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經取代吡<img align="absmiddle" height="18px" width="27px" file="d10999.TIF" alt="其他非圖式 ed10999.png" img-content="tif" orientation="portrait" inline="yes" giffile="ed10999.png"></img>化合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本申請案大體上係關於抑制HBV複製之某些經取代吡

Description

經取代吡 化合物及其用途
B型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)係部分雙股的包膜DNA病毒。HBV係影響肝臟之傳染性疾病。感染之初期症狀可包括嘔吐、黃疸、嗜睡、尿赤及腹痛。慢性HBV感染可導致肝硬化及肝癌。當前可用療法可抑制病毒複製且使肝臟損傷最小化；然而，當前不存在可確實地清除HBV感染之可用療法。
鑒於HBV感染持續發病，需要新的治療選擇，包括新的HBV複製抑制劑。另外，能夠抑制HBV複製同時具有低預測代謝清除率之化合物備受關注。
在一個實施例中，本發明提供一種式(I)化合物：

式I
或其醫藥學上可接受之鹽，
其中：
R1 係視情況經1至3個R1A 取代之C1-6 烷基、視情況經1至4個R1B 取代之C3-8 環烷基，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1C 取代的3至8員單環或雙環雜環基；
各R1A 獨立地為鹵素、-OH、-CN、C1-2 鹵烷基、-C(O)NRX RY 、視情況經1至3個R1D 取代之C6-10 芳基，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基，限制條件為不多於1個R1A 係視情況經1至3個R1D 取代之C6-10 芳基，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的5至8員雜芳基；
各R1B 獨立地為-CN、鹵素、視情況經1至3個-OH或-NRa Rb 取代之C1-6 烷基、C2-4 炔基、C1-4 烷氧基、C1-2 鹵烷基、C3-6 環烷基、-C(O)NRX RY ，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基，限制條件為不多於1個R1B 係C3-6 環烷基，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的5至8員雜芳基；
各R1C 獨立地為C1-6 烷基、側氧基、C1-4 鹵烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4 烷基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)NRX RY ，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至12員雜芳基，限制條件為不多於1個R1C 係具有1至3個選自N、O及S之雜原子的5至12員雜芳基；
各RX 獨立地為-H、C3-6 環烷基、視情況經1至3個RZ 取代之C1-6 烷基、具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個RZ 取代的3至8員單環或雙環雜環基；
各RY 獨立地為-H或視情況經1至3個RZ 取代之C1-6 烷基；
或RX 及RY 一起形成具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個RZ 取代的3至8員單環或雙環雜環基；
其中各RZ 獨立地為鹵素、甲基、乙基、側氧基、-OH、-S(O)2 C1-3 烷基，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的3至8員單環或雙環雜環基；
各Ra 係-H、C1-3 烷基，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個RZ 取代的3至8員單環或雙環雜環基；
各Rb 係-H或C1-3 烷基；或
Ra 及Rb 一起形成視情況經1至3個RZ 取代之3至8員單環或雙環雜環；
部分係吡咯啶，或具有一個氮、視情況經1至6個R2 基團取代之5至7員雙環雜環；
其中各R2 獨立地為鹵素、C1-3 烷基、-OH或-OC1-3 烷基；
R3 係-H、鹵素或C1-4 烷基；
R4 係視情況經1至5個R4A 取代之C6-10 芳基，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至4個R4B 取代的5至12員雜芳基；且
各R1D 、R4A 及R4B 獨立地為-CN、鹵素、視情況經-Si(C1-4 烷基)3 取代之C1-4 烷基、-OC1-4 烷基、-OC1-4 鹵烷基或C1-4 鹵烷基。
在另一實施例中，本發明提供一種式(II)化合物：

式II
或其醫藥學上可接受之鹽，
其中
R1 係視情況經1至4個R1B 取代之C3-6 環烷基，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1C 取代的3至6員單環雜環基；
各R1B 獨立地為鹵素、視情況經1-OH取代之C1-6 烷基、C2-6 炔、-C(O)NRX RY ，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基，限制條件為不多於1個R1B 係具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基；
各R1C 獨立地為-C(O)NRX RY ，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基；
各R1D 獨立地為視情況經-Si(C1-4 烷基)3 取代之C1-4 烷基；
各RX 獨立地為-H或C1-6 烷基；
各RY 獨立地為-H或C1-6 烷基；
R2A 、R2B 、R2C 、R2D 、R2E 及R2F 中之每一者係-H，或R2C 或R2D 可與R2A 或R2B 或與R2E 或R2F 一起形成環丙基；
R3 為甲基；
R4 係經1至5個R4A 取代之苯基或經1至4個R4B 取代之吡啶基；
各R4A 獨立地為-CN、鹵素或C1-4 鹵烷基；且
各R4B 獨立地為鹵素或C1-4 鹵烷基。
在某些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，該醫藥組合物包含一或多種另外治療劑。
在某些實施例中，提供一種抑制HBV複製之方法，其包含向個體(例如人類)投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，提供一種治療或預防HBV感染之方法，其包含向有需要之個體(例如人類)投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，該治療或預防HBV感染之方法包含投與一或多種另外治療劑。
在某些實施例中，提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於醫學治療。
在某些實施例中，提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於治療或預防HBV感染。
在某些實施例中，提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療或預防HBV感染之藥劑。
亦提供套組，其包含前文之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物。亦提供製品，其包含單位劑量之前文化合物或其醫藥學上可接受之鹽。亦提供製備本發明化合物之方法。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2018年2月26日申請之美國臨時專利申請案第62/635,262號之優先權，該申請案係全文併入本文中用於所有目的。
I. 綜述
本發明化合物包括與此項技術中之其他經取代吡，諸如7-側氧基乙醯基-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-5-甲醯胺相比具有改良之動力學溶解度的某些5-側氧基乙醯基-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺。該等化合物可與醫藥學上可接受之賦形劑及一或多種另外治療劑組合以形成醫藥組合物。該等化合物及醫藥組合物適用於治療或預防B型肝炎病毒感染。
II. 定義
除非另外定義，否則本文中所用的所有技術及科學術語均具有如一般熟習此項技術者通常所理解的相同含義。在化學基團之前或末端的破折號為方便起見指示與母基團之連接點；化學基團可在具有或不具有一或多個破折號之情況下描繪而不失去其一般含義。字首，諸如「Cu-v 」或(Cu -Cv )指示後繼基團具有u至v個碳原子，其中u及v為整數。舉例而言，「C1-6 烷基」指示烷基具有1至6個碳原子。
「烷基」係直鏈或分支鏈飽和單價烴。舉例而言，烷基可具有1至10個碳原子(亦即，(C1 - 10 )烷基)或1至8個碳原子(亦即，(C1 - 8 )烷基)或1至6個碳原子(亦即，(C1 - 6 )烷基或1至4個碳原子(亦即，(C1 - 4 )烷基)。烷基之實例包括(但不限於)甲基 (Me、-CH3 )、乙基 (Et、 -CH2 CH3 )、1-丙基 (n -Pr、正丙基、-CH2 CH2 CH3 )、2-丙基 (i -Pr、異丙基、-CH(CH3 )2 )、1-丁基 (n -Bu、正丁基、-CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-甲基-1-丙基 (i -Bu、異丁基、-CH2 CH(CH3 )2 )、2-丁基 (s -Bu、第二丁基、 -CH(CH3 )CH2 CH3 )、2-甲基-2-丙基 (t -Bu、第三丁基、-C(CH3 )3 )、1-戊基 (正戊基、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-戊基 (-CH(CH3 )CH2 CH2 CH3 )、3-戊基 (-CH(CH2 CH3 )2 )、2-甲基-2-丁基 (-C(CH3 )2 CH2 CH3 )、3-甲基-2-丁基 (-CH(CH3 )CH(CH3 )2 )、3-甲基-1-丁基 (-CH2 CH2 CH(CH3 )2 )、2-甲基 -1-丁基 (-CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 )、1-己基 (-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、 2-己基 (-CH(CH3 )CH2 CH2 CH2 CH3 )、3-己基 (-CH(CH2 CH3 )(CH2 CH2 CH3 ))、2-甲基-2-戊基 (-C(CH3 )2 CH2 CH2 CH3 )、3-甲基-2-戊基 (-CH(CH3 )CH(CH3 )CH2 CH3 )、4-甲基-2-戊基 (-CH(CH3 )CH2 CH(CH3 )2 )、3-甲基-3-戊基 (-C(CH3 )(CH2 CH3 )2 )、2-甲基-3-戊基 (-CH(CH2 CH3 )CH(CH3 )2 )、2,3-二甲基-2-丁基 (-C(CH3 )2 CH(CH3 )2 )、3,3-二甲基-2-丁基 (-CH(CH3 )C(CH3 )3 及辛基 (-(CH2 )7 CH3 )。
「烷氧基」係指基團-O-烷基，其中烷基如上文所定義。舉例而言，C1-4 烷氧基係指具有1至4個碳之-O-烷基。
「炔基」係具有至少一個碳-碳參鍵之直鏈或分支鏈單價烴基。舉例而言，炔基可具有2至8個碳原子(亦即，C2 - 8 炔基)，或2至6個碳原子(亦即，C2 - 6 炔基)，或2至4個碳原子(亦即，C2 - 4 炔基)。炔基之實例包括(但不限於)乙炔基 (-CºCH)、丙炔基(-CH2 CºCH)及-CH2 -CºC-CH3 。
如本文所用之“鹵基”或“鹵素”係指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)及碘(-I)。
如本文所用之「鹵烷基」係指烷基之一或多個氫原子獨立地經鹵基取代基置換的如本文所定義之烷基，鹵基取代基可相同或不同。舉例而言，C1 - 4 鹵烷基係C1 - 4 烷基之一或多個氫原子已經鹵基取代基置換的C1 - 4 烷基。鹵烷基之實例包括(但不限於)氟甲基、氟氯甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基及五氟乙基。
如本文所用之「芳基」係指單全碳芳環或多縮合全碳環系統，其中至少一個環為芳族。舉例而言，在某些實施例中，芳基具有6至20個碳原子、6至14個碳原子或6至12個碳原子。芳基包括苯基。芳基亦包括具有約9至20個碳原子之多縮合環系統(例如，包含2、3或4個環之環系統)，其中至少一個環係芳族且其中其他環可為芳族或不為芳族(亦即，碳環)。該等多縮合環系統視情況於多縮合環系統之任何碳環部分上經一或多個(例如，1、2或3個)側氧基取代。多縮合環系統之環在原子價要求允許時可經由稠合、螺及橋鍵彼此連接。亦應理解，當提及某一原子範圍個成員的芳基(例如，6-10員芳基)時，原子範圍係對於芳基之總環原子。舉例而言，6員芳基將包括苯基且10員芳基將包括萘基及1,2,3,4-四氫萘基。芳基之非限制性實例包括(但不限於)苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、蒽基及其類似基團。
如本文所用之「雜芳基」係指環中具有至少一個除碳以外的原子之單芳環，其中該原子係選自由氧、氮及硫組成之群；「雜芳基」亦包括具有至少一個此類芳環之多縮合環系統，該等多縮合環系統進一步描述於下文中。因此，「雜芳基」包括具有約1至6個碳原子及約1至4個選自由氧、氮及硫組成之群的雜原子之單芳環。硫及氮原子亦可以氧化形式存在，其限制條件為環為芳族。例示性雜芳環系統包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。「雜芳基」亦包括多縮合環系統(例如，包含2、3或4個環之環系統)，其中如上文所定義之雜芳基與一或多個選自雜芳基(形成例如1,8-㖠啶基)、雜環(形成例如1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶基)、碳環(形成例如5,6,7,8-四氫喹啉基)及芳基(形成例如吲唑基)之環縮合形成多縮合環系統。因此，雜芳基(單芳環或多縮合環系統)在雜芳環內具有約1至20個碳原子及約1至6個雜原子。該等多縮合環系統可視情況於縮合環之碳環或雜環部分上經一或多個(例如，1、2、3或4個)側氧基取代。多縮合環系統之環在原子價要求允許時可經由稠合、螺及橋鍵彼此連接。應理解，多縮合環系統之個別環可相對於彼此以任何順序連接。應理解，雜芳基或雜芳基多縮合環系統之連接點可在雜芳基或雜芳基多縮合環系統之任何適合原子處，包括碳原子及雜原子(例如，氮)。亦應理解，當提及某一原子範圍個成員的雜芳基(例如，5至10員雜芳基)時，原子範圍係對於雜芳基之總環原子且包括碳原子及雜原子。舉例而言，5員雜芳基將包括噻唑基且10員雜芳基將包括喹啉基。例示性雜芳基包括(但不限於)吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喏啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氫異喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、硫茚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮及三唑基。
「環烷基」係指具有3至20個環碳原子(亦即，C3 - 20 環烷基)，例如3至12個環原子，例如3至10個環原子，或3至8個環原子，或3至6個環原子，或3至5個環原子，或3至4個環原子之單飽和或部分不飽和全碳環。術語「環烷基」亦包括多縮合之飽和及部分不飽和全碳環系統(例如，包含2、3或4個碳環之環系統)。因此，環烷基包括多環碳環，諸如雙環碳環(例如，具有約6至12個環碳原子之雙環碳環，諸如雙環[3.1.0]己烷及雙環[2.1.1]己烷)，及多環碳環(例如具有高達約20個環碳原子之三環及四環碳環)。多縮合環系統之環在原子價要求允許時可經由稠合、螺及橋鍵彼此連接。單環環烷基之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基及1-環己-3-烯基。
如本文所用之「雜環基」或「雜環」或「雜環烷基」係指在環中具有至少一個雜原子(亦即，至少一個選自氧、氮及硫之環雜原子)之單飽和或部分不飽和非芳環或非芳族多環系統。除非另外說明，否則雜環基具有3至約20個環原子，例如3至12個環原子，例如3至10個環原子，或3至8個環原子，或3至6個環原子，或3至5個環原子，或4至6個環原子，或4至5個環原子。因此，該術語包括在環中具有約1至6個環碳原子及約1至3個選自由氧、氮及硫組成之群的環雜原子之單飽和或部分不飽和環(例如，3、4、5、6或7員環)。多縮合環(例如雙環雜環基)系統之環在原子價要求允許時可經由稠合、螺及橋鍵彼此連接。雜環包括(但不限於)氮雜環丁烷、氮丙啶、咪唑啶、嗎啉、環氧乙烷(環氧化物)、氧雜環丁烷、硫雜環丁烷、哌嗪、哌啶、吡唑啶、哌啶、吡咯啶、吡咯啶酮、四氫呋喃、四氫噻吩、二氫吡啶、四氫吡啶、啶、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚 -6-基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚-1-基、2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基、2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、2-氮雜雙環[2.1.1]己基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、4-氮雜螺[2.4]庚基、5-氮雜螺[2.4]庚基及其類似物。
如本文所用之「側氧基」係指=O。
「本發明化合物」包括本文所揭示之化合物，例如，本發明化合物包括式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物，包括實例之化合物。
如本文所用之「治療(treatment/treat/treating)」係指用於獲得有益或所需結果之方法。出於本發明之目的，有益或所需結果包括(但不限於)症狀緩解及/或症狀程度減輕及/或預防與疾病或病狀相關之症狀的惡化。在一個實施例中，「治療」包括以下中之一或多者：a)抑制疾病或病狀(例如，減少由疾病或病狀引起之一或多種症狀，及/或降低疾病或病狀之程度)；b)減緩或遏制與疾病或病狀相關之一或多種症狀的發展(例如，使疾病或病狀穩定、延緩疾病或病狀之惡化或進展)；及c)緩解疾病或病狀，例如使臨床症狀消退、改善疾病病況、延緩疾病進展、提高生活品質及/或延長存活期。
如本文所用之「延緩」疾病或病狀之發展意謂推遲、阻礙、減緩、阻滯、穩定及/或延遲疾病或病狀之發展。此延緩可具有不同時間長度，視所治療之疾病及/或個體之病史而定。如熟習此項技術者顯而易見，足夠或顯著延緩可實際上涵蓋預防，從而使個體不出現疾病或病狀。
如本文所用之「預防(prevent/prevention/preventing)」係指防止疾病或病症發作以使得疾病之臨床症狀不發展的療法。因此，「預防」係關於在個體中可偵測到疾病病徵之前向個體投與治療(例如，投與治療物質)(例如，在個體中不存在可偵測感染物(例如，病毒)下向個體投與治療物質)。個體可為處於發展疾病或病症風險下之個體，諸如具有已知與疾病或病症之發展或發作相關的一或多個風險因素之個體。因此，在某些實施例中，術語「預防HBV感染」係指向不具有可偵測之HBV感染的個體投與抗HBV治療物質。應理解，抗HBV預防性治療之個體可為處於感染HBV病毒之風險下的個體。亦應理解，預防不需要100%成功率。在一些情況下，預防可理解為降低感染風險，而非完全消除感染發生。
如本文所用之“處於風險下之個體”係指處於發展待治療病狀之風險下的個體。個體「處於風險下」可或可不患有可偵測之疾病或病狀，且在本文所描述之方法治療之前可或可不顯示可偵測之疾病。「處於風險下」指示個體具有一或多個所謂的風險因素，其為與疾病或病狀之發展相關的可量測參數且為此項技術中已知。具有此等風險因素中之一或多者的個體比不具有此等風險因素之個體具有更高的發展疾病或病狀之機率。
如本文所用之「治療有效量」或「有效量」係指有效地引發所需生物學或醫學反應之量，包括在向個體投與以用於治療疾病時足以實現此類疾病治療之化合物的量。有效量將視化合物、疾病及其嚴重程度及待治療的個體之年齡、體重等而變化。有效量可包括一系列量。如此項技術中所理解，有效量可在一或多個劑量中，亦即，單劑量或多劑量可為達成所需治療終點所需。在投與一或多種治療劑之情形下可考慮「有效量」，且若與一或多種其他藥劑結合可達成或已達成所需或有益的結果，則單一藥劑可視為以有效量給與。任何共投與化合物之適合劑量可視情況因化合物之組合作用(例如，累加或協同效應)而減少。
「醫藥學上可接受之賦形劑」包括(但不限於)任何佐劑、載劑、賦形劑、滑動劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、風味增強劑、界面活性劑、濕潤劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等張劑、溶劑或乳化劑，其已經美國食品與藥物管理局(the United States Food and Drug Administration)批准為可接受用於人類或家畜。
如本文所用之「共投與」係指在投與單位劑量之一或多種另外治療劑之前或之後投與單位劑量之本文所揭示之化合物，例如，在投與一或多種另外治療劑之數秒、數分鐘或數小時內投與本文所揭示之化合物。舉例而言，在一些實施例中，首先投與單位劑量之本發明化合物，隨後在數秒或數分鐘內投與單位劑量之一或多種另外治療劑。或者，在其他實施例中，首先投與單位劑量之一或多種另外治療劑，隨後在數秒或數分鐘內投與單位劑量之本發明化合物。在一些實施例中，首先投與單位劑量之本發明化合物，隨後在數小時(例如，1-12小時)之時段之後投與單位劑量之一或多種另外治療劑。在其他實施例中，首先投與單位劑量之一或多種另外治療劑，隨後在數小時(例如，1-12小時)之時段之後投與單位劑量之本發明化合物。共投與本文所揭示化合物與一或多種另外治療劑通常係指同時或依序投與本文所揭示化合物及一或多種另外治療劑，使得治療有效量之各藥劑存在於患者體內。
亦提供本文中所述之化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構形式、多晶型物及前藥。「醫藥學上可接受」或「生理學上可接受」係指化合物、鹽、組合物、劑型及其他物質適用於製備適合於獸醫學或人類醫藥使用之醫藥組合物。
本文所描述之化合物可製備及/或調配為醫藥學上可接受之鹽或在適當時製備及/或調配為游離鹼。醫藥學上可接受之鹽為擁有所需的游離鹼之藥理學活性的化合物之游離鹼形式之無毒鹽。此等鹽可衍生自無機或有機酸或鹼。舉例而言，含有鹼性氮之化合物可藉由使化合物與無機或有機酸接觸而製備為醫藥學上可接受之鹽。醫藥學上可接受之鹽之非限制性實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸單氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、甲基磺酸鹽、丙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽及扁桃酸鹽。其他適合的醫藥學上可接受之鹽的清單見於Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006中。
本文所揭示化合物之「醫藥學上可接受之鹽」的實例亦包括衍生自適當鹼之鹽，該鹼諸如鹼金屬(例如，鈉、鉀)、鹼土金屬(例如，鎂)、銨及NX4 + (其中X係C1 -C4 烷基)。亦包括鹼加成鹽，諸如鈉或鉀鹽。
亦提供本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物，其中連接至碳原子之1至n個氫原子可經氘原子或D置換，其中n為分子中之氫原子的數目。如此項技術中已知，氘原子為氫原子之非放射性同位素。該等化合物可增加代謝抗性，且因此當向哺乳動物投與時，可適用於增加本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物之半衰期。參見例如Foster, 「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」, Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)。藉由此項技術中熟知之手段，例如藉由採用其中一或多個氫原子已經氘置換之起始物質，合成該等化合物。
可併入所揭示之化合物中的同位素之實例亦包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素，諸如分別為2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、31 P、32 P、35 S、18 F、36 Cl、123 I及125 I。正電子發射同位素(諸如11 C、18 F、15 O及13 N)取代可適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究，以檢查受質受體佔有率。經同位素標記之式(I)化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於如以下所陳述之實例中所描述的方法之方法，使用適當的經同位素標記之試劑替代先前所用的未經標記之試劑來製備。
本文所揭示之實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可含有一或多個不對稱中心，且可因此產生對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式，該等立體異構形式可在絕對立體化學方面針對胺基酸定義為(R )-或(S )-或(D)-或(L)-。本發明意謂包括所有該等可能的異構體，以及其外消旋及光學純形式。光學活性(+)及(-)、(R )-及(S )-或(D)-及(L)-異構體可使用對掌性合成子或對掌性試劑來製備，或使用習知技術(例如層析及分步結晶)來解析。用於製備/分離個別對映異構體之習知技術包括自適合之光學純前驅體進行對掌性合成或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)對外消旋體(或鹽或衍生物之外消旋體)進行解析。當本文所述之化合物含有烯系雙鍵或其他幾何不對稱中心時且除非另外說明，否則希望化合物包括E與Z型幾何異構體。同樣，亦希望包括所有互變異構形式。在化合物以其對掌性形式表示時，應理解，實施例涵蓋(但不限於)特定非對映異構性或對映異構性增濃形式。在對掌性未經規定但存在時，應理解，實施例係針對特定非對映異構性或對映異構性增濃形式；或該(等)化合物之外消旋或非外消旋混合物。如本文所用，「非外消旋混合物」係比率不為1:1的立體異構體之混合物。
如本文所用之「立體異構體」係指由相同鍵所鍵結之相同原子構成但具有不可互換的不同三維結構之化合物。本發明涵蓋各種立體異構體及其混合物且包括「對映異構體」，對映異構體係指分子彼此間為不可重疊之鏡像的兩種立體異構體。
如本文所用之「互變異構體」係指質子自分子之一個原子轉移至同一分子之另一原子。本發明包括任何該等化合物之互變異構體。
如本文所用之「溶劑合物」係指溶劑與化合物之相互相用之產物。亦提供本文所描述之化合物之鹽的溶劑合物。亦提供本文中所述之化合物之水合物。
如本文所用之「前藥」係指藥物之衍生物，其在投與人體時根據一些化學或酶促路徑轉化成母體藥物。
III. 化合物
本發明提供用於治療HBV之化合物。在一些實施例中，本發明提供式(I)化合物：

式I
或其醫藥學上可接受之鹽，
其中：
R1 係視情況經1至3個R1A 取代之C1-6 烷基、視情況經1至4個R1B 取代之C3-8 環烷基，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1C 取代的3至8員單環或雙環雜環基；
各R1A 獨立地為鹵素、-OH、-CN、C1-2 鹵烷基、-C(O)NRX RY 、視情況經1至3個R1D 取代之C6-10 芳基，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基，限制條件為不多於1個R1A 係視情況經1至3個R1D 取代之C6-10 芳基，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的5至8員雜芳基；
各R1B 獨立地為-CN、鹵素、視情況經1至3個-OH或-NRa Rb 取代之C1- 6 烷基、C2-4 炔基、C1-4 烷氧基、C1-2 鹵烷基、C3-6 環烷基、-C(O)NRX RY ，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基，限制條件為不多於1個R1B 係C3-6 環烷基，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的5至8員雜芳基；
各R1C 獨立地為C1-6 烷基、側氧基、C1-4 鹵烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4 烷基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)NRX RY ，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至12員雜芳基，限制條件為不多於1個R1C 係具有1至3個選自N、O及S之雜原子的5至12員雜芳基；
各RX 獨立地為-H、C3-6 環烷基、視情況經1至3個RZ 取代之C1-6 烷基、具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個RZ 取代的3至8員單環或雙環雜環基；
各RY 獨立地為-H或視情況經1至3個RZ 取代之C1-6 烷基；
或RX 及RY 一起形成具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個RZ 取代的3至8員單環或雙環雜環基；
其中各RZ 獨立地為鹵素、甲基、乙基、側氧基、-OH、-S(O)2 C1-3 烷基，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的3至8員單環或雙環雜環基；
各Ra 係-H、C1-3 烷基，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個RZ 取代的3至8員單環或雙環雜環基；
各Rb 係-H或C1-3 烷基；或
Ra 及Rb 一起形成視情況經1至3個RZ 取代之3至8員單環或雙環雜環；
部分係吡咯啶，或具有一個氮、視情況經1至6個R2 基團取代之5至7員雙環雜環；
其中各R2 獨立地為鹵素、C1-3 烷基、-OH或-OC1-3 烷基；
R3 係-H、鹵素或C1-4 烷基；
R4 係視情況經1至5個R4A 取代之C6-10 芳基，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至4個R4B 取代的5至12員雜芳基；且
各R1D 、R4A 及R4B 獨立地為-CN、鹵素、視情況經-Si(C1-4 烷基)3 取代之C1-4 烷基、-OC1-4 烷基、-OC1-4 鹵烷基或C1-4 鹵烷基。
在式(I)化合物之某些實施例中，部分
係
，
其中之每一者視情況經1至6個R2 取代。
在式(I)化合物之某些實施例中，部分
係
，
其中之每一者視情況經1至6個R2 取代。
在式(I)化合物之某些實施例中，部分
係，
其中之每一者視情況經1至6個R2 取代。
在式(I)化合物之某些實施例中，部分
係
其視情況經1至6個R2 取代。
在式(I)化合物之某些實施例中，部分
係，
其視情況經1至6個R2 取代。
在式(I)化合物之某些實施例中，部分
係，
其視情況經1至6個R2 取代。
在一些實施例中，當部分

係吡咯啶或具有一個氮之5-7員雙環雜環時，一個氮係指以下結構中描繪之氮
。
在式(I)化合物之某些實施例中，部分
係
其中R2A 、R2B 、R2C 、R2D 、R2E 及R2F 中之每一者獨立地為-H、鹵素、C1 - 3 烷基、-OH或-OC1 - 3 烷基，或R2C 或R2D 可與R2A 或R2B 或與R2E 或R2F 一起形成環丙基。在式(I)或(II)化合物之某些實施例中，R2A 、R2B 、R2C 、R2D 、R2E 及R2F 中之每一者獨立地為-H或C1 - 3 烷基，或R2C 或R2D 可與R2A 或R2B 或與R2E 或R2F 一起形成環丙基。在式(I)或(II)化合物之某些實施例中，R2A 、R2B 、R2C 、R2D 、R2E 及R2F 中之每一者為-H，或R2C 或R2D 可與R2A 或R2B 或與R2E 或R2F 一起形成環丙基。
在一些實施例中，式(I)化合物可為式(II)化合物：

式II
其中
R1 係視情況經1至3個R1A 取代之C1-6 烷基、視情況經1至4個R1B 取代之C3-8 環烷基，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1C 取代的3至8員單環或雙環雜環基；
各R1A 獨立地為鹵素、-OH、-CN、C1-2 鹵烷基、-C(O)NRX RY 、視情況經1至3個R1D 取代之C6-10 芳基，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至12員雜芳基，限制條件為不多於1個R1A 係視情況經1至3個R1D 取代之C6-10 芳基，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至12員雜芳基；
各R1B 獨立地為鹵素、視情況經1至3個-OH或-NRa Rb 取代之C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、C1-2 鹵烷基、C2-6 炔、-C(O)NRX RY ，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基，限制條件為不多於1個R1B 係具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基；
各R1C 獨立地為C1-6 烷基、側氧基、C1-4 鹵烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4 烷基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)NRX RY ，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基；
各RX 獨立地為-H、C3-6 環烷基、視情況經1至3個RZ 取代之C1-6 烷基、具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個RZ 取代的3至8員單環或雙環雜環基；
各RY 獨立地為-H或視情況經1至3個RZ 取代之C1-6 烷基；
或RX 及RY 一起形成具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個RZ 取代的3至8員單環或雙環雜環基；
其中各RZ 獨立地為鹵素、甲基、乙基、側氧基、-OH、-S(O)2 C1-3 烷基，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的3至8員單環或雙環雜環基；
各Ra 係-H、C1-3 烷基，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個RZ 取代的3至8員單環或雙環雜環基；
各Rb 係-H或C1-3 烷基；或
Ra 及Rb 一起形成視情況經1至3個RZ 取代之3至8員單環或雙環雜環基；
R2A 、R2B 、R2C 、R2D 、R2E 及R2F 中之每一者獨立地為-H、鹵素、C1-3 烷基、-OH或-OC1-3 烷基，或R2C 或R2D 可與R2A 或R2B 或與R2E 或R2F 一起形成環丙基；
R3 係鹵素或甲基；
R4 係視情況經1至5個R4A 取代之苯基或視情況經1至4個R4B 取代之吡啶基；且
各R1D 、R4A 及R4B 獨立地為-CN、鹵素、視情況經-Si(C1-4 烷基)3 取代之C1-4 烷基、-OC1-4 烷基、-OC1-4 鹵烷基或C1-4 鹵烷基。
在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，R1 係視情況經1至3個R1A 取代之C1-6 烷基、視情況經1至4個R1B 取代之C3-8 環烷基，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1C 取代的3至8員單環或雙環雜環基。在一些實施例中，R1 係視情況經1至3個R1A 取代之C1 - 6 烷基。在一些實施例中，R1 係視情況經1至4個R1B 取代之C3 - 8 環烷基，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1C 取代的3至8員單環或雙環雜環基。在一些實施例中，R1 係視情況經1至4個R1B 取代之C3 - 8 環烷基。在一些實施例中，R1 係具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1C 取代的3至8員單環或雙環雜環基。
在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，R1 係視情況經1至3個R1A 取代之C1 - 6 烷基，其中各R1A 獨立地為鹵素、-OH、-CN、C1-2 鹵烷基、-C(O)NRX RY 、視情況經1至3個R1D 取代之C6-10 芳基，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至12員雜芳基，限制條件為不多於1個R1A 係視情況經1至3個R1D 取代之C6-10 芳基，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至12員雜芳基。
在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，R1 係視情況經1至3個R1A 取代之C1-6 烷基，其中各R1A 獨立地為鹵素、-OH、-CN、C1-2 鹵烷基或-C(O)NRX RY 。在一些實施例中，R1 係視情況經1至3個R1A 取代之C1-6 烷基，其中各R1A 獨立地為C1-2 鹵烷基或-C(O)NRX RY 。在一些實施例中，R1 係視情況經1至3個R1A 取代之C1-6 烷基，其中各R1A 獨立地為C1-2 鹵烷基或-C(O)NH2 。在一些實施例中，R1 係視情況經1至3個R1A 取代之C1-6 烷基，其中各R1A 獨立地為CF3 或-C(O)NH2 。
在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，R1 係。
在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，R1 係。
在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，R3 係鹵素。在一些實施例中，R3 係Cl。
在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，R1 係視情況經1至4個R1B 取代之C3 - 8 環烷基，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1C 取代的3至8員單環或雙環雜環基；
各R1B 獨立地為鹵素、視情況經1至3個-OH或-NRa Rb 取代之C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、C1-2 鹵烷基、C2-6 炔、-C(O)NRX RY ，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基，限制條件為不多於1個R1B 係具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基；
各R1C 獨立地為C1-6 烷基、側氧基、C1-4 鹵烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4 烷基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)NRX RY ，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基；
各RX 獨立地為-H、C3-6 環烷基、視情況經1至3個RZ 取代之C1-6 烷基、具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個RZ 取代的3至8員單環或雙環雜環基；
各RY 獨立地為-H或視情況經1至3個RZ 取代之C1-6 烷基；
或RX 及RY 一起形成具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個RZ 取代的3至8員單環或雙環雜環基；
其中各RZ 獨立地為鹵素、甲基、乙基、側氧基、-OH、-S(O)2 C1-3 烷基，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的3至8員單環或雙環雜環基；
各Ra 係-H、C1-3 烷基，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個RZ 取代的3至8員單環或雙環雜環基；
各Rb 係-H或C1-3 烷基；或
Ra 及Rb 一起形成視情況經1至3個RZ 取代之3至8員單環或雙環雜環基；且
各R1D 獨立地為-CN、鹵素、視情況經-Si(C1 - 4 烷基)3 取代之C1 - 4 烷基、-OC1 - 4 烷基、-OC1 - 4 鹵烷基或C1 - 4 鹵烷基。
在一些實施例中，式(I)化合物可為式(II)化合物：

式II
其中
R1 係視情況經1至4個R1B 取代之C3-6 環烷基，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1C 取代的3至6員單環雜環基；
各R1B 獨立地為鹵素、視情況經1-OH取代之C1-6 烷基、C2-6 炔、-C(O)NRX RY ，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基，限制條件為不多於1個R1B 係具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基；
各R1C 獨立地為-C(O)NRX RY ，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基；
各R1D 獨立地為視情況經-Si(C1-4 烷基)3 取代之C1-4 烷基；
各RX 獨立地為-H或C1-6 烷基；
各RY 獨立地為-H或C1-6 烷基；
R2A 、R2B 、R2C 、R2D 、R2E 及R2F 中之每一者係-H，或R2C 或R2D 可與R2A 或R2B 或與R2E 或R2F 一起形成環丙基；
R3 為甲基；
R4 係經1至5個R4A 取代之苯基或經1至4個R4B 取代之吡啶基；
各R4A 獨立地為-CN、鹵素或C1-4 鹵烷基；且
各R4B 獨立地為鹵素或C1-4 鹵烷基。
在式(II)化合物之一些實施例中，R2A 、R2B 、R2C 、R2D 、R2E 及R2F 中之每一者係-H，或R2C 或R2D 可與R2A 或R2B 或與R2E 或R2F 一起形成環丙基。在式(II)化合物之一些實施例中，R2A 、R2B 、R2C 、R2D 、R2E 及R2F 中之每一者係-H。在式(II)化合物之一些實施例中，R2A 及R2B 中之每一者係H，且R2C 或R2D 與R2E 或R2F 一起形成環丙基。在式(II)化合物之一些實施例中，R2E 及R2F 中之每一者係-H，且R2C 或R2D 與R2A 或R2B 一起形成環丙基。
在某些實施例中，式(I)或(II)之化合物係式(IIa)化合物：

式IIa
其中R1 、R2C 、R2D 、R2E 、R2F 、R3 及R4 如上文或下文關於式(I)及(II)所定義，或其任何組合。
在某些實施例中，式(I)、(II)或(IIa)之化合物係式(IIb)化合物：

式IIb
其中R1 、R2C 、R2D 、R2E 、R2F 及R4 如上文或下文關於式(I)及(II)所定義，或其任何組合。
在某些實施例中，式(I)或(II)之化合物係式(III)化合物：

式III
其中R1 、R2A 、R2B 及R4 如上文或下文關於式(I)及(II)所定義，或其任何組合。在式(I)、(II)或(III)之化合物之一些實施例中，R2A 及R2B 各自獨立地為-H、鹵素、C1 - 3 烷基、-OH或-OC1 - 3 烷基。在式(I)、(II)或(III)之化合物之一些實施例中，R2A 及R2B 各自獨立地為-H及C1-3 烷基。在式(I)、(II)或(III)之化合物之一些實施例中，R2A 及R2B 各自為-H。
在式(I)、(II)或(III)之化合物之某些實施例中，化合物係式(IIIa)化合物：

式IIIa
其中R1 、R2A 、R2B 及R4 如上文或下文關於式(I)、(II)及(III)所定義，或其任何組合。
在式(I)、(II)或(III)之化合物之某些實施例中，化合物係式(IIIb)化合物：

式IIIb
其中R1 、R2A 、R2B 及R4 如上文或下文關於式(I)、(II)及(III)所定義，或其任何組合。
在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IIIb)之化合物之一些實施例中，R2A 及R2B 各自獨立地為-H、鹵素、C1 - 3 烷基、-OH或-OC1 - 3 烷基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IIIb)之化合物之一些實施例中，R2A 及R2B 各自獨立地為-H及C1-3 烷基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IIIb)之化合物之一些實施例中，R2A 及R2B 各自為-H。
在某些實施例中，式(I)或(II)之化合物係式(IV)化合物：

式IV
其中R1 、R2A 、R2B 及R4 如上文或下文關於式(I)及(II)所定義，或其任何組合。
在某些實施例中，式(I)或(II)之化合物係式(V)化合物：

式V
其中R1 、R2E 、R2F 及R4 如上文或下文關於式(I)及(II)所定義，或其任何組合。
在式(I)、(II)或(V)之化合物之某些實施例中，化合物係式(Va)化合物：

式Va
其中R1 、R2E 、R2F 及R4 如上文或下文關於式(I)、(II)及(V)所定義，或其任何組合。
在式(I)、(II)或(V)之化合物之某些實施例中，化合物係式(Vb)化合物：

式Vb
其中R1 、R2E 、R2F 及R4 如上文或下文關於式(I)、(II)及(V)所定義，或其任何組合。
在式(I)、(II)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R2E 及R2F 各自獨立地為-H、鹵素、C1 - 3 烷基、-OH或-OC1 - 3 烷基。在式(I)、(II)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R2E 及R2F 各自獨立地為-H及C1-3 烷基。在式(I)、(II)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R2E 及R2F 各自為-H。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係視情況經1至4個R1B 取代之C3 - 6 環烷基，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1C 取代的3至6員單環雜環基。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係視情況經1至4個R1B 取代之C3-6 環烷基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係視情況經1至4個R1B 取代之C3 - 5 環烷基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係視情況經1至3個R1B 取代之環丙基、環丁基或環戊基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係視情況經1至3個R1B 取代之環丙基或環丁基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係視情況經1至3個R1B 取代之環丙基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係經1個R1B 取代之環丙基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係視情況經1至3個R1B 取代之環丁基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係經3個R1B 取代之環丁基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係視情況經1至3個R1B 取代之環戊基。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，各R1B 獨立地為鹵素、視情況經1-OH取代之C1-6 烷基、C2-6 炔、-C(O)NRX RY ，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基，限制條件為不多於1個R1B 係具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，各R1B 獨立地為鹵素、視情況經-OH取代之C1-3 烷基、C2-4 炔基、-C(O)NRX RY ，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至6員雜芳基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，各R1B 獨立地為鹵素、視情況經-OH取代之C1 - 3 烷基、C2 - 4 炔基、-C(O)NRX RY ，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5員雜芳基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，當R1B 獨立地為-C(O)NRX RY 時，R1B 係-C(O)NH2 、-C(O)NHMe或-C(O)NMe2 。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，當R1B 係具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5或6員雜芳基時，雜芳基可為吡咯基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基或噁二唑基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，當R1B 係具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5員雜芳基時，雜芳基可為吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基或噁二唑基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1B 係三唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基或噁二唑基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1B 係三唑基、噻二唑基或噁二唑基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1B 係三唑基或噻二唑基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1B 係三唑基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1B 係噻二唑基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，各R1B 獨立地為F、-CH2 OH、-C≡CH、-C(O)NH2 、-C(O)NHMe、三唑基或噻二唑基，其中該三唑基及噻二唑基各自視情況經Me或-CH2 Si(Me)3 取代。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，其中2個R1B 視情況為F，且1個R1B 係-CH2 OH、-C≡CH、-C(O)NH2 、-C(O)NHMe、 -C≡CH、三唑基或噻二唑基，其中該三唑基及噻二唑基視情況經Me或 -CH2 Si(Me)3 取代。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，其中2個R1B 視情況為F，且1個R1B 係-C(O)NH2 或-C(O)NHMe。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，其中2個R1B 視情況為F，且1個R1B 係噻二唑基。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，各R1B 獨立地為鹵素、視情況經-OH取代之C1-3 烷基、C2-4 炔基、-C(O)NRX RY ，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至6員雜芳基；各R1D 獨立地為視情況經-Si(C1-2 烷基)3 取代之C1-3 烷基；RX 係C1-2 烷基；且RY 為-H。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，各R1D 獨立地為視情況經 -Si(C1 - 4 烷基)3 取代之C1 - 4 烷基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，各R1D 獨立地為視情況經-Si(C1-2 烷基)3 取代之C1-3 烷基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，各R1D 獨立地為Me或-CH2 Si(Me)3 。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，各RX 獨立地為-H或C1-6 烷基；且各RY 獨立地為-H或C1 -6 烷基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，RX 係C1-2 烷基；且RY 為-H。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，RX 係Me；且RY 為-H。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係視情況經1至4個R1B 取代之C3 - 5 環烷基，其中各R1B 獨立地為鹵素、視情況經1-OH取代之C1-6 烷基、C2-6 炔、-C(O)NRX RY ，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基，限制條件為不多於1個R1B 係具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係視情況經1至4個R1B 取代之C3-5 環烷基，其中各R1B 獨立地為鹵素、視情況經-OH取代之C1 - 3 烷基、C2 - 4 炔基、-C(O)NRX RY ，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5員雜芳基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係視情況經1至4個R1B 取代之C3-5 環烷基，其中各R1B 獨立地為F、-CH2 OH、-C≡CH、-C(O)NH2 、-C(O)NHMe、三唑基或噻二唑基，其中該三唑基及噻二唑基各自視情況經Me或-CH2 Si(Me)3 取代。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係經1至4個R1B 取代之C3-5 環烷基，其中各R1B 獨立地為鹵素、視情況經1-OH取代之C1 - 6 烷基、C2 - 6 炔、-C(O)NRX RY ，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係經1至3個R1B 取代之環丙基或環丁基，其中各R1B 獨立地為鹵素、視情況經-OH取代之C1 - 3 烷基、C2 - 4 炔基、-C(O)NRX RY ，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5員雜芳基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係經1至3個R1B 取代之環丙基或環丁基，其中各R1B 獨立地為F、-CH2 OH、-C≡CH、-C(O)NH2 、-C(O)NHMe、三唑基或噻二唑基，其中該三唑基及噻二唑基各自視情況經Me或-CH2 Si(Me)3 取代。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係經F、-CH2 OH、-C≡CH、-C(O)NH2 、 -C(O)NHMe、三唑基或噻二唑基取代之環丙基，其中該三唑基及噻二唑基各自視情況經Me或-CH2 Si(Me)3 取代。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係經1至3個R1B 取代之環丙基或環丁基，其中2個R1B 視情況為F，且1個R1B 係噻二唑基。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係經-C≡CH、三唑基或噻二唑基取代之環丙基，其中該三唑基視情況經Me或-CH2 Si(Me)3 取代。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係經噻二唑基取代之環丙基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係經1至3個R1B 取代之環丁基，其中各R1B 獨立地為F、-CH2 OH、-C≡CH、-C(O)NH2 、-C(O)NHMe、三唑基或噻二唑基，其中該三唑基及噻二唑基各自視情況經Me或-CH2 Si(Me)3 取代。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係經2個氟及1個-CH2 OH、-C(O)NH2 、 -C(O)NHMe、三唑基或噻二唑基取代之環丁基，其中該三唑基視情況經Me取代。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係經2個氟及1個-C(O)NH2 或 -C(O)NHMe取代之環丁基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係經2個氟及1個噻二唑基取代之環丁基。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係
。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係
。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係
。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係
。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係
。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係
。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係
。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係
。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係
。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係
。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係
。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1C 取代的3至6員單環雜環基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係具有1個為O之雜原子、視情況經1至3個R1C 取代的3至6員單環雜環基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係視情況經1至3個R1C 取代之環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基或四氫哌喃基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係視情況經1至3個R1C 取代之環氧乙烷基或氧雜環丁烷基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係經1個R1C 取代之氧雜環丁烷基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係視情況經1至3個R1C 取代之氧雜環丁烷-2-基、氧雜環丁烷-3-基或氧雜環丁烷-4-基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係經1個R1C 取代之氧雜環丁烷-3-基。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，各R1C 獨立地為 -C(O)NRX RY ，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個C1-2 烷基取代的5至6員雜芳基；RX 係C1-2 烷基；且RY 為-H。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，當R1C 獨立地為-C(O)NRX RY 時，R1C 係-C(O)NH2 、 -C(O)NHMe或-C(O)NMe2 。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，當R1C 係具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5或6員雜芳基時，雜芳基可為吡咯基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基或噁二唑基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，當R1C 係具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5員雜芳基時，雜芳基可為吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基或噁二唑基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，各R1C 獨立地為-C(O)NHMe或三唑基。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1C 取代的3至6員單環雜環基，其中各R1C 獨立地為-C(O)NRX RY ，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個C1-2 烷基取代的5至6員雜芳基，RX 係C1-2 烷基，且RY 為-H。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係具有1個為O之雜原子、視情況經1至3個R1C 取代的3至6員單環雜環基，其中各R1C 獨立地為-C(O)NRX RY ，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個C1-2 烷基取代的5至6員雜芳基，RX 係C1-2 烷基，且RY 為-H。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係具有1個為O之雜原子、視情況經1至3個R1C 取代的3至6員單環雜環基，其中各R1C 獨立地為-C(O)NH2 、-C(O)NHMe、-C(O)NMe2 、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基或噁二唑基。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係經-C(O)NH2 、 -C(O)NHMe、-C(O)NMe2 、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基或噁二唑基取代之環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基或四氫哌喃基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係經-C(O)NH2 、-C(O)NHMe、-C(O)NMe2 、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基或噁二唑基取代之環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基或四氫哌喃基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係經-C(O)NHMe或三唑基取代之環氧乙烷基或氧雜環丁烷基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係經-C(O)NHMe或三唑基取代之氧雜環丁烷基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係經 -C(O)NHMe或三唑基取代之氧雜環丁烷-2-基、氧雜環丁烷-3-基或氧雜環丁烷-4-基。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係經-C(O)NHMe或三唑基取代之氧雜環丁烷-3-基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係
。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係視情況經1至4個R1B 取代之C3 - 5 環烷基，或R1 係具有1個為O之雜原子、視情況經1至3個R1C 取代的3至6員單環雜環基，其中各R1B 獨立地為鹵素、視情況經1-OH取代之C1-6 烷基、C2-6 炔、-C(O)NRX RY ，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基，限制條件為不多於1個R1B 係具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基，其中各R1C 獨立地為-C(O)NRX RY ，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個C1-2 烷基取代的5至6員雜芳基，RX 係C1-2 烷基，且RY 為-H。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係視情況經1至4個R1B 取代之C3 - 5 環烷基，或具有1個為O之雜原子、視情況經1至3個R1C 取代的3至6員單環雜環基，其中各R1B 獨立地為F、-CH2 OH、-C≡CH、-C(O)NH2 、 -C(O)NHMe、三唑基或噻二唑基，其中該三唑基及噻二唑基各自視情況經Me或-CH2 Si(Me)3 取代，且其中各R1C 獨立地為-C(O)NHMe或三唑基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係經1至3個R1B 取代之環丙基或環丁基，其中各R1B 獨立地為F、-CH2 OH、-C≡CH、-C(O)NH2 、 -C(O)NHMe、三唑基或噻二唑基，其中該三唑基及噻二唑基各自視情況經Me或-CH2 Si(Me)3 取代，或R1 係經-C(O)NHMe或三唑基取代之氧雜環丁烷基。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R4 係經1至5個R4A 取代之苯基或經1至4個R4B 取代之吡啶基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R4 係視情況經1至3個R4A 基團取代之苯基或視情況經1至2個R4B 基團取代之吡啶基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，當R4 係吡啶基時，吡啶基可為各自經1至2個R4B 基團取代之吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R4 係視情況經1至2個R4A 基團取代之4-F-苯基或經1至2個R4B 基團取代之吡啶-4-基。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，各R4A 獨立地為-CN、鹵素或C1-4 鹵烷基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，各R4A 基團獨立地為F、Cl、CN、CH2 F、CHF2 、CF3 或CH2 CF3 。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，各R4A 基團獨立地為F、Cl、CN或CHF2 。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，各R4A 基團為F。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，各R4A 獨立地為-CN、鹵素、經-OC1 - 4 烷基取代之C1 - 4 烷基或C1 - 4 鹵烷基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，各R4A 基團獨立地為F、Cl、CN、CH2 F、CHF2 、CF3 、CH2 OCH3 或CH2 CF3 。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，各R4A 基團獨立地為F、Cl、CN、CH2 OCH3 或CHF2 。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，各R4A 基團獨立地為F或CH2 OCH3 。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，各R4B 獨立地為鹵素或C1-4 鹵烷基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，各R4A 基團獨立地為F、Cl、CH2 F、CHF2 、CF3 或CH2 CF3 。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，各R4B 基團獨立地為F、Cl或CHF2 。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，各R4A 基團獨立地為F或CHF2 。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，各R4A 獨立地為-CN、鹵素或C1-4 鹵烷基，且各R4B 獨立地為鹵素或C1-4 鹵烷基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，各R4A 獨立地為-CN、F、Cl、CH2 F、CHF2 、CF3 或CH2 CF3 ，且各R4B 獨立地為F、Cl、CH2 F、CHF2 、CF3 或CH2 CF3 。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，各R4A 基團獨立地為F、Cl、CN或CHF2 ；且各R4B 基團獨立地為F、Cl或CHF2 。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，各R4A 基團獨立地為F、Cl、CN或CHF2 ；且各R4B 基團獨立地為F或CHF2 。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R4 係經1至5個R4A 取代之苯基或經1至4個R4B 取代之吡啶基，其中各R4A 獨立地為-CN、鹵素或C1-4 鹵烷基，且各R4B 獨立地為鹵素或C1-4 鹵烷基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R4 係視情況經1至3個R4A 基團取代之苯基或視情況經1至2個R4B 基團取代之吡啶基，其中各R4A 基團獨立地為F、Cl、CN或CHF2 ；且各R4B 基團獨立地為F、Cl或CHF2 。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R4 係視情況經1至2個R4A 基團取代之4-F-苯基或經1至2個R4B 基團取代之吡啶-4-基，其中各R4A 基團獨立地為F、Cl、CN或CHF2 ；且各R4B 基團獨立地為F或CHF2 。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R4 係視情況經1至2個R4A 基團取代之4-F-苯基，其中各R4A 獨立地為F、Cl、CN或CHF2 。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R4 係視情況經1個F、Cl、CN或CHF2 取代之4-F-苯基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R4 係視情況經2個R4A 基團取代之4-F-苯基，其中各R4A 獨立地為F、Cl、CN或CHF2 。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R4 係視情況經1至2個R4A 基團取代之4-F-苯基，其中各R4A 係F。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R4 係經1至2個R4B 基團取代之吡啶-4-基，其中各R4B 獨立地為F、Cl或CHF2 。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R4 係經1至2個R4B 基團取代之吡啶-4-基，其中各R4B 獨立地為F或CHF2 。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，其中R4 係
。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，其中R4 係
。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，其中R4 係
。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，其中R4 係
。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，其中R4 係
。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，其中R4 係
。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，其中R4 係
。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，其中R4 係
。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，其中R4 係
。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R4 係選自由以下組成之群： 。在一些實施例中，R4 係選自由以下組成之群： 。在一些實施例中，R4 係。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係視情況經1至4個R1B 取代之C3 - 5 環烷基，或R1 係具有1個為O之雜原子、視情況經1至3個R1C 取代的3至6員單環雜環基，其中各R1B 獨立地為鹵素、視情況經1-OH取代之C1-6 烷基、C2-6 炔、-C(O)NRX RY ，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基，限制條件為不多於1個R1B 係具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基，其中各R1C 獨立地為-C(O)NRX RY ，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個C1-2 烷基取代的5至6員雜芳基，RX 係C1-2 烷基，RY 係-H，R4 係經1至3個R4A 取代之苯基或經1至2個R4B 取代之吡啶基，其中各R4A 獨立地為-CN、鹵素或C1-4 鹵烷基，且其中各R4B 獨立地為鹵素或C1- 4 鹵烷基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係視情況經1至4個R1B 取代之C3- 5 環烷基，或具有1個為O之雜原子、視情況經1至3個R1C 取代的3至6員單環雜環基，其中各R1B 獨立地為F、-CH2 OH、-C≡CH、-C(O)NH2 、 -C(O)NHMe、三唑基或噻二唑基，其中該三唑基及噻二唑基各自視情況經Me或-CH2 Si(Me)3 取代，且其中各R1C 獨立地為-C(O)NHMe或三唑基，R4 係經1至3個R4A 取代之苯基或經1至2個R4B 取代之吡啶基，其中各R4A 基團獨立地為F、Cl、CN或CHF2 ，且其中各R4B 基團獨立地為F、Cl或CHF2 。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係經1至3個R1B 取代之環丙基或環丁基，其中各R1B 獨立地為F、-CH2 OH、-C≡CH、-C(O)NH2 、 -C(O)NHMe、三唑基或噻二唑基，其中該三唑基及噻二唑基各自視情況經Me或-CH2 Si(Me)3 取代，或R1 係經-C(O)NHMe或三唑基取代之氧雜環丁烷基，R4 係視情況經1至2個R4A 基團取代之4-F-苯基或經1至2個R4B 基團取代之吡啶-4-基，其中各R4A 基團獨立地為F、Cl、CN或CHF2 ，且其中各R4B 基團獨立地為F、Cl或CHF2 。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係視情況經1至4個R1B 取代之C3-5 環烷基，其中各R1B 獨立地為鹵素、視情況經1-OH取代之C1-6 烷基、C2-6 炔、-C(O)NRX RY ，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基，限制條件為不多於1個R1B 係具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基，RX 係C1-2 烷基，RY 係-H，R4 係經1至3個R4A 取代之苯基，且各R4A 獨立地為-CN、鹵素或C1-4 鹵烷基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係視情況經1至4個R1B 取代之C3-5 環烷基，其中各R1B 獨立地為F、-CH2 OH、 -C≡CH、-C(O)NH2 、-C(O)NHMe、三唑基或噻二唑基，其中該三唑基及噻二唑基各自視情況經Me或-CH2 Si(Me)3 取代，R4 係經1至3個R4A 取代之苯基，且各R4A 基團獨立地為F、Cl、CN或CHF2 。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係經1至3個R1B 取代之環丙基或環丁基，其中各R1B 獨立地為F、-CH2 OH、-C≡CH、-C(O)NH2 、-C(O)NHMe、三唑基或噻二唑基，其中該三唑基及噻二唑基各自視情況經Me或-CH2 Si(Me)3 取代，R4 係視情況經1至2個R4A 基團取代之4-F-苯基，其中各R4A 基團獨立地為F、Cl、CN或CHF2 。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係經1至3個R1B 取代之環丁基，其中各R1B 獨立地為F、-CH2 OH、-C≡CH、-C(O)NH2 、 -C(O)NHMe、三唑基或噻二唑基，其中該三唑基及噻二唑基各自視情況經Me或-CH2 Si(Me)3 取代，R4 係視情況經1至2個R4A 基團取代之4-F-苯基，其中各R4A 基團獨立地為F、Cl、CN或CHF2 。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係經2個氟及1個-CH2 OH、-C(O)NH2 、-C(O)NHMe、三唑基或噻二唑基取代之環丁基，其中三唑基視情況經Me取代，R4 係視情況經1至2個R4A 基團取代之4-F-苯基，其中各R4A 基團獨立地為F、Cl、CN或CHF2 。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係經2個氟及1個-C(O)NH2 或 -C(O)NHMe取代之環丁基，R4 係視情況經1至2個R4A 基團取代之4-F-苯基，其中各R4A 基團獨立地為F、Cl、CN或CHF2 。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係經2個氟及1個-C(O)NH2 或-C(O)NHMe取代之環丁基，R4 係視情況經1至2個R4A 基團取代之4-F-苯基，其中各R4A 基團為F。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係
；且
R4 係
。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係
；且
R4 係
。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物之一些實施例中，R1 係
；且
R4 係
。
在一些實施例中，式(I)化合物可為式(II)化合物：

式II
其中
R1 係視情況經1至4個R1B 取代之C3 - 5 環烷基，或R1 係具有1個為O之雜原子、視情況經1至3個R1C 取代的3至6員單環雜環基；
各R1B 獨立地為鹵素、視情況經1-OH取代之C1-6 烷基、C2-6 炔、 -C(O)NRX RY ，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基，限制條件為不多於1個R1B 係具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基，其中各R1C 獨立地為-C(O)NRX RY ，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個C1-2 烷基取代的5至6員雜芳基；
RX 係C1-2 烷基；
RY 係-H；
R2A 、R2B 、R2C 、R2D 、R2E 及R2F 中之每一者係-H，或R2C 或R2D 可與R2A 或R2B 或與R2E 或R2F 一起形成環丙基；
R4 係經1至3個R4A 取代之苯基或經1至2個R4B 取代之吡啶基；
各R4A 獨立地為-CN、鹵素或C1-4 鹵烷基；且
各R4B 獨立地為鹵素或C1-4 鹵烷基。
在一些實施例中，式(I)化合物可為式(II)化合物：

式II
其中
R1 係視情況經1至4個R1B 取代之C3 - 5 環烷基，或具有1個為O之雜原子、視情況經1至3個R1C 取代的3至6員單環雜環基；
各R1B 獨立地為F、-CH2 OH、-C≡CH、-C(O)NH2 、-C(O)NHMe、三唑基或噻二唑基，其中該三唑基及噻二唑基各自視情況經Me或 -CH2 Si(Me)3 取代；
各R1C 獨立地為-C(O)NHMe或三唑基；
R2A 、R2B 、R2C 、R2D 、R2E 及R2F 中之每一者係-H，或R2C 或R2D 可與R2A 或R2B 或與R2E 或R2F 一起形成環丙基；
R4 係經1至3個R4A 取代之苯基或經1至2個R4B 取代之吡啶基；
各R4A 基團獨立地為F、Cl、CN或CHF2 ；且
各R4B 基團獨立地為F或CHF2 。
在一些實施例中，式(I)化合物可為式(II)化合物：

式II
其中
R1 係經1至3個R1B 取代之環丙基或環丁基，其中各R1B 獨立地為F、 -CH2 OH、-C≡CH、-C(O)NH2 、-C(O)NHMe、三唑基或噻二唑基，其中該三唑基及噻二唑基各自視情況經Me或-CH2 Si(Me)3 取代；
或R1 係經-C(O)NHMe或三唑基取代之氧雜環丁烷基；
R2A 、R2B 、R2C 、R2D 、R2E 及R2F 中之每一者係-H，或R2C 或R2D 可與R2A 或R2B 或與R2E 或R2F 一起形成環丙基；
R4 係視情況經1至2個R4A 基團取代之4-F-苯基或經1至2個R4B 基團取代之吡啶-4-基；
各R4A 基團獨立地為F、Cl、CN或CHF2 ；且
各R4B 基團獨立地為F或CHF2 。
在某些實施例中，式(I)、(II)或(III)之化合物具有以下結構：

其中
R1 係視情況經1至4個R1B 取代之C3-6 環烷基，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1C 取代的3至6員單環雜環基；
各R1B 獨立地為鹵素、視情況經1-OH取代之C1-6 烷基、C2-6 炔、-C(O)NRX RY ，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基，限制條件為不多於1個R1B 係具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基；
各R1C 獨立地為-C(O)NRX RY ，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基；
各R1D 獨立地為視情況經-Si(C1-4 烷基)3 取代之C1-4 烷基；
各RX 獨立地為-H或C1-6 烷基；
各RY 獨立地為-H或C1-6 烷基；
R4 係經1至5個R4A 取代之苯基或經1至4個R4B 取代之吡啶基；
各R4A 獨立地為-CN、鹵素或C1-4 鹵烷基；且
各R4B 獨立地為鹵素或C1-4 鹵烷基。
在某些實施例中，式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)或(III)之化合物具有以下結構：

其中
R1 係
；且
R4 係
。
在某些實施例中，式(I)或(II)之化合物係式(IV)化合物：

式IV
其中
R1 係視情況經1至4個R1B 取代之C3-6 環烷基，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1C 取代的3至6員單環雜環基；
各R1B 獨立地為鹵素、視情況經1-OH取代之C1-6 烷基、C2-6 炔、 -C(O)NRX RY ，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基，限制條件為不多於1個R1B 係具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基；
各R1C 獨立地為-C(O)NRX RY ，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基；
各R1D 獨立地為視情況經-Si(C1-4 烷基)3 取代之C1-4 烷基；
各RX 獨立地為-H或C1-6 烷基；
各RY 獨立地為-H或C1-6 烷基；
R4 係經1至5個R4A 取代之苯基或經1至4個R4B 取代之吡啶基；
各R4A 獨立地為-CN、鹵素或C1-4 鹵烷基；且
各R4B 獨立地為鹵素或C1-4 鹵烷基。
在某些實施例中，式(I)或(II)之化合物係式(IV)化合物：

式IV
其中
R1 係視情況經1至4個R1B 取代之C3 - 5 環烷基，或R1 係具有1個為O之雜原子、視情況經1至3個R1C 取代的3至6員單環雜環基；
各R1B 獨立地為鹵素、視情況經1-OH取代之C1-6 烷基、C2-6 炔、 -C(O)NRX RY ，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基，限制條件為不多於1個R1B 係具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基；
各R1C 獨立地為-C(O)NRX RY ，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個C1-2 烷基取代的5至6員雜芳基；
RX 係C1-2 烷基；
RY 係-H；
R4 係經1至3個R4A 取代之苯基或經1至2個R4B 取代之吡啶基；
各R4A 獨立地為-CN、鹵素或C1-4 鹵烷基；且
各R4B 獨立地為鹵素或C1-4 鹵烷基。
在某些實施例中，式(I)或(II)之化合物係式(IV)化合物：

式IV
其中
R1 係視情況經1至4個R1B 取代之C3 - 5 環烷基，或具有1個為O之雜原子、視情況經1至3個R1C 取代的3至6員單環雜環基；
各R1B 獨立地為F、-CH2 OH、-C≡CH、-C(O)NH2 、-C(O)NHMe、三唑基或噻二唑基，其中該三唑基及噻二唑基各自視情況經Me或 -CH2 Si(Me)3 取代；
各R1C 獨立地為-C(O)NHMe或三唑基；
R4 係經1至3個R4A 取代之苯基或經1至2個R4B 取代之吡啶基；
各R4A 基團獨立地為F、Cl、CN或CHF2 ；且
各R4B 基團獨立地為F、Cl或CHF2 。
在某些實施例中，式(I)或(II)之化合物係式(IV)化合物：

式IV
其中
R1 係經1至3個R1B 取代之環丙基或環丁基；
或R1 係經-C(O)NHMe或三唑基取代之氧雜環丁烷基；
各R1B 獨立地為F、-CH2 OH、-C≡CH、-C(O)NH2 、-C(O)NHMe、三唑基或噻二唑基，其中該三唑基及噻二唑基各自視情況經Me或 -CH2 Si(Me)3 取代；
R4 係視情況經1至2個R4A 基團取代之4-F-苯基或經1至2個R4B 基團取代之吡啶-4-基；
各R4A 基團獨立地為F、Cl、CN或CHF2 ；且
各R4B 基團獨立地為F、Cl或CHF2 。
在某些實施例中，式(I)或(II)之化合物係式(IV)化合物：

式IV
其中
R1 係
；且
R4 係
。
在某些實施例中，式(I)或(II)之化合物係式(IV)化合物：

式IV
其中
R1 係
；且
R4 係
。
在某些實施例中，式(I)、(II)或(V)之化合物具有以下結構：

其中
R1 係視情況經1至4個R1B 取代之C3-6 環烷基，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1C 取代的3至6員單環雜環基；
各R1B 獨立地為鹵素、視情況經1-OH取代之C1-6 烷基、C2-6 炔、 -C(O)NRX RY ，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基，限制條件為不多於1個R1B 係具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基；
各R1C 獨立地為-C(O)NRX RY ，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基；
各R1D 獨立地為視情況經-Si(C1-4 烷基)3 取代之C1-4 烷基；
各RX 獨立地為-H或C1-6 烷基；
各RY 獨立地為-H或C1-6 烷基；
R4 係經1至5個R4A 取代之苯基或經1至4個R4B 取代之吡啶基；
各R4A 獨立地為-CN、鹵素或C1-4 鹵烷基；且
各R4B 獨立地為鹵素或C1-4 鹵烷基。
在某些實施例中，式(I)或(II)之化合物係：
。
在某些實施例中，式(I)或(II)之化合物係：
。
在某些實施例中，式(I)、(II)或(III)之化合物係：
。
在某些實施例中，式(I)、(II)或(IV)之化合物係：
。
在某些實施例中，式(I)、(II)或(IV)之化合物係：
。
在某些實施例中，式(I)、(II)或(V)之化合物係：
。
在一些實施例中，式(I)或(II)之化合物係
。
IV. 組合物
在某些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物(例如式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
在某些實施例中，醫藥組合物包含一或多種另外治療劑，如下文更充分闡述。
包含本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物可用可根據常規選擇的一或多種醫藥學上可接受之賦形劑製備。錠劑可含有包括滑動劑、填充劑、黏合劑及其類似物之賦形劑。水性組合物可以無菌形式製備，且當意欲藉由經口投與以外遞送時一般可為等張的。所有組合物可視情況含有諸如Rowe等人, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第6版, American Pharmacists Association, 2009中所述之賦形劑。賦形劑可包括抗壞血酸及其他抗氧化劑、螯合劑(諸如EDTA)、碳水化合物(諸如糊精)、羥烷基纖維素、羥烷基甲基纖維素、硬脂酸及其類似物。在某些實施例中，組合物以固體劑型提供，包括固體口服劑型。
組合物包括適用於各種投與途徑，包括經口投與之組合物。組合物可以單位劑型呈現，且可藉由藥劑學技術中熟知之任何方法製備。該等方法包括使活性成分(例如本發明化合物或其醫藥鹽)與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑結合之步驟。組合物可藉由使活性成分與液體賦形劑或細粉狀固體賦形劑或兩者均勻且緊密地結合，且隨後視需要使產物成形來製備。技術及調配物一般見於Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006中。
本文所描述之適用於經口投與之組合物可呈現為離散單元(單位劑型)，包括(但不限於)膠囊、扁囊劑(cachets)或錠劑，各自含有預定量之活性成分。在一個實施例中，醫藥組合物為錠劑。
本文所揭示之醫藥組合物包含一或多種本文所揭示之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之賦形劑及視情況其他治療劑。含有活性成分之醫藥組合物可呈適用於預期投與方法之任何形式。當用於例如口服使用時，可製備錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑。可根據製造醫藥組合物之技術中已知的任何方法製備欲用於口服使用的組合物，且該等組合物可含有一或多種賦形劑，包括甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑，以便提供可口製劑。含有與醫藥學上可接受之無毒賦形劑摻合的活性成分之錠劑為可接受的，該等賦形劑適用於製造錠劑。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、單水合乳糖、交聯羧甲纖維素鈉、聚維酮、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，諸如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，諸如纖維素、微晶纖維素、澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未經包覆或可利用已知技術(包括微囊封裝)包覆以延緩在胃腸道中之崩解及吸附，且因此提供較長時段的持續作用。舉例而言，可單獨或伴以蠟使用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之時間延遲物質。
可與無活性成分組合產生劑型之活性成分的量可視預期治療個體及特定投與模式而變化。舉例而言，在一些實施例中，向人類經口投與之劑型可含有大約1至1000 mg活性物質，該活性物質與適當且適宜量之醫藥學上可接受之賦形劑一起調配。在某些實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑的範圍為總組合物之約5至約95% (重量:重量)。
在某些實施例中，包含本發明化合物(例如式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽的組合物在一種變化形式中不含有影響活性成分代謝之速率的試劑。因此，應理解，包含本發明化合物之組合物在一個態樣中不包含將影響(例如，減緩、阻礙或阻滯)本發明化合物或與本發明化合物分開、依序或同時投與的任何其他活性成分之代謝的試劑。亦應理解，本文所詳述之任何方法、套組、製品及其類似物在一個態樣中不包含將影響(例如，減緩、阻礙或阻滯)本發明化合物或與本發明化合物分開、依序或同時投與的任何其他活性成分之代謝的試劑。
V. 方法
在某些實施例中，本發明提供治療HBV感染之方法，其包含向感染有B型肝炎病毒之個體(例如人類)投與治療有效量中本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。通常，個體罹患慢性B型肝炎感染，但治療急性地感染有HBV之人係在本發明之範疇內。
在某些實施例中，提供一種抑制HBV複製之方法，其包含向個體(例如人類)投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，本發明提供一種降低與HBV感染相關之病毒負荷的方法，其中該方法包含向感染有HBV之個體(例如人類)投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中治療有效量足以降低個體中之HBV病毒負荷。
如本文更充分描述，本發明化合物可與一或多種另外治療劑一起向感染有HBV之個體(例如人類)投與。另外治療劑可與本發明化合物同時或在投與本發明化合物之前或之後向經感染個體(例如人類)投與。
在某些實施例中，提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防HBV感染。在某些實施例中，提供一種本發明化合物(例如式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽，其用於製造用於治療或預防HBV感染之藥劑。
如本文更充分描述，本發明化合物可與一或多種另外治療劑一起向感染有HBV之個體(例如人類)投與。此外，在某些實施例中，當用以治療或預防HBV時，本發明化合物可與一或多種(例如一種、兩種、三種、四種或多於四種)選自由以下組成之群的另外治療劑一起投與：HBV組合藥物、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制劑、免疫調節劑、鐸樣受體(TLR)調節劑、干擾素α受體配體、玻尿酸酶抑制劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 (ipi4)抑制劑、親環蛋白抑制劑、HBV病毒進入抑制劑、靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸、短干擾RNA (siRNA)及ddRNAi、核酸內切酶調節劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、HBV E抗原抑制劑、共價閉合環狀DNA (cccDNA)抑制劑、類法尼醇X受體促效劑、HBV抗體、CCR2趨化激素拮抗劑、胸腺素促效劑、細胞介素、核蛋白調節劑、視黃酸誘導性基因1刺激劑、NOD2刺激劑、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)路徑抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、重組胸腺素α-1、布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑、KDM抑制劑、HBV複製抑制劑、精胺酸酶抑制劑及其他HBV藥物。
VI. 投藥
本發明化合物(在本文中亦稱為活性成分)可藉由適於待治療病狀之任何途徑投與。適合途徑包括經口、經直腸、經鼻、局部(包括經頰及舌下)、經皮、經陰道及非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內、皮內、鞘內及硬膜外)及其類似途徑。應瞭解，較佳途徑可隨例如接受者之病狀而變化。本文所揭示之某些化合物之優點為其為經口生物可用且可為經口給藥的。
本發明化合物可根據有效給藥方案向個體投與持續所需時間段或持續時間，諸如至少約一個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約6個月或至少約12個月或更久。在一個變化形式中，化合物按每日或間歇性時程投與個體生命之持續時間。
本發明化合物之劑量或給藥頻率可在治療過程內基於投藥醫師之判斷來調節。
可向個體(例如，人類)投與有效量之化合物。在某些實施例中，化合物每日投與一次。
化合物可藉由任何適用途徑及手段，諸如藉由經口或非經腸(例如靜脈內)投與來投與。化合物之治療有效量可包括每日每公斤體重約0.00001 mg至每日每公斤體重約10 mg，諸如每日每公斤體重約0.0001 mg至每日每公斤體重約10 mg，或諸如每日每公斤體重約0.001 mg至每日每公斤體重約1 mg，或諸如每日每公斤體重約0.01 mg至每日每公斤體重約1 mg，或諸如每日每公斤體重約0.05 mg至每日每公斤體重約0.5 mg，或諸如每日約0.3 mg至約30 mg，或諸如每日約30 mg至約300 mg。
本發明化合物可以任何劑量之本發明化合物(例如，1 mg至1000 mg化合物)與一或多種另外治療劑組合。治療有效量可包括每劑量約1 mg至每劑量約1000 mg，諸如每劑量約50 mg至每劑量約500 mg，或諸如每劑量約100 mg至每劑量約400 mg，或諸如每劑量約150 mg至每劑量約350 mg，或諸如每劑量約200 mg至每劑量約300 mg。本發明化合物之其他治療有效量係每劑量約100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475或約500 mg。本發明化合物之其他治療有效量係每劑量約100 mg，或每劑量約125、150、175、200、225、250、275、300、350、400、450或約500 mg。可每小時、每日或每週投與單次劑量。舉例而言，單次劑量可每隔1小時、2小時、3小時、4小時、6小時、8小時、12小時、16小時投與一次或每隔24小時投與一次。單次劑量亦可每隔1天、2天、3天、4天、5天、6天投與一次或每隔7天投與一次。單次劑量亦可每隔1週、2週、3週投與一次，或每隔4週投與一次。在某些實施例中，單次劑量可每隔一週投與一次。單次劑量亦可每月投與一次。
本發明化合物之其他治療有效量係每劑量約20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或約100 mg。
本發明化合物之給藥頻率將由個別患者之需求確定且可為例如每日一次或每日兩次或多於兩次。化合物之投與持續治療HBV感染所必需的時長。舉例而言，可向感染有HBV之人類投與化合物持續20天至180天之時段，或例如20天至90天之時段，或例如30天至60天之時段。
投與可為間歇的，其中在數天或更多天之時段期間患者接受日劑量之本發明化合物，繼而在數天或更多天之時段期間患者不接受日劑量之化合物。舉例而言，患者可每隔一天或每週三次接受一劑化合物。再次舉例而言，患者可每天接受一劑化合物持續1至14天之時段，隨後在7至21天之時段期間患者不接受化合物劑量，隨後在後續時段(例如，1至14天)期間患者再次接受日劑量之化合物。在臨床上需要治療患者時，可重複化合物之投與隨後化合物之非投與的交替時段。
在一個實施例中，提供醫藥組合物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，與一或多種(例如，一種、兩種、三種、四種、一或兩種、一至三種，或一至四種)另外治療劑的組合，及醫藥學上可接受之賦形劑。
在一個實施例中，提供套組，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，與一或多種(例如，一種、兩種、三種、四種、一或兩種、一至三種或一至四種)另外治療劑的組合。
在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一種、兩種、三種、四種或多於四種另外治療劑組合。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與兩種另外治療劑組合。在其他實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與三種另外治療劑組合。在其他實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與四種另外治療劑組合。一種、兩種、三種、四種或多於四種另外治療劑可為選自相同類別之治療劑的不同治療劑，及/或其可選自不同類別之治療劑。
在某些實施例中，當本發明化合物與如本文所描述之一或多種另外治療劑組合時，組合物之組分以同時或依序方案投與。當依序投與時，該組合可以兩次或更多次投與形式投與。
在某些實施例中，本發明化合物與一或多種另外治療劑以單一劑型組合用於同時向患者投與，例如呈用於經口投與之固體劑型。
在某些實施例中，本發明化合物與一或多種另外治療劑共投與。
VII. 組合療法
在某些實施例中，提供一種治療或預防具有感染或處於具有感染之風險下的人類之HBV感染之方法，其包含向人類投與治療有效量之本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽，與治療有效量之一或多種(例如，一種、兩種、三種、四種、一或兩種、一至三種或一至四種)另外治療劑的組合。在一個實施例中，提供一種治療具有感染或處於具有感染之風險下的人類之HBV感染之方法，其包含向人類投與治療有效量之本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽，與治療有效量之一或多種(例如，一種、兩種、三種、四種、一或兩種、一至三種或一至四種)另外治療劑的組合。
在某些實施例中，本發明提供一種治療HBV感染之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽，與治療有效量之一或多種(例如，一種、兩種、三種、四種、一或兩種、一至三種或一至四種)適合於治療HBV感染之另外治療劑的組合。
在某些實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一種、兩種、三種、四種或多於四種另外治療劑組合。在某些實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與兩種另外治療劑組合。在其他實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與三種另外治療劑組合。在其他實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與四種另外治療劑組合。一種、兩種、三種、四種或多於四種另外治療劑可為選自相同類別之治療劑的不同治療劑，及/或其可選自不同類別之治療劑。
投與HBV組合療法
在某些實施例中，當本文所揭示化合物與一或多種如上文所描述之另外治療劑組合時，組合物之組分以同時或依序方案投與。當依序投與時，該組合可以兩次或更多次投與形式投與。
共投與本文所揭示化合物與一或多種另外治療劑通常係指同時或依序投與本文所揭示化合物及一或多種另外治療劑，使得治療有效量之各藥劑存在於患者體內。
共投與包括在投與單位劑量之一或多種另外治療劑之前或之後投與單位劑量之本文所揭示之化合物。本文所揭示化合物可在投與一或多種另外治療劑之數秒、數分鐘或數小時內投與。舉例而言，在一些實施例中，首先投與單位劑量之本文所揭示化合物，隨後在數秒或數分鐘內投與單位劑量之一或多種另外治療劑。或者，在其他實施例中，首先投與單位劑量之一或多種另外治療劑，隨後在數秒或數分鐘內投與單位劑量之本文所揭示化合物。在一些實施例中，首先投與單位劑量之本文所揭示化合物，隨後在數小時(例如，1-12小時)之時段之後投與單位劑量之一或多種另外治療劑。在其他實施例中，首先投與單位劑量之一或多種另外治療劑，隨後在數小時(例如，1-12小時)之時段之後投與單位劑量之本文所揭示化合物。
在某些實施例中，本文所揭示化合物與一或多種另外治療劑以單一劑型組合用於向患者同時投與，例如呈用於經口投與之固體劑型。
在某些實施例中，式(I)化合物調配為錠劑，其可視情況含有一或多種可用於治療HBV之其他化合物。在某些實施例中，錠劑可含有另一用於治療HBV之活性成分。
在某些實施例中，該等錠劑適用於每日一次給藥。
HBV組合療法
本文所描述之化合物可與以下中之一或多者一起使用或組合：化學治療劑、免疫調節劑、免疫治療劑、治療性抗體、治療性疫苗、雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白(諸如DARTs®、Duobodies®、Bites®、XmAbs®、TandAbs®、Fab衍生物)、抗體-藥物結合物(ADC)、基因修飾劑或基因編輯劑(諸如CRISPR Cas9、鋅指核酸酶、歸巢核酸內切酶、合成核酸酶、TALEN)、細胞療法(諸如CAR-T (嵌合抗原受體T細胞)及TCR-T (經工程改造之T細胞受體)藥劑)或其任何組合。
在上述實施例中，另外治療劑可為抗HBV劑。舉例而言，另外治療劑可選自由以下組成之群：HBV組合藥物、用於治療HBV之其他藥物、3-雙加氧酶(IDO)抑制劑、靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸、脂蛋白元A1調節劑、精胺酸酶抑制劑、B及T淋巴細胞衰減因子抑制劑、布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑、CCR2趨化激素拮抗劑、CD137抑制劑、CD160抑制劑、CD305抑制劑、CD4促效劑及調節劑、靶向HBcAg之化合物、靶向B型肝炎核心抗原(HBcAg)之化合物、共價閉合環狀DNA (cccDNA)抑制劑、親環蛋白抑制劑、細胞介素、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 (ipi4)抑制劑、DNA聚合酶抑制劑、核酸內切酶調節劑、表觀遺傳修飾劑、類法尼醇X受體促效劑、基因修飾劑或編輯劑、HBsAg抑制劑、HBsAg分泌或組裝抑制劑、HBV抗體、HBV DNA聚合酶抑制劑、HBV複製抑制劑、HBV RNA酶抑制劑、HBV疫苗、HBV病毒進入抑制劑、HBx抑制劑、B型肝炎大包膜蛋白調節劑、B型肝炎大包膜蛋白刺激劑、B型肝炎結構蛋白調節劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或組裝抑制劑、B型肝炎病毒E抗原抑制劑、B型肝炎病毒複製抑制劑、肝炎病毒結構蛋白抑制劑、HIV-1逆轉錄酶抑制劑、玻尿酸酶抑制劑、IAPs抑制劑、IL-2促效劑、IL-7促效劑、免疫球蛋白促效劑、免疫球蛋白G調節劑、免疫調節劑、吲哚胺-2、核糖核苷酸還原酶抑制劑、干擾素促效劑、干擾素α 1配體、干擾素α 2配體、干擾素α 5配體調節劑、干擾素α配體、干擾素α配體調節劑、干擾素α受體配體、干擾素β配體、干擾素配體、干擾素受體調節劑、介白素-2配體、ipi4抑制劑、離胺酸去甲基酶抑制劑、組蛋白去甲基酶抑制劑、KDM5抑制劑、KDM1抑制劑、殺手細胞凝集素樣受體亞家族G成員1抑制劑、淋巴細胞-活化基因3抑制劑、淋巴毒素β受體活化劑、微RNA (miRNA)基因治療劑、Axl調節劑、B7-H3調節劑、B7-H4調節劑、CD160調節劑、CD161調節劑、CD27調節劑、CD47調節劑、CD70調節劑、GITR調節劑、HEVEM調節劑、ICOS調節劑、Mer調節劑、NKG2A調節劑、NKG2D調節劑、OX40調節劑、SIRPα調節劑、TIGIT調節劑、Tim-4調節劑、Tyro調節劑、牛磺膽酸Na+共輸送多肽(NTCP)抑制劑、自然殺手細胞受體2B4抑制劑、NOD2基因刺激劑、核蛋白抑制劑、核蛋白調節劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、PEG-干擾素λ、肽基脯胺醯異構酶抑制劑、磷脂醯肌醇-3激酶(PI3K)抑制劑、重組清除劑受體A (SRA)蛋白、重組胸腺素α-1、視黃酸誘導性基因1刺激劑、逆轉錄酶抑制劑、核糖核酸酶抑制劑、RNA DNA聚合酶抑制劑、短干擾RNA (siRNA)、短合成髮夾RNA (sshRNA)、SLC10A1基因抑制劑、SMAC模擬物、Src酪胺酸激酶抑制劑、干擾素基因刺激劑(STING)促效劑、NOD1刺激劑、T細胞表面糖蛋白CD28抑制劑、T細胞表面糖蛋白CD8調節劑、胸腺素促效劑、胸腺素α 1配體、Tim-3抑制劑、TLR-3促效劑、TLR-7促效劑、TLR-9促效劑、TLR9基因刺激劑、鐸樣受體(TLR)調節劑、病毒核糖核苷酸還原酶抑制劑、鋅指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)及其組合。
在某些實施例中，式(I)化合物調配為錠劑，其可視情況含有一或多種可用於治療HBV之其他化合物。在某些實施例中，錠劑可含有另一種用於治療HBV之活性成分，諸如3-雙加氧酶(IDO)抑制劑、脂蛋白元A1調節劑、精胺酸酶抑制劑、B及T淋巴細胞衰減因子抑制劑、布魯東氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑、CCR2趨化激素拮抗劑、CD137抑制劑、CD160抑制劑、CD305抑制劑、CD4促效劑及調節劑、靶向HBcAg之化合物、靶向B型肝炎核心抗原(HBcAg)之化合物、核心蛋白變構調節劑、共價閉合環狀DNA (cccDNA)抑制劑、親環蛋白抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 (ipi4)抑制劑、DNA聚合酶抑制劑、核酸內切酶調節劑、表觀遺傳修飾劑、類法尼醇X受體促效劑、HBsAg抑制劑、HBsAg分泌或組裝抑制劑、HBV DNA聚合酶抑制劑、HBV複製抑制劑、HBV RNA酶抑制劑、HBV病毒進入抑制劑、HBx抑制劑、B型肝炎大包膜蛋白調節劑、B型肝炎大包膜蛋白刺激劑、B型肝炎結構蛋白調節劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或組裝抑制劑、B型肝炎病毒E抗原抑制劑、B型肝炎病毒複製抑制劑、肝炎病毒結構蛋白抑制劑、HIV-1逆轉錄酶抑制劑、玻尿酸酶抑制劑、IAPs抑制劑、IL-2促效劑、IL-7促效劑、免疫調節劑、吲哚胺-2抑制劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、介白素-2配體、ipi4抑制劑、離胺酸去甲基酶抑制劑、組蛋白去甲基酶抑制劑、KDM1抑制劑、KDM5抑制劑、殺手細胞凝集素樣受體亞家族G成員1抑制劑、淋巴細胞活化基因3抑制劑、淋巴毒素β受體活化劑、Axl調節劑、B7-H3調節劑、B7-H4調節劑、CD160調節劑、CD161調節劑、CD27調節劑、CD47調節劑、CD70調節劑、GITR調節劑、HEVEM調節劑、ICOS調節劑、Mer調節劑、NKG2A調節劑、NKG2D調節劑、OX40調節劑、SIRPα調節劑、TIGIT調節劑、Tim-4調節劑、Tyro調節劑、牛磺膽酸Na+共輸送多肽(NTCP)抑制劑、自然殺手細胞受體2B4抑制劑、NOD2基因刺激劑、核蛋白抑制劑、核蛋白調節劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、肽基脯胺醯異構酶抑制劑、磷脂醯肌醇-3激酶(PI3K)抑制劑、視黃酸誘導性基因1刺激劑、逆轉錄酶抑制劑、核糖核酸酶抑制劑、RNA DNA聚合酶抑制劑、SLC10A1基因抑制劑、SMAC模擬物、Src酪胺酸激酶抑制劑、干擾素基因刺激劑(STING)促效劑、NOD1刺激劑、T細胞表面糖蛋白CD28抑制劑、T細胞表面糖蛋白CD8調節劑、胸腺素促效劑、胸腺素α 1配體、Tim-3抑制劑、TLR-3促效劑、TLR-7促效劑、TLR-9促效劑、TLR9基因刺激劑、鐸樣受體(TLR)調節劑、病毒核糖核苷酸還原酶抑制劑及其組合。
在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一種、兩種、三種、四種或多於四種選自以下之另外治療劑組合：HBV組合藥物、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制劑、免疫調節劑、鐸樣受體(TLR)調節劑、干擾素α受體配體、玻尿酸酶抑制劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 (ipi4)抑制劑、親環蛋白抑制劑、HBV病毒進入抑制劑、靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸、短干擾RNA (siRNA)及ddRNAi、核酸內切酶調節劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、HBV E抗原抑制劑、共價閉合環狀DNA (cccDNA)抑制劑、類法尼醇X受體促效劑、HBV抗體、CCR2趨化激素拮抗劑、胸腺素促效劑、細胞介素、核蛋白調節劑、視黃酸誘導性基因1刺激劑、NOD2刺激劑、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)路徑抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、重組胸腺素α-1、布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑、KDM抑制劑、HBV複製抑制劑、精胺酸酶抑制劑及其他HBV藥物。
HBV組合藥物
用於治療HBV之組合藥物之實例包括TRUVADA® (反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate)及安卓西他賓(emtricitabine))；ABX-203、拉米夫定(lamivudine)及PEG-IFN-α；ABX-203阿德福韋(adefovir)及PEG-IFNα；及INO-1800 (INO-9112及RG7944)。
其他HBV藥物
用於治療HBV之其他藥物的實例包括α-羥基酚酮、氨多索韋(amdoxovir)、β-羥基胞嘧啶核苷、AL-034、CCC-0975、艾夫他濱(elvucitabine)、依澤替米貝(ezetimibe)、環孢素A、龍膽苦苷(gentiopicrin/gentiopicroside)、JNJ-56136379、硝唑尼特(nitazoxanide)、比林納潘特(birinapant)、NJK14047、NOV-205 (莫里克桑(molixan)，BAM-205)、寡苷酸、米沃替酯(mivotilate)、菲隆(feron)、GST-HG-131、左旋咪唑(levamisole)、卡舒寧(Ka Shu Ning)、阿洛菲隆(alloferon)、WS-007、Y-101 (替芬泰(Ti Fen Tai))、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、齊墩果酸(oleanolic acid)、HepB-nRNA、cTP-5 (rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、赫普巴納(Hepbarna)、IBPB-006IA、和普印芬(Hepuyinfen)、DasKloster 0014-01、ISA-204、將安泰(Jiangantai) (肝西康(Ganxikang))、MIV-210、OB-AI-004、PF-06、胡黃連苷(picroside)、DasKloster-0039、和普蘭太(hepulantai)、IMB-2613、TCM-800B、還原麩胱甘肽、RO-6864018、RG-7834、UB-551及ZH-2N，及US20150210682 (Roche)、US 2016/0122344 (Roche)、WO2015173164、WO2016023877、US2015252057A (Roche)、WO16128335A1 (Roche)、WO16120186A1 (Roche)、US2016237090A (Roche)、WO16107833A1 (Roche)、WO16107832A1 (Roche)、US2016176899A (Roche)、WO16102438A1 (Roche)、WO16012470A1 (Roche)、US2016220586A (Roche)及US2015031687A (Roche)中所揭示之化合物。
HBV疫苗
HBV疫苗包括預防性及治療性疫苗兩者。HBV預防性疫苗之實例包括Vaxelis、Hexaxim、Heplisav、Mosquirix、DTwP-HBV疫苗、Bio-Hep-B、D/T/P/HBV/M (LBVP-0101；LBVW-0101)、DTwP-Hepb-Hib-IPV疫苗、Heberpenta L、DTwP-HepB-Hib、V-419、CVI-HBV-001、Tetrabhay、B型肝炎預防性疫苗(Advax Super D)、Hepatrol-07、GSK-223192A、ENGERIX B® 、重組B型肝炎疫苗(肌肉內，Kangtai Biological Products)、重組B型肝炎疫苗(漢遜多形酵母(Hansenual polymorpha yeast)，肌肉內，Hualan Biological Engineering)、重組B型肝炎表面抗原疫苗、Bimmugen、Euforavac、Eutravac、anrix-DTaP-IPV-Hep B、HBAI-20、Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib、Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib、Comvac 4、Twinrix、Euvax-B、Tritanrix HB、Infanrix Hep B、Comvax、DTP-Hib-HBV疫苗、DTP-HBV疫苗、Yi Tai、Heberbiovac HB、Trivac HB、GerVax、DTwP-Hep B-Hib疫苗、Bilive、Hepavax-Gene、SUPERVAX、Comvac5、Shanvac-B、Hebsulin、Recombivax HB、Revac B mcf、Revac B+、Fendrix、DTwP-HepB-Hib、DNA-001、Shan5、Shan6、rhHBsAG疫苗、HBI五價疫苗、LBVD、Infanrix HeXa及DTaP-rHB-Hib疫苗。
HBV治療疫苗之實例包括HBsAG-HBIG複合物、ARB-1598、Bio-Hep-B、NASVAC、abi-HB (靜脈內)、ABX-203、Tetrabhay、GX-110E、GS-4774、肽疫苗(εPA-44)、Hepatrol-07、NASVAC (NASTERAP)、IMP-321、BEVAC、Revac B mcf、Revac B+、MGN-1333、KW-2、CVI-HBV-002、AltraHepB、VGX-6200、FP-02、FP-02.2、TG-1050、NU-500、HBVax、im/TriGrid/抗原疫苗、Mega-CD40L-有佐劑疫苗、HepB-v、RG7944 (INO-1800)、基於重組VLP之治療疫苗(HBV感染，VLP Biotech)、AdTG-17909、AdTG-17910、AdTG-18202、ChronVac-B、TG-1050及Lm HBV。
HBV DNA聚合酶抑制劑
HBV DNA聚合酶抑制劑之實例包括阿德福韋(HEPSERA® )、安卓西他賓(EMTRIVA® )、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD® )、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋迪皮夕(tenofovir dipivoxil)、反丁烯二酸替諾福韋迪皮夕、替諾福韋十八烷氧基乙酯、CMX-157、拜斯福韋(besifovir)、恩替卡韋(entecavir) (BARACLUDE® )、順丁烯二酸恩替卡韋、替比夫定(telbivudine) (TYZEKA® )、帕拉德福韋(pradefovir)、克來夫定(clevudine)、利巴韋林(ribavirin)、拉米夫定(EPIVIR-HBV® )、疊氮膦(phosphazide)、泛昔洛韋(famciclovir)、弗索林(fusolin)、美他卡韋(metacavir)、SNC-019754、FMCA、AGX-1009、AR-II-04-26、HIP-1302、天冬胺酸替諾福韋二吡呋酯、乳清酸替諾福韋二吡呋酯及HS-10234。HBV DNA聚合酶抑制劑之其他實例包括非洛西韋(filocilovir)。
免疫調節劑
免疫調節劑之實例包括瑞他立德(rintatolimod)、鹽酸艾咪朵爾(imidol hydrochloride)、ingaron、dermaVir、羥氯喹(plaquenil) (羥氯奎寧(hydroxychloroquine))、普留淨(proleukin)、羥基脲、黴酚酸(MPA)及其酯衍生物黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil，MMF)、WF-10、利巴韋林、IL-12、INO-9112、聚合物聚伸乙基亞胺(PEI)、Gepon、VGV-1、MOR-22、BMS-936559、RO-7011785、RO-6871765、AIC-649及IR-103。免疫調節劑之其他實例包括JNJ-440、AB-452、CRV-431、JNJ-0535、TG-1050、ABI-H2158、GS-9688、RG-7854及AB-506。
鐸樣受體(TLR)調節劑
TLR調節劑包括TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12及TLR13之調節劑。TLR3調節劑之實例包括瑞他立德、聚ICLC、RIBOXXON® 、Apoxxim、RIBOXXIM® 、IPH-33、MCT-465、MCT-475、GS-9688及ND-1.1。
TLR7調節劑之實例包括GS-9620、GSK-2245035、咪喹莫特(imiquimod)、雷西莫特(resiquimod)、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、Limtop、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7795、RG-7854及在US20100143301 (Gilead Sciences)、US20110098248 (Gilead Sciences)及US20090047249 (Gilead Sciences)中所揭示之化合物。TLR7調節劑之其他實例包括特拉莫特(telratolimod)、SP-0509及LHC-165。
TLR8調節劑之實例包括莫托莫特、雷西莫特、3M-051、3M-052、MCT-465、IMO-4200、VTX-763、VTX-1463及以下中揭示之化合物：US20140045849 (Janssen)、US20140073642 (Janssen)、WO2014/056953 (Janssen)、WO2014/076221 (Janssen)、WO2014/128189 (Janssen)、US20140350031 (Janssen)、WO2014/023813 (Janssen)、US20080234251 (Array Biopharma)、US20080306050 (Array Biopharma)、US20100029585 (Ventirx Pharma)、US20110092485 (Ventirx Pharma)、US20110118235 (Ventirx Pharma)、US20120082658 (Ventirx Pharma)、US20120219615 (Ventirx Pharma)、US20140066432 (Ventirx Pharma)、US20140088085 (Ventirx Pharma)、US20140275167 (Novira Therapeutics)、US20130251673 (Novira Therapeutics)、美國專利第9670205號、US20160289229、美國專利申請案第15/692161號及美國專利申請案第15/692093號。
TLR9調節劑之實例包括BB-001、BB-006、CYT-003、IMO-2055、IMO-2125、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿托莫特(agatolimod)、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、利福莫特(leftolimod) (MGN-1703)、利騰莫特(litenimod)及CYT-003-QbG10。
TLR7、TLR8及TLR9調節劑之其他實例包括以下中所揭示之化合物：WO2017047769 (Teika Seiyaku)、WO2015014815 (Janssen)、WO2018045150 (Gilead Sciences Inc)、WO2018045144 (Gilead Sciences Inc)、WO2015162075 (Roche)、WO2017034986 (University of Kansas)、WO2018095426 (Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd)、WO2016091698 (Roche)、WO2016075661 (GlaxoSmithKline Biologicals)、WO2016180743 (Roche)、WO2018089695 (Dynavax Technologies)、WO2016055553 (Roche)、WO2015168279 (Novartis)、WO2016107536 (Medshine Discovery)、WO2018086593 (Livo (Shanghai) Pharmaceutical)、WO2017106607 (Merck)、WO2017061532 (Sumitomo Dainippon Pharma)、WO2016023511 (Chia Tai Tianqing Pharmaceutical)、WO2017076346 (Chia Tai Tianqing Pharmaceutical)、WO2017046112 (Roche)、WO2018078149 (Roche)、WO2017040233 (3M Co)、WO2016141092 (Gilead Sciences)、WO2018049089 (BristolMyers Squibb)、WO2015057655 (Eisai Co Ltd)、WO2017001307 (Roche)、WO2018005586 (BristolMyers Squibb)、WO201704023 (3M Co)、WO2017163264 (Council of Scientific and Industrial Research (India))、WO2018046460 (GlaxoSmithKline Biologicals)、WO2018047081 (Novartis)、WO2016142250 (Roche)、WO2015168269 (Novartis)、WO201804163 (Roche)、WO2018038877 (3M Co)、WO2015057659 (Eisai Co Ltd)、WO2017202704 (Roche)、WO2018026620 (BristolMyers Squibb)、WO2016029077 (Janus Biotherapeutics)、WO201803143 (Merck)、WO2016096778 (Roche)、WO2017190669 (Shanghai De Novo Pharmatech)、US09884866 (University of Minnesota)、WO2017219931 (Sichuan Kelun Biotech Biopharmaceutical)、WO2018002319 (Janssen Sciences)、WO2017216054(Roche)、WO2017202703 (Roche)、WO2017184735 (IFM Therapeutics)、WO2017184746 (IFM Therapeutics)、WO2015088045 (Takeda Pharmaceutical)、WO2017038909 (Takeda Pharmaceutical)、WO2015095780 (University of Kansas)及WO2015023958 (University of Kansas)。
干擾素α受體配體
干擾素α受體配體之實例包括干擾素α-2b (INTRON A® )、聚乙二醇化干擾素α-2a (PEGASYS® )、聚乙二醇化干擾素α-1b、干擾素α 1b (HAPGEN® )、Veldona、Infradure、羅擾素-A、YPEG-干擾素α-2a (YPEG-rhIFNα-2a)、P-1101、Algeron、Alfarona、Ingaron (干擾素γ)、rSIFN-co (重組超化合物干擾素)、Ypeg干擾素α-2b (YPEG-rhIFNα-2b)、MOR-22、peg干擾素α-2b (PEG-INTRON® )、Bioferon、Novaferon、Inmutag (Inferon)、MULTIFERON®、干擾素α-n1(HUMOFERON® )、干擾素β-1a (AVONEX® )、Shaferon、干擾素α-2b (Axxo)、Alfaferone、干擾素α-2b (BioGeneric Pharma)、干擾素-α 2 (CJ)、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-A、BLAUFERON-B、Intermax Alpha、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-B PDferon-B、干擾素α-2b (IFN，Laboratorios Bioprofarma)、α干擾素2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、干擾素α 2b (Zydus-Cadila)、干擾素α 2a、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、干擾素α-2b (Amega)、干擾素α-2b (Virchow)、ropeg干擾素α-2b、rHSA-IFN α-2a (重組人血清白蛋白干擾素α 2a融合蛋白)、rHSA-IFN α 2b、重組人干擾素α-(1b、2a、2b)、peg干擾素α-2b (Amega)、peg干擾素α-2a 、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、干擾素α-2b (Changchun Institute of Biological Products)、Anterferon、Shanferon、Layfferon、Shang Sheng Lei Tai、INTEFEN、SINOGEN、Fukangtai、Pegstat、rHSA-IFN α-2b、SFR-9216及Interapo (Interapa)。
玻尿酸酶抑制劑
玻尿酸酶抑制劑之實例包括阿斯君默(astodrimer)。
B型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制劑
HBsAg抑制劑之實例包括HBF-0259、PBHBV-001、PBHBV-2-15、PBHBV-2-1、REP-9AC、REP-9C、REP-9、REP-2139、REP-2139-Ca、REP-2165、REP-2055、REP-2163、REP-2165、REP-2053、REP-2031及REP-006及REP-9AC'。
HBsAg分泌抑制劑之實例包括BM601。
細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 (ipi4)抑制劑
細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 (ipi4)抑制劑之實例包括AGEN-2041、AGEN-1884、伊匹魯密單抗(ipilumimab)、貝拉西普(belatacept)、PSI-001、PRS-010、Probody mAb、曲美木單抗(tremelimumab)及JHL-1155。
親環蛋白抑制劑
親環蛋白抑制劑之實例包括CPI-431-32、EDP-494、OCB-030、SCY-635、NVP-015、NVP-018、NVP-019、STG-175及以下中揭示之化合物：US8513184 (Gilead Sciences)、US20140030221 (Gilead Sciences)、US20130344030 (Gilead Sciences)及US20130344029 (Gilead Sciences)。
HBV病毒進入抑制劑
HBV病毒進入抑制劑之實例包括Myrcludex B。
靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸
靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸之實例包括ISIS-HBVRx、IONIS-HBVRx、IONIS-GSK6-LRx、GSK-3389404、RG-6004。
短干擾RNA (siRNA)及ddRNAi
siRNA之實例包括TKM-HBV (TKM-HepB)、ALN-HBV、SR-008、HepB-nRNA及ARC-520、ARC-521、ARB-1740、ARB-1467。
DNA定向RNA干擾(ddRNAi)之實例包括BB-HB-331。
核酸內切酶調節劑
核酸內切酶調節劑之實例包括PGN-514。
核糖核苷酸還原酶抑制劑
核糖核苷酸還原酶抑制劑之實例包括Trimidox。
HBV E抗原抑制劑
HBV E抗原抑制劑之實例包括漢黃芩素(wogonin)。
共價閉合環狀DNA (cccDNA)抑制劑
cccDNA抑制劑之實例包括BSBI-25及CHR-101。
類法尼醇X受體促效劑
類法尼醇x受體促效劑之實例諸如EYP-001。類法尼醇x受體促效劑之其他實例包括GS-9674、EDP-305、MET-409、Tropifexor、AKN-083、RDX-023、BWD-100、LMB-763、INV-3、NTX-023-1、EP-024297及GS-8670。
HBV抗體
靶向B型肝炎病毒表面抗原之HBV抗體之實例包括GC-1102、XTL-17、XTL-19、KN-003、IV Hepabulin SN及全人類單株抗體療法(B型肝炎病毒感染，Humabs BioMed)。
包括單株抗體及多株抗體之HBV抗體之實例包括Zutectra、上生甘迪(Shang Sheng Gan Di)、Uman Big (B型肝炎超免疫)、Omri-Hep-B、Nabi-HB、Hepatect CP、HepaGam B、igantibe、Niuliva、CT-P24、B型肝炎免疫球蛋白(靜脈內，pH4，HBV感染，Shanghai RAAS Blood Products)及Fovepta (BT-088)。
全人類單株抗體諸如HBC-34。
CCR2趨化激素拮抗劑
CCR2趨化激素拮抗劑之實例包括丙帕鍺(propagermanium)。
胸腺素促效劑
胸腺素促效劑之實例包括胸腺法新(Thymalfasin)，重組胸腺素α 1 (GeneScience)
細胞介素
細胞介素之實例包括重組IL-7、CYT-107、介白素-2 (IL-2，Immunex)、重組人介白素-2 (Shenzhen Neptunus)、IL-15、IL-21、IL-24及西莫介白素(celmoleukin)。
核蛋白調節劑
核蛋白調節劑可為HBV核心或衣殼蛋白抑制劑。核蛋白調節劑之實例包括AB-423、AT-130、GLS4、NVR-1221、NVR-3778、BAY 41-4109、甲磺酸莫非賽定(morphothiadine mesilate)、JNJ-379、RG-7907、ABI-H0731、ABI-H2158及DVR-23。核蛋白調節劑之其他實例包括GS-4882、AL-3778、ARB-168786、ARB-880、HEC-72702、AB-506及JNJ-440。
衣殼抑制劑之實例包括以下中所揭示之化合物：US20140275167 (Novira Therapeutics)、US20130251673 (Novira Therapeutics)、US20140343032 (Roche)、WO2014037480 (Roche)、US20130267517 (Roche)、WO2014131847 (Janssen)、WO2014033176 (Janssen)、WO2014033170 (Janssen)、WO2014033167 (Janssen)、WO2015/059212 (Janssen)、WO2015118057(Janssen)、WO2015011281 (Janssen)、WO2014184365 (Janssen)、WO2014184350 (Janssen)、WO2014161888 (Janssen)、WO2013096744 (Novira)、US20150225355 (Novira)、US20140178337 (Novira)、US20150315159 (Novira)、US20150197533 (Novira)、US20150274652 (Novira)、US20150259324、(Novira)、US20150132258 (Novira)、US9181288 (Novira)、WO2014184350 (Janssen)、WO2013144129 (Roche)。衣殼抑制劑之其他實例包括以下中所揭示之化合物：WO2017198744 (Roche)、US 20170334882 (Novira)、US 20170334898 (Roche)、WO2017202798 (Roche)、WO2017214395 (Enanta)、WO2018001944 (Roche)、WO2018001952 (Roche)、WO2018005881 (Novira)、WO2018005883 (Novira)、WO2018011100 (Roche)、WO2018011160 (Roche)、WO2018011162 (Roche)、WO2018011163 (Roche)、WO2018036941 (Roche)、WO2018043747 (Kyoto Univ)、US20180065929 (Janssen)、WO2016168619 (Indiana University)、WO2016195982 (The Penn State Foundation)、WO2017001655 (Janssen)、WO2017048950 (Assembly Biosciences)、WO2017048954 (Assembly Biosciences)、WO2017048962 (Assembly Biosciences)、US20170121328 (Novira)及US20170121329 (Novira)。
轉錄物抑制劑之實例包括以下中所揭示之化合物：WO2017013046 (Roche)、WO2017016960 (Roche)、WO2017017042 (Roche)、WO2017017043 (Roche)、WO2017061466 (Toyoma chemicals)、WO2016177655 (Roche)、WO2016161268 (Enanta). WO2017001853 (Redex Pharma)、WO2017211791 (Roche)、WO2017216685 (Novartis)、WO2017216686 (Novartis)、WO2018019297 (Ginkgo Pharma)、WO2018022282 (Newave Pharma)、US20180030053 (Novartis)、WO2018045911 (Zhejiang Pharma)。
視黃酸誘導性基因1刺激劑
視黃酸誘導性基因1刺激劑之實例包括SB-9200、SB-40、SB-44、ORI-7246、ORI-9350、ORI-7537、ORI-9020、ORI-9198及ORI-7170, RGT-100。
NOD2刺激劑
NOD2刺激劑之實例包括SB-9200。
磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑
PI3K抑制劑之實例包括艾德昔布(idelalisib)、ACP-319、AZD-8186、AZD-8835、布帕昔布(buparlisib)、CDZ-173、CLR-457、皮克昔布(pictilisib)、來那替尼(neratinib)、瑞戈替布(rigosertib)、瑞戈替布鈉、EN-3342、TGR-1202、艾培昔布(alpelisib)、杜維昔布(duvelisib)、IPI-549、UCB-5857、泰尼昔布(taselisib)、XL-765、吉達昔布(gedatolisib)、ME-401、VS-5584、考班昔布(copanlisib)、乳清酸CAI、哌立福新(perifosine)、RG-7666、GSK-2636771、DS-7423、帕努昔布(panulisib)、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907、PQR-309、INCB-40093、皮拉昔布(pilaralisib)、BAY-1082439、甲磺酸普喹替尼(puquitinib mesylate)、SAR-245409、AMG-319、RP-6530、ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、索諾昔布(sonolisib)、LY-3023414、SAR-260301,TAK-117、HMPL-689、特納昔布(tenalisib)、沃塔昔布(voxtalisib)及CLR-1401。
吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)路徑抑制劑
IDO抑制劑之實例包括艾帕斯塔(epacadostat) (INCB24360)、雷米諾他(resminostat) (4SC-201)、因多莫得(indoximod)、F-001287、SN-35837、NLG-919、GDC-0919、GBV-1028、GBV-1012、NKTR-218，及US20100015178 (Incyte)、US2016137652 (Flexus Biosciences、Inc.)、WO2014073738 (Flexus Biosciences、Inc.)及WO2015188085 (Flexus Biosciences、Inc.)中所揭示之化合物。
PD-1抑制劑
PD-1抑制劑之實例包括納武單抗(nivolumab)、派立珠單抗(pembrolizumab)、皮立珠單抗(pidilizumab)、BGB-108、SHR-1210、PDR-001、PF-06801591、IBI-308、GB-226、STI-1110及mDX-400。PD-1抑制劑之其他實例包括測米匹單抗(cemiplimab)、STI-A1014、JNJ-63723283、CA-170、德瓦魯單抗(durvalumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、JS-001、坎立珠單抗(camrelizumab)、斯迪利單抗(sintilimab)、斯迪利單抗、緹勒珠單抗(tislelizumab)、BCD-100,BGB-A333 JNJ-63723283、GLS-010 (WBP-3055)、CX-072、AGEN-2034、GNS-1480 (表皮生長因子受體拮抗劑；計劃性細胞死亡配體1抑制劑)、CS-1001、M-7824 (PD-L1/TGF-β雙官能融合蛋白)、傑諾珠單抗(Genolimzumab)及BMS-936559。
PD-L1抑制劑
PD-L1抑制劑之實例包括阿特珠單抗、阿維魯單抗(avelumab)、AMP-224、MEDI-0680、RG-7446、GX-P2、德瓦魯單抗、KY-1003、KD-033、MSB-0010718C、TSR-042、ALN-PDL、STI-A1014、CX-072及BMS-936559。PD-L1抑制劑之其他實例包括GS-4224。
PD-1/PD-L1抑制劑之其他實例包括以下中所揭示之化合物：WO2017112730 (Incyte Corp)、WO2017087777 (Incyte Corp)、WO2017017624、WO2014151634 (BristolMyers Squibb Co)、WO201317322 (BristolMyers Squibb Co)、WO2018119286 (Incyte Corp)、WO2018119266 (Incyte Corp)、WO2018119263 (Incyte Corp)、WO2018119236 (Incyte Corp)、WO2018119221 (Incyte Corp)、WO2018118848 (BristolMyers Squibb Co)、WO20161266460 (BristolMyers Squibb Co)、WO2017087678 (BristolMyers Squibb Co)、WO2016149351 (BristolMyers Squibb Co)、WO2015033299 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015179615 (Eisai Co Ltd；Eisai Research Institute)、WO2017066227 (BristolMyers Squibb Co)、WO2016142886 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2016142852 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2016142835 (Aurigene Discovery Technologies Ltd；Individual)、WO2016142833 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2018085750 (BristolMyers Squibb Co)、WO2015033303 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2017205464 (Incyte Corp)、WO2016019232 (3M Co；Individual；Texas A&M University System)、WO2015160641 (BristolMyers Squibb Co)、WO2017079669 (Incyte Corp)、WO2015033301 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015034820 (BristolMyers Squibb Co)、WO2018073754 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2016077518 (BristolMyers Squibb Co)、WO2016057624 (BristolMyers Squibb Co)、WO2018044783 (Incyte Corp)、WO2016100608 (BristolMyers Squibb Co)、WO2016100285 (BristolMyers Squibb Co)、WO2016039749 (BristolMyers Squibb Co)、WO2015019284 (Cambridge Enterprise Ltd)、WO2016142894 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015134605 (BristolMyers Squibb Co)、WO2018051255 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2018051254 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2017222976 (Incyte Corp)、WO2017070089 (Incyte Corp)、WO2018044963 (BristolMyers Squibb Co)、WO2013144704 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2018013789 (Incyte Corp)、WO2017176608 (BristolMyers Squibb Co)、WO2018009505 (BristolMyers Squibb Co)、WO2011161699 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015119944 (Incyte Corp；Merck Sharp & Dohme Corp)、WO2017192961 (Incyte Corp)、WO2017106634 (Incyte Corp)、WO2013132317 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2012168944 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015036927 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015044900 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)及WO2018026971 (Arising International)。
重組胸腺素α-1
重組胸腺素α-1之實例包括NL-004及聚乙二醇化胸腺素α-1。
布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑
BTK抑制劑之實例包括ABBV-105、阿卡拉布魯替尼(acalabrutinib) (ACP-196)、ARQ-531、BMS-986142、達沙替尼(dasatinib)、依魯替尼(ibrutinib)、GDC-0853、PRN-1008、SNS-062、ONO-4059、BGB-3111、ML-319、MSC-2364447、RDX-022、X-022、AC-058、RG-7845、斯比布魯替尼(spebrutinib)、TAS-5315、TP-0158、TP-4207、HM-71224、KBP-7536、M-2951、TAK-020、AC-0025及在US20140330015 (Ono Pharmaceutical)、US20130079327 (Ono Pharmaceutical)及US20130217880 (Ono Pharmaceutical)中所揭示之化合物。
KDM抑制劑
KDM5抑制劑之實例包括以下中所揭示之化合物：WO2016057924 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140275092 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140371195 (Epitherapeutics)及US20140371214 (Epitherapeutics)、US20160102096 (Epitherapeutics)、US20140194469 (Quanticel)、US20140171432、US20140213591 (Quanticel)、US20160039808 (Quanticel)、US20140275084 (Quanticel)、WO2014164708 (Quanticel)。
KDM1抑制劑之實例包括US9186337B2 (Oryzon Genomics)中所揭示之化合物及GSK-2879552、RG-6016、ORY-2001。
STING 促效劑
STING促效劑之實例包括SB-11285、AdVCA0848及STINGVAX。STING促效劑之其他實例包括以下中所揭示之化合物：WO 2018065360 (Biolog Life Science Institute Forschungslabor und Biochemica-Vertrieb GmbH, Germany)、WO 2018009466 (Aduro Biotech)、WO 2017186711 (InvivoGen)、WO 2017161349 (Immune Sensor)、WO 2017106740 (Aduro Biotech)、US 20170158724 (Glaxo Smithkiline)、WO 2017075477 (Aduro Biotech)、US 20170044206 (Merck)、WO 2014179760 (University of California)、WO2018098203 (Janssn)、WO2018118665 (Merck)、WO2018118664 (Merck)、WO2018100558 (Takeda)、WO2018067423 (Merck)及WO2018060323 (Boehringer)。
非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI )
NNRTI之實例包括以下中所揭示之化合物：WO2018118826 (Merck)、WO2018080903(Merck)、WO2018119013 (Merck)、WO2017100108 (Idenix)、WO2017027434 (Merck)、WO2017007701 (Merck)及WO2008005555 (Gilead)。
HBV複製抑制劑
B型肝炎病毒複製抑制劑之實例包括異噻氟定(isothiafludine)、IQP-HBV、RM-5038及Xingantie。
精胺酸酶抑制劑
精胺酸酶抑制劑之實例包括CB-1158、C-201及雷米諾他。
基因療法及細胞療法
基因療法及細胞療法包括用於使基因沉默之基因修飾；用於直接殺死感染細胞之基因方法；經設計以將患者之大部分自身免疫系統替換以增強對感染細胞之免疫反應或使患者之自身免疫系統活化以殺死感染細胞或尋找且殺死感染細胞之免疫細胞輸注；用於修飾細胞活性以進一步改變針對感染之內源性免疫反應之基因方法。
基因編輯劑
基因組編輯系統係選自由以下組成之群：CRISPR/Cas9系統、鋅指核酸酶系統、TALEN系統、歸巢核酸內切酶系統及大範圍核酸酶系統；例如經由靶向裂解進行cccDNA消除及改變一或多種B型肝炎病毒(HBV)病毒基因。改變(例如，基因剔除及/或阻斷基因表現)PreC 、C 、X 、PreSI 、PreS2 、S 、P 或SP 基因係指(1)降低或消除PreC 、C 、X 、PreSI 、PreS2 、S 、P 或SP 基因表現；(2)干擾前核心蛋白(Precore)、核心蛋白(Core)、X蛋白質、長表面蛋白質、中表面蛋白質、S蛋白質(亦稱為HBs抗原及HBsAg)、聚合酶蛋白質及/或B型肝炎剪接蛋白質功能(HBe、HBc、HBx、PreS1、PreS2、S、Pol及/或HBSP)；或(3)減少或消除HBe、HBc、HBx、LHBs、MHBs、SHBs、Pol及/或HBSP蛋白質之細胞內、血清及/或腦實質內含量。PreC 、 C、X 、 PreSI 、 PreS2 、 S、P 及/或SP 基因中之一或多者的基因表現阻斷藉由靶向處於HBV cccDNA及/或整合式HBV DNA內之基因來執行。
CAR-T細胞療法
免疫效應細胞群體經工程改造以表現嵌合抗原受體(CAR)，其中CAR包含HBV抗原結合域。免疫效應細胞為T細胞或NK細胞。在一些實施例中，T細胞為CD4+ T細胞、CD8+ T細胞或其組合。細胞可為自體或同種異體的。
TCR-T細胞療法
T細胞表現HBV特異性T細胞受體。TCR-T細胞經工程改造以靶向受病毒感染之細胞之表面上呈現的HBV衍生之肽。
T細胞表現HBV表面抗原(HBsAg)特異性TCR。
TCR-T療法針對治療HBV，諸如LTCR-H2-1。
HBV組合療法
在一特定實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一種、兩種、三種或四種選自由以下組成之群的另外治療劑組合：阿德福韋(HEPSERA®)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD®)、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩替卡韋(BARACLUDE®)、替比夫定(TYZEKA®)或拉米夫定(EPIVIR-HBV®)。在一特定實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與選自由以下組成之群的第一另外治療劑組合：阿德福韋(HEPSERA®)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD®)、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩替卡韋(BARACLUDE®)、替比夫定(TYZEKA®)或拉米夫定(EPIVIR-HBV®)。在一個實施例中，提供醫藥組合物，其包含本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽，與一或多種(例如，一種、兩種、三種、四種、一或兩種或一至三種或一至四種)另外治療劑的組合，及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
HBV DNA聚合酶抑制劑組合療法
在一特定實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與HBV DNA聚合酶抑制劑組合。在另一特定實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與HBV DNA聚合酶抑制劑及至少一種選自由以下組成之群的另外治療劑組合：免疫調節劑、TLR調節劑、干擾素α受體配體、玻尿酸酶抑制劑、重組IL-7、HBsAg抑制劑、HBsAg分泌或組裝抑制劑、靶向HBcAg之化合物、親環蛋白抑制劑、HBV疫苗、HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸、siRNA、miRNA基因治療劑、核酸內切酶調節劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、B型肝炎病毒E抗原抑制劑、重組SRA蛋白、src激酶抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、sshRNA、HBV抗體(包括靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體及雙特異性抗體)及「抗體樣」治療蛋白(諸如DARTs® 、DUOBODIES® 、BITES® 、XmAbs® 、TandAbs® 、Fab衍生物或TCR樣抗體)、CCR2趨化激素拮抗劑、胸腺素促效劑、細胞介素、核蛋白調節劑(HBV核心或衣殼蛋白調節劑)、視黃酸誘導性基因1刺激劑、RIG-I樣受體刺激劑、NOD2刺激劑、NOD1刺激劑、精胺酸酶抑制劑、STING促效劑、PI3K抑制劑、淋巴毒素β受體活化劑、自然殺手細胞受體2B4抑制劑、淋巴細胞-活化基因3抑制劑、CD160抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 (ipi4)抑制劑、CD137抑制劑、殺手細胞凝集素樣受體亞家族G成員1抑制劑、TIM-3抑制劑、B及T淋巴細胞衰減因子抑制劑、CD305抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、PEG-干擾素λ、重組胸腺素α-1、BTK抑制劑、TIGIT調節劑、CD47調節劑、SIRPα調節劑、ICOS調節劑、CD27調節劑、CD70調節劑、OX40調節劑、表觀遺傳修飾劑、NKG2D調節劑、Tim-4調節劑、B7-H4調節劑、B7-H3調節劑、NKG2A調節劑、GITR調節劑、CD160調節劑、HEVEM調節劑、CD161調節劑、Axl調節劑、Mer調節劑、Tyro調節劑、基因修飾劑或編輯劑諸如CRISPR (包括CRISPR Cas9)、鋅指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)、IAPs抑制劑、SMAC模擬物、KDM5抑制劑、IDO抑制劑及B型肝炎病毒複製抑制劑。
在另一特定實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下各者組合：HBV DNA聚合酶抑制劑；一或兩種選自由以下組成之群的另外治療劑：免疫調節劑、TLR調節劑、HBsAg抑制劑、HBsAg分泌或組裝抑制劑、HBV治療疫苗、HBV抗體(包括靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體及雙特異性抗體)及「抗體樣」治療蛋白(諸如DARTs® 、DUOBODIES® 、BITES® 、XmAbs® 、TandAbs® 、Fab衍生物或TCR樣抗體)、親環蛋白抑制劑、視黃酸誘導性基因1刺激劑、RIG-I樣受體刺激劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、精胺酸酶抑制劑、PI3K抑制劑、IDO抑制劑及NOD2刺激劑；及一或兩種選自由以下組成之群的另外治療劑：HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體、siRNA、miRNA基因治療劑、sshRNA、KDM5抑制劑及核蛋白調節劑(HBV核心或衣殼蛋白調節劑)。
在另一特定實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與HBV DNA聚合酶抑制劑及至少一選自由以下組成之群的第二另外治療劑組合：免疫調節劑、TLR調節劑、HBsAg抑制劑、HBV治療疫苗、HBV抗體(包括靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體及雙特異性抗體)及「抗體樣」治療蛋白(諸如DARTs® 、DUOBODIES® 、BITES® 、XmAbs® 、TandAbs® 、Fab衍生物或TCR樣抗體)、親環蛋白抑制劑、視黃酸-誘導性基因1刺激劑、RIG-I樣受體刺激劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、精胺酸酶抑制劑、PI3K抑制劑、IDO抑制劑及NOD2刺激劑。
在另一特定實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與HBV DNA聚合酶抑制劑及至少一選自由以下組成之群的第二另外治療劑組合：HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體、siRNA、miRNA基因治療劑、sshRNA、KDM5抑制劑及核蛋白調節劑(HBV核心或衣殼蛋白抑制劑)。
HBV藥物組合療法
在一特定實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下各者組合：選自由以下組成之群的第一另外治療劑：阿德福韋(HEPSERA® )、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD® )、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩替卡韋(BARACLUDE® )、替比夫定(TYZEKA® )或拉米夫定(EPIVIR-HBV® )；及至少一選自由以下組成之群的第二另外治療劑：免疫調節劑、TLR調節劑、干擾素α受體配體、玻尿酸酶抑制劑、重組IL-7、HBsAg抑制劑、HBsAg分泌或組裝抑制劑、靶向HBcAg之化合物、親環蛋白抑制劑、HBV疫苗、HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸、siRNA、miRNA基因治療劑、核酸內切酶調節劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、B型肝炎病毒E抗原抑制劑、重組SRA蛋白、src激酶抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、sshRNA、HBV抗體(包括靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體及雙特異性抗體)及「抗體樣」治療蛋白(諸如DARTs®、DUOBODIES® 、BITES® 、XmAbs® 、TandAbs® 、Fab衍生物及TCR樣抗體)、CCR2趨化激素拮抗劑、胸腺素促效劑、細胞介素、核蛋白調節劑(HBV核心或衣殼蛋白調節劑)、視黃酸誘導性基因1刺激劑、RIG-I樣受體刺激劑、NOD2刺激劑、NOD1刺激劑、IDO抑制劑、重組胸腺素α-1、精胺酸酶抑制劑、STING促效劑、PI3K抑制劑、淋巴毒素β受體活化劑、自然殺手細胞受體2B4抑制劑、淋巴細胞-活化基因3抑制劑、CD160抑制劑、ipi4抑制劑、CD137抑制劑、殺手細胞凝集素樣受體亞家族G成員1抑制劑、TIM-3抑制劑、B及T淋巴細胞衰減因子抑制劑、表觀遺傳修飾劑、CD305抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、PEG-干擾素λ、BTK抑制劑、TIGIT調節劑、CD47調節劑、SIRPα調節劑、ICOS調節劑、CD27調節劑、CD70調節劑、OX40調節劑、NKG2D調節劑、Tim-4調節劑、B7-H4調節劑、B7-H3調節劑、NKG2A調節劑、GITR調節劑、CD160調節劑、HEVEM調節劑、CD161調節劑、Axl調節劑、Mer調節劑、Tyro調節劑、基因修飾劑或編輯劑諸如CRISPR (包括CRISPR Cas9)、鋅指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)、IAPs抑制劑、SMAC模擬物、KDM5抑制劑及B型肝炎病毒複製抑制劑。
在一特定實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下各者組合：選自由以下組成之群的第一另外治療劑：阿德福韋(HEPSERA® )、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD® )、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩替卡韋(BARACLUDE® )、替比夫定(TYZEKA® )或拉米夫定(EPIVIR-HBV® )；及至少一選自由以下組成之群的第二另外治療劑：peg干擾素α-2b (PEG-INTRON® )、MULTIFERON® 、干擾素α 1b (HAPGEN® )、干擾素α-2b (INTRON A® )、聚乙二醇化干擾素α-2a (PEGASYS® )、干擾素α-n1 (HUMOFERON® )、利巴韋林、干擾素β-1a (AVONEX® )、Bioferon、Ingaron、Inmutag (Inferon)、Algeron、Roferon-A、Oligotide、Zutectra、Shaferon、干擾素α-2b (AXXO)、Alfaferone、干擾素α-2b (BioGeneric Pharma)、Feron、干擾素-α 2 (CJ)、BEVAC、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-B、BLAUFERON-A、Intermax α、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-B、干擾素α-2b (IFN，Laboratorios Bioprofarma)、α干擾素2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、干擾素α 2b (Zydus-Cadila)、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、干擾素α-2b (Amega)、干擾素α-2b (Virchow)、peg干擾素α-2b (Amega)、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、干擾素α-2b (Changchun Institute of Biological Products)、Anterferon、Shanferon、MOR-22、介白素-2 (IL-2，Immunex)、重組人介白素-2 (Shenzhen Neptunus)、Layfferon、卡舒寧、上生雷泰、INTEFEN、SINOGEN、福康泰、阿洛菲隆及西莫介白素。
在一特定實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下各者組合：選自由以下組成之群的第一另外治療劑：阿德福韋(HEPSERA® )、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD® )、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩替卡韋(BARACLUDE® )、替比夫定(TYZEKA® )或拉米夫定(EPIVIR-HBV® )；及至少一選自由以下組成之群的第二另外治療劑：免疫調節劑、TLR調節劑、HBsAg抑制劑、HBsAg分泌或組裝抑制劑、HBV治療疫苗、HBV抗體(包括靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體及雙特異性抗體)及「抗體樣」治療蛋白(諸如DARTs®、DUOBODIES® 、BITES® 、XmAbs® 、TandAbs® 、Fab衍生物或TCR樣抗體)、親環蛋白抑制劑、視黃酸誘導性基因1刺激劑、RIG-I樣受體刺激劑、精胺酸酶抑制劑、PI3K抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、IDO抑制劑及NOD2刺激劑。
在一特定實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下各者組合：選自由以下組成之群的第一另外治療劑：阿德福韋(HEPSERA® )、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD® )、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩替卡韋(BARACLUDE® )、替比夫定(TYZEKA® )或拉米夫定(EPIVIR-HBV® )；及至少一選自由以下組成之群的第二另外治療劑：HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、靶向B型肝炎病毒表面抗原之HBV抗體、siRNA、miRNA基因治療劑、sshRNA、KDM5抑制劑及核蛋白調節劑(HBV核心或衣殼蛋白調節劑)。
在一特定實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下各者組合：選自由以下組成之群的第一另外治療劑：阿德福韋(HEPSERA® )、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD® )、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩替卡韋(BARACLUDE® )、替比夫定(TYZEKA® )或拉米夫定(EPIVIR-HBV® )；一種、兩種或三種選自由以下組成之群的另外治療劑：免疫調節劑、TLR調節劑、HBsAg抑制劑、HBsAg分泌或組裝抑制劑、HBV治療疫苗、HBV抗體(包括靶向B型肝炎病毒表面抗原之HBV抗體及雙特異性抗體)及「抗體樣」治療蛋白(諸如DARTs® 、DUOBODIES® 、BITES® 、XmAbs® 、TandAbs® 、Fab衍生物或TCR樣抗體)、親環蛋白抑制劑、視黃酸誘導性基因1刺激劑、RIG-I樣受體刺激劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、精胺酸酶抑制劑、PI3K抑制劑、IDO抑制劑及NOD2刺激劑；及一或兩種選自由以下組成之群的另外治療劑：HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、靶向B型肝炎病毒表面抗原之HBV抗體、siRNA、miRNA基因治療劑、sshRNA、KDM5抑制劑及核蛋白調節劑(HBV核心或衣殼蛋白調節劑)。
在一特定實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下各者組合：選自由以下組成之群的第一另外治療劑：阿德福韋(HEPSERA® )、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD® )、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩替卡韋(BARACLUDE® )、替比夫定(TYZEKA® )或拉米夫定(EPIVIR-HBV® )；一或兩種選自由以下組成之群的另外治療劑：免疫調節劑、TLR調節劑、HBsAg抑制劑、HBsAg分泌或組裝抑制劑、HBV治療疫苗、HBV抗體(包括靶向B型肝炎病毒表面抗原之HBV抗體及雙特異性抗體)及「抗體樣」治療蛋白(諸如DARTs® 、DUOBODIES® 、BITES® 、XmAbs® 、TandAbs® 、Fab衍生物或TCR樣抗體)、親環蛋白抑制劑、視黃酸誘導性基因1刺激劑、RIG-I樣受體刺激劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、精胺酸酶抑制劑、PI3K抑制劑、IDO抑制劑及NOD2刺激劑；及一或兩種選自由以下組成之群的另外治療劑：HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、靶向B型肝炎病毒表面抗原之HBV抗體、siRNA、miRNA基因治療劑、sshRNA、KDM5抑制劑及核蛋白調節劑(HBV核心或衣殼蛋白調節劑)。
在一特定實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下各者組合：選自由以下組成之群的第一另外治療劑：阿德福韋(HEPSERA® )、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD® )、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩替卡韋(BARACLUDE® )、替比夫定(TYZEKA® )或拉米夫定(EPIVIR-HBV® )；以及一種、兩種、三種或四種選自由以下組成之群的另外治療劑：免疫調節劑、TLR7調節劑、TLR8調節劑、HBsAg抑制劑、HBsAg分泌或組裝抑制劑、HBV治療疫苗、HBV抗體(包括靶向B型肝炎病毒表面抗原之HBV抗體及雙特異性抗體)及「抗體樣」治療蛋白(諸如DARTs® 、DUOBODIES® 、BITES® 、XmAbs® 、TandAbs® 、Fab衍生物或TCR樣抗體)、親環蛋白抑制劑、視黃酸誘導性基因1刺激劑、RIG-I樣受體刺激劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、精胺酸酶抑制劑、PI3K抑制劑、IDO抑制劑、NOD2刺激劑、HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、siRNA、miRNA基因治療劑、sshRNA、KDM5抑制劑及核蛋白調節劑(HBV核心或衣殼蛋白調節劑)。
在一特定實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下各者組合：諸如以下中所揭示之化合物的化合物：美國公開案第2010/0143301號(Gilead Sciences)、美國公開案第2011/0098248號(Gilead Sciences)、美國公開案第2009/0047249號(Gilead Sciences)、美國專利第8722054號(Gilead Sciences)、美國公開案第2014/0045849號(Janssen)、美國公開案第2014/0073642號(Janssen)、WO2014/056953 (Janssen)、WO2014/076221 (Janssen)、WO2014/128189 (Janssen)、美國公開案第2014/0350031號(Janssen)、WO2014/023813 (Janssen)、美國公開案第2008/0234251號(Array Biopharma)、美國公開案第2008/0306050號(Array Biopharma)、美國公開案第2010/0029585號(Ventirx Pharma)、美國公開案第2011/0092485號(Ventirx Pharma)、US2011/0118235 (Ventirx Pharma)、美國公開案第2012/0082658號(Ventirx Pharma)、美國公開案第2012/0219615號(Ventirx Pharma)、美國公開案第2014/0066432號(Ventirx Pharma)、美國公開案第2014/0088085號(Ventirx Pharma)、美國公開案第2014/0275167號(Novira Therapeutics)、美國公開案第2013/0251673號(Novira Therapeutics) 、美國專利第8513184號(Gilead Sciences)、美國公開案第2014/0030221號(Gilead Sciences)、美國公開案第2013/0344030號(Gilead Sciences)、美國公開案第2013/0344029號(Gilead Sciences)、US20140275167 (Novira Therapeutics)、US20130251673 (Novira Therapeutics),美國公開案第2014/0343032號(Roche)、WO2014037480 (Roche)、美國公開案第2013/0267517號(Roche)、WO2014131847 (Janssen)、WO2014033176 (Janssen)、WO2014033170 (Janssen)、WO2014033167 (Janssen)、WO2015/059212 (Janssen)、WO2015118057(Janssen)、WO2015011281 (Janssen)、WO2014184365 (Janssen)、WO2014184350 (Janssen)、WO2014161888 (Janssen)、WO2013096744 (Novira)、US20150225355 (Novira)、US20140178337 (Novira)、US20150315159 (Novira)、US20150197533 (Novira)、US20150274652 (Novira)、US20150259324、(Novira)、US20150132258 (Novira)、US9181288 (Novira)、WO2014184350 (Janssen)、WO2013144129 (Roche)、US20100015178 (Incyte)、US2016137652 (Flexus Biosciences、Inc.)、WO2014073738 (Flexus Biosciences、Inc.)、WO2015188085 (Flexus Biosciences、Inc.)、美國公開案第2014/0330015號(Ono Pharmaceutical)、美國公開案第2013/0079327號(Ono Pharmaceutical)、美國公開案第2013/0217880號(Ono pharmaceutical)、WO2016057924 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140275092 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140371195 (Epitherapeutics)及US20140371214 (Epitherapeutics). 、US20160102096 (Epitherapeutics)、US20140194469 (Quanticel)、US20140171432、US20140213591 (Quanticel)、US20160039808 (Quanticel)、US20140275084 (Quanticel)、WO2014164708 (Quanticel)、US9186337B2 (Oryzon Genomics)，及用於治療HBV之其他藥物，及其組合。
在某些實施例中，如本文所揭示之化合物(例如，任何式I化合物)可以任何劑量之式I化合物(例如，10 mg至1000 mg化合物)與一或多種(例如，一種、兩種、三種、四種、一或兩種、一至三種或一至四種)另外治療劑組合。
在某些實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與inarigivir組合。
在一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與PD-1抑制劑組合。在一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與PD-L1抑制劑組合。在一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與IDO抑制劑組合。在一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與IDO抑制劑及PD-1抑制劑組合。在一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與IDO抑制劑及PD-L1抑制劑組合。在一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與IDO抑制劑、TLR8促效劑及PD-1抑制劑組合。在一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與IDO抑制劑、TLR8促效劑及PD-L1抑制劑組合。在一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與TLR7調節劑(諸如GS-9620)組合。在一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與TLR8調節劑(諸如GS-9688)組合。
在一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與TLR8調節劑及IDO抑制劑組合。在一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與TLR8調節劑(諸如GS-9688)及IDO抑制劑(諸如艾帕斯塔)組合。
在本文中所列舉之組合之某些實施例中，TLR8調節劑係美國專利第9,670,205號中所揭示之TLR8促效劑，該美國專利以全文引用的方式併入本文中且尤其關於所揭示之化合物(諸如但不限於實例59、61、62、63、65、66、80及98之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及其製造及使用方法。在一些實施例中，鐸樣受體8 (TLR8)促效劑係選自由以下組成之群：
，
或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，TLR8促效劑係選自由以下組成之群：
，
或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文中所列舉之組合之某些實施例中，PD-1抑制劑係選自由以下組成之群：納武單抗、拉立珠單抗(lambrolizumab)、派立珠單抗、皮立珠單抗、PDR001及TSR-001，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PD-L1抑制劑係選自由以下組成之群：阿特珠單抗、德瓦魯單抗或阿維魯單抗，或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與5-30 mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺組合。在某些實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與5-10；5-15；5-20；5-25；25-30；20-30；15-30；或10-30 mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺組合。在某些實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與10 mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺組合。在某些實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與25 mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺組合。如本文所揭示之化合物(例如，式I化合物)可以任何劑量之化合物(例如，50 mg至500 mg化合物)與本文所提供之藥劑組合，與各劑量組合具體且獨立地列出時相同。
在某些實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與100-400 mg反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯組合。在某些實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與100-150；100-200、100-250；100-300；100-350；150-200；150-250；150-300；150-350；150-400；200-250；200-300；200-350；200-400；250-350；250-400；350-400或300-400 mg反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯組合。在某些實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與300 mg反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯組合。在某些實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與250 mg反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯組合。在某些實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與150 mg反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯組合。如本文所揭示之化合物(例如，式I化合物)可以任何劑量之化合物(例如，50 mg至500 mg化合物)與本文所提供之藥劑組合，與各劑量組合具體且獨立地列出時相同。
在一個實施例中，提供套組，其包含本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽，與一或多種(例如，一種、兩種、三種、四種、一或兩種或一至三種或一至四種)另外治療劑的組合。
VIII. 套組
本發明提供一種套組，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。該套組可進一步包含例如用於治療HBV感染之使用說明書。使用說明書通常係書面說明書，但含有說明書之電子儲存媒體(例如，磁碟或光碟)亦為可接受的。
本發明亦提供一種醫藥套組，其包含有包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一或多個容器。與該(等)容器視情況相關聯的可為由管理藥物之製造、使用或銷售之政府機構所規定形式的注意事項，該注意事項反映由用於人類投與之製造、使用或銷售機構的批准。各組分(若存在超過一種組分)可封裝於獨立容器中，或在交叉反應性及存放期允許的情況下，可將一些組分合併於一個容器中。套組可呈單位劑型、散裝包裝(例如，多劑量包裝)或次單位劑量。套組亦可包括化合物之多個單位劑量及使用說明書，且足量包裝以供藥房(例如，醫院藥房及混配藥房)儲存及使用。
亦提供製品，其包含單位劑量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以適合包裝用於本文所描述之方法。適合包裝為此項技術中已知，且包括例如小瓶、容器、安瓿、瓶子、罐、可撓性包裝及其類似物。製品可進一步經滅菌及/或密封。
IX. 實例
實施例亦關於適用於製備主題化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法及中間物。
提供適用於合成所揭示之化合物的通常已知之化學合成流程及條件的許多一般參考文獻為可用的(參見例如Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 第7版, Wiley-Interscience, 2013。)
如本文所描述之化合物可藉由此項技術中已知之任何方法純化，包括層析法，諸如高效液相層析(HPLC)、製備型薄層層析、急驟管柱層析及離子交換層析。可使用任何適合之固定相，包括正相及反相以及離子性樹脂。所揭示之化合物最通常經由矽膠及/或氧化鋁層析來純化。參見例如Introduction to Modern Liquid Chromatography, 第2版, 編輯L. R. Snyder及J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979；及Thin Layer Chromatography, E. Stahl (編), Springer-Verlag, New York, 1969。
在用於製備主題化合物之任何製程期間，可能必要及/或需要保護所涉及之任何分子上的敏感性或反應性基團。此可藉助於習知保護基達成，如描述於標準著作中，諸如T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis,」 第4版, Wiley, New York 2006。可在適宜後續階段使用此項技術已知之方法移除保護基。
適用於實施例之方法的例示性化學實體現將參考說明性合成流程關於本文中其通用製備及隨後特定實例來描述。業內人士應認識到，為獲得本文之各種化合物，起始物質可經適當選擇，以使得按需要在存在或不存在保護措施下經由反應流程帶有最終所需取代基，得到所需產物。或者，可能必要或需要在最終所需取代基之位置利用可經由反應流程攜帶且適當時經所需取代基置換的適合基團。此外，熟習此項技術者應認識到，以下流程中所展示之轉化可以與特定側基之官能性相容之任何順序執行。一般流程中所描繪之各反應較佳在約0℃至所用有機溶劑之回流溫度的溫度下運行。
本文所提供之實例描述本文所揭示之化合物的合成以及用於製備該等化合物之中間物。應理解，可組合本文所描述之個別步驟。亦應理解，獨立批次之化合物可組合且隨後用於下一合成步驟中。
在以下實例描述中，描述特定實施例。足夠詳細地描述此等實施例以使熟習此項技術者能夠實施本發明之某些實施例。可使用其他實施例，且可在不脫離本發明之範疇的情況下進行邏輯及其他改變。因此，以下描述並不意欲限制本發明之範疇。
本發明之方法一般提供特定對映異構體或非對映異構體作為所需產物，但在所有情況下均未確定對映異構體或非對映異構體之立體化學。當未確定對映異構體或非對映異構體中特定立體中心之立體化學時，在不展示彼特定立體中心處的任何立體化學之情況下繪製化合物，但該化合物可為實質上對映異構性或非對映異構性純。
本發明化合物之代表性合成描述於以下流程及隨後特定實例中。
實例1. 5-(2-((3,3-二氟-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺

向5-(2-甲氧基-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲酸第三丁酯(619 mg，2.01 mmol)於甲醇(16 mL)中之溶液中添加2N氫氧化鋰水溶液(3 mL)。將反應混合物攪拌90分鐘，此時將其用水稀釋、用氯化氫水溶液酸化且萃取至乙酸乙酯中。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮，得到2-(7-(第三丁氧基羰基)-6-甲基-2,3-二氫 -1H-吡-5-基)-2-側氧基乙酸其未經進一步純化即繼續。
將2-(7-(第三丁氧基羰基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-5-基)-2-側氧基乙酸(503 mg，2.21 mmol)、3,3-二氟-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丁-1-胺鹽酸鹽(503 mg，2.21 mmol)、N-甲基嗎啉(0.75 mL，6.8 mmol)及(六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物) (985 mg，2.59 mmol)於N-甲基-2-吡咯啶酮(8 mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，此時將反應混合物用乙酸乙酯稀釋且依序用1 M氯化氫水溶液、5%碳酸氫鈉水溶液、5%氯化鋰水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌。隨後將有機相經硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮，得到5-(2-((3,3-二氟-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基 -2,3-二氫-1H-吡-7-甲酸第三丁酯，其未經進一步純化即向下一步推進。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.11 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.24 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 3.67 (dd,J = 14.1, 12.0 Hz, 2H), 3.33 (dd,J = 13.0, 7.8 Hz, 2H), 3.07 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.49 (d,J = 13.9 Hz, 5H), 1.54 (s, 9H)。
將5-(2-((3,3-二氟-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲酸第三丁酯(0.94 g，2.0 mmol)於含4M氯化氫之二噁烷(10 mL)中的溶液在40℃下攪拌3.5小時，此時將反應混合物冷卻至室溫，且添加乙醚以引發沈澱。將所得沈澱物藉由過濾收集，醚研磨，得到5-(2-((3,3-二氟-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲酸，其未經進一步純化即向下一步推進。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 4.18 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 2H), 3.31 (dd,J = 14.1, 8.0 Hz, 2H), 2.98 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.41 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H)。
將5-(2-((3,3-二氟-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲酸(40.6 mg，0.1 mmol)、3,4,5-三氟苯胺(96 mg，0.65 mmol)、N-甲基嗎啉(0.05 mL，0.45 mmol)及(六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物) (59 mg，0.16 mmol)於N-甲基-2-吡咯啶酮(0.5 mL)中之溶液在100℃下攪拌24小時，此時將反應混合物冷卻至室溫、通過針筒過濾器且藉由製備型HPLC (10-100%乙腈/水，0.1% TFA緩衝液)純化，得到5-(2-((3,3-二氟-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基 -N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺(1)。
合成5-(2-甲氧基-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲酸第三丁酯：
將(2-乙氧基-2-側氧基乙醯基)-L-脯胺酸(30.5 g，142 mmol)及丁-2-炔酸第三丁酯(22.5 g，161 mmol)於乙酸酐(150 mL，1.6 mol)中在120℃之溫度攪拌18小時。在減壓下移除大部分乙酸酐，吸附粗反應物質至矽膠上。所需環加成區位異構體6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-5,7-二甲酸7-(第三丁酯) 5-乙酯在藉由矽膠層析(0-15%乙酸乙酯:己烷)純化後分離為主要產物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 4.32 - 4.16 (m, 4H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.43 (dq,J = 8.5, 7.4 Hz, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
將6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-5,7-二甲酸7-(第三丁酯) 5-乙酯(11.7 g，39.9 mmol)溶解於乙醇(130 mL)中且用4N氫氧化鈉水溶液(20 mL)處理。將反應混合物在60℃攪拌18小時，且將反應體積在減壓下濃縮成一半。隨後將此混合物冷卻至0℃且用稀氫氯酸水溶液酸化。將所得沈澱物藉由過濾收集，依序用水、乙醇及乙醚研磨，得到7-(第三丁氧基羰基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-5-甲酸。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.14 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.42 - 2.28 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
向7-(第三丁氧基羰基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-5-甲酸(10.6 g，39.9 mmol)於二氯甲烷(340 mL)中之懸浮液中添加四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基銨(15.0 g，50 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(25 mL，144 mmol)及溴化1-(氰基甲基)四氫-1H-噻吩-1-鎓(10.2 g，49.0 mmol)。2小時之後添加另外3.3 g溴化1-(氰基甲基)四氫-1H-噻吩-1-鎓及13 mL N,N-二異丙基乙胺，其後將反應混合物分配於二氯甲烷與飽和氯化銨水溶液之間。將水相三次萃取至二氯甲烷中，將合併之有機相經硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮。矽膠管柱層析(0-10%甲醇:二氯甲烷)得到5-(2-氰基-2-(四氫-1λ4-噻吩-1-亞基)乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 4.08 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.47 (q,J = 6.3 Hz, 2H), 3.38 (dt,J = 13.1, 6.7 Hz, 2H), 3.00 (dd,J = 13.8, 6.4 Hz, 2H), 2.66 - 2.52 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.41 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 2.18 - 2.01 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)。
向5-(2-氰基-2-(四氫-1λ4-噻吩-1-亞基)乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲酸第三丁酯(15.0 g，39.9 mmol)於1:1 N,N-二甲基甲醯胺:甲醇(340 mL)中之溶液中添加過氧單硫酸鉀(61.4 g，100 mmol)且攪拌2小時。將反應混合物在減壓下部分濃縮，隨後分配於5%碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯之間。將水相三次萃取至乙酸乙酯中，且將合併之有機相用5%氯化鋰水溶液、隨後鹽水洗。隨後將有機相經硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(20-100%二氯甲烷:己烷)純化，得到5-(2-甲氧基-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 4.37 - 4.26 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.06 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 2.55 - 2.45 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.54 (s, 9H)。
合成3,3-二氟-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丁-1-胺鹽酸鹽：
向1-胺基-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸(990 mg，6.55 mmol)於甲醇(8 mL)中之0℃溶液中添加1 M氫氧化鈉水溶液(7 mL，7 mmol)，隨後添加二碳酸二-第三丁酯(1.8 g，8.2 g)。將反應混合物升溫至環境溫度，攪拌14小時，用稀氯化氫水溶液酸化，且萃取至乙醚。將醚相用1:1水:鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到1-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸，其未經進一步純化即向下一步推進。
向1-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸(1.95 g，7.75 mmol)、甲醯肼(1.26 g，20.1 mmol)及1-羥基苯并三唑(1.06 g，7.81 mmol)於二氯甲烷(60 mL)中之溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(3.69 g，19.2 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌60小時，此時將其用乙酸乙酯稀釋、經由矽藻土墊過濾，且將有機相依序用1 M氯化氫水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌，得到(3,3-二氟-1-(2-甲醯基肼-1-羰基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯，其未經進一步純化即向下一步推進。
向(3,3-二氟-1-(2-甲醯基肼-1-羰基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(1.87 g，6.36 mmol)於二噁烷(80 mL)中之溶液中添加勞森試劑(2.65 g，6.55 mmol)。將反應混合物加熱至85℃後持續2小時，此時將其冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且依序用1:1飽和碳酸鈉:水溶液隨後鹽水洗滌。隨後將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮，且藉由矽膠管柱層析(0-60%乙酸乙酯:己烷)純化，得到(3,3-二氟-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯。
將(3,3-二氟-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(1.1 g，3.8 mmol)於含4 M氯化氫之二噁烷(20 mL)中的溶液在60℃下攪拌1小時，此時在減壓下濃縮反應混合物，且將所得固體藉由過濾收集，醚研磨，得到3,3-二氟-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丁-1-胺鹽酸鹽。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 3.65 - 3.41 (m, 4H)。
實例2. N-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(2-((3,3-二氟-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺(2)
產物係以類似於實例1之方式使用3-氰基-4-氟苯胺替代3,4,5-三氟苯胺合成。
實例3. 5-(2-((3,3-二氟-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺(3)
產物係以類似於實例1之方式使用3,4-二氟苯胺替代3,4,5-三氟苯胺合成。
實例4. 5-(2-((3,3-二氟-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺(4)
產物係以類似於實例1之方式使用3,3-二氟-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁-1-胺雙(鹽酸鹽)替代3,3-二氟-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丁-1-胺鹽酸鹽合成。
合成3,3-二氟-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁-1-胺雙(鹽酸鹽)：
向(3,3-二氟-1-甲醯基環丁基)胺基甲酸第三丁酯(1.66 g，7.04 mmol)於甲醇(50 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(3.12 g，22.6 mmol)，隨後逐滴添加(1-重氮基-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(1.6 mL，10.7 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，此時使其通過矽藻土墊，在減壓下濃縮，且藉由矽膠管柱層析(0-10%乙酸乙酯:己烷)純化，得到(1-乙炔基-3,3-二氟環丁基)胺基甲酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 3.06 (t,J = 11.1 Hz, 4H), 2.44 (s, 1H), 1.46 (s, 9H)。
將(1-乙炔基-3,3-二氟環丁基)胺基甲酸第三丁酯(739 mg，3.2 mmol)、疊氮(三甲基矽烷基)甲烷(0.7 mL，4.7 mmol)及噻吩-2-甲酸銅(I) (610 mg，3.2 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中之溶液在80℃下攪拌45分鐘，此時將其冷卻至室溫，通過矽藻土墊，且依序用5%氯化鋰水溶液隨後飽和氯化鈉水溶液洗滌，得到(3,3-二氟-1-(1-((三甲基矽烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯，其未經進一步純化即向下一步推進。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.48 (d,J = 28.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.22 (s, 4H), 1.41 (s, 9H), 0.13 (s, 9H)。
向(3,3-二氟-1-(1-((三甲基矽烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(1.11 g，3.09 mmol)於四氫呋喃(40 mL)中之溶液中添加氟化四正丁基銨於四氫呋喃(4 mL)中之1 M溶液。將反應混合物攪拌40分鐘，此時將其分配於乙酸乙酯與水之間，且將水相萃取至乙酸乙酯。將經合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到(3,3-二氟-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯，其未經進一步純化即向下一步推進。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.54 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.20 (t,J = 11.8 Hz, 4H), 1.42 (s, 9H)。
將(3,3-二氟-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(892 mg，3.09 mmol)於二噁烷(6 mL)中之溶液用含4 M氯化氫之二噁烷(8 mL)處理，且在室溫下攪拌18小時，此時在減壓下濃縮反應混合物，且將所得固體藉由過濾收集，醚研磨，得到3,3-二氟-1-(1-甲基 -1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁-1-胺雙(鹽酸鹽)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 3H), 8.34 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.48 - 3.33 (m, 2H), 3.25 (td,J = 15.6, 14.5, 4.2 Hz, 2H)。
實例5. N-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(2-((3,3-二氟-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺(5)
產物係以類似於實例4之方式使用3-氰基-4-氟苯胺替代3,4,5-三氟苯胺合成。
實例6. 5-(2-((3,3-二氟-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺(6)
產物係以類似於實例4之方式使用3,4-二氟苯胺替代3,4,5-三氟苯胺合成。
實例7. 5-(2-((3,3-二氟-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺(7)
實例9. 5-(2-((3,3-二氟-1-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺(9)
實例10. 5-(2-((3,3-二氟-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺(10)


將5-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-5-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺(實例17) (29.7 mg，0.06 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中之溶液用碳酸鉀(12 mg，0.09 mmol)隨後碘甲烷(0.05 mL，0.8 mmol)處理，且在室溫下攪拌48小時，此時使反應混合物通過注射器過濾且藉由製備型HPLC (10-100%乙腈/水，0.1% TFA緩衝液)純化，得到5-(2-((3,3-二氟-1-(1-甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺(7 )及5-(2-((3,3-二氟-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫 -1H-吡-7-甲醯胺(實例10)之峰混合物(首先溶離)及5-(2-((3,3-二氟-1-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺(實例9)之純峰(第二溶離)。化合物7 及10 藉由超臨界流體層析(30%甲醇:CO2 IC-5 μm-4.6×100 mm管柱)進一步彼此分離，5-(2-((3,3-二氟-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺(實例10)首先溶離為主要產物且5-(2-((3,3-二氟-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑 -5-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺(實例7)第二溶離為次要產物。
實例8. 5-(2-((3,3-二氟-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺(8)
產物係以類似於實例1之方式使用4-氟苯胺替代3,4,5-三氟苯胺合成。
實例11. N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-5-(2-((1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺(11)

向N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-5-(2-側氧基-2-((1-(1-((三甲基矽烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)乙醯基)-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺(實例12) (28.8 mg，0.05 mmol)於四氫呋喃(1.8 mL)中之溶液中添加氟化四正丁基銨於四氫呋喃(0.2 mL)中之1 M溶液。將反應混合物攪拌20分鐘，此時將其在減壓下濃縮，溶解於N,N-二甲基甲醯胺中，通過針筒過濾器，且藉由製備型HPLC (10-100%乙腈/水，0.1% TFA緩衝液)純化，得到產物。
實例12. N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-5-(2-側氧基-2-((1-(1-((三甲基矽烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)乙醯基)-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺(12)
將N-(3,4-二氟苯基)-5-(2-((1-乙炔基環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺(實例13) (55.8 mg，0.14 mmol)、疊氮(三甲基矽烷基)甲烷(0.03 mL，0.2 mmol)及噻吩-2-甲酸銅(I) (26.4 mg，0.14 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液在80℃下攪拌40分鐘，此時將其冷卻至室溫且分配於水與乙酸乙酯之間。將有機相依序用5%氯化鋰水溶液隨後飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮，且藉由矽膠管柱層析(0-7%甲醇:二氯甲烷)純化，得到產物。
實例13. N-(3,4-二氟苯基)-5-(2-((1-乙炔基環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺(13)

將5-(2-甲氧基-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲酸第三丁酯(763 mg，2.48 mmol)於含4 M氯化氫之二噁烷(20 mL)中的溶液在40℃下攪拌2.5小時，此時在減壓下濃縮反應混合物，得到5-(2-甲氧基-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲酸，其未經進一步純化即向下一步推進。
將5-(2-甲氧基-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲酸(624 mg，2.48 mmol)、3,4-二氟苯胺(1.5 mL，15.1 mmol)、N-甲基嗎啉(1.2 mL，10.9 mmol)及(六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基] -1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物) (1.10 g，2.89 mmol)於N-甲基 -2-吡咯啶酮(1.5 mL)中之溶液在100℃下攪拌1小時，此時將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且依序用1N氯化氫水溶液、5%氯化鋰水溶液及鹽水洗滌，隨後經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-100%乙酸乙酯:己烷)純化所得殘餘物，得到2-(7-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-5-基)-2-側氧基乙酸甲酯。
向2-(7-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-5-基)-2-側氧基乙酸甲酯(751 mg，2.07 mmol)於甲醇(16 mL)中之溶液中添加 2N氫氧化鋰水溶液(2.6 mL)。將反應混合物攪拌15分鐘，此時將其用水稀釋、用氯化氫水溶液酸化，且將產物萃取至二氯甲烷中。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮，得到2-(7-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-5-基)-2-側氧基乙酸，其未經進一步純化即繼續。
將2-(7-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-5-基)-2-側氧基乙酸(85.6 mg，0.25 mmol)、乙炔基環丙胺鹽酸鹽(62 mg，0.53 mmol)、N-甲基嗎啉(0.1 mL，0.91 mmol)及(六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物) (123 mg，0.32 mmol)於N-甲基-2-吡咯啶酮(1 mL)中之溶液在室溫下攪拌10分鐘，此時將反應混合物用乙酸乙酯稀釋且依序用1 M氯化氫水溶液、5%碳酸氫鈉水溶液、5%氯化鋰水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌。隨後將有機相經硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-100%乙酸乙酯:己烷)純化所得殘餘物，得到N-(3,4-二氟苯基)-5-(2-((1-乙炔基環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺(13)。
實例14. (1aS,6bR)-4-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(4-氟苯基)-5-甲基-1,1a,2,6b-四氫環丙并[a]吡-6-甲醯胺(14)
產物係以類似於實例34之方式使用(1R,2S,5S)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸替代(1R,3S,5R)-3-(羥基(側氧基)-5-甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷及4-氟苯胺替代3,4-二氟苯胺合成。
實例15. N-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺(15)
產物係以類似於實例1之方式使用3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-5-基)環丁-1-胺鹽酸鹽替代3,3-二氟-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丁-1-胺鹽酸鹽及3-氰基-4-氟苯胺替代3,4,5-三氟苯胺合成。
合成氯化3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁-1-銨：
在環境溫度下添加呈固體狀之碳酸苯甲酯(2,5-二側氧基吡咯啶-1-酯) (696 mg，2.79 mmol)至氯化3,3-二氟-1-(羥基甲基)環丁-1-銨(485 mg，2.79 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.22 mL，6.99 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之攪拌混合物中。在19小時之後，依序添加水(5 mL)及乙醚(100 mL)。將有機層用氯化氫水溶液(2×70 mL)及水(70 mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(20 mL)中，且在環境溫度下攪拌所得溶液。添加呈固體狀之Dess−Martin高碘烷(1.78 g，4.19 mmol)。在4小時之後，依序添加硫代硫酸鈉水溶液(1.0 M，25 mL)及乙醚(100 mL)。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×100 mL)及水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(20 mL)中，添加呈固體狀之碳酸鉀(1.16 g，8.38 mmol)，且將所得非均勻混合物在0℃下攪拌。經由注射器添加(1-重氮基-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(629 µL，4.19 mmol)。在5分鐘之後，使反應混合物升溫至環境溫度。在15小時之後，經由矽藻土過濾反應混合物，且用乙酸乙酯(80 mL)萃取濾餅。在減壓下濃縮濾液，且將殘餘物溶解於乙醚(100 mL)中。將有機層用水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(0至10%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到(1-乙炔基-3,3-二氟環丁基)胺基甲酸苯甲酯。
在環境溫度下經由注射器添加疊氮基三甲基矽烷(344 µL，2.59 mmol)至(1-乙炔基-3,3-二氟環丁基)胺基甲酸苯甲酯(491 mg，1.85 mmol)及碘化銅(I) (17.6 mg，92.5 µmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3.5 mL)及甲醇(0.4 mL)中之攪拌混合物中，且將所得混合物加熱至100℃。在6小時之後，將反應混合物冷卻至環境溫度，且添加乙醚(130 mL)。將有機層依序用鹽水與水之混合物(1:1，100 mL)及水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(0至40%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到(3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基甲酸苯甲酯。
將(3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基甲酸苯甲酯(307 mg，0.995 mmol)及鈀/活性碳(10% wt/wt，248 mg，23.3 µmol)於乙醇(10 mL)中之非均勻混合物在環境溫度下置於1 atm氫氣下且劇烈攪拌。在1.5小時之後，經由矽藻土過濾反應混合物，且用乙酸乙酯(80 mL)萃取濾餅。經由注射器添加氯化氫溶液(4 M於1,4-二噁烷中，0.5 mL)至濾液中，且使所得混合物劇烈旋動1分鐘，且隨後在減壓下濃縮，得到氯化3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁-1-銨。
實例16. N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺(16)
產物係以類似於實例15之方式使用3-氯-4-氟苯胺替代3-氰基-4-氟苯胺合成。
實例17. 5-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺(17)
產物係以類似於實例15之方式使用4-氟苯胺替代3-氰基-4-氟苯胺合成。
實例18. 5-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺(18)
產物係以類似於實例15之方式使用3,4,5-三氟苯胺替代3-氰基-4-氟苯胺合成。
實例19. 5-(2-((3,3-二氟-1-(羥基甲基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺

向火焰乾燥微波小瓶中饋入1-胺基-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸(250 mg，1.65 mmol)，且隨後用氮氣吹掃，且溶解於無水THF中，且冷卻至0℃。隨後添加氫化鋰鋁(1 M於THF中，0.8 mL)。將混合物於冰浴中攪拌，且在添加完成之後移除冰浴，且將反應混合物升溫至室溫，且隨後加熱至50℃隔夜。隨後將反應混合物再次冷卻且用THF稀釋。將反應物經30分鐘時段用水、15%氫氧化鈉水溶液及水淬滅。將溶液攪拌30分鐘且過濾白色沈澱物。用乙醚(3×150 mL)洗滌濾餅，且合併有機濾液，且使用ACN濃縮濾液至共沸物水。粗產物物質隨後用於下一反應中。
將2-(7-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-5-基)-2-側氧基乙酸(40 mg 0.072 mmol)、HATU (20 mg 0.086 mmol)溶解於0.5 mL DMF中，隨後添加NMM (0.05 mL 44 mg 0.431 mmol)。將(1-胺基-3,3-二氟環丁基)甲醇(40 mg 0.287 mmol)溶解於0.25 mL DMF中且添加至反應混合物。將其在室溫下攪拌3小時，直至藉由LCMS無進一步反應。將反應物於EtOAc中稀釋，用1N (aq) HCl (3次)、NaHCO3 (3次)及鹽水(1次)洗滌，將有機層經MgSO4乾燥、過濾、隨後濃縮。隨後於製備型HPLC上純化粗物質，得到5-(2-((3,3-二氟-1-(羥基甲基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺(15 mg 28%)。ES/MS m/z: C22H21F4N3O4+H之計算值：468.1541，實驗值：M+H 468.18。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ 8.10 (s, 1H), 7.78 (ddd,J = 13.2, 7.4, 2.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.31 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 2H), 3.73 (d,J = 1.0 Hz, 2H), 3.10 (t,J = 7.5 Hz, 3H), 3.02 - 2.75 (m, 5H), 2.54 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H)。
實例20. 5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺

步驟1. 將5-(2-甲氧基-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫 -1H-吡-7-甲酸第三丁酯(0.150 g，0.488 mmol)溶解於1.5 mL EtOH中。添加NaOH (0.048 g，1.220 mmol)，且將反應物在60℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至0℃，使用HCl (aq)酸化至pH約3，隨後使用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。分離2-(7-(第三丁氧基羰基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-5-基)-2-側氧基乙酸。ES/MS m/z: C15H19NO5+H之計算值：294.1336，實驗值：M+H 294.1。
步驟2. 將2-(7-(第三丁氧基羰基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-5-基)-2-側氧基乙酸(132 mg，0.450 mmol)、4-甲基苯磺酸3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁-1-銨(166 mg，0.495 mmol)及HATU (240 mg 0.633 mmol)饋入5 mL微波小瓶中，加蓋且密封。隨後添加NMP (1.5 ml)。隨後添加NMM (0.2 mL 1.77 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。6/4/1/ Hex/EtOAc/MeOH中的TLC展示完全轉化。將反應混合物於乙酸乙酯中稀釋，且用水及鹽水洗滌。將有機層經MgSO4乾燥，過濾且隨後濃縮。5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲酸第三丁酯經回收且以粗物質形式繼續。ES/MS m/z: C21H27F2N3O5+H之計算值：440.1992，實驗值：M+H 440.2
步驟3.將5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲酸第三丁酯(274 mg，0.623 mmol)溶解於DCM (2 mL)中，且將反應物冷卻至0℃。隨後添加TFA (0.3 mL)且攪拌反應物2小時。TLC 1/1 Hex/EtOAc展示無SM。濃縮反應混合物，得到5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲酸。ES/MS m/z: C17H19F2N3O5+Na之計算值：406.1185，實驗值：M+H 406.21。
步驟4. 將5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲酸(75 mg，0.196 mmol)、氯化2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-銨(213 mg，1.07 mmol)及含1-丙烷膦酸酐溶液(74.7 mg，0.23 mmol) 50 wt%之EtOAc (140 mg，0.274 mmol)饋入微波小瓶中，且溶解於DMF 1 mL中。隨後添加NMM 0.2 mL且將反應物在100℃下攪拌5小時。藉由LCMS偵測無起始物質。將反應物用EtOAc稀釋，且用1N HCl (2次)及NaHCO3 (2次)及鹽水(1次)洗滌。將有機層經MgSO4乾燥、過濾隨後濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到所需產物。ES/MS m/z: C23H22F5N5O4+Na之計算值：528.1665，實驗值：M+H 528.11。1H NMR (400 MHz, 丙酮-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.38 (td, J = 15.4, 11.6 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.00 (td, J = 14.7, 6.6 Hz, 2H), 2.77 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 2.55 (s, 3H)。
實例21. (1aR,6bS)-4-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-5-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1,1a,2,6b-四氫環丙并[a]吡-6-甲醯胺(21)
產物係以類似於實例34之方式使用(1S,2S,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸替代(1R,3S,5R)-3-(羥基(側氧基)-　5-甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷合成。
實例22. (1aR,6bS)-4-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1,1a,2,6b-四氫環丙并[a]吡-6-甲醯胺(22)
產物係以類似於實例21之方式使用1-胺基-3,3-二氟-N-甲基環丁烷-1-甲醯胺鹽酸鹽替代氯化3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁-1-銨合成。
合成1-胺基-3,3-二氟-N-甲基環丁烷-1-甲醯胺鹽酸鹽：
向1-胺基-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸(990 mg，6.55 mmol)於甲醇(8 mL)中之0℃溶液中添加1 M氫氧化鈉水溶液(7 mL，7 mmol)，隨後添加二碳酸二-第三丁酯(1.8 g，8.2 g)。將反應混合物升溫至環境溫度，攪拌14小時，用稀氯化氫水溶液酸化，且萃取至乙醚。將醚相用1:1水:鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到1-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸，其未經進一步純化即向下一步推進。
向1-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸(1.65 g，6.6 mmol)、甲胺鹽酸鹽(2.28 g，33.8 mmol)及三乙胺(7.4 mL，53 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(24 mL)中之0℃溶液中添加六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(3.75 g，9.86 mmol)。將反應物升溫至環境溫度且攪拌20小時，此時將反應混合物用乙醚稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液、5%氯化鋰水溶液及鹽水洗滌。隨後將醚相經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到(3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯，其未經進一步純化即向下一步推進。
將(3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(1.3 g，4.92 mmol)溶解於4 M氯化氫於二噁烷中之溶液(20 mL，80 mmol)中，且在90℃下攪拌90分鐘。在減壓下移除溶劑，與甲苯一起共沸兩次，且在高真空下乾燥所得物質，得到1-胺基-3,3-二氟-N-甲基環丁烷-1-甲醯胺鹽酸鹽：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 3H), 8.44 (s, 1H), 3.27 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 2H), 3.05 (q, J = 14.3 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 4.5 Hz, 3H)。
實例23. (1aS,6aS)-3-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-5-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙并[b]吡-5-甲醯胺(23)
產物係以類似於實例34之方式使用(1S,3S,5S)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸替代(1R,3S,5R)-3-(羥基(側氧基)-l5-甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷合成。
實例24. (1aS,6aS)-3-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙并[b]吡-5-甲醯胺(24)
產物係以類似於實例23之方式使用1-胺基-3,3-二氟-N-甲基環丁烷-1-甲醯胺鹽酸鹽替代氯化3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁-1-銨合成。
實例25. (1aS,6bR)-4-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-5-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1,1a,2,6b-四氫環丙并[a]吡-6-甲醯胺(25)
產物係以類似於實例14之方式使用3,4-二氟苯胺替代4-氟苯胺合成。
實例26. (1aS,6bR)-4-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1,1a,2,6b-四氫環丙并[a]吡-6-甲醯胺(26)
產物係以類似於實例25之方式使用1-胺基-3,3-二氟-N-甲基環丁烷-1-甲醯胺鹽酸鹽替代3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-5-基)環丁-1-胺鹽酸鹽合成。
實例27. 5-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺

2-(7-((3-(二氟甲基)-4-氟苯基)胺甲醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-5-基)-2-側氧基乙酸甲酯係如實例1中所描述使用3-(二氟甲基) -4-氟苯胺替代3,4,5-三氟苯胺製備。ES/MS m/z: C19H18F3N2O4之計算值：395.11，實驗值：395.42。
2-(7-((3-(二氟甲基)-4-氟苯基)胺甲醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-5-基)-2-側氧基乙酸係如實例1中所描述製備。ES/MS m/z: C18H16F3N2O4之計算值：381.10，實驗值：381.36。
產物係如實例1中所描述使用1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙 -1-胺二鹽酸鹽替代3,3-二氟-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丁-1-胺製備。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.08 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.27 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 54.5 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.55 (五重峰, J = 7.5 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.50 - 1.28 (m, 4H)。ES/MS m/z: C23H22F3N6O3之計算值：487.16，實驗值：487.54。
合成1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙-1-胺二鹽酸鹽：
步驟1. 將(1-乙炔基環丙基)胺基甲酸第三丁酯(200.0 mg，1.104 mmol)用疊氮基三甲基矽烷(508.6 mg，4.414 mmol，4當量)在碘化銅(21.0 mg，0.11 mmol)存在下於N,N -二甲基甲醯胺(1 mL)及甲醇(1 mL)中處理，且在110℃下攪拌2小時。在冷卻之後，藉由製備型HPLC純化，得到(1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基甲酸第三丁酯。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C10 H17 N4 O2 之計算值：225.1；實驗值：225.1。
步驟2. 將(1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基甲酸第三丁酯(243.2 mg，1.084 mmol)用氯化氫(4N於1,4-二噁烷中，4 mL)於甲醇(2 mL)中處理，且在110℃下攪拌1小時。在減壓下移除有機溶劑，得到 1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙-1-胺二鹽酸鹽。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C5 H9 N4 之計算值：125.1；實驗值：125.1。
實例28. N-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺
將5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲酸(75 mg，0.196 mmol)、5-胺基-2-氟苯甲腈(146 mg，1.07 mmol)及HATU (64 mg，0.274 mmol)饋入微波小瓶中，且溶解於DMF 1 mL中。隨後添加NMM 0.2 mL且將反應物在100℃下攪拌5小時。藉由LCMS偵測無起始物質。將反應物用EtOAc稀釋，且用1N HCl (2次)及NaHCO3 (2次)及鹽水(1次)洗滌。將有機層經MgSO4乾燥、過濾隨後濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到所需產物。ES/MS m/z: C24H22F3N5O4+Na之計算值：524.1516，實驗值：M+H 524.1。1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.16 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.28 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.35 - 3.23 (m, 2H), 3.07 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.88 (dd, J = 14.8, 7.3 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H)。
實例29. 5-(2-((1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺(29)
產物係以類似於實例1之方式使用1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丙-1-胺替代3,3-二氟-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丁-1-胺鹽酸鹽合成。
實例30. 5-(2-((1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺(30)
產物係以類似於實例29之方式使用4-氟苯胺替代3,4,5-三氟苯胺合成。
實例31. 5-(2-((1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺(31)
產物係以類似於實例29之方式使用3-(二氟甲基)-4-氟苯胺替代3,4,5-三氟苯胺合成。
實例32. 5-(2-((1-胺甲醯基-3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺(32)
產物係以類似於實例1之方式使用3-(二氟甲基)-4-氟苯胺替代3,4,5-三氟苯胺及1-胺基-3,3-二氟環丁烷-1-甲醯胺替代3,3-二氟-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丁-1-胺鹽酸鹽合成。
合成1-胺基-3,3-二氟環丁烷-1-甲醯胺：
向1-胺基-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸(5.09 g，33.7 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(14 mL)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中添加N-(苯甲氧基羰氧基)丁二醯亞胺(7.1 mL，34.1 mmol)，且使反應混合物在室溫下攪拌2小時，此時將反應體積在減壓下濃縮三分之二。隨後將此溶液用乙醚稀釋，且用1 M氯化氫水溶液隨後水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到1-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸，其未經進一步純化即繼續。
向1-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸(9.61 g，35.4 mmol)、氯化銨(9.52 g，178 mmol)及三乙胺(40 mL，287 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)中之0℃溶液中添加六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(20.4 g，53.8 mmol)。將反應物升溫至環境溫度且攪拌3小時，此時將反應混合物在減壓下部分濃縮，用乙醚稀釋，依序用0.25 M氯化氫水溶液、5%碳酸氫鈉水溶液、5%氯化鋰水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌，導致有機相中產物沈澱。藉由過濾收集此沈澱物，得到(1-胺甲醯基-3,3-二氟環丁基)胺基甲酸苯甲酯，其未經進一步純化即向下一步推進。
向(1-胺甲醯基-3,3-二氟環丁基)胺基甲酸苯甲酯(1.2 g，4.44 mmol)於乙醇(20 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(510 mg，0.48 mmol)。將此反應混合物置於一大氣壓氫氣下且攪拌2小時。隨後經由矽藻土過濾反應混合物，且在減壓下濃縮所得濾液，得到1-胺基-3,3-二氟環丁烷-1-甲醯胺，其未經進一步純化即繼續。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.06 - 2.91 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.44 - 2.27 (m, 2H)。
實例33. (1aR,6aR)-3-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙并[b]吡-5-甲醯胺
化合物係以類似於實例34之方式合成，除了使用1-胺基 -3,3-二氟-N-甲基環丁烷-1-甲醯胺4-甲基苯磺酸鹽替代3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁-1-胺二鹽酸鹽。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (d, J = 19.2 Hz, 2H), 7.85 - 7.74 (m, 2H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 4.34 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.36 (dd, J = 18.1, 6.8 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.14 - 1.04 (m, 1H), 0.23 (d, J = 4.7 Hz, 1H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ : 507.13
實例34. (1aR,6aR)-3-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-5-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙并[b]吡-5-甲醯胺

步驟1. 向(1R,3S,5R)-2-(第三丁氧基羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸(10 g，44 mmol)及碳酸銫(21.5 g，66 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液中添加溴甲苯(6.4 mL，53.7 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌10小時。隨後將反應物用乙酸乙酯(500 mL)及水(500 mL)分配。隨後獲取水溶液且用乙酸乙酯(300 mL)萃取，隨後將有機物經硫酸鎂乾燥且隨後經由正相層析0-40%乙酸乙酯/己烷純化，得到(1R,3S,5R)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-苯甲酯2-(第三丁酯)。
步驟2. 將(1R,3S,5R)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-苯甲酯2-(第三丁酯) (13.7 g mL，43.1 mmol)溶解於DCM (120 mL)中。向其中添加TFA (26 mL，345 mmol)。使其在環境溫度下攪拌1小時。隨後將反應物濃縮且與甲苯(100 mL)共蒸發兩次，得到(1R,3S,5R)-2-(2-甲氧基-2-側氧基乙醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯，其以粗形式用於下一步驟。
步驟3. 將(1R,3S,5R)-2-(2-甲氧基-2-側氧基乙醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯溶解於DCM (120 mL)中，且向其中添加DIPEA (53 mL，304 mmol)。將反應物於冰浴中冷卻至0℃。隨後經30分鐘逐滴添加甲基乙二醯氯(4.3 mL，47 mmol)。攪拌反應物1小時。隨後將反應物用水(300 mL)稀釋，且分離有機相。將反應物用乙酸乙酯(200 mL)洗滌，且將有機相合併，且用硫酸鎂乾燥，隨後濃縮為油。將油經由正相層析0-60%乙酸乙酯/己烷純化，將其濃縮為油。隨後將此物質用10 wt%鈀/碳(約50%水，1 g，1.5 mmol)於乙醇(250 mL)中處理，在一大氣壓氫氣下攪拌2小時。在完成反應後，將粗混合物經由矽藻土過濾，乙醇沖洗，且在減壓下濃縮，得到(1R,3S,5R)-2-(2-甲氧基-2-側氧基乙醯基) -2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸，其未經進一步純化即向下一步推進。
步驟 4. 向乙二醯氯(16.4 mL，192 mmol)及含1% DMF之甲苯(0.5 mL)於甲苯(60 mL)中之溶液中逐滴添加含(1R,3S,5R)-2-(2-甲氧基-2-側氧基乙醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸(37.2 mmol)之二氯甲烷(80 mL)。在環境溫度下攪拌所得溶液1小時。濃縮溶液，且使殘餘物與甲苯(100 mL)共蒸發。在真空中乾燥所得殘餘物30分鐘，得到粗 2-((1R,3S,5R)-3-(氯羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙酸甲酯
在將以上粗2-((1R,3S,5R)-3-(氯羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙酸甲酯溶解於乙腈(50 mL)中之後，添加2,6-二-第三丁基吡啶(12.7 mL，57 mmol)，隨後添加2-側氧基戊-3-炔酸乙酯(10.8 mL，84 mmol)。在環境溫度下攪拌所得溶液2小時。濃縮混合物，且藉由矽膠管柱層析(用0-50%乙酸乙酯/己烷溶離)純化殘餘物，得到(1aR,6aR)-5-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙并[b]吡-3-甲酸甲酯。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ : 291.98
步驟 5. 將(1aR,6aR)-5-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙并[b]吡-3-甲酸甲酯(7.7 g，26.5 mmol)溶解於(1:1) MeOH/THF (40 mL)中，將其冷卻至0℃，且添加1N LiOH (40 mL)，攪拌反應物30分鐘直至完成，將反應物濃縮且與甲苯一起蒸發兩次，得到 2-((1aR,6aR)-3-(甲氧基羰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙并[b]吡-5-基)-2-側氧基乙酸，其未經進一步純化即向下一步推進。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ : 264.00
步驟 6. 將2-((1aR,6aR)-3-(甲氧基羰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙并[b]吡-5-基)-2-側氧基乙酸(2 g，7.6 mmol)溶解於EtOAc (100 mL)中，向其中添加TBAI (0.14 g，0.38 mmol)，隨後添加5.0-6.0 M氫過氧化第三丁基(1.7 mL，8.4 mmol)。將反應物加熱至80℃後持續38小時。將反應物冷卻至環境溫度，隨後濃縮至約40 mL體積，且冷卻至0℃，過濾物質，得到(1aR,6aR)-3-(甲氧基羰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙并[b]吡-5-甲酸，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ : 236.07
步驟 7. 將(1aR,6aR)-3-(甲氧基羰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙并[b]吡-5-甲酸(1.2 g，5.1 mmol)溶解於DMF (15 mL)中，向其中添加HATU (2.3 g，6.1 mmol)及DIPEA (3.6 mL，20.4 mmol)。將反應物在室溫下攪拌30分鐘，且隨後用EtOAc (200 mL)稀釋，用飽和氯化銨(50 mL)洗滌兩次、飽和碳酸氫鈉(50 mL)洗滌兩次及飽和氯化鈉(50 mL)洗滌。將有機物用硫酸鎂乾燥且濃縮。經由正相層析EtOAc/己烷(0-70%)純化所得油，得到(1aR,6aR)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙并[b]吡-3,5-二甲酸5-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-酯) 3-甲酯，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 8. 將(1aR,6aR)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙并[b]吡-3,5-二甲酸5-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-酯) 3-甲酯(350 mg，0.99 mmol)、3,4-二氟苯胺(0.3 mL，3 mmol)、2,6-二甲基吡啶(0.45 mL，3.9 mmol)於密封小瓶中溶解於二噁烷(2 mL)中。隨後將其在100℃下加熱32小時。隨後將反應物用DCM (5 mL)稀釋且經由正相層析EtOAc/己烷(0-80%)純化，得到(1aR,6aR)-5-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-4-甲基 -1,1a,6,6a-四氫環丙并[b]吡-3-甲酸甲酯。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 2H), 4.31 (s, 1H), 3.37 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.11 (s, 1H), 1.08 (dt, J = 8.5, 5.8 Hz, 1H), 0.21 (td, J = 5.3, 2.1 Hz, 1H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ : 347.14
步驟 9. 將(1aR,6aR)-5-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-4-甲基 -1,1a,6,6a-四氫環丙并[b]吡-3-甲酸甲酯(300 mg，0.87 mmol)溶解於(1:1) MeOH/THF (6 mL)中，向其中添加1N LiOH (2.6 mL，2.6 mmol)。將反應物在60℃下加熱11小時。隨後將反應物用1N HCl (2.6 mL)中和且濃縮，得到(1aR,6aR)-5-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-4-甲基 -1,1a,6,6a-四氫環丙并[b]吡-3-甲酸，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 10. 將(1aR,6aR)-5-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-4-甲基 -1,1a,6,6a-四氫環丙并[b]吡-3-甲酸(258 mg，0.78 mmol)溶解於DMF (3 mL)中，向其中添加溴化1-(氰基甲基)四氫-1H-噻吩-1-鎓(210 mg，1.0 mmol)、DIPEA (0.96 mL，5.5 mmol)及HBTU (330 mg，0.85 mmol)。將反應物在環境溫度下攪拌，隨後過濾，得到(1aR,6aR)-3-(2-氰基-2-(四氫-1l4-噻吩-1-亞基)乙醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙并[b]吡-5-甲醯胺，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 11 ：將(1aR,6aR)-3-(2-氰基-2-(四氫-1l4-噻吩-1-亞基)乙醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙并[b]吡-5-甲醯胺(340 mg，0.77 mmol)及OXONE (1.0 g，1.7 mmol)懸浮於DMF (4 mL)及MeOH(4mL)中，且在環境溫度下攪拌1小時。將反應物用DCM (25 mL)稀釋且用飽和碳酸氫鈉(20 mL)洗滌，且隨後將有機物用硫酸鎂乾燥且濃縮為油。隨後經由正相層析EtOAc/己烷(0-70%)純化油，得到 2-((1aR,6aR)-5-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙并[b]吡-3-基)-2-側氧基乙酸甲酯。
步驟 12. 將2-((1aR,6aR)-5-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙并[b]吡-3-基)-2-側氧基乙酸甲酯(199 mg，0.5 mmol)溶解於(1:1) MeOH/THF (4 mL)中，向其中添加1N LiOH (1.0 mL)。將其在環境溫度下攪拌30分鐘。向其中添加1N HCl (1.0 mL)，且濃縮反應物，得到2-((1aR,6aR)-5-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-4-甲基 -1,1a,6,6a-四氫環丙并[b]吡-3-基)-2-側氧基乙酸，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ : 361.09
步驟 13. 將2-((1aR,6aR)-5-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙并[b]吡-3-基)-2-側氧基乙酸(95 mg，0.26 mmol)及3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁-1-胺二鹽酸鹽(65 mg，0.26 mmol)溶解於DMF (10 mL)中，向其中添加HATU (200 mg，0.52 mmol)及DIPEA (0.32 mL，20 mmol)。將反應物在環境溫度下攪拌1小時，隨後經由逆相HPLC純化，得到(1aR,6aR)-3-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑 -5-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氫環丙并[b]吡-5-甲醯胺。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 2H), 7.44 - 7.27 (m, 2H), 4.28 (s, 1H), 3.27 (d, J = 9.9 Hz, 4H), 3.11 (s, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.17 (s, 4H), 1.13 - 0.99 (m, 1H), 0.23 (d, J = 4.7 Hz, 1H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ : 517.17
實例35. N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺
產物係如實例16中所描述使用1-胺基-3,3-二氟-N-甲基環丁烷-1-甲醯胺替代3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-5-基)環丁-1-胺製備。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d 6 ) δ 8.85 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.05 (ddd,J = 6.8, 2.6, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (dddd,J = 8.5, 4.2, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.26 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 4.27 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 3.38 (td,J = 15.2, 11.5 Hz, 2H), 3.17 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 3.00 (td,J = 14.7, 6.6 Hz, 2H), 2.77 (d,J = 4.2 Hz, 3H), 2.54 (五重峰,J = 7.5 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H)。ES/MS m/z: C23H23ClF3N4O4之計算值：511.13，實驗值：511.1。
實例36. 5-(2-((3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)氧雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺

步驟 1 將含特戊酸(4-(3-((第三丁基亞磺醯基)胺基)氧雜環丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲酯(69.7 mg，0.194 mmol)之甲醇(0.7 mL)在0℃下攪拌，隨著沿燒瓶之側面添加含4 N氫氯酸之二噁烷(0.3 mL，1.20 mmol)。在約3分鐘之後，在無加熱之情況下濃縮混合物。將殘餘物用乙醚處理，且隨後再次濃縮，且在真空中乾燥隔夜，得到粗特戊酸(4-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲酯鹽酸鹽。
步驟 2 將2-(7-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-5-基)-2-側氧基乙酸(62 mg，0.18 mmol)、以上特戊酸(4-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲酯鹽酸鹽(0.19 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(82 mg，0.21 mmol)於二甲基甲醯胺(1.5 mL)中之溶液在環境溫度下攪拌，隨著添加N,N-二異丙基乙胺(0.2 mL，1.148 mmol)。在室溫下30分鐘之後，將反應混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋，用氯化銨水溶液(×2)、NaHCO3 水溶液(×2)及鹽水(×1)洗滌。在用乙酸乙酯(×1)萃取水性溶離份之後，將有機溶離份合併、乾燥(MgSO4 )且濃縮。藉由製備型HPLC (管柱，Gemini 10u C18 110A，AXI/；250×21.2 mm) (10-70%乙腈(0.1% TFA)/水(0.1% TFA)溶離)純化殘餘物，得到特戊酸(4-(3-(2-(7-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-5-基)-2-側氧基乙醯胺基)氧雜環丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲酯：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.24 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 2H), 7.17 - 7.01 (m, 2H), 6.22 (s, 2H), 5.10 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 5.03 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.49 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.18 (s, 9H)。19 F NMR (376 MHz, 氯仿-d ) δ -136.19 (ddd, J = 21.9, 12.2, 7.7 Hz), -141.81 - -144.80 (m). ES/MS m/z: C28 H31 F2 N6 O6 (M+H)之計算值：585.23，實驗值：585.27。
步驟 3 將特戊酸(4-(3-(2-(7-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-5-基)-2-側氧基乙醯胺基)氧雜環丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲酯(73 mg，0.13 mmol)於甲醇(2 mL)中之溶液在室溫下攪拌，隨著添加2 M氫氧化鈉(0.2 mL，0.4 mmol)。在30分鐘之後，將混合物用1 N氫氯酸(約0.08 mL)酸化，且濃縮所得混合物。將所得殘餘物藉由製備型HPLC (Synergi 4u Polar-RP 80A，Axia；10%乙腈水溶液 -60%乙腈水溶液，具有0.1% TFA，經30分鐘，梯度)、隨後在無三氟乙酸改質劑之情況下的另一製備型HPLC純化，且冷凍乾燥，得到5-(2-((3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)氧雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺：1 H NMR (400 MHz, 乙腈 -d3 ) δ 8.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.22 (dt, J = 10.6, 8.8 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.96 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.50 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H)。19 F NMR (376 MHz, 乙腈-d3 ) δ -139.21 (ddd, J = 21.5, 13.2, 8.8 Hz), -146.32 - -146.83 (m)。ES/MS m/z: C22 H21 F2 N6 O4 (M+H)之計算值：471.16，實驗值：471.22。


實例37. 5-(2-((3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)氧雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺

步驟 1 7-((3-(二氟甲基)-4-氟苯基)胺甲醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-5-甲酸甲酯係以類似於實例40，步驟4之方式使用3-(二氟甲基)-4-氟苯胺替代3,4-二氟苯胺合成：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 6.0, 2.7 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.88 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 8.1, 6.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 8.0, 7.1 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.54 (ddd, J = 14.9, 8.0, 6.8 Hz, 2H)。19 F NMR (376 MHz, 氯仿-d ) δ -114.59 (d, J = 55.4 Hz, 2F), -125.61 - -125.98 (m, 1F)。ES/MS m/z: C18 H18 F3 N2 O3 (M+H)之計算值：367.13，實驗值：367.16。
步驟 2 7-((3-(二氟甲基)-4-氟苯基)胺甲醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-5-甲酸係以類似於實例40，步驟5之方式使用7-((3-(二氟甲基)-4-氟苯基)胺甲醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-5-甲酸甲酯合成。
步驟 3 5-(2-氰基-2-(四氫-1l4-噻吩-1-亞基)乙醯基)-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺係以類似於實例40，步驟6之方式使用7-((3-(二氟甲基)-4-氟苯基)胺甲醯基)-6-甲基 -2,3-二氫-1H-吡-5-甲酸合成：ES/MS m/z: C23 H23 F3 N3 O2 S (M+H)之計算值：462.15，實驗值：462.27。
步驟 4 2-(7-((3-(二氟甲基)-4-氟苯基)胺甲醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-5-基)-2-側氧基乙酸甲酯係以類似於實例40，步驟7之方式使用5-(2-氰基-2-(四氫-1l4-噻吩-1-亞基)乙醯基)-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺合成：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 6.0, 2.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 6.88 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H)。19 F NMR (376 MHz, 氯仿-d ) δ -114.72 (d, J = 55.0 Hz), -125.27 (dt, J = 10.3, 5.2 Hz)。ES/MS m/z: C19 H18 F3 N2 O4 (M+H)之計算值：395.12，實驗值：395.20。
步驟 5 2-(7-((3-(二氟甲基)-4-氟苯基)胺甲醯基)-6-甲基 -2,3-二氫-1H-吡-5-基)-2-側氧基乙酸係以類似於實例40，步驟8之方式使用2-(7-((3-(二氟甲基)-4-氟苯基)胺甲醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡 -5-基)-2-側氧基乙酸甲酯合成：ES/MS m/z: C18 H16 F3 N2 O4 (M+H)之計算值：381.11，實驗值：381.06。
步驟 6 5-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺(21 )係以類似於實例40，步驟9之方式使用3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁-1-胺二鹽酸鹽替代1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙-1-胺二鹽酸鹽及2-(7-((3-(二氟甲基)-4-氟苯基)胺甲醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-5-基)-2-側氧基乙酸合成：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 6.0, 2.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 6.88 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H)。19 F NMR (376 MHz, 氯仿-d ) δ -114.72 (d, J = 55.0 Hz), -125.27 (dt, J = 10.3, 5.2 Hz)。ES/MS m/z: C24 H22 F5 N6 O3 (M+H)之計算值：537.17，實驗值：537.13。
實例38. N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-5-(2-((3-(甲基胺甲醯基)氧雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺(38)
產物係以類似於實例13之方式使用3-胺基-N-甲基氧雜環丁烷-3-甲醯胺替代乙炔基環丙胺鹽酸鹽合成。
合成3-胺基-N-甲基氧雜環丁烷-3-甲醯胺：
向3-胺基氧雜環丁烷-3-甲酸(4.99 g，42.6 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(18 mL)於二氯甲烷(120 mL)中之溶液中添加N-(苯甲氧基羰氧基)丁二醯亞胺(9.21 mL，34.1 mmol)，且使反應混合物在室溫下攪拌24小時，此時將反應體積在減壓下濃縮三分之二。隨後將此溶液用乙醚稀釋，且用1 M氯化氫水溶液隨後水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)氧雜環丁烷-3-甲酸，其未經進一步純化即繼續。
向3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)氧雜環丁烷-3-甲酸(9.2 g，36.6 mmol)、甲胺鹽酸鹽(12.9 g，191.5 mmol)及N-甲基嗎啉(25 mL，230 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)中之溶液中添加六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(21.4 g，56.3 mmol)。將反應混合物攪拌18小時，此時在減壓下移除大部分N,N-二甲基甲醯胺，將剩餘物質用乙醚稀釋，依序用1 M氯化氫水溶液、5%碳酸氫鈉水溶液、5%氯化鋰水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-10%甲醇:二氯甲烷)純化所得殘餘物，得到(3-(甲基胺甲醯基)氧雜環丁烷-3-基)胺基甲酸苯甲酯。
向(3-(甲基胺甲醯基)氧雜環丁烷-3-基)胺基甲酸苯甲酯(4.9 g，18.5 mmol)於乙醇(80 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(1.95 g，0.92 mmol)。將此反應混合物置於一大氣壓氫氣下且攪拌3小時。隨後經由矽藻土過濾反應混合物，且在減壓下濃縮所得濾液，得到3-胺基-N-甲基氧雜環丁烷-3-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (s, 1H), 4.70 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 4.26 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 2.61 (d,J = 4.7 Hz, 3H)。
實例39. 5-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺
產物係以類似於實例1，步驟9之方式使用3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁-1-胺二鹽酸鹽替代1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙-1-胺二鹽酸鹽合成：1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d3 ) δ 8.08 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.75 (ddd, J = 12.8, 7.5, 2.6 Hz, 1H), 7.28 (dddd, J = 9.0, 4.2, 2.6, 1.3 Hz, 1H), 7.22 (dt, J = 10.5, 8.8 Hz, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 2H), 3.42 - 3.21 (m, 4H), 3.07 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.49 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H)。19 F NMR (376 MHz, 乙腈-d3 ) δ -77.32 (d, J = 15.1 Hz), -90.19 - -90.89 (m, 1F), -90.98 - -91.69 (m, 1F), -139.21 (ddd, J = 21.6, 13.2, 8.5 Hz, 1F), -146.56 (ddd, J = 14.9, 10.9, 7.3 Hz, 1F)。ES/MS m/z: C23 H21 F4 N6 O3 (M+H)之計算值：505.16，實驗值：505.19。
實例40. 5-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺

步驟 1 將7-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫 -1H-吡-5-甲酸甲酯(10.4126 g，37.28 mmol)於四氫呋喃(20 mL)及甲醇(20 mL)中之溶液在0℃下攪拌，隨著添加1 N氫氧化鋰(56 mL)。在於0℃下攪拌45分鐘之後，將反應混合物用乙醚(200 mL×1)洗滌，用1 N氫氯酸酸化，且用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取產物。將經合併之萃取物乾燥(MgSO4 )且濃縮，得到2-(5-(甲氧基羰基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-基)-2-側氧基乙酸：ES/MS m/z: C12 H14 NO5 (M+H)之計算值= 252.09，實驗值：251.97。
步驟 2 在室溫下向2-(5-(甲氧基羰基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-基)-2-側氧基乙酸(300 mg，1.2 mmol)及碘化四丁基銨(44 mg，0.12 mmol)於乙酸乙酯(12 mL)中之混合物中添加含5.0-6.0 M氫過氧化第三丁基之癸烷(0.27 mL，1.350-1.620 mmol)。將反應混合物在80℃浴下攪拌16小時。將反應混合物中之固體藉由添加乙酸乙酯(約40 mL)溶解且加熱，且將所得溶液用水(約50 mL)洗滌、用1 N氫氯酸酸化，且分離兩種溶離份。在用乙酸乙酯(約30 mL)萃取水性溶離份之後，將兩個有機溶離份用水(具有1~2滴1 N氫氯酸)洗滌、合併、乾燥(MgSO4 )且濃縮，得到粗5-(甲氧基羰基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲酸：ES/MS m/z: C11 H14 NO4 (M+H)之計算值= 224.09，實驗值：224.03。
步驟 3 將以上粗酸及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基] -1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(546 mg，1.44 mmol)於二甲基甲醯胺(3 mL)中在0℃浴下攪拌，隨著添加N,N-二異丙基乙胺(0.9 mL，5.2 mmol)。在於0℃下1小時之後，將反應混合物用乙酸乙酯(約40 mL)稀釋，用飽和NH4 Cl溶液(×2)、飽和NaHCO3 溶液(×2)及鹽水(×1)洗滌。在用乙酸乙酯(約30 mL×1)萃取水性溶離份之後，將有機溶離份合併、乾燥(MgSO4 )且濃縮。藉由CombiFlash (40 g管柱)以0-100%乙酸乙酯/己烷溶離來純化殘餘物，得到6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-5,7-二甲酸7-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-酯) 5-甲酯：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.72 (dd, J = 4.5, 1.4 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 2H), 2.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: C16H16N5O4 (M+H)之計算值：342.12，實驗值：341.77。
步驟 4 將6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-5,7-二甲酸7-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-酯) 5-甲酯(230 mg，0.67 mmol)、3,4-二氟苯胺(0.2 mL 2.0 mmol)、2,6-二甲基吡啶(0.3 mL，2.6 mmol)及1,2-二氯乙烷(0.5 mL)於燒瓶中混合，且在70℃浴下攪拌24小時。將反應混合物藉由CombiFlash (40 g管柱)用0-85%乙酸乙酯/己烷溶離兩次來純化，且藉由製備型HPLC (Synergi 4u Polar-RP 80A，Axia；10%乙腈水溶液-70%乙腈水溶液，具有0.1% TFA，經30分鐘，梯度)進一步純化。將含有主UV峰之溶離份合併，濃縮以移除大部分乙腈，藉由添加一定飽和NaHCO3 溶液中和，且用乙酸乙酯(×2)萃取產物。在將有機溶離份用水(×1)洗滌、合併且濃縮之後，在真空中乾燥殘餘物過週末，得到7-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-5-甲酸甲酯：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.77 - 7.62 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.53 (p, J = 7.3 Hz, 2H)。19 F NMR (376 MHz, 氯仿-d ) δ -136.09 - -136.53 (m), -143.53 - -143.94 (m)。ES/MS m/z: C17 H17 F2 N2 O3 (M+H)之計算值：335.12，實驗值：335.10。
步驟 5 向7-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲基-2,3-二氫 -1H-吡-5-甲酸甲酯(252 mg，0.754 mmol)於甲醇(3 mL)及四氫呋喃(3 mL)中之懸浮液中添加1 N LiOH (2.25 mL)，且將所得懸浮液在60℃下攪拌12小時。將反應混合物藉由添加1 N氫氯酸(約2.3 mL)酸化、濃縮以移除有機溶劑、用水(40~50 mL)稀釋，且將殘餘水性懸浮液過濾、用水洗滌且在真空中乾燥，得到粗7-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲基-2,3-二氫 -1H-吡-5-甲酸。
步驟 6 將以上粗酸、六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基) -N,N,N',N'-四甲基(317 mg，0.84 mmol)及溴化1-(氰基甲基)四氫-1H-噻吩-1-鎓(209 mg，1.0 mmol)於二甲基甲醯胺(3 mL)中之懸浮液在環境溫度下攪拌，隨著添加N,N-二異丙基乙胺(0.94 mL，5.4 mmol)。將反應混合物攪拌約17小時，且用水(30 mL)及一定飽和NH4 Cl溶液稀釋。過濾剩餘固體，且將收集之固體用水且隨後二氯甲烷洗滌。將所得固體收集且在真空中乾燥1小時，得到5-(2-氰基-2-(四氫-1l4-噻吩-1-亞基)乙醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.39 (s, 1H), 7.91 - 7.73 (m, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 2H), 4.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.74 - 3.55 (m, 2H), 3.19 (dt, J = 12.5, 6.3 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.40 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.07 (m, 2H)。19 F NMR (376 MHz, DMSO-d6 ) δ -138.09 - -138.58 (m), -146.15 - -146.66 (m)。ES/MS m/z: C22 H22 F2 N3 O2 S (M+H)之計算值：430.14，實驗值：430.16。
步驟 7 將5-(2-氰基-2-(四氫-1l4-噻吩-1-亞基)乙醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺(250 mg，0.58 mmol)及OXONE，單過硫酸鹽化合物(2KHSO5 -KHSO4 -K2 SO4 ，724mg，1.2 mmol)於二甲基甲醯胺(2 mL)及甲醇(2 mL)中之懸浮液在室溫下攪拌。在15分鐘之後，添加另外溶劑二甲基甲醯胺(2 mL)及甲醇(2 mL)。在22小時之後，將反應混合物用乙酸乙酯(約15 mL)、二氯甲烷(約30 mL)及飽和NaHCO3 溶液稀釋。在分離兩個層之後，將有機溶離份用5 LiCl溶液(×1)及鹽水(×1)洗滌。在用二氯甲烷(約20 mL×1)萃取水性溶離份之後，將兩個有機溶離份合併、乾燥(MgSO4 )且濃縮。藉由CombiFlash (24 g管柱)以0-70%乙酸乙酯/己烷溶離來純化殘餘物，得到2-(7-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-5-基)-2-側氧基乙酸甲酯：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.66 (ddd, J = 12.0, 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.16 - 7.02 (m, 2H), 4.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.59 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H)。19 F NMR (376 MHz, 氯仿-d ) δ -135.74 - -136.19 (m), -142.87 - -143.19 (m)。ES/MS m/z: C18 H17 F2 N2 O4 (M+H)之計算值：363.12，實驗值：363.15。
步驟 8 將2-(7-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲基-2,3-二氫 -1H-吡-5-基)-2-側氧基乙酸甲酯(181 mg，0.50 mmol)於四氫呋喃(1 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液在環境溫度下攪拌，隨著添加1 N LiOH (1.0 mL)。在於環境溫度下30分鐘之後，將反應混合物濃縮以移除大部分有機溶劑、用水稀釋、酸化，且用乙酸乙酯(×2)萃取產物。將經合併之萃取物乾燥(MgSO4 )且濃縮，得到粗2-(7-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-5-基)-2-側氧基乙酸：ES/MS m/z: C17 H15 F2 N2 O4 (M+H)之計算值：349.10，實驗值：349.11。
步驟 9 將粗2-(7-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-5-基)-2-側氧基乙酸(49 mg，0.14 mmol)、1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙-1-胺二鹽酸鹽(40 mg，0.20 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(150 mg，0.39 mmol)於二甲基甲醯胺(1.2 mL)中之溶液在環境溫度下攪拌，隨著添加 N,N-二異丙基乙胺(0.2 mL，1.15 mmol)。在於室溫下30分鐘之後，添加甲醇(1 mL)至反應混合物且在環境溫度下攪拌2小時。將反應混合物用乙酸乙酯(20 mL)稀釋，用氯化銨水溶液(×2)、NaHCO3 水溶液(×2)及鹽水(×1)洗滌。在用乙酸乙酯(×1)萃取水性溶離份之後，將有機溶離份合併、乾燥(MgSO4 )且濃縮。藉由製備型HPLC (管柱，Gemini 10u C18 110A，AXI/；250×21.2 mm) (10-80%乙腈(0.1% TFA)/水(0.1% TFA)溶離)純化殘餘物，得到5-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺：1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d3 ) δ 8.08 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (ddd, J = 13.2, 7.5, 2.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.22 (dt, J = 10.5, 8.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 2H), 3.07 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.50 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.43 - 1.34 (m, 2H), 1.34 - 1.25 (m, 2H)。19 F NMR (376 MHz, 乙腈-d3 ) δ -77.34 (s, 3F), -139.21 (ddd, J = 21.3, 12.9, 8.6 Hz, 1F), -146.26 - -147.01 (m, 1F)。ES/MS m/z: C22 H21 F2 N6 O3 (M+H)之計算值：455.16，實驗值：455.13。
實例41. 5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺
產物係如實例27中所描述使用1-胺基-3,3-二氟-N-甲基環丁烷-1-甲醯胺替代1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丙-1-胺二鹽酸鹽製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.79 (br s, 1H), 9.62 (br s, 1H), 8.01 (dd,J = 6.6, 2.6 Hz, 1H), 8.75 - 8.82 (m, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.22 (t,J = 54.3 Hz, 1H), 4.21 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 3.24 (q,J = 14.1 Hz, 2H), 3.08 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 3.01 - 2.82 (m, 2H), 2.62 (d,J = 4.5 Hz, 3H), 2.45 (五重峰,J = 7.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H)。ES/MS m/z: C24H24F5N4O4之計算值：527.16，實驗值：527.1。
實例42. 5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺
產物係如實例1中所描述使用1-胺基-3,3-二氟-N-甲基環丁烷-1-甲醯胺替代3,3-二氟-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丁-1-胺製備。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d 6 ) δ 8.99 (br s, 1H), 8.73 (br s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.39 (br s, 1H), 4.26 (br s, 2H), 3.37 (br s, 2H), 3.16 (br s, 2H), 2.99 (br s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.50 (br s,2H), 2.48 (s, 3H)。ES/MS m/z: C23H22F5N4O4之計算值：513.15，實驗值：513.1。
實例43. 5-(2-((1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺(43)
產物係以類似於實例29之方式使用3,4-二氟苯胺替代3,4,5-三氟苯胺合成。
實例44. 5-(2-((1-胺甲醯基-3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺(44)
產物係以類似於實例32之方式使用3,4-二氟苯胺替代3-(二氟甲基)-4-氟苯胺合成。
實例45. 5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺
產物係如實例7中所描述使用1-胺基-3,3-二氟-N-甲基環丁烷-1-甲醯胺替代3,3-二氟-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)環丁-1-胺製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.18 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.32 (q,J = 4.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.12 (m, 2H), 6.70 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 3.75 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 2.79 (q,J = 14.1 Hz, 2H), 2.61 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 2.46 (td,J = 14.5, 7.7 Hz, 2H), 2.16 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 2.00 (五重峰,J = 7.5 Hz, 2H), 1.89 (s, 3H)。ES/MS m/z: C23H24F3N4O4之計算值：477.17，實驗值：477.1。
實例46. 5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲醯胺(46)
產物係以類似於實例1之方式使用1-胺基-3,3-二氟-N-甲基環丁烷-1-甲醯胺鹽酸鹽替代3,3-二氟-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丁-1-胺鹽酸鹽及3,4-二氟苯胺替代3,4,5-三氟苯胺合成。


實例 47. (R )-5-(2-((3- 胺基 -1,1,1- 三氟 -2- 甲基 -3- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙醯基 )-N -(3,4- 二氟苯基 )-6- 甲基 -2,3- 二氫 -1H - 吡 -7- 甲醯胺 (47)

步驟 1 將(R )-2-胺基-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸鹽酸鹽(116 mg，0.60 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液用三甲胺(0.2 mL，1.47 mmol)處理，且在減壓下濃縮。將所得殘餘物再溶解於N -甲基-2-吡咯啶酮(2 mL)中，用三甲基矽烷氯(0.1 mL，0.8 mmol)處理，且攪拌20分鐘。隨後將此混合物添加至2-(7-(第三丁氧基羰基)-6-甲基-2,3-二氫-1H -吡 -5-基)-2-側氧基乙酸(102 mg，0.35 mmol)、三甲胺(0.20 mL，1.5 mmol)及HATU (六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物) (159 mg，0.42 mmol)於N -甲基-2-吡咯啶酮(1 mL)中之預混合溶液中，且隨後在室溫下攪拌60分鐘，此時將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，且依序用1 M氯化氫水溶液、5%氯化鋰水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌。隨後將有機相經硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮，隨後藉由矽膠層析(0-20%乙醇:二氯甲烷)及製備型HPLC (10-100%乙腈/水，0.1% TFA緩衝液)純化，得到(R )-2-(2-(7-(第三丁氧基羰基)-6-甲基-2,3-二氫-1H -吡-5-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸。
步驟 2 將(R )-2-(2-(7-(第三丁氧基羰基)-6-甲基-2,3-二氫 -1H -吡-5-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸(33 mg，0.08 mmol)、氯化銨(23 mg，0.43 mmol)、N-甲基嗎啉(0.10 mL，0.91 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(11 mg，0.09 mmol)及HATU (六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物) (94 mg，0.25 mmol)於N -甲基-2-吡咯啶酮(1 mL)中之溶液在室溫下攪拌20分鐘，此時將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，且依序用1 M氯化氫水溶液、5%碳酸氫鈉水溶液、5%氯化鋰水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌。隨後將有機相經硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮，得到(R )-5-(2-((3-胺基-1,1,1-三氟 -2-甲基-3-側氧基丙-2-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H -吡-7-甲酸第三丁酯，其未經進一步純化即向下一步推進。
步驟 3 將(R )-5-(2-((3-胺基-1,1,1-三氟-2-甲基-3-側氧基丙-2-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H -吡-7-甲酸第三丁酯(33 mg，0.08 mmol)於含4 M氯化氫之二噁烷(1 mL)中之溶液在40℃下攪拌45分鐘，此時將反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下移除溶劑，得到(R )-5-(2-((3-胺基-1,1,1-三氟-2-甲基-3-側氧基丙-2-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H -吡-7-甲酸，其未經進一步純化即向下一步推進。
步驟 4 將(R )-5-(2-((3-胺基-1,1,1-三氟-2-甲基-3-側氧基丙-2-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡-7-甲酸(29 mg，0.08 mmol)、3,4-二氟苯胺(0.1 mL，1.0 mmol)、N -甲基嗎啉(0.05 mL，0.45 mmol)及HATU (六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物) (41 mg，0.11 mmol)於N -甲基-2-吡咯啶酮(1 mL)中之溶液在100℃下攪拌3小時，此時將反應混合物冷卻至室溫，通過針筒過濾器，且藉由製備型HPLC (10-100%乙腈/水，0.1% TFA緩衝液)純化，得到(R )-5-(2-((3-胺基-1,1,1-三氟-2-甲基-3-側氧基丙-2-基)胺基) -2-側氧基乙醯基)-N -(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H -吡-7-甲醯胺(47)。
實例48. (S )-5-(2-((3-胺基-1,1,1-三氟-2-甲基-3-側氧基丙-2-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N -(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H -吡-7-甲醯胺(48)
產物係以類似於實例47之方式使用(S )-2-胺基-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸鹽酸鹽替代(R )-2-胺基-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸鹽酸鹽合成。
實例49. 5-(2-((3,3-二氟-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N -(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H -吡-7-甲醯胺(49)
產物係以類似於實例1之方式使用3-(二氟甲基)-4-氟苯胺替代3,4,5-三氟苯胺合成。
實例50. 5-(2-((3,3-二氟-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N -(4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H -吡-7-甲醯胺(50)
產物係以類似於實例1之方式使用4-氟-3-(甲氧基甲基)苯胺替代3,4,5-三氟苯胺合成。
實例51. 5-(2-((3,3-二氟-1-(1H -1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N -(4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H -吡-7-甲醯胺(51)
產物係以類似於實例15之方式使用4-氟-3-(甲氧基甲基)苯胺替代3-氰基-4-氟苯胺合成。


實例52. 5-(2-((1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-氯-N -(3,4-二氟苯基)-2,3-二氫-1H -吡-7-甲醯胺(52)

步驟 1 向氯化鋁(557 mg，4.2 mmol)於二氯甲烷(16 mL)中之0℃溶液中添加6-氯-2,3-二氫-1H -吡-5-甲酸甲酯(395 mg，2.0 mmol)，隨後添加三氯乙醯氯(0.5 mL，4.5 mmol)。隨後將反應溶液升溫至室溫且攪拌18小時，此時使其分配於二氯甲烷與冰水之間。將水相三次萃取至二氯甲烷，且將經合併之有機相經硫酸鈉乾燥、過濾、在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱層析(0-10%乙酸乙酯:己烷)純化，得到6-氯-7-(2,2,2-三氯乙醯基)-2,3-二氫-1H -吡-5-甲酸甲酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 4.48 - 4.35 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.33 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.54 (p,J = 7.5 Hz, 2H)。
步驟 2 將6-氯-7-(2,2,2-三氯乙醯基)-2,3-二氫-1H -吡-5-甲酸甲酯(358 mg，1.0 mmol)溶解於甲醇(24 mL)及四氫呋喃(16 mL)之混合物中，隨後用4 N氫氧化鈉水溶液(1 mL)處理。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，用稀氫氯酸水溶液酸化。將水性混合物萃取至乙酸乙酯，且將經合併之有機相用水洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮，得到6-氯-2,3-二氫-1H -吡-5,7-二甲酸二甲酯，其未經進一步純化即向下一步推進。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 4.41 - 4.28 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.20 - 3.07 (m, 2H), 2.55 - 2.44 (m, 2H)。
步驟 3 將6-氯-2,3-二氫-1H -吡-5,7-二甲酸二甲酯(260 mg，1.0 mmol)溶解於甲醇(6 mL)中，且用4 N氫氧化鈉水溶液(0.6 mL)處理。將反應混合物在60℃下攪拌24小時，用水稀釋，且用稀氫氯酸水溶液酸化。將水性混合物萃取至二氯甲烷，且將經合併之有機相經硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮，得到6-氯-7-(甲氧基羰基)-2,3-二氫-1H -吡-5-甲酸，其未經進一步純化即向下一步推進。
步驟 4 向6-氯-7-(甲氧基羰基)-2,3-二氫-1H -吡-5-甲酸(160 mg，0.62 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.75 mL，9.8 mmol)。將反應混合物在40℃下攪拌4小時，用EtOAc稀釋，且依序用水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌。隨後將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮，且藉由矽膠管柱層析(0-30%乙酸乙酯:己烷)純化，得到6-氯-2,3-二氫-1H -吡-7-甲酸甲酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 6.61 (s, 1H), 3.97 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.15 - 2.98 (m, 2H), 2.49 (p,J = 7.3 Hz, 2H)。
步驟 5 向6-氯-2,3-二氫-1H -吡-7-甲酸甲酯(26 mg，0.13 mmol)及3,4-二氟苯胺(39 mg，0.30 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰於四氫呋喃(0.25 mL，0.25 mmol)中之1 M溶液。在室溫下攪拌反應混合物2小時，此時將其用乙酸乙酯稀釋，依序用稀氫氯酸水溶液隨後飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮，且藉由矽膠管柱層析(0-30%乙酸乙酯:己烷)純化，得到6-氯-N -(3,4-二氟苯基)-2,3-二氫-1H -吡-7-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.46 (s, 1H), 7.79 (ddd,J = 12.5, 7.3, 2.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.04 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.99 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 2.53 (tt,J = 8.0, 6.9 Hz, 2H)。
步驟 6 向6-氯-N -(3,4-二氟苯基)-2,3-二氫-1H -吡-7-甲醯胺(24 mg，0.08 mmol)於乙酸乙酯(1 mL)中之溶液中添加2-氯-2-側氧基乙酸甲酯(0.1 mL，1.0 mmol)。將反應混合物在40℃下攪拌3小時，冷卻至室溫，且分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將水相萃取至乙酸乙酯，且將經合併之有機相經硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮，得到2-(6-氯-7-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-2,3-二氫-1H -吡-5-基)-2-側氧基乙酸甲酯，其未經進一步純化即向下一步推進。
步驟 7 將2-(6-氯-7-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-2,3-二氫 -1H -吡-5-基)-2-側氧基乙酸甲酯(30 mg，0.08 mmol)於甲醇(1 mL)中之溶液用2 M氫氧化鋰溶液(0.1 mL，0.2 mmol)處理。在於室溫下攪拌40分鐘之後，將反應混合物用水稀釋，用稀氫氯酸水溶液酸化，且三次萃取至乙酸乙酯。將經合併之有機相經硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮，得到2-(6-氯-7-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-2,3-二氫-1H -吡-5-基)-2-側氧基乙酸，其未經進一步純化即向下一步推進。
步驟 8 將2-(6-氯-7-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-2,3-二氫 -1H -吡-5-基)-2-側氧基乙酸(20 mg，0.09 mmol)、1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丙-1-胺氫溴酸鹽(30 mg，0.14 mmol)、N -甲基嗎啉(0.05 mL，0.45 mmol)及HATU (六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物) (43 mg，0.11 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(1 mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時，此時使反應混合物通過針筒過濾器，且藉由製備型HPLC (10-100%乙腈/水，0.1% TFA緩衝液)純化，得到5-(2-((1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-氯-N -(3,4-二氟苯基)-2,3-二氫-1H -吡-7-甲醯胺(52)。
實例53. 5-(2-((1-(1H -1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-氯-N -(3,4-二氟苯基)-2,3-二氫-1H -吡-7-甲醯胺(53)
產物係以類似於實例52之方式使用1-(1H -1,2,3-三唑-4-基)環丙-1-胺雙(鹽酸鹽)替代1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丙-1-胺氫溴酸鹽合成。
實例54. 6-氯-5-(2-((3,3-二氟-1-(1H -1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N -(3,4-二氟苯基)-2,3-二氫-1H -吡-7-甲醯胺(54)
產物係以類似於實例52之方式使用3,3-二氟-1-(1H -1,2,3-三唑-4-基)環丁-1-胺雙(鹽酸鹽)替代1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丙-1-胺氫溴酸鹽合成。
實例55. 6-氯-5-(2-((3,3-二氟-1-(1H -1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N -(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-2,3-二氫-1H -吡-7-甲醯胺(55)
產物係以類似於實例54之方式使用3-(二氟甲基)-4-氟苯胺替代3,4-二氟苯胺合成。
實例56. 5-(2-((1-(1H -1,2,3-三唑-4-基)環丙基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-氯-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-2,3-二氫-1H -吡-7-甲醯胺(56)
產物係以類似於實例53之方式使用3-(二氟甲基)-4-氟苯胺替代3,4-二氟苯胺合成。
表1. 化合物表徵資料
實例57. HBV DNA定量分析
在T175燒瓶中，使過度表現HBV病毒黏附受體牛磺膽酸鈉共輸送多肽(NTCP)之HepG2細胞株於補充有10% FBS (Thermo Scientific, Waltham, MD)、1%青黴素/鏈黴素(Life Technologies, Rockville, MD)及2 mM L-麩醯胺酸(Life Technologies, Rockville, MD)的不具有丙酮酸鈉之DMEM生長培養基，杜爾貝科氏改良伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle Medium) (Life Technologies, Rockville, MD)中生長至匯合。使細胞以4000個基因組當量/細胞感染HBV AD38病毒粒子(Texcell, Frederick, USA)。在使病毒感染發生4天之後，將經感染細胞藉由胰蛋白酶消化自燒瓶收集，用OptiMEM (Life Technologies, Rockville, MD)洗滌兩次，且以0.25E6個細胞/毫升之密度再懸浮於含有2% FBS及1% DMSO之DMEM中。將經感染細胞以20,000個細胞/孔之密度接種於384孔膠原蛋白塗佈盤(Greiner, Austria)上，孔含有連續稀釋之本發明化合物或DMSO (0.5%)，最終體積為80 μl。培育分析盤5天之時段，且藉由使用QuantiGeneTM 2.0核酸定量套組(Affymetrix, Santa Clara, CA)偵測培養物上清液中HBV DNA之存在來分析測試化合物之抗病毒活性。
將培養物上清液收集且用含有蛋白酶K之溶解緩衝液(Affymetrix, Santa Clara, CA)處理。在55℃下將上清液與HBV病毒DNA特異性探針(Affymetrix, Santa Clara, CA)一起培育30分鐘。隨後在室溫下持續30分鐘添加0.2 M NaOH以使DNA變性，隨後添加中和緩衝液(Affymetrix, Santa Clara, CA)。隨後將所得溶解且中和之上清液添加至塗佈有捕捉寡核苷酸之QuantiGeneTM 2.0 384孔盤中，且在55℃下培育隔夜。HBV特異性探針組由捕捉延伸寡核苷酸(Capture Extender oligonucleotide，CE)及阻斷探針組成。在培育隔夜之後，將孔依序與預擴增子、擴增子及結合至鹼性磷酸酶之經標記探針一起培育一小時，在各培育之間進行洗滌步驟。在最終洗滌步驟之後，添加鹼性磷酸酶受質(Luminol APS5)，且於EnVision多標記盤讀取器(PerkinElmer, Santa Clara, CA)中讀取所得發光信號。自劑量反應曲線與四參數方程之擬合計算EC50值。所有EC50值均表示四個測定之最小值之幾何平均值。某些本發明化合物之EC50值報導於下表中。
表2. 化合物活性資料
實例58. 動力學溶解度
將測試化合物之10 mM DMSO儲備溶液連續稀釋至96孔「DMSO儲備液稀釋盤」中。隨後自DMSO儲備液稀釋盤吸取2 μL至「樣品盤」中且用198 L分析培養基稀釋以產生0.2至100 μM範圍之測試化合物最終濃度。「樣品盤」於BD Gentest溶解度掃描儀上運行。
顯著水溶性通常為達成人類及臨床前物種兩者中的充足口服生物可用性所需。當化合物顯示極低溶解度時，自固體結晶調配物之吸收常常較低。


表3. 動力學溶解度資料
在本說明書中所提及之所有美國專利、美國專利申請公開案、美國專利申請案、外國專利、外國專利申請案及非專利出版物均以全文引用之方式併入本文中，其併入程度不與本發明描述相互矛盾。
儘管出於清楚理解之目的已藉助於說明及實例相當詳細地描述前述發明，但熟習此項技術者應瞭解，可在所附申請專利範圍之範疇內實踐某些改變及修改。此外，本文中所提供之各參考文獻係以全文引用的方式併入本文中，其併入程度如同與各參考文獻單獨地以引用的方式併入之程度相同。當本申請案與本文所提供之參考文獻之間存在衝突時，應以本申請案為準。

Claims (69)

  1. 一種下式化合物， 式I 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： R1 係視情況經1至3個R1A 取代之C1 - 6 烷基、視情況經1至4個R1B 取代之C3 - 8 環烷基，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1C 取代的3至8員單環或雙環雜環基； 各R1A 獨立地為鹵素、-OH、-CN、C1 - 2 鹵烷基、-C(O)NRX RY 、視情況經1至3個R1D 取代之C6 - 10 芳基，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基，限制條件為不多於1個R1A 係視情況經1至3個R1D 取代之C6 - 10 芳基，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的5至8員雜芳基； 各R1B 獨立地為-CN、鹵素、視情況經1至3個-OH或-NRa Rb 取代之C1 - 6 烷基、C2 - 4 炔基、C1 - 4 烷氧基、C1 - 2 鹵烷基、C3 - 6 環烷基、 -C(O)NRX RY ，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基，限制條件為不多於1個R1B 係C3 - 6 環烷基，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的5至8員雜芳基； 各R1C 獨立地為C1 - 6 烷基、側氧基(oxo)、C1 - 4 鹵烷基、-C(O)H、 -C(O)C1 - 4 烷基、-C(O)OC1 - 4 烷基、-C(O)NRX RY ，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至12員雜芳基，限制條件為不多於1個R1C 係具有1至3個選自N、O及S之雜原子的5至12員雜芳基； 各RX 獨立地為-H、C3-6 環烷基、視情況經1至3個RZ 取代之C1-6 烷基，具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個RZ 取代的3至8員單環或雙環雜環基； 各RY 獨立地為-H或視情況經1至3個RZ 取代之C1 - 6 烷基； 或RX 及RY 一起形成具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個RZ 取代的3至8員單環或雙環雜環基； 其中各RZ 獨立地為鹵素、甲基、乙基、側氧基、-OH、-S(O)2 C1 - 3 烷基，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的3至8員單環或雙環雜環基； 各Ra 係-H、C1 - 3 烷基，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個RZ 取代的3至8員單環或雙環雜環基； 各Rb 係-H或C1 - 3 烷基；或 Ra 及Rb 一起形成視情況經1至3個RZ 取代之3至8員單環或雙環雜環； 部分係吡咯啶，或具有一個氮、視情況經1至6個R2 基團取代之5至7員雙環雜環； 其中各R2 獨立地為鹵素、C1 - 3 烷基、-OH或-OC1 - 3 烷基； R3 係-H、鹵素或C1 - 4 烷基； R4 係視情況經1至5個R4A 取代之C6 - 10 芳基，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至4個R4B 取代的5至12員雜芳基；及 各R1D 、R4A 及R4B 獨立地為-CN、鹵素、視情況經-Si(C1 - 4 烷基)3 取代之C1 - 4 烷基、-OC1 - 4 烷基、-OC1 - 4 鹵烷基或C1 - 4 鹵烷基。
  2. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係式(II)化合物： 式II 其中 R1 係視情況經1至3個R1A 取代之C1-6 烷基、視情況經1至4個R1B 取代之C3-8 環烷基，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1C 取代的3至8員單環或雙環雜環基； 各R1A 獨立地為鹵素、-OH、-CN、C1 - 2 鹵烷基、-C(O)NRX RY 、視情況經1至3個R1D 取代之C6 - 10 芳基，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至12員雜芳基，限制條件為不多於1個R1A 係視情況經1至3個R1D 取代之C6 - 10 芳基，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至12員雜芳基； 各R1B 獨立地為鹵素、視情況經1至3個-OH或-NRa Rb 取代之C1 - 6 烷基、C1 - 4 烷氧基、C1 - 2 鹵烷基、C2 - 6 炔、-C(O)NRX RY ，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基，限制條件為不多於1個R1B 係具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基； 各R1C 獨立地為C1 - 6 烷基、側氧基、C1 - 4 鹵烷基、-C(O)H、 -C(O)C1 - 4 烷基、-C(O)OC1 - 4 烷基、-C(O)NRX RY ，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基； 各RX 獨立地為-H、C3-6 環烷基、視情況經1至3個RZ 取代之C1-6 烷基，具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個RZ 取代的3至8員單環或雙環雜環基； 各RY 獨立地為-H或視情況經1至3個RZ 取代之C1-6 烷基； 或RX 及RY 一起形成具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個RZ 取代的3至8員單環或雙環雜環基； 其中各RZ 獨立地為鹵素、甲基、乙基、側氧基、-OH、-S(O)2 C1-3 烷基，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子的3至8員單環或雙環雜環基； 各Ra 係-H、C1-3 烷基，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個RZ 取代的3至8員單環或雙環雜環基； 各Rb 係-H或C1-3 烷基；或 Ra 及Rb 一起形成視情況經1至3個RZ 取代之3至8員單環或雙環雜環基； R2A 、R2B 、R2C 、R2D 、R2E 及R2F 各獨立地為-H、鹵素、C1 - 3 烷基、-OH或-OC1 - 3 烷基，或R2C 或R2D 可與R2A 或R2B 或與R2E 或R2F 一起形成環丙基； R3 係鹵素或甲基； R4 係視情況經1至5個R4A 取代之苯基或視情況經1至4個R4B 取代之吡啶基；及 各R1D 、R4A 及R4B 獨立地為-CN、鹵素、視情況經-Si(C1-4 烷基)3 取代之C1-4 烷基、-OC1-4 烷基、-OC1-4 鹵烷基或C1-4 鹵烷基。
  3. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係式(II)化合物： 式II 其中 R1 係視情況經1至4個R1B 取代之C3 - 6 環烷基，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1C 取代的3至6員單環雜環基； 各R1B 獨立地為鹵素、視情況經1-OH取代之C1 - 6 烷基、C2 - 6 炔、 -C(O)NRX RY ，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基，限制條件為不多於1個R1B 係具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基； 各R1C 獨立地為-C(O)NRX RY ，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至8員雜芳基； 各R1D 獨立地為視情況經-Si(C1 - 4 烷基)3 取代之C1 - 4 烷基； 各RX 獨立地為-H或C1-6 烷基； 各RY 獨立地為-H或C1-6 烷基； R2A 、R2B 、R2C 、R2D 、R2E 及R2F 各係-H，或R2C 或R2D 可與R2A 或R2B 或與R2E 或R2F 一起形成環丙基； R3 為甲基； R4 係經1至5個R4A 取代之苯基或經1至4個R4B 取代之吡啶基； 各R4A 獨立地為-CN、鹵素或C1 - 4 鹵烷基；及 各R4B 獨立地為鹵素或C1 - 4 鹵烷基。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係式(III)化合物： 式III 。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係式(IIIa)化合物： 式IIIa 。
  6. 如請求項1至4中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係式(IIIb)化合物： 式IIIb 。
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係式(IV)化合物： 式IV 。
  8. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係式(V)化合物： 式V 。
  9. 如請求項1至3或8中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係式(Va)化合物： 式Va 。
  10. 如請求項1至3或8中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係式(Vb)化合物： 式Vb 。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係視情況經1至4個R1B 取代之C3 - 6 環烷基。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係經1至4個R1B 取代之C3 - 5 環烷基。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係經1至3個R1B 取代之環丙基或環丁基。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 各R1B 獨立地為鹵素、視情況經-OH取代之C1 - 3 烷基、C2 - 4 炔基、 -C(O)NRX RY ，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1D 取代的5至6員雜芳基；且 各R1D 獨立地為視情況經-Si(C1 - 2 烷基)3 取代之C1 - 3 烷基； RX 係C1 - 2 烷基；及 RY 為-H。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R1B 獨立地為F、-CH2 OH、-C≡CH、-C(O)NH2 、-C(O)NHMe、三唑基或噻二唑基，其中該三唑基及噻二唑基各自視情況經Me或-CH2 Si(Me)3 取代。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中2個R1B 視情況為F，且1個R1B 係-CH2 OH、-C≡CH、-C(O)NH2 、 -C(O)NHMe、-C≡CH、三唑基或噻二唑基，其中該三唑基及噻二唑基視情況經Me或-CH2 Si(Me)3 取代。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係經-C≡CH、三唑基或噻二唑基取代之環丙基，其中該三唑基視情況經Me或-CH2 Si(Me)3 取代。
  18. 如請求項1至16中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 係經2個氟及1個-CH2 OH、-C(O)NH2 、-C(O)NHMe、三唑基或噻二唑基取代之環丁基，其中該三唑基視情況經Me取代。
  19. 如請求項1至16中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係： 。
  20. 如請求項1至16中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係：。
  21. 如請求項1至10中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個R1C 取代的3至6員單環雜環基。
  22. 如請求項1至10或21中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係具有1個O之雜原子、視情況經1個R1C 取代的3至4員雜環基。
  23. 如請求項1至10、21或22中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係經1個R1C 取代之氧雜環丁烷基。
  24. 如請求項1至10或21至23中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係經1個R1C 取代之氧雜環丁烷-3-基。
  25. 如請求項1至10或21至24中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 各R1C 獨立地為-C(O)NRX RY ，或具有1至3個選自N、O及S之雜原子、視情況經1至3個C1 - 2 烷基取代的5至6員雜芳基； RX 係C1-2 烷基；及 RY 為-H。
  26. 如請求項1至10或21至25中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R1C 獨立地為-C(O)NHMe或三唑基。
  27. 如請求項1至10或21至26中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係經-C(O)NHMe或三唑基取代之氧雜環丁烷-3-基。
  28. 如請求項1至10或21至27中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係。
  29. 如請求項1至28中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 係視情況經1至3個R4A 基團取代之苯基或視情況經1至2個R4B 基團取代之吡啶基。
  30. 如請求項1至29中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 係視情況經1至2個R4A 基團取代之4-F-苯基或經1至2個R4B 基團取代之吡啶-4-基。
  31. 如請求項1至30中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 各R4A 基團獨立地為F、Cl、CN或CHF2 ；及 各R4B 基團獨立地為F、Cl或CHF2 。
  32. 如請求項1至31中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 係視情況經1至2個R4A 基團取代之4-F-苯基，其中各R4A 獨立地為F、Cl、CN或CHF2 。
  33. 如請求項1至31中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R4 係經1至2個R4B 基團取代之吡啶-4-基，其中各R4B 獨立地為F、Cl或CHF2 。
  34. 如請求項1至31中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 係 。
  35. 如請求項1至31中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 係。
  36. 如請求項1至30中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 各R4A 基團獨立地為F、Cl、CN、CH2 OCH3 或CHF2 ；及 各R4B 基團獨立地為F、Cl或CHF2 。
  37. 如請求項1至30及36中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 係視情況經1至2個R4A 基團取代之4-F-苯基，其中各R4A 獨立地為F、Cl、CN、CH2 OCH3 或CHF2 。
  38. 如請求項37之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 係選自由以下組成之群： 。
  39. 如請求項37或38之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 係選自由以下組成之群：。
  40. 如請求項37至39中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 係。
  41. 2及11至40中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 係鹵素。
  42. 如請求項41之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 係Cl。
  43. 如請求項1至10及29至42中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係視情況經1至3個R1A 取代之C1 - 6 烷基，其中各R1A 獨立地為鹵素、-OH、-CN、C1 - 2 鹵烷基或-C(O)NRX RY 。
  44. 如請求項43之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係視情況經1至3個R1A 取代之C1 - 6 烷基，其中各R1A 獨立地為C1 - 2 鹵烷基或 -C(O)NRX RY 。
  45. 如請求項44之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係視情況經1至3個R1A 取代之C1 - 6 烷基，其中各R1A 獨立地為C1 - 2 鹵烷基或-C(O)NH2 。
  46. 如請求項45之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係視情況經1至3個R1A 取代之C1 - 6 烷基，其中各R1A 獨立地為CF3 或-C(O)NH2 。
  47. 如請求項46之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係。
  48. 如請求項46之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係。
  49. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係 。
  50. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係 。
  51. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群： 。
  52. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至51中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  53. 如請求項52之醫藥組合物，其進一步包含一或多種另外治療劑。
  54. 如請求項53之醫藥組合物，其中該一或多種另外治療劑係選自HBV組合藥物、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制劑、免疫調節劑、鐸樣受體(TLR)調節劑、干擾素α受體配體、玻尿酸酶抑制劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 (ipi4)抑制劑、親環蛋白抑制劑、HBV病毒進入抑制劑、靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸、短干擾RNAs (siRNA)及ddRNAi、核酸內切酶調節劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、HBV E抗原抑制劑、共價閉合環狀DNA (cccDNA)抑制劑、類法尼醇(farnesoid) X受體促效劑、HBV抗體、CCR2趨化激素拮抗劑、胸腺素促效劑、細胞介素、核蛋白調節劑、視黃酸誘導性基因1刺激劑、NOD2刺激劑、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)路徑抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、重組胸腺素α-1、布魯頓氏(bruton’s)酪胺酸激酶(BTK)抑制劑、KDM抑制劑、HBV複製抑制劑、精胺酸酶抑制劑及其他HBV藥物。
  55. 如請求項53或54之醫藥組合物，其中該一或多種另外治療劑係選自阿德福韋(adefovir) (HEPSERA® )、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate) (VIREAD® )、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩替卡韋(entecavir) (BARACLUDE® )、替比夫定(telbivudine) (TYZEKA® )及拉米夫定(lamivudine) (EPIVIR-HBV® )。
  56. 如請求項53或54之醫藥組合物，其中一或多種另外治療劑係選自替諾福韋艾拉酚胺、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺。
  57. 一種治療或預防HBV感染之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1至51中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  58. 如請求項57之方法，其進一步包含投與一或多種另外治療劑。
  59. 如請求項58之方法，其中該一或多種另外治療劑係選自HBV組合藥物、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制劑、免疫調節劑、鐸樣受體(TLR)調節劑、干擾素α受體配體、玻尿酸酶抑制劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 (ipi4)抑制劑、親環蛋白抑制劑、HBV病毒進入抑制劑、靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸、短干擾RNAs (siRNA)及ddRNAi、核酸內切酶調節劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、HBV E抗原抑制劑、共價閉合環狀DNA (cccDNA)抑制劑、類法尼醇X受體促效劑、HBV抗體、CCR2趨化激素拮抗劑、胸腺素促效劑、細胞介素、核蛋白調節劑、視黃酸誘導性基因1刺激劑、NOD2刺激劑、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)路徑抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、重組胸腺素α-1、布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑、KDM抑制劑、HBV複製抑制劑、精胺酸酶抑制劑及其他HBV藥物。
  60. 如請求項58或59之方法，其中該一或多種另外治療劑係選自阿德福韋(HEPSERA®)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD®)、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩替卡韋(BARACLUDE®)、替比夫定(TYZEKA®)及拉米夫定(EPIVIR-HBV®)。
  61. 如請求項58或59之方法，其中該一或多種另外治療劑係選自替諾福韋艾拉酚胺、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺。
  62. 一種如請求項1至51中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽於醫學治療上之用途。
  63. 一種如請求項1至51中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽於治療或預防人類之HBV感染上之用途。
  64. 如請求項63使用之化合物，其中該化合物與一或多種另外治療劑組合。
  65. 如請求項64使用之化合物，其中該一或多種另外治療劑係選自HBV組合藥物、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制劑、免疫調節劑、鐸樣受體(TLR)調節劑、干擾素α受體配體、玻尿酸酶抑制劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 (ipi4)抑制劑、親環蛋白抑制劑、HBV病毒進入抑制劑、靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸、短干擾RNAs (siRNA)及ddRNAi、核酸內切酶調節劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、HBV E抗原抑制劑、共價閉合環狀DNA (cccDNA)抑制劑、類法尼醇X受體促效劑、HBV抗體、CCR2趨化激素拮抗劑、胸腺素促效劑、細胞介素、核蛋白調節劑、視黃酸誘導性基因1刺激劑、NOD2刺激劑、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)路徑抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、重組胸腺素α-1、布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑、KDM抑制劑、HBV複製抑制劑、精胺酸酶抑制劑及其他HBV藥物。
  66. 如請求項64或65使用之化合物，其中該一或多種另外治療劑係選自阿德福韋(HEPSERA®)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD®)、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩替卡韋(BARACLUDE®)、替比夫定(TYZEKA®)及拉米夫定(EPIVIR-HBV®)。
  67. 如請求項64至66中任一項使用之化合物，其中該一或多種另外治療劑係選自替諾福韋艾拉酚胺、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺。
  68. 一種如請求項1至51中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於醫學治療之藥劑。
  69. 一種如請求項1至51中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療或預防人類之HBV感染之藥劑。
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