通常，本文所揭示之口服劑型包含三種活性醫藥成份：式I化合物(或其醫藥上可接受之鹽)、泰諾福韋艾拉酚胺(或其醫藥上可接受之鹽)及恩曲他濱(或其醫藥上可接受之鹽)。
(2R,5S,13aR)-8- 羥基 -7,9- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-2,3,4,5,7,9,13,13a- 八氫 -2,5- 亞甲基吡啶并 [1',2':4,5] 吡嗪并 [2,1-b][1,3] 氧氮呯 -10- 甲醯胺
(2R,5S,13aR)-8-羥基-7,9-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氫-2,5-亞甲基吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮呯-10-甲醯胺(式I)係具有活體外抵抗野生型HIV-1之活性之有效HIV整合酶抑制劑。其具有下式(參見WO2014/100323)：
其IUPAC名稱係(2R,5S,13aR)-8-羥基-7,9-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氫-2,5-亞甲基吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮呯-10-甲醯胺。其CAS名稱係2,5-亞甲基吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮呯-10-甲醯胺, 2,3,4,5,7,9,13,13a-八氫-8-羥基-7,9-二側氧基-N-[(2,4,6-三氟苯基)甲基]-, (2R,5S,13aR)。式I化合物係具有8.6之pKa之弱酸。式I化合物游離酸之水溶解係pH依賴性的，且溶解性隨pH增加而增加，且在pH 10.5下具有最大值。式I化合物之化學穩定性亦係pH依賴性的，且在pH 4下具有最大穩定性。式I化合物視為BCS 2類化合物，其具有低溶解性及高滲透性。 本文所揭示之固體口服劑型包括式I化合物，其通常呈醫藥上可接受之鹽形式。式I化合物可以溶劑化或非溶劑化形式存在於口服劑型內，且所提及之「式I」包括該兩種形式。通常，式I化合物呈式II化合物形式，其具有下式：
在某些特定實施例中，提供固體口服劑型，其含有50 mg式I化合物，例如約52 mg式II化合物。 在某些特定實施例中，提供固體口服劑型，其含有75 mg式I化合物，例如約78 mg式II化合物。 如本文所用，且在不特定提及式I (例如式II)化合物之具體醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物下，任何劑量(不論表示為(例如)毫克抑或重量%)均應視為提及式I化合物游離酸之量，即以下化合物之量：
因此，舉例而言，對「50 mg式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物」之提及意指提供與50 mg式I化合物游離酸相同之量之式I化合物之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物之量。 因此，舉例而言，對「75 mg式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物」之提及意指提供與75 mg式I化合物游離酸相同量之式I化合物之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物之量。
泰諾福韋艾拉酚胺
泰諾福韋艾拉酚胺(TAF)係具有下式之核苷酸反轉錄酶抑制劑(參見WO02/08241 A2)：
其IUPAC名稱係(
S
)-2-(((
S
)-((((
R
)-1-(6-胺基-9
H
-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸異丙基酯。其亦稱為{9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]胺基]苯氧基氧膦基]-甲氧基]丙基]腺嘌呤}。泰諾福韋艾拉酚胺係具有3.9之pKa之弱鹼。其溶解性隨pH降低而增加，且在約pH 3下具有最大溶解性。泰諾福韋艾拉酚胺視為BCS 3類化合物，且具有高平衡溶解性及較低表觀滲透性。 本文所揭示之固體口服劑型包括泰諾福韋艾拉酚胺，其通常呈醫藥上可接受之鹽之形式。泰諾福韋艾拉酚胺可以溶劑化或非溶劑化形式存在於口服劑型內，且所提及之「泰諾福韋艾拉酚胺」包括該兩種形式。具體而言，泰諾福韋艾拉酚胺可與富馬酸鹽(例如單富馬酸鹽或半富馬酸鹽)結合。通常，泰諾福韋艾拉酚胺呈具有下式之泰諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽形式(參見WO 2013/025788 A1)：
如本文所用，且在不特定提及泰諾福韋艾拉酚胺之具體醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物下，任何劑量(無論表示為(例如)毫克抑或重量%)均應視為提及泰諾福韋艾拉酚胺之量，即以下化合物之量：
因此，舉例而言，對「25 mg泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物」之提及意味著泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物之量提供與25 mg泰諾福韋艾拉酚胺游離鹼相同量之泰諾福韋艾拉酚胺。 本文所提供之固體口服劑型中之泰諾福韋艾拉酚胺之量通常在10 mg與30 mg之間，例如在20 mg至30 mg之範圍內，且更通常在24 mg與28 mg之間。在某些特定實施例中，提供含有25 mg泰諾福韋艾拉酚胺(例如約28 mg泰諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽)之固體口服劑型。
恩曲他濱
恩曲他濱(FTC)係具有下式之核苷反轉錄酶抑制劑：
其IUPAC名稱係4-胺基-5-氟-1-[(2
R
,5
S
)-2-(羥基甲基)-1,3-氧硫雜環戊烷-5-基]-1,2-二氫嘧啶-2-酮。其亦稱為5-氟-1-[(2R,5S)-2-(羥基甲基)-1,3-氧硫雜環戊烷-5-基]胞嘧啶。其目前被授權作為EMTRIVA® (恩曲他濱200 mg)、TRUVADA® (恩曲他濱200 mg、泰諾福韋二吡呋酯富馬酸鹽(tenofovir disoproxil fumarate) 300 mg)、ATRIPLA® (恩曲他濱200 mg、依法韋侖(efavirenz) 600 mg、泰諾福韋二吡呋酯富馬酸鹽300 mg)及STRIBILD® (恩曲他濱200 mg、可比司他(cobicistat) 150 mg、泰諾福韋二吡呋酯富馬酸鹽300 mg、埃替格韋(elvitegravir) 150 mg)及COMPLERA®/EVIPLERA® (利匹韋林(rilpivirine) 25 mg、恩曲他濱200 mg、泰諾福韋二吡呋酯富馬酸鹽300 mg)之一部分。 恩曲他濱係展現2.65之pKa之游離鹼。溶解性在酸性條件下有所增強。其視為BCS 1類化合物，其具有高溶解性及高滲透性。 本文所揭示之固體口服劑型包括恩曲他濱，其視情況呈醫藥上可接受之鹽形式。恩曲他濱可以溶劑化或非溶劑化形式存在於口服劑型內，且所提及之「恩曲他濱」包括該兩種形式。通常，恩曲他濱係以游離鹼形式存在。 如本文所用，且在不特定提及恩曲他濱之具體醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物下，任何劑量(無論表示為(例如)毫克抑或重量%)均應視為提及恩曲他濱之量，即以下化合物之量：
。 因此，舉例而言，對「200 mg恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物」之提及意味著恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物之量提供與200 mg恩曲他濱游離鹼相同之量之恩曲他濱。 本文所提供之固體口服劑型中恩曲他濱之量通常在180 mg與220 mg之間，例如在190 mg與210 mg之間，且更通常在195 mg與205 mg之間。在某些特定實施例中，提供含有200 mg恩曲他濱之固體口服劑型。
固體口服劑型
本發明者已成功地將式I化合物、恩曲他濱及泰諾福韋艾拉酚胺調配在藥理學上有效且身體上可接受之單一穩定劑型中。本文所揭示之固體口服劑型意欲用於人類個體中之醫藥用途。因此，除治療上有效以外，其必須具有適於經口人類投與之大小及重量(例如其應具有少於約1.5 g、例如少於約1.0 g之總重量)。 在某些實施例中，將三種活性成份調配為固體口服劑型，其總重量少於約1.0 g，例如少於約800 mg，或甚至少於約750 mg，或甚至少於700 mg。考慮到基於每一錠劑中活性成份之重量(由於產生醫藥上可接受之錠劑所需之賦形劑之量)，TRIUMEQ® (等效於600 mg阿巴卡韋(abacavir)之硫酸阿巴卡韋、等效於50 mg德羅格韋(dolutegravir)之德羅格韋鈉及300 mg拉米夫定(lamivudine))具有超過約1000 mg之總重量，此係有利的。提供相對小的劑型(具體而言錠劑)代表臨床優點，乃因可預計如與對於患者而言吞嚥較繁重之較大劑型相比，可增加患者便利性及由此順從性。在特定實施例中，本文所揭示之固體口服劑型具有在700 mg與750 mg之間之總重量。在某些實施例中，本文所揭示之固體口服劑型具有在700mg與725 mg之間或約700 mg之總重量。在特定實施例中，本文所揭示之固體口服劑型具有在約50 mg與約750 mg之間、在約100 mg與約750 mg之間、在約200 mg與約750 mg之間或在約250 mg與約750 mg之間之總重量。本發明所揭示之劑型可包含少於600 mg之賦形劑，例如少於500 mg之賦形劑，或少於450 mg之賦形劑。舉例而言，本文所揭示之固體口服劑型可包含在300mg與600 mg之間之賦形劑，或在350 mg與500 mg之間之賦形劑，或在400 mg與500 mg之間之賦形劑。最通常，本文所揭示之固體口服劑型包含在425 mg與450 mg之間之賦形劑。在該等實施例中，該等劑型包含(a) 50 mg式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、(b) 25 mg泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽及(c) 200 mg恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽作為活性成份。在某些實施例中，該等劑型包含(a) 52 mg式II化合物、(b) 28 mg泰諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽及(c) 200 mg恩曲他濱作為活性成份。在一些實施例中，該等劑型包含(a) 75 mg式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、(b) 25 mg泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽及(c) 200 mg恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽作為活性成份。在某些實施例中，該等劑型包含(a) 78 mg式II化合物、(b) 28 mg泰諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽及(c) 200 mg恩曲他濱作為活性成份。 本文所揭示之固體口服劑型通常將呈固定劑量組合錠劑形式。此係由於本發明者已發現使用固定劑量組合錠劑可輔助最佳化活性成份之藥物動力學性質，具體而言式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之總暴露，如藉由曲線下面積(AUC)及C
max
所量測。在具體實施例中，本文所揭示之固體口服劑型係呈多層錠劑之形式。在某些實施例中，使用固定劑量組合(例如，多層錠劑)可影響劑型內活性成份中之一或多者之溶解特性，且因此可能對該劑型之活體內藥物動力學具有影響。具體而言，已觀察到式I (例如，如式II)之化合物之溶解端視錠劑是否呈具有泰諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱之固定劑量組合調配物及/或錠劑係單層抑或多層錠劑而變化。亦已觀察到多層錠劑調配物中某些賦形劑之存在(或不存在其他賦形劑)影響該劑型內活性成份中之一或多者之溶解特性。提供具有具體藥物動力學參數(例如藥物動力學參數)之錠劑係本發明所提供之具體優點。 在一個實施例中，提供多層錠劑，其包含(a)式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、(b)泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽及(c)恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽。通常，每一層含有(a)、(b)及(c)中之至少一者。例如，在某些實施例中，錠劑包含包含(a)式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之第一層，及包含(b)泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽之第二層，且進一步包含(c)恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽。在該等實施例中，通常該第一層實質上不含泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽，及/或該第二層實質上不含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中，該第一層實質上不含泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽(例如該第一層含有少於1重量%之泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽)，且該第二層實質上不含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如該第二層含有少於1重量%之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽)。 具體實施例提供錠劑，其中第一層包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如，式II)且實質上不含泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽(例如，第一層含有少於1重量%泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽)，且第二層包含泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽及恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽且實質上不含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如第二層含有少於1重量%之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽)。在具體實施例中，提供錠劑，其中第一層包含52 mg式II化合物且實質上不含泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽(例如，第一層含有少於1重量%泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽)，且第二層包含28 mg泰諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽及200 mg恩曲他濱且實質上不含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如，第二層含有少於1重量%之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽)，其中第一層具有少於約400 mg、例如約325 mg之總重量，且第二層具有少於約450 mg、例如約380 mg之總重量。在一個實施例中，含有泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽之層不含乳糖及/或澱粉。在一個實施例中，含有式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之層不含乳糖、交聚維酮(crospovidone)及/或硬脂基富馬酸鈉。 具體實施例提供錠劑，其中第一層包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如，式II)且實質上不含恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽(例如，第一層含有少於1重量%恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽)，且(b)第二層包含泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽及恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽且實質上不含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如第二層含有少於1重量%之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽)。在具體實施例中，提供錠劑，其中(a)第一層包含52 mg式II化合物且實質上不含恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽(例如，第一層含有少於1重量%恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽)，且(b)第二層包含28 mg泰諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽及200 mg恩曲他濱且實質上不含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如，第二層含有少於1重量%之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽)，其中第一層具有少於約400 mg、例如約325 mg之總重量，且第二層具有少於約450 mg、例如約380 mg之總重量。在一個實施例中，含有恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽之層不含乳糖及/或澱粉。在一個實施例中，含有式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之層不含乳糖、交聚維酮及/或硬脂基富馬酸鈉。 具體實施例提供錠劑，其中第一層包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如，式II)且實質上不含泰諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽(例如，第一層含有少於1重量%之泰諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱中之每一者或其醫藥上可接受之鹽)，且(b)第二層包含泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽及恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽且實質上不含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如第二層含有少於1重量%之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽)。在具體實施例中，提供錠劑，其中(a)第一層包含52 mg式II化合物且實質上不含泰諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽(例如，第一層含有少於1重量%泰諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽)，且(b)第二層包含28 mg泰諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽及200 mg恩曲他濱且實質上不含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如，第二層含有少於1重量%之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽)，其中第一層具有少於約400 mg、例如約325 mg之總重量，且第二層具有少於約450 mg、例如約380 mg之總重量。在一個實施例中，含有泰諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽之層不含乳糖及/或澱粉。在一個實施例中，含有式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之層不含乳糖、交聚維酮及/或硬脂基富馬酸鈉。 在具體實施例中，提供錠劑，其中(a)第一層包含78 mg式II化合物且實質上不含泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽(例如第一層含有少於1重量%泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽)，且(b)第二層包含28 mg泰諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽及200 mg恩曲他濱且實質上不含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如第二層含有少於1重量%之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽)，其中第一層具有少於約400 mg、例如約355 mg之總重量，且第二層具有少於約450 mg、例如約380 mg之總重量。在一個實施例中，含有泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽之層不含乳糖及/或澱粉。 除非另外規定，否則術語「第一層」、「第二層」、「第三層」等不指定本文所揭示多層錠劑調配物之具體順序或定向。而是，該等術語用於將組合物之部分彼此區分開並指定每一部分或隔室之特徵或組份。舉例而言，在實施例中，提供錠劑，其中第一層包含52 mg式II化合物且實質上不含泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽(例如，第一層含有少於1重量%泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽)，且(b)第二層包含28 mg泰諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽及200 mg恩曲他濱且實質上不含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如，第二層含有少於1重量%之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽)，其中第一層具有少於約400 mg、例如約325 mg之總重量，且第二層具有少於約450 mg、例如約380 mg之總重量。第一層可首先合成或可在第二合成。第一層可在底部上或可在頂部上或可在一側上。術語「第一層」不限於順序及定向。 本文所揭示之錠劑通常係立即釋放型錠劑。在一個實施例中，提供在約20分鐘內釋放至少50%之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之錠劑，其係使用USP裝置II、在333 mL禁食狀態模擬腸液(pH 6.5)中在37℃及100 rpm之槳速下測得。在某些實施例中，本文所揭示之錠劑在20分鐘內釋放至少60%之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係使用USP裝置II、在333 mL 50 mM禁食狀態模擬腸液中在37℃及100 rpm之槳速下測得。在一些實施例中，提供在60分鐘內釋放至少70%之式I化合物之錠劑，其係使用USP裝置II、在333 mL禁食狀態模擬腸液中在37℃及100 rpm之槳速下測得。 本文所揭示之錠劑通常將具有在範圍14kP至20 kP內之硬度，且在某些特定實施例中，具有17 kP之硬度。硬度可便捷地藉由以下來評價：以恆定加載速率驅動砧來壓縮錠劑直至其破裂，此係根據USP ＜1217＞ (使用(例如)TBH 220, ERWEKA GmbH, Heusenstamm Germany硬度測試器)來操作。 本文所揭示之錠劑通常將具有＜1重量%之脆性。脆性可根據USP ＜1216＞來評價。 本文所提供錠劑之核心可具有在14kP至20 kP之間之硬度及＜1重量%之脆性。 錠劑通常將包括一或多種賦形劑。賦形劑應與調配物之其他成份相容且對其接受者在生理上無害。適宜賦形劑之實例為熟習錠劑調配物之技術者熟知且可參見(例如)
Handbook of Pharmaceutical Excipients
(編者Rowe、Sheskey及Quinn), 第6版
2009
。如本文所用術語「賦形劑」尤其意欲指鹼化劑、增溶劑、助流劑、填充劑、黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、防腐劑、表面活性劑、分散劑及諸如此類。該術語亦包括諸如甜味劑、矯味劑、著色劑、防腐劑及包覆劑等藥劑。該等組份通常將以混合物存在於錠劑內。 增溶劑之實例包括(但不限於)離子型表面活性劑(包括離子型及非離子型表面活性劑)，例如月桂基硫酸鈉、鯨蠟基三甲基溴化銨、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20或80)、泊洛沙姆(poloxamer) (例如泊洛沙姆188或207)及聚乙二醇。在具體實施例中，包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之錠劑包括聚山梨醇酯，具體而言聚山梨醇酯20。在某些特定實施例中，本文所揭示錠劑中聚山梨醇酯20之量少於約5 mg，例如少於約1 mg或約0.5 mg。 潤滑劑、助流劑及流動助劑之實例包括(但不限於)硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、山崳酸甘油酯、硬脂基富馬酸鈉、膠體二氧化矽及滑石。錠劑中潤滑劑之量通常在約0.5重量%至5重量%之間。在某些實施例中，錠劑中潤滑劑之量為約1.5重量%。在某些特定實施例中，本文所揭示之錠劑包括硬脂酸鎂。在某些其他實施例中，本文所揭示之錠劑不包括硬脂基富馬酸鈉。在某些實施例中，錠劑包括少於約10 mg硬脂酸鎂或少於約7.5 mg硬脂酸鎂。在某些實施例中，錠劑包括少於約9 mg硬脂酸鎂或少於約8.75 mg硬脂酸鎂。在某些實施例中，錠劑包括約5 mg至約10 mg硬脂酸鎂，或約6 mg至約9 mg硬脂酸鎂，或約7 mg至約9 mg硬脂酸鎂，或約8 mg至約9 mg硬脂酸鎂，或約8.1 mg、約8.2 mg、約8.3 mg、約8.4 mg、約8.5 mg、約8.6 mg、約8.7 mg、約8.8 mg或約8.9 mg硬脂酸鎂。 崩解劑之實例包括(但不限於)澱粉、纖維素、交聯PVP (交聚維酮)、羥基乙酸澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉等。在某些實施例中，本文所揭示之錠劑包括交聯羧甲基纖維素鈉。在某些其他實施例中，本文所揭示之錠劑不包括交聚維酮。在某些實施例中，錠劑包括少於約50 mg交聯羧甲基纖維素鈉或少於約25 mg交聯羧甲基纖維素鈉。在某些實施例中，錠劑包括約30 mg至約60 mg交聯羧甲基纖維素鈉，或約40 mg至約60 mg交聯羧甲基纖維素鈉，或約45 mg至約55 mg交聯羧甲基纖維素鈉，或約45 mg、約46 mg、約47 mg、約48 mg、約49 mg、約50 mg、約51 mg、約52 mg或約53 mg、或約54 mg、或約55 mg交聯羧甲基纖維素鈉。 填充劑(亦稱為增積劑或稀釋劑)之實例包括(但不限於)澱粉、麥芽糊精、多元醇(例如乳糖)及纖維素。在某些實施例中，本文所提供之錠劑可為微晶纖維素。在某些其他實施例中，本文所提供之錠劑不含乳糖。在某些實施例中，本文所提供之錠劑包括少於約300 mg微晶纖維素，具體而言少於約250 mg微晶纖維素及/或少於約225 mg微晶纖維素。在某些實施例中，本文所提供之錠劑包括少於約500 mg微晶纖維素，或少於約450 mg微晶纖維素，或少於約400 mg微晶纖維素，或少於約375 mg微晶纖維素。在某些實施例中，本文所提供之錠劑包括約250 mg至約500 mg微晶纖維素，或約300 mg至約450 mg微晶纖維素，或約300 mg至約400 mg微晶纖維素，或約325 mg至約375 mg微晶纖維素，或約350 mg至約370 mg微晶纖維素。在某些實施例中，本文所提供之錠劑包括約300 mg、或約310 mg、或約320 mg、或約330 mg、或約340 mg、或約350 mg、或約360 mg、或約370 mg、或約380 mg、或約390 mg、或約400 mg微晶纖維素。 黏合劑之實例包括(但不限於)交聯PVP、HPMC、蔗糖、澱粉等。 在某些實施例中，本文所提供之錠劑未經包覆。在某些其他實施例中，本文所提供之錠劑經包覆(在該情形下其包括包衣)。儘管可使用未經包覆之錠劑，但在臨床環境中更通常提供包衣錠劑，在該情形下可使用習用非腸溶性包衣。薄膜包衣為業內已知且可由親水聚合物材料構成，但不限於多醣材料，例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚(乙烯基醇-共-乙二醇)及其他水溶性聚合物。儘管在某些實施例中，包括於本文所揭示實施例之薄膜包衣中之水溶性材料包括單一聚合物材料，但在某些其他實施例中，其係使用一種以上聚合物之混合物形成。在某些實施例中，包衣係黃色或褐色的。適宜包衣包括(但不限於)聚合薄膜包衣，例如包含聚乙烯醇之彼等，例如「Opadry® II」 (其包括部分水解之PVA、二氧化鈦、聚乙二醇3350 (PEG)及滑石，以及可選著色劑，例如氧化鐵(例如，氧化鐵紅或氧化鐵黑)或靛卡紅或氧化鐵黃或FD&C黃色6號)。包衣之量通常在核心重量之約2%至4%之間，且在某些特定實施例中，約3%。除非另有明確說明，否則倘若劑型經包覆，則應理解所提及之錠劑之重量%意指總錠劑(即包括包衣)。
藥物動力學
在某些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物可使式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之全身暴露(AUC
inf
, C
max
)增加。在具體實施例中，與式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之單一藥劑錠劑調配物相比，本文所揭示之多層錠劑調配物可使式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之全身暴露增加。在某些實施例中，與式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之單一藥劑錠劑調配物相比，多層錠劑調配物使式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之全身暴露增加至少約20%。在一些實施例中，全身暴露之增加為至少約25%或至少約30%。在一些實施例中，全身暴露之增加為約30%。
Cmax
C
max
係所觀察到之藥物之血漿/血清濃度之最大值。 在具體實施例中，包含含有75 mg式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、200 mg恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽及25 mg泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑之醫藥組合物在禁食患者中提供約5300 ng/mL至約8900 ng/mL(例如約7100 ng/mL)之式I化合物之血漿C
max
。 在某些特定實施例中，包含含有75 mg式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、200 mg恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽及25 mg泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑之醫藥組合物在禁食患者中提供約1700 ng/mL至約2800 ng/mL(例如約2300 ng/mL)之恩曲他濱之血漿C
max
。 在某些特定實施例中，包含含有75 mg式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、200 mg恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽及25 mg泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑之醫藥組合物在禁食患者中提供約190 ng/mL至約320 ng/mL(例如約250 ng/mL)之泰諾福韋艾拉酚胺之血漿C
max
。 在某些特定實施例中，無論個體係進食抑或禁食，包含含有50 mg式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、200 mg恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽及25 mg泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑之醫藥組合物均提供約4200 ng/mL至約8000 ng/mL之式I化合物之血漿C
max
。 在具體實施例中，包含含有50 mg式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、200 mg恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽及25 mg泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑之醫藥組合物在禁食患者中提供約4200 ng/mL至約6500 ng/mL、或約4700 ng/mL至約5300 ng/mL、或約4700 ng/mL至約5800 ng/mL、或約5000 ng/mL至約5500 ng/mL之式I化合物之血漿C
max
。 在具體實施例中，包含含有50 mg式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、200 mg恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽及25 mg泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑之醫藥組合物在進食患者中提供約4500 ng/mL至約8000 ng/mL、或約4800 ng/mL至約7900 ng/mL、或約5300 ng/mL至約6900 ng/mL、或約5600 ng/mL至約6600 ng/mL之式I化合物之血漿C
max
。 在某些特定實施例中，無論個體係進食抑或禁食，包含含有50 mg式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、200 mg恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽及25 mg泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑之醫藥組合物均提供約1770 ng/mL至約2800 ng/mL之恩曲他濱之血漿C
max
。 在某些特定實施例中，包含含有50 mg式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、200 mg恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽及25 mg泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑之醫藥組合物在禁食患者中均提供約1770 ng/mL至約2800 ng/mL、或約2000 ng/mL至約2600 ng/mL、或約2000 ng/mL至約2500 ng/mL、或約2100 ng/mL至約2400 ng/mL之恩曲他濱之血漿C
max
。 在具體實施例中，包含含有50 mg式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、200 mg恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽及25 mg泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑之醫藥組合物在進食患者中均提供約1000 ng/mL至約3000 ng/mL、或約1500 ng/mL至約2000 ng/m、約1700 ng/mL至約2200 ng/mL或約1800 ng/mL至約2100 ng/mL之恩曲他濱之血漿C
max
。 在某些特定實施例中，無論個體係進食抑或禁食，包含含有50 mg式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、200 mg恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽及25 mg泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑之醫藥組合物均提供約185 ng/mL至約315 ng/mL之泰諾福韋艾拉酚胺之血漿C
max
。 在某些特定實施例中，包含含有50 mg式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、200 mg恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽及25 mg泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑之醫藥組合物在禁食患者中提供約185 ng/mL至約315 ng/mL、或約200 ng/mL至約300 ng/mL、或約210 ng/mL至約290 ng/mL、或約220 ng/mL至約275 ng/mL、或約230 ng/mL至約265 ng/mL、或約240 ng/mL至約260 ng/mL之泰諾福韋艾拉酚胺之血漿C
max
。 在具體實施例中，包含含有50 mg式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、200 mg恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽及25 mg泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑之醫藥組合物在進食患者中提供約150 ng/mL至約350 ng/mL、或約185 ng/mL至約300 ng/m、約210 ng/mL至約280 ng/mL或約250 ng/mL至約265 ng/mL之泰諾福韋艾拉酚胺之血漿C
max
。
AUCinf
AUC
inf
係血漿/血清濃度對時間曲線(外推至無窮時間)下之面積，其係計算為AUC
0- 最後
+ (C
最後
/λ
z
)。 在某些特定實施例中，包含含有75 mg式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、200 mg恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽及25 mg泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑之醫藥組合物在進食患者中提供約117000 h•ng/mL至約196000 h•ng/mL(例如約157000 h•ng/mL)之式I化合物之血漿AUC
inf
。 在某些特定實施例中，包含含有75 mg式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、200 mg恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽及25 mg泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑之醫藥組合物在進食患者中提供約8700 h•ng/mL至約14500 h•ng/mL(例如約2300h•ng/mL)之恩曲他濱之血漿AUC
inf
。 在某些特定實施例中，包含含有75 mg式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、200 mg恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽及25 mg泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑之醫藥組合物在進食患者中提供約150及260 h•ng/mL(例如約210 h•ng/mL)之泰諾福韋艾拉酚胺之血漿AUC
inf
。 在某些特定實施例中，無論個體係進食抑或禁食，包含含有50 mg式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、200 mg恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽及25 mg泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑之醫藥組合物均提供約84450 h•ng/mL至約141000 h•ng/mL之式I化合物之血漿AUC
inf
。 在某些特定實施例中，包含含有50 mg式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、200 mg恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽及25 mg泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑之醫藥組合物在禁食患者中提供約84450 h•ng/mL至約141000 h•ng/mL、或約90000 h•ng/mL至約135000 h•ng/mL、或約95000 h•ng/mL至約130000 h•ng/mL、或約100000 h•ng/mL至約125000 h•ng/mL、或約110000 h•ng/mL至約120000 h•ng/mL之式I化合物之血漿AUC
inf
。 在具體實施例中，包含含有50 mg式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、200 mg恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽及25 mg泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑之醫藥組合物在進食患者中提供約100000 h•ng/mL至約200000 ng/mL、或約112000 h•ng/mL至約175000 ng/mL、或約126000 h•ng/mL至約155000 ng/mL、或約133000 h•ng/mL至約147000 ng/mL之式I化合物之血漿AUC
inf
。 在某些特定實施例中，無論個體係進食抑或禁食，包含含有50 mg式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、200 mg恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽及25 mg泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑之醫藥組合物均提供約8100 h•ng/mL至約13600h•ng/mL之恩曲他濱之血漿AUC
inf
。 在某些特定實施例中，包含含有50 mg式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、200 mg恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽及25 mg泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑之醫藥組合物在禁食患者中提供約8100 h•ng/mL至約13600h•ng/mL、或約8700 h•ng/mL至約13000h•ng/mL、或約92000 h•ng/mL至約12500h•ng/mL、或約9700 h•ng/mL至約12000h•ng/mL、或約10000 h•ng/mL至約11400h•ng/mL之恩曲他濱之血漿AUC
inf
。 在具體實施例中，包含含有50 mg式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、200 mg恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽及25 mg泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑之醫藥組合物在進食患者中提供約7500 h•ng/mL至約15000 ng/mL、或約8300 h•ng/mL至約14000 ng/mL、或約9500 h•ng/mL至約12000 ng/mL、或約9900 h•ng/mL至約11600 ng/mL之恩曲他濱之血漿AUC
inf
。 在某些特定實施例中，無論個體係進食抑或禁食，包含含有50 mg式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、200 mg恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽及25 mg泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑之醫藥組合物均提供約200 h•ng/mL至約500h•ng/mL之泰諾福韋艾拉酚胺之血漿AUC
inf
。 在某些特定實施例中，包含含有50 mg式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、200 mg恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽及25 mg泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑之醫藥組合物在禁食患者中提供約200 h•ng/mL至約265 h•ng/mL、或約200 h•ng/mL至約300h•ng/mL、或約210 h•ng/mL至約290 h•ng/mL、或約220 h•ng/mL至約270 h•ng/mL、或約230 h•ng/mL至約265 h•ng/mL之泰諾福韋艾拉酚胺之血漿AUC
inf
。 在具體實施例中，包含含有50 mg式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、200 mg恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽及25 mg泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑之醫藥組合物在進食患者中提供約200 h•ng/mL至約500 ng/mL、或約230 h•ng/mL至約400 ng/mL、或約260 h•ng/mL至約350 ng/mL、或約275 h•ng/mL至約370 ng/mL之泰諾福韋艾拉酚胺之血漿AUC
inf
。
AUC 最後
AUC
最後
係血漿/血清濃度對時間曲線(自時間零至最後可定量濃度)下之面積。 在某些特定實施例中，包含含有75 mg式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、200 mg恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽及25 mg泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑之醫藥組合物在進食患者中提供約114000h•ng/mL至約190000 h•ng/mL(例如約152000 h•ng/mL)之式I化合物之血漿AUC
最後
。 在某些特定實施例中，包含含有75 mg式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、200 mg恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽及25 mg泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑之醫藥組合物在進食患者中提供約8600至約14000h•ng/mL(例如約11000 h•ng/mL)之恩曲他濱之血漿AUC
最後
。 在某些特定實施例中，包含含有75 mg式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、200 mg恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽及25 mg泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑之醫藥組合物在進食患者中提供約150及260 h•ng/mL(例如約210 h•ng/mL)之泰諾福韋艾拉酚胺之血漿AUC
最後
。 在某些特定實施例中，無論個體係進食抑或禁食，包含含有50 mg式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、200 mg恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽及25 mg泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑之醫藥組合物提供約81700 h•ng/mL至約140000 h•ng/mL之式I化合物之血漿AUC
最後
。 在某些特定實施例中，包含含有50 mg式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、200 mg恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽及25 mg泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑之醫藥組合物在禁食患者中提供約81700 h•ng/mL至約140000 h•ng/mL、約87000 h•ng/mL至約131000 h•ng/mL、約92000 h•ng/mL至約130000 h•ng/mL、約98100 h•ng/mL至約120000 h•ng/mL、約104000 h•ng/mL至約115000 h•ng/mL之血漿AUC
最後
之式I化合物。 在具體實施例中，包含含有50 mg式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、200 mg恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽及25 mg泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑之醫藥組合物在進食患者中提供約100000 h•ng/mL至約200000 ng/mL、或約108000 h•ng/mL至約170000 ng/mL、或約122000 h•ng/mL至約150000 ng/mL、或約128000 h•ng/mL至約142000 ng/mL之式I化合物之血漿AUC
最後
。 在某些特定實施例中，無論個體係進食抑或禁食，包含含有50 mg式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、200 mg恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽及25 mg泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑之醫藥組合物均提供約7500 h•ng/mL至約15000 h•ng/mL之恩曲他濱之血漿AUC
最後
。 在某些特定實施例中，包含含有50 mg式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、200 mg恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽及25 mg泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑之醫藥組合物在禁食患者中提供約8000 h•ng/mL至約13400 h•ng/mL、約8500 h•ng/mL至約12800 h•ng/mL、約9000 h•ng/mL至約12300 h•ng/mL、約9500 h•ng/mL至約11000 h•ng/mL、約10000 h•ng/mL至約11200 h•ng/mL之恩曲他濱之血漿AUC
最後
。 在具體實施例中，包含含有50 mg式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、200 mg恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽及25 mg泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑之醫藥組合物在進食患者中提供約7500 h•ng/mL至約15000 ng/mL、或約8000 h•ng/mL至約14000 ng/mL、或約9000 h•ng/mL至約12000 ng/mL、或約9700 h•ng/mL至約11300 ng/mL之恩曲他濱之血漿AUC
最後
。 在某些特定實施例中，無論個體係進食抑或禁食，包含含有50 mg式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、200 mg恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽及25 mg泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑之醫藥組合物均提供約165 h•ng/mL至約400 h•ng/mL之泰諾福韋艾拉酚胺之血漿AUC
最後
。 在某些特定實施例中，包含含有50 mg式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、200 mg恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽及25 mg泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑之醫藥組合物在禁食患者中提供約165 h•ng/mL至約390 h•ng/mL、約186 h•ng/mL至約227 h•ng/mL、約196 h•ng/mL至約217 h•ng/mL之泰諾福韋艾拉酚胺之血漿AUC
最後
。 在具體實施例中，包含含有50 mg式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、200 mg恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽及25 mg泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑之醫藥組合物在進食患者中提供約200 h•ng/mL至約400 ng/mL、或約230 h•ng/mL至約390 ng/mL、或約260 h•ng/mL至約345 ng/mL、或約275 h•ng/mL至約330 ng/mL之泰諾福韋艾拉酚胺之血漿AUC
最後
。
C 最後
C
最後
係最後觀察到之可定量之藥物血漿/血清濃度。 C
max
、C
最後
、AUC
inf
及AUC
最後
係可手動或藉由使用業內熟知之模型化軟體(例如Pharsight WinNonlin包裹)使用非隔室模型進行估計之標準藥物動力學參數。計算該等量之一般基礎為人熟知(例如參見Rowland及Tozer (2010)
Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: Concepts and Applications
ISBN 978-0781750097，或Jambhekar及Breen (2012)
Basic Pharmacokinetics
ISBN 978-0853699804)。通常，該等參數將評價為來自至少12個(且通常在24個與36個之間)健康人類成人之組內之平均值(例如幾何或算術平均值)。該等參數應根據可被醫藥管理機構(例如FDA、EMA、MHLW或WHO)接受之標準及實踐來量測。該等值可基於在錠劑攝取時間後以適當間隔(例如每小時)或在攝取後以愈來愈稀疏之取樣間隔(例如1小時、3小時、5小時、7小時、9小時、11小時、13小時、15小時、20小時及24小時)進行之量測。其可在藥物之單一劑量後或在穩定狀態下進行評價，但通常將在單一劑量後進行評價。 在生物利用度及生物等效性領域熟知如何確定任一具體錠劑是否滿足等效生物利用度及藥物動力學生物等效性之法規要求，例如參見：Niazi (2014)
Handbook of Bioequivalence Testing
, 第2版, ISBN 978-1482226379；
Guidance for Industry Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products — General Considerations
FDA 2003年3月；及
Guideline On The Investigation Of Bioequivalence,
EMEA 2010 CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr **。為確保統計檢定力，將在多個個體中(例如在至少12個(且通常在24個與36個之間)健康人類成人之組中)實施用於量測C
max
、AUC
最後
及AUC
inf
值之研究。 由於測定C
max
、AUC
最後
及AUC
inf
值必定係破壞性的，故該等參數將不直接針對所述劑型(具體而言錠劑)而是針對藉由相同製程利用相同組份製得之劑型來測定。因此，可藉由具體製程製備一批劑型(例如錠劑)，且將在彼等錠劑之試樣上評價C
max
、AUC
最後
及AUC
inf
之90%信賴區間。若該等值滿足80%至125%之上述要求，則藉由所述製程製得之錠劑係本發明之錠劑。 提供固定劑量組合錠劑，其包含(a) 式I化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式II)、(b)泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽及(c)恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽。 在實施例中，提供多層錠劑，其包含(a)式I化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如式II)、(b)泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽及(c)恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽。 在實施例中，本文所揭示之多層錠劑包含(a)包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之第一層、(b)含有泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽之第二層，且(c)進一步包含恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽。 在本文所揭示之多層錠劑之實施例中，(a)第一層實質上不含泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽，及/或(b)第二層實質上不含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。 在本文所揭示之多層錠劑之實施例中，(a)第一層實質上不含恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽，及/或(b)第二層實質上不含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。 在本文所揭示之多層錠劑之實施例中，(a)第一層實質上不含恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽及泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽，及/或(b)第二層實質上不含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。 在實施例中，本文所揭示之多層錠劑包含(a)包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之第一層、(b)含有恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽之第二層，且(c)進一步包含泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽。 在本文所揭示之多層錠劑之實施例中，(a)第一層實質上不含恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽，及/或(b)第二層實質上不含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。 在本文所揭示之多層錠劑之實施例中，(a)第一層包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽且實質上不含泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽，且(b)第二層包含泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽及恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽且實質上不含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。 在本文所揭示之多層錠劑之實施例中，第一層實質上不含恩曲他濱。 在一個實施例中，本文所揭示之多層錠劑包含50 ± 6 mg之式I化合物。在一個實施例中，本文所揭示之多層錠劑包含200 ± 20 mg之恩曲他濱。在一個實施例中，本文所揭示之多層錠劑包含25 ± 3 mg之泰諾福韋艾拉酚胺。 在一個實施例中，本文所揭示之多層錠劑包含75 ± 6 mg之式I化合物。在一個實施例中，本文所揭示之多層錠劑包含200 ± 20 mg之恩曲他濱。在一個實施例中，本文所揭示之多層錠劑包含25 ± 3 mg之泰諾福韋艾拉酚胺。 在一個實施例中，本文所揭示之多層錠劑包含52 ± 6 mg式II化合物。在一個實施例中，本文所揭示之多層錠劑包含200 ± 20 mg之恩曲他濱。在一個實施例中，本文所揭示之多層錠劑包含28 ± 3 mg之泰諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽。 在一個實施例中，本文所揭示之多層錠劑包含78 ± 6 mg式II化合物。在一個實施例中，本文所揭示之多層錠劑包含200 ± 20 mg之恩曲他濱。在一個實施例中，本文所揭示之多層錠劑包含28 ± 3 mg之泰諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽。 在一個實施例中，本文所揭示之多層錠劑之第一層包含一或多種賦形劑，例如一或多種稀釋劑、崩解劑、黏合劑或潤滑劑。 在一個實施例中，多層錠劑之第一層包含交聯羧甲基纖維素鈉。在一個實施例中，多層錠劑之第一層包含交聯羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素及硬脂酸鎂。 在一個實施例中，提供其中少於約25重量%之第一層係式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之錠劑。在一個實施例中，提供其中少於約20重量%之第一層係式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之錠劑。在一個實施例中，提供其中少於約16重量%之第一層係式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之錠劑。在一個實施例中，提供其中約5重量%至約20重量%、或約10重量%至約18重量%、或約14重量%至約18重量%之第一層係式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之錠劑。在一個實施例中，提供其中約16重量%之第一層係式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之錠劑。 在一個實施例中，提供其中第一層包含52 ± 2.8 mg式II化合物且其中第一層之總重量為至少約290 mg之錠劑。 在一個實施例中，提供其中第一層包含52 ± 2.8 mg式II化合物且其中第一層之總重量為至少約300 mg之錠劑。 在一個實施例中，提供其中第一層包含52 ± 2.8 mg式II化合物且其中第一層之總重量為至少約310 mg之錠劑。 在一個實施例中，提供其中第一層包含52 ± 2.8 mg式II化合物且其中第一層之總重量為至少約320 mg之錠劑。 在一個實施例中，提供其中第一層包含52 ± 2.8 mg式II化合物且其中第一層之總重量為至少約330 mg之錠劑。 在一個實施例中，提供其中第一層包含52 ± 2.8 mg式II化合物且其中第一層之總重量為至少約340 mg之錠劑。 在一個實施例中，提供其中第一層包含52 ± 2.8 mg式II化合物且其中第一層之總重量為至少約350 mg之錠劑。 在一個實施例中，提供其中第一層包含52 ± 2.8 mg式II化合物且其中第一層之總重量為至少約360 mg之錠劑。 在一個實施例中，提供其中第一層包含52± 2.8 mg式II化合物且其中第一層之總重量為至少約290 mg且少於約360 mg之錠劑。 在一個實施例中，提供其中第一層包含52 ± 2.8 mg式II化合物且其中第一層之總重量為至少約300 mg且少於約350 mg之錠劑。 在一個實施例中，提供其中第一層包含52 ± 2.8 mg式II化合物且其中第一層之總重量為至少約310 mg且少於約330 mg之錠劑。 在一個實施例中，多層錠劑之第一層具有323 ± 75 mg或323 ± 25 mg或323 ± 10 mg或323 mg之總重量。 在一個實施例中，多層錠劑之第一層包含：
在一個實施例中，多層錠劑之第一層包含：
在一個實施例中，多層錠劑之第一層包含：
在一個實施例中，多層錠劑之第一層由以下組成：
在一個實施例中，多層錠劑之第一層由以下組成：
在一個實施例中，多層錠劑之第一層由以下組成：
在一個實施例中，多層錠劑之第一層包括：
在一個實施例中，多層錠劑之第一層包括：
在一個實施例中，多層錠劑之第一層由以下組成：
在一個實施例中，多層錠劑之第一層包括：
在一個實施例中，多層錠劑之第一層包括：
在一個實施例中，提供其中少於約30重量%之第一層係式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之錠劑。在一個實施例中，提供其中少於約25重量%之第一層係式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之錠劑。在一個實施例中，提供其中少於約22重量%之第一層係式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之錠劑。在一個實施例中，提供其中約15重量%至約27重量%、或約17重量%至約25重量%、或約19重量%至約23重量%之第一層係式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之錠劑。在一個實施例中，提供其中約21重量%之第一層係式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之錠劑。 在一個實施例中，提供其中第一層包含78 ± 2.8 mg式II化合物且其中第一層之總重量為至少約320 mg之錠劑。 在一個實施例中，提供其中第一層包含78 ± 2.8 mg式II化合物且其中第一層之總重量為至少約330 mg之錠劑。 在一個實施例中，提供其中第一層包含78 ± 2.8 mg式II化合物且其中第一層之總重量為至少約340 mg之錠劑。 在一個實施例中，提供其中第一層包含78 ± 2.8 mg式II化合物且其中第一層之總重量為至少約350 mg之錠劑。 在一個實施例中，提供其中第一層包含78 ± 2.8 mg式II化合物且其中第一層之總重量為至少約360 mg之錠劑。 在一個實施例中，提供其中第一層包含78 ± 2.8 mg式II化合物且其中第一層之總重量為至少約370 mg之錠劑。 在一個實施例中，提供其中第一層包含78 ± 2.8 mg式II化合物且其中第一層之總重量為至少約380 mg之錠劑。 在一個實施例中，提供其中第一層包含78 ± 2.8 mg式II化合物且其中第一層之總重量為至少約390 mg之錠劑。 在一個實施例中，提供其中第一層包含78 ± 2.8 mg式II化合物且其中第一層之總重量為至少約320 mg且少於約390 mg之錠劑。 在一個實施例中，提供其中第一層包含78 ± 2.8 mg式II化合物且其中第一層之總重量為至少約330 mg且少於約380 mg之錠劑。 在一個實施例中，提供其中第一層包含78 ± 2.8 mg式II化合物且其中第一層之總重量為至少約350 mg且少於約360 mg之錠劑。 在一個實施例中，多層錠劑之第一層具有353 ± 75 mg或353 ± 25 mg或353 ± 10 mg，或353 mg之總重量。 在一個實施例中，多層錠劑之第一層包含：
在一個實施例中，多層錠劑之第一層包含：
在一個實施例中，多層錠劑之第一層包含：
在一個實施例中，多層錠劑之第一層由以下組成：
在一個實施例中，多層錠劑之第一層由以下組成：
在一個實施例中，多層錠劑之第一層由以下組成：
在一個實施例中，多層錠劑之第一層由以下組成：
在一個實施例中，多層錠劑之第二層不包含乳糖。在一個實施例中，多層錠劑之第二層不包含澱粉。在一個實施例中，多層錠劑之第二層不包含乳糖及澱粉。 在一個實施例中，多層錠劑之第二層包含一或多種賦形劑，例如，一或多種稀釋劑、崩解劑、黏合劑或潤滑劑。 在一個實施例中，多層錠劑之第二層包含微晶纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉。 在一個實施例中，多層錠劑之第二層包含微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂。 在一個實施例中，多層錠劑之第二層包含20-40 mg交聯羧甲基纖維素鈉。在一個實施例中，多層錠劑之第二層包含105-125 mg微晶纖維素。在一個實施例中，多層錠劑之第二層包含1-8 mg硬脂酸鎂。 在一個實施例中，多層錠劑之第二層不包含乳糖。在一個實施例中，多層錠劑之第二層不包含澱粉。在一個實施例中，多層錠劑之第二層不包含乳糖及澱粉。 在一個實施例中，多層錠劑之第二層具有少於600 mg或少於500 mg或少於400 mg或少於380 mg之總重量。在一個實施例中，多層錠劑之第二層具有377 mg ± 50 mg或377 mg ± 25 mg或377 mg ± 5 mg或377 mg之總重量。 在一個實施例中，多層錠劑之第二層中超過50重量%係恩曲他濱或其鹽及泰諾福韋艾拉酚胺或其鹽。在一個實施例中，多層錠劑之第二層中超過55重量%係恩曲他濱或其鹽及泰諾福韋艾拉酚胺或其鹽。在一個實施例中，多層錠劑之第二層中超過60重量%係恩曲他濱或其鹽及泰諾福韋艾拉酚胺或其鹽。在一個實施例中，多層錠劑之第二層中約55%至約65重量%係恩曲他濱或其鹽及泰諾福韋艾拉酚胺或其鹽。在一個實施例中，多層錠劑之第二層中超過60重量%係恩曲他濱及泰諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽。在一個實施例中，多層錠劑之第二層中約55重量%至約65重量%係恩曲他濱及泰諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽。 在一個實施例中，多層錠劑之第二層含有少於250 mg賦形劑，例如少於200 mg或少於150 mg。 在一個實施例中，多層錠劑之第二層之至少50重量%係恩曲他濱。在一個實施例中，多層錠劑之第二層之至少53重量%係恩曲他濱。在一個實施例中，多層錠劑之第二層之約45重量%至約65重量%係恩曲他濱。在一個實施例中，多層錠劑之第二層之約50重量%至約60重量%係恩曲他濱。在一個實施例中，多層錠劑之第二層之約51重量%至約53重量%係恩曲他濱。 在一個實施例中，多層錠劑之第二層中至少4重量%係泰諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽。在一個實施例中，多層錠劑之第二層中至少6重量%係泰諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽。在一個實施例中，多層錠劑之第二層中至少7重量%係泰諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽。在一個實施例中，多層錠劑之第二層之約5重量%至約10重量%係泰諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽。在一個實施例中，多層錠劑之第二層之約6%至約9重量%係泰諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽。在一個實施例中，多層錠劑之第二層之約7%至約8重量%係泰諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽。在一個實施例中，多層錠劑之第二層之約7重量%係泰諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽。 在一個實施例中，多層錠劑之第二層中少於20重量%係交聯羧甲基纖維素鈉。在一個實施例中，多層錠劑之第二層中少於10重量%係交聯羧甲基纖維素鈉。在一個實施例中，多層錠劑之第二層之約5%至約10重量%係交聯羧甲基纖維素鈉。在某些實施例中，相對於諸如聚乙烯基吡咯啶酮(交聚維酮)等其他崩解劑，使用佔第二層約5重量%至7重量% (例如約6重量%)之交聯羧甲基纖維素鈉，可以加強式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之溶解度。在某些實施例中，相對於諸如聚乙烯基吡咯啶酮(交聚維酮)等其他崩解劑，使用佔第二層約5重量%至10重量%之交聯羧甲基纖維素鈉可以加強式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之溶解度。 在一個實施例中，多層錠劑之第二層中少於50重量%係微晶纖維素。在一個實施例中，多層錠劑之第二層中少於40重量%係微晶纖維素。在一個實施例中，多層錠劑之第二層中少於31重量%係微晶纖維素。 在一個實施例中，多層錠劑之第二層中少於5重量%係硬脂酸鎂。在一個實施例中，多層錠劑之第二層中少於3重量%係硬脂酸鎂。在一個實施例中，多層錠劑之第二層中少於2重量%係硬脂酸鎂。在一個實施例中，多層錠劑之第二層中約0.5重量%至約1.5重量%係硬脂酸鎂。在某些實施例中，相對於諸如硬脂基富馬酸鈉等其他潤滑劑，使用佔第二層約1重量%至約2重量% (例如約1.5重量%)之硬脂酸鎂可以加強式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之溶解度。 在一個實施例中，第二層之總重量少於第一層之總重量之150%。在一個實施例中，第二層之總重量少於第一層之總重量之125%。在一個實施例中，第二層之總重量少於第一層之總重量之116%。在一個實施例中，第二層之總重量少於第一層之總重量之106%。 在一個實施例中，多層錠劑之第二層包含：
在一個實施例中，多層錠劑之第二層包含：
在一個實施例中，多層錠劑之第二層由以下組成：
在一個實施例中，多層錠劑之第二層由以下組成：
在一個實施例中，多層錠劑之第二層由以下組成：
在一個實施例中，多層錠劑之第二層由以下組成：
在一個實施例中，多層錠劑之第二層包括：
在一個實施例中，多層錠劑之第二層包括：
在一個實施例中，多層錠劑之第二層包括：
在一個實施例中，多層錠劑之第二層包括：
在一個實施例中，多層錠劑之第二層包括：
在一個實施例中，多層錠劑之第二層包括：
在一個實施例中，多層錠劑之第二層包括：
在一個實施例中，多層錠劑之第二層包括：
在本文所揭示之多層錠劑調配物之一個實施例中，第一層與第二層接觸。 在一個實施例中，首先產生第一層，隨後第二層。亦即在一個實施例中，製備第一層並將其壓製成第一層，隨後製備第二層並將其與第一層一起壓製成多層錠劑。在一個實施例中，首先產生第二層，隨後第一層。亦即在一個實施例中，製備第二層並將其壓製成第二層，隨後製備第一層並將其與第二層一起壓製成多層錠劑。 如本文所用，當闡述本文所揭示之多層錠劑時，術語「第一層」及「第二層」並非意欲指示產生錠劑之方法，具體而言獲得該等層之順序。 在某些實施例中，多層錠劑進一步包含其他層。在某些實施例中，其他一或多個層位於第一層與第二層之間。在某些實施例中，其他一或多個層位於第一層及/或第二層之任一側上，使得其為錠劑之外層及/或置於第一層及/或第二層與包衣層之間。在一些實施例中，其他一或多個層囊封第一層及第二層。 在一個實施例中，多層錠劑進一步包含在第一層與第二層之間且將其二者分離之第三層。在一個實施例中，多層錠劑之第三層包含乳糖一水合物或微晶纖維素或其混合物。 在一個實施例中，多層錠劑進一步包含薄膜包衣。在一個實施例中，多層錠劑進一步包含約14 mg至約28 mg薄膜包衣。在一個實施例中，多層錠劑進一步包含約19 mg至約23 mg薄膜包衣。在一個實施例中，多層錠劑進一步包含約21 mg薄膜包衣。在一個實施例中，薄膜包衣包含聚乙烯醇、聚乙二醇、滑石、二氧化鈦及黑氧化鐵。在一個實施例中，薄膜包衣由21 ± 7 mg Opadry II Brown 85F165072組成。在一個實施例中，薄膜包衣由21 ± 7 mg Opadry II Yellow 85F92259組成。 在一個實施例中，多層錠劑進一步包括薄膜包衣。在一個實施例中，多層錠劑進一步包含約1.9w/w %至約3.9 w/w%之薄膜包衣。在一個實施例中，多層錠劑進一步包含約2.5w/w %至約3.5 w/w%之薄膜包衣。在一個實施例中，多層錠劑進一步包含約3%之薄膜包衣。在一個實施例中，薄膜包衣包括聚乙烯醇、聚乙二醇、滑石、二氧化鈦、氧化鐵紅及黑氧化鐵。在一個實施例中，薄膜包衣包括36%-40%聚乙烯醇、18%-22%聚乙二醇、13%-16%滑石、20%-24%二氧化鈦、2%-3%氧化鐵紅及0.5%-0.7%黑氧化鐵。 在一個實施例中，提供錠劑，其包含約6.4-8.5 w/w%之式II化合物、約25-32 w/w% mg恩曲他濱、約3.5-4.5 w/w% mg泰諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽、約46-57 w/w% mg微晶纖維素、約5.9-8.5 w/w% mg交聯羧甲基纖維素鈉及約1.0-2.0 w/w% mg硬脂酸鎂。 在一個實施例中，提供錠劑，其包含52 ± 6 mg式II化合物、200 ± 20 mg恩曲他濱、28 ± 3 mg泰諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽、360 ± 30 mg微晶纖維素、50 ± 8 mg交聯羧甲基纖維素鈉及10.5 ± 3 mg硬脂酸鎂，且其中該錠劑之總重量為至少約685 mg。 在一個實施例中，提供錠劑，其包含52 ± 6 mg式II化合物、200 ± 10 mg恩曲他濱、28 ± 1.5 mg泰諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽、360 ± 15 mg微晶纖維素、50 ± 4 mg交聯羧甲基纖維素鈉及10.5 ± 1.5 mg硬脂酸鎂，且其中該錠劑之總重量為至少約685 mg且少於約715 mg。 在一個實施例中，提供錠劑，其包含52 ± 6 mg式II化合物、200 ± 20 mg恩曲他濱、28 ± 3 mg泰諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽、360 ± 30 mg微晶纖維素、50 ± 8 mg交聯羧甲基纖維素鈉及8.6 ± 3 mg硬脂酸鎂，且其中該錠劑之總重量為至少約685 mg。 在一個實施例中，提供錠劑，其包含52 ± 6 mg式II化合物、200 ± 10 mg恩曲他濱、28 ± 1.5 mg泰諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽、360 ± 15 mg微晶纖維素、50 ± 4 mg交聯羧甲基纖維素鈉及8.6 ± 1.5 mg硬脂酸鎂，且其中該錠劑之總重量為至少約685 mg且少於約715 mg。 在一個實施例中，錠劑具有700 ± 75 mg或700 ± 25 mg或700 ± 10 mg或700 mg之總重量。在一個實施例中，錠劑未經包覆且具有約700 ± 75 mg、或約700 ± 25 mg、或約700 ± 10 mg、或約700 mg之總重量。在一個實施例中，錠劑具有約720 ± 75 mg、或約720 ± 25 mg、或約720 ± 10 mg、或約720 mg、或約721 mg、或約722 mg、或約723 mg、或約724 mg、或約725 mg、或約726 mg、或約727 mg、或約728 mg、或約729 mg、或約730 mg之總重量。 在一個實施例中，提供錠劑，其包含80 ± 6 mg式II化合物、200 ± 20 mg恩曲他濱、28 ± 3 mg泰諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽、360 ± 30 mg微晶纖維素、50 ± 8 mg交聯羧甲基纖維素鈉及11 ± 3 mg硬脂酸鎂，且其中該錠劑之總重量為至少約715 mg。 在一個實施例中，提供錠劑，其包含78 ± 2.3 mg式II化合物、200 ± 10 mg恩曲他濱、28 ± 1.5 mg泰諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽、361 ± 15 mg微晶纖維素、51 ± 4 mg交聯羧甲基纖維素鈉及11 ± 1.5 mg硬脂酸鎂，且其中該錠劑之總重量為至少約715 mg且少於約745 mg。 在一個實施例中，錠劑具有730 ± 75 mg或730 ± 25 mg或730 ± 10 mg或730 mg之總重量。在一個實施例中，錠劑具有約750 ± 75 mg、或約750 ± 25 mg、或約750 ± 10 mg、或約750 mg、或約751 mg、或約752 mg、或約753 mg、或約754 mg、或約755 mg之總重量。 在一個實施例中，提供包含以下之錠劑：
在一個實施例中，提供包含以下之錠劑：
在一個實施例中，提供包括以下之錠劑：
在一個實施例中，提供包括以下之錠劑：
在一個實施例中，提供包括以下之錠劑：
在一個實施例中，提供包括以下之錠劑：
在一個實施例中，提供包括以下之錠劑：
在一個實施例中，提供錠劑，其包含由以下組成之第一層：
及由以下組成之第二層：
在一個實施例中，提供錠劑，其包含包括以下之第一層：
及包括以下之第二層：
在一個實施例中，提供錠劑，其包含包括以下之第一層：
及包括以下之第二層：
在一個實施例中，提供錠劑，其包含包括以下之第一層：
及包括以下之第二層：
在一個實施例中，提供錠劑，其包含由以下組成之第一層：
及由以下組成之第二層：
在一個實施例中，提供錠劑，其包含包括以下之第一層：
及包括以下之第二層：
在一個實施例中，提供錠劑，其包含包括以下之第一層：
及包括以下之第二層：
在一個實施例中，提供包含以下之錠劑：
在一個實施例中，提供包含以下之錠劑：
在一個實施例中，提供錠劑，其包含由以下組成之第一層：
及由以下組成之第二層：
在一個實施例中，提供錠劑，其包含由以下組成之第一層：
及由以下組成之第二層：
在一個實施例中，提供錠劑，其包含包括以下之第一層：
及包括以下之第二層：
及視情況薄膜包衣。 在一個實施例中，提供錠劑，其包含包括以下之第一層：
及包括以下之第二層：
及視情況薄膜包衣。 在一個實施例中，提供錠劑，其包含包括以下之第一層：
及包括以下之第二層：
及視情況薄膜包衣。 在一個實施例中，提供錠劑，其包含包括以下之第一層：
及包括以下之第二層：
及視情況薄膜包衣。 在一個實施例中，提供錠劑，其包含包括以下之第一層：
及包括以下之第二層：
及視情況薄膜包衣。 在一個實施例中，提供錠劑，其包含包括以下之第一層：
及包括以下之第二層：
及視情況薄膜包衣。 在一個實施例中，提供錠劑，其包含包括以下之第一層：
及包括以下之第二層：
及視情況薄膜包衣。 在一個實施例中，提供錠劑，其包含包括以下之第一層：
及包括以下之第二層：
及視情況薄膜包衣。 在一個實施例中，提供錠劑，其包含包括以下之第一層：
及包括以下之第二層：
及視情況薄膜包衣。 在一個實施例中，提供錠劑，其包含包括以下之第一層：
及包括以下之第二層：
及視情況薄膜包衣。 在一個實施例中，提供錠劑，其包含包括以下之第一層：
及包括以下之第二層：
及視情況薄膜包衣。 在一個實施例中，提供錠劑，其包含包括以下之第一層：
及包括以下之第二層：
及視情況薄膜包衣。 在一個實施例中，提供錠劑，其包含包括以下之第一層：
及包括以下之第二層：
及視情況薄膜包衣。 在一個實施例中，提供錠劑，其包含包括以下之第一層：
及包括以下之第二層：
及視情況薄膜包衣。 在一個實施例中，提供錠劑，其包含包括以下之第一層：
及包括以下之第二層：
及視情況薄膜包衣。 在一個實施例中，提供錠劑，其包含包括以下之第一層：
及包括以下之第二層：
及視情況薄膜包衣。 在一個實施例中，提供錠劑，其包含包括以下之第一層：
及包括以下之第二層：
及視情況薄膜包衣。 在一個實施例中，提供錠劑，其包含由以下組成之第一層：
及由以下組成之第二層：
及視情況薄膜包衣。 在一個實施例中，提供錠劑，其包含由以下組成之第一層：
及由以下組成之第二層：
及視情況薄膜包衣。 在一個實施例中，提供錠劑，其包含由以下組成之第一層：
及由以下組成之第二層：
及由21 mg Opadry II Brown 85F165072 (聚乙烯醇、聚乙二醇(PEG)、滑石、二氧化鈦、氧化鐵紅及氧化鐵黑之組合)組成之薄膜包衣。 在一個實施例中，提供錠劑，其包含包括以下之第一層：
及包括以下之第二層：
及由21 mg Opadry II Brown 85F165072 (聚乙烯醇、聚乙二醇(PEG)、滑石、二氧化鈦、氧化鐵紅及氧化鐵黑之組合)組成之薄膜包衣。 在一個實施例中，提供錠劑，其包含包括以下之第一層：
及包括以下之第二層：
及視情況薄膜包衣(例如，Opadry II Brown 85F165072 (聚乙烯醇、聚乙二醇(PEG)、滑石、二氧化鈦、氧化鐵紅及氧化鐵黑之組合)。 在一個實施例中，提供錠劑，其包含包括以下之第一層：
及包括以下之第二層：
及視情況薄膜包衣(例如，Opadry II Brown 85F165072 (聚乙烯醇、聚乙二醇(PEG)、滑石、二氧化鈦、氧化鐵紅及氧化鐵黑之組合)。 在一個實施例中，提供錠劑，其包含由以下組成之第一層：
及由以下組成之第二層：
及由21.9 mg Opadry II Yellow 85F92259 (聚乙烯醇、聚乙二醇(PEG)、滑石、二氧化鈦及鐵黃之組合)組成之薄膜包衣。 在一個實施例中，提供組合物，其包括約75 mg式I化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如，式II化合物)、約25 mg泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽及約200 mg恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽，其中在向人類投與單一劑量後每一組份之平均AUC
最後
為約81700 h-ng/mL至約140000 h-ng/mL之式I化合物、約7500 h-ng/mL至約15000 h-ng/mL之恩曲他濱及約165 h-ng/mL至約400 h-ng/mL之泰諾福韋艾拉酚胺。在某些實施例中，將該組合物投與處於禁食狀態之人類。在某些實施例中，該組合物係錠劑。在某些實施例中，錠劑係雙層錠劑。在某些實施例中，錠劑係雙層錠劑，其中式I化合物在一個層中且恩曲他濱及泰諾福韋艾拉酚胺在另一層中。 在一個實施例中，提供組合物，其包括50 mg 式I化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如，式II化合物)、25 mg泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽及200 mg恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽，其中在單一劑量後每一組份之平均AUC
最後
為約87,000 h-ng/mL至約131,000 h-ng/mL之式I化合物、約8500 h-ng/mL至約12,800 h-ng/mL之恩曲他濱及約186 h-ng/mL至約227 h-ng/mL之泰諾福韋艾拉酚胺。在某些實施例中，將該組合物投與處於禁食狀態之人類。在某些實施例中，該組合物係錠劑。在某些實施例中，錠劑係雙層錠劑。在某些實施例中，錠劑係雙層錠劑，其中式I化合物在一個層中且恩曲他濱及泰諾福韋艾拉酚胺在另一層中。在某些實施例中，該個體係禁食的。在其他實施例中，該個體係進食的。 在一個實施例中，提供組合物，其包括式I化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如，式II化合物)、泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽及恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽，其中在向人類投與單一劑量後每一組份之平均AUC
inf
為約84450 h-ng/mL至約141000 h-ng/mL之式I化合物、約8100 h-ng/mL至約136000 h-ng/mL之恩曲他濱及約200 h-ng/mL至約500 h-ng/mL之泰諾福韋艾拉酚胺。在某些實施例中，將該組合物投與處於禁食狀態之人類。在某些實施例中，該組合物係錠劑。在某些實施例中，錠劑係雙層錠劑。在某些實施例中，錠劑係雙層錠劑，且式I化合物在一個層中且恩曲他濱及泰諾福韋艾拉酚胺在另一層中。在某些實施例中，該個體係禁食的。在其他實施例中，該個體係進食的。 在一個實施例中，提供組合物，其包括式I化合物(例如，式II化合物)、泰諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱，其中在單一劑量後每一組份之平均C
max
為約90,000 h-ng/mL至約135,000 h-ng/mL之式I化合物、約8,700 h-ng/mL至約13,000 h-ng/mL之恩曲他濱及約200 h-ng/mL至約300 h-ng/mL之泰諾福韋艾拉酚胺。在某些實施例中，將該組合物投與處於禁食狀態之人類。在某些實施例中，該組合物係錠劑。在某些實施例中，錠劑係雙層錠劑。在某些實施例中，錠劑係雙層錠劑，且式I化合物在一個層中且恩曲他濱及泰諾福韋艾拉酚胺在另一層中。在某些實施例中，該個體係禁食的。在其他實施例中，該個體係進食的。 在一個實施例中，提供組合物，其包括式I化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如，式II化合物)、泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽及恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽，其中在向人類投與單一劑量後每一組份之平均C
max
為約4200 ng/mL至約8000 mg/mL之式I化合物、約1770 ng/mL至約2800 ng/mL之恩曲他濱及約185 ng/mL至約315 ng/mL之泰諾福韋艾拉酚胺。在某些實施例中，將該組合物投與處於禁食狀態之人類。在某些實施例中，該組合物係錠劑。在某些實施例中，錠劑係雙層錠劑。在某些實施例中，錠劑係雙層錠劑，且式I化合物在一個層中且恩曲他濱及泰諾福韋艾拉酚胺在另一層中。在某些實施例中，該個體係禁食的。在其他實施例中，該個體係進食的。 在一個實施例中，提供組合物，其包括式I化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如，式II化合物)、泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽及恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽，其中在單一劑量後每一組份之平均C
max
為約4700 ng/mL至約5300 ng/mL之式I化合物、約2000 ng/mL至約2600 ng/mL之恩曲他濱及約200 ng/mL至約300 ng/mL之泰諾福韋艾拉酚胺。在某些實施例中，將該組合物投與處於禁食狀態之人類。在某些實施例中，該組合物係錠劑。在某些實施例中，錠劑係雙層錠劑。在某些實施例中，錠劑係雙層錠劑，且式I化合物在一個層中且恩曲他濱及泰諾福韋艾拉酚胺在另一層中。在某些實施例中，該個體係禁食的。在其他實施例中，該個體係進食的。 在一個實施例中，提供組合物，其包括式I化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如，式II化合物)、泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽及恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽，其中在向處於進食狀態之人類投與單一劑量後每一組份之平均AUC
最後
、AUC
inf
及/或C
max
為在向處於禁食狀態之人類投與單一劑量後每一組份之平均AUC
最後
、AUC
inf
及/或C
max
之80-125%、80-120%、85-115%、90-110%或95-105%。在某些實施例中，該組合物係錠劑。在某些實施例中，錠劑係雙層錠劑。在某些實施例中，錠劑係雙層錠劑，且式I化合物在一個層中且恩曲他濱及泰諾福韋艾拉酚胺在另一層中。在某些實施例中，該個體係禁食的。在其他實施例中，該個體係進食的。 在某些實施例中，無論個體在服用醫藥前是否吃過本文所闡述組合物，本文所闡述組合物之藥物動力學特性均在可接受之範圍內。因此，在某些實施例中，該個體可不考慮食物攝取而服用本文所闡述之組合物。在某些實施例中，食物攝取係低脂肪、中等脂肪或高脂肪的膳食。 在一個實施例中，提供包含50 mg式I化合物、25 mg泰諾福韋艾拉酚胺及200 mg恩曲他濱之組合物，其中在投與進食患者後單一劑量之平均AUC
最後
在投與禁食患者後單一劑量之平均AUC
最後
之約100%至約160%內。在另一實施例中，提供包含50 mg式I化合物、25 mg泰諾福韋艾拉酚胺及200 mg恩曲他濱之組合物，其中在投與進食患者後單一劑量之平均AUC
最後
在投與禁食患者後單一劑量之平均AUC
最後
之約100%至約145%內。在另一實施例中，提供包含50 mg式I化合物、25 mg泰諾福韋艾拉酚胺及200 mg恩曲他濱之組合物，其中單一劑量之平均AUC
最後
在投與進食患者後在投與禁食患者後單一劑量之平均AUC
最後
之約100%至約135%內。在另一實施例中，提供包含50 mg式I化合物、25 mg泰諾福韋艾拉酚胺及200 mg恩曲他濱之組合物，其中在投與進食患者後單一劑量之平均AUC
最後
在投與禁食患者後單一劑量之平均AUC
最後
之約100%至約125%內。 在某些實施例中，提供包含50 mg式I化合物、25 mg泰諾福韋艾拉酚胺及200 mg恩曲他濱之組合物，其中在投與進食患者後單一劑量之平均AUC
最後
在投與禁食患者後單一劑量之平均AUC
最後
之60%內。在另一實施例中，提供包含50 mg式I化合物、25 mg泰諾福韋艾拉酚胺及200 mg恩曲他濱之組合物，其中在投與進食患者後單一劑量之平均AUC
最後
在投與禁食患者後單一劑量之平均AUC
最後
之45%內。在另一實施例中，提供包含50 mg式I化合物、25 mg泰諾福韋艾拉酚胺及200 mg恩曲他濱之組合物，其中在投與進食患者後單一劑量之平均AUC
最後
在投與禁食患者後單一劑量之平均AUC
最後
之35%內。在又一實施例中，提供包含50 mg式I化合物、25 mg泰諾福韋艾拉酚胺及200 mg恩曲他濱之組合物，其中在投與進食患者後單一劑量之平均AUC
最後
在投與禁食患者後單一劑量之平均AUC
最後
之25%內。 在一個實施例中，提供包含50 mg式I化合物、25 mg泰諾福韋艾拉酚胺及200 mg恩曲他濱之組合物，其中在投與進食患者後單一劑量之平均AUC
inf
係在投與禁食患者後單一劑量之平均AUC
inf
之約100%至約160%內。在另一實施例中，提供包含50 mg式I化合物、25 mg泰諾福韋艾拉酚胺及200 mg恩曲他濱之組合物，其中在投與進食患者後單一劑量之平均AUC
inf
係在投與禁食患者後單一劑量之平均AUC
inf
之約100%至約150%內。在另一實施例中，提供包含50 mg式I化合物、25 mg泰諾福韋艾拉酚胺及200 mg恩曲他濱之組合物，其中在投與進食患者後單一劑量之平均AUC
inf
係在投與禁食患者後單一劑量之平均AUC
inf
之約100%至約135%內。在另一實施例中，提供包含50 mg式I化合物、25 mg泰諾福韋艾拉酚胺及200 mg恩曲他濱之組合物，其中在投與進食患者後單一劑量之平均AUC
inf
係在投與禁食患者後單一劑量之平均AUC
inf
之約100%至約125%內。 在某些實施例中，提供包含50 mg式I化合物、25 mg泰諾福韋艾拉酚胺及200 mg恩曲他濱之組合物，其中在投與進食患者後單一劑量之平均AUC
inf
係在投與禁食患者後單一劑量之平均AUC
inf
之60%內。在另一實施例中，提供包含50 mg式I化合物、25 mg泰諾福韋艾拉酚胺及200 mg恩曲他濱之組合物，其中在投與進食患者後單一劑量之平均AUC
inf
係在投與禁食患者後單一劑量之平均AUC
inf
之50%內。在另一實施例中，提供包含50 mg式I化合物、25 mg泰諾福韋艾拉酚胺及200 mg恩曲他濱之組合物，其中在投與進食患者後單一劑量之平均AUC
inf
係在投與禁食患者後單一劑量之平均AUC
inf
之35%內。在又一實施例中，提供包含50 mg式I化合物、25 mg泰諾福韋艾拉酚胺及200 mg恩曲他濱之組合物，其中在投與進食患者後單一劑量之平均AUC
inf
係在投與禁食患者後單一劑量之平均AUC
inf
之25%內。 在一個實施例中，提供包含50 mg式I化合物、25 mg泰諾福韋艾拉酚胺及200 mg恩曲他濱之組合物，其中在投與進食患者後單一劑量之平均C
max
係在投與禁食患者後單一劑量之平均C
max
之約100%至約160%內。在另一實施例中，提供包含50 mg式I化合物、25 mg泰諾福韋艾拉酚胺及200 mg恩曲他濱之組合物，其中在投與進食患者後單一劑量之平均C
max
係在投與禁食患者後單一劑量之平均C
max
之約100%至約130%內。在另一實施例中，提供包含50 mg式I化合物、25 mg泰諾福韋艾拉酚胺及200 mg恩曲他濱之組合物，其中在投與進食患者後單一劑量之平均C
max
係在投與禁食患者後單一劑量之平均C
max
之約100%至約120%內。在另一實施例中，提供包含50 mg式I化合物、25 mg泰諾福韋艾拉酚胺及200 mg恩曲他濱之組合物，其中在投與進食患者後單一劑量之平均C
max
係在投與禁食患者後單一劑量之平均C
max
之約100%至約115%內。 在某些實施例中，提供包含50 mg式I化合物、25 mg泰諾福韋艾拉酚胺及200 mg恩曲他濱之組合物，其中在投與進食患者後單一劑量之平均C
max
係在投與禁食患者後單一劑量之平均C
max
之60%內。在另一實施例中，提供包含50 mg式I化合物、25 mg泰諾福韋艾拉酚胺及200 mg恩曲他濱之組合物，其中在投與進食患者後單一劑量之平均C
max
係在投與禁食患者後單一劑量之平均C
max
之30%內。在另一實施例中，提供包含50 mg式I化合物、25 mg泰諾福韋艾拉酚胺及200 mg恩曲他濱之組合物，其中在投與進食患者後單一劑量之平均C
max
係在投與禁食患者後單一劑量之平均C
max
之20%內。在又一實施例中，提供包含50 mg式I化合物、25 mg泰諾福韋艾拉酚胺及200 mg恩曲他濱之組合物，其中在投與進食患者後單一劑量之平均C
max
係在投與禁食患者後單一劑量之平均C
max
之15%內。
製造方法
本文亦提供產生本文所揭示組合物及劑型(具體而言錠劑)之方法。在一些實施例中，該方法包含(a) 將式I化合物或其醫藥上可接受之鹽壓縮為第一層及(b) 將泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽及恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽壓縮為第二層。舉例而言，在一些實施例中，該方法包含(a) 將式I化合物或其醫藥上可接受之鹽壓縮為第一層，隨後(b) 將泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽及恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽壓縮為第二層。在其他實施例中，該方法包含(a) 壓縮泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽及恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽，隨後(b) 將式I化合物或其醫藥上可接受之鹽壓縮為另一層。在其他實施例中，該方法包含(a) 將式I化合物或其醫藥上可接受之鹽壓縮為一個層，隨後(b) 將泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽及恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽壓縮為另一層。該第一層及第二層可單獨壓縮且隨後加以合併。然而，更通常，藉由壓縮形成第一層且隨後將第二層壓縮至第一層上。在某些實施例中，在多層錠劑之製錠中層順序之選擇可對錠劑之性質(例如錠劑內各層之黏著)具有影響。 在一些實施例中，提供錠劑，其中第一層可藉由如下方法獲得：(a) 將式I化合物或其醫藥上可接受之鹽壓縮為第一層，且(b) 將泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽及恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽壓縮為第二層。在其他實施例中，提供錠劑，其中第二層可藉由如下方法獲得：(a) 將式I化合物或其醫藥上可接受之鹽壓縮為第一層，且(b) 將泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽及恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽壓縮為第一層。 在某些實施例中，該等方法將包括在壓縮後用(例如)如上文所闡述之薄膜包衣塗覆錠劑核心之步驟。 一般而言，製錠方法為製藥業內熟知。技術及調配物通常見於
Remington's Pharmaceutical Sciences
(Mack Publishing Co., Easton, PA)中，其係以全文引用方式併入本文中。 可視情況利用一或多種賦形劑藉由壓縮或模製來製備錠劑。可藉由在適宜機器中將活性成份視情況與賦形劑混合而壓縮成自由流動形式(例如粉末或顆粒)來製備壓縮錠劑。
治療方法
本文所揭示之固體口服劑型(具體而言錠劑)用於治療HIV感染(例如HIV-1感染)。在某些實施例中，本文所揭示之固體口服劑型(具體而言錠劑)用於暴露前預防(PrEP)以降低性獲得性HIV-1之風險。 因此，提供治療感染有HIV之個體之方法，其包含向個體投與本文所揭示之固體口服劑型(具體而言錠劑)。類似地，提供固體口服劑型(具體而言錠劑)用於該等治療方法中。亦提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽及恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療HIV感染之本文所揭示之口服劑型(具體而言錠劑)。在一些實施例中，本發明提供泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽及恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療HIV感染之本文所揭示之口服劑型(具體而言錠劑)。 在某些實施例中，本文所揭示之固體口服劑型(具體而言錠劑)用於暴露前預防(PrEP)以降低性獲得性HIV-1之風險。因此，提供預防具有感染HIV之風險之個體之感染之方法，其包含向個體投與本文所揭示之固體口服劑型(具體而言錠劑)。類似地，提供本文所揭示之固體口服劑型(具體而言錠劑)用於該等治療方法中。本發明亦提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽及恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以預防具有感染風險之個體之HIV感染之本文所揭示之口服劑型(具體而言錠劑)。在一些實施例中，本發明提供泰諾福韋艾拉酚胺或其醫藥上可接受之鹽及恩曲他濱或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以預防HIV感染之本文所揭示之口服劑型(具體而言錠劑)。 在某些實施例中，提供利用本文所揭示之組合物治療具有HIV之個體之方法，其中該方法並不增加患者中藥物間相互作用之風險。在某些實施例中，提供利用本文所揭示之組合物治療具有HIV之個體之方法，其中該方法降低患者中藥物間相互作用之風險。實例性藥物間相互作用包括在式I化合物、泰諾福韋艾拉酚胺或恩曲他濱與雷發平、二甲雙胍、一或多種激素避孕藥或HCV抗病毒劑(例如，索非布韋(sofosbuvir)、雷迪帕韋(ledipasvir)、沃帕他韋(velpatasvir)、維昔普韋(voxilaprevir)、格拉唑普韋(grazoprevir)、泊昔普韋(boceprevir)、艾巴斯韋(elbasvir)、達沙布韋(dasabuvir)、沃必他斯韋(ombitasvir)、帕他瑞韋(paritaprevir)、ABT-530及ABT-493中之一或多者)之間之相互作用。在某些實施例中，提供治療具有HIV之個體之方法，其中投與個體一種藥劑或本文所揭示之組合物，其中該個體亦利用雷發平、二甲雙胍或HCV抗病毒劑(例如，索非布韋、雷迪帕韋、沃帕他韋、維昔普韋、格拉唑普韋、泊昔普韋、艾巴斯韋、達沙布韋、沃必他斯韋、帕他瑞韋、ABT-530及ABT-493中之一或多者)來治療。 該等方法涉及向個體(通常人類)投與本文所揭示之口服劑型(具體而言錠劑)且通常將涉及重複投與，通常每天一次。治療可為預防性或治療性處理。
概述
術語「進食」在提及向人類個體投與固體口服劑型時意指在進食條件(中等脂肪膳食)下經口投與劑型，例如在約30分鐘內投與消耗約300卡路里(calory)至600卡路里及約10克至約15克脂肪之標準餐之人類。在一些實施例中，「進食」係指在約30分鐘內投與消耗高脂肪膳食之人類。 術語「實質上不含」在提及在(例如)組合物內存在給定組份時意味著少於5重量%之組合物(例如少於1重量%之組合物)係該給定組份。詞語「實質上」不排除「完全」，例如「實質上不含」 Y之組合物可完全不含Y。若需要，詞語「實質上」可自本發明之定義省略。 如關於錠劑內之某些組份(例如A及B)所使用之術語「分開的」意味著彼等組份在物理上係離散的使得一種組份(例如A)之存在並不實質上影響與其分開之其他組份(例如B)之儲存之穩定性。通常，當組份在錠劑中分開時，則其將存在於多層錠劑中之單獨層中。舉例而言，組份A及B可存在於多層錠劑中之單獨層中，其中(a) 含有組份A之層實質上不含組份B及(b) 含有組份B之層實質上不含組份A。該等單獨層可彼此接觸或可藉由(例如)一或多個其他層分離。 術語「包含(comprise)」及其變化形式(例如「包含(comprises)」及「包含(comprising)」)應視為具有開放、包含意義，亦即如「包括(但不限於)」。 術語「在……之間」在提及兩個值時包括彼兩個值，例如「在10 mg與20 mg之間」之範圍涵蓋(例如) 10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、19mg及20 mg。 結合量使用之術語「約」包括所述值且具有上下文所指示之含義(例如，包括與具體量之量測相關之誤差程度)。舉例而言，在某些非限制性實例中，關於數值
x
之術語「約」係指
x ±
10%、
x ±
5%或
x ±
1%。 「w/w%」意指組份之重量佔(例如
)
存在該組份之層或劑型之總重量之百分比。舉例而言，包含「5 w/w% X」之組合物係指組份X之重量為組合物之總重量之5%之組合物。 此說明書通篇中對「一個實施例」或「實施例」之提及意指與該實施例一起闡述之具體特徵、結構或特性包括於至少一個本文所提供之實施例中。因此，貫穿本說明書在各個地方中出現之短語「在一個實施例中」或「在實施例中」未必全部指相同實施例。此外，特定特徵、結構或特性可以任一適宜方式組合於一或多個實施例中。 關於物質之術語「醫藥上可接受」係指公認安全且適於使用且物過度毒性、刺激、過敏反應及諸如此類之物質與合理效益/風險比相稱。關於賦形劑之「醫藥上可接受」包括(但不限於)已被美國食品藥品管理局批准為可接受用於人類或家畜中之任一佐劑、載劑、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增味劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。 「醫藥上可接受之鹽」係指為醫藥上可接受且具有母化合物之期望藥理學活性(或可轉化為具有該活性之形式)之化合物之鹽。該等鹽包括利用無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類)或利用有機酸(例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、乳酸、馬來酸、丙二酸、苦杏仁酸、甲磺酸、2-萘磺酸、油酸、棕櫚酸、丙酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三甲基乙酸及諸如此類)形成之酸加成鹽，及當存在於母化合物中之酸性質子由金屬離子(例如，鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)替代時或與有機鹼(例如二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺及諸如此類)配位時形成之鹽。此定義中亦包括銨及經取代或四級銨化銨鹽。醫藥上可接受之鹽之代表性非限制性清單可參見S.M. Berge等人，J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977)及Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson編輯, 第21版, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), 第732頁,表38-5，其二者係以引用方式併入本文中。 如本文所用術語「鹽」包括共晶體。術語「共晶體」係指包含兩種或更多種分子組份之結晶化合物，例如其中在分子組份之間轉移之質子係部分的或不完全的。 術語「溶劑合物」意指包含化合物及一或多種醫藥上可接受之溶劑分子之分子複合物。溶劑分子之實例包括水及C
1-6
醇(例如乙醇)。當溶劑合物係水時，可使用術語「水合物」。 疾病之「治療(treating及treatment)」包括以下： (1) 預防或降低發生疾病之風險，即使疾病之臨床症狀不會在可能暴露於或預先傾向於疾病但尚未經歷或展現疾病之症狀之個體中發生， (2) 抑制疾病，即阻止或減少疾病或其臨床症狀之發生，及 (3) 減輕疾病，即使疾病或其臨床症狀消退。 術語「有效量」係指可有效引發期望生物學或醫學反應之量，包括化合物在投與個體用於治療疾病時足以實現該疾病治療之量。該有效量將端視化合物、疾病及其嚴重性及欲治療個體之年齡、重量等而變化。該有效量可包括一系列量。
實例
提供以下實例用於闡釋之目的，而非予以限制。
實例 1 – 式 II 化合物單一藥劑錠劑
藉由乾法粒化製備式II化合物之調配物(錠劑F1)。圖5係圖解說明此調配物之製備之流程圖。該單一藥劑調配物之組成顯示於下表中：
*等效於75 mg式I化合物 ** 顆粒間：2.25 mg (0.75%；顆粒外：2.25 mg (0.75%) 在實例3之藥物動力學研究中，利用12 mg Opadry II Yellow 85F92259薄膜包覆調配物F1之錠劑。薄膜包衣錠劑之總重量為312 mg。 將式II化合物與顆粒間賦形劑(乳糖、微晶纖維素及交聚維酮)摻和，將其進一步與硬脂基富馬酸鈉之顆粒間部分摻和，碾壓，研磨，且最終與硬脂基富馬酸鈉摻和，得到最終粉末摻合物用於壓縮。最終粉末摻合物具有347 µm之平均粒徑以及21%之壓縮指數。將最終粉末摻合物壓縮成錠劑核心，如上文所闡述將該等核心薄膜包覆至4%之目標增重。
實例 2 – 式 II 化合物 / 恩曲他濱 / 泰諾福韋艾拉酚胺雙層錠劑
使用闡述於實例8中之方法來製備式II化合物、恩曲他濱及泰諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽之雙層調配物(錠劑F2)。圖6係圖解說明雙層錠劑之製備之流程圖。該調配物之組成概括於下表中：
*
等效於75 mg式I化合物
**
等效於25 mg泰諾福韋艾拉酚胺
***
顆粒間：212.5 mg (29.1%)；顆粒外：2.65 mg (0.4%)
†
顆粒間：2.65 mg (0.4%)；顆粒外：2.65 mg (0.4%)
††
顆粒間：2.83 mg (0.4%)；顆粒外：2.83 mg (0.4%) 在實例3之藥物動力學研究中，利用21.9 mg Opadry II Yellow 85F92259薄膜包覆調配物F2之錠劑(代表3%增重)。薄膜包衣錠劑之總重量為752 mg。 使用乾法粒化藉由碾壓製程製造錠劑。藉由以下製造恩曲他濱/泰諾福韋艾拉酚胺最終粉末摻合物：乾法粒化恩曲他濱及泰諾福韋艾拉酚胺與賦形劑(微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉, 顆粒間硬脂酸鎂)，隨後與顆粒外潤滑劑(顆粒外硬脂酸鎂)摻和。藉由以下製造式I化合物之最終粉末摻合物：乾法粒化活性組份与賦形劑(微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、顆粒間硬脂酸鎂)，隨後與顆粒外填充劑及潤滑劑(微晶纖維素及顆粒外硬脂酸鎂)摻合。在此研究中，將恩曲他濱/泰諾福韋艾拉酚胺最終粉末摻合物壓縮為層1，並將式I化合物之最終粉末摻合物壓縮為層2，得到最終雙層錠劑核心。如上文所闡述薄膜包覆該核心。
實例 2A 恩曲他濱 / 泰諾福韋艾拉酚胺錠劑
用於隨後研究中之恩曲他濱/泰諾福韋艾拉酚胺(F/TAF)固定劑量組合錠劑之組成顯示於下表中：
將恩曲他濱及泰諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽與微晶纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉共摻和，隨後利用硬脂酸鎂潤滑。然後碾壓碾壓預摻合物並使用擺動式研磨機研磨。用硬脂酸鎂潤滑所得顆粒並將其壓縮成350 mg錠劑核心，隨後對該核心進行薄膜包覆。
實例 3 – 藥物動力學 研究
實施研究以評價實例1、2及2A之調配物F1、F2及F3之藥物動力學特性。與同時共投與之單一藥劑錠劑調配物F1及含有恩曲他濱及泰諾福韋艾拉酚胺之固定劑量組合錠劑(錠劑調配物F3)相比，實施隨機化、開放標籤、多期、固定順序之交叉研究以評估雙層錠劑調配物F2之相對生物利用度。評估健康個體之生物利用度。
研究設計及 治療之持續時間
在至多21天之總研究持續時間期間，經口投與三個單一劑量之以下錠劑調配物： (a)在禁食條件下同時投與(在第1天投藥；在第2天至第8天洗除)之含有恩曲他濱及泰諾福韋艾拉酚胺之固定劑量組合錠劑(200/25 mg - 錠劑F3)及含有式I化合物之單一藥劑錠劑(75 mg -錠劑F1)； (b)在禁食條件下投與(在第9天投藥；第10天至第16天洗除)之含有式I化合物、恩曲他濱及泰諾福韋艾拉酚胺之固定劑量組合錠劑(75/200/25 mg - 錠劑F2)；及 (c) 在進食條件下與高脂肪膳食一起投與(在第17天投藥；第21天排放)之含有式I化合物、恩曲他濱及泰諾福韋艾拉酚胺之固定劑量組合錠劑(75/200/25 mg - 錠劑F2)。
評估 準則
計算以下血漿藥物動力學參數：C
max
、AUC
最後
及AUC
inf
。
統計學方法
藥物動力學：使用描述性統計按分析物及治療組列示並概括血漿濃度及PK參數。另外，將使用適於交叉設計之混合效應模型之方差參數分析擬合至PK參數(AUC
inf
, AUC
最後
及C
max
)之自然對數轉換。針對式I化合物、恩曲他濱及泰諾福韋艾拉酚胺之每一PK參數之幾何最小平方平均值(GLSM)之比率來構建兩側90%信賴區間(CI)。
結果
個體處置及人口統計 總共28名個體隨機化且接受至少1個劑量之研究藥物。 臨床研究之第一隊列之結果概括於下表中。此表呈現在禁食條件下投與共投與之恩曲他濱及泰諾福韋艾拉酚胺之固定劑量組合及雙層錠劑調配物F2或單一藥劑錠劑調配物F1後，每一活性成份之血漿PK參數AUC
最後
、AUC
inf
及C
max
之平均(CV%)值、幾何最小平方均值(GLSM)比率及90% CI值。
在以含有兩種其他治療劑(TAF及FTC)之雙層錠劑調配物F2投藥時，與共投藥之單一藥劑錠劑調配物F1及含有TAF及FTC之固定劑量組合錠劑(F3)相比，在禁食條件下式I化合物之總暴露提高約30%。在禁食條件下，較在投與單一藥劑錠劑調配物F1與F/TAF固定劑量組合(F3, 200/25 mg)之後，在投與雙層錠劑調配物F2之後，式I化合物之AUC
inf
及C
max
分別高27%及31%。在投與雙層錠劑調配物F2或單一藥劑錠劑調配物F1與F/TAF FDC (F3, 200/25 mg)之後，恩曲他濱及泰諾福韋艾拉酚胺之暴露係類似的。 基於來自此研究之數據，研髮式I化合物、恩曲他濱及泰諾福韋艾拉酚胺之新穎固定劑量調配物。 亦在由8名獨特個體組成之非隨機化、開放標籤、交叉、2期、固定順序及單一劑量之隊列中檢查食物對式I化合物之藥物動力學之影響。在此研究中，在兩個時期以固定順序分別在禁食及進食條件下投與單一劑量之式I化合物。在禁食與進食順序之間需要至少五個半衰期之洗除。 根據實例1之錠劑調配物之重量%、等效於100 mg式I化合物之劑量及經相應調節之賦形劑量來製備式I化合物以達到指定重量%(100 mg/錠劑)。在第1天在過夜禁食(無食物或飲料，水除外，保持至少10小時)之後，將含有式I化合物之單一錠劑(100 mg/錠劑)與約240 mL水一起投與。使個體繼續禁食直至劑量後4小時或直至收集劑量後4小時之血液試樣。在第9天，在過夜禁食(無食物或飲料，水除外，保持至少10小時)後且在個體完成標準高脂肪早餐(約800卡路里，其中50%卡路里來自脂肪)之5分鐘內，將含有式I化合物之單一錠劑(100 mg/錠劑)與約240 mL水一起投與。 藉由比較在進食及禁食條件下第1天及第9天之AUC
inf
、AUC
0- 最後
及C
max
，獲得食物對式I化合物之效應之評估。使用利用食物作為固定效應及個體作為隨機效應之混合效應模型來評估自然對數轉換之PK參數(即，AUC
inf
、AUC
0- 最後
及C
max
)。構建禁食對進食之幾何最小平方均值(GLSM)比率之90% CI。在進食及禁食狀態下單一劑量投與此錠劑調配物後，式1化合物之藥物動力學參數之統計學比較示於下表中。
上述錠劑呈現針對式I化合物之主要血漿PK參數針對測試(進食)對參考(禁食)治療之GLSM比率及相關之90%信賴區間(CI)。與食物(高卡路里/高脂肪早餐)一起投與單一劑量之式I化合物100 mg分別使C
max
及AUC
inf
之GLSM值增加為101% (GLSM比率之90% CI為165.93%至242.74%)及84% (GLSM比率之90% CI為152.05%至222.59%)。在與食物一起投與後清除率及t
1/2
無明顯變化，指示食物藉由改良式I化合物之溶解性及/或吸收來增強該化合物之生物利用度。 在上述臨床研究(涉及28名個體、將雙層錠劑調配物F2與同時共投與之單一藥劑錠劑調配物F1及含有恩曲他濱及泰諾福韋艾拉酚胺之固定劑量組合錠劑(錠劑調配物F3)相比較之隨機化、開放標籤、多期、固定順序、交叉研究)中，評估式I化合物、恩曲他濱及泰諾福韋艾拉酚胺在作為錠劑調配物F2錠劑投與時食物對該等藥物之PK之影響。 在禁食條件下或在高脂肪膳食下在投與錠劑調配物F1後，針對式I化合物、恩曲他濱及泰諾福韋艾拉酚胺之PK參數AUC
最後
、AUC
inf
及C
max
之血漿之平均(CV%)值、GLSM比率及90% CI值示於下表中。
與在禁食條件下投與相比，與高脂肪膳食一起投與錠劑調配物F2使得式I化合物之AUC
inf
提高46%且C
max
提高27%。食物對恩曲他濱及泰諾福韋艾拉酚胺暴露之影響與先前所觀察到者類似。 上文兩種錠劑中所呈現之數據亦證實，相對於單一藥劑錠劑調配物F1，在雙層錠劑調配物F2中食物對式I化合物之總暴露之效應有所降低。在單一藥劑錠劑調配物F1中式I化合物之AUC
inf
之幾何平均值比率為1.84，而在雙層錠劑調配物F2中式I化合物之AUC
inf
之幾何平均值比率為1.46。相比之下，每一調配物中恩曲他濱之AUC
inf
之幾何平均值比率分別為0.91及1.00，且泰諾福韋艾拉酚胺之AUC
inf
之幾何平均值比率分別為1.75及1.58(比較錠劑調配物F2與共投藥之錠劑調配物F1及錠劑調配物F3之恩曲他濱及泰諾福韋艾拉酚胺暴露)。單一藥劑錠劑調配物F1之C
max
之幾何平均值比率為2.01，而雙層錠劑調配物F2之C
max
之幾何平均值比率為1.27。相比之下，在錠劑調配物F1及F2中恩曲他濱及泰諾福韋艾拉酚胺之C
max
之幾何平均值比率分別為0.85及0.83。該等數據指示，可不考慮食物服用式I化合物、恩曲他濱及泰諾福韋艾拉酚胺之固定劑量組合錠劑調配物。
實例 4 – 溶解研究
實施研究以評價錠劑F1、F2及F3-A之溶解特性。使用USP裝置II、在250 mL pH 6.5之禁食狀態模擬腸液(FaSSIF)中、在37℃及100 rpm之槳速下量測式II化合物之溶解。藉由以約4.48 g/L將模擬腸液(SIF)粉末(Biorelevant.com)添加至pH 6.5之磷酸鹽緩衝液中來製備FaSSIF。在粉末溶解後，所得溶液之體積加倍。在單一藥劑錠劑調配物F1之情形下，在實例2A之含有恩曲他濱及泰諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽之固定劑量組合錠劑調配物F3存在下量測式II化合物之溶解。結果顯示於圖1中。該等數據顯示與單一藥劑調配物(共投藥之錠劑F1及F3)相比，雙層調配物(錠劑F2)展現有所增強之式II化合物之溶解。根據闡述於實例1中之製程根據下表作為單一藥劑調配物來製備錠劑調配物F3-A。
*
等效於75 mg式I化合物
***
顆粒間：212.5 mg (29.1%)；顆粒外：2.65 mg (0.4%)
†
顆粒間：2.65 mg (0.4%)；顆粒外：2.65 mg (0.4%) 如上文所顯示，錠劑F3-A使用實例2 (F2)之式II化合物層之組成(賦形劑選擇及量)。圖1進一步證實與錠劑調配物F1及F3-A相比，錠劑調配物F2展現有所增強之式II化合物溶解。自調配物F1及F3-A溶解之式II化合物之總百分比係相當的，為約60%。自調配物F2溶解之式II化合物之總量提高約10%。 在另一研究中，使用進食狀態之模擬腸液(FeSSIF)作為溶解介質來量測式II化合物之溶解。藉由以約22.405 g/L將模擬腸液(SIF)粉末(Biorelevant.com)添加至pH 5.0之磷酸鹽緩衝液中來製備FeSSIF。在粉末溶解後，所得溶液之體積加倍。在此研究中，使用USP裝置II、在250 mL pH 5.5進食模擬腸液中、在37℃及100 rpm之槳速下量測式II化合物之溶解。如在使用禁食模擬腸液之先前研究中，在含有恩曲他濱及泰諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽之另一錠劑調配物(錠劑F3)存在下測試單一藥劑錠劑調配物F1。結果顯示於圖2中。該等數據亦顯示與單一藥劑調配物(錠劑F1)相比，雙層調配物(錠劑F2)展現增強之式II化合物之溶解。
實例 5 – 賦形劑研究
為進一步評價特定賦形劑對式I化合物之溶解之效應，製備三種其他雙層錠劑調配物F4、F5及F6。錠劑調配物F4與錠劑調配物F2類似，其中用交聚維酮替代交聯羧甲基纖維素鈉。同樣，錠劑調配物F5與錠劑調配物F2類似，其中用硬脂基富馬酸鈉替代硬脂酸鎂。最後，錠劑調配物F6與錠劑調配物F2類似，其中分別用交聚維酮及硬脂基富馬酸鈉替代交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂。使用闡述於實例8中之方法製備錠劑F4、F5及F6。
圖3顯示在錠劑調配物F4、F5及F6以及錠劑調配物F1及F2上實施之溶解研究之結果。該等數據證實每一賦形劑之取代均可增強式I化合物之溶解。
實例 6 – 式 I 化合物 / 恩曲他濱 / 泰諾福韋艾拉酚胺雙層錠劑 – 50 mg 劑量
由於在藥物動力學研究中觀察到之式I化合物之活體內暴露有所提高，故製備納入較低劑量之式I化合物之式II化合物、恩曲他濱及泰諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽之雙層調配物(錠劑F7)。錠劑調配物F7係如先前所闡述(即使用闡述於實例8中之方法)來製備。該調配物之組成概括於下表中：
*
等效於50 mg式I化合物
**
等效於25 mg泰諾福韋艾拉酚胺
實例 7 – 式 I 化合物單一藥劑錠劑 (50 mg)
將50 mg劑量雙層錠劑F7與50 mg單一藥劑錠劑相比較來實施溶解研究。 以與實例1之錠劑調配物F1類似之方式製備50 mg式II化合物之調配物(錠劑F8)。該單一藥劑調配物之組成顯示於下表中：
圖4顯示50 mg雙層錠劑調配物(固定劑量組合) F7及50 mg單一藥劑錠劑調配物F8之溶解。使用USP裝置II、在333 mL pH 6.5 FaSSIF中、在37℃及100 rpm之槳速下量測式II化合物之溶解。測試每一錠劑調配物F7及F8之兩個錠劑。如在實例3中一般，在單一藥劑錠劑調配物F8之情形下，在實例2A之含有恩曲他濱及泰諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽之固定劑量組合錠劑調配物存在下量測式II化合物之溶解。該等數據顯示，與單一藥劑調配物(錠劑F8)相比，50 mg雙層調配物(錠劑F7)展現有所增強之式II化合物溶解。
實例 8 – 製程
將式II化合物/恩曲他濱/泰諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽錠劑之製造/包裝程序分成五個單元製程： 1. 將式II化合物原料藥與顆粒間賦形劑混合，碾壓或猛擊，研磨，並與顆粒外賦形劑摻和，得到式II化合物之最終粉末摻合物； 2. 將恩曲他濱及泰諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽原料藥與顆粒間賦形劑混合，乾法粒化，研磨並與顆粒外賦形劑摻和，得到恩曲他濱/泰諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽最終粉末摻合物； 3. 錠劑壓縮得到雙層錠劑核心； 4. 錠劑薄膜包衣得到薄膜包衣錠劑；及 5. 包裝。 下文詳述用於產生最終藥物產品之製程步驟。
式 II 化合物之最終粉末摻合物 ( 分配，摻和，乾法粒化，研磨，最終摻和 )
1. 將式II化合物及賦形劑(微晶纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉)稱重。基於藥物含量因素(DCF)校正式II化合物之重量，且微晶纖維素之重量伴隨降低。 2. 將硬脂酸鎂之顆粒間部分摻和至翻滾摻和機中並摻和。 3. 使用碾壓機乾法粒化所得摻合物或猛擊所得摻合物並研磨。 4. 添加顆粒外微晶纖維素及硬脂酸鎂及摻合物。
恩曲他濱 / 泰諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽最終粉末摻合物 ( 分配，摻和，乾法粒化，研磨，最終摻和 )
5. 將恩曲他濱及泰諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽原料藥及賦形劑(微晶纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉)稱重。基於相應DCF調節恩曲他濱及泰諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽原料藥之重量，且伴隨調節微晶纖維素之重量。 6. 將恩曲他濱及泰諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽原料藥、微晶纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉摻和至翻滾摻和機中並摻和。 7. 將硬脂酸鎂之顆粒間部分摻和至翻滾摻和機中並摻和。 8. 使用碾壓機乾法粒化所得摻合物或猛擊所得摻合物並研磨。 9. 摻和硬脂酸鎂之顆粒外部分。
製錠
10. 將式II化合物之最終粉末摻合物壓縮為第一層並將恩曲他濱/泰諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽最終粉末摻合物壓縮為第二層，利用適當之主要壓縮力來達成17 kP之目標硬度(範圍：14kP至20 kP)。對於含有50 mg式II化合物之錠劑調配物，使用700 mg之目標總錠劑重量將最終粉末摻合物壓縮成323 mg之目標層重量。對於含有75 mg式II化合物之錠劑調配物，使用730 mg之目標總錠劑重量將最終粉末摻合物壓縮成353 mg之目標層重量。
薄膜包衣
11. 製備Opadry® II Brown 85F165072 (對於含有50 mg式I化合物之錠劑)或Opadry® II Yellow 85F92259 (對於含有75 mg式I化合物之錠劑)之懸浮液。對錠劑核心實施薄膜包覆以達成3%之目標錠劑增重(範圍2%至4%)。對錠劑實施乾法薄膜包覆，之後冷卻並排放。
實例 9 – 藥物動力學研究 – 第 2 隊列
利用第二治療組(隊列)繼續實例3之藥物動力學研究，以與調配物F2相比評價實例7之調配物F7之藥物動力學特性。
研究設計及治療之持續時間
在36天之總研究持續時間期間，每天一次經口投與四個單一劑量之以下錠劑調配物： (a) 在禁食條件下同時投與含有恩曲他濱及泰諾福韋艾拉酚胺之固定劑量組合錠劑(200/25 mg - 錠劑F3)及含有式I化合物之單一藥劑錠劑(75 mg -錠劑F1)(治療A) (在第1天投藥；在第2天至第8天洗除)； (b) 在禁食條件下投與含有式I化合物、恩曲他濱及泰諾福韋艾拉酚胺之固定劑量組合錠劑(50/200/25 mg - 錠劑F2) (治療D) (在第9天投藥；第10天至第16天洗除)；及 (b)在進食條件下與高脂肪膳食一起投與含有式I化合物、恩曲他濱及泰諾福韋艾拉酚胺之固定劑量組合錠劑(50/200/25 mg - 錠劑F2) (治療E) (在第17天投藥；第18天至第24天洗除)； (c) 在進食條件下與中等脂肪膳食一起投與含有式I化合物、恩曲他濱及泰諾福韋艾拉酚胺之固定劑量組合錠劑(50/200/25 mg - 錠劑F2) (治療F) (在第25天投藥；第29天排放)。
評估準則
計算以下血漿藥物動力學參數：AUC
最後
、AUC
inf
、%AUC
exp
、C
max
、C
最後
、T
max
、T
最後
、CL/F、V
z
/F及t
1/2
。
統計學方法
藥物動力學：使用描述性統計按治療組(隊列)及治療列示並概括每一分析物(式1化合物、FTC及TAF)之個別個體濃度數據及個別個體PK參數。針對個別個體濃度數據藉由時間點、隊列及治療及個別個體PK參數藉由隊列及治療來確定概括統計量。而且，針對個別個體PK參數數據呈現自然對數轉換值之幾何平均值、95%信賴區間(CI)及平均值及標準偏差(SD)。每一時間點之樣本大小均基於在該時間點具有非缺失濃度數據之個體之數量。對於每一時間點均呈現濃度低於定量含量(BLQ)之個體之數量。 實施每一分析物之自然對數轉換之PK參數之統計學比較及感興趣之治療比較。統計學模型化係基於所評估分析物之PK分析集。對於每一分析物，具有所評估PK參數之可用數據之所有個體皆包括在模型化中。使用治療A作為參考之統計學比較僅使用來自此隊列之數據，而非來自實例3之早期隊列(即，未彙集治療A)。 對於每一分析物及每一PK參數，將參數(一般理論)混合效應ANOVA模型擬合至所評估PK參數之自然對數轉換值。統計學模型包括治療作為固定效應及個體作為隨機效應。 總共27名個體完成該研究之第二治療組。
結果
每一分析物之血漿藥物動力學參數均在下文呈現。此表呈現在禁食條件下投與雙層錠劑調配物F7及共投與之單層錠劑調配物F1及F/TAF調配物F3後，每一活性成份之血漿PK參數AUC
最後
, AUC
inf
及C
max
之平均(CV%)值、幾何最小平方均值(GLSM)比率及90% CI值。
具體而言，該等數據證實在調配物F7中式I化合物之暴露成比例地低於在調配物F2中所觀察到者，且與經修改劑量之所預測暴露一致。該等數據與證實該等暴露提供抗HIV抗病毒效能之早期臨床數據之模型化一致。FTC及TAF暴露在調配物F7與共投與之調配物F2及F3之間係類似的；調配物F7之TAF Cmax略低於(低約16%)共投與之F2及F3。 在上述臨床研究之另一治療組中亦檢查在式I化合物、恩曲他濱及泰諾福韋艾拉酚胺在調配物F7中投與時食物對該等藥物之藥物動力學之效應。 在禁食條件下或與高脂肪膳食一起及與中等脂肪膳食一起投與錠劑調配物F7後，式I化合物、恩曲他濱及泰諾福韋艾拉酚胺之PK參數AUC
最後
、AUC
inf
及C
max
之血漿之平均(CV%)值、GLSM比率及90% CI值示於下表中。
與在禁食條件下投與相比，與高脂肪膳食一起投與錠劑調配物F7使得式I化合物之AUC
inf
提高24%且C
max
提高13%。投與中等脂肪膳食使得式I化合物之AUC
inf
提高24%且C
max
提高20%。食物對恩曲他濱及泰諾福韋艾拉酚胺暴露之影響與先前所觀察到者係類似的。 該等數據證實可不考慮食物服用式I化合物、恩曲他濱及泰諾福韋艾拉酚胺之固定劑量組合錠劑調配物。
實例 10 – 壓縮研究
為進一步研究組合物之性質，以下研究研究摻合物壓縮性及層黏著。 首先，利用不同含量之顆粒間或顆粒外乳糖製備包括式I化合物(呈鈉鹽形式，即式II化合物)之各種最終摻合物組合物，其顯示於下表中。
式 II 化合物：含有乳糖之最終粉末摻合物
接下來，如下表中所顯示製備具有在0.75%至0.5%範圍內之不同含量之硬脂酸鎂之式II化合物之最終摻合物組合物：
式 I 化合物：具有不同含量之硬脂酸鎂之最終粉末摻合物
最後，如下表中所顯示利用在0.75%至0.5%範圍內之不同含量之硬脂酸鎂製備含有恩曲他濱及泰諾福韋艾拉酚胺之最終摻合物組合物：
F/TAF 最終粉末摻合物之定量組成
研究改變硬脂酸鎂含量以評估對式I化合物及恩曲他濱/泰諾福韋艾拉酚胺摻合物壓縮性及層黏著之影響。亦監測調配物之沖孔成膜及黏附。 如下表中所概括來製備上述各表中所闡述之最終粉末摻合物之十四個組合。測定所有14個組合之臨界夯實力。
壓縮研究臨界層 1 夯實力結果
* 注意F/TAF作為層1且式I化合物作為層2 IG：顆粒間 EG：顆粒外 MgSt硬脂酸鎂 組合A代表層順序且使用組合物作為基線用於比較其他組合物。每一層之錠劑調配物對應於錠劑調配物F7之相應層。一個目標係研究是否可改良針對組合A觀察到之1.0 kN之臨界夯實力。 組合B至G代表用於研究評估層黏著且在包括式I化合物之層中包括乳糖之研究。組合G在顆粒間部分中包括20%乳糖，且在顆粒外部分中沒有。在組合C、D及E中乳糖對微晶纖維素之比率分別在1:1、3:1、1:3之範圍內。組合G在顆粒間部分中包括20 mg乳糖。對於組合B至G在1.5kN下觀察到脫層。因此，未進一步研究較低夯實力。當層順序逆轉時(組合H)，在1.0 kN下未發生脫層，但使用組合A之層組合物在1.5 kN下觀察到脫層。 在組合I至N中，研究改變每一層中硬脂酸鎂之量來測定對壓縮性及層黏著之效應。在組合I、J及K之式I化合物層中，顆粒間硬脂酸鎂分別為0.75%、0.70%及0.60%。在組合I、J及K中之每一者之F/TAF層中之總硬脂酸鎂含量分別為1.0%、1.4%及1.2%。在組合L及M之式I化合物層中顆粒間硬脂酸鎂分別為0.6%及0.5%(且在每一層中具有0.75%顆粒外硬脂酸鎂)。組合N在兩個層中具有最低之總體硬脂酸鎂含量(在每一層中均為1.0%)。 已發現在顆粒間部分及顆粒外部分中之每一者中使硬脂酸鎂自0.75%降低至0.5%，恩曲他濱/泰諾福韋艾拉酚胺層使臨界夯實力增加至2.0 kN (組合I)。當在含有式I化合物之層中在顆粒外及/或顆粒間使硬脂酸鎂降低至0.5%時，臨界夯實力可進一步改良至2.5 kN (組合M及N)。然而，儘管獲得臨界夯實力之增加，但在含有式1化合物之粉末摻合物之每一組份中使硬脂酸鎂降低至0.5%對黏附具有負效應。硬脂酸鎂之中間變化(組合J至L)相對於組合I沒有進一步改良。因此，硬脂酸鎂含量僅在恩曲他濱/泰諾福韋艾拉酚胺層中有所降低(調配物組合I)。最終確定1377 N之臨界層1夯實力。下表概括調配物I之組成。 因此，將顆粒間或顆粒外乳糖添加至含有式I化合物之層中對層黏著具有極小效應至無效應。自每一最終粉末摻合物降低硬脂酸鎂可改良壓縮性。
組合調配物 I 之定量組成
a 基於利用每一批式II化合物之純度調節所使用之量，且伴隨調節微晶纖維素之量。 b 等效於50 mg式I化合物游離酸。 c 基於每一批恩曲他濱及泰諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽之純度調節所使用之量，且伴隨調節微晶纖維素之量。 d 等效於25 mg泰諾福韋艾拉酚胺游離鹼。 e Opadry II Brown 85F165072含有聚乙烯醇(USP) (40.0 w/w%)；二氧化鈦(USP) (22.0 w/w%)；聚乙二醇(NF) (20.2 w/w%)；滑石(USP) (14.8 w/w%)；氧化鐵紅(NF) (2.4 w/w%)；氧化鐵黑(NF) (0.6 w/w%)。 f 代表至錠劑核心重量上3 w/w% (在2w/w%至4 w/w%範圍內)之理論增重。 g 使用充足的純化水進行薄膜包覆且在製程期間加以去除。 所有出版物、專利及專利申請案皆以全文引用方式併入本文中，如同個別地以引用方式併入一般。已參考各種特定且較佳之實施例及技術闡述本發明。然而，應瞭解在保持在本發明之精神及範圍內之同時可作出許多變化形式及修改形式。