RU2702109C1 - Комбинированная терапия для лечения инфекций вгв - Google Patents
Комбинированная терапия для лечения инфекций вгв Download PDFInfo
- Publication number
- RU2702109C1 RU2702109C1 RU2016135635A RU2016135635A RU2702109C1 RU 2702109 C1 RU2702109 C1 RU 2702109C1 RU 2016135635 A RU2016135635 A RU 2016135635A RU 2016135635 A RU2016135635 A RU 2016135635A RU 2702109 C1 RU2702109 C1 RU 2702109C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- individual
- animals
- compound
- introduction
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу лечения инфекции вируса гепатита В у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту ингибитора сборки капсида и пегинтерферона альфа-2а, где указанный ингибитор сборки капсида представляет собой соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль. Также изобретение относится к композиции для лечения инфекции вируса гепатита В, как указано выше. Использование предлагаемой комбинации позволяет более эффективно подавлять репликацию вируса гепатита В. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 2 пр., 2 ил.
1
Description
РОДСТВЕННАЯ ЗАЯВКА
В настоящей заявке заявлен приоритет согласно предварительной заявке на патент США № 61/936242, поданной 5 февраля 2014 года, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Хроническая инфекция вируса гепатита В (ВГВ) представляет собой значительную глобальную медицинскую проблему, от которой страдает более 5% мирового населения (свыше 350 миллионов людей во всем мире и 1,25 миллиона людей в США).
Несмотря на доступность профилактической вакцины ВГВ, бремя хронической инфекции ВГВ продолжает быть существенной неудовлетворенной глобальной медицинской проблемой вследствие неоптимальных возможностей лечения и неизменных темпов возникновения новых инфекций в большинстве регионов развивающегося мира. Существующие средства лечения редко обеспечивают исцеление и ограничены лишь двумя классами агентов (аналоги интерферона и нуклеозидные аналоги/ингибиторы вирусной полимеразы); их действие ограничено лекарственной устойчивостью, низким показателем эффективности лечения и проблемами переносимости. Низкие показатели эффективности ВГВ могут быть связаны по меньшей мере отчасти с неполным подавлением репликации ВГВ и с наличием и стойкостью ковалентно замкнутой кольцевой ДНК (кзкДНК) в ядрах инфицированных гепатоцитов. Однако устойчивое подавление ДНК ВГВ замедляет прогрессирование болезни печени и способствует предотвращению гепатоклеточной карциномы. Таким образом, существующая терапия ориентирована на ВГВ-инфицированных пациентов и направлена на снижение ДНК ВГВ в сыворотке до низких или не обнаруживаемых уровней и, в конечном итоге, на уменьшение или предупреждение развития цирроза и гепатоклеточной карциномы.
Несмотря на то, что существует прецедент улучшенной эффективности применения комбинированных схем лечения других вирусных заболеваний, таких как ВИЧ и ВГС, комбинирование существующих лекарств против ВГВ оказалось неспособным продемонстрировать улучшенную эффективность. Ни комбинации интерферона α (IFN) с нуклеоз(т)идными ингибиторами полимеразы, ни комбинации нуклеоз(т)идных ингибиторов полимеразы не обеспечивают улучшенную эффективность лечения ВГВ в сравнении с монотерапией.
Таким образом, в данной области техники сохраняется потребность в улучшенных терапиях для лечения инфекции ВГВ.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем документе предложена комбинированная терапия, содержащая ингибитор сборки капсида и интерферон. Комбинированная терапия подходит для лечения инфекции ВГВ. Указанная комбинация неожиданно обеспечивает дополнительную эффективность подавления репликации вируса ВГВ в сравнении с монотерапией интерфероном, энтекавиром или соединением Формулы I.
Соответственно, в одном аспекте предложен способ лечения инфекции ВГВ у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту ингибитора сборки капсида и интерферона. В одном из вариантов реализации интерферон выбран из группы, состоящей из интерферона альфа, интерферона альфа-2a, рекомбинантного интерферона альфа-2а, пегинтерферона альфа-2а, интерферона альфа-2b, рекомбинантного интерферона альфа-2b, интерферона альфа-2b XL, пегинтерферона альфа-2b, гликозилированного интерферона альфа-2b, интерферона альфа-2с, рекомбинантного интерферона альфа-2с, интерферона бета, интерферона бета-1а, пегинтерферона бета-1а, интерферона дельта, интерферона лямбда, пегинтерферона лямбда-1, интерферона омега, интерферона тау, гамма-интерферона, интерферона альфакон-1, интерферона альфа-nl, интерферона альфа-n3, альбинтерферона альфа-2b, BLX-883, DA-3021, ПЭГ-инфергена и BELEROFON. В другом варианте реализации интерферон выбран из группы, состоящей из пегинтерферона альфа-2а, пегинтерферона альфа-2b, гликозилированного интерферона альфа-2b, пегинтерферона бета-1а и пегинтерферона лямбда-1. В конкретном варианте реализации интерферон представляет собой пегинтерферон альфа-2а.
В одном из вариантов реализации указанного способа ингибитор сборки капсида представляет собой соединение Формулы I:
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте предложен способ лечения инфекции ВГВ у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту пегинтерферона альфа-2а и соединения Формулы I:
или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном из вариантов реализации пегинтерферон альфа-2а и соединение Формулы I находятся в одной композиции или единичной лекарственной форме. В другом варианте реализации указанный способ дополнительно включает фармацевтически приемлемый носитель. В другом варианте реализации пегинтерферон альфа-2а и соединение Формулы I вводят по отдельности. В другом варианте реализации указанный способ включает введение пегинтерферона альфа-2а и соединения Формулы I по существу одновременно.
В другом варианте реализации лечение включает введение пегинтерферона альфа-2а и соединения Формулы I в разное время. В одном из вариантов реализации субъекту вводят пегинтерферон альфа-2а, затем вводят соединение Формулы I. В другом варианте реализации субъекту вводят соединение Формулы I, затем вводят пегинтерферон альфа-2а. В другом варианте реализации пегинтерферон альфа-2а и соединение Формулы I находятся в разных композициях или единичных лекарственных формах.
В одном из вариантов реализации любых описанных выше способов субъектом является человек.
В одном аспекте предложена композиция, содержащая пегинтерферон альфа-2а и соединение Формулы I:
или его фармацевтически приемлемую соль.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На фиг. 1 представлен линейный график снижения вирусной нагрузки относительно исходного значения (Log
10
; ордината) в зависимости от времени (дни; абсцисса) в гуманизированной мышиной модели uPa-SCID инфекции ВГВ. Мышиным субъектам вводили определенные количества: только ингибитора капсида; только энтекавира (ETV); только пегилированного интерферона α (IFN) (PEGASYS); смеси ингибитора капсида и энтекавира (ингибитор капсида+ETV); или смеси ингибитора капсида и интерферона (ингибитор капсида+ПЭГ-IFNα). Контрольным субъектам вводили только диметилсульфоксид (ДМСО). N=6
На фиг. 2 представлена линейная диаграмма ДНК ВГВ (Log10 копий/мл; ордината) в зависимости от времени (дни; абсцисса) в мышиной модели инфекции ВГВ генотипа С человеческой химерной печени. Мышиным субъектам вводили определенные количества: только ингибитора капсида; пегилированного интерферона α (ПЭГ-IFNα) (PEGASYS); или смеси ингибитора капсида и пегилированного интерферона α (ингибитор капсида+ПЭГ-IFNα).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Было обнаружено, что введение комбинации соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и пегинтерферона альфа-2а (PEGASYS) или другого аналога интерферона обеспечивает неожиданный, улучшенный эффект лечения инфекции ВГВ у субъекта. Такой подход - комбинированное или совместное введение двух типов агентов - может быть подходящим для лечения индивидуумов, страдающих от инфекции ВГВ, которые не отвечают на современные терапии или являются устойчивыми к ним. Комбинированная терапия, содержащая соединение Формулы I и пегинтерферон альфа-2а или другой аналог интерферона, предложенная в настоящем документе, также подходит для улучшения эффективности и/или снижения побочных эффектов современных терапий ВГВ для индивидуумов, отвечающих на указанные терапии.
Некоторые термины, используемые в настоящем документе, описаны ниже. Соединения согласно настоящему изобретению описаны по стандартной номенклатуре. Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое обычно подразумевается специалистом в области, к которой относится настоящее изобретение.
Комбинированная терапия
В настоящем документе предложена комбинация терапевтических агентов и способы введения комбинации агентов для лечения инфекции ВГВ. В данном контексте «комбинация агентов» и аналогичные термины относятся к комбинации двух типов агентов: (1) соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и (2) пегинтерферона альфа-2а или другого аналога интерферона.
Пегилированный интерферон альфа-2а или пегинтерферон альфа-2а представляет собой конъюгат поли(этиленгликоля) (ПЭГ) и интерферона альфа-2а. Одно из торговых названий пегилированного интерферона альфа-2а PEGASYS. Композиции пегилированного интерферона альфа-2а и/или способы получения пегилированного интерферона альфа-2а описаны, например, в US 5382657, US 5762923 и WO 08/145323, каждый из которых включен в настоящий документ посредством ссылки. Пегилированный интерферон альфа-2а может быть получен по способам, описанным в указанных ссылках.
Соединения Формулы I подходят для лечения и предупреждения ВГВ у людей. В одном аспекте соединения согласно настоящему изобретению подходят для лечения ВГВ посредством связывания с капсидным белком ВГВ, тем самым нарушая все или часть функций капсидного белка ВГВ, которые он выполняет в репликации и стойкости ВГВ, например, разрушая, ускоряя, сокращая отсрочку и/или подавляя нормальную сборку вирусного капсида и/или разборку незрелых или зрелых частиц, тем самым инициируя аберрантную морфологию капсида и приводя к противовирусному действию, такому как нарушение сборки вириона и/или разборки и/или созревания вириона, и/или выход вируса, и/или выработка, поддержание или транскрипция кзкДНК, и/или модулирование врожденного иммунного ответа хозяина.
Сборка капсида играет ключевую роль в репликации генома ВГВ. ВГВ полимераза связывает прегеномную РНК ВГВ (пгРНК), и инкапсулирование пгРНК должно происходить до синтеза ДНК ВГВ. Кроме того, общепризнано, что скопление в ядре промежуточного соединения репликации кзкДНК, которое отвечает за сохранение постоянной репликации ВГВ в присутствии нуклеозидной подавляющей терапии, требует движения ДНК ВГВ в ядро капсида. Таким образом, ингибиторы ядра ВГВ или агенты, нарушающие сборку капсида, согласно настоящему изобретению могут увеличивать функциональные показатели эффективности лечения ВГВ за счет улучшенного подавления репликации вирусного генома и за счет подавления кзкДНК при использовании отдельно или в комбинации с существующими лекарствами против ВГВ, такими как интерфероны и нуклеоз(т)идные ингибиторы. Ингибиторы ядра или агенты, нарушающие сборку капсида, согласно настоящему изобретению, могут также изменять нормальное разрушение капсидного белка, потенциально приводя к изменению презентации антигена MHC-1, что, в свою очередь, может приводить к увеличению скорости сероконверсии/эрадикации посредством иммуностимулирующей активности, более эффективно выводя инфицированные клетки. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению могут связываться с капсидным белком ВГВ и изменять функцию белка посредством взаимодействия с ним, ускорения, замедления, нарушения или иного изменения функций, связанных с капсидным белком ВГВ.
Соединения, применимые с настоящим изобретением, могут быть синтезированы с помощью технологий, хорошо известных в области органического синтеза. Исходные материалы и промежуточные соединения, необходимые для синтеза, могут быть приобретены из коммерческих источников или синтезированы в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники.
В одном аспекте комбинированная терапия содержит соединение Формулы I:
или его фармацевтически приемлемую соль;
где
R4 представляет собой H или C1-C6 алкил;
где каждый R5 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из CH3, C1-C6 алкокси, галогена, -CN, -NO2, -(L)m-SR9, -(L)m-S(=O)R9, -(L)m-S(=O)2R9, -(L)m-NHS(=O)2R9, -(L)m-C(=O)R9, -(L)m-OC(=O)R9, -(L)mCO2R8, -(L)m-OCO2R8, -(L)m-N(R8)2, -(L)m-C(=O)N(R8)2, -(L)m-OC(=O)N(R8)2, -(L)m-NHC(=O)NH(R8), -(L)m-NHC(=O)R9, -(L)m-NHC(=O)OR9, -(L)m-C(OH)(R8)2, -(L)mC(NH2)(R8)2, -C1-C6 галогеналкила, -C1-C6 дигалогеналкила и -C1-C6 тригалогеналкила;
L в каждом случае независимо представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из -(C1-C3 алкилен)-, -(C3-C7 циклоалкилен)-, -(C1-C3 алкилен)m-O-(C1-C3 алкилен)m- или -(C1-C3 алкилен)m-NH-(C1-C3 алкилен)m-;
каждый R8 в каждом случае независимо представляет собой H, C1-C6 алкил, -C1-C6 галогеналкил, -C1-C6 дигалогеналкил, -C1-C6 тригалогеналкил, C1-C6 гетероалкил, C3-C10 циклоалкил, C3-C10 гетероциклоалкил, арил, гетероарил, -C1-C4 алкил-(C3-C10 циклоалкил), -C1-C4 алкил-(C3-C10 гетероциклоалкил), -C1-C4 алкил-(арил) или -C1-C4 алкил(гетероарил), и где алкил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещен 1-5 заместителями, выбранными из R2;
R9 представляет собой C1-C6 алкил, -C1-C6 галогеналкил, -C1-C6 дигалогеналкил, -C1-C6 тригалогеналкил, C1-C6 гетероалкил, C3-C10 циклоалкил, C3-C10 гетероциклоалкил, арил, гетероарил, -C1-C4 алкил-(C3-C10 циклоалкил), -C1-C4 алкил-(C3-C10 гетероциклоалкил), -C1-C4 алкил-(арил) или -C1-C4 алкил-(гетероарил), и где алкил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арильное или гетероарильное кольцо необязательно замещено 0-5 заместителями, выбранными из R2;
R10 представляет собой OH, C1-C6 алкил, C1-C6 алкил -OH, -C1-C6 глогеналкил, -C1-C6 дигалогеналкил, -C1-C6 тригалогеналкил, C1-C6 гетероалкил, C3-C10 циклоалкил, C3-C10 гетероциклоалкил, арил, гетероарил, -C1-C4 алкил-(C3-C10 циклоалкил), -C1-C4 алкил-(C3-C10 гетероциклоалкил), -C1-C4 алкил-(арил) или -C1-C4 алкил-(гетероарил), и где алкил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арильное или гетероарильное кольцо необязательно замещено 1-5 заместителями, выбранными из R2;
R11 представляет собой связь или C1-C3 алкилен, где C1-C3 алкилен необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из R2;
R2 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из OH, галогена, -CN, -NO2, -C1-C6 алкила, -C1-C6 алкокси, -C1-C6 галогеналкила, -C1-C6 дигалогеналкила, -C1-C6 тригалогеналкила, -C1-C6 гетероалкила и C(O) -C1-C6 алкила;
w равен 0, 1 или 2;
x в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3 и 4;
y в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из 1, 2 и 3;
z в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2 и 3;
m в каждом случае независимо равен 0, 1 или 2.
В одном из вариантов реализации Формулы I R2 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -NO2, -C1-C6 алкила, -C1-C6 алкокси, -C1-C6 галогеналкила, -C1-C6 дигалогеналкила, -C1-C6 тригалогеналкила, -C1-C6 гетероалкила и C(O) -C1-C6 алкила;
В одном из вариантов реализации соединения Формулы I имеют Формулу IVa:
или его фармацевтически приемлемая соль.
В вариантах реализации Формул I или IVa
каждый R5 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из CH3, C1-C6 алкокси, галогена, -CN, -NO2, -C1-C6 галогеналкила, -C1-C6 дигалогеналкила, -C1-C6 и тригалогеналкила;
R10 представляет собой OH, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 алкил-OH, -C1-C6 хлоралкил, -C1-C6 дихлоралкил, -C1-C6 трихлоралкил, -C1-C6 фторалкил, -C1-C6 дифторалкил, -C1-C6 трифторалкил, C1-C6 гетероалкил, C3-C10 циклоалкил, C3-C10 гетероциклоалкил, арил, гетероарил, -C1-C4 алкил-(C3-C10 циклоалкил), -C1-C4 алкил-(C3-C10 гетероциклоалкил), -C1-C4 алкил-(арил) или -C1-C4 алкил-(гетероарил), и где алкил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арильное или гетероарильное кольцо необязательно замещено 1-5 заместителями, выбранными из R2;
R11 представляет собой связь или C1-C3 алкилен, где C1-C3 алкилен необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из R2;
R2 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -NO2, -C1-C6 алкила, -C1-C6 алкокси, -C1-C6 фторалкила, -C1-C6 гетероалкила, C(O)-C1-C6 алкила и C(O)-C1-C6 алкокси.
В других вариантах реализации Формул I или IVa каждый R5 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из CH3, C1-C6 алкокси, галогена, фторметила, дифторметила, трифторметила, хлорметила, дихлорметила и трихлорметила;
R10 представляет собой OH, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 алкил-OH, C1-C6 фторалкил, C1-C6 дифторалкил, C1-C6 трифторалкил, C1-C6 гетероалкил, C3-C10 циклоалкил, C3-C10 гетероциклоалкил, арил, гетероарил, -C1-C4 алкил-(C3-C10 циклоалкил), -C1-C4 алкил-(C3-C10 гетероциклоалкил), -C1-C4 алкил-(арил) или -C1-C4 алкил-(гетероарил), и где алкил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арильное или гетероарильное кольцо необязательно замещено 1-5 заместителями, выбранными из R2;
R11 представляет собой связь или C1-C3 алкилен;
R2 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -NO2, -C1-C6 алкила, -C1-C6 алкокси, -C1-C6 фторалкила, -C1-C6 гетероалкила и C(O)-C1-C6 алкила, и C(O)-C1-C6 алкокси.
В других вариантах реализации Формул I и IVa, R5 (т.е. (R5)y) представляет собой 3-F, 3-Cl, 3-CH3, 3-CH2F, 3-CHF2, 4-F, 3-CH3-4-F, 3-Cl-4-F, 3-Br-4-F, 3,4,5-трифтор, 3,4,5-трихлор или 3-хлор-4,5-дифтор. В другом варианте реализации w равен 1 или 2.
В других вариантах реализации Формул I и IVa
R11 представляет собой связь или C1-C3 алкилен;
R10 представляет собой OH, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 алкил-OH, -C1-C6 хлоралкил, -C1-C6 дихлоралкил, -C1-C6 трихлоралкил, -C1-C6 фторалкил, -C1-C6 дифторалкил, -C1-C6 трифторалкил, C3-C10 циклоалкил, C3-C10 гетероциклоалкил или фенил, где C3-C10 циклоалкильные, C3-C10 гетероциклоалкильные или фенильные группы необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из галогена, -C1-C6 алкила и -C1-C6 алкокси; и
z равен 0 или 1.
В другом варианте реализации соединения Формулы I имеют Формулу IVb:
или их фармацевтически приемлемые соли;
где G1 в каждом случае независимо выбран из CH3, OCH3, галогена, CF3, CCl3, CH2Cl, CCl2H, CF2H, CH2F и CF3;
G2 представляет собой H, C1-C4 алкил или галоген;
G3 представляет собой OH, CH2OH или CH2CH2OH;
G4 представляет собой H, OH, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 алкил-OH, -C1-C6 хлоралкил, -C1-C6 дихлоралкил, -C1-C6 трихлоралкил, -C1-C6 фторалкил, -C1-C6 дифторалкил, -C1-C6 трифторалкил или фенил, где фенильная группа необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из галогена, -C1-C6 алкила и -C1-C6 алкокси; и
y равен 1, 2 или 3.
В одном из вариантов реализации Формулы IVb, G1 в каждом случае независимо выбран из галогена, CF3, CCl3, CH2Cl, CCl2H, CF2H, CH2F и CF3.
В другом варианте реализации соединения Формулы I имеют Формулу IVc:
или их фармацевтически приемлемые соли;
где X представляет собой галоген;
G1 представляет собой водород или галоген;
G2 представляет собой H, C1-C4 алкил или галоген; и
G4 представляет собой H, галоген, C1-C4 алкил или OH.
В одном из вариантов реализации Формулы IVc, G2 представляет собой C1-C4 алкил или галоген, и при этом G2 находится в 2, 3 или 4 положении фенильного кольца.
В конкретном варианте реализации соединение Формулы I представляет собой соединение, представленное в следующей таблице, или его фармацевтически приемлемую соль:
| Структура МС (M+H) + | ID соединения | Структура МС (M+H) + | ID соединения |
 |
960_D1 |
 |
960_D2 |
 433 |
890 |  449/451 |
893 |
 |
946_D1 |
 |
946_D2 |
 |
925 |
 |
1080 |
 |
1084_D1 |
 |
1084_D2 |
 |
1085 |
 |
1088 |
 |
1100 |
 |
1161 |
 |
916 |
 |
1057 |
 |
1060 | ||
 |
1081_D1 |
 |
1081_D2 |
 |
1130 | ||
 |
1135_D1 |
 |
1135_D2 |
 |
1073 | ||
 |
1077_D1 |
 |
1077_D2 |
 461/463 |
1076 |
Примеры соединений Формулы I включают соединения, описанные в патенте США № 8629274, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки. Способы получения соединений Формулы I, включая соединения из показанной выше таблицы, представлены в патенте США № 8629274.
Соединения Формулы I могут быть получены по последовательности реакций, изображенной на Схеме 1.
Соединение Формулы (IV) на Схеме 1 может быть приведено в реакцию с хлорсульфоновой кислотой с получением сульфонилхлорида формулы (V). Соединение Формулы (V) может быть приведено в реакцию со вторичным или первичным амином формулы HNR6R6 в растворителе, таком как, но не ограничиваясь ими, тетрагидрофуран, дихлорметан, этиловый эфир или их смесь, предпочтительно в присутствии третичного основания, такого как, но не ограничиваясь ими, триэтиламин, диизопропилэтиламин или пиридин, с получением соединения Формулы (VI), которое может быть связано с амином посредством амидной связи с образованием соединения Формулы (II). Амидное связывание может быть проведено в присутствии связывающего агента, такого как, но не ограничиваясь ими, DCC (N,N'-дициклогексилкарбодиимид), DIC (N,N'-диизопропилкарбодиимид), EDC (1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид), HBTU (O-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат), HATU (2-(1H-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат метаминия), HCTU ((2-(6-хлор-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметиламиния гексафторфосфат), TBTU (O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат) или PyBOP (бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфония гексафторфосфат), в растворителе, таком как, но не ограничиваясь ими, тетрагидрофуран, дихлорметан или их смесь, и в необязательном присутствии третичного основания, такого как, но не ограничиваясь ими, триэтиламин, диизопропилэтиламин или пиридин. В альтернативном варианте, сульфонихлорид Формулы (V) может быть приведен в реакцию с хлорирующим агентом, таким как, но не ограничиваясь ими, тионилхлорид, фосген, дифосген или трифосген, с получением ацилхлорида Формулы (VII). Соединение Формулы (VII) может быть затем приведено в реакцию с амином в растворителе, таком как, но не ограничиваясь ими, тетрагидрофуран, дихлорметан, этиловый эфир или их смесь, в условиях, которые не ускоряют взаимодействие сульфонилхлоридной группы с амином, с получением соединения Формулы (VIII), которое может быть затем приведено в реакцию с амином HNR6R6 в растворителе, таком как, но не ограничиваясь ими, тетрагидрофуран, толуол, дихлорметан или их смесь, и в присутствии третичного основания, такого как, но не ограничиваясь ими, триэтиламин, диизопропилэтиламин или пиридин, с получением соединения Формулы (II).
В данном контексте выражение «Cx-Cy-алкил», где x равен 1-5, и y равен 2-10, означает определенную алкильную группу (неразветвленную или разветвленную) с определенным диапазоном атомов углерода. Например, выражение C1-C4-алкил включает, но не ограничивается ими, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил и изобутил.
В данном контексте термин «C3-6 циклоалкил» относится к насыщенным или ненасыщенным моноциклическим или бициклическим углеводородным группам из 3-6 атомов углерода, предпочтительно 5 атомов углерода. Иллюстративные моноциклические углеводородные группы включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил и циклопентил.
Термин «галоген» или «гало» относится к группам хлора, брома, фтора и йода.
Агенты могут содержать один или более асимметричных элементов, таких как стереогенные центры или стереогенные оси, например, асимметричных атомов углерода, поэтому соединения могут существовать в различных стереоизомерных формах. Указанные соединения могут быть, например, рацематами или оптически активными формами. Для соединений с двумя или более асимметричными элементами указанные соединения могут дополнительно представлять собой смеси диастереомеров. Для соединений, имеющих асимметричные центры, следует понимать, что подразумеваются все оптические изомеры и их смеси. Кроме того, соединения с двойными углерод-углеродными связями могут существовать в Z- и E-формах; в настоящее изобретение включены все изомерные формы соединений. В таких ситуациях отдельные энантиомеры (оптически активные формы) могут быть получены посредством асимметричного синтеза, синтеза из оптически чистых предшественников, или посредством разделения рацематов. Разделение рацематов также может быть проведено, например, обычными способами, такими как кристаллизация в присутствии разделительного агента, или хроматография с применением, например, хиральной ВЭЖХ колонки.
Если не указано иное или если очевидно не следует из контекста, то упоминание соединений, подходящих в комбинированной терапии согласно настоящему изобретению, включает свободные основания указанных соединений, а также все фармацевтически приемлемые соли соединений.
В данном контексте термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к производным описанных соединений, в которых исходное соединение модифицировано превращением существующего кислотного или основного фрагмента в его солевую форму. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, соли неорганических или органических кислот с основными остатками, такими как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и т.п. Фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению включают обычные нетоксичные соли исходного соединения, полученные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный фрагмент, обычными химическими способами. В целом, такие соли могут быть получены посредством взаимодействия свободных кислотных или основных форм указанных соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе, или в смеси таких растворителей; как правило, предпочтительна неводная среда, такая как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Списки подходящих солей представлены в публикациях Remington, Pharmaceutical Sciences, 17ое изд., Mack Publishing Company, Истон, штат Пенсильвания, 1985, с. 1418, и Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.
В настоящем документе предложена комбинированная терапия, содержащая соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и PEGASYS. Введение комбинации включает введение комбинации в виде одной композиции или единичной лекарственной формы, введение отдельных агентов комбинации совместно, но по отдельности, или введение отдельных агентов комбинации последовательно любым подходящим способом. Доза отдельных агентов комбинации может потребовать более частого введения одного агента(-ов) в сравнении с другим агентом(-ами) в комбинации. Следовательно, для обеспечения возможности надлежащего дозирования, упакованные фармацевтические продукты могут содержать одну или более лекарственных форм, которые содержат комбинацию агентов, и одну или более лекарственных форм, которые содержат один из агентов комбинации, но не содержат другой агент(-ы) комбинации.
Термин «единая композиция» в данном контексте относится к одному носителю или среде, составленной в композицию для доставки эффективного количества обоих терапевтических агентов пациенту. Единая среда предназначена для доставки эффективного количества каждого из агентов вместе с любыми фармацевтически приемлемыми носителями или вспомогательными веществами. В некоторых вариантах реализации носитель представляет собой таблетку, капсулу, пилюлю или пластырь. В других вариантах реализации носитель представляет собой раствор или суспензию.
Термин «единичная доза» в данном контексте означает одновременное введение пациенту, подлежащему лечению, обоих агентов вместе, в одной лекарственной форме. В некоторых вариантах реализации единичная доза представляет собой единую композицию. В некоторых вариантах реализации единичная доза содержит одну или более сред, так что каждая среда содержит эффективное количество по меньшей мере одного из агентов вместе с фармацевтически приемлемыми носителями и вспомогательными веществами. В некоторых вариантах реализации единичная доза представляет собой одну или более таблеток, капсул, пилюль или пластырей, вводимых пациенту одновременно.
Термин «лечить» в данном контексте означает облегчение, уменьшение или ослабление по меньшей мере одного симптома заболевания у субъекта. В контексте настоящего изобретения термин «лечить» означает также остановку, отсрочку возникновения (т.е. период до клинического проявления заболевания или симптома заболевания) и/или снижение риска развития или ухудшения симптома заболевания.
Термин «субъект» включает животных. Примеры субъектов включают млекопитающих, например, людей, собак, коров, лошадей, свиней, овец, коз, кошек, мышей, кроликов, крыс и трансгенных животных, не являющихся человеком. В некоторых вариантах реализации субъектом является человек, например, человек, страдающий или имеющий риск возникновения или потенциально склонный к возникновению инфекции ВГВ.
Термин «около» или «приблизительно» обычно означает в пределах 20%, более предпочтительно в пределах 10% и наиболее предпочтительно в пределах 5% от указанного значения или диапазона. В альтернативном варианте, особенно в биологических системах, термин «около» означает в пределах около log (т.е. порядка отклонения), предпочтительно в пределах множителя «два» относительно данного значения.
Термины «ингибитор сборки капсида», «ингибитор капсида», «агент, нарушающий сборку капсида» и «ингибитор ядра» относятся к одному и тому же образу действия. Не ограничиваясь каким-либо теоретическим объяснением, указанный образ действия может быть инициирован связыванием соединений согласно настоящему изобретению с капсидным белком ВГВ и изменением функции указанного белка за счет взаимодействия с ним, ускорения, замедления, нарушения или иного изменения функций, связанных с капсидным белком ВГВ.
Термин «комбинированная терапия» означает введение двух или более терапевтических агентов для лечения терапевтического состояния или расстройства, описанного в настоящем описании. Такое введение включает совместное введение этих терапевтических агентов практически одновременно, как, например, в единой капсуле, имеющей определенное соотношение активных компонентов, или в виде нескольких, или в виде отдельных контейнеров (например, капсул) для каждого активного компонента. Кроме того, такое введение включает также применение каждого типа терапевтического агента последовательным образом, приблизительно в одно время или в разное время. В любом случае, режим лечения обеспечивает благотворное влияние комбинации лекарств при лечении состояний или расстройств, описанных в настоящем документе.
Комбинация агентов, описанных в настоящем документе, обеспечивает улучшенное подавление ВГВ или эффективность лечения ВГВ в сравнении с соответствующими монотерапиями. В некоторых вариантах реализации комбинация агентов, описанных в настоящем документе, демонстрирует синергетический эффект. Термин «синергетический эффект» в данном контексте относится к действию двух агентов, таких как, например, соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемая соль и Pegasys, вызывающему эффект, например, замедление симптоматического прогрессирования рака или его симптомов, который превосходит простой аддитивный эффект каждого лекарства, введенного в отдельности. Синергетический эффект может быть рассчитан, например, с помощью подходящих способов, таких как уравнение сигмоидальной Emax (Holford, N. H. G. и Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)), уравнение аддитивности Лоу (Loewe, S. и Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)) и уравнение медианного эффекта (Chou, T. C. и Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984)). Каждое уравнение, указанное выше, может быть применено в отношении экспериментальных данных для построения соответствующей диаграммы для облегчения оценки эффекта лекарственной комбинации. Соответствующие диаграммы, связанные с указанными уравнениями, представленными выше, представляют собой кривую зависимости эффекта от концентрации, изоболограмму и кривую показателя аддитивности, соответсвенно.
В одном из вариантов реализации предложена комбинированная терапия, содержащая эффективное количество соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и PEGASYS. «Эффективное количество» комбинации агентов представляет собой количество, достаточное для обеспечения видимого улучшения относительно исходных клинически наблюдаемых признаков и симптомов расстройств, подлежащих лечению указанной комбинацией.
«Пероральная лекарственная форма» включает единичную лекарственную форму, предписанную или предназначенную для перорального введения.
Способы лечения
В одном аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения инфекции ВГВ у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту ингибитора сборки капсида и интерферона.
В одном из вариантов реализации интерферон выбран из группы, состоящей из интерферона альфа, интерферона альфа-2a, рекомбинантного интерферона альфа-2а, пегинтерферона альфа-2а, интерферона альфа-2b, рекомбинантного интерферона альфа-2b, интерферона альфа-2b XL, пегинтерферона альфа-2b, гликозилированного интерферона альфа-2b, интерферона альфа-2с, рекомбинантного интерферона альфа-2с, интерферона бета, интерферона бета-1а, пегинтерферона бета-1а, интерферона дельта, интерферона лямбда, пегинтерферона лямбда-1, интерферона омега, интерферона тау, гамма-интерферона, интерферона альфакон-1, интерферона альфа-n1, интерферона альфа-n3, альбинтерферона альфа-2b, BLX-883, DA-3021, ПЭГ-инфергена и BELEROFON. В конкретном варианте реализации интерферон выбран из группы, состоящей из пегинтерферона альфа-2а, пегинтерферона альфа-2b, гликозилированного интерферона альфа-2b, пегинтерферона бета-1а и пегинтерферона лямбда-1. В конкретном варианте реализации интерферон представляет собой пегинтерферон альфа-2а.
В другом варианте реализации ингибитор сборки капсида представляет собой соединение Формулы (I).
Настоящее изобретение включает способ лечения инфекции ВГВ у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму комбинированной терапии согласно настоящему изобретению (т.е. соединения Формулы I в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а).
Настоящее изобретение включает также способ снижения вирусной нагрузки, связанной с инфекцией ВГВ у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму комбинированной терапии согласно настоящему изобретению.
Настоящее изобретение дополнительно включает способ снижения рецидива инфекции ВГВ у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму комбинированной терапии согласно настоящему изобретению.
Настоящее изобретение включает также способ снижения физиологического воздействия инфекции ВГВ у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму комбинированной терапии согласно настоящему изобретению.
Настоящее изобретение дополнительно включает способ снижения, замедления или подавления инфекции ВГВ у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму комбинированной терапии согласно настоящему изобретению.
Настоящее изобретение включает также способ инициации ремиссии повреждения печени в результате инфекции ВГВ у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму комбинированной терапии согласно настоящему изобретению.
Настоящее изобретение дополнительно включает способ снижения физиологического воздействия долговременной противовирусной терапии инфекции ВГВ у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму комбинированной терапии согласно настоящему изобретению.
Настоящее изобретение включает также способ эрадикации инфекции ВГВ у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму комбинированной терапии согласно настоящему изобретению.
Настоящее изобретение дополнительно включает способ профилактического лечения инфекции ВГВ у индивидуума, нуждающегося в этом, где индивидуум поражен латентной инфекцией ВГВ, включающий введение индивидууму комбинированной терапии согласно настоящему изобретению.
В одном из вариантов реализации индивидуум является не поддающимся лечению или невосприимчивым к другим терапевтическим классам лекарств против ВГВ (например, ингибиторы полимеразы ВГВ, интерфероны, ингибиторы проникновения вируса в клетку, ингибиторы созревания вируса, описанные в литературе модуляторы сборки капсида, противовирусные соединения другого или неизвестного механизма действия и т.п., или их комбинации). В другом варианте реализации способ согласно настоящему изобретению обеспечивает снижение вирусной нагрузки у индивидуума, страдающего от инфекции ВГВ, до более высокой степени, чем степень, до которой вирусную нагрузку у индивидуума снижают другие терапевтические классы лекарств против ВГВ.
В одном из вариантов реализации способ согласно настоящему изобретению обеспечивает снижение вирусной нагрузки у индивидуума, страдающего от инфекции ВГВ, обеспечивая тем самым возможность снижения доз или изменения схемы комбинированной терапии.
В одном из вариантов реализации способ согласно настоящему изобретению обеспечивает снижение числа случаев мутации вируса и/или вирусной резистентности по сравнению с другими классами лекарств против ВГВ, тем самым обеспечивая возможность продолжительной терапии и минимизации необходимости в изменении схемы лечения.
В одном из вариантов реализации способ согласно настоящему изобретению обеспечивает увеличение скорости сероконверсии больше, чем известные схемы лечения.
В одном из вариантов реализации способ согласно настоящему изобретению увеличивает и/или нормализует, и/или восстанавливает нормальное здоровье, вызывает полный возврат нормального здоровья, восстанавливает прогнозируемую продолжительность жизни и/или устраняет вирусную инфекцию у индивидуума, нуждающегося в этом.
В одном из вариантов реализации способ согласно настоящему изобретению обеспечивает эрадикацию ВГВ из организма индивидуума, инфицированного ВГВ, тем самым исключая необходимость в долговременном и/или пожизненном лечении, или сокращая продолжительность лечения, и/или обеспечивая возможность снижения дозы других противовирусных агентов.
Соответственно, в одном из вариантов реализации в настоящем документе предложен способ лечения инфекции ВГВ у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и PEGASYS.
В другом варианте реализации в настоящем документе предложен способ лечения инфекции ВГВ у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения Формулы IVa или его фармацевтически приемлемой соли и PEGASYS.
В другом варианте реализации в настоящем документе предложен способ лечения инфекции ВГВ у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения Формулы IVb или его фармацевтически приемлемой соли и PEGASYS.
В другом варианте реализации в настоящем документе предложен способ лечения инфекции ВГВ у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения Формулы IVc или его фармацевтически приемлемой соли и PEGASYS.
В другом варианте реализации в настоящем документе предложен способ лечения инфекции ВГВ у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения 960 или его фармацевтически приемлемой соли и PEGASYS.
В другом варианте реализации в настоящем документе предложен способ лечения инфекции ВГВ у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения 890 или его фармацевтически приемлемой соли и PEGASYS.
В другом варианте реализации в настоящем документе предложен способ лечения инфекции ВГВ у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения 893 или его фармацевтически приемлемой соли и PEGASYS.
В другом варианте реализации в настоящем документе предложен способ лечения инфекции ВГВ у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения 946 или его фармацевтически приемлемой соли и PEGASYS.
В другом варианте реализации в настоящем документе предложен способ лечения инфекции ВГВ у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения 925 или его фармацевтически приемлемой соли и PEGASYS.
В другом варианте реализации в настоящем документе предложен способ лечения инфекции ВГВ у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения 1080 или его фармацевтически приемлемой соли и PEGASYS.
В другом варианте реализации в настоящем документе предложен способ лечения инфекции ВГВ у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения 1084 или его фармацевтически приемлемой соли и PEGASYS.
В другом варианте реализации в настоящем документе предложен способ лечения инфекции ВГВ у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения 1085 или его фармацевтически приемлемой соли и PEGASYS.
В другом варианте реализации в настоящем документе предложен способ лечения инфекции ВГВ у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения 1088 или его фармацевтически приемлемой соли и PEGASYS.
В другом варианте реализации в настоящем документе предложен способ лечения инфекции ВГВ у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения 1100 или его фармацевтически приемлемой соли и PEGASYS.
В другом варианте реализации в настоящем документе предложен способ лечения инфекции ВГВ у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения 1161 или его фармацевтически приемлемой соли и PEGASYS.
В другом варианте реализации в настоящем документе предложен способ лечения инфекции ВГВ у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения 916 или его фармацевтически приемлемой соли и PEGASYS.
В другом варианте реализации в настоящем документе предложен способ лечения инфекции ВГВ у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения 1057 или его фармацевтически приемлемой соли и PEGASYS.
В другом варианте реализации в настоящем документе предложен способ лечения инфекции ВГВ у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения 1060 или его фармацевтически приемлемой соли и PEGASYS.
В другом варианте реализации в настоящем документе предложен способ лечения инфекции ВГВ у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения 1081 или его фармацевтически приемлемой соли и PEGASYS.
В другом варианте реализации в настоящем документе предложен способ лечения инфекции ВГВ у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения 1130 или его фармацевтически приемлемой соли и PEGASYS.
В другом варианте реализации в настоящем документе предложен способ лечения инфекции ВГВ у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения 1135 или его фармацевтически приемлемой соли и PEGASYS.
В другом варианте реализации в настоящем документе предложен способ лечения инфекции ВГВ у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения 1073 или его фармацевтически приемлемой соли и PEGASYS.
В другом варианте реализации в настоящем документе предложен способ лечения инфекции ВГВ у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения 1077 или его фармацевтически приемлемой соли и PEGASYS.
В другом варианте реализации в настоящем документе предложен способ лечения инфекции ВГВ у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения 1076 или его фармацевтически приемлемой соли и PEGASYS.
Дозы
Оптимальная доза комбинации агентов для лечения заболевания может быть определена эмпирически для каждого индивидуума с помощью известных способов, и она зависит от различных факторов, включая, но не ограничиваясь ими, степень развития заболевания; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и рацион индивидуума; время и способ введения; и другие лекарства, принимаемые индивидуумом. Оптимальные дозы могут быть установлены с помощью обычного тестирования и процедур, общеизвестных в данной области техники.
Количество комбинации агентов, которые могут быть смешаны с материалами носителя с получением единичной лекарственной формы, варьируется в зависимости от индивидуума, подлежащего лечению, и конкретного способа введения. В некоторых вариантах реализации единичные лекарственные формы, содержащие комбинацию агентов, описанную в настоящем документе, содержат такое количество каждого агента комбинации, которое обычно вводят при введении агентов по отдельности.
В одном из вариантов реализации комбинации, предложенной в настоящем документе, каждый агент вводят в дозах, которые не являются эффективными при введении одного или обоих агентов по отдельности, но такие количества являются эффективными в комбинации. Например, в одном из вариантов реализации пегинтерферон альфа-2а и соединение Формулы I вводят в дозах, которые не являются эффективными при введении одного или обоих из пегинтерферона альфа-2а и соединения Формулы I по отдельности, но такие количества являются эффективными в комбинации.
Частота введения доз может варьироваться в зависимости от используемого соединения и конкретного состояния, подлежащего лечению или предупреждению. В целом, предпочтительно применение минимальной дозы, которая является достаточной для обеспечения эффективной терапии. Пациенты могут быть подвержены мониторингу на терапевтическую эффективность с применением анализов, подходящих для состояния, подлежащего лечению или предупреждению, которые известны специалистам в данной области техники.
В одном из вариантов реализации комбинации, предложенной в настоящем документе, один или более агентов вводят в течение времени, которое меньше, чем время, используемое при введении любого из агентов в отдельности. Например, современные руководства по лечению рекомендуют лечение интерфероном в течение 12 месяцев. В одном из вариантов реализации комбинации, предложенной в настоящем документе (например, соединения Формулы I и интерферона), продолжительность лечения интерфероном составляет 12 месяцев или менее, например, 11 месяцев или менее, например, 10 месяцев или менее, например, 9 месяцев или менее, например, 8 месяцев или менее, например, 7 месяцев или менее, например, 6 месяцев или менее, например, 5 месяцев или менее, например, 4 месяца или менее, например, 3 месяца или менее, например, 2 месяца или менее, например, 1 месяц или менее. В другом варианте реализации лечение пегинтерфероном альфа-2а и соединением Формулы I осуществляют в течение 12 месяцев или менее, например, 11 месяцев или менее, например, 10 месяцев или менее, например, 9 месяцев или менее, например, 8 месяцев или менее, например, 7 месяцев или менее, например, 6 месяцев или менее, например, 5 месяцев или менее, например, 4 месяца или менее, например, 3 месяца или менее, например, 2 месяца или менее, например, 1 месяц или менее.
Лекарственная форма может быть получена различными стандартными технологиями смешивания, измельчения и обработки, известными специалистам в области химии лекарственных препаратов.
Пероральная лекарственная форма, содержащая комбинацию агентов или индивидуальные агенты комбинации агентов, может быть в форме микротаблеток, помещенных в капсулу, например, желатиновую капсулу. Для этого может быть использована желатиновая капсула, используемая в фармацевтических композициях, такая как твердая желатиновая капсула, известная как CAPSUGEL производства компании Pfizer.
Многие пероральные лекарственные формы, подходящие согласно настоящему изобретению, содержат комбинацию агентов или отдельные агенты комбинации агентов в форме частиц. Такие частицы могут быть спрессованы в таблетку, представлены в виде центрального элемента лекарственной формы с покрытием, такой как лекарственная форма с маскированным вкусом, в виде лекарственной формы с прессованным покрытием или в виде лекарственной формы с энтеросолюбильным покрытием, или могут быть помещены в капсулу, лекарственную форму осмотического насоса или другую лекарственную форму.
Лекарственные соединения согласно настоящему изобретению присутствуют в комбинациях, лекарственных формах, фармацевтических композициях и фармацевтических составах, описанных в настоящем документе, в соотношении в диапазоне от 100:1 до 1:100. Например, соотношение соединения Формулы I: пегинтерферона альфа-2а (или другого аналога интерферона) может находиться в диапазоне от 1:100 до 1:1, например, 1:100, 1:90, 1:80, 1:70, 1:60, 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:10, 1:5, 1:2 или 1:1 соединения Формулы I: пегинтерферона альфа-2а. В другом примере соотношение пегинтерферона альфа-2а: соединения Формулы I может находиться в диапазоне от 1:100 до 1:1, например, 1:100, 1:90, 1:80, 1:70, 1:60, 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:10, 1:5, 1:2 или 1:1 пегинтерферона альфа-2а: соединения Формулы I.
Оптимальные соотношения, индивидуальные и комбинированные дозы, а также концентрации лекарственных соединений, которые обеспечивают эффективность без токсичности, основаны на кинетике доступности активных ингредиентов в целевых участках, и их определяют с помощью способов, известных специалистам в данной области техники.
Фармацевтические композиции или комбинации, предложенные в настоящем документе, могут быть испытаны в клинических испытаниях. Подходящие клинические испытания могут быть, например, открытыми испытаниями повышения дозы у пациентов с пролиферативными заболеваниями. Такие испытания подтверждают, в частности, улучшение эффективности активных ингредиентов комбинации согласно настоящему изобретению. Благоприятное действие на пролиферативные заболевания может быть определено непосредственно по результатам указанных испытаний, которые известны специалистам в данной области техники. Такие испытания могут быть, в частности, подходящими для сравнения эффекта монотерапии с применением активных ингредиентов и комбинации согласно настоящему изобретению.
Введение комбинированной терапии согласно настоящему изобретению может приводить не только к благоприятному эффекту, например, улучшенному терапевтическому эффекту, например, в отношении облегчения, отсрочки прогрессирования или подавления симптомов, но и к дополнительным неожиданным благоприятным эффектам, например, к уменьшению побочных эффектов, улучшению качества жизни или снижению смертности, по сравнению с монотерапией с применением только одного из фармацевтически активных ингредиентов, используемых в комбинации согласно настоящему изобретению.
Дополнительное преимущество может заключаться в том, что могут быть использованы более низкие дозы активных ингредиентов комбинации согласно настоящему изобретению, например, что дозы зачастую могут быть не только ниже, но и могут быть использованы реже, что может снижать частоту возникновения или тяжесть побочных эффектов. Это соответствует пожеланиям и требованиям пациентов, подлежащих лечению.
Задача настоящего изобретения заключается в обеспечении фармацевтической композиции, содержащей такое количество, которое может быть совместно терапевтически эффективным при направленном воздействии или предупреждении инфекции ВГВ. В такой композиции соединение Формулы I и пегинтерферон альфа-2а (или другой аналог интерферона) могут быть введены вместе, один за другим или по отдельности, в одной комбинированной единичной лекарственной форме или в двух отдельных единичных лекарственных формах. Единичная лекарственная форма также может быть фиксированной комбинацией.
Фармацевтические композиции для раздельного введения обоих соединений или для введения в виде фиксированной комбинации, т.е. одной лечебной композиции, содержащей оба соединения согласно настоящему изобретению, могут быть получены по способам, известным per se, и представляют собой композиции, подходящие для энтерального, такого как пероральное или ректальное, и парентерального введения млекопитающим (теплокровным животным), включая людей, содержащие терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного компонента фармакологически активной комбинации в отдельности, например, как указано выше, или в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, особенно подходящими для энтерального или парентерального применения.
Композиции
Лекарственные комбинации, предложенные в настоящем документе, могут быть составлены в композиции различными способами, известными специалистам в области составления фармацевтических препаратов. Различные свойства высвобождения, описанные выше, могут быть достигнуты многочисленными способами. Подходящие композиции включают, например, таблетки, капсулы, композиции с прессованным покрытием и другие композиции для простого введения.
Подходящие фармацевтические композиции могут содержать, например, от около 0,1% до около 99,9%, предпочтительно от около 1% до около 60% активного ингредиента(-ов). Фармацевтические композиции для комбинированной терапии для энтерального или парентерального введения представляют собой, например, композиции в единичных лекарственных формах, таких как таблетки с сахарным покрытием, таблетки, капсулы или суппозитории, или ампулы. Если не указано иное, их получают по способам, известным per se, например, способами обычного смешивания, гранулирования, нанесения сахарного покрытия, растворения или лиофилизации. Следует понимать, что единичное содержание компонента комбинации, содержащегося в отдельной дозе каждой лекарственной формы, не обязательно должно составлять эффективную дозу, поскольку необходимое эффективное количество может быть достигнуто введением нескольких единичных доз.
В частности, терапевтически эффективное количество каждого компонента комбинации согласно настоящему изобретению может быть введено одновременно или последовательно и в любом порядке, и компоненты могут быть введены по отдельности или в виде фиксированной комбинации. Например, способ лечения заболевания согласно настоящему изобретению может включать (i) введение первого агента в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и (ii) введение второго агента в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, одновременно или последовательно в любом порядке, в совместно терапевтически эффективных количествах, предпочтительно в улучшенных терапевтически эффективных количествах, например, ежедневными или периодическими дозами, соответствующими описанным количествам. Отдельные компоненты комбинации согласно настоящему изобретению могут быть введены по отдельности в разное время в течение курса терапии или одновременно в виде отдельных или единых комбинированных форм. Кроме того, термин «введение» включает также применение пролекарства компонента комбинации, которое может превращаться in vivo в указанный компонент комбинации. Следовательно, настоящее изобретение следует понимать как охватывающее все такие схемы одновременного или чередующегося лечения, и термин «введение» следует понимать соответствующим образом.
Эффективная доза каждого из компонентов комбинации, используемых в комбинации согласно настоящему изобретению, может варьироваться в зависимости от конкретного используемого соединения или фармацевтической композиции, способа введения, состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, подлежащего лечению. Таким образом, схему лечения комбинацией согласно настоящему изобретения выбирают в соответствии с различными факторами, включая способ введения и функцию почек и печени пациента. Опытный клиницист или врач может легко определить и предписать эффективное количество отдельных активных ингредиентов, необходимое для облегчения, противодействия или остановки развития патологического состояния.
Предпочтительные подходящие дозы для соединений, используемых при лечении, описанном в настоящем документе, представляют собой дозы порядка от около 1 мг до около 600 мг, предпочтительно от около 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 95, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 220, 240, 260, 280, 300, 320, 340, 360, 380, 400, 420, 440, 460, 480, 500, 520, 540, 560, 580 до около 600 мг в сумме.
Соответственно, в одном из вариантов реализации в настоящем документе предложена композиция, содержащая интерферон и соединение Формулы I. В другом варианте реализации предложена композиция, содержащая пегинтерферон альфа-2а и соединение Формулы I. В одном из вариантов реализации соединение Формулы I представляет собой соединение 960, соединение 890, соединение 893, соединение 946, соединение 925, соединение 1080, соединение 1084, соединение 1085, соединение 1088, соединение 1100, соединение 1161, соединение 916, соединение 1057, соединение 1060, соединение 1081, соединение 1130, соединение 1135, соединение 1073, соединение 1077 или соединение 1076. В другом варианте реализации композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
На фиг. 1 представлен линейный график снижения вирусной нагрузки относительно исходного значения (Log
10
; ордината) в зависимости от времени (дни; абсцисса) в гуманизированной мышиной модели uPa-SCID инфекции ВГВ. Мышиным субъектам вводили определенные количества: только ингибитора капсида; только энтекавира (ETV); только интерферона α (IFN) (PEGASYS); смеси ингибитора капсида и энтекавира (ингибитор капсида+ETV); или смеси ингибитора капсида и интерферона (ингибитор капсида
+
IFN
)
. Контрольным субъектам вводили только диметилсульфоксид (ДМСО).
N=6. Неожиданно было обнаружено, что комбинация PEGASYS с ингибитором капсида демонстрирует улучшенную эффективность в сравнении с лечением либо PEGASYS, либо ингибитором капсида ETV, либо ETV в комбинации с PEGASYS.
На фиг. 2 представлена линейная диаграмма ДНК ВГВ (log10 копий/мл; ордината) в зависимости от времени (дни; абсцисса) в мышиной модели инфекции ВГВ генотипа С человеческой химерной печени. Мышиным субъектам вводили определенные количества: только ингибитора капсида; пегилированного интерферона α (ПЭГ-IFN) (PEGASYS); или смеси ингибитора капсида и пегилированного интерферона α (ингибитор капсида+ПЭГ-IFN).
Проткол исследования на мышах
| Название исследования | Исследование ФК/переносимости ингибитора капсида у мышей не- PXB и мышей PXB (4 недели) | ||
| Предполагаемый график исследования | Отбор образца крови до введения дозы: 21 июня Распределение по группам: 27 июня Период введения: С 28 июня (пп) до 26 июля (дп) Некропсия: 26 июля (пп) Окончание исследования: 30 августа |
(день -7) (день -1) (с дня 0 до дня 27) (день 28) |
|
| Задачи | Задача настоящего исследования заключается в оценке переносимости и печеночной токсичности ингибитора капсида у мышей не-PXB и мышей PXB. | ||
| Исследуемые соединения | Идентификация: Ингибитор капсида Партия: PCV-CRA1.113-6 Внешний вид: твердый Приобретенное количество: 35 г Условия хранения: хранить при < 25 градусов C Источник: Спонсор исследования |
||
| Животные | Вид: Мыши Линия: PXB-мыши [генотип: eDNA-uPA+/+/SCID, uPA+/+: B6;129SvEv-Plau, SCID: C.B-1711cr-scid lscid Jcl, мыши, содержащие человеческие гепатоциты с предполагаемым индексом замещения 70% или более, рассчитанным на основании концентрации человеческого альбумина (h-Alb) в крови] Мыши не-PXB [генотип: eDNAuPA+/+/SC1D,uPA+/+: B6;129SvEv-Plau, SCID: C.B-17/1cr-scid /scid Jcl, мыши, содержащие человеческие гепатоциты с предполагаемым индексом замещения менее 70%, рассчитанным на основании концентрации h-Alb в крови] Количество: 16 (PXB-мыши: 2, мыши не-PXB: 14) Идентификация: Прокол уха |
||
| Акклиматизация | Всех потенциальных животных взвесили и у каждого проверили состояние здоровья. После этого мышей акклиматизировали к экспериментальному помещению в течение по меньшей мере 7 дней до начала введения. В течение периода акклиматизации один раз в день проводили наблюдения состояния здоровья и измерения массы тела каждого потенциального животного. | ||
| Распределение по группам и критерии отбора животных | На -7 день у всех потенциальных животных взяли образцы крови до введения дозы, чтобы измерить концентрацию h-Alb в крови и активность ALT/AST в сыворотке. Указанные анализы проводили с использованием процедур, описанных в разделе «Наблюдения, измерения, отбор образцов и другие способы». Оставшуюся сыворотку хранили при -80 °С до передачи спонсору. На -1 день животных, имеющих здоровый внешний вид и соответствующих всем критериям, указанным ниже, распределяли по группам. Для минимизации вариабельности между группами состав группы рандомизировали на основании арифметических средних значений массы тела и геометрических средних значений концентрации h-Alb в крови. |
||
Возраст: 12-16 недель на 0 день
Масса: 15,6 г или более на -1 день
Уровень h-Alb в крови: 7,0 мг/мл или более на -7 день (для PXB-мышей), менее 7,0 мг/мл на -7 день (для не-PXB мышей) Донор гепатоцитов:
Введение доз
1. Состав групп
| Группа | Линия | № мыши (ID) | Исследуемое соединение | Доза | ||||
| Уровень (1118/k8) | Конц. (мг/мл) | Объем (мл/k8) | Способ | Частота | ||||
| 1 | не-PXB | 4 (101-104) |
Ингибитор капсида | 45 | 4.5 | 10 | p.o. | BID, 28 дней Дни 0-27 |
| 2 | не-PXB | 4 (201-204) |
Ингибитор капсида | 135 | 13.5 | 10 | p.o. | BID, 28 дней Дни 0-27 |
| 3 | PXB | 2 (301-302) |
Ингибитор капсида | 405 | 40.5 | 10 | p.o. | BID, 28 дней Дни 0-27 |
| не-PXB | 2 (303-304) |
Ингибитор капсида | 405 | 40.5 | 10 | p.o. | BID, 28 дней Дни 0-27 | |
| 4 | не-PXB | 4 (401-404) |
Носитель | 0 | 0 | 10 | p.o. | BID, 28 дней Дни 0-27 |
2. Получение 0,5% масс./об. дисперсии Methocel E50
1) 1 г Tween 80 взвесили в стакан (емкость 1) и добавили в емкость 1 40 мл очищенной воды, предварительно нагретой до диапазона 70°C ± 5 °C, и выдерживали емкость при указанной температуре.
2) Tween 80 в емкости 1 растворяли при температуре в диапазоне 70°C ± 5°C за 3 минуты с получением прозрачного раствора.
3) 0,5 г Methocel E50 взвесили и в течение 1 минуты добавляли к раствору Tween 80 в емкости 1, перемешивая с образованием вихревой воронки. Содержимое емкости 1 перемешивали в течение 5 минут в диапазоне 70°C ± 5°C с получением однородной дисперсии Methocel E50.
4) В емкость 1 добавили 50 мл очищенной воды при комнатной температуре. Содержимое перемешивали, избегая избыточного пенообразования, с получением прозрачной дисперсии Methocel E50. Затем дисперсию Methocel E50 охладили до диапазона 20°C ± 3°C при перемешивании. Для ускорения охлаждения может быть использована баня с холодной водой.
5) Содержимое емкости 1 перенесли в градуированный мерный цилиндр и довели объем водой до 100 мл. Цилиндр закрыли и перемешивали содержимое в течение 1 минуты, несколько раз переворачивая мерный цилиндр.
6) 0,5% масс./об. дисперсию Methocel E50 хранили при 4 °С в течение до 1 недели.
3. Получение составов доз
1) Лекарственное вещество CMP взвесили и перенесли в ступку.
2) По каплям добавляли 1 мл 0,5% дисперсии Methocel E50 и перемешивали порошок ингибитора капсида с помощью пестика с получением пасты ингибитора капсида.
3) По каплям добавили еще 4 мл 0,5% дисперсии Methocel E50 при перемешивании пестиком с получением суспензии ингибитора капсида, способной к переливанию. Суспензию перенесли в тарированную стеклянную пробирку.
4) Ступку и пестик промывали 3,0 мл объемами 0,5% дисперсии Methocel E50 и добавляли промывочные растворы к суспензии ингибитора капсида.
5) Конечную массу довели 0,5% дисперсией Methocel E50 до 9,33 г в тарированной стеклянной пробирке.
6) Используя гомогенизатор (MH-1000, As One Corporation, Осака, Япония), белую суспензию ингибитора капсида перемешивали в течение 2 минут при 8000 об./мин.
7) Составы доз хранили при комнатной температуре в течение 24 часов и перемешивали при введении дозы для обеспечения гомогенности суспензии.
4. Введение доз
Все дозы рассчитывали на основании индивидуальной массы тела мышей, которые измеряли до 1 (первого) введения в указанные дни введения доз. Объемный коэффициент дозы составил 10 мл/кг. Всем экспериментальным мышам вводили пероральную дозу композиции через зонд два раза в сутки (около 8 пп и 8 дп; время введения доз записывали) в течение 28 дней с 0 дня по 27 день, используя одноразовые пластиковые зонды (Fuchigami Kikai Co., Киото, Япония) и одноразовые пластиковые шприцы объемом 1,0 мл (Terumo Corporation, Токио, Япония).
5. Условия хранения для оставшегося состава доз
Составы доз получали ежедневно. После введения дозы образец объемом ~100 мкл оставшегося состава дозы хранили при <25 градусов Цельсия до завершения анализов данных исследования для обеспечения возможности количественного определения введенной дозы ингибитора капсида, при необходимости. Все дополнительные неиспользованные составы доз утилизировали в соответствии с требованиями утилизации химических отходов в PhoenixBio.
Наблюдения, измерения, отбор образцов и другие способы
Первый день введения обозначили как день 0. Проводили следующие наблюдения, измерения и отбор образцов:
1. Наблюдение общего состояния
Подробное наблюдение общего состояния проводили один раз за день до отбора образца крови перед первым введением дозы, во время первого введения в дни введения дозы и при последнем отборе образца крови.
2. Измерение массы тела
Индивидуальную массу тела измеряли один раз за день до отбора образца крови перед первым введением дозы, во время первого введения в дни введения дозы и при последнем отборе образца крови.
3. Сбор образцов при жизни
Подробный график сбора образцов крови представлен ниже:
| День | Временная точка | Экспериментальное животное | Объем крови (мкл) |
|||
| h-Alb (мкл) | Объем сыворотки (мкл) |
|||||
| ALT/AST | ФК | |||||
| 0 | До 1 дозы | Все животные | 100 | 2 | 40 | |
| 7 | До 1 дозы | Животные №1 и №3 | 150 | 2 | 20 | 40 |
| Через 3 часа после 1 дозы | Животные №2 и №4 | 150 | 2 | 20 | 40 | |
| 14 | До 1 дозы | Животные №1 и №3 | 150 | 2 | 20 | 40 |
| Через 3 часа после I дозы | Животные №2 и №4 | 150 | 2 | 20 | 40 | |
| 21 | До 1 дозы | Животные №1 и №3 | 100 | 2 | 40 | |
| Через 3 часа после 1 дозы | Животные №2 и №4 | 100 | 2 | 40 | ||
| 27 | Через 1 час после 2 дозы | Животное №1 | ≥400 | 2 | 20 | ≥140 |
| Через 3 часа после 2 дозы | Животное №2 | ≥400 | 2 | 20 | ≥140 | |
| Через 6 часов после 2 дозы | Животное №3 | ≥400 | 2 | 20 | ≥I40 | |
| 28 | Через 12 часов после 2 дозы | Животное №4 | ≥400 | 2 | 20 | ≥140 |
В каждой временной точке в дни 0, 7, 14 и 21 собирали требуемые объемы крови под изофлурановой анестезией (Escain, Mylan, Осака, Япония) у всех животных через ретроорбитальное сплетение/пазуху, используя калиброванные пипетки (Drummond Scientific Company, штат Пенсилвания, США). Для указанных измерений использовали два микролитра (2 мкл) собранной крови. Остальную кровь центрифугировали для отделения сыворотки.
Через 1 час, 3 часа и 6 часов после введения 2 дозы на 27 день и через 12 часов после введения 2 дозы на 27 день (день 28) всех животных анестезировали изофлураном и у каждого животного собирали минимум 400 мкл крови из сердца в шприц, после чего животных усыпляли пункцией сердца и обескровливанием. Два микролитра (2 мкл) из каждого собранного образца крови центрифугировали для отделения сыворотки.
После сбора при усыплении всей крови проводили некропсию. Собирали индивидуальные цельные печени, высушивали промоканием, разделяли на 6 частей примерно равного размера, взвешивали, затем переносили в пробирку и проводили мгновенную заморозку жидким азотом. Замороженные образцы печени хранили при -80 °С до передачи спонсору.
4. Отделение сыворотки
Индивидуальные образцы крови животных переносили в маркированные пробирки для сбора крови и оставляли коагулироваться при комнатной температуре в течение по меньшей мере 5 минут, а затем центрифугировали при 13200 x g, 4 °С в течение 3 минут с получением сыворотки.
Требуемый объем сыворотки каждого выделенного образца сыворотки переносили в отдельную маркированную микропробирку.
Указанные образцы сыворотки хранили при -80 °С до использования и передачи спонсору.
5. Лабораторные исследования
Концентрацию h-Alb в крови измеряли с помощью PhoenixBio, используя иммунонефелометрию латекс-агглютинации (I.X реагент ʺEikenʺ Alb II, Eiken Chemical Co., Ltd., Токио, Япония). Активность ALT/AST в сыворотке определяли с помощью 7000 (Fujifilm, Токио, Япония).
6. Нежелательные явления
При возникновении при жизни неожиданных патологий, таких как потеря массы более 20% от исходной массы тела, агония или гибель, компания PhoenixBio проводила запись подробностей инцидента.
Приложение
Приложение 1: График проведения исследования
| День | Временная точка | График | Экспериментальное животное | Объем крови (мкл) | Список образцов (пробирки) | |||||
| h-Alb (мкл) | Объем сыворотки (мкл) | |||||||||
| ALT/AST | ФК | Сыворотка | Печень | |||||||
| -7 | Отбор образца крови до введения дозы | Все потенциальные животные | 150 | 2 | 60 | 20 | 40 | 16 | ||
| -1 | Распределение по группам | Все потенциальные животные | ||||||||
| 0 | До 1 дозы | Серийный отбор образцов крови | Все животные | 100 | 2 | 40 | 40 | 16 | ||
| 1 введение | Все животные | |||||||||
| 2 введение | Все животные | |||||||||
| 1 введение | Все животные | |||||||||
| 2 введение | Все животные | |||||||||
| 2 | 1 введение | Все животные | ||||||||
| 2 введение | Все животные | |||||||||
| 3 | 1 введение | Все животные | ||||||||
| 2 введение | Все животные | |||||||||
| 4 | 1 введение | Все животные | ||||||||
| 2 введение | Все животные | |||||||||
| 5 | 1 введение | Все животные | ||||||||
| 2 введение | Все животные | |||||||||
| 1 введение | Все животные | |||||||||
| 2 введение | Все животные | |||||||||
| До 1 дозы | Серийный отбор образцов крови | Животные №1 и №3 | 150 | 2 | 60 | 20 | 40 | |||
| 1 введение | Все животные | |||||||||
| Через 3 часа после 1 дозы | Серийный отбор образцов крови | Животные №2 и №4 | 150 | 2 | 60 | 20 | 40 | 8 | ||
| 2 введение | Все животные | |||||||||
| 1 введение | Все животные | |||||||||
| 2 введение | Все животные | |||||||||
| 9 | 1 введение | Все животные | ||||||||
| 2 введение | Все животные | |||||||||
| 10 | 1 введение | Все животные | ||||||||
| 2 введение | Все животные | |||||||||
| 11 | 1 введение | Все животные | ||||||||
| 2 введение | Все животные | |||||||||
| 12 | 1 введение | Все животные | ||||||||
| 2 введение | Все животные | |||||||||
| 13 | 1 введение | Все животные | ||||||||
| 2 введение | Все животные | |||||||||
Приложение 1: График проведения исследования (продолжение)
| День | Временная точка | График | Экспериментальное животное | Объем крови (мкл) | Список образцов (пробирки) | |||||
| h-Alb (мкл) | Объем сыворотки (мкл) | |||||||||
| ALT/AST | ФК | Сыворотка | Печень | |||||||
| 14 | До 1 дозы | Серийный отбор образцов крови | Животные №1 и №3 | 150 | 2 | 60 | 20 | 40 | 8 | |
| 1 введение | Все животные | |||||||||
| Через 3 часа после 1 дозы | Серийный отбор образцов крови | Животные №2 и №4 | 150 | 2 | 60 | 20 | 40 | |||
| 2 введение | Все животные | |||||||||
| 15 | 1 введение | Все животные | ||||||||
| 2 введение | Все животные | |||||||||
| 16 | 1 введение | Все животные | ||||||||
| 2 введение | Все животные | |||||||||
| 17 | 1 введение | Все животные | ||||||||
| 2 введение | Все животные | |||||||||
| 18 | 1 введение | Все животные | ||||||||
| 2 введение | Все животные | |||||||||
| 19 | 1 введение | Все животные | ||||||||
| 2 введение | Все животные | |||||||||
| 20 | 1 введение | Все животные | ||||||||
| 2 введение | Все животные | |||||||||
| 21 | До 1 дозы | Серийный отбор образцов крови | Животные №1 и 43 | 100 | 2 | 40 | 40 | |||
| 1 введение | Все животные | |||||||||
| Через три часа после 1 дозы | Серийный отбор образцов крови | Животные №2 и №4 | 100 | 2 | 40 | 40 | 8 | |||
| 2 введение | Все животные | |||||||||
| 22 | 1 введение | Все животные | ||||||||
| 2 введение | Все животные | |||||||||
| 23 | 1 введение | Все животные | ||||||||
| 2 введение | Все животные | |||||||||
| 24 | 1 введение | Все животные | ||||||||
| 2 введение | Все животные | |||||||||
| 25 | 1 введение | Все животные | ||||||||
| 2 введение | Все животные | |||||||||
| 26 | 1 введение | Все животные | ||||||||
| 2 введение | Все животные | |||||||||
| 27 | 1 введение | Все животные | ||||||||
| 2 введение | Все животные | |||||||||
| Через 1 час после 2 дозы | Последний отбор образцов крови | Животное №1 | ≥400 | 2 | ≥160 | 20 | ≥140 | |||
| Некропсия | Животное 4I | 24 | ||||||||
| Через 3 часа после 2 дозы | Последний отбор образцов крови | Животное №2 | ≥400 | 2 | ≥160 | 20 | ≥140 | |||
| Некропсия | Животное №2 | 24 | ||||||||
| Через 6 часов после 2 дозы | Последний отбор образцов крови | Животное №3 | ≥400 | 2 | ≥160 | 20 | ≥140 | |||
| Некропсия | Животное №3 | 24 | ||||||||
| 28 | Через 12 часов после 2 дозы | Последний отбор образцов крови | Животное №4 | ≥400 | 2 | ≥160 | 20 | ≥140 | ||
| Некропсия | Животное №4 | 24 | ||||||||
Claims (17)
1. Способ лечения инфекции вируса гепатита В у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту ингибитора сборки капсида и пегинтерферона альфа-2а, где указанный ингибитор сборки капсида представляет собой соединение:
или его фармацевтически приемлемую соль.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что пегинтерферон альфа-2а и ингибитор сборки капсида находятся в одной композиции или единичной лекарственной форме.
3. Способ по п. 2, дополнительно включающий фармацевтически приемлемый носитель.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что пегинтерферон альфа-2а и ингибитор сборки капсида вводят по отдельности.
5. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что субъектом является человек.
6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что лечение включает введение пегинтерферона альфа-2а и ингибитора сборки капсида по существу одновременно.
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что лечение включает введение пегинтерферона альфа-2а и ингибитора сборки капсида в разное время.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что субъекту вводят пегинтерферон альфа-2а, а затем вводят ингибитор сборки капсида.
9. Способ по п. 7, отличающийся тем, что субъекту вводят ингибитор сборки капсида, а затем вводят пегинтерферон альфа-2а.
10. Способ по п. 7, отличающийся тем, что пегинтерферон альфа-2а и ингибитор сборки капсида находятся в разных
композициях или единичных лекарственных формах.
11. Способ по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что пегинтерферон альфа-2а и ингибитор сборки капсида вводят в дозах, которые не являются эффективными при введении одного или обоих из пегинтерферона альфа-2а и ингибитора сборки капсида по отдельности, но такие количества являются эффективными в комбинации.
12. Композиция для лечения инфекции вируса гепатита В у субъекта, нуждающегося в этом, содержащая терапевтически эффективное количество пегинтерферона альфа-2а и терапевтически эффективное количество соединения:
или его фармацевтически приемлемой соли.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201461936242P | 2014-02-05 | 2014-02-05 | |
| US61/936,242 | 2014-02-05 | ||
| PCT/US2015/014663 WO2015120178A1 (en) | 2014-02-05 | 2015-02-05 | Combination therapy for treatment of hbv infections |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2702109C1 true RU2702109C1 (ru) | 2019-10-04 |
Family
ID=53753926
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016135635A RU2702109C1 (ru) | 2014-02-05 | 2015-02-05 | Комбинированная терапия для лечения инфекций вгв |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20150216938A1 (ru) |
| EP (1) | EP3102225B1 (ru) |
| JP (1) | JP6553059B2 (ru) |
| KR (1) | KR20160128305A (ru) |
| CN (1) | CN106232136A (ru) |
| AU (1) | AU2015214096B2 (ru) |
| CA (1) | CA2936947A1 (ru) |
| ES (1) | ES2792848T3 (ru) |
| HK (1) | HK1225968A1 (ru) |
| MX (1) | MX2016009449A (ru) |
| RU (1) | RU2702109C1 (ru) |
| WO (1) | WO2015120178A1 (ru) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CR20200276A (es) | 2012-08-28 | 2021-01-27 | Janssen Sciences Ireland Uc | Sulfamoilarilamidas y su uso como medicamentos para el tratamientos de la hepatitis b (divisional exp. 2015-0059) |
| JP6466348B2 (ja) | 2013-02-28 | 2019-02-06 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー | スルファモイル−アリールアミドおよびｂ型肝炎を処置するための医薬品としてのその使用 |
| CA2922302C (en) | 2013-04-03 | 2021-08-03 | Janssen Sciences Ireland Uc | N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
| CN105960400B (zh) | 2013-05-17 | 2019-05-31 | 爱尔兰詹森科学公司 | 氨磺酰基噻吩酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途 |
| JO3603B1 (ar) | 2013-05-17 | 2020-07-05 | Janssen Sciences Ireland Uc | مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي |
| CA2935719C (en) | 2013-07-25 | 2021-11-02 | Janssen Sciences Ireland Uc | Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
| AP2016009122A0 (en) | 2013-10-23 | 2016-03-31 | Janssen Sciences Ireland Uc | Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
| US10392349B2 (en) | 2014-01-16 | 2019-08-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
| US9169212B2 (en) | 2014-01-16 | 2015-10-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
| US9181288B2 (en) | 2014-01-16 | 2015-11-10 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
| KR20160128305A (ko) | 2014-02-05 | 2016-11-07 | 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | Hbv 감염의 치료를 위한 병용 요법 |
| PL3102572T3 (pl) | 2014-02-06 | 2019-04-30 | Janssen Sciences Ireland Uc | Pochodne sulfamoilopirolamidu i ich zastosowanie jako leki do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B |
| WO2016149581A1 (en) | 2015-03-19 | 2016-09-22 | Novira Therapeutics, Inc. | Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis b infections |
| US10875876B2 (en) | 2015-07-02 | 2020-12-29 | Janssen Sciences Ireland Uc | Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B |
| AU2016330964B2 (en) | 2015-09-29 | 2021-04-01 | Novira Therapeutics, Inc. | Crystalline forms of a hepatitis B antiviral agent |
| MX2018005230A (es) | 2015-11-03 | 2018-08-15 | Hoffmann La Roche | Terapia de combinacion de un inhibidor del ensamble de la capside del hbv y un interferon. |
| AU2017248828A1 (en) | 2016-04-15 | 2018-11-01 | Janssen Sciences Ireland Uc | Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor |
| WO2018036941A1 (en) * | 2016-08-24 | 2018-03-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy of an hbv capsid assembly inhibitor and a nucleos(t)ide analogue |
| JOP20190024A1 (ar) | 2016-08-26 | 2019-02-19 | Gilead Sciences Inc | مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها |
| CN111788204B (zh) | 2018-02-26 | 2023-05-05 | 吉利德科学公司 | 作为hbv复制抑制剂的取代吡咯嗪化合物 |
| EA202092171A1 (ru) | 2018-03-14 | 2020-12-01 | Янссен Сайенсиз Айрлэнд Анлимитед Компани | Схема дозирования модулятора сборки капсида |
| EP3597637A1 (en) | 2018-07-19 | 2020-01-22 | Irbm S.P.A. | Inhibitors of hepatitis b virus |
| EP3597653A1 (en) | 2018-07-19 | 2020-01-22 | Irbm S.P.A. | Cyclic inhibitors of hepatitis b virus |
| EP3608326A1 (en) | 2018-08-10 | 2020-02-12 | Irbm S.P.A. | Tricyclic inhibitors of hepatitis b virus |
| KR20210130753A (ko) | 2019-02-22 | 2021-11-01 | 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | Hbv 감염 또는 hbv-유발성 질환의 치료에 유용한 아미드 유도체 |
| CN113795486A (zh) | 2019-05-06 | 2021-12-14 | 爱尔兰詹森科学公司 | 用于治疗hbv感染或hbv诱发的疾病的酰胺衍生物 |
| EP3741762A1 (en) | 2019-05-23 | 2020-11-25 | Irbm S.P.A. | Oxalamido-substituted tricyclic inhibitors of hepatitis b virus |
| UY38705A (es) | 2019-05-23 | 2020-12-31 | Irbm S P A | Inhibidores tricíclicos sustituidos con oxalamido del virus de hepatitis b |
| EP3825318A1 (en) | 2019-11-25 | 2021-05-26 | Promidis S.r.l. | Oxalamido-substituted tricyclic inhibitors of hepatitis b virus |
| CN112245570A (zh) * | 2019-07-22 | 2021-01-22 | 厦门特宝生物工程股份有限公司 | 一种基于干扰素的疾病治疗方法 |
| CN115677545B (zh) * | 2022-10-28 | 2024-03-15 | 潍坊医学院 | 一种抗hbv磺胺苯甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001045712A1 (de) * | 1999-12-22 | 2001-06-28 | Bayer Aktiengesellschaft | Arzneimittelkombinationen gegen virale erkrankungen |
| WO2013096744A1 (en) * | 2011-12-21 | 2013-06-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
| RU2012112128A (ru) * | 2012-03-29 | 2013-10-10 | Холин Максим Николаевич | ИНГИБИТОРЫ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ PI3K/AKT/IKK/NF-kB, ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ |
Family Cites Families (215)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3843662A (en) | 1971-12-09 | 1974-10-22 | Pfizer | 2-halo-5-(substituted piperidino sulfonyl)benzoic acids |
| AU1508183A (en) | 1982-06-04 | 1983-12-08 | Beecham Group Plc | Benzamide and anilide derivatives of 8-azabicyclo-(3.2.1)- -octane |
| EP0135545A1 (en) | 1983-02-19 | 1985-04-03 | Beecham Group Plc | Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives |
| JPS62142164A (ja) | 1985-12-13 | 1987-06-25 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd | ４，５−ジクロロイミダゾ−ル系化合物及びそれらを含有する有害生物防除剤 |
| IN164880B (ru) | 1986-01-30 | 1989-06-24 | Ishihara Sangyo Kaisha | |
| US5272167A (en) | 1986-12-10 | 1993-12-21 | Schering Corporation | Pharmaceutically active compounds |
| CA1339133C (en) | 1987-03-13 | 1997-07-29 | Rikuo Nasu | Imidazole compounds and biocidal composition comprising the same for controlling harmful organisms |
| US5571821A (en) | 1993-05-20 | 1996-11-05 | Texas Biotechnology Corporation | Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| GB8904174D0 (en) | 1989-02-23 | 1989-04-05 | British Bio Technology | Compounds |
| US4962101A (en) | 1989-08-21 | 1990-10-09 | Merck & Co., Inc. | 2-(Heterocyclylalkyl)phenyl carbapenem antibacterial agents |
| GB9023082D0 (en) | 1990-10-24 | 1990-12-05 | Schering Agrochemicals Ltd | Fungicides |
| GB9109557D0 (en) | 1991-05-02 | 1991-06-26 | Wellcome Found | Chemical compounds |
| US5308826A (en) | 1993-04-22 | 1994-05-03 | Zeneca Limited | Herbicidal 4-substituted pyridyl-3-carbinols |
| GB9405347D0 (en) | 1994-03-18 | 1994-05-04 | Agrevo Uk Ltd | Fungicides |
| EP0763026B1 (en) | 1994-05-27 | 2003-03-26 | James Black Foundation Limited | Gastrin and cck antagonists |
| US5795907A (en) | 1994-05-27 | 1998-08-18 | James Black Foundation Limited | Gastin and CCK receptor ligands |
| US5763618A (en) | 1995-05-12 | 1998-06-09 | Konica Corporation | Manufacturing method of sulfides |
| US5723411A (en) | 1995-10-31 | 1998-03-03 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Herbicidal pyridazinones |
| DE19540995A1 (de) | 1995-11-03 | 1997-05-07 | Hoechst Ag | Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| GB9612884D0 (en) | 1996-06-20 | 1996-08-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| WO1997049695A1 (en) | 1996-06-25 | 1997-12-31 | Smithkline Beecham P.L.C. | Sulfonamide derivatives as 5ht7 receptor antagonists |
| AU5127098A (en) * | 1996-11-29 | 1998-06-22 | Smithkline Beecham Plc | Use of a combination of penciclovir and alpha-interferon in the manufacture of a medicament for the treatment of hepatitis |
| US5939423A (en) | 1997-04-16 | 1999-08-17 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of hepatitis B infection with thymosin alpha 1 and famciclovir |
| US5919970A (en) | 1997-04-24 | 1999-07-06 | Allergan Sales, Inc. | Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
| US5994396A (en) | 1997-08-18 | 1999-11-30 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | Furansulfonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| WO1999038845A1 (en) | 1998-01-29 | 1999-08-05 | Tularik Inc. | Ppar-gamma modulators |
| BR9909666A (pt) | 1998-03-26 | 2001-09-11 | Japan Tobacco Inc | Derivados de amida e antagonistas de nociceptina |
| US6251893B1 (en) | 1998-06-15 | 2001-06-26 | Nps Allelix Corp. | Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity |
| CA2359440C (en) | 1999-01-15 | 2009-04-14 | Beate Gutterer | Phenylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity |
| PL352835A1 (en) | 1999-07-16 | 2003-09-08 | Warner-Lambert Company | Method for treating chronic pain using mek inhibitors |
| AU1840101A (en) | 1999-08-10 | 2001-03-05 | Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford, The | Long chain n-alkyl compounds and oxo-derivatives thereof |
| EP1216228B1 (en) | 1999-09-17 | 2008-10-29 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa |
| AR025884A1 (es) | 1999-10-01 | 2002-12-18 | Takeda Pharmaceutical | Compuestos de amina ciclica, su produccion y su uso |
| SK8692002A3 (en) | 1999-12-28 | 2003-06-03 | Pfizer Prod Inc | Non-peptidyl inhibitors of VLA-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases |
| AU2882801A (en) | 2000-01-28 | 2001-08-07 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Azepine derivatives |
| US6511980B2 (en) | 2000-05-05 | 2003-01-28 | Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Substituted diamine derivatives useful as motilin antagonists |
| EP1193268A1 (en) | 2000-09-27 | 2002-04-03 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | Pharmaceutically active sulfonamide derivatives bearing both lipophilic and ionisable moieties as inhibitors of protein Junkinases |
| WO2002051410A2 (en) | 2000-12-22 | 2002-07-04 | Akzo Nobel N.V. | Phenylthiazole and thiazoline derivatives and their use as antiparasitics |
| EP1535924A1 (en) | 2000-12-27 | 2005-06-01 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Novel carbapenem compounds |
| WO2002064618A2 (en) | 2001-02-09 | 2002-08-22 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods of identifying agents that mediate polypeptide aggregation |
| US6650463B2 (en) | 2001-03-13 | 2003-11-18 | Seiko Epson Corporation | Electrophoretic display device |
| KR100713137B1 (ko) | 2001-06-28 | 2007-05-02 | 동화약품공업주식회사 | 신규의 2,4-디플루오로벤즈아미드 유도체 |
| AU2002317377A1 (en) | 2001-07-20 | 2003-03-03 | Cancer Research Technology Limited | Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer |
| DE10136043A1 (de) | 2001-07-25 | 2003-02-13 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von modifiziertem Ruß |
| US6956035B2 (en) | 2001-08-31 | 2005-10-18 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Isoquinoline derivatives and methods of use thereof |
| DE60204718T2 (de) | 2001-11-20 | 2006-05-18 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | 3-substituierte oxindol beta 3 agonisten |
| SE0201635D0 (sv) | 2002-05-30 | 2002-05-30 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| JPWO2003103647A1 (ja) | 2002-06-05 | 2005-10-06 | 株式会社医薬分子設計研究所 | Ａｐ−１及びｎｆａｔ活性化阻害剤 |
| RU2340605C2 (ru) | 2002-06-27 | 2008-12-10 | Ново Нордиск А/С | Арилкарбонильные производные в качестве терапевтических средств |
| CA2744893A1 (en) | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Novo Nordisk A/S | Aryl carbonyl derivatives as glucokinase activators |
| AU2003256923A1 (en) | 2002-07-31 | 2004-02-16 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted benzanilides as modulators of the ccr5 receptor |
| AU2003254177A1 (en) | 2002-07-31 | 2004-02-16 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted benzanilides as modulators of the ccr5 receptor |
| US7186735B2 (en) | 2002-08-07 | 2007-03-06 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals |
| US7338956B2 (en) | 2002-08-07 | 2008-03-04 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals |
| JP4399862B2 (ja) | 2002-08-09 | 2010-01-20 | 味の素株式会社 | 腸疾患および内臓痛の治療薬 |
| US20040110802A1 (en) | 2002-08-23 | 2004-06-10 | Atli Thorarensen | Antibacterial benzoic acid derivatives |
| UA79309C2 (en) | 2002-09-06 | 2007-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heterocyclic compounds |
| SE0202838D0 (sv) | 2002-09-24 | 2002-09-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| EP1590327A1 (en) | 2002-12-23 | 2005-11-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Ccr8 inhibitors |
| US7320989B2 (en) | 2003-02-28 | 2008-01-22 | Encysive Pharmaceuticals, Inc. | Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists |
| ES2378620T3 (es) | 2003-03-27 | 2012-04-16 | Cytokinetics, Inc. | Sulfonamidas para el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva, sus composiciones y usos. |
| AU2004236249A1 (en) | 2003-04-30 | 2004-11-18 | The Institutes Of Pharmaceutical Discovery, Llc | Heterocycle substituted carboxylic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1B |
| EP1620094A4 (en) | 2003-05-06 | 2010-04-28 | Glaxosmithkline Llc | NEW CHEMICAL COMPOUNDS |
| CA2525124A1 (en) | 2003-05-13 | 2004-11-25 | Schering Corporation | Bridged n-arylsulfonylpiperidines as gamma-secretase inhibitors |
| WO2005007621A2 (en) | 2003-05-30 | 2005-01-27 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Ubiquitin ligase inhibitors |
| US20110275630A1 (en) | 2003-06-02 | 2011-11-10 | Abbott Laboratories | Isoindolinone kinase inhibitors |
| AR045047A1 (es) | 2003-07-11 | 2005-10-12 | Arena Pharm Inc | Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos |
| GB0319151D0 (en) | 2003-08-14 | 2003-09-17 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| WO2005026129A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-24 | Gpc Biotech Ag | Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases |
| GB0325956D0 (en) | 2003-11-06 | 2003-12-10 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds |
| US7135462B2 (en) | 2003-11-20 | 2006-11-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US7498050B2 (en) | 2003-12-15 | 2009-03-03 | Kraft Foods Global Brands Llc | Edible spread composition and packaged product |
| DE102004009238A1 (de) | 2004-02-26 | 2005-09-08 | Merck Patent Gmbh | Arylamid-Derivate |
| WO2005087217A1 (en) | 2004-03-05 | 2005-09-22 | The General Hospital Corporation | Compositions and methods for modulating interaction between polypeptides |
| WO2005105785A2 (en) | 2004-05-04 | 2005-11-10 | Novo Nordisk A/S | Indole derivatives for treatment of obesity |
| WO2005115374A1 (en) | 2004-05-29 | 2005-12-08 | 7Tm Pharma A/S | Crth2 receptor ligands for therapeutic use |
| CN101005838A (zh) | 2004-06-22 | 2007-07-25 | 先灵公司 | 大麻素受体配体 |
| BRPI0513677B8 (pt) | 2004-07-30 | 2021-05-25 | Exelixis Inc | derivados de pirrol como agentes farmacêuticos |
| CA2577275A1 (en) | 2004-08-31 | 2006-03-09 | Astrazeneca Ab | Quinazolinone derivatives and their use as b-raf inhibitors |
| DE102004042441A1 (de) | 2004-08-31 | 2006-04-06 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Mit Aminosäuren substituierte Hexahydro-pyrazino(1,2-a)pyrimidin-4,7-dionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US7608723B2 (en) | 2004-10-19 | 2009-10-27 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Indole and benzimidazole derivatives |
| TW200628463A (en) | 2004-11-10 | 2006-08-16 | Synta Pharmaceuticals Corp | Heteroaryl compounds |
| US20060122236A1 (en) | 2004-12-06 | 2006-06-08 | Wood Michael R | Substituted biaryl-carboxylate derivatives |
| TW200635899A (en) | 2004-12-22 | 2006-10-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| CA2589773A1 (en) | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Astrazeneca Ab | Pyridine carboxamide derivatives for use as anticancer agents |
| FI117653B (fi) | 2005-02-21 | 2006-12-29 | Eigenor Oy | Menetelmä ja laitteisto liikkuvien kohteiden havaitsemiseksi tutkalla |
| GB0510141D0 (en) | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds B3 |
| WO2006128172A2 (en) | 2005-05-26 | 2006-11-30 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Method for treating b cell regulated autoimmune disorders |
| WO2006128129A2 (en) | 2005-05-26 | 2006-11-30 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Method for treating cancer |
| US7790726B2 (en) | 2005-08-16 | 2010-09-07 | Chemocentryx, Inc. | Monocyclic and bicyclic compounds and methods of use |
| ATE478044T1 (de) | 2005-09-16 | 2010-09-15 | Arrow Therapeutics Ltd | Biphenylderivate und ihre verwendung bei der behandlung von hepatitis c |
| RU2008128452A (ru) | 2005-12-12 | 2010-01-20 | Дженелабс Текнолоджис, Инк. (Us) | Соединения n-(6-членных арил)-амидов, фармацевтическая композиция с противовирусной активностью на их основе, способ лечения или профилактики вирусной инфекции с их помощью и способ их получения |
| AU2006331770A1 (en) | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Schering Corporation | Treatment of nonalcoholic fatty liver disease using cholesterol lowering agents and H3 receptor antagonist/inverse agonist |
| WO2007073935A1 (en) | 2005-12-29 | 2007-07-05 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Heterocyclic compounds |
| EP2019830A4 (en) | 2006-05-04 | 2011-01-19 | Inst Hepatitis & Virus Res | INHIBITORS OF THE SECRETION OF HEPATITIS B VIRUS ANTIGENS FOR THE TREATMENT OF A CHRONIC HEPATITIS VIRUS |
| US8153803B2 (en) | 2006-07-18 | 2012-04-10 | The General Hospital Corporation | Compositions and methods for modulating sirtuin activity |
| US20080021063A1 (en) | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Kazantsev Aleksey G | Compositions and methods for modulating sirtuin activity |
| FR2903985B1 (fr) | 2006-07-24 | 2008-09-05 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2904316B1 (fr) | 2006-07-31 | 2008-09-05 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| US20100016310A1 (en) | 2006-08-17 | 2010-01-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Methods of using aryl sulfonyl compounds effective as soluble epoxide hydrolase inhibitors |
| WO2008076270A2 (en) | 2006-12-13 | 2008-06-26 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Sulfide, sulfoxide and sulfone chalcone analogues, derivatives thereof and therapeutic uses thereof |
| US8071779B2 (en) | 2006-12-18 | 2011-12-06 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Cytoskeletal active rho kinase inhibitor compounds, composition and use |
| US20100022517A1 (en) | 2006-12-18 | 2010-01-28 | Richards Lori A | Ophthalmic formulation of rho kinase inhibitor compound |
| FR2910473B1 (fr) | 2006-12-26 | 2009-02-13 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-pyrrolopyridine-2- carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| JP2008179621A (ja) | 2006-12-28 | 2008-08-07 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 含窒素飽和複素環化合物 |
| JP2008184403A (ja) | 2007-01-29 | 2008-08-14 | Japan Health Science Foundation | 新規ｃ型肝炎ウイルス阻害剤 |
| UA100684C2 (ru) | 2007-03-15 | 2013-01-25 | Новартіс Аг | Производные бензила и пиридинила как модуляторы сигнального пути hedgehog |
| US8097728B2 (en) | 2007-04-30 | 2012-01-17 | Philadelphia Health & Education Corporation | Iminosugar compounds with antiflavirus activity |
| EP2152688A1 (en) | 2007-05-04 | 2010-02-17 | Irm Llc | Compounds and compositions as c-kit and pdgfr kinase inhibitors |
| CN101328169B (zh) | 2007-06-18 | 2011-05-25 | 张中能 | 一种乙氧碳酰基-取代噻唑二氢嘧啶 |
| US8597949B2 (en) | 2007-07-28 | 2013-12-03 | The University Of Chicago | Methods and compositions for modulating RAD51 and homologous recombination |
| BRPI0815038A2 (pt) | 2007-08-02 | 2015-03-17 | Hoffmann La Roche | Uso de derivados de benzamida para o tratamento de transtornos do cns |
| CN101429166B (zh) | 2007-11-07 | 2013-08-21 | 上海特化医药科技有限公司 | 喹唑啉酮衍生物及其制备方法和用途 |
| JP2011507910A (ja) | 2007-12-21 | 2011-03-10 | ユニバーシティー オブ ロチェスター | 真核生物の寿命を変更するための方法 |
| FR2926555B1 (fr) | 2008-01-22 | 2010-02-19 | Sanofi Aventis | Derives bicycliques de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2926556B1 (fr) | 2008-01-22 | 2010-02-19 | Sanofi Aventis | Derives de carboxamides n-azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2926554B1 (fr) | 2008-01-22 | 2010-03-12 | Sanofi Aventis | Derives de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2926553B1 (fr) | 2008-01-23 | 2010-02-19 | Sanofi Aventis | Derives d'indole-2-carboxamides et d'azaindole-2- carboxamides substitues par un groupe silanyle, leur preparation et leur application en therapeutique |
| CU20080028A6 (es) | 2008-02-29 | 2011-02-24 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Compuestos químicos obtenidos in silico para la preparación de composiciones farmacéuticas para atenuar o inhibir la infección por virus dengue y otros flavivirus |
| WO2009146013A1 (en) | 2008-03-31 | 2009-12-03 | Georgetown University | Myosin light chain phosphatase inhibitors |
| WO2009131065A1 (ja) | 2008-04-24 | 2009-10-29 | 萬有製薬株式会社 | アリールスルホニル誘導体を有効成分とする長鎖脂肪酸伸長酵素阻害剤 |
| WO2009158587A1 (en) | 2008-06-26 | 2009-12-30 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating pulmonary diseases using rho kinase inhibitor compounds |
| US20090325960A1 (en) | 2008-06-26 | 2009-12-31 | Fulcher Emilee H | Method for treating inflammatory diseases using rho kinase inhibitor compounds |
| US8410147B2 (en) | 2008-06-26 | 2013-04-02 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating diseases associated with alterations in cellular integrity using Rho kinase inhibitor compounds |
| US20090325959A1 (en) | 2008-06-26 | 2009-12-31 | Vittitow Jason L | Method for treating ophthalmic diseases using rho kinase inhibitor compounds |
| US20100008968A1 (en) | 2008-06-26 | 2010-01-14 | Lampe John W | Method for treating cardiovascular diseases using rho kinase inhibitor compounds |
| US8207195B2 (en) | 2008-06-26 | 2012-06-26 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating neurological and neuropathic diseases using rho kinase inhibitor compounds |
| CA2735392A1 (en) | 2008-08-15 | 2010-02-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bi-aryl aminotetralines |
| US9040488B2 (en) | 2008-09-02 | 2015-05-26 | Baruch S. Blumberg Institute | Imino sugar derivatives demonstrate potent antiviral activity and reduced toxicity |
| US8143269B2 (en) | 2008-10-03 | 2012-03-27 | Calcimedica, Inc. | Inhibitors of store operated calcium release |
| WO2010043592A1 (en) | 2008-10-15 | 2010-04-22 | Revotar Biopharmaceuticals Ag | Lipase inhibitors for use for the treatment of obesity |
| AR074199A1 (es) | 2008-11-20 | 2010-12-29 | Glaxosmithkline Llc | Compuesto de 6-(4-pirimidinil)-1h-indazol, composiciones farmaceuticas que lo comprenden y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento o disminucion de la gravedad del cancer. |
| WO2010065782A1 (en) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating pulmonary diseases using rho kinase inhibitor compounds |
| CA2748174A1 (en) | 2008-12-30 | 2010-07-08 | Arqule, Inc. | Substituted 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-6-amine compounds |
| WO2010088000A2 (en) | 2009-02-02 | 2010-08-05 | Angion Biomedica Corp. | Antifibrotic compounds and uses thereof |
| WO2010123139A1 (ja) | 2009-04-24 | 2010-10-28 | 持田製薬株式会社 | スルファモイル基を有するアリールカルボキサミド誘導体 |
| BRPI1010909A2 (pt) | 2009-05-19 | 2015-09-08 | Bayer Cropscience Ag | "inseticida arilpirrolinas" |
| AU2010266570A1 (en) | 2009-06-30 | 2012-01-19 | Siga Technologies, Inc. | Treatment and prevention of Dengue virus infections |
| US8703938B2 (en) | 2009-09-11 | 2014-04-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8822700B2 (en) | 2009-09-11 | 2014-09-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
| WO2011035143A2 (en) | 2009-09-17 | 2011-03-24 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods and compositions for inhibiting rho-mediated diseases and conditions |
| US9051296B2 (en) | 2009-11-16 | 2015-06-09 | Raqualia Pharma Inc. | Aryl carboxamide derivatives as TTX-S blockers |
| CN102093320B (zh) | 2009-12-09 | 2013-08-28 | 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 | 一种可溶性环氧化物水解酶抑制剂 |
| WO2011088015A1 (en) | 2010-01-15 | 2011-07-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which modulate the cb2 receptor |
| WO2011088561A1 (en) | 2010-01-20 | 2011-07-28 | University Of Manitoba | Anti-viral compounds and compositions |
| US20130045203A1 (en) | 2010-03-02 | 2013-02-21 | Emory University | Uses of Noscapine and Derivatives in Subjects Diagnosed with FAP |
| WO2011112191A1 (en) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds for the treatment of hepatitis c |
| CN102206172B (zh) | 2010-03-30 | 2015-02-25 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一组取代双芳基化合物及其制备方法和抗病毒应用 |
| JP2013523766A (ja) | 2010-03-31 | 2013-06-17 | グラクソ グループ リミテッド | キナーゼ阻害剤としてのイミダゾリル‐イミダゾール |
| ES2627085T3 (es) | 2010-05-07 | 2017-07-26 | Glaxosmithkline Llc | Indoles |
| EP2580190A4 (en) | 2010-06-11 | 2014-04-16 | Goeran Wadell | NEW ANTIVIRAL COMPOUNDS |
| US20130142827A1 (en) | 2010-06-25 | 2013-06-06 | Philadelphia Health & Education Corporation D/B/A | Induction of immune response |
| AU2011279909A1 (en) | 2010-07-19 | 2013-01-24 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Bifunctional rho kinase inhibitor compounds, composition and use |
| WO2012018635A2 (en) | 2010-07-26 | 2012-02-09 | Neurotherapeutics Pharma, Inc. | Arylsulfonamide derivatives, compositions, and methods of use |
| AU2011282887A1 (en) | 2010-07-27 | 2013-02-07 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating ophthalmic diseases using kinase inhibitor compounds in prodrug forms |
| WO2012016133A2 (en) | 2010-07-29 | 2012-02-02 | President And Fellows Of Harvard College | Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers |
| WO2012033956A1 (en) | 2010-09-08 | 2012-03-15 | Mithridion, Inc. | Cognition enhancing compounds and compositions, methods of making, and methods of treating |
| WO2012047856A2 (en) | 2010-10-04 | 2012-04-12 | Institute For Hepatitis And Virus Research | Novel inhibitors of secretion of hepatitis b virus antigens |
| GB201017345D0 (en) | 2010-10-14 | 2010-11-24 | Proximagen Ltd | Receptor antagonists |
| ES2585396T3 (es) | 2010-12-02 | 2016-10-05 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Alquilamidas como inhibidores de la unión del VIH |
| WO2012080050A1 (en) | 2010-12-14 | 2012-06-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound |
| GB201103419D0 (ru) | 2011-02-28 | 2011-04-13 | Univ Aberdeen | |
| BR122017025423B1 (pt) | 2011-04-08 | 2021-05-11 | Janssen Sciences Ireland Uc | derivados de pirimidina, seu uso no tratamento de infecções virais e composição farmacêutica que os compreende |
| US8889716B2 (en) | 2011-05-10 | 2014-11-18 | Chdi Foundation, Inc. | Transglutaminase TG2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
| CN103889953B (zh) | 2011-07-01 | 2016-06-08 | 巴鲁﹒S﹒布隆伯格研究所 | 作为防乙型肝炎病毒感染的抗病毒剂的氨磺酰苯甲酰胺衍生物 |
| US9233933B2 (en) | 2012-01-06 | 2016-01-12 | Janssen Sciences Ireland Uc | 4,4-disubstituted-1,4-dihydropyrimidines and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B |
| JP6134338B2 (ja) | 2012-02-29 | 2017-05-24 | バルーク エス．ブルームバーグ インスティテュート | Ｂ型肝炎ウイルス共有結合閉環状ｄｎａ形成の阻害剤およびそれらの使用方法 |
| MX2014011749A (es) | 2012-03-31 | 2015-01-22 | Hoffmann La Roche | 4-metil-dihidropirimidinas novedosas para el tratamiento y la prolifaxis de la infeccion por el virus de la hepatitis b. |
| US20130267517A1 (en) | 2012-03-31 | 2013-10-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
| UY34824A (es) | 2012-05-25 | 2013-11-29 | Janssen R & D Ireland | Nucleósidos de espirooxetano de uracilo |
| CN104507488A (zh) | 2012-06-01 | 2015-04-08 | 德雷塞尔大学 | 乙型肝炎病毒cccDNA转录的调控 |
| JO3300B1 (ar) | 2012-06-06 | 2018-09-16 | Novartis Ag | مركبات وتركيبات لتعديل نشاط egfr |
| AR092348A1 (es) | 2012-07-11 | 2015-04-15 | Hoffmann La Roche | DERIVADOS DE ARIL-SULTAMO COMO MODULADORES DE RORc |
| CR20200276A (es) | 2012-08-28 | 2021-01-27 | Janssen Sciences Ireland Uc | Sulfamoilarilamidas y su uso como medicamentos para el tratamientos de la hepatitis b (divisional exp. 2015-0059) |
| SG11201501360TA (en) | 2012-08-28 | 2015-03-30 | Janssen Sciences Ireland Uc | Fused bicyclic sulfamoyl derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
| BR112015004113A2 (pt) | 2012-09-10 | 2017-07-04 | Hoffmann La Roche | 6-aminoácido heteroarila diidropirimidinas para o tratamento e profilaxia da infecção pelo vírus da hepatite b |
| EP2938338A4 (en) * | 2012-12-27 | 2016-11-23 | Univ Drexel | NOVEL ANTIVIRAL AGENTS AGAINST HBV INFECTION |
| KR102190597B1 (ko) | 2013-02-28 | 2020-12-15 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 유도체 |
| JP6466348B2 (ja) | 2013-02-28 | 2019-02-06 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー | スルファモイル−アリールアミドおよびｂ型肝炎を処置するための医薬品としてのその使用 |
| US8993771B2 (en) | 2013-03-12 | 2015-03-31 | Novira Therapeutics, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
| EP2970340B1 (en) | 2013-03-14 | 2020-02-12 | Venatorx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
| CA2922302C (en) | 2013-04-03 | 2021-08-03 | Janssen Sciences Ireland Uc | N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
| JO3603B1 (ar) | 2013-05-17 | 2020-07-05 | Janssen Sciences Ireland Uc | مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي |
| BR112015028873A2 (pt) | 2013-05-17 | 2017-07-25 | Hoffmann La Roche | heteroaril-diidro-pirimidinas interligados na posição 6, para o tratamento e profilaxia de infecção pelo vírus da hepatite b |
| CN105960400B (zh) | 2013-05-17 | 2019-05-31 | 爱尔兰詹森科学公司 | 氨磺酰基噻吩酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途 |
| UY35590A (es) | 2013-05-28 | 2014-11-28 | Astrazeneca Ab | Nuevos compuestos para el tratamiento del cáncer |
| MX2015016029A (es) | 2013-05-28 | 2016-03-21 | Bayer Cropscience Ag | Compuestos heterociclicos como agentes para control de plagas. |
| WO2014198880A1 (en) | 2013-06-14 | 2014-12-18 | Ferrer Internacional, S.A. | 2-(2-aminophenoxy)-3-chloronaphthalene-1,4-dione compounds having orexin 2 receptor agonist activity |
| CA2935719C (en) | 2013-07-25 | 2021-11-02 | Janssen Sciences Ireland Uc | Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
| CN105828823B (zh) | 2013-10-18 | 2019-06-14 | 美国印第安纳大学研究和技术公司 | 乙型肝炎病毒组装效应物 |
| WO2015055764A1 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-23 | Syngenta Participations Ag | 3-methanimidamid-pyridine derivatives as fungicides |
| AP2016009122A0 (en) | 2013-10-23 | 2016-03-31 | Janssen Sciences Ireland Uc | Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
| WO2015073774A1 (en) | 2013-11-14 | 2015-05-21 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis b infections |
| JO3466B1 (ar) | 2013-12-20 | 2020-07-05 | Takeda Pharmaceuticals Co | مواد ضابطة لتترا هيدرو بيريدوبيرازينات من gpr6 |
| US9181288B2 (en) | 2014-01-16 | 2015-11-10 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
| US9169212B2 (en) | 2014-01-16 | 2015-10-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
| AU2015210852B2 (en) | 2014-01-31 | 2019-01-24 | Cognition Therapeutics, Inc. | Isoindoline compositions and methods for treating neurodegenerative disease |
| KR20160128305A (ko) | 2014-02-05 | 2016-11-07 | 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | Hbv 감염의 치료를 위한 병용 요법 |
| PL3102572T3 (pl) | 2014-02-06 | 2019-04-30 | Janssen Sciences Ireland Uc | Pochodne sulfamoilopirolamidu i ich zastosowanie jako leki do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B |
| PL3114128T3 (pl) | 2014-03-07 | 2019-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Nowe skondensowane w pozycji 6 heteroarylodihydropirymidyny stosowane w leczeniu i profilaktyce zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B |
| PL3116316T3 (pl) | 2014-03-13 | 2020-03-31 | Indiana University Research And Technology Corporation | Allosteryczne modulatory białka rdzeniowego wirusa zapalenia wątroby typu B |
| US9400280B2 (en) | 2014-03-27 | 2016-07-26 | Novira Therapeutics, Inc. | Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
| KR20160133563A (ko) | 2014-03-28 | 2016-11-22 | 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 | 다이하이드로피리미딘 화합물 및 이의 약제학적 용도 |
| AU2015255656A1 (en) * | 2014-05-09 | 2016-11-10 | Assembly Biosciences, Inc. | Methods and compositions for treating hepatitis B virus infections |
| US9938301B2 (en) | 2014-05-30 | 2018-04-10 | Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyrimido fused ring derivative as HBV inhibitor |
| AU2015358561A1 (en) | 2014-12-02 | 2017-06-08 | Novira Therapeutics, Inc. | Sulfide alkyl and pyridyl reverse sulfonamide compounds for HBV treatment |
| US9550779B2 (en) | 2014-12-30 | 2017-01-24 | Novira Therapeutics, Inc. | Derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
| MA41338B1 (fr) | 2015-01-16 | 2019-07-31 | Hoffmann La Roche | Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses |
| WO2016149581A1 (en) | 2015-03-19 | 2016-09-22 | Novira Therapeutics, Inc. | Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis b infections |
| WO2016161268A1 (en) | 2015-04-01 | 2016-10-06 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antviral agents |
| CN107922377A (zh) | 2015-04-17 | 2018-04-17 | 美国印第安纳大学研究和技术公司 | 乙肝病毒组装效应子 |
| US10738035B2 (en) | 2015-05-13 | 2020-08-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
| US10875876B2 (en) | 2015-07-02 | 2020-12-29 | Janssen Sciences Ireland Uc | Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B |
| AU2016330964B2 (en) | 2015-09-29 | 2021-04-01 | Novira Therapeutics, Inc. | Crystalline forms of a hepatitis B antiviral agent |
| AU2017248828A1 (en) | 2016-04-15 | 2018-11-01 | Janssen Sciences Ireland Uc | Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor |
-
2015
- 2015-02-05 KR KR1020167021799A patent/KR20160128305A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-02-05 CN CN201580007251.5A patent/CN106232136A/zh active Pending
- 2015-02-05 RU RU2016135635A patent/RU2702109C1/ru active
- 2015-02-05 EP EP15746664.0A patent/EP3102225B1/en active Active
- 2015-02-05 US US14/615,292 patent/US20150216938A1/en not_active Abandoned
- 2015-02-05 MX MX2016009449A patent/MX2016009449A/es unknown
- 2015-02-05 AU AU2015214096A patent/AU2015214096B2/en not_active Ceased
- 2015-02-05 JP JP2016548313A patent/JP6553059B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2015-02-05 CA CA2936947A patent/CA2936947A1/en not_active Abandoned
- 2015-02-05 ES ES15746664T patent/ES2792848T3/es active Active
- 2015-02-05 WO PCT/US2015/014663 patent/WO2015120178A1/en active Application Filing
-
2016
- 2016-10-04 US US15/284,807 patent/US10213420B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2016-12-16 HK HK16114330A patent/HK1225968A1/zh unknown
-
2018
- 2018-12-28 US US16/235,210 patent/US10632112B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001045712A1 (de) * | 1999-12-22 | 2001-06-28 | Bayer Aktiengesellschaft | Arzneimittelkombinationen gegen virale erkrankungen |
| WO2013096744A1 (en) * | 2011-12-21 | 2013-06-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
| RU2012112128A (ru) * | 2012-03-29 | 2013-10-10 | Холин Максим Николаевич | ИНГИБИТОРЫ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ PI3K/AKT/IKK/NF-kB, ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20150216938A1 (en) | 2015-08-06 |
| US20170182021A1 (en) | 2017-06-29 |
| US10632112B2 (en) | 2020-04-28 |
| ES2792848T3 (es) | 2020-11-12 |
| AU2015214096B2 (en) | 2021-02-11 |
| US20190209541A1 (en) | 2019-07-11 |
| EP3102225B1 (en) | 2020-03-25 |
| CN106232136A (zh) | 2016-12-14 |
| KR20160128305A (ko) | 2016-11-07 |
| CA2936947A1 (en) | 2015-08-13 |
| JP2017505314A (ja) | 2017-02-16 |
| JP6553059B2 (ja) | 2019-07-31 |
| WO2015120178A1 (en) | 2015-08-13 |
| HK1225968A1 (zh) | 2017-09-22 |
| MX2016009449A (es) | 2016-10-13 |
| AU2015214096A1 (en) | 2016-09-01 |
| EP3102225A4 (en) | 2017-11-01 |
| US10213420B2 (en) | 2019-02-26 |
| EP3102225A1 (en) | 2016-12-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2702109C1 (ru) | Комбинированная терапия для лечения инфекций вгв | |
| TWI715944B (zh) | 治療性化合物 | |
| ES2772754T3 (es) | Pemafibrato para uso en el tratamiento de la enfermedad del hígado graso no alcohólico | |
| JP7033642B2 (ja) | 選択的ｓ１ｐ１レセプターアゴニストを含む薬学的合剤 | |
| JP2017528471A (ja) | 肝疾患を処置する方法 | |
| JP6878596B2 (ja) | Ｆｘｒアゴニストの組合せ | |
| JP2016522831A (ja) | 炎症を予防および治療するためのクリオピリン阻害剤 | |
| BRPI0610873A2 (pt) | tratamento de doenças hepáticas em que o ferro desempenhe um papel na patogênese | |
| JP2008530242A5 (ru) | ||
| JP2023030091A (ja) | ポネシモドを含有する医薬的組み合わせ | |
| JP2019532048A (ja) | Ｆｘｒアゴニストの新規のレジーム | |
| JP2017536403A (ja) | デルタ肝炎ウイルス感染の治療 | |
| JP2017536403A5 (ru) | ||
| JP2023504194A (ja) | インスリン耐性における使用方法のための治療化合物 | |
| JP6761346B2 (ja) | 脂質異常症治療剤 | |
| KR20200021479A (ko) | 페마피브레이트를 함유하는 의약 | |
| JP6192142B2 (ja) | 痛風発赤の治療方法 | |
| EA038527B1 (ru) | Способ лечения респираторного заболевания или состояния, композиции и наборы, содержащие двойной ингибитор киназ pi3k дельта-гамма и кортикостероид | |
| JP2023512062A (ja) | 関節の炎症を治療するためにモメロチニブを使用する方法 | |
| EA041630B1 (ru) | Фармацевтическая комбинация, содержащая понесимод |