KR20230015512A - 인간 면역결핍 바이러스의 치료를 위한 치료 조성물 - Google Patents
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Abstract
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고체 경구 투여 형태가 제공된다.
Description
바이러스 감염 예컨대 HIV를 치료하는데 적합한 제약 제제, 특히 화학식 I의 화합물, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드를 포함한 고체 경구 투여 형태가 제공된다.
인간 면역결핍 바이러스, 유형 1 (HIV-1) 감염은 전세계 대략 3500만명 사람들이 감염된, 주요 공중 보건 의미로 생명을 위협하는 심각한 질환이다 (Joint United Nations Programme on HIV/AIDS (UNAIDS). Global report: UNAIDS report on the global AIDS epidemic, 2013). HIV-1 감염의 치료를 위한 표준 관리는 검출가능한 한계치 미만까지 바이러스 복제를 억제하고 CD4 세포 카운트를 증가시키고 질환 진행을 중단시키기 위해 조합 항레트로바이러스 요법 (ART)을 사용한다.
또한 제한된 치료 옵션을 갖는 집단 (예를 들어, 소아, 여성, 및 고령자)에 제공하기 위한 의약에 대한 필요가 있다. 특정 상황에서, 환제가 다중약물 조성물 내로 공-제제화되면, 이들 집단은 복용 부담 (매일 복용하는 환제의 수, 뿐만 아니라 환제의 상이한 조합) 또는 환제 자체의 크기 때문에 치료를 유지하는데 어려움이 있을 수 있다. 예를 들어, 매우 어린 소아 (예를 들어 12세 미만)을 위한 1일 1회 투여 (즉, QD)에 대해 등록된 고정 용량 조합물은 현재 존재하지 않는다.
항레트로바이러스 요법의 목표는 HIV 감염된 환자에서 바이러스 억제를 달성하는 것이다. 미국 보건복지부에 의해 확립된 치료 가이드라인에는 바이러스 억제의 달성이 조합 요법의 사용, 즉 적어도 2종 이상의 약물 부류로부터의 여러 약물의 사용을 필요로 하는 것으로 제공되어 있다. 또한, HIV 감염된 환자의 치료와 관련한 결정은, 환자가 다른 의학적 상태에 대한 치료 (예를 들어, 메트포르민, 리팜핀, HCV 항바이러스, 호르몬 피임제 등)를 필요로 할 경우에 복잡해진다. 표준 관리가 HIV를 억제할 뿐만 아니라 환자가 경험할 수 있는 다른 상태를 치료하기 위해 다중의 상이한 약물의 사용을 필요로 하기 때문에, 약물-약물 상호작용에 대한 가능성은 약물 요법의 선택에 대한 기준이다. 이와 같이, 약물-약물 상호작용 (예를 들어, 수송체 (예를 들어, OCT-2)에 영향을 미치거나, 수용체 (예를 들어, PXR)를 활성화하는 것들)의 가능성이 감소된 항레트로바이러스 요법에 대한 필요가 있다.
본원은 바이러스 감염 예컨대 HIV를 치료하는데 적합한 제약 제제를 제공하기 위한 것이다.
본원의 모든 조성물 및 경구 투여 형태는 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물, (2R,5S,13aR)-8-히드록시-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-10-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 하기 구조를 갖는 화학식 II의 화합물, 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트이다.
본 발명자들은 화학식 I의 화합물, 테노포비르 알라페나미드 및 엠트리시타빈을 함유하는 경구 투여 형태를 성공적으로 제제화하였다. 이 경구 투여 형태는 의약에 사용하기 위해, 특히 바이러스 감염 예컨대 HIV를 치료하는데 적합하다.
한 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고체 경구 투여 형태가 제공된다. 특정 실시양태에서, 투여 형태는 50 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 투여 형태는 그의 제약상 허용되는 염으로서 50 mg의 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염으로서 25 mg 테노포비르 알라페나미드, 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함한다. 특정 실시양태에서, 투여 형태는 52 mg의 화학식 II의 화합물, 28 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함한다.
또 다른 측면에서, 그의 제약상 허용되는 염으로서 75 mg의 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염으로서 25 mg 테노포비르 알라페나미드 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함하는 고체 경구 투여 형태가 제공된다. 특정 실시양태에서, 75 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함하는 고체 경구 투여 형태가 제공된다. 특정 실시양태에서, 78 mg의 화학식 II의 화합물, 28 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함하는 고체 경구 투여 형태가 제공된다.
본 발명자들은 허용가능한 약동학적 프로파일을 달성하는데 필요한 부형제의 총량을 감소시키면서 제약상 허용되는 (즉 약리적으로 효과적이고 물리적으로 허용가능한) 고체 경구 투여 형태를 제제화하는 것이 가능함을 밝혀내었다. 따라서, 한 측면에서 50 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고체 경구 투여 형태가 제공되며, 여기서 투여 형태는 850 mg 미만 (예를 들어 800 mg 미만 또는 730 mg 미만 또는 700 mg 미만)의 총 중량을 갖는다.
또 다른 한 측면에서, 75 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고체 경구 투여 형태가 제공되며, 여기서 투여 형태는 850 mg 미만 (예를 들어 800 mg 미만 또는 700 mg 미만)의 총 중량을 갖는다.
또 다른 측면에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 코팅된 정제가 제공된다.
또 다른 측면에서, 75 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 코팅된 정제가 제공된다.
또 다른 측면에서, 52 mg의 화학식 II의 화합물, 28 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함하는 정제가 제공된다.
또 다른 측면에서, 78 mg의 화학식 II의 화합물, 28 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함하는 정제가 제공된다.
또 다른 측면에서, (a) 50 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제가 제공되며, 여기서 (a) 및 (b)는 분리되고, 여기서 정제는 약 1.5 g 미만 (예를 들어, 약 1g 미만)의 총 중량을 갖는다. 전형적으로, (a) 및 (b)는 다층 정제에서 개별 층 내에 존재한다.
또 다른 측면에서, (a) 75 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제가 제공되며, 여기서 (a) 및 (b)는 분리되고, 여기서 정제는 약 1.5 g 미만 (예를 들어, 약 1g 미만)의 총 중량을 갖는다. 전형적으로, (a) 및 (b)는 다층 정제에서 개별 층 내에 존재한다.
또 다른 측면에서, 6.5-11.0 % w/w의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 3.0-4.5 % w/w의 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 25-30 % w/w의 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제가 제공되며, 여기서 중량 백분율은 전체 정제의 비율을 표시한다. 일부 실시양태에서, (a) 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물로서 존재하고/거나, (b) 테노포비르 알라페나미드는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로서 존재한다.
또 다른 측면에서, 9.5-11.5 % w/w의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 2.5-4.5% w/w의 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 26-33% w/w의 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제가 제공되며, 여기서 중량 백분율은 전체 정제의 비율을 표시한다. 일부 실시양태에서, (a) 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물로서 존재하고/거나, (b) 테노포비르 알라페나미드는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로서 존재한다.
본 발명자들은 고정 용량 조합물의 사용이 적절한 약동학적 파라미터 및/또는 적당한 정제 안정성을 달성하는 것을 도울 수 있음을 밝혀내었다. 또한 고정 용량 조합물의 특별한 유형으로서의 다층 정제의 사용은 또한 약동학적 및/또는 안정성 이익을 제공할 수 있다. 따라서, 또 다른 측면에서 (a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고정 용량 조합물 제제가 제공된다. 추가로, (a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 다층 정제가 제공된다.
또 다른 측면에서, (a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제; 및 (b) 건조제 (예를 들어 실리카 겔)를 포함하는 키트가 제공된다.
하기에 보다 상세히 논의된 바와 같이, 고체 경구 투여 형태 예컨대 정제를 제조하는 방법이 또한 제공된다.
추가로, 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 이는 하기에 더욱 상세히 논의된다.
본 발명자들은 화학식 I의 화합물, 테노포비르 알라페나미드 및 엠트리시타빈을 함유하는 경구 투여 형태를 성공적으로 제제화하였다. 이 경구 투여 형태는 의약에 사용하기 위해, 특히 바이러스 감염 예컨대 HIV를 치료하는데 적합하다.
도 1은 공복 인공 장액을 용해 매질로서 사용하여, 이중층과 비교해 단일 작용제로서 78 mg의 화학식 II의 화합물의 용해를 평가하기 위해 제제 F1, F2, 및 F3에 대해 수행한 연구의 결과를 나타낸다.
도 2는 섭식 인공 장액을 용해 매질로서 사용하여, 이중층과 비교해 단일 작용제로서 78 mg의 화학식 II의 화합물의 용해를 평가하기 위해 제제 F1 및 F2에 대해 수행한 연구의 결과를 나타낸다.
도 3은 다양한 부형제를 함유하는 정제 중 78 mg의 화학식 II의 화합물의 용해를 평가하기 위해 제제 F1, F2, F4, F5, 및 F6에 대해 수행된 연구의 결과를 나타낸다.
도 4는 공복 인공 장액을 용해 매질로서 사용하여, 이중층과 비교해 단일 작용제로서 52 mg의 화학식 II의 화합물의 용해를 평가하기 위해 제제 F7 및 F8에 대해 수행된 연구의 결과를 나타낸다.
도 5는 화학식 II의 화합물을 함유하는 정제 제제의 제조를 예시하는 흐름도이다.
도 6은 화학식 II의 화합물, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 함유하는 정제 제제의 제조를 예시하는 흐름도이다.
도 2는 섭식 인공 장액을 용해 매질로서 사용하여, 이중층과 비교해 단일 작용제로서 78 mg의 화학식 II의 화합물의 용해를 평가하기 위해 제제 F1 및 F2에 대해 수행한 연구의 결과를 나타낸다.
도 3은 다양한 부형제를 함유하는 정제 중 78 mg의 화학식 II의 화합물의 용해를 평가하기 위해 제제 F1, F2, F4, F5, 및 F6에 대해 수행된 연구의 결과를 나타낸다.
도 4는 공복 인공 장액을 용해 매질로서 사용하여, 이중층과 비교해 단일 작용제로서 52 mg의 화학식 II의 화합물의 용해를 평가하기 위해 제제 F7 및 F8에 대해 수행된 연구의 결과를 나타낸다.
도 5는 화학식 II의 화합물을 함유하는 정제 제제의 제조를 예시하는 흐름도이다.
도 6은 화학식 II의 화합물, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 함유하는 정제 제제의 제조를 예시하는 흐름도이다.
전형적으로, 본원에 개시된 경구 투여 형태는 3개의 활성 제약 성분: 화학식 I의 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염), 테노포비르 알라페나미드 (또는 그의 제약상 허용되는 염) 및 엠트리시타빈 (또는 그의 제약상 허용되는 염)을 포함한다.
(2R,5S,13aR)-8-히드록시-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-10-카르복스아미드
(2R,5S,13aR)-8-히드록시-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-10-카르복스아미드 (화학식 I)는 야생형 HIV-1에 대하여 시험관내 활성을 갖는 강력한 HIV 인테그라제 억제제이다. 이는 하기 화학식을 갖는다 (WO2014/100323 참조).
그의 IUPAC 명칭은 (2R,5S,13aR)-8-히드록시-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-10-카르복스아미드이다. 그의 CAS 명칭은 2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-10-카르복스아미드, 2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-8-히드록시-7,9-디옥소-N-[(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸]-, (2R,5S,13aR)이다. 화학식 I의 화합물은 8.6의 pKa를 갖는 약산이다. 화학식 I의 화합물 유리 산의 수용해도는 pH-의존성이고, pH가 증가하면서 용해도는 증가하고, pH 10.5에서 최대이다. 화학식 I의 화합물의 화학적 안정성 또한 pH 의존성이고, pH 4에서 최대 안정성을 갖는다. 화학식 I의 화합물은 저용해도 및 고투과성을 갖고, BCS 클래스 2 화합물로 간주된다.
본원에 개시된 고체 경구 투여 형태는 통상적으로 제약상 허용되는 염의 형태로의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 화학식 I의 화합물은 용매화 또는 비용매화 형태로 경구 투여 형태 내에 존재할 수 있고, "화학식 I"에 대한 언급은 이들 형태 둘 다를 포함한다. 전형적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식을 갖는, 화학식 II의 화합물 형태로 존재한다.
특정의 구체적 실시양태에서, 예를 들어 화학식 II의 화합물 약 52 mg으로서, 50 mg의 화학식 I의 화합물을 함유하는 고체 경구 투여 형태가 제공된다.
특정의 구체적 실시양태에서, 예를 들어 화학식 II의 화합물 약 78 mg으로서, 75 mg의 화학식 I의 화합물을 함유하는 고체 경구 투여 형태가 제공된다.
본원에 사용된 바와 같이, 및 화학식 I의 화합물의 특정한 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물 (예를 들어 화학식 II)에 대한 구체적 언급이 없을 경우에, 임의의 투여량은, 예를 들어 밀리그램으로 또는 중량%로 표현되든 아니든, 화학식 I의 화합물 유리 산의 양, 즉 하기 화학식의 양에 관해 언급되는 것으로 간주되어야 한다.
따라서, 예를 들어, "50 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물"에 대한 언급은 50 mg의 화학식 I의 화합물 유리 산과 동일한 양의 화학식 I의 화합물을 제공하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 양을 의미한다.
따라서, 예를 들어, "75 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물"에 대한 언급은 75 mg의 화학식 I의 화합물 유리 산과 동일한 양의 화학식 I의 화합물을 제공하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 양을 의미한다.
테노포비르 알라페나미드
테노포비르 알라페나미드 (TAF)는 하기 화학식을 갖는 뉴클레오티드 리버스 트랜스크립타제 억제제이다 (WO02/08241 A2 참조):
그의 IUPAC 명칭은 (S)-이소프로필-2-(((S)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트이다. 또한 {9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]-메톡시]프로필]아데닌}으로도 언급된다. 테노포비르 알라페나미드는 pKa 3.9를 갖는 약염기이다. 그의 용해도는 pH가 감소되면서 증가하고, 약 pH 3에서 최대 용해도를 갖는다. 테노포비르 알라페나미드는 높은 평형 용해도 및 보다 낮은 겉보기 투과성을 갖고 BCS 클래스 3 화합물로 간주된다.
본원에 개시된 고체 경구 투여 형태는 통상적으로 제약상 허용되는 염의 형태로의 테노포비르 알라페나미드를 포함한다. 테노포비르 알라페나미드는 용매화 또는 비용매화 형태로 경구 투여 형태 내에 존재할 수 있고, "테노포비르 알라페나미드"에 대한 언급은 이들 형태 둘 다를 포함한다. 특히, 테노포비르 알라페나미드는 푸마레이트 예컨대 모노푸마레이트 또는 헤미푸마레이트와 연관될 수 있다. 전형적으로, 테노포비르 알라페나미드는 하기 화학식을 갖는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 형태로 존재한다 (WO2013/025788 A1 참조).
본원에 사용된 바와 같이, 및 테노포비르 알라페나미드의 특정한 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물에 대한 구체적 언급이 없을 경우에, 임의의 투여량은, 예를 들어 밀리그램으로 또는 중량%로 표현되든 아니든, 테노포비르 알라페나미드의 양, 즉 하기 화학식의 양에 관해 언급되는 것으로 간주되어야 한다.
따라서, 예를 들어, "25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물"에 대한 언급은 25 mg의 테노포비르 알라페나미드 유리 염기와 동일한 양의 테노포비르 알라페나미드를 제공하는 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 양을 의미한다.
본원에 제공된 고체 경구 투여 형태의 테노포비르 알라페나미드의 양은 일반적으로 10 mg 내지 30 mg, 예를 들어 20 mg 내지 30 mg 범위 이내, 보다 전형적으로 24 mg 내지 28 mg이다. 특정의 구체적 실시양태에서, 예를 들어 약 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 약 28 mg으로서 25 mg의 테노포비르 알라페나미드를 함유하는 고체 경구 투여 형태가 제공된다.
엠트리시타빈
엠트리시타빈 (FTC)은 하기 화학식을 갖는 뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제이다.
그의 IUPAC 명칭은 4-아미노-5-플루오로-1-[(2R,5S)-2-(히드록시메틸)-1,3-옥사티올란-5-일]-1,2-디히드로피리미딘-2-온이다. 또한 5-플루오로-1-[(2R,5S)-2-(히드록시메틸)-1,3-옥사티올란-5-일]시토신으로도 언급된다. 이는 현재 엠트리바(EMTRIVA®) (200 mg 엠트리시타빈), 트루바다(TRUVADA®) (200 mg 엠트리시타빈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 300 mg), 아트리플라(ATRIPLA®) (200 mg 엠트리시타빈, 에파비렌즈 600 mg, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 300 mg), 및 스트리빌드(STRIBILD®) (200 mg 엠트리시타빈, 코비시스타트 150 mg, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 300 mg, 엘비테그라비르 150 mg) 및 콤플레라(COMPLERA)®/에비플레라(EVIPLERA)® (릴피비린 25 mg, 200 mg 엠트리시타빈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 300 mg)의 일부로 승인받았다.
엠트리시타빈은 2.65의 pKa를 나타내는 유리 염기이다. 용해도는 산성 조건 하에 증진된다. 이는 고용해도 및 고투과성을 갖고, BCS 클래스 1 화합물로 간주된다.
본원에 개시된 고체 경구 투여 형태는 임의로 제약상 허용되는 염으로서 엠트리시타빈을 포함한다. 엠트리시타빈은 용매화 또는 비용매화 형태로 경구 투여 형태 내에 존재할 수 있고, "엠트리시타빈"에 대한 언급은 이들 형태 둘 다를 포함한다. 전형적으로, 엠트리시타빈은 유리 염기로서 존재한다.
본원에 사용된 바와 같이, 엠트리시타빈의 특정한 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물에 대한 구체적 언급이 없을 경우에, 임의의 투여량은, 예를 들어 밀리그램으로 또는 중량%로 표현되든 아니든, 엠트리시타빈의 양, 즉 하기 화학식의 양에 관해 언급되는 것으로 간주되어야 한다.
따라서, 예를 들어, "200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물"에 대한 언급은 200 mg의 엠트리시타빈 유리 염기와 동일한 양의 엠트리시타빈을 제공하는 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 양을 의미한다.
본원에 제공된 고체 경구 투여 형태 중 엠트리시타빈의 양은 일반적으로 180 mg 내지 220 mg, 예를 들어 190 mg 내지 210 mg, 보다 전형적으로 195 mg 내지 205 mg이다. 특정의 구체적 실시양태에서, 200 mg의 엠트리시타빈을 함유하는 고체 경구 투여 형태가 제공된다.
고체 경구 투여 형태
본 발명자들은 약리적으로 효과적이고 물리적으로 허용가능한 단일의 안정한 투여 형태로 화학식 I의 화합물, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드를 성공적으로 제제화하였다. 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태는 인간 대상체에서의 제약 용도를 위해 의도된다. 따라서, 이들은 치료적으로 효과적일 뿐만 아니라, 경구 인간 투여를 위해 적절한 크기 및 중량을 가지고 있어야 한다 (예를 들어 이들은 약 1.5 g 미만, 예를 들어 약 1.0 g 미만의 총 중량을 가져야 한다).
특정 실시양태에서, 약 1.0 g 미만, 예를 들어 약 800 mg 미만, 또는 심지어 약 750 mg 미만, 또는 심지어 700 mg 미만의 총 중량을 갖는 고체 경구 투여 형태 내로 3종의 활성 성분을 제제화하는 것이 제공된다. 트리우메크(TRIUMEQ)® (아바카비르 600 mg에 등가인 아바카비르 술페이트, 돌루테그라비르 50 mg에 등가인 돌루테그라비르 소듐 및 라미부딘 300 mg)가, (제약상 허용되는 정제를 생성하기 위해 요구되는 부형제의 양 때문에) 각 정제에서 활성 성분의 중량을 기준으로 하여 약 1000 mg 초과의 총 중량을 가지고 있는 것을 고려하면 이것은 유리하다. 상대적으로 작은 투여 형태 (특히 정제)의 제공은 삼키는 것이 환자에게 더욱 부담이 되는 더 큰 투여 형태와 비교하여 환자의 편의성 및 이에 따른 순응성을 증가시키는 것으로 예상될 수 있기 때문에 임상 이점을 나타낸다. 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태는 700 내지 750 mg의 총 중량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태는 700 내지 725 mg 또는 약 700 mg의 총 중량을 갖는다. 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태는 약 50 내지 약 750 mg, 약 100 내지 약 750 mg, 약 200 내지 약 750 mg, 또는 약 250 내지 약 750 mg의 총 중량을 갖는다. 본원에 개시된 투여 형태는 부형제 600 mg 미만, 예컨대 부형제 500 mg 미만, 또는 부형제 450 mg 미만을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태는 부형제 300 내지 600 mg, 부형제 350 mg 내지 500 mg, 또는 부형제 400 mg 내지 500 mg을 포함할 수 있다. 가장 전형적으로, 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태는 부형제 425 mg 내지 450 mg을 포함한다. 이러한 실시양태에서, 투여 형태는 활성 성분으로서 (a) 50 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 특정 실시양태에서, 투여 형태는 활성 성분으로서 (a) 52 mg의 화학식 II의 화합물, (b) 28 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 및 (c) 200 mg 엠트리시타빈을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여 형태는 활성 성분으로서 (a) 75 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 특정 실시양태에서, 투여 형태는 활성 성분으로서 (a) 78 mg의 화학식 II의 화합물, (b) 28 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 및 (c) 200 mg 엠트리시타빈을 포함한다.
본원에 개시된 고체 경구 투여 형태는 전형적으로 고정 용량 조합 정제 형태로 존재할 것이다. 곡선하 면적 (AUC) 및 Cmax에 의해 측정된 바와 같이, 이것은 본 발명자들이 고정 용량 조합 정제의 사용이 활성 성분의 약동학적 특성, 특히 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 총 노출을 최적화하는 것을 도울 수 있다는 것을 밝혀냈기 때문이다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태는 다층 정제 형태로 존재할 것이다. 특정 실시양태에서, 고정 용량 조합물, 예를 들어 다층 정제의 사용이 투여 형태 내에서 활성 성분의 하나 이상의 용해 프로파일에 영향을 미칠 수 있고, 따라서 투여 형태의 생체내 약동학에 영향을 미칠 가능성이 있다. 특히, 화학식 I의 화합물 (예를 들어, 화학식 II로서)의 용해는 정제가 테노포비르 알라페나미드 및 엠트리시타빈과 함께 고정 용량 조합 제제에 존재하고/거나 정제가 단층 또는 다층 정제인지에 따라 달라진다. 다층 정제 제제 중 특정 부형제의 존재 (또는 다른 것의 부재)가 투여 형태 내에 활성 성분 중 하나 이상의 용해 프로파일에 영향을 미친다는 것을 또한 관찰하였다. 특정 약동학적 파라미터, 예를 들어 약동학적 파라미터를 갖는 정제의 제공은 본 개시내용에 의해 제공된 특별한 이점이다.
한 실시양태에서, (a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 다층 정제가 제공된다. 전형적으로, 각 층은 (a), (b) 및 (c) 중 적어도 하나를 함유한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서 정제는 (a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제1 층 및 (b) 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제2 층을 포함하고, (c) 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함한다. 이러한 실시양태에서, 전형적으로 제1 층은 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 실질적으로 함유하지 않고/거나, 제2 층은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 실질적으로 함유하지 않는다. 한 실시양태에서, 제1 층은 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 실질적으로 함유하지 않고 (예를 들어 제1 층은 1 중량% 미만의 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유함), 제2 층은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 실질적으로 함유하지 않는다 (예를 들어 제2 층은 1 중량% 미만의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유함).
특정한 실시양태는 제1 층이 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화학식 II)을 포함하고, 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 실질적으로 함유하지 않고 (예를 들어 제1 층은 1 중량% 미만의 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유함), 제2 층이 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 실질적으로 함유하지 않는 (예를 들어 제2 층은 1 중량% 미만의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유함) 정제를 제공한다. 특정한 실시양태에서, 제1 층이 52 mg의 화학식 II의 화합물을 포함하고, 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 실질적으로 함유하지 않고 (예를 들어 제1 층은 1 중량% 미만의 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유함), 제2 층이 28 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함하고, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 실질적으로 함유하지 않는 (예를 들어 제2 층은 1 중량% 미만의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유함) 정제를 제공하며, 여기서 제1 층은 약 400 mg 미만 예컨대 약 325 mg의 총 중량을 갖고, 제2 층은 약 450 mg 미만 예컨대 약 380 mg의 총 중량을 갖는다. 한 실시양태에서, 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 층은 락토스 및/또는 전분을 함유하지 않는다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 층은 락토스, 크로스포비돈 및/또는 소듐 스테아릴 푸마레이트를 함유하지 않는다.
특정한 실시양태는 제1 층이 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화학식 II)을 포함하고, 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 실질적으로 함유하지 않고 (예를 들어 제1 층은 1 중량% 미만의 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유함), (b) 제2 층이 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 실질적으로 함유하지 않는 (예를 들어 제2 층은 1 중량% 미만의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유함) 정제를 제공한다. 특정한 실시양태에서, (a) 제1 층이 52 mg의 화학식 II의 화합물을 포함하고, 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 실질적으로 함유하지 않고 (예를 들어 제1 층은 1 중량% 미만의 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유함), (b) 제2 층이 28 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함하고, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 실질적으로 함유하지 않는 (예를 들어 제2 층은 1 중량% 미만의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유함) 정제를 제공하며, 여기서 제1 층은 약 400 mg 미만 예컨대 약 325 mg의 총 중량을 갖고, 제2 층은 약 450 mg 미만 예컨대 약 380 mg의 총 중량을 갖는다. 한 실시양태에서, 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 층은 락토스 및/또는 전분을 함유하지 않는다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 층은 락토스, 크로스포비돈 및/또는 소듐 스테아릴 푸마레이트를 함유하지 않는다.
특정한 실시양태는 제1 층이 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화학식 II)을 포함하고, 테노포비르 알라페나미드 및 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 실질적으로 함유하지 않고 (예를 들어 제1 층은 각각 1 중량% 미만의 테노포비르 알라페나미드 및 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유함), (b) 제2 층이 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 실질적으로 함유하지 않는 (예를 들어 제2 층은 1 중량% 미만의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유함) 정제를 제공한다. 특정한 실시양태에서, (a) 제1 층이 52 mg의 화학식 II의 화합물을 포함하고, 테노포비르 알라페나미드 및 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 실질적으로 함유하지 않고 (예를 들어 제1 층은 1 중량% 미만의 테노포비르 알라페나미드 및 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유함), (b) 제2 층이 28 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함하고, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 실질적으로 함유하지 않는 (예를 들어 제2 층은 1 중량% 미만의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유함) 정제를 제공하며, 여기서 제1 층은 약 400 mg 미만 예컨대 약 325 mg의 총 중량을 갖고, 제2 층은 약 450 mg 미만 예컨대 약 380 mg의 총 중량을 갖는다. 한 실시양태에서, 테노포비르 알라페나미드 및 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 층은 락토스 및/또는 전분을 함유하지 않는다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 층은 락토스, 크로스포비돈 및/또는 소듐 스테아릴 푸마레이트를 함유하지 않는다.
특정한 실시양태에서, (a) 제1 층이 78 mg의 화학식 II의 화합물을 포함하고, 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 실질적으로 함유하지 않고 (예를 들어 제1 층은 1 중량% 미만의 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유함), (b) 제2 층이 28 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함하고, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 실질적으로 함유하지 않는 (예를 들어 제2 층은 1 중량% 미만의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유함) 정제를 제공하며, 여기서 제1 층은 약 400 mg 미만 예컨대 약 355 mg의 총 중량을 갖고, 제2 층은 약 450 mg 미만 예컨대 약 380 mg의 총 중량을 갖는다. 한 실시양태에서, 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 층은 락토스 및/또는 전분을 함유하지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "제1 층", "제2 층", "제3 층" 등은 본원에 개시된 다층 정제 제제의 특정한 순서 또는 배향을 명시하지 않는다. 오히려, 이들 용어는 조성물의 섹션을 서로 구별하고, 각 섹션 또는 구획의 특징 또는 성분을 명시하기 위해 사용된다. 예로서, 한 실시양태에서, (a) 제1 층이 52 mg의 화학식 II의 화합물을 포함하고, 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 실질적으로 함유하지 않고 (예를 들어 제1 층은 1 중량% 미만의 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유함), (b) 제2 층이 28 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함하고, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 실질적으로 함유하지 않는 (예를 들어 제2 층은 1 중량% 미만의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유함) 정제를 제공하며, 여기서 제1 층은 약 400 mg 미만 예컨대 약 325 mg의 총 중량을 갖고, 제2 층은 약 450 mg 미만 예컨대 약 380 mg의 총 중량을 갖는다. 제1 층은 먼저 합성될 수 있거나, 또는 두번째로 합성될 수 있다. 제1 층은 하부에 있을 수 있거나, 상부에 있을 수 있거나, 측면에 있을 수 있다. 용어 "제1 층"은 순서 및 배향을 제한하지 않는다.
본원에 개시된 정제는 전형적으로 즉시 방출 정제이다. 한 실시양태에서, 37℃ 및 100 rpm의 패들 속도에서 pH 6.5의 공복 상태 인공 장액 333 mL 중 USP 장치 II를 사용하여 측정시, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 50%를 약 20분에 방출하는 정제가 제공된다. 특정 실시양태에서, 37℃ 및 100 rpm의 패들 속도에서 50 mM 공복 상태 인공 장액 333 mL 중 USP 장치 II를 사용하여 측정시, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 60%를 20분에 방출하는 정제가 개시된다. 일부 실시양태에서, 37℃ 및 100 rpm의 패들 속도에서 공복 상태 인공 장액 333 mL 중 USP 장치 II를 사용하여 측정시, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 70%를 60분에 방출하는 정제가 제공된다.
본원에 개시된 정제는 일반적으로 14-20 kP 범위 내의 경도를 갖고, 특정의 구체적 실시양태에서, 17 kP의 경도를 갖는다. 경도는 USP <1217> (예를 들어 TBH 220, 에르웨카 게엠베하(ERWEKA GmbH), 호이젠스탐(Heusenstamm) 독일 경도 시험기를 사용함)에 따라 작동시키면서, 정제가 파괴될 때까지 일정 부하 속도로 정제를 압축하도록 엔빌을 구동함으로써 편리하게 평가할 수 있다.
본원에 개시된 정제는 일반적으로 <1 중량%의 이쇄성(friability)을 가질 것이다. 이쇄성은 USP <1216>에 따라 평가될 수 있다.
본원에 제공된 정제의 코어는 14-20 kP 사이의 경도 및 <1 중량%의 이쇄성을 가질 수 있다.
정제는 전형적으로 1종 이상의 부형제를 포함할 것이다. 부형제는 제제의 다른 성분과 상용성이고 그의 수용자에게 생리적으로 무해하여야 한다. 적합한 부형제의 예는 정제 제제 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되고, 예를 들어 [Handbook of Pharmaceutical Excipients (eds. Rowe, Sheskey & Quinn), 6th edition 2009]에서 발견될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "부형제"는 무엇보다도 염기성화제, 가용화제, 활택제, 충전제, 결합제, 윤활제, 희석제, 보존제, 표면 활성제, 분산제 등을 언급하도록 의도된다. 용어는 또한 감미제, 향미제, 착색제, 보존제 및 코팅제와 같은 작용제를 포함한다. 이러한 성분은 일반적으로 정제 내에서 혼합물로 존재할 것이다.
가용화제의 예는 이온성 계면활성제 (이온성 및 비-이온성 계면활성제 둘 다를 포함) 예컨대 소듐 라우릴 술페이트, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 폴리소르베이트 (예컨대 폴리소르베이트 20 또는 80), 폴록사머 (예컨대 폴록사머 188 또는 207) 및 마크로골을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제는 폴리소르베이트, 특히 폴리소르베이트 20을 포함한다. 특정의 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 정제 중 폴리소르베이트 20의 양은 약 5 mg 미만 예컨대 약 1 mg 미만 또는 약 0.5 mg이다.
윤활제, 활택제 및 유동 보조제의 예는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 수소화 식물성 오일, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 콜로이드성 이산화규소 및 활석을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 정제 중 윤활제의 양은 일반적으로 약 0.5-5 중량%이다. 특정 실시양태에서, 정제 중 윤활제의 양은 약 1.5 중량%이다. 특정의 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 정제는 스테아르산마그네슘을 포함한다. 특정의 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 정제는 소듐 스테아릴 푸마레이트를 포함하지 않는다. 특정 실시양태에서, 정제는 약 10 mg 미만, 또는 약 7.5 mg 미만의 스테아르산마그네슘을 포함한다. 특정 실시양태에서, 정제는 약 9 mg 미만, 또는 약 8.75 mg 미만의 스테아르산마그네슘을 포함한다. 특정 실시양태에서, 정제는 약 5 mg 내지 약 10 mg 스테아르산마그네슘, 약 6 mg 내지 약 9 mg 스테아르산마그네슘, 또는 약 7 mg 내지 약 9 mg 스테아르산마그네슘, 또는 약 8 mg 내지 약 9 mg 스테아르산마그네슘, 또는 약 8.1 mg, 약 8.2 mg, 약 8.3 mg, 약 8.4 mg, 약 8.5 mg, 약 8.6 mg, 약 8.7 mg, 약 8.8 mg 또는 약 8.9 mg 스테아르산마그네슘을 포함한다.
붕해제의 예는 전분, 셀룰로스, 가교 PVP (크로스포비돈), 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스카르멜로스 소듐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 정제는 크로스카르멜로스 소듐을 포함한다. 특정의 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 정제는 크로스포비돈을 포함하지 않는다. 특정 실시양태에서, 정제는 약 50 mg 미만의 크로스카르멜로스 소듐, 또는 약 25 mg 미만의 크로스카르멜로스 소듐을 포함한다. 특정 실시양태에서, 정제는 약 30 mg 내지 약 60 mg 크로스카르멜로스 소듐, 또는 약 40 mg 내지 약 60 mg 크로스카르멜로스 소듐, 또는 약 45 mg 내지 약 55 mg 크로스카르멜로스 소듐, 또는 약 45 mg, 약 46 mg, 약 47 mg, 약 48 mg, 약 49 mg, 약 50 mg, 약 51 mg, 약 52 mg 또는 약 53 mg, 또는 약 54 mg 또는 약 55 mg 크로스카르멜로스 소듐을 포함한다.
충전제 (또한 벌킹제 또는 희석제로도 공지됨)의 예는 전분, 말토덱스트린, 폴리올 (예컨대 락토스) 및 셀룰로스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 정제는 미세결정질 셀룰로스일 수 있다. 특정의 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 정제는 락토스를 함유하지 않는다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 정제는 약 300 mg 미만의 미세결정질 셀룰로스, 특히 약 250 mg 미만의 미세결정질 셀룰로스, 및/또는 약 225 mg 미만의 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 정제는 약 500 mg 미만의 미세결정질 셀룰로스, 또는 약 450 mg 미만의 미세결정질 셀룰로스, 또는 약 400 mg 미만의 미세결정질 셀룰로스, 또는 약 375 mg 미만의 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 정제는 약 250 mg 내지 약 500 mg 미세결정질 셀룰로스, 또는 약 300 mg 내지 약 450 mg 미세결정질 셀룰로스, 또는 약 300 mg 내지 약 400 mg 미세결정질 셀룰로스, 또는 약 325 mg 내지 약 375 mg 미세결정질 셀룰로스, 또는 약 350 mg 내지 약 370 mg 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 정제는 약 300 mg, 또는 약 310 mg, 또는 약 320 mg, 또는 약 330 mg, 또는 약 340 mg, 또는 약 350 mg, 또는 약 360 mg, 또는 약 370 mg, 또는 약 380 mg, 또는 약 390 mg, 또는 약 400 mg 미세결정질 셀룰로스를 포함한다.
결합제의 예는 가교 PVP, HPMC, 수크로스, 전분 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 정제는 비코팅된다. 특정의 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 정제는 코팅된다 (그들이 코팅을 포함하는 경우에). 비코팅된 정제가 사용될 수 있을지라도, 통상적인 비-장용성 코팅이 사용될 수 있는 경우에, 코팅된 정제를 제공하는 것이 임상 세팅에서 보다 일반적이다. 필름 코팅은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 친수성 중합체 물질, 폴리사카라이드 물질 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC), 메틸셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 폴리(비닐알콜-코-에틸렌 글리콜) 및 다른 수용성 중합체로 구성될 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서 본원에 개시된 실시양태의 필름 코팅에 포함된 수용성 물질이 단일 중합체 물질을 포함할 수 있을지라도, 특정 실시양태에서 그것은 1종 초과의 중합체의 혼합물을 사용하여 형성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 코팅은 황색 또는 갈색이다. 적합한 코팅은 중합체 필름 코팅 예컨대 폴리비닐 알콜을 포함하는 것, 예를 들어 '오파드라이® II' (산화철 (예를 들어, 산화철 레드 또는 산화철 블랙) 또는 인디고 카르민 또는 산화철 옐로우 또는 FD&C 옐로우 #6과 같은 임의적인 착색제와 함께, 부분-가수분해된 PVA, 이산화티타늄, 마크로골 3350 (PEG) 및 활석을 포함함)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 코팅의 양은 일반적으로 코어 중량의 약 2-4%, 및 특정의 구체적 실시양태에서, 약 3%이다. 구체적으로 언급되지 않는 한, 투여 형태가 코팅된 경우에, 정제의 중량%에 대한 언급은 총 정제의 중량%, 즉, 코팅을 포함한 것으로 이해된다.
약동학
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대해 증가된 전신 노출 (AUCinf, Cmax)을 유발한다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 다층 정제 제제는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 단일 작용제 정제 제제와 비교하여 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대해 증가된 전신 노출을 유발한다. 특정 실시양태에서, 다층 정제 제제는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 단일 작용제 정제 제제와 비교하여 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 전신 노출에서 적어도 약 20%의 증가를 유발한다. 일부 실시양태에서, 전신 노출의 증가는 적어도 약 25% 또는 적어도 약 30%이다. 일부 실시양태에서, 전신 노출의 증가는 약 30%이다.
Cmax
Cmax는 약물의 관찰된 최대 혈장/혈청 농도이다.
특정 실시양태에서, 75 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 정제를 포함하는 제약 조성물은 공복 환자에서 약 5300 내지 약 8900 ng/mL, 예를 들어 약 7100 ng/mL의 화학식 I의 화합물의 혈장 Cmax를 제공한다.
특정의 구체적 실시양태에서, 75 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 정제를 포함하는 제약 조성물은 공복 환자에서 약 1700 내지 약 2800 ng/mL, 예를 들어 약 2300 ng/mL의 엠트리시타빈의 혈장 Cmax를 제공한다.
특정의 구체적 실시양태에서, 75 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 정제를 포함하는 제약 조성물은 공복 환자에서 약 190 내지 약 320 ng/mL, 예를 들어 약 250 ng/mL의 테노포비르 알라페나미드의 혈장 Cmax를 제공한다.
특정의 구체적 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 정제를 포함하는 제약 조성물은 대상체가 섭식 또는 공복인 것에 관계없이 약 4200 ng/mL 내지 약 8000 ng/mL의 화학식 I의 화합물의 혈장 Cmax를 제공한다.
특정 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 정제를 포함하는 제약 조성물은 공복 환자에서 약 4200 ng/mL 내지 약 6500 ng/mL, 또는 약 4700 ng/mL 내지 약 5300 ng/mL, 또는 약 4700 ng/mL 내지 약 5800 ng/mL, 또는 약 5000 ng/mL 내지 약 5500 ng/mL의 화학식 I의 화합물의 혈장 Cmax를 제공한다.
특정 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 정제를 포함하는 제약 조성물은 섭식 환자에서 약 4500 ng/mL 내지 약 8000 ng/mL, 또는 약 4800 ng/mL 내지 약 7900 ng/mL, 또는 약 5300 ng/mL 내지 약 6900 ng/mL, 또는 약 5600 ng/mL 내지 약 6600 ng/mL의 화학식 I의 화합물의 혈장 Cmax를 제공한다.
특정의 구체적 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 정제를 포함하는 제약 조성물은 대상체가 섭식 또는 공복인 것에 관계없이 약 1770 ng/mL 내지 약 2800 ng/mL의 엠트리시타빈의 혈장 Cmax를 제공한다.
특정의 구체적 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 정제를 포함하는 제약 조성물은 공복 환자에서 약 1770 ng/mL 내지 약 2800 ng/mL, 또는 약 2000 ng/mL 내지 약 2600 ng/mL, 또는 약 2000 ng/mL 내지 약 2500 ng/mL, 또는 약 2100 ng/mL 내지 약 2400 ng/mL의 엠트리시타빈의 혈장 Cmax를 제공한다.
특정의 구체적 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 정제를 포함하는 제약 조성물은 섭식 환자에서 약 1000 ng/mL 내지 약 3000 ng/mL, 또는 약 1500 ng/mL 내지 약 2000 ng/mL, 또는 약 1700 ng/mL 내지 약 2200 ng/mL, 또는 약 1800 ng/mL 내지 약 2100 ng/mL의 엠트리시타빈의 혈장 Cmax를 제공한다.
특정의 구체적 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 정제를 포함하는 제약 조성물은 대상체가 섭식 또는 공복인 것에 관계없이 약 185 ng/mL 내지 약 315 ng/mL의 테노포비르 알라페나미드의 혈장 Cmax를 제공한다.
특정의 구체적 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 정제를 포함하는 제약 조성물은 공복 환자에서 약 185 ng/mL 내지 약 315 ng/mL, 또는 약 200 ng/mL 내지 약 300 ng/mL, 또는 약 210 ng/mL 내지 약 290 ng/mL, 또는 약 220 ng/mL 내지 약 275 ng/mL, 또는 약 230 ng/mL 내지 약 265 ng/mL, 또는 약 240 ng/mL 내지 약 260 ng/mL의 테노포비르 알라페나미드의 혈장 Cmax를 제공한다.
특정 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 정제를 포함하는 제약 조성물은 섭식 환자에서 약 150 ng/mL 내지 약 350 ng/mL, 또는 약 185 ng/mL 내지 약 300 ng/mL, 또는 약 210 ng/mL 내지 약 280 ng/mL, 또는 약 250 ng/mL 내지 약 265 ng/mL의 테노포비르 알라페나미드의 혈장 Cmax를 제공한다.
AUCinf
AUCinf는 혈장/혈청 농도 대 무한 시간에 외삽된 시간 곡선하 면적이며, AUC0-last + (Clast/λz)로 계산된다.
특정의 구체적 실시양태에서, 75 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 정제를 포함하는 제약 조성물은 섭식 환자에서 약 117000 내지 약 196000 h·ng/mL, 예를 들어 약 157000 h·ng/mL의 화학식 I의 화합물의 혈장 AUCinf를 제공한다.
특정의 구체적 실시양태에서, 75 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 정제를 포함하는 제약 조성물은 섭식 환자에서 약 8700 내지 약 14500 h·ng/mL, 예를 들어 약 2300 h·ng/mL의 엠트리시타빈의 혈장 AUCinf를 제공한다.
특정의 구체적 실시양태에서, 75 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 정제를 포함하는 제약 조성물은 섭식 환자에서 약 150 내지 260 h·ng/mL, 예를 들어 약 210 h·ng/mL의 테노포비르 알라페나미드의 혈장 AUCinf를 제공한다.
특정의 구체적 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 정제를 포함하는 제약 조성물은 대상체가 섭식 또는 공복인 것에 관계없이 약 84450 h·ng/mL 내지 약 141000 h·ng/mL의 화학식 I의 화합물의 혈장 AUCinf를 제공한다.
특정의 구체적 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 정제를 포함하는 제약 조성물은 공복 환자에서 약 84450 h·ng/mL 내지 약 141000 h·ng/mL, 또는 약 90000 h·ng/mL 내지 약 135000 h·ng/mL, 또는 약 95000 h·ng/mL 내지 약 130000 h·ng/mL, 또는 약 100000 h·ng/mL 내지 약 125000 h·ng/mL, 또는 약 110000 h·ng/mL 내지 약 120000 h·ng/mL의 화학식 I의 화합물의 혈장 AUCinf를 제공한다.
특정 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 정제를 포함하는 제약 조성물은 섭식 환자에서 약 100000 h·ng/mL 내지 약 200000 ng/mL, 또는 약 112000 h·ng/mL 내지 약 175000 ng/mL, 또는 약 126000 h·ng/mL 내지 약 155000 ng/mL, 또는 약 133000 h·ng/mL 내지 약 147000 ng/mL의 화학식 I의 화합물의 혈장 AUCinf를 제공한다.
특정의 구체적 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 정제를 포함하는 제약 조성물은 대상체가 섭식 또는 공복인 것에 관계없이 약 8100 h·ng/mL 내지 약 13600 h·ng/mL의 엠트리시타빈의 혈장 AUCinf를 제공한다.
특정의 구체적 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 정제를 포함하는 제약 조성물은 공복 환자에서 약 8100 h·ng/mL 내지 약 13600 h·ng/mL, 또는 약 8700 h·ng/mL 내지 약 13000 h·ng/mL, 또는 약 92000 h·ng/mL 내지 약 12500 h·ng/mL, 또는 약 9700 h·ng/mL 내지 약 12000 h·ng/mL, 또는 약 10000 h·ng/mL 내지 약 11400 h·ng/mL의 엠트리시타빈의 혈장 AUCinf를 제공한다.
특정 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 정제를 포함하는 제약 조성물은 섭식 환자에서 약 7500 h·ng/mL 내지 약 15000 ng/mL, 또는 약 8300 h·ng/mL 내지 약 14000 ng/mL, 또는 약 9500 h·ng/mL 내지 약 12000 ng/mL, 또는 약 9900 h·ng/mL 내지 약 11600 ng/mL의 엠트리시타빈의 혈장 AUCinf를 제공한다.
특정의 구체적 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 정제를 포함하는 제약 조성물은 대상체가 섭식 또는 공복인 것에 관계없이 약 200 h·ng/mL 내지 약 500 h·ng/mL의 테노포비르 알라페나미드의 혈장 AUCinf를 제공한다.
특정의 구체적 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 정제를 포함하는 제약 조성물은 공복 환자에서 약 200 h·ng/mL 내지 약 265 h·ng/mL, 또는 약 200 h·ng/mL 내지 약 300 h·ng/mL, 또는 약 210 h·ng/mL 내지 약 290 h·ng/mL, 또는 약 220 h·ng/mL 내지 약 270 h·ng/mL, 또는 약 230 h·ng/mL 내지 약 265 h·ng/mL의 테노포비르 알라페나미드의 혈장 AUCinf를 제공한다.
특정 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 정제를 포함하는 제약 조성물은 섭식 환자에서 약 200 h·ng/mL 내지 약 500 ng/mL, 또는 약 230 h·ng/mL 내지 약 400 ng/mL, 또는 약 260 h·ng/mL 내지 약 350 ng/mL, 또는 약 275 h·ng/mL 내지 약 370 ng/mL의 테노포비르 알라페나미드의 혈장 AUCinf를 제공한다.
AUClast
AUClast는 혈장/혈청 농도 대 시간 0부터 최종 정량가능한 농도까지의 시간 곡선하 면적이다.
특정의 구체적 실시양태에서, 75 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 정제를 포함하는 제약 조성물은 섭식 환자에서 약 114000 내지 약 190000 h·ng/mL, 예를 들어 약 152000 h·ng/mL의 화학식 I의 화합물의 혈장 AUClast를 제공한다.
특정의 구체적 실시양태에서, 75 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 정제를 포함하는 제약 조성물은 섭식 환자에서 약 8600 내지 약 14000 h·ng/mL, 예를 들어 약 11000 h·ng/mL의 엠트리시타빈의 혈장 AUClast를 제공한다.
특정의 구체적 실시양태에서, 75 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 정제를 포함하는 제약 조성물은 섭식 환자에서 약 150 내지 260 h·ng/mL, 예를 들어 약 210 h·ng/mL의 테노포비르 알라페나미드의 혈장 AUClast를 제공한다.
특정의 구체적 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 정제를 포함하는 제약 조성물은 대상체가 섭식 또는 공복인 것에 관계없이 약 81700 h·ng/mL 내지 약 140000 h·ng/mL의 화학식 I의 화합물의 혈장 AUClast를 제공한다.
특정의 구체적 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 정제를 포함하는 제약 조성물은 공복 환자에서 약 81700 h·ng/mL 내지 약 140000 h·ng/mL, 약 87000 h·ng/mL 내지 약 131000 h·ng/mL, 약 92000 h·ng/mL 내지 약 130000 h·ng/mL, 약 98100 h·ng/mL 내지 약 120000 h·ng/mL, 약 104000 h·ng/mL 내지 약 115000 h·ng/mL의 화학식 I의 화합물의 혈장 AUClast를 제공한다.
특정의 구체적 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 정제를 포함하는 제약 조성물은 섭식 환자에서 약 100000 h·ng/mL 내지 약 200000 ng/mL, 또는 약 108000 h·ng/mL 내지 약 170000 ng/mL, 또는 약 122000 h·ng/mL 내지 약 150000 ng/mL, 또는 약 128000 h·ng/mL 내지 약 142000 ng/mL의 화학식 I의 화합물의 혈장 AUClast를 제공한다.
특정의 구체적 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 정제를 포함하는 제약 조성물은 대상체가 섭식 또는 공복인 것에 관계없이 약 7500 h·ng/mL 내지 약 15000 h·ng/mL의 엠트리시타빈의 혈장 AUClast를 제공한다.
특정의 구체적 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 정제를 포함하는 제약 조성물은 공복 환자에서 약 8000 h·ng/mL 내지 약 13400 h·ng/mL, 약 8500 h·ng/mL 내지 약 12800 h·ng/mL, 약 9000 h·ng/mL 내지 약 12300 h·ng/mL, 약 9500 h·ng/mL 내지 약 11000 h·ng/mL, 약 10000 h·ng/mL 내지 약 11200 h·ng/mL의 엠트리시타빈의 혈장 AUClast를 제공한다.
특정의 구체적 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 정제를 포함하는 제약 조성물은 섭식 환자에서 약 7500 h·ng/mL 내지 약 15000 ng/mL, 또는 약 8000 h·ng/mL 내지 약 14000 ng/mL, 또는 약 9000 h·ng/mL 내지 약 12000 ng/mL, 또는 약 9700 h·ng/mL 내지 약 11300 ng/mL의 엠트리시타빈의 혈장 AUClast를 제공한다.
특정의 구체적 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 정제를 포함하는 제약 조성물은 대상체가 섭식 또는 공복인 것에 관계없이 약 165 h·ng/mL 내지 약 400 h·ng/mL의 테노포비르 알라페나미드의 혈장 AUClast를 제공한다.
특정의 구체적 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 정제를 포함하는 제약 조성물은 공복 환자에서 약 165 h·ng/mL 내지 약 390 h·ng/mL, 약 186 h·ng/mL 내지 약 227 h·ng/mL, 약 196 h·ng/mL 내지 약 217 h·ng/mL의 테노포비르 알라페나미드의 혈장 AUClast를 제공한다.
특정 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 정제를 포함하는 제약 조성물은 섭식 환자에서 약 200 h·ng/mL 내지 약 400 ng/mL, 또는 약 230 h·ng/mL 내지 약 390 ng/mL, 또는 약 260 h·ng/mL 내지 약 345 ng/mL, 또는 약 275 h·ng/mL 내지 약 330 ng/mL의 테노포비르 알라페나미드의 혈장 AUClast를 제공한다.
Clast
Clast는 약물의 관찰된 최종 정량가능한 혈장/혈청 농도이다.
Cmax, Clast, AUCinf 및 AUClast는 수동으로 또는 비-구획 모델을 사용하는 파르사이트 윈논린(Pharsight WinNonlin) 패키지와 같이 관련 기술분야에 널리 공지된 모델링 소프트웨어를 사용하여 추정될 수 있는 표준 약동학적 파라미터이다. 이들 양의 계산을 위한 일반적 기초는 널리 공지되어 있다 (예를 들어 Rowland & Tozer (2010) Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: Concepts and Applications ISBN 978-0781750097, 또는 Jambhekar & Breen (2012) Basic Pharmacokinetics ISBN 978-0853699804 참조). 전형적으로 파라미터는 적어도 12명 (및 보통 24 내지 36명)의 건강한 인간 성인으로 이루어진 군 내에서 평균 (예를 들어 기하학적 또는 산술적 평균)으로 평가될 것이다. 파라미터는 FDA, EMA, MHLW 또는 WHO와 같은 제약 규제 기관에서 허용되는 표준 및 관례에 따라 측정되어야 한다. 값은 정제 섭취 시간 후에 적절한 간격 예컨대 매 시간, 또는 섭취 후 점점 드문 샘플링 간격 예컨대 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 20 및 24시간에 취한 측정치를 기반으로 할 수 있다. 값은 약물의 단일-용량 후에 또는 정상 상태에서 평가될 수 있지만, 전형적으로 단일-용량 후에 평가된다.
임의의 특정 정제가 생체이용률 및 약동학 생물학적 동등성에 대한 규제 요건을 만족시키는지 결정하는 방법은 생체이용률 및 생물학적 동등성 분야에 널리 공지되어 있다: 예를 들어, 문헌 [Niazi (2014) Handbook of Bioequivalence Testing, 2nd Edition, ISBN 978-1482226379; Guidance for Industry Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products - General Considerations FDA March 2003; and Guideline On The Investigation Of Bioequivalence, EMEA 2010 CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr **]참조. 통계적 검정력을 보장하기 위해, Cmax, AUClast 및 AUCinf 값을 측정하는 연구는 다중 대상체에서, 예를 들어 적어도 12명 (및 보통 24 내지 36명)의 건강한 인간 성인으로 이루어진 군에서 수행될 것이다.
Cmax, AUClast 및 AUCinf 값을 측정하는 것은 필연적으로 파괴적이기 때문에 이들 파라미터는 직접적으로 해당 투여 형태 (특히 정제)에 대해 결정되지 않고 오히려 동일한 성분으로 동일한 제조 공정에 의해 만들어진 투여 형태에 대해 결정될 것이다. 따라서 투여 형태 (예를 들어 정제)의 한 배치를 특정한 공정에 의해 만들 수 있고, Cmax, AUClast 및 AUCinf의 90% 신뢰 구간은 그러한 정제의 샘플에서 평가될 것이다. 이들 값이 상기 기재된 80-125% 요건을 충족시키는 경우, 해당 제조 공정에 의해 만들어진 정제는 본 발명의 정제이다.
(a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화학식 II), (b) 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고정 용량 조합 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, (a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화학식 II), (b) 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 다층 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 다층 정제는 (a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제1 층 및 (b) 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제2 층을 포함하고, (c) 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함한다.
본원에 개시된 다층 정제의 한 실시양태에서, (a) 제1 층은 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 실질적으로 함유하지 않고/거나, (b) 제2 층은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 실질적으로 함유하지 않는다.
본원에 개시된 다층 정제의 한 실시양태에서, (a) 제1 층은 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 실질적으로 함유하지 않고/거나, (b) 제2 층은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 실질적으로 함유하지 않는다.
본원에 개시된 다층 정제의 한 실시양태에서, (a) 제1 층은 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 실질적으로 함유하지 않고/거나, (b) 제2 층은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 실질적으로 함유하지 않는다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 다층 정제는 (a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제1 층 및 (b) 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제2 층을 포함하고, (c) 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함한다.
본원에 개시된 다층 정제의 한 실시양태에서, (a) 제1 층은 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 실질적으로 함유하지 않고/거나, (b) 제2 층은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 실질적으로 함유하지 않는다.
본원에 개시된 다층 정제의 한 실시양태에서, (a) 제1 층은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 실질적으로 함유하지 않고, (b) 제2 층은 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 실질적으로 함유하지 않는다.
본원에 개시된 다층 정제의 한 실시양태에서, 제1 층은 엠트리시타빈을 실질적으로 함유하지 않는다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 다층 정제는 50 ± 6 mg의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 다층 정제는 200 ± 20 mg의 엠트리시타빈을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 다층 정제는 25 ± 3 mg의 테노포비르 알라페나미드를 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 다층 정제는 75 ± 6 mg의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 다층 정제는 200 ± 20 mg의 엠트리시타빈을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 다층 정제는 25 ± 3 mg의 테노포비르 알라페나미드를 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 다층 정제는 52 ± 6 mg의 화학식 II의 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 다층 정제는 200 ± 20 mg의 엠트리시타빈을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 다층 정제는 28 ± 3 mg의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 다층 정제는 78 ± 6 mg의 화학식 II의 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 다층 정제는 200 ± 20 mg의 엠트리시타빈을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 다층 정제는 28 ± 3 mg의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 다층 정제의 제1 층은 1종 이상의 부형제, 예를 들어 1종 이상의 희석제, 붕해제, 결합제 또는 윤활제를 포함한다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제1 층은 크로스카르멜로스 소듐을 포함한다. 한 실시양태에서, 다층 정제의 제1 층은 크로스카르멜로스 소듐, 미세결정질 셀룰로스 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.
한 실시양태에서 제1 층의 약 25 중량% 미만이 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 정제가 제공된다. 한 실시양태에서 제1 층의 약 20 중량% 미만이 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 정제가 제공된다. 한 실시양태에서 제1 층의 약 16 중량% 미만이 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 정제가 제공된다. 한 실시양태에서 제1 층의 약 5 내지 약 20 중량%, 또는 약 10 내지 약 18 중량%, 또는 약 14 내지 약 18 중량%가 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 정제가 제공된다. 한 실시양태에서 제1 층의 약 16 중량%가 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 정제가 제공된다.
한 실시양태에서 제1 층이 52 ± 2.8 mg의 화학식 II의 화합물을 포함하고 제1 층의 총 중량이 적어도 약 290 mg인 정제가 제공된다
한 실시양태에서 제1 층이 52 ± 2.8 mg의 화학식 II의 화합물을 포함하고 제1 층의 총 중량이 적어도 약 300 mg인 정제가 제공된다
한 실시양태에서 제1 층이 52 ± 2.8 mg의 화학식 II의 화합물을 포함하고 제1 층의 총 중량이 적어도 약 310 mg인 정제가 제공된다
한 실시양태에서 제1 층이 52 ± 2.8 mg의 화학식 II의 화합물을 포함하고 제1 층의 총 중량이 적어도 약 320 mg인 정제가 제공된다
한 실시양태에서 제1 층이 52 ± 2.8 mg의 화학식 II의 화합물을 포함하고 제1 층의 총 중량이 적어도 약 330 mg인 정제가 제공된다
한 실시양태에서 제1 층이 52 ± 2.8 mg의 화학식 II의 화합물을 포함하고 제1 층의 총 중량이 적어도 약 340 mg인 정제가 제공된다
한 실시양태에서 제1 층이 52 ± 2.8 mg의 화학식 II의 화합물을 포함하고 제1 층의 총 중량이 적어도 약 350 mg인 정제가 제공된다
한 실시양태에서 제1 층이 52 ± 2.8 mg의 화학식 II의 화합물을 포함하고 제1 층의 총 중량이 적어도 약 360 mg인 정제가 제공된다
한 실시양태에서 제1 층이 52± 2.8 mg의 화학식 II의 화합물을 포함하고 제1 층의 총 중량이 적어도 약 290 mg 및 약 360 mg 미만인 정제가 제공된다.
한 실시양태에서 제1 층이 52± 2.8 mg의 화학식 II의 화합물을 포함하고 제1 층의 총 중량이 적어도 약 300 mg 및 약 350 mg 미만인 정제가 제공된다.
한 실시양태에서 제1 층이 52± 2.8 mg의 화학식 II의 화합물을 포함하고 제1 층의 총 중량이 적어도 약 310 mg 및 약 330 mg 미만인 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제1 층은 총 중량 323 ± 75 mg, 또는 323 ± 25 mg, 또는 323 ± 10 mg, 또는 323 mg을 갖는다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제1 층은 하기를 포함한다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제1 층은 하기를 포함한다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제1 층은 하기를 포함한다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제1 층은 하기로 이루어진다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제1 층은 하기로 이루어진다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제1 층은 하기로 이루어진다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제1 층은 하기를 포함한다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제1 층은 하기를 포함한다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제1 층은 하기로 이루어진다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제1 층은 하기를 포함한다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제1 층은 하기를 포함한다.
한 실시양태에서 제1 층의 약 30 중량% 미만이 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 정제가 제공된다. 한 실시양태에서 제1 층의 약 25 중량% 미만이 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 정제가 제공된다. 한 실시양태에서 제1 층의 약 22 중량% 미만이 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 정제가 제공된다. 한 실시양태에서 제1 층의 약 15 내지 약 27 중량%, 또는 약 17 내지 약 25 중량%, 또는 약 19 내지 약 23 중량%가 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 정제가 제공된다. 한 실시양태에서 제1 층의 약 21 중량%가 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 정제가 제공된다
한 실시양태에서 제1 층이 78 ± 2.8 mg의 화학식 II의 화합물을 포함하고 제1 층의 총 중량이 적어도 약 320 mg인 정제가 제공된다.
한 실시양태에서 제1 층이 78 ± 2.8 mg의 화학식 II의 화합물을 포함하고 제1 층의 총 중량이 적어도 약 330 mg인 정제가 제공된다.
한 실시양태에서 제1 층이 78 ± 2.8 mg의 화학식 II의 화합물을 포함하고 제1 층의 총 중량이 적어도 약 340 mg인 정제가 제공된다.
한 실시양태에서 제1 층이 78 ± 2.8 mg의 화학식 II의 화합물을 포함하고 제1 층의 총 중량이 적어도 약 350 mg인 정제가 제공된다.
한 실시양태에서 제1 층이 78 ± 2.8 mg의 화학식 II의 화합물을 포함하고 제1 층의 총 중량이 적어도 약 360 mg인 정제가 제공된다.
한 실시양태에서 제1 층이 78 ± 2.8 mg의 화학식 II의 화합물을 포함하고 제1 층의 총 중량이 적어도 약 370 mg인 정제가 제공된다.
한 실시양태에서 제1 층이 78 ± 2.8 mg의 화학식 II의 화합물을 포함하고 제1 층의 총 중량이 적어도 약 380 mg인 정제가 제공된다.
한 실시양태에서 제1 층이 78 ± 2.8 mg의 화학식 II의 화합물을 포함하고 제1 층의 총 중량이 적어도 약 390 mg인 정제가 제공된다.
한 실시양태에서 제1 층이 78 ± 2.8 mg의 화학식 II의 화합물을 포함하고 제1 층의 총 중량이 적어도 약 320 mg 및 약 390 mg 미만인 정제가 제공된다.
한 실시양태에서 제1 층이 78 ± 2.8 mg의 화학식 II의 화합물을 포함하고 제1 층의 총 중량이 적어도 약 330 mg 및 약 380 mg 미만인 정제가 제공된다.
한 실시양태에서 제1 층이 78 ± 2.8 mg의 화학식 II의 화합물을 포함하고 제1 층의 총 중량이 적어도 약 350 mg 및 약 360 mg 미만인 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제1 층은 총 중량 353 ± 75 mg, 또는 353 ± 25 mg, 또는 353 ± 10 mg, 또는 353 mg을 갖는다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제1 층은 하기를 포함한다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제1 층은 하기를 포함한다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제1 층은 하기를 포함한다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제1 층은 하기로 이루어진다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제1 층은 하기로 이루어진다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제1 층은 하기로 이루어진다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제1 층은 하기로 이루어진다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 락토스를 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 전분을 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 락토스 또는 전분을 포함하지 않는다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 1종 이상의 부형제, 예를 들어 1종 이상의 희석제, 붕해제, 결합제 또는 윤활제를 포함한다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 미세결정질 셀룰로스 및 크로스카르멜로스 소듐을 포함한다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 20-40 mg의 크로스카르멜로스 소듐을 포함한다. 한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 105-125 mg의 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 1-8 mg의 스테아르산마그네슘을 포함한다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 락토스를 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 전분을 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 락토스 또는 전분을 포함하지 않는다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 600 mg 미만, 또는 500 mg 미만, 또는 400 mg 미만, 또는 380 mg 미만의 총 중량을 갖는다. 한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 377 mg ± 50 mg, 또는 377 mg ± 25 mg, 또는 377 mg ± 5 mg, 또는 377 mg의 총 중량을 갖는다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층의 50 중량% 초과는 엠트리시타빈 또는 그의 염 및 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 염이다. 한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층의 55 중량% 초과는 엠트리시타빈 또는 그의 염 및 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 염이다. 한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층의 60 중량% 초과는 엠트리시타빈 또는 그의 염 및 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 염이다. 한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층의 약 55 중량% 내지 약 65 중량%는 엠트리시타빈 또는 그의 염 및 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 염이다. 한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층의 60 중량% 초과는 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이다. 한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층의 약 55 중량% 내지 약 65 중량%는 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 부형제 250 mg 미만, 예를 들어 200 mg 미만 또는 150 mg 미만을 함유한다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층의 적어도 50 중량%는 엠트리시타빈이다. 한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층의 적어도 53 중량%는 엠트리시타빈이다. 한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층의 약 45 중량% 내지 약 65 중량%는 엠트리시타빈이다. 한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층의 약 50 중량% 내지 약 60 중량%는 엠트리시타빈이다. 한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층의 약 51 중량% 내지 약 53 중량%는 엠트리시타빈이다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층의 적어도 4 중량%는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이다. 한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층의 적어도 6 중량%는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이다. 한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층의 적어도 7 중량%는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이다. 한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층의 약 5 중량% 내지 약 10 중량%는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이다. 한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층의 약 6 중량% 내지 약 9 중량%는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이다. 한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층의 약 7 중량% 내지 약 8 중량%는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이다. 한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층의 약 7 중량%는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층의 20 중량% 미만은 크로스카르멜로스 소듐이다. 한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층의 10 중량% 미만은 크로스카르멜로스 소듐이다. 한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층의 약 5 중량% 내지 약 10 중량%는 크로스카르멜로스 소듐이다. 특정 실시양태에서, 제2 층의 약 5 내지 7 중량% (예를 들어 약 6 중량%) 크로스카르멜로스 소듐의 사용은 다른 붕해제 예를 들어 폴리비닐피롤리돈 (크로스포비돈)에 비해 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 증진된 용해를 제공할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제2 층의 약 5 내지 10 중량% 크로스카르멜로스 소듐의 사용은 다른 붕해제 예를 들어 폴리비닐피롤리돈 (크로스포비돈)에 비해 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 증진된 용해를 제공할 수 있다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층의 50 중량% 미만은 미세결정질 셀룰로스이다. 한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층의 40 중량% 미만은 미세결정질 셀룰로스이다. 한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층의 31 중량% 미만은 미세결정질 셀룰로스이다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층의 5 중량% 미만은 스테아르산마그네슘이다. 한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층의 3 중량% 미만은 스테아르산마그네슘이다. 한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층의 2 중량% 미만은 스테아르산마그네슘이다. 한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층의 약 0.5 중량% 내지 약 1.5 중량%는 스테아르산마그네슘이다. 한 실시양태에서, 제2 층의 약 1 중량% 내지 약 2 중량% (예를 들어, 약 1.5 중량%)의 스테아르산마그네슘의 사용은 다른 윤활제 예를 들어 소듐 스테아릴 푸마레이트에 비해 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 증진된 용해를 제공할 수 있다.
한 실시양태에서, 제2 층의 총 중량은 제1 층의 총 중량의 150% 미만이다. 한 실시양태에서, 제2 층의 총 중량은 제1 층의 총 중량의 125% 미만이다. 한 실시양태에서, 제2 층의 총 중량은 제1 층의 총 중량의 116% 미만이다. 한 실시양태에서, 제2 층의 총 중량은 제1 층의 총 중량의 106% 미만이다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 하기를 포함한다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 하기를 포함한다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 하기로 이루어진다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 하기로 이루어진다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 하기로 이루어진다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 하기로 이루어진다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 하기를 포함한다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 하기를 포함한다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 하기를 포함한다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 하기를 포함한다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 하기를 포함한다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 하기를 포함한다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 하기를 포함한다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 하기를 포함한다.
본원에 개시된 다층 정제 제제의 한 실시양태에서, 제1 층은 제2 층과 접촉한다.
한 실시양태에서, 제1 층이 먼저 생성된 후, 제2 층이 생성된다. 즉, 한 실시양태에서, 제1 층이 제조되고 제1 층으로 압축된 후, 제2 층이 제조되고, 다층 정제로 제1 층과 함께 압축된다. 한 실시양태에서, 제2 층이 먼저 생성된 후, 제1 층이 생성된다. 즉, 한 실시양태에서, 제2 층이 제조되고 제2 층으로 압축된 후, 제1 층이 제조되고, 다층 정제로 제2 층과 함께 압축된다.
본원에 개시된 다층 정제를 기재할 때 본원에 사용된 용어 "제1 층" 및 "제2 층"은 정제가 생성된 방법, 특히 층이 수득된 순서를 나타내도록 의도되는 것이 아니다.
특정 실시양태에서, 다층 정제는 추가의 층을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 추가의 층 또는 층들은 제1 층과 제2 층 사이에 위치한다. 특정 실시양태에서, 정제의 외부 층이고/거나, 제1 층 및/또는 제2 층과 코팅 층 사이에 배치되도록 추가의 층 또는 층들이 제1 층 및/또는 제2 층의 각각의 측에 위치한다. 일부 실시양태에서, 추가의 층 또는 층들은 제1 층 및 제2 층을 캡슐화한다.
한 실시양태에서, 다층 정제는 제1 층과 제2 층 사이에 있고 제1 층 및 제2 층을 분리하는 제3 층을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 다층 정제의 제3 층은 락토스 1수화물 또는 미세결정질 셀룰로스, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
한 실시양태에서, 다층 정제는 필름 코팅을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 다층 정제는 약 14 mg 내지 약 28 mg의 필름 코팅을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 다층 정제는 약 19 mg 내지 약 23 mg의 필름 코팅을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 다층 정제는 약 21 mg의 필름 코팅을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 필름 코팅은 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 활석, 이산화티타늄 및 블랙 산화철을 포함한다. 한 실시양태에서 필름 코팅은 21 ± 7 mg의 오파드라이 II 브라운 85F165072로 이루어진다. 한 실시양태에서 필름 코팅은 21 ± 7 mg의 오파드라이 II 옐로우 85F92259로 이루어진다.
한 실시양태에서, 다층 정제는 필름 코팅을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 다층 정제는 약 1.9% 내지 약 3.9% w/w의 필름 코팅을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 다층 정제는 약 2.5% 내지 약 3.5% w/w의 필름 코팅을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 다층 정제는 약 3%의 필름 코팅을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 필름 코팅은 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 활석, 이산화티타늄, 산화철 레드 및 산화철 블랙을 포함한다. 한 실시양태에서 필름 코팅은 36%-40% 폴리비닐 알콜, 18%-22% 폴리에틸렌 글리콜, 13%-16% 활석, 20%-24% 이산화티타늄, 2%-3% 산화철 레드 및 0.5%-0.7% 산화철 블랙을 포함한다.
한 실시양태에서 약 6.4-8.5% w/w의 화학식 II의 화합물, 약 25-32% w/w의 mg의 엠트리시타빈, 약 3.5-4.5% w/w의 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 약 46-57% w/w의 mg 미세결정질 셀룰로스, 약 5.9-8.5% w/w의 mg 크로스카르멜로스 소듐, 및 약 1.0-2.0% w/w의 mg 스테아르산마그네슘을 포함하는 정제가 제공된다.
한 실시양태에서 정제는 52 ± 6 mg의 화학식 II의 화합물, 200 ± 20 mg 엠트리시타빈, 28 ± 3 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 360 ± 30 mg 미세결정질 셀룰로스, 50 ± 8 mg 크로스카르멜로스 소듐 및 10.5 ± 3 mg 스테아르산마그네슘을 포함하는 정제가 제공되며, 여기서 정제의 총 중량이 적어도 약 685 mg이다.
한 실시양태에서 정제는 52 ± 6 mg의 화학식 II의 화합물, 200 ± 10 mg 엠트리시타빈, 28 ± 1.5 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 360 ± 15 mg 미세결정질 셀룰로스, 50 ± 4 mg 크로스카르멜로스 소듐 및 10.5 ± 1.5 mg 스테아르산마그네슘을 포함하는 정제가 제공되며, 여기서 정제의 총 중량이 적어도 약 685 mg이고, 약 715 mg 미만이다.
한 실시양태에서 정제는 52 ± 6 mg의 화학식 II의 화합물, 200 ± 20 mg 엠트리시타빈, 28 ± 3 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 360 ± 30 mg 미세결정질 셀룰로스, 50 ± 8 mg 크로스카르멜로스 소듐 및 8.6 ± 3 mg 스테아르산마그네슘을 포함하는 정제가 제공되며, 여기서 정제의 총 중량이 적어도 약 685 mg이다.
한 실시양태에서 정제는 52 ± 6 mg의 화학식 II의 화합물, 200 ± 10 mg 엠트리시타빈, 28 ± 1.5 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 360 ± 15 mg 미세결정질 셀룰로스, 50 ± 4 mg 크로스카르멜로스 소듐 및 8.6 ± 1.5 mg 스테아르산마그네슘을 포함하는 정제가 제공되며, 여기서 정제의 총 중량이 적어도 약 685 mg 및 약 715 mg 미만이다.
한 실시양태에서, 정제는 700 ± 75 mg, 또는 700 ± 25 mg, 또는 700 ± 10 mg, 또는 700 mg의 총 중량을 갖는다. 한 실시양태에서, 정제는 비코팅되고, 약 700 ± 75 mg, 또는 약 700 ± 25 mg, 또는 약 700 ± 10 mg, 또는 약 700 mg의 총 중량을 갖는다. 한 실시양태에서, 정제는 약 720 ± 75 mg, 또는 약 720 ± 25 mg, 또는 약 720 ± 10 mg, 또는 약 720 mg, 또는 약 721 mg, 또는 약 722 mg, 또는 약 723 mg, 또는 약 724 mg, 또는 약 725 mg, 또는 약 726 mg, 또는 약 727 mg, 또는 약 728 mg, 또는 약 729 mg, 또는 약 730 mg의 총 중량을 갖는다.
한 실시양태에서 정제는 80 ± 6 mg의 화학식 II의 화합물, 200 ± 20 mg 엠트리시타빈, 28 ± 3 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 360 ± 30 mg 미세결정질 셀룰로스, 50 ± 8 mg 크로스카르멜로스 소듐 및 11 ± 3 mg의 스테아르산마그네슘을 포함하는 정제가 제공되며, 여기서 정제의 총 중량이 적어도 약 715 mg이다.
한 실시양태에서 정제는 화학식 II의 화합물 78 ± 2.3 mg, 200 ± 10 mg 엠트리시타빈, 28 ± 1.5 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 361 ± 15 mg 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐 51 ± 4 mg 및 11 ± 1.5 mg 스테아르산마그네슘을 포함하는 정제가 제공되며, 여기서 정제의 총 중량이 적어도 약 715 mg 및 약 745 mg 미만이다.
한 실시양태에서, 정제는 730 ± 75 mg, 또는 730 ± 25 mg, 또는 730 ± 10 mg, 또는 730 mg의 총 중량을 갖는다. 한 실시양태에서, 정제는 약 750 ± 75 mg, 또는 약 750 ± 25 mg, 또는 약 750 ± 10 mg, 또는 약 750 mg, 또는 약 751 mg, 또는 약 752 mg, 또는 약 753 mg, 또는 약 754 mg, 또는 약 755 mg의 총 중량을 갖는다.
한 실시양태에서, 하기를 포함하는 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, 하기를 포함하는 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, 하기를 포함하는 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, 하기를 포함하는 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, 하기를 포함하는 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, 하기를 포함하는 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, 하기를 포함하는 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, 하기로 이루어진 제1 층:
및 하기로 이루어진 제2 층을 포함하는 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, 하기를 포함하는 제1 층:
및 하기를 포함하는 제2 층을 포함하는 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, 하기를 포함하는 제1 층:
및 하기를 포함하는 제2 층을 포함하는 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, 하기를 포함하는 제1 층:
및 하기를 포함하는 제2 층을 포함하는 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, 하기로 이루어진 제1 층:
및 하기로 이루어진 제2 층을 포함하는 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, 하기를 포함하는 제1 층:
및 하기를 포함하는 제2 층을 포함하는 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, 하기를 포함하는 제1 층:
및 하기를 포함하는 제2 층을 포함하는 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, 하기를 포함하는 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, 하기를 포함하는 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, 하기로 이루어진 제1 층:
및 하기로 이루어진 제2 층을 포함하는 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, 하기로 이루어진 제1 층:
및 하기로 이루어진 제2 층을 포함하는 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, 하기를 포함하는 제1 층:
및 하기를 포함하는 제2 층:
및 임의로 필름 코팅을 포함하는 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, 하기를 포함하는 제1 층:
및 하기를 포함하는 제2 층:
및 임의로 필름 코팅을 포함하는 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, 하기를 포함하는 제1 층:
및 하기를 포함하는 제2 층:
및 임의로 필름 코팅을 포함하는 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, 하기를 포함하는 제1 층:
및 하기를 포함하는 제2 층:
및 임의로 필름 코팅을 포함하는 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, 하기를 포함하는 제1 층:
및 하기를 포함하는 제2 층:
및 임의로 필름 코팅을 포함하는 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, 하기를 포함하는 제1 층:
및 하기를 포함하는 제2 층:
및 임의로 필름 코팅을 포함하는 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, 하기를 포함하는 제1 층:
및 하기를 포함하는 제2 층:
및 임의로 필름 코팅을 포함하는 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, 하기를 포함하는 제1 층:
및 하기를 포함하는 제2 층:
및 임의로 필름 코팅을 포함하는 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, 하기를 포함하는 제1 층:
및 하기를 포함하는 제2 층:
및 임의로 필름 코팅을 포함하는 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, 하기를 포함하는 제1 층:
및 하기를 포함하는 제2 층:
및 임의로 필름 코팅을 포함하는 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, 하기를 포함하는 제1 층:
및 하기를 포함하는 제2 층:
및 임의로 필름 코팅을 포함하는 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, 하기를 포함하는 제1 층:
및 하기를 포함하는 제2 층:
및 임의로 필름 코팅을 포함하는 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, 하기를 포함하는 제1 층:
및 하기를 포함하는 제2 층:
및 임의로 필름 코팅을 포함하는 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, 하기를 포함하는 제1 층:
및 하기를 포함하는 제2 층:
및 임의로 필름 코팅을 포함하는 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, 하기를 포함하는 제1 층:
및 하기를 포함하는 제2 층:
및 임의로 필름 코팅을 포함하는 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, 하기를 포함하는 제1 층:
및 하기를 포함하는 제2 층:
및 임의로 필름 코팅을 포함하는 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, 하기를 포함하는 제1 층:
및 하기를 포함하는 제2 층:
및 임의로 필름 코팅을 포함하는 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, 하기로 이루어진 제1 층:
및 하기로 이루어진 제2 층:
및 임의로 필름 코팅을 포함하는 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, 하기로 이루어진 제1 층:
및 하기로 이루어진 제2 층:
및 임의로 필름 코팅을 포함하는 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, 하기로 이루어진 제1 층:
및 하기로 이루어진 제2 층:
및 21 mg의 오파드라이 II 브라운 85F165072 (폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 활석, 이산화티타늄, 산화철 레드 및 산화철 블랙의 조합)로 이루어진 필름 코팅을 포함하는 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, 하기를 포함하는 제1 층:
및 하기를 포함하는 제2 층:
및 21 mg의 오파드라이 II 브라운 85F165072 (폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 활석, 이산화티타늄, 산화철 레드 및 산화철 블랙의 조합)로 이루어진 필름 코팅을 포함하는 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, 하기를 포함하는 제1 층:
및 하기를 포함하는 제2 층:
및 임의로 필름 코팅 (예를 들어, 오파드라이 II 브라운 85F165072 (폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 활석, 이산화티타늄, 산화철 레드 및 산화철 블랙의 조합)을 포함하는 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, 하기를 포함하는 제1 층:
및 하기를 포함하는 제2 층:
및 임의로 필름 코팅 (예를 들어, 오파드라이 II 브라운 85F165072 (폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 활석, 이산화티타늄, 산화철 레드 및 산화철 블랙의 조합)을 포함하는 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, 하기로 이루어진 제1 층:
및 하기로 이루어진 제2 층:
및 21.9 mg의 오파드라이 II 옐로우 85F92259 (폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 활석, 이산화티타늄 및 철 옐로우의 조합)로 이루어진 필름 코팅을 포함하는 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, 약 75 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화학식 II의 화합물), 약 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 약 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 단일 용량이 인간에게 투여된 후 각 성분의 평균 AUClast가 화학식 I의 화합물의 약 81700 h-ng/mL 내지 약 140000 h-ng/mL, 엠트리시타빈의 약 7500 h-ng/mL 내지 약 15000 h-ng/mL, 및 테노포비르 알라페나미드의 약 165 h-ng/mL 내지 약 400 h-ng/mL이다. 특정 실시양태에서, 조성물은 공복 상태의 인간에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 조성물은 정제이다. 특정 실시양태에서, 정제는 이중층 정제이다. 특정 실시양태에서, 정제는 1개의 층에 화학식 I의 화합물 및 다른 층에 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드를 갖는 이중층 정제이다.
한 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화학식 II의 화합물), 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 단일 용량이 인간에게 투여된 후 각 성분의 평균 AUClast가 화학식 I의 화합물의 약 87,000 h-ng/mL 내지 약 131,000 h-ng/mL, 엠트리시타빈의 약 8500 h-ng/mL 내지 약 12,800 h-ng/mL, 및 테노포비르 알라페나미드의 약 186 h-ng/mL 내지 약 227 h-ng/mL이다. 특정 실시양태에서, 조성물은 공복 상태의 인간에 투여된다. 특정 실시양태에서, 조성물은 정제이다. 특정 실시양태에서, 정제는 이중층 정제이다. 특정 실시양태에서, 정제는 1개의 층에 화학식 I의 화합물 및 다른 층에 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드를 갖는 이중층 정제이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 공복이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 섭식이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화학식 II의 화합물), 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 단일 용량이 인간에게 투여된 후 각 성분의 평균 AUCinf가 화학식 I의 화합물의 약 84450 h-ng/mL 내지 약 141000 h-ng/mL, 엠트리시타빈의 약 8100 h-ng/mL 내지 약 136000 h-ng/mL, 및 테노포비르 알라페나미드의 약 200 h-ng/mL 내지 약 500 h-ng/mL이다. 특정 실시양태에서, 조성물은 공복 상태의 인간에 투여된다. 특정 실시양태에서, 조성물은 정제이다. 특정 실시양태에서, 정제는 이중층 정제이다. 특정 실시양태에서, 정제는 1개의 층에 화학식 I의 화합물 및 다른 층에 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드를 갖는 이중층 정제이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 공복이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 섭식이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 (예를 들어, 화학식 II의 화합물), 테노포비르 알라페나미드 및 엠트리시타빈을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 단일 용량 후 각 성분의 평균 Cmax가 화학식 I의 화합물의 약 90,000 h-ng/mL 내지 약 135,000 h-ng/mL, 엠트리시타빈의 약 8,700 h-ng/mL 내지 약 13,000 h-ng/mL, 및 테노포비르 알라페나미드의 약 200 h-ng/mL 내지 약 300 h-ng/mL이다. 특정 실시양태에서, 조성물은 공복 상태의 인간에 투여된다. 특정 실시양태에서, 조성물은 정제이다. 특정 실시양태에서, 정제는 이중층 정제이다. 특정 실시양태에서, 정제는 1개의 층에 화학식 I의 화합물 및 다른 층에 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드를 갖는 이중층 정제이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 공복이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 섭식이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화학식 II의 화합물), 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 단일 용량이 인간에게 투여된 후 각 성분의 평균 Cmax가 화학식 I의 화합물의 약 4200 ng/mL 내지 약 8000 ng/mL, 엠트리시타빈의 약 1770 ng/mL 내지 약 2800 ng/mL, 및 테노포비르 알라페나미드의 약 185 ng/mL 내지 약 315 ng/mL이다. 특정 실시양태에서, 조성물은 공복 상태의 인간에 투여된다. 특정 실시양태에서, 조성물은 정제이다. 특정 실시양태에서, 정제는 이중층 정제이다. 특정 실시양태에서, 정제는 1개의 층에 화학식 I의 화합물 및 다른 층에 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드를 갖는 이중층 정제이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 공복이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 섭식이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화학식 II의 화합물), 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 단일 용량 후 각 성분의 평균 Cmax가 화학식 I의 화합물의 약 4700 ng/mL 내지 약 5300 ng/mL, 엠트리시타빈의 약 2000 ng/mL 내지 약 2600 ng/mL, 및 테노포비르 알라페나미드의 약 200 ng/mL 내지 약 300 ng/mL이다. 특정 실시양태에서, 조성물은 공복 상태의 인간에 투여된다. 특정 실시양태에서, 조성물은 정제이다. 특정 실시양태에서, 정제는 이중층 정제이다. 특정 실시양태에서, 정제는 1개의 층에 화학식 I의 화합물 및 다른 층에 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드를 갖는 이중층 정제이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 공복이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 섭식이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화학식 II의 화합물), 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 단일 용량이 섭식 상태의 인간에게 투여된 후 각 성분의 평균 AUClast, AUCinf, 및/또는 Cmax가 단일 용량이 공복 상태의 인간에게 투여된 후 각 성분의 평균 AUClast, AUCinf, 및/또는 Cmax의 80-125%, 80-120%, 85-115%, 90-110%, 또는 95-105%이다. 특정 실시양태에서, 조성물은 정제이다. 특정 실시양태에서, 정제는 이중층 정제이다. 특정 실시양태에서, 정제는 1개의 층에 화학식 I의 화합물 및 다른 층에 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드를 갖는 이중층 정제이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 공복이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 섭식이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물의 약동학적 프로파일은 대상체가 의약을 복용하기 전에 섭식했는지 여부에 관계 없이, 허용되는 범위 내에 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 대상체에 의한 음식물 섭취에 관계 없이 복용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 음식물 섭취는 저지방, 적당한 지방 또는 고지방식이다.
한 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물, 25 mg 테노포비르 알라페나미드 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 섭식 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 AUClast는 공복 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 AUClast의 약 100% 내지 약 160% 이내이다. 또 다른 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물, 25 mg 테노포비르 알라페나미드 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 섭식 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 AUClast는 공복 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 AUClast의 약 100% 내지 약 145% 이내이다. 추가 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물, 25 mg 테노포비르 알라페나미드 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 섭식 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 AUClast는 공복 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 AUClast의 약 100% 내지 약 135% 이내이다. 또 다른 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물, 25 mg 테노포비르 알라페나미드 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 섭식 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 AUClast는 공복 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 AUClast의 약 100% 내지 약 125% 이내이다.
특정 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물, 25 mg 테노포비르 알라페나미드 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 섭식 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 AUClast는 공복 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 AUClast의 60% 이내이다. 또 다른 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물, 25 mg 테노포비르 알라페나미드 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 섭식 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 AUClast는 공복 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 AUClast의 45% 이내이다. 추가 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물, 25 mg 테노포비르 알라페나미드 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 섭식 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 AUClast는 공복 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 AUClast의 35% 이내이다. 또 다른 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물, 25 mg 테노포비르 알라페나미드 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 섭식 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 AUClast는 공복 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 AUClast의 25% 이내이다.
한 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물, 25 mg 테노포비르 알라페나미드 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 섭식 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 AUCinf는 공복 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 AUCinf의 약 100% 내지 약 160% 이내이다. 또 다른 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물, 25 mg 테노포비르 알라페나미드 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 섭식 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 AUCinf는 공복 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 AUCinf의 약 100% 내지 약 150% 이내이다. 추가 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물, 25 mg 테노포비르 알라페나미드 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 섭식 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 AUCinf는 공복 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 AUCinf의 약 100% 내지 약 135% 이내이다. 또 다른 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물, 25 mg 테노포비르 알라페나미드 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 섭식 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 AUCinf는 공복 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 AUCinf의 약 100% 내지 약 125% 이내이다.
특정 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물, 25 mg 테노포비르 알라페나미드 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 섭식 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 AUCinf는 공복 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 AUCinf의 60% 이내이다. 또 다른 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물, 25 mg 테노포비르 알라페나미드 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 섭식 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 AUCinf는 공복 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 AUCinf의 50% 이내이다. 추가 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물, 25 mg 테노포비르 알라페나미드 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 섭식 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 AUCinf는 공복 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 AUCinf의 35% 이내이다. 또 다른 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물, 25 mg 테노포비르 알라페나미드 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 섭식 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 AUCinf는 공복 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 AUCinf의 25% 이내이다.
한 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물, 25 mg 테노포비르 알라페나미드 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 섭식 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 Cmax는 공복 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 Cmax의 약 100% 내지 약 160% 이내이다. 또 다른 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물, 25 mg 테노포비르 알라페나미드 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 섭식 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 Cmax는 공복 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 Cmax의 약 100% 내지 약 130% 이내이다. 추가 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물, 25 mg 테노포비르 알라페나미드 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 섭식 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 Cmax는 공복 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 Cmax의 약 100% 내지 약 120% 이내이다. 또 다른 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물, 25 mg 테노포비르 알라페나미드 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 섭식 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 Cmax는 공복 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 Cmax의 약 100% 내지 약 115% 이내이다.
특정 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물, 25 mg 테노포비르 알라페나미드 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 섭식 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 Cmax는 공복 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 Cmax의 60% 이내이다. 또 다른 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물, 25 mg 테노포비르 알라페나미드 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 섭식 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 Cmax는 공복 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 Cmax의 30% 이내이다. 추가 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물, 25 mg 테노포비르 알라페나미드 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 섭식 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 Cmax는 공복 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 Cmax의 20% 이내이다. 또 다른 실시양태에서, 50 mg의 화학식 I의 화합물, 25 mg 테노포비르 알라페나미드 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 섭식 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 Cmax는 공복 환자에게 투여 후 단일 용량의 평균 Cmax의 15% 이내이다.
제조 방법
본원에 개시된 조성물 및 투여 형태 (특히 정제)를 생성하는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 (a) 제1 층으로서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 압축하는 단계, 및 (b) 제2 층으로서 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 압축하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 방법은 (a) 제1 층으로서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 압축하는 단계, 이어서 (b) 제2 층으로서 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 압축하는 단계를 포함한다. 다른 실시양태에서, 방법은 (a) 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 압축하는 단계, 이어서 (b) 또 다른 층으로서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 압축하는 단계를 포함한다. 다른 실시양태에서, 방법은 (a) 1개의 층으로서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 압축하는 단계, 이어서 (b) 또 다른 층으로서 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 압축하는 단계를 포함한다. 제1 층 및 제2 층은 개별적으로 압축되고 후속적으로 조합될 수 있다. 그러나, 보다 전형적으로, 제1 층은 압축에 의해 형성되고 후속적으로 제2 층은 제1 층 상에 압축된다. 특정 실시양태에서, 다층 정제의 정제화에서 층 순서의 선택이 정제의 특성 (예를 들어 정제 내에서의 층의 부착)에 영향을 미칠 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 층이, (a) 제1 층으로서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 압축하고, (b) 제2 층으로서 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 압축하는 방법에 의해 수득가능한 것인 정제가 제공된다. 다른 실시양태에서, 제2 층이, (a) 제1 층으로서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 압축하고; (b) 제1 층으로서 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 압축하는 방법에 의해 수득가능한 것인 정제가 제공된다.
특정 실시양태에서, 방법은 예를 들어 상기 기재된 바와 같은 필름 코팅으로 압축 후에 정제 코어를 코팅하는 단계를 포함할 것이다.
일반적으로, 정제화 방법은 제약 기술분야에 널리 공지되어 있다. 기술 및 제제는 일반적으로 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)]에서 발견되며, 그 전문은 본원에 참조로 포함된다.
정제는 임의로 1종 이상의 부형제와 함께 압축 또는 몰딩함으로써 제조될 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계에서 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 압축하고, 임의로 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
치료 방법
본원에 개시된 고체 경구 투여 형태 (특히 정제)는 HIV 감염 (예를 들어 HIV-1)을 치료하는데 사용된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태 (특히 정제)는 성적으로 획득된 HIV-1의 위험을 감소시키기 위해 노출전 예방 (PrEP)에 사용된다.
따라서, HIV에 감염된 대상체에게 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태 (특히 정제)를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 유사하게, 고체 경구 투여 형태 (특히 정제)는 이러한 치료 방법에 사용하기 위해 제공된다. 또한 HIV 감염을 치료하기 위한 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태 (특히 정제)의 제조에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 HIV를 치료하기 위한 본원에 개시된 경구 투여 형태 (특히 정제)의 제조에서, 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태 (특히 정제)는 성적으로 획득된 HIV-1의 위험을 감소시키기 위해 노출전 예방 (PrEP)에 사용된다. 따라서, HIV에 감염될 위험이 있는 대상체에게 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태 (특히 정제)를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 감염을 예방하는 방법이 제공된다. 유사하게, 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태 (특히 정제)는 이러한 치료 방법에 사용하기 위해 제공된다. 본 발명은 또한 HIV 감염에 위험이 있는 대상체에서 HIV 감염을 예방하기 위한 본원에 개시된 경구 투여 형태 (특히 정제)의 제조에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 HIV 감염을 예방하기 위한 본원에 개시된 경구 투여 형태 (특히 정제)의 제조에서, 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물을 사용하여 HIV를 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 방법은 환자에서 약물-약물 상호작용의 위험을 증가시키지 않는다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물을 사용하여 HIV를 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 방법은 환자에서 약물-약물 상호작용의 위험을 감소시킨다. 예시적인 약물-약물 상호작용은 화학식 I의 화합물, 테노포비르 알라페나미드 또는 엠트리시타빈과 리팜핀, 메트포르민, 1종 이상의 호르몬 피임제 또는 HCV 항바이러스제 (예를 들어, 1종 이상의 소포스부비르, 레디파스비르, 벨파타스비르, 복실라프레비르, 그라조프레비르, 보세프레비르, 엘바스비르, 다사부비르, 옴비타스비르, 파리타프레비르, ABT-530 및 ABT-493) 사이의 상호작용을 포함한다. 특정 실시양태에서, HIV를 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체에게 본원에 개시된 1종 이상의 조성물이 투여되고, 여기서 대상체는 또한 리팜핀, 메트포르민 또는 HCV 항바이러스제 (예를 들어, 1종 이상의 소포스부비르, 레디파스비르, 벨파타스비르, 복실라프레비르, 그라조프레비르, 보세프레비르, 엘바스비르, 다사부비르, 옴비타스비르, 파리타프레비르, ABT-530 및 ABT-493)로 치료된다.
방법은 대상체, 전형적으로 인간에게 본원에 개시된 경구 투여 형태 (특히 정제)를 투여하는 것을 수반하고, 일반적으로 반복 투여, 전형적으로 1일 1회 투여를 포함할 것이다. 치료는 예방적 또는 치유적 치료일 수 있다.
일반사항
인간 대상체에게 고체 경구 투여 형태의 투여와 관련하여 용어 "섭식"은 섭식 조건 (적당한 지방식) 하에 경구로 투여 형태의 투여, 예를 들어 약 300 내지 600 칼로리의 표준화된 음식 및 약 10 내지 약 15 그램의 지방을 소모하는 인간에게 약 30분 이내에 투여를 의미한다. 일부 실시양태에서, "섭식"은 고지방식을 소모하는 인간의 약 30분 이내에 투여를 지칭한다.
예를 들어 조성물 중 주어진 성분의 존재와 관련하여 용어 "실질적으로 함유하지 않는"은 5 중량% 미만의 조성물 (예를 들어 1 중량% 미만의 조성물)이 그 주어진 성분이라는 것을 의미한다. 단어 "실질적으로"는 "완전히"를 배제하지 않으며, 예를 들어, Y를 "실질적으로 함유하지 않는" 조성물은 Y를 완전히 함유하지 않을 수 있다. 필요한 경우에, 단어 "실질적으로"는 본 발명의 정의에서 생략될 수 있다.
정제 내에서의 특정한 성분 (예를 들어 A 및 B)과 관련하여 사용된 용어 "분리된"은 1종 성분 (예를 들어 A)의 존재가 분리된 다른 성분 (예를 들어 B)의 저장 시 안정성에 실질적으로 영향을 미치지 않도록 그 성분들이 물리적으로 분리되는 것을 의미한다. 전형적으로, 성분이 정제에서 분리될 때 이들은 다층 정제에서 개별 층에 존재할 것이다. 예로서, 성분 A 및 B는 다층 정제에서 개별 층에 존재할 수 있으며, 여기서 (a) 성분 A를 함유하는 층은 성분 B를 실질적으로 함유하지 않고 (b) 성분 B를 함유하는 층은 성분 A를 실질적으로 함유하지 않는다. 개별 층은 서로 접촉할 수 있거나, 또는 예를 들어 1개 이상의 추가의 층에 의해 분리될 수 있다.
용어 "포함하다" 및 그의 변형 예컨대 "포함한다" 및 "포함하는"은 "포함하나 이에 제한되지는 않는" 개방적이고 포괄적인 의미로 해석되어야 한다.
2개의 값을 언급하는 용어 "내지"는 그 2개의 값을 포함하며 예컨대 10 mg "내지" 20 mg은 예를 들어 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20 mg을 포괄한다.
양과 관련하여 사용된 용어 "약"은 언급된 값을 포함하고, 문맥에 의해 지시된 의미를 갖는다 (예를 들어, 특정한 양의 측정과 연관된 오차 정도를 포함함). 예를 들어, 특정 비제한적 예에서 수치 x에 관련된 용어 "약"은 x±10%, x±5% 또는 x±1%를 지칭한다.
"% w/w"은 예를 들어 성분이 존재하는 층 또는 투여 형태의 총 중량의 백분율로서 성분의 중량을 의미한다. 예를 들어 "5% w/w의 X"를 포함하는 조성물은 성분 X의 중량이 조성물의 총 중량의 5%인 조성물을 의미한다.
"하나의 실시양태" 또는 "한 실시양태"에 대한 본 명세서 전반에 걸친 언급은 실시양태와 관련하여 기재된 특정한 특색, 구조 또는 특징이 본원에 제공된 적어도 한 실시양태에 포함되는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸쳐 다양한 위치에서 어구 "하나의 실시양태에서" 또는 "한 실시양태에서"의 출현은 반드시 모두 동일한 실시양태를 지칭하는 것은 아니다. 또한, 특정한 특색, 구조, 또는 특징은 하나 이상의 실시양태에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다.
물질과 관련하여 용어 "제약상 허용되는"은 합리적인 이익/위험 비에 부합하는, 일반적으로 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없으면서 사용하기에 적합하고 안전한 것으로 간주되는 물질을 지칭한다. 부형제와 관련하여 "제약상 허용되는"은, 미국 식품의약청이 인간 또는 가축에서의 사용을 허용한 임의의 아주반트, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정화제, 등장화제, 용매 또는 유화제가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
"제약상 허용되는 염"은 제약상 허용되고 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 보유하는 (또는 보유하는 형태로 전환될 수 있는) 화합물의 염을 지칭한다. 이러한 염은, 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등에 의해 형성된; 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 락트산, 말레산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 올레산, 팔미트산, 프로피온산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 트리메틸아세트산 등에 의해 형성된 산 부가염, 및 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되는 경우에 형성되는 염; 또는 유기 염기, 예컨대 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과의 배위물을 포함한다. 이러한 정의에는 암모늄 및 치환 또는 4급화 암모늄 염이 또한 포함된다. 제약상 허용되는 염의 대표적인 비제한적 목록은 문헌 [S.M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977), and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), at p. 732, Table 38-5]에서 찾아볼 수 있고, 이는 둘 다 본원에 참조로 포함된다.
본원에 사용된 용어 "염"은 공-결정을 포함한다. 용어 "공-결정"은 2개 이상의 분자 성분을 포함하는 결정질 화합물을 지칭하며, 예를 들어 여기서 분자 성분 사이에 양성자 전달은 부분적이거나 불완전하다.
용어 "용매화물"은 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 용매 분자를 포함하는 분자 복합체를 의미한다. 용매 분자의 예는 물 및 C1-6 알콜, 예를 들어 에탄올을 포함한다. 용매화물이 물일 때, 용어 "수화물"이 사용될 수 있다.
질환을 "치료하는 것" 및 "치료"는 하기를 포함한다.
(1) 질환의 예방 또는 발생 위험 감소, 즉 질환에 노출되거나 취약할 수 있지만 아직 질환의 증상을 겪거나 나타내지 않는 대상체에서 질환의 임상 증상이 발생하지 않도록 하는 것,
(2) 질환의 억제, 즉 질환 또는 그의 임상 증상의 발생을 저지하거나 감소시키는 것, 및
(3) 질환의 완화, 즉 질환 또는 그의 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것.
용어 "유효량"은 바람직한 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는데 효과적일 수 있는 양 예컨대 질환을 치료하기 위해 대상체에 투여될 때, 상기 질환을 치료하는데 충분히 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 유효량은 화합물, 질환 및 그의 중증도, 및 치료될 대상체의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다. 유효량은 양의 소정 범위를 포함할 수 있다.
실시예
하기 실시예는 제한이 아니라, 예시의 목적을 위해 제공된다.
실시예 1 - 화학식 II의 화합물 단일 작용제 정제
화학식 II의 화합물의 제제 (정제 F1)를 건식 과립화에 의해 제조하였다. 도 5는 이 제제의 제조를 예시하는 흐름도이다. 단일 작용제 제제의 조성물은 하기 표에 나타난다.
*75 mg의 화학식 I의 화합물에 등가임
**과립간: 2.25 mg (0.75%); 과립외 : 2.25 mg (0.75%)
실시예 3의 약동학적 연구에서, 제제 F1의 정제는 12 mg의 오파드라이 II 옐로우 85F92259로 코팅된 필름이었다. 필름 코팅된 정제의 총 중량은 312 mg이었다.
화학식 II의 화합물을 과립간 부형제 (락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 크로스포비돈)와 블렌딩하고, 소듐 스테아릴 푸마레이트의 과립간 부분과 추가로 블렌딩하고, 롤러 압착하고, 밀링하고, 소듐 스테아릴 푸마레이트와 최종 블렌딩하여 압축을 위한 최종 분말 블렌드를 수득하였다. 최종 분말 블렌드는 21%의 압축성 지수를 가지며 347 μm의 평균 입자 크기를 가졌다. 최종 분말 블렌드를 정제 코어로 압축하였고, 이를 상기 기재된 바와 같이 4% 표적 중량 증가까지 필름-코팅하였다.
실시예 2 - 화학식 II의 화합물 / 엠트리시타빈 / 테노포비르 알라페나미드 이중층 정제
실시예 8에 기재된 방법을 사용하여 화학식 II의 화합물, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 이중층 제제 (정제 F2)를 제조하였다. 도 6은 이중층 정제의 제조를 예시하는 흐름도이다. 제제의 조성은 하기 표에 요약된다.
*75 mg의 화학식 I의 화합물에 등가임
**25 mg 테노포비르 알라페나미드에 등가임
***과립간: 212.5 mg (29.1%); 과립외: 2.65 mg (0.4%)
†과립간: 2.65 mg (0.4%); 과립외: 2.65 mg (0.4%)
††과립간: 2.83 mg (0.4%); 과립외: 2.83 mg (0.4%)
실시예 3의 약동학적 연구에서, 제제 F2의 정제는 21.9 mg의 오파드라이 II 옐로우 85F92259로 코팅된 필름이었다 (3% 중량 증가를 나타냄). 필름 코팅된 정제의 총 중량은 752 mg이었다.
정제를 롤러 압착 공정에 의해 건식 과립화를 사용하여 제조하였다. 엠트리시타빈 / 테노포비르 알라페나미드 최종 분말 블렌드를 부형제 (미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 과립간 스테아르산마그네슘)를 사용한 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드의 건식 과립화에 이어서 과립외 윤활제 (과립외 스테아르산마그네슘)와 블렌딩함으로써 제조하였다. 화학식 I의 화합물의 최종 분말 블렌드를 부형제 (미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 과립간 스테아르산마그네슘)를 사용한 활성 성분의 건식 과립화에 이어서 과립외 충전제 및 윤활제 (미세결정질 셀룰로스 및 과립외 스테아르산마그네슘)와 블렌딩함으로써 제조하였다. 이 연구에서, 엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 최종 분말 블렌드를 층 1로서 압축하고 층 2로서 화학식 I의 화합물의 최종 분말 블렌드를 압축하여 최종 이중층 정제 코어를 수득하였다. 코어는 상기 기재한 바와 같이 코팅된 필름이었다.
실시예 2A 엠트리시타빈 / 테노포비르 알라페나미드 정제
후속적 연구에 사용된 엠트리시타빈 / 테노포비르 알라페나미드 (F/TAF) 고정 용량 조합 정제의 조성은 하기 표에 나타난다.
엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 미세결정질 셀룰로스 및 크로스카르멜로스 소듐과 공-블렌딩한 후 스테아르산마그네슘으로 윤활처리하였다. 이어서, 롤러 압착 예비-블렌드를 롤러 압착하고 진동식 밀을 사용하여 밀링하였다. 생성된 과립을 스테아르산마그네슘으로 윤활처리하고 정제 코어 350 mg으로 압축하고, 이를 후속적으로 필름 코팅하였다.
실시예 3 - 약동학적 연구
실시예 1, 2 및 2A의 제제 F1, F2, 및 F3의 약동학적 프로파일을 평가하기 위한 연구를 수행하였다. 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드를 함유하는 고정-용량 조합 정제 (정제 제제 F3)와 동시에 공-투여된 단일 작용제 정제 제제 F1과 비교하여 이중층 정제 제제 F2의 상대적 생체이용률을 평가하기 위해 무작위화, 개방-표지, 다중-기간, 고정-순서, 교차 연구를 수행하였다. 생체이용률을 건강한 대상체에서 평가하였다.
연구 설계 및 치료 지속기간
21일 이하의 총 연구 지속기간 동안 하기 정제 제제의 3개의 단일 용량을 경구로 투여하였다.
(a) 공복 상태 하에, 동시에 투여된 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드를 함유하는 고정 용량 조합 정제 (200/25 mg - 정제 F3) 및 화학식 I의 화합물을 함유하는 단일 작용제 정제 (75 mg - 정제 F1) (제1일에 투여; 제2-8일에 휴약기);
(b) 공복 상태 하에 투여된 화학식 I의 화합물, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드를 함유하는 고정 용량 조합 정제 (75/200/25 mg - 정제 F2) (제9일에 투여; 제10-16일에 휴약기);
(c) 고-지방식으로 섭식한 상태 하에 투여된 화학식 I의 화합물, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드를 함유하는 고정 용량 조합 정제 (75/200/25 mg - 정제 F2) (제17일에 투여; 제21일에 배출).
평가를 위한 기준
하기 혈장 약동학적 파라미터를 계산하였다: Cmax, AUClast 및 AUCinf.
통계적 방법
약동학: 혈장 농도 및 PK 파라미터는 기술 통계학을 사용하여 분석물 및 치료군별로 목록화하고 요약하였다. 추가로, 교차 설계에 적합한 혼합 효과 모델을 사용하는 매개변수적 분산 분석을 PK 파라미터 (AUCinf, AUClast 및 Cmax)의 자연 로그 변환에 피팅하였다. 양측 90% 신뢰 구간 (CI)은 화학식 I의 화합물, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드에 대한 각 PK 파라미터의 기하 최소 제곱 평균 (GLSM)의 비에 대해 구성하였다.
결과
대상체 성향 및 인구통계학
총 28개의 대상체를 임의 추출하고 그들에게 연구 약물의 적어도 1개의 용량을 제공하였다.
임상 연구의 제1 코호트에 대한 결과는 하기 표에 요약된다. 이 표는 공복 상태 하에 이중층 정제 제제 F2, 또는 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드의 고정 용량 조합물과 공-투여된 단일 작용제 정제 제제 F1의 투여 후 각각의 활성 성분에 대한 평균 (%CV) 값, 기하 최소 제곱 평균 (GLSM) 비 및 혈장 PK 파라미터 AUClast, AUCinf 및 Cmax의 90% CI 값을 나타낸다.
공복 상태 하에, 화학식 I의 화합물의 총 노출은 TAF 및 FTC를 함유하는 고정 용량 조합 정제 (F3)와 공-투여된 단일 작용제 정제 제제 F1과 비교하여, 2개의 추가의 치료제 (TAF 및 FTC)를 함유하는 이중층 정제 제제 F2로 투여될 때 대략 30% 더 높았다. 공복 상태 하에, 이중층 정제 제제 F2의 투여 후 화학식 I의 화합물의 AUCinf 및 Cmax는 단일-작용제 정제 제제 F1과 F/TAF 고정 용량 조합물 (F3, 200/25 mg)의 투여 후 보다 각각 27% 및 31% 더 높았다. 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 노출은 이중층 정제 제제 F2 또는 단일-작용제 정제 제제 F1과 F/TAF FDC (F3, 200/25 mg)의 투여 후 유사했다.
이 연구로부터의 데이터를 기반으로 하여, 화학식 I의 화합물, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드의 신규 고정 용량 제제를 개발하였다.
화학식 I의 화합물의 약동학에 대한 음식물의 영향을 또한 비-무작위화, 개방 표지, 교차, 2회 주기, 고정 순서 및 8명의 고유한 대상체로 이루어진 단일 용량 코호트로 검사하였다. 이 연구에서, 화학식 I의 화합물의 단일 용량은 각각 공복 및 섭식 조건 하에 고정된 순서로 2회 주기로 투여되었다. 공복 및 섭식 순서 사이에 적어도 5회의 반감기의 휴약기가 필요하다.
화학식 I의 화합물을 실시예 1의 정제 제제의 중량 퍼센트, 100 mg의 화학식 I의 화합물에 등가인 용량 및 그에 따라 조정된 부형제 양에 따라 지정 중량 백분율 (100 mg/정제)에 도달하도록 제조하였다. 화학식 I의 화합물 (100 mg/정제)을 함유하는 단일 정제에 제1일에 밤새 공복 (적어도 10시간 동안, 물을 제외하고, 음식물 또는 음료 없음) 후 대략 240 mL 물을 투여하였다. 대상체는 투여 후 4시간까지 또는 4-시간 투여 후 혈액 샘플의 수집까지 공복을 계속 유지한다. 제9일에, 화학식 I의 화합물 (100 mg/정제)을 함유하는 단일 정제에 밤새 공복 (적어도 10시간 동안, 물을 제외하고, 음식물 또는 음료 없음) 후에 및 표준 고-지방 조식 (칼로리의 50%가 지방으로부터인 대략 800 칼로리)을 마친 대상체에 5분 내에 대략 240 mL 물을 투여하였다.
화학식 I의 화합물에 대한 음식물의 효과 평가를 섭식 및 공복 상태 하에 제1일 및 제9일에 AUCinf, AUC0-last, 및 Cmax를 비교함으로써 수득하였다. 자연 로그-변환된 PK 파라미터 (즉 AUCinf, AUC0-last, 및 Cmax)를 고정 효과로서의 음식물 및 무작위 효과로서의 대상체를 갖는 혼합-효과 모델을 사용하여 평가하였다. 공복 대 섭식에 대한 기하 최소 제곱 평균 (GLSM) 비에 대한 90% CI를 구성하였다. 섭식 및 공복 상태의 이러한 정제 제제의 단일 용량 투여 후 화학식 I의 화합물의 약동학적 파라미터의 통계적 비교는 하기 표에 나타난다.
상기 표는 화학식 I의 화합물의 주요 혈장 PK 파라미터에 대한 시험 (섭식) 대 참조 (공복) 치료에 대한 GLSM 비 및 연관된 90% 신뢰 구간 (CI)을 나타낸다. 음식물 (고-칼로리/고-지방 조식)과 함께 화학식 I의 화합물 100 mg의 단일 용량의 투여는 Cmax 및 AUCinf 각각의 GLSM 값 101% (GLSM 비 165.93% 대 242.74%의 90% CI) 및 84% (GLSM 비 152.05% 대 222.59%의 90% CI)를 증가시킨다. 음식물의 투여 후 클리어런스 및 t1/2의 뚜렷한 변화는 없었으며, 이는 음식물이 용해도 및/또는 흡수를 개선시킴으로써 화학식 I의 화합물의 생체이용률을 증진시킴을 나타낸다.
정제 제제 F2 정제로서 투여될 경우의 화학식 I의 화합물, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드의 PK에 대한 음식물의 효과를 상기 기재된 임상 연구 (이중층 정제 제제 F2와, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드를 함유하는 고정-용량 조합 정제 (정제 제제 F3)와 동시에 공-투여된 단일 작용제 정제 제제 F1을 비교하는 28명의 대상체를 수반하는 무작위, 개방-표지, 다중-기간, 고정-서열, 교차 연구)에서 평가하였다.
공복 상태 또는 고-지방 식사 하에 정제 제제 F1의 투여 후 화학식 I의 화합물, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드에 대한 PK 파라미터 AUClast, AUCinf 및 Cmax에 대한 혈장의 평균 (%CV) 값, GLSM 비 및 90% CI 값은 하기 표에 나타난다.
공복 상태 하에서의 투여와 비교하여, 고-지방 식사로의 정제 제제 F2의 투여는 화학식 I의 화합물에 대해 46% 더 높은 AUCinf 및 27% 더 높은 Cmax를 유발한다. 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 노출에 대한 음식물의 영향은 이전에 관찰된 바와 유사하다.
상기 2개의 표에 나타난 데이터는 또한 화학식 I의 화합물의 총 노출에 대한 음식물의 효과가, 단일 작용제 정제 제제 F1에 비하여, 이중층 정제 제제 F2에서 감소되는 것을 입증한다. 단일 작용제 정제 제제 F1 내의 화학식 I의 화합물에 대한 AUCinf의 기하 평균 비는 1.84인 반면에, 이중층 정제 제제 F2 내의 화학식 I의 화합물에 대한 AUCinf의 기하 평균 비는 1.46이었다. 비교시, 각각의 제제 내의 엠트리시타빈에 대한 AUCinf의 기하 평균 비는 엠트리시타빈에 대해 0.91 및 1.00이고, 테노포비르 알라페나미드에 대해 1.75 및 1.58이었다 (정제 제제 F2의 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 노출과, 정제 제제 F3과 공투여된 정제 제제 F1의 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 노출을 비교함). 단일 작용제 정제 제제 F1에 대한 Cmax의 기하 평균 비는 2.01인 반면에 이중층 정제 제제 F2에 대한 Cmax의 기하 평균 비는 1.27이었다. 비교시, 정제 제제 F1 및 F2 내의 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드에 대한 Cmax의 기하 평균 비는 각각 0.85 및 0.83이었다. 이들 데이터는 화학식 I의 화합물, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드의 고정 용량 조합 정제 제제가 음식물에 관계없이 투여될 수 있음을 나타낸다.
실시예 4 - 용해 연구
정제 F1, F2 및 F3-A의 용해 프로파일을 평가하기 위한 연구를 수행하였다. 화학식 II의 화합물의 용해는 37℃ 및 100 rpm의 패들 속도에서, pH 6.5의 공복 상태 인공 장액 (FaSSIF) 250 mL 중에서, USP 장치 II를 사용하여 측정하였다. FaSSIF를 pH 6.5의 포스페이트 완충제에 인공 장액 (SIF) 분말 (Biorelevant.com)을 대략 4.48 g/L로 첨가함으로써 제조하였다. 분말이 용해되면, 생성된 용액의 부피는 2배였다. 단일 작용제 정제 제제 F1의 경우에, 화학식 II의 화합물의 용해를 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 함유하는 실시예 2A의 고정 용량 조합 정제 제제 F3의 존재 하에 측정하였다. 결과는 도 1에 나타난다. 이들 데이터는 이중층 제제 (정제 F2)가 단일 작용제 제제 (F3과 공투여된 정제 F1)와 비교하여, 화학식 II의 화합물의 증진된 용해를 나타냈음을 나타낸다. 정제 제제 F3-A를 하기 표에 따른 실시예 1에서 기재된 방법에 따라 단일 작용제 제제로서 제조하였다.
*75 mg의 화학식 I의 화합물에 등가임
***과립간: 212.5 mg (29.1%); 과립외: 2.65 mg (0.4%)
†과립간: 2.65 mg (0.4%); 과립외: 2.65 mg (0.4%)
상기 나타난 바와 같이, 정제 F3-A는 실시예 2의 화학식 II의 화합물 층 (F2)의 조성 (부형제 선택 및 수량)을 사용하였다. 도 1은 정제 제제 F2가 정제 제제 F1 및 F3-A와 비교하여 화학식 II의 화합물의 증진된 용해를 나타냈음을 추가로 입증한다. 제제 F1 및 F3-A로부터 용해된 화학식 II의 화합물의 총 백분율은 대략 60%에 필적했다. 제제 F2로부터 용해된 화학식 II의 화합물의 총량은 대략 10% 더 높았다.
제2 연구에서, 화학식 II의 화합물의 용해를 섭식 상태 인공 장액 (FeSSIF)을 용해 매질로서 사용하여 측정하였다. FeSSIF를 pH 5.0의 포스페이트 완충제에 인공 장액 (SIF) 분말 (Biorelevant.com)을 대략 22.405 g/L로 첨가함으로써 제조하였다. 분말이 용해되면, 생성된 용액의 부피는 2배였다. 이 연구에서, 화학식 II의 화합물의 용해는 37℃ 및 100 rpm의 패들 속도에서, pH 5.5의 섭식 상태 인공 장액 250 mL 중에서, USP 장치 II를 사용하여 측정하였다. 공복 인공 장액을 사용하는 이전 연구에서와 같이, 단일 작용제 정제 제제 F1은 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 (정제 F3)를 함유하는 제2 정제 제제의 존재 하에 시험하였다. 결과는 도 2에 나타난다. 이들 데이터는 또한 이중층 제제 (정제 F2)가 단일 작용제 제제 (정제 F1)와 비교하여, 화학식 II의 화합물의 증진된 용해를 나타냈음을 나타낸다.
실시예 5 - 부형제 연구
화학식 I의 화합물의 용해에 대한 구체적 부형제의 효과를 추가로 평가하기 위해, 3개의 추가의 이중층 정제 제제, F4, F5 및 F6을 제조하였다. 정제 제제 F4는 크로스카르멜로스 소듐이 크로스포비돈으로 대체된 것으로, 정제 제제 F2와 유사하다. 마찬가지로, 정제 제제 F5는 스테아르산마그네슘이 소듐 스테아릴 푸마레이트로 대체된 것으로, 정제 제제 F2와 유사하다. 최종적으로, 정제 제제 F6은 크로스카르멜로스 소듐 및 스테아르산마그네슘 모두가 각각 크로스포비돈 및 소듐 스테아릴 푸마레이트로 대체된 것으로, 정제 제제 F2와 유사하다. 정제 F4, F5, 및 F6은 실시예 8에서 기재된 방법을 사용하여 제조하였다.
도 3은 정제 제제 F4, F5, 및 F6, 뿐만 아니라 정제 제제 F1 및 F2에 대해 수행된 용해 연구의 결과를 나타낸다. 이들 데이터는 각 부형제의 치환이 화학식 I의 화합물의 용해를 증진시킴을 입증한다.
실시예 6 - 화학식 I의 화합물 / 엠트리시타빈 / 테노포비르 알라페나미드 이중층 정제 - 50 mg 용량
약동학적 연구에서 관찰된, 화학식 I의 화합물의 보다 높은 생체내 노출의 결과로서, 화학식 II의 화합물, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 이중층 제제 (정제 F7)는 화학식 I의 화합물의 보다 낮은 용량을 혼입시켜 제조하였다. 정제 제제 F7을 이전에 기재된 바와 같이, 즉 실시예 8에서 기재된 방법을 사용하여 제조하였다. 제제의 조성은 하기 표에 요약된다.
*50 mg의 화학식 I의 화합물에 등가임
**25 mg 테노포비르 알라페나미드에 등가임
실시예 7 - 화학식 I의 화합물 단일 작용제 정제 (50 mg)
용해 연구를 50 mg 용량 이중층 정제 F7을 50 mg 단일 작용제 정제와 비교하여 수행하였다.
화학식 II의 화합물의 50 mg 제제 (정제 F8)를 실시예 1의 정제 제제 F1과 유사한 방식으로 제조하였다. 단일 작용제 제제의 조성은 하기 표에 나타난다.
도 4는 50 mg 이중층 정제 제제 (고정 용량 조합물) F7 및 50 mg 단일 작용제 정제 제제 F8의 용해를 나타낸다. 화학식 II의 화합물의 용해는 37℃ 및 100 rpm의 패들 속도에서, pH 6.5의 FaSSIF 333 mL 중에서, USP 장치 II를 사용하여 측정하였다. 각각의 정제 제제의 2개의 정제, F7 및 F8을 시험하였다. 실시예 3에서와 같이, 단일 작용제 정제 제제 F8의 경우에, 화학식 II의 화합물의 용해는 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 함유하는 실시예 2A의 고정 용량 조합 정제 제제의 존재 하에 측정하였다. 이들 데이터는 50 mg 이중층 제제 (정제 F7)가 단일 작용제 제제 (정제 F8)와 비교하여, 화학식 II의 화합물의 증진된 용해를 나타냈음을 나타낸다.
실시예 8 - 제조 방법
화학식 II의 화합물/엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 정제를 위한 제조/패키징 과정은 하기 5개 단위 공정으로 세분된다.
1. 화학식 II의 화합물 약물 물질을 과립간 부형제와 혼합하고, 롤러 압착 또는 슬러깅, 밀링 및 과립외 부형제와 블렌딩하여 화학식 II의 화합물에 대한 최종 분말 블렌드를 수득하는 단계;
2. 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 약물 물질을 과립간 부형제와 혼합하고, 건식 과립화하고, 밀링하고, 과립외 부형제와 블렌딩하여 엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 최종 분말 블렌드를 수득하는 단계;
3. 정제를 압축하여 이중층 정제 코어를 수득하는 단계;
4. 정제를 필름-코팅하여 필름-코팅 정제를 수득하는 단계; 및
5. 패키징
최종 약물 제품을 생성하기 위한 제조 방법 단계는 하기에 상세화된다.
화학식 II의 화합물을 위한 최종 분말 블렌드 (분배, 블렌딩, 건식 과립화, 밀링, 최종 블렌딩)
1. 화학식 II의 화합물 및 부형제 (미세결정질 셀룰로스 및 크로스카르멜로스 소듐)의 중량을 측정한다. 약물 함량 계수 (DCF)를 기반으로 하여, 미세결정질 셀룰로스의 중량 감소를 수반하면서 화학식 II의 화합물의 중량을 교정한다.
2. 스테아르산마그네슘의 과립간 부분에서 텀블 블렌더에 블렌딩한다.
3. 롤러 압축기를 사용하여 생성된 블렌드를 건조 과립화하거나, 생성된 블렌드를 슬러깅 및 밀링한다.
4. 과립외 미세결정질 셀룰로스 및 스테아르산마그네슘를 첨가하고 블렌딩한다.
엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 최종 분말 블렌드 (분배, 블렌딩, 건식 과립화, 밀링, 최종 블렌딩)
5. 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 약물 물질 및 부형제 (미세결정질 셀룰로스 및 크로스카르멜로스 소듐)의 중량을 측정한다. 이들의 상응하는 DCF를 기반으로, 미세결정질 셀룰로스 중량에서의 조정을 수반하면서 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 약물 물질의 중량을 조정한다.
6. 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 약물 물질, 미세결정질 셀룰로스, 및 크로스카르멜로스 소듐을 텀블 블렌더로 블렌딩한다.
7. 스테아르산마그네슘의 과립간 부분에서 텀블 블렌더에 블렌딩한다.
8. 롤러 압축기를 사용하여 생성된 블렌드를 건조 과립화하거나, 생성된 블렌드를 슬러깅 및 밀링한다.
9. 스테아르산마그네슘의 과립외 부분에서 블렌딩한다.
타정
10. 적절한 주요 압축력으로, 제1 층으로서의 화학식 II의 화합물의 최종 분말 블렌드 및 제2 층으로서의 엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 최종 분말 블렌드를 압축하여 17 kP (범위 : 14 내지 20 kP)의 표적 경도를 달성한다. 50 mg의 화학식 II의 화합물을 함유하는 정제 제제에 대해, 최종 분말 블렌드는 700 mg의 표적 총 정제 중량을 사용하여 323 mg의 표적 층 중량으로 압축한다. 화학식 II의 화합물 75 mg을 함유하는 정제 제제에 대해, 최종 분말 블렌드는 730 mg의 표적 총 정제 중량을 사용하여 353 mg의 표적 층 중량으로 압축한다.
필름-코팅
11. 오파드라이® II 브라운 85F165072 (50 mg의 화학식 I의 화합물을 함유하는 정제에 대한 것) 또는 오파드라이® II 옐로우 85F92259 (75 mg의 화학식 I의 화합물을 함유하는 정제에 대한 것)의 현탁액을 제조한다. 표적 코어를 필름-코팅하여 3% (범위 2-4%)의 표적 정제 중량 증가를 달성한다. 필름 코팅된 정제를 건조한 후 냉각하고 배출한다.
실시예 9 - 약동학적 연구 - 코호트 2
실시예 3의 약동학적 연구를 제2 치료군 (코호트)으로 계속하여 실시예 7의 제제 F7의 약동학적 프로파일을 제제 F2의 약동학적 프로파일과 비교하여 평가하였다.
연구 설계 및 치료 지속기간
하기 정제 제제의 4개의 단일 용량을 36일의 총 연구 기간 동안 1일 1회 경구로 투여하였다.
(a) 공복 상태 하에 동시에 투여된, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드를 함유하는 고정 용량 조합 정제 (200/25 mg - 정제 F3) 및 화학식 I의 화합물을 함유하는 단일 작용제 정제 (75 mg - 정제 F1) (치료 A) (제1일에 투여; 제2-8일에 휴약기);
(b) 공복 상태 하에 투여된 화학식 I의 화합물, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드를 함유하는 고정 용량 조합 정제 (50/200/25 mg - 정제 F2) (치료 D) (제9일에 투여; 제10-16일에 휴약기); 및
(b) 고-지방 식사로의 섭식 상태 하에 투여된, 화학식 I의 화합물, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드를 함유하는 고정 용량 조합 정제 (50/200/25 mg - 정제 F2) (치료 E) (제17일에 투여; 제18-24일에 휴약기);
(c) 중간-지방 식사로의 섭식 상태 하에 투여된, 화학식 I의 화합물, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드를 함유하는 고정 용량 조합 정제 (50/200/25 mg - 정제 F2) (치료 F) (제25일에 투여; 제29일에 배출).
평가를 위한 기준
하기 혈장 약동학적 파라미터: AUClast, AUCinf, %AUCexp, Cmax, Clast, Tmax, Tlast, CL/F, Vz/F, 및 t1/2를 계산하였다.
통계적 방법
약동학: 각각의 분석물 (화학식 1의 화합물, FTC 및 TAF)에 대한 개별적 대상체 농도 데이터 및 개별적 대상체 PK 파라미터를 기술 통계학을 사용하여 치료군 (코호트) 및 치료별로 열거하고 요약하였다. 요약 통계를 시점, 코호트, 및 치료에 의한 개별적 대상체 농도 데이터 및 코호트 및 치료에 의한 개별적 대상체 PK 파라미터 둘 다에 대해 결정하였다. 또한, 기하학적 평균의 95% 신뢰 구간 (CI) 및 자연 로그-변환 값의 평균 및 표준 편차 (SD)를 개별 대상체의 PK 파라미터 데이터에 대하여 나타내었다. 각 시점에 대한 샘플 크기는 그 시점에 결측되지 않은 농도 데이터를 갖는 대상체 수를 기반으로 하였다. 정량화 수준 미만 (BLQ)의 농도를 갖는 대상체 수를 각 시점에 대해 나타내었다.
관심의 각 분석물 및 치료 비교를 위한 자연 로그-변환 PK 파라미터의 통계적 비교를 수행하였다. 통계적 모델링은 평가 하에 분석물을 위한 PK 분석 세트를 기반으로 하였다. 각각의 분석물에 대해, 평가 하에 PK 파라미터에 대한 이용가능한 데이터를 갖는 모든 대상체는 모델링에 포함되었다. 치료 A를 참조로 사용하는 통계적 비교는 실시예 3의 보다 이른 코호트로부터의 것이 아닌 오직 이 코호트로부터의 데이터를 사용하였다 (즉, 치료 A가 풀링되지 않음).
각각의 분석물 및 각각의 PK 파라미터에 대하여, 파라미터 (정규 이론) 혼합-효과 ANOVA 모델을 평가 하에 PK 파라미터의 자연 로그-변환 값에 피팅하였다. 통계적 모델은 고정 효과로서의 치료 및 무작위 효과로서의 대상체를 포함하였다.
총 27명의 대상체는 연구의 제2 치료군을 완료하였다.
결과
각각의 분석물에 대한 혈장 약동학적 파라미터는 하기 나타난다. 이 표는 공복 상태 하에 이중층 정제 제제 F7, 및 F/TAF 제제 F3과 공투여된 단층 정제 제제 F1의 투여 후 각각의 활성 성분에 대한 평균 (%CV) 값, 기하 최소 제곱 평균 (GLSM) 비 및 혈장 PK 파라미터 AUClast, AUCinf, 및 Cmax의 90% CI 값을 나타낸다.
특히, 이들 데이터는 제제 F7 중 화학식 I의 화합물의 노출이 제제 F2 중에서 관찰된 것보다 비례적으로 더 낮고, 수정된 용량에 대한 예측된 노출과 일치한다는 것을 확인하였다. 이들 데이터는 이전의 임상 데이터의 모델링과 일치했고, 이로써 이들 노출이 항-HIV 항바이러스 효능을 제공한다는 것을 확인하였다. FTC 및 TAF 노출은 제제 F7, 및 F3과 공투여된 제제 F2 사이에 유사하였고; TAF Cmax는 F2 및 F3의 공투여에 대한 것보다 제제 F7에 대해 약간 더 낮았다 (대략 16% 만큼).
제제 F7로 투여될 때 화학식 I의 화합물, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드의 약동학에 대한 음식물의 영향을 또한 상기 기재된 임상 연구의 추가적 치료군 내에서 검사하였다.
공복 상태 또는 고-지방 식사 및 적당한-지방 식사 하에 정제 제제 F7의 투여 후 화학식 I의 화합물, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드에 대한 PK 파라미터 AUClast, AUCinf 및 Cmax에 대한 혈장의 평균 (%CV) 값, GLSM 비 및 90% CI 값은 하기 표에 나타난다.
공복 상태 하에서의 투여와 비교하여, 고-지방 식사로의 정제 제제 F7의 투여는 화학식 I의 화합물에 대해 24% 더 높은 AUCinf 및 13% 더 높은 Cmax를 유발한다. 적당한 지방 식사의 투여는 화학식 I의 화합물에 대해 24% 더 높은 AUCinf 및 20% 더 높은 Cmax를 유발한다. 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 노출에 대한 음식물의 영향은 이전에 관찰된 바와 유사하다.
이들 데이터는 화학식 I의 화합물, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드의 고정 용량 조합 정제 제제가 음식물에 관계없이 투여될 수 있다는 것을 확인한다.
실시예 10 - 압축 연구
조성물의 특성을 추가로 조사하기 위해, 하기 연구는 블렌드 압축성 및 층 부착을 조사한다.
먼저, 화학식 I의 화합물 (나트륨 염으로서 즉, 화학식 II의 화합물)을 포함하는 다양한 최종 블렌드 조성물을 과립간 또는 과립외 락토스의 다양한 수준과 함께 제조하였고 하기 표에 나타난다.
화학식 II의 화합물: 락토스를 함유하는 최종 분말 블렌드
다음에, 0.75% 내지 0.5% 범위의 스테아르산마그네슘의 다양한 양을 갖는 화학식 II의 화합물의 최종 블렌드 조성물을 하기 표에 나타난 바와 같이 제조하였다.
화학식 I의 화합물: 스테아르산마그네슘의 다양한 수준을 갖는 최종 분말 블렌드
최종적으로, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드를 함유하는 최종 블렌드 조성물을 하기 표에 나타난 바와 같이 0.75% 내지 0.5% 범위의 스테아르산마그네슘의 다양한 양으로 제조하였다.
F/TAF 최종 분말 블렌드의 정량적 조성물
스테아르산마그네슘 함량을 변경하여, 화학식 I의 화합물 및 엠트리시타빈 / 테노포비르 알라페나미드 블렌드 압축성 및 층 부착에 대한 영향을 평가하기 위해 연구하였다. 제제를 또한 펀치 필름화 및 점착에 대해 모니터링하였다.
상기 표에 기재된 최종 분말 블렌드의 14개의 조합을 하기 표에 요약된 바와 같이 제조하였다. 한계 탬핑력(tamp force)을 모든 14개의 조합에 대해 결정하였다.
압축 연구 층 1 한계 탬핑력 결과
*층 1로서의 F/TAF 및 층 2로서의 화학식 I의 화합물을 나타냄.
IG: 과립간
EG: 과립외
MgSt 스테아르산마그네슘
조합 A는 다른 조성물과의 비교를 위한 기준선으로서 사용된 층 순서 및 조성을 나타낸다. 각 층의 정제 제제는 정제 제제 F7의 상응하는 층에 해당된다. 하나의 목적은 조합 A에 대해 관찰된 한계 탬핑력 1.0 kN을 개선하는 것이 가능한지를 조사하는 것이었다.
조합 B - G는 층 부착을 조사하기 위해 락토스가 화학식 I의 화합물을 포함하는 층에 포함된 것인 연구를 나타낸다. 조합 G는 락토스가 과립외 부분 내에는 없으나, 과립간 부분에 20%를 포함한다. 락토스 대 미세결정질 셀룰로스의 비는 조합 C, D 및 E에서 각각 1:1, 3:1, 1:3 범위였다. 조합 G는 20 mg 락토스를 과립간 부분에 포함한다. 층간박리는 조합 B - G에 대해 1.5kN에서 관찰되었다. 그 결과, 보다 낮은 탬핑력은 추가로 조사되지 않았다. 층 순서가 역전된 경우에 (조합 H), 층간박리는 1.0 kN에서 발생하지 않으나, 조합 A의 층 조성을 사용하여 1.5 kN에서 관찰되었다.
조합 I - N에서, 각 층에서 스테아르산마그네슘의 양을 변경하는 것을 조사하여 압축성 및 층 부착에 대한 영향을 결정하였다. 과립간 스테아르산마그네슘은 조합 I, J 및 K의 화학식 I의 화합물 층에서 각각 0.75%, 0.70% 및 0.60%이었다. 각각의 조합 I, J 및 K의 F/TAF 층 내의 총 스테아르산마그네슘 함량은 각각 1.0 %, 1.4% 및 1.2%이었다. 과립간 스테아르산마그네슘은 조합 L 및 M의 화학식 I의 화합물 층 내에서 각각 0.6% 및 0.5%이었다 (각각에서 0.75% 과립외 스테아르산마그네슘 포함). 조합 N은 두 층 모두 (각 층에서 1.0%)에서 스테아르산마그네슘의 가장 낮은 전체적인 수준을 갖는다.
과립간 및 과립외 부분 각각에서 0.75%에서 0.5%로 스테아르산마그네슘이 감소함에 따라, 엠트리시타빈 / 테노포비르 알라페나미드 층은 한계 탬핑력이 2.0 kN으로 증가하였다 (조합 I). 한계 탬핑력은 화학식 I의 화합물을 함유하는 층 내에서 스테아르산마그네슘이 0.5% 과립외 및/또는 과립간으로 감소할 경우 2.5 kN으로 추가로 개선될 수 있다 (조합 M 및 N). 그러나, 한계 탬핑력 증가를 획득하는 것에도 불구하고, 화학식 1의 화합물을 함유하는 분말 블렌드의 각 성분에서 스테아르산마그네슘을 0.5%로 감소시키는 것은 접착에 대한 부정적 영향을 가졌다. 스테아르산마그네슘 내의 중간 변화 (조합 J - L)는 조합 I에 비해 어떠한 추가적 개선을 가지고 있지 않았다. 그 결과, 스테아르산마그네슘 수준은 단지 엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 층에서만 감소시켰다 (제제 조합 I). 층 1의 한계 탬핑력은 1377 N으로 궁극적으로 결정되었다. 하기 표는 제제 I의 조성을 요약한다.
따라서, 화학식 I의 화합물을 함유하는 층으로의 과립간 또는 과립외 락토스의 첨가는 층 접착에 대한 영향이 없거나 거의 없다. 각각의 최종 분말 블렌드로부터 스테아르산마그네슘을 감소시키는 것은 압축성을 개선시킨다.
조합 제제 I의 정량적 조성
a 사용된 양은 미세결정질 셀룰로스의 양에서의 조정을 수반하면서 화학식 II의 화합물의 각 배치의 순도를 기초로 조정됨.
b 50 mg의 화학식 I의 화합물 유리 산에 등가임.
c 사용된 양은 미세결정질 셀룰로스의 양에서의 조정을 수반하면서 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 각 배치의 순도를 기초로 조정됨.
d 25 mg의 테노포비르 알라페나미드 유리 염기에 등가임.
e 오파드라이 II 브라운 85F165072는 폴리비닐 알콜, USP (40.0% w/w); 이산화티타늄, USP (22.0% w/w); 폴리에틸렌 글리콜, NF (20.2% w/w); 활석, USP (14.8% w/w); 산화철 레드, NF (2.4% w/w); 산화철 블랙, NF (0.6% w/w)를 함유함.
f 정제 코어 중량에 3% w/w의 (2% 내지 4% w/w의 범위)의 이론적 중량 증가를 나타냄.
g 충분한 정제수가 필름 코팅에 사용되고, 공정 동안 제거됨.
모든 공개, 특허 및 특허 명세서는 마치 개별적으로 참조로 포함된 것처럼 그 전문이 참조로 포함된다. 본 발명은 다양한 구체적인 바람직한 실시양태 및 기술과 관련하여 기재되었다. 그러나, 본 발명의 취지 및 범위 내에 남아있는 한 다수의 변경 및 변형이 이루어질 수 있음이 이해되어야 한다.
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CN1331208A (zh) | 2000-06-30 | 2002-01-16 | 上海博德基因开发有限公司 | 一种新的多肽——人肿瘤坏死因子受体21.45和编码这种多肽的多核苷酸 |
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MY169670A (en) | 2003-09-03 | 2019-05-08 | Tibotec Pharm Ltd | Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors |
WO2004024078A2 (en) | 2002-09-11 | 2004-03-25 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxypyridopyrazine-1,6-dione compounds useful as hiv integrase inhibitors |
SI1583542T1 (sl) | 2003-01-14 | 2008-12-31 | Gilead Sciences Inc | Sestavki in postopki za kombinacijsko antivirusnoterapijo |
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NZ594214A (en) | 2009-02-06 | 2013-05-31 | Gilead Sciences Inc | Tablets comprising cobicistat, elvitegravir, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate for combination therapy |
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EA026138B1 (ru) * | 2012-02-03 | 2017-03-31 | Джилид Сайэнс, Инк. | Комбинированная терапия, включающая тенофовир алафенамида гемифумарат и кобицистат, для применения для лечения вирусных инфекций |
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