1+M4 혼합물 또는 E 형태를 5.0 ㎖의 메르크 티트리졸® 완충액(pH 7; 포스페이트를 함유함)에 현탁하였다. 초기 pH는 대략 6.9이었다. 15분 동안 교반한 후, 10 ㎕의 0.1 M NaOH를 사용하여 pH를 대략 pH 7.0을 조절하였다. 혼합물을 실온에서 24시간(첨가 시간을 포함함) 동안 교반하였다. 슬러리를 대략 pH 7.0으로 수득하였다. 0.45 ㎛ 원판 여과기를 사용하여 여과를 수행하였다. M12 형태가 여과 케이크로서 수득되었다.
M13 형태의 제조
A1+M4 혼합물 및 E 형태로부터 pH를 pH 3에서 pH 5로 변경함으로써 과포화 실험에서 M13 형태(도 32, 표 18)를 수득하였다. 이들 실험에서는 대안적인 반대 이온을 함유하는 완충액이 사용되었다는 것을 주지한다. 다형체에 미량의 반대 이온이 존재한다는 것을 완전히 무시할 수 없을지라도, 이들 무기 물질에 기인할 수 있는 어떠한 회절 피크도 XRPD 회절도에서 보이지 않았다(무기 물질은 대개 높은 2θ 각도에서 명확하게 보이며, 피크는 대개 매우 뾰족함).
실시예 7nn
대략 210 ㎎의 E 형태를 1.0 ㎖의 메르크 티트리졸® 완충액(pH 3; 시트레이트 및 HCl을 함유함)에 현탁하고, 20 ㎕의 0.1 M NaOH를 첨가하였다. 대략 50 ㎕의 0.1 M NaOH를 첨가함으로써 pH 5로 조절하기 전에 포화된 용액을 여과하고(0.2 ㎛ 원심 여과기), 24시간 동안 실온에 방치하였다. 고체의 침전이 발생하였다. 현탁액을 0.2 ㎛ 원심 여과기에 의해 여과하였으며, M13 형태를 여과 케이크로서 수득하였다. pH를 pH 5로 조절하기 위해 70 ㎕의 0.1 M NaOH를 사용하는 경우에 여과되지 않은 용액을 사용하여 동일한 결과를 수득하였다.
실시예 7oo
대략 410 ㎎의 A1+M4 혼합물을 1.00 ㎖의 메르크 티트리졸® 완충액(pH 3; 시트레이트 및 HCl을 함유함)에 현탁하고, 40 ㎕의 0.1 M NaOH를 첨가하였다. 60 ㎕의 0.1 M NaOH를 첨가하여 pH 5로 조절하기 전에 포화된 용액을 여과하고(0.2 ㎛ 원심 여과기), 실온에서 24시간 동안 방치하였다. 고체의 침전이 일어났다. 현탁액을 0.2 ㎛ 원심 여과기로 여과하고, M13 형태를 여과 케이크로서 수득하였다. pH를 pH 5로 조절하기 위해 80 ㎕의 0.1 M NaOH를 사용하는 경우에 여과되지 않은 용액을 사용하여 동일한 결과를 수득하였다.
참고: 상기 실시예에서 F 형태 및 G 형태가 A+M 시스템 내의 일부 다형 형태의 제조에 있어서 중간체 형태로서 상술하고 있을지라도, 용매는 이들의 물리적 안정성에 중요한 역할을 하는 것으로 나타난다. F 형태 및 G 형태는 사용된 용매에 따라 발생하는 용매화된 형태 또는 무수 형태일 수 있다.
실시예 8: 화학식 I의 화합물의 결정성 2염화물 염(A+M)의 특성 분석
실시예 8a: XRPD에 의한 특성 분석
실시예 5a에 기술되어 있는 바와 같이 XRPD 분석을 수행하였다. 이들은 기술된 바와 같이 단리된 특정 A 또는 M 다형체뿐만 아니라 A+M 시스템에서 자연적으로 발생하는 혼합물에 대한 XRPD 피크를 포함한다. 흔히 관찰되는 A1+M4, A2+M4 및 A2+M11 혼합물뿐만 아니라 A0, A1, A2, M1, M2, M3+M5, M4, M5, M8, M9, M10+M4, M11, M12, M13 다형체에 대한 데이터가 포함되어 있다. M6 형태 및 M7 형태가 또한 관찰되었지만, A+M 시스템의 일부가 아닌 기타 다형 형태와의 혼합물로서만 관찰되었다.
A0 형태의 XRPD 피크 위치에 대한 목록
각도[2θ] d-간격[Å] 상대 강도[%]
3.9 22.40 100
7.9 11.18 91
9.7 9.11 79
11.2 7.90 82
23.9 3.72 75
25.0 3.55 83
25.5 3.48 82
A1 형태의 XRPD 피크 위치에 대한 목록
각도[2θ] d-간격[Å] 상대 강도[%]
4.0 21.95 58
8.1 10.96 52
9.4 9.38 65
11.1 7.99 24
12.7 6.98 23
15.3 5.80 53
18.3 4.84 11
20.8 4.26 31
24.3 3.65 100
25.5 3.48 30
A2 형태의 XRPD 피크 위치에 대한 목록
각도[2θ] d-간격[Å] 상대 강도[%]
3.9 22.4 35
8.2 10.74 54
9.4 9.38 100
11.6 7.63 15
12.7 6.98 31
14.7 6.00 43
15.5 5.71 37
19.8 4.48 34
24.1 3.68 92
25.1 3.55 50
25.6 3.47 41
M1 형태의 XRPD 피크 위치에 대한 목록
각도[2θ] d-간격[Å] 상대 강도[%]
3.6 24.38 100
7.9 11.23 25
9.5 9.34 19
15.5 5.72 17
24.5 3.62 34
M2 형태의 XRPD 피크 위치에 대한 목록
각도[2θ] d-간격[Å] 상대 강도[%]
3.5 24.93 100
9.4 9.42 15
M3+M5 혼합물의 XRPD 피크 위치에 대한 목록
각도[2θ] d-간격[Å] 상대 강도[%]
3.0 29.61 92
3.6 24.38 99
9.4 9.38 66
11.1 7.99 48
12.7 6.96 46
15.3 5.77 56
23.6 3.76 70
24.5 3.63 100
M4 형태의 XRPD 피크 위치에 대한 목록
각도[2θ] d-간격[Å] 상대 강도[%]
3.2 27.41 55
6.5 13.5 34
8.6 10.25 38
9.8 9.00 34
11.2 7.90 40
11.9 7.43 29
13.3 6.63 34
16.5 5.38 58
18.7 4.75 57
20.5 4.32 39
23.7 3.76 100
25.2 3.53 45
27.8 3.20 41
31.7 2.82 31
M5 형태의 XRPD 피크 위치에 대한 목록
각도[2θ] d-간격[Å] 상대 강도[%]
3.7 24.11 100
7.5 11.77 25
9.4 9.38 46
15.3 5.77 27
19.8 4.47 14
24.3 3.65 65
M8 형태의 XRPD 피크 위치에 대한 목록
각도[2θ] d-간격[Å] 상대 강도[%]
7.3 12.03 100
9.6 9.22 60
10.8 8.17 69
13.1 6.77 70
15.1 5.88 51
16.0 5.53 47
16.5 5.35 34
19.3 4.59 27
20.8 4.26 28
24.2 3.67 66
25.5 3.49 60
26.2 3.40 43
27.7 3.22 43
31.7 2.82 30
M9 형태의 XRPD 피크 위치에 대한 목록
각도[2θ] d-간격[Å] 상대 강도[%]
3.2 27.75 27
6.5 13.67 88
9.7 9.07 59
10.3 8.55 62
15.8 5.61 87
18.1 4.88 45
19.2 4.62 54
21.1 4.21 51
23.1 3.85 57
25.0 3.56 100
26.8 3.33 56
M11 형태의 XRPD 피크 위치에 대한 목록
각도[2θ] d-간격[Å] 상대 강도[%]
2.7 32.21 100
15.5 5.71 21
20.4 4.34 25
23.6 3.76 35
M12 형태의 XRPD 피크 위치에 대한 목록
각도[2θ] d-간격[Å] 상대 강도[%]
7.3 12.03 100
9.5 9.26 56
11.3 7.79 25
12.4 7.14 66
13.5 6.55 28
14.8 5.99 50
15.6 5.68 24
17.6 5.04 51
19.8 4.48 37
21.1 4.21 41
23.4 3.79 29
24.3 3.66 63
25.9 3.44 27
26.7 3.34 31
27.5 3.24 73
27.9 3.19 87
29.6 3.02 32
32.1 2.79 42
M13 형태의 XRPD 피크 위치에 대한 목록
각도[2θ] d-간격[Å] 상대 강도[%]
3.1 28.1 73
8.6 10.29 36
11.0 8.05 32
13.3 6.63 28
16.3 5.43 53
17.5 5.07 20
18.4 4.82 44
23.5 3.77 100
25.5 3.49 34
28.0 3.18 63
28.6 3.12 57
A1+M1 혼합물의 XRPD 피크 위치에 대한 목록
각도[2θ] d-간격[Å] 상대 강도[%]
3.6 24.65 76
4.0 22.17 91
8.1 10.9 73
9.4 9.42 56
11.0 8.05 57
21.1 4.21 56
24.5 3.63 100
A1+M4 혼합물의 XRPD 피크 위치에 대한 목록
각도[2θ] d-간격[Å] 상대 강도[%]
3.4 25.8 92
4.0 22.17 67
8.1 10.85 50
11.1 7.93 50
16.5 5.38 54
24.0 3.7 100
A2+M4 혼합물의 XRPD 피크 위치에 대한 목록
각도[2θ] d-간격[Å] 상대 강도[%]
3.01 28.84 100
6.9 12.87 27
8.5 10.44 52
9.4 9.38 62
12.6 7.01 40
14.8 5.99 42
15.4 5.74 48
19.8 4.48 45
22.7 3.91 35
24.3 3.66 80
24.9 3.57 60
A2+M11 혼합물의 XRPD 피크 위치에 대한 목록
각도[2θ] d-간격[Å] 상대 강도[%]
2.7 32.21 100
8.3 10.69 31
9.4 9.38 39
14.8 5.99 31
19.7 4.49 30
24.1 3.69 37
F 형태의 XRPD 피크 위치에 대한 목록
각도[2θ] d-간격[Å] 상대 강도[%]
2.3 39.0 45
8.0 11.0 58
8.8 10.1 65
11.0 8.1 15
13.4 6.6 20
14.1 6.3 32
15.6 5.7 47
16.9 5.3 21
17.7 5.0 19
19.5 4.6 27
20.5 4.3 12
21.5 4.1 26
23.5 3.8 100
24.3 3.7 41
25.1 3.5 41
26.1 3.4 35
27.1 3.3 21
G 형태의 XRPD 피크 위치에 대한 목록
각도[2θ] d-간격[Å] 상대 강도[%]
2.3 39.04 42
2.5 34.74 44
5.3 16.53 37
7.9 11.12 100
8.7 10.11 49
9.4 9.38 18
10.1 8.71 25
10.7 8.29 54
12.3 7.21 42
13.4 6.59 82
14.3 6.17 35
16.1 5.51 50
17.7 4.99 40
18.9 4.70 47
19.4 4.57 34
20.0 4.43 43
20.6 4.31 63
21.6 4.11 65
22.3 3.97 33
23.0 3.86 74
23.7 3.75 51
24.4 3.64 45
25.4 3.51 45
26.3 3.39 55
26.9 3.31 26
31.3 2.85 22
32.3 2.76 44
실시예 8b: 실험적 고해상도 X-선 분말 회절(가변 습도 및 가변 온도 XRPD 실험을 포함함)
가변 습도(VH) 및 가변 온도(VT) 실험을 위해, 브래그-브렌타노 기하학(Bragg-Brentano geometry)에 의해 설계되고 LynxEye 고체 상태 검출기가 구비된 D8 어드밴스(D8 Advance) 시스템 회절계(브루커) 내에 장착되어 있는 ANSYCO HT 챔버를 사용하였다. 데이터를 수집하기 위해 사용된 방사선은 게르마늄 결정에 의해 단색화(monochromatization)된 CuKα1(λ = 1.54056 Å)이었다. 챔버 내에 장착되어 있는 고정 샘플 거치대 상에 상기 물질을 놓았다.
VH-XRPD: 습도를 국부적으로 적용하고, 10%에서 70%(이슬점)까지 변경하였다. 4° 내지 30°(2θ)의 범위 내에서 패턴을 수집하였으며, 이때 VH-XRPD에 대한 단차는 0.0145°(2θ)이고, 각 단차 당 측정 시간은 1.2초였다. 데이터 수집은 각 단차에서 습도의 안정화 60초 후에 개시되었다(RH 값 당 데이터 수집 시간은 약 40분임). 모든 패턴은 실온(대략 295 K)에서 얻었다.
VT-XRPD: 온도 변화율은 10℃/분이고, 각각의 온도에서 데이터 수집을 시작하기 전의 평형 시간은 8분이었다. 4° 내지 34.5°(2θ)의 범위 내에서 패턴을 수집하였으며, 이때 단차는 0.0107°(2θ)이고, 각 단차 당 측정 시간은 (T = 25℃, 50℃, 80℃, 100℃ 및 110℃에 대해) 1초 또는 (T = 40℃, 60℃, 115℃ 내지 180℃에 대해) 1.5초였다. 온도 당 데이터 수집 시간은 단차 당 측정 시간에 따라 48분 또는 70분이었다.
A1+M4 형태를 40℃/75% RH에서 4주 동안 인공 기후실 실험에 넣어 둔 후, 25℃/95% RH에서 2주 동안 저장하였다. 본 연구 동안에 초기 A1+M4 형태는 결과적으로 A2+M11 형태로 변형되기 전 1주 후에 M3+M5 형태로 변하였고, 4주 후에 M5 형태로 변하였으며, 4주 2일 후에는 A2+M4 형태로 변하였다(도 19).
실시예 8c: DVS에 의한 특성 분석
실험적 세부사항은 실시예 5f를 참고한다. 화학식 I의 화합물의 2염화물 염의 결정성 A+M 시스템에 대한 DVS 분석은 도 35에 도시되어 있다. 이는 최대 85% RH에서 화합물에 대해 대략 22%의 수분 흡수를 나타내고, 최대 95% RH에서 대략 34% 미만의 수분 흡수를 나타낸다.
실시예 8d: 용해성
표적 pH가 pH 1, pH 2, pH 3(2개의 상이한 완충액), pH 4, pH 4.5, pH 5, pH 5.5, pH 6, pH 6.5, pH 7.5, pH 8, pH 9.5, pH 10.5, pH 11.5 및 pH 12.5라는 것을 제외하고, 실시예 5g에서 E 형태에 대해 기술한 바와 같이 A1+M4 형태의 열역학적 pH 의존 용해성을 측정하였다. 부가적으로 사용된 완충액은 글리신 및 HCl을 함유한 메르크 티트리졸® 완충액(pH 1); 시트레이트 및 HCl을 함유한 메르크 티트리졸® 완충액(pH 2); 보레이트 및 HCl을 함유한 메르크 티트리졸® 완충액(pH 8); 붕산, KCl 및 NaOH을 함유한 메르크 티트리졸® 완충액(pH 9); 붕산, KCl 및 NaOH을 함유한 메르크 티트리졸® 완충액(pH 10); 붕산, KCl 및 NaOH을 함유한 메르크 티트리졸® 완충액(pH 11); 포스페이트 및 NaOH을 함유한 메르크 티트리졸® 완충액(pH 12); KCl 및 NaOH을 함유한 메르크 티트리졸® 완충액(pH 13)이었으며; HCl이 없는 제2 완충액(pH 3)에 있어서, 80.3 ㎖의 시트르산(1 ℓ 탈이온수 중의 21.01 g의 시트르산 일수화물)을 19.7 ㎖의 0.2 M 인산수소이나트륨(1 ℓ 탈이온수 중의 35.6 g)과 혼합하였다. pH 6.5에서의 완충을 위해 완충액(pH 6 및 pH 7)의 50/50 혼합물을 사용하고; pH 7.5에서의 완충을 위해 완충액(pH 7 및 pH 8)의 50/50 혼합물을 사용하고; pH 9.5에서의 완충을 위해 완충액(pH 9 및 pH 10)의 50/50 혼합물을 사용하고; pH 10.5에서의 완충을 위해 완충액(pH 10 및 pH 11)의 50/50 혼합물을 사용하고; pH 11.5에서의 완충을 위해 완충액(pH 11 및 pH 12)의 50/50 혼합물을 사용하고; pH 12.5에서의 완충을 위해 완충액(pH 12 및 pH 13)의 50/50 혼합물을 사용하였다. LOQ는 대략 8 ㎍/㎖인 것으로 측정되었다.
LOQ가 18 ㎍/㎖인 것으로 측정되었다는 것을 제외하고, 실시예 5g에서 E 형태에 대해 기술한 바와 같이 A2+M11 형태의 열역학적 pH 의존 용해성을 측정하였다.

Claims (58)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 공정으로서,
    화학식 II의 화합물을 탈보호하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 공정:
    [화학식 I]

    [화학식 II]

    (상기 식에서, R3 각각은 독립적으로 3차 알킬기를 나타냄).
  2. 제1항에 있어서, R3 각각은 3차 부틸인 것인 제조 공정.
  3. 제1항에 있어서, 상기 공정은 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 II의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것인 제조 공정:
    [화학식 III]

    (상기 식에서, R1은 이탈기를 나타내고;
    R3 각각은 독립적으로 3차 알킬기를 나타냄)
    [화학식 IV]
    .
  4. 제3항에 있어서, R1은 클로로, 브로모, 요오도 또는 설포네이트 에스테르를 나타내는 것인 제조 공정.
  5. 제3항에 있어서, R1은 클로로를 나타내는 것인 제조 공정.
  6. 제3항에 있어서, R3 각각은 3차 부틸인 것인 제조 공정.
  7. 제3항에 있어서, 상기 공정은 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 III(여기서, R1은 클로로를 나타냄)의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는 것인 제조 공정:
    [화학식 V]

    (상기 식에서, R2는 OH를 나타내고;
    R3 각각은 독립적으로 3차 알킬기를 나타냄),
    [화학식 VI]

    (상기 식에서, R1a는 클로로를 나타냄).
  8. 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 공정으로서,
    제3항에 따라 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 것인, 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 공정:
    [화학식 II]

    (상기 식에서, R3 각각은 독립적으로 3차 알킬기를 나타냄),
    [화학식 III]

    (상기 식에서, R1은 이탈기를 나타내고;
    R3 각각은 독립적으로 3차 알킬기를 나타냄)
    [화학식 IV]
    .
  9. 제8항에 있어서, R1은 클로로인 것인 제조 공정.
  10. 화학식 III의 화합물을 제조하기 위한 공정으로서,
    제7항에 따라 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 것인, 화학식 III의 화합물을 제조하기 위한 공정:
    [화학식 III]

    (상기 식에서, R1은 클로로를 나타내고;
    R3 각각은 독립적으로 3차 알킬기를 나타냄),
    [화학식 V]

    (상기 식에서, R2는 OH를 나타내고;
    R3 각각은 독립적으로 3차 알킬기를 나타냄),
    [화학식 VI]

    (상기 식에서, R1a는 클로로를 나타냄).
  11. 제7항에 있어서, 상기 화학식 V의 화합물은 디사이클로헥실 카르보디이미드(DCC)의 존재 하에 화학식 VI의 화합물과 반응하는 것인 제조 공정.
  12. 제7항에 있어서, 상기 화학식 V의 화합물은 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥시드(T3P®)의 존재 하에 화학식 VI의 화합물과 반응하는 것인 제조 공정.
  13. 제12항에 있어서, 상기 화학식 V의 화합물은 T3P®의 존재 하에 화학식 VI의 화합물과 반응하여 단일 용기 내 반응(one-pot reaction)을 통해 화학식 III의 화합물을 생성하는 것인 제조 공정.
  14. 제1항에 있어서,
    화학식 II의 화합물에서 R3 각각은 3차 부틸이고,
    상기 공정은 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 II의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것인 제조 공정:
    [화학식 III]

    (상기 식에서, R1은 클로로, 브로모, 요오도 또는 설포네이트 에스테르를 나타내고;
    R3 각각은 독립적으로 3차 부틸을 나타냄)
    [화학식 IV]
    .
  15. 제14에 있어서, R1은 클로로를 나타내는 것인 제조 공정.
  16. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 화합물의 2염화물 염으로 전환하는 단계를 포함하는 제조 공정.
  17. 제1항에 있어서,
    용매로서 HCl 및 메탄올을 사용하여 화학식 II의 화합물을 탈보호하는 단계; 및
    결정성 2염화물 염으로서 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 것인 제조 공정.
  18. 약학 조성물의 제조 방법으로서,
    제1항 내지 제 7 항 및 제 11 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 단계; 및
    화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 동결 건조하는 단계를 포함하는 것인 제조 방법.
  19. 약학 조성물의 제조 방법으로서,
    제1항 내지 제 7 항 및 제 11 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 단계; 및
    화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하는 단계를 포함하는 것인 제조 방법.
  20. 화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]

    (상기 식에서, R3 각각은 독립적으로 3차 알킬기를 나타냄).
  21. 화학식 III의 화합물:
    [화학식 III]

    (상기 식에서, R1은 클로로, 브로모, 요오도 또는 설포네이트 에스테르를 나타내고;
    R3 각각은 독립적으로 3차 알킬기를 나타냄).
  22. 제21항에 있어서,
    R1은 클로로를 나타내는 것인 화학식 III의 화합물.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R3 각각은 3차 부틸을 나타내는 것인 화합물.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018210868A1 (en) 2017-05-16 2018-11-22 Basilea Pharmaceutica International AG Novel dosage principle for drugs useful for treating neoplastic diseases
US11419856B2 (en) 2017-11-20 2022-08-23 Basilea Pharmaceutica International AG Pharmaceutical combinations for use in the treatment of neoplastic diseases
US20220370418A1 (en) 2019-09-09 2022-11-24 Basilea Pharmaceutica International AG Pharmaceutical combinations comprising a furazanobenzimidazoles and a cd40 agonist for use in the treatment of neoplastic diseases
WO2022053549A1 (en) 2020-09-10 2022-03-17 Basilea Pharmaceutica International AG Use of c-myc as a biomarker of drug response

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011012577A1 (en) 2009-07-27 2011-02-03 Basilea Pharmaceutica Ag Furazanobenzimidazoles as prodrugs to treat neoplastic or autoimmune diseases

Family Cites Families (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3577700D1 (de) * 1984-11-30 1990-06-21 Shosuke Okamoto Lysinderivat und proteinase-inhibitor.
JPS62501502A (ja) * 1985-01-18 1987-06-18 イミユーンテツク・フアーマシユーテイカルズ 免疫調節性ペプチド
US4851423A (en) 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
AU6062590A (en) 1989-07-07 1991-02-06 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
NZ270985A (en) 1994-04-29 1997-06-24 Lilly Co Eli Substituted benzimidazole derivatives; medicaments and preparation of medicaments
US5691364A (en) 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
ES2208737T3 (es) 1995-03-10 2004-06-16 Berlex Laboratories, Inc. Derivados de benzamidina, su preparacion y su utilizacion como anticoagulantes.
WO1997012613A1 (en) 1995-10-05 1997-04-10 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
WO1997031635A1 (en) 1996-03-01 1997-09-04 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing sleep apnea
JP2000506529A (ja) 1996-03-11 2000-05-30 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 間質性膀胱炎の処置または予防方法
SE9804465D0 (sv) 1998-12-22 1998-12-22 Amersham Pharm Biotech Ab A method for the removal/purification of serum albumins and means for use in the method
CZ20013833A3 (cs) 1999-04-28 2002-02-13 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Deriváty kyselin se dvěma arylovými zbytky jako ligandy receptorů PPAR a farmaceutické prostředky, které je obsahují
ES2260033T3 (es) 1999-07-02 2006-11-01 Stuart A. Lipton Uso de los inhibidores p38 mapk en efermadades oftalmicas.
JP2001039034A (ja) 1999-08-03 2001-02-13 Mitsui Chemicals Inc 光記録媒体
JP2001199983A (ja) 2000-01-18 2001-07-24 Teijin Ltd ベンズイミダゾール誘導体
US20020165244A1 (en) 2000-01-31 2002-11-07 Yuhong Zhou Mucin synthesis inhibitors
US6613917B1 (en) 2000-03-23 2003-09-02 Allergan, Inc. Amines substituted with a dihydronaphthalenyl, chromenyl, or thiochromenyl group, an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity
JP2002161084A (ja) 2000-11-28 2002-06-04 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 複素環誘導体
ATE367814T1 (de) 2001-03-15 2007-08-15 Janssen Pharmaceutica Nv Hiv hemmende pyrazinon-derivate
US20030166932A1 (en) 2002-01-04 2003-09-04 Beard Richard L. Amines substituted with a dihydronaphthalenyl, chromenyl, or thiochromenyl group, an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity
SG159380A1 (en) 2002-02-06 2010-03-30 Vertex Pharma Heteroaryl compounds useful as inhibitors of gsk-3
GB0206861D0 (en) 2002-03-22 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Medicaments
KR100750837B1 (ko) 2002-04-16 2007-08-22 후지필름 가부시키가이샤 착색 조성물 및 잉크젯 기록 방법
US20040002524A1 (en) 2002-06-24 2004-01-01 Richard Chesworth Benzimidazole compounds and their use as estrogen agonists/antagonists
AU2003267540A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Sirus Pharmaceuticals Ltd Biodegradable polymer
WO2004054515A2 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
EP1608628A2 (en) 2003-03-17 2005-12-28 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2004087637A1 (en) 2003-03-31 2004-10-14 Takasago International Corporation Production of n-alkylamide compounds
BRPI0409777A (pt) 2003-04-30 2006-05-30 Pharmacia Corp compostos que apresentam uma parte bicìclica fundida para ligação com o sulco menor de dnadf
PT1636215E (pt) 2003-05-23 2008-04-29 Basilea Pharmaceutica Ag Furazanobenzimidazoles
JP4667241B2 (ja) 2003-06-27 2011-04-06 旭化成株式会社 細胞分化抑制剤、これを用いた細胞培養方法、培養液及び培養された細胞株
US7511145B2 (en) 2003-08-01 2009-03-31 Genelabs Technologies, Inc. Bicyclic heteroaryl derivatives
WO2005028624A2 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Plexxikon, Inc. Molecular scaffolds for kinase ligand development
DE10349587A1 (de) 2003-10-24 2005-05-25 Merck Patent Gmbh Benzimidazolylderivate
EP2314576A1 (en) 2003-11-05 2011-04-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Phenyl derivatives as PPAR agonists
SI1682138T1 (sl) 2003-11-19 2011-04-29 Array Biopharma Inc HETEROCIKLIÄŚNI INHIBITORJI MEK-a
UA92150C2 (ru) 2004-06-04 2010-10-11 Арена Фармасьютикалз, Инк. Замещенные производные арила и гетероарила как модуляторы метаболизма и для профилактики и лечения связанных с ним расстройств
JP2006204292A (ja) 2004-12-27 2006-08-10 Asahi Kasei Corp ヒト胚性幹細胞分化抑制剤
JP4406601B2 (ja) 2004-12-27 2010-02-03 旭化成株式会社 組織幹細胞増殖剤
US7968574B2 (en) 2004-12-28 2011-06-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
CA2594345C (en) 2004-12-28 2013-11-05 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods of treating cell proliferation disorders
EP1853261B1 (de) 2005-03-03 2017-01-11 Universität des Saarlandes Selektive hemmstoffe humaner corticoidsynthasen
WO2006094209A2 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. N-benzimidazolylalkyl-substituted amide sirtuin modulators
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
WO2007011721A1 (en) 2005-07-15 2007-01-25 Kalypsys, Inc. Inhibitors of mitotic kinesin
US20090221547A1 (en) 2005-08-23 2009-09-03 Irm Llc Immunosuppressant Compounds and Compositions
US7547782B2 (en) 2005-09-30 2009-06-16 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
WO2007063868A1 (ja) 2005-11-29 2007-06-07 Toray Industries, Inc. アリールメチレンウレア誘導体及びその用途
US7678818B2 (en) 2006-02-07 2010-03-16 Hoffmann-La Roche Inc. Anthranilamide and 2-amino-heteroarene-carboxamide compounds
JP5369257B2 (ja) 2006-02-15 2013-12-18 アッヴィ・インコーポレイテッド 新規なアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害薬およびそれらの糖尿病、肥満および代謝症候群での使用
AU2007263807B2 (en) 2006-06-29 2011-06-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzimidazole derivatives, method for the production thereof, their use as FXR agonists and pharmaceutical preparations containing the same
ES2500165T3 (es) 2006-06-29 2014-09-30 Kinex Pharmaceuticals, Llc Composiciones de biarilo y métodos para modular una cascada de quinasas
EP1878724A1 (en) 2006-07-15 2008-01-16 sanofi-aventis A regioselective palladium catalyzed synthesis of benzimidazoles and azabenzimidazoles
WO2008052072A2 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds for the treatment of pain and screening methods therefor
US7820605B2 (en) 2006-10-27 2010-10-26 Chevron Oronite Company Llc Lubricating oil additive composition and method of making the same
JP5358962B2 (ja) 2007-02-06 2013-12-04 住友化学株式会社 組成物及び該組成物を用いてなる発光素子
EP2121633A2 (en) 2007-02-12 2009-11-25 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives for treatment of ad and related conditions
JP2010518083A (ja) 2007-02-12 2010-05-27 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ピペリジン誘導体
WO2008108944A2 (en) 2007-03-01 2008-09-12 Mallinckrodt Inc. Integrated photoactive small molecules and uses thereof
EP2139474A2 (en) 2007-03-27 2010-01-06 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof
US8039505B2 (en) 2007-04-11 2011-10-18 University Of Utah Research Foundation Compounds for modulating T-cells
PE20090074A1 (es) 2007-04-19 2009-03-02 Novartis Ag DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL COMO MODULADORES DE LOS RECEPTORES DE GLUTAMATO METABOTROPICOS (mGluR)
WO2008153701A1 (en) 2007-05-24 2008-12-18 Schering Corporation Compounds for inhibiting ksp kinesin activity
CN107021895A (zh) 2007-06-12 2017-08-08 尔察祯有限公司 抗菌剂
CN101687815A (zh) 2007-06-26 2010-03-31 塞诺菲-安万特股份有限公司 苯并咪唑和氮杂苯并咪唑的区域选择性铜催化合成
KR20090071679A (ko) 2007-12-28 2009-07-02 에스케이 주식회사 벤즈아미드 유도체를 포함하는 암 질환의 예방 및 치료용약학 조성물
US20090270418A1 (en) 2008-01-09 2009-10-29 Marianne Sloss Pyrazole pyrazine amine compounds as kinase inhibitors, compositions thereof and methods of treatment therewith
EP2254572B1 (en) 2008-02-07 2013-10-16 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Compounds that enhance atoh-1 expression
WO2010009155A2 (en) 2008-07-14 2010-01-21 Gilead Colorado, Inc. Fused heterocyclyc inhibitor compounds
NZ590283A (en) 2008-07-14 2012-11-30 Gilead Sciences Inc Imidazolylpyrimidine compounds as hdac and / or cdk inhibitors
WO2010033701A2 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Genzyme Corporation Inhibitors of sphingosine kinase 1
US8927549B2 (en) 2008-11-21 2015-01-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Adamantyl benzamide derivatives
GB0821994D0 (en) 2008-12-02 2009-01-07 Ge Healthcare Ltd In viva imaging method
US9301949B2 (en) 2009-02-27 2016-04-05 Siga Technologies, Inc. Thienopyridine derivatives for the treatment and prevention of dengue virus infections
BRPI1009034A2 (pt) 2009-06-30 2019-09-24 Siga Tech Inc composição farmacêutica e método para o tratamento ou profilaxia de uma infecção viral ou doença associada a mesma
CA2780031A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Selvita S.A. A compound, a process for its preparation, a pharmaceutical composition, use of a compound, a method for modulating or regulating serine/threonine kinases and a serine/threonine kinases modulating agent
JP2013047189A (ja) 2009-12-25 2013-03-07 Kyorin Pharmaceutical Co Ltd 新規パラバン酸誘導体及びそれらを有効成分とする医薬
WO2011145669A1 (ja) 2010-05-19 2011-11-24 大日本住友製薬株式会社 アミド誘導体
EP2590647B1 (en) 2010-07-07 2017-11-08 Board of Regents of the University of Texas System Pro-neurogenic compounds
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
JP2013230986A (ja) 2010-08-25 2013-11-14 Kyorin Pharmaceutical Co Ltd 新規ヒダントイン誘導体及びそれらを有効成分とする医薬
US9061966B2 (en) 2010-10-08 2015-06-23 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
DK2835131T3 (en) 2010-12-14 2017-12-04 Electrophoretics Ltd Casein kinase 1 delta inhibitors (CK1 delta)
WO2012087976A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
US9637773B2 (en) 2011-01-13 2017-05-02 Enzo Life Sciences, Inc. Compounds and methods for detection of enzymes that remove formyl, succinyl, methyl succinyl or myristoyl groups from ε-amino lysine moieties
PL2666015T3 (pl) 2011-01-21 2017-06-30 Basilea Pharmaceutica Ag Zastosowanie statminy jako biomarkera odpowiedzi lekowej na furazanobenzoimidazole
CA2822491C (en) 2011-01-21 2023-02-14 Basilea Pharmaceutica Ag Bubr1 as a biomarker for furazanobenzimidazoles
HUE031162T2 (en) * 2011-01-21 2017-07-28 Basilea Pharmaceutica Ag Use of Glu tubulin as a biomarker for drug response to furazanobenzimidazoles
WO2012113802A1 (en) 2011-02-24 2012-08-30 Basilea Pharmaceutica Ag Use of acetylated tubulin as a biomarker of drug response to furazanobenzimidazoles
ES2627972T3 (es) 2011-03-29 2017-08-01 Basilea Pharmaceutica Ag Uso de fosfo-Akt como un biomarcador de la respuesta a fármacos
WO2012171484A1 (zh) 2011-06-17 2012-12-20 中国中化股份有限公司 一种取代氰基苯胺类化合物及制备与应用
US20140073634A1 (en) 2012-08-24 2014-03-13 Institute For Applied Cancer Science/The University of Texas MD Anderson Cancer Center Heterocyclic modulators of hif activity for treatment of disease
JPWO2014174745A1 (ja) 2013-04-26 2017-02-23 国立大学法人京都大学 Ｅｇ５阻害剤
CN104211639A (zh) 2013-06-05 2014-12-17 中国科学院上海药物研究所 一类炔基杂环类化合物及其应用
WO2015173341A1 (en) 2014-05-13 2015-11-19 Basilea Pharmaceutica Ag Dosage principle for anti-cancer furazanylbenzimidazoles
CN105267214B (zh) 2014-07-21 2019-04-30 沈阳化工研究院有限公司 N-杂芳基苯胺类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用
WO2016025129A1 (en) 2014-08-14 2016-02-18 Alhamadsheh Mamoun M Conjugation of pharmaceutically active agents with transthyretin ligands through adjustable linkers to increase serum half-life
CN105753863B (zh) 2015-09-11 2018-07-31 东莞市真兴贝特医药技术有限公司 氧代二氢咪唑并吡啶类化合物及其应用
US20180306790A1 (en) 2015-10-22 2018-10-25 Basilea Pharmaceutica International AG Use of eb1 as a biomarker of drug response
WO2017127637A1 (en) 2016-01-22 2017-07-27 Chevron Oronite Company Llc Synergistic lubricating oil composition containing a mixture of olefin copolymer dispersant-type viscosity improver and amine compound
WO2018055235A1 (en) 2016-09-21 2018-03-29 University Of Helsinki Isoxazole-amides for treating cardiac diseases
CN108530310A (zh) 2017-03-02 2018-09-14 中国科学院上海药物研究所 2-(取代苯杂基)芳香甲酸类fto抑制剂，其制备方法及其应用
WO2018210868A1 (en) 2017-05-16 2018-11-22 Basilea Pharmaceutica International AG Novel dosage principle for drugs useful for treating neoplastic diseases
WO2019018119A1 (en) 2017-07-18 2019-01-24 Pairnomix, Llc METHODS FOR TREATING EPILEPSY AND DISORDERS ASSOCIATED WITH KCNTI
US11419856B2 (en) 2017-11-20 2022-08-23 Basilea Pharmaceutica International AG Pharmaceutical combinations for use in the treatment of neoplastic diseases

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011012577A1 (en) 2009-07-27 2011-02-03 Basilea Pharmaceutica Ag Furazanobenzimidazoles as prodrugs to treat neoplastic or autoimmune diseases

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