KR20200124716A

KR20200124716A - Hbv 복제 억제제로서의 치환된 피롤리진 화합물

Info

Publication number: KR20200124716A
Application number: KR1020207027465A
Authority: KR
Inventors: 데이빗 앨런 구티에레즈; 테츠야 고바야시; 스캇 이. 레이저위드; 릭 앤드류 리; 필립 앤써니 모가넬리; 현-정 편
Original assignee: 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
Priority date: 2018-02-26
Filing date: 2019-02-25
Publication date: 2020-11-03
Also published as: EP3759109C0; TW201945366A; EP3759109A1; JP2021514966A; US10836769B2; US20230148157A1; TWI731309B; WO2019165374A1; AU2019223182A1; PL3759109T3; CN111788204A; US11420974B2; AU2019223182B2; CN111788204B; ES2962605T3; KR102526964B1; US20210147429A1; CA3091142A1; JP7050165B2; CA3091142C

Abstract

본 출원은 일반적으로 특정 치환된 피롤리진 화합물, 및 HBV 복제를 억제하는 제약 조성물, 및 그의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.

Description

HBV 복제 억제제로서의 치환된 피롤리진 화합물

관련 출원에 대한 상호-참조

본 출원은 2018년 2월 26일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/635,262에 대한 우선권을 청구하고, 상기 출원은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 포함된다.

발명의 배경

B형 간염 바이러스 (HBV)는 외피보유한, 부분적으로 이중-가닥 DNA 바이러스이다. HBV는 간에 영향을 미치는 감염성 질환이다. 감염의 초기 증상은 구토, 황달, 기면, 암뇨 및 복통을 포함할 수 있다. 만성 HBV 감염은 간경변증 및 간암을 발생시킬 수 있다. 현재 이용가능한 요법은 바이러스의 복제를 억제하고 간 손상을 최소화할 수 있으나; HBV 감염을 완치시킬 수 있는 현재 이용가능한 요법은 존재하지 않는다.

HBV 감염의 지속적인 유병률의 관점에서, HBV 복제의 신규 억제제를 포함한, 신규 치료 옵션에 대한 필요가 존재한다. 추가적으로, 낮은 예측 대사 클리어런스를 가지면서 HBV 복제를 억제할 수 있는 화합물이 특별히 관심대상이다.

발명의 간단한 요약

한 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

여기서

R¹은 1 내지 3개의 R^1A로 임의로 치환된 C_1-6 알킬, 1 내지 4개의 R^1B로 임의로 치환된 C_3-8 시클로알킬, 또는 1 내지 3개의 R^1C로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;

각각의 R^1A는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, C_1-2할로알킬, -C(O)NR^XR^Y, 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 C_6-10 아릴, 또는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고, 단 1개 이하의 R^1A는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 C_6-10 아릴 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고;

각각의 R^1B는 독립적으로 -CN, 할로겐, 1 내지 3개의 -OH 또는 -NR^aR^b로 임의로 치환된 C_1-6 알킬, C_2-4 알키닐, C_1-4 알콕시, C_1-2할로알킬, C_3-6시클로알킬, -C(O)NR^XR^Y, 또는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고, 단 1개 이하의 R^1B는 C_3-6 시클로알킬 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고;

각각의 R^1C는 독립적으로 C_1-6 알킬, 옥소, C_1-4 할로알킬, -C(O)H, -C(O)C_1-4 알킬, -C(O)OC_1-4 알킬, -C(O)NR^XR^Y, 또는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 헤테로아릴이고, 단 1개 이하의 R^1C는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 헤테로아릴이고;

각각의 R^X는 독립적으로 -H, C_3-6 시클로알킬, 1 내지 3개의 R^Z로 임의로 치환된 C_1-6 알킬, 1 내지 3개의 R^Z로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;

각각의 R^Y는 독립적으로 -H 또는 1 내지 3개의 R^Z로 임의로 치환된 C_1-6 알킬이거나;

또는 R^X 및 R^Y는 함께 1 내지 3개의 R^Z로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하고;

여기서 각각의 R^Z는 독립적으로 할로겐, 메틸, 에틸, 옥소, -OH, -S(O)₂C_1-3 알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;

각각의 R^a는 -H, C_1-3 알킬, 또는 1 내지 3개의 R^Z로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;

각각의 R^b는 -H 또는 C_1-3 알킬이거나; 또는

R^a 및 R^b는 함께 1 내지 3개의 R^Z로 임의로 치환된 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클을 형성하고;

모이어티

는 피롤리딘 또는 1개의 질소를 갖는 5-7원 비시클릭 헤테로사이클이며, 1 내지 6개의 R² 기로 임의로 치환되고;

여기서 각각의 R²는 독립적으로 할로겐, C_1-3 알킬, -OH, 또는 -OC_1-3 알킬이고;

R³은 -H, 할로겐, 또는 C_1-4 알킬이고;

R⁴는 1 내지 5개의 R^4A로 임의로 치환된 C_6-10 아릴, 또는 1 내지 4개의 R^4B로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 헤테로아릴이고;

각각의 R^1D, R^4A, 및 R^4B는 독립적으로 -CN, 할로겐, -Si(C_1-4 알킬)₃으로 임의로 치환된 C_1-4 알킬, -OC_1-4 알킬, -OC_1-4 할로알킬, 또는 C_1-4 할로알킬이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

여기서

R¹은 1 내지 4개의 R^1B로 임의로 치환된 C_3-6 시클로알킬, 또는 1 내지 3개의 R^1C로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클릴이고;

각각의 R^1B는 독립적으로 할로겐, 1개의 -OH로 임의로 치환된 C_1-6 알킬, C_2-6 알킨, -C(O)NR^XR^Y, 또는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고, 단 1개 이하의 R^1B는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고;

각각의 R^1C는 독립적으로 -C(O)NR^XR^Y, 또는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고;

각각의 R^1D는 독립적으로 -Si(C_1-4 알킬)₃으로 임의로 치환된 C_1-4 알킬이고;

각각의 R^X는 독립적으로 -H 또는 C_1-6 알킬이고;

각각의 R^Y는 독립적으로 -H 또는 C_1-6 알킬이고;

각각의 R^2A, R^2B, R^2C, R^2D, R^2E, 및 R^2F는 -H이거나, 또는 R^2C 또는 R^2D는 R^2A 또는 R^2B와 함께, 또는 R^2E 또는 R^2F와 함께 시클로프로필 기를 형성할 수 있고;

R³은 메틸이고;

R⁴는 1 내지 5개의 R^4A로 치환된 페닐, 또는 1 내지 4개의 R^4B로 치환된 피리디닐이고;

각각의 R^4A는 독립적으로 -CN, 할로겐, 또는 C_1-4 할로알킬이고;

각각의 R^4B는 독립적으로 할로겐 또는 C_1-4 할로알킬이다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제를 포함한다.

특정 실시양태에서, 개체 (예를 들어 인간)에게 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HBV 복제를 억제하는 방법이 제공된다.

특정 실시양태에서, HBV 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체 (예를 들어 인간)에게 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HBV 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, HBV 감염을 치료 또는 예방하는 방법은 1종 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함한다.

특정 실시양태에서, 의료 요법에 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.

특정 실시양태에서, HBV 감염을 치료 또는 예방하기 위한, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.

특정 실시양태에서, HBV 감염을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.

또한, 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제약 조성물을 포함하는 키트가 제공된다. 또한, 단위 용량의 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제조 물품이 제공된다. 또한, 본 개시내용의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.

발명의 상세한 설명

I. 일반

본 발명의 화합물은 관련 기술분야의 다른 치환된 피롤리진에 비해 개선된 동역학적 용해도를 갖는 특정 5-옥소아세틸-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드, 예컨대 7-옥소아세틸-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드를 포함한다. 상기 화합물은 제약상 허용되는 부형제 및 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 제약 조성물을 형성할 수 있다. 상기 화합물 및 제약 조성물은 B형 간염 바이러스 감염을 치료하거나 예방하는 데 유용하다.

II. 정의

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 화학적 기의 앞 또는 뒤의 대쉬는 모 모이어티에의 부착 지점을 나타내는 편의적인 것이며; 화학적 기는 그의 통상의 의미를 잃지 않으면서 1개 이상의 대쉬의 존재 또는 부재 하에 도시될 수 있다. "C_u-v" 또는 (C_u-C_v)와 같은 접두어는 다음의 기가 u 내지 v개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타내고, 여기서 u 및 v는 정수이다. 예를 들어, "C_1-6알킬"은 알킬 기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다.

"알킬"은 선형 또는 분지형 포화 1가 탄화수소이다. 예를 들어, 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자 (즉, (C_1-10)알킬) 또는 1 내지 8개의 탄소 원자 (즉, (C_1-8)알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, (C_1-6 알킬) 또는 1 내지 4개의 탄소 원자 (즉, (C_1-4)알킬)를 가질 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me, -CH₃), 에틸 (Et, -CH₂CH₃), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH₂CH₂CH₃), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH₃)₂), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH₂CH(CH₃)₂), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH₃)CH₂CH₃), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH₃)₃), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-펜틸 (-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃), 3-펜틸 (-CH(CH₂CH₃)₂), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH₃)₂CH₂CH₃), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH₃)CH(CH₃)₂), 3-메틸-1-부틸 (-CH₂CH₂CH(CH₃)₂), 2-메틸-1-부틸 (-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃), 1-헥실 (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-헥실 (-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃), 3-헥실 (-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH₃)C(CH₃)₃, 및 옥틸 (-(CH₂)₇CH₃)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

"알콕시"는 기 -O-알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 예를 들어, C_1-4알콕시는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 -O-알킬 기를 지칭한다.

"알키닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼이다. 예를 들어, 알키닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C_2-8 알킨) 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C_2-6 알키닐) 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C_2-4 알키닐)를 가질 수 있다. 알키닐 기의 예는 아세틸레닐 (-C≡CH), 프로파르길 (-CH₂C≡CH), 및 -CH₂-C≡C-CH₃을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로 (-F), 클로로 (-Cl), 브로모 (-Br) 및 아이오도 (-I)를 지칭한다.

본원에 사용된 "할로알킬"은 알킬의 1개 이상의 수소 원자가 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있는 할로 치환기에 의해 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 예를 들어, C_1-4 할로알킬은 C_1-4 알킬의 1개 이상의 수소 원자가 할로 치환기에 의해 대체된 C_1-4 알킬이다. 할로알킬 기의 예는 플루오로메틸, 플루오로클로로메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로클로로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸 및 펜타플루오로에틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 "아릴"은 단일의 전부 탄소 방향족 고리 또는 고리 중 적어도 1개가 방향족인 다중 축합된 전부 탄소 고리계를 지칭한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 아릴 기는 6 내지 20개의 탄소 원자, 6 내지 14개의 탄소 원자, 또는 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다. 아릴은 페닐 라디칼을 포함한다. 또한, 아릴은 약 9 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 다중 축합된 고리계 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함하며, 여기서 적어도 1개의 고리는 방향족이고, 다른 고리는 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있다 (즉, 카르보사이클). 이러한 다중 축합된 고리계는 다중 축합된 고리계의 임의의 카르보사이클 부분에서 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 옥소 기로 임의로 치환된다. 다중 축합된 고리계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용되는 경우에 서로 융합된, 스피로 및 가교된 결합을 통해 연결될 수 있다. 또한, 특정 원자-범위의 원 아릴 (예를 들어, 6-10원 아릴)이 언급되는 경우에, 원자 범위는 아릴의 총 고리 원자에 대한 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 6-원 아릴은 페닐을 포함할 것이고, 10-원 아릴은 나프틸 및 1,2,3,4-테트라히드로나프틸을 포함할 것이다. 아릴 기의 비제한적 예는 페닐, 인데닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 안트라세닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 "헤테로아릴"은 고리에서 적어도 1개의 탄소 외의 원자를 갖는 단일 방향족 고리를 지칭하며, 여기서 원자는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고; "헤테로아릴"은 또한 적어도 1개의 이러한 방향족 고리를 갖는 다중 축합된 고리계를 포함하며, 다중 축합된 고리계는 하기에 추가로 기재된다. 따라서, "헤테로아릴"은 약 1 내지 6개의 탄소 원자, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 약 1-4개의 헤테로원자의 단일 방향족 고리를 포함한다. 황 및 질소 원자는 또한 고리가 방향족일 것을 단서로, 산화된 형태로 존재할 수 있다. 예시적인 헤테로아릴 고리계는 피리딜, 피리미디닐, 옥사졸릴 또는 푸릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또한, "헤테로아릴"은 다중 축합된 고리계 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기는 헤테로아릴 (예를 들어, 1,8-나프티리디닐을 형성하기 위함), 헤테로사이클 (예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리디닐을 형성하기 위함), 카르보사이클 (예를 들어, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀릴을 형성하기 위함) 및 아릴 (예를 들어, 인다졸릴을 형성하기 위함)로부터 선택된 1개 이상의 고리와 축합되어 다중 축합된 고리계를 형성한다. 따라서, 헤테로아릴 (단일 방향족 고리 또는 다중 축합된 고리계)은 헤테로아릴 고리 내에 약 1-20개의 탄소 원자 및 약 1-6개의 헤테로원자를 갖는다. 이러한 다중 축합된 고리계는 축합된 고리의 카르보사이클 또는 헤테로사이클 부분에서 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 옥소 기로 임의로 치환될 수 있다. 다중 축합된 고리계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용되는 경우에 서로 융합된, 스피로 및 가교된 결합을 통해 연결될 수 있다. 다중 축합된 고리계의 개별 고리는 서로에 대해 임의의 순서로 연결될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 다중 축합된 고리계에 대한 부착 지점은 탄소 원자 및 헤테로원자 (예를 들어, 질소)를 포함한 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 다중 축합된 고리계의 임의의 적합한 원자일 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 특정 원자-범위 원 헤테로아릴 (예를 들어, 5 내지 10원 헤테로아릴)이 언급되는 경우에, 원자 범위는 헤테로아릴의 총 고리 원자에 대한 것이며, 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 5-원 헤테로아릴은 티아졸릴을 포함할 것이고, 10-원 헤테로아릴은 퀴놀리닐을 포함할 것이다. 예시적인 헤테로아릴은 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 티에닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 인다졸릴, 퀴녹살릴, 퀴나졸릴, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 티아나프테닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 퀴나졸리닐-4(3H)-온, 및 트리아졸릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

"시클로알킬"은 3 내지 20개의 환상 탄소 원자 (즉, C_3-20 시클로알킬), 예를 들어 3 내지 12개의 환상 원자, 예를 들어 3 내지 10개의 환상 원자, 또는 3 내지 8개의 환상 원자, 또는 3 내지 6개의 환상 원자, 또는 3 내지 5개의 환상 원자, 또는 3 내지 4개의 환상 원자를 갖는, 단일 포화 또는 부분 불포화 전부 탄소 고리를 지칭한다. 용어 "시클로알킬"은 또한 다중 축합된, 포화 및 부분 불포화 전부 탄소 고리계 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 카르보시클릭 고리를 포함하는 고리계)를 포함한다. 따라서, 시클로알킬은 멀티시클릭 카르보사이클, 예컨대 비시클릭 카르보사이클 (예를 들어, 약 6 내지 12개의 환상 탄소 원자를 갖는 비시클릭 카르보사이클, 예컨대 비시클로[3.1.0]헥산 및 비시클로[2.1.1]헥산) 및 폴리시클릭 카르보사이클 (예를 들어, 약 20개 이하의 환상 탄소 원자를 갖는 트리시클릭 및 테트라시클릭 카르보사이클)을 포함한다. 다중 축합된 고리계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용되는 경우에 서로 융합된, 스피로 및 가교된 결합을 통해 연결될 수 있다. 모노시클릭 시클로알킬의 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐 및 1-시클로헥스-3-에닐을 포함한다.

본원에 사용된 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클로알킬"은 고리 내에 적어도 1개의 헤테로원자 (즉, 산소, 질소, 및 황으로부터 선택되는 적어도 1개의 환상 헤테로원자)를 갖는 단일 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 고리 또는 비-방향족 다중 고리계를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로시클릴 기는 3 내지 약 20개의 환상 원자, 예를 들어 3 내지 12개의 환상 원자, 예를 들어 3 내지 10개의 환상 원자, 또는 3 내지 8개의 환상 원자, 또는 3 내지 6개의 환상 원자, 또는 3 내지 5개의 환상 원자, 또는 4 내지 6개의 환상 원자, 또는 4 내지 5개의 환상 원자를 갖는다. 따라서, 용어는 고리 내에 약 1 내지 6개의 환상 탄소 원자, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 1 내지 3개의 환상 헤테로원자를 갖는 단일 포화 또는 부분 불포화 고리 (예를 들어, 3, 4, 5, 6 또는 7-원 고리)를 포함한다. 다중 축합된 고리 (예를 들어 비시클릭 헤테로시클릴) 계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용되는 경우에 융합된, 스피로 및 가교된 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 헤테로사이클은 아제티딘, 아지리딘, 이미다졸리딘, 모르폴린, 옥시란 (에폭시드), 옥세탄, 티에탄, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피롤리딘, 피롤리디논, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 퀴누클리딘, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일, 2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 2-아자비시클로[2.1.1]헥사닐, 2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 4-아자스피로[2.4]헵타닐, 5-아자스피로[2.4]헵타닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 "옥소"는 =O를 지칭한다.

"본 개시내용의 화합물"은 본원에 개시된 화합물을 포함하며, 예를 들어 본 개시내용의 화합물은 실시예의 화합물을 포함한, 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물을 포함한다.

본원에 사용된 "치료" 또는 "치료하다" 또는 "치료하는"은 유익한 또는 목적하는 결과를 얻기 위한 접근법을 지칭한다. 본 개시내용의 목적상, 유익한 또는 목적하는 결과는 질환 또는 상태와 연관된 증상의 완화 및/또는 증상의 정도의 감소 및/또는 증상의 악화의 예방을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 하기 중 하나 이상을 포함한다: a) 질환 또는 상태를 억제하는 것 (예를 들어, 질환 또는 상태로부터 발생한 1종 이상의 증상을 감소시키는 것, 및/또는 질환 또는 상태의 정도를 감소시키는 것); b) 질환 또는 상태와 연관된 1종 이상의 증상의 발달을 늦추는 것 또는 정지시키는 것 (예를 들어, 질환 또는 상태를 안정화시키는 것, 질환 또는 상태의 악화 또는 진행을 지연시키는 것); 및 c) 질환 또는 상태를 경감시키는 것, 예를 들어 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것, 질환 상태를 호전시키는 것, 질환의 진행을 지연시키는 것, 삶의 질을 증가시키는 것, 및/또는 생존을 연장시키는 것.

본원에 사용된 질환 또는 상태의 발달을 "지연시키는"은 질환 또는 상태의 발달을 유예하는 것, 저해하는 것, 둔화시키는 것, 지체시키는 것, 안정화시키는 것 및/또는 연기시키는 것을 의미한다. 이러한 지연은 질환의 병력 및/또는 치료받는 개체에 따라 다양한 시간 길이일 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 바와 같이, 충분한 또는 유의한 지연은 사실상 개체에서 질환 또는 상태가 발달하지 않는 예방을 포괄할 수 있다.

본원에 사용된 "예방하다" 또는 "예방" 또는 "예방하는"은 질환의 임상 증상이 발달하지 않도록 질환 또는 장애의 발병에 대해 보호하는 요법을 지칭한다. 따라서, "예방"은 질환의 징후가 대상체에서 검출가능하기 전의 대상체에 대한 요법의 투여 (예를 들어, 치료 물질의 투여) (예를 들어, 대상체에서의 검출가능한 감염원 (예를 들어, 바이러스)의 부재 하에 대상체에 대한 치료 물질의 투여)에 관한 것이다. 대상체는 질환 또는 장애가 발달할 위험이 있는 개체, 예컨대 질환 또는 장애의 발달 또는 발병과 연관된 것으로 공지되어 있는 1종 이상의 위험 인자를 갖는 개체일 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 용어 "HBV 감염을 예방하는 것"은 검출가능한 HBV 감염을 갖지 않는 대상체에게 항-HBV 치료 물질을 투여하는 것을 지칭한다. 항-HBV 예방 요법을 위한 대상체는 HBV 바이러스에 걸릴 위험이 있는 개체일 수 있는 것으로 이해된다. 예방이 100% 성공률을 요구하지 않다는 것이 또한 이해된다. 일부 경우에, 예방은 감염의 위험의 감소로서 이해될 수 있으나, 감염의 발생의 완전히 소거는 아닐 수 있다.

본원에 사용된 "위험이 있는 개체"는 치료될 상태가 발달할 위험이 있는 개체를 지칭한다. "위험이 있는" 개체는 검출가능한 질환 또는 상태를 가질 수 있거나 갖지 않을 수 있고, 본원에 기재된 방법의 치료 전에 검출가능한 질환을 나타낼 수 있거나 나타내지 않을 수 있다. "위험이 있는"은 개체가 질환 또는 상태의 발달과 상관관계가 있고 관련 기술분야에 공지된 측정가능한 파라미터인 1종 이상의 소위 위험 인자를 갖는다는 것을 나타낸다. 이들 위험 인자 중 1종 이상을 갖는 개체는 이들 위험 인자(들)가 없는 개체보다 질환 또는 상태가 발달할 더 높은 확률을 갖는다.

본원에 사용된 "치료 유효량" 또는 "유효량"은 질환을 치료하기 위해 대상체에게 투여했을 때 질환에 대한 이러한 치료를 달성하는 데 충분한 화합물의 양을 비롯하여, 목적하는 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 데 유효한 양을 지칭한다. 유효량은 화합물, 질환 및 그의 중증도, 및 치료될 대상체의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다. 유효량은 양의 범위를 포함할 수 있다. 관련 기술분야에서 이해되는 바와 같이, 유효량은 1회 이상의 용량일 수 있고, 즉 목적하는 치료 종점을 달성하기 위해 단일 용량 또는 다중 용량이 요구될 수 있다. 유효량은 1종 이상의 치료제를 투여하는 것과 관련하여 고려될 수 있고, 단일 작용제는 1종 이상의 다른 작용제와 함께 목적하는 또는 유익한 결과가 달성될 수 있거나 또는 달성되는 경우에 유효량으로 제공되는 것으로 고려될 수 있다. 임의의 공-투여되는 화합물의 적합한 용량은 화합물의 조합 작용 (예를 들어, 상가적 또는 상승작용적 효과)으로 인해 임의로 낮추어질 수 있다.

"제약상 허용되는 부형제"는 미국 식품 의약품국에 의해 인간 또는 가축에서의 사용에 대해 허용가능한 것으로 승인된 임의의 아주반트, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정화제, 등장화제, 용매 또는 유화제를 비제한적으로 포함한다.

본원에 사용된 "공-투여"는 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 투여량의 투여 전 또는 후의 본원에 개시된 화합물의 단위 투여량의 투여, 예를 들어 1종 이상의 추가의 치료제의 투여 수초, 수분 또는 수시간 내의 본원에 개시된 화합물의 투여를 지칭한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수초 또는 수분 내에 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 대안적으로, 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수초 또는 수분 내에 본 개시내용의 화합물의 단위 용량이 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수시간의 기간 (예를 들어, 1-12시간) 후에 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수시간의 기간 (예를 들어, 1-12시간) 후에, 본 개시내용의 화합물의 단위 용량이 투여된다. 본원에 개시된 화합물의 1종 이상의 추가의 치료제와의 공-투여는 일반적으로 각각의 작용제의 치료 유효량이 환자의 체내에 존재하도록 하는 본원에 개시된 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 지칭한다.

본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 형태, 다형체 및 전구약물이 또한 제공된다. "제약상 허용되는" 또는 "생리학상 허용되는"은 수의학적 또는 인간 제약 용도에 적합한 제약 조성물을 제조하기에 유용한 화합물, 염, 조성물, 투여 형태 및 다른 물질을 지칭한다.

본원에 기재된 화합물은 제약상 허용되는 염으로서 또는 적절한 경우 유리 염기로서 제조 및/또는 제제화될 수 있다. 제약상 허용되는 염은 유리 염기의 목적하는 약리학적 활성을 보유하는, 화합물의 유리 염기 형태의 비-독성 염이다. 이들 염은 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 유도될 수 있다. 예를 들어, 염기성 질소를 함유하는 화합물은 화합물을 무기 또는 유기 산과 접촉시킴으로써 제약상 허용되는 염으로서 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 염의 비제한적 예는 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 포스페이트, 모노히드로겐-포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 메틸술포네이트, 프로필술포네이트, 베실레이트, 크실렌술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트 및 만델레이트를 포함한다. 다른 적합한 제약상 허용되는 염의 목록은 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^st Edition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006]에서 발견된다.

또한 본원에 개시된 화합물의 "제약상 허용되는 염"의 예는 적절한 염기, 예컨대 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨, 칼륨), 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘), 암모늄 및 NX₄ ⁺ (여기서 X는 C₁-C₄ 알킬임)로부터 유도된 염을 포함한다. 염기 부가염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염이 또한 포함된다.

또한 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물이 제공되며, 여기서 탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소 원자는 중수소 원자 또는 D로 대체될 수 있고, 여기서 n은 분자 내 수소 원자의 수이다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 중수소 원자는 수소 원자의 비-방사성 동위원소이다. 포유동물에 투여되는 경우에, 이러한 화합물은 대사에 대한 저항성을 증가시킬 수 있고, 따라서 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물의 반감기를 증가시키는 데 유용할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 1개 이상의 수소 원자가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 사용하는 것에 의해 합성된다.

또한 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 염소, 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 각각 ²H, ³H, ¹¹C,¹³C, ¹⁴C, ¹³N,¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I, 및 ¹²⁵I를 포함한다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O 및 ¹³N으로의 치환은 기질 수용체 점유율을 검사하기 위한 양성자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해, 또는 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 하기 제시된 바와 같은 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.

본원에 개시된 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서, 또는 아미노산의 경우에 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 개시내용은 모든 이러한 가능한 이성질체뿐만 아니라 그의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하도록 의도된다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화를 사용하여 분해될 수 있다. 개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하는 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유하는 경우에, 및 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다. 화합물이 그의 키랄 형태로 나타내어진 경우, 실시양태는 특정한 부분 입체 이성질적으로 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태를 포괄하나, 이에 제한되지는 않는 것으로 이해된다. 키랄성이 구체화되지 않지만, 존재하는 경우, 실시양태는 특정한 부분 입체 이성질적으로 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태; 또는 이러한 화합물(들)의 라세미 또는 비라세미 혼합물에 관한 것으로 이해된다. 본원에 사용된 "비라세미 혼합물"은 1:1이 아닌 비에서의 입체이성질체의 혼합물이다.

본원에 사용된 "입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되어 있지만 상호교환가능하지 않은 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 개시내용은 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 고려하고 분자들이 서로 비-중첩가능한 거울상인 2종의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상이성질체"를 포함한다.

본원에 사용된 "호변이성질체"는 분자의 1개의 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로의 양성자 이동을 지칭한다. 본 개시내용은 임의의 상기 화합물의 호변이성질체를 포함한다.

본원에 사용된 "용매화물"은 용매와 화합물의 상호작용의 결과를 지칭한다. 본원에 기재된 화합물의 염의 용매화물이 또한 제공된다. 본원에 기재된 화합물의 수화물이 또한 제공된다.

본원에 사용된 "전구약물"은 인간 신체에의 투여 시 일부 화학적 또는 효소적 경로에 따라 모 약물로 전환되는 약물의 유도체를 지칭한다.

III. 화합물

본 개시내용은 HBV를 치료하기 위한 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

여기서

각각의 R^b는 -H 또는 C_1-3 알킬이거나; 또는

모이어티

R³은 -H, 할로겐, 또는 C_1-4 알킬이고;

화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, 모이어티

는

이고,

이들 각각은 임의로 1 내지 6개의 R²로 치환된다.

화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, 모이어티

는

이고,

이들 각각은 임의로 1 내지 6개의 R²로 치환된다.

화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, 모이어티

는

이고,

이들 각각은 임의로 1 내지 6개의 R²로 치환된다.

화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, 모이어티

는

이고,

이는 임의로 1 내지 6개의 R²로 치환된다.

화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, 모이어티

는

이고,

이는 임의로 1 내지 6개의 R²로 치환된다.

화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, 모이어티

는

이고,

이는 임의로 1 내지 6개의 R²로 치환된다.

일부 실시양태에서, 모이어티

가 피롤리딘 또는 1개의 질소를 갖는 5-7원 비시클릭 헤테로사이클인 경우에, 1개의 질소는 하기 구조에 표시된 질소를 지칭한다:

.

화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, 모이어티

는

이고,

여기서 각각의 R^2A, R^2B, R^2C, R^2D, R^2E, 및 R^2F는 독립적으로 -H, 할로겐, C_1-3 알킬, -OH, 또는 -OC_1-3알킬이거나, 또는 R^2C 또는 R^2D는 R^2A 또는 R^2B와 함께, 또는 R^2E 또는 R^2F와 함께 시클로프로필 기를 형성할 수 있다. 화학식 I 또는 II의 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R^2A, R^2B, R^2C, R^2D, R^2E, 및 R^2F는 독립적으로 -H 또는 C_1-3 알킬이거나, 또는 R^2C 또는 R^2D는 R^2A 또는 R^2B와 함께, 또는 R^2E 또는 R^2F와 함께 시클로프로필 기를 형성할 수 있다. 화학식 I 또는 II의 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R^2A, R^2B, R^2C, R^2D, R^2E, 및 R^2F는 -H이거나, 또는 R^2C 또는 R^2D는 R^2A 또는 R^2B와 함께, 또는 R^2E 또는 R^2F와 함께 시클로프로필 기를 형성할 수 있다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물일 수 있다.

여기서

각각의 R^1A는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, C_1-2할로알킬, -C(O)NR^XR^Y, 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 C_6-10 아릴, 또는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 헤테로아릴이고, 단 1개 이하의 R^1A는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 C_6-10 아릴 또는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 헤테로아릴이고;

각각의 R^1B는 독립적으로 할로겐, 1 내지 3개의 -OH 또는 -NR^aR^b로 임의로 치환된 C_1-6 알킬, C_1-4 알콕시, C_1-2할로알킬, C_2-6 알킨, -C(O)NR^XR^Y, 또는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고, 단 1개 이하의 R^1B는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고;

각각의 R^1C는 독립적으로 C_1-6 알킬, 옥소, C_1-4 할로알킬, -C(O)H, -C(O)C_1-4 알킬, -C(O)OC_1-4 알킬, -C(O)NR^XR^Y, 또는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고;

각각의 R^b는 -H 또는 C_1-3 알킬이거나; 또는

R^a 및 R^b는 함께 1 내지 3개의 R^Z로 임의로 치환된 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하고;

각각의 R^2A, R^2B, R^2C, R^2D, R^2E, 및 R^2F는 독립적으로 -H, 할로겐, C_1-3 알킬, -OH, 또는 -OC_1-3알킬이거나, 또는 R^2C 또는 R^2D는 R^2A 또는 R^2B와 함께, 또는 R^2E 또는 R^2F와 함께 시클로프로필 기를 형성할 수 있고;

R³은 할로겐 또는 메틸이고;

R⁴는 1 내지 5개의 R^4A로 임의로 치환된 페닐, 또는 1 내지 4개의 R^4B로 임의로 치환된 피리디닐이고;

화학식 I 또는 II의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 1 내지 3개의 R^1A로 임의로 치환된 C_1-6 알킬, 1 내지 4개의 R^1B로 임의로 치환된 C_3-8 시클로알킬, 또는 1 내지 3개의 R^1C로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이다. 일부 실시양태에서, R¹은 1 내지 3개의 R^1A로 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R¹은 1 내지 4개의 R^1B로 임의로 치환된 C_3-8 시클로알킬, 또는 1 내지 3개의 R^1C로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이다. 일부 실시양태에서, R¹은 1 내지 4개의 R^1B로 임의로 치환된 C_3-8 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R¹은 1 내지 3개의 R^1C로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이다.

화학식 I 또는 II의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 1 내지 3개의 R^1A로 임의로 치환된 C_1-6 알킬이고, 여기서 각각의 R^1A는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, C_1-2할로알킬, -C(O)NR^XR^Y, 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 C_6-10 아릴, 또는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 헤테로아릴이고, 단 1개 이하의 R^1A는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 C_6-10 아릴 또는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 헤테로아릴이다.

화학식 I 또는 II의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 1 내지 3개의 R^1A로 임의로 치환된 C_1-6 알킬이고, 여기서 각각의 R^1A는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, C_1-2할로알킬, 또는 -C(O)NR^XR^Y이다. 일부 실시양태에서, R¹은 1 내지 3개의 R^1A로 임의로 치환된 C_1-6 알킬이고, 여기서 각각의 R^1A는 독립적으로 C_1-2할로알킬, 또는 -C(O)NR^XR^Y이다. 일부 실시양태에서, R¹은 1 내지 3개의 R^1A로 임의로 치환된 C_1-6 알킬이고, 여기서 각각의 R^1A는 독립적으로 C_1-2할로알킬 또는 -C(O)NH₂이다. 일부 실시양태에서, R¹은 1 내지 3개의 R^1A로 임의로 치환된 C_1-6 알킬이고, 여기서 각각의 R^1A는 독립적으로 CF₃ 또는 -C(O)NH₂이다.

화학식 I 또는 II의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은

이다.

화학식 I 또는 II의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은

이다.

화학식 I 또는 II의 화합물의 일부 실시양태에서, R³은 할로겐이다. 일부 실시양태에서 R³은 Cl이다.

화학식 I 또는 II의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 1 내지 4개의 R^1B로 임의로 치환된 C_3-8 시클로알킬, 또는 1 내지 3개의 R^1C로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;

각각의 R^b는 -H 또는 C_1-3 알킬이거나; 또는

각각의 R^1D는 독립적으로 -CN, 할로겐, -Si(C_1-4 알킬)₃으로 임의로 치환된 C_1-4 알킬, -OC_1-4 알킬, -OC_1-4 할로알킬, 또는 C_1-4 할로알킬이다.

여기서

각각의 R^X는 독립적으로 -H 또는 C_1-6 알킬이고;

각각의 R^Y는 독립적으로 -H 또는 C_1-6 알킬이고;

R³은 메틸이고;

각각의 R^4B는 독립적으로 할로겐 또는 C_1-4 할로알킬이다.

화학식 II의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R^2A, R^2B, R^2C, R^2D, R^2E, 및 R^2F는 -H이거나, 또는 R^2C 또는 R^2D는 R^2A 또는 R^2B와 함께, 또는 R^2E 또는 R^2F와 함께 시클로프로필 기를 형성할 수 있다. 화학식 II의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R^2A, R^2B, R^2C, R^2D, R^2E, 및 R^2F는 -H이다. 화학식 II의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R^2A 및 R^2B는 H이고, R^2C 또는 R^2D는 R^2E 또는 R^2F와 함께 시클로프로필 기를 형성한다. 화학식 II의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R^2E 및 R^2F는 -H이고, R^2C 또는 R^2D는 R^2A 또는 R^2B와 함께 시클로프로필 기를 형성한다.

특정 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 하기 화학식 IIa의 화합물이다.

여기서 R¹, R^2C, R^2D, R^2E, R^2F, R³ 및 R⁴는 화학식 I 및 II 또는 그의 임의의 조합에 대해 상기 또는 하기 정의된 바와 같다.

특정 실시양태에서, 화학식 I, II 또는 IIa의 화합물은 하기 화학식 IIb의 화합물이다.

여기서 R¹, R^2C, R^2D, R^2E, R^2F 및 R⁴는 화학식 I 및 II 또는 그의 임의의 조합에 대해 상기 또는 하기 정의된 바와 같다.

특정 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물이다.

여기서 R¹, R^2A, R^2B 및 R⁴는 화학식 I 및 II 또는 그의 임의의 조합에 대해 상기 또는 하기 정의된 바와 같다. 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 일부 실시양태에서, R^2A 및 R^2B는 각각 독립적으로 -H, 할로겐, C_1-3 알킬, -OH 또는 -OC_1-3 알킬이다. 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 일부 실시양태에서, R^2A 및 R^2B는 각각 독립적으로 -H 및 C_1-3 알킬이다. 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 일부 실시양태에서, R^2A 및 R^2B는 각각 -H이다.

화학식 I, II 또는 III의 화합물의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 IIIa의 화합물이다.

여기서 R¹, R^2A, R^2B, 및 R⁴는 화학식 I, II 및 III 또는 그의 임의의 조합에 대해 상기 또는 하기 정의된 바와 같다.

화학식 I, II 또는 III의 화합물의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 IIIb의 화합물이다.

화학식 I, II, III, IIIa 또는 IIIb의 화합물의 일부 실시양태에서, R^2A 및 R^2B는 각각 독립적으로 -H, 할로겐, C_1-3 알킬, -OH 또는 -OC_1-3 알킬이다. 화학식 I, II, III, IIIa 또는 IIIb의 화합물의 일부 실시양태에서, R^2A 및 R^2B는 각각 독립적으로 -H 및 C_1-3 알킬이다. 화학식 I, II, III, IIIa 또는 IIIb의 화합물의 일부 실시양태에서, R^2A 및 R^2B는 각각 -H이다.

특정 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물이다.

여기서 R¹, R^2A, R^2B, 및 R⁴는 화학식 I 및 II 또는 그의 임의의 조합에 대해 상기 또는 하기 정의된 바와 같다.

특정 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물이다.

여기서 R¹, R^2E, R^2F, 및 R⁴는 화학식 I 및 II 또는 그의 임의의 조합에 대해 상기 또는 하기 정의된 바와 같다.

화학식 I, II 또는 V의 화합물의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 Va의 화합물이다.

여기서 R¹, R^2E, R^2F, 및 R⁴는 화학식 I, II 및 V 또는 그의 임의의 조합에 대해 상기 또는 하기 정의된 바와 같다.

화학식 I, II 또는 V의 화합물의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 Vb의 화합물이다.

화학식 I, II, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R^2E 및 R^2F는 각각 독립적으로 -H, 할로겐, C_1-3 알킬, -OH 또는 -OC_1-3 알킬이다. 화학식 I, II, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R^2E 및 R^2F는 각각 독립적으로 -H 및 C_1-3 알킬이다. 화학식 I, II, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R^2E 및 R^2F는 각각 -H이다.

화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 1 내지 4개의 R^1B로 임의로 치환된 C_3-6 시클로알킬, 또는 1 내지 3개의 R^1C로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클릴이다.

화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 1 내지 4개의 R^1B로 임의로 치환된 C_3-6 시클로알킬이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 1 내지 4개의 R^1B로 임의로 치환된 C_3-5 시클로알킬이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 1 내지 3개의 R^1B로 임의로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 또는 시클로펜틸이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 1 내지 3개의 R^1B로 임의로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 1 내지 3개의 R^1B로 임의로 치환된 시클로프로필이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 1개의 R^1B로 치환된 시클로프로필이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 1 내지 3개의 R^1B로 임의로 치환된 시클로부틸이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 3개의 R^1B로 치환된 시클로부틸이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 1 내지 3개의 R^1B로 임의로 치환된 시클로펜틸이다.

화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R^1B는 독립적으로 할로겐, 1개의 -OH로 임의로 치환된 C_1-6 알킬, C_2-6 알킨, -C(O)NR^XR^Y, 또는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고, 단 1개 이하의 R^1B는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R^1B는 독립적으로 할로겐, -OH로 임의로 치환된 C_1-3 알킬, C_2-4 알키닐, -C(O)NR^XR^Y, 또는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R^1B는 독립적으로 할로겐, -OH로 임의로 치환된 C_1-3 알킬, C_2-4 알키닐, -C(O)NR^XR^Y, 또는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R^1B가 독립적으로 -C(O)NR^XR^Y인 경우에, R^1B는 -C(O)NH₂, -C(O)NHMe 또는 -C(O)NMe₂이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R^1B가 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴인 경우에, 헤테로아릴은 피롤릴, 피리디닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 피라닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 또는 옥사디아졸릴일 수 있다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R^1B가 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴인 경우에, 헤테로아릴은 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 또는 옥사디아졸릴일 수 있다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R^1B는 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 또는 옥사디아졸릴이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R^1B는 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 또는 옥사디아졸릴이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R^1B는 트리아졸릴, 또는 티아디아졸릴이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R^1B는 트리아졸릴이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R^1B는 티아디아졸릴이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R^1B는 독립적으로 F, -CH₂OH, -C≡CH, -C(O)NH₂, -C(O)NHMe, 트리아졸릴 또는 티아디아졸릴이고, 여기서 트리아졸릴 및 티아디아졸릴은 각각 Me 또는 -CH₂Si(Me)₃으로 임의로 치환된다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, 2개의 R^1B는 임의로 F이고, 1개의 R^1B는 -CH₂OH, -C≡CH, -C(O)NH₂, -C(O)NHMe, -C≡CH, 트리아졸릴 또는 티아디아졸릴이고, 여기서 트리아졸릴 및 티아디아졸릴은 Me 또는 -CH₂Si(Me)₃으로 임의로 치환된다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, 2개의 R^1B는 임의로 F이고, 1개의 R^1B는 -C(O)NH₂, 또는 -C(O)NHMe이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, 2개의 R^1B는 임의로 F이고, 1개의 R^1B는 티아디아졸릴이다.

화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R^1B는 독립적으로 할로겐, -OH로 임의로 치환된 C_1-3 알킬, C_2-4 알키닐, -C(O)NR^XR^Y, 또는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴이고; 각각의 R^1D는 독립적으로 -Si(C_1-2알킬)₃으로 임의로 치환된 C_1-3 알킬이고; R^X는 C_1-2알킬이고; R^Y는 -H이다.

화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R^1D는 독립적으로 -Si(C_1-4 알킬)₃으로 임의로 치환된 C_1-4 알킬이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R^1D는 독립적으로 -Si(C_1-2알킬)₃으로 임의로 치환된 C_1-3 알킬이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R^1D는 독립적으로 Me 또는 -CH₂Si(Me)₃이다.

화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R^X는 독립적으로 -H 또는 C_1-6 알킬이고; 각각의 R^Y는 독립적으로 -H 또는 C_1-6 알킬이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R^X는 C_1-2알킬이고; R^Y는 -H이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R^X는 Me이고; R^Y는 -H이다.

화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 1 내지 4개의 R^1B로 임의로 치환된 C_3-5 시클로알킬이고, 여기서 각각의 R^1B는 독립적으로 할로겐, 1개의 -OH로 임의로 치환된 C_1-6 알킬, C_2-6 알킨, -C(O)NR^XR^Y, 또는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고, 단 1개 이하의 R^1B는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 1 내지 4개의 R^1B로 임의로 치환된 C_3-5 시클로알킬이고, 여기서 각각의 R^1B는 독립적으로 할로겐, -OH로 임의로 치환된 C_1-3 알킬, C_2-4 알키닐, -C(O)NR^XR^Y, 또는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 1 내지 4개의 R^1B로 임의로 치환된 C_3-5 시클로알킬이고, 여기서 각각의 R^1B는 독립적으로 F, -CH₂OH, -C≡CH, -C(O)NH₂, -C(O)NHMe, 트리아졸릴 또는 티아디아졸릴이고, 여기서 트리아졸릴 및 티아디아졸릴은 각각 Me 또는 -CH₂Si(Me)₃으로 임의로 치환된다.

화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 1 내지 4개의 R^1B로 임의로 치환된 C_3-5 시클로알킬이고, 여기서 각각의 R^1B는 독립적으로 할로겐, 1개의 -OH로 임의로 치환된 C_1-6 알킬, C_2-6 알킨, -C(O)NR^XR^Y, 또는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 1 내지 3개의 R^1B로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸이고, 여기서 각각의 R^1B는 독립적으로 할로겐, -OH로 임의로 치환된 C_1-3 알킬, C_2-4 알키닐, -C(O)NR^XR^Y, 또는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 1 내지 3개의 R^1B로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸이고, 여기서 각각의 R^1B는 독립적으로 F, -CH₂OH, -C≡CH, -C(O)NH₂, -C(O)NHMe, 트리아졸릴 또는 티아디아졸릴이고, 여기서 트리아졸릴 및 티아디아졸릴은 각각 Me 또는 -CH₂Si(Me)₃으로 임의로 치환된다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 F, -CH₂OH, -C≡CH, -C(O)NH₂, -C(O)NHMe, 트리아졸릴 또는 티아디아졸릴로 치환된 시클로프로필이고, 여기서 트리아졸릴 및 티아디아졸릴은 각각 Me 또는 -CH₂Si(Me)₃으로 임의로 치환된다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 1 내지 3개의 R^1B로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸이고, 여기서 2개의 R^1B는 임의로 F이고, 1개의 R^1B는 티아디아졸릴이다.

화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 -C≡CH, 트리아졸릴 또는 티아디아졸릴로 치환된 시클로프로필이고, 여기서 트리아졸릴은 Me 또는 -CH₂Si(Me)₃으로 임의로 치환된다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 티아디아졸릴로 치환된 시클로프로필이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 1 내지 3개의 R^1B로 치환된 시클로부틸이고, 여기서 각각의 R^1B는 독립적으로 F, -CH₂OH, -C≡CH, -C(O)NH₂, -C(O)NHMe, 트리아졸릴 또는 티아디아졸릴이고, 여기서 트리아졸릴 및 티아디아졸릴은 각각 Me 또는 -CH₂Si(Me)₃으로 임의로 치환된다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 2개의 플루오로 및 1개의 -CH₂OH, -C(O)NH₂, -C(O)NHMe, 트리아졸릴 또는 티아디아졸릴로 치환된 시클로부틸이고, 여기서 트리아졸릴은 Me로 임의로 치환된다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 2개의 플루오로 및 1개의 -C(O)NH₂, 또는 -C(O)NHMe로 치환된 시클로부틸이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 2개의 플루오로 및 1개의 티아디아졸릴로 치환된 시클로부틸이다.

화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은

이다.

이다.

이다.

이다.

이다.

이다.

이다.

이다.

이다.

이다.

이다.

화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 1 내지 3개의 R^1C로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 1 내지 3개의 R^1C로 임의로 치환된, O인 1개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 1 내지 3개의 R^1C로 임의로 치환된 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 1 내지 3개의 R^1C로 임의로 치환된 옥시라닐 또는 옥세타닐이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 1개의 R^1C로 치환된 옥세타닐이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 1 내지 3개의 R^1C로 임의로 치환된 옥세탄-2-일, 옥세탄-3-일 또는 옥세탄-4-일이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 1개의 R^1C로 치환된 옥세탄-3-일이다.

화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R^1C는 독립적으로 -C(O)NR^XR^Y, 또는 1 내지 3개의 C_1-2알킬로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴이고; R^X는 C_1-2알킬이고; R^Y는 -H이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R^1C가 독립적으로 -C(O)NR^XR^Y인 경우에, R^1C는 -C(O)NH₂, -C(O)NHMe 또는 -C(O)NMe₂이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R^1C가 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴인 경우에, 헤테로아릴은 피롤릴, 피리디닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 피라닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 또는 옥사디아졸릴일 수 있다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R^1C가 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴인 경우에, 헤테로아릴은 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 또는 옥사디아졸릴일 수 있다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R^1C는 독립적으로 -C(O)NHMe 또는 트리아졸릴이다.

화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 1 내지 3개의 R^1C로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 R^1C는 독립적으로 -C(O)NR^XR^Y, 또는 1 내지 3개의 C_1-2 알킬로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴이고, R^X는 C_1-2 알킬이고, R^Y는 -H이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 1 내지 3개의 R^1C로 임의로 치환된, O인 1개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 R^1C는 독립적으로 -C(O)NR^XR^Y, 또는 1 내지 3개의 C_1-2 알킬로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴이고, R^X는 C_1-2 알킬이고, R^Y는 -H이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 1 내지 3개의 R^1C로 임의로 치환된, O인 1개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 R^1C는 독립적으로 -C(O)NH₂, -C(O)NHMe, -C(O)NMe₂, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 옥사디아졸릴이다.

화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 -C(O)NH₂, -C(O)NHMe, -C(O)NMe₂, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 옥사디아졸릴로 치환된 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 -C(O)NH₂, -C(O)NHMe, -C(O)NMe₂, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 옥사디아졸릴로 치환된 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 -C(O)NHMe 또는 트리아졸릴로 치환된 옥시라닐 또는 옥세타닐이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 -C(O)NHMe 또는 트리아졸릴로 치환된 옥세타닐이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 -C(O)NHMe 또는 트리아졸릴로 치환된 옥세탄-2-일, 옥세탄-3-일 또는 옥세탄-4-일이다.

화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 -C(O)NHMe 또는 트리아졸릴로 치환된 옥세탄-3-일이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은

이다.

화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 1 내지 4개의 R^1B로 임의로 치환된 C_3-5 시클로알킬이거나, 또는 R¹은 1 내지 3개의 R^1C로 임의로 치환된, O인 1개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 R^1B는 독립적으로 할로겐, 1개의 -OH로 임의로 치환된 C_1-6 알킬, C_2-6 알킨, -C(O)NR^XR^Y, 또는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고, 단 1개 이하의 R^1B는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 R^1C는 독립적으로 -C(O)NR^XR^Y, 또는 1 내지 3개의 C_1-2 알킬로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴이고, R^X는 C_1-2 알킬이고, R^Y는 -H이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 1 내지 4개의 R^1B로 임의로 치환된 C_3-5 시클로알킬, 또는 1 내지 3개의 R^1C로 임의로 치환된, O인 1개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 R^1B는 독립적으로 F, -CH₂OH, -C≡CH, -C(O)NH₂, -C(O)NHMe, 트리아졸릴 또는 티아디아졸릴이고, 여기서 트리아졸릴 및 티아디아졸릴은 각각 Me 또는 -CH₂Si(Me)₃으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R^1C는 독립적으로 -C(O)NHMe 또는 트리아졸릴이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 1 내지 3개의 R^1B로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸이고, 여기서 각각의 R^1B는 독립적으로 F, -CH₂OH, -C≡CH, -C(O)NH₂, -C(O)NHMe, 트리아졸릴 또는 티아디아졸릴이고, 여기서 트리아졸릴 및 티아디아졸릴은 각각 Me 또는 -CH₂Si(Me)₃으로 임의로 치환되거나, 또는 R¹은 -C(O)NHMe 또는 트리아졸릴로 치환된 옥세타닐이다.

화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R⁴는 1 내지 5개의 R^4A로 치환된 페닐, 또는 1 내지 4개의 R^4B로 치환된 피리디닐이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R⁴는 1 내지 3개의 R^4A 기로 임의로 치환된 페닐, 또는 1 내지 2개의 R^4B 기로 임의로 치환된 피리디닐이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R⁴가 피리디닐인 경우에, 피리디닐은 각각 1 내지 2개의 R^4B 기로 치환된 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일일 수 있다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R⁴는 1 내지 2개의 R^4A 기로 임의로 치환된 4-F-페닐, 또는 1 내지 2개의 R^4B 기로 치환된 피리딘-4-일이다.

화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R^4A는 독립적으로 -CN, 할로겐, 또는 C_1-4 할로알킬이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R^4A 기는 독립적으로 F, Cl, CN, CH₂F, CHF₂, CF₃, 또는 CH₂CF₃이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R^4A 기는 독립적으로 F, Cl, CN 또는 CHF₂이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R^4A 기는 F이다.

화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R^4A는 독립적으로 -CN, 할로겐, -OC_1-4 알킬 또는 C_1-4 할로알킬로 치환된 C_1-4 알킬이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R^4A 기는 독립적으로 F, Cl, CN, CH₂F, CHF₂, CF₃, CH₂OCH₃, 또는 CH₂CF₃이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R^4A 기는 독립적으로 F, Cl, CN, CH₂OCH₃ 또는 CHF₂이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R^4A 기는 독립적으로 F 또는 CH₂OCH₃이다.

화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R^4B는 독립적으로 할로겐, 또는 C_1-4 할로알킬이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R^4B 기는 독립적으로 F, Cl, CH₂F, CHF₂, CF₃, 또는 CH₂CF₃이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R^4B 기는 독립적으로 F, Cl 또는 CHF₂이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R^4B 기는 독립적으로 F 또는 CHF₂이다.

화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R^4A는 독립적으로 -CN, 할로겐, 또는 C_1-4 할로알킬이고, 각각의 R^4B는 독립적으로 할로겐, 또는 C_1-4 할로알킬이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R^4A는 독립적으로 -CN, F, Cl, CH₂F, CHF₂, CF₃, 또는 CH₂CF₃이고, 각각의 R^4B는 독립적으로 F, Cl, CH₂F, CHF₂, CF₃, 또는 CH₂CF₃이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R^4A 기는 독립적으로 F, Cl, CN 또는 CHF₂이고; 각각의 R^4B 기는 독립적으로 F, Cl 또는 CHF₂이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R^4A 기는 독립적으로 F, Cl, CN 또는 CHF₂이고; 각각의 R^4B 기는 독립적으로 F 또는 CHF₂이다.

화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R⁴는 1 내지 5개의 R^4A로 치환된 페닐, 또는 1 내지 4개의 R^4B로 치환된 피리디닐이고, 여기서 각각의 R^4A는 독립적으로 -CN, 할로겐, 또는 C_1-4 할로알킬이고, 각각의 R^4B는 독립적으로 할로겐, 또는 C_1-4 할로알킬이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R⁴는 1 내지 3개의 R^4A 기로 임의로 치환된 페닐, 또는 1 내지 2개의 R^4B 기로 임의로 치환된 피리디닐이고, 여기서 각각의 R^4A 기는 독립적으로 F, Cl, CN 또는 CHF₂이고; 각각의 R^4B 기는 독립적으로 F, Cl 또는 CHF₂이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R⁴는 1 내지 2개의 R^4A 기로 임의로 치환된 4-F-페닐, 또는 1 내지 2개의 R^4B 기로 치환된 피리딘-4-일이고, 여기서 각각의 R^4A 기는 독립적으로 F, Cl, CN 또는 CHF₂이고; 각각의 R^4B 기는 독립적으로 F 또는 CHF₂이다.

화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R⁴는, 각각 독립적으로 F, Cl, CN 또는 CHF₂인 1 내지 2개의 R^4A 기로 임의로 치환된 4-F-페닐이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R⁴는 1개의 F, Cl, CN 또는 CHF₂로 임의로 치환된 4-F-페닐이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R⁴는, 각각 독립적으로 F, Cl, CN 또는 CHF₂인 2개의 R^4A 기로 임의로 치환된 4-F-페닐이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R⁴는, 각각 F인 1 내지 2개의 R^4A 기로 임의로 치환된 4-F-페닐이다.

화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R⁴는, 각각 독립적으로 F, Cl 또는 CHF₂인 1 내지 2개의 R^4B 기로 치환된 피리딘-4-일이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R⁴는, 각각 독립적으로 F 또는 CHF₂인 1 내지 2개의 R^4B 기로 치환된 피리딘-4-일이다.

화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R⁴는

이다.

이다.

이다.

이다.

이다.

이다.

이다.

이다.

이다.

로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R⁴는

이다.

화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 1 내지 4개의 R^1B로 임의로 치환된 C_3-5 시클로알킬이거나, 또는 R¹은 1 내지 3개의 R^1C로 임의로 치환된, O인 1개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 R^1B는 독립적으로 할로겐, 1개의 -OH로 임의로 치환된 C_1-6 알킬, C_2-6 알킨, -C(O)NR^XR^Y, 또는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고, 단 1개 이하의 R^1B는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 R^1C는 독립적으로 -C(O)NR^XR^Y, 또는 1 내지 3개의 C_1-2 알킬로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴이고, R^X는 C_1-2 알킬이고, R^Y는 -H이고, R⁴는 1 내지 3개의 R^4A로 치환된 페닐, 또는 1 내지 2개의 R^4B로 치환된 피리디닐이고, 여기서 각각의 R^4A는 독립적으로 -CN, 할로겐, 또는 C_1-4 할로알킬이고, 여기서 각각의 R^4B는 독립적으로 할로겐 또는 C_1-4 할로알킬이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 1 내지 4개의 R^1B로 임의로 치환된 C_3-5 시클로알킬, 또는 1 내지 3개의 R^1C로 임의로 치환된, O인 1개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 R^1B는 독립적으로 F, -CH₂OH, -C≡CH, -C(O)NH₂, -C(O)NHMe, 트리아졸릴 또는 티아디아졸릴이고, 여기서 트리아졸릴 및 티아디아졸릴은 각각 Me 또는 -CH₂Si(Me)₃으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R^1C는 독립적으로 -C(O)NHMe 또는 트리아졸릴이고, R⁴는 1 내지 3개의 R^4A로 치환된 페닐, 또는 1 내지 2개의 R^4B로 치환된 피리디닐이고, 여기서 각각의 R^4A 기는 독립적으로 F, Cl, CN 또는 CHF₂이고, 여기서 각각의 R^4B 기는 독립적으로 F, Cl 또는 CHF₂이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 1 내지 3개의 R^1B로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸이고, 여기서 각각의 R^1B는 독립적으로 F, -CH₂OH, -C≡CH, -C(O)NH₂, -C(O)NHMe, 트리아졸릴 또는 티아디아졸릴이고, 여기서 트리아졸릴 및 티아디아졸릴은 각각 Me 또는 -CH₂Si(Me)₃으로 임의로 치환되거나, 또는 R¹은 -C(O)NHMe 또는 트리아졸릴로 치환된 옥세타닐이고, R⁴는 1 내지 2개의 R^4A 기로 임의로 치환된 4-F-페닐, 또는 1 내지 2개의 R^4B 기로 치환된 피리딘-4-일이고, 여기서 각각의 R^4A 기는 독립적으로 F, Cl, CN 또는 CHF₂이고, 여기서 각각의 R^4B 기는 독립적으로 F, Cl 또는 CHF₂이다.

화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 1 내지 4개의 R^1B로 임의로 치환된 C_3-5 시클로알킬이고, 여기서 각각의 R^1B는 독립적으로 할로겐, 1개의 -OH로 임의로 치환된 C_1-6 알킬, C_2-6 알킨, -C(O)NR^XR^Y, 또는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고, 단 1개 이하의 R^1B는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고, R^X는 C_1-2알킬이고, R^Y는 -H이고, R⁴는 1 내지 3개의 R^4A로 치환된 페닐이고, 각각의 R^4A는 독립적으로 -CN, 할로겐, 또는 C_1-4 할로알킬이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 1 내지 4개의 R^1B로 임의로 치환된 C_3-5 시클로알킬이고, 여기서 각각의 R^1B는 독립적으로 F, -CH₂OH, -C≡CH, -C(O)NH₂, -C(O)NHMe, 트리아졸릴 또는 티아디아졸릴이고, 여기서 트리아졸릴 및 티아디아졸릴은 각각 Me 또는 -CH₂Si(Me)₃으로 임의로 치환되고, R⁴는 1 내지 3개의 R^4A로 치환된 페닐이고, 각각의 R^4A 기는 독립적으로 F, Cl, CN 또는 CHF₂이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 1 내지 3개의 R^1B로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸이고, 여기서 각각의 R^1B는 독립적으로 F, -CH₂OH, -C≡CH, -C(O)NH₂, -C(O)NHMe, 트리아졸릴 또는 티아디아졸릴이고, 여기서 트리아졸릴 및 티아디아졸릴은 각각 Me 또는 -CH₂Si(Me)₃으로 임의로 치환되고, R⁴는 1 내지 2개의 R^4A 기로 임의로 치환된 4-F-페닐이고, 여기서 각각의 R^4A 기는 독립적으로 F, Cl, CN 또는 CHF₂이다.

화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 1 내지 3개의 R^1B로 치환된 시클로부틸이고, 여기서 각각의 R^1B는 독립적으로 F, -CH₂OH, -C≡CH, -C(O)NH₂, -C(O)NHMe, 트리아졸릴 또는 티아디아졸릴이고, 여기서 트리아졸릴 및 티아디아졸릴은 각각 Me 또는 -CH₂Si(Me)₃으로 임의로 치환되고, R⁴는 1 내지 2개의 R^4A 기로 임의로 치환된 4-F-페닐이고, 여기서 각각의 R^4A 기는 독립적으로 F, Cl, CN 또는 CHF₂이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 2개의 플루오로 및 1개의 -CH₂OH, -C(O)NH₂, -C(O)NHMe, 트리아졸릴 또는 티아디아졸릴로 치환된 시클로부틸이고, 여기서 트리아졸릴은 Me로 임의로 치환되고, R⁴는 1 내지 2개의 R^4A 기로 임의로 치환된 4-F-페닐이고, 여기서 각각의 R^4A 기는 독립적으로 F, Cl, CN 또는 CHF₂이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 2개의 플루오로 및 1개의 -C(O)NH₂, 또는 -C(O)NHMe로 치환된 시클로부틸이고, R⁴는 1 내지 2개의 R^4A 기로 임의로 치환된 4-F-페닐이고, 여기서 각각의 R^4A 기는 독립적으로 F, Cl, CN 또는 CHF₂이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 2개의 플루오로 및 1개의 -C(O)NH₂, 또는 -C(O)NHMe로 치환된 시클로부틸이고, R⁴는 1 내지 2개의 R^4A 기로 임의로 치환된 4-F-페닐이고, 여기서 각각의 R^4A 기는 F이다.

이고,

R⁴는

이다.

이고,

R⁴는

이다.

이고,

R⁴는

이다.

여기서

R¹은 1 내지 4개의 R^1B로 임의로 치환된 C_3-5 시클로알킬이거나, 또는 R¹은 1 내지 3개의 R^1C로 임의로 치환된, O인 1개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클릴이고;

각각의 R^1B는 독립적으로 할로겐, 1개의 -OH로 임의로 치환된 C_1-6 알킬, C_2-6 알킨, -C(O)NR^XR^Y, 또는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고, 단 1개 이하의 R^1B는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 R^1C는 독립적으로 -C(O)NR^XR^Y, 또는 1 내지 3개의 C_1-2알킬로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴이고;

R^X는 C_1-2알킬이고;

R^Y는 -H이고;

R⁴는 1 내지 3개의 R^4A로 치환된 페닐, 또는 1 내지 2개의 R^4B로 치환된 피리디닐이고;

각각의 R^4B는 독립적으로 할로겐 또는 C_1-4 할로알킬이다.

여기서

R¹은 1 내지 4개의 R^1B로 임의로 치환된 C_3-5 시클로알킬이거나, 또는 1 내지 3개의 R^1C로 임의로 치환된, O인 1개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클릴이고;

각각의 R^1B는 독립적으로 F, -CH₂OH, -C≡CH, -C(O)NH₂, -C(O)NHMe, 트리아졸릴 또는 티아디아졸릴이고, 여기서 트리아졸릴 및 티아디아졸릴은 각각 Me 또는 -CH₂Si(Me)₃으로 임의로 치환되고;

각각의 R^1C는 독립적으로 -C(O)NHMe 또는 트리아졸릴이고;

각각의 R^4A 기는 독립적으로 F, Cl, CN 또는 CHF₂이고;

각각의 R^4B 기는 독립적으로 F 또는 CHF₂이다.

여기서

R¹은 1 내지 3개의 R^1B로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸이고, 여기서 각각의 R^1B는 독립적으로 F, -CH₂OH, -C≡CH, -C(O)NH₂, -C(O)NHMe, 트리아졸릴 또는 티아디아졸릴이고, 여기서 트리아졸릴 및 티아디아졸릴은 각각 Me 또는 -CH₂Si(Me)₃으로 임의로 치환되거나;

또는 R¹은 -C(O)NHMe 또는 트리아졸릴로 치환된 옥세타닐이고;

R⁴는 1 내지 2개의 R^4A 기로 임의로 치환된 4-F-페닐, 또는 1 내지 2개의 R^4B 기로 치환된 피리딘-4-일이고;

각각의 R^4A 기는 독립적으로 F, Cl, CN 또는 CHF₂이고;

각각의 R^4B 기는 독립적으로 F 또는 CHF₂이다.

특정 실시양태에서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 하기 구조를 갖는다.

여기서

각각의 R^X는 독립적으로 -H 또는 C_1-6 알킬이고;

각각의 R^Y는 독립적으로 -H 또는 C_1-6 알킬이고;

각각의 R^4B는 독립적으로 할로겐 또는 C_1-4 할로알킬이다.

특정 실시양태에서, 화학식 I, II, IIa, IIb 또는 III의 화합물은 하기 구조를 갖는다.

여기서

R¹은

이고;

R⁴는

이다.

여기서

각각의 R^X는 독립적으로 -H 또는 C_1-6 알킬이고;

각각의 R^Y는 독립적으로 -H 또는 C_1-6 알킬이고;

각각의 R^4B는 독립적으로 할로겐 또는 C_1-4 할로알킬이다.

여기서

R¹은 1 내지 4개의 R^1B로 임의로 치환된 C_3-5 시클로알킬, 또는 R¹은 1 내지 3개의 R^1C로 임의로 치환된, O인 1개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클릴이고;

각각의 R^1C는 독립적으로 -C(O)NR^XR^Y, 또는 1 내지 3개의 C_1-2알킬로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴이고;

R^X는 C_1-2알킬이고;

R^Y는 -H이고;

각각의 R^4B는 독립적으로 할로겐 또는 C_1-4 할로알킬이다.

여기서

R¹은 1 내지 4개의 R^1B로 임의로 치환된 C_3-5 시클로알킬, 또는 1 내지 3개의 R^1C로 임의로 치환된, O인 1개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클릴이고;

각각의 R^1C는 독립적으로 -C(O)NHMe 또는 트리아졸릴이고;

각각의 R^4A 기는 독립적으로 F, Cl, CN 또는 CHF₂이고;

각각의 R^4B 기는 독립적으로 F, Cl 또는 CHF₂이다.

여기서

R¹은 1 내지 3개의 R^1B로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸이거나;

또는 R¹은 -C(O)NHMe 또는 트리아졸릴로 치환된 옥세타닐이고;

R⁴은 1 내지 2개의 R^4A 기로 임의로 치환된 4-F-페닐, 또는 1 내지 2개의 R^4B 기로 치환된 피리딘-4-일이고;

각각의 R^4A 기는 독립적으로 F, Cl, CN 또는 CHF₂이고;

각각의 R^4B 기는 독립적으로 F, Cl 또는 CHF₂이다.

여기서

R¹은

이고,

R⁴는

이다.

여기서

R¹은

이고,

R⁴는

이다.

특정 실시양태에서, 화학식 I, II 또는 V의 화합물은 하기 구조를 갖는다.

여기서

각각의 R^X는 독립적으로 -H 또는 C_1-6 알킬이고;

각각의 R^Y는 독립적으로 -H 또는 C_1-6 알킬이고;

각각의 R^4B는 독립적으로 할로겐 또는 C_1-4 할로알킬이다.

특정 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 하기와 같다:

.

.

특정 실시양태에서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 하기와 같다:

.

특정 실시양태에서, 화학식 I, II 또는 IV의 화합물은 하기와 같다:

.

.

특정 실시양태에서, 화학식 I, II 또는 V의 화합물은 하기와 같다:

.

일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 하기와 같다:

.

IV. 조성물

특정 실시양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 (예를 들어 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

특정 실시양태에서, 제약 조성물은, 하기에서 보다 자세하게 제시되는 바와 같은, 1종 이상의 추가의 치료제를 포함한다.

본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 통상의 실시에 따라 선택될 수 있는 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 제조될 수 있다. 정제는 활택제, 충전제, 결합제 등을 포함한 부형제를 함유할 수 있다. 수성 조성물은 멸균 형태로 제조될 수 있고, 경구 투여 이외로의 전달이 의도되는 경우에 일반적으로 등장성일 수 있다. 모든 조성물은 임의로 문헌 [Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6^th edition, American Pharmacists Association, 2009]에 제시된 것과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 부형제는 아스코르브산 및 다른 항산화제, 킬레이트화제, 예컨대 EDTA, 탄수화물, 예컨대 덱스트린, 히드록시알킬셀룰로스, 히드록시알킬메틸셀룰로스, 스테아르산 등을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 조성물은 고체 경구 투여 형태를 포함한 고체 투여 형태로서 제공된다.

조성물은 경구 투여를 포함한 다양한 투여 경로에 적합한 것을 포함한다. 조성물은 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 제약 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 활성 성분 (예를 들어, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약 염)이 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 회합되게 하는 단계를 포함한다. 조성물은 활성 성분이 액체 부형제 또는 미분된 고체 부형제 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 회합되도록 한 다음, 필요한 경우에, 생성물을 성형함으로써 제조될 수 있다. 기술 및 제제는 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^st Edition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006]에서 발견된다.

경구 투여에 적합한 본원에 기재된 조성물은, 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카쉐 또는 정제를 포함하나 이에 제한되지 않는 이산 단위 (단위 투여 형태)로 제공될 수 있다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 정제이다.

본원에 개시된 제약 조성물은 본원에 개시된 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 부형제 및 임의로 다른 치료제와 함께 포함한다. 활성 성분을 함유하는 제약 조성물은 의도된 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 예를 들어 경구 사용을 위해 사용되는 경우에, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르가 제조될 수 있다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 포함한 1종 이상의 부형제를 함유할 수 있다. 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유하는 정제가 허용된다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 락토스 1수화물, 크로스카르멜로스 소듐, 포비돈, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 비코팅될 수 있거나, 또는 위장관에서의 붕해 및 흡착을 지연시켜 보다 긴 기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공하도록 마이크로캡슐화를 포함한 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트는 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.

투여 형태를 제조하기 위해 불활성 성분과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 의도되는 치료 대상체 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 인간에게의 경구 투여를 위한 투여 형태는 적절하고 편리한 양의 제약상 허용되는 부형제와 함께 제제화된 대략 1 내지 1000 mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약상 허용되는 부형제는 총 조성물의 약 5 내지 약 95% (중량:중량)로 다양하다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물은 한 변형에서 활성 성분이 대사되는 속도에 영향을 미치는 작용제를 함유하지 않는다. 따라서, 본 개시내용의 화합물을 포함하는 조성물은 한 측면에서 본 개시내용의 화합물 또는 본 개시내용의 화합물과 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 투여되는 임의의 다른 활성 성분의 대사에 영향을 미칠 (예를 들어, 늦추거나, 방해하거나 또는 저지할) 작용제를 포함하지 않는 것으로 이해된다. 또한, 본원에 상술된 임의의 방법, 키트, 제조 물품 등은 한 측면에서 본 개시내용의 화합물 또는 본 개시내용의 화합물과 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 투여되는 임의의 다른 활성 성분의 대사에 영향을 미칠 (예를 들어, 늦추거나, 방해하거나 또는 저지할) 작용제를 포함하지 않는 것으로 이해된다.

V. 방법

특정 실시양태에서, 본 개시내용은 B형 간염 바이러스에 감염된 개체 (예를 들어, 인간)에게 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HBV 감염을 치료하는 방법을 제공한다. HBV에 급성 감염된 사람을 치료하는 것이 본 개시내용의 범주 내에 속하지만, 전형적으로 개체는 만성 B형 간염 감염을 앓고 있다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용은 HBV에 감염된 개체 (예를 들어, 인간)에게 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HBV 감염과 연관된 바이러스 로드를 감소시키는 방법을 제공하며, 여기서 치료 유효량은 개체에서 HBV 바이러스 로드를 감소시키는데 충분하다.

본원에 보다 자세하게 기재된 바와 같이, 본 개시내용의 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제(들)과 함께 HBV에 감염된 개체 (예를 들어, 인간)에게 투여될 수 있다. 추가의 치료제(들)는 감염된 개체 (예를 들어, 인간)에게 본 개시내용의 화합물과 동시에 또는 본 개시내용의 화합물의 투여 전 또는 후에 투여될 수 있다.

특정 실시양태에서, HBV 감염을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 특정 실시양태에서, HBV 감염을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원의 화합물

본원에 보다 자세하게 기재된 바와 같이, 본 개시내용의 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제(들)과 함께 HBV에 감염된 개체 (예를 들어, 인간)에게 투여될 수 있다. 또한, 특정 실시양태에서, HBV를 치료 또는 예방하기 위해 사용되는 경우, 본 개시내용의 화합물은 HBV 조합 약물, HBV 백신, HBV DNA 폴리머라제 억제제, 면역조정제 톨-유사 수용체 (TLR) 조정제, 인터페론 알파 수용체 리간드, 히알루로니다제 억제제, B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 억제제, 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (ipi4) 억제제, 시클로필린 억제제, HBV 바이러스 진입 억제제, 바이러스 mRNA 표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드, 짧은 간섭 RNA (siRNA) 및 ddRNAi 엔도뉴클레아제 조정제, 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, HBV E 항원 억제제, 공유 폐쇄 환상 DNA (cccDNA) 억제제, 파르네소이드 X 수용체 효능제, HBV 항체, CCR2 케모카인 길항제, 티모신 효능제, 시토카인, 핵단백질 조정제, 레티노산-유도성 유전자 1 자극제, NOD2 자극제, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, 인돌아민-2,3-디옥시게나제 (IDO) 경로 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 재조합 티모신 알파-1, 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제, KDM 억제제, HBV 복제 억제제, 아르기나제 억제제 및 다른 HBV 약물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상 (예를 들어 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과)의 추가의 치료제와 함께 투여될 수 있다.

VI. 투여

본 개시내용의 화합물 (본원에서 활성 성분으로서 또한 지칭됨)은 치료될 상태에 적절한 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 적합한 경로는 경구, 직장, 비강, 국소 (협측 및 설하 포함), 경피, 질 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 척수강내 및 경막외 포함) 등을 포함한다. 바람직한 경로는, 예를 들어 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있는 것으로 인지될 것이다. 본원에 개시된 특정 화합물의 장점은 경구로 생체이용가능하고 경구로 투여될 수 있다는 것이다.

본 개시내용의 화합물은 개체에게 효과적인 투여 요법에 따라 목적하는 시간 기간 또는 지속시간, 예컨대 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 또는 적어도 약 12개월 또는 그 초과 동안 투여될 수 있다. 한 변경에서, 화합물은 개체의 삶의 지속기간 동안 매일 또는 간헐적 스케줄로 투여된다.

본 개시내용의 화합물의 투여량 또는 투여 빈도는 투여하는 의사의 판단에 기초하여 치료 과정에 걸쳐 조정될 수 있다.

화합물은 개체 (예를 들어, 인간)에게 유효량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 1일 1회 투여된다.

화합물은 임의의 유용한 경로 및 수단에 의해, 예컨대 경구 또는 비경구 (예를 들어, 정맥내) 투여에 의해 투여될 수 있다. 화합물의 치료 유효량은 1일당 약 0.00001 mg/kg 체중 내지 1일당 약 10 mg/kg 체중, 예컨대 1일당 약 0.0001 mg/kg 체중 내지 1일당 약 10 mg/kg 체중, 또는 예컨대 1일당 약 0.001 mg/kg 체중 내지 1일당 약 1 mg/kg 체중, 또는 예컨대 1일당 약 0.01 mg/kg 체중 내지 1일당 약 1 mg/kg 체중, 또는 예컨대 1일당 약 0.05 mg/kg 체중 내지 1일당 약 0.5 mg/kg 체중, 또는 예컨대 1일당 약 0.3 mg 내지 약 30 mg, 또는 예컨대 1일당 약 30 mg 내지 약 300 mg을 포함할 수 있다.

본 개시내용의 화합물은 본 개시내용의 화합물의 임의의 투여량 (예를 들어, 화합물의 1 mg 내지 1000 mg)으로 1종 이상의 추가의 치료제와 조합될 수 있다. 치료 유효량은 용량당 약 1 mg 내지 용량당 약 1000 mg, 예컨대 용량당 약 50 mg 내지 용량당 약 500 mg, 또는 예컨대 용량당 약 100 mg 내지 용량당 약 400 mg, 또는 예컨대 용량당 약 150 mg 내지 용량당 약 350 mg, 또는 예컨대 용량당 약 200 mg 내지 용량당 약 300 mg을 포함할 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 다른 치료 유효량은 용량당 약 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 또는 약 500 mg이다. 본 개시내용의 화합물의 다른 치료 유효량은 용량당 약 100 mg, 또는 용량당 약 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 350, 400, 450, 또는 약 500 mg이다. 단일 용량은 매시간, 매일, 또는 매주 투여될 수 있다. 예를 들어, 단일 용량은 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16시간마다 1회, 또는 24시간마다 1회 투여될 수 있다. 단일 용량은 또한 1, 2, 3, 4, 5, 6일마다 1회, 또는 7일마다 1회 투여될 수 있다. 단일 용량은 또한 1, 2, 3주마다 1회, 또는 4주마다 1회 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 단일 용량은 매주 1회 투여될 수 있다. 단일 용량은 또한 매월 1회 투여될 수 있다.

본 개시내용의 화합물의 다른 치료 유효량은 용량당 약 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 약 100 mg이다.

본 개시내용의 화합물의 투여 빈도는 개별 환자의 필요에 의해 결정될 것이며, 예를 들어 1일에 1회, 또는 1일에 2회 또는 그 초과일 수 있다. 화합물의 투여는 HBV 감염을 치료하는 데 필요한 한, 계속된다. 예를 들어, 화합물은 HBV로 감염된 인간에게 20일 내지 180일의 기간 동안, 또는 예를 들어 20일 내지 90일의 기간 동안, 또는 예를 들어 30일 내지 60일의 기간 동안 투여될 수 있다.

투여는 간헐적일 수 있으며, 환자가 본 개시내용의 화합물의 1일 용량을 받는 수일 이상의 기간에 이어서 환자가 화합물의 1일 용량을 받지 않는 수일 이상의 기간이 이어진다. 예를 들어, 환자는 격일로 또는 1주에 3회 화합물의 용량을 받을 수 있다. 다른 예로서, 환자는 1 내지 14일의 기간 동안 매일 화합물의 용량을 받은 다음, 7 내지 21일의 기간 동안 환자는 화합물의 용량을 받지 않고, 이어서 후속 기간 (예를 들어, 1 내지 14일) 동안 환자는 다시 화합물의 1일 용량을 받을 수 있다. 화합물의 투여에 이은 화합물의 비-투여의 교대 기간은 환자를 치료하는 데 임상적으로 요구되는 바에 따라 반복될 수 있다.

한 실시양태에서, 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제 및 제약상 허용되는 부형제와 조합된 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.

한 실시양태에서, 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합된 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 키트가 제공된다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 추가의 치료제와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 2종의 추가의 치료제와 조합된다. 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 3종의 추가의 치료제와 조합된다. 추가 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 4종의 추가의 치료제와 조합된다. 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 추가의 치료제는 동일한 부류의 치료제로부터 선택된 상이한 치료제일 수 있고/거나 이들은 상이한 부류의 치료제로부터 선택될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물이 본원에 개시된 바와 같은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합된 경우에, 조성물의 성분은 동시 또는 순차 요법으로서 투여된다. 순차적으로 투여되는 경우에, 조합은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제와, 환자에게의 동시 투여를 위한 단일 투여 형태로, 예를 들어 경구 투여를 위한 고체 투여 형태로 조합된다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제와 공-투여된다.

VII. 조합 요법

특정 실시양태에서, HBV 감염을 갖거나 가질 위험이 있는 인간에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, HBV 감염을 갖거나 가질 위험이 있는 인간에서 HBV 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, HBV 감염을 갖거나 가질 위험이 있는 인간에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, HBV 감염을 갖거나 가질 위험이 있는 인간에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용은 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 HBV 감염을 치료하는 데 적합한 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, HBV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 추가의 치료제와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 2종의 추가의 치료제와 조합된다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 3종의 추가의 치료제와 조합된다. 추가 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 4종의 추가의 치료제와 조합된다. 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 추가의 치료제는 동일한 부류의 치료제로부터 선택되는 상이한 치료제일 수 있고/거나, 그들은 상이한 부류의 치료제로부터 선택될 수 있다.

HBV 조합 요법의 투여

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물이 상기 기재된 바와 같은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되는 경우에, 조성물의 성분은 동시 또는 순차 요법으로서 투여된다. 순차적으로 투여되는 경우에, 조합은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다.

본원의 개시된 화합물의 1종 이상의 추가의 치료제와의 공-투여는 일반적으로 각각의 작용제의 치료 유효량이 환자의 체내에 존재하도록 하는 본원에 개시된 화합물 및 1종 이상의 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 지칭한다.

공-투여는 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 투여량의 투여 전 또는 후의 본원에 개시된 화합물의 단위 투여량의 투여를 포함한다. 본원에 개시된 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제의 투여의 수초, 수분, 또는 수시간 내에 투여될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 먼저 투여된 후, 수초 또는 수분 내에 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 대안적으로, 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여된 후, 수초 또는 수분 내에 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 먼저 투여된 후, 수시간 (예를 들어, 1-12시간)의 기간 후에, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여된 후, 수시간 (예를 들어, 1-12시간)의 기간 후에, 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 투여된다.

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제와 환자에의 동시 투여를 위한 단일 투여 형태로, 예를 들어 경구 투여를 위한 고체 투여 형태로서 조합된다.

특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 정제로서 제제화되며, 이는 HBV를 치료하는 데 유용한 1종 이상의 다른 화합물을 임의로 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 정제는 HBV를 치료하기 위한 또 다른 활성 성분을 함유할 수 있다.

특정 실시양태에서, 이러한 정제는 1일 1회 투여에 적합하다.

HBV 조합 요법

본원에 기재된 화합물은 화학요법제, 면역조정제, 면역요법제, 치료 항체, 치료 백신, 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART®, 듀오바디(DUOBODY)®, 바이트(Bite)®, XmAb®, 탠드Ab(TandAb)®, Fab 유도체), 항체-약물 접합체 (ADC), 유전자 변형제 또는 유전자 편집제 (예컨대 CRISPR Cas9, 아연 핑거 뉴클레아제, 귀소 엔도뉴클레아제, 합성 뉴클레아제, TALEN), 세포 요법 예컨대 CAR-T (키메라 항원 수용체 T-세포), 및 TCR-T (조작된 T 세포 수용체) 작용제 또는 그의 임의의 조합 중 1종 이상과 함께 사용되거나 또는 그와 조합될 수 있다.

상기 실시양태에서, 추가의 치료제는 항-HBV 작용제일 수 있다. 예를 들어, 추가의 치료제는 HBV 조합 약물, HBV를 치료하기 위한 다른 약물, 3-디옥시게나제 (IDO) 억제제, 바이러스 mRNA 표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드, 아포지단백질 A1 조정제, 아르기나제 억제제, B- 및 T-림프구 감쇠자 억제제, 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제, CCR2 케모카인 길항제, CD137 억제제, CD160 억제제, CD305 억제제, CD4 효능제 및 조정제, HBcAg 표적화 화합물, B형 간염 코어 항원 (HBcAg) 표적화 화합물, 공유 폐쇄 환상 DNA (cccDNA) 억제제, 시클로필린 억제제, 시토카인, 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (ipi4) 억제제, DNA 폴리머라제 억제제, 엔도뉴클레아제 조정제, 후성적 변형제, 파르네소이드 X 수용체 효능제, 유전자 변형제 또는 편집제, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBV 항체, HBV DNA 폴리머라제 억제제, HBV 복제 억제제, HBV RNAse 억제제, HBV 백신, HBV 바이러스 진입 억제제, HBx 억제제, B형 간염 대형 외피 단백질 조정제, B형 간염 대형 외피 단백질 자극제, B형 간염 구조 단백질 조정제, B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 억제제, B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 분비 또는 조립 억제제, B형 간염 바이러스 E 항원 억제제, B형 간염 바이러스 복제 억제제, 간염 바이러스 구조 단백질 억제제, HIV-1 리버스 트랜스크립타제 억제제, 히알루로니다제 억제제, IAP 억제제, IL-2 효능제, IL-7 효능제, 이뮤노글로불린 효능제, 이뮤노글로불린 G 조정제, 면역조정제, 인돌아민-2, 리보뉴클레오티드 리덕타제의 억제제, 인터페론 효능제, 인터페론 알파 1 리간드, 인터페론 알파 2 리간드, 인터페론 알파 5 리간드 조정제, 인터페론 알파 리간드, 인터페론 알파 리간드 조정제, 인터페론 알파 수용체 리간드, 인터페론 베타 리간드, 인터페론 리간드, 인터페론 수용체 조정제, 인터류킨-2 리간드, ipi4 억제제, 리신 데메틸라제 억제제, 히스톤 데메틸라제 억제제, KDM5 억제제, KDM1 억제제, 킬러 세포 렉틴-유사 수용체 서브패밀리 G 구성원 1 억제제, 림프구-활성화 유전자 3 억제제, 림프독소 베타 수용체 활성화제, 마이크로RNA (miRNA) 유전자 요법제, Axl의 조정제, B7-H3의 조정제, B7-H4의 조정제, CD160의 조정제, CD161의 조정제, CD27의 조정제, CD47의 조정제, CD70의 조정제, GITR의 조정제, HEVEM의 조정제, ICOS의 조정제, Mer의 조정제, NKG2A의 조정제, NKG2D의 조정제, OX40의 조정제, SIRP알파의 조정제, TIGIT의 조정제, Tim-4의 조정제, Tyro의 조정제, Na+-타우로콜레이트 공동수송 폴리펩티드 (NTCP) 억제제, 자연 킬러 세포 수용체 2B4 억제제, NOD2 유전자 자극제, 핵단백질 억제제, 핵단백질 조정제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PEG-인터페론 람다, 펩티딜프롤릴 이소머라제 억제제, 포스파티딜이노시톨-3 키나제 (PI3K) 억제제, 재조합 스캐빈저 수용체 A (SRA) 단백질, 재조합 티모신 알파-1, 레티노산-유도성 유전자 1 자극제, 리버스 트랜스크립타제 억제제, 리보뉴클레아제 억제제, RNA DNA 폴리머라제 억제제, 짧은 간섭 RNA (siRNA), 짧은 합성 헤어핀 RNA (sshRNA), SLC10A1 유전자 억제제, SMAC 모방체, Src 티로신 키나제 억제제, 인터페론 유전자 자극제 (STING) 효능제, NOD1의 자극제, T 세포 표면 당단백질 CD28 억제제, T-세포 표면 당단백질 CD8 조정제, 티모신 효능제, 티모신 알파 1 리간드, Tim-3 억제제, TLR-3 효능제, TLR-7 효능제, TLR-9 효능제, TLR9 유전자 자극제, 톨-유사 수용체 (TLR) 조정제, 바이러스 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, 아연 핑거 뉴클레아제 또는 합성 뉴클레아제 (TALEN), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 정제로서 제제화되고, 이는 임의로 HBV를 치료하는 데 유용한 1종 이상의 다른 화합물을 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 정제는 HBV를 치료하기 위한 또 다른 활성 성분, 예컨대 3-디옥시게나제 (IDO) 억제제, 아포지단백질 A1 조정제, 아르기나제 억제제, B- 및 T-림프구 감쇠자 억제제, 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제, CCR2 케모카인 길항제, CD137 억제제, CD160 억제제, CD305 억제제, CD4 효능제 및 조정제, HBcAg 표적화 화합물, B형 간염 코어 항원 (HBcAg) 표적화 화합물, 코어 단백질 알로스테릭 조정제, 공유 폐쇄 환상 DNA (cccDNA) 억제제, 시클로필린 억제제, 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (ipi4) 억제제, DNA 폴리머라제 억제제, 엔도뉴클레아제 조정제, 후성적 변형제, 파르네소이드 X 수용체 효능제, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBV DNA 폴리머라제 억제제, HBV 복제 억제제, HBV RNAse 억제제, HBV 바이러스 진입 억제제, HBx 억제제, B형 간염 대형 외피 단백질 조정제, B형 간염 대형 외피 단백질 자극제, B형 간염 구조 단백질 조정제, B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 억제제, B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 분비 또는 조립 억제제, B형 간염 바이러스 E 항원 억제제, B형 간염 바이러스 복제 억제제, 간염 바이러스 구조 단백질 억제제, HIV-1 리버스 트랜스크립타제 억제제, 히알루로니다제 억제제, IAP 억제제, IL-2 효능제, IL-7 효능제, 면역조정제, 인돌아민-2 억제제, 리보뉴클레오티드 리덕타제의 억제제, 인터류킨-2 리간드, ipi4 억제제, 리신 데메틸라제 억제제, 히스톤 데메틸라제 억제제, KDM1 억제제, KDM5 억제제, 킬러 세포 렉틴-유사 수용체 서브패밀리 G 구성원 1 억제제, 림프구-활성화 유전자 3 억제제, 림프독소 베타 수용체 활성화제, Axl의 조정제, B7-H3의 조정제, B7-H4의 조정제, CD160의 조정제, CD161의 조정제, CD27의 조정제, CD47의 조정제, CD70의 조정제, GITR의 조정제, HEVEM의 조정제, ICOS의 조정제, Mer의 조정제, NKG2A의 조정제, NKG2D의 조정제, OX40의 조정제, SIRP알파의 조정제, TIGIT의 조정제, Tim-4의 조정제, Tyro의 조정제, Na+-타우로콜레이트 공동수송 폴리펩티드 (NTCP) 억제제, 자연 킬러 세포 수용체 2B4 억제제, NOD2 유전자 자극제, 핵단백질 억제제, 핵단백질 조정제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 펩티딜프롤릴 이소머라제 억제제, 포스파티딜이노시톨-3 키나제 (PI3K) 억제제, 레티노산-유도성 유전자 1 자극제, 리버스 트랜스크립타제 억제제, 리보뉴클레아제 억제제, RNA DNA 폴리머라제 억제제, SLC10A1 유전자 억제제, SMAC 모방체, Src 티로신 키나제 억제제, 인터페론 유전자 자극제 (STING) 효능제, NOD1의 자극제, T 세포 표면 당단백질 CD28 억제제, T-세포 표면 당단백질 CD8 조정제, 티모신 효능제, 티모신 알파 1 리간드, Tim-3 억제제, TLR-3 길항제, TLR-7 길항제, TLR-9 길항제, TLR9 유전자 자극제, 톨-유사 수용체 (TLR) 조정제, 바이러스 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, 및 그의 조합을 함유할 수 있다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 HBV 조합 약물, HBV 백신, HBV DNA 폴리머라제 억제제, 면역조정제 톨-유사 수용체 (TLR) 조정제, 인터페론 알파 수용체 리간드, 히알루로니다제 억제제, B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 억제제, 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (ipi4) 억제제, 시클로필린 억제제, HBV 바이러스 진입 억제제, 바이러스 mRNA 표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드, 짧은 간섭 RNA (siRNA) 및 ddRNAi 엔도뉴클레아제 조정제, 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, HBV E 항원 억제제, 공유 폐쇄 환상 DNA (cccDNA) 억제제, 파르네소이드 X 수용체 효능제, HBV 항체, CCR2 케모카인 길항제, 티모신 효능제, 시토카인, 핵단백질 조정제, 레티노산-유도성 유전자 1 자극제, NOD2 자극제, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, 인돌아민-2,3-디옥시게나제 (IDO) 경로 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 재조합 티모신 알파-1, 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제, KDM 억제제, HBV 복제 억제제, 아르기나제 억제제, 및 다른 HBV 약물로부터 선택된 1, 2, 3, 4종 또는 그 이상의 추가의 치료제와 조합된다.

HBV 조합 약물

HBV의 치료를 위한 조합 약물의 예는 트루바다(TRUVADA)^® (테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); ABX-203, 라미부딘, 및 PEG-IFN-알파; ABX-203 아데포비르, 및 PEG-IFN알파; 및 INO-1800 (INO-9112 및 RG7944)을 포함한다.

다른 HBV 약물

HBV의 치료를 위한 다른 약물의 예는 알파-히드록시트로폴론, 암독소비르, 베타-히드록시시토신 뉴클레오시드, AL-034, CCC-0975, 엘부시타빈, 에제티미브, 시클로스포린 A, 겐티오피크린 (겐티오피크로시드), JNJ-56136379, 니타족사니드, 비리나판트, NJK14047, NOV-205 (몰릭산, BAM-205), 올리고티드, 미보틸레이트, 페론, GST-HG-131, 레바미솔, 카 슈 닝, 알로페론, WS-007, Y-101 (티 펜 타이), rSIFN-co, PEG-IIFNm, KW-3, BP-인터-014, 올레아놀산, HepB-nRNA, cTP-5 (rTP-5), HSK-II-2, HEISCO-106-1, HEISCO-106, 헤프바르나, IBPB-006IA, 헤퓨인펜, 다스클로스터 0014-01, ISA-204, 지안간타이 (간시캉), MIV-210, OB-AI-004, PF-06, 피크로시드, 다스클로스터-0039, 헤풀란타이, IMB-2613, TCM-800B, 환원 글루타티온, RO-6864018, RG-7834, UB-551, 및 ZH-2N, 및 US20150210682 (로슈(Roche)), US2016/0122344 (로슈), WO2015173164, WO2016023877, US2015252057A (로슈), WO16128335A1 (로슈), WO16120186A1 (로슈), US2016237090A (로슈), WO16107833A1 (로슈), WO16107832A1 (로슈), US2016176899A (로슈), WO16102438A1 (로슈), WO16012470A1 (로슈), US2016220586A (로슈), 및 US2015031687A (로슈)에 개시된 화합물을 포함한다.

HBV 백신

HBV 백신은 예방 및 치료 백신 둘 다를 포함한다. HBV 예방 백신의 예는 박셀리스, 헥사심, 헤플리사브, 모스퀴릭스, DTwP-HBV 백신, 바이오-Hep-B, D/T/P/HBV/M (LBVP-0101; LBVW-0101), DTwP-Hepb-Hib-IPV 백신, 헤베르펜타 L, DTwP-HepB-Hib, V-419, CVI-HBV-001, 테트라브헤이, B형 간염 예방 백신 (애드박스 슈퍼 D), 헤파트롤-07, GSK-223192A, 엔게릭스 B(ENGERIX B)^®, 재조합 B형 간염 백신 (근육내, 캉타이 바이올로지칼 프로덕츠(Kangtai Biological Products)), 재조합 B형 간염 백신 (한세눌라 폴리모르파 효모, 근육내, 휴알란 바이오로지칼 엔지니어링(Hualan Biological Engineering)), 재조합 B형 간염 표면 항원 백신, 비뮤겐, 유포라박, 유트라박, 안릭스-DTaP-IPV-Hep B, HBAI-20, 인판릭스-DTaP-IPV-Hep B-Hib, 펜타바이오 백신 DTP-HB-Hib, 콤박 4, 트윈릭스, 유박스-B, 트리탄릭스 HB, 인판릭스 Hep B, 콤박스, DTP-Hib-HBV 백신, DTP-HBV 백신, 이 타이, 헤베르바이오박 HB, 트리박 HB, 게르박스, DTwP-Hep B-Hib 백신, 빌리브, 헤파박스-진, 슈퍼박스, 콤박5, 샨박-B, 헤브술린, 레콤비박스 HB, 레박 B mcf, 레박 B+, 펜드릭스, DTwP-HepB-Hib, DNA-001, 샨5, 샨6, rhHBsAg 백신, HBI 5가 백신, LBVD, 인판릭스 HeXa, 및 DTaP-rHB-Hib 백신을 포함한다.

HBV 치료 백신의 예는 HBsAg-HBIG 복합체, ARB-1598, 바이오-Hep-B, 나스박, abi-HB (정맥내), ABX-203, 테트라브헤이, GX-110E, GS-4774, 펩티드 백신 (엡실론PA-44), 헤파트롤-07, 나스박 (나스테랍), IMP-321, 베박, 레박 B mcf, 레박 B+, MGN-1333, KW-2, CVI-HBV-002, 알트라HepB, VGX-6200, FP-02, FP-02.2, TG-1050, NU-500, HBVax, im/TriGrid/항원 백신, 메가-CD40L-보조 백신, HepB-v, RG7944 (INO-1800), 재조합 VLP-기반 치료 백신 (HBV 감염, VLP 바이오테크(VLP Biotech)), AdTG-17909, AdTG-17910, AdTG-18202, 크론박-B, TG-1050, 및 Lm HBV를 포함한다.

HBV DNA 폴리머라제 억제제

HBV DNA 폴리머라제 억제제의 예는 아데포비르 (헵세라(HEPSERA)^®), 엠트리시타빈 (엠트리바(EMTRIVA)^®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드(VIREAD)^®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 테노포비르 디피복실, 테노포비르 디피복실 푸마레이트, 테노포비르 옥타데실옥시에틸 에스테르, CMX-157, 베시포비르, 엔테카비르 (바라클루드(BARACLUDE)^®), 엔테카비르 말레에이트, 텔비부딘 (타이제카(TYZEKA)^®), 프라데포비르, 클레부딘, 리바비린, 라미부딘 (에피비르-HBV(EPIVIR-HBV)^®), 포스파지드, 팜시클로비르, 푸솔린, 메타카비르, SNC-019754, FMCA, AGX-1009, AR-II-04-26, HIP-1302, 테노포비르 디소프록실 아스파르테이트, 테노포비르 디소프록실 오로테이트, 및 HS-10234를 포함한다. HBV DNA 폴리머라제 억제제의 추가의 예는 필로실로비르를 포함한다.

면역조정제

면역조정제의 예는 린타톨리모드, 이미돌 히드로클로라이드, 인가론, 데르마비르, 플라퀘닐 (히드록시클로로퀸), 프로류킨, 히드록시우레아, 미코페놀레이트 모페틸 (MPA) 및 그의 에스테르 유도체 미코페놀레이트 모페틸 (MMF), WF-10, 리바비린, IL-12, INO-9112, 중합체 폴리에틸렌이민 (PEI), 게폰, VGV-1, MOR-22, BMS-936559, RO-7011785, RO-6871765, AIC-649, 및 IR-103을 포함한다. 면역조정제의 추가의 예는 JNJ-440, AB-452, CRV-431, JNJ-0535, TG-1050, ABI-H2158, GS-9688, RG-7854 및 AB-506을 포함한다.

톨-유사 수용체 (TLR) 조정제

TLR 조정제는 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12, 및 TLR13의 조정제를 포함한다. TLR3 조정제의 예는 린타톨리모드, 폴리-ICLC, 리복손(RIBOXXON)^®, 아폭심, 리복심(RIBOXXIM)^®, IPH-33, MCT-465, MCT-475, GS-9688 및 ND-1.1을 포함한다.

TLR7 조정제의 예는 GS-9620, GSK-2245035, 이미퀴모드, 레시퀴모드, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M-052, 림톱, TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7795, RG-7854, 및 US20100143301 (길리아드 사이언시스(Gilead Sciences)), US20110098248 (길리아드 사이언시스), 및 US20090047249 (길리아드 사이언시스)에 개시된 화합물을 포함한다. TLR7 조정제의 추가의 예는 텔라톨리모드, SP-0509, 및 LHC-165를 포함한다.

TLR8 조정제의 예는 모톨리모드, 레시퀴모드, 3M-051, 3M-052, MCT-465, IMO-4200, VTX-763, VTX-1463, 및 US20140045849 (얀센(Janssen)), US20140073642 (얀센), WO2014/056953 (얀센), WO2014/076221 (얀센), WO2014/128189 (얀센), US20140350031 (얀센), WO2014/023813 (얀센), US20080234251 (어레이 바이오파마(Array Biopharma)), US20080306050 (어레이 바이오파마), US20100029585 (벤티알엑스 파마(Ventirx Pharma)), US20110092485 (벤티알엑스 파마), US20110118235 (벤티알엑스 파마), US20120082658 (벤티알엑스 파마), US20120219615 (벤티알엑스 파마), US20140066432 (벤티알엑스 파마), US20140088085 (벤티알엑스 파마), US20140275167 (노비라 테라퓨틱스(Novira Therapeutics)), US20130251673 (노비라 테라퓨틱스), 미국 특허 번호 9670205, US20160289229, 미국 특허 출원 번호 15/692161, 및 미국 특허 출원 번호 15/692093에 개시된 화합물을 포함한다.

TLR9 조정제의 예는 BB-001, BB-006, CYT-003, IMO-2055, IMO-2125, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, 아가톨리모드, DIMS-9054, DV-1079, DV-1179, AZD-1419, 레피톨리모드 (MGN-1703), 리테니모드, 및 CYT-003-QbG10을 포함한다.

TLR7, TLR8 및 TLR9 조정제의 추가의 예는 WO2017047769 (테이카 세이야쿠 (Teika Seiyaku)), WO2015014815 (얀센), WO2018045150 (길리아드 사이언시스 인크(Gilead Sciences Inc)), WO2018045144 (길리아드 사이언시스 인크.), WO2015162075 (로슈), WO2017034986 (캔자스 대학교(University of Kansas)), WO2018095426 (장쑤 헝뤼 메디슨 캄파니 리미티드(Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd)), WO2016091698 (로슈), WO2016075661 (글락소스미스클라인 바이올로지칼스(GlaxoSmithKline Biologicals)), WO2016180743 (로슈), WO2018089695 (디나박스 테크놀로지스(Dynavax Technologies)), WO2016055553 (로슈), WO2015168279 (노파르티스(Novartis)), WO2016107536 (메드샤인 디스커버리(Medshine Discovery)), WO2018086593 (리보 (상하이) 파마슈티칼 (Livo (Shanghai) Pharmaceutical)), WO2017106607 (머크(Merck)), WO2017061532 (스미토모 다이니폰 파마(Sumitomo Dainippon Pharma)), WO2016023511 (치아 타이 톈칭 파마슈티칼(Chia Tai Tianqing Pharmaceutical)), WO2017076346 (치아 타이 톈칭 파마슈티칼), WO2017046112 (로슈), WO2018078149 (로슈), WO2017040233 (3M 캄파니(3M Co)), WO2016141092 (길리아드 사이언시스), WO2018049089 (브리스톨마이어스 스큅(BristolMyers Squibb)), WO2015057655 (에이사이 캄파니 리미티드(Eisai Co Ltd)), WO2017001307 (로슈), WO2018005586 (브리스톨마이어스 스큅), WO201704023 (3M 캄파니), WO2017163264 (과학 및 산업 연구 위원회(Council of Scientific and Industrial Research) (인도)), WO2018046460 (글락소스미스클라인 바이올로지칼스), WO2018047081 (노파르티스), WO2016142250 (로슈), WO2015168269 (노파르티스), WO201804163 (로슈), WO2018038877 (3M 캄파니), WO2015057659 (에이사이 캄파니 리미티드), WO2017202704 (로슈), WO2018026620 (브리스톨마이어스 스큅), WO2016029077 (야누스 바이오테라퓨틱스(Janus Biotherapeutics)), WO201803143 (머크), WO2016096778 (로슈), WO2017190669 (상하이 데 노보 파마테크(Shanghai De Novo Pharmatech)), US09884866 (미네소타 대학교(University of Minnesota)), WO2017219931 (쓰추안 커룬 바이오테크 바이오파마슈티칼(Sichuan Kelun Biotech Biopharmaceutical)), WO2018002319 (얀센 사이언시스(Janssen Sciences)), WO2017216054 (로슈), WO2017202703 (로슈), WO2017184735 (IFM 테라퓨틱스(IFM Therapeutics)), WO2017184746 (IFM 테라퓨틱스), WO2015088045 (다케다 파마슈티칼(Takeda Pharmaceutical)), WO2017038909 (다케다 파마슈티칼), WO2015095780 (캔자스 대학교), 및 WO2015023958 (캔자스 대학교)에 개시된 화합물을 포함한다.

인터페론 알파 수용체 리간드

인터페론 알파 수용체 리간드의 예는 인터페론 알파-2b (인트론 A(INTRON A)^®), PEG화 인터페론 알파-2a (페가시스(PEGASYS)^®), PEG화 인터페론 알파-1b, 인터페론 알파 1b (하프겐(HAPGEN)^®), 벨도나, 인프라두르, 로페론-A, YPEG-인터페론 알파-2a (YPEG-rhIFN알파-2a), P-1101, 알게론, 알파로나, 인가론 (인터페론 감마), rSIFN-co (재조합 슈퍼 화합물 인터페론), Y페그인터페론 알파-2b (YPEG-rhIFN알파-2b), MOR-22, 페그인터페론 알파-2b (PEG-인트론(INTRON)^®), 바이오페론, 노바페론, 인뮤태그 (인페론), 멀티페론(MULTIFERON)^®, 인터페론 알파-n1 (휴모페론(HUMOFERON)^®), 인터페론 베타-1a (아보넥스(AVONEX)^®), 샤페론, 인터페론 알파-2b (Axxo), 알파페론, 인터페론 알파-2b (바이오제네릭 파마(BioGeneric Pharma)), 인터페론-알파 2 (CJ), 라페로눔, 비페그, 블라우페론-A, 블라우페론-B, 인터맥스 알파, 리얼디론, 란스티온, 페가페론, PD페론-B PD페론-B, 인터페론 알파-2b (IFN, 래보러토리오스 바이오프로파르마(Laboratorios Bioprofarma)), 알파인터페로나 2b, 칼페론, 페그나노, 페론슈어, 페기헵, 인터페론 알파 2b (자이두스-카딜라(Zydus-Cadila)), 인터페론 알파 2a, 옵티페그 A, 레알파 2B, 렐리페론, 인터페론 알파-2b (아메가(Amega)), 인터페론 알파-2b (비르효(Virchow)), 로페그인터페론 알파-2b, rHSA-IFN 알파-2a (재조합 인간 혈청 알부민 인터페론 알파 2a 융합 단백질), rHSA-IFN 알파 2b, 재조합 인간 인터페론 알파-(1b, 2a, 2b), 페그인터페론 알파-2b (아메가), 페그인터페론 알파-2a, 레아페론-EC, 프로퀴페론, 유니페론, 유리프론, 인터페론 알파-2b (창춘 인스티튜트 오브 바이올로지칼 프로덕츠(Changchun Institute of Biological Products)), 안테르페론, 샨페론, 레이페론, 샹 셍 레이 타이, 인테펜, 시노겐, 푸캉타이, 페그스타트, rHSA-IFN 알파-2b, SFR-9216, 및 인테라포 (인테라파)를 포함한다.

히알루로니다제 억제제

히알루로니다제 억제제의 예는 아스토드리머를 포함한다.

B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 억제제

HBsAg 억제제의 예는 HBF-0259, PBHBV-001, PBHBV-2-15, PBHBV-2-1, REP-9AC, REP-9C, REP-9, REP-2139, REP-2139-Ca, REP-2165, REP-2055, REP-2163, REP-2165, REP-2053, REP-2031 및 REP-006, 및 REP-9AC'를 포함한다.

HBsAg 분비 억제제의 예는 BM601을 포함한다.

세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (ipi4) 억제제

세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (ipi4) 억제제의 예는 AGEN-2041, AGEN-1884, 이필리무맙, 벨라타셉트, PSI-001, PRS-010, 프로바디 mAb, 트레멜리무맙, 및 JHL-1155를 포함한다.

시클로필린 억제제

시클로필린 억제제의 예는 CPI-431-32, EDP-494, OCB-030, SCY-635, NVP-015, NVP-018, NVP-019, STG-175, 및 US8513184 (길리아드 사이언시스), US20140030221 (길리아드 사이언시스), US20130344030 (길리아드 사이언시스), 및 US20130344029 (길리아드 사이언시스)에 개시된 화합물을 포함한다.

HBV 바이러스 진입 억제제

HBV 바이러스 진입 억제제의 예는 미르클루덱스 B를 포함한다.

바이러스 mRNA 표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드

바이러스 mRNA 표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드의 예는 ISIS-HBVRx, IONIS-HBVRx, IONIS-GSK6-LRx, GSK-3389404, RG-6004를 포함한다.

짧은 간섭 RNA (siRNA) 및 ddRNAi.

siRNA의 예는 TKM-HBV (TKM-HepB), ALN-HBV, SR-008, HepB-nRNA, 및 ARC-520, ARC-521, ARB-1740, ARB-1467을 포함한다.

DNA-지시된 RNA 간섭 (ddRNAi)의 예는 BB-HB-331을 포함한다.

엔도뉴클레아제 조정제

엔도뉴클레아제 조정제의 예는 PGN-514를 포함한다.

리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제

리보뉴클레오티드 리덕타제의 억제제의 예는 트리미독스를 포함한다.

HBV E 항원 억제제

HBV E 항원 억제제의 예는 우고닌을 포함한다.

공유 폐쇄 환상 DNA (cccDNA) 억제제

cccDNA 억제제의 예는 BSBI-25 및 CHR-101을 포함한다.

파르네소이드 X 수용체 효능제

파르네소이드 x 수용체 효능제의 예 예컨대 EYP-001. 파르네소이드 x 수용체 효능제의 추가의 예는 GS-9674, EDP-305, MET-409, 트로피펙소르, AKN-083, RDX-023, BWD-100, LMB-763, INV-3, NTX-023-1, EP-024297 및 GS-8670을 포함한다.

HBV 항체

B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체의 예는 GC-1102, XTL-17, XTL-19, KN-003, IV 헤파불린 SN, 및 완전 인간 모노클로날 항체 요법 (B형 간염 바이러스 감염, 휴맙스 바이오메드(Humabs BioMed))을 포함한다.

모노클로날 항체 및 폴리클로날 항체를 포함한 HBV 항체의 예는 주텍트라, 샹 셍 간 디, 우만 빅 (B형 간염 과다면역), Omri-Hep-B, Nabi-HB, 헤파텍트 CP, 헤파감 B, 이간티브, 니울리바, CT-P24, B형 간염 이뮤노글로불린 (정맥내, pH4, HBV 감염, 상하이 RAAS 블러드 프로덕츠(Shanghai RAAS Blood Products)) 및 포벱타 (BT-088)를 포함한다.

완전 인간 모노클로날 항체 예컨대 HBC-34.

CCR2 케모카인 길항제

CCR2 케모카인 길항제의 예는 프로파게르마늄을 포함한다.

티모신 효능제

티모신 효능제의 예는 티말파신, 재조합 티모신 알파 1 (진사이언스(GeneScience))을 포함한다.

시토카인

시토카인의 예는 재조합 IL-7, CYT-107, 인터류킨-2 (IL-2, 이뮤넥스(Immunex)), 재조합 인간 인터류킨-2 (센젠 넵투누스(Shenzhen Neptunus)), IL-15, IL-21, IL-24, 및 셀모류킨을 포함한다.

핵단백질 조정제

핵단백질 조정제는 HBV 코어 또는 캡시드 단백질 억제제일 수 있다. 핵단백질 조정제의 예는 AB-423, AT-130, GLS4, NVR-1221, NVR-3778, BAY 41-4109, 모르포티아딘 메실레이트, JNJ-379, RG-7907, ABI-H0731, ABI-H2158 및 DVR-23을 포함한다. 핵단백질 조정제의 추가의 예는 GS-4882, AL-3778, ARB-168786, ARB-880, HEC-72702, AB-506 및 JNJ-440을 포함한다.

캡시드 억제제의 예는 US20140275167 (노비라 테라퓨틱스), US20130251673 (노비라 테라퓨틱스), US20140343032 (로슈), WO2014037480 (로슈), US20130267517 (로슈), WO2014131847 (얀센), WO2014033176 (얀센), WO2014033170 (얀센), WO2014033167 (얀센), WO2015/059212 (얀센), WO2015118057 (얀센), WO2015011281 (얀센), WO2014184365 (얀센), WO2014184350 (얀센), WO2014161888 (얀센), WO2013096744 (노비라), US20150225355 (노비라), US20140178337 (노비라), US20150315159 (노비라), US20150197533 (노비라), US20150274652 (노비라), US20150259324 (노비라), US20150132258 (노비라), US9181288 (노비라), WO2014184350 (얀센), WO2013144129 (로슈)에 개시된 화합물을 포함한다. 캡시드 억제제의 추가의 예는 WO2017198744 (로슈), 미국 20170334882 (노비라), 미국 20170334898 (로슈), WO2017202798 (로슈), WO2017214395 (에난타(Enanta)), WO2018001944 (로슈), WO2018001952 (로슈), WO2018005881 (노비라), WO2018005883 (노비라), WO2018011100 (로슈), WO2018011160 (로슈), WO2018011162 (로슈), WO2018011163 (로슈), WO2018036941 (로슈), WO2018043747 (교토 대학교(Kyoto Univ)), US20180065929 (얀센), WO2016168619 (인디애나 대학교(Indiana University)), WO2016195982 (펜실베이니아주 재단(The Penn State Foundation)), WO2017001655 (얀센), WO2017048950 (어셈블리 바이오사이언시스(Assembly Biosciences)), WO2017048954 (어셈블리 바이오사이언시스), WO2017048962 (어셈블리 바이오사이언시스), US20170121328 (노비라) 및 US20170121329 (노비라)에 개시된 화합물을 포함한다.

전사체 억제제의 예는 WO2017013046 (로슈), WO2017016960 (로슈), WO2017017042 (로슈), WO2017017043 (로슈), WO2017061466 (토요마 케미칼스(Toyoma chemicals)), WO2016177655 (로슈), WO2016161268 (에난타), WO2017001853 (레덱스 파마(Redex Pharma)), WO2017211791 (로슈), WO2017216685 (노파르티스), WO2017216686 (노파르티스), WO2018019297 (징코 파마(Ginkgo Pharma)), WO2018022282 (뉴웨이브 파마(Newave Pharma)), US20180030053 (노파르티스), WO2018045911 (저장 파마(Zhejiang Pharma))에 개시된 화합물을 포함한다.

레티노산-유도성 유전자 1 자극제

레티노산-유도성 유전자 1의 자극제의 예는 SB-9200, SB-40, SB-44, ORI-7246, ORI-9350, ORI-7537, ORI-9020, ORI-9198 및 ORI-7170, RGT-100을 포함한다.

NOD2 자극제

NOD2의 자극제의 예는 SB-9200을 포함한다.

포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제

PI3K 억제제의 예는 이델라리십, ACP-319, AZD-8186, AZD-8835, 부파를리십, CDZ-173, CLR-457, 픽틸리십, 네라티닙, 리고세르팁, 리고세르팁 소듐, EN-3342, TGR-1202, 알펠리십, 두벨리십, IPI-549, UCB-5857, 타셀리십, XL-765, 게다톨리십, ME-401, VS-5584, 코판리십, CAI 오로테이트, 페리포신, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, 파눌리십, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-40093, 필라랄리십, BAY-1082439, 푸퀴티닙 메실레이트, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, 소놀리십, LY-3023414, SAR-260301, TAK-117, HMPL-689, 테날리십, 복스탈리십, 및 CLR-1401을 포함한다.

인돌아민-2,3-디옥시게나제 (IDO) 경로 억제제

IDO 억제제의 예는 에파카도스타트 (INCB24360), 레스미노스타트 (4SC-201), 인독시모드, F-001287, SN-35837, NLG-919, GDC-0919, GBV-1028, GBV-1012, NKTR-218 및 US20100015178 (인사이트(Incyte)), US2016137652 (플렉수스 바이오사이언시스 인크.(Flexus Biosciences, Inc.), WO2014073738 (플렉수스 바이오사이언시스 인크.), 및 WO2015188085 (플렉수스 바이오사이언시스 인크.)에 개시된 화합물을 포함한다.

PD-1 억제제

PD-1 억제제의 예는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, BGB-108, SHR-1210, PDR-001, PF-06801591, IBI-308, GB-226, STI-1110 및 mDX-400을 포함한다. PD-1 억제제의 추가의 예는 세미플리맙, STI-A1014, JNJ-63723283, CA-170, 두르발루맙, 아테졸리주맙, JS-001, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 신틸리맙, 티슬렐리주맙, BCD-100, BGB-A333, JNJ-63723283, GLS-010 (WBP-3055), CX-072, AGEN-2034, GNS-1480 (표피 성장 인자 수용체 길항제; 프로그램화된 세포 사멸 리간드 1 억제제), CS-1001, M-7824 (PD-L1/TGF-β 이관능성 융합 단백질), 게놀림주맙, 및 BMS-936559를 포함한다.

PD-L1 억제제

PD-L1 억제제의 예는 아테졸리주맙, 아벨루맙, AMP-224, MEDI-0680, RG-7446, GX-P2, 두르발루맙, KY-1003, KD-033, MSB-0010718C, TSR-042, ALN-PDL, STI-A1014, CX-072, 및 BMS-936559를 포함한다. PD-L1 억제제의 추가의 예는 GS-4224를 포함한다.

PD-1/PD-L1 억제제의 추가의 예는 WO2017112730 (인사이트 코포레이션), WO2017087777 (인사이트 코포레이션), WO2017017624, WO2014151634 (브리스톨마이어스 스큅 캄파니), WO201317322 (브리스톨마이어스 스큅 캄파니), WO2018119286 (인사이트 코포레이션), WO2018119266 (인사이트 코포레이션), WO2018119263 (인사이트 코포레이션), WO2018119236 (인사이트 코포레이션), WO2018119221 (인사이트 코포레이션), WO2018118848 (브리스톨마이어스 스큅 캄파니), WO20161266460 (브리스톨마이어스 스큅 캄파니), WO2017087678 (브리스톨마이어스 스큅 캄파니), WO2016149351 (브리스톨마이어스 스큅 캄파니), WO2015033299 (아우리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드(Aurigene Discovery Technologies Ltd)), WO2015179615 (에이사이 캄파니 리미티드; 에이사이 리서치 인스티튜트(Eisai Research Institute)), WO2017066227 (브리스톨마이어스 스큅 캄파니), WO2016142886 (아우리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드), WO2016142852 (아우리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드), WO2016142835 (아우리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드; 개인), WO2016142833 (아우리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드), WO2018085750 (브리스톨마이어스 스큅 캄파니), WO2015033303 (아우리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드), WO2017205464 (인사이트 코포레이션), WO2016019232 (3M 캄파니; 개인; 텍사스 A&M 대학 제도(Texas A&M University System)), WO2015160641 (브리스톨마이어스 스큅 캄파니), WO2017079669 (인사이트 코포레이션), WO2015033301 (아우리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드), WO2015034820 (브리스톨마이어스 스큅 캄파니), WO2018073754 (아우리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드), WO2016077518 (브리스톨마이어스 스큅 캄파니), WO2016057624 (브리스톨마이어스 스큅 캄파니), WO2018044783 (인사이트 코포레이션), WO2016100608 (브리스톨마이어스 스큅 캄파니), WO2016100285 (브리스톨마이어스 스큅 캄파니), WO2016039749 (브리스톨마이어스 스큅 캄파니), WO2015019284 (캠브리지 엔터프라이즈 리미티드(Cambridge Enterprise Ltd)), WO2016142894 (아우리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드), WO2015134605 (브리스톨마이어스 스큅 캄파니), WO2018051255 (아우리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드), WO2018051254 (아우리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드), WO2017222976 (인사이트 코포레이션), WO2017070089 (인사이트 코포레이션), WO2018044963 (브리스톨마이어스 스큅 캄파니), WO2013144704 (아우리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드), WO2018013789 (인사이트 코포레이션), WO2017176608 (브리스톨마이어스 스큅 캄파니), WO2018009505 (브리스톨마이어스 스큅 캄파니), WO2011161699 (아우리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드), WO2015119944 (인사이트 코포레이션; 머크 샤프 & 돔 코포레이션(Merck Sharp & Dohme Corp)), WO2017192961 (인사이트 코포레이션), WO2017106634 (인사이트 코포레이션), WO2013132317 (아우리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드), WO2012168944 (아우리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드), WO2015036927 (아우리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드), WO2015044900 (아우리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드), 및 WO2018026971 (어라이징 인터내셔널(Arising International))에 개시된 화합물을 포함한다.

재조합 티모신 알파-1

재조합 티모신 알파-1의 예는 NL-004 및 PEG화 티모신 알파-1을 포함한다.

브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제

BTK 억제제의 예는 ABBV-105, 아칼라브루티닙 (ACP-196), ARQ-531, BMS-986142, 다사티닙, 이브루티닙, GDC-0853, PRN-1008, SNS-062, ONO-4059, BGB-3111, ML-319, MSC-2364447, RDX-022, X-022, AC-058, RG-7845, 스페브루티닙, TAS-5315, TP-0158, TP-4207, HM-71224, KBP-7536, M-2951, TAK-020, AC-0025, 및 US20140330015 (오노 파마슈티칼(Ono Pharmaceutical)), US20130079327 (오노 파마슈티칼), 및 US20130217880 (오노 파마슈티칼)에 개시된 화합물을 포함한다.

KDM 억제제

KDM5 억제제의 예는 WO2016057924 (제넨테크(Genentech)/콘스텔레이션 파마슈티칼스(Constellation Pharmaceuticals)), US20140275092 (제넨테크/콘스텔레이션 파마슈티칼스), US20140371195 (에피테라퓨틱스(Epitherapeutics)) 및 US20140371214 (에피테라퓨틱스), US20160102096 (에피테라퓨틱스), US20140194469 (콴티셀(Quanticel)), US20140171432, US20140213591 (콴티셀), US20160039808 (콴티셀), US20140275084 (콴티셀), WO2014164708 (콴티셀)에 개시된 화합물을 포함한다.

KDM1 억제제의 예는 US9186337B2 (오리존 제노믹스(Oryzon Genomics))에 개시된 화합물, 및 GSK-2879552, RG-6016, ORY-2001을 포함한다.

STING 효능제

STING 효능제의 예는 SB-11285, AdVCA0848 및 STINGVAX를 포함한다. STING 효능제의 추가의 예는 WO 2018065360 (바이오로그 라이프 사이언스 인스티튜트 포르슝슬라보어 운트 비오헤미카-페르트리프 게엠베하(Biolog Life Science Institute Forschungslabor und Biochemica-Vertrieb GmbH), 독일), WO 2018009466 (아두로 바이오테크(Aduro Biotech)), WO 2017186711 (인비보젠(InvivoGen)), WO 2017161349 (이뮨 센서(Immune Sensor)), WO 2017106740 (아두로 바이오테크), US 20170158724 (글락소 스미스클라인), WO 2017075477 (아두로 바이오테크), US 20170044206 (머크), WO 2014179760 (캘리포니아 대학교(University of California)), WO2018098203 (얀센), WO2018118665 (머크), WO2018118664 (머크), WO2018100558 (다케다), WO2018067423 (머크), 및 WO2018060323 (베링거(Boehringer))에 개시된 화합물을 포함한다.

비-뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제 (NNRTI)

NNRTI의 예는 WO2018118826 (머크), WO2018080903 (머크), WO2018119013 (머크), WO2017100108 (아이데닉스(Idenix)), WO2017027434 (머크), WO2017007701 (머크) 및 WO2008005555 (길리아드)에 개시된 화합물을 포함한다.

HBV 복제 억제제

B형 간염 바이러스 복제 억제제의 예는 이소티아플루딘, IQP-HBV, RM-5038, 및 신간티를 포함한다.

아르기나제 억제제

아르기나제 억제제의 예는 CB-1158, C-201, 및 레스미노스타트를 포함한다.

유전자 요법 및 세포 요법

유전자를 침묵시키기 위한 유전자 변형; 감염된 세포를 직접 사멸시키기 위한 유전적 접근법; 감염된 세포에 대한 면역 반응을 증진시키기 위해 환자 자신의 면역계의 대부분을 대체하거나, 또는 감염된 세포를 사멸시키기 위해 또는 감염된 세포를 발견하고 사멸시키기 위해 환자 자신의 면역계를 활성화시키도록 설계된 면역 세포의 주입; 감염에 대한 내인성 면역 반응성을 추가로 변경하기 위해 세포 활성을 조정하기 위한 유전적 접근법을 포함하는 유전자 요법 및 세포 요법.

유전자 편집제

게놈 편집 시스템은 CRISPR/Cas9 시스템, 아연 핑거 뉴클레아제 시스템, TALEN 시스템, 귀소 엔도뉴클레아제 시스템 및 메가뉴클레아제 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 예를 들어, 표적화된 절단을 통해 cccDNA를 제거하고 B형 간염 바이러스 (HBV) 바이러스 유전자 중 1종 이상을 변경시킨다. 프리C, C, X, 프리SI, 프리S2, S, P 또는 SP 유전자를 변경시키는 것 (예를 들어, 녹 아웃 및/또는 녹 다운시키는 것)은 (1) 프리C, C, X, 프리SI, 프리S2, S, P 또는 SP 유전자 발현을 감소시키거나 제거하는 것, (2) 프리코어, 코어, X 단백질, 긴 표면 단백질, 중간 표면 단백질, S 단백질 (HBs 항원 및 HBsAg로도 공지됨), 폴리머라제 단백질, 및/또는 B형 간염 스플라이싱된 단백질 기능 (HBe, HBc, HBx, 프리S1, 프리S2, S, Pol, 및/또는 HBSP)을 방해하는 것 또는 (3) HBe, HBc, HBx, LHBs, MHBs, SHBs, Pol, 및/또는 HBSP 단백질의 세포내, 혈청 및/또는 실질내 수준을 감소시키거나 제거하는 것을 지칭한다. 프리C, C, X, 프리SI, 프리S2, S, P 및/또는 SP 유전자(들) 중 1개 이상의 녹다운은 HBV cccDNA 및/또는 통합된 HBV DNA 내의 유전자(들)를 표적화함으로써 수행된다.

CAR-T 세포 요법

면역 이펙터 세포의 집단은 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하도록 조작되고, 여기서 CAR은 HBV 항원-결합 도메인을 포함한다. 면역 이펙터 세포는 T 세포 또는 NK 세포이다. 일부 실시양태에서, T 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 또는 그의 조합이다. 세포는 자가 또는 동종일 수 있다.

TCR-T 세포 요법

T 세포는 HBV-특이적 T 세포 수용체를 발현한다. TCR-T 세포는 바이러스-감염된 세포의 표면 상에 존재하는 HBV 유래된 펩티드를 표적화하도록 조작된다.

T-세포는 HBV 표면 항원 (HBsAg)-특이적 TCR을 발현한다.

TCR-T 요법은 HBV, 예컨대 LTCR-H2-1의 치료에 관한 것이다

HBV 조합 요법

특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 아데포비르 (헵세라®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비르 (바라클루드®), 텔비부딘 (타이제카®) 또는 라미부딘 (에피비르-HBV®)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4종의 추가의 치료제와 조합된다. 특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 아데포비르 (헵세라®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비르 (바라클루드®), 텔비부딘 (타이제카®) 또는 라미부딘 (에피비르-HBV®)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제와 조합된다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 포함하는 제약 조성물이 제공된다.

HBV DNA 폴리머라제 억제제 조합 요법

구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 HBV DNA 폴리머라제 억제제와 조합된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 HBV DNA 폴리머라제 억제제 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 추가의 치료제와 조합된다: 면역조정제, TLR 조정제, 인터페론 알파 수용체 리간드, 히알루로니다제 억제제, 재조합 IL-7, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBcAg 표적화 화합물, 시클로필린 억제제, HBV 백신, HBV 바이러스 진입 억제제, NTCP 억제제, 바이러스 mRNA 표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA, miRNA 유전자 요법제, 엔도뉴클레아제 조정제, 리보뉴클레오티드 리덕타제의 억제제, B형 간염 바이러스 E 항원 억제제, 재조합 SRA 단백질, src 키나제 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, sshRNA, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체 및 이중특이적 항체를 포함한 HBV 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART^®, 듀오바디^®, 바이트^®, XmAb^®, 탠드Ab^®, Fab 유도체, 또는 TCR-유사 항체), CCR2 케모카인 길항제, 티모신 효능제, 시토카인, 핵단백질 조정제 (HBV 코어 또는 캡시드 단백질 조정제), 레티노산-유도성 유전자 1의 자극제, RIG-I 유사 수용체의 자극제, NOD2의 자극제, NOD1의 자극제, 아르기나제 억제제, STING 효능제, PI3K 억제제, 림프독소 베타 수용체 활성화제, 자연 킬러 세포 수용체 2B4 억제제, 림프구-활성화 유전자 3 억제제, CD160 억제제, 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (ipi4) 억제제, CD137 억제제, 킬러 세포 렉틴-유사 수용체 서브패밀리 G 구성원 1 억제제, TIM-3 억제제, B- 및 T-림프구 감쇠자 억제제, CD305 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PEG-인터페론 람다, 재조합 티모신 알파-1, BTK 억제제, TIGIT의 조정제, CD47의 조정제, SIRP알파의 조정제, ICOS의 조정제, CD27의 조정제, CD70의 조정제, OX40의 조정제, 후성적 변형제, NKG2D의 조정제, Tim-4의 조정제, B7-H4의 조정제, B7-H3의 조정제, NKG2A의 조정제, GITR의 조정제, CD160의 조정제, HEVEM의 조정제, CD161의 조정제, Axl의 조정제, Mer의 조정제, Tyro의 조정제, 유전자 변형제 또는 편집제 예컨대 CRISPR (CRISPR Cas9 포함), 아연 핑거 뉴클레아제 또는 합성 뉴클레아제 (TALEN), IAP 억제제, SMAC 모방체, KDM5 억제제, IDO 억제제, 및 B형 간염 바이러스 복제 억제제.

또 다른 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 HBV DNA 폴리머라제 억제제, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2종의 추가의 치료제: 면역조정제, TLR 조정제, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체 및 이중특이적 항체를 포함한 HBV 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART^®, 듀오바디^®, 바이트^®, XmAb^®, 탠드Ab^®, Fab 유도체, 또는 TCR-유사 항체), 시클로필린 억제제, 레티노산-유도성 유전자 1의 자극제, RIG-I 유사 수용체의 자극제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 아르기나제 억제제, PI3K 억제제, IDO 억제제, 및 NOD2 자극제, 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2종의 추가의 치료제와 조합된다: HBV 바이러스 진입 억제제, NTCP 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체, siRNA, miRNA 유전자 요법제, sshRNA, KDM5 억제제, 및 핵단백질 조정제 (HBV 코어 또는 캡시드 단백질 조정제).

또 다른 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 HBV DNA 폴리머라제 억제제 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 제2 추가의 치료제와 조합된다: 면역조정제, TLR 조정제, HBsAg 억제제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체 및 이중특이적 항체를 포함한 HBV 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART^®, 듀오바디^®, 바이트^®, XmAb^®, 탠드Ab^®, Fab 유도체, 또는 TCR-유사 항체), 시클로필린 억제제, 레티노산-유도성 유전자 1의 자극제, RIG-I 유사 수용체의 자극제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 아르기나제 억제제, PI3K 억제제, IDO 억제제, 및 NOD2의 자극제.

또 다른 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 HBV DNA 폴리머라제 억제제 및 적어도 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 추가의 치료제와 조합된다: HBV 바이러스 진입 억제제, NTCP 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체, siRNA, miRNA 유전자 요법제, sshRNA, KDM5 억제제 및 핵단백질 조정제 (HBV 코어 또는 캡시드 단백질 억제제).

HBV 약물 조합 요법

특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제: 아데포비르 (헵세라^®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드^®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비르 (바라클루드^®), 텔비부딘 (타이제카^®) 또는 라미부딘 (에피비르-HBV^®), 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 제2 추가의 치료제와 조합된다: 면역조정제, TLR 조정제, 인터페론 알파 수용체 리간드, 히알루로니다제 억제제, 재조합 IL-7, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBcAg 표적화 화합물, 시클로필린 억제제, HBV 백신, HBV 바이러스 진입 억제제, NTCP 억제제, 바이러스 mRNA 표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA, miRNA 유전자 요법제, 엔도뉴클레아제 조정제, 리보뉴클레오티드 리덕타제의 억제제, B형 간염 바이러스 E 항원 억제제, 재조합 SRA 단백질, src 키나제 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, sshRNA, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체 및 이중특이적 항체를 포함한 HBV 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART^®, 듀오바디^®, 바이트^®, XmAb^®, 탠드Ab^®, Fab 유도체, 및 TCR-유사 항체), CCR2 케모카인 길항제, 티모신 효능제, 시토카인, 핵단백질 조정제 (HBV 코어 또는 캡시드 단백질 조정제), 레티노산-유도성 유전자 1의 자극제, RIG-I 유사 수용체의 자극제, NOD2의 자극제, NOD1의 자극제, IDO 억제제, 재조합 티모신 알파-1, 아르기나제 억제제, STING 효능제, PI3K 억제제, 림프독소 베타 수용체 활성화제, 자연 킬러 세포 수용체 2B4 억제제, 림프구-활성화 유전자 3 억제제, CD160 억제제, ipi4 억제제, CD137 억제제, 킬러 세포 렉틴-유사 수용체 서브패밀리 G 구성원 1 억제제, TIM-3 억제제, B- 및 T-림프구 감쇠자 억제제, 후성적 변형제, CD305 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PEG-인터페론 람다, BTK 억제제, TIGIT의 조정제, CD47의 조정제, SIRP알파의 조정제, ICOS의 조정제, CD27의 조정제, CD70의 조정제, OX40의 조정제, NKG2D의 조정제, Tim-4의 조정제, B7-H4의 조정제, B7-H3의 조정제, NKG2A의 조정제, GITR의 조정제, CD160의 조정제, HEVEM의 조정제, CD161의 조정제, Axl의 조정제, Mer의 조정제, Tyro의 조정제, 유전자 변형제 또는 편집제 예컨대 CRISPR (CRISPR Cas9 포함), 아연 핑거 뉴클레아제 또는 합성 뉴클레아제 (TALEN), IAP 억제제, SMAC 모방체, KDM5 억제제, 및 B형 간염 바이러스 복제 억제제.

특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제: 아데포비르 (헵세라^®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드^®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비르 (바라클루드^®), 텔비부딘 (타이제카^®) 또는 라미부딘 (에피비르-HBV^®), 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 제2 추가의 치료제와 조합된다: 페그인터페론 알파-2b (PEG-인트론^®), 멀티페론^®, 인터페론 알파 1b (하프겐^®), 인터페론 알파-2b (인트론 A^®), PEG화 인터페론 알파-2a (페가시스^®), 인터페론 알파-n1 (휴모페론^®), 리바비린, 인터페론 베타-1a (아보넥스^®), 바이오페론, 인가론, 인뮤태그 (인페론), 알게론, 로페론-A, 올리고티드, 주텍트라, 샤페론, 인터페론 알파-2b (AXXO), 알파페론, 인터페론 알파-2b (바이오제네릭 파마), 페론, 인터페론-알파 2 (CJ), 베박, 라페로눔, 비페그, 블라우페론-B, 블라우페론-A, 인터맥스 알파, 리얼디론, 란스티온, 페가페론, PD페론-B, 인터페론 알파-2b (IFN, 래보러토리오스 바이오프로파르마), 알파인터페로나 2b, 칼페론, 페그나노, 페론슈어, 페기헵, 인터페론 알파 2b (자이두스-카딜라), 옵티페그 A, 레알파 2B, 렐리페론, 인터페론 알파-2b (아메가), 인터페론 알파-2b (비르효), 페그인터페론 알파-2b (아메가), 레아페론-EC, 프로퀴페론, 유니페론, 유리프론, 인터페론 알파-2b (창춘 인스티튜트 오브 바이올로지칼 프로덕츠), 안테르페론, 샨페론, MOR-22, 인터류킨-2 (IL-2, 이뮤넥스), 재조합 인간 인터류킨-2 (센젠 넵투누스), 레이페론, 카 슈 닝, 샹 셍 레이 타이, 인테펜, 시노겐, 푸캉타이, 알로페론 및 셀모류킨.

특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제: 아데포비르 (헵세라^®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드^®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비르 (바라클루드^®), 텔비부딘 (타이제카^®) 또는 라미부딘 (에피비르-HBV^®), 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 제2 추가의 치료제와 조합된다: 면역조정제, TLR 조정제, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체 및 이중특이적 항체를 포함한 HBV 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART^®, 듀오바디^®, 바이트^®, XmAb^®, 탠드Ab^®, Fab 유도체, 또는 TCR-유사 항체), 시클로필린 억제제, 레티노산-유도성 유전자 1의 자극제, RIG-I 유사 수용체의 자극제, 아르기나제 억제제, PI3K 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, IDO 억제제 및 NOD2의 자극제.

특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제: 아데포비르 (헵세라^®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드^®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비르 (바라클루드^®), 텔비부딘 (타이제카^®), 또는 라미부딘 (에피비르-HBV^®), 및 적어도 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 추가의 치료제와 조합된다: HBV 바이러스 진입 억제제, NTCP 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체, siRNA, miRNA 유전자 요법제, sshRNA, KDM5 억제제 및 핵단백질 조정제 (HBV 코어 또는 캡시드 단백질 조정제).

특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제: 아데포비르 (헵세라^®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드^®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비르 (바라클루드^®), 텔비부딘 (타이제카^®) 또는 라미부딘 (에피비르-HBV^®); 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 또는 3종의 추가의 치료제: 면역조정제, TLR 조정제, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체 및 이중특이적 항체를 포함한 HBV 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART^®, 듀오바디^®, 바이트^®, XmAb^®, 탠드Ab^®, Fab 유도체, 또는 TCR-유사 항체), 시클로필린 억제제, 레티노산-유도성 유전자 1의 자극제, RIG-I 유사 수용체의 자극제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 아르기나제 억제제, PI3K 억제제, IDO 억제제 및 NOD2의 자극제; 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2종의 추가의 치료제와 조합된다: HBV 바이러스 진입 억제제, NTCP 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체, siRNA, miRNA 유전자 요법제, sshRNA, KDM5 억제제 및 핵단백질 조정제 (HBV 코어 또는 캡시드 단백질 조정제).

특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제: 아데포비르 (헵세라^®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드^®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비르 (바라클루드^®), 텔비부딘 (타이제카^®) 또는 라미부딘 (에피비르-HBV^®); 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2종의 추가의 치료제: 면역조정제, TLR 조정제, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체를 포함한 HBV 항체 및 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART^®, 듀오바디^®, 바이트^®, XmAb^®, 탠드Ab^®, Fab 유도체, 또는 TCR-유사 항체), 시클로필린 억제제, 레티노산-유도성 유전자 1의 자극제, RIG-I 유사 수용체의 자극제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 아르기나제 억제제, PI3K 억제제, IDO 억제제 및 NOD2의 자극제; 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2종의 추가의 치료제와 조합된다: HBV 바이러스 진입 억제제, NTCP 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체, siRNA, miRNA 유전자 요법제, sshRNA, KDM5 억제제 및 핵단백질 조정제 (HBV 코어 또는 캡시드 단백질 조정제).

특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제: 아데포비르 (헵세라^®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드^®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비르 (바라클루드^®), 텔비부딘 (타이제카^®) 또는 라미부딘 (에피비르-HBV^®); 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4종의 추가의 치료제와 조합된다: 면역조정제, TLR7 조정제, TLR8 조정제, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체 및 이중특이적 항체를 포함한 HBV 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART^®, 듀오바디^®, 바이트^®, XmAb^®, 탠드Ab^®, Fab 유도체, 또는 TCR-유사 항체), 시클로필린 억제제, 레티노산-유도성 유전자 1의 자극제, RIG-I 유사 수용체의 자극제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 아르기나제 억제제, PI3K 억제제, IDO 억제제, NOD2의 자극제, HBV 바이러스 진입 억제제, NTCP 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, siRNA, miRNA 유전자 요법제, sshRNA, KDM5 억제제 및 핵단백질 조정제 (HBV 코어 또는 캡시드 단백질 조정제).

특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 미국 공개 번호 2010/0143301 (길리아드 사이언시스), 미국 공개 번호 2011/0098248 (길리아드 사이언시스), 미국 공개 번호 2009/0047249 (길리아드 사이언시스), 미국 특허 번호 8722054 (길리아드 사이언시스), 미국 공개 번호 2014/0045849 (얀센), 미국 공개 번호 2014/0073642 (얀센), WO2014/056953 (얀센), WO2014/076221 (얀센), WO2014/128189 (얀센), 미국 공개 번호 2014/0350031 (얀센), WO2014/023813 (얀센), 미국 공개 번호 2008/0234251 (어레이 바이오파마), 미국 공개 번호 2008/0306050 (어레이 바이오파마), 미국 공개 번호 2010/0029585 (벤티알엑스 파마), 미국 공개 번호 2011/0092485 (벤티알엑스 파마), US2011/0118235 (벤티알엑스 파마), 미국 공개 번호 2012/0082658 (벤티알엑스 파마), 미국 공개 번호 2012/0219615 (벤티알엑스 파마), 미국 공개 번호 2014/0066432 (벤티알엑스 파마), 미국 공개 번호 2014/0088085 (벤티알엑스 파마), 미국 공개 번호 2014/0275167 (노비라 테라퓨틱스), 미국 공개 번호 2013/0251673 (노비라 테라퓨틱스), 미국 특허 번호 8513184 (길리아드 사이언시스), 미국 공개 번호 2014/0030221 (길리아드 사이언시스), 미국 공개 번호 2013/0344030 (길리아드 사이언시스), 미국 공개 번호 2013/0344029 (길리아드 사이언시스), US20140275167 (노비라 테라퓨틱스), US20130251673 (노비라 테라퓨틱스), 미국 공개 번호 2014/0343032 (로슈), WO2014037480 (로슈), 미국 공개 번호 2013/0267517 (로슈), WO2014131847 (얀센), WO2014033176 (얀센), WO2014033170 (얀센), WO2014033167 (얀센), WO2015/059212 (얀센), WO2015118057(얀센), WO2015011281 (얀센), WO2014184365 (얀센), WO2014184350 (얀센), WO2014161888 (얀센), WO2013096744 (노비라), US20150225355 (노비라), US20140178337 (노비라), US20150315159 (노비라), US20150197533 (노비라), US20150274652 (노비라), US20150259324 (노비라), US20150132258 (노비라), US9181288 (노비라), WO2014184350 (얀센), WO2013144129 (로슈), US20100015178 (인사이트), US2016137652 (플렉수스 바이오사이언시스, 인크.), WO2014073738 (플렉수스 바이오사이언시스, 인크.), WO2015188085 (플렉수스 바이오사이언시스, 인크.), 미국 공개 번호 2014/0330015 (오노 파마슈티칼), 미국 공개 번호 2013/0079327 (오노 파마슈티칼), 미국 공개 번호 2013/0217880 (오노 파마슈티칼), WO2016057924 (제넨테크/콘스텔레이션 파마슈티칼스), US20140275092 (제넨테크/콘스텔레이션 파마슈티칼스), US20140371195 (에피테라퓨틱스) 및 US20140371214 (에피테라퓨틱스), US20160102096 (에피테라퓨틱스), US20140194469 (콴티셀), US20140171432, US20140213591 (콴티셀), US20160039808 (콴티셀), US20140275084 (콴티셀), WO2014164708 (콴티셀), US9186337B2 (오리존 제노믹스)에 개시된 것과 같은 화합물, 및 HBV를 치료하기 위한 다른 약물, 및 그의 조합과 조합된다.

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 임의의 화합물)은 화학식 I의 화합물의 임의의 투여량 (예를 들어, 화합물의 10 mg 내지 1000 mg)으로 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 이나리기비르와 조합된다.

특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 PD-1 억제제와 조합된다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 PD-L1 억제제와 조합된다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 IDO 억제제와 조합된다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 IDO 억제제 및 PD-1 억제제와 조합된다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 IDO 억제제 및 PD-L1 억제제와 조합된다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 IDO 억제제, TLR8 효능제 및 PD-1 억제제와 조합된다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 IDO 억제제, TLR8 효능제 및 PD-L1 억제제와 조합된다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 TLR7 조정제, 예컨대 GS-9620과 조합된다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 TLR8 조정제, 예컨대 GS-9688과 조합된다.

특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 TLR8 조정제 및 IDO 억제제와 조합된다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 TLR8 조정제, 예컨대 GS-9688 및 IDO 억제제, 예컨대 에파카도스타트와 조합된다.

본원에 인용된 조합의 특정 실시양태에서, TLR8 조정제는 그의 전문이 본원에 참조로 포함되고 구체적으로 개시된 화합물 (예컨대, 실시예 59, 61, 62, 63, 65, 66, 80 및 98의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이나 이에 제한되는 것은 아님) 및 상기의 제조 및 사용 방법에 관한 것인, 미국 특허 번호 9,670,205에 개시된 TLR8 효능제이다. 일부 실시양태에서, 톨-유사 수용체 8 (TLR8) 효능제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

,

또는 그의 제약상 허용되는 염. 일부 실시양태에서, TLR8 효능제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

,

또는 그의 제약상 허용되는 염.

본원에 인용된 조합의 특정 실시양태에서, PD-1 억제제는 니볼루맙, 람브롤리주맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, PDR001 및 TSR-001 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙, 두르발루맙 또는 아벨루맙 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 5-30 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 알라페나미드와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30; 또는 10-30 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 알라페나미드와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 10 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 알라페나미드와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 25 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 알라페나미드와 조합된다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물)은, 투여량의 각각의 조합이 구체적이고 개별적으로 열거된 것과 동일하게, 화합물의 임의의 투여량 (예를 들어, 화합물의 50 mg 내지 500 mg)으로 본원에 제공된 작용제와 조합될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 100-400 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 디소프록실과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 100-150; 100-200, 100-250; 100-300; 100-350; 150-200; 150-250; 150-300; 150-350; 150-400; 200-250; 200-300; 200-350; 200-400; 250-350; 250-400; 350-400 또는 300-400 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 디소프록실과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 300 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 디소프록실과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 250 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 디소프록실과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 150 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 디소프록실과 조합된다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물)은, 투여량의 각각의 조합이 구체적이고 개별적으로 열거된 것과 동일하게, 화합물의 임의의 투여량 (예를 들어, 화합물의 50 mg 내지 500 mg)으로 본원에 제공된 작용제와 조합될 수 있다.

한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합하여 포함하는 키트가 제공된다.

VIII. 키트

본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 키트를 제공한다. 키트는 예를 들어, HBV 감염을 치료하는 데 사용하기 위한, 사용에 대한 지침서를 추가로 포함할 수 있다. 사용 지침서는 일반적으로 서면 지침서이지만, 지침서가 담긴 전자 저장 매체 (예를 들어, 자기 디스켓 또는 광 디스크)가 또한 허용된다.

본 개시내용은 또한 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 1개 이상의 용기를 포함하는 제약 키트를 제공한다. 임의로, 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매에 대한 기관에 의한 승인을 반영한, 제약의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 통지서가 이러한 용기(들)와 회합될 수 있다. 각각의 성분 (1종 초과의 성분이 존재하는 경우)은 개별 용기 내에 포장될 수 있거나, 또는 일부 성분은 교차-반응성 및 보관 수명이 허용되는 경우에 1개의 용기 내에 조합될 수 있다. 키트는 단위 투여 형태, 벌크 패키지 (예를 들어, 다중-용량 패키지) 또는 하위-단위 용량으로 존재할 수 있다. 키트는 또한 다중 단위 용량의 화합물 및 사용 지침서를 포함할 수 있고, 약국 (예를 들어, 병원 약국 및 배합 약국)에서의 저장 및 사용에 충분한 양으로 포장될 수 있다.

또한, 본원에 기재된 방법에 사용하는 데 적합한 포장 내에 단위 투여량의 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제조 물품이 제공된다. 적합한 포장은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 바이알, 용기, 앰플, 병, 자, 가요성 포장 등을 포함한다. 제조 물품은 추가로 멸균 및/또는 밀봉될 수 있다.

IX. 실시예

실시양태는 또한 대상 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 데 유용한 과정 및 중간체에 관한 것이다.

개시된 화합물을 합성하는 데 유용한 통상적으로 공지된 화학적 합성 반응식 및 조건을 제공하는 많은 일반 참고문헌이 이용가능하다 (예를 들어, 문헌 [Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7^th edition, Wiley-Interscience, 2013] 참조.)

본원에 기재된 바와 같은 화합물은 크로마토그래피 수단, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 정제용 박층 크로마토그래피, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 및 이온 교환 크로마토그래피를 포함한 관련 기술분야에 공지된 임의의 수단에 의해 정제될 수 있다. 정상 및 역상뿐만 아니라 이온 수지를 포함한 임의의 적합한 고정상이 사용될 수 있다. 가장 전형적으로, 개시된 화합물은 실리카 겔 및/또는 알루미나 크로마토그래피를 통해 정제된다. 예를 들어, 문헌 [Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd ed., ed. L. R. Snyder 및 J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979; 및 Thin Layer Chromatography, E. Stahl (ed.), Springer-Verlag, New York, 1969]을 참조한다.

대상 화합물의 제조를 위한 임의의 과정 동안, 관련된 임의의 분자 상의 감수성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/거나 바람직할 수 있다. 이는 표준 저작물, 예컨대 문헌 [T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 4^th ed., Wiley, New York 2006]에 기재된 바와 같이 통상적인 보호기의 수단에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 편리한 후속 단계에서 관련 기술분야로부터의 공지된 방법을 사용하여 제거될 수 있다.

실시양태의 방법에 유용한 예시적인 화학 물질은 본원에서의 그의 일반적 제조를 위한 예시적 합성 반응식 및 하기의 구체적 예를 참고로 하여 이제 기재될 것이다. 통상의 기술자는, 본원에서 다양한 화합물을 수득하기 위해, 출발 물질을 적합하게 선택하여 궁극적으로 목적하는 치환기를 적절하게 보호의 존재 또는 부재 하에 반응식을 통해 전달하여 목적 생성물을 수득할 것임을 인지할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 목적하는 치환기 대신에, 반응식을 통해 전달될 수 있고 목적하는 치환기로 적절하게 대체될 수 있는 적합한 기를 이용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 게다가, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 하기 반응식에 제시된 변환이 특정한 펜던트 기의 관능기와 상용성인 임의의 순서로 수행될 수 있음을 인지할 것이다. 반응식에 도시된 각각의 반응은 바람직하게는 약 0℃ 내지 사용된 유기 용매의 환류 온도에서 실행된다.

본원에 제공된 실시예는 본원에 개시된 화합물뿐만 아니라 화합물을 제조하는 데 사용되는 중간체의 합성을 기재한다. 본원에 기재된 개별 단계는 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 화합물의 개별 배치를 합한 다음, 후속 합성 단계에 사용할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

실시예의 하기 기재에서, 구체적 실시양태가 기재된다. 이들 실시양태는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 본 개시내용의 특정 실시양태를 실시할 수 있도록 충분히 상세하게 기재된다. 다른 실시양태가 이용될 수 있고, 논리적 및 다른 변화가 개시내용의 범주로부터 벗어남 없이 이루어질 수 있다. 하기 기재는, 따라서, 본 개시내용의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 입체화학이 모든 경우에서 결정되지는 않더라도, 본 발명의 방법은 일반적으로 특정한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 목적 생성물로서 제공한다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 특정한 입체중심의 입체화학이 결정되지 않은 경우에, 화합물은 심지어 화합물이 실질적으로 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 순수할지라도 임의의 입체화학을 그 특정한 입체중심에서 제시하지 않으면서 드로잉된다.

본 개시내용의 화합물의 대표적인 합성은 하기 반응식 및 하기 특정한 실시예에 기재되어 있다.

실시예 1. 5-(2-((3,3-디플루오로-1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드

메탄올 (16 mL) 중 tert-부틸 5-(2-메톡시-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복실레이트 (619 mg, 2.01 mmol)의 용액에 수성 수산화리튬의 2N 용액 (3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90분 동안 교반하였으며, 그 시점에 이것을 물로 희석하고, 수성 염화수소로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-(7-(tert-부톡시카르보닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-일)-2-옥소아세트산을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

N-메틸-2-피롤리돈 (8 mL) 중 2-(7-(tert-부톡시카르보닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-일)-2-옥소아세트산 (503 mg, 2.21 mmol), 3,3-디플루오로-1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로부탄-1-아민 히드로겐 클로라이드 (503 mg, 2.21 mmol), N-메틸모르폴린 (0.75 mL, 6.8 mmol), 및 (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트) (985 mg, 2.59 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 그 시점에 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M 수성 염화수소, 5% 수성 중탄산나트륨, 5% 수성 염화리튬, 및 포화 수성 염화나트륨으로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 5-(2-((3,3-디플루오로-1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.11 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.24 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 14.1, 12.0 Hz, 2H), 3.33 (dd, J = 13.0, 7.8 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.49 (d, J = 13.9 Hz, 5H), 1.54 (s, 9H).

디옥산 중 4M 염화수소 (10 mL) 중 tert-부틸 5-(2-((3,3-디플루오로-1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복실레이트 (0.94 g, 2.0 mmol)의 용액을 40℃에서 3.5시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르를 첨가하여 침전을 개시하였다. 생성된 침전물을 에테르성 연화처리를 사용한 여과에 의해 수집하여 5-(2-((3,3-디플루오로-1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복실산을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.26 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 4.18 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 2H), 3.31 (dd, J = 14.1, 8.0 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H).

N-메틸-2-피롤리돈 (0.5 mL) 중 5-(2-((3,3-디플루오로-1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복실산 (40.6 mg, 0.1 mmol), 3,4,5-트리플루오로아닐린 (96 mg, 0.65 mmol), N-메틸모르폴린 (0.05 mL, 0.45 mmol), 및 (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트) (59 mg, 0.16 mmol)의 용액을 100℃에서 24시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 시린지 필터에 통과시키고, 정제용 HPLC (물 중 10-100% 아세토니트릴, 0.1% TFA 완충제)에 의해 정제하여 5-(2-((3,3-디플루오로-1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (1)를 수득하였다.

tert-부틸 5-(2-메톡시-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복실레이트의 합성:

(2-에톡시-2-옥소아세틸)-L-프롤린 (30.5 g, 142 mmol) 및 tert-부틸 부트-2-이노에이트 (22.5 g, 161 mmol)를 아세트산 무수물 (150 mL, 1.6 mol) 중에서 120℃에서 18시간 동안 교반하였다. 조 반응 물질을 실리카 겔 상으로 흡수시키면서 대부분의 아세트산 무수물을 감압 하에 제거하였다. 목적 고리화첨가 위치이성질체인, 7-(tert-부틸) 5-에틸 6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5,7-디카르복실레이트를 실리카 겔 크로마토그래피 (0-15% 에틸 아세테이트:헥산)에 의한 정제 시에 주요 생성물로서 단리하였다.

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.32 - 4.16 (m, 4H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.43 (dq, J = 8.5, 7.4 Hz, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

7-(tert-부틸) 5-에틸 6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5,7-디카르복실레이트 (11.7 g, 39.9 mmol)를 에탄올 (130 mL) 중에 용해시키고, 4N 수성 수산화나트륨 (20 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하고, 반응 부피를 감압 하에 절반으로 농축시켰다. 이어서, 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 묽은 수성 염산으로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 물, 에탄올, 및 디에틸 에테르로 순차적으로 연화처리하면서 여과에 의해 수집하여 7-(tert-부톡시카르보닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실산을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.42 - 2.28 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).

디클로로메탄 중 7-(tert-부톡시카르보닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실산 (10.6 g, 39.9 mmol)의 현탁액 (340 mL)에 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 테트라플루오로보레이트 (15.0 g, 50 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (25 mL, 144 mmol), 및 1-(시아노메틸)테트라히드로-1H-티오펜-1-윰 브로마이드 (10.2 g, 49.0 mmol)를 첨가하였다. 추가의 3.3 g의 1-(시아노메틸)테트라히드로-1H-티오펜-1-윰 브로마이드 및 13 mL의 N,N-디이소프로필에틸아민을 2시간 후에 첨가하였으며, 그 후 반응 혼합물을 디클로로메탄과 포화 수성 염화암모늄 사이에 분배하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-10% 메탄올:디클로로메탄)에 의해 tert-부틸 5-(2-시아노-2-(테트라히드로-1λ4-티오펜-1-일리덴)아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복실레이트를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.47 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.38 (dt, J = 13.1, 6.7 Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 13.8, 6.4 Hz, 2H), 2.66 - 2.52 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.41 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.18 - 2.01 (m, 2H), 1.52 (s, 9H).

1:1 N,N-디메틸포름아미드:메탄올 (340 mL) 중 tert-부틸 5-(2-시아노-2-(테트라히드로-1λ4-티오펜-1-일리덴)아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복실레이트 (15.0 g, 39.9 mmol)의 용액에 칼륨 퍼옥시모노술페이트 (61.4 g, 100 mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 부분적으로 농축시킨 다음, 5% 수성 중탄산나트륨과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기부를 5% 수성 염화리튬에 이어서 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (20-100% 디클로로메탄:헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-(2-메톡시-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복실레이트를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.37 - 4.26 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.06 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.55 - 2.45 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).

3,3-디플루오로-1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로부탄-1-아민 히드로겐 클로라이드의 합성:

메탄올 (8 mL) 중 1-아미노-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산 (990 mg, 6.55 mmol)의 0℃ 용액에 수산화나트륨의 1M 수용액 (7 mL, 7 mmol)에 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.8 g, 8.2 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 14시간 동안 교반하고, 묽은 수성 염화수소로 산성화시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 에테르성 상을 1:1 물:염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

디클로로메탄 (60 mL) 중 1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산 (1.95 g, 7.75 mmol), 포르모히드라지드 (1.26 g, 20.1 mmol), 및 1-히드록시벤조트리아졸 (1.06 g, 7.81 mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (3.69 g, 19.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 이것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 유기 상을 1M 수성 염화수소, 포화 수성 중탄산나트륨, 및 포화 수성 염화나트륨으로 순차적으로 세척하여 tert-부틸 (3,3-디플루오로-1-(2-포르밀히드라진-1-카르보닐)시클로부틸)카르바메이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

디옥산 (80 mL) 중 tert-부틸 (3,3-디플루오로-1-(2-포르밀히드라진-1-카르보닐)시클로부틸)카르바메이트 (1.87 g, 6.36 mmol)의 용액에 라웨슨 시약 (2.65 g, 6.55 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 2시간 동안 가열하였으며, 그 시점에 이것을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산나트륨:물의 1:1 용액에 이어서 염수로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-60% 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 (3,3-디플루오로-1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로부틸)카르바메이트를 수득하였다.

디옥산 중 4M 염화수소 (20 mL) 중 tert-부틸 (3,3-디플루오로-1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로부틸)카르바메이트 (1.1 g, 3.8 mmol)의 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 고체를 에테르성 연화처리를 사용한 여과에 의해 수집하여 3,3-디플루오로-1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로부탄-1-아민 히드로겐 클로라이드를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.74 (s, 1H), 3.65 - 3.41 (m, 4H).

실시예 2. N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-5-(2-((3,3-디플루오로-1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (2)

생성물을 실시예 1과 유사한 방식으로 3,4,5-트리플루오로아닐린 대신에 3-시아노-4-플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.

실시예 3. 5-(2-((3,3-디플루오로-1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (3)

생성물을 실시예 1과 유사한 방식으로 3,4,5-트리플루오로아닐린 대신에 3,4-디플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.

실시예 4. 5-(2-((3,3-디플루오로-1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (4)

생성물을 실시예 1과 유사한 방식으로 3,3-디플루오로-1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로부탄-1-아민 히드로겐 클로라이드 대신에 3,3-디플루오로-1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부탄-1-아민 비스(히드로겐 클로라이드)를 사용하여 합성하였다.

3,3-디플루오로-1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부탄-1-아민 비스(히드로겐 클로라이드)의 합성:

메탄올 (50 mL) 중 tert-부틸 (3,3-디플루오로-1-포르밀시클로부틸)카르바메이트 (1.66 g, 7.04 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (3.12 g, 22.6 mmol)에 이어서 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (1.6 mL, 10.7 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 이것을 셀라이트의 패드에 통과시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-10% 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 (1-에티닐-3,3-디플루오로시클로부틸)카르바메이트를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.06 (t, J = 11.1 Hz, 4H), 2.44 (s, 1H), 1.46 (s, 9H).

N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 tert-부틸 (1-에티닐-3,3-디플루오로시클로부틸)카르바메이트 (739 mg, 3.2 mmol), (트리메틸실릴)메틸 아지드 (0.7 mL, 4.7 mmol), 및 구리(I) 티오펜-2-카르복실레이트 (610 mg, 3.2 mmol)의 용액을 80℃에서 45분 동안 교반하였으며, 그 시점에 이것을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드에 통과시키고, 5% 수성 염화리튬에 이어서 포화 수성 염화나트륨으로 순차적으로 세척하여 tert-부틸 (3,3-디플루오로-1-(1-((트리메틸실릴)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)카르바메이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.48 (d, J = 28.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.22 (s, 4H), 1.41 (s, 9H), 0.13 (s, 9H).

테트라히드로푸란 (40 mL) 중 tert-부틸 (3,3-디플루오로-1-(1-((트리메틸실릴)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)카르바메이트 (1.11 g, 3.09 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 (4 mL) 중 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40분 동안 교반하였으며, 그 시점에 이것을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 수성 상을 내지 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (3,3-디플루오로-1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)카르바메이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.54 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.20 (t, J = 11.8 Hz, 4H), 1.42 (s, 9H).

디옥산 (6 mL) 중 tert-부틸 (3,3-디플루오로-1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)카르바메이트 (892 mg, 3.09 mmol)의 용액을 디옥산 중 4M 염화수소 (8 mL)로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 고체를 에테르성 연화처리를 사용한 여과에 의해 수집하여 3,3-디플루오로-1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부탄-1-아민 비스(히드로겐 클로라이드)를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.17 (s, 3H), 8.34 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.48 - 3.33 (m, 2H), 3.25 (td, J = 15.6, 14.5, 4.2 Hz, 2H).

실시예 5. N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-5-(2-((3,3-디플루오로-1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (5)

생성물을 실시예 4와 유사한 방식으로 3,4,5-트리플루오로아닐린 대신에 3-시아노-4-플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.

실시예 6. 5-(2-((3,3-디플루오로-1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (6)

생성물을 실시예 4와 유사한 방식으로 3,4,5-트리플루오로아닐린 대신에 3,4-디플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.

실시예 7. 5-(2-((3,3-디플루오로-1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (7)

실시예 9. 5-(2-((3,3-디플루오로-1-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (9)

실시예 10. 5-(2-((3,3-디플루오로-1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (10)

N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 5-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (실시예 17) (29.7 mg, 0.06 mmol)의 용액을 탄산칼륨 (12 mg, 0.09 mmol)에 이어서 아이오도메탄 (0.05 mL, 0.8 mmol)으로 처리하고, 실온에서 48시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 반응 혼합물을 시린지에 통과시키고, 여과하고, 정제용 HPLC (물 중 10-100% 아세토니트릴, 0.1% TFA 완충제)에 의해 정제하여 5-(2-((3,3-디플루오로-1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (7) 및 5-(2-((3,3-디플루오로-1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (실시예 10) (제1 용리물)의 피크 혼합물 및 5-(2-((3,3-디플루오로-1-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (실시예 9) (제2 용리물)의 순수한 피크를 수득하였다. 화합물 7 및 10을 초임계 유체 크로마토그래피 (30% 메탄올:CO₂ IC-5um-4.6x100mm 칼럼)에 의해, 주요 생성물로서 먼저 용리하는 5-(2-((3,3-디플루오로-1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (실시예 10) 및 소량의 생성물로서 두 번째로 용리하는 5-(2-((3,3-디플루오로-1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (실시예 7)로 추가로 서로 분리하였다.

실시예 8. 5-(2-((3,3-디플루오로-1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (8)

생성물을 실시예 1과 유사한 방식으로 3,4,5-트리플루오로아닐린 대신에 4-플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.

실시예 11. N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-5-(2-((1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (11)

테트라히드로푸란 (1.8 mL) 중 N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-5-(2-옥소-2-((1-(1-((트리메틸실릴)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (실시예 12) (28.8 mg, 0.05 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 (0.2 mL) 중 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였으며, 그 시점에 이것을 감압 하에 농축시키고, N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시키고, 시린지 필터에 통과시키고, 정제용 HPLC (물 중 10-100% 아세토니트릴, 0.1% TFA 완충제)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.

실시예 12. N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-5-(2-옥소-2-((1-(1-((트리메틸실릴)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (12)

N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 N-(3,4-디플루오로페닐)-5-(2-((1-에티닐시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (실시예 13) (55.8 mg, 0.14 mmol), (트리메틸실릴)메틸 아지드 (0.03 mL, 0.2 mmol), 및 구리(I) 티오펜-2-카르복실레이트 (26.4 mg, 0.14 mmol)의 용액을 80℃에서 40분 동안 교반하였으며, 그 시점에 이것을 실온으로 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 5% 수성 염화리튬에 이어서 포화 수성 염화나트륨으로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-7% 메탄올:디클로로메탄)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.

실시예 13. N-(3,4-디플루오로페닐)-5-(2-((1-에티닐시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (13)

디옥산 중 4M 염화수소 (20 mL) 중 tert-부틸 5-(2-메톡시-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복실레이트 (763 mg, 2.48 mmol)의 용액을 40℃에서 2.5시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 5-(2-메톡시-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복실산을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

N-메틸-2-피롤리돈 (1.5 mL) 중 5-(2-메톡시-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복실산 (624 mg, 2.48 mmol), 3,4-디플루오로아닐린 (1.5 mL, 15.1 mmol), N-메틸모르폴린 (1.2 mL, 10.9 mmol), 및 (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트) (1.10 g, 2.89 mmol)의 용액을 100℃에서 1시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N 수성 염화수소, 5% 수성 염화리튬, 및 염수로 순차적으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제하여 메틸 2-(7-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-일)-2-옥소아세테이트를 수득하였다.

메탄올 (16 mL) 중 메틸 2-(7-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-일)-2-옥소아세테이트 (751 mg, 2.07 mmol)의 용액에 수성 수산화리튬의 2N 용액 (2.6 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였으며, 그 시점에 이것을 물로 희석하고, 수성 염화수소로 산성화시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-(7-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-일)-2-옥소아세트산을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

N-메틸-2-피롤리돈 (1 mL) 중 2-(7-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-일)-2-옥소아세트산 (85.6 mg, 0.25 mmol), 에티닐시클로프로필아민 히드로겐 클로라이드 (62 mg, 0.53 mmol), N-메틸모르폴린 (0.1 mL, 0.91 mmol), 및 (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트) (123 mg, 0.32 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였으며, 그 시점에 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M 수성 염화수소, 5% 수성 중탄산나트륨, 5% 수성 염화리튬, 및 포화 수성 염화나트륨으로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제하여 N-(3,4-디플루오로페닐)-5-(2-((1-에티닐시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (13)를 수득하였다.

실시예 14. (1aS,6bR)-4-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,1a,2,6b-테트라히드로시클로프로파[a]피롤리진-6-카르복스아미드 (14)

생성물을 실시예 34와 유사한 방식으로 (1R,3S,5R)-3-(히드록시(옥소)-λ5-메틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산 대신에 (1R,2S,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 및 3,4-디플루오로아닐린 대신에 4-플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.

실시예 15. N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-5-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (15)

생성물을 실시예 1과 유사한 방식으로 3,3-디플루오로-1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로부탄-1-아민 히드로겐 클로라이드 대신에 3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)시클로부탄-1-아민 히드로겐 클로라이드 및 3,4,5-트리플루오로아닐린 대신에 3-시아노-4-플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.

3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부탄-1-염화아미늄의 합성:

벤질 (2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 카르보네이트 (696 mg, 2.79 mmol)를 고체로서 디클로로메탄 (20 mL) 중 3,3-디플루오로-1-(히드록시메틸)시클로부탄-1-염화아미늄 (485 mg, 2.79 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (1.22 mL, 6.99 mmol)의 교반 혼합물에 주위 온도에서 첨가하였다. 19시간 후, 물 (5 mL) 및 디에틸 에테르 (100 mL)를 순차적으로 첨가하였다. 유기 층을 수성 염화수소 용액 (2 x 70 mL) 및 물 (70 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 주위 온도에서 교반하였다. 데스-마르틴 퍼아이오디난 (1.78 g, 4.19 mmol)을 고체로서 첨가하였다. 4시간 후, 수성 티오황산나트륨 용액 (1.0 M, 25 mL) 및 디에틸 에테르 (100 mL)를 순차적으로 첨가하였다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2 x 100 mL) 및 물 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (20 mL) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (1.16 g, 8.38 mmol)을 고체로서 첨가하고, 생성된 불균질 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (629 μL, 4.19 mmol)를 시린지를 통해 첨가하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하였다. 15시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (80 mL)로 추출하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 (100 mL) 중에 용해시켰다. 유기 층을 물 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 벤질 (1-에티닐-3,3-디플루오로시클로부틸)카르바메이트를 수득하였다.

아지도트리메틸실란 (344 μL, 2.59 mmol)을 주위 온도에서 N,N-디메틸포름아미드 (3.5 mL) 및 메탄올 (0.4 mL) 중 벤질 (1-에티닐-3,3-디플루오로시클로부틸)카르바메이트 (491 mg, 1.85 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (17.6 mg, 92.5 μmol)의 교반 혼합물에 시린지를 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃로 가열하였다. 6시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 디에틸 에테르 (130 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 염수 및 물의 혼합물 (1:1, 100 mL) 및 물 (100 mL)로 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 벤질 (3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)카르바메이트를 수득하였다.

주위 온도에서 에탄올 (10 mL) 중 벤질 (3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)카르바메이트 (307 mg, 0.995 mmol) 및 활성탄 상 팔라듐 (10% wt/wt, 248 mg, 23.3 μmol)의 불균질 혼합물을 1 atm의 수소 기체 하에 두고, 격렬히 교반하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (80 mL)로 추출하였다. 염화수소 용액 (1,4-디옥산 중 4 M, 0.5 mL)을 시린지를 통해 여과물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1분 동안 격렬히 와류시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부탄-1-염화아미늄을 수득하였다.

실시예 16. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (16)

생성물을 실시예 15와 유사한 방식으로 3-시아노-4-플루오로아닐린 대신에 3-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.

실시예 17. 5-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (17)

생성물을 실시예 15와 유사한 방식으로 3-시아노-4-플루오로아닐린 대신에 4-플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.

실시예 18. 5-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (18)

생성물을 실시예 15와 유사한 방식으로 3-시아노-4-플루오로아닐린 대신에 3,4,5-트리플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.

실시예 19. 5-(2-((3,3-디플루오로-1-(히드록시메틸)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드

화염 건조 마이크로웨이브 바이알에 1-아미노-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산 (250 mg 1.65 mmol)을 충전한 다음, 질소로 퍼징하고, 무수 THF 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 수소화알루미늄리튬 (THF 중 1M, 0.8 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 빙조 중에서 교반하고, 첨가가 완료된 후에 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 50℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 냉각시키고, THF로 희석하였다. 반응물을 30분 기간에 걸쳐 물, 수성 15% 수산화나트륨 및 물로 켄칭하였다. 용액을 30분 동안 교반하고, 백색 침전물을 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 에테르 (3 x 150 mL)로 세척하고, 유기 여과물을 합하고, 여과물을 ACN을 사용하여 농축시켜 물과 공비혼합한다. 이어서, 조 생성물 물질을 후속 반응에 사용하였다.

2-(7-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-일)-2-옥소아세트산 (40 mg 0.072 mmol) HATU (20 mg 0.086 mmol)를 DMF 0.5 mL 중에 용해시킨 다음, NMM (0.05 mL 44 mg 0.431 mmol)을 첨가하였다. (1-아미노-3,3-디플루오로시클로부틸)메탄올 (40 mg 0.287 mmol)을 DMF 0.25 mL 중에 용해시키고, 반응 혼합물에 첨가하였다. 이를 LCMS에 의해 추가의 반응이 없을 때까지 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc 중에 희석하고, 1N (수성) HCl (3x), NaHCO₃ (3x) 및 염수 (1x)로 세척하고, 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-(2-((3,3-디플루오로-1-(히드록시메틸)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (15 mg 28%)를 수득하였다.

ES/MS m/z: C₂₂H₂₁F₄N₃O₄+H에 대한 계산치: 468.1541, 실측치: M+H 468.18.

¹H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d₃) δ 8.10 (s, 1H), 7.78 (ddd, J = 13.2, 7.4, 2.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 2H), 3.73 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 3.02 - 2.75 (m, 5H), 2.54 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H).

실시예 20. 5-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드

단계 1. tert-부틸 5-(2-메톡시-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복실레이트 (0.150 g, 0.488 mmol)를 1.5 mL EtOH 중에 용해시켰다. NaOH (0.048 g, 1.220 mmol)를 첨가하고, 반응물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, HCl(수성)을 사용하여 pH ~3으로 산성화시킨 다음, EtOAc를 사용하여 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 2-(7-(tert-부톡시카르보닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-일)-2-옥소아세트산을 단리하였다.

ES/MS m/z: C₁₅H₁₉NO₅+H에 대한 계산치: 294.1336, 실측치: M+H 294.1.

단계 2. 2-(7-(tert-부톡시카르보닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-일)-2-옥소아세트산 (132 mg, 0.450 mmol), 3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부탄-1-아미늄 4-메틸벤젠술포네이트 (166 mg, 0.495 mmol), 및 HATU (240 mg 0.633 mmol)를 마개를 막고 밀봉된 5 mL 마이크로웨이브 바이알에 충전하였다. 이어서, NMP (1.5 ml)를 첨가하였다. 이어서, NMM (0.2 mL 1.77 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 6/4/1/ Hex/EtOAc/MeOH 중 TLC는 완전 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. tert-부틸 5-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복실레이트를 회수하고, 조 물질로서 사용하였다.

ES/MS m/z: C₂₁H₂₇F₂N₃O₅+H에 대한 계산치: 440.1992, 실측치: M+H 440.2

단계 3. tert-부틸 5-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복실레이트 (274 mg, 0.623 mmol)를 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, TFA (0.3 mL)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. TLC 1/1 Hex/EtOAc는 SM을 나타내지 않았다. 반응 혼합물을 농축시켜 5-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복실산을 수득하였다.

ES/MS m/z: C₁₇H₁₉F₂N₃O₅+Na에 대한 계산치: 406.1185, 실측치: M+H 406.21.

단계 4. EtOAc (140 mg, 0.274 mmol) 중 50 wt%의 5-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복실산 (75 mg, 0.196 mmol) 2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-염화아미늄 (213 mg, 1.07 mmol) 및 1-프로판포스폰산 무수물 용액 (74.7 mg, 0.23 mmol)을 마이크로웨이브 바이알에 충전하고, DMF 1 mL 중에 용해시켰다. 이어서, NMM을 0.2 mL 첨가하고, 반응물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 출발 물질이 검출되지 않았다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 1N HCl (2x) 및 NaHCO₃ (2x) 및 염수 (1x)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

ES/MS m/z: C₂₃H₂₂F₅N₅O₄+Na에 대한 계산치: 528.1665, 실측치: M+H 528.11.

¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ 8.88 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.38 (td, J = 15.4, 11.6 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.00 (td, J = 14.7, 6.6 Hz, 2H), 2.77 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 2.55 (s, 3H).

실시예 21. (1aR,6bS)-4-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸-1,1a,2,6b-테트라히드로시클로프로파[a]피롤리진-6-카르복스아미드 (21)

생성물을 실시예 34와 유사한 방식으로 (1R,3S,5R)-3-(히드록시(옥소)-λ5-메틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산 대신에 (1S,2S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산을 사용하여 합성하였다.

실시예 22. (1aR,6bS)-4-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸-1,1a,2,6b-테트라히드로시클로프로파[a]피롤리진-6-카르복스아미드 (22)

생성물을 실시예 21과 유사한 방식으로 3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부탄-1-염화아미늄 대신에 1-아미노-3,3-디플루오로-N-메틸시클로부탄-1-카르복스아미드 히드로클로라이드를 사용하여 합성하였다.

1-아미노-3,3-디플루오로-N-메틸시클로부탄-1-카르복스아미드 히드로클로라이드의 합성:

N,N-디메틸포름아미드 (24 mL) 중 1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산 (1.65 g, 6.6 mmol), 메탄아민 히드로클로라이드 (2.28 g, 33.8 mmol), 및 트리에틸아민 (7.4 mL, 53 mmol)의 0℃ 용액에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (3.75 g, 9.86 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온하고, 20시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액, 염화리튬의 5% 수용액, 및 염수로 세척하였다. 이어서, 에테르성 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)카르바메이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

tert-부틸 (3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)카르바메이트 (1.3 g, 4.92 mmol)를 디옥산 중 염화수소의 4M 용액 (20 mL, 80 mmol) 중에 용해시키고, 90℃에서 90분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 톨루엔과 2회 공비혼합하고, 생성된 물질을 고진공 하에 건조시켜 1-아미노-3,3-디플루오로-N-메틸시클로부탄-1-카르복스아미드 히드로클로라이드를 수득하였다:

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.86 (s, 3H), 8.44 (s, 1H), 3.27 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 2H), 3.05 (q, J = 14.3 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 4.5 Hz, 3H).

실시예 23. (1aS,6aS)-3-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-5-카르복스아미드 (23)

생성물을 실시예 34와 유사한 방식으로 (1R,3S,5R)-3-(히드록시(옥소)-λ5-메틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산 대신에 (1S,3S,5S)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산을 사용하여 합성하였다.

실시예 24. (1aS,6aS)-3-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-5-카르복스아미드 (24)

생성물을 실시예 23과 유사한 방식으로 3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부탄-1-염화아미늄 대신에 1-아미노-3,3-디플루오로-N-메틸시클로부탄-1-카르복스아미드 히드로클로라이드를 사용하여 합성하였다.

실시예 25. (1aS,6bR)-4-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸-1,1a,2,6b-테트라히드로시클로프로파[a]피롤리진-6-카르복스아미드 (25)

생성물을 실시예 14와 유사한 방식으로 4-플루오로아닐린 대신에 3,4-디플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.

실시예 26. (1aS,6bR)-4-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸-1,1a,2,6b-테트라히드로시클로프로파[a]피롤리진-6-카르복스아미드 (26)

생성물을 실시예 25와 유사한 방식으로 3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)시클로부탄-1-아민 히드로겐 클로라이드 대신에 1-아미노-3,3-디플루오로-N-메틸시클로부탄-1-카르복스아미드 히드로클로라이드를 사용하여 합성하였다.

실시예 27. 5-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드

메틸 2-(7-((3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-일)-2-옥소아세테이트를 3,4,5-트리플루오로아닐린 대신에 3-(디플루오로메틸)-4-플루오로아닐린을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.

ES/MS m/z: C₁₉H₁₈F₃N₂O₄에 대한 계산치: 395.11, 실측치: 395.42.

2-(7-((3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-일)-2-옥소아세트산을 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.

ES/MS m/z: C₁₈H₁₆F₃N₂O₄에 대한 계산치: 381.10, 실측치: 381.36.

생성물을 3,3-디플루오로-1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로부탄-1-아민 대신에 1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로판-1-아민 이염산을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ 8.88 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.08 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.27 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 54.5 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.55 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.50 - 1.28 (m, 4H).

ES/MS m/z: C₂₃H₂₂F₃N₆O₃에 대한 계산치: 487.16, 실측치: 487.54.

1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로판-1-아민 이염산의 합성:

단계 1. tert-부틸 (1-에티닐시클로프로필)카르바메이트 (200.0 mg, 1.104 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중 아이오딘화구리 (21.0 mg, 0.11 mmol)의 존재 하에 아지도트리메틸실란 (508.6 mg, 4.414 mmol, 4 당량)으로 처리하고, 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 정제용 HPLC에 의한 정제에 의해 tert-부틸 (1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)카르바메이트를 수득하였다.

LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] ⁺ C₁₀H₁₇N₄O₂에 대한 계산치: 225.1; 실측치: 225.1.

단계 2. tert-부틸 (1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)카르바메이트 (243.2 mg, 1.084 mmol)를 메탄올 (2 mL) 중 염화수소 (1,4-디옥산 중 4N, 4 mL)로 처리하고, 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하여 1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로판-1-아민 이염산을 수득하였다.

LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] ⁺ C₅H₉N₄에 대한 계산치: 125.1; 실측치: 125.1.

실시예 28. N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-5-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드

5-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복실산 (75 mg, 0.196 mmol) 5-아미노-2-플루오로벤조니트릴 (146 mg, 1.07 mmol) 및 HATU (64 mg, 0.274 mmol)를 마이크로웨이브 바이알에 충전하고, DMF 1 mL 중에 용해시켰다. 이어서, NMM을 0.2 mL 첨가하고, 반응물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 출발 물질이 검출되지 않았다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 1N HCl (2x) 및 NaHCO₃ (2x) 및 염수 (1x)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

ES/MS m/z: C₂₄H₂₂F₃N₅O₄+Na에 대한 계산치: 524.1516, 실측치: M+H 524.1.

¹H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d₃) δ 8.16 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.28 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.35 - 3.23 (m, 2H), 3.07 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.88 (dd, J = 14.8, 7.3 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H).

실시예 29. 5-(2-((1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (29)

생성물을 실시예 1과 유사한 방식으로 3,3-디플루오로-1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로부탄-1-아민 히드로겐 클로라이드 대신에 1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로판-1-아민을 사용하여 합성하였다.

실시예 30. 5-(2-((1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (30)

생성물을 실시예 29와 유사한 방식으로 3,4,5-트리플루오로아닐린 대신에 4-플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.

실시예 31. 5-(2-((1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (31)

생성물을 실시예 29와 유사한 방식으로 3,4,5-트리플루오로아닐린 대신에 3-(디플루오로메틸)-4-플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.

실시예 32. 5-(2-((1-카르바모일-3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (32)

생성물을 실시예 1과 유사한 방식으로 3,4,5-트리플루오로아닐린 대신에 3-(디플루오로메틸)-4-플루오로아닐린 및 3,3-디플루오로-1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로부탄-1-아민 히드로겐 클로라이드 대신에 1-아미노-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복스아미드를 사용하여 합성하였다.

1-아미노-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복스아미드의 합성:

디클로로메탄 (100 mL) 중 1-아미노-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산 (5.09 g, 33.7 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (14 mL)의 용액에 N-(벤질옥시카르보닐옥시)숙신이미드 (7.1 mL, 34.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였으며, 그 시점에 반응 부피를 감압 하에 3분의 2로 농축시켰다. 이어서, 이 용액을 디에틸 에테르로 희석하고, 1M 수성 염화수소에 이어서 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 1-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중 1-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산 (9.61 g, 35.4 mmol), 염화암모늄 (9.52 g, 178 mmol), 및 트리에틸아민 (40 mL, 287 mmol)의 0℃ 용액에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (20.4 g, 53.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온하고, 3시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 반응 혼합물을 감압 하에 부분적으로 농축시키고, 디에틸 에테르로 희석하고, 0.25M 수성 염화수소, 5% 수성 중탄산나트륨, 5% 수성 염화리튬, 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하여 유기 상 중 생성물의 침전을 생성하였다. 이 침전물을 여과에 의해 수집하여 벤질 (1-카르바모일-3,3-디플루오로시클로부틸)카르바메이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

에탄올 (20 mL) 중 벤질 (1-카르바모일-3,3-디플루오로시클로부틸)카르바메이트 (1.2 g, 4.44 mmol)의 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (510 mg, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1 기압 수소 하에 두고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 생성된 여과물을 감압 하에 농축시켜 1-아미노-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복스아미드를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.40 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.06 - 2.91 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.44 - 2.27 (m, 2H).

실시예 33. (1aR,6aR)-3-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-5-카르복스아미드

화합물을 1-아미노-3,3-디플루오로-N-메틸시클로부탄-1-카르복스아미드 4-메틸벤젠술포네이트를 3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부탄-1-아민 디히드로클로라이드 대신에 사용한 점을 제외하고 실시예 34와 유사한 방식으로 합성하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.67 (d, J = 19.2 Hz, 2H), 7.85 - 7.74 (m, 2H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 4.34 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.36 (dd, J = 18.1, 6.8 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.14 - 1.04 (m, 1H), 0.23 (d, J = 4.7 Hz, 1H).

LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] ⁺: 507.13

실시예 34. (1aR,6aR)-3-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-5-카르복스아미드

단계 1. DMF (100 mL) 중 (1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (10 g, 44 mmol) 및 탄산세슘 (21.5 g, 66 mmol)의 용액에 벤질 브로마이드 (6.4 mL, 53.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 10시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트 (500 mL) 및 물 (500 mL)을 사용하여 분배하였다. 이어서, 수층을 취하고, 에틸 아세테이트 (300 mL)로 추출하고, 이어서 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 정상 크로마토그래피 (0-40% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 3-벤질 2-(tert-부틸) (1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실레이트를 수득하였다.

단계 2. 3-벤질 2-(tert-부틸) (1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실레이트 (13.7 g mL, 43.1 mmol)를 DCM (120 mL) 중에 용해시켰다. 여기에 TFA (26 mL, 345 mmol)를 첨가하였다. 이것을 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응물을 응축시키고, 톨루엔 (100 mL)으로 2회 공증발시켜 벤질 (1R,3S,5R)-2-(2-메톡시-2-옥소아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.

단계 3. 벤질 (1R,3S,5R)-2-(2-메톡시-2-옥소아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트를 DCM (120 mL) 중에 용해시키고, 여기에 DIPEA (53 mL, 304 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 메틸 옥살릴 클로라이드 (4.3 mL, 47 mmol)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (300 mL)로 희석하고, 유기 상을 분리하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 세척하고, 유기부를 합하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 오일로 응축시켰다. 오일을 정상 크로마토그래피 (0-60% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하였으며, 이를 오일로 응축시켰다. 이어서, 이 물질을 에탄올 (250 mL) 중 탄소 상 10 wt% 팔라듐 (~50% 물, 1 g, 1.5 mmol)으로 처리하고, 1기압 수소 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료시, 조 혼합물을 에탄올 린스로 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (1R,3S,5R)-2-(2-메톡시-2-옥소아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 4. 톨루엔 (60 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (16.4 mL, 192 mmol) 및 톨루엔 중 1% DMF (0.5 mL)의 용액에 디클로로메탄 (80 mL) 중 (1R,3S,5R)-2-(2-메톡시-2-옥소아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (37.2 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 톨루엔 (100 mL)과 공증발시켰다. 생성된 잔류물을 30분 동안 진공 하에 건조시켜 조 메틸 2-((1R,3S,5R)-3-(클로로카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소아세테이트를 수득하였다.

상기 조 메틸 2-((1R,3S,5R)-3-(클로로카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소아세테이트를 아세토니트릴 (50 mL) 중에 용해시킨 후, 2,6-디-tert-부틸피리딘 (12.7 mL, 57 mmol)에 이어서 에틸 2-옥소펜트-3-이노에이트 (10.8 mL, 84 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0 - 50% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 메틸 (1aR,6aR)-5-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복실레이트를 수득하였다.

LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] ⁺: 291.98

단계 5. 메틸 (1aR,6aR)-5-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복실레이트 (7.7 g, 26.5 mmol)를 (1:1) MeOH/THF (40 mL) 중에 용해시키고, 이것을 0℃로 냉각시키고, 1N LiOH (40 mL)를 첨가하고, 반응물을 완료시까지 30분 동안 교반하고, 반응을 응축시키고, 톨루엔으로 2회 증발시켜 2-((1aR,6aR)-3-(메톡시카르보닐)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-5-일)-2-옥소아세트산을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] ⁺: 264.00

단계 6. 2-((1aR,6aR)-3-(메톡시카르보닐)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-5-일)-2-옥소아세트산 (2 g, 7.6 mmol)을 EtOAc (100 mL) 중에 용해시키고, 여기에 TBAI (0.14 g, 0.38 mmol)에 이어서 5.0-6.0M tert-부틸 히드로퍼옥시드 (1.7 mL, 8.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃로 38시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, ~40 mL의 부피로 응축시키고, 0℃로 냉각시키고, 물질을 여과하여 (1aR,6aR)-3-(메톡시카르보닐)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-5-카르복실산을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] ⁺: 236.07

단계 7. (1aR,6aR)-3-(메톡시카르보닐)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-5-카르복실산 (1.2 g, 5.1 mmol)을 DMF (15 mL) 중에 용해시키고, 여기에 HATU (2.3 g, 6.1 mmol) 및 DIPEA (3.6 mL, 20.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, EtOAc (200 mL)로 희석하고, 포화 염화암모늄 (50 mL) (2회), 포화 중탄산나트륨 (50 mL) (2회) 및 포화 염화나트륨 (50 mL)으로 세척하였다. 유기부를 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 오일을 정상 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 (0-70%))에 의해 정제하여 5-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일) 3-메틸 (1aR,6aR)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3,5-디카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 8. 5-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일) 3-메틸 (1aR,6aR)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3,5-디카르복실레이트 (350 mg, 0.99 mmol), 3,4-디플루오로아닐린 (0.3 mL, 3 mmol), 2,6-루티딘 (0.45 mL, 3.9 mmol)을 밀봉된 바이알에서 디옥산 (2 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 이것을 100℃에서 32시간 동안 가열하였다. 반응물을 이어서 DCM (5 mL)으로 희석하고, 정상 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 (0-80%))에 의해 정제하여 메틸 (1aR,6aR)-5-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복실레이트를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.52 (s, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 2H), 4.31 (s, 1H), 3.37 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.11 (s, 1H), 1.08 (dt, J = 8.5, 5.8 Hz, 1H), 0.21 (td, J = 5.3, 2.1 Hz, 1H).

LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] ⁺: 347.14

단계 9. 메틸 (1aR,6aR)-5-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복실레이트 (300 mg, 0.87 mmol)를 (1:1) MeOH/THF (6 mL) 중에 용해시키고, 여기에 1N LiOH (2.6 mL, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 11시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 1N HCl (2.6 mL)로 중화시키고, 응축시켜 (1aR,6aR)-5-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복실산을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 10. (1aR,6aR)-5-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복실산 (258 mg, 0.78 mmol)을 DMF (3 mL) 중에 용해시키고, 여기에 1-(시아노메틸)테트라히드로-1H-티오펜-1-윰 브로마이드 (210 mg, 1.0 mmol), DIPEA (0.96 mL, 5.5 mmol) 및 HBTU (330 mg, 0.85 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 교반한 다음, 여과하여 (1aR,6aR)-3-(2-시아노-2-(테트라히드로-1l4-티오펜-1-일리덴)아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-5-카르복스아미드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 11. (1aR,6aR)-3-(2-시아노-2-(테트라히드로-1l4-티오펜-1-일리덴)아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-5-카르복스아미드 (340 mg, 0.77 mmol) 및 옥손 (1.0 g, 1.7 mmol)을 DMF (4 mL) 및 MeOH (4 mL) 중에 현탁시키고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (25 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (20 mL)으로 세척한 다음, 유기부를 황산마그네슘으로 건조시키고, 오일로 농축시켰다. 이어서, 오일을 정상 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 (0-70%))에 의해 정제하여 메틸 2-((1aR,6aR)-5-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-일)-2-옥소아세테이트를 수득하였다.

단계 12. 메틸 2-((1aR,6aR)-5-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-일)-2-옥소아세테이트 (199 mg, 0.5 mmol)를 (1:1) MeOH/THF (4 mL) 중에 용해시키고, 여기에 1N LiOH (1.0 mL)를 첨가하였다. 이를 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 1N HCl (1.0 mL)을 첨가하고, 반응물을 응축시켜 2-((1aR,6aR)-5-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-일)-2-옥소아세트산을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] ⁺: 361.09

단계 13. 2-((1aR,6aR)-5-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-일)-2-옥소아세트산 (95 mg, 0.26 mmol) 및 3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부탄-1-아민 디히드로클로라이드 (65 mg, 0.26 mmol)를 DMF (10 mL) 중에 용해시키고, 여기에 HATU (200 mg, 0.52 mmol) 및 DIPEA (0.32 mL, 20 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 역상 HPLC에 의해 정제하여 (1aR,6aR)-3-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-5-카르복스아미드를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.87 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 2H), 7.44 - 7.27 (m, 2H), 4.28 (s, 1H), 3.27 (d, J = 9.9 Hz, 4H), 3.11 (s, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.17 (s, 4H), 1.13 - 0.99 (m, 1H), 0.23 (d, J = 4.7 Hz, 1H).

LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] ⁺: 517.17

실시예 35. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드

생성물을 3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)시클로부탄-1-아민 대신에 1-아미노-3,3-디플루오로-N-메틸시클로부탄-1-카르복스아미드를 사용하여 실시예 16에 기재된 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ 8.85 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.05 (ddd, J = 6.8, 2.6, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (dddd, J = 8.5, 4.2, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.26 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.38 (td, J = 15.2, 11.5 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.00 (td, J = 14.7, 6.6 Hz, 2H), 2.77 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 2.54 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H).

ES/MS m/z: C₂₃H₂₃ClF₃N₄O₄에 대한 계산치: 511.13, 실측치: 511.1.

실시예 36. 5-(2-((3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)옥세탄-3-일)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드

단계 1 메탄올 (0.7 mL) 중 (4-(3-((tert-부틸술피닐)아미노)옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (69.7 mg, 0.194 mmol)를 디옥산 중 4 N 염산 (0.3 mL, 1.20 mmol)을 플라스크의 측면 아래로 첨가하면서 0℃에서 교반하였다. ~3분 후, 혼합물을 가열 없이 농축시켰다. 잔류물을 에틸 에테르로 처리한 다음, 다시 농축시키고, 진공 하에 밤새 건조시켜 조 (4-(3-아미노옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 히드로클로라이드를 수득하였다.

단계 2 디메틸포름아미드 (1.5 mL) 중 2-(7-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-일)-2-옥소아세트산 (62 mg, 0.18 mmol), 상기 (4-(3-아미노옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 히드로클로라이드 (0.19 mmol), 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (82 mg, 0.21 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.2 mL, 1.148 mmol)을 첨가하면서 주위 온도에서 교반하였다. 실온에서 30분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 수성 염화암모늄 (x 2), 수성 NaHCO₃ (x 2), 및 염수 (x 1)로 세척하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (x 1)로 추출한 후, 유기 분획을 합하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 물 (0.1% TFA) 중 10-70% 아세토니트릴 (0.1% TFA)로 용리시키면서 정제용 HPLC (칼럼, 제미니(Gemini) 10u C18 110A, AXI/; 250 x 21.2 mm)에 의해 정제하여 (4-(3-(2-(7-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-일)-2-옥소아세트아미도)옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트를 수득하였다:

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.24 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 2H), 7.17 - 7.01 (m, 2H), 6.22 (s, 2H), 5.10 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 5.03 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.49 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.18 (s, 9H). ¹⁹F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -136.19 (ddd, J = 21.9, 12.2, 7.7 Hz), -141.81 - -144.80 (m).

ES/MS m/z: C₂₈H₃₁F₂N₆O₆ (M+H)에 대한 계산치: 585.23, 실측치: 585.27.

단계 3 메탄올 (2 mL) 중 (4-(3-(2-(7-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-일)-2-옥소아세트아미도)옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (73 mg, 0.13 mmol)의 용액을 2M 수산화나트륨 (0.2 mL, 0.4 mmol)을 첨가하면서 실온에서 교반하였다. 30분 후, 혼합물을 1 N 염산 (~0.08 mL)을 사용하여 산성화시키고, 생성된 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (시너지 4u 폴라(Synergi 4u Polar)-RP 80A, 악시아(Axia); 10% 수성 아세토니트릴 - 60% 수성 아세토니트릴 (0.1% TFA 함유), 30분 구배에 걸침)에 이어서 추가의 정제용 HPLC (트리플루오로아세트산 개질제 미함유)에 의해 정제하고, 동결건조시켜 5-(2-((3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)옥세탄-3-일)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드를 수득하였다:

¹H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d₃) δ 8.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.22 (dt, J = 10.6, 8.8 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.96 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.50 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H). ¹⁹F NMR (376 MHz, 아세토니트릴-d₃) δ -139.21 (ddd, J = 21.5, 13.2, 8.8 Hz), -146.32 - -146.83 (m).

ES/MS m/z: C₂₂H₂₁F₂N₆O₄ (M+H)에 대한 계산치: 471.16, 실측치: 471.22.

실시예 37. 5-(2-((3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)옥세탄-3-일)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드

단계 1 메틸 7-((3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실레이트를 실시예 40, 단계 4와 유사한 방식으로 3,4-디플루오로아닐린 대신에 3-(디플루오로메틸)-4-플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다:

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 6.0, 2.7 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.88 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 8.1, 6.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 8.0, 7.1 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.54 (ddd, J = 14.9, 8.0, 6.8 Hz, 2H). ¹⁹F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -114.59 (d, J = 55.4 Hz, 2F), -125.61 - -125.98 (m, 1F).

ES/MS m/z: C₁₈H₁₈F₃N₂O₃ (M+H)에 대한 계산치: 367.13, 실측치: 367.16.

단계 2 7-((3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실산을 실시예 40, 단계 5와 유사한 방식으로 메틸 7-((3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실레이트를 사용하여 합성하였다.

단계 3 5-(2-시아노-2-(테트라히드로-1l4-티오펜-1-일리덴)아세틸)-N-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드를 실시예 40, 단계 6과 유사한 방식으로 7-((3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실산을 사용하여 합성하였다:

ES/MS m/z: C₂₃H₂₃F₃N₃O₂S (M+H)에 대한 계산치: 462.15, 실측치: 462.27.

단계 4 메틸 2-(7-((3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-일)-2-옥소아세테이트를 실시예 40, 단계 7과 유사한 방식으로 5-(2-시아노-2-(테트라히드로-1l4-티오펜-1-일리덴)아세틸)-N-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드를 사용하여 합성하였다:

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 6.0, 2.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 6.88 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H). ¹⁹F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -114.72 (d, J = 55.0 Hz), -125.27 (dt, J = 10.3, 5.2 Hz).

ES/MS m/z: C₁₉H₁₈F₃N₂O₄ (M+H)에 대한 계산치: 395.12, 실측치: 395.20.

단계 5 2-(7-((3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-일)-2-옥소아세트산을 실시예 40, 단계 8과 유사한 방식으로 메틸 2-(7-((3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-일)-2-옥소아세테이트를 사용하여 합성하였다:

ES/MS m/z: C₁₈H₁₆F₃N₂O₄ (M+H)에 대한 계산치: 381.11, 실측치: 381.06.

단계 6 5-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (21)를 실시예 40, 단계 9와 유사한 방식으로 1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로판-1-아민 디히드로클로라이드 및 2-(7-((3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-일)-2-옥소아세트산 대신에 3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부탄-1-아민 디히드로클로라이드를 사용하여 합성하였다:

ES/MS m/z: C₂₄H₂₂F₅N₆O₃ (M+H)에 대한 계산치: 537.17, 실측치: 537.13.

실시예 38. N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-5-(2-((3-(메틸카르바모일)옥세탄-3-일)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (38)

생성물을 실시예 13과 유사한 방식으로 에티닐시클로프로필아민 히드로겐 클로라이드 대신에 3-아미노-N-메틸옥세탄-3-카르복스아미드를 사용하여 합성하였다.

3-아미노-N-메틸옥세탄-3-카르복스아미드의 합성:

디클로로메탄 (120 mL) 중 3-아미노옥세탄-3-카르복실산 (4.99 g, 42.6 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (18 mL)의 용액에 N-(벤질옥시카르보닐옥시)숙신이미드 (9.21 mL, 34.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반되도록 하였으며, 그 시점에 반응 부피를 감압 하에 3분의 2로 농축시켰다. 이어서, 이 용액을 디에틸 에테르로 희석하고, 1M 수성 염화수소에 이어서 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)옥세탄-3-카르복실산을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중 3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)옥세탄-3-카르복실산 (9.2 g, 36.6 mmol), 메틸아민 히드로클로라이드 (12.9 g, 191.5 mmol), 및 N-메틸모르폴린 (25 mL, 230 mmol)의 용액에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (21.4 g, 56.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 대부분의 N,N-디메틸포름아미드를 감압 하에 제거하고, 나머지 물질을 디에틸 에테르로 희석하고, 1M 수성 염화수소, 5% 수성 중탄산나트륨, 5% 수성 염화리튬, 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-10% 메탄올:디클로로메탄)에 의해 정제하여 벤질 (3-(메틸카르바모일)옥세탄-3-일)카르바메이트를 수득하였다.

에탄올 (80 mL) 중 벤질 (3-(메틸카르바모일)옥세탄-3-일)카르바메이트 (4.9 g, 18.5 mmol)의 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (1.95 g, 0.92 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1 기압 수소 하에 두고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 생성된 여과물을 감압 하에 농축시켜 3-아미노-N-메틸옥세탄-3-카르복스아미드를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.82 (s, 1H), 4.70 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.61 (d, J = 4.7 Hz, 3H).

실시예 39. 5-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드

생성물을 실시예 1, 단계 9와 유사한 방식으로 1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로판-1-아민 디히드로클로라이드 대신에 3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부탄-1-아민 디히드로클로라이드를 사용하여 합성하였다:

¹H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d₃) δ 8.08 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.75 (ddd, J = 12.8, 7.5, 2.6 Hz, 1H), 7.28 (dddd, J = 9.0, 4.2, 2.6, 1.3 Hz, 1H), 7.22 (dt, J = 10.5, 8.8 Hz, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 2H), 3.42 - 3.21 (m, 4H), 3.07 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.49 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H). ¹⁹F NMR (376 MHz, 아세토니트릴-d₃) δ -77.32 (d, J = 15.1 Hz), -90.19 - -90.89 (m, 1F), -90.98 - -91.69 (m, 1F), -139.21 (ddd, J = 21.6, 13.2, 8.5 Hz, 1F), -146.56 (ddd, J = 14.9, 10.9, 7.3 Hz, 1F).

ES/MS m/z: C₂₃H₂₁F₄N₆O₃ (M+H)에 대한 계산치: 505.16, 실측치: 505.19.

실시예 40. 5-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드

단계 1 테트라히드로푸란 (20 mL) 및 메탄올 (20 mL) 중 메틸 7-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실레이트 (10.4126 g, 37.28 mmol)의 용액을 1 N 수산화리튬 (56 mL)을 첨가하면서 0℃에서 교반하였다. 0℃에서 45분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 에테르 (200 mL x 1)로 세척하고, 1 N 염산으로 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (MgSO₄)시키고, 농축시켜 2-(5-(메톡시카르보닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-일)-2-옥소아세트산을 수득하였다:

ES/MS m/z: C₁₂H₁₄NO₅ (M+H)에 대한 계산치 = 252.09, 실측치: 251.97.

단계 2 에틸 아세테이트 (12 mL) 중 2-(5-(메톡시카르보닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-일)-2-옥소아세트산 (300 mg, 1.2 mmol) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (44 mg, 0.12 mmol)의 혼합물에 실온에서 데칸 중 5.0-6.0 M tert-부틸 히드로퍼옥시드 (0.27 mL, 1.350-1.620 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃ 조에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 중 고체를 에틸 아세테이트 (~40 mL)의 첨가 및 가열에 의해 용해시키고, 생성된 용액을 물 (~50 mL)로 세척하고, 1 N 염산으로 산성화시키고, 2종의 분획을 분리하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (~30 mL)로 추출한 후, 2종의 유기 분획을 물 (1 N 염산 1~2 방울 함유)로 세척하고, 합하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 농축시켜 조 5-(메톡시카르보닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복실산을 수득하였다:

ES/MS m/z: C₁₁H₁₄NO₄ (M+H)에 대한 계산치 = 224.09, 실측치: 224.03.

단계 3 디메틸포름아미드 (3 mL) 중 상기 조 산 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (546 mg, 1.44 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.9 mL, 5.2 mmol)을 첨가하면서 0℃ 조에서 교반하였다. 0℃에서 1시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (~40 mL)로 희석하고, 포화 NH₄Cl 용액 (x 2), 포화 NaHCO₃ 용액 (x 2), 및 염수 (x 1)로 세척하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (~30 mL x 1)로 추출한 후, 유기 분획을 합하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬 (40 g 칼럼)에 의해 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 7-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일) 5-메틸 6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5,7-디카르복실레이트를 수득하였다:

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.72 (dd, J = 4.5, 1.4 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 2H), 2.61 (s, 3H).

ES/MS m/z: C₁₆H₁₆N₅O₄ (M+H)에 대한 계산치: 342.12, 실측치: 341.77.

단계 4 7-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일) 5-메틸 6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5,7-디카르복실레이트 (230 mg, 0.67 mmol), 3,4-디플루오로아닐린 (0.2 mL 2.0 mmol), 2,6-루티딘 (0.3 mL, 2.6 mmol), 및 1,2-디클로로에탄 (0.5 mL)을 플라스크 중에서 혼합하고, 70℃ 조에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 콤비플래쉬 (40 g 칼럼)에 의해 헥산 중 0-85% 에틸 아세테이트로 2회 용리시키면서 정제하고, 정제용 HPLC (시너지 4u 폴라-RP 80A, 악시아; 10% 수성 아세토니트릴 - 70% 수성 아세토니트릴 (0.1% TFA 함유), 30분 구배에 걸침)에 의해 추가로 정제하였다. 분획을 함유하는 주요 UV 피크를 합하고, 농축시켜 대부분의 아세토니트릴을 제거하고, 약간의 포화 NaHCO₃ 용액을 첨가하여 중화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트 (x 2)로 추출하였다. 유기 분획을 물 (x 1)로 세척하고, 합하고, 농축시킨 후, 잔류물을 진공 하에 주말 동안 건조시켜 메틸 7-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실레이트를 수득하였다:

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.77 - 7.62 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.53 (p, J = 7.3 Hz, 2H). ¹⁹F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -136.09 - -136.53 (m), -143.53 - -143.94 (m).

ES/MS m/z: C₁₇H₁₇F₂N₂O₃ (M+H)에 대한 계산치: 335.12, 실측치: 335.10.

단계 5 메탄올 (3 mL) 및 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 메틸 7-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실레이트 (252 mg, 0.754 mmol)의 현탁액에 1 N LiOH (2.25 mL)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산 (~2.3 mL)의 첨가에 의해 산성화시키고, 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 물 (40~50 mL)로 희석하고, 잔류 수현탁액을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 조 7-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실산을 수득하였다.

단계 6 디메틸포름아미드 (3 mL) 중 상기 조 산, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (317 mg, 0.84 mmol), 및 1-(시아노메틸)테트라히드로-1H-티오펜-1-윰 브로마이드 (209 mg, 1.0 mmol)의 현탁액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.94 mL,5.4 mmol)을 첨가하면서 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 ~17시간 동안 교반하고, 물 (30 mL) 및 약간의 포화 NH₄Cl 용액으로 희석하였다. 나머지 고체를 여과하고, 수집된 고체를 물에 이어서 디클로로메탄으로 세척하였다. 생성된 고체를 수집하고, 진공 하에 1시간 동안 건조시켜 5-(2-시아노-2-(테트라히드로-1l4-티오펜-1-일리덴)아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드를 수득하였다:

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.39 (s, 1H), 7.91 - 7.73 (m, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 2H), 4.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.74 - 3.55 (m, 2H), 3.19 (dt, J = 12.5, 6.3 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.40 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.07 (m, 2H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ -138.09 - -138.58 (m), -146.15 - -146.66 (m).

ES/MS m/z: C₂₂H₂₂F₂N₃O₂S (M+H)에 대한 계산치: 430.14, 실측치: 430.16.

단계 7 디메틸포름아미드 (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 5-(2-시아노-2-(테트라히드로-1l4-티오펜-1-일리덴)아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (250 mg, 0.58 mmol) 및 옥손, 모노퍼술페이트 화합물 (2KHSO₅-KHSO₄-K₂SO₄, 724mg, 1.2 mmol)의 현탁액을 실온에서 교반하였다. 15분 후, 추가의 용매, 디메틸포름아미드 (2 mL) 및 메탄올 (2 mL)을 첨가하였다. 22시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (~15 mL), 디클로로메탄 (~30 mL) 및 포화 NaHCO₃ 용액으로 희석하였다. 2개의 층을 분리한 후, 유기 분획을 5 LiCl 용액 (x 1), 및 염수 (x 1)로 세척하였다. 수성 분획을 디클로로메탄 (~20 mL x 1)으로 추출한 후, 2종의 유기 분획을 합하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬 (24 g 칼럼)에 의해 헥산 중 0-70% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 메틸 2-(7-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-일)-2-옥소아세테이트를 수득하였다:

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.66 (ddd, J = 12.0, 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.16 - 7.02 (m, 2H), 4.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.59 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H). ¹⁹F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -135.74 - -136.19 (m), -142.87 - -143.19 (m).

ES/MS m/z: C₁₈H₁₇F₂N₂O₄ (M+H)에 대한 계산치: 363.12, 실측치: 363.15.

단계 8 테트라히드로푸란 (1 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 메틸 2-(7-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-일)-2-옥소아세테이트 (181 mg, 0.50 mmol)의 용액을 1 N LiOH (1.0 mL)를 첨가하면서 주위 온도에서 교반하였다. 주위 온도에서 30분 후, 반응 혼합물을 농축시켜 대부분의 유기 용매를 제거하고, 물로 희석하고, 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트 (x 2)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (MgSO₄)시키고, 농축시켜 조 2-(7-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-일)-2-옥소아세트산을 수득하였다:

ES/MS m/z: C₁₇H₁₅F₂N₂O₄ (M+H)에 대한 계산치: 349.10, 실측치: 349.11.

단계 9 디메틸포름아미드 (1.2 mL) 중 조 2-(7-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-일)-2-옥소아세트산 (49 mg, 0.14 mmol), 1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로판-1-아민 디히드로클로라이드 (40 mg, 0.20 mmol), 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (150 mg, 0.39 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.2 mL, 1.15 mmol)을 첨가하면서 주위 온도에서 교반하였다. 실온에서 30분 후, 메탄올 (1 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 수성 염화암모늄 (x 2), 수성 NaHCO₃ (x 2), 및 염수 (x 1)로 세척하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (x 1)로 추출한 후, 유기 분획을 합하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼, 제미니 10u C18 110A, AXI/; 250 x 21.2 mm)에 의해 물 (0.1% TFA) 중 10-80% 아세토니트릴 (0.1% TFA)로 용리시키면서 정제하고, 동결건조시켜 5-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드를 수득하였다:

¹H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d₃) δ 8.08 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (ddd, J = 13.2, 7.5, 2.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.22 (dt, J = 10.5, 8.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 2H), 3.07 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.50 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.43 - 1.34 (m, 2H), 1.34 - 1.25 (m, 2H). ¹⁹F NMR (376 MHz, 아세토니트릴-d₃) δ -77.34 (s, 3F), -139.21 (ddd, J = 21.3, 12.9, 8.6 Hz, 1F), -146.26 - -147.01 (m, 1F).

ES/MS m/z: C₂₂H₂₁F₂N₆O₃ (M+H)에 대한 계산치: 455.16, 실측치: 455.13.

실시예 41. 5-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드

생성물을 1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로판-1-아민 이염산 대신에 1-아미노-3,3-디플루오로-N-메틸시클로부탄-1-카르복스아미드를 사용하여 실시예 27에 기재된 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.79 (br s, 1H), 9.62 (br s, 1H), 8.01 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 1H), 8.75 - 8.82 (m, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.22 (t, J = 54.3 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.24 (q, J = 14.1 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.01 - 2.82 (m, 2H), 2.62 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.45 (quin, J = 7.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H).

ES/MS m/z: C₂₄H₂₄F₅N₄O₄에 대한 계산치: 527.16, 실측치: 527.1.

실시예 42. 5-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드

생성물을 3,3-디플루오로-1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로부탄-1-아민 대신에 1-아미노-3,3-디플루오로-N-메틸시클로부탄-1-카르복스아미드를 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ 8.99 (br s, 1H), 8.73 (br s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.39 (br s, 1H), 4.26 (br s, 2H), 3.37 (br s, 2H), 3.16 (br s, 2H), 2.99 (br s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.50 (br s,2H), 2.48 (s, 3H).

ES/MS m/z: C₂₃H₂₂F₅N₄O₄에 대한 계산치: 513.15, 실측치: 513.1.

실시예 43. 5-(2-((1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (43)

생성물을 실시예 29와 유사한 방식으로 3,4,5-트리플루오로아닐린 대신에 3,4-디플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.

실시예 44. 5-(2-((1-카르바모일-3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (44)

생성물을 실시예 32와 유사한 방식으로 3-(디플루오로메틸)-4-플루오로아닐린 대신에 3,4-디플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.

실시예 45. 5-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드

생성물을 3,3-디플루오로-1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)시클로부탄-1-아민 대신에 1-아미노-3,3-디플루오로-N-메틸시클로부탄-1-카르복스아미드를 사용하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.18 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.32 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.12 (m, 2H), 6.70 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.79 (q, J = 14.1 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.46 (td, J = 14.5, 7.7 Hz, 2H), 2.16 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.00 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.89 (s, 3H).

ES/MS m/z: C₂₃H₂₄F₃N₄O₄에 대한 계산치: 477.17, 실측치: 477.1.

실시예 46. 5-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (46)

생성물을 실시예 1과 유사한 방식으로 3,3-디플루오로-1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로부탄-1-아민 히드로겐 클로라이드 대신에 1-아미노-3,3-디플루오로-N-메틸시클로부탄-1-카르복스아미드 히드로클로라이드 및 3,4,5-트리플루오로아닐린 대신에 3,4-디플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.

실시예 47. (R)-5-(2-((3-아미노-1,1,1-트리플루오로-2-메틸-3-옥소프로판-2-일)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (47)

단계 1 디클로로메탄 (5 mL) 중 (R)-2-아미노-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로판산 히드로클로라이드 (116 mg, 0.60 mmol)의 용액을 트리메틸아민 (0.2 mL, 1.47 mmol)으로 처리하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 N-메틸-2-피롤리돈 (2 mL) 중에 재용해시키고, 트리메틸실릴클로라이드 (0.1 mL, 0.8 mmol)로 처리하고, 20분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 N-메틸-2-피롤리돈 (1 mL) 중 2-(7-(tert-부톡시카르보닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-일)-2-옥소아세트산 (102 mg, 0.35 mmol), 트리메틸아민 (0.20 mL, 1.5 mmol), 및 HATU (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트) (159 mg, 0.42 mmol)의 예비혼합된 용액에 첨가한 다음, 실온에서 60분 동안 교반하였으며, 그 시점에 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 수성 염화수소, 5% 수성 염화리튬, 및 포화 수성 염화나트륨으로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시킨 다음, 실리카 겔 크로마토그래피 (0-20% 에탄올:디클로로메탄) 및 정제용 HPLC (물 중 10-100% 아세토니트릴, 0.1% TFA 완충제)에 의해 정제하여 (R)-2-(2-(7-(tert-부톡시카르보닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-일)-2-옥소아세트아미도)-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로판산을 수득하였다.

단계 2 N-메틸-2-피롤리돈 (1 mL) 중 (R)-2-(2-(7-(tert-부톡시카르보닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-일)-2-옥소아세트아미도)-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로판산 (33 mg, 0.08 mmol), 염화암모늄 (23 mg, 0.43 mmol), N-메틸모르폴린 (0.10 mL, 0.91 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (11 mg, 0.09 mmol), 및 HATU (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트) (94 mg, 0.25 mmol)의 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였으며, 그 시점에 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 수성 염화수소, 5% 수성 중탄산나트륨, 5% 수성 염화리튬, 및 포화 수성 염화나트륨으로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (R)-5-(2-((3-아미노-1,1,1-트리플루오로-2-메틸-3-옥소프로판-2-일)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 3 디옥산 중 4M 염화수소 (1 mL) 중 tert-부틸 (R)-5-(2-((3-아미노-1,1,1-트리플루오로-2-메틸-3-옥소프로판-2-일)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복실레이트 (33 mg, 0.08 mmol)의 용액을 40℃에서 45분 동안 교반하였으며, 그 시점에 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 (R)-5-(2-((3-아미노-1,1,1-트리플루오로-2-메틸-3-옥소프로판-2-일)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복실산을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 4 N-메틸-2-피롤리돈 (1 mL) 중 (R)-5-(2-((3-아미노-1,1,1-트리플루오로-2-메틸-3-옥소프로판-2-일)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복실산 (29 mg, 0.08 mmol), 3,4-디플루오로아닐린 (0.1 mL, 1.0 mmol), N-메틸모르폴린 (0.05 mL, 0.45 mmol), 및 HATU (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트) (41 mg, 0.11 mmol)의 용액을 100℃에서 3시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 시린지 필터에 통과시키고, 정제용 HPLC (물 중 10-100% 아세토니트릴, 0.1% TFA 완충제)에 의해 정제하여 (R)-5-(2-((3-아미노-1,1,1-트리플루오로-2-메틸-3-옥소프로판-2-일)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (47)를 수득하였다.

실시예 48. (S)-5-(2-((3-아미노-1,1,1-트리플루오로-2-메틸-3-옥소프로판-2-일)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (48)

생성물을 실시예 47과 유사한 방식으로 (R)-2-아미노-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로판산 히드로클로라이드 대신에 (S)-2-아미노-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로판산 히드로클로라이드를 사용하여 합성하였다.

실시예 49. 5-(2-((3,3-디플루오로-1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (49)

생성물을 실시예 1과 유사한 방식으로 3,4,5-트리플루오로아닐린 대신에 3-(디플루오로메틸)-4-플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.

실시예 50. 5-(2-((3,3-디플루오로-1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-(메톡시메틸)페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (50)

생성물을 실시예 1과 유사한 방식으로 3,4,5-트리플루오로아닐린 대신에 4-플루오로-3-(메톡시메틸)아닐린을 사용하여 합성하였다.

실시예 51. 5-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-(메톡시메틸)페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (51)

생성물을 실시예 15와 유사한 방식으로 3-시아노-4-플루오로아닐린 대신에 4-플루오로-3-(메톡시메틸)아닐린을 사용하여 합성하였다.

실시예 52. 5-(2-((1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-6-클로로-N-(3,4-디플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (52)

단계 1 디클로로메탄 (16 mL) 중 염화알루미늄 (557 mg, 4.2 mmol)의 0℃ 용액에 메틸 6-클로로-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실레이트 (395 mg, 2.0 mmol)에 이어서 트리클로로아세틸 클로라이드 (0.5 mL, 4.5 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 용액을 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 이것을 디클로로메탄과 빙수 사이에 통과시켜 분배하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-10% 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제하여 메틸 6-클로로-7-(2,2,2-트리클로로아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실레이트를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.48 - 4.35 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.54 (p, J = 7.5 Hz, 2H).

단계 2 메틸 6-클로로-7-(2,2,2-트리클로로아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실레이트 (358 mg, 1.0 mmol)를 메탄올 (24 mL) 및 테트라히드로푸란 (16 mL)의 혼합물 중에 용해시킨 다음, 4 N 수성 수산화나트륨 (1 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 묽은 수성 염산으로 산성화시켰다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 디메틸 6-클로로-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5,7-디카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.41 - 4.28 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.20 - 3.07 (m, 2H), 2.55 - 2.44 (m, 2H).

단계 3 디메틸 6-클로로-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5,7-디카르복실레이트 (260 mg, 1.0 mmol)를 메탄올 (6 mL) 중에 용해시키고, 4 N 수성 수산화나트륨 (0.6 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 묽은 수성 염산으로 산성화시켰다. 수성 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 6-클로로-7-(메톡시카르보닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실산을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 4 디클로로메탄 (4 mL) 중 6-클로로-7-(메톡시카르보닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실산 (160 mg, 0.62 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.75 mL, 9.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 물, 포화 수성 중탄산나트륨, 및 포화 수성 염화나트륨으로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-30% 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제하여 메틸 6-클로로-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복실레이트를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.61 (s, 1H), 3.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.15 - 2.98 (m, 2H), 2.49 (p, J = 7.3 Hz, 2H).

단계 5 테트라히드로푸란 (1 mL) 중 메틸 6-클로로-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복실레이트 (26 mg, 0.13 mmol) 및 3,4-디플루오로아닐린 (39 mg, 0.30 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 (0.25 mL, 0.25 mmol) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1 M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 이것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 묽은 수성 염산에 이어서 포화 수성 염화나트륨으로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-30% 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제하여 6-클로로-N-(3,4-디플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.46 (s, 1H), 7.79 (ddd, J = 12.5, 7.3, 2.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.04 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.99 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 2.53 (tt, J = 8.0, 6.9 Hz, 2H).

단계 6 에틸 아세테이트 (1 mL) 중 6-클로로-N-(3,4-디플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (24 mg, 0.08 mmol)의 용액에 메틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (0.1 mL, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 메틸 2-(6-클로로-7-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-일)-2-옥소아세테이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 7 메탄올 (1 mL) 중 메틸 2-(6-클로로-7-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-일)-2-옥소아세테이트 (30 mg, 0.08 mmol)의 용액을 수산화리튬의 2 M 용액 (0.1 mL, 0.2 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 40분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 묽은 수성 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-(6-클로로-7-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-일)-2-옥소아세트산을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 8 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 2-(6-클로로-7-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-일)-2-옥소아세트산 (20 mg, 0.09 mmol), 1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로판-1-아민 히드로브로마이드 (30 mg, 0.14 mmol), N-메틸모르폴린 (0.05 mL, 0.45 mmol), 및 HATU (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트) (43 mg, 0.11 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 반응 혼합물을 시린지 필터에 통과시키고, 정제용 HPLC (물 중 10-100% 아세토니트릴, 0.1% TFA 완충제)에 의해 정제하여 5-(2-((1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-6-클로로-N-(3,4-디플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (52)를 수득하였다.

실시예 53. 5-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-6-클로로-N-(3,4-디플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (53)

생성물을 실시예 52와 유사한 방식으로 1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로판-1-아민 히드로브로마이드 대신에 1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로판-1-아민 비스(히드로겐 클로라이드)를 사용하여 합성하였다.

실시예 54. 6-클로로-5-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (54)

생성물을 실시예 52와 유사한 방식으로 1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로판-1-아민 히드로브로마이드 대신에 3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부탄-1-아민 비스(히드로겐 클로라이드)를 사용하여 합성하였다.

실시예 55. 6-클로로-5-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (55)

생성물을 실시예 54와 유사한 방식으로 3,4-디플루오로아닐린 대신에 3-(디플루오로메틸)-4-플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.

실시예 56. 5-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-6-클로로-N-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-카르복스아미드 (56)

생성물을 실시예 53과 유사한 방식으로 3,4-디플루오로아닐린 대신에 3-(디플루오로메틸)-4-플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.

표 1. 화합물 특징화 데이터

실시예 57. HBV DNA 정량화 검정

HBV 바이러스 부착 수용체 나트륨-타우로콜레이트 공동수송 폴리펩티드 (NTCP)를 과다발현하는 HepG2 세포주를 T175 플라스크에서 10% FBS (써모 사이언티픽(Thermo Scientific), 메릴랜드주 월섬), 1% 페니실린/스트렙토마이신 (라이프 테크놀로지스(Life Technologies), 메릴랜드주 록빌) 및 2 mM L-글루타민 (라이프 테크놀로지스, 메릴랜드주 록빌)이 보충된 피루브산나트륨 미함유 둘베코 변형 이글 배지 (라이프 테크놀로지스, 메릴랜드주 록빌)인 DMEM 성장 배지에서 전면생장률로 성장시켰다. 세포를 세포당 4000개의 게놈 등가물로 HBV AD38 바이러스 입자 (텍스셀(Texcell), 미국 프레드릭)로 감염시켰다. 4일 동안 바이러스 감염이 일어나도록 한 후, 감염된 세포를 트립신처리에 의해 플라스크로부터 수확하고, 옵티멤(OptiMEM) (라이프 테크놀로지스, 메릴랜드주 록빌)으로 2회 세척하고, 2% FBS 및 1% DMSO 함유 DMEM 중에 0.25E6개 세포/ml의 밀도로 재현탁시켰다. 감염된 세포를 80 μl의 최종 부피 중에 연속적으로 희석된 본 개시내용의 화합물 또는 DMSO (0.5%)를 함유하는 384 웰 콜라겐 코팅된 플레이트 (그라이너(Greiner), 오스트리아) 상에 20,000개 세포/웰의 밀도로 시딩하였다. 검정 플레이트를 5일의 기간 동안 인큐베이션하고, 시험 화합물의 항바이러스 활성을 퀀티진(QuantiGene)™ 2.0 핵산 정량화 키트 (아피메트릭스(Affymetrix), 캘리포니아주 산타 클라라)를 사용하여 배양물 상청액 중 HBV DNA의 존재를 검출함으로써 검정하였다.

배양물 상청액을 수확하고, 프로테이나제(Proteinase) K (아피메트릭스, 캘리포니아주 산타 클라라)를 함유하는 용해 완충제로 처리하였다. 상청액을 HBV 바이러스 DNA 특이적 프로브 (아피메트릭스, 캘리포니아주 산타 클라라)와 함께 55℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 이에 이어서, 실온에 30분 동안 0.2M NaOH를 첨가하여 DNA를 변성시킨 다음, 중화 완충제 (아피메트릭스, 캘리포니아주 산타 클라라)를 첨가하였다. 이어서, 생성된 용해 및 중화된 상청액을 포획 올리고뉴클레오티드로 코팅된 퀀티진™ 2.0 384 웰 플레이트에 첨가하고, 55℃에서 밤새 인큐베이션하였다. HBV 특이적 프로브 세트는 포획 연장제 올리고뉴클레오티드 (CE) 및 차단 프로브로 이루어진다. 밤새 인큐베이션한 후, 웰을 1시간 동안 사전-증폭기, 증폭기 및 알칼리성 포스파타제에 접합된 표지된 프로브와 함께 순차적으로 인큐베이션하였고, 인큐베이션 사이에 세척 단계를 가졌다. 마지막 세척 단계 후에, 알칼리성 포스파타제 기질 (루미놀(Luminol) APS5)을 첨가하고, 생성된 발광 신호를 엔비전 멀티라벨 플레이트 리더(EnVision Multilabel Plate Reader) (퍼킨엘머(PerkinElmer), 캘리포니아주 산타 클라라)에서 판독하였다. EC50 값은 4-파라미터 방정식에 대한 용량-반응 곡선의 피팅으로부터 계산하였다. 모든 EC50 값은 최소 4개 결정치의 기하 평균 값을 나타낸다. 본 개시내용의 특정 화합물에 대한 EC50 값을 하기 표에 나타내었다.

표 2. 화합물 활성 데이터

실시예 58. 동역학적 용해도

시험 화합물의 10 mM DMSO 원액을 96-웰 "DMSO 스톡 희석 플레이트" 내로 연속적으로 희석한다. 이어서, DMSO 스톡 희석 플레이트로부터 2 μL를 "샘플 플레이트" 내로 피펫팅하고, 198 L의 검정 배지로 희석하여 시험 화합물의 최종 농도가 0.2 내지 100 μM 범위가 되도록 생성한다. "샘플 플레이트"를 BD 겐테스트(Gentest) 용해도 스캐너 상에서 러닝시킨다.

일반적으로 인간 및 전임상 종 둘 모두에서 적당한 경구 생체이용률을 달성하기 위해 유의한 수용해도가 요구된다. 화합물이 매우 낮은 용해도를 나타내는 경우에는, 고체 결정질 제제로부터의 흡수가 종종 낮다.

표 3. 동역학적 용해도 데이터

본 명세서에서 언급되는 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공개, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비-특허 간행물은 본 발명의 설명과 비일치하지 않는 정도로 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

상기 발명은 이해의 명료함을 위해 설명 및 예시에 의해 다소 상세하게 기재되었지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 첨부된 청구항의 범위 내에서 어떠한 변화 및 변형이 실시될 수 있음을 인지할 것이다. 또한, 본원에 제공된 각각의 참고문헌은 각각의 참고문헌이 개별적으로 참조로 포함된 것과 같은 정도로 그의 전문이 참조로 포함된다. 본 출원과 본원에 제공된 참고문헌 사이에 상충이 존재하는 경우에, 본 출원이 우선하여야 한다.

Claims

하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

여기서
R¹은 1 내지 3개의 R^1A로 임의로 치환된 C_1-6 알킬, 1 내지 4개의 R^1B로 임의로 치환된 C_3-8 시클로알킬, 또는 1 내지 3개의 R^1C로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
각각의 R^1A는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, C_1-2할로알킬, -C(O)NR^XR^Y, 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 C_6-10 아릴, 또는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고, 단 1개 이하의 R^1A는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 C_6-10 아릴 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고;
각각의 R^1B는 독립적으로 -CN, 할로겐, 1 내지 3개의 -OH 또는 -NR^aR^b로 임의로 치환된 C_1-6 알킬, C_2-4 알키닐, C_1-4 알콕시, C_1-2할로알킬, C_3-6시클로알킬, -C(O)NR^XR^Y, 또는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고, 단 1개 이하의 R^1B는 C_3-6 시클로알킬 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고;
각각의 R^1C는 독립적으로 C_1-6 알킬, 옥소, C_1-4 할로알킬, -C(O)H, -C(O)C_1-4 알킬, -C(O)OC_1-4 알킬, -C(O)NR^XR^Y, 또는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 헤테로아릴이고, 단 1개 이하의 R^1C는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 헤테로아릴이고;
각각의 R^X는 독립적으로 -H, C_3-6 시클로알킬, 1 내지 3개의 R^Z로 임의로 치환된 C_1-6 알킬, 1 내지 3개의 R^Z로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
각각의 R^Y는 독립적으로 -H 또는 1 내지 3개의 R^Z로 임의로 치환된 C_1-6 알킬이거나;
또는 R^X 및 R^Y는 함께 1 내지 3개의 R^Z로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하고;
여기서 각각의 R^Z는 독립적으로 할로겐, 메틸, 에틸, 옥소, -OH, -S(O)₂C_1-3 알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
각각의 R^a는 -H, C_1-3 알킬, 또는 1 내지 3개의 R^Z로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
각각의 R^b는 -H 또는 C_1-3 알킬이거나; 또는
R^a 및 R^b는 함께 1 내지 3개의 R^Z로 임의로 치환된 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클을 형성하고;
모이어티
는 피롤리딘 또는 1개의 질소를 갖는 5-7원 비시클릭 헤테로사이클이며, 1 내지 6개의 R² 기로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 R²는 독립적으로 할로겐, C_1-3 알킬, -OH, 또는 -OC_1-3 알킬이고;
R³은 -H, 할로겐, 또는 C_1-4 알킬이고;
R⁴는 1 내지 5개의 R^4A로 임의로 치환된 C_6-10 아릴, 또는 1 내지 4개의 R^4B로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 헤테로아릴이고;
각각의 R^1D, R^4A, 및 R^4B는 독립적으로 -CN, 할로겐, -Si(C_1-4 알킬)₃으로 임의로 치환된 C_1-4 알킬, -OC_1-4 알킬, -OC_1-4 할로알킬, 또는 C_1-4 할로알킬이다.
제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 II의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

여기서
R¹은 1 내지 3개의 R^1A로 임의로 치환된 C_1-6 알킬, 1 내지 4개의 R^1B로 임의로 치환된 C_3-8 시클로알킬, 또는 1 내지 3개의 R^1C로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
각각의 R^1A는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, C_1-2할로알킬, -C(O)NR^XR^Y, 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 C_6-10 아릴, 또는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 헤테로아릴이고, 단 1개 이하의 R^1A는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 C_6-10 아릴 또는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 헤테로아릴이고;
각각의 R^1B는 독립적으로 할로겐, 1 내지 3개의 -OH 또는 -NR^aR^b로 임의로 치환된 C_1-6 알킬, C_1-4 알콕시, C_1-2할로알킬, C_2-6 알킨, -C(O)NR^XR^Y, 또는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고, 단 1개 이하의 R^1B는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고;
각각의 R^1C는 독립적으로 C_1-6 알킬, 옥소, C_1-4 할로알킬, -C(O)H, -C(O)C_1-4 알킬, -C(O)OC_1-4 알킬, -C(O)NR^XR^Y, 또는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고;
각각의 R^X는 독립적으로 -H, C_3-6 시클로알킬, 1 내지 3개의 R^Z로 임의로 치환된 C_1-6 알킬, 1 내지 3개의 R^Z로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
각각의 R^Y는 독립적으로 -H 또는 1 내지 3개의 R^Z로 임의로 치환된 C_1-6 알킬이거나;
또는 R^X 및 R^Y는 함께 1 내지 3개의 R^Z로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하고;
여기서 각각의 R^Z는 독립적으로 할로겐, 메틸, 에틸, 옥소, -OH, -S(O)₂C_1-3 알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
각각의 R^a는 -H, C_1-3 알킬, 또는 1 내지 3개의 R^Z로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
각각의 R^b는 -H 또는 C_1-3 알킬이거나; 또는
R^a 및 R^b는 함께 1 내지 3개의 R^Z로 임의로 치환된 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R^2A, R^2B, R^2C, R^2D, R^2E, 및 R^2F는 독립적으로 -H, 할로겐, C_1-3 알킬, -OH, 또는 -OC_1-3알킬이거나, 또는 R^2C 또는 R^2D는 R^2A 또는 R^2B와 함께, 또는 R^2E 또는 R^2F와 함께 시클로프로필 기를 형성할 수 있고;
R³은 할로겐 또는 메틸이고;
R⁴는 1 내지 5개의 R^4A로 임의로 치환된 페닐, 또는 1 내지 4개의 R^4B로 임의로 치환된 피리디닐이고;
각각의 R^1D, R^4A, 및 R^4B는 독립적으로 -CN, 할로겐, -Si(C_1-4 알킬)₃으로 임의로 치환된 C_1-4 알킬, -OC_1-4 알킬, -OC_1-4 할로알킬, 또는 C_1-4 할로알킬이다.
제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 II의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

여기서
R¹은 1 내지 4개의 R^1B로 임의로 치환된 C_3-6 시클로알킬, 또는 1 내지 3개의 R^1C로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클릴이고;
각각의 R^1B는 독립적으로 할로겐, 1개의 -OH로 임의로 치환된 C_1-6 알킬, C_2-6 알킨, -C(O)NR^XR^Y, 또는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고, 단 1개 이하의 R^1B는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고;
각각의 R^1C는 독립적으로 -C(O)NR^XR^Y, 또는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고;
각각의 R^1D는 독립적으로 -Si(C_1-4 알킬)₃으로 임의로 치환된 C_1-4 알킬이고;
각각의 R^X는 독립적으로 -H 또는 C_1-6 알킬이고;
각각의 R^Y는 독립적으로 -H 또는 C_1-6 알킬이고;
각각의 R^2A, R^2B, R^2C, R^2D, R^2E, 및 R^2F는 -H이거나, 또는 R^2C 또는 R^2D는 R^2A 또는 R^2B와 함께, 또는 R^2E 또는 R^2F와 함께 시클로프로필 기를 형성할 수 있고;
R³은 메틸이고;
R⁴는 1 내지 5개의 R^4A로 치환된 페닐, 또는 1 내지 4개의 R^4B로 치환된 피리디닐이고;
각각의 R^4A는 독립적으로 -CN, 할로겐, 또는 C_1-4 할로알킬이고;
각각의 R^4B는 독립적으로 할로겐 또는 C_1-4 할로알킬이다.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 III의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 IIIa의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 IIIb의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 IV의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 V의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제3항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 Va의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제3항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 Vb의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 1 내지 4개의 R^1B로 임의로 치환된 C_3-6 시클로알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 1 내지 4개의 R^1B로 치환된 C_3-5 시클로알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 1 내지 3개의 R^1B로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R^1B가 독립적으로 할로겐, -OH로 임의로 치환된 C_1-3 알킬, C_2-4 알키닐, -C(O)NR^XR^Y, 또는 1 내지 3개의 R^1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴이고;
각각의 R^1D가 독립적으로 -Si(C_1-2알킬)₃으로 임의로 치환된 C_1-3 알킬이고;
R^X가 C_1-2알킬이고;
R^Y가 -H인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R^1B가 독립적으로 F, -CH₂OH, -C≡CH, -C(O)NH₂, -C(O)NHMe, 트리아졸릴 또는 티아디아졸릴이고, 여기서 트리아졸릴 및 티아디아졸릴은 각각 Me 또는 -CH₂Si(Me)₃으로 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 R^1B가 임의로 F이고, 1개의 R^1B가 -CH₂OH, -C≡CH, -C(O)NH₂, -C(O)NHMe, -C≡CH, 트리아졸릴 또는 티아디아졸릴이고, 여기서 트리아졸릴 및 티아디아졸릴은 Me 또는 -CH₂Si(Me)₃으로 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 -C≡CH, 트리아졸릴 또는 티아디아졸릴로 치환된 시클로프로필이고, 여기서 트리아졸릴은 Me 또는 -CH₂Si(Me)₃으로 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 2개의 플루오로 및 1개의 -CH₂OH, -C(O)NH₂, -C(O)NHMe, 트리아졸릴 또는 티아디아졸릴로 치환된 시클로부틸이고, 여기서 트리아졸릴은 Me로 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이

인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이

인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 1 내지 3개의 R^1C로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제10항 및 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 1개의 R^1C로 임의로 치환된, O인 1개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 4원 헤테로시클릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제10항, 제21항 및 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 1개의 R^1C로 치환된 옥세타닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제10항 및 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 1개의 R^1C로 치환된 옥세탄-3-일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제10항 및 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R^1C가 독립적으로 -C(O)NR^XR^Y, 또는 1 내지 3개의 C_1-2알킬로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴이고;
R^X가 C_1-2알킬이고;
R^Y가 -H인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제10항 및 제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R^1C가 독립적으로 -C(O)NHMe 또는 트리아졸릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제10항 및 제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 -C(O)NHMe 또는 트리아졸릴로 치환된 옥세탄-3-일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제10항 및 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이

인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 1 내지 3개의 R^4A 기로 임의로 치환된 페닐, 또는 1 내지 2개의 R^4B 기로 임의로 치환된 피리디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 1 내지 2개의 R^4A 기로 임의로 치환된 4-F-페닐, 또는 1 내지 2개의 R^4B 기로 치환된 피리딘-4-일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R^4A 기가 독립적으로 F, Cl, CN 또는 CHF₂이고;
각각의 R^4B 기는 독립적으로 F, Cl 또는 CHF₂인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가, 각각 독립적으로 F, Cl, CN 또는 CHF₂인 1 내지 2개의 R^4A 기로 임의로 치환된 4-F-페닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가, 각각 독립적으로 F, Cl 또는 CHF₂인 1 내지 2개의 R^4B 기로 치환된 피리딘-4-일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가

인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가

인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R^4A 기가 독립적으로 F, Cl, CN, CH₂OCH₃또는CHF₂이고;
각각의 R^4B 기는 독립적으로 F, Cl 또는 CHF₂인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제30항 및 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 1 내지 2개의 R^4A 기로 임의로 치환된 4-F-페닐이고, 여기서 각각의 R^4A는 독립적으로 F, Cl, CN, CH₂OCH₃ 또는 CHF₂인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제37항에 있어서, R⁴가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:

.
제37항 또는 제38항에 있어서, R⁴가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:

.
제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항, 제2항 및 제11항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 할로겐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제41항에 있어서, R³이 Cl인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제10항 및 제29항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 1 내지 3개의 R^1A로 임의로 치환된 C_1-6 알킬이고, 여기서 각각의 R^1A는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, C_1-2할로알킬, 또는 -C(O)NR^XR^Y인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제43항에 있어서, R¹이 1 내지 3개의 R^1A로 임의로 치환된 C_1-6 알킬이고, 여기서 각각의 R^1A는 독립적으로 C_1-2할로알킬, 또는 -C(O)NR^XR^Y인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제44항에 있어서, R¹이 1 내지 3개의 R^1A로 임의로 치환된 C_1-6 알킬이고, 여기서 각각의 R^1A는 독립적으로 C_1-2 할로알킬 또는 -C(O)NH₂인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제45항에 있어서, R¹이 1 내지 3개의 R^1A로 임의로 치환된 C_1-6 알킬이고, 여기서 각각의 R^1A는 독립적으로 CF₃ 또는 -C(O)NH₂인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제46항에 있어서, R¹이
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제46항에 있어서, R¹이
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:

.
제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
제52항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
제53항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제가 HBV 조합 약물, HBV 백신, HBV DNA 폴리머라제 억제제, 면역조정제 톨-유사 수용체 (TLR) 조정제, 인터페론 알파 수용체 리간드, 히알루로니다제 억제제, B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 억제제, 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (ipi4) 억제제, 시클로필린 억제제, HBV 바이러스 진입 억제제, 바이러스 mRNA 표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드, 짧은 간섭 RNA (siRNA) 및 ddRNAi 엔도뉴클레아제 조정제, 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, HBV E 항원 억제제, 공유 폐쇄 환상 DNA (cccDNA) 억제제, 파르네소이드 X 수용체 효능제, HBV 항체, CCR2 케모카인 길항제, 티모신 효능제, 시토카인, 핵단백질 조정제, 레티노산-유도성 유전자 1 자극제, NOD2 자극제, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, 인돌아민-2,3-디옥시게나제 (IDO) 경로 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 재조합 티모신 알파-1, 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제, KDM 억제제, HBV 복제 억제제, 아르기나제 억제제, 및 다른 HBV 약물로부터 선택된 것인 제약 조성물.
제53항 또는 제54항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제가 아데포비르 (헵세라(HEPSERA)^®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드(VIREAD)^®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비르 (바라클루드(BARACLUDE)^®), 텔비부딘 (타이제카(TYZEKA)^®), 및 라미부딘 (에피비르(EPIVIR-HBV)^®))으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
제53항 또는 제54항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제가 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로부터 선택된 것인 제약 조성물.
HBV 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HBV 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
제57항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제58항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제가 HBV 조합 약물, HBV 백신, HBV DNA 폴리머라제 억제제, 면역조정제 톨-유사 수용체 (TLR) 조정제, 인터페론 알파 수용체 리간드, 히알루로니다제 억제제, B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 억제제, 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (ipi4) 억제제, 시클로필린 억제제, HBV 바이러스 진입 억제제, 바이러스 mRNA 표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드, 짧은 간섭 RNA (siRNA) 및 ddRNAi 엔도뉴클레아제 조정제, 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, HBV E 항원 억제제, 공유 폐쇄 환상 DNA (cccDNA) 억제제, 파르네소이드 X 수용체 효능제, HBV 항체, CCR2 케모카인 길항제, 티모신 효능제, 시토카인, 핵단백질 조정제, 레티노산-유도성 유전자 1 자극제, NOD2 자극제, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, 인돌아민-2,3-디옥시게나제 (IDO) 경로 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 재조합 티모신 알파-1, 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제, KDM 억제제, HBV 복제 억제제, 아르기나제 억제제, 및 다른 HBV 약물로부터 선택된 것인 방법.
제58항 또는 제59항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제가 아데포비르 (헵세라^®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드^®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비르 (바라클루드^®), 텔비부딘 (타이제카^®), 및 라미부딘 (에피비르-HBV^®)으로부터 선택된 것인 방법.
제58항 또는 제59항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제가 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로부터 선택된 것인 방법.
제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 의료 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에서 HBV 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제63항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되는 화합물.
제64항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제가 HBV 조합 약물, HBV 백신, HBV DNA 폴리머라제 억제제, 면역조정제 톨-유사 수용체 (TLR) 조정제, 인터페론 알파 수용체 리간드, 히알루로니다제 억제제, B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 억제제, 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (ipi4) 억제제, 시클로필린 억제제, HBV 바이러스 진입 억제제, 바이러스 mRNA 표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드, 짧은 간섭 RNA (siRNA) 및 ddRNAi 엔도뉴클레아제 조정제, 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, HBV E 항원 억제제, 공유 폐쇄 환상 DNA (cccDNA) 억제제, 파르네소이드 X 수용체 효능제, HBV 항체, CCR2 케모카인 길항제, 티모신 효능제, 시토카인, 핵단백질 조정제, 레티노산-유도성 유전자 1 자극제, NOD2 자극제, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, 인돌아민-2,3-디옥시게나제 (IDO) 경로 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 재조합 티모신 알파-1, 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제, KDM 억제제, HBV 복제 억제제, 아르기나제 억제제, 및 다른 HBV 약물로부터 선택된 것인 화합물.
제64항 또는 제65항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제가 아데포비르 (헵세라^®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드^®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비르 (바라클루드^®), 텔비부딘 (타이제카^®) 및 라미부딘 (에피비르-HBV^®)으로부터 선택된 것인 화합물.
제64항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제가 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로부터 선택된 것인 화합물.
의료 요법에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
인간에서 HBV 감염을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.