BR102016026127A2 - composições terapêuticas para o tratamento do vírus da imunodeficiência humana - Google Patents

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M Koziara Joanna
Hong Lei
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Abstract

"composições terapêuticas para o tratamento do vírus da imunodeficiência humana". uma forma de dosagem oral sólida é fornecida que compreende um composto de fórmula i ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÕES TERAPÊUTICAS PARA O TRATAMENTO DO VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA".
CAMPO TÉCNICO
[001] Formulações farmacêuticas adequadas para tratar as infecções virais tais como o HIV são fornecidas, em particular as formas de dosagem oral sólidas incluindo o composto de Fórmula I, emtricitabina e tenofovir alofenamida.
ANTECEDENTES
[002] A infecção pelo vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1) é uma doença potencialmente letal e grave de grande importância para a saúde pública, com aproximadamente 35 milhões de pessoas infectadas em todo o mundo (Joint United Nations Programme on HIV/AIDS (UNAIDS). Global report: UNAIDS report on the global AIDS epidemic, 2013). O padrão de cuidados para o tratamento da infecção pelo HIV-1 utiliza a terapia antirretroviral combinada (ART) para suprimir a replicação viral para abaixo dos limites detectáveis, aumentar a contagem de células CD4 e interromper a progressão da doença.
[003] O sucesso da ART potente e bem tolerada significa que a morbidade e a mortalidade na população infectada com o HIV são cada vez mais impulsionadas pelas comorbidades não associadas com a AIDS. A atenção clínica tornou-se mais focada na otimização da tole-rabilidade, segurança a longo prazo e fidelidade (Costagliola D. Demographics of HIV and aging. Curr. Opin. HIV AIDS, 2014, 9(4), 294). Continua a existir uma necessidade médica significativa para novas terapias seguras e eficazes que levem em consideração o envelhecimento da população de pacientes, as co-morbidades não relacionadas com o HIV, a resistência virológica e a simplificação do regime.
[004] Existe também uma necessidade de medicamentos para servir as populações com opções limitadas de tratamento (por exemplo, crianças, mulheres e idosos). Em certas situações, essas populações podem ter dificuldade em manter o tratamento devido à carga de pílulas (número de pílulas a tomar por dia, assim como diferentes combinações de pílulas) ou ao tamanho das próprias pílulas, visto que elas são coformuladas em uma composição de múltiplos medicamentos. Por exemplo, não existe atualmente nenhuma combinação de dose fixa registrada para uma dosagem de uma vez por dia (isto é, QD) para crianças muito jovens (por exemplo, mais jovens do que a idade de 12 anos).
[005] Um objetivo da terapia antirretroviral é conseguir a supressão viral no paciente infectado com o HIV. As diretrizes de tratamento publicadas pelo United States Department of Health and Human Services estabelecem que a realização da supressão viral requer o uso de terapias de combinação, isto é, vários medicamentos de pelo menos duas ou mais classes de medicamento. Além disso, as decisões relativas ao tratamento de pacientes infectados com HIV são complicadas quando o paciente necessita de tratamento para outras condições médicas (por exemplo, metformina, rifampicina, antivirais de HCV, contra-ceptivos hormonais, etc.). Visto que o padrão de cuidados requer o uso de múltiplos medicamentos diferentes para suprimir o HIV, assim como tratar outras condições que o paciente possa estar experimentando, o potencial para a interação medicamento-medicamento é um critério para a seleção de um regime de medicamentos. Como tal, existe uma necessidade de terapias antirretrovirais tendo um potencial reduzido para interações de medicamento-medicamento (por exemplo, aquelas que afetam os transportadores (por exemplo, OCT-2) ou ativam os receptores (por exemplo, PXR).
SUMÁRIO
[006] Todas as composições e formas de dosagem oral contidas neste documento incluem um composto de Fórmula I, (2R,5S,13aR)-8-hidróxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1 -b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, tendo a seguinte estrutura: [007] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[008] Em certas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula I é um composto de Fórmula II, (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de sódio, tendo a seguinte estrutura: [009] Os inventores têm formulado com sucesso uma forma de dosagem oral contendo o composto de Fórmula I, tenofovir alafenami-da e emtricitabina. Esta forma de dosagem oral é adequada para utilização na medicina, e em particular no tratamento de infecções virais tais como o HIV.
[0010] Em um aspecto, uma forma de dosagem oral sólida compreendendo o composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável, é fornecida. Em certas modalidades, a forma de dosagem compreende 50 mg do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, 25 mg de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamen- te aceitável deste e 200 mg de emtricitabina. Por exemplo, em certas modalidades, a forma de dosagem compreende 50 mg do composto de Fórmula I como seu sal farmaceuticamente aceitável, 25 mg de te-nofovir alafenamida como seu sal farmaceuticamente aceitável deste e 200 mg de emtricitabina. Em certas modalidades, a forma de dosagem compreende 52 mg do composto de Fórmula II, 28 mg de hemifumara-to de tenofovir alafenamida e 200 mg de emtricitabina.
[0011] Em outro aspecto, uma forma de dosagem oral sólida compreendendo 75 mg do composto de Fórmula I como um sal farmaceuticamente aceitável desta, 25 mg de tenofovir alafenamida como um sal farmaceuticamente aceitável desta e 200 mg de emtricitabina é fornecida. Em certas modalidades, uma forma de dosagem oral sólida compreendendo 75 mg do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, 25 mg de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e 200 mg de emtricitabina é fornecida. Em certas modalidades, é fornecida uma forma de dosagem oral sólida compreendendo 78 mg do composto de Fórmula II, 28 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida e 200 mg de emtricitabina.
[0012] Os inventores observaram que é possível formular as formas de dosagem oral sólidas que são farmaceuticamente aceitáveis (isto é, farmacologicamente eficazes e fisicamente aceitáveis) enquanto se reduz a quantidade total de excipientes necessários para alcançar um perfil farmacocinético aceitável. Consequentemente, em um aspecto uma forma de dosagem oral sólida é fornecida, compreendendo 50 mg do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, 25 mg de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e 200 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que a forma de dosagem possui um peso total de menos do que 850 mg (por exemplo, menos do que 800 mg ou menos do que 730 mg ou menos do que 700 mg).
[0013] Em outro aspecto único uma forma de dosagem oral sólida é fornecida, compreendendo 75 mg do composto de Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, 25 mg de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e 200 mg de emtricitabi-na ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que a forma de dosagem possui um peso total de menos do que 850 mg (por exemplo, menos do que 800 mg ou menos do que 700 mg).
[0014] Em outro aspecto, um comprimido revestido compreendendo 50 mg do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, 25 mg de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e 200 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável é fornecido.
[0015] Em outro aspecto, um comprimido revestido compreendendo 75 mg do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, 25 mg de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e 200 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável é fornecido.
[0016] Em outro aspecto, é fornecido um comprimido compreendendo 52 mg do composto de Fórmula II, 28 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida e 200 mg de emtricitabina.
[0017] Em outro aspecto, um comprimido que compreende 78 mg do composto de Fórmula II, 28 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida e 200 mg de emtricitabina é fornecido.
[0018] Em outro aspecto, um comprimido que compreende (a) 50 mg do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, (b) 25 mg de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e (c) 200 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável é fornecido, em que (a) e (b) são segregados, e em que o comprimido possui um peso total de menos do que cerca de 1,5 g (por exemplo, menos do que cerca de 1 g). Tipicamente, (a) e (b) estão presentes dentro de camadas separadas em um comprimido de múltiplas camadas.
[0019] Em outro aspecto, um comprimido que compreende (a) 75 mg do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, (b) 25 mg de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e (c) 200 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável é fornecido, em que (a) e (b) são segregados, e em que o comprimido possui um peso total de menos do que cerca de 1,5 g (por exemplo, menos do que cerca de 1 g). Tipicamente, (a) e (b) estão presentes dentro de camadas separadas em um comprimido de múltiplas camadas.
[0020] Em outro aspecto, um comprimido compreendendo de 6,5 a 11,0 % p/p do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de 3,0 a 4,5 % p/p de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e 25 a 30 % p/p de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável é fornecido, onde as porcentagens em peso indicam uma proporção do comprimido inteiro. Em algumas modalidades, (a) o composto de Fórmula I está presente como o composto de Fórmula II e/ou (b) a tenofovir alafenamida está presente como hemifumarato de tenofovir alafenamida.
[0021] Em outro aspecto, um comprimido que compreende de 9,5 a 11,5 % p/p do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de 2,5 a 4,5 % p/p de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e de 26 a 33 % p/p de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável é fornecido, onde as porcentagens em peso indicam uma proporção do comprimido inteiro. Em algumas modalidades, (a) o composto de Fórmula I está presente como o composto de Fórmula II e/ou (b) o tenofovir alafenamida está presente como hemifumarato de tenofovir alafenamida.
[0022] Os inventores observaram que o uso de uma combinação de dose fixa pode ajudar na obtenção de parâmetros farmacocinéticos apropriados e/ou estabilidade adequada de comprimido. Além disso, o uso de um comprimido múltiplas camadas como um tipo particular de combinação de dose fixa pode também fornecer benefícios farmacocinéticos e/ou de estabilidade. Consequentemente, em outro aspecto, um comprimido de combinação de dose fixa compreendendo (a) o composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, (b) tenofovir alafenamida ou seu sal farmaceuticamente aceitável e (c) emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável é fornecido. Adicionalmente, o comprimido de múltiplas camadas que compreende (a) o composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, (b) tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e (c) emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável é fornecido.
[0023] Em outro aspecto, um kit compreendendo (a) um comprimido compreendendo o composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e (b) um dessecante (por exemplo, sílica gel).
[0024] Os métodos de produção de formas de dosagem oral sólidas tais como comprimidos também são fornecidos, como debatido com mais detalhes abaixo.
[0025] Além disso, os métodos para o tratamento de pacientes são fornecidos, os quais também são debatidos com maiores detalhes abaixo.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0026] A Figura 1 mostra os resultados dos estudos realizados nas Formulações F1, F2 e F3 para avaliar a dissolução de 78 mg do Composto de Fórmula II como um único agente em comparação com uma bi-camada utilizando o fluido intestinal simulado em jejum como um meio de dissolução.
[0027] A Figura 2 mostra os resultados dos estudos realizados nas Formulações F1 e F2 para avaliar a dissolução de 78 mg do Composto de Fórmula II como um único agente em comparação com uma bi-camada utilizando fluido intestinal simulado alimentado como um meio de dissolução.
[0028] A Figura 3 mostra os resultados dos estudos realizados nas Formulações F1, F2, F4, F5 e F6 para avaliar a dissolução de 78 mg do Composto de Fórmula II em comprimidos contendo vários excipien-tes.
[0029] A Figura 4 mostra os resultados dos estudos realizados nas Formulações F7 e F8 para avaliar a dissolução de 52 mg do Composto de Fórmula II como um único agente em comparação com uma bi-camada utilizando fluido intestinal simulado em jejum como um meio de dissolução.
[0030] A Figura 5 é um diagrama de fluxo que ilustra a preparação de uma formulação de comprimido contendo o composto de Fórmula II.
[0031] A Figura 6 é um diagrama de fluxo que ilustra a preparação de uma formulação de comprimido contendo o composto de Fórmula II, emtricitabina e hemifumarato de tenofovir alafenamida.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0032] Tipicamente, as formas de dosagem oral aqui divulgadas compreendem três ingredientes farmacêuticos ativos: o composto de Fórmula I (ou um sal farmaceuticamente aceitável deste), tenofovir alafenamida (ou um sal farmaceuticamente aceitável deste) e emtricitabina (ou seu sal farmaceuticamente aceitável).
[0033] (2R,5S,13aR)-8-hidróxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido[1’,2’:4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida [0034] (2R,5S,13aR)-8-hidróxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido[1’,2’:4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida (Fórmula I), é um potente inibidor da integrase do HIV com atividade in vitro contra o HIV-1 do tipo silvestre. Ele possui a seguinte fórmula (ver o WO 2014/100323): [0035] Seu nome IUPAC é (2R,5S,13aR)-8-hidróxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido[1’,2’:4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida. O seu nome CAS é 2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, 2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-8-hidróxi-7,9-dioxo-N-[(2,4,6-trifluorofenil)metil]-, (2R,5S,13aR). O composto de Fórmula I é um ácido fraco com pKa de 8,6. A solubilidade aquosa do composto de Fórmula I livre de ácido é dependente do pH, com a solubilidade aumentando com o aumento do pH, com um máximo em pH 10,5. A estabilidade química do composto de Fórmula I também é dependente do pH, com a estabilidade máxima em pH 4. O composto de Fórmula I é considerado um composto BCS Classe 2, com baixa solubilidade e elevada permeabilidade.
[0036] As formas de dosagem oral sólidas aqui descritas incluem o composto de Fórmula I, geralmente na forma de um sal farmaceutica-mente aceitável. O composto de Fórmula I pode estar presente em uma forma de dosagem oral na forma solvatada ou não solvatada, e as referências à "Fórmula I" incluem ambas destas formas. Tipicamente, o composto de Fórmula I está na forma do composto de Fórmula II, tendo a fórmula abaixo: [0037] Em certas modalidades específicas, as formas de dosagem oral sólidas contendo 50 mg do composto de Fórmula I, por exemplo, como ao redor de 52 mg do composto de Fórmula II.
[0038] Em certas modalidades específicas, as formas de dosagem oral sólidas contendo 75 mg do composto de Fórmula I, por exemplo, como ao redor de 78 mg do composto de Fórmula II.
[0039] Como aqui utilizado, e na ausência de uma referência específica a um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável particular do composto de Fórmula I (por exemplo, Fórmula II), quaisquer dosa-gens, expressas em, por exemplo, miligramas ou como uma % em peso, devem ser tomadas como se referindo à quantidade do composto de Fórmula I livre de ácido, isto é, a quantidade de: [0040] Por exemplo, portanto, uma referência a "50 mg do composto de Fórmula I ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável deste" significa uma quantidade do composto de Fórmula I ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, o qual fornece a mesma quantidade do composto de Fórmula I como 50 mg do composto de Fórmula I livre de ácido.
[0041] Por exemplo, consequentemente, uma referência a "75 mg do composto de Fórmula I ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável deste" significa uma quantidade do composto de Fórmula I ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, o qual for- nece a mesma quantidade do composto de Fórmula I como 75 mg do composto de Fórmula I livre de ácido.
TENOFOVIR ALAFENAMIDA
[0042] Tenofovir alafenamida (TAF) é um inibidor da transcriptase reversa do nucleotídeo tendo a fórmula abaixo (ver o WO02/8241 A2): [0043] O seu nome IUPAC é (S)-isopropil-2-(((S)-(((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)óxi)metil)(fenóxi)fosforil)amino)propanoato. Também se refere a {9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(isopropoxicarbonil)etil] ami-no]fenoxifosfinil]-metóxi]propil]adenina}. O tenofovir alafenamida é uma base fraca, com um pKa de 3,9. A sua solubilidade aumenta com a diminuição do pH, com uma solubilidade máxima ao redor do pH 3. O tenofovir alafenamida é considerado um composto BCS Classe 3, com elevada solubilidade em equilíbrio e permeabilidade aparente inferior.
[0044] As formas de dosagem oral sólidas aqui divulgadas incluem tenofovir alafenamida, geralmente na forma de um sal farmaceutica-mente aceitável. O tenofovir alafenamida pode estar presente dentro de uma forma de dosagem oral na forma solvatada ou não solvatada, e referências ao "tenofovir alofenamida" incluem ambas destas formas. Em particular, o tenofovir alofenamida pode estar associado com fu-marato, tal como monofumarato ou hemifumarato. Tipicamente, o tenofovir alafenamida está na forma de hemifumarato de tenofovir alafenamida tendo a fórmula abaixo (ver WO 2013/025788 A1): [0045] Como aqui utilizado, e na ausência de uma referência específica a um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável particular de tenofovir alafenamida, quaisquer dosagens, expressas em, por exemplo, miligramas ou como uma % em peso, devem ser tomadas como se referindo à quantidade de tenofovir alafenamida, isto é, a quantidade de: [0046] Por exemplo, portanto, uma referência a "25 mg de tenofovir alafenamida ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável deste" significa uma quantidade de tenofovir alafenamida ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável deste que fornece a mesma quantidade de tenofovir alafenamida como 25 mg de base livre de tenofovir alafenamida.
[0047] A quantidade de tenofovir alafenamida em uma forma de dosagem oral sólida aqui fornecida está geralmente entre 10 mg e 30 mg, por exemplo, na faixa de 20 mg a 30 mg e mais tipicamente entre 24 mg e 28 mg. Em certas modalidades específicas, as formas de dosagem oral sólidas contendo 25 mg de tenofovir alafenamida, por exemplo, como cerca de 28 mg de hemifumarato de tenofovir alafe-namida, são fornecidas.
EMTRICITABINA
[0048] A emtricitabina (FTC) é um inibidor da transcriptase reversa do nucleosídeo tendo a fórmula abaixo: [0049] O seu nome IUPAC é 4-amino-5-fluoro-1-[(2R,5S)-2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]-1,2-di-hidropirimidin-2-ona. Também se refere a 5-fluoro-1-[(2R,5S)-2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]citosina. Está atualmente autorizado como parte de EMTRIVA® (emtricitabina 200 mg), TRUVADA® (emtricitabina 200 mg, fumarato de tenofovir disoproxila 300 mg), ATRIPLA® (emtricitabina 200 mg, efavirenz 600 mg, fumarato de tenofovir disoproxila 300 mg) e STRIBILD® (emtricitabina 200 mg, cobicistat 150 mg, fumarato de tenofovir disoproxila 300 mg, elvitegravir 150 mg) e COMPLERA®/EVIPLERA® (rilpivirina 25 mg, emtricitabina 200 mg, fumarato de tenofovir disoproxil 300 mg).
[0050] A emtricitabina é uma base livre, que apresenta um pKa de 2,65. A solubilidade é intensificada sob condições acídicas. Considera-se um composto BCS Classe 1, com alta solubilidade e alta permeabilidade.
[0051] As formas de dosagem oral sólidas aqui divulgadas incluem emtricitabina, opcionalmente como um sal farmaceuticamente aceitável. A emtricitabina pode estar presente em uma forma de dosagem oral na forma solvatada ou não solvatada, e as referências à "emtricitabina" incluem ambas destas formas. Tipicamente, a emtricitabina está presente como uma base livre.
[0052] Como aqui utilizado, e na ausência de uma referência específica a um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável particular de emtricitabina, quaisquer dosagens, expressas em, por exemplo, miligramas ou como uma % em peso, devem ser tomadas como se referindo à quantidade de emtricitabina, isto é, a quantidade de: [0053] Por exemplo, consequentemente, uma referência a "200 mg de emtricitabina ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável deste" significa uma quantidade de emtricitabina ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável deste que fornece a mesma quantidade de emtricitabina como 200 mg de base livre de emtricitabina.
[0054] A quantidade de emtricitabina em uma forma de dosagem oral sólida aqui fornecida está geralmente entre 180 mg e 220 mg, por exemplo, entre 190 mg e 210 mg e mais tipicamente entre 195 mg e 205 mg. Em certas modalidades específicas, as formas de dosagem sólidas orais contendo 200 mg de emtricitabina são fornecidas. FORMAS DE DOSAGEM ORAL SÓLIDAS
[0055] Os inventores têm formulado com sucesso o composto de Fórmula I, emtricitabina e tenofovir alafenamida, em uma forma de dosagem única estável que é farmacologicamente eficaz e fisicamente aceitável. As formas de dosagem oral sólidas aqui divulgadas destinam-se ao uso farmacêutico em seres humanos. Consequentemente, elas devem ter um tamanho e peso apropriados para a administração oral humana (por exemplo, elas devem ter um peso total de menos do que cerca de 1,5 g, por exemplo, menos do que cerca de 1,0 g), além de serem terapeuticamente eficazes.
[0056] Em certas modalidades, as formulações dos três ingredientes ativos em uma forma de dosagem oral sólida que possui um peso total de menos do que cerca de 1,0 g são fornecidas, por exemplo, menos do que cerca de 800 mg, ou ainda menos do que cerca de 750 mg, ou ainda menos do que 700 mg. Isto é vantajoso dado que TRIU-MEQ® (sulfato de abacavir equivalente a 600 mg de abacavir, dolute- gravir sódico equivalente a 50 mg de dolutegravir e 300 mg de lamivu-dina) possui um peso total de mais do que cerca de 1000 mg, com base no peso dos ingredientes ativos em cada comprimido (devido à quantidade de excipientes que são necessários para produzir um comprimido farmaceuticamente aceitável). A provisão de uma forma de dosagem relativamente pequena (em particular um comprimido) representa uma vantagem clínica porque pode esperar-se que aumente a conveniência do paciente e assim a conformidade em comparação com as maiores formas de dosagem que são mais onerosas para os pacientes engolir. Nas modalidades específicas, a forma de dosagem oral sólida aqui divulgada possui um peso total entre 700 e 750 mg. Em certas modalidades, a forma de dosagem oral sólida aqui divulgada possui um peso total entre 700 e 725 mg, ou ao redor de 700 mg. Nas modalidades específicas, a forma de dosagem oral sólida aqui divulgada possui um peso total entre cerca de 50 e cerca de 750 mg, entre cerca de 100 e cerca de 750 mg, entre cerca de 200 e cerca de 750 mg ou entre cerca de 250 e cerca de 750 mg. As formas de dosagem atualmente divulgadas podem compreender menos do que 600 mg de excipientes, tais como menos do que 500 mg de excipientes ou menos do que 450 mg de excipientes. Por exemplo, as formas de dosagem oral sólidas aqui divulgadas podem compreender entre 300 e 600 mg de excipientes, ou entre 350 mg e 500 mg de excipientes, ou entre 400 mg e 500 mg de excipientes. Mais tipicamente, as formas de dosagem oral sólidas aqui divulgadas compreendem entre 425 mg e 450 mg de excipientes. Em tais modalidades, as formas de dosagem compreendem como ingredientes ativos (a) 50 mg do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, (b) 25 mg de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e (c) 200 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, as formas de dosagem compreendem como ingredientes ativos (a) 52 mg do composto de Fórmula II, (b) 28 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida e (c) 200 mg de emtricitabina. Em algumas modalidades, as formas de dosagem compreendem como ingredientes ativos (a) 75 mg do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, (b) 25 mg de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e (c) 200 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, as formas de dosagem compreendem como ingredientes ativos (a) 78 mg do composto de Fórmula II, (b) 28 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida e (c) 200 mg de emtricitabina.
[0057] As formas de dosagem oral sólidas aqui divulgadas tipicamente estarão na forma de um comprimido de combinação de dose fixa. Isto porque os inventores descobriram que o uso de comprimidos de combinação de dose fixa pode ajudar a otimizar as propriedades farmacocinéticas dos ingredientes ativos, particularmente a exposição total do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como medido pela área sob a curva (AUC) e Cmax. Nas modalidades particulares, as formas de dosagem oral sólidas aqui divulgadas estão na forma de um comprimido de múltiplas camadas. Em certas modalidades, o uso de combinações de dose fixa, por exemplo, comprimidos de múltiplas camadas, pode afetar o perfil de dissolução de um ou mais dos ingredientes ativos dentro da forma de dosagem e é, portanto, susceptível de ter um impacto nos farmacocinéticos in vivo da forma de dosagem. Em particular, observou-se que a dissolução do composto de Fórmula I (por exemplo, como Fórmula II) varia dependendo se o comprimido está em uma formulação de combinação de dose fixa com tenofovir alafenamida e emtricitabina e/ou se o comprimido está em um comprimido de monocamada ou múltiplas camadas. Também foi observado que a presença de certos excipientes na formulação de comprimidos de múltiplas camadas (ou ausência de ou- tros) afeta o perfil de dissolução de um ou mais dos ingredientes ativos dentro da forma de dosagem. A provisão de um comprimido com parâmetros farmacocinéticos particulares, por exemplo, parâmetros far-macocinéticos, é uma vantagem particular proporcionada pela presente descrição.
[0058] Em uma modalidade, um comprimido de múltiplas camadas compreendendo (a) o composto de Fórmula I ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste, (b) tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuti-camente aceitável deste e (c) emtricitabina ou seu sal farmaceutica-mente aceitável é fornecido. Tipicamente, cada camada contém pelo menos um de (a), (b) e (c). Por exemplo, em certas modalidades, o comprimido compreende uma primeira camada compreendendo (a) o composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e uma segunda camada compreendendo (b) tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e compreende ainda (c) emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável. Em tais modalidades, tipicamente a primeira camada é substancialmente livre do te-nofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e/ou a segunda camada é substancialmente livre do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em uma modalidade, a primeira camada é substancialmente livre de tenofovir alafenamida ou seu sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, a primeira camada contém menos do que 1 % em peso de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste) e a segunda camada é substancialmente livre do composto de Fórmula I ou seu sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, a segunda camada contém menos do que 1 % em peso do composto de Fórmula I ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste).
[0059] Uma modalidade particular fornece um comprimido, em que a primeira camada compreende o composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (por exemplo, Fórmula II) e é substancialmente livre de tenofovir alafenamida ou seu sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, a primeira camada contém menos do que 1 % em peso de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste), e a segunda camada compreende tenofovir alafenamida ou seu sal farmaceuticamente aceitável e emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e é substancialmente livre do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (por exemplo, a segunda camada contém menos do que 1 % em peso do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste). Em uma modalidade particular, um comprimido é fornecido, em que a primeira camada compreende 52 mg do composto de Fórmula II e é substancialmente livre de tenofovir alafenamida ou seu sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, a primeira camada contém menos do que 1 % em peso de tenofovir Alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste) e a segunda camada compreende 28 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida e 200 mg de emtricita-bina e é substancialmente livre do composto de Fórmula I ou seu sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, a segunda camada contém menos do que 1 % em peso do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste), em que a primeira camada possui um peso total de menos do que cerca de 400 mg, tal como ao redor de 325 mg, e a segunda camada possui um peso total de menos do que cerca de 450 mg, tal como cerca de 380 mg. Em uma modalidade, a camada contendo tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste não contém lactose e/ou amido. Em uma modalidade, a camada contendo o composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste não contém lactose, crospovidona e/ou estearil fumarato de sódio.
[0060] Uma modalidade particular fornece um comprimido, em que a primeira camada compreende o composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (por exemplo, Fórmula II) e é substancialmente livre de emtricitabina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (por exemplo, a primeira camada contém menos do que 1 % em peso de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável), e (b) a segunda camada compreende tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e é substancialmente livre do composto de Fórmula I ou seu farmaceuticamente aceitável (por exemplo, a segunda camada contém menos do que 1 % em peso do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste). Em uma modalidade particular, um comprimido é fornecido em que (a) a primeira camada compreende 52 mg do composto de Fórmula II e é substancialmente livre de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, a primeira camada contém menos do que 1 % em peso de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável), e (b) a segunda camada compreende 28 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida e 200 mg de emtricitabina e é substancialmente livre do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (por exemplo, a segunda camada contém menos do que 1 % em peso do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste), em que a primeira camada possui um peso total de menos do que cerca de 400 mg, tal como ao redor de 325 mg, e a segunda camada possui um peso total de menos do que cerca de 450 mg, tal como ao redor de 380 mg. Em uma modalidade, a camada contendo emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável não contém lactose e/ou amido. Em uma modalidade, a camada contendo o composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste não contém lactose, crospovidona e/ou estearil fumarato de sódio.
[0061] Uma modalidade particular fornece um comprimido, em que a primeira camada compreende o composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (por exemplo, Fórmula II) e é substancialmente livre de tenofovir alafenamida e emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, a primeira camada contém menos do que 1 % em peso de tenofovir alafenamida e emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável), e (b) a segunda camada compreende tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e é substancialmente livre do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (por exemplo, a segunda camada contém menos do que 1 % em peso do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste). Em uma modalidade particular, um comprimido é fornecido, em que (a) a primeira camada compreende 52 mg do composto de Fórmula II e é substancialmente livre de tenofovir alafenamida e emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, a primeira camada contém menos do que 1 % em peso de tenofovir alafenamida e emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável) e (b) a segunda camada compreende 28 mg de hemifumara-to de tenofovir alafenamida e 200 mg de emtricitabina e é substancialmente livre do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (por exemplo, a segunda camada contém menos do que 1 % em peso do composto de Fórmula I ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste), em que a primeira camada possui um peso total de menos do que cerca de 400 mg, tal como ao redor de 325 mg, e a segunda camada possui um peso total de menos do que cerca de 450 mg, tal como ao redor de 380 mg. Em uma modalidade, a camada contendo tenofovir alafenamida e emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável não contém lactose e/ou amido. Em uma modalidade, a camada contendo o composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste não contém lactose, crospovidona e/ou es- tearil fumarato de sódio.
[0062] Em uma modalidade particular, um comprimido é fornecido, em que (a) a primeira camada compreende 78 mg do composto de Fórmula II e é substancialmente livre de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (por exemplo, a primeira camada contém menos do que 1 % em peso de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e (b) a segunda camada compreende 28 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida e 200 mg de emtricitabina e é substancialmente livre do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (por exemplo, a segunda camada contém menos do que 1 % em peso do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste), em que a primeira camada possui um peso total de menos do que cerca de 400 mg, tal como ao redor de 355 mg, e a segunda camada possui um peso total de menos do que cerca de 450 mg, tal como ao redor de 380 mg. Em uma modalidade, a camada contendo tenofovir alafenamida ou seu sal farmaceuticamente aceitável não contém lactose e/ou amido.
[0063] A não ser que de outra maneira especificada, os termos "primeira camada", "segunda camada", "terceira camada" e assim por diante não especificam uma ordem ou orientação particular das formulações de comprimido múltiplas camadas aqui divulgadas. Pelo contrário, estes termos são utilizados para distinguir as seções da composição entre si e para especificar as características ou componentes de cada seção ou compartimento. A título de exemplo, em uma modalidade, um comprimido é fornecido em que uma primeira camada compreende 52 mg do composto de Fórmula II e seja substancialmente livre de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (por exemplo, a primeira camada contém menos do que 1 % em peso de tenofovir alafenamida ou seu sal farmaceuticamente aceitável) e (b) a segunda camada compreende 28 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida e 200 mg de emtricitabina e é substancialmente livre do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (por exemplo, a segunda camada contém menos do que 1 % em peso do composto de Fórmula I ou seu sal farmaceuticamente aceitável), em que a primeira camada possui um peso total de menos do que cerca de 400 mg, tal como ao redor de 325 mg, e a segunda camada possui um peso total de menos do que cerca de 450 mg, tal como ao redor de 380 mg. A primeira camada pode ser sintetizada em primeiro lugar ou pode ser sintetizada em segundo lugar. A primeira camada pode estar na parte inferior ou pode estar na parte superior ou pode estar sobre um lado. O termo "primeira camada" não é limitativo quanto à ordem e orientação.
[0064] Os comprimidos aqui divulgados são tipicamente comprimidos de liberação imediata. Em uma modalidade, um comprimido é fornecido o qual libera pelo menos 50 % do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste em cerca de 20 minutos, medido utilizando o mecanismo USP II, em 333 mL de fluido intestinal simulado em estado de jejum, pH 6,5, a 37 °C e velocidade da pá de 100 rpm. Em certas modalidades, os comprimidos aqui divulgados liberam pelo menos 60 % do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste em 20 minutos, medido utilizando o mecanismo USP II, em 333 ml de fluido intestinal simulado em estado de jejum 50 mM, a 37 °C e velocidade da pá de 100 rpm. Em algumas modalidades, um comprimido é fornecido que libera pelo menos 70 % do composto de Fórmula I em 60 minutos, medido utilizando o mecanismo USP II, em 333 ml de fluido intestinal simulado em estado de jejum a 37 °C e velocidade de pá de 100 rpm.
[0065] Os comprimidos aqui divulgados geralmente terão uma solidez na faixa de 14 a 20 kP e, em certas modalidades específicas, possuem uma solidez de 17 kP. A solidez pode ser convenientemente avaliada por meio da condução de uma bigorna para comprimir um comprimido em uma taxa de carga constante até à sua ruptura, operando de acordo com USP <1217> (utilizando, por exemplo, um testa-dor de solidez TBH 220, ERWEKA GmbH, Heusenstamm Germany).
[0066] Os comprimidos aqui divulgados geralmente terão uma fragilidade < 1 % em peso. A fragilidade pode ser avaliada de acordo com USP <1216>.
[0067] O núcleo de um comprimido aqui fornecido pode ter uma solidez entre 14 a 20 kP e uma fragilidade < 1 % em peso.
[0068] Os comprimidos tipicamente incluirão um ou mais excipien-tes. Os excipientes devem ser compatíveis com os outros ingredientes da formulação e fisiologicamente inócuos ao seu receptor. Exemplos de excipientes adequados são bem conhecidos da pessoa versada na técnica de formulação de comprimidos e podem ser encontrados, por exemplo, em Handbook of Pharmaceutical Excipients (eds. Rowe, Sheskey & Quinn), 6th edition 2009. Como aqui utilizado, o termo "excipientes" destina-se a referir inter alia aos agentes de basificação, so-lubilizantes, agentes de deslizamento, cargas, aglutinantes, lubrificantes, diluentes, conservantes, agentes tensoativos, agentes dispersan-tes e similares. O termo inclui também agentes tais como agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes corantes, agentes conservantes e agentes de revestimento. Tais componentes geralmente estarão presentes em mistura dentro do comprimido.
[0069] Exemplos de solubilizantes incluem, mas não são limitados a estes, tensoativos iônicos (incluindo tensoativos iônicos e não iôni-cos) tais como lauril sulfato de sódio, brometo de cetiltrimetilamônio, polissorbatos (tais como polissorbato 20 ou 80), poloxâmeros (tais como poloxâmero 188 ou 207), e macrogóis. Em uma modalidade particular, um comprimido que compreende o composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, inclui um polissorbato, em particular o polissorbato 20. Em certas modalidades específicas, a quantidade de polissorbato 20 em um comprimido aqui divulgado é menor do que a cerca de 5 mg, tal como menos do que cerca de 1 mg, ou ao redor de 0,5 mg.
[0070] Exemplos de lubrificantes, agentes deslizantes e auxiliares de fluxo incluem, mas não são limitados a estes, estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, óleo vegetal hidrogenado, palmitoestearato de glicerila, beenato de glicerila, estearil fumarato de sódio, dióxido de silício coloidal e talco. A quantidade de lubrificante em um comprimido está geralmente entre cerca de 0,5 a 5 % em peso. Em certas modalidades, a quantidade de lubrificante em um comprimido está ao redor de 1,5 % em peso. Em certas modalidades específicas, os comprimidos aqui divulgados incluem estearato de magnésio. Em certas outras modalidades, os comprimidos aqui divulgados não incluem estearil fumarato de sódio. Em certas modalidades, o comprimido inclui menos do que cerca de 10 mg de estearato de magnésio, ou menos do que cerca de 7,5 mg de estearato de magnésio. Em certas modalidades, o comprimido inclui menos do que cerca de 9 mg de estearato de magnésio, ou menos do que cerca de 8,75 mg de estearato de magnésio. Em certas modalidades, o comprimido inclui de cerca de 5 mg a cerca de 10 mg de estearato de magnésio ou de cerca de 6 mg a cerca de 9 mg de estearato de magnésio ou de cerca de 7 mg a cerca de 9 mg de estearato de magnésio ou de cerca de 8 mg a cerca de 9 mg de estearato de magnésio, ou ao redor de 8,1 mg, ao redor de 8,2 mg, ao redor de 8,3 mg, ao redor de 8,4 mg, ao redor de 8,5 mg, ao redor de 8,6 mg, ao redor de 8,7 mg, ao redor de 8,8 mg ou ao redor de 8,9 mg de estearato de magnésio.
[0071] Exemplos de desintegrantes incluem, mas não são limitados a estes, amidos, celuloses, PVP reticulada (crospovidona), glicola- to de amido sódico, croscarmelose sódica, etc. Em certas modalidades, os comprimidos aqui divulgados incluem croscarmelose sódica. Em certas outras modalidades, os comprimidos aqui descritos não incluem crospovidona. Em certas modalidades, o comprimido inclui menos do que cerca de 50 mg de croscarmelose sódica ou menos do que cerca de 25 mg de croscarmelose sódica. Em certas modalidades, o comprimido inclui cerca de 30 mg a cerca de 60 mg de croscarmelose sódica ou cerca de 40 mg a cerca de 60 mg de croscarmelose sódica ou cerca de 45 mg a cerca de 55 mg de croscarmelose sódica ou ao redor de 45 mg, ao redor de 46 mg, ao redor de 47, ao redor de 48 mg, ao redor de 49 mg, ao redor de 50 mg, ao redor de 51 mg, ao redor de 52 mg ou ao redor de 53 mg, ou ao redor de 54 mg, ou ao redor de 55 mg de croscarmelose sódica.
[0072] Exemplos de cargas (também conhecidas como agentes de formação de volume ou diluentes) incluem, mas não são limitados a estes, amidos, maltodextrinas, polióis (tais como lactose) e celuloses. Em certas modalidades, os comprimidos aqui fornecidos podem ser celulose microcristalina. Em algumas outras modalidades, os comprimidos aqui fornecidos não contêm lactose. Em certas modalidades, os comprimidos aqui fornecidos incluem menos do que cerca de 300 mg de celulose microcristalina, em particular menos do que cerca de 250 mg de celulose microcristalina e/ou menos do que cerca de 225 mg de celulose microcristalina. Em certas modalidades, os comprimidos aqui fornecidos incluem menos do que cerca de 500 mg de celulose microcristalina ou menos do que cerca de 450 mg de celulose microcristalina ou menos do que cerca de 400 mg de celulose microcristalina ou menos do que cerca de 375 mg de celulose microcristalina. Em certas modalidades, os comprimidos aqui fornecidos incluem cerca de 250 mg a cerca de 500 mg de celulose microcristalina, ou cerca de 300 mg a cerca de 450 mg de celulose microcristalina, ou cerca de 300 mg a cerca de 400 mg de celulose microcristalina, ou cerca de 325 mg a cerca de 375 mg de celulose microcristalina, ou cerca de 350 mg a cerca de 370 mg de celulose microcristalina. Em certas modalidades, os comprimidos aqui fornecidos incluem ao redor de 300 mg, ou ao redor de 310 mg, ou ao redor de 320 mg, ou ao redor de 330 mg, ou ao redor de 340 mg, ou ao redor de 350 mg, ou ao redor de 360 mg, ou ao redor de 370 mg, ou ao redor de 380 Mg ou ao redor de 390 mg, ou ao redor de 400 mg de celulose microcristalina.
[0073] Exemplos de aglutinantes incluem, mas não são limitados a estes, PVP reticulada, HPMC, sacarose, amidos, etc.
[0074] Em certas modalidades, os comprimidos aqui fornecidos não são revestidos. Em certas outras modalidades, os comprimidos aqui fornecidos são revestidos (caso em que eles incluem um revestimento). Embora os comprimidos não revestidos possam ser utilizados, é mais usual no ambiente clínico fornecer um comprimido revestido, caso em que um revestimento não entérico convencional pode ser utilizado. Os revestimentos de película são conhecidos na técnica e podem ser compostos de materiais poliméricos hidrófilos, mas não são limitados a estes, materiais polissacarídeos, tais como hidroxipropilme-til celulose (HPMC), metilcelulose, hidroxietil celulose (HEC), hidroxi-propil celulose (HPC), poli(álcool vinílico-co-etileno glicol) e outros polímeros solúveis em água. Embora em certas modalidades o material solúvel em água incluído no revestimento de película das modalidades aqui divulgadas inclua um único material polimérico, em certas outras modalidades é formado utilizando uma mistura de mais do que um polímero. Em certas modalidades, o revestimento é amarelo ou castanho. Os revestimentos adequados incluem, mas não são limitados a estes, revestimentos de película poliméricos tais como aqueles compreendendo álcool polivinílico, por exemplo, 'Opadry® II' (que inclui PVA parcialmente hidrolisado, dióxido de titânio, macrogol 3350 (PEG) e talco, com coloração opcional tal como óxido de ferro (por exemplo, vermelho de óxido de ferro ou preto de óxido de ferro) ou índigo solúvel ou amarelo de óxido de ferro ou FD&C yellow #6). A quantidade de revestimento está geralmente entre cerca de 2 a 4 % do peso do núcleo, e em certas modalidades específicas, ao redor de 3 %. A não ser que especificamente mencionado de outra maneira, onde a forma de dosagem é revestida, deve ficar entendido que uma referência à % em peso do comprimido significa aquela do comprimido total, isto é, incluindo o revestimento.
FARMACOCINÉTICOS
[0075] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas aqui divulgadas resultam em exposição sistêmica aumentada (AUCinf, Cmax) para o composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Nas modalidades particulares, as formulações de comprimido de múltiplas camadas aqui divulgadas resultam na exposição sistêmica aumentada para o composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste em comparação com uma formulação em comprimido de agente único do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em certas modalidades, a formulação de comprimido de múltiplas camadas resulta em um aumento de pelo menos cerca de 20 % na exposição sistêmica do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste em comparação com uma formulação de comprimido de agente único do composto de Fórmula I ou seu sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o aumento na exposição sistêmica é de pelo menos cerca de 25 % ou pelo menos cerca de 30 %. Em algumas modalidades, o aumento da exposição sistêmica está ao redor de 30 %.
Cmax [0076] Cmax é a concentração no plasma/soro máxima observada de medicamento.
[0077] Nas modalidades particulares, um comprimido que compreende uma composição farmacêutica contendo 75 mg do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, 200 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e 25 mg de te-nofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, fornece uma Cmax no plasma do composto de Fórmula I em pacientes em jejum de cerca de 5300 a cerca de 8900 ng/ml, por exemplo, ao redor de 7100 ng/ml.
[0078] Em certas modalidades específicas, um comprimido que compreende uma composição farmacêutica contendo 75 mg do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, 200 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e 25 mg de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste fornece uma Cmax no plasma de emtricitabina em pacientes em jejum de cerca de 1700 a cerca de 2800 ng/mL, por exemplo, ao redor de 2300 ng/ml.
[0079] Em certas modalidades específicas, um comprimido que compreende uma composição farmacêutica contendo 75 mg do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, 200 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e 25 mg de tenofovir alafenamida ou seu sal farmaceuticamente aceitável, fornece uma Cmax no plasma de tenofovir alafenamida em pacientes em jejum de cerca de 190 a cerca de 320 ng/ml, por exemplo, ao redor de 250 ng/ml.
[0080] Em certas modalidades específicas, um comprimido que compreende uma composição farmacêutica contendo 50 mg do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, 200 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e 25 mg de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, fornece uma Cmax no plasma do Composto de Fórmula I de cerca de cerca de 4200 ng/ml a cerca de 8000 ng/ml, independentemente do indivíduo ter sido alimentado ou em jejum.
[0081] Nas modalidades particulares, um comprimido que compreende uma composição farmacêutica contendo 50 mg do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, 200 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e 25 mg de te-nofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, fornece uma Cmax no plasma do composto de Fórmula I em pacientes em jejum de cerca de 4200 ng/ml a cerca de 6500 ng/ml, ou de cerca de 4700 ng/ml a cerca de 5300 ng/ml, ou de cerca de 4700 ng/ml a cerca de 5800 ng/ml, ou de cerca de 5000 ng/ml a cerca de 5500 ng/ml.
[0082] Nas modalidades particulares, um comprimido que compreende uma composição farmacêutica contendo 50 mg do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, 200 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e 25 mg de te-nofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, fornece uma Cmax no plasma do composto de Fórmula I em pacientes alimentados de cerca de 4500 ng/ml a cerca de 8000 ng/ml, ou de cerca de 4800 ng/ml a cerca de 7900 ng/ml, ou de cerca de 5300 ng/ml a cerca de 6900 ng/ml, ou de cerca de 5600 ng/ml a cerca de 6600 ng/ml.
[0083] Em certas modalidades específicas, um comprimido que compreende uma composição farmacêutica contendo 50 mg do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, 200 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e 25 mg de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, fornece uma Cmax no plasma de emtricitabina de cerca de 1770 ng/ml a cerca de 2800 ng/ml, independentemente do indivíduo estar alimentado ou em jejum.
[0084] Em certas modalidades específicas, um comprimido que compreende uma composição farmacêutica contendo 50 mg do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, 200 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e 25 mg de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, fornece uma Cmax no plasma de emtricitabina em pacientes em jejum de cerca de 1770 ng/ml a cerca de 2800 ng/ml, ou de cerca de 2000 ng/ml a cerca de 2600 ng/ml, ou de cerca de 2000 ng/ml a cerca de 2500 ng/ml, ou de cerca de 2100 ng/ml a cerca de 2400 ng/ml.
[0085] Nas modalidades particulares, um comprimido que compreende uma composição farmacêutica contendo 50 mg do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, 200 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e 25 mg de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, fornece uma Cmax no plasma de emtricitabina em pacientes alimentados de cerca de 1000 ng/ml a cerca de 3000 ng/ml, ou de cerca de 1500 ng/ml a cerca de 2000 ng/ml, de cerca de 1700 ng/ml a cerca de 2200 ng/ml, ou de cerca de 1800 ng/ml a cerca de 2100 ng/ml.
[0086] Em certas modalidades específicas, um comprimido que compreende uma composição farmacêutica contendo 50 mg do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, 200 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e 25 mg de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, fornece uma Cmax no plasma de tenofovir alafenamida de cerca de cerca de 185 ng/ml a cerca de 315 ng/ml, independentemente do indivíduo estar alimentado ou em jejum.
[0087] Em certas modalidades específicas, um comprimido que compreende uma composição farmacêutica contendo 50 mg do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, 200 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e 25 mg de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste fornece uma Cmax no plasma de tenofovir alafenamida em pacientes em jejum de cerca de 185 ng/ml a cerca de 315 ng/ml, ou de cerca de 200 ng/ml a cerca de 300 ng/ml, ou de cerca de 210 ng/ml a cerca de 290 ng/ml, ou de cerca de 220 ng/ml a cerca de 275 ng/ml, ou de cerca de 230 ng/ml a cerca de 265 ng/ml, ou de cerca de 240 ng/ml a cerca de 260 ng/ml.
[0088] Nas modalidades particulares, um comprimido que compreende uma composição farmacêutica contendo 50 mg do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, 200 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e 25 mg de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, fornece uma Cmax no plasma de tenofovir alafenamida em pacientes alimentados de cerca de 150 ng/ml a cerca de 350 ng/ml, ou de cerca de 185 ng/ml a cerca de 300 ng/ml, de cerca de 210 ng/ml a cerca de 280 ng/ml, ou de cerca de 250 ng/ml a cerca de 265 ng/ml. AUCinf [0089] A AUCinf é a área sob a curva da concentração no plas-ma/soro versus tempo extrapolada para tempo infinito, calculada como AUC0-final + (Cfinal/^z).
[0090] Em certas modalidades específicas, um comprimido que compreende uma composição farmacêutica contendo 75 mg do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, 200 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e 25 mg de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, fornece uma AUCinf no plasma do composto de Fórmula I em pacientes alimentados de cerca de 117000 a cerca de 196000 hmg/ml, por exemplo, ao redor de 157000 hmg/ml.
[0091] Em certas modalidades específicas, um comprimido que compreende uma composição farmacêutica contendo 75 mg do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, 200 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e 25 mg de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, fornece uma AUCinf no plasma de emtricitabina em pacientes alimentados de cerca de 8700 a cerca de 14500 hmg/ml, por exemplo, ao redor de 2300hmg/ml.
[0092] Em certas modalidades específicas, um comprimido que compreende uma composição farmacêutica contendo 75 mg do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, 200 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e 25 mg de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, fornece uma AUCinf no plasma de tenofovir alafenamida em pacientes alimentados ao redor de 150 e 260 hmg/ml, por exemplo, ao redor de 210 hmg/ml.
[0093] Em certas modalidades específicas, um comprimido que compreende uma composição farmacêutica contendo 50 mg do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, 200 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e 25 mg de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, fornece uma AUCinf no plasma do Composto de Fórmula I de cerca de 84450 hmg/ml a cerca de 141000 hmg/ml, independentemente do indivíduo estar alimentado ou em jejum.
[0094] Em certas modalidades específicas, um comprimido que compreende uma composição farmacêutica contendo 50 mg do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, 200 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e 25 mg de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, fornece uma AUCinf no plasma do composto de Fórmula I em pacientes em jejum de cerca de 84450 hmg/ml a cerca de 141000 hmg/ml, ou de cerca de 90000 hmg/ml a cerca de 135000 hmg/ml, ou de cerca de 95000 hmg/ml a cerca de 130000 hmg/ml, ou de cerca de 100000 h^ng/ml a cerca de 125000 h^ng/ml, ou de cerca de 110000 h^ng/ml a cerca de 120000 h^ng/ml.
[0095] Nas modalidades particulares, um comprimido que compreende uma composição farmacêutica contendo 50 mg do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, 200 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e 25 mg de te-nofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, fornece uma AUCinf no plasma do composto de Fórmula I em pacientes alimentados de cerca de 100000 h^ng/ml a cerca de 200000 ng/ml, ou de cerca de 112000 h^ng/ml a cerca de 175000 ng/ml, ou de cerca de 126000 h^ng/ml a cerca de 155000 ng/ml, ou de cerca de 133000 h^ng/ml a cerca de 147000 ng/ml.
[0096] Em certas modalidades específicas, um comprimido que compreende uma composição farmacêutica contendo 50 mg do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, 200 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e 25 mg de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, fornece uma AUCinf no plasma de emtricitabina de cerca de 8100 h^ng/ml a cerca de 13600 h^ng/ml, independentemente do indivíduo estar alimentado ou em jejum.
[0097] Em certas modalidades específicas, um comprimido que compreende uma composição farmacêutica contendo 50 mg do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, 200 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e 25 mg de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, fornece uma AUCinf no plasma de emtricitabina em pacientes em jejum de cerca de 8100 h^ng/ml a cerca de 13600 h^ng/ml, ou de cerca de 8700 h^ng/ml a cerca de 13000 h^ng/ml, ou de cerca de 92000 h^ng/ml a cerca de 12500 h^ng/ml, ou de cerca de 9700 h^ng/ml a cerca de 12000 h^ng/ml, ou de cerca de 10000 h^ng/ml a cerca de 11400 h^ng/ml.
[0098] Nas modalidades particulares, um comprimido que compreende uma composição farmacêutica contendo 50 mg do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, 200 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e 25 mg de te-nofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, fornece uma AUCinf no plasma de emtricitabina em pacientes alimentados de cerca de 7500 h^ng/ml a cerca de 15000 ng/ml, ou de cerca de 8300 h^ng/ml a cerca de 14000 ng/ml, ou de cerca de 9500 h^ng/ml a cerca de 12000 ng/ml, ou de cerca de 9900 h^ng/ml a cerca de 11600 ng/ml.
[0099] Em certas modalidades específicas, um comprimido que compreende uma composição farmacêutica contendo 50 mg do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, 200 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e 25 mg de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, fornece uma AUCinf no plasma de tenofovir alafenamida de cerca de cerca de 200 h^ng/ml a cerca de 500 h^ng/ml, independentemente do indivíduo estar alimentado ou em jejum.
[00100] Em certas modalidades específicas, um comprimido que compreende uma composição farmacêutica contendo 50 mg do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, 200 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e 25 mg de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, fornece uma AUCinf no plasma de tenofovir alafenamida em pacientes em jejum de cerca de 200 h^ng/ml a cerca de 265 h^ng/ml, ou de cerca de 200 h^ng/ml a cerca de 300 h^ng/ml, ou de cerca de 210 h^ng/ml a cerca de 290 h^ng/ml, ou de cerca de 220 h^ng/ml a cerca de 270 h^ng/ml, ou de cerca de 230 h^ng/ml a cerca de 265 h^ng/ml.
[00101] Nas modalidades particulares, um comprimido que compre- ende uma composição farmacêutica contendo 50 mg do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, 200 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e 25 mg de te-nofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, fornece uma AUCinf no plasma de tenofovir alafenamida em pacientes alimentados de cerca de 200 hmg/ml a cerca de 500 ng/ml, ou de cerca de 230 hmg/ml a cerca de 400 ng/ml, ou de cerca de 260 hmg/ml a cerca de 350 ng/ml, ou de cerca de 275 hmg/ml a cerca de 370 ng/ml. AUCfinal [00102] A AUCfinal é a área sob a curva de concentração no plas-ma/soro versus tempo a partir do tempo zero até a concentração que se pode quantificar final.
[00103] Em certas modalidades específicas, um comprimido que compreende uma composição farmacêutica contendo 75 mg do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, 200 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e 25 mg de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, fornece uma AUCfinal no plasma do composto de Fórmula I em pacientes alimentados de cerca de 114000 a cerca de 190000 hmg/ml, por exemplo, ao redor de 152000 hmg/ml.
[00104] Em certas modalidades específicas, um comprimido que compreende uma composição farmacêutica contendo 75 mg do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, 200 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e 25 mg de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, fornece uma AUCfinal no plasma de emtricitabina em pacientes alimentados de cerca de 8600 a cerca de 14000 hmg/ml, por exemplo, ao redor de 11000 hmg/ml.
[00105] Em certas modalidades específicas, um comprimido que compreende uma composição farmacêutica contendo 75 mg do com- posto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, 200 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e 25 mg de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, fornece uma AUCfinal no plasma de tenofovir alafenamida em pacientes alimentados de cerca de 150 e 260 hmg/ml, por exemplo, ao redor de 210 hmg/ml.
[00106] Em certas modalidades específicas, um comprimido que compreende uma composição farmacêutica contendo 50 mg do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, 200 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e 25 mg de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, fornece uma AUCfinal no plasma do composto de Fórmula I de cerca e 81700 hmg/ml a cerca de 140000 hmg/ml, independentemente do indivíduo estar alimentado ou em jejum.
[00107] Em certas modalidades específicas, um comprimido que compreende uma composição farmacêutica contendo 50 mg do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, 200 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e 25 mg de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, fornece uma AUCfinal no plasma do composto de Fórmula I em pacientes em jejum de cerca de 81700 hmg/ml a cerca de 140000 hmg/ml, de cerca de 87000 hmg/ml a cerca de 131000 hmg/ml, de cerca de 92000 hmg/ml a cerca de 130000 hmg/ml, de cerca de 98100 hmg/ml a cerca de 120000 hmg/ml, de cerca de 104000 hmg/ml a cerca de 115000 lvng/ml.
[00108] Nas modalidades particulares, um comprimido que compreende uma composição farmacêutica contendo 50 mg do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, 200 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e 25 mg de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, for- nece uma AUCfinai no plasma do composto de Fórmula I em pacientes alimentados de cerca de 100000 hmg/ml a cerca de 200000 ng/ml, ou de cerca de 108000 hmg/ml a cerca de 170000 ng/ml, ou de cerca de 122000 hmg/ml a cerca de 150000 ng/ml, ou de cerca de 128000 hmg/ml a cerca de 142000 ng/ml.
[00109] Em certas modalidades específicas, um comprimido que compreende uma composição farmacêutica contendo 50 mg do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, 200 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e 25 mg de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, fornece uma AUCfinal no plasma de emtricitabina de cerca de cerca de 7500 hmg/ml a cerca de 15000 hmg/ml, independentemente do indivíduo estar alimentado ou em jejum.
[00110] Em certas modalidades específicas, um comprimido que compreende uma composição farmacêutica contendo 50 mg do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, 200 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e 25 mg de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, fornece uma AUCfinal no plasma de emtricitabina em pacientes em jejum de cerca de 8000 hmg/ml a cerca de 13400 hmg/ml, de cerca de 8500 hmg/ml a cerca de 12800 hmg/ml, de cerca de 9000 hmg/ml a cerca de 12300 hmg/ml, de cerca de 9500 hmg/ml a cerca de 11000 hmg/ml, de cerca de 10000 hmg/ml a cerca de 11200 hmg/ml.
[00111] Nas modalidades particulares, um comprimido que compreende uma composição farmacêutica contendo 50 mg do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, 200 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e 25 mg de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, fornece uma AUCfinal no plasma de emtricitabina em pacientes alimentados de cerca de 7500 hmg/ml a cerca de 15000 ng/ml, ou de cerca de 8000 h^ng/ml a cerca de 14000 ng/ml, ou de cerca de 9000 h^ng/ml a cerca de 12000 ng/ml, ou de cerca de 9700 h^ng/ml a cerca de 11300 ng/ml.
[00112] Em certas modalidades específicas, um comprimido que compreende uma composição farmacêutica contendo 50 mg do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, 200 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e 25 mg de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, fornece uma AUCfinal no plasma de tenofovir alafenamida de cerca de cerca de 165 h^ng/ml a cerca de 400 h^ng/ml, independentemente do indivíduo estar alimentado ou em jejum.
[00113] Em certas modalidades específicas, um comprimido que compreende uma composição farmacêutica contendo 50 mg do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, 200 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e 25 mg de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, fornece uma AUCfinal no plasma da tenofovir alafenamida em pacientes em jejum de cerca de 165 h^ng/ml a cerca de 390 h^ng/ml, de cerca de 186 h^ng/ml a cerca de 227 h^ng/ml, de cerca de 196 H^ng/ml a cerca de 217 h^ng/ml.
[00114] Nas modalidades particulares, um comprimido que compreende uma composição farmacêutica contendo 50 mg do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, 200 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e 25 mg de te-nofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, fornece uma AUCfinal no plasma de tenofovir alafenamida em pacientes alimentados de cerca de 200 h^ng/ml a cerca de 400 ng/ml, ou de cerca de 230 h^ng/ml a cerca de 390 ng/ml, ou de cerca de 260 h^ng/ml a cerca de 345 ng/ml, ou de cerca de 275 h^ng/ml a cerca de 330 ng/ml.
Cfinal [00115] A Cfinai é a concentração no plasma/soro que se pode quantificar final do medicamento.
[00116] Cmax, Cfinal, AUCinf e AUCfinal são parâmetros farmacocinéti-cos padrão que podem ser estimados manualmente ou através do uso de um software de modelagem bem conhecido na técnica, tal como o pacote Pharsight WinNonlin que utiliza um modelo sem compartimentos. A base geral para o cálculo destas quantidades é bem conhecida (por exemplo, ver Rowland & Tozer (2010) Clinicai Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: Concepts and Applications ISBN 9780781750097, ou Jambhekar & Breen (2012) Basic Pharmacokinetics ISBN 978-0853699804). Tipicamente, os parâmetros serão avaliados como a média (por exemplo, média geométrica ou aritmética) de dentro de um grupo de pelo menos 12 (e normalmente entre 24 e 36) adultos humanos saudáveis. Os parâmetros devem ser medidos de acordo com os padrões e práticas que devem ser aceitáveis por uma agência reguladora farmacêutica tais como FDA, EMA, MHLW ou WHO. Os valores podem basear-se nas medições efetuadas em intervalos apropriados após o momento da ingestão do comprimido, tal como a cada hora, ou em intervalos de amostragem cada vez mais esparsos, tais como 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 20, e 24 horas após a ingestão. Podem ser avaliados após uma dose única de medicamento ou no estado estacionário, mas serão tipicamente avaliados após uma dose única.
[00117] É bem conhecido nas técnicas de biodisponibilidade e bio-equivalência como determinar se qualquer comprimido particular cumpre os requisitos regulamentares com relação à biodisponibilidade equivalente e bioequivalência farmacocinética, por exemplo, ver: Niazi (2014) Handbook of Bioequivalence Testing, 2nd Edition, ISBN 9781482226379; Guidance for Industry Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products — General Considerations FDA March 2003; e Guideline On The Investigation Of Bioequiva- lence, EMEA 2010 CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr **. Para garantir a potência estatística, um estudo para medir os valores de Cmax, AUCfinal e AUCinf será executado em vários indivíduos, por exemplo, em um grupo de pelo menos 12 (e normalmente entre 24 e 36) adultos humanos saudáveis.
[00118] Visto que a determinação dos valores de Cmax, AUCfinal e AUCinf é necessariamente destrutiva, estes parâmetros não serão determinados diretamente com relação à forma de dosagem (em particular o comprimido) em questão, mas sim com relação à uma forma de dosagem preparada pelo mesmo processo de fabricação com os mesmos componentes. Assim, uma batelada de uma forma de dosagem (por exemplo, comprimidos) pode ser preparada por um processo particular, e o intervalo de confiança de 90 % de Cmax, AUCfinal e AUCinf será avaliado em uma amostra desses comprimidos. Se estes valores satisfizerem a exigência de 80 a 125 % mencionada acima, então os comprimidos produzidos pelo processo de fabricação em questão são comprimidos da presente invenção.
[00119] Um comprimido de combinação de dose fixa é fornecido compreendendo (a) o composto de Fórmula I ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste (por exemplo, Fórmula II), (b) tenofovir alafena-mida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e (c) emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00120] Em uma modalidade, um comprimido de múltiplas camadas é fornecido, que compreende (a) o composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (por exemplo, Fórmula II), (b) tenofovir alafenamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e (c) emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00121] Em uma modalidade, o comprimido múltiplas camadas aqui divulgado compreende (a) uma primeira camada compreendendo o composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, (b) uma segunda camada contendo tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e (c) ainda compreende emtricita-bina ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00122] Em uma modalidade do comprimido de múltiplas camadas aqui divulgado, (a) a primeira camada é substancialmente livre de te-nofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e/ou (b) a segunda camada é substancialmente livre do composto de Fórmula I ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00123] Em uma modalidade do comprimido de múltiplas camadas aqui divulgado, (a) a primeira camada é substancialmente livre de em-tricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e/ou (b) a segunda camada é substancialmente livre do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[00124] Em uma modalidade do comprimido de múltiplas camadas aqui divulgado, (a) a primeira camada é substancialmente livre de em-tricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e/ou (b) a segunda camada é substancialmente livre do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[00125] Em uma modalidade, o comprimido de múltiplas camadas aqui divulgado compreende (a) uma primeira camada compreendendo o composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, (b) uma segunda camada contendo emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e (c) ainda compreende tenofovir alafenamida ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00126] Em uma modalidade do comprimido de múltiplas camadas aqui divulgado, (a) a primeira camada é substancialmente livre de em-tricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e/ou (b) a segunda camada é substancialmente livre do composto de Fórmula I ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00127] Em uma modalidade do comprimido de múltiplas camadas aqui divulgado, (a) a primeira camada compreende o composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e é substancialmente livre de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e (b) a segunda camada compreende tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e é substancialmente livre do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[00128] Em uma modalidade do comprimido de múltiplas camadas aqui divulgado, a primeira camada é substancialmente livre de emtrici-tabina.
[00129] Em uma modalidade, o comprimido de múltiplas camadas aqui divulgado compreende 50 ± 6 mg do composto de Fórmula I. Em uma modalidade, o comprimido de múltiplas camadas aqui divulgado compreende 200 ± 20 mg de emtricitabina. Em uma modalidade, o comprimido de múltiplas camadas aqui divulgado compreende 25 ± 3 mg de tenofovir alafenamida.
[00130] Em uma modalidade, o comprimido de múltiplas camadas aqui divulgado compreende 75 ± 6 mg do composto de Fórmula I. Em uma modalidade, o comprimido de múltiplas camadas aqui divulgado compreende 200 ± 20 mg de emtricitabina. Em uma modalidade, o comprimido de múltiplas camadas aqui divulgado compreende 25 ± 3 mg de tenofovir alafenamida.
[00131] Em uma modalidade, o comprimido de múltiplas camadas aqui divulgado compreende 52 ± 6 mg do composto de Fórmula II. Em uma modalidade, o comprimido de múltiplas camadas aqui divulgado compreende 200 ± 20 mg de emtricitabina. Em uma modalidade, o comprimido de múltiplas camadas aqui divulgado compreende 28 ± 3 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida.
[00132] Em uma modalidade, o comprimido de múltiplas camadas aqui divulgado compreende 78 ± 6 mg do composto de Fórmula II. Em uma modalidade, o comprimido de múltiplas camadas aqui divulgado compreende 200 ± 20 mg de emtricitabina. Em uma modalidade, o comprimido de múltiplas camadas aqui divulgado compreende 28 ± 3 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida.
[00133] Em uma modalidade, uma primeira camada do comprimido de múltiplas camadas aqui divulgado compreende um ou mais excipi-entes, por exemplo, um ou mais diluentes, desintegrantes, aglutinantes ou lubrificantes.
[00134] Em uma modalidade, uma primeira camada do comprimido de múltiplas camadas compreende croscarmelose sódica. Em uma modalidade, uma primeira camada do comprimido de múltiplas camadas compreende croscarmelose sódica, celulose microcristalina e es-tearato de magnésio.
[00135] Em uma modalidade um comprimido é fornecido em que menos do que cerca de 25 porcento em peso de uma primeira camada é o composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em uma modalidade um comprimido é fornecido em que menos do que cerca de 20 porcento em peso de uma primeira camada é o composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em uma modalidade um comprimido é fornecido em que menos do que cerca de 16 porcento em peso de uma primeira camada é o composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em uma modalidade um comprimido é fornecido em que cerca de 5 a cerca de 20 porcento em peso, ou cerca de 10 a cerca de 18 porcento em peso, ou cerca de 14 a cerca de 18 porcento em peso de uma primeira camada é o composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em uma modalidade um comprimido é fornecido em que cerca de 16 porcento em peso de uma primeira camada é o composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[00136] Em uma modalidade um comprimido é fornecido em que a primeira camada compreende 52 ± 2,8 mg do composto de Fórmula II e em que o peso total da primeira camada é de pelo menos ao redor de 290 mg.
[00137] Em uma modalidade um comprimido é fornecido em que a primeira camada compreende 52 ± 2,8 mg do composto de Fórmula II e em que o peso total da primeira camada é de pelo menos ao redor de 300 mg.
[00138] Em uma modalidade um comprimido é fornecido em que a primeira camada compreende 52 ± 2,8 mg do composto de Fórmula II e em que o peso total da primeira camada é de pelo menos ao redor de 310 mg.
[00139] Em uma modalidade um comprimido é fornecido em que a primeira camada compreende 52 ± 2,8 mg do composto de Fórmula II e em que o peso total da primeira camada é de pelo menos ao redor de 320 mg.
[00140] Em uma modalidade um comprimido é fornecido em que a primeira camada compreende 52 ± 2,8 mg do composto de Fórmula II e em que o peso total da primeira camada é de pelo menos ao redor de 330 mg.
[00141] Em uma modalidade um comprimido é fornecido em que a primeira camada compreende 52 ± 2,8 mg do composto de Fórmula II e em que o peso total da primeira camada é de pelo menos ao redor de 340 mg.
[00142] Em uma modalidade um comprimido é fornecido em que a primeira camada compreende 52 ± 2,8 mg do composto de Fórmula II e em que o peso total da primeira camada é de pelo menos ao redor de 350 mg.
[00143] Em uma modalidade um comprimido é fornecido em que a primeira camada compreende 52 ± 2,8 mg do composto de Fórmula II e em que o peso total da primeira camada é de pelo menos ao redor de 360 mg.
[00144] Em uma modalidade um comprimido é fornecido em que a primeira camada compreende 52± 2,8 mg do composto de Fórmula II e em que o peso total da primeira camada é de pelo menos ao redor de 290 mg e é menor do que cerca de 360 mg.
[00145] Em uma modalidade um comprimido é fornecido em que a primeira camada compreende 52 ± 2,8 mg do composto de Fórmula II e em que o peso total da primeira camada é de pelo menos ao redor de 300 mg e é menor do que cerca de 350 mg.
[00146] Em uma modalidade um comprimido é fornecido em que a primeira camada compreende 52 ± 2,8 mg do composto de Fórmula II e em que o peso total da primeira camada é de pelo menos ao redor de 310 mg e é menor do que cerca de 330 mg.
[00147] Em uma modalidade, a primeira camada do comprimido de múltiplas camadas possui um peso total de 323 ± 75 mg, ou 323 ± 25 mg, ou 323 ± 10 mg, ou 323 mg.
[00148] Em uma modalidade, a primeira camada do comprimido de múltiplas camadas compreende: [00149] Em uma modalidade, a primeira camada do comprimido de múltiplas camadas compreende: [00150] Em uma modalidade, a primeira camada do comprimido de múltiplas camadas compreende: [00151] Em uma modalidade, a primeira camada do comprimido de múltiplas camadas consiste em: [00152] Em uma modalidade, a primeira camada do comprimido de múltiplas camadas consiste em: [00153] Em uma modalidade, a primeira camada do comprimido de múltiplas camadas consiste em: [00154] Em uma modalidade, a primeira camada do comprimido de múltiplas camadas inclui: [00155] Em uma modalidade, a primeira camada do comprimido de múltiplas camadas inclui: [00156] Em uma modalidade, a primeira camada do comprimido de múltiplas camadas consiste em: [00157] Em uma modalidade, a primeira camada do comprimido de múltiplas camadas inclui: [00158] Em uma modalidade, a primeira camada do comprimido de múltiplas camadas inclui: [00159] Em uma modalidade um comprimido é fornecido em que menos do que cerca de 30 porcento em peso da primeira camada é o composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em uma modalidade um comprimido é fornecido em que menos do que cerca de 25 porcento em peso da primeira camada é o composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em uma modalidade um comprimido é fornecido em que menos do que cerca de 22 porcento em peso da primeira camada é o composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em uma modalidade um comprimido é fornecido em que cerca de 15 a cerca de 27 porcento em peso, ou cerca de 17 a cerca de 25 porcento em peso, ou cerca de 19 a cerca de 23 porcento em peso da primeira camada é o composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em uma modalidade um comprimido é fornecido em que cerca de 21 porcento em peso da primeira camada é o composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[00160] Em uma modalidade um comprimido é fornecido em que a primeira camada compreende 78 ± 2,8 mg do composto de Fórmula II e em que o peso total da primeira camada é de pelo menos ao redor de 320 mg.
[00161] Em uma modalidade um comprimido é fornecido em que a primeira camada compreende 78 ± 2,8 mg do composto de Fórmula II e em que o peso total da primeira camada é de pelo menos ao redor de 330 mg.
[00162] Em uma modalidade um comprimido é fornecido em que a primeira camada compreende 78 ± 2,8 mg do composto de Fórmula II e em que o peso total da primeira camada é de pelo menos ao redor de 340 mg.
[00163] Em uma modalidade um comprimido é fornecido em que a primeira camada compreende 78 ± 2,8 mg do composto de Fórmula II e em que o peso total da primeira camada é de pelo menos ao redor de 350 mg.
[00164] Em uma modalidade um comprimido é fornecido em que a primeira camada compreende 78 ± 2,8 mg do composto de Fórmula II e em que o peso total da primeira camada é de pelo menos ao redor de 360 mg.
[00165] Em uma modalidade um comprimido é fornecido em que a primeira camada compreende 78 ± 2,8 mg do composto de Fórmula II e em que o peso total da primeira camada é de pelo menos ao redor de 370 mg.
[00166] Em uma modalidade um comprimido é fornecido em que a primeira camada compreende 78 ± 2,8 mg do composto de Fórmula II e em que o peso total da primeira camada é de pelo menos ao redor de 380 mg.
[00167] Em uma modalidade um comprimido é fornecido em que a primeira camada compreende 78 ± 2,8 mg do composto de Fórmula II e em que o peso total da primeira camada é de pelo menos ao redor de 390 mg.
[00168] Em uma modalidade um comprimido é fornecido em que a primeira camada compreende 78 ± 2,8 mg do composto de Fórmula II e em que o peso total da primeira camada é de pelo menos ao redor de 320 mg e é menor do que cerca de 390 mg.
[00169] Em uma modalidade um comprimido é fornecido em que a primeira camada compreende 78 ± 2,8 mg do composto de Fórmula II e em que o peso total da primeira camada é de pelo menos ao redor de 330 mg e é menor do que cerca de 380 mg.
[00170] Em uma modalidade um comprimido é fornecido em que a primeira camada compreende 78 ± 2,8 mg do composto de Fórmula II e em que o peso total da primeira camada é de pelo menos ao redor de 350 mg e é menor do que cerca de 360 mg.
[00171] Em uma modalidade, a primeira camada do comprimido de múltiplas camadas possui um peso total de 353 ± 75 mg, ou 353 ± 25 mg, ou 353 ± 10 mg, ou 353 mg.
[00172] Em uma modalidade, a primeira camada do comprimido de múltiplas camadas compreende: [00173] Em uma modalidade, a primeira camada do comprimido de múltiplas camadas compreende: [00174] Em uma modalidade, a primeira camada do comprimido de múltiplas camadas compreende: [00175] Em uma modalidade, a primeira camada do comprimido de múltiplas camadas consiste em: [00176] Em uma modalidade, a primeira camada do comprimido de múltiplas camadas consiste em: [00177] Em uma modalidade, a primeira camada do comprimido de múltiplas camadas consiste em: [00178] Em uma modalidade, a primeira camada do comprimido de múltiplas camadas consiste em: [00179] Em uma modalidade, a segunda camada do comprimido de múltiplas camadas não compreende lactose. Em uma modalidade, a segunda camada do comprimido de múltiplas camadas não compreende amido. Em uma modalidade, a segunda camada do comprimido de múltiplas camadas não compreende nem lactose nem amido.
[00180] Em uma modalidade, a segunda camada do comprimido de múltiplas camadas compreende um ou mais excipientes, por exemplo, um ou mais diluentes, desintegrantes, aglutinantes, ou lubrificantes.
[00181] Em uma modalidade, a segunda camada do comprimido de múltiplas camadas compreende celulose microcristalina e croscarme-lose sódica.
[00182] Em uma modalidade, a segunda camada do comprimido de múltiplas camadas compreende celulose microcristalina, croscarmelo-se sódica e estearato de magnésio.
[00183] Em uma modalidade, a segunda camada do comprimido de múltiplas camadas compreende de 20 a 40 mg de croscarmelose sódica. Em uma modalidade, a segunda camada do comprimido de múltiplas camadas compreende de 105 a 125 mg de celulose microcristali-na. Em uma modalidade, a segunda camada do comprimido de múltiplas camadas compreende de 1 a 8 mg de estearato de magnésio.
[00184] Em uma modalidade, a segunda camada do comprimido de múltiplas camadas não compreende lactose. Em uma modalidade, a segunda camada do comprimido de múltiplas camadas não compreende amido. Em uma modalidade, a segunda camada do comprimido de múltiplas camadas não compreende nem lactose nem amido.
[00185] Em uma modalidade, a segunda camada do comprimido de múltiplas camadas possui um peso total de menos do que 600 mg, ou menos do que 500 mg, ou menos do que 400 mg, ou menos do que 380 mg. Em uma modalidade, a segunda camada do comprimido de múltiplas camadas possui um peso total de 377 mg ± 50 mg ou 377 mg ± 25 mg, ou 377 mg ± 5 mg, ou 377 mg.
[00186] Em uma modalidade, mais de 50 % em peso da segunda camada do comprimido de múltiplas camadas é emtricitabina ou seu sal e tenofovir alafenamida ou um sal deste. Em uma modalidade, mais de 55 % em peso da segunda camada do comprimido de múltiplas camadas é emtricitabina ou seu sal e tenofovir alafenamida ou um sal deste. Em uma modalidade, mais de 60 % em peso da segunda camada do comprimido de múltiplas camadas é emtricitabina ou seu sal e tenofovir alafenamida ou um sal deste. Em uma modalidade, cer- ca de 55 % a cerca de 65 % em peso da segunda camada do comprimido de múltiplas camadas é emtricitabina ou seu sal e tenofovir ala-fenamida ou um sal deste. Em uma modalidade, mais de 60 % em peso da segunda camada do comprimido de múltiplas camadas é emtrici-tabina e hemifumarato de tenofovir alafenamida. Em uma modalidade, cerca de 55 % a cerca de 65 % em peso da segunda camada do comprimido de múltiplas camadas é emtricitabina e hemifumarato de tenofovir alafenamida.
[00187] Em uma modalidade, a segunda camada do comprimido de múltiplas camadas contém menos do que 250 mg de excipientes, por exemplo, menos do que 200 mg, ou menos do que 150 mg.
[00188] Em uma modalidade, pelo menos 50 % em peso da segunda camada do comprimido de múltiplas camadas é emtricitabina. Em uma modalidade, pelo menos 53 % em peso da segunda camada do comprimido de múltiplas camadas é emtricitabina. Em uma modalidade, cerca de 45 % a cerca de 65 % em peso da segunda camada do comprimido de múltiplas camadas é emtricitabina. Em uma modalidade, cerca de 50 % a cerca de 60 % em peso da segunda camada do comprimido de múltiplas camadas é emtricitabina. Em uma modalidade, cerca de 51 % a cerca de 53 % em peso da segunda camada do comprimido de múltiplas camadas é emtricitabina.
[00189] Em uma modalidade, pelo menos 4 % em peso da segunda camada do comprimido de múltiplas camadas é hemifumarato de tenofovir alafenamida. Em uma modalidade, pelo menos 6 % em peso da segunda camada do comprimido de múltiplas camadas é hemifumarato de tenofovir alafenamida. Em uma modalidade, pelo menos 7 % em peso da segunda camada do comprimido de múltiplas camadas é hemifumarato de tenofovir alafenamida. Em uma modalidade, cerca de 5 % a cerca de 10 % em peso da segunda camada do comprimido de múltiplas camadas é hemifumarato de tenofovir alafenamida. Em uma modalidade, cerca de 6 % a cerca de 9 % em peso da segunda camada do comprimido de múltiplas camadas é hemifumarato de te-nofovir alafenamida. Em uma modalidade, cerca de 7 % a cerca de 8 % em peso da segunda camada do comprimido de múltiplas camadas é hemifumarato de tenofovir alafenamida. Em uma modalidade, cerca de 7 % em peso da segunda camada do comprimido de múltiplas camadas é hemifumarato de tenofovir alafenamida.
[00190] Em uma modalidade, menos do que 20 % em peso da segunda camada do comprimido de múltiplas camadas é croscarmelose sódica. Em uma modalidade, menos do que 10 % em peso da segunda camada do comprimido de múltiplas camadas é croscarmelose só-dica. Em uma modalidade, cerca de 5 % a cerca de 10 % em peso da segunda camada do comprimido de múltiplas camadas é croscarmelo-se sódica. Em certas modalidades, o uso de cerca de 5 a 7 % (por exemplo, ao redor de 6 %) de croscarmelose sódica em peso da segunda camada pode fornecer dissolução acentuada do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em relação aos outros desintegrantes, por exemplo, polivinilpirrolidona (crospovi-dona). Em certas modalidades, o uso de cerca de 5 a 10 % de cros-carmelose sódica em peso da segunda camada pode fornecer dissolução acentuada do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em relação aos outros desintegrantes, por exemplo, polivinilpirrolidona (crospovidona).
[00191] Em uma modalidade, menos do que 50 % em peso da segunda camada do comprimido de múltiplas camadas é celulose micro-cristalina. Em uma modalidade, menos do que 40 % em peso da segunda camada do comprimido de múltiplas camadas é celulose microcrista-lina. Em uma modalidade, menos do que 31 % em peso da segunda camada do comprimido de múltiplas camadas é celulose microcristalina.
[00192] Em uma modalidade, menos do que 5 % em peso da se- gunda camada do comprimido de múltiplas camadas é estearato de magnésio. Em uma modalidade, menos do que 3 % em peso da segunda camada do comprimido de múltiplas camadas é estearato de magnésio. Em uma modalidade, menos do que 2 % em peso da segunda camada do comprimido de múltiplas camadas é estearato de magnésio. Em uma modalidade, cerca de 0,5 % a cerca de 1,5 % em peso da segunda camada do comprimido de múltiplas camadas é es-tearato de magnésio. Em certas modalidades, o uso de cerca de 1 % a cerca de 2 % (por exemplo, ao redor de 1,5 %) de estearato de magnésio em peso da segunda camada pode fornecer dissolução acentuada do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em relação aos outros lubrificantes, por exemplo, estearil fuma-rato de sódio.
[00193] Em uma modalidade, o peso total da segunda camada é menor do que 150 % do peso total da primeira camada. Em uma modalidade, o peso total da segunda camada é menor do que 125 % do peso total da primeira camada. Em uma modalidade, o peso total da segunda camada é menor do que 116 % do peso total da primeira camada. Em uma modalidade, o peso total da segunda camada é menor do que 106 % do peso total da primeira camada.
[00194] Em uma modalidade, a segunda camada do comprimido de múltiplas camadas compreende: [00195] Em uma modalidade, a segunda camada do comprimido de múltiplas camadas compreende: [00196] Em uma modalidade, a segunda camada do comprimido de múltiplas camadas consiste em: [00197] Em uma modalidade, a segunda camada do comprimido de múltiplas camadas consiste em: [00198] Em uma modalidade, a segunda camada do comprimido de múltiplas camadas consiste em: [00199] Em uma modalidade, a segunda camada do comprimido de múltiplas camadas consiste em: [00200] Em uma modalidade, a segunda camada do comprimido de múltiplas camadas inclui: [00201] Em uma modalidade, a segunda camada do comprimido de múltiplas camadas inclui: [00202] Em uma modalidade, a segunda camada do comprimido de múltiplas camadas inclui: [00203] Em uma modalidade, a segunda camada do comprimido de múltiplas camadas inclui: [00204] Em uma modalidade, a segunda camada do comprimido de múltiplas camadas inclui: [00205] Em uma modalidade, a segunda camada do comprimido de múltiplas camadas inclui: [00206] Em uma modalidade, a segunda camada do comprimido de múltiplas camadas inclui: [00207] Em uma modalidade, a segunda camada do comprimido de múltiplas camadas inclui: [00208] Em uma modalidade das formulações de comprimido de múltiplas camadas aqui divulgadas, a primeira camada está em contato com a segunda camada.
[00209] Em uma modalidade, a primeira camada é produzida em primeiro lugar, seguido pela segunda camada. Isto é, em uma modalidade, a primeira camada é preparada e comprimida em uma primeira camada, seguido pela segunda camada sendo preparada e sendo comprimida com a primeira camada em um comprimido de múltiplas camadas. Em uma modalidade, a segunda camada é produzida em primeiro lugar, seguido pela primeira camada. Isto é, em uma modalidade, a segunda camada é preparada e comprimida em uma segunda camada, seguido pela primeira camada sendo preparada e sendo comprimida com a segunda camada em um comprimido de múltiplas camadas.
[00210] Como aqui utilizado, quando se descreve o comprimido de múltiplas camadas aqui divulgadas, os termos “primeira camada” e “segunda camada” não se destinam a indicar o método pelo qual os comprimidos são produzidos, em particular a ordem em que as camadas são obtidas.
[00211] Em certas modalidades, o comprimido de múltiplas camadas ainda compreende camadas adicionais. Em certas modalidades, a camada ou camadas adicionais estão localizadas entre as primeira e segunda camadas. Em certas modalidades, a camada ou camadas adicionais estão localizadas sobre cada lado da primeira e/ou segunda camada, de tal modo que elas sejam uma camada externa do comprimido e/ou estejam dispostas entre a primeira e/ou segunda camada e uma camada de revestimento. Em algumas modalidades, a camada ou camadas adicionais envolvem as primeira e segunda camadas.
[00212] Em uma modalidade, o comprimido de múltiplas camadas ainda compreende uma terceira camada que está entre e que separa a primeira camada e a segunda camada. Em uma modalidade, a terceira camada do comprimido de múltiplas camadas compreende monoidrato de lactose, ou celulose microcristalina, ou uma mistura destes.
[00213] Em uma modalidade, o comprimido de múltiplas camadas ainda compreende um revestimento de película. Em uma modalidade, o comprimido de múltiplas camadas ainda compreende cerca de 14 mg a cerca de 28 mg de um revestimento de película. Em uma mo- dalidade, o comprimido de múltiplas camadas ainda compreende cerca de 19 mg a cerca de 23 mg de um revestimento de película. Em uma modalidade, o comprimido de múltiplas camadas ainda compreende cerca de 21 mg de um revestimento de película. Em uma modalidade o revestimento de película compreende álcool polivinílico, polietileno glicol, talco, dióxido de titânio, e óxido de ferro preto. Em uma modalidade o revestimento de película consiste de 21 ± 7 mg de Opadry II Brown 85F165072. Em uma modalidade o revestimento de película consiste de 21 ± 7 mg de Opadry II Yellow 85F92259.
[00214] Em uma modalidade, o comprimido de múltiplas camadas ainda inclui um revestimento de película. Em uma modalidade, o comprimido de múltiplas camadas ainda compreende cerca de 1,9 % a cerca de 3,9 % p/p de um revestimento de película. Em uma modalidade, o comprimido de múltiplas camadas ainda compreende cerca de 2,5 % a cerca de 3,5 % p/p de um revestimento de película. Em uma modalidade, o comprimido de múltiplas camadas ainda compreende cerca de 3 % de um revestimento de película. Em uma modalidade o revestimento de película inclui álcool polivinílico, polietileno glicol, talco, dióxido de titânio, vermelho de óxido de ferro, e óxido de ferro preto. Em uma modalidade o revestimento de película inclui 36 % a 40 % de álcool polivinílico, 18 % a 22 % de polietileno glicol, 13 % a 16 % de talco, 20 % a 24 % de dióxido de titânio, 2 % a 3 % de vermelho de óxido de ferro, e 0,5 % a 0,7 % de óxido de ferro preto.
[00215] Em uma modalidade um comprimido é fornecido que compreende cerca de 6,4 a 8,5 % p/p do composto de Fórmula II, cerca de 25 a 32 % p/p mg de emtricitabina, cerca de 3,5 a 4,5 % p/p mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida, cerca de 46 a 57 % p/p mg de celulose microcristalina, cerca de 5,9 a 8,5 % p/p mg de croscarmelose sódica, e cerca de 1,0 a 2,0 % p/p mg de estearato de magnésio.
[00216] Em uma modalidade um comprimido é fornecido que com- preende 52 ± 6 mg do composto de Fórmula II, 200 ± 20 mg de emtrici-tabina, 28 ± 3 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida, 360 ± 30 mg de Celulose microcristalina, 50 ± 8 mg de Croscarmelose sódica, e 10,5 ± 3 mg de estearato de magnésio e em que o peso total do comprimido é de pelo menos ao redor de 685 mg.
[00217] Em uma modalidade um comprimido é fornecido que compreende 52 ± 6 mg do composto de Fórmula II, 200 ± 10 mg de emtrici-tabina, 28 ± 1,5 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida, 360 ± 15 mg de Celulose microcristalina, 50 ± 4 mg de Croscarmelose sódica, e 10,5 ± 1,5 mg de estearato de magnésio e em que o peso total do comprimido é de pelo menos ao redor de 685 mg e é menor do que cerca de 715 mg.
[00218] Em uma modalidade um comprimido é fornecido que compreende 52 ± 6 mg do composto de Fórmula II, 200 ± 20 mg de emtrici-tabina, 28 ± 3 mg de Hemifumarato de tenofovir alafenamida, 360 ± 30 mg de Celulose microcristalina, 50 ± 8 mg de Croscarmelose sódica, e 8,6 ± 3 mg de estearato de magnésio e em que o peso total do comprimido é de pelo menos ao redor de 685 mg.
[00219] Em uma modalidade um comprimido é fornecido que compreende 52 ± 6 mg do composto de Fórmula II, 200 ± 10 mg de emtrici-tabina, 28 ± 1,5 mg de Hemifumarato de tenofovir alafenamida, 360 ± 15 mg de Celulose microcristalina, 50 ± 4 mg de Croscarmelose sódica, e 8,6 ± 1,5 mg de estearato de magnésio e em que o peso total do comprimido é de pelo menos ao redor de 685 mg e é menor do que cerca de 715 mg.
[00220] Em uma modalidade, o comprimido possui um peso total de 700 ± 75 mg, ou 700 ± 25 mg, ou 700 ± 10 mg, ou 700 mg. Em uma modalidade, o comprimido é não revestido e possui um peso total de cerca de 700 ± 75 mg, ou cerca de 700 ± 25 mg, ou cerca de 700 ± 10 mg, ou cerca de 700 mg. Em uma modalidade, o comprimido possui um peso total de cerca de 720 ± 75 mg, ou cerca de 720 ± 25 mg, ou cerca de 720 ± 10 mg, ou cerca de 720 mg, ou cerca de 721 mg, ou cerca de 722 mg, ou cerca de 723 mg, ou cerca de 724 mg, ou cerca de 725 mg, ou cerca de 726 mg, ou cerca de 727 mg, ou cerca de 728 mg, ou cerca de 729 mg, ou cerca de 730 mg.
[00221] Em uma modalidade um comprimido é fornecido que compreende 80 ± 6 mg do composto de Fórmula II, 200 ± 20 mg de emtrici-tabina, 28 ± 3 mg de Hemifumarato de tenofovir alafenamida, 360 ± 30 mg de Celulose microcristalina, 50 ± 8 mg de Croscarmelose sódica, e 11 ± 3 mg de estearato de magnésio e em que o peso total do comprimido é de pelo menos ao redor de 715 mg.
[00222] Em uma modalidade um comprimido é fornecido que compreende 78 ± 2,3 mg do composto de Fórmula II, 200 ± 10 mg de em-tricitabina, 28 ± 1,5 mg de Hemifumarato de tenofovir alafenamida, 361 ± 15 mg de Celulose microcristalina, 51 ± 4 mg de Croscarmelose sódica, e 11 ± 1,5 mg de estearato de magnésio e em que o peso total do comprimido é de pelo menos ao redor de 715 mg e é menor do que cerca de 745 mg.
[00223] Em uma modalidade, o comprimido possui um peso total de 730 ± 75 mg, ou 730 ± 25 mg, ou 730 ± 10 mg, ou 730 mg. Em uma modalidade, o comprimido possui um peso total de cerca de 750 ± 75 mg, ou cerca de 750 ± 25 mg, ou cerca de 750 ± 10 mg, ou cerca de 750 mg, ou cerca de 751 mg, ou cerca de 752 mg, ou cerca de 753 mg, ou cerca de 754 mg, ou cerca de 755 mg.
[00224] Em uma modalidade, um comprimido é fornecido que compreende: [00225] Em uma modalidade, um comprimido é fornecido que compreende: [00226] Em uma modalidade, um comprimido é fornecido que inclui: [00227] Em uma modalidade, um comprimido é fornecido que inclui: [00228] Em uma modalidade, um comprimido é fornecido que inclui: [00229] Em uma modalidade, um comprimido é fornecido que inclui: [00230] Em uma modalidade, um comprimido é fornecido que inclui: [00231] Em uma modalidade, um comprimido é fornecido que com- preende uma primeira camada que consiste em: [00232] e uma segunda camada que consiste em: [00233] Em uma modalidade, um comprimido é fornecido que compreende uma primeira camada que inclui: [00234] e uma segunda camada que inclui: [00235] Em uma modalidade, um comprimido é fornecido que compreende uma primeira camada que inclui: [00236] e uma segunda camada que inclui: [00237] Em uma modalidade, um comprimido é fornecido que compreende uma primeira camada que inclui: [00238] e uma segunda camada que inclui: [00239] Em uma modalidade, um comprimido é fornecido que compreende uma primeira camada que consiste em: [00240] e uma segunda camada que consiste em: [00241] Em uma modalidade, um comprimido é fornecido que compreende uma primeira camada que inclui: [00242] e uma segunda camada que inclui: [00243] Em uma modalidade, um comprimido é fornecido que compreende uma primeira camada que inclui: [00244] e uma segunda camada que inclui: [00245] Em uma modalidade, um comprimido é fornecido que compreende: [00246] Em uma modalidade, um comprimido é fornecido que compreende: [00247] Em uma modalidade, um comprimido é fornecido que compreende uma primeira camada que consiste em: [00248] e uma segunda camada que consiste em: [00249] Em uma modalidade, um comprimido é fornecido que compreende uma primeira camada que consiste em: [00250] e uma segunda camada que consiste em: [00251] Em uma modalidade, um comprimido é fornecido que compreende uma primeira camada que inclui: [00252] e uma segunda camada que inclui: [00253] e opcionalmente um revestimento de película.
[00254] Em uma modalidade, um comprimido é fornecido que compreende uma primeira camada que inclui: [00255] e uma segunda camada que inclui: [00256] e opcionalmente um revestimento de película.
[00257] Em uma modalidade, um comprimido é fornecido que compreende uma primeira camada que inclui: [00258] e uma segunda camada que inclui: [00259] e opcionalmente um revestimento de película.
[00260] Em uma modalidade, um comprimido é fornecido que compreende uma primeira camada que inclui: [00261] e uma segunda camada que inclui: [00262] e opcionalmente um revestimento de película.
[00263] Em uma modalidade, um comprimido é fornecido que compreende uma primeira camada que inclui: [00264] e uma segunda camada que inclui: [00265] e opcionalmente um revestimento de película.
[00266] Em uma modalidade, um comprimido é fornecido que compreende uma primeira camada que inclui: [00267] e uma segunda camada que inclui: [00268] e opcionalmente um revestimento de película.
[00269] Em uma modalidade, um comprimido é fornecido que compreende uma primeira camada que inclui: [00270] e uma segunda camada que inclui: [00271] [00272] e opcionalmente um revestimento de película.
[00273] Em uma modalidade, um comprimido é fornecido que compreende uma primeira camada que inclui: [00274] e uma segunda camada que inclui: [00275] e opcionalmente um revestimento de película.
[00276] Em uma modalidade, um comprimido é fornecido que compreende uma primeira camada que inclui: [00277] e uma segunda camada que inclui: [00278] e opcionalmente um revestimento de película.
[00279] Em uma modalidade, um comprimido é fornecido que compreende uma primeira camada que inclui: [00280] e uma segunda camada que inclui: [00281] e opcionalmente um revestimento de película.
[00282] Em uma modalidade, um comprimido é fornecido que compreende uma primeira camada que inclui: [00283] e uma segunda camada que inclui: [00284] e opcionalmente um revestimento de película.
[00285] Em uma modalidade, um comprimido é fornecido que compreende uma primeira camada que inclui: [00286] e uma segunda camada que inclui: [00287] e opcionalmente um revestimento de película.
[00288] Em uma modalidade, um comprimido é fornecido que compreende uma primeira camada que inclui: [00289] e uma segunda camada que inclui: [00290] e opcionalmente um revestimento de película.
[00291] Em uma modalidade, um comprimido é fornecido que compreende uma primeira camada que inclui: [00292] e uma segunda camada que inclui: [00293] e opcionalmente um revestimento de película.
[00294] Em uma modalidade, um comprimido é fornecido que compreende uma primeira camada que inclui: [00295] e uma segunda camada que inclui: [00296] e opcionalmente um revestimento de película.
[00297] Em uma modalidade, um comprimido é fornecido que compreende uma primeira camada que inclui: [00298] e uma segunda camada que inclui: [00299] e opcionalmente um revestimento de película.
[00300] Em uma modalidade, um comprimido é fornecido que compreende uma primeira camada que inclui: [00301] e uma segunda camada que inclui: [00302] e opcionalmente um revestimento de película.
[00303] Em uma modalidade, um comprimido é fornecido que compreende uma primeira camada que consiste em: [00304] e uma segunda camada que consiste em: [00305] e opcionalmente um revestimento de película.
[00306] Em uma modalidade, um comprimido é fornecido que compreende uma primeira camada que consiste em: [00307] e uma segunda camada que consiste em: [00308] e opcionalmente um revestimento de película.
[00309] Em uma modalidade, um comprimido é fornecido que compreende uma primeira camada que consiste em: [00310] e uma segunda camada que consiste em: [00311] e um revestimento de película que consiste de 21 mg de Opadry II Brown 85F165072 (uma combinação de álcool polivinílico, polietileno glicol (PEG), talco, dióxido de titânio, vermelho de óxido de ferro, e preto de óxido de ferro).
[00312] Em uma modalidade, um comprimido é fornecido que compreende uma primeira camada que inclui: [00313] e uma segunda camada que inclui: [00314] e um revestimento de película que consiste de 21 mg de Opadry II Brown 85F165072 (uma combinação de álcool polivinílico, polietileno glicol (PEG), talco, dióxido de titânio, vermelho de óxido de ferro, e preto de óxido de ferro).
[00315] Em uma modalidade, um comprimido é fornecido que compreende uma primeira camada que inclui: [00316] e uma segunda camada que inclui: [00317] e opcionalmente um revestimento de película (por exemplo, Opadry II Brown 85F165072 (uma combinação de álcool polivinílico, polietileno glicol (PEG), talco, dióxido de titânio, vermelho de óxido de ferro, e preto de óxido de ferro).
[00318] Em uma modalidade, um comprimido é fornecido que compreende uma primeira camada que inclui: [00319] e uma segunda camada que inclui: [00320] e opcionalmente um revestimento de película (por exemplo, Opadry II Brown 85F165072 (uma combinação de álcool polivinílico, polietileno glicol (PEG), talco, dióxido de titânio, vermelho de óxido de ferro, e preto de óxido de ferro).
[00321] Em uma modalidade, um comprimido é fornecido que compreende uma primeira camada que consiste em: [00322] e uma segunda camada que consiste em: [00323] e um revestimento de película que consiste de 21,9 mg de Opadry II Yellow 85F92259 (uma combinação de álcool polivinílico, polietileno glicol (PEG), talco, dióxido de titânio e amarelo ferroso).
[00324] Em uma modalidade, uma composição é fornecida que inclui cerca de 75 mg de um composto de Fórmula I, ou um sal farma-ceuticamente aceitável deste (por exemplo, um composto de Fórmula II), cerca de 25 mg tenofovir alafenamida, ou um sal farmaceuticamen-te aceitável deste, e cerca de 200 mg emtricitabina, ou seu sal farma-ceuticamente aceitável, em que a AUCfinal média de cada componente após uma dose única administrada a um ser humano é de cerca de 81700 h-ng/mL a cerca de 140000 h-ng/mL do composto de Fórmula I, de cerca de 7500 h-ng/mL a cerca de 15000 h-ng/mL de emtricitabina, e de cerca de 165 h-ng/mL a cerca de 400 h-ng/mL de tenofovir alafe-namida. Em certas modalidades, a composição é administrada ao ser humano em um estado de jejum. Em certas modalidades, a composição é um comprimido. Em certas modalidades, o comprimido é um comprimido de bi-camada. Em certas modalidades, o comprimido é um comprimido de bi-camada, com o Composto de Fórmula I em uma camada e emtricitabina e tenofovir alafenamida na outra camada.
[00325] Em uma modalidade, uma composição é fornecida que inclui um composto de 50 mg de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamen-te aceitável deste (por exemplo, um composto de Fórmula II), 25 mg de tenofovir alafenamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e 200 mg de emtricitabina, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que a AUCfinai média de cada componente após uma dose única é de cerca de 87,000 h-ng/mL a cerca de 131,000 h-ng/mL do composto de Fórmula I, de cerca de 8500 h-ng/mL a cerca de 12800 h-ng/mL de emtricitabina, e de cerca de 186 h-ng/mL a cerca de 227 h-ng/mL de tenofovir alafenamida. Em certas modalidades, a composição é administrada ao ser humano em um estado de jejum. Em certas modalidades, a composição é um comprimido. Em certas modalidades, o comprimido é um comprimido de bi-camada. Em certas modalidades, o comprimido é um comprimido de bi-camada, com o Composto de Fórmula I em uma camada e emtricitabina e tenofovir alafenamida na outra camada. Em certas modalidades, o indivíduo está em jejum. Em outras modalidades, o indivíduo está alimentado.
[00326] Em uma modalidade, uma composição é fornecida que inclui um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (por exemplo, um composto de Fórmula II), tenofovir alafenamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e emtricitabina, ou seu farmaceuticamente aceitável, em que a AUCinf média de cada componente após uma dose única administrada a um ser humano é de cerca de 84450 h-ng/mL a cerca de 141000 h-ng/mL do composto de Fórmula I, de cerca de 8100 h-ng/mL a cerca de 136000 h-ng/mL de emtricitabina, e de cerca de 200 h-ng/mL a cerca de 500 h-ng/mL de tenofovir alafenamida. Em certas modalidades, a composição é administrada ao ser humano em um estado de jejum. Em certas modalidades, a composição é um comprimido. Em certas modalidades, o comprimido é um comprimido de bi-camada. Em certas modalidades, o comprimido é um comprimido de bi-camada, com o Composto de Fórmula I em uma camada e emtricitabina e tenofovir alafenamida na outra camada. Em certas modalidades, o indivíduo está em jejum. Em outras modalidades, o indivíduo está alimentado.
[00327] Em uma modalidade, uma composição é fornecida que in- clui um composto de Fórmula I (por exemplo, um composto de Fórmula II), tenofovir alafenamida, e emtricitabina, em que a Cmax média de cada componente após uma dose única é de cerca de 90000 h-ng/mL a cerca de 135000 h-ng/mL do composto de Fórmula I, de cerca de 8700 h-ng/mL a cerca de 13000 h-ng/mL de emtricitabina, e de cerca de 200 h-ng/mL a cerca de 300 h-ng/mL de tenofovir alafenamida. Em certas modalidades, a composição é administrada ao ser humano em um estado de jejum. Em certas modalidades, a composição é um comprimido. Em certas modalidades, o comprimido é um comprimido de bicamada. Em certas modalidades, o comprimido é um comprimido de bi-camada, com o Composto de Fórmula I em uma camada e em-tricitabina e tenofovir alafenamida na outra camada. Em certas modalidades, o indivíduo está em jejum. Em outras modalidades, o indivíduo está alimentado.
[00328] Em uma modalidade, uma composição é fornecida que inclui um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (por exemplo, um composto de Fórmula II), tenofovir alafenamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e emtricitabina, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que a Cmax média de cada componente após uma dose única administrada a um ser humano é de cerca de 4200 ng/mL a cerca de 8000 mg/mL do composto de Fórmula I, de cerca de 1770 ng/mL a cerca de 2800 ng/mL de emtricitabina, e de cerca de 185 ng/mL a cerca de 315 ng/mL de tenofovir alafenami-da. Em certas modalidades, a composição é administrada ao ser humano em um estado de jejum. Em certas modalidades, a composição é um comprimido. Em certas modalidades, o comprimido é um comprimido de bi-camada. Em certas modalidades, o comprimido é um comprimido de bi-camada, com o Composto de Fórmula I em uma camada e emtricitabina e tenofovir alafenamida na outra camada. Em certas modalidades, o indivíduo está em jejum. Em outras modalida- des, o indivíduo está alimentado.
[00329] Em uma modalidade, uma composição é fornecida que inclui um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (por exemplo, um composto de Fórmula II), tenofovir alafenami-da, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e emtricitabina, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que a Cmax média de cada componente após uma dose única é de cerca de 4700 ng/mL a cerca de 5300 ng/mL do composto de Fórmula I, de cerca de 2000 ng/mL a cerca de 2600 ng/mL de emtricitabina, e de cerca de 200 ng/mL a cerca de 300 ng/mL de tenofovir alafenamida. Em certas modalidades, a composição é administrada ao ser humano em um estado de jejum. Em certas modalidades, a composição é um comprimido. Em certas modalidades, o comprimido é um comprimido de bi-camada. Em certas modalidades, o comprimido é um comprimido de bicamada, com o Composto de Fórmula I em uma camada e emtricitabina e tenofovir alafenamida na outra camada. Em certas modalidades, o indivíduo está em jejum. Em outras modalidades, o indivíduo está alimentado.
[00330] Em uma modalidade, uma composição é fornecida que inclui um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (por exemplo, um composto de Fórmula II), tenofovir alafenamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e emtricitabina, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que a AUCfinal, AUCinf, e/ou Cmax média de cada componente após uma dose única administrada a um ser humano no estado alimentado é 80-125 %, 80-120 %, 85-115 %, 90-110 %, ou 95-105 % da AUCfinal, AUCinf, e/ou Cmax média de cada componente após uma dose única administrada a um ser humano no estado de jejum. Em certas modalidades, a composição é um comprimido. Em certas modalidades, o comprimido é um comprimido de bi-camada. Em certas modalidades, o comprimido é um comprimido de bi-camada, com o Composto de Fórmula I em uma camada e emtrici- tabina e tenofovir alafenamida na outra camada. Em certas modalidades, o indivíduo está em jejum. Em outras modalidades, o indivíduo está alimentado.
[00331] Em certas modalidades, o perfil farmacocinético das composições aqui descritas está dentro das faixas aceitáveis, independente se o indivíduo comeu antes de tomar a medicação. Consequentemente, em certas modalidades, as composições aqui descritas podem ser tomadas se considerar a ingestão de alimentos pelo indivíduo. Em certas modalidades, a ingestão de alimentos é uma refeição com baixo teor de gordura, moderado teor de gordura ou elevado teor de gordura.
[00332] Em uma modalidade, uma composição que compreende 50 mg de Composto de Fórmula I, 25 mg de tenofovir alafenamida, e 200 mg de emtricitabina é fornecida, em que a AUCfinal média de uma dose única após a administração em pacientes alimentados está dentro de cerca de 100 % a cerca de 160 % da AUCfinal média de uma dose única após a administração aos pacientes em jejum. Em outra modalidade, uma composição que compreende 50 mg de Composto de Fórmula I, 25 mg de tenofovir alafenamida, e 200 mg de emtricitabina é fornecida, em que a AUCfinal média de uma dose única após a administração em pacientes alimentados está dentro de cerca de 100 % a cerca de 145 % da AUCfinal média de uma dose única após a administração aos pacientes em jejum. Em uma outra modalidade, uma composição que compreende 50 mg de Composto de Fórmula I, 25 mg de tenofovir alafenamida, e 200 mg de emtricitabina é fornecida, em que a AUCfinal média de uma dose única após a administração em pacientes alimentados está dentro de cerca de 100 % a cerca de 135 % da AUCfinal média de uma dose única após a administração aos pacientes em jejum. Em outra modalidade, uma composição que compreende 50 mg de Composto de Fórmula I, 25 mg de tenofovir alafenamida, e 200 mg de emtricitabina é fornecida, em que a AUCfinal média de uma dose única após a administração em pacientes alimentados está dentro de cerca de 100 % a cerca de 125 % da AUCfinal média de uma dose única após a administração aos pacientes em jejum.
[00333] Em certas modalidades, uma composição que compreende 50 mg de Composto de Fórmula I, 25 mg de tenofovir alafenamida, e 200 mg de emtricitabina é fornecida, em que a AUCfinal média de uma dose única após a administração em pacientes alimentados está dentro de 60 % da AUCfinal média de uma dose única após a administração aos pacientes em jejum. Em outra modalidade, uma composição que compreende 50 mg de Composto de Fórmula I, 25 mg de tenofovir alafenamida, e 200 mg de emtricitabina é fornecida, em que a AUCfinal média de uma dose única após a administração em pacientes alimentados está dentro de 45 % da AUCfinal média de uma dose única após a administração aos pacientes em jejum. Em uma outra modalidade, uma composição que compreende 50 mg de Composto de Fórmula I, 25 mg de tenofovir alafenamida, e 200 mg de emtricitabina é fornecida, em que a AUCfinal média de uma dose única após a administração em pacientes alimentados está dentro de 35 % da AUCfinal média de uma dose única após a administração aos pacientes em jejum. Em outras modalidades uma composição que compreende 50 mg de Composto de Fórmula I, 25 mg de tenofovir alafenamida, e 200 mg de emtricitabina é fornecida, em que a AUCfinal média de uma dose única após a administração em pacientes alimentados está dentro de 25 % da AUCfinal média de uma dose única após a administração aos pacientes em jejum.
[00334] Em uma modalidade, uma composição que compreende 50 mg de Composto de Fórmula I, 25 mg de tenofovir alafenamida, e 200 mg de emtricitabina é fornecida, em que a AUCinf média de uma dose única após a administração em pacientes alimentados está dentro de cerca de 100 % a cerca de 160 % da AUCinf média de uma dose única após a administração aos pacientes em jejum. Em outra modalidade, uma composição que compreende 50 mg de Composto de Fórmula I, 25 mg de tenofovir alafenamida, e 200 mg de emtricitabina é fornecida, em que a AUCinf média de uma dose única após a administração em pacientes alimentados está dentro de cerca de 100 % a cerca de 150 % da AUCinf média de uma dose única após a administração aos pacientes em jejum. Em uma outra modalidade, uma composição que compreende 50 mg de Composto de Fórmula I, 25 mg de tenofovir alafenamida, e 200 mg de emtricitabina é fornecida, em que a AUCinf média de uma dose única após a administração em pacientes alimentados está dentro de cerca de 100 % a cerca de 135 % da AUCinf média de uma dose única após a administração aos pacientes em jejum. Em outra modalidade, uma composição que compreende 50 mg de Composto de Fórmula I, 25 mg de tenofovir alafenamida, e 200 mg de emtricitabina é fornecida, em que a AUCinf média de uma dose única após a administração em pacientes alimentados está dentro de cerca de 100 % a cerca de 125 % da AUCinf média de uma dose única após a administração aos pacientes em jejum.
[00335] Em certas modalidades, uma composição que compreende 50 mg de Composto de Fórmula I, 25 mg de tenofovir alafenamida, e 200 mg de emtricitabina é fornecida, em que a AUCinf média de uma dose única após a administração em pacientes alimentados está dentro de 60 % da AUCinf média de uma dose única após a administração aos pacientes em jejum. Em outra modalidade, uma composição que compreende 50 mg de Composto de Fórmula I, 25 mg de tenofovir alafenamida, e 200 mg de emtricitabina é fornecida, em que a AUCinf média de uma dose única após a administração em pacientes alimentados está dentro de 50 % da AUCinf média de uma dose única após a administração aos pacientes em jejum. Em uma outra modalidade, uma composição que compreende 50 mg de Composto de Fórmula I, 25 mg de tenofovir alafenamida, e 200 mg de emtricitabina é fornecida, em que a AUCinf média de uma dose única após a administração em pacientes alimentados está dentro de 35 % da AUCinf média de uma dose única após a administração aos pacientes em jejum. Em outras modalidades uma composição que compreende 50 mg de Composto de Fórmula I, 25 mg de tenofovir alafenamida, e 200 mg de emtricitabina é fornecida, em que a AUCinf média de uma dose única após a administração em pacientes alimentados está dentro de 25 % da AU-Cinf média de uma dose única após a administração aos pacientes em jejum.
[00336] Em uma modalidade, uma composição que compreende 50 mg de Composto de Fórmula I, 25 mg de tenofovir alafenamida, e 200 mg de emtricitabina é fornecida, em que a Cmax média de uma dose única após a administração em pacientes alimentados está dentro de cerca de 100 % a cerca de 160 % da Cmax média de uma dose única após a administração aos pacientes em jejum. Em outra modalidade, uma composição que compreende 50 mg de Composto de Fórmula I, 25 mg de tenofovir alafenamida, e 200 mg de emtricitabina é fornecida, em que a Cmax média de uma dose única após a administração em pacientes alimentados está dentro de cerca de 100 % a cerca de 130 % da Cmax média de uma dose única após a administração aos pacientes em jejum. Em uma outra modalidade, uma composição que compreende 50 mg de Composto de Fórmula I, 25 mg de tenofovir alafenamida, e 200 mg de emtricitabina é fornecida, em que a Cmax média de uma dose única após a administração em pacientes alimentados está dentro de cerca de 100 % a cerca de 120 % da Cmax média de uma dose única após a administração aos pacientes em jejum. Em outra modalidade, uma composição que compreende 50 mg de Composto de Fórmula I, 25 mg de tenofovir alafenamida, e 200 mg de emtricitabina é fornecida, em que a Cmax média de uma dose única após a administração em pacientes alimentados está dentro de cerca de 100 % a cerca de 115 % da Cmax média de uma dose única após a administração aos pacientes em jejum.
[00337] Em certas modalidades, uma composição que compreende 50 mg de Composto de Fórmula I, 25 mg de tenofovir alafenamida, e 200 mg de emtricitabina é fornecida, em que a Cmax média de uma dose única após a administração em pacientes alimentados está dentro de 60 % da Cmax média de uma dose única após a administração aos pacientes em jejum. Em outra modalidade, uma composição que compreende 50 mg de Composto de Fórmula I, 25 mg de tenofovir alafenamida, e 200 mg de emtricitabina é fornecida, em que a Cmax média de uma dose única após a administração em pacientes alimentados está dentro de 30 % da Cmax média de uma dose única após a administração aos pacientes em jejum. Em uma outra modalidade, uma composição que compreende 50 mg de Composto de Fórmula I, 25 mg de tenofovir alafenamida, e 200 mg de emtricitabina é fornecida, em que a Cmax média de uma dose única após a administração em pacientes alimentados está dentro de 20 % da Cmax média de uma dose única após a administração aos pacientes em jejum. Em outras modalidades uma composição que compreende 50 mg de Composto de Fórmula I, 25 mg de tenofovir alafenamida, e 200 mg de emtricitabina é fornecida, em que a Cmax média de uma dose única após a administração em pacientes alimentados está dentro de 15 % da Cmax média de uma dose única após a administração aos pacientes em jejum. MÉTODOS DE FABRICAÇÃO
[00338] Métodos para a produção das composições e formas de dosagem (em particular comprimidos) aqui divulgadas também são fornecidos. Em algumas modalidades, o método compreende (a) a compressão do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como uma primeira camada, e (b) a compressão do tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável como uma segunda camada. Por exemplo, em algumas modalidades, o método compreende (a) a compressão do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como uma primeira camada, seguido por (b) compressão do tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável como uma segunda camada. Em outras modalidades, o método compreende (a) a compressão do tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável seguido por (b) compressão do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como outra camada. Em outras modalidades, o método compreende (a) a compressão do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como uma camada seguida por (b) compressão do tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável como outra camada. A primeira camada e a segunda camada podem ser comprimidas separadamente e logo após combinadas. No entanto, mais tipicamente, uma primeira camada é formada através da compressão e subsequentemente uma segunda camada é comprimida na primeira camada. Em certas modalidades, a escolha da ordem de camadas na formação do comprimido de múltiplas camadas pode ter um impacto sobre as propriedades dos comprimidos (por exemplo, a aderência das camadas dentro do comprimido).
[00339] Em algumas modalidades, um comprimido é fornecido em que a primeira camada é obtenível por um método de (a) compressão do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como uma primeira camada, e (b) compressão do tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável como uma segunda camada. Em outras modalidades, um comprimido é fornecido em que a segunda camada é obtenível por um método de (a) compressão do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como uma primeira camada, e (b) compressão do tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável como uma primeira camada.
[00340] Em certas modalidades, os métodos irão incluir uma etapa de revestimento dos núcleos do comprimido após a compressão, por exemplo, com um revestimento de película como descrito acima.
[00341] Em geral, os métodos de formação de comprimidos são bem conhecidos na técnica de farmácia. As técnicas e formulações são geralmente encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA), que é aqui incorporado por referência na sua totalidade.
[00342] Um comprimido pode ser preparado através da compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais excipientes. Os comprimidos compactados podem ser preparados através da compressão em uma máquina adequada com o ingrediente ativo em uma forma de circulação livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com excipientes.
MÉTODOS TERAPÊUTICOS
[00343] As formas de dosagem oral sólidas (em particular comprimidos) aqui divulgadas são utilizadas para o tratamento de infecção por HIV (por exemplo, infecção por HIV-1). Em certas modalidades, as formas de dosagem oral sólidas (em particular comprimidos) aqui divulgadas são utilizadas para profilaxia pré-exposição (PrEP) para reduzir o risco de HIV-1 sexualmente adquirido.
[00344] Consequentemente, métodos para tratamento de um indivíduo infectado com HIV são fornecidos, compreendendo a administra- ção de uma forma de dosagem oral sólida aqui divulgada (em particular um comprimido) ao indivíduo. De modo semelhante, uma forma de dosagem oral sólida (em particular um comprimido) é fornecida para uso em tais métodos de tratamento. Também se fornece o uso do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável, na fabricação de uma forma de dosagem oral aqui divulgada (em particular um comprimido) para o tratamento da infecção pelo HIV. Em algumas modalidades, a invenção fornece o uso de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável, na fabricação de uma forma de dosagem oral aqui divulgada (em particular um comprimido) para o tratamento de infecção por HIV.
[00345] Em certas modalidades, as formas de dosagem oral sólidas (em particular comprimidos) aqui divulgadas são utilizadas para a pro-filaxia da pré-exposição (PrEP) para reduzir o risco de HIV-1 sexualmente adquirido. Consequentemente, métodos para prevenir a infecção em um indivíduo em risco de infecção com HIV são proporcionados, compreendendo a administração de uma forma de dosagem oral sólida aqui divulgada (em particular um comprimido) ao indivíduo. De modo semelhante, uma forma de dosagem oral sólida aqui divulgada (em particular um comprimido) é fornecida para uso em tais métodos de tratamento. A invenção também fornece o uso do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável, na fabricação de uma forma de dosagem oral aqui divulgada (em particular um comprimido) para a prevenção da infecção por HIV em um indivíduo em risco de infecção. Em algumas modalidades, a invenção fornece o uso de tenofovir ala- fenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável, na fabricação de uma forma de dosagem oral aqui divulgada (em particular um comprimido) para a prevenção da infecção por HIV.
[00346] Em certas modalidades, um método de tratamento de um indivíduo com HIV com as composições aqui divulgadas é fornecido, em que o método não aumenta o risco de uma interação medicamen-to-medicamento no paciente. Em certas modalidades, um método de tratamento de um indivíduo com HIV com as composições aqui divulgadas é fornecidos, em que o método diminui o risco de uma interação medicamento-medicamento no paciente. Exemplos de interações de medicamento-medicamento incluem interações entre o composto de Fórmula I, tenofovir alafenamida ou emtricitabina com rifampina, met-formina, um ou mais contraceptivos hormonais ou um agente antiviral de HCV (por exemplo, um ou mais de sofosbuvir, ledipasvir, velpatas-vir, voxilaprevir, grazoprevir, boceprevir, elbasvir, dasabuvir, ombitas-vir, paritaprevir, ABT-530 e ABT-493). Em certas modalidades, um método de tratamento de um indivíduo com HIV é fornecido, em que o indivíduo é administrado com uma ou mais composições aqui divulgadas, em que o indivíduo também está sendo tratado com rifampina, metformina ou um agente antiviral HCV (por exemplo, um ou mais de sofosbuvir, ledipasvir, velpatasvir, voxilaprevir, grazoprevir, boceprevir, elbasvir, dasabuvir, ombitasvir, paritaprevir, ABT-530 e ABT-493).
[00347] Os métodos envolvem a administração de uma forma de dosagem oral aqui divulgada (em particular um comprimido) ao indivíduo, tipicamente um ser humano, e geralmente envolverá as administrações repetidas, tipicamente uma vez por dia. O tratamento pode ser profilático ou tratamento terapêutico.
GERAL
[00348] O termo "alimentado", em relação à administração de uma forma de dosagem oral sólida a um ser humano, significa a administração da forma de dosagem por via oral sob condições de alimentado (refeição com teor de gordura moderado), por exemplo, a administração dentro de cerca de 30 minutos do consumo humano de uma refeição padronizada ao redor de 300 a 600 calorias e de cerca de 10 a cerca de 15 gramas de gordura. Em algumas modalidades, "alimentado" refere-se à administração dentro de cerca de 30 minutos do consumo humano de uma refeição com alto teor de gordura.
[00349] O termo "substancialmente livre" em relação à presença de um dado componente, por exemplo, dentro de uma composição, significa que menos do que 5 % em peso da composição (por exemplo, menos do que 1 % em peso da composição) é aquele dado componente. A palavra "substancialmente" não exclui "completamente", por exemplo, uma composição que é "substancialmente livre" de Y pode ser completamente livre de Y. Onde necessário, a palavra "substancialmente" pode ser omitida da definição da invenção.
[00350] O termo "segregado" como utilizado em relação a certos componentes (por exemplo, A e B) dentro de um comprimido, significa que esses componentes são fisicamente distintos de tal modo que a presença de um componente (por exemplo, A) não afeta substancialmente a estabilidade no armazenamento do outro componente (por exemplo, B) do qual é segregado. Tipicamente, quando os componentes são segregados em um comprimido, então eles estarão presentes em camadas separadas em um comprimido de múltiplas camadas. A título de exemplo, os componentes A e B podem estar presentes em camadas separadas em um comprimido de múltiplas camadas, em que (a) a camada que contém o componente A é substancialmente livre do componente B e (b) a camada contendo o componente B é substancialmente livre do componente A. As camadas separadas podem estar em contato entre si ou podem ser separadas, por exemplo, por uma ou mais camadas adicionais.
[00351] O termo "compreender" e suas variações tais como "compreende" e "compreendendo", devem ser interpretados em um sentido aberto inclusivo, que é como "incluindo, mas não limitado a este".
[00352] O termo "entre" com referência a dois valores, inclui aqueles dois valores, por exemplo, a faixa "entre" 10 mg e 20 mg abrange, por exemplo, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 e 20 mg.
[00353] O termo "cerca de" utilizado em conexão com uma quantidade é inclusivo do valor declarado e possui o significado ditado pelo contexto (por exemplo, inclui o grau de erro associado com a medição da quantidade particular). Por exemplo, em certos exemplos não limi-tativos, o termo "cerca de" em relação a um valor numérico x refere-se a x ± 10 %, x ± 5 % ou x ± 1 %.
[00354] " % p/p" significa o peso de um componente como uma porcentagem do peso total de, por exemplo, uma camada ou forma de dosagem na qual o componente está presente. Por exemplo, uma composição compreendendo "5 % p/p X" refere-se a uma composição na qual o peso do componente X é 5 % do peso total da composição.
[00355] Referência ao longo deste relatório descritivo a "uma modalidade" ou "uma modalidade" significa que um aspecto, estrutura ou característica particular descrita em conexão com a modalidade está incluída em pelo menos uma modalidade aqui fornecida. Assim, as aparências das expressões "em uma modalidade" ou "em uma modalidade" em vários locais ao longo deste relatório descritivo não estão necessariamente se referindo totalmente à mesma modalidade. Além disso, os aspectos, estruturas ou características particulares podem ser combinadas de qualquer maneira adequada em uma ou mais modalidades.
[00356] O termo "farmaceuticamente aceitável" com respeito a uma substância refere-se a essa substância que é geralmente considerada como segura e adequada para uso sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e outras mais, proporcionais com uma relação bene-fício/risco razoável. "Farmaceuticamente aceitável" no que diz respeito aos excipientes inclui, sem limitação, qualquer adjuvante, portador, excipiente, agente deslizante, edulcorante, diluente, conservante, tintu-ra/corante, intensificador de sabor, tensoativo, agente umectantes, agente dispersante, agente de suspensão, estabilizante, agente isotô-nico, solvente ou emulsificante que tenha sido aprovado pela United States Food and Drug Administration como sendo aceitável para uso em seres humanos ou animais domésticos.
[00357] "Sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal de um composto que é farmaceuticamente aceitável e que possui (ou pode ser convertido em uma forma que possua) a atividade farmacológica desejada do composto original. Tais sais incluem sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares; ou formados com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canforsulfônico, ácido cítrico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido glucoeptónico, ácido glucônico, ácido láctico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandéli-co, ácido metanossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido oléico, ácido palmítico, ácido propiônico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trimetilacético e similares, e sais formados quando um próton acídico presente no composto de origem é substituído por um íon metálico, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon alcalinoterroso ou um íon de alumínio; ou coordena com uma base orgânica tal como dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina e similares. Também incluídos nesta definição estão sais de amônio e de amônio substituído ou quaternário. Listas não limi-tativas representativas de sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser observadas em S.M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977), e Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hen-drickson, ed., 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), at p. 732, Table 38-5, ambos dos quais são aqui incorporados por referência.
[00358] Como aqui utilizado, o termo "sais" inclui cocristais. O termo "cocristal" refere-se a um composto cristalino que compreende dois ou mais componentes moleculares, por exemplo, em que a transferência de prótons entre os componentes moleculares é parcial ou incompleta.
[00359] O termo "solvato" significa um complexo molecular que compreende um composto e uma ou mais moléculas de solvente far-maceuticamente aceitáveis. Exemplos de moléculas de solvente incluem água e álcoois C1-6, por exemplo, etanol. Quando o solvato for a água, o termo "hidrato" pode ser utilizado.
[00360] "Tratando" e "tratamento" de uma doença incluem o seguinte: (1) prevenir ou reduzir o risco de desenvolvimento da doença, isto é, fazer com que os sintomas clínicos da doença não se desenvolvam em um indivíduo que possa ser exposto ou predisposto à doença, mas ainda não experimenta ou apresenta os sintomas da doença, (2) inibir a doença, isto é, interromper ou reduzir o desenvolvimento da doença ou seus sintomas clínicos, e (3) aliviar a doença, isto é, provocar a regressão da doença ou seus sintomas clínicos.
[00361] O termo "quantidade eficaz" refere-se a uma quantidade que possa ser eficaz para extrair a resposta biológica ou médica desejada, incluindo a quantidade de um composto que, quando administrado a um indivíduo para o tratamento de uma doença, é suficiente para efetuar tal tratamento para a doença. A quantidade eficaz irá variar dependendo do composto, da doença e da sua gravidade e da idade, peso, etc. do indivíduo a ser tratado. A quantidade eficaz pode incluir uma faixa de quantidades.
EXEMPLO
[00362] Os seguintes exemplos são fornecidos para propósitos ilustrativos, não limitativos.
Exemplo 1 - Composto de comprimidos de agente único de Fórmula II
[00363] Uma formulação (comprimido F1) do composto de Fórmula II foi preparada através da granulação seca. A Figura 5 é um diagrama de fluxo que ilustra a preparação desta formulação. A composição da formulação de agente único é mostrada na tabela abaixo: * Equivalente a 75 mg do Composto de Fórmula I ** Intergranular: 2,25 mg (0,75 %) Extragranular: 2,25 mg (0,75 %) [00364] Nos estudos farmacocinéticos do Exemplo 3, os comprimidos da Formulação F1 foram revestidos por película com 12 mg de Opadry II Yellow 85F92259. O peso total dos comprimidos revestidos com película era de 312 mg.
[00365] O Composto de Fórmula II foi misturado com excipientes intergranulares (lactose, celulose microcristalina e crospovidona), ainda misturado com a parte intergranular do estearil fumarato de sódio, compactado com rolo, moído e mistura final com o estearil fumarato de sódio para produzir uma mistura final em pó para compressão. A mistura em pó final tinha um tamanho de partícula médio de 347 μm com um índice de compressibilidade de 21 %. A mistura em pó final foi comprimida em núcleos de comprimido, os quais foram revestidos por película como descrito acima para um ganho de peso alvo de 4 %. Exemplo 2 - Comprimidos de bicamada de composto de Fórmula II/emtricitabina/tenofovir alafenamida [00366] Uma formulação de bicamada (comprimido F2) do composto de Fórmula II, emtricitabina e hemifumarato de tenofovir alafenamida foi preparada utilizando o método descrito no Exemplo 8. A Figura 6 é um diagrama de fluxo que ilustra a preparação de comprimidos de bicamada. A composição da formulação está resumida na tabela abaixo: *Equivalente a 75 mg do Composto de Fórmula I **Equivalente a 25 mg de tenofovir alafenamida ***Intergranular: 212,5 mg (29,1 %); Extragranular: 2,65 mg (0,4 %) [00367] fIntergranular: 2,65 mg (0,4 %); Extragranular: 2,65 mg (0,4 %) [00368] tintergranular: 2,83 mg (0,4 %); Extragranular: 2,83 mg (0,4 %) [00369] Nos estudos farmacocinéticos do Exemplo 3, os comprimidos de Formulação F2 foram revestidos por película com 21,9 mg de Opadry II Yellow 85F92259 (representou um ganho de peso de 3 %). O peso total dos comprimidos revestidos com película era de 752 mg.
[00370] Os comprimidos foram fabricados utilizando uma granula-ção seca por processo de compactação com rolo. Uma mistura em pó final de emtricitabina / tenofovir alafenamida foi preparada através da granulação seca de emtricitabina e tenofovir alafenamida com excipi-entes (celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearato de magnésio intergranular), seguido de mistura com lubrificante extragranular (estearato de magnésio extragranular). A mistura em pó final do Composto de Fórmula I foi preparada através da granulação seca do componente ativo com excipientes (celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearato de magnésio intergranular) seguido por mistura com a carga extragranular e lubrificante (celulose microcristalina e estearato de magnésio extragranular). Neste estudo, a mistura em pó final de emtricitabina / tenofovir alafenamida foi comprimida como camada 1 e a mistura em pó final do Composto de Fórmula I foi comprimida como camada 2 para fornecer um núcleo de comprimido de bi-camada final. O núcleo foi revestido com película como descrito acima. Exemplo 2A. Comprimidos de emtricitabina / tenofovir alafenamida [00371] A composição dos comprimidos de combinação de dose fixa de emtricitabina / tenofovir alafenamida (F/TAF) utilizada em estudos subsequentes é apresentada na seguinte tabela: [00372] Emtricitabina e hemifumarato de tenofovir alafenamida foram comisturados com celulose microcristalina e croscarmelose sódi-ca, seguido por lubrificação com estearato de magnésio. A pré-mistura de compactação de rolo foi então compactada com rolo e moída utilizando um moinho oscilante. Os grânulos resultantes foram lubrificados com estearato de magnésio e compactados em núcleos de comprimido de 350 mg que foram subsequentemente revestidos com película. Exemplo 3 - Estudos Farmacocinéticos [00373] Estudos foram realizados para avaliar os perfis farmacocinéticos das formulações F1, F2 e F3 dos Exemplos 1, 2 e 2A. Um estudo com cruzamento aleatório aberto de múltiplos períodos de sequência fixa foi executado para avaliar a biodisponibilidade relativa da formulação de comprimido F2 de bicamada em comparação com a formulação de comprimido F1 de agente único coadministrada simultaneamente com um comprimido de combinação de dose fixa contendo emtricitabina e tenofovir alafenamida (formulação de comprimido F3). A biodisponibilidade foi avaliada em indivíduos saudáveis.
PLANO DE ESTUDO E DURAÇÃO DO TRATAMENTO
[00374] Três doses únicas das seguintes formulações de comprimidos foram administradas oralmente durante até 21 dias de duração total do estudo: (a) um comprimido de combinação de dose fixa contendo emtricitabina e tenofovir alafenamida (200/25 mg - comprimido F3) e um comprimido de agente único contendo o composto de Fórmula I (75 mg - comprimido F1) administrado simultaneamente sob condições de jejum (dose no dia 1; dias 2 a 8 remover por lavagem); (b) um comprimido de combinação de dose fixa contendo o composto de Fórmula I, emtricitabina, e tenofovir alafenamida (75/200/25 mg - Comprimido F2) administrado sob condições de jejum (dose no dia 9; dias 10 a 16 remover por lavagem); e (c) um comprimido de combinação de dose fixa contendo o composto de Fórmula I, emtricitabina e tenofovir alafenamida (75/200/25 mg - Comprimido F2) administrado sob condições de alimentado com uma refeição com alto teor de gordura (dose no dia 17; descarga dia 21).
CRITÉRIOS PARA AVALIAÇÃO
[00375] Os seguintes parâmetros farmacocinéticos no plasma foram calculados: Cmax, AUCfinal e AUCinf.
MÉTODOS ESTATÍSTICOS
[00376] Farmacocinéticos: As concentrações plasmáticas e os parâmetros PK foram listados e resumidos por analito e grupo de tratamento utilizando estatística descritiva. Além disso, uma análise para-métrica de variância utilizando um modelo de efeitos mistos apropriado para um projeto cruzado foi ajustada para transformação natural loga-rítmica dos parâmetros PK (AUCinf, AUCfinal e Cmax). Intervalos de confiança de 90 % (CIs) de dois lados foram construídos para a relação da média geométrica dos mínimos quadrados (GLSMs) de cada parâmetro PK para o composto de Fórmula I, emtricitabina e tenofovir alafe- namida.
RESULTADOS
DISPOSIÇÃO DO INDIVÍDUO E DADOS DEMOGRÁFICOS
[00377] Um total de 28 indivíduos foi escolhido a esmo e receberam pelo menos uma dose do medicamento de estudo.
[00378] Os resultados para o primeiro grupo do estudo clínico são resumidos na tabela abaixo. Esta tabela apresenta os valores médios (% CV), relação da Média Geométrica dos Mínimos Quadrados (GLSM) e valores 90 % CI dos parâmetros PK plasmáticos AUCfinal, AUCinf e Cmax para cada ingrediente ativo, após a administração da formulação de comprimido de bicamada F2 ou a formulação de comprimido de agente único F1, co-administrada com uma combinação de dose fixa de emtricitabina e tenofovir alafenamida sob condições de jejum.
[00379] A exposição total do composto de Fórmula I, sob condições de jejum, foi aproximadamente 30 % maior quando dosado na formulação de comprimido de bicamada F2, contendo dois agentes terapêuticos adicionais (TAF e FTC), em comparação com a formulação de comprimido de agente único F1, co-dosado com um comprimido de combinação de dose fixa contendo TAF e FTC (F3). Sob condições de jejum, a AUCinf e Cmax do composto de Fórmula I foram 27 % e 31 % mais elevadas, respectivamente, após a administração da formulação de comprimido de bicamada F2 do que após a administração da formulação de comprimido de agente único F1 com a combinação de dose fixa F/TAF (F3, 200/25 mg). A exposição de emtricitabina e tenofo-vir alafenamida foi semelhante após a administração da formulação de comprimido de bicamada F2 ou da formulação de comprimido de agente único F1 com a FDC F/TAF (F3, 200/25 mg).
[00380] Com base nos dados deste estudo, uma nova formulação de dose fixa do composto de Fórmula I, emtricitabina e tenofovir alafenamida foi desenvolvida.
[00381] O efeito do alimento sobre os farmacocinéticos do composto de Fórmula I também foi examinado em um grupo não escolhido a esmo, aberto, cruzado, de 2 períodos, de sequência fixa e de dose única que consiste de 8 indivíduos específicos. Neste estudo, uma dose única do composto de Fórmula I foi administrada em dois períodos com uma sequência fixa sob condições de jejum e alimentado respectivamente. Uma remoção por lavagem de pelo menos cinco semividas foi requerida entre as sequências em jejum e de alimentado.
[00382] O composto de Fórmula I foi preparado de acordo com o peso percentual da formulação de comprimido do Exemplo 1, uma dose equivalente a 100 mg do composto de Fórmula I e quantidades de excipiente ajustadas consequentemente para chegar nas porcentagens em peso designadas (100 mg/comprimido). Um único comprimido contendo o composto de Fórmula I (100 mg/comprimido) foi administrado com aproximadamente 240 ml de água após um jejum durante a noite (sem comida ou bebida, exceto água, durante pelo menos 10 horas) no Dia 1. Os indivíduos continuaram em jejum até 4 horas após a dose ou até que a coleta da amostra de sangue 4 horas após a dose. No dia 9, um único comprimido contendo o composto de Fórmula I (100 mg/comprimido) foi administrado com aproximadamente 240 ml de água após um jejum durante a noite (sem comida ou bebida, exceto água, durante pelo menos 10 horas) e dentro de 5 minutos dos indivíduos terminando um pequeno-almoço padrão de alto teor de gordura (aproximadamente 800 calorias com 50 % de calorias de gordura).
[00383] A avaliação do efeito do alimento sobre o composto de Fórmula I foi obtida mediante a comparação de AUCinf, AUC0-final e Cmax nos Dias 1 e 9 sob condições de alimentado e em jejum. Os parâmetros PK transformados em log naturais (isto é, AUCinf, AUC0-final e Cmax) foram avaliados utilizando um modelo de efeitos mistos com o alimento como um efeito fixo e o indivíduo como um efeito aleatório. O 90 % CI para as relações da média geométrica dos mínimos quadrados (GLSM) para jejum versus alimentado foi construído. A comparação estatística dos parâmetros farmacocinéticos do composto de Fórmula 1 após a administração de dose única desta formulação de comprimido nos estados alimentado e em jejum é apresentada na tabela abaixo.
[00384] A Tabela acima apresenta as relações de GLSM e os intervalos de confiança (CIs) de 90% associados para os tratamentos de teste (alimentados) versus referência (em jejum) para os parâmetros PK plasmáticos primários do composto de Fórmula I. A administração de uma dose única do composto de Fórmula I 100 mg com alimentos (alto teor calórico / alto teor de gordura) aumentou os valores de GLSM de Cmax e AUCinf 101 % (CI 90 % da relação de GLSM 165,93 % para 242,74 %) e 84 % (CI 90 % da relação de GLSM 152,05 % para 222,59 %), respectivamente. Não houve alterações aparentes na depuração e t1/2 após a administração com alimento, indicando que o alimento aumentou a biodisponibilidade do composto de Fórmula I através da melhora da sua solubilidade e/ou absorção.
[00385] O efeito do alimento sobre a PK do composto de fórmula I, emtricitabina e tenofovir alafenamida quando administrado como a formulação de comprimido F2 foi avaliado no estudo clínico descrito acima (O estudo escolhido a esmo, aberto, de múltiplos períodos, de sequência fixa, cruzado envolvendo 28 indivíduos em comparação com a formulação de comprimido de bicamada F2 com aquele da formulação de comprimido F1 de agente único coadministrada simultaneamente com um comprimido de combinação de dose fixa que contém emtricitabina e tenofovir alafenamida (formulação de comprimido F3).
[00386] Os valores médios (% CV), as relações de GLSM e os valores de CI 90 % do plasma com relação aos parâmetros PK AUCfinal, AUCinf e Cmax para o composto de Fórmula I, emtricitabina e tenofovir alafenamida após a administração da formulação de comprimido F1 sob condições de jejum ou com uma refeição rica em gordura são apresentados na seguinte tabela.
[00387] Em comparação com a administração sob condições de jejum, a administração da formulação de comprimido F2 com uma refeição rica em gordura resultou em uma AUCinf 46 % mais elevada e uma Cmax 27 % mais elevada para o composto de Fórmula I. O impacto dos alimentos sobre a exposição de emtricitabina e tenofovir alafe-namida foi semelhante àquele observado anteriormente.
[00388] Os dados apresentados nas duas tabelas acima também demonstram que o efeito do alimento sobre a exposição total do composto de Fórmula I é reduzido na formulação de comprimido de bica-mada F2, em relação à formulação de comprimido de agente único F1. A relação média geométrica de AUCinf para o composto de Fórmula I na formulação de comprimido de agente único F1 foi de 1,84, enquanto que a relação média geométrica de AUCinf para o composto de Fórmula I na formulação de comprimido de bicamada F2 foi de 1,46. Em comparação, a relação média geométrica de AUCinf para emtricitabina em 0,91 e 1,00 para emtricitabina e 1,75 e 1,58 para tenofovir alafe-namida em cada formulação respectivamente (comparando as exposições de emtricitabina e tenofovir alafenamida da formulação de comprimido F2 com a formulação de comprimido F1 codoseada com a formulação de comprimido F3). A relação média geométrica de Cmax para a formulação de comprimido F1 de agente único foi 2,01, enquan- to que a relação média geométrica de Cmax para a formulação de comprimido F2 de bicamada foi de 1,27. Em comparação, as relações médias geométricas de Cmax para emtricitabina e tenofovir alafenamida nas formulações de comprimido F1 e F2 foram de 0,85 e 0,83, respectivamente. Estes dados indicam que uma formulação de comprimido de combinação de dose fixa do composto de Fórmula I, emtricitabina, e alofenamida de tenofovir pode ser tomada sem levar em conta os alimentos.
Exemplo 4 - Estudos de Ddissolução [00389] Estudos foram realizados para avaliar os perfis de dissolução dos comprimidos F1, F2 e F3-A. A dissolução do composto de Fórmula II foi medida utilizando USP Apparatus II, em 250 ml de fluido intestinal simulado em estado de jejum pH 6,5 (FaSSIF) a 37 °C e velocidade de pá de 100 rpm. O FaSSIF foi preparado pela adição de pó de fluido intestinal simulado (SIF) (Biorelevant.com) ao tampão de fosfato pH 6,5 em aproximadamente 4,48 g/L. Assim que o pó foi dissolvido, o volume da solução resultante duplicou-se. No caso da formulação de comprimido de agente único F1, a dissolução do composto de Fórmula II foi medida na presença da formulação de comprimido de combinação de dose fixa F3 do Exemplo 2A contendo emtricitabina e hemifumarato de tenofovir alafenamida. Os resultados são mostrados na Figura 1. Estes dados mostram que a formulação de bicamada (comprimido F2) apresentou uma dissolução acentuada do composto de Fórmula II, em comparação com a formulação de agente único (comprimido F1 codoseado com F3). A formulação de comprimido F3-A foi preparada como uma formulação de agente único de acordo com o processo descrito no Exemplo 1 de acordo com a tabela abaixo. *Equivalente a 75 mg do Composto de Fórmula I ***Intergranular: 212,5 mg (29,1 %); Extragranular: 2,65 mg (0,4 %) [00390] fIntergranular: 2,65 mg (0,4 %); Extragranular: 2,65 mg (0,4 %) [00391] Como mostrado acima, o comprimido F3-A utilizou a composição (seleção do excipiente e quantidades) da Camada de Composto de Fórmula II do Exemplo 2 (F2). A Figura 1 demonstra ainda que a formulação de comprimido F2 apresentou uma dissolução acentuada do composto de Fórmula II em comparação com as formulações de comprimido F1 e F3-A. A porcentagem total do composto de Fórmula II dissolvido da formulação F1 e F3-A era comparável em aproximadamente 60 %. A quantidade total do composto de Fórmula II dissolvido da formulação F2 foi aproximadamente 10 % maior.
[00392] Em um segundo estudo, a dissolução do composto de Fórmula II foi medida utilizando fluido intestinal simulado em estado alimentado (FeSSIF) como meio de dissolução. O FeSSIF foi preparado através da adição de pó de fluido intestinal simulado (SIF) (Biorele-vant.com) ao tampão de fosfato pH 5,0 em aproximadamente 22,405 g/L. Visto que o pó foi dissolvido, o volume da solução resultante foi dobrado. Neste estudo, a dissolução do composto de Fórmula II foi medida utilizando USP Apparatus II, em 250 ml de fluido intestinal simulado alimentado pH 5,5, a 37 °C e velocidade de pá de 100 rpm.
Como no estudo anterior utilizando fluido intestinal simulado em jejum, a formulação de comprimido de agente único F1 foi testada na presença de uma segunda formulação de comprimido contendo emtricitabina e hemifumarato de tenofovir alafenamida (comprimido F3). Os resultados são mostrados na Figura 2. Estes dados também mostram que a formulação de bicamada (comprimido F2) apresentou uma dissolução acentuada do composto de Fórmula II, em comparação com a formulação de agente único (comprimido F1).
Exemplo 5 - Estudos com Excipientes [00393] Para avaliar ainda mais o efeito de excipientes específicos sobre a dissolução do composto de Fórmula I, três formulações de comprimido de bicamada adicionais foram preparadas, F4, F5 e F6. A formulação de comprimido F4 é semelhante à formulação de comprimido F2, com croscarmelose sódica sendo substituída por crospovido-na. Do mesmo modo, a formulação de comprimido F5 é semelhante à formulação de comprimido F2, com estearato de magnésio sendo substituído por estearil fumarato de sódio. Finalmente, a formulação de comprimido F6 é semelhante à formulação de comprimido F2, tanto com croscarmelose sódica quanto com estearato de magnésio sendo substituídos por crospovidona e estearil fumarato de sódio, respectivamente. Os comprimidos F4, F5 e F6 foram preparados utilizando o método descrito no Exemplo 8.
[00394] A Figura 3 mostra os resultados dos estudos de dissolução executados nas formulações de comprimido F4, F5 e F6, assim como a formulação de comprimido F1 e F2. Estes dados demonstram que a substituição de cada excipiente intensifica a dissolução do composto de Fórmula I.
Exemplo 6 - Composto de comprimidos de bicamada de Fórmula I / emtricitabina / tenofovir alafenamida - dose de 50 mg [00395] Como um resultado da maior exposição in vivo do composto de Fórmula I que foi observado nos estudos farmacocinéticos, uma formulação de duas camadas (comprimido F7) do composto de Fórmula II, emtricitabina e hemifumarato de tenofovir alafenamida foi preparada, incorporando uma dose mais baixa do composto de Fórmula I. A formulação de comprimido F7 foi preparada como descrito anterior- mente, isto é, utilizando o método descrito no Exemplo 8. A composição da formulação é resumida na tabela abaixo: *Equivalente a 50 mg do Composto de Fórmula I **Equivalente a 25 mg de tenofovir alafenamida Exemplo 7 - Composto de comprimidos de agente único de Fórmula I (50 mg) [00396] Os estudos de dissolução foram executados comparando o comprimido de bicamada de dose de 50 mg F7 com um comprimido de agente único de 50 mg.
[00397] Uma formulação de 50 mg (comprimido F8) do composto de Fórmula II foi preparada de um modo semelhante à formulação de comprimido F1 do Exemplo 1. A composição da formulação de agente único é apresentada na tabela abaixo: [00398] A Figura 4 mostra a dissolução de 50 mg de formulação de comprimido de duas camadas (combinação de dose fixa) F7 e 50 mg de formulação de comprimido de agente único F8. A dissolução do composto de Fórmula II foi medida utilizando USP Apparatus II, em 333 ml de FaSSIF pH 6,5, a 37 °C e velocidade de pá de 100 rpm. Dois comprimidos de cada formulação de comprimido, F7 e F8, foram testados. Como no Exemplo 3, no caso da formulação de comprimido de agente único F8, a dissolução do composto de Fórmula II foi medida na presença da formulação de comprimido de combinação de dose fixa do Exemplo 2A contendo emtricitabina e hemifumarato de tenofo-vir alafenamida. Estes dados mostram que a formulação de duas camadas de 50 mg (comprimido F7) apresentou uma dissolução intensificada do composto de Fórmula II, em comparação com a formulação de agente único (comprimido F8).
Exemplo 8 - processo de fabricação [00399] O procedimento de fabricação/acondicionamento para os comprimidos de composto de Fórmula II / emtricitabina / hemifumarato de tenofovir alafenamida é dividido em cinco processos unitários: 1. mistura da substância medicamentosa de composto de Fórmula II com excipientes intergranulares, compactação de rolo ou peneiramento rotativo, moagem e combinação com excipientes ex-tragranulares para produzir a mistura final em pó para o composto de Fórmula II; 2. mistura de substâncias medicamentosas de emtricitabina e hemifumarato de tenofovir alafenamida com excipientes intergranula-res, granulação a seco, moagem e combinação com excipientes ex-tragranulares para produzir a mistura em pó final de emtricitabina / hemifumarato de tenofovir alafenamida; 3. compressão de comprimido para produzir núcleos de comprimidos de bicamadas; 4. revestimento com película do comprimido para produzir comprimidos revestidos por película; e 5. acondicionamento.
[00400] As etapas do processo de fabricação para produzir o produto medicamentoso final são detalhadas a seguir.
[00401] Mistura Final em Pó para o Composto de Fórmula II (Dis-pensação, Mistura, Granulação Seca, Moagem, Mistura Final) 1. Pesar o composto de Fórmula II e os excipientes (celulose microcristalina e croscarmelose sódica). Corrigir o peso do composto de Fórmula II com base no fator de concentração de medicamento (DCF), com uma redução concomitante no peso da celulose microcris-talina. 2. Misturar a parte intergranular do estearato de magnésio com o misturador e misturar. 3. Granular a seco a mistura resultante utilizando um com-pactador de rolos ou peneirar a mistura resultante e moer. 4. Adicionar celulose microcristalina extragranular e estearato de magnésio e misturar.
[00402] Mistura Final em Pó de emtricitabina / hemifumarato de tenofovir alafenamida (Dispensação, Mistura, Granulação Seca, Moa-gem, Mistura Final) [00403] 5. Pesar as substâncias medicamentosas de emtricitabina e hemifumarato de tenofovir alafenamida e os excipientes (celulose mi- crocristalina e croscarmelose sódica). Ajustar o peso das substâncias medicamentosas de emtricitabina e hemifumarato de tenofovir alafe-namida com base no seu DCF correspondente, com um ajuste concomitante ao peso da celulose microcristalina.
[00404] 6. Misturar a substância medicamentosa de emtricitabina e hemifumarato de tenofovir alafenamida, celulose microcristalina e croscarmelose sódica em um misturador e misturar.
[00405] 7. Misturar na parte intergranular de estearato de magnésio com o misturador e misturar.
[00406] 8. Granular a seco a mistura resultante utilizando um com-pactador de rolo ou peneirar a mistura resultante e moer.
[00407] 9. Misturar na parte extragranular de estearato de magnésio.
FORMAÇÃO DE COMPRIMIDOS
[00408] 10. Comprimir a mistura final em pó do composto de Fórmula II como a primeira camada e a mistura em pó final de emtricitabina / hemifumarato de tenofovir alafenamida como a segunda camada, com uma força de compressão principal apropriada para atingir uma resistência alvo de 17 kP (faixa: 14 a 20 kP). Para formulações de comprimido contendo 50 mg do composto de Fórmula II, a mistura em pó final é comprimida até um peso de camada alvo de 323 mg utilizando um peso de comprimido total alvo de 700 mg. Para formulações de comprimido contendo 75 mg do composto de Fórmula II, a mistura em pó final é comprimida até um peso da camada alvo de 353 mg utilizando um peso de comprimido total alvo de 730 mg.
REVESTIMENTO DE PELÍCULA
[00409] 11. Preparar uma suspensão de Opadry® II Brown 85F165072 (para comprimidos contendo 50 mg de composto de Fórmula I) ou Opadry® II Yellow 85F92259 (para comprimidos contendo 75 mg de composto de Fórmula I). Revestir com película os núcleos do comprimido para obter o ganho de peso de comprimido alvo de 3 % (faixa de 2 a 4 %). Secar os comprimidos revestidos por película antes de esfriar e descarregar.
Exemplo 9 - Estudos Farmacocinéticos - Grupo 2 [00410] O estudo farmacocinético do Exemplo 3 continuou com um segundo grupo de tratamento (grupo) para avaliar o perfil farmacocinético da formulação F7 do Exemplo 7 em comparação com aquele da formulação F2.
PROJETO DE ESTUDO E DURAÇÃO DO TRATAMENTO
[00411] Quatro doses únicas das seguintes formulações de comprimido foram administradas uma vez por dia por via oral durante 36 dias de duração total do estudo: (a) um comprimido de combinação de dose fixa contendo emtricitabina e tenofovir alafenamida (200/25 mg - comprimido F3) e um comprimido de agente único contendo o composto de Fórmula I (75 mg - comprimido F1) administrados simultaneamente, sob condições de jejum (tratamento A) (Doseado no dia 1, extraídos por lavagem nos dias 2 a 8); (b) um comprimido de combinação de dose fixa contendo o composto de Fórmula I, emtricitabina e tenofovir alafenamida (50/200/25 mg - Comprimido F2) administrado sob condições de jejum (Tratamento D) (doseado no dia 9, remoção por lavagem dias 10 a 16); e (c) um comprimido de combinação de dose fixa contendo o composto de Fórmula I, emtricitabina e tenofovir alafenamida (50/200/25 mg - Comprimido F2) administrado sob condições de alimentado com uma refeição de alto teor de gordura (Tratamento E) (doseado no dia 17; remoção por lavagem dias 18 a 24); (d) um comprimido de combinação de dose fixa contendo o composto de Fórmula I, emtricitabina e tenofovir alafenamida (50/200/25 mg - Comprimido F2) administrado sob condições de alimentado com uma refeição de moderado teor de gordura (Tratamento F) (doseado no dia 25; descarga dia 29).
CRITÉRIOS PARA AVALIAÇÃO
[00412] Os seguintes parâmetros farmacocinéticos no plasma foram calculados: AUCfinab Cinfi %AUCexp, Cmax, Cfinal· Tmax> Tfinal> CL/F
Vz/F, e t1/2.
MÉTODOS ESTATÍSTICOS
[00413] Farmacocinéticos: Os dados de concentração de cada indivíduo e os parâmetros PK de cada indivíduo para cada analito (composto de Fórmula 1, FTC e TAF) foram listados e resumidos utilizando estatísticas descritivas por grupo de tratamento (grupo) e tratamento. As estatísticas sumárias foram determinadas tanto para os dados de concentração de cada indivíduo por ponto de tempo, grupo, e tratamento quanto para os parâmetros PK de cada indivíduo por grupo e tratamento. Da mesma forma, a média geométrica, o intervalo de confiança (CI) de 95 % e a média e o desvio padrão (SD) dos valores log-transformados naturais foram apresentados para os dados do parâmetro PK de cada indivíduo. O tamanho da amostra para cada ponto de tempo foi baseado no número de indivíduos com dados de concentração não perdidos nesse ponto de tempo. O número de indivíduos com concentração abaixo do nível de quantificação (BLQ) foi apresentado para cada ponto de tempo.
[00414] Comparações estatísticas dos parâmetros PK log-transformados naturais para cada analito e comparação de tratamento de interesse foram executadas. A modelagem estatística baseou-se na análise de PK definida para o analito sob avaliação. Para cada analito, todos os indivíduos com dados disponíveis para o parâmetro PK sob avaliação foram incluídos na modelagem. As comparações estatísticas utilizando o Tratamento A como referência apenas utilizaram dados deste grupo, não do grupo anterior do Exemplo 3 (isto é, o Tratamento A não foi reunido).
[00415] Para cada analito e cada parâmetro PK, um modelo de ANOVA de efeitos mistos paramétrico (teoria normal) foi ajustado aos valores log-transformados naturais do parâmetro PK sob avaliação. O modelo estatístico incluiu o tratamento como um efeito fixo e o indivíduo como um efeito aleatório.
[00416] Um total de 27 indivíduos completou o segundo grupo de tratamento do estudo.
RESULTADOS
[00417] Os parâmetros farmacocinéticos do plasma para cada analito são apresentados abaixo. Esta tabela apresenta os valores médios (% CV), Média Geométrica dos Mínimos Quadrados (GLSM) e valores 90 % CI dos parâmetros PK plasmáticos AUCfinal, AUCinf e Cmax para cada ingrediente ativo, após a administração da formulação de comprimido de bicamada F7 ou a formulação de comprimido de monoca-mada F1, co-administrada com a formulação de F/TAF F3 sob condições de jejum.
[00418] Em particular, estes dados confirmaram que a exposição do composto de Fórmula I na Formulação F7 era proporcionalmente inferior àquela observada na Formulação F2 e foram consistentes com as exposições previstas para a dose revista. Estes dados foram consistentes com a modelação de dados clínicos anteriores confirmando que estas exposições forneceram eficácia antiviral anti-HIV. A exposição de FTC e TAF foi semelhante entre a Formulação F7 e a Formulação F2 coadministradas com F3; a Cmax de TAF foi ligeiramente inferior (em aproximadamente 16 %) para a Formulação F7 do que para a co-administração de F2 e F3.
[00419] O efeito do alimento sobre os farmacocinéticos do composto de Fórmula I, emtricitabina e tenofovir alafenamida quando adminis- trados na formulação F7, também foi examinado em um outro grupo de tratamento do estudo clínico acima descrito.
[00420] Os valores médios (% CV), as relações de GLSM, e os valores de 90 % CI do plasma para os parâmetros PK AUCfinal, AUCinf, e Cmax para o composto de Fórmula I, emtricitabina e tenofovir alafena-mida após administração da formulação de comprimido F7 sob condições de jejum ou com uma refeição com alto teor de gordura e com uma refeição de moderado teor de gordura são apresentados na seguinte tabela. a N = 28 para o grupo de Referência [00421] Em comparação com a administração em condições de jejum, a administração da formulação de comprimido F7 com uma refeição com alto teor de gordura resultou em uma AUCinf 24 % maior e uma Cmax 13 % mais elevada para o composto de Fórmula I. A administração de uma refeição com moderado teor de gordura resultou em uma AUCinf 24 % maior e uma Cmax 20 % mais elevada para o compos- to de Fórmula I. O impacto dos alimentos sobre a exposição de emtri-citabina e tenofovir alafenamida foi semelhante àquele observado anteriormente.
[00422] Estes dados confirmam que uma formulação de comprimido de combinação de dose fixa do composto de Fórmula I, emtricitabina, e alofenamida de tenofovir pode ser tomada sem considerar o alimento.
Exemplo 10 - Estudos de Compressão [00423] Para investigar ainda mais as propriedades das composições, os seguintes estudos investigaram a compressibilidade da mistura e a aderência da camada.
[00424] Em primeiro lugar, várias composições de mistura final incluindo o Composto de Fórmula I (como um sal de sódio, isto é, o Composto de Fórmula II) foram preparadas com níveis variáveis de lactose intergranular ou extragranular são mostradas na tabela abaixo. Composto de Fórmula II: Misturas Finais em Pó contendo Lactose [00425] Logo depois, composições de mistura final do Composto de Fórmula II com quantidades variáveis de estearato de magnésio queva-ria de 0,75 % a 0,5 % foram preparadas como mostrado na seguinte tabela: Composto de Fórmula I: Misturas Finais em Pó com Níveis Variáveis de Estearato de Magnésio [00426] Finalmente, as composições de mistura final contendo em-tricitabina e tenofovir alafenamida foram preparadas com quantidades variáveis de estearato de magnésio variando de 0,75 % a 0,5 % como mostrado na tabela abaixo: Composições Quantitativas de Misturas em Pó Finais de F/TAF
[00427] A alteração do teor de estearato de magnésio foi estudada para avaliar o impacto sobre o composto de Fórmula I e a compressibi-lidade da mistura de emtricitabina / tenofovir alafenamida e aderência de camada. As formulações também foram monitoradas para a formação de película com punção e aderência.
[00428] Catorze combinações das misturas em pó finais descritas nas tabelas acima foram preparadas conforme resumido na tabela abaixo. A força crítica do tampão foi determinada para todas as catorze combinações.
Resultados da Força de Tampão Crítica da Camada 1 do Estudo de Compressão *Nota F/TAF como camada 1 e Composto de Fórmula I como camada 2 IG: Intergranular EG: Extragranular MgSt Estearato de magnésio [00429] A combinação A representa a ordem da camada e a composição utilizada como valor de referência para a comparação de outras composições. A formulação de comprimido de cada camada corresponde à camada correspondente da formulação de comprimido F7. Um objetivo foi investigar se era possível melhorar a força críticad e tampão de 1,0 kN observada para a Combinação A.
[00430] As combinações B - G representam estudos em que a lactose foi incluída na camada que inclui o Composto de Fórmula I para investigar avaliar a aderência da camada. A combinação G incluiu 20 % de lactose na parte intergranular, sem nenhum na parte extragranular. A relação de lactose para celulose microcristalina variou de 1:1, 3:1, 1:3 nas Combinações C, D e E, respectivamente. A combinação G incluiu 20 mg de lactose na parte intergranular. A separação em lâminas foi observada em 1,5 kN para as Combinações B - G. Como um resultado, as forças de tampão mais baixas não foram ainda investigadas. Quando a ordem da camada foi invertida (Combinação H), a separação em lâminas não ocorreu em 1,0 kN mas foi observada em 1,5 kN utilizando as composições de camada da Combinação A.
[00431] Nas Combinações I - N, a variação da quantidade de este-arato de magnésio em cada camada foi investigada para determinar o efeito sobre a capacidade de compressão e a aderência da camada. O estearato de magnésio intergranular foi de 0,75 %, 0,70 % e 0,60 na camada de Composto de Fórmula I das Combinações I, J e K, respectivamente. O teor total de estearato de magnésio na camada de F/TAF de cada uma das Combinações I, J e K foi de 1,0 %, 1,4 % e 1,2 %, respectivamente. O estearato de magnésio intergranular foi de 0,6 % e 0,5 % na camada de Composto de Fórmula I das Combinações L e M, respectivamente (com 0,75 % de estearato de magnésio extragranular em cada uma). A combinação N possui o nível global mais baixo de estearato de magnésio em ambas as camadas (1,0 % em cada camada).
[00432] Observou-se que a redução do estearato de magnésio de 0,75 % para 0,5 % em cada uma das partes intergranular e extragra-nular, a camada de emtricitabina / tenofovir alafenamida aumentou a força crítica de tampão para 2,0 kN (combinação I). A força crítica de tampão pode ser ainda melhorada para 2,5 kN quando o estearato de magnésio foi reduzido para 0,5 % extragranular e/ou intergranular na camada contendo o Composto de Fórmula I (combinações M e N). No entanto, apesar de ganhar um aumento na força crítica de tampão, a redução do estearato de magnésio para 0,5 % em cada componente da mistura em pó contendo o Composto de Fórmula 1 teve um efeito negativo sobre a aderência. As alterações intermediárias no estearato de magnésio (Combinações J - L) não tiveram nenhuma melhora adicional sobre a combinação I. Como um resultado, o nível de estearato de magnésio foi reduzido apenas na camada de emtricitabina/tenofovir alafenamida (combinação de formulação I). Uma força crítica de tampão da camada 1 de 1377 N foi determinada no final. A tabela abaixo resume a composição da Formulação I.
[00433] Assim, a adição de lactose intergranular ou extragranular na camada contendo o Composto de Fórmula I teve pouco efeito ou nenhum sobre a aderência da camada. A redução do estearato de magnésio de cada uma das misturas finais em pó melhorou a capacidade de compressão.
Composição Quantitativa da Formulação de Combinação I a. A quantidade utilizada é ajustada com base na pureza de cada batelada de Composto de Fórmula II com um ajuste concomitante da quantidade de celulose microcristalina. b. Equivalente a 50 mg de Composto de Fórmula I livre de ácido. c. A quantidade utilizada é ajustada com base na pureza de cada batelada de emtricitabina e hemifumarato de tenofovir alafenami-da com um ajuste concomitante da quantidade de celulose microcrista-lina. d. Equivalente a 25 mg de base livre de tenofovir alafena- mida. e. Opadry II Brown 85F165072 contém álcool polivinílico, USP (40,0 % p/p); Dióxido de titânio, USP (22,0 % p/p); Polietileno gli-col, NF (20,2 % p/p); talco, USP (14,8 % p/p); vermelho de óxido de ferro, NF (2,4 % p/p); preto de óxido de ferro, NF (0,6 % p/p). f. Representa um ganho de peso teórico de 3 % p/p (faixa de 2 % a 4 % p/p) sobre o peso do núcleo do comprimido. g. Água purificada suficiente é utilizada para o revestimento de película e é removida durante o processo [00434] Todas as publicações, patentes e pedidos de patente são incorporados por referência na sua totalidade, como se incorporados individualmente por referência. A invenção foi descrita com referência às várias modalidades e técnicas específicas e preferidas. Contudo, deve ficar entendido que muitas variações e modificações podem ser feitas, enquanto se permanece dentro do espírito e escopo da invenção.
REIVINDICAÇÕES

Claims (51)

1. Forma de dosagem oral sólida, caracterizada pelo fato de que compreende o composto de Fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, tenofovir ala-fenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
2. Forma de dosagem oral sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem compreende 50 mg do composto de Fórmula I como um sal farmaceuticamente aceitável deste, 25 mg de tenofovir alafenamida como um sal farmaceuticamente aceitável deste e 200 mg de emtricitabina.
3. Forma de dosagem oral sólida de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem compreende 52 mg do sal de sódio do composto de Fórmula I e 28 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida.
4. Forma de dosagem oral sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem possui um peso total de menos do que cerca de 800 mg.
5. Forma de dosagem oral sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem possui um peso total de menos do que cerca de 730 mg.
6. Forma de dosagem oral sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem é um comprimido.
7. Comprimido revestido, caracterizado pelo fato de que compreende 50 mg de um composto de Fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, 25 mg de te-nofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e 200 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e um revestimento.
8. Comprimido, caracterizado pelo fato de que compreende 52 mg do composto de Fórmula II, 28 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida e 200 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
9. Comprimido, caracterizado pelo fato de que compreende (a) 50 mg do composto de Fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, (b) 25 mg de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e (c) 200 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que (a) e (b) são segregados, e em que o comprimido possui um peso total de menos do que cerca de 1 g.
10. Comprimido de acordo com a reivindicação 9, caracteri- zado pelo fato de que (a) e (b) estão dentro de camadas separadas em um comprimido de múltiplas camadas.
11. Comprimido, caracterizado pelo fato de que compreende de 6,5 a 11,0 % p/p do composto de Fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de 3,0 a 4,5 % p/p de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e 25 a 30 % p/p de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável, onde as porcentagens em peso indicam uma proporção do comprimido inteiro.
12. Comprimido, caracterizado pelo fato de que compreende de 7,0 a 11,0 % p/p do composto de Fórmula II: De 3,5 a 4,1 % p/p de hemifumarato de tenofovir alafenamida e de 25 a 30 % p/p de emtricitabina, onde as porcentagens em peso indicam uma proporção do comprimido inteiro.
13. Comprimido como definido em qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o comprimido não contém lactose, crospovidona e/ou estearil fumarato de sódio.
14. Comprimido como definido em qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o comprimido compreende ainda croscarmelose sódica e/ou estearato de magnésio.
15. Comprimido como definido em qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o comprimido compreende ainda croscarmelose sódica, estearato de magnésio e/ou celulose microcristalina.
16. Comprimido de múltiplas camadas, caracterizado pelo fato de que compreende (a) um composto de Fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, (b) tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e (c) emtri-citabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
17. Comprimido de múltiplas camadas de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que cada camada contém pelo menos uma de (a), (b) e (c).
18. Comprimido de acordo com a reivindicação 16 ou 17, caracterizado pelo fato de que o comprimido compreende (a) uma primeira camada compreendendo um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, (b) uma segunda camada compreendendo tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e (c) compreende ainda emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
19. Comprimido de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que (a) a primeira camada é substancialmente livre de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e/ou (b) a segunda camada é substancialmente livre de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
20. Comprimido de acordo com a reivindicação 18 ou 19, caracterizado pelo fato de que (a) a primeira camada compreende um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e é substancialmente livre de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceu- ticamente aceitável deste e (b) a segunda camada compreende te-nofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e é substancialmente livre de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamen-te aceitável deste.
21. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações de 16 a 20, caracterizado pelo fato de que a camada contendo um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste não contém lactose, crospovidona e/ou estearil fumarato de sódio.
22. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações de 16 a 20, caracterizado pelo fato de que a camada contendo um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste compreende croscarmelose sódica e/ou estearato de magnésio.
23. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações de 16 a 20, caracterizado pelo fato de que a camada contendo um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste compreende croscarmelose sódica e/ou estearato de magnésio e/ou celulose microcristalina.
24. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações de 16 a 20, caracterizado pelo fato de que o comprimido compreende de 6,5 a 11,0 % p/p do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de 3,0 a 4,5 % p/p de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e de 25 a 30 % p/p de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável, onde as percentagens em peso indicam uma proporção do comprimido inteiro.
25. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações de 16 a 20, caracterizado pelo fato de que o comprimido compreende de 7,0 a 11,0 % p/p de um sal de sódio do composto de Fórmula I, de 3,5 a 4,1 % p/p de hemifumarato de tenofovir alafenamida e de 25 a 30 % p/p de emtricitabina, onde as porcentagens em peso indicam uma proporção do comprimido inteiro.
26. Forma de dosagem oral sólida ou comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o comprimido contém menos do que cerca de 15 % do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
27. Forma de dosagem oral sólida ou comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o comprimido contém menos do que cerca de 11 % do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
28. Forma de dosagem oral sólida ou comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o comprimido libera pelo menos cerca de 50 % de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ao redor de 20 minutos, medido utilizando o mecanismo USP II, em 333 mL de fluido intestinal simulado em jejum, pH 6,5, a 37 °C e velocidade de pá de 100 rpm.
29. Forma de dosagem oral sólida ou comprimido de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o comprimido libera pelo menos cerca de 60 % de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ao redor de 20 minutos.
30. Forma de dosagem oral sólida ou comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o comprimido libera pelo menos cerca de 70 % de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ao redor de 60 minutos.
31. Método de produção de um comprimido como definido em qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o método compreende (a) comprimir o composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como uma primeira camada, e (b) comprimir o tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável como uma segunda camada.
32. Método de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que a primeira camada e a segunda camada são comprimidas separadamente e logo após combinadas.
33. Método de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que a primeira camada é formada através da compressão e subsequentemente a segunda camada é comprimida sobre a primeira camada.
34. Primeira camada, caracterizada pelo fato de que pode ser obtida pelo método como definido na reivindicação 31.
35. Segunda camada, caracterizada pelo fato de que pode ser obtida pelo método como definido na reivindicação 31.
36. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende (a) um comprimido compreendendo um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e (b) um dessecante.
37. Kit de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o dessecante é sílica-gel.
38. Forma de dosagem oral sólida ou comprimido como definido em qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento terapêutico de uma infecção por HIV.
39. Método de tratamento terapêutico de uma infecção por HIV, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo de uma forma de dosagem oral sólida ou comprimido como definido em qualquer uma das reivindicações precedentes.
40. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 40 mg a cerca de 60 mg do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, cerca de 200 mg a cerca de 400 mg de celulose microcristalina, cerca de 1 mg a cerca de 40 mg de croscarmelose sódica.
41. Composição de acordo com a reivindicação 40, caracterizada pelo fato de que a composição é uma primeira camada de um comprimido de múltiplas camadas.
42. Composição de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de que a composição ainda compreende uma segunda camada, em que a segunda camada compreende cerca de 150 mg a cerca de 250 mg de emtricitabina ou seu sal farmaceuticamente aceitável, cerca de 20 mg a cerca de 35 mg de tenofovir alafenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, cerca de 90 mg a cerca de 130 mg de celulose microcristalina, cerca de 20 mg a cerca de 35 mg de croscarmelose sódica e cerca de 1 mg a cerca de 7 mg de esteara-to de magnésio.
43. Comprimido, caracterizado pelo fato de que compreende uma primeira camada e uma segunda camada, em que a primeira camada compreende cerca de 5 % a cerca de 10 % p/p do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, cerca de 26 % a cerca de 44 % p/p de celulose microcristalina, cerca de 2 % a cerca de 4 % p/p de croscarmelose sódica e cerca de 0,5 % a cerca de 0,9 % p/p de estearato de magnésio; e a segunda camada compreende cerca de 21 % a cerca de 36 % de emtricitabina, cerca de 3 % a cerca de 5 % p/p de tenofovir alafenamida, cerca de 12 % a cerca de 20 % p/p de celulose microcristalina, cerca de 3 % a cerca de 6 % p/p de croscarmelose sódica e cerca de 0,3 % a cerca de 0,7 % de estearato de magnésio.
44. Composição de comprimido, caracterizado pelo fato de que compreende de cerca de 6,4 % p/p a cerca de 8,5 % p/p do composto de Fórmula II, de cerca de 25 % p/p a cerca de 32 % p/p de em-tricitabina, de cerca de 3,5 % p/p a cerca de 4,5 % p/p de hemifumara-to de tenofovir alafenamida, de cerca de 46 % p/p a cerca de 57 % p/p de celulose microcristalina, de cerca de 5,9 % p/p a cerca de 8,5 % p/p de croscarmelose sódica e de cerca de 1,0 a 2,0 % p/p de estearato de magnésio.
45. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 40 a 44, caracterizada pelo fato de que ainda compreende um revestimento de película.
46. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende 50 mg de Composto de Fórmula I (por exemplo, um composto de Fórmula II), 25 mg de tenofovir alafenamida e 200 mg de emtricitabina, em que a AUCfinal média após a administração de uma dose única é de cerca de 81700 h-ng/ml a cerca de 140000 h-ng/ml do composto de Fórmula I, de cerca de 8100 h-ng/ml a cerca de 13600 h-ng/ml de emtricitabina e de cerca de 165 h-ng/ml a cerca de 400 h-ng/ml de tenofovir alafenamida.
47. Composição de acordo com a reivindicação 46, caracterizada pelo fato de que a AUCinf média é de cerca de 84.450 h-ng/ml a cerca de 141.000 h-ng/ml do composto de Fórmula I, de cerca de 8.100 h-ng/ml a cerca de 13.600 h-ng/ml de emtricitabina, e de cerca de 200 h-ng/ml a cerca de 500 h-ng/ml de tenofovir alafenamida.
48. Composição de acordo com a reivindicação 46 ou 47, caracterizada pelo fato de que a Cmax média é de cerca de 4200 ng/ml a cerca de 8000 ng/ml do composto de Fórmula I, de cerca de 1770 ng/ml a cerca de 2800 ng/ml de emtricitabina e de cerca de 185 ng/ml a cerca de 315 ng/ml de tenofovir alafenamida.
49. Composição, caracterizada pelo fato de que compreen- de 50 mg de Composto de Fórmula I, 25 mg de tenofovir alafenamida e 200 mg de emtricitabina, em que a AUCfinal média de uma dose única após administração aos pacientes alimentados está dentro de cerca de 60 % da AUCfinal média de uma dose única após administração aos pacientes em jejum.
50. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende 50 mg de Composto de Fórmula I, 25 mg de tenofovir alafenamida e 200 mg de emtricitabina, em que a AUCinf média de uma dose única após administração aos pacientes alimentados está dentro de cerca de 60 % da AUCinf média de uma dose única após a administração aos pacientes em jejum.
51. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende 50 mg de Composto de Fórmula I, 25 mg de tenofovir alafenamida e 200 mg de emtricitabina, em que a Cmax média de uma dose única após administração aos pacientes alimentados está dentro de cerca de 60 % da Cmax média de uma dose única após a administração aos pacientes em jejum.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111303152B (zh) 2012-12-21 2023-04-11 吉利德科学公司 多环-氨基甲酰基吡啶酮化合物及其药物用途
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
NO2717902T3 (pt) 2014-06-20 2018-06-23
BR112017013858A2 (pt) 2014-12-26 2018-02-27 Univ Emory n4-hidroxicitidina e derivados e usos antivirais relacionados aos mesmos
EP3346995B1 (en) 2015-11-09 2019-08-28 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compositions for treatment of human immunodeficiency virus
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
EP3664896A4 (en) * 2017-08-09 2021-06-09 VIIV Healthcare Company COMBINATIONS, USES AND CORRESPONDING TREATMENTS
WO2019030626A1 (en) * 2017-08-09 2019-02-14 Viiv Healthcare Company COMBINATIONS, USES AND CORRESPONDING TREATMENTS
MX2020005392A (es) 2017-12-07 2020-12-07 Univ Emory N4-hidroxicitidina y derivados y usos antivirales relacionados con los mismos.
CN111788204B (zh) 2018-02-26 2023-05-05 吉利德科学公司 作为hbv复制抑制剂的取代吡咯嗪化合物
CA3113011A1 (en) * 2018-09-19 2020-03-26 Gilead Sciences, Inc. Integrase inhibitors for the prevention of hiv
CN111096954B (zh) * 2018-10-29 2022-09-16 江苏豪森药业集团有限公司 一种用于抗病毒感染的药物组合物及制备方法
EP3653629A1 (en) * 2018-11-16 2020-05-20 Sandoz AG Acid addition salts of an integrase strand transfer inhibitor
CN111686082A (zh) * 2019-03-11 2020-09-22 苏州特瑞药业有限公司 一种富马酸磷丙替诺福韦制剂及其制备方法

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1331208A (zh) 2000-06-30 2002-01-16 上海博德基因开发有限公司 一种新的多肽——人肿瘤坏死因子受体21.45和编码这种多肽的多核苷酸
NZ536942A (en) 2000-07-21 2006-03-31 Gilead Sciences Inc Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
WO2004024078A2 (en) 2002-09-11 2004-03-25 Merck & Co., Inc. Dihydroxypyridopyrazine-1,6-dione compounds useful as hiv integrase inhibitors
SI1583542T1 (sl) 2003-01-14 2008-12-31 Gilead Sciences Inc Sestavki in postopki za kombinacijsko antivirusnoterapijo
CN101014572B (zh) 2004-09-15 2011-07-06 盐野义制药株式会社 具有hiv整合酶抑制活性的氨基甲酰基吡啶酮衍生物
PL1874117T3 (pl) 2005-04-28 2014-01-31 Viiv Healthcare Co Wielopierścieniowe pochodne karbamoilopirydonu wykazujące aktywność inhibitorową wobec integrazy HIV
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
EP1976517A1 (en) 2005-12-30 2008-10-08 Gilead Sciences, Inc. Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
WO2008043829A2 (en) 2006-10-14 2008-04-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating hiv-1 infection by the combined administration of nevirapine, tenofovir and emtricitabine
NZ594214A (en) 2009-02-06 2013-05-31 Gilead Sciences Inc Tablets comprising cobicistat, elvitegravir, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate for combination therapy
UA114075C2 (xx) 2010-11-19 2017-04-25 БАГАТОШАРОВА ТАБЛЕТКА, ЩО МІСТИТЬ РИЛПІВІРИН HCl, ЕМТРИЦИТАБІН І ТЕНОФОВІРУ ДИЗОПРОКСИЛФУМАРАТ
SI2729130T1 (en) 2011-07-07 2018-03-30 Janssen Sciences Ireland Uc Combined formulations of darunavir
MX336627B (es) 2011-08-16 2016-01-26 Gilead Sciences Inc Hemifumarato de tenofovir alafenamida.
WO2013115916A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy comprising gs-7340 and cobicistat for use in the treatment of viral infections
EA026138B1 (ru) * 2012-02-03 2017-03-31 Джилид Сайэнс, Инк. Комбинированная терапия, включающая тенофовир алафенамида гемифумарат и кобицистат, для применения для лечения вирусных инфекций
US20140221355A1 (en) 2012-12-21 2014-08-07 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
CN111303152B (zh) 2012-12-21 2023-04-11 吉利德科学公司 多环-氨基甲酰基吡啶酮化合物及其药物用途
NO2865735T3 (pt) * 2013-07-12 2018-07-21
CA2920811A1 (en) * 2013-08-14 2015-02-19 Ratiopharm Gmbh Medicament comprising a pharmaceutical combination of dolutegravir, emtricitabine and tenofovir
WO2015039348A1 (en) 2013-09-23 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
TWI744723B (zh) 2014-06-20 2021-11-01 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
NO2717902T3 (pt) * 2014-06-20 2018-06-23
AU2016287500B2 (en) 2015-06-30 2019-05-02 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations comprising tenofovir and emtricitabine
CA2921336A1 (en) 2015-06-30 2016-12-30 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations
EP3346995B1 (en) 2015-11-09 2019-08-28 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compositions for treatment of human immunodeficiency virus
KR102100436B1 (ko) 2018-10-30 2020-04-13 울산과학기술원 강자성 원소 치환형 상온 다강성 물질 및 그 제조 방법

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